EA000308B1 - Производные индола в качестве антагонистов возбуждающих аминокислот - Google Patents

Description

Это изобретение относится к новым производным индола, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине. В частности, оно относится к производным индола, которые являются сильными и специфическими антагонистами возбуждающих аминокислот.

Известны (WO92/16205) 3-замещенные производные 2-карбоксииндола, которые полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний. Известны (WO 92/21153) также новые 3замещенные производные 2-карбоксииндола, которые являются сильными антагонистами, связывающимися с нечувствительным к стрихнину сайтом связывания глицина, локализованным на И-метил-Е)-аспартатном (NMDA) рецепторном комплексе, и, следовательно, полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний.

В настоящее время мы нашли следующую новую группу 3-замещенного производного 2карбоксииндола, которое обладает специфической антагонистической активностью в отношении нечувствительного к стрихнину сайта связывания глицина, локализованного на NMDA рецепторном комплексе, ассоциированной с благоприятным фармакологическим профилем активности.

Соответственно, в данном изобретении

или его соль, или метаболически лабильный сложный эфир, где m равно 2, a R представляет собой хлор в положении 4 и 6;

А представляет собой незамещенную этенильную группу в трансконфигурации;

R₁ ^едставляет собой водород, С₁.₄алкил, возможно замещенный карбоксилом, С_3-6 циклоалкил, фенил, возможно замещенный метоксилом, 3-пиридил, 4-тетрагидропиранил;

R₂ представляет собой водород или метил;

R₃ представляет собой водород; η равно нулю или целому числу от 1 до 4;

X О ii.iii S.

Соединения, представленные формулой (I), могут существовать в более чем одной изомерной форме, и все возможные изомеры включены в формулу (I).

Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть физиологически приемлемыми. Однако другие соли могут быть полезны для приготовления соединений формулы (I) иди их физиологически приемлемых солей. Поэтому, кроме оговоренных особо случаев, ссылка на соли включает в себя как физиологически приемлемые соли, так и физиологически неприемлемые соли соединений формулы (I).

Соответствующие физиологически приемлемые соли соединений по изобретению включают в себя соли, полученные присоединением оснований, и соли, полученные присоединением кислот. Соответствующие физиологически приемлемые соли соединений формулы (I), полученные присоединением оснований, включают в себя соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, и соли аммония, образованные с аминокислотами (например лизином и аргинином) и органическими основаниями (например прокаином, фенилбензиламином, этаноламином, диэтаноламином и N-метил-глюкозамином).

Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например гидраты), и изобретение включает в себя все подобные сольваты.

Следует иметь в виду, что соединение формулы (I) может быть получено in vivo в результате метаболизма подходящего пролекарства. Такие пролекарства включают в себя например физиологически приемлемые метаболически лабильные сложные эфиры соединений общей формулы (I). Они могут быть образованы в результате этерификации, например любой из групп карбоновой кислоты, в основном соединении общей формулы (I) при соответствующей предварительной защите любых других реактивных групп, присутствующих в молекуле, с последующим снятием защиты в случае необходимости. Типы эфиров, которые можно применять в виде метаболически лабильных сложных эфиров, представляют собой вещества, широко используемые в фармацевтической химии и хорошо известные специалистам.

Употребляемый здесь термин алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил или третичный бутил.

Термин циклоалкил относится к С_3-6 циклоалкильной группе.

В соединениях формулы (I) группа (CH₂)_nNR₃XR4R₂ может находиться во 2, 3 или 4-ом положении в фенильном кольце. Удобно, если она находится в 3 или 4 положении, наиболее предпочтительно она находится в 4 положении.

В соединениях формулы (I) группа X предпочтительно представляет собой кислород.

Предпочтительным классом соединений формулы (I) яв^гатся те соединения, где m равно 2, и в ^еделах этого класса особенно предпочтительными являются те соединения, где R находится в 4-ом и/или 6-ом положении. Наиболее предпочтительно m равняется 2.

Группа R представляет собой атом хлора.

Наиболее предпочтительно А представляет собой незамещенную этенильную группу в транс-конфигурации.

Примеры приемлемых групп R₁ включают водород, алкил, например метил или этил, алкил, замещенный карбоксилом, например карбоксиметил, циклоалкил, например циклопропил или циклогексил, арил, например фенил (возможно замещенный, например, метоксигруппой) или пиридил, например 3-пиридил, или гетероциклическую группу, например 4тетрагидропиранил.

Предпочтительно R₂ представляет собой водород или метальную группу; R₃ предпочтительно представляет собой водород.

Предпочтительная группа соединений формулы (I) включает в себя те соединения, где Ri представляет собой водород, метил, этил, карбоксиметил, фенил, возможно замещенный метоксилом, циклопропил, циклогексил, 4тетрагидропиранил или 3-пиридил; R₂ представляет собой водород или метил, a R₃ представляет собой водород. Внутри группы соединений предпочтительно, чтобы R₂ и R₃ представляли собой водород. Наиболее предпочтительно R₁, R₂ и R₃ каждый представляет собой водород.

Соединения формулы (I), где н равно 2 или особенно 1, представляют собой наиболее предпочтительный класс соединений согласно изобретению.

В соединениях формулы (I), когда η равно нулю, приемлемо, чтобы X представлял собой кислород, R₁ представлял собой водород, метил, фенил, 3-пиридил или циклогексил, R₂ представлял собой водород или метил, a R₃ представлял собой водород или, более предпочтительно, чтобы R|. R₂ и R₃ каждый представлял собой водород. В пределах этой группы соединений наиболее предпочтительными являются те соединения, где группа (CH₂)_nNR₃CXNR₁R₂ находится в 4-ом положении, А представляет собой незамещенную этенильную группу в транс-конфигурации, m равно 2 и R представляет собой хлор в 4-ом и 6-ом положении.

Для соединений формулы (I), где n равно целому числу от 1 до 4, приемлемо, если R₁ представляет собой водород, этил, фенил, возможно замещенный метоксилом, карбоксиметил, циклопропил, 3-пиридил или 4тетрагидропиранил, a R₂ и R₃ представляют собой водород. В пределах этого класса соединений наиболее предпочтительны те соединения, где группа (CH₂)_nNR₃CXNR₁R₂ находится в 3-ем или 4-ом положении, η равно 2 или лучше 1, А представляет собой незамещенную этенильную группу в трансконфигурации, m равно 2 и R представляет собой хлор в 4-ом и 6-ом положениях. Наиболее предпочтительна группа соединений из этого класса, где X представляет собой кислород, a R₁, R₂ и R₃ каждый является водородом.

Наиболее предпочтительным соединением по изобретению является 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'(4'-уреидометилфенилкарбамоил)этенил]-1Ниндол-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли.

Дополнительные предпочтительные соединения по изобретению включают в себя:

4.6- дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-этилуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4.6- дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-этилтиоуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4.6- дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-фенилуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновую кислоту;

4.6- дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-уреидоэтилфенилкарбамоил)этенил] -1 Н-индол-2-карбоновую кислоту;

(Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'-фенил-уреидофенилкарбамоил)этенил] -1 Н-индол-2-карбоновую кислоту;

(Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'-циклопропилуреидо-метил-фенилкарбамоил)-винил] -1 Н-индол-2-карбоновую кислоту;

(Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(3'-уреидометил)фенилкарбамоил)-этенил] -1 Н-индол-2-карбоновую кислоту;

(Е)-4,6-дихлоро-3-{2'-[4'-(4-метоксифенил-уреидометил)-фенилкарбамоил] этенил } 1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

(Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'-тетрагидро-пиран4-ил-уреидо-метил)-фенилкарбамоил)-этенил]1Н-индол-2-карбоновую кислоту;

(Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'-никотин-3'-илуреидо-метил-фенилкарбамоил)-этенил] - 1Ниндол-2-карбоновую кислоту;

(Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'-карбоксиметилуреидо-метил-фенилкарбамоил)этенил] - lHиндо л-2-карбоновую кислоту;

4.6- дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-уреидофенилкарбамоил)-этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновую кислоту и их физиологически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли являются антагонистами возбуждающих аминокислот. В частности, они являются сильными антагонистами, связывающимися с нечувствительным к стрихнину сайтом связывания глицина, ассоциированным с NMDA рецепторным комплексом. Поэтому они являются сильными антагонистами NMDA рецепторного комплекса. Более того, у соединений по изобретению отмечается наиболее выгодный профиль активности. Поэтому эти соединения полезны для лечения или профилактики нейротоксического поражения или нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, соединения перспективны для лечения нейротоксических поражений, которые наступают после церебрального удара, громбоэмболического приступа, геморрагического шока, церебральной ишемии, спазма сосудов головного мозга, гипогликемии, анаезии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксической остановки сердца. Соединения полезны для лечения хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингдона, старческая деменция Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, ацидемия по типу глутаровой кислоты, мультиинфарктная деменция, эпилептический статус, повреждения при ушибах (например повреждение позвоночника и головы), нейродегенерация, вызванная вирусной инфекцией (например СПИД, энцефалопатии), синдром Дауна, эпилепсия, шизофрения, депрессия, возбудимость, боль, мигрень, нейрогенный мочевой пузырь, беспокойства при раздражении мочевого пузыря, лекарственная зависимость, включая симптомы состояния абстиненции от алкоголя, кокаина, опиатов, никотина, бензодиазепина, и рвота.

Сильное и избирательное действие соединения по изобретению в отношении нечувствительного к стрихнину сайта связывания глицина, присутствующего на NMDA рецепторном комплексе, легко может быть определено при помощи традиционных методов. Так, известен [Kishimoto H. et al., J. Neurochem. 1981, 37, 10151024] способ определения способности связываться с нечувствительным к стрихнину сайтом связывания глицина. Избирательность действия соединений по изобретению по отношению к нечувствительному к стрихнину сайту связывания глицина была подтверждена на других известных ионотропных рецепторах возбуждающих аминокислот. Таким образом, было показано, что соединения по изобретению обладают незначительным сродством к рецептору каиновой кислоты (каинатам), к рецептору а-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМРА) или к сайту связывания NMDA рецептора, либо характеризуются его отсутствием.

Также показано, что соединения по изобретению подавляют судороги, вызываемые NMDA, у мышей в известном анализе [Chiamulera С. et al., Psychopharmacology, 1990, 102, 551-552].

Нейрозащитная активность соединений по изобретению может также быть продемонстрирована при создании умеренной окклюзии мозговой артерии у мышей известным способом [Chiamulera et al., European J. Pharmacology 216, 1992,335-336].

В этих экспериментах in vivo удивительно хорошо проявлялась активность соединений по изобретению при внутривенном способе введения.

Способность соединений подавлять боль может быть выявлена при помощи традиционных аналгетических скриннингов [J.J.Bennett, J.K. Xie Pain, 1988,41,87-107].

Поэтому в изобретении предлагается применение соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного сложного эфира в терапии и особенно применение в медицине для антагонизации воздействия возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс.

В изобретении также предлагается применение соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного сложного эфира в изготовлении терапевтического агента для антагонизации воздействия возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс.

В следующем аспекте изобретения предлагается способ лечения млекопитающего, включая человека, в таких состояниях, когда антагонизация действия возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс приносит терапевтическую пользу, при котором воздействуют эффективным количеством соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли или метаболически лабильного сложного эфира.

Специалисту следует иметь в виду, что ссылка на лечение подразумевает профилактику, а также лечение известных заболеваний или симптомов.

Кроме того, следует иметь в виду, что количество соединения по изобретению, необходимое для лечения, будет варьироваться в зависимости от природы заболевания, подлежащего лечению, способа введения, возраста и состояния пациента и в конечном итоге оно будет определяться по усмотрению лечащего врача. В целом, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, будут находиться в пределах от 2 до 800 мг в день в зависимости от способа введения.

Таким образом, при парентеральном введении обычная суточная доза будет составлять 20-100 мг, предпочтительно 60-80 мг в день. При пероральном введении обычная суточная доза находится в пределах 200-800 мг, например 400-600 мг в день.

Желаемая доза может быть представлена в виде разовой дозы или в виде дробных доз для приема через определенные промежутки времени, например в два, три, четыре или более приемов поддоз в день.

Поскольку возможно, что для применения в терапии соединение по изобретению можно вводить в виде химического вещества, то предпочтительно представлять активный ингредиент в виде фармацевтического препарата.

Кроме того, согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его метаболически лабильный сложный эфир в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом. Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и в смысле отсутствия вредного воздействия на реципиента.

Соединения по изобретению включают в себя соединения в форме, специально изготовленной для перорального, трансбуккального, парентерального, ингаляционного или инсуфляционного, имплантационного или ректального введения. Предпочтительно парентеральное введение.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например сиропы, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, слизь крахмала или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал или натрия крахмалгликолят; или увлажняющие средства, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, известными из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов эмульсий, сиропов или элексиров; или могут быть представлены в виде сухого продукта для растворения в воде или других подходящих растворителях перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата аллюминия или гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитана моноолеат или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры жирных кислот, пропиленгликоль или этиловый спирт; растворители, такие как поверхностно-активные вещества, например полисорбаты или другие агенты, такие как циклодекстрины; и консерванты, например метилили пропил-п-гидроксибензоаты или аскорбиновую кислоту. Композиции также могут производиться в виде суппозиториев, например содержащих обычную основу для суппозиториев, такую как масло какао или другие глицериды.

Для трансбуккального введения композиция может иметь форму таблеток или лепешек, производимых традиционным способом.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть изготовлена в лекарственной форме для парентерального введения путем инъекций или продолжительных вливаний. Препараты для инъекций могут быть представлены в стандартной форме в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавлением консервантов. Композиции могут быть в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных растворителях и могут содержать формообразующие агенты, такие как растворяющие, стабилизирующие и/или разрыхляющие агенты, регуляторы тонуса и буферные агенты или регуляторы pH. В тоже время, активный ингредиент может быть в форме порошка для растворения перед употреблением в подходящем растворителе, например стерильной апирогенной воде.

Соединения по изобретению для ингаляционного введения обычно изготавливают в форме аэрозоля, находящегося в баллоне под давлением, с применением соответствующего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, углекислый газ или другие газы, или в распылителе. В случае аэрозоля под давлением дозирование осуществляется с помощью нажатия на дозирующий определенное количество вещества клапан.

Для введения путем ингаляции или инсуффляции соединения по изобретению могут быть в виде композиции на основе сухого порошка, например порошковой смеси соединения и подходящего носителя, такого как лактоза или крахмал. Порошкообразная композиция может быть представлена в виде стандартной дозы, например в капсулах или в виде кассеты, например из желатина или в виде блистерных упаковок, из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора или инсуффлятора.

Композиция по изобретению также может быть изготовлена в виде депонированного препарата. Депонированными препаратами называют фармацевтические препараты, предназначенные для имплантации в организм. Они обеспечивают длительное высвобождение активной субстанции в течение нескольких недель или даже месяцев. Такие длительно действующие препараты могут быть введены с помощью имплантации (например подкожно или внутримышечно) или с помощью внутримышечных инъекций. Так например, соединения по изобретению могут быть изготовлены в виде препарата с использованием соответствующих полимерных или гидрофобных материалов (например в виде эмульсии в подходящем масле), или с использованием ионообменных смол, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.

Композиции по изобретению могут содержать 0,1-99% активного ингредиента, соответственно 30-95% для таблеток и капсул и 3-50% для жидких препаратов.

Соединения основной формулы (I) и их соли могут быть получены с помощью обычных способов, представленных далее. В нижеследующем описании группы R, X, n, R_b R₂, R₃ такие же, как определено для соединений формулы (I), кроме случаев, оговоренных особо.

Соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (II)

в которой A, R, R₃, m и n имеют значения, определенные в формуле (I), R₅ представляет собой защитную группу при карбоксиле и R6 прелставляет собой водород или защитную группу при азоте, путем взаимодействия их с соединениями формулы (III)

RiR₂NC=X (III) где X представляет собой кислород или серу и R₁, R₂ имеют значения, определенные в формуле (I), или явдаются их защищенными производными, или соединениями (IV)

RiR2NC(=X)R₂ (IV) где R₁ и R₂ имеют значения, определенные в формуле (I) или являются их защищенными производными, R₇ представляет собой возможно замещенную феноксигруппу, галоген или имидазольную группу, с последующим удалением, если необходимо, защитной группы карбоксила R₅ и дабой защитной группы азота R5.

Взаимодействие с соединением (III) обычно протекает в растворителе, таком как тетрагидрофуран или водный тетрагидро фуран, галогенуглеводород (например дихлорметан) или ацетонитрил, возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин, и при температуре в диапазоне 0-80°C.

Предпочтительно, чтобы взаимодействие с соединением (IV) протекало в таком растворителе, как галогенуглеводород (например дихлорметан), или в эфире (например в тетрагидрофуране), или в амиде (например в Ν,Νдиметилформамиде), в диапазоне температур от комнатной до температуры флегмообразования растворителя и возможно в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин. Когда осуществляют взаимодействие с соединением формулы (IV), где R₇ представляет собой галоген, желательно, чтобы температура взаимодействия была в диапазоне 060°С.

Приемлемые защитные группы R₅ при карбоксиле для использования в этих реакциях включают в себя аллил, алкил, трихлоралкил, триалкилсилилалкил или арилметил, например бензил, нитробензил или тритил.

Когда R6 представляет собой защитную группу при азоте, примеры приемлемых групп включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, арилсульфонил, например фенилсульфонил или 2-триметилсилилэтоксиметил.

В другом способе по изобретению соединения формулы (I), где A, R, m, R₅ и R6 имеют значения, определенные выше, могут быть получены взаимодействием активированного производного карбоновой кислоты (V)

где R₁, R₂, R₃, η и X имеют значения, определенные в формуле (I), юн яв.1яЮ1Ся их защищенными производными, с последующим удалением, где необходимо, защитной группы R₅ при карбоксиле и дабой защитной группы R<5 при азоте.

Подходящие активированные производные карбоксильной группы включают в себя соответствующие ацилгалогенид, смешанный ангидрид, активированный сложный эфир, такой как тиоэфир или производное, образованное между группой карбоновой кислоты и связующим агентом, использующимся в химии пептидов, например диимидазолом или диимидом карбонила, таким как дициклогексилкарбодиимид.

Реакцию предпочтительно проводят в апротонном растворителе, таком как углеводород, галогенуглеводород, таком как дихлорметан, или в сложном эфире, таком как тетрагидрофуран.

Приемлемые защитные группы R₆ при карбоксиле для использования в этом способе включают в себя аллил, алкил, трихлоралкил, триалкилсилилалкил или арилметил, например бензил, нитробензил или тритил.

Приемлемые защитные группы R6 при азоте включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, арилсульфонил, например фенилсульфонил или 2-триметилсилилэтоксиметил.

Активированные производные карбоновой кислоты (V) могут быть получены традиционными способами. Наиболее подходящее активированное производное для применения в этом способе представляет собой тиоэфир, который получают из пиридин-2-тиола. Эти сложные эфиры могут быть легко получены путем обработки карбоновой кислоты (V) 2,2'-дитиопиридином и трифенилфосфином в подходящем апротонном растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, галогенуглеводород, например дихлорметан, амид, например Ν,Νдиметилформамид, или ацетонитрил.

Соединения формулы (I) также могут быть получены из соединений формулы (VII),

выше, R₅ представляет собой защитную группу при карбоксиле, R₆ представляет собой водород или защитную группу при азоте и R₈ представляет собой атом водорода или САалкильную группу, путем его взаимодействия с соответствующим фосфорным реагентом, способным превращать группу CR₈O в группу ^^/(CHgJnNRgCXNF^Rj

где A, n, X, R₃, R₂, R₁ ™еют значения, определенные выше для формулы (I), с последующим удалением, где необходимо или желательно, защитной группы при карбоксиле и/или азоте.

Когда R₆ представляет собой защитную группу при азоте, примеры подходящих групп включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, или 2-триметилсилилэтоксиметил или арилсульфонил, например фенилсульфонил.

Подходящие защитные группы при карбоксиле включают в себя аллил, алкил, трихлоралкил, триалкилсилилалкил или арилметил, такие как бензил, нитробензил или тритил.

В одном из воплощений этого способа взаимодействие может происходить при использовании илцда фосфора формулы (VIII)

где R₉ представляет собой алкильную или фенильную группу и R₁, R₂, R₃ X и η имеют значения, определенные выше.

Реакция протекает в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, или в эфире, таком как 1,4-диоксан, и предпочтительно при нагревании, например, до 40-120°С.

В дополнительном воплощении способа реакция протекает с использованием фосфоната формулы (IX) (CH₂)nNR₃CXNR,R₂ (R^OPCHiR^CONH—Z А _(IX)_ где R₁₁ представляет собой водород, С_1-4алкил или возможно замещенный фенил; Rio представляет собой С_1-4алюш и R₁, R₂, R₃ имеют значения, определенные выше.

Взаимодействие осуществляют в апротонном растворителе, таком как тетрагцдрофуран, и возможно при нагревании.

В любом из перечисленных выше способов защитная группа R₅ при карбоксиле может быть удалена традиционными способами, известными для удаления подобных групп. Таким образом, в соединениях, где R₅ является алкильной группой, она может быть удалена посредством гидролиза с использованием гидроксида щелочного металла, например гидроксида лития или гидроксида натрия, в растворителе, таком как алканол, например этанол или изопропанол, с последующим добавлением, где желаемо или необходимо, подходящей кислоты, например соляной кислоты, для получения соответствующей свободной карбоновой кислоты.

В любом из перечисленных выше способов защитная группа при азоте может быть удалена традиционными способами, известными для удаления подобных групп, например посредством кислотного или щелочного гидролиза. Таким образом, когда R₆ является алкоксикарбонилом, например трет-бутоксикарбонилом или фенилсульфонилом, она может быть удалена с помощью щелочного гидролиза с использованием, например, гидроксида натрия или гидроксида лития в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или алканол, например изопропанол.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены путем обработки соответствующей кислоты соответствующим основанием в подходящем растворителе. Например, соли щелочных и щелочноземельных металлов могут быть получены из гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла или из их соответствующих карбонатов или бикарбонатов. Альтернативно соли щелочных и щелочно-земельных металлов могут быть получены прямым гидролизом производного с защищенным карбоксилом соединения формулы (I) с помощью соответствующего гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла.

Метаболически лабильные сложные эфиры соединений формулы (I) могут быть получены путем этерификации группы карбоновой кислоты или ее соли или путем транс-этерификации с использованием традиционных способов.

Соединение формулы (II) может быть получено из активированного производного карбоновой кислоты (V) и амина (XI)

где R₃ имеет значение, определенное в формуле (I), и R₁₃ представляет собой защитную группу при азоте, как представлено выше для Rs, в условиях, сходных с описанными выше для взаимодействия соединений формулы (V) с соединениями (VI), с последующим удалением защитных групп R₁₃ при азоте.

Соединения формулы (V) могут быть получены из соединения формулы (VII) и илида фосфора (R₉)₃P=CI 1СО₂Вп' или фосфоната ^₁₀О)₂ОР-СН(К_п)СО₂Ви\ в условиях, сходных с условиями, описанными для взаимодействия соединения (VII) с соединением формулы (VIII), с последующим удалением защитной группы при трет-бутиле.

Соединения формулы (II), где A, R₁, R₃ и m имеют значения, определенные в формуле (I), n равно числу от 1 до 4, R₅ является водородом или защитной группой при карбоксиле и R₆ представляет собой водород или защитную группу при азоте, являются новыми соединениями и представляют собой полезные промежуточные соединения для получения соответствующих соединений формулы (I).

Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения предложено соединение формулы (II)

или его соли, где A, R₁, R₃ и m имеют значения, определенные в формуле (I), η равно числу от 1 до 4,

R₅ представляет собой водород или защитную группу при карбоксиле и

R₆ представляет собой водород или защитную группу при азоте.

Особенно полезными соединениями формулы (II) являются те соединения, в которых А представляет собой этенильную группу в трансконфигурации, m равно 2, R представляет собой хлор в 4-ом и 6-ом положениях и R₃ является водородом, и, что особенно важно, n равно 1 или 2. Приемлемо, чтобы группа (CH₂)_nNHR₃ находилась в 4-ом положении фенильного кольца.

Соединения формулы (II), где R₅ и R представляют собой водород, также являются сильными и селективными антагонистами в отношении нечувствительного к стрихнину сайта связывания на NMDA рецепторном комплексе.

Также известно, что соединения формулы (VII) могут быть получены известным (ЕР № 568 136 и WO 94/204605) способом.

Соединения формул (VIII) и (IX),также представляют собой известные соединения или могут быть получены способами, аналогичными известным из уровня техники.

Соединения формулы (V) или (VI) также известны или могут быть получены способами, описанными для аналогичных соединений.

Для иллюстрации и более полного понимания изобретения представлены следующие примеры.

В промежуточных соединениях и примерах, если не указано иначе, точки плавления (т.пл. ) определяли на приборе Gallenkamp и они не скорректированы. Все температуры выражены в °C. Инфракрасные спектры измеряли на приборе FT-IR. Спектры протонного магнитного резонанса (1 Н-ЯМР) измеряли при 300 МГц, химические сдвиги представлены в ppm в сторону более слабого поля (d) от Me₄Si, используемого в качестве внутреннего стандарта, и обозначены как синглеты (s), дублеты (d), дублеты дублетов (dd), триплеты (t), квартеты (q) или мультиплеты (ш). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле (Merck AG Darmstaadt, Germany). В тексте использовали следующие сокращения: ЕА - этилацетат, СН циклогексан, DCM - дихлорметан. ТСХ относится к тонкослойной хроматографии на пластинках с диоксидом кремния. Растворы высушивали с помощью безводного сульфата натрия. КТ - комнатная температура.

Промежуточное соединение 1. (Е)4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-(2'-трет-бутоксикарбонилэтенил) -1 -фенилсульфонил-индол.

Гидрид натрия (0,35 г) растворяли в сухом диметилформамиде (60 мл) и охлаждали до 0°, затем добавляли раствор 4,6-дихлоро-2этоксикарбонил-3-(Е)-(2'-трет-бутоксикарбонилэтенил)-1-Н-индола (5,14 г) в диметилформамиде (40 мл). Реагирующую смесь хорошо перемешивали в течение 45 мин при температуре 0°, затем добавляли фенилсульфонилхлорид (1,87 мл) и раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Раствор выливали в 0,5N водный раствор соляной кислоты и экстрагировали с этилацетатом (400 мл). Органическую фазу отмывали раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, затем высушивали и выпаривали, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого вещества (6,64 г) R_t=0,78 (этилацетат/циклогексан=1/2 в качестве элюанта).

'll-ЯМР (CDC1₃):8,05 (1H; d); 8,01 (2H, d); 7,97 (1H, d); 7,63 (1H, t); 7,52 (2H, t); 7,28 (1H, d); 6,15 (1H, d); 4,51 (2H, m); 1,50 (9H, s); 1,43 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 1724 (C=O); 1711.

Промежуточное соединение 2. (E)4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-(2'-карбоксиэтенил)-1 -фенилсульфонил-индол.

Промежуточное соединение 1 (6,6 г) растворяли в муравьиной кислоте (200 мл) и перемешивали в течение 3 ч, затем выпаривали, получая указанное в заглавии соединение (5,8 г).

'll-ЯМР (CDC1₃): 8,05 (1H; d); 8,01 (2H, d); 7,97 (1H, d); 7,63 (1H, t); 7,52 (2H, t); 7,28 (1H, d); 6,15 (1H, d); 4,51 (2H, m); 1,50 (9H, s); 1,43 (3H,t).

Промежуточное соединение 3. (E)4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[2'-(4'-1\Г-третбутоксикарбониламинометилфенил-карбамоил)этенил] -1-фенилсульфонил-индол.

Промежуточное соединение 2 (5,14 г) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (300 мл) и добавляли 2,2'-дипиридилдисульфид (3,36 г) и трифенилфосфин (4 г). Реагирующую смесь перемешивали в течение 2,5 ч при КТ до тех пор, пока смесь не превращалась в прозрачный раствор. Далее добавляли 4-амино-]\Г-третбутоксикарбонил-бензиламин (2,44 г) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч и в течение ночи при КТ. Растворитель выпаривали и осадок растирали в порошок с дихлорметаном (100 мл) и далее фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (4 г).

'Η-ЯМР (DMSO): 10,4 (bs, 1H); 8,09 (2H; d); 8,00 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,82 (1H, t); 7,70 (2H, t); 7,62 (2H, d); 7,65 (1H, d); 7,30 (1H, t);

7,18 (2H, d); 6,51 (1H, d); 4,48 (2H, q); 4,06 (2H, d); 1,40 (9H, s); 1,30 (3H, t).

Промежуточное соединение 4. (E)4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[2'-(4'-аминометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -фенилсульфонил-индол.

Промежуточное соединение 3 (2,5 г) суспендировали в дихлорметане (25 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), получая раствор, который перемешивали в течение 1,5 ч при КТ. Растворитель выпаривали, осадок обрабатывали 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отмывали рассолом, высушивали и выпаривали, получая указанное в заглавии соединение (2,1 г).

'И^Р (DMSO): 10,34 (s, 1H); 8,07 (2H; d); 8,00 (1H, d); 7,93 (1H, d); 7,80 (1H, t); 7,69 (2H, t); 7,65 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,30 (2H, d);

6,49 (1H, d); 5,00 (2H, vvb); 4,47 (2H, q); 3,73(2H, s); 1,31(3H, t).

Промежуточное соединение 5. (E)4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[2'-(4'-уреидометилфенил карба моил )этен ил] -1-фенилсульфонил-индол.

Промежуточное соединение 4 (2,1 г) растворяли в сухом тетрагидрофуране (80 мл) и охлаждали до 0°. Добавляли тримстилсил ил изоцианат (0,94 мл) и реагирующую смесь перемешивали при 10° в течение 3 ч. Выпадал белый осадок. Реагирующую смесь перемешивали в течение ночи при КТ, далее осадок фильтровали и отмывали диэтиловым эфиром, получая указанное в заглавии соединение (1,98 г).

'Н-ЖПР (DMSO): 10,36 (s, 1H); 8,07 (2H, d); 7,99 (1H, d); 7,93 (1H, d); 7,80 (1H, t); 7,69 (2H, t); 7,64 (2H, d); 7,61 (2H, d); 7,19 (2H, d);

6,50 (1H, d); 6,37 (1H, t); 5,50 (2H, s); 4,47 (2H, q); 4,11 (2H, d); 1,40(9H, s); 1,31 (3H, t).

Промежуточное соединение 6. (E)4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[2'-(4'-этилуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -фенилсульфонил-индол.

Промежуточное соединение 4 (0,250 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране (2,6 мл). Добавляли этилизоцианат (0,155 мл) и реагирующую смесь перемешивали при 40° в течение 3 ч. Выпадал осадок и растворитель выпаривали в условиях вакуума, полученный осадок растирали в порошок с диэтиловым эфиром и фильтровали, далее отмывали диэтиловым эфиром и получали указанное в заглавии соединение (0,193 г; Rf=0,28 в этилацетатс/цик.тогс кса не=2/1).

Промежуточное соединение 7. (Е)4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[2'-(4'-этилтиоуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -фенилсульфонил-индол.

Промежуточное соединение 4 (0,212 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли этилизоцианат (0,155 мл) и реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и затем полученный осадок растирали в порошок с диэтиловым эфиром и фильтровали, получая неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/цигаогексан=1/1), получая указанное в заглавии соединение (0,125 г; Rf=0,57 в этилацетате/циклогексане=2/1).

Ίΐ^Ρ (DMSO): 10,35 (s, 1H); 8,07 (2H; d); 8,00 (1H, d); 7,94 (1H, d); 7,80 (1H, t); 7,69 (2H, t); 7,65 (1H, d); 7,62 (2H, d); 7,24 (2H, d); 7,8-7,4 (2H); 6,5 (1H, d); 4,59 (2H,); 4,47 (2H, q); 3,37 (2H, d); 1,31 (3H, t); 1,08 (3H, t).

Промежуточное соединение 8. (E)4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[2'-(4'-третбутоксикарбониламинометилфенилкарбамоил) этенил] - ПН-индол.

К суспензии 4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-(Е)-(2'-карбоксиэтенил)1Н-индола в безводном тетрагидрофуране (250 мл) были добавлены 2,2'-дипиридилдисульфид (2,77 г) и трифенилфосфин (3,3 г). Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч до тех пор, пока смесь не превращалась в прозрачный раствор. Далее добавляли 4-амино-]\Г-трет17 бутоксикарбонил-бензиламин (2,01 г) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч и в течение ночи при КТ. Растворитель выпаривали и осадок растирали в порошок с дихлорметаном (80 мл) и далее фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (4 г).

’Н-ЖПР (DMSO): 12,6 (1H, bs); 10,17 (1H;

s) ; 8,23 (1H, d); 7,63 (2H, d); 7,50 (1H, d); 7,34 (1H, t); 7,31 (1H, d); 7,17 (2H, d); 6,75 (1H, d); 4,37 (2H, q); 4,06 (2H, d); 1,37 (9H, s); 1,34 (3H,

t) .

ИК (Nujol)(cM^-1):3312-3125 (NH); 1717 (C=O); 1678 (C=O); 1640 (C=C).

Промежуточное соединение 9. 4-Ν-τρετбутоксикарбониламиноэтил-фениламин.

Ди-трет-бутил-дикарбонат (1,069 г) добавляли в охлажденный до 0° раствор 2-(4аминофенил)-этиламина (0,667 г) в этилацетате (5 мл). Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч и выпадал белый осадок. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и осадок растирали в порошок с петролейным эфиром, затем фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (1,09 г; R^0,9 в этилацетате; Т. пл.=52°).

Промежуточное соединение 10. Этиловый эфир (Е)4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[2'-(4'трет-бутоксикарбониламиноэтил-фенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол-карбоновой кислоты.

4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-(Е)-(2'карбоксиэтенил) 1-Н-индол (0,5 г) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (41 мл) с добавлением 2-2'-дипиридилдисульфида (0,46 г) и трифенилфосфина (0,55 г). Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч до образования прозрачного раствора. Далее добавляли промежуточное соединение 9 (0,39 г) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и осадок растирали в порошок с дихлорметаном (20 мл), затем фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (0,5 г: R_f=0.6 в этилацетате ^СН=1/1; Т.пл.=245°, разл.).

Промежуточное соединение 11. Этиловый эфир (Е)-3-[2'-(4'-трет-бутоксикарбонил-аминофенилкарбамоил)этенил] -4,6-дихлоро- 1Ниндо л-2-карбоновой кислоты.

2-2'-дипиридилдисульфид (3,760 г) и трифенилфосфин (4,476 г) добавляли в суспензию промежуточного соединения 2 (4 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Далее добавляли 4-(^ет-бутоксикарбониламино)анилин (2,792 г) и реагирующую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до КТ полученный осадок фильтровали и получали указанное в заглавии соединение (4,610 г) в виде желтого вещества.

(DMSO): 12,58 (bs); 10,096 (bs); 9,27 (bs); 8,21 (d); 7,58 (d); 7,50 (d); 7,38 (d); 7,31 (d); 6,73 (d); 4,38 (q); 1,46 (s); 1,34 (t).

Промежуточное соединение 12. Этиловый эфир (Е)-1 -бензолсульфонил-3 -[2'-(4'-третбутоксикарбонил-амино-фенилкарбамоилэтенил] -4,6 -дихлоро- 1Н-индол-2 -карбоновой кислоты.

Раствор промежуточного соединения 11 (2,410 г) в сухом DMF (30 мл) добавляли к перемешанной суспензии гидрида натрия (0,181 г; 80%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном DMF (10 мл) при 0°. Реагирующую смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и затем добавляли бензолсульфонилхлорид (0,770 мл), придавая суспензии оранжевый цвет. Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (4x150 мл). Органический экстракт высушивали и выпаривали под сниженным давлением и получали указанное в заглавии соединение (3,057 г) в виде желтого вещества.

’Н-ЯМР (CDCl₃): 8,16 (d); 7,98 (d); 7,97 (d); 7,63 (t); 7,55 (t); 7,52 (d); 7,35 (d); 7,28 (d); 6,46 (sa); 6,38 (d); 4,48 (m); 1,5 (s); 1,38 (t).

Промежуточное соединение 13. Этиловый эфир (Е)-3-[2'-(4'-амино-фенилкарбамоил)этенил] -1 -бензолсульфонил-4,6-дихлоро-1 Ниндо л-2-карбоновой кислоты.

Трифторуксусная кислота (13 мл) была добавлена в смешанную суспензию промежуточного соединения 12 (3,368 г) в дихлорметане (40 мл), придавая раствору темно-красный цвет. Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло повторно обрабатывали диэтиловым эфиром и высушивали на роторном испарителе для удаления любых остатков трифторуксусной кислоты. В результате растирания с этилацетатом и фильтрации получали указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. Эту соль растворяли в этилацетате (300 мл) и отмывали NaHCO₃ (3x200 мл; 5%). Органические экстракты высушивали и выпаривали при сниженном давлении и получали указанное в заглавии соединение (1,993 г) в виде желтого вещества.

(DMSO): 9,97 (bs); 8,06 (m); 7,99 (d); 7,85 (d); 7,79 (m); 7,68 (m); 7,63 (d); 7,33 (m);

6,50 (m); 6,44 (m); 4,94 (bs); 4,46 (q); 1,31 (t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3306 (N-H); 1722 (C=O). Промежуточное соединение 14. Этиловый эфир (Е)-1 -бензолсульфонил-4,6-дихлоро-З -[2'(4'-уреидо-фенилкарбамоил)-этенил]-1Ь-индол2-карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 13 (0,100 г) растворяли в безводном THF (4 мл). Добавляли триметилсилилизоцианат (0,034 мл; 85%) и раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Добавляли другое количество триметилсилилизоцианата (0,034 мл; 85%) и реагирующую смесь перемешивали при 50° в течение 2 ч. Выпадал белый осадок. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси диэтиловый эфир/этилацетат и раствор отмывали водой. Органические экстракты высушивали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получали указанное в заглавии соединение (0,101 г) в виде твердого вещества.

'Н-ЖПР (DMSO): 10,23 (bs); 8,49 (bs); 8,07 (m); 8,00 (d); 7,90 (d); 7,81 (m); 7,69 и 7,65 (m и d); 7,53 (d); 7,34 (d); 6,47 (d); 5,81 (bs); 4,47 (q);

1,32 (t).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3500-3200 (N-H); 1720, 1663 (C=O).

Промежуточное соединение 15. 4-аминобензил-мочевина.

Триметилсилилизоцианат (3,2 мл; 85%) добавляли в раствор 4-амино-бензиламина (1,55 мл) в сухом THF (40 мл). Выпадал белый осадок. Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение ночи и затем осадок фильтровали и отмывали этилацетатом, получая указанное в заглавии соединение (1,2 г) в виде белого вещества.

’Н-ЯМР (DMSO): 6,79 (d); 6,46 (d); 6,11 (t); 5,40 (s); 4,90 (s); 3,95 (d).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3437, 3317 (N-H); 1641 (C=O).

Промежуточное соединение 16. Этиловый эфир (Ε)-1 -бензолсульфонил-4,6-дихлоро-3 -[2'(4'-фенил-уреидо-фенилкарбамоил)-винил] -1 Ниндо л-2-карбоновой кислоты.

Фенилизоцианат (0,160 мл) добавляли в раствор промежуточного соединения 13 (0,200 г) в безводном THF (4 мл). Реагирующую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин и затем охлаждали до КТ. Полученный осадок фильтровали и получали указанное в заглавии соединение (0,180 г) в виде вещества кремового цвета.

’Н-ЯМР (DMSO): 10,27 (bs); 8,68 (bs); 8,07 (d); 7,99 (d); 7,92 (d); 7,8 (m); 7,22 (m); 6,93 (m); 6,48 (d); 4,47 (q); 1,31 (t).

Ж (Nujol)(cm^-1): 3391, 3290 (N-H); 1734, 1661, 1651 (C=O).

Промежуточное соединение 17. Этиловый эфир (Ε)-1 -бензолсульфонил-4,6-дихлоро-3 -[2'(4'-диметил-уреидо-фенилкарбамоил)-винил]1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Диметилкарбамоилхлорид (0,040 мл) добавляли в перемешанный раствор промежуточного соединения 13 (0,200 г) и триэтиламина (0,050 мл) в безводном THF (4 мл) при температуре 0°С. Реагирующую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждали до КТ и затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты высушивали выпариванием при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью флэш-хроматографии, используя этилацетат в качестве элюанта, и получали указанное в заглавии соединение (0,159 г) в виде вещества бледно-желтого цвета.

'Н-ЖПР (DMSO): 10,23 (s); 8,24 (s); 8,07 (d); 8,00 (d); 7,91 (d); 7,80 (t); 7,69 (t); 7,65 (d); 7,53 (d); 7,40 (d); 6,48 (d); 4,47 (q); 2,9 (s); 1,32 (t).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3298 (N-H); 1736, 1661, 1643 (C=O).

Промежуточное соединение 18. Изопропиловый эфир (Е)-3-[2'-трет-бутоксикарбонилэтенил) -4,6 -дихлоро- 1Н-ивдол-2 -карбоновой кислоты.

Гидрид натрия (1 г, 95%) добавляли двумя порциями по 0,5 г в раствор бромида (третбутоксикарбонилмстил)-трифснилфосфония (8,4 г) в изопропаноле (100 мл). После прекращения выделения водорода добавляли этил-3-формил4,6-дихлоро-ивдол-2-карбоксилат (5 г) и реагирующую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее добавляли (третбутоксикарбонилметилен)-трифенилфосфоран (1 г) и продолжали кипячение с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем добавили другую порцию (трет-бутоксикарбонилметилен)трифенилфосфорана (3,5 г) и реагирующую смесь кипятили с обратным холодильником еще 3 ч. После охлаждения до КТ раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты высушивали и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии с применением смеси циклогексан/этилацетат 3:1 в качестве элюанта и получали указанное в заглавии соединение (2,2 г) в виде белого вещества.

'Н-ЖПР (CDCls): 9,2 (bs); 8,33 (d); 8,25 (d);

7,19 (d); 6,4 (d); 5,3 (m); 1,54 (s); 1,40 (d).

Промежуточное соединение 19. Изопропиловый эфир (Е)-3-[2-карбокси-этенил)-4,6дихлоро- 1Н-ИВДОЛ-2-карбоновой кислоты.

Перемешивали суспензию промежуточного соединения 18 (2,180 г) в муравьиной кислоте (250 мл) при КГ в течение 3 ч и затем кислоту удаляли при пониженном давлении для получения указанного в заглавии соединения (1,85 г) в виде вещества не совсем белого цвета.

’Η-W (DMSO): 12,58 (bs); 12,37 (bs); 8,25 (d); 7,50 (d); 7,31 (d); 6,39 (d); 5,17 (m); 1,33 (d).

Промежуточное соединение 20. 3-третбутоксикарбонил-аминометил-анилин.

Порошок железа (0,797 г) и дигидрат гидрида кальция (0,105 г) добавили в раствор 3трет-бутоксикарбониламинометилнитробензола (0,400 г) в этаноле (8 мл; 95%-ный). Реагирующую смесь перемешивали при 70° в течение 4 ч, кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем давали остыть до КТ. Порошок фильтровали и отмывали этилацетатом. Маточный раствор промывали водой и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты высушивали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси циклогексан/этилацетат 1:1 в качестве элюанта для получения указанного в заглавии соединения (0,301 г) в виде бесцветного масла.

’Н-ЖПР (CDCl₃): 7,11 (m); 6,72-6,55 (m); 4,78 (bm); 4,22 (d), 3,70 (bm); 1,46 (s).

Промежуточное соединение 21. Изопропиловый эфир (Е)-3-[2'-(3'-трет-бутоксикарбониламинометил-фенилкарбамоил)-этенил] -4,6дихлоро- 1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

2-2'-Дипиридилдисульфид (0,334 г) и трифенилфосфин (0,398 г) добавили в раствор промежуточного соединения 19 (0,371 г) в безводном THF (7 мл) и реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Далее добавили раствор промежуточного соединения 20 (0,289 г) в безводном THF (4 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок очищали с помощью флэшхроматографии с использованием смеси циклогексан/этилацетат 65:35 в качестве элюанта, с последующим растиранием с диэтиловым эфиром. После фильтрации полученного осадка получали указанное в заглавии соединение (0,300 г) в виде белого вещества.

’Н-ЯМР (DMSO): 12,52 (bs); 10,17 (s); 8,23 (d); 7,60 (d); 7,58 (bs); 7,51 (d); 7,38 (t); 7,32 (d); 7,25 (t); 6,93 (d); 6,73 (d); 5,19 (m); 4,10 (d); 1,39 (s); 1,35 (d).

Промежуточное соединение 22. 4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[(Е)-2'-(4'-этилуреидофенилкарбамоил)-этенил] -1 -фенилсульфонил-индол.

К раствору промежуточного соединения 13 (281 мг) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) был добавлен этилизоцианат (0,179 мл) и реагирующую смесь перемешивали при 40° в течение 5 ч. Далее растворитель выпаривали в условиях вакуума и полученный осадок растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, отмывая диэтиловым эфиром, получая указанное в заглавии соединение (40,3 мг). Т.пл.>250°.

’Н-ЯМР (DMSO): 10,21 (1H, bs); 8,37 (1H; bs); 8,06 (2H, m); 7,99 (1H, d); 7,89 (1H, d); 7,80 (1H, m); 7,69 и 7,64 (3H, m и d); 7,52 (2H, m);

7,32 (2H, d); 6,47 (1H, d); 6,05 (1H, bt); 4,47 (2H, q); 3,07 (2H, m), 1,31 (3H, t); 1,02 (3H, t).

Промежуточное соединение 23. 4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[(Е)-2'-(4'-циклогексилуреидофенилкарбамоил)-этенил] -1 -фенилсульфонил-индол.

К раствору промежуточного соединения 13 (207 мг) в сухом тетрагидрофуране (3 мл) добавили циклогексилизоцианат (0,213 мл) и реагирующую смесь нагревали с обратным холодильником при 80° в течение 4 ч и при КТ в течение 48 ч. Выпадал осадок, и растворитель выпаривали в условиях вакуума. Полученный осадок растирали в порошок с этилацетатом и фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (40,3 мг). Т.пл.>250°.

’Н-ЯМР (DMSO): 10,21 (1H, bs); 8,26 (1H; bs); 8,07 (2H, d); 7,99 (1H, d); 7,90 (1H, d); 7,80 (1H, t); 7,69 (2H, t); 7,65 (1H, d); 7,52 (2H, d); 7,31 (2H, d); 6,47 (1H, d); 6,04 (1H, bd); 4,47 (2H, q); 3,4 (1H, m); 1,8-1,2 (10H, m); 1,3 (3H, t).

Промежуточное соединение 24. 4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[(Е)-2'-(4'-циклопропилуреидофенилкарбамоил)-этенил] -1 -фенилсульфонил-индол.

К раствору циклопропанкарбоновой кислоты (0,144 мг) в безводном толуоле (5 мл) были добавлены TEA (триэтаноламин) (0,253 мл) и дифенилфосфорилазид (0,392 мл) и реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение

ч. Реакцию гасили водой и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой высушивали и удаляли растворитель. Осадок растворяли в толуоле (3 мл) и перемешивали при 80° в течение 1 ч. Образование циклопропилизоцианата регистрировали посредством ПК и полученный раствор добавляли к раствору промежуточного соединения 13 (254 мг) в безводном тетрагидрофуране (4 мл), реагирующую смесь перемешивали при 100° в течение 5 ч. Выпавший осадок фильтровали и отмывали этилацетатом для получения указанного в заглавии соединения (134 мг). Т.пл.>250°.

’Н-ЯМР (DMSO): 10,24 (1H, s); 8,25 (1H; s); 8,09 (2H, d); 8,01 (1H, d); 7,93 (1H, d); 7,82 (1H, tt); 7,71 (2H, t); 7,66 (1H, d); 7,56 (2H, d); 7,36 (2H, d); 6,50 (1H, d); 6,35 (1H, bd); 4,49 (2H, q); 2,54 (1H, m), 1,34 (3H, t), 0,83 (2H, m), 0,42 (2H, m).

Промежуточное соединение 25. 4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[(Е)-2'-(4'-никотинилуреидофенилкарбамоил)-этенил] -1 -фенилсульфонил-индол.

К раствору никотиновой кислоты (224 мг) в безводном толуоле (5 мл) добавляли TEA (0,253 мл) и дифенилфосфорилазид (0,392 мл) и реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой высушивали и удаляли растворитель. Осадок растворяли в толуоле (6 мл) и перемешивали при 80° в течение 2 ч. Образование никотинилизоцианата регистрировали посредством ПК. Полученный раствор использовали для следующей реакции.

К раствору промежуточного соединения 13 (210 мг) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) добавляли свежеприготовленный раствор промежуточного никотинилизоцианата и реагирующую смесь перемешивали при 60° в течение ч и при КТ в течение ночи. Выпавший осадок фильтровали и отмывали этилацетатом для получения указанного в заглавии соединения (190 мг).

’Н-ЯМР (DMSO): 10,30 (1Н, bs); 8,99 (1H; bs); 8,77 (2H, bs); 8,59 (1H, m); 8,17 (1H, m); 8,07 (2H, m); 7,99 (1H, d); 7,91 (2H, d+m); 7,80 (1H, m); 7,69-7,64-7,61 (5H, m-d-d); 7,41 (2H, d); 7,30 (1H, m); 6,48 (1H, d); 4,47 (2H, q); 1,32 (3H, t).

Промежуточное соединение 26. 4,6дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[(Е)-2'-(4'-тетрагидропиран-4-ил)-^евдофенилкарбамоил) этенил] -1 -фенилсульфонил-индол.

К раствору тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (180 мг) в безводном толуоле (5,4 мл) добавили триэтиламин (0,192 мл) и дифенилфосфорилазид (0,297 мл) и реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали водой и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и удаляли растворитель. Затем осадок растворяли в толуоле (4 мл) и перемешивали при 80° в течение 1 ч. Образование тетрагидропиран-4-ил-изоцианата регистрировали посредством ИК. Полученный раствор использовали для следующей реакции.

К раствору промежуточного соединения 13 (254 мг) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) добавляли свежеприготовленный раствор промежуточного тетрагидропиран-4-ил-изоцианата и реагирующую смесь перемешивали при 60° в течение 4 ч. Выпавший осадок фильтровали и отмывали этилацетатом для получения указанного в заглавии соединения (166 мг). Т.пл.>250°.

’Н-ЖПР (DMSO): 10,22 (1Н, bs); 8,33 (1Н; bs); 8,07 (2Н, d); 8,00 (1Н, d); 7,89 (1Н, d); 7,80 (1H, t); 7,69 (2H, t); 7,65 (1H, d); 7,54 (2H, d);

7.32 (2H, d); 6,47 (1H,d); 6,19 (1H, bd); 4,47 (2H, m); 3,80 (2H, m); 3,64 (1H, m); 3,4 (2H, m); 1,81,3 (411, m); 1,3 (3H, t).

Пример 1. (Е)4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[-2'-(4'-аминометилфенил-карбамоил) этенил] -1 -Н-индол.

К суспензии промежуточного соединения 8 (0,6 г) в дихлорметане (6,8 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2,9 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч при КТ. Растворитель выпаривали и осадок обрабатывали 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой отмывали рассолом, высушивали и выпаривали, получая указанное в заглавии соединение (0,4 г).

’H-WP (DMSO): 10,02 (1Н, bs); 8,32 (1H; d); 7,63 (2H, d); 7,44 (1H, d); 7,24 (211, d); 7,19 (1H, d); 6,69 (1H, d); 4,33 (2H, q); 3,65 (2H, s);

1.32 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3425-3337 (NH, NH₂); 1704-1664 (C=O); 1607 (C=C).

Пример 2. (Е)4,6-дихлоро-3-[-2'-(4'аминометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Hиндол-2-карбоновая кислота, хлоргидрат.

Раствор из примера 1 (0,102 г) в смеси 4/1 этанола и воды (5 мл) обрабатывали LiOH*H₂O (0,025 г) в течение 3 ч при 60°. Затем растворитель выпаривали и полученный таким образом осадок растирали с 3N HC1 в течение 1 ч. Затем суспензию фильтровали и растирали в порошок с эфиром (5 мл) для получения указанного в заглавии соединения (0,06 г) в виде вещества желтого цвета.

’Н-ЖПР (DMSO): 13,75 (s, 1Н); 12,58 (s, 1H); 10,34 (s, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,17 (s, 3H); 7,75 (d, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 3,96 (m, 2H).

ИК (Nujo1)(cM^-1): 3500-2400, 1650, 1610. Т.пл.>200°.

Пример 3. (Е)4,6-дихлоро-3-[-2'-(4'-аминометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол-2карбоновая кислота.

Соединение из примера 2 (0,029 г) суспендировали в воде и затем обрабатывали 0,1 N NaOH в течение 1 ч при перемешивании. Далее суспензию лиофилизировали в течение 24 ч для получения указанного в заглавии соединения (0,031 г) в виде вещества желтого цвета.

(DMSO): 12,20 (s, 1Н); 10,19 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,31 (s); 7,79 (d, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 3,96 (s, 2H).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3402, 3308,1612.

Пример 4. Этиловый эфир (Е)4,6-дихлоро3-[-2'-(4'-трифтороацетатаммоний-этил-фенилкарбамоил)этенил] - 1Н-индол-карбоновой кислоты.

Промежуточное соединение 10 (0,5 г) суспендировали в дихлорметане (6,5 мл) и добавили трифторуксусную кислоту (2,5 мл), полученный желтый раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и полученный осадок растирали с этилацетатом и фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,520 г) в виде вещества желтого цвета. (Т.пл.>250° разл.).

’H-RMPtDMSO): 12,61 (1Н, s); 10,2 (s, 1Н); 8,24 (1H; d); 7,73 (3H, bt); 7,67 (2H, t); 7,51 (1H, d); 7,32 (1H, d); 7,20 (2H, d); 6,77 (1H, d); 4,37 (2H, vvb); 3,02 (2H, m); 2,80 (2H, t); 1,34 (3H, t).

Пример 5. Этиловый эфир (E) 4,6-дихлоро3 - [-2' -(4' -аминоэтилфенилкарбамоил) этенил] 1Н-индол-карбоновой кислоты.

Соединение из примера 4 (0,32 г) обрабатывали 0,5 N раствором гидроксида натрия и суспензию перемешивали в течение 10 мин при КТ. Осадок фильтровали и отмывали водой для получения указанного в заглавии соединения (0,25 г).

’Н-ЖПР (DMSO): 10,13 (1Н, s); 8,28 (1Н, d); 7,65 (2H; d); 7,52 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,17 (2H, d); 6,77 (1H, d); 4,39 (2H, q); 2,83 (2H,t); 2,66 (2H, t); 1,37 (3H, t).

ИК (Nujo1)(cM^-1): 3302 и 3194 (NH); 1676 (C=O).

Пример 6. Натриевая соль (Е)4,6-дихлоро3 - [-2' -(4' -аминоэтилфенилкарбамоил) этенил] 1Н-индол-карбоновой кислоты.

Соединение из примера 5 (0,1 г) суспендировали в 95%-ном этаноле (3,5 мл) и добавили моногидрат гидроксида лития (0,04 г). Раствор перемешивали при 50° в течение 3 ч и затем подкисляли 2N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и промывали водой и получали гидрохлорид (Е)4,625 дихлоро-3-[-2'-(4'-аминоэтилфенилкарбамоил)этенил]-1Н-индол-карбоновой кислоты, который высушивали в условиях вакуума с фосфорным ангидридом (0,070 мг). Далее осадок был суспендирован в воде и был добавлен один эквивалент 0,1N раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем высушивали замораживанием полученное соединение, указанное в названии, в смеси с 1 экв. хлорида натрия (63,8 мг).

’Н-ЖПР (DMSO): 11,82 (1Н, bs); 9,98 (1Н,

s) ; 8,60 (1Н; d); 7,68 (2Н, d); 7,7 (bs); 7,39 (1Н, d); 7,18 (2H, d); 7,16 (1H, d); 7,11 (1H, d); 3,02 (2H,

t) ; 2,8 (2H, t).

ИК (Nujol)(CM^-1): 3412, 3285, 3200 (NH).

Пример 7. (Е)4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[-2'-(4'-уреидометилфенилкарбамоил) этенил] -1 -Н-индол.

Способ А..

К суспензии промежуточного соединения 5 (1,9 г) в этаноле (50 мл) добавили 2М раствор гидроксида натрия. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 3 ч при КТ, затем подкисляли 2N водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали и получали указанное в заглавии соединение (1,5 г).

’Н-ЖПР (DMSO): 12,58 (1Н, bs); 10,15 (bs, 1H); 8,29 (1Н; d); 7,67 (2H, d); 7,51 (1H, d); 7,29 (bs); 7,21 ( d); 6,77 (1H, d); 6,37 (1H, t); 5,51 (2H, bs); 4,39 (2H, q); 4,14 (2H, d); 1,37(3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3435-3246 (NH, NH₂); 1680-1661 (C=O); 1624-1615 (C=C).

Способ Б.

К раствору (Е)4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-(2'-карбоксиэтенил)-индола (6 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) добавили 2.2'-дипиридилдисульфид (5,64 г) и трифенилфосфин (6,71 г). Реагирующую смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ. Далее добавили промежуточное соединение 15 (3 г) в THF (30 мл) и полученную смесь перемешивали при 50° в течение 2,5 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дихлорметан и полученную суспензию фильтровали, получая осадок, который растирали в порошок с дихлорметаном (50 мл), фильтровали и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (6,6 г).

’Н-ЯМР (DMSO): 10,4 (bs, 1H); 8,09 (2Н, d); 8,00 (1H; d); 7,95 (1H, d); 7,82 (1H, t); 7,70 (2H, t); 7,62 ( 2H, d); 7,65 (1H, d); 7,30 (1H, t); 7,18 (2H, d); 6,51 (1H, d); 4,48 (2H, q); 4,06 (2H, d); 1,40 (9H, s); 1,30 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 1730(C=O); 1686; 1661 (C=O); 1630-1600 (C=C).

Пример 8. (Е)4,6-дихлоро-3-[-2'-(4'уреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Hиндо л-2-карбоновая кислота.

Соединение из примера 7 (0,119 г) растворяли в смеси этанол/вода (10/2) и добавляли моногидрат гидроксида лития (0,042 г). Раствор перемешивали при 50° в течение 3 ч и затем подкисляли до рН=3 2N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и затем растирали в порошок с дихлорметаном и снова фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,060 г).

’Н-ЖПР (DMSO): 13,75 (1Н, широкий);

12,50 (Н, s); 10,15 (s, 1H); 8,27 (1H, d); 7,65 (2H, d); 7,48 (1H, d); 7,29 (1H, d); 7,18 (2H, d); 6,80 (1H, d); 6,34 (1H, t); 5,49 (2H, bs), 4,11 (2H, d).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3474, 3416 и 3265 (NH+NH₂); 1672(C=O); 1609, 1582 (C=C).

Пример 9. Натриевая соль (Е)4,6-дихлоро3 - [-2' -(4' -уреидометилфенилкарбамоил) этенил] 1-Н-индол 2-карбоновой кислоты.

Способ А.

Соединение из примера 8 (205 мг) суспендировали в воде (35 мл) и добавляли 0,1 N водный раствор гидроксида натрия. Раствор перемешивали в течение 45 мин и затем высушивали замораживанием, получая указанное в заглавии соединение (210 мг).

’Н-ЖПР (DMSO): 11,18 (1Н, широкий); 9,97 (1Н, s); 8,58 (1H, d); 7,68 (2H, d); 7,39 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,15 (2H, d); 7,10 (1H, d); 6,32 (1H, t); 5,47 (2H, bs); 4,10 (2H, d).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3408, 3360 и 3192 (NH+NH₂); 1645 и 1620 (C=O).

Способ Б.

К суспензии соединения из примера 7 (5,6 г) в изопропаноле (14 мл) в течение 5 мин был добавлен NaOH (3,77 г), растворенный в воде (70 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при 75° и затем охлаждали до 25°. После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч раствор фильтровали, промывали смесью изопропанол/вода 1/5 (100 мл) и высушивали при 60° в условиях вакуума в течение 19 ч, получая указанное в заглавии соединение (4,6 г)· (DMSO): 11,8 (1Н, широкий); 9,97 (1Н, s); 8,58 (1Н, d); 7,68 (2H, d); 7,39 (1Н, d);

7,19 (1H, d); 7,15 (2H, d); 7,10 (1H, d); 6,32 (1H, t); 5,47 (2H, bs); 4,10 (2H, d).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3408, 3360 и 3192 (NH+NH₂); 1645 и 1620 (C=O).

Пример 10. (Е)4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[-2'-(4'-этилуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол.

К суспензии промежуточного соединения 6 (0,193 г) в этаноле (5 мл) добавили 1,5М раствор гидроксида натрия (0,24 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при КТ, затем подкисляли 2N водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали и отмывали этанолом, получая указанное в заглавии соединение (0,139 г).

’Н-ЖПР (DMSO): 12,60 (1Н, s); 10,17 (s, 1Н); 8,23 (1H, d); 7,64 (2H, d); 7,51 (1H, d); 7,32 (1H, d); 7,18 (2H, d); 6,76 (1H, d); 6,23 (1H, t); 5,84 (1H, t); 4,37 (2H, q); 4,13 (2H,d); 3,01 (2H, dq); 1,34 (3H, t); 0,98 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3306 (NH); 3250-3350 (NH); 1676, 1661 и 1625 (C=O).

Пример 11. (Е)4,6-дихлоро-3-[-2'-(4'этилуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Ниндо л-2-карбоновая кислота.

Соединение из примера 10 (0,132 г) растворяли в этаноле (4,2 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (0,044 г). Раствор перемешивали при 50° в течение 5 ч и затем подкисляли 2N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и отмывали этанолом для получения указанного в заглавии соединения (0,072 мг; Т.пл >250°).

’Н-ЯМР (DMSO): 13,37 (1Н, широкий); 12,52 (1Н, s); 10,16 (s, 1Н); 8,26 (1Н, d); 7,64 (2Н, d); 7,48 (1Н, d); 7,30 (1H, d); 7,18 (2H, d); 6,78 (1H, d); 6,22 (1H, t); 5,84 (1H, t); 4,13 (2H, d);

3,19 (2H, m); 0,98 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3321(NH); 1704 (C=O).

Пример 12. Натриевая соль (E)4,6дихлоро-3-[-2'-(4'-этилуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Соединение из примера 11 (60 мг) суспендировали в воде (9,6 мл) и добавили 0,1N водный раствор гидроксида натрия (1,26 мл). Раствор перемешивали в течение 45 мин и затем высушивали замораживанием, получая указанное в заглавии соединение (62 мг).

’Н-ЯМР (DMSO): 11,77 (1Н, широкий); 9,97 (1Н, bs); 8,58 (1Н, d); 7,67 (2Н, m); 7,39 (1Н, d); 7,19 (1H, d); 7,14 (2H, m); 7,09 (1H, d); 6,21 (1H, t); 5,83 (1H, t); 4,12 (2H, d); 3,02 (2H, m); 0,92 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3315(NH); 1599 (C=O, C=C).

Пример 13. (Е)4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[-2'-(4'-этилтиоуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол.

К суспензии промежуточного соединения 7 (0,155 г) в этаноле (3,5 мл) добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,24 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем подкисляли 2N водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали и отмывали этанолом, получая указанное в заглавии соединение (0,095 г).

’Н-ЖПР (DMSO): 12,60 (1Н, s); 10,19 (s, 1H); 8,23 (1H, d); 7,74 (1H, bm); 7,65 (2H, d); 7,50 (1H, d); 7,45 (1H, bm); 7,32 (1H, d); 7,23 (2H, d); 6,76 (1H, d); 4,58 (2H, bs); 4,37 (2H, q); 3,2-3,4 (2H); 1,34 (3H, t); 1,05 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3300-3400, 3304 (NH); 1678 (C=O).

Пример 14. (Е)4,6-дихлоро-3-[-2'-(4'-этилтиоуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 -Hиндо л-2-карбоновая кислота.

Соединение из примера 13 (0,095 г) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (0,031 г). Раствор перемешивали при 50° в течение 5 ч и затем подкисляли 2N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и отмывали этанолом для получения указанного в заглавии соединения (0,027 г).

’Н-ЖПР (DMSO): 13,73 (1Н, широкий); 12,54 (1Н, bs); 10,18 (bs, 1H); 8,26 (1H, d); 7,65 (2H, d); 7,48 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,23 (2H, d); 7,78-7,4 (2H, m); 6,77 (1H, d); 4,58 (2H, m); 3,32 (2H); 1,06 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3290, 3196(NH); 1712, 1664 (C=O).

Пример 15. (Е)4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил-3-[-2'-(4'-фенилуреидометилфенилкарбамоил)этинил] -1 -Н-индол.

К суспензии соединения из примера 1 (0,1 г) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавили фенилизоцианат (0,097 мл) и реагирующую смесь перемешивали при 50° в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и оранжевый осадок фильтровали и отмывали диэтиловым эфиром, получая указанное в заглавии соединение (113 г; Т.пл>250°).

’Н-ЖПР (DMSO): 12,58 (1Н, bs); 10,18 (s, 1H); 8,50 (1Н, s); 8,24 (1H, d); 7,67 (2H, d); 7,51 (1H, d); 7,39 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,20 (2H, t);

6,87 (1H, t); 6,77 (1H, d); 6,53 (1H, t); 4,37 (2H, q); 4,24 (2H, d); 1,34 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3312, 3238(NH); 16821659 (C=O).

Пример 16. (Е)4,6-дихлоро-3-[-2'-(4'фенилуреидометилфенилкарбамоил)этенил] -1 Н-индол-2-карбоновая кислота.

К суспензии соединения из примера 15 (0,110 г) в этаноле (3 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (0,033 г). Раствор перемешивали при 50° в течение 2 ч и затем подкисляли 2N раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и промывали этанолом для получения указанного в заглавии соединения (0,080 г).

’Н-ЖПР (DMSO): 13,73 (1H, широкий); 12,54 (1H, s); 10,19 (s, 1H); 8,52 (1H, s); 8,26 (1H, d); 7,67 (2H, d); 7,48 (1H, d); 7,39 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,21 (2H, t); 6,88 (1H, t); 6,78 (1H, d); 6,55 (1H, t); 4,24 (2H, d).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3302-3184 (NH); 16591637 (C=O).

Пример 17. Этиловый эфир (E)4,6дихлоро-3-[-2'-(4'-уреидоэтилфенилкарбамоил)этенил] индол карбоновой кислоты.

К суспензии соединения из примера 4 (0,2 г) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) добавили триэтиламин (0,059 мл). Смесь перемешивали 0,5 ч при КТ, затем добавили триметилсилилизоцианат (0,74 мл) и реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Осадок фильтровали и отмывали диэтиловым эфиром, получая указанное в заглавии соединение (0,17 г)· (DMSO): 12,56 (1Н, bs); 10,14 (s, 1H); 8,23 (1H, d); 7,62 (12, d); 7,50 (1H, d); 7,32 (1H, t); 7,14 (2H, t); 6,75 (1H, d); 5,58 (1H, t); 5,40 (2H, bs); 4,37 (2H, q); 3,16 (2H, m); 2,61 (2H, t); 1,34 (3H, t).

ИК (Nujol)(cM^_1): 3431-3306(NH); 1678 (C=O); 1657 (C=O).

Пример 18. 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-уреидоэтилфенилкарбамоил)этенил]-1-Н-индол-2карбоновая кислота.

К суспензии соединения из примера 17 (0,085 г) в смеси этанол/вода (10/2) добавили моногидрат гидроксида лития (0,029 г). Раствор перемешивали при 50° в течение 2 ч и затем подкисляли 2N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и затем растирали в порошок с дихлорметаном и снова фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,064 г).

’Н-ЯМР (DMSO): 13,71 (1Н, bs); 12,54 (1Н,

s) ; 10,13 (s,1H); 8,24 (1Н, d); 7,62 (2H, d); 7,48 (1H, d); 7,30 (1H, d); 7,14 (2H, d); 6,76 (1H, d);

5,88 (1H, bt); 5,40 (2H, bs); 3,16 (2H, q); 2,61 (2H,

t) .

Ж (Nujol)(cM^-1): 3504, 3362 и 3277 (NH+NH₂); 1670 (C=O).

Пример 19. Натриевая соль 4,6-дихлоро-З[(Е)-2'-(4'^^^^^^^^^^1илкарбамоил)этенил]1-Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Соединение из примера 18 (40 мг) суспендировали в воде (6 мл) и добавили 0,1 N водный раствор гидроксида натрия. Раствор перемешивали в течение 1,5 ч и затем высушивали замораживанием, получая указанное в заглавии соединение (41 мг).

’Н-ЖПР (DMSO): 11,75 (1Н, bs); 9,94 (1Н, s); 8,57 (1H, d); 7,66 (2Н, d); 7,39 (1Н, d); 7,20 (1H, d); 7,10 (2H, d); 7,09 (1H, d); 5,88 (1H, bt); 5,41 (2H, bs); 3,14 (2H, m); 2,60 (2H, m).

Ж1 (Nujol)(cM^-1): 3325 (NH+NH₂); 1657 и 1609 (C=O).

Пример 20. Этиловый эфир (E)4,6дихлоро-3-[-2'-(4'-уреидо-фенилкарбамоил)этенил] -1 Н-индол-2-карбоновой кислоты.

2М раствор гидроксида натрия (0,162 мл) добавили к суспензии промежуточного соединения 14 (0,102 г) в этаноле (4 мл; 95%-ный). Полученный желтый раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем подкисляли 2N раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали и отмывали этилацетатом для получения указанного в заглавии соединения (0,055 г) в виде порошка.

’Н-ЖПР (DMSO): 12,59 (bs); 10,06 (s); 8,55 (d); 8,20 (d); 7,56 (d); 7,50 (d); 7,32 (d); 7,29 (d);

6,72 (d); 5,8 (s); 4,36 (q); 1,33 (t).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3400-3308 (NH, NH₂); 1682, 1653 (C=O).

Пример 21. 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-уреидофенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновая кислота.

К раствору соединения из примера 20 (54,6 мг) в 95%-ном этаноле (3 мл) добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,34 мл). Раствор перемешивали при 50° в течение 2 ч и затем подкисляли 1 N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и отмывали водой. Осадок высушивали в условиях вакуума в течение ночи для получения указанного в заглавии соединения (14 мг). Т.пл.>250°.

’Н-ЖПР (DMSO): 12,80 (1Н, s); 10,0 (1Н, s); 8,43 (1H, s); 8,22 (1H, d); 7,55 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,32 (2H, d); 7,29 (1H, d); 6,80 (1H, d); 5,8 (2H, bs).

Ж (Nujol)v_max(cM^-1): 3260-3190 (NH); 16841650 (C=O).

Пример 22. Натриевая соль (E)-4,6дихлоро-3-[2'-(4'-уреидо-фенилкарбамоил) этенил]-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты.

2М раствор гидроксида натрия (0,82 мл) добавили к суспензии соединения из примера 20 (0,189 г) в этаноле (4 мл; 95%-ный). Реагирующую смесь перемешивали при 50° в течение 3 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли бидистиллированную воду (10 мл) к остатку и вещество фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,167 г) в виде желтого вещества.

’Н-ЖПР (DMSO): 11,86 (bs); 9,96 (bs); 9,77 (s); 8,76 (d); 7,63 (d); 7,51 (d); 7,41 (d); 7,13 (d); 7,00 (d); 6,36 (bs).

Пример 23. Этиловый эфир (E)-4,6дихлоро-3-[2'-(4'-фенил-уреидо-фенилкарбамоил)этенил]-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Суспензию промежуточного соединения 16 (0,158 г) и моногидрата гидроксида лития (0,039 г) в этаноле (4 мл; 95%-ный) и THF (2 мл) перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем полученный раствор подкисляли 1М раствором соляной кислоты до рН=1 и образовавшийся осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,110 г) в виде вещества бежевого цвета.

’Н-ЖПР (DMSO): 12,61 (bs); 10,14 (bs);

8,73 (s); 8,71 (s); 8,24 (d); 7,65 (d); 7,53 (d); 7,46 (dd); 7,42 (d); 7,34 (d); 7,28 (t); 6,97 (tt); 6,77 (d); 4,41 (q); 1,37 (t).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3310 (N-H); 1676, 1657 (C=O); 1624 (C=C).

Пример 24. (Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'фенил-уреидо-фенилкарбамоил)этенил] - 1Hиндо л-2-карбоновая кислота.

Раствор соединения из примера 23 (0,095 г), моногидрата гидроксида лития (0,030 г) в этаноле (3 мл; 95%-ный) перемешивали при 50° в течении 5 ч. После охлаждения до КТ раствор подкисляли 2М раствором соляной кислоты до рН=1 и образовавшийся осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,063 г) в виде вещества желтого цвета.

(DMSO): 13,80 (bs); 12,52 (bs); 10,11 (bs); 8,66 (bs); 8,26 (d); 7,63 (d); 7,48 (d); 7,5-7,6 (m); 7,30 (d); 7,29 (t); 6,94 (dt); 6,77 (d).

Ж (Nujol)(cM^-1): 2720 (N-H); 1653 (C=O,C=C).

Пример 25. Натриевая соль (Е)-4,6дихлоро-3-[2'-(4'-фенил-уреидо-фенилкарбамоил)этенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Водный гидроксид натрия (1,15 мл; 0,1N) добавили к суспензии соединения из примера 23 (0,059 г) в бвдистиллированной воде (5 мл). Суспензию перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем высушивали замораживанием для получения указанного в заглавии соединения (0,061 г) в виде вещества желтого цвета.

Ή-WP (DMSO): 11,92 (bs); 11,62 (широкий); 10,65 (bs); 9,80 (bs); 8,94 (d); 7,76 (m); 7,49 (m); 7,23 (m); 7,18 (m); 6,89 (m).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3315 (N-H); 1720, 1595 (C=O,C=C).

Пример 26. Этиловый эфир (E)-4,6дихлоро-3-[2'-(4'-диметил-уреидо-фенилкарбамоил)этенил]-1 Н-индод-2-карбоновой кислоты.

2М раствор гидроксида натрия (0,150 мл) добавили к суспензии промежуточного соединения 17 (0,096 г) в этаноле (3 мл; 95%-ный). При добавлении THF (2 мл) в реагирующую смесь получали раствор, который перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли 2N раствор соляной кислоты до тех пор, пока не выпадал осадок. Осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,74 г) в виде вещества желтого цвета.

Ή-WP (DMSO): 12,58 (s); 10,06 (s); 8,21 (s); 8,20 (d); 7,56 (d); 7,50 (d); 7,38 (d); 7,31 (d);

6,73 (d); 4,37 (q); 2,90 (s); 1,34 (t).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3310 (N-H); 1678, 1659 (C=O).

Пример 27. (Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'диметил-уреидо-фенилкарбамоил)этенил] -1Hиндо л-2-карбоновая кислота.

Суспензию соединения из примера 26 (0,070 г) и моногидрата гидроксида лития (0,024 г) в этаноле (2 мл; 95%-ный) перемешивали при 50° в течение 3,5 ч. После охлаждения до КТ раствор подкисляли 2М раствором соляной кислоты до выпадения осадка. Осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,065 г) в ввде бледно-оранжевого вещества.

Ή-WP (DMSO): 13,7 (bs); 12,52 (bs); 10,06 (bs); 8,22 (d); 8,21 (bs); 7,59 (m); 7,47 (d); 7,38 (m); 7,29 (d); 6,75 (d); 2,90 (s).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3234 (N-H); 1686, 1659 (C=O); 1620 (C=O, C=C).

Пример 28. Натриевая соль (E)-4,6дихлоро-3-[-2'-(4'-диметил-уреидо-фенилкарбамоил)этенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Водный гидроксид натрия (1,3 мл; 0,1М) добавили к суспензии соединения из примера 27 (0,060 г) в бвдистиллированной воде (5 мл). Суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем высушивали замораживанием для получения указанного в заглавии соединения (0,062 г) в виде бледно-желтого вещества.

Ή-WP (DMSO): 11,8 (bs); 9,87 (s); 8,54 (d); 8,16 (s); 7,58 (d); 7,40 (d); 7,33 (d); 7,16 (d); 7,09 (d); 2,89 (s).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3377, 3321, 3184 (N-H); 1653, 1600 (C=O,C=C).

Пример 29. Этиловый эфир (E)-4,6дихлоро-3-[-2'-(4'циклопропил-уреидо-метилфенилкарбамоил)-винил] - 1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Триэтиламин (0,81 мл) и дифенилфосфорилазид (1,25 мл) добавили к раствору циклопропанкарбоновой кислоты (0,46 мл) в безводном толуоле (4 мл) при 0°. Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и нагревали при 80° в течение 3,5 ч, затем давали остыть до КТ. Одну порцию (2 мл) отбирали и добавляли в суспензию промежуточного соединения 4 (0,200 г) и триэтиламина (0,061 мл) в сухом THF (8 мл), предварительно перемешанную при КТ в течение 1 ч. Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты высушивали и выпаривали до малого объема при пониженном давлении. Выпавший осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,143 г) в виде вещества желтого цвета.

Ή-^ДО (DMSO): 12,61 (bs); 10,18 (bs); 8,26 (d); 7,66 (d); 7,53 (d); 7,34 (d); 7,21 (d); 6,79 (d); 6,34 (bt); 6,20 (bd); 4,40 (q); 4,18 (d); 2,44 (m); 0,59 (m); 0,36 (m).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3304 (N-H); 1676, 1640 (C=O).

Пример 30. (Е)-4,6-дихлоро-3-[-2'-(4'циклопропил-уреидо-метил-фенилкарбамоил)винил] - 1Н-ИИДОЛ-2-карбоновая кислота.

Раствор образца 29 (0,070 г) и моногидрат гидроксида лития (0,017 г) в этаноле (2 мл; 95%) перемешивали при 50° в течение 2,5 часов, затем при r.t. в течение ночи. После охлаждения до r.t. раствор подкисляли 2М раствором соляной кислоты до выпадения осадка. Осадок фильтровали для получения малого объема при пониженном давлении и полученный осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,051 г) в виде кремового порошка.

Ή-WP (DMSO): 13,73 (bs); 12,55 (bs);

10,17 (bs); 8,26 (d); 7,64 (m); 7,48 (d); 7,30 (d);

7,19 (m); 6,77 (d); 6,32 (bt); 6,18 (bd); 4,16 (d); 2,40 (m); 0,56 (m); 0,33 (m).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3500-2300 (O-H, N-H); 1650, 1620 (C=O); 1601 (C=C).

Пример 31. Натриевая соль (E)-4,6дихлоро-3-[-2'-(4'-циклопропил-уреидо-метилфенилкарбамоил)-винил] - 1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Водный гидроксид натрия (0,57 мл; 0,1N) добавили к суспензии соединения из примера 30 (0,028 г) в бвдистиллированной воде (6 мл). Суспензию перемешивали при КТ в течение 2,5 ч, затем высушивали замораживанием для по33 лучения указанного в заглавии соединения (0,029 г) в виде желтого вещества.

’H-WP (DMSO): 11,80 (bs); 9,99 (bs); 8,57 (d); 7,67 (d); 7,40 (d); 7,18 (d); 7,14 (d); 7,09 (d); 6,30 (bt); 6,18 (bd); 4,13 (d); 2,41 (m); 0,55 (m); 0,33 (m).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3327 (N-H); 1700, 1661 (C=O); 1601 (C=C).

Пример 32. Изопропиловый эфир (E)-4,6дихлоро-3-[-2'-(3'-аммоний-метилтрифторацетат-фенилкарбамоил)-этенил] - 1Н-индод-2карбоновой кислоты.

Трифторуксусную кислоту (1,28 мл) добавили в перемешанную суспензию промежуточного соединения 21 (0,283 г) в дихлорметане (3 мл). Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло повторно смешивали с диэтиловым эфиром и высушивали на роторном испарителе для удаления любых остатков трифторуксусной кислоты. Проводили растирание с диэтиловым эфиром и фильтрацию полученного осадка для получения указанного в заглавии соединения (0,029 г) в виде белого вещества.

(DMSO): 12,56 (bs); 10,31 (bs); 8,28 (d); 8,14 (bs); 7,98 (bs); 7,56 (m); 7,52 (d); 7,38 (t); 7,32 (d); 7,15 (d); 6,77 (d); 5,19 (m); 4,01 (s); 1,34 (d).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3412, 3254 (N-H); 32002500 (NH₃+); 1672 (C=O); 1630, 1612 (C=O,C=C).

Пример 33. Изопропиловый эфир (E)-4,6дихлоро-3-[-2'-(3'-уреидометил)-фенилкарбамоил)-этенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Суспензию соединения из примера 32 (0,247 г) и триэтиламида (0,074 мл) в безводном THF (9 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли триметилсилилизоцианат (0,140 мл; 85%-ный). Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 2^^^^^^ растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок повторно обрабатывали диэтиловым эфиром и высушивали на роторном испарителе. Проводили растирание с диэтиловым эфиром и фильтрацию полученного осадка для получения указанного в заглавии соединения (0,211 г) в виде вещества не совсем белого цвета.

(DMSO): 12,55 (bs); 10,21 (s); 8,24 (d); 7,63 (m); 7,61 (s); 7,53 (d); 7,34 (d); 7,27 (t); 6,95 (d); 6,75 (d); 6,43 (t); 5,54 (s); 5,20 (m); 4,17 (d); 1,36 (d).

ИК (Nujol)(CM^-1): 3416, 3400, 3244, 3204 (NH); 1682, 1666 (C=O); 1610 (C=C).

Пример 34. (Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(3'уреидометил)-фенилкарбамоил)-этенил] - 1Hиндо л-2-карбоновая кислота.

Суспензию соединения из примера 33 (0,100 г) и моногидрата гидроксида лития (0,026 г) в этаноле (2 мл; 95%-ный) перемешивали при 50° в течение 5,5 ч. После охлаждения до КТ раствор подкисляли 2М раствором соляной кислоты до выпадения осадка. Осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,076 г) в виде желтого вещества.

’H-WP (DMSO): 13,73 (bs), 12,54 (s), 10,20 (s), 8,26 (d), 7,61 (d), 7,58 (bs), 7,48 (d), 7,30 (d); 7,24 (t); 6,92 (d); 6,78 (d); 6,39 (t); 5,51 (bs); 4,15 (d).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3267 (N-H); 1672 (C=O); 1620 (C=C).

Пример 35. Натриевая соль (E)-4,6дихлоро-3-[2'-(3'-уреидометил)-фенилкарбамоил)-этенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Водный гидроксид натрия (1,34 мл; 0,1Ν) добавили к раствору соединения из примера 34 (0,060 г) в бвдистиллированной воде (10 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем высушивали замораживанием для получения указанного в заглавии соединения (0,062 г) в виде бледно-желтого вещества.

' Н-ЯМР (DMSO): 11,82 (bs); 10,03 (s); 8,59 (d); 7,7-7,6 (bm); 7,41 (d); 7,203 (t); 7,20 (d); 7,10 (d); 6,88 (d); 6,39 (bs); 5,51 (bs); 4,13 (d).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3341 (N-H); 1653, 1607 (CO); 1551 (C=C).

Пример 36. Этиловый эфир (E)-4,6дихлоро-3-{2'-[4'-(4-метокси-фенил-уреидометил)-фенилкарбамоил] -этенил } -1 Н-индо л-2 карбоновой кислоты.

4-Метоксифенилизоцианат (0,116 мл) добавили к суспензии соединения из примера 1 (0,100 г) в безводном THF (2 мл). Реагирующую смесь перемешивали при 70° в течение 3 ч, затем оставляли при КТ на 2 дня. Образовавшийся осадок фильтровали и отмывали этилацетатом и диэтиловым эфиром для получения указанного в заглавии соединения (0,100 г) в виде белого вещества.

’H-WP (DMSO): 12,59 (bs); 10,17 (bs); 8,30 (bs); 8,24 (d); 7,67 (d); 7,51 (d); 7,32 (d); 7,29 (m); 7,24 (d); 6,80 (m); 6,77 (d); 6,43 (t); 4,38 (q); 4,23 (d); 3,68 (s); 1,35 (t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3302 (N-H); 1676-1624 (C=O,C=C).

Пример 37. (Е)-4,6-дихлоро-3-{2'-[4'-(4метокси-фенил-уреидометил)-фенилкарбамоил]этенил } -1 Н-индо л-2 -карбоновая кислота.

Раствор соединения из примера 36 (0,100 г) и моногидрата гидроксида лития (0,029 г) в этаноле (2,5 мл; 95%-ный) перемешивали при 50° в течение 3,5 ч. После охлаждения до КТ реагирующую смесь подкисляли 2М раствором соляной кислоты (0,6 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,070 г) в виде не совсем белого вещества.

’H-WP (DMSO): 13,73 (bs); 12,55 (s);

10,19 (s); 8,32 (s); 8,26 (d); 7,67 (d); 7,48 (m); 7,31 (m); 7,29 (d); 7,24 (d); 6,80 (d); 6,78 (d); 6,44 (t); 4,23 (d); 3,68 (s).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3400-3200 (N-H); 1650 (C=O).

Пример 38. Этиловый эфир (Е)-4,6дихлоро-3-[2'-(4'-тетрагидропиран-4-илуреидо-метил)-фенилкарбамоил)-этенил] - 1Ниндо л-2-карбоновой кислоты.

Триэтиламин (0,214 мл) и дифенилфосфорилазид (0,33 мл) добавили к раствору тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,200 г) в безводном толуоле (2 мл) при 0°. Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и нагревали при 80° в течение 1,5 ч, затем давали остыть до КТ. Одну порцию (1 мл) добавляли к суспензии соединения из примера 4 (0,180 г) и триэтиламина (0,050 мл) в безводном THF (4 мл), предварительно перемешанной при КТ в течение 20 мин. Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок суспендировали в этилацетате и промывали водой, затем суспендированное в органических экстрактах вещество фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,163 г) в виде белого вещества.

’H-WP (DMSO): 12,61 (bs); 10,18 (s); 8,26 (d); 7,67 (d); 7,53 (d); 7,34 (d); 7,21 (d); 6,79 (d);

6.18 (t); 5,95 (d); 4,40 (q); 4,17 (d); 3,80 (dt); 3,60 (m);3,36 (dt); 1,74 (m); 1,37 (t); 1,32 (m).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3296 (N-H); 1676, 1661, 1630 (C=O).

Пример 39. (Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'тетрагидропиран-4-ил-уреидо-метил)-фенилкарбамоил)-этенил] - 1Н-индол-2-карбоновая кислота.

Раствор соединения из примера 38 (0,080 г) и моногидрата гидроксида лития (0,024 г) в этаноле (2 мл; 95 %-ный) перемешивали при 50° в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реагирующую смесь подкисляли 2М раствором соляной кислоты до выпадения осадка. Осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,064 г) в виде желтого вещества.

(DMSO): 13,74 (bs); 12,55 (bs);

10,17 (bs); 8,26 (d); 7,64 (m); 7,48 (d); 7,30 (d);

7.18 (m); 6,78 (d); 6,17 (bt); 5,94 (bd); 4,14 (d); 3,78 (m); 3,57 (m); 3,32 (m); 1,72 (m); 1,30 (m).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3500-2200 (O-H, N-H); 1661, 1626 (C=O).

Пример 40. Натриевая соль (E)-4,6дихлоро-3-[2'-(4'-тетрагидропиран-4-илуреидо-метил)-фенилкарбамоил)-этенил] - 1Ниндо л-2-карбоновой кислоты.

Водный гидроксид натрия (0,87 мл; 0,1N) добавили к суспензии соединения из примера 39 (0,046 г) в бвдистиллированной воде (6 мл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 ч, затем высушивали замораживанием для получения указанного в заглавии соединения (0,046 г) в виде бледно-желтого вещества.

’H-WP (DMSO): 11,75 (широкий). 9,94 (s); 8,59 (d); 7,67 (d); 7,37 (d); 7,18 (d); 7,14 (d); 7,09 (bs); 6,14 (t); 5,92 (d); 4,12 (d); 3,77 (m); 3,58 (m); 3,3 (m); 1,72 (m); 1,29(m).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3312 (N-H); 1622 (C=O).

Пример 41. Этиловый эфир (E)-4,6дихлоро-3-[2'-(4'-никотин-3'-ил-уреидо-метилфенилкарбамоил)-этенил] -1 Н-индо л-2 -карбоновой кислоты.

Триэтиламин (0,226 мл) и дифенилфосфорилазид (0,3 мл) добавили к суспензии никотиновой кислоты (0,200 г) в сухом толуоле (3 мл) при 0°. Реагирующую смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем фильтровали через слой диокисида кремния, используя этилацетат в качестве элюанта. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали белый осадок, который растворяли в безводном толуоле (5 мл). Раствор перемешивали при 80° в течение 2,5 ч, оставляли остыть до КТ, затем добавляли к суспензии соединения из примера 4 (0,150 г) и триэтиламина (0,042 мл) в безводном THF (3 мл), предварительно перемешанной при КТ в течение 30 мин. Реагирующую смесь оставляли при КТ на 2 дня и образовавшийся осадок фильтровали и отмывали диэтиловым эфиром. Затем осадок адсорбировали на диоксиде кремния и пропускали через короткую колонку диоксида кремния с использованием смеси этилацетат/этанол 9:1 в качестве элюанта. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок растирали с этанолом для получения после фильтрации указанного в заглавии соединения (0,40 г) в виде желтого вещества.

’H-WP (DMSO): 12,61 (bs); 10,21 (bs); 8,75 (bs); 8,55 (d); 8,27 (d); 8,12 (dd); 7,91 (m); 7,70 (d); 7,53 (d); 7,34 (d); 7,28 (d); 7,26 (m); 6,79 (d); 6,74 (bt); 4,40 (q); 4,28 (d); 1,37(t).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3304, 3244 (N-H); 17001610 (C=O, C=N, C=C).

Пример 42. (Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'никотин-З'-ил-уреидо-метил-фенилкарбамоил)этенил] -1 Н-индо л-2-карбоновая кислота.

Моногидрат гидроксида лития (0,013 г) добавили к суспензии соединения из примера 41 (0,040 г) в этаноле (1,5 мл; 95%-ный). Реагирующую смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем охлаждали до КТ и подкисляли 2N раствором соляной кислоты (0,1 мл). Выпавший осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,010 г) в виде белого вещества.

’H-WP (DMSO): 13,73 (bs); 12,51 (s);

10,17 (s); 8,73 (s); 8,52 (d); 8,26 (d); 8,10 (dd);

7,89 (ddd); 7,66 (d); 7,47 (d); 7,29 (d); 7,24 (d); 6,79 (d); 6,73 (t); 4,25 (d).

ИК (Nujol)1(cM^-1): 3206 (N-H); 1696, 1653 (C=O), 1609 (C=C).

Пример 43. Этиловый эфир (E)-4,6дихлоро-3-[2'-(4'-этоксикарбонилметил-уреидометил)-фенилкарбамоил)этенил]-1Н-индол-2карбоновой кислоты.

Этилизоцианата ацетат (0,061 мл) добавили к суспензии соединения из примера 2 (0,150 г) и триэтиламинау (0,042 мл) в безводном THF (5 мл), предварительно перемешанной при КТ в течение 20 чин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч и выпавший осадок фильтровали и отмывали в диэтиловом эфире для получения указанного в заглавии соединения (0,130 г) в виде желтого вещества.

’Н-ЖПР (DMSO): 12,61 (bs); 10,17 (s); 8,23 (d); 7,64 (d); 7,50 (d); 7,32 (d); 7,19 (d); 6,76 (d); 6,61 (t); 6,25 (t); 4,37 (q); 4,15 (d); 4,07 (q); 3,77 (d); 1,78 (t); 1,34 (t).

Ж (Nujol)(cM^-1): 3302 (N-H); 1678 (C=O).

Пример 44. (Е)-4,6-дихлоро-3-[2'-(4'карбоксиметил-уреидо-метил)-фенилкарбамоил) этенил] - ΙΗ-индо л-2-карбоновая кислота.

Моногидрат гидроксида лития (0,030 г) добавили к суспензии соединения из примера 43 (0,050 г) в THF (3 мл) и H₂O (1 мл). Полученный темный раствор перемешивали при 40° в течение 6 ч и затем охлаждали до КТ и подкисляли 2N раствором соляной кислоты до выпадения осадка. Выпавший осадок фильтровали для получения указанного в заглавии соединения (0,025 г) в виде коричневого вещества.

’H-BMPCDMSO): 13,8 (широкий); 12,54 (bs); 10,18 (bs); 8,25 (d); 7,64 (d); 7,48 (d); 7,30 (d); 7,18 (d); 6,77 (d); 6,59 (bs); 6,16 (широкий): 4,15 (s); 3,71 (s).

Ж (Nujol)1(cM^-1): 3400-2500 (O-H, N-H); 1661 (C=O), 1610 (C=O, C=C).

Пример 45. 4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил3-[(Е)-2'-(4'-эти^февдофенилкарбамоил) этенил] -1 -Н-индол.

К суспензии промежуточного соединения 22 (230 мг) в смеси этанола 95%-ной чистоты (10 мл), воды (1,5 мл) и THF (4 мл) добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,365 мл). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем подкисляли 2N водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали, отмывали водой и высушивали в условиях вакуума для получения указанного в заглавии соединения (160 мг). Т.пл.>250°.

’H-WP (DMSO): 12,57 (1Н, bs); 10,03 (1H, bs); 8,33 (1H,bs); 8,20 (1H, d); 7,55 и 7,49 (ЗН, m и d); 7,31 и 7,30 (1H, m и d); 6,72 (1H, d); 6,03 (1H, t); 4,37 (2H, q); 3,07 (2H, m); 1,34 (3H, t); 1,03 (3H, t).

Ж (Nujol)v_max(cM^-1): 3304-3238 (NH); 16781650-1620 (C=O).

Пример 46. 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'этилуреидофенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол2-карбоновая кислота.

К раствору соединения из примера 45 (119 мг) в смеси этанола 95%-ной чистоты, воды (0,6 мл) и добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,487 мл). Раствор перемешивали при 50° в течение 4 ч, затем подкисляли 0,1N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и промывали водой. Осадок высушивали в условиях вакуума в течение ночи и растирали в порошок с изопропанолом для получения указанного в заглавии соединения (41 мг). Т.пл >250°.

'II-5I\1P(I)\1SO): 13,55 (1Н, широкий);

12,48 (1Н, bs); 10,03 (1H,bs); 8,36 (1Н, bs); 8,24 (1H, d); 7,55 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,31 (2H, d); 7,28 (1H, d); 6,77 (1H, d); 6,06 (1H, m); 3,06 и 1,03 (2H и ЗН под сигналом растворителя).

ПК (Nujol>_max (см^-1): 3302 (NH и ОН); 1684-1640 (^О), 1610 (С=С).

Пример 47. 4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил3-[(Е)-2'-(4'-цигаогексилуреидофенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол.

К суспензии промежуточного соединения (170 мг) в смеси из этанола чистоты 95% (5 мл), воды (0,7 мл) и THF (4 мл) добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,249 мл). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 4 ч при КТ, затем подкисляли 0,1N водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали, отмывали водой и высушивали в условиях вакуума для получения указанного в заглавии соединения (110 мг). Т.пл.>250°.

(DMSO): 12,59 (1Н, bs); 10,06 (1Н, bs); 8,24 (1H, s); 8,22 (1Н, d); 7,58 (2H, d); 7,53 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,32 (2H, d); 6,75 (1H, d); 6,03 (1H, d); 4,40 (1H, q); 3,47 (1H, m); 1,80 (2H, m); 1,67 (2H, m); 1,53 (1H, m); 1,35 (3H, t); 1,28 (2H, m); 1,26-1,1 (3H, m).

ИК (Nujol)v_max(cM^-1): 3304 (NH); 1678 (C=O), 1630-1610 (C=C).

Пример 48. Натриевая соль 4,6-дихлоро-З[(Е)-2'-(4'-циклогексилуреидофенилкарбамоил) этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновой кислоты.

К раствору соединения из примера 47 (102 мг) в смеси из этанола чистоты 95%, воды (4 мл) и THF (1 мл) добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,375 мл). Раствор перемешивали при 50° в течение 6 ч, затем подкисляли 0,1N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и отмывали водой. Осадок высушивали в условиях вакуума в течение ночи, растворяли в 0,1М растворе гидроксида натрия (1,30 мл) и воде, высушивали замораживанием для получения указанного в заглавии соединения (72 мг).

’H-WP (DMSO): 12,01 (1Н, bs); 9,82 (1H, bs); 9,52 (1H, bs); 8,63 (1H, bd); 7,62-7,46-7,45 (5H, m-m-d); (2H, d); 7,18 (1H, d); 6,87 (1H, d); 7,1-6,8 (1H, широкий); 3,43 (1H, m); 1,80-1,45 и 1,40-1,00 (10H, milm).

ИК (Nujol)v_max(cM^-1): 3500 (NH); 1653-1620 (C=O).

Пример 49. 4,6-дихлоро-2-этоксикарбонил3-[(Е)-2'-(4'-цигао^опилуреидофенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол.

К суспензии промежуточного соединения (120 мг) в смеси из этанола чистоты 95% (5 мл), воды (0,7 мл) и THF (2 мл) добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,187 мл) .Полученный желтый раствор перемешивали в течение 4 ч при КТ, затем подкисляли 0,1N водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали, отмывали водой и этилацетатом, высушивали в условиях вакуума для получения указанного в заглавии соединения (81 мг). Т.пл.>250°.

’Н-ЖПР (DMSO): 12,57 (1Н, bs); 10,05 (1Н, bs); 8,21 (1H, bs); 8,20 (1Н, d); 7,56 (2H, m); 7,50 (1H, d); 7,32 (1H, m); 7,31 (2H, d); 6,73 (1H, d); 6,32 (1H, bd); 4,37 (2H, q); 2,51 (1H, m); 1,34 (3H, t); 0,61 (2H, m); 0,38 (2H, m).

ИК (Nujol)v_max(cM^-1): 3310 (NH); 1678-1645 (C=O), 1620 (C=C).

Пример 50. Натриевая соль 4,6-дихлоро-З[(Е)-2'-(4'-циклопропилуреидофенилкарбамоил) этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновой кислоты.

К раствору соединения из примера 49 (44 мг) в смеси из этанола чистоты 95%, воды (0,3 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (15 мг). Раствор перемешивали при 50° в течение 5 ч, затем подкисляли 0,1N водным раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и отмывали водой. Осадок высушивали в условиях вакуума в течение ночи для получения указанного в заглавии соединения (20 мг). Т.пл.>250°.

’H-WP (DMSO): 13,7 (1Н, широкий); 12,52 (1Н, bs); 10,06 (1H, bs); 8,24 (1H, bs); 8,25 (1H, d); 7,59 и 7,50 (Ж, d и d); 7,35 и 7,31 (3H, d и d); 6,78 (1H, d); 6,36 (1H, bs); 2,52 (1H, m); 0,40 (2H, m).

ИК (\u|olh'_m,_:.+\i¹): 3412-3250 (NH, OH); 1678-1609 (C=O).

Пример 51. 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'никотин-3 -илуреидофенилкарбамоил)этенил] -1 Н-индол-2-карбоновая кислота.

К раствору промежуточного соединения 24 (120 мг), растворенному в смеси из этанола чистоты 95% (5 мл), воды (0,7 мл) и THF (2 мл), добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,093 мл). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 3 ч при КТ, затем подкисляли 0,1N водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали, промывали водой для получения этилового эфира 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'(4'-никотин-3 -илуреидофенилкарбамоил) этенил]-!-Н-индол-2-карбоновой кислоты (14 мг), которую растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (5 мг). Раствор перемешивали при 50° в течение 4 ч, затем подкисляли 0,1N раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и отмывали водой. Осадок высушивали в условиях вакуума в течение ночи для получения указанного в заглавии соединения (6 мг).

’Н-ЖПР (DMSO): 12,52 (1Н, s); 10,12 (1Н, s); 8,80 (1H, s); 8,73 (1H, s); 8,58 (1H, d); 8,24 (1H, d); 8,16 (1H, dd); 7,93 (2H, m); 7,64 (2H, d); 7,48 (1H, d); 7,44-7,25 (3H, m); 7,30 (1H, d); 6,76 (1H, d).

ИК (Nujol)(cM^-1): 3310 (NH); 1607(0=0).

Пример 52. Натриевая соль 4,6-дихлоро-З[(Е)-2'-(4'-тещагиропиран-4-ил)-уреидофенилкарбамоил)-этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновой кислоты.

К раствору промежуточного соединения 26 (142 мг), растворенному в смеси из этанола чистоты 95% (5 мл), воды (0,7 мл) и THF (2 мл), добавили 2М раствор гидроксида натрия (0,031 мл). Полученный желтый раствор перемешивали в течение ночи при КТ, затем подкисляли 0,1N водным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок фильтровали, промывали водой для получения смеси из 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'(4'-(тетрагидропиран-4-ил)-^еидофенилкарбамоил)этенил] -1 -Н-индол-2-карбоновой кислоты и указанного в заглавии соединения (75 мг). Смесь растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли гидроксид натрия (0,137 мл). Раствор перемешивали при 50° в течение 4 ч, затем, подкисляли 0,1N раствором соляной кислоты. Полученный осадок фильтровали и отмывали водой. Осадок высушивали в условиях вакуума в течение ночи, растворяли в 0,1М растворе гидроксида натрия (0,74 мл) и воде, высушивали замораживанием для получения указанного в заглавии соединения (38 мг).

’Н-ЖПР (DMSO): 8,17 (1Н, d); 7,18 и 7,15 (ЗН, d и m); 6,96 и 6,95 (ЗН, ши d); 6,43 (1Н, d); 3,84 (2Н, m); 3,59 (1Н, m); 3,43 (2H, m); 1,76 (2H, m); 1,37 (2H, m).

ИК (Nujol)v_max(cM^-1): 3402-3310 (NH); 1607 (C=O).

Фармацевтический пример.

Внутривенная инфузия мас.%/об.

Антагонист глицина формулы (I) 0,3-0,5

Полисорбат 80 1

Трис(гидроксиметил) аминометан 0,54

Раствор декстрозы 5 мас.%/об qs до объема

Антагонист глицина и полисорбат добавили к раствору трис(гидроксиметил)аминометана в 5%-ном водном растворе декстрозы для инъекции. Раствор фильтровали через стерильный 0,2 микронный стерилизующий фильтр и заполняли флаконы перед автоклавной стерилизацией.

Сродство соединения по изобретению к нечувствительному к стрихнину сайту связывания глицина, находящемуся на NMDA рецепторном комплексе, определяли с помощью способа (Kishimoto Н. et al., J.Ncurochcm. 1981, 37, 1015-1024). Полученные значения pKi для представляемых соединений по изобретению представлены ниже.

№ образца	pKi
8	8,6
11	8,62
14	7,91
16	7,70
18	8,20

21	8,74
24	7,4
27	8,41
30	8,25
34	8,61
37	7,69
39	8,04
42	7,83
44	8,57
50	8,50
51	8,41
52	8,3
Способность соединений по изобретению

блокировать у мышей судороги, вызываемые NMDA, определяли с использованием метода (Chiamulera et al., Psychopharmacology, 1990, 102, 551-552). В этом тесте изучали способность соединения блокировать генерализованные припадки, вызываемые внутрицеребровентрикулярной инъекцией NMDA, у мышей. Так, определяли % подавления вызванных NMDA конвульсий при в/в введении соединения по изобретению в дозе 0,1 мг/кг. Полученные результаты для соединений по изобретению представлены в ниже.

№ образца % подавления

9	60
12	50
14	30
16	30
19	30
31	40
37	50
40	40
43	40
44	40

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

1. (1) удаление одной или нескольких защитных групп;

   1. Соединение формулы (I) или его соль, или метаболически лабильный сложный эфир, где m равно 2, a R представляет собой хлор в положении 4 и 6,

   А представляет собой незамещенную этенильную группу в трансконфигурации;

   R₁ представляет собой водород, С_1-4ал^л, возможно замещенный карбоксилом, С_3-6 циклоалкил, фенил, возможно замещенный метоксилом, 3-пиридил, 4-тетрагидропиранил,

   R₂ представляет собой водород или метил,

   R₃ представляет собой водород, η равно 0 или целому числу от 1 до 4,

   Х=О или S.
2. (2) выделение соединения в виде его соли;

   2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ каждый представляет собой водород.
3. (3) превращение соединения формулы (I) в его физиологически приемлемую соль.

   3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что заместитель (CH₂)nNR₃CXNR₁R₂ находится в положении 4 фенильного кольца.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что η равно 1 или 2.
6. 6. 4,6-дихлоро-3-[(Е)-2'-(4'-уреидометилфенилкарбамоил)этенил] - 1Н-индол-2-карбоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в терапии.
8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления терапевтического агента для антагонизации действия возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс.
9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6 в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.
10. 10. Способ лечения млекопитающего, включая человека, в таких состояниях, когда антагонизация действия возбуждающих аминокислот на NMDA рецепторный комплекс приносит терапевтическую пользу, при котором воздействуют эффективным количеством соединения по любому из пп.1-6.
11. 11. Способ получения соединений, определенных в π. 1, который включает в себя:

    (а) способ получения соединений формулы (I), при котором соединение формулы (II), в которой A, R, R₃, тип имеют значения, определенные в формуле (I), R₅ представляет собой защитную группу при карбоксиле и R₆ представляет собой водород или защитную группу при подвергают взаимодействию с соединениями формулы (III), где X представляет собой кислород или серу и R₁ и R₂ имеют значения, определенные в формуле (I), или являются их защищенными производными, или соединениями (IV). где R₁ и R₂ имеют значения, определенные в формуле (I), или являются их защищенными производными, и R₇ представляет собой воз43 можно замещенную феноксигруппу, галоген или имидазольную группу;

    (б) способ получения соединений формулы (I), где A, R, m, R₅ и Rg имеют значения, определенные выше, при котором активированное производное карбоновой кислоты (V) подвергают взаимодействию с амином (VI) где Ri, R₂, R₃, η и X имеют значения, определенные в формуле (I), или являются их защищенными производными;

    (в) способ получения соединений формулы (I), при котором соединение формулы (VII), в которой R и m имеют значения, приведенные выше, R₅ представляет собой защитную группу при карбоксиле, Re представляет собой водород или защитную группу при азоте и R₈ представляет собой атом водорода подвергают взаимодействию с соответствующим фосфорным реагентом, способным превращать группу CR₈O в группу где A, n, X, R₃, R₂, R₁ имеют значения, определенные выше для формулы (I); и, в случае необходимости, подвергают полученное соединение одной или более чем одной из следующих операций:
12. 12. Соединение формулы (II) и его соли, где A, R, R₃ и m имеют значения, определенные в п.1, η равно числу от 1 до 4, R₅ представляет собой водород или защитную группу при карбоксиле и R6 представляет собой водород или защитную группу при азоте.