CN103083313A - 一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用 - Google Patents

一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103083313A
CN103083313A CN2013100172889A CN201310017288A CN103083313A CN 103083313 A CN103083313 A CN 103083313A CN 2013100172889 A CN2013100172889 A CN 2013100172889A CN 201310017288 A CN201310017288 A CN 201310017288A CN 103083313 A CN103083313 A CN 103083313A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
pyrroles
chromone
methyl
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013100172889A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103083313B (zh
Inventor
卜宪章
罗海彬
商娜娜
于艳君
杜军
李哲
蔡颖红
邵咏贤
何琳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
National Sun Yat Sen University
Original Assignee
National Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Sun Yat Sen University filed Critical National Sun Yat Sen University
Priority to CN201310017288.9A priority Critical patent/CN103083313B/zh
Publication of CN103083313A publication Critical patent/CN103083313A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103083313B publication Critical patent/CN103083313B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明涉及一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用，其具有如下结构:其中，R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、烷氧基、酰基、羧酸基、羧酸根、含氮基团、含磷基团或含硫基团；R5选自、卤素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、烷氧基、酰基、羧酸基、羧酸根、含氮基团、含磷基团、含硫基团、芳香基团、氨基酸侧链结构；R6选自氢或C1-3的烷基、酰基、含羧酸基团、含羧酸根基团、含氮基团、含磷基团或含硫基团；X选自取代或非取代环状基团。该化合物可用于制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物，尤其适合制备治疗男性性功能障碍或肺动脉高压疾病的药物。

Description

一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用。
背景技术
[0002]环核苷酸憐酸二酯酶(Cyclic nucleotide phosphodiesterases, PDEs)是一类重要的超级酶家族，通过对cAMP和cGMP的水解，有效控制细胞内的cAMP和cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。TOEs在哺乳动物组织中分布广泛，其多样性致使不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布，可选择性调节多种细胞功能，是良好的药物设计与治疗靶点。
[0003] 5型磷酸二酯酶(PDE5)作为对cGMP特异的PDE家族，最先在老鼠的血小板中被分离并确认，之后在老鼠的肺中也被发现并纯化得到。人类PDE5A主要分布在主动脉血管平滑肌细胞、心脏、胎盘、骨骼肌细胞、胰腺、血小板，大脑、肝脏、肺部也有极少量分布。男性阴茎海绵体中的Η)Ε5含量远高过其他PDE家族。
[0004] I3DEs抑制剂中开发最成功的是TOE5A抑制剂。西地那非(Sildenafil, Viagra)、伐地那非(Vardenafil, Levitra)、他达那非(Tadalafil, Cialis)为治疗勃起功能障碍药物，西地那非之后更被证明具有临床治疗肺动脉高血压的功效。此外，人们还发现TOE5抑制剂可用于提高记忆能力、抗肿瘤、治疗心脏疾病。尽管如此，现有的PDE5A抑制剂具有不可忽视的副作用:如头痛、视力模糊、脸红、鼻粘膜充血、消化功能紊乱、肌肉疼痛等。另一方面，现有药物也可能对严重肝肾功能不全者造成较严重的不良反应。开发新一代疗效强、副作用弱的TOE5选择性抑制剂具有重要意义。目前，取代吡咯色原酮类化合物多用于制备降血脂药物，对于作为TOE5抑制剂尚无研究。
发明内容
[0005] 本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中取代吡咯色原酮类化合物的应用不足，一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用。
[0006] 一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用，所述的取代吡咯色原酮类化合物具有式I所示的结构，
Figure CN103083313AD00061
其中，RpRyR3和R4选自氢、卤素、CV3烷基、CV3取代烷基、烷氧基、酰基、羧酸基、羧酸根、含氮基团、含磷基团或含硫基团；Rg选自、齒素、Cu烧基、Cp3取代烧基、烧氧基、酸基、竣酸基、竣酸根、含氣基团、含憐基团、含硫基团、芳香基团、氨基酸侧链结构或含有保护基的氨基酸侧链结构；
R6选自氢或CV3的烷基、酰基、含羧酸基团、含羧酸根基团、含氮基团、含磷基团或含硫基团；
X选自取代或非取代环状基团。
[0007] 作为一种优选方案，
R1^ R2> R3和R4选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、异丙基、氰基、硝基、N，N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基，取代胍基、非取代胍基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺酰基或非取代磺酸基；
R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、取代胍基、非取代胍基、异丙基、氰基、硝基、N，N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代磷酸基、非 取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺酰基、非取代磺酰基、取代芳香甲基、非取代芳香甲基，取代芳香基团、非取代芳香基团、氨基酸侧链结构或含有保护基的氨基酸侧链结构，所述的保护基为叔丁基或叔丁氧羰基;
R6选自氢或CV3的烃基；
X选自取代或非取代环状基团。
[0008] 作为一种优选方案，所述的X选自取代稠环芳基、非取代稠环芳基、取代苯基、非取代苯基、取代含氧杂环基、非取代含氧杂环基、取代含硫杂环基、非取代含硫杂环基、取代含氮杂环基或非取代含氮杂环基。
[0009] 作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物具有式2、3、4或5所示的化合物，
Figure CN103083313AD00071
R7为氢或&是以单取代或多取代形式选自下列任一一种或多种基团:氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、异丙基、氰基、硝基、N，N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代胍基、非取代胍基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基或磺酰基；作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物中的R1和R4为氢；η为O，m为I。
[0010] 作为一种 优选方案，上述的取代是指，被取代结构相应位置的氢原子，被一种或多种其它基团置换，此处所述其它基团指氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、取代胍基、非取代胍基、异丙基、氰基、硝基、N，N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺酰基、非取代磺酰基、取代芳香甲基、非取代芳香甲基，取代芳香基团、非取代芳香基团以及含氨基酸侧链结构的化学结构。
[0011] 作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物中的R6选自氢或甲基；
R5选自如下基团:
-CH2COOiBu, - CH2COOH, — CH2CH2COOiBu, — CH2CH2COOH,
—CH2C6H4 Co-OH)，一 CH2C6H4 C^-OiBu)，一 CH2 (CH2) 3NHC00iBu,
-CH2(CH2)3NH2, - CH2C6H4 Co-OCH3)或一 CH2CH (CH3)2。
[0012] 作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物中的 R1和R4为氢；
R2选自氢或甲氧基；
R3选自氢、甲氧基、甲基、氨基、丙级酰胺基或溴；
R5 为一CH2COOiBu, — CH2COOH, — CH2CH2COOiBu, — CH2CH2COOH,
—CH2C6H4 Co-OH)，一 CH2C6H4 C^-OiBu)，一 CH2 (CH2) 3NHC00iBu,
—CH2(CH2)3NH2, — CH2C6H4 Co-OCH3)或一CH2CH (CH3)2 ；
&选自氢或甲基；
X选自2-咲喃基、2- BJI吩基、2-奈环基、苯基、4-氣-苯基、4-漠-苯基或4-甲氧基-苯基。
[0013] 作为一种优选方案，所述的取代吡咯色原酮类化合物选自下面任意一种化合 物:
Pl:2-(7-甲基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2，9-二氢色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁酯；
P2:3-(7-甲氧基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸叔丁酯；
P3:3-(7-甲基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2，9-二氢色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)丙Ife叔丁酷；
P4:3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P5:3-(4-(叔丁氧基)苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；P6:3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1_(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]吡咯-9(2H)_ 酮；
P7:3-(1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2，9-二氢色原酮[2，3_c]_吡咯-3-基)丙酸叔丁
酷；
P8:3-(1-(呋喃-2-基)-9-氧代-7-溴-2，9-二氢色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)丙酸叔丁酯；P9:3-(7-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2，9-二氢色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)丙Ife叔丁酷；
PlO:3-(7-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸；
Pll:3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P12:3-(7-甲基-4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；P13:3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸叔丁酯；
P14:3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2，9-二氢色原酮[2，3_c]并吡咯_3_基)丙酸；P15:3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1-(4-氟苯基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P16:1-(7-甲基-4-氟苯基)-3-(4-羟基苄基)色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；P17:3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-7-溴-2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙Ife叔丁酷；
P18:3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-7-溴-2，9-二氢色原酮[2，3_c]并吡咯_3_基)丙酸；
P19:3-(4-(叔丁氧基)苄基)-1-(噻吩-2-基)-7-溴色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P20:3-(4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)-7-溴色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；P21:3-(7-甲基-1-(4-氟苯基)-9-氧代-2，9-二氢色原酮[2，3_c]并吡咯_3_基)丙Ife叔丁酷；
P22:3_ (7-甲基-1- (4-氟苯基)-9-氧代-2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸；
P23:3_ (4-(叔丁氧基)苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； P24:3_ (4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；
P25:3-(4-(叔丁氧基)苄基)-1-(4-甲氧基苯基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P26:3-(4-羟基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；
P27:3-(4-羟基苄基)-1-(萘环-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；
P28:2-(7-甲氧基-9-氧代-1-(噻吩-2-基)_2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁酯；
P29:3_苄基-1- (4-溴苯基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；
P30:2-(9-氧代-1-苯基-2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)乙酸叔丁酯； P31:2_ (1-(4-氟苯基)-9-氧代-2，9-二氢色原酮[2，3_c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁
酯；
P32:2_ (7-甲基-1- (4-氟苯基)-9-氧-2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁酯；
P33:3_ (N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；P34:3-苄基-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；
P35:2-甲基-3-苄基-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；
P36:3_ (4-(叔丁氧基)苄基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；
P37:3_ (4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；
P38:2-甲基-3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；
P39:2-甲基-3-(4-甲氧基苄基)_ 1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；
P40:3_异丁基-6-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-1_苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P41:1-(呋喃-2-基)-3-异丁基-7-甲基色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；
P42:6-甲氧基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P43:7-甲基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3_c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P44:7-甲氧基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮；
P45:3-(4-羟基苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；
P46:3-(7-甲基-4-羟基 苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮；P47:N- (3-(羟基苄基)-9-氧代-1-苯基-2，9- 二氢色原酮[2，3-c]并吡咯-7-基)正丁酰胺；
P48:7_氨基-3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮。
[0014] 本发明所述的化合物通过如下方法制备得到:
S1.以β-二羰基类化合物a为原料与Fmoc保护的具有α —氨基结构的有机羧酸b，此处除α —氨基与羧基外，当b具有其它活性基团如氨基、羟基、酚羟基、羧基等时，应事先采取适当的保护基进行保护。a与b溶于有机溶剂中，加入缩合剂常温反应2_12h，加入碱催化升温50-10(TC加热反应3_12h生成色原酮并吡咯环化合物C。如下列反应式所示:
Figure CN103083313AD00101
[0015] S2.当所选用具有α —氨基结构的有机羧酸b具有事先用于保护活性基团的保护基时，可采用适当方法去除。以含有叔丁基、叔丁氧羰基作为合理保护基时为例，可以含三氟乙酸(TFA)的试剂将其去除。如下列反应式所示:
Figure CN103083313AD00102
[0016] S3.当目标分子吡咯环上氮有取代基时，采用合适的方法进行取代。以甲基取代为例，可采用硫酸二甲酯或碘甲烷为甲基化试剂完成，如下列反应式所示:
Figure CN103083313AD00111
[0017] 上述步骤中，所述取代基X，R1, R2, R3, R4, R5如上