BRPI0911383B1 - Composto, composição farmacêutica, uso do referido composto, agentes para tratar ou prevenir câncer, fibrose, restenose associada com angioplastia, doença renal policística, doença de angiogênese aberrante, complexo de esclerose tuberosa (tsc) tumor associado com kshv, perda de cabelo, e doença de alzheimer, e processo para preparar o referido composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, uso do referido composto, agentes para tratar ou prevenir câncer, fibrose, restenose associada com angioplastia, doença renal policística, doença de angiogênese aberrante, complexo de esclerose tuberosa (tsc) tumor associado com kshv, perda de cabelo, e doença de alzheimer, e processo para preparar o referido composto Download PDF

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Yuji Kogami
Hiroyuki Kouji
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Abstract

composto, composição farmacêutica, uso do referido composto, agentes para tratar ou prevenir câncer, fibrose, restenose associada com angioplastia, doença renal policística, doença de angiogênese aberrante, complexo de esclerose tuberosa (tsc), tumor associado com kshv, perda de cabelo, doença de alzheimer, e processo para preparar o referido composto. a presente invenção refere-se a estrutura miméticas de alfa hélice e compostos representados pela fórmula (i) em que a fórmula geral e a definição de cada simbolo são como definidas na especificação, um composto relacionado a elas e métodos relacionados a elas são descritos. aplicações destes compostos no tratamento de condições médicas, por exemplo, doenças de câncer, doenças fibróticas, e composições farmacêuticas compreendendo os miméticos são também descritas.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se geralmente a estruturas mi- méticas de alfa hélice e a um composto relacionado a elas. A invenção também refere-se a aplicações no tratamento de condições médicas, por exemplo, doenças de câncer, doenças fibróticas, e composições farmacêuticas compreendendo os miméticos.
Antecedente da Técnica
[002] Recentemente, compostos não peptídeos foram desenvol vidos os quais mais intimamente imitam a estrutura secundária de giros inversos encontrados em proteínas ou peptídeos biologicamente ativos. Por exemplo, patente dos Estados Unidos n° 5.440.013 por Kahn e pedidos de PCT publicados nos. WO94/03494, WO01/00210A1, e WO01/16135A2 por Kahn cada qual descreve compostos não peptí- dicos, conformacionalmente constrangidos, que imitam a estrutura tridimensional de giros inversos. Além disso, patente dos Estados Unidos n° 5.929.237 e sua continuação em parte patente dos Estados Unidos n° 6.013.458, ambas por Kahn, descrevem compostos confor- macionalmente constrangidos que imitam a estrutura secundária de regiões de giro inverso de peptídeos e proteínas biologicamente ativos. Em relação a miméticos de giro inverso, Kahn descreveu novos compostos conformacionalmente constrangidos que imitam a estrutura secundária de regiões de alfa hélice de peptídeo e proteínas biologicamente ativos em WO2007/056513 e WO2007/056593.
[003] Ao mesmo tempo que avanços significantes foram feitos na síntese e identificação de miméticos de alfa hélice e giro inverso, con- formacionalmente constrangidos, permanece uma necessidade na técnica de moléculas pequenas que imitam a estrutura secundária de peptídeos. Existe também uma necessidade na técnica de bibliotecas contendo tais membros, bem como técnicas para sintetizar e avaliar os membros da biblioteca contra alvos de interesse, particularmente alvos biológicos, para identificar membros da biblioteca bioativos.
[004] A presente invenção também satisfaz estas necessidades, e fornece outras vantagens relacionadas fornecendo compostos confor- macionalmente constrangidos que imitam a estrutura secundária de regiões de alfa hélice de peptídeos e proteínas biologicamente ativos.
[005] A trilha de sinalização de Wnt regula uma variedade de processos incluindo crescimento celular, oncogênese, e desenvolvimento (Moon et al., 1997, Trends Genet. 13, 157-162; Miller et al., 1999, Oncogene 18, 7860-7872; Nusse e Varmus, 1992, Cell 69, 1073-1087; Cadigan e Nusse, 1997, Genes Dev. 11, 3286- 3305; Pei- fer e Polakis, 2000 Science 287, 1606-1609; Polakis 2000, Genes Dev. 14, 1837-1851). A trilha de sinalização de Wnt foi intensamente estudada em uma variedade de organismos. A ativação de transcrição mediada por TCF4/β-catenina por transdução de sinal Wnt foi descoberta desempenhar um papel chave em suas funções biológicas (Mo- lenaar et al., 1996, Cell 86:391-399; Gat et al., 1998 Cell 95:605- 614; Orford et al., 1999 J. Cell. Biol. 146:855-868; Bienz e Clevers, 2000, Cell 103:311-20).
[006] Na ausência de sinais Wnt, o gene supressor de tumor coli de polipose adenomatosa (APC) simultaneamente interage com a serina cinase glicogênio sintase cinase (GSK)-3β e β-catenina (Su et al., 1993, Science 262, 1734-1737: Yost et al., 1996 Genes Dev. 10, 14431454: Hayashi et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 242-247: Sakanaka et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023: Sa- kanaka e William, 1999, J. Biol. Chem 274, 14090-14093). A fosforila- ção de APC por GSK-3β regula a interação de APC com β-catenina, que sucessivamente pode regular a função de sinalização de β- catenina (B. Rubinfeld et al., Science 272, 1023, 1996). A sinalização de Wnt estabiliza β-catenina permitindo sua translocação para o núcleo onde ela interage com membros da família de fator realçador de linfoide (LEF1)/fator de célula T (TCF4) de fatores de transcrição (Behrens et al., 1996 Nature 382, 638-642: Hsu et al., 1998, MoI. Cell. Biol. 18, 4807-4818: Roose et al., 1999 Science 285, 1923-1926).
[007] Recentemente c-myc, um oncogene conhecido, foi mostra do ser um gene-alvo para transcrição mediada por β-catenina/TCF4 (He et al., 1998 Science 281 1509-1512: Kolligs et al., 1999 MoI. Cell. Biol. 19, 5696-5706). Muitos outros genes importantes, incluindo cicli- na D1, e metaloproteinase, que estão também envolvidos em oncogê- nese, foram identificados ser regulados por trilha transcricional de TCF4/β-catenina (Crawford et al., 1999, Oncogene 18, 2883-2891: Shtutman et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 11, 5522-5527: Te- tsu e McCormick, 1999 Nature, 398, 422-426). Além disso, a superex- pressão de diversos mediadores a jusante de sinalização de Wnt foi descoberta regular a apoptose (Morin et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7950-7954: He et al., 1999, Cell 99, 335-345 : Orford et al., 1999 J. Cell. Biol., 146, 855-868: Strovel e Sussman, 1999, Exp. Cell. Res., 253, 637-648). A superexpressão de APC em células de câncer colorretal humanas induziu apoptose (Morin et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 93, 7950-7954), a expressão ectópica de β- catenina inibiu a apoptose associada com perda de ligação à matriz extracelular (Orford et al., 1999, J. Cell Biol,146, 855-868). A inibição de transcrição de TCF4/β-catenina por expressão de mutante negativo dominante de TCF4 bloqueou a sobrevivência celular mediada por Wnt-1 e tornou as células sensíveis a estímulos apoptóticos tal como agente anticâncer (Shaoqiong Chen et al., 2001, J. Cell. Biol., 152, 1, 87-96) e a mutação de APC inibe a apoptose por permitir a expressão de survivinA constitutiva, uma proteína antiapoptótica bem conhecida (Tao Zhang et al., 2001, Cancer Research, 62, 8664-8667).
[008] Embora as mutações no gene Wnt não tenham sido en contradas em câncer humano, uma mutação em APC ou β-catenina, como é o caso na maioria de tumores colorretais, resulta em ativação inapropriada de TCF4, superexpressão de c-myc e produção de crescimento neoplásico (Rubinfeld et al., 1997, Science, 275, 17901792: Morin et al., 1997, Science, 275, 1787-1790: Caca et al., 1999, Cell. Growth. Differ. 10, 369-376). O gene supressor de tumor (APC) é perdido ou inativado em 85% de cânceres colorretais e em uma variedade de outros cânceres também (Kinzler e Vogelstein, 1996, Cell 87, 159-170). O papel principal de APCs é aquele de um regulador negativo da cascata de transdução de sinal Wnt. Uma característica central desta trilha envolve a modulação da estabilidade e localização de um lago citosólico de β-catenina por interação com um grande complexo baseado em Axina que inclui APC. Esta interação resulta em fosforilação de β-catenina desse modo alvejando-a para degradação.
[009] Proteínas de ligação de CREB (CBP)/p300 foram identifica das inicialmente em ensaios de interação de proteína, primeiro através de sua associação com o fator de transcrição CREB (Chrivia et al., 1993, Nature, 365, 855-859) e depois através de sua interação com a proteína de transformação adenoviral E1A (Stein et al., 1990, J. Viol., 64, 4421-4427: Eckner et al., 1994, Genes. Dev., 8, 869-884). CBP teve um potencial para participar em variedade de funções celulares incluindo função coativadora transcricional (Shikama et al., 1997, Trends. Cell. Biol., 7, 230-236: Janknecht e Hunter, 1996, Nature, 383, 22-23). CBP/p300 potencializa a ativação mediada por β-catenina do promotor siamois, um alvo de Wnt conhecido (Hecht et al., 2000, EM- BO J. 19, 8, 1839-1850). β-catenina interage diretamente com o domínio de ligação de CREB de CBP e β-catenina sinergiza com CBP para estimular a ativação transcricional de TCF4/β-catenina (lchi Takemaru e Randall T. Moon, 2000 J. Cell. Biol., 149, 2, 249-254).
Sumário da Invenção
[010] A presente invenção refere-se geralmente a estruturas mi- méticas de alfa hélice e a um composto relacionado a elas. A invenção também refere-se a aplicações no tratamento de condições médicas, por exemplo, doenças de câncer, doenças fibróticas, e composições farmacêuticas compreendendo os miméticos.
[011] A partir das discussões antecedentes acima, é observado que o complexo de TCF4/β-catenina e CBP de trilha Wnt pode ser empregado como moléculas alvos para a regulação de crescimento celular, oncogê- nese e apoptose de células, etc. Consequentemente, a presente invenção também volta-se para uma necessidade de compostos que bloqueiam a trilha transcricional de TCF4/β-catenina por inibição de CBP, e portanto podem ser usados para tratamento de câncer, especialmente câncer co- lorretal, e doenças fibróticas. Em aspectos da mesma, a presente invenção é direcionada a um novo tipo de compostos conformacionalmente constrangidos, que imitam a estrutura secundária de regiões de alfa hélice de peptídeos e proteínas biologicamente ativos. Esta invenção também descreve bibliotecas contendo tais compostos, bem como a síntese e avaliação das mesmas.
[012] Consequentemente, a presente invenção inclui as seguin tes modalidades.
[013] (1) Um composto tendo a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0001
em que
[014] A é -CHR7-, em que R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilal- quila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalqui- la opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída;
[015] G é -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- ou -C(R6)2-, em que R6 é independentemente selecionado de alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída e alquinila opcionalmente substituída;
[016] R1 é arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída;
[017] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)- ou -(SO)-; W22 é ligação, -O-, -NH- ou alquileno inferior opcionalmente substituído; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída; e
[018] R3 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional- mente substituída ou alquinila opcionalmente substituída;
[019] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[020] (2) O composto de acordo com (1) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[021] em que G é -NH-, -NR6-, -O-, ou -C(R6)2-; em que R6 é in dependentemente selecionado de alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída e alquinila opcionalmente substituída,
[022] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é arila fundida bicíclica opcionalmente substituída ou heteroarila fundida bicíclica opcionalmente substituída.
[023] (3) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[024] em que R7 é arila opcionalmente substituída, heteroarila op cionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero- cicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída.
[025] (4) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[026] em que R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída.
[027] (5) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[028] em que R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída.
[029] (6) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[030] em que R3 é C1-4 alquila.
[031] (7) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[032] em que R7é arilalquila opcionalmente substituída, heteroari- lalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída.
[033] (8) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[034] em que R7 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída.
[035] (9) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[036] em que G é -NH-, -NR6-, ou -O- em que R6 é alquila inferior ou alquenila inferior.
[037] (10) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[038] em que G é -NR6- em que R6 é alquila inferior ou alquenila inferior.
[039] (11) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[040] em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quinazolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cino- linila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcional- mente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopi- ridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, ben- zoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotiadiazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, tiazolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída.
[041] (12) O composto de acordo com qualquer um de (3) a (10) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[042] em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quinazolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cino- linila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopi- ridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, ben- zoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotiadiazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, tiazolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída.
[043] (13) O composto de acordo com (11) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[044] em que R3 é C1-4 alquila.
[045] (14) O composto de acordo com (11) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[046] em que R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[047] (15) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[048] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída; e
[049] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substi tuída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída; R3 é C1-4 alquila; R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[050] (16) O composto de acordo com (9) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[051] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída; e
[052] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída; R3 é C1-4 alquila; R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[053] (17) O composto de acordo com (10) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[054] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída;
[055] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída;
[056] R3 é C1-4 alquila; e
[057] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[058] (18) O composto de acordo com (2) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[059] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[060] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída;
[061] R3 é C1-4 alquila; e
[062] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[063] (19) O composto de acordo com (9) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[064] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[065] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída;
[066] R3 é C1-4 alquila; e
[067] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[068] (20) O composto de acordo com (10) mencionado acima, em que, na fórmula (I),
[069] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[070] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcional- mente substituída;
[071] R3 é C1-4 alquila; e
[072] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[073] (21) Um composto tendo a seguinte fórmula geral (II):
Figure img0002
[074] em que
[075] A é -CHR7-, em que R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilal- quila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalqui- la opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída;
[076] G é -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- ou -C(R6)2-, em que R6 é independentemente selecionado de alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída e alquinila opcionalmente substituída;
[077] R1 é arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída;
[078] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)- ou -(SO)-; W22 é ligação, -O-, -NH- ou alquileno inferior opcionalmente substituído; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída;
[079] R3 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional mente substituída ou alquinila opcionalmente substituída;
[080] R91 é selecionado de alquila opcionalmente substituída, li- gante ou suporte sólido; e
[081] R92 é selecionado de alquila opcionalmente substituída, li- gante ou suporte sólido;
[082] ou um sal do mesmo.
[083] (22) O composto de acordo com (21) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[084] em que G é -NH-, -NR6-, -O-, ou -C(R6)2-; em que R6 é in dependentemente selecionado de alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída e alquinila opcionalmente substituída, e
[085] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é arila fundida bicíclica opcionalmente substituída ou heteroarila fundida bicíclica opcionalmente substituída.
[086] (23) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[087] em que R7 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, he- tero-cicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilal- quila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída.
[088] (24) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[089] em que R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída.
[090] (25) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[091] em que R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída.
[092] (26) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[093] em que R3 é C1-4 alquila.
[094] (27) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[095] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída.
[096] (28) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[097] em que R7 é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída.
[098] (29) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[099] em que G é -NH-, -NR6-, ou -O- em que R6 é alquila inferior ou alquenila inferior.
[0100] (30) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0101] em que G é -NR6- em que R6 é alquila inferior ou alquenila inferior.
[0102] (31) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0103] em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e
[0104] R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcio nalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi-tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substi- tuída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcional-mente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcional-mente substituída.
[0105] (32) O composto de acordo com qualquer um de (23) a (30) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0106] em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e
[0107] R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcio nalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi-tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída.
[0108] (33) O composto de acordo com (31) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0109] em que R3 é C1-4 alquila.
[0110] (34) O composto de acordo com (31) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0111] em que R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0112] (35) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0113] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída; e
[0114] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcio-nalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi-tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída; R3 é C1-4 alquila; R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0115] (36) O composto de acordo com (29) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0116] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída;
[0117] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcio-nalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi-tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída;
[0118] R3 é C1-4 alquila; e
[0119] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0120] (37) O composto de acordo com (30) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0121] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída;
[0122] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcio-nalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi-tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída;
[0123] R3 é C1-4 alquila; e
[0124] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0125] (38) O composto de acordo com (22) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0126] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[0127] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcio-nalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi-tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída;
[0128] R3 é C1-4 alquila; e
[0129] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0130] (39) O composto de acordo com (29) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0131] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[0132] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcio-nalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi-tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída;
[0133] R3 é C1-4 alquila; e
[0134] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0135] (40) O composto de acordo com (30) mencionado acima, em que, na fórmula (II),
[0136] em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
[0137] R1 é -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcio-nalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quina- zolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substi-tuída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotia- diazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, ti- azolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída;
[0138] R3 é C1-4 alquila; e
[0139] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0140] (41) Um processo para preparar um composto tendo a se guinte fórmula geral (I):
Figure img0003
[0141] em que
[0142] A é -CHR7-,
[0143] em que
[0144] R7 is hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alqueni- la opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, ari- lalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, hetero- cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi-tuída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída;
[0145] G é -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- ou -C(R6)2-,
[0146] em que
[0147] R6 é independentemente selecionado de alquila opcional mente substituída, alquenila opcionalmente substituída e alquinila op-cionalmente substituída;
[0148] R1 é arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída;
[0149] R2 é -W21-W22-Rb-R20,
[0150] em que
[0151] W21 é -(CO)- ou -(SO2)-;
[0152] W22 é ligação, -O-, -NH- ou alquileno inferior opcionalmente substituído;
[0153] Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituí do; e
[0154] R20 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcio nalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalqui- la opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída; e
[0155] R3 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional mente substituída ou alquinila opcionalmente substituída;
[0156] ou um sal do mesmo, que compreende reagir um compost tendo a seguinte fórmula geral (II):
Figure img0004
[0157] em que
[0158] R91 é selecionado de alquila opcionalmente substituída, li- gante ou suporte sólido;
[0159] R92 é selecionado de alquila opcionalmente substituída, li- gante ou suporte sólido; e
[0160] os outros símbolos são como definidos acima, ou um sal dos mesmo,
[0161] com um ácido.
[0162] A presente invenção é também direcionada a bibliotecas contendo um ou mais compostos de fórmula (I) acima, bem como mé-todos para sintetizar tais bibliotecas e métodos para avaliar as mesmas para identificar compostos biologicamente ativos.
[0163] Em outras modalidades, uma composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, e, se necessário, juntamente com um veículo ou dilu- ente farmacêutico aceitável. Composições contendo um composto desta invenção em combinação com um veículo ou diluente farmaceu- ticamente aceitável são também descritas.
[0164] Em outras modalidades, existe um método de tratar uma condição cancerosa ou fibrose administrando-se o composto de fórmula (I). A presente invenção também fornece métodos para prevenir ou tratar distúrbios associados com trilha de sinalização de Wnt. Distúrbios que podem ser tratados ou prevenidos usando um composto ou composição da presente invenção incluem tumor ou câncer (por exemplo, tumor associado com KSHV), doenças fibróticas, restenose associada com angioplastia, doença renal policística, doença de an- giogênese aberrante, complexo de esclerose tuberosa, perda de cabelo, e doença de Alzheimer. Tais métodos compreendem administrar a um indivíduo em necessidade dos mesmos um composto ou composição da presente invenção em uma quantidade eficaz para alcançar o resultado desejado.
[0165] Estes e outros aspectos desta invenção serão evidentes sob referência à figura anexada e seguinte descrição detalhada. A esta finalidade, várias referências são mencionadas aqui, as quais descrevem em maiores detalhes certos procedimentos, compostos e/ou composições, e são incorporadas por referência em sua totalidade.
Breve Descrição dos Desenhos
[0166] As figuras 1, 2 e 3 fornecem um esquema sintético geral para preparar miméticos de alfa hélice da presente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
[0167] A presente invenção refere-se geralmente a estruturas mi- méticas de alfa hélice e a um composto relacionado a elas. A presente invenção é também direcionada a compostos conformacionalmente constrangidos que imitam a estrutura secundária de regiões de alfa hélice de peptídeo e proteínas biológicos (também referidos aqui como “miméticos de alfa hélice”), e é também direcionada a bibliotecas quí-micas relacionadas a eles. O composto da presente invenção é útil como agentes bioativos, incluindo (porém não limitados a) o uso como agentes diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. As bibliotecas de estrutura mimética de alfa hélice desta invenção são úteis na identificação de agentes bioativos tendo tais usos. Na prática da presente invenção, as bibliotecas podem conter de dezenas a centenas a milhares (ou mais) de estruturas de alfa hélice individuais (também referidas aqui como “membros”).
DEFINIÇÕES
[0168] A menos que de outra maneira relatado, os seguintes ter mos usados na especificação e reivindicações devem ter os seguintes significados para os propósitos deste Pedido.
[0169] “Inferior”, a menos que indicado de outra maneira, significa que o número dos átomos de carbono constituindo os determinados radicais é entre um e seis.
[0170] “Opcionalmente substituído”, a menos que de outra maneira relatado, significa que um determinado radical pode consistir em apenas substituintes de hidrogênio através de valências disponíveis ou pode também compreender um ou mais substituintes de não hidrogênio através de valências disponíveis. Em geral, um substituinte de não hidrogênio pode ser qualquer substituinte que pode ser ligado a um átomo do determinado radical que é especificado ser substituído. Exemplos de substituintes incluem, porém não são limitados a, -R8, - OH, -OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -COOH, -COOR8, - CONH2,-CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, - SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4 -SO3H, -SOR8, - NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)(=NR4), -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -OP(=O)(OR8)2, -OP(=O)(OR8)(OH),-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2, - OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 e halogênio, em que R8 e R4 são independentemente selecionados de cadeia alquila, substituída ou não substituída, cíclica ou não cíclica, de cadeia linear ou ramificada, porções arila e arilalquila. Além disso, os substituintes podem ser protegidos por um grupo de proteção, ou podem por si só ser um grupo de proteção.
[0171] “Halogênio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. “Halo” sig nifica fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[0172] “Alquila” significa um radical alifático, saturado, linear ou ramificado tendo uma cadeia de átomos de carbono. CX-Y alquila é tipi-camente usada onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na cadeia. O número de átomos de carbono na cadeia é preferivelmente 1 a 10, mais preferivelmente 1 a 6, ainda mais preferivelmente 1 a 4. Exemplos não exclusivos de alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila, e similares.
[0173] “Alquenila” significa uma cadeia de carbono linear ou rami ficada que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. CX-Y alquenila é tipicamente usada onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na cadeia. O número de átomos de carbono na cadeia é preferivelmente 2 a 10, mais preferivelmente 2 a 6. Exemplos não exclusivos de alquenila incluem etenila (vinila), alila, isopropenila, 2-metilalila, 1-pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2- metil-2-butenila, e similares.
[0174] “Alquinila” significa uma cadeia de carbono linear ou ramifi cada que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. CX-Y alquinila é tipicamente usada onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na cadeia. O número de átomos de carbono na cadeia é preferivelmente 2 a 10, mais preferivelmente 2 a 6. Exemplos não ex-clusivos de alquinila incluem etinila, propargila, 3-metil-1-pentinila, 2- heptinila e similares.
[0175] “Alquileno”, a menos que indicado de outra maneira, signifi ca uma cadeia de carbobo polivalente, alifática, saturada, linear ou ramificada. CX-Y alquileno é tipicamente usado onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na cadeia. O número de átomos de carbono na cadeia é preferivelmente 1 a 10, mais preferivelmente 1 a 6. Exemplos não exclusivos de alquileno incluem metileno (-CH2-), eti- leno (-CH2CH2-), metilmetileno (-CH(CH3)-), 1,2-propileno (- CH2CH(CH3)-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,2-butileno (- CH2CH(CH2CH3)-), 1,3-butileno (-CH2CH2CH(CH3)-), 1,4-butileno (- CH2CH2CH2CH2-), 2-metiltetrametileno (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pen- tametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), 1,2,3-propanotri-íla, 1,3,3- propanotri-íla e similares.
[0176] “Óxi” significa o radical -O-. É observado que o radical óxi pode ser também substituído com uma variedade de substituintes para formar diferentes grupos óxi incluindo hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroari- lóxi e similares.
[0177] “Tio” significa o radical -S-. É observado que o radical tio pode ser também substituído com uma variedade de substituintes para formar diferentes grupos tio incluindo mercapto, alquiltio, ariltio, hete- roariltio e similares.
[0178] “Sulfinila” significa o radical -SO-. É observado que o radical sulfinila pode ser também substituído com uma variedade de substi- tuintes para formar diferentes grupos sulfinila incluindo alquilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila e similares.
[0179] “Sulfonila” significa o radical -SO2-. É observado que o ra- dicalsulfonila pode ser também substituído com uma variedade de substituintes para formar diferentes grupos sulfonila incluindo alquilsul- fonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila e similares.
[0180] “Alcóxi” significa uma porção oxigênio tendo um outro subs- tituinte alquila. CX-Y alcóxi é tipicamente usado onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na cadeia. O número de átomos de carbono na cadeia é preferivelmente 1 a 10, mais preferivelmente 1 a 6. Exemplos não exclusivos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, isopentó- xi, neopentóxi, terc-pentóxi, hexilóxi, iso-hexilóxi, e similares.
[0181] “Heteroátomo” refere-se a um átomo que não é um átomo de carbono e átomo de hidrogênio. Exemplos particulares de heteroá- tomos incluem, porém não são limitados a nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[0182] “Arila” significa um radical monocíclico ou policíclico em que cada anel é aromático ou quando fundido com um ou mais anéis forma um anel aromático. CX-Y arila é tipicamente usada onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na montagem de anel. O número de áto-mos de carbono no anel é preferivelmente 6 a 14, mais preferivelmente 6 a 10. Exemplos não exclusivos de arila incluem fenila, naftila, indenila, azulenila, bifenila, fluorenila, antracenila, fenalenila e similares.
[0183] “Heteroarila” significa um radical aromático monocíclico ou policíclico em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo e os átomos de anel restantes são carbono. “Heteroarila de X-Y membros” é tipicamente usada onde X e Y indicam o número de átomos de carbono e heteroátomos na montagem de anel. O número de átomos de carbono e heteroátomos no anel é preferivelmente 5 a 14, mais preferivelmente 5 a 10. Grupos heteroarila monocíclicos incluem, porém não são limitados a, grupos aromáticos cíclicos tendo cinco ou seis átomos de anel, em que pelo menos um átomo de anel é um heteroá- tomo e os átomos de anel restantes são carbono. Os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados e os átomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados. Exemplos não exclusivos de grupo heteroarila monocíclico desta invenção incluem, porém não são limitados a, aqueles derivados de furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1,2,3-oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol e tetrazol. “Heteroarila” também inclui, porém não é limitada a, anéis bicíclicos ou tricíclicos, em que o anel heteroarila é fundido a um ou dois anéis independentemente selecionados do grupo consistindo em um anel arila, um anel cicloalquila, e outro anel heteroarila ou hetero-cicloalquila monocíclico. Exemplos não exclusivos de heteroarila bicíclica ou tricíclica incluem, porém não são limitados a, aqueles derivados de benzofurano (por exemplo, benzo[b]furano), benzotiofeno (por exemplo, ben- zo[b]tiofeno), benzimidazol, benzotriazina (por exemplo, ben- zo[e][1,2,4]triazina, benzo[d][1,2,3]triazina), piridopirimidina (por exemplo, pirido[4,3-d]pirimidina, pirido[3,4-d]pirimidina, pirido[3,2- d]pirimidina, pirido[2,3-d]pirimidina), piridopirazina (por exemplo, piri- do[3,4-b]pirazina, pirido[2,3-b]pirazina), piridopiridazina (por exemplo, pirido[2,3-c]piridazina, pirido[3,4-c]piridazina, pirido[4,3-c]piridazina, pirido[3,2-c]piridazina), piridotriazina (por exemplo, pirido[2,3- d][1,2,3]triazina, pirido[3,4-d][1,2,3]triazina, pirido[4,3-d][1,2,3]triazina, pirido[3,2-d][1,2,3]triazina, pirido[3,4-e][1,2,4]triazina, pirido[3,2- e][1,2,4]triazina), benzotiadiazol (por exemplo, ben- zo[c][1,2,5]tiadiazol), furopiridina (por exemplo, furo[3,2-b]piridina, fu- ro[3,2-c]piridina, furo[2,3-c]piridina, furo[2,3-b]piridina), oxazolopiridina (por exemplo, oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, oxa- zolo[5,4-c]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina), tiazolopiridina (por exemplo, tiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, ti- azolo[5,4-b]piridina), imidazopiridina (por exemplo, imidazo[1,2- a]piridina, imidazo[4,5-c]piridina, imidazo[1,5-a]piridina), quinazolina, tienopiridina (por exemplo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tie- no[2,3-b]piridina), indolizina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxa- lina, cinolina, naftiridina, quinolizina, indol, isoindol, indazol, indolina, benzoxazol, benzopirazol, benzotiazol, pirazolopiridina (por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridina), imidazopirimidina (por exemplo, imidazo[1,2- a]pirimidina, imidazo[1,2-c]pirimidina, imidazo[1,5-a]pirimidina, imi- dazo[1,5-c]pirimidina), pirrolopiridina (por exemplo, pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina), pirrolopi- rimidina (por exemplo, pirrolo[2,3-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina, pir- rolo[1,2-c]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirimidina), pirrolopirazina (por exemplo, pirrolo[2,3-b]pirazina, pirrolo[1,2-a]pirazina), pirrolopiridazina (por exemplo, pirrolo[1,2-b]piridazina), triazopiridina (por exemplo, triazo[1,5-a]piridina), pteridina, purina, carbazol, acridina, permidina, 1,10-fenantrolina, fenoxati- ína, fenoxazina, fenotiazina, fenazina e similares. Os anéis de heteroarila bicíclicos ou tricíclicos podem ser ligados à molécula origem através do grupo heteroarila propriamente dito ou o grupo arila, cicloalquila, ou hete- ro-cicloalquila ao qual ele é fundido.
[0184] “Cicloalquila” significa um radical de anel monocíclico, bicí- clico fundido ou policíclico em ponte, saturado ou parcialmente insatu- rado, não aromático. CX-Y cicloalquila é tipicamente usada onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na montagem de anel. O número de átomos de carbono no anel é preferivelmente 3 a 10, mais preferivelmente 3 a 8. Exemplos não exclusivos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 2,5- ciclo-hexadienila, biciclo[2,2,2]octila, adamantan-1-ila, deca- hidronaftila, biciclo[2,2,1]hept-1-ila, e similares.
[0185] “Hetero-cicloalquila” significa cicloalquila, como definido neste Pedido, contanto que um ou mais dos átomos formando o anel seja um heteroátomo selecionado, independentemente de N, O, ou S. CX-Y hetero-cicloalquila é tipicamente usada onde X e Y indicam o número de átomos de carbono e heteroátomos na montagem de anel. O número de átomos de carbono e heteroátomos no anel é preferivelmente 3 a 10, mais preferivelmente 3 a 8. Exemplos não exclusivos de hetero-cicloalquila incluem piperidila, 4-morfolila, 4-piperazinila, pirroli- dinila, per-hidropirrolidinila, 1,4-diazaper-hidroepinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, e similares.
[0186] Além disso, as definições mencionadas acima podem apli car-se a grupos em que os substituintes mencionados acima são co-nectados. Por exemplo, “arilalquila” significa grupo alquila linear ou ramificado que é substituído por grupos arila, tais como benzila, 1- feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila e simila-res.
[0187] “Anel fundido” como usado aqui refere-se a um anel que é ligado a outro anel para formar um composto tendo uma estrutura bicí- clica quando os átomos de anel que são comuns a ambos anéis são diretamente ligados um ao outro. Exemplos não exclusivos de anéis fundidos comuns incluem decalina, naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, furano, benzofurano, quinolina, e similares. Compostos tendo sistemas de anel fundido podem ser saturados, parcialmente saturados ou aromáticos.
[0188] “Anel em ponte” como usado aqui refere-se a um anel que é ligado a outro anel para formar um composto tendo uma estrutura bicíclica onde dois átomos de anel que são comuns a ambos anéis não são diretamente ligados um ao outro. Exemplos não exclusivos de compostos comuns tendo um anel em ponte incluem adamantina, borneol, norbornano, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptano, e similares.
[0189] “Derivados protegidos” significa derivados de composto em que um sítio ou sítios reativos são bloqueados com grupos de proteção. Uma lista compreensiva de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[0190] “Isômeros” significam qualquer composto tendo uma fórmu la molecular idêntica porém diferindo na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que se diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são denominados “diastereômeros” e estereoisômeros que são imagens de espelho não sobrepostas são denominados “enantiômeros” ou às vezes “isômeros óticos”. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um “centro quiral”. Um composto com um centro quiral tem duas formas enantioméricas de quiralidade oposta. Uma mistura das duas formas enantioméricas é denominada uma “mistura racêmica”. Um composto que tem mais do que um centro quiral tem 2n-1 pares enanti- oméricos, onde n é o número de centros quirais. Compostos com mais do que um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada uma “mistura diastereomérica”. Quando um centro quiral está presente, um es- tereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta daquele centro quiral. Configuração absoluta refere-se à disposição no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Enantiômeros são caracterizados pela configuração absoluta de seus centros quirais e descritos pelas normas de sequenciamento de R e S de Cahn, Ingold e Prelog. Convenções para nomenclatura estereoquímica, métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisô- meros são bem-conhecidos na técnica (por exemplo, vide “Advanced Organic Chemistry”, 4a edição, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992).
[0191] “Animal” inclui humanos, mamíferos não humanos (por exemplo, camundongos, ratos, cães, gatos, coelhos, gado bovino, ca-valos, ovelha, cabras, porco, veado, e similares) e não mamíferos (por exemplo, pássaros, e similares).
[0192] “Doença” especificamente inclui qualquer condição doentia de um animal ou parte do mesmo e inclui uma condição doentia que pode ser causada por, ou inerente a, terapia médica ou veterinária aplicada àquele animal, isto é, os “efeitos colaterais” de tal terapia.
[0193] “Farmaceuticamente aceitável” significa aquele que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui aquele que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano.
[0194] “Sal farmaceuticamente aceitável” ou “sal” significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ben- zoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido man- délico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossul- fônico ácido, p-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoeptônico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares.
[0195] Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando prótons acídicos pre-sentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares.
[0196] “Quantidade eficaz para tratar” significa aquela quantidade que, quando administrada a um animal para tratar uma doença, é sufi-ciente para executar tal tratamento para a doença.
[0197] “Quantidade eficaz para prevenir” significa aquela quanti dade que, quando administrada a um animal para prevenir uma doença, é suficiente para executar tal profilaxia para a doença.
[0198] “Tratamento” ou “tratar” significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui:
[0199] (1) prevenir a doença de ocorrência em um animal que po de ser predisposto à doença porém ainda não experimenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença,
[0200] (2) inibir a doença em um animal que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, inter- rompendo também o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), ou
[0201] (3) melhorar a doença em um animal que está experimen tando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
[0202] É observado com referência a todas as definições forneci das aqui que as definições devem ser interpretadas como sendo ilimi-tadas no sentido de que outros substituintes além daqueles especificados podem ser incluídos.
MIMÉTICO DE ALFA HÉLICE
[0203] Em um aspecto da presente invenção, um composto tendo uma estrutura mimética de alfa hélice é descrito tendo a seguinte fórmula (I):
Figure img0005
[0204] em que
[0205] A é -CHR7-,
[0206] em que
[0207] R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arilal- quila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente subs-tituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, hetero- cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi-tuída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída;
[0208] G é -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- ou -C(R6)2-,
[0209] em que
[0210] R6 é independentemente selecionado de alquila opcional mente substituída, alquenila opcionalmente substituída e alquinila op-cionalmente substituída;
[0211] R1 é arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída;
[0212] R2 é -W21-W22-Rb-R20,
[0213] em que
[0214] W21 é -(CO)- ou -(SO2)-;
[0215] W22 é ligação, -O-, -NH- ou alquileno inferior opcionalmente substituído;
[0216] Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituí do; e
[0217] R20 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcio nalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalqui- la opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída; e
[0218] R3 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional mente substituída ou alquinila opcionalmente substituída;
[0219] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0220] Em uma modalidade, A é -(CHR7)-, em que R7 é hidrogê nio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substi-tuída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substi-tuída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída.
[0221] Exemplos de grupo alquila opcionalmente substituída inclu em metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila, carboximeti- la, carboxietila, carboxipropila, carboxibutila, carbamoilmetila, carba- moiletila, carbamoilpropila, carbamoilbutila, metoximetila, metoxietila, metoxipropila, metoxibutila, metiltiometila, metiltioetila, metiltiopropila, metiltiobutila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila e similares.
[0222] Exemplos de grupo alquenila incluindo etenila, alila, 1- propenila, 2-metilalila e similares.
[0223] Exemplos de grupo alquinila incluem 1-propinila, etinila e similares.
[0224] Exemplos de arila e heteroarila incluem bifenila, fenila, piri- dila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tetra-hidronaftila, naftila, quinolinila, iso- quinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, benzotria- zinila, indenila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piridopiridazinila, piri- dotriazinila, benzofurila, benzotienila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, furopiridinila, tienopi- ridinila, pirropiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopiridinila e similares.
[0225] Exemplos de cicloalquila e hetero-cicloalquila opcionalmen te substituída incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila e similares.
[0226] Em outra modalidade, A é -(CHR7)-, em que R7 é arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída, cada das quais é repre- sentada pela fórmula -Rc-R70 em que Rc é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído, e R70 é arila opcionalmente substituída, he- teroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substi-tuída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída.
[0227] Exemplos de grupo alquileno inferior incluem metileno, eti- leno, metilmetileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 1,2-butileno, 1,3- butileno, 1,4-butileno, 1,2,3-propanotri-íla, 1,3,3-propanotri-íla e similares.
[0228] Exemplos de grupo arila e grupo heteroarila incluem bifeni- la, fenila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tetra-hidronaftila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiri- dinila, benzotriazinila, indenila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piri- dopiridazinila, piridotriazinila, benzofurila, benzotienila, indolila, in- dazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiadiazoli- la, furopiridinila, tienopiridinila, pirropiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopi- ridinila, imidazopiridinila e similares.
[0229] Exemplos de grupo cicloalquila e grupo hetero-cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila e similares.
[0230] Em uma modalidade particular de fórmula (I), nas modali dades mencionadas acima R70 é grupo arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
[0231] Exemplos de grupo arila e grupo heteroarila incluem bifeni- la, fenila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tetra-hidronaftila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiri- dinila, benzotriazinila, indenila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piri- dopiridazinila, piridotriazinila, benzofurila, benzotienila, indolila, in- dazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiadiazoli- la, furopiridinila, tienopiridinila, pirropiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopi- ridinila, imidazopiridinila e similares.
[0232] Exemplos preferidos de grupo arila e grupo heteroarila in cluem fenila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, benzotienila e similares.
[0233] Exemplos mais preferidos de grupo arila incluem fenila e similares.
[0234] Exemplos de substituintes para R7 incluem -R8, -OH, -OR8, - OC(O)R8, -OC(O)OR8, -COOH, -COOR8, -CONH2, -CONHR8, - CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, - SO2NHR8, -SO2NR8R4 -SO3H, -SOR8, -NHC(NH2)(=NH), - NHC(NHR8)(=NR4), -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -OP(=O)(OR8)2, - OP(=O)(OR8)(OH), -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)-O- OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 e halogênio, em que R8 e R4 são indepen-dentemente selecionados de cadeia alquila substituída ou não substi-tuída, cíclica ou não cíclica, de cadeia linear ou ramificada, porções arila e arilalquila.
[0235] Exemplos preferidos dos substituintes incluem -OH, - COOH, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NH2, -SH, -SO3H, -SOR8, - OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(OR8)2, -OP(=O)(OR8)(OH), -OP(=O)(ONa)2, - OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2, e halo- gênio.
[0236] Exemplos mais preferidos dos substituintes incluem -OH, - OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, e halogênio.
[0237] Em uma modalidade, G é -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- ou - C(R6)2-, em que R6 é independentemente selecionado de alquila opci-onalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída.
[0238] G é preferivelmente -NH-, -NR6- ou -O-, mais preferivel mente -NR6-.
[0239] Exemplos de grupo alquila incluem C1-4 alquila tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e similares.
[0240] Exemplos de grupo alquenila incluem etenila, alila, 1- propenila, 2-metilalila e similares.
[0241] Exemplos de grupo alquinila incluem 1-propinila, etinila e similares.
[0242] R6 é preferivelmente alquila opcionalmente substituída ou alquenila opcionalmente substituída, mais preferivelmente alquila inferior (por exemplo, metila) ou alquenila inferior (por exemplo, alila).
[0243] Em uma modalidade, R1 é arilalquila opcionalmente substi tuída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila op-cionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída, cada das quais é representada pela fórmula -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é arila op-cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloal- quila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída.
[0244] Em outra modalidade, R1 é arilalquila opcionalmente substi tuída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila op-cionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída, cada das quais é representada pela fórmula -Ra-R10; em que Ra é alquileno inferior opcionalmente substituído e R10 é arila fundida bicíclica opcionalmente substituída ou heteroarila fundida bicíclica opcionalmente substituída.
[0245] Exemplos de grupo alquileno inferior incluem metileno, eti- leno, metilmetileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 1,2-butileno, 1,3- butileno, 1,4-butileno, 1,2,3-propanotri-íla, 1,3,3-propanotri-íla e similares.
[0246] Exemplos de grupo arila e grupo heteroarila incluem bifeni- la, fenila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tetra-hidronaftila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiri- dinila, benzotriazinila, indenila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piri- dopiridazinila, piridotriazinila, benzofurila, benzotienila, indolila, in- dazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiadiazoli- la, furopiridinila, tienopiridinila, pirropiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopi- ridinila, imidazopiridinila.
[0247] Exemplos de grupo cicloalquila e grupo hetero-cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila e similares.
[0248] Em uma modalidade particular de fórmula (I), nas modali dades mencionadas acima Ra é alquileno inferior opcionalmente subs-tituído e R10 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0249] Exemplos de grupo alquileno inferior incluem metileno, eti- leno, metilmetileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 1,2-butileno, 1,3- butileno, 1,4-butileno, 1,2,3-propanotri-íla, 1,3,3-propanotri-íla e similares.
[0250] Exemplos de grupo arila e grupo heteroarila incluem bifeni- la, fenila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tetra-hidronaftila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiri- dinila, benzotriazinila, indenila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piri- dopiridazinila, piridotriazinila, benzofurila, benzotienila, indolila, in- dazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiadiazoli- la, furopiridinila, tienopiridinila, pirropiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopi- ridinila, imidazopiridinila e similares.
[0251] Exemplos preferidos de grupo alquileno inferior incluem me- tileno ou etileno e similares.
[0252] Exemplos preferidos de grupo arila e grupo heteroarila in cluem grupo arila fundida bicíclica e grupo heteroarila fundida bicíclica tais como naftila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, benzotriazinila, indenila, piridopirimidinila, piri- dopirazinila, piridopiridazinila, piridotriazinila, benzofurila, benzotienila, indolila, indazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, ben- zotiadiazolila, furopiridinila, tienopiridinila, pirropiridinila, oxazolopiridini- la, tiazolopiridinila, imidazopiridinila e similares.
[0253] Exemplos de substituintes para R1 incluem -R8, -OH, -OR8, - COOH, -COOR8, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, - NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4 -SO3H, - SOR8, -NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)NR4, -OP(=O)(OH)2, - OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 e halogênio, em que R8 e R4 são indepen-dentemente selecionados de cadeia alquila substituída ou não substi-tuída, cíclica ou não cíclica, de cadeia linear ou ramificada, porções arila e arilalquila.
[0254] Exemplos preferidos dos substituintes incluem -NH2, -OH, - OR8, -COOH, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NHR8, -NR8R4, ou ha- logênio.
[0255] Exemplos mais preferidos dos substituintes incluem -NH2, - OH, -COOH, -CONH2, ou halogênio.
[0256] Em uma modalidade, R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)- ou -(SO)-; W22 é ligação, -O-, -NH- ou alquileno inferior opcio-nalmente substituído; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcio-nalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalqui- la opcionalmente substituída, hetero-cicloalquila opcionalmente substituída e similares.
[0257] Exemplos de grupo alquileno inferior para W22 incluem meti- leno, etileno, propileno, butileno e similares.
[0258] Exemplos de grupo alquileno inferior para Rb incluem meti- leno, etileno, metilmetileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 1,2-butileno, 1,3-butileno, 1,4-butileno, 1,2,3-propanotri-íla, 1,3,3-propanotri-íla e similares.
[0259] Exemplos de grupo alquila opcionalmente substituída inclu em metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila, carboximeti- la, carboxietila, carboxipropila, carboxibutila, carbamoilmetila, carba- moiletila, carbamoilpropila, carbamoilbutila, metoximetila, metoxietila, metoxipropila, metoxibutila, metiltiometila, metiltioetila, metiltiopropila, metiltiobutila, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila e similares.
[0260] Exemplos de grupo alquenila incluem etenila, alila, 1- propenila, 2-metilalila e similares.
[0261] Exemplos de grupo alquinila incluem 1-propinila, etinila e similares.
[0262] Exemplos de grupo arila e grupo heteroarila incluem bifeni- la, fenila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, thinila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tetra-hidronaftila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiri- dinila, benzotriazinila, indenila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piri- dopiridazinila, piridotriazinila, benzofurila, benzotienila, indolila, in- dazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiadiazoli- la, furopiridinila, tienopiridinila, pirropiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopi- ridinila, imidazopiridinila e similares.
[0263] Exemplos de grupo cicloalquila e grupo hetero-cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila e similares.
[0264] Em uma modalidade particular de fórmula (I), nas modali- dades mencionadas acima R2 é -W21-W22-Rb-R20, W21 é -(CO)-; W22 é -NH-; Rb é alquileno inferior opcionalmente substituído; R20 é arila op-cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0265] Exemplos de grupo alquileno inferior para Rb incluem meti- leno, etileno, metilmetileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, 1,2-butileno, 1,3-butileno, 1,4-butileno, 1,2,3-propanotri-íla, 1,3,3-propanotri-íla e similares.
[0266] Exemplos de grupo arila e grupo heteroarila incluem bifeni- la, fenila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tetra-hidronaftila, naftila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiri- dinila, benzotriazinila, indenila, piridopirimidinila, piridopirazinila, piri- dopiridazinila, piridotriazinila, benzofurila, benzotienila, indolila, in- dazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiadiazoli- la, furopiridinila, tienopiridinila, pirropiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopi- ridinila, imidazopiridinila e similares.
[0267] Exemplo preferido de grupo arila e grupo heteroarila inclu em grupo arila monocíclica ou grupo heteroarila monocíclica tais como fenila, naftila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirroli- la, tienila, furila, tiazolila, oxazolila, imidazolila e similares.
[0268] Exemplos de substituintes para R20 incluem -R8, -OH, -OR8, -COOH, -COOR8, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, - NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4 -SO3H, - SOR8, -NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)NR4, -OP(=O)(OH)2, - OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 e halogênio, em que R8 e R4 são indepen-dentemente selecionados de cadeia alquila substituída ou não substi-tuída, cíclica ou não cíclica, de cadeia linear ou ramificada, porções arila e arilalquila.
[0269] Exemplos preferidos dos substituintes incluem -NH2, -OH, - OR8, -COOH, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NHR8, -NR8R4, ou ha- logênio.
[0270] Em uma modalidade, R3 é alquila opcionalmente substituí da, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída.
[0271] Exemplos de grupo alquila incluem C1-4 alquila tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e similares.
[0272] Exemplos preferidos de grupo alquila incluem metila, etila e similares.
[0273] Exemplos de grupo alquenila incluem etenila, alila, 1- propenila, 2-metilalila e similares.
[0274] Exemplos de grupo alquinila incluem 1-propinila, etinila e similares.
[0275] R3 é preferivelmente C1-4 alquila tais como metila, etila, pro pila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, mais preferi-velmente metila ou etila.
[0276] A síntese geral dos compostos nesta invenção pode ser sintetizada pela técnica ilustrada nas figuras 1, 2 e 3.
[0277] Com referência às figuras 1, 2 e 3, por exemplo, um com posto IX pode ter a estrutura indicada em que R1 e R3 são como definidos acima, e R91 e R92 são um grupo protetor adequado para uso na síntese, onde este grupo de proteção pode ser unido a um suporte sólido polimérico ou ligante para permitir a síntese de fase sólida. Grupos R91 e R92 adequados incluem grupos alquila opcionalmente substituída e, em uma modalidade preferida, ambos de R91 e R92 são um grupo metila ou etila. Tal composto IX pode ser facilmente sintetizado por aminação redutiva de H2N-R1 com CH(OR91)(OR92)-C(=O)R3, por ami- nação redutiva de R1a-CHO (em que R1 iguala-se a CH2-R1a) com CH(OR91)(OR92)-CHR3NH2, por uma reação de deslocamento entre H2N-R1 e CH(OR91)(OR92)-CHR3-LG (em que LG refere-se a um grupo de saída, por exemplo, um grupo halogênio (Hal)) ou por uma reação de deslocamento entre LG-R1 e CH(OR91)(OR92)-CHR3-NH2 (em que LG refere-se a um grupo de saída, por exemplo, um grupo halogênio (Hal)).
[0278] Um composto III pode ter a estrutura indicada em que PG é um grupo de proteção amino adequado para uso na síntese de peptí- deo, e A é como definido acima. Grupos de proteção preferidos incluem 9H-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), t-butil dimetilsilila (TBDMS), t- butiloxicarbonila (BOC), metiloxicarbonila (MOC), e aliloxicarbonila (Alloc). Aminoácidos N-protegidos são comercialmente disponíveis; por exemplo, aminoácidos Fmoc são disponíveis de uma variedade de fontes. No caso do derivado azido de um aminoácido servindo como o composto III, tais compostos podem ser preparados a partir do amino- ácido correspondente pela reação descrita por Zaloom et al. (J. Org. Chem. 46:5173-76, 1981).
[0279] Um composto VI desta invenção pode ter a estrutura indi cada em que G e R2 são como definidos acima. Outros compostos VI adequados são comercialmente disponíveis de uma variedade de fontes ou podem ser preparados por métodos bem-conhecidos em química orgânica.
[0280] Compostos X, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX e XXI são comercialmente disponíveis de uma variedade de fontes ou podem ser preparados por métodos bem-conhecidos em química or-gânica.
[0281] Como ilustrado nas figuras 1 , 2 e 3, os compostos miméti- cos de alfa hélice de fórmula (I) podem ser sintetizadas reagindo-se um composto IX com um composto X para produzir um composto III combinado, seguido por tratamento do composto III combinado com piperidina para fornecer o composto IV. O composto IV reagindo com o composto VI sequencialmente para fornecer um composto II combina- do, e em seguida ciclizando este intermediário para produzir uma es-trutura mimética de alfa hélice de fórmula (I). Ou, como ilustrado nas figuras 1, 2 e 3, os compostos miméticos de alfa hélice de fórmula (I) podem ser sintetizados reagindo-se um composto VI com um composto XV para produzir um composto VII combinado, seguido por tratamento do composto VII com hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio para fornecer o composto VIII. O composto VIII reagindo com o composto IX sequencialmente para fornecer um composto II combinado, e em seguida ciclizando este intermediário para produzir uma estrutura mimética de alfa hélice de fórmula (I).
[0282] O método de preparação de composto (I) não é limitado aos métodos descritos aqui. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser produzidos modificando-se ou convertendo um substituinte de um composto servindo como um precursor dos compostos de acordo com o método ou combinação de métodos descritos em publicações ordinárias no campo de química.
[0283] As sínteses de compostos representativos desta invenção são descritas em exemplos de trabalho.
[0284] Um composto tendo a seguinte fórmula geral (II) é um novo composto intermediário para preparar o composto da fórmula (I).
Figure img0006
[0285] em que
[0286] A é -CHR7-, em que R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilal- quila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente subs- tituída, hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída, arila opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalqui- la opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída;
[0287] G é -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- ou -C(R6)2-, em que R6 é independentemente selecionado de alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída e alquinila opcionalmente substituída;
[0288] R1 é arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquilalquila opcionalmente substituída;
[0289] R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)- ou -(SO)-; W22 é ligação, -O-, -NH- ou alquileno inferior opcionalmente substituído; Rb é ligação ou alquileno inferior opcionalmente substituído; e R20 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila opcionalmente substituída;
[0290] R3 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcional mente substituída ou alquinila opcionalmente substituída;
[0291] R91 é selecionado de alquila opcionalmente substituída, li- gante ou suporte sólido; e
[0292] R92 é selecionado de alquila opcionalmente substituída, li- gante ou suporte sólido.
[0293] Exemplos e modalidades preferíveis de A, G, R1, R2, e R3 na fórmula (II) são os mesmos como aqueles para a fórmula (I).
[0294] Exemplos de alquila opcionalmente substituída para R91 e R92 incluem aqueles como definidos para R7 e similares.
[0295] Exemplos de ligante e suporte sólido para R91 e R92 incluem aqueles para preparar as bibliotecas como explicado abaixo.
[0296] A reação de ciclização do composto II para preparar o composto (I) é explicada em detalhes a seguir.
[0297] Esta reação de ciclização pode ser realizada reagindo-se o composto II com um ácido.
[0298] A ordem de adição dos reagentes não é particularmente limitada, e, por exemplo, um ácido pode ser adicionado ao composto II ou vice-versa.
[0299] O ácido a ser usado na reação de ciclização não é particu larmente limitado, e exemplos do mesmo incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares; ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico; solução de cloreto de hidrogênio; solução de brometo de hidrogênio; fluoreto de hidrogênio e similares.
[0300] Além disso, água, anisol, m-cresol, etanoditiol, tioanisol ou tri-isopropilsilano podem ser usados junto com o ácido.
[0301] A quantidade do ácido a ser usada na reação de ciclização é geralmente 0,001 mol a 1000 mols, preferivelmente 1 mol a 100 mols, mais preferivelmente 5 mols a 50 mols, relativo a 1 mol de composto II.
[0302] A reação de ciclização pode ser realizada com ou sem sol vente. O solvente a ser usado na reação de ciclização pode ser qualquer um contanto que não iniba a reação. Exemplos do mesmo incluem éteres tais como tetra-hidrofurano (THF), metil terc-butil éter, 1,4- dioxano, dimetil éter de dietileno glicol (diglima), dimetil éter de etileno glicol, 1,3-dioxolano, 2-metiltetra-hidrofurano e similares; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMAc), sulfóxido de dimetila (DMSO), sulfolano, N- metil-2-pirrolidinona (NMP), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), fosfo- ramida de hexametila (HMPA), acetonitrila, propionitrila e similares; solventes halogenados tais como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, monoclorobenzeno e similares; hidrocarbone- to aromático tais como benzeno, tolueno, xileno e similares; água e similares, e um solvente misto do mesmo. Quando um solvente misto é usado, os solventes podem ser misturados em relações opcionais.
[0303] Ao mesmo tempo que a temperatura de reação na reação de ciclização depende do reagente a ser usado e similares, ela é ge-ralmente de -40°C a 120°C, preferivelmente de -20°C a 60°C, mais preferivelmente de -10°C a 40°C. O tempo de reação é geralmente 0,5 h a 96 h, preferivelmente 1 h a 48 h.
[0304] O composto (I) a ser obtido na reação de ciclização pode ser isolado e purificado por um método convencional tais como extração, lavagem com água, lavagem com ácido, lavagem com álcali, cris-talização, recristalização, cromatografia de coluna de sílica-gel.
[0305] Além disso, continuando a explicação, os compostos da presente invenção, sais dos mesmos e derivados dos mesmos úteis como pró-fármacos são excelentes em seletividade de ação farmaco-lógica, segurança (várias toxicidades e farmacologia de segurança), desempenho farmacocinético, propriedade fisicoquímica e similares, e portanto a utilidade como ingredientes ativos de medicamentos pode ser confirmada.
[0306] Exemplos de testes com referência à seletividade de ação farmacológica incluem, porém não são limitados a, a seguinte lista in-cluindo ensaios de inibição ou ativação sobre vários receptores alvos farmacológicos, ensaios de inibição sobre várias enzimas alvos farma-cológicas, canais ou transportadores de íon, testes celulares a serem usados para a avaliação para várias ações farmacológicas, e similares.
[0307] Exemplos de testes com referência à segurança incluem, porém não são limitados a, a seguinte lista incluindo testes citotóxicos (por exemplo, testes usando células HL60, hepatócitos, etc., e similares), testes de genotoxicidade (por exemplo, teste Ames, teste TK de linfoma de camundongo, teste de aberração cromossômica, teste de micronúcleo e similares), testes de sensibilização de pele (por exemplo, método Buehler, método GPMT, método APT, teste LLNA e similares), testes de fotossensibilização de pele (por exemplo, método Adjuvant e Strip e similares), testes de irritação de olho (por exemplo, instilação única, instilação contínua a curto prazo, instilação repetitiva e similares), testes de farmacologia de segurança para o sistema cardiovascular (por exemplo, método de telemetria, método APD, ensaio de inibição de hERG e similares), testes de farmacologia de segurança para o sistema nervoso central (por exemplo, método FOB, versão modificada do método Irwin e similares), testes de farmacologia de segurança para o sistema respiratório (por exemplo, método de medição usando um aparato de medição de função respiratória, método de medição usando um analisador de gás sanguíneo e similares), testes de toxicidade geral, e similares.
[0308] Exemplos de testes com referência ao desempenho farma- cocinético incluem, porém não são limitados a, a seguinte lista incluindo testes de inibição ou indução de enzima do citocromo P450, testes de permeabilidade celular (por exemplo, testes usando células CaCO- 2, células MDCK etc., e similares), ensaio de ATPase de transportador de fármaco, testes de absorção oral, testes de medição de transição de concentração sanguínea, testes de metabolismo (por exemplo, teste de estabilidade, teste de espécies moleculares de metabólito, teste de reatividade e similares), testes de solubilidade (por exemplo, teste de solubilidade baseado no método de turvação e similares), e similares.
[0309] Exemplos de testes com referência à propriedade fisico- química incluem, porém não são limitados a, a seguinte lista incluindo teste de estabilidade química (por exemplo, teste de estabilidade usando HPLC etc., e similares), coeficiente de divisão (por exemplo, teste de divisão usando fase de octanol/fase de água e similares), teste de constante de ionização, teste de cristalização, e similares.
[0310] O composto da presente invenção é útil como agentes bioa- tivos, tais como agentes diagnósticos, profiláticos, e terapêuticos. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ser usado para modular um fator de transcrição de sinalização celular relacionado a pep- tídeos em um animal de sangue quente, por um método compreendendo administrar ao animal uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I).
[0311] Em outra modalidade, existe um método de tratar uma con dição cancerosa ou fibrose administrando-se o composto de fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) podem ser usados para inibir ou tratar distúrbios modulados por trilha de sinalização de Wnt, tal como câncer, tal como câncer colorretal, e assim por diante.
[0312] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica com preende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, e, se desejado ou necessário, juntamente com um veículo farmacêutico aceitável. Em outro aspecto, é um objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica compreen-dendo uma quantidade eficaz do composto tendo fórmula geral (l) e veículo farmaceuticamente aceitável, que pode ser usada para trata-mento de distúrbios modulados por trilha de sinalização de Wnt, espe-cialmente pelo complexo TCF4-β-catenina-CBP.
[0313] Além disso, o objetivo da presente invenção é fornecer um método para inibir o crescimento de células de tumor usando-se a composição descrita acima da presente invenção; um método para induzir apoptose de células de tumor usando-se a composição descrita acima da presente invenção; um método para tratar um distúrbio mo-dulado pelo complexo TCF4-β-catenina-CBP usando-se a composição descrita acima da presente invenção; e um método de tratar câncer tal como câncer colorretal administrando-se a composição da presente invenção juntamente com outro agente anticâncer tais como 5- fluorouracila (5-FU), taxol, cisplatina, mitomicina C, tegafur, raltitrexa- do, capecitabina, e irinotecano, etc.
[0314] Em outro aspecto desta invenção, bibliotecas contendo es truturas miméticas de alfa hélice da presente invenção são descritas. Uma vez que agrupadas, as bibliotecas da presente invenção podem ser avaliadas para identificar membros individuais tendo bioatividade. Tal avaliação das bibliotecas quanto aos membros bioativos pode envolver; por exemplo, avaliação da atividade de ligação dos membros da biblioteca ou avaliação do efeito que os membros da biblioteca têm sobre um ensaio funcional. A avaliação é normalmente executada contactando-se os membros da biblioteca (ou um subgrupo de membros da biblioteca) com um alvo de interesse, tal como, por exemplo, um anticorpo, enzima, receptor ou linhagem celular. Os membros da biblioteca que são capazes de interagir com o alvo de interesse, são referidos aqui como "membros da biblioteca bioativos" ou "miméticos bioa- tivos". Por exemplo, um mimético bioativo pode ser um membro da biblioteca que é capaz de ligar-se a um anticorpo ou receptor, ou que é capaz de inibir uma enzima, ou que é capaz de evocar ou antagonizar uma resposta funcional associada, por exemplo, com uma linhagem celular. Em outros trabalhos, a avaliação das bibliotecas da presente invenção determina quais membros da biblioteca são capazes de interagir com um ou mais alvos biológicos de interesse. Além disso, quando a interação ocorre, o mimético bioativo (ou miméticos) pode em seguida ser identificado a partir dos membros da biblioteca. A identificação de um único (ou número limitado) de mimético(s) bioativo(s) da biblioteca produz estruturas miméticas de alfa hélice que são por si próprias biologicamente ativas, e desse modo são úteis como agentes diagnósticos, profiláticos ou terapêuticos, e podem também ser usadas para significantemente prosseguir a identificação de compostos guias nestes campos.
[0315] A síntese dos miméticos de peptídeo da biblioteca da pre sente invenção pode ser executada usando técnicas de síntese de peptídeo conhecidas, em combinação com os primeiro, segundo e ter-ceiro pedaços de componente desta invenção. Mais especificamente, qualquer sequência de aminoácido pode ser adicionada ao terminal N e/ou terminal C do mimético de alfa hélice conformacionalmente cons-trangido. A esta finalidade, os miméticos podem ser sintetizados sobre um suporte sólido (tal como resina PAM) por técnicas conhecidas (vide, por exemplo, John M. Stewart e Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, III.) ou sobre uma resina ligada à silila por ligação de álcool (vide Randolph et al., J. Am Chem. Soc. 117:5712-19, 1995).
[0316] Além disso, uma combinação de ambas as técnicas de sínte se de fase sólida e solução pode ser utilizada para sintetizar os miméti- cos de peptídeo desta invenção. Por exemplo, um suporte sólido pode ser utilizado para sintetizar a sequência de peptídeo linear até o ponto que a alfa hélice conformacionalmente constrangida é adicionada à sequência. Uma estrutura mimética de alfa hélice conformacionalmente constrangida adequada que foi previamente sintetizada por técnicas de síntese de solução pode em seguida ser adicionada como o próximo “aminoácido” à síntese de fase sólida (isto é, o mimético de alfa hélice conformacionalmente constrangido, que tem tanto um terminal N quanto um terminal C, pode ser utilizado como o próximo aminoácido a ser adi-cionado ao peptídeo linear). Sob incorporação das estruturas miméticas de alfa hélice conformacionalmente constrangidas na sequência, amino- ácidos adicionais podem em seguida ser adicionados para completar o peptídeo ligado ao suporte sólido. Alternativamente, as sequências de peptídeo protegido de terminal N e terminal C lineares podem ser sinteti-zadas sobre um suporte sólido, removidas do suporte, e em seguida acopladas às estruturas miméticas de alfa hélice conformacionalmente constrangidas em solução usando técnicas de acoplamento de solução conhecidas.
[0317] Como para métodos para construir as bibliotecas, técnicas de química combinatoriais tradicionais (vide, por exemplo, Gallop et al., J. Med. Chem. 37:1233-1251 , 1994) permitem um vasto número de com-postos serem rapidamente preparados pela combinação sequencial de reagentes a um andaime molecular básico. Técnicas combinatoriais po-dem ser usadas para construir bibliotecas de peptídeo derivadas dos aminoácidos de ocorrência natural. Por exemplo, empregando-se 20 mis-turas de 20 adequadamente protegidas e diferentes aminoácidos e aco-plando cada com um dos 20 aminoácidos, uma biblioteca de 400 (isto é, 202) dipeptídeos é criada. Repetindo o procedimento sete vezes resulta na preparação de uma biblioteca de peptídeo compreendida de cerca de 26 bilhões (isto é, 208) octapeptídeos.
[0318] Especificamente, a síntese dos miméticos de peptídeo da biblioteca da presente invenção pode ser executada usando técnicas de síntese de peptídeo conhecidas, tais como aquelas descritas, por exemplo, em WO 2005/116032, que é incorporado aqui por referência.
[0319] Em um outro aspecto desta invenção, a presente invenção fornece métodos para avaliar as bibliotecas quanto à bioatividade e isolar membros da biblioteca bioativos.
[0320] Em uma modalidade, dados de atividade biológica são de terminados da seguinte maneira. Todos os compostos são ensaiados usando-se um método do seguinte ensaio de gene repórter, e pelo menos compostos exemplificados mostraram atividade inibitória maior do que 49% na concentração de 10 microM (μM).
Ensaio de Gene Repórter
[0321] A avaliação quanto à ação inibitória da trilha de sinalização de Wnt pode ser realizada de acordo com o seguinte procedimento usando a linhagem celular estavelmente transfectada Hek-293,STF1.1.
[0322] Meio de crescimento: DMEM, FBS a 10%, Pen-Strep, su plementado com 400 μg/mL de G418 para manter a seleção de gene de Luciferase guiado por SuperTOPFLASH
[0323] No dia antes do ensaio, células em divisão em uma placa de 96 poços opaca branca em 20,000 células por poço em 200 microli- tros de meio de crescimento completo.
[0324] Incubar a placa durante a noite a 37°C, 5% de CO2 e deixar as células fixarem-se.
[0325] Próximo dia, preparar os inibidores a serem testados em meio de crescimento completo, sem G418, em 2X a concentração final desejada (todas as condições são feitas em duplicatas).
[0326] Cuidadosamente remover o meio velho de cada poço usando uma pipeta múltipla.
[0327] 5. Adicionar 50 microlitros de meio de crescimento fresco (sem G148) contendo o inibidor a cada poço.
[0328] 6. Não deixar de incluir 2 poços contendo meio apenas, 2 poços para estimulação de controle, 2 poços para controle de DMSO, e poços para o controle positivo ICG-001 (2, 5, e 10 micromolares).
[0329] 7. Uma vez que todos os inibidores e controles são adicio nados, incubar a placa durante 1 hora a 37°C, 5% de CO2.
[0330] 8. Enquanto a placa está incubando, preparar 20 mM de LiCl frescos em meio de crescimento completo (sem G418).
[0331] 9. Após 1 hora, remover a placa da incubadora e adicionar 50 microlitros do meio contendo 20 mM de LiCl a cada poço, exceto para os dois poços do controle não estimulado (adicionar 50 microlitros de meio realmente completo).
[0332] 10. Incubar a placa durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2
[0333] 11. Após 24 horas, adicionar 100 microlitros de BrightGlo (Promega, Cat. #: G7573) a cada poço.
[0334] 12. Agitar a placa durante 5 minutos para garantir lise com pleta.
[0335] 13. Ler a placa na Packard TopCount.
[0336] As bibliotecas da presente invenção também podem ser avaliadas quanto à bioatividade por outras várias técnicas e métodos. Por exemplo, o ensaio de avaliação pode ser realizado (1) contactando-se os miméticos de uma biblioteca com um alvo biológico de interesse, tal como um receptor, para permitir ligação entre os miméticos da biblioteca e o alvo ocorrer, e (2) detectando o evento de ligação por um ensaio apropriado, tal como o ensaio calorimétrico descrito por Lam et al. (Nature 354:82- 84, 1991) ou Graminski et al. (Biotechnology 12:1008-1011 , 1994) (ambos dos quais são incorporados aqui por referência). Em uma modalidade preferida, os membros da biblioteca estão em solução e o alvo é imobilizado sobre uma fase sólida. Alternativamente, a biblioteca pode ser imobilizada sobre uma fase sólida e pode ser sondada contactando-a com o alvo em solução.
[0337] Um método para realizar um ensaio de ligação também pode ser aplicado como segue. O método pode incluir o fornecimento de uma composição que inclui um primeiro coativador, uma proteína de interação, e um composto teste. A estrutura de aminoácido do primeiro coati- vador inclui um motivo de ligação de LXXLL, LXXLI ou FxxFF em que X é qualquer aminoácido. O método também inclui detectar uma alteração em ligação entre o primeiro coativador e a proteína de interação devido à presença do composto, e em seguida caracterizar o composto teste em termos de seu efeito sobre a ligação. O ensaio pode ser realizado por qualquer método que pode medir o efeito de um composto teste so- bre a ligação entre duas proteínas. Muitos tais ensaios são conhecidos na técnica e podem ser utilizados no método da presente invenção, in-cluindo os supostos sistemas Two-Hybrid e Split-Hybrid. O sistema Two- Hybrid, e vários métodos de realizar um ensaio usando este sistema, são descritos em, por exemplo, Patente dos Estados Unidos 6.410.245. O sistema Split-Hybrid foi descrito por, por exemplo, Hsiu-Ming Shih et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:13896-13901, Novembro de 1996; e John D. Crispino, et al. Molecular Cell, 3:1-20, Fevereiro de 1999. No sistema Split-Hybrid, uma proteína de fusão é utilizada onde a proteína X é fundida aos domínios de ligação de DNA lexA (pLexA) e a proteína Y é fundida ao ativador de transcrição VP16 (pSHM,1- LacZ). A interação entre lexA-X e VP16-Y leva à expressão da proteína repressora de tetraciclina (TetR). TetR previne a transcrição do gene repórter HIS3, tornando as células incapazes de crescer em meios sem histidina. O rompimento da interação proteína-proteína restaurará a capacidade das células desenvolverem-se em tais meios por fechamento da expressão do repressor de tetraciclina. Consequentemente, compostos da presente invenção podem ser adicionados às células em desenvolvimento, e se a adição do composto restaurar a capacidade das células desenvolverem- se nos meios, o composto poderá ser visto como um rompedor eficaz da interação proteína-proteína. As cepas de levedura requeridas para fazer o trabalho do sistema Split-Hybrid podem ser empregadas com duas construções de LexA/VP16 híbridas tais como aquelas descritas por Stanley M. Hollenberg, et al. Molecular e Cellular Biology 15(7):3813- 3822, Julho de 1995. Uma modificação útil do sistema Split-Hybrid foi utilizada por Takemaru, K. I. e Moon, R. T. J. of Cell Biol. 149:249-254, 2000.
[0338] Outros formatos de ensaio podem também ser adequados. Por exemplo, ensaios de gene repórter para AP-1, ELISA, por exemplo, bloqueando a produção de IL-2 por uma linhagem de célula T após estimulação com CD3 e CD28 para procurar inibidores de trans-crição de IL-2. Ensaios de ligação direta (entre coativadores e seus parceiros) podem ser realizados por espectroscopia de ressonância de plasmônio de superfície (Biacore, Sweden, fabrica instrumentos ade-quados) ou ELISA.
[0339] Reguladores transcricionais exemplares incluem, sem limi tação, VP16, VP64, p300, CBP, PCAF.SRC1 PvALF, AtHD2A e ERF- 2. Vide, por exemplo, Robyr et al. (2000) MoI. Endocrinol. 14:329-347; Collingwood et al. (1999) J. MoI. Endocrinol. 23:255-275; Leo et al. (2000) Gene 245:1-11; Manteuffel-Cymborowska (1999) Acta Biochim. Pol. 46:77-89; McKenna et al. (1999) J. Steroid Biochem. MoI. Biol. 69:3-12; Malik et al. (2000) Trends Biochem. Sci. 25:277-283; e Lemon et al. (1999) Curr. Opin. Genet. Dev. 9:499-504. Outros fatores de transcrição exemplares incluem, sem limitação, OsGAI, HALF-1, C1, AP1, ARF-5, -6, -7, e -8, CPRF1, CPRF4, MYC-RP/GP, e TRAB1. Veja, por exemplo, Ogawa et al. (2000) Gene 245:21 -29; 5 Okanami et al. (1996) Genes Cells 1 :87-99; Goff et al. (1991 ) Genes Dev. 5:298 - 309; Cho et al. (1999) Plant MoI. Biol. 40:419-429; Ulmason et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:5844-5849; Sprenger-Haussels et al. (2000) Plant J. 22:1-8; Gong et al. (1999) Plant MoI. Biol. 41 :33- 44; e Hobo et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:15.348-15.353.
[0340] O coativador transcricional pode ser um coativador transcri- cional humano. Em outra modalidade, o coativador transcricional é um membro da família p300/CBP de coativadores que têm atividade de histona acetiltransferase. p300 é descrito por exemplo por Eckner et al., 1994 e CBP por Bannister e Kouzarides, 1996. Para os 5 propósitos da presente invenção, referência a p300/CBP refere-se a variantes alélicos e sintéticos humanos de p300, e a outros variantes de mamífero e variantes alélicos e sintéticos dos mesmos, bem como fragmentos das referidas formas humanas e mamíferas de p300. Em um aspecto do ensaio, a proteína de interação é um fator de transcrição ou um se-gundo coativador. Em um aspecto do ensaio, a proteína de interação é qualquer uma de RIP140; SRC-1 (NCoA-1); TIF2 (GRIP-1; SRC-2); p (CIP; RAC3; ACTR; AIB-1; TRAM-1; SRC-3); CBP (p300); TRAPs (DRIPs); PGC-1; CARM-1; PRIP (ASC- 2; AIB3; RAP250; NRC); GT- 198; e SHARP (CoAA; p68; p72). Em outro aspecto do ensaio, a proteína de interação é qualquer uma de TAL 1; p73; MDm2; TBP; HIF-1; Ets-1; RXR; p65; AP-1; Pit-1; HNF-4; Stat2; HPV E2; BRCA1; p45 (NF- E2); c-Jun; c-myb; Tax; Sap 1; YY1; SREBP; ATF-1; ATF-4; Cubitus; Interruptus; Gli3; MRF; AFT-2; JMY; dMad; PilT: HPV E6; CITTA; Tat; SF-1; E2F; junB; RNA helicase A; C/EBP β; GATA-1; Neuro D; Microf- talimia; E1A; TFIIB; p53; P/CAF; Twist; Mio D; pp9O RSK; c-Fos; e SV40 Grande T. Em outro aspecto do ensaio, a proteína de interação é qualquer uma de ERAP140; RIP140; RIP160; Trip1; SWI1 (SNF); ARA70; RAP46; TIF1; TIF2; GRIP1; e TRAP. Em outro aspecto da invenção, a proteína de interação é qualquer uma de VP16; VP64; p300; CBP; PCAF; SRC1 PvALF; AtHD2A; ERF-2; OsGAI; HALF-1; C1; AP- 1; ARF-5; ARF-6; ARF-7; ARF-8; CPRF1; CPRF4; MYC-RP/GP; e TRAB1. Em outro aspecto da invenção, o primeiro coativador é CBP ou p300.
[0341] O composto teste é selecionado de compostos como descrito aqui. Por exemplo, compostos tendo a fórmula (I). Tipicamente, um composto teste pode ser avaliado em diversas diferentes concentrações, onde estas concentrações serão selecionadas, em parte, com base nas condições do ensaio, por exemplo, as concentrações do primeiro coati- vador e a proteína de interação. Concentrações na faixa de cerca de 0,1 a 10 μM podem ser usadas. Em um aspecto, o ensaio avalia a eficácia relativa de dois compostos para realizar a interação da ligação entre duas proteínas, onde pelo menos um daqueles dois compostos é um composto da presente invenção. Quanto mais eficaz, o composto pode servir como um composto de referência em um estudo na ligação entre a es-trutura do composto e a atividade do composto.
[0342] Compostos de fórmula geral (I) podem exibir ativação transcricional mediada por CBP em células de câncer devido a sua ligação específica a CBP. Os compostos da presente invenção podem também inibir a expressão de survivina em células SW480, e portanto, inibir a atividade oncogênica em células de câncer.
[0343] Os compostos da presente invenção podem ser usados pa ra inibir células de câncer, e desse modo, seriam úteis para a regulação de crescimento celular. Os compostos da presente invenção podem ser também vantajosamente usados para induzir apoptose em células.
[0344] A presente invenção está também relacionada a profárma- cos que usam as bibliotecas contendo um ou mais compostos de fórmula (I). Um profármaco é tipicamente designado para liberar o fárma- co ativo no corpo durante ou após a absorção por hidrólise enzimática e/ou química. O método de profármaco é um método eficaz de melhorar a biodisponibilidade oral ou administração i.v. fármacos pouco solúveis em água por derivatização química para compostos mais solúveis em água. O método de profármaco mais comumente usado para aumentar a solubilidade aquosa de fármacos contendo um grupo hi- droxila é produzir ésteres contendo um grupo ionizável; por exemplo, grupo fosfato, grupo carboxilato, grupo alquilamino (Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis et al., câncer Res., 7247-7253).
[0345] Em outros aspectos, a presente invenção fornece composi ções farmacêuticas contendo um composto tendo a fórmula geral (I). Estas composições podem ser usadas em vários métodos (por exemplo, tratamento de câncer, fibrose ou doença de Alzheimer) da presente invenção como descrito em detalhes abaixo.
[0346] A composição farmacêutica da presente invenção é formu lada para ser compatível com sua rotina de administração pretendida. Exemplos de rotinas de administração incluem parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica), transmucosal, e retal. Soluções ou suspensões (por exemplo, injeção) usada para aplicação parenteral (particularmente, intravenosa), intradérmica, ou subcutânea pode incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicois, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacte- rianos tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes de quelação tais como ácido etilenodiaminatetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. Além disso, o pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser inserida em ampolas, seringas descartáveis ou frasconetes de múltiplas doses feitos de vidro ou plástico.
[0347] Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúvel em água) ou disper-sões e pós estéreis para preparação improvisadas de soluções ou dis-persão injetável estéril. Para administração intravenosa, veículos ade-quados incluem salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL® (BASF, Parsippany, NJ) ou salina tamponada por fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluido até o ponto em que exista fácil aplicação com seringa. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser preservada contra a ação de contaminação de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), e misturas adequadas do mesmo. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. Prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, polialcoóis tais como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0348] Soluções injetáveis estéreis pode ser preparadas por incor poração do composto ativo, por exemplo, um composto tendo fórmula geral (I) na quantidade requerida, em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, dispersões são preparadas por incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão e requereram outros ingredientes daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são secagem a vácuo e secagem por congelamento que produz um pó dos ingredientes ativos mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo.
[0349] Composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo comestível. Elas podem ser inseridas em cápsulas de gelatina ou prensadas em comprimidos. Para o propósito de adminis-tração terapêutica oral, os compostos ativos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos, pastilhas, ou cápsulas.
[0350] Composições orais podem também ser preparadas usando um veículo fluido para uso como antiaséptico bucal, em que o composto no veículo fluido é aplicado oralmente e chicoteado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte de uma compo-sição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter qualquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma na-tureza similar: um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante I tais como hortelã-pimenta, salicilato de metila, ou aromatizante de laranja.
[0351] Para administração por inalação, os compostos são libera dos na forma de um spray aerosol de recipiente ou dispensador pres-surizado que contém um propelente adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono, ou um nebulizador.
[0352] Administração sistêmica pode também ser por métodos transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser penetrada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmu- cosal, detergentes, sais de bile, e derivados de ácido fusídico. Administração transmucosal pode ser executada por meio do uso de sprays nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em unguentos, pomadas, géis, ou cremes como geralmente conhecido na técnica.
[0353] Os compostos podem também ser preparados na forma de supositórios (por exemplo, com bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau e outros glicerídeos) ou enemas de re-tenção para liberação retal.
[0354] Em uma modalidade, os compostos ativos são preparados com veículos que protegerão o composto contra a rápida eliminação do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulada. Polímeros bio- compatíveis biodegradáveis podem ser usados, tais como acetato de etileno vinila, polianidretos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoéste- res, e ácido polilático. Métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica. Os materiais podem também ser obtidos comercialmente de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomal Suspensions (incluindo lipossomas alvejadas para células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) podem também ser usados como veículos farmaceu- ticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com mé-todos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 4.522.811.
[0355] Pode ser vantajoso formular composições orais ou parente- rais em forma unitária de dosabem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma unitária de dosagem como usado aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para a forma unitária de dosagem da invenção é ditada por e diretamente dependente das características únicas dos compostos ativos o efeito terapêutico particular a ser obtido, e as limitações inerentes na técnica de composição tal como compostos ativos para o tratamento de indivíduos.
[0356] Por exemplo, em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é aquela adequada para adminis-tração oral em forma de dosagem unitária tal como um comprimido ou cápsula que contém de cerca de 1 mg a cerca de 1 g do composto desta invenção. Em algumas outras modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é aquela adequada para injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Um paciente pode receber, por exemplo, uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1g/kg do composto da presente invenção. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser administrada por meio de uma injeção em bolo ou por infusão contínua durante um período de tempo. Alternativamente um paciente receberá uma dose oral diária aproximadamente equivalente à dose parenteral diária, a composição sendo administrada 1 a 4 vezes por dia.
[0357] Preferivelmente, o composto da fórmula (I) da presente in venção pode ser administrado intravenosamente (particularmente pre-ferivelmente, por infusão por gotejamento contínuo ou rápida adminis-tração intravenosa) a mamíferos inclusive de humano.
[0358] No caso, a dose é selecionada apropriadamente depen dendo de vários fatores tais como o peso corporal e/ou idade de paci-entes, e/ou o grau de sintoma e uma rotina de administração. Por exemplo, a dose do composto da fórmula (I) para administração intra-venosa é geralmente na faixa de 1 a 10000 mg/dia/m2 área de superfície corporal humana, preferivelmente na faixa de 1 a 5000 mg/dia/m2 área de superfície corporal humana, e mais preferivelmente 10 a 5000 mg/dia/m2 área de superfície corporal humana por administração por infusão por gotejamento contínuo.
[0359] A composição farmacêutica contendo o composto de fórmu la geral (I) pode ser usada para tratamento de distúrbios modulados por trilha de sinalização Wnt, especialmente câncer, mais especialmente câncer colorretal.
[0360] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para inibir crescimento de tumor. Tais métodos compreendem a etapa de administrar a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo mamífero) tendo a tumor um composto com fórmula geral (I) em uma quantidade eficaz para inibir o crescimento de tumor. Um composto ou composição inibe o crescimento de tumor se o tamanho do tumor for estatisticamene significantemente menor em indivíduos com o tratamento do composto ou composição do que aqueles sem o tratamento.
[0361] O efeito inibidor de um composto ou composição particular da presente invenção sobre o crescimento de tumor pode ser caracte-rizado por quaisquer métodos apropriados conhecidos na técnica. Por exemplo, o efeito do composto ou composição sobre a expressão de survivina pode ser medido. Compostos ou composições que sub- regulam a expressão de survivina são prováveis de ter efeitos inibitórios sobre crescimento de tumor. Além disso, ensaios usando linhagens celulares de tumor (por exemplo, ensaios de ágar macio usando células SW480) e modelos animais para o crescimento de tumor (por exemplo, camundongos nus enxertados com células de tumor e modelo de camundongo Min) podem também ser usados para avaliar o efeito inibitório sobre o crescimento de tumor de um determinado composto ou composição como descrito em detalhes nos exemplos. Outros modelos animais exemplares ou xenoenxertos para crescimento de tumor incluem aqueles para câncer de mama (Guo et al., Cancer Res. 62: 4678-84, 2002; Lu et al., Breast Cancer Res. Treat. 57: 183-92, 1999), câncer pancreático (Bouvet et al., Cancer Res. 62: 1534-40, 2002), tumor ovariano (Nilsson et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 49: 93- 100, 2002; Bao et al., Gynecol. Oncol. 78: 373-9, 2000), melanoma (Demidem et al., Cancer Res. 61: 2294-300, 2001), câncer color- retal (Brown et al., Dig. Dis. Sci. 45: 1578-84, 2000; Tsunoda et al., Anticancer Res. 19: 1149-52, 1999; Cao et al., Clin. Cancer Res. 5: 267- 74, 1999; Shawler et al., J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol. 17: 201-8, 1995; McGregor et al., Dis. Colon. Rectum. 36: 834-9, 1993; Verstijnen et al., Anticancer Res. 8: 1193-200, 1988), câncer hepatoce- lular (Labonte et al., Hepatol. Res. 18: 72-85, 2000), e câncer gástrico (Takahashi et al., Int. J. Cancer 85: 243-7, 2000).
[0362] O composto ou composição que inibe o crescimento de tu mor pode ser administrado a um indivíduo com um tumor por meio de uma rotina apropriada dependendo, por exemplo, do tecido no qual o tumor reside. A dosagem apropriada pode ser determinada usando o conhecimento e técnicas conhecidas na técnica como descrito acima. O efeito do tratamento do composto ou composição sobre o crescimento de tumor pode também ser monitorado usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, vários métodos podem ser usados para monitorar a progressão e/ou o crescimento de câncer colorretal, incluindo colonoscopia, sigmoidoscopia, biópsia, tomografia computadorizada, ultrassom, imageamento de ressonância magnética, e tomogra- fia por emissão de pósitron. Métodos para monitorar a progressão e/ou o crescimento de câncer ovariano incluem, por exemplo, ultrassom, tomografia computadorizada, imageamento de ressonância magnética, raio X do tórax, laparoscopia, e amostragem de tecido.
[0363] Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir câncer ou fibrose. Tais métodos compreendem a etapa de administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um composto ou composição tendo fórmula geral (I) em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenircâncer ou fibrose no indivíduo. O tratamento de câncer (ou fibrose) é entendido abrager a redução ou eliminação da progressão de câncer, por exemplo, crescimento de câncer e metástase (ou fibrose, como aplicável). Prevenir o câncer (ou fibrose) é entendido abranger prevenir ou retardar o início de câncer (ou fibrose, como aplicável). Vários tipos de câncer podem ser tratados ou prevenidos pela presente invenção. Eles incluem, porém não são limitados a, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de útero, câncer ovariano, gliomas, melanoma, linfoma, e leu-cemia. Um indivíduo em necessidade de tratamento pode ser um humano ou primata não humano ou outro animal com vários tipos de câncer.
[0364] Um indivíduo em necessidade de prevenção pode ser um humano ou primata não humano ou outro animal que está em risco de desenvolver câncer ou fibrose. Métodos para diagnosticar câncer (ou fibrose) e avaliação quanto a indivíduos com risco elevado de câncer (ou fibrose) são conhecidos na técnica e podem ser usados na presente invenção. Por exemplo, câncer colorretal pode ser diagnosticado por teste de sangue oculto fecal, sigmoidoscopia, colonoscopia, enema de bário com contraste de ar, e colonoscopia virtual. Um indivíduo com risco elevado de câncer colorretal pode ter um ou mais fatores de risco de câncer colorretal tais como uma forte história de família de câncer color- retal ou pólipos, uma história de família conhecida de síndromes de cân-cer colorretal hereditário, uma história pessoal de pólipos adenomato- sos, e uma história pes-soal de doença do intestino inflamatória crônica.
[0365] Um composto com fórmula geral (I) útil em tratamento ou prevenção de câncer (ou fibrose) pode ser identificado por métodos apropriados conhecidos na técnica. Métodos que podem ser usados para selecionar compostos para efeito inibitório sobre o crescimento de tumor como descrito acima podem também ser usados. A rotina de administração, a dosagem de um determinado composto, a eficácia do tratamento podem ser determinados usando conhecimento e técnicas conhecidas na arte. Fatores que podem ser considerados na realização de uma tal determinação incluem, por exemplo, tipo e estágio do câncer (ou fibrose) a serem tratados.
[0366] O composto com fórmula geral (I) útil em tratamento e pre venção de câncer pode ser administrado em combinação com um outro agente antineoplásico. O agente antineoplásico refere-se a um composto que inibe o crescimento de tumor.
[0367] Exemplos específicos do outro agente antineoplásico inclu em agentes de alquilação tais como tiotepa e ciclofosfamida CYTOXAN (RTM); sulfonatos de alquila tais como busulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meture- dopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e tri- metilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulataci- nona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecan); briostatina; callistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistati- na; a sarcodictiina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucila, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalan, no- vembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos tais como os antibió-ticos de enedi-ína (por exemplo, caliqueamicina, especialmente cali- queamicina gamaII e caliqueamicina ômegaII (vide, por exemplo, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994)); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromoforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enedi-ína de cromoproteína relacionada), aclacinomisinas, actino- micina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubi- cina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRLAMICINA (RTM) doxorubicina (incluindo morfolino-doxorubicina, cianomorfolino- doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina e deoxidoxorubicina), epirubici- na, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mi- tomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomici- na, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigri- na, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; an- timetabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU), tegafur, raltitrexado; análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotre- xato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludara- bina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepiti- ostano, testolactona; antiadrenais tais como aminoglutetimida, mitota- no, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídio de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; enilu- racila; ansacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; uma epotilo- na; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; mai- tansinoides tais como maitansina e ansa-mitocinas; mitoguazona; mi- toxantrone; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubici- na; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo de PSK (RTM) (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxana; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipo- bromano; gacitosina; arabinosida (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; ta- xoides, por exemplo, TAXOL (RTM) paclitaxel (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), formulação de paclitaxel de nanopartícula construída por albumina, livre de Cremofor ABRAXANO (RTM) (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), e doxetaxel TAXOTERE (RTM) (Rhne-Poulenc Rorer, Antony, France); cloranbucila; gencitabina GEMZAR (RTM); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotre- xato; complexos de coordenação de platina tais como cisplatina, oxali- platina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposida (VP-16); ifosfami- da; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina NAVELBINE (RTM); novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; irinotecano (por exemplo, CPT-11); inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinoico; capecitabina; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de quaisquer dos acima.
[0368] Além disso, exemplos do outro agente antineoplásico tam bém incluem agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação de hormônio sobre tumores tais como antiestrogênios e modula- dores de receptor de estrogênio seletivo (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo tamoxifeno NOLVADEX (RTM)), raloxi- feno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, e toremifeno FARESTON; inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglu- tetimida, acetato de megestrol MEGASE (RTM), exemestano ARO- MASIN (RTM), formestano, fadrozol, RIVISOR (RTM) vorozol, FEMA- RA (RTM) letrozol, e anastrozol ARIMIDAX (RTM).; e antiandrogênios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de citosina de nucleosídeo de 1,3-dioxolano); oligonucleotídeos antissenso, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em trilhas de sinalização implicadas em proliferação de célula aberrante, tais como, por exemplo, PKC- alpha, Ralf e H-Ras; ribozimas tais como um inibidor de expressão de VEGF (por exemplo, ribozim ANGIOZIMA (RTM)) e um inibidor de ex-pressão de HER2; vacinas tais como vacinas de terapia de gene, por exemplo, vacina de ALOVECTINA (RTM), vacina de LEUVECTINA (RTM), e vacina de VAXID (RTM); PROLEUCINAN (RTM) rIL-2; inibidor de topoisomerase 1 LURTOTECANO (RTM); ABARELIX (RTM) rmRH; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de quaisquer dos acima.
[0369] Além disso, exemplos do outro agente antineoplásico tam bém incluem um “agente inibitório do crescimento” referindo-se a um composto ou composição que inibe o crescimento de uma célula in vitro e/ou in vivo. Desse modo, o agente inibitório do crescimento pode ser aquele que significantemente reduz a percentagem de células em fase S. Exemplos de agentes inibitórios de crescimento incluem agentes que bloqueiam a progressão do ciclo celular (em um lugar que não a fase S), tais como agentes que induzem a interrupção de G1 e interrupção de fase M. Bloqueadores de fase M clássicos incluem os vincas (vincristina e vinblastina), TAXOL (RTM), e inibidores de topo II tais como doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, etoposida, e bleo- micina. Aqueles agentes que interrompem G1 também excedem para a interrupção de fase S, por exemplo, agentes de alquilação de DNA tais como tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, cisplatina, metotrexato, 5-fluorouracila, e ara-C.
[0370] Além disso, exemplos do outro agente antineoplásico tam bém incluem um “fármaco de alvo molecular” que bloqueia a proliferação e metástase de câncer interferindo com moléculas específicas envolvidas em carcinogênese (o processo pelo qual células normais tornam-se células de câncer), crescimento de tumor, ou disseminação de tumor. Exemplos específicos do “fármaco alvo molecular” incluem inibidores de quinase que inibem a atividade de quinase sobre tumores, incluindo, por exemplo, imatinibe, erlotinibe, gefitinibe, sunitinibe, sora-fenib, dasatinibe, nilotinibe; anticorpos que se ligam à molécula de su-perfície celular sobre células de tumor ou ao fator de crescimento e similares tais como, por exemplo, ibritumomabe, cetuximabe, tras- tuzumabe, panitumumabe, bevacizumabe, rituximabe; e inibidores de proteassoma que inibem a proteassoma que regula a expressão e função de proteína por degradação de proteínas ubiquitiniladas, tais como bortezomibe; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de quaisquer dos acima.
[0371] Outra informação pode ser encontrada no The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn e Israel, eds., Capítulo 1, entitulado “Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs” por Murakami et al. (W B Saunders: Philadelphia, 1995), especialmente p. 13.
[0372] Um composto com fórmula geral (I) administrada em com binação com um agente antineoplásico não requer necessariamente que o composto e o agente antineoplásico sejam administrados con-comitantemente. O composto e o agente podem ser administrados se-paradamente, contanto que em um ponto do tempo, ambos têm efeitos sobre as mesmas células de câncer.
[0373] Por exemplo, o modo de administração pode ser exemplifi cado por (1) administração de uma preparação simples obtida simulta-neamente formulando o composto de fórmula (I) e o outro agente anti- neoplásico, (2) administração simultânea através da mesma rotina de administração de duas preparações obtidas separadamente formulando o composto de fórmula (I) e o outro agente antineoplásico, (3) ad-ministração com um intervalo de tempo através da mesma rotina de administração de duas preparações obtidas separadamente formulando o composto de fórmula (I) e o outro agente antineoplásico, (4) ad-ministração simultânea através de diferentes rotinas de administração de duas preparações obtidas separadamente formulando o composto de fórmula (I) e o outro agente antineoplásico, (5) administração com um intervalo de tempo por meio de diferentes rotinas de administração de duas preparações obtidas separadamente formulando o composto de fórmula (I) e o outro agente antineoplásico (por exemplo, administração em ordem do composto de fórmula (I) e em seguida o outro agente antineoplásico, ou administração na ordem reversa), ou similar. A quantidade do outro agente antineoplásico a ser administrado pode ser apropriadamente selecionada com referência à dosagem clinicamente usada. A relação de mistura do composto de fórmula (I) e o outro agente antineoplásico pode ser apropriadamente selecionado de acordo com o objeto de administração, rotina de administração, doença a ser tratada, sintomas, combinação, e similares.
[0374] Além disso, o composto da presente invenção pode ser também usado em combinação com, por exemplo, terapia de gene en-volvendo VEGF, TNFα ou similares, ou métodos terapêuticos envolvendo vários medicamentos de anticorpo ou similares.
[0375] Em um outro aspecto relacionado, a presente invenção for nece métodos para promover a apoptose em células de câncer. Tais métodos compreendem a etapa de contatar células de câncer com um composto tendo fórmula geral (I) em uma quantidade eficaz para pro-mover a apoptose nestas células. Um composto promove a apoptose se o número de células de câncer que estão sofrendo apoptose for es-tatisticamente significantemente maior na presença do composto do que na ausência do composto. Tais compostos podem ser identificados por métodos conhecidos na técnica (por exemplo, avaliando as atividades de caspase e/ou morte celular) usando cânceres de linhagem celular cultivada, xenoenxertos, ou modelos de câncer animal. Preferivelmente, o composto é mais ativo na promoção de apoptose em células de câncer do que em células normais. As células de câncer tratáveis pelo presente método podem ser de várias origens de tecido.
[0376] Em outro aspecto da presente invenção, um método para tratar um distúrbio modulado por trilha de sinalização Wnt em que o método compreende administrar a um paciente uma quantidade segura e eficaz dos compostos tendo fórmula geral (I) é descrito. Composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção pode ser também usada para este propósito. Neste contexto, é descoberto na presente invenção que os compostos tendo fórmula geral (I) ou a composição farmacêutica contendo os mesmos podem ser úteis para o tratamento de distúrbio modulados pelo complexo TCF4/β- catenina/CBP, que é acreditado ser responsável pela inciação da su- perexpressão de células de câncer relacionadas com a trilha de sinalização Wnt. Desse modo, é outro aspecto da presente invenção fornecer um método para o tratamento de distúrbios modulados pelo complexo TCF4/β-catenina/CBP, usando os compostos tendo a fórmula geral (I).
[0377] A presente invenção também fornece compostos e métodos para inibir a expressão de survivina. A survivina é um gene alvo da trilha TCF/β-catenina, e mais especificamente é um gene alvo da trilha TCF/β-catenina/CBP. I Ela é um membro da família IAP (Inibidor de Proteína Apoptose) de proteínas. A atividade biológica associada com a survivina inclui: altamente expressa em G2/M, regulando a entrada e saída do ciclo celular; associada com microtúbulo, centrossomas, cen- trômeros e corpo médio dependendo das fases do ciclo celular; e anti- apoptose por meio de interação diretamente ou indiretamente com caspases (por exemplo, caspase 3, 7 e 9). Com relação ao câncer, a survivina é amplamente e altamente expresa em células de tumor, porém expressas em pouca ou nenhuma extensão em células de tecido normal. Além disso, foi também observado que pacientes de câncer cujos tumores expressaram survivina tiveram uma sobrevivência geral diminuída. Além disso, o grau de expressão de survivina foi correlaci- onado com outros marcadores de câncer, por exemplo, Ki67, PNCA, p53, APC, etc.
[0378] O efeito de um composto particular da presente invenção sobre a expressão de survivina pode ser caracterizado por métodos conhecidos na técnica. Tais métodos incluem métodos para caracterizar a expressão de survivina no nível transcricional ou translacional. Métodos exemplares para caracterização de expressão de survivina no nível transcricional são: microdisposição de cDNA, reação de cadeia de polimerase de transcrição reversa (RT-PCR), imunoprecipita- ção de cromatina (ChIP), e ensaios para atividades repórter impulsionadas por promotor de survivina. Métodos exemplares para caracterização de expressão de survivina no nível translacional são: análise Western blot, imunoquímica e atividades de caspase. Descrições detalhadas dos métodos exemplares acima podem ser encontradas nos exemplos abaixo.
[0379] Como descrito acima, a presente invenção fornece métodos para inibir a expressão de survivina. Tais métodos compreendem a etapa de contatar uma célula expressando survivina com um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz para inibir a expressão de survivina. Um composto inibe a expressão de survivina se a expressão de survivina em uma célula for diminuída na presença do composto comparado com a expressão de survivina na ausência do composto. Células expressando survivina incluem células de tumor que expressam tais como células em, ou de câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de útero, câncer ovariano, gliomas, melanoma, câncer colorre- tal, linfoma e leucemia. A etapa de contatar as células expressando survivina com o composto pode ser realizada in vitro, ex vivo, ou in vivo. Um composto útil na inibição da expressão de survivina pode ser identificado, e os efeitos de um composto particular da presente inven- ção podem ser caracterizados por métodos apropriados conhecidos na técnica, como descrito em detalhes acima.
[0380] Compostos da presente invenção também podem inibir a expressão de survivina. Blanc-Brude et al., Nat. Medicine 8:987 (2002), mostraram que a survivina é um regulador crítico de apoptose de célula de músculo liso que é importante em remodelagem de parede de vaso patológica. Consequentemente, outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar ou prevenir restenose associada com angioplastia compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade segura e eficaz de um mimé- tico de alfa hélice da presente invenção. Em uma modalidade a invenção trata a restenose, isto é, administração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo tendo restenose obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau, etc. da restenose. Em outras modalidade a invenção previne a restenose, isto é, administração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo que é prognosticado desenvolver nova ou adicional restenose obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau, etc. da restenose prognosticada. Opcionalmente, o indivíduo é um indivíduo mamífero.
[0381] Os compostos da presente invenção também podem inibir a transcrição de TCF/β-catenina transcrição. Rodova et al., J. Biol. Chem. 277:29577 (2002), mostraram que o promotor de PKD-1 é um alvo da trilha de TCF/β-catenina. Consequentemente, outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar ou prevenir doença renal policística compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade segura e eficaz de um mimético de alfa hélice da presente invenção. Em uma modalidade a invenção trata a doença renal policística, isto é, administração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo tendo doença renal policística obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau, etc. da doença renal policística. Em outras modalidade a invenção previne doença renal policística, isto é, administração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo que é prognosticado de-senvolver nova ou adicional doença renal policística obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau prognosticado, etc. da doença renal policística. Opcionalmente, o indivíduo é um indivíduo mamífero.
[0382] Os compostos da presente invenção também podem inibir a expressão de sinalização Wnt. Hanai et al., J. Cell Bio. 158:529 (2002), mostraram que a endostatina, um fator antiangiogênico conhecido, inibe a sinalização Wnt. Consequentemente, outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar ou prevenir doença de angiogênese aberrante compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade segura e eficaz de um mimé- tico de alfa hélice da presente invenção. Em uma modalidade a invenção trata a doença de angiogênese aberrante, isto é, administração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo tendo doença de angiogênese aberrante obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau, etc. da doença de angiogênese aberrante. Em outras modalidades a invenção previne doença de angiogênese aberrante, isto é, administração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo que é prognosticado desenvolver nova ou adicional doença de angiogênese aberrante obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau prognosticado, etc. da doença de angiogê- nese aberrante. Opcionalmente, o indivíduo é um indivíduo mamífero.
[0383] Os compostos da presente invenção também podem inibir a sinalização de Wnt TCF/β-catenina. Consequentemente, outro aspecto da invenção fornece um método de tratar ou prevenir complexo de esclerose tuberosa (TSC) compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade segura e eficaz de um mimético de alfa hélice a presente invenção. Indivíduos tendo TSC ti- picamente desenvolvem lesões focais múltiplas no cérebro, coração, rins e outros tecidos (vide, por exemplo, Gomez, M. R. Brain Dev. 17(suppl): 55-57 (1995)). Estudos em células mamíferas mostraram que a superexpressão de TSC1 (que expressa hamartina) e TSC2 (que expressa tuberina) regula negativamene a proliferação celular e induz a interrupção de G-1/S (vide, por exemplo, Miloloza, A. et al., Hum. MoI. Genet. 9: 1721 -1727 (2000)). Outros estudos mostraram que hamartina e tuberina funcionam no nível do complexo de degradação de β- catenina, e mais especificamente que estas proteínas regulam negati- vamene a estabilidade e atividade de β-catenina participando no complexo de degradação de β-catenina (vide, por exemplo, Mak, B.C., et al. J. Biol. Chem. 278(8): 5947-5951, (2003)). A β-catenina é um proteína de 95-kDa que participa na adesão celular por meio de sua associação com membros da família de caderina ligada à membrana, e em proliferação e diferenciação celular como um componente essencial da trilha Wnt/Wingless (vide, por exemplo, Daniels, D.L., et al., Trends Biochem. Sci 26: 672-678 (2001)). A regulação imperfeita desta trilha foi mostrada ser oncogênica em humanos e roedores. A presente invenção fornece compostos que modulam a atividade de β-catenina, e particularmente suas interações com outras proteínas, e consequentemente podem ser usados no tratamento de TSC. Desse modo, em uma modalidade a in-venção trata TSC, isto é, a administração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo tendo TSC obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau, etc. da TSC. Em outras modalidade a invenção previne TSC, isto é, a administração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo que é prognosticado desen-volver nova ou adicional TSC obtém uma redução na severidade, exten-são, ou grau prognosticado, etc. da TSC. Opcionalmente, o indivíduo é um indivíduo mamífero.
[0384] Os compostos da presente invenção também podem inibir a expressão de sinalização de Wnt. O antígeno nuclear associado com a latência (LANA) do herpes vírus associado com o sarcoma de Kaposi (KSHV) é expresso em todos os tumores associados com KSHVs, inclu-indo o sarcoma de Kaposi (KS) e malignidades de célula β tais como lin- foma de efusão primária (PEL) e doença de Castleman multicêntrica. Fu- jimuro, M. et al., Nature Medicine 9(3):300-306 (2003), mostraram que LANA age para estabilizar a β-catenina, aparentemente por redistribuição da GSK-3β negativa regular. A presente invenção fornece compostos e métodos para inibir as interações da proteína β-catenina, por exemplo, formação do complexo β-catenina/TCF. Desse modo, os compostos da presente invenção impedem o acúmulo induzido por LANA de complexo de β-catenina/TCF e, pelo menos em parte, as consequências de infec-ção de KSHV. Consequentemente, outro aspecto da presente invenção fornece um método de tratar ou prevenir condições devido à infecção por herpesvírus associado com o sarcoma de Karposi (KSHV). Tais condi-ções incluem tumor associado com KSHVs, incluindo Kaposi's sarcoma (KS) e linfoma de efusão primária (PEL). O método compreende adminis-trar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade segura e eficaz de um mimético de alfa hélice a presente invenção. Em uma moda-lidade a invenção trata a tumor associado com KSHV, isto é, a adminis-tração de um mimético de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo tendo a tumor associado com KSHV obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau, etc. do tumor. Em outra modalidade a invenção previ-ne um tumor associado com KSHV, isto é, a administração de um miméti- co de alfa hélice da presente invenção a um indivíduo que é prognostica-do desenvolver nova ou adicional tumor associado com KSHVs obtém uma redução na severidade, extensão, ou grau prognosticado, etc. do tumor. Opcionalmente, o indivíduo é um indivíduo mamífero.
[0385] As proteínas de ligação de DNA LEF/TCF agem de acordo com a β-catenina ativada (o produto de sinalização de Wnt) para transa- tivar genes alvo a jusante. DasGupta, R. e Fuchs, E. Development 126(20):4557-68 (1999) demonstraram a importância de complexos LEF/TCF ativados em tempos distintos em desenvolvimento de cabelo e ciclizam quando mudanças em destino e comprometimento de diferenci-ação celular ocorrem. Além disso, em morfogênese da pele, a β- catenina foi mostrada ser essencial para formação de folículo capilar, sua superexpressão causando o fenótipo de "pelagem" em camundongos (Gat, U., et al. Cell 95:605-614 (1998) e Fuchs, E. Harvey Lect. 94:47-48 (1999). Vide também Xia, X. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:10863-10868 (2001). Os compostos da presente invenção foram mostrados inibir a expressão de sinalização Wnt, e interfir com a formação de com-plexos de β-catenina. Consequentemente, a presente invenção fornece um método para modular o crescimento de cabelo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade segura e eficaz de um mimético de alfa hélice da presente invenção, onde a quantidade é eficaz para modular o crescimentode cabelo no indivíduo. Opcionalmente, o indivíduo é um indivíduo mamífero.
[0386] A presente invenção também fornece compostos que po dem ser úteis no tratamento ou prevenção da doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa com de-mência progressiva. Esta doença é acompanhada por três principais mudanças estruturais no cérebro, a saber, i) depósitos de proteína in-tracelulares (também conhecidos com emaranhados neurofibrilares, ou NFT), ii) depósitos de proteína extracelulares denominados placas amiloides que são circundadas por neurite distrófica, e iii) perda de neurônios difusa.
[0387] Os compostos ou composições da presente invenção po dem resgatar defeitos em diferenciação neuronal causada por uma mutação de presenilina-1 e podem diminuir o número, ou taxa em que populações precursoras neuronais diferenciam-se em neurônios em cérebros de Alzheimer. Presenilinas são proteínas de transmembrana cujas funções são relacionadas a tráfego, renovação e clivagem de Proteína Precursora Notch e Amiloide. Mutações de sentido incorreto em presenilina 1 (PS-1) são associadas com doença de Alzheimer familiar de início precoce (Fraser et al., Biochem. Soc. Symp. 67, 89 (2001)). Os compostos da presente invenção podem ser aplicáveis não apenas a indivíduos com mutações de Alzheimer familiar PS-1, porém também a pacientes de Alzheimer gerais.
[0388] Além disso, a presente invenção pode fornecer um método para tratar ou prevenir doença de Alzheimer compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade segura e eficaz de um mimético de alfa hélice da presente invenção, onde a quantidade é eficaz para tratar ou prevenir doença de Alzheimer no indivíduo. O tratamento de doença de Alzheimer é entendido abranger redução ou eliminação da manifestação de sintomas característicos de doença de Alzheimer, ou retardo da progressão desta doença. A pre-venção de doença de Alzheimer é entendida abranger a prevenção ou retardo do início desta doença.
[0389] Um indivíduo em necessidade de tratamento pode ser um primata humano ou não humano ou outro animal que está em vários es-tágios de doença de Alzheimer. Métodos para diagnosticar doença de Alzheimer são conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Dinsmore, J. Am. Osteopath. Assoc. 99(9) Suppl.:S1-6, 1999; Kurz et al.et al.., J. Neu-ral Transm. Suppl. 62: 127-33, 2002; Storey et al.et al.., Front Viosci. 7: e155-84, 2002; Marin et al.et al.., Geriatrics 57: 36-40, 2002; Krila e Hal-liday, Int. Rev. Neurobiol. 48: 167-217, 2001; Gurwitz, Trends Neurosci. 23: 386, 2000; Muller-Spahn e Hock, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuros- ci. 249 Suppl. 3: 37-42; Fox e Rossor, Rev. Neuro. (Paris) 155 Suppl. 4: S33-7, 1999), incluindo o uso de medidas neuropsicológicas, medidas de imageamento funcionais, marcadores biológicos, e autópsia de tecido cerebral. Um indivíduo em necessidade de prevenção pode ser um pri-mata humano ou não humano ou outro animal que está em risco de de-senvolver doença de Alzheimer, tal como um indivíduo tendo uma muta-ção de certos genes responsáveis por esta doença (por exemplo, genes que codificam a proteína precursora amiloide, presenilina 1, e presenilina 2), e/ou um gene envolvido na patogênese desta doença (por exemplo, gene de apolipoproteína E) (Rocchi et al.et al.., Brain Res. Bull. 61: 124, 2003).
[0390] Compostos com estruturas como mencionado na fórmula (I) podem ser avaliados quanto suas atividades no tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer por quaisquer métodos apropriados conhecidos na técnica. Tal avaliação pode ser inicialmente realizada usando células cultivadas in vitro (por exemplo, células PC-12). Compostos capazes de resgatar os defeitos na diferenciação neuronal causada por uma mutação de presenilina 1 podem ser também avaliados usando vários modelos animais para doença de Alzheimer. Alternativamente, compostos com estruturas como mencionado na fórmula (I) podem ser diretamente testados em modelos animais para doença de Alzheimer. Muitos sistemas de modelo são conhecidos na técnica e podem ser usados na presente invenção (vide, por exemplo, Rowan et al., Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 358: 821-8, 2003; Lemere et al., Neurochem. Res. 28: 1017- 27, 2003; Sant'Angelo et al., Neurochem. Res. 28: 100915, 2003; Weiner Harv. Rev. Psychiatry 4: 306-16, 1997). Os efeitos dos compostos selecionados sobre o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer podem ser caracterizados ou monitorados por métodos co-nhecidos na técnica para avaliação do progresso de doença de Alzhei-mer, incluindo aqueles descritos acima para diagnosticar esta doença.
[0391] A presente invenção também fornece métodos para promo ver desenvolvimento de neurite. Tais métodos compreendem a etapa de contactar um neurônio com um composto de acordo com a fórmula (I) em uma quantidade eficaz para promover o desenvolvimento de neurite. Estes métodos são úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, glaucoma, degeneração macular, doença de Parkinson, e doença de Alzheimer) e injúrias ao sistema nervoso. Um composto pro-move desenvolvimento de neurite se as extensões de neurite de neurô-nios são estatisticamente significantemente maiores na presença do composto do que aquelas na ausência do composto. Um tal composto pode ser identificado usando células cultivadas in vitro (por exemplo, cé-lulas PC-12, célula de B104 neuroblastoma) (Bitar et al., Cell Tissue Res. 298: 233-42, 1999; Pellitteri et al., Eur. J. Histochem. 45: 367-76, 2001; Satoh et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 258: 50-3, 1999; Hirata e Fujisawa, J. Neurobiol. 32:415-25, 1997; Chauvet et al., Glia 18: 211-23, 1996; Vetter e Bishop, Curr. Biol. 5: 168-78, 1994; Koo et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 4748-52, 1993; Skubitz et al., J. Cell Biol. 115: 1137-48, 1991; O'Shea et al., Neuron 7: 231-7, 1991; Rydel e Greene, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 1257-61 , 1988) ou usando explantes (Kato et al., Brain Res. 31: 143-7, 1983; Vanhems et al., Eur. J. Neu- rosci. 2: 776-82, 1990; Carri et al., Int. J. Dev. Neurosci. 12: 567-78, 1994). O contato de um neurônio com um composto de acordo com a presente invenção pode ser realizado in vitro ou in vivo. O neurônio tratado resultante, se gerado in vitro, pode ser transplantado em um tecido em necessidade do mesmo (Lacza et al., Brain Res. Brain Res. Protoc. 11: 145-54, 2003; Chu et al., Neurosci. Lett. 343: 129-33, 2003; Fukuna- ga et al., Cell Transplant 8: 435-41, 1999).
[0392] A presente invenção também fornece métodos para promo ver diferenciação de uma célula tronco neural compreendendo contactar uma célula tronco neural com um composto de acordo com a fórmula (I) em uma quantidade eficaz para promover a diferenciação de uma célula tronco neural. Tais métodos são também úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, glaucoma, degeneração macular, doença de Parkinson, e doença de Alzheimer) e injúrias ao sistema ner-voso. "Célula tronco neural" refere-se a uma célula multipotente, indife-renciada, clonogênica capaz de diferenciar-se em um neurônio, um as- trócito ou um oligodendrócito sob condições apropriadas. Um composto promove diferenciação de células troncos neurais se células troncos neurais exibem um grau estatisticamente significantemente maior de di-ferenciação na presença do composto do que na ausência do composto. Um tal composto pode ser identificado usando ensaios envolvendo célu-las troncos cultivadas in vitro ou modelos animais (Albranches et al., Bio- technol. Lett. 25: 725-30, 2003; Deng et al., Exp. Neurol. 182: 373-82, 2003; Munoz-Elias et al., célula troncos 21: 437-48, 2003; Kudo et al., Biochem. Pharmacol. 66: 289-95, 2003; Wan et al., Chin. Med. J. 116: 428-31, 2003; Kawamorita et al., Hum. Cell 15: 178-82, 2002; Stavridis e Smith, Biochem. Soc. Trans. 31: 45-9, 2003; Pachernik et al., Reprod. Nutr. Dev. 42: 317-26, 2002; Fukunaga et al., supra). A célula tronco neural pode ser uma célula tronco cultivada, uma célula tronco recente-mente isolada de seu tecido origem, ou uma célula tronco dentro de seu organismo de origem. Desse modo, o contato da célula tronco neural com um composto de acordo com a presente invenção pode ser realizado in vitro (para uma célula tronco cultivada ou recentemente isolada) ou in vivo (para uma célula tronco dentro de seu organismo de origem). A célula neural diferenciada resultante, se gerada in vitro, pode ser trans-plantada em um tecido em necessidade da mesma (Lacza et al., supra; Chu et al., supra; Fukunaga et al., supra). Um tal tecido inclui um tecido cerebral ou outro tecido nervoso que sofre de um trauma ou uma doença neurodegenerativa.
[0393] Em uma modalidade da presente invenção, o(s) composto(s) da presente invenção ou formulações farmacêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção são úteis no tratamento e/ou pre-venção de fibrose em geral. Abaixo está uma outra descrição de exem- plos de vários tipos/formas de fibrose que são tratáveis com os compos-tos da presente invenção.
[0394] Fator de crescimento transformante β (TGF-β), um media dor chave no desenvolvimento de fibrose, é importante em proliferação e diferenciação celular, apoptose, e deposição de matriz extracelular (ECM). A sinalização de TGF-β ativa ambas as trilhas de transcrição Smad e AP-l. TGF-β nas vias aéreas de pacientes com fibrose pulmonar (PF) pode funcionar inicialmente como uma “molécula cicatrizante” envolvida na diminuição de inflamação das vias aéreas inicial e em reparo de tecido. Entretanto, com resposta inflamatória contínua tal como pode ocorrer em PF, o equilíbrio pode ser deslocado, para deposição de ECM excessiva e desenvolvimento de fibrose das vias aéreas.
[0395] Doenças fibroproliferativas são geralmente causadas pela ativação de células estreladas residentes que são encontradas na maioria dos órgãos. Esta ativação de células estreladas leva a sua conversão em miofibroblastos que exibem características de células musculares e não musculares. Células estreladas ativadas iniciam sinais inflamatórios, principalmente mediados através de TGF-β. Citoci- nas e mediadores inflamatórios em adição a TGF-β, levam à proliferação de miofibroblastos. Miofibroblastos derivados de estrelados proliferam-se e substituem células de órgão funcional sadias com matriz ex- tracelular que exibe traços de tecido muscular e conjuntivo. Finalmente, a falência de órgão resulta quando a matriz alveolar fibrótica não funcional substitui um número crítico de células sadias.
[0396] A causa inicial de fibrose é acreditada ser o resultado de injúria ou insulto a tecidos de órgão. Esta injúria celular a tecidos de órgão pode frequentemente ser traçada por agentes tóxicos ou infec-ciosos. Fibrose pulmonar, ou doença pulmonar intersticial, é frequen-temente o resultado de fumo, asma crônica, doença pulmonar obstruti- va crônica (COPD) ou pneumonia. Fibrose afeta quase todos os tecidos e sistemas de órgão. Exemplos não limitantes de distúrbios em que fibrose é uma causa principal de morbidade e mortalidade são listados abaixo.
Fibrose de órgão principal
[0397] Doença pulmonar intersticial (ILD) inclui uma ampla faixa de distúrbios distintos em que inflamação e fibrose pulmonar são a trilha co-mum final de patologia. Existem mais do que 150 causas de ILD, incluin-do sarcoidose, silicose, reações a fármaco adversas, infecções e doen-ças vasculares de colágeno e esclerose sistêmica (esclerodermia).
[0398] Fibrose pulmonar idiopática (IPF) é o tipo mais comum de ILD. Cirrose hepática tem causas similares para ILD, com hepatite viral, esquistossomíase e alcoolismo crônico sendo as principais causas mundiais.
[0399] Doença renal incluindo diabetes pode danificar e deixar ci catriz nos rins, o que leva à perda progressiva de função. Hipertensão não tratada pode também contribuir para a fibroproliferação dos rins.
[0400] Doença cardíaca associada com tecido cicatrizante pode prejudicar a capacidade de bombeamento do coração.
[0401] Doença ocular incluindo degeneração macular e retinal e retinopatia vítrea pode prejudicar a visão.
[0402] Pancreatite crônica é uma doença irreversível do pâncreas caracterizada por inflamação crônica e fibrose que leva à perda de função endócrina e exócrina.
[0403] Distúrbios fibroproliferativos incluem esclerodermia sistêmi ca e local. Esclerodermia é uma doença do tecido conjuntivo crônica que pode ser localizada ou sistêmica, e pode ter um efeito em muitos órgãos e tecidos do corpo.
[0404] Queloides e cicatrizes hipertróficas, que podem ocorrer após cirurgia, ferimentos traumáticos, queimaduras, ou ainda arra- nhões. Eles manifestam-se como um crescimento excessivo de tecido cicatrizante no sítio de injúria.
[0405] Aterosclerose e restenose. Restenose refere-se ao re- estreitamento de uma artéria coronária após angioplastia para tratar aterosclerose. Cicatrização associada com trauma pode ser associada com crescimento excessivo de tecido cicatrizante no sítio da injúria relacionada ao trauma. Complicações cirúrgicas podem levar à fibrose em qualquer órgão em que tecido cicatrizante e fibroproliferação resultam dos procedimentos cirúrgicos.
[0406] Fibrose induzida por quimioterapia pode ocorrer em, por exemplo, os pulmões seguindo quimioterapia, manifesta-se como fibrose pulmonar, e pode ser severa o suficiente para requerer transplante de pulmão, mesmo em casos onde a malignidade subjacente não afetou os pulmões.
[0407] Fibrose induzida por radiação (RIF) é uma complicação sé ria e comum de terapia de radiação que pode causar dor crônica, neu- ropatia, movimento limitado de articulações, e inchação dos nodos lin-fáticos. Ela ocorre mais frequentemente em tecidos de mama, cabeça, pescoço, e conjuntivo. RIF pode desenvolver-se de 4 a 6 meses a 1 a 2 anos seguindo exposição à terapia de radiação, e torna-se mais severa com o passar do tempo. Fatores de risco para desenvolver RIF incluem dose de radiação elevada, grandes volumes de tecido exposto à radiação, e radiação combinada com cirurgia, quimioterapia, ou ambos.
[0408] Queimaduras podem lever à fibrose quando existe uma su perprodução de proteínas ECM. Deposição excessiva de ECM faz o tecido tornar-se fibrótico. Fibrose pulmonar
[0409] Fibrose pulmonar destrói a capacidade do pulmão transpor tar oxigênio e outros gases para dentro ou fora do sangue. Esta doen- ça modifica os tecidos delicados e elásticos do pulmão, mudando estes tecidos em tecido fibroso duro, mais espesso. Esta mudança ou substituição do tecido original é similar à cicatrização permanente que pode ocorrer em outros tecidos danificados. A cicatrização do pulmão reduz a capacidade do pulmão de deixar gases (isto é, oxigênio, dióxido de carbono) passarem para dentro ou fora do sangue. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões tornam-se substituídos por tecido fibró- tico. Quando a cicatriz forma-se, o tecido torna-se mais espesso causando uma perda irreversível da capacidade do tecido de transferir oxigênio na corrente sanguínea. Sintomas incluem deficiência de respiração, particularmente com esforço; tosse seca crônica; fadiga e fraqueza; desconforto no tórax; perda de apetite; e perda de peso rápida.
[0410] Diversas causas de fibrose pulmonar são conhecidas e elas incluem exposições ocupacionais e ambientais. Muitos trabalhos, parti-cularmente aqueles que envolvem mineração ou que expõem trabalha-dores a asbesto ou pós de metal, podem causar fibrose pulmonar. Tra-balhadores fazendo estes tipos de trabalahos podem inalar partículas pequenas (como pós de sílica ou fibras de asbesto) que podem danificar os pulmões, especialmente as vias aéreas pequenas e sacos de ar, e causar a cicatrização associada com fibrose. Trabalhadores agrícolas também podem ser afetados. Algumas substâncias orgânicas, tal como feno mofado, causam uma reação alérgica no pulmão. Esta reação é chamada pulmão do fazendeiro e pode causar fibrose pulmonar. Outros vapores encontrados em fazendas são diretamente tóxicos aos pulmões.
[0411] Outra causa é sarcoidose, uma doença caracterizada pela formação de granulomas (áreas de células inflamatórias), que pode atacar qualquer área do corpo porém mais frequentemente afeta os pulmões.
[0412] Certos medicamentos podem ter o efeito colateral indesejá- vel de causar fibrose pulmonar, como pode radiação, tal como tratamento para câncer de mama. Doenças de tecido conjuntivo ou coláge- no tal como esclerose sistêmica são também associadas com fibrose pulmonar. Embora fatores genéticos e familiares possam estar envol-vidos, esta causa não é tão comum quanto as outras causas listadas acima.
[0413] Em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), prolifera ção de tecido conjuntivo e fibrose podem caracterizar COPD severa. COPD pode desenvolver-se como um resultado de fumo ou asma crô-nica.
Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF)
[0414] Quando todas as causas conhecidas de doença pulmonary intersticial foram excluídas, a condição é chamada fibrose pulmonar “idiopática” (de origem desconhecida) (IPF). Mais de 83.000 americanos estão vivendo com IPF, e mais do que 31.000 novos casos desenvolvem-se a cada ano. Esta condição debilitante envolve cicatrização dos pulmões. Os sacos de ar dos pulmões desenvolvem cicatriz, ou tecido fibrótico, que gradualmente interfere com a capacidade do corpo de transferir o oxigênio para dentro da corrente sanguínea, prevenindo órgãos e tecidos vitais de obter oxigênio suficiente para funcionarem normalmente.
[0415] Existem diversas teorias como aquelas que podem causar IPF, incluindo enfermidade viral e exposição alérgica ou ambiental (in-cluindo fumaça de tabaco). Estas teorias estão ainda sendo pesquisadas. Bactérias e outros micro-organismos não são considerados ser a causa de IPF. Existe também uma forma familiar da doença, conhecida como fibrose pulmonar idiopática familiar. Pesquisa adicional está sendo feita para determinar se existe uma tendência genética de desenvolver a doença, bem como para determinar outras causas de IPF.
[0416] Pacientes com IPF sofrem sintomas similares àqueles com fibrose pulmonar quando seus pulmões perdem a capacidade de transferir oxigênio para dentro da corrente sanguínea. Os sintomas incluem deficiência de respiração, particularmente durante ou após atividade física; tosse seca, espasmódica; perda de peso não pretendida gradual; fadiga e fraqueza; desconforto do tórax; baqueteamento, ou dilatação das extremidades dos dedos (ou às vezes os pés) devido a uma formação de tecido. Estes sintomas podem grandemente reduzir a qualidade de vida de pacientes com IPF. Reabilitação pulmonar, e terapia de oxigênio podem reduzir os efeitos de alteração de estilo de vida de IPF, porém não fornecem uma cura.
[0417] A fim de desenvolver um tratamento para doença fibrótica, é importante focalizar na trilha comum à última patologia que é com-partilhada pelos estados de doença, independente de causa ou de tecido em que ela é manifestada. Diversos componentes da trilha causadora são descritos abaixo, particularmente em relação ao papel de β-catenina.
Outras Condições Patológicas
[0418] Survivina, um inibidor de apoptose, é implicado em hiper tensão pulmonar. A atividade de CK2 quinase foi mostrada promover sobrevivência celular por aumento da expressão de survivina por meio de transcrição mediada por β-catenina Tcf/ Lef. Tapia, J. C. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 103: 15079-84 (2006). Esta trilha, portanto, fornece outra oportunidade de utilizar os presentes compostos para alterar os processos de transcrição de gene mediados por β-catenina.
[0419] McMurtry, M.S. et al., J. Clin. Invest. 115:1461-1463 (2005) reportou que survivina foi expressa nas artérias pulmonares de pacientes com hipertensão arterial pulmonar, porém não nas artérias pulmonares de pacientes sem hipertensão arterial pulmonar. Resultados comparáveis foram encontrados em ratos tratados com monocrotalina para induzir hipertensão arterial pulmonar. Nos ratos, a sobrevivência foi pro- longada e a hipertensão arterial pulmonar foi revertida por terapia gené-tica com inalação de um adenovírus transportando um mutante de survi- vina com propriedades negativas dominantes.
[0420] A expressão de survivina é desregulada em neovasculatura hiperproliferativa (Simosa, H. F. et al., J. Vasc. Surg. 41: 682-690, 2005). Survivina foi especificamente expressa em placa aterosclerótica humana e enxertos de veia estenótica. Em um modelo de coelho de hiperplasia após injúria por balão de artérias iliofemurais, o tratamento com um vetor mutante de survivina defeituoso de fosforilação reduziu a área neoíntima. A correlação entre expressão e regulação de survi- nina de um fenótipo de célula de músculo liso após injúria vascular aponta para survivina como um alvo para terapia no tratamento de doença vascular.
[0421] Survivina é receptiva ao alvejamento por administração de um composto descrito aqui por meio de uma ou mais das rotinas como descrito aqui. Sem serem ligados por um modo de ação particular, os compostos descritos aqui podem ser administrados na forma de stents revestidos, por exemplo com relação à angioplastia. Os métodos para preparar stents revestidos são descritos na técnica e seriam modificados como necessário para uso com os compostos da invenção. Por exemplo, Patente dos Estados Unidos n° 7.097.850 descreve e ensina métodos de revestir um stent com uma variedade de compostos bioa- tivos. Patente dos Estados Unidos n° 7.087.078 descreve métodos de preparar um stent com pelo menos um ingrediente ativo. Ambos stents coronários e periféricos são receptivos à incorporação de um ou mais compostos descritos aqui. Outros ensinamentos com respeito a stents revestidos com fármaco estão disponíveis em Grube, E. et al., Herz 29:162-6 (2004) e W.L. Hunter, Adv. Drug Deliv. Rev. 58:347-9 (2006).
[0422] Células de medula óssea contribuem para aterosclerose associada a transplante (Sata, M., Trends Cardiovasc. Med. 13: 249- 253,2003). Células de medula óssea também contribuem para a pato- gênese de formação de lesão após injúria vascular mecânica (Sata, M. et al., Nat. Med. 8:403-409, 2002). Desse modo, tratando-se ateroscle- rose e dano vascular com um de mais compostos da invenção, redução em formação de lesão vascular pode ser executada.
[0423] Survivina também desempenha um papel em hiperplasia de enxerto de veia (Wang, G.J. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. BioI. 25: 2081-2087, 2005). Enxertos de bypass frequentemente desenvolvem hiperplasia da íntima, uma lesão fibroproliferativa caracterizada por espessamento da íntima. Enxertos de veia de coelho foram tratados com construções de survivina adenovirais. Expressão de transgene foi demonstrada em todos os enxertos tratados com adenovírus. Tratamento com um adenovírus mutante negativo dominante diminuiu a proliferação celular na fase precoce de remodelagem de enxerto. Os dados fornecem evidência para um papel importante de survivina na regulação de remodelagem de enxerto de veia neste sistema também, e também sustentam um papel para os compostos da invenção em conjunção com enxertos de bypass.
[0424] Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença que ocorre em alguns pacientes com complexo de esclerose tuberosa (Moss, J. et al., Am. J. Respir. Crit Care Med. 163: 669-671, 2001).
[0425] Doença pulmonar cística em LAM é caracterizada por proli feração de célula de músculo liso anormal. Compostos descritos aqui são esperados encontrar uso na regulação e alívio da proliferação celular, desse modo moderando os sintomas clínicos.
O Papel de TGF-β
[0426] Na fibrose pulmonar, o tecido pulmonar normalmente fino é substituído com tecido cicatrizante grosseiro, espesso que prejudica o fluxo de oxigênio no sangue e leva à perda de função pulmonar. Um corpo de pesquisa em desenvolvimento sugere que excesso de TGF-β é a causa imediata da fibrose. Esta superexpressão de TGF-β foi mos-trada causar fibrose pulmonar em camundongos. Um sinal de TGF-β anormalmente elevado faz células epiteliais sadias no pulmão morrerem por meio de apoptose. A morte celular leva à substituição de tecido pulmonar sadio por tecido cicatrizante de funcionamento pobre, espesso. A apoptose de células epiteliais sadias é requerida antes do desenvolvimento de fibrose pulmonar (Elias et al.). Uma forma de tra-tamento de distúrbios pulmonares fibróticos envolve a administração de fármacos que especificamente inibem TGF-β, que sucessivamente bloqueia a apoptose, prevenindo a formação de tecido fibrótico no pulmão. Entretanto, por razões descritas abaixo, TGF-β propriamente dito pode não ser um alvo terapêutico ideal.
[0427] TGF-β é um membro da superfamília de fator de crescimen to transformante que consiste em polipeptídeo secretado sinalizando moléculas envolvidas na proliferação e diferenciação celular, apopto- se, deposição de matriz extracelular (ECM) e adesão celular. TGF-β é um potente inibidor de crescimento celular, e tem propriedades imu- nossupressoras. Entretanto, TGF-β também causa a deposição de componentes de ECM levando à fibrose. Um papel para TGF-β como um mediador chave no desenvolvimento de fibrose refere-se a sua ca-pacidade de agir como um quimioatrativo para fibroblastos, estimular a expressão de gene de pró-colágeno de fibroblasto/síntese de proteína de colágeno, e inibir o esgotamento de colágeno. TGF-β também estabiliza a ECM por inibição da expressão de ECM proteases e estimulação da expressão de inibidores de ECM protease. O sistema de fibri- nólise é essencial no acúmulo e fibrose de ECM. A inibição de fibrinóli- se resulta no acúmulo de fibrina e ECM. O inibidor ativador de plasmi- nogênio l (PAI-1) é o inibidor chave de fibrinólise. O promotor de PAI contém diversos sítios de ligação de fator de transcrição incluindo um AP-1 e elementos de ligação Smad que promovem a indução de PAI-1 por TGF-β. PAI-1 é o inibidor primário tanto de ativador de plasmino- gênio tipo tecido (TPA) quanto tipo uroquinase (uPA). Desse modo, TGF-β e PAI-1 trabalham em conjunto para produzir o tecido característico de fibrose.
[0428] No modelo induzido por bleomicina de fibrose pulmonar (PF), camundongos em que o gene de PAI-1 é deletado são protegidos de desenvolver PF. Adicionalmente, a transferência mediada por adenoví- rus do gene uPA para o pulmão significantemente reduz a produção de hidroxiprolina pulmonar e atenuou o aumento induzido por bleomicina em colágeno pulmonar, ambos patognomônicos de fibrose. A trilha de sinalização de TGF-β é complexa. Membros da família de TGF-β ligam- se a pares específicos de serina/treonina quinases receptoras. Sob liga-ção, o ligante age para reunir dois receptores tipo I e dois tipo II em um complexo. O receptor tipo II fosforila o receptor tipo I que subsequente-mente fosforila os substratos intracelulares Smad 2 e Smad 3. Este complexo em seguida liga-se a Smad 4 e transloca-se para o núcleo para propagação do sinal. TGF-β pode também ativar a transcrição de AP-l por meio da trilha de MAPK. TGF-β pode originalmente agir como uma "molécula cicatrizante" no pulmão ou fígado após inflamação inicial e injúria ao tecido. Entretanto, com inflamação/injúria contínua o equilíbrio pode ser deslocado para fibroproliferação excessiva e deposição de ECM, levando a um processo de "cicatrização incessante" e desenvol-vimento de fibrose. Desse modo, inibição completa de TGF-β pode inici-almente solapar o processo de cicatrização.
[0429] TGF-β é altamente expresso no epitélio das vias aéreas e macrófagos de vias aéreas pequenas em pacientes com COPD. O uso de terapias anti-inflamatórias, tais como corticosteroides e interferon-Y, para tratar PF tem sido desapontador devido à eficácia variável e efeitos adversos significantes. Portanto, um objetivo importante é identificar moléculas pequenas que interagem com trilhas moleculares previ- amente identificadas (isto é, sinalização de TGF-β) envolvidas no de-senvolvimento de fibrose para prevenir a progressão ou reverter a fibrose observada em pacientes.
Sinalização de Wnt e Doença Humana
[0430] Proteínas Wnt de vertebrados são homólogas do gene sem asa de Drosophila e foram mostradas desempenhar papéis importantes na regulação de diferenciação, proliferação, e polaridade celular. Cadigan, K.M. et al., Genes Dev. 11 :3286-3305 (1997); Parr, B.A. et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 4:523-528 (1994); Smalley, M. J. et al., Cancer Met. Rev. 18:215-230 (1999); e Willert, K. et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 8:95-102 (1998). Proteínas Wnt são glicoproteínas secre- tadas ricas em cisteína que sinalizam através de pelo menos três trilhas conhecidas. O melhor entendimento destas, comumente chamada a trilha canônica, envolve ligação de proteínas Wnt a receptores de superfície celular frisada e correceptores de superfície celular de lipo- proteína de baixa densidade, desse modo inibindo a fosforilação de glicogênio sintase quinase 313 (GSK-313) da proteína citoesquelética β-catenina. Esta β-catenina hipofosforilada é em seguida translocada para o núcleo, onde ela liga-se a membros da família LEF/TCF de fatores de transcrição. A ligação de β-catenina converte os fatores LEF/TCF de repressores para ativadores, desse modo desviando da transcrição de gene específica de célula. As outras duas trilhas que proteínas Wnt podem sinalizar através delas ativam calmodulina qui- nase II e proteína quinase C (conhecidas como a trilha Wnt/Ca++) ou quinase de terminal N jun (também conhecida como a trilha de polaridade celular planar).
[0431] Diversos componentes da trilha Wnt foram implicados em tumorigênese em humanos e camundongos, e estudos daqueles têm sucessivamente identificado um papel para β-catenina. Wnt1 foi primeiro identificada de uma integração retroviral em camundongos que causou tumores mamários. Tsukamoto, A.S. et al., Cell 55:619-625 (1988); e Jue, S. F. et al., Mol. Cell. Biol. 12:321-328 (1992). A supe- rexpressão de proteína quinase CK2 na glândula mamária, que poten-cializa a sinalização de Wnt dependente de β-catenina, também aumenta a incidência de tumores mamários em camundongos transgêni- cos. Landesman-Bollag, E. et al., Oncogene 20:3247-3257 (2001); e Song, D. H. et al., J. BioI. Chem. 275:23790-23797 (2000). Epitélios do intestino têm revelado a correlação mais extensiva entre sinalização de Wnt e tumorigênese. Diversos relatos têm descrito mutações em β- catenina propriamente dita em alguns tumores de cólon e estas mutações ocorrem em ou perto dos sítios de fosforilação de GSK-313. Po- lakis, P. et al., Adv. Exp. Med. BioI. 470:23-32 (1999); e Morin, P.J. et al., Science 275:1787-1790 (1997). Chilosi e colegas (Chilosi, M. et al., Am. J. Pathol. 162: 1495-1502, 2003) investigaram mutações de β- catenina em pacientes com IPF porém não identificaram nenhuma. Isto é compatível com um mecanismo em que a ativação aberrante da trilha Wnt é uma resposta e não uma causa de IPF.
Desenvolvimento pulmonar e sinalização de Wnt
[0432] No camundongo, o pulmão origina-se do endoderma do in testino anterior primitivo iniciando em aproximadamente E9.5 durante o desenvolvimento do camundongo (Warburton, D. et al., Mech. Dev. 92:55-81, 2000). Este epitélio primitivo é circundado por células me- senquimais multipotentes mesodermicamente derivadas, que com o tempo diferenciar-se-ão em diversas linhagens celulares incluindo músculo liso brônquico e vascular, fibroblastos pulmonares, e células endoteliais da vasculatura. Durante a gestação, o epitélio das vias aéreas evolui e desenvolve-se através de um processo denominado mor- fogênese de ramificação. Este processo resulta na rede arborizada tridimensional das vias aéreas requerida para gerar área de superfície suficiente para respiração pós-natal. O desenvolvimento de pulmão embriônico de camundongo pode ser dividido em pelo menos quatro estágios: embriônico (E9,5 a E12,5), pseudoglandular (EI2,5 a E16,0), canalicular (EI6,0 a EI7,5), e sacular/alveolar (EI7,5 para pós-natal).
[0433] Durante o desenvolvimento, a sinalização epitelial- mesenquimal desempenha um papel importante na regulação do de-senvolvimento e diferenciação celular tanto epitelial quanto mesen- quimal. Diversas moléculas de sinalização importantes são expressas no epitélio das vias aéreas e sinalizam para o mesênquima adjacente incluindo membros da família morfogenética do osso (BMP-4), família do fator de crescimento transformante (TGF-β1, -2), e porco-espinho sônico (SHH:). Sucessivamente, o mesênquima expressa diversas moléculas de sinalização tais como FGF-7, -9, e -10, importantes para o desenvolvimento e proliferação epitelial pulmonar. Experimentos de ganho de função e perda de função em camundongos têm demonstrado um papel importante para cada destes fatores na regulação epitelial pulmonar e proliferação e diferenciação mesenquimal. Bellusci, S., et al., Development 1997, 124:4867-4878; Simonet, W.S., et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1995, 92:12461-12465; Clark, JC., et al., Am. J. PhysioI. 2001, 280:L705-L715; Min, R., et al., Genes Dev. 1998, 12:3156-3161; Motoyama, et al., Nat. Genet. 1998, 20:54-57; Liting- tung, Y, et al., Nat. Genet. 1998, 20:58-61; Pepicelli, C.V., et al., Curr. BioI. 1998, 8:1083-1086; Weaver, M., et al., Development 1999, 126:4005-4015.
[0434] Sinalização de Wnt também desempenha um papel durante o desenvolvimento pulmonar. Diversos genes Wnt são expressos no de-senvolvimento e pulmão de adulto incluindo Wnt2, Wnt2b/13, Wnt7b, Wnt5a, e Wntll. Kispert, A., et al., Development 1996, 122:3627-3637; Lin, Y., et al., Dev. Dyn. 2001, 222:26-39; Monkley, S.l., et al., Development 1996, 122:3343-3353; Yamaguchi, T.P., et al., Development 1999, 126:1211-1223; Weidenfeld, J., et al., J. BioI. Chem. 2002, 277:21061-21070. Destes, Wnt5a e Wnt7b são expressos em altos níveis exclusivamente no desenvolvimento do epitélio das vias aéreas durante o desenvolvimento pulmonar. Wnt2, Wnt5a, e Wnt7b foram inati- vados através de recombinação homóloga em camundongos. Camundongos nulos de Wnt2 não exibem um fenótipo pulmonar claro e camundongos nulos de Wnt5a têm defeitos de maturação pulmonar de estágio tardio, correspondentes à expressão de Wnt5a mais tardia no desenvolvimento pulmonar. (Monkley, (1996); Li, C. et al., Dev. Biol. 248:68-81 (2002). Inativação de Wnt7b resulta em morte de embrião precoce por causa de defeitos em tecidos extraembriônicos ou morte perinatal por causa de defeitos no desenvolvimento pulmonar. Parr, B. A., et al., Dev. Biol. 237:324-332 (2001); Shu, W. et al., Development 129:4831-4842 (2002)). Estes defeitos pulmonares incluem proliferação mesenquimal diminuída, hipoplasia pulmonar causada por ramificação reduzida, e defeitos de músculo liso vascular pulmonar levando à hemorragia de vaso sanguíneo no pulmão (Shu, W. (2002)). Desse modo, a sinalização de Wnt regula aspectos importantes de desenvolvimento tanto epitelial quanto mesenquimal durante a gestação, provavelmente através de mecanismos de sinalização tanto autócrinos e parácrinos.
[0435] O acúmulo de β-catenina nuclear foi observado em linha gens celulares tanto epiteliais quanto mesenquimais (miofibroblastos) no pulmão humano de adulto. Outros relatos sustentam estas observações durante o desenvolvimento pulmonar do camundongo. (Tebar, M., et al., Mech. Dev. 109:437-440 (2001)). Pneumócitos tipo 2 parecem expressar altos níveis de β-catenina tanto no embrião quanto no adulto. (Tebar, 2001). Células tipo 2 são precursoras de células tipo 1, que formam o estrato difusível fino importante para troca de gás no pulmão. Células tipo 2 foram mostradas re-entrar no ciclo celular, desenvolver, e diferenciar em células tipo 1 em alguns modelos de re- epitelialização pulmonar. (Borok, Z. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12:50-55 (1995); Danto, S.l. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12:497-502 (1995)).
[0436] Importantemente, células tipo 2 proliferam-se excessivamen te durante fibrose idiopática (IPF) e outras doenças pulmonares prolifera- tivas, e β-catenina nuclear aumentada nestas células sugerem que a sinalização de Wnt regula esta proliferação. (Kawanami, O., et al., Lab. Invest. 46:39-53 (1982); Kasper, M. et al., HistoI. HistopathoI. 11:463483 (1996)). Proliferação aumentada de células tipo 2 em IPF pode também inibir sua diferenciação em células tipo 1 porque a proliferação excessiva é frequentemente antagonística para diferenciação celular. Neste contexto, é importante observar que a expressão de certos reguladores transcricionais e de sinalização importantes no pulmão diminui com a idade gestacional. Superexpressão forçada de alguns destes, tais como BMP-4, GATA6, e Foxa2 resulta no desenvolvimento pulmonar aberrante que exibe muitos aspectos de maturidade epitelial de pulmão interrompida. (Weaver, 1999; Koutsourakis, M. et al., Mech. Dev. 105: 105-114, 2001; Zhou, L. et al., Dev. Dyn. 210:305-314, 1997). Desse modo, um equilíbrio cuidadoso da expressão espacial e temporal correta de certos genes reguladores é requerido para o de-senvolvimento pulmonar normal, e a ativação imprópria destas trilhas pode resultar em severos defeitos na diferenciação epitelial.
[0437] β-catenina nuclear é encontrada no mesênquima adjacente ao epitélio das vias aéreas (Chilosi, 2003), e isto é especialmente sig- nificante porque estas células parecem ser miofibroblásticas em natureza e podem contribuir para o músculo liso brônquico e vascular no pulmão. Embora os sinais de Wnt nestas células mesenquimais possam ser autócrinos em natureza, é igualmente provável que as células mesenquimais estão respondendo a um sinal parácrino do epitélio das vias aéreas onde Wnts tais como Wnt5a e Wnt7b são expressos. Desta maneira, o epitélio pode ser responsável por causar a ativação aber- rante da sinalização de Wnt no mesênquima adjacente, levando à fibrose aumentada e dano ao pulmão. Isto é particularmente relevante por causa do aumento no número de células tipo 2 nas vias aéreas de pacientes com IPF. Isto pode também ser reflexo de um desvio para um fenótipo embriônico no alvéolo, onde células tipo 1 são raras. Sucessivamente, isto resultaria em um aumento na expressão de diversos genes', incluindo Wnts tal como Wnt7b, cuja expressão é dramaticamente sub-regulada em desenvolvimento pós-natal (Weidenfeld, 2002; Shu, 2002). O nível aumentado de Wnts pode inibir a própria diferenciação de células alveolares mais maduras tais como células tipo 1, prejudicando o processo de reparo.
[0438] Porque a translocação nuclear de β-catenina é um resulta do de atividade de sinalização de Wnt, sua presença em células tais como epitélio distal das vias aéreas e no mesênquima adjacente ao epitélio das vias aéreas sugerem que a sinalização de Wnt epitelial- mesenquimal é ativa e provavelmente desempenha um papel importante durante ambos os estados de doença e desenvolvimento pulmonar tal como IPF.
Regulação de Interações de Matriz Celular por Sinalização de Wnt
[0439] Uma ligação foi mostrada entre a sinalização de Wnt e regu lação de interações de matriz extracelular incluindo migração e adesão celular. Em particular, a sinalização de Wnt foi mostrada afetar a motili-dade celular e invasões de células de melanoma (Weeraratna, A.T. et al., Cancer Cell 1:279-288 (2002)). Neste sistema, células de melanoma superexpressando Wnt5a exibiram adesão aumentada, que se correla-cionou com um citoesqueleto de actina reorganizado (Weer, 2002). Estes dados sugerem que a expressão de Wnt5a correlaciona-se diretamente com a capacidade metastática de tumores de melanoma. Em tecido pulmonar com IPF (Chilosi, 2003), a importante matriz extracelular metaloproteinase matrilisina foi superexpressa em algumas das células contendo altos níveis de β-catenina nuclear. Isto é sustentado por estu-dos prévios mostrando que matrilisina é um alvo molecular de sinalização de Wnt (Crawford, H.C., Oncogene 18:2883-2891, 1999). Matrilisina foi ligada a um papel em carcinogênese tanto em tumores intestinais quanto endometriais. Expressão de matrilisina aumentada fortemente correlaciona-se com expressão de β-catenina nuclear aumentada e a inibição desta translocação nuclear resulta em expressão de matrilisina diminuída (Crawford, 1999). Sem ser ligado por uma hipótese específica, o mecanismo pode envolver degradação aumentada da matriz extrace- lular de expressão de matrilisina aumentada, levando à adesão celular diminuída e motilidade celular aumentada. Em IPF, isto pode reduzir a capacidade de ambas células epiteliais e mesenquimais apropriadamente reestruturarem a arquitetura alveolar após injúria. Além disso, a inte-gridade da matriz extracelular pode ser requerida para diferenciação de célula tipo 1, por causa de sua morfologia achatada e a área de superfície muito grande que elas cobrem no alvéolo. Este processo pode contribuir para um aumento em proliferação de célula tipo 2, que sucessivamente pode diminuir a diferenciação de célula tipo 1.
Sinalização de Wnt e IPF
[0440] Sem ser ligado por uma hipótese específica, diversos mode los podem explicar a descoberta de que a sinalização de Wnt é aberran-temente ativada em IPF. Primeiro, ativação desregulada da trilha de si-nalização de Wnt pode ser uma resposta fisiológica à injúria pulmonar ou ao processo de reparo, possivelmente por causa da necessidade da trilha de Wnt de proliferação em células tais como epitélio alveolar tipo 2 e miofibroblastos adjacentes. Neste modelo, a sinalização de Wnt deve desativar-se uma vez que o processo de reparo está completo, levando a um retorno para a proliferação normal. No segundo modelo, sinalização de Wnt aberrante é o evento iniciante levando à proliferação celular aumentada em células tipo 2, que pode inibir sua capacidade de diferen- ciar-se em células tipo 1 e reestruturar a arquitetura alveolar apropria-damente. Mutações induzidas por injúria ou espontâneas em certos componentes da trilha de Wnt canônica ou em moléculas reguladoras que regulam esta trilha podem resultar nesta desregulação de proliferação celular. O fato de que β-catenina nuclear é super-regulada em outras doenças proliferativas pulmonares sugere que os dados prévios (Chilosi, 2003) podem ser uma resposta e não um evento causador primário em IPF. Além disso, a proliferação desregulada em células tipo 2 e fibroblastos mesenquimais junto com a presença aumentada de β- catenina nuclear sugere que a trilha de Wnt é continuamente estimulada em doenças pulmonares tal como IPF e que inibidores de sinalização de Wnt podem fornecer um meio de controlar esta proliferação. β-catenina nuclear aumentada foi detectada no mesênquima adjacente ao epitélio das vias aéreas, descrito como miofibroblastos (Chilosi, 2003). Estes miofibroblastos podem induzir apoptose em células epiteliais vizinhas in vitro e in vivo, provavelmente através de degradação da matriz extrace- lular (Uhal, B. D. et al., Am. J. Physiol. 275:L1192-L1199, 1998; Uhal, B. D.et al., Am. J. Physiol. 269:L819-L828, 1995; Selman, M. et al., Am. J. Physiol. 279:L562-L574, 2000). Além disso, em IPF parece existir uma falta de re-epitelização ou um aumento em células tipo 2 com pouca, se existir, maturação de células tipo 1, levando a áreas danificadas com componentes mesodermais expostos ou re-epitelizadas com células tipo 2 imaturas. Visto que foi demonstrado que células tipo 2 expressam altos níveis de TGF-β1, que é uma citocina profibrótica, em IPF qualquer cenário inibiria a re-epitelização apropriada destas áreas danificadas, causando mais fibrose (Kapanci, Y., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:2163-2169, 1995; Khalila, N., et al., Am. 1. Respir. Cell Mol. BioI. 5: 155-162, 1991). Este processo pode tornar-se incontrolado e eventual-mente levar a mudanças maciças na arquitetura do tecido, destruição de tecido eventual, e perda de função pulmonar.
[0441] Fator de crescimento de tecido conjuntivo (CTGF) é um peptídeo rico em cisteína de 36 a 38 kD contendo 349 aminoácidos. Ele pertence à família de CCN (CTGF, cyr 61/cef 10, nov) de fatores de crescimento. O gene para CTGF foi originalmente clonado de uma biblioteca de cDNA de célula endotelial umbilical humana. CTGF foi detectado em células endoteliais, fibroblastos, células cartilaginosas, células de músculo liso, e algumas linhagens celulares de câncer. Es-tudos mais precoces revelaram que TGF-β1 aumenta mRNA de CTGF acentuadamente em fibroblastos de prepúcio humano. PDGF, EGF, e FGF foram também mostrados induzir a expressão de CTGF, porém seus efeitos foram apenas transitórios e fracos.
[0442] Fator de crescimento de tecido conjuntivo tem diversas bio- atividades. Dependendo dos tipos celulares, CTGF foi mostrado disparar a mitogênese, quimiotaxia, produção de ECM, apoptose, e angio- gênese. Em estudos mais precoces, CTGF foi observado ter efeitos mitogênicos e quimiotáticos sobre fibroblastos. CTGF foi também re-portado realçar a expressão de mRNA de colágeno a1(I), fibronectina, e integrina em fibroblastos. A descoberta de que TGF-β aumenta a síntese de CTGF e que TGF-β e CTGF compartilham muitas funções é compatível com a hipótese de que CTGF é um mediador a jusante de TGF-β.
[0443] O mecanismo pelo qual CTGF exerce seus efeitos sobre células, especialmente sua transdução de sinal, não está ainda claro. CTGF foi reportado ligar-se à superfície de fibroblastos com alta afini-dade, e esta ligação foi competida com PDGF BB recombinante. Isto sugere que CTGF liga-se a uma certa classe de receptores de PDGF, ou que existe alguma reatividade cruzada de PDGF BB com receptores de CTGF.
[0444] mRNA de fator de crescimento de tecido conjuntivo foi detec tado em fibroblastos de lesões escleróticas de pacientes com esclerose sistêmica. Em pacientes com esclerodermia localizada, mRNA de CTGF foi detectado em fibroblastos em tecidos de estágio esclerótico mais do que o estágio inflamatório, o que sugere uma correlação íntima entre CTGF e fibrose. Resultados similares foram também obtidos em queloi- de e outras doenças fibróticas. Subsequentemente, a expressão de CTGF foi reportada em uma variedade de fibrose, tais como fibrose he-pática, fibrose pulmonar, e fibrose cardíaca.
[0445] CTGF está também implicado em fibrose dérmica da escle roderma. Entretanto, o papel detalhado de CTGF em fibrose não está ainda claro. Outros estudos são necessários para clarificar este ponto.
[0446] A família de CCN compreende 61 rico em cisteína (CYR61/CCN1), fator de crescimento de tecido conjuntivo (CTGF/CCN2), nefroblastoma superexpresso (NOV/CCN3), e proteí- nas-1 (WISP-1/CCN4), -2 (WISP-2/CCN5) e -3 (WISP-3/CCN6) secre- tadas induzidas por Wnt. Estas proteínas estimulam mitose, adesão, apoptose, produção de matriz extracelular, interrupção de desenvolvimento e migração de múltiplos tipos celulares. Muitas destas atividades provavelmente ocorrem através da capacidade de proteínas CCN ligarem-se e ativarem integrinas de superfície celular.
[0447] Fator de crescimento de tecido conjuntivo (CTGF) foi identi ficado como um alvo potencial de sinalização de Wnt e BMP. Foi con-firmado por resultados de microdisposição, e demonstrado que CTGF foi super-regulado no estágio precoce de estimulações de B:MP~9 e Wnt3A e que expressão de CTGF regulada por Wnt3A foi dependente de β-catenina.
[0448] Cada das condições acima pode beneficiar-se de tratamen to com um ou mais compostos da presente invenção. Cada dos tipos de fibrose descritos acima pode ser tratado com um ou mais compostos da presente invenção.
[0449] Os seguintes exemplos não limitantes ilustram os compos- tos, composições, e métodos de uso desta invenção.
Exemplos
[0450] A presente invenção será também especificamente explicada com referência a exemplos. Entretanto, o escopo da presente invenção não é limitado aos seguintes exemplos. Nos exemplos, para cromatogra- fia de camada fina (TLC), Sílica-gel 60 F254 pré-revestida (produzida por Merck, número do produto: 5715-1M)) foi usada. Após desenvolvimento com clorofórmio:metanol (1:0 a 1:1) ou acetato de etila:hexano (1:0 a 0:1), manchas foram observadas por irradiação UV (254 nm) ou desen-volvimento de cor com solução de ninhidrina ou ácido fosfomoribdico em etanol. Para secagem de solvente orgânico, sulfato de magnésio ani- droso ou sulfato de sódio anidroso foi usado. Como para cromatografia de coluna, a indicação de “Buch” significa o uso de sistema de cromato- grafia preparativa sepacore de Buch (produzido por Buch), e uma ou di-versas colunas selecionadas de colunas de cartucho Si6M-12x75mm, 12x150mm, 40x75mm e 40x150mm produzidas pelo mesmo fabricante foram usadas dependendo da quantidade de amostra. Como para cro- matografia de coluna, a indicação de “Purif” significa o uso de sistema de cromatografia preparativa Purif de Moritex (produzido por Moritex), e uma ou diversas colunas selecionadas de colunas de cartucho 20, 35, 60, 200 e 400 produzidas pelo mesmo fabricante foram usadas dependendo da quantidade de amostra. Para cromatografia de coluna rápida, Sílica-gel 60N (forma esférica, neutra, 40 a 100 μm, produzida por Kanto Chemicals) foi usada. Cromatografia preparativa de camada fina (poste-riormente abreviada como “PTLC”) foi realizada usando-se uma ou di-versas placas de Placa de PLC. Sílica-gel 60 F254 (20 x 20 cm, espes-sura: 2 mm, zona de concentração: 4 cm, produzida por Merck, número do produto: 13793-1M), dependendo da quantidade de amostra.
[0451] A indicação de “LCMS” significa que o espectro de massa foi medido por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC/MS). Aparato de espectrometria de massa tipo Platform-LC ZQ2000 (produzido por Micromass) foi usado como o espectrômetro de massa, e a medição foi realizada pelo método de ionização de eletrovaporização (ESI). Como um aparato de cromatografia líquida, um aparato produzido por Waters foi usado. Como uma coluna de separação, Develosil C30-UG-5 (50 x 4,6 mm, Nomura Kagaku Co., Ltd.) para método “A” ou Agilent ZOBAX SB-C (2,1 x 50 mm, Agilent ) para método “B”, “C”, “D”, “E”, “F”, “G” e “H” nas tabelas mencionadas abaixo foi usada. A eluição foi realizada em uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto, e Solução A = água [contendo 0,1% (v/v) de ácido fórmico] e Solução B = acetonitrila [contendo 0,1% (v/v) de ácido fórmico] para método “A” foram usadas como solventes. Outro método de eluição foi realizado como mostrado abaixo. Para método “B” Coluna: Agilent ZOBAX SB-C18 3,5 μm, 2,1 x 50 mm Temperatura: 40 °C Fase móvel: A = água contendo TFA a 0,1%, solução B = acetonitrila contendo TFA a 0,05% Taxa de fluxo: 0,6 mL/min Gradiente: 0 a 3,4 min linear 0~100% de B; 3,4 min a 3,9 min, isocrático 100% de B; 3,91 min a 4,5 min, isocrático 0% de B Para método “C” Coluna: Agilent ZOBAX SB-C18 3,5 μm, 2,1 x 50 mm Temperatura: 50 °C Fase móvel: A = água contendo TFA a 0,1%, solução B = acetonitrila contendo TFA a 0,05% Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Gradiente: 0 a 3,4 min linear 1~100% de B; i. 3,4 min a 3,9 min, isocrático 100% de B; ii. 3,91 min a 4,5 min, isocrático 1% de B Para método “D” Coluna: Agilent ZOBAX SB-C18 3,5 μm, 2,1 x 50 mm Temperatura: 50 °C Fase móvel: A = água contendo TFA a 0,1%, solução B = acetonitrila contendo TFA a 0,05% Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Gradiente: 0 a 3,4 min linear 10~100% de B; 3,4 min a 3,9 min, isocrático 100% de B; 3,91 min a 4,5 min, isocrático 10% de B Para método “E” Coluna: Agilent ZOBAX SB-C18 3,5 μm, 2,1 x 50 mm Temperatura: 50 °C Fase móvel: A = água contendo TFA a 0,1%, solução B = acetonitrila contendo TFA a 0,05% Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Gradiente: 0 a 3,4 min linear 25~100% de B; 3,4 min a 3,9 min, isocrático 100% de B; 3,91 min a 4,5 min, isocrático 25% de B Para método “F” Coluna: Agilent ZOBAX SB-C18 3,5 μm, 2,1 x 50 mm Temperatura: 50 °C Fase móvel: A = água contendo TFA a 0,1%, solução B = acetonitrila contendo TFA a 0,05% Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Gradiente: 0 a 3,4 min linear 40~100% de B; 3,4 min a 3,9 min, isocrático 100% de B; 3,91 min a 4,5 min, isocrático 40% de B Para método “G” Coluna: águas X Bridge Shield PR18 5 μm, 2,1 x 50 mm Temperatura: 40 °C Fase móvel: C= água contendo NH3H2O a 0,05%, solução D = acetonitrila Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Gradiente: 0 a 3,4 min linear 5~100% de D; 3,4 min a 3,9 min, isocrático 100% de D; 3,91 min a 4,5 min, isocrático 5% de D Para método “H” Coluna: Waters X Bridge Shield PR18 5 μm, 2,1 x 50 mm Temperatura: 40°C Fase móvel: C= água contendo NH3H2O a 0,05%, solução D = acetonitrila Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Gradiente: 0 a 3,4 min linear 15~100% de D; 3,4 min a 3,9 min, isocrático 100% de D; 3,91 min a 4,5 min, isocrático 15% de D
[0452] Nas tabelas mencionadas abaixo, os dados indicados por “Tr” significam dados de tempo de retenção de cromatografia líquida. Nas colunas de “Massa”, dados de espectrometria de massa foram mostrados (a indicação “N.D” significa que nenhum pico de íon molecular foi detectado). Nas colunas de “método”, condições de eluição da cromatografia líquida são descritas. Para a indicação de tempo de retenção na cromatografia líquida, a indicação "A" para condição de eluição significa que a medição foi realizada por eluição com um gra-diente linear de 5 a 100% (v/v) de Solução B de 0 minuto a 5 minutos e em seguida com 100% de Solução B até 6 minutos. Outra indicação “B”, “C”, “D”, “E”, “F”, “G” e “H” para condição de eluição nas tabelas mencionadas acima.
[0453] Nas tabelas mencionadas abaixo, os dados indicados por “Ensaio” significam dados de atividade biológica que são determinados da seguinte maneira. Para a indicação de atividade biológica, a indica- ção “Act.” mostrou atividade inibitória maior do que 50% na concentração de 10microM(μM) determinada por ensaio de gene repórter que é mencionado abaixo.
Ensaio de gene repórter
[0454] A avaliação quanto à ação inibitória da trilha de sinalização de Wnt foi realizada de acordo com o seguinte procedimento usando a linhagem celular estavelmente transfectada Hek-293,STF1.1
[0455] Meio de crescimento: DMEM, FBS a 10%, Pen-Strep, su plementado com
[0456] 400 μg/mL de G418 para manter a seleção de gene de Lu ciferase guiado por SuperTOPFLASH
[0457] No dia antes do ensaio, células em divisão em uma placa de 96 poços opaca branca em 20.000 células por poço em 200 microli- tros de meio de crescimento completo.
[0458] Incubar a placa durante a noite a 37°C, 5% de CO2 e deixar as células fixarem-se.
[0459] Próximo dia, preparar os inibidores a serem testados em meio de crescimento completo, sem G418, em 2X a concentração final desejada (todas as condições são feitas em duplicatas).
[0460] Cuidadosamente remover o meio velho de cada poço usando uma pipeta múltipla.
[0461] Adicionar 50 microlitros de meio de crescimento fresco (sem G148) contendo o inibidor a cada poço.
[0462] Não deixar de incluir 2 poços contendo meio apenas, 2 po ços para estimulação de controle, 2 poços para controle de DMSO, e poços para o controle positivo ICG-001 (2, 5, e 10 micromolares).
[0463] Uma vez que todos os inibidores e controles são adiciona dos, incubar a placa durante 1 hora a 37°C, 5% de CO2.
[0464] Enquanto a placa está incubando, preparar 20 mM de LiCl frescos em meio de crescimento completo (sem G418).
[0465] Após 1 hora, remover a placa da incubadora e adicionar 50 microlitros do meio contendo 20 mM de LiCl a cada poço, exceto para os dois poços do controle não estimulado (adicionar 50 microlitros de meio realmente completo).
[0466] Incubar a placa durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2.
[0467] Após 24 horas, adicionar 100 microlitros de BrightGlo (Pro- mega, Cat. #: G7573) a cada poço.
[0468] Agitar a placa durante 5 minutos para garantir lise comple ta.
[0469] Ler a placa na Packard TopCount.
[0470] [Exemplo XV-1]
[0471] Síntese de 2-(1-alil-hidrazinil)acetato de etila (Composto XV-1)
[0472] À solução de alilhidrazina a 70% 7,73 g (75 mmols) e trieti- lamina 8,38 ml (60 mmols), 2-bromoacetato de etila em diclorometano 25 ml foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 24 horas e refluxo durante mais 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 150 ml e lavada com salmoura 100 ml. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e filtrada e a solução mãe foi concentrada em vácuo para obter o composto do título 6,90 g (87%).
[0473] [Exemplo XV-2]
[0474] Síntese de 2-(1-metil-hidrazinil)acetato de etila (Composto XV-2)
[0475] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto XV-1 com a modificação de que a reação foi realizada durante a noite, metil-hidrazina 7,13 ml (150 mmols) foi reagida com 2-bromoacetato de etila 16,7 g (100 mmols) para obter o composto do título 10,2 g (77%).
[0476] [Exemplo XII-1]
[0477] Síntese de tiofen-2-ilmetilcarbamato de 4-nitrofenila (Com posto XII-1)
[0478] À solução de tiofen-2-ilmetanamina 1,02 ml (1,0 mmol) e trietilamina 1,39 ml (1,0 mmol) em diclorometano, 4-nitro cloroformiato 1,42 g (1,2 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 100 ml e lavada com água 100 ml e em seguida salmoura 100 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada e a solução mãe foi concentrada em vácuo para obter o composto do título 3,15 g (110%).
[0479] [Exemplo V-1]
[0480] Síntese de 2-(1-alil-2-(benzilcarbamoil)hidrazinil)acetato de etila (Composto V-1)
[0481] À solução de 2-(1-alil-hidrazinil)acetato de etila (Composto XV-1) 6,9 g (44 mmols) em tetra-hidrofurano 40 ml, isocianato de benzila 6,1 g (46 mmols) foi adicionado a 0°C e em temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 150 ml e lavada com água 75 ml e salmoura 75 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título 9,43 g (75%).
[0482] [Exemplo V-2]
[0483] Síntese de 2-(1-Metil-2-(benzilcarbamoil)hidrazinil)acetato de etila (Composto V-2)
[0484] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto V-1 com a modificação de que a reação foi realizada durante a noite, 2-(1-metil-hidrazinil)acetato de etila (Composto XV-2) 10 ml (76 mmols) foi reagido com isocianato de benzila 11,1 g (83,3 mmols) para obter o composto do título 15,2 g (76%).
[0485] [Exemplo V-3]
[0486] Síntese de 2-(1-alil-2-(1-feniletilcarbamoil)hidrazinil)acetato de (R)-etila de etila (Composto V-3)
[0487] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto V-1 com a modificação de que a reação foi realizada durante a noite, 2-(1-alil-hidrazinil)acetato de etila (Composto XV-1) 316 mg (2,0 mmols) foi reagido com (R)-(1-isocianatoetil)benzeno 338 μl (2,4 mmols) para obter o composto do título 455 mg (74%).
[0488] [Exemplo V-4]
[0489] Síntese de 2-(1-alil-2-(1-feniletilcarbamoil)hidrazinil)acetato de (S)-etila de etila (Composto V-4)
[0490] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto V-1 com a modificação de que a reação foi realizada durante a noite, 2-(1-alil-hidrazinil)acetato de etila (Composto XV-1) 316 mg (2,0 mmols) foi reagido com (S)-(1-isocianatoetil)benzeno 338 μl (2,4 mmols) para obter o composto do título 509 mg (87%).
[0491] [Exemplo V-13]
[0492] Síntese de 2-(1-metil-2-(tiofen-2-ilmetilcarbamoil)hidrazinil) acetato de etila (Composto V-13)
[0493] À solução de tiofen-2-ilmetilcarbamato de 4-nitrofenila (Composto XII-1) 3,14 g (11 mmols) em diclorometano 20 ml, 2-(1- metil-hidrazinil)acetato de etila (Composto XV-2) 2,98 g (22,6 mmols) e trietilamina 2,36 ml (17 mmols) foram adicionados a 0°C e agitados em mais 4,5 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 100 ml e lavada com água 10 ml e salmoura 75 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de sílica-gel para obter o composto do título 1,38 g (45%).
[0494] [Exemplo VI-1]
[0495] Síntese de ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1)
[0496] À solução de ácido 2-(aminóxi)acético 5 g (46 mmols) e trie- tilamina 3,17 ml (23 mmols) em diclorometano 60 ml e tetra- hidrofurano 60 ml, isocianato de benzila 5,43 ml (44 mmols) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 400 ml e lavada com água 300 ml e salmoura 200 ml. A fase orgânica foi basificada com hidreto de sódio a 1 N 60 ml. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N 70 ml e extraída com acetato de etila 300 ml. A fase orgânica foi lavada com salmoura 200 ml e seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e precipitado por adição de éter 50 ml e n-hexano 150 ml para obter o composto do título 3,2 g (33%).
[0497] [Exemplo VI-2]
[0498] Síntese de ácido 2-(1-alil-2-(benzilcarbamoil)hidrazinil)acé tico (Composto VI-2)
[0499] À solução de 2-(1-alil-2-(benzilcarbamoil)hidrazinil)acetato de etila (Composto V-1) 1,31 g (4,5 mmols) em tetra-hidrofurano/me tanol/água (2:3:1) 24 ml, monoidrato de hidróxido de lítio 377 mg (9,0 mmols) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi diluída com água 25 ml e lavada com éter 25 ml. A fase aquosa foi acidificada com ácido cítrico a 10% 25 ml e extraída com clorofórmio 30 ml. A fase orgânica foi lavada com salmoura 25 ml e seca com sulfato de magnésio em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título 982 mg (83%).
[0500] [Exemplo VI-3]
[0501] Síntese de ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil-hidrazinil) acético (Composto VI-3)
[0502] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto VI-2 com a modificação de que a reação foi realizada durante a noite, 2-(1-alil-2-(benzilcarbamoil)hidrazinil)acetato de etila (Composto V-2) 1,33 g (5,0 mmols) foi reagido com monoidrato de hidróxido de lítio 420 mg (10,0 mmols) para obter o composto do título 1,05 g (88%).
[0503] [Exemplo VI-4]
[0504] Síntese de ácido (R)-2-(1-alil-2-(1-feniletilcarbamoil)hidra- zinil)acético (Composto VI-4)
[0505] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto VI-2 com a modificação de que a reação foi realizada durante 2 horas, 2-(1-alil-2-(1-feniletilcarbamoil)hidrazinil)acetato de (R)-etila (Composto V-3) 229 mg (0,75 mmol) foi reagido com monoi- drato de hidróxido de lítio 38 mg (0,9 mmol) para obter o composto do título 202 mg (97%).
[0506] [Exemplo VI-5]
[0507] Síntese de ácido (S)-2-(1-alil-2-(1-feniletilcarbamoil)hidra- zinil)acético (Composto VI-5)
[0508] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto VI-2 com a modificação de que a reação foi realizada durante 2 horas, 2-(1-alil-2-(1-feniletilcarbamoil)hidrazinil)acetato de (S)-etila (Composto V-4) 183 mg (0,6 mmol) foi reagido com monoidra- to de hidróxido de lítio 30 mg (0,72 mmol) para obter o composto do título 157 mg (94%).
[0509] [Exemplo VI-13]
[0510] Síntese de ácido 2-(1-metil-2-(tiofen-2-ilmetilcarbamoil)hidra zinil)acético (Composto VI-13)
[0511] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto VI-2 com a modificação de que a reação foi realizada durante 2 horas, 2-(1-metil-2-(tiofen-2-ilmetilcarbamoil)hidrazinil) acetato de etila (Composto V-13) 1,38 g (5,1 mmols) foi reagido com monoidrato de hidróxido de lítio 426 mg (10,1 mmols) para obter o composto do título 1,0 g (82%).
[0512] [Exemplo XIX-1]
[0513] Síntese de (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX-1)
[0514] À solução de cloridrato de N-metóxi-N-metilamina 21,95 g (225 mmols) em hidróxido de sódio a 1 N 225 ml, ácido (S)-2- (benziloxicarbonilamino)propanoico 33,48 g (150 mmols) e cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio 62,26 g (225 mmols) em acetonitrila 225 ml foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila 600 ml e lavado com água 300 ml e salmoura 300 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada e a solução mãe foi concentrada em vácuo para obter 1-(metóxi(metil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-benzila 42,33 g (93%).
[0515] À solução de 1-(metóxi(metil)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (S)-benzila 5,33 g (20,0 mmols) em tetra-hidrofurano 40 ml, hidreto de alumínio de lítio a 2 M em solução de tetra-hidrofurano 10 ml foi adicionado a 0°C durante 0,5 h. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e cloreto de amônio saturado aquoso 10 ml foi adicionado gota a gota. O precipitado foi filtrado sobre celita e lavado com metanol 50 ml. A solução mãe foi concentrada em vácuo e diluída com acetato de etila 200 ml e lavada com água 100 ml e salmoura 100 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada e a solução mãe foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído em etanol 50 ml e adicionado a ácido clorídrico a 4 N em dioxano 0,25 ml. A mistura reacional foi refluxada durante 18 horas e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila 200 ml e lavado com bicarbonato de sódio saturado 200 ml e salmoura 200 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada e a solução mãe foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 100:0 a 80:20) para obter 1,1-dietoxipropan-2-ilcarbamato de (S)-benzila 3,55 g (63%, 2 etapas).
[0516] À solução de 1,1-dietoxipropan-2-ilcarbamato de (S)-benzila 844 mg (3,00 mmols) em metanol 50 ml, paládio a 5% sobre carbono 30 mg foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada sobre celita e lavada com metanol 200 ml e a solução mãe foi concentrada em vácuo para obter o composto do título 442 mg (100%).
[0517] [Exemplo XXI-1]
[0518] Síntese de 4-Bromometil-2-bis(terc-butoxicarbonil)amino benzotiazol (Composto XXI-1)
[0519] À solução de 2-amino-4-metilbenzotiazol 5,01 g (30,5 mmols) em tetra-hidrofurano 100 ml, trietilamina 8,50 ml (61 mmols), dicarbonato de di-terc-butila 9,11 ml (39,7 mmols) e 4- dimetilaminopiridina 745 mg (6,1 mmols) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi con-centrada em vácuo e diluída com acetato de etila 300 ml. A fase orgânica foi lavada com ácido cítrico a 10% 300 ml, água 300 ml, bicarbonato de sódio saturado 300 ml e salmoura 100 ml. Em seguida a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O bruto foi submetido à cromatografia de coluna (n-hexano:acetato de etila = 95:5 a 90:10 cada) para obter 2,2-(Bis-(terc- butoxicarbonil))amino-4-metilbenzotiazol 3,74 g (34 %).
[0520] À solução de 2,2-(Bis-(terc-butoxicarbonil))amino-4- metilbenzotiazol 1,09 g (3,00 mmols) em tetracloreto de carbono 15 ml, N-bromossuccinimida 694 mg (3,90 mmols) e 2,2’- azobis(isobutironitrila) 99 mg (0,20 mmol) foram adicionados e agitados sob atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e concen- trada em vácuo. O bruto foi submetido à cromatografia de coluna (n- hexano:clorofórmio = 60:40 a 50:50) para obter o composto do título 1,26 g (95%).
[0521] [Exemplo XX-1]
[0522] Síntese de 5-clorotieno[3,2-b]piridina-3-carbaldeído (Com posto XX-1)
[0523] À solução de cloreto de fosfolila 14,9 ml (160 mmols) em dimetilformamida 45 ml, N-(2-oxotetra-hidrotiofen-3-il)acetamida 12,74 g (80 mmols) foi adicionado porção a porção e agitado a 90°C durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em água gelada 400 ml e seguido por adição de acetato de sódio saturado 500 ml. A solução foi extraída por acetato de etila 1000 ml. A fase orgânica foi lavada com água 300 ml e salmoura 200 ml. Em seguida a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi cristalizado por adição de acetato de etila/éter (1:1) 200 ml e filtrado. O filtrado foi concentrado para obter o composto do título 3,55 g (18%).
[0524] [Exemplo IX-1]
[0525] Síntese de 4-((1,1-dietoxipropan-2-ilamino)metil)benzo[d]tia zol-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (Composto IX-1)
[0526] À solução de (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX-1) 442 mg (3,00 mmols) em acetonitrila 5 ml, 4-bromometil-2- bis(terc-butoxicarbonil)aminobenzotiazol (Composto XXI-1) 133 mg (0,30 mmol) e carbonato de potássio 62 mg (0,45 mmol) foram adicionados e agitados a 65°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila 100 ml e lavado com água 100 ml e salmoura 100 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio 1 g e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5) para obter o composto do título 173 mg (produção 71 %).
[0527] [Exemplo IX-2]
[0528] Síntese de (S)-1,1-dietóxi-N-(naftalen-1-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-2)
[0529] À solução de (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX-1) 682 mg (3,55 mmols) em tetra-hidrofurano 2 ml, 1-naftaldeído 554 mg (3,55 mmols) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura reacional foi diluída com tetra- hidrofurano 3 ml e triacetoxiboroidreto de sódio 829 mg (3,91 mmols) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 50 ml e lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso 50 ml duas vezes, água 50 ml duas vezes e salmoura 50 ml duas vezes. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada e a solução mãe foi concentrada em vácuo para obter o composto do título 685 mg (67,1 %).
[0530] [Exemplo IX-3]
[0531] Síntese de (S)-1,1-dietóxi-N-(quinolin-8-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-3)
[0532] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IX-2, (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX1) 442 mg (3,00 mmols) foi reagido com 8-Quinolinacarboaldeído 393 mg (2,50 mmols) para obter o composto do título 649 mg (91 %).
[0533] [Exemplo IX-4]
[0534] Síntese de (S)-N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-4)
[0535] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IX-2, (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX1) 883 mg (6,0 mmol) foi reagido com benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4- carbaldeído 837 mg (5,1 mmols) para obter o composto do título 1,41 g (95 %).
[0536] [Exemplo IX-5]
[0537] Síntese de (S)-1,1-dietóxi-N-(isoquinolin-8-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-5)
[0538] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IX-2, (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX1) 883 mg (6,0 mmols) foi reagido com isoquinolina-5-carbaldeído 802 mg (5,1 mmols) para obter o composto do título 1,37 g (95 %).
[0539] [Exemplo IX-6]
[0540] Síntese de (S)-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,1-dietoxipropan -2-amina (Composto IX-6)
[0541] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IX-2, (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX1) 883 mg (6,0 mmols) foi reagido com benzo[b]tiofeno-3-carbaldeído 827 mg (5,1 mmols) para obter o composto do título 1,45 g (97 %).
[0542] [Exemplo IX-7]
[0543] Síntese de (S)-N-((5-clorotieno[3,2-b]piridin-3-il)metil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-7)
[0544] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IX-2, (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX1) 1,98 g (13,4 mmols) foi reagido com 5-clorotieno[3,2-b]piridina-3- carbaldeído (Composto XX-1) 1,98 g (10 mmols) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel de Buch (clorofórmio:metanol = 98:2 a 95:5) para obter o composto do título 996 mg (30 %).
[0545] [Exemplo IX-8]
[0546] Síntese de (S)-1,1-dietóxi-N-(quinoxalin-5-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-8)
[0547] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IX-2, (S)-1,1-dietoxipropan-2-amina (Composto XIX1) 1,57 g (10,0 mmols) foi reagido com quinoxalina-5-carbaldeído 1,34 g (8,5 mmols) para obter o composto do título 1,93 g (78 %).
[0548] [Exemplo III-1]
[0549] Síntese de (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipro pan-2-il)(2-terc-butoxicarbonil)aminobenzotiazol-4-ilmetil)amino)-1- oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-1)
[0550] À solução de ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carboni lamino)-3-(4-terc-butoxifenil)propanoico 101 mg (0,22 mmol) e hexa- fluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiurônio 84 mg (0,22mmol) em diclorometano 1 ml, 4-((1,1-dietoxipropan-2- ilamino)metil)benzo[d]tiazol-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (Composto IX-1) 82 mg (0,2 mmol) e N,N’-di-isopropiletilamina 38 μl (0,22 mmol) em diclorometano 1 ml foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 50 ml e lavada com bicarbonato de sódio saturado 50 ml, água 50 ml e salmoura 50 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n- hexano:acetato de etila = 9:1 a 7:3) para obter o composto do título 85,8 mg (50 %).
[0551] [Exemplo III-2]
[0552] Síntese de (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipro pan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H- fluoren-9-il)metila (Composto III-2)
[0553] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(naftalen-1-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-2) 686 mg (2,4 mmols) foi acoplado com ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-3-(4-terc- butoxifenil)propanoico 1,15 g (2,51 mmols) e purificado sobre croma- tografia de coluna de sílica-gel de Buch (n-hexano:acetato de etila = 7:3) para obter o composto do título 1,384 g (79 %).
[0554] [Exemplo III-3]
[0555] Síntese de (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipro pan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H- fluoren-9-il)metila (Composto III-3)
[0556] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(quinolin-8-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-3) 1,33 g (4,6 mmols) foi acoplado com ácido (S)- 2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-3-(4-terc- butoxifenil)propanoico 2,22 g (4,84 mmols) e purificado sobre croma- tografia de coluna de sílica-gel de Buch (n-hexano:acetato de etila = 4:6) para obter o composto do título 2,41 g (68%).
[0557] [Exemplo III-4]
[0558] Síntese de (S)-1-((benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-4)
[0559] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-4) 1,41 g (4,78 mmols) foi acoplado com ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-3-(4- terc-butoxifenil)propanoico 2,4 g (5,23 mmols) e purificado sobre cro- matografia de coluna de sílica-gel de Buch (n-hexano:acetato de etila = 7:3) para obter o composto do título 2,38 g (68%).
[0560] [Exemplo III-5]
[0561] Síntese de (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipro pan-2-il)(isoquinolin-5-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-5)
[0562] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(isoquinolin-8-ilmetil)propan- 2-amina (Composto IX-5) 1,98 g (5,21 mmols) foi acoplado com ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-3-(4-terc- butoxifenil)propanoico 2,4 g (5,21 mmols) e purificado sobre cromato- grafia de coluna de sílica-gel de Buch (n-hexano:acetato de etila = 7:3) para obter o composto do título 2,92 g (76%).
[0563] [Exemplo III-6]
[0564] Síntese de (S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-6)
[0565] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-6) 1,45 g (4,941 mmols) foi acoplado com ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-3-(4- terc-butoxifenil)propanoico 2,50 g (5,44 mmols) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel de Buch (n-hexano:acetato de etila = 7:3) para obter o composto do título 2,36 g (59%).
[0566] [Exemplo III-7]
[0567] Síntese de (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((5-clorotieno[3,2- b]piridin-3-il)metil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-7)
[0568] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-N-((5-clorotieno[3,2-b]piridin-3-il)metil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-7) 996 mg (3,03 mmols) foi aco-plado com ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-3-(4- terc-butoxifenil)propanoico 1,53 g (3,33 mmols) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel de Buch (clorofórmio:metanol = 98:2) para obter o composto do título 1,29 g (55%).
[0569] [Exemplo III-8]
[0570] Síntese de (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinoxalin-5-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-8)
[0571] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(quinoxalin-5-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-8) 1,93 g (6,65 mmols) foi acoplado com ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-3-(4-terc- butoxifenil)propanoico 3,36 g (7,31 mmols) e purificado sobre croma- tografia de coluna de sílica-gel de Buch (clorofórmio:metanol = 100:0 a 98:2) para obter o composto do título 2,35 g (48%).
[0572] [Exemplo III-9]
[0573] Síntese de (S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-3-(4-hidróxi-2,6-dimetilfenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-9)
[0574] À solução de ácido (S)-2-(((9H-fluoren-9- il)metóxi)carbonilamino)-3-(4-hidróxi-2,6-dimetilfenil)propanoico 907 mg (2,1 mmols) e (S)-1,1-dietóxi-N-(quinolin-8-ilmetil)propan-2-amina (Composto IX-3) 577 mg (2,0 mmols) em diclorometano 10 ml, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio 660 mg (2,1 mmols) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 50 ml e lavada com bicarbonato de sódio saturado 50 ml, água 50 ml e salmoura 50 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado sobre cro- matografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto do título 775 mg (55 %).
[0575] [Exemplo III-10]
[0576] Síntese de (S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-10)
[0577] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(naftalen-1-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-2) 12,9 g (45 mmols) e Fmoc-Ala-OH 18,3 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N‘,N‘-tetrametilurônio) (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (di-idopropiletilamina) (8,7 g, 67,5 mmols) foram adici- onados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (acetato de etila) (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica-gel com PE (éter de petróleo): EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 18,6 g, (produção 71%).
[0578] [Exemplo III-11]
[0579] Síntese de (S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-11)
[0580] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(quinolin-8-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-3) 13,0 g (45 mmols) e Fmoc-Ala-OH 18,3 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 18,1 g, (produção 69%).
[0581] [Exemplo III-12]
[0582] Síntese de (S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9- il)metila (Composto III-12)
[0583] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-6) 13,2 g (45 mmols) e Fmoc- Ala-OH 18,3 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 16,9 g, (produção 64%).
[0584] [Exemplo III-13]
[0585] Síntese de 6-terc-Butoxicarboniamino-2-(S)-(9H-fluoren-9- il)metilamino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)hexanamida (Composto III-13)
[0586] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(naftalen-1-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-2) 12,9 g (45 mmols) e Fmoc-Lys(Boc)-OH 27,6 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 21,9 g, (produção 66%).
[0587] [Exemplo III-14]
[0588] Síntese de 6-terc-Butoxicarboniamino-2-(S)-(9H-fluoren-9- il)metilamino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)hexanamida (Composto III-14)
[0589] De acordo com o procedimento descrito no método de sín- tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(quinolin-8-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-3) 13,0 g (45 mmols) e Fmoc-Lys(Boc)-OH 27,6 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 19,0 g, (produção 57%).
[0590] [Exemplo III-15]
[0591] Síntese de 6-terc-Butoxicarboniamino-2-(S)-(9H-fluoren-9- il)metilamino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(benzotiofen-3- ilmetil)hexanamida (Composto III-15)
[0592] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-6) 13,2 g (45 mmols) e Fmoc- Lys(Boc)-OH 27,6 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 22,8 g, (produção 68%).
[0593] [Exemplo III-16]
[0594] Síntese de 3-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-4- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto III-16)
[0595] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(naftalen-1-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-2) 12,9 g (45 mmols) e Fmoc-Asp(tBu)-OH 24,2 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 19,6 g, (produção 64%).
[0596] [Exemplo III-17]
[0597] Síntese de 3-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-4- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto III-17)
[0598] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(quinolin-8-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-3) 13,0 g (45 mmols) e Fmoc-Asp(tBu)-OH 24,2 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 20,6 g, (produção 67%).
[0599] [Exemplo III-18]
[0600] Síntese de 3-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-4- ((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto III-18)
[0601] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-6) 13,2 g (45 mmols) e Fmoc- Asp(tBu)-OH 24,2 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 20,4 g, (produção 66%).
[0602] [Exemplo III-19]
[0603] Síntese de (S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilcarbamato de (9H- fluoren-9-il)metila (Composto III-19)
[0604] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(naftalen-1-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-2) 12,9 g (45 mmols) e Fmoc-Asn(Trt)-OH 35,1 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 21,4 g, (produção 55%).
[0605] [Exemplo III-20]
[0606] Síntese de (S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilcarbamato de (9H- fluoren-9-il)metila (Composto III-20)
[0607] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-1,1-dietóxi-N-(quinolin-8-ilmetil)propan-2- amina (Composto IX-3) 13,0 g (45 mmols) e Fmoc-Asn(Trt)-OH 35,1 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 25,8 g, (produção 66%).
[0608] [Exemplo III-21]
[0609] Síntese de (S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-21)
[0610] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto III-1, (S)-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-1,1- dietoxipropan-2-amina (Composto IX-6) 13,2 g (45 mmols) e Fmoc- Asn(Trt)-OH 35,1 g (58,8 mmols) foram dissolvidos em DMF (200 ml). HATU (25,6 g, 67,5 mmols) e DIEA (8,7 g, 67,5 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (800 ml). A solução foi extraída com EA (300 ml x 3). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e em seguida filtrados. O solvente foi remo- vido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 30 : 1 a 5 : 1 para fornecer o composto do título 22,0 g, (produção 56%).
[0611] [Exemplo IV-1]
[0612] Síntese de (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-((2-terc-butoxicarbonil)aminobenzotiazol-4- ilmetil)propanamida (Composto IV-1)
[0613] Ao (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(2- terc-butoxicarbonil)aminobenzotiazol-4-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-1) 85 mg (0,1 mmol), 25% de piperidina/diclorometano 1 ml foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofór- mio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 51,1 mg (81 %).
[0614] [Exemplo IV-2]
[0615] Síntese de (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-2)
[0616] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto IV-1, (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-2) 1,34 g (1,84 mmol) foi tratado com piperidina e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica- gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofórmio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 928 mg (99%).
[0617] [Exemplo IV-3]
[0618] Síntese de (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3)
[0619] De acordo com o procedimento descrito no método de sín- tese de composto IV-1, (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-3) 2,41 g (3,31mmols) foi tratado com piperidina e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofórmio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 1,29 g (77%).
[0620] [Exemplo IV-4]
[0621] Síntese de (S)-2-amino-N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4- ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-4)
[0622] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IV-1, (S)-1-((benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-4) 509 mg (0,69 mmol) foi tratado com piperidina e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofór- mio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 496 mg (139%).
[0623] [Exemplo IV-5]
[0624] Síntese de (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(isoquinolin-5-ilmetil)propanamida (Composto IV5)
[0625] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto IV-1, (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(isoquinolin-5-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-5) 508 mg (0,70 mmol) foi tratado com piperidina e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofór- mio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 406 mg (114%).
[0626] [Exemplo IV-6]
[0627] Síntese de (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4- terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-6)
[0628] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IV-1, (S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-6) 500 mg (0,68 mmol) foi tratado com piperidina e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofór- mio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 339 mg (98%).
[0629] [Exemplo IV-7]
[0630] Síntese de (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((5- clorotieno[3,2-b]piridin-3-il)metil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)propanamida (Composto IV-7)
[0631] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto IV-1, (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((5-clorotieno[3,2- b]piridin-3-il)metil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-7) 512 mg (0,66 mmol) foi tratado com piperidina e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofór- mio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 429 mg (119%).
[0632] [Exemplo IV-8]
[0633] Síntese de (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(quinoxalin-5-ilmetil)propanamida (Composto IV8)
[0634] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto IV-1, (S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinoxalin-5-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-8) 586 mg (0,80 mmol) foi tratado com piperidina e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofór- mio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 288 mg (71%).
[0635] [Exemplo IV-9]
[0636] Síntese de (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-3-(4- hidróxi-2,6-dimetilfenil)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-9)
[0637] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto IV-1, (S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-3-(4-hidróxi-2,6-dimetilfenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-9) 512 mg (0,73 mmol) foi tratado com piperidina e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1, clorofórmio:metanol=100:0 e 8:2) para obter o composto do título 404 mg (115%).
[0638] [Exemplo IV-10]
[0639] Síntese de (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-10)
[0640] (S)-1-(((S)-1,1-Dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)- 1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-10) 15,7 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (diclorometano) (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 7,7 g, (produção 80%).
[0641] [Exemplo IV-11]
[0642] Síntese de (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-11)
[0643] (S)-1-(((S)-1,1-Dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)- 1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-11) 15,7 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 7,1 g, (produção 73%).
[0644] [Exemplo IV-12]
[0645] Síntese de (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-12)
[0646] (S)-1-((Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)amino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-12) 15,8 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 7,4 g, (produção 75%).
[0647] [Exemplo IV-13]
[0648] Síntese de (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-6-oxoexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13)
[0649] 6-terc-Butoxicarboniamino-2-(S)-(9H-fluoren-9- il)metilamino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)hexanamida (Composto III-13) 19,9 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 11,1 g, (produção 80%).
[0650] [Exemplo IV-14]
[0651] Síntese de (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-6-oxoexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14)
[0652] 6-terc-Butoxicarboniamino-2-(S)-(9H-fluoren-9- il)metilamino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)hexanamida (Composto III-14) 20,0 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 11,3 g, (produção 81%).
[0653] [Exemplo IV-15]
[0654] Síntese de (S)-5-amino-6-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-6-oxoexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-15)
[0655] 6-terc-Butoxicarboniamino-2-(S)-(9H-fluoren-9- il)metilamino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(benzotiofen-3- ilmetil)hexanamida (Composto III-15) 20,1 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 11,7 g, (produção 83%).
[0656] [Exemplo IV-16]
[0657] Síntese de 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-16)
[0658] 3-(((9H-Fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-4-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)- terc-butila (Composto III-16) 18,4 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 10,3 g, (produção 83%).
[0659] [Exemplo IV-17]
[0660] Síntese de 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin- 8-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-17)
[0661] 3-(((9H-Fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-4-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc- butila (Composto III-17) 18,4 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 10,5 g, (produção 85%).
[0662] [Exemplo IV-18]
[0663] Síntese de 3-amino-4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-18)
[0664] 3-(((9H-Fluoren-9-il)metóxi)carbonilamino)-4- ((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto III-18) 18,5 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 10,2 g, (produção 81%).
[0665] [Exemplo IV-19]
[0666] Síntese de (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1- (naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-19)
[0667] (S)-1-(((S)-1,1-Dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)- 1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-19) 23,4 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 13,6 g, (produção 78%).
[0668] [Exemplo IV-20]
[0669] Síntese de (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1- (quinolin-8-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-20)
[0670] (S)-1-(((S)-1,1-Dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)- 1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (Composto III-20) 23,4 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 15,3 g, (produção 88%).
[0671] [Exemplo IV-21]
[0672] Síntese de (S)-2-amino-N1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-21)
[0673] (S)-1-((Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilcarbamato de (9H-fluoren-9- il)metila (Composto III-21) 23,5 g (27 mmols) e piperidina 22,7 g (270 mmols) foram adicionados em DCM (90 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (150 ml x 3). A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com PE : EA = 50 : 1 a DCM : MeOH = 10 : 1 para fornecer o composto do título 15,1 g, (produção 86%).
[0674] [Exemplo II-1]
[0675] Síntese de N-benzil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetil)-2-metil-hidrazinacarboxamida (Composto II-1)
[0676] À solução de ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 182 mg (0,77 mmol), hidroxibenzo- triazol 104 mg (0,77 mmol) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida 148 mg (0,77 mmol) em diclorometano 3 ml, uma solução de (S)- 2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 260 mg (0,51 mmol) e 4-dimetilaminopiridina 31 mg (0,26 mmol) em diclorometano 3 ml foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila 50 ml e lavada com bicarbonato de sódio saturado 50 ml, água 50 ml e salmoura 50 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel de Buch (clorofórmio:metanol=95:5) para obter o composto do título 333 mg (90 %).
[0677] [Exemplo II-2]
[0678] Síntese de 2-alil-N-benzil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetil)hidrazinacarboxamida (Composto II-2)
[0679] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-1, ácido 2-(1-alil-2- (benzilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-2) 198 mg (0,75 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 253 mg (0,5 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel de Buch (clorofórmio:metanol=98:2) para obter o composto do título 230 mg (61%).
[0680] [Exemplo II-3]
[0681] Síntese de (S)-2-(2-(3-benzilureido-óxi)acetamido)-3-(4- terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)propanamida (Composto II-3)
[0682] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-1, ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1) 168 mg (0,75 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc- butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 253 mg (0,5 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel de Buch (clorofór- mio:metanol=98:2) para obter o composto do título 112 mg (31%).
[0683] [Exemplo II-4]
[0684] Síntese de 4-((S)-9-(4-terc-butoxibenzil)-11-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-5-metil-3,7,10-trioxo-1-fenil-2,4,5,8,11-penta- azadodecan-12-il)benzo[d]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (Compos- to II-4)
[0685] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-1, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 23 mg (0,096 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (2-terc-butoxicarbonil)aminobenzotiazol-4-ilmetil)propanamida (Composto IV-1) 50 mg (0,08 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=98:2) para obter o composto do título 21,8 mg (32%).
[0686] [Exemplo II-5]
[0687] Síntese de N-benzil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetil)-2-metil-hidrazinacarboxamida (Composto II-5)
[0688] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-1, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 907 mg (3,8 mmols) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 1,29 g (2,55 mmols) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofór- mio:metanol=98:2) para obter o composto do título 1,07 g (58%).
[0689] [Exemplo II-6]
[0690] Síntese de 2-alil-N-benzil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetil)hidrazinacarboxamida (Composto II-6)
[0691] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-1, ácido 2-(1-alil-2- (benzilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-2) 485 mg (1,84 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 447 mg (0,92 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de síli- ca-gel (clorofórmio:metanol=98:2) para obter o composto do título 351 mg (50%).
[0692] [Exemplo II-7]
[0693] Síntese de 2-alil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-N-((R)-1-feniletil)hidrazinacarboxamida (Composto II-7)
[0694] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-1, ácido (R)-2-(1-alil-2-(1- feniletilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-4) 133 mg (0,48 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietóxi-propan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 203 mg (0,4 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano:acetato de etila=90:10 a 80:20) para obter o composto do título 261 mg (85%).
[0695] [Exemplo II-8]
[0696] Síntese de 2-alil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-N-((S)-1-feniletil)hidrazinacarboxamida (Composto II-8)
[0697] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-1, ácido (S)-2-(1-alil-2-(1- feniletilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-5) 133 mg (0,48 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietóxi-propan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 203 mg (0,4 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=100:0 a 95:5) para obter o composto do título 250 mg (81%).
[0698] [Exemplo II-9]
[0699] Síntese de N-benzil-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-3-(4-hidróxi-2,6-dimetilfenil)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetil)-2-metil-hidrazinacarboxamida (Composto II-9)
[0700] À solução de ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 299 mg (1,26 mmol) e (S)-2-amino- N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-3-(4-hidróxi-2,6-dimetilfenil)-N-(quinolin- 8-ilmetil)propanamida (Composto IV-9) 404 mg (0,84 mmol) em diclo- rometano 5 ml e dimetilformamida 5 ml, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi- 1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio 305 mg (1,26 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacio- nal foi diluída com acetato de etila 50 ml e lavada com bicarbonato de sódio saturado 50 ml, água 50 ml e salmoura 50 ml. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel de Buch (clorofórmio:metanol=99:1 a 98:2) para obter o composto do título 298 mg (50%).
[0701] [Exemplo II-10]
[0702] Síntese de 2-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-N-benzil-2-metil-hidrazinacarboxamida (Composto II-10)
[0703] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-1, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 236 mg (0,10 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butóxi-fenil)-N- ((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-6) 340 mg (0,66 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (cloro- fórmio:metanol=99:1) para obter o composto do título 276 mg (57%).
[0704] [Exemplo II-11]
[0705] Síntese de 2-(2-((S)-1-((benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4- ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan- 2-ilamino)-2-oxoetil)-N-benzil-2-metil-hidrazinacarboxamida (Composto II-11)
[0706] De acordo com o procedimento descrito no método de sín- tese de composto II-1, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 320 mg (1,35 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)-3-(4-terc- butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-4) 496 mg (0,96 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=99:1 a 98:2) para obter o composto do título 303 mg (43%).
[0707] [Exemplo II-12]
[0708] Síntese de N-benzil-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(isoquinolin-5-ilmetil)amino)-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)- 2-oxoetil)-2-metil-hidrazinacarboxamida (Composto II-12)
[0709] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-1, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 285 mg (1,20 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)-N- (isoquinolin-5-ilmetil)propanamida (Composto IV-5) 406 mg (0,80 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (cloro- fórmio:metanol=99:1 a 98:2) para obter o composto do título 128 mg (22%).
[0710] [Exemplo II-13]
[0711] Síntese de N-benzil-2-(2-((S)-1-(((5-clorotieno[3,2-b]piridin- 3-il)metil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-hidroxifenil)-1- oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-metil-hidrazinacarboxamida (Composto II-13)
[0712] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-1, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 278 mg (1,17 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((5-clorotieno[3,2-b]-piridin-3- il)metil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-7) 429 mg (0,78 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de síli- ca-gel (clorofórmio:metanol=100:0 a 99:1) para obter o composto do título 255,2 mg (42%).
[0713] [Exemplo II-14]
[0714] Síntese de N-benzil-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(quinoxalin-5-ilmetil)amino)-3-(4-hidroxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)- 2-oxoetil)-2-metil-hidrazinacarboxamida (Composto II-14)
[0715] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-1, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 202 mg (0,85 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)-N- (quinoxalin-5-ilmetil)propanamida (Composto IV-8) 429 mg (0,57 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (cloro- fórmio:metanol=100:0 a 99:1) para obter o composto do título 255 mg (62%).
[0716] [Exemplo II-15]
[0717] Síntese de 4-benzil-1-(2-((S)-1-(benzil((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1- metilsemicarbazida (Composto II-15)
[0718] Ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil-hidrazinil)acético (Composto VI-3) 115 mg (0,49 mmol) e NMM (N-metilmorfolina) 0,33 ml foram adicionados em DMF 1,5 ml. Em seguida, HOBt (hidroxiben- zotriazol) 88 mg (0,65 mmol) e EDCI (cloridrato de N-(3- Dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodi-imida) 125 mg (0,65 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 10 min. O composto (S)-2-amino-N-benzil-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)propanamida (IV-10) 100 mg (0,32 mmol) em DCM 1,5 ml e DMAP 4,1 mg (0,03 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA 30 ml e lavada com ácido cítrico a 10% 15 ml, NaHCO3 saturado 15 ml e salmoura 15 ml. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o pro- duto bruto, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0719] [Exemplo II-16]
[0720] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(piridin-4- ilmetil)semicarbazida (Composto II-16)
[0721] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-6) 100 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0722] [Exemplo II-17]
[0723] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-17)
[0724] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 114 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)propanamida (Composto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0725] [Exemplo II-18]
[0726] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(naftalen- 1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-18)
[0727] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 120 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0728] [Exemplo II-19]
[0729] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-4-etil-1- metilsemicarbazida (Composto II-19)
[0730] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 73 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)propanamida (Composto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0731] [Exemplo II-20]
[0732] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-1-metil-4-(piridin-4-ilmetil)semicarbazida (Composto II-20)
[0733] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-6) 71 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietóxi- propan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0734] [Exemplo II-21]
[0735] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)- 1-(((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-21)
[0736] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 80 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)-N- (naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0737] [Exemplo II-22]
[0738] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-22)
[0739] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético ácido (Composto VI-8) 85 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0740] [Exemplo II-23]
[0741] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-4-etil-1-metilsemicarbazida (Composto II-23)
[0742] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 52 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)-N- (naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0743] [Exemplo II-24]
[0744] Síntese de (S)-5-(2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-6-oxoexilcarbamato de terc-butila (Composto II-24)
[0745] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 69 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(naftalen-1-ilmetil)amino)-6- oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0746] [Exemplo II-25]
[0747] Síntese de (S)-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-5-(2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acetamido)-6-oxo-hexilcarbamato de terc- butila (Composto II-25)
[0748] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-6) 69 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(naftalen- 1-ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0749] [Exemplo II-26]
[0750] Síntese de (S)-5-(2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto II-26)
[0751] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 79 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(naftalen-1-ilmetil)amino)-6- oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0752] [Exemplo II-27]
[0753] Síntese de (S)-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-5-(2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acetamido)-6-oxo-hexilcarbamato de terc- butila (Composto II-27)
[0754] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 84 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0755] [Exemplo II-28]
[0756] Síntese de 3-(2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-28)
[0757] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 78 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(naftalen-1-ilmetil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-16) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0758] [Exemplo II-29]
[0759] Síntese de 4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-3-(2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-29)
[0760] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-6) 78 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(naftalen-1- ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-16) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0761] [Exemplo II-30]
[0762] Síntese de 3-(2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-30)
[0763] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 89 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(naftalen-1-ilmetil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-16) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0764] [Exemplo II-31]
[0765] Síntese de 4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-3-(2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-31)
[0766] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 94 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-16) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0767] [Exemplo II-32]
[0768] Síntese de 4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)amino)-3-(2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil-hidrazinil)acetamido)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-32)
[0769] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 57 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-16) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0770] [Exemplo II-33]
[0771] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1- metil-4-(piridin-4-ilmetil)semicarbazida (Composto II-33)
[0772] De acordo com o procedimento descrito no método de sín- tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-6) 56 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1- (naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0773] [Exemplo II-34]
[0774] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4- (tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-34)
[0775] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 63 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0776] [Exemplo II-35]
[0777] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1- metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-35)
[0778] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 67 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1- (naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0779] [Exemplo II-36]
[0780] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetil)-4- etil-1-metilsemicarbazida (Composto II-36)
[0781] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 41 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0782] [Exemplo II-37]
[0783] Síntese de 4-benzil-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1- metilsemicarbazida (Composto II-37)
[0784] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 99 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)propanamida (Composto IV-11) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0785] [Exemplo II-38]
[0786] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin- 8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(piridin-4- ilmetil)semicarbazida (Composto II-38)
[0787] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-6) 99 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-11) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0788] [Exemplo II-39]
[0789] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-39)
[0790] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 113 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)propanamida (Composto IV-11) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0791] [Exemplo II-40]
[0792] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin- 8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4-(naftalen- 1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-40)
[0793] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 120 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N- (quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-11) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0794] [Exemplo II-41]
[0795] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin- 8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-4-etil-1- metilsemicarbazida (Composto II-41)
[0796] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 73 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)propanamida (Composto IV-11) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0797] [Exemplo II-42]
[0798] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)- 1-(((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-42)
[0799] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 80 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)-N- (quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0800] [Exemplo II-43]
[0801] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-43)
[0802] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 85 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0803] [Exemplo II-44]
[0804] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-4-etil-1-metilsemicarbazida (Composto II-44)
[0805] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 52 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)-N- (quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0806] [Exemplo II-45]
[0807] Síntese de (S)-5-(2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto II-45)
[0808] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 69 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(quinolin-8-ilmetil)amino)-6- oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0809] [Exemplo II-46]
[0810] Síntese de (S)-5-(2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto II-46)
[0811] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 79 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(quinolin-8-ilmetil)amino)-6- oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0812] [Exemplo II-47]
[0813] Síntese de (S)-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-5-(2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acetamido)-6-oxo-hexilcarbamato de terc- butila (Composto II-47)
[0814] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 83 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0815] [Exemplo II-48]
[0816] Síntese de (S)-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-5-(2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil-hidrazinil)acetamido)-6- oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto II-48)
[0817] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 51 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-6- oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0818] [Exemplo II-49]
[0819] Síntese de 3-(2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-49)
[0820] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 77 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-17) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0821] [Exemplo II-50]
[0822] Síntese de 3-(2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acet-amido)-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-50)
[0823] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 89 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-(quinolin-8-ilmetil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-17) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0824] [Exemplo II-51]
[0825] Síntese de 4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-3-(2-1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-51)
[0826] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 94 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-17) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0827] [Exemplo II-52]
[0828] Síntese de 4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)amino)-3-(2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil-hidrazinil)acetamido)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-52)
[0829] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 57 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-17) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0830] [Exemplo II-53]
[0831] Síntese de 4-benzil-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-53)
[0832] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 55 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(quinolin-8-ilmetil)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-20) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0833] [Exemplo II-54]
[0834] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4- (tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-54)
[0835] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 63 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(quinolin-8-ilmetil)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-20) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0836] [Exemplo II-55]
[0837] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin- 8-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1- metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-55)
[0838] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 67 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1- (quinolin-8-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-20) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0839] [Exemplo II-56]
[0840] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin- 8-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetil)-4- etil-1-metilsemicarbazida (Composto II-56)
[0841] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 41 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(quinolin-8-ilmetil)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-20) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0842] [Exemplo II-57]
[0843] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-4-benzil-1- metilsemicarbazida (Composto II-57)
[0844] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 98 mg (0,41 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)propanamida (Composto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obter o composto do título.
[0845] [Exemplo II-58]
[0846] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4- (piridin-4-ilmetil)semicarbazida (Composto II-58)
[0847] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-6) 98 mg (0,41 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obter o composto do título.
[0848] [Exemplo II-59]
[0849] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3- ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-59)
[0850] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 112 mg (0,41 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan- 2-il)propanamida (Composto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obter o composto do título.
[0851] [Exemplo II-60]
[0852] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metil-4- (naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-60)
[0853] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 118 mg (0,41 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obter o composto do título.
[0854] [Exemplo II-61]
[0855] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-4-etil-1- metilsemicarbazida (Composto II-61)
[0856] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 72 mg (0,41 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)propanamida (Composto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obter o composto do título.
[0857] [Exemplo II-62]
[0858] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)- 2-oxoetil)-1-metil-4-(piridin-4-ilmetil)semicarbazida (Composto II-62)
[0859] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(piridin-4- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-6) 70 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc- butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0860] [Exemplo II-63]
[0861] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3- ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1- oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-63)
[0862] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 79 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0863] [Exemplo II-64]
[0864] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)- 2-oxoetil)-1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-64)
[0865] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 84 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc- butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0866] [Exemplo II-65]
[0867] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)- 2-oxoetil)-4-etil-1-metilsemicarbazida (Composto II-65)
[0868] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 51 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0869] [Exemplo II-66]
[0870] Síntese de (S)-6-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-5-(2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto II66)
[0871] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 68 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-15) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0872] [Exemplo II-67]
[0873] Síntese de (S)-6-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-5-(2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto II67)
[0874] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 78 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-15) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0875] [Exemplo II-68]
[0876] Síntese de (S)-6-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-5-(2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto II68)
[0877] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 50 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietóxi-propan-2- il)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-15) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0878] [Exemplo II-69]
[0879] Síntese de 4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II69)
[0880] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 77 mg (0,32 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)- 4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-18) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0881] [Exemplo II-70]
[0882] Síntese de 4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II70)
[0883] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 88 mg (0,32 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)- 4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-18) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0884] [Exemplo II-71]
[0885] Síntese de 4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-71)
[0886] De acordo com o procedimento descrito no método de sín- tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 93 mg (0,32 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-18) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0887] [Exemplo II-72]
[0888] Síntese de 4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II72)
[0889] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 57 mg (0,32 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)- 4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-18) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0890] [Exemplo II-73]
[0891] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetil)-4-benzil-1-metilsemicarbazida (Composto II-73)
[0892] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(benzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-3) 55 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)- N4-tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[0893] [Exemplo II-74]
[0894] Síntese de 4-(4-clorobenzil)-1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3- ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan- 2-ilamino)-2-oxoetil)-1-metilsemicarbazida (Composto II-74)
[0895] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-7) 63 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)- N4-tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[0896] [Exemplo II-75]
[0897] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetil)-1-metil-4-(naftalen-1-ilmetil)semicarbazida (Composto II-75)
[0898] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(1-metil-2-(naftalen-1- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-8) 66 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[0899] [Exemplo II-76]
[0900] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetil)-4-etil-1-metilsemicarbazida (Composto II-76)
[0901] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(2-(etilcarbamoil)-1-metil- hidrazinil)acético (Composto VI-9) 40 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1-dietóxi-propan-2- il)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[0902] [Exemplo II-77]
[0903] Síntese de 1-benzil-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-77)
[0904] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1) 94 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0905] [Exemplo II-78]
[0906] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3-(piridin-4- ilmetil)ureia (Composto II-78)
[0907] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-10) 94 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N- ((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-propanamida (Com posto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0908] [Exemplo II-79]
[0909] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)ureia (Composto II-79)
[0910] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 108 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-propanamida (Composto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0911] [Exemplo II-80]
[0912] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3-(naftalen-1- ilmetil)ureia (Composto II-80)
[0913] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(naftalen-1-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-12) 115 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-propanamida (Composto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0914] [Exemplo II-81]
[0915] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3-etilureia (Composto II-81)
[0916] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureido-óxi)acético (Composto VI13) 68 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-10) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0917] [Exemplo II-82]
[0918] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-(piridin-4-ilmetil)ureia (Composto II-82)
[0919] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-10) 67 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3- (4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0920] [Exemplo II-83]
[0921] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)- 1-(((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-83)
[0922] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 77 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3- (4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0923] [Exemplo II-84]
[0924] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-(naftalen-1-ilmetil)ureia (Composto II-84)
[0925] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(naftalen-1-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-12) 81 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3- (4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0926] [Exemplo II-85]
[0927] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-etilureia (Composto II-85)
[0928] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureido-óxi)acético (Composto VI13) 48 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc- butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)propanamida (Composto IV-2) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0929] [Exemplo II-86]
[0930] Síntese de (S)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)carbamoil)-3,7-dioxo-1-fenil-5-oxa-2,4,8-triazatridecan-13- ilcarbamato de terc-butila (Composto II-86)
[0931] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1) 65 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o compos- to do título.
[0932] [Exemplo II-87]
[0933] Síntese de (S)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)carbamoil)-3,7-dioxo-1-(piridin-4-il)-5-oxa-2,4,8-triazatridecan- 13-ilcarbamato de terc-butila (Composto II-87)
[0934] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-10) 66 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-6-oxo- hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0935] [Exemplo II-88]
[0936] Síntese de (S)-1-(4-clorofenil)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(naftalen-1-ilmetil)carbamoil)-3,7-dioxo-5-oxa-2,4,8-triazatridecan-13- ilcarbamato de terc-butila (Composto II-88)
[0937] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 75 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)-amino)-6-oxo- hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0938] [Exemplo II-89]
[0939] Síntese de (S)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)carbamoil)-1-(naftalen-1-il)-3,7-dioxo-5-oxa-2,4,8-triazatridecan- 13-ilcarbamato de terc-butila (Composto II-89)
[0940] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(naftalen-1-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-12) 80 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-6-oxo- hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0941] [Exemplo II-90]
[0942] Síntese de (S)-10-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1- ilmetil)carbamoil)-4,8-dioxo-6-oxa-3,5,9-triazatetradecan-14- ilcarbamato de terc-butila (Composto II-90)
[0943] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureido-óxi)acético (Composto VI13) 47 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-13) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0944] [Exemplo II-91]
[0945] Síntese de 4-(1-naftilmetil((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)- 3-(2-(2-(4-clorobenzilcarbamoil)aminóxi)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-91)
[0946] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 85 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)-amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto IV-16) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[0947] [Exemplo II-92]
[0948] Síntese de 4-(1-naftilmetil((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)- 3-(2-(2-(etilcarbamoil)aminóxi)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc- butila (Composto II-92)
[0949] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureido-óxi)acético (Composto VI13) 53 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)- terc-butila (Composto IV-16) 100 mg (0,22 mmol) para obter o compos- to do título.
[0950] [Exemplo II-93]
[0951] Síntese de 1-benzil-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)ureia (Composto II-93)
[0952] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1) 52 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0953] [Exemplo II-94]
[0954] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3- (piridin-4-ilmetil)ureia (Composto II-94)
[0955] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-10) 52 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0956] [Exemplo II-95]
[0957] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4- (tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-95)
[0958] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 60 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0959] [Exemplo II-96]
[0960] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3- etilureia (Composto II-96)
[0961] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureido-óxi)acético (Composto VI13) 38 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N1-(naftalen-1-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-19) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[0962] [Exemplo II-97]
[0963] Síntese de 1-benzil-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-97)
[0964] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1) 94 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-11) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0965] [Exemplo II-98]
[0966] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin- 8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3-(piridin-4- ilmetil)ureia (Composto II-98)
[0967] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-10) 94 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N- ((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)-propanamida (Com posto IV-11) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0968] [Exemplo II-99]
[0969] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)ureia (Composto II-99)
[0970] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 108 mg (0,42 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)-propanamida (Composto IV-11) 100 mg (0,28 mmol) para obter o composto do título.
[0971] [Exemplo II-100]
[0972] Síntese de 1-benzil-3-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-100)
[0973] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1) 66 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc- butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0974] [Exemplo II-101]
[0975] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-(piridin-4-ilmetil)ureia (Composto II-101)
[0976] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-10) 67 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3- (4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0977] [Exemplo II-102]
[0978] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)- 1-(((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2- ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-102)
[0979] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 76 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3- (4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0980] [Exemplo II-103]
[0981] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-(naftalen-1-ilmetil)ureia (Composto II-103)
[0982] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(naftalen-1-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-12) 81 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3- (4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0983] [Exemplo II-104]
[0984] Síntese de 1-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-etilureia (Composto II-104)
[0985] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureido-óxi)acético (Composto VI13) 48 mg (0,30 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc- butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8- ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[0986] [Exemplo II-105]
[0987] Síntese de (S)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)carbamoil)-3,7-dioxo-1-fenil-5-oxa-2,4,8-triazatridecan-13- ilcarbamato de terc-butila (Composto II-105)
[0988] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1) 65 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0989] [Exemplo II-106]
[0990] Síntese de (S)-1-(4-clorofenil)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(quinolin-8-ilmetil)carbamoil)-3,7-dioxo-5-oxa-2,4,8-triazatridecan-13- ilcarbamato de terc-butila (Composto II-106)
[0991] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 75 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)-amino)-6-oxo- hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0992] [Exemplo II-107]
[0993] Síntese de (S)-9-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)carbamoil)-1-(naftalen-1-il)-3,7-dioxo-5-oxa-2,4,8-triazatridecan- 13-ilcarbamato de terc-butila (Composto II-107)
[0994] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-(naftalen-1-ilmetil)ureido-óxi)acético (Composto VI-12) 80 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6- (((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-6-oxo- hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0995] [Exemplo II-108]
[0996] Síntese de (S)-10-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin-8- ilmetil)carbamoil)-4,8-dioxo-6-oxa-3,5,9-triazatetradecan-14- ilcarbamato de terc-butila (Composto II-108)
[0997] De acordo com o procedimento descrito no método de sín tese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureido-óxi)acético (Composto VI13) 47 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-6-oxo-hexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-14) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[0998] [Exemplo II-109]
[0999] Síntese de 4-(8-quinolilmetil((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)amino)-3-(2-(2-(benzilcarbamoil)aminóxi)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-109)
[01000] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureido-óxi)acético (Composto VI-1) 73 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc- butila (Composto IV-17) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[01001] [Exemplo II-110]
[01002] Síntese de 4-(8-quinolilmetil((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)amino)-3-(2-(2-(etilcarbamoil)aminóxi)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-110)
[01003] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureido-óxi)acético (Composto VI13) 53 mg (0,33 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc- butila (Composto IV-17) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[01004] [Exemplo II-111]
[01005] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4- (tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-111)
[01006] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureido-óxi)acético (Composto VI-11) 60 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N1-(quinolin-8-ilmetil)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-20) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[01007] Exemplo II-112
[01008] Síntese de 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(quinolin- 8-ilmetil)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3- etilureia (Composto II-112)
[01009] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI13) 38 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N1-(quinolin-8-ilmetil)-N4-tritilsuccinamida (Composto IV-20) 100 mg (0,16 mmol) para obter o composto do título.
[01010] Exemplo II-113
[01011] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3-(piridin- 4-ilmetil)ureia (Composto II-113)
[01012] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureidoóxi)acético (Composto VI-10) 93 mg (0,41 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-propanamida (Composto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obter o composto do título.
[01013] Exemplo II-114
[01014] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3- (naftalen-1-ilmetil)ureia (Composto II-114)
[01015] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(naftalen-1-ilmetil)ureidoóxi)acético (Composto VI-12) 113 mg (0,41 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obter o composto do título.
[01016] Exemplo II-115
[01017] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)-3- etilureia (Composto II-115)
[01018] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI13) 67 mg (0,41 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)propanamida (Composto IV-12) 100 mg (0,27 mmol) para obter o composto do título.
[01019] Exemplo II-116
[01020] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)- 2-oxoetóxi)-3-benzilureia (Composto II-116)
[01021] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureidoóxi)acético (Composto VI-1) 66 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan- 2-il)propanamida (Composto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[01022] Exemplo II-117
[01023] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)- 2-oxoetóxi)-3-(piridin-4-ilmetil)ureia (Composto II-117)
[01024] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureidoóxi)acético (Composto VI-10) 66 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan- 2-il)propanamida (Composto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[01025] Exemplo II-118
[01026] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3- ilmetil)((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1- oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-118)
[01027] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureidoóxi)acético (Composto VI-11) 76 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan- 2-il)propanamida (Composto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[01028] Exemplo II-119
[01029] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-oxopropan-2-ilamino)- 2-oxoetóxi)-3-etilureia (Composto II-119)
[01030] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI13) 47 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1-dietoxipropan- 2-il)propanamida (Composto IV-6) 100 mg (0,20 mmol) para obter o composto do título.
[01031] Exemplo II-120
[01032] Síntese de (S)-9-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)carbamoil)-3,7-dioxo-1-fenil-5-oxa-2,4,8- triazatridecan-13-ilcarbamato de terc-butila (Composto II-120)
[01033] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureidoóxi)acético (Composto VI-1) 64 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6- ((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-6- oxoexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-15) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[01034] Exemplo II-121
[01035] Síntese de (S)-9-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)carbamoil)-3,7-dioxo-1-(piridin-4-il)-5-oxa-2,4,8- triazatridecan-13-ilcarbamato de terc-butila (Composto II-121)
[01036] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureidoóxi)acético (Composto VI-10) 65 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6- ((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)amino)-6- oxoexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-15) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[01037] Exemplo II-122
[01038] Síntese de (S)-10-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)carbamoil)-4,8-dioxo-6-oxa-3,5,9-triazatetradecan- 14-ilcarbamato de terc-butila (Composto II-122)
[01039] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI13) 47 mg (0,29 mmol) foi acoplado com (S)-5-amino-6- ((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-6- oxoexilcarbamato de terc-butila (Composto IV-15) 100 mg (0,19 mmol) para obter o composto do título.
[01040] Exemplo II-123
[01041] Síntese de 4-(benzotiofen-3-ilmetil((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)amino)-3-(2-(2-(etilcarbamoil)aminóxi)acetamido)-4-oxobutanoato de (S)-terc-butila (Composto II-123)
[01042] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI13) 52 mg (0,32 mmol) foi acoplado com 3-amino-4-((benzo[b]tiofen-3- ilmetil)((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)amino)-4-oxobutanoato de (S)-terc- butila (Composto IV-18) 100 mg (0,22 mmol) para obter o composto do título.
[01043] Exemplo II-124
[01044] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-benzilureia (Composto II-124)
[01045] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-benzilureidoóxi)acético (Composto VI-1) 52 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[01046] Exemplo II-125
[01047] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-(piridin-4-ilmetil)ureia (Composto II-125)
[01048] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(piridin-4-ilmetil)ureidoóxi)acético (Composto VI-10) 52 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[01049] Exemplo II-126
[01050] Síntese de 1-(4-clorobenzil)-3-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3- ilmetil)((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan- 2-ilamino)-2-oxoetóxi)ureia (Composto II-126)
[01051] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(4-clorobenzil)ureidoóxi)acético (Composto VI-11) 60 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[01052] Exemplo II-127
[01053] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-(naftalen-1-ilmetil)ureia (Composto II-127)
[01054] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-(naftalen-1-ilmetil)ureidoóxi)acético (Composto VI-12) 63 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino- N1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1-dietóxi-propan-2-il)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[01055] Exemplo II-128
[01056] Síntese de 1-(2-((S)-1-((benzo[b]tiofen-3-ilmetil)((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)amino)-1,4-dioxo-4-(tritilamino)butan-2-ilamino)-2- oxoetóxi)-3-etilureia (Composto II-128)
[01057] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-15, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI13) 37 mg (0,23 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N1- (benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N1-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N4- tritilsuccinamida (Composto IV-21) 100 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título.
[01058] Exemplo II-129
[01059] Síntese de 2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(quinolin-8-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-2-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)hidrazinacarboxamida (Composto II129)
[01060] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-1, ácido 2-(1-metil-2-(tiofen-2- ilmetilcarbamoil)hidrazinil)acético (Composto VI-14) 309 mg (1,27 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-(4-terc-butoxifenil)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(quinolin-8-ilmetil)propanamida (Composto IV-3) 428 mg (0,84 mmol) e purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=100:0 a 99:1) para obter o composto do título 144 mg (23%).
[01061] Exemplo II-130
[01062] Síntese de 2-(2-((S)-1-ciclo-hexil-2-(((S)-1,1-dietoxipropan- 2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-2-oxoetilamino)-2-oxoetil)-N-etil-2- metilhidrazinacarboxamida (Composto II-130)
[01063] À solução de ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI13) 32 mg (0,18 mmol) e HOBt 6,1 mg (0,045 mmol) em DCM 1 ml WSC 44 mg (0,23 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 0,5 h. (S)-2-amino-2-ciclo-hexil-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)acetamida (Composto IV-22) 64 mg (0,15 mmol) em DCM 1 ml foi adicionado à mistura reacional e agi-tado em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi lavada com NaHCO3 sat. aq. 1 ml, H2O 1 ml e salmoura 1 ml. A fase orgânica foi filtrada sobre celita 1 g e MgSO4 150 mg. A solução mãe foi concentrada em vácuo e purificada com TLC preparativa (placa de sílica-gel Merck 20 X 20 cm 2 mm de profundidade, solvente em de-senvolvimento CHCl3:MeOH = 95:5) para fornecer o composto do título 19 mg (21%).
[01064] Exemplo II-131
[01065] Síntese de 2-(2-((S)-3-ciclo-hexil-1-(((S)-1,1-dietoxipropan- 2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-etil- 2-metilhidrazinacarboxamida (Composto II-131)
[01066] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-130, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-ciclo-hexil- N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Com- posto IV-23) 66 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título 20 mg (23%).
[01067] Exemplo II-132
[01068] Síntese de 2-(2-((S)-3-terc-butóxi-1-(((S)-1,1-dietoxipropan- 2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-etil- 2-metilhidrazinacarboxamida (Composto II-132)
[01069] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-130, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-3-terc-butóxi- N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-24) 65 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título 20 mg (22%).
[01070] Exemplo II-133
[01071] Síntese de 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-3-metóxi-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-etil-2- metilhidrazinacarboxamida (Composto II-133)
[01072] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-130, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-3-metóxi-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Com posto IV-25) 58 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título 19 mg (23%).
[01073] Exemplo II-134
[01074] Síntese de 2-(2-((S)-2-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-2-oxo-1-feniletilamino)-2-oxoetil)-N-etil-2- metilhidrazinacarboxamida (Composto II-134)
[01075] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-130, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-2-fenilacetamida (Composto IV-26) 63 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título 22 mg (25%).
[01076] Exemplo II-135
[01077] Síntese de 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-etil-2- metilhidrazinacarboxamida (Composto II-135)
[01078] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-130, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-3-fenilpropanamida (Composto IV-27) 65 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título 24 mg (27%).
[01079] Exemplo II-136
[01080] Síntese de 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)(naftalen- 1-ilmetil)amino)-3-(furan-2-il)-1-oxopropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-N-etil- 2-metilhidrazinacarboxamida (Composto II-136)
[01081] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-130, ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI-13) 32 mg (0,18 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-3-(furan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-28) 64 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título 24 mg (27%).
[01082] Exemplo II-137
[01083] Síntese de 2-(2-((S)-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-N-etil-2-metilhidrazinacarboxamida (Composto II-137)
[01084] À solução de ácido 2-(3-etilureidoóxi)acético (Composto VI13) 32 mg (0,18 mmol) e HOBt 6,1 mg (0,045 mmol) em DCM 1 ml WSC 44 mg (0,23 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 0,5 h. (S)-2-amino-3-(benzo[b]tiofen-3-il)-N-((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)propanamida (Composto IV-29) 74 mg (0,15 mmol) em DCM 1 ml foi adicionado à mistura reacional e agitado em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi lavada com NaHCO3 sat. aq. 1 ml, H2O 1 ml e salmoura 1 ml. A fase orgânica foi filtrada sobre celita 1 g e MgSO4 150 mg. A solução mãe foi concentrada em vácuo e purificada com TLC preparativa (placa de sílica-gel Merck 20 X 20 cm 2 mm de profundidade, solvente em desenvolvimento CHCl3:MeOH = 95:5) para fornecer o composto do título 16 mg (17%).
[01085] Exemplo II-138
[01086] Síntese de N-(ciclo-hexilmetil)-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2- ilamino)-2-oxoetil)-2-metilhidrazinacarboxamida (Composto II-138)
[01087] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-137, ácido 2-(3-ciclo-hexilureidoóxi)acético (Composto VI-15) 44 mg (0,18 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)- 1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1-ilmetil)-3-fenil-propanamida (Composto IV-27) 65 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título 30 mg (30%).
[01088] Exemplo II-139
[01089] Síntese de N-benzil-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-dietoxipropan-2- il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2- metilhidrazinacarboxilato (Composto II-139)
[01090] De acordo com o procedimento descrito no método de síntese de composto II-130, ácido 2-(2-(benziloxicarbonil)-1- metilhidrazinil)acético (Composto VI-16) 43 mg (0,18 mmol) foi acoplado com (S)-2-amino-N-((S)-1,1-dietoxipropan-2-il)-N-(naftalen-1- ilmetil)-3-fenilpropanamida (Composto IV-27) 65 mg (0,15 mmol) para obter o composto do título 35 mg (35%).
[01091] [Exemplo I-1]
[01092] Síntese de (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil- 8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (Composto I-1)
[01093] Ao N-benzil-2-(2-((S)-3-(4-terc-butoxifenil)-1-(((S)-1,1- dietoxipropan-2-il)(naftalen-1-ilmetil)amino)-1-oxopropan-2-ilamino)-2- oxoetil)-2-metilhidrazinacarboxamida (Composto II-1) 323 mg (0,45mmol), 10% de água/HCOOH 4 ml foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=97:3) para obter o composto do título 199 mg (77 %).
[01094] [Exemplo I-7]
[01095] Síntese de di-hidrogenofosfato de 4-(((6S,9S)-1- (benzilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila (Composto I-7)
[01096] À solução de (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-2,9- dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (Composto I-5) 325 mg (0,43mmol) e TEA 179 μl (1,29 mmol) em tetra-hidrofurano 6 ml, cloreto de fosforila 200 μl (2,15 mmols) foi adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura reacional e agitada mais durante a noite. A mistura reacional foi acidificada com ácido cítrico a 10% 30 ml e extraída com clorofórmio 150 ml. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para obter o composto do título 179 mg (60 %).
[01097] [Exemplo I-8]
[01098] Síntese de fosfato de 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoil)-2,9- dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila de sódio (Composto I-8)
[01099] À solução de (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-2,9- dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida (Composto I-5) 323 mg (0,43 mmol) e TEA 179 μl (1,29 mmol) em tetra-hidrofurano 6 ml, cloreto de fosforila 200 μl (2,15 mmols) foi adicionado a 0°C e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura reacional e agitado mais durante a noite. A mistura reaci- onal foi acidificada com ácido cítrico a 10% 30 ml e extraída com clorofórmio 150 ml. A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e diluído com tetra- hidrofurano 10 ml. O hidróxido de sódio a 1 N 860 μl foi adicionado ao resíduo e concentrado em vácuo para obter o composto do título 181 mg (60 %).
[01100] Exemplos típicos dos compostos da presente invenção que podem ser fornecidos reagindo-se e tratando compostos de partida correspondentes usando qualquer um dos métodos descritos no presente relatório são mostrados na Tabela 1. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos de preparação dos números de composto (por exemplo, “I-1”) mostrados nas colunas de “Syn” nas tabelas. “Int” significa um número de composto intermediário.
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Na tabela 2, os compostos tendo atividade inibitória maior do que 50% na concentração de 10 microM(μM) determinada por ensaio de gene repórter são mostrados abaixo. Tabela 2
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Aplicabilid ade Industrial
[01101] O composto da fórmula (I) na presente invenção bloqueia a trilha transcricional de TCF4/β-catenina por inibição de CBP, e, portanto, pode ser usado para tratamento de câncer, especialmente câncer colorretal, e doenças fibróticas. Este pedido é baseado no pedido provisório n° 61/059.607 depositado em U.S.A., os conteúdos do qual são por meio deste incorporados por referência.
[01102] Embora apenas algumas modalidades exemplares desta invenção tenham sido descritas em detalhes acima, aqueles versados na técnica facilmente apreciarão que muitas modificações são possíveis nas modalidades exemplares sem materialmente afastar-se dos novos ensinamentos e vantagens desta invenção. Consequentemente, todas tais modificações são pretendidas ser incluídas no escopo desta invenção.

Claims (28)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula geral (I):
Figure img0033
em que A é -CHR7-, em que R7 é hidrogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída, C210 alquenila opcionalmente substituída, C2-10 alquinila opcionalmente substituída, C6-14 aril C1-10 alquila opcionalmente substituída, heteroaril-C1-10 alquila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquil - C1-10 alquila opcionalmente substituída, hetero- cicloalquil C1-10 alquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída; G é -NH-, -NR6-, -O-, ou -C(R6)2-, em que R6 é independentemente selecionado de C1-10 alquila opcionalmente substituída, C2-10 alquenila opcionalmente substituída e C2-10 alquinila opcionalmente substituída; R1é -Ra-R10; em que Ra é C1-6 alquileno opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída ou heteroarila fundida bicíclica opcionalmente substituída; R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)- ou -(SO)-; W22 é ligação, -O-, -NH- ou C1-6 alquileno opcionalmente substituído; Rb é ligação ou C1-6 alquileno opcionalmente substituído; e R20 é C1-10 alquila opcionalmente substituída, C2-10 alquenila opcionalmente substituída, C2-10 alquinila opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída; e R3 é C1-10 alquila opcionalmente substituída, C2-10 alquenila opcionalmente substituída ou C2-10 alquinila opcionalmente substituída o "opcionalmente substituído" significa que um determinado radical pode consistir em apenas substituintes de hidrogênio por meio de valências disponíveis ou pode ainda compreender um ou mais substituintes não hidrogênio por meio de valências disponíveis, e os substituintes não hidrogênio são selecionados do grupo que consiste em -R8, -OH, -OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -COOH, -COOR8, - CONH2,-CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, - SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4 -SO3H, -SOR8, - NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)(=NR4), -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -OP(=O)(OR8)2, -OP(=O)(OR8)(OH),-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2, - OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 e halogênio, em que R8 e R4 são independentemente selecionados de cadeia linear ou ramificada, cadeia C1-10 alquila cíclicla ou não cíclica, C6-14 aril- C6-10 alquila; e halogênio, em que R8 e R4 são independentemente selecionados de cadeia linear ou ramificada, cadeia alquil C1-10 cíclica ou não cíclica, aril C6-14 e aril C6-14-alquil C1-10; o "heteroaril" significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo e os átomos do anel restantes são de carbono; o "heterocicloalquil" significa cicloalquil, desde que um ou mais dos átomos que formam o anel sejam um heteroátomo; o "heteroátomo" é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e o "fundido por bycyclic" significa um anel que está ligado a outro anel para formar um composto tendo uma estrutura bicíclica quando os átomos do anel que são comuns a ambos os anéis estão diretamente ligados uns aos outros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 é C6-14 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída, C6-14 aril C1-10 alquila opcionalmente substituída, heteroaril C1-10 alquila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquil C1-10 alquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquil C1-10 alquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22é -NH-; Rb é ligação ou C1-6 alquileno opcionalmente substituído; e R20 é C6-14 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-4 alquila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 é C6-14 aril- C1-10 alquila opcionalmente substituída, heteroaril-C1-10 alquila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquil- C1-10 alquila opcionalmente substituída ou hetero- cicloalquil - C1-10 alquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que G é -NH-, -NR6-, ou -O em que R6 é C1-6 alquila ou C2-6 alquenila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ra é C1-6 alquileno opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quinazolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotiadiazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, tiazolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22é -NH-; Rb é ligação ou C1-6 alquileno opcionalmente substituído; e R20 é C6-12 arila opcionalmente substituída ou heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R7 é C6-14 aril- C1-10 alquila opcionalmente substituída, heteroaril - C1-10 alquila de 5 a 14 membrosopcionalmente substituída, C3-10 cicloalquil- C1-10 alquila opcionalmente substituída ou hetero- cicloalquil- C1-10 alquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída; R1 é -Ra-R10; em que Ra é C1-6 alquileno opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, isoquinolinila opcionalmente substituída, quinazolinila opcionalmente substituída, quinoxalinila opcionalmente substituída, cinolinila opcionalmente substituída, naftiridinila opcionalmente substituída, benzotriazinila opcionalmente substituída, piridopirimidinila opcionalmente substituída, piridopirazinila opcionalmente substituída, piridopiridazinila opcionalmente substituída, piridotriazinila opcionalmente substituída, indenila opcionalmente substituída, benzofurila opcionalmente substituída, benzotienila opcionalmente substituída, indolila opcionalmente substituída, indazolila opcionalmente substituída, benzoxazolila opcionalmente substituída, benzimidazolila opcionalmente substituída, benzotiazolila opcionalmente substituída, benzotiadiazolila opcionalmente substituída, furopiridinila opcionalmente substituída, tienopiridinila opcionalmente substituída, pirropiridinila opcionalmente substituída, oxazolopiridinila opcionalmente substituída, tiazolopiridinila opcionalmente substituída ou imidazopiridinila opcionalmente substituída; R3 é C1-4 alquila; R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)-; W22é -NH-; Rb é ligação ou C1-6 alquileno opcionalmente substituído; R20 é C6-14 arila opcionalmente substituída ou heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7é -Rc-R70; R70 é arila opcionalmente substituída por -OH, - OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, ou halogênio, ou Grupo heteroarila opcionalmente substituído por -OH, - OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, ou halogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil-8-(naftalen- 1-ilmetil)-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxamida, (6S,9S)-2-alil-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-9-metil-8- (naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida, (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-9-metil-8-(naftalen-1- ilmetil)-4,7-dioxohexa-hidropirazino[2,1-c][1,2,4]oxadiazina-1(6H)- carboxamida, (6S,9S)-8-((2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)metil)-N-benzil-6-(4- hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8- (quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxamida, (6S,9S)-2-alil-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-9-metil-4,7-dioxo- 8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxamida, di-hidrogenofosfato de 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoil)-2,9- dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila, di-hidrogenofosfato de 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoil)-2,9- dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila, fosfato de 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7- dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6- il)metil)fenila de sódio, fosfato de 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7- dioxo-8-(naftalen-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6- il)metil)fenila de sódio, (6S,9S)-2-alil-6-(4-hidroxibenzil)-9-metil-4,7-dioxo-N-((R)-1- feniletil)-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida, (6S,9S)-2-alil-6-(4-hidroxibenzil)-9-metil-4,7-dioxo-N-((S)-1- feniletil)-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida, (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidróxi-2,6-dimetilbenzil)-2,9-dimetil- 4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9S)-8-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-N-benzil-6-(4- hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9S)-8-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-ilmetil)-N-benzil-6-(4- hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-8-(isoquinolin-5-ilmetil)- 2,9-dimetil-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxamida, (6S,9S)-N-benzil-8-((5-clorotieno[3,2-b]piridin-3-il)metil)-6- (4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7-dioxoocta-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida, (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8- (quinoxalin-5-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina-1- carboxamida, e (6S,9S)-6-(4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin- 8-ilmetil)-N-(tiofen-2-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazina- 1-carboxamida.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)- 2,9-dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxoctahidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4] triazina-1-carboxamida.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (6S, 9S)-2-alil-N-benzil-6-(4- hidroxibenzil)-9-metil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7- dioxoctahidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4] triazina-1-carboxamida.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (6S, 9S)-8-((2-aminobenzo[d]tiazol-4- il)metil)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil-4,7- dioxoctahidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4] triazina-1-carboxamida.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (6S,9S)-N-benzil-6-(4-hidroxibenzil)- 2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazina-1-carboxamida.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (6S,9S)-2-allil-N-benzil-6-(4- hidroxibenzil)-9-metil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxamida.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é di-hidrogenofosfato de 4-(((6S,9S)-1- (benzilcarbamoil)-2,9-dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octa-hidro- 1H-pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoil)-2,9- dimetil-8-(naftalen-1-ilmetil)-4,7-dioxoctahidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil dihidrogen fosfato.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoil)-2,9- dimetil-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil fosfato de sódio.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 4-(((6S,9S)-1-(benzilcarbamoil)-2,9- dimetil-4,7-dioxo-8-(naftalen-8-ilmetil)octahidro-1H-pirazino[2,1- c][1,2,4]triazin-6-il)metil)fenil fosfato de sódio.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (6S,9S)-6-(4-hidroxibenzil)-2,9-dimetil- 4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ilmetil)-N-(tiofen-2-ilmetil)octahidro-1H- pirazino[2,1-c][1,2,4]triazin-1-carboxamida.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição como definida na reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir câncer.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de útero, câncer de ovário, glioma, melanoma, linfoma e leucemia.
25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição como definida na reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir fibrose.
26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição como definida na reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condição selcionada do grupo consistindo em câncer, fibrose, restenose associada com angioplastia, doença renal policística, doença de angiogênese aberrante, complexo de esclerose tuberosa (TSC), tumor associado com KSHV, perda de cabelo, e doença de Alzheimer.
27. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula geral (II):
Figure img0034
em que A é -CHR7-, em que R7 é hidrogênio, C1-10 alquila opcionalmente substituída, C210 alquenila opcionalmente substituída, C2-10 alquinila opcionalmente substituída, C6-14 aril- C1-10 alquila opcionalmente substituída, heteroaril- C1-10 alquila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, heteroaril-C1-10, C3-10 cicloalquil- C1-10 alquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquil- C1-10 alquila de 3 a 10 membros, , C6-14 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída; G é -NH-, -NR6-, -O-, ou -C(R6)2-, em que R6 é independentemente selecionado de C1-10 alquila opcionalmente substituída, C2-10 alquenila opcionalmente substituída e C2-10 alquinila opcionalmente substituída; R1é -Ra-R10; em que Ra é C1-6 alquileno opcionalmente substituído e R10 é naftila opcionalmente substituída ou heteroarila fundida bicíclica opcionalmente substituída; R2 é -W21-W22-Rb-R20, em que W21 é -(CO)- ou -(SO )-; W22 é ligação, -O-, -NH- ou C1-6 alquileno opcionalmente substituído; Rb é ligação ou C1-6 alquileno opcionalmente substituído; e R20 é C1-10 alquila opcionalmente substituída, C2-10 alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, C6-14 arila opcionalmente substituída, heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída ou hetero-cicloalquila de 3 a 10 membros opcionalmente substituída; R3 é C1-10 alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou C2-10 alquinila opcionalmente substituída; R91 é selecionado de C1-10 alquila opcionalmente substituída, ligante ou suporte sólido; e R92 é selecionado de C1-10 alquila opcionalmente substituída, ligante e suporte sólido; o "opcionalmente substituído" significa que um determinado radical pode consistir em apenas substituintes de hidrogênio por meio de valências disponíveis ou pode ainda compreender um ou mais substituintes não hidrogênio por meio de valências disponíveis, e os substituintes não hidrogênio são selecionados do grupo que consiste em -R8, -OH, -OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -COOH, -COOR8, - CONH2,-CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, - SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4 -SO3H, -SOR8, - NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)(=NR4), -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -OP(=O)(OR8)2, -OP(=O)(OR8)(OH),-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2, - OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 e halogênio, em que R8 e R4 são independentemente selecionados de cadeia linear ou ramificada, cadeia C1-10 alquila cíclica ou não cíclica, C6-14 arila e C6-14 aril-C1-10 alquil; o "heteroaril" significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo e os átomos do anel restantes são de carbono; o "heterocicloalquil" significa cicloalquil, desde que um ou mais dos átomos que formam o anel sejam um heteroátomo; o "heteroátomo" é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e o "fundido por bycyclic" significa um anel que está ligado a outro anel para formar um composto tendo uma estrutura bicíclica quando os átomos do anel que são comuns a ambos os anéis estão diretamente ligados uns aos outros; ou um sal do mesmo.
28. Processo para preparar um composto tendo fórmula geral (I) como definida na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto tendo a fórmula geral (II) como definida na reivindicação 27, ou um sal do mesmo, com um ácido.
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