RU2512538C2 - Альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними - Google Patents
Альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними Download PDFInfo
- Publication number
- RU2512538C2 RU2512538C2 RU2010154114/04A RU2010154114A RU2512538C2 RU 2512538 C2 RU2512538 C2 RU 2512538C2 RU 2010154114/04 A RU2010154114/04 A RU 2010154114/04A RU 2010154114 A RU2010154114 A RU 2010154114A RU 2512538 C2 RU2512538 C2 RU 2512538C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- compound
- ylmethyl
- cancer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 166
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 449
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 claims abstract description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- -1 —NH 2 Chemical group 0.000 claims description 216
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 85
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 62
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 58
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 51
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 26
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 26
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 11
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 15
- MHZGAVWIXHVIET-UHFFFAOYSA-N N1(NC=NC=C1)C(=O)N Chemical compound N1(NC=NC=C1)C(=O)N MHZGAVWIXHVIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 6
- TYJOJLOWRIQYQM-UHFFFAOYSA-L disodium;phenyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OC1=CC=CC=C1 TYJOJLOWRIQYQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 3
- DBTUFXUXTYARKP-YJLSWRKMSA-N (6s,9s)-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ylmethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1N2C(=O)CN(C)N(C2[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)C)C(=O)NCC=1SC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 DBTUFXUXTYARKP-YJLSWRKMSA-N 0.000 claims 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 claims 2
- VHOZWHQPEJGPCC-ISZZHBKVSA-N [4-[[(6s,9s)-1-(benzylcarbamoyl)-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl]methyl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1N2C(N(N(C)CC2=O)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)C)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 VHOZWHQPEJGPCC-ISZZHBKVSA-N 0.000 claims 2
- KLGHKOORFHZFGO-ISZZHBKVSA-N (6s,9s)-n-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1N2C(N(N(C)CC2=O)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)C)C1=CC=C(O)C=C1 KLGHKOORFHZFGO-ISZZHBKVSA-N 0.000 claims 1
- BYZVWJMAWBQNPA-KYDHLMDCSA-N (6s,9s)-n-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-9-methyl-8-(naphthalen-1-ylmethyl)-4,7-dioxo-9,9a-dihydro-6h-pyrazino[2,1-c][1,2,4]oxadiazine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1N2C(=O)CON(C2[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BYZVWJMAWBQNPA-KYDHLMDCSA-N 0.000 claims 1
- SFTZRFVZRUJWGB-OMHHUHBJSA-N (6s,9s)-n-benzyl-8-[(5-chlorothieno[3,2-b]pyridin-3-yl)methyl]-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1N2C(=O)CN(C)N(C2[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC(Cl)=CC=C2SC=1)C)C(=O)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SFTZRFVZRUJWGB-OMHHUHBJSA-N 0.000 claims 1
- 208000025309 Hair disease Diseases 0.000 claims 1
- AXGDLBYEDGLAJD-BYKCBHBLSA-N [4-[[(6s,9s)-1-(benzylcarbamoyl)-2,9-dimethyl-8-(naphthalen-1-ylmethyl)-4,7-dioxo-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl]methyl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1N2C(N(N(C)CC2=O)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 AXGDLBYEDGLAJD-BYKCBHBLSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000034653 disorder of pilosebaceous unit Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 100
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 135
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 63
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 58
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 58
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 55
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 53
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 43
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 38
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 38
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 29
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 28
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 27
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 27
- 238000011161 development Methods 0.000 description 27
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 27
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 27
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 27
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 26
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 26
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 26
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 25
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 24
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 24
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 23
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 23
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 23
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 22
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 108010040163 CREB-Binding Protein Proteins 0.000 description 20
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- MLTOHCRTGWUMIR-LURJTMIESA-N (2s)-1,1-diethoxypropan-2-amine Chemical compound CCOC([C@H](C)N)OCC MLTOHCRTGWUMIR-LURJTMIESA-N 0.000 description 17
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 17
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 16
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 15
- HYPIOCXDDVTBQW-ZDUSSCGKSA-N (2s)-1,1-diethoxy-n-(quinolin-8-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CN=C2C(CN[C@@H](C)C(OCC)OCC)=CC=CC2=C1 HYPIOCXDDVTBQW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- PSYBEWHFQHNIPT-AWEZNQCLSA-N (2s)-1,1-diethoxy-n-(naphthalen-1-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CN[C@@H](C)C(OCC)OCC)=CC=CC2=C1 PSYBEWHFQHNIPT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 13
- 108010016283 TCF Transcription Factors Proteins 0.000 description 13
- 102000000479 TCF Transcription Factors Human genes 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 13
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 11
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 11
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 9
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000007040 lung development Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 8
- OEARCSYGNNBUCU-LBPRGKRZSA-N (2s)-n-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-1,1-diethoxypropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CN[C@@H](C)C(OCC)OCC)=CSC2=C1 OEARCSYGNNBUCU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 8
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 8
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 8
- IDQULKYMMWYVJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[amino(prop-2-enyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(N)CC=C IDQULKYMMWYVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 8
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 7
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 7
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 101150109862 WNT-5A gene Proteins 0.000 description 7
- 102000043366 Wnt-5a Human genes 0.000 description 7
- 108700020483 Wnt-5a Proteins 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 7
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 7
- LXBIXKLUXLUDMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[amino(methyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)N LXBIXKLUXLUDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 7
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100022033 Presenilin-1 Human genes 0.000 description 6
- 108010036933 Presenilin-1 Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 6
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 6
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- OAOJZIPWOVRKKY-ZDUSSCGKSA-N (2s)-1,1-diethoxy-n-(isoquinolin-8-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound C1=NC=C2C(CN[C@@H](C)C(OCC)OCC)=CC=CC2=C1 OAOJZIPWOVRKKY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- VICSWZPMXQBERJ-LBPRGKRZSA-N (2s)-1,1-diethoxy-n-(quinoxalin-5-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CN=C2C(CN[C@@H](C)C(OCC)OCC)=CC=CC2=N1 VICSWZPMXQBERJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- HDLOGKZBTPKFBL-JTQLQIEISA-N (2s)-n-(2,1,3-benzothiadiazol-4-ylmethyl)-1,1-diethoxypropan-2-amine Chemical compound CCOC(OCC)[C@H](C)NCC1=CC=CC2=NSN=C12 HDLOGKZBTPKFBL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- PRNCQPBMRYBJEL-JTQLQIEISA-N (2s)-n-[(5-chlorothieno[3,2-b]pyridin-3-yl)methyl]-1,1-diethoxypropan-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C(CN[C@@H](C)C(OCC)OCC)=CSC2=C1 PRNCQPBMRYBJEL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 5
- VXBJBSZTDJTFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothieno[3,2-b]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2SC=C(C=O)C2=N1 VXBJBSZTDJTFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 5
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 5
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 5
- 102100022929 Nuclear receptor coactivator 6 Human genes 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- WUOOVRGTRZDORK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(benzylcarbamoylamino)-prop-2-enylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(CC=C)NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 WUOOVRGTRZDORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 5
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- XRHCIGPDEFTXLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(bromomethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2SC(N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC2=C1CBr XRHCIGPDEFTXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PABWKAHQOFWLMQ-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[4-[[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]amino]methyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]carbamate Chemical compound CCOC(OCC)[C@H](C)NCC1=CC=CC2=C1N=C(NC(=O)OC(C)(C)C)S2 PABWKAHQOFWLMQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- RCHIDFLOGVZNIX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-(thiophen-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)NCC1=CC=CS1 RCHIDFLOGVZNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- GCBXRDYLSDLUQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(benzylcarbamoylamino)-methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 GCBXRDYLSDLUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPPJYNVMLZKHBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[methyl-(thiophen-2-ylmethylcarbamoylamino)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)NC(=O)NCC1=CC=CS1 HPPJYNVMLZKHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037309 reepithelialization Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 3
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBGGVLBKABTOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylcarbamoylamino)oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CONC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JBGGVLBKABTOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEXITIIDOUXPOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(benzylcarbamoylamino)-methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 YEXITIIDOUXPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJJJILCUGUMBJA-UHFFFAOYSA-N 2-[(benzylcarbamoylamino)-prop-2-enylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC=C)NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 MJJJILCUGUMBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLWRDCXQZACSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-(thiophen-2-ylmethylcarbamoylamino)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)NC(=O)NCC1=CC=CS1 YLWRDCXQZACSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGKQMJPXXZNAAX-PSRXKDJPSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl N-[(2S)-1-[1-benzothiophen-3-ylmethyl-[(2S)-1,1-diethoxypropan-2-yl]amino]-1,4-dioxo-4-(tritylamino)butan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=CC=CC=C2SC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RGKQMJPXXZNAAX-PSRXKDJPSA-N 0.000 description 3
- LKQNEQDKBKDHFU-GOTSBHOMSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[1-benzothiophen-3-ylmethyl-[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N([C@@H](C)C(OCC)OCC)CC1=CSC2=CC=CC=C12 LKQNEQDKBKDHFU-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 3
- RGVRYYBFJHLDCG-GSVGVPEKSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[1-benzothiophen-3-ylmethyl-[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=CC=CC=C2SC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 RGVRYYBFJHLDCG-GSVGVPEKSA-N 0.000 description 3
- ROMJFFDDJXPSFN-JFZQCQCWSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(isoquinolin-5-ylmethyl)amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 ROMJFFDDJXPSFN-JFZQCQCWSA-N 0.000 description 3
- MVTLPQKKFOOKRO-UPSRFFBJSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(naphthalen-1-ylmethyl)amino]-1,4-dioxo-4-(tritylamino)butan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MVTLPQKKFOOKRO-UPSRFFBJSA-N 0.000 description 3
- SKDZCJRXTFFTDB-PDMWITDRSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(quinolin-8-ylmethyl)amino]-1,4-dioxo-4-(tritylamino)butan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SKDZCJRXTFFTDB-PDMWITDRSA-N 0.000 description 3
- ACAXWVPILZPCLI-GSVGVPEKSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(quinolin-8-ylmethyl)amino]-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=C(C)C=C(O)C=C1C ACAXWVPILZPCLI-GSVGVPEKSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000602930 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 206010049459 Lymphangioleiomyomatosis Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102100037223 Nuclear receptor coactivator 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100037226 Nuclear receptor coactivator 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 101150019524 WNT2 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000052556 Wnt-2 Human genes 0.000 description 3
- 108700020986 Wnt-2 Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 3
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091011149 beta-catenin binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- UNSNHTAUGHPMIE-JQJBXXCASA-N tert-butyl (3s)-4-[1-benzothiophen-3-ylmethyl-[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]amino]-3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N([C@@H](C)C(OCC)OCC)CC1=CSC2=CC=CC=C12 UNSNHTAUGHPMIE-JQJBXXCASA-N 0.000 description 3
- MWSYUEBROBOHOE-GOOPYHEFSA-N tert-butyl n-[(5s)-6-[1-benzothiophen-3-ylmethyl-[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]amino]-5-(9h-fluoren-9-ylmethylamino)-6-oxohexyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1CN[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N([C@@H](C)C(OCC)OCC)CC1=CSC2=CC=CC=C12 MWSYUEBROBOHOE-GOOPYHEFSA-N 0.000 description 3
- IFJKVUZOJYVCRI-WLMPYFOXSA-N tert-butyl n-[(5s)-6-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(quinolin-8-ylmethyl)amino]-5-(9h-fluoren-9-ylmethylamino)-6-oxohexyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1CN[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N([C@@H](C)C(OCC)OCC)CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 IFJKVUZOJYVCRI-WLMPYFOXSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 3
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- HQWTUOLCGKIECB-XZWHSSHBSA-N (6S,9aS)-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-8-(1-naphthalenylmethyl)-4,7-dioxo-N-(phenylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@H]1C(=O)N(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C[C@H]2N1C(=O)CCN2C(=O)NCC1=CC=CC=C1 HQWTUOLCGKIECB-XZWHSSHBSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical compound C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDQAQSBOIBKUDN-WMELESEDSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[(5-chlorothieno[3,2-b]pyridin-3-yl)methyl-[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=NC(Cl)=CC=C2SC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 SDQAQSBOIBKUDN-WMELESEDSA-N 0.000 description 2
- NDXBDEXKEKXBNW-ZEQRLZLVSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(quinolin-8-ylmethyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N([C@@H](C)C(OCC)OCC)CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 NDXBDEXKEKXBNW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 2
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 2
- 101001030716 Arabidopsis thaliana Histone deacetylase HDT1 Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000039854 CCN family Human genes 0.000 description 2
- 108091068251 CCN family Proteins 0.000 description 2
- 102100031171 CCN family member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031170 CCN family member 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100031173 CCN family member 4 Human genes 0.000 description 2
- 101150036984 CCN3 gene Proteins 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100156752 Caenorhabditis elegans cwn-1 gene Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 102100025175 Cellular communication network factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010019961 Cysteine-Rich Protein 61 Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101710155335 DELLA protein SLR1 Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 2
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710175981 Hamartin Proteins 0.000 description 2
- 102100022846 Histone acetyltransferase KAT2B Human genes 0.000 description 2
- 101001047006 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT2B Proteins 0.000 description 2
- 101000974349 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000802101 Homo sapiens mRNA decay activator protein ZFP36L2 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 2
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062309 Nuclear Receptor Interacting Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710115514 Nuclear receptor coactivator 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100029558 Nuclear receptor-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101100046877 Oryza sativa subsp. japonica TRAB1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 2
- 101100440941 Petroselinum crispum CPRF1 gene Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 2
- 108050009309 Tuberin Proteins 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010052664 Vascular shunt Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 102000052547 Wnt-1 Human genes 0.000 description 2
- 108700020987 Wnt-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N [(1s)-1-isocyanatoethyl]benzene Chemical compound O=C=N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLCBIYQXRMNO-JTQLQIEISA-N benzyl n-[(2s)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JJWLCBIYQXRMNO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 208000015756 familial Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034703 mRNA decay activator protein ZFP36L2 Human genes 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 2
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHQDNOXLJMIISM-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]triazine Chemical compound C1=NN=NC2=CC=CN=C21 HHQDNOXLJMIISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N tuberin Natural products COC1=CC=C(C=CNC=O)C=C1 SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RHSSAHKTHNKPGU-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 RHSSAHKTHNKPGU-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- GYRJMKLTOVDJSG-MELONOIFSA-N (3s,3as,5as,7r,9s,9as,9bs)-7-bromo-3,5a,9-trimethyl-3a,4,5,6,7,9,9a,9b-octahydro-3h-benzo[g][1]benzofuran-2,8-dione Chemical compound C([C@]1(C)CC2)[C@@H](Br)C(=O)[C@@H](C)[C@@H]1[C@@H]1[C@@H]2[C@H](C)C(=O)O1 GYRJMKLTOVDJSG-MELONOIFSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazine Chemical compound N1=NC=NC2=CC=CC=C21 GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CSC2=C1 WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVJARPTPIVPRC-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NSN=C12 ANVJARPTPIVPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(N)S2 GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLUUVUUYIXBDCG-UHFFFAOYSA-N 6-[1-benzyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzimidazol-2-yl]-n,3-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8-amine Chemical compound C=1N2C(C)=NN=C2C(NC)=NC=1C1=NC2=CC=C(N3CCN(C)CC3)C=C2N1CC1=CC=CC=C1 JLUUVUUYIXBDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1O2 YPWFNLSXQIGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYKCYPMLFWVCQ-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole 7H-purine Chemical compound N1=CN=C2N=CNC2=C1.C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 RLYKCYPMLFWVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIJJKQGIDCLZEA-SBIBQKHLSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(naphthalen-1-ylmethyl)amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 IIJJKQGIDCLZEA-SBIBQKHLSA-N 0.000 description 1
- NNLIYKJQGWXJGC-WZLIKJJVSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(quinolin-8-ylmethyl)amino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)[C@@H](C)C(OCC)OCC)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 NNLIYKJQGWXJGC-WZLIKJJVSA-N 0.000 description 1
- 102100030088 ATP-dependent RNA helicase A Human genes 0.000 description 1
- 101710164022 ATP-dependent RNA helicase A Proteins 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010054404 Adenylyl-sulfate kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102400000269 Amyloid protein A Human genes 0.000 description 1
- 101710144835 Amyloid protein A Proteins 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700034663 BCL2-associated athanogene 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- 101710137353 CCN family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025215 CCN family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000043139 CK2 family Human genes 0.000 description 1
- 108091054872 CK2 family Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100029886 Caenorhabditis elegans lov-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100476202 Caenorhabditis elegans mog-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710118748 Cellular communication network factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100264065 Danio rerio wnt5b gene Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000043859 Dynamin Human genes 0.000 description 1
- 108700021058 Dynamin Proteins 0.000 description 1
- 102100021238 Dynamin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102100031690 Erythroid transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101710100588 Erythroid transcription factor Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150031329 Ets1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150057663 Foxa2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000038624 GSKs Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100039770 Glutamate receptor-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091009426 Glutamate receptor-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 231100000938 Guinea Pig Maximization Test Toxicity 0.000 description 1
- 101150009006 HIS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100032742 Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Human genes 0.000 description 1
- 101150068639 Hnf4a gene Proteins 0.000 description 1
- 101000777560 Homo sapiens CCN family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934220 Homo sapiens CCN family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000934310 Homo sapiens Cellular communication network factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000817607 Homo sapiens Dynamin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001051083 Homo sapiens Galectin-12 Proteins 0.000 description 1
- 101001034009 Homo sapiens Glutamate receptor-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000882390 Homo sapiens Histone acetyltransferase p300 Proteins 0.000 description 1
- 101000654725 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000972291 Homo sapiens Lymphoid enhancer-binding factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000974356 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000974343 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000974345 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000712576 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000819088 Homo sapiens Transcription factor GATA-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 101001023770 Homo sapiens Transcription factor NF-E2 45 kDa subunit Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050000123 Inactive phospholipase C-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 101150026829 JUNB gene Proteins 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710173438 Late L2 mu core protein Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022699 Lymphoid enhancer-binding factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 208000036831 Moderate mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000978776 Mus musculus Neurogenic locus notch homolog protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000974360 Mus musculus Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 description 1
- NRFJZTXWLKPZAV-UHFFFAOYSA-N N-(2-oxo-3-thiolanyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCSC1=O NRFJZTXWLKPZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1N=CC=C2N=CC=C21 YTJAMOLQXDNLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700024729 Nephroblastoma Overexpressed Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108090001146 Nuclear Receptor Coactivator 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022927 Nuclear receptor coactivator 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022930 Nuclear receptor coactivator 7 Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N P(=O)(=O)[Mo] Chemical compound P(=O)(=O)[Mo] HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017946 PGC-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700038399 PGC-1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150054854 POU1F1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000012419 Presenilin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010036908 Presenilin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 1
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 101710188306 Protein Y Proteins 0.000 description 1
- 102100027584 Protein c-Fos Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 108010087776 Proto-Oncogene Proteins c-myb Proteins 0.000 description 1
- 102000009096 Proto-Oncogene Proteins c-myb Human genes 0.000 description 1
- 206010037407 Pulmonary hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010034634 Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009661 Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100394989 Rhodopseudomonas palustris (strain ATCC BAA-98 / CGA009) hisI gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027662 Sphingosine kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100289792 Squirrel monkey polyomavirus large T gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010020396 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009822 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102000011768 T-Cell Acute Lymphocytic Leukemia Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010062276 T-Cell Acute Lymphocytic Leukemia Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091085018 TGF-beta family Proteins 0.000 description 1
- 102000043168 TGF-beta family Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255588 Tephritidae Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100021382 Transcription factor GATA-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100035412 Transcription factor NF-E2 45 kDa subunit Human genes 0.000 description 1
- 102000004408 Transcription factor TFIIB Human genes 0.000 description 1
- 108090000941 Transcription factor TFIIB Proteins 0.000 description 1
- 102100022011 Transcription intermediary factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000044880 Wnt3A Human genes 0.000 description 1
- 108700013515 Wnt3A Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 101100181311 Xenopus laevis lsm14b-a gene Proteins 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRVDKIQEFCJTBZ-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OC=NC2=C1 XRVDKIQEFCJTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002588 alveolar type II cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008267 autocrine signaling Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDPKDRFUFZADID-LBPRGKRZSA-N benzyl n-[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCOC(OCC)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SDPKDRFUFZADID-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000008777 canonical pathway Effects 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000007881 chronic fibrosis Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000022136 colorectal lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N crotaleschenine Natural products O1C(=O)C(C)C(C)C(C)(O)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 QPNKYNYIKKVVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000020603 familial colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=C1 ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=C1 WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004124 hock Anatomy 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=NC=CN21 INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN21 PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYHLTOJFGNEKG-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=CN=CN21 LXYHLTOJFGNEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILRSABOCKMOFGW-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 ILRSABOCKMOFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000014690 mesenchyme development Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N monocrotaline Natural products C1OC(=O)C(C)(O)C(O)(C)C(C)C(=O)OC2CCN3C2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024799 morphogenesis of a branching structure Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000018341 negative regulation of fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000014306 paracrine signaling Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001828 phenalenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006659 positive regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000007542 postnatal development Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- ZTILHLWDFSMCLZ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylhydrazine Chemical compound NNCC=C ZTILHLWDFSMCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCXKNGZYFKVMP-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]triazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CN=C21 KNCXKNGZYFKVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUODQFHMIYUCLH-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-e][1,2,4]triazine Chemical compound N1=NC=NC2=CC=CN=C21 GUODQFHMIYUCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN=C21 TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NC=CC2=C1 PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKRYBZHIKGMUNI-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2C=NC=CC2=C1 SKRYBZHIKGMUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=N1 PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPXOSBQZDFMQD-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2C=NC=CC2=N1 HAPXOSBQZDFMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2C=CC=C21 JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C=CC=C21 NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEKLTCRUGDAPM-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN2C=CC=C21 RIEKLTCRUGDAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGYMORBKJLAQE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=CC2=N1 XNGYMORBKJLAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 101150103084 siamois gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 230000005850 skin morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000026799 smooth muscle cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- FMBCMYWNSILOMB-KBBVOBCMSA-N tert-butyl n-[(5s)-6-[[(2s)-1,1-diethoxypropan-2-yl]-(naphthalen-1-ylmethyl)amino]-5-(9h-fluoren-9-ylmethylamino)-6-oxohexyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1CN[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N([C@@H](C)C(OCC)OCC)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 FMBCMYWNSILOMB-KBBVOBCMSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071511 transcriptional intermediary factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002609 virtual colonoscopy Methods 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А означает -CHR7-, где R7 означает водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR8, где R8 означает C1-6 алкил, -NH2, -COOH и -CONH2, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил, C6 циклоалкил-C1 алкил, С6 арил или C6 циклоалкил; G означает -NR6- или -О-, где R6 независимо выбирают из C1-6 алкила и С2-6 алкенила; R1 означает -Ra-R10; где Ra означает C1-6 алкилен и R10 означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH2 и галогена; R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(СО)-; W22 означает -О- или -NH-; Rb означает связь или C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и R20 означает C1-6 алкил, С6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил; и R3 означает C1-6 алкил; где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и "бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом. Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу лечения или предупреждения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, агенту на основе соединения формулы (I), промежуточному соединению формулы (II), способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получены соединения, представленные формулой (I), обладающие полезными биологическими свойствами. 21 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 209 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение, в общем, относится к альфа-спиральным миметическим структурам и к соединению, относящемуся к ним. Настоящее изобретение также относится к их применению при лечении патологических состояний, например раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, и к фармацевтическим композициям, содержащим данные миметики.
Предпосылки создания изобретения
Недавно были разработаны непептидные соединения, очень близко имитирующие обратно-поворотную вторичную структуру, найденную у биологически активных белков или пептидов. Например, в патенте США 5440013, на имя Kahn, и в опубликованных заявках РСТ WO-94/03494, WO-01/00210А1 и WO-01/16135А2, на имя Kahn, в каждой раскрываются конформационно затрудненные, непептидные соединения, имитирующие обратно-поворотную трехмерную структуру. В дополнение, в патенте США 5929237 и его частичном продолжении, патенте США 6013458, оба на имя Kahn, раскрываются конформационно затрудненные соединения, имитирующие вторичную структуру обратно-поворотных участков биологически активных пептидов и белков. Что касается обратно-поворотных миметиков, Kahn раскрыл новые конформационно затрудненные соединения, имитирующие вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков, согласно Международным патентным заявкам WO-2007/056513 и WO-2007/056593.
Несмотря на то что достигнуты значительные успехи в отношении синтеза и идентификации конформационно затрудненных, обратно-поворотных и альфа-спиральных миметиков, в данной области продолжает оставаться необходимость в малых молекулах, которые имитируют вторичную структуру пептидов. В данной области также имеется необходимость в библиотеках, содержащих такие члены, а также в способах синтеза и скрининга членов библиотек в отношении представляющих интерес мишеней, в особенности биологических мишеней, для идентификации биоактивных членов библиотек.
Настоящее изобретение также удовлетворяет этим потребностям и, далее, обеспечивает относительные преимущества за счет получения конформационно затрудненных соединений, имитирующих вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков.
Сигнальный путь Wnt регулирует множество процессов, включая рост клеток, онкогенез и развитие опухолей (Moon et al., 1997, Trends Genet. 13, 157-162; Miller et al., 1999, Oncogene 18, 7860-7872; Nusse and Varmus, 1992, Cell 69, 1073-1087; Cadigan and Nusse, 1997, Genes Dev. 11, 3286-3305; Peifer and Polakis, 2000, Science 287, 1606-1609; Polakis, 2000, Genes Dev. 14, 1837-1851). Сигнальный путь Wnt глубоко изучен у множества организмов. Найдено, что активация опосредуемой TCF4/β-катенином транскрипции путем Wnt-сигнальной трансдукции играет ключевую роль в его биологических функциях (Molenaar et al., 1996, Cell 86:391-399; Gat et al., 1998, Cell 95:605-614; Orford et al., 1999, J. Cell. Biol. 146:855-868; Bienz and Clevers, 2000, Cell 103:311-20).
В отсутствие Wnt-сигналов опухолевый ген-супрессор (антионкоген) аденоматозной polyposis coli (АРС) одновременно взаимодействует с серинкиназагликогенсинтазакиназой (GSK)-3β и β-катенином (Su et al., 1993, Science 262, 1734-1737; Yost et al., 1996, Genes Dev. 10, 1443-1454; Hayashi et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 242-247; Sakanaka et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023; Sakanaka and William, 1999, J. Biol. Chem. 274, 14090-14093). Фосфорилирование АРС с помощью GSK-3β регулирует взаимодействие АРС с β-катенином, что, в свою очередь, может регулировать сигнальную функцию β-катенина (B. Rubinfeld et al., Science 272, 1023, 1996). Передача сигнала Wnt стабилизирует β-катенин, что обеспечивает его транслокацию в ядро, где он взаимодействует с членами семейства факторов транскрипции: лимфоидным фактором-усилителем (LEF1)/T-клеточным фактором (TCF4) (Behrens et al., 1996, Nature 382, 638-642; Hsu et al., 1998, Mol. Cell. Biol. 18, 4807-4818; Roose et al., 1999, Science 285, 1923-1926).
Недавно было показано, что с-myc, известный онкоген, представляет собой ген-мишень для опосредуемой β-катенином/TCF4 транскрипции (He et al., 1998, Science 281, 1509-1512; Kolligs et al., 1999, Mol. Cell. Biol. 19, 5696-5706). Множество других важных генов, включая циклин D1 и металлопротеиназу, которые также вовлечены в онкогенез, идентифицированы регулируемым TCF4/β-катенином транскрипционным путем (Crawford et al., 1999, Oncogene 18, 2883-2891; Shtutman et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 11, 5522-5527; Tetsu and McCormick, 1999, Nature, 398, 422-426). Кроме того, обнаружено, что сверхэкспрессия некоторых, расположенных ниже по ходу транскрипции медиаторов сигнального пути Wnt регулирует апоптоз (Morin et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7950-7954; He et al., 1999, Cell 99, 335-345; Orford et al., 1999, J. Cell. Biol., 146, 855-868; Strovel and Sussman, 1999, Exp. Cell. Res., 253, 637-648). Сверхэкспрессия АРС в колоректальных раковых клетках человека индуцирует апоптоз (Morin et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7950-7954), при этом эктопическая экспрессия β-катенина ингибирует апоптоз, что связано с утратой присоединения к внеклеточному матриксу (Orford et al., 1999, J. Cell. Biol., 146, 855-868). Ингибирование транскрипции ТСF4/β-катенина за счет экспрессии доминантно-негативного мутанта TCF4 блокирует Wnt-1-опосредуемое выживание клетки и делает клетки чувствительными к апоптотической стимуляции, как, например, противораковый агент (Shaoqiong Chen et al., 2001, J. Cell. Biol., 152, 1, 87-96), и мутация АРС ингибирует апоптоз за счет значительной экспрессии выжившими клетками хорошо известного антиапоптотического белка (Тао Zhang et al., 2001, Cancer Research, 62, 8664-8667).
Хотя мутации в гене Wnt не обнаружены в случае рака человека, мутация в АРС или β-катенине, как это происходит в большинстве колоректальных опухолей, в результате приводит к неподходящей активации TCF4, сверхэкспрессии с-myc и продуцированию опухолевого роста (Rubinfeld et al., 1997, Science, 275, 1790-1792; Morin et al., 1997, Science, 275, 1787-1790; Caca et al., 1999, Cell. Growth. Differ. 10, 369-376). Опухолевый ген-супрессор (АРС) утрачивается или инактивируется в 85% колоректального рака, а также в случае множества других форм рака (Kinzler and Vogelstein, 1996, Cell 87, 159-170). Основной ролью АРС является роль негативного регулятора каскада Wnt-сигнальной трансдукции. Ключевая особенность этого пути включает модуляцию стабильности и локализацию цитозольного пула β-катенина за счет взаимодействия с большим комплексом на основе аксина, который включает АРС. Это взаимодействие в результате приводит к фосфорилированию β-катенина, таким образом, нацеливая его на деградацию.
CREB-связывающие белки (СВР)/р300 первоначально идентифицированы в тестах по взаимодействию белка, сначала через его ассоциацию с фактором транскрипции CREB (Chrivia et al., 1993, Nature, 365, 855-859) и, позднее, через его взаимодействие с аденовирус-трансформирующим белком Е1А (Stein et al., 1990, J. Viol., 64, 4421-4427; Eckner et al., 1994, Genes. Dev., 8, 869-884). СВР обладает потенциалом в отношении принятия участия во множестве клеточных функций, включая транскрипционную соактиваторную функцию (Shikama et al., 1997, Trends. Cell. Biol., 7, 230-236; Janknecht and Hunter, 1996, Nature, 383, 22-23). СВР/р300 усиливает опосредуемую β-катенином активацию siamois-промотора, известную Wnt-мишень (Hecht et al., 2000, EMBO J. 19, 8, 1839-1850). β-Катенин непосредственно взаимодействует с CREB-связывающим доменом СВР, и β-катенин вместе с СВР приводит к синергизму в отношении стимуляции транскрипционной активации ТСР4/β-катенина (Ken-Ichi Takemaru and Randall T. Moon, 2000, J. Cell. Biol., 149, 2, 249-254).
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение, в общем, относится к альфа-спиральным миметическим структурам и к соединению, относящемуся к ним. Настоящее изобретение также относится к их применению при лечении патологических состояний, например раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, и к фармацевтическим композициям, содержащим данные миметики.
Из приведенных выше обсуждений предшествующего уровня видно, что комплекс TCF4/β-катенина и СВР пути Wnt может быть выбран в качестве молекул-мишеней для регуляции роста клеток, онкогенеза и апоптоза клеток и т.д. Соответственно, настоящее изобретение также направлено на удовлетворение потребности в соединениях, которые блокируют путь транскрипции TCF4/β-катенина за счет ингибирования СВР и поэтому могут быть использованы для лечения ракового заболевания, в частности колоректального рака, и фиброзных заболеваний. В своих аспектах настоящее изобретение относится к новому типу конформационно затрудненных соединений, имитирующих вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков. Настоящее изобретение также раскрывает библиотеки, содержащие такие соединения, а также их синтез и скрининг.
Соответственно, настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления.
(1) Соединение, имеющее следующую общую формулу (I):
где
А означает -CHR7-, где R7 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
G означает -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- или -C(R6)2-, где R6 независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;
R1 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)- или -(SO2)-; W22 означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
(2) Соединение, согласно приведенному выше п.(1), где в формуле (I)
G означает -NH-, -NR6-, -O- или -C(R6)2-, где R6 независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный бициклический конденсированный арил или необязательно замещенный бициклический конденсированный гетероарил.
(3) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.
(4) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил.
(5) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил.
(6) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
R3 означает С1-4алкил.
(7) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.
(8) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил.
(9) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
G означает -NH-, -NR6- или -O-, где R6 означает низший алкил или низший алкенил.
(10) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
G означает -NR6-, где R6 означает низший алкил или низший алкенил.
(11) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и
R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил.
(12) Соединение, согласно любому из приведенных выше пп.(3)-(10), где в формуле (I)
Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и
R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил.
(13) Соединение, согласно приведенному выше п.(11), где в формуле (I)
R3 означает С1-4алкил.
(14) Соединение, согласно приведенному выше п.(11), где в формуле (I)
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(15) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; и
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(16) Соединение, согласно приведенному выше п.(9), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; и
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(17) Соединение, согласно приведенному выше п.(10), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(18) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(19) Соединение, согласно приведенному выше п.(9), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(20) Соединение, согласно приведенному выше п.(10), где в формуле (I)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(21) Соединение, имеющее следующую общую формулу (II):
где
А означает -CHR7-, где R7 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
G означает -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- или -C(R6)2-, где R6 независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;
R1 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)- или -(SO2)-; W22 означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
R91 выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя; и
R92 выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя;
или его соль.
(22) Соединение, согласно приведенному выше п.(21), где в формуле (II)
G означает -NH-, -NR6-, -O- или -C(R6)2-, где R6 независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила; и
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный бициклический конденсированный арил или необязательно замещенный бициклический конденсированный гетероарил.
(23) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
R7 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.
(24) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил.
(25) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил.
(26) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
R3 означает С1-4алкил.
(27) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.
(28) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
R7 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил.
(29) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
G означает -NH-, -NR6- или -O-, где R6 означает низший алкил или низший алкенил.
(30) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
G означает -NR6-, где R6 означает низший алкил или низший алкенил.
(31) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и
R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил.
(32) Соединение, согласно любому из приведенных выше пп.(23)-(30), где в формуле (II)
Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и
R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил.
(33) Соединение, согласно приведенному выше п.(31), где в формуле (II)
R3 означает С1-4алкил.
(34) Соединение, согласно приведенному выше п.(31), где в формуле (II)
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(35) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; и
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(36) Соединение, согласно приведенному выше п.(29), где в формуле (II)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(37) Соединение, согласно приведенному выше п.(30), где в формуле (II)
где R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(38) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(39) Соединение, согласно приведенному выше п.(29), где в формуле (II)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(40) Соединение, согласно приведенному выше п.(30), где в формуле (II)
R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;
R1 означает -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;
R3 означает С1-4алкил; и
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
(41) Способ получения соединения, имеющего следующую общую формулу (I):
где
А означает -CHR7-,
где R7 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
G означает -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- или -C(R6)2-,
где R6 независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;
R1 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где W21 означает -(CO)- или -(SO2)-;
W22 означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен;
Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и
R20 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
или его соли,
который включает взаимодействие соединения, имеющего следующую общую формулу (II):
где
R91 выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя;
R92 выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя; и
другие символы являются такими, как определено выше; или его соли
с кислотой.
Настоящее изобретение также относится к библиотекам, содержащим одно или более соединений приведенной выше формулы (I), а также к способам синтеза таких библиотек и способам их скрининга для идентификации биологически активных соединений.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и, если необходимо, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Также раскрыты композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения состояния при раковом заболевании или фиброзе путем введения соединения формулы (I). Настоящее изобретение также относится к способам предупреждения или лечения нарушений, связанных с Wnt-сигнальным путем. Нарушения, которые можно лечить или предупреждать, используя соединение или композицию настоящего изобретения, включают опухоль или раковое заболевание (например, KSHV-ассоциированная опухоль), фиброзные заболевания, рестеноз, связанный с ангиопластикой, поликистоз почки, аберрантный ангиогенез, туберозный склерозный комплекс, потерю волос и болезнь Альцгеймера. Такие способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения или композиции настоящего изобретения в количестве, эффективном для достижения желаемого результата.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны при ссылке на прилагаемые фигуры и последующее подробное описание. В данном описании приводятся различные ссылки, согласно которым более подробно описываются некоторые методики, соединения и/или композиции и которые во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки.
Краткое описание фигур
На фигурах 1, 2 и 3 представлена общая схема синтеза для получения альфа-спиральных миметиков согласно настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, в общем, относится к альфа-спиральным миметическим структурам и к соединению, относящемуся к ним. Настоящее изобретение также относится к конформационно затрудненным соединениям, имитирующим вторичную структуру альфа-спиральных участков биологических пептидов и белков (также обозначенных в данном описании как «альфа-спиральные миметики»), и относится также к химическим библиотекам, относящимся к ним. Соединения настоящего изобретения пригодны в качестве биоактивных агентов, включая (но не ограничиваясь ими) их применение в качестве диагностических, профилактических и/или терапевтических агентов. Библиотеки альфа-спиральных миметических структур настоящего изобретения пригодны для идентификации биоактивных агентов, имеющих такое применение. В практике настоящего изобретения данные библиотеки могут содержать от десятков до сотен тысяч (или более) отдельных альфа-спиральных структур (также обозначенных в данном описании как «члены»).
Определения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения для целей настоящего изобретения.
Термин «низший», если не указано иное, означает, что число атомов углерода, образующих данные радикалы, составляет от одного до шести.
Выражение «необязательно замещенный», если не указано иное, означает, что данный радикал может состоять только из водородных заместителей по доступным валентностям или дополнительно может включать один или более неводородных заместителей по доступным валентностям. Как правило, неводородный заместитель может быть любым заместителем, который может быть связан с атомом данного радикала, который предназначен быть замещенным. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь ими, -R8, -ОН, -OR8, -ОС(О)R8, -ОС(О)OR8, -СООН, -COOR8, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4, -SO3H, -SOR8, -NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)(=NR4), -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -OP(=O)(OR8)2, -OP(=O)(OR8)(OH), -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 и галоген, где R8 и R4 независимо выбирают из линейного или с разветвленной цепью, циклического или нециклического, замещенного или незамещенного алкила, арила и арилалкила. Кроме того, заместители могут быть защищены защитной группой или они сами могут быть защитной группой.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Термин «галоген-» означает фтор-, хлор-, бром- или йод-.
Термин «алкил» означает насыщенный, линейный или разветвленный, алифатический радикал, имеющий цепь из атомов углерода. Термин «СХ-Yалкил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 1-10, более предпочтительно, 1-6, наиболее предпочтительно, 1-4. Неограничивающие примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и т.п.
Термин «алкенил» означает линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит по меньшей мере одну двойную «углерод-углеродную» связь. Термин «СХ-Yалкенил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 2-10, более предпочтительно, 2-6. Неограничивающие примеры алкенила включают этенил (винил), аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и т.п.
Термин «алкинил» означает линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит по меньшей мере одну тройную «углерод-углеродную» связь. Термин «СХ-Yалкинил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 2-10, более предпочтительно, 2-6. Неограничивающие примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и т.п.
Термин «алкилен», если не указано иное, означает линейную или разветвленную, насыщенную, алифатическую, поливалентную углеродную цепь. Термин «СХ-Yалкилен» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 1-10, более предпочтительно, 1-6. Неограничивающие примеры алкилена включают метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), метилметилен (-СН(СН3)-), 1,2-пропилен (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропилен (-СН2СН2СН2-), 1,2-бутилен (-СН2СН(СН2СН3)-), 1,3-бутилен (-СН2СН2СН(СН3)-), 1,4-бутилен (-СН2СН2СН2СН2-), 2-метилтетраметилен (-СН2СН(СН3)СН2СН2-), пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2-), 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.
Термин «окси» означает радикал -О-. Следует заметить, что радикал окси может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных оксигрупп, включая гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси и т.п.
Термин «тио» означает радикал -S-. Следует заметить, что радикал тио может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных тиогрупп, включая меркапто, алкилтио, арилтио, гетероарилтио и т.п.
Термин «сульфинил» означает радикал -SO-. Следует заметить, что сульфинил может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфинильных групп, включая алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил и т.п.
Термин «сульфонил» означает радикал -SO2-. Следует заметить, что сульфонил может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфонильных групп, включая алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и т.п.
Термин «алкокси» означает кислородный остаток, содержащий дополнительный алкильный заместитель. Термин «СХ-Yалкокси» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 1-10, более предпочтительно, 1-6. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексилокси, изогексилокси и т.п.
Термин «гетероатом» относится к атому, который не является атомом углерода и атомом водорода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваясь ими, атомы азота, кислорода и серы.
Термин «арил» означает моноциклический или полициклический радикал, где каждое кольцо является ароматическим или когда конденсирован с одним или более кольцами образует ароматическое кольцо. Термин «СХ-Yарил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в кольцевой системе. Число атомов углерода в кольце предпочтительно составляет 6-14, более предпочтительно, 6-10. Неограничивающие примеры арила включают фенил, нафтил, инденил, азуленил, бифенил, флуоренил, антраценил, феналенил и т.п.
Термин «гетероарил» означает моноциклический или полициклический ароматический радикал, где по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода. Термин «Х-Y-членный гетероарил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода и гетероатомов в кольцевой системе. Число атомов углерода и гетероатомов в кольце предпочтительно составляет 5-14, более предпочтительно, 5-10. Монокольцевые гетероарильные группы включают, но не ограничиваясь ими, кольцевые ароматические группы, имеющие пять или шесть атомов кольца, где по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода. Атомы азота могут быть необязательно кватернизованными, и атомы серы могут быть необязательно окисленными. Неограничивающие примеры моноциклических гетероарильных групп настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, производные фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. Термин «гетероарил» также включает, но не ограничиваясь ими, бициклы или трициклы, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, циклоалкила и другого моноциклического гетероарила или гетероциклоалкила. Неограничивающие примеры бициклического или трициклического гетероарила включают, но не ограничиваясь ими, производные бензофурана (например, бензо[b]фуран), бензотиофена (например, бензо[b]тиофен), бензимидазола, бензотриазина (например, бензо[e][1,2,4]триазин, бензо[d][1,2,3]триазин), пиридопиримидина (например, пиридо[4,3-d]пиримидин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[3,2-d]пиримидин, пиридо[2,3-d]пиримидин), пиридопиразина (например, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[2,3-b]пиразин), пиридопиридазина (например, пиридо[2,3-с]пиридазин, пиридо[3,4-с]пиридазин, пиридо[4,3-с]пиридазин, пиридо[3,2-с]пиридазин), пиридотриазина (например, пиридо[2,3-d][1,2,3]триазин, пиридо[3,4-d][1,2,3]триазин, пиридо[4,3-d][1,2,3]триазин, пиридо[3,2-d][1,2,3]триазин, пиридо[3,4-е][1,2,4]триазин, пиридо[3,2-е][1,2,4]триазин), бензотиадиазола (например, бензо[с][1,2,5]тиадиазол), фуропиридина (например, фуро[3,2-b]пиридин, фуро[3,2-с]пиридин, фуро[2,3-с]пиридин, фуро[2,3-b]пиридин), оксазолопиридина (например, оксазоло[4,5-b]пиридин, оксазоло[4,5-с]пиридин, оксазоло[5,4-с]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин), тиазолопиридина (например, тиазоло[4,5-b]пиридин, тиазоло[4,5-с]пиридин, тиазоло[5,4-с]пиридин, тиазоло[5,4-b]пиридин), имидазопиридина (например, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[4,5-с]пиридин, имидазо[1,5-а]пиридин), хиназолина, тиенопиридина (например, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, тиено[2,3-b]пиридин), индолизина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, циннолина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, пиразолопиридина (например, пиразоло[1,5-а]пиридин), имидазопиримидина (например, имидазо[1,2-а]пиримидин, имидазо[1,2-с]пиримидин, имидазо[1,5-а]пиримидин, имидазо[1,5-с]пиримидин), пирролопиридина (например, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-е]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин), пирролопиримидина (например, пирроло[2,3-d]пиримидин, пирроло[3,2-d]пиримидин, пирроло[1,2-с]пиримидин, пирроло[1,2-а]пиримидин), пирролопиразина (например, пирроло[2,3-b]пиразин, пирроло[1,2-a]пиразин), пирролопиридазина (например, пирроло[1,2-b]пиридазин), триазопиридина (например, триазо[1,5-а]пиридин), птеридина, пурина, карбазола, акридина, пермидина, 1,10-фенантролина, феноксатиина, феноксазина, фенотиазина, феназина и т.п. Бициклические или трициклические гетероарилы могут быть присоединены к исходной молекуле посредством или самой гетероарильной группы, или арила, циклоалкила или гетероциклоалкила, с которым она конденсирована.
Термин «циклоалкил» означает неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический или мостиковый полициклический радикал. Термин «CX-Yциклоалкил» обычно используют, когда Х и Y указывают число атомов углерода в кольцевой системе. Число атомов углерода в кольце предпочтительно составляет 3-10, более предпочтительно, 3-8. Неограничивающие примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, бицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п.
Термин «гетероциклоалкил» означает циклоалкил, как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов, образующих кольцо, представляют собой гетероатом, независимо выбранный из N, О или S. Термин «CX-Yгетероциклоалкил» обычно используют, когда Х и Y указывают число атомов углерода и гетероатомов в кольцевой системе. Число атомов углерода и гетероатомов в кольце предпочтительно составляет 3-10, более предпочтительно, 3-8. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролидинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п.
Кроме того, приведенные выше определения можно применять к группам, где указанные выше заместители являются связанными. Например, термин «арилалкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу, которая замещена арильными группами, как, например, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и т.п.
Выражение «конденсированное кольцо», как используется в данном описании, относится к кольцу, которое связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, где атомы кольца, которые являются общими для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом. Неограничивающие примеры общих конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и т.п. Соединения, имеющие конденсированные кольцевые системы, могут быть насыщенными, частично насыщенными или ароматическими.
Выражение «мостиковое кольцо», как используется в данном описании, относится к кольцу, которое связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, где два атома кольца, которые являются общими для обоих колец, не являются непосредственно связанными друг с другом. Неограничивающие примеры общих соединений, имеющих мостиковое кольцо, включают адамантин, борнеол, норборнан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан и т.п.
Выражение «защищенные производные» означает производные соединения, в которых активный участок или участки блокированы защитными группами. Полный перечень подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Термин «изомеры» означает любые соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но различающиеся по природе или последовательности связывания атомов или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются по расположению их атомов в пространстве, называют «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют «диастереомерами», и стереоизомеры, которые являются ненакладываемыми друг на друга зеркальными отображениями, называют «энантиомерами» или иногда «оптическими изомерами». Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют «хиральным центром». Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм называют «рацемической смесью». Соединение, которое обладает более чем одним хиральным центром, имеет 2n-1 энантиомерные пары, где n равно числу хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать в виде или индивидуального диастереомера, или в виде смеси диастереомеров, называемой «диастереомерной смесью». Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к данному хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются по правилам R- и S-секвенирования по Cahn, Ingold и Prelog. Конвенции по стереохимической номенклатуре, способам определения стереохимии и разделению стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. “Advanced Organic Chemistry”, 4-ое изд., March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992).
Термин «животное» включает людей, не являющихся людьми млекопитающих (например, мыши, крысы, собаки, кошки, кролики, крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи, олени и т.п.) и немлекопитающих (например, птицы и т.п.).
Термин «заболевание», в частности, включает любое болезненное состояние животного или его части и включает болезненное состояние, которое может быть присуще или вызвано медицинской или ветеринарной терапией, применяемой к такому животному, т.е. «побочными эффектами» такой терапии.
Выражение «фармацевтически приемлемый» означает, что может быть использовано при получении фармацевтической композиции, которая, как правило, безопасна, нетоксична и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной, и включает, что приемлемо для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения в случае человека.
Выражение «фармацевтически приемлемая соль» или «соль» означает соли соединений настоящего изобретения, которые являются фармацевтически приемлемыми, как описано выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, энантовая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают аддитивные соли оснований, которые могут образовываться, когда присутствующие кислотные протоны способны взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.
Выражение «количество, эффективное для лечения» означает такое количество, которое, когда его вводят животному для лечения заболевания, является достаточным для эффективности такого лечения данного заболевания.
Выражение «количество, эффективное для предупреждения» означает такое количество, которое, когда его вводят животному для предупреждения заболевания, является достаточным для эффективности такой профилактики данного заболевания.
Термин «лечение» или «лечить» означает любое введение соединения настоящего изобретения и включает:
(1) предупреждение заболевания, возникающего у животного, которое может быть предрасположено к данному заболеванию, но еще не подвергшееся заболеванию, или выявление патологии или симптоматики данного заболевания,
(2) ингибирование заболевания у животного, которому оно подвергнуто, или выявление патологии или симптоматики данного заболевания (то есть задержка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или
(3) ослабление заболевания у животного, которому оно подвергнуто, или выявление патологии или симптоматики данного заболевания (то есть реверсирование патологии и/или симптоматики).
В отношении всех определений, представленных в данном описании, следует заметить, что данные определения можно интерпретировать как неокончательные в том смысле, что могут быть включены дальнейшие заместители, кроме указанных.
Альфа-спиральные миметики
В одном аспекте настоящего изобретения раскрывается соединение, имеющее альфа-спиральную миметическую структуру, отвечающее следующей формуле (I):
где
А означает -CHR7-,
где R7 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
G означает -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- или -C(R6)2-,
где R6 независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;
R1 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где W21 означает -(CO)- или -(SO2)-;
W22 означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен;
Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и
R20 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и
R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления А означает -(CHR7)-, где R7 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.
Примеры необязательно замещенной алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбамоилметил, карбамоилэтил, карбамоилпропил, карбамоилбутил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метилтиометил, метилтиоэтил, метилтиопропил, метилтиобутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и т.п.
Примеры алкенильной группы включают этенил, аллил, 1-пропенил, 2-метилаллил и т.п.
Примеры алкинильной группы включают 1-пропинил, этинил и т.п.
Примеры арила и гетероарила включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.
Примеры циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и т.п.
В другом варианте осуществления А означает -(CHR7)-, где R7 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, каждый из которых представлен формулой -Rc-R70, где Rc означает связь или необязательно замещенный низший алкилен, и R70 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил.
Примеры низшей алкиленовой группы включают метилен, этилен, метилметилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 1,4-бутилен, 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.
Примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.
Примеры циклоалкильной группы и гетероциклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и т.п.
В отдельном варианте осуществления формулы (I), в приведенных выше вариантах осуществления R70 означает необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.
Примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.
Предпочтительные примеры арильной группы и гетероарильной группы включают фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, бензотиенил и т.п.
Наиболее предпочтительные примеры арильной группы включают фенил и т.п.
Примеры заместителей для R7 включают -R8, -ОН, -OR8, -ОС(О)R8, -ОС(О)OR8, -СООН, -COOR8, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4, -SO3H, -SOR8, -NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)(=NR4), -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -OP(=O)(OR8)2, -OP(=O)(OR8)(OH), -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 и галоген, где R8 и R4 независимо выбирают из линейного или с разветвленной цепью, циклического или нециклического, замещенного или незамещенного алкила, арила и арилалкила.
Предпочтительные примеры заместителей включают -ОН, -СООН, -ОС(О)R8, -ОС(О)OR8, -NH2, -SH, -SO3H, -SOR8, -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(OR8)2, -OP(=O)(OR8)(OH), -OP(=O)(ONa)2, -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2 и галоген.
Наиболее предпочтительные примеры заместителей включают -ОН, -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2 и галоген.
В одном варианте осуществления G означает -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- или -C(R6)2-, где R6 независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила или необязательно замещенного алкинила.
G предпочтительно означает -NH-, -NR6- или -O-, более предпочтительно, -NR6-.
Примеры алкильной группы включают С1-4алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.
Примеры алкенильной группы включают этенил, аллил, 1-пропенил, 2-метилаллил и т.п.
Примеры алкинильной группы включают 1-пропинил, этинил и т.п.
R6 предпочтительно означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил, более предпочтительно, низший алкил (например, метил) или низший алкенил (например, аллил).
В одном варианте осуществления R1 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, каждый из которых представлен формулой -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил.
В другом варианте осуществления R1 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, каждый из которых представлен формулой -Ra-R10; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный бициклический конденсированный арил или необязательно замещенный бициклический конденсированный гетероарил.
Примеры низшей алкиленовой группы включают метилен, этилен, метилметилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 1,4-бутилен, 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.
Примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил.
Примеры циклоалкильной группы и гетероциклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и т.п.
В отдельном варианте осуществления формулы (I), в приведенных выше вариантах осуществления Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R10 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Примеры низшей алкиленовой группы включают метилен, этилен, метилметилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 1,4-бутилен, 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.
Примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.
Предпочтительные примеры низшей алкиленовой группы включают метилен или этилен и т.п.
Предпочтительные примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бициклическую конденсированную арильную группу и бициклическую конденсированную гетероарильную группу, такую как нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.
Примеры заместителей для R1 включают -R8, -ОН, -OR8, -СООН, -COOR8, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4, -SO3H, -SOR8, -NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)NR4, -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 и галоген, где R8 и R4 независимо выбирают из линейного или с разветвленной цепью, циклического или нециклического, замещенного или незамещенного алкила, арила и арилалкила.
Предпочтительные примеры заместителей включают -NH2, -ОН, -OR8, -СООН, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NHR8, -NR8R4 или галоген. Более предпочтительные примеры заместителей включают -NH2, -ОН, -СООН, -CONH2 или галоген.
В одном варианте осуществления R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)- или -(SO2)-; W22 означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил и т.п.
Примеры низшей алкиленовой группы для W22 включают метилен, этилен, пропилен, бутилен и т.п.
Примеры низшей алкиленовой группы для Rb включают метилен, этилен, метилметилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 1,4-бутилен, 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.
Примеры необязательно замещенной алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбамоилметил, карбамоилэтил, карбамоилпропил, карбамоилбутил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метилтиометил, метилтиоэтил, метилтиопропил, метилтиобутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и т.п.
Примеры алкенильной группы включают этенил, аллил, 1-пропенил, 2-метилаллил и т.п.
Примеры алкинильной группы включают 1-пропинил, этинил и т.п.
Примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.
Примеры циклоалкильной группы и гетероциклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и т.п.
В отдельном варианте осуществления формулы (I), в приведенных выше вариантах осуществления R2 означает -W21-W22-Rb-R20, W21 означает -(CO)-; W22 означает -NH-; Rb означает необязательно замещенный низший алкилен; R20 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Примеры низшей алкиленовой группы для Rb включают метилен, этилен, метилметилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 1,4-бутилен, 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.
Примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.
Предпочтительные примеры арильной группы и гетероарильной группы включают моноциклическую арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу, такую как фенил, нафтил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил и т.п.
Примеры заместителей для R20 включают -R8, -ОН, -OR8, -СООН, -COOR8, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NH2, -NHR8, -NR8R4, -SH, -SR8, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NHR8, -SO2NR8R4, -SO3H, -SOR8, -NHC(NH2)(=NH), -NHC(NHR8)NR4, -OP(=O)(OH)2, -OP(=O)(ONa)2, -CN, -NO2 и галоген, где R8 и R4 независимо выбирают из линейного или с разветвленной цепью, циклического или нециклического, замещенного или незамещенного алкила, арила и арилалкила.
Предпочтительные примеры заместителей включают -NH2, -ОН, -OR8, -СООН, -CONH2, -CONHR8, -CONR8R4, -NHR8, -NR8R4 или галоген.
В одном варианте осуществления R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил.
Примеры алкильной группы включают С1-4алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.
Предпочтительные примеры алкильной группы включают метил, этил и т.п.
Примеры алкенильной группы включают этенил, аллил, 1-пропенил, 2-метилаллил и т.п.
Примеры алкинильной группы включают 1-пропинил, этинил и т.п.
R3 предпочтительно означает С1-4алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно, метил или этил.
Общий синтез соединений настоящего изобретения можно проводить способом, проиллюстрированным на фигурах 1, 2 и 3.
Согласно фигурам 1, 2 и 3, например, соединение (IX) может иметь указанную структуру, где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и R91 и R92 представляют собой защитную группу, пригодную для использования в синтезе, где эта защитная группа может быть присоединена к полимерному твердому носителю или линкеру для проведения твердофазного синтеза. Пригодные группы R91 и R92 включают необязательно замещенные алкильные группы и в предпочтительном варианте осуществления оба R91 и R92 означают метильную или этильную группу. Такое соединение (IX) можно без труда синтезировать путем восстановительного аминирования H2N-R1 с CH(OR91)(OR92)-C(=O)R3, путем восстановительного аминирования R1a-CHO (где R1 соответствует СН2-R1a) с CH(OR91)(OR92)-CHR3NH2, путем реакции замещения между H2N-R1 и CH(OR91)(OR92)-CHR3-LG (где LG относится к удаляемой группе, например галогену (Hal)) или путем реакции замещения между LG-R1 и CH(OR91)(OR92)-CHR3-NH2, (где LG относится к удаляемой группе, например галогену (Hal)).
Соединение (III) может иметь указанную структуру, где PG представляет собой аминозащитную группу, пригодную для использования в пептидном синтезе, и А является таким, как определено выше. Предпочтительные защитные группы включают 9Н-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилоксикарбонил (ВОС), метилоксикарбонил (МОС) и аллилоксикарбонил (Alloc). N-Защищенные аминокислоты являются коммерчески доступными; например, Fmoc-аминокислоты доступны из множества источников. В случае азидного производного аминокислоты, служащего в качестве соединения (III), такие соединения могут быть получены из соответствующей аминокислоты по реакции, раскрытой Zaloom et al. (J. Org. Chem. 46:5173-76, 1981).
Соединение (VI) настоящего изобретения может иметь указанную структуру, где G и R2 являются такими, как определено выше. Другие подходящие соединения (VI) являются коммерчески доступными из множества источников или могут быть получены способами, хорошо известными в органической химии.
Соединения (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) и (XXI) являются коммерчески доступными из множества источников или могут быть получены способами, хорошо известными в органической химии.
Как проиллюстрировано на фиг.1, 2 и 3, альфа-спиральные миметики формулы (I) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (IX) с соединением (Х) с получением комбинированного соединения (III) с последующей обработкой комбинированного соединения (III) пиперидином с получением соединения (IV). Путем взаимодействия соединения (IV) с соединением (VI), с получением соединения (II) и последующей циклизации полученного промежуточного продукта получают соединение с альфа-спиральной миметической структурой формулы (I). Или, как проиллюстрировано на фиг.1, 2 и 3, альфа-спиральные миметики формулы (I) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (VI) с соединением (XV), получая комбинированное соединение (VII), последующей обработки соединения (VII) гидроксидом лития, гидроксидом натрия или гидроксидом калия с получением соединения (VIII). Путем взаимодействия соединения (VIII) с соединением (IX) с получением соединения (II) и последующей циклизации полученного промежуточного продукта получают соединение с альфа-спиральной миметической структурой формулы (I).
Способ получения соединения (I) не ограничен способами, описанными в данном описании. Например, соединения настоящего изобретения можно получать путем модификации или превращения заместителя соединения, служащего в качестве предшественника соединений, согласно способу или комбинациям способов, описанных в обычных публикациях в области химии.
Синтез конкретных соединений настоящего изобретения описан в рабочих примерах.
Соединение, имеющее следующую общую формулу (II), является новым промежуточным соединением для получения соединения формулы (I):
где
А означает -CHR7-, где R7 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
G означает -NH-, -NR6-, -O-, -CHR6- или -C(R6)2-, где R6 независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;
R1 означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20, где W21 означает -(CO)- или -(SO2)-; W22 означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R20 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;
R91 выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя; и
R92 выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя.
Примеры и предпочтительные варианты осуществления A, G, R1, R2 и R3 формулы (II) являются такими, как определено для формулы (I).
Примеры необязательно замещенного алкила для R91 и R92 включают такие, как определено для R7, и т.п.
Примеры линкера и твердого носителя для R91 и R92 включают такие для получения библиотек, как пояснено ниже.
Реакция циклизации соединения (II) для получения соединения (I) подробно поясняется в нижеследующем контексте.
Реакцию циклизации можно осуществлять путем взаимодействия соединения (II) с кислотой.
Порядок добавления реагентов особым образом не ограничен, и, например, кислоту можно добавлять к соединению (II) или наоборот.
Кислота, используемая для осуществления реакции циклизации, особым образом не ограничена, и ее примеры включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота; раствор хлористого водорода/раствор бромистого водорода; фтористый водород и т.п.
В дополнение, воду, анизол, м-крезол, этандитиол, тиоанизол или триизопропилсилан можно использовать вместе с кислотой.
Количество кислоты, используемой при реакции циклизации, обычно составляет от 0,001 моль до 1000 моль, предпочтительно, от 1 моль до 100 моль, более предпочтительно, от 5 моль до 50 моль, в расчете на 1 моль соединения (II).
Реакцию циклизации можно осуществлять в растворителе или без него. Растворитель, используемый в реакции циклизации, может быть любым, пока он не ингибирует реакцию. Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метил-трет-бутиловый эфир, 1,4-диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), диметиловый эфир этиленгликоля, 1,3-диоксолан, 2-метилтетрагидрофуран и т.п.; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMAc), диметилсульфоксид (ДМСО), сульфолан, N-метил-2-пирролидинон (NMP), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI), гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетонитрил, пропионнитрил и т.п.; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, монохлорбензол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; вода и т.п., и их смешанные растворители. Когда используют смешанный растворитель, растворители можно смешивать в любых соотношениях.
Несмотря на то что температура реакции в реакции циклизации зависит от используемого реагента и т.п., она обычно составляет от -40°С до 120°С, предпочтительно, от -20°С до 60°С, более предпочтительно, от -10°С до 40°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 часов до 96 часов, предпочтительно, от 1 часа до 48 часов.
Соединение (I), полученное по реакции циклизации, можно выделять и очищать стандартным методом, таким как, например, экстракция, промывка водой, промывка кислотой, промывка щелочью, кристаллизация, перекристаллизация, колоночная хроматография на силикагеле.
Кроме того, продолжая пояснение, соединения настоящего изобретения, их соли и их производные, пригодные в качестве пролекарств, являются превосходными в отношении селективности фармакологического действия, безопасности (различные токсичности и безопасная фармакология), фармакокинетических характеристик, физико-химических свойств и т.п., и, следовательно, может быть подтверждена пригодность в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Примеры тестов, касающихся селективности фармакологического действия, включают, но не ограничиваясь ими, следующий перечень, включающий тесты на ингибирование или активацию в случае различных фармакологических рецепторов-мишеней, тесты на ингибирование в случае различных фармакологических ферментов-мишеней, ионных каналов или транспортеров, клеточные тесты, используемые для оценки различного фармакологического действия, и т.п.
Примеры тестов, касающихся безопасности, включают, но не ограничиваясь ими, следующий перечень, включающий тесты на цитотоксичность (например, тесты с использованием клеток HL60, гепатоцитов и т.д., и т.п.), тесты на генотоксичность (например, Ames-тест, тест мышиной лимфомы ТК, тест хромосомной аберрации, микроядерный тест и т.п.), тесты на чувствительность кожи (например, метод Buehler, метод GPMT, метод АРТ, тест LLNA и т.п.), тесты на фотосенсибилизацию кожи (например, метод Адъюванта и Стрипа и т.п.), тесты на раздражение глазного яблока (например, однократная инстилляция, краткосрочная повторная инстилляция, периодически повторяющаяся инстилляция и т.п.), тесты на безопасность фармакологии для сердечно-сосудистой системы (например, метод телеметрии, метод APD, тест в отношении ингибирования hERG и т.п.), тесты на безопасность фармакологии для центральной нервной системы (например, метод FOB, модифицированная версия метода Ирвина и т.п.), тесты на безопасность фармакологии для дыхательной системы (например, метод измерения с использованием аппарата, измеряющего функцию внешнего дыхания, метод измерения с использованием анализатора газов крови и т.п.), тесты на общую токсичность и т.п.
Примеры тестов, касающихся фармакокинетических характеристик, включают, но не ограничиваясь ими, следующий перечень, включающий тесты на ингибирование или индукцию фермента цитохрома Р450, тесты на проницаемость клеток (например, тесты с использованием клеток СаСО-2, клеток MDCK и т.д., и т.п.), тест на лекарственный транспортер ATPase, тесты на пероральную абсорбцию, тесты измерения перемещения концентрации крови, тесты в отношении метаболизма (например, тест на стабильность, тест на метаболитные молекулярные виды, тест на реакционную способность и т.п.), тесты на растворимость (например, тест на растворимость, основанный на методе помутнения, и т.п.) и т.п.
Примеры тестов, касающихся физико-химических свойств, включают, но не ограничиваясь ими, следующий перечень, включающий тест на химическую стабильность (например, тест на стабильность с использованием ВЭЖХ и т.д., и т.п.), коэффициент распределения (например, тест на распределение с использованием октанольной фазы/водной фазы и т.п.), тест в отношении константы ионизации, тест в отношении кристаллизации и т.п.
Соединение настоящего изобретения пригодно в качестве биоактивных агентов, таких как диагностические, профилактические и терапевтические агенты. Например, соединение настоящего изобретения может быть использовано для модуляции фактора транскрипции клеточной передачи сигнала, связанного с пептидами у теплокровного животного, способом, включающим введение этому животному эффективного количества соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления предлагается способ лечения состояния при раковом заболевании или фиброзе путем введения соединения формулы (I). Соединения формулы (I) можно использовать для ингибирования или лечения нарушений, модулируемых Wnt-сигнальным путем, таких как раковое заболевание, например колоректальный рак, и т.д.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, если желательно или необходимо, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В другом аспекте объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения, имеющего общую формулу (I), и фармацевтически приемлемый носитель, которую можно применять для лечения нарушений, модулируемых Wnt-сигнальным путем, особенно с помощью комплекса TCF4-β-катенин-СВР.
Далее, настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток путем применения описанной выше композиции настоящего изобретения; к способу индуцирования апоптоза опухолевых клеток путем применения описанной выше композиции настоящего изобретения; к способу лечения нарушения, модулированного комплексом TCF4-β-катенин-СВР, путем применения описанной выше композиции настоящего изобретения; и к способу лечения ракового заболевания, такого как колоректальный рак, путем введения композиции настоящего изобретения вместе с другим противораковым агентом, таким как 5-фторурацил (5-FU), таксол, цисплатин, митомицин С, тегафур, ралтитрексед, капецитабин и иринотекан, и т.д.
В другом аспекте настоящего изобретения раскрыты библиотеки, содержащие альфа-спиральные миметические структуры настоящего изобретения. Как только они составлены, библиотеки настоящего изобретения могут быть подвергнуты скринингу в отношении идентификации отдельных членов, обладающих биоактивностью. Такой скрининг библиотек в отношении биоактивных членов может включать, например, оценку связывающей активности членов библиотеки или оценку эффективности членов библиотеки, осуществляемую согласно функциональному анализу. Скрининг обычно осуществляют путем введения в контакт членов библиотеки (или подмножества членов библиотеки) с представляющей интерес мишенью, такой как, например, антитело, фермент, рецептор или линия клеток. Члены библиотеки, которые способны взаимодействовать с представляющей интерес мишенью, в данном описании называются «биоактивными членами библиотеки» или «биоактивными миметиками». Например, биоактивный миметик может быть членом библиотеки, который способен к связыванию с антителом или рецептором, или который способен к ингибированию фермента, или который способен вызывать функциональный ответ или противодействовать функциональному ответу, связанному, например, с линией клеток. Иначе говоря, скрининг библиотек настоящего изобретения позволяет определить, какие члены библиотеки способны взаимодействовать с одной или более представляющими интерес биологическими мишенями. Кроме того, когда происходит взаимодействие, биоактивный миметик (или миметики) затем можно идентифицировать из членов библиотеки. Идентификация отдельного (или ограниченного числа) биоактивного(ых) миметика(ов) из библиотеки приводит к альфа-спиральным миметическим структурам, которые сами по себе являются биологически активными, и, таким образом, они пригодны в качестве диагностических, профилактических или терапевтических агентов и, далее, могут быть использованы для значительно продвигающейся идентификации основных соединений в этих областях.
Синтез пептидных миметиков из библиотеки настоящего изобретения можно осуществлять, используя известные способы пептидного синтеза, в комбинации с первым, вторым и третьим компонентом настоящего изобретения. Более конкретно, любая аминокислотная последовательность может быть добавлена к N-концу и/или С-концу конформационно затрудненного альфа-спирального миметика. С этой целью миметики могут быть синтезированы при использовании твердого носителя (такого как смола РАМ) известными способами (см., например, John M. Stewart and Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, III.) или силил-связанной смолы за счет присоединения спирта (см. Randolph et al., J. Am Chem. Soc. 117:5712-19, 1995).
В дополнение, комбинация способов синтеза как в растворе, так и при использовании твердой фазы может быть использована для синтеза пептидных миметиков настоящего изобретения. Например, твердый носитель может быть использован для синтеза линейной пептидной последовательности вплоть до момента присоединения к последовательности конформационно затрудненной альфа-спирали. Подходящая конформационно затрудненная альфа-спиральная миметическая структура, которая была предварительно синтезирована способами синтеза в растворе, затем может быть добавлена в качестве последующей «аминокислоты» в твердофазный синтез (то есть конформационно затрудненный альфа-спиральный миметик, который имеет как N-конец, так и С-конец, может быть использован в качестве последующей аминокислоты, добавляемой к линейному пептиду). После встраивания конформационно затрудненных альфа-спиральных миметических структур в последовательность затем могут быть добавлены дополнительные аминокислоты для завершения пептидного связывания с твердым носителем. Альтернативно, линейные пептидные последовательности, защищенные на N-конце и С-конце, могут быть синтезированы на твердом носителе, удалены из носителя и затем связаны с конформационно затрудненными альфа-спиральными миметическими структурами в растворе, используя известные способы связывания в растворе.
Что касается способов конструирования библиотек, то традиционные комбинаторные химические способы (см., например, Gallop et al., J. Med. Chem., 37, 1233-1251, 1994) позволяют получать огромное количество соединений, быстро синтезируемых путем последовательной комбинации реагентов до образования основной молекулярной структуры. Комбинаторные способы могут быть использованы для конструкции пептидных библиотек, полученных из встречающихся в природе аминокислот. Например, используя 20 смесей из 20 подходящим образом защищенных и различных аминокислот и связывая каждую с одной из 20 аминокислот, создают библиотеку из 400 (то есть 202) дипептидов. Повторяя процедуру несколько раз, в результате приходят к получению пептидной библиотеки, включающей примерно 26 биллионов (то есть 208) октапептидов.
Конкретно, синтез пептидных миметиков библиотеки настоящего изобретения можно осуществлять, используя известные способы пептидного синтеза, такие как способы, раскрытые, например, в WO-2005/116032, которая включена в данное описание посредством ссылки.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способам скрининга библиотек на биоактивность и выделения биоактивных членов библиотек.
В одном варианте осуществления данные по биологической активности получали следующим образом. Все соединения подвергали тестированию, используя способ анализа последующего репортерного гена, и по меньшей мере служащие примером соединения показали ингибирующую активность более чем 49% при концентрации 10 мкмоль.
Анализ в отношении репортерного гена
Скрининг ингибирующего действия Wnt-сигнального пути может быть осуществлен в соответствии со следующей методикой, используя стабильно трансфицированную клеточную линию Hek-293, STF1.1.
Питательная среда: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (DMEM), 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS), Pen-Strep, дополненная 400 мкг/мл G418 для поддержания селекции «управляемого» SuperTOPFLASH гена люцеферазы.
1. В день до анализа клетки распределяют на белом непрозрачном 96-луночном планшете по 20000 клеток на лунку в 20 мкл полной питательной среды.
2. Инкубируют планшет в течение ночи при температуре 37°С в присутствии 5% СО2 и дают возможность клеткам прикрепляться.
3. На следующий день получают тестируемые ингибиторы в полной питательной среде, без G418, при 2Х желаемой конечной концентрации (все условия выполняют в двойном повторе).
4. Осторожно удаляют прежнюю среду из каждой лунки, используя многоканальный пипеттор.
5. Добавляют 50 мкл свежей питательной среды (без G148), содержащей ингибитор, в каждую лунку.
6. Непременно включают 2 лунки, содержащие только среду, 2 лунки для контроля стимуляции, 2 лунки для контроля ДМСО и лунки для положительного контроля ICG-001 (2, 5 и 10 мкмоль).
7. Как только все ингибиторы и контроли добавлены, планшет инкубируют в течение 1 часа при температуре 37°С в присутствии 5% СО2.
8. Пока планшет инкубируют, подготавливают свежий раствор 20 мМ LiCl в полной питательной среде (без G418).
9. Спустя 1 час планшет удаляют из инкубатора и добавляют 50 мкл среды, содержащей 20 мМ LiCl, в каждую лунку, за исключением двух лунок нестимулированного контроля (добавляют 50 мкл только полной среды).
10. Планшет инкубируют в течение 24 часов при температуре 37°С в присутствии 5% СО2.
11. Спустя 24 часа добавляют 100 мкл BrightGlo (Promega; номер по каталогу G7573) в каждую лунку.
12. Планшет встряхивают в течение 5 минут для обеспечения полного лизиса.
13. Планшет считывают в Packard TopCount.
Библиотеки настоящего изобретения также могут быть подвергнуты скринингу биоактивности различными другими способами и методами. Например, скрининг-анализ может быть осуществлен путем (1) введения в контакт миметиков библиотеки с представляющей интерес биологической мишенью, такой как рецептор, давая возможность осуществления связывания между миметиками библиотеки и выбранной мишенью, и (2) детектирования явления связывания путем соответствующего анализа, такого как калориметрический анализ, открытый Lam et al. (Nature, 354, 82-84, 1991) или Graminski et al. (Biotechnology, 12, 1008-1011, 1994) (оба из которых включены в данное описание посредством ссылки). В предпочтительном варианте осуществления члены библиотеки находятся в растворе, и мишень иммобилизована на твердой фазе. Альтернативно, библиотека может быть иммобилизована на твердой фазе и может быть зондирована путем ее введения в контакт с мишенью в растворе.
Способ осуществления теста на связывание также может быть выполнен следующим образом. Способ может включать обеспечение композицией, которая содержит первый соактиватор, взаимодействующий белок и тестируемое соединение. Аминокислотная структура первого соактиватора включает связывающий мотив LXXLL, LXXLI или FXXFF, где Х означает любую аминокислоту. Способ, далее, включает детектирование изменения в связывании между первым соактиватором и взаимодействующим белком вследствие присутствия соединения и последующую характеризацию тестируемого соединения с точки зрения его воздействия на связывание. Тест может быть осуществлен любым способом, согласно которому можно определять воздействие тестируемого соединения на связывание между двумя белками. Множество таких тестов известно в данной области и может быть использовано в способе настоящего изобретения, включая так называемые двугибридные (Two-Hybrid) и Split-гибридные («расщепленные» гибридные) системы. Двугибридная система и различные способы осуществления анализа, использующие данную систему, описаны, например, в патенте США 6410245. Split-гибридная система описана, например, Hsu-Ming Shih et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 13896-13901, ноябрь 1996; и John D. Crispino et al., Molecular Cell, 3, 1-20, февраль 1999. В Split-гибридной системе используют слитый белок, где белок Х слит с lexA ДНК-связывающими доменами (pLexA) и белок Y слит с активатором транскрипции VP16 (pSHM.1-LacZ). Взаимодействие между lexA-X и VP16-Y приводит к экспрессии белка-репрессора тетрациклина (TetR). TetR предотвращает транскрипцию репортерного гена HIS3, делает клетки неспособными к росту в не содержащей гистидина среде. Дезинтеграция взаимодействия белок-белок может восстанавливать способность клеток к росту в такой среде за счет прекращения экспрессии тетрациклинового репрессора. Соответственно, соединения настоящего изобретения могут быть добавлены к растущим клеткам и, если добавление соединения восстанавливает способность клеток к росту в среде, соединение может рассматриваться как эффективный дезинтегратор взаимодействия белок-белок. Дрожжевые штаммы, требующиеся для придания функционируемости Split-гибридной системе, могут быть использованы вместе с двугибридными конструкциями LexA/VP16, как описано Stanley M. Hollenberg et al., Molecular and Cellular Biology, 15(7), 3813-3822, июль 1995. Пригодная модификация Split-гибридной системы была использована Takemaru K.I. и Moon R.T., J. of Cell Biol., 149, 249-254, 2000.
Могут быть также подходящими другие виды анализа. Например, анализы репортерного гена для АР-1, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), например, блокирование продуцирования IL-2 Т-клеточной линией после стимуляции с помощью CD3 и CD28 для поиска ингибиторов транскрипции IL-2. Анализы прямого связывания (между соактиваторами и их «партнерами») могут быть выполнены при использовании спектроскопии резонанса поверхностного плазмона (Biacore, Швеция, Manufactures Suitable Instruments) или ELISA.
Конкретные транскрипционные регуляторы включают, но без ограничения, VP16, VP64, p300, CBP, PCAF.SRC1 PvALF, AtHD2A и ERF-2. См., например, Robyr et al. (2000) Mol. Endocrinol., 14, 329-347; Collingwood et al. (1999) J. Mol. Endocrinol., 23, 255-275; Leo et al. (2000) Gene, 245, 1-11; Manteuffel-Cymborowska (1999), Acta Biochim. Pol., 46, 77-89; McKenna et al. (1999) J. Steroid Bioche, Mol. Biol., 69, 3-12; Malik et al. (2000) Trends Biochem. Sci., 25, 277-283; и Lemon et al. (1999) Curr. Opin. Genet. Dev., 9, 499-504. Другие конкретные факторы транскрипции включают, но без ограничения, OsGAI, HALF-1, C1, Apl, ARF-5, -6, -7 и -8, CPRF1, CPRF4, MYC-RP/GP и TRAB1. См., например, Ogawa et al. (2000) Gene, 245, 21-29; Okanami et al. (1996) Genes Cells, 1, 87-99; Goff et al. (1991) Genes Dev., 5, 298-309; Cho et al. (1999) Plant Mol. Biol., 40, 419-429; Ulmason et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 5844-5849; Sprenger-Haussels et al. (2000) Plant J., 22, 1-8; Gong et al. (1999) Plant Mol. Biol., 41, 33-44; и Hobo et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 15; 348, 15; 353.
Транскрипционный соактиватор может быть человеческим транскрипционным соактиватором. В другом варианте осуществления транскрипционный соактиватор является членом р300/СВР семейства соактиваторов, которые обладают гистонацетилтрансферазной активностью. р300 описан, например, Eckner et al., 1994, и СВР описан Bannister и Kouzarides, 1996. Для целей настоящего изобретения ссылка на р300/СВР относится к человеческим аллельным и синтетическим вариантам р300 и вариантам другого млекопитающего и его аллельным и синтетическим вариантам, а также к.фрагментам вышеуказанных форм р300 человека и млекопитающего. В одном аспекте анализа взаимодействующим белком является фактор транскрипции или второй соактиватор. В одном аспекте анализа взаимодействующий белок представляет собой любой белок из RIP140; SRC-1 (NcoA-1); TIF2 (GRIP-1; SRC-2); p (CIP; RAC3; ACTR; AIB-1; TRAM-1; SRC-3); CBP (р300); TRAP (DRIP); PGC-1; CARM-1; PRIP (ASC-2; AIB3; RAP250; NRC); GT-198 и SHARP (CoAA; p68; p72). В другом аспекте анализа взаимодействующий белок представляет собой любой белок из TAL 1; р73; MDm2; ТВР; HIF-1; Ets-1; RXR; р65; АР-1; Pit-1; HNF-4; Stat-2; HPV Е2; BRCA1; р45 (NF-E2); c-Jun; c-myb; Tax; Sap 1; YY1; SREBP; ATF-1; ATF-4; Cubitus; Interruptus; Gli3; MRF; AFT-2; JMY; dMad; PyLT; HPV E6; CITTA; Tat; SF-1; E2F; junB; RNA helicase A; c/EBP в; GATA-1; Neuro D; Microphthalimia; E1A; TFIIB; p53; p/CAF; Twist; Myo D; pp90 RSK; c-Fos; и SV40 Large Т. В другом аспекте анализа взаимодействующим белком является любой белок из ERAP140; RIP140; Tripl; SWIl (SNF); ARA70; RAP46; TIF1; TIF2; GRIP1 и TRAP. В другом аспекте изобретения взаимодействующий белок представляет собой любой белок из VP16; VP64; р300; CBP; PCAF; SRC1 PvALF; AtHD2A; ERF-2; OsGAI; HALF-1; Cl; AP-1; ARF-5; ARF-6; ARF-7; ARF-8; CPRF1; CPRF4; MYC-RP/GP и TRAB1. В другом аспекте настоящего изобретения первым соактиватором является CBP или р300.
Тестируемое соединение выбирают из соединений, таких как описано в данном описании, например соединений формулы (I). Обычно тестируемое соединение может быть оценено при нескольких различных концентрациях, где такие концентрации должны быть выбраны, частично основываясь на условиях анализа, например концентрации первого соактиватора и взаимодействующего белка. Могут быть использованы концентрации в диапазоне примерно от 0,1 мкмоль до 10 мкмоль. В одном аспекте, согласно анализу оценивают относительную эффективность двух соединений в отношении воздействия на связывающее взаимодействие между двумя белками, где по меньшей мере одно из этих двух соединений представляет собой соединение настоящего изобретения. Более эффективное соединение затем служит в качестве референсного соединения при изучении отношения между структурой соединения и активностью соединения.
Соединения общей формулы (I) могут ингибировать СВР-опосредуемую транскрипционную активацию раковых клеток вследствие их специфического связывания с СВР. Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать экспрессию сурвивина в SW480-клетках и, следовательно, ингибировать онкогенную активность раковых клеток.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для ингибирования раковых клеток и, таким образом, могут быть пригодны для регуляции роста клеток. Соединения настоящего изобретения также могут быть преимущественно использованы для индуцирования апоптоза клеток.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам, используя библиотеки, содержащие одно или более соединений формулы (I). Пролекарство обычно предназначено для высвобождения активного лекарственного средства в организме во время или после абсорбции путем ферментативного и/или химического гидролиза. Пролекарственный подход представляет собой эффективный способ улучшения пероральной биодоступности или внутривенного введения плохо растворимых в воде лекарственных средств за счет химического преобразования в более растворимые в воде соединения. Как правило, используемым пролекарственным подходом для увеличения водорастворимости лекарственных средств, содержащих гидроксильную группу, является получение сложных эфиров, содержащих ионизируемую группу, такую как, например, фосфатная группа, карбоксилатная группа, алкиламиногруппа (Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis et al., Cancer Res., 7247-7253).
В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение общей формулы (I). Такие композиции можно использовать в случае различных способов (например, лечение ракового заболевания, фиброза или болезни Альцгеймера) настоящего изобретения, как подробно описано ниже.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения должна быть получена совместимой с предназначенным для нее путем введения. Примеры путей введения включают парентеральный, например внутривенный, интрадермальный, подкожный, пероральный (например, ингаляция), трансдермальный (местный), трансмукозальный; и ректальное введение. Растворы или суспензии (например, инъекция), используемые для парентерального (особенно внутривенного), интрадермального или подкожного применения, могут содержать следующие компоненты: стерильный растворитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие добавки, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. В дополнение, рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Парентеральный препарат может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или сосуды с многократными дозами, сделанные из стекла или пластика.
Фармацевтические композиции, пригодные для применения в виде инъекций, содержат стерильные водные растворы (когда являются водорастворимыми) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов для инъекций или дисперсий. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и текучей в такой степени, чтобы могла легко вводиться с помощью шприца. Такая композиция должна быть стабильной в условиях приготовления и хранения и должна быть предохранена от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно сохранять, например, за счет использования покрытия, такого как лецитин, за счет поддерживания требуемого размера частиц, в случае дисперсии, и за счет использования поверхностно-активных веществ. Предохранения от воздействия микроорганизмов можно достигать с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как, например, парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновая кислота, тимерозал и т.п. Во множестве случаев может быть предпочтительным включение изотонических агентов в композицию, таких как, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит; хлорид натрия. Пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций может быть достигнута путем включения в композицию агента, который замедляет абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций можно получать путем введения активного соединения, например соединения, имеющего общую формулу (I), в требуемом количестве в соответствующий растворитель вместе с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, если необходимо, с последующей стерилизацией посредством фильтрации. Обычно дисперсии получают путем введения активного соединения в стерильный наполнитель, который содержит дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты, как перечислено выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием, которая приводит к получению порошка активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из предварительно подвергнутого стерилизации фильтрованием их раствора.
Пероральные композиции обычно включают инертный растворитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или запрессованы в таблетки. Для цели перорального терапевтического введения активное соединение можно вводить с эксципиентами и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул.
Пероральные композиции также можно получать, используя жидкий носитель, для применения в виде жидкости для полоскания полости рта, где соединение в жидком носителе может быть использовано перорально и отхаркиваемым или проглатываемым. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные вещества могут быть включены в виде части композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния или стеароты; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующий агент I, такой как мята перечная, метилсалицилат или ароматизатор со вкусом апельсина.
Для введения путем ингаляции соединения доставляют в форме аэрозольного спрея из контейнера под давлением или из распределителя (диспенсера), который содержит подходящий пропеллент, например газ, такой как диоксид углерода, или из распылителя.
Системное введение также может быть трансмукозальным или трансдермальным. Для трансмукозального или трансдермального введения в композиции используют вещества, способствующие проникновению, подходящие для проникновения через барьер. Такие вещества, способствующие проникновению, общеизвестны в данной области и включают, например, для трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение можно осуществлять путем использования назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения составляют в композиции в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как общеизвестно в данной области.
Соединения также можно получать в форме суппозиториев (например, со стандартными основами для суппозитория, таких как, например, масло какао и другие глицериды) или в виде удерживающих клизм для доставки ректальным путем.
В одном варианте осуществления активные соединения составляют в композиции вместе с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, такими как, например, препараты с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких композиций будут очевидны для специалиста в данной области. Материалы также могут быть получены коммерчески от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки, с моноклональными антителами к вирусным антигенам) также можно использовать в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получать согласно способам, известным специалисту в данной области, например, как описано в патенте США 4522811.
Может быть преимущественным получение пероральных или парентеральных композиций в единичной дозированной форме для легкости введения и единообразия дозировки. Единичная дозированная форма, как используется в данном описании, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве разовых доз для субъекта, которого подвергают лечению; каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для единичных дозированных форм настоящего изобретения предписана и непосредственно зависит от конкретных характеристик активного соединения и достигаемого конкретного терапевтического эффекта и ограничений, принятых в области составления композиций, таких как, например, активное соединение для лечения индивидуумов.
Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию, подходящую для перорального введения в единичной дозированной форме, такой как таблетка или капсула, которая содержит примерно от 1 мг до примерно 1 г соединения настоящего изобретения. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию, подходящую для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции. Пациент может получать, например, внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу, составляющую примерно от 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг соединения настоящего изобретения. Внутривенную, подкожную и внутримышечную дозу можно вводить посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии в течение некоторого периода времени. Альтернативно, пациент может получать суточную пероральную дозу, приблизительно эквивалентную суточной парентеральной дозе, причем композицию вводят 1-4 раза в сутки.
Предпочтительно, соединение формулы (I) настоящего изобретения можно вводить внутривенно (особенно предпочтительно, путем непрерывной капельной инфузии или быстрого внутривенного введения) млекопитающим, включая человека.
В данном случае дозу выбирают подходящим образом в зависимости от различных факторов, таких как масса тела, и/или возраст пациентов, и/или уровень симптома и путь введения. Например, доза соединения формулы (I) для внутривенного введения обычно находится в диапазоне от 1 до 10000 мг/сутки/м2 в расчете на площадь поверхности человеческого тела, предпочтительно в диапазоне от 1 до 5000 мг/сутки/м2, в расчете на площадь поверхности человеческого тела и, более предпочтительно, 10-5000 мг/сутки/м2 в расчете на площадь поверхности человеческого тела, при введении путем непрерывной капельной инфузии.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I), можно применять для лечения нарушений, модулируемых сигнальным путем Wnt, особенно в случае ракового заболевания, более конкретно, колоректального рака.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования роста опухоли. Такие способы включают стадию введения субъекту (например, млекопитающему субъекту), имеющему опухоль, соединения общей формулы (I) в количестве, эффективном для ингибирования роста опухоли. Соединение или композиция ингибирует рост опухоли, если размеры этой опухоли статистически значимо уменьшаются у субъектов при лечении с помощью соединения или композиции, чем без лечения.
Ингибирующее воздействие конкретного соединения или композиции настоящего изобретения на рост опухоли можно охарактеризовать с помощью любых соответствующих способов, известных в данной области. Например, можно определять воздействие соединения или композиции на экспрессию сурвивина. Соединения или композиции, оказывающие регулирующее действие в сторону уменьшения экспрессии сурвивина, вероятно, пригодны для оказания ингибирующих воздействий на рост опухоли. В дополнение, анализы, в случае которых используют опухолевые клеточные линии (например, с мягким агаром при использовании клеток SW480) и животные модели роста опухоли (например, голая мышь с пересаженными опухолевыми клетками и мышиная модель Min), также можно использовать для оценки ингибирующего воздействия данного соединения или композиции на рост опухоли, как подробно описано в примерах. Другие типичные животные модели или ксенотрансплантаты в отношении роста опухоли включают такие, как рак молочной железы (Guo et al., Cancer Res. 62: 4678-4684, 2002; Lu et al., Breast Cancer Res. Treat. 57: 183-92, 1999), рак поджелудочной железы (Bouvet et al., Cancer Res. 62: 1534-1540, 2002), опухоль яичников (Nilsson et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 49: 93-100, 2002; Bao et al., Gynecol. Oncol. 78: 373-379, 2000), меланому (Demidem et al., Cancer Res. 61: 2294-2300, 2001), колоректальный рак (Brown et al., Dig. Dis. Sci. 45: 1578-1584, 2000; Tsunoda et al., Anticancer Res. 19: 1149-1152, 1999; Cao et al., Clin. Cancer Res. 5: 267-274, 1999; Shawler et al., J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol. 17: 201-208, 1995; McGregor et al., Dis. Colon. Rectum. 36: 834-839, 1993; Verstijnen et al., Anticancer Res. 8: 1193-1200, 1988), гепатоцеллюлярный рак (Labonte et al., Hepatol. Res. 18: 72-85, 2000) и рак желудка (Takahashi et al., Int. J. Cancer 85: 243-247, 2000).
Соединение или композицию, которое(ая) ингибирует рост опухоли, можно вводить субъекту, имеющему опухоль, соответствующим путем, зависящим, например, от ткани, в которой находится опухоль. Соответствующую дозу можно определять, используя знания и методики, известные в данной области, как описано выше. Воздействие лечения соединением или композицией на рост опухоли также можно контролировать, используя известные в данной области способы. Например, различные способы можно использовать для мониторинга прогрессирования и/или роста колоректальных раковых клеток, включая колоноскопию, сигмоидоскопию, биопсию, компьютерную томографию, ультразвук, магнитно-резонансную интроскопию и позитронно-эмиссионную томографию. Способы мониторинга прогрессирования и/или роста раковых клеток яичника включают, например, ультразвук, компьютерную томографию, магнитно-резонансную интроскопию, рентгеновское облучение при использовании камеры для Х-лучей, лапароскопию и отбор образцов ткани.
В связанном с этим аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ракового заболевания или фиброза. Такие способы включают стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения общей формулы (I) или содержащей его композиции в количестве, эффективном для лечения или предупреждения ракового заболевания или фиброза у субъекта. Подразумевают, что лечение ракового заболевания (или фиброза) включает уменьшение или ликвидацию прогрессирования ракового заболевания, например роста раковых клеток и метастазов (или фиброза, как подходит). Подразумевают, что предупреждение ракового заболевания (или фиброза) включает предупреждение или замедление атаки ракового заболевания (или фиброза, как подходит). Различные виды ракового заболевания можно лечить или предупреждать согласно настоящему изобретению. Они включают, но не ограничиваясь ими, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак матки, рак яичников, глиому, меланому, лимфому и лейкемию. Субъектом, нуждающимся в этом, может быть человек, или не являющийся человеком примат, или другое животное с различными типами рака.
Субъектом, нуждающимся в предупреждении, может быть человек, или не являющийся человеком примат, или другое животное, которое подвергается риску развития ракового заболевания или фиброза. Способы диагностирования ракового заболевания (или фиброза) и скрининга индивидуумов с высоким риском ракового заболевания (или фиброза) известны в данной области, и их можно использовать в настоящем изобретении. Например, колоректальный рак можно диагностировать с помощью теста на фекальную скрытую кровь, сигмоидоскопии, колоноскопии, бариевой клизмы с воздушным контрастированием и виртуальной колоноскопии. Индивидуум с высоким риском колоректального рака может иметь один или более факторов риска колоректального рака, таких как, например, устойчивый семейный анамнез колоректального рака или полипов, известный семейный анамнез наследственных синдромов колоректального рака, индивидуальный анамнез аденоматозных полипов и индивидуальный анамнез хронического воспалительного заболевания кишечника.
Соединение общей формулы (I), полезное при лечении или предупреждении ракового заболевания (или фиброза), можно идентифицировать с помощью соответствующих способов, известных в данной области. Можно также использовать способы, которые могут быть приемлемы для отбора соединений по ингибирующему воздействию на рост опухоли, как описано выше. Путь введения, дозировка данного соединения, эффективность лечения могут быть определены, используя знания и способы, известные в данной области. Факторы, которые можно рассматривать при осуществлении такого определения, включают, например, тип и стадию подвергаемого лечению ракового заболевания (или фиброза).
Соединение общей формулы (I), полезное при лечении и предупреждении ракового заболевания, можно вводить в комбинации с другим противоопухолевым агентом. Термин «противоопухолевый агент» относится к соединению, которое ингибирует рост опухоли.
Конкретные примеры другого противоопухолевого агента включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN (RTM) циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бисульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквион, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелецин, карзелецин и бизелецин); криптофицины (особенно криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодистуин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилмустард; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (см., например, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарзиностатин хромофор и близкие хромопротеиновые энедииновые антибиотики-хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRLAMYCIN (RTM) доксорубицин (включая морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, мукофенольная кислота, ногаларницин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пиромицин, квиеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU), тегафур, ралтитрексед; аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калистерон, дромостанолонпропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые соединения, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквион; эльформитин; эллиптинийацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; маутансиноиды, такие как маутансин и анзамитоцины; митоквиазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK (RTM), полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквион; 2,2',2”-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно, Т-2-токсин, веррацирин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (“Ara-C”); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например TAXOL (RTM), паклитаксел (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE (RTM), не содержащая кремофор, препарат паклитаксела на основе наночастиц из генно-инженерного альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE (RTM), доксетаксел (Rhne-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранбуцил; GEMZAR (RTM), гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; координированные платиновые комплексы, такие как цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE (RTM), винорелбин; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; иринотекан (например, СРТ-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДМФО); ретиноиды, такие как ретиноидная кислота; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанного выше.
В дополнение, примеры другого противоопухолевого агента также включают антигормональные агенты, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX (RTM), тамоксифен), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON, торемифен; ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продуцирование эстрогена в надпочечной железе, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE (RTM), мегестролацетат, AROMASIN (RTM), экземестан, форместан, фадрозол, RIVISOR (RTM), ворозол, FEMARA (RTM), летрозол и ARIMIDEX (RTM), анастрозол; и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный аналог цитозина 1,3-диоксолан); антисмысловые олигонуклеотиды, особенно такие, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлекаемых в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, РКС-альфа, Ralf и H-Ras; рибозимы, такие как ингибитор экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME (RTM), рибозим) и ингибитор экспрессии HER2; вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например вакцина ALLOVECTIN (RTM), вакцина LEUVECTIN (RTM) и вакцина VAXID (RTM); PROLEUKIN (RTM), rIL-2; LURTOTECAN (RTM), ингибитор топоизомеразы 1; ABARELIX (RTM), rmRH; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанного выше.
Кроме того, примеры другого противоопухолевого агента также включают «ингибирующий рост агент», относящийся к соединению или композиции, который(ая) ингибирует рост клеток in vitro и/или in vivo. Таким образом, ингибирующий рост агент может быть агентом, который значительно снижает процент клеток в S-фазе. Примеры ингибирующих рост агентов включают агенты, которые блокируют прогрессирование клеточного кольца (в другом месте, чем S-фаза), такие как агенты, которые индуцируют задержку G1-фазы и задержку М-фазы. Классические блокаторы М-фазы включают алкалоиды растения семейства Vinca (винкристин и винбластин), TAXOL (RTM) и ингибиторы топоизомеразы II, такие как доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, этопозид и блеомицин. Агенты, которые задерживают G1-фазу, также участвуют в задержке S-фазы, например ДНКалкилирующие агенты, такие как тамоксифен, преднизон, дакарбазин, мехлорэтамин, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил и ara-C.
Кроме того, примеры другого противоопухолевого агента также включают «лекарственное средство молекулярной целенаправленности», которое блокирует пролиферацию и метастаз рака путем интерферирования со специфическими молекулами, вовлеченными в карциногенез (процесс, при котором нормальные клетки становятся раковыми клетками), рост опухоли или распространение опухоли. Отдельные примеры «лекарственного средства молекулярной целенаправленности» включают ингибиторы киназы, которые ингибируют киназу, воздействующую на опухоли, включая, например, иматиниб, эрлотиниб, гефитиниб, сунитиниб, сорафениб, дазатиниб, нилотиниб; антитела, связанные с молекулой поверхности клетки в опухолевых клетках или с фактором роста и т.п., такие как, например, ибритумомаб, цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб, бевацизумаб, ритуксимаб; и ингибиторы протеасомы, которые ингибируют протеасому, регулируюшую экспрессию и функцию белков, путем деградации убикитинилированных белков, таких как, например, бортезомиб; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанного выше.
Дальнейшую информацию можно найти в «The Molecular Basis of Cancer» под ред. Mendelsohn и Israel, глава 1, озаглавленная «Cell cycle regulation, oncogenes and antineoplastic drugs», авторов Murakami et al. (W B Saunders: Philadelphia, 1995), особенно с.13.
Соединение общей формулы (I), вводимое в комбинации с противоопухолевым агентом, не требует неизбежной необходимости в том, чтобы данное соединение и противоопухолевый агент вводились одновременно. Соединение и агент можно вводить раздельно до тех пор, пока в данный момент времени они оба оказывают воздействие на одни и те же раковые клетки.
Например, способ введения может быть проиллюстрирован примером (1) введения одного препарата, полученного при одновременном составлении в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, (2) одновременного введения, посредством того же самого пути введения, двух препаратов, полученных раздельным составлением в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, (3) введения с временным интервалом, посредством того же самого пути введения, двух препаратов, полученных раздельным составлением в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, (4) одновременного введения, посредством различных путей введения, двух препаратов, полученных раздельным составлением в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, (5) введения с временным интервалом, посредством различных путей введения, двух препаратов, полученных раздельным составлением в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента (например, введение соединения формулы (I) и затем другого противоопухолевого агента или введение в обратном порядке), или т.п. Количество другого вводимого противоопухолевого агента может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от клинически применяемой дозировки. Соотношение компонентов смеси, соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, можно соответствующим образом выбирать в соответствии с объектом введения, путем введения, заболеванием, которое подвергают лечению, симптомами, комбинацией и т.п.
В дополнение, соединение настоящего изобретения также можно использовать в комбинации, например, с генной терапией, включающей использование VEGF, TNFα или т.п., или терапевтическими способами, включающими лечение различными антителами или т.п.
В дополнительном зависимом аспекте настоящее изобретение относится к способам стимуляции апоптоза раковых клеток. Такие способы включают стадию введения в контакт раковых клеток с соединением общей формулы (I) в количестве, эффективном для стимуляции апоптоза этих клеток. Соединение стимулирует апоптоз, если количество раковых клеток, подвергающихся апоптозу, статистически значимо больше в присутствии данного соединения, чем в его отсутствие. Такие соединения можно идентифицировать способами, известными в данной области (например, определение каспазной активности и/или гибели клеток), используя культивируемые раковые клеточные линии, ксенотрансплантаты или животные модели ракового заболевания. Предпочтительно, соединение является более активным при стимуляции апоптоза раковых клеток, чем нормальных клеток. Раковые клетки, обрабатываемые с помощью способа настоящего изобретения, могут быть различного тканевого происхождения.
В другом аспекте настоящего изобретения раскрывается способ лечения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, включающий введение пациенту безопасного и эффективного количества соединений общей формулы (I). Фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения, также может быть использована для этой цели. В этой связи в настоящем изобретении было обнаружено, что соединения общей формулы (I) или содержащие их фармацевтические композиции могут быть полезны при лечении нарушения, модулируемого комплексом TCF4/β-катенин/СВР, который, как полагают, является ответственным за стимуляцию сверхпродуцирования раковых клеток, связанных с Wnt-сигнальным путем. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения оно относится к способу лечения нарушения, модулируемого комплексом TCF4/β-катенин/СВР, используя соединения общей формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к соединениям и способам ингибирования экспрессии сурвивина. Сурвивин представляет собой ген-мишень пути TCF/β-катенин и, более конкретно, ген-мишень пути TCF4/β-катенин/СВР. Он является членом IAP (ингибитор белка апоптоза) семейства белков. Биологическая активность, ассоциированная с сурвивином, включает: высокую экспрессию в случае G2/M, регулирующего клеточный цикл от начала до конца; ассоциацию с микротрубочками, центросомами, центромерами и экваториальной (ядерной) пластинкой, в зависимости от фаз клеточного цикла; и антиапоптоз за счет взаимодействия, прямо или косвенно, с каспазами (например, каспаза 3, 7 и 9). В связи с раковым заболеванием сурвивин является широко и высокоэкспрессируемым в опухолевых клетках, однако малоэкспрессируемым или не экспрессируемым в клетках нормальной ткани. Также было обнаружено, что больные раком пациенты, чьи опухоли экспрессируют сурвивин, имеют общую пониженную выживаемость. Кроме того, степень экспрессии сурвивина коррелирует с другими маркерами рака, такими как, например, Ki67, PNCA, p53, APC и т.д.
Воздействие конкретного соединения настоящего изобретения на экспрессию сурвивина может быть охарактеризовано известными в данной области методами. Такие методы включают методы характеризации экспрессии сурвивина на транскрипционном или трансляционном уровне. Конкретные методы характеризации экспрессии сурвивина на транскрипционном уровне представляют собой: кДНК-микроматрицу, полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (RT-PCR), иммунопреципитацию хроматина (ChIP) и анализы на активность репортерного гена, стимулируемого промотором сурвивина. Конкретными методами характеризации экспрессии сурвивина на трансляционном уровне являются: Вестерн-блоттинг, иммунохимия и каспазные активности. Подробное описание указанных выше конкретных методов можно найти в приведенных ниже примерах.
Как описано выше, настоящее изобретение относится к ингибированию экспрессии сурвивина. Такие методы включают стадию введения в контакт экспрессирующей сурвивин клетки с соединением настоящего изобретения в количестве, эффективном для ингибирования экспрессии сурвивина. Соединение ингибирует экспрессию сурвивина, если экспрессия сурвивина в клетке уменьшена в присутствии соединения по сравнению с экспрессией сурвивина в его отсутствие. Экспрессирующие сурвивин клетки включают опухолевые клетки, которые его экспрессируют, такие как клетки в или из рака легкого, рака молочной железы, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака печени, рака матки, рака яичника, глиомы, меланомы, колоректального рака, лимфомы и лейкемии. Стадию введения в контакт экспрессирующих сурвивин клеток с соединением можно осуществлять in vitro, ex vivo или in vivo. Соединение, пригодное для ингибирования экспрессии сурвивина, может быть идентифицировано, и воздействия конкретного соединения настоящего изобретения могут быть охарактеризованы соответствующим методами, известными в данной области, как описано подробно выше.
Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать экспрессию сурвивина. Blanc-Brude et al., Nat. Medicine, 8, 987 (2002), показали, что сурвивин представляет собой критический регулятор апоптоза гладкомышечных клеток, который является важным в реконструкции стенки сосуда при патологии. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения рестеноза, ассоциированного с ангиопластикой, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению рестеноза, то есть введению альфа-спиральных миметиков настоящего изобретения субъекту с рестенозом для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. рестеноза. В другом варианте осуществления изобретение относится к предупреждению рестеноза, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие рестеноза, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. рестеноза. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.
Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать транскрипцию TCF/β-катенина. Rodova et al., J. Biol. Chem., 277, 29577 (2002), показали, что PKD-1-промотор представляет собой мишень пути TCF/β-катенин. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения поликистоза почек, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению поликистоза почек, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту с поликистозом почек для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. поликистоза почек. В другом варианте осуществления изобретение относится к предупреждению поликистоза почек, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие поликистоза почек, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. поликистоза почек. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.
Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать экспрессию Wnt-сигнального пути. Hanai et al., J. Cell Bio., 158, 529 (2002), показали, что эндостатин, известный антиангиогенный фактор, ингибирует Wnt-сигнальный путь. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения аберрантного ангиогенеза, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению аберрантного ангиогенеза, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту с аберрантным ангиогенезом для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. аберрантного ангиогенеза. В другом варианте осуществления изобретение относится к предупреждению аберрантного ангиогенеза, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие аберрантного ангиогенеза, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. аберрантного ангиогенеза. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.
Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать TCF/β-катениновый Wnt-сигнальный путь. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения туберозного склерозного комплекса (TSC), включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. У субъектов с TSC обычно развиваются множественные фокальные поражения головного мозга, сердца, почек и других тканей (см., например, Gomez M.R., Brain Dev., 17 (доп.), 55-57 (1995). Исследования клеток млекопитающих показали, что сверхпродуцирование TSC1 (который экспрессирует гамартин) и TSC2 (который экспрессирует туберин) отрицательно регулирует клеточную пролиферацию и индуцирует Gl/S-задержку (см., например, Miloloza A. et al., Hum. Mol. Genet., 9, 1721-1727 (2000)). Другие исследования показали, что гамартин и туберин функционируют на уровне комплекса деградации β-катенина и, более конкретно, что эти белки негативно регулируют стабильность и активность β-катенина, участвуя в комплексе деградации β-катенина (см., например, Mak B.C. et al., J. Biol. Chem., 278(8), 5947-5951 (2003)). β-Катенин представляет собой белок массой 95 кДа, который принимает участие в клеточной адгезии за счет его ассоциации с членами мембраносвязанного кадгеринового семейства и в клеточной пролиферации и дифференцировке в качестве ключевого компонента Wnt/Wingless-пути (см., например, Daniels D.L. et al., Trends Bioochem. Sci., 26, 672-678 (2001)).
Показано, что неправильная регуляция этого пути является онкогенной у людей и грызунов. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность β-катенина и особенно его взаимодействие с другими белками и, соответственно, могут быть использованы для лечения TSC. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение относится к лечению TSC, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту с TSC для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. TSC. В другом варианте осуществления изобретение относится к предупреждению TSC, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие TSC, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. TSC. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.
Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать экспрессию Wnt-сигнального пути. Латентноассоциированный нуклеарный антиген (LANA) ассоциированного с саркомой Капоши герпесвируса (KSHV) экспрессируется во всех KSHV-ассоциированных опухолях, включая саркому Капоши и β-клеточные злокачественности, такие как первичная эффузионная лимфома (PEL) и мультиполярная болезнь Кастлемана. Fujimuro M. et al., Nature Medicine, 9(3), 300-306 (2003), показали, что LANA оказывает стабилизирующее влияние на β-катенин, очевидно, за счет перераспределения негативного регулятора GSK-3β. Настоящее изобретение относится к соединениям и способам ингибирования взаимодействий белка β-катенина, например, в отношении образования комплекса β-катенин/TCF. Таким образом, соединения настоящего изобретения препятствуют LANA-индуцируемой аккумуляции комплекса β-катенин/TCF и, по меньшей мере частично, последствиям KSHV-инфекции. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения состояний вследствие инфекции ассоциированным с саркомой Капоши герпесвирусом (KSHV). Такие состояния включают KSHV-ассоциированные опухоли, включая саркому Капоши (KS) и первичную эффузионную лимфому (PEL). Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению KSHV-ассоциированной опухоли, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту с KSHV-ассоциированной опухолью для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. опухоли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предупреждению KSHV-ассоциированной опухоли, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие KSHV-ассоциированных опухолей, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. опухоли. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.
LEF/TCF ДНК-связывающие белки совместно с активированным β-катенином (продукт Wnt-сигнального пути) воздействуют на трансактивированные, расположенные по ходу транскрипции, гены-мишени. DasGupta R. и Fuchs E., Development, 126(20), 4557-4568 (1999), продемонстрировали большое значение активированных комплексов LEF/TCF в различные моменты в отношении цикла и развития волоса, когда имеют место изменения в клеточной гибели и дифференцировочных коммитированиях. Кроме того, показано, что при морфогенезе кожи β-катенин является существенным для образования волосяного фолликула, его сверхпродуцирование является причиной «напоминающего мех» фенотипа у мышей (Gat U. et al., Cell, 95, 605-614 (1998), и Fuchs E., Harvey Lect., 94, 47-48 (1999). См. также Xia X. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 10863-10868 (2001). Показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют экспрессию Wnt-сигнального пути и интерферируют с образованием β-катениновых комплексов. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу модуляции роста волос, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения, где количество является эффективным для модуляции роста волос у субъекта. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые могут быть пригодны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное заболевание с прогрессирующей деменцией. Это заболевание сопровождается тремя основными структурными изменениями в головном мозге, а именно i) внутриклеточные белковые отложения (также известные как нейрофибриллярные сплетения, или NFT), ii) внеклеточные белковые отложения, называемые амилоидными бляшками, которые окружены дистрофическими аксонами, и iii) диффузная потеря нейронов.
Соединения или композиции настоящего изобретения могут избавлять от дефектов нейронной дифференцировки, вызываемых мутацией презенилина-1, и могут уменьшать количество или интенсивность, с которой популяции нейронных предшественников подвергаются дифференцировке в нейроны в головном мозге при болезни Альцгеймера. Презенилины представляют собой трансмембранные белки, функции которых связаны с трафиком, метаболизмом и расщеплением Notch и амилоидного белка-предшественника. Миссенс-мутации в презенилине-1 (PS-1) ассоциируются с ранней начальной семейной болезнью Альцгеймера (Fraser et al., Biochem. Soc. Symp., 67, 89 (2001)). Соединения настоящего изобретения могут быть приемлемы не только к индивидуумам с PS-1 мутациями семейной болезни Альцгеймера, а также для пациентов с болезнью Альцгеймера общего характера.
В дополнение, настоящее изобретение может относиться к способу лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения, где количество является эффективным для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у субъекта. Подразумевают, что лечение болезни Альцгеймера включает уменьшение или ликвидацию проявления симптомов, характерных для болезни Альцгеймера, или замедление прогрессирования этого заболевания. Подразумевают, что предупреждение болезни Альцгеймера включает предупреждение или замедление начала этого заболевания.
Субъектом, нуждающимся в лечении, может быть человек, или не являющийся человеком примат, или другое животное, которое находится на разных стадиях болезни Альцгеймера. Методы диагностирования болезни Альцгеймера известны в данной области (см., например, Dinsmore, J. Am. Osteopath. Assoc., 99 (9) Suppl.: S1-6, 1999; Kurz et al., J. Neural. Transm. Suppl., 62, 127-133, 2002; Storey et al., Front Viosci., 7, el55-84, 2002; Marin et al., Geriatrics, 57, 36-40, 2002; Kril и Halliday, Int. Rev. Neurobiol., 48, 1670217, 2001; Gurwitz, Trends Neurosci., 23, 386, 2000; Muller-Spahn и Hock, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 249 Suppl, 3, 37-42; Fox и Rossor, Rev. Neuro, (Paris) 155 Suppl., 4, S33-7, 1999), включая использование нейропсихологических измерений, функциональных томографических измерений, биологических маркеров и аутопсии ткани головного мозга. Субъектом, нуждающимся в предупреждении, может быть человек, или не являющийся человеком примат, или другое животное, которое обладает риском развития болезни Альцгеймера, как, например, индивидуум, имеющий мутацию некоторых генов, ответственных за это заболевание (например, гены, кодирующие амилоидный белок-предшественник, презенилин 1 и презенилин 2), и/или ген, принимающий активное участие в патогенезе этого заболевания (например, ген аполипопротеина Е) (Rocchi et al., Brain Res. Bull., 61, 1-24, 2003).
Соединения со структурами, отвечающими формуле (I), могут быть подвергнуты скринингу на их активность при лечении или предупреждении болезни Альцгеймера любыми соответствующими методами, известными в данной области. Такой скрининг может быть первоначально осуществлен, используя in vitro культивированные клетки (например, клетки РС-12). Соединения, способные к «спасению» от дефектов нейронной дифференцировки, вызываемых мутацией презенилина 1, могут быть, далее, подвергнуты скринингу, используя различные животные модели болезни Альцгеймера. Альтернативно, соединения со структурами, отвечающими формуле (I), могут быть прямо тестированы при использовании животных моделей болезни Альцгеймера. Многие модельные системы известны в данной области и могут быть использованы в настоящем изобретении (см., например, Rowan et al., Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 358, 8210828, 2003; Lemere et al., Neurochem. Res., 28, 1017-1027, 2003; Sant'Angelo et al., Neurochem. Res., 28, 1009-15, 2003; Weiner, Harv. Rev. Psychiatry, 4, 306-16, 1997). Эффекты выбранных соединений в отношении лечения или предупреждения болезни Альцгеймера могут быть охарактеризованы или подвергнуты мониторингу методами, известными в данной области для оценки прогрессирования болезни Альцгеймера, включая такие, как описано выше для диагностики этого заболевания.
Настоящее изобретение также относится к способам стимуляции отростка нейрона, аксона. Такие способы включают стадию введения в контакт нейрона с соединением согласно формуле (I) в количестве, эффективном для стимуляции отростка нейрона, аксона. Эти способы пригодны при лечении нейродегенеративных заболеваний (например, глаукомы, дегенерации желтого пятна, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера) и повреждают нервную систему. Соединение стимулирует отросток нейрона, аксон, если аксоновые длины нейронов являются статистически значительно длиннее в присутствии соединения, чем в его отсутствие. Как таковое, соединение может быть идентифицировано, используя in vitro культивированные клетки (например, клетки PC-12, клетка нейробластомы В104) (Bitar et al., Cell Tissue Res., 298, 233-242, 1999; Pellitteri et al., Eur. J. Histochem., 45, 367-76, 2001; Satoh et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 258, 50-53, 1999; Hirata и Fujisawa, J. Neurobiol., 32, 415-425, 1997; Chauvet et al., Glia 18, 211-223, 1996; Vetter и Bishop, Curr. Biol., 5, 168-178, 1994; Koo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 4748-52, 1993; Skubitz et al., J. Cell Biol., 115, 1137-1148, 1991; O'Shea et al., Neuron, 7, 231-237, 1991; Rydel и Greene, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1257-1261, 1988) или используя эксплантаты (Kato et al., Brain Res., 31, 143-147, 1983; Vanhems et al., Eur. J. Neurosci., 2, 776-782, 1990; Carri et al., Int. J. Dev. Neurosci., 12, 567-578, 1994). Введение в контакт нейрона с соединением настоящего изобретения может быть осуществлено in vitro или in vivo. Получающийся в результате обработанный нейрон, если генерирован in vitro, может быть трансплантирован в ткань, нуждающуюся в этом (Lacza et al., Brain Res. Protoc., 11, 145-154, 2003; Chu et al., Neurosci. Lett., 343, 129-133, 2003; Fukunaga et al., Cell Transplant., 8, 435-441, 1999).
Настоящее изобретение также относится к способам стимуляции дифференцировки нервной стволовой клетки, включающим введение в контакт нервной стволовой клетки с соединением формулы (I) в количестве, эффективном для стимуляции дифференцировки нервной стволовой клетки. Такие способы также пригодны при лечении нейродегенеративных заболеваний (например, глаукомы, дегенерации желтого пятна, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера) и повреждают нервную систему. Термин «нервная стволовая клетка» относится к клоногенной, недифференцированной, мультиактивной клетке, способной к дифференцировке в нейрон, астроцит или олигодендроцит в соответствующих условиях. Соединение стимулирует дифференцировку нервных стволовых клеток, если нервные стволовые клетки проявляют статистически значимо более высокую степень дифференцировки в присутствии соединения, чем в его отсутствие. Такое соединение может быть идентифицировано, используя анализы, включающие in vitro культивируемые стволовые клетки или животные модели (Albranches et al., Biotechnol. Lett., 25, 725-730, 2003; Deng et al., Exp. Neurol., 182, 373-382, 2003; Munoz-Elias et al., Stem Cells, 21, 437-448, 2003; Kudo et al., Biochem. Pharmacol., 66, 289-295, 2003; Wan et al., Chin. Ved. J., 116, 428-431, 2003; Kawamorita et al., Hum. Cell, 15, 178-182, 2002; Stavridis и Smith, Biochem. Soc. Trans., 31, 45-49, 2003; Pachernik et al., Reprod. Nutr. Dev., 42, 317-326, 2002; Fukanaga et al., см. выше). Нервная стволовая клетка может быть культивированной стволовой клеткой, стволовой клеткой, свежевыделенной из ее ткани-источника, или стволовой клеткой в пределах ее организма-источника. Таким образом, введение в контакт нервной стволовой клетки с соединением настоящего изобретения может быть осуществлено либо in vitro (в случае культивированной или свежевыделенной стволовой клетки), либо in vivo (в случае стволовой клетки в пределах ее организма - источника). Полученная в результате дифференцированная нервная клетка, если генерирована in vitro, может быть трансплантирована в ткань, нуждающуюся в этом (Lacza et al., см. выше; Chu et al., см. выше; Fukunaga et al., см. выше). Такая ткань включает ткань головного мозга или другую нервную ткань, которая «страдает» от травмы или нейродегенеративного заболевания.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение(я) настоящего изобретения или фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений настоящего изобретения, пригодны при лечении и/или предупреждении фиброза в общем. Ниже приводится дальнейшее описание примеров различных типов/форм фиброза, которые можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения.
Трансформирующий фактор роста p (TGF-β), ключевой медиатор развития фиброза, является важным в пролиферации и дифференцировке клетки, апоптозе и отложении внеклеточного матрикса (ЕСМ). TGF-β-сигнальный путь активирует как Smad-, так и АР-1-транскрипционные пути. TGF-β в дыхательных путях пациентов с фиброзом легких (PF) может первоначально функционировать как «лечебная молекула», принимающая активное участие в уменьшении первоначального воспаления дыхательного пути и в восстановлении ткани. Однако с непрерывным воспалительным ответом, который может встречаться в случае PF, баланс может быть сдвинут в сторону чрезмерного отложения ЕСМ и развития фиброза дыхательных путей.
Фибропролиферативные заболевания обычно вызываются активацией резидентных звездчатых клеток, которые найдены в большинстве органов. Такая активация звездчатых клеток приводит к их превращению в миофибробласты, которые проявляют характеристики мышечных и немышечных клеток. Активированные звездчатые клетки инициируют сигналы воспаления, опосредуемые, главным образом, посредством TGF-β. Воспалительные цитокины и медиаторы, в дополнение к TGF-β, приводят к пролиферации миофибробластов. Произведенные от звездчатых клеток миофибробласты пролиферируют и заменяют здоровые клетки функционального органа внеклеточным матриксом, который проявляет характерные черты мышечной и соединительной ткани. В конечном счете, в результате происходит повреждение органа, когда нефункциональный фиброзный ячеистый матрикс заменяет критическое количество здоровых клеток.
Полагают, что начальной причиной фиброза является результат повреждения или инсульта тканей органа. Такое клеточное повреждение тканей органа часто может быть обнаружено по токсическим или инфекционным агентам. Фиброз легких, или интерстициальное заболевание легких, часто является результатом курения, хронической астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) или пневмонии. Фиброз поражает почти все ткани и системы органа. Неограничивающие примеры нарушений, в которых фиброз является главной причиной заболеваемости и смертности, перечислены ниже.
Обширный фиброз органа
Интерстициальное заболевание легких (ILD) включает большой ряд различных нарушений, в которых воспаление легких и фиброз представляют собой конечный общий путь патологии. Имеются более чем 150 причин ILD, включая саркоидоз, силикоз, неблагоприятные реакции на лекарственное средство, инфекции и коллагеновые васкулярные заболевания и системный склероз (склеродермия).
Идиопатический фиброз легких (IPF) представляет собой наиболее распространенный тип ILD. Цирроз печени имеет подобные ILD причины, вместе с вирусным гепатитом, шистосомозом и хроническим алкоголизмом, являющимися главными причинами, распространенными во всем мире.
Заболевание почек, включая диабет, может повреждать почки и вызывать покрытие рубцами почек, что приводит к прогрессирующей утрате функции. Не подвергаемая лечению гипертензия также может способствовать фибропролиферации почек.
Болезнь сердца, ассоциированная с рубцовой тканью, может ухудшать нагнетательную способность сердца.
Заболевание глаз, включая дегенерацию желтого пятна и ретинальную и витреальную ретинопатию, может ухудшать зрение.
Хронический панкреатит представляет собой необратимое заболевание поджелудочной железы, характеризующееся хроническим воспалением и фиброзом, которое приводит к потере эндокринной и экзокринной функции.
Фибропролиферативные нарушения включают системную и локальную склеродермию. Склеродермия представляет собой хроническое заболевание соединительной ткани, которое может быть локализованным или системным и может поражать многие органы и ткани организма.
Келоиды и гипертрофические рубцы, которые могут встречаться после оперативного вмешательства, травматические раны, ожоги или даже царапины. Они проявляются в виде разрастания рубцовой ткани в месте повреждения.
Атеросклероз и рестеноз. Рестеноз относится к повторному сужению коронарной артерии после ангиопластики при лечении атеросклероза. Рубцевание, ассоциированное с травмой, может быть связано с разрастанием рубцовой ткани в месте связанного с травмой повреждения. Осложнения после хирургического вмешательства могут приводить к фиброзу в случае любого органа, в котором рубцовая ткань и фибропролиферация являются результатом хирургических вмешательств.
Индуцируемый химиотерапией фиброз может встречаться, например, в легких после химиотерапии, проявляясь как фиброз легких, и может быть достаточно тяжелым, требующим трансплантации легкого, даже в случаях, где основная злокачественность не поражает легкие.
Индуцируемый облучением фиброз (RIF) представляет собой серьезное и распространенное осложнение лучевой терапии, которое может вызывать хронический страх, невропатию, ограниченное движение суставов и набухание лимфатических узлов. Чаще всего он встречается в молочной железе, голове, шее и соединительной ткани. RIF может развиваться в течение от 4-6 месяцев до 1-2 лет после подвергания лучевой терапии, и он становится более тяжелым с течением времени. Факторы риска в отношении развивающегося RIF включают высокую дозу ионизирующего облучения, большие объемы ткани, подвергаемой ионизирующему облучению, и ионизирующее облучение, комбинированное с хирургией, химиотерапией или обоими.
Ожоги могут приводить к фиброзу, когда имеется сверхпродуцирование ЕСМ-белков. Чрезмерное отложение ЕСМ является причиной для ткани становиться фиброзной.
Фиброз легких
Фиброз легких нарушает способность легких к транспорту кислорода и других газов в или из крови. Это заболевание модифицирует чувствительные и эластичные ткани легких, заменяя такие ткани на более плотную, ригидную фиброзную ткань. Это изменение или замена первоначальной ткани подобно постоянному рубцеванию, которое может встречаться в других поврежденных тканях. Рубцевание легкого уменьшает способность легкого давать возможность газам (то есть кислороду, диоксиду углерода) проходить в или выходить из крови. Постепенно воздушные мешочки легких начинают заменяться фиброзной тканью. Когда образуется рубец, ткань становится плотнее, вызывая необратимую утрату способности ткани к переносу кислорода в кровоток. Симптомы включают одышку, особенно с выделениями; хронический сухой кашель; усталость и слабость; дискомфорт в грудной клетке; потерю аппетита и быструю потерю массы.
Некоторые причины фиброза легких известны, и они включают продолжительность воздействия профессиональных факторов и окружающей среды на организм. Многие работы, особенно такие, которые включают горную промышленность или при которых рабочие подвергаются воздействию асбеста или металлической пыли, могут вызывать фиброз легких. Рабочие, занятые на таких типах работ, могут вдыхать маленькие частицы (подобные кремнеземной пыли или асбестовым волокнам), которые могут повреждать легкие, главным образом, малые воздушные пути и воздушные мешочки, и вызывают рубцевание, ассоциированное с фиброзом. Сельскохозяйственные рабочие также могут быть поражены. Некоторые органические вещества, такие как «заплесневелое» сено, вызывают аллергическую реакцию в легком. Эта реакция называется «Farmer's Lung» («фермерское легкое») и может быть причиной фиброза легких. Другие испарения, обнаруженные на фермах, являются непосредственно токсичными для легких.
Другой причиной является саркоидоз, заболевание, характеризующееся образованием гранулем (область воспалительных клеток), которые могут «атаковать» любую область организма, но наиболее часто поражают легкие.
Некоторые терапии могут приводить к нежелательным побочным эффектам, вызывая фиброз легких, как это может иметь место при облучении, например, при лечении рака молочной железы. Диффузная болезнь соединительной ткани или коллагеноз, как, например, системный склероз, также ассоциируется с фиброзом легких. Хотя генетические и семейные факторы могут принимать участие, эта причина не является такой распространенной, как другие причины, перечисленные выше.
В случае хронического обструктивного заболевания легких (COPD) пролиферация и фиброз соединительной ткани могут характеризовать тяжелый COPD. COPD может развиваться как результат курения или хронической астмы.
Идиопатический фиброз легких (IPF)
Когда все известные причины интерстициального заболевания легких исключены, состояние называют «идиопатическим» (неизвестного происхождения) фиброзом легких (IPF). Свыше 83000 американцев живут с IPF, и более чем 31000 новых случаев обнаруживают каждый год. Это истощающее состояние влечет за собой рубцевание легких. Воздушные мешочки легких показывают наличие рубца или фиброзной ткани, который(ая) постепенно интерферирует со способностью организма к переносу кислорода в кровоток, предупреждая витальные органы и ткани о получении достаточного количества кислорода для функционирования нормальным образом.
Существуют различные теории в отношении того, что может вызывать IPF, включая вирусные заболевания и воздействие аллергического фактора или окружающей среды на организм (включая курение табака). Эти теории еще изучают. Полагают, что бактерии и другие микроорганизмы не являются причиной IPF. Также имеется семейная форма заболевания, известная как семейный идиопатический фиброз легких. Дополнительное исследование проведено для определения, имеется ли генетическая тенденция к развитию заболевания, как при определении других причин IPF.
Пациенты с IPF страдают симптомами, подобными фиброзу легких, когда их легкие утрачивают способность к переносу кислорода в кровоток. Симптомы включают одышку, особенно во время или после физической активности; спазматический сухой кашель; постепенную непредусмотренную потерю массы; усталость и слабость; дискомфорт грудной клетки; изуродование или расширение концов пальцев (или иногда пальцев стопы) вследствие наращивания ткани. Эти симптомы могут значительно ухудшать у пациентов с IPF качество жизни. Легочная реабилитация и кислородная терапия могут уменьшать ухудшающие стиль жизни воздействия IPF, однако не обеспечивают лечения.
Для того чтобы совершенствовать лечение фиброзного заболевания, важно сосредоточиться на общем пути основной патологии, который принимает участие в статусах заболевания, не обращая внимания на причину или ткань, в которой оно проявляется. Некоторые компоненты каузативного пути раскрыты ниже, особенно в отношении роли β-катенина.
Другие патологические состояния
Сурвивин, ингибитор апоптоза, вовлечен в легочную гипертензию. Показано, что СК-2-киназная активность стимулирует выживаемость клетки путем увеличения экспрессии сурвивина за счет Tcf/Lef-опосредуемой транскрипции β-катенина (Tapia J.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 15079-15084 (2006)). Этот путь поэтому обеспечивает другую благоприятную возможность использования соединений настоящего изобретения для изменения опосредуемых β-катенином процессов транскрипции гена.
McMurtry M.S. et al., J. Clin. Invest., 115, 1461-1463 (2005), сообщили, что сурвивин экспрессируется в легочных артериях пациентов с легочной артериальной гипертензией, но не в легочных артериях пациентов без легочной артериальной гипертензии. Сравнимые результаты получены у крыс, обработанных монокроталином для индуцирования легочной артериальной гипертензии. У крыс выживаемость пролонгируется, и легочная артериальная гипертензия аннулируется путем генной терапии с ингаляцией аденовируса, несущего мутант сурвивина с доминантно-негативными свойствами.
Экспрессия сурвивина является позитивно регулируемой в гиперпролиферативной новой сосудистой сети (Simosa H.F. et al., J. Vasc. Surg., 41: 682-690, 2005). Сурвивин специфически экспрессируется в трансплантатах атеросклеротической бляшки и стенозированной вены человека. На кроличьей модели гиперплазии после баллонного повреждения илиофеморальных артерий, лечение с помощью вектора дефектного за счет фосфорилирования мутанта сурвивина уменьшает неоинтимальную область. Корреляция между экспрессией сурвивина и регуляцией фенотипа гладкомышечной клетки после васкулярного повреждения указывает на сурвивин в качестве мишени для терапии при лечении васкулярного заболевания.
Сурвивин поддается нацеливанию при введении соединения, раскрытого в данном описании, через один или более путей, как описано в данном описании. Без связывания с конкретным способом действия, соединения, раскрытые в данном описании, могут быть введены в форме стентов с нанесенным покрытием, например, в сочетании с ангиопластикой. Способы получения стентов с нанесенным покрытием описаны в данной области и могут быть модифицированы, при необходимости, для использования с соединениями настоящего изобретения. Например, в патенте США 7097850 описаны и указаны способы нанесения покрытия на стент при использовании множества биоактивных соединений. В патенте США 7087078 описаны способы получения стента с по меньшей мере одним активным ингредиентом. Как коронарные, так и периферические стенты поддаются включению одного или более соединений, раскрытых в данном описании. Дальнейшие указания относительно стентов с покрытием из лекарственного средства приводятся Grube E. et al., Herz, 29, 162-166 (2004), и W.L. Hunter, Adv. Drug Deliv. Rev., 58, 347-349 (2006).
Клетки костного мозга способствуют ассоциированному с трансплантатом атеросклерозу (Sata М., Trends Cardiovasc. Med., 13, 249-253, 2003). Клетки костного мозга также способствуют патогенезу формации поражения после нелеханикального (n'lechanical) васкулярного повреждения (Sata М. et al., Nat. Med., 8, 403-409, 2002). Таким образом, лечение атеросклероза и васкулярного повреждения с помощью одного или более соединений настоящего изобретения может привести к уменьшению формации васкулярного поражения.
Сурвивин также играет роль в гиперплазии трансплантата вены (Wang G.J. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 2081-2087, 2005). Обходные сосудистые шунты часто развивают интимальную гиперплазию, гиперпролиферативное поражение, характеризуемое утолщением интимы. Трансплантаты вены кролика обрабатывали аденовирусными сурвивиновыми конструкциями. Трансгенная экспрессия доказана во всех обработанных аденовирусом трансплантатах. Обработка доминантно-негативным мутантным аденовирусом снижает клеточную пролиферацию в ранней фазе реконструкции трансплантата. Данные обеспечивают доказательство значительной роли сурвивина в регуляции восстановления трансплантата вены в этой системе, а также дальнейшее подтверждение роли соединений согласно изобретению в связи с обходными сосудистыми шунтами.
Лимфангиолейомиоматоз (LAM) представляет собой заболевание, которое встречается у некоторых пациентов с туберозным склерозным комплексом (Moss J. et al., Am. J. Respir. Crit Care Med., 163, 669-671, 2001).
Поликистоз в случае LAM характеризуется аномальной пролиферацией гладкомышечных клеток. Полагают, что соединения, раскрытые в данном описании, находят применение в регуляции и облегчении клеточной пролиферации, ослабляя, таким образом, клинические симптомы.
Роль TGF-β
При фиброзе легких обычно тонкая легочная ткань заменяется толстой, грубой рубцовой тканью, которая ухудшает поток кислорода в кровь и приводит к утрате легочной функции. Возрастающая масса исследований наводит на мысль, что избыток TGF-β является прямой причиной фиброза. Показано, что такое сверхпродуцирование TGF-β вызывает фиброз легких у мышей. Аномально высокий сигнал TGF-β вызывает гибель здоровых эпителиальных клеток в легких за счет апоптоза. Гибель клеток приводит к замене здоровой легочной ткани толстой, недостаточно функционирующей рубцовой тканью. Апоптоз здоровых эпителиальных клеток необходим до развития фиброза легких (Elias et al.). Одна форма лечения фиброзного легочного нарушения включает введение лекарственных средств, которые специфически ингибируют TGF-β, что, в свою очередь, блокирует апоптоз, предупреждая образование фиброзной ткани в легком. Однако по дискутируемым ниже аргументам, сам TGF-β не может быть идеальной терапевтической мишенью.
TGF-β представляет собой член суперсемейства трансформирующих рост факторов, которое состоит из выделенных полипептидных молекул пути передачи сигнала, принимающих активное участие в пролиферации и дифференцировке клеток, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса (ЕСМ) и клеточной адгезии. TGF-β является сильным ингибитором клеточного роста и обладает иммуносупрессивными свойствами. Однако TGF-β также вызывает отложение ЕСМ-компонентов, приводящих к фиброзу. Роль TGF-β в качестве ключевого медиатора при развитии фиброза касается его способности действовать как хемоаттрактант для фибробластов, стимулировать экспрессию фибробластного проколлагенового гена/синтеза коллагена и ингибировать расщепление коллагена. TGF-β, далее, стабилизирует ЕСМ путем ингибирования экспрессии ЕСМ-протеаз и стимуляции экспрессии ингибиторов ЕСМ-протеазы. Система фибринолиза является существенной в случае ЕСМ-аккумуляции и фиброза. Ингибирование фибринолиза в результате приводит к аккумуляции фибрина и ЕСМ. Ингибитор-1 плазминогенного активатора (PAI-1) является ключевым ингибитором фибринолиза. PAI-промотор содержит несколько сайтов связывания транскрипционного фактора, включая элементы связывания АР-1 и Smad, которые стимулируют индукцию PAI-1 посредством TGF-β. PAI-1 представляет собой основной ингибитор активатора как тканевого типа (ТРА), так и урокиназного типа плазминогена (uPA). Таким образом, TGF-β и PAI-1 действуют в тандеме в отношении продуцирования характерной ткани при фиброзе.
В случае индуцируемой блеомицином модели фиброза легких (PF) мышей, у которых удален ген PAI-1, защищали от развития PF. Дополнительно, опосредуемый аденовирусом перенос uРА-гена в легкое значительно снижает продуцирование легочного гидроксипролина и уменьшает индуцируемое блеомицином увеличение легочного коллагена, причем оба являются признаками фиброза. Сигнальный путь TGF-β является комплексным. Члены семейства TGF-β связываются с конкретными парами рецепторных серин/треонинкиназ. После связывания лиганд оказывает действие на сборку двух рецепторов типа I и двух рецепторов типа II в комплекс. Рецептор типа II фосфорилирует рецептор типа I, который затем фосфорилирует внутриклеточные субстраты Smad 2 и Smad 3. Этот комплекс затем связывается с Smad 4 и транслоцируется в ядро для распространения сигнала. TGF-β также может активировать транскрипцию АР-1 через МАРК-путь. TGF-β может первоначально действовать, как «лечащая молекула» в легком или печени после начального воспаления и повреждения ткани. Однако с продолжающимся воспалением/повреждением баланс может быть сдвинут в сторону чрезмерной фибропролиферации и ЕСМ-отложения, приводя к процессу «бесконечного лечения» и развитию фиброза. Таким образом, полное ингибирование TGF-β может первоначально ослаблять процесс лечения.
TGF-β является высокоэкспрессируемым в эпителии дыхательных путей и макрофагах малых дыхательных путей у пациентов с COPD. Использование противовоспалительных терапий, таких как кортикостероиды и интерферон-γ, для лечения PF оказалось практически безуспешным вследствие изменяющейся эффективности и значительных неблагоприятных воздействий. Поэтому важной целью является идентификация малых молекул, которые взаимодействуют с предварительно идентифицированными молекулярными путями (то есть сигнальный путь TGF-β), вовлекаемыми в развитие фиброза, для предупреждения прогрессирования или аннулирования фиброза, имеющегося у пациентов.
Wnt-Сигнальный путь и заболевание человека
Wnt-Белки позвоночных гомологичны гену бескрылой плодовой мушки, и показано, что они играют важную роль в регуляции дифференцировки, пролиферации и полярности клеток (Cadigan K.M. et al., Genes Dev., 11, 3286-3305 (1997); Parr В.A. et al., Curro Opin. Genet. Dev., 4, 523-528 (1994); Smalley M.J. et al., Cancer Met. Rev., 18, 215-230 (1999); и Willert K. et al., Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 95-102 (1998)). Wnt-Белки представляют собой богатые цистеином секретируемые гликопротеины, которые передают сигнал через по меньшей мере три известных пути. Более всего понятный из них, обычно называемый как канонический путь, включает связывание Wnt-белков с рецепторами «коробленной» клеточной поверхности и корецепторами клеточных поверхностных липопротеинов низкой плотности посредством ингибирующего гликогенсинтазакиназу 313 (GSK-313) фосфорилирования цитоскелетного белка β-катенина. Этот гипофосфорилированный β-катенин затем транслоцируется в ядро, где он связывается с членами LEF/TCF семейства факторов транскрипции. Связывание β-катенина превращает LEF/TCF-факторы из репрессоров в активаторы посредством переключения на транскрипцию специфичного клетке гена. Другие два пути представляют собой такие, по которым Wnt-белки могут передавать сигнал через либо активацию калмодулинкиназы II и протеинкиназы С (известный как путь Wnt/Ca++), либо N-концевой jun-киназы (также называемый как путь планарной клеточной полярности).
Некоторые компоненты Wnt-пути принимают участие в онкогенезе у людей и мышей, и их исследования, в свою очередь, идентифицировали роль β-катенина. Wnt-1-Путь сначала идентифицировали из ретровирусной интеграции у мышей, вызываемой опухолями молочной железы (Tsukamoto A.S. et al., Cell, 55, 619-625 (1988); и Jue S.F. et al., Mol. Cell. Biol., 12, 321-328 (1992)). Сверхпродуцирование протеинкиназы СК2 в молочной железе, которая потенцирует β-катенин-зависимый Wnt-сигнальный путь, также увеличивает заболеваемость опухолью молочной железы у трансгенных мышей (Landesman-Bollag E. et al., Oncogene, 20, 3247-3257 (2001); и Song D.H. et al., J. Biol. Chem., 275, 23790-23797 (2000)). Кишечный эпителий обнаруживает наиболее значительную корреляцию между Wnt-сигнальным путем и онкогенезом. В некоторых сообщениях описываются мутации самого β-катенина в случае некоторых опухолей ободочной кишки, и такие мутации встречаются в или около мест GSK-313-фосфорилирования (Polakis Р. et al., Adv. Exp. Med. Biol., 470, 23-32 (1999); и Morin P.J. et al., Scitnct, 275, 1787-1790 (1997)). Chilosi et al. (Chilosi M. et al., Am. J. Pathol., 162, 1495-1502, 2003) исследовали мутации β-катенина у IPF-пациентов, но ничего не обнаружили. Это согласуется с механизмом, при котором аберрантная активация Wnt-пути является ответом, а не причиной IPF.
Развитие легких и Wnt-сигнальный путь
У мыши легкое появляется из примитивного эндодерма передней кишки начиная с приблизительно Е9.5 во время развития мыши (Warburton D. et al., Mech. Dev., 92, 55-81, 2000). Этот примитивный эпителий окружен происходящими из мезодермы мультидействующими мезенхимными клетками, которые во времени могут подвергаться дифференцировке в некоторые клеточные линии дифференцировки, включая бронхиальную и сосудистую гладкую мышцу, легочные фибробласты и эндотелиальные клетки сосудистой сети. Во время беременности эпителий дыхательного пути развивается и растет за счет процесса, называемого ветвящимся морфогенезом. Этот процесс в результате приводит к пространственной разветвленной сети дыхательных путей, необходимой для генерирования достаточной области поверхности для постнатального дыхания. Эмбриональное развитие легкого мыши может быть разделено по меньшей мере на четыре стадии: эмбриональная (от Е9.5 до Е12.5), псевдожелезистая (от Е12.5 до Е16.0), канальцевая (от Е16.0 до Е17.5) и мешковидно/альвеолярная (от Е17.5 до постнатальной).
Во время развития эпителиально-мезенхимный сигнальный путь играет значительную роль в регуляции дифференцировки и развития как эпителиальной, так и мезенхимной клетки. Некоторые важные молекулы сигнального пути экспрессируются эпителием дыхательного пути и передают сигнал в соседнюю мезенхиму, включая члены костного морфогенетического семейства (ВМР-4), семейства трансформирующего рост фактора (TGF-2) и звукового «ежа» (hedgehog; SHE:). В свою очередь, мезенхима экспрессирует некоторые сигнальные молекулы, такие как FGF-7, -9 b -10, важные для легочного эпителиального развития и пролиферации. Эксперименты на приобретение функции и утрату функции у мышей показали важную роль каждого из таких факторов в регуляции легочной эпителиальной и мезенхимной пролиферации и дифференцировке (Bellussci S. et al., Development, 124: 4867-4878, 1997; Simonet W.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 92, 12461-12465, 1995; Clark J.C. et al., Am. J. Physiol., 280, L705-L715, 2001; Min R. et al., Genes Dev., 12, 3156-3161, 1998; Motoyama et al., Nat. Genet., 20, 54-57, 1998; Litingtung Y. et al., Nat. Genet., 20, 58-61, 1998; Pepicelli C.V. et al., Curr. Biol., 8, 1083-1086, 1998; Weaver M. et al., Development, 126, 4005-4015, 1999).
Wnt-Сигнальный путь также играет роль во время развития легкого. Некоторые Wnt-гены экспрессируются в развивающемся и взрослом легком, включая Wnt2, Wnt2b/13, Wnt7b, Wnt5a и Wnt1l (Kispert A. et al., Development, 122, 3627-3637, 1996; Lin Y. et al., Dev. Dyn., 222, 26-39, 2001; Monkley S.J., et al., Development, 122, 3343-3353, 1996; Yamaguchi Т.P. et al., Development, 126, 1211-1233, 1999; Weidenfeld J. et al., J. Biol. Chem., 277, 21061-21070, 2002). Из них Wnt5a и Wnt7b экспрессируются с высокими уровнями исключительно в эпителии развивающегося дыхательного пути во время развития легкого. Wnt2, Wnt5a и Wnt7b инактивируются за счет гомологичной рекомбинации у мышей. Мыши с «нулевым» Wnt2 не проявляют открытого легочного фенотипа, и мыши с «нулевым» Wnt5a имеют дефекты на поздней стадии достижения полного развития легкого, соответствующие экспрессии более позднего Wnt5 при развитии легкого (Monkley (1996); Li С. et al., Dev. Biol., 248, 68-81 (2002)). Инактивация Wnt7b в результате приводит либо к ранней гибели эмбриона вследствие дефектов во внезародышевых тканях, либо к перинатальной гибели вследствие дефектов при развитии легкого (Parr В.A. et al., Dev. Biol., 237, 324-332 (2001); Shu W. et al., Development, 129, 4831-4842 (2002)). Такие дефекты легкого включают уменьшенную мезенхимную пролиферацию, легочную гипоплазию, вызываемую уменьшенным ветвлением, и дефекты легочной васкулярной гладкой мышцы, что приводит к геморрагии кровеносных сосудов в легком (Shu W. (2002)). Таким образом, Wnt-сигнальный путь регулирует важные аспекты как эпителиального, так и мезенхимного развития во время беременности, вероятно, за счет как аутокринного, так и паракринного сигнальных механизмов.
Аккумуляция нуклеарного β-катенина наблюдается как в эпителиальной, так и в мезенхимной (миофибробласты) клеточных линиях дифференцировки в легком взрослого человека. Другие сообщения подтверждают эти наблюдения во время развития легкого у мыши (Tebar M. et al., Mech. Dev., 109, 437-440 (2001)). Пневмоциты типа 2 оказываются способными к экспрессии в высоких количествах β-катенина как в случае эмбриона, так и в случае взрослого (Tebar, 2001). Клетки типа 2 являются предшественниками клеток типа 1, которые образуют тонкий диффундирующий слой, важный для газообмена в легких. Показано, что клетки типа 2 возвращаются в клеточный цикл, растут и подвергаются дифференцировке в клетки типа 1 на некоторых моделях легочной реэпителиализации (Borock Z. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 50-55 (1995); Danto S.I. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 497-502 (1995)).
Важным является то, что клетки типа 2 чрезмерно подвергаются пролиферации во время идиопатического фиброза (IPF) и других пролиферативных заболеваний легких, и увеличение нуклеарного β-катенина в таких клетках наводит на мысль, что Wnt-сигнальный путь регулирует эту пролиферацию (Kawanami O. et al., Lab. Invest., 46, 39-53 (1982); Kasper M. et al., Histol. Histopathol., 11, 463-483 (1996)). Увеличивающаяся пролиферация клеток типа 2 в случае IPF также может ингибировать их дифференцировку в клетки типа 1, так как чрезмерная пролиферация часто является антагонистичной по отношению к клеточной дифференцировке. В данном описании, важно заметить, что экспрессия некоторых важных транскрипционных и сигнальных регуляторов в легких уменьшается с гестационным возрастом. Форсированное сверхпродуцирование некоторых из них, таких как ВМР-4, GATA6 и Foxa2, в результате приводит к аберрантному развитию легкого, которое показывает много аспектов в отношении задержанной легочной эпителиальной зрелости (Weaver, 1999; Koutsourakis M. et al., Mech. Dev., 105, 105-114, 2001; Zhou L. et al., Dev. Dyn., 210, 305-314, 1997)). Таким образом, точный баланс корректной пространственной и временной экспрессии некоторых генов-регуляторов необходим для нормального развития легких, и неправильная активация этих путей может приводить в результате к серьезным дефектам в эпителиальной дифференцировке.
Нуклеарный β-катенин обнаружен в мезенхиме, примыкающей к эпителию дыхательных путей (Chilosi, 2003), и это особенно важно, так как эти клетки являются миофибробластическими по природе и могут способствовать бронхиальной и васкулярной гладкой мышце в легком. Хотя Wnt-сигналы в мезенхимных клетках могут быть аутокринными по природе, вероятно, это как раз объясняет то, что мезенхимные клетки реагируют на паракринный сигнал от эпителия дыхательных путей, где Wnt-сигналы, такие как Wnt5a и Wnt7b, экспрессируются. Таким образом, эпителий может быть ответственным за вызывание аберрантной активации Wnt-сигнального пути в примыкающей мезенхиме, приводя к увеличивающемуся фиброзу и повреждению легких. Это является особенно релевантным вследствие увеличения числа клеток типа 2 в дыхательных путях IPF-пациентов. Это может быть также отражающим переключение на эмбриональный фенотип в альвеоле, где клетки типа 1 являются редкими. В свою очередь, это может в результате приводить к возрастанию экспрессии некоторых генов, включая Wnts, как, например, Wntb, экспрессия которых является эффектно регулируемой по типу обратной связи при постнатальном развитии (Weidenfeld, 2002; Shu, 2002). Увеличивающееся количество Wnts может ингибировать надлежащую дифференцировку более зрелых альвеолярных клеток, таких как клетки типа 1, ухудшая процесс репарации.
Так как нуклеарная транслокация β-катенина представляет собой результат активности Wnt-сигнального пути, его присутствие в клетках, таких как дистальный эпителий дыхательного пути, и в мезенхиме, примыкающей к эпителию дыхательного пути, наводит на мысль, что эпителиально-мезенхимный Wnt-сигнальный путь является активным и, вероятно, играет важную роль во время как развития легкого, так и статусов заболевания, как, например IPF.
Регуляция взаимодействий клеточного матрикса за счет Wnt-сигнального пути
Обнаружена связь между Wnt-сигнальным путем и регуляцией взаимодействий клеточного матрикса, включая клеточную адгезию и миграцию. В частности, показано, что Wnt-сигнальный путь влияет на клеточную подвижность и инвазивность меланомных клеток (Weerara+tna А.Т. et al., Cancer Cell, 1, 279-288 (2002)). В этой системе меланомные клетки, с верх продуцирующие Wnt5a, показывают повышенную адгезивность, которая коррелирует с реорганизованным актиновым скелетом (Weer, 2002). Эти данные наводят на мысль, что экспрессия Wnt5a коррелирует непосредственно с метастатической способностью меланомных опухолей. В случае IPF-легочной ткани (Chilosi, 2003), важный внеклеточный матриксный металлопротеиназный матрилизин сверхпродуцируется в некоторых из клеток, включающих высокие уровни нуклеарного β-катенина. Это подтверждается предшествующими исследованиями, показывающими, что матрилизин представляет собой молекулярную мишень Wnt-сигнального пути (Crawford H.C., Oncogene, 18, 2883-2891, 1999). Матрилизин связан с ролью в онкогенезе как в случае интестинальных, так и эндометриальных опухолей. Увеличенная экспрессия матрилизина строго коррелирует с повышенной экспрессией нуклеарного β-катенина и ингибирование нуклеарной транслокации в результате приводит к пониженной экспрессии матрилизина (Crawford, 1999). Без связывания с конкретной гипотезой, механизм может включать повышенное разрушение внеклеточного матрикса от повышенной экспрессии матрилизина, приводя к пониженной клеточной адгезии и повышенной клеточной подвижности. В случае IPF это может уменьшать способность как эпителиальных, так и мезенхимных клеток к должным образом реструктурированию альвеолярной архитектуры после повреждения. В дополнение, целостность внеклеточного матрикса может быть необходима для дифференцировки клеток типа 1 вследствие их плоской морфологии и очень большой площади поверхности, которую они покрывают в альвеоле. Этот процесс может способствовать увеличению пролиферации клеток типа 2, что, в свою очередь, может уменьшать дифференцировку клеток типа 1.
Wnt-Сигнальный путь и IPF
Без связывания с конкретной гипотезой, некоторые модели могут объяснить обнаружение того, что Wnt-сигнальный путь аберрантно активирован в случае IPF. Прежде всего, нерегулируемая активация Wnt-сигнального пути может быть физиологическим ответом либо на повреждение легких, либо на процесс репарации, возможно, вследствие потребности Wnt-пути в пролиферации клеток, таких как типа 2, альвеолярного эпителия и примыкающих миофибробластов. На данной модели Wnt-сигнальный путь должен дезактивироваться, как только закончится процесс репарации, приводя к возврату к нормальной пролиферации. В случае второй модели аберрантный Wnt-сигнальный путь является стимулирующим явлением, приводя к повышенной клеточной пролиферации клеток типа 2, что может ингибировать их способность к дифференцировке в клетки типа 1 и реструктурировать должным образом альвеолярную архитектуру. Либо индуцируемые повреждением, либо спонтанные мутации в случае некоторых компонентов канонического Wnt-пути или в случае регуляторных молекул, которые регулируют этот путь, могут в результате приводить к дисрегуляции клеточной пролиферации. Тот факт, что нуклеарный β-катенин активирован в других пролиферативных заболеваниях легких, наводит на мысль, что предшествующие данные (Chilosi, 2003) могут быть ответом, а не первичным каузативным явлением в случае IPF. Однако нерегулируемая пролиферация в клетках типа 2 и мезенхимных фибробластах вместе с увеличивающимся наличием нуклеарного β-катенина наводит на мысль, что Wnt-путь непрерывно стимулируется при заболеваниях легких, таких как IPF, и что ингибиторы Wnt-сигнального пути могут обеспечивать способ контролирования такой пролиферации. Повышенное количество нуклеарного β-катенина детектируют в мезенхиме, примыкающей к эпителию дыхательного пути, описываемой как миофибробласты (Chilosi, 2001). Такие миофибробласты индуцируют апоптоз в соседних эпителиальных клетках in vitro и in vivo, вероятно, за счет разрушения внеклеточного матрикса (Uhal В.D. et al., Am. J. Physiol., 275, L1192-L1199, 1998; Uhal В.D. et al., Am. J. Physiol., 269, L819-L828, 1995; Selman M. et al., Am. J. Physiol., 279, L562-L574, 2000). В дополнение, при IPF там появляется либо дефект реэпителиализации, либо увеличение количества клеток типа 2 с небольшим, если таковое имеется, достижением полного развития клеток типа 1, что приводит к поврежденной области с экспонированными мезодермальными компонентами или к реэпителиализации с незрелыми клетками типа 2. Недавно было показано, что экспрессирование клетками типа 2 высоких уровней TGF-β1, который представляет собой профиброзный цитокин, в случае любого «сценария» IPF, может ингибировать должную реэпителиализацию этой поврежденной области, вызывая еще больший фиброз (Kapanci Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152, 2163-2169, 1995; Khalil N. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 5, 155-152, 1991). Этот процесс может протекать неконтролированно и, в конце концов, приводит к большим изменениям в тканевой архитектуре, возможной деструкции ткани или к утрате функции легких.
Фактор роста соединительной ткани (CTGF) представляет собой от 36 кДа до 38 кДа обогащенный цистеином пептид, включающий 349 аминокислот. Он относится к семейству CCN (CTGF, cyr 61/cef 10, nov) факторов роста. Ген CTGF первоначально клонирован из кДНК-библиотеки имбиликальных эндотелиальных клеток. CTGF детектирован в эндотелиальных клетках, фибробластах, хрящевых клетках, гладкомышечных клетках и некоторых раковых клеточных линиях. Предыдущие исследования показали, что TGF-p1 заметно увеличивает CTGF-мРНК в фибробластах крайней плоти человека. Также показано, что PDGF, EGF и FGF индуцируют экспрессию CTGF, но их воздействия являются только временными и слабыми.
Фактор роста соединительной ткани обладает разными биоактивностями. Показано, что, в зависимости от типов клеток, CTGF стимулирует митогенез, хемотаксис, продуцирование ЕСМ, апоптоз и ангиогенез. В более ранних исследованиях отмечено, что CTGF оказывает митогенные и хемотаксические воздействия на фибробласты. Также сообщалось, что CTGF усиливает мРНК-экспрессию а1(I) коллагена, фибронектина и интегрина в фибробластах. Обнаружение того, что TGF-β повышает синтез CTGF и что TGF-β и CTGF совместно обладают многими функциями, согласуется с гипотезой, что CTGF является медиатором в прямом направлении по ходу транскрипции TGF-β.
Механизм, по которому CTGF оказывает свое воздействие на клетки, главным образом, на их сигнальную трансдукцию, до сих пор еще неясен. Сообщалось, что CTGF связывается с поверхностью фибробластов с высокой аффинностью и это связывание завершается с помощью рекомбинантного PDGF BB. Это наводит на мысль, что CTGF связывается с определенным классом PDGF-рецепторов или что имеется некоторое перекрещивание реакционной способности PDGF с CTGF-рецепторами.
мРНК фактора роста соединительной ткани детектирована в фибробластах склеротических патологических изменений у пациентов с системным склерозом. У пациентов с локализованной склеродермией CTGF-мРНК детектирована в фибробластах тканей из склеротической фазы более чем воспалительной фазы, что наводит на мысль о точной корреляции между CTGF и фиброзом. Подобные результаты также были получены при келоидных и других фиброзных заболеваниях. Затем сообщалось об экспрессии CTGF при множестве фиброзных заболеваний, таких как фиброз печени, фиброз легких и фиброз сердца.
CTGF также принимает участие в дермальном фиброзе склеродермы. Однако подробная роль CTGF в фиброзе до сих пор неясна. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения этого вопроса.
CCN-Семейство включает обогащенный цистеином 61 (CYR61/CCN1), фактор роста соединительной ткани (CTGF/CCN2), сверхэкспрессируемую нефробластому (NOV/CCN3) и Wnt-индуцируемые секретируемые белки-1 (WISP-1/CCN4), -2 (WISP-2/CCN5) и -3 (WISP-3/CCN6). Такие белки стимулируют митоз, адгезию, апоптоз, продуцирование внеклеточного матрикса, блокирование роста и миграцию многочисленных типов клеток. Многие из этих активностей, вероятно, встречаются за счет способности CCN-белков к связыванию и активации интегринов клеточной поверхности.
Фактор роста соединительной ткани (CTGF) идентифицирован как потенциальная мишень Wnt- и ВМР-сигнального пути. Это подтверждено результатами в отношении микроматрицы, и показано, что CTGF позитивно регулирует стимуляции в ранней фазе В:МР-9 и Wnt3A и что регулируемая Wnt экспрессия CTGF зависит от β-катенина.
В отношении каждого из указанных выше состояний можно оказывать благоприятное воздействие за счет лечения с помощью одного или более соединений настоящего изобретения. Каждый из типов фиброза, описанных выше, можно лечить с помощью одного или более соединений настоящего изобретения.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют соединения, композиции и способы применения настоящего изобретения.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет конкретно пояснено со ссылкой на примеры. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными ниже примерами. В примерах для тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали силикагель с предварительно нанесенным покрытием 60 F254 (выпускается фирмой Merck, продукт номер: 5715-1М). После проявления смесью хлороформ:метанол (от 1:0 до 1:1) или этилацетат:гексан (от 1:0 до 0:1), пятна изучали путем наблюдения при использовании УФ-излучения (254 нм) или по проявлению окраски при использовании раствора нингидрина или фосфомолибденовой кислоты в этаноле. Для сушки органического растворителя использовали безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия. В случае колоночной хроматографии указание «Buch» означает использование системы препаративной хроматографии «Buch sepacore» (выпускается фирмой Buch), и, в зависимости от количества образца, использовали одну или несколько колонок, выбранных из картридж-колонок Si6M-12×75 мм, 12×150 мм, 40×75 мм и 40×150 мм, выпускаемых тем же самым производителем. В случае колоночной хроматографии указание «Purif» означает использование системы препаративной хроматографии «Moritex Purif» (выпускается фирмой Miritex), и, в зависимости от количества образца, использовали одну или несколько колонок, выбранных из картридж-колонок 20, 35, 60, 200 и 400, выпускаемых тем же самым производителем. В случае колоночной флэш-хроматографии использовали силикагель 60N (сферическая форма, нейтральный, от 40 мкм до 100 мкм, выпускаемый фирмой Kanto Chemicals). Препаративную тонкослойную хроматографию (в дальнейшем сокращенного называемую как «ПТСХ») осуществляли путем использования одной или нескольких пластин PLC Plate Silica Gel 60 F254 (20 см×20 см, толщина: 2 мм, концентрационная зона: 4 см, выпускается фирмой Merck, продукт номер: 13793-1М), в зависимости от количества образца.
Обозначение «ЖХМС» означает, что масс-спектр измеряют путем жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ/МС). В качестве масс-спектрометра использовали масс-спектрометр типа Platform-LC ZQ2000 (выпускается фирмой Micromass) и измерение осуществляли методом ионизации электронным распылением (ESI). В качестве прибора для жидкостной хроматографии использовали прибор, выпускаемый фирмой Waters. В качестве разделительной колонки использовали колонку Develosil C30-UG-5 (50 мм × 4,6 мм, Nomura Kagaki Co., Ltd) для способа «А» или колонку Agilent ZOBAX SB-c (2,1 мм×50 мм, Agilent) для способов «В», «С», «D», «E», «F», «G» и «Н», которые указаны в представленных ниже таблицах. Элюирование осуществляли при объемной скорости потока 1 мл/мин и в качестве растворителей для способа «А» использовали раствор А=вода [содержащая 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты] и раствор В=ацетонитрил [содержащий 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты]. Другие способы элюирования осуществляли, как указано ниже.
Для способа «В»:
Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;
Температура: 40°С;
Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУК); раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;
Объемная скорость потока: 0,6 мл/мин;
Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 0-100% В;
3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;
3,91-4,5 мин, изократический, 0% В.
Для способа «С»:
Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;
Температура: 50°С;
Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% ТФУК; раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;
Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;
Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 1~100% В;
3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;
3,91-4,5 мин, изократический, 1% В.
Для способа «D»:
Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;
Температура: 50°С;
Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% ТФУК; раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;
Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;
Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 10~100% В;
3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;
3,91-4,5 мин, изократический, 10% В.
Для способа «Е»:
Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;
Температура: 50°С;
Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% ТФУК; раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;
Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;
Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 25~100% В;
3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;
3,91-4,5 мин, изократический, 25% В.
Для способа «F»:
Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;
Температура: 50°С;
Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% ТФУК; раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;
Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;
Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 40~100% В;
3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;
3,91-4,5 мин, изократический, 40% В.
Для способа «G»:
Колонка: Waters X Bridge Shield PR18, 5 мкм, 2,1 мм×50 мм;
Температура: 40°С;
Подвижная фаза: C=вода, содержащая 0,05% NH3H2O; раствор D=ацетонитрил;
Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;
Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 5~100% D;
3,4-3,9 мин, изократический, 100% D;
3,91-4,5 мин, изократический, 5% D.
Для способа «Н»:
Колонка: Waters X Bridge Shield PR18, 5 мкм, 2,1 мм×50 мм;
Температура: 40°С;
Подвижная фаза: C=вода, содержащая 0,05% NH3H2O; раствор D=ацетонитрил;
Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;
Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 15~100% D;
3,4-3,9 мин, изократический, 100% D;
3,91-4,5 мин, изократический, 15% D.
В представленных ниже таблицах данные, обозначенные «RT», означают время удерживания в жидкостной хроматографии. В колонках «Масс» указаны данные масс-спектрометрии (обозначение «Н.Д.» означает, что пик молекулярного иона не детектирован). В колонках «Способ» указаны условия элюирования в жидкостной хроматографии. Для указания времени удерживания в жидкостной хроматографии обозначение «А» для условия элюирования означает, что определение осуществляли путем элюирования линейным градиентом от 5% до 100% (об./об.) раствора В от 0 минут до 5 минут и затем 100% раствором В вплоть до 6 минут. Другие обозначения в таблицах «B», «C», «D», «E», «F», «G» и «Н» для условия элюирования приведены выше.
В приведенных ниже таблицах данные, представленные «анализ», означают данные по биологической активности, которые определяли следующим образом. Для определения биологической активности указание «Акт.» приведено для показа ингибирующей активности более чем 50% при концентрации 10 микромоль (мкм), определенной посредством анализа в отношении репортерного гена, который приводится ниже.
Анализ в отношении репортерного гена
Скрининг в отношении ингибирующего действия Wnt-сигнального пути осуществляли в соответствии со следующей методикой, используя стабильно трансфицированную клеточную линию Hek-293, STF1.1.
Питательная среда: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (DMEM), 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS), Pen-Strep, дополненная 400 мкг/мл G418 для поддержания селекции «управляемого» SuperTOPFLASH гена люцеферазы.
1. В день до анализа клетки распределяют на белом непрозрачном 96-луночном планшете по 20000 клеток на лунку в 20 мкл полной питательной среды.
2. Инкубируют планшет в течение ночи при температуре 37°С в присутствии 5% СО2 и дают возможность клеткам прикрепляться.
3. На следующий день получают тестируемые ингибиторы в полной питательной среде, без G418, при 2Х желаемой конечной концентрации (все условия выполняют в двойном повторе).
4. Осторожно удаляют прежнюю среду из каждой лунки, используя многоканальный пипеттор.
5. Добавляют 50 мкл свежей питательной среды (без G148), содержащей ингибитор, в каждую лунку.
6. Непременно включают 2 лунки, содержащие только среду, 2 лунки для контроля стимуляции, 2 лунки для контроля ДМСО и лунки для положительного контроля ICG-001 (2, 5 и 10 мкмоль).
7. Как только все ингибиторы и контроли добавлены, планшет инкубируют в течение 1 часа при температуре 37°С в присутствии 5% СО2.
8. Пока планшет инкубируют, подготавливают свежий раствор 20 мМ LiCl в полной питательной среде (без G418).
9. Спустя 1 час планшет удаляют из инкубатора и добавляют 50 мкл среды, содержащей 20 мМ LiCl, в каждую лунку, за исключением двух лунок нестимулированного контроля (добавляют 50 мкл только полной среды).
10. Планшет инкубируют в течение 24 часов при температуре 37°С в присутствии 5% СО2.
11. Спустя 24 часа добавляют 100 мкл BrightGlo (Promega; номер по каталогу G7573) в каждую лунку.
12. Планшет встряхивают в течение 5 минут для обеспечения полного лизиса.
13. Планшет считывают в Packard TopCount.
Пример XV-1
Синтез этил-2-(1-аллилгидразинил)ацетата (соединение XV-1)
К раствору 7,73 г (75 ммоль) 70%-ного аллилгидразина и 8,38 мл (60 ммоль) триэтиламина добавляют этил-2-бромацетат в 25 мл дихлорметана, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и кипятят с обратным холодильником в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь разбавляют 150 мл этилацетата и промывают 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют, маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 6,90 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
Пример XV-2
Синтез этил-2-(1-метилгидразинил)ацетата (соединение XV-2)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения XV-1, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 7,13 мл (150 ммоль) метилгидразина подвергают взаимодействию с 16,7 г (100 ммоль) этил-2-бромацетата с получением 10,2 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
Пример XII-1
Синтез 4-нитрофенилтиофен-2-илметилкарбамата (соединение XII-1)
К раствору 1,02 мл (1,0 ммоль) тиофен-2-илметанамина и 1,39 мл (1,0 ммоль) триэтиламина в дихлорметане добавляют 1,42 г (1,2 ммоль) 4-нитрохлорформиата и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 3,15 г (выход 110%) указанного в заголовке соединения.
Пример V-1
Синтез этил-2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-1)
К раствору 6,9 г (44 ммоль) этил-2-(1-аллилгидразинил)ацетата (соединение XV-1) в 40 мл тетрагидрофурана добавляют, при температуре 0°С, 6,1 г (46 ммоль) бензилизоцианата и перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь разбавляют 150 мл этилацетата и промывают 75 мл воды и 75 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 9,43 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
Пример V-2
Синтез этил-2-(1-метил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-2)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения V-1, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 10 мл (76 ммоль) этил-2-(1-метилгидразинил)ацетата (соединение XV-2) подвергают взаимодействию с 11,1 г (83,3 ммоль) бензилизоцианата с получением 15,2 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
Пример V-3
Синтез этил-(R)-этил-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-3)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения V-1, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 316 мг (2,0 ммоль) этил-2-(1-аллилгидразинил)ацетата (соединение XV-1) подвергают взаимодействию с 338 мкл (2,4 ммоль) (R)-(1-изоцианатоэтил)бензола с получением 455 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения.
Пример V-4
Синтез этил-(S)-этил-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-4)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения V-1, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 316 мг (2,0 ммоль) этил-2-(1-аллилгидразинил)ацетата (соединение XV-1) подвергают взаимодействию с 338 мкл (2,4 ммоль) (S)-(1-изоцианатоэтил)бензола с получением 509 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
Пример V-13
Синтез этил-2-(1-метил-2-(тиофен-2-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-13)
К раствору 3,14 г (11 ммоль) 4-нитрофенилтиофен-2-илметилкарбамата (соединение XII-1) в 20 мл дихлорметана при температуре 0°С добавляют 2,98 г (22,6 ммоль) этил-2-(1-метилгидразинил)ацетата (соединение XV-2) и 2,36 мл (17 ммоль) триэтиламина и перемешивают в течение дополнительных 4,5 часов. Реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают 10 мл воды и 75 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с получением 1,38 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения.
Пример VI-1
Синтез 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1)
К раствору 5 г (46 ммоль) 2-(аминокси)уксусной кислоты и 3,17 мл (23 ммоль) триэтиламина в 60 мл дихлорметана и 60 мл тетрагидрофурана добавляют 5,43 мл (44 ммоль) бензилизоцианата и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 300 мл воды и 200 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу подщелачивают 60 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Водную фазу подкисляют 70 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 200 мл насыщенного раствора соли, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и осаждают добавлением 50 мл диэтилового эфира и 150 мл н-гексана с получением 3,2 г (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
Пример VI-2
Синтез 2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-2)
К раствору 1,31 г (4,5 ммоль) этил-2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-1) в 24 мл смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (2:3:1) добавляют 377 мг (9,0 ммоль) моногидрата гидроксида лития и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют 25 мл воды и промывают 25 мл диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют 25 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и экстрагируют 30 мл хлороформа. Органическую фазу промывают 25 мл насыщенного раствора соли и сушат над сульфатом магния, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 982 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
Пример VI-3
Синтез 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения VI-2, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 1,33 г (5,0 ммоль) этил-2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-2) подвергают взаимодействию с 420 мг (10,0 ммоль) моногидрата гидроксида лития с получением 1,05 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения.
Пример VI-4
Синтез (R)-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-4)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения VI-2, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение 2 часов, 229 мг (0,75 ммоль) (R)-этил-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-3) подвергают взаимодействию с 38 мг (0,9 ммоль) моногидрата гидроксида лития с получением 202 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения.
Пример VI-5
Синтез (S)-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-5)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения VI-2, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение 2 часов, 183 мг (0,6 ммоль) (S)-этил-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-4) подвергают взаимодействию с 30 мг (0,72 ммоль) моногидрата гидроксида лития с получением 157 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
Пример VI-13
Синтез 2-(1-метил-2-(тиофен-2-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-13)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения VI-2, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение 2 часов, 1,38 г (5,1 ммоль) этил-2-(1-метил-2-(тиофен-2-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-13) подвергают взаимодействию с 426 мг (10,1 ммоль) моногидрата гидроксида лития с получением 1,0 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
Пример XIX-1
Синтез (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1)
К раствору 21,95 г (225 ммоль) гидрохлорида N-метокси-N-метиламина в 225 мл 1 н. раствора гидроксида натрия добавляют 33,48 г (150 ммоль) (S)-2-(бензилоксикарбониламино)пропановой кислоты и 62,26 г (225 ммоль) 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида в 225 мл ацетонитрила и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют 600 мл этилацетата и промывают 300 мл воды и 300 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют, маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 42,33 г (выход 93%) (S)-бензил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата.
К раствору 5,33 г (20,0 ммоль) (S)-бензил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 10 мл 2 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и по каплям добавляют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Осадок фильтруют через целит и промывают 50 мл метанола. Маточный раствор концентрируют в вакууме, разбавляют 200 мл этилацетата и промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл этанола и добавляют 0,25 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 200 мл этилацетата и промывают 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=от 100:0 до 80:20) с получением 3,55 г (выход 63%, 2 стадии) (S)-бензил-1,1-диэтоксипропан-2-илкарбамата.
К раствору 844 мг (3,00 ммоль) (S)-бензил-1,1-диэтоксипропан-2-илкарбамата в 50 мл метанола добавляют 30 мг 5% палладия-на-углероде и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают 200 мл метанола и маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 442 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения.
Пример XXI-1
Синтез 4-бромометил-2-бис(трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазола (соединение XXI-1)
К раствору 5,01 г (30,5 ммоль) 2-амино-4-метилбензотиазола в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 8,50 мл (61 ммоль) триэтиламина, 9,11 мл (39,7 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 745 мг (6,1 ммоль) 4-диметиламинопиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 300 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, 300 мл воды, 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл насыщенного раствора соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (н-гексан:этилацетат=от 95:5 до 90:10 каждый) с получением 3,74 г (выход 34%) 2,2-(бис(трет-бутоксикарбонил))амино-4-метилбензотиазола.
К раствору 1,09 г (3,00 ммоль) 2,2-(бис(трет-бутоксикарбонил))амино-4-метилбензотиазола в 15 мл четыреххлористого углерода добавляют 694 мг (3,90 ммоль) N-бромосукцинимида и 99 мг (0,20 ммоль) 2,2'-азобис(изобутиронитрила) и перемешивают в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (н-гексан:хлороформ=от 60:40 до 50:50) с получением 1,26 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения.
Пример ХХ-1
Синтез 5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-карбальдегида (соединение ХХ-1)
К раствору 14,9 мл (160 ммоль) фосфорилхлорида в 45 мл диметилформамида добавляют порциями 12,74 г (80 ммоль) N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)ацетамида и перемешивают при температуре 90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в 400 мл смеси льда с водой и затем добавляют 500 мл насыщенного раствора ацетата натрия. Раствор экстрагируют 1000 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 300 мл воды и 200 мл насыщенного раствора соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют добавлением 200 мл смеси этилацетат/диэтиловый эфир (1:1) и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 3,55 г (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
Пример IX-1
Синтез (S)-трет-бутил-4-((1,1-диэтоксипропан-2-иламино)метил)бензо[d]тиазол-2-илкарбамата (соединение IX-1)
К раствору 442 мг (3,00 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) в 5 мл ацетонитрила добавляют 133 мг (0,30 ммоль) 4-бромометил-2-бис(трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазола (соединение XXI-1) и 62 мг (0,45 ммоль) карбоната калия и перемешивают при температуре 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют 100 мл этилацетата и промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над 1 г сульфата магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 95:5) с получением 173 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
Пример IX-2
Синтез (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2)
К раствору 682 мг (3,55 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 554 мг (3,55 ммоль) 1-нафтальдегида и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляют 3 мл тетрагидрофурана, добавляют 829 мг (3,91 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и дважды промывают 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 685 мг (выход 67,1%) указанного в заголовке соединения.
Пример IX-3
Синтез (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 442 мг (3,00 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 393 мг (2,50 ммоль) 8-хинолинкарбоальдегида с получением 649 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения.
Пример IX-4
Синтез (S)-N-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-4)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 883 мг (6,0 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 837 мг (5,1 ммоль) бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-карбальдегида с получением 1,41 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения.
Пример IX-5
Синтез (S)-1,1-диэтокси-N-(изохинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-5)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 883 мг (6,0 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 802 мг (5,1 ммоль) изохинолин-5-карбальдегида с получением 1,37 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения.
Пример IX-6
Синтез (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 883 мг (6,0 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 827 мг (5,1 ммоль) бензо[b]тиофен-3-карбальдегида с получением 1,45 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения.
Пример IX-7
Синтез (S)-N-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-7)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 1,98 г (13,4 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 1,98 г (10 ммоль) 5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-карбальдегида (соединение ХХ-1) и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=от 98:2 до 95:5) с получением 996 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
Пример IX-8
Синтез (S)-1,1-диэтокси-N-(хиноксалин-5-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-8)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 1,57 г (10,0 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 1,34 г (8,5 ммоль) хиноксалин-5-карбальдегида с получением 1,93 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-1
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(2-трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазол-4-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-1)
К раствору 101 мг (0,22 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и 84 мг (0,22 ммоль) гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония в 1 мл дихлорметана добавляют 82 мг (0,2 ммоль) (S)-трет-бутил-4-((1,1-диэтоксипропан-2-иламино)метил)бензо[d]тиазол-2-илкарбамата (соединение IX-1) и 38 мкл (0,22 ммоль) N,N'-диизопропилэтиламина в 1 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=от 9:1 до 7:3) с получением 85,8 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-2
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-2)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 686 мг (2,4 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) подвергают взаимодействию с 1,15 г (2,51 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=7:3) с получением 1,384 г (выход 79%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-3
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-3)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,33 г (4,6 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) подвергают взаимодействию с 2,22 г (4,84 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=4:6) с получением 2,41 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-4
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-4)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,41 г (4,78 ммоль) (S)-N-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-4) подвергают взаимодействию с 2,4 г (5,23 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=7:3) с получением 2,38 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-5
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(изохинолин-5-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-5)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,98 г (5,21 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(изохинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-5) подвергают взаимодействию с 2,4 г (5,21 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=7:3) с получением 2,92 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-6
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-6)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,45 г (4,941 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) подвергают взаимодействию с 2,50 г (5,44 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=7:3) с получением 2,36 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-7
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-7)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 996 мг (3,03 ммоль) (S)-N-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-7) подвергают взаимодействию с 1,53 г (3,33 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=98:2) с получением 1,29 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-8
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хиноксалин-5-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-8)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,93 г (6,65 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хиноксалин-5-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-8) подвергают взаимодействию с 3,36 г (7,31 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=от 100:0 до 98:2) с получением 2,35 г (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-9
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-9)
К раствору 907 мг (2,1 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)пропановой кислоты и 577 мг (2,0 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) в 10 мл дихлорметана добавляют 660 мг (2,1 ммоль) 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:1) с получением 775 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-10
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-10)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 12,9 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) и 18,3 г (58,8 ммоль) Fmoc-Ala-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония) (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (диизопропилэтиламин) (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (этилацетат) (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ (петролейный эфир):ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 18,6 г (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-11
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-11)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,0 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) и 18,3 г (58,8 ммоль) Fmoc-Ala-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 18,1 г (выход 69%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-12
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-12)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,2 г (45 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) и 18,3 г (58,8 ммоль) Fmoc-Ala-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 16,9 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-13
Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)гексанамида (соединение III-13)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 12,9 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) и 27,6 г (58,8 ммоль) Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 21,9 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-14
Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)гексанамида (соединение III-14)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,0 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) и 27,6 г (58,8 ммоль) Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 19,0 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-15
Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(бензотиофен-3-илметил)гексанамида (соединение III-15)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,2 г (45 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) и 27,6 г (58,8 ммоль) Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 22,8 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-16
Синтез (S)-трет-бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-16)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 12,9 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) и 24,2 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asp(tBu)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 19,6 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-17
Синтез (S)-трет-бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-17)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,0 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) и 24,2 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asp(tBu)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 20,6 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-18
Синтез (S)-трет-бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-18)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,2 г (45 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) и 24,2 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asp(tBu)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 20,4 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-19
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-19)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 12,9 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) и 35,1 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asn(Trt)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 21,4 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-20
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-20)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,0 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) и 35,1 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asn(Trt)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 25,8 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
Пример III-21
Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-21)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,2 г (45 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) и 35,1 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asn(Trt)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 22,0 г (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-1
Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-((2-трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазол-4-илметил)пропанамида (соединение IV-1)
К 85 мг (0,1 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(2-трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазол-4-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-1) добавляют 1 мл смеси 25% пиперидин/дихлорметан и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 51,1 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-2
Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 1,34 г (1,84 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-2) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 928 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-3
Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 2,41 г (3,31 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-3) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 1,29 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-4
Синтез (S)-2-амино-N-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-4)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 509 мг (0,69 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-4) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 496 мг (выход 139%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-5
Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(изохинолин-5-илметил)пропанамида (соединение IV-5)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 508 мг (0,70 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(изохинолин-5-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-5) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 406 мг (выход 114%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-6
Синтез (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 500 мг (0,68 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-6) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 339 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-7
Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-7)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 512 мг (0,66 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-7) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 429 мг (выход 119%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-8
Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хиноксалин-5-илметил)пропанамида (соединение IV-8)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 586 мг (0,80 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хиноксалин-5-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-8) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 288 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-9
Синтез (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-9)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 512 мг (0,73 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-9) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 404 мг (выход 115%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-10
Синтез (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10)
15,7 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-10) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (дихлорметан) (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 7,7 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-11
Синтез (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11)
15,7 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-11) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 7,1 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-12
Синтез (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12)
15,8 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-12) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 7,4 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-13
Синтез трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13)
19,9 г (27 ммоль) 6-трет-Бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)гексанамида (соединение III-13) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 11,1 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-14
Синтез трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14)
20,0 г (27 ммоль) 6-трет-Бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)гексанамида (соединение III-14) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 11,3 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-15
Синтез трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15)
20,1 г (27 ммоль) 6-трет-Бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(бензотиофен-3-илметил)гексанамида (соединение III-15) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 11,7 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-16
Синтез (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16)
18,4 г (27 ммоль) (S)-трет-Бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-16) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 10,3 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-17
Синтез (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17)
18,4 г (27 ммоль) (S)-трет-Бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-17) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 10,5 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-18
Синтез (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18)
18,5 г (27 ммоль) (S)-трет-Бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-18) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 10,2 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-19
Синтез (S)-2-амино-N
1
-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N
1
-(нафталин-1-илметил)-N
4
-тритилсукцинамида (соединение IV-19)
23,4 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-19) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 13,6 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-20
Синтез (S)-2-амино-N
1
-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N
1
-(хинолин-8-илметил)-N
4
-тритилсукцинамида (соединение IV-20)
23,4 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-20) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 15,3 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения.
Пример IV-21
Синтез (S)-2-амино-N
1
-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N
1
-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N
4
-тритилсукцинамида (соединение IV-21)
23,5 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-21) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 15,1 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-1
Синтез N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-1)
К раствору 182 мг (0,77 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3), 104 мг (0,77 ммоль) гидроксибензотриазола и 148 мг (0,77 ммоль) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в 3 мл дихлорметана добавляют раствор 260 мг (0,51 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) и 31 мг (0,26 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 3 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=95:5) с получением 333 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-2
Синтез 2-аллил-N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)гидразинкарбоксамида (соединение II-2)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 198 мг (0,75 ммоль) 2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-2) подвергают взаимодействию с 253 мг (0,5 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=98:2) с получением 230 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-3
Синтез (S)-2-(2-(3-бензилуреидоокси)ацетамидо)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение II-3)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 168 мг (0,75 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию с 253 мг (0,5 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=98:2) с получением 112 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-4
Синтез трет-бутил-4-((S)-9-(4-трет-бутоксибензил)-11-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-5-метил-3,7,10-триоксо-1-фенил-2,4,5,8,11-пентаазадодекан-12-ил)бензо[d]тиазол-2-илкарбамата (соединение II-4)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 23 мг (0,096 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 50 мг (0,08 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(2-трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазол-4-илметил)пропанамида (соединение IV-1) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением 21,8 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-5
Синтез N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-5)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 907 мг (3,8 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 1,29 г (2,55 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением 1,07 г (выход 58%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-6
Синтез 2-аллил-N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)гидразинкарбоксамида (соединение II-6)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 485 мг (1,84 ммоль) 2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-2) подвергают взаимодействию с 447 мг (0,92 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением 351 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-7
Синтез 2-аллил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-((R)-1-фенилэтил)гидразинкарбоксамида (соединение II-7)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 133 мг (0,48 ммоль) (R)-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-4) подвергают взаимодействию с 203 мг (0,4 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=от 90:10 до 80:20) с получением 261 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-8
Синтез 2-аллил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-((S)-1-фенилэтил)гидразинкарбоксамида (соединение II-8)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 133 мг (0,48 ммоль) (S)-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-5) подвергают взаимодействию с 203 мг (0,4 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 95:5) с получением 250 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-9
Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-9)
К раствору 299 мг (1,26 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) и 404 мг (0,84 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-9) в 5 мл дихлорметана и 5 мл диметилформамида добавляют 305 мг (1,26 ммоль) 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=от 99:1 до 98:2) с получением 298 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-10
Синтез 2-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-бензил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-10)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 236 мг (0,10 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 340 мг (0,66 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1) с получением 276 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-11
Синтез 2-(2-((S)-1-((бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-бензил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-11)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 320 мг (1,35 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 496 мг (0,96 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-4) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 99:1 до 98:2) с получением 303 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-12
Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(изохинолин-5-илметил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-12)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 285 мг (1,20 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 406 мг (0,80 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(изохинолин-5-илметил)пропанамида (соединение IV-5) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 99:1 до 98:2) с получением 128 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-13
Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-13)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 278 мг (1,17 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 429 мг (0,78 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-7) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 99:1) с получением 255,2 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-14
Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хиноксалин-5-илметил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-14)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 202 мг (0,85 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 429 мг (0,57 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хиноксалин-5-илметил)пропанамида (соединение IV-8) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 99:1) с получением 255 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-15
Синтез 4-бензил-1-(2-((S)-1-(бензил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-15)
115 мг (0,49 ммоль) 2-(2-(Бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) и 0,33 мл NMM (N-метилморфолин) добавляют к 1,5 мл ДМФА. Затем добавляют 88 мг (0,65 ммоль) HOBt (гидроксибензотриазол) и 125 мг (0,65 ммоль) EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют 100 мг (0,32 ммоль) (S)-2-амино-N-бензил-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-10) в 1,5 мл DCM и 4,1 мг (0,03 ммоль) DMAP. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют 30 мл ЕА и промывают 15 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, 15 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 15 мл насыщенного раствора соли. Растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта, который используют непосредственно на следующей стадии.
Пример II-16
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-16)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 100 мг (0,42 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-17
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-17)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 114 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-18
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-18)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 120 мг (0,42 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-19
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-19)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 73 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-20
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-20)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 71 мг (0,30 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-21
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-21)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 80 мг (0,30 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-22
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-22)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 85 мг (0,30 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-23
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-23)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,30 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-24
Синтез трет-бутил-(S)-5-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-24)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 69 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-25
Синтез трет-бутил-(S)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-5-(2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-25)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 69 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-26
Синтез трет-бутил-(S)-5-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-26)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 79 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-27
Синтез трет-бутил-(S)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-5-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-27)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 84 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-28
Синтез (S)-трет-бутил-3-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение II-28)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 78 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-29
Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-(2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-29)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 78 мг (0,33 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-30
Синтез (S)-трет-бутил-3-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение II-30)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 89 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-31
Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-31)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,33 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-32
Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-32)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 57 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-33
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-33)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 56 мг (0,23 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(нафталин-1-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-34
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-34)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 63 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(нафталин-1-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-35
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-35)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,23 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(нафталин-1-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-36
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-36)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 41 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(нафталин-1-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-37
Синтез 4-бензил-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-37)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 99 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-38
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-38)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 99 мг (0,42 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-39
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-39)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 113 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-40
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-40)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 120 мг (0,42 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-41
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-41)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 73 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-42
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-42)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 80 мг (0,30 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-43
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-43)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 85 мг (0,30 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-44
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-44)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,30 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-45
Синтез трет-бутил-(S)-5-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-45)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 69 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-46
Синтез трет-бутил-(S)-5-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-46)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 79 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-47
Синтез трет-бутил-(S)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-5-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-47)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 83 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-48
Синтез трет-бутил-(S)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-5-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-48)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 51 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-49
Синтез (S)-трет-бутил-3-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение II-49)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 77 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-50
Синтез (S)-трет-бутил-3-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение II-50)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 89 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-51
Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-51)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,33 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-52
Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-52)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 57 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-53
Синтез 4-бензил-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-53)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 55 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(хинолин-8-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-54
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-54)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 63 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(хинолин-8-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-55
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-55)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,23 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(хинолин-8-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-56
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-56)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 41 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(хинолин-8-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-57
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-бензил-1-метилсемикарбазида (соединение II-57)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 98 мг (0,41 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-58
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-58)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 98 мг (0,41 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-59
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-59)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 112 мг (0,41 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-60
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-60)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 118 мг (0,41 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-61
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-61)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 72 мг (0,41 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-62
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-62)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 70 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-63
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-63)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 79 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-64
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-64)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 84 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-65
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-65)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 51 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-66
Синтез трет-бутил-(S)-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-5-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-66)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 68 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-67
Синтез трет-бутил-(S)-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-5-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-67)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 78 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-68
Синтез трет-бутил-(S)-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-5-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-68)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 50 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-69
Синтез (S)-трет-бутил-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-69)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 77 мг (0,32 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-70
Синтез (S)-трет-бутил-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-70)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 88 мг (0,32 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-71
Синтез (S)-трет-бутил-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-71)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 93 мг (0,32 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-72
Синтез (S)-трет-бутил-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-72)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 57 мг (0,32 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-73
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-бензил-1-метилсемикарбазида (соединение II-73)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 55 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-74
Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-74)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 63 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-75
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-75)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,23 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-76
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-76)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 40 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-77
Синтез 1-бензил-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-77)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,42 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-78
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-78)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-79
Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-79)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 108 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-80
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-80)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 115 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-81
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-81)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 68 мг (0,42 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-82
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-82)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-83
Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-83)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 77 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-84
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-84)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 81 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-85
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-85)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 48 мг (0,30 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-86
Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-фенил-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-86)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 65 мг (0,29 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-87
Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-(пиридин-4-ил)-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-87)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-88
Синтез трет-бутил-(S)-1-(4-хлорфенил)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-88)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 75 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-89
Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-1-(нафталин-1-ил)-3,7-диоксо-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-89)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 80 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-90
Синтез трет-бутил-(S)-10-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-4,8-диоксо-6-окса-3,5,9-триазатетрадекан-14-илкарбамата (соединение II-90)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 47 мг (0,29 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-91
Синтез (S)-трет-бутил-4-(1-нафтилметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-91)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 85 мг (0,33 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-92
Синтез (S)-трет-бутил-4-(1-нафтилметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-92)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 53 мг (0,33 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-93
Синтез 1-бензил-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-93)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,23 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(нафталин-1-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-94
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-94)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(нафталин-1-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-19), с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-95
Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-95)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 60 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(нафталин-1-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-96
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-96)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 38 мг (0,23 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(нафталин-1-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-97
Синтез 1-бензил-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-97)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,42 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-98
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-98)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-99
Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-99)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 108 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-100
Синтез 1-бензил-3-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-100)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,30 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-101
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-101)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-102
Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-102)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 76 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-103
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-103)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 81 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-104
Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-104)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 48 мг (0,30 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-105
Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-фенил-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-105)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 65 мг (0,29 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-106
Синтез трет-бутил-(S)-1-(4-хлорфенил)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-106)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 75 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-107
Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)карбамоил)-1-(нафталин-1-ил)-3,7-диоксо-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-107)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 80 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-108
Синтез трет-бутил-(S)-10-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)карбамоил)-4,8-диоксо-6-окса-3,5,9-триазатетрадекан-14-илкарбамата (соединение II-108)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 47 мг (0,29 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-109
Синтез (S)-трет-бутил-4-(8-хинолилметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(бензилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-109)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 73 мг (0,33 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-110
Синтез (S)-трет-бутил-4-(8-хинолилметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-110)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 53 мг (0,33 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-111
Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-111)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 60 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(хинолин-8-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-112
Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-112)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 38 мг (0,23 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N1-(хинолин-8-илметил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-113
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-113)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 93 мг (0,41 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-114
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-114)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 113 мг (0,41 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-115
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-115)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,41 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-116
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-бензилмочевины (соединение II-116)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,29 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-117
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-117)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-118
Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-118)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 76 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-119
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-119)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 47 мг (0,29 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-120
Синтез трет-бутил-(S)-9-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-фенил-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-120)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 64 мг (0,29 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-121
Синтез трет-бутил-(S)-9-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-(пиридин-4-ил)-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-121)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 65 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-122
Синтез трет-бутил-(S)-10-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)карбамоил)-4,8-диоксо-6-окса-3,5,9-триазатетрадекан-14-илкарбамата (соединение II-122)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 47 мг (0,29 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-123
Синтез (S)-трет-бутил-4-(бензотиофен-3-илметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-123)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,32 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-124
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-бензилмочевины (соединение II-124)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,23 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-125
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-125)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-126
Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-126)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 60 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-127
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-127)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 63 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-128
Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-128)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 37 мг (0,23 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N1-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N4-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример II-129
Синтез 2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метил-N-(тиофен-2-илметил)гидразинкарбоксамида (соединение II-129)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 309 мг (1,27 ммоль) 2-(1-метил-2-(тиофен-2-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-14) подвергают взаимодействию с 428 мг (0,84 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 99:1) с получением 144 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-130
Синтез 2-(2-((S)-1-циклогексил-2-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-2-оксоэтиламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-130)
К раствору 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) и 6,1 мг (0,045 ммоль) HOBt в 1 мл DCM добавляют 44 мг (0,23 ммоль) WSC и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляют 64 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-2-циклогексил-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)ацетамида (соединение IV-22) в 1 мл DCM и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают 1 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, 1 мл воды и 1 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу фильтруют через 1 г целита и 150 мг MgSO4. Маточный раствор концентрируют в вакууме и очищают препаративной ТСХ (пластина силикагеля Merck размером 20 см×20 см, толщиной 2 мм, растворитель для проявления CHCl3:МеОН=95:5) с получением 19 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-131
Синтез 2-(2-((S)-3-циклогексил-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-131)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 66 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-3-циклогексил-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-23) с получением 20 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-132
Синтез 2-(2-((S)-3-трет-бутокси-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-132)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 65 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-3-трет-бутокси-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-24) с получением 20 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-133
Синтез 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-метокси-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-133)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 58 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-3-метокси-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-25) с получением 19 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-134
Синтез 2-(2-((S)-2-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-2-оксо-1-фенилэтиламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-134)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 63 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)-2-фенилацетамида (соединение IV-26) с получением 22 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-135
Синтез 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-135)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 65 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпропанамида (соединение IV-27) с получением 24 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-136
Синтез 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-(фуран-2-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-136)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 64 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-28) с получением 24 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-137
Синтез 2-(2-((S)-3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-137)
К раствору 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) и 6,1 мг (0,045 ммоль) HOBt в 1 мл DCM добавляют 44 мг (0,23 ммоль) WSC и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К реакционной смеси добавляют 74 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-29) в 1 мл DCM и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают 1 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, 1 мл воды и 1 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу фильтруют через 1 г целита и 150 мг MgSO4. Маточный раствор концентрируют в вакууме и очищают препаративной ТСХ (пластина силикагеля Merck размером 20×20 см, толщиной 2 мм, растворитель для проявления CHCl3:МеОН=95:5) с получением 16 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-138
Синтез N-(циклогексилметил)-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-138)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-137, 44 мг (0,18 ммоль) 2-(3-циклогексилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-15) подвергают взаимодействию с 65 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпропанамида (соединение IV-27) с получением 30 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
Пример II-139
Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксилата (соединение II-139)
Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 43 мг (0,18 ммоль) 2-(2-(бензилоксикарбонил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-16) подвергают взаимодействию с 65 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпропанамида (соединение IV-27) с получением 35 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения.
Пример I-1
Синтез (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (соединение I-1)
К 323 мг (0,45 ммоль) N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-1) добавляют 4 мл смеси 10% вода/НСООН и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=97:3) с получением 199 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
Пример I-7
Синтез 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфата (соединение I-7)
К раствору 325 мг (0,43 ммоль) (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил) октагидро-1Н-пиразино [2,1-c] [1,2,4] триазин-1-карбоксамида (соединение I-5) и 179 мкл (1,29 ммоль) TEA в 6 мл тетрагидрофурана добавляют при температуре 0°С 200 мкл (2,15 ммоль) фосфорилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют воду и дополнительно перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 30 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и экстрагируют 150 мл хлороформа. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 179 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
Пример I-8
Синтез 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфата натрия (соединение I-8)
К раствору 323 мг (0,43 ммоль) (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (соединение I-5) и 179 мкл (1,29 ммоль) TEA в 6 мл тетрагидрофурана добавляют при температуре 0°С 200 мкл (2,15 ммоль) фосфорилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и дополнительно перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 30 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и экстрагируют 150 мл хлороформа. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и разбавляют 10 мл тетрагидрофурана. К остатку добавляют 860 мкл 1 н. раствора гидроксида натрия и концентрируют в вакууме с получением 181 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
Конкретные примеры соединений настоящего изобретения, которые могут быть получены путем взаимодействия и обработки соответствующих исходных соединений, используя любой из способов, раскрытых в настоящем описании, представлены в таблице 1. Соединения получают согласно способам получения соединений под номерами (например, «I-1»), указанными в колонках «Синтез» в таблицах. «Промеж. соединен.» означает номер промежуточного соединения.
Таблица 1 | ||||||
Пример № | Химическое название | Синтез | Промеж. соединен. | Способ | RT | Масс (данные МС) |
I-1 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-1 | А | 4,83 | 579,9 |
I-2 | (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-2 | А | 5,12 | 603,1 |
I-3 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-с][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид | I-1 | II-3 | А | 4,85 | 564,9 |
I-4 | (6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-4 | А | 3,85 | 599,9 |
I-5 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-5 | А | 4,22 | 578,9 |
I-6 | (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-6 | А | 4,57 | 604,9 |
I-7 | 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенил дигидрофосфат | I-7 | I-5 | A | 4,23 | 658,9 |
I-8 | 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия | I-8 | I-5 | A | 4,23 | 658,9 |
I-9 | (6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((R)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-7 | A | 4,82 | 619 |
I-10 | (6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((S)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-8 | A | 4,72 | 619 |
I-11 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидрокси-2,6-диметилбензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-9 | A | 4,53 | 607 |
I-12 | (6S,9S)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-10 | A | 4,82 | 583,9 |
I-13 | (6S,9S)-8-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-11 | A | 4,45 | 585,9 |
I-14 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-8-(изохинолин-5-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-12 | A | 3,13 | 579,1 |
I-15 | (6S,9S)-N-бензил-8-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-13 | A | 4,53 | 618,9 |
I-16 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хиноксалин-5-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-14 | A | 4,08 | 580,1 |
I-17 | (6S,9S,9aS)-N-бензил-2,6,9-триметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-15 | E | 2,44 | 485,6 |
I-18 | (6S,9S,9aS)-2,6,9-триметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-16 | D | 1,95 | 486,5 |
I-19 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-2,6,9-триметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-17 | E | 2,67 | 520,0 |
I-20 | (6S,9S,9aS)-2,6,9-триметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-18 | E | 2,71 | 535,6 |
I-21 | (6S,9S,9aS)-N-этил-2,6,9-триметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-19 | D | 2,45 | 423,5 |
I-22 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-20 | H | 2,20 | 578,6 |
I-23 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-21 | E | 2,66 | 612,1 |
I-24 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-22 | E | 2,76 | 627,7 |
I-25 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-23 | D | 2,47 | 515,6 |
I-26 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-бензил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-24 | E | 1,78 | 542,7 |
I-27 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-25 | D | 1,79 | 543,6 |
I-28 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-26 | E | 2,02 | 577,1 |
I-29 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-27 | E | 2,01 | 592,7 |
I-30 | 2-((6S,9S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-28 | E | 2,26 | 529,6 |
I-31 | 2-((6S,9S,9aS)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-1-((пиридин-4-илметил)карбамоил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-29 | D | 1,91 | 530,5 |
I-32 | 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-хлорбензил)карбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-30 | H | 1,98 | 564,0 |
I-33 | 2-((6S,9S,9aS)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-1-((нафталин-1-илметил)карбамоил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-31 | E | 2,54 | 579,6 |
I-34 | 2-((6S,9S,9aS)-1-(этилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-32 | D | 2,34 | 467,5 |
I-35 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-33 | C | 2,38 | 529,5 |
I-36 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-34 | E | 2,22 | 563,0 |
I-37 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-35 | E | 2,32 | 578,6 |
I-38 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-36 | D | 2,17 | 466,5 |
I-39 | (6S,9S,9aS)-N-бензил-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-37 | D | 2,36 | 486,5 |
I-40 | (6S,9S,9aS)-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-38 | C | 2,08 | 487,5 |
I-41 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-39 | D | 2,42 | 521,0 |
I-42 | (6S,9S,9aS)-2,6,9-триметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-40 | E | 2,04 | 536,6 |
I-43 | (6S,9S,9aS)-N-этил-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-41 | C | 2,26 | 424,5 |
I-44 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-42 | E | 2,08 | 613,1 |
I-45 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-43 | E | 2,19 | 628,7 |
I-46 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-44 | D | 2,11 | 516,6 |
I-47 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-бензил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-45 | D | 2,00 | 543,6 |
I-48 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-46 | D | 2,13 | 578,1 |
I-49 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-47 | E | 1,71 | 593,7 |
I-50 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-48 | C | 2,18 | 481,6 |
I-51 | 2-((6S,9S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-49 | D | 2,15 | 530,5 |
I-52 | 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-хлорбензил)карбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-50 | D | 2,27 | 565,0 |
I-53 | 2-((6S,9S,9aS)-2,9-диметил-1-((нафталин-1-илметил)карбамоил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-51 | D | 2,40 | 580,6 |
I-54 | 2-((6S,9S,9aS)-1-(этилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-52 | C | 2,11 | 468,5 |
I-55 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-бензил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-53 | D | 1,96 | 529,6 |
I-56 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-54 | D | 2,12 | 564,0 |
I-57 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-55 | D | 2,43 | 579,6 |
I-58 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-56 | B | 2,37 | 467,5 |
I-59 | (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-2,6,9-триметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-57 | E | 2,42 | 491,6 |
I-60 | (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-58 | D | 1,93 | 492,6 |
I-61 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,6,9-триметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-59 | E | 2,61 | 526,0 |
I-62 | (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,6,9-триметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-60 | E | 2,68 | 541,6 |
I-63 | (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,6,9-триметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-61 | D | 2,49 | 429,5 |
I-64 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-62 | D | 2,22 | 584,6 |
I-65 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-63 | E | 2,53 | 618,1 |
I-66 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-64 | E | 2,74 | 633,7 |
I-67 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-65 | D | 2,47 | 521,6 |
I-68 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-66 | E | 1,97 | 548,7 |
I-69 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-67 | E | 2,13 | 583,1 |
I-70 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-68 | D | 2,08 | 486,6 |
I-71 | 2-((6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-69 | D | 2,68 | 535,6 |
I-72 | 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-хлорбензил)карбамоил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-70 | E | 2,42 | 570,0 |
I-73 | 2-((6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-1-((нафталин-1-илметил)карбамоил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-71 | E | 2,43 | 585,6 |
I-74 | 2-((6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1-(этилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-72 | D | 2,32 | 473,5 |
I-75 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-73 | D | 2,56 | 534,6 |
I-76 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-74 | D | 2,74 | 569,0 |
I-77 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-75 | E | 2,31 | 584,6 |
I-78 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-76 | C | 2,66 | 472,5 |
I-79 | (6S,9S,9aS)-N-бензил-6,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-77 | D | 2,75 | 472,5 |
I-80 | (6S,9S,9aS)-6,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-78 | D | 1,96 | 473,5 |
I-81 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-79 | E | 2,56 | 507,0 |
I-82 | (6S,9S,9aS)-6,9-диметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-80 | E | 2,68 | 522,6 |
I-83 | (6S,9S,9aS)-N-этил-6,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-81 | D | 2,40 | 410,4 |
I-84 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-82 | D | 2,29 | 565,6 |
I-85 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-83 | E | 2,69 | 599,0 |
I-86 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-84 | E | 2,77 | 614,6 |
I-87 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-этил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-85 | D | 2,60 | 502,5 |
I-88 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-бензил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-86 | D | 2,41 | 529,6 |
I-89 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-87 | D | 1,94 | 530,6 |
I-90 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-88 | E | 2,16 | 564,1 |
I-91 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-9-метил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-89 | E | 2,20 | 579,7 |
I-92 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-этил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-90 | D | 2,00 | 467,5 |
I-93 | 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-хлорбензил)карбамоил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-91 | E | 2,24 | 551,0 |
I-94 | 2-((6S,9S,9aS)-1-(этилкарбамоил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-92 | G | 1,93 | 454,4 |
I-95 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-бензил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-93 | D | 2,46 | 515,5 |
I-96 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-94 | C | 2,18 | 516,5 |
I-97 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-95 | D | 2,74 | 550,0 |
I-98 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-этил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-96 | C | 2,49 | 453,4 |
I-99 | (6S,9S,9aS)-N-бензил-6,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-97 | D | 2,33 | 473,5 |
I-100 | (6S,9S,9aS)-6,9-диметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-98 | C | 2,04 | 474,5 |
I-101 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-99 | D | 2,42 | 507,9 |
I-102 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-100 | D | 2,39 | 565,6 |
I-103 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-101 | C | 2,04 | 566,6 |
I-104 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-102 | E | 2,13 | 600,0 |
I-105 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-103 | E | 2,21 | 615,6 |
I-106 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-104 | D | 1,97 | 503,5 |
I-107 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-105 | D | 2,06 | 530,6 |
I-108 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-106 | D | 2,33 | 565,0 |
I-109 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-9-метил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-107 | D | 2,34 | 580,7 |
I-110 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-108 | C | 2,17 | 468,5 |
I-111 | 2-((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-109 | D | 2,15 | 517,5 |
I-112 | 2-((6S,9S,9aS)-1-(этилкарбамоил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-110 | C | 2,13 | 455,4 |
I-113 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-111 | H | 2,23 | 551,0 |
I-114 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-112 | B | 2,70 | 454,4 |
I-115 | (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-6,9-диметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-113 | D | 2,08 | 479,5 |
I-116 | (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-6,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-114 | E | 2,48 | 528,6 |
I-117 | (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-6,9-диметил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-115 | D | 2,52 | 416,5 |
I-118 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-116 | E | 2,51 | 570,6 |
I-119 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-117 | D | 2,29 | 571,6 |
I-120 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-118 | E | 2,67 | 605,1 |
I-121 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-119 | D | 2,59 | 508,5 |
I-122 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-120 | D | 2,40 | 535,6 |
I-123 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-121 | C | 2,03 | 536,6 |
I-124 | (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-122 | D | 2,24 | 473,6 |
I-125 | 2-((6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1-(этилкарбамоил)-9-метил-4,7-диоксооктагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота | I-1 | II-123 | D | 2,18 | 460,5 |
I-126 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-124 | D | 2,44 | 521,5 |
I-127 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-125 | C | 2,31 | 522,5 |
I-128 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-126 | D | 2,80 | 556,0 |
I-129 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-127 | H | 2,52 | 571,6 |
I-130 | (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид | I-1 | II-128 | C | 2,47 | 459,5 |
I-131 | (6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-129 | A | 4,17 | 585,1 |
I-132 | дигидрофосфат 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила | I-7 | I-1 | A | 4,84 | 657,9 |
I-133 | 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия | I-8 | I-1 | A | 4,84 | 657,9 |
I-134 | (6S,9S)-6-циклогексил-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-130 | A | 5,00 | 491,6 |
I-135 | (6S,9S)-6-(циклогексилметил)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-131 | A | 5,26 | 505,7 |
I-136 | (6S,9S)-N-этил-6-(гидроксиметил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-132 | A | 3,97 | 439,5 |
I-137 | (6S,9S)-N-этил-6-(метоксиметил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-133 | A | 4,19 | 453,5 |
I-138 | (6S,9S)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-6-фенилоктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-134 | A | 4,73 | 485,6 |
I-139 | (6S,9S)-6-бензил-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-135 | A | 4,75 | 499,6 |
I-140 | (6S,9S)-N-этил-6-(фуран-2-илметил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-136 | A | 4,45 | 489,6 |
I-141 | (6S,9S)-6-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-137 | A | 5,18 | 555,7 |
I-142 | (6S,9S)-6-бензил-N-(циклогексилметил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид | I-1 | II-138 | A | 5,82 | 567,7 |
I-143 | (6S,9S)-бензил 6-бензил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксилат | I-1 | II-139 | A | 5,76 | 562,7 |
В приведенной ниже таблице 2 представлены соединения, обладающие ингибирующей активностью более чем 50% при концентрации, равной 10 микроМ (мкМ), определенной согласно анализу в отношении репортерного гена.
Таблица 2 | |
Соединение № | Химическое название |
I-1 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-2 | (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-3 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-4 | (6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-5 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-6 | (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-7 | 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфат |
I-8 | 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия |
I-9 | (6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((R)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-10 | (6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((S)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-11 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидрокси-2,6-диметилбензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-12 | (6S,9S)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-13 | (6S,9S)-8-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-14 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-8-(изохинолин-5-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-15 | (6S,9S)-N-бензил-8-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-16 | (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хиноксалин-5-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-44 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-45 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-65 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-66 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-85 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-104 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-105 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-118 | (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-120 | (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид |
I-131 | (6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид |
I-132 | 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфат |
I-133 | 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия |
Промышленная применимость
Соединение формулы (I) настоящего изобретения блокирует путь транскрипции TCF4/β-катенина за счет ингибирования СВР и, следовательно, может быть использовано для лечения ракового заболевания, особенно колоректального рака, и фиброзных заболеваний.
Настоящая заявка основана на предварительной заявке № 61/059607, поданной в США, содержание которой, таким образом, включено посредством ссылки.
Несмотря на то что только некоторые отдельные варианты осуществления настоящего изобретения раскрыты подробно выше, специалисту в данной области без труда будет понятно, что возможно множество модификаций примеров вариантов осуществления без существенного отклонения от новых аспектов и преимуществ настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что все такие модификации включены в объем настоящего изобретения.
Claims (32)
1. Соединение, имеющее следующую общую формулу (I):
где
А означает -CHR7-,
где
R7 означает водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR8, где R8 означает C1-6 алкил, -NH2, -COOH и -CONH2, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил, C6 циклоалкил-C1 алкил, С6 арил или C6 циклоалкил;
G означает -NR6- или -О-,
где
R6 независимо выбирают из C1-6 алкила и С2-6 алкенила;
R1 означает -Ra-R10;
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH2 и галогена;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и
R20 означает C1-6 алкил, С6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил; и
R3 означает C1-6 алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
где
А означает -CHR7-,
где
R7 означает водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR8, где R8 означает C1-6 алкил, -NH2, -COOH и -CONH2, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил, C6 циклоалкил-C1 алкил, С6 арил или C6 циклоалкил;
G означает -NR6- или -О-,
где
R6 независимо выбирают из C1-6 алкила и С2-6 алкенила;
R1 означает -Ra-R10;
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH2 и галогена;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и
R20 означает C1-6 алкил, С6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил; и
R3 означает C1-6 алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1,
где
R7 означает водород, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил или C6 циклоалкил-C1 алкил.
где
R7 означает водород, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил или C6 циклоалкил-C1 алкил.
3. Соединение по п.1,
где
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -NH-;
Rb означает C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и
R20 означает C6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил.
где
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -NH-;
Rb означает C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и
R20 означает C6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил.
4. Соединение по п.1,
где
R3 означает С1-4алкил.
где
R3 означает С1-4алкил.
5. Соединение по п.1,
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH2, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном.
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH2, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном.
6. Соединение по любому из пп.2-4,
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH2, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном.
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH2, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном.
7. Соединение по п.5,
где
R3 означает C1-4 алкил.
где
R3 означает C1-4 алкил.
8. Соединение по п.5,
где
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(CO)-;
W22 означает -NH-;
Rb означает C1-6 алкилен; и
R20 означает C6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, или 5-6-членный гетероарил.
где
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(CO)-;
W22 означает -NH-;
Rb означает C1-6 алкилен; и
R20 означает C6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, или 5-6-членный гетероарил.
9. Соединение по п.1,
где
R7 означает водород, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил или C6 циклоалкил-C1 алкил;
R1 означает -Ra-R10;
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH2, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном;
R3 означает С1-4алкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -NH-;
Rb означает C1-6 алкилен;
R20 означает C6-10 арил, необязательно заиещенный галогеном, или 5-6-членный гетероарил.
где
R7 означает водород, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил или C6 циклоалкил-C1 алкил;
R1 означает -Ra-R10;
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH2, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном;
R3 означает С1-4алкил;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -NH-;
Rb означает C1-6 алкилен;
R20 означает C6-10 арил, необязательно заиещенный галогеном, или 5-6-членный гетероарил.
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамида,
(6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфата,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфата,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфата натрия,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфата натрия,
(6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((R)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((S)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидрокси-2,6-диметилбензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-8-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-8-(изохинолин-5-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-8-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хиноксалин-5-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида и
(6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида.
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамида,
(6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфата,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфата,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфата натрия,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфата натрия,
(6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((R)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((S)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидрокси-2,6-диметилбензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-8-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-8-(изохинолин-5-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-8-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хиноксалин-5-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида и
(6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида.
11. (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.
12. (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.
13. (6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.
14. (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.
15. (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.
16. 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфат.
17. Дигидрофосфат 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила.
18. 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия.
19. 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия.
20. (6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.
21. Способ лечения или предупреждения ракового заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предупреждения ракового заболевания.
22. Способ по п.21, где рак выбирают из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак матки, рак яичников, глиому, меланому, лимфому и лейкемию.
23. Способ лечения или предупреждения фиброза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предупреждения фиброза.
24. Способ лечения или предупреждения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного нарушения.
25. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из ракового заболевания, фиброза, рестеноза, ассоциированного с ангиопластикой, поликистоза почки, аберрантного ангиогенеза, туберозного склерозного комплекса (TSC), KSHV-ассоциированной опухоли, потери волос и болезни Альцгеймера, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния.
26. Агент для лечения или предупреждения ракового заболевания, содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Агент по п.26, где рак выбирают из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак матки, рак яичников, глиому, меланому, лимфому и лейкемию.
28. Агент для лечения или предупреждения фиброза, содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Агент для лечения или предупреждения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Агент для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из ракового заболевания, фиброза, рестеноза, ассоциированного с ангиопластикой, поликистоза почки, аберрантного ангиогенеза, туберозного склерозного комплекса (TSC), KSHV-ассоциированной опухоли, потери волос и болезни Альцгеймера, содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Соединение, имеющее следующую общую формулу (II):
где
А означает -CHR7-,
где
R7 означает водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR8, где R8 означает C1-6 алкил, -NH2, -СООН и -CONH2, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -OP(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил, C6 циклоалкил-C1 алкил, C6 арил или C6 циклоалкил;
G означает -NR6- или -O-,
где
R6 независимо выбирают из C1-6 алкила и С2-6 алкенила;
R1 означает -Ra-R10;
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH2 и галогена;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и
R20 означает C1-6 алкил, C6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил;
R3 означает C1-6 алкил;
R91 означает C1-6 алкил;
R92 означает C1-10алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его соль.
где
А означает -CHR7-,
где
R7 означает водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR8, где R8 означает C1-6 алкил, -NH2, -СООН и -CONH2, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -OP(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил, C6 циклоалкил-C1 алкил, C6 арил или C6 циклоалкил;
G означает -NR6- или -O-,
где
R6 независимо выбирают из C1-6 алкила и С2-6 алкенила;
R1 означает -Ra-R10;
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH2 и галогена;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и
R20 означает C1-6 алкил, C6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил;
R3 означает C1-6 алкил;
R91 означает C1-6 алкил;
R92 означает C1-10алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его соль.
32. Способ получения соединения, имеющего следующую общую формулу (I):
где
А означает -CHR7-,
где
R7 означает водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR8, где R8 означает C1-6 алкил, -NH2, -COOH и -CONH2, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил, С6циклоалкил-C1 алкил, С6 арил или С6 циклоалкил;
G означает -NR6- или -О-,
где
R6 независимо выбирают из C1-6 алкила и С2-6 алкенила;
R1 означает -Ra-R10;
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH2 и галогена;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и
R20 означает C1-6 алкил, C6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил; и
R3 означает C1-6 алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его соли,
включающий взаимодействие соединения, имеющего следующую общую формулу (II):
где
R91 означает C1-6 алкил;
R92 означает C1-6 алкил; и
другие символы являются такими, как определено выше, или его соли,
с кислотой, выбранной из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и трифторметансульфоновой кислоты.
где
А означает -CHR7-,
где
R7 означает водород, C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR8, где R8 означает C1-6 алкил, -NH2, -COOH и -CONH2, C6 арил-C1 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)2, -ОР(=O)(ONa)2 и C1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C1 алкил, С6циклоалкил-C1 алкил, С6 арил или С6 циклоалкил;
G означает -NR6- или -О-,
где
R6 независимо выбирают из C1-6 алкила и С2-6 алкенила;
R1 означает -Ra-R10;
где
Ra означает C1-6 алкилен, и
R10 означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH2 и галогена;
R2 означает -W21-W22-Rb-R20,
где
W21 означает -(СО)-;
W22 означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C1-6 алкилен, необязательно замещенный C1-6 алкилом; и
R20 означает C1-6 алкил, C6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C6 циклоалкил; и
R3 означает C1-6 алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его соли,
включающий взаимодействие соединения, имеющего следующую общую формулу (II):
где
R91 означает C1-6 алкил;
R92 означает C1-6 алкил; и
другие символы являются такими, как определено выше, или его соли,
с кислотой, выбранной из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и трифторметансульфоновой кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5960708P | 2008-06-06 | 2008-06-06 | |
US61/059,607 | 2008-06-06 | ||
PCT/JP2009/060718 WO2009148192A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-06-05 | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010154114A RU2010154114A (ru) | 2012-07-20 |
RU2512538C2 true RU2512538C2 (ru) | 2014-04-10 |
Family
ID=41058963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010154114/04A RU2512538C2 (ru) | 2008-06-06 | 2009-06-05 | Альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8455488B2 (ru) |
EP (2) | EP2650295A1 (ru) |
JP (1) | JP5530427B2 (ru) |
KR (1) | KR101671535B1 (ru) |
CN (2) | CN103450221A (ru) |
AU (1) | AU2009255042B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0911383B1 (ru) |
CA (1) | CA2726673C (ru) |
DK (1) | DK2303887T3 (ru) |
ES (1) | ES2552239T3 (ru) |
HK (1) | HK1156030A1 (ru) |
HU (1) | HUE025831T2 (ru) |
IL (1) | IL209533A (ru) |
MX (1) | MX2010013277A (ru) |
PL (1) | PL2303887T3 (ru) |
PT (1) | PT2303887E (ru) |
RU (1) | RU2512538C2 (ru) |
SI (1) | SI2303887T1 (ru) |
WO (1) | WO2009148192A1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2723551C2 (ru) * | 2015-06-23 | 2020-06-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Кристалл (6S,9aS)-N-бензил-8-({ 6-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-6-(2-фтор-4-гидроксибензил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамида |
RU2729936C2 (ru) * | 2015-06-16 | 2020-08-13 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противораковое средство |
RU2801811C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2023-08-16 | Холосмедик | Новое соединение и содержащая это соединение фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7576084B2 (en) | 2001-10-12 | 2009-08-18 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US7232822B2 (en) | 2001-10-12 | 2007-06-19 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US7671054B1 (en) | 2001-10-12 | 2010-03-02 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
HUE025831T2 (en) * | 2008-06-06 | 2016-04-28 | Prism Pharma Co Ltd | Alpha-helix mimetics and related procedures |
JP5545573B2 (ja) * | 2008-10-14 | 2014-07-09 | 株式会社 PRISM BioLab | アルファへリックスミメティック及び関連の方法 |
WO2010128685A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Prism Biolab Corporation | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
WO2011127164A2 (en) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Fate Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions to treat fibrosis |
WO2012115286A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Prism Biolab Corporation | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |
US9353119B2 (en) | 2011-08-09 | 2016-05-31 | Jw Pharmaceutical Corporation | Composition for preventing and treating non-small cell lung cancer, containing pyrazino-triazine derivatives |
WO2013022257A2 (ko) | 2011-08-09 | 2013-02-14 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물 |
EP2768536A4 (en) * | 2011-10-19 | 2015-07-15 | Hiroyuki Kouji | METHOD OF TREATING TYPE I AND TYPE II DIABETES |
JP2015534943A (ja) * | 2012-10-19 | 2015-12-07 | 株式会社PRISM Pharma | Cbp/カテニン阻害剤を用いるウイルス性及び感染性疾病の治療 |
WO2014061826A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Hiroyuki Kouji | Treatment of hyperproliferative and pre-cancerous skin diseases using an inhibitor of cbp/catenin |
CN104902903A (zh) * | 2012-10-19 | 2015-09-09 | 株式会社棱镜制药 | 用于治疗i型和ii型糖尿病的方法 |
AU2013332735A1 (en) * | 2012-10-19 | 2015-06-04 | Prism Pharma Co., Ltd. | Treatment of Scleroderma using an inhibitor of CBP/catenin |
EP2916844A1 (en) * | 2012-10-19 | 2015-09-16 | Prism Pharma Co., Ltd. | Methods for treating eye disorders |
US20160166577A1 (en) * | 2012-10-19 | 2016-06-16 | Prism Pharma Co., Ltd. | Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin |
EP2932977A4 (en) * | 2012-12-12 | 2016-08-10 | Prism Pharma Co Ltd | PREVENTIVE OR TREATMENT AGENT FOR LIVER FIBROSIS |
KR20160099081A (ko) | 2013-07-26 | 2016-08-19 | 업데이트 파마 인코포레이트 | 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법 |
KR20160075505A (ko) * | 2013-09-11 | 2016-06-29 | 가부시키가이샤 프리즘 파마 | 피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진 화합물의 제조 방법 |
EP3057590B1 (en) * | 2013-10-18 | 2019-11-27 | PRISM BioLab Co., Ltd. | Treatment of hepatic fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin |
WO2015098855A1 (ja) * | 2013-12-25 | 2015-07-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン化合物の結晶(2) |
US9174998B2 (en) * | 2013-12-25 | 2015-11-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | (6S,9aS)-N-benzyl-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,7-dioxo-8-({6-[3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamide compound |
JPWO2015098857A1 (ja) * | 2013-12-25 | 2017-03-23 | 株式会社PRISM Pharma | ピラジノ[2,1−c][1,2,4]トリアジン化合物の結晶(1) |
EP3366687B1 (en) * | 2015-09-18 | 2020-04-29 | National University Corporation Tottori University | Suppression and regeneration promoting effect of low molecular weight compound on cancer and fibrosis |
AU2020374883A1 (en) | 2019-10-29 | 2022-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist, a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor and a CBP/beta-catenin inhibitor for treating cancer |
BR112022007998A2 (pt) * | 2019-10-31 | 2022-07-05 | Holosmedic | Novo composto e composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de câncer que compreende os mesmos |
JPWO2022092294A1 (ru) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | ||
WO2023140369A1 (en) * | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Prism BioLab Co., Ltd. | Phosphoric acid derivatives |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6762185B1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-07-13 | Choongwae Pharma Corporation | Compounds useful for treatment of cancer, compositions containing the same, and methods of their use |
RU2292337C2 (ru) * | 2002-02-19 | 2007-01-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Конденсированные производные пиридазина и лекарственные препараты, содержащие данные соединения в качестве активного ингредиента |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US544013A (en) * | 1895-08-06 | Hook and eye | ||
CA2103577A1 (en) | 1991-02-07 | 1992-08-08 | Michael Kahn | Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same |
CA2141447A1 (en) | 1992-08-06 | 1994-02-17 | Michael Kahn | Conformationally restricted mimetics of reverse turns and peptides containing the same |
US6184223B1 (en) * | 1995-10-27 | 2001-02-06 | Molecumetics Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
US5929237A (en) | 1995-10-27 | 1999-07-27 | Molecumetics Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
US6013458A (en) * | 1995-10-27 | 2000-01-11 | Molecumetics, Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
US6410245B1 (en) | 1998-04-01 | 2002-06-25 | Affymax, Inc. | Compositions and methods for detecting ligand-dependent nuclear receptor and coactivator interactions |
US6294525B1 (en) | 1999-09-01 | 2001-09-25 | Molecumetics Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
US7576084B2 (en) * | 2001-10-12 | 2009-08-18 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US20040072831A1 (en) * | 2001-10-12 | 2004-04-15 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
CN100475816C (zh) | 2001-10-12 | 2009-04-08 | 中外药品株式会社 | 回折模拟物及其相关的方法 |
US7232822B2 (en) * | 2001-10-12 | 2007-06-19 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US7566711B2 (en) * | 2001-10-12 | 2009-07-28 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
US7671054B1 (en) * | 2001-10-12 | 2010-03-02 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
AU2003249539A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2004035587A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Myriad Genetics, Inc. | Reverse-turn mimetics and composition and methods relating thereto |
WO2005021025A2 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Choongwae Pharma Corporation | MODULATION OF β-CATENIN/TCF ACTIVATED TRANSCRIPTION |
AU2006227776A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Institute For Chemical Genomics | Alpha-helix mimetics and methods relating to the treatment of fibrosis |
US20080009500A1 (en) | 2005-11-08 | 2008-01-10 | Michael Kahn | Alpha-helix mimetics and methods relating to the treatment of fibrotic disorders |
AU2006311433B2 (en) | 2005-11-08 | 2012-06-28 | Choongwae Pharma Corporation | Alpha-helix mimetics and method relating to the treatment of cancer stem cells |
CN101495120A (zh) * | 2006-05-30 | 2009-07-29 | 中外制药株式会社 | 用于诱导或抑制干细胞分化的组合物 |
US7855534B2 (en) * | 2007-08-30 | 2010-12-21 | International Business Machines Corporation | Method for regulating a voltage using a dual loop linear voltage regulator with high frequency noise reduction |
HUE025831T2 (en) * | 2008-06-06 | 2016-04-28 | Prism Pharma Co Ltd | Alpha-helix mimetics and related procedures |
-
2009
- 2009-06-05 HU HUE09758459A patent/HUE025831T2/en unknown
- 2009-06-05 CN CN2013102886794A patent/CN103450221A/zh active Pending
- 2009-06-05 KR KR1020117000138A patent/KR101671535B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-05 US US12/996,372 patent/US8455488B2/en active Active
- 2009-06-05 DK DK09758459.3T patent/DK2303887T3/en active
- 2009-06-05 ES ES09758459.3T patent/ES2552239T3/es active Active
- 2009-06-05 BR BRPI0911383-5A patent/BRPI0911383B1/pt active IP Right Grant
- 2009-06-05 CN CN200980120602.8A patent/CN102046628B/zh active Active
- 2009-06-05 RU RU2010154114/04A patent/RU2512538C2/ru active
- 2009-06-05 MX MX2010013277A patent/MX2010013277A/es active IP Right Grant
- 2009-06-05 WO PCT/JP2009/060718 patent/WO2009148192A1/en active Application Filing
- 2009-06-05 PL PL09758459T patent/PL2303887T3/pl unknown
- 2009-06-05 CA CA2726673A patent/CA2726673C/en active Active
- 2009-06-05 EP EP20130172139 patent/EP2650295A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-05 JP JP2011512295A patent/JP5530427B2/ja active Active
- 2009-06-05 SI SI200931309T patent/SI2303887T1/sl unknown
- 2009-06-05 EP EP09758459.3A patent/EP2303887B1/en active Active
- 2009-06-05 PT PT97584593T patent/PT2303887E/pt unknown
- 2009-06-05 AU AU2009255042A patent/AU2009255042B2/en active Active
-
2010
- 2010-11-23 IL IL209533A patent/IL209533A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-09-30 HK HK11110377.9A patent/HK1156030A1/zh unknown
-
2013
- 2013-06-03 US US13/908,235 patent/US9193734B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2292337C2 (ru) * | 2002-02-19 | 2007-01-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Конденсированные производные пиридазина и лекарственные препараты, содержащие данные соединения в качестве активного ингредиента |
US6762185B1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-07-13 | Choongwae Pharma Corporation | Compounds useful for treatment of cancer, compositions containing the same, and methods of their use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Piergentili A., et al: "Solution-phase synthesis of ICG-001, a beta-turn peptidomimetic molecule inhibitor of beta-catenin-Tcf-mediated transcription", Tetrahedron, 63(52), 2007, pp.12912-12916 . * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2729936C2 (ru) * | 2015-06-16 | 2020-08-13 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противораковое средство |
RU2723551C2 (ru) * | 2015-06-23 | 2020-06-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Кристалл (6S,9aS)-N-бензил-8-({ 6-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]пиридин-2-ил} метил)-6-(2-фтор-4-гидроксибензил)-4,7-диоксо-2-(проп-2-ен-1-ил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамида |
RU2801811C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2023-08-16 | Холосмедик | Новое соединение и содержащая это соединение фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8455488B2 (en) | 2013-06-04 |
CN102046628A (zh) | 2011-05-04 |
KR101671535B1 (ko) | 2016-11-01 |
ES2552239T3 (es) | 2015-11-26 |
JP2011522037A (ja) | 2011-07-28 |
IL209533A (en) | 2016-11-30 |
AU2009255042A2 (en) | 2011-01-20 |
CN102046628B (zh) | 2015-04-15 |
PT2303887E (pt) | 2015-11-17 |
MX2010013277A (es) | 2011-04-27 |
US9193734B2 (en) | 2015-11-24 |
CN103450221A (zh) | 2013-12-18 |
SI2303887T1 (sl) | 2015-12-31 |
IL209533A0 (en) | 2011-01-31 |
EP2303887B1 (en) | 2015-08-05 |
HK1156030A1 (zh) | 2012-06-01 |
CA2726673C (en) | 2016-09-13 |
CA2726673A1 (en) | 2009-12-10 |
US20130267482A1 (en) | 2013-10-10 |
AU2009255042A1 (en) | 2009-12-10 |
RU2010154114A (ru) | 2012-07-20 |
US20110092459A1 (en) | 2011-04-21 |
WO2009148192A1 (en) | 2009-12-10 |
EP2650295A1 (en) | 2013-10-16 |
BRPI0911383B1 (pt) | 2021-08-31 |
AU2009255042B2 (en) | 2014-05-15 |
KR20110025952A (ko) | 2011-03-14 |
BRPI0911383A2 (pt) | 2019-02-26 |
PL2303887T3 (pl) | 2016-01-29 |
DK2303887T3 (en) | 2015-11-02 |
EP2303887A1 (en) | 2011-04-06 |
JP5530427B2 (ja) | 2014-06-25 |
HUE025831T2 (en) | 2016-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2512538C2 (ru) | Альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними | |
US20180305373A1 (en) | Alpha helix mimetics and methods relating thereto | |
JP5545573B2 (ja) | アルファへリックスミメティック及び関連の方法 | |
US20140051706A1 (en) | Alpha helix mimetics and methods relating thereto |