CN107849045A - 嘌呤基‑n‑羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

嘌呤基‑n‑羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学医药领域，具体涉及嘌呤基‑N‑羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种嘌呤基‑N‑羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述嘌呤基‑N‑羟基嘧啶甲酰胺衍生物的制备方法及其用途。本发明提供的嘌呤基‑N‑羟基嘧啶甲酰胺衍生物既可以作为具有PI3K和HDAC双功能靶点的激酶抑制剂，又可以是具有单独的PI3K或者HDAC功能靶点的激酶抑制剂，为制备多靶点抑制剂提供了新的选择。

Description

嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是一类以细胞恶性增殖为标志的疾病，其发病机理复杂，常涉遗传和/或表观遗传的改变肿瘤的发生和发展依赖于多种受体或信号传导通路，这使得仅作用于某一个靶点的抗肿瘤药物面临以下问题：1)不能完全杀灭肿瘤细胞；2)易产生耐药性。目前，多种药物联合应用虽然在一定程度上解决了以上问题，但是多药联合应用容易产生药物-药物之间的相互作用，不良反应难以预测，而且药物亦不能按照单独应用时的剂量来联用。与联合用药相比，多靶点药物可避免药物-药物之间的相互作用，同时疗效也较单靶点药物明显提高。
近些年来，随着人们对恶性肿瘤研究的不断深入，越来越多的肿瘤信号通路被发现。其中，以PI3K介导的信号转导通路为靶点的肿瘤治疗方案逐渐成为研究热点。现已有很多研究证明PI3K/Akt/mTOR信号通路在肿瘤的发生发展中起重要作用，在肺癌、肝癌等均有报道。
组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDACs)与肿瘤的发生密切相关，通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色质重组(Chromatin remodeling)。此外，HDACs也可以催化非组蛋白去乙酰化，如p21、微管蛋白、HSP90(Heat shock protein 90)等。抑制HDACs可以诱导肿瘤细胞周期停滞、分化及凋亡。
PI3K蛋白激酶和组蛋白去乙酰酶(HDAC)是肿瘤细胞生存最重要的靶点，HDAC抑制剂通过表观遗传调控机制，对肿瘤细胞信使多靶点产生抑制作用。PI3K抑制剂和HDAC抑制剂有显著抗癌效果，已经得到临床验证。多个HDAC抑制剂，如vorinostat(SAHA)、panobinostat(LBH589)和西达本胺，已经获批上市。
Qian CG等基于PI3K激酶抑制剂GDC-0941的结构特点，采取了药效团拼接法，将PI3K激酶抑制剂和HDACIs抑制剂的药效团拼接到了一个分子中。经过大量的体内体外筛选工作，最终发现最优化合物CUDC-907，它能够强效地抑制I型PI3Ks和I、II型HDAC酶，同时对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC6、HDAC10、HDAC11、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ的抑制活性分别为1.7、5.0、1.8、191、27、2.8、5.4、19、54、39、311nM[1]。后续药理实验表明，CUDC-907通过了HDAC抑制的方式下调了多条信号通路，抑制了肿瘤细胞生长。由于它良好的后续表现，2015年4月6日，Curis宣布FDA授予了CUDC-907用于弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格，这一进展也促进和鼓励了HDAC-激酶类多靶点抑制剂的研究开发。
但目前没有关于具有嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物化学结构的双功能激酶抑制剂的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种具有PI3K和HDAC双功能靶点的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物。
上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，X为O或N-R’；R’为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4羟基取代的烷基；
R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、
R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；
R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或
R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；
R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；
R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、
R17为-NH2、-OH或卤素。
作为本发明优选的方案，X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、 -OH或卤素。
优选的，R1为卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～ C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R1为卤素、 X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
更进一步优选的，R1为-Cl、 X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、 R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C3～C8环烷基；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 或；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
更进一步优选的，R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或环戊烷基；X为O或N-R’； R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、或；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、或；R17为-NH2、-OH或卤素。
更进一步优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、或；n＝1或2；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、或；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、 卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、或；n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、 -OH或卤素。
优选的，R16为C1～C4烷基、；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～ C6烯基、、叔丁氧羰基或；R17为-NH2、-OH或卤素；
进一步优选的，X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或R16为C1～C4烷基、；R17为-NH2、
最优的，X为O或N-R’；R’为-H或羟基乙基；R1为-Cl、 或；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或环戊烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-OH、-CF3、-Cl、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1或2；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；R16为C1～C4烷基、；R17为-NH2、
上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，当X为O时，其结构如式Ⅱ所示：
其中，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、
R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；
R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或
R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、或；n＝1～4；
R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；
R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、
R17为-NH2、-OH或卤素。
作为优选的方案，R1为卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 或；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、 C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R1为-Cl、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C3～C8环烷基；R1 为卤素、 ；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R1为卤素、 ；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
更进一步优选的，R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或环戊烷基；R1为卤素、 ；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6 烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
更进一步优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1或2；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、或；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R16为C1～C4烷基、；R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R1为卤素、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；R16为C1～C4烷基、；R17为-NH2、
最优的，R1为-Cl、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或环戊烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-OH、-CF3、-Cl、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1或2；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或R16为C1～C4烷基、；R17为-NH2、
上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，当X为O，R2为甲基时，其结构如式Ⅲ所示：
其中，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、
R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；
R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或
R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、或；n＝1～4；
R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；
R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、
R17为-NH2、-OH或卤素。
作为优选的方案，R1为卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 或；R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R1为卤素、 ；R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R1为-Cl、 ；R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C3～C8环烷基；R1为卤素、 ；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R3为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R1为卤素、 ；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、 C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
更进一步优选的，R3为-H或C1～C4烷基；R1为卤素、 或；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、 、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R1为卤素、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
更进一步优选的，R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或；R1为卤素、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、或；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、或；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R1为卤素、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1或2；R1为卤素、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R1为卤素、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；R1为卤素、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、或；n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
优选的，R16为C1～C4烷基、；R1为卤素、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 ；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；R17为-NH2、-OH或卤素。
进一步优选的，R1为卤素、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、或；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；R16为C1～C4烷基、；R17为-NH2、或
最优的，R1为-Cl、 ；R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-OH、-CF3、-Cl、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1或2；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基或；R16为C1～C4烷基、；R17为-NH2、
上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其结构式为：
本发明还提供了上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物的制备方法，合成路线如下：
上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物制备方法的操作步骤包括：
1)原料1与甲酸乙酯在碱性条件下反应2小时后，再加入硫酸二甲酯在50℃反应3～8小时，制备得到中间体2；所述的碱为甲醇钠或乙醇钠；反应的溶剂为乙醇、苯、甲苯或四氢呋喃中的任意一种；所述原料1与甲酸乙酯的反应温度为0～20℃并且；
2)中间体2与尿素在浓盐酸存件下，在乙醇中回流反应得到中间体3；所述尿素的用量为中间体2的0.9～1.2当量；所述的浓盐酸为催化量；反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈等；反应温度为60～80℃；反应时间为5～8h；
3)中间体3与液溴在冰乙酸条件回流脱氢；所述液溴的用量为中间体3的1.1～1.5个当量；反应的溶剂为高沸点酸性溶剂，优选为冰乙酸；反应温度为80～120℃；
4)中间体4与碱在三氯氧磷中回流反应，得到中间体5；所述的碱为三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、DIEA中的任意一种；所述碱的用量为中间体4的1.5～2个当量；反应温度为60～100℃；反应时间为2～6h；
5)原料6在碱性条件下与R2I发生取代反应，得到中间体7；反应所用的溶剂为丙酮、乙腈或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)其中的一种；R2I的用量为原料6的2～3个当量；所述碱为碳酸铯、碳酸钾、NaOH或KOH中的任意一种；所述碱的用量为原料6的1.5～2个当量；反应温度为25～80℃；反应时间为0.5～2h；
6)中间体7与在反应得到中间体8；所述反应的溶剂为碳数6以下的有机醇溶剂，如甲醇、乙醇；的用量为中间体7的1.5～2个当量；
7)中间体8与正丁基锂在THF(四氢呋喃)反应2～3h后，再加入DMF反应1～3h，得到中间体9；所述正丁基锂的用量为中间体8的1.6个当量；中间体8与正丁基锂反应的温度为-78～-40℃；DMF的用量为中间体8的2个当量；
8)中间体9与还原剂反应得到中间体10；所述反应的溶剂为THF、乙醇或甲醇中的任意一种；所述的还原剂为LiAlH4或NaBH4，其用量为中间体9的2～3个当量；所述反应的温度为0～25℃；
9)中间体10与甲烷磺酰氯在碱性条件下反应，得到中间体11；所述反应的溶剂为THF或者CH2Cl2(二氯甲烷)；所用碱为三乙胺或者DIEA，其用量为中间体10的2～3个当量；甲烷磺酰氯的用量为中间体10的1.5～2个当量；所述反应的温度为0～25℃；
10)中间体11与R3-NH2反应得到中间体12；所述反应的溶剂为甲醇或者乙醇；R3-NH2的当量为中间体11的1.5～2个当量；所述反应的温度为0～25℃；反应的时间为1～5h；
11)中间体12与中间体5在碱性条件下反应得到中间体13；所述反应的溶剂为乙腈、乙醇或二氯甲烷中的至少一种；中间体5的用量为中间体12的1.1～1.2个当量；
12)中间体13与R1-B(OH)2在Pd催化下发生偶联反应，得到中间体14；所述反应的溶剂为甲苯、乙醇和水按照7:3:2的体积比混合的混合溶液；反应中需要加入无机碱，其用量为中间体13的1.5～2个当量；所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、NaOH或KOH中的任意一种；所述的Pd催化剂为三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或醋酸钯中的任意一种，其用量为催化当量；所述反应的温度为80～100℃；反应的时间为5～8h；
13)中间体14与羟胺反应得到式Ⅰ化合物；所述反应的溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶液；所述羟胺的浓度为4N；反应的温度为室温；反应的时间为1～8h。
其中，X为O或N-R’；R’为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4羟基取代的烷基；R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 ；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、；n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、、叔丁氧羰基、、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、；R17为-NH2、 -OH或卤素。
本发明上述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物包括其互变异构体、立体异构体及其所有比例的混合物，还包括其同位素取代的化合物。
本发明还提供了上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物药学上可接受的盐。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等。有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
本发明所用的术语“药学上可接受的”是指在在合理的医学判断范围，能适于用来与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，其在对受者给药时能直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
本发明还提供了上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物药学上可接受的水合物。术语“水合物”表示进一步通过非共价分子间作用力结合化学计量或非化学计量的水的化合物。
本发明还提供了上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物药学上可接受的多晶型物。术语“多晶型物”表示化合物或其复合物的固体结晶形式，其可以通过物理方法，例如X.射线粉末衍射图或红外光谱进行表征。
本发明还提供了上述嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物药学上可接受的药物组合物，这种药物组合物是由式I～III所示的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。所述的辅助性成分如环糊精、精氨酸或葡甲胺。所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(C1-4烷基)-α-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(C1-4烷基)-γ-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-α-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-C1-4烷基)-γ-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-α-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-β-环糊精、(羧基-C1-4烷基)-γ-环糊精、α-环糊精的糖类醚、β-环糊精的糖类醚、γ-环糊精的糖类醚、α-环糊精的磺丁基醚、β-环糊精的磺丁基醚和γ-环糊精的磺丁基醚。所述的辅助性成分还包含医学上可接受的载体、佐剂或媒剂。可用于药学上可接受的药物组合物还离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵凝脂；缓冲物质包括磷酸盐、甘氨酸、精氨酸、山梨酸等。
上述药物组合物可以为液体形式或固体形式。其中，所述的液体形式可以为水溶液形式。所述的固体形式可以为粉末、颗粒、片剂或冻干粉形式。该药物组合物还含有注射用水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、注射/输注用盐水、注射/输注用葡萄糖、格林氏溶液或含有乳酸盐的格林氏溶液。
式I～III所示的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其盐、水合物或药物组合物在制备PI3K抑制剂中的用途。
式I～III所示的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其盐、水合物或药物组合物在制备HDAC抑制剂中的用途。
式I～III所示的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其盐、水合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供了上述式I～III所示的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。所述的口服或静脉注射制剂至少包含一种式I～III所示的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和/或佐剂。
本发明提供的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物既可以作为具有PI3K和HDAC双功能靶点的激酶抑制剂，又可以是具有单独的PI3K或者HDAC功能靶点的激酶抑制剂，为制备抗肿瘤药物提供了新的选择。
具体实施方式
实施例1  2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体5)的合成。
在室温下向苯(300mL)以及乙醇(27克)的混合液中添加钠(13.8g)。在0℃下，缓慢的向上述混合液中添加由甲酸乙酯(45g，0.61mol)以及3-乙氧基丙酸乙酯(44g，0.3mol)组成的混合液。对上述得到的反应混合液进行2小时的搅拌并且在此之后向其中添加硫酸二甲酯(76g，0.61mol)并且在50℃下进行3小时的搅拌。对所述的混合液进行过滤，并且利用水对所述的滤液进行洗涤。对所述的有机层进行分离萃取，萃取，通过无水硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发，从而获得一种残余物，在真空条件下对所述的残余物进行蒸馏，从而提供了中间体2，所述化合物无需进行进一步纯化即可直接使用在接下来的步骤中。
在回流状态下，对中间体2(21.4g，0.11mol)、尿素(5.7g，0.095mol)以及浓盐酸(36％～38％，5mL)的乙醇(300mL)混合液进行加热过夜。经过蒸发后，从乙醇中对所述的残余物进行重结晶，从而获得一种无色棱柱形式的中间体3(7.8g，65％)。
在回流状态下对中间体3(2.5g，14.7mmol)以及溴(2.4g，15mmol)的乙酸溶液(55mL)进行1.5小时的加热。去除所述的溶剂从而获得粗中间体4(3.6g，99％)，无需进行进一步纯化即可被直接在接下来的步骤中。
在回流状态下，对中间体4(3.6g，21mmol),三氯氧磷(25mL)，以及N,N-二甲基苯胺(2.5mL)的混合液进行1.5小时的加热。经过所述溶剂的去除之后，向所述的残余物中添加冰水(10mL)。对所述的混合液加入到2N的氢氧化钠(90mL)之中，并利用乙酸乙酯对其进行提取。对所述的有机层进行蒸发并且通过柱层析法进行纯化(展开剂石油醚︰乙酸乙酯＝20︰1)，从而得到中间体5(1.2g，30％)。
实施例2  2-(((2-氯-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(中间体13-1)
在室温条件下，中间体12-1(1-(2-氯-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基)-N-甲基甲胺和中间体5按照1:1的当量加入乙腈混合液搅拌，再向其中缓慢加入N,N-二异丙基乙胺进行过夜反应后产品从乙腈中析出，过滤得到粗品，利用乙酸乙酯对其进行洗涤并且干燥，从而得到目标中间体13-1。
实施例3  2-(((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-1)的合成
向反应瓶加入中间体13-1、6-甲氧基吡啶-3-硼酸、PdCl2(dppf)，抽真空换氮气，依次加入20mL甲苯︰乙醇＝1︰1的溶液和2mL 2mol/L的Na2CO3水溶液，然后加热至80℃，反应过夜。反应完全后硅藻土抽滤，减压移除溶剂，通过硅胶柱柱层析(展开剂石油醚︰乙酸乙酯＝2︰1)得到关键中间体14-1。
同时在0℃下，向盐酸羟胺的甲醇搅拌溶液之中添加氢氧化钾的甲醇溶液。经过添加之后，在0℃下对所述的混合液进行30分钟的搅拌，并且允许其在低温下进行静置。对上述得到的沉淀物进行分离，并且将所述的溶液制备成游离的羟胺。
将中间体14-1加入到游离的羟胺醇溶液，搅拌约1小时后反应完毕后向反应液中加入水，调反应液PH到7～8，有固体析出，过滤，并用甲醇以及二氯甲烷清洗滤饼得到目标化合物CLJ-1。
LCMS：507.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.23(s,3H)，3.71～3.77(m,4H)，3.76(s,3H)，3.92(s,3H)，4.21～4.27(br,4H)，5.17(s,2H)，6.91(d,J＝8.4Hz,1H)，8.58(d,J＝8.4Hz,1H)，8.72(s,2H)，9.14(s,1H)。
实施例4  2-(((9-乙基-2-(6-甲氧基3-吡啶基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-2)的合成
合成方法同实施例3，只是在反应的步骤5)将碘甲烷换成了碘乙烷，最后两步反应累积收率41％。
LCMS：521.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.19(t,J＝7.0Hz,3H)，3.71～3.82(m,4H)，4.21～4.29(br,4H)，5.17(s,2H)，6.91(d,1H,J＝8.4Hz)，8.58(d,1H,J＝8.4Hz)，8.72(s,2H)，9.14(s,1H)。
实施例5  2-(((9–异丙基-2-(6-甲氧基3-吡啶基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲 基)(甲基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-3)的合成
合成方法同实施例3，只是在反应的步骤5)将碘甲烷换成了2-碘丙烷，最后两步反应累积收率42％。
LCMS：534.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.61(d,6H,J＝6.8Hz)，3.17(s,3H)，3.68～3.75(br,4H)，3.92(s,3H)，4.19～4.28(br,4H)，4.78～4.87(m,1H)，5.18(s,2H)，6.91(d,1H,J＝8.4Hz)，8.55(dd,1H,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz)，8.71(s,2H)，9.12(s,1H)。
实施例6  2-(((9–环戊基-2-(6-甲氧基3-吡啶基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-4)的合成
合成方法同实施例3，只是在反应的步骤5)将碘甲烷换成了碘代环戊烷，最后两步反应累积收率48％。
LCMS：561.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.54～1.64(m,2H)，1.84～1.98(m,2H)，2.00～2.09(m,2H)，2.30～2.40(m,2H)，3.18(s,3H)，3.66～3.74(m,4H)，4.17～4.29(br,4H)，4.87～4.97(m,1H)，5.20(s,2H)，6.92(d,1H,J＝8.8Hz)，8.52(dd,1H,J＝8.8，2.0Hz)，8.73(s,2H)，9.06(s,1H)，9.10(d,1H,J＝2.0Hz)，11.13(s,1H)。
实施例7  N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-9甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基)甲基)(乙基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物CLJ-5)的合成
合成方法同实施例3，只是将反应的步骤9)将甲胺换成了乙氨，最后两步反应累积收率33％。
LCMS：521.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.02(t,3H,J＝4.8Hz)，3.23(q,3H,J＝4.8Hz)，3.64～3.71(m,4H)，3.76(s,3H)，3.92(s,3H)，4.21～4,29(br,4H)，5.17(s,2H)，6.91(d,1H,J＝8.4Hz)，8.58(d,1H,J＝8.4Hz)，8.72(s,2H)，9.14(s,1H)。
实施例8  N-羟基-2-(((2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-9甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基)甲基)(丙基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物CLJ-6)的合成
合成方法同实施例3，只是将整个反应路线的步骤9)将甲胺换成了丙氨，最后两步反应累积收率33％。
LCMS：535.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.90(t,4.8Hz,3H)，1.57～1.63(m,2H)，3.49(t,J＝4.8Hz，2H)，3.71～3.78(m,4H)，3.76(s,3H)，3.92(s,3H)，4.21～4.27(br,4H)，5.17(s,2H)，6.91(d,J＝8.4Hz，1H)，8.58(d,J＝8.4Hz，1H)，8.72(s,2H)，9.14(s,1H)。
实施例9  2-(((2-(对氨基-3-吡啶基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-7)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对6-氨基吡啶硼酸，最后两步反应累积收率49％。
LCMS：492.5[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.14(s,3H)，3.65～3.82(m,7H)，4.12～4.30(br,4H)，5.13(s,2H)，6.33(s,2H)，6.49(d,J＝8.4Hz，1H)，8.29(d,J＝8.4Hz，1H)，8.66(s,2H)，8.93(s,1H)。
实施例10  2-(((2-(4-吡啶基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-8)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了4-吡啶硼酸，两步反应累积收率30％。
LCMS：574.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.24(s,3H)，3.72～3.80(br,4H)，3.80(s,3H)，3.84(s,3H)，4.25(s,4H)，5.20(s,2H)，8.26(s,2H)，8.71～8.78(m,4H)，9.05(s,1H)，11.07(s,1H)。
实施例11  2-(((2-(3-吡啶基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-9)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了3-吡啶硼酸，两步反应累积收率33％。
LCMS：477.5[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.23(s,1H)，3.68～3.75(m,4H)，3.79(s,3H)，4.17～4.32(br,4H)，7.45～7.51(m,1H)，8.60～8.68(m,2H)，8.72(s,2H)，9.53(s,1H)。
实施例12  2-(((2-(嘧啶-5-基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-10)的合成
操作同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了嘧啶-5-硼酸，两步反应累积收率为35％。
LCMS：478.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.25(s,3H)，3.72～3.78(br,4H)，3.80(s,3H)，4.25～4.32(br,4H)，5.19(s,2H)，8.72(s,2H)，9.26(s,1H)，9.62(s,2H)。
实施例13  2-(((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-11)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了2-氨基嘧啶-5硼酸，两步反应累积收率42％。
LCMS：493.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.22(s,3H)，3.71～3.82(m,7H)，4.20～4.28(br,4H)，5.16(s,2H)，7.03(s,2H)，8.73(s,2H)，9.11(s,2H)。
实施例14  2-(((2-(4-胺甲基嘧啶)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-12)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成4-胺甲基嘧啶硼酸，两步反应累积收率33％。
LCMS：507.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.92(s,3H)，3.22(s,3H)，3.71～3.80(m,7H)，4.20～4.28(br,4H)，5.16(s,2H)，7.03(s,2H)，8.73(s,2H)，9.11(s,2H)。
实施例15  2-(((2-(4-甲基嘧啶)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-13)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成4-甲基嘧啶硼酸，两步反应累积收率32％。
LCMS：492.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.45(s,2H)，3.22(s,3H)， 3.71～3.80(m,7H)，4.20～4.28(br,4H)，5.16(s,2H)，8.73(s,2H)，9.11(s,2H)。
实施例16  2-(((2-(喹啉-3-基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-14)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了喹啉3-硼酸，两步反应累积收率37％。
LCMS：527.5 [M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.21(s,3H)，3.76(s,4H)，3.82(s,3H)，4.30(s,4H)，5.19(s,2H)，7.65(t,1H,J＝7.6Hz)，7.80(t,1H，J＝7.6Hz)，8.07(d,1H,J＝8.4Hz)，8.16(d,1H,J＝8.0Hz)，8.71(s,2H)，9.21(s,1H)，9.87(s,1H)。
实施例17  2-(((2-(1H-吲唑-5-基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-15)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成1H-吲唑-5-硼酸，两步反应累积收率45％。
LCMS：516.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.24(s,3H)，3.75(s,4H)，3.84(s,3H)，4.18～4.36(br,4H)，5.21(s,2H)，7.46(s,1H)，7.65(s,1H)，8.21(s,1H)，8.74(s,2H)，8.91(s,1H)，13.21(s,1H)。
实施例18  N-羟基-2-(((2-(1H-吲唑-5-基)-9甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基)甲基)(丙基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物CLJ-16)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对1H-吲唑-5硼酸，同时在反应的第九步将甲胺换成了丙胺，最后两步反应累积收率27％。
LCMS：544.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,4.8Hz,3H)，1.57～1.64(m,2H)，2.24(s,1H)，3.49(t,,2H,J＝4.8Hz)，3.73～3.84(m,4H)，3.77(s,3H)，4.25(s,4H)，5.20(s,2H)，7.77(s,1H)，8.12(s,1H)，8.24(s,2H)，8.64(s,2H)。
实施例19  N-羟基-2-(((2-(1H-吲唑-5-基)-9甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基)甲基)(丁基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物CLJ-17)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对1H-吲唑-5硼酸，同时在反应的第九步将甲胺换成了丁胺，最后两步反应累积收率42％。
LCMS：558.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,3H,J＝4.8Hz)，1.37～1.45(m,2H)，1.49～1.54(m,2H)，2.24(s,1H)，3.49(t,2H,J＝4.8Hz)，3.73～3.78(m,4H)，3.77(s,3H)，4.25(s,4H)，5.20(s,2H)，7.77(s,1H)，8.12(s,1H)，8.24(s,2H)，8.64(s,2H)。
实施例20  2-(((2-(2-噻吩基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-18)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了噻吩2-硼酸，两步反应累积收率28％。
LCMS：481.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.18(s,3H)，3.72(s,7H)，4.22(s,4H)，5.15(s,2H)，7.54～7.61(m,1H)，7.80(d,1H,J＝4.8Hz)，8.23(s,1H)，8.68(s,2H)。
实施例21  2-(((2-(3-甲基-2-噻吩基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-19)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(3-甲基-2-噻吩基)硼酸，最后两步反应累积收率为53％。
LCMS：496.1[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.34(s,3H)，3.16(s,3H)，3.73～3.79(br,7H)，4.22(s,4H)，5.18(s,2H)，7.82(d,1H,J＝4.4Hz)，8.20(s,1H)，8.72(s,2H)。
实施例22  2-(((2-(5-羧基-2-噻吩基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-20)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(5-羧基-2-噻吩基)硼酸，最后两步反应累积收率为48％。
LCMS：526.1[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.16(s,3H)，3.72～3.82(br,7H)，4.26(s,4H)，5.22(s,2H)，7.88(d,1H,J＝4.4Hz)，8.25(s,1H)，8.73(s,2H)。
实施例23  2-(((2-(5正丁基-2-噻吩基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-21)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(5-正丁基-2-噻吩基)硼酸，最后两步反应累积收率为48％。
LCMS：538.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(t,3H,J＝7.2Hz)，1.33～1.51(m,4H)，2.36(t,2H,J＝7.6Hz)，3.18(s,3H)，3.71(s,7H)，4.16～4.30(br,4H)，5.16(s,2H)，7.15(t,1H,J＝3.6Hz)，7.58(d,1H,J＝4.4Hz)，8.72(s,2H)。
实施例24  2-(((2-(3-噻吩基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-22)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了吡咯2-硼酸，两步反应累积收率43％。
LCMS：482.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.19(s,3H)，3.71(s,7H)，4.12～4.30(br,4H)，5.15(s,2H)，7.13(t,1H,J＝3.2Hz)，7.61(d,1H,J＝4.4Hz)，7.83(d,1H,J＝2.8Hz)，8.70(s,2H)。
实施例25  2-(((2-(3-甲基-3-噻吩基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-23)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(3-甲基-3-噻吩基)硼酸，最后两步反应累积收率为56％。
LCMS：496.1[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.38(s,3H)，3.16(s,3H)，3.71～3.77(br,7H)，4.18～4.32(br,4H)，5.17(s,2H)，7.12(t,1H,J＝3.2Hz)，7.58(d,1H,J＝4.4Hz)，8.72(s,2H)。
实施例26  2-(((2-(1H-2-吡咯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-24)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(1-(1H)-2-吡咯基)硼酸，最后两步反应累积收率为49％。
LCMS：565.1[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.16(s,3H)，3.71(s,7H)，4.22～4.28(br,4H)，5.18(s,2H)，7.54～7.61(m,1H)，7.82(d,1H,J＝4.4Hz)，8.17(s,1H)，8.72(s,2H)，11.43(s,1H)。
实施例27  2-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-4-吡唑基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-25)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-4-吡唑基)硼酸，最后两步反应累积收率为52％。
LCMS：537.1[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.88(s,6H)，3.16(s,3H)，3.71～3.76(m,9H)，4.22～4.26(br,4H)，5.18(s,2H)，5.46(t,2H,J＝7.6Hz)，7.94(s,1H)，7.97(s,1H)，8.70(s,2H)。
实施例28  2-(((2-(2-呋喃基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-26)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了2-呋喃硼酸，最后两步反应累积收率为46％。
LCMS：466.1[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:：3.21(s,3H)，3.63～3.77(m,7H)，4.11～4.29(br,4H)，5.16(s,2H)，6.61(s,1H)，7.14(d,1H,J＝2.8Hz)，7.80(s,1H)，8.72(s,2H)。
实施例29  2-(((2-(3-羟基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-27)的合成
操作同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成3-羟基苯硼酸，两步反应累积收率为37％。
LCMS：492.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.22(s,3H)，3.73～3.79(br,4H)，3.75(s,3H)，4.23～4.29(br,4H)，5.18(s,2H)，6.82(s,1H)，7.24～7.28(m,1H)，7.84～7.92(m,2H)，8.73(s,2H)。
实施例30  2-(((2-(4-羟基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N- 羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-28)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对羟基苯硼酸，两步反应累积收率53％。
LCMS：492.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：3.18(s,3H)，3.66～3.74(m,4H)，3.77(s,3H)，4.27(s,4H)，5.16(s,2H)，7.82(d,2H,J＝8.8Hz)，8.58(d,2H,J＝8.8Hz)，8.64(s,2H)。
实施例31  2-(((2-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-29)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了对甲氧基苯硼酸，两步反应累积收率22％。
LCMS：506.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.23(s,3H)，3.72～3.78(m,4H)，3.75(s,3H)，3.81(s,3H)，4.22～4.28(br,4H)，5.17(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8.8Hz)，8.33(d,2H，J＝8.8Hz)，8.72(s,2H)，9.03(s,1H)，11.09(s,1H)。
实施例32  2-((9-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-30)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对甲氧基苯硼酸，同时在反应的第五步将碘甲烷换成了碘乙烷，最后两步反应累积收率46％。
LCMS：520.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:1.29(t,2H,J＝7.0Hz)，3.64～3.72(m,4H)，3.75(s,3H)，3.81(s,3H)，4.12(q,3H,J＝7.2Hz)，4.22～4.30(br,4H)，5.17(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8.8Hz)，8.33(d,2H,J＝8.8Hz)，8.72(s,2H)，9.03(s,1H)，11.10(s,1H)。
实施例33  2-(((9–异丙基-2-(6-甲氧基苯)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-31)的合成
合成方法同实施例3，只是在反应的第五步将碘甲烷换成了异碘丙烷，第十二步中的6-甲氧基-3-吡啶硼酸换成6-甲氧基硼酸，且整个路线最后两步反应累积收率38％。
LCMS：534.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.62(d,6H,J＝6.4Hz)，3.19(s,1H)，3.67～3.75(m,4H)，3.81(s,3H)，4.18～4.28(br,4H)，4.78～4.84(m,1H)，5.18(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8.8Hz)，8.30(d,2H,J＝8.8Hz)，8.73(s,2H)，9.05(s,1H)，11.06(s,1H)。
实施例34  2-(((9-环戊基-2-(4-甲氧基苯基)-6-吗啉-9H-嘌呤-8基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-32)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对甲氧基苯硼酸，同时在反应的第五步将碘甲烷换成了环戊烷，最后两步反应累积收率39％。
LCMS：562.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.56～1.64(m,4H)，1.83～1.92(m,4H)，3.23(s,3H)，3.61～3.70(m,2H)，3.72～3.76(m,4H)，3.81(s,3H)，4.22～4.30(br,4H)，5.17(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8.8Hz)，8.33(d,2H,J＝8.8Hz)，8.72(s,2H)，9.03(s,1H)，11.09(s,1H)。
实施例35  N-羟基-2-(((2-(4–甲氧基苯基)-6-吗啉代-9-丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-33)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对甲氧基苯硼酸，同时在反应的第五步将碘甲烷换成了碘丁烷，最后两步反应累积收率36％。
LCMS：548.4[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.90(t,3H,J＝5.2Hz)，1.29(t,,2H,J＝7.0Hz)，1.97～2.04(m,2H)，3.68～3.72(m,4H)，3.75(s,3H)，3.81(s,3H)，4.12(q,3H,J＝7.0Hz)，4.22～4.28(br,4H)，5.17(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8.8Hz)，8.33(d,2H,J＝8.8Hz)，8.72(s,2H)，9.03(s,1H)，11.10(s,1H)。
实施例36  N-羟基-2-(((2-(4-甲氧基苯基)-9甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基)甲基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物CLJ-34)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对甲氧基苯硼酸，同时在反应的第九步将甲胺换成了氨，最后两步反应累积收率37％。
LCMS：492.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.68～3.72(m,4H)，3.75(s,3H)，3.81(s,3H)，4.22～4.30(br,4H)，5.17(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8.8Hz)，8.33(d,2H,J＝8.8Hz)，8.72(s,2H)，9.03(s,1H)，10.01(s,1H)，11.09(s,1H)。
实施例37  2-(((2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-35)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成3,4,5-三甲氧基苯硼酸，最后两步反应累积收率29％。
LCMS：551.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.21(s,3H)，3.69～3.76(br,7H)，3.77(s,3H)，3.87(s,6H)，4.18～4.31(br,4H)，5.16(s,2H)，7.72(s,2H)，8.70(s,2H)。
实施例38  2-(((2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-36)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了苯并1,3二氧五环-5-硼酸，两步反应累积收率45％。
LCMS：520.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.21(s,3H)，3.64～3.72(m,4H)，3.74(s,3H)，4.22(s,4H)，5.16(s,2H)，6.08(s,2H)，6.90(d,1H,J＝8.4Hz)，7.87(s,1H)，7.99(d,1H,J＝8.4Hz)，8.71(d,2H,J＝4.4Hz)。
实施例39  2-(((2-(苯并[d][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-37)的合成
合成方法同实施例3，只是反应步骤12)中将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了苯并1,4二氧六环-6-硼酸，两步反应累积收率41％。
LCMS：533.7[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.22(s,3H)，3.70(s,4H)，3.74(s,3H),4.15～4.25(br,4H)，4.28(s,2H)，5.17(s,2H)，6.92(d,1H,J＝8.4Hz)，7.80～7.90(m,2H)，8.72(s,2H)，9.04(s,1H)，11.11(s,1H)。
实施例40  2-(((2-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-38)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了2-甲氧基-5-三氟甲基苯硼酸，两步反应累积收率31％。
LCMS：574.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.22(s,3H)，3.58～3.64(m,4H)，3.70(s,3H)，3.84(s,3H)，4.15(s,4H)，5.18(s,2H)，7.30(d,1H,J＝8.8Hz)，7.76(d,1H,J＝8.4Hz)，7.80(s,1H)，8.71(s,2H)。
实施例41  2-(((2-(2-(3-(1-羟基乙基)2苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-39)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成3-(1-羟基乙基)苯硼酸，两步反应累积收率33％。
LCMS：536.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59(s,3H)，2.11(s,1H)，2.17(s,1H)，3.16(s,3H)，3.64～3.72(m,4H)，3.80(s,4H)，3.93(s,3H)，4.51(s,1H)，4.58(s,1H)，4.71(s,1H)，6.86(s,1H)，7.36(s,1H)，7.50(s,1H)，7.81(s,1H)，8.03(s,1H)，8.48(s,2H)。
实施例42  2-(((2-(3-(羟甲基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-40)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成3-羟甲基苯硼酸，两步反应累积收率36％。
LCMS：506.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.17(d,2H,J＝9.2Hz)，3.14(s,3H)，3.73～3.79(br,4H)，3.91(s,3H)，4.25(s,4H)，4.59(d,4H,J＝13.2Hz)，6.86(s,1H)，7.49(d,2H,J＝14.0Hz)，7.80(s,1H)，8.03(s,1H)，8.48(s,2H)。
实施例43  2-(((2-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-41)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(3-(2-羟基乙氧基)苯硼酸，两步反应累积收率32％。
LCMS：536.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(s,3H)，3.73～3.79(m,6H)，3.75(s,3H)，4.23～4.29(br,4H)，4.33(m,2H)，5.18(s,2H)，6.82(s,1H)，7.24～7.28(m,1H)，7.84～7.92(m,2H)，8.73(s,2H)。
实施例44  2-(((2-(4-((2-羟已基)巯基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-42)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成(4-((2-羟乙基)巯基)苯基)硼酸，最后两步反应累积收率为42％。
LCMS：536.3[M+1]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.22(s,3H)，3.72～3.78(m,6H)，3.76(s,3H)，4.23～4.31(br,4H)，4.33(m,2H)，5.16(s,2H)，5.56(s,1H)，6.82(d,2H,J＝8.8Hz)，8.18(d,2H,J＝8.8Hz)，8.73(s,2H)，9.01(s,1H)，11.03(s,1H)。
实施例45  2-(((2-(4-异丁氧基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-43)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成异丁氧基苯硼酸，最后两步反应累积收率为49％。
LCMS：548.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.91(s,6H)，1.88(m,1H)，3.22(s,3H)，3.71～3.79(m,4H)，3.75(s,3H)，3.88(m,2H)，4.22～4.28(br,4H)，5.16(s,2H)，7.11(d,2H,J＝8.8Hz)，8.34(d,2H,J＝8.8Hz)，8.73(s,2H)，9.03(s,1H)，11.09(s,1H)。
实施例46  2-(((2-对氨基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-44)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了对氨基苯硼酸，两步反应累积收率34％。
LCMS：491.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.17(s,3H)，3.64～3.72(m,7H)，4.20(s,4H)，5.13(s,2H)，5.44(s,2H)，6.59(d,2H,J＝8.4Hz)，8.09(d,2H,J＝8.4Hz)，8.70(s,2H)。
实施例47  N-羟基-2-(((2-(4–氨基苯基)-6-吗啉代-9-丙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-45)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对氨基苯硼酸，同时在反应 的第五步将碘甲烷换成了碘丙烷，最后两步反应累积收率42％。
LCMS：519.4[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(t,J＝5.2Hz,3H)，1.74～1.81(m,2H)，3.12(s,3H)，3.74～3.80(br,4H)，4.16(t,2H,J＝10.0Hz)，4.27(s,4H)，5.16(s,2H)，7.03(s,2H)，7.82(d,2H,J＝8.4Hz)，8.58(d,2H,J＝8.4Hz)，8.64(s,2H)。
实施例48  2-(((2-(4-N.N-二甲基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-46)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成4-N,N-二甲基苯硼酸，两步反应累积收率50％。
LCMS：519.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.06(s,6H)，3.16(s,3H)，3.74～3.80(br,4H)，3.77(s,3H)，4.27(s,4H)，5.16(s,2H)，7.82(d,2H,J＝8.4Hz)，8.58(d，2H，J＝8.4Hz)，8.64(s,2H)。
实施例49  N-羟基-2-(((2-(4-甲氨基苯基)-9甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基)甲基)(丁基)氨基)嘧啶-5甲酰胺(化合物CLJ-47)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对甲氨基硼酸，同时在反应的第九步将甲胺换成了丁胺，最后两步反应累积收率21％。
LCMS：547.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,3H,J＝4.8Hz)，1.37～1.43(m,2H)，1.49-1.58(m,2H)，2.68(s,3H)，3.49(t,2H,J＝4.8Hz)，3.73～3.84(m,4H)，3.77(s,3H)，4.25(s,4H)，5.20(s,2H)，7.77(s,1H)，8.12(d,2H,J＝8.4Hz)，8.24(d,2H,J＝8.4Hz)，8.64(s,2H)。
实施例50  2-(((9–甲基-2-(对氨基乙基苯)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-48)的合成
合成方法同实施实例3，只是在反应步骤12)中的6-甲氧基-3-吡啶硼酸换成对氨基乙基苯硼酸，且整个路线最后两步反应累积收率37％。
LCMS：519.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.18(t,3H,J＝7.2Hz)，3.05～3.12(m,2H)，3.21(s,3H)，3.67～3.75(br,7H)，4.15～4.26(br,4H)，5.16(s,2H)，5.53～5.66(t,1H,J＝5.2Hz)，6.59(d,2H,J＝8.8Hz)，8.14(d,2H,J＝8.8Hz)，8.72(s,2H)，9.05(s,1H)， 11.11(s,1H)。
实施例51  2-(((9–甲基-2-(对N,N-二异戊烯基苯胺基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-49)的合成
合成方法同实施实例3，只是在反应步骤12)中的6-甲氧基-3-吡啶硼酸换成4-N,N-二异戊烯基苯硼酸，且整个路线最后两步反应累积收率38％。
LCMS：627.5[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.70(d,J＝3.6Hz,12H)，3.21(s,3H)，3.67～3.76(br,7H)，3.92(d,J＝5.6Hz,4H)，414～4.26(br,4H)，5.16(s,4H)，6.68(d,J＝8.8Hz,2H)，8.18(d,J＝8.8Hz,2H)，8.73(s,2H)，9.05(s,1H)，11.10(s,1H)。
实施例52  2-(((2-(3-(2-氯乙基磺酰胺)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-50)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(3-(2-氯乙基磺酰氨基)苯基)硼酸，最后两步反应累积收率为38％。
LCMS：617.4[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.22(s,3H)，3.73～3.78(m,6H)，3.79(s,3H)，3.94(m,2H)，4.23～4.31(br,4H)，5.16(s,2H)，6.84(s,1H)，7.24～7.28(m,1H)，7.82～7.92(m,2H)，8.73(s,2H)，9.43(s,1H)。
实施例53  2-(((2-(3-(2-氯丙基磺酰胺)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-51)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(4-(2-氯丙基磺酰氨基)苯基)硼酸，最后两步反应累积收率为42％。
LCMS：631.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.28(m,2H)，3.10(t,2H,J＝2.4Hz)，3.23(s,3H)，3.70～3.78(m,6H)，3.80(s,1H)，3.98(m,2H)，4.21～4.31(br,4H)，5.18(s,2H)，7.24(d,2H,J＝8.4Hz)，7.82(d,2H,J＝8.4Hz)，8.78(s,2H)，9.03(s,1H)，9.44(s,1H)，11.09(s,1H)。
实施例54  2-(((2-(4-叔丁氧羰基氨基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-52)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了4-氨基叔丁氧羰基苯硼酸，最后两步反应累积收率为32％。
LCMS：591.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.34(s,9H)，3.18(s,3H)，3.64～3.72(m,7H)，4.22(s,4H)，5.16(s,2H)，7.11(d,2H,J＝8.4Hz)，8.09(d,2H,J＝8.4Hz)，8.81(s,2H)，9.41(s,1H)。
实施例55  2-(((2-(2-甲磺酰胺基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-53)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了2-甲磺酰氨基苯硼酸，最后两步反应累积收率为39％。
LCMS：569.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.21(s,3H)，3.25(s,3H)，3.63～3.72(m,7H)，4.42～4.46(br,4H)，5.16(s,2H)，7.01～7.10(m,2H)，7.28(s,1H)，7.60(s,1H)，8.70(s,2H)。
实施例56  2-(((2-(-4-氯-3-三氟甲基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-54)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了4-氯-3-三氟甲基苯硼酸，两步反应累积收率25％。
LCMS：578.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.30(s,3H)，3.81(s,3H)，3.87(s,4H)，4.35(s,4H)，7.55(d,1H,J＝8.4Hz)，8.54(d,1H,J＝8.4Hz)，8.77(s,2H)，8.95(s,1H)。
实施例57  2-(((2-对三氟甲基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-55)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了对三氟甲基苯硼酸，两步反应累积收率41％。
LCMS：544.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.16(s,3H)，3.70～3.76(br,4H)， 3.77(s,3H)，4.27(s,4H)，5.16(s,2H)，7.82(d,2H,J＝8.4Hz)，8.58(d,2H,J＝8.4Hz)，8.64(s,2H)。
实施例58  2-(((2-3,5-二三氟甲基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-56)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了3,5-二三氟甲基苯硼酸，两步反应累积收率40％。
LCMS：612.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.25(s,3H)，3.63～3.74(m,4H)，3.82(s,3H)，4.24～2.30(br,4H)，5.20(s,2H)，8.21(s,1H)，8.72(s,2H)，8.90(s,2H)。
实施例59  2-(((2-(4-甲砜基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-57)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了对甲砜基苯硼酸，两步反应累积收率21％。
LCMS：554.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.25(s,6H)，3.73(s,4H)，3.79(s,3H)，4.25(s,4H)，5.20(s,2H)，8.02(d,2H,J＝7.8Hz)，8.61(d,2H,J＝8.0Hz)，8.73(s,2H)。
实施例60  2-(((2-(4-(N-(3-氯丙基)磺酰氨基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-58)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了(4-(N-(3-氯丙基)磺酰氨基)苯基)硼酸，最后两步反应累积收率为41％。
LCMS：631.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.21(m,2H)，3.12(t,2H,J＝2.0Hz)，3.22(s,3H)，3.70～3.78(m,6H)，3.82(s,1H)，3.98(m,2H)，4.21～4.29(br,4H)，5.16(s,2H)，7.26(d,2H,J＝8.4Hz)，7.80(d,2H,J＝8.4Hz)，8.70(s,2H)，9.01(s,1H)，9.44(s,1H)，11.08(s,1H)。
实施例61  2-(((2-(3-(N-(羟甲基)磺酰氨基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-59)的合成
操作同实施实例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成(3-(N-(羟甲基)磺酰基)苯基)硼酸，最后两步反应累积收率为48％。
LCMS：584.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.18(s,3H)，3.73～3.79(br,4H)，3,75(s,3H)，4.20～4.28(br,4H)，5,16(s,2H)，5.48(m,2H)，6.81(s,1H)，7.21～7.27(m,2H)，7.84～7.88(m,1H)，8.70(s,2H)，9.03(s,1H)，10.08(s,1H)。
实施例62  2-(((2-(对甲基苯)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-60)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对甲基苯硼酸，最后两步反应累积收率59％。
LCMS：490.5[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.36(s,3H)，3.21(s.3H)，3.72(s,4H)，3.75(s,3H)，4.18～4.30(br,4H)，5.17(s,2H)，7.27(d,2H,J＝8.0Hz)，8.29(d,2H，J＝8.0Hz)，8.71(s,2H)。
实施例63  2-(((2-(4-乙基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-61)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了4-乙基苯硼酸，最后两步反应累积收率为44％。
LCMS:503.8[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.21(t,3H,J＝7.2Hz)，2.66(q,2H,J＝7.2Hz)，3.23(s,3H)，3.76(s,4H)，4.23(s,4H)，5.18(s,2H)，7.30(d,2H,J＝7.2Hz)，8.30(d,2H,J＝7.6Hz)，8.73(s,2H)，9.06(s,1H)，11.12(s,1H)。
实施例64  2-(((2-(4-丙基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-62)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成了4-丙基苯硼酸，最后两步反应累积收率为42％。
LCMS:517.0[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.92(t,3H,J＝7.2Hz)，1.62(m,2H)，2.60(t,2H,J＝7.6Hz)，3.22(s,3H)，3.72(m,4H)，3.76(s,3H)，4.23(m,4H)，5.18(s,2H)，7.28(d,2H,J＝8.0Hz)，8.29(d,2H,J＝8.0Hz)，8.72(s,2H)。
实施例65  2-(((9–甲基-2-(4-叔丁基苯基)-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-63)的合成
合成方法同实施例3，只是在反应步骤12)中的6-甲氧基-3-吡啶硼酸换成对叔丁基硼酸，且整个路线最后两步反应累积收率42％。
LCMS:532.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.32(s,9H)，3.23(s,3H)，3.67～3.75(m,4H)，3.76(s,3H)，4.17～4.29(br,4H)，5.18(s,2H)，7.48(d,2H,J＝8.4Hz)，8.29(d,2H,J＝8.4Hz)，8.73(s,2H)，9.06(s,1H)，11.12(s,1H)。
实施例66  2-(((2-(3-氨甲酰基苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-64)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成3-氨甲酰基苯硼酸，最后两步反应累积收率为47％。
LCMS：519.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.23(s,3H)，3.73～3.79(br,4H)，3.75(s,3H)，4.23～4.29(br,4H)，5.16(s,2H)，6.76(s,1H)，7.24～7.32(m,2H)，7.84～7.88(m,1H)，8.70(s,2H)，8.88(s,2H)，9.03(s,1H)，11.09(s,H)。
实施例67  2-(((2-(3-(N-(羟乙基)酰氨基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-65)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成(3-(N-(羟乙基)酰氨基)苯基)硼酸，最后两步反应累积收率为47％。
LCMS：563.2[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.18(s,3H)，3.30(m,2H)，3.60～3.65(m,2H)，3.71～3.77(br,4H)，3.76(s,3H)，4.20～4.28(br,4H)，5.16(s,2H)，6.88(s,1H)，7.20～7.26(m,1H)，7.84～7.92(m,2H)，8.72(s,2H)，8.88(s,1H)，9.03(s,1H)，9.44(s,1H)，11.09(s,1H)。
实施例68  2-(((2-(3-(4-(羟甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基)) 甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-66)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成(3-(4-(羟甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)硼酸，最后两步反应累积收率为49％。
LCMS：618.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.55～2.63(br,4H)，3.23(s,3H)，3.44～3.52(m,4H)，3.72～3.78(br,4H)，3.76(s,3H)，4.22～4.28(br,4H)，4.60(s,2H)，5.16(s,2H)，6.83(s,1H)，7.06(s,1H)，7.24～728(m,2H)，7.84～7.90(m,1H)，8.72(s,2H)，9.03(s,1H)，11.09(s,1H)。
实施例69  2-(((2-(4-((4-吗啉甲基)苯基)-9-甲基-6-吗啉-9H-嘌呤-8-基))甲基(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-67)的合成
操作同实施例3，只是将步骤12)反应中6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成4-(4-吗啉甲基)苯硼酸，最后两步反应累积收率为52％。
LCMS：575.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.50～2.58(br,4H)，3.23(s,3H)，3.72～3.78(br,11H)，4.18～4.32(br,4H)，5.18(s,2H)，5.20(s,2H)，7.06(d,2H,J＝8.4Hz)，8.10(d,2H,J＝8.4Hz)。
实施例70  2-(((2-(4-氯)-9–甲基-6-吗啉代-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基)-N-基嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-68)的合成
合成方法同实施例3，只是省略了反应步骤12),直接由中间体13经反应步骤14)得到目标化合物，整个路线最后一步产率为86％.
LCMS：433.6[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.20(s,3H)，3.65(s,7H)，3.91～4.31(br,4H)，5.14(s,2H)，8.70(s,2H)。
实施例71  N-羟基-2-(((2-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-69)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对甲氧基苯硼酸，同时在反 应的第六步将吗啉环换成了哌嗪环，最后两步反应累积收率20％。
LCMS：505.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.78～2.86(br,4H)，3.17(s,4H)，3.23(s,3H)，3.75(s,3H)，3.81(s,3H)，5.17(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8.8Hz)，8.33(d,2H,J＝8.8Hz)，8.72(s,2H)，9.03(s,1H)，10.01(s,1H)，11.09(s,1H)。
实施例72  N-羟基-2-(((2-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-6-(4-(2-羟乙基哌嗪)-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物CLJ-70)的合成
合成方法同实施例3，只是将6-甲氧基吡啶-3-硼酸换成对甲氧基苯硼酸，同时在反应的第六步将吗啉环换成了4-(2-羟乙基哌嗪)，最后两步反应累积收率27％。
LCMS：549.3[M+1]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.53(t,2H,J＝5,2Hz)，3.45(t,2H,J＝5.2Hz)，3.2(s,3H)，3.47(s,4H)，3.62～3.70(br,4H)，3.78(s,3H)，3.81(s,3H)，4.65(s,1H)，5.17(s,2H)，7.01(d,2H,J＝8.8Hz)，8.33(d,2H,J＝8.8Hz)，8.72(s,2H)，9.03(s,1H)，10.01(s,1H)，11.10(s,1H)。
实施例73  化合物对组蛋白去乙酰化酶Ⅰ亚型，磷酸肌醇-3-激酶各亚型抑制活性测定
下述实验用于确定本发明中的小分子化合物及对照化合物CUDC907、LBH589抑制HDAC类激酶、PI3K类激酶及mTOR的IC50。
a)测定化合物抑制HDAC1酶活性的体外实验：
通过荧光基团4-氨基-7-香豆素偶联的乙酰化肽段底物法(Lys-Ac-AMC)测定抑制HDAC活性。HDAC1蛋白购买自BPS Bioscience公司，反应缓冲液体系为改良的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.0)。所有小分子化合物由100％DMSO(二甲基亚砜)溶解配制。HDAC按一定浓度配制于缓冲液中作为酶溶液；胰蛋白酶(trypsin)和偶联荧光基团4-氨基-7-香豆素的乙酰化肽段(Ac-peptide)底物按一定浓度配制于缓冲液中作为底物溶液。化合物按设计浓度加入384孔板中的反应孔，然后反应孔中加入15μL HDAC溶液(0对照孔加15μL空白缓冲液)，在室温孵育15分钟，随后加入10μL底物溶液开始反应，反应中HDAC1蛋白终浓度为6nM，trypsin终浓度为0.05μM，Ac-peptide终浓度为8μM。将384孔板在室温下避光进行孵育，孵育1小时后，用酶标仪测定荧光强度(发射波长355nm，吸收波长460nm)；结果数据通过GraphPad Prism软件分析。
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率))
计算IC50值，其中，Y为抑制率(％),X为化合物浓度。
b)测定化合物抑制PI3Kα、PI3Kδ活性的体外实验：
使用购买的激酶-Glo(购自Promege公司,产品目录号:V3771)检测化合物抑制 PI3Kα、PI3Kδ活性的能力。PI3Kα蛋白购自Invitrogen公司(产品目录号:PV4788)，PI3Kδ蛋白购自Millipore公司(产品目录号:14-604-K)。反应体系还包括底物PIP2(4，5-二磷酸磷脂酰肌醇，购买自life technologies公司)和ATP(三磷酸腺苷，购买自sigma公司)。反应缓冲液体系成分为：50mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，3mM MgCl2,1mM EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸),100mM NaCl,0.03％CHAPS(3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸),2mM DTT(二硫苏糖醇)。反应缓冲液的pH值为7.5。向384孔板的相应孔中配制含下列成分的10μL反应体系：设计浓度的化合物(或空白对照)，蛋白激酶(测试PI3Kα实验中PI3Kα浓度为1.65nM；测试PI3Kδ实验中PI3Kδ浓度为5.7nM)，底物(PIP2浓度为50μM，ATP浓度为25μM)。将该体系混合均匀后，室温孵育(PI3Kα实验孵育1小时；PI3Kδ实验孵育2小时)。孵育完成后，向各反应孔中加入10μL提前预热至室温的激酶-Glo终止反应，混匀后避光摇动15分钟，用酶标仪测荧光强度。结果数据通过GraphPad Prism软件分析。
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率))
计算IC50值，其中，Y为抑制率(％),X为化合物浓度。
c)测定化合物抑制PI3Kβ、PI3Kγ活性的体外实验：
使用购买的ADP-Glo(购自Promege公司,产品目录号:v9102/3)检测化合物抑制PI3Kβ、PI3Kγ活性的能力。PI3Kβ蛋白购自Millipore公司(产品目录号:14-603-K)，PI3Kγ蛋白购自Invitrogen公司(产品目录号:PR8641C)。反应体系还包括底物PIP2和ATP。反应缓冲液体系成分为：50mM HEPES,3mM MgCl2,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03％CHAPS,2mM DTT。反应缓冲液的pH值为7.5。向384孔板的相应孔中配制含下列成分的10μL反应体系：设计浓度的化合物(或空白对照)，蛋白激酶(测试PI3Kβ实验中PI3Kβ浓度为4.8nM；测试PI3Kγ实验中PI3Kγ浓度为7.6nM)，底物(PIP2浓度为50μM，ATP浓度为25μM)。将该体系混匀后室温孵育1小时。然后取一个新384孔板，从原384孔板中每孔转移5μL反应液至新384孔板中对应新孔。向每个新孔中加入5μL提前预热至室温的ADP-Glo终止反应，充分混匀后避光缓慢振动孵育40分钟。最后再向每个孔中加入10μL检测液，振动1分钟混匀后，孵育1小时，酶标仪测荧光强度。结果数据通过GraphPad Prism软件分析。
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率))
计算IC50值，其中，Y为抑制率(％),X为化合物浓度。
d)测定化合物抑制mTOR活性的体外实验：
mTOR蛋白购自Millipore公司(产品目录号:14-770)。反应缓冲液体系成分：50mM HEPES，10mM MgCl2,1mM EGTA,3mM MnCl,0.01％Tween-20(吐温-20，购买自成都科龙化工试剂厂)，2mM DTT。反应缓冲液的pH值为7.5。向384孔板的相应孔中配制含下列成分的10μL反应体系：设计浓度的化合物(或空白对照)，mTOR蛋白(浓度为2.5nM)，ULight-4E-BP1(包含第37位和46位的苏氨酸残基，Thr37/46)肽段(购自 PE公司，产品目录号:TRF0128-M)，及ATP底物(ULight-4E-BP1肽段浓度为50nM，ATP浓度为10.8μmM)。充分混匀后室温孵育1小时。向孔中加入10μL含有EDTA(乙二胺四乙酸)和Eu-抗磷酸化-4E-BP1(Thr37/46)抗体(购自PE公司，产品目录号:TRF0216-M)，的检测液(加入检测液后EDTA浓度为8mM，Eu-抗磷酸化-4E-BP1抗体的浓度为2nM)，混匀后再室温孵育1小时，酶标仪测荧光强度。结果数据通过GraphPadPrism软件分析。
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率))
计算IC50值，其中，Y为抑制率(％),X为化合物浓度。
下述的表1中列出了本发明化合物及它们对组蛋白去乙酰化酶Ⅰ亚型(HDAC1)，磷酸肌醇-3-激酶各亚型(共4个亚型)及雷帕霉素在哺乳动物系的受体活性抑制检测结果。对于结果的IC50值通过下述分级表示：A＞10μM，10μM＞B＞1μM，1μM＞C＞0.1μM，0.1μM＞D＞1nM，E＜1nM。对照化合物CUDC907按文献所述方法合成[1]；LBH589购买自selleck公司。其结构分别为：
表1 本发明化合物的活性抑制检测结果
化合物编号 HDAC1 PI3Kα PI3Kβ PI3Kδ PI3Kγ mTOR
CLJ-1 D B B C C B
CLJ-2 D B        
CLJ-3 D B        
CLJ-4 D B        
CLJ-5 C D C C C C
CLJ-6 C A A A A A
CLJ-7 D A        
CLJ-8 E B        
CLJ-9 E A        
CLJ-10 D D        
CLJ-11 D D C C C C
CLJ-12 D D C C C C
CLJ-13 D D C C C C
CLJ-14 D A A A A A
CLJ-15 E B A A A A
CLJ-16 C A        
CLJ-17 C A        
CLJ-18 D A        
CLJ-19 D A        
CLJ-20 D A        
CLJ-21 D A        
CLJ-22 E A        
CLJ-23 D A        
CLJ-24 E B        
CLJ-25 D B        
CLJ-26 E A        
CLJ-27 E A        
CLJ-28 C A        
CLJ-29 E A        
CLJ-30 D A        
CLJ-31 C A        
CLJ-32 C A        
CLJ-33 C A        
CLJ-34 D A        
CLJ-35 D A        
CLJ-36 E A        
CLJ-37 E A        
CLJ-38 D A        
CLJ-39 D A        
CLJ-40 D A        
CLJ-41 C C        
CLJ-42 D A        
CLJ-43 D A        
CLJ-44 E B        
CLJ-45 B A        
CLJ-46 E A        
CLJ-47 B A        
CLJ-48 D A        
CLJ-49 D A        
CLJ-50 D A        
CLJ-51 D A        
CLJ-52 D A        
CLJ-53 D A        
CLJ-54 D A        
CLJ-55 D A        
CLJ-56 D A        
CLJ-57 E A        
CLJ-58 D A        
CLJ-59 D A        
CLJ-60 D A        
CLJ-61 D A        
CLJ-62 D A        
CLJ-63 D A        
CLJ-64 D A        
CLJ-65 D A        
CLJ-66 D A        
CLJ-67 E A        
CLJ-68 D A        
CLJ-69 D A        
CLJ-70 D A        
CUDC907 D D D D C B
LBH589 D          
实验结果显示，以上化合物大多对HDAC1具有抑制活性，而具有含氮六元杂环化合物对PI3Kα激酶抑制活性IC50＜0.1μM,如化合物CLJ-5，CLJ-10至CLJ-13对HDAC1和PI3Kα的抑制活性IC50值均＜0.1μM，是典型的双官能化合物。部分化合物虽然对PI3Kα不具有明显抑制活性，但对HDAC抑制活性较好，包括CLJ-8、CLJ-9、CLJ-15、CLJ-22、CLJ-24、CLJ-26、CLJ-27、CLJ-29、CLJ-36、CLJ-37、CLJ-44、CLJ-46、CLJ-57和CLJ-67，它们对HDAC1的抑制活性IC50值＜1nM，这些化合物可以作为高活性的HDAC抑制剂。CLJ-5对PI3Kα的抑制活性IC50值＜0.1μM，同时其对PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ及mTOR都具有较好的抑制活性，该化合物为PI3K单官能化合物。
实施例74  化合物抗细胞增殖活性测定
下述实验用于确定本发明中的小分子化合物，及对照化合物SAHA、LBH589、西达本胺抑制体外培养的肿瘤细胞系增殖的IC50。
肿瘤细胞系都购买自ATCC(美国模式培养物集存库)并按ATCC推荐培养方法培养至对数生长状态。对数生长期的细胞按2000-3000个/孔铺板于96孔板中，如果是贴壁生长细胞待细胞贴壁，然后按设定浓度向实验孔中加化合物孵育96h后，代表实体瘤模型的肿瘤细胞用MTT法，代表血液瘤模型的肿瘤细胞用cck-8法测定细胞增殖活性。结果数据通过GraphPad Prism软件分析。
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率))计算IC50值，其中，Y为抑制率(％)，X为化合物浓度。
下述的表2中列出了本发明化合物及它们在对体外培养的肿瘤细胞检测中所具有的抗增殖活性。对于结果的IC50值通过下述分级表示：A＞1μM，1μM＞B＞100nM，100nM＞C＞10nM，10nM＞D＞0.1nM。其中阳性药物SAHA购买自大连美仑生物技术有限公司，LBH589购买自selleck公司，西达本胺由微芯生物公司提供，SAHA和西达本胺结构式分别为：
表2 本发明化合物的抗增殖活性
从上表可以看出，上述系列化合物对所测试的肿瘤细胞系的增殖都有很好的抑制活性，明显优于阳性药物SAHA和西达本胺，部分化合物活性与LBH589相当。多数化合物的IC50均小于1μM,活性最佳的化合物为CLJ-12、CLJ-13、CLJ-21至CLJ-25、CLJ-29、CLJ-36、CLJ-48，这些化合物对三种肿瘤细胞系的抗增殖活性IC50都位于0.1nM～10nM之间；同时，CLJ-7和CLJ-38表现出了选择性抗肿瘤潜力，这两个化合物对代表急性髓性白血病的MV4-11细胞IC50值低于10nM，而对代表结肠癌的hct116细胞IC50值都高于100nM，暗示它们可能对特定类型的肿瘤具有较强的抑制活性。
实施例75  本发明化合物对肿瘤细胞的标志蛋白乙酰化水平影响测定
结合实施例73和实施例74的结果，挑选CLJ-1、CLJ-8、CLJ-11、CLJ-29、CLJ-44这5个化合物作为优选化合物。下述实验用于确定本发明中这几个优选小分子化合物，及对照化合物SAHA、LBH589、CUDC907在肿瘤细胞内诱导标志蛋白H3和α-tubulin乙酰化的EC50。
实验方案：A2780s细胞来源于美国模式培养物集存库(American Type Culture Collection,ATCC)按5000个细胞/孔铺板于96孔板中，待细胞贴壁后，化合物或阳性对照化合物SAHA、LBH589、CUDC907按1.6、8、40、200、1000nM浓度分别处理细胞6h后，用cytoblot方法检测乙酰化的组蛋白H3(Ac-H3)和乙酰化的α微管蛋白(Ac-α-tubulin)蛋白水平。具体操作为：处理时间到后，每孔用50-100μl冷TBS缓冲液[成分为20mM Tris(三羟甲基氨基甲烷，)，pH7.5]；洗一次，用100μL预冷的4％多聚甲醛在4℃固定1小时；洗掉多聚甲醛后，每孔加50μL预冷的甲醇在4℃打孔5分钟；洗掉甲醇后，用含3％脱脂奶粉的TBS缓冲液洗一次后，每孔加50μL抗体液，4℃轻微振荡孵育过夜，对于Ac-H3的测定，抗体液用含3％脱脂奶粉的TBS缓冲液将Ac-H3抗体和过氧化辣根偶联二抗稀释至同一体系中配制而成(Ac-H3抗体购自santa cruz公司，按1:100的比例稀释；过氧化辣根偶联二抗购买自jackson公司，按1:2000的比例稀释)；对于乙酰化的α微管蛋白(Ac-α-tubulin)的测定，抗体液用含3％脱脂奶粉的TBS缓冲液将Ac-α-tubulin抗体和过氧化辣根偶联二抗稀释至同一体系中配制而成(Ac-α-tubulin抗体购自santa cruz公司，按1:100的比例稀释；过氧化辣根偶联二抗购 买自jackson公司，按1:2000的比例稀释)。次日，弃掉抗体液后，用TBS缓冲液洗两次，加超敏化学发光(enhanced chemiluminescence；ECL)液(超敏化学发光液购自abbkine公司)，用酶标仪测定化学发光强度。结果数据通过GraphPad Prism软件分析。
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogEC50-X)*曲线斜率))
计算EC50值，其中，Y为活化率(％),X为化合物浓度。
下述的表3中列出了本发明中几个优选化合物及它们促进肿瘤细胞A2780s细胞内的组蛋白H3和α-tubulin乙酰化的活性。对于结果的EC50值通过下述分级表示：A＞200nM，200nM＞B＞100nM，C＜100nM。其中阳性药物SAHA购买自大连美仑生物技术有限公司，LBH589购买自selleck公司，CUDC907按文献所述方法合成[1]。
表3 本发明化合物促进肿瘤细胞内组蛋白H3和α-tubulin乙酰化的活性
化合物 Ac-Tub Ac-H<sub>3</sub>
CLJ-1 B B
CLJ-8 B B
CLJ-11 B B
CLJ-29 A C
CLJ-44 A B
LBH-589 B B
CUDC907 A B
SAHA A A
由表3可见，通过对五个优选化合物在肿瘤细胞内诱导标志蛋白乙酰化的活性测定，可证实它们对HDAC酶的抑制活性。五个优选化合物诱导标志蛋白乙酰化的活性优于阳性SAHA，与LBH589和CUDC907相当。
实施例76  本发明化合物体外抑制HDAC各亚型酶及磷酸肌醇-3-激酶各亚型活性测定
下述实验用于确定本发明中的几个优选小分子化合物及对照化合物CUDC907、LBH589抑制HDAC1-11亚型酶、PI3K类激酶的IC50。
通过荧光偶联的乙酰化肽段底物法(Lys-Ac-AMC)测定抑制HDAC活性。HDAC2-11亚型蛋白均购买自BPS Bioscience公司，具体货号为：HDAC2，50002；HDAC3，50003；HDAC4，50004；HDAC5，50005；HDAC6，50006；HDAC7，50007；HDAC8，50008；HDAC9，50009；HDAC10，50060；HDAC11，50011。反应缓冲液体系为改良的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.0)。小分子化合物由100％DMSO溶解配制。HDAC按一定浓度配制于缓冲液中作为酶溶液；测试HDAC1、2、3、4、5、6、7、9亚型的实验中，胰蛋白酶(trypsin)和偶联荧光基团4-氨基-7-香豆素的乙酰化肽段(Ac-peptide)底物按一定浓度配制于缓冲液中作为底物溶液；测试HDAC8、10、11亚型的实验中，偶联荧光基团4-氨基-7-香豆素的乙酰化肽段底物按一定浓度配制于缓冲液中作为底物溶液，并再配备一定浓度的胰蛋白酶液。化合物按设计浓度加入384孔板中的反应孔，然后反应孔中加入15μL HDAC酶溶液(0对照孔加15μL空白缓冲液)，在室温孵育15分钟，随后加入10μL底物溶液开始反应。将384孔板在室温下避光进行孵育，测试HDAC1、2、3、 4、5、6、7、9亚型的实验孵育1小时后，用酶标仪测定荧光强度(发射波长355nm，吸收波长460nm)；测试HDAC8、10、11亚型的实验孵育3小时后，向反应孔中加入胰蛋白酶液，再避光孵育2小时后，用酶标仪测定荧光强度。HDAC每个亚型实验中具体蛋白酶终浓度、trypsin终浓度和Ac-peptide终浓度如下：HDAC2,蛋白酶浓度4nM，Ac-peptide浓度10μM，trypsin浓度0.05μM；HDAC3,蛋白酶浓度7nM，Ac-peptide浓度5μM，trypsin浓度0.05μM；HDAC4,蛋白酶浓度0.05nM，Ac-peptide浓度20μM，trypsin浓度0.05μM；HDAC5,蛋白酶浓度1.5nM，Ac-peptide浓度20μM，trypsin浓度0.05μM；HDAC6,蛋白酶浓度8nM，Ac-peptide浓度11μM，trypsin浓度0.01μM；HDAC7,蛋白酶浓度0.05nM，Ac-peptide浓度20μM，trypsin浓度0.05μM；HDAC8,蛋白酶浓度150nM，Ac-peptide浓度10μM，trypsin浓度50μM；HDAC9,蛋白酶浓度0.5nM，Ac-peptide浓度20μM，trypsin浓度0.05μM；HDAC10,蛋白酶浓度13nM，Ac-peptide浓度4μM，trypsin浓度50μM；HDAC11,蛋白酶浓度5nM，Ac-peptide浓度10μM，trypsin浓度50μM。
对磷酸肌醇-3-激酶各亚型抑制活性测定方法同实施例73中b)、c)部分所述。
结果数据通过GraphPad Prism软件分析，按公式：
Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率))计算IC50值，其中，Y为抑制率(％),X为化合物浓度。
下述的表4中列出了本发明中几个优选化合物及它们对组蛋白去乙酰化酶11个亚型(HDAC1-11)及对磷酸肌醇-3-激酶各亚型抑制活性。对于结果的IC50值通过下述分级表示：A＞10μM，10μM＞B＞1μM，1μM＞C＞0.1μM，0.1μM＞D＞1nM，E＜1nM。其中阳性药物SAHA购买自大连美仑生物技术有限公司，LBH589购买自selleck公司，CUDC907按文献所述方法合成[1]。
表4 本发明化合物对HDAC1-11亚型和PI3K类激酶的抑制活性
酶亚型 CLJ-1 CLJ-8 CLJ-11 CLJ-29 CLJ-44 CUDC-907 LBH-58
HDAC1 D E D E E D D9
HDAC2 D D D D D D D
HDAC3 D D D D D D D
HDAC4 B B C B B C C
HDAC5 B B C B C C C
HDAC6 D D D D D D D
HDAC7 B C C B B C B
HDAC8 C D D D D C D
HDAC9 B B B B B C C
HDAC1 D E D D D D D
HDAC1 B C B B B D B
PI3Kα B B D A B D A
PI3Kβ B A D A A D A
PI3Kγ C A D A A C A
PI3Kδ C A D A A D A
由表4可知，化合物CLJ-1、CLJ-8、CLJ-29、CLJ-44均显示与阳性化合物CUDC-907和LBH589相似的对HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC6、HDAC8、HDAC10强抑制活性，其中，化合物CLJ-1和CLJ-11显示与CUDC-907相似的对HDACi和PI3K类激酶双重活性。
实施例77  本发明化合物动物体内治疗MV4-11皮下肿瘤模型实验
实验方案：对54只NOD/SCID(非糖尿病的严重免疫缺陷小鼠)雌性小鼠皮下接种MV4-11细胞，接种量约107个细胞/只，待接种肿瘤体积长到100mm3，挑选出肿瘤体积较均匀的36个个体，随机将小鼠分为6组。治疗组采用静脉注射(i.v.)的方式，注射剂量为CLJ-1、CLJ-8、CLJ-11、CLJ-29、CLJ-44五个化合物10mg/kg，阳性对照组选用上市药物SAHA，腹腔给药(i.p.)，剂量为50mg/kg，对照组给药等量的空白溶剂，每两天给药一次，治疗天数一共为22天。给药期间，每两天测量小鼠体重，肿瘤体积，并且做下记录。其计算公式如下：V＝π/6×A2×B，V＝肿瘤体积(mm3)，A＝肿瘤宽度(mm)，B＝肿瘤长度(mm)。全程观测记录实验动物存活情况。停药后，按动物实验操作规程，通过颈椎脱臼法处死小鼠，剥离小鼠肿瘤。通过抑瘤率的计算来评价化合物的抗肿瘤活性，计算公式如下：抑瘤率＝(1-治疗小组的肿瘤重量/对照小组的肿瘤重量)×100％。采用t-test分析比较每个治疗组与对照组之间差异，差异显著性水平分级：***，P＜0.001；**，P＜0.01；*，P＜0.05；差异无统计学意义(ns)，P＞0.05。
下述的表5中列出了本发明中几个优选化合物及它们动物体内治疗MV4-11皮下肿瘤模型实验结果。体现实验结果的参数为：抑瘤率；统计学差异；最终存活状况。其中阳性药物SAHA购买自大连美仑生物技术有限公司。
表5 本发明化合物动物体内治疗MV4-11皮下肿瘤模型效果
由表5可知，五个优选化合物都具有抑制MV4-11皮下肿瘤生长的活性，其中，CLJ-1、CLJ-8、CLJ-29、CLJ-44四个化合物在10mg/kg剂量下的抑瘤率＞60％，而阳性药物SAHA无抑瘤效果。同时，化合物CLJ-44组6只实验动物全部存活，说明该化合物没有明显的毒副作用，可能是最有潜力的化合物。
实施例78  本发明化合物对多种血液系统肿瘤细胞的抗增殖活性实验
目前HDAC抑制剂应用于肿瘤治疗的开发，优选方向是针对血液系统肿瘤。下述 实验用于确定本发明中的几个优选化合物，及对照化合物LBH589抑制体外培养的多种血液系统肿瘤细胞系增殖的IC50。
人源多发性骨髓瘤模型肿瘤细胞U266、RPMI-8226及人源B细胞淋巴瘤模型肿瘤细胞ramos、SUDHL-4购买自ATCC(美国模式培养物集存库)并按ATCC推荐培养方法培养至对数生长状态；人源多发性骨髓瘤模型肿瘤细胞MM1S由四川大学华西医院血液科提供，按提供单位推荐培养方法培养至对数生长状态；人源B细胞淋巴瘤模型肿瘤细胞OCI-LY1购买自DSMZ(德国模式培养物集存库)并按DSMZ推荐培养方法培养至对数生长状态；人源B细胞淋巴瘤模型肿瘤细胞HBL-1购买自RIKEN(日本模式培养物集存库)并按RIKEN推荐培养方法培养至对数生长状态。对数生长期的细胞按7500-10000个/孔铺板于96孔板中，然后按设定浓度向实验孔中加化合物孵育96h后，用cck-8法测定细胞增殖活性。结果数据通过GraphPad Prism软件分析。
按公式：Y＝本底数据+(顶部数据-本底数据)/(1+10^((LogIC50-X)*曲线斜率))计算IC50值，其中，Y为抑制率(％)，X为化合物浓度。
下述的表6中列出了本发明中几个优选化合物及它们在对体外培养的多个血液系统肿瘤细胞检测中所具有的抗增殖活性。对于结果的IC50值通过下述分级表示：1μM＞A＞100nM，100nM＞B＞10nM，10nM＞C＞1nM，1nM＞D＞0.1nM。阳性化合物LBH589购买自selleck公司。
表6 本发明化合物对多个血液系统肿瘤细胞的抗增殖活性。
化合物 CLJ-1 CLJ-8 CLJ-11 CLJ-29 CLJ-44 LBH589
U266 D C B D C C
RPMI-8226 C C B D D C
MM1S D D C D C C
OCI-LY1 B C A C B B
HBL-1 C C B C C C
Ramos D D B C C D
SUDHL-4 C C B D C C
由表6可知，五个优选化合物对几个人源多发性骨髓瘤和人源B细胞淋巴瘤细胞系表现出了抗增殖活性，其IC50值为nM级别。其中，CLJ-1、CLJ-8、CLJ-29、CLJ-44四个化合物具有相当或优于阳性药物LBH589的活性。
实施例79  化合物CLJ-44对多个动物皮下实体瘤模型的抗肿瘤活性考察，代表实体肿瘤的模型包括人源结肠癌hct116、人源乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231；代表血液系统肿瘤的模型有人源多发性骨髓瘤MM1S、人源B细胞淋巴瘤Raji
1)试验动物：阳性药物LBH589购自selleck公司，SPF级雌性BALB/c裸鼠(Balb/Cnu/nu)，4-6周龄，18-22克，NOD/SCID雌性小鼠，6-8周龄，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。生产许可证号：SCXK(京)2014-0012。实验条件：SPF级动物房，实验动物使用许可证号：SYXK(京)2015-0023
2)细胞来源和培养
人源结肠癌hct116、人源乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231，人源B细胞淋巴瘤Raji购置于ATCC，由四川大学生物治疗国家重点实验室保种，人多发性骨髓瘤细胞株MM1S由四川大学华西医院血液科提供，在四川大学生物治疗国家重点实验室传代培养。MM1S细胞在RPMI1640培养基(HyClone)中培养，培养基中含有10％胎牛血清(呼和浩特市草原绿野生物工程材料有限公司)和100U/mL的青霉素和链霉素(碧云天)。(3)接种、分组和治疗：无菌条件下收集对数取生长期细胞，收集计数，将单细胞悬液用不含胎牛血清并且不含抗生素的培养基稀释至约1×107-8个细胞/mL备用。混匀细胞悬液，用1mL注射器往实验动物背部右侧位置皮下注射100uL细胞悬液(5×106～2×107个细胞)。待平均肿瘤体积长到120mm3左右的时候，淘汰肿瘤体积过大、过小的荷瘤实验动物，将合格动物随机分组进行治疗，开始给药。各个模型分组和给药频率见表7，各模型每2天称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，给药结束后将实验动物通过颈椎脱臼法处死，剥离肿瘤组织，称重并拍照。最后计算肿瘤抑制率(％)，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。表7列出了化合物CLJ-44对各模型的治疗效果。
表7 化合物CLJ-44对各类肿瘤模型治疗效果总结表
由表7可知，化合物CLJ-44对多类人源肿瘤皮下移植瘤模型(包括结肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤)均表现出了良好的抑制肿瘤活性。其在各个模型中的剂量与抑瘤率之间具有良好的依存关系，并且抗肿瘤活性明显优于对照药物SAHA和LBH589。
参考文献：
[1]Qian, C., et al., Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res, 2012. 18 (15): p.4104-13。

Claims (63)

  1. 嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
    其中，X为O或N-R’；R’为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4羟基取代的烷基；
    R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、
    R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；
    R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或
    R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；
    R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；
    R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、
    R17为-NH2、或卤素。
  2. 根据权利要求1所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：
    X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  3. 根据权利要求2所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  4. 根据权利要求3所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于： R1为卤素、 X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  5. 根据权利要求4所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为-Cl、 X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～ C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  6. 根据权利要求2所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C3～C8环烷基；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  7. 根据权利要求6所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～ 4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、 R17为-NH2、或卤素。
  8. 根据权利要求7所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或环戊烷基；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  9. 根据权利要求2所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、 C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  10. 根据权利要求9所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  11. 根据权利要求10所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、 或卤素。
  12. 根据权利要求2所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  13. 根据权利要求12所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1或2；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、 -COOH、C1～C4烷氨基或R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  14. 根据权利要求2所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  15. 根据权利要求14所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、 -CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、 R17为-NH2、或卤素。
  16. 根据权利要求2所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R16为C1～C4烷基、X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R17为-NH2、或卤素。
  17. 根据权利要求16所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：X为O或N-R’；R’为-H或C1～C4羟基取代的烷基；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R16为C1～C4烷基、R17为-NH2、
  18. 根据权利要求2所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：X为O或N-R’；R’为-H或羟基乙基；R1为-Cl、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或环戊烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-OH、-CF3、-Cl、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1或2；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R16为C1～C4烷基、R17为-NH2、
  19. 根据权利要求1所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：当X为O时，其结构如式Ⅱ所示：
    其中，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、
    R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；
    R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或
    R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；
    R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；
    R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、
    R17为-NH2、或卤素。
  20. 根据权利要求19所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、 R17为-NH2、或卤素。
  21. 根据权利要求20所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、 或卤素。
  22. 根据权利要求21所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为-Cl、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、 或卤素。
  23. 根据权利要求19所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C3～C8环烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、 或卤素。
  24. 根据权利要求23所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  25. 根据权利要求24所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或环戊烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  26. 根据权利要求19所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  27. 根据权利要求26所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、 R17为-NH2、或卤素。
  28. 根据权利要求27所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  29. 根据权利要求19所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、 C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  30. 根据权利要求29所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1或2；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  31. 根据权利要求19所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  32. 根据权利要求31所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  33. 根据权利要求19所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R16为C1～C4烷基、R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R17为-NH2、或卤素。
  34. 根据权利要求19所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为卤素、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R16为C1～C4烷基、R17为-NH2、
  35. 根据权利要求34所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：
    最优的，R1为-Cl、 R2、R3独立地为-H、C1～C4烷基或环戊烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、 -OH、-CF3、-Cl、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1或2；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R16为C1～C4烷基、R17为-NH2、
  36. 根据权利要求19所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：当R2为甲基时，其结构如式Ⅲ所示：
    其中，R1为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、
    R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；
    R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或
    R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；
    R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；
    R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、
    R17为-NH2、或卤素。
  37. 根据权利要求36所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于： R1为卤素、C3～C8环烷基、-NH2、 R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、-OH或卤素。
  38. 根据权利要求37所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为卤素、 R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、 或卤素。
  39. 根据权利要求38所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为-Cl、 R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素或C3～C8环烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  40. 根据权利要求36所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R3为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C3～C8环烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、 或卤素。
  41. 根据权利要求40所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R3为-H、C1～C4烷基或C3～C8环烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  42. 根据权利要求41所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R3为-H或C1～C4烷基；R1为卤素、 R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、或 R17为-NH2、或卤素。
  43. 根据权利要求36所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  44. 根据权利要求43所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、 或卤素。
  45. 根据权利要求44所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于： R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、C3～C8环烷基、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  46. 根据权利要求36所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  47. 根据权利要求46所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1或2；R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  48. 根据权利要求36所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基、C1～C4烷氧基或卤素；R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、R17为-NH2、或卤素。
  49. 根据权利要求48所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、 -CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R16为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、 R17为-NH2、或卤素。
  50. 根据权利要求36所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R16为C1～C4烷基、R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R17为-NH2、或卤素。
  51. 根据权利要求36所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为卤素、 R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-NH2、-COOH、C1～C4烷氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-OH、-CF3、卤素、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、 n＝1～4；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、 叔丁氧羰基或R16为C1～C4烷基、R17为-NH2、
  52. 根据权利要求36所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其特征在于：R1为-Cl、 R3为-H或C1～C4烷基；R4～R9独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-NH2、-COOH、甲氨基或R10～R13独立地为-H、C1～C4烷基、甲氧基、-OH、-CF3、-Cl、-NH2、C1～C4羟基取代的烷基、n＝1或2；R14、R15独立地为-H、C1～C4烷基、C1～C6烯基、叔丁氧羰基或R16为C1～C4烷基、R17为-NH2、
  53. 嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物，其结构式为：
  54. 权利要求1～53任一项所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物药学上可接受的盐。
  55. 权利要求1～53任一项所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物药学上可接受的水合物。
  56. 一种药物组合物，是由权利要求1～53任一项所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物、权利要求54所述的盐或权利要求55所述的水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
  57. 权利要求1～53任一项所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物、权利要求54所述的盐或权利要求55所述的水合物在制备PI3K抑制剂中的用途。
  58. 权利要求1～53任一项所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物、权利要求54所述的盐或权利要求55所述的水合物在制备HDAC抑制剂中的用途。
  59. 权利要求1～53任一项所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物、权利要求54所述的盐或权利要求55所述的水合物在制备抗肿瘤及其它疾病药物中的用途；所述的肿瘤包括：实体瘤、肉瘤、血液系统癌症,亚型有乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、结肠直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、膀胱癌、生殖细胞瘤、肥大细胞瘤、肥大细胞增多症、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、缓慢进展淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、骨髓增生异常综合症等。“其它疾病”包括但不局限于下面所述：银屑病；自身免疫型糖尿病、糖尿病视网膜病变、肝纤维化、肺纤维 化、肾纤维化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、脊髓小脑退行性病变、动脉粥样硬化、贫血、镰刀形红细胞贫血症、地中海贫血症、骨关节炎、类风湿性关节炎、疟疾、锥形虫病、蠕虫病、原虫感染、多发性硬化症、狼疮、异位性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病等。
  60. 权利要求56所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂中的用途。
  61. 权利要求56所述的药物组合物在制备HDAC抑制剂中的用途。
  62. 权利要求56所述的药物组合物在制备抗肿瘤及其它疾病药物中的用途；所述的肿瘤包括：实体瘤、肉瘤、血液系统癌症,亚型有乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、结肠直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、膀胱癌、生殖细胞瘤、肥大细胞瘤、肥大细胞增多症、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、缓慢进展淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、骨髓增生异常综合症等。“其它疾病”包括但不局限于下面所述：银屑病；自身免疫型糖尿病、糖尿病视网膜病变、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、脊髓小脑退行性病变、动脉粥样硬化、贫血、镰刀形红细胞贫血症、地中海贫血症、骨关节炎、类风湿性关节炎、疟疾、锥形虫病、蠕虫病、原虫感染、多发性硬化症、狼疮、异位性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病等。
  63. 权利要求1～53任一项所述的嘌呤基-N-羟基嘧啶甲酰胺衍生物、权利要求54所述的盐、权利要求55所述的水合物或权利要求56所述的药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。
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