DE60216952T2 - Beta-carbolin-derivate als ptp-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Inhibitoren von Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPasen) sind, die sich zur Handhabung, Behandlung, steuernden Bekämpfung oder zu einer Begleitbehandlung von Krankheiten eignen, die durch eine Überaktivität der PTPasen verursacht sind.
  • Protein-Phosphorylierungen sind nun als von zentraler Bedeutung für die fundamentalen Prozesse zellulärer Signal-Transduktion anerkannt. Veränderungen bei der Protein-Phosphorylierung können daher entweder eine physiologische oder pathologische Änderung in einem in vivo-System begründen. Durch Phosphatasen mediierte Protein-Entphosphorylierungen sind ebenfalls von zentraler Bedeutung bei bestimmten Signal-Transduktionsprozessen.
  • Die 2 Hauptklassen von Phosphatasen sind (a) Protein-Serin/Threonin-Phosphatasen (PSTPasen), die die Entphosphorylierung von Serin- und/oder Threonin-Resten auf Proteinen oder Peptiden katalysieren, und (b) die Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPasen), die die Entphosphorylierung von Tyrosin-Resten auf Proteinen und/oder Peptiden katalysieren. Eine 3. Klasse von Phosphatasen stellt die Dual-Spezifität-Phosphatasen oder DSP's dar, die die Fähigkeit besitzen, sowohl als PTPasen als auch als PSTPasen zu wirken.
  • Unter den PTPasen gibt es 2 wichtige Familien, die intrazellulären PTPasen und die Transmembran-PTPasen. Die intrazellulären PTPasen schließen PTP1B, STEP, PTPD1, PTPD2, PTPMEG1, T-Zell-PTPase, PTPH1, FAP-1/BAS, PTP1D und PTP1C ein. Die Transmembran-PTPasen schließen LAR, CD45, PTPα, PTPβ, PTPδ, PTPε, PTPξ, PTPκ, PYPμ, PTPσ, HePTP, SAP-1 und PTP-U2 ein. Die Dual-Spezifitäts-Phosphatasen schließen KAP, cdc25, MAPK-Phosphatase, PAC-1 und rVH6 ein.
  • Die PTPasen, besonders PTP1B, spielen in der Insulin-Unempfindlichkeitscharakteristik von Typ II-Diabetes eine Rolle (B. P. Kennedy, C. Ramachandran, Biochem. Pharm. 2000, 60, 877–883). Die PTPasen, und zwar CP45 und HePTP, spielen bei der Immunsystem- und insbesondere bei der T-Zell-Funktion ebenfalls eine Rolle. Bestimmte PTPasen, und zwar TC-PTP, DEP-1, SAP-1 und CDC25, spielen bei bestimmen Krebsarten ebenfalls eine Rolle. Bestimmte PTPasen, und zwar die Knochen-PTPase OST-PTP, spielen bei Osteoporose eine Rolle. PTPasen spielen bei der Mediierung der Wirkungen von Somatostatin auf Ziel-Zellen, insbesondere bei der Hormon- und/oder Wachstumsfaktor-Sekretion, eine Rolle.
  • WO 99/46 244 offenbart die Verwendung von Zusammensetzung als PTPase-Inhibitor, WO 98/56 376 offenbart die Verwendung von Heteroarylverbindungen als PTPase-Inhibitoren.
  • Ein β-Carbolinderivat ist von Fantauzzi et al. in "Synthesis of Diverse Tetrahydro-beta-Carboline-3-carboxamides and -2,3-Bis-lactams On a Versatile 4-Hydroxythiophenol-Linked Solid Support", Tetrahedron Letters, Band 39, Nr. 11, S. 1291–1294 (1998), offenbart, wobei diese Offenbarung eindeutig im Zusammenhang eines Verfahrens für organische Festphasen-Synthesen der Verbindungen steht.
  • Aminosäure-funktionalisierte β-Carboline sind von Deveau et al. in "The Synthesis of Amino-Acid Funktionalized beta-Carbolines as Topoisomerase II Inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 11, Nr. 10, S. 1251–1255 (2001), offenbart.
  • Der Inhalt der beiden vorgenannten Dokumente führt zur Offenbarung von etwa 9 Verbindungen, die in den Umfang von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung fallen können. 8 dieser Verbindungen sind eng verwandt, die razemische Alternativen von 2 ähnlichen Kernstrukturen darstellen, die mit 1 von 4 Aminosäuren substituiert sind. Diese Zusammensetzungen sind durch Disclaimer aus dem Umfang der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen. Die Offenbarung dieser Verbindungen liegt abseits vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Somit besteht ein Bedarf für Mittel, die die Wirkung von Protein-Tyrosin-Phosphatasen inhibieren. Solche Mittel würden sich zur Behandlung von Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes, Immundisfunktion, AIDS, Autoimmunität, Glucose-Intoleranz, Fettleibigkeit, Krebs, Psoriasis, Allergien, Infektionen, Entzündungen, die bei der modulierten Synthese von Wachstumshormonen oder -faktoren oder von Zytokinen eine Rolle spielen, die die Produktion von Wachstumshormonen beeinflussen, oder von Alzheimer eignen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Durch die vorliegende Erfindung werden Heteroaryl-kondensierte Stickstoffheterocyclen bereitgestellt, die als Inhibitoren von PTPasen verwendbar sind. Durch die vorliegende Erfindung werden Verbindungen der unten dargestellten Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindungen umfassen, sowie deren Verwendung zur Behandlung menschlicher oder tierischer Störungen bereitgestellt und angegeben. Die Verbindungen der Formel (I) sind als Inhibitoren von Protein-Tyrosin-Phosphatasen und somit zur Handhabung, Behandlung, steuernden Bekämpfung und Begleitbehandlung von Krankheiten verwendbar, die durch eine PTPase-Aktivität mediiert werden. Diese Krankheiten schließen Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes, Immundisfunktion, AIDS, Autoimmunität, Glucose-Intoleranz, Fettleibigkeit, Krebs, Psoriasis, Allergien, Infektionen, Entzündungen, die bei der modulierten Synthese von Wachstumshormonen oder -faktoren oder von Zytokinen eine Rolle spielen, die die Produktion von Wachstumshormonen beeinflussen, oder von Alzheimer ein.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einer ersten Ausführungsform werden durch die vorliegende Erfindung Heteroaryl-kondensierte Stickstoffheterocyclus-Inhibitoren von Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPasen) bereitgestellt, die sich bezüglich ihres Wirkvermögens zur Handhabung und Behandlung von durch PTPasen verursachten Krankheiten eignen.
  • In einer zweiten Ausführungsform werden durch die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00030001
    worin gilt:
    R1 umfasst:
    • (a) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aryl;
    • (b) Heterocyclyl; Cycloalkyl;
    • (c) Heteroaryl;
    • (d) -Arylenaryl; -Arylenheteroaryl; -Heteroarylenaryl; -Heteroarylenheteroaryl; -Alkylenaryl; -Alkenylenaryl;
    • (e) -Alkinylenaryl; -Alkyloxyaryl; -Alkylenheteroaryl; -Alkenylenheteroaryl; -Alkinylenheteroaryl; -Alkoxyheteroaryl; -Alkylenheterocyclyl;
    • (f) -Alkylenheterocyclyl; -Alkenylenheterocyclyl; -Alkinylenheterocyclyl; -Alkylencycloalkyl; -Alkenylencycloalkyl; -Alkinylencycloalkyl; oder
    • (g) -Arylen-L1-alkylenaryl; Arylen-L1-alkylenheteroaryl; -Arylenalkylen-L1-heteroaryl; -Arylenalkylen-L1-aryl; -Alkylenarylen-L1-alkylenaryl; -Alkylenarylen-L1-alkylenheteroaryl; -Alkylenarylenalkylen-L1-aryl; -Alkylenarylenalkylen-L1-heteroaryl, worin L1 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- oder eine direkte Bindung bedeutet;
    R2 umfasst:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl;
    • (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl;
    • (d) -Alkylenaryl; -Alkylenaryl; -Alkinylenaryl; -Alkyloxyaryl-;
    • (e) -Alkylenheteroaryl; -Alkenylenheteroaryl; -Alkinylenheteroaryl; -Alkoxyheteroaryl;
    • (f) -Alkylenheterocyclyl; -Alkenylenheterocyclyl; -Alkinylenheterocyclyl; oder
    • (g) -C(O)-OR7; Alkylen-C(O)-OR7; -Alkenylen-C(O)-OR7; Alkinylen-C(O)-OR7; -C(O)-NR7R8; -Alkylen-C(O)-NR7R8; Alkenylen-C(O)-NR7R8; -Alkinylen-C(O)-NR7R8; -Alkylen-O-aryl; Alkylen-O-alkylenaryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -(SO2)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O2)-R7; -Alkinylen-S(O2)-R7; -Alkylen-S(O)-R7; -Alkenylen-S(O)-R7; -Alkinylen-S(O)-R7; Alkylen-S(O2)-R7; Alkenylen-S(O2)-R7; Alkinylen-S(O2)-R7; -S(O2)NR7R8; -Alkylen-S(O2)-NR7R8, -Alkenylen-S(O2)-NR7R8; oder -Alkinylen-S(O2)-NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl oder -Alkylenaryl bedeuten, und worin R7 und R8 zusammen einen Ring der Formel: (CH2)m-T-(CH2)n- bilden können, der an das Stickstoffatom gebunden ist, an das R7 und R8 gebunden sind, worin m und n unabhängig 1, 2, 3 oder 4 sind und T unabhängig -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, N(R9)-, -N(C(O)R9)-, -N(C(O)NHR9)-, -N(S(O2)NHR9)-, -N(SO2R9)- oder -N(C(O)OR9)- bedeutet; oder R7 und R8 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden;
    R3 umfasst:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl;
    • (c) -Alkylenaryl; -Alkenylenaryl; -Alkinylenaryl; oder
    • (d) -Alkylenheteroaryl; -Alkenylenheteroaryl; -Alkinylenheteroaryl;
    A2 umfasst -O-R10, -NR10R11 oder -NR10A4,
    worin gilt:
    R10 und R11 bedeuten unabhängig:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl;
    • (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl;
    • (d) Aryl; Heteroaryl; -Arylenaryl; -Arylenheteroaryl; -Heteroarylenaryl; -Heteroarylenheteroaryl; -Alkylenaryl; -Alkenylenaryl; -Alkinylenaryl; -Alkyloxyaryl; -Alkylenheteroaryl; -Alkenylenheteroaryl; -Alkinylenheteroaryl; -Alkoxyheteroaryl;
    • (e) -Alkylenheterocyclyl; -Alkenylenheterocyclyl; -Alkinylenheterocyclyl;
    • (f) -Arylen-L2-alkylenaryl; -Arylen-L2-alkylenheteroaryl; -Arylenalkylen-L2-heteroaryl; -Arylenalkylen-L2-aryl; -Alkylenarylen-L2-alkylenaryl; -Alkylen-L2-aryl; -Alkylen-L2-arylenaryl; -Alkylenarylen-L2-alkylen-C(O)O-alkyl; Alkylenarylen-L2-alkylen-C(O)OH; -Alkylenarylen-L2-alkylen-C(O)NH-alkyl; -Alkylenarylen-L2-alkylenheteroaryl; -Alkylenarylenalkylen-L2-aryl; -Alkylenarylenalkylen-L2-heteroaryl, worin L2 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- oder eine direkte Bindung ist; oder
    • (g) -C(O)-OR12; -Alkylen-C(O)-OR12; -Alkenylen-C(O)-OR12; -Alkinylen-C(O)-OR12; -C(O)-NR12R13; -Akylen-C(O)-NR12R13; -Alkenylen-C(O)-NR12R13; -Alkinylen-C(O)-NR12R13; -Alkylen-O-aryl; -Alkylen-O-alkylenaryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -S(O2)-R12; -Alkylen-S(O2)-R12; -Alkenylen-S(O2)-R12; -Alkinylen-S(O2)-R12; -Alkylen-S(O)-R12; -Alkenylen-S(O)-R12; -Alkinylen-S(O)-R12; Alkylen-S(O)-R12; Alkenylen-S(O)-R12; Alkinylen-S(O)-R12; -S(O2)-NR12R13; -Alkylen-S(O2)-NR12R13; -Alkenylen-S(O2)-NR12R13; und -Alkinylen-S(O2)-NR12R13; worin R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycyl- oder Heteroarylring bilden können; und worin R12 und R13 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl oder Alkylenaryl bedeuten; und worin R12 und R13 zusammen einen Ring der Formel: -(CH2)s-V-(CH2)t- bilden können, der an das Stickstoffatom gebunden ist, an das R12 und R13 gebunden sind, worin s und t unabhängig aus der Gruppe aus 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt sind und V -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R14)-, -N(C(O)R14)-, -N(C(O)NHR14)-, -N(SO2NHR14)-, -N(S(O2)R14)- oder N(C(O)OR14)- umfasst; und worin R12 und R13 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden können;
    A4 umfasst:
    Figure 00060001
    worin gilt:
    L3 umfasst eine Alkylin-, Alkenylin-, Heteroarylin-, Arylin-, Cycloalkylin- oder eine Heterocyclylingruppe;
    L4 umfasst eine direkte Bindung, -C(O)-N(R15)-, -C(O)-O-, -C(O)-, -N(R15)-CO-N(R16)-, -Alkylen-C(O)-N(R15)-, -Alkylen-C(O)-O-, -Alkylen-C(O)- oder -Alkylen-N(R15)-CO-N(R16)-;
    L5 bedeutet H, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkylenaryl;
    L6 bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -Alkylenaryl, -Alkylenheteroaryl, -Alkylen-O-alkylenaryl, -Alkylenarylen-O-alkylenaryl, -Alkylen-S-alkylenaryl, -Alkylen-O-alkyl, -Alkylen-S-alkyl, -Alkylen-NH2, -Alkylen-OH, -Alkylen-SH, Alkylencycloalkyl, Alkylenheterocyclyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Alkylenarylenaryl, Arylenaryl, -Alkylen-C(O)-OR17, -Alkylen-C(O)-NR17R18, -Alkylen-NR17R18, -Alkylen-N(R17)-C(O)-R18 oder -Alkylen-N(R17)-S(O2)-R18;
    R17 und R18 bedeuten unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylenaryl; und worin
    R17 und R18 zusammen einen Ring der Formel: -(CH2)o-P-(CH2)w- bilden können, der an das Stickstoffatom gebunden ist, an das R17 und R18 gebunden sind, worin
    o und w unabhängig aus der Gruppe aus 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt sind und P -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R19)-, -N(C(O)R19)-, -N(C(O)NHR19)-, -N(SO2NHR19)-, -N(S(O2)R19)- oder -N(C(O)OR19)- umfasst; oder worin
    R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden können;
    R9, R14, R15, R16 und R19 bedeuten unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylenaryl;
    A1 umfasst -O-, -S- oder -NR20-, worin R20 umfasst:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Alkyl;
    • (c) Alkenyl; Alkinyl; Heterocyclyl; Cycloalkyl; -Alkylenaryl; -Alkenylenaryl; -Alkinylenaryl; -Alkyloxyaryl; -Alkylenheteroaryl; -Alkenylenheteroaryl; -Alkinylenheteroaryl; -Alkoxyheteroaryl; -Alkylenheterocyclyl; -Alkenylenheterocyclyl; -Alkinylenheterocyclyl; oder
    • (d) -Alkylen-C(O)-OR21; -Alkenylen-C(O)-OR21; -Alkinylen-C(O)-OR21; -C(O)-NR21R22; -Alkylen-C(O)-NR21R22; -Alkenylen-C(O)-NR21R22; -Alkinylen-C(O)-NR21R22; -Alkylen-O-aryl; -Alkylen-O-alkylenaryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -S(O2)-R21; -Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; -Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; Alkylen-S(O2)-R21; Alkenylen-S(O2)-R21; Alkinylen-S(O2)-R21; -S(O2)-NR21R22; -Alkylen-S(O2)-NR21R22; -Alkenylen-S(O2)-NR21R22; -Alkinylen-S(O2)-NR21R22, worin R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl oder Alkylenaryl bedeuten und worin R21 und R22 zusammen einen Ring der Formel -(CH2)x-Z-(CH2)y- bilden können, der an das Stickstoffatom gebunden ist, an das R21 und R22 gebunden sind, worin x und y unabhängig 1, 2, 3 oder 4 sind und Z -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)H-, -OC(O)-, -N(R23)-, -N(C(O)R23)-, -N(C(O)NHR23)-, -N(S(O2)NHR23)-, -N(S(O2)R23)- oder -N(C(O)OR23)- umfasst, oder worin R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Hetereoarylring bilden können;
    A3 umfasst eine direkte Bindung; -CH2- oder -CH2-CH2-;
    Ar1 ist, zusammen mit der Doppelbindung in Formel (I), Aryl oder Heteroaryl;
    R4, R5 und R6 umfassen unabhängig:
    • (a) Wasserstoff;
    • (b) Aryl, Heteroaryl;
    • (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; oder
    • (d) -Alkylen-Y-aryl; -Alkenylen-Y-aryl; -Alkinylen-Y-aryl; -Alkylen-Y-heteroaryl; -Alkenylen-Y-heteroaryl; -Alkinylen-Y-heteroaryl; -Alkylen-Y-cycloalkyl; -Alkenylen-Y-cycloalkyl; -Alkinylen-Y-cycloalkyl; -Alkylen-Y-heterocyclyl; -Alkenylen-Y-heterocyclyl; -Alkinylen-Y-heterocyclyl; -Y-H; -Y-Alkyl; -Y-Aryl; -Y-Alkylenaryl; -Y-Alkylen-NR24R25; -Y-O-Si(alkyl)3 und -Y-O-Si(alkylenaryl)3, worin Y -CH2-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -C(O)-O-, -C(NH)-O-, -NHS(O2)H- oder -O-C(O)- und R24 und R25 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl oder Alkylenaryl umfassen und worin R24 und R25 zusammen einen Ring der Formel: -(CH2)q-Q-(CH2)r- bilden können, der an das Stickstoffatom gebunden ist, an das R24 und R25 gebunden sind, worin q und r unabhängig 1, 2, 3 oder 4 sind und Q -CH2-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2), -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)H-, -OC(O)-, -N(R26)-, -N(C(O)R26)-, -N(C(O)NHR26)-, -N(S(O2)NHR26)-, -N(S(O2)R26)- oder -N(C(O)OR26)- umfasst oder worin R24 und R25 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden können; R23 und R26 bedeuten unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl oder Alkylenaryl.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Solvat oder eine Vorarznei davon umfassen,
    wobei aber Verbindungen der Formel (I), die die Formeln:
    Figure 00090001
    worin der Rest:
    Figure 00090002
    ein methylierter Aminosäurerest, entsprechend D- oder L-Phenylalanin, Phenylglycin, Tryptophan oder Tyrosin ist,
    oder die Formel:
    Figure 00090003
    aufweisen, nicht eingeschlossen sind.
  • In einer bevorzugten Ausgestaltung der Verbindung der Formel (I) umfasst R1: 1,1'-Biphenyl-4-yl; Cyclohexyl; 4-Brom-, -Chlor- oder -Fluorphenyl; 2,4-Dichlorphenyl; 4-Benzyloxyphenyl; 4-(4-Carboxy)benzyloxyphenyl, Cyclopentyl; (E)-2-Phenylvinylphenyl; Indol-3-yl; 4-Hydroxyphenyl; 4-(Hydroxybenzyl)methyl; 1-Benzylindol-3-yl; oder 1-Butylindol-3-yl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Verbindung der Formel (I) umfasst A3 eine Methylengruppe.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Verbindung der Formel (I) umfassen R4, R5 und R6 Wasserstoff, Alkyl, Carboxy und Alkylcarbamoyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Verbindung der Formel (I) umfasst A1 NR20, worin R20 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Verbindung der Formel (I) umfasst Ar1 eine Arylgruppe.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Verbindung der Formel (I) umfasst R2 Wasserstoff oder eine Alkyloxycarbonylgruppe.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Verbindung der Formel (I) umfasst A2 -OR10, -NR10R11 oder -NR10A4, worin R10 und R11 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl und A4 Benzyl, 3-Fluorphenyl, 2-(3-Fluorphenyl)-1-ethyl; 1,1'-Biphenyl-4-yl, 1-Benzylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 4-t-Butylbenzyl, (5-Methyl-2-furan)methyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Carboxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-phenyl, 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl, 4-Methoxycarbonyl-1-cyclohexyl, 2-(4-(Methoxycarbonylmethoxy)phenyl-1-ethyl, (5-Methyl-2-furan)methyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl, 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl, 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl, (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxybenzyl)methyl, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-carboxy-1-ethyl, 1-Dimethylaminocarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Hydroxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-methoxycarbonyl-1-ethyl, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-methoxycarbonyl-1-ethyl, 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methoxycarbonyl-1- (1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Propoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Butoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl; 1-(2-Methoxy-1-ethoxycarbonyl)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, Benzthiazol-2-yl, 1-(2-Hydroxy-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl oder 1-(2-Oxo-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl bedeuten.
  • In einer noch bevorzugteren Ausgestaltung der Verbindung der Formel (I) umfasst R1: 1,1'-Biphenyl-4-yl; Cyclohexyl; 4-Brom-, -Chlor- oder Fluorphenyl; 2,4-Dichlorphenyl; 4-Benzyloxyphenyl; 4-(4-Carboxy)benzyloxyphenyl, Cyclopentyl; (E)-2-Phenylvinylphenyl; Indol-3-yl; 4-Hydroxyphenyl; 4-(Hydroxybenzyl)methyl; 1-Benzylindol-3-yl: oder 1-Butylindol-3-yl; A3 umfasst eine Methylengruppe; R4, R5 und R6 bedeuten Wasserstoff, Alkyl, Carboxy und Alkylcarbamoyl; A1 umfasst NR20, worin R20 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; Ar1 umfasst eine Arylgruppe; R2 bedeutet Wasserstoff oder eine Alkyloxycarbonylgruppe; und A2 bedeutet -OR10, -NR10R11 oder -NR10A4, worin R10 und R11 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl und A4 Benzyl; 3-Fluorphenyl, 2-(3-Fluorphenyl)-1-ethyl; 1,1'-Biphenyl-4-yl, 1-Benzylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 4-t-Butylbenzyl, (5-Methyl-2-furan)methyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Carboxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-phenyl, 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl, 4-Methoxycarbonyl-1-cyclohexyl, 2-(4-(Methoxycarbonylmethoxy)phenyl-1-ethyl, (5-Methyl-2-furan)methyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl, 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl, 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl, (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxybenzyl)methyl, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-carboxy-1-ethyl, 1-Dimethylaminocarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Hydroxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-methoxycarbonyl-1-ethyl, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-methoxycarbonyl-1-ethyl, 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Propoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl; 1-Butoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl; 1-(2-Methoxy-1- ethoxycarbonyl)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl, Benzthiazol-2-yl, 1-(2-Hydroxy-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl oder 1-(2-Oxo-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl bedeuten.
  • Verbindungen der Formel (I), die derzeit bezüglich ihrer biologischen Aktivität bevorzugt sind, sind namentlich unten in Tabelle 1 ausgelistet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind bezüglich ihres Wirkvermögens in der Behandlung metabolischer Störungen in Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder Hyperglycämie, in typischer Weise mit Fettleibigkeit oder Glucose-Intoleranz, anwendbar. Die Verbindungen der Formel (I) sollten sich daher als besonders geeignet zur Behandlung oder Inhibierung von Typ II-Diabetes erweisen. Die Verbindungen der Formel (I) sind bezüglich ihres Wirkvermögens auch zur Modulierung von Glucoseniveaus bei Störungen wie von Typ I-Diabetes anwendbar.
  • Das Wirkvermögen der Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung oder Inhibierung von Störungen im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder Hyperglycämie wurde mit repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den folgenden Standard-Primär/Sekundärassay-Testverfahren belegt, worin die Inhibierung der PTP-1B-Aktivität gemessen wird.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • In den Verbindungen der Formel (I) sollten die dargestellten verschiedenen funktionellen Gruppen so verstanden sein, dass sie einen Bindungspunkt an den funktionellen Gruppen mit dem Bindestrich aufweisen. In anderen Worten, sollte im Fall von -Alkylenaryl dies so verstanden sein, dass der Bindungspunkt die Alkylengruppe ist; ein entsprechendes Beispiel würde Benzyl darstellen. Im Fall einer Gruppe wie -C(O)-NH-Alkylenaryl ist der Bindungspunkt der Carbonyl-Kohlenstoff.
  • Ebenfalls eingeschlossen im Umfang der Erfindung sind die individuellen Enantiomeren der Verbindungen der obigen Formel (I) sowie jede ganz oder teilweise razemische Mischung davon. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die individuellen Enantiomeren der Verbindungen der obigen Formel als Mischungen mit Diastereoisomeren davon, in denen ein oder mehrere Stereozentren umgedreht sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I) und einen oder mehrere pharmazeutisch zulässigen Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Nieder" eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffen.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkyl" eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele des hierin verwendeten "Alkyl" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Methyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und dgl, ein. Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Nieder" eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffen.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkylen" einen geraden oder verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele des hierin verwendeten "Alkylen" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Methylen, Ethylen und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkylen" einen geraden oder verzweigten dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele des hierin verwendeten "Alkylin" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Methin, 1,1,2-Ethylin und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkenyl" einen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkenylen" einen geraden oder verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele des hierin verwendeten "Alkenylen" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Ethen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, Methylen-1,1-diyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkenylin" einen geraden oder verzweigten dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 oder mehr Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele des hierin verwendeten "Alkenylin" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Ethen-1,1,2-triyl, Propen-1,2,3-triyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkinyl" einen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkinylen" einen geraden oder verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 oder mehr Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele des hierin verwendeten "Alkinylen" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3-diyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft "Cycloalkyl" eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, gegebenenfalls mit 1 oder mehr Ungesättigtheitsgraden, mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. "Cycloalkyl" schließt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Cycloalkylen" einen nicht-aromatischen alicyclischen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mit 1 oder mehr Ungesättigtheitsgraden, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele des hierin verwendeten "Cycloalkylen" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Cyclopropyl-1,1-diyl, Cyclopropyl-1,2-diyl, Cyclobutyl-1,2-diyl, Cyclopentyl-1,3-diyl, Cyclohexyl-1,4-diyl, Cycloheptyl-1,4-diyl oder Cyclooctyl-1,5-diyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Cycloalkylin" einen nicht-aromatischen alicyclischen dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mit 1 oder mehr Ungesättigtheitsgraden, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele des hierin verwendeten "Cycloalkylin" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Cyclopropyl-1,1,2-triyl, Cyclohexyl-1,3,4-triyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betreffen der Begriff "heterocyclisch" oder der Begriff "Heterocyclyl" einen 3- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls 1 oder mehr Ungesättigtheitsgraden, enthaltend 1 oder mehr heteroaromatische Substituenten, ausgewählt aus S, SO, SO2, O oder aus N, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Dieser Ring kann gegebenenfalls an 1 oder mehr weitere "heterocyclische" Ring(e) oder Cycloalkylring(e) kondensiert sein. Beispiele von "heterocyclisch" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Heterocyclylen" einen 3- bis 12-gliedrigen heterocyclischen zweibindigen Ring mit gegebenenfalls 1 oder mehr Ungesättigtheitsgraden, enthaltend 1 oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus S, SO, SO2, O oder aus N, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Dieser Ring kann gegebenenfalls an 1 oder mehr Benzolringe oder an 1 oder mehr weitere "heterocyclische" Ringe oder an Cycloalkylringe kondensiert sein. Beispiele von "Heterocyclylen" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Tetrahydrofuran-2,5-diyl, Morpholin-2,3-diyl, Pyran-2,4-diyl, 1,4-Dioxan-2,3-diyl, 1,3-Dioxan-2,4-diyl, Piperidin-2,4-diyl, Piperidin-1,4-diyl, Pyrrolidin-1,3-diyl, Morpholin-2,4-diyl, Piperazin-1,4-diyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Heterocyclylin" einen 3- bis 12-gliedrigen heterocyclischen dreibindigen Ring mit gegebenenfalls 1 oder mehr Ungesättigtheitsgraden, enthaltend 1 oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus S, SO, SO2, O oder aus N, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfanyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Dieser Ring kann gegebenenfalls an 1 oder mehr Benzolringe oder an 1 oder mehr weitere "heterocyclische" Ringe oder an Cycloalkylringe kondensiert sein. Beispiele von "Heterocyclylin" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Tetrahydrofuran-2,4,5-triyl, Morpholin-2,3,4-triyl, Pyran-2,4,5-triyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Aryl" einen Benzolring oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzolringsystem, das gegebenenfalls an 1 oder mehr gegebenenfalls substituierte Benzolringe kondensiert ist, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederhydroxyalkyl, Niedercaboxyalkyl, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkoxysulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, oder mit Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, worin Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele von Aryl schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Phenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, 1-Anthracenyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Arylen" einen zweibindigen Benzolring oder ein zweibindiges Benzolringsystem, kondensiert an 1 oder mehr gegebenenfalls substituierte Benzolringe, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazol, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituierte mit Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele von "Arylen" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Benzol-1,4-diyl, Naphthalin-1,8-diyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Arylin" einen dreibindigen Benzolring oder ein dreibindiges Benzolringsystem, kondensiert an 1 oder gegebenenfalls substitutierte Benzolringe, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenfalls substituiert durch Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Beispiele von "Arylin" schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Benzol-1,2,4-triyl, Naphthalin-1,4,8-triyl und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Heteroaryl" einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring oder einen polycyclischen heterocyclischen aromatischen Ring, enthaltend 1 oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome, worin N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide mögliche heteroaromatische Substitutionen darstellen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Niederhydroxyalkyl, Niedercarboxyalkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenfalls substituiert durch Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. In den polycyclischen aromatischen Ringsystemen können 1 oder mehr Ringe 1 oder mehr Heteroatome enthalten. Beispiele des hierin verwendeten "Heteroaryl" sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Indazol und dgl..
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Heteroarylen" einen 5- bis 7-gliedrigen 2-bindigen aromatischen Ring oder einen polycyclischen heterocyclischen aromatischen 2-bindigen Ring, enthaltend 1 oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome, worin N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide mögliche heteroaromatische Substitutionen darstellen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenfalls substituiert durch Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Im polycyclischen zweibindigen Ringsystem können 1 oder mehr Ringe 1 oder mehr Heteroatome enthalten. Beispiele des hierin verwendeten "Heteroarylen" sind Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl, 1,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl, 1,3-Thiazol-2,4-diyl, 1,3-Thiazol-2,5-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,4-diyl, Chinolin-2,3-diyl und dgl..
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Heteroarylin" einen 3-bindigen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring oder einen 3-bindigen polycyclischen heterocyclischen aromatischen Ring, enthaltend 1 oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, worin N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide mögliche heteroaromatische Substitutionen darstellen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Aminosulfonyl, gegebenfalls substituiert durch Alkyl, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Silyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Silyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkoxy, Alkyl oder mit Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder aus Niederperfluoralkyl, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind. Im 3-bindigen polycyclischen aromatischen Ringsystem können 1 oder mehr Ringe 1 oder mehr Heteroatome enthalten. Beispiele des hierin verwendeten "Heteroarylin" sind Furan-2,4,5-triyl, Thiophen-2,3,4-triyl und dgl..
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Cycloalkylaryl" eine an eine Arylgruppe kondensierte Cycloalkylgruppe, worin die beiden Ringe 2 Atome gemeinsam aufweisen, und worin die Arylgruppe den Substitutionspunkt darstellt. Beispiele des hierin verwendeten "kondensierten Cycloalkylaryl" schließen 5-Indanyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl,
    Figure 00390001
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Cycloalkylarylen" eine kondensierte Cycloalkylarylgruppe, worin die Arylgruppe zweiwertig ist. Beispiele schließen:
    Figure 00390002
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Arylcycloalkyl" eine an eine Cycloalkylgruppe kondensierte Arylgruppe, worin die beiden Ringe 2 Atome gemeinsam aufweisen, und worin die Cycloalkylgruppe den Substitutionspunkt darstellt. Beispiele des hierin verwendeten "kondensierten Arylcycloalkyl" schließen 1-Indanyl, 2-Indanyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl):
    Figure 00390003
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Arylcycloalkylen" eine kondensierte Arylcycloalkylgruppe, worin die Cycloalkylgruppe zweiwertig ist. Beispiele schließen:
    Figure 00400001
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Heterocyclylaryl" eine an eine Arylgruppe kondensierte Heterocyclylgruppe, worin die beiden Ringe 2 Atome gemeinsam aufweisen, und worin die Arylgruppe den Substitutionspunkt darstellt. Beispiele des hierin verwendeten "kondensierten Heterocyclylaryl" schließen 3,4-Methylendioxy-1-phenyl,
    Figure 00400002
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Heterocyclylarylen" eine kondensierte Heterocyclylarylgruppe, worin die Arylgruppe zweiwertig ist. Beispiele schließen:
    Figure 00400003
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Arylheterocyclyl" eine an eine Heterocyclylgruppe kondensierte Arylgruppe, worin die beiden Ringe 2 Atome gemeinsam aufweisen und worin die Heterocyclylgruppe den Substitutionspunkt darstellt. Beispiele des hierin verwendeten "kondensierten Arylheterocyclyl" schließen 2-(1,3-Benzdioxolyl),
    Figure 00400004
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Arylheterocyclylen" eine kondensierte Arylheterocyclylgruppe, worin die Heterocyclylgruppe zweiwertig ist. Beispiele schließen:
    Figure 00410001
    und dgl. ein.
  • Wie hiern verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Cycloalkylheteroaryl" eine an eine Heteroarylgruppe kondensierte Cycloalkylgruppe, worin die beiden Ringe 2 Atome gemeinsam aufweisen, und worin die Heteroarylgruppe den Substitutionspunkt darstellt. Beispiele des hierin verwendeten "kondensierten Cycloalkylheteroaryl" schließen 5-Aza-6-indanyl,
    Figure 00410002
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Cycloalkylheteroarylen" eine kondensierte Cycloalkylheteroarylgruppe, worin die Heteroarylgruppe zweiwertig ist. Beispiele schließen:
    Figure 00410003
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kodnensierte Heteroarylcycloalkyl" eine eine Cycloalkylgruppe kondensierte Heteroarylgruppe, worin die beiden Ringe 2 Atome gemeinsam aufweisen, und worin die Cycloalkylgruppe den Substitutionspunkt darstellt. Beispiele des hierin verwendeten "kondensierten Heteroarylcycloalkyl" schließen 5-Aza-1-indanyl,
    Figure 00410004
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Heteroarylcycloalkylen" eine kondensierte Heteroarylcycloalkylgruppe, worin die Cycloalkylgruppe zweiwertig ist. Beispiele schließen:
    Figure 00410005
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Heterocyclylheteroaryl" eine an eine Heteroarylgruppe kondensierte Heterocyclylgruppe, worin die beiden Ringe 2 Atome gemeinsam aufweisen, und worin die Heteroarylgruppe den Substitutionspunkt darstellt. Beispiele des hierin verwendeten "kondensierten Heterocyclylheteroaryl" schließen 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolin-8-yl,
    Figure 00420001
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Heterocyclylheteroarylen" eine kondensierte Heterocyclylheteroarylgruppe, worin die Heteroarylgruppe zweiwertig ist. Beispiele schließen:
    Figure 00420002
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Heteroarylheterocyclyl" eine an eine Heterocyclylgruppe kondensierte Heteroarylgruppe, worin die beiden Ringe 2 Atome gemeinsam aufweisen, und worin die Heterocyclylgruppe den Substitutionspunkt darstellt. Beispiele des hierin verwendeten "kondensierten Heteroarylheterocyclyl" schließen 5-Aza-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl,
    Figure 00420003
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "kondensiertes Heteroarylheterocyclylen" eine kondensierte Heteroarylheterocyclylgruppe, worin die Heterocyclylgruppe zweiwertig ist. Beispielen schließen:
    Figure 00420004
    und dgl. ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "direkte Bindung", als Teil einer strukturellen variablen Spezifikation, die direkte Verbindung der Substituenten, die die als "direkte Bindung" bezeichnete Variable flankieren (dieser voranstehen oder nachstehen).
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkoxy" die Gruppe RaO-, worin Ra Alkyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkenyloxy" die Gruppe RbO-, worin Rb Alkenyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkinyloxy" die Gruppe RcO-, worin Rc Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkylsulfanyl" die Gruppe RaS-, worin Ra Alkyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkenylsulfanyl" die Gruppe RbS-, worin Rb Alkenyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkinylsulfanyl" die Gruppe RcS-, worin Rc Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkylsulfenyl" die Gruppe RaS(O)-, worin Ra Alkyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkenylsulfenyl" die Gruppe RbS(O)-, worin Rb Alkenyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkinylsulfenyl" die Gruppe RcS(O)-, worin Rc Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkylsulfonyl" die Gruppe RaSO2-, worin Ra Alkyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkenylsulfonyl" die Gruppe RbSO2-, worin Rb Alkenyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkinylsulfonyl" die Gruppe RcSO2-, worin Rc Alkinyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Acyl" die Gruppe RaC(O)-, worin Ra Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Aroyl" die Gruppe RaC(O)-, worin Ra Aryl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Heteroaroyl" die Gruppe RaC(O)-, worin Ra Heteroaryl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Alkoxycarbonyl" die Gruppe RaOC(O)-, worin Ra Alkyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Acyloxy" die Gruppe RaC(O)O-, worin Ra Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Aroyloxy" die Gruppe RaC(O)O-, worin Ra Aryl ist.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Heteroaroyloxy" die Gruppe RaC(O)O-, worin Ra Heteroaryl ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", dass die anschließend beschriebenen Vorgänge und/oder Abläufe eintreten können oder nicht und sowohl Vorgänge, die eintreten, als auch Vorgänge, die nicht eintreten, einschließen.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "substituiert" eine Substitution mit dem oder den benannten Substituent oder Substituenten, wobei Mehrfachsubstitutionsgrade möglich sind, wenn nichts Anderes ausgesagt ist.
  • Wie hierin verwendet, können die Begriffe "enthalten" oder "enthaltend" in-Linie-Substitutionen an jeder Position entlang den oben definierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkyl-Substituenten mit 1 oder mehr von O, S, SO, SO2, N oder von N-Alkyl betreffen, einschließlich z.B. -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 usw..
  • Wann immer die Begriffe "Alkyl" oder "Aryl" oder eine ihrer Präfixwurzeln im Namen eines Substituent (z.B. in Aryloxyaryloxy) auftauchen, sollten sie so interpretiert sein, dass sie diejenigen Begrenzungen einschließen, wie sie oben für "Alkyl" und "Aryl" angegeben sind. Die Alkyl- oder Cycloalkyl-Substituenten sollten als funktionell äquivalent zu denjenigen angesehen sein, die einen oder mehr Ungesättigtheitsgrade aufweisen. Die angegebenen Zahlen von Kohlenstoffatomen (z.B. C1-10) sollen unabhängig die Anzahl der Kohlenstoffatome in einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- oder in einem cyclischen Alkylrest oder einen Alkyl-Teil eines größeren Substituent betreffen, worin der Begriff "Alkyl" als dessen Präfixwurzel auftaucht.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Oxo" den Substituent =O betreffen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Halogen" oder "Halo" Jod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Mercapto" den Substituent -SH betreffen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Carboxy" den Substituent -COOH betreffen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Cyano" den Substituent -CN betreffen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Aminosulfonyl" den Substituent -SO2NH2 betreffen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Carbamoyl" den Substituent -C(O)NH2 betreffen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Sulfanyl" den Substituent -S- betreffen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Sulfenyl" den Substituent -S(O)- betreffen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Sulfonyl" den Substituent -S(O)2- betreffen.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "Solvat" einen Komplex variabler Stöchiometrie, gebildet aus einem gelösten Stoff (in der vorliegenden Erfindung aus einer Verbindung der Formel (I)) und aus einem Lösungsmittel. Diese Lösungsmittel dürfen für die Zwecke der Erfindung nicht die biologische Aktivität des gelösten Stoffes stören. Die Lösungsmittel können z.B. Wasser, Ethanol oder Essigsäure sein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "biohydrolysierbarer Ester" den Ester einer Arzneisubstanz (in der vorliegenden Erfindung einer Verbindung der Formel (I)), die entweder a) die biologische Aktivität der Stammsubstanz nicht stört, auf diese Substanz aber vorteilhafte Eigenschaften in vivo wie auf die Wirkdauer, das Einsetzen der Wirkung und dgl. überträgt, oder b) biologisch inaktiv, aber ohne Weiteres in vivo durch das Behandlungssubjekt in das biologische Wirkprinzip überführt wird. Der Vorteil beruht darauf, dass beispielsweise der biohydrolysierbare Ester oral absorbiert und aus dem Darm in eine Verbindung (I) im Plasma transformiert wird. Viele derartige Beispiele sind im Stand der Technik bekannt und schließen z.B. Niederalkylester (z.B. von C1-4), Niederacyloxyalkylester, Niederalkoxyacyloxyalkylester, Alkoxyacyloxyester, Alkylacylaminoalkylester und Cholinester ein.
  • Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "biohydrolysierbares Amid" ein Amid einer Arzneisubstanz (in der vorliegenden Erfindung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)), die entweder a) die biologische Aktivität der Stammsubstanz nicht stört, auf jene Substanz aber vorteilhafte Eigenschaften in vivo wie der Wirkdauer, des Einsetzens der Wirkung und dgl. überträgt, oder b) biologisch inaktiv ist, aber ohne Weiteres in vivo durch das Behandlungssubjekt in das biologische Wirkprinzip übertragen wird. Der Vorteil beruht darauf, dass das biohydrolysierbare Amid z.B. oral absorbiert und aus dem Darm in eine Verbindung (I) im Plasma überführt wird. Viele derartige Beispiele sind im Stand der Technik bekannt und schließen z.B. Niederalkylamide, α-Aminosäureamide, Alkoxyacylamide und Alkylaminoalkylcarbonylamide ein.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Vorarznei" biohydrolysierbare Amide und biohydrolysierbare Ester ein und umfasst auch
    • a) Verbindungen, in denen die biohydrolysierbare Funktionalität in einer solchen Vorarznei durch die Verbindung der Formel (I) umfasst ist: z.B. ein Lactam, gebildet durch eine Carboxylgruppe in R2 und ein Amin in R4, sowie
    • b) Verbindungen, die biologisch an einer gegebenen funktionellen Gruppe oxidiert oder reduziert werden können, um Arzneisubstanzen der Formel (I) zu ergeben. Beispiele dieser funktionellen Gruppen schließen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, 1,4-Dihydropyridin, N-Alkylcarbonyl-1,4-dihydropyridin, 1,4-Cyclohexadien, t-Butyl und dgl. ein.
  • Der Begriff "pharmakologisch wirkungsvolle Menge" soll diejenige Menge einer Arznei oder eines pharmazeutischen Mittels bedeuten, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Tieres oder des Menschen hervorruft, die vom Forscher oder Kliniker gesucht wird. Diese Menge kann eine therapeutisch wirkungsvolle Menge sein. Der Begriff "therapeutisch wirkungsvolle Menge" soll diejenige Menge einer Arzneimittel oder eines pharmazeutischen Mittels bedeuten, welche die therapeutische Reaktion eines Tieres oder Menschen hervorruft, die gesucht wird.
  • Die hierin verwendeten Begriffe "Behandlung" oder "Behandeln" betreffen das volle Spektrum von Behandlungen für eine gegebene Störung, an der ein Patient oder ein Behandlungssubjekt leiden, einschließlich der Linderung eines und meistens aller Symptome, die aus dieser Störung resultieren, bis hin zu einer völligen Heilung der besonderen Störung oder bis zur Vorbeugung des Einsetzens der Störung.
  • Durch die vorliegende Erfindung werden auch die Verfahren zur Synthese von Verbindungen für Zwischenproduktverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) angegeben und zur Verfügung gestellt. Die Verbindungen sind gemäß den folgenden Reaktionsschemata (in denen alle Variablen den vorstehend aufgeführten Definitionen entsprechen) mit rasch verfügbaren Ausgangsmaterialien, Reagenzien und herkömmlichen Syntheseverfahren gut herstellbar. In diesen Reaktionen ist es auch möglich, Varianten anzuwenden, die als solche den Fachleuten bekannt sind, im größeren Detail aber nicht speziell genannt werden.
  • In den Beispielen verwendete Abkürzungen sind die folgenden:
    • APCI
    = Atmosphärendruck-Chemiionisierung
    BOC
    = t-Butoxycarbonyl
    BOP
    = (1-Benzotriazolyloxy)tris(dimethylamino)phosphonium-Hexafluorphosphat
    d
    = Tag
    DIAD
    = Diisopropylazodicarboxylat
    DCC
    = Dicyclohexylcarbodiimid
    DCM
    = Dichlormethan
    DIC
    = Diisopropylcarbodiimid
    DIEA
    = Diisopropylethylamin
    DMA
    = N,N-Dimethylacetamid
    DMAP
    = Dimethylaminopyridin
    DME
    = 1,2-Dimethoxyethan
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMPU
    = 1,3-Dimethylpropylenharnstoff
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    EDC
    = 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodimid-Hydrochlorid
    EDTA
    = Ethylendiamintetraessigsäure
    ELISA
    = Enzym-gebundener Immunosorbensassay
    ESI
    = Elektrosprühionisierung
    Ether
    = Diethylether
    EtOAc
    = Ethylacetat
    FBS
    = fötales Rinderserum
    g
    = Gramm
    h
    = Stunde
    HBTU
    = O-Benztriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat
    HMPA
    = Hexamethylphosphorsäuretriamid
    HOBt
    = 1-Hydroxybenzotriazol
    Hz
    = Hertz
    i.v.
    = intravenös
    kD
    = kiloDalton
    L
    = Liter
    LAH
    = Lithiumaluminiumhydrid
    LDA
    = Lithiumdiisopropylamid
    LPS
    = Lipopolysaccharid
    M
    = molar
    m/z
    = Masse-zu-Ladung-Verhältnis
    mbar
    = Millibar
    MeOH
    = Methanol
    mg
    = Milligramm
    min
    = Minute
    mL
    = Milliliter
    mM
    = millimolar
    mmol
    = Millimol
    mol
    = Mol
    mp
    = Schmelzpunkt
    MS
    = Massenspektrometrie
    N
    = normal
    NMM
    = N-Methylmorpholin, 4-Methylmorpholin
    NMR
    = kernmagnetische Resonanzspektroskopie
    p.o.
    = per oral
    PBS
    = Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung
    PMA
    = Phorbolmyristatacetat
    ppm
    = parts per million
    psi
    = pounds per square inch
    Rf
    = relative TLC-Beweglichkeit
    rt
    = Raumtemperatur
    s.c.
    = subkutan
    SPA
    = Szintillationsproximitätsassay
    TEA
    = Triethylamin
    TFA
    = Triflouressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    THP
    = Tetrahydropyranyl
    TLC
    = Dünnschichtchromatografie
    TMSBr
    = Bromtrimethylsilan, Trimethylsilylbromid
    Tr
    = Retentionszeit
  • Wenn nichts Anderes spezifisch ausgesagt ist, entsprechen die Variablen in den Schemata den Definitionen für die Formel (I).
  • Die Zwischenproduktverbindung (4) in Schema 1 ist durch Anwendung eines Cyclisierungs/Kondensationsverfahrens, wie beschrieben in Chemical Reviews (1995), 95, 6, herstellbar. Die Behandlung von (1) mit einem Aldehyd R1-CHO in Dichlormethan in der Gegenwart von TFA bei einer Temperatur von –78 bis 50°C ergibt das kondensierte heterocyclische System (2). PG2 kann Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe oder eine weitere geeignete Ester-Schutzgruppe sein. (2) kann an N-2 von (2) mit im Stand der Technik bekannten verfahren geschützt werden. Beispielsweise ergibt die Behandlung von (2) mit Di-t-butyldicarbonat und mit einer schwachen Base wie mit Natriumbicarbonat in einem wässrigen organischen Lösungsmittel wie in THF das N-2-t-Butylcarbamat (3), worin PG1 -C(O)-O-t-Bu ist. PG2 kann mit geeigneten im Stand der Technik bekannten Verfahren wieder abgespalten werden. Ist PG2 z.B. eine einfache Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl usw. ergibt die Behandlung von (3) mit wässrigem Alkali und die anschließende Neutralisation mit einer schwachen Säure die Verbindung (4).
  • Schema 1
    Figure 00490001
  • Bei Anwendung höherer Reaktionstemperaturen, wie von Temperaturen von 25 bis 100°C, kann das trans-Isomer (4t) bevorzugt gegenüber dem cis-Isomer (4c) gebildet werden (Schema 2):
  • Schema 2
    Figure 00500001
  • Bei Anwendung niedrigerer Reaktionstemperaturen, wie von Temperaturen von –78 bis 0°C, kann das cis-Isomer (4c) bevorzugt gegenüber dem trans-Isomer (4t) gebildet werden (Schema 3):
  • Schema 3
    Figure 00500002
  • Eine N-2-geschützte kondensierte heterocyclische Carbonsäure (4) (Schema 4) kann mit einem Peptid-Kupplungsagens wie mit EDC in der An- oder Abwesenheit von HOBt oder HBTU in einem Lösungsmittel wie in DMF und mit einem Aminreagens wie mit HNR10R11 behandelt werden, um eine Verbindung (5) zu ergeben. Die N-2-geschützte Gruppe von (5) kann gemäß im Stand der Technik bekannten Bedingungen wieder abgespalten werden, beispielsweise ergibt, wenn PG1 eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, die Behandlung von (5) mit einer starken Säure wie mit TFA in DCM das TFA-Salz von (6).
  • Schema 4
    Figure 00510001
  • In einer Ausgestaltung kann die Carboxygruppe in Verbindung (4) (Schema 5) zur Bildung von Amiden, wie von aromatischen und aliphatischen Carboxamiden, eingesetzt werden. Diese Überführungsreaktion kann mit Standardverfahren durchgeführt werden. Diese Verfahren schließen die Überführung der gewünschten Säure in eine aktivierte Säure und die Reaktion mit Amiden ein. Verfahren zur Aktivierung der Carboxylsäure schließen die Reaktion der Säure mit 1 oder mehr Äquivalenten DCC/DIEA mit oder ohne 1 oder mehr Mol-Äquivalenten HOBt in einem geeigneten Lösungsmittel wie in DCM oder DMF bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur ein, um die Verbindung (7) zu ergeben. In diesem Fall können b und d ganze Zahlen wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, 1, 2 oder 3 sein.
  • Schema 5
    Figure 00510002
  • In einer weiteren Ausgestaltung kann die Estergruppe in Verbindung (7) (Schema 6) mit einer Base wie mit, ohne darauf eingeschränkt zu sein, LiOH oder NaOH in einer Mischung aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln wie aus THF und Methanol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 60°C hydrolysiert werden, um die freie Carbonsäure (8) zu ergeben. In diesem Fall kann b eine ganze Zahl wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, 1, 2 oder 3 sein.
  • Schema 6
    Figure 00520001
  • In einer weiteren Ausgestaltung können die Arylester (7) (Schema 7) zu Alkoholen mit Hydriden wie mit, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Diisobutylaluminiumhydrid oder LiAlH4 in THF als Lösungsmittel bei Temperaturen von –25°C bis Raumtemperatur reduziert werden, um Arylalkohole (9) zu ergeben. Die Alkohole (9) können mit einem Alkylhalogenid wie mit, ohne darauf eingeschränkt zu sein, R41-X in der Gegenwart einer Base wie von, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid oder Kaliumcarbonat in DMF, THF oder Acetonitril als Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 100°C alkyliert werden, um die Ether (10) zu ergeben. R41 ist in diesem Fall eine Gruppe wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, -Alkyl oder -Alkylenaryl und b ist eine ganze Zahl von 1 bis 6.
  • Schema 7
    Figure 00520002
  • In einer weiteren Ausgestaltung kann die freie Säuregruppe in Verbindung (8) (Schema 8) zur Bildung von Amiden, wie von aromatischen und aliphatischen Carboxyamiden, angewandt werden. Diese Überführungsreaktion kann mit Standardverfahren durchgeführt werden. Diese Verfahren schließen die Überführung der gewünschten Säure in eine aktivierte Säure und die Reaktion mit Amin ein. Verfahren zur Aktivierung der Carbonsäure schließen die Reaktion der Säure mit 1 oder mehr Äquivalenten DCC/DIEA mit oder ohne 1 oder mehr Mol-Äquivalenten HOBt in einem geeigneten Lösungsmittel wie in Dichlormethan oder Dimethylformamid bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur ein, um die Verbindung (11) zu ergeben. R42 ist in diesem Fall eine Gruppe wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, -Alkyl oder -Alkylenaryl. b und f sind ganze Zahlen von 1 bis 6.
  • Schema 8
    Figure 00530001
  • In einer weiteren Ausgestaltung kann die freie Säuregruppe in Verbindung (8) (Schema 9) zur Bildung von Estern, wie von aromatischen und aliphatischen Carboxyestern, angewandt werden. Diese Überführungsreaktion kann mit Standardverfahren durchgeführt werden. Diese Verfahren schließen die Überführung der gewünschten Säure in eine aktivierte Säure und die Reaktion mit einem Alkohol ein. Verfahren zur Aktivierung der Carbonsäure schließen die Reaktion der Säure mit 1 oder mehr Äquivalenten DCC/DIEA in der An- oder Abwesenheit von DMAP mit oder ohne 1 oder mehr Mol-Äquivalenten Hydroxybenztriazol in einem geeigneten Lösungsmittel wie in Dichlormethan oder Dimethylformamid bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur ein, um die Verbindung (12) zu ergeben. R43 ist in diesem Fall eine Gruppe wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, -Alkyl oder -Alkylenaryl. b und g sind ganze Zahlen von 1 bis 6.
  • Schema 9
    Figure 00540001
  • In einer weiteren Ausgestaltung kann die geschützte Aminsäure (4) (Schema 10) mit Arylacylbromiden (R = H, Me, Ph, Cl, F, Br und O-R) in der Anwesenheit einer Base wie von DIEA, TEA oder DBU in polaren Lösungsmitteln wie THF oder DMF behandelt werden, um den Ketoester (13) zu ergeben. R44 kann in diesem Fall eine Gruppe wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, die für R4 definierte sein.
  • Schema 10
    Figure 00540002
  • In einer weiteren Ausgestaltung kann die Nitrilgruppe in Verbindung 14 (Schema 11) unter sauren Bedingungen wie mit 6 N HCl oder 0,8 M H2SO4 in wässrigen Medien bei Temperaturen von 80 bis 120°C hydrolysiert werden, um die Verbindung (15) zu ergeben. R45 ist in diesem Fall eine Gruppe wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, die für R6 definierte. h ist eine ganze Zahl von 1 bis 6.
  • Schema 11
    Figure 00550001
  • In einer weiteren Ausgestaltung kann die Säuregruppe in Verbindung (15) (Schema 12) in der Gegenwart einer Säure wie von HCl oder 1,4-Dioxan/HCl in einem Lösungsmittel wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Methanol verestert werden, um die Verbindung (16) zu ergeben. R45 ist in diesem Fall eine Gruppe wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, die für das R6 definierte. h ist eine ganze Zahl von 1 bis 6.
  • Schema 12
    Figure 00550002
  • In einer weiteren Ausgestaltung wurde die freie Säuregruppe in Verbindung (15) (Schema 13) zur Bildung von Amiden, wie von aromatischen und aliphatischen Carboxyamiden, verwendet. Diese Überführungsreaktion kann mit Standardverfahren durchgeführt werden. Diese Verfahren schließen die Überführung der gewünschten Säure in eine aktivierte Säure und die Reaktion mit Amin ein. Verfahren zur Aktivierung der Carbonsäure schließen die Reaktion der Säure mit 1 oder mehr Äquivalenten DCC/DIEA mit oder ohne 1 oder mehr Mol-Äquivalenten HOBt in einem geeigneten Lösungsmittel wie in Dichlormethan oder Dimethylformamid bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur ein, um die Verbindung (17) zu ergeben. R46 ist in diesem Fall eine Gruppe wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, -Alkyl oder -Alkylenaryl. j und k sind ganze Zahlen von 1 bis 6. R47 ist in diesem Fall eine Gruppe wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, die für R6 definierte.
  • Schema 13
    Figure 00560001
  • In einer weiteren Ausgestaltung wurde die Alkohol-Gruppe in Verbindung (18) (Schema 14) zu einem Keton in der Gegenwart von Chrom-Reagenzien wie von Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat in einem Lösungsmittel wie in Dichlormethan oxidiert, um das Keton (19) zu ergeben. j und k sind in diesem Fall ganze Zahlen von 1 bis 6.
  • Schema 14
    Figure 00560002
  • In den obigen Schemata stellt "PG1" eine Amino-Schutzgruppe dar. Der hierbei verwendete Begriff "Amino-Schutzgruppe" betrifft Substituenten an der Aminogruppe, die gewöhnlich angewandt werden, um die Amino-Funktionalität zu blockieren oder zu schützen, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung reagieren. Beispiele solcher Amino-Schutzgruppen schließen die Formyl-, Trityl-, Phthalimido-, die Trichloracetylgruppe, die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Jodacetylgruppen, Urethan-Typ-Blockiergruppen (PG1 wie hierin verwendet) wie Benzyloxycarbonyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl, 2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-ChlorChlorbenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl, 2-(4-Xenyl)isopropoxycarbonyl, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylpro-1-yloxycarbonyl, 2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)prop-2-yloxycarbonyl, Cyclopentanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphino)ethoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC"), t-Butoxycarbonyl ("BOC"), 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxycarbonyl, 5-Benzisoxalylmethoxycarbonyl, 4-Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4-(Decyloxy)benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, 1-Piperidyloxycarbonyl und dgl., die Benzoylmethylsulfonyl-, die 2-(Nitro)phenylsulfenyl-, die Diphenylphosphinoxid-Gruppe sowie ähnliche Amino-Schutzgruppen ein. Die angewandte Species der Amino-Schutzgruppe ist nicht kritisch, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen anschließender Reaktion(en) an den weiteren Positionen der Verbindung der Formel (I) stabil ist und am gewünschten Punkt ohne Bruch des Restmoleküls wieder abgespalten werden kann. Bevorzugte Amino-Schutzgruppen sind die Allyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl- und die Trityl-Gruppen. Ähnliche Amino-Schutzgruppen, wie sie im Stand der Technik von Cephalosporin, Penicillin und Peptiden zur Anwendung gelangen, sind ebenfalls durch die obigen Begriffe umfasst. Weitere Beispiele von Gruppen, die die obigen Begriffe betreffen, sind beschrieben in J. W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Hrsg., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2, und in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7. Der verwandte Begriff "geschütztes Amino" definiert eine Aminogruppe, die mit einer oben diskutierten Amino-Schutzgruppe substituiert ist.
  • In den obigen Schemata stellt "PG2" eine Carboxyl-Schutzgruppe dar. Der hier verwendete Begriff "Carboxyl-Schutzgruppe" betrifft Substituenten an der Carboxylgruppe, die gewöhnlich angewandt werden, um die -OH-Funktionalität zu blockieren oder zu schützen, während die weiteren funktionellen Gruppen der Verbindung reagieren. Beispiele solcher Alkohol-Schutzgruppen schließen die 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Ethoxyethyl-, Trityl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl-, Trimethylsilylethoxymethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl- und die Trialkylsilylgruppe, z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl, Triisopropylsilyl und Hexyldimethylsilyl, ein. Die Wahl der angewandten Carboxyl-Schutzgruppe ist nicht kritisch, solange die derivatisierte Alkohol-Gruppe unter den Bedingungen der anschließenden Reaktion(en) an den weiteren Positionen der Verbindung der Formeln stabil ist und am gewünschten Punkt ohne Bruch des Restmoleküls wieder abgespalten werden kann. Weitere Beispiele von Gruppen, die die obigen Begriffe betreffen, sind beschrieben in J. W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Hrsg., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, und in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. Der verwandte Begriff "geschütztes Carboxyl" definiert eine Carboxylgruppe, die mit einer oben diskutierten Carboxyl-Schutzgruppe substituiert ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPasen). Die hier beschriebene Erfindung ist außerdem auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die in Verfahren zur Inhibierung der PTPase-Aktivität in einem Säuger anwendbar sind, wobei die Verfahren umfassen, dass einem Säuger, der einer Inhibierung der PTPase-Aktivität bedarf, eine therapeutisch definierte Menge einer Verbindung der oben definierten Formel (I) als einzelne oder polymorphe kristalline Form oder Formen, als amorphe Form, Einzelenantiomer, razemische Mischung, Einzelstereoisomer, Mischung von Stereoisomeren, Einzeldiastereoisomer, Mischung von Diastereoisomeren, Solvat, pharmazeutisch geeignetes und zulässiges Salz, Solvat davon, Vorarznei, biohydrolysierbarer Ester oder als biohydrolysierbares Amid davon verabreicht wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in einem Verfahren zur Inhibierung einer PTPase anwendbar, welches die Stufe umfasst, dass man einem Säuger, der dieser Inhibierung bedarf, eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht. Durch die Erfindung wird ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, welche zur Inhibierung der PTPase hinreicht. Die PTPase-inhibierende Menge kann eine Menge sein, die die PTPase-Aktivität im Behandlungssubjekt verringert oder inhibiert.
  • Außerdem wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, welche zur Behandlung von Typ I-Diabetes hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Typ II-Diabetes hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung einer Immundisfunktion hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von AIDS hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung einer Glucose-Intoleranz hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Fettleibigkeit hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Krebs hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Psoriasis hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Allergien hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Infektionen hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Entzündungen hinreicht.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Krankheiten hinreicht, die mit der modulierten Synthese von Wachstumshormonen zusammenhängen.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Krankheiten hinreicht, die mit der modulierten Synthese von Wachstumsfaktoren oder Zytokinen zusammenhängen, die die Produktion von Wachstumshormonen beeinflussen.
  • Ferner wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Träger und eine pharmakologisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, die zur Behandlung von Alzheimer hinreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an Behandlungssubjekte verabreicht werden, die einer Inhibierung der PTPase-Aktivität bedürfen. Diese Subjekte können z.B. Pferde, Kühe, Schafe, Schweine, Mäuse, Hunde, Katzen, Primaten wie Schimpansen, Gorillas und Rhesus-Affen, sowie am meisten bevorzugt Menschen einschließen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten, können in einer zur oralen Anwendung geeigneten Form, d.h. als Tabletten, Pillen, Pastillen, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder als Sirup oder Elixiere vorliegen. Die Zusammensetzungen zur oralen Anwendung können gemäß bekannten Verfahren zubereitet werden, und diese Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend Süßungs-, Geschmacks-, Färbe- und aus Konservierungsmitteln, enthalten, um pharmazeutisch elegante und genießbare Zubereitungen zu ergeben. Die Tabletten können den Wirkbestandteil in Abmischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Exzipienten enthalten, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Exzipienten können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Zerfallfördermittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Acacia, und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können nicht überzogen oder mit bekannten Verfahrenstechniken überzogen sein, um den Zerfall und die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine nachhaltige Wirkung über eine längere Zeitdauer zu ergeben. Beispielsweise können zeitliche Verzögerungsmaterialien wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat zur Anwendung gelangen. Die Tabletten können mit Verfahrenstechniken überzogen werden, beschrieben in US 4,356,108 , 4,166,452 und 4,265,874, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Anwendung können auch als Hartgelatine-Kapseln, worin der Wirkbestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. mit Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder mit Kaolin vermischt ist, oder als Weichgelatine-Kapseln vorliegen, worin der Wirkbestandteil mit Wasser oder einem Öl-Medium, z.B. mit Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder mit Olivenöl, vermischt ist.
  • Die wässrigen Suspensionen können die Wirkverbindungen in Abmischung mit Exzipienten enthalten, die sich zur Herstellung wässriger Suspensionen eignen. Solche Exzipienten sind Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth- und Acacia-Gummi; Dispergier- oder Vernetzungsmittel können natürlich vorkommende Phosphatide wie Lecithin oder Kondensationsprodukte von Alkylenoxiden mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern aus Fettsäuren und einem Hexit, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern aus Fettsäuren und Hexitanhydriden, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
  • Die öligen Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkbestandteils in einem pflanzlichen Öl, z.B. im Erdnuss-, Oliven-, Sesam- oder in Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie einem flüssigen Paraffin formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel wie die vorher aufgeführten und Geschmacksmittel können zugegeben werden, um eine genießbare orale Zubereitung zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans wie von Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Die dispergierbaren Pulver und Körner, die sich zur Zubereitung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser eignen, ergeben die Wirkverbindung in Abmischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und mit einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind die bereits oben als Beispiele angegebenen. Zusätzliche Exzipienten, z.B. Süßungs-, Geschmacks- und Färbemittel, können ebenfalls vorliegen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z.B. Oliven- oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z.B. ein flüssiges Paraffin, oder eine Mischung davon sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummiprodukte, z.B. Acacia- oder Tragacanth-Gummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohne, Lecithin und Ester oder Partialester aus Fettsäuren und Hexitanhydriden, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Die Sirup-Zubereitungen und Elixiere können mit Süßungsmitteln, z.B. mit Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder mit Sucrose, formuliert sein. Solche Formulierungen können auch einen Demulgator, einen Konservierungsstoff und Geschmacks- und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der oben beschriebenen geeigneten Dispergier- oder Benetzungs- und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den geeigneten Vehikeln und Lösungsmitteln, die herangezogen werden können, sind Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung zu nennen. Außerdem werden sterile fixierte Öle gewöhnlich als Lösungs- oder Suspendiermedium angewandt, zu diesem Zweck kann jedes milde fixierte Öl unter Verwendung synthetischer Mono- oder Diglyceride angewandt werden. Außerdem finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Zubereitung von Injektionen Verwendung.
  • Die Zusammensetzungen können auch in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung der Verbindungen der Erfindung vorliegen. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen der Arznei mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipient zubereitet werden, der fest bei gewöhnlichen Temperaturen, aber flüssig bei der Rektaltemperatur ist und somit im Rektum schmilzt, um die Arznei freizusetzen. Solche Materialien schließen Kakaobutter und Polyethylenglykole beispielsweise ein.
  • Zur topischen Anwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw., die die Verbindungen der Erfindung enthalten, in Betracht gezogen. Für diesen Anwendungszweck schließen die topischen Anwendungen Mundwäschen und Zubereitungen zum Gurgeln ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposom-Abgabesystemen, wie kleiner unilamellarer, großer unilamellarer und multilamellarer Gefäß-Zubereitungen, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie von Cholesterin, Stearylaminen oder von Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Ebenfalls bereitgestellt werden durch die vorliegende Erfindung Vorarzneien der Erfindung. Pharmazeutisch geeignete und zulässige Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen eine basische oder saure Gruppe in der Struktur vorliegt, sind ebenfalls in den Umfang der Erfindung eingeschlossen. Der Begriff "pharmazeutisch geeignete und zulässige Salze" betrifft nicht-toxische Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die im Allgemeinen durch Reaktion der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure oder durch Reaktion der Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base hergestellt werden. Repräsentative Beispiele schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Zitrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Jodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kaliumsalicylat, Natriumstearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethjodid, Trimethylammonium und Valerat. Bei Vorliegen eines sauren Substituent, wie von -COOH, können die Ammonium-, Morpholinium-, Natrium-, Kalium-, Barium- oder die Calciumsalze und dgl. zur Verwendung als die Dosierungsform gebildet werden. Bei Vorliegen einer basischen Gruppe wie von Amino- oder basischen Heteroarylresten, wie von Pyridyl, können saure Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Trifluoracetat, Trichloracetat, Acetat, Oxalat, Maleat, Pyruvat, Malonat, Succinat, Zitrat, Tartrat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Cinnamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Picrat und dgl. gebildet werden, und diese schließen Säuren, betreffend die pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Salze, aufgelistet im Journal of Pharmaceutical Science 66, 2 (1977), S. 1–19, ein.
  • Weitere Salze, die pharmazeutisch nicht zulässig oder geeignet sind, sind aber zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendbar und stellen eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.
  • Außerdem können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung Solvate mit Wasser oder üblichen organischen Lösungsmitteln bilden. Solche Solvate sind ebenfalls in den Umfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Somit wird, in einer weiteren Ausgestaltung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch zulässiges und geeignetes Salz, Solvat oder eine Vorarznei davon sowie einen oder mehrere pharmazeutisch geeignete und zulässige Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken selektiv als Inhibitoren von 1 PTPase bevorzugt gegenüber einer oder mehreren weiteren PTPasen und vermögen daher Vorteile bei der Behandlung einer oder mehrerer PTPase-mediierter Krankheiten bevorzugt gegenüber anderen Krankheiten zu entwickeln.
  • Die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen sind verwendbar, um ein Verfahren zur Inhibierung von PTPasen darzustellen. Durch die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen wird somit auch ein Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen, unter Einschluss von Diabetes, Krebs, Entzündungen, Alzheimer, Psoriasis oder von Plantat-gegen-Wirt-Krankheiten, angegeben und zur Verfügung gestellt, wobei einem Behandlungssubjekt, der dessen Bedarf, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung bevorzugt in einer pharmakologisch und bevorzugter in einer therapeutisch wirkungsvollen Menge verabreicht wird. In einer bevorzugten Ausgestaltung wird mindestens eine Verbindung der Formel (I) entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren bekannten therapeutischen Mitteln angewandt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind anwendbar, um Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von PTPase-mediierten Krankheiten des Menschen anzugeben und zur Verfügung zu stellen, wobei die Behandlung von der Linderung einer oder mehrerer Symptome, die aus der betreffenden Störung resultieren, bis hin zur völligen Heilung dieser Störung oder zur Vorbeugung des Einsetzens der Störung reicht, indem dem Mensch, der dessen Bedarf, eine therapeutisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, d.h. einer Verbindung der Formel (I), verabreicht wird.
  • Beim vorliegenden Verfahren hängen die Faktoren, die die Bereitstellung der wirkungsvollen Menge beeinflussen, von der Größe und dem Gewicht des Behandlungssubjekts, der Bioabbaubarkeit des therapeutischen Mittels, des Wirkvermögens des therapeutischen Mittels sowie von dessen Bioverfügbarkeit ab. Wie hierin verwendet, schließt die Wendung "ein Subjekt, das dessen Bedarf" Säugetiersubjekte, vorzugsweise Menschen, ein, die entweder an einer oder mehreren der vorgenannten Krankheiten oder Krankheitszuständen leiden oder dem Risiko derartiger Krankheiten ausgesetzt sind. Daher wird, im Zusammenhang mit der Therapie, mit dem vorliegenden Verfahren ein Säugetiersubjekt auch prophylaktisch oder vor dem Einsetzen einer Diagnose solcher Krankheiten oder Krankheitszustände behandelt.
  • Im Folgenden wird eine nicht-erschöpfende Aufstellung von Hilfsstoffen und zusätzlichen therapeutischen Mitteln angegeben, die in Kombination mit den PTPase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung angewandt werden können:
  • Pharmakologische Klassifikationen von Antikrebsmitteln:
    • 1. Alkylierungsagenzien: Cyclophosphamid, Nitrosoharnstoffe, Carboplatin, Cisplatin, Procarbazin
    • 2. Antibiotika: Bleomycin, Daunorubicin, Doxorubicin
    • 3. Antimetaboliten: Methotrexat, Cytarabin, Fluoruracil
    • 4. Pflanzenalkaloide: Vinblastin, Vincristin, Etoposid, Paclitaxel
    • 5. Hormone: Tamoxifen, Octreotidacetat, Finasterid, Flutamid
    • 6. Modifiziermittel der biologischen Reaktion: Interferone, Interleukine
  • Pharmakologische Klassifikationen einer Behandlung von rheumatoider Arthritis (Entzündung):
    • 1. Analgetika: Aspirin
    • 2. NSAIDs (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs): Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac
    • 3. DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic drugs): Methotrexat, Gold-Zubereitungen, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin
    • 4. Modifiziermittel der biologischen Reaktion, DMARDs: Etanercept, Infliximab, Glucocorticoide
  • Pharmakologische Klassifikationen einer Behandlung von Diabetes Mellitus:
    • 1. Sulfonylharnstoffe: Tolbutamid, Tolazamid, Glyburid, Glipizid
    • 2. Biguanide: Metformin
    • 3. Verschiedene orale Mittel: Acarbose, Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon
    • 4. Insulin
  • Pharmakologische Klassifikationen einer Behandlung der Alzheimer-Krankheit:
    • 1. Cholinesterase-Inhibitor: Tactrin, Donepezil
    • 2. Antipsychotika: Haloperidol, Thioridazin
    • 3. Antidepressiva: Desipramin, Fluoxetin, Trazodon, Paroxetin
    • 4. Antikonvulsatika: Carbamazepin, Valproinsäure
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in einem Verfahren zur Behandlung PTPase-mediierter Krankheiten anwendbar, wobei das Verfahren umfasst, das einem Behandlungssubjekt, das dessen Bedarf, eine therapeutisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit therapeutischen Mitteln verabreicht wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkylierungsagenzien, Antimetaboliten, Pflanzenalkanoiden, Antibiotika, Hormonen, Modifiziermitteln der biologischen Reaktion, Analgetika, NSAIDs, DMARDs, Glucocorticoiden, Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Insulin, Cholinesterase-Inhibitoren, Antipsychotika, Antidepressiva und aus Antikonvulsativa. In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung wird durch die vorliegende Erfindung die oben beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung bereitgestellt, die ferner ein oder mehrere therapeutische Mittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkylierungsagenzien, Antimetaboliten, Pflanzenalkaloiden, Antibiotika, Hormonen, Modifiziermitteln der biologischen Reaktion, Analgetika, NSAIDs, DMARDs, Glucocorticoiden, Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Insulin, Cholinesterase-Inhibitoren, Antipsychotika, Antidepressiva und aus Antikonvulsativa.
  • Allgemein gesprochen, wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung, d.h. der Formel (I), bei einem Dosierungsniveau von ca. 0,01 bis 500 mg/kg des Körpergewichts des Behandlungssubjekts mit einem bevorzugten Dosierungsbereich von 0,01 bis 200 und am meisten bevorzugt von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die Menge des Wirkbestandteils, die mit den Trägermaterialien zur Erzeugung einer Einzeldosierung kombiniert werden kann, schwankt in Abhängigkeit vom behandelten Wirt und dem besonderen Verabreichungsmodus. Beispielsweise kann eine Formulierung zur oralen Verabreichung an Menschen 1 mg bis 2 g Verbindung der Formel (I) mit einer passenden und bekömmlichen Menge Trägermaterial enthalten, die von ca. 5 bis 95% der Gesamtzusammensetzung schwanken kann. Dosierungseinheitsformen enthalten im Allgemeinen ca. 5 bis 500 mg Wirkbestandteil. Diese Dosierung ist vom Kliniker auf der Grundlage des spezifischen klinischen Zustands des Behandlungssubjekts individuell festzulegen. Somit ist es selbstverständlich, dass das spezifische Dosierungsniveau für jeden besonderen Patient von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich Wirkvermögen der spezifischen angewandten Verbindung, Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheit, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Arzneikombination und Strenge der besonderen Krankheit, die unter Therapie steht, abhängt.
  • Allgemeiner experimenteller Teil
  • LC-MS-Daten wurden mit Gradientelution an einer Waters 600-Steuerungsvorrichtung mit einem 2487-Dual-Wellenlängen-Detektor und einem Leap Technologies HTS PAL-Autosampler mit einer YMC Combiscreen ODS-A 50 × 4,6 mm-Säule erhalten. Ein 3-Minuten-Gradient wurde von 25% B (97,5% Acetonitril, 2,5% Wasser, 0,05% TFA) und 75% A (97,5% Wasser, 2,5% Acetonitril, 0,05% TFA) bis 100% B durchgeführt. Das angewandte Massenspektrometer war ein Micromass ZMD-Gerät. Alle Daten wurden im positiven Modus erhalten, wenn nichts Anderes ausgesagt ist.
  • Verfahren A
  • 1 Äquivalent Aminmethylester und 1,1 Äquivalente aromatischer oder aliphatischer Aldehyd werden in wasserfreiem Toluol (0,1 bis 0,5 M) suspendiert. Die Reaktionsmischung wird 6 bis 8 h lang über aktivierten Molekularsieben (4 Angström) mit überschüssiger TFA (ca. 2,5 Äquivalenten) am Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Cyclisierung wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit überschüssiger wässriger NaOH basisch gestellt. Die wässrige Schicht wird ferner mit EtOAc extrahiert, die organischen Schichten werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf das Rohprodukt durch Blitzchromatografie an Kieselgel gereinigt wird, um das Endprodukt zu ergeben, das in typischer Weise eine cis- und trans-Mischung (50:50) ist.
  • Verfahren B
  • 1 Äquivalent Aminmethylester und 1,1 Äquivalente aromatischer oder aliphatischer Aldehyd werden in wasserfreiem Benzol oder Toluol oder Dichlormethan (0,1 bis 0,5 M) suspendiert. Die Reaktionsmischung wird über aktivierten Molekularsieben (4 Angström) mit einer Spur TFA (< 5 mol%) am Rückfluss behandelt. Nach 1 h werden überschüssige TFA (ca. 2,5 Äquivalente) zugegeben und das Ganze weitere 3 bis 6 h lang am Rückfluss behandelt. Nach Beendigung der Cyclisierung wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit überschüssiger wässriger NaOH basisch gestellt. Die wässrige Schicht wird ferner mit EtOAc extrahiert, und die organischen Schichten werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf das Rohprodukt durch Blitzchromatografie an Kieselgel gereinigt wird, um das Endprodukt zu ergeben, das in typischer Weise eine cis- und trans-Mischung ist. Ferner werden die 2 Isomeren durch Silika-Säulenchromatografie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan aufgetrennt.
  • Verfahren C
  • 1 Äquivalent Aminmethylester und 1,1 Äquivalente aromatischer oder aliphatischer Aldehyd werden in wasserfreiem Dichlormethan (0,1 bis 0,5 M) suspendiert. Die Reaktionsmischung wird 6 h lang bei 0 bis –70°C mit einer Spur TFA (< 5 mol%) über aktivierten Molekularsieben (4 Angström) gerührt. Nach Beendigung der Iminbildung werden überschüssige TFA (ca. 2,5 Äquivalente) zugegeben und die Reaktion weitere 9 bis 12 h lang bei 0 bis –70°C fortgesetzt. Nach Beendigung der Cyclisierung wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit überschüssiger wässriger NaOH basisch gestellt. Die wässrige Schicht wird ferner mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Schichten werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf das Rohprodukt durch Blitzchromatografie an Kieselgel gereinigt wird, um das Endprodukt zu ergeben, das in typischer Weise eine cis- und trans-Mischung ist. Die 2 Isomeren werden durch Silika-Säulenchromatografie unter Elution mit Hexan/Ethylacetat aufgetrennt.
  • Verfahren D: Schutz des Aminoesters
  • 1 Äquivalent Aminoester wird in wasserfreiem THF oder Dioxan (0,1 bis 0,5 M) suspendiert, wozu 1,4 Äquivalente DIEA oder Na2CO3 und 1,5 Äquivalente Di-t-butyldicarbonat gegeben werden. Die Mischung wird 6 h lang gerührt und mit Wasser verdünnt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird ferner mit EtOAc extrahiert, und die organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf das Rohprodukt durch Blitzchromatografie an Kieselgel gereinigt wird, um das Endprodukt zu ergeben.
  • Allgemeines Verfahren E: Hydrolyse des geschützten Esters
  • Der Ester (1 Äquivalent) wird in einer Mischung aus MeOH:THF:H2O (1:1:1; 0,1 bis 0,2 M) suspendiert. LiOH (10 bis 15 Äq) werden zugeben und die Mischung bei 40°C 3 bis 6 h lang gerührt. Die Lösung wird mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt, um die Endverbindung zu ergeben.
  • Verfahren F: Kupplung der Carbonsäure mit Amin
  • Zu einer Lösung der Carbonsäure (1,25 Äquivalente) in DMF (0,1 bis 0,5 M) werden HBTU (1,25 Äquivalente) und dann DIEA (1,25 Äquivalente) und das entsprechende Amin (1 Äquivalent) gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur 3 bis 4 h lang gerührt und mit Wasser/EtOAc verdünnt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird erneut mit EtOAc extrahiert, und die organischen Schichten werden vereinigt und mit gesättigtem Na2CO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Na2SO4 getrocknet und filtriert, worauf das Filtrat eingeengt und durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt wird, um das Amidderivat zu ergeben.
  • Verfahren G: Abspaltung der Boc-Schutzgruppe
  • Die geschützte Verbindung wird in 4 N HCl/Dioxan 1 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, worauf das Produkt mehrmals mit Ether verrieben wird, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Verfahren H: Hydrolyse des Nitrils
  • Das Nitril (1 Äquivalent) wird in einer Mischung von 6 N HCl in wässrigem Medium suspendiert, worauf die Mischung 6 bis 12 h lang am Rückfluss gehalten wird. Die Lösung wird neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt, um die Endverbindung zu ergeben.
  • Verfahren I: Synthese des Methylesters
  • Die Carbonsäure wird in 4 N HCl/Dioxan und Methanol unter Rückflusstemperatur 4 bis 6 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, worauf das Produkt mehrmals mit Ether verrieben wird, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Verfahren J: O-Alkylierung des Arylalkohols
  • Zu einer Lösung der Hydroxyverbindung (1 Äquivalent) in wasserfreiem DMF (0,8 bis 1,5 M) werden frisch gemahlenes K2CO3 (1,5 Äquivalente) und dann das Alkyl- oder Arylhalogenid (1:1-Äquivalente) gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 80°C 2 bis 6 h lang gerührt, worauf mit Wasser/EtOAc verdünnt und die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Schicht wird ferner mit EtOAc extrahiert, worauf die organischen Schichten vereinigt und über Na2SO4 getrocknet werden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt wird, um das Endprodukt zu ergeben.
  • Verfahren K: Reduktion des Methylesters
  • Eine Lösung der Methylesterverbindung (1 Äquivalent) in wasserfreiem THF (0,8 bis 1,5 M) wird auf 0°C abgekühlt und mit DIBAL-H in THF-Lösung (2,0 Äquivalente) behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei 0°C 2 bis 4 h lang gerührt, abgeschreckt und mit gesättigter Na2SO4-Lösung behandelt und mit Wasser/EtOAc verdünnt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird ferner mit EtOAc extrahiert, worauf die organischen Schichten vereinigt und über Na2SO4 getrocknet werden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt wird, um das Endprodukt zu ergeben.
  • Verfahren L: Bildung des Ketoesters
  • 1 Äquivalent geschützte Aminosäure wird in wasserfreiem DMF (0,2 bis 0,3 M) aufgelöst, und es werden DIEA (1 Äquivalent) und entweder 1 Äquivalent Brom- oder Chlorketon zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und dann mit Wasser/Ethylacetat verdünnt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird ferner mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit gesättigter Zitronensäure und mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird, um das Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Verfahren M: Oxidation des Alkohols
  • Zu einer Lösung des Alkohols (1 Äquivalent) in wasserfreiem Dichlormethan (0,8 bis 1,5 M), abgekühlt auf 0°C, werden Pyridiniumdichromat (2,0 Äquivalente) gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 6 bis 8 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser/EtOAc verdünnt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird ferner mit EtOAc extrahiert, worauf die organischen Schichten vereinigt und über Na2SO4 getrocknet werden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt wird, um das Endprodukt zu ergeben.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Die Verbindung Benzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß Verfahren A, ausgehend vom DL-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminester wurde gemäß Verfahren D geschützt und dann gemäß Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit Benzylamin wie in Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, von dem die Schutzgruppe gemäß Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das Benzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,24 min, MS: 458 (M + H)+
  • Beispiel 2
  • Die Verbindung 3-Fluorphenyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren A, ausgehend vom DL-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 3-Fluoranilin wie im Verfahren F behandelt, um das 3-Fluorphenyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbnyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,61 min, MS: 562 (M + H)+
  • Beispiel 3
  • Die Verbindung 2-(3-Fluorphenyl)-1-ethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2-(3-Fluorphenyl)ethylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, von dem die Schutzgruppe gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2-(3-Fluorphenyl)-1-ethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,07 min, MS: 490 (M + H+)
  • Beispiel 4
  • Die Verbindung 1,1'-Biphenyl-4-yl(1S,3S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4-Aminobiphenyl wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, von dem die Schutzgruppe gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 1,1'-Biphenyl-4-yl(1S,3S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,19 min, MS: 520 (M + H)+
  • Beispiel 5
  • Die Verbindung 1-Benzylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Methylester der Aminobiphenylessigsäure wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, das dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert wurde, worauf die freie Säure mit Benzylamin wie im Verfahren F gekuppelt und aus der entstandenen Verbindung die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurden, um das 1-Benzylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,30 min, MS: 667 (M + H+)
  • Beispiel 6
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,12 min, MS: 478 (M + H)+
  • Beispiel 7
  • Die Verbindung 4-t-Butylbenzyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4-t-Butylbenzylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 4-t-Butylbenzyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,31 min, MS: 514 (M + H)+
  • Beispiel 8
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl)1S,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Brombenzaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxyamid zu ergeben. LC: Tr = 2,12 min, MS: 551 (M + H)+
  • Beispiel 9
  • Die Verbindung (5-Methyl-2-furan)methyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2-Aminomethyl-5-methylfuran wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das (5-Methyl-2-furan)methyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. MS: 462 (M + H)+
  • Beispiel 10
  • Die Verbindung 4-Chlorbenzyl(1S,3R)-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 2,4-Dichlorbenzaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4-Chlorbenzylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 4-Chlorbenzyl(1S,3R)-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    MS: 484 (M + H)+
  • Beispiel 11
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(4-benzyloxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend von L-Tryptophanmethylester und von 4-Benzyloxybenzaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(4-benzyloxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,37 min, MS: 578 (M + H)+
  • Beispiel 12
  • Die Verbindung 4-Carboxybenzyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4-Carboxybenzylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 4-Carboxybenzyl(1S,4R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,59 min, MS: 502 (M + H)+
  • Beispiel 13
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(4-(4-carboxy)benzyloxyphenyl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-(4-Carboxy)benzyloxybenzaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(4-(4-carboxy)benzyloxyphenyl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,35 min, MS: 722 (M + H)+
  • Beispiel 14
  • Die Verbindung 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-phenyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem 4-Aminophenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-phenyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t- butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. MS: 616 (M + H)+
  • Beispiel 15
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-methylcarboximidatoyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren A, ausgehend vom D,L-5-Cyanotryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid, wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, worauf die Cyanogruppe dann gemäß dem Verfahren H hydrolysiert wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-methylcarboximidatoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 1,97 min, MS: 605 (M + H)+
  • Beispiel 16
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren A, ausgehend vom D,L-5-Cyanotryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, worauf die Cyanogruppe gemäß dem Verfahren H hydrolysiert und die entstandene Säure in den Ester gemäß dem Verfahren I überführt wurden, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-methoxycearbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,23 min, MS: 606 (M + H)+
  • Beispiel 17
  • Die Verbindung 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem 4-Aminophenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, worauf der erhaltene Ester gemäß dem Verfahren E hydrolysiert wurde, um das 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,62 min, MS: 602 (M + H)+
  • Beispiel 18
  • 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der im Beispiel 17 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren G hergestellt.
    LC: Tr = 2,15 min, MS: 502 (M + H)+
  • Beispiel 19
  • Die Verbindung 4-Methoxycarbonyl-1-cyclohexyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4-Aminohcyclohexancarboxylat wie im Verfahren F behandelt, um das 4-Methoxycarbonyl-1-cyclohexyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,83 min, MS: 608 (M + H)+
  • Beispiel 20
  • Die Verbindung 2-(4-(Methoxycarbonylmethoxy)-phenyl-1-ethyl(1S,3R)-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der erhaltene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Ethylamin wie im Verfahren F behandelt, worauf der entstandene Alkohol mit Brommethylacetat gemäß dem Verfahren J behandelt, um das 2-(4-Methoxycarbonylmethoxy)-phenyl-1-ethyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,70 min, MS: 670 (M + H)+
  • Beispiel 21
  • Die Verbindung (5-Methyl-2-furan)methyl(1R,3S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2-Aminomethyl-5-methylfuran wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das (5-Methyl-2-furan)methyl(1R,3S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. MS: 462 (M + H)+
  • Beispiel 22
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-cyclopentyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclopentancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-cyclopentyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    MS: 464 (M + H)+
  • Beispiel 23
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)6-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren A, ausgehend von D,L-5-Cyanotryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, woraus die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, worauf die Cyanogruppe gemäß dem Verfahren H hydrolysiert wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    MS: 592 (M + H)+
  • Beispiel 24
  • Die Verbindung 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,23 min, MS: 592 (M + H)+
  • Beispiel 25
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1R,3R)-1-{4-[(E)-2-phenylvinyl]phenyl}-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von trans-4-Stilbencarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1R,3R)-1-{4-[(E)-2-phenylvinyl]phenyl}-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    MS: 574 (M + H)+
  • Beispiel 26
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-{4-[(E)-2-phenylvinyl]phenyl}-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend von L-Tryptophanmethylester und von trans-4-Stilbencarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamino-Hydrochlorid wie im verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-{4-[(E)-2-phenylvinyl]phenyl}-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    MS: 574 (M + H)+
  • Beispiel 27
  • Die in Beispiel 23 beschriebene Verbindung wurde mit Butylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-6-butylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,26 min, MS: 647 (M + H)+
  • Beispiel 28
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-indol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom D-Tryptophanmethylester und von Indol-3-carboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin- Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(indol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,52 min, MS: 611 (M + H)+
  • Beispiel 29
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1R,3R)-1-(indol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom D-Tryptophanmethylester und von Indol-3-carboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(indol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,40 min, MS: 611 (M + H)+
  • Beispiel 30
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Indol-3-carboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,31 min, MS: 511 (M + H)+
  • Beispiel 31
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1R,3R)-1-(indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Indol-3-carboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1R,3R)-1-(indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,22 min, MS: 511 (M + H)+
  • Beispiel 32
  • Die Verbindung (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl(1S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit D-4-Hydroxyphenylglycinmethylester, wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl(1S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,00 min, MS: 532 (M + H)+
  • Beispiel 33
  • Die Verbindung (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl(1R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit D-4-Hydroxyphenylglycinmethylester, wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl(1R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,46 min, MS: 532 (M + H)+
  • Beispiel 34
  • Die Verbindung 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie in Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, worauf die Estergruppe gemäß dem Verfahren E hydrolysiert wurde, um das 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-crboxymethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,06 min, MS: 508 (M + H)+
  • Beispiel 35
  • Die Verbindung 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie in Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, worauf die Estergruppe gemäß dem Verfahren E hydrolysiert wurde, um das 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 1,99 min, MS: 508 (M + H)+
  • Beispiel 36
  • Die Verbindung (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxybenzyl)methyl(1S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit D-4-Tyrosinmethylester wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxybenzyl)methyl(1S)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,04, MS: 546 (M + H)+
  • Beispiel 37
  • Die Verbindung 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend von L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu gegeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,19 min, MS: 522 (M + H)+
  • Beispiel 38
  • Die Verbindung 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend von L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β- carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu gegeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,13 min, MS: 522 (M + H)+
  • Beispiel 39
  • Die Verbindung 1-Carboxy-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 41 beschriebenen Verbindung gemäß Verfahren E hergestellt.
    LC: Tr = 2,09 min, MS: 581 (M + H)+
  • Beispiel 40
  • Die Verbindung 1-Carboxy-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 42 beschriebenen Verbindung gemäß Verfahren E hergestellt.
    LC: Tr = 2,03 min, MS: 581 (M + H)+
  • Beispiel 41
  • Die Verbindung 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Brombenzaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,22 min, MS: 595 (M + H)+
  • Beispiel 42
  • Die Verbindung 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Brombenzaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,13 min, MS: 595 (M + H)+
  • Beispiel 43
  • Die in Beispiel 34 beschriebene Verbindung wurde mit Methylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat 1-Methylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,17 min, MS: 521 (M + H)+
  • Beispiel 44
  • Die in Beispiel 35 beschriebene Verbindung wurde mit Methylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat 1-Methylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,12 min, MS: 521 (M + H)+
  • Beispiel 45
  • Die Verbindung 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-carboxy-1-ethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren gemäß dem Verfahren E hergestellt.
    LC: Tr = 2,04 min, MS: 552 (M + H)+
  • Beispiel 46
  • Die Verbindung 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-carboxy-1-ethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 48 beschriebenen verfahren gemäß dem Verfahren E hergestellt.
    LC: Tr = 1,96 min, MS: 552 (M + H)+
  • Beispiel 47
  • Die Verbindung 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-methoxycarbonyl-1-ethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4-Benzyloxytyrosinmethylester wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-methyloxycarbonyl-1-ethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,18 min, MS: 566 (M + H)+
  • Beispiel 48
  • Die Verbindung 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-methoxycarbonyl-1-ethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4-Benzyloxytyrosinmethylester wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem die Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2-[4-(Benzyloxy)phenyl]-1-methyloxycarbonyl-1-ethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,11 min, MS: 566 (M + H)+
  • Beispiel 49
  • Die in Beispiel 45 beschriebene Verbindung wurde mit Dimethylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat 1-Dimethylaminocarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,23 min, MS: 535 (M + H)+
  • Beispiel 50
  • Die in Beispiel 46 beschriebene Verbindung wurde mit Dimethylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat 1-Dimethylaminocarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,13 min, MS: 535 (M + H)+
  • Beispiel 51
  • Die in Beispiel 37 beschriebene Verbindung wurde gemäß dem Verfahren K reduziert, um die Verbindung 1-Hydroxymethyl-1-(1,1'-bihenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrtahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,15 min, MS: 494 (M + H)+
  • Beispiel 52
  • Die Verbindung 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-methoxycarbonyl-1-ethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4,4-Biphenylalaninmethylester wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-methoxycarbonyl-1-ethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,20 min, MS: 536 (M + H)+
  • Beispiel 53
  • Die Verbindung 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-methoxycarbonyl-1-ethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 4,4-Biphenylalaninmethylester wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, aus dem Schutzgruppe dann gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten wurde, um das 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-methoxycarbonyl-1-ethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,13 min, MS: 536 (M + H)+
  • Beispiel 54
  • Die Verbindung 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxy-1-ethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 52 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren E hergestellt.
    LC: Tr = 2,08 min, MS: 522 (M + H)+
  • Beispiel 55
  • Die Verbindung 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxy-1-ethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 53 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren E hergestellt.
    LC: Tr = 2,01 min, MS: 522 (M + H)+
  • Beispiel 56
  • Die in Beispiel 34 beschriebene Verbindung wurde mit Benzylamin wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,25 min, MS: 598 (M + H)+
  • Beispiel 57
  • Die Verbindung 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Biphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,75 min, MS: 622 (M + H)+
  • Beispiel 58
  • Die Verbindung (3R)-1-(1-Benzylindol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carbonsäure wurde gemäß dem Verfahren A, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von N-Benzylindol-3-carboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoether wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert, um die (3R)-1-(1-Benzylindol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carbonsäure zu ergeben. LC: Tr = 2,26 min, MS: 522 (M + H)+
  • Beispiel 59
  • Die Verbindung (3R)-1-(1-Butylindol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carbonsäure wurde gemäß dem Verfahren A, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von N-Butylindol-3-carboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert, um das (§R)-1-(1-Butylindol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carbonsäure zu ergeben. LC: Tr = 2,24 min, MS: 488 (M + H)+
  • Beispiel 60
  • Die Verbindung 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(3R)-1-(1-butylindol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 59 beschriebenen Verbindung durch Reaktion mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F hergestellt, um das 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(3R)-1-(1-butylindol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,62 min, MS: 711 (M + H)+
  • Beispiel 61
  • Die Verbindung 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(3R)-1-(1-butylindol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 60 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren G hergestellt. LC: Tr = 2,24 min, MS: 611 (M + H)+
  • Beispiel 62
  • Die Verbindung 1-Dimethylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, und es wurden die Schutzgruppe gemäß dem Verfahren G wieder abgespalten und die Estergruppe gemäß dem Verfahren E hydrolysiert, worauf die entstandene Säure mit Dimethylamin wie im Verfahren F gekuppelt wurde, um das 1-Dimethylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben.
    LC: Tr = 2,27 min, MS: 605 (M + H)+
  • Beispiel 63
  • Die Verbindung (1S,3R)-1-(Indol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carbonsäure wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Indol-3-carboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert, um die (1S,3R)-1-(Indol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carbonsäure zu ergeben. LC: Tr = 2,57 min, MS: 432 (M + H)+
  • Beispiel 64
  • Die Verbindung 1-(2,4,6-Trimethoxybenzylcarbamoyl)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 57 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren E und durch Kupplung der entstandenen Säure mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F hergestellt.
    LC: Tr = 2,78 min, MS: 787 (M + H)+
  • Beispiel 65
  • Die Verbindung 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von 4-Biphenylcarboxaldehyd hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, um das Amidderivat zu ergeben, das gemäß dem Verfahren E hydrolysiert wurde, worauf die entstandene Säure mit Benzylamin wie im Verfahren F gekuppelt wurde, um das 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,80 min, MS: 768 (M + H)+
  • Beispiel 66
  • Die Verbindung 1-Propoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 57 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren E und durch Kupplung der entstandenen Säure mit 1-Propanol wie im Verfahren F hergestellt. LC: Tr = 2,78 min, MS: 650 (M + H)+
  • Beispiel 67
  • Die Verbindung 1-Butoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 57 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren E und durch Kupplung der entstandenen Säure mit 1-Butanol wie im Verfahren F hergestellt. LC: Tr = 2,79 min, MS: 664 (M + H)+
  • Beispiel 68
  • Die Verbindung 1-(2-Methoxy-1-ethoxycarbonyl)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-3-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 57 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren E und dann durch Kupplung der entstandenen Säure mit 2-Methoxyethanol wie im Verfahren F hergestellt. LC: Tr = 2,73 min, MS: 666 (M + H)+
  • Beispiel 69
  • Die Verbindung 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren A, ausgehend vom D-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die erhaltene Säure wurde mit dem Aminobiphenylacetat wie im Verfahren F behandelt, worauf der Ester gemäß dem Verfahren K reduziert und der entstandene Alkohol mit Jodmethan gemäß dem Verfahren J behandelt wurden, um das 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. MS: 622 (M + H)+
  • Beispiel 70
  • Die Verbindung 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(3R)-1-cyclohexyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 69 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren G hergestellt. LC: Tr = 2,61 min, MS: 522 (M + H)+
  • Beispiel 71
  • Die Verbindung 1-(2,4,6-Trimethoxybenzylcarbamoyl)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von N-Methylindol-3-carboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert, um das 1-(2,4,6-Trimethoxybenzylcarbamoyl)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,69 min, MS: 446 (M + H)+
  • Beispiel 72
  • Die Verbindung 1-(2,4,6-Trimethoxybenzylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 57 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren E und durch Kupplung der entstandenen Säure mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F und dann durch Abspaltung der Schutzgruppe aus dem Amidderivat gemäß dem Verfahren G hergestellt, um das 1-(2,4,6-Trimethoxybenzylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,26 min, MS: 687 (M + H)+
  • Beispiel 73
  • Die Verbindung 1-(Benzyloxycarbonyl)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 65 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren G hergestellt. LC: Tr = 2,30 min, MS: 668 (M + H)+
  • Beispiel 74
  • Die Verbindung 1-Propoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der im Beispiel 66 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren G hergestellt.
    LC: Tr = 2,26 min, MS: 550 (M + H)+
  • Beispiel 75
  • Die Verbindung 1-Butoxycarbonyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 67 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren G hergestellt. LC: Tr = 2,30 min, MS: 564 (M + H)+
  • Beispiel 76
  • Die Verbindung 1-(2-Methoxy-1-ethoxycarbonyl)-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 68 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren G hergestellt. LC: Tr = 2,17 min, MS: 566 (M + H)+
  • Beispiel 77
  • Die Verbindung Benzthiazol-2-yl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom D-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β- carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem verfahren E hydrolysiert. Die so erhaltene Säure wurde mit 2-Aminobenzthiazol wie im Verfahren F behandelt, um das Benzthiazol-2-yl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,68 min, MS: 531 (M + H)+
  • Beispiel 78
  • Die Verbindung Benzthiazol-2-yl(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der im Beispiel 77 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren G hergestellt.
    LC: Tr = 2,24 min, MS: 431 (M + H)+
  • Beispiel 79
  • Die Verbindung 1,1'-Biphenyl-4-oylmethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxylat wurde gemäß dem Verfahren B, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die erhaltene Säure wurde mit 2-Brom-4-phenylacetophenon wie im Verfahren L behandelt, um das 1,1'-Biphenyl-4-oylmethyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxylat zu ergeben. LC: Tr = 2,62 min, MS: 593 (M + H)+
  • Beispiel 80
  • Die Verbindung 1,1'-Biphenyl-4-oylmethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxylat wurde gemäß dem Verfahren C, ausgehend vom L-Tryptophanmethylester und von Cyclohexancarboxaldehyd, hergestellt. Der entstandene Tetrahydro-β-carbolinaminoester wurde gemäß dem Verfahren D geschützt und dann gemäß dem Verfahren E hydrolysiert. Die erhaltene Säure wurde mit 2-Brom-4-phenylacetophenon wie im Verfahren L behandelt, um das 1,1'-Biphenyl-4-oylmethyl(1R,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxylat zu ergeben. LC: Tr = 2,61 min, MS: 593 (M + H)+
  • Beispiel 81
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(1-methylindol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 71 beschriebenen Verbindung durch Reaktion mit 2,4,6-Trimethoxybenzylamin-Hydrochlorid wie im Verfahren F hergestellt, um das 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(1-methylindol-3-yl)-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid zu ergeben. LC: Tr = 2,88 min, MS: 625 (M + H)+
  • Beispiel 82
  • Die Verbindung 2,4,6-Trimethoxybenzyl(1S,3R)-1-(1-methylindol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der im Beispiel 81 beschriebenen Verfahren gemäß dem Verfahren G hergestellt.
    LC: Tr = 2,35 min, MS: 525 (M + H)+
  • Beispiel 83
  • Die Verbindung 1,1'-Biphenyl-4-oylmethyl(1S)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxylat wurde aus der in Beispiel 79 beschriebenen Verbindung gemäß Verfahren G hergestellt. LC: Tr = 2,16 min, MS: 493 (M + H)+
  • Beispiel 84
  • Die Verbindung 1-(2-Hydroxy-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 57 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren E und durch Kupplung der entstandenen Säure mit 1-Amino-2-propanol wie im Verfahren F hergestellt. LC: Tr = 2,64 min, MS: 665 (M + H)+
  • Beispiel 85
  • Die Verbindung 1-(2-Oxo-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-3-carboxamid wurde aus der in Beispiel 84 beschriebenen Verbindung gemäß dem Verfahren M hergestellt. LC: Tr = 2,89 min, MS: 663 (M + H)+
  • Beispiel 86
  • Die folgenden Assayverfahren wurden durchgeführt, um Verbindungen der Formel (I) zu identifizieren, die zur Inhibierung der Aktivität bestimmter Phosphatasen wirkungsvoll sind, von denen hierzu verwendete Beispiele PTP-1B und TC-PTP sind.
  • PTP-1B-Assay
  • Der Assay zur PTP-1B-Inhibierung beruht auf der Detektion eines Komplexes zwischen dem Farbstoff Malachit-Grün und freiem Phosphat, das aus dem Phosphopeptid-Substrat durch PTPase-Wirkung freigesetzt wird. In jede Lochvertiefung einer Flachboden-Assayplatte werden 45 μL Assaypuffer [50 mM Imidazol, pH = 7,2, 100 mM NaCl, 5 mM DTT und 1 mM EDTA] und 10 μL Peptid-Substrat [Tyrosin-Phosphopeptid-1, END(pY)INASL, 80 μM FAC, Promega-Kat.#: V256A] auf ein Gesamtvolumen von 55 μL gegeben. Testverbindung (10 μL in bis zu 50% DMSO) wird dann zugegeben. Die Mischung wird 5 min lang bei 25°C inkubiert, worauf 10 μL PTP-1B [Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-1B); FAC: 0,8 nM; Upstate Biotechnology, Kat.#: 14-109, Los-#: 19045] zugegeben werden. Die Mischung wird 30 min lang bei 25°C inkubiert. Anschließend werden 25 μL Malachit-Grün-Reagens [10% (G/V) Ammoniumolybdat in Wasser, Sigma-Kat.#: A-7302, 0,2% (G/V) Malachit-Grün in 4 N HCl, Aldrich-Kat.#: 21.302-0] zugegeben. Nach Inkubation über 15 min bei 27°C wird der Reaktionsendpunkt bei 640 nM gemessen.
  • Das Malachit-Grün-Reagens wird durch Vermischen von 1 Volumen 10%igem Ammoniummolybdat mit 3 Volumina 0,2%iger Malachit-Grün-Lösung und durch Rühren bei Raumtemperatur über 30 min und dann durch Filtrieren und Sammeln des Filtrats zubereitet. Das Malachit-Grün-Reagens wird mit 10 μL 5%igem Tween 20 pro 990 μL Farbstofflösung vor Gebrauch behandelt.
  • T-Zell-PTPase-Assay
  • Der Assay zur T-Zell-PTPase (TC-PTP)-Inhibierung beruht auf der Detektion eines Komplexes zwischen dem Farbstoff Malachit-Grün und freiem Phosphat, das aus einem Phosphopeptid-Substrat durch PTPase-Wirkung freigesetzt wird. In jede Lochvertiefung einer Flachboden-Assayplatte werden 45 μL Assaypuffer [50 mM Imidazol, pH = 7,2, 100 mM NaCl, 5 mM DTT und 1 mM EDTA] und 10 μL Peptid-Substrat [Tyrosin-Phosphopeptid-1, END(pY)INASL bei km = 80 μM FAC; Promega-Kat.# V256A] auf ein Gesamtvolumen von 55 μL gegeben. Testverbindung (10 μL bis zu 50% DMSO) wird zugegeben. Die Mischung wird 5 min lang bei 25°C inkubiert, worauf 10 μL 1 nM T-Zell-PTPase (CalBiochem) zugegeben werden. Die Mischung wird weitere 30 min lang bei 25°C inkubiert. Anschließend werden 25 μL Malachit-Grün-Reagens [10% (G/V) Ammoniummolybdat in Wasser; Sigma-Kat.# A-7302; 0,2% (G/V) Malachit-Grün in 4 N HCl; Aldrich-Kat.#: 21.302-0] zugegeben. Nach Inkubation über 15 min bei 27°C wird der Reaktionsendpunkt bei 640 nM gemessen und abgelesen.
  • Das Malachit-Grün-Reagens wird durch Vermischen von 1 Volumen 10%igem Ammoniummolybdat mit 3 Volumina 0,2%iger Malachit-Grün-Lösung, Rühren bei Raumtemperatur über 30 min und dann durch Filtrieren zubereitet. Das Malachit-Grün-Reagens wird mit 10 μL 5%igem Tween 20 pro 990 μL Farbstofflösung vor Gebrauch behandelt.
  • Die Testverbindungen werden in typischer Weise mit 6 Konzentrationen im obigen Assay untersucht. Für diesen Assay stellt der IC50 (μM)-Wert des Enzym-Inhibierungsassay diejenige Konzentration der Verbindung dar, bei der 50% Signal inhibiert worden sind.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist herausgefunden worden, dass sie die jeweilige Protein-Tyrosin-Phosphatase-Aktivität mit einem Inhibitorwirkvermögen von ca. 0,01 bis ca. 30 μM inhibieren. In einem bevorzugten Bereich inhibierten die Verbindungen die Protein-Tyrosin-Phosphatase-Aktivität mit einem Inhibitorwirkvermögen von ca. 1 bis ca. 10 μM. In einem noch bevorzugteren Bereich inhibierten die Verbindungen die Protein-Tyrosin-Phosphatase-Aktivität mit einem Inhibitorwirkvermögen von ca. 0,01 bis ca. 3 μM.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00950001
    worin R1 umfasst: (a) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aryl; (b) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (c) Heteroaryl; (d) -Arylen-aryl; -Arylen-heteroaryl; -Heteroarylen-aryl; -Heteroarylen-heteroaryl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; (e) -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; -Alkylen-heterocyclyl; (f) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkylen-cycloalkyl, -Alkenylen-cycloalkyl; -Alkinylen-cycloalkyl; oder (g) -Arylen-L1-alkylen-aryl; -Arylen-L1-alkylen-heteroaryl; -Arylen-alkylen-L1-heteroaryl; -Arylen-alkylen-L1-aryl; -Alkylen-arylen-L1-alkylen-aryl; -Alkylen-arylen-L1-alkylen-heteroaryl; -Alkylen-arylen-alkylen-L1-aryl; -Alkylen-arylen-alkylen-L1-heteroaryl; worin L1 O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O2)-, oder eine direkte Bindung umfasst; R2 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (d) -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl, (e) -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; (f) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; oder (g) -C(O)-OR7; -Alkylen-C(O)-OR7; -Alkenylen-C(O)-OR7; -Alkinylen-C(O)-OR7; -C(O)-NR7R8; -Alkylen-C(O)-NR7R8; -Alkenylen-C(O)-NR7R8; -Alkinylen-C(O)-NR7R8; -Alkylen-O-aryl; -Alkylen-O-alkylen-aryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -(SO2)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O2)-R7; -Alkinylen-S(O2)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O)-R7; -Alkinylen-S(O)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O2)-R7; -Alkinylen-S(O2)-R7; -S(O2)NR7R8; -Alkylen-S(O2)NR7R8; -Alkenylen-S(O2)NR7R8; oder -Alkinylen-S(O2)NR7R8; und worin R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder -Alkylen-aryl umfassen; und worin R7 und R8 zusammen genommen werden könne zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-T-(CH2)n-, der an das Stickstoffatom, an das R7 und R8 befestigt sind, gebunden ist, worin m und n unabhängig 1, 2, 3, oder 4 sind; T umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R9)-, -N(C(O)R9)-, -N(C(O)NHR9)-, -N(S(O2)NHR9)-, -N(SO2R9)-, oder -N(C(O)OR9)-; oder R7 und R8 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden, R3 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) -Alkylen-aryl; -Akenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; oder (d) -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; A2 umfasst -O-R10, -NR10R11, oder -NR10A4, worin R10 und R11 unabhängig umfassen: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (d) Aryl; Heteroaryl; -Arylen-aryl; -Arylen-heteroaryl; -Heteroarylen-aryl; -Heteroarylen-heteroaryl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl, -Alkenylen-heteroaryl, -Alkinylen-heteroaryl, -Alkoxy-heteroaryl; (e) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; (f) -Arylen-L2-alkylen-aryl, -Arylen-L2-alkylen-heteroaryl, -Arylen-alkylen-L2-heteroaryl, -Arylen-alkylen-L2-aryl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-aryl, -Alkylen-L2-aryl, -Alkylen-L2-arylen-aryl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)O-alkyl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)OH, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)NH-alkyl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-heteroaryl, -Alkylen-arylen-alkylen-L2-aryl, -Alkylen-arylen-alkylen-L2-heteroaryl; worin L2 O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O2)- oder eine direkte Bindung umfasst; oder (g) -C(O)-OR12, -Alkylen-C(O)-OR12, -Alkenylen-C(O-OR12, -Alkinylen-C(O)-OR12, -C(O)-NR12R13, -Alkylen-C(O)-NR12R13, -Alkenylen-C(O)-NR12R13, -Alkinylen-C(O)-NR12R13, -Alkylen-O-aryl, -Alkylen-O-alkylen-aryl, -S(O2)-R12, -Alkylen-S(O2)-R12, -Alkenylen-S(O2)-R12, -Alkinylen-S(O2)-R12, -Alkylen-S(O2)-R12, -Alkenylen-S(O2)-R12, -Alkinylen-S(O2)-R12, -Alkylen-S(O)-R12, -Alkenylen-S(O)-R12, -Alkinylen-S(O)-R12, -S(O2)-NR12R13, -Alkylen-S(O2)-NR12R13, -Alkenylen-S(O2)-NR12R13, und -Alkinylen-S(O2)-NR12R13; worin R10 und R11 mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden können; und worin R12 und R13 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl umfassen; oder R12 und R13 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)s-V-(CH2)t-, der an das Stickstoffatom, an das R12 und R13 befestigt sind, gebunden ist, worin s und t unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1, 2, 3 oder 4; V umfasst -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R14)-, -N(C(O)R14)-, -N(C(O)NHR14)-, -N(SO2NHR14)-, -N(S(O2)R14)-, oder -N(C(O)OR14)-; R12 und R13 können mit dem Stickstoff, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden; A4 umfasst
    Figure 00980001
    worin L3 eine Alkylin-, Alkenylin-, Heteroarylin-, Arylin-, Cycloalkylin- oder Heterocyclylingruppe umfasst; L4 eine direkte Bindung, oder -C(O)-N(R15)- -C(O)-O-, -C(O)-, oder -N(R15)-CO-N(R16)-, -Alkylen-C(O)-N(R15)-, -Alkylen-C(O)-O-, -Alkylen-C(O)-, oder -Alkylen-N(R15)-CO-N(R16)- umfasst; L5 H, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkylen-aryl umfasst; L6 umfasst: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -Alkylen-aryl, -Alkylen-heteroaryl, -Alkylen-O-alkylen-aryl, -Alkylen-arylen-O-alkylen-aryl, -Alkylen-S-alkylen-aryl, -Alkylen-O-alkyl, -Alkylen-S-alkyl, -Alkylen-NH2, -Alkylen-OH, -Alkylen-SH, Alkylen-cycloalkyl, Alkylen-heterocyclyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Alkylen-arylen-aryl, Arylen-aryl, -Alkylen-C(O)-OR17, -Alkylen-C(O)-NR17R18, -Alkylen-NR17R18, -Alkylen-N(R17)-C(O)-R18, oder -Alkylen-N(R17)-S(O2)-R18; R17 und R18 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; oder R17 und R18 können zusammengenommen werden zur Bindung eines Rings mit der Formel -(CH2)o-P-(CH2)w-, der an das Stickstoffatom, an das R17 und R18 befestigt sind, gebunden ist, und worin o und w unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1, 2, 3 oder 4; P umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R19)-, -N(C(O)R19)-, -N(C(O)NHR19)-, -N(SO2NHR19)-, -N(S(O2)R19)-, oder -N(C(O)OR19)-; oder R17 und R18 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bindung eines Heterocyclyls oder Heteroaryls zusammengenommen werden; R9, R14, R15, R16 und R19 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; A1 umfasst O; S oder NR20, worin R20 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; (c) Alkenyl; Alkinyl; Heterocyclyl; Cycloalkyl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl; -Alkenyten-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; oder -Alkylen-C(O)-OR21; -Alkenylen-C(O)-OR21; -Alkinylen-C(O)-OR21; -C(O)-NR21R22; -Alkylen-C(O)-NR21R22; -Alkenylen-C(O)-NR21R22; -Alkinylen-C(O)-NR21R22; -Alkylen-O-aryl; -Alkylen-O-alkylen-aryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -S(O2)-R21; -Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; -Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; -S(O2)-NR21R22; -Alkylen-S(O2)-NR21R22; -Alkenylen-S(O2)-NR21R22; -Alkinylen-S(O2)-NR21R22; und worin R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl oder Alkylen-aryl umfassen; oder R21 und R22 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)x-Z-(CH2)y-, der an das Stickstoffatom, an das R14 und R15 befestigt sind, gebunden ist; x und y sind unabhängig 1, 2, 3 oder 4; Z umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)H-, -OC(O)-, -N(R23)-, -N(C(O)R23)-, -N(C(O)NHR23)-, -N(S(O2)NHR23)-, -N(S(O2)R23)-, oder -N(C(O)OR23)-; oder R21 und R22 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Hetereoarylrings zusammengenommen werden; A3 umfasst eine direkte Bindung, -CH2- oder CH2-CH2-; Ar1 ist, zusammengenommen mit der Doppelbindung in Formel (I), Aryl oder Heteroaryl; R4, R5 und R6 umfassen unabhängig (a) Wasserstoff; (b) Aryl, Heteroaryl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; oder (d) -Alkylen-Y-aryl; -Alkenylen-Y-aryl; -Alkinylen-Y-aryl; -Alkylen-Y-heteroaryl; -Alkenylen-Y-heteroaryl; -Alkinylen-Y-heteroaryl; -Alkylen-Y-cycloalkyl; -Alkenylen-Y-cycloalkyl; -Alkylen-Y-cycloalkyl; -Alkylen-Y-heterocyclyl; -Alkenylen-Y-heterocyclyl; -Alkinylen-Y-heterocyclyl; -Y-H; -Y-alkyl; -Y-aryl; -Y-alkylen-aryl; -Y-alkylen-NR24R25; -Y-O-Si-(alkyl)3; und -Y-O-Si-(alkylen-aryl)3; worin Y umfasst: -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -C(O)-O-, -C(NH)-O-, -NHS(O2)H-, oder -O-C(O)-; R24 und R25 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; oder R24 und R25 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)q-Q-(CH2)r-, der an das Stickstoffatom, an das R24 und R25 befestigt sind, gebunden ist, worin q und r unabhängig 1, 2, 3 oder 4 sind; Q ist -CH2-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2), -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)H-, -OC(O)-, -N(R26)-, -N(C(O)R25)-, -N(C(O)NHR26)-, -N(S(O2)NHR26)-, -N(S(O2)R26)-, oder -N(C(O)OR26)-; oder R24 und R25 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyls oder Heteroaryls zusammengenommen werden; R23 und R26 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon; und worin Alkyl betrifft: eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Alkenyl betrifft ein Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Alkinyl betrifft ein Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Aryl betrifft einen Benzolring oder ein ggf. substituiertes Benzolringsystem, das mit einem oder mehreren ggf. substituierten Benzolringen kondensiert ist, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Heterocyclyl betrifft einen 2- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, ggf. mit einer oder mehreren Graden an Nichtsättigung, enthaltend ein oder mehrere Heteroatomsubstitutionen ausgewählt aus S, SO, SO2, O, oder N, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind, und der Heterocyclylring ggf. mit einem oder mehreren weiteren „heterocyclischen" Ring(en) oder Cycloalkylring(en) kondensiert sein kann; Cycloalkyl betrifft eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, ggf. mit einem oder mehreren Graden an Nichtsättigung, mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Heteroaryl betrifft einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, oder einen polycyclischen heterocyclischen aromatischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome, worin N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide erlaubte heteroaromatische Substitutionen sind, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; der Ausdruck „Nieder" betrifft eine Gruppe mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen; aber nicht einschließend den Fall, bei dem die Verbindung der Formel (I)
    Figure 01020001
    ist, und der Teil
    Figure 01020002
    ein methylierter Aminosäurerest ist entsprechend D oder L-Phenylalanin, Phenylglycin, Tryptophan oder Tyrosin; oder bei dem die Verbindung der Formel (I) ist:
    Figure 01030001
  2. Verbindung der Formel (I) des Anspruchs 1, worin R1 umfasst: 1,1'-Biphenyl-4-yl; Cyclohexyl; 4-Brom, Chlor, oder Fluorphenyl; 2,4-Dichlorphenyl; 4-Benzyloxyphenyl; 4-(4-Carboxy)benzyloxyphenyl, Cyclopentyl; (E)-2-Phenylvinylphenyl; Indol-3-yl; 4-Hydroxyphenyl; 4-Hydroxybenzyl)methyl; 1-benzylindol-3-yl; oder 1-Butylindol-3-yl.
  3. Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, worin A3 eine Methylengruppe umfasst.
  4. Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, worin R4, R5 und R6 Wasserstoff, Alkyl, Carboxy, und Alkylcarbamoyl umfassen.
  5. Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, worin A1 ein NR20 umfasst, worin R20 Wasserstoff oder Alkyl umfasst.
  6. Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, worin Ar1 eine Arylgruppe umfasst.
  7. Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, worin R2 ein Wasserstoff oder eine Alkyloxycarbonylgruppe umfasst.
  8. Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, worin A2 umfasst: -O-R10, -NR10R11, oder -NR10A4, worin R10 und R11 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl umfassen; und A4 umfasst: Benzyl; 3-Fluorophenyl; 2-(3-Fluorophenyl)-1-ethyl; 1,1'-Biphenyl-4-yl; 1-Benzylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 2,4,6-Trimethoxybenzyl; 4-tert-Butylbenzyl; (5-Methyl-2-furan)methyl; 4-Chlorbenzyl; 4-Carboxybenzyl; 2,4,6-Trimethoxybenzyl; 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-phenyl; 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl; 4-Methoxycarbonyl-1-cyclohexyl; 2(4-(Methoxycarbonylmethoxy)-phenyl-1-ethyl; (5-Methyl-2-furan)methyl; 2,4,6-Trimethoxybenzyl; 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl; 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1- carboxymethyl; 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-carboxymethyl; (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxybenzyl)methyl; 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methyloarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 2-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-carboxy-1-ethyl; 1-Dimethylaminocarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Hydroxymethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-methoxycarbonyl-1-ethyl; 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-methoxycarbonyl-1-ethyl; 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Propoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Butoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-(2-Methoxy-1-ethoxycarbonyl)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; Benzothiazol-2-yl; 1-(2-Hydroxy-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; oder 1-(2-Oxo-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl.
  9. Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, worin R1 umfasst: 1,1'-Biphenyl-4-yl; Cyclohexyl; 4-Brom, Chlor, oder Fluorphenyl; 2,4-Dichlorphenyl; 4-Benzyloxyphenyl; 4(4-Carboxy)benzyloxyphenyl, cyclopentyl; (E)-2-Phenylvinylphenyl; Indol-3-yl; 4-Hydroxyphenyl; 4-Hydroxybenzyl)methyl; 1-Benzylindol-3-yl; oder 1-Butylindol-3-yl; A3 eine Methylengruppe umfasst; R4, R5 und R6 Wasserstoff, Alkyl, Carboxy und Alkylcarbamoyl umfassen; A1 NR20 umfasst, worin R20 Wasserstoff oder Alkyl umfasst; Ar1 eine Arylgruppe umfasst; R2 Wasserstoff oder eine Alkyloxycarbonylgruppe umfasst; und A2 -O-R10, -NR10R11 oder -NR10A4 umfasst, worin R10 und R11 unabhängig umfassen: Wasserstoff; Alkyl; Heterocyclyl oder Cycloalkyl; und A4 umfasst: Benzyl; 3-Fluorphenyl; 2-(3-Fluorophenyl)-1-ethyl; 1,1'-Biphenyl-4-yl; 1-Benzylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 2,4,6-Trimethoxybenzyl; 4-tert-Butylbenzyl; (5-Methyl-2-furan)methyl; 4-Chlorbenzyl; 4-Carboxybenzyl; 2,4,6-Trimethoxybenzyl; 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-phenyl; 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl; 4-Methoxycarbonyl-1-cyclohexyl; 2(4-(methoxycarbonylmethoxy)-phenyl-1-ethyl; (5-Methyl-2-furan)methyl; 2,4,6-Trimethoxybenzyl; 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl; 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-carboxymethyl; 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-carboxymethyl; (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxybenzyl)methyl; 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 2-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-carboxy-1-ethyl; 1-Dimethylaminocarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1- Hydroxymethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-methoxycarbonyl-1-ethyl; 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-methoxycarbonyl-1-ethyl; 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Propoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Butoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-(2-Methoxy-1-ethoxycarbonyl)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; Benzothiazol-2-yl; 1-(2-Hydroxy-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl; oder 1-(2-Oxo-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl.
  10. Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, worin die Verbindung umfasst: Benzyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 3-Fluorphenyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2-(3-Fluorphenyl)-1-ethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1,1'-Biphenyl-4-yl(1S,3S)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Benzylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl(1S,3S)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 4-tert-Butylbenzyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, (5-Methyl-2-furan)methyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 4-Chlorbenzyl-(1S,3R)-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-(4-benzyloxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 4-Carboxybenzyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-(4-(4-carboxy)benzyloxyphenyl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-phenyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-6-methylcarboximidatoyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-6-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 4-(Carboxymethyl)-1-phenyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 4-Methoxycarbonyl-1- cyclohexyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2(4-(Methoxycarbonylmethoxy)-phenyl-1-ethyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, (5-Methyl-2-furan)methyl-(1R,3S)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-cyclopentyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-6-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1R,3R)-1-{4-[(E)-2-phenylvinyl]phenyl}-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-{4-[(E)-2-phenylvinyl]phenyl}-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-6-butylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-(indol-3-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1R,3R)-1-(indol-3-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-(Indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1R,3R)-1-(indol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl-(1S)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)methyl-(1R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl-(1S,3R)-1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxymethyl-(1R,3R)-1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, (R)-1-Methoxycarbonyl-1-(4-hydroxybenzyl)methyl-(1S)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Carboxy-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-(4-Bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Carboxy-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-(4-Bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-(4-Bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-(4-Bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta- carbolin-3-carboxamid, 1-Methylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-carboxy-1-ethyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-carboxy-1-ethyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2[4-(benzyloxy)phenyl]-1-methoxycarbonyl-1-ethyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2[4-(benzyloxy)phenyl]-1-methoxycarbonyl-1-ethyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Dimethylaminocarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Dimethylaminocarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Hydroxymethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-methoxycarbonyl-1-ethyl-(1S,3R)-1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)1-methoxycarbonyl-1-ethyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxy-1-ethyl-(1R,3R)-1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1-carboxy-1-ethyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamie, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-Cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, (3R)-1-(1-Benzylindol-3-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carbonsäure, (3R)-1-(1-butylindol-3-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carbonsäure, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(3R)-1-(1-butylindol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(3R)-1-(1-butylindol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Dimethylcarbamoyl-1-(1,1'-biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, (1S,3R)-1-(Indol-3-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carbonsäure, 1-(2,4,6-Trimethoxybenzylcarbamoyl)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-Cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Benzyloxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta- carbolin-3-carboxamid, 1-Propoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Butoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-(2-Methoxy-1-ethoxycarbonyl)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methoxymethyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Methoxymethyl-1-(1,1)-Biphenyl-4-yl)methyl-(3R)-1-cyclohexyl-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, (1S,3R)-1-(1-methylindol-3-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carbonsäure, 1-(2,4,6-Trimethonbenzylcarbamoyl)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-(Benzyloxycarbonyl)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-(1,1)-Biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Propoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-Butoxycarbonyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1-(2-Methoxy-1-ethoxycarbonyl)-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, Benzothiazol-2-yl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, Benzothiazol-2-yl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1,1'-Biphenyl-4-oylmethyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxylat, 1,1'-Biphenyl-4-oylmethyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylat, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-(1-methylindol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-(1S,3R)-1-(1-methylindol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid, 1,1'-Biphenyl-4-oylmethyl-(1S)-1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxylat, 1-(2-Hydroxy-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1R,3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid oder 1-(2-Oxo-1-propylcarbamoyl-1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)methyl-(1S,3R)-1-cyclohexyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin-3-carboxamid.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung wie in Formel (I) definiert:
    Figure 01090001
    worin R1 umfasst: (a) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aryl; (b) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (c) Heteroaryl; (d) -Arylen-aryl; -Arylen-heteroaryl; -Heteroarylen-aryl; -Heteroarylen-heteroaryl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; (e) -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; -Alkylen-heterocyclyl; (f) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkylen-cycloalkyl, -Alkenylen-cycloalkyl; -Alkinylen-cycloalkyl; oder (g) -Arylen-L1-alkylen-aryl; -Arylen-L1-alkylen-heteroaryl; -Arylen-alkylen-L1-heteroaryl; -Arylen-alkylen-L1-aryl; -Alkylen-arylen-L1-alkylen-aryl; -Alkylen-arylen-L1-alkylen-heteroaryl; -Alkylen-arylen-alkylen-L1-aryl; -Alkylen-arylen-alkylen-L1-heteroaryl; worin L1 O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O2)-, oder eine direkte Bindung umfasst; R2 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (d) -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl, (e) -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; (f) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; oder (g) -C(O)-OR7; -Alkylen-C(O)-OR7; -Alkenylen-C(O)-OR7; -Alkinylen- C(O)-OR7; -C(O)-NR7R8; -Alkylen-C(O)-NR7R8; -Alkenylen-C(O)-NR7R8; -Alkinylen-C(O)-NR7R8; -Alkylen-O-aryl; -Alkylen-O-alkylen-aryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -(SO2)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O2)-R7; -Alkinylen-S(O2)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O)-R7; -Alkinylen-S(O)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O2)-R7; -Alkinylen-S(O2)-R7; -S(O2)NR7R8; -Alkylen-S(O2)NR7R8; -Alkenylen-S(O2)NR7R8; oder -Alkinylen-S(O2)NR7R8; und worin R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder -Alkylen-aryl umfassen; und worin R7 und R8 zusammen genommen werden könne zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-T-(CH2)n-, der an das Stickstoffatom, an das R7 und R8 befestigt sind, gebunden ist, worin m und n unabhängig 1, 2, 3, oder 4 sind; T umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R9)-, -N(C(O)R9)-, -N(C(O)NHR9)-, -N(S(O2)NHR9)-, -N(SO2R9)-, oder -N(C(O)OR9)-; oder R7 und R8 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden, R3 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) -Alkylen-aryl; -Akenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; oder (d) -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; A2 umfasst -O-R10, -NR10R11, oder -NR10A4, worin R10 und R11 unabhängig umfassen: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (d) Aryl; Heteroaryl; -Arylen-aryl; -Arylen-heteroaryl; -Heteroarylen-aryl; -Heteroarylen-heteroaryl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl, -Alkenylen-heteroaryl, -Alkinylen-heteroaryl, -Alkoxy-heteroaryl; (e) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; (f) -Arylen-L2-alkylen-aryl, -Arylen-L2-alkylen-heteroaryl, -Arylen- alkylen-L2-heteroaryl, -Arylen-alkylen-L2-aryl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-aryl, -Alkylen-L2-aryl, -Alkylen-L2-arylen-aryl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)O-alkyl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)OH, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)NH-alkyl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-heteroaryl, -Alkylen-arylen-alkylen-L2-aryl, -Alkylen-arylen-alkylen-L2-heteroaryl; worin L2 O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O2)- oder eine direkte Bindung umfasst; oder (g) -C(O)-OR12, -Alkylen-C(O)-OR12, -Alkenylen-C(O-OR12, -Alkinylen-C(O)-OR12, -C(O)-NR12R13, -Alkylen-C(O)-NR12R13, -Alkenylen-C(O)-NR12R13, -Alkinylen-C(O)-NR12R13, -Alkylen-O-aryl, -Alkylen-O-alkylen-aryl, -S(O2)-R12, -Alkylen-S(O2)-R12, -Alkenylen-S(O2)-R12, -Alkinylen-S(O2)-R12, -Alkylen-S(O2)-R12, -Alkenylen-S(O2)-R12, -Alkinylen-S(O2)-R12, -Alkylen-S(O)-R12, -Alkenylen-S(O)-R12, -Alkinylen-S(O)-R12, -S(O2)-NR12R13, -Alkylen-S(O2)-NR12R13, -Alkenylen-S(O2)-NR12R13, und -Alkinylen-S(O2)-NR12R13; worin R10 und R11 mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden können; und worin R12 und R13 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl umfassen; oder R12 und R13 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)s-V-(CH2)t-, der an das Stickstoffatom, an das R12 und R13 befestigt sind, gebunden ist, worin s und t unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1, 2, 3 oder 4; V umfasst -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R14)-, -N(C(O)R14)-, -N(C(O)NHR14)-, -N(SO2NHR14)-, -N(S(O2)R14)-, oder -N(C(O)OR14)-; R12 und R13 können mit dem Stickstoff, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden; A4 umfasst
    Figure 01110001
    worin L3 eine Alkylin-, Alkenylin-, Heteroarylin-, Arylin-, Cycloalkylin- oder Heterocyclylingruppe umfasst; L4 eine direkte Bindung, oder -C(O)-N(R15)- -C(O)-O-, -C(O)-, oder -N(R15)-CO-N(R16)-, -Alkylen-C(O)-N(R15)-, -Alkylen-C(O)-O-, -Alkylen-C(O)-, oder -Alkylen-N(R15)-CO-N(R16)- umfasst; L5 H, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkylen-aryl umfasst; L6 umfasst: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -Alkylen-aryl, -Alkylen-heteroaryl, -Alkylen-O-alkylen-aryl, -Alkylen-arylen-O-alkylen-aryl, -Alkylen-S-alkylen-aryl, -Alkylen-O-alkyl, -Alkylen-S-alkyl, -Alkylen-NH2, -Alkylen-OH, -Alkylen-SH, Alkylen-cycloalkyl, Alkylen-heterocyclyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Alkylen-arylen-aryl, Arylen-aryl, -Alkylen-C(O)-OR17, -Alkylen-C(O)-NR17R18, -Alkylen-NR17R18, -Alkylen-N(R17)-C(O)-R18, oder -Alkylen-N(R17)-S(O2)-R18; R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl umfassen; und worin R17 und R18 können zusammengenommen werden zur Bindung eines Rings mit der Formel -(CH2)o-P-(CH2)w-, der an das Stickstoffatom, an das R17 und R18 befestigt sind, gebunden ist, und worin o und w unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1, 2, 3 oder 4; P umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R19)-, -N(C(O)R19)-, -N(C(O)NHR19)-, -N(SO2NHR19)-, -N(S(O2)R19)-, oder -N(C(O)OR19)-; oder R17 und R18 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bindung eines Heterocyclyls oder Heteroaryls zusammengenommen werden; R9, R14, R15, R16 und R19 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; A1 umfasst O; S oder NR20, worin R20 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; (c) Alkenyl; Alkinyl; Heterocyclyl; Cycloalkyl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl; -Alkenyten-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; oder -Alkylen-C(O)-OR21; -Alkenylen-C(O)-OR21; -Alkinylen-C(O)-OR21; -C(O)-NR21R22; -Alkylen-C(O)-NR21R22; -Alkenylen-C(O)-NR21R22; -Alkinylen-C(O)-NR21R22; -Alkylen-O-aryl; -Alkylen-O-alkylen-aryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -S(O2)-R21; -Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; -Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; -S(O2)-NR21R22; -Alkylen-S(O2)-NR21R22; -Alkenylen-S(O2)-NR21R22; -Alkinylen-S(O2)-NR21R22; und worin R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl oder Alkylen-aryl umfassen; oder R21 und R22 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)x-Z-(CH2)y-, der an das Stickstoffatom, an das R14 und R15 befestigt sind, gebunden ist; x und y sind unabhängig 1, 2, 3 oder 4; Z umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)H-, -OC(O)-, -N(R23)-, -N(C(O)R23)-, -N(C(O)NHR23)-, -N(S(O2)NHR23)-, -N(S(O2)R23)-, oder -N(C(O)OR23)-; oder R21 und R22 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Hetereoarylrings zusammengenommen werden; A3 umfasst eine direkte Bindung, -CH2- oder CH2-CH2-; Ar1 ist, zusammengenommen mit der Doppelbindung in Formel (I), Aryl oder Heteroaryl; R4, R5 und R6 umfassen unabhängig (a) Wasserstoff; (b) Aryl, Heteroaryl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; oder (d) -Alkylen-Y-aryl; -Alkenylen-Y-aryl; -Alkinylen-Y-aryl; -Alkylen-Y-heteroaryl; -Alkenylen-Y-heteroaryl; -Alkinylen-Y-heteroaryl; -Alkylen-Y-cycloalkyl; -Alkenylen-Y-cycloalkyl; -Alkylen-Y-cycloalkyl; -Alkylen-Y-heterocyclyl; -Alkenylen-Y-heterocyclyl; -Alkinylen-Y-heterocyclyl; -Y-H; -Y-alkyl; -Y-aryl; -Y-alkylen-aryl; -Y-alkylen-NR24R25; -Y-O-Si-(alkyl)3; und -Y-O-Si-(alkylen-aryl)3; worin Y umfasst: -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -C(O)-O-, -C(NH)-O-, -NHS(O2)H-, oder -O-C(O)-; R24 und R25 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; und worin R24 und R25 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)q-Q-(CH2)r-, der an das Stickstoffatom, an das R24 und R25 befestigt sind, gebunden ist, worin q und r unabhängig 1, 2, 3 oder 4 sind; Q ist -CH2-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2), -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)H-, -OC(O)-, -N(R26)-, -N(C(O)R25)-, -N(C(O)NHR26)-, -N(S(O2)NHR26)-, -N(S(O2)R26)-, oder -N(C(O)OR26)-; oder R24 und R25 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyls oder Heteroaryls zusammengenommen werden; R23 und R26 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon; zur Inhibierung von Proteintyrosinphosphatase; und worin Alkyl betrifft: eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Alkenyl betrifft ein Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Alkinyl betrifft ein Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Aryl betrifft einen Benzolring oder ein ggf. substituiertes Benzolringsystem, das mit einem oder mehreren ggf. substituierten Benzolringen kondensiert ist, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Heterocyclyl betrifft einen 2- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, ggf. mit einer oder mehreren Graden an Nichtsättigung, enthaltend ein oder mehrere Heteroatomsubstitutionen ausgewählt aus S, SO, SO2, O, oder N, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind, und der Heterocyclylring ggf. mit einem oder mehreren weiteren „heterocyclischen" Ring(en) oder Cycloalkylring(en) kondensiert sein kann; Cycloalkyl betrifft eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, ggf. mit einem oder mehreren Graden an Nichtsättigung, mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Heteroaryl betrifft einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, oder einen polycyclischen heterocyclischen aromatischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome, worin N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide erlaubte heteroaromatische Substitutionen sind, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; der Ausdruck „Nieder" betrifft eine Gruppe mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 11 in der Form einer oralen Dosierungs- oder parenteralen Dosierungseinheit.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 11 oder 12, worin die Verbindung in einer Dosis vorhanden ist in einem Bereich von 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung von Anspruch 11 bis 13, die ferner ein oder mehrere therapeutische Mittel umfasst ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Pflanzenalkaloiden, Antibiotika, Hormonen, biologischen Antwortveränderern, Analgetica, NSAIDs, DMARDs, Glucocorticoiden, Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, Insulin, Cholinesteraseinhibitoren, Antipsychotika, Antidepressiva und Anticonvulsiva.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausreicht, um Typ I Diabetes, Typ II Diabetes, Immunfehlfunktionen, Aids, Autoimmunerkrankungen, Glucoseintoleranz, Obesität, Krebs, Psoriasis, allergische Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen, Erkrankungen, die die modulierte Synthese von Wachstumshormonen betreffen, Erkrankungen, die die modulierte Synthese von Wachstumsfaktoren oder Cytokine betreffen, die die Produktion von Wachstumshormonen beeinflussen, oder Alzheimer ausreicht.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1, die zur Behandlung von PTPase-vermittelten menschlichen Erkrankungen ausreicht.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausreicht, um akute und/oder chronische Entzündungen zu behandeln.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01170001
    worin R1 umfasst: (a) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Aryl; (b) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (c) Heteroaryl; (d) -Arylen-aryl; -Arylen-heteroaryl; -Heteroarylen-aryl; -Heteroarylen-heteroaryl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; (e) -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; -Alkylen-heterocyclyl; (f) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkylen-cycloalkyl, -Alkenylen-cycloalkyl; -Alkinylen-cycloalkyl; oder (g) -Arylen-L1-alkylen-aryl; -Arylen-L1-alkylen-heteroaryl; -Arylen-alkylen-L1-heteroaryl; -Arylen-alkylen-L1-aryl; -Alkylen-arylen-L1-alkylen-aryl; -Alkylen-arylen-L1-alkylen-heteroaryl; -Alkylen-arylen-alkylen-L1-aryl; -Alkylen-arylen-alkylen-L1-heteroaryl; worin L1 O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O2)-, oder eine direkte Bindung umfasst; R2 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (d) -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl, (e) -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; (f) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; oder (g) -C(O)-OR7; -Alkylen-C(O)-OR7; -Alkenylen-C(O)-OR7; -Alkinylen-C(O)-OR7; -C(O)-NR7R8; -Alkylen-C(O)-NR7R8; -Alkenylen-C(O)-NR7R8; -Alkinylen-C(O)-NR7R8; -Alkylen-O-aryl; -Alkylen-O-alkylen-aryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -(SO2)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O2)-R7; -Alkinylen-S(O2)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O)-R7; -Alkinylen-S(O)-R7; -Alkylen-S(O2)-R7; -Alkenylen-S(O2)-R7; -Alkinylen-S(O2)-R7; -S(O2)NR7R8; -Alkylen-S(O2)NR7R8; -Alkenylen-S(O2)NR7R8; oder -Alkinylen-S(O2)NR7R8; und worin R7 und R8 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder -Alkylen-aryl umfassen; und worin R7 und R8 zusammen genommen werden könne zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-T-(CH2)n-, der an das Stickstoffatom, an das R7 und R8 befestigt sind, gebunden ist, worin m und n unabhängig 1, 2, 3, oder 4 sind; T umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R9)-, -N(C(O)R9)-, -N(C(O)NHR9)-, -N(S(O2)NHR9)-, -N(SO2R9)-, oder -N(C(O)OR9)-; oder R7 und R8 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden, R3 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) -Alkylen-aryl; -Akenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; oder (d) -Alkylen-heteroaryl; -Alkenylen-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; A2 umfasst -O-R10, -NR10R11, oder -NR10A4, worin R10 und R11 unabhängig umfassen: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; (d) Aryl; Heteroaryl; -Arylen-aryl; -Arylen-heteroaryl; -Heteroarylen-aryl; -Heteroarylen-heteroaryl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl, -Alkenylen-heteroaryl, -Alkinylen-heteroaryl, -Alkoxy-heteroaryl; (e) -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; (f) -Arylen-L2-alkylen-aryl, -Arylen-L2-alkylen-heteroaryl, -Arylen-alkylen-L2-heteroaryl, -Arylen-alkylen-L2-aryl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-aryl, -Alkylen-L2-aryl, -Alkylen-L2-arylen-aryl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)O-alkyl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)OH, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-C(O)NH-alkyl, -Alkylen-arylen-L2-alkylen-heteroaryl, -Alkylen-arylen-alkylen-L2-aryl, -Alkylen-arylen-alkylen-L2-heteroaryl; worin L2 O, -C(O)-, S, -S(O)-, -S(O2)- oder eine direkte Bindung umfasst; oder (g) -C(O)-OR12, -Alkylen-C(O)-OR12, -Alkenylen-C(O-OR12, -Alkinylen-C(O)-OR12, -C(O)-NR12R13, -Alkylen-C(O)-NR12R13, -Alkenylen-C(O)-NR12R13, -Alkinylen-C(O)-NR12R13, -Alkylen-O-aryl, -Alkylen-O-alkylen-aryl, -S(O2)-R12, -Alkylen-S(O2)-R12, -Alkenylen-S(O2)-R12, -Alkinylen-S(O2)-R12, -Alkylen-S(O2)-R12, -Alkenylen-S(O2)-R12, -Alkinylen-S(O2)-R12, -Alkylen-S(O)-R12, -Alkenylen-S(O)-R12, -Alkinylen-S(O)-R12, -S(O2)-NR12R13, -Alkylen-S(O2)-NR12R13, -Alkenylen-S(O2)-NR12R13, und -Alkinylen-S(O2)-NR12R13; worin R10 und R11 mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden können; und worin R12 und R13 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl umfassen; und worin R12 und R13 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)s-V-(CH2)t-, der an das Stickstoffatom, an das R12 und R13 befestigt sind, gebunden ist, worin s und t unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1, 2, 3 oder 4; V umfasst -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R14)-, -N(C(O)R14)-, -N(C(O)NHR14)-, -N(SO2NHR14)-, -N(S(O2)R14)-, oder -N(C(O)OR14)-; R12 und R13 können mit dem Stickstoff, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Heteroarylrings zusammengenommen werden; A4 umfasst
    Figure 01200001
    worin L3 eine Alkylin-, Alkenylin-, Heteroarylin-, Arylin-, Cycloalkylin- oder Heterocyclylingruppe umfasst; L4 eine direkte Bindung, oder -C(O)-N(R15)- -C(O)-O-, -C(O)-, oder -N(R15)-CO-N(R16)-, -Alkylen-C(O)-N(R15)-, -Alkylen-C(O)-O-, -Alkylen-C(O)-, oder -Alkylen-N(R15)-CO-N(R16)- umfasst; L5 H, Alkenyl, Alkinyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkylen-aryl umfasst; L6 umfasst: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, -Alkylen-aryl, -Alkylen-heteroaryl, -Alkylen-O-alkylen-aryl, -Alkylen-arylen-O-alkylen-aryl, -Alkylen-S-alkylen-aryl, -Alkylen-O-alkyl, -Alkylen-S-alkyl, -Alkylen-NH2, -Alkylen-OH, -Alkylen-SH, Alkylen-cycloalkyl, Alkylen-heterocyclyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Alkylen-arylen-aryl, Arylen-aryl, -Alkylen-C(O)-OR17, -Alkylen-C(O)-NR17R18, -Alkylen-NR17R18, -Alkylen-N(R17)-C(O)-R18, oder -Alkylen-N(R17)-S(O2)-R18; R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl umfassen; und worin R17 und R18 können zusammengenommen werden zur Bindung eines Rings mit der Formel -(CH2)o-P-(CH2)w-, der an das Stickstoffatom, an das R17 und R18 befestigt sind, gebunden ist, und worin o und w unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1, 2, 3 oder 4; P umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R19)-, -N(C(O)R19)-, -N(C(O)NHR19)-, -N(SO2NHR19)-, -N(S(O2)R19)-, oder -N(C(O)OR19)-; oder R17 und R18 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bindung eines Heterocyclyls oder Heteroaryls zusammengenommen werden; R9, R14, R15, R16 und R19 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; A1 umfasst O; S oder NR20, worin R20 umfasst: (a) Wasserstoff; (b) Alkyl; (c) Alkenyl; Alkinyl; Heterocyclyl; Cycloalkyl; -Alkylen-aryl; -Alkenylen-aryl; -Alkinylen-aryl; -Alkyloxy-aryl; -Alkylen-heteroaryl; -Alkenyten-heteroaryl; -Alkinylen-heteroaryl; -Alkoxy-heteroaryl; -Alkylen-heterocyclyl; -Alkenylen-heterocyclyl; -Alkinylen-heterocyclyl; oder -Alkylen-C(O)-OR21; -Alkenylen-C(O)-OR21; -Alkinylen-C(O)-OR21; -C(O)-NR21R22; -Alkylen-C(O)-NR21R22; -Alkenylen-C(O)-NR21R22; -Alkinylen-C(O)-NR21R22; -Alkylen-O-aryl; -Alkylen-O-alkylen-aryl; -Alkylen-O-cycloalkyl; -S(O2)-R21; -Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; -Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; Alkylen-S(O2)-R21; -Alkenylen-S(O2)-R21; -Alkinylen-S(O2)-R21; -S(O2)-NR21R22; -Alkylen-S(O2)-NR21R22; -Alkenylen-S(O2)-NR21R22; -Alkinylen-S(O2)-NR21R22; und worin R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl oder Alkylen-aryl umfassen; oder R21 und R22 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)x-Z-(CH2)y-, der an das Stickstoffatom, an das R14 und R15 befestigt sind, gebunden ist; x und y sind unabhängig 1, 2, 3 oder 4; Z umfasst -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)H-, -OC(O)-, -N(R23)-, -N(C(O)R23)-, -N(C(O)NHR23)-, -N(S(O2)NHR23)-, -N(S(O2)R23)-, oder -N(C(O)OR23)-; oder R21 und R22 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyl- oder Hetereoarylrings zusammengenommen werden; A3 umfasst eine direkte Bindung, -CH2- oder CH2-CH2-; Ar1 ist, zusammengenommen mit der Doppelbindung in Formel (I), Aryl oder Heteroaryl; R4, R5 und R6 umfassen unabhängig (a) Wasserstoff; (b) Aryl, Heteroaryl; (c) Heterocyclyl; Cycloalkyl; oder (d) -Alkylen-Y-aryl; -Alkenylen-Y-aryl; -Alkinylen-Y-aryl; -Alkylen-Y-heteroaryl; -Alkenylen-Y-heteroaryl; -Alkinylen-Y-heteroaryl; -Alkylen-Y-cycloalkyl; -Alkenylen-Y-cycloalkyl; -Alkylen-Y-cycloalkyl; -Alkylen-Y-heterocyclyl; -Alkenylen-Y-heterocyclyl; -Alkinylen-Y-heterocyclyl; -Y-H; -Y-alkyl; -Y-aryl; -Y-alkylen-aryl; -Y-alkylen-NR24R25; -Y-O-Si-(alkyl)3; und -Y-O-Si-(alkylen-aryl)3; worin Y umfasst: -CH2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2), -S(O2)N(H)-, -C(O)-O-, -C(NH)-O-, -NHS(O2)H-, oder -O-C(O)-; R24 und R25 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; oder R24 und R25 können zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)q-Q-(CH2)r-, der an das Stickstoffatom, an das R24 und R25 befestigt sind, gebunden ist, worin q und r unabhängig 1, 2, 3 oder 4 sind; Q ist -CH2-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2), -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHS(O2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)H-, -OC(O)-, -N(R26)-, -N(C(O)R25)-, -N(C(O)NHR26)-, -N(S(O2)NHR26)-, -N(S(O2)R26)-, oder -N(C(O)OR26)-; oder R24 und R25 können mit dem Stickstoffatom, an das sie befestigt sind, zur Bildung eines Heterocyclyls oder Heteroaryls zusammengenommen werden; R23 und R26 umfassen unabhängig Wasserstoff, Aryl, Alkyl, oder Alkylen-aryl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von Proteintyrosinphosphatase; und worin Alkyl betrifft: eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Alkenyl betrifft ein Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Alkinyl betrifft ein Kohlenwasserstoffradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Aryl betrifft einen Benzolring oder ein ggf. substituiertes Benzolringsystem, das mit einem oder mehreren ggf. substituierten Benzolringen kondensiert ist, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Heterocyclyl betrifft einen 2- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, ggf. mit einer oder mehreren Graden an Nichtsättigung, enthaltend ein oder mehrere Heteroatomsubstitutionen ausgewählt aus S, SO, SO2, O, oder N, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind, und der Heterocyclylring ggf. mit einem oder mehreren weiteren „heterocyclischen" Ring(en) oder Cycloalkylring(en) kondensiert sein kann; Cycloalkyl betrifft eine alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, ggf. mit einem oder mehreren Graden an Nichtsättigung, mit 3 bis 12 Kohlen stoffatomen, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; Heteroaryl betrifft einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, oder einen polycyclischen heterocyclischen aromatischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome, worin N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide erlaubte heteroaromatische Substitutionen sind, ggf. substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino ggf. substituiert durch Alkyl, Carboxy, Carbamoyl ggf. substituiert durch Alkyl, Aminosulfonyl ggf. substituiert durch Alkyl, Silyloxy ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Silyl ggf. substituiert durch Alkoxy, Alkyl oder Aryl, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoroalkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind; der Ausdruck „Nieder" betrifft eine Gruppe mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen.
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