TW201825489A - 五環類化合物、包含其之藥物組合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於醫藥化學領域，涉及一類作為選擇性雌激素受體下調節劑的五環類化合物及其應用，具體地，本發明提供式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療和/或預防雌激素受體相關的疾病的用途。本發明的化合物具有更加優異的抗腫瘤活性，給藥間隔更長，副作用更小，非常有希望成為乳腺癌治療劑。

Description

五環類化合物、包含其之藥物組合物及 其應用
本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一類作為選擇性雌激素受體下調劑(SERD)的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，它們的製備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用於治療和/或預防雌激素受體相關的疾病的用途。
雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)是配體啟動的轉錄調節蛋白，它通過與內源性雌激素的相互作用介導多種生物效應的誘導。內源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已發現ER具有兩種同種型：ER-α和ER-β，其分別由位於人的6號和14號染色體的兩個不同的基因編碼，ER-α在各種組織廣泛表達，ER-β的表達僅局限於女性生殖系統和腦、骨骼等組織。二者均包含6個結構域和4個功能區，N端的A/B功能區具有非配體依賴的轉錄啟動功能域AF-1，具有組成性啟動活性(constitutive activity)，通過與基礎轉錄因數、協啟動因數和其他轉錄因數作用來啟動靶標基因的轉錄，此外還有多處磷酸化位點。由C域組成的DNA結合 域(DBD)能特異性地結合在靶標DNA上，並包含著核定位元信號，同時還具有二聚化介面，對受體的二聚化起著重要的作用。D域為鉸鏈區，負責連接DBD和配基結合域(LBD)。C端E域組成LBD，該域決定ER與雌激素等配體的特異性結合，具有配體依賴的轉錄啟動功能域AF-2，而且LBD還具有很強的二聚化介面，在沒有配體的情況下仍能發揮作用，是受體發生二聚化的關鍵部位。LBD由12條α螺旋和一個β折疊組成，形成三層反向平行的三明治結構，其中H5、H6、H9和H10組成中間層，H1、H2、H3、H4和H7、H8、H11分別組成外面兩層，其中H12含有AF-2，其疏水表面朝向配體結合口袋，而親水表面朝外。ER的LBD呈楔形，H12處於配體結合口袋的凹槽中，並封住配體結合口袋。當ER與激動劑結合時，H12這一構象變得更加穩定，適於協啟動因數的結合，繼而啟動靶基因的轉錄。而當ER與拮抗劑結合時，H12的位置發生改變並佔據協啟動因數的結合部位，進而產生雌激素拮抗作用。
對於靶向雌激素受體的藥物研究已進行了多年，臨床上取得了一些成功，特別是近來發現選擇性雌激素受體下調劑具有更加強的抗雌性激素作用，如干擾雌性激素受體的穩定性並導致其降解。不過，仍然需要開發更多的雌激素受體下調劑，尤其是選擇性雌激素受體下調劑，使得所述藥物具有更加優異的特性，例如療效更好，副作用更小，給藥間隔更長等，從而更好地用於預防或治療雌激素受體相關的疾病。
本發明的一個目的是提供通式I所示的一類具有選擇性雌激素受體下調活性的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，
本發明的另一個目的是提供製備本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥的方法。
本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥和藥學可接受的載體的組合物，以及包含本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥和另一種或多種藥物的組合物。
本發明的還一個目的是提供本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥治療和/或預防雌激素受體相關的疾病的方法，以及本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥在製備用於 治療和/或預防雌激素受體相關的疾病的藥物中的應用。
第1圖為本發明實施例之五環類化合物合成路徑示意圖。
針對上述目的，本發明提供以下技術方案。
第一方面，本發明提供通式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，
其中，各R1、R2分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基和環烷基；R3、R9分別獨立地選自氫、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基； R4、R5、R6、R7分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基和雙烷基氨基；或R4、R5與它們所連接的碳原子一起形成羰基、環烷基；或R6、R7與它們所連接的碳原子一起形成羰基、環烷基；或R4、R6與它們所連接的碳原子一起形成環烷基；各R8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、環烷基和硼酸；X、Y、Z、W分別獨立地選自N和C(R10)，其中R10選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基和環烷基；化學鍵各自獨立地為、或；且m、n、o分別獨立地為1、2、3或4。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：X、Y、Z、W均為C(R10)。
在另一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：X、Y、Z、W中有一 個為N，其餘三個為C(R10)。
在另一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：X、Y、Z、W中有兩個為N，其餘兩個為C(R10)。
在另一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：X、Y、Z、W中有三個為N，其餘一個為C(R10)。
在一些具體的實施方案中，本發明的通式I的化合物為以下通式Ia的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、R10、m、n、o、化學鍵如通式I中所定義。
在另一些具體的實施方案中，本發明的通式I的化合物為以下通式Ib的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Z、R10、m、n、o、化學鍵如通式I中所定義。
在另一些具體的實施方案中，本發明的通式I的化合物為以下通式Ic的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、X、R10、m、n、o、化學鍵如通式I中所定義。
在另一些具體的實施方案中，本發明的通式I的化合物為以下通式Id的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、W、Z、 R10、m、n、o、化學鍵如通式I中所定義。
在另一些具體的實施方案中，本發明的通式I的化合物為以下通式Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、Z、R10、m、n、o、化學鍵如通式I中所定義。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：各R1、R2分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6烷基氨基、C1-6烷基醯基氨基、C1-6烷基醯基、氨基醯基、C1-6烷基氨基醯基、雙C1-6烷基氨基和C3-10環烷基。
進一步優選地，各R1、R2分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3烷基氨基、C1-3烷基醯基氨基、C1-3烷基醯基、氨基醯基、C1-3烷基氨基醯基、雙C1-3烷基氨基和C3-6環烷基。
更進一步優選地，各R1、R2分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、甲基醯基氨基、乙基醯基氨基、乙烯基醯基氨基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、氨基醯基、甲基氨基醯基、乙基氨基醯基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：R3、R9分別獨立地選自氫、C1-10烷基醯基、氨基醯基、C1-10烷基氨基醯基、C1-10烷基、鹵代C1-10烷基、羥基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10雜環基、C6-18芳基和C5-18雜芳基，所述基團可以被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基取代。
進一步優選地，R3、R9分別獨立地選自氫、C1-6烷基醯基、氨基醯基、C1-6烷基氨基醯基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、C6-12芳基和C5-12雜芳基，所述基團可以 被一個或多個鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6烷基氨基、雙C1-6烷基氨基、C3-10環烷基、C3-10雜環基、C6-18芳基和C5-18雜芳基取代。
更進一步優選地，R3、R9分別獨立地選自氫、甲醯基、乙醯基、丙醯基、氨基醯基、甲基氨基醯基、乙基氨基醯基、丙基氨基醯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、三氟甲基、三氟乙基、2,2-二氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、(S)-3-氟-2-甲基丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基和C5-10雜芳基，所述基團可以被一個或多個鹵素、羥基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3烷基氨基、雙C1-3烷基氨基、C3-6環烷基、C3-6雜環基、C6-10芳基和C5-10雜芳基取代。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：R4、R5、R6、R7分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨 基、單C1-6烷基氨基、C1-6烷基醯基氨基、C1-6烷基醯基、氨基醯基、C1-6烷基氨基醯基和雙C1-6烷基氨基。
進一步優選地，R4、R5、R6、R7分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3烷基氨基、C1-3烷基醯基氨基、C1-3烷基醯基、氨基醯基、C1-3烷基氨基醯基和雙C1-3烷基氨基。
更進一步優選地，R4、R5、R6、R7分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、甲基醯基氨基、乙基醯基氨基、乙烯基醯基氨基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、氨基醯基、甲基氨基醯基、乙基氨基醯基和丙基氨基醯基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：R4、R5與它們所連接的碳原子一起形成羰基或C3-10環烷基。
進一步優選地，R4、R5與它們所連接的碳原子一起形成羰基、C3-6環烷基。
更進一步優選地，R4、R5與它們所連接的碳原子一起形成羰基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：R6、R7與它們所連接的碳原子一起形成羰基、C3-10環烷基。
進一步優選地，R6、R7與它們所連接的碳原子一起形成羰基、C3-6環烷基。
更進一步優選地，R6、R7與它們所連接的碳原子一起形成羰基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：R4、R6與它們所連接的碳原子一起形成C3-10環烷基。
進一步優選地，R4、R6與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環烷基。
更進一步優選地，R4、R6與它們所連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：各R8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6烷基氨基、 C1-6烷基醯基氨基、C1-6烷基醯基、氨基醯基、C1-6烷基氨基醯基、雙C1-6烷基氨基、C3-10環烷基和硼酸。
進一步優選地，各R8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3烷基氨基、C1-3烷基醯基氨基、C1-3烷基醯基、氨基醯基、C1-3烷基氨基醯基、雙C1-3烷基氨基、C3-6環烷基和硼酸。
更進一步優選地，各R8分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、甲基醯基氨基、乙基醯基氨基、乙烯基醯基氨基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、氨基醯基、甲基氨基醯基、乙基氨基醯基、丙基氨基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和硼酸。
在一些優選的實施方案中，本發明的化合物為通式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中：R10選自氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-6烷基氨基、C1-6烷基醯基氨 基、C1-6烷基醯基、氨基醯基、C1-6烷基氨基醯基、雙C1-6烷基氨基和C3-10環烷基。
進一步優選地，R10選自氫、鹵素、羥基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、羥基C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C1-3烷基氨基、C1-3烷基醯基氨基、C1-3烷基醯基、氨基醯基、C1-3烷基氨基醯基、雙C1-3烷基氨基和C3-6環烷基。
更進一步優選地，R10選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、甲基醯基氨基、乙基醯基氨基、乙烯基醯基氨基、甲基醯基、乙基醯基、乙烯基醯基、氨基醯基、甲基氨基醯基、乙基氨基醯基、丙基氨基醯基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在一些具體的實施方案中，根據本發明的通式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，其中各R1、R2、R8各自獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟甲 氧基、氟代乙氧基、二氟代乙氧基，R3選自、、 ，R4為甲基，R5、R6、R7、R9為H。
本發明提供以下具體化合物： 或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥。
另一方面，請參考第1圖，本發明提供本發明的通式化合物的製備方法，包括：1)式1的化合物與三氟甲磺酸酐反應製得式2的化合物；2)式2的化合物與式3的化合物反應製得式4的化合物；3)式5的化合物與式6的化合物反應製得式7的化合物；4)式4的化合物和式7的化合物反應製得式8的化合物；以及 5)式8的化合物經水解製得式I的化合物。
其中，式1的化合物、式3的化合物、式5的化合物或式6的化合物可以通過商購得到或者本領域中已知的常規製備方法製得，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、m、n和o具有通式I中的含義；M為烷基。
第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，還包含選自下列組成的組中的一種或多種藥劑：SERD、SERM、酪氨酸蛋白酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、c-kit抑制劑、c-Met抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、VEGF抗體、EGF抗體、HIV蛋白激酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑等。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥及包含本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用於治療和/或預防雌激素受體相關的疾病。
可以將本發明的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥與藥學上可 接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可通過本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
第四方面，本發明提供本發明通式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，或包含其的藥物組合物在製備治療和/或預防雌激素受體相關的疾病的藥物中的用途，其中所述的雌激素受體相關的疾病或病狀包括但不限於：與ER-α功能障礙相關的癌症(例如骨癌、乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宮癌等)、平滑肌瘤(例如子宮平滑肌瘤等)、中樞神經系統(CNS)缺陷(例如酒精中毒、偏頭痛等)、心血管系統缺陷(例如主動脈瘤、心肌梗死易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓等)、血液系統缺陷(例如深靜脈血栓形成等)、免疫及炎症疾病(例如格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化等)、感染易感性(例如乙型肝炎、慢性肝病等)、代謝缺陷(例如骨密度、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症等)、神經缺陷(例如阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭 痛、眩暈等)、精神缺陷(例如神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病等)和生殖缺陷(例如月經初潮年齡異常、子宮內膜異位症、不育症等)等。在一些實施方案中，本發明涉及一種治療雌激素受體相關的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、電子等排體或前藥，或包含其的藥物組合物，其中所述的雌激素受體相關的疾病包括但不限於：與ER功能障礙相關的癌症(例如骨癌、乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宮癌等)、平滑肌瘤(例如子宮平滑肌瘤等)、中樞神經系統(CNS)缺陷(例如酒精中毒、偏頭痛等)、心血管系統缺陷(例如主動脈瘤、心肌梗死易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓等)、血液系統缺陷(例如深靜脈血栓形成等)、免疫及炎症疾病(例如格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化等)、感染易感性(例如乙型肝炎、慢性肝病等)、代謝缺陷(例如骨密度、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症等)、神經缺陷(例如阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭痛、眩暈等)、精神缺陷(例如神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病等)和生殖缺陷(例如月經初潮年齡異常、子宮內膜異位症、不育症等)等。
本發明的化合物具有更加優異的抗腫瘤活性，給藥間隔更長，副作用更小。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明化合物中的“氫”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。舉例來說，氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本發明的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。本發明的“鹵代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本發明的“烷基”指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，優選含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，進一步優選含有1至3個碳原子的直鏈或支鏈基團，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“亞烷基”是指烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，如亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2-CH2-)，亞丙基(-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)CH2-)等，在本文中，所述的“亞C1-10烷基”是指C1-10烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團，所述的“亞C1-6烷基”是指C1-6烷基從形式上去掉一個氫原子所剩下的基團。亞烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可 使用的連接點上。
本發明的“鹵代烷基”是指至少被一個鹵素取代的烷基。
本發明的“羥基烷基”是指至少被一個羥基取代的烷基。
本發明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“環烷基”是指環狀的飽和烴基。合適的環烷基可以為取代或未取代的具有3-10個碳原子的單環、二環或三環飽和烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本發明的“雜環基”是指具有環碳原子以及1至4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷以及矽)的3-至10-元非芳香族環系統的基團(本發明的“C3-10元雜環基”的含義和“3-10元雜環基”相同)。在包含一個或多個氮原子的雜環基基團中，連接點可以是碳或氮原子，只要化合價許可。雜環基基團或者可以是單環的(“單環的雜環基”)或者是融合的、橋聯的或螺的環系統(例如二環系統(“二環的雜環基”))並且可以是飽和的或可以是部分不飽和的。雜環基二環的環系統可以在一個或兩個環中包括一個或多個雜原子。“雜環基”也包括環系統，其中雜環，如以 上定義的，是與一個或多個碳環基基團融合的(其中連接點在碳環基或在雜環上)，或環系統中的雜環，如以上定義的，是與一個或多個芳基或雜芳基融合的(其中連接點在雜環上)，並且在此類情況下，環成員的數目繼續稱作在雜環系統中的環成員的數目。除非另有規定，雜環基的每個實例是獨立地任選取代地，即，未取代的(“未取代的雜環基”)或用一個或多個取代基取代的(“取代的雜環基”)。在某些實施例中，該雜環基基團是未取代的3-10元雜環基。在某些實施例中，該雜環基基團是取代的3-10元雜環基。融合至C6芳基環(在此也稱為5,6-二環雜環)的示例性5-元雜環基基團包括但不限於，吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、苯並噁唑啉酮基等等。融合至芳基環的示例性6-元雜環基基團(在此也稱為6,6-二環雜環)包括但不限於，四氫喹啉基、四氫異喹啉基等等。
本發明的“芳基”是指可以包含單環或稠合多環的芳香體系，優選包含單環或稠合雙環的芳香體系，其含有6個至18個碳原子，優選含有約6至約12個碳原子。合適的芳基包括但不限於苯基、萘基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基。芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“雜芳基”是指至少有一個碳原子被雜原子替代的芳基，所述的雜原子為O、S、N。合適的雜芳基包括但不限於咪唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑 基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基等。其中，本發明的“雜芳基”優選由5-18個原子構成(在本發明中簡稱為“5-18元雜芳基”或“C5-18元雜芳基”)，進一步優選由5-12個原子組成，且至少有一個原子為雜原子的雜芳基。合適的五元至十二元雜芳基包括但不限於嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶並吡唑基、嘧啶並咪唑基等。雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上。
本發明的“異構體”是具有相同分子式的但在性質上或在其原子的鍵序列上或在其原子的空間排列上不同的化合物。立體異構體是其原子在空間排列上不同的異構體。彼此不成鏡像的立體異構體是非對映體並且互相是非重疊的鏡像的立體異構體是對映體。當化合物具有不對稱中心時，例如，它被鍵合到四個不同的基團，一對對映體是可能的。對映體以其不對稱中心的絕對構型為特徵並且通過Cahn和Prelog的R-和S-測序規則，或通過分子旋轉偏振光的平面的方法被描述並指定作為右旋的或左旋的(即分別作為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以作為單一的對映體或其混合物存在。包含對映體的相等比例的混合物稱作“外消旋混合物”。
本發明的“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明的“溶劑化物”在常規意義上是指溶質 (如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的複合物。溶劑是指本領域的技術人員所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑化物通常被稱作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化學式(I)的化合物的體內作用可以部分地由在給予具有化學式(I)的化合物之後在人體或動物體內形成的一種或多種代謝物來發揮。如上所述，具有化學式(I)的化合物的體內作用也可以經由前體化合物(“前藥”)代謝來發揮。本發明的“前藥”是指在生物體中的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成式(I)的化合物的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉化成式(I)的化合物的化合物和/或通過胃酸等的水解反應等轉化成式(I)的化合物的化合物等。具有羧基的具有化學式I的化合物的適合的藥學上可接受的前藥為例如其體內可裂解的酯。包含羧基的具有化學式I的化合物的體內可裂解的酯為例如在人體或動物體內裂解以產生母體酸的藥學上可接受的酯。對於羧基的適合的藥學上可接受的酯包括烷基酯，如甲基酯、乙基酯和叔丁基酯、烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯；鏈烷醯氧基甲基酯，如新戊醯氧基酯；3-酞基酯；環烷基羰氧基烷基酯，如環戊基羰氧基甲基酯和1-環己基羰氧基乙基酯；2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯基(dioxolenyl)甲基酯，如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基酯；以及烷氧基羰氧基烷基酯，如甲氧基羰氧基甲基酯和1-甲氧基羰氧基乙基酯。具有羧基的具有化學式I的化合物的適合的藥學上可接受的前藥為例如 體內可裂解的醯胺，諸如N-烷基醯胺和N,N-二烷基醯胺，如N-甲基醯胺、N-乙基醯胺、N-丙基醯胺、N,N-二甲基醯胺、N-乙基-N-甲基醯胺或N,N-二乙基醯胺。
本發明生物電子等排體(或簡稱“電子等排體”)是用於定義其中一個或多個原子(或原子團)已被具有與它們所置換的那些原子具有相似空間和/或電子特徵的置換原子(或原子團)所取代的藥物類似物的本領域中一般公認的術語，如本發明的羧基的電子等排體可以為氨基醯基，具體地，本發明的-COOH的電子等排體可以為-CH2NH2。
本發明的“結晶”是指其內部結構是在三維上規律地重複構成原子(或其集團)而形成的固體，有別於不具有這種規律的內部結構的無定形固體。
本發明的“藥物組合物”是指包含任何一種本文所述的化合物，包括對應的異構體、前藥、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種藥學上可接受載體的混合物。藥用組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。所述組合物通常用於製備治療和/或預防由一種或多種激酶介導的疾病的藥物。
本發明的“藥學上可接受的載體”是指對有機體不引起明顯刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質的載體，包含所有的溶劑、稀釋劑或其他賦形劑、分散劑、表面活性劑等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。除非任何常規載體介質與本發明化合物不相容。可以作為藥學上可接受的載體的一些實例包括，但不限於糖 類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、以及纖維素和乙酸纖維素；麥芽、明膠等。
本發明的“賦形劑”指加入到藥用組合物中以進一步促進給予化合物的惰性物質。賦形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇。
本發明的“治療和/或預防雌激素受體相關的疾病的藥物中的用途”是指可以使雌激素受體相關的疾病得到改善，抑制雌激素受體相關的疾病的生長、發展和/或轉移，或降低雌激素受體相關的疾病的風險，主要向所需要的人或動物給予治療和/或預防有效量的本發明的化合物以抑制、減慢或逆轉受治療者中雌激素受體相關的疾病的生長、發展或擴散，使雌激素受體相關的疾病得到改善，或降低患病風險，所述的與雌激素受體相關的疾病包括與雌激素受體α相關的疾病及與雌激素受體β相關的疾病，例如與雌激素受體功能障礙相關的癌症(例如骨癌、乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宮癌等)、平滑肌瘤(例如子宮平滑肌瘤等)、中樞神經系統(CNS)缺陷(例如酒精中毒、偏頭痛等)、心血管系統缺陷(例如主動脈瘤、心肌梗死易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓等)、血液系統缺陷(例如深靜脈血栓形成等)、免疫及炎症疾病(例如格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化等)、感染易感性(例如乙型肝炎、慢性肝病等)、代謝缺陷(例如骨密 度、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症等)、神經缺陷(例如阿爾茨海默病、帕金森病、偏頭痛、眩暈等)、精神缺陷(例如神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病等)和生殖缺陷(例如月經初潮年齡異常、子宮內膜異位症、不育症等)等。
具體實施方式
下面代表性的實施例是為了更好地說明本發明，而非用於限制本發明的保護範圍。以下實施例中使用的材料如無特殊說明均為商購獲得。
實施例1：3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
步驟a：2-氟-2-甲基丙-1-醇的合成
在500mL三頸瓶中，加入2-氟-2-甲基丙酸甲酯(10g，83.3mmol)，用200mL無水四氫呋喃溶解，低溫反應器冷卻至-10℃左右，分批緩慢加入氫化鋰鋁(3.8g，100mmol)，維持該溫度繼續反應1h。反應結束後，依次滴加3.8mL水，3.8mL 15%NaOH溶液和7.6mL水，攪拌 15min後過濾，濾餅用少量四氫呋喃洗滌，濾液濃縮至幹得標題化合物。ESI-Ms m/z：93.1[M+H]+。
步驟b：2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯的合成
在250mL反應瓶中，加入2-氟-2-甲基丙-1-醇(2.9g，31.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(5.1mL，44.1mmol)，用30mL二氯甲烷溶解後低溫冷卻至-10℃。將三氟甲磺酸酐(5.83mL，34.7mmol)用20ml二氯甲烷溶解後滴加入上述反應液中，滴畢繼續反應1h。反應結束後，將反應液分別用2N鹽酸(20mL×2次)，飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2次)和飽和氯化鈉水溶液(20mL×2次)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去二氯甲烷得標題化合物。ESI-Ms m/z：225.1[M+H]+。
步驟c：(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-醇的合成
在100mL反應瓶中，依次加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g,7.85mmol)，甲醇(1.5mL)，後加入三乙胺(1.5mL)，乙醚(50mL)，體系在-10℃-0℃攪拌1h。1h後，過濾除去反應生成的白色固體，收集濾液，旋幹得到無色油狀物，然後向其中加入15mL甲醇，在冰浴下向其中分批次加入硼氫化鈉(356mg，9.42mmol)，30min後反應液轉移 至室溫攪拌數小時直至原料消失。反應完畢後，加水淬滅反應，將體系內甲醇旋幹，乙酸乙酯萃取，合併乙酸乙酯層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾燥得白色固體。直接用於投入下一步。ESI-Ms m/z：191.2[M+H]+。
步驟d：：(S)-苯甲基-(1-羥基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的合成
將(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(74g,389.5mmol)置於2L茄型瓶中，加入600mL水和600mL丙酮，室溫下攪拌，加入碳酸鈉(70g,662.1mmol)，降溫至0℃，滴加氯甲酸苄酯(66g,389.5mmol)，相同溫度下攪拌30min，移至室溫下反應14h。用濃鹽酸調pH至2，減壓濃縮去除丙酮，用500mL×3二氯甲烷萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得標題化合物，無需純化，直接用於下一步反應。ESI-Ms m/z：325.1[M+H]+。
步驟e：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯的合成
將(S)-苯甲基-(1-羥基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(110g,339.5mmol)、三乙胺(95mL,679.0mmol)和1L二氯甲烷混合於2L茄型瓶中，攪拌至溶解，降溫至-3℃。將對甲苯磺醯氯(71.2g,373.5mmol) 的二氯甲烷溶液(100mL)滴加到反應中，相同溫度下攪拌1h，移至室溫下繼續反應20h。用500mL×2水洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘渣用矽膠柱層析分離得標題化合物。ESI-Ms m/z：479.1[M+H]+。
步驟f：(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺的合成
將(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(110g,632.2mmol)溶解於1.2L乙醇中，加入氫氧化鈀，於氫氣氛圍中，室溫下劇烈攪拌2天，過濾，濃縮濾液得紅棕色油狀物，用矽膠柱層析分離得標題化合物。ESI-Ms m/z：175.1[M+H]+。
步驟g：(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺的合成
在250mL反應瓶中，加入步驟b所得物2-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(2g，30mmol)、(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(4.3g，25mmol)和二異丙基乙胺(8.7mL，50mmol)，用50mL二氧六環溶解，氬氣保護下90℃反應2h，停止反應，濃縮，柱層析純化得標題化合物。ESI-Ms m/z：249.1[M+H]+。
步驟h：3',5'-二氟-4'-甲醯基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸甲酯的合成
將(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.97g,11mmol)、4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.21g,10mmol)、1,3-雙(二苯基膦丙烷)二氯化鎳(54mg,0.1mmol)、磷酸鉀(8.48g,40mmol)和60mL二氧六環混合於100mL茄型瓶中，氬氣保護下升溫至110℃攪拌，相同溫度下反應10h。減壓濃縮，去除有機溶劑，用100mL乙酸乙酯稀釋，50mL飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濃縮。殘渣用矽膠柱層析分離，得標題化合物。ESI-Ms m/z：277.1[M+H]+。
步驟i：3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸甲酯的合成
將3',5'-二氟-4'-甲醯基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸甲酯(0.66g,2.4mmol)、冰醋(1mL)、甲苯(20mL)和(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺 (0.6g,2mmol)混合於50mL茄型瓶中，氬氣保護下，升溫至80℃攪拌過夜。用100mL乙酸乙酯稀釋，50mL飽和碳酸氫鈉和50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離，製得標題化合物。ESI-Ms m/z：507.1[M+H]+。
步驟j：3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸的合成
將3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸甲酯(0.5g,1mmol)、3mL甲醇和6mL四氫呋喃混合於50mL茄型瓶中，攪拌，降溫至0℃，滴加氫氧化鈉溶液(2mL)，室溫下下反應2h。用2M稀鹽酸調pH至6，用50mL乙酸乙酯稀釋，分取有機層，飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離得標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.04(s,1H),10.65(s,1H),8.03-8.01(d,2H),7.91-7.89(d,2H),7.52-7.49(d,2H),7.44-7.42(d,1H),7.21-7.19(d,1H),7.02-7.01(m,2H),5.28(s,1H),3.33 -3.32(m,1H),2.94-2.85(m,2H),2.63-2.61(m,1H),2.52-2.40(m,1H),1.22-1.01(m,9H).ESI-Ms m/z：493.1[M+H]+。
實施例2：3'-氯-5'-氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.02(s,1H),10.64(s,1H),8.01-7.97(d,2H),7.80-7.76(d,2H),7.42-7.39(d,3H),7.20-7.17(d,1H),7.02-6.93(m,2H),5.26(s,1H),3.48-3.45(d,1H),2.88-2.79(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.42-2.36(m,1H),1.23-1.01(m,9H).ESI-Ms m/z：509.2[M+H]+。
實施例3：3',5'-二氯-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2,6-二氯苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.00(s,1H),10.65(s,1H),8.00-7.98(d,2H),7.38-7.45(d,2H),7.30-7.35(d,3H),7.20-7.18(d,1H),7.02-6.93(m,2H),5.25(s,1H),3.48-3.45(d,1H),2.88-2.79(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.42-2.36(m,1H),1.22-1.01(m,9H).ESI-Ms m/z：525.1[M+H]+。
實施例4：3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，製得標題化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ：12.98(s,1H),10.63(s,1H),8.23-8.21(d,1H),7.99-7.97(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.46-7.41(d,3H),7.21-7.19(d,1H),7.02-6.94(d,2H),5.28(s,1H),3.58-3.52(m,1H),2.94-2.90(m,2H),2.62-2.46(m,2H),1.26-1.07(m,9H).ESI-Ms m/z：493.1[M+H]+。
實施例5：3'-氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，且將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-甲氧基-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.70(s,1H),10.41(s,1H),8.24(s,1H),7.68(d,1H),7.40-7.37(m,2H),7.24(s,1H),7.18-7.16(m,1H),7.07(s,1H),6.97-6.93(m,2H),5.37(s,1H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.60-3.57(m,1H),3.10-2.87(m,2H),2.59-2.55(d,1H),2.51-2.42(m,1H),1.18-1.03(m,9H).ESI-Ms m/z：535.3[M+H]+。
實施例6：3'-氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-甲氧基-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.02(s,1H),10.40(s,1H),7.95(s,1H),7.66-7.64(d,1H),7.36-7.34(m,3H),7.23(s,1H),7.15-7.12(m,1H),7.03(s,1H),6.95-6.90(m,2H),5.35(s,1H),3.90(s,3H),3.60-3.56(m,1H),3.07-2.86(m,2H),2.59-2.55(d,1H),2.50-2.40(m,1H),1.18-1.02(m,9H).ESI-Ms m/z：505.3[M+H]+。
實施例7：2,3'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-5',6-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(2-氟-6-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，且將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-甲氧基-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.00(s,1H),10.40(s,1H),7.67(d,1H),7.40-7.37(m,2H),7.25(s,1H),7.17-7.15(m,1H),7.06(s,1H),6.98-6.95(m,2H),5.36(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.57-3.55(m,1H),3.11-2.89(m,2H),2.60-2.57(d,1H),2.52-2.43(m,1H),1.19-1.03(m,9H).ESI-Ms m/z：553.3[M+H]+。
實施例8：2-氯-3'-氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，且將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-甲氧基-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.01(s,1H),10.42(s,1H),7.69(d,1H),7.41-7.38(m,3H),7.27(s,1H),7.18-7.15 (m,1H),7.08(s,1H),7.00-6.96(m,2H),5.35(s,1H),3.96(s,3H),3.57-3.55(m,1H),3.11-2.90(m,2H),2.60-2.57(d,1H),2.52-2.43(m,1H),1.19-1.03(m,9H).ESI-Ms m/z：539.1[M+H]+。
實施例9：3'-氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-2,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，且將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-甲氧基-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.72(s,1H),10.42(s,1H),7.68(d,1H),7.41-7.37(m,3H),7.26(s,1H),7.19-7.16(m,1H),7.09(s,1H),7.01-6.95(m,2H),5.36(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.57-3.55(m,1H),3.11-2.89(m,2H),2.60-2.57(d,1H),2.52-2.43(m,1H),1.19-1.03(m,9H).ESI-Ms m/z：535.3[M+H]+。
實施例10：3',5'-二氟-4'-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-(氟甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並 [3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
步驟a：(S)-(1-氟-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯的合成
將(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(4.0g,8.36mmol)溶于四丁基氟化銨的四氫呋喃(1M,12mL)溶液中，85℃加熱反應4小時。反應完全後，加水(20mL)淬滅，乙酸乙酯(100mL)萃取分離，有機相再用20mL×2飽和氯化鈉溶液洗滌，收集有機層乾燥，濃縮，殘渣用矽膠柱層析分離得標題化合物。ESI-Ms m/z：327.1[M+H]+。
步驟b：(S)-1-氟-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺的合成
以(S)-(1-氟-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯為原料，同實施例1步驟f製得標題化合物。
ESI-Ms m/z：193.1[M+H]+。
步驟c：(S)-2-氟-N-(1-氟-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-甲基丙-1-胺的合成
以(S)-1-氟-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺為原料，同實施例1步驟g製得標題化合物。ESI-Ms m/z：267.1[M+H]+。
步驟d：3',5'-二氟-4'-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-(氟甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸的合成
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，且將(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺替換為(S)-2-氟-N-(1-氟-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-甲基丙-1-胺，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.72(s,1H),10.74(s,1H),7.67-7.65(d,1H),7.61-7.59(d,2H),7.53-7.51(d,1H),7.40-7.37(m,2H),7.21-6.19(d,1H),7.04-6.96(m,2H),5.09(s,1H),4.89-4.84(m,1H),4.77-4.72(m,1H),4.66-4.62(m,1H),3.92(s,3H), 3.60-3.57(d,1H),2.85-2.73(m,2H),2.53-2.43(m,1H),1.18-1.10(m,6H).ESI-Ms m/z：541.2[M+H]+。
實施例11：3'-氟-4'-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-(氟甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5'-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸的合成
製備方法類似於實施例10的製備方法，不同的是將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-甲氧基-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.75(s,1H),10.43(s,1H),7.67(d,1H),7.41-7.36(m,3H),7.26(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.10(s,1H),7.01-6.95(m,2H),5.35(s,1H),4.31(s,3H),4.25(d,2H),3.96(s,3H),3.58-3.55(m,1H),3.11-2.89(m,2H),2.60-2.57(d,1H),2.52-2.43(m,1H),1.19-1.03(m,6H).ESI-Ms m/z：553.5[M+H]+。
實施例12：3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸的合成
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.72(s,1H),10.45(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.53-7.50(m,3H),7.34-7.30(m,2H),7.19-7.17(m,1H),6.96-6.80(m,2H),5.26(s,1H),3.90(s,3H),3.56-3.49(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.60-2.44(m,2H),1.25-1.06(m,9H).ESI-Ms m/z：523.2[M+H]+。
實施例13：2,3',5'-三氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸的合成
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(2-氟-6-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，製得標題化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ：12.70(s,1H),10.88(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.68-7,62(m,2H),7.55-7.52(d,1H),7.32(s,1H),7.20-7.17(m,1H),6.95-6.81(m,2H),5.25(s,1H),3.79(s,3H),3.57-3.50(m,1H),2.96-2.91(m,2H),2.60-2.44(m,2H),1.27-1.05(m,9H).ESI-Ms m/z：541.2[M+H]+。
實施例14：2-氯-3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸的合成
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.10(s,1H),10.95(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.84-7.80(m,1H),7.56-7.30(m,3H),7.20-7.16(m,1H),7.04-6.96(d,2H),5.26(s,1H),3.59-3.54(m,1H),2.97-2.93(m,2H),2.64-2.45(m,2H),1.28-1.09(m,9H).ESI-Ms m/z：527.1[M+H]+。
實施例15：3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲 哚-1-基)-2-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸的合成
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.75(s,1H),10.68(s,1H),8.00-7.96(d,1H),7.88-7.76(m,3H),7.53-7.50(d,1H),7.34-7.32(m,2H),7.00-6.91(d,2H),5.27(s,1H),3.79(s,3H),3.50-3.46(m,1H),2.88-2.75(m,2H),2.60-2.42(m,2H),1.27-1.05(m,9H).ESI-Ms m/z：523.2[M+H]+。
實施例16：6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)煙酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)尼古丁酸甲酯，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.45(s,1H),10.76(s,1H),831(s,1H),8.10-8.05(d,1H),7.83-7.79(d,2H),7.48-7.41(d,2H),7.25-7.20(d,1H),7.05-6.97(m,2H),5.28(s,1H),3.50-3.47(d,1H),2.88-2.79(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.42-2.36(m,1H),1.22-1.01(m,9H).ESI-Ms m/z：494.1[M+H]+。
實施例17：3',5'-二氯-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，且將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2,6-二氯苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.71(s,1H),10.38(s,1H),8.02-8.01(d,1H),7.75-7.74(d,1H),7.73-7.71(d,1H),7.42-7.41(d,2H),7.39-7.38(m,1H),7.18-7.16(d,1H),7.00-6.91(m,2H),5.64(s,1H),3.94(s,3H),3.76-3.73(m,1H),3.13-3.09(m,1H),3.03-2.95(m, 1H),2.67-2.64(d,1H),2.34-2.23(m,1H),1.19-1.06(m,9H).ESI-Ms m/z：555.2[M+H]+。
實施例18：3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
將100mg(197mmol)實施例1步驟i的產物3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸甲酯、20mL氨的甲醇溶液混合於50mL茄型瓶中，加熱至65℃，攪拌過夜。濃縮，矽膠柱層析純化，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.6(s,1H),8.06(s,1H),7.98-7.96(d,2H),7.87-7.85(d,2H),7.52-7.42(m,4H),7.21-7.19(d,1H),7.03-9.64(m,2H),5.28(s,1H),3.56-3.52(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.63-2.41(m,2H),1.26-1.07(m,9H).ESI-Ms m/z：492.1[M+H]+。
實施例19：3'-氯-5'-氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-3-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，且將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.75(s,1H),10.49(s,1H),7.77(s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.42-7.35(m,3H),7.19-7.17(d,1H),7.00-6.92(m,2H),5.38(s,1H),3.91(s,3H),3.70-3.66(m,1H),3.08-2.93(m,2H),2.64-2.60(d,1H),2.38-2.27(m,1H),1.16-1.05(m,9H).ESI-Ms m/z：539.1[M+H]+。
實施例20：6-(3-氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-5-甲氧基苯基)煙酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為5-(甲氧基羰 基)-2-吡啶硼酸，且將原料4-溴-2,6-二氟苯甲醛替換為4-溴-2-甲氧基-6-氟苯甲醛，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.40(s,1H),10.42(s,1H),9.12(s,1H),8.31-8.29(d,1H),8.18-8.16(d,1H),7.71(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.16-7.15(d,2H),6.97-6.93(m,2H),5.38(s,1H),3.97(s,3H),3.60-3.34(m,1H),2.97-2.84(m,2H),2.67-2,29(m,2H),1.16-1.05(m,9H).ESI-Ms m/z：506.2[M+H]+。
實施例21：2-氯-3',5'-二氟-4'-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-6-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為(3-甲氧基-6-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.41(s,1H),10.77(s,1H),7.65-7.64(d,1H),7.56-7.55(d,1H),7.41-7.40(d,1H),7.24-7.22(d,1H),7.02-6.98(m,4H),5.3(s,1H),3.79(s,3H),3.52-3.51(m,1H),2.91- 2.85(m,2H),2.62-2.61(d,1H),2.51-2.49(m,1H),1.25-1.08(m,9H).ESI-Ms m/z：557.2[M+H]+。
實施例22：2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)嘧啶-5-羧酸
製備方法類似於實施例1的製備方法，不同的是將原料(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸替換為5-(甲氧基羰基)-2-嘧啶硼酸，製得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.50(s,1H),10.65(s,1H),9.32(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.44-7.18(m,4H),7.08-6.88(m,2H),5.30(s,1H),3.55(m,1H),2.96-2.91(m,2H),2.63-2.59(m,1H),2.41-2.37(m,1H),1.30-1.25(m,9H).ESI-Ms m/z：495.2[M+H]+。
實施例23 1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((S)-3-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
步驟a (S)-3-氟-2-甲基丙酸甲酯的合成
在氬氣保護下，往20mL二氯甲烷溶解的(R)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯(2.0g，16.93mmol)溶液中，室溫滴加N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺。滴加完畢後，反應混合物在室溫下攪拌一個小時，然後加熱至回流，並攪拌4個小時。反應混合物重新冷卻至室溫，並攪拌8個小時。待反應結束後，將反應混合物倒入冰水(10mL)中，並用二氯甲烷萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮。得到標題化合物直接使用於下一步反應。
步驟b (S)-3-氟-2-甲基丙醇的合成
在500mL三頸瓶中，加入(S)-3-氟-2-甲基丙酸甲酯(2.3g，19.15mmol)，用100mL無水四氫呋喃溶解，低溫反應器冷卻至0℃左右，分批緩慢加入氫化鋰鋁(0.78g，20.53mmol)。加入完畢以後，反應混合物在0℃和室溫下各攪拌1h。反應結束後，緩慢分批加入十水硫酸鈉，攪拌1h後過濾，濾餅用少量四氫呋喃洗滌，濾液濃縮至幹，得標題化合物。
步驟c (S)-3-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯 的合成
在250mL反應瓶中，加入( S)-3-氟-2-甲基丙醇(1.8g，19.54mmol)、2,6-二甲基吡啶(2.8mL，23.7mmol)，用20mL二氯甲烷溶解後低溫冷卻至-10℃。將三氟甲磺酸酐(3.13mL，18.63mmol)用10mL二氯甲烷溶解後滴加入上述反應液中，滴畢繼續反應1h。反應結束後，將反應液分別用2N鹽酸(2×20mL)、飽和碳酸氫鈉(2×20mL)和飽和氯化鈉溶液(2×20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去二氯甲烷，得標題化合物。
步驟d (S)-N-((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-3-氟-2-甲基丙基-1-胺的合成
在100mL反應瓶中，加入(S)-3-氟-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(2.72g，12.10mmol)、(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(1.75g，10.04mmol)和二異丙基乙胺(3.32ml，20.08mmol)，用30mL二氧六環溶解，氬氣保護下90℃反應2h，停止反應，濃縮，柱層析純化，得標題化合物。ESI-Ms m/z：249.1[M+H]+。
步驟e (1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-氟-2甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚的合成
在50mL單口瓶中，加入4-溴-2,6-二氟苯甲醛(0.535g，2.42mmol)和(S)-N-((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-3-氟-2-甲基丙基-1-胺(0.50g，2.0mmol)，加入4mL醋酸和20mL甲苯，90℃反應3h，濃縮，柱層析純化，得標題化合物0.61g。ESI-Ms m/z：451.1[M+H]+。
步驟f 1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((S)-3-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯的合成
在微波反應罐中，將(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-氟-2甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚(910mg，2.02mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(367mg，2.42mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(370mg,0.404mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(391mg，0.82mmol)以及碳酸銫(2.0g，6.06mmol)加入到二氧六環(20mL)中。充分置換氬氣後，將該混合物加熱至100℃微波反應。反應結束以後，過濾並將母液濃縮。該反應產物直接用於下一步。ESI-Ms m/z：486.3[M+H]+。
步驟g 1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((S)-3-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸的合成
在50mL單口瓶中，加入1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-((S)-3-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(0.62g，1.307mmol)，用10mL四氫呋喃和5mL甲醇溶解，加入7.5M氫氧化鈉溶液(3.0mL，22.5mmol)，室溫反應3h，用2N鹽酸調pH至6.5，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，柱層析得標題化合物。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：12.53(s,1H),10.50(s,1H),7.40(d,1H),7.23-7.19(m,1H),7.02-6.94(m,2H),6.08(d,2H),5.02(s,1H),4.44(d,1H),4.34(d,1H),4.01(m,2H),3.97(m,2H),2.82(dd,1H),2.50(m,3H),2.21(m,1H),2.04(m,1H),1.93(m,1H),1.06(d,3H),0.77(d,3H).ESI-Ms m/z：472.5[M+H]+。
實施例24 1-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
步驟a 2,2-二氟-2-甲基丙基-1-醇的合成
在250mL三頸瓶中，加入2,2-二氟-2-甲基丙酸(5g，45.5mmol)，用100mL無水四氫呋喃溶解，低溫反應器冷卻至-10℃左右，分批緩慢加入氫化鋰鋁(2.1g，54.2mmol)，維持該溫度繼續反應1h。反應結束後，依次滴加2.1mL水，2.1mL 15%氫氧化鈉水溶液和4.2mL水，攪拌15min後過濾，濾餅用少量四氫呋喃洗滌，濾液濃縮至幹，得標題化合物。ESI-Ms m/z：97.0[M+H]+。
步驟b (R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2,2-二氟丙基-1-胺的合成
製備方法同實施例23步驟c-d的製備方法，不同的是將原料(S)-3-氟-2-甲基丙醇替換為2,2-二氟-2-甲基丙基-1-醇，製得標題化合物。ESI-Ms m/z：253.0[M+H]+。
步驟c 1-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸的合成
製備方法類似於實施例23步驟e-g的製備方法，不同的是將原料(S)-N-((R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-3-氟-2-甲基丙基-1-胺替換為(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2,2-二氟丙基-1-胺，製得標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ：12.5(s,1H),10.53(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.21(d,1H),7.03-6.95(m,2H),6.14-6.12(d,2H),5.12(s,1H),4.07-4.03(m,2H),3.93-3.90(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.91-2.88(m,1H),2.61-2.57(m,2H),1.50-1.43(t,3H),1.11-1.01(d,3H).ESI-Ms m/z：476.20[M+H]+。
按照本發明實施例1-24的合成方法，利用不同的市售原料合成實施例25-43的化合物，這些化合物的表徵參數如表1所示：
實驗例1 化合物體外基於細胞水準的ER level活性評價
1. 實驗材料
對照化合物為WO 2014/191726(PCT/GB2014/051607)實施例1中公開的化學名為(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲 基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)丙烯酸的化合物(AZD9496)，參照WO 2014/191726中描述的方法製備並通過氫譜和質譜鑒定。
試劑：磷酸鹽緩衝液(DPBS)、台盼藍、PolarScreen ER Alpha competitor Assay，購自於Invitrogen公司；胎牛血清(FBS)、胰酶、DMEM、青黴素-鏈黴素(Pen/Strep)，購自於GIBCO公司；二甲基亞碸(DMSO)、活性炭、Formaldehyde solution，購自於Sigma公司；MCF-7細胞，購自於AATCC；Estrogen Receptor α(D8H8)Rabbit mAb，購自於CST公司；Goat anti-Rabbit IgG(H+L)Secondary Antibody、Alexa Fluor®488 conjugate，購自於Thermo公司；Tween 20，購自於EIA GRADE公司。
儀器：生物安全櫃、CO2培養箱，購自於Thermo Scientific公司；離心機，購自於Eppendorf公司；細胞計數儀，購自於Invitrogen公司；倒置顯微鏡，購自於Olympus公司；Multiflow，購自於BioTeck公司；渦旋混合器，購自於IKA公司；Envision，購自於Perkin Elmer公司。
2. 實驗方法
2.1. 細胞培養液及化合物的準備
無血清FBS的製備：稱取1g活性炭與50mL胎牛血清4℃混合24h後經0.22μM濾膜過濾除菌，備用；細胞培養液配製：將50mL FBS、5mL的青黴素-鏈黴素加入 到445mL的DMEM中，混勻備用。無血清的細胞培養液配製時使用無血清的FBS。
化合物準備：以上實施例製備的本發明的化合物和對照化合物，每個化合物用DMSO配製成100mM後，依次稀釋至10nM、3.33nM、1.11nM、0.37nM、0.123nM、0.041nM、0.014nM、0.0045nM、0.0015nM、0.0005nM。
2.2. 接種細胞
將T75細胞培養瓶中對數生長期的細胞棄除培養液加入10mL DPBS洗一次。再加入2mL胰酶消化細胞，37℃放置2分鐘，顯微鏡下觀察大部分細胞形狀變圓，加入5mL的無血清的細胞培養液終止消化，移液管反復吹打，將細胞消化下來製成細胞懸液，再補加10mL細胞培養液，混勻後計數；稀釋成1500個細胞/40μL的細胞懸液，用Multiflow儀器將細胞鋪入384孔細胞培養板，40μL/孔；室溫平衡20min後置於37℃細胞培養箱內培養24h。
2.3. 加化合物
用Acho儀器將化合物加入細胞培養板中，DMSO終濃度0.3%；室溫1000rpm離心1min後置於37℃細胞培養箱內培養24h。
2.4. 免疫螢光實驗
吸出細胞培養基，PBS洗細胞1次，用終濃度為3.7%的多聚甲醛溶液(PBS稀釋)室溫固定細胞20min；PBS洗細胞2次，用終濃度為0.5%的Tween-20(PBS稀釋) 室溫滲透1h；用PBS-T(PBS中含有0.05%的Tween-20)洗細胞2次，ER level測定中加入ER抗體稀釋液(1：1000，用PBS-T中含有1%的milk稀釋)，室溫孵育1.5h；PBS-T洗細胞3次，加入二抗稀釋液(1：1000，用PBS中含有1%的milk稀釋)2μg/mL的Hochest 33342，室溫孵育40min；PBS-T洗細胞3次，PBS洗細胞2次；Acumen讀取ER陽性信號值與細胞核信號值的比率。實驗結果見表2。
從以上實驗結果可以看出，本發明的化合物對基於細胞水準的ER level具有好的抑制活性。
實驗例2 化合物體外細胞活性評價
1. 實驗材料
受試化合物：以上實施例製備的本發明的化合 物及對照化合物，每個化合物用DMSO配製成10mM，然後依次3倍稀釋為100.00nM、33.33nM、11.11nM、3.70nM、1.23nM、0.41nM、0.14nM、0.045nM、0.015nM。
乳腺癌細胞株MCF-7購自于南京凱基生物公司。
試劑：MEM，FBS，Trypsin-EDTA，Penicillin-Streptomycin，購自於美國GIBCO公司；CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Kit，購自於美國Progema公司；Paclitaxel，購自於四川Tai Chi制藥公司。
2. 實驗方法
2.1.細胞接種
培養擴增的MCF-7細胞用胰蛋白酶消化，使用新鮮培養基重懸並計數。將重懸的細胞調整至2×104個細胞/mL，並加入96孔細胞培養板，每孔加入100μL，每個濃度兩複孔。於37℃、5%CO2條件下孵育24h。
2.2. 加化合物
化合物用DMSO配製成200×工作液，用培養液稀釋成2×工作液，再轉移100μL到實驗孔，於37℃、5%CO2條件下孵育96h。
2.3. 螢光讀數
向待測孔加入50μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay buffer，並輕輕搖勻。10分鐘後，置於Envison上讀取螢光讀數，並計算細胞存活 率(cell survive(%))，計算公式為cell survive(%)=(Com-Min)/(Max-Min)，其中Max為溶媒對照組的讀數，Min為無細胞對照組的讀數，Com為化合物處理組的讀數，資料經XLfit處理，擬合得IC50，實驗結果見表3。
從以上實驗可以看出，本發明的化合物對MCF-7乳腺癌細胞表現出了良好的抑制活性。
實驗例3 化合物體內藥代動力學評價
受試化合物：以上實施例製備的本發明的化合物及對照化合物，每個化合物用溶媒配製為口服供試品2mg/kg，靜注供試品1mg/kg。
Balb/c小鼠，購自於北京維通利華實驗動物有限公司。
小鼠口服以2mg/kg，靜注以1mg/kg單次給藥後，分別於2min,5min,15min,30min,1h,2h,6h,10h,24h自眼眶靜脈叢采血，離心取血漿處理後，使用LC-MS/MS進行檢測，將測得的各時間點的血藥濃度繪製成藥物濃度-時間曲線，並計算藥代動力學參數。實驗結果見表4。
以上實驗結果表明，本發明的化合物的半衰期(T1/2)、峰濃度(Cmax)、曲線下面積(AUC)及生物利用度(F)均明顯優於對照化合物AZD9496。當化合物的半衰期延長，生物利用度增加時，可將化合物的給藥間期延長，藥物作用時間延長，可提高化合物的療效以及降低化合物的給藥量，從而使藥物更有效、更安全。因此，本發明的化合物具有更加優異的體內抗腫瘤活性，給藥間期將更長。
實驗例4 化合物體內MCF-7皮下移植瘤模型藥效評價
1. 細胞培養
用含有10%胎牛血清，100U/ml的青黴素和100μg/ml的鏈黴素的MEM培養基在37℃、5% CO2的培養箱中培養MCF-7乳腺癌細胞(購自凱基)。細胞培養起始濃度為1×106個/mL，每隔3至4天待細胞長滿後分瓶傳代。將處於對數生長期的腫瘤細胞用於體內腫瘤的接種。
2. 緩釋片及細胞接種
細胞接種前2-3天，將β-雌二醇緩釋藥片(Estradiol-17β 60天SE121 0.72mg，購自Innovative Research of America公司)接種於每只小鼠的左後背。接種後1周，每週3次對動物進行排尿，必要時每天對動物進行排尿。
將含有10×106細胞的PBS同100μL的Matrigel混合(終體積200μL)接種於小鼠的右後邊。
3. 腫瘤測量和實驗指標
受試化合物：以上實施例製備的本發明的化合物及對照化合物。本發明的化合物以及對照化合物每日給藥一次(QD)，連續給藥三周(3W)。
實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週三次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a×b2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
受試化合物的抑瘤效果用相對腫瘤增殖率T/C (%)和抑瘤率(%)評價。相對腫瘤增殖率T/C(%)的計算公式如下：T/C%=TRTV/CRTV×100%(TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對照組RTV)。根據腫瘤測量的結果計算出相對腫瘤體積(relative tumor volume，RTV)，計算公式為RTV=Vt/V0，其中V0是分組給藥時(即d0)測量所得腫瘤體積，Vt為某一次測量時的腫瘤體積，TRTV與CRTV取同一天資料。抑瘤率(%)=(1-T/C)×100%。
受試化合物對人乳腺癌細胞系MCF-7皮下移植瘤模型的抑瘤藥效評價的實驗結果如表5所示，表中各實施例化合物對應的T/C(%)數值為各實施例化合物各劑量組動物基於給藥後第21天腫瘤體積計算得到的T/C(%)均值。
實驗結果表明，意料不到地，本發明的化合物對乳癌的抑瘤效果明顯優於陽性藥AZD9496。本發明的實施例1、實施例5和實施例24化合物在0.6mg/kg劑量下藥效顯著優於相同劑量的AZD9496，在2mg/kg劑量下藥效遠好於AZD9496 6mg/kg劑量下的藥效。本發明的部分化合 物在十分之一的劑量下產生了與陽性藥AZD9496相當的效果(0.6mg/kg VS 6mg/kg)。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的權利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。

Claims (10)

  1. 一種通式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥， 其中，各R 1、R 2分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基和環烷基；R 3、R 9分別獨立地選自氫、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基和芳基；R 4、R 5、R 6、R 7分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基和雙烷基氨基；或R 4、R 5與它們所連接的碳原子一起形成羰基、環烷基；或R 6、R 7與它們所連接的碳原子一起形成羰基、環烷基；或R 4、R 6與它們所連接的碳原子一起形成環烷基；各R 8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代 烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基、環烷基和硼酸；X、Y、Z、W分別獨立地選自N和C(R 10)，其中R 10選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基醯基氨基、烷基醯基、氨基醯基、烷基氨基醯基、雙烷基氨基和環烷基；化學鍵 各自獨立地為 、 或 ；且m、n、o分別獨立地為1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中X、Y、Z、W均為C(R 10)。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中各R 1、R 2分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基醯基氨基、C 1-6烷基醯基、氨基醯基、C 1-6烷基氨基醯基、雙C 1-6烷基氨基和C 3-10環烷基，R 3、R 9分別獨立地選自氫、C 1-10烷基醯基、氨基醯基、C 1-10烷基氨基醯基、C 1-10烷基、鹵代C 1-10 烷基、羥基C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-10環烷基、C 3-10雜環基、C 6-18芳基和C 5-18雜芳基，所述基團可以被一個或多個鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基取代。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中R 4、R 5、R 6、R 7分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基醯基氨基、C 1-6烷基醯基、氨基醯基、C 1-6烷基氨基醯基和雙C 1-6烷基氨基。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中R 4、R 5與它們所連接的碳原子一起形成羰基或C 3-10環烷基；或R 6、R 7與它們所連接的碳原子一起形成羰基或C 3-10環烷基；或R 4、R 6與它們所連接的碳原子一起形成C 3-10環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或 前藥，其中各R 8分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基醯基氨基、C 1-6烷基醯基、氨基醯基、C 1-6烷基氨基醯基、雙C 1-6烷基氨基、C 3-10環烷基和硼酸。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中R 10選自氫、鹵素、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、羥基C 1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基醯基氨基、C 1-6烷基醯基、氨基醯基、C 1-6烷基氨基醯基、雙C 1-6烷基氨基和C 3-10環烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，其中所述化合物為選自以下的化合物：
  9. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥和可藥用載體。
  10. 申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥或申請專利範圍第9項之藥物組合物在製備用於治療和/或預防雌激素受體相關的疾病的藥物中的應用。
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