CN102341108A - 具有锌结合半族的磷酸肌醇3-激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及到具有以锌结合半族为基础的衍生物的去氮嘌呤，噻吩嘧啶以及呋喃嘧啶以及它们在治疗磷酸肌醇3-激酶相关性疾病以及障碍中的用途，其中所述的磷酸肌醇3-激酶相关性疾病例如是癌症。本申请进一步的涉及到对下述疾病所进行的治疗，所述的疾病是：组蛋白脱乙酰基酶相关性障碍以及同时与组蛋白脱乙酰基酶和磷酸肌醇3-激酶具有相关性的疾病。

Description

具有锌结合半族的磷酸肌醇3-激酶抑制剂
相关申请
本申请要求享有申请日为2009年1月8日的美国临时申请No.61/143271以及申请日为2009年4月24日的美国临时申请No.61/172580的权益。上述申请中的全部教导在本发明中被引入作为参考。
发明的背景
磷酸肌醇(PI)，是磷脂酰环己六醇的磷酸化的衍生物，在真核细胞中是至关重要的，能够调节核反应过程，细胞骨架动力学，信号作用以及膜运输作用。在磷酸肌醇(PI)的代谢作用所涉及到的所述酶之中，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)已经被引起了格外的注意，这是因为它们所具有的致肿瘤性的特性以及作为药物靶向的可能性。磷酸肌醇(PI)3-激酶能够在所述的肌醇环的3-位置处对磷脂酰环己六醇或者磷酸肌醇(PI)进行磷酸化作用(参见Lindmo等人于2006年在Journal of Cell Science《细胞科学杂志》119，605-614中发表的文章)。通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活动所产生的所述的3-磷酸化的磷脂能够与所述的蛋白质激酶B(PKB)中的血小板-白细胞C激酶底物同源物(PH)结构域进行结合，引发蛋白质激酶B(PKB)向所述的细胞膜的迁移以及随后的蛋白质激酶B(PKB)的磷酸化作用。磷酸化的蛋白质激酶B(PKB)能够抑制诱导细胞凋亡的蛋白质，并且被认为能够在癌症的恶化过程中起到重要的作用，其中所述的诱导细胞凋亡的蛋白质例如是叉头框蛋白(FKHR)，Bad，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白质水解酶。所述的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)被划分为类型I-III，并且类型I被进一步的亚分类为类型Ia以及Ib。在这些同型体之中，类型Ia酶被认为能够在细胞的增殖作用中起到最为重要的作用，用以对生长因子-酪氨酸激酶途径的活化作用进行应答(参见Hayakawa等人于2006年在Bioorganic&Medicinal Chemistry《生物有机化学与药物化学》14，6847-6858中发表的文章)。在癌症中三种频繁的突变组成性的激活了磷酸肌醇3-激酶α(PI3Kα)并且，当在细胞中被进行表达时，它们能够驱动下游信号的致肿瘤性的转变以及慢性的活化作用，其中所述的驱动是通过例如蛋白质激酶B(PKB)、S6K以及4E bp1来实现的，上述分子是普遍存在于癌细胞之中的(参见Stephens等人于2005年在Current Opinion in Pharmacology《药理学的当代观点》5(4)357-365中发表的文章)。这样一来，磷酸肌醇(PI)3-激酶是有吸引力的靶向，用于进行增殖性疾病的治疗。
存在几种已知的磷酸肌醇(PI)3-激酶抑制剂，包括渥曼青霉素(Wwortmannin)以及LY294002。尽管渥曼青霉素是一种有效的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂并且具有低纳摩的IC50值，其具有低的体内抗肿瘤活性(参见Hayakawa等人(于2006年)在Bioorg Med Chem《生物有机化学与药物化学》14(20)，6847-6858中发表的文章)。近来，已经报道了一组由吗啉取代的喹唑啉、吡啶并嘧啶以及噻吩嘧啶化合物能够有效的抑制磷酸肌醇(PI)3-激酶p110α(参见Hayakawa在6847-6858中发表的文章)。口服剂量的吗啉取代的噻吩嘧啶化合物(GDC-0941)已经表现出对成胶质细胞瘤异种移植物的体内肿瘤抑制作用(参见Folkes等人于2008年在Journal of Medicinal Chemistry《药物化学杂志》51，5522-5532中发表的文章)。下述公开文献中公开了一系列的基于噻吩嘧啶、吡啶并嘧啶以及喹唑啉的磷酸肌醇(PI)3-激酶抑制剂：WO 2008/073785；WO 2008/070740；WO 2007/127183；U.S.专利公开文献20080242665。
Figure BPA00001426547100031
组蛋白的乙酰基化作用是一种可逆的修饰作用，可以通过一种酶的家族的催化来实现脱乙酰基化作用，所述的酶家族被称为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是通过存在于人类中的18个基因来呈递的并且被划分为四种截然不同的类型(参见2004年在J Mol Biol《分子生物学杂志》338：1，17-31中发表的文章)。在哺乳动物中类型I的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)(组蛋白脱乙酰基酶1-3，以及组蛋白脱乙酰基酶8)涉及到酵母RPD3组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，类型2的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)(组蛋白脱乙酰基酶4-7，组蛋白脱乙酰基酶9以及组蛋白脱乙酰基酶10)涉及到酵母HDA1，类型4(组蛋白脱乙酰基酶11)，以及类型3(一种截然不同的类型，涵盖了涉及到酵母Sir2的沉默调节蛋白sirtuins)。
Csordas于1990年在Biochem.J.《生物化学杂志》286：23-38中发表的文章中教导了组蛋白需要经受N-末端赖氨酸残基上的ε-氨基基团的翻译后的乙酰基化作用，这是一种通过组蛋白乙酰基转移酶(HAT1)进行催化的反应。乙酰基化作用能够抑制所述的赖氨酸侧链上的阳性电荷，并且被认为能够对染色质的结构产生影响。的确，通过组蛋白的高度乙酰基化作用能够增强转录因子与染色质模板的接触，并且在所述染色体组的转录沉默区域内已经发现了乙酰基化不足的组蛋白H4的富集(参见Taunton等人于1996年在Science《科学》272：408-411中发表的文章)。在所述的肿瘤抑制性基因的情形中，由于组蛋白的修饰作用而引起的转录沉默能够导致致肿瘤性的转化以及癌症。
当前，临床研究者已经对几种类型的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂进行了评价。例子包括羟肟酸衍生物，辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)，PXD101以及LAQ824，它们目前正处于所述的临床研发中。在所述的苯甲酰胺类型的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂中，MS-275，MGCD0103以及CI-994已经到达了临床试验阶段。Mourne等人(美国癌症研究学会AACR于2005年发表的摘要#4725)证明了对苯甲酰胺所进行的硫苯基的修饰作用显著的增强了组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)所具有的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制性活性。
哺乳动物雷帕霉素(Rapamycin)靶向蛋白(mTOR)是一种信号蛋白，它是多种信号途径的下游，包括所述的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白质激酶(Akt)途径。经由哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)的细胞信号作用能够对各种各样的细胞应答进行控制，包括对营养素以及生长因子的应答。目前哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)抑制剂已经被用于临床使用中，用来对移植的排斥作用进行预防。然而，所述的这些化合物所具有的使肿瘤收缩的能力建议出了它们可以作为抗癌症试剂的潜在的用途。所述的哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)抑制剂在癌症细胞上所发挥的作用可能起因于所述的磷酸肌醇3(PI3)/蛋白质激酶(Akt)途径的抑制作用。哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)的抑制作用同样能够降低血管内皮生长因子(VEGF)的水平，导致一种抗血管增生的作用，其中所述的抗血管增生作用可能同样促进了肿瘤的收缩作用。近来的研究表明，对存在于所述的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白质激酶(Akt)途径中的多种靶向所产生的抑制作用能够提供提高的抗肿瘤的活性。因此，能够同时对磷酸肌醇3-激酶(PI3K)以及哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)进行抑制的化合物是所期望的。
已经利用这样一种组合的途径对某些癌症进行了有效的治疗，然而，使用细胞毒素药物的鸡尾酒治疗方案通常会受到剂量限制性毒性以及药物-药物间的相互作用的限制。分子靶向药物的最新发展已经提供了新的途径用以对癌症进行组合治疗，它能够允许同时使用多种靶向试剂，或者将这些新的治疗方法与标准的化学治疗剂或者放射性疗法进行组合，用以在不达到剂量限制性毒性的前提下改善结果。然而，目前，使用这样的组合物的能力被限制在下述的药物中，所述的药物能够表现出兼容性的药理学以及药物动力学性质。除此之外，与相应的单一试剂的试验相比，用以对组合治疗所具有的安全性以及有效性进行证明的所述调节性需求可能更为昂贵并且冗长。一旦被批准，组合的策略同样可能关系到患者成本的增加，以及降低的患者顺从度，这是因为其需要更为复杂的给药方案。
发明概述
本发明涉及到基于去氮嘌呤、噻吩嘧啶以及呋喃嘧啶的衍生物以及它们在治疗磷酸肌醇3-激酶(PI3K)相关性疾病以及障碍中的用途，其中所述的去氮嘌呤、噻吩嘧啶以及呋喃嘧啶具有锌结合半族，所述的疾病以及障碍例如是癌症。本发明中所述的化合物可能进一步的作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)或者基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂来发挥作用，这是凭借它们所具有的结合锌离子的能力来实现的。令人惊奇的是，这些化合物能够在多个治疗靶向上具有活性并且能够有效的用于治疗疾病。此外，在某些情形中更为令人惊奇的是已经发现了当与分别具有所述的磷酸肌醇(PI)3-激酶以及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的单独分子的组合所具有的活性相比时，所述的化合物具有增强的活性。换句话说，与所述的磷酸肌醇(PI)3-激酶相比，所述的磷酸肌醇(PI)3-激酶以及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂在一个分子中所进行的组合能够提供一种协同作用。在另外一种实施方式中，本发明中所述的某些化合物除了具有磷酸肌醇(PI)3-激酶以及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的活性之外，同样能够对哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)产生抑制。
因此，本发明中的一个方面提供了一种化合物，所述的化合物具有下述的一般结构式(I)：
Figure BPA00001426547100061
或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐或者前体药物，
其中
Figure BPA00001426547100062
代表一个单键或者双键；
q，r以及s各自独立的为0或者1，其中q，r以及s中至少一个是1；优选的，q，r以及s中有一个是1并且其余的为0；
n是0，1，2，3或者4；
p是0，1或者2，优选的是0或者1；
t是0或者1；优选的，当s是1时，t是0；
X以及Y各自独立的为CR1，N(R8)，S或者O；其中当X以及Y中的一个是CR1时，另外一个是N(R8)，S或者O；优选的X是S并且Y是CR1；
G1是CR1，S，O，NR10或者NS(O)2R10；
G2是被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的异芳基或者，被取代的或者未被取代的杂环；
G3是被取代的或者未被取代的C1-C8烷基，被取代的或者未被取代的C2-C8烯基或者被取代的或者未被取代的C2-C8炔基；
每一个R8各自独立的为氢，乙酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族；
R1以及R2中的每一个是空键或者各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；
Ra为任选被取代的烷基，任选被取代的芳基或者任选被取代的异芳基；
Rb为氢，任选被取代的烷基，任选被取代的芳基或者任选被取代的异芳基；
或者Ra与Rb与连接它们的所述的氮原子一同形成了一个任选被取代的杂环基团；
R10选自氢，羟基，氨基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；优选的R10是氢，乙酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族；
B是一个连接物；并且
C选自
(a)
Figure BPA00001426547100081
其中W是O或者S；J是O，NH或者NCH3；并且R31是氢或者是低级烷基；
(b)
Figure BPA00001426547100082
其中W是O或者是S；Y2是空键，N，或者CH；Z是N或者CH；R32以及R34各自独立的为氢，羟基，脂肪族基团，假如R32以及R34都是空键，R32或者R34中的一个必须为羟基并且如果Y2是空键，R34必须为羟基；并且R33是氢或者是脂肪族基团；
(c)其中W是O或者是S；Y1以及Z1各自独立的为N，C或者CH；并且
(d)其中Z，Y2，以及W是之前所定义的；R11以及R12各自独立的选自氢或者脂肪族；R21，R22以及R23各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；
在另外一种实施方式中，R1以及R2中的每一个各自独立的是空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；芳基烷基，被取代的芳基烷基，异芳基烷基，被取代的异芳基烷基，杂环烷基或者被取代的杂环烷基。
本发明中的另外一个方面提供了用以抑制磷酸肌醇(PI)3激酶活性的方法，所述的方法是通过下述方式来实现的：将一种磷酸肌醇(PI)3激酶与一种有效的抑制性剂量的结构式I所示的化合物进行接触，或者是上述化合物的立体异构体，几何学异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢产物，或者药物学可接受性的盐或者前体药物。
发明的详细描述
在本发明所述的化合物的第一种实施方式中，是上文中所描述的由结构式(I)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，前体药物以及溶剂化物。
在一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由结构式(II)或者结构式(III)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物：
Figure BPA00001426547100101
其中
Figure BPA00001426547100102
代表着一个单键或者双键并且G1，G2，G3，R1，R2，X，Y，n，p，q，r，s，B以及C如上文中所定义。优选的，在结构式(III)中，q是1并且r是0。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(IV)或者结构式(V)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，以及前体药物：
其中
Figure BPA00001426547100111
代表着一个单键或者双键；G1，G2，R1，R2，R8，n，p，q，r，s，B以及C如上文中所定义；并且G4是NR8，S或者O，优选的为S。优选的G1是O。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(VI)或者结构式(VII)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，以及前体药物：
Figure BPA00001426547100112
其中
Figure BPA00001426547100113
代表着一个单键或者双键；G1，G4，R1，R2，R8，n，p，q，r，s，B以及C如上文中所定义；m是0，1，2或者3；m是0，1，2或者3；并且R3选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(VIII)或者结构式(IX)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，以及前体药物：
其中
Figure BPA00001426547100122
代表着一个单键或者双键；G1，G4，R1，R2，R3，R8，n，m，p，q，s，B以及C如上文中所定义；并且o是1，2，3或者4。
在结构式I、II、IV、V、VI以及VII所示的化合物所具有的优选实施方式中，q以及r是0并且s是1。在另外一种优选的实施方式中，q是1同时r以及s是0。在另外一种优选的实施方式中，q以及s是0并且r是1。
在结构式III所示的化合物所具有的优选实施方式中，r是0并且q是1。
在结构式VIII以及IX所示的化合物所具有的优选实施方式中，q是1并且s是0。
在一种优选的实施方式中，B是一个C1-C8烷基，其中一个或者多个CH2任选的被O，S，SO2，NR8或者-CONH-进行了取代，C是-C(O)N(H)OH，并且G1是-O。在另外一种优选的实施方式中，B是一个C1-C8烷基，其中一个或者多个CH2任选的被O，S，SO2，NR8或者-CONH-进行了取代，C是-C(O)N(H)OH，并且G1是-NS(O)2CH3。在另外一种优选的实施方式中，B是一个芳基，异芳基，C1-C10烷基芳基，C1-C10烷基异芳基基团，C1-C10烷基杂环芳基，C1-C10烷基杂环异芳基，C1-C10烷基杂环芳基-C1-C10烷基，或者C1-C10烷基杂环异芳基-C1-C10烷基基团，其中一个或者多个CH2任选的被O，S，SO2，NR8或者-CONH-进行了取代，C是-C(O)N(H)OH，并且G1是-O或者是-NS(O)2CH3。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(X)或者结构式(XI)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐或者前体药物：
Figure BPA00001426547100131
其中
Figure BPA00001426547100132
代表着一个单键或者双键；G1，G2，G4，Ra，Rb，R1，R2，n，p，q，s，B以及C如上文中所定义；并且o是1，2，3或者4。在优选的实施方式中，G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡啶并吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或者苯并咪唑基。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(XII)或者结构式(XIII)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐或者前体药物：
其中
Figure BPA00001426547100142
代表着一个单键或者双键；G1，G4，Ra，Rb，R1，R2，R3，R8，n，p，q，s，B以及C如上文中所定义；m是0，1，2或者3；并且o是1，2，3或者4。
在结构式X-XIII所示的所述化合物所具有的优选实施方式中，q是0并且s是1。在另外一种优选的实施方式中，q是1并且s是0。在一种优选的实施方式中，B是一个C1-C8烷基，其中一个或者多个CH2任选的被O，S，SO2，NR8或者-CONH-进行了取代，C是-C(O)N(H)OH，并且G1是-O。在另外一种优选的实施方式中，B是一个C1-C8烷基，其中一个或者多个CH2任选的被O，S，SO2，NR8或者-CONH-进行了取代，C是-C(O)N(H)OH，并且G1是-NS(O)2CH3。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式XIV以及结构式XV所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐或者前体药物：
Figure BPA00001426547100151
其中G1，G2，n，p，B，C，R1以及R2如上文中所定义。在优选的实施方式中，G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡啶并吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或者苯并咪唑基。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式XVI以及结构式XVII所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐或者前体药物：
Figure BPA00001426547100152
其中G1，n，m，p，B，C，R1，R2，R3以及R8如上文中所定义。
在结构式IX-XVII所示的所述化合物所具有的优选实施方式中，其中B是一个C1-C8烷基，其中一个或者多个CH2任选的被O，S，SO2，NR8，-CONH-，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环或者被取代的杂环基团进行了取代，C是-C(O)N(H)OH，并且G1是-O。在另外一种优选的实施方式中，B是一个C1-C8烷基，其中一个或者多个CH2任选的被O，S，SO2，NR8，-CONH-，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环或者被取代的杂环基团进行了取代，，C是-C(O)N(H)OH，并且G1是-NS(O)2CH3。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式XVIII或者结构式XIX所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物：
Figure BPA00001426547100161
其中n，m，p，B，C，R1，R2，R3以及R8如上文中所定义。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式XX所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物：
Figure BPA00001426547100171
其中n，p，Y2，W，Z，G1，G4，G2，R1，R2，R3，R32，R3 3以及R34如上文中所定义；M1是空键，O，S，NR8，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，异芳基，杂环，SO，SO2或者C＝O；M2是空键，C1-C6烷基，O，NR8，杂环，芳基，异芳基，或者C＝O；M3是空键，O，NR8，S，SO，SO2，CO，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，异芳基，或者是杂环；M4是空键，O，NR8，异芳基，杂环或者芳基；并且M5是空键，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，异芳基，杂环或者芳基。在优选的实施方式中，G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡啶并吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或者苯并咪唑基。在更为优选的实施方式中，G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡咯基或者苯并咪唑基。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(XXI)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物：
Figure BPA00001426547100181
其中n，m，p，Y2，W，Z，G1，G4，R1，R2，R3，R8，R32，R33，R34以及M1-M5如上文中所定义。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(XXII)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物：
Figure BPA00001426547100182
其中G1，G2，G4，n，p，R1，R2以及R3如上文中所定义；t，v以及w各自独立的为0，1，2或者3；u是0，1，2，3，4，5，6，7或者8；G5是空键，C1-C8烷基或者是一个被阻断的C1-C8烷基，其中所述的烷基是利用下述基团中的一种或者多种进行阻断的：O，S，S(O)，N(R8)，或者C(O)；优选的G5是-N(R8)-C1-C4烷基，t是1并且u是0。
G6选自CR1或者NR8，其中R1以及R8如上文中所定义；
G7选自-CR1，-NR8，S或者O其中R1以及R8如上文中所定义；或者
G7选自-C(R1)2，以及-N；R5以及R6各自独立的选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。在优选的实施方式中，G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡啶并吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或者苯并咪唑基。在更为优选的实施方式中，G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡咯基或者苯并咪唑基。优选的，当G7是CR1或者N时，所述的嘧啶环直接与G7进行了结合。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式XXIII所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物：
Figure BPA00001426547100201
其中G1，G4，n，m，p，R1，R2，R3，R8，t，v，w，u，G5，G6，以及G7如上文中所定义。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(XXIV)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物：
Figure BPA00001426547100202
其中G1，G2，G4，G5，n，p，w，y，R1，R2，R3以及R6如上文中所定义。在优选的实施方式中，G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡啶并吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或者苯并咪唑基。在更为优选的实施方式中，G1是O，G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吲唑基，吡咯基或者苯并咪唑基。G5是-N(R8)-C1-C4烷基并且u是0。
在另外一种实施方式中，本发明中所述的化合物是由如下文中所描述的结构式(XXV)所表示的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，以及前体药物：
Figure BPA00001426547100211
在由结构式I，II，III，IV，V，X，XI，XIV，XV，XVIII，XX，XXII以及XXIV所示的化合物所具有的更为优选的实施方式中，G2选自下述的组中：
Figure BPA00001426547100212
优选的在这些基团中，m是1并且R3是羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，例如乙酰基氨基，或者甲基氨基。在另外一种优选的实施方式中，G2选自如下文中所示的组中：
Figure BPA00001426547100221
其中R3，R8以及m如上文中所定义。
在由结构式I，II，III，IV，V，X，XI，XIV，XV，XVIII，XX，XXII以及XXIV所示的化合物所具有的某些优选的实施方式中，G2是任选被取代的单芳基或者单异芳基基团。在更为优选的实施方式中，G2是苯基，吡啶基，嘧啶基或者吡咯基，上述基团具有一个或者多个取代基，所述的取代基包括但不局限于羟基，羟基甲基，氨基以及被取代的氨基；G1是O，G5是-N(R8)-C1-C4烷基并且u是0。例如，G2可以是苯基，吡啶基，嘧啶基或者吡咯基，上述基团被一个羟基、羟基甲基、乙酰基氨基、氨基或者甲基氨基基团进行了取代。这样的化合物对于哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)、以及磷酸肌醇3(PI3)激酶和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)而言具有显著的抑制性活性。
对于C而言最为优选的实施方式是：
Figure BPA00001426547100222
其中R33选自氢以及低级烷基。
在一种优选的实施方式中，所述的二价的B是一个直接的键或者是直链的或者支链的、被取代的或者未被取代的烷基，被取代的或者未被取代的烯基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，异芳基烷基，异芳基烯基，异芳基炔基，杂环烷基，杂环烯基，杂环炔基，芳基，异芳基，杂环，环烷基，环烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基异芳基烷基，烷基异芳基烯基，烷基异芳基炔基，烯基异芳基烷基，烯基异芳基烯基，烯基异芳基炔基，炔基异芳基烷基，炔基异芳基烯基，炔基异芳基炔基，烷基杂环烷基，烷基杂环烯基，烷基杂环炔基，烯基杂环烷基，烯基杂环烯基，烯基杂环炔基，炔基杂环烷基，炔基杂环烯基，炔基杂环炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基异芳基，烯基异芳基，或者炔基异芳基，其中一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止，所述的基团是：O，S，S(O)，SO2，N(R8)，C(O)，被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的异芳基，被取代的或者未被取代的杂环；这样的二价的B连接物包括但不局限于：烷基，烯基，炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基杂环芳基，烷基杂环芳基烷基，烷基杂环异芳基，烷基杂环异芳基烷基，烷氧基芳基，烷基氨基芳基，烷氧基烷基，烷基氨基烷基，烷基杂环烷基，烷基异芳基烷基，烷基氨基，N(R8)烯基，N(R8)炔基，N(R8)烷氧基烷基，N(R8)烷基氨基烷基，N(R8)烷基氨基羰基，N(R8)烷基芳基，N(R8)烯基芳基，N(R8)炔基芳基，N(R8)烷氧基芳基，N(R8)烷基氨基芳基，N(R8)环烷基，N(R8)芳基，N(R8)异芳基，N(R8)杂环烷基，N(R8)烷基杂环烷基，烷氧基，O-烯基，O-炔基，O-烷氧基烷基，O-烷基氨基烷基，O-烷基氨基羰基，O-烷基芳基，O-烯基芳基，O-炔基芳基，O-烷氧基芳基，O-烷基氨基芳基，O-环烷基，O-芳基，O-异芳基，O-杂环烷基，O-烷基杂环烷基，C(O)烷基，C(O)-烯基，C(O)炔基，C(O)烷基芳基，C(O)烯基芳基，C(O)炔基芳基，C(O)烷氧基烷基，C(O)烷基氨基烷基，C(O)烷基氨基羰基，C(O)环烷基，C(O)芳基，C(O)异芳基，C(O)杂环烷基，CON(R8)，CON(R8)烷基，CON(R8)烯基，CON(R8)炔基，CON(R8)烷基芳基，CON(R8)烯基芳基，CON(R8)炔基芳基，CON(R8)烷氧基烷基，CON(R8)烷基氨基烷基，CON(R8)烷基氨基羰基，CON(R8)烷氧基芳基，CON(R8)烷基氨基芳基，CON(R8)环烷基，CON(R8)芳基，CON(R8)异芳基，CON(R8)杂环烷基，CON(R8)烷基杂环烷基，N(R8)C(O)烷基，N(R8)C(O)烯基，N(R8)C(O)-炔基，N(R8)C(O)烷基芳基，N(R8)C(O)烯基芳基，N(R8)C(O)炔基芳基，N(R8)C(O)烷氧基烷基，N(R8)C(O)烷基氨基烷基，N(R8)C(O)烷基氨基羰基，N(R8)C(O)烷氧基芳基，N(R8)C(O)烷基氨基芳基，N(R8)C(O)环烷基，N(R8)C(O)芳基，N(R8)C(O)异芳基，N(R8)C(O)杂环烷基，N(R8)C(O)烷基杂环烷基，NHC(O)NH，NHC(O)NH-烷基，NHC(O)NH-烯基，NHC(O)NH-炔基，NHC(O)NH-烷基芳基，NHC(O)NH-烯基芳基，NHC(O)NH-炔基芳基，NHC(O)NH-烷氧基芳基，NHC(O)NH-烷基氨基芳基，NHC(O)NH-环烷基，NHC(O)NH-芳基，NHC(O)NH-异芳基，NHC(O)NH-杂环烷基，NHC(O)NH-烷基杂环烷基，S-烷基，S-烯基，S-炔基，S-烷氧基烷基，S-烷基氨基烷基，S-烷基芳基，S-烷基氨基羰基，S-烷基芳基，S-炔基芳基，S-烷氧基芳基，S-烷基氨基芳基，S-环烷基，S-芳基，S-异芳基，S-杂环烷基，S-烷基杂环烷基，S(O)烷基，S(O)烯基，S(O)炔基，S(O)烷氧基烷基，S(O)烷基氨基烷基，S(O)烷基氨基羰基，S(O)烷基芳基，S(O)烯基芳基，S(O)炔基芳基，S(O)烷氧基芳基，S(O)烷基氨基芳基，S(O)环烷基，S(O)芳基，S(O)异芳基，S(O)杂环烷基，S(O)烷基杂环烷基，S(O)2烷基，S(O)2烯基，S(O)2炔基，S(O)2烷氧基烷基，S(O)2烷基氨基烷基，S(O)2烷基氨基羰基，S(O)2烷基芳基，S(O)2烯基芳基，S(O)2炔基芳基，S(O)2烷氧基芳基，S(O)2烷基氨基芳基，S(O)2环烷基，S(O)2芳基，S(O)2异芳基，S(O)2杂环烷基，S(O)2烷基杂环烷基，S(O)2杂环烷基，S(O)2杂环烯基，S(O)2杂环炔基，SO2NH，SO2NH-烷基，SO2NH-烯基，SO2NH-炔基，SO2NH-烷基芳基，SO2NH-烯基芳基，SO2NH-炔基芳基，SO2NH-环烷基，SO2NH-芳基，SO2NH-异芳基，SO2NH-杂环烷基，SO2NH-烷基杂环烷基，烷基芳氧基烷氧基，烷基芳氧基烷基氨基，烷基芳基氨基烷氧基，烷基芳基氨基烷基氨基，烷基芳基烷基氨基烷氧基，烷基芳基烷基氨基烷氧基，烯基芳氧基烷氧基，烯基芳氧基烷基氨基，烯基芳基氨基烷氧基，烯基芳基氨基烷基氨基，烯基芳基烷基氨基烷氧基，烯基芳基烷基氨基烷基氨基。
在一种更为优选的实施方式中，B是一个直链的烷基，烯基，炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，异芳基烷基，异芳基烯基，异芳基炔基，杂环烷基，杂环烯基，杂环炔基，芳基，异芳基，杂环，环烷基，环烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基异芳基烷基，烷基异芳基烯基，烷基异芳基炔基，烯基异芳基烷基，烯基异芳基烯基，烯基异芳基炔基，炔基异芳基烷基，炔基异芳基烯基，炔基异芳基炔基，烷基杂环烷基，烷基杂环烯基，烷基杂环炔基，烯基杂环烷基，烯基杂环烯基，烯基杂环炔基，炔基杂环烷基，炔基杂环烯基，炔基杂环炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基异芳基，烯基异芳基，或者炔基异芳基。一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止，所述的基团是：-O-，-N(R8)-，-C(O)-，-C(O)N(R8)-，或者-C(O)O-。优选的，所述的C基团经由一个脂肪半族与B进行了连接，其中所述的脂肪半族存在于所述的B之中。
在一种实施方式中，所述的连接物B具有1-24个原子，优选的具有4-24个原子，优选的具有4-18个原子，更为优选的具有4-12个原子，并且最为优选的具有大约4-10个原子。
在一种优选的实施方式中，B选自直链的C1-C10烷基，C1-C10烯基，C1-C10炔基，C1-C10烷氧基，烷氧基C1-C10烷氧基，C1-C10烷基氨基，烷氧基C1-C10烷基氨基，C1-C10烷基羰基氨基，C1-C10烷基氨基羰基，芳氧基C1-C10烷氧基，芳氧基C1-C10烷基氨基，芳氧基C1-C10烷基氨基羰基，C1-C10-烷基氨基烷基氨基羰基，C1-C10烷基(N-烷基)氨基烷基-氨基羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基羰基氨基烷基氨基，烷基(N-烷基)氨基烷基氨基，(N-烷基)烷基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基烷基，烷基氨基烷基氨基烷基，烷基哌嗪基烷基，哌嗪基烷基，烷基哌嗪基，烯基芳氧基C1-C10烷氧基，烯基芳基氨基C1-C10烷氧基，烯基芳基烷基氨基C1-C10烷氧基，烯基芳氧基C1-C10烷基氨基，烯基芳氧基C1-C10烷基氨基羰基，哌嗪基烷基芳基，异芳基C1-C10烷基，异芳基C2-C10烯基，异芳基C2-C10炔基，异芳基C1-C10烷基氨基，异芳基C1-C10烷氧基，异芳氧基C1-C10烷基，异芳氧基C2-C10烯基，异芳氧基C2-C10炔基，异芳氧基C1-C10烷基氨基，异芳氧基C1-C1 0烷氧基。在所述的最为优选的实施方式中，所述的C基团经由一个脂肪半族碳链、一个芳基基团或者一个异芳基基团与B进行连接，其中所述的脂肪半族碳链、芳基基团或者异芳基基团是存在于B之中的。
在一种特别优选的实施方式中，B是一个芳基，异芳基，C1-C10-烷基芳基，C1-C10-烷基异芳基基团，C1-C10-烷基杂环芳基，C1-C10-烷基杂环异芳基，C1-C10-烷基杂环芳基-C1-C10-烷基，或者C1-C10-烷基杂环异芳基-C1-C10-烷基基团。
应当被理解的是，烷基，烯基，炔基，芳基，异芳基，环烷基，杂环以及类似的基团可以被进行进一步的取代。
在由结构式I-XIX所示的所述化合物所具有的某些实施方式中，B选自下述的组中：
Figure BPA00001426547100271
Figure BPA00001426547100281
在另外一种实施方式中，B是
Figure BPA00001426547100282
在前述的结构式中，d以及e各自独立的为0，1，2，3，4，5，6，7或者8；并且R100是氢或者是选自由下述基团所组成的组中：C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，以及C3-C8环烷基。优选的烷基基团是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH3，-C(CH3)2CH3，-C(CH3)3。优选的，R100是氢或者是甲基。
根据本发明，代表性的化合物是那些选自下文中的表格A中的化合物，或者是这些化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，以及前体药物。
表格A
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本发明进一步提供了用于预防或者治疗疾病或者病症的方法，其中所述的疾病或者病症涉及到细胞的异常增殖，分化或者存活。在一种实施方式中，本发明进一步提供了本发明中所述的一种或者多种化合物用于制备药物制剂的用途，其中所述的药物制剂用于终止或者减轻疾病，所述的疾病涉及到细胞的异常增殖，分化或者存活。在优选的实施方式中，所述的疾病是癌症。在一种实施方式中，本发明涉及一种为需要接受治疗的宿主治疗癌症的方法，所述的方法包括为所述的宿主施用治疗有效剂量的本发明所述的化合物。
所述的术语“癌症”指的是由恶性新生细胞的增殖作用而引发的任何癌症，例如肿瘤，赘生物，恶瘤，肉瘤，白血病，淋巴瘤以及类似的癌症。例如，癌症包括，但不局限于，间皮瘤，白血病以及淋巴瘤例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，非皮肤外周T细胞淋巴瘤，淋巴瘤相关性人类T细胞淋巴营养病毒(HTLV)例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)，B细胞淋巴瘤，急性非淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，急性骨髓性白血病，淋巴瘤，以及多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤，急性淋巴性白血病(ALL)，慢性淋巴性白血病(CLL)，霍奇金氏淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，成人T细胞白血病淋巴瘤，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，或者肝细胞癌。进一步的例子包括骨髓异常增生综合症，儿童固体肿瘤例如脑瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肾母细胞瘤，骨瘤，以及软组织肉瘤，常见的成人固体肿瘤例如头颈部癌症(例如，口部，喉部，鼻咽部以及食道部)，泌尿生殖器癌症(例如，前列腺，膀胱，肾脏，子宫，卵巢，睾丸)，肺癌(例如，小细胞癌以及非小细胞癌)，乳腺癌，胰腺癌，恶性黑素瘤以及其他皮肤癌，胃癌，脑瘤，涉及到痣样基底细胞癌综合症的肿瘤(例如，成神经管细胞瘤，脑膜瘤，等等)，以及肝癌。可以利用所述的主题化合物进行治疗的癌症的其他范例性的形式包括，但不局限于，骨骼或者平滑肌癌症，胃癌，小肠癌，直肠癌，唾液腺癌，子宫内膜癌，肾上腺癌，肛门癌，直肠癌，副甲状腺癌，以及垂体癌。
可以使用本发明中所描述的所述化合物对其进行有效的预防、治疗以及研究的其他癌症是，例如，结肠癌，家族性腺瘤性息肉病癌以及遗传性非息肉型结肠直肠癌，或者恶性黑素瘤。进一步的，癌症包括，但不局限于，唇癌，喉癌，喉咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺癌(骨髓性以及乳突状甲状腺癌)，肾癌，肾脏软组织癌，子宫颈癌，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，睾丸癌，泌尿器癌，恶性黑素瘤，脑瘤例如胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，成神经管细胞瘤，外周神经外胚层肿瘤，胆囊癌，支气管癌，多发性骨髓瘤，基底细胞癌，畸胎瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜恶性黑素瘤，精原细胞瘤，横纹肌肉瘤，脑咽瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，尤文氏(Ewing)肉瘤，以及浆细胞瘤。在本发明中的一个方面，本发明提供了本发明中所述的一种或者多种化合物用于制备治疗癌症的药物制剂的用途。
在一种实施方式中，本发明包括本发明中所述的一种或者多种化合物用于制备药物制剂的用途，其中所述的药物制剂能够防止细胞发生进一步的异常增殖，分化，或者存活。例如，本发明中所述的化合物能够有效的用于防止肿瘤发生尺寸上的增长或者防止肿瘤达到转移性的状态。可以施用所述的主题化合物来终止所述癌症的恶化或者发展，或者诱导肿瘤的细胞凋亡或者抑制肿瘤的血管增生。除此之外，本发明包括所述的主题化合物用于防止癌症的复发的用途。
本发明进一步的包含对细胞增殖性障碍的治疗或者预防，其中所述的细胞增殖性障碍是例如增生，发育异常以及癌前损伤。发育异常是病理学者在活组织切片检查中能够识别出来的最早形式的癌前损伤。可以施用所述的主题化合物，其目的在于防止所述的增生，发育异常或者癌前损伤发生持续扩张或者发生癌变。癌前损伤的例子可以发生在皮肤，食管组织，乳房以及子宫颈上皮内组织中。
“组合治疗”包括将所述的主题化合物的施用与其他生物活性成分(例如，但不局限于，另外一种不同的抗肿瘤试剂)以及非药物治疗(例如，但不局限于，外科手术或者放射性治疗)进行进一步的组合。例如，可以将本发明中所述的化合物与其他的药物学活性化合物进行组合使用，优选那些能够增强本发明所述化合物所具有的功效的化合物。本发明中所述的化合物可以与所述的其他药物的治疗同时施用(以一种单一制剂的形式或者以单独的制剂形式)或者依次进行施用。一般而言，一种组合治疗设想的是在一个治疗周期或者治疗的过程中进行两种或者多种药物的施用。
在本发明中的一个方面，可以将所述的主题化合物与一种或者多种单独的试剂进行组合施用，其中所述的单独的试剂能够对在各种不同的疾病状态中涉及到的蛋白质激酶进行调节。这样的激酶的例子包括，但不局限于：丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，受体酪氨酸特异性激酶以及非受体酪氨酸特异性激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶包括有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，减数分裂特异性激酶(MEK)，RAF以及极光激酶。受体激酶家族的例子包括表皮生长因子受体(EGFR)(例如，人类表皮生长因子受体2(HER2)/neu，人类表皮生长因子受体3，人类表皮生长因子受体4，ErbB，ErbB2，ErbB3，ErbB4，Xmrk，DER，Let23)；成纤维细胞生长因子(FGF)受体(例如，成纤维细胞生长因子受体1，成纤维细胞生长因子受体2/BEK/CEK3，成纤维细胞生长因子受体3/CEK2，成纤维细胞生长因子受体4/TKF，角质细胞生长因子受体)；肝细胞生长/扩散因子受体(HGFR)(例如，MET，RON，SEA，SEX)；胰岛素受体(例如，胰岛素样生长因子1受体)；Eph(例如，CEK5，CEK8，EBK，ECK，EEK，EHK-1，EHK-2，ELK，EPH，ERK，HEK，MDK2，MDK5，SEK)；Axl(例如，Mer/Nyk，Rse)；RET；以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)(例如，血小板衍生生长因子α受体，血小板衍生生长因子β受体，集落刺激因子(CSF)1受体/FMS，干细胞生长因子(SCF)受体/C-KIT，血管内皮生长因子(VEGF)受体/FLT，NEK/FLK1，FLT3/FLK2/STK-1)。非受体酪氨酸激酶家族包括，但不局限于，BCR-ABL(例如，p43ab1，ARG)；BTK(例如，ITK/EMT，TEC)；CSK，FAK，FPS，JAK，SRC，BMX，FER，CDK以及SYK。
在本发明中的另外一个方面，可以将所述的主题化合物与一种或者多种单独的试剂进行组合施用，其中所述的单独的试剂能够对非激酶的生物学靶向或者过程进行调节。这样的靶向包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，DNA甲基转移酶(DNMT)，热休克蛋白(例如热休克蛋白90)，以及蛋白体。
在一种优选的实施方式中，可以将主题化合物与抗肿瘤试剂(例如，小分子，单克隆抗体，反义RNA，以及融合蛋白)进行组合，其中所述的抗肿瘤试剂能够抑制一种或者多种生物学靶向，其例如是伏力诺他(Zolinza)，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)，Tykerb(拉帕替尼)，格列卫(Gleevec)，索坦(Sutent)，扑瑞赛(Sprycel)，多吉美(Nexavar)，索拉非尼(Sorafinib)，CNF2024，RG108，BMS387032，Affinitak，阿瓦斯汀(Avastin)，赫塞汀(Herceptin)，艾比特斯(Erbitux)，AG24322，PD325901，ZD6474，PD184322，Obatodax，ABT737以及AEE788。这样的组合能够增强治疗效应，所得到的治疗效应超过了由所述的任何一种试剂单独取得的效应，并且能够防止或者延缓所述的抗性突变变体的出现。
在某些优选的实施方式中，将本发明中所述的化合物与一种化学治疗试剂进行组合施用。化学治疗试剂涵盖了存在于肿瘤学领域中的很大范围的治疗方法。这些试剂在所述疾病的各种不同的阶段被进行施用，其目的在于缩减肿瘤，摧毁在经过外科手术之后存留下来的剩余的癌细胞，诱导缓解作用，维持缓解作用和/或减轻与所述的癌症及其治疗相关的症状。这样的试剂的例子包括，但不局限于，烷基化试剂例如芥子气衍生物(二氯甲基二乙胺，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑，异环磷酰胺)，乙撑亚胺(噻替派，六甲基三聚氰胺)，烷基磺酸盐(白消安)，肼以及三嗪(六甲基嘧胺，甲基苄肼，达卡巴仁以及替莫唑胺)，亚硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀以及链脲霉素)，异环磷酰胺及其金属盐(卡铂，顺铂，以及奥沙利铂)；植物生物碱例如足叶草毒素(依托泊甙以及Tenisopide)，紫杉烷类(紫杉醇Paclitaxel以及多西他赛)，长春花生物碱(长春新碱，长春碱，长春地辛以及长春瑞滨)，以及喜数碱类似物(伊立替康以及拓扑替康)；抗肿瘤性抗生素例如色霉素(更生霉素以及普卡霉素)，蒽环类(多柔比星，道诺霉素，表柔比星，米托蒽醌，戊柔比星，以及伊达比星)，以及各种混杂的抗生素例如丝裂霉素，放线菌素以及博来霉素；抗代谢物例如叶酸拮抗剂(甲氨蝶呤，培美曲塞，雷替曲塞，氨蝶呤，嘧啶拮抗剂(5-氟尿嘧啶，氟尿苷，阿糖胞苷，卡培他滨，以及吉西他滨)，嘌呤拮抗剂(6-巯基嘌呤以及6-硫鸟嘌呤)以及腺苷脱氨酶抑制剂(克拉利宾，氟达拉滨，巯基嘌呤，氯法拉滨，硫鸟嘌呤，奈拉滨以及喷司他丁)；拓扑异构酶抑制剂例如拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康，拓扑替康)以及拓扑异构酶II抑制剂(安吖啶，依托泊甙，磷酸依托泊甙，teniposide)；单克隆抗体(阿仑单抗，吉妥珠单抗奥唑米星，利妥昔单抗，曲妥珠单抗，伊莫替康，西妥昔单抗，帕尼单抗，托西莫单抗，贝伐单抗)；以及各种混杂的抗肿瘤剂例如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)；肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)；酶(天冬酰胺酶以及培门冬酶)；抗微管试剂(雌氮芥)；以及类维生素A(视黄醛，异维A酸，维A酸(ATRA)。
在某些优选的实施方式中，将本发明所述的化合物与一种化学保护试剂进行组合施用。化学保护试剂的作用是保护所述的机体或者使所述化学治疗的副作用最小化。这样的试剂的例子包括，但不局限于，阿米福汀，美司那，以及右雷佐生。
在本发明中的一个方面，将所述的主题化合物与放射性治疗进行组合施用。放射物通常是从使用光子(x射线或者γ射线)放射或者例子放射的机器中进行内部传递(在癌症位点附近植入放射性原料)或者外部传递的。当所述的组合治疗中进一步包括放射性治疗时，所述的放射性治疗可以在任何适当的时机来执行，只要所述的治疗试剂以及放射性治疗的组合的共同作用能够得到有益的效果即可。例如，在适宜的情形下，当将所述的放射性治疗从所述的治疗剂的施用过程中临时移除时，仍然能够取得所述的有益效果，其中所述的移除或许是几天甚至是几周。
可以预期的是，可以将本发明中所述的化合物与一种免疫治疗试剂进行组合使用。免疫治疗的一种形式是通过在远离所述肿瘤的位点处施用一种疫苗组合物，从而产生一种起源于宿主的活性系统性肿瘤特异性免疫应答。已经提议使用各种不同类型的疫苗，包括经过分离的肿瘤抗原疫苗以及基因型抗独特型疫苗。另外一种方法是使用来自于需要接受治疗的宿主的肿瘤细胞，或者使用这些细胞的衍生物(在Schirrmacher等人(于1995年)在J.Cancer Res.Clin.Oncol.《癌症研究以及临床肿瘤学杂志》121：487中发表的文章中进行了评论)。在Hanna Jr等人的美国专利No.5484596中请求保护一种治疗可切除性癌从而防止其复发或者转移的方法，包括以外科手术的方法除去所述的肿瘤，使用胶原酶对所述的细胞进行分散，对所述的细胞进行照射，并且以大约107个细胞的至少三个连续剂量对所述的患者进行接种。
可以预期的是，可以将本发明中所述的化合物有利的与一种或者多种附属的治疗试剂进行联合使用。用于进行附属治疗的适合的试剂的例子包括5-羟色胺(HT)1激动剂，例如曲坦类(例如，舒马曲坦或者那拉曲坦)；腺苷A1激动剂；EP配位体；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)调节剂，例如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻滞剂(例如，拉莫三嗪)；P物质拮抗剂(例如，神经激肽(NK)1拮抗剂)；大麻类；对乙酰氨基酚或者非那西汀；5-脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；缓解病情抗风湿药(DMARD)(例如，甲氨蝶呤)；加巴喷丁及其相关化合物；三环类抗抑郁药(例如，阿密曲替林)；神经元稳定化抗癫痫药物；单胺能吸收抑制剂(例如，文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，例如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或者神经元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制剂；肿瘤坏死因子α的释放抑制剂或者活化抑制剂；抗体治疗，例如单克隆抗体治疗；抗病毒试剂，例如核苷抑制剂(例如，拉米夫定)或者免疫系统调节剂(例如，干扰素)；阿片样止痛剂；局部麻醉剂；刺激物，包括咖啡因；氢拮抗剂(例如，雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑)；抗酸剂(例如，氢氧化铝或者氢氧化镁)；排气剂(例如，二甲基硅油)；解充血药(例如，苯肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素，萘甲唑啉，塞洛唑啉，丙己君，或者左旋脱氧麻黄碱)；止咳药(例如，可待因，氢可酮，卡腊米芬，喷托维林，或者右美沙芬)；利尿剂，或者镇静剂类抗组胺剂或者非镇静剂类抗组胺剂。
基质金属蛋白酶(MMP)是一种锌依赖性的中性肽链内切酶家族，所述的中性肽链内切酶家族全部能够在本质上对所有的基质组分进行降解。在药物学的研发中具有超过20中基质金属蛋白酶调节试剂，其中将近一半是用于癌症的。多伦多大学的研究者已经报道了组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)能够调节基质金属蛋白酶(MMP)在3T3细胞中所具有的表达以及活性。特别的，曲古抑菌素A(TSA)对于组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制已经被表明能够防止肿瘤的发生以及转移，能够降低mRNA以及明胶酶A(基质金属蛋白酶2；IV型胶原酶)所具有的酶谱活性，其中所述的明胶酶A是一种基质金属蛋白酶，其本身被牵涉在肿瘤的发生以及转移中(参见Ailenberg M，Silverman M于2002年在Biochem Biophys Res Commun.《生物化学以及生物物理学研究通讯》298：110-115中发表的文章)。对所述的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)与基质金属蛋白酶之间(MMP)的关系进行了讨论的另外一篇近期的文章可以在Young D.A.等人于2005年在Arthritis Research&Therapy《关节炎的研究与治疗》7：503发表的文章中找到。进一步的，在所述的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂以及基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂之间存在的通用性是它们所具有的锌结合功能。因此，在本发明中的一个方面，本发明中所述的化合物可以作为基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂来进行使用，并且可以被用于治疗涉及基质金属蛋白酶(MMP)的调节异常或者与基质金属蛋白酶(MMP)的调节异常相关的障碍。已知所述的基质金属蛋白酶(MMP)的过表达以及活化能够诱导组织毁坏并且其同样与许多特异性的疾病相关，其中所述的特异性的疾病包括风湿性关节炎，牙周疾病，癌症以及动脉硬化症。
所述的化合物还可以被用来对包括、涉及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节异常、或者与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节异常相关的障碍进行治疗。已经已知或者已经暗示了有许多障碍至少在一定程度上受到组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)所具有的活性的调节，在所述的障碍中已知组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)所具有的活性在触发疾病的发作发面发挥了作用，或者已知所述的障碍的症状被组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂进行了缓解，或者已经表现出组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)对所述障碍的症状进行了缓解。预期能够顺应于本发明中所述的化合物的治疗的这种类型的障碍包括但不局限于下述障碍：抗增殖性障碍(例如，癌症)；神经元退行性疾病包括亨丁顿舞蹈症，聚谷氨酰胺疾病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏症，癫痫，纹状体黑质变性，进行性核上性麻痹，扭转性肌张力障碍，痉挛性斜颈以及运动功能障碍，家族性震颤，抽动秽语综合症，弥漫性莱维小体病，进行性核上性麻痹，匹克病，颅内出血，原发性脊侧索硬化，脊髓肌肉萎缩，肌萎缩性脊侧索硬化，肥大性间质性多发性神经病，色素性视网膜炎，遗传性视神经萎缩，遗传性痉挛性截瘫，进行性共济失调以及Shy-Drager特发性直立性低血压综合症；代谢性疾病包括2型糖尿病；眼部的退行性病变包括青光眼，与年龄相关的黄斑变性，Rubeotic glaucoma；炎性疾病和/或免疫系统障碍包括风湿性关节炎(RA)，骨关节炎，青少年慢性关节炎，移植物抗宿主疾病，银屑病，哮喘，脊柱关节病，克罗恩氏病，炎性肠疾病溃疡性大肠炎，酒精性肝炎，糖尿病，干燥综合症，多发性硬化症，强直性脊柱炎，膜状肾小球病，椎间盘源性疼痛，系统性红斑狼疮；涉及到血管增生的疾病包括癌症，银屑病，风湿性关节炎；心理性障碍包括双向疾病，精神分裂症，狂躁症，沮丧以及痴呆；心血管疾病包括心力衰竭，再狭窄以及动脉硬化症；纤维化疾病包括肝脏纤维化，囊肿性纤维化以及血管纤维瘤；传染性疾病包括真菌性感染，例如白假丝酵母菌，细菌性感染，病毒性感染，例如单纯疱疹病毒，原生动物性感染，例如疟疾，利什曼原虫性感染，布氏锥虫性感染，弓形体病以及球虫病以及造血性障碍包括地中海贫血症，贫血症以及镰刀细胞贫血症。
所述的化合物同样可以被用在一种障碍的治疗之中，其中所述的障碍参与了、涉及到哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)的调节异常或者与哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)的调节异常有关。哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)的调节异常已经被牵涉在或者已经表现出参与了各种不同的障碍。在某些情形中，哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)的活性参与了触发疾病的发作，而在其他的情形中，已经知晓或者已经表现出所述的症状可以被哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)的活性抑制剂进行缓解。这种类型的障碍可以预期能够顺从利用本发明中所述的化合物所进行的治疗，所述的障碍包括但不局限于癌症，包括乳腺癌，前列腺癌，肺癌，包括非小细胞肺癌以及小细胞肺癌，胰腺癌，多发性骨髓瘤，脑癌，包括多形性胶质母细胞瘤，恶性神经胶质瘤以及胶质肉瘤；皮肤癌，包括恶性黑素瘤；肾癌，包括肾细胞癌；胃癌，结肠直肠癌，结肠癌，淋巴瘤，白血病，卵巢癌，膀胱癌，子宫癌，子宫内膜癌以及胰岛细胞癌；再狭窄，动脉硬化症，骨障碍，关节炎，糖尿病性视网膜病，银屑病，良性前列腺肥大，动脉硬化症，炎症，血管增生，免疫障碍，胰腺炎，以及肾脏疾病。
所述的化合物同样可以被用在一种障碍的治疗之中，其中所述的障碍参与了、涉及到磷酸肌醇3(PI3)的调节异常或者与磷酸肌醇3(PI3)的调节异常有关。磷酸肌醇3(PI3)的激酶活性已经被牵涉在或者已经表现出参与了各种不同的障碍。在某些情形中，磷酸肌醇3(PI3)的激酶活性参与了触发疾病的发作，而在其他的情形中，已经知晓或者已经表现出所述的症状可以被磷酸肌醇3(PI3)的激酶活性抑制剂进行缓解。这种类型的障碍可以预期能够顺从利用本发明中所述的化合物所进行的治疗，所述的障碍包括但不局限于癌症，包括白血病，皮肤癌，膀胱癌，乳腺癌，子宫癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，结肠癌，胰腺癌，肾癌，胃癌以及脑癌；再狭窄，动脉硬化症，骨障碍，关节炎，糖尿病性视网膜病，银屑病，良性前列腺肥大，动脉硬化症，炎症，血管增生，免疫障碍，胰腺炎，以及肾脏疾病。
在一种实施方式中，本发明中所述的化合物可以被用来诱导或者抑制细胞凋亡，细胞凋亡是一种对于正常的发展以及自我平衡而言至关重要的生理学的细胞死亡过程。细胞凋亡途径的改变构成了各种不同的人类疾病的发病机理。本发明中所述的化合物，作为细胞凋亡的调节剂，将可以被有效的用于各种不同的人类疾病的治疗之中，其中所述的疾病中存在细胞凋亡方面的异常，包括癌症(具体的，但不局限于，滤泡性淋巴瘤，存在p53突变的癌，乳腺、前列腺以及卵巢的激素依赖性肿瘤，以及癌前损伤例如家族性腺瘤性息肉病)，病毒性感染(包括，但不局限于，疱疹病毒，痘病毒，EB病毒，辛德毕斯病毒以及腺病毒)，自身免疫性疾病(包括，但不局限于，系统性红斑狼疮，免疫介导的血管球性肾炎，风湿性关节炎，银屑病，炎性肠疾病，以及自身免疫性糖尿病)，神经元退行性障碍(包括，但不局限于，阿尔茨海默氏症，与获得性免疫缺乏综合症(AIDS)相关的痴呆，帕金森病，肌萎缩性脊侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓肌肉萎缩以及小脑退行性病变)，获得性免疫缺乏综合症(AIDS)，骨髓增生异常综合症，再生障碍性贫血，与局部缺血性麻痹相关的心肌梗塞，脑卒中以及再灌注损伤，心律不齐，动脉硬化症，毒性诱导的或者酒精诱导的肝病，造血性疾病(包括，但不局限于，慢性贫血症以及再生障碍性贫血)，肌肉骨骼系统的退行性病变(包括，但不局限于，骨质疏松症以及关节炎)，阿司匹林敏感型鼻窦炎，囊肿性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病，以及癌症疼痛。
在一个方面，本发明提供了本发明中所述的化合物用于治疗和/或预防免疫应答或者免疫介导的应答以及疾病的用途，例如用于对排斥反应进行预防或者治疗，其中所述的排斥反应是在合成性或者器官性的移植材料、细胞、器官或者组织的移植之后产生的，所述的移植用来替代所述组织的全部功能或者部分功能，其中所述的组织是例如心脏，肾脏，肝脏，骨髓，皮肤，角膜，血管，肺脏，胰腺，肠，四肢，肌肉，神经组织，十二指肠，小肠，胰岛细胞，所述的移植包括异种移植物等等；用来治疗或者预防移植物抗宿主疾病，自身免疫性疾病，例如风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，甲状腺炎，桥本甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，I型糖尿病，青少年发作型或者近期发作型糖尿病，葡萄膜炎，甲状腺机能亢进，银屑病，遗传性过敏性皮炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，脉管炎，自身抗体介导的疾病，再生障碍性贫血症，伊文症候群，自身免疫性溶血性贫血，以及类似的疾病；并且进一步用于治疗能够引起异常的免疫应答和/或活化作用的传染性疾病，例如由外伤或者病原体诱导的免疫调节异常，包括例如，由B型肝炎以及C型肝炎的感染引起的，人类免疫缺陷病毒(HIV)，金黄色葡萄球菌感染，病毒性脑炎，脓血症，寄生虫病，其中所述的损伤是由炎性应答(例如麻风病)诱导的；并且用于预防或者治疗循环性疾病，例如动脉硬化(arteriosclerosis)，动脉硬化症(atherosclerosis)，脉管炎，结节性多动脉炎以及心肌炎。除此之外，本发明可以被用来预防/抑制与基因疗法的治疗相关的免疫应答，所述的基因疗法是例如外源基因向自身同源性细胞中的导入以及所述的编码产物的表达。因此在一种实施方式中，本发明涉及一种为需要接受治疗的宿主治疗免疫应答性疾病或者障碍或者由免疫介导的应答或者障碍的方法，所述的方法包括为所述的宿主施用治疗有效剂量的本发明中所述的化合物。
在一个方面，本发明提供了本发明所述的化合物在治疗各种不同的神经元退行性疾病中的用途，所述的神经元退行性疾病的非穷举性的列表包括：I.在不存在其他突出的神经性迹象的情况下，以进行性痴呆为特征的障碍，例如阿尔茨海默氏症；阿尔茨海默氏症类型的老年性痴呆；以及匹克病(脑叶萎缩)；II.结合了进行性痴呆与其他突出的神经性异常的综合症，例如A)主要在成人中出现的综合症(例如，亨丁顿舞蹈症，痴呆与共济失调相结合的多发性系统性萎缩和/或帕金森病的表现，进行性核上性麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)，弥散性莱维小体病，以及皮质基底节变性)；以及B)主要在儿童或者青少年中出现的综合症(例如，苍白球黑质红核色素变性以及进行性家族性肌阵挛性癫痫)；III.姿势以及运动逐渐形成的异常的综合症，例如震颤麻痹(帕金森病)，纹状体黑质变性，进行性核上性麻痹，扭转性肌张力障碍(扭转性痉挛，变形性肌张力不全)，痉挛性斜颈以及其他运动功能障碍，家族性震颤，以及抽动秽语综合症；IV.进行性共济失调综合症，例如小脑退行性病变(例如，小脑皮层退行性病变以及橄榄桥小脑萎缩(OPCA))；以及脊髓小脑退行性病变(弗里德赖西共济失调及其相关性障碍)；V.中枢自主神经系统衰竭综合症(特发性直立性低血压)；VI.在没有感官变化的条件下的肌肉软弱以及消瘦综合症(运动神经元疾病例如肌萎缩性脊侧索硬化，脊髓肌肉萎缩(例如，婴儿脊髓肌肉萎缩(韦德尼格-霍夫曼综合症)，青少年脊髓肌肉萎缩(沃-库-韦综合症)以及其他类型的家族性脊髓肌肉萎缩)，原发性脊侧索硬化，以及遗传性痉挛性截瘫；VII.结合有感官变化的肌肉软弱以及消瘦综合症(进行性神经系统肌肉萎缩；慢性家族性多发性神经病)例如腓骨肌肉萎缩(恰克-马利-杜斯氏症)，肥大性间质性多发性神经病(德热里那-索塔斯氏症)，以及各种混杂形式的慢性进行性神经病；VIII.进行性视觉缺损综合症，例如视网膜色素性病变(视网膜色素变性)，以及遗传性视神经萎缩(利伯病)。进一步的，本发明中所述的化合物可以被使用在染色质的重新模建中。
本发明涵盖了包括如上所述的本发明中所述化合物的药物学可接受性盐在内的药物组合物。本发明同样涵盖了包括本发明中所述化合物的溶剂化物以及包括这种溶剂化物的药物组合物，例如水合物，甲醇化物或者乙醇化物。所述的术语“溶剂化物”指的是一种固体形式的化合物，优选的是一种晶体形式的化合物，其中所述的化合物中包括所述的溶剂分子的存在，其中所述的溶剂分子是存在于所述的晶体格构之中的。包括一种给定溶剂的化合物的溶剂化物一般情况下是通过所述化合物从所述溶剂中的结晶作用而制备得到的。溶剂化物可以包括各种不同的溶剂，包括水，甲醇以及乙醇。所述的术语“水合物”指的是这样的一种溶剂化物，其中所述的溶剂是水，并且包括，但不局限于，半水合物，一水合物，二水合物，三水合物以及类似的水合物。本发明进一步涵盖了包括本发明中所述化合物的任意固体物理形式或者液体物理形式在内的药物组合物，包括晶体以及晶体溶剂化物的形式。例如，所述的化合物可以是以一种晶体形式存在，以无定形形式存在，并且可以具有任意的颗粒尺寸。所述的颗粒可以是经过微粉化的，或者可以是聚集的，微粒状的颗粒，粉末，油，油状悬浮液或者任何其他类型的固体物理形式或者液体物理形式。
可以将本发明中所述的化合物，以及所述化合物的衍生物，片段，类似物，同系物，药物学可接受性盐或者溶剂化物与药物学可接受性载体或者赋形剂一同导入到适合进行施用的药物组合物中。这样的组合物通常情况下包括治疗有效剂量的上述化合物中的任何一种，以及一种药物学可接受性载体。优选的，当用于治疗癌症时，所述的有效剂量是一种能够有效的选择性的诱导适当的新生细胞发生末端分化的剂量，并且所述的剂量低于能够在患者体内引发毒性的剂量。
本发明中所述的化合物可以以任何适当的方式进行施用，所述的方式包括，但不局限于，肠胃外，静脉内，肌肉内，皮下，灌注，口服，舌下腺，口腔，鼻腔，肺部，透皮，局部，阴道，直肠，以及透黏膜施用或者类似的施用方式。局部施用同样能够包括透皮施用的使用，其中所述的透皮施用是例如透皮贴剂或者离子电渗疗法装置。药物制剂包括含有本发明中所述的化合物作为活性成分的固体制剂，半固体制剂或者液体制剂(片剂，球剂，药片，胶囊剂，栓剂，霜剂，药膏，气雾剂，粉末，液体，乳状液，悬浮液，糖浆，注射剂等等)，所述的制剂能够适合对施用模式所进行的选择。在一种实施方式中，所述的药物组合物是通过口服施用的，并且因此将其配制成一种适合口服施用的形式，即，成为一种固体制剂或者一种液体制剂。适当的固体口服制剂包括片剂，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，球剂，袋装剂以及泡腾剂，粉末，以及类似的制剂。适当的液体口服制剂包括溶液，悬浮液，分散液，乳状液，油以及类似的制剂。在本发明的一种实施方式中，所述的组合物被配制成为胶囊剂。根据这种实施方式，本发明所述的组合物中除了包括所述的活性化合物以及所述的惰性载体或者稀释剂之外，还包括一种硬凝胶胶囊。
通常作为载体或者稀释剂进行使用的任意惰性的赋形剂可以被用在本发明所述的制剂中，所述的惰性赋形剂是例如胶体，淀粉，糖，纤维物质，丙烯酸盐，或者是上述物质的混合物。一种优选的稀释剂是微晶纤维素。所述的组合物中可以进一步的包括一种裂解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)以及一种润滑剂(例如硬脂酸镁)，并且可以另外的包括一种或者多种选自下述物质中的添加剂：粘合剂，缓冲剂，蛋白酶抑制剂，表面活性剂，增溶剂，增塑剂，乳化剂，稳定剂，粘性增强剂，甜味剂，成膜剂，或者是上述物质的任意组合。进一步的，本发明中所述的组合物可以是以所述的控释制剂的形式或者立即释放的制剂形式存在的。
对于液体制剂而言，药物学可接受性的载体可以是水性溶液或者非水性溶液，悬浮液，乳状液或者油。非水性溶剂的例子是丙二醇，聚乙二醇，以及注射型有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水，乙醇/水溶液，乳状液或者悬浮液，包括生理盐水以及缓冲介质。油的例子是那些来源于石油，动物，植物，或者人造来源的油，例如，花生油，大豆油，矿物油，橄榄油，向日葵油，以及鱼肝油。溶液或者悬浮液中同样可以包括下述的组分：无菌稀释剂例如注射用水，生理盐水溶液，不挥发性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其他的合成性溶剂；抗细菌试剂例如苯甲醇或者二十六烷酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如醋酸盐，柠檬酸盐或者磷酸盐，以及用于对所述的紧张度(tonicity)进行调整的试剂例如氯化钠或者葡萄糖。可以使用酸或者碱对所述的pH进行调整，其中所述的酸或者碱是例如盐酸或者氢氧化钠。
除此之外，所述的组合物中可以进一步的包括粘合剂(例如，阿拉伯树胶，玉米淀粉，凝胶，卡波姆，乙基纤维素，瓜尔胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮)，裂解剂(例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸，二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，瓜尔胶，羟基乙酸淀粉钠，羧甲基淀粉钠)，具有各种不同的pH以及离子强度的缓冲剂(例如，tris盐酸，醋酸盐，磷酸盐)，能够防止被吸收至表面的添加剂例如白蛋白或者凝胶，去垢剂(例如，吐温20，吐温80，Pluronic(聚丙二醇与环氧乙烷共聚物)F68，胆汁酸盐)，蛋白酶抑制剂，表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)，渗透促进剂，增溶剂(例如，甘油，聚乙二醇)，助流剂(例如，胶体二氧化硅)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸，偏亚硫酸氢钠，丁基化羟基苯甲醚)，稳定剂(例如，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，粘性增强剂(例如，卡波姆，胶体二氧化硅，乙基纤维素，瓜尔胶)，甜味剂(例如，蔗糖，阿斯巴甜，柠檬酸)，风味剂(例如，薄荷油，甲基水杨酸盐，或者橙味香精)，防腐剂(例如，硫柳汞，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠)，流动助剂(例如，胶体二氧化硅)，增塑剂(例如，酞酸二乙酯，柠檬酸三乙酯)，乳化剂(例如，卡波姆，羟丙基纤维素，十二烷基硫酸钠)，聚合物涂层(例如，泊洛沙姆或者泊洛沙胺)，成涂层以及成膜剂(例如，乙基纤维素，丙烯酸盐，聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在一种实施方式中，将所述的活性化合物与载体一同进行制备，其中所述的载体能够避免所述的化合物从所述的机体中迅速的消除，制成例如一种控释制剂，包括植入以及微胶囊递送系统。可以使用生物可降解性、生物可兼容性的聚合物，其中所述的聚合物是例如乙烯醋酸乙烯酯，聚酸酐，聚乙二醇酸，胶原，聚原酸酯，以及聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所述的原料同样可以从Alza公司以及Nova(诺华)制药公司处购买获得。同样可以利用脂质体悬浮液(包括以被感染细胞作为靶向的脂质体，其中所述的被感染细胞带有针对病毒抗原的单克隆抗体)作为药物可接受性载体来使用。这样的脂质体悬浮液可以依照本领域技术人员已知的方法来制备，所述的已知方法是例如，按照美国专利No.4522811中所描述的方法。
为了便于进行施用并且保持剂量的均一，以剂量单元的形式配制口服组合物是特别有利的。在本发明中所使用的剂量单元形式指的是适合于向接受治疗的宿主以整体剂量的形式提供的物理上不连续的单元；每个单元中含有预先确定的量的活性化合物，所述的量是经过计算能够与所述的需要的药物载体一同生成所期望的治疗效果的量。本发明所述的剂量单元形式的具体规格由下列的因素决定并且直接依赖于下列因素：所述的活性化合物所具有的独特性质以及所要达到的所述特定的治疗效果，以及将这样一种活性化合物用于组成对所述个体的治疗本身所固有的限制。
可以将所述的药物组合物与施用说明书一起被容纳在容器，包裹，或者分配器中。
可以连续性的重复进行每日的施用，并持续几天至几年的时间。口服治疗可以持续一周至所述患者的一生。优选的是，所述的施用可以连续进行五天，在此之后可以对所述的患者进行评估，从而确定是否需要接受进一步的施用。所述的施用可以是连续性的或者是间歇性的，例如，进行一段时间的连续治疗，在此之后进行一段时间的停歇。本发明中所述的化合物可以在所述治疗的第一天时通过静脉内的方式被进行施用，在所述的第二天以及其后的全部连续作业日被进行口服施用。
含有活性组分的药物组合物的制备是所述领域中很了解的，例如，通过混合，造粒，或者形成片剂的过程。所述的活性治疗成分通常与药物学可接受性的以及与所述的活性成分具有相容性的赋形剂进行混合。为了进行口服施用，将所述的活性试剂与惯常用于实现该目的的添加剂进行混合，其中所述的添加剂是例如溶媒，稳定剂，或者惰性稀释剂，并且利用惯常的方法将其转化成适合进行施用的形式，例如片剂，包衣片剂，硬凝胶胶囊或者软凝胶胶囊，水溶液，酒精溶液或者油溶液以及在上文中详细描述的类似形式。
给所述的患者施用的所述化合物的剂量低于能够在所述的患者体内引发毒性的剂量。在某些实施方式中，给所述的患者施用的所述化合物的剂量低于能够使得在所述患者血浆中的所述化合物的浓度等于或者高于所述化合物的毒性水平的剂量。优选的，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约10纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约25纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约50纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约100纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约500纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约1000纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约2500纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约5000纳摩。在本发明的实践中，应当给所述的患者施用的所述化合物的最佳剂量将取决于所使用的特定化合物以及需要治疗的癌症的类型。
定义
下文中列出的是被用于描述本发明的各种不同术语所具有的定义。除非在具体的情形中进行另外的限定，这些定义将应用于在整个说明书以及权利要求中所使用的这些术语中，无论所述的术语是单独使用还是作为更大的词组中的一部分来进行使用的。
“脂肪族基团”或者“脂肪族”是一种非芳香性的半族，它可以是饱和的(例如，单键)或者含有一个或者多个不饱和单元，例如，双键和/或三键。一个脂肪族基团可以是直链的，支链的或者环状的，含有碳，氢或者任选的，含有一个或者多个杂原子并且其可以是被取代的或者未被取代的。当被用来作为一种连接物时，一个脂肪族基团优选的具有大约1个至大约24个原子，更加优选的具有大约4个至大约24个原子，更加优选的具有大约4-12个原子，更加典型的具有大约4个至大约8个原子。当被用来作为一种取代基时，一个脂肪族基团优选的具有大约1个至大约24个原子，更加优选的具有大约1个至大约10个原子，更加优选的具有大约1-8个原子，更加典型的具有大约1个至大约6个原子。除了脂肪族烃基团之外，脂肪族基团包括，例如，聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基乙二醇，聚胺类，以及聚亚胺类，例如。这样的脂肪族基团可以是进一步被取代的。应当被理解的是，脂肪族基团可以包括在本发明中所描述的烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基基团。
所述的术语“被取代的羰基”包括这样的化合物以及半族，所述的化合物以及半族中含有一个碳，所述的碳通过一个双键与一个氧原子进行了连接，以及上述半族的互变异构的形式。含有一个被取代的羰基的半族的例子包括醛类，酮类，羧酸，酰胺类，酯类，酐类，等等。所述的术语“羰基半族”指的是例如“烷基羰基”基团这样的基团，其中一个烷基基团以共价的方式结合在一个羰基基团上，“烯基羰基”基团，其中一个烯基基团以共价的方式结合在一个羰基基团上，“炔基羰基”基团，其中一个炔基基团以共价的方式结合在一个羰基基团上，“芳基羰基”基团，其中一个芳基基团以共价的方式结合在所述的羰基基团上。进一步的，所述的术语同样指的是这样的基团，其中一个或者多个杂原子以共价的方式结合在所述的羰基半族上。例如，所述的术语包括这样的半族，例如，氨基羰基半族(其中一个氮原子结合在所述的羰基基团所具有的碳上，例如，一种酰胺)。
所述的术语“酰基”指的是被下述基团所取代的羰基基团：氢，烷基，部分饱和的或者完全饱和的环烷基，部分饱和的或者完全饱和的杂环，芳基，以及异芳基。例如，酰基包括例如下述的基团：(C1-C6)烷醇基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，叔丁基乙酰基，等等)，(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，2-吡咯烷酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氢呋喃基羰基，等等)，芳酰基(例如，苯甲酰基)以及异芳酰基(例如，硫基苯基-2-羰基，硫基苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯基-2-羰基，1H-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫基苯基-2-羰基，等等)。除此之外，所述的酰基基团中的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是在上述基团的各自定义中所描述的任何一种基团。当被表示为“任选被取代的”时，所述的酰基基团可以是未被取代的或者是任选的被一个或者多个取代基(典型的，一个至三个取代基)进行取代的，其中所述的取代基各自独立的选自下述对于“被取代的”的定义中所列出的取代基基团，或者所述的酰基基团中的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是被取代的，其中所述的取代依照上文中分别在取代基的优选列表以及更优选列表中所描述的。
所述的术语“烷基”包含了具有一个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子的线性自由基或者支链自由基。更加优选的烷基自由基是“低级烷基“自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子。最为优选的是具有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基。这样的自由基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基以及类似的自由基。
所述的术语“烯基”包含了具有至少一个碳-碳双键的两个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，具有两个至大约十二个碳原子的线性自由基或者支链自由基。更加优选的烯基自由基是“低级烯基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子并且更加优选的具有大约两个至大约八个碳原子。烯基自由基的例子包括乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基以及4-甲基丁烯基。所述的术语“烯基”以及“低级烯基”包含具有“顺式”以及“反式”方向、或者“E”以及“Z”方向的自由基。
所述的术语“炔基”包含了具有至少一个碳-碳三键的两个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，具有两个至大约十二个碳原子的线性自由基或者支链自由基。更加优选的炔基自由基是“低级炔基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子并且更加优选的具有大约两个至大约八个碳原子。炔基自由基的例子包括炔丙基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔，2-丁炔基以及1-戊炔基。
所述的术语“环烷基”包含了具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基。所述的术语“环烷基”包含了具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基。更加优选的环烷基自由基是“低级环烷基”自由基，所述的自由基具有三个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
所述的术语“环烯基”包含了具有三个至十二个碳原子的部分不饱和的碳环自由基。含有两个双键(可以是或者不是共轭的)的部分不饱和的碳环自由基，这样的环烯基自由基可以被叫做“环亚烷基”。更加优选的环烯基自由基是“低级环烯基”自由基，所述的自由基具有四个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丁烯基，环戊烯基以及环己烯基。
所述的术语“烷氧基”包含了具有一个至大约二十个碳原子的线性或者支链的含有氧的自由基，其中每个含有氧的自由基中都含有烷基部分，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷氧基自由基是“低级烷氧基”自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子并且更加优选的具有一个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。
所述的术语“烷氧基烷基”包含了具有一个或者多个烷氧基自由基的烷基自由基，其中所述的烷氧基自由基与所述的烷基自由基发生了连接，这样一来，形成了单烷氧基烷基自由基以及二烷氧基烷基自由基。
单独使用或者组合使用的所述术语“芳基”，指的是含有一个，两个或者三个环的碳环芳香族体系，其中所述的环可以以一种未定的方式连接在一起，或者可以是稠和的。所述的术语“芳基”包含了芳香族自由基，例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满基以及二苯基。
所述的术语“杂环”包含了含有杂原子的饱和的、部分不饱和的以及不饱和的环形自由基，其也可以相应的被叫做“杂环烷基”，“杂环烯基”以及“异芳基”，其中所述的杂原子可以选自氮，硫以及氧。饱和的杂环烷基自由基的例子包括饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，吗啉基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，噻唑基，等等)。部分不饱和的杂环烷基自由基的例子包括二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃以及二氢噻唑。杂环烷基自由基可以包括一个五价的氮，例如在四唑以及吡啶自由基中。所述的术语“杂环”同样包含那些与芳基自由基或者环烷基自由基发生稠和的杂环烷基自由基。这样的稠和的双环自由基的例子包括苯并呋喃，苯并噻吩，以及类似的自由基。
所述的术语“异芳基”包含了不饱和的杂环自由基。异芳基自由基的例子包括不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基，等等)，等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至5个氮原子，例如，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑基哒嗪基(例如，四唑基[1，5-b]哒嗪基，等等)，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个氧原子，例如，吡喃基，呋喃基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个硫原子，例如，噻吩基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子，例如，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基(例如，1，2，4-恶二唑基，1，3，4-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，苯并恶唑基，苯并恶二唑基，等等)；不饱和的、含有3至6个成员的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子，例如，噻唑基，噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以及类似的基团。
所述的术语“杂环烷基”包含了具有杂环取代的烷基自由基。更加优选的杂环烷基自由基是“低级杂环烷基”自由基，其中在所述的杂环自由基中具有一个至六个碳原子。
所述的术语“烷基硫基”包含了具有一个至大约十个碳原子的、含有一个线性或者支链的烷基自由基的自由基，其中所述的烷基自由基与一个二价的硫原子发生连接。优选的烷基硫基自由基中所含有的烷基自由基是具有一个至大约二十个碳原子的，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的含有烷基自由基的烷基硫基自由基是“低级烷基硫基”自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的烷基硫基自由基是具有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基的烷基硫基自由基。这样的低级烷基硫基自由基的例子是甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基以及己基硫基。
所述的术语“芳烷基”或者“芳基烷基”包含了具有芳基取代基的烷基自由基，例如苯甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯基乙基，以及二苯基乙基。
所述的术语“芳氧基”包含了通过一个氧原子与其他的自由基发生连接的芳基自由基。
所述的术语“芳烷氧基”或者“芳基烷氧基”包含了通过一个氧原子与其他的自由基发生连接的芳烷基自由基。
所述的术语“氨基烷基”包含了具有氨基自由基取代的烷基自由基。优选的氨基烷基自由基中所含有的烷基自由基具有大约一个至大约二十个碳原子，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的氨基烷基自由基是“低级氨基烷基”，所述的自由基所含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的氨基烷基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至八个碳原子。这样的自由基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，以及类似的自由基。
所述的术语“烷基氨基”表示的是具有一个或者两个烷基自由基取代的氨基基团。优选的烷基氨基自由基中所含有的烷基自由基具有大约一个至大约二十个碳原子，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷基氨基自由基是“低级烷基氨基”，所述的自由基中所含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的烷基氨基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至大约八个碳原子。适当的低级烷基氨基可以是发生单取代的N-烷基氨基或者发生二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基，N-乙基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基或者类似的自由基。
所述的术语“连接物(linker)”指的是连接一个化合物的两部分的有机半族。连接物通常情况下包括一个直接的键或者一个原子例如氧原子或者硫原子，一个单元例如NR8，C(O)，C(O)NH，SO，SO2，SO2NH或者一连串的原子，例如被取代的或者未被取代的烷基，被取代的或者未被取代的烯基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，异芳基烷基，异芳基烯基，异芳基炔基，杂环烷基，杂环烯基，杂环炔基，芳基，异芳基，杂环，环烷基，环烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基异芳基烷基，烷基异芳基烯基，烷基异芳基炔基，烯基异芳基烷基，烯基异芳基烯基，烯基异芳基炔基，炔基异芳基烷基，炔基异芳基烯基，炔基异芳基炔基，烷基杂环烷基，烷基杂环烯基，烷基杂环炔基，烯基杂环烷基，烯基杂环烯基，烯基杂环炔基，炔基杂环烷基，炔基杂环烯基，炔基杂环炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基异芳基，烯基异芳基，炔基异芳基，其中一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止：O，S，S(O)，SO2，N(R8)，C(O)，被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的异芳基，被取代的或者未被取代的杂环；其中R8是氢，酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族。在一种实施方式中，所述的连接物B具有1-24个原子，优选的具有4-24个原子，优选的具有4-18个原子，更加优选的具有4-12个原子，并且最为优选的具有大约4-10个原子。在一些实施方式中，所述的连接物是一个C(O)NH(烷基)链或者是一个烷氧基链。应当被理解的是，一种不对称的连接物，例如一种烷基芳基，能够以其可能具有的两种方位的形式将两个结构上截然不同的半族进行连接。
所述的术语“被取代的”指的是使用指定的取代基自由基对一个给定结构中的一个或者多个氢自由基进行替代，其中所述的指定的取代基自由基包括，但不局限于：卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，杂环，硫基，烷基硫基，芳基硫基，烷基硫基烷基，芳基硫基芳基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，卤素烷基，氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基氨基，芳基氨基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，氨基烷基氨基，羟基，烷氧基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，酰基，芳基烷氧基羰基，羧酸，磺酸，磺酰基，膦酸，芳基，异芳基，杂环，以及脂肪族。可以被理解的是，所述的取代基可以发生进一步的取代。
出于简便的目的，在适宜的结构情况中被定义的以及所指的化学半族可以是单价的化学半族(例如，烷基，芳基，等等)或者是多价的半族，其中所述的适宜的结构情况是本领域技术人员所明了的。例如，“烷基”半族可以指的是一个单价的自由基(例如，CH3-CH2-)，或者在其他的情形中，“烷基”可以是一个二价的连接半族，在这种情况下本领域技术人员将能够理解所述的烷基是一种二价的自由基(例如，-CH2-CH2-)，其等价于所述的术语“烯基”。类似的，在某些需要出现二价半族并且所述的二价半族被称为“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”的情形中，本领域技术人员将能够理解所述的术语“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”指的是相应的所述的二价半族。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“卤素”指的是选自氟，氯，溴以及碘的原子。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“异常增殖”指的是异常的细胞生长。
所述的术语“附属的治疗”包含了使用试剂对宿主进行的治疗，其中所述的试剂能够减轻或者避免与本发明中所述的组合治疗相关的副作用，所述的试剂包括，但不局限于，例如那些能够减轻所述的抗癌症药物所具有的毒性作用的试剂，例如，骨再吸收抑制剂，心脏保护试剂；能够预防或者减轻与化学治疗、放射性治疗或者手术相关的恶心以及呕吐的发生率的试剂；或者能够减轻与骨髓抑制性抗癌症药物的施用相关的感染的发生率的试剂。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“血管增生”指的是所述血管的形成。具体的，血管增生是一种多步骤的过程，在所述的过程中内皮细胞发生集中的降解并且侵袭进入它们自身的基底膜，穿过间质基质向血管生成刺激因子处迁移，在距离所述迁移末梢(migrating tip)的最接近段进行增殖，编组(organize)进血管内，并且与新合成的基底膜进行重新连接(参见Folkman等人(于1985年)在Adv.Cancer Res.《癌症研究进展》第43卷第175-203页中发表的文章)。抗血管增生试剂对这个过程进行干扰。能够对这些步骤中的几个产生干扰的试剂的例子包括血小板反应素-1，血管抑素，内皮抑素，干扰素α以及能够阻滞所述的酶发挥作用的化合物，例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，其中所述的酶的作用是能够为新形成的血管清除并且创建途径；能够对血管细胞用来在母本血管以及肿瘤之间建立桥接的分子进行干扰的化合物，例如，αv.β3抑制剂；能够防止所述的细胞生长直至形成新血管的试剂，例如特异性的环氧化物酶-2(COX-2)抑制剂；以及能够同时对这些靶向中的几种同时产生干扰的基于蛋白质的化合物。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“细胞凋亡”指的是程序细胞的死亡，其中所述的死亡是由具有正常机能的人类细胞以及动物细胞的细胞核发出信号的，所述的信号的发出是由细胞的年龄或者细胞的健康以及病症状况所指定的。“细胞凋亡诱导试剂”能够触发所述的程序细胞的死亡过程。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“癌症”表示的是一种类型的疾病或者障碍，其特征在于细胞分化的失控以及这些细胞侵袭其他组织的能力，所述的侵袭指的是这些细胞通过侵袭作用直接在邻近的组织内进行生长，或者这些细胞通过转移作用在远端的位点处植入。
所述的术语“化合物”在本发明中被定义为包括具有本发明中所列出的结构式的化合物的药物学可接受性盐，溶剂化物，水合物，多形体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物以及类似的形式。
所述的术语“装置”指的是被设计用来完成一种特定的功能的任意的器具，所述的器具通常是机械性的或者是电的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“发育异常”指的是异常的细胞生长，并且通常情况下指的是病理学者在活组织切片检查中能够识别出来的最早形式的癌前损伤。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“所述主题化合物的有效剂量”当被用于所述的主题治疗方法时，指的是所述的主题化合物所具有的这样的剂量：当将其作为期望的剂量方案中的一部分进行递送时，其能够为例如所述的细胞增殖速率和/或细胞的分化状态和/或细胞的存活速率带来改变，使其达到临床可接受性的标准。这种剂量可能进一步的在一定程度上对所述的瘤形成障碍中的一种或者多种症状进行缓解，所述的缓解包括，但不局限于：1)减少所述癌细胞的数量；2)减小肿瘤的大小；3)抑制(即，在一定程度上减慢，优选停止)癌细胞向外周器官中的渗透；4)抑制(即，在一定程度上减慢，优选停止)肿瘤的转移；5)在一定程度上抑制肿瘤的生长；6)在一定程度上缓解或者减轻与所述的障碍相关的一种或者多种症状；和/或7)缓解或者减轻与所述的抗癌症试剂的施用相关的副作用。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“过度增殖”指的是过度的细胞分化或者生长。
所述的术语“免疫治疗试剂”指的是通过接种作用将免疫供体的免疫性转移至宿主所使用的试剂，其中所述的免疫供体是例如，另外一个人或者动物。所述的术语包含了下述物质的使用：含有执行抗体的血清或者γ球蛋白，其中所述的执行抗体是由另外一个个体或者动物生成的；非特异性系统性刺激；佐剂；活性特异性免疫治疗；以及被动的(adoptive)免疫治疗。被动的免疫治疗指的是通过治疗方法或者试剂对疾病进行的治疗，所述的治疗包括致敏淋巴细胞、转移因子、免疫RNA、或者存在于血清或者γ球蛋白中的抗体的宿主接种。
在瘤形成、肿瘤的生长或者肿瘤细胞的生长的情形中，可以通过下述的方面对所述的术语“抑制”进行评价：除了其他情形以外，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的出现的延迟，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的形成的减慢，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的发病率的降低，疾病的次生效应的严重性的减慢或者减轻，肿瘤生长的停止以及肿瘤的衰退。在极端的情况下，完全抑制，在本发明中指的是预防或者化学保护。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“转移”指的是所述的癌细胞从所述的原始肿瘤位点处经由血液以及淋巴导管发生的迁移，从而在其他的组织中形成癌症。转移也被用于描述次生性癌症在一个远端位点处的生长。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“赘生物”指的是由过度的细胞分化所产生的组织的异常肿块。赘生物可以是良性的(不属于癌性的)或者是恶性的(癌性的)并且还可以被叫做肿瘤。所述的术语“瘤形成”是导致肿瘤形成的病理学过程。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“癌前”指的是这样的一种状况：所述的状况不是恶性的，但如果不对其进行治疗，其有成为恶性的可能性。
所述的术语“增殖”指的是经历有丝分裂的细胞。
所述的术语“与磷酸肌醇3(PI3)激酶相关的疾病或者障碍”指的是以不恰当的磷酸肌醇-3-激酶的活性为特征的疾病或者障碍，或者是以磷酸肌醇-3-激酶的过度活化(或者过度激活)为特征的疾病或者障碍。不恰当的活性指的是下述情况中的任何一种：(i)在正常情况下不表达磷酸肌醇3(PI3)激酶的细胞中发生了磷酸肌醇3(PI3)激酶的表达；(ii)增加的磷酸肌醇3(PI3)激酶的表达，所述的表达导致了不期望的细胞增殖，分化和/或生长；或者(iii)减少的磷酸肌醇3(PI3)激酶的表达，所述的表达导致了不期望的细胞增殖，分化和/或生长方面的减少。磷酸肌醇3(PI3)激酶的过度活化指的是编码一种特定的磷酸肌醇3(PI3)激酶的基因的扩增，或者一定程度的磷酸肌醇3(PI3)激酶活性的产生，其中所述的磷酸肌醇3(PI3)激酶的活性可能与一种细胞增殖，分化和/或生长障碍存在关联(即，当所述的磷酸肌醇3(PI3)激酶的程度增加时，所述的细胞障碍的一种或者多种症状的严重程度增加)。
所述的术语“放射性治疗试剂”指的是在瘤形成的治疗中所使用的电磁放射物或者微粒放射物。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“复发”指的是所述的癌症在经过一段时间的康复之后的还原。这可能归因于没有完全除去来自于所述的初始癌症中的细胞，并且作为转移的结果可能在局部(与初始癌症相同的位点处)、区域内(在初始癌症的附近，可能存在于所述的淋巴结或者组织中)、和/或远端发生。
所述的术语“治疗”指的是任何的过程，作用，应用，治疗，或者类似的行为，其中在偶数的行为中使哺乳动物接受医疗救助，其目的在于直接或者间接的改善所述哺乳动物的病症，其中所述的哺乳动物包括人类。
所述的术语“疫苗”包括能够诱导所述的患者的免疫系统产生针对所述肿瘤的免疫应答的试剂，其中所述的试剂是通过对表达肿瘤相关性抗原(经皮穴位电刺激)的细胞进行攻击来实现诱导的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性盐”指的是那样的盐类，它们存在于合理的医学判断的范围之内，适合与所述的人类组织以及低等动物的组织进行接触使用而不会产生不适当的毒性，刺激性，过敏性应答以及类似现象，并且具有相称的利益/风险比。药物学可接受性盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人(于1977年)在J.Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》66：1-19发表的文章中对药物学可接受性盐进行了详细的描述。可以在本发明中所述的化合物的最终分离以及纯化的过程中在原位制备所述的盐，或者通过将所述的自由基官能团单独与一种适当的有机酸或者无机酸发生反应来制备所述的盐。药物学可接受性的无毒酸加成盐的例子包括，但不局限于，由氨基基团与无机酸形成的盐或者与有机酸形成的盐或者通过本领域中所使用的其他方法形成的盐，例如离子交换的方法，其中所述的无机酸是例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸以及高氯酸，所述的有机酸是例如醋酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，乳糖酸或者丙二酸。其他的药物学可接受性盐包括，但不局限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，安息香酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙烷磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂醇硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘基磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，以及类似的盐。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐，以及类似的盐。进一步的药物可接受性盐包括，当适当时，无毒铵盐，季铵盐，以及使用抗衡离子形成的胺阳离子盐，例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，具有1至6个碳原子的烷基，磺酸盐以及芳基磺酸盐。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性酯”指的是在体内进行水解的酯，并且包括那些在所述的人类机体内能够容易的被分解从而离开所述的母本化合物或其盐的酯。适合的酯基团包括，例如，那些来自于药物学可接受性的脂肪酸羧酸的酯，特别是链烷酸，链烯酸，环链烷酸以及链烷双酸，其中每个烷基半族或者烯基半族有利的具有不超过6个碳原子。具体的酯的例子包括，但不局限于，甲酸酯，醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的前体药物”指的是本发明中所述的化合物所具有的前体药物，所述的前体药物存在于合理的医学判断的范围之内，适合与所述的人类组织以及低等动物的组织进行接触使用而不会产生不适当的毒性，刺激性，过敏性应答以及类似的现象，具有合理的利益/风险比，并且能够有效的用于它们既定的用途中，在可能的情形下，所述的前体药物同样包括本发明中所述化合物的两性离子形式。当在本发明中被进行使用时，“前体药物”指的是这样一种化合物，所述的化合物能够通过代谢的方式(例如，通过水解作用)在体内转化为本发明中所述的化合物。前体药物所具有的各种不同的形式是本领域已知的，例如，在下述文章中所讨论的：Bundgaard(于1985年)(编辑)的Design of Prodrugs《前体药物设计》，Elsevier；Widder等人(于1985年)(编辑)的Methods in Enzymology《酶学方法》第4卷，Academic Press(学术出版社)；Krogsgaard-Larsen等人(于1991年)(编辑)的“Design and Application of Prodrugs《前体药物的设计以及应用》”，Textbook of Drug Design and Development《药物设计以及研发手册》第5章，113-191；Bundgaard等人(于1992年)在Journal of Drug Deliver Reviews《药物递送评论杂志》8：1-38中发表的文章；Bundgaard(于1988年)在J.of Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》77：285及其后(et seq)中发表的文章；Higuchi以及Stella(于1975年)(编辑)的Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems《作为新的药物递送系统的前体药物》，American Chemical Society(美国化学学会)；以及Bernard Testa&Joachim Mayer(于2002年)发表的“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology《化学，生物化学以及酶学上的药物水解以及前体药物的代谢》”，John Wiley and Sons，Ltd。
当在本发明中被进行使用时，“药物学可接受性载体”意在包括任意的以及全部的溶剂，分散介质，涂层，抗细菌试剂以及抗真菌试剂，等压以及吸收延迟试剂，以及类似的与药物的施用具有相容性的载体，例如无菌的不含致热源的水。在最新版本的《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)中对适合的载体进行了描述，《雷明顿药物科学》是所属领域的标准参考手册，上述手册在本发明中被引入作为参考。这样的载体或者稀释剂的优选的例子包括，但不局限于，水，生理盐水，罗格氏溶液(Ringer’s solution)，右旋糖溶液，以及5％的人类血清白蛋白。脂质体以及非水性溶媒例如不挥发性油同样是可以使用的。这样的介质以及试剂在药物学活性物质中的用途是本领域熟知的。除了与所述的活性化合物不相容的介质或者试剂的范围之外，任何常规的介质或者试剂在所述的组合物中的用途都是可以预期的。附属的活性化合物同样可以被导入到所述的组合物之中。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“癌前”指的是这样的一种状况：所述的状况并不是恶性的，但如果不对其进行治疗，其具有变成恶性的可能性。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“宿主”指的是一种动物。优选的，所述的动物是一种哺乳动物。更加优选的，所述的哺乳动物是人类。宿主同样指的是，例如，狗，猫，马，母牛，猪，豚鼠，鱼，鸟以及类似的宿主。
可以通过添加适当的官能团的方式对本发明中所述的化合物进行修饰，从而增强所述化合物的选择性生物学性质。这样的修饰作用是本领域已知的并且可能包括那些能够增加向一个给定的生物学系统(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透性，增加口服的可利用率，增加使能够允许进行注射施用的溶解性，改变代谢以及改变排泄速率的修饰作用。
可以将所述被合成的化合物从一种反应混合物中被分离出来并且通过例如柱层析，高效液相色谱或者重结晶的方法对其进行进一步的纯化。正如熟练的技术人员所能够认知的，用于合成具有本发明中所述结构式的化合物的进一步的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。除此之外，可以以一种交替的次序或者顺序完成所述的各种合成步骤，从而获得所期望的化合物。用于合成在本发明中所描述的化合物的合成化学转化以及保护基团的方法(保护以及去保护)是本领域已知的并且包括，例如，在下述文章中所描述的那些：R.Larock(于1989年)发表的Comprehensive Organic Transformations《广泛的有机官能 团转换》，VCH出版社；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts(于1991年)发表的Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成 中的保护性基团》，第二版，John Wiley and Sons；L.Fieser以及M.Fieser(于1994年)发表的Fieser and Fieser’s Reagents  for Organic Synthesis《费兆以及费兆的有机合成试剂》，JohnWiley and Sons；以及L.Paquette(于1995年)编辑的Encycl  opedia of Reagents for Organic Synthesis《有机合成试剂百科全 书》，John Wiley and Sons，及其随后的版本。
在本发明中所描述的化合物含有一个或者多个对称中心并且因此出现了对映异构体，非对映异构体，以及其他的立体异构形式，上述形式可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或者(S)-，或者被定义为(D)-氨基酸或者(L)-氨基酸。本发明意在包括全部这样的可能的异构体，以及它们所具有的外消旋混合物以及任选的纯化形式。可以通过上文中所描述的步骤或者通过所述的外消旋混合物的分解作用从它们各自的光学活性前体中制备光学异构体。可以在存在分解试剂的情况下进行所述的分解，其中所述的分解是通过色谱技术或者通过重结晶或者通过这些技术的某种组合来进行的，这些技术是本领域技术人员已知的。关于分解作用的进一步的细节可以在Jacques等人发表的Enanti  omers，Racemates，and Resolutions《对映异构体，外消旋体以 及分解作用》(John Wiley&Sons，1981年)中找到。当在本发明描述的所述化合物中含有烯烃双键，其他的不饱和键，或者其他的几何对称中心时，并且除非另外指明，其意在表明所述的化合物同时包括E几何异构体以及Z几何异构体和/或顺式异构体以及反式异构体。同样的，所有的互变异构形式同样被意在包括在内。对于本发明中出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅是为了方便，并且并不意在指定一种特定的构型，除非文中是这样声明的；因此在本发明中被随意的描述为反式的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可能是顺式的，反式的，或者是上述两种形式的任意比例的混合物。
药物组合物
本发明中所述的药物组合物包括治疗有效剂量的本发明中所述的化合物，以及与所述的化合物配制在一起的一种或者多种药物学可接受性载体或者赋形剂。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性载体或者赋形剂”指的是一种任意类型的无毒的，惰性的固体，半固体或者液体填充剂，稀释剂，胶囊材料或者配制助剂。可以作为药物学可接受性载体的材料的某些例子是糖例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；环糊精例如α环糊精，β环糊精以及γ环糊精；淀粉例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂例如可可黄油以及栓剂蜡；油例如花生油，棉花籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；二醇类(glycols)例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含致热源的水；等压生理盐水；罗格氏溶液；酒精，以及磷酸缓冲液，以及其他无毒的可相容性的润滑剂例如月桂醇硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，防腐剂以及抗氧化剂也同样能够存在于所述的组合物中，这可以依照所述配方设计师的判断。
本发明中所述的药物组合物可以通过下列方式进行施用：口服，肠胃外，通过吸入喷雾，局部，直肠内，鼻内，口腔内，阴道内或者经由植入泵的方式进行施用，优选的通过口服施用或者通过注射施用。本发明中所述的药物组合物中可以含有任何的常规的无毒的药物学可接受性载体，佐剂或者溶媒。在某些情况中，可以使用药物学可接受性酸，碱或者缓冲剂对所述制剂的pH进行调整，从而增强所述的配制化合物或其递送形式的稳定性。当在本发明中被进行使用时，所述的术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内的注射技术或者融合技术。
用于进行口服施用的液体剂量形式包括药物学可接受性的乳状液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了所述的活性化合物之外，所述的液体剂量形式可以含有在所述领域中普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如酒精，异丙醇，乙基碳酸，乙基醋酸，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(具体的，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨糖醇脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述的口服组合物中还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂。
注射型制剂，例如，无菌注射型水溶液或者油质悬浮液，可以根据已知的方法利用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂来进行配制。所述的无菌注射型制剂还可以是一种无菌的注射型溶液，悬浮液或者乳状液，其中所述的溶液，悬浮液或者乳状液存在于一种无毒的肠胃外可接受性的稀释剂或者溶剂之中，例如，作为一种1，3-丁二醇的溶液。在所述的可接受性的溶媒以及溶剂之中，可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P.以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油通常作为一种溶剂或者悬浮介质被进行使用。为了达到这一目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，在所述的注射型制剂中使用脂肪酸例如油酸。
所述的注射型制剂可以是灭菌的，例如，通过经由细菌截留性过滤器的过滤作用，或者通过导入灭菌试剂的方式，其中所述的灭菌试剂是以无菌固体组合物的形式存在的，可以在使用之前将其溶解或者分散在无菌水中或者其他的无菌注射型介质中。
为了延长所述药物所具有的作用，通常期望减慢来自于皮下注射或者肌肉注射的药物的吸收。这可以通过晶体的液体悬浮液或者无定形材料的液体悬浮液的使用来实现，其中所述的晶体的液体悬浮液或者无定形材料的液体悬浮液具有差的水溶解性。那么，所述药物的吸收速率取决于它的溶解速率，这继而可能取决于晶体的大小以及结晶的类型。或者可供选择的，通过将所述的药物溶解在或者分散在一种油溶媒中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。注射型存储形式是通过在生物可降解性聚合物中生成所述药物的微胶囊基质来制备的，其中所述的生物可降解性聚合物是例如聚乳酸-聚甘醇酸。可以对所述药物的释放速率进行控制，其中所述的释放速率取决于药物与聚合物的比例以及所使用的所述具体聚合物的性质。其他的生物可降解性聚合物的例子包括聚原酸酯以及聚酸酐。存储注射型制剂还可以通过将所述的药物包埋在脂质体或者微乳液中的方式来制备，其中所述的脂质体或者微乳液与机体组织具有相容性。
用于进行直肠内施用或者阴道内施用的组合物优选的是栓剂，所述的栓剂可以通过将本发明中所述的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或者载体进行混合的方式来制备，其中所述的赋形剂或者载体是例如可可黄油，聚乙二醇或者栓剂蜡，它们在环境温度下是固体但是在机体温度下为液体，并且因此在所述的直肠腔或者阴道腔内发生融化并且释放所述的活性化合物。
用于进行口服施用的固体剂量形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒。在这样的固体剂量形式中，所述的活性化合物与至少一种惰性的，药物学可接受性赋形剂或者载体例如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或下述物质进行了混合：a)填充剂或者膨胀剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，b)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶，c)湿润剂例如甘油，d)裂解剂例如琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂例如石蜡，f)吸收促进剂例如季铵化合物，g)润湿剂例如，十六烷醇以及单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂例如高岭土以及斑脱土，以及i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂醇硫酸钠，以及上述物质的混合物。在胶囊，片剂以及丸剂的情况中，所述的剂量形式中还可以包括缓冲试剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填充剂被用于软填充以及硬填充的凝胶胶囊中，其中使用这样的赋形剂：乳糖以及高分子量的聚乙二醇以及类似的试剂。
所述的片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，以及颗粒剂这样的固体剂量形式可以与涂层以及壳一起进行制备，其中所述的涂层以及壳是例如肠衣涂层以及所述的药物配制领域中熟知的其他涂层。它们可以任选的含有乳浊剂并且它也可能是这样的一种组合物，所述的组合物仅仅、或者优先在所述的肠道内的某一部分中释放所述的活性成分，任选的，以一种延迟的方式进行所述的释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质以及蜡。
用于进行局部施用或者透皮施用的本发明中所述化合物所具有的剂量形式包括药膏，贴剂，霜剂，乳液，凝胶，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴片剂(patch)。在无菌条件下将所述的活性组分与药物学可接受性载体以及可能需要的任意必需的防腐剂或者缓冲剂进行混合。同样可以预期的是，眼科制剂，耳滴液，眼药膏，粉末以及溶液也被包含在本发明所述的范围之内。
除了本发明中所述的活性化合物之外，所述的药膏，贴剂，霜剂以及凝胶中可以含有赋形剂例如动物脂肪以及植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。
除了本发明中所述的化合物之外，粉末以及喷雾剂中可以含有赋形剂例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者是这些物质的混合物。喷雾剂中还可以额外含有常规的推进剂例如氯氟代烃。
透皮贴剂具有额外的优点：以受控递送的方式向所述的机体提供化合物。这样的剂量形式可以通过将所述的化合物溶解于或者分散于适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述的化合物穿越所述皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜的方式或者将所述的化合物分散于一种聚合物基质或者凝胶中的方式来控制所述的速率。
为了进行肺部递送，对本发明中所述的治疗性组合物进行配制并且通过直接施用的方式将固体或者液体微粒形式的组合物施用至所述的患者，所述的直接施用的方式是例如吸入至所述的呼吸系统中。为实践本发明而制备的所述活性化合物的固体或者液体微粒形式包括具有可吸入的大小的微粒：即，微粒的尺寸足够小，能够经由吸入作用穿过嘴以及喉咙并且进入到所述的支气管以及肺泡中。气雾剂化的治疗剂的递送，特别是气雾剂化的抗生素的递送，是本领域已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利No.5767068，Smith等人的美国专利No.5508269以及Montgomery的WO 98/43650，上述文献全部在本发明中被引入作为参考)。对于抗生素的肺部递送的讨论同样能够在美国专利No.6014969中找到，上述文献在本发明中被引入作为参考。
本发明中所述化合物所具有的“治疗有效剂量”指的是所述化合物的这样一种剂量：所述的剂量能够为所述的接受治疗的宿主提供一种治疗功效，以合理的利益/风险比被应用于任何的医学治疗之中。
所述的治疗功效可以是客观的(即，由某种测试或者标记来测定的)或者是主观的(即，由宿主提供对于效果的指示或者感觉)。上文中所描述的所述化合物所具有的有效剂量可以在大约0.1毫克/千克至大约500毫克/千克的范围之内，优选的在大约1至大约50毫克/千克的范围之内。有效剂量同样将依据施用途径，以及与其他试剂的共同使用的可能性而发生变化。然而，应当被理解的是，本发明中所述的化合物以及组合物所具有的每日总使用量将由所述的主治医师在合理的医学判断的范围内进行决定。对于任意的具体患者而言，所述的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种不同的因素，包括接受治疗的所述障碍以及所述障碍的严重程度；所使用的具体化合物所具有的活性；所使用的具体组合物；所述患者的年龄，体重，一般健康，性别以及饮食；所使用的具体化合物的施用时间，施用途径，以及排泄速率；所述的治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合使用或者同时期使用的药物；以及在所述的医学领域中熟知的类似因素。
以单一的剂量形式或者分开的剂量形式向人类或者其他动物进行施用的本发明中所述化合物所具有的每日总剂量可以是，例如，从0.01至50毫克/千克体重的量，或者更加通常是从0.1至25毫克/千克体重的量。单一剂量形式的组合物中可以含有这样的剂量或者这种剂量的约数，从而组成所述的每日剂量。一般而言，依照本发明的治疗方案包括每天以单一的剂量形式或者多重的剂量形式向需要进行这种治疗的患者施用大约10毫克至大约1000毫克本发明中所述的化合物。
具有本发明中所描述的结构式的所述化合物可以，例如，通过下述的形式被进行施用：注射，静脉内，动脉内，真皮下，腹膜内，肌肉内，或者皮下；或者口服，口腔内，鼻内，透黏膜，局部，以眼科制剂的形式，或者通过吸入进行施用，施用的剂量为每4至120小时在大约0.1至大约500毫克/千克体重的范围之内，或者剂量在1毫克至1000毫克/剂量之间，或者依据所述的具体药物的要求选择剂量。在本发明中所述的方法能够预期的是，施用有效剂量的化合物或者化合物的组合物，能够取得所期望的或者所声称的效果。通常情况下，本发明中所述的药物组合物将以每天大约1次至大约6次的频率进行施用，或者可以选择的，以一种持续灌输的方式。这样的施用方式可以用来作为慢性治疗或者急性治疗。能够与所述的药物学赋形剂或者载体进行组合以制备一种单一的剂量形式的所述活性成分的剂量将根据接受治疗的宿主以及所述的具体施用形式而发生变化。一种典型的制剂中将含有大约5％至大约95％的活性化合物(重量/重量)。或者可供选择的，这样的制剂中可以含有大约20％至大约80％的活性化合物。
可能会需要到比上文中阐述的那些剂量更低或者更高的剂量。对于任意特定的患者而言，具体的剂量以及治疗方案将取决于各种不同的因素，包括所使用的所述具体化合物所具有的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄速率，药物的组合，所述的疾病、病症或者症状的严重程度以及过程，所述的患者对于所述的疾病、病症或者症状的处理，以及所述的治疗医师的判断。
为了对患者的病症进行改善，如果需要的话，可以施用维持剂量的本发明中所述的化合物、组合物或者组合。随后，当所述的症状已经被缓解到一种期望的水平时，可以将所述的施用剂量或者施用频率，或者两者同时，作为一种症状的函数，降低到能够保持所述的经过改善的状态的水平上。然而，当所述的疾病症状出现任何程度的复发时，患者可能需要在一段长的时期内接受间断性的治疗。
合成方法
结合下述的合成方案，将能够对本发明中所述的化合物以及方法进行更好的理解，所述的合成方案描述了可以用来制备本发明中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅意在进行描述，并且并不构成对本发明所具有的范围的限制。
方案1
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方案2
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方案3
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方案4
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方案5
方案6
方案7
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方案8
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实施例
结合下述的实施例，能够对本发明中所述的化合物以及方法进行更好的理解，其中所述的实施例仅仅意在进行描述，并且并不构成对本发明所具有的范围的限制。对于上述公开的实施方式所进行的各种改变以及修饰对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且这种改变以及修饰包括，但不局限于，可以在不背离本发明所述的精神以及由后附的权利要求所限定的范围的前提下，那些涉及本发明种所述的化学结构，取代基，衍生物，配方和/或方法的改变以及修饰。
实施例1：N-羟基-5-(4-(6-((4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基) 甲基)-4-吗啉并噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)戊酰胺 (化合物3)
步骤1a：1-(甲基硫代过氧基)哌嗪三氟乙酸盐(化合物0103)
在回流状态下，对化合物0101(10.0克，54毫摩)，甲基磺酰氯(6.5克，57毫摩)以及三乙胺的二氯甲烷溶液(50毫升)所形成的混合物进行搅拌过夜。将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行过滤。对所述的滤液进行浓缩从而获得化合物0102，所述的化合物无需进行进一步的纯化即可在下一步骤中被进行使用。
在室温下，对化合物0102以及三氟乙酸(15毫升)的二氯甲烷溶液(100毫升)所形成的混合液进行3小时的搅拌。对所述的反应混合液进行过滤并且对所述的滤液进行浓缩，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物0103(9.7克，66％)。LCMS：165[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ2.99(s，3H)，3.21(m，4H)，3.33(m，4H)，8.95(brs，2H).
步骤1b：4-溴-1H-吲唑(化合物0106-3)
向3-溴-2-甲基苯胺(0104)(0.50克，2.69毫摩)的氯仿溶液(5毫升)中添加乙酸钾(0.28克，2.82毫摩)。利用冰水浴对所述的混合液进行冷却并且在此之后向其中加入乙酸酐(0.50毫升，5.37毫摩)。在此之后除去冰水浴并且在室温下对上述得到的混合液进行10分钟的搅拌，经过10分钟的搅拌之后形成了一种白色的凝胶样的固体。在此之后加入18-冠-6(0.14克，0.54毫摩)，此后加入亚硝酸异戊酯(0.80毫升，5.90毫摩)。此后在回流条件下对所述的混合液进行18小时的加热。允许所述的反应混合液进行冷却，并且利用氯仿(3x10毫升)以及饱和的碳酸氢钠水溶液(10毫升)对其进行分离。利用盐水(10毫升)对所述的合并的有机提取物进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发，从而获得一种粗产物，通过柱层析法(存在于石油醚中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种橙色固体形式的1-(4-溴吲唑-1-基)-乙酮(0105)(0.31克，49％)，以及一种暗橙色固体形式的4-溴-1H-吲唑(0106-3)(0.21克，40％)。化合物0105：LCMS：239[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ2.80(s，3H)，7.41(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.40(d，J＝6.8Hz，1H)。化合物0106：LCMS：197[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ7.25(t，J＝6.0Hz，1H)，7.34(d，J＝6.4Hz，1H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，8.12(s，1H)。
向化合物0105(0.30克，1.29毫摩)的甲醇溶液(5.0毫升)中添加6N的盐酸水溶液(3.0毫升)。在室温下对所述的混合液进行7小时的搅拌。蒸发甲醇并且利用乙酸乙酯(2x50毫升)以及水(5.0毫升)对所述的混合液进行分离。利用盐水(5.0毫升)对所述的合并的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤以及蒸发，从而获得4-溴-1H-吲唑(0106-3)(0.24克，94％)。
步骤1c：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(化合物0107-3)
向化合物0106(500毫克，2.54毫摩)以及联硼酸频那醇酯(968毫克，3.81毫摩)的二甲基亚砜(DMSO)的搅拌溶液(20毫升)中添加乙酸钾(747毫克，7.61毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(3摩尔％，62毫克，0.076毫摩)。利用氩气对所述的混合液进行脱气并且在80℃下对其进行40小时的加热。允许所述的反应混合液进行冷却并且利用水(50毫升)以及乙醚(3x50毫升)对其进行分离。对所述的合并的有机层进行分离，利用盐水(50毫升)对其进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发，从而获得粗物质，通过柱层析法(存在于石油醚中的乙酸乙酯，20％体积/体积)对所述的粗物质进行纯化，从而获得灰白色固体形式的化合物0107-3(370毫克，60％)：LCMS：245[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.41(s，12H)，7.40(dd，J＝6.8Hz，8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，8.50(s，1H).
步骤1d：噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(化合物0109)
在190℃下，对3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(0108)(13.48克，85.85毫摩)以及尿素(29.75克，0.43摩)的混合物进行2小时的加热。将所述的热的反应混合液倾倒至氢氧化钠溶液之中并且通过过滤除去不可溶性物质。在此之后利用2N的盐酸溶液对所述的混合液进行酸化。通过过滤收集上述得到的固体，对其进行干燥从而获得一种白色固体形式的标题化合物0109(9.62克，67％)。LCMS：169[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，8.04(d，J＝4.0Hz，1H)，11.19(d，J＝14.0Hz，1H)，11.60(s，1H).
步骤1e：2，4-二氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶(化合物0110)
在回流条件下，对化合物0109(9.49克，56.49毫摩)以及三氯氧磷(150毫升)的混合液进行10小时的加热。在此之后去除所述的溶剂并且将所述的残余物倾倒在冰/水之上，同时伴随着剧烈的搅拌，从而获得一种白色固体形式的标题化合物0110(8.62克，74％)：LCMS：205[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ7.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝5.6Hz，1H).
步骤1f：4-(2-氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(化合物0111)
在室温下，对化合物0110(8.68克，42.34毫摩)以及吗啉(8.11毫升，93.15毫摩)的甲醇混合液(150毫升)进行1小时的搅拌。在此之后对所述的反应混合液进行过滤，利用水(50毫升x3)以及甲醇(50毫升x1)对其进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物0111(11.04克，100％)：LCMS：256[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.91(t，J＝4.8Hz，4H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H).
步骤1g：2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-醛(化合物0112)
在-78℃下，向化合物0111(1.75克，6.85毫摩)的无水四氢呋喃悬浮液(40毫升)中添加2.0M的二异丙基胺基锂(LDA)的四氢呋喃(THF)/己烷溶液(20.55毫升，41.1毫摩)。经过1小时的搅拌之后，向其中添加N，N-二甲基甲酰胺(3.2毫升，41.1毫摩)。在-78℃下对所述的反应混合液进行1小时的搅拌并且在此之后缓慢升温至室温。在室温下经过了10小时的进一步搅拌之后，将所述的反应混合液倾倒至氯化铵的饱和溶液之上，利用乙酸乙酯(100毫升x3)进行提取，通过硫酸钠进行干燥并且过滤。对所述的滤液进行浓缩从而留下残余物，利用乙酸乙酯(10毫升x2)对所述的残余物进行洗涤，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物0112(0.66克，35％)：LCMS：284[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，4.10(t，J＝4.8Hz，4H)，8.29(s，1H)，10.21(s，1H).
步骤1h：4-(2-氯-6-((4-甲基噻吩过氧基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(化合物0113)
在回流条件下，对化合物0112(1.10克，3.89毫摩)，0103(2.20克，7.78毫摩)，三乙胺(471毫克，4.7毫摩)以及太酸四异丙酯(1.30克，4.67毫摩)所形成的氯仿混合液(30毫升)进行搅拌过夜。在此之后去除所述的溶剂，并且向其中添加1，2-二氯乙烷(40毫升)以及氰基硼氢化钠(368毫克，5.84毫摩)。在此之后在室温下对所述的反应混合液进行12小时的搅拌。对所述的反应混合液进行浓缩并且利用乙醇对上述得到的固体进行重结晶，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物0113(800毫克，48％)：LCMS：432[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ2.57(t，J＝4.4Hz，4H)，2.89(s，3H)，3.13(t，J＝4.4Hz，4H)，3.74(t，J＝5.2Hz，4H)，3.88(t，J＝5.2Hz，4H)，3.91(s，2H)，7.31(s，1H).
步骤1i：4-(2-氯-6-((4-甲基噻吩过氧基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(化合物0114)
利用氮气对化合物0113(800毫克，1.86毫摩)、0107-3(500毫克，2.04毫摩)、碳酸氢钠(470毫克，5.58毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(0)(80毫克，0.093毫摩)在甲苯(20毫升)、乙醇(12毫升)以及水(5.6毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行1小时的加热。利用二氯甲烷以及水对所述的反应混合液进行分离。对所述的有机层进行分离并且利用盐水对其进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发。通过柱层析法(硅胶，二氯甲烷，2％，体积/体积)对上述得到的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的标题化合物0114(350毫克，37％)。熔点148-149℃。LCMS：514[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ2.70(t，J＝4.4Hz，4H)，2.81(s，3H)，3.13(t，J＝4.4Hz，4H)，3.92(m，6H)，4.09(t，J＝5.6Hz，4H)，7.41(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，9.00(s，1H)，10.32(brs，1H).
步骤1j：5-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)戊酸乙酯(化合物0116-3)以及5-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)戊酸乙酯(化合物0115-3)
对化合物0114(370毫克，0.72毫摩)，5-溴戊酸乙酯(181毫克，0.87毫摩)以及碳酸钾(199毫克，1.44毫摩)的乙腈混合液(50毫升)进行58小时的回流。去除溶剂并且利用二氯甲烷以及水对所述的残余物进行分离。对所述的有机层进行分离并且利用盐水对其进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发，从而获得一种粗产物，通过制备型高效液相色谱法(HPLC)对所述的粗产物进行纯化，从而获得了所述的标题化合物0115-3(80毫克，17％)以及0116-3(60毫克，13％)。
化合物0115-3：一种白色固体：LCMS：642[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.61(m，2H)，1.94(m，2H)，2.26(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝4.4Hz，4H)，2.74(s，3H)，3.23(t，J＝4.4Hz，4H)，3.84(m，6H)，4.01(m，6H)，4.38(t，J＝6.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.42(m，2H)，8.17(m，1H)，8.81(s，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.2，161.6，159.5，157.1，147.8，139.3，133.7，131.2，125.0，123.0，121.4，120.8，112.1，109.7，65.8(2C)，59.3，56.3，51.4，47.5(2C)，45.6(2C)，44.8(2C)，33.5，32.8，28.6，21.2，13.2.
化合物0116-3：一种白色固体：LCMS：642[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.60(m，2H)，2.06(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(s，4H)，2.74(s，3H)，3.24(s，4H)，3.84(m，6H)，4.04(m，6H)，4.43(t，J＝6.8Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝6.8Hz，1H)，8.82(s，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.1，161.5，159.5，156.9，148.8，147.4，130.0，124.6，123.1，122.2，119.0，118.8，112.0，65.8(2C)，59.4，56.3，52.4，51.4(2C)，45.5(2C)，44.8(2C)，33.5，32.7，28.6，21.1，13.1.
步骤1k：N-羟基-5-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)戊酰胺(化合物3)
在0℃下，向盐酸羟胺(4.67克，67毫摩)的甲醇的搅拌溶液中(24毫升)添加氢氧化钠(5.61克，100毫摩)的甲醇溶液(14毫升)。经过添加之后，在0℃下对所述的混合液进行30分钟的搅拌。将上述得到的沉淀物过滤除去并且将所述的滤液制备成为游离的羟胺溶液。
将上述新鲜制备的羟胺溶液(4.00毫升)放置在10毫升的长颈瓶中。向这种溶液中添加化合物0115-3(80毫克，0.12毫摩)并且在0-10℃下对其进行15分钟的搅拌。通过薄层层析法(TLC)对所述的反应过程进行监测。当所述的反应完成之后，对所述的反应混合液进行过滤。利用水以及甲醇对上述收集到的固体进行洗涤，干燥，从而获得一种白色固体形式的化合物3(45毫克，58％)：熔点139-143℃。LCMS：629[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.47(m，2H)，1.83(m，2H)，1.98(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(s，4H)，2.91(s，3H)，3.17(s，4H)，3.84(s，4H)，3.86(s，2H)，4.01(m，4H)，4.47(t，J＝6.6Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝6.8Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.86(s，1H)，10.36(s，1H).
实施例2：N-羟基-3-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙酰 胺(化合物4)的制备
步骤2a：6-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)己酸乙酯(化合物0116-4)以及3-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙酸乙酯(化合物0115-4)
对化合物0114(160毫克，0.37毫摩)，6-溴己酸乙酯(83毫克，0.37毫摩)以及碳酸钾(85毫克，0.62毫摩)的乙腈混合液(50毫升)进行过夜的回流。去除溶剂并且利用二氯甲烷以及水对所述的残余物进行分离。对所述的有机层进行分离并且利用盐水对其进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且在真空条件下蒸发。通过制备型高效液相色谱法(HPLC)对上述得到的残余物进行纯化，从而获得了所述的标题化合物0116-4(40毫克，20％)以及0115-4(70毫克，34％)。
化合物0116-4：一种油；LCMS：657[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.60(m，2H)，2.02(m，2H)，2.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(s，4H)，2.73(s，3H)，3.23(m，4H)，3.82(s，2H)，3.84(m，4H)，4.00(m，6H)，4.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝6.8Hz，1H)，8.82(s，1H).13CNMR(100兆赫兹，氘代氯仿)：δ172.4，161.7，159.6，156.7，148.6，147.5，130.1，124.6，123.1，122.1，119.2，118.8，112.0，65.8，59.4，56.4，52.6，51.2，45.3，44.8，33.3，32.9，29.3，25.1，23.4，13.4.
化合物0115-4：一种油；LCMS：657[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(m，2H)，1.59(m，2H)，1.90(m，2H)，2.19(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(m，4H)，2.72(s，3H)，3.22(m，4H)，3.83(m，6H)，4.00(m，6H)，4.35(t，J＝7.2Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.41(m，2H)，8.16(m，1H)，8.81(s，1H).13CNMR(100兆赫兹，氘代氯仿)：δ172.6，161.7，159.8，157.1，147.7，139.2，133.5，131.2，124.9，123.2，121.4，120.7，112.1，109.7，65.8(2C)，59.2，56.3，51.4，47.7，45.6，44.8，33.5，33.0，28.6，23.5，19.8，13.2.
步骤2b：N-羟基-3--(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙酰胺(化合物4)
所述的标题化合物4是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体(45毫克，22％)，是通过0115-4(210毫克，0.32毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5.0毫升)制备得到的：熔点186-187℃。LCMS：643[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.22(m，2H)，1.52(m，2H)，1.84-1.93(m，4H)，2.61(m，4H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.82-3.85(m，4H)，3.95(s，2H)，3.99-4.01(m，4H)，4.44(t，J＝6.8Hz，2H)，7.51(m，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.85(s，1H)，10.30(s，1H).
实施例3：N-羟基-7-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)庚酰 胺(化合物5)的制备
步骤3a：7-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)庚酸乙酯(化合物0116-5)以及7-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)庚酸乙酯(化合物0115-5)
所述的标题化合物0115-5(110毫克，27％)以及0116-5(60毫克，16％)是通过使用一种与用于描述化合物0115-3以及化合物0116-3的步骤(实施例1)相类似的步骤，通过0114(280毫克，0.55毫摩)，7-溴庚酸乙酯(133毫克，0.65毫摩)以及碳酸钾(152毫克，1.10毫摩)的乙腈溶液(25毫升)制备得到的：
化合物0115-3：一种白色固体；LCMS：670[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29(m，4H)，1.46(m，2H)，1.84(m，2H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(s，4H)，2.91(s，3H)，3.16(s，4H)，3.83(m，4H)，3.95(s，2H)，4.00(m，6H)，4.45(t，J＝6.6Hz，2H)，7.51(m，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz1H)，8.86(s，1H).
化合物0116-3：一种白色固体；LCMS：670[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31(m，4H)，1.53(m，2H)，1.97(m，2H)，2.25(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(s，4H)，2.91(s，3H)，3.17(s，4H)，3.83(m，4H)，3.95(s，2H)，4.00(m，6H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝6.8Hz1H)，9.02(s，1H).
步骤3b：N-羟基-7-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基)庚酰胺(化合物5)
所述的标题化合物5是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(70毫克，71％)，是通过0115-5(100毫克，0.15毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升)制备得到的：熔点127-130℃。LCMS：657[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.26(s，4H)，1.44(m，2H)，1.84(m，2H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(s，4H)，2.91(s，3H)，3.16(s，4H)，3.83(m，4H)，3.95(s，2H)，4.00(m，4H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)，7.5(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.86(s，1H)，10.32(s，1H).
实施例4：N-羟基-5-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)戊酰 胺(化合物7)的制备
所述的标题化合物7是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(35毫克，47％)，是通过0116-3(60毫克，0.12毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升)制备得到的：熔点146-169℃。LCMS：629[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.57(m，2H)，2.00(m，2H)，2.07(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(s，4H)，2.97(s，3H)，3.23(s，4H)，3.89(s，4H)，4.01(s，2H)，4.04(m，4H)，4.57(t，J＝7.0Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，9.08(s，1H).
实施例5：N-羟基-6-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)己酰 胺(化合物8)的制备
所述的标题化合物8是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体(15毫克，11％)，是通过0116-4(140毫克，0.21毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5.0毫升)制备得到的：熔点124-125℃。LCMS：643[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.23(m，2H)，1.55(m，2H)，1.92-1.97(m，4H)，2.61(m，4H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.82-3.85(m，4H)，3.95(s，2H)，3.99-4.01(m，4H)，4.50(t，J＝6.8Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.53(s，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.02(s，1H)，10.31(s，1H).
实施例6：N-羟基-7-(4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1- 基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-2H-吲唑-2-基)庚酰 胺(化合物9)的制备
所述的标题化合物9是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(45毫克，76％)，是通过0116-5(60毫克，0.09毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升)制备得到的：熔点123-126℃。LCMS：657[M+1]+；1H NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.29(s，4H)，1.48(m，2H)，1.93(m，4H)，2.61(s，4H)，2.91(s，3H)，3.16(s，4H)，3.83(m，4H)，3.95(s，2H)，3.98(m，4H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，9.03(s，1H)，10.32(s，1H).
实施例7：5-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羟基戊酰胺(化合物11)的制 备
步骤7a：4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物0201)
向0112(4.0克，14.10毫摩)以及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.94克，21.15毫摩)的氯仿混合液(50毫升)中添加钛酸四异丙酯(4.81克，16.92毫摩)。在室温下对所述的混合液进行过夜搅拌。在减压条件下去除所述的溶剂。将所述的残余物溶解在二氯甲烷(60毫升)之中并且向所述的混合液中加入氰基硼氢化钠(1.33克，21.15毫摩)。在室温下对所述的混合液进行4小时的搅拌并且利用碳酸氢钠溶液对其进行稀释。在此之后利用乙酸乙酯对所述的混合液进行提取。对所述的有机相进行分离，干燥并且浓缩，从而获得了所述的产物0201(5.2克，81％)：LCMS：454[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.46(s，9H)，2.49(s，4H)，3.47(t，J＝4.4Hz，4H)，3.80(s，2H)，3.84(t，J＝5.2Hz，4H)，3.99(t，J＝4.8Hz，4H)，7.17(s，1H).
步骤7b：4-(2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(化合物0202)
在氮气条件下，向0201(5.2克，11.45毫摩)的二氧杂环己烷混合液中添加4N的盐酸/二氧杂环己烷(30毫升)。在室温下对所述的反应混合液进行5小时的搅拌。将所述的混合液倾倒在水(30毫升)中，利用饱和的碳酸氢钠溶液将pH调整到7，利用乙酸乙酯对其进行提取，干燥并且浓缩，从而获得所述的产物0202(3.0克，74％)：LCMS：354[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ2.52(s，4H)，2.93(t，J＝4.8Hz，4H)，3.78(s，2H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.99(t，J＝4.4Hz，4H)，7.16(s，1H).
步骤7c：5-(4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)戊酸乙酯(化合物0203-11)
向0202(0.3克，0.85毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)混合液(3毫升)中添加碳酸铯(0.61克，1.87毫摩)以及5-溴戊酸乙酯(0.2克，0.93毫摩)。在室温下对所述的反应混合液进行搅拌过夜并且在此之后将其倾倒在水(10毫升)上。利用乙酸乙酯对所述的混合液进行提取。对所述的有机相进行分离并且利用水(10毫升x5)以及盐水对其进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩，从而获得了一种灰色固体形式的所述产物0203-11(0.36克，80％)：LCMS：482[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52-1.69(m，6H)，2.30-2.37(s，2H)，2.55(m，6H)，3.79(s，2H)，3.84(t，J＝5.2Hz，4H)，3.98(t，J＝4.4Hz，4H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，7.16(s，1H).
步骤7d：5-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)戊酸乙酯(化合物0204-11)
利用氮气对化合物0203-11(250毫克，0.52毫摩)、0107-3(140毫克，0.57毫摩)、碳酸氢钠(131毫克，1.56毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(18毫克，0.026毫摩)在甲苯(4.8毫升)、乙醇(2.5毫升)以及水(1.3毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于130℃下对其进行2小时的加热。向所述的混合液中添加水(10毫升)并且利用乙酸乙酯对其进行提取。对所述的有机层进行分离并且利用盐水对其进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩从而获得所述的粗产物，通过硅胶柱(甲醇的二氯甲烷溶液，5％体积/体积)对上述得到的粗产物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述标题化合物0204-11(62毫克，21％)：LCMS：565[M+2]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.23(m，3H)，1.27(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.32(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(m，2H)，2.54(m，2H)，2.64(m，4H)，3.86(s，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，4H)，4.09(t，J＝5.2Hz，4H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.2Hz，0.8Hz，1H)，9.01(d，J＝1.2Hz，1H).
步骤7e：5-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羟基戊酰胺(化合物11)
所述的标题化合物11是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(21毫克，17％)，是通过0204-11(129毫克，0.23毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(1.0毫升，1.77毫摩/升)制备得到的：熔点125-127℃，LCMS：552[M+2]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.23(s，2H)，1.39(m，2H)，1.48(m，2H)，1.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.09(s，2H)，2.26(t，J＝6.8Hz，，2H)，2.50(m，4H)，2.64(m，4H)，3.86(m，6H)，4.00(m，4H)，7.47(t，J＝6.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，10.27(s，1H)，13.20(s，1H).
实施例8：6-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺(化合物12)的制 备
步骤8a：6-(4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)己酸乙酯(化合物0203-12)
所述的标题化合物0203-12是通过使用一种与用于描述化合物0203-11的步骤(实施例7)相类似的步骤制备得到的一种灰色的固体(0.57克，82％)，是通过0202(0.5克，1.41毫摩)，碳酸铯(0.92克，2.82毫摩)以及6-溴己酸乙酯(0.35克，1.55毫摩/升)制备得到的：LCMS：496[M+1]+；1HNMR(兆赫兹，氘代氯仿)δ1.25(m，4H)，1.34(m，2H)，1.64(m，2H)，2.30(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(m，2H)，2.60(m，8H)，3.80(s，2H)，3.84(t，J＝4.4Hz，4H)，3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，7.16(s，1H).
步骤8b：6-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)己酸乙酯(化合物0204-12)
所述的标题化合物0204-12是通过使用一种与用于描述化合物0204-11的步骤(实施例7)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(56毫克，16％)，是通过0203-12(295毫克，0.61毫摩)，0107-3(164毫克，0.67毫摩)，碳酸氢钠(150毫克，1.79毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(23毫克，0.031毫摩)在甲苯(5.6毫升)、乙醇(3毫升)以及水(1.5毫升)溶液制备得到的：LCMS：579[M+2]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.41(m，2H)，1.67(m，2H)，1.81(m，2H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02(m，8H)，3.61(m，2H)，3.96(m，5H)，4.13(q，J＝14.4Hz，2H)，4.19(m，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，1H)，8.50(s，1H).
步骤8c：6-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺(化合物12)
所述的标题化合物12是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(15毫克，13％)，是通过0204-12(120毫克，0.21毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(1.0毫升，1.77毫摩/升)制备得到的：熔点123-124℃。LCMS：565[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.23(m，2H)，1.26(m，2H)，1.36(m，2H)，1.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25(t，J＝6.8Hz，2H)，2.39(m，4H)，3.30(m，4H)，3.85(m，6H)，4.00(t，J＝5.2Hz，4H)，7.47(d，J＝15.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.88(s，1H).
实施例9：7-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羟基庚酰胺(化合物13)的制 备
步骤9a：7-(4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚酸乙酯(化合物0203-13)
所述的标题化合物0203-132是通过使用一种与用于描述化合物0203-11的步骤(实施例7)相类似的步骤制备得到的一种灰色的固体(0.55克，76％)，是通过0202(0.5克，1.41毫摩)，碳酸铯(0.92克，2.82毫摩)以及6-溴己酸乙酯(0.35克，1.55毫摩/升)制备得到的：512[M+2]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.28(m，4H)，1.52(m，2H)，1.61(m，2H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.49(m，4H)，3.05(m，6H)，3.75(t，J＝4.4Hz，4H)，3.88(t，J＝4.8Hz，2H)，3.97(m，2H)，4.04(q，J＝14Hz，2H)，7.34(s，1H).
步骤9b：7-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)庚酸乙酯(化合物0204-13)
所述的标题化合物0204-13是通过使用一种与用于描述化合物0204-11的步骤(实施例7)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(56毫克，16％)，是通过0203-12(300毫克，0.60毫摩)，0107-3(162毫克，0.67毫摩)，碳酸氢钠(151毫克，1.80毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(21毫克，0.03毫摩)在甲苯(5.5毫升)、乙醇(3毫升)以及水(1.5毫升)溶液制备得到的：LCMS：592[M+1]+；1H NMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.25(m，3H)，1.33(m，4H)，1.51(m，2H)，1.63(m，2H)，2.29(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(m，2H)，2.52(m，4H)，2.64(m，，4H)，3.86(s，2H)，3.92(t，J＝4.4Hz，4H)，4.09(t，J＝6.0Hz，4H)，4.12(q，J＝14.4Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，9.02(d，J＝0.8Hz，1H).
步骤9c：7-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羟基庚酰胺(化合物13)
所述的标题化合物13是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(25毫克，37％)，是通过0204-13(68毫克，0.11毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(0.5毫升，1.77毫摩/升)制备得到的：熔点119-122℃。LCMS：580[M+2]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(m，4H)，1.50(m，2H)，1.62(m，2H)，1.94(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47(m，4H)，3.06(m，6H)，3.85(t，J＝4.0Hz，4H)，4.02(m，6H)，4.00(t，J＝5.2Hz，4H)，7.49(t，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.39(s，1H)，10.35(s，1H).
实施例10：2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物14) 的制备
步骤10a：(Z)-2-(乙氧基甲基)-3-甲氧基丙烯酸乙酯(化合物0302)
在室温下向苯(200毫升)以及乙醇(27克)形成的混合液中添加钠(13.8克)。在0℃下，缓慢的向上述混合液中添加由甲酸乙酯(45.0克，0.61摩)以及3-乙氧基丙酸乙酯(44.0克，0.30摩)组成的混合液。对上述得到的反应混合液进行2小时的搅拌并且在此之后向其中添加硫酸二甲酯(76.0克，0.61摩)并且在50℃下进行3小时的搅拌。对所述的混合液进行过滤，并且利用水对所述的滤液进行洗涤。对所述的有机层进行分离并且向其中添加三乙胺氯(40.0克，0.29摩)以及氢氧化钠(7.00克，0.175摩)。对上述得到的混合液进行4小时的搅拌并且在此之后进行过滤。利用水对所述的滤液进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发，从而获得一种残余物，在真空条件下对所述的残余物进行蒸馏，从而提供了化合物0302(18.8克，33％)，所述的化合物无需进行进一步的纯化即可被直接使用在接下来的步骤中：1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.26(m，6H)，3.48(m，3H)，3.63(m，3H)，4.20(m，2H).
步骤10b：2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0303)
在回流状态下，对化合物0302(21.4克，0.11摩)、尿素(5.70克，0.095摩)、以及浓盐酸(36％-38％，5毫升)的乙醇混合液(300毫升)进行加热过夜。经过蒸发之后，从乙醇中对所述的残余物进行重结晶，从而获得一种无色棱柱形式的化合物0303(7.80克，65％)：LCMS：171[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，4.19(m，4H)，5.28(s，1H)，7.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40(s，1H).
步骤10c：2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0304)
在回流状态下对化合物0303(2.50克，14.7毫摩)以及溴(2.40克，15毫摩)的乙酸溶液(55毫升)进行1.5小时的加热。去除所述的溶剂从而获得粗化合物0304(3.60克，99％)，所述的化合物无需进行进一步的纯化即可被直接使用在接下来的步骤中：LCMS：169[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，8.85(s，2H)，12.19(ds，2H).
步骤10d：2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0305)
在回流状态下，对化合物0304(3.60克，21毫摩)，三氯氧磷(25毫升)，以及N，N-二甲基苯胺(2.5毫升)的混合液进行1.5小时的加热。经过所述溶剂的去除之后，向所述的残余物中添加冰水(10毫升)。将所述的混合液加入到2N的氢氧化钠(90毫升)之中，并且利用乙酸乙酯对其进行提取。对所述的有机层进行蒸发并且通过柱层析法(存在于石油醚中的乙酸乙酯，5％体积/体积)进行纯化，从而获得化合物0305(1.20克，30％)：LCMS：187[M+1]+，1HNMR(300兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.42(t，J＝7.5Hz，3H)，4.48(q，J＝7.5Hz，2H)，9.15(s，2H)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.33(t，J＝6.8Hz，3H)；4.37(q，J＝6.8Hz，2H)，9.18(s，2H).
步骤10e：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0306)
在室温下，对化合物0305(1.10克，5.9毫摩)以及哌嗪(1.02克，11.8毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)(50毫升)混合液进行1.5小时的搅拌。利用水对所述的混合液进行稀释并且利用乙酸乙酯对其进行提取。利用水对所述的有机层进行洗涤并且干燥，浓缩，从而获得化合物0306(1.20克，86％)：LCMS：237[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.73(t，J＝5.2Hz，4H)，3.77(t，J＝5.2Hz，4H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，8.76(s，2H).
步骤10f：2-(4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0307)
向化合物0112(500毫克，1.77毫摩)以及化合物0306(376毫克，1.59毫摩)的氯仿混合液(40毫升)之中添加钛酸四异丙酯(754毫克，2.66毫摩)。在回流状态下对所述的混合液进行过夜搅拌。蒸发溶剂并且在此之后向其中添加1，2-二氯乙烷(50毫升)以及氰基硼氢化钠(168毫克，2.66毫摩)。在室温下对上述得到的混合液进行12小时的搅拌。将所述的混合液倾倒至饱和的碳酸氢钠之中并且利用乙酸乙酯(2x50毫升)对其进行提取。对所述的有机层进行分离并且蒸发，从而获得一种混合物，通过硅胶柱层析法(存在于石油醚中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对所述的混合物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的化合物0307(270毫克，34％)：LCMS：504[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，2.62(s，4H)，3.85(m，6H)，4.00(m，8H)，4.33(q，J＝6.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，8.84(s，2H).
步骤10g：2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0308)
所述的标题化合物0308是通过使用一种与用于描述化合物0204-11的步骤(实施例7)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体(60毫克，23％)，是通过0307(220毫克，0.44毫摩)，0107-3(161毫克，0.66毫摩)，碳酸氢钠(111毫克，1.32毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(19毫克，0.022毫摩)在甲苯(4.7毫升)、乙醇(2.8毫升)以及水(1.2毫升)溶液制备得到的：LCMS：586[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，2.66(s，4H)，3.93(m，6H)，4.01(m，4H)，4.11(m，4H)，4.33(q，J＝6.8Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.51(m，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，8.84(s，2H)，9.01(s，1H).
步骤10h：2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物14)
所述的标题化合物14是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体(30毫克，52％)，是通过0308(60毫克，0.10毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(3.0毫升，1.77毫摩/升)制备得到的：熔点209-221℃。LCMS：573[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ2.59(s，4H)，3.85(m，8H)，3.95(s，2H)，4.01(m，4H)，7.47(m，1H)，7.52(m，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.68(s，2H)，8.89(s，1H)，9.00(s，1H)，11.07(s，1H)，13.19(s，1H).
实施例11：2-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺 (化合物15)的制备
步骤11a：2(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0401)
在室温下，对0405(1.10克，5.9毫摩)，哌啶-4-基甲胺(1.35克，11.8毫摩)的2-(二甲基氨基)乙酰胺的混合液(50毫升)进行1.5小时的搅拌。经过所述溶剂的去除之后，通过在硅胶上进行的柱层析法(存在于二氯甲烷之中的甲醇，6％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得了目标产物0401(1.27克，81％)：LCMS：265[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.16(m，2H)，1.22(m，5H)，1.36(m，1H)，1.64(m，1H)，1.85(d，J＝12Hz，2H)，2.62(d，J＝6.42Hz，2H)，2.94(ds，J＝12.8Hz，J＝2.4Hz，2H)，4.91(d，J＝11.2Hz，2H)，7.26(s，1H)，8.82(s，2H).
步骤11b：2-(4-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0402-15)
向化合物0112(589毫克，2.08毫摩)以及化合物0401(500毫克，1.89毫摩)的氯仿混合液(50毫升)之中添加钛酸四异丙酯(644毫克，2.26毫摩)。在回流状态下对所述的混合液进行过夜搅拌。蒸发溶剂并且在此之后向其中添加1，2-二氯乙烷(30毫升)以及氰基硼氢化钠(179毫克，2.84毫摩)。在室温下对上述得到的混合液进行12小时的搅拌。将所述的混合液倾倒至饱和的碳酸氢钠之中并且利用乙酸乙酯(2x50毫升)对其进行提取。对所述的有机层进行分离并且蒸发。通过硅胶柱(存在于石油醚中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得化合物0402(630毫克，57％)：LCMS：533[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.05-1.14(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.78-1.85(m，3H)，2.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.68(brs，1H)，2.98(t，J＝11Hz，2H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，4.02(s，2H)，4.26(t，J＝7.2Hz，2H)，4.74(d，J＝13Hz，2H)，7.23(s，1H)，8.74(s，2H).
步骤11c：2-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0403-15)
所述的标题化合物0403是通过使用一种与用于描述化合物0204-11的步骤(实施例7)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(120毫克，17％)，是通过0402(630毫克，1.18毫摩)，0107-3(580毫克，2.37毫摩)，碳酸氢钠(297毫克，3.54毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(25毫克，0.036毫摩)在甲苯(11毫升)、乙醇(6.6毫升)以及水(3.1毫升)溶液制备得到的：LCMS：614[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.09-1.14(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.82-1.87(m，3H)，3.00(t，J＝12Hz，2H)，3.83(t，J＝4.6Hz，4H)，4.01(t，J＝4.6Hz，4H)，4.07(s，2H)，4.26(t，J＝7.2Hz，2H)，4.75(d，J＝13Hz，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.75(s，2H)，8.89(s，1H)，13.18(s，1H).
步骤11d：2-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物15)
所述的标题化合物15是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体(30毫克，52％)，是通过0403(50毫克，0.08毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(3.0毫升，1.77毫摩/升)制备得到的：熔点170-172℃。LCMS：601[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.05-1.13(m，2H)，1.23(m，1H)，1.82-1.85(m，3H)，2.95(t，J＝12Hz，2H)，3.84(s，4H)，4.01(s，4H)，4.07(s，2H)，4.71(d，J＝13Hz，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.65(s，2H)，8.88(s，1H)，8.98(s，1H)，11.03(s，1H)，13.18(s，1H).
实施例12：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 54)的制备
步骤12a：(2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇(化合物0501)
向化合物0112(500毫克，1.77毫摩)的甲醇混合液(10毫升)中添加硼氢化钠(200毫克，5.3毫摩)。在室温下对所述的混合液进行1小时的搅拌。利用水对所述的反应进行淬火并且利用乙酸乙酯对其进行提取，通过硫酸钠进行干燥并且浓缩，从而获得一种黄色固体形式的粗化合物0501(500毫克，99％)：LCMS：286[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)..δ3.74(t，J＝4.4Hz，4H)，3.88(t，J＝4.4Hz，4H)，4.80(d，J＝5.6Hz，2H)，5.93(t，J＝5.6Hz，1H)，7.21(s，1H).
步骤12b：4-(6-(溴甲基)-2-氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(化合物0502)
向化合物0501(1.6克，5.6毫摩)的二氯甲烷溶液(100毫升)中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.2克，6.7毫摩)以及三苯基膦(1.75克，6.7毫摩)。在25℃下对所述的混合液进行3小时的搅拌。去除所述的溶剂并且通过柱层析法(存在于石油醚中的乙酸乙酯，20％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的所述标题化合物0502(1.16毫克，60％)：LCMS：348[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)..δ3.74(t，J＝4.8Hz，4H)，3.88(t，J＝4.4Hz，4H)，4.79(s，2H)，7.21(s，1H).
步骤12c：(2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(化合物0503-54)
在回流温度下对化合物0502(190毫克)以及甲胺的醇溶液(50毫升)的混合液进行1小时的搅拌。在减压条件下去除所述的溶剂并且通过柱层析法(存在于二氯甲烷之中的甲醇，12％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的标题化合物0503-54(190毫克，54％)：LCMS：299[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ2.06(s，3H)，2.93(s，1H)，3.45(t，J＝4.4Hz，4H)，3.57(t，J＝4.4Hz，4H)，3.73(s，2H)，7.02(s，1H).
步骤12d：2-(((2-氯-4-噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504-54)
在室温下，对化合物0503-54(215毫克，0.72毫摩)，化合物0305(336毫克，1.8毫摩)以及N，N-二异丙基乙胺(20毫升)的乙腈混合液(30毫升)进行过夜的搅拌。在减压条件下去除所述的溶剂并且利用乙酸乙酯对上述得到的沉淀进行洗涤并且对其进行干燥，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物0504-54(210毫克，65％)：LCMS：531[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.4(t，J＝6.8Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.81(t，J＝4Hz，4H)，3.93(t，J＝4Hz，4H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.05(s，1H)，8.97(s，2H).
步骤12e：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0505)
利用氮气对化合物0504(210毫克，0.47毫摩)、0107-3(171毫克，0.7毫摩)、碳酸氢钠(118毫克，1.4毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(16毫克，0.02毫摩)在甲苯(5毫升)、乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行1小时的加热。向所述的反应混合液中加入水并且利用乙酸乙酯对其进行提取。收集所述的乙酸乙酯层并且利用盐水对其进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发，从而获得一种残余物，利用二氯甲烷对所述的残余物进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的所述标题化合物0505-54(130毫克，52％)：LCMS：449[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.37(t，J＝6.8Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，4.02(t，J＝4.8Hz，4H)，4.35(q，J＝6.8Hz，2H)，5.33(s，2H)，7.53(m，1H)，7.66(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.95(dd，J1＝8Hz，J2＝7.6Hz，1H)，13.28(s，1H).
步骤12f：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物54)
所述的标题化合物54是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(17毫克，15％)，是通过0505-54(120毫克，0.22毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升，1.77毫摩/升)制备得到的：熔点197-200℃。LCMS：518[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).：δ3.26(s，3H)，3.86(t，J＝4.0Hz，4H)，3.96(t，J＝4.0Hz，4H)，5.23(s，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.76(s，2H)，8.87(s，1H)，9.09(s，1H)，11.16(s，1H)，13.22(s，1H).
实施例13：2-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物53)的 制备
步骤13a：(2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺(化合物0503-53)
向化合物0502(1.5克，4.3毫摩)的甲醇溶液(20毫升)中添加氨水(20毫升)。在65℃下对所述的混合液进行过夜的搅拌。在减压条件下去除所述的溶剂并且通过柱层析法(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，50％体积/体积)对上述得到的残余物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的标题化合物0503-53(270毫克，22％)：LCMS：285[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.89(t，J＝4.4Hz，4H)，4.06(s，2H)，7.22(s，1H).
步骤13b：2-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504-53)
在室温下，对化合物0503-53(270毫克，0.95毫摩)，化合物0305(353毫克，1.9毫摩)以及N，N-二异丙基乙胺(2毫升)的乙腈混合液(10毫升)进行过夜的搅拌。在减压条件下去除所述的溶剂并且利用二氯甲烷对所述的沉淀物进行洗涤，干燥，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物0504-53(160毫克，39％)：LCMS：435[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.72(t，J＝5.2Hz，4H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，4.27(dd，J1＝14.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，4.88(d，J＝6Hz，2H)，7.30(s，1H)，8.79(s，2H)，8.85(t，J＝6Hz，1H).
步骤13c：2-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0503-53)
利用氮气对化合物0504-53(160毫克，0.37毫摩)、0107-3(135毫克，0.55毫摩)、碳酸氢钠(93毫克，1.11毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(13毫克，0.02毫摩)在甲苯(5毫升)、乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行1小时的加热。向所述的反应混合液中加入水并且利用乙酸乙酯对其进行提取。收集所述的有机层并且利用盐水对其进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发，从而获得一种残余物，利用二氯甲烷对所述的残余物进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的所述标题化合物0505-53(80毫克，42％)：LCMS：517[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.29(t，J＝6.8Hz，3H)，3.81(t，J＝4.8Hz，4H)，3.97(t，J＝4.0Hz，4H)，4.27(dd，J1＝14.0Hz，J2＝6.8Hz，2H)，4.93(d，J＝6.0Hz，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，8.81(d，J＝6.4Hz，2H)，8.88(s，2H)，13.2(s，1H).
步骤13d：2-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物53)
所述的标题化合物53是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体(19毫克，24％)，是通过0505-53(80毫克，0.15毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5.0毫升，1.77毫摩/升)制备得到的：熔点234-237℃。LCMS：504[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).：δ2.09(s，2H)，3.81(t，J＝4.8Hz，4H)，3.97(t，J＝4.4Hz，4H)，4.90(d，J＝6.0Hz，2H)，7.47(t，J＝9.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.56(t，J＝6.0Hz，1H)，8.68(s，2H)，8.88(s，1H)，9.04(s，1H)，11.09(s，1H)，13.21(s，1H).
实施例14：2-(4-((((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-羟基嘧啶 -5-甲酰胺(化合物16)的制备
步骤14a：2-(4-((((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0402-16)
将化合物0402-15(510毫克，0.96毫摩)以及多聚甲醛(58毫克，1.92毫摩)溶解于甲醇(20毫升)之中，在此之后向其中添加氰基硼氢化钠(121毫克，1.92毫摩)，在室温下对所述的混合液进行过夜的搅拌。去除甲醇并且向所述的残余物中添加乙酸乙酯以及水。利用水以及盐水对所述的有机层进行洗涤，利用无水硫酸钠对其进行干燥。过滤，浓缩并且通过柱(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，40％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的化合物0402-16(265毫克，51％)。LCMS：546[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.04(m，2H)，1.28(t，J＝7.2，3H)，1.84-1.88(m，3H)，2.24(s，3H)，2.28(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01(t，J＝11.6Hz，2H)，3.75(m，4H)，3.83(m，2H)，3.88(m，4H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.74(d，J＝13.2Hz，2H)，7.27(s，1H)，8.75(s，2H).
步骤14b：2-(4-((((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0403-16)
利用氮气对化合物0402-16(246毫克，0.45毫摩)、0107-3(221毫克，0.90毫摩)、碳酸氢钠(12.6毫克，1.5毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(19毫克，0.023毫摩)在甲苯(5毫升)、乙醇(2.9毫升)以及水(1.3毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行1小时的加热。利用二氯甲烷以及水对所述的反应混合液进行分离，利用盐水对有机层进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且真空蒸发。使用柱层析法对上述得到的残余物进行纯化，对存在于二氯甲烷中的甲醇(2％体积/体积)进行洗脱，从而获得一种黄色固体形式的标题化合物0403-16(200毫克，71％)。LCMS：628[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.18(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.94-1.97(m，3H)，2.34-2.36(m，5H)，2.97(t，J＝12.8Hz，2H)，3.84(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，4H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，4.90(d，J＝13.2Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，8.82(s，2H)，9.01(s，1H)，10.42(s，1H).
步骤14c：2-(4-((((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物16)
在0℃下，向盐酸羟胺(4.67克，67毫摩)的甲醇的搅拌溶液(24毫升)之中添加氢氧化钾(5.61克，100毫摩)的甲醇溶液(14毫升)。经过添加之后，在0℃下对所述的混合液进行30分钟的搅拌，并且允许其在低温下进行静置。对上述得到的沉淀物进行分离，并且将所述的溶液制备成为游离的羟胺。
将上述新鲜制备的羟胺溶液(10.00毫升)放置于100毫升的长颈瓶中。向这种溶液中添加化合物111-47-2(200毫克，0.32毫摩)并且在0℃下进行15分钟的脱气。通过薄层层析法(TLC)对所述的反应过程进行监测。利用干冰对所述的混合液进行中和，过滤并且利用水、甲醇以及二氯甲烷(DCM)对其进行洗涤，从而获得一种黄色固体形式的所述标题化合物111-47(130毫克，66％)：熔点174-175℃。LCMS：616[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.03(m，2H)，1.85-1.94(m，3H)，2.27-2.31(m，5H)，2.97(t，J＝12.0Hz，2H)，3.84(m，6H)，4.00(m，4H)，4.71(d，J＝12.8Hz，2H)，7.45-7.49(m，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.65(s，2H)，8.89(s，1H)，9.00(s，1H)，11.06(s，1H)，13.22(s，1H).
实施例15：4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基丁酰胺(化合物41)的制备
步骤15a：4-(叔丁氧基羰基((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)丁酸乙酯(化合物0404-41)
15a-1：4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)丁酸乙酯
将盐酸4-氨基丁酸乙酯(1.97克，11.77毫摩)溶解于氯仿(30毫升)之中并且利用三乙胺将所述的混合液的pH调节至8-9，在此之后向其中加入化合物0112(1.66克，5.88毫摩)以及钛酸四异丙酯(2.01克，7.06毫摩)并且在回流状态下对所述的混合液进行过夜的搅拌。去除所述的溶剂，在此之后向其中加入1，2-二氯乙烷(50毫升)以及氰基硼氢化钠(1.48克，23.53毫摩)并且在此之后在室温下进行12小时的搅拌。将所述的混合液倾倒至饱和的碳酸氢钠溶液之中并且利用乙酸乙酯(3x50毫升)对其进行提取并且通过柱(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，50％体积/体积)进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)丁酸乙酯(1.38克，59％)。LCMS：399[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68(m，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74(t，J＝4.8Hz，4H)，3.89(t，J＝4.8Hz，4H)，4.00(s，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，7.25(s，1H).
15a-2：4-(叔丁氧基羰基((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)丁酸乙酯(0404-41)
向4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)丁酸乙酯(400毫克，1.0毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(10毫升)中添加二碳酸二叔丁酯(218毫克，1.0毫摩)。在此之后在室温下对所述的混合液进行过夜的搅拌。利用乙酸乙酯对所述的反应混合液进行提取并且利用水、盐水对其进行洗涤，并且通过硫酸钠进行干燥。使用柱层析法(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，75％体积/体积)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种无色液体形式的标题化合物0404-41(330毫克，66％)。LCMS：499[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.74(m，2H)，2.26(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74(t，J＝4.4Hz，4H)，3.87(t，J＝4.4Hz，4H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，4.64(s，2H)，7.30(s，1H).
步骤15b.4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁酸乙酯(化合物0405-41)
利用氮气对化合物0404-41(386毫克，0.78毫摩)、0107-3(378毫克，1.55毫摩)、碳酸氢钠(196毫克，2.33毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(27毫克，0.05毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行1小时的加热。利用二氯甲烷以及水对所述的反应混合液进行分离，利用盐水对有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且真空蒸发。使用柱层析法对上述得到的残余物进行纯化，对存在于二氯甲烷中的甲醇(2-5％体积/体积)进行洗脱，从而获得一种白色固体形式的标题化合物0405-41(396毫克，79％)。LCMS：581[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.78(m，2H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.28(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(m，4H)，4.03(m，6H)，4.70(s，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.88(s，1H)，13.22(s，1H).
步骤15c：4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基丁酰胺(化合物41)
在0℃下，向盐酸羟胺(4.67克，67毫摩)的甲醇的搅拌溶液(24毫升)之中添加氢氧化钾(5.64克，100毫摩)的甲醇溶液(14毫升)。经过添加之后，在0℃下对所述的混合液进行30分钟的搅拌，并且允许其在低温下进行静置。对上述得到的沉淀物进行分离，并且将所述的溶液制备成为游离的羟胺。
将上述新鲜制备的羟胺溶液(6.00毫升)放置于50毫升的长颈瓶中。向这种溶液中添加化合物0405-41(300毫克，0.51毫摩)并且在室温下对所述的混合液进行30分钟的脱气。通过薄层层析法(TLC)对所述的反应过程进行监测。利用干冰对所述的混合液进行中和，过滤，并且利用甲醇以及水对所述的沉淀物进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的(2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基(4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(267毫克，91％)。LCMS：568[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.45(s，9H)，1.74(m，2H)，1.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23(m，2H)，3.83(m，4H)，4.00(m，4H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.88(s，1H)，10.39(s，1H)，13.22(s，1H).
在此之后将上述制备的化合物添加到新鲜制备的盐酸异丙醇的溶液(7.00毫升)之中。在室温下对所述的反应混合液进行2小时的搅拌。对所述的混合液进行蒸发并且将其溶解在水中。在此之后在0℃下利用氨对所述的混合液进行中和，过滤并且利用甲醇以及水对所述的沉淀物进行洗涤，从而获得所述的粗产物，利用制备型高效液相色谱法(HPLC)对所述的粗产物进行纯化。以一种橙色固体的形式获得了化合物41(50毫克，24％)：熔点149-152℃。
LCMS：468[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.55(m，2H)，1.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(m，4H)，3.86(m，6H)，3.96(s，2H)，7.32(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.73(s，1H)，13.06(s，1H).
实施例16：5-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基戊酰胺(化合物42)的制备
步骤16a：5-(叔丁氧基羰基((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)戊酸乙酯(化合物0404-42)
所述的标题化合物0404-42(0.75克，33.3％)是通过使用一种与用于描述化合物0404-41的步骤(实施例15)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0112(1.2克，4.24毫摩)，盐酸5-氨基戊酸盐(1.416克，8.48毫摩)制备得到的，所述的制备无需进行进一步的纯化：LCMS：399[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.39-1.47(m，2H)，1.52-1.60(m，2H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(t，J＝6.8Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.74(t，J＝4.8Hz，4H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，3.99(s，2H)，7.23(s，1H).化合物0404-42：LCMS：499[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.23(s，9H)，1.47-1.49(m，4H)，2.30(t，J＝6.8Hz，2H)，3.20(s，2H)，3.56(s，3H)，3.74(t，J＝4.8Hz，4H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，4.64(s，2H)，7.31(s，1H).
步骤16b.5-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊酸甲酯(化合物0405-42)
所述的标题化合物0405-42(260毫克，55.8％)是通过使用一种与用于描述化合物0404-42的步骤(实施例15)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过化合物0404-42(400毫克，0.803毫摩)、0107-3(216毫克，0.884毫摩)、碳酸氢钠(202.4毫克，2.41毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(30毫克，0.0402毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中所组成的混合液制备而成的：LCMS：581[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.44(s，9H)，1.50-1.52(m，4H)，3.25(s，2H)，3.56(s，3H)，3.83(d，J＝5.2Hz，4H)，4.00-4.10(m，6H)，4.69(s，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，13.20(s，1H).
步骤16c：5-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基戊酰胺(化合物42)
所述的标题化合物42是通过使用一种与用于描述化合物41的步骤(实施例15)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体(23毫克，13.9％)，是通过0405-42(260毫克，0.45毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8.0毫升)制备得到的：熔点145-147℃。LCMS：482[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.54-1.63(m，4H)，1.99(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02(s，2H)，3.87(m，4H)，4.05(m，4H)，4.58(t，J＝4.4Hz，2H)，7.49(t，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.24(d，J＝10.4Hz，1H)，8.87(s，1H)，9.11(s，2H)，10.42(s，1H)，13.28(s，1H).
实施例17：6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基己酰胺(化合物43)的制备
步骤17a：6-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)己酸乙酯(化合物0404-43)
所述的标题化合物0404-43(343毫克，38％)是通过使用一种与用于描述化合物0404-41的步骤(实施例15)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0112(0.6克，2.12毫摩)以及盐酸6-氨基己酸乙酯(0.83克，4.24毫摩)制备得到的：LCMS：427[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.17(t，J＝6.4Hz，3H)，1.24-1.33(m，2H)，1.40-1.45(m，2H)，1.48-1.55(m，2H)，2.09(s，1H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(t，J＝6.8Hz2H)，3.74(t，J＝5.2Hz，4H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，3.99(s，2H)，4.03(q，J＝6.4Hz，2H)，7.23(s，1H).
步骤17b.6-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)己酸乙酯(化合物0405-43)
利用氮气对化合物0404-43(343毫克，0.80毫摩)、0107-3(294毫克，1.2毫摩)、碳酸氢钠(294毫克，2.4毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(29毫克，0.05毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行1小时的加热。利用二氯甲烷以及水对所述的反应混合液进行分离，利用盐水对有机层进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且真空蒸发。使用柱层析法对上述得到的残余物进行纯化，对存在于二氯甲烷中的甲醇(2-5％，体积/体积)进行洗脱，从而获得一种黄色固体形式的标题化合物0405-43(120毫克，29％)。LCMS：509[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28-1.35(m，2H)，1.42-1.57(m，4H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(t，，J＝4.0Hz，4H)，3.97-4.06(m，6H)，7.45(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，13.21(s，1H).
步骤17c：6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基己酰胺(化合物43)
所述的标题化合物43(17毫克，15％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0405-43(120毫克，0.24毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升)制备得到的：熔点128-130℃。LCMS：496[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.23-1.32(m，2H)，1.42-1.53(m，4H)，1.95(t，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，3.84(t，J＝4.0Hz，4H)，4.01(t，J＝4.0Hz，4H)，4.06(s，2H)，7.45(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.88(s，1H)，10.34(s，1H)，13.21(s，1H).
实施例18：7-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物44)的制备
步骤18a：7-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)庚酸乙酯(化合物0404-44)
所述的标题化合物0404-44(700毫克，45％)是通过使用一种与用于描述化合物0404-41的步骤(实施例15)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0112(1克，3.5毫摩)以及盐酸7-氨基庚酸乙酯(1.5克，7.0毫摩)制备得到的：LCMS：442[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21-1.27(m，4H)，1.45(m，2H)，1.50(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66(s，1H)，3.74(t，J＝5.2Hz，4H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，4.00-4.06(m，4H)，7.23(s，1H).
步骤18b.7-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)庚酸乙酯(化合物0405-44)
所述的标题化合物0405-44(260毫克，63％)是通过使用一种与用于描述化合物0405-43的步骤(实施例17)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0404-44(350毫克，0.79毫摩)以及0107-03(290毫克，1.19毫摩)制备得到的：LCMS：523[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.16(t，J＝6Hz，3H)，1.26-1.31(m，4H)，1.44(m，2H)，1.52(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.56(t，，J＝7.2Hz，2H)，3.83(t，，J＝4.8Hz，4H)，4.01(t，J＝4.8Hz，4H)，4.04(s，2H)，7.46(m，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，13.20(s，1H).
步骤18c：7-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物44)
所述的标题化合物44(37毫克，24％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0405-44(160毫克，0.31毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(3.0毫升)制备得到的：熔点188-190℃。LCMS：510[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.19-1.33(m，4H)，1.41-1.52(m，4H)，1.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(t，J＝4.4Hz，4H)，4.01(t，J＝4.4Hz，4H)，4.05(s，2H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，2H)，8.68(s，1H)，8.88(s，1H)，10.34(s，1H)，13.21(s，1H).
实施例19：4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基丁酰胺(化合物101) 的制备
步骤19a：4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)丁酸乙酯(化合物0404-101)
向4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)丁酸乙酯(100毫克，0.25毫摩)的甲醇溶液(5毫升)中添加聚甲醛(15毫克，0.50毫摩)。经过在室温下进行了30分钟的搅拌之后，向其中缓慢的加入氰基硼氢化钠(32毫克，0.50毫摩)，并且对所述的混合液再进行30分钟的搅拌。通过在0℃下添加水(5毫升)的方式对所述的反应进行终止并且进行搅拌。对上述得到的沉淀物进行过滤并且利用水进行洗涤，从而获得一种黄色固体形式的0404-101(85毫克，83％)。LCMS：413[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.72(m，2H)，2.22(s，3H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，3.75(t，J＝4.4Hz，4H)，3.82(s，2H)，3.88(t，J＝4.4Hz，4H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，7.27(s，1H).
步骤19b：4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)丁酸乙酯(化合物111-48-3)
所述的标题化合物0405-101(200毫克，56％)是通过使用一种与用于描述化合物0405-43的步骤(实施例17)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0404-101(300毫克，0.73毫摩)以及0107-03(356毫克，1.46毫摩)制备得到的：LCMS：495[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(m，2H)，2.25(s，3H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83(m，6H)，4.02(m，6H)，7.47(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.89(s，1H)，13.21(s，1H).
步骤19c：4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基丁酰胺(化合物101)
所述的标题化合物101(160毫克，88％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0405-101(187毫克，0.38毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(6.0毫升)制备得到的：熔点115-118℃。LCMS：482[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.72(m，2H)，2.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.42(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(m，6H)，4.01(m，4H)，7.47(m，2H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.89(s，1H)，13.26(s，1H).
实施例20：5-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基戊酰胺(化合物102) 的制备
步骤20a：5-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)戊酸甲酯(化合物0404-102)
所述的标题化合物0404-102(0.62克，86％)是通过使用一种与用于描述化合物0404-101的步骤(实施例19)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过5-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)戊酸甲酯(700毫克，1.76毫摩)，多聚甲醛(106毫克，3.52毫摩)的甲醇溶液(30毫升)以及氰基硼氢化钠(221毫克，3.52毫摩)制备而成的：LCMS：413[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.45-1.59(m，4H)，2.21(s，3H)，2.32(t，J＝6.8Hz，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.75(t，J＝5.2Hz，4H)，3.81(s，2H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，7.26(s，1H).
步骤20b：5-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)戊酸甲酯(化合物0405-102)
所述的标题化合物0405-102(305毫克，61.7％)是通过使用一种与用于描述化合物0405-43的步骤(实施例17)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0404-102(350毫克，0.85毫摩)以及0107-03(311毫克，1.27毫摩)制备得到的：LCMS：495[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.48-1.57(m，4H)，2.24(s，3H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.44(t，J＝6.8Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.84(d，J＝8.4Hz，6H)，3.97-4.04(m，4H)，7.49(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，13.20(s，1H).
步骤20c：5-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基戊酰胺(化合物102)
所述的标题化合物102(60毫克，25％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0405-102(240毫克，0.48毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8.0毫升)制备得到的：熔点120-122℃。LCMS：496[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.48-1.54(m，4H)，1.98(t，J＝6.8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，3.85(d，J＝6.8Hz，4H)，4.01(s，4H)，7.46(s，2H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，8.88(s，1H)，10.31(s，1H)，13.18(s，1H).
实施例21：6-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基己酰胺(化合物103) 的制备
步骤21a：6-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)己酸乙酯(化合物0404-103)
所述的标题化合物0404-103(0.62克，86％)是通过使用一种与用于描述化合物0404-101的步骤(实施例19)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0404-43(0.67克，1.57毫摩)，多聚甲醛(94毫克，3.14毫摩)以及氰基硼氢化钠(197毫克，3.14毫摩)制备而成的：LCMS：441[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24-1.32(m，2H)，1.43-1.55(m，4H)，2.21(s，3H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.81(s，2H)，3.88(t，J＝4.4Hz，4H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，7.26(s，1H).
步骤21b：6-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)己酸乙酯(化合物0405-103)
所述的标题化合物0405-103(190毫克，54％)是通过使用一种与用于描述化合物0405-43的步骤(实施例17)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0404-103(300毫克，0.68毫摩)以及0107-03(199毫克，0.82毫摩)制备得到的：LCMS：523[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28-1.35(m，2H)，1.47-1.57(m，4H)，2.27(m，5H)，2.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.84(m，6H)，4.04(m，6H)，7.47(m，2H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.89(s，1H)，13.21(s，1H).
步骤21c：6-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基己酰胺(化合物103)
所述的标题化合物103(75毫克，41％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0405-103(190毫克，0.22毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升)制备得到的：熔点115-118℃。LCMS：510[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.23-1.27(m，2H)，1.45-1.55(m，4H)，1.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，3.84(m，6H)，4.00(m，4H)，7.47(m，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.89(s，1H)，10.35(s，1H)，13.21(s，1H).
实施例22：7-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物104) 的制备
步骤22a：7-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)庚酸乙酯(化合物0404-104)
所述的标题化合物0404-104(670毫克，95％)是通过使用一种与用于描述化合物0404-101的步骤(实施例19)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0404-44(0.67克，1.52毫摩)，多聚甲醛(91毫克，3.04毫摩)以及氰基硼氢化钠(191毫克，3.04毫摩)制备而成的：LCMS：455[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23-1.32(m，4H)，1.42-1.54(m，4H)，2.21(s，3H)，2.25(t，J＝7.6Hz，2H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74(t，J＝4Hz，4H)，3.80(s，2H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，7.25(s，1H).
步骤22b：7-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)庚酸乙酯(化合物0405-104)
所述的标题化合物0405-104(260毫克，67％)是通过使用一种与用于描述化合物0405-43的步骤(实施例17)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0404-104(330毫克，0.73毫摩)以及0107-03(176毫克，0.73毫摩)制备得到的：LCMS：537[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28-1.41(m，4H)，1.49-1.55(m，4H)，2.25(m，5H)，2.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(m，6H)，4.01(m，6H)，7.46(m，2H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，8.87(s，1H)，13.17(s，1H).
步骤22c：7-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物104)
所述的标题化合物104(65毫克，55％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0405-104(120毫克，0.22毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升)制备得到的：熔点131-133℃。LCMS：524[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ1.21-1.27(m，4H)，1.34-1.43(m，4H)，1.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，3.84(m，6H)，4.00(m，4H)，7.47(m，2H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.89(s，1H)，10.34(s，1H)，13.21(s，1H).
实施例23：2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 69)的制备
步骤23a：3-溴-5-氟-2-甲基苯胺(化合物0104-69)
向4-氟-2-硝基甲苯(10.0克，64.4毫摩)的三氟乙酸溶液(40毫升)中添加浓硫酸(12.5毫升)并且随后添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(17.2克，96.6毫摩)，并且在室温下对所述的反应混合液进行16小时的搅拌。在此之后将所述的反应混合液倾倒至冰与水中并且进行15分钟的搅拌。利用乙酸乙酯对其进行提取并且利用盐水对所述的有机层进行洗涤，干燥，浓缩，从而获得一种黄色油形式的化合物1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯(15.0克，100％)。1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.41(s，3H)，7.96(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)。在回流状态下，对由上述制备的化合物(15.0克，64.4毫摩)，铁(18.0克，0.32摩)，浓盐酸(2毫升)所组成的甲醇的混合液(150毫升)以及水(30毫升)进行4小时的搅拌。在此之后利用氢氧化钠水溶液将所述的混合液的pH调节至12并且进行过滤。去除所述的溶剂并且利用水对其进行稀释。利用乙酸乙酯进行提取，干燥，浓缩。通过柱层析法(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，7％)对所述的残余物进行纯化，从而获得黄色油形式的化合物0104-69(5.8克，44％)。LCMS：204[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.12(s，3H)，5.57(s，2H)，6.45(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H).
步骤23b：4-溴-6-氟-1H-吲唑(化合物0106-69)
所述的标题化合物0106-69(3.7克，61％)是通过使用一种与用于描述化合物0106-3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0104-69(5.8克，28.4毫摩)，乙酸钾(2.93克，29.8毫摩)，乙酸酐(5.8克，56.8毫摩)以及亚硝酸异戊酯(7.32克，62.5毫摩)以及随后的水解作用制备得到的，其中所述的水解作用是通过盐酸水溶液(6N，35毫升)来实现的：LCMS：215[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ7.37-44(m，2H)，8.07(s，1H)，13.54(s，1H).
步骤23c：6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(化合物107-69)
所述的标题化合物0107-69(700毫克，57％)是通过使用一种与用于描述化合物0107-3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0106-69(1.0克，4.65毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.77克，6.98毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(380毫克，0.47毫摩)以及无水乙酸钾(1.37克，14.0毫摩)的二氧杂环己烷溶液(40毫升)制备得到的：LCMS：263[M+1]+.
步骤23d：2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0505-69)
利用氮气对化合物0504-54(200毫克，0.45毫摩)、0107-69(135毫克，0.5毫摩)、碳酸氢钠(115毫克，1.3毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(15毫克，0.02毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行5小时的加热。利用乙酸乙酯以及水对所述的反应混合液进行分离，利用盐水对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤，浓缩并且利用乙酸乙酯对其进行洗涤，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物0505-69(100毫克，41％)。LCMS：549[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.29(s，3H)，3.79(t，J＝4.4Hz，4H)，3.96(t，J＝4.4Hz，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.98(dd，J＝10.4Hz，2.4Hz，1H)，8.94(m，3H)，13.27(s，1H).
步骤23e：2-(((2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物69)
所述的标题化合物69(24毫克，25％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0505-69(100毫克，0.18毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10.0毫升)制备得到的：熔点215-217℃。LCMS：536[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ3.26(s，3H)，3.79(m，4H)，3.96(m，4H)，5.24(s，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.98(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，8.76(s，2H)，8.89(s，1H)，9.08(s，1H)，11.14(s，1H)，13.28(s，1H).
实施例24：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(新戊基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合 物83)的制备
步骤24a：N-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2，2-二甲基丙-1-胺(化合物0503-83)
在35℃下，对化合物0503-53(600毫克，2.1毫摩)，三甲基乙醛(912毫克，10.6毫摩)以及钛酸四乙酯(958毫克，4.2毫摩)的三氯甲烷/甲醇(8毫升/4毫升)溶液进行20小时的搅拌。在此之后向其中加入氰基硼氢化钠(530毫克，8.4毫摩)并且在45℃下进行3小时的搅拌。利用水对这种混合液进行稀释，利用二氯甲烷对其进行提取，通过硫酸钠对其进行干燥，并且浓缩，从而获得一种黄色固体形式的0503-83(631毫克，85％)。LCMS：355[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.95(s，9H)，2.29(s，2H)，3.74(m，4H)，3.88(m，4H)，4.02(s，2H)，7.23(s，1H).
步骤24b：2-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(新戊基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504-83)
在70℃下，对化合物0503-83(400毫克，1.13毫摩)，0305(846毫克，4.52毫摩)以及二异丙基乙胺(DIPEA)(1.5克，11.3毫摩)的乙腈混合液(8毫升)进行24小时的搅拌，浓缩，通过柱层析法(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的化合物0504-83(530毫克，93％)。LCMS：505[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.97(s，9H)，1.29(m，3H)，3.67(s，2H)，3.72(m，4H)，3.87(m，4H)，4.27(m，2H)，5.19(s，2H)，7.35(s，1H)，8.84(s，2H).
步骤24c：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(新戊基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0505-83)
利用氮气对化合物0504-83(300毫克，0.6毫摩)、0107-3(176毫克，0.72毫摩)、碳酸氢钠(152毫克，1.8毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(22毫克，0.03毫摩)在甲苯(4毫升)、乙醇(2毫升)以及水(1毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行1小时的加热。利用二氯甲烷以及水对所述的反应混合液进行分离，利用盐水对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且真空蒸发。使用柱层析法(存在于二氯甲烷之中的甲醇，2-5％体积/体积)对上述得到的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物0505-83(300毫克，85％)。LCMS：587[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.99(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.70(s，2H)，3.79(m，4H)，3.95(m，4H)，4.27(q，J＝7.6Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.85(s，2H)，8.89(s，1H)，13.21(s，1H).
步骤24d：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(新戊基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物83)
所述的标题化合物83(191毫克，65％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0505-83(300毫克，0.51毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20.0毫升)制备得到的：熔点240-242℃。LCMS：574[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ0.99(s，9H)，3.67(s，2H)，3.80(m，4H)，3.95(m，4H)，5.22(s，2H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.73(s，2H)，8.89(s，1H)，9.07(s，1H)，11.12(s，1H)，13.20(s，1H).
实施例25：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(丙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物84)的制备
步骤25a：N-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)丙-1-胺(化合物0503-84)
将化合物0502(500毫克，1.43毫摩)溶解于甲醇(30毫升)之中并且在此之后向其中添加丙-1-胺(5毫升)。在65℃下对所述的混合液进行搅拌并且通过薄层层析法(TLC)对所述的反应过程进行监测。在此之后在减压条件下去除所述的溶剂并且利用二氯甲烷以及水对所述的沉淀物进行分离，利用盐水对有机层进行洗涤并且通过无水硫酸钠对其进行干燥，过滤，真空蒸发并且在此之后通过柱层析法(存在于二氯甲烷之中的甲醇，1.7％体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种淡黄色固体形式的标题化合物0503-84(412毫克，88％)。LCMS：327[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.39-1.48(m，2H)，2.49(t，J＝2.0Hz，2H)，2.82(s，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，3.87(t，J＝4.8Hz，4H)，4.00(s，2H)，7.23(s，1H).
步骤25b：2-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504-84)
所述的标题化合物0504-84(477毫克，79％)是通过使用一种与用于描述化合物0504-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0503-84(412毫克，1.26毫摩)以及0305(353毫克，1.89毫摩)的乙腈溶液(30毫升)，以及N，N-二异丙基乙胺(3毫升)制备得到的：LCMS：477[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.66(m，2H)，3.65(t，J＝7.6Hz，2H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.83(t，J＝4.6Hz，4H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.42(s，1H)，8.86(s，2H).
步骤25c：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0505-84)
所述的标题化合物0505-84(240毫克，82％)是通过使用一种与用于描述化合物0505-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-84(250毫克，0.52毫摩)，0107-3(154毫克，0.63毫摩)，碳酸氢钠(132毫克，1.57毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(18.5毫克，0.026毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：559[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.61-1.71(m，2H)，3.70(t，J＝7.4Hz，2H)，3.80(t，J＝4.6Hz，4H)，3.96(t，J＝4.6Hz，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.88(s，3H)，13.20(s，1H).
步骤25d：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物84)
所述的标题化合物84(189毫克，81％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0505-84(240毫克，0.43毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(16.0毫升)制备得到的：熔点224-226℃。LCMS：546[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.60-1.69(m，2H)，3.67(t，J＝7.6Hz，2H)，3.80(t，J＝4.4Hz，4H)，3.96(t，J＝4.8Hz，4H)，5.20(s，2H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.75(s，2H)，8.88(s，1H)，9.07(s，1H)，11.12(s，1H)，13.20(s，1H).
实施例26：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(丁基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 85)的制备
步骤26a：N-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)丁-1-胺(化合物0503-85)
所述的标题化合物0503-85(430毫克，88％)是通过使用一种与用于描述化合物0503-84的步骤(实施例25)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0502(500毫克，1.43毫摩)以及丁-1-胺(5毫升)的甲醇溶液(30毫升)制备得到的：LCMS：341[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.33-1.42(m，2H)，1.45-1.52(m，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90(s，1H)，3.81-3.82(m，4H)，3.94-3.95(d，4H)，4.07(s，2H)，7.30(s，1H).
步骤26b：2-(丁基((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504-85)
所述的标题化合物0504-85(519毫克，84％)是通过使用一种与用于描述化合物0504-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0503-85(430毫克，1.26毫摩)以及0305(353毫克，1.89毫摩)的乙腈溶液(30毫升)，以及N，N-二异丙基乙胺(3毫升)制备得到的：LCMS：491[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.26-1.34(m，5H)，1.55-1.62(m，2H)，3.67-3.72(m，6H)，3.83(t，J＝4.8Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.41(s，1H)，8.86(s，2H).
步骤26c：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0505-85)
所述的标题化合物0505-85(255毫克，87％)是通过使用一种与用于描述化合物0505-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色色的固体，是通过0504-85(250毫克，0.51毫摩)，0107-3(149毫克，0.61毫摩)，碳酸氢钠(128毫克，1.53毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(17.8毫克，0.025毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：573[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，1.43-1.48(m，5H)，1.73-1.81(m，2H)，3.88(t，J＝7.6Hz，2H)，3.94(t，J＝4.6Hz，4H)，4.10(t，J＝4.6Hz，4H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，5.37(s，2H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(d，J＝6.8Hz，1H)，9.02(s，3H)，13.34(s，1H).
步骤26d：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(丁基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物85)
所述的标题化合物85(131毫克，53％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0505-85(255毫克，0.45毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(16.0毫升)制备得到的：熔点234-236℃。LCMS：560[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.32-1.42(m，2H)，1.64-1.72(m，2H)，3.77(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(t，J＝4.2Hz，4H)，4.02(t，J＝4.4Hz，4H)，5.26(s，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.81(s，2H)，8.94(s，1H)，9.14(s，1H)，11.18(s，1H)，13.27(s，1H).
实施例27：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(2-羟基乙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化 合物86)的制备
步骤27a：2-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)乙醇(化合物0503-86)
所述的标题化合物0503-86(230毫克，41％)是通过使用一种与用于描述化合物0503-84的步骤(实施例25)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0502(600毫克，1.72毫摩)以及2-氨基乙醇(6毫升)的甲醇溶液(60毫升)制备得到的：LCMS：329[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ2.62(t，J＝5.8Hz，2H)，2.74(s，1H)，3.47(dd，J1＝11.2Hz，J2＝6.0Hz，2H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，3.88(t，J＝5.0Hz，4H)，4.04(s，2H)，4.53(t，J＝5.2Hz，1H)，7.24(s，1H).
步骤27b：2-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-羟基乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504-86)
所述的标题化合物0504-86(170毫克，51％)是通过使用一种与用于描述化合物0504-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0503-86(230毫克，0.7毫摩)以及0305(157毫克，0.84毫摩)的乙腈溶液(20毫升)，以及N，N-二异丙基乙胺(4毫升)制备得到的：LCMS：479[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.62(dd，J1＝11.2Hz，J2＝6.0Hz，2H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.76(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82(t，J＝4.6Hz，4H)，4.27(dd，J1＝13.6Hz，J2＝6.8Hz，2H)，4.86(t，J＝5.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，7.39(s，1H)，8.85(s，2H).
步骤27c：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-羟基乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0505-86)
所述的标题化合物0505-86(120毫克，60％)是通过使用一种与用于描述化合物0505-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-86(170毫克，0.35毫摩)，0107-3(104毫克，0.43毫摩)，碳酸氢钠(89毫克，1.06毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(13毫克，0.02毫摩)在甲苯(4毫升)、乙醇(2.5毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：561[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.29(t，J＝6.8Hz，3H)，3.66(dd，J1＝10.8Hz，J2＝5.6Hz，2H)，3.78-3.83(m，6H)，3.95(t，J＝4.6Hz，4H)，4.28(dd，J1＝14.4Hz，J2＝7.2Hz，2H)，4.88(t，J＝5.4Hz，1H)，5.29(s，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.87(s，3H)，13.2(s，1H).
步骤27d：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-羟基乙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物86)
所述的标题化合物86(42毫克，36％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0505-86(120毫克，0.21毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8.0毫升)制备得到的：熔点190-194℃。LCMS：548[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ3.64(dd，J1＝10.8Hz，J2＝5.6Hz，2H)，3.79(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.4Hz，H)，3.95(t，J＝4.4Hz，4H)，4.85(t，J＝5.2Hz，1H)，5.25(s，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，8.74(s，2H)，8.87(s，1H)，9.07(s，1H)，11.13(s，1H)，13.20(s，1H).
实施例28：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺 (化合物90)的制备
步骤28a：N-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲氧基乙胺(化合物0503-90)
所述的标题化合物0503-90(230毫克，41％)是通过使用一种与用于描述化合物0503-84的步骤(实施例25)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过0502(520毫克，1.5毫摩)以及2-甲氧基乙胺(1.1克，10.0毫摩)的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：LCMS：343[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ2.858(t，J＝7.2Hz，3H)，3.37(s，3H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(t，J＝5.2Hz，4H)，3.99(t，J＝4.8Hz，4H)，4.12(s，2H)，7.16(s，1H).
步骤28b：2-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504-90)
所述的标题化合物0504-90(400毫克，81％)是通过使用一种与用于描述化合物0504-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0503-90(342毫克，1.0毫摩)以及0305(205毫克，1.1毫摩)的乙腈溶液(20毫升)，以及N，N-二异丙基乙胺(400毫克，3.3毫摩)制备得到的：LCMS：493[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.29(t，J＝6.8Hz，3H)，3.22(s，3H)，3.56(t，J＝5.2Hz，2H)，3.70(brs，4H)，3.82(brs，4H)，3.88(t，J＝5.2Hz，2H)，4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，5.19(s，2H)，7.39(s，1H)，8.86(s，1H).
步骤28c：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0505-90)
所述的标题化合物0505-90(260毫克，90％)是通过使用一种与用于描述化合物0505-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-90(246毫克，0.5毫摩)，0107-3(146毫克，0.6毫摩)，碳酸氢钠(126毫克，1.5毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(18毫克，0.025毫摩)在甲苯(8.0毫升)、乙醇(5毫升)以及水(3毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：575[M+1]+1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜6)δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，3.44(s，3H)，3.69(t，J＝5.6Hz，2H)，3.87(m，4H)，4.02(m，6H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.34(s，2H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(d，J＝6.8Hz，1H)，8.97(s，2H)，13.29(s，1H).
步骤28d：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(2-甲氧基乙基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物90)
所述的标题化合物90(180毫克，71％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0505-90(260毫克，0.45毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(15.0毫升)制备得到的：熔点219-222℃。LCMS：482[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.26(s，3H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(m，4H)，3.90(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95(m，4H)，5.22(s，2H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.74(s，2H)，8.87(s，1H)，9.07(brs，1H)，11.12(s，1H)，13.19(s，1H).
实施例29：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(异丁基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物93)的制备
步骤29a：N-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-甲基丙-1-胺(化合物0503-93)
所述的标题化合物0503-93(0.6克，88％)是通过使用一种与用于描述化合物0503-84的步骤(实施例25)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0502(694毫克，2.0毫摩)，2-甲基丙-1-胺(1.5克，20毫摩)以及二异丙基乙胺(DIPEA)(2.6克，20毫摩)的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：LCMS：341[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.87(d，J＝6.8Hz，6H)，1.69(m，1H)，2.35(d，J＝6.8Hz，2H)，2.60(s，1H)，3.74(m，4H)，3.88(m，4H)，4.00(s，2H)，7.23(s，1H).
步骤29b：2-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(异丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0504-93)
所述的标题化合物0504-93(500毫克，57％)是通过使用一种与用于描述化合物0504-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0503-93(613毫克，1.8毫摩)以及0305(675毫克，3.6毫摩)的乙腈溶液(8毫升)，以及N，N-二异丙基乙胺(1.2克，9毫摩)制备得到的：LCMS：491[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜d6)δ0.87(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.17(m，1H)，3.58(d，J＝7.6Hz，2H)，3.71(m，4H)，3.83(m，4H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，7.41(s，1H)，8.85(s，2H).
步骤29c：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(异丁基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0505-93)
所述的标题化合物0505-93(257毫克，91％)是通过使用一种与用于描述化合物0505-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-93(245毫克，0.5毫摩)，0107-3(147毫克，0.6毫摩)，碳酸氢钠(126毫克，1.5毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(α)(18毫克，0.025毫摩)在甲苯(4.0毫升)、乙醇(2毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：573[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ0.89(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(m，3H)，2.20(m，1H)，3.60(d，J＝7.6Hz，2H)，3.79(m，4H)，3.95(m，4H)，4.27(m，2H)，5.21(s，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86(s，2H)，8.90(s，1H)，13.22(s，1H).
步骤29d：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(异丁基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物93)
所述的标题化合物93(90毫克，26％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0505-93(357毫克，0.6毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20.0毫升)制备得到的：熔点196-198℃。LCMS：560[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ0.89(d，J＝6.4Hz，6H)，2.20(m，1H)，3.59(d，J＝7.6Hz，2H)，3.80(m，4H)，3.96(m，4H)，5.20(s，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.75(s，2H)，8.90(s，1H)，9.12(s，1H)，11.14(s，1H)，13.23(s，1H).
实施例30：6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基烟酰胺(化合物76)的制备
步骤30a：6-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)烟酸异丙酯(化合物0309-76)
向0112(3.4克，12毫摩)以及6-氨基烟酸乙酯(912毫克，6毫摩)的甲苯悬浮液(50毫升)中添加钛酸四异丙酯(2克，7.2毫摩)并且在120℃下对所述的混合液进行过夜的搅拌。向所述的反应混合液中添加三乙酸硼氢化钠(1.9克，9毫摩)，在此之后将所述的混合液冷却至室温并且继续进行4小时的搅拌，利用二氯甲烷(10毫升x2)对其进行提取。利用饱和的碳酸氢钠(水溶液，20毫升)，盐水(20毫升x2)对上述合并的有机层进行洗涤，干燥并且浓缩。通过柱层析法在硅胶(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，20％体积/体积)上对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的0309-76(1.5克，28％)。LCMS：448[M+1]+；1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.29(d，J＝6Hz，6H)3.73(m，4H)，3.85(m，4H)，4.89(d，J＝5.6Hz，2H)，5.09(m，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.31(s，1H)，7.86(d，J＝2Hz，1H)，8.58(s，1H).
步骤30b：6-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)烟酸甲酯(化合物0310-76)
所述的6-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)烟酸异丙酯(200毫克，82％)是一种黄色的固体，是通过使用一种与用于描述化合物0505-83的步骤(实施例24)相类似的步骤制备得到的，是通过0309-76(200毫克，0.462毫摩)，0107-3(124毫克，0.51毫摩)，碳酸氢钠(120毫克，1.4毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(16毫克，0.0231毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：530[M+1]+1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(d，J＝6Hz，6H)3.81(m，4H)，3.98(m，4H)，4.94(d，J＝5.6Hz，2H)，5.08(m，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.677(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，2H)，8.60(s，1H)，8.87(s，1H)，13.20(s，1H).
向上述化合物(200毫克，0.378毫摩)的甲醇混合液(8毫升)中逐滴的添加浓硫酸(2毫升)。对所述的混合液进行过夜的回流。蒸发从而获得所述的粗甲酯，0310-76(140毫克，75％)，所述的粗甲酯无需进行进一步的纯化即可直接被用于接下来的步骤中。LCMS：502[M+1]+1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.77(s，3H)，3.81(m，4H)，3.98(m，4H)，4.94(d，J＝5.6Hz，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.677(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，2H)，8.62(s，1H)，8.87(s，1H)，13.21(s，1H).
步骤30c：6-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基烟酰胺(化合物76)
所述的标题化合物76(23毫克，16％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种褐色的固体，是通过0310-76-2(140毫克，0.28毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10.0毫升)制备得到的：熔点218-220℃。LCMS：503[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ3.81(m，4H)，3.98(m，4H)，4.90(d，J＝4.8Hz，2H)，6.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝4Hz，1H)，7.89(t，J＝4.8Hz，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.85(s，1H)，10.95(s，1H)，13.19(s，1H).
实施例31：4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物78)的制备
步骤31a：4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)苯甲酸乙酯(化合物0309-78)
所述的标题化合物0309-78(580毫克，95％)是通过使用一种与用于描述化合物0309-76的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种橙色的固体，是通过4-氨基苯甲酸乙酯(256毫克，1.55毫摩)，0112(400毫克，1.41毫摩)以及钛酸四异丙酯(480毫克，1.69毫摩)制备得到的。LCMS：433[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.83(t，J＝4.6Hz，4H)，4.20(q，J＝5.3Hz，2H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H)，6.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.35(t，J＝6.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤31b：4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)苯甲酸乙酯(化合物0310-78)
所述的标题化合物0310-78(85毫克，33％)是通过使用一种与用于描述化合物0310-76的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0309-78(216毫克，0.5毫摩)，0107-3(256毫克，0.53毫摩)，碳酸氢钠(126毫克，1.5毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(18毫克，0.025毫摩)在甲苯(4.0毫升)、乙醇(2.5毫升)以及水(1.5毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：515[M+1]+1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.80(t，J＝4.6Hz，4H)，3.97(t，J＝4.6Hz，4H)，4.20(q，J＝5.3Hz，2H)，4.75(d，J＝6.0Hz，2H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(t，J＝6.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.88(s，1H).
步骤31c：4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物78)
所述的标题化合物78(41毫克，28％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0310-78(150毫克，0.29毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10.0毫升)制备得到的：熔点180-183℃。LCMS：502[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.80(brs，4H)，3.96(t，4H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(t，J＝6.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.87(s，1H)，10.81(s，1H)，13.22(s，1H).
实施例32：(E)-3-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合 物80)的制备
步骤32a：(E)-3-(4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物0309-80)
所述的标题化合物0309-80(968毫克，71％)是通过使用一种与用于描述化合物0309-76的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过(E)-3-(4-氨基苯基)丙烯酸乙酯(623毫克，3.26毫摩)，0112(840毫克，2.96毫摩)以及钛酸四异丙酯(1克，3.55毫摩)制备得到的。LCMS：459[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，3.71(t，J＝4.6Hz，4H)，3.83(t，J＝4.6Hz，4H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，4.69(d，J＝6.0Hz，2H)，6.27(d，J＝16.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝16.0Hz，1H).
步骤32b：(E)-3-(4-((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物0310-80)
所述的标题化合物0310-80(490毫克，69％)是通过使用一种与用于描述化合物0310-76的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0309-80(600毫克，1.31毫摩)，0107-3(383毫克，1.57毫摩)，碳酸氢钠(329毫克，3.92毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(46毫克，0.065毫摩)在甲苯(16.0毫升)、乙醇(10毫升)以及水(4毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：541[M+1]+1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，3.82(t，J＝4.0Hz，4H)，3.97(t，J＝4.4Hz，4H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，4.74(d，J＝5.2Hz，2H)，6.27(d，J＝15.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(t，J＝5.8Hz，1H)，7.45-7.50(m，4H)，7.57(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.87(s，1H)，13.21(s，1H).
步骤32c：(E)-3-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物80)
所述的标题化合物80(71毫克，15％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0310-80(490毫克，0.91毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20.0毫升)制备得到的：熔点大于300℃。LCMS：528[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ3.87(t，J＝4.6Hz，4H)，4.03(t，J＝4.6Hz，4H)，4.78(d，J＝5.6Hz，2H)，6.21(d，J＝15.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(t，J＝5.8Hz，1H)，7.34-7.39(m，3H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.93(d，J＝4.8Hz，2H)，10.60(s，1H)，13.27(s，1H).
实施例33：(E)-3-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰 胺(化合物81)的制备
步骤33a：(E)-3-(4-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物0309-81)
在室温下，对化合物0309-80(1.0克，2.2毫摩)，碘甲烷(6.2克，44毫摩)，以及碳酸铯(1.44克，4.4毫摩)的无水乙腈/二甲基甲酰胺(DMF)溶液(5毫升/毫升)进行3天的搅拌。在真空条件下去除碘甲烷以及乙腈并且利用水对所述的残余物进行稀释，利用乙酸乙酯对其进行提取，通过硫酸钠进行干燥，并且通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，20％体积/体积)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的0309-81(0.3克，30％)。LCMS：473[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，3.12(s，3H)，3.70(m，4H)，3.82(m，4H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.97(s，2H)，6.33(d，J＝16.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.53(m，3H).
步骤33b：(E)-3-(4-(((2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物0310-81)
所述的标题化合物0310-81(200毫克，71％)是通过使用一种与用于描述化合物0310-76的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0309-81(240毫克，0.5毫摩)，0107-3(135毫克，0.55毫摩)，碳酸氢钠(126毫克，1.5毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(18毫克，0.025毫摩)在甲苯(4毫升)、乙醇(2毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的：LCMS：555[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.23(m，3H)，3.17(s，3H)，3.80(m，4H)，3.95(m，4H)，4.15(m，2H)，5.01(s，2H)，6.33(d，J＝15.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(m，1H)，7.54(m，4H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.87(s，1H)，13.21(s，1H).
步骤33c：(E)-3-(4-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物81)
所述的标题化合物81(24毫克，10％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0310-81(250毫克，0.45毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20.0毫升)制备得到的：熔点188-190℃。LCMS：542[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ3.14(s，3H)，3.80(m，4H)，3.95(m，4H)，4.98(s，2H)，6.21(d，J＝15.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝15.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.87(s，1H)，10.58(s，1H)，13.23(s，1H).
实施例34：(2-(((2-(3-乙酰胺基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化 合物107)的制备
步骤34a：N-(3-溴苯基)乙酰胺(化合物0601-107)
在0℃下，向3-溴苯胺(6.3克，63.7毫摩)的二氯甲烷溶液(50毫升)之中添加乙酰基氯(3.75克，47.7毫摩)以及三乙胺(7.4克，73.4毫摩)，进行2小时的搅拌。利用水，盐水对所述的混合液进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并且在减压条件下浓缩，从而获得一种褐色固体形式的所述的标题化合物0601-107(7.8克，99.3％)。LCMS：215[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.05(s，3H)，7.22(m，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，10.11(s，1H).
步骤34b：N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(化合物0602-107)
向化合物0601-107(2.5克，11.6毫摩)以及联硼酸频那醇酯(4.4克，17.5毫摩)的二氧杂环己烷的溶液(100毫升)中添加乙酸钾(3.4克，35毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(0.95克，1.1毫摩)。利用氮气对所述的混合液进行脱气并且在85℃下对其进行过夜的加热。在减压条件下对所述的反应混合液进行浓缩从而获得所述的粗产物，通过柱层析法(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，15％体积/体积)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种粉色固体形式的所述的化合物0602-107(1.55克，51％)。LCMS：262[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.29(s，12H)，2.03(s，3H)，7.30(s，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，9.93(s，1H).
步骤34c：2-(((2-(3-乙酰胺基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-107)
所述的标题化合物0603-107(160毫克，99％)是通过使用一种与用于描述化合物0310-76的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种灰色的固体，是通过0504-54(130毫克，0.30毫摩)，0602-107(84毫克，0.7毫摩)，碳酸氢钠(74毫克，0.88毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(12毫克，0.014毫摩)在甲苯(2.5毫升)、乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：548[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.31(t，J＝6.8Hz，3H)，2.07(s，3H)，3.27(s，1H)，3.77(t，J＝5.2Hz，4H)，3.94(t，J＝5.2Hz，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.89(s，2H)，10.08(s，1H).
步骤34d：(2-(((2-(3-乙酰胺基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物107)
所述的标题化合物107(64毫克，50％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-107(130毫克，0.23毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4.0毫升)制备得到的：熔点183-185℃。LCMS：535[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ2.07(s，3H)，3.24(s，3H)，3.77(t，J＝4.0Hz，4H)，3.94(t，J＝4.0Hz，4H)，5.21(s，2H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.75(s，2H)，9.07(s，1H)，10.08(s，1H)，11.13(s，1H).
实施例35：(2-(((2-(3-二甲基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)-N-羟基嘧啶-5 甲酰胺(化合物108)的制备
步骤35a：6-(2-氯-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基氨基)己酸乙酯(化合物0602-108)
所述的标题化合物0602-108(600毫克，80％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过3-溴-N，N-二甲基苯胺(600毫克，3.0毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.14克，4.5毫摩)，乙酸钾(882毫克，9.0毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(245毫克，0.3毫摩)制备得到的：LCMS：248[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.34(s，12H)，2.97(s，6H)，7.19(m，2H)，7.26(m2H).
步骤35b：2-(((2-(3-二甲基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-108)
所述的标题化合物0603-108(245毫克，91％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(224毫克，0.5毫摩)，0602-108(490毫克，2.0毫摩)，碳酸氢钠(126毫克，1.5毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(18毫克，0.025毫摩)在甲苯(4毫升)、乙醇(2毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：534[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，2.97(s，3H)，3.27(s，2H)，3.76(m，4H)，3.92(m，4H)，4.28(q，J＝6.8Hz，2H)，5.23(s，2H)，6.85(m，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(brs，1H)，8.79(s，1H).
步骤35c：(2-(((2-(3-二甲基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物108)
所述的标题化合物108(35毫克，15％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-108(130毫克，0.23毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：熔点172-175℃。LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.96(s，3H)，3.23(s，2H)，3.75(m，4H)，3.91(m，4H)，5.19(s，2H)，6.84(m，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(brs，1H)，8.74(s，1H)，9.11(brs，1H)，11.16(brs，1H).
实施例36：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(吡啶-3-基)噻 吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物109) 的制备
步骤36a：2-(甲基((4-吗啉基-2-(吡啶-3-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-109)
所述的标题化合物0603-109(140毫克，94％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(135毫克，0.30毫摩)，3-吡啶硼酸(41毫克，0.60毫摩)，碳酸氢钠(76毫克，0.90毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(11毫克，0.015毫摩)在甲苯(2.5毫升)、乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：492[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.28(s，3H)，3.76(m，4H)，3.95(m，4H)，5.25(s，2H)，7.53(m，2H)，8.66(m，2H)，8.88(s，2H)，9.51(s，1H).
步骤36b：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(吡啶-3-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物109)
所述的标题化合物109(30毫克，44％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-109(70毫克，0.14毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的：熔点160-164℃。LCMS：479[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ3.24(s，3H)，3.77(s，4H)，3.94(s，4H)，5.21(s，2H)，7.52(m，2H)，8.67(m，2H)，8.76(s，2H)，9.09(s，1H)，9.52(s，1H)，11.15(s，H).
实施例37：(2-(((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化 合物110)的制备
步骤37a：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(化合物0602-110)
所述的标题化合物0602-110(500毫克，23％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过2-氨基-5-溴吡啶(1.73克，10毫摩)，联硼酸频那醇酯(3.81克，15毫摩)，乙酸钾(3克，30毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(480毫克，5毫摩)制备得到的：LCMS：221[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.25(s，12H)，6.30(s，2H)，6.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝10.0Hz，1H)，8.16(s，1H).
步骤37b：2-(((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-110)
所述的标题化合物0603-110(200毫克，59％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0602-110(300毫克，0.67毫摩)，0504-54(176毫克，0.8毫摩)，碳酸氢钠(172毫克，2毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(23毫克，0.0335毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：507[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.29(t，J＝6.8Hz，3H)，3.29(s，3H)，3.81(m，4H)，3.95(m，4H)，4.28(m，2H)，5.24(s，2H)，6.42(s，2H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，8.327(d，J＝8.8Hz，1H)，8.81(s，2H)，8.99(s，1H)，9.13(s，1H)，11.69(s，1H).
步骤37c：(2-(((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物110)
所述的标题化合物110(25毫克，13％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-110(200毫克，0.4毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：熔点175-181℃。LCMS：494[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.29(s，3H)，3.81(m，4H)，3.95(m，4H)，5.24(s，2H)，6.42(s，2H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，8.327(d，J＝8.8Hz，1H)，8.81(s，2H)，8.99(s，1H)，9.13(s，1H)，11.195(s，1H).
实施例38：(2-(((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物 115)的制备
步骤38a：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(化合物0602-115)
所述的标题化合物0602-115(120毫克，11％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过2-氨基-5-溴嘧啶(865毫克，5.0毫摩)以及联硼酸频那醇酯(2.54克，10毫摩)，乙酸钾(1.47克，15毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(204毫克，0.25毫摩)制备得到的：LCMS：222[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.26(s，12H)，7.04(s，2H)，8.37(s，2H).
步骤38b：2-(((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-115)
所述的标题化合物0603-115(110毫克，51％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0602-115(120毫克，0.54毫摩)，0504-54(200毫克，0.45毫摩)，碳酸氢钠(114毫克，1.35毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(16毫克，0.0225毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：508[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.39(t，J＝6.8Hz，3H)，3.32(s，3H)，3.89(m，4H)，4.02(m，4H)，4.36(q，J＝6.8Hz，2H)，5.20(s，2H)，5.43(s，2H)，7.44(s，1H)，8.94(s，2H)，9.31(s，2H).
步骤38c：(2-(((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物115)
所述的标题化合物115(25毫克，23％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-115(110毫克，0.2毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：熔点175-181℃。LCMS：495[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.21(s，3H)，3.75(m，4H)，3.91(m，4H)，5.19(s，2H)，7.13(s，2H)，7.41(s，1H)，8.74(s，2H)，9.02(brs，1H)，9.10(s，2H)，11.13(brs，1H).
实施例39：N-羟基2-(甲基((2-(甲基氨基)嘧啶-5-基) -4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化 合物116)的制备
步骤39a：5-溴N-甲基嘧啶-2-胺(化合物0601-116)以及5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(化合物0601-117)
将5-溴嘧啶-2-胺(3.48克，20毫摩)以及二甲基甲酰胺(DMF)(20毫升)的混合液冷却至0℃。向所述的混合液中加入氢化钠(60％，1.44克，36毫摩)。经过15分钟之后，向其中加入碘甲烷并且在0℃下进行0.5小时的搅拌并且在4个小时的时间内将所述的混合液升温至室温。向其中加入水(30毫升)并且利用乙酸乙酯(3x30毫升)对其进行提取。利用盐水对所述合并的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对其进行纯化，从而获得两种化合物：化合物0601-116(0.76克，20％)是一种白色的固体，LCMS：190[M+2]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，7.35(d，J＝4.0Hz，1H)，8.34(s，2H)；化合物0601-117(1.96克，49％)是一种黄色的固体，LCMS：202[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.12(s，6H)，8.43(s，2H).
步骤39b：N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(化合物0602-116)
所述的标题化合物0602-116(350毫克，50％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(0.56克，3毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.14克，4.5毫摩)，乙酸钾(0.88克，9毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(490毫克，0.6毫摩)制备得到的：LCMS：236[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(s，12H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，7.47(m，1H)，8.38(m，1H)，8.45(m，1H).
步骤39c：2-(甲基((2-(2-甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-116)
所述的标题化合物0603-116(100毫克，64％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(135毫克，0.30毫摩)，0602-116(106毫克，0.45毫摩)，碳酸氢钠(76毫克，0.90毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(11毫克，0.015毫摩)在甲苯(2.5毫升)、乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：522[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，3.09(d，J＝5.2Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.98(t，J＝4.8Hz，4H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，5.19(s，2H)，5.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，8.93(s，2H)，9.26(s，2H).
步骤39d：(2-(甲基((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物116)
所述的标题化合物116(50毫克，54％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-116(96毫克，0.13毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5毫升)制备得到的：熔点183-187℃。LCMS：509[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.88(d，J＝4.4Hz，3H)，3.23(s，3H)，3.74(s，4H)，3.90(s，4H)，5.19(s，2H)，7.40(s，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，8.75(s，2H)，9.07(s，1H)，9.13(m，2H)，11.13(s，1H).
实施例40：2-(((2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉噻 吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5甲酰 胺(化合物117)的制备
步骤40a：N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(化合物0602-117)
所述的标题化合物0602-117(194毫克，26％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(0.61克，3毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.14克，4.5毫摩)，乙酸钾(0.88克，9毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(490毫克，0.6毫摩)制备得到的：LCMS：168[M-81]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(s，12H)，3.14(s，6H)，8.47(s，2H).
步骤40b：2-(((2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-117)
所述的标题化合物0603-117(100毫克，64％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(135毫克，0.30毫摩)，0602-117(112毫克，0.45毫摩)，碳酸氢钠(76毫克，0.90毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(11毫克，0.015毫摩)在甲苯(2.5毫升)、乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：536[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，2.37(s，6H)，3.30(s，3H)，3.83(t，J＝4.8Hz，4H)，3.97(t，J＝4.8Hz，4H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，5.18(s，2H)，7.35(s，1H)，8.93(s，2H)，9.30(s，2H).
步骤40c：(2-(((2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物117)
所述的标题化合物117(60毫克，66％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-117(93毫克，0.173毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5毫升)制备得到的：熔点200-206℃。LCMS：523[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.18(d，J＝8.8Hz，6H)，3.23(s，3H)，3.74(d，J＝4.8Hz，4H)，3.90(d，J＝4.4Hz，4H)，5.17(s，2H)，7.39(s，1H)，8.75(s，2H)，9.19(s，2H).
实施例41：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(嘧啶-5-基) 噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物119) 的制备
步骤41a：2-(甲基((4-吗啉基-2-(嘧啶-5-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-119)
所述的标题化合物0603-119(160毫克，46％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(314毫克，0.7毫摩)，嘧啶-2-基硼酸(175毫克，1.4毫摩)，碳酸氢钠(176毫克，2.1毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(24毫克，0.03毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：493[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，3.31(d，J＝8.4Hz，3H)，3.76(m，4H)，3.92(m，4H)，4.33(q，J＝6.8Hz，2H)，5.28(d，J＝12.0Hz，2H)，7.47(s，0.5H)，7.59(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.92(d，J＝6.0Hz，2H)，9.34(s，0.5H)，9.67(s，1H).
步骤41b：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(嘧啶-5-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物119)
所述的标题化合物119(60毫克，40％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-119(150毫克，0.3毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5毫升)制备得到的：熔点159-160℃。LCMS：480[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.40(s，3H)，3.92(m，4H)，4.13(m，4H)，5.19(s，2H)，6.84(m，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(brs，1H)，8.74(s，1H)，9.11(brs，1H)，11.16(brs，1H).
实施例42：N-羟基-2-(甲基((2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4- 吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合 物120)的制备
步骤42a：5-溴-2-甲基嘧啶(化合物0601-120)
小心的将钠(356毫克，15.5毫摩)加入到乙醇(5.9毫升)之中从而制备乙氧基钠的乙醇溶液。将上述新鲜制备的乙氧基钠的乙醇溶液(3.5毫升)加入到盐酸乙脒(0.91克，9.69毫摩)的搅拌悬浮液中。将所述的混合液升温至50℃，在此之后去除所述的加热浴并且以一种能够维持一种恒定的温度的速率向其中逐滴加入粘溴酸(1克，3.87毫摩)的乙醇溶液，此后进一步加入乙氧基钠的乙醇溶液(2毫升)。经过冷却之后，对所述的混合液进行过滤并且蒸发至获得一种残余物，利用盐酸(2M x 2.4毫升)对所述的残余物进行剧烈的振荡。对所述的褐色的沉淀物进行过滤并且利用冷水对其进行洗涤，在此之后进行冷冻干燥，从而获得一种褐色固体形式的5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸(350毫克，42％)。LCMS：218[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ2.62(s，3H)，9.03(s，1H).
将化合物5-溴-2-甲基嘧啶-4-羧酸(350毫克，1.6毫摩)的二甲苯混合液(5毫升)进行2小时的回流。经过冷却之后，将所述的混合液直接使用在二氧化硅柱上，利用石油醚对其进行洗脱，在此之后利用存在于石油醚之中的乙酸乙酯(5％体积/体积)对其进行洗脱，从而获得一种白色固体形式的化合物0601-120(170毫克，61％)。LCMS：173[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ2.59(s，3H)，8.87(s，2H).
步骤42b：2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物0602-120)
所述的标题化合物0602-120(100毫克，52％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的油，是通过0601-120(150毫克，0.87毫摩)，联硼酸频那醇酯(331毫克，1.3毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(21毫克，0.026毫摩)以及无水乙酸钾(256毫克，2.62毫摩)制备得到的。LCMS：221[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.32(s，12H)，2.64(s，3H)，8.81(s，2H).
步骤42c：2-(甲基((2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-120)
所述的标题化合物0603-120(210毫克，74％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0504-54(250毫克，0.56毫摩)，0602-120(880毫克，4毫摩)，碳酸氢钠(168毫克，2毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(23毫克，0.03毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：507[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，2.74(s，3H)，3.25(s，3H)，3.79(t，J＝4.4Hz，4H)，3.94(t，J＝4.4Hz，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.32(s，1H)，8.86(s，2H)，9.48(s，2H).
步骤42d：N-羟基-2-(甲基((2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物120)
所述的标题化合物120(150毫克，73％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-120(210毫克，0.41毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5毫升)制备得到的：熔点184-186℃。LCMS：494[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ2.69(s，3H)，3.24(s，3H)，3.76(t，J＝4.4Hz，4H)，3.94(t，J＝4.4Hz，4H)，5.21(s，2H)，7.49(s，1H)，8.76(s，2H)，9.06(s，1H)，9.9.48(s，2H)，11.14(s，1H).
实施例43：2-(((2-(2-乙基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物 121)的制备
步骤43a：5-溴-2-乙基嘧啶(0601-121)
在将丙腈(38克，0.69毫摩)溶解于无水乙醇(100毫升)中之后，在0℃下通入氯化氢气体4小时。在室温下对所述的混合液进行过夜的搅拌并且在真空条件下去除过量的氯化氢气体以及乙醇。向其中添加乙醚(100毫升)并且对所述的固体物质进行过滤并且利用乙醚(100毫升)对其进行洗涤。对所述的固体进行干燥并且在此之后将其溶解在乙醇(100毫升)之中并且在0℃下向其中通入氨气气体1小时，对所述的溶液进行过滤并且对所述的滤液进行浓缩至所述的初始体积的二分之一，将所述的固体过滤除去。对由此获得的所述固体进行再一次的过滤并且对所述的滤液进行浓缩，从而获得一种白色固体形式的盐酸丙脒(34克，45％)。GCMS：71[M-1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，2.40(q，J＝7.6Hz，2H)，8.79(s，2H)，9.09(s，2H).
小心的将钠(356毫克，15.5毫摩)加入到乙醇(5.9毫升)之中从而制备乙氧基钠的乙醇溶液。将上述新鲜制备的乙氧基钠的乙醇溶液(3.5毫升)加入到盐酸丙脒(1.05克，9.69毫摩)的搅拌悬浮液中。将所述的混合液升温至55℃，在此之后去除所述的加热浴并且以一种能够维持一种恒定的温度的速率向其中逐滴加入粘溴酸(1克，3.87毫摩)的乙醇溶液，此后进一步加入乙氧基钠的乙醇溶液(2毫升)。经过冷却之后，对所述的混合液进行过滤并且蒸发至获得一种残余物，利用盐酸(2M x 2.4毫升)对所述的残余物进行剧烈的振荡。对所述的褐色的沉淀物进行过滤并且利用冷水对其进行洗涤，在此之后进行冷冻干燥，从而获得一种黄色固体形式的5-溴-2-乙基嘧啶-4-羧酸(330毫克，37％)。LCMS：231[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，9.05(s，1H).
将化合物5-溴-2-乙基嘧啶-4-羧酸(5.6克，24.3毫摩)的二甲苯混合液(50毫升)进行2小时的回流。经过冷却之后，将所述的混合液直接使用在二氧化硅柱上，利用石油醚对其进行洗脱，在此之后利用存在于石油醚之中的乙酸乙酯(5％)对其进行洗脱，从而获得一种黄色液体形式的化合物0601-121(1.7克，38％)。1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，2.87(q，J＝7.6Hz，2H)，8.90(s，2H).
步骤43b：2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物0602-121)
所述的标题化合物0602-121(粗产物，3.7克)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的油，是通过0601-121(1.7克，9.1毫摩)，联硼酸频那醇酯(3.5克，13.6毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(222毫克，0.27毫摩)以及乙酸钾(2.7克，27毫摩)制备得到的。LCMS：235[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32(s，12H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，8.84(s，2H).
步骤43c：2-(((2-(2-乙基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-121)
所述的标题化合物0603-121(120毫克，41％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(250毫克，0.56毫摩)，0602-121(3.7克，粗产物)，碳酸氢钠(168毫克，2毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(23毫克，0.03毫摩)在甲苯(8毫升)、乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.29-1.36(m，6H)，3.00(q，J＝8Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.79(t，J＝4.4Hz，4H)，3.94(t，J＝4.4Hz，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.32(s，1H)，8.86(s，2H)，9.51(s，2H).
步骤43d：2-(((2-(2-乙基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物121)
所述的标题化合物121(66毫克，56％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-121(120毫克，0.23毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的：熔点153-156℃。LCMS：508[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，2.97(q，J＝7.2Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.76(t，J＝4.4Hz，4H)，3.95(t，J＝4.4Hz，4H)，5.21(s，2H)，7.49(s，1H)，8.75(s，2H)，9.06(s，1H)，9.52(s，2H)，11.13(s，1H).
实施例44：2-(((2-(2-氨基-4甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)N-羟基嘧啶-5甲酰胺 (化合物125)的制备
步骤44a：5-溴-4-甲基嘧啶-2-胺(化合物0601-125)
在室温下对2-氨基-4-甲基嘧啶(4.0克，36.7毫摩)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(7.18克，40.3毫摩)的氯仿混合液(100毫升)进行2小时的搅拌，在此之后在真空条件下去除所述的溶剂。向其中加入水(100毫升)并且在室温下进行30分钟的搅拌，过滤。利用水对所述的固体进行洗涤并且干燥，从而获得一种白色固体形式的化合物0601-125(6.3克，91％)。LCMS：188[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.32(s，3H)，6.79(s，2H)，8.21(s，1H).
步骤44b：4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(化合物0602-125)
所述的标题化合物0602-125(430毫克，69％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种灰色的固体，是通过0601-125(500毫克，2.66毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.01克，4.0毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(217.2毫克，0.27毫摩)，乙酸钾(783毫克，7.98毫摩)制备得到的。LCMS：236[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(s，12H)，2.37(s，3H)，6.89(s，2H)，8.30(s，1H).
步骤44c：2-(((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-125)
所述的标题化合物0603-125(160毫克，55％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(376毫克，0.84毫摩)，0602-125(130毫克，0.56毫摩)，氟化铯(256毫克，1.68毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(59毫克，0.084毫摩)在1，4-二氧杂环己烷(5毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：522[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，2.73(s，3H)，3.31(s，3H)，3.84(m，4H)，3.96(m，4H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.20(s，2H)，5.23(s，2H)，7.35(s，1H)，8.89(s，1H)，8.93(s，2H).
步骤44d：2-(((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物125)
所述的标题化合物125(92毫克，62％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-125(150毫克，0.29毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：熔点195-198℃。LCMS：509[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ2.62(s，3H)，3.23(s，3H)，3.74(m，4H)，3.86(m，4H)，5.20(s，2H)，6.86(s，2H)，7.42(s，1H)，8.77(s，2H)，8.81(s，1H)，9.10(s，1H)，11.21(s，1H).
实施例45：N-羟基-2-(((2-(3-甲氧基苯基))-4-吗啉噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合 物130)的制备
步骤45a：2-(3-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(化合物0602-130)
所述的标题化合物0602-130(800毫克，68％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过1-溴-甲氧基苯(930毫克，5.0毫摩)，联硼酸频那醇酯(2.54克，10毫摩)，乙酸钾(1.47克，15毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(204毫克，0.25毫摩)制备得到的。LCMS：235[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.34(s，12H)，3.83(s，3H)，7.0(d，J＝6.4Hz，2H)，7.29(m，2H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H).
步骤45b：2-(((2-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-130)
所述的标题化合物0603-130(120毫克，51％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0602-130(126毫克，0.54毫摩)，0504-54(200毫克，0.45毫摩)，碳酸氢钠(114毫克，1.35毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(16毫克，0.0225毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.76(m，4H)，3.83(s，3H)，3.92(m，4H)，3.94(s，2H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，5.23(s，2H)，7.06(d，J＝7.2Hz1H)，7.39(t，J＝10.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.92(s，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，8.82(s，1H).
步骤45c：N-羟基-2-(((2-(3-甲氧基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物130)
所述的标题化合物130(15毫克，15％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-130(110毫克，0.2毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：熔点179-181℃。LCMS：508[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.23(s，3H)，3.77(m，4H)，3.83(s，3H)，3.93(m，4H)，5.21(s，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(t，J＝10.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.91(s，1H)，8.0(d，J＝16.4Hz，1H)，8.75(s，2H)，9.02(brs，1H)，11.14(brs，1H).
实施例46：N-羟基-2-(((2-(3-羟基苯基))-4-吗啉噻吩骈 [3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物 132)的制备
步骤46a：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(化合物0602-132)
所述的标题化合物0602-132(600毫克，68％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过3-溴苯酚(700毫克，4.0毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.5克，6毫摩)，乙酸钾(1.2克，12毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(163毫克，0.2毫摩)制备得到的。LCMS：221[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.34(s，12H)，5.37(s，1H)，6.96(d，J＝4.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H).
步骤46b：2-(((2-(3-羟基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-132)
所述的标题化合物0603-132(160毫克，47％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0602-132(300毫克，0.67毫摩)，0504-54(176毫克，0.8毫摩)，碳酸氢钠(172毫克，2毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(23毫克，0.0335毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：507[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.76(m，4H)，3.92(m，4H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，5.24(s，2H)，6.84(d，J＝16.8Hz，2H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.83(m，2H)，8.88(s，2H)，9.49(s，1H).
步骤46c：N-羟基-2-(((2-(3-羟基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)N-羟基嘧啶-5甲酰胺(化合物132)
所述的标题化合物132(53毫克，34％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-132(160毫克，0.32毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：熔点175-181℃。LCMS：494[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.23(s，3H)，3.76(m，4H)，3.92(m，4H)，5.19(s，2H)，6.85(d，J＝10.4Hz，1H)，7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.82(m，2H)，8.74(s，2H)，9.51(brs，1H).
实施例47：2-(((2-(3-氨基苯基))-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 134)的制备
步骤47a：2-(((2-(3-氨基苯基))-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-134)
在50℃下，向0603-107(170毫克，0.31毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(10毫升)中添加盐酸水溶液(6M，10毫升)并且在这一温度下对所述的混合液进行2小时的搅拌。利用饱和的碳酸氢钠水溶液对所述的混合液进行中和并且利用乙酸乙酯对其进行提取。利用水，盐水对分离出的所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并且在减压条件下进行浓缩，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物0603-134(130毫克，83％)。LCMS：506[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.40(s，2H)，3.76(t，J＝5.2Hz，4H)，3.93(t，J＝4.8Hz，4H)，7.89(q，J＝7.6Hz，2H)，5.24(s，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.88(s，1H).
步骤47b：2-(((2-(3-氨基苯基))-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物134)
所述的标题化合物134(35毫克，28％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-134(130毫克，0.25毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4毫升)制备得到的：熔点179-182℃。LCMS：493[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ3.24(s，3H)，3.77(t，J＝4.0Hz，4H)，3.96(t，J＝4.0Hz，4H)，5.22(s，2H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.76(s，2H)，9.07(s，1H)，11.15(s，1H).
实施例48：2-(((2-(4-氨基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 135)的制备
步骤48a：N-(4-溴苯甲基)乙酰胺(化合物0601-135)
在0℃下，向盐酸4-溴苯甲胺(1.2克，5.4毫摩)以及三乙胺(5.5克，54毫摩)的二氯甲烷溶液(10毫升)中添加乙酰基氯(555毫克，7.02毫摩)并且在30℃下进行2小时的搅拌。在此之后对所述的混合液进行浓缩并且将所述的残余物溶解在二氯甲烷(30毫升)之中，利用水对其进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥并且浓缩，从而获得一种黄色固体形式的0601-135(1.3克，100％)。LCMS：228[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.00(s，3H)，4.33(d，J＝6.4Hz，2H)，6.26(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤48b：N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲基)乙酰胺(化合物0602-135)
所述的标题化合物0602-135(825毫克，60％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0601-135(1.2克，5毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.9克，7.5毫摩)，乙酸钾(1.47克，15毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(410毫克，0.5毫摩)制备得到的。LCMS：276[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(s，12H)，1.87(s，3H)，4.26(d，J＝6.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，8.36(t，J＝5.6Hz，1H).
步骤48c：2-(((2-(4-氨基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物0603-135)
利用氮气对化合物0602-135(200毫克，0.73毫摩)、0504-54(261毫克，0.58毫摩)、碳酸氢钠(184毫克，2.2毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(52毫克，0.073毫摩)在甲苯(4毫升)、乙醇(2毫升)以及水(0.5毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于130℃下对其进行2小时的加热。利用二氯甲烷以及水对所述的反应混合液进行分离，利用盐水对有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且在真空条件下蒸发。通过柱层析法(存在于二氯甲烷之中的甲醇，2-5％体积/体积)对上述得到的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的2-(((2-(4-乙酰基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(300毫克，92％)。LCMS：562[M+1]+；1H NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.36(m，3H)，1.96(s，3H)，3.33(s，3H)，3.83(m，4H)，3.94(m，4H)，4.36(m，4H)，5.29(s，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(s，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，2H)，8.47(m，1H)，8.94(s，2H).
将上述得到的乙酯(250毫克，0.45毫摩)溶解在四氢呋喃(THF)(8毫升)之中，在此之后向其中加入盐酸的水溶液(6M，12毫升)并且在85℃下进行12小时的搅拌。在此之后在0℃下利用氢氧化钠将所述混合液的pH调整到4，过滤并且利用二氯甲烷对其进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的2-(((2-(4-氨基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸(200毫克，91％)。所述的固体无需进行进一步的纯化即可直接在接下来的步骤中被进行使用。LC-MS：492[M+1]+.
将上述得到的酸(230毫克，0.47毫摩)溶解于甲醇(10毫升)之中。在0℃下向上述溶液中添加亚硫酰氯(5毫升)并且在回流状态下进行1.5小时的搅拌。在此之后对所述的混合液进行浓缩，加入水，利用饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调整至8，利用二氯甲烷对其进行提取并且在真空条件下蒸发，从而获得一种黄色固体形式的化合物0603-135(210毫克，88％)。LC-MS：506[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.28(s，3H)，3.83(m，9H)，3.97(m，4H)，5.20(m，2H)，7.38(m，3H)，8.34(m，2H)，8.86(m，2H).
步骤48d：2-(((2-(4-氨基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物135)
所述的标题化合物135(60毫克，30％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0603-135(200毫克，0.40毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：熔点184-186℃。LCMS：507[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ3.23(s，3H)，3.76(m，4H)，3.93(m，6H)，5.20(s，2H)，7.45(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，8.36(d，J＝8.0Hz，2H)，8.75(s，2H).
实施例49：2-(((2-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物137)的制备
步骤49a：N-(3-溴苯甲基)乙酰胺(化合物0601-137)
在0℃下，向盐酸3-溴苯甲胺(1.2克，5.4毫摩)以及三乙胺(5.5克，54毫摩)的二氯甲烷溶液(10毫升)中添加乙酰基氯(555毫克，7.02毫摩)并且在30℃下进行2小时的搅拌。在此之后对所述的混合液进行浓缩并且将所述的残余物溶解在二氯甲烷之中，利用水对其进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥并且浓缩，从而获得一种黄色固体形式的0601-137(1.2克，98％)。LCMS：228[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.88(s，3H)，4.25(d，J＝6.0Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.43(m，2H)，8.39(s，1H).
步骤49b：N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲基)乙酰胺(化合物0602-137)
所述的标题化合物0602-137(1.0克，72％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0601-137(1.2克，5毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.9克，7.5毫摩)，乙酸钾(1.47克，15毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(410毫克，0.5毫摩)制备得到的。LCMS：276[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(s，12H)，1.85(s，3H)，4.23(d，J＝6.0Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.35(t，J＝5.6Hz，1H).
步骤49c：2-(((2-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物0603-137)
利用氮气对化合物0602-137(400毫克，1.46毫摩)、0504-54(522毫克，1.16毫摩)、碳酸氢钠(368毫克，4.4毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(104毫克，0.146毫摩)在甲苯(4毫升)、乙醇(2毫升)以及水(0.5毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于130℃下对其进行2小时的加热。利用二氯甲烷以及水对所述的反应混合液进行分离，利用盐水对有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且在真空条件下蒸发。通过柱层析法(存在于二氯甲烷之中的甲醇，2-5％体积/体积)对上述得到的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的2-(((2-(3-(乙酰基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(580毫克，89％)。LCMS：562[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.28(m，3H)，1.88(s，3H)，3.27(s，3H)，3.76(m，4H)，3.92(m，4H)，4.27(m，4H)，5.23(s，2H)，7.38(m，2H)，7.49(m，1H)，8.30(m，2H)，8.43(m，1H)，8.87(s，2H).
将上述得到的乙酯(300毫克，0.53毫摩)溶解在四氢呋喃(THF)(8毫升)之中，在此之后向其中加入盐酸的水溶液(6M，12毫升)并且在85℃下进行12小时的搅拌。在此之后在0℃下利用氢氧化钠将所述混合液的pH调整到4，过滤并且利用二氯甲烷对其进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的2-(((2-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸(245毫克，93％)。LC-MS：492[M+1]+.
将上述得到的酸(300毫克，0.61毫摩)溶解于甲醇(10毫升)之中。在0℃下向上述溶液中添加亚硫酰氯(5毫升)并且在回流状态下进行1.5小时的搅拌。在此之后对所述的混合液进行浓缩，加入水，利用碳酸氢钠将pH调整至8，利用二氯甲烷对其进行提取并且在真空条件下蒸发，从而获得一种黄色固体形式的化合物0603-137(260毫克，84％)。LC-MS：506[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.27(s，3H)，3.76(m，4H)，3.82(s，3H)，3.95(m，6H)，5.24(s，2H)，7.45(m，3H)，8.31(m，1H)，8.41(s，1H)，8.88(m，2H).
步骤49d：2-(((2-(3-(氨基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物137)
所述的标题化合物137(46毫克，18％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0603-137(250毫克，0.5毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的：熔点173-176℃。LCMS：507[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ3.23(s，3H)，3.76(m，4H)，3.94(m，4H)，3.99(s，2H)，5.20(s，2H)，7.45(s，1H)，7.50(m，2H)，8.32(m，1H)，8.38(s，2H)，8.43(s，1H)，8.75(s，2H).
实施例50：N-羟基-2-(((2-(3-(羟基甲基)苯基)-4-吗啉 噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化 合物138)的制备
步骤50a：(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(化合物0602-138)
所述的标题化合物0602-138(300毫克，43％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的油，是通过间溴苯甲醇(0.56克，3毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.14克，4.5毫摩)，乙酸钾(1.32克，9毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(490毫克，0.6毫摩)制备得到的。LCMS：252[M+18]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.35(s，12H)，1.66(s，1H)，4.70(s，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(s，1H).
步骤50b：2-(((2-(3-羟基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-138)
所述的标题化合物0603-138(140毫克，90％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(135毫克，0.30毫摩)，0602-138(105毫克，0.45毫摩)，碳酸氢钠(76毫克，0.90毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(11毫克，0.015毫摩)在甲苯(2.5毫升)，乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.77(m，4H)，3.93(q，J＝7.2Hz，2H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，5.24(s，2H)，5.29(t，J＝5.6Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.50(s，1H)，8.26(m，1H)，8.37(s，1H)，8.88(s，2H).
步骤50c：N-羟基-2-(((2-(3-(羟基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物138)
所述的标题化合物138(30毫克，44％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0603-138(70毫克，0.13毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的：熔点160-164℃。LCMS：508[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.24(s，3H)，3.77(s，4H)，3.94(s，2H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.28(t，J＝5.6Hz，1H)，7.44(m，3H)，8.27(m，1H)，8.37(s，1H)，8.75(s，2H)，9.07(s，1H).
实施例51：N-羟基-2-(((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4- 吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰 胺(化合物139)的制备
步骤51a：1-溴-3-(甲氧基甲基)苯(化合物0601-139)
在0℃下，向间溴苯甲醇(1.0克，5.3毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(10毫升)中添加氢化钠(0.26克，10.6毫摩)，进行10分钟的搅拌，在此之后进行碘甲烷(1.1克，7.9毫摩)的添加。对上述得到的反应混合液进行1小时的搅拌。向所述的混合液中添加乙酸乙酯(30毫升)，利用水，盐水对其进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并且在减压条件下进行浓缩，从而获得一种油形式的所述的标题化合物0601-139(1.0克，93％)。1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ3.30(s，3H)，4.41(s，2H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H).
步骤51b：2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(化合物0602-139)
所述的标题化合物0602-139(1.2克，97％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过0601-139(1.1克，5.4毫摩)，联硼酸频那醇酯(2.1克，8.1毫摩)，乙酸钾(1.6克，16.3毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(45毫克，0.05毫摩)制备得到的。1H NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(s，12H)，3.28(s，3H)，4.40(s，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(s，1H).
步骤51c：2-(((2-(3-甲氧基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-139)
所述的标题化合物0603-139(180毫克，71％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(210毫克，0.46毫摩)，0602-139(174毫克，0.7毫摩)，碳酸氢钠(118毫克，1.4毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(16毫克，0.02毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(2毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：535[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.33(s，3H)，3.76(m，4H)，3.93(m，4H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.50(s，2H)，5.23(s，2H)，7.45(q，J＝7.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.87(m，2H).
步骤51d：N-羟基-2-(((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物139)
所述的标题化合物139(56毫克，47％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种橙色的固体，是通过0603-139(120毫克，0.22毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的：熔点178-181℃。LCMS：522[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ3.24(s，3H)，3.33(s，3H)，3.77(m，4H)，3.93(m，4H)，4.51(s，2H)，5.21(s，2H)，7.43(q，J＝7.6Hz，2H)，7.47(s，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.75(s，2H)，9.05(s，1H)，11.12(s，1H).
实施例52：N-羟基-2-(((2-(4-(甲氧基甲基)苯基)-4- 吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰 胺(化合物140)的制备
步骤52a：(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(化合物0602-140)
所述的标题化合物0602-140(670毫克，94％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过(4-溴苯基)甲醇(0.56克，3毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.14克，4.5毫摩)，乙酸钾(1.32克，9毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(490毫克，0.6毫摩)制备得到的。LCMS：217[M-OH]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(s，12H)，4.51(d，，J＝5.6Hz2H)，5.23(t，J＝6.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H).
步骤52b：2-(((2-(4-甲氧基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-140)
所述的标题化合物0603-140(120毫克，77％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(135毫克，0.30毫摩)，0602-140(105毫克，0.45毫摩)，碳酸氢钠(76毫克，0.90毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(11毫克，0.015毫摩)在甲苯(2.5毫升)，乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.74(t，J＝4.4Hz，4H)，3.90(t，J＝7.2Hz，4H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.56(d，J＝6.4Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.26(t，J＝5.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(s，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.85(s，2H).
步骤52c：N-羟基-2-(((2-(4-(羟基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物140)
所述的标题化合物140(61毫克，63％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-140(100毫克，0.19毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的：熔点218-223℃。LCMS：508[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.23(s，3H)，3.76(d，J＝4.4Hz，4H)，3.91(d，J＝4.0Hz，4H)，4.56(d，J＝4.8Hz，2H)，5.19(s，2H)，5.27(t，J＝5.6Hz，1H)，7.42(t，J＝8.8Hz，3H)，8.34(d，J＝8.0Hz，2H)，8.74(s，2H)，9.08(s，1H)，11.13(s，1H).
实施例53：N-羟基-2-(((2-(2-(羟基甲基)苯基)-4-吗啉 噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化 合物141)的制备
步骤53a：2-溴乙酸苯甲酯(化合物0601-141)
在0℃下，向邻溴苯甲醇(2.0克，10.7毫摩)的二氯甲烷溶液(20毫升)中添加乙酰基氯(1.1克，13.9毫摩)以及三乙胺(TEA)(2.16克，21.4毫摩)，在此之后进行2小时的搅拌。利用水，盐水对所述的反应混合液进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并且在减压条件下浓缩，从而获得一种黄色固体形式的所述的标题化合物0601-141(2.4克，97％)。1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ2.09(s，3H)，5.10(s，2H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H).
步骤53b：(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)乙酸苯甲酯(化合物0602-141)
所述的标题化合物0602-141(2.3克，80％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过0601-141(2.4克，10.5毫摩)，联硼酸频那醇酯(4.1克，16.3毫摩)，乙酸钾(3.2克，32.7毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(89毫克，0.11毫摩)制备得到的。LCMS：277[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(s，12H)，2.03(s，3H)，5.23(s，2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(t，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H).
步骤53c：2-(((2-(2-(羟基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-141)
所述的标题化合物0603-141(80毫克，17％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(420毫克，0.92毫摩)，0602-141(386毫克，1.4毫摩)，碳酸氢钠(236毫克，2.8毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(32毫克，0.04毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(4毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.26(s，3H)，3.74(m，4H)，3.88(m，4H)，4.28(q，J＝6.8Hz，2H)，4.75(d，J＝6.0Hz，2H)，5.24(s，2H)，5.44(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.62(m，1H)，7.92(d，J＝6.8Hz，1H)，8.87(s，1H).
步骤53d：N-羟基-2-(((2-(2-(羟基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物141)
所述的标题化合物141(58毫克，37％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-141(160毫克，0.3毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4毫升)制备得到的：熔点173-176℃。LCMS：508[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ3.23(s，3H)，3.73(m，4H)，3.88(m，4H)，4.75(d，J＝6.0Hz，2H)，5.20(s，2H)，5.45(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35(t，J＝6.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，8.74(s，2H)，9.05(s，1H)，11.12(s，1H).
实施例54：2-(((2-(3-氨基甲酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 142)的制备
步骤54a：3-溴苯甲酰胺(化合物0601-142)
在0℃下，向间溴苯甲腈(2克，10毫摩)的二甲基亚砜(DMSO)溶液(6毫升)中添加30％的过氧化氢(5克，13毫摩)以及碳酸钾，并且在室温下进行30分钟的搅拌。将所述的混合液倾倒至水中并且进行过滤，利用水对所述的固体进行洗涤，干燥，从而获得一种白色固体形式的所述的化合物0601-142(1.8克，82％)。LCMS：200[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.70(dd，J1，2＝8.0，0.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(t，J＝1.6Hz，1H)，8.06(s，1H).
步骤54b：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物0602-142)
所述的标题化合物0602-142(450毫克，73％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种固体，是通过0601-142(500毫克，2.5毫摩)，联硼酸频那醇酯(952毫克，3.75毫摩)，乙酸钾(735毫克，7.5毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(61毫克，0.075毫摩)制备得到的。LCMS：248[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.31(s，12H)，7.34(s，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.98(m，1H)，8.04(s，1H)，8.19(s，1H).
步骤54c：2-(((2-(3-氨基甲酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-142)
所述的标题化合物0603-142(180毫克，50％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(305毫克，0.68毫摩)，0602-142(200毫克，0.81毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(21毫克，0.03毫摩)以及碳酸氢钠(171毫克，2.04毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：534[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.38(t，J＝7.6Hz，3H)，3.32(s，3H)，3.87(t，J＝4.6Hz，4H)，4.03(t，J＝4.8Hz，4H)，4.37(q，J＝7.6Hz，2H)，5.20(s，2H)，5.77(br，1H)，6.37(br，1H)，7.39(s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，4H)，8.59(d，J＝7.6Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.93(s，2H).
步骤54d：2-(((2-(3-氨基甲酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物142)
所述的标题化合物142(65毫克，44％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-142(150毫克，0.28毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.25(s，3H)，2.77-3.79(m，4H)，3.95-3.97(m，4H)，5.22(s，2H)，7.44(s，1H)，7.50(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，8.76(s，2H)，8.96(s，1H)，9.03(br，1H)，10.93(br，1H).
实施例55：N-羟基-2-(甲基((2-(3-甲基氨基甲酰基)苯 基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺 (化合物144)的制备
步骤55a：3-溴-N-甲基苯甲酰胺(化合物0601-144)
将盐酸甲胺(1.85克，27毫摩)以及三乙胺(4.6克，45毫摩)的无水二氯甲烷悬浮液(50毫升)冷却至0℃并且利用间溴苯甲酰基氯(2克，9毫摩)对其进行处理。将所述的混合液升温至室温并且进行4小时的搅拌。向所述的反应混合液中添加乙酸乙酯，利用水、盐水对其进行洗涤，并且通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种白色固体形式的化合物0601-144(1.9克，97％)。LCMS：214[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.57(s，1H).
步骤55b：N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物0602-144)
所述的标题化合物0602-144(480毫克，82％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0601-144(500毫克，2.3毫摩)，联硼酸频那醇酯(890毫克，3.5毫摩)，乙酸钾(687毫克，7毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(57.2毫克，0.07毫摩)制备得到的。LCMS：262[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.21(s，12H)，2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.51(m，1H).
步骤55c：2-(甲基((2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-144)
所述的标题化合物0603-144(250毫克，68％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，化合物0602-144(349毫克，1.34毫摩)，碳酸氢钠(168毫克，2.0毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(23毫克，0.03毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：548[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，3.28(s，3H)，3.77(m，4H)，3.95(m，4H)，4.28(q，J＝6.8Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.52(s，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(m，1H)，8.82(s，1H)，8.88(s，1H).
步骤55d：N-羟基-2-(甲基((2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物144)
所述的标题化合物144(116毫克，48％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-144(250毫克，0.45毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：215-217℃。LCMS：535[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.81(d，J＝4.4Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.78(m，4H)，3.95(m，4H)，5.22(s，2H)，7.50(s，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.56(m，1H)，8.76(s，2H)，8.82(s，1H).
实施例56：2-(((2-(4-氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧 啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 150)的制备
步骤56a：N-(4-溴苯基)乙酰胺(化合物0601-150)
在0℃下，向4-溴苯胺(6.3克，63.7毫摩)的二氯甲烷溶液(50毫升)中添加乙酰基氯(3.75克，47.7毫摩)以及三乙胺(TEA)(7.4克，73、4毫摩)，进行2小时的搅拌。利用水、盐水对所述的反应混合液进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并且在减压条件下浓缩，从而获得一种褐色固体形式的所述的标题化合物0601-150(3.6克，46％)。LCMS：214[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)..δ2.05(s，3H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，10.12(s，1H).
步骤56b：N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(化合物0602-150)
所述的标题化合物0602-150(2.3克，94％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0601-150(2.0克，9.3毫摩)，联硼酸频那醇酯(4.4克，17.5毫摩)，乙酸钾(3.5克，14毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(76毫克，0.088毫摩)制备得到的。LCMS：262[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(d，J＝6.8Hz，12H)，2.04(s，3H)，7.58(s，4H)，10.03(s，1H).
步骤56c：2-(((2-(4-氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-150)
利用氮气对化合物0504-54(210毫克，0.46毫摩)、0602-150(159毫克，0.60毫摩)、碳酸氢钠(118毫克，1.4毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(17毫克，0.02毫摩)在甲苯(4毫升)、乙醇(2毫升)以及水(1毫升)中所组成的混合液进行冲洗并且在微波辐射条件下于120℃下对其进行2小时的加热。利用乙酸乙酯以及水对所述的反应混合液进行分离，利用盐水对有机层进行洗涤，通过硫酸镁进行干燥，过滤并且在真空条件下蒸发。利用二氯甲烷对所述的残余物进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的2-(((2-(4-乙酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(136毫克，53％)。LCMS：548[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.06(s，6H)，3.26(s，3H)，3.75(m，4H)，3.91(m，4H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.22(s，2H)，7.45(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.87(s，1H)，10.10(s，1H).
在40℃下，向上述乙酯(280毫克，0.51毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(10毫升)中添加盐酸的水溶液(6M，15毫升)，进行2小时的搅拌，利用碳酸氢钠对所述的反应混合液进行中和并且利用二氯甲烷对其进行提取，利用水、盐水对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并且浓缩，通过柱层析法(存在于二氯甲烷之中的甲醇，2％体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的标题化合物0603-150(180毫克，48％)。LCMS：506[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，3.24(s，3H)，3.73(m，4H)，3.86(m，4H)，4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，5.20(s，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，8.86(s，1H).
步骤56d：2-(((2-(4-氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物150)
所述的标题化合物150(43毫克，26％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-150(170毫克，0.3毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(4毫升)制备得到的。熔点：183-186℃。LCMS：493[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ3.22(s，3H)，3.74(m，4H)，3.87(m，4H)，4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，5.20(s，2H)，5.50(s，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，8.86(s，2H).
实施例57：2-(((2-(4-乙酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 157)的制备
步骤57a：2-(((2-(4-乙酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物157)
所述的标题化合物157(104毫克，61％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰色的固体，是通过2-(((2-(4-乙酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(170毫克，0.3毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的。熔点：228-230℃。LCMS：535[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ2.07(s，3H)，3.24(s，3H)，3.77(m，4H)，3.91(m，4H)，5.19(s，2H)，7.44(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.06(s，1H)，10.12(s，1H)，11.13(s，1H).
实施例58：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(苯基氨基)噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺 (化合物164)的制备
步骤58a：2-氯-N-苯基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-胺(化合物0701-164)
在室温下，向化合物0110(4.00克，19.608毫摩)的乙腈悬浮液(100毫升)中添加三乙胺(4.00克，39.216毫摩)以及苯胺(2.00克，21.581毫摩)。在50℃下对所述的混合液进行过夜的搅拌，蒸发。通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，20％-30％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种灰黄色固体形式的化合物0701-164(2.00克，39％)。LCMS：262[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，10.16(s，1H).
步骤58b：2-氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基(苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物0702-164)
在室温下，向化合物0701-164(5.60克，21.456毫摩)以及二碳酸二叔丁酯(5.60克，25.747毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(100毫升)中添加二甲氨基吡啶(DMAP)(130毫克，1.073毫摩)并且进行3小时的搅拌。去除溶剂并且通过柱层析法(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，15％-30％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的化合物0702-164(6.20克，80％)。LCMS：362[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.44(s，9H)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.43(m，2H)，7.56(d，J＝5.6Hz，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H).
步骤58c：2-氯-6-甲酸基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基(苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物0703-164)
将化合物0702-164(2.90克，8.033毫摩)悬浮在四氢呋喃(THF)(80毫升)之中并且冷却至-50℃。向所述的混合液中逐滴的加入二异丙基胺基锂(LDA)溶液(2M，12毫升，24.099毫摩)同时将温度保持在低于-30℃并且进行1小时的搅拌，在此之后在-50℃下向其中添加二甲基甲酰胺(DMF)(2毫升)。对所述的混合液继续进行30分钟的搅拌。在-50至-60℃下逐滴的加入饱和的氯化铵水溶液(20毫升)。向所述的混合液中添加乙酸乙酯(300毫升)，利用饱和的氯化铵水溶液(2x100毫升)、水(2x100毫升)、盐水(200毫升)对其进行洗涤，通过无水硫酸钠对其进行干燥，浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚中的乙烯，20％-50％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种微黄色固体形式的化合物0703-164(900毫克，29％)。LCMS：390[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.46(s，9H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.43(m，2H)，8.43(s，1H)，10.21(s，1H).
步骤58d：2-氯-6-(羟基甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基(苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物0704-164)
在室温下向0703-164(900毫克，2.314毫摩)的甲醇/四氢呋喃溶液(10/5毫升)中缓慢的添加硼氢化钠(176毫克，4.627毫摩)并且进行30分钟的搅拌。经过溶剂的去除之后，利用水对所述的残余物进行洗涤并且进行过滤，从而获得一种白色固体形式的0704-164(800毫克，88％)。LCMS：392[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.44(s，9H)，4.80(d，J＝5.6Hz，2H)，6.02(t，J＝5.6Hz，1H)，7.28(d，J＝4.8Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.45(m，2H).
步骤58e：(4-(叔丁氧基羰基(苯基)氨基)-2-氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基甲烷磺酸(化合物0705-164)
在冰浴温度下，向0704-164(500毫克，1.279毫摩)以及三乙胺(2毫升)的四氢呋喃(THF)溶液(20毫升)中添加甲烷磺酰基氯(175毫克，1.534毫摩)。在室温下对所述的带有白色固体的混合液进行30分钟的搅拌。经过溶剂的去除之后，利用水对所述的残余物进行洗涤并且过滤，从而获得一种白色固体形式的0705-164(600毫克，83％)。LCMS：470[M+1]+.
步骤58f：2-氯-6-((甲基氨基)甲基)-N-苯基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-胺(化合物0706-164)
将化合物0705-164(600毫克，1.279毫摩)溶解在32％的甲胺的甲醇溶液(5毫升)中。在室温下对这种混合液进行1小时的搅拌。在减压条件下去除所述的溶剂并且利用水对所述的残余物进行洗涤，过滤，从而获得一种白色固体形式的0706-164(300毫克，77％)。LCMS：305[M+1]+.
步骤58g：2-(((2-氯-4-(苯基氨基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0707-164)
在室温下，向化合物0706-164(260毫克，0.855毫摩)以及化合物0305(159毫克，0.855毫摩)的乙腈溶液(5毫升)中添加三乙胺(0.5毫升)并且进行过夜的搅拌。经过浓缩之后，利用水对所述的残余物进行洗涤，过滤，从而获得一种白色固体形式的化合物0707-164(200毫克，52％)。LCMS：455[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.31(t，J＝4.2Hz，3H)，3.25(s，3H)，4.29(m，2H)，5.23(s，2H)，7.15(t，J＝6.0Hz.1H)，7.37(t，J＝6.4Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.64(d，J＝6.4Hz，2H)，8.88(s，2H)，9.98(s，1H).
步骤58h：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(苯基氨基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0708-164)
所述的标题化合物0708-164(210毫克，89％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0706-164(200毫克，0.440毫摩)，化合物0107-3(118毫克，0.484毫摩)，碳酸氢钠(110毫克，1.320毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(15毫克，0.022毫摩)在甲苯(5.6毫升)，乙醇(3.5毫升)以及水(1.4毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：537[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，3.31(s，3H)，4.31(m，2H)，5.31(s，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝4.4Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，2H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.92(s，2H)，9.66(s，1H)，13.16(s，1H).
步骤58i：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(苯基氨基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物164)
所述的标题化合物164(100毫克，49％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0708-164(210毫克，0.392毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：232-235℃；LCMS：524[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ3.27(s，3H)，5.27(s，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝4.4Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，2H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.78(s，2H)，8.81(s，1H)，9.07(s，1H)，9.64(s，1H)，11.15(s，1H)，13.14(s，1H).
实施例59：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(吡啶-2-基氨基) 噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5- 甲酰胺(化合物168)的制备
步骤59a：2-氯-N-(吡啶-2-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-胺(化合物0701-168)
在室温下，向化合物0110(5.00克，24.510毫摩)的四氢呋喃(THF)悬浮液(200毫升)中添加叔丁氧基钾(4.19克，36.765毫摩)以及吡啶-2-胺(2.30克，24.510毫摩)。在50℃下对所述的混合液进行搅拌过夜，在此之后通过柱层析法在硅胶上对所述的混合液进行纯化，利用存在于石油醚之中的乙酸乙酯(20％至40％，体积/体积)对其进行洗脱，从而获得一种灰黄色固体形式的化合物0701-168(3.00克，47％)。LCMS：263[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ7.18(m，1H)，7.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.87(m，2H)，8.33(d，J＝5.6Hz，1H)，8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，10.94(s，1H).
步骤59b：2-氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基(吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物0702-168)
所述的标题化合物0702-168(2.80克，100％)是通过使用一种与用于描述化合物0702-164的步骤(实施例58)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0701-168(2.40克，9.160毫摩)，二碳酸二叔丁酯(3.00克，13.740毫摩)，以及二甲氨基吡啶(DMAP)(56毫克，0.458毫摩)制备得到的。LCMS：363[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.44(s，9H)，7.36(m，1H)，7.64(m，2H)，7.97(t，J＝7.6Hz，1H)，8.34(m，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H).
步骤59c：2-氯-6-甲酸基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基(吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物0703-168)
所述的标题化合物0703-168(1.90克，48％)是通过使用一种与用于描述化合物0703-164的步骤(实施例58)相类似的步骤制备得到的一种淡黄色的固体，是通过0702-168(3.69克，10.199毫摩)，二异丙基胺基锂(LDA)溶液(2M，15.3毫升，30.597毫摩)，以及二甲基甲酰胺(DMF)(4毫升)制备得到的。LCMS：391[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.46(s，9H)，7.41(m，1H)，77.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(m，1H)，8.40(m，1H)，8.49(s，1H)，10.12(s，1H).
步骤59d：2-氯-6-(羟基甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基(吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物0704-168)
所述的标题化合物0704-168(1.9克，100％)是通过使用一种与用于描述化合物0704-164的步骤(实施例58)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0703-168(1.9克，4.870毫摩)以及硼氢化钠(227毫克，7.31毫摩)制备得到的。LCMS：393[M+1]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.44(s，9H)，4.84(d，J＝5.4Hz，2H)，6.05(t，J＝6.0Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.43(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，8.33(m，1H).
步骤59e：(4-叔丁氧基羰基(吡啶-2-基)氨基)-2-氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基甲烷磺酸(化合物0705-168)
所述的标题化合物0705-168(2.10克，92％)是通过使用一种与用于描述化合物0705-164的步骤(实施例58)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0704-168(1.90克，4.847毫摩)，三乙胺(2毫升)，以及甲烷磺酰基氯(1.10克，9.694毫摩)制备得到的。LCMS：471[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.44(s，9H)，3.31(s，3H)，5.68(s，2H)，7.37(m，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.99(t，J＝7.6Hz，1H)，8.36(m，1H).
步骤59f：2-氯-6-((甲基氨基)甲基)-N-(吡啶-2-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-胺(化合物0706-168)
所述的标题化合物0706-168(1.80克，100％)是通过使用一种与用于描述化合物0706-164的步骤(实施例58)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0705-168(2.00克，4.255毫摩)以及32％的甲胺的甲醇溶液(5毫升)制备得到的。LCMS：306[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ2.32(s，3H)，3.97(s，2H)，7.15(m，1H)，7.26(s，1H)，7.83(m，2H)，8.38(m，1H)，9.71(s，1H).
步骤59g：2-(((2-氯-4-(吡啶-2-基氨基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0707-168)
所述的标题化合物0707-168(410毫克，69％)是通过使用一种与用于描述化合物0707-164的步骤(实施例58)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0706-168(400毫克，1.311毫摩)以及化合物0305(244毫克，1.311毫摩)制备得到的。LCMS：456[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.25(s，3H)，4.29(m，2H)，5.21(s，2H)，7.13(m，1H)，7.40(s，1H)，7.84(m，2H)，8.30(m，1H)，8.88(s，2H)，10.84(s，1H).
步骤59h：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(吡啶-2-基氨基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0708-168)
所述的标题化合物0708-168(200毫克，85％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0707-168(200毫克，0.440毫摩)，化合物0107-3(118毫克，0.484毫摩)，碳酸氢钠(110毫克，1.320毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(15毫克，0.022毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：538[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，3.29(s，3H)，4.30(m，2H)，5.26(s，2H)，7.12(m，1H)，7.7.57(s，1H)，7.84(m，1H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.33(m，1H)，8.89(s，2H)，10.39(s，1H)，13.19(s，1H).
步骤59i：2-(((2-(1H-吲唑-4-基)-4-(吡啶-2-基氨基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物168)
所述的标题化合物168(80毫克，82％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0708-168(100毫克，0.186毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：232-235℃；LCMS：525[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ3.34(s，3H)，5.30(s，2H)，7.19(t，J＝6.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.84(s，2H)，9.04(s，1H)，9.14(s，1H)，10.46(s，1H)，11.01(s，1H)，13.25(s，1H).
实施例60：5-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰 基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)N- 羟基戊酰胺(化合物30)
步骤60a：4-(2-氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物0801-30)
在室温下，对化合物0110(20克，98毫摩)，1-哌嗪羧酸叔丁酯(21.9克，118毫摩)，以及三乙胺(14.8克，147毫摩)的甲醇混合液(400毫升)进行4小时的搅拌。对所述的反应混合液进行过滤从而获得一种固体，作为第一批的粗产物。对所述的母液进行浓缩并且利用水(500毫升)对其进行稀释并且对所述的固体进行收集，用以作为第二批的粗产物。对上述合并的产物进行干燥，从而获得一种黄色固体形式的化合物0801-30(22克，63％)。LCMS：355[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.43(s，9H)，3.53(m，4H)，3.95(m，4H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H).
步骤60b：4-(2-氯-6-甲酸基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物0802-30)
将化合物0801-30(10克，28.2毫摩)悬浮在四氢呋喃(THF)(200毫升)之中并且冷却至-70℃，在此之后向其中逐滴的添加二异丙基胺基锂(LDA)溶液(2M，71毫升)并且将所述的反应温度保持在-65℃以下。在此之后对所述的混合液进行1小时的搅拌。向所述的混合液中逐滴添加二甲基甲酰胺(DMF)(15毫升)同时将所述的反应温度保持在-65℃以下。对上述得到的混合液进行30分钟的搅拌，并且通过在-50至-60℃下利用饱和的氯化铵水溶液进行淬火。利用乙酸乙酯(500毫升)对所述的混合液进行稀释，利用饱和的碳酸氢铵水溶液(2x300毫升)、水(2x500毫升)、盐水(200毫升)对其进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(存在于二氯甲烷之中的甲醇，2％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色固体形式的化合物0802-30(4.9克，45％)。LCMS：383[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.43(s，9H)，3.55(m，4H)，3.99(m，4H)，8.29(s，1H)，10.21(s，1H).
步骤60c：4-(2-氯-6-(羟基甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物0803-30)
在0℃下，在10分钟的时间内向化合物0802-30(3.73克，9.764毫摩)的甲醇悬浮液(20毫升)中缓慢的添加硼氢化钠(1.11克，29.293毫摩)。对上述形成的澄清的溶液进行10分钟的搅拌，蒸发。利用水对所述的残余物进行洗涤并且进行过滤，从而获得一种白色固体形式的化合物0803-30(3.10克，83％)。LCMS：385[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.43(s，9H)，3.52(brs，4H)，3.92(brs，4H)，4.81(d，J＝4.8Hz，2H)，5.96(t，J＝5.2Hz，1H)，7.22(s，1H).
步骤60d：4-(6-(溴甲基)-2-氯噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物0804-30)
在室温下，向化合物0803-30(3.10克，8.073毫摩)以及三苯基膦(2.54克，9.687毫摩)的二氯甲烷悬浮液(30毫升)中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.72克，9.687毫摩)。在室温下对所述的混合液进行2小时的搅拌并且进行浓缩。通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚之中的二氯甲烷，10％至50％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的化合物0804-30(2.60克，72％)。LCMS：447[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.42(s，9H)，3.52(brs，4H)，3.90(brs，4H)，5.10(s，2H)，7.49(s，1H).
步骤60e：4-(2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物0805-30)
在室温下，对化合物0804-30(3.5克，粗产物)，化合物0103(1.14克，4.1毫摩)，以及碳酸钾(1.58克，11.4毫摩)在乙腈(35毫升)以及二甲基甲酰胺(17毫升)中的混合液进行过夜的搅拌。利用水(200毫升)对所述的反应混合液进行稀释并且利用二氯甲烷(200毫升)对其进行提取。利用水(5x200毫升)、盐水对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得粗产物，化合物0805-30(3.9克，含有一些三苯基氧膦)，所述的化合物是一种黄色的固体，其不需要进行进一步的纯化即可被用于接下来的步骤中。LCMS：531[M+1]+.1HNMR(兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.42(s，9H)，2.59(m，4H)，2.90(s，3H)，3.15(m，4H)，3.52(m，4H)，3.91(m，6H)，7.31(s，1H).
步骤60f：2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(哌嗪-1-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶(化合物0806-30)
向化合物0805-30(5克)的四氢呋喃(THF)溶液(50毫升)中添加浓盐酸(10毫升)并且在室温下对其进行过夜的搅拌。利用水(200毫升)对所述的反应混合液进行稀释并且利用二氯甲烷(100毫升)对其进行提取。利用0.1M的盐酸水溶液(100毫升)进行洗涤之后，将所述的有机层丢弃。利用固体碳酸氢钠将所述水层的pH调整至7，利用二氯甲烷(200毫升)对其进行提取。在提取的过程中，添加小剂量的甲醇直至所述的溶液的颜色由橙色转变为无色。使所述的提取物通过硫酸钠进行干燥并且浓缩，从而获得一种黄色固体形式的化合物0806-30(1.9克，在两个步骤中未76％)。LCMS：431[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.57(t，J＝4.4Hz，4H)，2.83(t，J＝5.2Hz，4H)，2.90(s，3H)，3.14(t，J＝4.4Hz，4H)，3.82(t，J＝4.4Hz，4H)，3.90(s，2H)，7.28(s，1H).
步骤60g：5-(4-(2-氯-6-((4-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酸乙酯(化合物0807-30)
在80℃下，对化合物0806-30(450毫克，1.04毫摩)，5-溴戊酸乙酯(327毫克，1.6毫摩)，以及三乙胺(211毫克，2.1毫摩)在二甲基甲酰胺(DMF)中的混合液(8毫升)进行2小时的搅拌。将所述的混合液倾倒至水(100毫升)上并伴随着搅拌。通过过滤对所述的固体进行收集并且通过柱层析法在硅胶(存在于二氯甲烷之中的甲醇，2％体积/体积)上对其进行纯化，从而获得一种淡黄色固体形式的化合物0807-30(500毫克，86％)。LCMS：560[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.56(m，2H)，2.32(m，4H)，2.46(m，4H)，2.57(m，4H)，2.90(s，3H)，3.14(m，4H)，3.88(m，6H)，4.05(q，J＝7.6Hz，2H)，7.29(s，1H).
步骤60h：5-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊酸乙酯(化合物0808-30)
所述的标题化合物0808-30(250毫克，73％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0807-30(300毫克，0.54毫摩)，化合物0107-3(157毫克，0.64毫摩)，碳酸氢钠(135毫克，1.61毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(19毫克，0.03毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：641[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51(m，2H)，1.56(m，2H)，2.33(m，4H)，2.58(m，8H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.94(m，2H)，4.06(m，6H)，7.47(m，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H).8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，13.20(s，1H).
步骤60i：5-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羟基戊酰胺(化合物30)
所述的标题化合物30(95毫克，39％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0808-30(250毫克，0.39毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(6毫升)制备得到的。熔点：142-145℃。LCMS：628[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.53(m，4H)，1.99(t，J＝6.8Hz，2H)2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，2.59(m，8H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.94(s，2H)，4.02(m，4H)，7.47(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，10.36(s，1H)，13.20(s，1H).
实施例61：6-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰 基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N- 羟基己酰胺(化合物31)的制备
步骤61a：6-(4-(2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)己酸乙酯(化合物0807-31)
所述的标题化合物0807-31(290毫克，44％)是通过使用一种与用于描述化合物0807-30的步骤(实施例60)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0806(400毫克，0.928毫摩)，6-溴己酸乙酯(310毫克，1.39毫摩)，以及三乙胺(187毫克，1.86毫摩)制备得到的。LCMS：573[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.45(m，2H)，1.54(m，2H)，2.29(m，4H)，2.50(m，4H)，2.57(m，4H)，2.90(s，3H)，3.14(m，4H)，3.88(m，6H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，7.29(s，1H).
步骤61b：6-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)己酸乙酯(化合物0808-31)
所述的标题化合物0808-31(300毫克，91％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0807-31(290毫克，0.506毫摩)，化合物0107-3(185毫克，0.607毫摩)，碳酸氢钠(128毫克，1.52毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(18毫克，0.025毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：655[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20(m，2H)，1.52(m，4H)，2.32(m，4H)，2.58(m，8H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.95(m，2H)，4.01(m，4H)，4.05(q，J＝6.8Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H).8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，13.20(s，1H).
步骤61c：6-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺(化合物31)
所述的标题化合物31(41毫克，14％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0808-31(300毫克，0.46毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5毫升)制备得到的。熔点：140-145℃。LCMS：642[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(m，2H)，1.51(m，4H)，1.96(t，J＝7.2Hz，2H)2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(m，8H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.94(s，2H)，4.01(m，4H)，7.47(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H).8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.88(s，1H)，10.35(s，1H)，13.20(s，1H).
实施例62：7-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰 基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N- 羟基庚酰胺(化合物32)的制备
步骤62a：7-(4-(2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)庚酸乙酯(化合物0807-32)
所述的标题化合物0807-32(550毫克，81％)是通过使用一种与用于描述化合物0807-30的步骤(实施例60)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0806(500毫克，1.16毫摩)，7-溴庚酸乙酯(412毫克，1.74毫摩)，三乙胺(235毫克，2.3毫摩)制备得到的。LCMS：587[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(m，4H)，1.45(m，2H)，1.52(m，2H)，2.29(m，4H)，2.46(m，4H)，2.57(m，4H)，2.90(s，3H)，3.14(m，4H)，3.89(m，6H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，7.29(s，1H).
步骤62b：7-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)庚酸乙酯(化合物0808-32)
所述的标题化合物0808-32(220毫克，63％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例30)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0807-32(300毫克，0.51毫摩)，化合物0107-3(150毫克，0.61毫摩)，碳酸氢钠(129毫克，1.53毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(18毫克，0.026毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：669[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.52(m，2H)，1.55(m，2H)，2.30(m，4H)，2.57(m，8H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.94(m，2H)，4.06(m，6H)，7.47(m，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H).8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，13.19(s，1H).
步骤62c：7-(4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-羟基庚酰胺(化合物32)
所述的标题化合物32(80毫克，37％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0808-32(20毫克，0.33毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(6毫升)制备得到的。熔点：131-134℃。LCMS：656[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.29(m，4H)，1.49(m，4H)，1.95(t，J＝6.8Hz，2H)，2.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.60(m，8H)，2.91(s，3H)，3.17(m，4H)，3.95(m，6H)，7.47(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，10.35(s，1H)，13.20(s，1H).
实施例63：2-(((2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 112)的制备
步骤63a：N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(化合物0601-112)
在室温下，向2-氨基-5-溴吡啶(0.50克，2.9毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(10毫升)中添加吡啶(343毫克，4.3毫摩)以及乙酸酐(295毫克，2.9毫摩)并且进行过夜的搅拌。向所述的混合液中添加水(30毫升)，利用乙酸乙酯(3x30毫升)对其进行提取。利用饱和的碳酸氢钠水溶液以及盐水对所述的合并的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物(0.58克，92％)。LCMS：215[M+2]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.09(s，3H)，7.97(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41(d，J＝1.2Hz，1H)，10.64(s，1H).
步骤63b：N-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物0602-112)
所述的标题化合物0602-112(400毫克，57％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0601-112(0.57克，2.7毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.00克，4.0毫摩)，乙酸钾(0.78克，8.0毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(217毫克，0.3毫摩)制备得到的。LCMS：263[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(s，12H)，2.10(s，3H)，7.96(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(d，J＝0.4Hz，1H)，10.65(s，1H).
步骤63c：2-(((2-(6-乙酰基吡啶-3-基)4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-112)
所述的标题化合物0603-112(120毫克，73％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0504-54(135毫克，0.30毫摩)，0602-112(157毫克，0.60毫摩)，碳酸氢钠(76毫克，0.90毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(11毫克，0.015毫摩)在甲苯(2.5毫升)，乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：549[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.31(s，3H)，3.87(t，J＝4.4Hz，4H)，4.01(t，J＝4.4Hz，4H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，5.20(s，2H)，7.38(s，1H)，8.28(m，2H)，8.70(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤63d：2-(((2-(6-乙酰基吡啶-3-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物112)
所述的标题化合物112(20毫克，19％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-112(108毫克，0.20毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的。熔点：192-201℃。LCMS：536[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.13(s，3H)，3.24(s，3H)，3.76(t，J＝4.4Hz，4H)，3.93(t，J＝4.4Hz，4H)，5.21(s，2H)，7.46(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.64(d，J＝1.2Hz，1H)，8.75(s，2H)，9.24(d，J＝2.0Hz，1H)，10.72(s，1H).
实施例64：2-(((2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉噻 吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰 胺(化合物114)的制备
步骤64a：5-溴-N，N-二甲基吡啶-2-胺(化合物0601-114)
在0℃下，向5-溴吡啶-2-胺(1.0克，5.8毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(25毫升)中添加氢化钠(0.92克，23.1毫摩)并且进行10分钟的搅拌，在此之后加入碘甲烷(1毫升，16毫摩)并且进行1小时的搅拌。向其中添加水(30毫升)并且利用乙酸乙酯(3x30毫升)对其进行提取。利用盐水对上述合并的有机层进行洗涤，通过硫酸钠对其进行干燥，浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的所述的标题化合物(1.1克，94％)。LCMS：203[M+2]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.99(s，6H)，6.61(d，J＝9.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H).
步骤64b：N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(化合物0602-114)
所述的标题化合物0602-114(0.81克，67％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0601-114(1.0克，5.0毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.90克，7.5毫摩)，乙酸钾(1.46克，14.9毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(1.90克，7.5毫摩)制备得到的。LCMS：167[M-81]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(s，12H)，3.05(s，6H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.32(d，J＝1.2Hz，1H).
步骤64c：2-(((2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-114)
所述的标题化合物0603-114(98毫克，61％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0504-54(135毫克，0.30毫摩)，0602-114(149毫克，0.60毫摩)，碳酸氢钠(76毫克，0.90毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(11毫克，0.015毫摩)在甲苯(2.5毫升)，乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：535[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，3.18(s，6H)，3.30(s，3H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.99(t，J＝4.8Hz，4H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.58(d，J＝9.2，1H)，7.37(s，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.93(s，2H)，9.25(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤64d：2-(((2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物114)
所述的标题化合物114(75毫克，82％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-114(93毫克，0.17毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(5毫升)制备得到的。熔点：190-195℃。LCMS：522[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.10(s，6H)，3.23(s，3H)，3.74(s，4H)，3.89(s，4H)，5.19(s，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，8.37(d，J＝7.2Hz，1H)，8.75(s，2H)，9.09(s，2H)，11.14(d，J＝1.2Hz，1H).
实施例65：2-(((2-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-4-吗啉噻 吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰 胺(化合物124)的制备
步骤65a：(5-溴嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物0601-124)
对5-溴-2-甲基嘧啶(100毫克，0.58毫摩)，N-溴代琥珀酰亚胺(103毫克，0.58毫摩)，过氧化双苯甲酰(10毫克，0.04毫摩)的四氯甲烷混合液(10毫升)进行36小时的回流。在真空条件下去除所述的溶剂并且通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，1％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种白色固体形式的5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(70毫克，48％)。1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ4.49(s，2H)，8.72(s，2H).
将5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(350毫克，1.4毫摩)的甲醇溶液(5毫升)添加到氨水溶液(25-28％，10毫升)之中并且在室温下进行2小时的搅拌。去除所述的溶剂并且在此后进行乙醇(20毫升)的添加。对所述的溶剂进行蒸发并且向所述的残余物中添加二氯甲烷(10毫升)，三乙胺(379毫克，3.72毫摩)，二碳酸二叔丁酯(603毫克，2.79毫摩)，二甲氨基吡啶(DMAP)(22毫克，0.19毫摩)。在室温下对上述得到的混合液进行2小时的搅拌。对所述的溶剂进行去除并且通过柱层析法在硅胶上对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的0601-124(380毫克，82％)。LCMS：232[M-56]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.38(s，9H)，4.28(d，J＝5.6Hz，2H)，7.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.95(s，2H).
步骤65b：(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物0602-124)
所述的标题化合物0602-124(410毫克，93％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的油，是通过0601-124(380毫克，4.0毫摩)，联硼酸频那醇酯(0.50克，2.0毫摩)，乙酸钾(388毫克，4.0毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(108毫克，0.1毫摩)制备得到的。LCMS：198[M-137]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.32(s，12H)，1.39(s，9H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，7.30(t，J＝6.0Hz，1H)，8.87(s，1H).
步骤65c：2-(((2-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-124)
所述的化合物2-(((2-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(248毫克，66％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(270毫克，0.6毫摩)，0602-124(395毫克，1.2毫摩)，碳酸氢钠(152毫克，1.8毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(21毫克，0.03毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3.2毫升)以及水(1.4毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：622[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(s，9H)，3.33(s，3H)，3.87(t，J＝4.4Hz，4H)，4.01(t，J＝4.4Hz，4H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.68(d，J＝4.4Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.79(s，1H)，7.40(s，1H)，8.94(s，2H)，9.62(s，2H).
向上述化合物(247毫克，0.4毫摩)的二氯甲烷溶液(3毫升)中添加三氟乙酸(TFA)(1.5毫升)并且在室温下进行4小时的搅拌。向其中加入水(50毫升)并且利用二氯甲烷(200毫升)对其进行提取。利用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水对所述的有机层进行洗涤，干燥并且浓缩。通过乙酸乙酯以及石油醚(50％体积/体积)对所述的残余物进行重结晶，从而获得一种灰白色固体形式的0603-124(300毫克，100％)。LCMS：522[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，3.26(s，3H)，3.75(d，J＝4.4Hz，4H)，3.94(d，J＝4.4Hz，6H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，7.51(s，1H)，8.86(s，2H)，9.54(s，2H).
步骤65d：2-(((2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物124)
所述的标题化合物124(110毫克，54％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-124(300毫克，0.6毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(16毫升)制备得到的。熔点：大于300℃。LCMS：509[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.17(s，6H)，3.17(s，3H)，3.74(s，4H)，3.92(s，4H)，3.95(s，2H)，5.19(s，2H)，7.48(s，1H)，8.73(s，2H)，9.53(s，2H).
实施例66：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-苯基噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物129)的制备
步骤66a：2-(甲基((4-吗啉基-2-苯基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-129)
所述的标题化合物124(110毫克，54％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(358毫克，0.80毫摩)，苯基硼酸(195毫克，1.60毫摩)，碳酸铯(520毫克，1.60毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(65毫克，0.08毫摩)在1，4-二氧杂环己烷(6毫升)以及水(0.2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：491[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.28(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.94(t，J＝4.8Hz，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.47-7.50(m，4H)，8.38-8.41(m，2H)，8.89(s，2H).
步骤66b：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-苯基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物129)
所述的标题化合物129(140毫克，72％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-129(200毫克，0.41毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(15毫升)制备得到的。熔点：199-200℃。LCMS：478[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.23(s，3H)，3.76(s，4H)，3.93(s，4H)，5.20(s，2H)，7.47(m，4H)，8.39(m，2H)，8.75(s，2H).
实施例67：N-羟基-2-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉噻吩骈 [3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物 131)的制备
步骤67a：2-(((2-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-131)
所述的标题化合物0603-131(230毫克，66％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，4-甲氧基苯基硼酸(204毫克，1.34毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(24毫克，0.03毫摩)，碳酸氢钠(202毫克，2.01毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：521[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.27(s，1H)，3.75(t，J＝4.4Hz，4H)，3.82(s，3H)，3.91(t，J＝4.6Hz，4H)，4.29(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，5.22(s，2H)，7.02(d，J＝9.2Hz，2H)，7.45(s，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，2H)，8.88(s，2H).
步骤67b：N-羟基-2-(((2(4-甲氧基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物131)
所述的标题化合物131(60毫克，23％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-131(230毫克，0.44毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：247℃(已经分解的)。LCMS：509[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.24(s，3H)，3.75-3.77(m，4H)，3.82(s，3H)，3.90-3.92(m，4H)，5.20(s，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.08(br，1H)，11.12(br，1H).
实施例68：N-羟基-2-(((2-(4-羟基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物133) 的制备
步骤68a：2-(((2-(4-羟基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-133)
所述的标题化合物0603-133(170毫克，50％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，4-羟基苯基硼酸(111毫克，0.802毫摩)，碳酸氢钠(168毫克，2.00毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(23毫克，0.0334毫摩)在乙醇(2.3毫升)，甲苯(4毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：507[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.75(m，4H)，3.90(m，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，8.88(s，2H)，9.81(s，1H).
步骤68b：N-羟基-2-(((2(4-羟基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物133)
所述的标题化合物133(69毫克，42％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-133(170毫克，0.336毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的。熔点：185-195℃。LCMS：494[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.23(s，3H)，3.75(m，4H)，3.90(m，4H)，5.19(s，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.90(s，2H).
实施例69：2-(((2-(4-(乙酰基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺 (化合物136)的制备
步骤69a：2-(((2-(4-(乙酰基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物136)
所述的标题化合物136(75毫克，31％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过2-(((2-(4-(乙酰基甲基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(250毫克，0.45毫摩，实施例48)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的。熔点：178-180℃。LCMS：549[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.89(s，3H)，3.23(s，3H)，3.76(m，4H)，3.91(m，4H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，5.20(s，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，2H)，8.41(t，J＝5.6Hz，1H)，8.75(s，2H).
实施例70：2-(((2-(4-氨基甲酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 143)的制备
步骤70a：4-溴苯甲酰胺(化合物0601-143)
在0℃下，向4-溴苯甲腈(2克，10毫摩)的二甲基亚砜(DMSO)溶液(6毫升)之中添加30％的过氧化氢(5克，13毫摩)以及碳酸钾并且在室温下对所述的混合液进行30分钟的搅拌。将所述的反应混合液倾倒至水中并且对其进行过滤。利用水对所述的收集到的固体进行洗涤并且干燥，从而获得一种白色固体形式的所述的化合物0601-143(2.1克，96％)。LCMS：200[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ7.48(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(s，1H).
步骤70b：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物0602-143)
所述的标题化合物0602-143(570毫克，92％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的，是通过0601-143(500毫克，2.5毫摩)，联硼酸频那醇酯(952毫克，3.75毫摩)，乙酸钾(735毫克，7.5毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(61毫克，0.075毫摩)制备得到的。LCMS：248[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.31(s，12H)，7.43(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，2H)，8.03(s，1H).
步骤70c：2-(((2-(4-氨基甲酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-143)
所述的标题化合物0603-143(300毫克，84％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，0602-143(330毫克，1.34毫摩)，碳酸氢钠(168毫克，2.00毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(23毫克，0.03毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：534[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，3.28(s，3H)，3.77(m，4H)，3.93(m，4H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.45(s，1H)，7.51(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，2H)，8.88(s，2H).
步骤70d：2-(((2(4-氨基甲酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物143)
所述的标题化合物143(183毫克，63％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-143(300毫克，0.47毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：200-202℃。LCMS：521[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.25(s，3H)，3.77(m，4H)，3.94(m，4H)，5.21(s，2H)，7.46(s，1H)，7.49(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，2H)，8.76(s，1H).
实施例71：2-(((2-(4-氰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧 啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 146)的制备
步骤71a：2-(((2-(4-氰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-146)
所述的标题化合物0603-146(400毫克，70％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0504-54(500毫克，1.1毫摩)，4-氰基苯基硼酸(245毫克，1.67毫摩)，碳酸氢钠(280毫克，3.34毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(39毫克，0.05毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：516[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)δ1.39(t，J＝7.6Hz，3H)，3.32(s，3H)，3.87(m，4H)，4.02(m，4H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.39(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，8.53(d，J＝8.8Hz，2H)，8.93(s，2H).
步骤71b：2-(((2(4-氰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物146)
所述的标题化合物146(40毫克，10％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0603-146(400毫克，0.77毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(12毫升)制备得到的。熔点：214-216℃。LCMS：503[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.24(s，3H)，3.77(m，4H)，3.95(m，4H)，5.22(s，2H)，7.51(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.54(d，J＝8.2Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.13(s，1H)，11.11(s，1H).
实施例72：2-(((2-(4-氯苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶 -6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物147) 的制备
步骤72a：2-(((2-(4-氯苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-147)
所述的标题化合物0603-147(250毫克，73％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，4-氯苯基硼酸(209毫克，1.34毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(24毫克，0.03毫摩)，碳酸氢钠(202毫克，2.01毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：525[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.92(t，J＝4.8Hz，4H)，4.29(dd，J＝6.8，7.2Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.50(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，8.40(d，J＝8.4Hz，2H)，8.88(s，2H).
步骤72b：2-(((2(4-氯苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物147)
所述的标题化合物147(69毫克，29％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-147(250毫克，0.48毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：153-153℃。LCMS：512[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.24(s，3H)，3.75-3.77(m，4H)，3.91-3.93(m，4H)，5.21(s，2H)，7.47(s，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，2H)，8.39(d，J＝8.0Hz，2H)，8.76(s，2H)，9.07(br，1H)，11.14(br，1H).
实施例73：N-羟基2-(((2-(4-异丙基苯基)-4-吗啉噻吩骈 [3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物 148)的制备
步骤73a：2-(((2-(4-异丙基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-148)
所述的标题化合物0603-148(250毫克，73％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，4-异丙基苯基硼酸(220毫克，1.34毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(24毫克，0.03毫摩)，碳酸氢钠(202毫克，2.01毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：533[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.24(d，J＝7.2Hz，6H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.90-2.98(m，1H)，3.27(s，3H)，3.76(t，J＝4.6Hz，4H)，3.92(t，J＝4.4Hz，4H)，4.29(dd，J＝7.2，7.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，2H)，8.88(s，2H).
步骤73b：N-羟基-2-(((2(4-异丙基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物148)
所述的标题化合物148(58毫克，27％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-148(250毫克，0.47毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：155℃(已经分解的)。LCMS：520[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.24(d，J＝6.4Hz，6H)，2.92-2.98(m，1H)，3.24(s，3H)，3.75-3.77(m，4H)，3.91-3.93(m，4H)，5.20(s，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(s，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，2H)，8.76(s，2H)，9.08(br，1H)，11.10(br，1H).
实施例74：N-羟基2-(甲基((2-(4-(甲基磺酰基)苯基) -4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化 合物149)的制备
步骤74a：2-(甲基((2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-149)
所述的标题化合物0603-149(250毫克，77％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(268毫克，1.34毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(24毫克，0.03毫摩)，碳酸氢钠(202毫克，2.01毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：569[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.28(s，3H)，3.76-3.78(m，4H)，3.95-3.97(m，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.25(s，2H)，7.54(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.61(d，J＝8.8Hz，2H)，8.88(s，2H).
步骤74b：N-羟基-2-(甲基((2(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物149)
所述的标题化合物149(160毫克，65％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-149(250毫克，0.44毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：206-208℃。LCMS：556[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.24(s，3H)，3.26(s，3H)，3.77(t，J＝4.4Hz，4H)，3.96(t，J＝4.4Hz，4H)，5.22(s，2H)，7.52(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.61(d，J＝8.8Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.06(br，1H)，11.13(br，1H).
实施例75：2-(((2-(4-氟苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶 -6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物200) 的制备
步骤75a：2-(((2-(4-氟苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-200)
所述的标题化合物0603-200(300毫克，76％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(350毫克，0.78毫摩)，4-氟苯基硼酸(164毫克，1.17毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(27毫克，0.039毫摩)，碳酸氢钠(196毫克，2.34毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：509[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.24(s，3H)3.80(t，J＝4.8Hz，4H)，3.94(t，J＝4.6Hz，4H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，5.13(s，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.30(s，1H)，8.34-8.37(m，2H)，8.86(s，2H).
步骤75b：2-(((2(4-氟苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物200)
所述的标题化合物200(240毫克，82％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0603-200(300毫克，0.59毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(16毫升)制备得到的。熔点：168-170℃。LCMS：496[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ3.23(s，3H)，3.76(t，J＝4.6Hz，4H)，3.92(t，J＝4.4Hz，4H)，5.20(s，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.46(s，1H)，8.41-8.45(m，2H)，8.74(s，2H)，9.05(s，1H)，11.12(s，1H).
实施例76：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-对-甲苯基噻吩骈 [3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物201)的 制备
步骤76a：2-(甲基((4-吗啉基-2-对-甲苯基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-201)
所述的标题化合物0603-201(306毫克，78％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(350毫克，0.78毫摩)，4-甲基苯基硼酸(212毫克，1.56毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(27毫克，0.039毫摩)，碳酸氢钠(196毫克，2.34毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：505[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.23(s，3H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.93(t，J＝4.8Hz，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.12(s，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，2H)，8.86(s，2H).
步骤76b：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-对-甲苯基噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物201)
所述的标题化合物201(27毫克，9％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0603-201(306毫克，0.61毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(16毫升)制备得到的。熔点：170-172℃。LCMS：492[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6).δ2.35(s，3H)，3.22(s，3H)，3.75(m，4H)，3.90(m，4H)，5.19(s，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，2H)，7.43(s，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，2H)，8.73(s，2H).
实施例77：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(4-(三氟甲基) 苯基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化 合物202)的制备
步骤77a：2-(甲基((4-吗啉基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-202)
所述的标题化合物0603-202(527毫克，粗产物)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(350毫克，0.78毫摩)，4-三氟甲基苯基硼酸(296毫克，1.56毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(27毫克，0.039毫摩)，碳酸氢钠(196毫克，2.34毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：559[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，氘代氯仿)：δ1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，3.24(s，3H)，3.81(t，J＝4.8Hz，4H)，3.96(t，J＝4.6Hz，4H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，5.12(s，2H)，7.34(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45(d，J＝8.0Hz，2H)，8.86(s，2H).
步骤77b：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物202)
所述的标题化合物202(162毫克，38％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0603-202(527毫克，粗产物)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(16毫升)制备得到的。熔点：222-223℃。LCMS：546[M+1]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6).：δ3.23(s，3H)，3.76(t，J＝4.4Hz，4H)，3.94(t，J＝4.2Hz，4H)，5.21(s，2H)，7.50(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，8.57(d，J＝8.4Hz，2H)，8.74(s，2H)，9.06(s，1H)，11.13(s，1H).
实施例78：N-羟基-2-(甲基((2-(4-(甲基氨基)苯基) -4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化 合物151)的制备
步骤78a：4-溴-N-甲基苯胺(化合物0601-151)以及4-溴-N，N-二甲基苯胺(化合物0601-152)
在室温下，向4-溴苯胺(3克，17.4毫摩)以及碳酸钾(3.62克，26.2毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(30毫升)中添加碘甲烷(2.2毫升，34.8毫摩)并且进行过夜的搅拌。向所述的反应混合液中添加水(6毫升)并且利用乙酸乙酯(50毫升x3)对所述的混合液进行提取。对所述的有机层进行干燥，浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的0601-151(840毫克，26％)。LCMS：187[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.63(s，3H)，5.85(br，1H)，6.48(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)以及一种白色固体形式的0601-152(680毫克，20％)。LCMS：201[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，而加价亚砜-d6)δ2.87(s，6H)，6.65(d，J＝9.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤78b：N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(化合物0602-151)
所述的标题化合物0602-151(301毫克，60％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0601-151(400毫克，2.15毫摩)，联硼酸频那醇酯(819毫克，3.23毫摩)，乙酸钾(632毫克，6.4毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(351毫克，0.43毫摩)制备得到的。LCMS：234[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.24(s，12H)，2.67(d，J＝5.2Hz，3H)，6.04(br，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤78c：2-(甲基((2-(4-(甲基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-151)
所述的标题化合物0603-151(100毫克，64％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(135毫克，0.3毫摩)，0602-151(100毫克，0.42毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(10.5毫克，0.015毫摩)，碳酸氢钠(76毫克，0.9毫摩)在甲苯(2.5毫升)，乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：520[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，3.26(s，3H)，3.75(m，4H)，3.88(m，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.21(s，2H)，6.10(m，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.88(d，J＝4.8Hz，2H).
步骤78d：N-羟基-2-(甲基((2-(4-(甲基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物151)
所述的标题化合物151(40毫克，42％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-151(100毫克，0.19毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(6毫升)制备得到的。熔点：218-220℃。LCMS：507[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.73(d，J＝4.4Hz，3H)，3.75(d，J＝4.0Hz，4H)，3.87(d，J＝4.0Hz，4H)，5.18(s，2H)，6.11(d，J＝4.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.06(s，1H)，11.13(br，1H).
实施例79：2-(((2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺 (化合物152)
步骤79a：N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(化合物0602-152)
所述的标题化合物0602-152(360毫克，61％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0601-152(480毫克，2.4毫摩)，联硼酸频那醇酯(914毫克，3.6毫摩)，乙酸钾(706毫克，7.2毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(390毫克，0.48毫摩)制备得到的。LCMS：248[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.25(s，12H)，2.93(s，6H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤79b：2-(((2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-152)
所述的标题化合物0603-152(100毫克，53％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(161毫克，0.36毫摩)，0602-152(150毫克，0.61毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(13毫克，0.018毫摩)，碳酸氢钠(91毫克，1.08毫摩)在甲苯(2.5毫升)，乙醇(1.6毫升)以及水(0.7毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：534[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.22(m，3H)，2.97(s，6H)，3.22(s，3H)，3.74(m，4H)，3.87(m，4H)，4.14(m，2H)，5.17(s，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，2H)，8.73(s，2H).
步骤79c：2-(((2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物152)
所述的标题化合物152(30毫克，30％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-152(100毫克，0.19毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(6毫升)制备得到的。熔点：208-210℃。LCMS：521[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.98(s，6H)，3.23(s，3H)，3.76(d，J＝4.0Hz，4H)，3.89(s，4H)，5.18(s，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.07(br，1H).
实施例80：2-(((2-(4-(乙基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈 [3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化 合物153)的制备
步骤80a：4-溴-N-乙基苯胺(化合物0601-153)
向4-溴苯胺(2.00克，11.67毫摩)以及碘乙烷(5.50克，35.28毫摩)的乙腈溶液(50毫升)中添加碳酸钾(6.48克，47.04毫摩)。在60℃下对所述的混合液进行过夜的搅拌。在真空条件下对所述的反应混合液进行浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(存在于石油醚之中的乙酸乙酯，0％-10％体积/体积)对所述的残余物进行纯化，从而获得一种淡黄色的油形式的化合物0601-153(800毫克，38％)。LCMS：200[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，2.97(m，2H)，5.73(brs，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤80b：N-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(化合物0602-153)
所述的标题化合物0602-153(640毫克，72％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0601-153(884毫克，4.420毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.68克，6.630毫摩)，乙酸钾(1.30克，13.3毫摩)，以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(362毫克，0.44毫摩)制备得到的。LCMS：248[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.13(m，15H)，3.03(m，2H)，5.94(brs，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤80c：2-(((2-(4-(乙基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-153)
所述的标题化合物0603-153(200毫克，71％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(240毫克，0.53毫摩)，0602-153(172毫克，0.69毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(37毫克，0.053毫摩)，碳酸氢钠(134毫克，1.6毫摩)在甲苯(8毫升)，乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：534[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，2.29(t，J＝7.6Hz，3H)，3.09(m，2H)，3.25(s，3H)，3.73(brs，4H)，3.87(brs，4H)，4.27(m，2H)，5.20(s，2H)，6.02(t，J＝4.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，8.87(s，2H).P49
步骤80d：2-(((2-(4-(乙基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物153)
所述的标题化合物153(110毫克，56％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0603-153(200毫克，0.38毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：185-187℃；LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，3.09(m，2H)，3.23(s，3H)，3.75(brs，4H)，3.87(brs，4H)，5.18(s，2H)，6.02(t，J＝4.8Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，8.74(s，2H)，9.06(s，1H)，11.13(s，1H).
实施例81：2-(((2-(4-(二乙基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩 骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺 (化合物154)的制备
步骤81a：4-溴-N，N-二乙基苯胺(化合物0601-154)
所述的标题化合物0601-154(1.10克，40％)是依照制备化合物0601-153所使用的所述的合成步骤来进行合成的，是使用4-溴苯胺(2.00克，11.67毫摩)以及碘乙烷(5.50克，35.28毫摩)作为起始物质的。LCMS：228[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.05(t，J＝7.2Hz，6H)，3.30(m，4H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤81b：N-N-二乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(化合物0602-154)
所述的标题化合物0602-154(860毫克，63％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0601-154(1.21克，5.33毫摩)，联硼酸频那醇酯(2.03克，8.00毫摩)，乙酸钾以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯制备得到的。LCMS：276[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.06(t，J＝6.8Hz，6H)，1.24(s，12H)，3.34(m，4H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H).
步骤81c：2-(((2-(4-(二乙基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-154)
所述的标题化合物0603-154(260毫克，85％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(240毫克，0.53毫摩)，0602-154(220毫克，0.8毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯，碳酸氢钠在甲苯(8毫升)，乙醇(5毫升)以及水(2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：562[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.12(t，J＝7.2Hz，6H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.40(m，4H)，3.74(brs，4H)，3.87(brs，4H)，4.27(m，2H)，5.20(s，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，2H)，8.87(s，2H).
步骤81d：2-(((2-(4-(二乙基氨基)苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物154)
所述的标题化合物154(180毫克，71％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种灰白色的固体，是通过0603-154(260毫克，0.463毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：192-196℃；LCMS：549[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.12(t，J＝7.2Hz，6H)，3.23(s，3H)，3.41(m，4H)，3.75(brs，4H)，3.87(brs，4H)，5.18(s，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，8.74(s，2H)，9.06(s，1H)，11.11(s，1H).
实施例82：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(4-(吡咯-1-基) 苯基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化 合物155)的制备
步骤82a：1-(4-溴苯基)吡咯(化合物0601-155)
在60℃下，对4-溴苯胺(1克，5.81毫摩)，碳酸铯(5.68克，17.44毫摩)，1，4-二溴丁烷(1.88克，8.72毫摩)在二甲基甲酰胺(DMF)中的混合液(20毫升)进行过夜的搅拌。经过冷却至室温之后，利用水(200毫升)对所述的混合液进行稀释并且利用乙酸乙酯(2x100毫升)对其进行提取。利用水(3x100毫升)以及盐水(100毫升)对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(石油醚)对其进行纯化，从而获得一种无色的油的形式的化合物0601-155(720毫克，46％)。LCMS：226[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.94(t，J＝6.4Hz，4H)，3.18(t，J＝6.4Hz，4H)，6.47(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H).
步骤82b：1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)吡咯(化合物0602-155)
所述的标题化合物0602-155(500毫克，57％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0601-155(720毫克，3.18毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.21克，4.78毫摩)，乙酸钾(938毫克，9.56毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(78毫克，0.0956毫摩)制备得到的。LCMS：274[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.25(s，12H)，1.95(t，J＝6.8Hz，4H)，3.23(t，J＝6.4Hz，4H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H).
步骤82c：2-(甲基((4-吗啉基-2-(4-(吡咯-1-基)苯基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-155)
所述的标题化合物0603-155(320毫克，86％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.668毫摩)，0602-155(219毫克，0.80毫摩)，碳酸氢钠(168毫克，2.00毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(23毫克，0.033毫摩)在乙醇(2.3毫升)，甲苯(4毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：560[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，1.98(m，4H)，3.26(s，3H)，3.30(m，4H)，3.75(m，4H)，3.90(m，4H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.88(s，2H).
步骤82d：N-羟基-2-(甲基((2-(4-吗啉基-2-(4-(吡咯-1-基)苯基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物155)
所述的标题化合物155(55毫克，28％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-155(200毫克，0.49毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的。熔点：187-192℃。LCMS：547[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.97(m，4H)，3.23(s，3H)，3.30(m，4H)，3.76(m，4H)，3.88(m，4H)，5.18(s，2H)，6.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.06(s，1H)，11.12(s，1H).
实施例83：2-(((2-(3，4-二氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 156)的制备
步骤83a：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯-1，2-二胺(化合物0602-156)
所述的标题化合物0602-156(1.0克，43％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过4-溴苯-1，2-二胺(1.87克，10毫摩)，联硼酸频那醇酯(3.9克，15毫摩)双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(817毫克，1毫摩)以及乙酸钾(2.9克，30毫摩)制备得到的。LCMS：235[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.23(s，12H)，4.38(s，2H)，4.82(s，2H)，6.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.88(d，J＝0.8Hz，1H).
步骤83b：2-(((2-(3，4-二氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-156)
所述的标题化合物0603-156(300毫克，86％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，0602-156(190毫克，0.80毫摩)，碳酸氢钠(169毫克，2.0毫摩)，氟化铯(203毫克，1.34毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(47毫克，0.067毫摩)在甲苯(4毫升)，乙醇(2毫升)以及水(0.5毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：521[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.26(s，3H)，3.75(m，4H)，3.87(m，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.89(s，2H)，5.21(s，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.52(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.88(s，2H).
步骤83d：2-(((2-(3，4-二氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物156)
所述的标题化合物156(128毫克，44％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-156(300毫克，0.58毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的。熔点：222-225℃。LCMS：508[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ3.21(s，3H)，3.75(m，4H)，3.87(m，4H)，4.54(s，2H)，4.88(s，2H)，5.14(s，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.73(s，2H).
实施例84：2-(((2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d] 嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物 176)的制备
步骤84a：4-溴-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物0601-176)
在室温下，对4-溴吲哚(394毫克，2.00毫摩)，二碳酸二叔丁酯(523毫克，2.40毫摩)，二甲氨基吡啶(DMAP)(293毫克，2.4毫摩)以及三乙胺(0.4毫升)在乙腈中的溶液(6毫升)进行2小时的搅拌。去除所述的溶剂并且将所述的残余物溶解在乙酸乙酯(40毫升)之中，利用水(3x20毫升)以及盐水(1x20毫升)对其进行洗涤，对所述的有机层进行浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(石油醚)对其进行纯化，从而获得一种无色的油的形式的化合物0601-176(508毫克，85％)。1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.64(s，9H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.80(d，J＝3.2Hz，1H)，8.08(m，1H).
步骤84b：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(化合物0602-176)
所述的标题化合物0602-176(448毫克，77％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0601-176(503毫克，1.69毫摩)，联硼酸频那醇酯(644毫克，2.54毫摩)双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(138毫克，0.17毫摩)以及乙酸钾(497毫克，5.07毫摩)制备得到的。1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.34(s，12H)，1.64(s，9H)，6.98(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，8.20(m，1H).
步骤84c：2-(((2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-176)
所述的标题化合物4-(6-(((5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1--羧酸叔丁酯(368毫克，59％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(448毫克，1.00毫摩)，0602-176(343毫克，1.00毫摩)，碳酸铯(652毫克，2.00毫摩)，氟化铯(203毫克，1.34毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(82毫克，0.10毫摩)在1，4-二氧杂环己烷(6毫升)以及水(0.2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：630[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(s，9H)，3.28(s，3H)，3.78(m，4H)，3.93(m，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.25(s，2H)，7.44(m，1H)，7.55(s，1H)，7.72(m，1H)，7.77(m，1H)，8.25(m，2H)，8.88(s，2H).
在室温下，对上述固体(368毫克，0.59毫摩)在三氟乙酸中的混合液(4毫升)进行1小时的搅拌。利用10％的氢氧化钠水溶液将pH调整至7，并且利用二氯甲烷(60毫升)对其进行提取。利用盐水(1x30毫升)对所述的有机层进行洗涤，干燥并且进行浓缩，从而获得一种黄色固体形式的化合物0603-176(312毫克，100％)。LCMS：530[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.31(t，J＝6.8Hz，3H)，3.29(s，3H)，3.79(m，4H)，3.94(m，4H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，5.26(s，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.53(s，1H)，8.11(m，1H)，8.89(s，2H)，11.23(s，1H).
步骤84d：2-(((2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物176)
所述的标题化合物176(78毫克，25％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-176(318毫克，0.60毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的。熔点：200-212℃。LCMS：517[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.26(s，3H)，3.79(m，4H)，3.94(m，4H)，5.22(s，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.52(m，2H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，8.77(s，2H)，9.07(s，1H)，11.14(s，1H)，11.24(s，1H).
实施例85：N-羟基-2-(((2-(吲哚啉-4-基)-4-吗啉噻吩骈 [3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物 177)的制备
步骤85a：4-溴吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(化合物0601-177)
在室温下，对由4-溴吲哚酮(2.77克，0.01摩)以及氢化硼的四氢呋喃(THF)溶液(2M，40毫升)所组成的混合液进行过夜的搅拌。将所述的混合液冷却至0℃并且利用30毫升的甲醇对其进行稀释，在此之后添加12N的盐酸(7.5毫升)。在室温下对上述得到的混合液进行1小时的搅拌，利用10％的氢氧化钠水溶液将pH调整至8-9。向所述的混合液中添加水并且利用乙酸乙酯(3x100毫升)对其进行提取。对所述的有机层进行干燥并且浓缩，从而获得所述的粗产物，使所述的粗产物经过一个硅胶柱(存在于石油醚之中的乙酸乙酯(10％))进行洗涤。将所述的粗产物溶解在10％的盐酸(3x10毫升)之中。利用碳酸氢钠将所述的水层的p，H调整至7，利用乙酸乙酯(3x20毫升)对其进行提取。对所述的有机层进行干燥并且浓缩，从而获得一种油形式的4-溴吲哚酮(1.16克，45％)。LCMS：200[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.90(t，J＝8.8Hz，2H)，3.46(t，J＝8.8Hz，2H)，5.86(s，1H)，6.43(m，1H)，6.64(m，1H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H).
在室温下，对上述获得的4-溴吲哚酮(759毫克，3.81毫摩)以及二碳酸二叔丁酯(976毫克，4.48毫摩)的甲腈混合液(8毫升)进行过夜的搅拌。经过蒸发之后，将所述的残余物溶解于乙酸乙酯(40毫升)之中，利用水(3x20毫升)以及盐水(1x20毫升)对其进行洗涤。对所述的有机层进行浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(石油醚)对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的0601-177(840毫克，74％)。1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.50(s，9H)，3.02(t，J＝8.8Hz，2H)，3.94(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.56(m，1H).
步骤85b：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(化合物0602-177)
所述的标题化合物0602-177(814毫克，84％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0601-177(840毫克，2.81毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.07克，4.21毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(229毫克，0.28毫摩)以及乙酸钾(826毫克，8.43毫摩)制备得到的。LCMS：290[M-55]+；1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.35(s，12H)，1.57(s，9H)，3.24(t，J＝8.4Hz，2H)，3.94(t，J＝8.4Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.28(m，1H)，7.88(m，1H).
步骤85c：2-(((2-(吲哚啉-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-177)
所述的化合物4-(6-(((5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(463毫克，73％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(448毫克，1.00毫摩)，0602-177(345毫克，1.00毫摩)，碳酸铯(652毫克，2.00毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(82毫克，0.10毫摩)在1，4-二氧杂环己烷(6毫升)以及水(0.2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：632[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(s，9H)，3.27(s，3H)，3.55(m，2H)，3.87(m，4H)，3.94(m，6H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，7.26(m，1H)，7.46(s，1H)，7.81(m，1H)，7.89(m，1H)，8.87(s，2H).
在室温下，对上述产物(463毫克，0.73毫摩)以及三氟乙酸(4毫升)的混合液进行1小时的搅拌。利用10％的氢氧化钠水溶液将所述的混合液的pH调整至7，利用二氯甲烷(60毫升)对其进行提取。利用盐水(1x30毫升)对所述的有机层进行洗涤，干燥并且浓缩，从而获得一种灰白色固体形式的0603-177(283毫克，73％)。LCMS：532[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.41(m，4H)，3.75(m，4H)，3.86(m，4H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，5.23(s，2H)，5.58(s，1H)，6.58(m，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(m，2H)，8.88(s，2H).
步骤85d：N-羟基-2-(((2-(吲哚啉-4-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物177)
所述的标题化合物177(130毫克，49％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-177(273毫克，0.51毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：146-156℃。LCMS：519[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.24(s，3H)，3.42(m，4H)，3.75(m，4H)，3.87(m，4H)，5.20(s，2H)，5.57(s，1H)，6.58(m，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.48(m，1H)，8.76(s，2H)，9.07(s，1H)，11.13(s，1H).
实施例86：2-(((2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]杂氧嗪-6-基) -4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧 啶-5-甲酰胺(化合物182)的制备
步骤86a：6-溴-2，3-二氢苯并[b][1，4]杂氧嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物0601-182)
在70℃下，对化合物4-溴-2-硝基苯酚(1克，4.59毫摩)以及氯化亚锡(5.2克，22.9毫摩)的乙醇混合液(10毫升)进行2小时的搅拌。在冷却下来之后，利用水(100毫升)对所述的混合液进行稀释，利用饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调整至7并且利用乙酸乙酯(100毫升)对其进行提取。利用盐水(50毫升)对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种灰色固体形式的2-氨基-4-溴苯酚(770毫克，89％)。LCMS：188[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ4.79(s，2H)，6.48(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，9.26(s，1H).
在室温下，对所述的产物2-氨基-4-溴苯酚(500毫克，2.66毫摩)，1，2-二溴乙烷(2.5克，13.3毫摩)以及碳酸钾(1.84克，13.3毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)混合液(10毫升)进行4小时的搅拌。利用水(100毫升)对所述的混合液进行稀释并且利用乙酸乙酯(100毫升)对其进行提取。利用水(3x50毫升)以及盐水(50毫升)对所述的有机层进行洗涤，浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(存在于石油之中的乙酸乙酯，10％体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯胺(250毫克，37％)。LCMS：294[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)，5.06(s，2H)，6.63(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝2.4Hz，1H).
在60℃下，对所述的产物5-溴-2-(2-溴乙氧基)苯胺(250毫克，0.848毫摩)以及碳酸钾(234毫克，1.695毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)混合液(5毫升)进行4小时的搅拌。利用水(100毫升)对所述的混合液进行稀释并且利用乙酸乙酯(100毫升)对其进行提取。利用水(3x50毫升)以及盐水(50毫升)对所述的有机层进行洗涤，浓缩，从而获得一种黄色的油的形式的6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]杂氧嗪(170毫克，94％)。LCMS：214[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.26(m，2H)，4.08(t，J＝4.8Hz，2H)，6.06(s，1H)，6.56(m，2H)，6.69(d，J＝1.6Hz，1H).
在室温下，对所述的产物6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]杂氧嗪(1.37克，6.4毫摩)，二碳酸二叔丁酯(1.676克，7.68毫摩)，三乙胺(970毫克，9.6毫摩)，二甲氨基吡啶(DMAP)(78毫克，0.64毫摩)的四氢呋喃(THF)混合液(27毫升)进行过夜的搅拌。利用水(200毫升)对所述的反应混合液进行稀释并且利用乙酸乙酯(100毫升)对其进行提取。利用水(50毫升)以及盐水对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠对其进行干燥并且浓缩，从而获得一种黄色的油形式的化合物0601-182(1.3克，65％)。LCMS：258[M-55]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.49(s，9H)，3.78(t，J＝4.8Hz，2H)，4.21(t，J＝4.4Hz，2H)，6.83(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，2H)，8.01(s，1H).
步骤86b：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]杂氧嗪-4-羧酸叔丁酯(化合物0602-182)
所述的标题化合物0602-182(1.4克，98％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种油，是通过0601-182(1.16克，3.69毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.41克，5.54毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(90毫克，0.111毫摩)以及乙酸钾(1.09克，11.07毫摩)制备得到的。LCMS：306[M-55]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(s，12H)，1.49(s，9H)，3.79(t，J＝4.4Hz，2H)，4.23(t，J＝4.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.6Hz，2H)，8.13(s，1H).
步骤86c：2-(((2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]杂氧嗪-6-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-182)
所述的化合物6-(6-(((5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-2-基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]杂氧嗪-4-羧酸叔丁酯(250毫克，58％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.668毫摩)，0602-182(290毫克，0.802毫摩)，碳酸氢钠(168毫克，2.00毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(23毫克，0.0334毫摩)在乙醇(2.3毫升)，甲苯(4毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：648[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，1.52(s，9H)，3.26(s，3H)，3.75(m，4H)，3.83(m，2H)，3.92(m，4H)，4.28(m，4H)，5.23(s，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.88(s，2H).
向上述制备的化合物(250毫克，0.386毫摩)的二氯甲烷溶液(25毫升)中添加三氟乙酸(2.5毫升)并且在室温下对其进行过夜的搅拌。利用乙酸乙酯(100毫升)对所述的混合液进行稀释并且利用饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)、水(100毫升)以及盐水(50毫升)对其进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种黄色固体形式的0603-182(200毫克，95％)。LCMS：548[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.26(s，3H)，3.30(m，2H)，3.75(m，4H)，3.89(m，4H)，4.17(m，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.22(s，2H)，5.92(s，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.56(d，J＝10.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.88(s，2H).
步骤86d：2-(((2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]杂氧嗪-6-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物182)
所述的标题化合物182(72毫克，37％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-182(200毫克，0.365毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的。熔点：170-183℃。LCMS：535[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.23(s，3H)，3.30(m，2H)，3.75(m，4H)，3.89(m，4H)，4.17(m，2H)，5.19(s，2H)，5.91(s，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.75(s，2H)，9.07(s，1H)，11.01(s，1H).
实施例87：2-(((2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-吗啉噻吩骈 [3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化 合物187)的制备
步骤87a：5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(化合物0601-187)
向4-溴苯-1，2-二胺(3克，16毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液(22毫升)中添加原甲酸三甲酯(44毫升)以及浓盐酸(1.5毫升)并且在室温下对所述的混合液进行1小时的搅拌。利用水(200毫升)对所述的混合液进行稀释并且利用饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调整至7，利用乙酸乙酯(200毫升)对其进行提取。将所述的有机层通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种灰白色固体形式的5-溴-1H-苯并[d]咪唑(3.25克，100％)。LCMS：197[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ7.33(t，J＝8.8Hz，1H)，7.55(dd，J1＝7.6Hz，J＝40Hz，1H)，7.79(d，J＝47.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，12.61(d，J＝25.6Hz，1H).
向上述制备的5-溴-1H-苯并[d]咪唑(3.25克，22.1毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(65毫升)中添加二碳酸二叔丁酯(5.79克，26.5毫摩)，三乙胺(3.35克，33.15毫摩)以及二甲氨基吡啶(DMAP)(270毫克，2.21毫摩)。在室温下对所述的混合液进行4小时的搅拌，利用水(200毫升)对其进行稀释，利用乙酸乙酯(200毫升)进行提取。利用水(2x100毫升)以及盐水(100毫升)对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种油形式的0601-187(4.8克，98％)。LCMS：241[M-55]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.65(s，9H)，7.57(dd，J1＝8.4Hz，J2＝20Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，8.03(d，J＝35.6Hz，1H)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H).
步骤87b：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(化合物0602-187)
所述的标题化合物0602-187(0.94克，81％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种无色的油，是通过0601-187(1克，3.37毫摩)，联硼酸频那醇酯(1.28克，5.05毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(82毫克，0.101毫摩)以及乙酸钾(991毫克，10.1毫摩)制备得到的。LCMS：289[M-55]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.32(s，12H)，1.65(s，9H)，7.65(d，J＝7.2Hz，0.5H)，7.74(t，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(s，0.5H)，8.69(d，J＝18.8Hz，1H).
步骤87c：2-(((2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-187)
所述的化合物0603-187(260毫克，62％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.668毫摩)，0602-187(276毫克，0.8毫摩)，碳酸氢钠(168毫克，2.00毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(23毫克，0.0334毫摩)在乙醇(2.3毫升)，甲苯(4毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：531[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.28(s，3H)，3.78(m，4H)，3.95(m，4H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.50(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32(m，2H)，8.64(s，1H)，8.88(s，2H)，12.59(s，1H).
步骤87d：2-(((2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物187)
所述的标题化合物187(34毫克，13％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-187(260毫克，0.49毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的。熔点：231-239℃。LCMS：518[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.25(s，3H)，3.79(m，4H)，3.95(m，4H)，5.21(s，2H)，7.48(s，1H)，7.65(dd，J1＝8.4Hz，J2＝47.2Hz，1H)，8.31(m，2H)，8.64(d，J＝44.8Hz，1H)，8.76(s，2H)，9.09(s，1H)，11.03(s，1H)，12.59(s，1H).
实施例88：N-羟基-2-(甲基((2-(2-甲基-3H-苯并[d]咪唑 -5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲 酰胺(化合物199)的制备
步骤88a：N，N’-(4-溴-1，2-苯基)二乙酰胺(化合物0601-199)
在0℃下，向4-溴苯-1，2-二胺(1.87克，10毫摩)以及三乙胺(10.1克，100毫摩)的二氯甲烷溶液(20毫升)之中添加乙酰基氯(1.73克，22毫摩)并且在30℃下对其进行2小时的搅拌。对所述的混合液进行浓缩并且将所述的残余物溶解于二氯甲烷之中，利用水进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种黄色固体形式的0601-199(1.4克，52％)。LCMS：271[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ2.08(d，J＝3.2Hz，6H)，7.28(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，9.38(d，J＝3.2Hz，2H).
步骤88b：N，N’-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，2-苯基)二乙酰胺(化合物0602-199)
所述的标题化合物0602-199(1.0克，63％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0601-199(1.4克，5.2毫摩)，联硼酸频那醇酯(2.0克，7.8毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(425毫克，0.52毫摩)以及乙酸钾(1.53克，15.6毫摩)制备得到的。LCMS：319[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(s，12H)，2.07(d，J＝6.0Hz，6H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，9.36(d，J＝9.6Hz，2H).
步骤88c：2-(甲基((2-(2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-199)
所述的化合物2-(((2-(3，4-二乙酰基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(260毫克，75％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(261毫克，0.58毫摩)，0602-199(240毫克，0.75毫摩)，碳酸氢钠(147毫克，1.8毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(41毫克，0.058毫摩)在甲苯(4毫升)，乙醇(2毫升)以及水(0.5毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：605[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.30(m，3H)，2.11(s，6H)，3.27(s，3H)，3.76(m，4H)，3.92(m，4H)，4.30(m，2H)，5.24(s，2H)，7.48(m，1H)，7.76(m，1H)，8.15(m，1H)，8.50(m，1H)，8.88(m，2H)，8.45(m，2H).
向上述制备的化合物(360毫克，0.6毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(8毫升)中添加6M的盐酸(12毫升)并且在40℃下对其进行10小时的搅拌。在0℃下，利用饱和的碳酸钠水溶液将所述的混合液的pH调整至8，利用乙酸乙酯对其进行提取。对所述的有机层进行干燥，浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(存在于二氯甲烷之中的甲醇，2-5体积/体积)对其进行纯化，从而获得一种白色固体形式的标题化合物0603-199(160毫克，50％)。LC-MS：545[M+1]+.1H NMR(400兆赫兹，氘代氯仿).δ1.38(t，J＝6.8Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.30(s，3H)，3.85(m，4H)，4.01(m，4H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，5.18(s，2H)，7.38(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.92(s，2H).
步骤88d：N-羟基-2-(甲基((2-(2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物199)
所述的标题化合物199(38毫克，24％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-199(160毫克，0.30毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的。熔点：230-233℃。LCMS：532[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ2.51(s，3H)，3.24(s，3H)，3.78(m，4H)，3.93(m，4H)，5.21(s，2H)，7.47(s，1H)，7.50(dd，J＝42.8，8.4Hz，1H)，8.25(t，J＝8.8Hz，1H)，8.48(d，J＝42.8Hz，1H)，8.76(s，2H)，9.09(s，1H)，11.00(s，1H)，12.33(s，1H).
实施例89：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(2-氧代-2，3-二 氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基) 嘧啶-5-甲酰胺(化合物186)的制备
步骤89a：5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物0601-186)
在40℃下，对4-溴苯-1，2-二胺(3.74克，20毫摩)，N，N-羰基二咪唑(CDI)(3.9克，24毫摩)的1，4-二氧杂环己烷混合液(20毫升)进行1小时的搅拌。对所述的混合液进行过滤并且利用石油醚以及二氯甲烷对其进行洗涤，从而获得一种白色固体形式的化合物0601-186(3.0克，70％)。LCMS：213[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.08(m，1H)，10.77(s，2H).
步骤89b：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物0602-186)
所述的标题化合物0602-186(340毫克，21％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0601-186(1.3克，6毫摩)，联硼酸频那醇酯(2.3克，9毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(490毫克，0.6毫摩)以及乙酸钾(1.8克，18毫摩)制备得到的。LCMS：261[M+1]+，1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(s，12H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，10.65(s，1H)，10.77(s，1H).
步骤89c：2-(甲基((4-吗啉基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-186)
所述的化合物0603-186(214毫克，68％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0504-54(261毫克，0.58毫摩)，0602-186(197毫克，0.75毫摩)，碳酸氢钠(147毫克，1.8毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(41毫克，0.058毫摩)在甲苯(4毫升)，乙醇(2毫升)以及水(0.5毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：547[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)：δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.77(m，4H)，3.91(m，4H)，4.28(q，J＝6.8Hz，2H)，5.23(s，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.97(s，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，8.88(s，2H)，10.71(s，1H)，10.80(s，1H).
步骤89d：N-羟基-2-(甲基((4-(吗啉基-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物186)
所述的标题化合物186(75毫克，36％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-186(214毫克，0.40毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(20毫升)制备得到的。熔点：272-275℃。LCMS：534[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ3.23(s，3H)，3.77(m，4H)，3.91(m，4H)，5.20(s，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.98(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.75(s，2H)，10.71(s，1H)，10.82(s，1H).
实施例90：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(2-氧代吲哚啉 -5-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化 合物194)的制备
步骤90a：5-溴吲哚啉-2-酮(化合物0601-194)
向5-溴吲哚-2，3-二酮(2.25克，10毫摩)，乙二醇(45毫升)以及水合肼(1.06克，21.10毫摩)的混合液中添加氢氧化钾(1.68克，30毫摩)。在80℃下对所述的反应混合液进行4小时的搅拌。将所述的混合液冷却至室温并且将其倾倒至冰水之中并且利用12N的盐酸将所述的混合液的pH调整至1-2，并且在室温下对所述的混合液进行12小时的搅拌。对所述的混合液进行过滤并且利用水(5毫升)对所述的固体进行洗涤并且进行干燥，从而获得所述的粗产物，通过柱层析法在硅胶上(存在于二氯甲烷之中的甲醇，0.5％体积/体积)对所述的粗产物进行纯化，从而获得一种黄色固体形式的0601-194(785毫克，37％)。LCMS：214[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.51(s，2H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.38(m，1H)，10.49(s，1H).
步骤90b：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(化合物0602-194)
所述的标题化合物0602-194(323毫克，83％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0601-194(317毫克，1.5毫摩)，联硼酸频那醇酯(572毫克，2.25毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(126毫克，0.15毫摩)以及乙酸钾(441毫克，4.5毫摩)制备得到的。LCMS：260[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.27(s，12H)，3.46(s，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(m，2H)，10.54(s，1H).
步骤90c：2-(甲基((4-吗啉基-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-194)
所述的标题化合物194(350毫克，80％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(358毫克，0.80毫摩)，0602-194(207毫克，0.80毫摩)，碳酸铯(522毫克，1.60毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(65毫克，0.08毫摩)在1，4-二氧杂环己烷(6毫升)以及水(0.2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：546[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.27(s，3H)，3.57(m，2H)，3.76(m，4H)，3.91(m，4H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，8.28(m，2H)，8.88(s，2H)，10.59(s，1H).
步骤90d：N-羟基-2-(甲基((4-(吗啉基-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物194)
所述的标题化合物194(85毫克，25％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种白色的固体，是通过0603-194(350毫克，0.64毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(7.5毫升)制备得到的。熔点：270℃。LCMS：533[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.24(s，3H)，3.57(s，2H)，3.77(m，4H)，3.91(m，4H)，5.20(s，2H)，6.90(m，1H)，7.42(m，1H)，8.26(m，2H)，8.76(s，2H)，10.52(s，1H).
实施例91：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(1H-吡唑-4-基) 噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物 196)的制备
步骤91a：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物0602-196)
所述的标题化合物0602-196(400毫克，30％)是通过使用一种与用于描述化合物0602-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过4-溴吡唑(1克，6.8毫摩)，联硼酸频那醇酯(2.6克，10.2毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(166毫克，0.2毫摩)以及乙酸钾(克，20.4毫摩)制备得到的。LCMS：195[M+1]+；1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6.)δ1.25(s，12H)，7.93(s，2H)，13.09(s，1H).
步骤91b：2-(甲基((4-吗啉基-2-(2-(1H-吡唑-4-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-196)
所述的化合物0603-196(150毫克，47％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，0602-196(259毫克，1.33毫摩)，碳酸氢钠(168毫克，2.0毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)(23毫克，0.03毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1.3毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：481[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，3.26(s，3H)，3.73(m，4H)，3.88(m，4H)，4.28(q，J＝7.6Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.38(s，1H)，8.04(s，1H)，8.30(s，1H)，8.88(s，2H)，13.07(s，1H).
步骤91c：N-羟基-2-(甲基((4-(吗啉基-2-(1H-吲唑-4-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物196)
所述的标题化合物196(59毫克，41％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-196(150毫克，0.31毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(8毫升)制备得到的。熔点：214-217℃。LCMS：468[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.23(s，3H)，3.73(m，4H)，3.87(m，4H)，5.18(s，2H)，7.35(s，1H)，8.05(s，1H)，8.30(s，1H)，8.74(s，2H)，9.07(s，1H)，11.11(s，1H)，13.07(s，1H).
实施例92：N-羟基-2-(甲基((4-吗啉基-2-(1H-吡咯-3-基) 噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物 197)的制备
步骤92a：3-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯(化合物0601-197)
在氮气环境下，于-78℃下向正丁基锂的四氢呋喃(THF)溶液(2.5M，19.6毫升，49毫摩)中添加存在于无水四氢呋喃(THF)(20毫升)之中的吡咯(3克，44.7毫摩)的搅拌溶液。在此之后将所述的混合液升温至室温并且在这一温度下对其进行10分钟的搅拌。再一次将所述的混合液冷却至-78℃，并且向其中逐滴的加入三异丙基硅烷氯(10.5克，44.7毫摩)同时伴随着搅拌。在此之后将所述的混合液升温至室温并且再进行30分钟的搅拌，利用水(200毫升)对其进行稀释，利用乙醚(200毫升)对其进行提取。利用水(2x100毫升)以及盐水(100毫升)对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种油形式的粗的1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯(11克，100％)。LCMS：224[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.98(m，18H)，1.40(m3H)，6.20(m，2H)，6.80(m，2H).
在-78℃下，向上述制备得到的1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯(5.85克，26.2毫摩)的四氢呋喃(THF)溶液(50毫升)之中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(4.66克，26.2毫摩)并且在-78℃下对上述得到的混合液进行2小时的搅拌。将所述的混合液升温至室温并且再次对其进行1小时的搅拌。对所述的混合液进行浓缩并且通过柱层析法在硅胶上(石油)对其进行纯化，从而获得一种无色的油形式的化合物0601-197(6.8克，63％)。LCMS：302[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ0.98(m，18H)，1.47(m3H)，6.26(d，J＝6.0Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.89(m，1H).
步骤92b：1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基硼酸(化合物0602-197)
在氮气环境下，于-78℃下向正丁基锂的四氢呋喃(THF)溶液(2.5M，1.58毫升，3.96毫摩)中添加存在于无水四氢呋喃(THF)(20毫升)之中的0601-197(1克，3.31毫摩)的搅拌溶液。在这一温度下对上述得到的混合液进行30分钟的搅拌。向所述的混合液中逐滴的加入三甲基硼酸(687毫克，6.6毫摩)。在此之后将所述的混合液升温至室温并且再次对其进行1小时的搅拌。利用水(200毫升)对所述的混合液进行稀释，利用乙酸乙酯(200毫升)对其进行提取。利用水(2x100毫升)以及盐水(100毫升)对所述的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，浓缩，从而获得一种油形式的粗化合物0602-197(280毫克，32％)，所述的油无需进行进一步的纯化即可被直接用于接下来的步骤中。LCMS：268[M+1]+.
步骤92c：2-(甲基((4-吗啉基-2-(2-(1H-吡咯-3-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-197)
所述的化合物0603-197(260毫克，81％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-54(300毫克，0.67毫摩)，0602-197(0.8克)，碳酸氢钠(168毫克，2.0毫摩)，双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(23毫克，0.03毫摩)在甲苯(5毫升)，乙醇(3毫升)以及水(1毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：480[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.24(s，3H)，3.71(m，4H)，3.84(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.65(s，1H)，6.77(s，1H)，7.33(s，1H)，7.47(s，1H)，8.86(s，2H)，11.07(s，1H).
步骤92d：N-羟基-2-(甲基((4-(吗啉基-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物197)
所述的标题化合物197(63毫克，25％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-197(260毫克，0.54毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(10毫升)制备得到的。熔点：175-189℃。LCMS：467[M+1]+.1HNMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.21(s，3H)，3.72(m，4H)，3.83(m，4H)，5.15(s，2H)，6.65(s，1H)，6.75(s，1H)，7.30(s，1H)，7.46(s，1H)，8.73(m，2H)，9.05(s，1H)，11.05(s，1H)，11.11(s，1H).
实施例93：2-((2-(4-氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶 -6-基)甲基氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物211)的制备
步骤93a：2-((2-(4-(氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物0603-211)
所述的标题化合物0603-211(65毫克，22％)是通过使用一种与用于描述化合物0603-107的步骤(实施例34)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0504-53(256毫克，0.59毫摩)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(155毫克，0.71毫摩)，碳酸铯(577毫克，1.77毫摩)以及双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(48毫克，0.06毫摩)在1，4-二氧杂环己烷(6毫升)以及水(0.2毫升)中形成的溶液制备得到的。LCMS：492[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.75(m，4H)，3.89(m，4H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.87(d，J＝6.0Hz，2H)，5.53(s，2H)，6.60(m，2H)，7.28(s，1H)，8.09(m，2H)，8.83(m，3H).
步骤93d：2-((2-(4-氨基苯基)-4-吗啉噻吩骈[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物211)
所述的标题化合物211(28毫克，45％)是通过使用一种与用于描述化合物3的步骤(实施例1)相类似的步骤制备得到的一种黄色的固体，是通过0603-211(65毫克，0.13毫摩)以及新鲜制备的羟胺的甲醇溶液(6毫升)制备得到的。熔点：217-223℃。LCMS：479[M+1]+.1H-NMR(400兆赫兹，二甲基亚砜-d6)δ3.76(m，4H)，3.89(m，4H)，4.84(d，J＝5.6Hz，2H)，5.53(s，2H)，6.60(m，2H)，7.27(s，1H)，8.90(m，2H)，8.51(t，J＝5.6Hz，1H)，8.66(s，2H)，9.05(s，1H)，11.09(s，1H).
生物学检测
下述的检测被用来对本发明中所述的化合物所具有的IC50进行测定，其中所述的化合物被识别为属于磷酸肌醇3(PI3)激酶抑制剂：
(a)用以对受试化合物所具有的抑制磷酸肌醇3-激酶α(PI3 Kα)的能力进行确定的体外检测
使用荧光偏振检测对磷酸肌醇3-激酶α(PI3Kα)所具有的活性进行测量。磷酸肌醇3-激酶α(PIK3α)，是由N-末端带有组氨酸标签的重组的全长人类p110α与未带有标签的重组的全长人类p85α所形成的复合物，上述的人类p110α以及人类p85α在一种经过杆状病毒感染的Sf9细胞的表达系统中进行了共表达(GenBank Accession No.对于p110α而言，为U79143；对于p85α而言，为XM_043865)。通过一步亲和色谱法对所述的蛋白质进行纯化，其中在所述的亲和色谱法中使用到了谷胱甘肽-琼脂糖。进行竞争性检测，用以对由磷脂酰肌醇二磷酸盐(PIP2)所生成的所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)的剂量进行测量，其中所述的生成是在存在于经过纯化的重组的磷酸肌醇3-激酶α(PI3Kα)(p110α/p85α)的条件下进行的。在所述的反应缓冲液中(20毫摩的羟乙基哌嗪乙磺酸，pH7.5，10毫摩的氯化钠，4毫摩的氯化镁，2毫摩的二硫苏糖醇，10微摩的三磷酸腺苷以及1％的二甲基亚砜)，利用10微摩的磷脂酰肌醇二磷酸盐(PIP2)底物对磷酸肌醇3-激酶α(PI3Kα)进行培养，其中所述的培养是在30℃下进行1小时的培养。在此之后利用一种磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)检测蛋白质以及所述的荧光磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)探针与所述的反应产物进行混合。当磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)显示出荧光探针与所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)检测剂之间所发生的结合时，偏振(mP)数值发生了减小，并且存在于所述的混合液之中的所述的未经结合的荧光探针的数量发生了增加，其中所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)是通过酶的作用制备得到的。使用带有背景相减的微培养板阅读器对偏振程度(mP)的数值进行确定。
(b)用以对受试化合物所具有的抑制磷酸肌醇3-激酶β(PI3 Kβ)的能力进行确定的体外检测
使用时间分辨的荧光共振能量传递(TR-FRET)检测对磷酸肌醇3-激酶β(PI3Kβ)所具有的活性进行检测，其中在所述的时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)检测中利用到了均相时间分辨荧光(HTRF)技术。磷酸肌醇3-激酶β(PIK3β)，是由N-末端带有组氨酸标签的重组的全长人类p110β与未带有标签的重组的全长人类p85α所形成的复合物，上述的人类p110β以及人类p85α在一种经过杆状病毒感染的Sf21细胞的表达系统中进行了共表达(GenBank Accession No.对于p110β而言，为NM_006219；对于p85α而言，为XM_043865)。通过一步亲和色谱法对所述的蛋白质进行纯化，其中在所述的亲和色谱法中使用到了谷胱甘肽-琼脂糖。进行竞争性检测，用以对由磷脂酰肌醇二磷酸盐(PIP2)所生成的所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)的剂量进行测量，其中所述的生成是在存在于经过纯化的重组的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)β(p110β/p85α)的条件下进行的。在所述的反应缓冲液中(20毫摩的羟乙基哌嗪乙磺酸，pH7.5，10毫摩的氯化钠，4毫摩的氯化镁，2毫摩的二硫苏糖醇，10微摩的三磷酸腺苷以及1％的二甲基亚砜)，利用10微摩的磷脂酰肌醇二磷酸盐(PIP2)底物对磷酸肌醇3-激酶β(PI3Kβ)进行培养，其中所述的培养是在30℃下进行30分钟的培养。在此之后利用一种磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)检测蛋白质，铕标记的抗体，生物素标记的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)探针以及别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素与所述的反应产物进行混合。形成了一种传感器复合物，用以在所述的反应混合液中生成一种稳定的时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。当磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)显示出生物素标记的探针与所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)检测剂之间所发生的结合时，这种信号的强度发生了减小，并且存在于所述的混合液之中的所述的未经结合的生物素标记的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)探针的数量发生了增加，其中所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)是通过酶的作用制备得到的。使用带有背景相减的微培养板阅读器对时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)信号进行确定。
(c)用以对受试化合物所具有的抑制磷酸肌醇3-激酶δ(PI3 Kδ)的能力进行确定的体外检测
使用荧光偏振检测对磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)所具有的活性进行测量。磷酸肌醇3-激酶δ(PIK3δ)，是由N-末端带有组氨酸标签的重组的全长人类p110δ与未带有标签的重组的全长人类p85α所形成的复合物，上述的人类p110δ以及人类p85α在一种经过杆状病毒感染的Sf9细胞的表达系统中进行了共表达(GenBank Accession No.对于p110δ而言，为NM_005026)。通过一步亲和色谱法对所述的蛋白质进行纯化，其中在所述的亲和色谱法中使用到了谷胱甘肽-琼脂糖。进行竞争性检测，用以对由磷脂酰肌醇二磷酸盐(PIP2)所生成的所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)的剂量进行测量，其中所述的生成是在存在于经过纯化的重组的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)(p110δ/p85α)的条件下进行的。在所述的反应缓冲液中(20毫摩的羟乙基哌嗪乙磺酸(pH7.5)，10毫摩的氯化钠，4毫摩的氯化镁，2毫摩的二硫苏糖醇，10微摩的三磷酸腺苷以及1％的二甲基亚砜)，利用10微摩的磷脂酰肌醇二磷酸盐(PIP2)底物对磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)进行培养，其中所述的培养是在30℃下进行1小时的培养。在此之后利用一种磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)检测蛋白质以及所述的荧光磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)探针与所述的反应产物进行混合。当磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)显示出荧光探针与所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)检测剂之间所发生的结合时，偏振(mP)数值发生了减小，并且存在于所述的混合液之中的所述的未经结合的荧光探针的数量发生了增加，其中所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)是通过酶的作用制备得到的。使用带有背景相减的微培养板阅读器对偏振程度(mP)的数值进行确定。
(d)用以对受试化合物所具有的抑制磷酸肌醇3-激酶γ(PI3K γ)的能力进行确定的体外检测
使用时间分辨的荧光共振能量传递(TR-FRET)检测对磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)所具有的活性进行检测，其中在所述的时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)检测中利用到了均相时间分辨荧光(HTRF)技术。N-末端带有组氨酸标签的人类磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)在一种经过杆状病毒感染的Sf9细胞的表达系统中进行了表达(GenBank Accession No.AF327656)。通过一步亲和色谱法对所述的蛋白质进行纯化，其中在所述的亲和色谱法中使用到了谷胱甘肽-琼脂糖。进行竞争性检测，用以对由磷脂酰肌醇二磷酸盐(PIP2)所生成的所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)的剂量进行测量，其中所述的生成是在存在于经过纯化的重组的磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)(p120γ)的条件下进行的。在所述的反应缓冲液中(20毫摩的羟乙基哌嗪乙磺酸，pH7.5，10毫摩的氯化钠，4毫摩的氯化镁，2毫摩的二硫苏糖醇，10微摩的三磷酸腺苷以及1％的二甲基亚砜)，利用10微摩的磷脂酰肌醇二磷酸盐(PIP2)底物对磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)(2纳摩)进行培养，其中所述的培养是在30℃下进行30分钟的培养。在此之后利用一种磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)检测蛋白质，铕标记的抗体，生物素标记的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)探针以及别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素与所述的反应产物进行混合。形成了一种传感器复合物，用以在所述的反应混合液中生成一种稳定的时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。当磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)显示出生物素标记的探针与所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)检测剂之间所发生的结合时，这种信号的强度发生了减小，并且存在于所述的混合液之中的所述的未经结合的生物素标记的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)探针的数量发生了增加，其中所述的磷脂酰肌醇三磷酸盐(PIP3)是通过酶的作用制备得到的。使用带有背景相减的微培养板阅读器对时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)信号进行确定。
(e)用以确定受试化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的 酶学活性的能力的体外检测
使用Biomol Color de Lys system(组蛋白去乙酰化酶荧光光度检测试剂盒)(AK-500，Biomol，Plymouth Meeting，PA)对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制性活性进行筛选。简要的说，试验用增殖的表皮性癌细胞(Hela cell)核提取物被用来作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的来源。利用二甲基亚砜(DMSO)对不同浓度的受试化合物进行梯度稀释并且在存在有一种比色性的人造底物的条件下，向其中添加试验用增殖的表皮性癌细胞(Hela cell)核提取物。在最终的检测条件中含有50毫摩的Tris/Cl，pH8.0，137毫摩的氯化钠，2.7毫摩的氯化钾以及1毫摩的氯化镁。在室温下(25℃)进行1小时的反应，在此之后添加显影剂用以进行终止。利用WALLAC Victor II 1420微培养板阅读器对所述的相对酶活性进行测定，其中利用荧光强度对所述的相对酶活性进行表示(激发波长：350-380纳米；发射波长：440-460纳米)。使用GraphPad Prism(版本4.0a)对数据进行分析，并且使用S形剂量应答曲线拟合运算法则对IC50值进行计算。
(f)用以确定受试化合物抑制哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mT  or)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的能力的体外检测
使用作用于激酶的标准的放射性同位素检测对所述的化合物所具有的抑制哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)活性的能力进行检测。简要的说，在Sf21细胞中使用杆状病毒表达系统使人类哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTor)(GenBank accessionNo.NM_004958)进行表达，并且使用抗体亲和柱对其进行纯化，其中所述的哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTor)是一种带有FLAG标签的、重组的全长人类哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTor)。在存在有三磷酸腺苷(ATP)的条件下，利用p70S6K的c-末端片段对经过纯化的酶进行培养，其中将所述的p70S6K的c-末端片段作为底物。p33三磷酸腺苷(ATP)示踪剂被包含在所述的检测之中，用以对所述的酶活性进行监测。最终的检测条件为含有50毫摩的羟乙基哌嗪乙磺酸，其pH为7.5，1毫摩的乙二醇二乙醚二胺四乙酸(EGTA)，0.01％的吐温20，2毫克/毫升的底物，3毫摩的氯化锰以及70微摩的三磷酸腺苷(ATP)，并且所述的检测是在室温下进行了40分钟的时间。在此之后通过添加3％的磷酸溶液的方式对所述的反应进行终止。将所述的10微升的反应液滴在一个P30 filtermat过滤器之上并且在75毫摩的磷酸之中对其进行三次洗涤，所述的洗涤时间为5分钟，以及一次利用甲醇所进行的洗涤，在此之后对其进行干燥以及闪烁计数。向反应液中添加不同浓度的化合物，用以对所述的化合物所具有的抑制人类哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTor)激酶的活性进行评价。使用Prism软件对IC50进行计算，其中所述的计算是利用S形剂量应答曲线拟合运算法则来进行的。
下述的表格B中列出了本发明中所述的代表性化合物以及它们在组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)检测，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)检测以及哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白(mTOR)检测中所具有的活性。在这些检测中，使用到下述的级别：对于IC50而言，I＞10微摩，10微摩≥II≥1微摩，1微摩≥III≥0.1微摩，以及IV＜0.1微摩。
表格B
Figure BPA00001426547103011
Figure BPA00001426547103021
Figure BPA00001426547103031
Figure BPA00001426547103041
Figure BPA00001426547103051
细胞增殖作用检测：
将癌细胞系以每孔5000至10000的水平放置于96孔平底培养板中，其中在所述的培养板中含有各种不同浓度的化合物。在存在有0.5％的胎牛血清的条件下，利用化合物对所述的细胞进行72小时的培养。通过三磷酸腺苷(ATP)含量的检测对生长的抑制作用进行评价，其中在所述的检测中使用到了Perkin ElmerATPlite试剂盒。ATPlite是一种基于萤火虫荧光素酶的三磷酸腺苷(ATP)监测系统。简要的说，将25微升的哺乳动物细胞溶解溶液添加到含有50微升的不含有酚红的培养基的每个孔内，用以对所述的细胞进行溶解并且对所述的三磷酸腺苷(ATP)进行稳定。在此之后向所述的孔内添加25微升的底物溶液并且随后对所述的发光性进行测量。
下述的表格C中列出了本发明中所述的代表性化合物以及它们在基于细胞的检测中所具有的抗增殖活性。在这些检测中，使用到下述的级别：对于IC50而言，I＞10微摩，10微摩≥II≥1微摩，1微摩≥III≥0.1微摩，以及IV＜0.1微摩。
表格C
  化合物编号  HCT-118   BT-474   Sk-Mel-28   H1993
  53  III   IV   III   III
  54  IV   IV   IV   IV
  69  IV   IV   IV   IV
  70  IV   IV   IV   IV
  75  III   III   III   III
  76  III   III   III   III
  86  III   III   II
  87  III   II   III   II
  90   IV   III   II
  91   II   II   I
  92   IV   IV   III
  99   I   III   III   I
  109   IV   IV   IV
  110   IV   IV   IV   IV
  115   IV   IV   IV   IV
  116   IV   IV   IV   IV
  117   IV   IV   IV   IV
  125   IV   IV   III   III
  132   IV   IV   IV   IV
  138   IV   IV   IV   IV
  150   IV   IV   IV   IV
本发明中所提及的所述的专利文献以及科学文献建立了本领域技术人员可以获得的知识。在本发明中所引用的全部的美国专利以及公开的或者未被公开的美国专利申请均被引入作为参考。在本发明中所引用的全部的外国专利以及专利申请均被引入作为参考。在本发明中所引用的全部的其他公开参考书，文献，手稿以及科学文献均被引入作为参考。
尽管本发明参照其优选的实施方式被进行了特别的表示以及描述，本领域技术人员将能够理解的是，在不背离由后附的权利要求所涵盖的本发明的范围的前提下，可以进行各种形式上以及细节上的改变。

Claims (36)

1.一种由结构式(I)所表示的化合物：
Figure FPA00001426547000011
或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物，
其中代表一个单键或者双键；
q，r以及s各自独立的为0或者1，其中q，r以及s中至少一个是1；
t是0或者是1；
n是0，1，2，3或者4；
p是0，1或者2；
X以及Y各自独立的为CR1，N(R8)，S或者O；其中当X以及Y中的一个是CR1时，另外一个是N(R8)，S或者O；
G1是CR1，S，O，NR10或者NS(O)2R10；
G2是被取代的或者未被取代的芳基，被取代的或者未被取代的异芳基或者，被取代的或者未被取代的杂环；
G3是被取代的或者未被取代的C1-C8烷基，被取代的或者未被取代的C2-C8烯基，或者，是被取代的或者未被取代的C2-C8炔基；
每一个R8各自独立的为氢，乙酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族；
R1以及R2中的每一个各自独立的选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；
Ra为任选被取代的烷基，任选被取代的芳基或者任选被取代的异芳基；
Rb为氢，任选被取代的烷基，任选被取代的芳基或者任选被取代的异芳基；
或者Ra与Rb与连接它们的所述的氮原子一同形成了一个任选被取代的杂环基团；
R10选自氢，羟基，氨基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；
B是一个连接物；并且
C选自
(a)其中W是O或者是S；J是O，NH或者是NCH3；并且R31是氢或者是低级烷基；
(b)
Figure FPA00001426547000031
W是O或者是S；Y2是空键，N，或者CH；Z是N或者CH；R32以及R34各自独立的为氢，羟基，脂肪族基团，假如R32以及R34都是空键，R32或者R34中的一个必须为羟基并且如果Y2是空键，R34必须为羟基；并且R33是氢或者是脂肪族基团；
(c)
Figure FPA00001426547000032
其中W是O或者是S；Y1以及Z1各自独立的为N，C或者CH；并且
(d)
Figure FPA00001426547000033
其中Z，Y2，以及W是之前所定义的；R11以及R12各自独立的选自氢或者脂肪族；R21，R22以及R23各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
2.根据权利要求1中所述的化合物，其中B选自由下述基团所组成的组中：直链的C1-C10烷基，C1-C10烯基，C1-C10炔基，C1-C10烷氧基，烷氧基C1-C10烷氧基，C1-C10烷基氨基，烷氧基C1-C10烷基氨基，C1-C10烷基羰基氨基，C1-C10烷基氨基羰基，芳氧基C1-C10烷氧基，芳氧基C1-C10烷基氨基，芳氧基C1-C10烷基氨基羰基，C1-C10-烷基氨基烷基氨基羰基，C1-C10烷基(N-烷基)氨基烷基-氨基羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基羰基氨基烷基氨基，烷基(N-烷基)氨基烷基氨基，(N-烷基)烷基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基烷基，烷基氨基烷基氨基烷基，烷基哌嗪基烷基，哌嗪基烷基，烷基哌嗪基，烯基芳氧基C1-C10烷氧基，烯基芳基氨基C1-C10烷氧基，烯基芳基烷基氨基C1-C10烷氧基，烯基芳氧基C1-C10烷基氨基，烯基芳氧基C1-C10烷基氨基羰基，哌嗪基烷基芳基，异芳基C1-C10烷基，异芳基C2-C10烯基，异芳基C2-C10炔基，异芳基C1-C10烷基氨基，异芳基C1-C10烷氧基，异芳氧基C1-C10烷基，异芳氧基C2-C10烯基，异芳氧基C2-C10炔基，异芳氧基C1-C10烷基氨基以及异芳氧基C1-C10烷氧基。
3.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式(II)所表示的：
Figure FPA00001426547000041
其中X，Y，G1，G2，R1，R2，R8，n，p，q，r，s，B以及C如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3中所述的化合物，其中G2是任选被取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吡咯基或者苯并咪唑基。
5.根据权利要求4中所述的化合物，其中G2是一个苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吡咯基或者苯并咪唑基，其中所述的基团被下述的基团进行了取代：羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基或者甲酰基氨基基团。
6.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式(IV)，(V)，(VI)或者(VII)所表示的：
Figure FPA00001426547000051
或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物，
其中
Figure FPA00001426547000052
代表一个单键或者一个双键；
G1，G2，R1，R2，R8，n，p，q，r，s，B以及C如权利要求1中所定义；
M是0，1，2或者是3；
G4是NR8，S或者是O；
R3选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
7.根据权利要求6中所述的化合物，其中G2选自下述的基团中：
其中R3，R8以及m具有在权利要求6中所列出的含义。
8.根据权利要求7中所述的化合物，其中m是1并且R3选自由下述基团所组成的组中：羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
9.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式(X)，(XI)，(XII)或者(XIII)所表示的：
Figure FPA00001426547000062
Figure FPA00001426547000071
或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物，
其中代表着一个单键或者双键；
G1，G2，R1，R2，R8，n，p，q，r，s，B以及C如权利要求1中所定义；m是0，1，2或者3；
R3选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；
G4是NR8，S或者是O；并且
O是1，2，3，4，5，6，7或者是8。
10.根据权利要求9中所述的化合物，其中G2选自下述的基团中：
其中R3，R8以及m具有在权利要求9中所列出的含义。
11.根据权利要求10中所述的化合物，其中m是1并且R3选自由下述基团所组成的组中：羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
12.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式(XIV)，(XV)，(XVI)或者(XVII)所表示的：
Figure FPA00001426547000082
Figure FPA00001426547000091
其中G1，G2，n，p，B，C，R1，R2，以及R8如权利要求1中所定义；
m是0，1，2或者是3；并且
R3选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
13.根据权利要求12中所述的化合物，其中G2选自下述的基团中：
Figure FPA00001426547000092
其中R3，R8以及m具有在权利要求6中所列出的含义。
14.根据权利要求13中所述的化合物，其中m是1并且R3选自由下述基团所组成的组中：羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
15.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式XVIII或者XIX所表示的：
Figure FPA00001426547000101
其中G2，n，p，B，C，R1，R2，以及R8如权利要求1中所定义；
m是0，1，2或者是3；并且
R3选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
16.根据权利要求15中所述的化合物，其中G2选自下述的基团中：
Figure FPA00001426547000111
其中R3，R8以及m具有在权利要求6中所列出的含义。
17.根据权利要求16中所述的化合物，其中m是1并且R3选自由下述基团所组成的组中：羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
18.根据权利要求1，3，6，9，12或者15中所述的化合物，其中B选自：
Figure FPA00001426547000121
其中d以及e各自独立的为0，1，2，3，4，5，6，7或者8；并且R100选自由下述基团所组成的组中：氢，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，以及C3-C8环烷基。
19.根据权利要求15中所述的化合物，其中C是-C(O)N(H)OH。
20.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式XX或者XXI所表示的：
其中n，m，p，Y2，W，Z，G1，G2，G4，R1，R2，R3，R8，R32，R33以及R34如权利要求1中所定义；
G4是NR8，S或者是O；
m是0，1，2或者是3；
R3选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；
M1是空键，O，S，NR8，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，异芳基，杂环，SO，SO2或者C＝O；M2是空键，C1-C6烷基，O，NR8，杂环，芳基，异芳基，或者C＝O；M3是空键，O，NR8，S，SO，SO2，CO，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，异芳基，或者是杂环；M4是空键，O，NR8，异芳基，杂环或者芳基；并且M5是空键，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，异芳基，杂环或者芳基。
21.根据权利要求20中所述的化合物，其中G2选自下述的基团中：
Figure FPA00001426547000141
其中R3，R8以及m具有在权利要求6中所列出的含义。
22.根据权利要求21中所述的化合物，其中m是1并且R3选自由下述基团所组成的组中：羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
23.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式XXII或者XXIII所表示的：
Figure FPA00001426547000151
其中G1，G2，n，p，R1，R2，R3，R8如权利要求1中所定义；
t，v以及w各自独立的为0，1，2或者3；
u是0，1，2，3，4，5，6，7或者8；
G4是NR8，S或者是O；
G5是空键，C1-C8烷基或者是一个被阻断的C1-C8烷基，其中所述的烷基是利用下述基团中的一种或者多种进行阻断的：O，S，S(O)，N(R8)，或者C(O)；
G6选自CR1或者NR8；
G7选自-CR1，-NR8，S或者O；并且
R5以及R6各自独立的选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
24.根据权利要求23中所述的化合物，其中G2选自下述的基团中：
Figure FPA00001426547000161
其中R3，R8以及m具有在权利要求6中所列出的含义。
25.根据权利要求24中所述的化合物，其中m是1并且R3选自由下述基团所组成的组中：羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
26.根据权利要求1中所述的化合物，其是由结构式XXIV或者XXV所表示的：
Figure FPA00001426547000171
其中G1，G2，n，p，R1，R2以及R8如权利要求1中所定义；
w以及m各自独立的为0，1，2或者3；
u是0，1，2，3，4，5，6，7或者8；
G4是NR8，S或者是O；
G5是空键，C1-C8烷基或者是一个被阻断的C1-C8烷基，其中所述的烷基是利用下述基团中的一种或者多种进行阻断的：O，S，S(O)，N(R8)，或者C(O)；
R3以及R4各自独立的选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环；并且
R6选自空键，氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
27.根据权利要求26中所述的化合物，其中G2选自下述的基团中：
Figure FPA00001426547000181
其中R3，R8以及m具有在权利要求6中所列出的含义。
28.根据权利要求27中所述的化合物，其中m是1并且R3选自由下述基团所组成的组中：羟基，羟基甲基，氨基，酰基氨基，乙酰基氨基以及甲基氨基。
29.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物选自在表格A中所描述的化合物，或者是上述化合物的几何学异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物，药物学可接受性盐，或者前体药物：
表格A
Figure FPA00001426547000191
Figure FPA00001426547000201
Figure FPA00001426547000211
Figure FPA00001426547000221
Figure FPA00001426547000231
Figure FPA00001426547000241
Figure FPA00001426547000251
Figure FPA00001426547000261
Figure FPA00001426547000271
Figure FPA00001426547000281
Figure FPA00001426547000291
Figure FPA00001426547000301
Figure FPA00001426547000321
Figure FPA00001426547000331
Figure FPA00001426547000341
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Figure FPA00001426547000361
Figure FPA00001426547000371
Figure FPA00001426547000381
Figure FPA00001426547000391
Figure FPA00001426547000401
Figure FPA00001426547000421
Figure FPA00001426547000441
Figure FPA00001426547000451
Figure FPA00001426547000461
Figure FPA00001426547000471
Figure FPA00001426547000481
Figure FPA00001426547000491
Figure FPA00001426547000501
Figure FPA00001426547000511
Figure FPA00001426547000521
Figure FPA00001426547000531
Figure FPA00001426547000541
Figure FPA00001426547000551
Figure FPA00001426547000581
30.一种药物组合物，其中包括一种作为活性成分的权利要求1中所述的化合物以及药物学可接受性载体。
31.一种用于对需要接受治疗的宿主治疗一种磷酸肌醇3-激酶相关性疾病或者障碍的方法，所述的方法包括向所述的宿主施用一种治疗有效剂量的权利要求30中所述的药物组合物。
32.根据权利要求31中所述的方法，其中所述的磷酸肌醇3-激酶相关性疾病或者障碍是一种细胞增殖性障碍。
33.根据权利要求32中所述的方法，其中所述的细胞增殖性障碍选自由下述的障碍所组成的组中：乳突淋瘤，神经胶质瘤，卡普西肉瘤，恶性黑素瘤，非小细胞肺癌，卵巢癌，前列腺癌，扁平细胞癌，星形细胞瘤，头癌，颈癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，结肠直肠癌，甲状腺癌，胰腺癌，肾细胞癌，胃癌，肝细胞癌，白血病，淋巴瘤，霍奇金氏病以及伯基特氏病。
34.一种用以治疗由哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白介导的疾病的方法，包括向需要接受治疗的宿主权利要求30中所述的药物组合物。
35.一种用以治疗由组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的方法，包括向需要接受治疗的宿主权利要求30中所述的药物组合物。
36.一种用以同时治疗由磷酸肌醇3-激酶以及组蛋白脱乙酰基酶介导的疾病的方法，包括向需要接受治疗的宿主权利要求30中所述的药物组合物。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102970868A (zh) * 2010-04-16 2013-03-13 柯瑞斯公司 具有k-ras突变的癌症的治疗
CN104292242A (zh) * 2014-09-18 2015-01-21 广州必贝特医药技术有限公司 噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用
CN104725301A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法
CN105037345A (zh) * 2015-06-09 2015-11-11 天津渤海职业技术学院 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
WO2016169417A1 (zh) * 2015-04-21 2016-10-27 成都金瑞长青生物科技有限公司 嘌呤基-n-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN107163061A (zh) * 2017-04-14 2017-09-15 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
CN108623491A (zh) * 2017-03-24 2018-10-09 联化科技股份有限公司 一种卤代苯甲酰胺化合物的制备方法
CN113164466A (zh) * 2018-09-11 2021-07-23 柯瑞斯公司 使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗
WO2022152229A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 深圳微芯生物科技股份有限公司 一类吗啉衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG172908A1 (en) 2009-01-08 2011-08-29 Curis Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
CN102625708A (zh) * 2009-09-09 2012-08-01 阿维拉制药公司 Pi3激酶抑制剂及其用途
WO2012031563A1 (zh) * 2010-09-10 2012-03-15 杭州本生药业有限公司 杂环氨基小檗胺衍生物、其制备方法和应用
US8614223B2 (en) 2010-11-16 2013-12-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
JP5927201B2 (ja) 2010-12-16 2016-06-01 カルチャン リミテッド Ａｓｋ１阻害ピロロピリミジン誘導体
US9708299B2 (en) 2011-01-03 2017-07-18 Genentech, Inc. Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
WO2012103524A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of mtor kinasa as anti- viral agents
WO2012118978A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for treating oncovirus positive cancers
CA2830822C (en) 2011-04-01 2018-10-02 Curis, Inc. A thienopyrimidine phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
US20130102595A1 (en) * 2011-04-15 2013-04-25 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP3048106B1 (en) * 2011-11-23 2019-11-06 Cancer Research Technology Limited Thienopyrimidine as inhibitors of atypical protein kinase c
CA2914132A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
CA2914415A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
US9403779B2 (en) 2013-10-08 2016-08-02 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and either Her2 inhibitors or PI3K inhibitors
EP3055299B1 (en) 2013-10-10 2021-01-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP3060217B1 (en) 2013-10-24 2022-06-08 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
ES2806258T3 (es) 2013-12-03 2021-02-17 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y fármacos inmunomoduladores
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
EA201790142A1 (ru) 2014-07-07 2017-07-31 Эситайлон Фармасьютикалз, Инк. Лечение лейкоза ингибиторами гистондеацетилазы
PL3177612T3 (pl) 2014-08-04 2022-08-08 Nuevolution A/S Opcjonalnie skondensowane pochodne pirymidyny podstawione heterocyklilem, użyteczne w leczeniu chorób zapalnych, metabolicznych, onkologicznych i autoimmunologicznych
CN107438436A (zh) 2014-12-05 2017-12-05 摩德纳和雷焦艾米利亚大学 用于治疗淋巴瘤的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和苯达莫司汀的组合
MY188946A (en) * 2014-12-11 2022-01-14 Natco Pharma Ltd 7-(morpholinyl)-2-(n-piperazinyl methyl thieno [2, 3-c] pyridine derivatives as anticancer drugs
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
EP3380476B1 (en) * 2015-11-23 2020-09-30 Council of Scientific and Industrial Research Fused pyrimidines as isoform selective phosphoinositide-3-kinase-alpha inhibitors and process for preparation thereof
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
CA3034010A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
AU2017355385A1 (en) * 2016-11-02 2019-05-30 Curis, Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
EP4424311A2 (en) * 2016-11-18 2024-09-04 Cystic Fibrosis Foundation Pyrrolopyrimidines as cftr potentiators
WO2018102552A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Case Western Reserve University Combinations of 15-pgdh inhibitors with corcosteroids and/or tnf inhibitors and uses thereof
CN118480009A (zh) 2017-02-06 2024-08-13 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
BR112021015353A2 (pt) 2019-02-06 2021-10-05 Venthera, Inc. Inibidores de fosfoinositídeo 3-cinase tópicos
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JPWO2022209916A1 (zh) * 2021-03-29 2022-10-06
CN113754680B (zh) * 2021-09-28 2022-07-22 云白药征武科技(上海)有限公司 一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用
EP4410795A1 (en) * 2021-09-30 2024-08-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pikfyve kinase inhibitor

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US6777217B1 (en) * 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
WO2000022551A1 (en) * 1998-10-13 2000-04-20 Chris Cheah Method and system for controlled distribution of information over a network
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
DE60144322D1 (de) 2000-04-27 2011-05-12 Astellas Pharma Inc Kondensierte heteroarylderivate
OA12789A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
CA2476586C (en) 2002-03-13 2011-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4725945B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
KR101074462B1 (ko) * 2003-01-29 2011-10-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 티에노피리미딘 화합물 및 그 용도
US8076338B2 (en) * 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US7218492B2 (en) * 2004-09-17 2007-05-15 Electronic Polymers, Inc. Devices and systems for electrostatic discharge suppression
JP4862654B2 (ja) 2004-10-08 2012-01-25 アステラス製薬株式会社 芳香環縮合ピリミジン誘導体
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP1855760A2 (en) 2005-02-03 2007-11-21 TopoTarget UK Limited Combination therapies using hdac inhibitors
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
US7731753B2 (en) * 2005-09-01 2010-06-08 Spinal Kinetics, Inc. Prosthetic intervertebral discs
WO2007050436A2 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Biomet 3I, Inc. Methods for manufacturing dental implant components
JP2007151829A (ja) * 2005-12-05 2007-06-21 Bridgestone Sports Co Ltd ゴルフクラブヘッド
AU2007206941B2 (en) 2006-01-19 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclylalkyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2402213T3 (es) 2006-01-19 2013-04-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
JP5302186B2 (ja) 2006-04-26 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピリミジン誘導体
AR060632A1 (es) * 2006-04-26 2008-07-02 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso
AR060631A1 (es) 2006-04-26 2008-07-02 Piramed Ltd Derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilnositol 3-quinasa (pi3k)
AU2007243457B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
WO2007131364A1 (en) 2006-05-16 2007-11-22 Mcgill University Hybrid molecules having mixed vitamin d receptor agonism and histone deacetylase inhibitory properties
WO2008033743A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Substituted 2-indolinone as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
SG174774A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2061469B8 (en) * 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033744A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Dna methyl transferase inhibitors containing a zinc binding moiety
US7547781B2 (en) * 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033746A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
CN101573333B (zh) 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
CN101675053B (zh) * 2006-12-07 2014-03-12 健泰科生物技术公司 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法
JP5284977B2 (ja) * 2006-12-07 2013-09-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法
KR20090110913A (ko) 2007-02-15 2009-10-23 노파르티스 아게 Ｌｂｈ589와 암을 치료하기 위한 다른 치료제와의 조합물
WO2008115263A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036057A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Antiproliferative agents containing a zinc binding moiety
TW200922564A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036020A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Mek inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
MX338504B (es) 2007-09-12 2016-04-20 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso.
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
CA2702838A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
ES2439705T3 (es) * 2007-10-25 2014-01-24 Genentech, Inc. Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
WO2009058895A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
WO2009086012A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Curis, Inc. Aurora inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2311842A3 (en) 2008-06-24 2011-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited PI3K/M TOR inhibitors
WO2009155659A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 The University Of Queensland Combination therapy
SG172908A1 (en) * 2009-01-08 2011-08-29 Curis Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
KR101781654B1 (ko) 2009-03-12 2017-09-25 제넨테크, 인크. 조혈 악성종양의 치료를 위한 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물
AU2010314287A1 (en) * 2009-10-12 2012-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor
EP2557923A4 (en) * 2010-04-16 2013-10-23 Curis Inc TREATMENT OF CANCER DISORDERS WITH K-RAS MUTATIONS
CA2830822C (en) 2011-04-01 2018-10-02 Curis, Inc. A thienopyrimidine phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
US20130102595A1 (en) 2011-04-15 2013-04-25 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102970868A (zh) * 2010-04-16 2013-03-13 柯瑞斯公司 具有k-ras突变的癌症的治疗
CN104725301A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法
CN104292242A (zh) * 2014-09-18 2015-01-21 广州必贝特医药技术有限公司 噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用
AU2016250972B2 (en) * 2015-04-21 2019-01-17 Chengdu Zenitar Biomedical Technology Co., Ltd. Purinyl-n-hydroxyl pyrimidine formamide derivative, preparation methods and uses thereof
EA033106B1 (ru) * 2015-04-21 2019-08-30 Гуйчжоу Бэйлинг Груп Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное пуринил-n-гидроксипиримидинформамида, способы его получения и его применения
CN107849045B (zh) * 2015-04-21 2019-12-24 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 嘌呤基-n-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN107849045A (zh) * 2015-04-21 2018-03-27 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 嘌呤基‑n‑羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2016169417A1 (zh) * 2015-04-21 2016-10-27 成都金瑞长青生物科技有限公司 嘌呤基-n-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
US10227347B2 (en) 2015-04-21 2019-03-12 Guizhou Bailing Group Pharmaceutical Co., Ltd. Purinyl-N-hydroxyl pyrimidine formamide derivative, preparation methods and uses thereof
CN105037345A (zh) * 2015-06-09 2015-11-11 天津渤海职业技术学院 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN105037345B (zh) * 2015-06-09 2019-01-25 天津渤海职业技术学院 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN108623491A (zh) * 2017-03-24 2018-10-09 联化科技股份有限公司 一种卤代苯甲酰胺化合物的制备方法
CN107163061A (zh) * 2017-04-14 2017-09-15 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
CN113164466A (zh) * 2018-09-11 2021-07-23 柯瑞斯公司 使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗
WO2022152229A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 深圳微芯生物科技股份有限公司 一类吗啉衍生物及其制备方法和应用
CN115135659A (zh) * 2021-01-15 2022-09-30 深圳微芯生物科技股份有限公司 一类吗啉衍生物及其制备方法和应用
CN115135659B (zh) * 2021-01-15 2024-03-12 深圳微芯生物科技股份有限公司 一类吗啉衍生物及其制备方法和应用

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