CN103083313A - 一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用 - Google Patents

一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用,其具有如下结构:其中,R1、R2、R3和R4选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、烷氧基、酰基、羧酸基、羧酸根、含氮基团、含磷基团或含硫基团;R5选自、卤素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、烷氧基、酰基、羧酸基、羧酸根、含氮基团、含磷基团、含硫基团、芳香基团、氨基酸侧链结构;R6选自氢或C1-3的烷基、酰基、含羧酸基团、含羧酸根基团、含氮基团、含磷基团或含硫基团;X选自取代或非取代环状基团。该化合物可用于制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物,尤其适合制备治疗男性性功能障碍或肺动脉高压疾病的药物。

Description

一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域,具体地,涉及一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用。
背景技术
[0002]环核苷酸憐酸二酯酶(Cyclic nucleotide phosphodiesterases, PDEs)是一类重要的超级酶家族,通过对cAMP和cGMP的水解,有效控制细胞内的cAMP和cGMP浓度,从而调节体内第二信使所传导的生化作用。TOEs在哺乳动物组织中分布广泛,其多样性致使不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布,可选择性调节多种细胞功能,是良好的药物设计与治疗靶点。
[0003] 5型磷酸二酯酶(PDE5)作为对cGMP特异的PDE家族,最先在老鼠的血小板中被分离并确认,之后在老鼠的肺中也被发现并纯化得到。人类PDE5A主要分布在主动脉血管平滑肌细胞、心脏、胎盘、骨骼肌细胞、胰腺、血小板,大脑、肝脏、肺部也有极少量分布。男性阴茎海绵体中的Η)Ε5含量远高过其他PDE家族。
[0004] I3DEs抑制剂中开发最成功的是TOE5A抑制剂。西地那非(Sildenafil, Viagra)、伐地那非(Vardenafil, Levitra)、他达那非(Tadalafil, Cialis)为治疗勃起功能障碍药物,西地那非之后更被证明具有临床治疗肺动脉高血压的功效。此外,人们还发现TOE5抑制剂可用于提高记忆能力、抗肿瘤、治疗心脏疾病。尽管如此,现有的PDE5A抑制剂具有不可忽视的副作用:如头痛、视力模糊、脸红、鼻粘膜充血、消化功能紊乱、肌肉疼痛等。另一方面,现有药物也可能对严重肝肾功能不全者造成较严重的不良反应。开发新一代疗效强、副作用弱的TOE5选择性抑制剂具有重要意义。目前,取代吡咯色原酮类化合物多用于制备降血脂药物,对于作为TOE5抑制剂尚无研究。
发明内容
[0005] 本发明所要解决的技术问题是,为了克服现有技术中取代吡咯色原酮类化合物的应用不足,一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用。
[0006] 一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用,所述的取代吡咯色原酮类化合物具有式I所示的结构,
Figure CN103083313AD00061
其中,RpRyR3和R4选自氢、卤素、CV3烷基、CV3取代烷基、烷氧基、酰基、羧酸基、羧酸根、含氮基团、含磷基团或含硫基团;Rg选自、齒素、Cu烧基、Cp3取代烧基、烧氧基、酸基、竣酸基、竣酸根、含氣基团、含憐基团、含硫基团、芳香基团、氨基酸侧链结构或含有保护基的氨基酸侧链结构;
R6选自氢或CV3的烷基、酰基、含羧酸基团、含羧酸根基团、含氮基团、含磷基团或含硫基团;
X选自取代或非取代环状基团。
[0007] 作为一种优选方案,
R1^ R2> R3和R4选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、异丙基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基,取代胍基、非取代胍基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺酰基或非取代磺酸基;
R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、取代胍基、非取代胍基、异丙基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代磷酸基、非 取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺酰基、非取代磺酰基、取代芳香甲基、非取代芳香甲基,取代芳香基团、非取代芳香基团、氨基酸侧链结构或含有保护基的氨基酸侧链结构,所述的保护基为叔丁基或叔丁氧羰基;
R6选自氢或CV3的烃基;
X选自取代或非取代环状基团。
[0008] 作为一种优选方案,所述的X选自取代稠环芳基、非取代稠环芳基、取代苯基、非取代苯基、取代含氧杂环基、非取代含氧杂环基、取代含硫杂环基、非取代含硫杂环基、取代含氮杂环基或非取代含氮杂环基。
[0009] 作为一种优选方案,所述的取代吡咯色原酮类化合物具有式2、3、4或5所示的化合物,
Figure CN103083313AD00071
R7为氢或&是以单取代或多取代形式选自下列任一一种或多种基团:氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、异丙基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代胍基、非取代胍基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基或磺酰基;作为一种优选方案,所述的取代吡咯色原酮类化合物中的R1和R4为氢;η为O,m为I。
[0010] 作为一种 优选方案,上述的取代是指,被取代结构相应位置的氢原子,被一种或多种其它基团置换,此处所述其它基团指氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、取代胍基、非取代胍基、异丙基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷酰基、非取代磷酰基、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺酰基、非取代磺酰基、取代芳香甲基、非取代芳香甲基,取代芳香基团、非取代芳香基团以及含氨基酸侧链结构的化学结构。
[0011] 作为一种优选方案,所述的取代吡咯色原酮类化合物中的R6选自氢或甲基;
R5选自如下基团:
-CH2COOiBu, - CH2COOH, — CH2CH2COOiBu, — CH2CH2COOH,
—CH2C6H4 Co-OH),一 CH2C6H4 C^-OiBu),一 CH2 (CH2) 3NHC00iBu,
-CH2(CH2)3NH2, - CH2C6H4 Co-OCH3)或一 CH2CH (CH3)2。
[0012] 作为一种优选方案,所述的取代吡咯色原酮类化合物中的 R1和R4为氢;
R2选自氢或甲氧基;
R3选自氢、甲氧基、甲基、氨基、丙级酰胺基或溴;
R5 为一CH2COOiBu, — CH2COOH, — CH2CH2COOiBu, — CH2CH2COOH,
—CH2C6H4 Co-OH),一 CH2C6H4 C^-OiBu),一 CH2 (CH2) 3NHC00iBu,
—CH2(CH2)3NH2, — CH2C6H4 Co-OCH3)或一CH2CH (CH3)2 ;
&选自氢或甲基;
X选自2-咲喃基、2- BJI吩基、2-奈环基、苯基、4-氣-苯基、4-漠-苯基或4-甲氧基-苯基。
[0013] 作为一种优选方案,所述的取代吡咯色原酮类化合物选自下面任意一种化合 物:
Pl:2-(7-甲基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2,9-二氢色原酮[2,3-c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁酯;
P2:3-(7-甲氧基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-3-基)丙酸叔丁酯;
P3:3-(7-甲基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2,9-二氢色原酮[2,3-c]并吡咯_3_基)丙Ife叔丁酷;
P4:3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P5:3-(4-(叔丁氧基)苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;P6:3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1_(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]吡咯-9(2H)_ 酮;
P7:3-(1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2,9-二氢色原酮[2,3_c]_吡咯-3-基)丙酸叔丁
酷;
P8:3-(1-(呋喃-2-基)-9-氧代-7-溴-2,9-二氢色原酮[2,3-c]并吡咯_3_基)丙酸叔丁酯;P9:3-(7-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2,9-二氢色原酮[2,3-c]并吡咯_3_基)丙Ife叔丁酷;
PlO:3-(7-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-3-基)丙酸;
Pll:3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P12:3-(7-甲基-4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;P13:3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-3-基)丙酸叔丁酯;
P14:3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2,9-二氢色原酮[2,3_c]并吡咯_3_基)丙酸;P15:3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)苄基)-1-(4-氟苯基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P16:1-(7-甲基-4-氟苯基)-3-(4-羟基苄基)色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;P17:3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-7-溴-2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-3-基)丙Ife叔丁酷;
P18:3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-7-溴-2,9-二氢色原酮[2,3_c]并吡咯_3_基)丙酸;
P19:3-(4-(叔丁氧基)苄基)-1-(噻吩-2-基)-7-溴色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P20:3-(4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)-7-溴色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;P21:3-(7-甲基-1-(4-氟苯基)-9-氧代-2,9-二氢色原酮[2,3_c]并吡咯_3_基)丙Ife叔丁酷;
P22:3_ (7-甲基-1- (4-氟苯基)-9-氧代-2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-3-基)丙酸;
P23:3_ (4-(叔丁氧基)苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮; P24:3_ (4-羟基苄基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮;
P25:3-(4-(叔丁氧基)苄基)-1-(4-甲氧基苯基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P26:3-(4-羟基苄基)-1-(4-甲氧基苯基)色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;
P27:3-(4-羟基苄基)-1-(萘环-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;
P28:2-(7-甲氧基-9-氧代-1-(噻吩-2-基)_2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁酯;
P29:3_苄基-1- (4-溴苯基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮;
P30:2-(9-氧代-1-苯基-2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-3-基)乙酸叔丁酯; P31:2_ (1-(4-氟苯基)-9-氧代-2,9-二氢色原酮[2,3_c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁
酯;
P32:2_ (7-甲基-1- (4-氟苯基)-9-氧-2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁酯;
P33:3_ (N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮;P34:3-苄基-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮;
P35:2-甲基-3-苄基-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮;
P36:3_ (4-(叔丁氧基)苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮;
P37:3_ (4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮;
P38:2-甲基-3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;
P39:2-甲基-3-(4-甲氧基苄基)_ 1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;
P40:3_异丁基-6-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-1_苯基色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P41:1-(呋喃-2-基)-3-异丁基-7-甲基色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;
P42:6-甲氧基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P43:7-甲基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3_c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P44:7-甲氧基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮;
P45:3-(4-羟基苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯-9 (2H)-酮;
P46:3-(7-甲基-4-羟基 苄基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮;P47:N- (3-(羟基苄基)-9-氧代-1-苯基-2,9- 二氢色原酮[2,3-c]并吡咯-7-基)正丁酰胺;
P48:7_氨基-3-(4-羟基苄基)-1-苯基色原酮[2,3-c]并吡咯_9(2H)_酮。
[0014] 本发明所述的化合物通过如下方法制备得到:
S1.以β-二羰基类化合物a为原料与Fmoc保护的具有α —氨基结构的有机羧酸b,此处除α —氨基与羧基外,当b具有其它活性基团如氨基、羟基、酚羟基、羧基等时,应事先采取适当的保护基进行保护。a与b溶于有机溶剂中,加入缩合剂常温反应2_12h,加入碱催化升温50-10(TC加热反应3_12h生成色原酮并吡咯环化合物C。如下列反应式所示:
Figure CN103083313AD00101
[0015] S2.当所选用具有α —氨基结构的有机羧酸b具有事先用于保护活性基团的保护基时,可采用适当方法去除。以含有叔丁基、叔丁氧羰基作为合理保护基时为例,可以含三氟乙酸(TFA)的试剂将其去除。如下列反应式所示:
Figure CN103083313AD00102
[0016] S3.当目标分子吡咯环上氮有取代基时,采用合适的方法进行取代。以甲基取代为例,可采用硫酸二甲酯或碘甲烷为甲基化试剂完成,如下列反应式所示:
Figure CN103083313AD00111
[0017] 上述步骤中,所述取代基X,R1, R2, R3, R4, R5如上