CZ277997A3 - Indolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových indolových derivátů, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Uvedené indolové deriváty jsou účinnými a specifickými antagonisty excitačních aminokyselin.

Dosavadní stav techniky

Ve zveřejněné mezinárodní.'patentové přihlášce WO 92/21153 se popisují 3-substituované 2-karboxyindolové deriváty, které je možno použít k léčení neurodegenerativních onemocnění. V mezinárodní patentové přihlášce WO 92/21153 se rovněž popisují nové 3-substituované 2-karboxyindolové deriváty, které jsou účinnými^antagonistydna.místě pro vaz. . bu glyc.inu,. které-je. necitlivé-na. str-ychnin- a—je-uloženo. na- receptorovém komplexu N-methyl-D-aspartátu, NMDA. Uvedené látky je proto možno užít k léčení neurodegenerativních onemocnění.

Nyní byla zjištěna další skupina 3-substituovaných

2-karboxyindolových derivátů, které mají specifickou antagonistickou účinnost na místě pro vazbu glycinu, necitlivém na působení strychninu a uložené v receptorovém komplexu NMDA. Současně má tato nová skupina indolových derivátů velmi výhodný profil farmakologické účinnosti.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové indolové deriváty obecného vzorce I ·» *···

- 2 « · • · · * · A * ♦ · · • · a · • ta a a · • a a a

jakož i soli nebo metabolicky labilní estery těchto derivátů, v nichž

R znamená atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluorraethyl, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu SOgR^ nebo COR^, kde R₄ znamená „^^—hy droxy skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, alkylami-· · - noskupinu nebo-dialkylaminoskupinu, ’ ........ ' m znamená 0 nebo celé číslo 1 nebo 2,

A znamená ethinylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou ethenylovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku nebo případně substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heterocyklickou skupinu,

Rg znamená atom vodíku nebo alkyl, nebo ^R1 ^{a R}2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, až 7-Členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, *· ·»** • · *

znamená atom vodíku nebo alkyl znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, znamená atom kyslíku nebo síry.

Deriváty obecného vzorce I mohou existovat ve více než jedné isomerní formě, přičemž obecný vzorec I zahrnuje všechny isomery, které mohou existovat.

Například v případě, že skupina A ve sloučeninách obecného vzorce I znamená ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou, mohou existovat isomery cis (Z) ?a trans (E) a vynález zahrnuje všechny takové.isomery a jejich směsi.

Pro použití v lékařství jsou vhodné fyziologicky přijatelné soli derivátů obecného vzorce I. Jiné soli je možno využít při výrobě těchto látek nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Pokud není. uvedeno jinak, jsou v * «μ* p ří páde — j akéko li v-zmínkyťů'*· solí cft* zahrnu ty' fyziologicky při- -------jatelné' i fyziologicky nepřijatelné soli indolových derivátů obecného vzorce I.

Fyziologicky přijatelné soli.uvedených derivátů zahrnují adiční soli s bázemi a v některých případech také adiční soli s kyselinami. Fyziologicky přijatelné soli s bázemi zahrnují zejména soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například soli sodné, vápenaté, draselné, hořečnaté a také amonné, soli s aminokyselinami, například s lysinem a argininem a soli s organickými bázemi, například soli s prokainem, fenylbenzylaminem, ethanolaminem, diethanolaminem a N-methylglukosaminem.

Deriváty obecného vzorce I a/nebo jejich so-li mohou tvořit solváty, například hydráty, přičemž vynález zahrnuje všechny solváty, které mohou být vytvořeny.

* !<*» • · · • · · • · · ' * • · ^!» ♦ · ·« • · • · * * • « ·· • · « · « • · ·

Deriváty obecného vzorce I mohou vznikat in vivo také metabolismem vhodných prekursorů. Takovým prekursorem může být například fyziologicky přijatelný, metabolicky labilní ester derivátů obecného vzorce I. Estery tohoto typu je možno získat esterifikací, například esterifikací jakékoliv karboxylové skupiny v derivátech obecného vzorce I, přičemž · v průběhu esterifikace se popřípadě chrání jiné reaktivní skupiny v molekule s případným následným odštěpením použitých ochranných skupin. Z esterových skupin, které je možno užít k získání metabolicky labilních esterů jsou vhodné zejména skupiny, známé a běžně užívané ve farmaceutické chemii.

Alkylovou skupinou se v,průběhu přihlášky rozumí alkyl jako samostatná skupina nebo část jiné skupiny. Alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, jako příklad těchto skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl.

Substituovaný alkylovy zbytek může být substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny hydroxyskupina, aminokarbonyl, karboxylová skupina a aminoskupina.

Popřípadě substituovaná ethenylová skupina je ethenylová skupina, popřípadě substituovaná 1 nebo 2 alkylovými skupinami nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinou a zahrnuje isomery cis i trans. Jako příklad takových skupin je možno uvést ethenylovou, l-methylethenylovou, 2-methylethenylovou,.1,2-dimethylethenylovou nebo 1-fenylethenylovou skupinu.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. t.

• A «99«

A «· 99

- 5 9 9« * · * A A • ··· Λ A 9 • * · 9. 9 9 • · 9 . * A A • 9 A A A _t A

Cykloalkylovou skupinou může být skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a popřípadě substituovaná 1 nebo 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, může tedy jít například o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo 2-methylcyklohexyl.

Aryl znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nebo 5 nebo 6-členný heteroaryl, v němž 5-Členný heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a 6-členný heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku. Jako příklady těchto heteroarylových skupin je možno uvést furanyl, thiofenyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl a pyrimi-dinyl.

Popřípadě substituovaný fenyl znamená fenylovou skupinu, substituovanou až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkyl_k , ^·κΑ9 v- -i. - ·'· *' WHi ^J aminoskupina, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupina,...trifluormethyl, karboxyskupina nebo methoxykarbonyl.

Pod pojmem případně substituovaná heterocyklická skupina se rozumí 5 až 7-členná nasycená heterocyklická skupina, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík. Jako příklady vhodných skupin, obsahujících jeden heteroatom je možno uvést tetrahydropyranyl, například 4-tetrahydropyranyl, dále pyrrolidinyl, například

2- nebo 3-pyrrolidinyl, piperidinyl, například 4- nebo 3-piperidinyl a také· N-substituované deriváty piperidinových nebo pyrrolidinových skupin (může jít například o N-alkylové, jako methylové, nebo N-acylové, N-alkanoylové, jako acetylové nebo N-alkoxykarbonylové, jako ethoxykarbonylové deriváty). Jako příklad skupin s obsahem 2 heteroatomů je možno uvést morfolínovou, thiomorfolinovou nebo piperazinovou skupinu.

• · • 4 ř· ♦

V případě, že R-^ a R^ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklickou skupinu, jde o 5 až 7-členný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, přičemž kruh může být nasycený nebo může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby. Jako příklady vhodných nasycených skupin je možno uvést morfólinovou, 2,6- dimethylmorfolinovou, piperidinovou pyrolidinovou, piperazinovou nebo N-methylpiperazinovou skupinu. Jako příklad vhodných heterocyklických skupin, které obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby, je možno uvést N-imidazolinovou nebo N-imidazolovou skupinu.

V derivátech obecného vzorce I může být skupina (CHPnNRgXR^Rg vázána v poloze 2, 3 nebo 4 fenylového kruhu. Běžněji se nachází v poloze 3 nebo 4 a s výhodou v poloze 4 fenylového kruhu. .

Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená skupina X s výhodou atom kyslíku. . - - — *

Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž m znamená 1 nebo 2 a v této skupině sloučenin ještě ty látky, v nichž se skupina R nachází v poloze 4 a/nebo v poloze 6. S výhodou m = 2.

Výhodným významem pro skupinu R je .atom halogenu, zvláště atom chloru.

V případě,, že A znamená substituovanou ethenylovou skupinu, je tato skupina obvykle substituována jediným substituentem v poloze 1, Jako příklady takových skupin je možno uvést 1-methylethenyl a 1-fenylethenyl.

- 7 t ·

• « • · 9 • 9 • · · • 9 9« ·· ·Μ* * » • · 9 ·

9 * 9 • · 9 · • « · 9 · • 9 9

9» ·ν í

.(

V případě, že A znamená ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou, nachází se tato skupina s výhodou v konfiguraci E (trans-isomer).

. .. Nejvýhodnějším významem pro symbol A je nesubstituovaná ethenylová skupina v konfiguraci E.

Jako příklady vhodných skupin ve významu je mošno uvést atom vodíku, alkyl, jako methyl nebo.ethyl, alkyl, substituovaný karboxylovou skupinou, jako karboxymethyl, cykloalkyl, například cyklopropyl nebo cyklohexyl, aryl, například fenyl, popřípadě substituovaný například methoxyskupinou nebo pyridyl., například-3-pyridyl nebo-heterocyklickou skupinu, například 4-tetrahydropyranyl.

Vhodným významem pro symbol může být atom vodíku nebo methylová skupina.

_{i Pf>} nw- i · H»· O- < UM ►

Vhodným významem pro Rg je atom vodíku.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, v nichž R^ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, karboxymethyl, fenyl, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, cyklopropyl, cyklohexyl, 4-tetrahydropyranyl nebo 3-pyridyl, znamená atom vodíku- nebo methyl a Rg znamená atom vodíku.

Z této skupiny jsou výhodné ty látky, v nichž R^ a Rg znamenají atomy vodíku. Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž R^, i Rg.znamenají atomy vodíku.

Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří také ty látky, v nichž n = 2 a zvláště ty látky, v nichž n - 1.

V těch derivátech obecného vzorce I, v nichž n = 0 je vhodným významem pro X atom kyslíku, R^ s výhodou, znamená, atom vodíku, methyl, fenyl, 3-pyridyl nebo cyklohexyl,

- 8 • 9

9 9 9

9 ··

9« 9 · * · 9 • 9 · « znamená atom vodíku nebo methyl a R^ znamená atom vodíku, ještě výhodněji znamená R^, i R^ atom vodíku. Z této skupiny látek jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž je skupina (CH^Í^R^CXNR^R^ v poloze 4, A znamená nesubstituovanou ethenylovou skupinu v konfiguraci trans, m = 2 a R zna- . mená atom chloru v poloze 4 a 6.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž n znamená celé číslo 1 až 4 je vhodným významem pro R^ atom vodíku, ethyl, fenyl, popřípadě substituovaný methoxyskupinou, karboxymethyl, cyklopropyl, 3-pyridyl nebo 4-tetrahydropyranyl a R^ a znamenají atomy vodíku. Z této skupiny sloučenin jsou výhodné ty látky, v nichž se _ skupina. (CH₂) NRgCXNR^Rg nachází v poloze 3 nebo 4, n znamená 2 a zvláště 1, A znamená nesubstítuovanou ethenylovou skupinu v poloze trans,' m = 2 a R znamená atom chloru v poloze 4 a 6. Zvláště výhodnou sku-. pinu sloučenin tvoří ty látky, v nichž X znamená atom kyslíku a z nich zvláště takové, v nichž R^, R^ i R^ znamenají atomy vodíkur— ----' ........Zvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je kyselina 4,6-dichlor-3-/(E)-2 -(4*-ureidomethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová a její fyziologicky přijatelné soli.

Jako další výhodné deriváty podle vynálezu je možno uvést následující látky:

kyselina 4,6-dichlor-3-/(E)-24-ethylureidomethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-díchlor-3-/(E)-2*-(4*-ethylthioureidomethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlor-3-/(E)-2 -(4^,-fenyluΓeidomethylfenyl ’ karbamoyl) ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová, - , ; ’

- 9 ·» ·«««

♦ · «· • · · • ·· ♦ »* · · • · ·« *« kyselina 4,6-dichlor-3-/(E)-2*-(4^,-ureidoethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlor-3-/24^x-fenylureidofenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlor-3-/2 -(4^,-cyklopropylureidomethylfenylkarbamoyl)vinyl/-lH-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlor-3-/2*-(3'-ureidomethylfenylkarbamoyl) ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová, kyše1ina (E)-4,6-dichlor-3-(2'-/4'-(4-methoxyfenylureidome thyl)fenylkarbamoyl/ethenyl)-lH-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlor-3-/2'-(4^,-tetrahydropyran-4-ylureidomethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlor-3-/2'-(4'-nikotin-3'-ylureidomethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová,.

kyselina (E)-4,6-dichlor-3-/2^,-(4^J,-karboxymethylureidomethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol~2-karboxylová a — kyselina 4,6-dichlor-3-/(E)-2-(4*-ureidofenylkarbamoyl)ethenyl/-lH-indol-2-karboxylová, jakož i fyziologicky přijatelné soli těchto látek.

Indolové deriváty obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou antagonisty excitačních.aminokyselin. Zvláště jsou účinnými antagonisty na vazných místech pro glycin, necitlivých na strychnin, v receptorovém komplexu NMDA. Jde tedy o účinné antagonisty réceptorového komplexu NMDA. Navíc mají· sloučeniny podle vynálezu výhodný profil účinnosti. Z tohoto důvodu je možno je využít k léčení a prevenci neurotoxického poškození nebo neurodegenerativních onemocnění. Může jít o neurotoxické poškození po mozkové mrtvici, thromboembolii, po krvácení do mozku, mozkové ischemii, po záchvatech křečí mozkových cév, hypoglykemii, celkové • 9 ♦·«·

- 10 • · 9 « · «99 9 •99 99 99

9 9 9 9

9 99·9 9 • 9 9 9 9 ·· 99 99 anestesii, hypoxii, anoxii, perinatální asfyxii a zástavě srdce. Mimoto je uvedené látky možno použít k léčení chronických neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Huntingdonova nemoc, Alzheimerova senilní demence, amyotrofická laterální sklerosa, acidemie na baží chybného metabolismu kyseliny glutarové, demence po mnohočetných infarktech, status epileptikus, poranění, způsobená otřesy, například míchy nebo mozku, neurodegenerativní poruchy, způsobené virovou infekcí, jako jsou AIDS a encefalopathie, dále Downův syndrom, epilepsie, schizofrenie, deprese, úzkostné stavy, bolestivé stavy, migréna, chybné nervové ovládání močového měchýře, dráždivý tračník, závislost na lécích a jiných látkách, včetně abstinenčních příznaků v případě . alkoholu.,, kokainu,.-opiátů, nikotinu nebo benzodiazepinu a také stavy, spojené se zvracením.

Účinné a selektivní působení sloučenin podle vynálezu na reóeptorovém komplexu NMDA v místě pro vazbu glycinu, necitlivém na strychnin, je možno snadno prokázat pomocí běžných“testúí*Napříkrad schopnost vázat se na uvedené místo pro vazbu glycinu je možno prokázat způsobem podle publikace Kishimoto H. a další, J. Neurochem, 1981, 37, 1015 až 1024. Selektivita účinnosti sloučenin podle vynálezu pro uvedené místo byla potvrzena zkouškami na dalších receptorech pro excitační aminokyseliny. Sloučeniny podle vynálezu na základě uvedených zkoušek nemají žádnou nebo mají jen malou afinitu pro receptor kyseliny kainové (kainát), kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové, AMPA nebo v místě vazby NMDA.

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu potlačují u myší křeče, které byly vyvolány působením NMDA podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990, 102, 551 až 552.

- 11 • · ♦

• ·« ·· ··· » · · 4 «· ·* ·♦ «» · · · • · ·· ♦ · · · · • · « ·· ·«

Ochranný účinek sloučenin podle vynálezu na nervovou tkáň je možno prokázat také na modelu uzávěru centrální mozkové tepny na myši způsobem podle publikace Chiamulera a další,. European Journal of Pharmacology, 216, 1992, 335 až 336.

Při těchto pokusech in vivo mají sloučeniny podle vynálezu překvapivě dobrou účinnost při nitrožilním podání.

Schopnost sloučenin podle vynálezu potlačovat bolestivé pocity je možno prokázat na běžných testech pro průkaz potlačení bolesti, například podle publikace J. J. Bennett, J.

K. Xie, Pain, 1988, 41, 87 až 107.

Nové indolové deriváty obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelné soli a jejich metabolicky labilní estery je tedy možno použít k léčebným účelům, zvláště k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorovém komplexu NMDA.

lilii. lHl«|M|W^l^jlll-ll ... I—« I ' ^{1 1} l·'' ;τγι·τ—Ί .Τ ‘ΠΙΓ » ’ “ * <*“ ’

...... Množství indolových derivátů podle vynálezu, kterého je zapotřebí použít k léčebným účelům, se bude měnit v závislosti na léčeném onemocnění, na způsobu podání a na věku a stavu nemocného a určí je vždy ošetřující lékař. Obecně je možno uvést, že pro dospělého Člověka se denní dávka bude pohybovat v rozmezí 2 až 800 mg denně v závislosti na způsobu podání. V případě parenterálního podání bude typická dávka v rozmezí 20 až 100, s výhodou 60 až 80 mg denně. Při perorálním podání se bude typická denní dávka pohybovat v rozmezí 200 až 800, například 400 až 600 mg.

Požadovanou denní dávku je možno podat najednou nebo rozděleně ve formě několika dílčích dávek, podávaných v příslušných intervalech, například 2x, 3x, 4x nebo vícekrát v průběhu dne.

· ·»«· + · 1 ·· · ·« * · · ·· «· « · · · • · · · • · v * • · * • · · ·

Pro použití k léčebným účelům je možno sloučeniny podle vynálezu podávat jako chemické látky, je však výhodnější je použít jako účinnou složku farmaceutických prostředků.

Součást podstaty vynálezu proto tvoří farmaceutické prostředky, které obsahují indolové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo metabolicky labilní ester spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek a popřípadě spolu s dalšími účinnými látkami. Nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami a nesmí vyvolávat nežádoucí účinky.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může být upraven pro perorální nebo parenterální podání, pro podání inhalací nebo insuflací, pro vstřebání ústní sliznicí, pro podání ve. formě implantátu nebo pro rektální podání. Výhodné je

..... .....________,. zejména parenterální podání. ♦ ......................

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojlva> jako sirupy, akacíovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakantovou gumu, škrobový sliz nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktosa, cukry, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako jsou stearan horečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo ⁱ oxid křemičitý, desintegrační Činidla, jako bramborový škroh nebo sodnou sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat obvyklým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů nebo elixírů nebo může jít o suché prášky, určené pro smísení s vodou nebo jiným prostředím těsně před použitím. Tyto ka i palné prostředky mohou obsahovat běžné pomocné složky, *♦ 4444

- 13 • 4« • · ·

444 • 4 4 4 • 4 4

Μ 4 4 « « • · 4 *4 4 >

* 4 4 ·

44

44

4 4 4 · ·4

444 4 4 « 4 ·· 44 například suspenzní Činidla, jako sorbitolový sirup, methylcelulosu, sirup z glukosy nebo jiného cukru, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, jako jsou lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciová guma, nosná prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol, látky, napomáhající rozpuštění, například smáčedla, jako jsou polysorbitany nebo cyklodextriny a konzervační činidla, jako jsou methyl- nebo propyl -p-hydroxybenzoát nebo kyselina askorbová. Farmaceutický prostředek může mít také formu čípků, obsahujícího běžný základní materiáljako kakao vé. máslo nebo jiné glyceridy.....Pro podání ústní sliznicí může jít o tablety nebo kosočtverečné tablety, vyrobené běžným způsobem.

Prostředky pro parenterální podání mohou být zejména prostředky pro injekční podání nebo pro podání ve formě kontinuální infuze. Prostředky pro injekční'podání mohou být dodávány v ampulích s obsahem jednotlivé dávky nebo v lahvičkách, které obsahují větší počet dávek a konzervační látku. Může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí, mimoto mohou tyto prostředky obsahovat pomocné látky, například solubilizační, stabilizační a/nebo dispergační činidla, látky pro dosažení isotonicity a pufry nebo látky pro úpravu pH. Účinná složka může být dodávána také ve formě suchého prášku, určeného pro smísení s vhodným nosným prostředím, například se sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.

V případě podání inhalací je možno indolové deriváty podle vynálezu zpracovat ve formě aerosolu. K tomuto účelu se prostředek uloží do tlakového obalu s použitím vhodného hnacího prostředku, například dichlordifluormethanu, trichlor ·· ····

- 14 fluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu.uhličitého nebo jiného vhodného hnacího plynu. V případě potřeby je možno nádobku opatřit odměrným ventilem tak, aby bylo možno podávat standardizovanou dávku účinné látky.

Je však. také možno podávat účinné látky podle vyná- . lezu inhalací nebo insuflací v práškové formě, například ve formě suché směsi účinné látky a vhodného nosiče, jako laktosy nebo škrobu. Prostředek ve formě prášku může být uložen po jednotlivých dávkách například v šelatinových kapslích nebo ve formě blistru a může být podáván s použitím inhalačního nebo insuflačního přístroje.

Indolové deriváty podle vynálezu je také možno zpracovat na depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účin kem je možno podávat jako implantáty, například podkožně nebo nitrosvalově nebo ve formě nitrosvalových injekcí. Je například možno účinnou látku zpracovat s vhodnými polymerními nebohydrofobními materiály, například na emulzi ve vhodném oleji nebo spolu s iontoměničovou pryskyřicí, nebo je možno použít málo rozpustný derivát účinné látky, například její málo rozpustnou sůl.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat 0,1 až 99 % hmotnostních účinné složky, obvykle 30 až 95 % v případě tablet nebo kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných farmaceutických prostředků.

Indolové deriváty obecného vzorce I a jejich soli je možno připravit obecnými postupy, které budou dále uvedeny.

V průběhu těchto postupů mají skupiny R, X, n, R^, R₂ a R^ význam, uvedený v obecném vzorci I, není-li uvedeno jinak.

* • · ··« ·

- 15 Indolové deriváty obecného vzorce I, v němž A znamená ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II

kde

R·^, R_g, man mají význam, uvedený ve vzorci I, » .....— A-——^znamená ethenylT* popřípadě' substituovaný·,

Rg znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině a

Rg znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, se sloučeninou obecného vzorce III

R,R₂NC=X (Π) «

kde

X znamená atom kyslíku nebo síry a a R_g mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo s chráněným derivátem této látky, nebo se sloučeninou obecného vzorce IV • · » * «

- 16 RiR₂NC=XR₇ (IV) kde

R₁ a R₂ mají význam, uvedený ve vzorci I nebo jde o chráněné deriváty těchto skupin a

R? znamená případně substituovanou fenoxyskupinu, atom halogenu nebo imidazolovou skupinu, načež se v případě potřeby odstraní ochranná skupina na karboxylové skupině ve významu Rj. nebo ochranná skupina na atomu dusíku ve významu Rg. .

,. . . Reakce , se. sloučeninou obecného^yzorce. III se obvykle provádí v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo vodném tetrahydrofuranu, halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo acetonitrilu a popřípadě v přítomnosti baze, například.triethylaminu při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.

Reakce se sloučeninou obecného*vzoi?^rče*IVse^s' výhodou provádí v eozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo v amidu, jako Ν,Ν-dimethylformainidu při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem a popřípadě v přítomnosti baze, jako terciárního aminu, například triethylaminu. V případe, že se k reakci použije sloučenina obecného vzorce IV, v němž R? znamená atom halogenu, provádí se reakce obvykle při teplotě 0 až 60 °C.

Vhodnou ochrannou skupinou pro karboxylovou skupinu ve významu R_ v průběhu těchto reakcí může být allyl, alkyl,

O trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethyl, například benzyl, nitrobenzyl nebo trítyl.

*« ·» AAAA aa a* • * A A A · AAAA • ♦ A · A A A A A A A· • * A A · V A A SAAA A • · · A · A A A A « ··· ·· AA AA AA Α»

- 17 V případě, že ίΐθ znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, je možno jako příklady vhodných skupin uvést alkoxykarbonyl, jako terč.butoxykarbonyl, arylsulfonyl, jako fenylsulfonyl nebo 2-trimethylsilylethoxymethyl.

Indolové deriváty obecného vzorce I, v němž R, m, Rg a Ηθ mají svrchu uvedený význam a A znamená ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou je možno připravit také tak, . že se nechá reagovat aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce V

s aminem obecného vzorce VI

(VI) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I nebo jde o chráněné deriváty těchto skupin, načež se v případě potřeby odstraní ochranná skupina na karboxylové skupině ve významu Rg nebo jakákoliv ochranná skupina na atomu dusíku ve významu Rg.

>9 • · · * * · a » ···« a • » a · a · · a * a ····· ·· ·· a a . aa

- 18 Vhodné aktivované deriváty karboxylové kyseliny zahrnují odpovídající acylhalogenidy, směsné anhydridy, aktivované estery, jako thioestery nebo také deriváty, vytvořené kar. boxylovou skupinou a vazným činidlem, běžně užívaným v chemii peptidů, jako jsou karbonyldiimidazol nebo diímidy, například dicyklohexylkarbodiimid.

Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, například v uhlovodíku, halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu nebo v etheru, například tetrahydrofuranu.

Vhodnými ochrannými skupinami na karboxylové skupině ve významu R^ jsou pro tuto reakci allyl, alkyl, trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethyl, může jít například o benzyl, nitrobenzyl nebo trityl.

Vhodnou ochrannou .skupinou na atomu dusíku ve významu R_g může být například alkoxykarbonyl, jako terc.butoxykarbofenylsulfonyl-nebo_Mtaké 2-trimethyl·^ silyíethoxymethyl.

Aktivované deriváty karboxylové kyseliny obecného vzor ce V je možno připravit běžným způsobem. Zvláště vhodným aktivovaným derivátem pro použití při této reakci je thioester, který může být odvozen například od pyridin-2-thiolu. Takové estery je možno snadno připravit tak, že se na karboxylovou kyselinu vzorce V působí 2,2^,-rdithiopyridlnem a trifenylfosfi nem ve vhodném aprotickém rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, v amidu, jako Ν,Ν-dimethylformamidu nebo také v acetonitrilu.

Indolové deriváty obecného vzorce I, v němž A znamená ethenyl, popřípadě substituovaný, je možno připravit také reakcí sloučenin obecného.vzorce VII « v ·· · ♦ · 9 »··* • · ♦ · · · » ···· • · · * * » · ··« · · ·*» ···* ··· ·*· *· ·« «· ·· ·· ·/

(Vil) kde

R a m mají svrchu uvedený význam,

R^ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

R_e znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu o dusíku a

R_o znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

O s reakčním Činidlem s obsahem fosforu, schopným přeměnit skupinu. CRgO na.skupinu obecného vzorce

............‘'ý¹ * (CHJnNR jCXNR, R₂ . '

ACONH—/] kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, načež se popřípadě odstraní ochranné skupiny na karboxylové skupině a/nebo na atomu dusíku.

V případě, že Ηθ znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, je možno jako příklady vhodných skupin uvést alkoxykarbonyl, jako ,terc.butoxykarbonyl nebo 2-trimethylsilylethoxymethyl nebo arylsulfonyl, jako fenylsulfonyl.

Vhodnými ochrannými skupinami na karboxylové skupině jsou například allyl, alkyl, trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethyl, například benzyl, nitrobenzyl nebo trityl.

» » · w » v ·· · Λ • ft ·· I

V jednom z provedení tohoto postupu je možno reakci uskutečnit při použití ylidu fosforu obecného vzorce VIII (CH₂)nNR₃CXNR,R₂ %

(Vlil) kde

R_n znamená alkylovou nebo fenylovou skupinu a y - ......

R^, R₂, Rg, X a n mají svrchu uvedený význam. ' - - Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například acetonitrilu nebo.etheru, jako 1,4-dioxanu, s výhodou za zahřívání, například při teplotě 40 až 120 °C.

Podle dalšího provedení způsobu podle vynálezu je možno reakci uskutečnit při použití fosfonátu obecného vzorce IX (CHJnNRjCXN^R, (R^O^OPCHÍR^JCONH—L (IX) kde

R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný,

R₁₀ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

R^, R₂ a Rg mají svrchu uvedený význam.

»· ♦ · • «

- 21 Reakci je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu za případného zahřátí.

Indolové deriváty obecného .vzorce I, v němž A znamená ethinylovou skupinu je možno připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X‘

kde

Rp R₂, R_g, m, n a X mají význam, uvedený ve vzorci I nebo jde o chráněné deriváty těchto skupin,

R_g a. R_g mají význam, uvedený ve vzorci II až na tom že R_g má význam, odlišný od atomu vodíku a

R₁₂ znamená atom halogenu, například chloru, se silnou baží, lithiumbis(trimethylsilyl)amidem, načež se odstraní ochranné skupiny ve významu R_g a R_g.

Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí -20 až +20 °C.

• · * • « ·

- 22 Ochranné skupiny ve významu symbolů Rg a R_g je možno odstranit běžnými postupy. Sloučeniny vzorce I, v nichž A znamená nesubstituovaný ethenyl v konfiguraci cis je možno připravit z odpovídající sloučeniny .vzorce I-, v němž A znamená ethinyl nebo z chráněného derivátu této látky redukcí při. použití vodíku a paladia nebo uhličitanu vápenatého s oxidem olova jako katalyzátoru, v následném stupni se popřípadě odstraní jakákoliv ochranná skupina.

Po provedení svrchu uvedených reakcí je možno skupinu R_g odstranit běžnými postupy. V případě, že R_g znamená alkyl, je možno tuto skupinu odštěpit hydrolýzou při použití hvdro- xidu alkalického kovu-, například- hydroxidu--lithného-nebo- sodného v rozpouštědle, například v alkanolu jako ethalnolu nebo isopropanolu, načež se popřípadě přidá vhodná kyselina, například kyselina chlorovodíková k uvolnění odpovídající karboxylové-kyseliny.

Ochrannou skupinu na atomu dusíku je rovněž možno odstranit běžnými postupy, například hydrolýzou působením ky- . seliny nebo baze. V případě, že Rg znamená alkoxykarbonyl, například terč.butoxykarbonyl nebo fenylsulfonyl, je možno tuto skupinu odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, například při použití hydroxidu sodného nebo lithného ve vhod ném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo alkanolu, například isopropanolu.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit tak,, že se na odpovídající kyselinu působí příslušnou baží ve vhodném rozpouštědle. Například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin je možno při pravit při použití hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo při použití odpovídajících uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů. Soli: s .alkalickými kovy nebo s kovy'alka- 23 • A A A <

» A · A <

AA AA AA lických zemin je také možno připravit přímou hydrolýzou derivátu obecného vzorce I s chráněnou karboxylovou skupinou působením příslušného hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.

Metabolicky labilní estery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit esterifikací karboxylové skupiny nebo její soli nebo trans-esterifikací běžným způsobem.

Sloučeninu obecného vzorce II je možno připravit reakcí svrchu uvedeného aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce V s aminem obecného vzorce XI

kde

R_g má význam, uvedený ve vzorci I a

R^^ znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku ve významu, uvedeném svrchu pro R_g, při použití obdobných reakčn-ích podmínek jako svrchu v případě reakce sloučenin vzorce V se sloučeninami vzorce VI, s následným odstraněním ochranných skupin ve významu R-^.

Sloučeniny obecného vzorce V v němž A znamená případně substituovanou ethenylovou skupinu je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce VII a ylidu fosforu obecného vzorce (Rg)^PsCHCO^Bu nebo fosfonátu obecného vzorce ^^R10^^2^^R~^^H^^R11^°2^Ru1: P°^u.žití obdobných reakČních podmínek jako v případě reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII nebo IX s následným

odstraněním terč.butylové ochranné skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R^, Rg a m mají význam, uvedený v obecném vzorci I, A znamená ethenylovou sku· pinu, popřípadě substituovanou, n znamená i až 4, R^ znamená atom' vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině a Rg znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku jsou nové sloučeniny, které jsou cennými meziprodukty pro výrobu odpovídajících sloučenin obecného vzorce I.

Součást podstaty vynálezu proto tvoří také nové meziprodukty obecného vzorce II, v nichž R^, Rg a m mají význam, uvedený ve vzorci I, A znamená ethenylovou skupinu, poprípa ďě -substituovanou,-n--znamená l.až.4,. Rg znamená.atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině a Rg znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu'dusíku, jakož i soli těchto sloučenin. Zvláště cenné jsou ty sloučeniny obecného vzorce- II, v němž A. znamená ethenylovou skupinu v konfiguraci . trans; m = 2; R znamená atom chloru v polohách 4 a .6 a Rg znamená atom vodíku a zvláště ty látky, v nichž n znamená 1 nebo 2. Skupina (CH_) NHR_ je s výhodou vázána v potL li *J loze 4 fenylového kruhu.

Sloučeniny vzorce II, v němž Rg a Rg jsou atomy vodíku, jsou rovněž účinnými a selektivními antagonisty vazného místa receptorového komplexu NMDA, necitlivého na strychnin.

Sloučeniny vzorce VII jsou známé nebo je možno připravit podle EP 568 136 nebo podle WO 94/204605.

Sloučeniny vzorce VIII a IX jsou známé látky nebo je možno je připravit způsobem pro výrobu známých látek.

'Sloučeniny vzorce V nebo VI jsou známé nebo je možno je připravit způsobem pro výrobu známých látek.

• ·· • · * · « ·· 4 • · ·· ·♦· » * ♦ · · ·· ··

- 25 Sloučeniny vzorce X je možno připravit ze sloučenin vzorce VII a fosfonátu obecného vzorce XII

(CH^nNRsCXNR.FL při použití reakčních podmínek, popsaných svrchu pro reakci sloučenin vzorce VII s fosfonátem vzorce IX.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

V průběhu příkladové části byly teploty tání stanoveny vždy na Gallenkampově·· přístroji a jsou uvedeny bez opravy. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. IR-spektrum bylo. měřeno na přístroji FT-IR. Spektra v protonové magnetické resonanci ¹H-NMR byla zaznamenávána při 300 MHz, chemické posuny jsou uváděny v ppm směrem dolů od Me₄Si, který je užit jako vnitřní standard a jsou uváděny jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletů (dd), triplety (t), kvartety (q) nebo multíplety (m). Chromatografie na sloupci byla prováděna při použití silikagelu (Merck AG, Darmstadt, SRN). V textu jsou uvedeny následující zkratky: EA = ethylacetát, CH = cyklohexan, DCM = dichlormethan, TLC = chromatografie na tenké vrstvě, byly užity plotny oxidu křemičitého. Roztoky byly sušeny bezvodým síranem sodným.

99

• · · 9 • 9 I · 99

Meziprodukt 1 (E)-4,6-dichlor-2-etoxykarbonyl-3-(2^,-terc.butoxy- karbonyletenyl)-1fenylsulfonylindol

V 60 ml bezvodého dimetylformamídu se rozpustí 0,35 g hydridu sodného a po zchlazení na teplotu 0°C se přidá roztok 5,14 g 4,6s dichlor-2-etoxykarbonyl-3-(E)-(2'-terc.- butoxykarbonyletenyl)-1Hindolu ve 40 mi dimetylformamídu. Vzniklá reakční směs se 45 minut míchá při teplotě Q°C, přidá se 1,87 ml fenylsulfonylchloridu a roztok se při tepíotě místnosti míchá přes noc. Roztok se vlije do 0,5 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 400 ml io etylacetátu. Organický podíl se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení a odpařování vznikne 6,64 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

Rf = 0.78 (etylacetát/cyklohexan = 1/2 ¹H-NMR (CDCI₃): 8.05 (1 H,d), 8.01 (2H,d), 7.97 (1H,d), 7.63 (1 15 H,t), 7.52 (2H,t),-7;28:(1H,d), 6.15 (1H,d), 4.51 (2H,m), 1.50 (9H,s),

1.43 (3H,t). IR (Nujol) (cm“¹): 1724 (C =

0),1711.

Meziprodukt 2 (EM.e-dichlor^-etoxvkarbonyl-S-fŽ^karboxyetenvD-l - -fenylsulfonyl20 indol

Ve 200 ml kyseliny mravenčí se rozpustí 6,6 g meziproduktu 1. Reakční směs se 3 hodiny míchá, a pak se odpaří za vzniku 5,8 g výsledné sloučeniny.

1H-NMR (CDCI3): 8.05 (1H,d), 8.01 (2H,d), 7.97 (1H,d), 7.63 25 (1H,t), 7.52 (2H,t), 7.28 (1H,d), 6.15 (1H,d), 4.51 (2H,m), 1.50 (9H,s), 1.43 (3H,t).

* ··

- 27 Meziprodukt 3 (E)-4.6-dichlon2-etoxykarbonvi-3-í2'-('4'-N-terc.butoxvkarbonylaminomětvlfenvlkarbamovOetenyn-1-fenvlsuifonyl- -indol

Ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se uvede do suspenze s 5,14 g meziproduktu 2, a následně se přidá 3,36 g 2,2'dipyridyldisulfidu a 4 g trifenylfosfinu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti za vzniku čirého roztoku. Přidá se 2,44 g 4amino-N-terc.butoxy- karbonylbenzylaminu a roztok se 3,5 hodiny refluxuje a přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se iq odpaří a roztok se rozetře se 100 ml dichlormetanu. Po filtrací vzniknou 4 g výsledné sloučeniny,

......... IhkNMR (DMSO): -10.4 (bs, .1H), 8.09 (2H,d),..8.00: (1H,.d), 7.95.

(1H,d), 7(82 (1H,t), 7.70 (2H,t), 7.62 (2H,d), 7.65 (1H,d), 7.30 (TH,t), 7.18 (2H,d), 6.51 (1H,d), 4.48 (2H,q), 4.06 (2H,d), 1.40 (9H,s), 1.30 (3H,t).

Meziprodukt 4 (E)-4,6-dichlor-2-etoxvkarbonyl-3-f2'-(4'-aminometylfenvlkarbamoyl)etenvH-1-fenvlsulfonyl-indol

Ve 25 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 2,5 g meziproduktu 3 a přidá se 10 ml kyseliny trifluoroctové.

Vznikne roztok, který se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a na pevnou látku se působí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci etylacetátem se organický podíl promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří

2s za vzniku 2,1 g výsledné sloučeniny.

1H-NMR (DMSO): 10.34 (s, 1H), 8.07 (2H, d), 8.00 (1H,d), 7.93 (1H, d), 7.80 (1H, t), 7.69 (2H, t), 7.65 (1H, d), 7.63 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.49 (1H, d), 5.00 (2H, vvb), 4.47 (2H, q), 3.73 (2H, s), 1.31 (3H,t).

Meziprodukt 5 fE)-4.6-dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-r2'^,-f4'-ureidometylfenylkarbamovletenvn-1-fenvlsulfonylindol

Roztok 2,1 g meziproduktu 4 v 80 ml bezvodého tetrahydros furanu se zchladí na teplotu 0°C, a pak se přidá 0,94 ml trimetylsilylisokyanátu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě

J 10°C. Vznikne bílá pevná látka jako sraženina. Reakční směs se při teplotě mrštnosti míchá přes noc, sraženina se oddělí filtrací a promyje se dietyleterem za vzniku 1,98 g výsledné sloučeniny.

,0 ¹H-NMR (DMSO): 10.36 (s, 1H), 8.07 (2H,d), 7.99 (1H,d), 7.93 (1H,d), 7.80 (1 H,t), 7.69 (2H,t), 7.64 (2H,d), 7.61 (2H,d), 7.19 (2H,d), . - - 6.50..(1.H,d), .6,37 (1H,t), 5.50 (2H,s), 4,47 (2H,q), 4.11 (2H,d), 1,40 (9H,s), 1,31 (3H,t).

Meziprodukt 6 (E)-4,6dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-(2^,-(4^,-etylureidometvlfenylkarbamovl)etenvn-1-fenvlsulfonvHndol

Do roztoku 0,250 g meziproduktu 4 v 2,6 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,155 ml etylisokyanátu a reakční směs se-3 hodiny míchá při teplotě 40^QC. Oddělí se pevná látka jako sraženina a

2o rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku pevné látky, která se rozetře s dietyleterem. Po filtrací a promytí dietyleterem vznikne 0,193 g výsledné sloučeniny. Rf = 0.28 (etylacetát/cyklohexan = 2/1)

Meziprodukt 7 (E)-4.6-dichlor-2-etoxvkarbonvt-3-[2'-(4'-etylthioureidometylfenylkarbamovl)etenvn-1-fenylsulfonvl-indol

Do roztoku 0,212 g meziproduktu 4 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,155 ml etylisokyanátu. Vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří • ·· » · · * » » *« «·· · · ♦ · * ·· ·· ve vakuu. Získaná pevná látka se rozetře s dietyleterem a filtruje se za vzniku surové sloučeniny, která se čistí chromatografií na sloupci při eiuci směsí etylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1. Vznikne 0,125 g výsledné sloučeniny.

s Rf=0.57 (etylacetát/cyklohexan = 2/1) _t ¹H-NMR (DMSO): 10.35 (s, 1H), 8.07 (2H, d), 8.00 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.80 (1H, t), 7'69 (2H, t), 7,65 (1H, d), 7.62 (2H, d),

7.24 (2H, d), 7.8-7.4 (2H), 6.5 (1H, d), 4.59 (2H,), 4.47 (2H, q), 3.37 (2H, q), 1.31 (3H, t), 1.08 (3H,t).

io Meziprodukt 8 (E)-4,6-díchlor-2-etoxykarbonvl-3-f2'-(4'-N-terc.butoxvkarbonvÍaminometvlfenvíkarbarhóvl)etenvH-íHI-indol—^v

Do 250 ml suspenze 4,6-dichlór-2-etoxykarbonyl-3-(E)- -(2'karboxyetenyl)-1H-indolu v bezvodém tetrahydrofuranu se přidá 2,77 ts g 2,2'-dipyridyldisulfidu a 3,3 g trifenyl- fosfinu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti za vzniku čirého roztoku. Přidá se 2,01 g 4-amino-N-terc.butoxykarbonylbenzylaminu a roztok se 3,5 hodiny refluxuje a přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl se rozetře s 80 ml dichlormetanu. Po filtraci vzniknou 4 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.6 (1H,bs), 10.17 (1H,s), 8.23 (1 H,d), 7.63 (2H,d), 7.50 (1H,d), 7.34 (1 H,t), 7.31 (1 H,d), 7.17 (2H,d), 6.75 (1H,d), 4.37 (2H,q), 4.06 (2H,d), 1.37 (9H,s), 1.34 (3H,t).

IR (Nujoi) (cm-1): 3312-3125 (NH), 1717 (C=0), 1678(0=0), 25 1640 (C=C).

Meziprodukt 9

4-N-terc.-butoxykarbonvlaminoetylfenylamin

Do studeného roztoku 0,667 g 2-(4-aminofenyl)etylaminu v 5 ml etylacetátu o teplotě 0°C se přidá 1,069 g di-terc.- butyl♦ 4 *

9« · ♦

»44 • 9 9 · · « »4 4 4 »· • · « »·« «5 « • 4 4 · 4 «

4« *· 44 44 hydrogenuhličitanu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vznikne bílá pevná látka jako sraženina. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a pevná látka se rozetře s petroleterem. Po filtraci vznikne 1,09 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 52°C. Rf = 0,9 (etylacetát).

ií

Meziprodukt 10 etyl ester_fE)-4.6-dichlor-3-[2^J-(4'-terc.butoxvkarbonylaminoetvifenvlkarbamovl)etenyl1-1 -H-indol-karboxylové kyseliny

Ve 41 ml bezvodého tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 0,5 io g 4,6-dichlor-2-etoxykarbonyl-3-(E)-(2'-karboxy- etenyl)-1-H-indolu. Přidá se 0,46 g 2,2'-dipyridyldí- sulfidu a 0,55 g trifenylfosfinu.

. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti za vzniku čirého roztoku. Přidá se 0,39 g meziproduktu 9 a roztok se 3 hodiny refluxuje. Rozpouštědlo se odpaří a pevný podíl se rozetře s 20 ml dichlormetanu: Po filtraci vznikne 0,5 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 245°C (za rozkladu)..

Rf = 0.6 (etylacetát/cyklohexan = 1/1).

Meziprodukt 11 etylester_;_(E)-3-f2'-(4'-terc.butoxvkarbonylamínofenyl20 karbamoyl)etenvn~4,6-dichlor-IH-Índol-2-karboxylové kyseliny

Do suspenze 4 g meziproduktu 2 ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 3,760 g 2,2'-dipyridyldisulfidu a 4,476 g trifenylfosf inu. Vzniklý reakční roztok se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se 2,792 g 4-(terc.butoxykarbonylamino)anilinu a reakční směs se 2 hodiny refluxuje. Po zchlazení na teplotu místnosti se sraženina oddělí filtrací za vzniku 4,610 g výsledné sloučeniny jako žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

9* • 9 • 9 » ·9 <

« « * · ·· ♦ 9 i 1 • * « *·9 » 9 · <

9F «· ¹H-NMR (DMSO): 12.58 (bs), 10.096 (bs), 9.27 (bs), 8.21 (d), 7.58 (d), 7.50 (d), 7.38 (d), 7.31 (d), 6.73 (d), 4.38 (q), 1.46 (s), 1.34 (t)Meziprodukt 12 etylester kyseliny(E)-1-benzensulfonyl-3-r2'-(4'terc.butoxykarbonylaminofenylkarbamovletenyn-4,6- dichlor-IH-indol2-karboxylové

Do míchané suspenze 0,181 g 80% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji v 10 ml bezvodého dimetylformamidu se při teplotě 0°C přidá roztok 2,410 g meziproduktu 11 ve 30 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakční směs se při teplotě 0°C míchá 30 minut, a pak se přidá 0,770 ml benzensulfo- nylchioridu. Vznikne oranžová suspenze, která se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, následně se zředí 200 ml etylacetátu a čtyřikrát se promyje 150 ml vody. Organické extrakty .se suší a odpařují za sníženého tlaku za vzniku 3,057 g žluté pevné látky výsledné*sloučeniny.

¹H-NMR (CDCI3): 8.16 (d), 7.98 (d), 7.97 (d), 7.63 (t), 7.55 (t), 7.52 (d), 7.35 (d), 7.28 (d), 6.46 (sa), 6.38 (d), 4.48 (m), 1.5 (s), 1.38 (t).

Meziprodukt 13 etylester_(E)-3-r2'-(4'-amÍnofenylkarbamoyi)etenyn-_-1benzensulfonvl-4,6-dichlor-IH-indol-2-karboxylové

Do míchané suspenze 3,368 g meziproduktu 12 ve 40 ml dichlormetanu se přidá 13 ml kyseliny trifluoroctové. Vytvoří se tmavočervený roztok, který se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Vznikne olej, na který se opakovaně působí díetyleterem a suší v rotačním odpařovači, přičemž se odstraní zbytek kyseliny trifluoroctové. Rozetřením s etylacetátem a filtrací pevného podílu vznikne trifluoroctové sůl výsledné sloučeniny. Tato sloučenina se rozpustí ve 300 ml i · ···” ·· ·« etylacetátu a třikrát se promyje 200 ml 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické podíly se suší a odpařují za sníženého tlaku za vzniku 1,993 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

s 'H-NMR (DMSO): 9.97 (bs), 8.06 (m), 7.99 (d), 7.85 (d), 7.79 (m), 7.68 (m), 7.63 (d), 7.33 (m), 6.50 (m), 6.44 (d), 4.94 (bs), 4.46 (q), 1.31 (t). IR (Nujol) (cm¹): 3306 (NH), 1722 (0 = 0).

Meziprodukt 14 iq etvlester kyseliny (E)-1 -benzensulfonyl-4,6-dichlor-3- Γ2'-(4'ureídofenylkarbamovDetenylM H-indol-2- karboxylové

- ...... Ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 0,100 g meziproduktu 13. Přidá se 0,034 ml 85% roztoku trimetylsilylisokyanátu a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě is místnosti.· Po. přidání 0,034 ml trimetylsilyl- isokyanátu se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě 50°C. Vytvoří se bílá sraženina. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi dietyleteru a etylacetátu. Roztok se promyje vodou. Organický podíl se suší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku . Vznikne

0,101 g pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 10.23 (bs), 8.49 (bs), 8.07 (m), 8.00 (d), 7.90 (d), 7.81 (m), 7.69 a 7.65 (m a d), 7.53 (d), 7.34 (d), 6.47 (d), 5.81 (bs), 4.47 (q), 1.32 (t). IR (Nujol) (cm¹): 3500-3200 (N-H), 1720, 1663 (0 = 0).

Meziprodukt 15

4-aminobenzyl-močovina

Do roztoku 1,55 ml 4-aminobenzylaminu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 3,2 ml 85% roztoku trimetylsi- lylisokyanátu. Vznikne bílá sraženina. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě • * · · · . ....

• ··· · · - * * • · · · * · . · ·· · · · • ·· · » α · » . , *·· ·· .i .. *« ..

místnosti, sraženina se oddělí filtrací a promyje se etylacetátem. Vznikne 1,2 g bílé pevné látky.

¹H-NMR (DMSO): 6.79 (d), 6.46 (d), 6.11 (t), 5.40 (s), 4.90 (s), 3.95 (d). IR (Nujol) s (cm’¹): 3437, 3317 (N-H), 1641 (C = 0).

Meziprodukt 16 etylester . kyseliny (E)-1-benžensulfonyl-4,6-dichlor-3- -f2'-(4'fenvlureidofenyikarbamoyl)vinyri-1 H-indol-2- karboxylové

Do roztoku 0,200 g meziproduktu 13 ve 4 ml bezvodého io tetrahydrofuranu se přidá 0,160 ml fenylisokyanátu. Reakční směs se 10 minut refluxuje, a pak se zchladí na teplotu místnosti. Vznikne sraženina, ’ která se oddělí filtrací za vzniku 0,Í80 g výsledné sloučeniny jako smetanově bílé pevné látky.

¹H-NMR (DMSO): 10.27 (bs), 8.68 (bs), 8.07 (d), 7.99 (d), 7.92 is (d), 7)8 (m), 7.22 (m), 6.93. (m), 6.48 (d), 4.47 (q), 1.31 (t).

IR (Nujol) (cm’¹): 3391, 3290 (N-H), 1734, 1661, 1651 (C = O). Meziprodukt 17 etylester kyseliny (E)-1-benzensulfonyl-4,6-dichlor-3- Γ2'-(4'~ dimetylureidofenvlkarbamovl)vinyl1-1 H-indol- -2-karboxylové

2o Do míchaného roztoku 0,200 g meziproduktu 13 a 0,050 ml trietylaminu se při teplotě 0°C přidá 0,040 ml dimetylkarbamoylchloridu. Reakční směs se 8 hodin refluxuje, zchladí se na teplotu místnosti, a pak se zředí 50 ml vody. Roztok se extrahuje třikrát 50 ml etyíacetátu. Organické extrakty se suší odpařováním za

2s sníženého tlaku. Vznikne zbytek, který se čistí rychlou chřomatografií při eluci etylacetátem. Vznikne 0,159 g bledě žluté pevné látky.

« ·« e • · a * * 4 «•i ·· a · ♦ a · a ··· · • 9 ·# a ¹H-NMR (DMSO): 10.23 (s), 8.24 (s), 8.07 (d), 8.00 (d), 7.91 (d), 7.80 (t), 7.69 (t), 7.65 (d), 7.53 (d), 7.40 (d), 6.48 (d), 4.47 (q), 2.9 (s), 1.32 (t). IR (Nujol) (cnr¹): 3298 (N-H): 1736, 1661, 1643 (C = O). Meziprodukt 18 s isoproylester kyseliny (E)-3-f2^,-terc.butoxykarbonyl- etenvl)-4,6dichlor-1 H-indol-2-karboxylové

Do - roztoku 8,4 g (terc.butoxykarbonylmetyl)trifenyifosfoniumbromidu ve 100 ml isopropanolu se ve dvou 0,5 g částech přidá 1 g 95% suspenze hydridu sodného. Po ukončení vývoje vodíku io se přidá 5 g etyl-3-formyl-4,6- dichlorindol-2-karboxylátu. Reakční směs se refluxuje 2 hodiny. Přidá se 1 g _(terc.butoxykarbonylmetylen)trifenyl- fosforanu- a zahřívání ’ pod refluxem pokračuje 8 hodin. Přidá se dalších 3,5 g (terc.butoxykarbonylmetylen)tri- fenylfosforánu a reakční směs se is refluxuje další.3 hodiny; Po zchlazení na teplotu místnosti se roztok vlije, do vody a extrahuje se etylacetátem. Organický podíl se suší a odpařuje za sníženého tlaku . Vzniklý zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí cyklohexanu a etylacetátu v poměru

3:1. Vznikne 2,2 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

2o ¹H-NMR (CDCI3): 9,2 (bs), 8.33 (d), 8.25 (d), 7.19 (d), 6,4 (d),

5.3 (m), 1.54 (s), 1.40 (d).

Meziprodukt 19 isopropylester kyseliny (E)-3-(2-karboxyetenyl)-4,6- dichlor-1 H-indol2-karboxylové

Při teplotě místnosti se 3 hodiny míchá suspenze 2,180 g meziproduktu 18 ve 250 ml kyseliny mravenčí. Kyselina se odstraní za sníženého tlaku. Vznikne 1,85 g Špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

• 4 • ♦; · * » 4 » b a ř · ••4 44 ¹H-NMR (DMSO): 12.58 (bs), 12.37 (bs), 8.25 (d), 7.50 (d), 7.31 (d), 6.39 (d), 5.17 (m), 1.33 (d).

Meziprodukt 20

3-terc.butoxvkarbonvlaminometvlanilin _; s .... .. Do. roztoku 0,400 g 3-terc.butoxykarbonylaminometylnitro.benzepu v 8 ml 95% roztoku etanolu se přidá 0,797 g železa jako prášku a 0,105 g dihydrátu hydridu vápníku. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě 70°C a 2 hodiny se refluxuje. Směs se nechá ochladit, na teplotu místnosti a železo jako prášek se oddělí filtrací a io promyje etylacetátem. Matečná kapalina se promyje vodou a vodný podíl se extrahuje etylacetátem. Organický extrakt se suší a odpařuje za sníženého tlaku.. Vznikne zbytek,......který se. čistí rychlou chromatografií při eluci směsí cyklohexanu a etylacetátu v poměru

1:1. Vznikne 0,301 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého oleje.

¹H-NMR (CDCI3): 7.11 (m), 6.72-6.55 (m), 4.78 (bm), 4.22 (d),

3.70 (bm), 1.46 (s).

Meziprodukt 21 isopropylester_kyseliny_(E)-3-|'2'-f3'-terc.butoxykarbonylaminometvífenvlkarbamovl)etenyl1-4.6-díchlor-1H-indol-2- karboxylové

Do roztoku 0,371 g meziproduktu 19 v 7 ml.bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,334 g 2,2'-dipyridyldisulfidu a 0,398 g trifenylfosfinu. Vzniklá reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se 0,289 g meziproduktu 20 ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční roztok se 1 hodinu refluxuje. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí cyklohexanu a etylacetátu v poměru . 65:35. Rozetřením s dietyleterem a následnou filtrací vznikne 0,300 g výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky.

• ·α •» A A A · · ·♦ A A A

A · A A A * » Á A A · · ··» AA AA ·· • A *« ♦ * a a ¹H-NMR (DMSO): 12.52 (bs), 10.17 (s), 8.23 (d), 7.60 (d), 7.58 (bs), 7.51 (d), 7.38 (t), 7.32 (d), 7.25 (t), 6.93 (d), 6.73 (d), 5.19 (m), 4.10 (d), 1.39 (s), 1.35 (d).

Meziprodukt 22

4,6-dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-[(E)-2^,-(4'-etylureÍdofenylkarbamovDetenylM-fenylsulfonvI-indol

Do roztoku 281 mg meziproduktu 13 ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,179 ml etylisokyanátu a reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě 40°C. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním io ve vakuu. Vzniklá pevná látka se rozetře s dietyleterem, filtruje se a promyje se dietyleterem. Vznikne 40,3 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C. ______ . ... ...... ........ — ¹H-NMR (DMSO): 10.21 (1H, bs), 8.37 (1H, bs), 8.06 (2H, m),

7.99 (1 H,d); 7.89 (1H,d), 7.80 (1H„ m), 7.69 a 7.64 (3H, m a d), 7.52 •15 (2H, m), 7.32 (2H,d), 6.47 (1H, d), 6.05. (1H, bt), 4.47 (2H, q), 3.07 (2H, m), 1.31 (3H;t), 1.02 (3H, t).

Meziprodukt 23

4,6-dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-r(E)-2X4^,-cyklohexvl20 ureidofenylkarbamovQetenvlH-fenylsulfonyl-indol

Do roztoku 207 mg meziproduktu 13 ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,213 ml cyklohexylísokyanátu a reakční směs se 4 hodiny refluxuje při teplotě δΟ’Ό a při teplotě místnosti 48 hodin. Vznikne pevná látka jako sraženina. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu. Vzniklá pevná látka se rozetře s etylacetátem a filtruje se. Vznikne 40,3 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

;..JH-NMR (DMSO): 10.21 (1H, bs}; 8.26 .(1H,.-bs); 8.07 (2H, d), 7.99 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, t), 7.69 (2H, t), 7.65 (1H, d), 7.52 ·* • · * · · · · • * · ·· ·« (2H, d), 7.31 (2H, d), 6.47 (1H, d), 6.04 (1H, bd), 4.47 (2H, q), 3.4 (1H, m), 1.8-1.2 (1 OH, m), 1.3 (3H, t).

Meziprodukt 24

4.6- dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-r(E1-2'-(4'-cyklopropyls ureidofenylkarbamoyl)etenyn-1-fenvlsulfonyl-indol

Do roztoku 0,144 mg kyseliny cyklopropankarboxylové v 5 ml bezvodého toluenu se přidá 0,253 ml TEA a 0,392 ml difenylfosforylazidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním vody a reakční směs se io extrahuje etylacetátem. Organický podíl se suší a rozpouštědlo se odstraní. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 3 ml toluenu a míchá se 1 hodinu při teplotě 80°C. Vytvoření cyklopropylisokyanátu se sleduje pomocí IR a vzniklý roztok se přidá do roztoku 254 mg meziproduktu 13 ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 5 hodin is míchá při teplotě 100°C. Vytvoří se sraženina jako pevná látka, která se oddělí filtrací a.promyjel· se etylacetátem. Vznikne 134 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

¹H-NMR (DMSO): 10.24 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.09 (2H, d), 8.01 (1H, d), 7.93 (1 H.d), 7.82 (1 H, tt), 7.71 (2H, t), 7.66 (1 H, d), 7.56 (2H,

2o d), 7.36 (2H, d), 6.50 (1H, d), 6.35 (1H, bd), 4.49 (2H, q), 2.54 (1H, m), 1.34 (3H, t), 0.63 (2H, m), 0.42 (2H, m).

Meziprodukt 25

4.6- dichÍor-2-etoxvkarbonyl-3-f(E)-2^,'-(4'-nikotínvlureidofenylkarbamovDetenylM-fenvIsulfonyl-indol

Do roztoku 224 mg kyseliny nikotonové v 5 ml bezvodého toluenz se přidá 0,253 ml TEA a 0,392 ml difenylfosfo- rylazidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním vody a reakční směs se extrahuje etylacetátem.

. Organický podíl se suší a rozpouštědlo se odstraní. Vzniklý zbytek se rozpustí v 6 ml toluenu a míchá se 2 hodiny při teplotě 80°C. Po *« ··· · • · · · 4 4 4 » 4 · • · 44 ** * 4 4»· • · · · * k · ·«· » • * · · · · 4 4 4 « ··· · · 4· ‘“44 ·« vytvoření nikotinylisokyanátu se provede IR a vzniklý roztok se použije následující syntéze. Do roztoku 210 mg meziproduktu 13 ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá shora uvedený roztok. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě 60°C a přes noc při teplotě s místnosti. Vznikne sraženina jako pevná látka, která se oddělí filtrací a promyje se etylacetátem. Vznikne 190 mg výsledné sloučeniny.

- ¹H-NMR (DMSO): 10130 (1H, bs), 8.99 (1H; bs), 8.77 (1H, bs),

8.59 (1H, m), 8.17 (1H, m), 8.07 (2H, m), 7.99 (1H, d), 7.91 (2H, d+m),

7.80 (1H, m), 7.69-7.64-7.61 (5H, m-d-d), 7.41 (2H, d), 7.30 (1H, m), to 6.48 (1H, d), 4.47 (2H, q), 1.32 (3H, t).

Meziprodukt 26

4₁6_zdichlor_:2_zeto2<ykarbonxl^_zKE)_;22í42netra^_p v ran-4-.

vDureidofenylkarbamovnetenylM-fenyl- sulfonylindol

Do roztoku 180 mg tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny v 5,4 15 ml bezvodého toluenu, se.přidá 0,192 ml trietylaminu a 0,297 ml difenylfosforylazidu. Reakční směs; se :1,5 hodiny. míchá při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním vody a reakční směs se extrahuje etylacetátem. Organický podíl se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 4 ml toluenu a míchá se 1 hodinu při teplotě 80°C. Po vytvoření tetrahydropyran-4ylisokyanátu se provede IR..

Vzniklý roztok se přidá do roztoku 254 mg meziproduktu 13 ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě 60°C. Vznikne sraženina jako pevná látka, která se oddělí filtrací a promyje se etylacetátem. Vznikne 166 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

¹H-NMR (DMSO): 10.22 (1H, bs), 8.33 (1H, bs), 8.07 (2H, d), 8.00 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7.80 (1H, t), 7.69 (2H, t)’, 7.65 (1 H, d), 7.54 (2H, d), 7.32 (2H, ..d), 6.47 (1H, d), 6.19 (1H, bd), 4.47 (2H, m), 3.80.

' ₃q (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.4 (2H,m), 1.8-1:3 (4H, m), 1.3 (3H,t).

* ♦· ·· · '« ··· · · · · » ·*· ·· · * • ft · • · * • * · · ·« *t • « • «·

Příklad 1 (E)-4.6-dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-f2'-(4^,-aminometylfenvIkarbamovDetenvII-l-H-indol •V 6,8 ml dichlormetanu se uvede do suspenze 0,6 g 5 meziproduktu 8 a přidá se 2,9 ml kyseliny trifluoroctové. Vznikne roztok, který se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a na pevnou látku se působí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci 500 ml etylacetátu se organický podíl promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší

Jo se a odpaří za vzniku 0,4 g výsledné sloučeniny.

? ¹H-NMR (DMSO): 10.02 (1H,bs), 8.32 (1H,d), 7.63 (2H,d), 7.44 (1H,d), 7.24 (2H,d), 7.19 (1H,d), 6,69 (.1 H,d), 4.33 (2H,q), 3.65 (2H,s), 1.32 (3H,t). IR (Nujol)(cm-¹): 3425-3337 (NH,NH₂), 1704-1664 (C = O), 1607(0 = C).

Příklad 2 hydrochlorid (E)-4_!6-dichlor-3-f2'-(4'-aminometvlfenyl- karbamoyl)etenyll-1 -H-indol-2-karboxylové kyseliny

Na roztok 0,102 g výsledné sloučeniny příkladu 1 v 5 ml směsi etanolu a vody v poměru 4:1 se 3 hodiny působí 0,025 g monohydrátu hydroxidz líthného (LiOH * H₂O) při teplotě 60°C. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a vzniklá pevná látka se roztírá 1 hodinu s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá. suspenze se filtruje a rozetře se s 5 ml eteru. Vznikne 0,06 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 200°C.

¹H-NMR (DMSO): 13.75 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 10.34 (s, 1H),

8.28 (d, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d,1H), 7.41 (d,2H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.96 (m, 2H). IR (Nujol) (cm*1): 3500 2400, 1650, 1610.

• · »» ·«« « 1 « ♦ 4 ·· ♦·

Příklad 3 (E)-4,6-dichlor-3-F2'-(4^,-aminometvlfenvlkarbamoyl)- etenyll-l-H-indol2-karboxylová kyselina s Do suspenze 0,029 g výsledné sloučeniny příkladu 2 ve vodě se přidá 0,1 N roztok hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se 1 hodinu míchá. Suspenze se lyofilizuje 24 hodin za vzniku 0,031 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.20 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), .w 8.31 (s), 7.79 (d, 2H), 7.45 (d,1H), 7.40 (d, 2H), 7.15 (d. 1H), 7.14 (d,

1H), 3.96 (s, 2H). IR (Nujol) (cm'¹): 3402, 3308, 1612.

Příklad 4 etylester (E)-4,6-dichlor-3-f2'-(4'-trifluoracetát-_amonium15 etvIfenylkarbamovDetenvIM H-indol-karboxylové kyseliny

V 6,5 ml . dichlormetanu se uvede do suspenze 0,5 g meziproduktu 10 a přidá se 2,5 ml kyseliny trifluoroctové. Vznikne žlutý roztok, který se 1 hodinu míchá pří teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a pevná látka se rozetře s

2o etylacetátem a filtruje se za vzniku 0,520 g výsledné sloučeniny jako žluté pevné látky o teplotě tání za rozkladu vyšší než 250°C.

¹H-NMR (DMSO): 12.61 (1H,s), 10.2 (s, 1H), 8.24 (1H,d), 7.73 (3H,bt), 7.67 (2H,t), 7.51 (1 H,d), 7.32 (1H,d), 7.20 (2H,d), 6.77 (1 H,d), 4.37 (2H,vvb), 3.02 (2H,m), 2.80 (2H,t), 1.34 (3H,t).

· ·· • * · «· · · · · ·· _Λ _ · ··· · « · · ♦’ ·· —^s 41 — ·*···· »·««*»» <;····♦· · ♦ ♦ *·· ** ·· «« ·« ·«

Příklad 5 etylester (E)-4,6-dichlor-3-f2'-(4'-aminoetylfenyl- karbamoylletenyl 11H-indol-karboxylové kyseliny

Na 0,32 g výsledné sloučeniny příkladu 4 se působí 0,5N s roztokem hydroxidu sodného a suspenze se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Vytvořená pevná látka se oddělí filtrací a promyje se vodou za vzniku 0,25 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 10.13 (1H,s), 8.28 (1 H,d), 7.65 (2H,d),

7.52 (1H,d), 7.31 (1 H,d), 7.17 (2H,d), 6.77 (1 H,d), 4.39 (2H,q):

io 2.83 (2H,t), 2.66 (2H,t), 1.37 (3H,t). IR (Nujol) (cm-¹): 3302 a 3194 (NH,), 1676(0 = 0).

Příklad 6 sodná_sůl_kyseliny_(E)-4,6-dichlor-3-|2'-(4'-aminoetvl15 fenvlkarbamoyl)etenvl1-1H-indolkarboxylové

Do suspenze 0,1 g výsledné sloučeniny příkladu 5 ve 3,5ml 95% roztoku etanolu se přidá 0,04 g monohydrátu hydroxidu lithného.. Roztok se 3 hodiny míchá při teplotě 50°C, a následně se okyselí 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vznikne pevná látka, která

2o se oddělí filtrací a promyje se vodou. Vznikne hydrochloríd (E)-4,6dichlor-3-[2'-(4'-aminoetylfenylkarbamoyl)- eteny l]-1 Hindolkarboxylové kyseliny, který se suší s 0,070 mg anhydridu kyseliny fosforečné ve vakuu. Pevná látka se uvede do suspenze ve vodě a přidá se 1 ekv. 0,1N roztoku hydroxidu sodného. ReakČní směs se 10 minut míchá, a pak se lyofilizuje za vzniku 63,8 mg směsi výsledné sloučeniny a 1 ekv. chloridu sodného.

¹H-NMR (DMSO): 11.82 (1H,bs), 9.98 (1H,s), 8:60 (1H,d), 7,68 (2H,d), 7.7 (bs), 7,39 (1H,d), 7.18 (2H,d), 7.16 (1H,d), 7.11 • *9

9 9 9 • 999 9 « • 9 9 9 * 9

9, 9 9 9 9 ♦·· ·9 99

9¼ 9999

99

9 9 9 9

9 9 99

9 999 9 9

9 9 9 9 »9 99 99 (1H,d), 3.02 (2H,t), 2.8 (2H,t). IR (Nujol) (cm-1): 3412, 3285, 3200 (NH).

Příklad 7 (E)-4,6-dichlor-2-etoxvkarbonyl-3-i2^,-(4'-ureidometvlfenylkarbamovDetenylI-l-H-indol

Postup A Do suspenze 1,9 g meziproduktu 5 v 50 ml etanolu se přidá 3,2 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Vytvoří se žlutý roztok, který se 3 io hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se okyselí 2N vodným roztokem kyseliny chlorovo- dikové, vznikne pevná látka jako sraženina, která se filtruje za vzniku 1,5 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.58 (1H,bs), 10,15 (bs, 1H), 8.29 (1H,d), 7,67 (2H,d), 7.51 (1H,d), 7.29 (bs), 7.21(d), 6.77 (1H,d), 6.37 (1H,t), is 5.51 (2H,bs), 4.39 (2H,q), 4.14 (2H,d), 1.37 (3H,t).

IR (Nujol) (cm*¹): 3435 - 3246 (NH,NH₂), 1680-1661 (C = 0), 1624 - 1615 (C = C).

Postup B

Do roztoku 6 g (E)-4,6-dichfor-2-etoxykarbonyl-3-(2'- karboxyetenyl)indolu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 5,64 g 2,2'-dipyridyldisulfidu a 6,71 g trifenylfosfinu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidají se 3 g meziproduktu 15 ve 30 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě

2s 50°c a pres noc pří teplotě místnosti. Po přidání dichlormetanu vznikne suspenze, která se filtruje. Oddělená pevná látka se rozetře s, 50 ml dichlormetanu, filtruje se a suší za vzniku 6,6 g výsledné sloučeniny.

* «· ·· *♦·· ·· ♦ · · · · · • ··· ·'. · · · « ·« • · · ♦ · · · · ««· · « • · · · · » »·* ·· · ·· ·· ·· «» *« ¹H-NMR (DMSO): 10.4 (bs, 1H), 8.09 (2H,d), 8.00 (1 H,d), 7.95 (1H,d), 7.82 (1 H,t), 7.70 (2H,t), 7.62 (2H,d), 7.65 (1H,d), 7.30 (1H,t), 7.18 (2H,d), 6.51 (1H,d), 4.48 (2H,q), 4.06 (2H,d), 1.40 (9H,s), 1,30 (3H,t).

s · - IR (Nujol) (cm-¹): 1730 (C = 0), 1686; 1661 (C = O), 1630-1600 (C =C).

Příklad 8 fE’)-4,6-dichlor-3-í2'-(4'-ureidometylfenvlkarbamovl)-_etenyll-1-Hio indol-2-karboxylová kyselina

Do roztoku 0,119 g výsledné sloučeniny příkladu 7 ve směsi etanolu a vódy v poměru 10:2 se přidá 0,042 g monohydrátu hydroxidu lithného. Vytvořený reakční roztok se 3 hodiny míchá při teplotě 50°C, a pak se okyselí na pH 3 přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a rozetře se s dichlormetanem. Po filtraci vznikne 0,060 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 13.75 (IH.broad), 12.50 (1 H,s), 10.15 (s,1H), 8.27 (1H,d), 7,65 (2H,d), 7.48 (1H,d), 7.29 (1H,d), 7.18 (2H,d), 6.80 ₂₀ (1H,d), 6.34 (1 H,t), 5.49 (2H,bs), 4.11 (2H,d).

IR (Nujol) (cm-¹): 3474, 3416 a 3265 (NH+NH₂1672 (C = 0), 1609, 1582 (C = C).

·. ·· ·· AAAA ·· ·· ·· · · · A · A * * ··· · « A A A ··

A A A A · · · AA# » A • A A A A * * A A a ·· · AA ·· AA ·· AA

Příklad 9 sodná_sůl_(E)-4,6-dichlor-3-f2'-(4'-ureidometvlfenvlkarbamovlletenvH-1-H-indol-2-karboxylové kyseliny

Postup A

Do suspenze 205 mg výsledné sloučeniny příkladu 8 ve 35 ml vody se přidá 0,1 N vodný roztok hydroxidu sodného. Vzniklý reakční roztok se 45 minut míchá, pak se lyofiiizuje za vzniku 210 mg výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 11.8 (IH.broad), 9.97 (1H,s), 8.58 (1H,d),

W 7,68 (2H,d), 7.39 (1H,d), 7.19 (1H,d), 7.15 (2H,d), 7.10 (1H,d), 6.32 (1H,t), 5.47 (2H,bs), 4.10 (2H,d).

IR (Nujol) (cm-1): 3408, 3360 a 3192 (NH + NH₂1645 a 1620 (C =0). .....

Postup B

Do suspenze 5,6 g výsledné sloučeniny příkladu 7 ve 14 ml isopropanolu se během 5 minut přidá roztok 3,77 g hydroxidu sodného v 70 ml vody. Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě 75°C, a pak se zchladí na teplotu 25°C. Při této teplotě se směs míchá 1 hodinu a vytvořená pevná látka se filtruje. Filtrát se promyje 100 ml

2o... .směsi isopropanolu _a vody v poměřuj,:5 a suší se ve vakuu přijep lote 60°C 19 hodin. Vznikne 4,6 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 11.8 (IH.broad), 9.97 (1H,s), 8.58 (1H,d), 7,68 (2H,d), 7.39 (1H,d), 7.19 (1H,d), 7.15 (2H,d), 7.10 (1H,d), 6.32 (1 H,t), 5.47(2H,bs), 4.10 (2H,d).

2s IR (Nujol) (cm'¹): 3408, 3360 a 3192 (NH+NH₂), 1645 a 1620 (C = O).

•* t*·· • 4 44 • · * 4

4, · ··«••4 4

4 «

Příklad 10 fE)-4,6-dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-r2'-(4^,-etvlureidometylfenvlkarbamov0etenvn-1-H-indol

Do suspenze 0,193 g meziproduktu 6 v 5 ml etanolu se přidá 5 0,24 ml 2,5M roztoku hydroxidu sodného. Vzniklý reakční roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, okyselí se přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá pevná látka jako sraženina se oddělUfiltrací. Po promytí etanolem vznikne 0,139 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.60 (1 H,s), 10.17 (s, 1H), 8.23 (1 H,d), 7,64 (2H,d), 7.51 (1 H,d), 7.32 (1 H,d), 7.18 (2H,d), 6.76 (1H,d), 6.23 (1H,t), 5.84 (1H,t), 4.37.(2H,q), .. 4.13 (2H,d),. 3.01 (2H,dq),

1,34 (3H,t), 0.98 (3H,t). IR (Nujol) (cm-¹): 3306 (NH), 32503350 (NH), 1676,1661 a 1625 (C = O).

Příklad 11 (E)-4.6-dichlor-3-f2'-(4'-etvlureidometvlfenvlkarbamoyl)- etenvH-1-Hindol-2-karboxylová kyselina

Ve 4,2 ml etanolu se rozpustí 0,132 g výsledné sloučeniny příkladu 10 a přidá se 0,044 g monohydrátu hydroxidu iithného. Vzniklý roztok se 5 hodin míchá při teplotě 50°C, a pak se okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a promyje se etanolem za vzniku 0,072 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

¹H-NMR (DMSO): 13.37 (1H,broad), 12.52 (1H,s10.16 (s,1H), 8.26 (1H,d), 7,64 (2H,d), 7.48 (1H,d), 7.30 (1H,d), 7.18 (2H,d), 6.78 (1 H,d), 6.22 (1 H,t), 5.84 (1H,t), 4,13 (2H,d), 3.19 (2H,m), 0,98 (3H,t). IR (Nujol) (cm'¹): 3321 (NH), 1704 (C = O).

• 9 9 99 9999 9 9 9 9 •·· ·· · · · 9 · • 999 9 9 9 9 9 ·« *9 9 » 9 9 99 99 9'· « • · 9 9 9 9 ·« 999 ··· 99 99 9· «9 ··

Příklad 12 sodná_sůl_(E)-4,6-dichlor-3-[2'-(4^,-etvlureidometylfenylkarbamovDetenvIM -H-indol-2-karboxylové kyseliny

V 9,6 ml vody se uvede do suspenze 60 mg výsledné sloučeniny s příkladu 11 a přidá se 1,26 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční roztok se 45 minut míchá, a pak se lyofilizuje,' Vznikne 62 mg výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 11.77 (1H,broad), 9.97 (1H,bs), 8.58 (1H,d), 7,67 (2H,m), 7.39 (1H,d), 7.19 (1 H.d), 7.14 (2H,m), 7.09 (1H,d), 6.21 io (1H,t), 5.83 (1 H,t), 4.12 (2H,d), 3.02 (2H,m), 0.92 (3H,t).

IR (Nujol) (cm'¹): 3315 (NH), 1599 (C = 0, C = C).

. Příklad 13 (E)-4,6-dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-f2'-(4'-etylthioureido15 metvlfenylkarbamovDetenvri-1-H-indol

Do suspenze 0,155 g meziproduktu 7 ve 3,5 ml etanolu se přidá 0,24 ml 2,M roztoku hydroxidu sodného. Vytvořený reakční roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí l^a_./jÍ^tr.^a?L?.P£°.^|Tyj^e_.s^e_®l^anQlem.za vzniku 0,095 g.výsledné.sloučeniny......

¹H-NMR (DMSO): 12.60 (1H,s), 10.19 (s,1H), 8.23 (1H,d), 7,74 (1H,bm), 7.65 (2H,d), 7.50 (1H,d), 7.45 (1H,bm), 7.32 (1H,d), 7.23 (2H,d), 6.76 (1H,d), 4.58 (2H,bs), 4.37 (2H,q), 3.2-3.4 (2H), 1.34 (3H,t), 1.05 (3H,t). IR (Nujol) (cm-¹): 3300-3400, 3304 (NH),

1678(C = 0).

9.

* 9 • 9« • 9

9·

Příklad 14 ('E)-4,6-dichlor-3-í2'-(4^z-etylthioureidometvlfenvl- karbamovDetenylI-lH-indol-2-karboxylová kyselina

Ve 2 ml etanolu se rozpustí 0,095 g výsledné sloučeniny s příkladu 13 a přidá se 0,031 g monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklý roztok se 5 hodin míchá při teplotě 50°C, a pak se okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a promyje se etanolem za vzniku 0,027 g výsledné sloučeniny.

io ¹H-NMR (DMSO): 13.73 (1H,broad), 12.54 (1H,bs), 10.18 (bs,1H), 8.26 (1H,d), 7.65 (2H,d), 7.48 (1H,d), 7.31 (1H,d), 7.23 (2H,d), 7.78-7.4 (2H,m), 6.77. (1H,d), 4.58 .(2H,m), 3.32 (2H), 1.06 (3H,t). IR (Nujol) (cm'¹): 3290, 3196 (NH), 1712, 16664 (C = O).

i® Příklad 15 fE)-4.6-dichlor-2-etoxykarbonvl-3-r2'-(4'-fenylureidometvlfenylkarbamoyl)etenvH-1-H-indol

Do suspenze 0,1 g výsledné sloučeniny příkladu 1 ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,097 ml fenylisokyanátu a reakční směs se

3 hodiny míchá při teplotě 50’C. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním, vytvořená oranžová pevná látka se oddělí filtrací a promyje se dietyleterem za vzniku 113 g výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

¹H-NMR (DMSO): 12.58 (1H,bs), 10.18 (s,1H), 8.50 (1 H,s), 8.24 as (1 H,d), 7,67 (2H,d), 7.51 (1H,d), 7.39 (2H,d), 7.25 (2H,d), 7.20 (2H,t), 6.87 (1H,t), 6.77 (1H,d), 6.53 (1H,t), 4.37 (2H,q), 4.24 (2H,d), 1.34 (3H,t). IR (Nujol) (cm'¹): 3312, 3238 (NH), 1682-1659 (C = O).

í >«

Ml ·»· * · · I ·♦ ·» *ΛPřiklad 16 fE)-4.6-dichlor-3-í2'-(4'-fenylureidometvlfenvlkarbamovH- etenyll-1 -Hindol-2-karboxylová kyselina

Ve 3,0 ml etanolu se rozpustí 0,110 g výsledné sloučeniny s příkladu 15 a přidá se 0,033 g monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 50°C, a pak se okyselí ' přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a promyje se etanolem za vzniku 0,080 g výsledné sloučeniny.

io ¹H-NMR (DMSO): 1373 (1H,broad), 12.54 (1 H.s). 10.19 (s,1H), .' 8.52 (1H,s), 8.26 (1H,d), 7.67 (2H,d), 7.48 (1H,d), 7.39 (2H,d),

7.25 (2H,d), 7.21 (2H,t), 6.88 (1H,t), 6.78 (1 H,d), 6.55 (1 H.t),

4.24 (2H,d). IR (Nujol) (cnr¹): 3302-3184 (NH), 1659-1637 (C = O)..

is Příklad 17 etylester_kyseliny_ (E)-4.6-dichlor-3-f2^,-(4'-ureidoetvÍfenylkarbamovOetenynindolkarboxvlové kyseliny

Do suspenze 0,2 g výsledné sloučeniny příkladu 4 v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,059 ml trietylaminu.

2o .-_.........Reakční. směs se P,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se 0,74 ml trimetylsilylisokyanátu a reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Vytvořená pevná látka se oddělí filtrací a promyje se dietyleterem. Vznikne 0,17 g výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.56 (1H,bs), 10.14 (s, 1H), 8.23 (1 H,d), 7.62

2₅ (12,d), 7.50 (1 H,d), 7.32 (1 H,t), 7.14 (2H,t), 675 (1 H.d), 5.58 (1H,t),

5.40 (2H,bs), 4.37 (2H,q), 3.16 (2H,m), 2.61 (2H,t), 1.34 (3H,t). IR (Nujol) (cm-¹): 3431-3306(NH), 1678 (C = 0), s. 1657(C = 0).

μ »»»· • *» • 4 4 «· β ··· * «·« 4 · · 4 · ·« *4 4 4 · 4 ·· «· · · • 4» · 4 4 * « * I • 44 4· »· 4* «4 «φ

Příklad 18

4,6-dichlor-3-f(E)-2'-(4^,-ureidoetylfenylkarbamoyl)- etenylHH-indol-2karboxylová kyselina s Do suspenze 0,085 g výsledné sloučeniny příkladu 17 ve směsi etanolu a vody v poměru 10:2 se přidá 0,029 g monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklý reakční roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 50°C, a pak se okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se filtruje, rozetře se s io dichlormetanem a znovu se filtruje. Vznikne 0,064 g výsledné sloučeniny.

1H-NIWR (DMSO): 1371 (1H,bs), 12.54 (1H,s), -10.13 (s,-1H), 8.24 (1H,d), 7,62 (2H,d), 7.48 (1H,d), 7.30 (1H,d), 7.14(2H,d), 6.76 (1H,d>, 5.88 (1H,bt), 5.40(2H,bs), 3.16 (2H,q), 2.61 (2H,t). IR (Nujol) 3504, 3362 a 3277 (NH + NH₂), 1670 (C = O).

Příklad 19 sodná sůl 4,6-dichlor-3-f(E)-2'-(4'-ureidoetylfenyl- karbamoyl)eter>yll1 -H-indoi-2-karboxylové kyseliny — ₂₀---------------Do suspenze-. 40- mg - výsledné ^sloučeniny ^příkladu 18 v 6 mi vody se přidá 0,1 N roztok hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se 1,5 hodiny míchá. Suspenze se lyofilizuje za vzniku 41 mg výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 11.75 (1H,bs), 9.94 (1 H,s), 8.57 (1H,d), 7,66 25 (2H,d), 7.39 (1H,d), 7.20 (1H,d), 7.10 (2H,d), 7.09 (1H,d), 5.88 (1 H.bt), 5.41 (2H,bs), 3.14 (2H,m), 2.60 (2H,m). IR (Nujol) (cm'

1): 3325 (NH+NH₂), 1657 a 1609 (C =? O).

·* · · · · · · t » • ·#· · · · · · ♦· • · · ♦ · ♦ » » ♦··» · · · · · · · t · · ·· · ·· «· ·« a* «·

Příklad 20 etvlester_kyseliny_(E)-4.6-dichlor-3-r2W4'-ureidofenvl· karbamovDetenylM H-indol-2-karboxylové kyseliny

Do suspenze 0,102 g meziproduktu 14 ve 4 ml 95% roztoku etanolu se přidá 0,162 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Vytvoří se žlutý roztok, který se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, á pak se okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vznikne pevná látka jako sraženina, která se filtruje a promyje etylacetátem za vzniku 0,055 g výsledné sloučeniny.

io ¹H-NMR (DMSO): 12.59 (bs), 10.06 (sj, 8.55 (d), 8.20 (d), 7.56 (d), 7.50 (d), 7.32 (d), 7.29 (d), 6.72 (d), 5.8 (s), 4.36 (q), 4.33 (t). IR (Nujol) (cm'¹ ):-3400-3308 (N-H, NH₂), 1682, 1653 (C = 0).

Příklad 21 is 4,6-dichlor-3-[YE)-2^,-(4'-ureidofenylkarbamoyl)etenyll· -1-H-indol-2karboxylová kyselina

Do roztoku 54,6 mg výsledné sloučeniny příkladu 20 ve 3 ml 95% roztoku etanolu se přidá 0,34 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Vzniklý reakční roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 50°C, a pak se

2o. . okys.elí. přidánímJ N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá pevná látka se filtruje, a pak se promyje vodou. Pevná látka se suší přes noc ve vakuu za vzniku 14 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

¹H-NMR (DMSO): 12.80 (1H,s), 10.0 (1H,s), 8.43 (1H,s), 8.22

2s (1H,d) 7.55 (2H,d), 7.47 (1 H,d), 7.32 (2H,d), 7.29 (1 H,d), 6.80 (1 H,d), 5,8 (2H,bs).

IR (Nujol) v_max (cm'¹): 3260-3190 (NH); 1684-1650 (C = O).

···* * ·· • · « · · · · · · · ···· · v « · < ·· » ♦ · · · · · · · · · v • ·^Ί· »··· · · · •·· v «· «· ·« ·β

Příklad 22 sodná_sůl_kyseliny_fE)-4,6-dichlor-3-f2'-(4'-ureidofenvikarbamoyl)etenvn-1H-indol-2-karboxylové

Do roztoku 0,189 g výsledné sloučeniny příkladu 20 ve 4 ml s 95% roztoku etanolu se přidá 0,82 ml hydroxidu sodného. Vzniklý réakční roztok se 3 hodiny míchá při teplotě 50°C a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Do vzniklého zbytku se přidá 10 ml dvakrát destilované vody a pevný podíl se oddělí filtrací za vzniku

0,167 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

io ¹H-NMR (DMSO): 11.86 (bs), 9.96 (bs), 9.77 (s), 8.76 (d), 7.63 (d), 7.51 (d), 7.41 (d), 7.13 (d), 7.00 (d), 6.36 (bs).

Příklad 23 etvlester fE)-4,6-dichlor-3-í2^,-(4'-fenylureidofenvl- karbamovDetenylI15 1H-indol-2-karboxylové kyseliny

Ve 4 ml 95% roztoku etanolu a 2 ml tetrahydrofuranu se uvede do suspenze 0,158 g meziproduktu 16 a přidá se 0,039 g monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklý roztok se okyselí na pH 1 přidáním 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací za

2o vzniku 0,110 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny.

1K-NMR (DMSO): 12.61 (bs), 10.14 (bs), 8.73 (s), 8.71 (s), 8.24 (d), 7.65 (d), 7.53 (d), 7.46 (dd), 7.42 (d), 7.34 (d), 7.28 (t), 6.97 (tt), 6.77 (d), 4.41 (q), 1.37 (t). IR (Nujoi) (cm-1): 3310 (N-H), 1676, 1657 (C = 0), 1624 (C = C).

• *9

999 99 9 9*99

999« · 9 A » 999

A · 9ι 9 ♦ A 9999 9

9 A 9 A A 9 9 *

999 A '* 9« A · A A A A

Příklad 24 (E)-4,6-dichlor-3-f2'-(4'-fenvlureidofenylkarbamovO- etenyH-l H-indol2-karboxylová kyselina

Ve 3 ml 95% roztoku etanolu se rozpustí 0,095 g výsledné s sloučeniny příkladu 23 a přidá se 0,030 g monohydrátu hydroxidu ’ lithného. Vzniklý roztok se 5 hodin míchá při teplotě 50°C, zchladí se na teplotu místnosti a okyselí se na pH 1 přidáním 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se filtruje za vzniku 0,063 g výsledné sloučeniny jako žluté pevné látky.

io ¹H-NMR (DMSO): 13.80 (bs), 12.52 (bs), 10.11 (bs), 8.66 (bs),

8.26 (d)? 7.63 (d), 7.48 (d), 7.5-7.6 (m), 7.30 (d), 7.29 (t), 6.94 (dt), 6.77 (d). IR (Nujol)(cm-1): 2720 (N-H), 1653 (C = O, C = C.).

Příklad 25 is sodná sůl_kyseliny_(E)-4,6-dichlor-3-r2'-(4'-fenylureidofenylkarbamoyQetenvH-1 H-índol-2-karboxylové

Do suspenze 0,059 g výsledné sloučeniny příkladu 23 v 5 ml dvakrát destilované vody se přidá 1,15 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se lyofilizuje za vzniku 0,061 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

1H-NMR (DMSO): 11.92 (bs), 11.62 (broad), 10.65 (bs), 9.80 (bs), 8.94 (d), 7.76 (m), 7.49 (m), 7.23 (m), 7.18 (m), 6.89 (m). IR (Nujol) (ciTT¹): 3315 (N-H), 1720, 1595 (C = O, C = C).

«« *»« • «t * * * · • * » · · • · * * ·«« ♦ · ·♦ < « · ·

Příklad 26 etylester_(E)-4,6-dichlor-3-[2'-(4^,-dimetylureidofenylkarbamoyl)etenvn-1 H-indol-2-karboxylové kyseliny

Do suspenze 0,096 g meziproduktu 17 ve 3 ml 95% roztoku ,s etanoíu se přidá 0,150 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Přidáním 2 ml tetrahydrofuranu do reakční směsi vznikne roztok, který se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Přidá se 2N roztok kyseliny chlorovodíkové do vytvoření sraženiny, která se oddělá filtrací za vzniku 0,074 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

io ¹H-NMR (DMSO): 12.58 (s), 10.06 (s), 8,21 (s), 8.20 (d), 7.56 (d), 7.50 (d), 7.38 (d), 7.31 (d), 6.73 (d), 4.37 (q), 2.90 (s), 1.34 (t),

IR (Nujol) (cm^-1): 3310 (N-H), 1678, 1659 (C = O).

Příklad 27 is fE)-4,6-dichlor-3-f2^,-(4'-dimetvlureidofénylkarbamovl)- etenylMHindot-2-karboxylová kyselina

Ve 2 ml 95% roztoku etanolu se rozpustí 0,070 g výsledné sloučeniny příkladu 26 a přidá se 0,024 g monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklý roztok se 3,5 hodiny míchá při teplotě 50°C, zchladí

-20. _se. na .teplotu..místnostLa. okyselí, se přidáním 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina jako pevná látka se filtruje za vzniku 0,065 g bledě oranžové pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 13.7 (bs), 12.52 (bs), 10.06 (bs), 8.22 (d). 8.21 (bs), 7.59 (m), 7.47 (d), 7.38 (m), 7.29 (d), 6.75 (d), 2.90 (s). IR (Nujol) (cm'¹): 3234 (N-H), 1686, 1659 (C = O), 1620 (C = O, C = C).

·· 4444 • 44

4 4 • ·♦♦

4

4 »44 44

4 ·

4·

4 4 4

4 4 4

4* 4· *4

Příklad 28 sodná_sůl_kyseliny_('E)-4,6-dichlor-3-[2'-(4'-dimetvlureidofenylkarbamoyt)etenyn-1H-indol-2-karboxvlové s Do suspenze 0,060 g výsledné sloučeniny příkladu 27 v 5 ml dvakrát destilované vody se přidá 1,3 ml 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se lyofiiizuje za vzniku 0,062 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

io 1H-NMR (DMSO): 11.8 (bs), 9.87 (s), 8.54 (d), 8.16 (s), 7.58 (d),

7.40 (d), 7.33 (d), 7.16 (d), 7.09 (d), 2.89 (s). IR (Nujol) (cm-¹):

3377, 3321, 3184 (N-H), 1653,1600 (C = O, C = C).

Příklad 29 is etylester_kyseliny_(E)-4,6-dichlor-3-r2^,-(4^,-cyklopropylureidometylfenylkarbamoyl)vinyn-1 H-indol-2-karboxylové

Ďo roztoku 0,46 ml ve 4 mi bezvodého toluenu se při teplotě 0°C přidá 0,81 ml trietylaminu a 1,25 ml difenylfosforylazidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a 3,5 hodiny se zahřívá

--------₂q—- na-tep lotu-80° C. Po.zchlazení na teplotu místnosti.se 2_ml této reakční směsi přidají do suspenze 0,200 g meziproduktu 4 a 0,061 ml trietylaminu v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu, která vznikla po 1 hodině míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, následně se zředí vodou a extrahuje se

2s etylacetátem. Organický extrakt se suší a odpařuje na malý objem za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka se filtruje za vzniku 0,143 g žluté * pevné látky výsledné sloučeniny.

. ¹H-NMR (DMSO): 12.61 (bs), 10.18 (bs), 8.26 (d), 7.66 (d), 7.53 (d), 7.34 (d), 7.21 (d), 6,79 (d), 6.34 (bt), 6.20 (bd), 4.40 (q), w -ww to·» »»Wto toto wto • · to toto to to to to to

V « to to · to · · · to · * ·' · ♦ to to · * *4» I · «to· · · · to · · · • to · · · ·· toto · · ··

4.18 (d), 2.44 (m), 0:59 (m), 0.36 (m). IR (Nujol) (cm-¹): 3304 (N-H), 1676, 1640 (C = 0).

Příklad 30 s (E)-4,6-dichlor-3-|2^,-(4'-cvklopropvlureiddmetylfenyl- karbámovDvinylI1H-indol-2-karboxylová kyselina . . _ ...... ,

Roztok 0,070 g výsledné sloučeniny příkladu 29 a 0,017 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 2 ml 95% roztoku etanolu se 2,5 hodiny míchá při teplotě 50°C, a pak přes noc při teplotě místnosti. Po io zchlazení na teplotu místnosti se roztok okyselí přidáním 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové za vzniku sraženiny ajo pevné látky. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku .na malý objem produktu, který se jako pevná látka filtruje za vzniku 0,051 g smetanově bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

is ¹H-NMR (DMSO): 13.73 (bs), 12.55 (bs), 10.17 (bs), 8.26 (d), 7.64 (m), 7.48 (d), 7.30 (d), 7.19 (m), 6.77 (d), 6.32 (bt), 6.18 (bd), 4.16 (d), 2.40 (m), 0.56 (m), 0.33 (m). IR (Nujof) (cm-¹):

3500-2300 (O-H, N-H), 1650, 1620 (C = 0), 1601 (C = C).

Příklad 31 sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dich)or-3-f2^J-(4^,-cvklopropylureidometvlfenvlkarbamoyl)-vinvH-1H-indol-2-karboxvlové

Do suspenze 0,028 g výsledné sloučeniny příkladu 30 v 6 ml dvakrát destilované vody se přidá 0,57 ml 0,1 N vodného roztoku 25 hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se lyofilizuje za vzniku 0,029 g světfe žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR· (DMSO): 11.80 (bs), 9.99 (bs), 8.57 (d), 7.67 (d)ř

7.40 (d), 7.18 (d), 7.14 (d), 7.09 (d), 6.30 (bt), 6.18 (bd), 4.13 (d),

9999

9 * • 9 9 • · · »· 99 • 9 Μ

9 9

9 9 • 9 9 9 9

9 9 • 9 9 9

2.41 (m), 0.55 (Τη), 0.33 (m). IR (Nujol) (cm’¹): 3327 (N-H), 1700, 1661 (0 = 0), 1601 (0 = 0).

Příklad 32

- š š isopropylester_kyseliny (E)-4.6-dichlor-3-f2^z-(3- :

........, _ amoníummetyltrifluoracetátfenylkarbamovDetenyH-l H- -in.dol.-2-.

karboxylové

Do míchané suspenze 0,283 g meziproduktu 21 ve 3 ml dichlormetanu se přidá 1,28 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs io se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Na vzniklý olej se opakovaně působí dietyleterem a suší se v rotačním odpařovači tak, aby došlo k odstranění kyseliny octové. Rozetřením s dietyleterem a filtrací pevné látky vznikne 0,264 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

is ¹H-NMR (DMSO): 12.56 (bs), 10.31 (bs), 8.28 (d), 8.14 (bs),

7.98 (bs), 7.56 (m), 7.52 (d), 7.38 (t), 7.32 (d), 7.15 (d), 6.77 (d),

5.19 (m), 4.01 (s), 1.34 (d).

IR (Nujol) (cm’1): 3412, 3254 (N-H), 3200-2500 (NH₃ ⁺), 1672 (C = O), 1630, 1612 (C = 0, C = C).

^J Příklad 33 isopropyleter (E)-4,6-dichlor-3-F2^z-(3'-ureidometvl)- fenylkarbamoyl)^rJ etenyll-1 H-indol-2-karboxylové kyseliny

Suspenze 0,247 g výsledné sloučeniny příkladu 32 a 0,074 ml trietylaminu v 9 ml bezvodého tetrahydrofuranu se 1 hodinu míchá při teplotě - místnosti, a pak se přidá 0,140 ml 85% roztoku trimetylšilylisokyanátu: Vytvořená reakční směs se 2 hodiny míchá 'při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.i Na vzniklý olej se opakovaně působí dietyleterem a suší se v rotačním

AA A * • A A

VA VAA A V V »V

A A A A A A

A A A A A A

A A A A· A A A

A A · A A ·

AA AA AA AA odpařovaci. Rozetřením s dietyleterem a filtrací pevné látky vznikne 0,211 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.55 (bs), 10.21 (s), 8.24 (d), 7.63 (m), 7.61 (s), 7.53 (d), 7.34 (d), 7.27 (t), 6.95 (d), 6.75 (d), 6.43 (t), 5.54 (s), ₅ 5.20 (m), 4.17 (d), 1.36 (d). IR (Nujol) (cm'¹): 3416, 3400, 3244,

3204 (N-H), 1682/1666 (0 = 0), 1610 (0 = C).

Příklad 34 (E)-4,6-dichlor-3-í2'-(3'-ureidometyl)fenylkarbamoyl)- etenylMH-indolio 2-karboxvlová kyselina

Ve 2 ml 95% roztoku etanolu se rozpustí 0,100 g výsledné sloučeniny příkladu 33 a přidá se 0,026 g monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklý roztok se 5,5 hodiny míchá při teplotě 50°C, zchladí se na teplotu místnosti a okyselí se přidáním 2Μ roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina jako pevná látka se filtruje za vzniku 0,076 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR'(DMSO): 13.73 (bs), 12.54 (s), 10.20 (s), 8.26 (d), 7.61 (d), 7.58 (bs), 7.48 (d), 7.30 (d), 7.24 (t), 6.92 (d), 6.78.(d),

6.39 (t), 5.51 (bs), 4.15 (d). IR (Nujol) (cm‘1): 3267 (N-H), 1672 (C =

2o O), 1620 (C = C).

Příklad 35 sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-í2'-(3'-ureidometyl)fenvÍkarbamoyletenvn-1H-indol-2-karboxvlové

2s Do roztoku 0,060 g výsledné sloučeniny příkladu 34 v 10 ml dvakrát destilované vody se přidá 1,34 ml 0,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se lýófilizuje za vzniku 0,062 g bledě žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

• · v · * ·««· * · ·» · e · · · · · • · ·«· · » > ···· · » · * ♦ · ♦ · »«· •·* · · * ·β ·· «· ¹H-NMR (DMSO): 11.82 (bs), 10.03 (s)_; 8.59 (d), 7.7 - 7.6 (bm),

7.41 (d), 7.203 (t), 7.20 (d), 7.10 (d), 6.88 (d), 6.39 (bs), 5.51 (bs),

4.13 (d). IR (Nujol) (cm-¹): 3341 (N-H), 1653, 1607 (C = O), 1551 (C = C).

Příklad 36 etylester kyseliny_(E)-4,6-dichlor-3-{2^,-í4'-(4-metoxvfenylureidometvi)fenvlkarbamovNetenvl}-1 H-índol-2- -karboxylové

Do suspenze 0,100 g výsledné sloučeniny příkladu 1 ve 2 ml io bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,116 ml 4metoxyfenylisokyanátu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 70°C, a pak se nechá 2 dny při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a promyje se etylacetátem a dietyleterem za vzniku

0,100 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

is ¹H-NMR (DMSO): 12.59 (bs), 10.17 (bs), 8.30 (bs), 8.24 (d),

7.67 (d), 7.51 (d), 7.32 (d), 7.29 (m), 7.24 (d), 6.80 (m), 6.77 (d), 6.43 (t), 4.38 (q), 4.23 (d), 3.68 (s), 1.35(t). IR (Nujol) (cm-¹): 3302 (N-H), 1676-1624 (C = O, C = C).

2o Příklad 37 fE)-4,6-díchlor-3-f2^,-f4^,-f4-metoxvfenvlureidometvl)fenylkarbamovlletenvIH H-indol-2-karboxvlová kyselina

Roztok 0,100 g výsledné, sloučeniny příkladu 36 a 0,029 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 2,5 ml 95% roztoku etanolu se 3,5 hodiny míchá při teplotě 50°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se roztok okyselí přidáním 0,6 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Sraženina jako . pevná látka se filtruje za vzniku 0,070 g špinavě bílé pevná látky výsledné sloučeniny.

• 44 ifr' · · • ι 4 · * · ·

4 4 4 4 44

4 4» 4 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4

44 «4 44 ¹H-NMR (DMSO): 13.73 (bs), 12.55 (s), 10.19 (s), 8,32 (s), 8.26 (d), 7.67 (d), 7.48 (m), 7.31 (m), 7.29 (d), 7.24 (d), 6.80 (d), 6.78 (d), 6.44 (t), 4.23 (d), 3.68 (s). IR (Nujol) (cm’¹): 3400-3200 (N-H), 1650 (C = 0).

Příklad 38 etylester kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-f2^,-(4^,-tetrahydrQ- pyran-(4-ylureidometyl)fenylkarbamovl)etenyn-1 H- indol-2-karboxylové

Do roztoku 0,200 g tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve 2 io ml bezvodého toluenu se přidá 0,214 ml trietylaminu a 0,33 ml difenylfosforylazidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti á 1,5 hodinu se zahřívá na teplotu 80°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se 1 ml tohoto produktu přidá se suspenze, která vznikla po 20 minutách míchání 0,180 g výsledné sloučeniny příkladu is 4 a 0,050 ml trietylaminu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se uvede do suspenze v etylacetátu. Po promytí vodou se pevná látka uvede do suspenze v organických extraktech a filtruje se za vzniku 0,163 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

- - - ---------- -........~¹H-NMR (DMSO): -12.61-(s),-10.18 (s), .8.26_(d),_ 7,67 (d),..7,53 ~--~ -^(d)^.344d)>7r2^ (d),

3.80 (dt), 3.60 (m), 3.36 (dt), 1.74 (m), 1.37 (t), 1.32 (m). IR (Nujol) (cm‘¹): 3296 (N-H), 1676, 1661, 1630 (C = O).

• 9 »R · · · · ·· · • *·· · · · · · *· >

• »W. · · · · · · ··· * « • · ... · « · · · · · * »4 · «* ·« ·« · · *«

Příklad 39 fE)-4.6-dichlor-3-f2'-(4^,-tetrahvdropyran-(4-vlureidometvOfenylkarbamovDetenvIM H-indol-2-karboxvlová kyselina

Roztok 0,080 g výsledné sloučeniny příkladu 38 a 0,024 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 2 ml 95% roztoku etanolu se 4 hodiny míchá při teplotě 50°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se roztok okyselí přidáváním 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové do vytvoření sraženiny. Sraženina jako pevná látka se filtruje za vzniku 0,064 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

W ¹H-NMR (DMSO): 13.74 (bs), 12.55 (bs), 10.17 (bs), 8.26 (d),

7.64 (m), 7.48 (d), 7.30 (d), 7.18 (m), 6.78 (d), 6.17 (bt), 5.94 (bd),

4.14 (d), 3.78 (m), 3.57 (m), 3.32 (m), 1.72 (m), 1.30 (m). IR (Nujol) (cm'¹): 3500-2200 (O-H, N-H), 1661, 1626 (C=O).

Příklad 40 sodná sůl kyseliny fE)-4,6-dichlor-3-í2'-(4^,-tetra- hydropyran-(4vlureidometvl)fenvlkarbamov0etenvn-1 H- -indol-2-karboxyíové

Do suspenze 0,046 g výsledné sloučeniny příkladu 39 v 6 ml dvakrát destilované vody se přidá 0,87 ml 0,1 N vodného roztoku

2o hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se 2,5 hodiny míchá při teplotě místností, a pak se lyofilizuje za vzniku 0,046 g‘bledě žluté pevné látky výslednéslou ceniny. ---¹ H-NMR (DMSO): 11.75 (broad), 9.94 (s), 8.59 (d), 7.67 (d), 7.37 (d), 7.18 (d), 7.14 (d), 7.09 (bs), 6,14 (t), 5.92 (d), 4.12 (d), 3.77 (m), 3.58 (m), 3.3 (m), 1.72 (m), 1.29 (m). IR (Nujol) (cm’¹): 3312 (NH), 1622 (C = O).

« · · 4 * * ·*♦ • · * * ·.· * · > · • ·* ·· ·«

Příklad 41 etylester_kyseliny_(E)-4,6-dichlor-3-í2'-('4^/-nikotin-_-3'vlureidometylfenvlkarbamoyQetenvn-1 H-indol-2- karboxylové

Do suspenze 0,200 g kyseliny nikotinové ve 3 ml bezvodého 5 toluenu se přidá při teplotě 0°C 0,226 ml trietylaminu a 0,3 ml difenylfosforylazidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti; a následně se filtruje přes vrstvu oxidu křemičitého při eluci etylacetátem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vznikne bílá pevná látka, která se rozpustí v 5 ml bezvodého toluenu. Roztok io se míchá 2,5 hodiny při teplotě 80^QC a nechá se zchladit na teplotu místnosti. Vzniklý produkt se přidá do suspenze 0,150 g výsledné sloučeniny příkladu 4 a 0,042 ml trietylaminu ve 3 mt bezvodého tetrahydrofuranu, která vznikla po 30 minutách míchání-při teplotě místnosti. Reakční směs se nechá při teplotě místnosti 2 dny. τ.

is Sraženina se filtruje a promyje se dietyleterem. Pevná látka se po absorbci na; krátký sloupec oxidu křemičitého čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a etanolu v poměru 9:1. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozetře v etanolu a filtruje se za vzniku 0,040 g žluté pevné látky.

2o 1H-NMR (DMSO): 12.61 (bs), 10.21 (bs), 8.75 (bs), 8.55 (d),

8.27 (d), 8,12 (dd), 7.91 (m), 7.70 (d), 7.53 (d), 7.34 (d), 7.28 (d),

-------7.26 (m),·6.79 (d)_? 6.74 (bt), - -.......4.40 (q),.4.28,(d), .1.37 (t). . IR ....

-----(Nujol)(cm-^j:-3304—3244-(N-H)í—1700<6-1.0-(C-3-0, _C_s_N,_C_=_Q)._____

2s Příklad 42 (E)-4,6-dichlor-3-f2^,-f4'-nikotin-3'-ylureidometylfenylkarbamovDetenylM H-indol-2-karboxylová kyselina

Do suspenze 0,040 g výsledné sloučeniny příkladu 41 v 1,5 ml . 95%,-roztoku etanolu se přidá 0,013 g monohydrátu hydroxidu 3o lithného. Reakční směs se 2,5 hodiny refluxuje, zchladí se na teplotu

9« • φ Φ » • · ··

ΦΦ · · »

Φ · · · kyseliny se oddělí a *·

Φ · · L. · I » • ··· ♦ · A _c rt ····» b — Or - · · · · ·· · ··♦ ·* ·· ··, místnosti a okyselí se přidáním 0,1 ml 2N roztoku chlorovodíkové. Vznikne pevná látka jako sraženina, která filtrací za vzniku 0,010 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 13.73 (bs), 12.51 (s), 10.17 (s), 8.73 (s), 8.52 s (d), 8.26 (d), 8.10 (dd), 7.89 (ddd), 7.66 (d), 7.47 (d), 7.29 (d), 7.24 (d), 6.79 (d), 6.73 (t), 4.25 (d).

IR (Nujol) (cm'¹): 3206 (N-H), 1696, 1653 (C = O), 1609 (C =

C).

io Příklad 43 etylester fE)-4,6-dichlor-3-|2'-(4'-etoxykarbonvlmetvl- ureidometyl)fenvlkarbamoyl¹)etenyn-1H-indol-2-karboxvlové kyseliny

Do suspenze 0,150 g výsledné sloučeniny příkladu 2 a 0,042 ml trietylaminu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu, která vznikla po 20 is minutách míchání , při teplotě místnosti, se přidá 0,061 ml etylisokyanátu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, vzniklá sraženina se filtruje a promyje dietyleterem. Vznikne

0,130 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.61 (bs), 10.17 (s), 8.23 (d), 7.64 (d), 7.50 2o (d), 7.32 (d), 7.19 (d), 6.76 (d), 6.61 (t), 6.25 (t), 4.37 (q), 4.15 (d), 4.07 (q), 3.77 (d), 1.78 (t), 1.34 (t). IR (Nujol) (cm'¹)·· 3302 (Ň-hT,

1678 (C = O).

Příklad 44

E)-4,6-dichlor-3-f2'-(4'-karboxvmetvlureido-metylfenylkarbamovDetenvII-l H-indol-2-karboxylová kyselina

Do suspenze 0,050 g výsledné sloučeniny příkladu 43 ve 3 ml -tetrahydrofuranu a 1 ml vody se přidá 0,030 g monohydrátu hydroxidu

AA A • A A

AA AAAA

A * ·« • A A ' A A i A A A A

A« »«

A A A A

A * A A

A A A. A A

A A A

A A A A lithného. Vznikne tmavý roztok, který se 6 hodin míchá při teplotě 40°C, a následně se okyselí přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vznikne sraženina, která se oddělí filtrací za vzniku 0,025 g hnědé pevné látky výsledné sloučeniny.

' 5.' · ¹H-NMR (DMSO): 13.8 (broad), 12.54 (bs), 10.18 (bs), 8.25 (d), ^: 7:64 (d), 7.48 (d), 7.30 (d), 7.18 (d), 6.77 (d), 6.59 (bs), 6.16 (broad),

4.15 (s), 3.71 (s).

IR (Nujol) (cm-¹): 3400-2500 (O-H, N-H), 1661 (C = O), 1610 (C = O, C = C).

Příklad 45

4,6-dichlor-2-etoxykarbonvl-3-r(E)-2^,-f4'-etvlureido-.

fenylkarbamovQetenvH-1-H-índo)

Do suspenze 230 mg meziproduktu 22 ve směsi 10 ml 95% 15 roztoku, surového etanolu,. 1,5 ml vody a 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,365 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Vznikne žlutý roztok, který se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vznikne pevná látka, která se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu za vzniku 160 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

¹H-NMR (DMSO): 12.57 (1H, bs), 10.03 (1H, bs), 8.33 (1H, bs), 8.20 (1H, d), 7.55 a 7,49 (3H, m a d), 7.31 a 7.30 (1H, m aJ)7“6772 (1H, d), 6.03 (1H, t), 4.37 (2H, q), 3.07 (2H, m), 1.34 (3H, t), 1.03 (3H, t). IR (Nujol) v_max (cm'¹): 3304-3238 (NH), 1678-1650-1620 (C = O).

«« wwv

Příklad 46

4.6-dichlor-3-f(E)-2'-(4^,-etylureidofenylkarbamoyl)- etenvH-1-H-?ndol‘ * ΐ ' 2-karboxylová kyselina

Do roztoku 119 mg meziproduktu 45 v 95% roztoku surového s etanolu, 0,6 ml vody se přidá 0,487 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se 4 hodiny míchá při teplotě 50°C a okyselí se přidáním 0,1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vznikne pevná látka, která se filtruje, promyje vodou, suší se ve vakuu přes 4' , , noc, a pak se rozetře s isopropanolem za vzniku 41 mg výsledné io sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

1H-NMR (DMSO): 13.55 (1H, broad), 12.48 (1H, bs), 10.03 (1H, bs), 8.36 (1H, bs), 8.24 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.06 (1H, m), 3.06 a 1,03 (2H a.3H Současně se signálem rozpouštědla). IR (Nujoi) v_max (cm^-1):

is 3302(NH aΌH),.1684-1640 (C = O), 1610 (C = C).

Přiklad 47

4₁6-dichlor-2-etoxvkarbonvl-3-|^,fE)-2'-f4'-cyklohexvlureidofenvlkarbamoyl)etenyn-1-H-indol

- ......... .. 20 .... . _Do_ .suspenze 170 mg meziproduktu 23 ve směsi 5 ml 95% _________roztoku surového etanolu, 0,7 ml vody a 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,249 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Vznikne žlutýroztok, který se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se okyselí přidáním 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vznikne pevná látka, která se filtruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu za vzniku 110 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

¹H-NMR (DMSO): 12.59 (1H, bs), 10.06 (1H, bs),. 8.24 (1H, s), 8.22 (1H,d), 7.58 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7:32 (2H, d), 6.75 *««* ·· · · · a · · « • · · · · a · ta·» • a · a a · * a ··♦ « «

... aaaaaaa a · »

- DO - ♦·· ·* ·· »· ·· ·· (1H, d), 6.03 (1H, d), 4.40 (2H,. q), 3.47 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.53 (1H, m), 1.35 (3H,t), 1.28 (2H, m), 1.26-1.1 (3H, m).

IR (Nujol) v_max (cm-1): 3304 (NH), 1678 (C = O), 16301610 (C = C).

Příklad 48 sodná - sůl_kyseliny_4,6-dichlor-3-IYE)-2'-(4'-cyklohexylureidofenvlkarbamovl)etenvH-1-H-indol-2-karboxylové

Do roztoku 102 mg výsledné sloučeniny příkladu 47 ve směsi 4 io ml 95% roztoku surového etanolu, 0,6 ml vody a 1 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,375 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Roztok se 6 hodin míchá při teplotě 50°C, okyselí se přidáním Oj N 'vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pevná látka se oddělí filtrací. Po promytí vodou se suší přes noc ve vakuu, rozpustí se v 1,30 ml OjM roztoku is hydroxidu sodného-a. vodě a lyofilizuje se za vzniku 72 mg výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.01 (1H, bs), 9.82 (1H, bs), 9.52 (1H, bs): 8.63 (1H, bd), 7.62-7.46-7.45 (5H, m-m-d), (2H, d), 7.18 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.1-6.8 (1H, broad), 3.43 (1H, m), 1.80-1.45 a 1.40-1.00 ze (1 OH, m a m). IR (Nujol) v_max (cm1): 3500 (NH), 1653-1620 (C = 0).

Příklad 49

4,6-dichlor-2-etoxykarbonyl-3-í(E)-2'-(4^z-cyklopropylureidofenvlkarbamoyl)etenvl1-1-H-indol

Do suspenze 120 mg meziproduktu 24 ve směsi 5 ml 95% roztoku surového etanolu, 0,7 ml vody a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,187 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Vznikne žlutý roztok, který se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se okyselí ta *

«4 a· a«aa • 4 4 • 4 4 • 4 4' »<

4 4 4

4« 44 • 4 «4 • 4 4 4

4 44 * 4 · · 4

4 4

4 44 přidáním 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vznikne pevná látka jako sraženina, která se filtruje, promyje vodou a etylacetátem a suší se ve vakuu za vzniku 81 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250°C.

s ¹H-NMR (DMSO): 12.57 (1H, bs), 10.05 (1H, bs), 8.21 (1H, bs),

8.20 (1H, d), 7.56 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7:32 (1H, m), 7.31 (2H, d),

6,73 (1H, d), 6.32 (1H, bd), 4.37 (2H, q), 2.51 (1H, m), 1.34 (3H, t),

0.61 (2H, m), 0.38 (2H, m). IR (Nujol) v_max (cm-¹): 3310 (NH), 16781645(0 = 0), 1620 (0 = 0).

¹⁰

Příklad 50 sodná sůl ' kyseliny 4,6-díchlop3-f(E)-2'-(4'-cyklopropylureidofenylkarbamoyl)etenYl1-1-H-indol-2-karboxylové

Do roztoku 44 mg výsledné sloučeniny příkladu 49 ve směsi 3 ml 95% roztoku; surového etanolu a 0,3 ml vody se přidá 15 mg monohydrátu hydroxidu Iithného. Roztok se 5 hodin míchá při teplotě SO^C, okyselí se přidáním 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pevná látka se oddělí filtrací. Po promytí vodou se suší přes noc ve vakuu za vzniku 20 mg výsledné sloučeniny o teplotě tání vyšší než 250 °C.

rf ‘ ' ¹H-ŇMR'(DMSO): 13.7 (1H,’břoa'd), 12.52 (TH; bs), 10.06 (1Ή, bs)78:24-(1H7bs)r8725-(1-Hrd)-7759-a-7750-(-3Hrd-a-d)-7-35-a-773-1- - (3H, d a d), 6,78 (1H, d), 6.36 (1H, bs), 2.52 (1H, m), 0.64 (2H, m), 0.40 (2H, m).

IR (Nujol) v_max (cm*¹): 3412-3250 (NH, OH), 1678-1609 (C = O).

V» «« • · · · 9 · a » a • · ·< * · « * « |« ······ · t «4« * · »·« · · * « ··· ··* ** ·* ·· ·· «·

Příklad 51

4,6-dichlor-3-f(E)-2'-(4^,-nikotin-3-vlureidofenyl- karbamoyl)etenyl1-1H-indol-2-karboxylová kyselina

Do roztoku 63 mg meziproduktu 25 v 5 ml 95% roztoku etanolu, ' s 0,7 mT vody a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,093 ml 2M roztoku ¹ hydroxidu sodného. Vznikne žlutý roztok, který se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, okyselí se přidáním 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pevná látka se filtruje. Po promytí vodou vznikne 14 mg etylesteru kyseliny 4,6-dichlor-3-[(E)-2'- (4'-nikotin-3io ylureidofenylkarbamoyl)etenyl]-1-H-indol- -2-karboxylové kyseliny, ’ > ~ který sé rozpustí ve 3 ml etanolu a přidá se 5 mg monohydrátu hydroxidu lithného. Roztok se 4 hodiny míchá při teplotě 50°C, okyselí se přidáním 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pevná látka se po filtraci promyje vodou a přes noc suší ve vakuu. Vznikne 6 mg výsledné sloučeniny.

¹H-NMR (DMSO): 12.52 (1H, s), 10.12 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 7.93 (1H, m), 7.64 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.44-7.25 (3H, m), 7.30 (1 H, d), 6.76 (1 H, d). IR (Nujol) (cm'¹): 1607 (C = O).

-------- ------- -Příklad. 52.................. ....... ......................... _____ i------------sodná--sůl-476-dichlor-3-f(E^22(42(tetrahv.dro- pyran-4vDureidofenylkarbamovOetenylH -H-indol- -2-karboxy)ové kyseliny

Do roztoku 142 mg meziproduktu 26 v 5 ml 95% roztoku etanolu, 2s 0,7 ml vody a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,31 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Vznikne žlutý roztok, který se přes noc míchá při teplotě místnosti, okyselí se přidáním 0,1 N vodného roztoku kyseliny ^f chlorovodíkové a pevná látka se filtruje. Po promytí vodou vznikne 75 i -mg směsi 4,6-dichlor-3-[(Ě)-2'-(4'-(tetrahydropyran-4-yl)3o ureidofenylkarbamoyl)eteny!]-1-H-indol-2-karboxylové kyseliny a

- 68 výsledné sloučeniny, která se rozpustí ve 3 ml etanolu a přidá se 0,137 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Roztok se 4 hodiny míchá při teplotě 50°C, okyselí se přidáním 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pevná látka se po filtraci promyje vodou a přes noc suší ve vakuu. Vytvořený zbytek se rozpustí v 0,74' ml' 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a vodě a lýófilizuje šé'ža vzniku 38 mg výsledné sloučeniny? .

1H-NMR (DMSO): 8.17 (1H, d), 7.18 a 7J5 (3H, d a m), 6.96 a 6.95 (3H, m a d), 6.43 (1H, d), 3.84 (2H, m). 3.59 (1H, m), 3.43 (2H. m), 1.76 (2H, m), 1.37 (2H, m).. IR (Nujol) v_max (cm'¹): 3402-3310 (NH), 1607 (C = 0).

Farmaceutickýpříklad .

Nitrožilní. infuse g/100 ml

Antagonista glycinu vzorce I 0,3 až 0,5

Polysorbate 80 1

Tris(hydroxymethyl)aminomethan 0,54

5% roztok dextrosy (% hmot) do objemu

Antagonista glycinu a Polysorbate 80 se přidají k roztoku tris(hydroxymethyl)aminomethanu v 5% vodném roztoku dextrosy pro injekční podání. Roztok se nechá projít sterilním sterilizačním filtrem s průměrem otvorů 0,2 mikrometrů, plní se do nádobek nebo ampulí a sterilizuje v autoklávu.

Afinita sloučenin podle vynálezu'na místo pro vazbu ’ , glycinu na, receptorovém komplexu .NMDA, -necitlivé na strychn-in, byla stanovena způsobem, uvedeným v publikaci Kishimoto Ha

- 69 další, J. Neurochem, 1981, 37, 1015 až 1024. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty pKi, získané podle tohoto postupu pro representativní sloučeniny podle vynálezu.

Příklad č. pKi

8	8,6
11	-	8,62
14		7,91
16		. 7,70
18		8,20
21		8,74
24		7,4
27		8,41
30		8,25
34		' 8,61
37		7,69
39		8,04
42		7,83
44		8,57
50		8,50
51		8,41
52		8,3

Schopnost sloučenin podle vynálezu způsobit inhibici křečí, vyvolaných působením NMDA u myší byla sledována při použití způsobu podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990, 102, 551 až 552. Při tomto postupu se sleduje schopnost jednotlivých látek způsobit inhibici generalizovaných křečí, které byly u myší vyvolány injekcí NMDA do mozkových komor. Uvedena je inhibice takto vyvolaných křečí v procentech po podání sloučeniny podle vynáezu v dávce 0,1 mg/kg nitrožilně. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.

·· *· • · · • · · ··· * · • · « ·· ··

Příklad č % inhibice

9	60
12	50
14	30
16	30
19	30
31 -	40
37	50
40	40
43	40-
44	40.

Zastupuje:

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY Τ', l.ylndolové deriváty obecného vzorce I (CPynNf^CXNR^ (R)m (1) jakož i soli nebo metabolicky labilní estery těchto derivátů, v nichž - - R-- . -znamená .atom...halogenu, _ alkyl, alkoxy skup inu, aminoskupinu alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, ' kyanoskupinu, skupinu SO2R4 nebo COR^, kde R4 znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, alkylami-------noskup i-nu-nebo- ďi-al-ky-lamino skupinu., _____________._________ m znamená 0 nebo celé Číslo 1 nebo 2, A . znamená ethinylovou skupinu, nebo. popřípadě substituovanou ethenylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku'nebo případně substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heterocyklickou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo alkyl, nebo R^ a Kg tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5 až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, • 4 · · 4 · 4 « R znamená atom vodíku nebo alkyl, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, X znamená atom kyslíku nebo síry.

1 až 11.

15. Způsob výroby indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde

Rp Rg, man mají význam, uvedený ve vzorci I,

A znamená ethenyl, popřípadě substituovaný, znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině a

Rg znamená:atom¹vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku:, se sloučeninou obecného vzorce III ' r,r₂nc=x cm) kde

X” zháměhá”átbm^kys’líku’‘'něbo^_ šírý a“'“' a R£ mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo s chráněným derivátem této látky, nebo se sloučeninou obecného vzorce IV RiR₂NC=XR₇ (IV) kde a R₂ mají význam, uvedený ve vzorci: I nebo . jde o chráněné deriváty těchto skupin a

R_? znamená případně substituovanou fenoxyskupinu, atom halogenu nebo imidazolovou skupinu, • φ « · nebo se

b) při výrobě indolových derivátů obecného vzorce I, v němž R, m, Rg a Rg mají svrchu uvedený význam a A znamená ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou, nechá reagovat aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce V (V) s aminem; obecného.: vzorce· VI (VI) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I nebo jde o chráněné deriváty těchto skupin, nebo se

c) při výrobě indolových derivátů obecného vzorce I, v němž A znamená ethenyl, popřípadě substituovaný nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII

- 76 ··· ♦ • « • ♦ 4 ·♦ » I * · (Vil) kde . .....- —...........— · -.....- - —

R a m mají svrchu uvedený význam,

R_g znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

R_g znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku a

Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s reakSním Činidlem s obsahem fosforu, schopným přeměnit 'skupinu CRgO. na. skupinu obecného vzorce

ACONH- (CH^nNRjCXNR^, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, ¢nebo se —d)------při—výrobě--indol'ových ďer'iváťů obecné hovzorce ~ϊ7 v nichž A znamená ethinylovou skupinu nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X

-«9

- 77 ·· ΜΗ *· ·· • · · ♦ « • · «· • » · · · · I • · · I ·· ·# kde

R^, R^» Rg, m, n a X mají význam, uvedený ve vzorci I nebo jde o chráněné deriváty těchto skupin,

Rg a Ηθ mají význam, uvedený ve vzorci II až na tom že ÍL má význam, odlišný od atomu vodíku a $ R^₂ znamená atom halogenu, například chloru, se silnou baží, lithiumbis(trimethylsilyliamidem, načež se popřípadě získaný výsledný produkt podrobí jedné nebo většímu poctu následných reakcí:

i) odstraní se alespoň jedna ochranná skupina, li) produkt se izoluje ve formě své soli, iii) produkt vzorce I se převede na svou fyziologicky přijatelnou sůl. . .

17'. Sloučenina' obecného vzorce II ^Rs (H) jakož i soli této sloučeniny, kde •44 . · 4 • 4 4 4 » ·· 44 • 4 4 · *·4«

4 4 4 4 4

2. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž m = 2 a R znamená atomy chloru v polohách 4 a 6.

3. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž A znamená hesubstituovanou ethenylovou skupinu v konfiguraci trans.

4. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků I až 3, v nichž R^ znamená atom vodíku.

5. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků.· l..až .4,. v nichž R^ znamená atom vodíku nebo methyl.

6. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z.nároků. 1_.až. 5 ..v .nichž znamená atom. vodíku, alkyl o I až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě sbstituovaný methoxyskupinou, 3-pyridyl nebo 4-tetrahydropyranyl.

s v¹

7. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, v nichž R^, R^ i R₃ znamenají atomy vodíku.

8. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž X znamená atom kyslíku.

9. Indolové deriváty obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 8, v nichž je substituent (CHg^NRgCXNR^ je vázán v poloze 4 fenylového kruhu.

♦ *· • 4

- 73

10. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, v nichž n znamená 1 nebo 2.

11. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kyselina 4,6-dichlor-3-/(E)-2'-(4'-ureidomethylfenylkarbamoyl )ethenyl/-3-lH-indol-2-karboxylová a její fyziologicky přijatelné soli.

12. Indolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11, pro použití k léčebným účelům.

13. Použití indolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11, pro výrobu farmaceutického prostředku k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.

14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že jako svou účinnou složku.obsahuje indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 spolu’ s nejméně“ jedním' fyziologicky při j'atelným~'nosičem“nebo pomocnou látkou.

15. Způsob léčení savců včetně Člověka v případech, že jezapotřebí antagonizovat účinky excitačních aminokyseÍiň7~v~y zTi~a č u ' j i c'í V ét'í m , žě se podává i’ndolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků

4 4 4 •4 ««

R^, Rg a m mají význam, uvedený v obecném vzorci I v nároku 1, A znamená ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou, n znamená celé číslo 1 až 4,

Rg znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině a

Rg znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu ** dusíku, jako meziprodukty pro výrobu indolových derivátů obecného vzorce I.