MX2011007326A - Inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa con una porcion de enlace de cinc. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a deazapurinas, tienopirimidinas y furopirimidinas con derivados basados en porción de enlace a cinc y su uso en el tratamiento de enfermedades o desordenes relacionados con fosfoinositida 3- quinasa tales como cáncer. La presente solicitud se refiere además al tratamiento de enfermedades o desordenes relacionados con histona deacetilasa relacionados tanto con histona deacetilasa como fosfoinositida 3-quinasa.

Description

INHIBIDORES DE FOSFOINOSITIDA 3-QUINASA CON UNA PORCIÓN DE ENLACE DE CINC SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de las Solicitudes Provisionales de patentes de los E.U.A. Nos. de Serie 61/143,271, presentada en enero 8, 2009, y 61/172,580, presentada en abril 24, 2009. Todas las enseñanzas de las solicitudes anteriores se incorporan aquí por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfoinositidas (PIs), que son derivados fosforilados de fosfatidilinositol, esencialmente están en células eucarióticas , regulan procesos nucleares, dinámicas de citoesqueleto, señalización y tráfico de membrana. Entre las enzimas involucradas en metabolismo PI, Pl3-quinasas (PI3K) han atraído atención especial debido a sus propiedades oncogénicas y potencial como blancos de droga. Pl3-quinasas fosforilan fosfatidilinositoles o PIs en la posición 3 del anillo inositol. (Lindmo et. al. Journal of Cell Science 119, 605-614, 2006). Los fosfolípidos 3-fosforilados generados por actividad PI3K ligan al dominio de homología pleckstrina (PH) de proteína quinasa B (PKB), provocando translocación de PKB a la membrana celular y subsecuente fosforilación de PKB. PKB fosforilado inhibe proteínas que inducen apoptosis tales como FKHR, Bad, y caspasas, y se considera que juega un papel importante en avance de cáncer.

Las Pl3Ks se dividen en las clases I-III, y la clase I además es subclasificada en las clases la y Ib. Entre estas isoformas, las enzimas de clase la se considera que juegan el papel más importante en proliferación celular, en respuesta a la activación de la ruta tirosina quinasa-factor de crecimiento (Hayakawa et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 6847-6858, 2006) . Tres mutaciones frecuentes en cáncer activan constitutivamente Pl3Ka, y cuando se expresan en células, dirigen la transformación oncogénica y activación crónica de señalización corriente abajo por moléculas tales como PKB, S6K y 4E bpl que se ve comúnmente en células de cáncer. (Stephens et. al., Current Opinión in Pharmacology, 5(4) 357-365, 2005) . Como tales, las Pl3-quinasas son blancos atractivos para el tratamiento de enfermedades proliferativas .

Hay varios inhibidores de Pl3-quinasa conocidos incluyendo Wortmannin y LY294002. Aunque wortmannina es un inhibidor PI3K potente con bajo valor IC50 nanomolar, tiene baja actividad anti-tumor in vivo. (Hayakawa et al, Bioorg Med Chem 14(20), 6847-6858 (2006)). Recientemente, un grupo de compuestos de quinazolina substituida con morfolina, piridopirimidina y tienopirimidina, se ha reportado que es efectivo para inhibir PI3kinasa pllOa. (Hayakawa, 6847-6858) . Dosis orales de un compuesto de tienopirimidina sustituido con morfolina (GDC-0941) ha mostrado supresión de tumor en xenoinjertos de glioblastoma in vivo. (Folkes et . al., Journal of Medicinal Chemistry, 51, 5522-5532, 2008). Las siguientes publicaciones describen una serie de inhibidores de Pl3-quinasa basados en tienopirimidina, piridopirimidina y quinazolina: WO · -2008/073785; WO 2008/070740; WO 2007/127183; publicación de patente de los' E.U.A. No. 20080242665.

LY294002 Wortmannina GDC-0941 La acetilación de histona es una modificación reversible, con desacetilación que es catalizada por una familia de enzimas denominada histona deacetilasas (HDACs) . HDAC se representan por 18 genes en humanos y se dividen en cuatro clases distintas (J Mol Biol , 2004, 338:1, 17-31). En mamíferos HDAC's clase I (HDAC1-3, y HDAC8 ) están relacionadas a RPD3 HDAC de levadura, clase 2 (HDAC4-7, HDAC y HDAC10) relacionadas a HDAl de levadura, clase 4 (HDAC11), y clase 3 (una clase distinta que abarca las sirtuinas, que están relacionadas con Sir2) de levadura.

Csordas, Biochem. J., 1990, 286: 23-38 ilustra que las histonas son sujetas a acetilación post-traducción de los grupos e-amino de residuos lisina N-terminales , una reacción catalizada por histona acetil transferasa (HAT1) . La acetilación neutraliza la carga positiva de la cadena lateral lisina, y se considera que impacta la estructura de cromatina. Sin duda, el acceso de factores de transcripción a plantillas de cromatina se mejora por hiperacetilación de histona, y enriquecimiento en histona subacetilada H4 se ha encontrado en sitios silenciosos de transcripción del genoma (Taunton et al., Science, 1996, 272:408-411) . En el caso de genes supresores de tumor, el silenciado de transcripción debido a modificación de histona puede llevar a transformación oncogénica y cáncer.

Varias clases de inhibidores HDAC actualmente se evalúan por investigadores clínicos. Ejemplos incluyen derivados de ácido hidroxámico, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) , PXD101 y LAQ824, actualmente están en desarrollo clínico. En la clase benzamida de inhibidores HDAC, MS-275, MGCD0103 y CI-994 han alcanzado pruebas clínicas. Mourne et al. (Abstract #4725, AACR 2005), demuestra que la modificación tiofenilo de benzamidas mejora significativamente la actividad inhibitoria HDAC contra HDAC1.

El Blanco de Rapamicina en Mamífero (mTOR) es una proteína de señalización que está corriente debajo de múltiples rutas de señalización, incluyendo la ruta PI3K/Akt.

Señalización celular a través de mTOR controla una variedad de respuestas celulares, incluyendo respuestas a nutrientes y factores de crecimiento . Los inhibidores mTOR actualmente están en uso clínico para prevención de rechazo a transplante. Sin embargo, la capacidad de estos compuestos para encoger tumores sugiere su uso potencial como agentes anti-cáncer. El efecto de inhibidores mTOR en células de cáncer, puede surgir de inhibición de la ruta Pl3/Akt. La inhibición de mTOR también reduce los niveles VEGF, resultando en un efecto antiangiogénico que también puede contribuir a encogimiento de tumor. Reciente investigación sugiere que la inhibición de múltiples blancos en la ruta PI3K/Akt proporciona mejorada actividad anticáncer. De esta manera, compuestos que inhiben tanto PI3K como mTOR, son convenientes .

Ciertos cánceres se han tratado efectivamente con este enfoque combinatorio; sin embargo, regímenes de tratamiento utilizando un cóctel de drogas citotóxicas, a menudo se limita por toxicidades limitantes de dosis e interacciones de droga-droga. Avances más recientes con drogas dirigidas molecularmente, han proporcionado nuevos enfoques a tratamiento de combinación para cáncer, permitiendo que múltiples agentes dirigidos sean utilizados en forma simultánea, o combinando estas dos terapias con quimioterapéuticas estándar o radiación para mejorar el resultado sin alcanzar toxicidades limitantes de dosis. Sin embargo, la capacidad para utilizar estas combinaciones actualmente está limitada a drogas que muestran propiedades farmacodinámicas y farmacológicas compatibles. Además, los requerimientos regulatorios para demostrar seguridad y eficacia de terapias de combinación pueden ser más costosos y prolongados que las correspondientes pruebas de un solo agente. Una vez aprobadas, las estrategias de combinación también pueden asociarse con costos incrementados a los pacientes, así como disminuido cumplimiento del paciente debido a los requeridos paradigmas de dosificación más intrincados.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a deazapurinas , tienopirimidinas y furopirimidinas con derivados basados en porción de enlace de cinc y su uso en el tratamiento de enfermedades y desórdenes relacionados a PI3K tales como cáncer. Los compuestos de la presente invention además pueden actuar como inhibidores HDAC o matriz metaloproteinasa (MMP) en virtud de su capacidad para ligar iones cinc. De manera sorprendente, estos compuestos son activos en múltiples blancos terapéuticos y son efectivos para tratar enfermedad. Aún más, en algunos casos, se ha encontrado de manera más sorprendente que los compuestos tienen mejorada actividad cuando se comparan con las actividades de combinaciones de moléculas separadas individualmente que tienen actividad PI3-quinasa y HDAC. En otras palabras, la combinación de Pl3-quinasas e inhibidores. HDAC en una sola molécula puede proporcionar un efecto sinergístico en comparación con las Pl3-quinasas . En otra modalidad, ciertos compuestos de la presente invención también inhiben mTor o además de tener actividad Pl3-quinasa y HDAC.

De acuerdo con esto, un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula general (I) : Fórmula I o su isómero geométrico, enantiómero, diastereómero, racemato, sal o prodroga farmacéutica aceptable, en donde representa un enlace sencillo o doble; q, r y s son independientemente 0 o 1, en donde al menos uno de q , r y s es 1 ; de preferencia uno de q, r y s es 1 y el resto son 0; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es O, 1 o 2, de preferencia es 0 ó 1; t es 0 o 1; de preferencia cuando s es 1, t es 0; X y Y son independientemente CRi, N(R8), S o O; en donde cuando uno de X y Y es CRi, el otro es N(R8), S o O; de preferencia X es S y Y es CRi; Gi es CRi, S, 0, NRio o NS (0)'2Rio; G2 es arilo substituido o sin substituir, heteroarilo substituido o sin substituir o heteroc clico substituido o sin substituir; G3 es Ci-C8 alquilo substituido o sin substituir, C2-C8 alquenilo substituido o sin substituir o C2-C8 alquinilo substituido o sin substituir; cada R8 es independientemente hidrógeno, acilo, alifático o alifático substituido; cada Rx y R2 está ausente o es seleccionada independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, N02, sulfonilo, aciío, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido; Ra es alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Rb es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; o Ra y ¾>/ junto con el átomo de nitrógeno al cual se conectan, forman un grupo heterocícico opcionalmente substituido; Rio se elige de hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido; de preferencia Rio es hidrógeno, acilo, alifático o alifático substituido; B es un enlazador; y C se elige de: cuando W es 0 b S; J es O, NH o NCH3; y R31 es hidrógeno alquilo inferior; en donde W es O o S; Y2 es ausente, N, o CH; Z es N o CH; R32 y R34 son independientemente hidrógeno, hidroxi, grupo alifático, siempre que si R32 y R34 ambos están presentes, uno de R32 o R34 debe ser hidroxi y si Y2 está ausente, R34 debe ser hidroxi; y R33 es hidrógeno o grupo alifático; cuando W es 0 o S; Yi y Zi son independientemente N, C o CH; y cuando Z, Y2, y W son como se definió previamente; Rn y R12 se eligen independientemente de hidrógeno o alifático; R21, R22 y R23 se eligen independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialguilamino, CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido.

En otra modalidad, cada Ri y R2 es independientemente ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido; arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo substituido .

Otro aspecto de la invención proporciona métodos para inhibir actividad de PI3 quinasa, al poner en contacto una PI3 quinasa con una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o su estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito o sal o prodroga farmacéutica aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una primer modalidad de los compuestos de la presente invención están compuestos representados por Fórmulas (I) como se ilustró anteriormente, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales o prodrogas y solvatos farmacéuticos aceptables de los mismos .

En una modalidad, los compuestos de la presente invención son compuestos representados por la Fórmula (II) o Fórmula (III) , o su isómero geométrico, enantiómero, diastereómero, racemato, sal o prodroga farmacéutica aceptable: (?) en donde representa un enlace sencillo o doble y Gi, G2, G3, Ri, R2/ X, Y, n, p, q, r, s, B y C son como se definió anteriormente. De preferencia en la Fórmula (III), q es 1 y r es 0.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son compuestos representados por Fórmulas (IV) y (V) como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos , sales farmacéuticas aceptables y prodrogas : Fórmula IV Fórmula V, en donde representa un enlace sencillo o doble; Gi, G2, Ri, R2, Re, n, p, q, r, s, B y C son como se definió anteriormente; y G4 is NR8, S o O, de preferencia S. De preferencia Gi es O.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención están compuestos representados por Fórmulas (VI) o (VII) como se ilustra a continuación, y sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales y prodrogas farmacéuticamente aceptables: Fórmula VI Fórmula VII, en donde --' representa un enlace sencillo o doble; Gi, G4, Ri, R2, Re, n, p, q, r, s, B y C son como se definió anteriormente; m es 0, 1, 2 ó 3; y R3 se elige de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino , CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido .

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención están compuestos representados por Fórmulas (VIII) y (IX) como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales y prodrogas farmacéuticas aceptables de los mismos : Fórmula VIII Fórmula IX, en donde representa un enlace sencillo o doble; d, G4, Ri, R2, R3, Rs, n, m, p, q, , s, B y C son como se definió anteriormente; y o es l, 2, 3 o 4.

En modalidades preferidas de los compuestos de las Fórmulas I, II, IV, V, VI y VII, q y r son 0 y s es 1. En otra modalidad preferida q es 1, mientras que r y s son 0. En otra modalidad preferida q y s son 0 y r es 1.

En modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula III, r es 0 y q es 1.

En modalidades preferidas de los compuestos de las Fórmulas VIII y IX, q es 1 y s es 0.

En una modalidad preferida B es un Ci-C8 alquilo en donde uno o más CH2 pueden reemplazarse opcionalmente por O, S, S02, NR8 o -CONH-, C es -C(0)N(H)0H, y ¾ es -0. En otra modalidad preferida, B es un Ci-Cg alquilo en donde uno o más CH2 pueden estar reemplazados opcionalmente por O, S, S02, NR8 o -CONH-, C es -C(0)N(H)0H, y G2 es -NS(0)2CH3. En otra modalidad preferida, B es un grupo arilo, heteroarilo, C1-C10- alquilarilo, Ci-Cio-alquilheteroarilo, ,Ci-Cio-alquilheterociclilarilo, C1-C10-alquilheterociclilheteroarilo, Ci-C10-alquil eterociclilaril-Ci-Cio-alquilo, o Ci-Cio-alquilheterociclilheteroaril-Ci-Ci0-alquilo en donde uno o más CH2 pueden estar reemplazados opcionalmente por 0, S, S02, NR8 o -CO H-, y d es -0 o -NS(0)2CH3.

En otra modalidad de los compuestos de la presente invención están compuestos representados por Fórmula (X) y (XI) como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sus sales o prodrogas farmacéuticas aceptables: Fórmula X Fórmula XI, en donde representa un enlace sencillo o doble; Gi, G2, G4, Ra, R. i 2 n, p, q, s, B y C están como se definió anteriormente; y o es 1, 2, 3 o 4. En modalidades preferidas, G2 es fenilo opcionalmente substituido, piridilo, pirimidilo, indolilo, indazolilo, piridopirrolilo, , pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o benzimidazolilo .

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención están compuestos representados por Fórmula (XII) y (XIII) como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables : Fórmula XII Fórmula XIII, en donde representa un enlace sencillo o doble; Gi, G4, Ra, Rb, Ri, R2, R3, Re, n, p, q, r, s, B y C son como se definió anteriormente; m es O, 1, 2 ó 3; y o es 1, 2, 3 Ó 4.

En una modalidad preferida de los compuestos de las Fórmulas X-XIII, q es 0 y s es 1. En otra modalidad preferida, q es 1 y s es 0. En una. modalidad preferida, B es C1-C8 alquilo en donde uno o más CH2 puede reemplazarse opcionalmente por 0, S, S02, NR8 o -CONH-, C es -C(0)N(H)0H, y Gi es -0. En otra modalidad preferida, B es un Ci-C8 alquilo en donde uno o más CH2 pueden ser reemplazados opcionalmente por 0, S, S02, NRg o -CONH-, C es -C(O)N(H)0H, y Gx es -NS(0)2CH3.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención están compuestos representados por las Fórmulas XIV y XV como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales o prodrogas farmacéuticas aceptables : Fórmula XIV Fórmula XV, en donde d, G2, n, p, B, C, Ri y R2 son como se definió anteriormente. En modalidades preferidas, G2 es opcionalmente substituido fenilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, indazolilo, piridopirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o benzimidazolilo .

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención están compuestos representados por las Fórmulas XVI y XVII como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales o prodrogas f rmacéuticas aceptables de los mismos: en donde Gi, n, m, p, B, C, Ri, R2, R3 y Ra son como se definió anteriormente.

Una modalidad preferida de los compuestos de las Fórmulas IX-XVII es cuando B es un Ci-Cs alquilo en donde uno o más CH2 pueden ser reemplazados opcionalmente por O, S, S02, N(R8) , -CO H-, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, grupo heterocíclico o heterocíclico substituido, C es -C{0)N(H)OH, y Gx es 0. Otra modalidad preferida es cuando B es un Ci-C8 alquilo en donde uno o más CH2 puede ser reemplazado opcionalmente por 0, S, S02, NRs, -CONH-, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, grupos heterocíclico o heterocíclico substituido, C es -C(0)N(H)0H, y Gi es -NS(0)2CH3.

En otra modalidad de los compuestos de la presente invención están compuestos representados por Fórmula XVIII o la Fórmula XIX, como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereomeros, racematos, sales o prodrogas farmacéuticas aceptables: xvm en donde n, m, p, B, C, Ri, R2, R3, y Rs son como se definió anteriormente .

En otra modalidad de los compuestos de la presente invención están compuestos representados por Fórmula XX como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereomeros, racematos, sales o prodrogas farmacéuticas aceptables : Fórmula XX, en donde n, p, Y2, W, Z, ¾, G4, G2, Ri, R2, R3 , R32, R33 y R3 son como se definió anteriormente; i está ausente, O, S, NR8, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, SO, S02 o C=0; M2 está ausente, C1-C6 alquilo, O, R8, , heterocíclico, arilo, heteroarilo, o C=0; M3 está ausente, 0, NR8, S, SO, S02, CO, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico; M4 está ausente, O, NR8, heteroarilo, heterocíclico o arilo; y M5 está ausente, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8alquinilo, heteroarilo, heterocíclico o arilo. En modalidades preferidas, G2 es opcionalmente substituido fenilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, indazolilo, piridopirrolilo , pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o benzoimidazolilo . En modalidades más preferidas, G2 es opcionalmente substituido fenilo, piridilo, pirimidilo, indazolilo, pirrolilo o benzimidazolilo .

En otra modalidad de los compuestos de la presente invención están compuestos representados por la Fórmula (XXI) como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales o prodrogas farmacéuticas aceptables : Fórmula XXI, en donde n, m, p, Y2, W, Z, Gi, G4, Ri, R2, R3, e, R32, R33, 34 y M1-M5 son como se definió anteriormente.

En otra modalidad de los compuestos de la presente invención están compuestos representados por La Fórmula (XXII) como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales o prodrogas frmacéuticas aceptables: Fórmula XXII, en donde Gi, G2, G4, n, p, Ri, R2 y R3 son como se definió anteriormente; t, v y w son independientemente 0, 1, 2 o 3 ; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; G5 está ausente, Ci-C8 alquilo o un Ci-Ce alquilo interrumpido por uno o más O, S, S(O), S02, N(R8), o C(0); de preferencia Gs is -N(R8) -Ci-C4-alquilo, t es 1 y u es 0 ; G6 se elige de CRi o NR8, en donde Ri y R8 son como se definió anteriormente; G7 se elige de -CRi, -NR8, S o O en donde Ri y R8 son como se definió anteriormente; o G7 se elige de -C(Ri)2, y -N; R5 y R6 son independientemente seleccionados de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido. En modalidades preferidas, G2 es opcionalmente substituido fenilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, indazolilo, piridopirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o benzimidazolilo . En modalidades más preferidas, G2 es fenilo opcionalmente substituido, piridilo, pirimidilo, indazolilo, pirrolilo o benzimidazolilo. De preferencia, cuando G7 es CRi o N, el anillo pirimidina se liga directamente a G7.

En otra modalidad de los compuestos de la presente invención, están compuestos representados por la Fórmula XXIII como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales o prodrogas farmacéuticas aceptables: Fórmula XXIII, en donde Gi, G4, n, m, p, Ri, R2, R3, Rs, t, v, w, u, G5/ G6, y G7 son como se definió anteriormente.

En otra modalidad de los compuestos de la presente invención están compuestos representados por la Fórmula (XXIV) como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales o prodrogas farmacéuticas aceptables : Fórmula XXIV, en donde Gi, G2, G4; G5, n, p, w, u, Ri, R2, R3 y 6 son como se definió anteriormente. En modalidades preferidas, G2 es opcionalmente substituido fenilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, indazolilo, piridopirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo o benzimidazolilo. En modalidades más preferidas, Gi es 0, G2 es opcionalmente substituido fenilo, piridilo, pirimidilo, indazolilo, pirrolilo o benzimidazolilo, G5 es -N(R8) -Ci-C4-alquilo y u es 0.

En otra modalidad de los compuestos de la presente invención son compuestos representados por la Fórmula (XXV) como se ilustra a continuación, o sus isómeros geométricos isómeros, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sasles y prodrogas farmacéuticas aceptables : Fórmula XXV, En modalidades más preferidas de los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, X, XI, XIV, XV, XVIII, XX, XXII y XXIV, G2 se elige del grupo: De preferencia en estos grupos, m es 1 y R3 es hidroxilo, hidroximetilo , amino, acilamino, tal como acetilamino o metilamino. En otra modalidad preferida, G2 se elige de los grupos mostrados a continuación: en donde R3, R8 y m son como se definió anteriormente.

En ciertas modalidades preferidas de los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, X, XI, XIV, XV, XVIII, XX, XXII y XXIV, G2 son grupos monoarilo o monoheteroarilo opcionalmente substituidos. En modalidades más preferidas, G2 es fenilo, piridilo, pirimidilo o pirrolilo con uno o más substituyentes que incluyen pero no están limitados a hidroxilo, hidroximetilo , amino y amino substituido; Gi es 0, G5 es -N(R8) -Ci-C4-alquilo y u es 0. Por ejemplo, G2 puede ser fenilo, piridilo, pirimidilo o pirrolilo substituido por un grupo hidroxilo, hidroximetilo, acetilamino, amino o metilamino. Estos compuestos tienen actividad inhibitoria significante hacia mTOR, así como PI3 quinasa y HDAC .

La modalidad más preferida para C es : en donde R33 se elige de hidrógeno y alquilo inferior.

En una modalidad preferida, el B bivalente es un enlace directo o un alquilo recto o ramificado, substituido o sin substituir, alquenilo substituido o sin substituir, alquinilo substituido o sin substituir, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo , heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilalquilo, alquilarilalquenilo, alquilarilalquinilo, alquenilarilalquilo, alquenilarilalquenilo, alquenilarilalquini alquinilarilalquilo , alquinilarilalquenilo, alquinilarilalguinilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheteroarilalquenilo , alquilheteroarilalquinilo , alquenilheteroarilalquilo , alquenilheteroarilalquenilo, alquenilheteroarilalquinilo , alquinilheteroarilalquilo , alquinilheteroarilalquenilo , alquinilheteroarilalquinilo, alquilheterociclilalquilo , alquilheterociclilalquenilo, alquilhererociclilalquinilo , alquenilheterociclilalquilo , alquenilheterociclilalquenilo , alquenilheterociclilalquinilo, alquinilheterociclilalquilo, alquinilheterociclilalquenilo, alquinilheterociclilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo, alquinilarilo, alquilheteroarilo, alquenilheteroarilo, o alquinilheteroarilo, en el que uno o más metilenos pueden estar interrumpidos o terminados por O, S, S(O), S02, N(R8) , C(O), arilo substituido o sin substituir, heteroarilo substituido o sin substituir, heterocíclico substituido o sin substituir; estos enlazadores B divalentes incluyen pero no están limitados a alquilo, alquenilo, alqunilo, alquilarilo, alquenilarilo, alquinilarilo, alquilheterociclilarilo, alquilheterociclilarilalquilo, alquilheterociclilheteroarilo , alquilheterociclilheteroarilalquilo, alcoxiarilo, alquilaminoarilo, alcoxialquilo , alquilaminoalquilo , alquilheterocicloalquilo , alquilheteroarilalquilo , alquilamino, N (R8) alquenilo, N (R8) alquinilo, N(R8) alcoxialquilo, N(R8) alquilaminoalquilo, N(R8) alquilaminocarbonilo, N(R8) alquilarilo, N (R8) alquenilarilo, N (R8) alquinilarilo, N(R8) alcoxiarilo, N(R8)alquilaminoarilo, N (R8) cicloalquilo, N(R8)arilo, N(R8)heteroarilo, N (R8) heterocicloalquilo , N(R8) alquilheterocicloalquilo, alcoxi, O-alquenilo, 0-alquinilo, O-alcoxialquilo , O-alquilaminoalquilo, 0-alquilaminocarbonilo, O-alquilarilo, O-alquenilarilo, 0-alquinilarilo, O-alcoxiarilo, O-alquilaminoarilo, 0-cicloalquilo, 0-arilo, O- eteroarilo, O-heterocicloalquilo, O-alquilheterocicloalquilo, C(0) alquilo, C (0) -alquenilo, C (0) alquinilo, C (0) alquilarilo , C (0) alquenilarilo, C (0) alquinilarilo, C (0) alcoxialquilo, C (0) alquilaminoalquilo, C (0) alquilaminocarbonilo, C (0) cicloalquilo, C(0)arilo, C (O)heteroarilo, C (O)heterocicloalquilo, C0N(R8) , CO (R8) alquilo, CO (R8) alquenilo, CON (R8) alquinilo, CON (R8) alquilarilo, CON (R8) alquenilarilo , CON (R8) alquinilarilo , CON (R8) alcoxialquilo, CON (R8) alquilaminoalquilo, CON (R8) alquilaminocarbonilo, CON (R8) alcoxiarilo, C0N(R8) alquilaminoarilo, CO (R8) cicloalquilo, C0N(R8) arilo, CON (R8) heteroarilo , CON (R8) heterocicloalquilo, CON { R8 ) alquilheterocicloalquilo , . N (R8 ) C (0) alquilo , N(R8)C (0) alquenilo, N(R8)C (0) -alquinilo, N(R8)C (0) alquilarilo, N(R8)C (0) alquenilarilo, N(R8) C (0) alquinilarilo, N(R8) C (O) alcoxialquilo , N (R8) C (O) alquilaminoalquilo , N(R8) C (O) alquilaminocarbonilo, N (R8) C (0) alcoxiarilo, N(R8) C (0) alguilaminoarilo, N(R8)C (0) cicloalquilo, N(R8)C(0)arilo, N(R8)C (O)heteroarilo, N(R8)C (O)heterocicloalquilo, N(R8)C(0)alguilheterocicloalguilo, NHC(0) H, HC(0) H-alquilo, NHC (O) H-alquenilo, HC (O)NH-alquinilo, NHC(0)NH-alquilarilo, NHC (O)NH-alquenilarilo , NHC (O) H-alquinilarilo, NHC (O)NH-alcoxiarilo, HC(0)NH-alquilaminoarilo, NHC(0) H-cicloalquilo, NHC (O) NH-arilo, NHC (0) H-heteroarilo , NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC (0) H-alquilheterocicloalquilo , S-alquilo, S-alquenilo, S-alquinilo, S-alcoxialquilo, S-alquilaminoalquilo, S-alquilarilo, S-alquilaminocarbonilo, S-alquilarilo, S-alquinilarilo, S-alcoxiarilo, S-alquilaminoarilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo , S-heterocicloalquilo, S-alquilheterocicloalquilo, S(0) alquilo, S (0) alquenilo, S (0) alquinilo, S (0) alcoxialquilo, S (0) alquilaminoalquilo, S (0) alquilaminocarbonilo, S (0) alquilarilo, S (0) alquenilarilo, S (0) alquinilarilo, S (0) alcoxiarilo, S (0) alquilaminoarilo, S (0) cicloalquilo , S(0)arilo, S (0) heteroarilo, S (O)heterocicloalquilo, S (0) alquilheterocicloalquilo, S (0) 2alquilo , S (0) 2alquenilo , S (0) 2alquinilo, S (0) 2alcoxialquilo, S (0) 2alquilaminoalquilo, S (0) 2alquilaminocarbonilo, S (0) 2alquilarilo, S (0) 2alquenilarilo, S (0) 2alquinilarilo, S (0) 2alcoxiarilo, S (O) 2alquilaminoarilo, S (O) 2cicloalquilo , S(0)2arilo, S (O)2heteroarilo, S (0) 2heterocicloalquilo, S (O) 2alquilheterocicloalquilo, S (0) 2heterociclilalquilo, S (O)2heterociclilalquenilo, S (0) 2heterociclilalquinilo, S02NH, S02 H-alquilo, S02 H-alquenilo , S02 H-alquinilo, S02NH-alquilarilo, S02NH-alquenilarilo, S02 H-alquinilarilo, S02NH-cicloalquilo, S02 H-arilo, S02 H-heteroarilo , S02NH-heterocicloalquilo , S02NH-alquilheterocicloalquilo , alquilariloxialcoxi , alquilariloxialquilamino , alquilarilaminoalcoxi , alquilarilaminoalquilamino, alquilarilalquilaminoalcoxi , alquilarilalquilaminoalcoxi , alquenilariloxialcoxi , alquenilariloxialquilamino , alquenilarilaminoalcoxi , alquenilarilaminoalquilamino , alquenilarilalquilaminoalcoxi , alquenilarilalquilaminoalquilamino .

En una modalidad más preferidas, B es un alquilo de cadena recta, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo , arilalquinilo, heteroar lalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ciclo lquilo , cicloalquenilo, alquilarilalquilo, alquilarilalquenilo, alquilarilalquinilo, alquenilarilalquilo, alquenilarilalquenilo, alquenilarilalquinilo, alquinilarilalquilo., alquinilarilalquenilo, alquinilarilalquinilo, alquilheteroarilalquilo , alquilheteroarilalquenilo , alquilheteroarilalquinilo , alquenilheteroarilalquilo , alquenilheteroarilalguenilo , alquenilheteroarilalquinilo , alquinilheteroarilalquilo, alquinilheteroarilalquenilo , alquinilheteroarilalquinilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilalquenilo, alquilhererociclilalquinilo, alquenilheterociclilalquilo, alquenilheterociclilalquenilo, alquenilheterociclilalquinilo , alquinilheterociclilalquilo , alquinilheterociclilalquenilo , alquinilheterociclilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo, alquinilarilo, alquilheteroarilo, alquenilheteroarilo , o alquinilheteroarilo . Uno o más metilenos pueden estar interrumpidos o terminados por -O-, -N(R8)-, -C(0)-, -C(0)N(R8)-, o -C(0)0-. De preferencia, el grupo C se conecta a B mediante una porción alifática dentro de B.

En una modalidad, el enlazador B está entre 1-24 átomos, de preferencia 4-24 átomos, de preferencia 4-18 átomos, más preferiblemente 4-12 átomos, y más preferible aproximadamente 4-10 átomos.

En una modalidad preferida, B se elige de Ci-Cio alquilo de cadena recta, Ci-Cio alquenilo, Ci-Cio alquinilo, Ci-Cio alcoxi, alcoxi Ci-Ci0alcoxi, Ci-Cio alquilamino, alcoxiCi-Cioalquilamino, Ci-Cio alquilcarbonilamino , Ci-Cio alquilaminocarbonilo, ariloxiCi-Cioalcoxi , ariloxiCi- Cioalquilamino , ariloxiCi-Cioalquilamino carbonilo, C1-C10-alquilaminoalquilaminocarbonilo, C1-C10 alquil (N-alquil ) aminoalquil-aminocarbonilo , alquilaminoalquilamino , alquilcarbonilaminoalquilamino , alquil (N-alquil) aminoalquilamino, (N-alquil ) alquilcarbonilaminoalquilamino , alquilaminoalquilo , alquilaminoalquilaminoalquilo , alquilpiperazinoalquilo , piperazinoalquilo , alquilpiperazino, alquenilariloxiCi-Cioalcoxi , alquenilarilaminoCi-Cioalcoxi , alquenilarillalquilaminoCi-Cioalcoxi, alquenilariloxiCi-Cioalquilamino , alquenilariloxiCi-Ci0alquilaminocarbonilo , piperazinoalq ilarilo , heteroarilCi-Cioalquilo , heteroarilC2-Cioalquenilo, heteroarilC2-Cioalquinilo , heteroarilCi- Ci0alquilamino, heteroarilCi-Ci0alcoxi, heteroariloxiCi-Ci0alquilo, heteroariloxiC2-Ci0alquenilo , heteroariloxiC2-Cioalquinilo, heteroariloxiCi-Cioalquilamino, heteroariloxiCi-Cioalcoxi .

En las modalidades más preferidas, el grupo C se conecta a B mediante una cadena de carbonos de porción alifática, un grupo arilo o un grupo heteroarilo dentro de B.

En una modalidad particularmente preferida, B es un grupo arilo, heteroarilo, Ci-Ci0-alquilarilo, grupo Ci-Cio-alquilheteroarilo, Ci-Ci0-alquilheterociclilarilo, Ci-Ci0-alquilheterociclilheteroarilo, Ci-Ci0-alquilheterociclilaril-Ci-Cio-alquilo, o grupo Ci-Cio-alquilheterociclilheteroaril-Ci- Cio-alquilo .

Se entiende que alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y semejantes pueden ser adicionalmente sustituidos.

En ciertas modalidades de los compuestos de las Fórmulas I-XIX, B se elige del grupo: Rtoo -<CH2fc-N (CH2fc- (CHj) -(CH2¾-S- -(??2¾-0 , -(CHafc-S (CHág- -( ¾¾-0 (CH2V 20 En otra modalidad, B es En las Fórmulas anteriores, d y e son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8; y R10o es hidrógeno o un grupo seleccionado de Ci-C8 alquilo, C2-Cs alquenilo, C2-C8 alquinilo, y C3-C8 cicloalquilo. Grupos alquilo preferidos son -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3.) CH3, -C( CH3)2CH3, -C(CH3 ) 3 . De preferencia, R100 es hidrógeno o metilo.

Compuestos representativos de acuerdo con la invención son aquellos seleccionados de la Tabla A a continuación o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales y prodrogas farmacéuticas aceptables . Habrá de "entenderse que en cualquier estructura en la Tabla A en donde un átomo de nitrógeno se representa con una valencia abierta, esta valencia está ocupada por un átomo de hidrógeno.

Tabla A 25 ?? 4 ?? ?? ?? ?? ?? ?? La invención además proporciona métodos para la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones que involucran proliferación aberrante, diferenciación o supervivencia de células. En una modalidad, la invención además proporciona el uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para detener o disminuir enfermedades que involucran proliferación aberrante, diferenciación, o supervivencia de las células. En modalidades preferidas, la enfermedad es cáncer. En una modalidad, la invención se refiere a un método para tratar cáncer en un sujeto que requiere tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

El término "cáncer" se refiere a cualquier cáncer provocado por la proliferación de células neoplásticas malignas, tales como tumores, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfornas y semejantes. Por ejemplo, los cánceres, incluyen pero no están limitados a mesotelioma, leucemias y linfomas tales como linfomas de células T cutáneas (CTCL) , linfomas de células T periféricas no cutáneas, linfomas asociados con virus linfotrófico de célula T humanas (HTLV) tales como leucemia/linforna de células T de adulto (ATLL) , linfoma de célula B, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, leucemia mielogenosa aguda, linfomas y mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin, leucemia linfática aguda (ALL) , leucemia linfática crónica (CLL) , linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linforna-leucemia de célula T adultas, leucemia -mieloide-agudo (AML) , leucemia mieloide crónica (CML) , o carcinoma hepatocelular . Adicionales ejemplos incluyen síndrome mielodisplástico, tumores sólidos infantiles tales como tumores de cerebro, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores de huesos y sarcomas de tejido blando, tumores sólidos comúnes de adultos tales como cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, oral, laríngeo, nasofaringe y esofágico) , cánceres genitourinarios (por ejemplo, de próstata, vejiga, renal, uterino, ovarios, testicular) , cáncer pulmonar (por ejemplo, de células pequeñas y de células no pequeñas), cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago, tumores del cerebro, tumores relacionados con el síndrome de Gorlin (por ejemplo, meduloblastoma, meningioma, etc.), y cáncer de hígado. Formas ejemplares adicionales de cáncer que pueden ser tratadas por los compuestos presentes incluyen, pero no están limitadas a, cáncer de músculo esquelético o liso, cáncer de estómago, cáncer de intestino delgado, carcinoma de recto, cáncer de glándulas salivares, cáncer endometrial, cáncer adrenal, cáncer anal, cáncer rectal, cáncer paratiroideo, y cáncer de pituitaria.

Cánceres adicionales en los que los compuestos aquí descritos pueden ser útiles para evitar, tratar y estudiar son por ejemplo, carcinoma de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal sin poliposis hereditaria, o melanoma. Además, cánceres incluyen, pero no están limitados a, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de glándula salivares, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, cáncer de tiroides (carcinoma tiroideo papilar y medular, carcioma renal, carcinoma de parénquima de riñon, carcinoma de cervix, carcinoma de corpus uterino, carcinoma endometrio, carcinoma de corion, carcinoma de testículos, carcinoma urinario, melanoma, tumores del cerebro tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma bronquial, mieloma múltiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroidea, seminoma, rhabdomyosarcoma, craniofaringeoma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing y plasmocitoma . En un aspecto de la invención, la presente invención proporcona el uso de uno o dos compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

En una modalidad, la presente invención incluye el uso de uno o más compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento que evita mayor proliferación aberrante, diferenciación o supervivencia de células. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para evitar tumores que incrementen en tamaño o lleguen a un estado metastásico. Los presentes compuestos pueden ser administrados para detener el avance o progreso del cáncer o para inducir apoptosis de tumor o para inhibir angiogenesis de tumor. Además, la presente invención incluye el uso de los presentes compuestos para evitar recurrencia de cáncer.

Esta invención ademas abarca el tratamiento o prevención de desórdenes proliferativos celulares tales como hiperplasias , displasias y lesiones pre-cancerosas . La displasia es la forma más temprana de la lesión pre-cancerosa que se reconoce en una biopsia por un patólogo. Los presentes compuestos pueden ser administrados para el propósito de evitar que dichas hiperplasias, displasias o lesiones pre-cancerosas continúen expansión o que se vuelvan cancerosas. Ejemplos de lesiones pre-cancerosas pueden ocurrir en la piel, te ido esofágico, tejido intra-epitelial , cervical y de mama.

"Terapia de combinación" incluye la administración de los presentes compuestos en adicional combinación con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, pero no limitados a, un segundo y diferente agente antineoplástico) y terapias sin droga (tales como, pero no limitadas a, cirugía o tratamiento de radiación) . Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden emplearse en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, de preferencia compuestos que son capaces de mejorar el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en forma simultánea (como una sola preparación o preparación separada) o secuencialmente a la otra terapia de droga. En general, una terapia de combinación prevee administracón de dos o más drogas durante un ciclo o curso sencillo de terapia.

En un aspecto de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes separados que modulan proteína quinasas involucradas en diversos estados de enfermedad. Ejemplos de estas quinasas pueden incluir, pero no están limitados a: quinasas específicas de serina/treonina, quinasas específicas de receptor de tirosina y quinasas específicas sin receptor de tirosina. Quinasas de serina/treonina incluyen quinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPK) , quinasas específicas de meiosis (MEK) , RAF y aurora quinasa. Ejemplos de familias de receptor quinasa incluyen el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (e.g. HER2/neu, HER3 , HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (por ejemplo FGF-R1 , GFF-R2 /BEK/CEK3 , FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, GF-R) ; receptor de factor de dispersión/crecimiento de hepatocitos (HGFR) (e.g, MET, RON, SEA, SEX) ; receptor de insulina (e.g. IGFI-R) ; Eph (e.g. CEK5 , CEK8 , EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2 , ELK, EPH, ER , HE , MDK2 , MDK5 , SEK) ; Axl (e.g. Mer/Nyk, Rse) ; RET; y receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) (e.g. PDGFa-R, ???ß^, CSFl-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLKl, FLT3 /FLK2/STK-1 ) . Las familias sin-receptor de tirosina quinasa incluyen, pero no están limitadas a, BCR-ABL (e.g. p43abl, ARG) ; BTK (e.g. ITK/EMT, TEC) ; CSK, FAK, FPS, JAK, SRC , BMX, FER, CDK y SYK.

En otro aspecto de la invención,, los. presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes separados que modulan procesos u objetivos o blancos biológicos sin-quinasa. Estos objetivos o blancos incluyen histona deacetilasas (HDAC) , DNA metiltransferasa (DNMT) , proteínas de choque térmico (e.g. HSP90) , y proteosomas .

En una modalidad preferida, los presentes compuestos pueden combinarse con agentes antineoplásticos (por ejemplo pequeñas moléculas, anticuerpos monoclonales ARN antisentido y proteínas de fusión) que inhiben uno o más objetivos biológicos tales como Zolinza, Tarceva, Iressa, Tyquerb, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, Sorafinib, CNF2024, RG108, BMS387032, Affinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322, Obatodax, ABT737 y AEE788. Estas combinaciones pueden mejorar la eficacia terapéutica sobre la eficacia que se logra por cualquiera de los agentes solos y puede evitar o retardar la aparición de variantes mutacionales resistentes.

En ciertas modalidades preferidas, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente quimioterapéutico . Agentes quimioterapéuticos abarcan un amplio intervalo de tratamientos terapéuticos en el campo de oncología. Estos agentes se administran en diversas etapas de la enfermedad con el propósito de encoger tumores, destruir células de cáncer restantes que quedan después de cirugía, inducir remisión, mantener remisión y/o aliviar síntomas referentes al cáncer o su tratamiento. Ejemplos de estos agentes incluyen, pero no están limitados a, agentes alquilantes tales como derivados de gas de mostaza (Mec.loretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida) , etileniminas (tiotepa, hexametilmelanina) , alquilsulfonatos (Busulfan) , Hidrazinas y Triazinas (Altretamina, Procarbazina, Dacarbazina y Temozolomida) , Nitrosoureas (Carmustina, Lomustina y estreptozocina) , Ifosfamida y sales de metal (Carboplatina, Cisplatina y Oxaliplatina) ; alcaloides de plantas tales como Podofilolotoxinas (Etopósido y Tenipósido) , Taxanos (Paclitaxel y Docetaxel) , Vinca alcaloides (Vincristina, Vinblastina, Vindesina y Vinorelbina) , y análogos de camptotecan (Irinotecan y Topotecan) ; antibióticos anti-tumor tales como Cromomicinas (Dactinomicina y Plicamicina) , Antraciclinas (Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Mitoxantrona, Valrubicina y Idarubicina) , y antibióticos misceláneos tales como Mitomicina, Actinomicina y Bleomicina; anti-metabolitos tales como antagonistas de ácido fólico (Metotrexato, Pemetrexed, Raltitrexed, Aminopterin) , antagonistas de pirimidina (5-Fluorouracil, Floxuridina, Citarabina, Capecitabina y Gemcitabina) , antagonistas purina (6-Mercaptopurina y 6-Tioguanina) e inhibidores de adenosina deaminasa (Cladribina, Fludarabina, Mercaptopurina, Clofarabina, Tioguanina, Nelarabina y Pentostatina) ,-inhibidores de topoisomerasa tales como inhibidores de topoisomerasa I (Ironotecan, topotecan) e inhibidores de topoisomerasa II (Amsacrina, etopósido, etopósido fosfato, tenipósido) ; anticuerpos . monoclonales (Alemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicina, Rituximab, Trastuzumab, Ibritumomab Tioxetan, Cetuximab, Panitumumab, Tositumomab, Bevacizumab) ; y anti-neoplásticos misceláneos tales como inhibidores de ribonucleótido reductasa (Hidroxiurea) ; inhibidor esteroide adrenocortical (Mitotane) ; enzimas (Asparaginasa y Pegaspargasa) ; agenes anti-microtúbulos (Estramustina) ; y retinoides (Bexaroteno, Isotretinoina, Tretinoina (ATRA) .

En ciertas modalidades preferidas, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente quimioprotector . Los agentes quimioprotectores actúan para proteger el cuerpo o reducir al mínimo los efectos secundarios de la quimioterapia. Ejemplos de estos agentes incluyen pero no están limitados a, amfostina, mesna y dexrazoxano .

En un aspecto de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con terapia de radiación. La radiación comúnmente se suministra en forma interna (implante de material radioactivo cerca del sitio de cáncer) o externamente desde una máquina que emplea radiación de fotones (rayos x o rayos gamma) o partículas. Cuando la terapia de combinación además comprende tratamiento de radiación, el tratamiento de radiación puede conducirse en cualquier tiempo conveniente siempre que se logre un efecto benéfico de la co-acción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento de radiación. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto benéfico todavía se logra cuando el tratamiento de radiación se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, probablemente por días o incluso semanas .

Se apreciará que compuestos de la invención pueden emplearse en combinación con un agente inmunoterapéutico. Una forma de inmunoterapia es la generación de una inmuno respuesta específica de tumor sistémica activo de origen hospedero al administrar una composición de vacuna en un sitio distante del tumor. Diversos tipos de vacunas se han propuesto, incluyendo vacunas de antígeno-tumor aisladas y vacunas de anti-idiotipo . Otro enfoque es utilizar células de tumor del sujeto a tratar, o un derivado de estas células (revisado pro Schirrmacher et al. (1995) J. Cáncer Res. Clin. Oncol. 121:487) . En la Patente de los E.U.A. Número 5,484,596, Hanna Jr. et al. reclaman un método para tratar un carcinoma recetable para evitar recurrencia o metástasis, que comprendé retirar en forma quirúrgica el tumor, dispersando las células con colagenasa, irradiar las células y vacunar al paciente con al menos tres dosis consecutivas de aproximadamente 107 células.

Se apreciara que los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en conjunto con uno o más agentes terapéuticos auxiliares. Ejemplos de agentes convenientes para terapia auxiliar incluyen un agonista 5???, tal como triptano (por ejemplo sumatriptano o naratriptano) ; un agonista de adenosina Al; un ligando EP; un modulador NMDA, tal como un antagonista de glicina; un bloqueador de canal sodio (por ejemplo lamotrigina) ; un antagonista de sustancia P (por ejemplo un antagonista de NKi) ; un canabinoide; acetaminofen o fenacetina; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista receptor de leucotrieno ; un DMARD (por ejemplo metotrexato) ; gabapentina y compuestos relacionados; un antidepresivo tricíclico (por ejemplo amitriptilina) ; una droga antiepiléptica estabilizante de neuronas; un inhibidor de absorción mono-aminérgico (por e emplo venlafaxina) ; un inhibidor de matriz metaloproteinasa; una inhibidor de óxido nítrico sintasa (NOS) , tal como un iNOS o un inhibidor nNOS; un inhibidor de la liberación o acción, de factor .alpha. de necrosis de tumor; una terapia de anticuerpo, tal como una terapia de anticuerpo monoclonal; un agente antiviral, tal como un inhibidor de nucleósido (por ejemplo lamivudina), o un modulador de sistema inmune (por ejemplo interferona) ; un analgésico opioide; un anestésico local; un estimulante, incluyendo cafeína; un antagonista H2 (por ejemplo ranitidina) ; un inhibidor de bomba de protones (por ejemplo omeprazol) ; un antiácido (por ejemplo hidróxido de. aluminio o magnesio; un antiflatulento (por ejemplo simeticona) ; un descongestionante (por ejemplo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina) ; un antitusivo (por ejemplo codeóna, hidrocodona, carmifen, carbetapentano o dextrametorfano) ; un diurético; o una antihistamina sedante o no sedante.

Metaloproteinasas de matriz (MMPs) son una familia de endopeptidasas neutras dependientes de cinc capaces colectivamente de degradar esencialmente todos los componentes de matriz. Más de 20 agentes modulantes MMP están en desarrollo farmacéutico, casi la mitad de los cuales están indicados para cáncer. Los investigadores de la University of Toronto han reportado que HDACs regulan la expresión- de MMP y actividad en células 3T3. En particular, inhibición de HDAC por trichostatina A (TSA) , ha mostrado que evita tumorigenesis y metástasis, disminuye ARNm así como actividad zimográfica de gelatinasa A (MMP2; Tipo colagenasa IV), una matriz metaloproteinasa, que en si misma es implicada en tumorigénesis y metástasis (Ailenberg M. , Silverman M. , Biochem Biophys Res Commun. 2002, 298:110^115). Otros reciente artículo que discute la relación de HDAC y MMPs puede encontrase en Young D.A., et al., Arthritis Research & Terapia, 2005, 7: 503. Además, lo común entre los inhibidores HDAC y MMPs es su funcionalidad de enlace de cinc. Por lo tanto, en un aspecto de la invención, compuestos de la invención pueden emplearse como inhibidores MMP y pueden ser de uso en el tratamiento ' de desordenes referentes a o asociados con desregulación de MMP. La sobre expresión y activación de MMPs se conoce que inducen destrucción de tejido y también están asociados con una cantidad de enfermedades específicas incluyendo artritis reumatoide, enfermedad periodontal, cáncer y aterosclerosis .

Los compuestos también pueden emplearse en el tratamiento de un desorden que involucra, relacionado con o asociado con desregulación de histona diacetilasa (HDAC) . Hay una cantidad de desordenes que se han implicado por o que se conocen están mediados al menos en parte por actividad HDAC, en donde la actividad HDAC se conoce que juega un papel en actividad del inicio de enfermedad, o cuyos síntomas se conocen o se ha mostrado que se alivian por inhibidores HDAC. Desordenes de este tipo que se esperara son susceptibles a tratamiento con los compuestos de la invención incluyen los siguientes pero limitado a: desordenes anti-proliferativos (por ejemplo canceres) ; enfermedades Neurodegenerativas incluyendo Enfermedad Huntington, enfermedad de Poliglutamina, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, Ataques, degeneración Nigro-estriada, Parálisis supranuclear Progresiva, distonia de Torsión, Tortícolis espasmodica y disquinesis, temblor Familiar, síndrome de Gilíes de la Tourette, enfermedad del cuerpo difuso de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, Retinitis pigmentosa, Atrofia óptica hereditaria, paraplejía espastica hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy-Drager; enfermedades metabólicas incluyen diabetes Tipo 2; Enfermedades degenerativas del ojo incluyendo Glaucoma, degeneración macular relacionada a la edad, glaucoma Rubeótico; enfermedades Inflamatorias y/o desordenes del sistema inmune incluyendo artritis reumatoide (RA) , Osteoartritis , artritis crónica juvenil, enfermedad de injerto contra hospedero, soriasis, astma, espondiloartropatía, Enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, Colitis Ulcerosa, hepatitis alcohólica, Diabetes, síndrome de Sjoegren, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogenico, Lupus Sistémico Eritematoso; Enfermedad que involucra angiogénesis incluyendo cáncer, soriasis, artritis reumatoide; desordenes psicológicos incluyendo enfermedad bipolar, esquizofrenia, manía, depresión y demencia; Enfermedades cardiovasculares incluyendo la prevención y tratamiento de daño a tejido al miocardio y vascular relacionado a repercusión o relacionado a isquemia, falla cardíaca, restenosis y arteriosclerosis ; enfermedades fibróticas incluyendo fibrosis del hígado, fibrosis cística y angiofibroma; enfermedades infecciosas incluyendo infecciones fúngales, tal como candidiasis o Candida Albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales tal como Herpes Simplex, poliovirus, rinovirus y coxsackievirus , infecciones protozoarios, tales como Malaria, infección de Leishmania, infección de tripanosoma brucei, Toxoplasmosis y coccidiosis y desordenes hematopoyéticos incluyendo talasemia, anemia y anemia drepanosítica o anemia de células oliteformes.

Los compuestos también pueden emplearse en el tratamiento de un desorden que involucra, está relacionado a o asociado con la desregulación del blanco de mamífero de rapamicina (mTOR) . La desregulación de mTOR se ha implicado en o se ha mostrado que está involucrada en una variedad de desordenes. En ciertos casos, la actividad mTOR esta involucrada en activar el inicio de la enfermedad, mientras que en otros, se conocen síntomas o se ha mostrado que se alivian por inhibidores de actividad de mTOR. Desordenes de este tipo que se esperaría sean susceptibles a tratamiento con los compuestos de la invención, incluyen paro no están limitados a cánceres, incluyendo cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pulmonar, incluyendo cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer pulmonar de células pequeñas; cáncer pancreático, mieloma múltiple, cáncer de cerebro, incluyendo glioblastoma multiforme, glioma maligno y gliosarcoma; cáncer de piel, incluyendo melanoma; cáncer renal, incluyendo carcinoma de células renales; cáncer gástrico, cáncer colorectal, cáncer de colon, linfoma, leucemia, cáncer de ovarios, cáncer de vejiga, cáncer uterino, cáncer endometrial y carcinoma de células de isletas; restenosis, aterosclerosis , desordenes de huesos, artritis, retinopatía diabética, soriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis , desordenes inmunológicos, pancreatitis y enfermedad de riñon.

Los compuestos también pueden, emplearse en el tratamiento de un desorden que involucra, está relacionado a o asociado con la desregulación de PI3 quinasa. La actividad de PI3 quinasa se ha implicado en o se ha mostrado que está involucrada en una variedad de desordenes. En ciertos casos, la actividad PI3 quinasa está involucrada en activar inicio de la enfermedad, mientras que en otros, se conocen síntomas o se han mostrado que se alivian por inhibidores de la actividad PI3 quinasa. Desordenes de este tipo que se esperaría sean susceptibles a tratamiento con los compuestos de la invención, incluyen pero no están limitados a cánceres, incluyendo leucemia, cáncer de la piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de cerebro; restenosis, aterosclerosis , desordenes de huesos, artritis, retinopatía diabética, soriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis , desordenes inmunológicos , pancreatitis y enfermedad de riñon.

En una modalidad, los compuestos de la invención pueden emplearse inducir o inhibir apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológica critico para desarrollo normal y homeostasis. Alteraciones de las rutas apoptósicas contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Compuestos de esta invención, como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en apoptosis incluyendo cáncer (particularmente, pero no limitado a, linfornas foliculares, carcinomas con mutaciones p53 , tumores dependientes de hormona de mama, próstata y ovario y lesiones precancerosas tal como poliposis adenomatosa familiar) , infecciones virales (incluyendo, pero no limitadas a, virus herpes, poxvirus, virus Epstein-Barr , virus Sindbis y adenovirus), enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero no limitadas a, lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis inmuno mediada, artritis reumatoide, so iasis, enfermedades intestinales inflamatorias y diabetes mellitus autoinmune) , desordenes neurodegenerativos (incluyendo, pero no limitados a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA (AIDS) , enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar) , SIDA (AIDS) , síndromes mielodisplástica, anemia aplástica, infartos al miocardio asociados con lesión isquémica, derrame cerebral y lesión de reperfusión, arritmia, aterosclerosis , enfermedades de hígado inducidas por alcohol o inducidas por toxinas , enfermedades hematológicas (incluyendo, pero no limitadas a, anemia crónica y anemia aplástica) , enfermedades degenerativas del sistema músculo esquelético (incluyendo, pero no limitadas a, osteoporosis y artritis) , rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades de ríñones y dolor de cáncer.

En un aspecto, la invención . proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o prevención de respuesta inmune o respuestas inmuno mediadas y enfermedades, tal como la prevención o tratamiento de rechazo después de trasplante de material de injerto orgánico o sintético, órganos o tejido para reemplazar todo o parte de una función de tejidos, tales como corazón, riñon, hígado, medula ósea, piel, córnea, vasos, pulmón, páncreas, intestino, extremidad, músculo, tejido nervioso, duodeno, intestino delgado, células de isletas pancreáticas, incluyendo xeno-trasplantes , etc.; para tratar o evitar enfermedad-injerto-contra-hospedero, enfermedades autoinmunes, tal como artritis rheumatoide, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveitis, diabetes mellitus de inicio juvenil o de inicio reciente, uveitis, enfermedad de Graves, soriasis, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, vasculitis, enfermedades mediadas por auto-anticuerpos, anemia aplástica, síndrome de Evan, anemia hemolítica autoinmune y semejantes; y además para tratar enfermedades infecciosas que provocan respuesta inmune aberrante y/o activación, tales como desregulación inducida inmune de patógeno o traumática, incluyendo por ejemplo, las que son causadas por infecciones de hepatitis B y C, VIH (HIV) , infección de staphilococcus aureus, encefalitis viral, sepsis, enfermedades parasitarias en donde se induce daño por una respuesta inflamatoria (por ejemplo, lepra) ; y para evitar o tratar enfermedades circulatorias, tales como arteriosclerosis , aterosclerosis, vasculitis, poliarteritis nodosa y miocarditis. Además, la presente invención puede emplearse para evitar/suprimir una respuesta inmune asociada con un tratamiento de terapia de genes, tal como la introducción de genes ajenos en células autólogas y expresión del producto codificado. De esta manera, en una modalidad, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o desorden de respuesta inmune o una respuesta o desorden inmuno mediado en un sujeto que requiere tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención .

En una aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de la invención en el tratamiento de una variedad de enfermedades neurodegenerativas, una lista no exhaustiva de la cual incluye: I. Desordenes caracterizados por demencia progresiva en la ausencia de otros signos neurológicos prominentes, tal como enfermedad de Alzheimer; demencia de Senil de tipo Alzheimer; y enfermedad de Pick (atrofia lobular); II. Síndromes que combinan demencia progresiva con otras anormalidades neurológicas convenientes tales como A) síndromes que aparecen primordialmente en adultos (por ejemplo, enfermedad de Huntington, atrofia del sistema múltiple que combina demencia con ataxia y/o manifestaciones de enfermedad de Parkinson, parálisis superanuclear progresiva (Steel-Richardson-Olszewski) , enfermedad de cuerpo de Lewy difuso, y degeneración corticodentatonigra) ; y B) síndromes que aparecen primordialmente en niños o adultos jóvenes (por ejemplo, enfermedad de Hallervorden-Spatz y epilepsia mioclonica familiar progresiva); III. Síndromes de anormalidades de desarrollo gradual de postura y movimiento tales como parálisis agitans (enfermedad de Parkinson) , degeneración nigroestriada, parálisis supranuclear progresiva, torsión, distonía (espasmo de torsión,- distonía musculorum deformans) , tortícolis espasmódica y otras disquinesias , temblor familiar, y síndrome de Gilíes de la Tourette; IV. Síndromes de ataxia progresiva tales como degeneraciones cerebelares (por ejemplo, degeneración cortical cereberal y atrofia olivopontocerebelar (OPCA) ) ; y degeneración espinocerebelar (ataxia de Friedreich y desordenes relacionados) ; V. Síndrome de falla del sistema nervioso autónomo central (síndrome Shy-Drager) ; VI. Síndromes de debilidad muscular y desgaste sin cambios sensoriales (enfermedad motorneuronal tal como esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal (por ejemplo, atrofia muscular espinal infantil (Werdnig-Hoffman) , atrofia muscular espinal juvenil (Wohlfart-Kugelberg-Welander ) y otras formas de atrofia muscular espinal familiar) , esclerosis lateral primaria y paraplegia espástica hereditarias; VII. Síndromes que combinan debilidad muscular y desgaste con cambios en sensoriales (atrofia muscular neural progresiva; polineuropatías familiares crónicas) tales como atrofia muscular espinal peroneal (Charcot-Marie-Tooth) , polineuropatia intersticial hipertrófica (Dejerine-Sottas) , y formas misceláneas de neuropatía progresiva crónica; VIII Síndromes de perdida visual progresiva tales como degeneración pigmentaria de la retina (retinitis pigmentosa) , y atrofia óptica hereditaria (enfermedad de Leber) . Además, compuestos de la invención pueden estar implicados en remodelación de cromatina.

La invención abarca composiciones f rmacéuticas que comprende sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención como se describió anteriormente. La invención también abarca solvatos de los compuestos de la invención y composiciones f rmacéuticas que comprenden estos solvatos, tal como hidratos, metanolatos o etanolatos . El término "solvato" se refiere a una forma sólida, de preferencia cristalina de un compuesto, que incluye la presencia de moléculas solventes dentro la red de cristal . Un solvato de un compuesto que comprende un solvente terminado, típicamente se prepara por cristalización del compuesto de ese solvente. Solvatos pueden incluir una variedad de solventes, incluyendo agua, metanol y etanol. El término "hidrato" se refiere a un solvato en el que el solvente es agua, e incluye pero no está limitado a, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato y semejantes. La invención además abarca composiciones farmacéuticas que comprende cualquier forma física sólida o líquida del compuesto de la invención, incluyendo forma cristalina y solvato cristalina. Por ejemplo, los compuestos pueden estar en una forma cristalina, amorfa y tienen cualquier tamaño de partículas. Las partículas pueden ser micronizadas , o pueden ser aglomeradas, gránulos de partículas, polvos', aceites, suspensiones aceitosas o cualquier otra forma física sólida o líquida .

El compuestos de la invención, y derivados, fragmentos, análogos, homólogos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos pueden ser incorporados en composiciones farmacéuticas adecuadas para administración, junto con un portador o excipiente farmacéutico aceptable. Estas composiciones típicamente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos anteriores, y un portador farmacéutico aceptable. De preferencia, la cantidad efectiva cuando se trata cáncer, es una cantidad efectiva para inducir selectivamente diferenciación terminal de células neoplásticas convenientes y menos que una cantidad que provoque toxicidad en un paciente .

Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier medio conveniente, incluyendo, sin limitación administraciones parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, implante, oral, sublingual, bucal, nasal, pulmonar, transdérmica, tópica, vaginal, rectal y transmucosal o semejantes. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos iontoforésis . Preparaciones farmacéutica incluyen una preparación sólida, semisólida o líquida (tableta, gránulo, pastilla, cápsula, supositorio, crema, ungüento, aerosol, polvo, líquido, emulsión, suspensión, jarabe, inyección etc.) que contiene un compuesto de la invención como ingrediente activo, que es adecuado para el modo de administración selecto. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran oralmente, y de esta manera se formulan de manera conveniente para administración oral, es decir, como una preparación sólida o líquida. Formulaciones orales sólidas convenientes incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, pelotitas, saquitos y efervescentes, polvos y semejantes. Formulaciones orales líquidas convenientes incluyen soluciones. suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y semejantes. En una modalidad de la presente invención, la composición se formula en una cápsula. De acuerdo con esta modalidad, las composiciones de la presente invención comprenden además del compuesto activo y el portador o diluyente inerte, una cápsula de gelatina dura.

Cualquier excipiente inerte que se emplea comúnmente como un portador o diluyente podrá emplearse en las formulaciones de la presente invención, tal como por ejemplo una goma, un almidón, un azúcar, un material celulósico, un acrilato o sus mezclas. Un diluyente preferido es celulosa microcristalina . Las composiciones además pueden comprender un agente desintegrante (por ejemplo croscarmelosa sodio) y un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio) y pueden adicionalmente comprender uno o más aditivos seleccionados de un aglutinante, un amortiguador, un inhibidor de proteasa, un surfactante, un agente solubilizante, un plastificante, un emulsificante, un agente estabilizante, un agente que incrementa la viscosidad, un endulzante, un agente formador de película o cualquier combinación de los mismos. Además, las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de formulaciones de liberación controlada o liberación inmediata.

Para formulaciones líquidas, portadores farmacéuticos aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Ejemplos de solventes no acuosos son propilen glicol, polietilen glicol y ásteres inorgánicos inyectables tales como etil oleato. Portadores acuosos incluyen agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, incluyendo salino y medio amortiguado. Ejemplos de aceites son aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de oliva, aceite dé girasol y aceite de hígado de pescado. Soluciones y suspensiones también pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como bencil alcohol o metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o disulfito de sodio; agentes quelante tales como ácido etilendiamintetraacético (EDTA) ; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases tal como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio .

Además, las composiciones adicionalmente pueden comprender aglutinantes (por ejemplo, acacia, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etilcelulosa, goma guar, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, povidona) , agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papá, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sodio, crospovidona, goma guar, glicolato almidón sodio, Primogel), amortiguadores (por ejemplo, tris-HCI., acetato, fosfato) de diversos pHs y concentración iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para evitar absorción a superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronico F68, sales de ácidos biliares), inhibidores de proteasa, surfactantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) , mejoradores de permeación, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilen glicol) , un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal) , antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroanisol butilado) , estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa) , agentes que incrementa la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar) , endulzantes (por ejemplo, sacarosa, aspartame, ácido cítrico) , agentes saborizantes (por ejemplo, menta, metil salicilato, o saborizante de naranja) , conservadores (por ejemplo, Thimerosal, bencil alcohol, parabenos) , lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilen glicol, lauril sulfato de sodio) , auxiliares de flujo (por ejemplo dióxido de silicio coloidal) , plastificantes (por ejemplo, dietil ftalato, trietil citrato) , emulsificantes (por ejemplo, carbómero, hidroxipropil celulosa, lauril sulfato de sodio) , revestimientos de polímero (por ejemplo, poloxameros o poloxaminas) , agentes formadores de película y revestimiento (por ejemplo etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.

En una modalidad, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán al compuesto contra eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados . Polímeros biocompatibles , biodegradables pueden emplearse tales como etilen vinil acetato, polianhídridos , ácido poliglicólico , colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Métodos para preparación de estas formulaciones serán aparentes a aquellos con destreza en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals , Inc. Suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales a antígenos virales) también pueden emplearse como portadores farmacéuticos aceptables. Éstos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica, por ejemplo como se describe en la Patente de los E.U.A. Número 4,522,811.

Es especialmente ventajoso el formular composiciones orales en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. Formas de dosis unitaria como se emplea aquí, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas unitarias de dosis de la invención se dicta por y es dependiente directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular a lograr, y las limitaciones inherentes en la técnica de formulación de este compuesto activo para el tratamiento de individuos.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o surtidor junto con instrucciones para administración.

Administración diaria puede repetirse continuamente por un período de varios días a varios años . Tratamiento oral puede continuar entre una semana y la vida del paciente. De preferencia, la administración puede llevarse a cabo por cinco días consecutivos después de cuyo tiempo el paciente puede ser evaluado para determinar si se requiere adicional administración. La administración puede ser continua o intermitente, por ejemplo tratamiento por una cantidad de días consecutivos seguidos por un período de reposo. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intravenosa el primer día de tratamiento, con administración oral el segundo día y todos los días consecutivos posteriores.

La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo es bien comprendida en la técnica, por ejemplo por procesos de mezclado, granulación o formación de tabletas. El ingrediente terapéutico activo a menudo se mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Para administración oral, los agentes activos se mezclan con aditivos usuales para este propósito tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes y convertidos por métodos usuales en formas convenientes para administración tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas de gelatina dura o suave, soluciones acuosas alcohólicas o aceitosas y semejantes como se detalló anteriormente.

La cantidad del compuesto administrado al paciente es menos que una cantidad que provoque toxicidad al paciente. En ciertas modalidades, la cantidad del compuesto que se administra el paciente es menos que la cantidad que provoca una concentración del compuesto en el plasma del paciente para igualar o exceder el nivel tóxico del compuesto. De preferencia, la concentración del compuesto en el plasma del paciente se mantiene a aproximadamente 10 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente se mantiene a aproximadamente 25 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente se mantiene a aproximadamente 50 nM. En una modalidad, la concentración de compuesto, en el plasma del paciente se mantiene a aproximadamente 100 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente se mantiene a aproximadamente 500 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente se mantiene a aproximadamente 1000 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente se mantiene a aproximadamente 2500 nM. En una modalidad, la concentración del compuesto en el plasma del paciente se mantiene a aproximadamente 5000 nM. La cantidad óptima del compuesto que deberá ser administrada al paciente en la práctica de la presente invención dependerá del compuesto particular empleado y del tipo del cáncer a tratar.

DEFINICIONES A continuación se citan definiciones de varios términos empleados para describir esta invención. Éstas definiciones aplican a los términos como se emplean a través de esta especificación y reivindicaciones, a menos que se limite de otra forma en instancias específicas, ya sea en forma individual o como parte de un grupo mayor.

Un "grupo alifático" o "alifático" es una porción no aromática que puede estar saturada (es decir un solo enlace) o contener una o más unidades de insaturación, por ejemplo enlaces dobles y/o triples. Un grupo alifático puede ser de cadena recta, ramificada o cíclica, contiene carbono, hidrógeno u opcionalmente uno o más heteroátomos y puede estar sustituido o sin sustituir. Un grupo alifático cuando se emplea como un enlazador, de preferencia contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos, más preferible entre aproximadamente 4 a aproximadamente 24 átomos, más preferiblemente entre aproximadamente 4-12 átomos, más típicamente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 átomos. Un grupo alifático cuando se utiliza como un sustituyente , de preferencia contiene entre aproximadamente .1 y aproximadamente 24 átomos, más preferible entre aproximadamente 1 próximamente 10 átomos, más preferible entre aproximadamente 1-8 átomos, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos . Además de grupos hidrocloruro alifático, grupos alifáticos incluyen por ejemplo polialcoxialquilos, tales como polialquilen glicoles, poliamidas y poliiminas, por ejemplo. Estos grupos alifáticos pueden además ser sustituidos. Se entiende que grupos alifáticos pueden incluir grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, como aquí se describe.

El término "carbonilo sustituido" incluye compuestos y porciones que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno y sus formas tautoméricas . Ejemplos de porciones, que contienen un carbonilo sustituido incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos , amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término "porción carbonilo" se refiere a grupos tales como grupos "alquil carbonilo" en donde un grupo alquilo se liga covalentemente a un grupo carbonilo. Grupos "alquenilcarbonilo" en donde un grupo alquenilo se liga covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "alquinilcarbonilo" en donde un grupo alquinilo se liga covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "arilcarbonilo" en donde un grupo arilo se conecta covalentemente al grupo carbonilo. Además, el término también se refiere a grupos en donde uno o más heteroátomos se ligan covalentemente a la porción carbonilo. Por ejemplo, el término incluye porciones tales como por ejemplo porciones amino carbonilo (en donde un átomo de nitrógeno se liga al carbono del grupo carbonilo, por e emplo una amida) .

El término "acilo" se refiere a hidrógeno, alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, grupos carbonilo sustituidos con arilo y heteroarilo. Por ejemplo, acilo. incluye grupos tales como (d-C6) alcanoilo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo, t-butilacetilo, etc.), (C3-C6) cicloalguilcarbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, lH-pirroil-2-carbonilo, 1H-pirroil-3-carbonilo, benzo [b] tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas. Cuando se •indica como "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar sin sustituir o estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente uno a tres sustituyentes ) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes citados a continuación en la definición para "sustituido" o la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede 'estar sustituida como se describió anteriormente en la lista preferida y más preferida de sustituyentes, respectivamente.

El término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o de preferencia uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Mas se prefieren radicales alquilo inferior que tienen uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y semejantes.

El término "alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o de preferencia dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente diez átomos de carbono y más preferible aproximadamente dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen las orientaciones "cis" y "trans" o en forma alterna orientaciones "E" y "Z" .

El término "alquinilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o de preferencia dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a aproximadamente diez átomos de carbono y más preferible a aproximadamente dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen propargilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butino, 2-butinilo y 1-pentinilo.

El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen tres a aproximadamente doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" abarca radicales carbocíclicos saturados que tienen tres a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "cicloalquenilo" abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen tres a doce átomos de carbono. Radicales cicloalquenilo que son radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que contienen dos dobles enlaces (que pueden o no ser conjugados) pueden ser llamados "cicloalquildienilo" . Radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo .

El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados cada uno que tiene porciones alquilo de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o de preferencia uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono y más preferible tienen uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etioxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi.

El término "alcoxialquilo" abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi conectados al radical alquilo, esto es para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo .

El término "arilo" solo o en combinación significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde estos anillos pueden conectarse en conjunto en una forma secundaria o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.

Los términos "heterociclilo" , "heterociclo" , "heterocíclico" o "heterociclo" abarcan radicales en forma de anillo que contienen heteroátomo saturado, parcialmente insaturado e insaturado, que también pueden denominarse "heterociclilo" , "heterocicloalquenilo" y "heteroarilo" de manera correspondiente en donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen uno a cuatro átomos de nitrógeno (por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidina, piperazinilo, etc.); grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo morfolinilo, etc.); grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo tiazolidinilo, etc.). Ejemplos de radicales heterociclilos parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano , dihidrofurano y dihidrotiazol . Radicales heterociclilo pueden incluir un nitrógeno pentavalente, tal como en los radicales tetrazolio y piridinio . El término "heterociclo" también abarca radicales en donde radicales heterociclilo se fusionan con radicales arilo o cicloalquilo . Ejemplos de estos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y semejantes.

El término "heteroarilo" abarca insaturados radicales heterociclilo. Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros insaturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H- 1 , 2 , 4-triazolilo, 1H- 1 , 2 , 3-triazolilo, 2H-1 , 2 , 3-triazolilo, etc.) tetrazolilo (por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo , etc.), etc.; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturados que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupo heteromonocíclico 3 a 6 miembros insaturados que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 3- a 6 miembros insaturados que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo condensado insaturados que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo benzoxazolilo , benzoxadiazolilo, etc.); grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturados que contiene 1 a 2 átomo de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno,, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomo de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y semejantes.

El término "heterocicloalquilo " abarca radicales alquilo heterociclo-substituidos . Radicales heterocicloalquilo más preferidos son radicales "heterocicloalquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono en los radicales heterociclo.

El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono conectado a un átomo de azufre divalente. Radicales alquiltio preferidos tienen radicales alquilo de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, de preferencia uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquiltio más preferidos que tienen radicales alquilo son radicales "alquiltio inferior" que tiene uno a aproximadamente diez átomos de carbono . Más se prefiere radicales alquiltio que tienen radicales alquilo inferior de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono . Ejemplos de estos radicales alquiltio inferiores son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio.

Los términos "aralquilo" o "ariloalquilo" abarcan radicales alquilo aril substituidos tales como benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo.

El término "ariloxi" abarca radicales arilo conectados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales .

Los términos "aralcoxi" o "arilalcoxi" abarcan radicales alquilo conectados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales .

El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo substituidos con radicales amino. Radicales amino preferidos tienen radicales alquilo que tienen aproximadamente uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o de preferencia, uno a aproximadamente doce átomos de carbono . Radicales amino alquilo más preferidos son "amino alquilo inferior" que tiene radicales alquilo con uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Más se prefieren radicales amino alquilo que tienen radicales alquilo inferior con uno a ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y semejantes.

El término "alquilamino" denota grupos amino que están substituidos con uno, dos o más radicales alquilo. Radicales alquil amino preferidos tiene radicales alquilo con aproximadamente uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o de preferencia, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquil amino más preferidos son "alquilamino inferior" que tienen radicales alquilo con uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Más se prefieren radicales alquil amino que tienen radicales alquilo inferior con uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Alquil amino inferior convenientes pueden ser N-alquilamino monosubstituido o N, -alquilamino disubstituido, tales como N-metilamino, N-etilamino, ?,?-dimetilamino, N,N-dietilamino o semejantes.

El término "enlazador" significa una porción orgánica que conecta dos partes de un compuesto. Enlazadores típicamente comprenden un enlace directo o un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como NR8, C(0), C(0)NH, SO, S02, S02NH o una cadena de átomos, tal como alquilo substituidos o sin sustituir, alquenilo substituido o sin sustituir, alquinilo substituido o sin sustituir, arilalquilo, ariloalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicliloalquilo, heterocicliloalquenilo, heterocicliloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo , cicloalquenilo, alquilarilalquilo , alquilarilalquenilo, alquilarilalquinilo, alquenilarilalquilo, alquenilarilalquenilo, alquenilarilalquinilo, alquinilarilalquilo, alquinilarilalquenilo, ^ alquinilarilalquinilo, alquilheteroarilalquilo , alquilheteroarilalquenilo , alquilheteroarilalquinilo, alquenilheteroarilalquilo, alquenilheteroarilalquenilo, alquenilheteroarilalquinilo, alquinilheteroarilalquilo, alquinilheteroarilalquenilo, alquinilheteroarilalquinilo , alquilheterociclilalquilo , alquilheterocicliloalquenilo, alquilhererociclilalquinilo, alquenilheterocicliloalquilo, alquenilheterocicliloalquenilo, alquenil eterocicliloalquinilo, alquinilheterocicliloalquilo, alquinilheterocicliloalquenilo, alquinilheterocicliloalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo, alquinilarilo, alquilheteroarilo, alquenilheteroarilo, alquinilhereroarilo, en que uno o más metilenos pueden estar interrupidos o terminados por 0, S, S(0), S02, N(R8) , C(0), arilo substituido o sin sustituir, heteroarilo substituido o sin sustituir, heterocíclico substituido o sin sustituir; en donde Rs es hidrógeno, acilo, alifático o alifático substituido. En una modalidad, el enlazador B está entre 1-24 átomos, de preferencia 4-24 átomos, de preferencia 4-18 átomos, más preferiblemente 4-12 átomos, y todavía más de preferible aproximadamente 4-10 átomos. En algunas modalidades, el enlazador es una cadena C (O) H (alquil) o una cadena alcoxi. Habrá de entenderse que un enlazador asimétrico tal como alquilarilo, puede conectar dos porciones estructuralmente distintas en cualquiera de sus dos orientaciones posibles.

El término "substituido (a) " se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en una estructura determinada con el radical de un substituyente especificado que incluye, pero no esta limitado: halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, arilooxi, aralcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilooxicarbonilo, haloalquilo, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, ariloaminoalquilo, aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, acilo, aralcoxicarbonilo, ácido carboxílico, ácido sulfonico, sulfonilo, ácido fosfonico, arilo, heteroarilo, heterociclico y alifático. Se entiende que el substituyente puede estar adicionalmente substituido.

Por simplicidad, porciones químicas se definen y refieren completamente, pueden ser porciones químicas univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o porciones multivalentes bajo las circunstancias estructurales apropiadas claras para aquellos con destreza en la técnica. Por ejemplo, una porción "alquilo" puede ser referida a un radical monovalente (por ejemplo CH3-CH2-), o en otros casos, una porción de enlace bivalente puede ser "alquilo" en cuyo caso aquellos con destreza en la técnica comprenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al término "alquileno" . Similarmente, .en circunstancias en las que las porciones divalentes se requieren y se establecen como "alcoxi", "alquilamino", "arilooxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclico" , "alquilo" "alquenilo", "alquinilo", "alifático" o " cicloalquilo" , aquellos con destreza en la técnica comprenderán que los términos alcoxi", "alquilamino", "arilooxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo" , "heterocíclico" , "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" , "alifático" o "cicloalquilo" , se refieren a la porción divalente correspondiente.

Los términos "halógeno" o "halo" como se emplea aquí, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo e yodo.

Como se emplea aquí, el término "proliferación aberrante" se refiere a crecimiento celular anormal.

La frase "terapia auxiliar" abarca tratamiento de un sujeto con agentes que reducen o evitan efectos secundarios asociados con la terapia de combinación de la presente invención, incluyendo pero no limitado a, aquellos agentes por ejemplo que reducen el efecto tóxico de drogas anticáncer, por ejemplo inhibidores de resorción de huesos, agentes cardioprotectores ; evitan o reducen la incidencia de náusea y vómito asociado con quimioterapia, radioterapia u operación; o reduce la incidencia de infección asociada con la administración de drogas anticáncer mielosupresoras .

El término "angiogénesis" , como se emplea aquí, se refiere a la formación de vasos de sangre. Específicamente, la angiogénesis es un proceso de múltiples etapas en donde células endoteliales se degradan de manera focal e invaden a través de su propia membrana basal, migran a través del estroma intersticial hacia un estímulo angiogénico, proliferan próximos a la punta de migración, se organizan en vasos sanguíneos y vuelven a conectar a membrana basal recientemente sintetizada (ver Folkman et al., Adv. Cáncer Res., Vol. 43, pp. 175-203 (1985)). Agentes anti-angiogénicos interfieren con este proceso. Ejemplos de agentes que interfieren con varias de estas etapas incluyen trombospondina-1 , angiostatina, endostatina, interferona alfa y compuestos tales como inhibidores de matriz metaloproteinasa (MMP) que bloquean la acción de enzimas que liberan y crean rutas para vasos sanguíneos de reciente formación a seguir; compuestos, tales como inhibidores . alf . v.beta .3 , que interfieren con moléculas que utilizan las células de vasos sanguíneos para puentear entre un vaso sanguíneo' precursor y un tumor; agentes, tales como inhibidores de COX-2 específicos, que evitan el crecimiento de células que forman nuevos vasos sanguíneos; y compuestos basados en proteínas que simultáneamente interfieren con varios de estos objetivos o blancos.

El término "apoptosis" como se emplea aquí, se refiere a muerte celular programada como se señaliza por los núcleos en células de animales y humos de funcionamiento normal cunado la edad o el estado de salud y condición de la célula lo dictan. Un "agente que induce apoptosis" dispara el proceso de muerte celular programada.

El término "cáncer" como se emplea aquí denota una case de enfermedades o desordenes caracterizados por división descontrolada de las células y la capacidad de estas células para invadir otros tejidos, ya sea por crecimiento directo en tejido adyacente a través de invasión o por implante en sitios distantes por metástasis.

El término "compuesto" se define aquí para incluir sales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros , diastereoisómeros , racematos y semejantes farmacéuticamente aceptables de los compuestos que tienen la fórmula como se establece aquí.

El término "dispositivo" se refiere a cualquier aparato, usualmente mecánico o eléctrico, diseñado para realizar una función particular.

Como se emplea aquí, el término "displasia" se refiere a crecimiento celular anormal, y típicamente se refiere a la forma más temprana de lesión pre-cancerosa reconocible en una biopsia por un patólogo.

Como se emplea aquí, el término "cantidad efectiva de los presentes compuestos", con respecto al método de tratamiento presente, se refiere a una cantidad del presente compuesto que cuando se suministra como parte del régimen de dosis deseado, logra por ejemplo un cambio en la velocidad de proliferación celular y/o estado de diferenciación y/o velocidad de supervivencia de una célula a normas clínicamente aceptables. Esta cantidad además puede aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas de un desorden de neoplasia, incluyendo pero no limitado a: 1) reducción en el numero de células de cáncer; 2) reducción en tamaño de tumor; 3) inhibición (es decir, frenado en cierta medida, de preferencia parada) de infiltración en células de cáncer en órganos periféricos; 4) inhibición (es decir, frenado en cierta medida, de preferencia parada) de metástasis de tumor; 5) inhibición, en cierta medida, de crecimiento de tumor; 6) alivio o reducción en cierta medida de uno o más de los síntomas asociados con el desorden; y/o 7) alivio o reducción de los efectos secundarios asociados con la administración de agentes anticáncer.

El término "hiperplasia" , como se emplea aguí, se refiere a crecimiento o división celular excesivos.

La frase un "agente inmunoterapéutico" se refiere a agentes empleados para transferir la inmunidad de un donador inmune, por ejemplo, otra persona o un animal, a un hospedero por inoculación. El término abarca el uso de suero o gamma globulina que contienen los anticuerpos realizados que se producen por otro individuo o un animal; estimulo sistémico no específico; adyuvantes; inmunoterapia específica activa; e inmunoterapia adoptiva. La inmunoterapia adoptiva se refiere al tratamiento de una enfermedad por terapia, o agentes que incluyen inoculación de hospedero de linfocitos sensibilizados, factor de transferencia, AR inmune o anticuerpos en suero o gamma globulina.

El término "inhibición", en el contexto de neoplasia, crecimiento de tumor o crecimiento células de tumor, puede estimarse por aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo frenado de tumores primarios o secundarios, disminuida ocurrencia de tumores primarios o secundarios, severidad frenada o disminuida severidad de efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento de tumor frenado y regresión de tumores, entre otros. En extremo, inhibición completa, se refiere aquí como prevención o quimioprevención.

El término "metástasis," como se emplea aquí, se refiere a la migración de células de cáncer del sitio de tumor original a través de la sangre y vasos linfáticos, para producir cánceres en otros tejidos. La metástasis también es el término empleado para cáncer secundario que crece en un sitio distante.

El término "neoplasma," como se emplea aquí, se refiere a una masa anormal del tejido que resulta de división celular excesiva. Neoplasmas pueden ser benignos (no cancerosos) , o malignos (cancerosos) y también pueden denominarse un tumor. El término "neoplasia" es el proceso patológico que resulta en formación de tumor.

Como se emplea aquí, el término "pre-canceroso" se refiere a una condición que no es maligna, pero probablemente se vuelva maligna si se deja sin tratar.

El término "proliferación" se refiere a células que se someten a mitosis.

La frase "enfermedad o desorden relacionado a PI3 quinasa" se refiere a una enfermedad o desorden caracterizado por actividad inapropiada de fosfoinositida-3 -quinasa o excesiva actividad de fosfoinositida-3 -quinasa. Una actividad inapropiada se refiere a cualquiera de: (i) expresión de PI3 quinasa en células que normalmente no expresan PI3 quinasa; (ii) incrementada expresión de PI3 quinasa que lleva a proliferación celular indeseada, diferenciación y/o crecimiento; o (iii) disminuida expresión de PI3 quinasa que lleva a reducciones indeseadas en proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular. Sobre actividad de PI3 quinasa se refiere a ya sea amplificación del gen que codifica una PI3 quinasa o producción de un nivel de actividad PI3 quinasa que puede correlacionarse con un desorden de proliferación, diferenciación y/ó crecimiento celular (esto es, como el nivel de PI3 quinasa se incrementa, se incrementa la severidad de uno o más de los síntomas del desorden celular) .

La frase un "agente radio terapéutico" se refiere al uso de radiación electromagnética o partículas en el tratamiento de neoplasia.

El término "recurrencia" como se emplea aquí se refiere al retorno de cáncer des pues de un periodo de remisión. Esto puede deberse a remoción incompleta de células del cáncer inicial y puede ocurrir localmente (el mismo sitio de cáncer inicial) , en forma regional (en la vecindad de cáncer inicial, posiblemente en los nodos linfáticos o tejido), y/o distante como resultado de metástasis.

El término "tratamiento" se refiere a cualquier proceso, acción, aplicación, terapia o semejantes, en donde • un mamífero, incluyendo un ser humano, se somete a auxilio médico con el objeto de mejorar la condición del mamífero, en forma directa o indirecta.

El término "vacuna" incluye agentes que inducen al sistema inmune del paciente a montar una respuesta inmune contra el. tumor al atacar células que expresan antígenos asociados con tumor (Teas) .

Como se emplea aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuadas para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y semejantes, y son proporcionales con una relación razonable de riesgo/beneficio. Sales farmacéuticas aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al., describe sales farmacéuticas aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o por separado al reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico o ácido inorgánico conveniente. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente acéptales incluyen, pero no están limitadas a , sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido lactobiónico o ácido malónico o al utilizar otros métodos empleados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente acéptales incluyen, pero no están limitadas a, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato , nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales valerato, y semejantes. Sales de metales alcalinos o alcalino térreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y semejantes. Sales farmacéuticas acéptales adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y aminas formados utilizando contra-iones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y aril sulfonato.

Como se emplea aquí, el término "ester farmacéutica acéptales" se refiere a ésteres que hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar al compuesto precursor o una sal del mismo. Grupos éster convenientes incluyen, por ejemplo aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticos acéptales, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcandioicos , en donde cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no están limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos .

La expresión "prodrogas farmacéuticas acéptales" como se emplea aquí, se refiere. a aquellas prodrogas de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y semejantes, proporcionan con una relación razonable de riesgo/beneficio, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónica, cuando sea posible, de los compuestos de la presente invención. "Prodroga", como se emplea aquí, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) a un compuesto de la invención. Diversas formas de prodrogas se conocen en la técnica, por ejemplo como se describe en Bundgaard, (ed. ) , Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002) .

Como se emplea aquí, "portador farmacéutico acéptale" se pretende que incluya cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales , agentes isotónicos y de retardo de absorpción, y semejantes, compatibles con administración farmacéutica, tal como agua libre de pirógenos estéril. Portadores convenientes se describen en la más reciente edición de Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en el campo, que se incorpora aquí por referencia. Ejemplos preferidos de estos portadores o diluyentes incluyen, pero no están limitados a, agua, salino, solución de Ringer, solución de dextrosa- y albúmina de suero humano al 5%. Liposomas y vehículos no-acuosos tales como aceites no volátiles también pueden emplearse. El uso de estos medios y agentes para sustancias farmacéuticas activas es bien conocido en la especialidad. Excepto en lo que se refiere a cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, su uso en las composiciones se contempla. Compuestos activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones .

Como se emplea aquí, el término "pre-canceroso" se refiere a una condición que no es malignan, pero probablemente se volverá maligna si se deja sin tratar.

El término "sujeto" como se emplea aquí, se refiere a un animal. De preferencia el animal es un mamífero. Más preferible, el mamífero es un humano. Un sujeto también se refiere por ejemplo a perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, conejillos de indias, peces, aves y semejantes.

Los compuestos de esta invención pueden ser modifica'dos al agregar funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la especialidad y pueden incluir aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción.

Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reacción y purificarse adicionalmente por un método tal como cromatografía en columna, cromatografía de líquido con alta presión o recristalización. Como puede apreciarse por la persona con destreza, adicionales métodos de síntesis para los compuestos de las fórmulas aquí, serán evidentes a aquellas con destreza ordinaria en la especialidad. Adicionalmente, las diversas etapas de síntesis pueden realizarse en secuencia u orden alternos para dar los compuestos deseados. Transformaciones de química sintética y metodología de grupo protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aquí descritos, se conocen en la especialidad e incluyen por ejemplo, aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y sus ediciones subsecuentes.

Los compuestos aquí descritos contienen uno o más centros asimétricos y de esta manera dan lugar a enantiómeros , diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para aminoácidos . La presente invención se pretende que incluya todos estos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Isómeros ópticos pueden prepararse a partir de sus precursores activos ópticamente respectivos por los procedimientos anteriormente descritos o al resolver las mezclas racémicas . La resolución puede llevarse a cabo en la presencia de un agente de resolución, por cromatografía o por cristalización repetida o por alguna combinación de estas técnicas que se conocen por aquellos con destreza en la especialidad. Mayores detalles respecto a resoluciones pueden encontrarse en Jacques, et al., Enantiomers , Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) . Cuando los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos, otra insaturación u otros centros de asimétria geométrica, y a menos que se especifique de otra forma, se pretende que los compuestos incluyan tanto isómeros geométricos E como Z y/o isómeros cis- y trans- . Igualmente, todas las formas tautoméricas también se pretenden incluidas . La configuración de cualquier doble enlace de carbono-carbono que aparece aquí, se elige solo por conveniencia y no se pretende que designe una configuración particular a menos de que el texto así lo establezca; de esta manera, un doble enlace de carbono-carbono o un doble enlace de carbono-heteroátomo ilustrado aquí en forma arbitraria como trans puede ser cis, trans, o una mezcla de los dos en cualquier proporción.

Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la presente invención, formulada junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos acéptales .

Como se emplea aquí, la expresión "portador o excipiente farmacéutico acéptale" significa un relleno diluyente de material encapsulante o formulación no tóxico, inerte sólido, semi-sólido o líquido, auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticos aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; ciclodextrinas tales como alfa-(a) , beta- (ß) y gamma- (?) ciclodextrinas; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sodio, etil celulosa y celulosa acetato; tragacanto pulverulento; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles tales como propilen glicol; ésteres tales como etil oleato y etil laurato; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; salino isotónico; solución de Ringer; etil alcohol, y soluciones de amortiguador fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de desprendimiento, agentes de revestimiento, endulzantes, saborizantes y agentes perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.

Las composiciones farmacéuitcas de esta invención pueden administrarse en forma oral, parenteral, por rocío de inhalación, en forma tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por un recipiente implantado, de preferencia por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticos aceptables no-tóxicos convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticos acéptales para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral como se emplea aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial , intrasinovial , intraesternal, intratecal, intralesión e intracranial .

Formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxiris farmacéuticos acéptales. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes, comúnmente empleados en la especialidad, tal como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como etil alcohol, isopropilo alcohol, etil carbonato, etil acetato, benzil alcohol, benzil benzoato, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, de semillas de algodón, cacahuate o maní, maíz, gérmen, aceites de oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilen glicoles y esteres de ácido graso de sorbitan, y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes.

Preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectación convenientes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite o volátil suave puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico se emplean en la preparación de inyectables .

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso.

A fin de prolongar el efecto de una droga, a menudo es conveniente el frenar la absorpción de la droga de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorpción de la droga depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. En forma alterna, absorpción retardada de una forma de droga administrada parenteralmente se logra al disolver o suspender la droga en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectables se elaboran al formar matrices de microencapsulado de la droga en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de droga a polímero y la naturaleza de polímero particular empleado, la velocidad de liberación de droga puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos) . Formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar la droga en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Composiciones para administración rectal o vaginal, de preferencia son supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes convenientes tales como manteca de cacao, polietilen glicol o cera de supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un inerte, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicalcio y/o: a) rellenos extendedores tales como almidones, lactosas, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silílico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes de retardo de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorpción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como por ejemplo, cetil alcohol y glicerol monostearato, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede compreder agentes de amortiguado.

Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse con rellenos en cápsulas de gelatina con relleno suave y duro utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar derivada de leche asi como polietilen glicoles de alto peso molecular y semejantes.

Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el o los ingredientes activos solamente o en forma preferencial , en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden emplearse incluyen sustancias poliméricas y ceras .

Formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéutico aceptable y cualesquiera conservadores requeridos o amortiguadores, según se necesite. Formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas, animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o sus mezclas.

Polvos o rocíos pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Rocíos adicionalmente pueden contener propulsores usuales tales como clorofluorohidrocarburos .

Parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosis pueden elaborarse al disolver o surtir el compuesto en el medio adecuado. Me oradores de absorción también pueden emplearse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse ya sea al suministrar una membrana que controla la velocidad o al surtir el compuesto en un gel o matriz de polímero .

Para suministro pulmonar, una composición terapéutica de la invención se formula y administra al paciente en forma de partículas sólidas o líquidas por administración directa, por ejemplo, inhalación al sistema respiratorio. Formas de partículas sólidas o líquidas del compuesto activo preparado para practicar la presente invención, incluyen partículas de tamaño respirable: esto es, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y laringe ante inhalación y hacia los bronquios y alveolos de los pulmones . Se conoce en la técnica el suminisro de agentes terapéuticos en aerosol, particularmente antibióticos en aerosol (ver, por ejemplo la patente de los E.U.A. No. 5,767,068 otorgada a VanDevanter et al., patente de los E.U.A. No. 5,508,269 otorgada a Smith et al., y WO 98/43650 por ontgomery, todas las cuales se incorporan aquí por referencia) . Una discusión de suministro pulmonar de antibióticos también se encuentra en la patente de los E.U.A. No. 6,014,969, incorporada aquí por referencia.

Por una "cantidad terapéutica efectiva" de un compuesto de la invención, se entiende una cantidad del compuesto que confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado, en una proporción razonable de riesgo/beneficio aplicable a cualquier tratamiento médico.

El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medido por alguna prueba o marcador) o subjectivo (es decir. el sujeto da una indicación de o que siente un efecto) . Una cantidad efectiva del compuesto descrito anteriormente puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/Kg a aproximadamente 500 mg/Kg, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/Kg. Dosis efectivas también variarán dependiendo de la ruta de administración, así como la posibilidad de uso conjunto con otros agentes. Se entenderá sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, será decidido por el médico a cargo dentro del alcance y juicio médico razonable. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden que se trata y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la hora de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; drogas empleadas en combinación o contemporáneamente con el compuesto específico empleado; y factores semejantes bien conocidos en las especialidades médicas.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un humano u otro animal en dosis sencillas o divididas puedn ser en cantidades, por ejemplo de 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente de 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal. Composiciones de dosis sencillas pueden contener dichas cantidades o sub-múltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En general, regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente que requiere de este tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de el o los compuestos de esta invención por día en dosis sencillas o múltiples.

Los compuestos de las fórmulas aquí descritos pueden por ejemplo, ser administrados por inyección, en forma intravenosa, intraarterial , subdérmica, intraperitoneal , intramuscular, o subcutánea; o en forma oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, o en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosis en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, en forma alterna dosis entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos de la droga particular. Los métodos aquí contemplan administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición de compuesto, para lograr el efecto deseado o establecido. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces por día o en forma alterna, como una infusión continua. Dicha administración puede emplearse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con excipientes o portadores farmacéuticos para producir una forma de dosis sencilla, variará dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p) . En forma alterna, dichas preparaciones pueden contener de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.

Dosis menores o superiores que aquellas descritas anteriormente pueden ser requeridas . Regímenes de tratamiento y dosis -específicas para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, hora de administración, velocidad de excreción, combinación de drogas, la severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el criterio del médico a cargo.

Al mejorar la condición de un paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, de ser necessario. Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de administración o ambas, pueden reducirse como una función de los síntomas, a un nivel en el cual se retiene la condición mejorada cuando los síntomas se han aliviado al nivel deseado. Los pacientes sin embargo pueden requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

Métodos Sintéticos Los compuestos y procesos de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos por los cuales los compuestos de la invención pueden prepararse, que se pretenden como una ilustración solamente y no limitante del alcance de la invención.

Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4 20 Esquema 5 15 20 Esquema 6 20 25 Esquema 7 0107 (Ph3P)3PdCl2, NaHC03 __N NH2OHen eOH Tolueno/EtOH H20 NH r.t., 20 min MW, 120 °C, 1h Esquema 8 0808 EJEMPLOS Los compuestos y procesos de la presente invención se comprenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que se pretenden como un ejemplo y no limitantes del alcance de la invención. Se pueden hacer diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la materia y esos cambios y modificaciones incluyendo, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes , derivados, formulaciones y/o métodos de la invención, sin apartarse del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones anexas .

EJEMPLO 1: Preparación de N-hidroxi-5- (4- (6- ( (4-(metilsulfonil) piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-2-il) -lH-indazol-l-il)pentanamida (Compuesto 3) Etapa la: Sal de ácido 1- ( etiltioperoxi)piperazina trifluoroacético (Compuesto 0103) Una mezcla del compuesto 0101 (10.0 g, 54 mmoles) , cloruro de metansulfonilo (6.5 g, 57 mmoles) y trietilamina en CH2C12 (50 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto 0102 que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.

Una mezcla del compuesto 0102 y ácido trifluoroacético (15 mL) en CH2CI2 (100 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto titular 0103 (9.7 g, 66%) como un sólido blanco. LCMS: 165 [M+l]+; ¾ RMN (400 MHz, CDCI3) : d 2.99 (s, 3H) , 3.21 (m, 4H) , 3.33 (m, 4H) , 8.95 (br s, 2H) .

Etapa Ib: 4-Bromo-2H-indazol (Compuesto 0106-3) A una solución de 3-bromo-2-metil anilina (0104) (0.50 g, 2.69 mmoles) en cloroformo (5 mL) se agrega acetato de potasio (0.28 g, 2.82 mmoles) . La mezcla se enfría con baño de hielo-agua y después se le agrega ácido acético (0.50 mL, 5.37 mmoles). Baño de hielo-agua después se retira y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 10 minutos, después de cuyo tiempo se forma un sólido gelatinoso blanco. 18-Corona-6 (0.14 g, 0.54 mmol) después se agrega seguido por isoamil nitrito (0.80 mL, 5.90 mmoles) . La mezcla después se calienta al reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción se deja que enfríe, y se divide entre cloroformo (3 x 10 mL) e hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron para dar un producto crudo que se purifica por cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo, 10% v/v)- para dar 1- (4-bromoindrazol-l-il) -etanona (0105) como un sólido naranja (0.31 g, 49%), y 4-bromo-2H-indazol (0106-3) como un sólido naranja pálido (0.21 g, 40%). Compuesto 0105: LC S: 239 [M+l]+; XH RMN (400 Hz, CDC13) d 2.80 (s, 3H) , 7.41 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H) . Compuesto 0106: LCMS: 197 [M+l]+; ½ RMN (400 Hz, CDC13) d 7.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) .

A una solución del compuesto 0105 (0.30 g, 1.29 mmoles) en metanol (5.0 mL) se agrega HC1 acuoso 6 N (3.0 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 7 h. Se evaporan metanol y la mezcla se divide entre EtOAc (2 x 50 mL) y agua (5.0 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5.0 mL) , secaron sobre Na2S04( filtraron y evaporaron para dar 4-bromo-lH -indazol (0106-3) (0.24 g, 94%) .

Etapa le: 4- (4, , 5, -Tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-indazol (Compuesto 0107-3) A una solución agitada del compuesto 0106 (500 mg, 2.54 mmoles) y bis (pinacolato) diboro (968 mg, 3.81 mmoles) en DMSO (20 mL) se agregan acetato de potasio (747 mg, 7.61 mmoles) y PdCl2(dppf)2 (3% en mol, 62 mg, 0.076 mmol) . La mezcla se degasifica, con argón y calienta a 80 grados C por 40 horas. La mezcla de reacción se deja que enfrie y divide entre agua (50 mL) y éter (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se separaron, lavaron con salmuera (50 mL) , secaron sobre MgS04( filtraron y evaporaron para dar material crudo que se purifica por cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo, 20% v/v) para dar el compuesto 0107-3 como un sólido blancuzco (370 mg, 60%) : LCMS: 245 [M+l] + ½ RM (400 Hz, CDC13) d 1.41 (s, 12H) , 7.40 (dd, J = 6.8 Hz, 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H) .

Etapa Id: Tieno [3 , 2 -d] pirimidina-2 , 4 ( 1H, 3H) -diona (Compuesto 0109) Una mezcla de metil 3-amino-2-tiofencarboxilato (0108) (13.48 g, 85.85 moles) y urea (29.75 g, 0.43 mol) se calienta a 190 grados C por 2 h. La mezcla de reacción caliente se vacía en solución de hidróxido de sodio y material insoluble se retira por filtración. La mezcla después se acidifica por solución HCl 2N. El sólido resultante se recolecta por filtración, seca para dar el compuesto titular 0109 (9.62 g, 67%) como un sólido blanco: LCMS: 169 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-df) : d 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 11.19 (d, J = 14.0 Hz , 1H) , 11.60 (s, 1H) .

Etapa le: 2 , 4-Diclorotieno [3 , 2-d]pirimidina (Compuesto 0110) Una mezcla del compuesto 0109 (9.49 g, 56.49 mmoles) y oxicloruro de fósforo (150 mL) se calienta a reflujo por 10 h. El solvente después se retira y el residuo se vacía sobre hielo/agua con agitación vigorosa para dar el compuesto titular 0110 (8.62 g, 74%) como un sólido blanco: LCMS: 205 [M+l]+; 1H RMN (400 MHz , CDCl3): d 7.48 (d, J" = 5.6 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 5.6 Hz , 1H) .

Etapa lf: 4- ( 2-Clorotieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)morfolina (Compuesto 0111) Una mezcla del compuesto 0110 (8.68 g, 42.34 mmoles) y morfolina (8.11 inL, 93.15 mmoles) en metanol (150 mL) se agita a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción después se filtra, lava con agua (50 mL x 3) y metanol (50 mL x 1) para dar el compuesto titular 0111 (11.04 g, 100%) como un sólido blanco: LCMS : 256 [M+l]+; ?? RMN (400 MHz, DMSO-ds) : <5 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 7.41(d, .I = 5.6 Hz , 1H) , .8.31 (d, J = 5.6 Hz , 1H) . Etapa lg: 2-Cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidina-6-carbaldehído (Compuesto 0112) A una suspensión del compuesto 0111 (1.75 g, 6.85 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 mL) a -78 grados C se agrega una solución 2.0 M de LDA en THF/hexano (20.55 mL, 41.1 mmoles). Después de agitar por 1 h, N,N-dimetilformamida seca (3.2 mL, 41.1 mmoles) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 h a -78 grados C y después calienta lentamente a temperatura ambiente . Después de adicional agitación por 10 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vacía en solución saturada de NH4C1, extrae con etil acetato (100 mL x 3), seca sobre Na2S04 y filtra. El filtrado se concentra para dejar un residuo que se lava con etil acetato (10 rriL x 2) para dar el compuesto titular 0112 (0.66 g, 35%) como un sólido amarillo: LCMS: 284 [M+l] + ; XH RM (400 MHz, DMS0-d6) : d 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 8.29(s, 1H) , 10.21 (s, 1H) .

Etapa lh: 4- (2-Cloro-6- (( - (metiltioperoxi) piperazin-1-il)metil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)morfolina (Compuesto 0113) Una mezcla del compuesto 0112 (1.10 g, 3.89 mmoles), 0103 (2.20 g, 7.78 mmoles) , trietilamina (471 mg, 4.7 mmoles) y tetraisopropanolato de titanio (1.30 g, 4.67 mmoles) en cloroformo (30 mi) se agita a reflujo durante la noche. El solvente después se retira, y 1 , 2-dicloroetano (40 mL) y cianborohidruro de sodio (368 mg, 5.84 mmoles) se agregan. La mezcla de reacción después se agita a temperatura ambiente por 12 h. La reacción se concentra y el sólido resultante se recristaliza con etanol para dar el compuesto titular 0113 (800 mg, 48%) como un sólido amarillo: LCMS: 432 [M+l]+; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.57 (t, J" = 4.4 Hz, 4H) , 2.89(s, 3H) , 3.13 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.74 (t, J = 5.2 Hz , 4H) , 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 3.91 (s, 2H) , 7.31 (s, 1H) .

Etapa li: 4- (2-Cloro-6- ( (4- (metiltioperoxi ) iperazin-1-il)metil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)morfolina (Compuesto 0114) Una mezcla del compuesto 0113 (800 mg, 1.86 mmoles) , 0107-3 (500 mg, 2.04 mmoles) , hidrógeno carbonato de sodio (470 mg, 5.58 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (0) (80 mg, 0.093 mmol) en tolueno (20 mL) , etanol (12 mL) y agua (5.6 mL) se purga con nitrógeno y calienta bajo radiación de microondas a 120 grados C por 1 h. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y evapora. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano, 2%, v/v, para dar el compuesto titular 0114 (350 mg, 37%) como un sólido blanco. P.f. 148-149 grados C. LCMS: 514 [M+l] + ; *H RM (400 MHz , CDCl3) : d 2.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.81(8, 3H) , 3.13 (t, J = 4.4 Hz , 4H) , 3.92 (m, 6H) , 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 7.41 (s, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.59 (d, J" = 8.4 Hz , 1H) , 8.28 (d, J = 6.8 Hz , 1H) , 9.00 (s, 1H) , 10.32 (br s, 1H) .

Etapa lj: Etil 5- (4- (6- ( (4- (metilsulfonil ) iperazin-1-il)metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il ) -2H-indazol-2-il)pentanoato (Compuesto 0116-3) y etil 5- (4- (6- ((4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-2-il) -lH-indazol-l-il)pentanoato (Compuesto 0115-3) Una mezcla del compuesto 0114 (370 mg, 0.72 mmol), etil 5-bromopentanoato (181 mg, 0.87 mmol) y carbonato de potasio (199 mg, 1.44 inmoles) en acetonitrilo (50 mL) se refluja por 58 horas. El solvente se retira y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y evapora para dar un producto crudo que se purifica por prep-HPLC para dar el compuesto titular 0115-3 (80 mg, 17%) y 0116-3 (60 mg, 13%) .

Compuesto .0115-3: un sólido blanco; LCMS : 642 [ +l]+ ; XH RMN (400. MHz, CDCI3) : d 1.15 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.62 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.74 (s, 3H) , 3.23 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.84 (m, 6H) , 4.01 (m, 6H) , 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 8.17 (m, 1H) , 8.81 (s, 1H) . 13C RMN (100 MHz, CDCI3) : d 172.2, 161.6, 159.5, 157.1, 147.8, 139.3, 133.7, 131.2, 125.0, 123.0, 121.4, 120.8, 112.1, 109.7, 65.8 (2C), 59.3, 56.3, 51.4, 47.5 (2C) , 45.6 (2C) , 44.8 (2C) , 33.5, 32.8, 28.6, 21.2, 13.2.

Compuesto 0116-3: un sólido blanco; LCMS: 642 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz , CDCI3 ) : d 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.60 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 2.29 (t, J =,7.2 Hz, 2H) , 2.63 (s, 4H) , 2.74 (s, 3H), 3.24 (s, 4H) , 3.84 (m, 6H) , 4.04 (m, 6H) , 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.33 (m, 2 H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) . 13C RMN (100 MHz, CDCI3) : d 172.1, 161.5, 159.5, 156.9, 148.8, 147.4, 130.0, 124.6, 123.1, 122.2, 119.0, 118.8, 112.0, 65.8 (2C) , 59.4, 56.3, 52.4, 51.4 (2C) , 45.5 (2C) , 44.8 (2C) , 33.5, 32.7, 28.6, 21.1, 13.1.

Etapa lk: N-Hidroxi-5- (4- (6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotien- [3, 2-d]pirimidin-2-il) -lH-indazol-l-il)pentanamida (Compuesto 3) A una solución agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (4.67 g, 67 mmoles) en metanol (24 mL) a 0 grados C, se agrega una solución de hidróxido de potasio (5.61 g, 100 mmoles) en metanol (14 mL) . Después de adición, la mezcla se agita por 30 minutos a 0 grados C. El precipitado resultante se separa por filtración y el filtrado se prepara como solución de hidroxilamina libre..

La solución de hidroxilamina recientemente preparada anterior (4.00 mL) se coloca en un matraz de 10 mL. El compuesto 0115-3 (80 mg, 0.12 mmol) se agrega a esta solución y agita a 0-10 grados C por 15 minutos. El proceso de reacción se supervisa por TLC. Después de completarse la reacción, esta se filtra. El sólido recolectado se lava con agua y metanol, seca para dar el compuesto 3 (45 mg, 58%) como un sólido blanco: p.f. 139-143 grados C. LCMS : 629 [M+l]+; 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) . <5 1.47 (m,- 2H) , 1.83 (m, 2H) , 1.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.62 (s, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (s, 4H) , 3.84 (s, 4H) , 3.86 (s, 2H) , 4.01 (m, 4H) , 4.47 (t, J- = 6.6 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 10.36 (S, 1H) .

EJEMPLO 2 : Preparación de N-hidroxi-3-(4-(6-((4-(metilsulfonil)piperazin -l-il)metil) -4-morfolinotieno[3, 2-d]pirimidin-2-il) -lH-indazol-l-il)propanamida (Compuesto 4) Etapa 2a: Etil 6- (4- (6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il ) -2H-indazol-2-il)hexanoato (Compuesto 0116-4) y etil 3-(4-(6-((4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-2-il) -lH-indazol-l-il) ropanoate (Compuesto 0115-4) Una mezcla del compuesto 0114 (160 mg, 0.31 mmol) , etil 6-bromohexanoato (83 mg, 0.37 mmol) y carbonato de potasio (85 mg, 0.62 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se somete a reflujo durante la noche. El solvente se retira y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y evapora al vacío. El residuo resultante se purifica por prep-HPLC, para dar el compuesto titular 0116-4 (40 mg, 20%) y 0115-4 (70 mg, 34%) .

Compuesto 0116-4: un aceite; LCMS: 657 [M+l]+; ?? R (400 MHz, CDCl3) : d 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , .1.34 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 2.22 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 2.62 (s, 4H) , 2.73 (s, 3H) , 3.23 (m, 4H) , 3.82 (s, 2H) , 3.84 (m, 4H) , 4.00 (m, 6H) , 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.33 (m, 2 H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) . iJC R (100 MHz , CDCI3 ) : d 172.4, 161.7, 159.6, 156.7, 148.6, 147.5, 130.1, 124.6, 123.1, 122.1, 119.2, 118.8, 112.0, 65.8, 59.4, 56.4, 52.6, 51.2, 45.3, 44.8, 33.3, 32.9, 29.3, 25.1, 23.4, 13.4.

Compuesto 0115-4: un aceite; LCMS: 657 [M+l]+ ,· ½ RMN (400 MHz, CDCI3) : 51.14 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 1.27 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.61 (m, 4H) , 2.72 (s, 3H) , 3.22 (m, 4H) , 3.83 (m, 6H) , 4.00 (m, 6H) , 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.41 (m, 2H), 8.16 (m, 1H) , 8.81 (s, 1H).13C RMN (100 MHz , CDC13): d 172.6, 161.7, 159.8, 157.1, 147.7, 139.2, 133.5, 131.2, 124.9, 123.2, 121.4, 120.7, 112.1, 109.7, 65.8 (2C) , 59.2, 56.3, 51.4, 47.7, 45.6, 44.8, 33.5, 33.0, 28.6, 23.5, 19.8, 13.2.

Etapa 2b: N-hidroxi-3- (4- (6- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il)metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -lH-indazol-l-il)propanamida (Compuesto 4) El compuesto titular 4 se. prepara como un sólido amarillo (45 mg, 22%) a partir de 0115-4 (210 mg, 0.32 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada de (5.0 mL) , utilizando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 186-187 grados C. LCMS: 643 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) ,' 1.84-1.93 (m, 4H) , 2.61 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 3.82-3.85 (m, 4H) , 3.95 (s, 2H) , 3.99- 4.01 (m, 4H) , 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.51 (m, 2 H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.23 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) .

EJEMPLO 3: Preparación de N-hidroxi-7- (4- (6- ( (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-2-il) -lH-indazol-l-il)heptanamida (Compuesto 5) Etapa 3a: Etil 7- (4- (6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il ) -2H-indazol-2-il)heptanoato (Compuesto 0116-5) y etil 7- (4- (6- ((4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4- morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -lH-indazol-l-il) -heptanoato (Compuesto 0115-5) El compuesto titular 0115-5 (110 mg, 27%) y 0116-5 (60 mg, 16%) se preparan a partir de 0114 (280 mg, 0.55 mmol) , etil 7-bromoheptanoato (133 mg, 0.65 mmol) y carbonato de potasio (152 mg, 1.10 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto 0115-3 y el Compuesto 0116-3 (Ejemplo 1) : Compuesto 0115-3: un sólido blanco; LCMS : 670 [M+l]+; XH RM (400 MHz, CDCI3) : d 1.15 (t, J" = 7.2 Hz , 3H) , 1.29 (m, 4H) , 1.46 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.61 (s, 4H), 2.91 (s, 3H) , 3.16 (s, 4H) , 3.83 (m, 4H) , 3.95 (S, 2H) , 4.00 (m, 6H) , 4.45 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 6.8 Hz 1H) , 8.86 (s, 1H) .

Compuesto 0116-3: un sólido blanco; LCMS : 670 [M+l]+; XH R N (400 MHz , CDCl3) : d 1.14 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 1.31 (m, 4H) , 1.53 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.61 (s, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (s, 4H) , 3.83 (m, 4H) , 3.95 (s, 2H) , 4.00 (m, 6H) , 4.50 (t, J = 7.0 Hz , 2H) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.52 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 6.8 Hz 1H) , 9.02 (s, 1H) .

Etapa 3b: N-hidroxi-7- (4- (6- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il)metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-2-il) -lH-indazol-l-il)heptanamida (Compuesto 5) El compuesto titular 5 se prepara como un sólido blanco (70 mg, 71%) a partir de 0115-5 (100 mg, 0.15 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 127-130 grados C. LCMS: 657 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) .5 1.26 (s, 4H) , 1.44 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.61 (s, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 3.16 (S, 4H) , 3.83 (m, 4H) , 3.95 (S, 2H) , 4.00 (m, 4H) , 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.5 (m, 2 H) , 7.80 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) .

EJEMPLO 4: Preparación de N-hidroxi-5- (4- (6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-2-il) -2H-indazol-2-il)pentanamida (Compuesto 7) El compuesto titular 7 se preparó como un sólido blanco (35 mg, 47%) a partir de 0116-3 (60 mg, 0.12 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito por el compuesto 3 (Ejemplo 1) : p.f. 146-169 grados C. LCMS : 629 [M+l]+; XH RM (400 MHz, DMSO-d6) . d 1.57 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.67 (s, 4H) , 2.97 (s, 3H) , 3.23 (s, 4H) , 3.89 (s, 4H) , 4.01 (s, 2H) , 4.04 (m, 4H) , 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 9.08 (s, 1H) .

EJEMPLO 5: Preparación de N-hidroxi-6- (4- (6- ( (4- (meti1sulfoni1)piperazin-1-i1 )meti1) -4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-2-il) -2H-indazol-2-il)hexanamida (Compuesto 8) El compuesto titular 8 se preparó como un sólido amarillo (15 mg, 11%) a partir de 0116-4 (140 mg, 0.21 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (5.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 124-125 grados C. LCMS: 643 [M+l] + ; ¾ RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 1.23 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.92-1.97 (m, 4H) , 2.61 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 3.82-3.85 (m, 4H) , 3.95 (s, 2H) , 3,99- 4.01 (m, 4H) , 4.50 (t, J- = 6.8 Hz, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 7.53 (s, 2 H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H) .

EJEMPLO 6: Preparación de N-hidroxi-7- (4- (6- ( (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-2-il) -2H-indazol-2-il)heptanamida (Compuesto 9) El compuesto titular 9 se preparó como un sólido blanco (45 mg, 76%) a partir de 0116-5 (60 mg, 0.09 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 123-126 grados C. LCMS : 657 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) . d 1.29 (s, 4H) , 1.48 (m, 2H) , 1.93 (m, 4H) , 2.61 (s, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 3.16 (s, 4H) , 3.83 (m, 4H) , 3.95 (s, 2H) , 3.98 (m, 4H) , 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) .

Ejemplo 7: Preparación de 5- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -N-hidroxipentanamida (Compuesto 11) Etapa 7a: Ter-butil 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazina-l-carboxilato (Compuesto 0201) A una mezcla de 0112 (4.0 g, 14.10 mmoles) y ter-butil piperazina-l-carboxilato (3.94 g, 21.15 mmoles) en cloroformo (50 mL) se agrega tetraisopil titanato (4.81 g, 16.92 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se disuelve en C1CH2CH2C1 (60 mL) y NaBH3CN (1.33 g, 21.15 mmoles) se agrega a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas y diluye con solución de NaHC03. La mezcla después se extrae con etil acetato. La fase orgánica se separa, seca y concentra para dar el producto 0201 (5.2 g, 81%); LCMS: 454 [M+l'] + ; XH RMN (400 Hz, CDC13) d 1.46 (s, 9H) , 2.49 (s, 4H) , 3.47 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.80 (s, 2H) , 3.84 (t, J" = 5.2 Hz , 4H) , 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 7.17 (s, 1H) .

Etapa 7b: 4- (2-Cloro-6- (piperazin-l-ilmetil) tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il ) morfolina (Compuesto 0202) A una mezcla de 0201 (5.2 g, 11.45 mmoles) en dioxano se agrega HCl 4N/dioxano (30 mL) bajo N2. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla se vacía en agua (30 mL) , ajusta a pH 7 con solución NaHC03 saturada, extrae con etil acetato, seca y concentra para dar por resultado el producto 0202 (3.0 g, 74%): LCMS: 354 [M+l] + ; XH RMN (400 Hz , CDCI3) d 2.52 (s, 4H) , 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.99 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 7.16 (s, 1H) .

Etapa 7c: Etil 5- (4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) piperazin-l-il)pentanoato (Compuesto 0203-11) A una mezcla de 0202 (0.3 g, 0.85 mmol) en DMF (3 mL) se agrega Cs2C03 (0.61 g, 1.87 mmoles) y etil 5-bromopentanoato (0.2 g, 0.93 ramol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después vacía en agua (10 mL) . La mezcla se extrae con etil acetato. La fase orgánica se separa y lava con agua (10 mL x 5) y salmuera, seca sobre Na2S04, filtra y concentra para dar el producto 0203-11 (0.36 g, 80%) como un sólido gris: LCMS : 482 [M+l]+; ½ RMN (400 Hz , CDC13) d 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.52-1.69 (m, 6H) , 2.30-2.37 (s, 2H) , 2.55 (m, 6H) , 3.79 (s, 2H) , 3.84 (t, J- = 5.2 Hz, 4H) ; 3.98 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.16 (s, 1H) .

Etapa 7d: Etil 5- (4- ( (2- (lff-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il ) pentanoato (Compuesto 0204-11) Una mezcla de 0203-11 (250 mg, 0.52 mmol) , 0107-3 (140 mg, 0.57 mmol), NaHC03 (131 mg, 1.56 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (18 mg, 0.026 mmol) en tolueno (4.8 mL) , etanol (2.5 mL) y agua (1.3 mL) purga con N2 y calienta bajo radiación de microondas a 130 grados C por 2 h. A la mezcla se agrega agua (10 mL) y extrae con etil acetato. La fase orgánica se separa y lava con salmuera, seca sobre Na2S04, filtra y concentra para dar el producto crudo que se purifica por columna en gel de sílice (metanol en diclorometano 5% v/v) para dar por resultado el producto titular 0204-11 como un sólido blanco (62 mg, 21%): LCMS: 565 [M+2]+; [ RMN (400 Hz, CDCI3) d 1.23 (m, 3H) , 1.27 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 2.32 (t, J" = 7.6 Hz, 2H) , 2.40 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 2.64 (m, 4H) , 3.86 (s, 2H) , 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.09 (t, J- = 5.2 Hz, 4H) , 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.50 (t, J- = 7.2 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.28 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 9.01 (d, J= 1.2 Hz, 1H) .

Etapa 7e: 5- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -iV-hidroxipentanamida (Compuesto 11) El compuesto titular 11 se prepara como un sólido blanco (21 mg, 17%) a partir de 0204-11 (129 mg, 0.23 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (1.0 mL, 1.77 moles/L) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) : p.f. 125-127 grados C, LCMS: 552 [M+2]+; *H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1.23 (s, 2H) , 1.39 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H) , 2.26 (t, J" = 6.8 ??,, 2H) , 2.50 (m, 4H) , 2.64 (m, 4H) , 3.86 (m, 6H) , 4.00 (m, 4H) , 7.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

Ejemplo 8: Preparación de 6- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -N-hidroxihexanamida (Compuesto 12) Etapa 8a: Etil 6- (4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil)piperazin-l-il)hexanoato (Compuesto 0203-12) El compuesto titular 0203-12 se prepara como un sólido gris (0.57 g, 82%) a partir de 0202 (0.5 g, 1.41 mmoles) , CS2CO3 (0.92 g, 2.82 mmoles) y etil 6-bromohexanoato (0.35 g, 1.55 mmoles) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0203-11 (Ejemplo 7) : LCMS: 496 [?+1]\· XH RMN (400 Hz, CDCI3) d 1.25 (m, 4H) , 1.34 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 2.60 (m, 8H) , 3.80 (s, 2H) , 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.16 (s, 1H) .

Etapa 8b: Etil 6- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-xnorfolinotieno [3, 2-d]pirim±din-6-il)metil)piperazin-l-il) -hexanoato (Compuesto 0204-12) El compuesto titular 0204-12 se prepara como un sólido blanco (56 mg, 16%) a partir de 0203-12 (295 mg, 0.61 mmol), 0107-3 (164 mg, 0.67 mmol) , NaHC03 (150 mg, 1.79 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (23 mg, 0.031 mmol) en tolueno (5.6 mL) , etanol (3 mL) y agua (1.5 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0204-11 (Ejemplo 7): LCMS : 579 [M+2]\- XH RMN (400 Hz, CDCl3) d 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.41 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.02 (m, 8H) , 3.61 (m, 2H) , 3.96 (m, 5H) , 4.13 (q, J = 14.4 Hz, 2H) , 4.19 (m, 2H) , 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.97 (d, J- = 6.8 Hz , 1H) , 8.50 (s, 1H) .

Etapa 8c: 6- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin- 6-il)metil)piperazin-l-il) -iV-hidroxihexanamida (Compuesto 12) El compuesto titular 12 se prepara como un sólido blanco (15 mg, 13%) a partir de 0204-12 (120 mg, 0.21 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (1.0 mL, 1.77 moles/L) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 123-124 grados C, LCMS: 565 [M+l]+; XH RMN (400 Hz, DMS0-d6) d 1.23 (m, 2H) , 1.26 (m, 2H) , 1.36 (m, 2H) , 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.25 (t, J - 6.8 Hz, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 3.30 (m, 4H) , 3.85 (m, 6H) , 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 7.47 (d, J = 15.2 Hz , 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8Hz, H) , 8.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H) .

Ejemplo 9: Preparación de 7- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidin-6-i1 )metil)piperazin-l-il) -N-hidroxiheptanamida (Compuesto 13) Etapa 9a: Etil 7- (4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il)heptanoato (Compuesto 0203-13) El compuesto titular 0203-13 se prepara como un sólido gris (0.55 g, 76%) a partir de 0202 (0.5 g, 1.41 mmoles) , Cs2C03 (0.92 g, 2.82 mmoles) y etil 6-bromohexanoato (0.35 g, 1.55 mmoles) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0203-11 (Ejemplo 7): 512 [M+2]+; XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.28 (m, 4H) , 1.52 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.49 (m, 4H) , 3.05 (m, 6H) , 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 4.04' (q, J = 14 Hz, 2H) , 7.34 (s, 1H) .

Etapa 9b: Etil 7- (4- ( (2- (lff-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin'-6-il)metil)piperazin-l-il) -heptanoato (Compuesto 0204-13) El compuesto titular- 0204-13 se prepara como un sólido blanco (56 mg, 16%) a partir de 0203-13 (300 mg, 0.60 mmol), 0107-3 (162 mg, 0.67 mmol) , NaHC03 (151 mg, 1.80 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (21 mg, 0.03 mmol) en tolueno (5.5 mL) , EtÓH (3 mL) y agua (1.5 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0204-11 (Ejemplo 7) : LCMS: 592 [M+l] + ; XH RMN (400 Hz , CDC13) d 1.25 (m, 3H) , 1.33 (m, 4H) , 1.51 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) , 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.37 (m, 2H) , 2.52 (m, 4H) , 2.64 (m, , 4H) , 3.86 (s, 2H) , 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 4H) , 4.12 (q, J = 14.4 Hz, 2H) , 7.38 (s, ¦ 1H) , 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.28 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 9.02 (d, J¦ = 0.8 Hz, 1H) .

Etapa 9c: 7- ( 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6- il)metil)piperazin-l-il) -2\7-hidroxi eptanamida (Compuesto 13) ' El compuesto titular 13 se prepara como un sólido blanco (25 mg, 37%) a partir de 0204-13 (68 mg, 0.11 mmoD'y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (0.5 mL, 1.77 moles/L) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 119-122 grados C, LCMS: 580 [M+2]+; ½ RM (400 Hz, DMSO-d6) d 1.27 (m, 4H) , 1.50 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.47 (m, 4H) , 3.06 (m, 6H) , 3.85 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 4.02 (m, 6H) , 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (S, 1H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 10.35 (s, 1H) .

EJEMPLO 10: Preparación de 2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 14) Etapa 10a: {?) -Etil-2- (etoximetil) -3-metoxiacrilato (Compuesto 0302) Sodio (13.8 g) se agrega a una mezcla de benceno (200 mL) y etanol (27 g) a temperatura ambiente. La mezcla anterior se agrega a una mezcla de etil formiato (45.0 g, 0.61 mol) y etil 3-etoxipropionato (44.0 g, 0.30 mol) lentamente a 0 grados C. La mezcla de reacción resultante se agita por 2 horas y después dimetil sulfato (76.0 g, 0.61 mol) se agrega y agita a 50 grados C por 3 h. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con agua. La capa orgánica se separa y se agregan cloruro de trietilamonio (40.0 g, 0.29 mol) e hidróxido de sodio (7.00 g, 0.175 mol). La mezcla resultante se agita por 4 h y después se filtra. El filtrado se lava con agua, seca sobre a2S04, filtra y evapora para dar un residuo que se destila al vacío para proporcionar el compuesto 0302 (18.8 g, 33%) que se utiliza directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación: ½ RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.26 (m, 6H) , 3.48 (m, 3H) , 3.63 (m, 3H) , 4.20 (m, 2H) .

Etapa 10b: Etil 2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0303) Una mezcla del compuesto 0302 (21.4 g, 0.11 mol), urea (5.70 g, 0.095 mol), y ácido clorhídrico concentrado (36%~38%, 5 mL) én etanol (300 mL) se calienta a reflujo durante la noche. Después de evaporación, el residuo se recristaliza a partir de etanol para dar el compuesto 0303 (7.80 g, 65%) como prismas incoloros: LCMS : 171 [M+l]+, XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.27 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 4.19 (m, 4H) , 5.28 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) .

Etapa 10c: Etil 2-oxo-l , 2-dihidropirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0304) Una solución del compuesto 0303 (2.50 g, 14.7 mmoles) y bromo (2.40 g, 15 mmoles) en ácido acético (55 mL) se calienta a reflujo por 1.5 h. La separación del solvente dio por resultado el compuesto crudo 0304 (3.60 g, 99%) que se empleó directamente a la siguiente etapa sin mayor purificación:. LCMS: 169 [M+l] + , ½ RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.27 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 4.28 (q, J = 7.2 Hz , 2H) , 8.85 (s, 2H) , 12.19 (ds, 2H) .

Etapa 10d: Etil 2-cloropirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0305) Una mezcla del compuesto 0304 (3.60 g, 21 mmoles), oxicloruro de fósforo (25 mL) , y ?,?-dimetilanilina (2.5 mL) se calienta a reflujo por 1.5 h. Después de retirar el solvente, hielo-agua (10 mL) se agrega al residuo. La mezcla se agrega a NaOH 2 N (90 mi), y extrae con EtOAc. La capa orgánica se evapora y purifica por cromatografía en columna (etil acetato en éter petróleo, 5% v/v) para dar el compuesto 0305 (1.20 g,. 30%): LCMS : 187 [M+l]+, ½ RMN (300 MHz, CDCI3) : d 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 4.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 9.15 (s, 2H) ; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 9.18 (s, 2H) .

Etapa lOe: Etil 2- (piperazin-l-il)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0306) Una mezcla del compuesto 0305 (1.10 g, 5.9 mmoles) y piperazina (1.02 g, 11.8 mmoles) en DMF (50 mL) se agita a temperature ambiente por 1.5 h. La mezcla se diluye con agua y extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con agua y seca, concentra para dar el compuesto 0306 (1.20 g, 86%): LCMS: 237 [M+l]+, ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2?) , 8.76 (s, 2H) .

Etapa 10f: Etil 2- (4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0307) A una mezcla del compuesto 0112 (500 mg, 1.77 mmoles) y el compuesto 0306 (376 mg, 1.59 mmoles) en cloroformo (40 mL) se agrega tetraisopil titanato (754 mg, 2.66 mmoles). La mezcla se agita al reflujo durante la noche. El solvente se evapora y después 1 , 2-dicloroetano (50 mL) y cianoborohidruro de sodio (168 mg, 2.66 mmoles) se agregan. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla se vacía en NaHC03 saturado y extrae con etil acetato (2 x 50 mL) . La capa orgánica se separa y evapora para dar por resultado una mezcla que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo 10% v/v) para dar el compuesto 0307 (270 mg, 34%) como un sólido amarillo: LCMS : 504 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.62 (s, 4H) , 3.85 (m, 6H) , 4.00 (m, 8H) , 4.33 (q, J = 6.8 Hz , 2H) , 7.26 (s, 1H) , 8.84 (s, 2H) .

Etapa 10g: Etil 2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0308) El compuesto titular 0308 se prepara como un sólido amarillo (60 mg, 23%) a partir de 0307 (220 mg, 0.44 mmol) , 0107-3 (161 mg, 0.66 mmol), NaHC03 (111 mg, 1.32 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (19 mg, 0.022 mmol) en tolueno (4.7 mL) , etanol (2.8 mL) y agua (1.2 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0204-11 (Ejemplo 7): LCMS : 586 [M+l] + ; ½ RMN (400 MHz , CDCl3): d 1.35 (t, J = 6.8 Hz , 3H) , 2.66 (s, 4H) , 3.93 (m, 6H) , 4.01 (m, 4H) , 4.11 (m, 4H) , 4.33 (q, J- = 6.8 Hz, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.84 (s, 2H) , 9.01 (s, 1H) .

Etapa 10?: 2- (4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 14) El compuesto titular 14 se prepara como un sólido amarillo (30 mg, 52%) a partir de 0308 (60 mg, 0.10 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (3.0 mL, 1.77 moles/L) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 209-221 grados C. LCMS: 573 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.59 (s, 4H) , 3.85 (m, 8H) , 3.95 (s, 2H) , 4.01 (m, 4H) , 7.47 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.68 (s, 2H) , 8.89 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 13.19 (s, 1 H) .

EJEMPLO 11: Preparación de 2- (4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)metil) -piperidin-l-il) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 15) Etapa lia: Etil 2- (4- (aminometil)piperidin-l-il)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0401) Una mezcla de 0405 (1.10 g, 5.9 mmoles) , piperidin-4-ilmetanamina (1.35 g, 11.8 mmoles) en 2-(dimetilamino) acetamida (50 mL) se agita a temperatura ambiente por 1.5 h. Después de retirar el solvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (CH3OH en CH2C12 6% v/v) para dar el producto deseado 0401 (1.27 g, 81%): LCMS : 265 [M+l] + , ½ RMN (400 MHz , CDC13): d 1.16 (m, 2H) , 1.22(m, 5H) , 1.36 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.85 (d, J- = 12 Hz, 2H) , 2.62 (d, J = 6.42 Hz, 2H) , 2.94 (ds, J = 12.8 Hz, J = 2.4 Hz ,2H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 7.26(s, 1H) , 8.82 (s, 2H) .

Etapa 11b: Etil 2- (4- ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metilamino) metil ) -piperidin-l-il ) pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0402-15) A una mezcla del compuesto 0112 (589 mg, .2.08 mmoles) y compuesto 0401 (500 mg, 1.89 mmoles) en cloroformo (50 mL) se agrega tetraisopil titanato (644 mg, 2.26 mmoles). La mezcla se agita a reflujo durante la noche. El solvente se retira y 1 , 2-dicloroetano (30 mL) y cianoborohidruro de sodio (179 mg, 2.84 mmoles) se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla se vacía en NaHC03 saturado y extrae con etil acetato (2 x 50 mL) . La capa v orgánica se separa y evapora. El residuo se purifica por columna en gel de ' sílice (etil acetato en éter de petróleo 10% v/v) para dar el compuesto 0402 (630 mg, 57%) .

LCMS: 533 [M+l] + . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) <5 1.05-1.14 (m, 2H) , 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.78-1.85 (m, 3H) , 2.46 (d, J- = 6.0 Hz, 2H) , 2.68 (brs, 1H) , 2.98 (t, J = 11 Hz, 2H) , 3.75 (t, J- = 4.8 Hz, 4H) , 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.02 (s, 2H) , 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.74 (d, J = 13 Hz , 2H), 7.23 (s, 1H) , 8.74 (s, 2H) .

Etapa lie: Etil 2- (4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)metil)piperidin-l-il) -pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0403-15) El compuesto titular 0403 se prepara como un sólido blanco (120 mg, 17%) a partir de 0402 (630 mg, 1.18 mmoles), 0107-3 (580 mg, 2.37 mmoles), NaHC03 (297 mg, 3.54 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (25 mg, 0.036 mmol) en tolueno (11 mL) , etanol (6.6 mL) y agua (3.1 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0204-11 (Ejemplo 7) : LCMS: 614 [M+l]+; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.09-1.14 (m, 2H) , 1.28 (t, J- = 7.2 ??·, 3H) , 1.82-1.87 (m, 3H) , 3.00 (t, J = 12 Hz, 2H) , 3.83 (t, J- = 4.6 Hz, 4H) , 4.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 4.26 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 4.75 (d, J = 13 Hz , 2H) , 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.66 (d, J" = 8.0 Hz , 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 8.89 (s, 1H) , 13.18 (s, 1H) . Etapa lid: 2- (4- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2- d] irimidin-6-il )metilamino) metil) -piperidin-l-il ) -N-hidroxipirimidina-5-carboxámida (Compuesto 15) El compuesto titular 15 se prepara como un sólido blanco (30 mg, 63%) a partir de 0403 (50 mg, 0.08 mmol) y solución hidroxila ina metanol recientemente preparada (3.0 mL, 1.77 moles/L) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 170-172 grados C. LCMS: 601 [M+l]+; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 1.05-1.13 (m, 2H) , 1.23 (m, 1H) , 1.82-1.85 (m, 3H) , 2.95 (t, J = 12 Hz, 2H) , 3.84 (s, 4H) , 4.01 (s, 4H) , 4.07 (s, 2H) , 4.71 (d, J = 13 Hz, 2H) , 7.47 (t, J" = 7.6 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.65 (s, 2H) , 8.88 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 11.03 (s, 1H) , 13.18 (s, 1H) .

EJEMPLO 12: Preparación de 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) -amino) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 54) Etapa 12a: (2-Cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metanol (Compuesto 0501) A una mezcla del compuesto 0112 (500 mg, 1.77 inmoles) en metanol (10 mL) se agrega borohidruro de sodio (200 mg, 5.3 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se neutraliza con agua y extrae con etil acetato, seca sobre Na2SC>4 y concentra para obtener el compuesto crudo 0501 (500 mg, 99%) como un sólido amarillo: LCMS: 286 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.80 (d, J" = 5.6 Hz, 2H) , 5.93 (t, 5.6 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) .

Etapa 12b: 4- (6- (Bromometil) -2-clorotieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)morfolina (Compuesto 0502) A una solución del compuesto 0501 (1.6 g, 5.6 mmoles) en diclorometano (100 mL) se agrega N-bromosuccinimida (1.2 g, 6.7 mmoles) y trifenilfosfina (1.75 g, 6.7 mmoles). La mezcla se agita a 25 grados C durante 3 horas. El solvente se retira, el residuo se purifica por cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo 20% v/v) para dar el compuesto titular 0502 (1.16 mg, 60%) como un sólido amarillo: LCMS : 348 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) . .<5 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.79 (s, 2H) , 7.21 (s, 1H) .

Etapa 12c: (2-Cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) -N-metilmetanamina (Compuesto 0503-54) Una mezcla del compuesto 0502 (190 mg) y solución de metanamina alcohol (50 mL) se agita a temperatura de reflujo por 1 hora. El solvente se retira a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (metanol en diclorometano, 12% v/v) para dar el compuesto titular 0503-54 (190 mg, 54%) como un sólido amarillo: LCMS: 299 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.06 (s, 3H) , 2.93 (s, 1H) , 3.45 (t,1 J = 4.4 Hz, 4H) , 3.57 (t, J. = 4.4 Hz, 4H) , 3.73 (s, 2H) , 7.02 (s, 1H) .

Etapa 12d: Etil 2- ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) (metil ) amino) irimidina-5-carboxilato (Compuesto 0504-54) Una mezcla del compuesto 0503-54 (215 mg, 0.72 mmol), compuesto 0305 (336 mg, 1.8 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (20 mL) en acetonitrilo (30 mL) , se agita a temperatura ambiente durante la noche. ' El solvente se retira a presión reducida y la precipitación resultante se lava con etil acetato y seca para proporcionar el compuesto titular 0504-54 (210 mg, 65%) como un sólido amarillo: LCMS : 531 [?+1G; XH RM (400- MHz, DMSO-d6) : d 1.4 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 3.81 (t, J = 4 Hz, 4H) , 3.93 (t, J = 4 Hz, 4H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.31 (s, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 8.97 (s, 2H) .

Etapa. 12T : Etil 2- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0505) Una mezcla del compuesto 0504 (210 mg, 0.47 mmol), 0107-3 (171 mg, 0.7 mmol), hidrógeno carbonato de sodio (118 mg, 1.4 mmoles) y cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (a) (16 mg, 0.02 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) y agua (1.3 mL) se purga con nitrógeno y calienta bajo radiación de microondas a 120 grados C por 1 h. A la mezcla de reacción se le agrega agua y extrae con etil acetato. La capa de etil acetato se recolecta y lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y evapora para dar un residuo que se lava con diclorometano para obtener el compuesto titular 0505-54 (130 mg, 52%) como un sólido blanco: LCMS : 449 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.86 (t, -I = 4.8 Hz, 4H) , 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.28 (d, J ='7.2 Hz, 1H) , 8.95 (dd, Ji = 8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H) , 13.28 (s, 1H) .

Etapa 12f: 2- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 54) El compuesto . titular 54 se prepara como un sólido blanco (17 mg, 15%) a partir de 0505-54 (120 mg, 0.22 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4.0 mL, 1.77 moles/L) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 197-200 grados C. LCMS: 518 [M+l]+; XH RMN (400 MHz¾, DMSO-d6) : d 3.26 (s, 3H) , 3.86 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 5.23 (s, 2H) , 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.67 (d, j = 8 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 8.87 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H), 11.16 (s, 1H) , 13.22 (s, 1H) .

Ejemplo 13: Preparación de 2- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-i1)metilamino) -N-hidroxi-pirimidina-5-carboxamida (Compuesto 53) Etapa 13a: (2-Cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6- il)metanamina (Compuesto 0503-53) A una solución del compuesto 0502 (1.5 g, 4.3 mmoles) en metanol (20 mL) se agrega H3.H20 (20 mL) . La mezcla se agita durante la noche a 65 grados C. El solvente se retira a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo, 50% v/v) para dar el compuesto titular ' 0503-53 (270 mg, 22%) como un sólido amarillo: LCMS: 285 [M+l]+; XH RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.75 (t, J = 4.8 Hz , 4H) , 3.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 7.22 (s,lH).

Etapa 13b: Etil 2- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0504-53) Una mezcla del compuesto 0503-53 (270 mg, 0.95 mmol) , compuesto 0305 (353 mg, 1.9 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (2 mL) en acetonitrilo (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira a presión reducida y la precipitación se lava con diclorometano, seca para proporcionar el compuesto titular 0504-53 (160 mg, 39%) como un sólido blanco: LCMS: 435 [M+l]+; *H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.27 (dd, J i= 14.0 Hz, J 2= 6.8 Hz ,2H), 4.88 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 8.79 (s, 2H) , 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H) .

Etapa 13c: Etil 2- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0505-53) Una mezcla del compuesto 0504-53 (160 mg, 0.37 mmol) , 0107-3 (135 mg, 0.55 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (93 mg, 1.11 mmoles) y cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio (OÍ) (13 mg, 0.02 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) y agua (1.3 mL) se purga con nitrógeno y calienta bajo radiación de microondas a 120 grados C por 1 h. A la mezcla de reacción se le agrega agua y extrae con etil acetato. La capa orgánica se recolecta y lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y evapora para dar un residuo que se lava con diclorometano para dar el compuesto titular 0505-53 (80 mg, 42%) como un sólido blanco: LCMS : 517 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.81 (t, J - 4.8 Hz, 4H) , 3.97 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 4.27 (dd, J 1= 14.0 Hz, J" 2= 6.8 Hz ,2H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz , 2H) , 7.45-7.50 (m,2H), 7.66 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 8.88 (s, 2H) , 13.2 (s, 1H) . Etapa 13d: 2- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 53) El compuesto titular 53 se prepara como un sólido amarillo claro (19 mg, 24%) a partir de 0505-53 (80 mg, 0.15 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (5.0 mL, 1.77 moles/L) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 234-237 grados C. LCMS: 504 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : .5 2.09 (s, 2H) , 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, ' J = 6.8 Hz, 1H) , 8.56 (t, J" = 6.0 Hz, 1H) , 8.68 (s, 2H) , 8.88 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H), 11.09 (s, 1H) , 13.21 (s, 1H) .

Ejemplo 14: Preparación de 2- (4- ( ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-il)metil) - (metil ) amino)metil ) piperidin-l-il ) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 16) Etapa 14a: Etil 2- (4- ( ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) -metil )piperidin-1-il)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0402-16) Un compuesto de 0402-15 (510 mg, 0.96 mmol) y paraformaldehído (58 mg, 1.92 mmoles) se disuelve en metanol (20 mL) , después NaBH3CN (121 mg, 1.92 mmoles) se agrega, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se retira metanol y al residuo se le agregan etil acetato y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera agua, seca con Na2S04 anhidro. Filtra, concentra y el residuo se purifica por columna (etil acetato en éter de petróleo 40% v/v) para obtener el compuesto 0402-16 (265 mg, 51%) como un Sólido amarillo. LCMS: 546 [M+l] + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.04 (m, 2H) , 1.28 (t, J = 7.2, 3H) , 1.84-1.88 (m, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.75 (m, 4?) , 3.83 (m, 2?)', 3.88 (m, 4?) , 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 7.27 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H) .

Etapa 14b: Etil 2- (4- ( ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -metil)piperidin-l-il)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0403-16) Una mezcla del compuesto 0402-16 (246 mg, 0.45 mmol), 0107-3 (221 mg, 0.90 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (12.6 mg, 1.5 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (19 mg, 0.023 mmol) en tolueno (5 niL) , etanol (2.9 mL) y agua (1.3 mL) se purga con nitrógeno y calienta con radiación de microondas a 120 grados C por 2 h. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y evapora al vacío. El residuo resultante se purifica utilizado cromatografía en columna eluyendo metanol en diclorometano (2%, v/v) , para dar el compuesto titular 0403-16 (200 mg, 71%) como un sólido amarillo. LCMS : 628 [M+l] + ; XH R N (400 MHz, CDCl3): d 1.18 (m, 2H) , 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.94-1.97 (m, 3H) , 2.34- 2.36 (m, 5H) , 2.97 (t, J = 12.8 Hz, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 3.94 (m, 4H) , 4.10 (m, 4H) , 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , ? ..36 (s, 1H) , 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.27 (d, J- = 7.2 Hz, 1H) , 8.82 (s, 2H) , 9.01 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) .

Etapa 14c: 2- (4- ( ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil)amino) -metil)piperidin-l-il) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 16) A una solución agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (4.67 g, 67 mmoles) en metanol (24 mL) a 0 grados C, se agrega a una solución de hidróxido de potasio (5.61 g, 100 mmoles) en metanol (14 mL) . Después de adición, la mezcla se agita por 30 minutos a 0 grados C, y se deja que repose a baja temperatura. El precipitado resultante se aisla, y la solución se prepara para dar la hidroxilamina libre.

La solución de hidroxilamina recientemente preparada anterior (10.00 mL) se coloca en un matraz de 100 mL. El compuesto 111-47-2 (200 mg, 0.32 mmol) se agregan a esta solución y degasifica a 0 grados C por 15 minutos. El proceso de reacción se supervisa por TLC. La mezcla se neutraliza con hielo seco, filtra y lava con agua, metanol y DCM para dar el compuesto titular 111-47 (130 mg, 66%) como un sólido amarillo: p.f. 174-175 grados C. LCMS : 616 [M+l]+; ½ RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.03 (m, 2H) , 1.85-1.94 (m, 3H) , 2.27- 2.31 (m, 5H) , 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.84 (m, 6H) , 4.00 (m, 4H) , 4.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 7.45-7.49 (m, 2H) , 7.66 (d, J- = 8.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.65 (s, 2H), 8.89 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) , 13.22 (s, 1H) .

Ejemplo 15: Preparación de 4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) -N- idroxibutanamida (Compuesto 41) Etapa 15a: Etil 4- ( ter-butoxicarbonil ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino) butanoato (Compuesto 0404-41) ' 15a-l: Etil 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metilamino ) butanoato Hidrocloruro de etil 4-aminobutanoato (1.97 g, 11.77 mmoles) se disolvió en cloroformo (30 mL) y el pH de la mezcla se ajustó a 8-9 con trietilamina, después el compuesto 0112 (1.66 g, 5.88. mmoles) y tetraisopil titanato (2.01 g, 7.06 mmoles) se agregan y la mezcla se agita a reflujo durante la noche. Se retira el solvente, entonces 1,2-dicloroetano (50 mL) y cianoborohidruro de sodio (l.>48 g, 23.53 mmoles) se agregan y después se agita a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla se vacía en solución NaHC03 saturada y extrae con etil acetato (3 x 50 mL) y purifica por columna (etil acetato en éter de petróleo 50% v/v) para obtener 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino) butanoato (1.38 g, 59%) como un sólido amarillo. LCMS: 399 [M+l]+; ¾ NMR (400 Hz, CDC13) d 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.00 (s, 2H) , 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.25 (s, 1H) . 15a-2: Etil 4- (ter-butoxicarbonil ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) mino) butanoato (0404-41) A una solución de 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)butanoato (400 mg, 1.0 mmol) en THF (10 mL) se agrega (BOC)20 (218 mg, 1.0 mmol). Después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrae con etil acetato y lava con agua, salmuera y seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo 75% v/v) , para dar el compuesto titular 0404-41 (330 mg, 66%) como un líquido incoloro. LCMS: 499 [M+l] + ; ½ N R (400 MHz, DMSO-d6) d 1.16 (t,. J" = 7.2 Hz, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 1.74 (m, 2H) , 2.26 (t, J" = 7.2 Hz , 2H) , 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 7.30 (s, 1H) .

Etapa 15b. Etil 4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (ter-butoxicarbonil ) amino) butanoato (Compuesto 0405-41) Una mezcla de compuesto 0404-41 (386 mg, 0.78 mmol), 0107-3 (378 mg, 1.55 mmoles) , hidrógeno carbonato de sodio (196 mg, 2.33 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( a ) (27 mg, 0.05 mmol) en tolueno (8 niL) , etanol (5 inL) y agua (2 mL) , se purga con nitrógeno y calienta bajo radiación de microondas a 120 grados C por 1 h. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora al vacío. El residuo resultante se purifica utilizando cromatografía en columna eluido con metanol en diclorometano (2-5%, v/v) , para dar el compuesto titular 0405-41 (396 mg, 79%) como un sólido blanco. LCMS: 581 [?+1]\· ½ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 51.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.78 (m, 2H) , 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.83 (m, 4H) , 4.03 (m, 6H) , 4.70 (S, 2H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 13.22 (s, 1H) .

Etapa 15c: 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxibutanamida (Compuesto 41) A una solución agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (4.67 g, 67 mmoles) en metanol (24 mL) a 0 grados C se agrega una solución de hidróxido de potasio (5.64 g, 100 mmoles) en metanol (14 mL) . Después de adición, la mezcla se agita por 30 minutos a 0 grados C, y se deja que repose a baja temperatura. El precipitado resultante se aisla, y la solución se prepara para dar hidroxilamina libre.

La solución de hidroxilamina recientemente preparada (6.00 mL) se coloca en un matraz de 50 mL. El compuesto 0405-41 (300 mg, 0.51 mmol) se agrega a esta solución y desgasifica a temperatura ambiente por 30 minutos. El proceso de reacción se supervisa por TLC. La mezcla se neutraliza con hielo seco, filtra y el precipitado se lava con metanol y agua para dar ter-butil (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil (4- (hidroxiamino) -4-oxobutil) carbamato (267 mg, 91%) como un sólido blanco. LCMS: 568 [M+l] +; XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : 51.45 (s, 9H) , 1.74 (m, 2H) , 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 3.83 (m, 4H) , 4.00 (m, 4H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (sp 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.0 Hz( 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 13.22 (s, 1H) .

El compuesto preparado anterior después se agrega a solución de cloruro de hidrógeno isopropanol recientemente preparada (7.00 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se evapora y disuelve en agua. Después, la mezcla se neutraliza con amoniaco a 0 grados C, filtra y el precipitado se lava con metanol y agua para dar el producto crudo que se purifica con pre-HPLC . El compuesto 41 se obtuvo (50 mg, 24%) como un sólido naranja: p.f. 149-152 grados C. LCMS: 468 [M+l] + ; XH NMR (400 MHz, DMSO-de) : 51.55 (m, 2H) , 1.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 4H) , 3.86 (m, 6H) , 3.96 (s, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H) , 13.06 (s, 1H) .

Ejemplo 16: Preparación de 5- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-i1)metilamino) -N-hidroxipentanamida (Compuesto 42) Etapa 16a: Metil 5- ( ter-butoxicarbonil ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) amino) pentanoato (Compuesto 0404-42) El compuesto titular 0404-42 (0.75 g, 33.3%) se prepara como un sólido blanco sin mayor purificación a partir de 0112 (1.2 g, 4.24 mmoles) , hidrocloruro de 5-aminopentanoato (1.416 g, 8.48 mmoles) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0404-41 (Ejemplo 15): LCMS : . 399 [M+l] + ; ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 1.39-1.47 (m, 2H) , 1.52-1.60 (m, 2H) , 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.88 (t, J- = 4.8 Hz, 4H) , 3.99 (s, 2H) , 7.23 (s, 1H) . Compuesto 0404-42: LCMS: 499 [M+l]+; XK NMR (400 MHz, DMSO-d6) 51.23 (s, 9H) ,1.47-1.49 (m, 4H) , 2.30 (t, J - 6.8 Hz, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz , 4H) , 4.64 (s, 2H) , 7.31 (s, 1H) . Etapa 16b: Metil 5- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (ter-butoxicarbonil) amino) pentanoato (Compuesto 0405-42 ) El compuesto titular 0405-42 (260 mg, 55.8%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0404-42 (400 mg, 0.803 mmol), 0107-3 (216 mg, 0.884 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (202.4 mg, 2.41 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( a ) (30 mg, 0.0402 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) utilizando a procedimiento similar al descrito para el compuesto 0404-42 (Ejemplo 15) : LCMS : 581 [M+l]+; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.44 (s, 9H) , 1.50-1.52 (m, 4H) , 3.25 (s, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 4H) , 4.00-4.10 (m, 6H) , 4.69 (s, 2H) , 7.47-7.51 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 ??,' 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

Etapa 16c: 5- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxipentanamida (Compuesto 42).

El compuesto titular 42 se prepara como un sólido blanco (23 mg, 13.9%) a partir de 0405-42 (260 mg, 0.45 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8.0 mL) , seguido por desprotección utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 41 (Ejemplo 15) : p.f 145-147 grados C. LCMS: 482 [M+l]+; 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 51.54-1.63 (m, 4H) , 1.99 (t, J =7.2 Hz, 2H) , 3.02 (s, 2H) , 3.87 (m, 4H) , 4.05 (m, 4H) , 4.58 (t, J" =4.4 Hz, 2H) , 7.49 (t, J =8.4 Hz, 1H) , 7.70 (d, J =8 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.24 (d, J =10.4 Hz, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 9.11 (S, 2H),10.42 (s, 1H) , 13.28 (s, 1 H) .

Ejemplo 17: Preparación de 6- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3, 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxihexanamida (Compuesto 43) Etapa 17a: Etil 6- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metilamino)hexanoato (Compuesto 0404-43) El compuesto titular 0404-43 (343 mg, 38%) se preparó como un sólido amarillo a partir de 0112 (0.6 g, 2.12 mmoles) e hidrocloruro de etil 6-aminohexanoato (0.83 g, 4.24 mmoles) utilizando un procedimiento similar descrito para el compuesto 0404-41 (Ejemplo 15): LCMS : 427 [M+l]+; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 51.17 (t, J- = 6.4 Hz, 3H) , 1.24-1.33 (m, 2H) , 1.40-1.45 (m, 2H) , 1.48-1.55 (m, 2H) , 2.09 (s, 1H) , 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 6.8 Hz 2H) , 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.99(s, 2H) , 4.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.23 (s, 1H) .

Etapa 17b: Etil 6- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)hexanoato (Compuesto 0405-43) Una mezcla del compuesto 0404-43 (343 mg, 0.80 mol), 0107-3 (294 mg, 1.2 mmoles), hidrógeno carbonato de sodio (294 mg, 2.4 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio(a) (29 mg, 0.05 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) se purga con nitrógeno y calienta con radiación de microondas a 120 grados C por 1 h. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y evapora al vacío. El residuo resultante se purifica utilizando cromatografía en columna eluyendo con metanol en diclorometano (2-5%, v/v) , para dar el compuesto titular 0405-43 (120 mg, 29%) como un sólido amarillo. LCMS: 509 [?+1]\· XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.28-1.35 (m, 2H) , 1.42-1.57 (m, 4H) , 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.57 (t, J = 6.8 Hz , 2H) , 3.83 (t, , J = 4.0 Hz, 4H) , 3.97-4.06 (m, 6H) , 7.45 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 13.21 (s, 1H) .

Etapa 17c: 6- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxihexanamida (43) El compuesto titular 43 se prepara (17 mg, 15%) como un sólido amarillo a partir de 0405-43 (120 mg, 0.24 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4.0 mL) utilizando un procedimiento similar descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 128-130 grados C. LCMS: 496 [M+l]+; ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.23-1.32 (m, 2H) , 1.42-1.53 (m, 4H) , 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.57(t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.84 (t, J" = 4.0 Hz, 4H) , 4.01 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.48 (d, J" = 7.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 13.21 (s, 1 H) . 1 Ejemplo 18: Preparación de 7- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-i1)metilamino) -N-hidroaiheptanamida (Compuesto 44) Etapa 18a: Etil 7- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metilamino)heptanoate (Compuesto 0404-44) El compuesto titular 0404-44 (700 mg, 45%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0112 (1 g, 3.5 mmoles) y hidrocloruro de 7-aminoheptanoato (1.5 g, 7.0 moles) utilizando a procedimiento similar descrito para el compuesto 0404-41 (Ejemplo 15): LCMS : 442 [M+l]+; ?? MR (400 MHz , CDC13) 51.16 (t, J- = 7.2 Hz, 3H) , 1.21-1.27 (m, 4H) , 1.45 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 2.21-2.28 (m, 2H) , 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.66 (s, 1H) , 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , '4.00-4.06 (m, 4H) , 7.23 (s, 1H) .

Etapa 18b: Etil 7- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)heptanoato (Compuesto 0405-44) El compuesto titular 0405-44 (260 mg, 63%) se preparó como un sólido amarillo a partir de 0404-44 (350 mg, 0.79 mol) y 0107-3 (290 mg, 1.19 mmoles) utilizando un procedimiento similar descrito para el compuesto 0405-43 (Ejemplo 17): LCMS: 523 [M+l]+; ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) : <5 1.16(t, .7 = 6 Hz, 3H) , 1.26-1.31(m, 4H), 1.44 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 2.21-2.28 (m, 2H) , 2.56 (t, , J = 7.2 Hz, 2H) , 3.83 (t, , J = 4.8 Hz, 4H) , 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.04 (s, 2H) , 7.46 (m, 2?) , 7.66 (d, J" = 8.4Hz , 1H) , 8.22 (d, J" = 7.2Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H) .

Etapa 18c: 7- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxiheptanamida (Compuesto 44) El compuesto titular 44 se preparó (37 mg, 24%) como un sólido amarillo a partir de 0405-44 (160 mg, 0.31 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (3.0 mL) utilizando a procedimiento similar descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 188-190 grados C. LCMS: 510 [M+l]+; H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : <5 1.19-1.33 (m, 4H) , 1.41-1.52 (m, 4H) , 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.56(t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.01 (t, J" = 4.4 Hz, 4H) , 4.05 (s, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.48 (d, J" = 7.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J" = 8 Hz, 1H) , 8.22 (d, J" = 6.8 Hz, 2H) , 8.68 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 13.21 (s, 1 H) .

Ejemplo 19: Preparación de 4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)-N-hidroxibutanamida (Compuesto 101) Etapa 19a: Etil 4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) butanoato (Compuesto 0404-101) A una solución de etil 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino) butanoato (100 mg, 0.25 mmol) en metanol (5 mL) se agrega poli-formaldehído (15 mg, 0.50 mmol) . Después de agitar por 30 min a temperatura ambiente, NaBH3CN (32 mg, 0.50 mmol) se agrega lentamente, y la mezcla se agita por otros 30 min. La reacción se termina al agregar agua (5 mL) a 0 grados C y agita. El precipitado resultante se filtra y lava con agua para dar 0404-101 (85 mg, 83%) como un sólido amarillo. LCMS: 413 [M+l] + ; XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 1.14 (t, J = 7.2 Hz , . 3H) , 1.72 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.32 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 2.41 (t, J" = 7.2 Hz, 2H) , 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.82 (s, 2H) , 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.27 (s, 1H) .

Etapa 19b: Etil 4- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) butanoato (Compuesto 111-48-3) El compuesto titular 0405-101 (200 mg, 56%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0404-101 (300 mg, 0.73 mmol) y 0107-3 (356 mg, 1.46 mmoles) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0405-43 (Ejemplo 17): LCMS : 495 [M+l]+; XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d?.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.83 (m, 6H) , 4.02 (m, 6H) , 7.47 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 13.21 (s, 1H) .

Etapa 19c: 4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxibutanamida (Compuesto 101) El compuesto titular 101 se prepara (160 mg, 88%) como un sólido amarillo a partir de 0405-101 (187 mg, 0.38 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (6.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 115-118 grados C. LCMS: 482 [M+l]+; XH MR (400 Hz, DMSO-d6) : d 1.72 (m, 2H) , 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.85 (m, 6H) , 4.01 (m, 4H) , 7.47 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 13.26 (S, 1H) .

Ejemplo 20: Preparación de 5- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipentanamida (Compuesto 102) Etapa 20a: Metil 5- (( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pentanoato (Compuesto 0404-102) El compuesto titular 0404-102 (0.62 g, 86%) se prepara como un sólido blanco a partir de metil 5-((2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) pentanoato (700 mg, 1.76 mmoles), paraformaldehído (106 mg, 3.52 mmoles) en metanol (30 mL) y NaBH3CN (221 mg, 3.52 mmoles) utilizando un procedimiento similar descrito para el compuesto 0404-101 (Ejemplo 19): LCMS: 413 [ +l] + ; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.59 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 3.81 (s, 2H) , 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 7.26 (s, 1H) . Etapa 20b: Metil 5- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pentanoato (Compuesto 0405-102) El compuesto titular 0405-102 (305 mg, 61.7%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0404-102 (350 mg, 0.85 mmol) y 0107-3 (311 mg, 1.27 mmoles) utilizando un procedimiento similar descrito para el compuesto 0405-43 (Ejemplo 17): LCMS: 495 [M+l]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.48-1.57 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.44 (t, J = 6.8 ??,' 2H) , 3.58 (s, 3H),3.84 (d, J = 8.4 Hz, 6H) , 3.97-4.04 (m, 4H) , 7.49 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) . Etapa 20c: 5- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) (metil ) amino) -N-hidroxipentanamida (Compuesto 102) El compuesto titular 102 se prepara (60 mg, 25%) como un sólido amarillo a partir de 0405-102 (240 mg, 0.48 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8.0 mL) utilizando un procedimiento similar descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 120-122 grados C. LCMS: 496 [M+l]+; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.48-1.54 (m, 4H) , 1.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.85 (d, J" = 6.8 Hz, 4H) , 4.01 (s, 4H)„ 7.46 (s, 2H) , 7.66 (d, J" = 7.2 Hz, 1H) , 8.22 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H), 13.18 (s, 1 H) .

Ejemplo 21: Preparación de 6- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxihexanamida (Compuesto 103) Etapa 21a: Etil 6- ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) hexanoato (Compuesto 0404-103) El compuesto titular 0404-103 (0.62 g, 86%) se prepara como un sólido blanco a partir de 0404-43 (0.67 g, 1.57 mmoles) , paraformaldehído (94 mg, 3.14 mmoles) y NaBH3CN (197 mg, 3.14 mmoles) utilizando un procedimiento similar descrito para el compuesto 0404-101 (Ejemplo 19) : LC S: 441 [M+l]+; XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.24-1.32 (m, 2H) , 1.43-1.55 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.81 (s, 2H) , 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.26 (s, 1H) .

Etapa 21b: Etil 6- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) hexanoato (Compuesto 0405-103) El compuesto titular 0405-103 (190 mg, 54%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0404-103 (300 mg, 0.68 mmol) y 0107-3 (199 mg, 0.82 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0405-43 (Ejemplo 17): LCMS : 523 [M+l]+; ½ NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.28-1.35(m, 2H) , 1.47-1.57 (m, 4H) , 2.27 (m, 5H) , 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.84 (m, 6H) , 4.04 (m, 6H) , 7.47 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 8 Hz , 1H) , 8.23 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 8.89 (s, 1H) , 13.21(s, 1H) .

Etapa 21c: 6- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxihexanamida (Compuesto 103) El compuesto titular 103 se prepara (75 mg, 41%) como un sólido blanco a partir de 0405-103 (190 mg, 0.22 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 115-118 grados C. LCMS: 510 [M+l]+; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.23-1.27 (m, 2H) , 1.45-1.55 (m, 4H) , 1.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.42(t, J"-= 7.2 Hz, 2H) , 3.84 (m, 6H) , 4.00 (m, 4H) , 7.47 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 10.35 (s, 1H) , 13.21 (s, 1 H) .

Ejemplo 22: Preparación de 7- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxiheptanamida (Compuesto 104) Etapa 22a: Etil 7- ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil ) amino) heptanoato (Compuesto 0404-104) El compuesto titular 0404-104 (670 mg, 95%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0404-44 (0.67 g, 1.52 mmoles) , paraformaldehído (91 mg, 3.04 mmoles) y NaBH3CN (191 mg, 3.04 mmoles) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0404-101 (Ejemplo 19) : LCMS: 455 [M+l]+; XH N R (400 MHz , DMSO-d6): 61.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.23-1.32 (m, 4H) , 1.42-1.54 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 2.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 4 Hz, 4H) , 3.80 (s, 2H) , 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.25 (s, 1H) .

Etapa 22b: Etil 7- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) heptanoate (Compuesto 0405-104) El compuesto titular 0405-104 (260 mg, 67%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0404-104 (330 mg, 0.73 mmol) y 0107-3 (176 mg, 0.73 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0405-43 (Ejemplo 17): LCMS: 537 [M+l]+; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.28-1.41 (m, 4H) , 1.49-1.55 (m, 4H) , 2.25 (m, 5H) , 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.83 (m, 6H) , 4.01 (m, 6H) , 7.46 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 8.21 (d, J- = 6.8 Hz , 1H) , 8.87 (s, 1H) , 13.17 (s, 1H) .

Etapa 22c: 7- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il ) metil ) (metil ) amino) -N-hidroxiheptanamida (Compuesto 104) El compuesto titular 104 se prepara (65 mg, 55%) como un sólido blanco a partir de 0405-104 (120 mg, 0.22 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 131-133 grados C. LCMS: 524 [M+l] + ; XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.21-1.27 (m, 4H) , 1.34-1.43 (m, 4H) , 1.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.43(t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.84 (m, 6H) , 4.00 (m, 4H) , 7.47 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 13.21 (s, 1 H) .

Ejemplo 23: Preparación de 2- ( ( (2- (6-fluoro-lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil ) amino) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 69) Etapa 23a: 3-Bromo-5-fluoro-2-metilbencenamina (Compuesto 0104-69) A una solución de 4-fluoro-2-nitrotolueno (10.0 g, 64.4 mmoles) en ácido trifluoroacético (40 mL) se agrega con ácido sulfúrico concentrado (12.5 mL) seguido por NBS (17.2 g, 96.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 16 h. Después la mezcla de reacción se vacía en hielo y agua y agita por 15 min. Se extrae con etil acetato y la capa orgánica se lava con salmuera, seca, concentra para obtener el compuesto l-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitrobenceno (15.0 g, 100%) como un aceite amarillo. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6 d 2.41 (s, 3H) , 7.96 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H) . Una mezcla del compuesto anteriormente preparado (15.0 g, 64.4 mmoles) , Fe (18.0 g, 0.32 mol), con HCl (2 mL) en MeOH (150 mL) y agua (30 mL) se agita a reflujo por 4 h. Después la mezcla se agita a pH 12 con solución NaOH acusa y filtra. El solvente se retirar y diluye con agua. Se extrae con etil acetato, seco, concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo, 7%) para obtener el compuesto 0104-69 (5.8 g, 44%) como aceite amarillo. LCMS: 204 [M+l] + , ½ NMR (400 MHz, DMSO-d6 d 2.12 (s, 3H) , 5.57 (s, 2H) , 6.45 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H) .

Etapa 23b: 4-Bromo-6-fluoro-lH-indazol¦ (Compuesto 0106-69) El compuesto titular 0106-69 (3.7 g, 61%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0104-69 (5.8 g, 28.4 mmoles), acetato de potasio (2.93 g, 29.8 mmoles), Ac20 (5.8 g, 56.8 mmoles) e iso-amil nitrito (7.32 g, 62.5 mmoles) seguido por hidrólisis por ácido clorhídrico acuoso (6N, 35 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0106-3 (Ejemplo 1): LCMS : 215 [M+l] + , XH NMR (400 MHz, DMSO-d6; d 7.37-7.44 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 13.54 (s, 1H) .

Etapa 23c: 6-Fluoro-4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazol (Compuesto 107-69) El compuesto titular 0107-69 (700 mg, 57%) se prepara como un sólido amarillo a partir de 0106-69 (1.0 g, 4.65 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (1.77 g, 6.98 inmoles) , PdCl2(dppf)2 (380 mg, 0.47 mmol) y acetato de potasio seco (1.37 g, 14.0 mmoles) en dioxano (40 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0107-3 (Ejemplo 1): LCMS : 263 [M+l]+.

Etapa 23d: Etil 2- ( ( (2- ( 6-fluoro-lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0505-69) Una mezcla del compuesto 0504-54 (200 mg, 0.45 mmol), 0107-69 (135 mg, 0.5 mmol), hidrógeno carbonato de sodio (115 mg, 1.3 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( a ) (15 mg, 0.02 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) se purga con nitrógeno y calienta con radiación de microondas a 120 grados C por 5 h. La mezcla de reacción se divide entre etil acetato y agua, la capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre sulfato de sodio, filtra, concentra y lava con etil acetato para obtener el compuesto titular 0505-69 (100 mg, 41%) como un sólido amarillo. LCMS: 549 [M+l] + ; MR (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 3.79 (t, J" = 4.4 Hz, 4H) , 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.98 (dd, J" = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 8.94 (m, 3H) , 13.27 (s, 1H) .

Etapa 23e: 2- ( ( (2- (6-Fluoro-lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 69) El compuesto titular 69 se prepara (24 mg, 25%) como un sólido amarillo a partir de 0505-69 (100 mg, 0.18 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 215-217 grados C. LCMS: 536 [M+l]+; XH MR (400 MHz, D S0-d6) . d 3.26 (S, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.96 (m, 4H) , 5.24 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.98 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz , 1H) , 8.76 (s, 2H) , 8.89 (S, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 11.14 (s, 1H) , 13.28 (s, 1H) .

Ejemplo 24: Preparación de 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-il)metil) (neopentil) amino) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 83) Etapa 24a: N- ( (2-Cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) -2 , 2-dimetilpropan-l-amina (Compuesto 0503-83) La solución del compuesto 0503-53 (600 mg, 2.1 mmoles) , pivalaldehído (912 mg, 10.6 mmoles) y Ti(OEt)4 (958 mg, 4.2 mmoles) en CHCl3/MeOH (8 mL/4 mL) se agita a 35 grados C por 20 hr. Después NaBH3CN ' (530 mg, 8.4 mmoles) se agrega y agita por 3 hr a 45 grados C. Esta mezcla se diluye con H20, extrae con CH2C12, seca con Na2S04, y concentra para obtener 0503-83 (631 mg, 85%) como un sólido amarillo. LCMS: 355 [M+l] + . 1?-?? . (400 MHz, DMSO-d6) d 0.95 (s, 9H) , 2.29 (s, 2H) , 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H) , 4.02 (s, 2H) , 7.23 (s, 1H) . Etapa 24b: Etil 2- ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il)metil) (neopentil) amino) pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0504-83) Una mezcla del compuesto 0503-83 (400 mg, 1.13 mmoles), 0305 (846 mg, 4.52 mmoles) y DIPEA (1.5 g, 11.3 mmoles) en eCN (8 mL) se agita a 70 grados C por 24 hr, concentra, purifica por cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo, 10% v/v) para proporcionar el compuesto 0504-83 (530 mg, 93%) como un sólido amarillo. LCMS: 505 [M+l]+, ?? MR (400 MHz, DMS0-d6j d 0.97 (s, 9H) , 1.29 (m, 3H) , 3.67 (s, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.87 (m, 4H) , 4.27 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 8.84 (s,. 2H) .

Etapa 24c: Etil 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (neopentil) amino) irimidina-5-carboxilato (Compuesto 0505-83) Una mezcla del compuesto 0504-83 (300 mg, 0.6 mmol), 0107-3 (176 mg, 0.72 mmol) , NaHC03 (152 mg, 1.8 mmoles) y cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio ( a ) (22 mg, 0.03 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (1 mL) se purga con nitrógeno y calienta bajo radiación de microondas a 120 grados C por 1 h. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre Na2S04, filtra y evapora al vacío. El residuo resultante se purifica utilizando cromatografía en columna (metanol en diclorometano, 2-5% v/v) para dar el compuesto titular 0505-83 (300 mg, 85%) como un sólido blanco. LCMS: 587 [M+l]+; ¾ R (400 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (s, 9H) , 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.70 (e, 2H) , 3.79 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 4.27 (q, J- = 7.6 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 7.46 (t, J" = 7.6 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H)., 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.85 (s, 2H) , 8.89 (s, 1H) , 13.21 (s, 1H) .

Etapa 24d: 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (neopentil) amino)-N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 83) El compuesto titular 83 se prepara (191 mg, 65%) como un sólido amarillo a partir de 0505-83 (300 mg, 0.51 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20.0 mL) utilizando un procedimiento similar descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 240-242 grados C. LCMS: 574 [M+l]+; XH NMR (400 .MHz, DMSO-d6) : d 0.99 (s, 9H), 3.67 (s, 2H) , 3.80 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 7.46 (t, J" = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.67 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.73 (s, 2H) , 8.89 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

Ejemplo 25: Preparación de 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (propil)amino) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 84) Etapa 25a: N- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil)propan-l-amina (Compuesto 0503-84) El compuesto 0502 (500 mg, 1.43 inmoles) se disuelve en metanol (30 mL) y después propan-1-amina (5 mL) se agrega. La mezcla se agita a 65 grados C y el proceso de reacción se supervisa por TLC. Después, el solvente se retirar a presión reducida y el precipitado se divide entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lava con salmuera y seca sobre sulfato de sodio anhidro, filtra, evapora al vacío y después purifica por cromatografía en columna (metanol en diclorometano, 1.7% v/v) para dar el compuesto titular 0503-84 (412 mg, 88%) como un sólido amarillo claro. LCMS: 327 [ +l]+; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (t, J = 7.4 Hz , 3H) , 1.39-1.48 (m, 2H) , 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 2H) , 2.82 (s, 1H) , 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.00 (s, 2H) , 7.23 (s, 1H) .

Etapa 25b: Etil 2- ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil) (propil) amino) pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0504-84) El compuesto titular 0504-84 se prepara (477 mg, 79%) como un sólido amarillo a partir de 0503-84 (412 mg, 1.26 mmoles) y 0305 (353 mg, 1.89 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) , y N, N-Diisopropiletilamina ( 3 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0504-83 (Ejemplo 24): LCMS : 477 [M+l] + ; XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.57-1.66 (m, 2H) , 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H),4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H) .

Etapa 25c: Etil 2- ( ( ( 2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il")metil) (propil) amino) pirimidina-5-carboxilato (Compuesto 0505-84) El compuesto titular 0505-84 se prepara (240 mg, 82%) como un sólido blanco a partir de 0504-84 (250 mg, 0.52 mmol) , 0107-3 (154 mg, 0.'63 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (132 mg, 1.57 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (18.5 mg, 0.026 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) , utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0505-83 (Ejemplo 24): LCMS: 559 [M+l] + ; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H) , 1.61-1,71 (m, 2H),.3.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.80 (t, J= 4.6 Hz, 4H) , 3.96 (t, J- = 4.6 Hz, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.47 (t, J- = 7.8 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.88 (s, 3H) , 13.20 (s, 1H) .

Etapa 25d: 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) (propil) amino) -N-hidroxipirimidina-5-carboxamida (Compuesto 84) El compuesto titular 84 se prepara (189 mg, 81%) como un sólido blanco a partir de 0505-84 (240 mg, 0.43 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (16.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 224-226 grados C. LCMS : 546 [M+l] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H) , 1.60-1.69 (m, 2H) , 3.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.67 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 8.88 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

Ejemplo 26: Preparación de 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-xnorfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil) (butil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 85) Etapa 26a: N- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil)butan-l-amina (Compuesto 0503-85) El compuesto titular 0503-85 se prepara (430 mg, 88%) como un sólido amarillo claro a partir de 0502 (500 mg, 1.43 mmoles) y butan-l-amina (5 mL) en metanol (30 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0503-84 (Ejemplo 25): LCMS: 341 [M+l]+; ¾ RM (400 MHz, DMSO-de) : d 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.33-1.42 (m, 2H) , 1.45-1.52 (m, 2H) , 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.90 (s, 1H) , 3.81-3.82 (m, 4H) , 3.94-3.95 (d, 4H) , 4.07 (s, 2H) ,. 7.30 (s, 1H) .

Etapa 26b: Etll 2- (butil ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il )metil) amino) pirimidin-5-car oxilato (Compuesto 0504-84) El compuesto titular 0504-85 se prepara (519 mg, 84%) como un sólido amarillo claro a partir de 0503-85 (430 mg, 1.26 mmoles) y (353 mg, 1.89 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) y N, N-Diisopropiletilamina (3 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0504-83 (Ejemplo 24): LCMS : 491 [M+l]+; XH R (400 MHz, DMSO-d6) : d 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.26-1.34 (m, 5H) , 1.55-1.62 (m, 2H) , 3.67-3.72 (m, 6H) , 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H) .

Etapa 26c: Etil 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) (butil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0505-85) El compuesto titular 0505-85 se prepara (255 mg, 87%) como un sólido amarillo claro a partir de 0504-85 (250 mg, 0.51 mmol) , 0107-3 (149 mg, 0.61 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (128 mg, 1.53 mmoles) y cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio ( ? ) (17.8 mg, 0.025 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0505-83 (Ejemplo 24) : LCMS : 573 [M+l]+; 1H R N (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.43-1.48 (m, 5H) , 1.73-1.81 (m, 2H) , 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.94 (t, 4.6 Hz, 4H) , 4.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 9.02 (s, 3H) , 13.34 (s, 1H) . Etapa 26d: 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (butil)amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 85) El compuesto titular 85 se prepara (131 mg, 53%) como un sólido blancuzco a partir de 0505-85 (255 mg, 0.45 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (16.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) : p.f. 234-236°C. LCMS: 560 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H) , 1.32-1.42 (m, 2H) , 1.64-1.72 (m, 2H) , 3.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.2 Hz, 4H) , 4.02 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 5.26 (s, 2H) , 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.81 (s, 2H), 8.94 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 11.18 (s, 1H) , 13.27 (s, 1H) .

Ejemplo 26: Preparación de 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (2-hidroxietil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 86) Etapa 27a: N- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-iDmetilamino) etanol (Compuesto 0503-86) El compuesto titular 0503-86 se prepara (230 mg, 41%) como un sólido amarillo claro a partir de 0502 (600 mg, 1.72 mmoles) y 2-aminoetanol (6 mL) en metanol (60 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0503-84 (Ejemplo 25): LCMS : 329 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.74 (s, 1H) , 3.47 (dd, J i= 11.2 Hz, J- 2= 6.0 Hz ,2H) , 3.73 (t, J" = 4.8 Hz, 4H) , 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H),. 4.04 (s,2H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.24 (s,lH) .

Etapa 27b: Etil 2- ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (2-hidroxietil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0504-86) El compuesto titular 0504-85 se prepara (170 mg, 51%) como un sólido blanco a partir de 0503-86 (230 mg, 0.7 mmol) y 0305 (157 mg, 0.84 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y N, N-Diisopropiletilamina (4 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0504-83 (Ejemplo 24) : LCMS: 479 [M+l] + ; lH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.62 (dd, J 1= 11.2 Hz, J 2= 6.0 Hz, 2H) , 3..70 (t, J" = 4.6 Hz, 4H) , 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.27 (dd, J i= 13.6 Hz, J 2= 6.8 Hz ,2H), 4.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 8.85 (s, 2H) .

Etapa 27c : Etil 2- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin- 6-il)metil) (2-hidroxietil) amino)pirimidin-5-carboxilato ( 0505 -86 ) El compuesto titular 0505-86 se prepara (120 mg, 60%) como un sólido blanco a partir de 0504-86 (170 mg, 0.35 mmol), 0107-3 (104 mg, 0 . 43 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (89 mg, 1.06 inmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (13 mg, 0.02 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2. 5 mL) y agua (1 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0505 - 83 (Ejemplo 24): LCMS : 561 [M+l]+; ½ RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.66 (dd, J" i= 10.8 Hz, J 2= 5.6 Hz ,2H), 3.78-3.83 (m, 6H) , 3.95 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.28 (dd, J i = 14.4 Hz, J 2= 7.2 Hz ,2H), 4. 88 (t, J" = 5. 4 Hz, 1H) , 5.29' (s, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.87 (s, 3H) , 13.2 (s, 1H) .

Etapa 27d: 2- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (2-hidroxietil)amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (86) El compuesto titular 86 se prepara (42 mg, 36%) como un sólido blancuzco a partir de 0505-86 (120 mg, 0.21 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8. 0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 190-194°C.

LCMS: 548 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 3.64 (dd, J i= 10.8 Hz, J 2= 5.6 Hz ,2H), 3.79 (dd, J" i= 8.4 Hz , J 2= 4.4 Hz, H) , 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 8.87 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 11.13 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

Ejemplo 28: 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-il)metil) (2-metoxietil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 90) Etapa 28a: N- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il ) metil ) -2-metoxietanamina (Compuesto 0503-90) „E1 compuesto titular 0503-90 se prepara (410 mg, 80%) como un aceite a partir de 0502 (520 mg, 1.5 mmoles) y 2-metoxietanamina (1.1 g, 10.0 mmoles) en metanol (20 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0503-84 (Ejemplo 25): LCMS: 343 [M+l]+; H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.858 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.12 (s, 2H) , 7.16 (s, 1H) .

Etapa 28b: Etil 2- (( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) ( 2-metoxietil ) amino ) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0504-90) El compuesto titular 0504-90 se prepara (400 mg, 81%) como un sólido amarillo claro a partir de 0503-90 (342 mg, 1.0 mmol) y 0305 (205 mg, 1.1 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) y N, N-Diisopropiletilamina (400 mg, 3.3 mmoles) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0504-83 (Ejemplo 24): LCMS : 493 [M+l]+; XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 1.29 (t, J" = 6.8 Hz, 3H) ,, 3.22 (s, 3H) , 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (brs, 4H) , 3.82 (brs, 4H) , 3.88 (t, J = 5.2 Hz¡ 2H) , 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) .

Etapa 28c: Etil 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (2-metoxietil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0505-90) El compuesto titular 0505-90 se prepara (260 mg, 90%) como un sólido blanco a partir de 0504-90 (246 mg, 0.5 mmol), 0107-3 (146 mg, 0.6 mmol), hidrógeno carbonato de sodio (126 mg, 1.5' mmoles) y cloruro de bis (trifenifosfina)paladio ( ? ) (18 mg, 0.025 mmol) en tolueno (8.0 mL) , etanol (5 mL) y agua (3 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0505-83 (Ejemplo 24): LCMS: 575 [M+l] + XH RMN (400 MHz, DMS06) d 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.87 (m, 4H) , 4.02 (m, 6H) , 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.34 (s, 2H) , 7.55 (t, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.97 (s, 2H) , 13.29 (s, 1H) .

Etapa 28d: 2- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2- d] irimidin-6-il)metil) (2-metoxietil ) mino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 90) El compuesto titular 90 se prepara (180 mg, 71%) como un sólido blanco a partir de 0505-90 (260 mg, 0.45 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (15.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 219-222°C. LCMS: 482 [M+l]+. ""?-??? (400 Hz. DMSO-d6) d 3.26 (s, 3H) , 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.79 (m, 4H) , 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.95 (m, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.56 (s,. 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.21 (d, J" = 7.2 Hz, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 8.87 (s, 1H) , 9.07 (brs, 1H) , 11.12.(s, 1H) , 13.19 (s, 1H) .

Ejemplo 29: Preparación de 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-mor£olinotieno[3,2-d]pirim±din-6-il)metil) (isobutil)amino) -N- idroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 93) Etapa 29a: N- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-iDmetil) -2-metoxietanamina (Compuesto 0503-93) El compuesto titular 0503-93 se prepara (0.6 mg, 88%) como un sólido amarillo claro a partir de 0502 (694 g, 2.0 mmoles), 2-metilpropan-l-amina (1.5 g, 20 moles) y DIPEA (2.6 g, 20 mmoles) en MeOH (5 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0503-84 (Ejemplo 5) : LCMS: 341 [M+l]+. 1H-RM (400 MHz, DMSO-d5) d 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.69 .. (m, 1H) , 2.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.60 (s, 1H) , 3.74 (m, 4H) , 3.88 (m, 4H) , 4.00 (s, 2H) , 7.23 (s, 1H) . Etapa 29b: Etil 2- (butil ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin- 6-il ) metil ) ( isobutil ) amino ) irimidin- 5-carboxilato (Compuesto 0504-93) El compuesto titular 0504-93 se prepara (500 mg, 57%) como un sólido amarillo claro a partir de 0503-93 (613 mg, 1.8 mmoles) y 0305 (675 mg, 3.6 mmoles) en acetonitrilo (8 mL) y N, N-Diisopropiletilamina (1.2 g, 9 mmoles) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0504-83 (Ejemplo 24) : LCMS : 491 [M+l]+, XH RMN (400 MHz, DMS0-d6 d 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.17 (m, 1H) , 3.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.83 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 8.85 (s, 2H) .

Etapa 29c: Etil 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (isobutil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0505-93) El compuesto titular 0505-93 se prepara (257 mg, 91%) como un sólido blanco a partir de 0504-93 (245 mg, 0.5 mmol) , 0107-3 (147 mg, 0.6 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (126 mg, 1.5 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( ? ) (18 mg, 0.025 mmol) en tolueno (4.0 mL) , etanol (2 mL) y agua (1 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0505-83 (Ejemplo 24) : LCMS: 573 [M+l] + ; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 5 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.29 (m, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 3.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.79 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 4.27 (m, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.68 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 8.86 (s, 2H) , 8.90 (s, 1H) , 13.22(s, 1H) .

Etapa 29d: 2- ( ( (2- ( lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il )metil) (isobutil ) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 93) El compuesto titular 93 se prepara (90 mg, 26%) como un sólido blanco a partir de 0505-93 (357 mg, 0.6 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20.0 mL) utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1): p.f. 196-198°C. LCMS: 560 [M+l]+; ?? RM (400 MHz , DMS0-d6) .5 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 2.20 (m, 1H) , 3.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.80 (m, 4H) , 3.96 (m, 4H) , 5.20 (s, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 8.90 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 11.14 (s, 1H) , 13.23 (s, 1H) .

Ejemplo 30: Preparación de 6- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxinicotinamida (Compuesto 76) Etapa 30a: Isopropil 6- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)nicotinato (Compuesto 0309-76) A una suspensión de 0112 (3.4 g, 12 mmoles) y etil 6-aminonicotinato (912 mg, 6 mmoles) en tolueno (50 mL) se agregó tetraisopropil titanato (2 g, 7.2 mmoles) y la mezcla se agitó a 120°C durante la noche. NaBH(OAc)3 (1.9 g, 9 mmoles) se agregó a la mezcla de reacción, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y agitó por cuatro horas adicionales, extrajo con diclorometano (10 mL X 2). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCC saturado (ac, 20 mL) , salmuera (20 mL X 2), secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo, 20% v/v) para obtener 0309-76 (1.5 g, 28%) como un sólido blanco. LCMS : 448 [?+1]\· 1H-RMN (400 Hz. -DMSO-de) d 1.2? (d, J = 6 Hz, 6H) 3.73 (m, 4H) , 3.85 (m, 4H) , 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.09 (m, 1H) , 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.86 (d, J" = ,2 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) .

Etapa 30b: Metil 6- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4- morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)nicotinato (Compuesto 0310-76) El isopropil 6- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4- morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) -nicotinato se preparó (200 mg, 82%) como un sólido amarillo a partir de 0309-76 (200 mg, 0.462 mmol), 0107-3 (124 mg, 0.51 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (120 mg, 1.4 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (16 mg, 0.0231 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0505-83 (Ejemplo 24): LCMS : 530 [M+l]+ 1H-NMR (400 MHz . DMS0-d6) d 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H) 3.81 (m, 4H) , 3.98 (m, 4H) 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.47 (t, J- = 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.677 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.60 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H), 13.20 (s, 1H) .

A una mezcla del compuesto anterior (200 mg, 0.378 mmol) en MeOH (8 mL) se agregó por gotas H2SO4 conc . (2 mi) -. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó para dar el metil éster crudo, 0310-76 (140 mg, 75%) que se utiliza en la siguiente etapa directamente sin mayor purificación. LCMS: 502 [M+l]+ ^-NMR (400 MHz. DMS0-d5) d 3.77 (s, 3H) , 3.81 (m, 4H) , 3.98 (m, 4H) , 4.94 (d, J" = 5.6 Hz, 2H) , 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.677 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.62 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 13.21 (s, 1H) .

Etapa 30c: 6- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxinicotinamida (Compuesto 76) El compuesto titular 76 se preparó (23 mg, 16%) como un sólido café a partir de 0310-76-2 (140 mg, 0.28 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10.0 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) . p.f. 218-220°C. LCMS: 503 [M+l] + . XH-NMR (400 MHz. DMSO-d6) : d 3.81 (m, 4H) , 3.98 (m, 4H) , 4.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.62 (d, J" = 6.8 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.62 (d, J" = 8 Hz, 1H) , 7.78 (d, .7 = 4 Hz, 1H) , 7.89 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.21 (d, J" = 6.4 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 10.95. (s, 1H) , 13.19 (s, 1H) .

Ejemplo 31: Preparación de 4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) -N- idroxlbenzamida (Compuesto 78) Etapa 31a: Etil 4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino) benzoato (Compuesto 0309-78) El compuesto titular, 0309-78 se preparó (580 mg, 95%) como un sólido naranja a partir de etil 4-aminobenzoato (256 mg, 1.55 moles) , 0112 (400 mg, 1.41 mmoles) y tetraisopropil titanato (480 mg, 1.69 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0309-76 (Ejemplo 30). LCMS: 433 [M+l]+; *H RM (400 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) , 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.20 (q, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.69 (d,. J" = 8.4 Hz, 2H) .

Etapa 31b: Etil 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metilamino)benzoato (Compuesto 0310-78) El compuesto titular, 0310-78 se preparó (85 mg, 33%) como un sólido blanco a partir de 0309-78 (216 mg, 0.5 itimol), 0107-3 (256 mg, 0.53 mmol), hidrógeno carbonato de sodio (126 mg, 1.5 ramoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (18 mg, 0025 mmol) en tolueno (4.0 mL) , etanol ('2.5 mL) y agua (1.5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0310-76 (Ejemplo 30). LCMS : 515 [M+l]+ XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , .3.97 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.20 (q, J" = 5.3 Hz, 2H) , 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.67 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) .

Etapa 31c: 4- ( (2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metilamino) -N-hidroxibenzamida (Compuesto 78) El compuesto titular- 78 se. preparó (41 mg, 28%) como un sólido amarillo a partir de 0310-78 (150 mg, 0.29 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10.0 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 180-183°C. LCMS: 502 [M+l]+; XU RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.80 (br s, 4H) , 3.96 (t, 4H) , 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.68 (d, J" = 8.8 Hz, 2H) , 7.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 10.81 (s, 1?)·, '13.22 ( s , 1?) .

Ejemplo 32: Preparación de (E) -3- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-i1)metilamino) fenil) -N-hidroxiacrilamida (Compuesto 80) Etapa 32a: (E)-etil 3- (4- ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metilamino) fenil) acrilato (Compuesto 0309-80) El compuesto titular, 0309-80 se preparó (968 mg, 71%) como un sólido amarillo claro a partir de (E)-etil 3- (4-aminofenil) acrilato (623 mg, 3.26 mmoles) , 0112 (840 mg, 2.96 mmoles) , y tetraisopropil titanato (1 g, 3.55 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0309-76 (Ejemplo 30). LCMS: 459 [M+l]+; XH RM (400 MHz , DMSO-<¾) d 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.27 (d, J- = 16.0 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.17 (t, J = 6.0 ??,??), 7.36 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H) .

Etapa 32b: (E)-etil 3- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metilamino) fenil ) acrilae (Compuesto 0310-80) El compuesto titular, 0310-80 se preparó (490 mg, 69%) como un sólido amarillo claro a partir de 0309-80 (600 mg, 1.31 mmoles), 0107-3 (383 mg, 1.57 mmoles), hidrógeno carbonato de sodio (329 mg, 3.92 mmoles) y cloruro de bis ( trifenilfosfina) aladio ( ? ) (46 mg, 0.065 mmol) en tolueno (16.0 mL) , etanol (10 mL) y agua (4 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0310-76 (Ejemplo 30). LCMS : 541 [M+l]+ XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 1.22 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) , 3.82 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 6.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.45-7.50 (m, 4H) , 7.57 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.87 (s, 1H)', 13.21 (s, 1H) .

Etapa 32c: (E) -3- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metilamino) fenil ) -N-hidroxiacrilamida (Compuesto 80) El compuesto titular 80 se preparó (71 mg, 15%) como un sólido amarillo claro a partir de 0310-80 (490 mg, 0.91 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20.0 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. >300°C. LCMS: 528 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) :d 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.03 (t, J" = 4.6 Hz, 4H) , 4.78 (d, J" = 5.6 Hz, 2H) , 6.21 (d, J" = 15.6 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.34-7.39 (m, 3H) , 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.63(s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 10.60 (S, 1H) , 13.27 (s, 1H) . Ejemplo 33: Preparación de (E) -3- (4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4- morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil )amino) fenil) -N-hidroxiacrilamida (Compuesto 81) Etapa 33a: (E)-etil 3- (4- ( ( (2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) fenil) acrilato (Compuesto 0309-81) La solución del compuesto 0309-80 (1.0 g, 2.2 mmoles), CH3I (6.2 g, 44 mmoles), y Cs2C03 (.1.44 g, 4.4 mmoles) en solución de CH3CN seco/ DMF (5 mL /5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 3 días. CH3I y CH3CN se retiran al vacío y el residuo se diluye con H20, extrajo con etil acetato, secó sobre Na2S04, y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo, 20% v/v) para obtener 0309-81 (0.3 g, 30%) como un sólido amarillo. LCMS : 473 [M+l] + . 1H-RMN (400 Hz, DMSO-dff) d 1.23 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.70 (m, 4H) , 3.82 (m, 4H) , 4.14 (q( J = 7.2 Hz, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 6.33 (d, J" = 16.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J" = 8.8 ??', 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.53 (m, 3H) .

Etapa 33b: (E)-etil 3- (4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) feniDacrilato (Compuesto 0310-81) El compuesto titular, 0310-81 se preparó (200 mg, 71%) como un sólido blanco a partir de 0309-81 (240 mg, 0.5 mmol), 0107-3 (135 mg, 0.55 mmol), NaHC03 (126 mg, 1.5 mmoles), y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( ? ) (18 mg, 0.025 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (1 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0310-76 (Ejemplo 30). LCMS: 555 [M+l]+; XH R (400 MHz, DMSO-dg) d 1.23 (m, 3H) , 3.17 (s, 3H) , 3.80 (m,. 4H) , 3.95 (m, 4H) , 4.15 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.46 (m, 1H) , 7.54 (m, 4H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 8.21 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.87 (s, 1H) , 13.21(s, 1H) .

Etapa 33e: (E) -3- (4- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) fenil ) -N-hidroxiacrilamida (Compuesto 81) El compuesto titular 81 se preparó (24 mg, 10 %) como un sólido amarillo claro a partir de 0310-81 (250 mg, 0.45 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20.0 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) . p.f. 188-190°C. LCMS: 542 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) .5 3.14 (s, 3H) , 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H) , 4.98 (s, 2H) , 6.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 15.2 Hz , 1H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 8.21 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 10.58 (s, 1H) , 13.23 (s, 1H) .

Ejemplo 34: Preparación de (2- ( ( (2- (3-acetamidofenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 107) Etapa 34a: N- (3-bromofenil) acetamida (Compuesto 0601-107) A la solución de 3-bromoanilina (6.3 g, 63.7 inmoles) en CH2CI2 (50 mL) se agregó cloruro de acetilo (3.75 g, 47.7 minóles) y TEA (7.4 g, 73.4 inmoles) a 0°C, se agitó por dos horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titular 0601-107 (7.8 g, 99.3%) como un sólido café. LCMS: 215 [M+l] + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.05 (s, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.95 (S, 1H) , 10.11 (s, 1H) .

Etapa 34b: N- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (Compuesto 0602-107) A una solución del compuesto 0601-107 (2.5 g, 11.6 mmoles) y bis (pinacolato) diboro (4.4 g, 17.5 mmoles) en dioxano (100 mL) se agregó acetato de potasio (3.4 g, 35 mmoles) y PdCl2(dppf)2 (0.95 g, 1.1 mmoles). La mezcla se acidificó con nitrógeno y calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo, que purificó por cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo, 15% v/v) para dar el compuesto 0602-107 (1.55 g, 51%) como un sólido rosa. LCMS: 262 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (s, 12H) , 2.03 (s, 3H) , 7.30 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 2.0 Hz 1H) , 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 9.93 (s, 1H) .

Etapa 34c: Etil 2- ( ( (2- (3-acetamidofenil) -4- morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-107) El compuesto titular, 0603-107 se preparó (160 mg, 99%) como un sólido gris a partir de 0504-54 (130 mg, 0.30 mmol) , 0602-107 (84 mg, 0.7 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (74 mg, 0.88 mmol) y cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio ( ? ) (12 mg, 0.014 mmol) en tolueno (2.5 niL) , etanol (1.6 mL) y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0310-76 (Ejemplo 30). LCMS : 548 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 3.27 (s, 1H) , 3.77 (t, J" = 5.2 Hz, 4H) , 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.89 (s, 2H) , 10.08 (s, 1H) .

Etapa 34d: 2- ( ( (2- (3-acetamidofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) (metil ) amino) -Ñ-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 107) El compuesto titular 107 se preparó (64 mg, 50%) como un sólido blanco a partir de 0603-107 (130 mg, 0.23 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4.0 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 183-185°C. LCMS: 535 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d5):5 2.07 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.77 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 3.94 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 5.21 (s, 2?) , 7.39 (t, J = 8 Hz , 1H) , 7.46.(s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.05 (d, J" = 8 Hz, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.07 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 11.13 (s, 1H) .

Ejemplo 35: Preparación de 2- ( ( (2- (3- (dimetilamino) fenil) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 108) Etapa 35a: Etil 6- (2-cloro-4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilamino) hexanoato (Compuesto 0602-108) El compuesto titular, 0602-108 se preparó (600 mg, 80%) como un aceite a partir de 3-bromo-N,N-dimetilanilina (600 mg, 3.0 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.14 g, 4.5 mmoles) , acetato de potasio (882 g, 9.0 mmoles), y PdC12(dppf)2 (245 mg, 0.3 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 248 [M+l] + . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 1.34 (s, 12H) , 2.97 (s, 6H) , 7.19 (m, 2H) , 7.26 (m 2H) .

Etapa 35b: Etil 2- ( ( (2- (3- (dimetilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-108) El compuesto titular 0603-108 se preparó (245 mg, 91%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (224 mg, 0.5 mmol), 0602-108 (490 mg, 2.0 mmoles), NaHC03 (126 mg, 1.5 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( ? ) (18 mg, 0.025 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (1 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS : 534 [ +l] + ; 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d 1.30 (t, J - 6.8 Hz, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 3.27 (s, 2H) , 3.76 (m, 4H) , 3.92 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 6.85 (m, 1H) , 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.79 (br s, 1H) , 8.79 (s, 1H) .

Etapa 35c: 2- ( ( (2- (3- (dimetilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 108) El compuesto titular 108 se preparó (35 mg, 15 %) como un sólido amarillo a partir de 0603-108 (130 mg, 0.23 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 172-175°C. LCMS: 521 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.96 (s, 3H) , 3.23 (s, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 6.84 (m, 1H) , 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.70 (d, .J = 7.2 Hz, 1H) , 7.75 (br s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 9.11 (br s, 1H) , 11.16 (br s, 1H) .

Ejemplo 36: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (piridin-3-il) tieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 109) Etapa 36a: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2- (piridin-3-il) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il )metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-109) El compuesto titular, 0603-109 se preparó (140 mg, 94%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol) , ácido 3-piridilboróico (41 mg, 0.60 mmol), NaHC03 (76 mg, 0.90 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (11 mg, 0.015 mmol) en tolueno (2.5 mL) , etanol (1.6 mL) y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 492 [M+l] + . 1HN R (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 5.25 (s, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 8.66 (m, 2H) , 8.88 (s, 2H) , 9.51 (s, 1H) .

Etapa 36b: N-hidroxi-2- (metil ( ( 4-morfolino-2- (piridin-3-il ) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 109) El compuesto titular 109 se preparó (30 mg, 44%) como un sólido amarillo a partir de 0603-109 (70 mg, 0.14 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 160-164°C. LCMS : 479 [M+l] + . K RM (400 MHz, DMSO-d6) .5 3.24 (s, 3H) , 3.77 (s, 4H) , 3.94 (s, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 8.67 (m, 2H) , 8.76 (s, 2H) , 9.09 (s, 1H)., 9.52 (s, 1H) , 11.15 (s, H) .

Ejemplo 37: Preparación de 2- ( ( (2- (6-aminopiridin-3-il) -4- * morfolinotieno[3,2-d]piriiaidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 110) Etapa 37a: 5- (4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-amina (Compuesto 0602-110) El compuesto titular, 0602-110 se preparó (500 mg, 23%) como un aceite a partir de 2-amino-5-bromopiridina (1.73 g, 10 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (3.81 g, 15 mmoles), acetato de potasio (3 g, 30 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (408 mg, 5 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 221 [M+l]+. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.25 (s, 12H) , 6.30 (s, 2H) , 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) .

Etapa 37b: Etil 2- ( ( (2- ( 6-aminopiridin-3-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-110) El compuesto titular, 0603-110 se preparó (200 mg, 59%) como un sólido blanco a partir de 0602-110 (300 mg, 0.67 mmol), 0504-54 (176 mg, 0.8 mmol) , NaHC03 (172 mg, 2 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (23 mg, 0.0335 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 507 [M+l]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : <5 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 3.81 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 4.28 (m, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 6.42 (s, 2H) , 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H) , 8.327 (d, J = 8.8 ??,??), 8.81 (s, 2H) , 8.99 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 11.69 (s, 1H) .

Etapa 37c: 2- ( ( (2- (6-Aminopiridin-3-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) -N-hidroxipirimidin-5- carboxamida (Compuesto 110) El compuesto titular 110 se preparó (25 mg, 13 %) como un sólido amarillo a partir de 0603-110 (200 mg, 0.4 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 175-181°C. LCMS: 494 [M+l] + ; ¾ RM (400 MHz , DMSO-d6) d 3.29 (s, 3H) , 3.81 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 5.24 (s, 2H) , 6.42 (s, 2H) , 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H) , 8.327 (d, J = 8.8 ??,??), 8.81 (s, 2H) , 8.99 (s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 11.195 (s, 1H) .

Ejemplo 38: Preparación de 2- ( ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-i1)meti1 ) (meti1) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 115) Etapa 38a: 5- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) irimidin-2-amina (Compuesto 0602-115) El compuesto titular, 0602-115 se preparó (120 mg, 11%) como un aceite a partir de 2-amino-5-bromopirimidina (865 mg, 5.0 inmoles) y bis (pinacolato) diboro (2.54 g, 10 mmoles) , acetato de potasio (1.47 g, 15 mmoles) , y PdCl2(dppf) 2 (204 mg, 0.25 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 222 [M+l] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (s, 12H) , 7.04 (s, 2H) , 8.37 (s, 2H) .

Etapa 38b: Etil 2- ( ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-115) El compuesto titular, 0603-115 se preparó (110 mg, 51%) como un sólido blanco a partir de 0602-115 (120 mg, 0.54 mmoles) , 0504-54 (200 mg, 0.45 mmol), NaHC03 (114 mg, 1.35 mmoles), y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (16 mg, 0.0225 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS : 508 [M+l]+; ^ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.89 (m, 4H) , 4.02 (m, 4H) , 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.43 (s, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 8.94 (s, 2H) , 9.31 (s, 2H) . Etapa 38c: 2- ( ( (2- (2-Aminopirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 115) El compuesto titular 115 se preparó (25 mg, 23 %) como un sólido amarillo a partir de 0603-115 (110 mg, 0.2 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 175-181°C. LCMS: 495 [M+l]+; ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 3.21 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 7.13 (s, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 9.02 (br s, 1H) , 9.10 (s, 2H) , 11.13 (br s, 1H) .

Ejemplo 39: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (2- (2- (metilamino)pirimidin-5-il) - -morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin- 6-il)metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 116) Etapa 39a: 5-Bromo-N-metilpirimidin-2-amina (Compuesto 0601-116) y 5-bromo-N,N-dimetilpirimidin-2 -amina (Compuesto 0601-117) Una mezcla de 5-bromopirimidin-2-amina (3.48 g, 20 mmoles) y DMF (20 mL) se enfrió a 0°C. A la mezcla NaH (60%, 1.44 g, 36 mmoles) se agrega. Después de 15 minutos, yodometano (5 mL, 80 mmoles) se agregó y agitó a 0°C por 0.5 h y la mezcla se calentó a temperatura ambiente por adicionales 4 horas. Agua (30 mL) se agregó y extrajo con etil acetato (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, secan sobre a2S04, concentran y purifican por cromatografía en columna en gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo, 10% v/v) para dar dos compuestos: compuesto 0601-116 (0.76 g, 20%) como un sólido blanco, LCMS : 190 [ +2]+; ^RMN (400 MHz , DMSO-d5) d 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.34 (s, 2H) ; compuesto 0601-117 (1.96 g, 49%) como un sólido amarillo, LCMS: 202 [M+l] + ; !HRMN (400 MHz, DMSO-de) d 3.12 (s, 6H) , 8.43 (s, 2H) .

Etapa 39b: N-metil-5- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (Compuesto 0602-116) El compuesto titular, 0602-116 se preparó (350 mg, 50%) como sólido amarillo a partir de 5-bromo-N-metilpirimidin-2 -amina (0.56 g, 3 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.14 g, 4.5 mmoles), acetato de potasio (0.88 g, 9 mmoles) , y Pd(dppf)2Cl2 (490 mg, 0.6 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 236 [M+l] + ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-dff) d 1.27 (s, 12H) , 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 7.47 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 8.45 (m, 1H) .

Etapa 39c: Etil 2- (metil ( (2- (2- (metilamino) pirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-116) El compuesto titular, 0603-116 se preparó (100 mg, 64%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol), 0602-116 (106 mg, 0.45 mmol), NaHC03 (76 mg, 0.90 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (11 mg, 0.015 mmol) en tolueno (2.5 mL) , etanol (1.6 mL) y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30) . LCMS: 522 [M+l]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) d 1.39 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) , 3.09 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 5.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 8.93 (s, 2H) , 9.26 (s, 2H) .

Etapa 39d: N-hidroxi-2- (metil ( (2- (2- (metilamino )pirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 116) El compuesto titular 116 se preparó (50 mg, 54%) como un sólido amarillo a partir de 0603-116 (96 mg, 0.13 mmol) y solución de idroxilamina metanol recientemente preparada (5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 183-187°C. LCMS: 509 [M+l]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) d 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 3.23 (s, 3H) , 3.74 (s, 4H) , 3:90 (s, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 4.4 Hz , 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.07 (s, 1H) , 9.13 (m, 2H), 11.13 (s, 1H) .

Ejemplo 40: Preparación de 2- ( ( (2- (2- (dimetilamino)pirimidin- 5-il ) -4-morfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-il)metil) (metil)amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 117) Etapa 40a: N, -dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2 -amina (Compuesto 0602-117) El compuesto titular, 0602-117 se preparó (194 mg, 26%) como sólido amarillo a partir de 5-bromo-N, N-dimetilpirimidin-2-amina (0.61 g, 3 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (1.14 g, 4.5 mmoles), acetato de potasio (0.88 g, 9 mmoles), y Pd(dppf)2Cl2 (490 mg, 0.6 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 168 [M-81]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-ds) d 1.27 (s, 12H) , 3.14 (s, 6H) , 8.47 (s, 2H) .

Etapa 40b: Etil 2- ( ( (2- (2- (dimetilamino)pirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil ) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (0603-117) El compuesto titular, 0603-117 se preparó (100 mg, 64%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol), 0602-117 (112 mg, 0.45 mmol), NaHC03 (76 mg, 0.90 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (11 mg, 0.015 mmol) en tolueno (2.5 mL) , etanol (1.6 mL) y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30) . LCMS: 536 [M+l]+; ^IIMR (400 MHz, CDCl3) d 1.38 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) , 2.37 (s, 6H) , 3.30 (s, 3H) , 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.36 (g, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.18 (S, 2H) , 7.35 (S, 1H) , 8.93 (s, 2H) , 9.30 (s, 2H) .

Etapa 40c: 2- ( ( (2- (2- (Dimetilamino) pirimidin-5-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 117) El compuesto titular 117 se preparó (60 mg, 66%) como un sólido amarillo a partir de 0603-117 (93 mg, 0.17 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 200-206°C. LCMS: 523 [M+l] + ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.18 (d, J = 8.8 Hz , 6H) , 3.23 (s, 3H) , 3.74 (d, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.90 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 5.17 (s, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.19 (s, 2H) . Ejemplo 41: Preparación de N- idroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (pirimidin-5-il) tieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)amino) piriitiidin-5-carboxamida (Compuesto 119) Etapa 41a: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2- (pirimidin-5-il ) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-119) El compuesto titular, 0603-119 se preparó (160 mg, 46%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (314 mg, 0.7 mmol), ácido pirimidin-2-ilboróico (175 mg, 1.4 mmoles) , NaHC03 (176 mg, 2.1 mmoles) y cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio ( ? ) (24 mg, 0.03 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua ' (3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS : 493 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.31 (d, J = 8.4 Hz, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.92 (m, 4H) , 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 7.47 (s, 0.5H), 7.59 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H) , 8.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 9.34 (s, 0.5H) , 9.67 (s, 1H) .

Etapa 41b: N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (pirimidin-5-il ) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 119) El compuesto titular 119 se preparó (60 mg, 40%) como un sólido blanco a partir de 0603-119 (150 mg, 0.3 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) . p.f. 159-160°C. LCMS: 480 [?+1]\· XH RMN (400 MHz, DMSO-d¿) d 3.40 (s, 3H) , 3.92 (m, 4H) , 4.13 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 6.84 (m, 1H) , 7.27 (t, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.75 (br s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 9.11 (br s, 1H) , 11.16 (br s, 1H) .

Ejemplo 42: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (2- (2- metilpirimidin-5-il) -4-xnorfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-il)metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 120) Etapa 42a: 5-Bromo-2-metilpirimidina (Compuesto 0601-120) Sodio (356 mg, 15.5 mmoles) se agregó cuidadosamente en etanol (5.9 mL) para preparar solución de etóxido de sodio en etanol . La solución de etóxido de sodio en etanol recientemente preparada (3.5 mL) se agregó a una suspensión agitada de hidrocloruro acetamidina (0.91 g, 9.69 mmoles) . La mezcla se calentó a 50°C, después el baño calentamiento se retiró y una solución de ácido mucobrómico (1 g, 3.87 mmoles) en etanol se agregó por gotas a una velocidad que mantiene a temperatura constante, seguida por una adicional solución de etóxido de sodio en etanol (2 mL) . Después de enfriar, la mezcla se filtró y evaporó a un residuo gue se agitó vigorosamente con ácido clorhídrico (2 M x 2.4 mL) . El precipitado café se filtró y lavó con agua fría, después secó por congelamiento para dar ácido 5-bromo-2-metilpirimidin-4-carboxílico (350 mg, 42%) como un sólido café. LCMS: 218 [M+l]+, XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 2.62 (s, 3H) , 9.03 (s, 1H) .

Una mezcla del ' compuesto ácido 5-bromo-2-metilpirimidin-4-carboxílico (350 mg, 1.6 mmoles) en xileno (5 mL) se sometió a reflujo por 2 h. Después de enfriar, la mezcla se aplica directamente a una columna de sílice, que gel que eluye con éter de petróleo, después etil acetato en éter de petróleo (5% v/v) para dar el compuesto 0601-120 (170 mg, 61%) como un sólido blanco. LCMS: 173 [M+l]+, ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 5 2.59 (s, 3H) , 8.87 (s, 2H) .

Etapa 42b: 2-Metil-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (Compuesto 0602-120) El compuesto titular, 0602-120 se preparó (100 mg, 52%) como un aceite amarillo a partir de 0601-120 (150 mg, 0.87 mmol) , bis (pinacolato) diboro (331 mg, 1.3 mmoles) , PdCl2(dppf)2 (21 mg, 0.026 mmol) y acetato de potasio seco (256 mg, 2.62 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 221 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.32 (s, 12H) , 2.64 (s, 3H) , 8.81 (s, 2H) .

Etapa 42c: Etil 2- (metil ( (2- (2-metilpirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-120) El compuesto titular, 0603-120 se preparó (210 mg, 74%) como un sólido blancuzco a partir de 0504-54 (250 mg, 0.56 mmol), 0602-120 (880 mg, 4 mmoles), hidrógeno carbonato de sodio (168 mg, 2 mmoles), y cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio ( ? ) (23 mg, 0.03 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 507 [M+l] + ; ½ RMN (400 MHz , CDCl3) : d 1.31 (t, J- = 7.2 Hz, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 3.79 (t, J" = 4.4 Hz, 4H) , 3.94 (t, J = 4.4 Hz , 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H) , 9.48 (s, 2H) .

Etapa 42d: N-hidroxi-2- (metil ( (2- (2-metilpirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 120) El compuesto titular 120 se preparó (150 mg, 73%) como un sólido blanco a partir de 0603-120 (210 mg, 0.41 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 184-186°C. LCMS: 494 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz , DMSO-d6) : <5 2.69 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 4.4 Hz , 4H) , 3.94 (t, J" = 4.4 Hz , 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 9.9.48 (s, 2H) , 11.14 (s, 1H) .

Ejemplo 43: Preparación de 2- ( ( (2- (2-etilpirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 121) Etapa 43a: 5-Bromo-2-etilpirimidina (0601-121) Después de disolver propionitrilo (38 g, 0.69 mol) en etanol anhidro (100 mL) , gas HC1 se burbujea a 0°C por 4 h. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el exceso de gas HC1 y etanol se retiran al vacío. Éter (100 mL) se agregó y la sustancia sólida se filtra y lava con éter (100 mL) . El sólido se seca y después disuelve en etanol (100 mL) y gas H3 se burbujea a 0°C por una hora, la solución se filtra y el filtrado se concentra a la mitad del volumen original, el sólido se separó por filtración. La sustancia sólida así obtenida se filtró de nuevo y el filtrado se concentró para dar hidrocloruro de propionimidamida (34 g, 45%) como un sólido blanco. GCMS: 71 [M-l] + , XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.17 (t, J = 7.6 Hz , 3H) , 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.79 (s, 2H) , 9.09 (s, 2H) .

Sodio (356 mg, 15.5 mmoles) se agregó cuidadosamente a etanol (5.9 mL) para preparar solución de etóxido de sodio en etanol . La solución de etanol anterior recientemente preparada (3.5 mL) se agregó a una suspensión agitada de hidrocloruro de propionimidamida (1.05 g, 9.69 mmol) . La mezcla se calentó a 55°C, después el baño calentamiento se retira y una solución de ácido mucobrómico (1 g, 3.87 mmoles) en etanol se agregó por gotas a una velocidad que mantiene una temperatura constante, seguido por adicional solución de etóxido de sodio (2 mL) . Después de enfriar, la mezcla se filtró y evaporó para dar un residuo que se agitó vigorosamente con ácido clorhídrico (2 M x 2.4 mL) . El precipitado café se separó por filtración y lavó con agua fría, después secó por congelamiento para dar ácido 5-Bromo-2-etilpirimidin-4-carboxílico (330 mg, 37%) como un sólido amarillo. LCMS: 231 [M+l] + , XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 9.05 (S, 1H) .

Una mezcla de ácido 5-bromo-2-etilpirimidin-4-carboxílico (5.6 g, 24.3 mmoles) en xileno (50 mL) se sometió a reflujo por 2h. Después de enfriar, la mezcla se aplica directamente a una columna de sílice, que se eluyó con éter de petróleo, después etil acetato en éter de petróleo (5%) para dar el compuesto 0601-121 (1.7 g, 38%) como un líquido amarillo. XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : 1.26 (t, J" = 7.6 Hz, 3H) , 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.90 (s, 2H) .

Etapa 43b: 2-Etil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) irimidina (Compuesto 0602-121) El compuesto titular, 0602-121 se preparó (crudo 3.7 g) como un aceite amarillo a partir de 0601-121 (1.7 g, 9.1 mmoles), bis (pinacolato) diboro (3.5 g, 13.6 mmoles), PdCl2(dppf)2 (222 mg, 0.27 mmol) y acetato de potasio (2.7 g, 27 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS : 235 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.27 (t, J = 7.6 Hz , 3H) , 1.32 (s, 12H) , 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.84 (s, 2H) .

Etapa 43c: Etil 2- ( ( (2- (2-etilpirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-121) El compuesto titular, 0603-121 se preparó (120 mg, 41%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (250 mg, 0.56 mmol), 0602-121 (3.7 g, crudo), hidrógeno carbonato de sodio (168 mg, 2 mmoles) y cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio ( ? ) (23 mg, 0.03 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 521 [ +l]+; ¾ R N (400 MHz, CDC13): d 1.29-1.36 (m, 6H) , 3.00 (q, J = 8 Hz, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.94 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H) , 9.51(s, 2H) .

Etapa 43d: N-Hidroxi-2- (metil ( (2- (2-metilpirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 121) El compuesto titular 121 se preparó (66 mg, 56%) como un sólido blanco a partir de 0603-121 (120 mg, 0.23 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 153-156°C. LCMS: 508 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-ds): d 1.32 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 2. 7 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 9.52 (s, 2H) , 11.13 (s, 1H) .

Ejemplo 44: Preparación de 2- ( ( (2- (2-amino-4-metilpirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N- idroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 125) Etapa 44a: 5-Bromo-4-metilpirimidin-2-amina (Compuesto 0601- 125) Una mezcla de 2-amino-4-metilpirimidina (4.0 g, 36.7 mmoles), NBS (7.18 g, 40.3 mmoles) en cloroformo (100 mL) se agitó por 2 h a temperatura ambiente, después el solvente se retiró al vacío. Agua (100 mL) se agregó y agitó por 30 min a temperatura ambiente, y se filtró. El sólido se lavó con agua y secó para obtener el compuesto 0601-125 (6.3 g, 91%) como un sólido blanco. LCMS : 188 [M+l]+, XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.32 (s, 3H) , 6.79 (s, 2H) , 8.21 (s, 1H) .

Etapa 44b: 4-Metil-5- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) irimidin-2-amina (Compuesto 0602-125) El compuesto titular, 0602-125 se preparó (430 mg, 69%) como un sólido gris a partir de 0601-125 (500 mg, 2.66 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.01 g, 4.0 mmoles), PdCl2 (dppf ) 2 (217.2 mg, 0.27 mmol), acetato de potasio (783 mg, 7.98 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 236 [M+l]+, XH RMN (400 MHz, DMSO-d d 1.27 (s, 12H) , 2.37 (s, 3H) , 6.89 (s, 2H) , 8.30 (s, 1H) .

Etapa 44c: Etil 2- ( ( (2- (2-amino-4-metilpirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-125) El compuesto titular, 0603-125 se preparó (160 mg, 55%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (376 mg, 0.84 mmol), 0602-125 (130 mg, 0.56 mmol), CsF (256 mg, 1.68 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (59 mg, 0.084 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y agua (1 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 522 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.84 (m, 4H) , 3.96 (m, 4H) , 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.93 (s, 2H) . Etapa 44d: 2- ( ( (2- (2-Amino-4-metilpirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 125) El compuesto titular 125 se preparó (92 mg, 62 %) como un sólido blanco a partir de 0603-125 (150 mg, 0.29 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 195-198°C. LCMS: 509 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) .d 2.62 (s, 3H) , 3.23 (s, 3H) , 3.74 (m, 4H) , 3.86 (m, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 6.86 (s, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 8.77 (s, 2H) , 8.81 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 11.21 (s, 1H) .

Ejemplo 45: Preparación de N-hidroxi-2- ( ( (2- (3-metoxifenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 130) Etapa 45a: 2- (3-Metoxifenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolane (Compuesto 0602-130) El compuesto titular, 0602-130 se preparó (800 mg. 68%) como un aceite a partir de 1-bromo-metoxibenceno (930 mg, 5.0 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (2.54 g, 10 moles) , acetato de potasio (1.47 g, 15 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (204 mg, 0.25 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 235 [ +l]+. XH RM (400 MHz, D SO-d6) d 1.34 (s, 12H) , 3.83 (s, 3H) , 7.0 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

Etapa 45b: Etil 2- (( (2- (3-metoxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-130) El compuesto titular, 0603-130 se preparó (120 mg, 51%) como un sólido blanco a partir de 0602-130 (126 mg, 0.54 mmol), 0504-54 (200 mg, 0.45 mmol), NaHC03 (114 mg, 1.35 mmoles), y cloruro de bis ( trifenilfosfina) aladio (?) (16 mg, 0.0225 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) , y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 521 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 3.92 (m, 4H) , 3.94 (s, 2H) , 4.29(q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.06 (d, J = 7.2 Hz 1H) , 7.39 (t, J- = 10.4 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) .

Etapa 45c: N-hidroxi-2- (( (2- (3-metoxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 130) El compuesto titular 130 se preparó (15 mg, 15 %) como un sólido amarillo a partir de 0603-130 (110 mg, 0.2 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 179-181°C. LCMS: 508 [M+l] + ; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 3.23 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.83 (s, 3H) , 3.93 (m, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.0 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.02 (br s, 1H) , 11.14 (br s, 1H) .

Ejemplo 46: Preparación de N-hidroxi-2- ( ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 132) Etapa 46a: 3- (4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (Compuesto 0602-132) El compuesto titular, 0602-132 se preparó (600 mg, 68%) como un aceite a partir de 3-bromofenol (700 mg, 4.0 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (1.5 g, 6 mmoles) , acetato de potasio (1.2 g, 12 mmoles), y PdC12(dppf)2 (163 mg, 0.2 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 221 [M+l] + . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.34 (s, 12H) , 5.37 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H) .

Etapa 46b: Etil 2- (( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-132) El compuesto titular, 0603-132 se preparó (160 mg, 47%) como un sólido blanco a partir de 0602-132 (300 mg, 0.67 mmol), 0504-54 (176 mg, 0.8 mmol) , NaHC03 (172 mg, 2 mmoles) , y cloruro de bis ( trifenilfosfina) aladio ( ? ) (23 mg, 0.0335 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LC S: 507 [M+l]+; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.30 (t, J" = 6.8 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.92 (m, 4H) , 4.29 (q, J = 6.8 Hz , 2H) , 5.24 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 16.8 Hz, 2H) , 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 8188 (s, 2H) , 9.49 (s, 1H) .

Etapa 46c: N-hidroxi-2- ( ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil ) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 132) El compuesto titular 132 se preparó (53 mg, 34 %) como un sólido amarillo a partir de 0603-132 (160 mg, 0.32 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 175-181°C. LCMS: 494 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) <5 3.23 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.92 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 6.85 (d, J = 10.4 Hz , 1H) , 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 8.74 (s, 2H) , 9.51 (br s, 1H) .

Ejemplo 47: Preparación de 2- ( ( (2- (3-aminofenil) -4- morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-i1)meti1) (meti1) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 134) Etapa 47a: Etil-2- (( (2- (3-aminofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) (metil ) amino) irimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-134) A la solución de 0603-107 (170 mg, 0.31 ramol) en THF (10 mL) se agregó solución de HCl acuoso (6M, 10 mL) a 50°C y la mezcla se agitó por 2 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado y extrajo con etil acetato. La capa orgánica separada se lavó con agua, salmuera, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titular 0603-134 (130 mg, 83%) como un sólido blanco. LCMS: 506 [M+l] + . XH RM (400 MHz, DMSO-de) d 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.40(s, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz , 4H) , 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 7.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.24(s, 1H) , 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) .

Etapa 47b: 2- (( (2- (3-Aminofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 134) El compuesto titular 134 se preparó (35 mg, 28%) como un sólido blanco a partir de 0603-134 (130 mg, 0.25 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 179-182°C. LCMS: 493 [M+l] + ; XH RMN (400 Hz , DMS0-d6) : d 3.24 (s, 3H) , 3.77 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 3.96 (t, J = 4.0 Hz, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 6.98 (d, J" = 7.6 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.86 (d, J" = 7.6 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 9.07 (S, 1H) , 11.15 (S, 1H) .

Ejemplo 48: Preparación de 2- ( ( (2- (4- (aminometil) fenil) -4-xnorfolinotieno [3# 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 135) Etapa 48a: N- (4-bromobencil) acetamida (Compuesto 0601-135) A la solución de hidrocloruro de 4-bromobencilamina (1.2 g, 5.4 inmoles) y Et3N (5.5 g, 54 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó CH3C0C1 (555 mg, 7.02 mmoles) a 0°C y agitó por 2 hr a 30°C. Después, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2C12 (30 mL) , lavó con agua, secó sobre Na2S04 y concentró para obtener 0601-135 (1.3 g, 100%) como un sólido amarillo. LCMS: 228 [M+l]+, XH RMN (400 MHz, DMS0-d6 d 2.00 (s, 3H) , 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 7.13 (d, J- = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz , 2H) . Etapa 48b: N- (4- ( 4 , 4, 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-iDbencil) acetamida (Compuesto 0602-135) El compuesto titular, 0602-135 se preparó (825 mg, 60%) como un sólido amarillo a partir de 0601-135 (1.2 g, 5 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.9 g, 7.5 mmoles), acetato de potasio (1.47 g, 15 mmoles), y Pd(dppf)2Cl2 (410 mg, 0.5 itimol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 276 [M+l]+, ¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6; d 1.27 (s, 12H) , 1.87 (s, 3H) , 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H) .

Etapa 48c: Metil 2- ( ( (2- (4- (aminometil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-135) Una mezcla del compuesto 0602-135 (200 mg, 0.73 mmol), 0504-54 (261 mg, 0.58 mmol) , NaHC03 (184 mg, 2.2 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (52 mg, 0.073 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (0.5 mL) se purgó con nitrógeno y calentó bajo radiación de microondas a 130°C por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre Na2SC>4 , filtró y evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (metanol en diclorometano, 2-5% v/v) para dar etil 2-(((2-(4- (acetamidometil) fenil) -4- morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (300 mg, 92%) como un sólido blanco. LCMS: 562 [M+l]+; 1H · RMN (400 MHz, DMSO-d5) : d 1.36 (m, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.83 (m, 4H) , 3.94 (m, 4H) , 4.36 (m, 4H) , 5.29 (s, 2H) , 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.47 (m, 1H) , 8.94 (s, 2H) .

El etil éster anterior (250 mg, 0.45 mmol) se disolvió en THF (8 mL) , después solución acuosa de HC1 (6 , 12 mL) se agregó y agitó por 12 hr a 85°C. Después la mezcla se ajustó a pH 4 con NaOH a 0°C, filtró y lavó con CH2CÍ2 para obtener ácido 2- ( ( (2- (4- (aminometil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxílico (200 mg, 91%) como un sólido blanco. El sólido se empleó directamente en la siguiente etapa' sin mayor purificación. LC-MS: 492 [M+l]+.

El ácido anterior (230 mg, 0.47 mmol) se disolvió en MeOH (10 mL) . S0C12 (5 mL) se agregó a la solución anterior a 0°C y agitó durante 1.5 hr a reflujo. Después, la mezcla se concentró, se le agregó agua, se ajustó a pH8 solución NaHC03 acuosa saturada, extrajo con CH2C12 y evaporó al vacío para obtener el compuesto 0603-135 (210 mg, 88%) como un sólido amarillo. LC-MS: 506. [M+l] + . H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 3.28 (s, 3H) , 3.83 (m, 9H) , 3.97 (m, 4H) , 5.20 (m, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 8.34 (m, 2H) , 8.86 (m, 2H) .

Etapa 48d: 2- ( ( (2- (4- (aminometil) fenil) -4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 135) El compuesto titular 135 se preparó (60 mg, 30 %) como un sólido amarillo claro a partir de 0603-135 (200 mg, 0.40 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 184-186°C. LCMS: 507 [M+l] + ; XH RM (400 MHz , DMSO-d6) . <5 3.23 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H), 3.93 (m, 6H) , 5.20 (s, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) .

Ejemplo 49: Preparación de 2- ( ( (2- (3- (aminometil) fenil) -4-xnorfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 137) Etapa 49a: N- (3-bromobencil) acetamida (Compuesto 0601-137) A la solución de hidrocloruro de 3-bromobencilamina (1.2 g, 5.4 mmoles) y Et3N (5.5 g, 54 mmoles) en CH2C12 (10 mL) se agregó CH3COCl (555mg, 7.02 mmoles) a 0°C y agitó por 2 hr a 30°C. Después, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2, lavó con agua, secó sobre Na2S04, y concentró para obtener 0601-137 (1.2 g, 98%) como un sólido amarillo. LCMS: 228 [M+l] + . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6 d 1.88 (s, 3H) , 4.25 (d, J- = 6.0 Hz, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H), 8.39 (s, 1H) .

Etapa 49b: N- (3- ( 4 , 4, 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)bencil) acetamida (Compuesto 0602-137) El compuesto titular, 0602-137 se preparó (1.0 g, 72%) como un sólido amarillo a partir de 0601-137 (1.2 g, 5 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.9 g, 7.5 mmoles), acetato de potasio (1.47 g, 15 mmoles), y Pd(dppf)2Cl2 (410 mg, 0.5 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS : 276 [ +l] + , XH RMN (400 MHz, DMS0-d6 d 1.28 (s, 12H), 1.85 (s, 3H) , 4.23 (d, J" = 6.0 Hz, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H) .

Etapa 49c: Metil 2- ( ( (2- (3- (aminometil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-137) Una mezcla de 0602-137 (400 mg, 1.46 mmoles) , 0504-54 (522 mg, 1.16 mmoles), NaHC03 (368 mg, 4.4 mmoles), y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (104 mg, 0.146 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (0.5 mL)se purgó con nitrógeno y calentó bajo radiación de microondas a 130°C por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre a2SC> , filtró y evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (metanol en diclorometano, 2-5% v/v) para dar etil 2- (((2- (3- (acetamidometil) fenil) - 4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) (metil) mino)pirimidin-5-carboxilato (580 mg, 89%) como un sólido blanco. LCMS: 562 [M+l] + ; XH RMN (400 Hz, DMSO-de) : d 1.28 (m, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.92 (m, 4H) , 4.27 (m, 4H) , 5.23 (s, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 8.30 (m, 2H) , 8.43 (m, 1H) , 8.87 (s, 2H) .

El etil éster anterior (300 mg, 0.53 mmol) se disolvió en THF (8 mL) , después se agregó solución de HC1 acuosa (6M, 12 mL) y agitó por 12 hr a 85°C. Después, a la mezcla anterior se ajustó el pH 4 con NaOH a 0°C, filtró y lavó con CH2CI2 para obtener ácido 2-(((2-(3-(Aminometil) fenil ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxílico (245 mg, 93%) como un sólido blanco. LC-MS: 492 [M+l]+.

El ácido (300 mg, 0.61 mmol) se disolvió en MeOH (lOmL) . SOCl2 (5 mL) se agregó a la solución anterior a 0°C y agitó durante 1.5 hr al reflujo. Después, la mezcla se concentró, se le agregó agua, ajustó su pH 8 con NaHC03, extrajo con CH2CI2 y evaporó al vacío para obtener el compuesto 0603-137 (260 mg, 84%) como un sólido amarillo. LC-MS: 506 [M+l]+. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.27 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 3.95 (m, 6H) , 5.24 (s, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 8.31 (m, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.88 (m, 2H) .

Etapa 49d: 2- (( (2- (3- (aminometil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 137) El compuesto titular 137 se preparó (46 mg, 18%) como un sólido amarillo claro a partir de 0603-137 (250 mg, 0.5 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 173-176°C. LCMS: 507 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) .5 3.23 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.94 (m, 4H) , 3.99 (s, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 8.32 (m, 1H) , 8.38 (s, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 8.75 (S, 2H) .

Ejemplo 50: Preparación de N-hidroxi-2- ( ( (2- (3-(hidroximeti1) feni1) - -morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 138) Etapa 50a: (3- (4 , 4, 5 , 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) feniDmetanol (Compuesto 0602-138) El compuesto titular, 0602-138 se preparó (300 mg, 43%) como un aceite amarillo a partir de m-bromobencil alcohol (0.56 g, 3 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.14 g, 4.5 mmoles) , acetato de potasio (1.32 g, 9 mmoles), y Pd(dppf)2Cl2 (490 mg, 0.6 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 252 [?+18 ; 1HNMR (400 MHz , CDC13) d 1.35 (s, 12H) , 1.66 (s, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 7.38 (t, J" = 7.2 Hz, 1H) , 7.49 (d, J" = 7.6 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) .

Etapa 50b: Etil 2- ( ( (2- (3- (hidroximetil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (0603-138) El compuesto titular, 0603-138 se preparó (140a mg, 90%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol), 0602-138 (105 mg, 0.45 mmol), NaHC03 (76 mg, 0.90 mmol), y Pd(dppf)2Cl2 (11 mg, 0.015 mmol) en tolueno (2.5 mL) , etanol (1.6 mL) , y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30) .

LCMS: 521 [M+l]+; 1H MR (400 MHz , DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.93 (q, J" = 7.2 Hz, 2H) , 4.59 (d, J- = 6.0 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.88 (s, 2H) .

Etapa 50c: N-hidroxi-2- ( ( (2- (3- (hidroximetil ) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 138) El compuesto titular 138 se preparó (30 mg , 44%) como un sólido amarillo claro a partir de 0603-138 (70 mg, 0.13 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 160-164°C. LCMS: 508 [M+l]+; 1HNMR (400 MHz, DMS0-d5) d 3.24 (s, 3H) , 3.77 (s, 4H) , 3.94 (s, 2H) , 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 8.27 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H) .

Ejemplo 51: Preparación de N-hidroxi-2- ( ( (2- (3- (metoximetil) fenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 139) Etapa 51a: l-Bromo-3- (metoximetil) benceno (Compuesto 0601-139) A una solución de m-bromobencil alcohol (1.0 g, 5.3 mmoles) en THF (10 mL) se agregó NaH (0.26 g, 10.6 mmoles) a 0°C, se agitó durante 10 minutos, seguido por la adición de yodometano (1.1 g, 7.9 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora. A la mezcla se agregó etil acetato (30 mL) , lavó con agua, salmuera, secó sobre a2S04, filtró, y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titular 0601-139 (1.0 g, 93%) como un aceite. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) .5 3.30 (s, 3H) , 4.41 (s, 2H) , 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) .

Etapa 51b: 2- (3- (metoximetil ) fenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano (Compuesto 0602-139) El compuesto titular, 0602-139 se preparó (1.2 g, 97%) como un aceite a partir de 0601-139 (1.1 g, 5.4 mmoles), bis (pinacolato) diboro (2.1 g, 8.1 mmoles), acetato de potasio (1.6 g, 16.3 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (45 mg, 0.05 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (s, 12H) , 3.28 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) . Etapa 51c: Etil-2- (( (2- (3- (metoximetil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-139) El compuesto titular, 0603-139 se preparó (180 mg, 71%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (210 mg, 0.46 mmol), 0602-139 (174 mg, 0.7 mmol), hidrógeno carbonato de sodio (118 mg, 1.4 mmoles) , y cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio ( ? ) (16 mg, 0.02 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (2- mL) , y agua (1 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS : 535 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-<56) : d 1.30 (t, J- = 7.2 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.93 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.87 (m, 2H) .

Etapa 51d: N-hidroxi-2- ( ( (2- (3- (metoximetil ) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 139) El compuesto titular 139 se preparó (56 mg, 47%) como un sólido naranja a partir de 0603-139 (120 mg, 0.22 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 178-181°C. LCMS: 522 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.24 (s, 3H) , 3.33(s, 3H), 3.77 (m, 4H) , 3.93 (m, 4H) , 4.51 (s, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 7.43 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.05 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) . Ejemplo 52: Preparación de N-hidroxi-2- (( (2- (4-(hidroximetil) fenil) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 140) Etapa 52a: (4- ( , 4 , 5 , 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) metano1 (Compuesto 0602-140) El compuesto titular, 0602-140 se preparó (670 mg, 94%) como un aceite a partir de (4-bromofenil )metanol (0.56 g, 3 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (1.14 g, 4.5 mmoles) , acetato de potasio (1.32 g, 9 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (490 mg, 0.6 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS : 217 [M-OH]+; 1HNMR (400 MHz, D SO-d5) d 1.28 (s, 12H) , 4.51(d, , J=5.6 Hz 2H) , 5.23 (t, ^=6.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.62 (d, J=l .6 Hz, 2H) .

Etapa 52b: Etil 2- ( ( (2- (4- (hidroximetil ) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-140) El compuesto titular, 0603-140 se preparó (120 mg, 77%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol), 0602-140 (105 mg, 0.45 mmol), NaHC03 (76 mg, 0.90 mmol), y (PPh3)PdCl2 (11 mg, 0.015 mmol) en tolueno (2.5 mL) , etanol (1.6 mL) , y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30) . LCMS: 521 [M+l]+; 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (t, .7=7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H) , 3.74 (t, J=4.4 Hz, 4H) , 3.90 (t, J=l .2 Hz, 4H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 4.56 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 5.26 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 8.85 (s, 2H) .

Etapa 52c: N-Hidroxi-2- (( (2- (4- (hidroximetil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 140) El compuesto titular 140 se preparó (61 mg, 63%) como un sólido amarillo a partir de 0603-140 (100 mg, 0.19 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) . p.f. 218-223°C. LCMS: 508 [M+l]+; 1HNMR (400 MHz, DMS0-d6) d 3.23 (s, 3H) , 3.76 (d, J = 4.4 Hz, 4H),. 3.91 (d, J = 4.0 Hz, 4H) , 4.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 5.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 3H) , 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.74 (s, 2H) , 9.08 (s, 1H) , 11.13 (S, 1H) .

Ejemplo 53: Preparación de N-hidroxi-2- ( ( (2- (2-(hidroximetil) fenil) - -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 141) Etapa 53a: 2-Bromobencil acetato (Compuesto 0601-141) A una solución de o-bromobencil alcohol (2.0 g, 10.7 mmoles) en CH2C12 (20 mL) se agregó cloruro de acetilo (1.1 g, 13.9 mmoles) y TEA (2.16 g, 21.4 mmoles) a 0°C, después se agitó durante 2 horas . La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, secó sobre Na2S04 , filtró, y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titular 0601-141 (2.4 g, 97%) como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.09 (s, 3H) , 5.10 (s, 2H) , 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) .

Etapa 53b: 2- (4 , 4, 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-iDbencil acetato (Compuesto 0602-141) El compuesto titular, 0602-141 se preparó (2.3 g, 80%) como un aceite a partir de 0601-141 (2.4 g, 10.5 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (4.1 g, 16.3 mmoles) , acetato de potasio (3.2 g, 32.7 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (89 mg, 0.11 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 277 [M+l] + . 1?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (s, 12H) , 2.03 (s, 3H) , 5.23 (s, 2H) , 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H) .

Etapa 53c: Etil 2- ( ( (2- (2- (hidroximetil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-141) El compuesto titular, 0603-141 se preparó (80 mg, 17%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (420 mg, 0.92 mmol), 0602-141 (386 mg, 1.4 mmoles), hidrógeno carbonato de sodio (236 mg, 2.8 mmoles), y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio ( ? ) (32 mg, 0.04 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (4 mL) , y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 521 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.74 (m, 4H) , 3.88 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 5.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.87 (s, 1H) .

Etapa 53d: N-hidroxi-2- ( ( (2- (2- (hidroximetil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 141) El compuesto titular 141 se preparó (58 mg, 37%) como un sólido amarillo a partir de 0603-141 (160 mg, 0.3 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 173-176°C. LC S: 508 [M+l] + ; XH RM (400 MHz, DMSO-d6): d 3.23 (s, 3H) , 3.73 (m, 4H) , 3.88 (m, 4H) , 4.75 (d, J" = 6.0 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.42 (d, J" = 7.6 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.92 (d, J- = 7.6 Hz, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 9.05(s, 1H) , 11.12 (s, 1H) .

Ejemplo 54: Preparación de 2- ( ( (2- (3-carbamoilfenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 142) Etapa 54a: 3-Bromobenzamida (Compuesto 0601-142) A una solución de m-bromobenzonitrilo (2 g, 10 mol) en DMSO (6 mL) se agregó H202 30% (5 g, 13 mmoles) y K2C03 a 0°C, y agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla se vació en agua y filtró, el sólido se lavó con agua, secó para obtener el compuesto 0601-142 (1.8 g, 82%) como un sólido blanco. LCMS: 200 [M+l]+; l RMN (400 MHz, DMS0-d6) .5 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.70(dd, Ji,2 = 8.0, 0.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 8.03 (t, J" = 1.6 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) .

Etapa 54b: 3- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Compuesto 0602-142) El compuesto titular, 0602-142 se preparó (450 mg, 73%)como un sólido a partir de 0601-142 (500 mg, 2.5 mmoles), bis (pinacolato) diboro (952 mg, 3.75 mmoles), acetato de potasio (735 mg, 7.5 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (61 mg, 0.075 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 248 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.31 (s, 12H) , 7.34 (s, 1H) , 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) .

Etapa 54c: Etil 2- ( ( (2- (3-carbamoilfenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-142) El compuesto titular, 0603-142 se preparó (180 mg, 50%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (305 mg, 0.68 mmol), 0602-142 (200 mg, 0.81 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0.03 mmol), y NaHC03 (171 mg, 2.04 mmoles) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mi), y agua (1.3 mi) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 534 [ +l] + . XH RMN (400 MHz , CDC13) d 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H)., 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.77 (br, 1H) , 6.37 (br, 1H) , 7.39(s, 1H) , 7.55 (t, J" = 7.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 4H) , 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.93 (s, 2H) .

Etapa 54d: 2- ( ( (2- (3-carbamoilfenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 142) .

El compuesto titular 142 se preparó (65 mg, 44%) como un sólido amarillo a partir de 0603-142 (150 mg, 0.28 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). LCMS: 521 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 3.25 (s, 3H) , 2.77-3.79 (m, 4H) , 3.95-3.97 (m, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.52 (d, J- = 7.6 Hz, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 8.96 (s, 1H) , 9.03 (br, 1H) , 10.93 (br, 1H) .

EJEMPLO 55: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (2- (3-(metilcarbamoil) fenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 144) Etapa 55a: 3-Bromo-N-metilbenzamida (Compuesto 0601-144) Una suspensión de MeNH2.HCl (1.85 g, 27 mmoles) y Et3N (4.6 g, 45 mmoles) en CH2CI2 anhidro (50 mL) se enfrió a 0°C y trató con cloruro de m-bromobenzoílo (2 g, 9 mmoles) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 4h. A la mezcla de reacción se agregó etil acetato, lavó con agua, salmuera, y secó sobre Na2S04, concentró para dar el compuesto 0601-144 (1.9 g, 97%) como un sólido blanco. LCMS: 214 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) .5 2.78 (d, J = 4.4 Hz , 3H) , 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) .

Etapa 55b: N-metil-3- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Compuesto 0602-144) El compuesto titular, 0602-144 se preparó (480 mg, 82%) como un sólido blanco a partir de 0601-144 (500 mg, 2.3 mmoles), bis (pinacolato) diboro (890 mg, 3.5 mmoles), acetato de potasio (687 mg, 7 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (57.2 mg, 0.07 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 262 [M+l]+; XK RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.21 (s, 12H) , 2.77 (d, J" = 4.8 Hz, ' 3H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.51 (m, 1H) .

Etapa 55c: Etil 2- (metil ( (2- (3- (metilcarbamoil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil ) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-144) El compuesto titular, 0603-144 se preparó (250 mg, 68%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol), compuesto 0602-144 (349 mg, 1.34 mmoles), NaHC03 (168 mg, 2.0 mmoles) , (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.03 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS : 548 [M+l] + . lH RMN (400 MHz , DMSO-d<j) d 1.30 (t, J = 6.8Hz, 3H) , 2.82 (d, J" = 4.8 Hz , 3H) , 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J- = 8.0 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.56 (m, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.88 (s,lH).

Etapa 55d: N-hidroxi-2- (metil ( (2- (3- (metilcarbamoil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino ) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 144) El compuesto titular 144 se preparó (116 mg, 48%) como un sólido amarillo a partir de 0603-144 (250 mg, 0.45 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 215-217°C. LCMS: 535 [M+l] + . *H RMN (400 MHz, DMSO-d<?) d 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 3.78 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.56 (m, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 8.82 (S,1H).

Ejemplo 56: Preparación de 2- ( ( (2- (4-aminofenil) -4-morfolinotieno[3 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N- idroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 150) Etapa 56a: N- ( -bromofenil) acetamida (Compuesto 0601-150) A la solución de 4-bromoanilina (6.3 g, 63.7mmol) en CH2C12 (50 mL) se agregó cloruro de acetilo (3.75 g, 47.7 mmoles) y TEA (7.4 g, 73.4 mmoles) a 0°C, durante 2 horas se agitó. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, secó sobre Na2SC , filtró, y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto titular 0601-150 (3.6 g, 46%) como un sólido café. LCMS: 214 [M+l]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) . .5 2.05 (s, 3H) , 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 10.12 (s, 1H) .

Etapa 56b: N- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (Compuesto 0602-150) El compuesto titular, 0602-150 se preparó (2.3 g, 94%) como un sólido blanco a partir de 0601-150 (2.0 g, 9.3 mmoles), bis (pinacolato) diboro (4.4 g, 17.5 mmoles), acetato de potasio (3.5 g, 14 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (76 mg, 0.088 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 262 [M+l] + . XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.27 (d, J = 6.8 Hz , 12H) , 2.04 (s, 3H) , 7.58 (s, 4H) , 10.03 (s, 1H) .

Etapa 56c: Etil 2- ( ( (2- (4-aminofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) (metil ) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-150) Una mezcla del compuesto 0504-54 (210 mg, 0.46 itimol) , 0602-150 (159 mg, 0.60 mmol) , hidrógeno carbonato de sodio (118 mg, 1.4 mmoles) , y cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio ( ? ) (17 mg, 0.02 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (1 mL) se purgó con nitrógeno y calentó bajo radiación de microondas a 120°C por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre etil acetato y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró y evaporó al vacío. El residuo se lavó con diclorometano para obtener etil 2- (((2- (4-acetamidofenil) -4-morfolinotieno- [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (136 mg, 53%) como un sólido blanco. LCMS : 548 [M+l] + , ½ KMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.06 (s, 6H) , 3.26 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 7.45 (s, 1H),7.67 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) .

A la solución de etil éster anterior (280 mg, 0.51 mmol) en THF (10 mL) se agregó solución HCl acuosa (6M, 15 mL) a 40°C, se agitó durante 2 horas, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 y extrajo con CH2C12, La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró, purificó por cromatografía en columna (metanol en diclorometano, 2% v/v) , para dar el compuesto titular 0603-150 (180 mg, 48%) como un sólido blanco. LCMS: 506 [M+l] + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 3.24 (s, 3?) , 3.73 (m, 4?) , 3.86 (m, 4?) , 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 8.07 (d, J" = 8.0 Hz, 2H) , 8.86(s, 1H) .

Etapa 56d: 2- ( ( (2- ( 4-aminofenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 150) El compuesto titular 150 se preparó (43 mg, 26%) como, un sólido amarillo a partir de 0603-150 (170 mg, 0.3 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (4 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 183-186°C. LCMS: 493 [M+l]+; 1H R N (400 MHz, DMSO-d6): d 3.22 (s, 3H) , 3.74 (m, 4H) , 3.87 (m, 4H) , 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.50 (s, 2H) , 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.86 (e, 2H) .

Ejemplo 57: Preparación de 2- ( ( (2- (4-acetamidofenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 157) Etapa 57a: 2- ( ( (2- ( 4-Acetamidofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 157) El compuesto titular 157 se preparó (104 mg, 61%) como un sólido gris a partir de etil 2-(((2-(4-acetamidofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil) (metil) amino )pirimidin-5-carboxilato (170 mg, 0.3 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 228-230°C. LCMS: 535 [M+l]+.; XH RM (400 MHz , DMSO-d6): d 2.07 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 11.13 (s, 1H) .

Ejemplo 58: Preparación de 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-(fenilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 164) Etapa 58a: 2-Cloro-N-feniltieno [3 , 2-d] irimidin-4-amina (Compuesto 0701-164) A una suspensión del compuesto 0110 (4.00 g, 19.608 mmoles) en CH3CN (100 mL) se agregan Et3N (4.00 g, 39.216 mmoles) y anilina (2.00 g, 21.581 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C durante la noche, se evaporó. El residuo se purificó por cromatograf a en columna en gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo, 20%-30% v/v) para obtener el compuesto 0701-164 (2.00 g, 39%) como un sólido amarillo pálido. LCMS: 262 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , .8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 10.16 (s, 1H) .

Etapa 58b: Ter-butil 2-clorotieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il (fenil) carbamato (Compuesto 0702-164) A una solución del compuesto 0701-16 (5.60 g, 21.456 mmoles) y (Boc)20 (5.60 g, 25.747 mmoles) en THF (100 mL) se agregó D AP (130 mg, 1.073 mmoles) a temperatura ambiente y agitó durante 3 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (etil acetato en éter de petróleo, 15%-30% v/v) para obtener el compuesto 0702-164 (6.20 g, 80%). como un sólido blanco. LC S : 362 [M+l] + ; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.44 (s, 9H) , 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.39 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H) .

Etapa 58c: Ter-butil 2-cloro-6-formiltieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il ( fenil) carbamato (Compuesto 0703-164) El compuesto 0702-164 (2.90 g, 8.033 mmoles) se suspendió en THF (80 mL) y enfrió a -50°C. A la solución se agregó por gotas la mezcla LDA (2M, 12 mL, 24.099 mmoles) mientras que se mantiene la temperatura inferior a -30°C y agita durante 1 h seguido por la adición de DMF (2 mL) a -50°C. La mezcla se agitó por 30 min adicionales. Una solución de H4C1 acuosa saturada (20 mL) se agregó por gotas a -50 ~ -60°C. Etil acetato (300 mL) se agregó a la mezcla, lavó con H4CI acuoso saturado (2 x 100 mL) , agua (2 x 100 mL) , salmuera (200 mL) , secó sobre Na2S04 anhidro, concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (etil en éter de petróleo, 20%-50% v/v) para obtener el compuesto 0703-164 (900 mg, 29%) como un sólido amarillento. LCMS: 390 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.46 (s, 9H) , 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 8.43 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) .

Etapa 58d: Te -butil 2-cloro-6- (hidroximetil) tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il (fenil) carbamato (Compuesto 0704-164) A una solución de 0703-164 (900 mg, 2.314 mmoles) en MeOH/THF (10/5 mL) se agregó lentamente NaBH4 (176 mg, 4.627 mmoles) a temperatura ambiente y agitó durante 30 min. Después de retirar el solvente, el residuo se lavó con agua y filtró para obtener 0704-164 (800 g, 88%) como un sólido blanco. LCMS: 392 [M+l]+; XH RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.44 (s, 9H) , 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) .

Etapa 58e: (4- ( Ter-butoxicarbonil ( fenil ) amino) -2-clorotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il ) metil metansulfonato (Compuesto 0705-164) A una solución de 0704-164 (500 mg, 1.279 mmoles) y Et3N (2 mL) en THF (20 mL) se agregó MsCl (175 mg, 1.534 mmoles) a temperatura de baño de hielo. La mezcla con sólido blanco se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Después de retirar el solvente, el residuo se lavó con agua y filtró para obtener 0705-164 (600 mg, 83%) como un sólido blanco. LCMS: 470 [M+l]+.

Etapa 58f: 2-Cloro-6- ( (metilamino) metil) -N-feniltieno [3 , 2-d]pirimidin-4-amina (Compuesto 0706-164) El compuesto 0705-164 (600 mg, 1.279 mmoles) se disolvió en una solución de MeNH2 32% en MeOH (5 mL) . Ésta solución se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se lavó con agua, filtró para obtener 0706-164 (300 mg, 77%) como un sólido blanco. LCMS: 305 [M+l]+.

Etapa 58g: Etil 2- ( ( (2-cloro-4- (fenilamino) tienó [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0707-164) A una solución del compuesto 0706-164 (260mg, 0.855 mmol) y el compuesto 0305 (159 mg, 0.855 mmol) en CH3CN (5 mL) se agregó Et3N (0.5 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de concentrar, el residuo se lavó con agua, filtró para obtener el compuesto 0707-164 (200 mg, 52%) como un sólido blanco. LCMS: 455 [M+l] + ; XH RM (400 MHz, DMSO-dg) : d 1.31 (t, J = 4.2 ??, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 4.29 (m, 2H) , 5/23 (s, 2H) , 7.15 (t, J = 6.0 Hz . 1H) , 7.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 8.88 (s, 2H) , 9.98 (s, 1H) .

Etapa 58h: Etil 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-(fenilamino) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0708-164) El compuesto titular, 0708-164 se preparó (210 mg, 89%) como un sólido blanco a partir de 0706-164 (200 mg, 0.440 mmol), compuesto 0107-3 (118 mg, 0.484 mmol), NaHC03 (110 mg, 1.320 mmoles) , y cloruro de bis ( trifenilfosfina) - paladio ( ? ) (15 mg, 0.022 mmol) en tolueno (5.6 mL) , etanol (3.5 mL) , y agua (1.4 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 537 [M+l]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 4.31 (m, 2H) , 5.31 (s, 2H) , 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.92 (s, 2H) , 9.66 (s, 1H) , 13.16 (s, 1H) .

Etapa 58i: 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4- (fenilamino) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -iU-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 164) El compuesto titular 164 se preparó (100 mg, 49%) como un sólido blanco a partir de 0708-164 (210 mg, 0.392 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 232-235°C; LCMS: 524 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.27 (s, 3H) , 5.27 (s, 2H) , 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.78 (s, 2H) , 8.81 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 9.64 (s, 1H) , 11.15 (s, 1H) , 13.14 (s, 1H) .

Ejemplo 59: Preparación de 2- ( ( (2- (lfr-indazol-4-il) -4- (piridin-2-ilamino) tieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) --V-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 168) Etapa 59a: 2-Cloro-iV- (piridin-2-il) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-amina (Compuesto 0701-168) A una suspensión del compuesto 0110 (5.00 g, 24.510 mmoles) en THF (200 mL) se agregó t-BuO (4.19 g, 36.765 mmoles) y piridin-2-amina (2.30 g, 24.510 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C durante la noche, después la mezcla se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con etil acetato en petroether (20% a 40%, v/v) para obtener el compuesto 0701-168 (3.00 g, 47%) como un sólido amarillo pálido. LCMS : 263 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.18 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 10.94 (s, 1H) .

Etapa 59b: Ter-butil 2-clorotieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il (piridin-2-il) carbamato (Compuesto 0702-Í68) El compuesto titular 0702-168 se preparó (2.80 g, 100%) como un sólido blanco a partir de 0701-168 (2.40 g, 9.160 mmoles), (Boc)20 (3.00 g, 13.740 mmoles), y DMAP (56 mg, 0.458 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0702-164 (Ejemplo 58) . LCMS: 363 [ +l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.44 (s, 9H) , 7.36 (m, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.34 (m, 1H) , 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

Etapa 59c: Ter-butil 2-cloro-6-formiltieno [3 , 2-d] pirimidin-4- il (piridin-2-il) carbamato (Compuesto 0703-168) El compuesto titular 0703-168 se preparó (1.90 g, 48%) como un sólido amarillo claro a partir de 0702-168 (3.69 g, 10.199 mmoles), solución de LDA (2M, 15.3 mL, 30.597 mmoles) , y DMF (4 mL) usando un procedimiento similar ' al descrito para el compuesto 0703-164 (Ejemplo 58). LCMS : 391 [M+l] + ; ?? RM (400 MHz , DMSO-d6): d 1.46 (s, 9H) , 7.41 (m, 1H) , 77.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) .

Etapa 59d: Ter-butil 2-cloro-6- (hidroximetil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il (piridin-2-il) carbamato (Compuesto 0704-168) El compuesto titular 0704-168 se preparó (1.9 g, 100%) como un sólido blanco a partir de 0703-168 (1.9 g, 4.870 mmoles) y NaBH (277 mg, 7.31 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0704-164 (Ejemplo 58). LCMS: 393 [M+l] + ; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.44 (s, 9H) , 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.33 (m, 1H) .

Etapa 59e: (4- (Ter-butoxicarbonil (piridin-2-il) amino) -2-clorotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil metansulfonato (Compuesto 0705-168) El compuesto titular 0705-168 se preparó (2.10 g, 92%) como un sólido blanco a partir de 0704-168 (1.90 g, 4.847 mmoles), Et3N (2 mL) , y MsCl (1.10 g, 9.694 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0705-164 (Ejemplo 58). LCMS : 471 [M+l] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 1.44 (s, 9H) , 3.31 (s, 3H) , 5.68 (s, 2H) , 7.37 ¦ (m, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.36 (m, 1H) .

Etapa 59f: 2-Cloro-6- ( (metilamino) metil ) -N- (piridin-2- il) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-amina (Compuesto 0706-168) El compuesto titular 0706-168 se preparó (1.80 g, 100%) como un sólido blanco a partir de 0705-168 (2.00 g, 4.255 mmoles) y MeNH2 32% en MeOH (5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0706-164 (Ejemplo 58). LCMS: 306 [M+l] + . *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.32 (s, 3H) , 3.97 (s, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 8.38 (m, 1?) , 9.71 (s, 1H) .

Etapa 59g: Etil 2- ( ( (2-cloro-4- (piridin-2-ilamino) tieno [3 , 2- d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0707-168) El compuesto titular 0707-168 se preparó (410 mg, 69%) como un sólido blanco a partir de 0706-168 (400 mg, 1.311 mmoles) y el compuesto 0305 (244 mg, 1.311 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0707-164 (Ejemplo 58). LCMS: 456 [M+l] + ; ½ RMN (400 MHz, DMSO-de): d 1.31 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 3.25 (s, 3H) , 4.29 (m, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 8.30 (m, 1H) , 8.88 (s, 2H) , 10.84 (s, 1H) .

Etapa 59h: Etil 2- ( ( (2- (lH-indazol-4-il) -4- (piridin-2-ilamino) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il ) metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0708-168) El compuesto titular, 0708-168 se preparó (200 mg, 85%) como un sólido blanco a partir de 0707-168 (200 mg, 0.440 mmol), el compuesto 0107-3 (118 mg, 0.484 mmol), NaHC03 (110 mg, 1.320 mmoles) , y cloruro, de bis ( trifenilfosfina) -paladio ( ? ) (15 mg, 0.022 mmol) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) , y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LC S: 538 [M+l]+; ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 4.30 (m, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 7.7.57 (s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.33 (m, 1H) , 8.89 (s, 2H) , 10.39 (s, 1H) , 13.19 (s, 1H) .

Etapa 59i: 2- ( ( (2- (líí-indazol-4-il) -4- (piridin-2-ilamino) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 168) El compuesto titular 168 se preparó (80 mg, 82%) como un sólido blanco a partir de 0708-168 (100 mg, 0.186 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p. f . : < 200-203°C; LCMS: 525 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.34 (s, 3H) , 5.30 (s, 2H) , 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.62 (S, 1H) , 7.47 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.84 (s, 2H) , 9.04 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) , 11.01 (s, 1H) , 13.25 (s, 1H) .

EJEMPLO 60: Preparación de 5- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) tieno[3, 2-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -N-hidroxipentanamida (Compuesto 30) Etapa 60a: Ter-butil 4- (2-clorotieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato (Compuesto 0801-30) Una mezcla del compuesto 0110 (20 g, 98 mmoles) , Ter-butil 1-piperazincarboxilato (21.9 g, 118 mmoles), y trietilamina (14.8 g, 147 mmoles) en metanol (400 mL) se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se filtró para dar un sólido como un primer lote de producto crudo. El líquido madre se concentró y diluyó con agua (500 mL) y el sólido se recolectó como segundo lote de producto crudo. Los productos combinados se secaron para dar el compuesto 0801-30 (22 g, 63%) como un sólido amarillo. LCMS: 355 [M+l] + . ½ RM (400 MHz , DMSO-de) : d 1.43 (s, 9H) , 3.53 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 7.41(d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .

Etapa 60b: Ter-butil 4- (2-cloro-6-formiltieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxi.lato (Compuesto 0802-30) El compuesto 0801-30 (10 g, 28.2 mmoles) se suspendió en THF (200 mL) y enfrió a -70°C seguido de adición por gotas de solución de LDA (2M, 71 mL) y y mantuvo la temperatura de reacción inferior a -65°C. La mezcla después se agitó durante 1 h. DMF (15 mL) se agregó por gotas a la mezcla mientras que la temperatura reacción se mantuvo inferior a -65°C. La mezcla resultante se agitó durante 30 in. y neutralizó con H4C1 acuoso saturado (50 mL) a -50- -60°C. La mezcla se diluyó con etil acetato (500 mL) , lavó con H4HCO3 acuoso saturado (2 x 300 mL) , agua (2 x 500 mL) ,. salmuera (200 mL) , secó sobre Na2S04/ concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (metanol en diclorometano, 2% v/v) para dar el compuesto 0802-30 (4.9 g, 45%) como un sólido amarillo claro. LCMS : 383 [M+l] + . XH R (400 MHz, DMSO-<¾) : d 1.43 (s, 9H) , 3.55 (m, 4H) , 3.99 (m, 4H) , 8.29 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) .

Etapa 60c: Ter-butil 4- (2-cloro-6- (hidroximetil ) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato (Compuesto 0803-30) A una suspensión del compuesto 0802-30 (3.73 g, 9.764 mmoles) en MeOH (20 mL) se agregó NaBH4 (1.11 g, 29.293 mmoles) lentamente a 0°C dentro de 10 minutos. La solución clara formada se agitó durante 10 min. y evaporó. El residuo se lavó con agua y filtró para obtener el compuesto 0803-30 (3.10 g, 83%) como un sólido blanco. LCMS: 385 [M+l]+; ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.43 (s, 9H) , 3.52 (br s, 4H) , 3.92 (br s, 4H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 5.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) .

Etapa 60d: Ter-butil 4- (6- (bromometil) -2-clorotieno [3 , 2- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato (Compuesto 0804-30) A una suspensión del compuesto 0803-30 (3.10 g, 8.073 mmoles) y PPh3 (2.54 g, 9.687 mmoles)' en diclorometano (30 mL) se agregó NBS (1.72 g, 9.687 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h y concentró. El residuo se purificó · por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano en éter de petróleo, 10% a 50% v/v) para obtener el compuesto 0804-30 (2.60 g, 72%) como un sólido blanco. LCMS : 447 [M+l]\- XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.42 (s, 9H) , 3.52 (br s, 4H) , 3.90 (br s , 4H) , 5.10 (s, 2H) , 7.49 (s, 1H) .

Etapa 60e: Ter-butil 4- (2-cloro-6- ( ( 4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) tieno [3, 2-d]pirimidin-4-il ) piperazina-l-carboxilato (Compuesto 0805-30) Una mezcla del compuesto 0804-30 (3.5 g, producto crudo), compuesto 0103 (1.14 g, 4.1 mmoles), y K2C03 (1.58 g, 11.4 mmoles) en acetonitrilo (35 mL) y DMF (17 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y extrajo con diclorometano (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (5 x 200 mL) , salmuera, secó sobre Na2S0 , concentró para dar producto crudo, compuesto 0805-30 (3.9 g con algo de Ph3PO) como un sólido amarillo que se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin mayor purificación. LCMS: 531 [M+l] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.42 (s, 9H) , 2.59 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 3.15 (m, 4H) , 3.52 (m, 4H) , 3.91 (m, 6H) , 7.31 (s, 1H) .

Etapa 60f: 2-Cloro-6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) -4- (piperazin-l-il) tieno [3 , 2-d]pirimidina (Compuesto 0806-30) A una solución del compuesto 0805-30 (5 g) en THF (50 mL) se agregó ácido clorhídrico concentrado (10 mL) y agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y extrajo con diclorometano (100 mL) . La capa naranja se descartó después de lavar con HCl acuoso 0.1 M (100 mL) . La capa acuoso se ajustó a pH 7 con NaHC03 sólido, extrajo con diclorometano (200 mL) . Durante extracción, una pequeña cantidad de metanol se agregó hasta que el color de la solución viró a incoloro a partir de naranja. Los extractos se secaron sobre Na2S04 y concentraron para dar el compuesto 0806-30 (1.9 g, 76% en dos etapas) como un sólido amarillo. LC S : 431 [M+l]+. H RM (400 MHz, DMSO-d5) d 2.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.90 (s, 2H) , 7.28 (s, 1H) .

Etapa 60g: Etil 5- (4- (2-cloro-6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il)pentanoate (Compuesto 0807-30) Una mezcla del compuesto 0806-30 (450 mg, 1.04 mmoles) , etil 5-bromopentanoato (327 mg, 1.6 mmoles), y trietilamina (211 mg, 2.1 mmoles) en DMF (8 mL) se agitó durante 2 h a 80°C. La mezcla se vació en agua (100 mL) con agitación. El sólido se recolectó por filtración y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (metanol en diclorometano, 2% v/v) para dar el compuesto 0807-30 (500 mg, 86 %) como un sólido amarillo claro. LC S : 560 [ +l] + . XH RMN (400 MHz, DMS0-d5) d 1.18 (t, J" = 7.2 Hz , 3H) , 1.46 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 2.32 (m, 4H) , 2.46 (m, 4H) , 2.57 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 3.14 (m, 4H) , 3.88 (m, 6H) , 4.05 (q, J" =7.6 Hz, 2H) , 7.29 (s, 1H) .

Etapa 60h: . Etil 5- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-iDmetil) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il)pentanoato (Compuesto 0808-30) El compuesto titular, 0808-30 se preparó (250 mg, 73%) como un sólido amarillo a partir de 0807-30 (300 mg, 0.54 mmol), el compuesto 0107-3 (157 mg, 0.64 mmol) , NaHC03 (135 mg, 1.61 mmoles) , ( Ph3P) 2PdCl2 (19 mg, 0.03 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) , y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30) . LCMS: 641 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.51 (m, 2H) , 1.56(m, 2H) , 2.33 (m, 4H), 2.58 (m, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 3.94 (m, 2H) , 4.06 (m, 6H) , 7.47 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

Etapa 60i: 5- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4- (metilsulfoniDpiperazin-l-il)metil) tieno [3 , 2-d] irimidin-4- il ) iperazin-l-il ) -N-hidroxipentanamida (Compuesto 30) El compuesto titular 30 se preparó (95 mg, 39%) como un sólido blanco a partir de 0808-30 (250 mg, 0.39 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (6 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 142-145°C. LCMS: 628 [M+l]+. XH RM (400 MHz, OMSO-d6) d 1.53 (m, 4H) , 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.59 (m, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 3.94 (s, 2H) , 4.02 (m, 4H) , 7.47 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.22(d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.36 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

EJEMPLO 61: Preparación de 6- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il )metil) tieno [3, 2-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -N-hidroxihexanamida (Compuesto 31) Etapa 61a: Etil 6- (4- (2-cloro-6- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-l-il)metil) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il ) piperazin-l-il )hexanoato (Compuesto 0807-31) El compuesto titular, 0807-31 se preparó (290 mg, 44%) como un sólido amarillo a partir de 0806 (400 mg, 0.928 mmol), etil 6-bromohexanoato (310 mg, 1.39 mmoles) , y trietilamina (187 mg, 1.86 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0807-30 (Ejemplo 60). LCMS: 573 [M+l] + . ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.29 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) ,. 2.29 (m, 4H) , 2.50 (m, 4H) , 2.57 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 3.14 (m, 4H) , 3.88 (m, 6H) , 4.05 (q, J =? .2 Hz, 2H) , 7.29 (s, 1H) . ' Etapa 61b: Etil 6- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il )metil) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il)hexanoato (Compuesto 0808-31) El compuesto titular, 0808-31 se preparó (300 mg, 91%) como un sólido amarillo a partir de 0807-31 (290 mg, 0.506 mmol), el compuesto 0107-3 (185 mg, 0.607 mmol) , NaHC03 (128 mg, 1.52 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (18 mg, 0.025 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS: 655 [M+l]+. XH RMN (400 Hz , DMSO-de) d 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.20 (m, 2H) , 1.52 (m, 4H) , 2.32 (m, 4H) , 2.58 (m, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 3.95 (m, 2H) , 4.01 (m, 4H) , 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . 8.21 (d, J" = 6.8 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

Etapa 61c: 6- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) tieno [3, 2-d] irimidin-4-il ) piperazin-l-il ) -N-hidroxihexanamida (Compuesto 31) El compuesto titular 31 se preparó (41 mg, 14%) como un sólido blanco a partir de 0808-31 (300 mg, 0.46 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 140-145°C. LCMS: 642 [M+l]+. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51.28 (m, 2H) , 1.51 (m, 4H) , 1.96 (t.

J = 7.2 Hz, 2H) 2.33 (t, J" = 7.2 Hz, 2H) , 2.60 (m, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H) , 4.01 (m, 4H) , 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.35 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

EJEMPLO 62: Preparación de 7- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) tieno [3, 2-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -N-hidroxi eptanamida (Compuesto 32) Etapa 62a: Etil 7- (4- (2-cloro-6- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-l-il)metil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il ) heptanoato (Compuesto 0807-32) El compuesto titular, 0807-32 se preparó (550 mg, 81 %) como un sólido amarillo a partir de 0806 (500 mg, 1.16 mmoles) , etil 7-bromoheptanoato (412 mg, 1.74 mmoles) , trietilamina (235 mg, 2.3 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0807-30 (Ejemplo 60) . LCMS: 587 [M+l] + . ¾ RM (400 MHz, DMS0-de) d 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.28(m, 4H) , 1.45 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 2.29(m, 4H), 2.46 (m, 4H) , 2.57 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 3.14 (m, 4H) , 3.89 (m, 6H) , 4.05 (q, J =7.2 Hz, 2H) , 7.29 (s, 1H) .

Etapa 62b: Etil 7- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) tieno [3 , 2-d] irimidin-4-il)piperazin-l-il) heptanoato (Compuesto 0808-32) El compuesto titular, 0808-32 se preparó (220 mg, 63%) como un sólido amarillo a partir de 0807-32 (300 mg, 0.51 mmol) , el compuesto 0107-3 (150 mg, 0.61 mmol), NaHC03 (129 mg, 1.53 mmoles) , (Ph3P)2PdCl2 (18 mg, 0.026 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) , y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 30). LCMS : 669 [ +l]+. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.30(m, 4H) , 1.52 (m, 2H) , 1.55(m, 2H) , 2.30 (m, 4H) , 2.57 (m, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 3.94 (m, 2H) , 4.06 (m, 6H) , 7.47 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 13.19 (s, 1H) .

Etapa 62c: 7- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- ( (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)metil) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il ) iperazin-l-il ) -N-hidroxiheptanamida (Compuesto 32) El compuesto titular 32 se preparó (80 mg, 37%) como un sólido .blanco a partir de 0808-32 (220 mg, 0.33 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (6 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 131-134°C. LCMS: 656 [M+l]+. i RMN (400 MHz , DMSO-de) d 1.29 (m, 4H) , 1.49 (m, 4H) , 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.60 (m, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 3.17(m, 4H) , 3.95 (m, 6H) , 7.47 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.22(d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.35 (s, 1H) , 13.20 (s, 1H) .

Ejemplo 63: Preparación de 2- ( ( (2- (6-acetamidopiridin-3-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 112) Etapa 63a: N- (5-bromopiridin-2-il) acetamida (Compuesto 0601-112) A una solución de 2-amino-5-bromopiridina (0.50 g, 2.9 mmoles) en THF (10 mL) se agregó piridina (343 mg, 4.3 mmoles) . y anhídrido acético (295 mg, 2.9 mmoles) a temperatura ambiente y agitó durante la noche. A la mezcla se agregó agua (30 mL) , extrajo con etil acetato (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, secaron sobre Na2S04, concentraron para dar el compuesto titular (0.58 g, 92%) como un sólido blanco LCMS: 215 [M+2]+; 1HR N (400 MHz, DMS0-d6) d 2.09 (s, 3H) , 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 10.64 (s, 1H) .

Etapa 63b: N- ( 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) acetamida (Compuesto 0602-112) El compuesto titular 0602-112 se preparó (400 mg, 57%) como un sólido amarillo a partir de 0601-112 (0.57 g, 2.7 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.00 g, 4.0 mmoles), acetato de potasio (0.78 g, 8.0 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (217 mg, 0.3 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 263 [M+l]+; 1HNMR (400 MHz, DMS0-d<j) d 1.30 (s, 12H) , 2.10 (s, 3H) , 7.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.51(d, J = 0.4 Hz, 1H) , 10.65 (s, 1H) .

Etapa 63c: Etil 2- ( ( (2- (6-acetamidopiridin-3-il) -4- morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-112) El compuesto titular 0603-112 se preparó (120 mg, 73%) como un sólido blancuzco a partir de 0504-54 (135 mg, 0.30 mmol) , 0602-112 (157 mg, 0.60 mmol) , NaHC03 (76 mg, 0.90 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (11 mg, 0.015 mmol) en tolueno (2.5 mL)., etanol (1.6 mL) y agua < Ó .7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 549 [?+1G; ^"H MR (400 MHz , CDCl3) d 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.01 (t, J" = 4.4 Hz, 4H) , 4.36 (q, J- = 7.2 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 7.38 (s, 1H), 8.28 (m, 2H) , 8.70 (dd, J" = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 9.28 (d, J" = 2.0 Hz, 1H) .

Etapa 63d: 2- (( (2- (6-Acetamidopiridin-3-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) (metil ) mino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 112) El compuesto titular 112 se preparó (20 mg, 19%) como un sólido amarillo a partir de 0603-112 (108 mg, 0.20 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 197-201°C. LCMS: 536 [M+l]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d5) d 2.13 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.76 (t, J- = 4.4 Hz, 4H) , 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 8.18 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 10.72 (s, 1H) .

Ejemplo 64: Preparación de 2- ( ( (2- (6- (dimetilamino)piridin-3-il ) -4-morfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-il)metil ) (metil ) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 114) -Etapa 64a: 5-Bromo-N, -dimetilpiridin-2-amina (Compuesto 0601-114) A una solución de 5-bromopiridin-2-amina (1.0 g, 5.8 mmoles) en THF (25 mL) se agregó NaH (0.92 g, 23.1 mmoles) a 0°C y agitó durante 10 min. Seguido por la adición de CH3I (1 mL, 16 mmoles) y agitó por 1 . Agua (30 L) se agregó y extrajo con etil acetato (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre a2S04, concentraron y purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo, 10% v/v) para dar el compuesto titular (1.1 g, 94%) como un sólido blanco LCMS: 203 [M+2]+; 1HRM (400 MHz , D SO-dg) d 2.99 (s, 6H) , 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H) .

Etapa 64b: N, -dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-amina (Compuesto 0602-114) El compuesto titular 0602-114 se preparó (0.81 g, 67%) como un sólido amarillo a partir de 0601-114 (1.0 g, 5.0 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.90 g, 7.5 mmoles), acetato de potasio (1.46 g, 14.9 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (1.90 g, 7.5 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS : 167 [M-81]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.27 (s, 12H) , 3.05 (s, 6H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H) .

Etapa 64c: Etil 2- ( ( (2- (6- (dimetilamino)piridin-3-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-114) El compuesto titular 0603-114 se preparó (98 mg, 61%) como un sólido blancuzco a partir de 0504-54 (135 mg, 0.30 mol) , 0602-114 (149 mg, 0.60 mmol) , NaHC03 (76 mg, 0.90 mmol) , (Ph3P)2PdCl2 (11 mg, 0.015 mmol) en tolueno (2.5 mL) , etanol (1.6 mL) y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 535 [M+l]+; 1HNMR (400 MHz, CDC13) d 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.18 (s, 6H) , 3.30 (s, 3H) , 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 6.58 (d, J = 9.2, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.93 (s, 2H) , 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H) .

Etapa 64d: 2- ( ( (2- (6- (Dimetilamino) piridin-3-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 114) El compuesto titular 114 se preparó (75 mg, 82%) como un sólido amarillo a partir de 0603-114 (93 mg, 0.17 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 190-195°C. LCMS: 522 [M+l]+; 1H MR (400 MHz, DMSO-dff) 5 3.10 (s, 6H) , 3.23 (s, 3H) , 3.74 (s, 4H) , 3.89 (s, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.09 (s, 2H) , 11.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H) .

Ejemplo 65: Preparación de 2- ( ( (2- (2- (aminometil)pirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil)amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 124) Etapa 65a: Ter-butil (5-bromopirimidin-2-il)metilcarbamato (Compuesto 0601-124) Una mezcla de 5-bromo-2-metilpirimidina (100 mg, 0.58 mmol), NBS (103 mg, 0.58 mmol) , dibenzoil peróxido (10 mg, 0.04 mmol) en tetraclorometano (10 mL) se somete a reflujo por 36 h. El solvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo, 1% v/v) para dar 5-Bromo-2- (bromometil)pirimidina (70 mg, 48%) como un sólido blanco. ^??? (400 MHz, CDCl3) d 4.49 (s, 2H) , 8.72 (s, 2H) .

A una solución de 5-Bromo-2- (bromometil)pirimidina (350 mg, 1.4 mmoles) en metanol (5 mL) se agregó una solución de amoniaco acuoso (25-28%, 10 mL) y agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se retiró seguido por adición de etanol (20 mL) . El solvente se evaporó y al residuo se agregaron diclorometano (10 mL) , trietilamina (379 mg, 3.72 mmoles) , Boc20 (603 mg, 2.79 inmoles), DMAP (22 mg, 0.19 nmmol) . La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se retiró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para dar 0601-124 (380 mg, 82%) como un sólido blanco. LCMS : 232 [M-56]+; 1HRM (400 MHz, DMS0-dff) d 1.38 (s, 9H) , 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 2H).

Etapa 65b: Ter-butil ( 5- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) pirimidin-2-il)metilcarbamato (Compuesto 0602-124) El compuesto titular 0602-124 se preparó (410 mg, 93%) como un aceite amarillo a partir de 0601-124 (380 mg, 1.3 mmoles), bis (pinacolato) diboro (0.50 g, 2.0 mmoles), acetato de potasio (388 mg, 4.0 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (108 mg, 0.1 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 198 [M-137]+; 1HNMR (400 MHz, DMS0-d6) d 1.32 (s, 12H) , 1.39 (s, 9H) , 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.87 (s, 1H) . Etapa 65c: Etil 2- ( ( (2- (2- (aminometil)pirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-iDmetil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-124) El compuesto etil 2- ( ( (2- (2- ( (Ter-butoxicarbonilamino) metil) pirimidin-5-il ) -4- morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato se preparó (248 mg( 66%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (270 mg, 0.6 mmol) , 0602-124 (395 mg, 1.2 mmoles), NaHC03 (152 mg, 1.8 mmoles) , (Ph3P)2PdCl2 (21 mg, 0.03 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3.2 mL) y agua (1.4 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 622 [M+l] + ; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) d 1.39 (t, J" = 7.2 Hz , 3H) , 1.49 (s, 9H) , 3.33 (s, 3H) , 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.01 (t, J" = 4.4 Hz, 4H) , 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 5.79 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 8.94 (s, 2H) , 9.62 (s, 2H) .

A una solución del compuesto anterior (247 mg, 0.4 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agregó TFA (1.5 mL) y se agitó a temperatura ' ambiente por 4 h. Agua (50 mL) se agregó y extrajo con CH2C12 (200 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, secó y concentró. El residuo se recristalizó a partir de etil acetato y éter de petróleo (50% v/v) para dar 0603-124 (300 mg, 100%) como un sólido blancuzco. LCMS : 522 [M+l] + ; ^RM (400 MHz, CDC13) <5 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.75 (d, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.94 (d, J- = 4.4 Hz, 6H) , 4.26 (q, J = 7.2 Hz , 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H) , 9.54 (s, 2H) .

Etapa 65d: 2- ( ( (2- (2- (Aminometil )pirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) (metil ) amino ) -N- hidroxipirimidin-5-carboxamida. (Compuesto 124) El compuesto titular 124 se preparó (110 mg, 54%) como un sólido amarillo a partir de 0603-124 (300 mg, 0.6 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (16 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: >300°C. LC S: 509 [M+l] + ; 1HNMR (400 MHz, DMS0-d5) d 3.17 (s, 6H ) , 3.17 (s, 3H) , 3.74 (s, 4H) , 3.92 (s, 4H ) , 3.95 (s, 2H ) , 5.19 (s, 2H ) , 7.48 (s, 1H) , 8.73 (s, 2H) , 9.53 (s, 2H ) .

Ejemplo 66: Preparación de N- idroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2-feni1tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il )meti1 ) amino) irimidin-5-carboxamida (Compuesto 129) Etapa 66a: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2-feniltieno [3 , 2-d] pirimidin- 6-il) metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-129) El compuesto titular 0603-129 se preparó (250 mg, 64%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (358 mg, 0.80 mmol), ácido fenilboróico (195 mg, 1.60 mmoles) , Cs2C03 (520 mg, 1.60 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (65 mg, 0.08 mmol) en 1,4-dioxane (6 mL) y agua (0.2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 491 [M+l]+; XH RM (400 MHz, DMS0-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H ) , 7.47-7.50 (m, 4H) , 8.38-8.41 (m, 2H ) , 8.89 (s, 2H).

Etapa 66b: N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2-feniltieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 129) El compuesto titular 129 se preparó (140 mg, 72%) como un sólido amarillo a partir de 0603-129 (200 mg, 0.41 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (15 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 199 - 200°C. LCMS : 478 [M+l]+; XH R (400 MHz, DMS0-d6) d 3.23 (s, 3H) , 3.76 (s, 4H) , 3.93 (s, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 7.47 (m, 4H) , 8.39 (m, 2H) , 8.75 (s, 2H) .

Ejemplo 67: Preparación de N-hidroxi-2- (( (2- (4-metoxifenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil )amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 131) Etapa 67a: Etil 2- (( (2- (4-metoxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-131) El compuesto titular 0603-131 se preparó (230 mg, 66%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol), ácido 4-metoxilfenilboróico (204 mg, 1.34 mmoles) , Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0.03 mmol), NaHC03 (202 mg, 2.01 mmoles) en tolueno (5 mL ), etanol (3 mL) , y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 521 [M+l] + . ¾ RMN (400 M Hz, DMSO-ds) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.27 (s, 1H) , 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 3.91 (t, J = 4.6 Hz , 4H) , 4.29 (dd, J" = 7.2, 7.2 Hz, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 7.02 (d, J" = 9.2 Hz, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 8.33 (d, J" = 8.8 Hz, 2H) , 8.88 (s, 2H) . Etapa 67b: N-hidroxi-2- ( ( (2- (4-metoxifenil ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) (metil ) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 131) El compuesto titular 131 se preparó (60 mg, 23%) como un sólido amarillo a partir de 0603-131 (230 mg, 0.44 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 247°C (Descomp.); LCMS : 509 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.24 (s, 3H) , 3.75-3.77 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 3.90-3.92 (m, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) , 9.08 (br, 1H) , 11.12 (br, 1H) .

EJEMPLO 68: Preparación de N-hidroxi-2- ( ( (2- (4-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 133) Etapa 68a: Etil 2- (( (2- (4-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-133) El compuesto titular 0603-133 se preparó (170 mg, 50%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol), ácido 4-hidroxilfenilboróico (111 mg, 0.802 mmol), NaHC03 (168 mg, 2.00 mmoles) , (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.0334 mmol) en etanol (2.3 mL) , tolueno (4 mL) , y agua (1 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS : 507 [ +l]+. XH RMN (400 MHz, DMSO-df) d 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.90 (m, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H) , 9.81 (s, 1H) .

Etapa 68b: iV-hidroxi-2 - ( ( (2- (4-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 133) El compuesto titular 133 se preparó (69 mg, 42%) como un sólido blanco a partir de 0603-133 (170 mg, 0.336 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 185-195°C. LCMS: 494 [M+l]\ XH RMN (400 MHz, DMSO-d¿) d 3.23 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.90 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) , 9.90 (s, 2H) .

Ejemplo 69: Preparación de 2- ( ( (2- (4- (acetamidometil) fenil) - -morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)xnetil) (metil ) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 136) Etapa 69a: 2- (( (2- (4- (Acetamidometil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il )metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 136) El compuesto titular 136 se preparó (75 mg, 31%) como un sólido blanco, a partir de etil 2- (((2- (4-(acetamidometil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (250 mg, 0.45 mmol. Ejemplo 48) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 178-180°C. LCMS: 549 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) .5 1.89 (s, 3H) , 3.23 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 7.34 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.41 (t, J" = 5.6 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) .

EJEMPLO 70: Preparación de 2- ( ( (2- (4-carbamoilfenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil ) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 143) Etapa 70a: 4-Bromobenzamida (Compuesto 0601-143) A una solución de 4-bromobenzonitrilo (2 g, 10 mol) en DMSO (6 mL) se agregaron H20230% (5 g, 13 mmoles) y K2C03 a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se vació en agua y filtró. El sólido recolectado se lavó con agua y secó para obtener el compuesto 0601-143 (2.1 g, 96%) como un sólido blanco. LCMS: 200 [M+l]+; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.48 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ( 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.06 (s, 1H) .

Etapa 70b: 4- (4 , 4, 5 , 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2- il)benzamida (Compuesto 0602-143) El compuesto titular 0602-143 se preparó (570 mg, 92%) a partir de 0601-143 (500 mg, 2.5 mmoles), bis (pinacolato) diboro (952 mg, 3.75 mmoles), acetato de potasio (735 mg, 7.5 mmoles), y PdCl2(dppf)2 (61 mg, 0.075 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 248 [?+1]\· LH RMN (400 MHz, DMSO-d6) .5 1.31 (s, 12H) , 7.43 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 7.6 Hz , 2H) , 8.03 (s, 1H) .

Etapa 70c: Etil 2- ( ( (2- (4-carbamoilfenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin^6-il)metii) (metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-143) El compuesto titular 0603-143 se preparó (300 mg, 84%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol), 0602-143 (330 mg, 1.34 mmoles), NaHC03 (168 mg, 2.0 mmoles), (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.03 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 534 [M+l] + . ?? RM (400 MHz, DMS0-d6) d 1.30 (t, J = 6.8Hz, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.93 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.97 (d, J- = 8.4 Hz, 2H),8.07 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.88 (s, 2H) .

Etapa 70d: 2- ( ( (2- (4-Carbamoilfenil) -4-morfolinotieno [3 , 2- d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 143) El compuesto titular 143 se preparó (183 mg, 63%) como un sólido amarillo a partir de 0603-143 (300 mg, 0.47 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 200-202°C. LCMS: 521 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz, DMSO-de) d 3.25 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.94 (m, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 8.44 (d, J" = 8.4 Hz, 2H) , 8.76 (s, 1H) .

EJEMPLO 71: Preparación de 2- ( ( (2- (4-cyanofenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-i1)meti1) (meti1) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 146) Etapa 71a: Etil 2- ( ( (2- (4-cyanofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-146) El compuesto titular 0603-146 se preparó (400 mg, 70%) como un sólido blancuzco a partir de 0504-54 (500 mg, 1.1 mmoles), 4-cyanofenilboróico ácido (245 mg, 1.67 mmoles) , NaHC03 (280 mg, 3.34 mmoles), (Ph3P)2PdCl2 (39 mg, 0.05 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 516 [M+l] + . *H RMN (400 MHz, CDCl3) <5 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.87 (m, 4H) , 4.02 (m, 22 4H) , 4.36 (q, J = 7.2 Hz , 2H) , 5.21 (s, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.53 (d, J" = 8.8 Hz, 2H) , 8.93 (s, 2H) .

Etapa 71b: 2- ( ( (2- (4-Cianofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) (metil) mino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 146) El compuesto titular 146 se preparó (40 mg, 10%) como un sólido blancuzco a partir de 0603-146 (400 mg, 0.77 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (12 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 214-216°C. LCMS: 503 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.24 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.75 (s,2H), 9.13 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) .

Ejemplo 72: Preparación de 2- (( (2- (4-clorofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 147) Etapa 72a: Etil 2- (( (2- (4-clorofenil) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-147) El compuesto titular 0603-147 se preparó (250 mg, 73%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol), ácido 4-clorofenilboróico (209 mg, 1.34 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0.03 mmol), NaHC03 (202 mg, 2.01 mmoles) en tolueno (5 mL) , etanol (3mL) , y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS : 525 [M+l] + . XH RMN (400 M Hz, D S0-d6) d 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.29 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz , 2H) , 5.24 (s, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.88 (s, 2H) .

Etapa 72b: 2- ( ( (2- (4-clorofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 147) El compuesto titular 147 se preparó (69 mg, 29%) como un sólido blanco a partir de 0603-147 (250 mg, 0.48 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 153-153°C; LCMS: 512 [M+l]+; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 3.24 (s, 3H) , 3.75-3.77 (m, 4H) , 3.91-3.93 (m, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.76 (s, 2H) , 9.07 (br, 1H) , 11.14 (br, 1H) .

Ejemplo 73: Preparación de N-hidroxi-2- ( ( (2- (4-isopropilfenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Contpuesto 148) Etapa 73a: Etil 2- ( ( (2- (4-isopropilfenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-iDmetil) (metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-148) El compuesto titular 0603-148 se preparó (250 mg, 73%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol) , ácido 4-isopropilfenilboróico (220 mg, 1.34 inmoles) , Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0.03 mmol), NaHC03 (202 mg, 2.01 mmoles) en tolueno (5 mL) , etanol (3mL) , y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 533 [M+l] + . XH RMN (400 M Hz, DMSO-de) d 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.30 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) , 2.90-2.98 (m, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.29 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.88 (s, 2H) .

Etapa 73b: N-hidroxi-2- (( (2- (4-isopropilfenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 148) El compuesto titular 148 se preparó (58 mg, 27%) como un sólido blanco a partir de 0603-148 (250 mg, 0.47 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 155°C (descomp.); LCMS: 520 [ +l]+; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 2.92-2.98 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 3.75-3.77 (m, 4H) , 3.91-3.93 (m, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.76 (s, 2H) , 9.08 (br, 1H) , 11.10 (br, 1H) .

Ejemplo 74: Preparación de N- idroxi-2- (metil ( (2- (4-(metilsulfonil) fenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 149) Etapa 74a: Etil 2- (metil ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-149) El compuesto titular 0603-149 se preparó (250 mg, 77%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol) , ácido 4- (metansulfonil) fenilboróico (268 mg, 1.34 mmoles) , Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0.03 mmol), NaHC03 (202 mg, 2.01 mmoles) en tolueno (5 niL) , etanol (3mL) , y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS : 569 [M+l] + . XH RM (400 M Hz, DMS0-d6) d 1.30 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.76-3.78 (m, 4H) , 3.95-3.97 (m, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 8.03 (d, J" = 8.4 Hz, 2H) , 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.88 (s, 2H) .

Etapa 74b: N-hidroxi-2- (metil ( (2- (4- (metilsulfonil) fenil) -4- . morfolinotieno [3 , 2-d.]pirimidin-6-il)metil) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 149) El compuesto titular 149 se preparó (160 mg, 65%) como un sólido blanco a partir de 0603-149 (250 mg, 0.44 mmol) y solución de idroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 206-208°C; LCMS: 556 [M+l]+; K RMN (400 MHz , DMSO-<¼) d 3.24 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) , 9.06 (br, 1H) , 11.13 (br, 1H) .

Ejemplo 75: Preparación de 2- ( ( (2- (4-fluorofenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 200) Etapa 75a: Etil 2- (( (2- (4-fluorofenil) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-200) El compuesto titular 0603-200 se preparó (300 mg, 76%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (350 mg, 0.78 mmol) , ácido 4-fluorofenilboróico (164 mg, 1.17 mmoles) , Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0.039 mmol), NaHC03 (196 mg, 2.34 mmoles) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) , y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 509 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.31 (t, J- = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H) 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.94 (t, J- = 4.6 Hz, 4H) , 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 7.04-7.08 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 8.34-8.37 (m, .2H) , ' 8.86 (s, 2H) .

Etapa 75b: 2- (( (2- (4-fluorofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 200) El compuesto titular 200 se preparó (240 mg, 82%) como un sólido blancuzco a partir de 0603-200 (300 mg., 0.59 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (16 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 168-170 °C. LCMS: 496 [M+l]+; XH R (400 MHz, DMSO-d6) : d 3.23 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 8.41-8.45 (m, 2H) , 8.74 (s, 2H) , 9.05 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) .

Ejemplo 76: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2-p-toliltieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil )amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 201) Etapa 76a: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2-p-toliltieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-201) El compuesto titular 0603-201 se preparó (306 mg, 78%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (350 mg, 0.78 mmol), 4-metilfenilboróico ácido (212 mg, 1.56 mmoles) , Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0.039 mmol), NaHC03 (196 mg, 2.34 mmoles) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) , y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 505 [M+l]+; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 3.23 (s, 3H) , 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 7.31 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.86 (s, 2H) .

Etapa 76b: N-Hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2-?-toliltieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil ) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 201) El compuesto titular 201 se preparó (27 mg, 9%) como un sólido blancuzco a partir de 0603-201 (306 mg, 0.61 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (16 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 170-172 °C. LCMS: 492 [M+l] + ; H RM (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.35 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.90 (m, 4H) , 5.19 (s, 2H) , 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.73 (s, 2H) .

Ejemplo 77: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (4- (trifluorometil) fenil)tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 202) Etapa 77a: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2- (4- (trifluorometil ) fenil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino) irimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-202) El compuesto titular 0603-202 se preparó (527 mg, crude) como un sólido blanco a partir de 0504-5 (350 mg, 0.78 mmol), ácido 4-trifluorometilfenilboróico (296 mg, 1.56 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (27 mg, 0.039 mmol), NaHC03 (196 mg, 2.34 mmoles) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) , y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LC S : 559 [M+l]+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.86 (s, 2H) .

Etapa 77b: N-Hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (4- (trifluorometil) fenil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino) irimidin-5-carboxamida (Compuesto 202) El compuesto titular 202 se preparó (162 mg, 38%) como un sólido blancuzco a partir de 0603-202 (527 mg, crude) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (16 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 222-223°C. LCMS: 546 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.23 (s, 3H) , 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.94 (t, J = 4.2 Hz, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.84 (d, J.= 8.8 Hz, 2H) , 8.57 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H) , 11.13 (s, 1H) .

Ejemplo 78: Preparación de JV-hidroxi-2- (metil ( (2- (4- (metilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil)axnino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 151) Etapa 78a: 4-Bromo-iV-metilbencenamina (Compuesto 0601-151) y 4-bromo-iV, N-dimetilbencenamina (Compuesto 0601-152) A una solución de 4-bromobencenamina (3 g, 17.4 mmoles) y K2C03 (3.62 g, 26.2 mmoles) en THF (30 mL) se agregó metil yoduro (2.2 mi, 34.8 mmoles) a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Agua (6 mL) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con etil acetato (50 mL X 3) . La capa orgánica se secó, concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo, 10% v/v) para dar 0601-151 (840 mg, 26%) como un sólido blanco LCMS: 187 [M+l] + . XH RM (400 MHz, DMSO-d6) d 2.63 (s, 3H) , 5.85 (br, 1H) , 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) y 0601-152 (680 mg, 20%) como un sólido blanco. LCMS: 201 [M+l]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.87 (s, 6H) , 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

Etapa 78b: iV-metil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)bencenamina (Compuesto 0602-151) El compuesto titular 0602-151 se preparó (301 mg, 60%) como un sólido blanco a partir de 0601-151 (400 mg, 2.15 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (819 mg, 3.23 mmoles), acetato de potasio (632 mg, 6.4 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (351 mg, 0.43 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 234 [M+l] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.24 (s, 12H) , 2.67 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 6.04 (br, 1H) , 6.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . Etapa 78c: Etil 2- (metil ( (2- (4- (metilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-151) El compuesto titular 0603-151 se preparó (100 mg, 64%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (135 mg , 0.3 mmol), 0602-151 (100 mg, 0.42 mmol) , Pd(PPh3)2Cl2 (10.5 mg, 0.015 mmol), NaHC03 (76 mg, 0.9 mmol) en tolueno (2.5 mL) , etanol (1.6 mL) , y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 520 [M+l] + . XH RM (400 MHz , DMS0-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.73 (d, J" = 4.8 Hz, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.88 (m, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 6.10 (m, 1H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H) .

Etapa 78d: N-hidroxi-2- (metil ( (2- (4- (metilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) amino ) irimidin-5-carboxamida (Compuesto 151) El compuesto titular 151 se preparó (40 mg, 42%) como un sólido amarillo a partir de 0603-151 (100 mg, 0.19 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (6 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 218-220 °C. LCMS: 507 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 3.75 (d, J- = 4.0 Hz, 4H) , 3.87 (d, J" = 4.0 Hz, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 6.11 (d, J- = 4.8 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) , 9.06 (s, 1H), 11.13 (br, 1H) .

Ejemplo 79: Preparación de 2- ( ( (2- (4- (dimetilamino) fenil) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N- hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 152) Etapa 79a: iV,N-dimetil-4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)bencenamina (Compuesto 0602-152) El compuesto titular 0602-152 se preparó (360 mg, 61%) como un sólido blanco a partir de 0601-152 (480 mg, 2.4 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (914 mg, 3.6 mmoles) , acetato de potasio (706 mg, 7.2 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (390 mg, 0.48 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS : 248 [M+l]\ ?? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.25 (s, 12H) , 2.93 (s, 6H) , 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 2H) .

Etapa 79b: Etil 2- ( ( (2- (4- (dimetilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-152) El compuesto titular 0603-152 se preparó (100 mg, 53%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (161 mg , 0.36 mmol), 0602-152 (150 mg, 0.61 mmol),. Pd(PPh3)2Cl2 (13 mg, 0.018 mmol), NaHC03 (91 mg, 1.08 mmoles) en tolueno (2.5 mL) , etanol (1.6 mL) , y agua (0.7 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 534 [M+l] + . XR RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (m, 3H) , 2.97 (s, 6H) , 3.22 (s, 3H) , 3.74 (m, 4H) , 3.87 (m, 4H) , 4.14 (m, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 8.73 (s, 2H) .

Etapa 79c: 2- ( ( (2- (4- (dimetilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 152) El compuesto titular 152 se preparó (30 mg, 30%) como un sólido amarillo a partir de 0603-152 (100 mg, 0.19 mmol) y solución de hidroxilamina metano1 recientemente preparada (6 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 208-210 °C . LCMS : 521 [M+l] + . XH RM (400 MHz , DMSO-d6) d 2.98 (s, 6H) , 3.23 (s, 3H), 3.76 (d, J = 4.0 Hz, 4H) , 3.89 (s, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) , 9.07 (br, 1H) .

Ejemplo 80: Preparación de 2- ( ( (2- (4- (etilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 153) Etapa 80a: 4-Bromo-N-etilbencenamina (Compuesto 0601-153) A una solución de 4-bromobencenamina (2.00 g, 11.67 mmoles) e yodoetano (5.50 g, 35.28 mmoles) en CH3CN (50 mL) se agregó K2CO3 (6.48 g, 47.04 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo, 0%-10% v/v) para dar el compuesto 0601-153 (800 mg, 38%) como un aceite amarillo claro. LCMS: 200 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) : d 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.97 (m, 2H) , 5.73 (br s, 1H) , 6.48 (d, J" = 8.8 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

Etapa 80b: W-etil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) bencenamina (Compuesto 0602-1-53) El compuesto titular 0602-153 se preparó (640 mg, 72%) como un sólido blanco a partir de 0601-153 (884 mg, 4.420 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.68 g, 6.630 mmoles), acetato de potasio (1.30 g, 13.3 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (362 mg, 0.44 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34) . LCMS : 248 [M+l]+; XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.13 (m, 15H) , 3.03 (m, 2H) , 5.94 (br s, 1H) , 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

Etapa 80c: Etil 2- ( ( (2- (4- (etilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-153) El compuesto titular 0603-153 se preparó (200 mg, 71%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (240 mg, 0.53 mmol), 0602-153 (172 mg, 0.69 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (37 mg, 0.053 mmol), NaHC03 (134 mg, 1.6 mmoles) en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) , y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 534 [M+l]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.17 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 3.09 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.73 (br s, 4H) , 3.87 (br s, 4H) , 4.27 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37(s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.87 (s, 2H) . P49 Etapa 80d: 2- ( ( (2- (4- (Etilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 153) El compuesto titular 153 se preparó (110 mg, 56%) como un sólido blancuzco a partir de 0603-153 (200 mg, 0.38 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 185-187 °C; LCMS : 521 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.09 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.75 (br s, 4H) , 3.87 (br s, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 6.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.74 (s, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 11.13 (s, 1H) .

Ejemplo 81: Preparación de 2- ( ( (2- (4- (Die ilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-i1)meti1) (meti1) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 154) Etapa 81a: 4-Bromo-N,N-dietilbencenamina (Compuesto 0601-154) El compuesto titular 0601-154 (1.10 g, 40%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento sintético para producir el compuesto 0601-153 usando un 4-bromobencenamina (2.00 g, 11.67 mmoles) e yodoetano (5.50 g, 35.28 mmoles) como material de partida. LCMS: 228 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 3.30 (m, 4H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

Etapa 81b: N,N-dietil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)bencenamina (Compuesto 0602-154) El compuesto titular 0602-154 se preparó (860 mg, 63%) como un sólido blanco a partir de 0601-154 (1.21 g, 5.33 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (2.03 g, 8.00 mmoles) , acetato de potasio y Pd(dppf)2Cl2 usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 276 [M+l]+; ½ RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.24 (s, 12H) , 3.34 (m, 4H) , 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

Etapa 81c: Etil 2- (( (2- (4- (dietilamino) fenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil)amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-154) El compuesto titular 0603-154 se preparó (260 mg, 85 %) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (240 mg, 0.53 mmol), 0602-154 (220 mg, 0.8 mmol) , Pd(PPh3) 2C12, NaHC03 en tolueno (8 mL) , etanol (5 mL) , y agua (2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 562 [M+l] + ; ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 4H) , 3.74 (br s, 4H) , 3.87 (br s, 4H) , 4.27 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 8.18 (d, J" = 8.8 Hz, 2H) , 8.87 (s, 2H) .

Etapa 81d: 2- (( (2- (4- (Dietilamino) fenil) -4- morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 154) El compuesto titular 154 se preparó (180 mg, 71%) como un sólido blancuzco a partir de 0603-154 (260 g, 0.463 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 192-196 °C; LCMS: 549 [M+l]+; ½ .RMN (400 MHz , DMSO-d6): d 1.12 (t, J = 7.2 Hz , 6H) , 3.23 (s, 3H) , 3.41 (m, 4H) , 3.75 (br s, 4H) , 3.87 (br s, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.74 (s, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) .

EJEMPLO 82: Preparación de JV-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (4- (pyrrolidin-l-il) fenil) tieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 155) Etapa 82a: 1- (4-Bromofenil) irrolidina (Compuesto 0601-155) Una mezcla de 4-bromoanilina (1 g, 5.81 mmoles) , Cs2C03 (5.68 g, 17.44 mmoles), 1 , 4-dibromobutano (1.88 g, 8.72 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua (200 mL) y extrae con etil acetato (2 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , secó sobre Na2S04/ concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo) para dar el compuesto 0601-155 (720 mg, 46%) como un aceite incoloro. LCMS: 226 [M+l] + . Hí RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.94 (t, J- = 6.4 Hz, 4H), 3.18 (t, J" = 6.4 Hz, 4H) , 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H) .

Etapa 82b: 1- ( 4- (4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) feniDpirrolidineato (Compuesto 0602-155) El compuesto titular 0602-155 se preparó (500 mg, 57%) como un sólido amarillo a partir de 0601-155 (720 mg, 3.18 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (1.21 g, 4.78 mmoles) , AcOK (938 mg, 9.56 mmoles), PdCl2(dppf)2 (78 mg, 0.0956 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS : 274 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.25 (s, 12H) , 1.95 (t, J" = 6.8 Hz, 4H) , 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) .

Etapa 82c: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2- (4- (pyrrolidin-1-il) fenil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-155) El compuesto titular 0603-155 se preparó (320 mg, 86%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.668 mmol), 0602-155 (219 mg, 0.80 mmol), NaHC03 (168 mg, 2.00 mmoles), (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.033 mmol) en etanol (2.3 inL) , toluene (4 mL) y agua (1 itiL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 560 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.98 (m, 4H) , 3.26 (s, 3H) , 3.30 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 3.90 (m, 4?) , 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , .5.22 (s, 2H) , 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.88 (s, 2H) .

Etapa 82d: N-Hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (4- (pyrrolidin-l-il)fenil) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 155) El compuesto titular 155 se preparó (55 mg, 28%) como un sólido amarillo a partir de 0603-155 (200 mg, 0.49 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 187-192°C. LCMS: 547 [M+l] + . 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d 1.97 (m, 4H) , 3.23 (s, 3H) , 3.30 (m, 4H) , 3.76 (m, 4H) , 3.88 (m, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.75 (s, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) .

Ejemplo 83: Preparación de 2- ( ( (2- (3,4-diaminofenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 156) Etapa 83a: 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)bencene-l , 2-diamina (Compuesto 0602-156) El compuesto titular 0602-156 se preparó (1.0 g, 43%) como un sólido amarillo a partir de 4-bromobencene-l , 2-diamina (1.87 g, 10 mmoles), bis (pinacolato) diboro (3.9 g, 15 mmoles), Pd(dppf)2Cl2 (817 mg, 1 mmol) y AcO (2.9 g, 30 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS : 235 [M+l]+, ½ RMN (400 MHz, DMSO-d5 d 1.23 (s, 12H) , 4.38 (s, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 6.46 (d, J- = 7.6 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H) , 6.88 (d, J" = 0.8 Hz, 1H) .

Etapa 83b: Etil 2- ( ( (2- (3 , 4-diaminofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) (metil ) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-156) El compuesto titular 0603-156 se preparó (300 mg, 86%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol) , 0602-156 (190 mg, 0.80 mmol) , NaHC03 (169 mg, 2.0 mmoles) , CsF (203 mg, 1.34 mmoles) , (Ph3P)2PdCl2 (47 mg, 0.067 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (0.5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 521 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.87 (m, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.89 (s, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.63 (d^ J = 2.0 Hz , 1H) , 8.88 (s , 2H) .

Etapa 83c: 2- (( (2- (3 , -diaminofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 156) El compuesto titular 156 se preparó (128 mg, 44 %) como un sólido amarillo a partir de 0603-156 (300 mg, 0.58 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 222-225°C. LCMS: 508 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) .5 3.21 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.87 (m, 4H) , 4.54 (s, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.62 (s, 1H) , 8.73 (s, 2H) .

Ejemplo 84: Preparación de 2- ( ( (2- (lH-indol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 176) Etapa 84a: Ter-butil 4-bromo-lH-indol-l-carboxilato (Compuesto 0601-176) La solución de 4-bromoindol (394 mg, 2.00 mmoles), (Boc)20 (523 mg, 2.40 mmoles), DMAP (293 mg, 2.4 mmoles) y Et3N (0.4 mL) en MeCN (6 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se disolvió en etil acetato (40 mL) , lavó con agua (3 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , la capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo) para dar el compuesto 0601-176 (508 mg, 85%) como un aceite incoloro. 1H-R N (400 MHz. DMSO-d d 1.64 (s, 9H) , 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.08 (m, 1H) .

Etapa 84b: Ter-butil 4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lff-indol-l-carboxilato (Compuesto 0602-176) El compuesto titular 0602-176 se preparó (448 mg, 77%) como un sólido blanco a partir de 0601-176 (503 mg, 1.69 mmol) , bis (pinacolato) diboro (644 mg, 2.54 mmoles) , Pd(dppf)2Cl2 (138 mg, 0.17 mmol) y AcOK (497 mg, 5.07 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). ^-RMN (400 MHz . DMSO-d d 1.34 (s, 12H) , 1.64 (s, 9H) , 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.20 (m, 1H) .

Etapa 84c: Etil 2- ( ( (2- (ltf-indol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil)amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-176) El compuesto Ter-butil 4- (6- (((5- (etoxicarbonil)pirimidin-2-il) (metil) amino) metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-2-il) -líT-indol-l-carboxilato se preparó (368 mg, 59%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (448 mg, 1.00 mmol), 0602-176 (343 mg, 1.00 mmol), Cs2C03 (652 mg, 2.00 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (0.2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 630 [M+l]+. 1H-RMN (400 MHz. DMS0-d6J d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.65 (s, 9H) , 3.28 (s, 3H) , 3.78 (m, 4H) , 3.93 (m, 4H) , 4.29 (q, J" = 7.2 Hz, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 7.44 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 8.25 (m, 2H) , 8.88 (s, 2H) .

Una mezcla del sólido anterior (368 mg, 0.59 mmol) y ácido trifluoroacético (4 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se ajustó a pH7 con NaOH acuoso al 10%, y extrajo con CH2CI2 (60 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 30 mL) , secó y concentró para obtener el compuesto 0603-176 (312 mg, 100%) como un sólido amarillo. LCMS: 530 [M+l] + . ^?-?? (400 Hz . DMSO-d d 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.29 (s, 3H), 3.79 (m, 4H) , 3.94 (m, 4H) , 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 8.89 (s, 2H) , 11.23 (s, 1H) .

Etapa 84d: 2- ( ( (2- (lH-indol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 176) El compuesto titular 176 se preparó (78 mg, 25%) como un sólido blanco a partir de 0603-176 (318 mg, 0.60 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 200-212 °C . LCMS: 517 [M+l] + . """H-RM (400 MHz. DMSO-ddJ d 3.26 (S, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.94 (m, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.77 (e, 2H) , 9.07 (s, 1H) , 11.14 (s, 1H) , 11.24 (s, 1H) .

Ejemplo 85: Preparación de N-hidroxi-2- ( ( (2- (indolin-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-il)metil) (metil)amino)pirimidin-5- carboxamida (Compuesto 177) Etapa 85a: Ter-butil 4-bromoindolin-l-carboxilato (Compuesto 0601-177) Una mezcla de 4-bromooxindol (2.77 g, 0.01 mol) y una solución de BH3 en THF (2 M, 40 mL) se agitó a ' temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y diluyó con 30 mL de metanol, seguido por la adición de HCl 12 N (7.5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, ajustó a pH 8-9 con NaOH 10% acuoso. Agua se agregó a la mezcla y extrajo con etil acetato (3 x 100 mL) . La capa orgánica se secó y concentró para obtener el producto crudo que se lavó a través de una columna de gel de sílice (etil acetato en éter de petróleo (10%) . El producto crudo se disolvió en HCl 10% (3 x 10 mL) . La capa acuosa se ajustó a pH7 con NaHC03, extrajo con etil acetato (3 x 20 mL) . La capa orgánica se secó y concentró para obtener 4-bromoindolina (1.16 g, 45%) como un aceite. LCMS : 200 [M+l] + . ^Í-R N (400 MHz . DMSO-d d 2.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 6.43 (m, 1H) , 6.64 (m, 1H) , 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H) .

Una mezcla de 4-bromoindolina anteriormente obtenida (759 mg, 3.81 mmoles), y (Boc)20 (976 mg, 4.48 mmoles) en MeCN (8 mL) . se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporar, el residuo se disolvió en etil acetato (40 mL) , lavó con agua (3 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) . La capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo) para dar 0601-177 (840 mg, 74%) como un sólido blanco. 1H-RM (400 MHz. DMSO-d6; d 1.50 (s, 9H) , 3.02 (t, J = 8.8 Hz , 2H) , 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.56 (m, 1H) .

Etapa 85b: er-butil 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) indolina -1-carboxilato (Compuesto 0602-177) El compuesto titular 0602-177 se preparó (814 mg, 84%) como un sólido blanco a partir de 0601-177 (840 mg, 2.81 inmoles) , bis (pinacolato) diboro (1.07 g, 4.21 mmoles), Pd(dppf)2Cl2 (229 mg, 0.28 ramol) y AcOK (826 mg, 8.43 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 290 [M-55]+; ^-RM (400 MHz. DMSO-de d 1.35 (s, 12H) , 1.57 (s, 9H) , 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) .

Etapa 85c: Etil 2- ( ( (2- ( indolin-4-il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino) irimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-177) El compuesto Ter-butil 4-(6-(((5- (etoxicarbonil)pirimidin-2-il) (metil) amino) metil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-2-il) indolin-l-carboxilato se preparó (463 mg, 73%) como un sólido blanco a partir de 0504- 54 (448 mg, 1.00 mmol), 0602-177 (345 mg, 1.00 mmol) , Cs2C03 (652 mg, 2.00 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol) en 1,4-dioxane (6 mL) y agua (0.2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 632 [M+l] + . ^-RMN (400 MHz. DMSO-d d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.52 (s, 9H), 3.27 (s, 3H) , 3.55 (m, 2H) , 3.87 (m, 4H) , 3.94 (m, 6H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H)., 5.23 (s, 2H) , 7.26 (m, 1H) , 7.46 (s( 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 8.87 (s, 2H) .

Una mezcla del producto interior (463 mg, 0.73 mmol) y ácido trifluoroacético (4 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se ajustó a pH 7 con NaOH 10% acuoso, extrajo con CH2CI2 (60 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 30 mL) , secó y concentró para dar 0603-177 (283 mg, 73%) como un sólido blancuzco. LCMS: 532 [M+l]+. XH-RMN (400 MHz. DMSO-d <5 1.30 (t, J = 6.8 Hz , 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.41 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 3.86 (m, 4H) , 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 5.58 (s, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 8.88 (s, 2H) .

Etapa 85d: N-Hidroxi-2- ( ( (2- (indolin-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 177) El compuesto titular 177 se preparó (130 mg, 49%) como un sólido blanco a partir de 0603-177 (273 mg, 0.51 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) . p.f.: 146-156 °C. LCMS: 519 [M+l] + . ^-RM (400 MHz. DMS0-d5 d 3.24 (s, 3H) , 3.42 (m, 4H) , 3.75 (m, 4H) , 3.87 (m, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 5.57 (s, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 7.01 (t, J" = 8.0 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 9.07 (s, 1H) , 11.13 (s, 1H) .

EJEMPLO 86: Preparación de 2- ( ( (2- (3,4-di idro-2H-benzo [J ] [1, 4] oxazin-6-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil)amino) --V-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 182) 0 Etapa 86a: Ter-butil 6-bromo-2', 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] oxazin-4-carboxilato (Compuesto 0601-182) Una mezcla del compuesto 4-bromo-2-nitrofenol (1 g, 4.59 mmoles) y SnCl2 (5.2 g, 22.9 mmoles) en etanol (10 mL) se agitó a 70°C por 2 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (100 mL) , ajustó a pH 7 con NaHC03 acuoso saturado y extrajo con etil acetato (100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , secó sobre Na2S04, concentró para dar 2-amino-4-bromofenol (770 mg, 89%) como un sólido gris. LCMS: 188 [M+l]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.79 (s, 2H) , 6.48 (dd, Jx = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 9.26 (s, 1H) .

Una mezcla del producto 2-amino-4-bromofenol (500 mg, 2.66 mmoles), 1 , 2-dibromoetano (2.5 g, 13.3 mmoles) y K2C03 (1.84 g, 13.3 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y extrajo con etil acetato (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (etil acetato en petróleo, 10% v/v) para dar 5-bromo-2- (2-bromoetoxi)bencenamina (250 mg, 37%) como un sólido amarillo. LCMS: 294 [M+l] + . XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.25 (t, J = 5.6 Hz , 2H) , 5.06 (s, 2H) , 6.63 (dd, Ji = 2.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 2.4 ??,, 1H) .

Una mezcla del producto 5-bromo-2- (2-bromoetoxi)bencenamina (250 mg, 0.848 mmol) y K2C03 (234 mg, 1.695 mmoles) en D F (5 mL) se agitó a 60 °C por 4 h. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y extrajo con etil acetato (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , concentró para dar 6-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazina (170 mg, 94%) como un aceite amarillo. LCMS: 214 [M+l] + . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 3.26 (m, 2H) , 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.06 (s, 1H) , 6.56 (m, 2H) , 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H) .

Una mezcla del producto 6-bromo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [J ] [1 , 4] oxazina (1.37 g, 6.4 mmoles), Boc20 (1.676 g, 7.68 mmoles), Et3N (970 mg, 9.6 mmoles), DMAP (78 mg, 0.64 mmol) en THF (27 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y extrajo con etil acetato (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera, secó sobre Na2S04 y concentró para dar el compuesto 0601-182 (1.3 g, 65%) como un aceite amarillo. LCMS: 258 [M-55]+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) ¿5 1.49 (s, 9H) , 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.21 (t, J" = 4.4 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.12 (dd, Ji = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H) , 8.01 (s, 1H) .

Etapa 86b: Ter-butil 6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] oxazine-4-carboxilato (Compuesto 0602-182) El compuesto titular 0602-182 se preparó (1.4 g, 98%) como un aceite a partir de 0601-182 (1.16 g, 3.69 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (1.41 g, 5.54 mmoles), Pd(dppf)2Cl2 (90 mg, 0.111 mmol) y AcOK (1.09 g, 11.07 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 306 [M-55] + . XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) 51.27 (s, 12H) , 1.49 (s, 9H) , 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.88 (d', J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 8.13 (s, 1H) .

Etapa 86c: Etil 2- ( ( (2- (3, 4-dihidro-2íí-benzo [b] [1, 4]oxazin-6-il ) - 4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil ) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-182) El compuesto Ter-butil 6-(6-(((5- (etoxicarbonil)pirimidin-2-il) (metil)amino) metil)-4- morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-2-il) -2 , 3-dihidrobenzo [£>] [1,4] oxazina-4-carboxilato se preparó (250 mg, 58%) como un sólido amarillo a partir de 0504 - 54 (300 mg, 0 . 668 mmol), 0602-182 (290 mg, 0. 802 mmol), NaHC03 (168 mg, 2.00 mmoles) , (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.0334 mmol) en etanol (2.3 mL) , tolueno (4 mL) y agua (1 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 648 [M+l] + . XU RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.30 (t, J = 6.8 Hz , 3H) , 1.52 (s, 9H) , 3.26 (s, 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.83 (m, 2H) , 3.92 (m, 4H) , 4.28 (m, 4H) , 5.23 (s, 2H) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7. 45 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.88 (s, 2H) .

A una solución del compuesto anteriormente preparado (250 mg, 0.386mmol) en diclorometano (25 mi) se agregó CF3COOH(2.5 mL) y agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con etil acetato (100 mL) y lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mL) , agua (100 mL) y salmuera (50 mL) , secó sobre Na2S04, concentró para dar 0603-182 (200 mg, 95%) como un sólido amarillo. LCMS: 548 [M+l] + . *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.30 (m, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 3.89 ,(m, 4H) , 4.17 (m, 2H) , 4.28 (q, J" = 7.2 Hz , 2H) , 5.22 (s, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.88 (s, 2H) .

Etapa 86d: 2- ( ( (2- (3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-6-il) - 4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino ) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 182) El compuesto titular 182 se preparó (72 mg, 37%) como un sólido blanco a partir de 0603-182 (200 mg, 0.365 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) . mp. 170-183°C. LCMS: 535 [M+l] + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 3.23 (s, 3H) , 3.30 (m, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 3.89 (m, 4H) , 4.17 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 5.91 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 9.07 (s, 1H) , 11.01 (s, 1H) .

EJEMPLO 87: Preparación de 2- ( ( (2- (ltf-benzo [d] imidazol-5-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil) (metil)amino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 187) Etapa 87a: Ter-butil 5-bromo-lH-benzo [d] imidazol-1-carboxilato (Compuesto 0601-187) A una solución de 4-bromobencen-l , 2-diamina (3 g, 16 mmoles) en DMF (22 mL) se agregaron trimetil ortoformiato (44 mL) y HC1 conc . (1.5 mL) y La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con agua (200 mL) y ajustó a pH7 con NaHC03 cuoso saturado, extrajo con etil acetato (200 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , concentró para dar 5-bromo-lJf-benzo [d] imidazol (3.25 g, 100%) como un sólido blancuzco. LCMS: 197 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz , DMSO-dg) <5 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J2 = 7.6 Hz, J = 40 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 47.2 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 12.61 (d, J = 25.6 Hz, 1H) .

A una solución del 5-bromo-lH-benzo [d] imidazol anteriormente preparado (3.25 g, 22.1 mmoles) en THF (65 mL) se agregaron Boc20 (5.79 g, 26.5 mmoles), Et3N (3.35, 33.15 mmoles) y DMAP (270 mg, 2.21 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 h, diluyó con agua (200 mL) , extrajo con etil acetato (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , secó sobre Na2S04, concentró para dar 0601-187 (4.8 g, 98%) como un aceite. LCMS: 241 [M-55] + . ?? RMN (400 MHz , DMSO-d5) d 1.65 (s, 9H) , 7.57 (dd, Ji = 8.4 Hz, J2 = 20 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 35.6 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) .

Etapa 87b: Ter-butil 5- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -líf-benzo [d] imidazole-l-carboxilato (Compuesto 0602-187) El compuesto titular 0602-187 se preparó (0.94 g, 81%) como un aceite incoloro a partir de 0601-187 (1 g, 3.37 mmoles), bis (pinacolato) diboro (1.28 g, 5.05 mmoles), Pd(dppf)2Cl2 (82 mg, 0.101 mmol) y AcOK (991 mg, 10.1 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 289 [M-55] + . ½ RMN (400 MHz, DMSO-dff) d 1.32 (s, 12H) , 1.65 (s, 9H) , 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 7.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.37 (s, 0.5H), 8.69 (d, J = 18.8 Hz, 1H) .

Etapa 87c: Etil 2- ( ( (2- (lff-benzo [d] imidazol-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-187) El compuesto 0603-187 se preparó (260 mg, 62%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.668 mmol) , 0602-187 (276 mg, 0.8 mmol), NaHC03 (168 mg, 2.00 mmoles) , (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.0334 mmol) en etanol (2.3 mL) , tolueno (4 mL) y agua (1 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 531 [M+l] + . XH RM (400 MHz, DMSO-de) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.78 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.32 (m, 2H) , 8.64 (s, 1H) , 8.88 (s, 2H) , 12.59 (s, 1H) . Etapa 87d: 2- ( ( (2- (lH-benzo [d] imidazol-5-il ) -4-morfolino.tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) (metil ) amino ) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 187) El compuesto titular 187 se preparó (34 mg, 13%) como un sólido amarillo a partir de 0603-187 (260 mg, 0.49 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) . mp. 231-239°C. LCMS: 518 [M+l] + . ?? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 3.25 (s, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.95 (m, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.65 (dd, J¿ = 8.4 Hz, J2 = 47.2 Hz, 1H) , 8.31 (m, 2H) , 8.64 (d, J = 44.8 Hz, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 9.09 (s, 1H) , 11.03 (s, 1H) , 12.59 (s, 1H) .

Ejemplo 88: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (2- (2-metil-3H-benzo [d] imidazol -5-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 199) Etapa 88a: ?,?' - (4-bromo-l, 2-fenilene) diacetamida (Compuesto 0601-199) A la solución de 4-bromobencen-l , 2-diamina (1.87 g, 10 mmoles) y Et3N (10.1 g, 100 mmoles) en CH2C12 (20 mL) se agregó CH3C0C1 (1.73 g, 22 mmoles) a 0 °C y agitó durante 2 hr a 30 °C. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2C12, lavó con agua, secó sobre Na2SC>4, concentró para dar 0601-199 (1.4 g, 52%) como un sólido amarillo. LCMS : 271 [M+l] + . 1H RM (400 MHz , DMS0-d6 d 2.08 (d, J = 3.2 Hz, 6H) , 7.28 (m, 1H) , 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 9.38 (d, J = 3.2 Hz, 2H) .

Etapa 88b: N, N ' - (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l ,3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1, 2-fenilene) diacetamida (Compuesto 0602-199) El compuesto titular 0602-189 se preparó (1.0 g, 63%) como un sólido amarillo a partir de 0601-199 (1.4 g, 5.2 mmoles), bis (pinacolato) diboro (2.0 g, 7.8 mmoles), Pd(dppf)2Cl2 (425 mg, 0.52 mmol) y AcOK (1.53 g, 15.6 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 319 [M+l] + , ½ RM (400 MHz, DMS0-d6 d 1.28 (s, 12H) , 2.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 9.36 (d, J = 9.6 Hz, 2H) .

Etapa 88c: Etil 2- (metil ( (2- (2-metil-3H-benzo [d] imidazol-5-il)-4- morfolinotieno ' [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil )amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-199) El compuesto etil 2- ( ( (2- (3 , 4-diacetamidofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il ) metil) (metil) amino) pirimidin-5-carboxilato se preparó (260 mg, 75%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (261 mg, 0.58 mmol) , 0602-199 (240 mg, 0.75 mmol), NaHC03 (147 mg, 1.8 mmoles) y cloruro de bis ( trifenilfosfina)paladio (II) (41 mg, 0.058 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (0.5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 605 [M+l]+; E RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 1.30 (m, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 3.27 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.92 (m, 4H) , 4.30 (m, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 8.50 (m, 1H) , 8.88 (m, 2H) , 8.45 (m, 2H) .

A la solución del compuesto anteriormente preparado (360 mg, 0.6 mmol) en THF (8 mL) se agregó HC1 6M (12 mL) y agitó durante 10 hr a 40°C. La mezcla se ajustó a pH8 con Na2C03 acuoso saturado a 0°C, extrajo con etil acetato. La capa orgánica se secó, concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (metanol en diclorometano, 2-5 v/v) para dar el compuesto titular 0603-199 (160 mg, 50%) como un sólido blanco. LC-MS: 545 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz, CDC13) .5 1.38 (t, J = 6.8 Hz, ,3H), 2.60 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.85 (m, 4H) , 4.01 (m, 4H) , 4.36 (q, J" = 7.2 Hz, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.92 (s, 2H) .

Etapa 88d: N-hidroxi-2- (metil ( (2- (2-metil-3H-benzo [d] imidazol-5-il) -4- morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 199) El compuesto titular 199 se preparó (38 mg, 24%) como un sólido blanco a partir de 0603-199 '(160 mg, 0.30 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 230-233 °C . LCMS: 532 [M+l] + ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) .5 2.51 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.78 (m, 4H) 3.93 (m, 4H) , 5.21 (s, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.50 (dd, J = 42.8, 8.4 Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.48 (d, J- = 42.8 Hz, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 9.09 (s, 1H) , 11.00 (s, 1H) , 12.33 (s, 1H) .

Ejemplo 89: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2-(2-oxo-2,3-dihidro-lH- benzo.d] imidazol-5-il) tieno [3, 2-d] pirimidin-6-i1)meti1) amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 186) Etapa 89a: 5-Bromo-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (Compuesto 0601-186) Una mezcla de 4-bromobencen-l , 2-diamina (3.74 g, 20 mmoles) , CDI (3.9 g, 24 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mL) se agitó durante 1 hr a 40°C. La mezcla se filtró y lavó con éter de petróleo y diclorometano para obtener el compuesto 0601-186 (3.0 g, 70%) como un sólido blanco. LCMS : 213 [M+l]\ ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6j d 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06(m, 1 H) , 7.08 (m, 1H) , 10.77 (s, 2H) .

Etapa 89b: 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol- 2(3H)-ona (Compuesto 0602-186) El compuesto titular 0602-186 se preparó (340 mg, 21%) como un sólido amarillo a partir de 0601-186 (1.3 g, 6 mmoles), bis (pinacolato) diboro (2.3 g, 9 mmoles), Pd(dppf)2Cl2 (490 mg, 0.6 mmol) y AcOK (1.8 g, 18 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 261 [M+l]+, H RMN (400 MHz, DMSO-d6j d 1.27 (s, 12H) , 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 10.77 (s, 1H) .

Etapa 89c: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo[d] imidazol-5-il ) tieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil)amino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-186) El compuesto titular 0603-186 se preparó (214 mg, 68%) como un sólido blanco a partir de 0504-54 (261 mg, 0.58 mmol), 0602-186 (197 mg, 0.75 mmol), NaHC03 (147 mg, 1.8 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (41 mg. 0.058 mmol) en tolueno (4 mL) , etanol (2 mL) y agua (0.5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS : 547 [ +l] + ; 1?? RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.88 (s, 2H) , 10.71 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) .

Etapa 89d: N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [d] imidazol-5-il) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metil ) amino) irimidin-5-carboxamida (Compuesto 186) El compuesto titular 186 se preparó (75 mg, 36 %) como un sólido blanco a partir de 0603-186 (214 mg, 0.40 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (20 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f. 272-275°C. LCMS: 534 [M+l]+; ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) .5 3.23 (s, 3H) , 3.77 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 7.00 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 10.71 (s, 1H), 10.82 (s, 1H) .

Ejemplo 90: Preparación de JV-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2-(2-oxoindolin-5-il) tieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)amino)pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 194) Etapa 90a: 5-Bromoindolin-2-ona (Compuesto 0601-194) A una mezcla de 5-bromoindol-2 , 3-diona (2.25 g, 10 mmoles) , etilenglicol (45 mL) y hidrato de hidrazina (1.06 g, 21.10 mmoles) se agregó KOH (1.68 g, 30 inmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 4 horas . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y vació en agua enfriada con hielo y la mezcla se ajustó a pH 1-2 con ácido clorhídrico 12N y agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua (5 mL) y secó para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (metanol en diclorometano, 0.5% v/v) para dar 0601-194 (785 mg, 37%) como un sólido amarillo. LCMS : 214 [M+l] + . 1H-RMN (400 MHz . DMSO-d d 3.51 (s, 2H) , 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 10.49 (s, 1H) .

Etapa 90b: 5- (4, 4, 5 , 5-Tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indolin-2-ona (Compuesto 0602-194) El compuesto titular 0602-194 se preparó (323 mg, 83%) como un sólido amarillo a partir de 0601-194 (317 mg, 1.5 mmoles), bis (pinacolato) diboro (572 mg, 2.25 mmoles), Pd(dppf)2Cl2 (126 mg, 0.15 mmol) y AcOK (441 mg, 4.5 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34). LCMS: 260 [M+l]+. 1H-RM (400 MHz.

DMSO-dJ d 1.27 (s, 12H) , 3.46 (s, 2H) , 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H) , 10.54 (s, 1H) .

Etapa 90c: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2- (2-oxoindolin-5-il) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6- il)metil) amino) irimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-194) El compuesto titular 0603-194 se preparó (350 mg, 80%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (358 mg, 0.80 mmol), 0602-194 (207 mg, 0.80 mmol) , Cs2C03 (522 mg, 1.60 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (65 mg, 0.08 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (0.2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 546 [M+l] + . XH-RMN (400 Hz . OMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.57 (m, 2H) , 3.76 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 8.28 (m, 2H) , 8.88 (s, 2H) , 10.59 (s, 1H) .

Etapa 90d: iV- idroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (2-oxoindolin-5-il) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) amino )pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 194) El compuesto titular 194 se preparó (85 mg, 25%) como un sólido blanco a partir de 0603-194 (350 mg, 0.64 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (7.5 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 270°C (descomp.). LCMS: 533 [M+l] + . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6; d 3.24 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H), 3.77 (m, 4H) , 3.91 (m, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 8.26 (m, 2H) , 8.76 (s,.2H), 10.52 (s, 1H) .

EJEMPLO 91: Preparación de N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2-(lH-pirazol-4-il) tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 196) Etapa 91a: 4- (4, 4, 5, 5-Tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (Compuesto 0602-196) El compuesto titular 0602-196 se preparó (400 mg, 30%) como un sólido amarillo a partir de 4-bromopirazol (1 g, 6.8 mmoles), bis (pinacolato) diboro (2.6 g, 10.2 mmoles) , Pd(dppf)2Cl2 (166 mg, 0.2 mmol) y AcOK (g, 20.4 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0602-107 (Ejemplo 34) . LCMS : 195 [M+l]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) .5 1.25 (s, 12H) , 7.93 (s, 2H) , 13.09 (s, 1H) .

Etapa 91b: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2- (lH-pirazol-4-il) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-196) El compuesto titular 0603-196 se preparó (150 mg, 47%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol), 0602-196 (259 mg, 1.33 mmoles), NaHC03 (168 mg, 2.0 mmoles), (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.03 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) y agua (1.3 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 481 [M+l] + . ½ RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.73 (m, 4H) , 3.88 (m, 4H) , 4.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.88 (s, 2H) , 13.07(s,lH) .

Etapa 91c: N-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (lH-pirazol-4-il ) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) amino)pirimidin-5- carboxamida (Compuesto 196) El compuesto titular 196 se preparó (59 mg, 41%) como un sólido amarillo a partir de 0603-196 (150 mg, 0.31 mol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (8 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 214-217°C. LCMS: 468 [M+l] + . ½ RM (400 MHz, DMS0-d6) d 3.23 (s, 3H) , 3.73 (m, 4H) , 3.87 (m, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 9.07 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) , 13.07 (S,1H).

EJEMPLO 92: Preparación de JV-hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2-(lH-pirrol-3-il) tieno [3, 2-d] pirxmidin-6-i1)metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 197) Etapa 92a: 3-Bromo-l- (triisopropilsilil) -líf-pirrol (Compuesto 0601-197) Una solución de n-BuLi en THF (2.5 M, 19.6 mL, 49 mmoles) se agregó a una solución agitada de pirrol (3 g, 44.7 mmoles) en THF anhidro (20 mL) a -78 °C en una atmósfera de N2. Después, la mezcla se calienta a temperatura ambiente en y agita a esta temperatura por 10 min. La mezcla se enfría de nuevo a -78°C, y clorotriisopropilsilano (10.5 g, 44.7 mmoles) se agregó por gotas con agitación. Después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 30 min. adicionales, diluyó con agua (200 mL) , extrajo con éter (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , secó sobre Na2S04, concentró para dar 1-(triisopropilsilil) -lH-pirrol crudo (11 g, 100%) como un aceite. LCMS: 224 [M+l] + . ½ R N (400 MHz , DMSO-de) d 0.98 (m, 18H) , 1.40 (m 3H) , 6.20 (m, 2H) , 6.80 (m, 2H) .

A una solución del 1- ( triisopropilsilil) -lH-pirrol anteriormente preparado (5.85 g, 26.2 mmoles) en THF (50 mL) se agregó NBS (4.66 g, 26.2 mmoles) a -78°C y La mezcla resultante se agitó a -78°C por 2 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 1 h adicional. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (petróleo) para dar el compuesto 0601-197 (6.8 g, 63%) como un aceite incoloro. LCMS: 302 [M+l]+. XH RMN (400 MHz , DMSO-df) d 0.98 (m, 18H) , 1.47 (m 3H) , 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 6.89 (m, 1H) .

Etapa 92b: 1- (Triisopropilsilil) -lií-pirrol-3-ilboroic ácido (Compuesto 0602-197) Una solución de n-BuLi en THF (2.5 M, 1.58 mL, 3.96 mmoles) se agregó a una solución agitada de 0601-197 (1 g, 3.31 mmoles) en THF anhidro (20 mL) a -78 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura por 30 min. a la mezcla se agregó trimetil borato (687 mg, 6.6mmol) por gotas. Después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 1 h adicional. La mezcla se diluyó con agua (200 mL) , extrajo con etil acetato (200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , secó sobre Na2S04, concentró para dar el compuesto crudo 0602-197 (280 mg, 32%) como un aceite que se usa en la siguiente etapa directamente sin mayor purificación. LC S: 268 [M+l]+.

Etapa 92c: Etil 2- (metil ( (4-morfolino-2- (líf-pirrol-3-il) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6 -il) metil) amino) pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-197) El compuesto titular 0603-197 se preparó (260 mg, 81%) como un sólido amarillo a partir de 0504-54 (300 mg, 0.67 mmol), 0602-197 (0.8 g) , NaHC03 (168 mg, 2.0 mmoles) , (Ph3P)2PdCl2 (23 mg, 0.03 mmol) en tolueno (5 mL) , etanol (3 mL) y agua (1 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34) . LCMS: 480 [M+l]+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 3.24 (s, 3H) , 3.71 (m, 4H) , 3.84 (m, 4H) , 4.27 (q, J = 7.2 Hz , 2H) , 5.18 (s, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H) , 11.07 (s, 1H) .

Etapa 92d: N-Hidroxi-2- (metil ( (4-morfolino-2- (lH-pirrol-3-il) tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil) amino) pirimidin-5-carboxamida (Compuesto 197) El compuesto titular 197 se preparó (63 mg, 25%) como un sólido amarillo a partir de 0603-197 (260 mg, 0.54 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (10 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1) . p.f.: 175-189°C. LCMS: 467 [?+1]+. ?? RMN (400 Hz, DMSO-d5) d 3.21 (s, 3H) , 3.72 (m, 4H) , 3.83 (m, 4H) , 5.15 (s, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.30 (S,1H), 7.46 (s, 1H) , 8.73 (m, 2H) , 9.05 (s, 1H) , 11.05 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) .

Ejemplo 93: Preparación de 2- ( (2- (4-aminofenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-i1)metilamino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 211) Etapa 93a: Etil 2- ( (2- (4-aminofenil) -4-morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il)metilamino)pirimidin-5-carboxilato (Compuesto 0603-211) El compuesto titular 0603-211 ' se preparó (65. mg, 22%) como un sólido amarillo a partir de 0504-53 (256 mg, 0.59 mmol), 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan- 2yl) fenilamina (155 mg, 0.71 mmol), Cs2C03 (577 mg, 1.77 mmoles) y Pd(dppf)2Cl2 (48 mg, 0.06 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (0.2 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 0603-107 (Ejemplo 34). LCMS: 492 [ +l] + . ½-RMN (400 MHz. DMSO-d d 1.29 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 3.75 (m, 4H) , 3.89 (m, 4H) , 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 5.53 (s, 2H) , 6.60 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 8.09 (m, 2H) , 8.83 (m, 3H) .

Etapa 93b: 2- ( (2- (4-aminofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il) metilamino) -N-hidroxipirimidin-5-carboxamida (Compuesto 211) El compuesto titular 211 se preparó (28 mg, 45%) como un sólido amarillo a partir de 0603-211 (65 mg, 0.13 mmol) y solución de hidroxilamina metanol recientemente preparada (6 mL) usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 3 (Ejemplo 1). p.f.: 217-223°C. LCMS: 479 [M+l] + . 1H-RM (400 MHz . WLSO-d6) d 3.76 (m, 4H) , 3.89 (m, 4H) , 4.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.53 (s, 2H) , 6.60 (m, 2H) , 7.27 (s, 1H) , 8.90 (m, 2H) , 8.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.66 (s, 2H) , 9.05 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) .

Ensayos Biológicos; Los siguientes ensayos se emplean para determinar la IC50 de compuesto de la presente invención que identifican inhibidores de PI3 guinasas : (a) Un ensayo in vitro que determina la capacidad del compuesto de prueba para inhibir Pl3Ka.

La actividad de PI3KOÍ se mide utilizando o un ensayo de polarización de fluorescencia. Pl3K , un complejo de pllOa humana de longitud íntegra recombinante etiquetada con histidina N-terminal y p85oí de longitud íntegra recombinante sin etiquetar se coexpresaron en un sistema de expresión celular Sf9 infectado con Baculovirus. (No. de Acceso GenBank para pllOa, U79143; para p85a, XM_043865) . Las proteínas se purifican por cromatografía de afinidad en una etapa utilizando glutationa-agarosa. Un ensayo de competencia se realiza para medir la cantidad de PIP3 generado a partir de PIP2 en la presencia de Pl3K purificado recombinante (?110a/?85a) . PI3K ex se incubó con sustrato 10 µ? PIP2 en el amortiguador de reacción (HEPES 20 mM, pH 7.5, NaCl 10 mM, MgCl2 4 mM, DTT 2 mM, ATP 10 µ? y DMSO 1%) por 1 hora a 30°C. El producto reacción después se mezcla con una proteína detectora PIP3 y la sonda PIP3 fluorescente. Valores de polarización (mP) disminuyen conforme el enlace de la sonda fluorescente al detector PIP3 se desplaza por PIP3 producido por actividad enzimática y aumenta la cantidad del sonda fluorescente no ligada en la mezcla. Se determina el valor de grados de polarización (mP) utilizando lector de microplacas con sustracción de fondo. (b) Un ensayo in vitro que determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir ??3?ß.

Se mide la actividad de ??3?ß utilizando un ensayo de transferencia de energía o resonancia-presencia con resolución en tiempo (TR-FRET = time-resolved fluorescence resonance energy transfer) utilizando tecnología de fluorescencia con resolución de tiempo homogéneo (HTRF = homogenous time resolved fluorescence) . '?13?ß, un complejo de ????ß de longitud íntegra recombinante etiquetado con histidina N-terminal y p85a de longitud íntegra recombinante no etiquetado fueron co expresados en un sistema de expresión celular Sf21 infectado con Baculovirus (No. de Acceso GenBank Accession No. para ????ß, NM_006219; para p85a, XM_043865) las proteínas se purifican por cromatografía de afinidad de una etapa utilizando glutationa-agarosa . Se realiza un ensayo de competencia para medir la cantidad de PIP3 generado a partir de PIP2 en la presencia de Pl3 beta purificado recombinante (?110ß/?85a) . ??3?ß se incuba con sustrato PIP2 10 µ en el amortiguador de reacción (HEPES 20 mM, pH 7.5, NaCl 10 mM, MgCl24 mM, DTT2 mM, ATP 10 µ? y DMSO 1%) por 30 minutos a 30°C. El producto de reacción después se mezcla con una proteína detectora de PIP3, anticuerpo etiquetado con europio, sonda PIP3 etiquetada con biotina y estreptavidina etiquetada con aloficocianina. Se forma un complejo sensor para generar una señal TR-FRET estable en la mezcla' de reacción. Esta intensidad de señal disminuye conforme la sonda estará con biotina liga al detector de PIP3 se desplaza por PIP3 producido por actividad enzimática y se incrementa la cantidad de sonda PIP3 etiquetada con biotina no ligada en la mezcla. Señal TR-FRET se determina utilizando lector de micro placas con sustracción de fondo. (c) Un ensayo in vitro que determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir PI3K5.

La actividad de PI3K5 se mide utilizando ensayo de polarización con fluorescencia. P13K5, un complejo de ????d humana de longitud íntegra recombinante etiquetado con histidina N-terminal y p85o¡ humana de longitud íntegra recombinante no etiquetado se co-expresaron en un sistema de expresión celular Sf9 infectado con Baculovirus . (No. de Acceso GenBank para ????d, NM_005026) . Las proteínas se purifican por cromatografía de afinidad . en una etapa utilizando glutationa-agarosa . Se realiza ensayo de competencia para medir la cantidad de PIP3 generado a partir de PIP2 en la presencia de PI3K5 purificado recombinante (?110d/?85 ) . PI3K5 se incubó con sustrato PIP2 10 uM en el amortiguador de reacción (HEPES 20 mM (pH 7.5), NaCl 10 m , MgCl2 4 mM, DTT 2 mM, ATP 10 µ? y DMSO 1%) por 1 hora a 30°C. El producto reacción después se mezcla con una proteína detectora de PIP3 y la sonda de PIP3 fluorescente. Los valores de polarización (mP) disminuyen conforme el enlace de la sonda fluorescente al detector PIP3 se desplazan por PIP3 producido por actividad enzimática y aumenta la- cantidad de sonda fluorescente no ligada en la mezcla. Valores de grados de polarización (mP) se determinan utilizando lector de micro placas con sustracción de fondo. (d) Un ensayo in vitro que determina la capacidad de un compuesto prueba para inhibir Pl3Ky.

La actividad de ??3?? se mide utilizando un ensayo de transferencia de energía de resonancia-fluorescencia con resolución en tiempo (TR-FRET = time-resolved fluorescence resonance energy transfer) empleando tecnología de fluorescencia con resolución en tiempo homogénea (HTRF = homogenous time resolved fluorescence). ??3?d humana y etiquetada con histidina N-terminal se expresó en un sistema de expresión celular Sf9 infectado con Baculovirus . (Acceso GenBank AF327656), Las proteínas se purifican por cromatografía de afinidad en una etapa utilizando glutationa-agarosa. Se realizó un ensayo de competencia para medir la cantidad de PIP3 generado a partir de PIP2 en la presencia de ??3?? (?120?) recombinante purificado. ??3?? (2 nM) se incuba con sustrato PIP2 10 µ? en el amortiguador de reacción (HEPES 20 rtiM, pH 7.5, NaCl 10 mM, MgCl24 mM, DTT 2 mM, ATP 10 µ? y DMSO 1%) por 30 minutos a 30°C. El producto reacción después se mezcla con una proteína detectora de PIP3, anticuerpo etiquetado con europio, sonda PIP3 etiquetada con biotina y estreptavidina etiquetada con aloficocianina . Se forma un complejo sensor para generar una señal TR-FRET estable en la mezcla de reacción. Esta intensidad de señal disminuye conforme la sonda etiquetada con biotina liga al detector de PIP3 se desplaza por PIP3 producido por actividad enzimática y aumenta la cantidad de sonda PIP3 etiquetada con biotina en la mezcla. La señal TR-FRET determina utilizando lector de micro placas con sustracción de fondo. (e) Un ensayo in vi tro que determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir actividad enzimática HDAC.

La actividad inhibitoria de HDAC se estimó utilizando el sistema Biomol Color de Lys (AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA) . Brevemente, extractos nucleares de células HeLa se emplearon con una fuente de HDACs . Diferentes concentraciones de los compuesto de prueba se dividieron en serie en dimetilsulfóxido (DMSO) y se les agregan extractos nucleares celulares de HeLa en la presencia de un sustrato artificial colorimétrico . Condición de ensayo final contiene Tris 50 mM/Cl, pH 8.0, NaCl 137 mM, KC1 2.7 iriM y gCl2 1 mM. Se llevan a cabo reacciones a temperatura ambiente (25°C) por 1 hora antes de adición de revelador para terminación. Se mide actividad enzimática relativa en el lector de micro placas WALLAC Víctor II 1420, como intensidad de fluorescencia (excitación: 350- 380 nm; emisión: 440-460 nm) . Se analizaron datos utilizando GraphPad Prism (v4.0a) con un ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidal para cálculo de IC50. (f) Un ensayo in vi tro que determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir proteína quinasa mTor serina/treonina .

La capacidad de los compuestos para inhibir actividad mTor se prueba utilizando ensayo de radioisótopo estándar para quinasa. Brevemente, mTor humanos de longitud íntegra recombinantes etiquetados con FLAG, (No. de Acceso GenBank NM_004958) se expresan utilizando el sistema de expresión de baculovirus en células Sf21 y purifican empleando columna de afinidad de anticuerpo. La enzima purificada se incubó con fragmento c-terminal de p70S6K como su sustrato en la presencia de ATP. Se incluyeron trazadores p33 ATP en el ensayo para supervisar la actividad enzimática. La condición de ensayo final fue con HEPES 50 mM pH 7.5, EGTA 1 mM, Tween 20 0.01%, 2 mg/ml de sustrato, cloruro ' de manganeso 3 mM y 70uM de ATP y se lleva a cabo a temperatura ambiente por 40 minutos. Después, la reacción se detiene por adición de solución de ácido fosfórico 3%. 10 ul en la reacción se aplican por puntos sobre un P30 filtermat y lavan tres veces por 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secado y conteo de centelleo . Se agregaron concentraciones diferentes de compuestos a la reacción para estimar la actividad de compuestos para inhibir mTor quinasa. IC50 se calcula utilizando el programa Prism con ajuste de respuesta-dosis sigmoidal.

La siguiente TABLA B cita compuestos representativos de la invención y su actividad en ensayos HDAC, PI3 y m-TOR. En esos ensayos se emplearon las siguientes graduaciones: I > 10 uM, 10 µ? > II = 1 µ?, 1 µ? > III > 0.1 µ?, y IV < 0.1 µ? para IC50.

TABLA B Compuesto HDAC Pl3Kot ??3?ß ??3?? PI3K5 m-TOR No. 3 IV I 4 IV I 7 III III 8 IV I 9 IV I 11 II 12 III IV 13 III III 14 IV IV IV IV III II 15 IV III I 16 III IV II 10 18 IV III 19 IV III 20 IV III 30 III I 31 III I 15 32 III I 34 III I 35 IV I 36 IV I 41 IV III 42 IV II 43 IV II II 44 III IV 45 I IV 46 II III 25 48 IV IV 49 III IV 50 IV IV 51 III IV 53 IV IV IV IV IV 54 IV IV IV IV IV 60 IV I 61 IV I 62 IV I 63 IV I 10 65 IV III 66 IV III 67 IV III 68 IV III 69 IV IV II 15 70 IV IV III 71 IV III 73 IV III 74 IV III 75 III IV 76 IV IV 78 IV III 79 IV IV 80 III IV 81 II IV 83 II III 84 IV IV 85 IV III 86 IV IV IV 87 IV IV II 88 III IV 89 IV IV II 90 IV IV 91 IV IV 92 IV IV 10 93 III III 94 IV IV 95 III IV 96 IV IV 97 IV IV 15 98 IV IV 99 IV . IV III 101 I III III 102 III III III 103 IV III 104 III IV 105 III I 106 II IV 107 IV II 108 IV II 25 109 IV IV III 110 IV IV IV 112 IV IV 114 IV III 115 IV IV IV 116 IV IV IV 117 IV IV II 119 IV IV 120 IV IV III 121 IV IV II 10 122 IV IV 124 IV IV 125 IV IV 129 IV I 130 IV III 15 131 IV I 132 IV IV IV 133 IV III 134 IV III 135 IV III 136 I I 137 IV II 138 IV IV IV 139 IV III 140 IV III 141 IV III 142 IV III III 143 IV III 144 IV II 146 IV I 147 IV I 148 IV I 149 IV I 150 IV IV IV 151 IV I 10 152 IV I 153 IV I 154 IV I 155 IV I 156 IV III 15 157 IV IV IV 158 . IV I 159 IV II 160 IV I 161 IV III 162 IV II 163 IV III 164 IV IV 165 IV I 166 IV I 25 167 IV III 168 IV II 176 IV III 177 IV I 178 IV I I 181 IV II I 182 IV II 183 IV I I 184 IV II III 186 IV I 10 187 IV IV 191 IV 192 IV III 193 IV I 194 IV I 15 196 IV III 197 IV IV 199 IV IV 200 IV G 201 IV III 202 IV III 203 III III 204 III III 206 IV III 207 IV III 209 IV I 210 III III 211 IV III 214 IV 215 IV III Ensayo de Proliferación Celular: Se revistieron líneas de células de cáncer a 5, 000 a 10, 000 por pozo en placas de fondo plano de 96 pozos con diversas concentraciones de compuestos. Las células se incubaron con compuestos por 72 horas en la presencia de suero bovino fetal al 0.5%. Se tiene acceso a inhibición de crecimiento por ensayo de contenido de trifosfato de adenosina (ATP) usando el equipo Perkin Elmer ATPlite. ATPlite es un sistema de supervisión de ATP con base en luciferasa de luciérnaga. Brevemente, 25 µ? solución de lisis de células de mamífero se agregan a 50 µ? de medio de cultivo libre de rojo fenol por pozo para lisar las células y estabilizar el ATP. 25µ1 de solución de sustrato después se agregan al pozo y subsecuentemente se mide la luminiscencia.

La siguiente TABLA C cita compuestos representativos de la invención y su actividad antiproliferativa en ensayos basados en células. En éstos ensayos, se emplea la siguiente graduación: I > 10 µ?, 10 µ? > II > 1 µ?, 1 µ? > III > 0.1 µ?, y IV < 0.1 µ? para IC50.

TABLA C Compuesto HCT-118 BT-474 Sk-Mel-28 H1993 No. 53 III IV III III 54 IV IV IV IV 69 IV IV IV IV 70 IV IV IV IV 75 III III III III 76 III III III III 86 III III II 87 III II III II 90 IV III II 91 II II I 92 IV IV . III 99 I III IIX I 109 IV IV IV 110 IV IV IV IV 115 IV IV IV IV 116 IV IV IV IV 117 IV IV IV IV 125 IV IV III III 132 IV IV IV IV 138 IV IV IV IV 150 IV IV IV La literatura de patentes y científica referidas aquí, establecen el conocimiento que está disponible para aquellos con destreza en especialidad. Todas las patentes de los E.U.A. y las solicitudes de patentes de los E.U.A. publicadas y no publicadas aquí citadas, se incorporan por referencia. Todas las patentes y solicitudes de patentes extranjeras publicadas y no publicadas, aquí citadas, se incorporan por referencia. Todas las otras referencias, documentos, manuscritos y literatura científica publicadas aquí citadas, se incorporan por referencia.

Mientras que la invención se ilustra y describe particularmente con referencia a modalidades preferidas de la misma, se entenderá por aquellos con destreza en la técnica, que pueden realizarse diversos cambios en forma y detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones anexas .

Claims (36)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la fórmula Fórmula I o su isómero geométrico, enantiómero, diastereómero, racemato, sal o prodroga farmacéutica aceptable, en donde representa un enlace sencillo o doble; q, r y s son' independientemente 0 o 1, en donde al menos uno de q, r y s es 1; t es 0 o 1 ; n es 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 ; p es 0, 1, ó 2; X y Y son independientemente CRi, N(R8) , S o O; en donde cuando uno de X y Y es CRi, el otro es N(R8), S o O; Gi es CRi, S, 0, NR10 o NS(0)2Rio; G2 es arilo substituido o sin substituir, heteroarilo substituido o sin substituir o heterocíclico substituido o sin substituir; G3 es · Ci-Ce alquilo substituido o sin substituir, C2-C8 alquenilo substituido o sin substituir o C2-C8 alquinilo substituido o sin substituir; cada R8 es independientemente hidrógeno, acilo, alifático o alifático substituido; cada Ri y R2 es independientemente seleccionada de ausente o hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroc clico y heterocíclico substituido; Ra es alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Rb es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; o Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al cual se conectan, forman un grupo heterocícico opcionalmente substituido; Rio se elige de hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido; B es un enlazador; y C se elige de: cuando W es O o S; J es O, H o NCH3; y R3i es hidrógeno o alquilo inferior; en donde W es 0 o S; Y2 es ausente, N, o CH; Z es o CH; ¾2 y ¾ son independientemente hidrógeno , hidroxi , grupo alifático, siempre que si R32 y R34 ambos están presentes, uno de R32 o R34 debe ser hidroxi y si Y2 está ausente, R34 debe ser hidroxi; y R33 es hidrógeno o grupo alifático; cuando W es O o S; Yi y Zi son independientemente N, C o CH; y cuando Z, Y2, y son como se definió previamente; Rn y Ri2 se eligen independientemente de hidrógeno o alif tico; R21, R22 y R23 se eligen independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B se elige del grupo que consiste de C1-C10 alquilo de cadena recta, C1-C10 alquenilo, C1-C10 alquinilo, C1-C10 alcoxi, alcoxi Ci-Cioalcoxi , C1-C10 alquilamino, alcoxiCi-Cioalquilamino, C1-C10 alquilcarbonilamino, C1-C10 alquilaminocarbonilo , ariloxiCi-Cioalcoxi, ariloxiCi-Cioalquilamino, ariloxiCi-Cioalquilamino carbonilo, Ci-Ci0-alquilaminoalquilaminocarbonilo, CI-CIQ alquil (N-alquil ) aminoalquil-aminocarbonilo , alquilaminoalquilamino, alquilcarbonilaminoalquilamino, alquil (N-alquil ) aminoalquilamino , (N-alquil ) alquilcarbonilaminoalquilamino , alquilaminoalquilo , alquilaminoalquilaminoalquilo , alquilpiperazinoalquilo , piperazinoalquilo, alquilpiperazino , alquenilariloxiCi-Cioalcoxi , alquenilarilaminoCi-Cioalcoxi , alquenilarillalquilaminoCi-Cioalcoxi , alquenilariloxiCi-Cioalquilamino , alquenilariloxiCi-Cioalquilaminocarbonilo , piperazinoalquilarilo, heteroarilCi-Ci0alquilo, heteroarilC2-Ci0alquenilo, heteroarilC2-Ci0alquinilo, heteroarilCi- Cioalquilamino, heteroarilCi-Cioalcoxi , heteroariloxiCi- Cioalquilo, heteroariloxiC2-Cioalquenilo, heteroariloxiC2- Cioalquinilo, heteroariloxiCi-Cioalquilamino y heteroariloxiCi- Cioalcoxi .
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula (II) : en donde X, Y, Gi, G2, Ri, R2, Rs/ n, p, q, r, s, B y C son como se define en la reivindicación 1.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque G2 es fenilo opcionalmente substituido, piridilo, pirimidilo, indazolilo, pirrolilo o benzimidazolilo .
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque G2 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidilo, indazolilo, pirrolilo o benzimidazolilo, en donde el grupo está sustituido por un grupo hidroxilo, hidroximetilo, amino, acilamino, acetilamino o metilamino.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por las fórmulas (IV), (V), (VI) o (VII): Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI Fórmula VII, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales y prodrogas farmacéuticas aceptables de los mismos, en donde representa un enlace sencillo o doble; Gi, G2, Ri, R2, R8, n, p, q, r, s, B y C son como se define en la reivindicación 1; m es 0 , 1 , 2 ó 3 ; G4 es NR8 S o O; R3 se elige de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilaraino, dialquilamino, CF3/ CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque G2 se elige a partir del grupo siguiente: en donde R3, R8 y m tienen los significados establecidos en la reivindicación 6.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque m es 1 y R3 se elige del grupo que consiste de hidroxi, hidroximetilo , amino. acilamino, acetilamino y metilamino.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula (X) , (XI), (XII) o (XIII); Fórmula XII Fórmula XIII, o sus isómeros geométricos, enantiómeros , diastereómeros , racematos, sales o prodrogas farmacéuticas aceptables de los mismos, en donde representa un enlace sencillo o doble; Gi, G2, Ri, R2, R-8, n, p, q, r, s, B y C son como se define en la reivindicación 1; m es 0, 1, 2 ó 3; R.3 se elige de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido; Gi es NR8, S o O; y o es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue G2 se elige a partir del grupo siguiente: en donde R3, R8 y m tienen los significados establecidos en la reivindicación 9.
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque m es 1 y R3 se elige a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroximetilo, amino, acilamino, acetilamino y metilamino.
12. 12. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque está representado la fórmula (XIV), (XV), (XVI) o (XVII); Fórmula XIV Fórmula XV Fórmula XVI Fórmula XVII, en donde Gi, G2, n, p, B, C, Ri, R2, y Re son como se define en la reivindicación 1; m es 0, 1, 2 ó 3; y R3 se elige de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, NO2, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocxclico y heterocíclico substituido.
13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque G2 se elige a partir del grupo siguiente: en donde R3, Ra y m tienen los significados establecidos en la reivindicación 6.
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque m es 1 y R3 se elige a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroximetilo, amino, acilamino, acetilamino y metilamino .
15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula XVIII o XIX; xvm xix, en donde G2, n, p, B, C, Ri, R2, y Re son como se define en la reivindicación 1; m es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y R3 se elige de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alguilamino, dialquilamino, CF3, CN, NO2, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido.
16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque G2 se elige a partir del grupo siguiente: en donde R3, Rs y m tienen los significados establecidos en la reivindicación 6.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque m es 1 y R3 se elige a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroximetilo, amino, acilamino, acetilamino y metilamino.
18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, -3, 6, 9, 12 o 15, caracterizado porque B se selecciona de: Rico (CH2fc-N I > > (CH2¾-N (CHs)— -{CH2¾-S- -(CH2¾-0 i Y en donde d y e son independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; y Rioo se selecciona a partir de hidrógeno, Ci-Cs alquilo, C2-C8 alqueñilo, C2-C8 alquinilo y C3-C8 cicloalquilo .
19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque C es -C (O)N(H) OH.
20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula XX o XXI: Fórmula XX Fórmula XXI , en donde n, m, p, Y2, W, Z, Gi, G2, G4, Ri, R2, 3 Rs, R32, R33 y R34 son como se define en la reivindicación 1; G4 es NR8, S o 0; m es 0 , 1 , 2 ó 3 ; R3 se elige de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, N02 , sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido ,- Mi está ausente, 0 , S, NR8, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclico, SO, S02 o C=0 ,\ M2 está ausente, C1-C6 alquilo, 0 , NR8, heterocíclico, arilo, heteroarilo, o C=0 ; M3 está ausente, 0 , NR8, S, SO, S02 , CO, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, o heterocíclico; M4 está ausente, 0 , NR8, heteroarilo, heterocíclico o arilo; y M5 está ausente, Ci-Ce alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8alquinilo , heteroarilo, heterocíclico o arilo.
21. 21 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20 , caracterizado porque G2 se elige a partir del grupo siguiente: en donde R3, R8 y m tienen los significados establecidos en la reivindicación 6.
22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque m es 1 y R3 se elige a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroximetilo , amino, acilamino, acetilamino y metilamino.
23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula XXII o XXIII; Fórmula XXII Fórmula XXIIII, en donde Gi, G2, n, p, Rlf R2, R3, R8 son como se define en la reivindicación 1; t, v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3; u es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8,-rn es 0 , 1 , 2 ó 3 ; G4 es R8, S O O; G5 está ausente, Ci-C8 alquilo o a Ci-C8 alquilo interrumpido por uno o más O, S, S(O), S02, N(R8), C(O); G6 es seleccionado a partir de CRi o NR8; G7 es seleccionado a partir de -CR1# -NR8, S o O; y R5 y R6 se eligen independientemente de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino , CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heteroc clico substituido.
24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque G2 se elige a partir del grupo siguiente: en donde R3, Re y m tienen los significados establecidos en la reivindicación 6.
25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque m es 1 y R3 se elige a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroximetilo, amino, acilamino, acetilamino y metilamino.
26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 representado por la Fórmula XXIV o XXV: Fórmula XXIV Fórmula XXV en donde Gi, G2, n, p, Ri, R2 y Re son como se define en la reivindicación 1; w y m son cada uno independientemente 0 , 1 , 2 ó 3 ; u es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; Gi es NR8, S O O; G5 está ausente, es Ci-Cs alquilo o a Ci-Cg alquilo interrumpido por uno o más O, S, S(O), SO2, N(R8) , C(O); R3 y R4 se eligen independientemente de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, CF3, CN, NO2, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido; y R6 se elige de ausente, hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, alcoxi, alquilamino, dialquilamino , CF3, CN, N02, sulfonilo, acilo, alifático, alifático substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido.
27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque G2 se elige a partir del grupo siguiente: en donde R3, R8 y m tienen los significados establecidos en la reivindicación 6.
28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque m es 1 y R3 se elige a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroximetilo, amino, acilamino, acetilamino y metilamino.
29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado de los compuestos delineados en la Tabla A o su isómero geométrico, enantiómero, diastereómero, racemato, sal o prodroga farmacéuticas aceptables de los mismos, Tabla A 404 ?? 407 ?? ?? 412 25 416 418 25 ?? ?? ?? 138 139 140 141 ?? ?? 174 5 175 10 176 177 25 ?? ?? ??
30. 30. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéutico aceptable.
31. 31. Un método para tratar una enfermedad o desorden relacionados con PI3K en un sujeto que lo requiere, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30.
32. 32. El método de . conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la enfermedad o desorden relacionados con PI3K es- un desorden proliferativo celular.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el desorden proliferativo cellular se elige a partir del grupo que consiste de papiloma, blastoglioma, sarcomade Kaposi, melanoma, cáncer pulmonar de células no-pequeñas, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, astrocitoma, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de tiroides, cáncer pancreático, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin y enfermedad de Burkitt .
34. 34. Un método para tartar una enfermedad mediada por mTOR que comprende administrar a un sujeto que lo requiere una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30.
35. 35. Un método para tratar una enfermedad mediada por HDAC que comprende administrar a un sujeto que lo requiere una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30.
36. 36. Un método para tratar enfermedades mediadas tanto por PI3K como HDAC que comprende administrar a un sujeto que lo requiere una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30.