JP2000514078A

JP2000514078A - 骨吸収阻害剤として有用なヘテロ芳香族ペンタジエン酸誘導体

Info

Publication number: JP2000514078A
Application number: JP10504812A
Authority: JP
Inventors: ファリーナ，カルロ; ガリアルディ，ステファニア; ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジェラール; マルタン，ミシェル・ジャン・ロジェ
Original assignee: SmithKline Beecham SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1996-07-09
Filing date: 1997-07-07
Publication date: 2000-10-24
Also published as: US6025390A; WO1998001436A1; EP0912539A1; GB9614347D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中：Ｒ₁はアルキル基または置換もしくは非置換アリール基であり；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを形成し；Ｘはヒドロキシまたはアルコキシ基（ここで、アルキル基は置換されていても、いなくてもよい）であるか、またはＸは基ＮＲ_sＲ_t（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成する）であり；およびＹはＯまたはＳであって、ＺはＣＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮであるか、またはＹはＮＲ₇（ここで、Ｒ₇は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルである）であって、ＺはＣＨ＝ＣＨまたはＮを意味する］で示される化合物またはその塩あるいはその溶媒和物；かかる化合物を有してなる医薬組成物、かかる化合物の製法およびかかる化合物の医薬における使用。

Description

【発明の詳細な説明】骨吸収阻害剤として有用なヘテロ芳香族ペンタジエン酸誘導体本発明は、ある種の新規化合物に、かかる化合物の製法に、かかる化合物配合の医薬組成物に、および医薬におけるかかる化合物および組成物の使用に関する。継続中の国際出願（出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９６／００１５７）は、破骨細胞のＨ⁺−ＡＴＰａｓｅを阻害することで骨吸収の減少に関与するある種のインドール誘導体を開示する。骨質量の喪失に伴う疾患は破骨細胞の過剰活性により誘起されることが知られている。さらに、一般にバフィロマイシンと関連する特定の化合物がかかる疾患に有用であることも知られている；例えば、国際特許出願（公開番号ＷＯ９１／０６２９６）は骨関連疾患を治療するためのバフィロマイシンマクロライデスを開示する。しかし、バフィロマイシン誘導体はヒトの破骨細胞に対して選択的ではない。したがって、これらの化合物を使用すると、他の必須ｖ−ＡＴＰａｓｅの広汎的遮断により予期せぬ毒性を伴う。実際、今日までヒト破骨細胞に対して選択的な治療はわかっていない。ヒトにおける骨質量の喪失に付随する疾患をうまく治療するための研究は、破骨細胞を選択的に阻害するという治療標的の性質が議論のある点でさらに複雑となる。かくして、Baronら（国際特許出願公開番号ＷＯ９３／０１２８０）は特定の小腔ＡＴＰａｓｅ（Ｖ−ＡＴＰａｓｅ）が可能性のある治療標的として破骨細胞にて同定されたと指摘する。しかし、Baronの研究はニワトリにおいてなされており、Hallら（Bone and Mineral ２７、１９９４，１５９−１６６）は、哺乳動物に関連する実験にて、トリの破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅとは反対に、哺乳動物の破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅは他の細胞におけるＶ−ＡＴＰａｓｅに生理学上類似していると結論付け、したがってそのＶ−ＡＴＰａｓｅは良好な治療標的ではないようである。この度、本発明者らは哺乳動物の破骨細胞に選択的であり、その骨吸収活性を選択的に阻害するように作用する一群の化合物を見出した。したがって、これらの化合物は骨質量の喪失に伴う疾患、例えば骨粗鬆症および関連する骨減少性疾患、パジェット病、上皮小体機能宜進症および関連疾患の治療および／または予防にて特に有用であると考えられる。これらの化合物はまた、抗腫瘍活性、抗ウイルス活性（例えば、Semliki Forest、Vesicular Stomatitis、Newcastle Dise ase、Influenza AおよびB、HIVウイルスに対する活性）、抗潰瘍活性（例えば、該化合物は、Helicobacter pyloriにより誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍の治療に有用であるかもしれない）、免疫抑制活性、抗脂血症活性、抗アテローム性動脈硬化症活性を有し、ＡＩＤＳおよびアルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。さらなる態様において、これらの化合物はまた、脈管形成、すなわち、慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬および充実性腫瘍などの種々の病理学的症状（脈管形成疾患）に見られる新しい血管の形成を阻害するのに有用であると考えられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中：Ｒ₁はアルキル基または置換もしくは非置換アリール基であり；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、所望により置換されていてもよいアリールオキシ、所望により置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを形成し；Ｘはヒドロキシまたはアルコキシ基（ここで、アルキル基は置換されていても、いなくてもよい）であるか、またはＸは基ＮＲ_sＲ_t（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環基または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成する）であり；およびＹはＯまたはＳであって、ＺはＣＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮであるか、またはＹはＮＲ₇（ここで、Ｒ₇は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルである）であって、ＺはＣＨ＝ＣＨまたはＮを意味する］で示される化合物またはその塩あるいはその溶媒和物を提供する。適当には、ＹはＯまたはＳであり、ＺはＣＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮ、特にＣＨまたはＣＨ＝ＣＨである。一の態様において、Ｒ₁はアルキル、アルコキシアルキルまたは置換もしくは非置換フェニルである。適当には、Ｒ₁はＣ_1-4アルキル基、例えば、メチルまたはエチルである。好ましくは、Ｒ₁はメチルである。一の態様において、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々独立して、水素、アルキルまたはフェニルである。Ｒ₂の一例は水素である。Ｒ₃の一例は水素である。Ｒ₄の一例は水素である。適当には、Ｒ₅およびＲ₆は、各々独立して、水素またはハロゲン原子である。Ｒ₅またはＲ₆がハロゲンである場合、該ハロゲン基は、適当には、フルオロまたはクロロ基である。ハロゲンの一例はクロロである。Ｒ₅またはＲ₆置換についての適当な位置は、４、５、６または７位、好ましくは５または６位である。Ｘがアルコキシ基である場合、そのアルキル部は、好ましくは、非置換アルキル基である。Ｘで示されるアルコキシ基の一例はメトキシ基である。適当には、Ｘは前記のＮＲ_sＲ_tである。Ｒ_sまたはＲ_tがアルキルまたは置換アルキルである場合、適当なアルキル基はＣ_1-6アルキル基、例えばＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄およびＣ₅アルキルであり、好ましくはエチル、プロピルまたはブチルである。Ｒ_sまたはＲ_tが置換アルキルである場合、好ましい基は２−（ジアルキルアミノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピルまたは４−（ジアルキルアミノ）ブチルあるいはヘテロサイクリルメチル、ヘテロサイクリルエチルまたはヘテロサイクリルプロピル基、特に３−（ジアルキルアミノ）プロピル基である。３ −（ジアルキルアミノ）プロピル基の一例が３−（ジエチルアミノ）プロピル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがアルケニルまたは置換アルケニルである場合、適当なアルケニル基はＣ_2-6アルケニル基、例えばＣ₅アルケニル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがアリールまたは置換アリールである場合、適当なアリール基はフェニル基である。一の態様において、Ｒ_sおよびＲ_tは一緒になって複素環基を形成する。一の好ましい態様において、Ｒ_tは水素である。特定の６員飽和複素環基は、式（Ｈ１）：［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆、Ｘ₇およびＸ₈は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル（スピロ縮合）、モノまたはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（所望により窒素がアルキル化またはアシル化されていてもよい）から選択されるか；またはＸ₆と共にＸ₄およびＸ₈と共にＸ₂の一方はＣ_2-4アルケニル鎖であり、残りの可変基Ｘ₁、Ｘ₃、Ｘ₇およびＸ₉は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）、シクロアルキル（スピロ縮合）、モノまたはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（所望により窒素がアルキル化またはアシル化されていてもよい）であり、およびＸ₅は水素または低級アルキル、モノまたはポリヒドロキシアルキル、モノまたはジアミノアルキル、アミノカルボニル、アルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アシル、カルバモイル、アルキルアミノ（シアニミドイル）、アミノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイルを意味する］で示される基である。適当には、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₈およびＸ₉は、各々独立して、水素である。適当には、Ｘ₃およびＸ₄は、各々独立して、水素またはアルキル、特にアルキルである。適当には、Ｘ₆およびＸ₇は、各々独立して、水素またはアルキルである。適当には、Ｘ₅はアルキルである。一の好ましい態様において、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₆およびＸ₇は、各々独立して、アルキル、特にメチルであり、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₈およびＸ₉は、各々、水素である。本発明の個々の例は、実施例番号３、５、８、９および１２の化合物である。本明細書で用いる場合の「アルキル」なる語は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピルおよびｎ−、イソ−、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチル基のごとき１個ないし１２個、適当には１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を包含し、さらにアルコキシまたはアルカノイル基のごとき他の基の一部を形成する場合のかかるアルキル基も包含する。アルキル基に対する適当な任意の置換基は、ヒドロキシ；アルコキシ；式：ＮＲ_uＲ_vで示される基（Ｒ_uおよびＲ_vは、各々独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニル、ニトロであるか、あるいはＲ_uおよびＲ_vはそれらが結合する窒素と一緒になつて所望により置換されていてもよい複素環を形成する）；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；モノ−およびジ−アルキルホスホネート；所望により置換されていてもよいアリール；ならびに所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルを包含する。好ましいアルキル置換基はＮＲｕＲｖであり、ここでＲｕおよびＲｖは、各々独立して、水素、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキルであるか、またはＲｕおよびＲｖがそれらが結合する窒素と一緒になって所望により置換されていてもよい複素環式環を形成する。本明細書で用いる場合の「アルケニル」なる語は、２個ないし１２個、適当には２個ないし６個の炭素を有する直鎖状または分枝状のアルケニル基を包含し、他の基の一部を形成する場合のかかる基も包含し、例えば２−ブテニル基のごときブテニル基である。アルケニル基に対する適当な任意の置換基は前記したアルキル置換基を包含する。本明細書で用いる場合の「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包含し、特にフェニルである。アリール基に対する適当な任意の置換基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノから選択される５個までの置換基、適当には３個までの置換基を包含する。アリール基に対する好ましい任意の置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルベトキシ）ヒドロキシメチルから選択される。適当なアリールアルキル基は、フェニルエチルおよびベンジル基のごときアリールＣ_1-3−アルキル基を包含し、特にベンジルである。好ましくは、置換アラルキル基はアリール部分において置換されている。本明細書で用いる場合の「ヘテロサイクリル」または「複素環」なる語は、飽和または不飽和の単環または縮合環（スピロ環を含む）複素環基を包含し、各環は４個ないし１１個の環原子、特に５個ないし８個の、好ましくは５、６または７個の環原子を有し、環原子はＯ、ＳまたはＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。適当な複素環基は単環式飽和複素環基、単環式不飽和複素環基、縮合環式複素環基を包含する。縮合環式複素環基はスピロ複素環基を包含する。適当な単環式不飽和複素環基は５−６−または７−員環を有する。適当な５−員単環式不飽和複素環基はフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基、または４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル基などのその部分飽和した誘導体である。適当な６−員単環式不飽和複素環基はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、１,２−、１,３−もしくは１,４ −オキサジニル、１,２−、１,３−もしくは１,４−チアジニルおよびピラニル基、または１,２−１,３−もしくは１,４−ジヒドロオキサジニル、１,４−ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニルまたはジヒドロピリミジニルなどのその部分飽和した誘導体である。適当な７−員単環式不飽和複素環基はアゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキサゼピニルまたはその部分飽和した誘導体である。適当な単環式飽和複素環基は５−、６−または７−員環を包含する。適当な５−員単環式飽和複素環基はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびテトラヒドロフラニル基である。適当な６−員単環式飽和複素環基はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１,３−ジオキサシクロヘキシル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、モルホリニルおよびホルホリノ基である。適当な７−員単環式飽和複素環基はヘキサメチレンイミニル、オキセパニルおよびチエパニルである。適当な縮合環式複素環基は縮合飽和環、縮合不飽和環および不飽和環に縮合した飽和環を包含する。縮合飽和環を有する適当な基はキヌクリジル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、９−アザビシクロ［３.３.１］ノニル、１−アザビシクロ［３.３．３］ウンデシル、１,９−ジアザビシクロ［３.３．１］ノニルおよび１,５−ジアザビシクロ［３.３.１］ノニル基である。縮合不飽和環を有する適当な基はピラゾ［３.４−ｄ］ピリミジニル、１,２, ５−チアジアゾロ［３,４−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−プリン−２−イル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニルおよび β−カルボリニル基である。不飽和環に縮合した飽和環を有する適当な基は、テトラヒドロキノリル、４Ｈ −キノリジニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニルおよびイソインドリニル基のごときベンゼン環に縮合している基を包含する。適当なスピロ複素環基は、オキサスピロ［４.５］デシル、アザスピロ［４.５］デシル、１,２,４−トリアザスピロ［５.５］ウンデシル、１,４−ジオキサ− ９−アザスピロ［４.７］ドデシルおよび１−アザスピロ［５.５］ウンデシルを包含する。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する適当な任意の置換基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロサイクリルから選択される５個までの置換基、適当には３個までの置換基を包含する。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する好ましい任意の置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルベトキシ）ヒドロキシメチルから選択される。誤解を避けるために、本明細書において「複素環」は「ヘテロサイクリル」を包含する。本明細書で用いる場合の「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロおよびブロモを包含し、適当にはフルオロおよびクロロであり、好ましくはクロロである。例えばＲ₁〜Ｒ₄がキラルアルキル鎖を含む化合物のように、式（Ｉ）の化合物の特定の炭素原子はキラル炭素原子であり、それゆえ、式（Ｉ）の化合物の立体異性体が得られる。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性形にまで及ぶ。慣用的方法により異なる立体異性形を互いに分離または分割してもよく、また、慣用的な立体特異的合成または不斉合成により所定の異性体を得てもよい。また式（Ｉ）の化合物は２個の二重結合を有するので、１個またはそれ以上の幾何異性体として存在しうる。本発明は、混合物を含め、式（Ｉ）の化合物のすべてのかかる異性体にまで及ぶ。慣用的方法により異なる立体異性形を互いに分離してもよく、また、慣用的合成方法により所定の異性体を得てもよい。式（Ｉ）の化合物の適当な塩は医薬上許容される塩である。適当な医薬上許容される塩は酸付加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸のごとき無機酸との塩、あるいは例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸またはアセチルサリチル酸のごとき有機酸との塩を包含する。医薬上許容される適当なカルボキシ基の塩は、例えばアルミニウム、ナトリウムもしくはカリウムおよびリチウムのごときアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネシウムのごときアルカリ土類金属のごとき金属との塩、およびアンモニウム塩または置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのごときＣ_1-6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのごときヒドロキシＣ_1-6アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミン、またはプロカイン、１,４−ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジンもしくはキノリンのごときピリジン型塩基との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物は水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物である。医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物あるいは式（Ｉ）の化合物自体の製造の中間体として有用であるかもしれず、それ自体も本発明のもう１つの態様を形成する。式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはその溶媒和物は、式（II）：［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、ＹおよびＺは式（Ｉ）に関して定義したとおりである］式（ａ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは式（Ｉ）に関して定義したとおりである］で示される基に変換可能な試薬と反応させ；その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の反応：（ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）のもう一つ別の化合物に変換する；（ii）いずれかの保護基を除去する；（iii）形成された化合物の塩または溶媒和物を調製するを行うことにより調製される。上記した式：で示される基の上記した式（ａ）の基への変換能を有する適当な試薬は、Ｃ＝Ｏ結合を炭素炭素二重結合に変換するのに用いられる、WittigまたはHorner-Emmon s試薬、例えば、式（III）：［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりであり、Ｘ₉は式（Ｉ）に関して前記したＸと同じであるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｘ₁₀は基(Ｒ₈Ｏ)₂Ｐ（Ｏ）−であり、ここでＲ₈はＣ_1-4アルキル、特にエチルであるか、またはＸ₁₀は基Ｐｈ₃Ｐ−である］で示される化合物などの慣用的試薬を包含する。式（II）の化合物と式：で示される基の式（ａ）の基への変換能を有する試薬の間の反応は、選択される個々の試薬に応じて、適当な一般的条件下で行うことができる。例えば、試薬が式（III）の化合物であり、ここでＸ₁₀が（Ｒ₈Ｏ）₂Ｐ（Ｏ） −である場合、反応は、一般的なHorner−Emmons条件下、適当な任意の非プロトン性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、好ましくは、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンなどあるいはその混合物、好ましくは無水溶媒を用い、必要な生成物が適当な形成速度で得られる温度で、都合よくは外界温度または高温、例えば３０℃ないし１２０℃の範囲にある温度で、例えば９０℃で実施する。反応は塩基の存在下で行うことが好ましい。直前に記載の反応に用いるのに適当な塩基は、有機塩基、例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]−５−ノネン（ＤＢＮ）、好ましくは、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）ならびに無機塩基、例えば水素化ナトリウムを包含し、一般に反応を窒素などの不活性雰囲気下で行う。試薬が式（III）の化合物であり、ここでＸ₁₀が基Ph₃Ｐ−である場合、その時には反応を通常のWittig条件下で行う。一般に、反応は、塩基の存在下、適当な非プロトン性溶媒中で行われる。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ −ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０ ]−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基ならびに水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムである。適当な溶媒は、この種の反応に慣用的に用いられる溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンまたはその混合物、好ましくはジクロロメタンである。この反応を必要な生成物が適当な形成速度で得られる温度で、都合よくは外界温度または高温、例えば２０℃ないし１４０℃の範囲にある、好ましくは室温から溶媒の還流温度の範囲にある温度で行う。適当には、式（III）の化合物において、Ｘ₉はヒドロキシまたはアルコキシ基（そのアルキル基が置換されていてもいなくてもよい）である時のＸであり；それより調製される式（Ｉ）の化合物は、適当には、以下に示す方法を用い、さらに式（Ｉ）の化合物に変換される。式（II）の化合物は、以下のスキーム（Ｉａ−ｃ）に示される反応式に従って調製することができる。スキーム（Ｉａ）スキーム（Ｉｂ）スキーム（Ｉｃ）［式中、以下に記載の制限を条件として、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである］式（II）の化合物は、式（IV）のケト誘導体と適当なホスホニウム塩とのWitt ig反応により、またはケト誘導体（IV）と適当なHorner Emmons試薬との反応により調製してもよい。個々の反応条件は、例えば、Wittig反応では、「The Witt ig Reaction」、R.Adams Ed.、１４巻、２７０頁（１９６５）に、Angew.Chem.I nt．Ed.Engl．４、６４５（１９６５）に記載されている条件であり、Horner Em mons反応では、Tetrahedron Lett.、１９８１、４６１；Can.Org.Chem.、４４、７１９（１９７９）；Syntheses、１９８２、３９１；およびTetrahedron Lett ．１９８２、２１８３に記載されている条件である。Ｒ₂が水素以外の基、例えばアルキルである場合、式（Ｉ）の化合物は、スキーム（Ｉａ）に従って、適当なホスホニウム塩またはホスホネートを用いるWitt igまたはHorner-Emmons反応により、式（IV）の化合物より直接得られる。式（IV）の化合物と前記したホスホニウム塩との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下で行われる。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基、および水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を包含する。適当な溶媒は、慣用的に使用される溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンなど、またはその混合物を包含する。好ましくは、該反応を、約−２０℃ から１４０℃の、好ましくは約室温から溶媒の還流温度の範囲の反応温度で行う。式（IV）の化合物とホスホネートの反応は、一般的なHorner-Emmons条件下、適当な非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンなど、またはその混合物、好ましくは無水溶媒を用い、所望の生成物の適当な形成速度を付与する温度、一般的には外界温度または高温、例えば約３０℃から１２０℃の範囲にある温度で行う；好ましくは、該反応を塩基の存在下で行う。この反応に使用される適当な塩基は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、Ｎ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基、および水素化ナトリウムなどの無機塩基を包含する。好ましくは水素化ナトリウムであり、一般に該反応は窒素などの不活性雰囲気下でなされる。式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ₂およびＲ₄＝Ｈである）の場合、式（Ｖ）のアルデヒドを、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの無機塩基の存在下、適当な慣用的操作を用いて式（VI）の脂肪族アルデヒドと反応させて（スキーム（Ib））、式（II）の化合物を得る。別法として、式（Ｉ）の化合物（ここでＲ₂およびＲ₄＝Ｈである）は、スキーム（Ｉｃ）に示されるように、式（IV）の化合物を置換カルボエトキシメチルホスホニウム塩またはカルボエトキシメチルホスホネートと反応させ、得られたカルボン酸（VII）を、適当な非プロトン性溶媒、例えばメチレンジクロリド、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、−３０℃ないし６０℃の範囲にある温度などの、所望の生成物の適当な形成速度を付与する温度、例えば室温で、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）またはホウ化水素リチウム（ＬｉＢＨ₄）などの複合金属還元剤を用いて対応するアルコールに変える。ついで、その中間体アルコールを二酸化マンガン、過ヨウ化物（Dess−Martin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルとＤＭＳＯの組合わせ（Swern反応）、好ましくはメチレンジクロリド中の二酸化マンガンなどの酸化剤を用いてアルデヒド（II）に酸化する。式（III）の化合物は、以下のスキーム（II）に示される反応式に従って調製できる。スキーム（II）［式中、以下に記載の制限を条件として、Ｒ₁およびＲ₈は式（Ｉ）に関して記載されているとおりであり、Ｒ₉は式（III）に関して記載されているとおりである］出発物質は、市販されているか、または当該分野にて公知の方法、例えば、Ro dd's Chemistry of Organic Compounds,Vol ID，９６頁（１９６５）、S.Coffey Ed.、Elseviersに報告されている方法に従って調製される式（VIII）のα−アルコキシカルボン酸エステルである。式（VIII）の化合物を、四塩化炭素、ベンゼンなどの適当な溶媒中、例えば四塩化炭素中、−３０℃と８０℃の範囲にある反応温度、例えば、室温で、アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイルなどのラジカル生成剤の存在下、Ｎ−ハロイミド、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させる；かかる反応は、文献、例えば、J.Org.Chem.，４１，２８４６（１９７６）中に記載されている。ついで、得られた式（IX）のハロ化合物をトリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスファイトＰ(ＯＲ₈)₃と反応させてスキーム（II）に示される式（III）の所望の化合物を得る。式（IX）の化合物ヲトリフェニルホスフィンと反応させる場合、反応を、いずれか慣用的に使用される溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン、または好ましくは、トルエン中、−３０℃ないし８０℃の範囲にある適当な反応温度、例えば室温で行う（この変換例は、文献、例えば Chem.Ber.，９７，１７１３（１９６４）に記載されている）。式（IX）の化合物をトリアルキルホスファイトＰ(ＯＲ₈)₃と反応させる場合、該反応は、慣用的に使用される溶媒、好ましくはトリアルキルホスファイト中、適当な反応温度、好ましくは溶媒の沸点でなされる（この変換例は、文献、例えば、Liebigs Ann.Chem.，６９９，５３（１９６６）に記載されている）。別法として、式（III）の化合物（式中、Ｒ₂は(Ｒ₈Ｏ)₂ＰＯである）は、式（Ｘ）のジアゾホスホノアセテートを、式：Ｒ₁ＯＨのアルコールまたはフェノール（式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して記載されているとおりである）と、文献、例えば、Tetrahedron，５０，３１７７（１９９４）またはTetrahedron，４８，３９９１(１９９２)に記載されているように、酢酸ロジウム（II）の存在下で反応させることにより、スキーム（II）に記載の操作を用いて調製してもよい。式（IV）の化合物（式中、Ｒ₄は水素以外の基である）は公知化合物であるか、または公知化合物を調製するのに使用される方法、例えば、J.Org.Chem.，４７，７５７（１９８２）；Heterocycles，２２，１２１１（１９８４）；Tetrah edron，４４，４４３（１９８８）に記載の方法に類似する方法を用いて調製される。さらに、式（IV）の化合物（式中、Ｒ₄は水素以外の基である）は、以下のスキームに従って、式（Ｖ）のアルデヒドより調製できる。化合物（XII）を得るための化合物（Ｖ）と１,３−プロパンジチオールとの反応は、トルエン中、触媒量の酸、適当には、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、還流温度で、Dean-Strak装置を用い、形成される水を共沸混合的に除去しながら行う。化合物（XII）のＲ₄Halにこで、Halはハロゲン、適当にはブロモまたはヨードである）によるアルキル化は、不活性雰囲気下、無水ＴＨＦ中、ブチルリチウムなどの塩基の存在下、−３０℃ないし室温の間の温度で行う（例えば、Tetr ahedron，４４，４４３−４５０，１９８８を参照のこと）。化合物（XIII）の化合物（IV）への変換は水銀塩を用いて行うことができる。式（Ｖ）の化合物（式中、ＹはＯであり、ＺはＣＨであるか、ＹはＮであり、ＺはＣＨ＝ＣＨである）は市販化合物である。式（Ｖ）の化合物（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、ＺはＮまたはＣＨである）は、パラアルデヒドを、式（XI）：［式中、Ｒ₅’は式（Ｉ）に関して記載されているＲ₅またはその保護された形態であり、Ｒ₆’は式（Ｉ）に関して記載されているＲ₆またはその保護された形態であり、ＸおよびＺは式（Ｉ）に関して記載されているとおりである］で示される化合物と反応させることにより調製することができる。式（XI）の化合物とパラアルデヒドとの反応は、都合よくは、過酸化水素／硫酸鉄（II）の存在下、一般に、溶媒の還流温度などの高温で、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で実施する。式（VI）と（VIII）の化合物は公知化合物であるか、または公知化合物を調製するのに使用される方法、例えば、J.March，Advanced Organic Chemistry，第３版（１９８５），Wiley Interscienceに記載の方法に類似する方法を用いて調製される。式（XI）の化合物は公知化合物であるか、または公知化合物の調製に使用される方法、例えば、"Rodd's of carbon compounds"，Second Edition，S.CoffeyおよびM.F.Anell Ed.，Vol.IV、Part Ｃ，Elseviers，１９８６およびSupplement to the Second Edtion，M.F.Ansell Ed.,Vol.IV，Part C，Elseviers，１９９４に記載の方法に類似する方法を用いて調製される。式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の別の化合物への適当な変換は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘはヒドロキシ基またはアルコキシ基である）を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは別のアルコキシ基または前記した式：ＮＲ_sＲ_tで示される基である）に変換することを包含する。そのような変換を以下にスキーム（III）にて示す。スキーム（III）［式中、以下に記載の制限を条件として、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈ 、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関して記載されているとおりであり、Ｒ_s’はＲ_sまたはその保護形態であり、Ｒ_t’はＲ_tまたはその保護形態であり、Ｒ’はＸがアルコキシ基である時のＸである］式（Ｉ）のある化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換は、適当な一般的操作、例えば、一の化合物（Ｘがヒドロキシ基またはアルコキシ基である化合物）の一の化合物（Ｘが前記した式：ＮＲ_sＲ_tの基または別のアルコキシ基である化合物）への前記した変換を以下のように行ってもよい：（ｉ）Ｘがアルコキシである場合、例えば水酸化カリウムを用いる塩基性加水分解により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘはヒドロキシである）を得、その後、（ａ）Ｘが前記した式：ＮＲ_sＲ_tの基である化合物を調製するには、式：ＨＮＲ_s ’Ｒ_t’の化合物（式中、Ｒ_s’およびＲ_t’は前記と同じ）と反応させ、または（ｂ）Ｘがアルコキシである式（Ｉ）の化合物を調製するには、式：Ｒ’ＯＨの化合物（式中、Ｒ’は所望のアルコキシ基である）と反応させ、その後、所望により脱保護してもよく；または（ii）Ｘがヒドロキシである場合、（ｉ）に前記した方法に類似する方法を用いることで調製することができる。式：ＨＮＲ_s’Ｒ_t’の化合物または式：Ｒ’ＯＨの化合物との反応は、カルボキシル基を活性化した後に起こることが好ましい。カルボキシル基は、通常の方法、例えば、酸無水物、酸塩化物、酸アジドまたは活性化エステル、例えば、シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ −ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２,４,６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、８−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルに変換することにより活性化してもよく、またはカルボキシル基は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７ −アザベンゾトリゾール（ＨＯＡｔ）の存在または不在下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などのカルボジイミドを用いて活性化してもよく；あるいはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、Woodward− Ｋ試薬、Castro's試薬またはイソキサゾリウム塩を用いて活性化してもよい。活性化されたカルボキシル基とアミノ基またはアルコール性基との縮合は、適当な溶媒中、塩基の存在下で行ってもよい。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５− ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基ならびに炭酸カリウムなどの無機塩基である。適当な溶媒は、慣用的に用いられる溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドならびにその混合物である。反応温度は、この種の縮合反応に用いられる通常の温度範囲内にあり、一般に約− ４０℃から約６０℃、好ましくは約−２０℃から約４０℃の範囲にある。反応を適当な縮合剤、例えば、カルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Woodward-Ｋ試薬、Castro試薬などの存在下で行う場合、縮合剤は、出発物質の等モル量ないし約５モル量にて用いることが好ましく、該反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタンなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯなどの適当な溶媒中で行う。好ましくは、縮合を無水溶媒中、約−１０℃ないし６０℃、好ましくは約０℃ないし室温の範囲にある反応温度で行う。また、式（Ｉ）のある化合物（ＸがＯ−アルキルである）の式（Ｉ）の別の化合物（ＸがＮＲ_sＲ_tである）への変換は、Tetrahedron Lett.，４８，４１７１( １９７７)に開示されているような公知操作に従って、その式（Ｉ）の化合物を、トリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウム試薬の存在下、式：ＨＮＲ_s’Ｒ_t’の化合物と直接反応させることで行うことができる；必要ならば、式（Ｉ）の化合物（ＸがＮＲ_s’Ｒ_t’である）を式（Ｉ）の化合物（ＸがＮＲ_sＲ_tである）に脱保護または変換してもよい。トリアルキルアルミニウム試薬を、一般に、上記反応において、出発物質と等モル量ないし約５モル量、好ましくは出発物質の２−３モル量にて用い、反応を適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタンなどのエーテル中で行う。好ましくは、縮合操作を無水溶媒中、約−２０℃ないし１２０℃、好ましくは約０℃ないし溶媒の還流温度で行う。一般式：ＨＮＲ_sＲ_tのアミンは、例えば、Houben-Weil，Methoden der Organi schen Chemie，Vol．XI/１（１９５７）and Vol．E１６d/２(１９９２)，Georg Thieme Verlag，Stuttgartに教示されているように、アミン製造の分野において知られている方法を用いて調製してもよい。特に、一般式：ＨＮＲ_sＲ_tのアミン（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tの一方は水素であり、他方は前記した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）の基またはその個々の例示である）は、以下のスキーム（IV）に要約されている方法に従って調製される。スキーム（IV）［式中、Ｒはアルキルまたはアリール基であり、ＲｕおよびＲｖは前記と同じ、Ｘ₁ないしＸ₉は（Ｈ２）について定義されているとおりであり、Ａは結合手またはアルキル鎖であり、Ｒ₁₀は水素（iiにおいて）またはハロゲン（iiiにおいて）であり、Ｒ₁₁はアルキル基であり、Ｒ₁₂はアルキルまたはアリールであり、ＬおよびＬ₁は脱離基、例えば、ハロゲンまたはメシレートであり、Ｙはハロゲンであり、Ｙ₁は脱離基、例えば、ハロゲンであり、Ｙ₁とＹ₂はハロゲンなどの脱離基、例えば、Ｙ₁は塩素であって、Ｙ₂は臭素である］スキーム（IV）に関して：（ｉ）のアミド官能基の還元は、適当には、公知方法を用いて、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの混合水素化還元剤およびOrg Synth Coll Vol ４５６４に記載の方法を用いてなされる。（ii）のニトロピリジンの還元は、適当には、J．Org．Chem．５８，４７４２ (１９９３)に記載の方法を用いてなされる。（ii）のヒドロキシ−ニトロピリジンのアルキル化は、J．Org．Chem ５５，２９６４(１９９０)に記載の方法を用いることで行うことができる。（iii）の置換反応は、適当には、Helvetica Chemica Acta ４７(２)，４５( １９６４)に記載の方法を用いてなされる。（ｖ）のニトリルの還元は、適当には、酸化白金上の接触水素添加によりなされる。（iv）のジアルキルホスホネートを得るための酸ハロゲン化物の反応は、J Or gChem ３６，３８４３(１９７１)に記載の操作に従ってなされる。（ｖ）のアジドとトリフェニルホスフィンの反応は、Bull Soc Chim Fr １９８５，８１５に記載されているように湿式テトラヒドロフラン中でなされる。（ｖ）のアジドは、示されているように、アジドトリメチルシランを用い、Sy nthesis １９９５，３７６に記載の方法に従って調製される。（ｖ）の化合物Ｙ₁−Ａ−Ｙ₂とアミン誘導体の反応は、通常の置換反応条件下で進行する。（vi）の反応は、J．March，Advanced Organic Chemistry，３rd Edition，１９８５，Wiley Interscienceに記載されているように、公知の一般的方法を用いて行うことができる。例えば、酸化操作は、クロム酸（Jones試薬）などの酸化剤を用いて行うことができ；ケトンの還元アミノ化をベンジルアミンを用いて行ってイミン中間体を得、ついでそれを公知方法およびホウ化水素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて還元する。ついで、慣用的操作、例えば、チャコール上パラジウムなどの触媒の存在下、水素を用いて再び脱ベンジル操作を行うことができる。エチレンケタールのようなケトンの保護は、酸性触媒下、エチレングリコールを用いて行うことができる；アシル化またはアルキル化は、適当なピペリジン誘導体を、無機または有機塩基の存在下、アシルハライドまたはアルキルハライドと反応させることで行うことができる；ジオキソランのケトンへの脱保護は、水性またはアルコール性溶媒中の酸性処理により行うことができる。４−アミノピペリジンにおける第１級アミノ基上の保護は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などの古典的カルバメート保護剤、またはフタルイミド保護基の使用を必然的に伴い得る：かかる保護基の合成および除去は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis，T.W Greene Ed.，Wiley，New York，１９８１に記載されている。４−オキソピペリジンは、ヒドロキシル−またはアルコキシル−アミンと適当な溶媒中で反応させることにより対応するオキシムに変換することができる：オキシムのアミンへの変換は、水素化アルミニウムリチウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムなどの慣用的還元剤を用いて行うことができる。上記反応（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）および（vi）の出発物質は公知の市販化合物である。式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、標準的化学操作に従って前記した方法より単離してもよい。式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物の調製は、適当な慣用的操作を用いて行ってもよい。要すれば、本発明の化合物の異性体の混合物を、常套手段により、例えば、分割剤として、光学活性な酸を用いることで、個々の立体異性体およびジアステレオマーに分離してもよい。分割剤として用いることのできる適当な光学活性な酸は、「Topics in Stereochemistry」、Vol ６、Wiley Interscience、１９７１、Allinger、N.L.およびEliel，W.L.編に記載されている。また、本発明の化合物のいずれのエナンチオマーも、既知配置の光学的に純粋な出発物質を用いる立体特異的合成により得ることができる。化合物の絶対配置をＸ−線結晶学方法などの慣用的方法により決定してもよい。反応基または原子の保護は、前記した方法のいずれの適当な段階で行うこともできる。適当な保護基は、個々の基について当該分野にて慣用的に使用される基または保護される原子を包含する。保護基は適当な一般的操作を用いて調製および除去することができ、例えば、ジオールを含むＯＨ基は、ジ−tert−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホネート）などの適当なシリル化剤と反応させることでシリル化誘導体として保護することができ：このシリル基は、所望によりアルミナの存在下にて、好ましくはピリジン複合体の形態のフッ化水素と反応させるような慣用的操作を用いるか、あるいはメタノール中、塩化アセチルと反応させることで除去することができる。別法として、ベンジルオキシ基を用いて、フェノール基を保護することもでき、このベンジルオキシ基は、パラジウム（II）クロリドまたは１０％パラジウム／炭素などの触媒を用いる接触水素化分解により除去することもできる。アミノ基はいずれか慣用的な保護基を用いて保護することができ、例えば、アミノ基をジ−tert-ブチルジカルボネートと反応させてカルバミン酸のtert-ブチルエステルを形成させ、酸性条件下、該エステルを、例えば、酢酸エチル中の塩化水素またはジ塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて加水分解することでアミノ基を再生させてもよい。アミノ基は、塩基性条件下、適当なアミンおよびハロゲン化ベンジルとから調製したベンジル誘導体として保護してもよく、そのベンジル基を、例えばパラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解により除去する。インドールＮＨ基などは、いずれか慣用的な基、例えば、ベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、トシル、ホルミル、アセチル（このすべてはアルカリ性試薬との反応により除去可能）、ベンジル（液体アンモニア中のナトリウムまたはトルエン中のＡｌＣｌ₃のいずれかで除去可能）、アリル（酸性条件下、塩化ロジウム（III）との反応により除去可能）、ベンジルオキシカルボニル（接触水素化またはアルカリ処理により除去可能）、トリフルオロアセチル（アルカリまたは酸性処理のいずれかにより除去可能）、ｔ−ブチルジメチルシリル（テトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理により除去可能）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）（エチレンジアミンの存在下、フッ化テトラブチルアンモニウムとの処理により除去可能）、メトキシメチル（ＭＯＭ）またはメトキシエチル（ＭＥＭ）基（温和な酸性処理で除去可能）を用いて保護することができる。カルボキシル基は、アルキルエステル、例えば、慣用的操作を用いて調製および除去できる、メチルエステルとして保護してもよく、カルボメトキシをカルボキシに変換する都合のよい一の方法は、水性水酸化リチウムを用いることである。脱離基または原子は、反応条件下で出発物質より離れる、すなわち、特異的部位で反応を促進するであろう、基または原子である。そのような基の適当な例として、特に限定しない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基が挙げられる。本明細書に記載の化合物の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物は、要すれば、当該分野における慣用的方法により生成することができる：例えば、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理することにより調製することができる。カルボン酸のエステルは、一般的エステル化操作により調製することができる：例えば、アルキルエステルは、必要なカルボン酸を、一般的には酸性条件下で適当なアルコールと反応させることにより調製することができる。アミドは通常のアミド化操作を用いて調製できる。例えば式：ＣＯＮＲ_sＲ_tのアミドは、関連するカルボン酸を式：ＨＮＲ_sＲ_t（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tは前記と同じ）のアミンと反応させることにより調製することができる。また、酸のＣ_1-6 アルキルエステル、例えばメチルエステルを前記の式：ＨＮＲ_sＲ_tのアミンと反応させて必要とするアミドを得てもよい。前記したように、本発明の化合物は有用な治療特性を有することが確認されている。したがって、本発明は、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に伴う疾患の治療および／または予防方法であって、有効な非毒性量の哺乳動物破骨細胞の選択的阻害剤を投与することからなる方法を提供する。哺乳動物破骨細胞の適当な選択的阻害剤は、哺乳動物破骨細胞の波うち稜にある液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。哺乳動物の液胞ＡＴＰａｓｅのある特定の選択的阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物である。かくして、さらに本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療方法であって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を、治療を要するヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として用いるための、哺乳動物破骨細胞の阻害剤、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。特に、本発明は、骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。特に目的とする症状は、閉経期付近およびその後の状態に関連した骨粗鬆症である。パジェット病、骨新生に伴う高カルシウム血症ならびに病因学に従って次のように分類されるすべてのタイプの骨粗鬆症的疾患の治療および予防も包含される：一次骨粗鬆症退縮性Ｉ型または閉経後 II型または老人性若年性青年における特発性二次骨粗鬆症内分泌異常甲状腺機能亢進性機能低下卵巣非形成またはTurner症候群副腎皮質機能亢進またはCushing症候群上皮小体機能亢進骨髄異常多発性ミエローマおよび関連疾患全身性肥満細胞症散在性癌腫 Gaucher病結合組織異常骨形成不全ホモシスチン尿症 Ehlers-Danlos症候群 Marfan症候群 Menke症候群雑多な症例不動化または無重量感 Sudeck萎縮慢性閉塞性肺疾患慢性アルコール依存症慢性ヘパリン投与抗痙攣剤の慢性的摂取加えて、本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを含む症状）、潰瘍（慢性胃炎およびヘリコバクター・ピロリにより誘発される消化性潰瘍）の治療、自己免疫疾患および移植における免疫抑制剤としての使用、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防のための抗高脂血症剤しての使用を包含し、エイズおよびアルツハイマー病の治療にも有用である。これらの化合物は血管形成性疾患、すなわち慢性関節リウマチ、糖尿病性レチノパシー、乾癬および充実性腫瘍のごとき、血管形成に依存する病理学的症状において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、それ自体、あるいは好ましくは医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。したがって、本発明は、ヒト破骨細胞の薬理学的活性、詳細には骨量の異常な喪失に伴うヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。ヒト破骨細胞の個々の阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物のごときヒト破骨細胞の液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、通常には、単位投与形として投与する。上記疾患を治療するための有効量は、活性化合物の有効性、選択された医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の個々の性質、治療すべき障害の性質および重篤性ならびに哺乳動物の体重のごとき因子に依存する。しかしながら、単位用量は、通常、０.０１ないし５０ｍｇ、例えば１ないし２５ｍｇの本発明の化合物を含有するであろう。単位用量は、通常、１日に１回またはそれ以上の回数、例えば１日に１、２、３、４、５または６回、より一般的には１日に１ないし３回または２ないし４回投与して、一般的には１日の全用量が体重７０ｋｇの成人について０.０１ないし２５０ｍｇ、より一般的には１ないし１００ｍｇ、例えば５ないし７０ｍｇ、すなわち約０.０００１ないし３.５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には０.０１ないし１.５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０.０５ないし０.７ｍｇ／ｋｇ／日となるようにする。上記用量範囲において、本発明の化合物について毒物学的効果は確認されない。また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスの関連する症状）、潰瘍（例えば、慢性胃炎およびヘリコバクター・ピロリにより誘発される消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植の治療のための、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性疾患、エイズおよびアルツハイマー病、血管形成性疾病、例えば慢性関節リウマチ、糖尿病性レチノパシー、乾癬および充実性腫瘍の治療および／または予防のための方法であって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。かかる治療において、活性化合物を適当な経路により、例えば経口、非経口または局所経路により投与してもよい。かかる使用の場合、化合物は、一般に、ヒトまたは獣用医薬担体、希釈剤および／または賦形剤を一緒にした医薬組成物の形態で使用されるであろうが、もちろん、組成物の適当な形態は投与方法によるであろう。組成物は混合により製造され、適当には経口、非経口または局所投与に適合させる。それ自体が錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒、ロゼンジ、香錠、復元可能散剤、注射可能および注入可能溶液もしくは懸濁液、坐薬ならびに経皮デバイスの形態であってもよい。経口的に投与可能な組成物が好ましく、特に有形の経口組成物が好ましい。というのも、それらは一般的使用につき、より便利だからである。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて投与され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤などの慣用的賦形剤を含有する。当該分野でよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。使用に適する充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の物質を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固体経口組成物を、混合、充填、錠剤成形等の慣用的方法により製造してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物全体に分配させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。経口液体調合物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥品として提供してもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアガム）；非水性担体（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリンのエステルのごとき油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を調製する。ビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を懸濁または溶解することができる。通常、化合物をビヒクルに溶解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより非経口溶液を調製する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントもビヒクルに溶解する。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物をビヒクルに溶解させずに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキサイドに曝すことにより滅菌すること以外は、実質的に同様にして非経口懸濁液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて活性化合物の均一な分配を容易にする。局所投与の場合、組成物は、活性化合物の全身的デリバリーのための経皮軟膏またはパッチの形態であってもよく、慣用的方法で、例えば"Dermatological Fo rmulations"-B.W．Barry（Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker）またはHarrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)のごとき標準テキストに記載されたような方法で調製してもよい。また本発明は、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に伴う疾患の治療および／または予防、例えば骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、骨量の異常な喪失に伴うヒト破骨細胞の生物学的活性、特にヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを含む症状）、潰瘍（例えば、慢性胃炎およびヘリコバクター・ピロリにより誘発される消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植の治療、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性疾患、エイズおよびアルツハイマー病、血管形成性疾患、例えば慢性関節炎リウマチ、糖尿病性レチノパシー、乾癖および充実性腫瘍の治療および／または予防用の医薬の製造のための、骨量の異常な喪失に伴うヒト破骨細胞の生物学的活性、特にヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤の使用を提供する。本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は本発明の化合物については考えられない。通常の慣習に従って、関連する医学的処置における手書きまたは印刷された使用説明書を組成物に添付する。以下の説明、実施例および薬理学的方法は本発明を説明するが、何ら限定するものではない。調製例１ (E)-３-(ベンゾフラン-２-イル)-プロプ-２-エナールベンゾフラン-２-カルボキシアルデヒド（２.２ｇ、１５.１ミリモル）およびホルミルメチレントリフェニルホスホラン（４.６ｇ、１５.１ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液を６時間還流した。ついで、さらに別のホルミルメチレントリフェニルホスホラン（１.５ｇ、４.９３ミリモル）を加え、還流操作を一夜続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／１）に付した。集めたフラクションをプールし、濃縮し、その残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションし、乾燥後に淡黄色結晶としての純粋な標記化合物（１ .３g、７.５５ミリモル、収率５０.０％）を得た；融点=６７℃。実施例１ (２Ｚ,４Ｅ)-５-(ベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸メチルメチル２-メトキシ-２-トリフェニルホスホニウムアセテート（４.４５ｇ、１０.０ミリモル）およびＤＢＵ（１.５２ｇ、１０.０ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中懸濁液を室温で１５分間攪拌した。ついで、(Ｅ)-３-（ベンゾフラン-２-イル)-プロペナール（１.１２ｇ、６.５０ミリモル）を加え、攪拌を３時間続けた。反応混合物を１ＮＨＣｌ(１０ｍｌ)、５％水性ＮａＨＣＯ₃（１０ｍｌ）およびブライン(２x１０ｍｌ)で洗浄した。有機溶液を乾燥(ＭｇＳＯ₄) し、濃縮して油状物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／１)に付した。プールしたフラクションを集め、濃縮して淡黄色結晶としての純粋な標記化合物(１.０５ｇ、４.０７ミリモル、収率６２. ５％)を得た；融点=１０８℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃):７.５４(d，１Ｈ);７.４８(d，１Ｈ);７.１６-７.４０( m，３Ｈ);６.８７(d，１Ｈ);６.７３(s，１Ｈ);６.６９(d，１Ｈ);３.８４(s，６Ｈ)．実施例２ (２Ｚ,４Ｅ)-５-(ベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸 (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸メチル（１.０ｇ、３.８７ミリモル）のエタノール／水１／１（８０ｍｌ）中攪拌溶液に、水酸化カリウム（０.４３ｇ、７.６６ミリモル）を加えた。溶液を１時間還流し、ついで室温に冷却して、水（２００ｍｌ)中に注いだ。ｐＨ２に酸性化した後(１ＮＨＣｌ)、得られた懸濁液を酢酸エチル(３x５０ｍｌ)で抽出した。有機相を水(２x３０ｍｌ)で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮し、黄色固体を得た。これを繰返しジクロロメタンで洗浄し、乾燥して黄色結晶として純粋な標記化合物（０.８０ｇ、３.２８ミリモル、収率８４.６％）を得た；融点=２０６ ℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):１２.９０(bs，１Ｈ);７.６０(bs，２Ｈ);７.１０- ７.３２(m，４Ｈ);７.０２(s，１Ｈ);６.８８(t，１Ｈ);３.７３（s，３Ｈ)．実施例３ (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾフラン-２-イル）-２-メトキシ-Ｎ-((２,２,６,６-テトラメチル)-ピペリジン-４-イル)-２,４-ペンタジエンアミド (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾフラン-２-イル）-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸(１２２ｍｇ、０.５ミリモル)、４-アミノ-２,２,６,６-テトラメチルピペリジン(７８ｍｇ、０.５ミリモル)、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール・水和物（６５ｍｇ、０.５ミリモル）および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３ -エチルカルボジイミド・塩酸塩（９５ｍｇ、０.５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を室温で６時間攪拌した。溶液をブライン（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで繰返し抽出した。有機相を５％水性炭酸カリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して固体を得、それをイソプロピルエーテルで繰返し洗浄した。乾燥後、淡黄色固体としての純粋な標記化合物（４５ｍｇ、０.１２ミリモル、収率２３.５％）を得た；融点=２５０℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):９.３３(bs，１Ｈ);８.３５(d，１Ｈ);７.６０(t，２Ｈ);７.２４-７.３６(m，２Ｈ);７.１５(dd，１Ｈ);７.００(s，１Ｈ);６.９０(d，１Ｈ);６.６３(d，１Ｈ);４.２１(m，１Ｈ);３.７１(s，３Ｈ);１.８３（ bd，２Ｈ);１.６７(bt，２Ｈ);１.４３(s，１２Ｈ)。実施例４ (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾフラン-２-イル）-２-メトキシ-Ｎ-(３-ジエチルアミノプロピル)-２,４-ペンタジエンアミド (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾフラン-２-イル）-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸(１２２ｍｇ、０.５ミリモル)、３-ジエチルアミノプロピルアミン(６５ｍｇ、０.５ミリモル)、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール・水和物（６５ｍｇ、０.５ミリモル）および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・塩酸塩（９５ｍｇ、０.５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を室温で一夜攪拌した。実施例３に記載されているように後処理した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(分取用ＴＬＣ、酢酸エチル／メタノール／水性アンモニア８／２／１)に付した。集めたフラクションを乾燥し、淡褐色結晶として純粋な標記化合物（３２ｍｇ、０.０９０ミリモル、収率１８.０％）を得た；融点=７９℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):８.３７(bt，１Ｈ);７.６１(t，２Ｈ);７.２１-７. ３４(m，２Ｈ);７.１５(dd，１Ｈ);７.００(s，１Ｈ);６.９０(d，１Ｈ);６.６６(d，１Ｈ);３.７２(s，３Ｈ);３.２０(q，２Ｈ);２.４６(bm，６Ｈ);１.６０( bt，２Ｈ);０.９６(t，６Ｈ）．調製例２１,２,２,６,６-ペンタメチル-４-ピペリドンヨウ化水素酸塩２,２,６,６-テトラメチル-４-ピペリドン・モノ水和物（４０ｇ、２３.１ミリモル）およびヨウ化メチル（９８.３１ｇ、６９.３ミリモル）のイソプロピルアルコール（２５ｍｌ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体残渣を乾燥してメタノールから再結晶した。濾過し、メタノールで繰返し洗浄した後、固体を乾燥し、淡褐色結晶として純粋な標記化合物（３１.６ｇ、１０.６ミリモル、収率４６.０％）を得た。調製例３１,２,２,６,６-ペンタメチル-４-ピペリドンオキシム１,２,２,６,６-ペンタメチル-４-ピペリドン・ヨウ化水素酸塩（３ｇ、１０. １ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９８０ｍｇ、１４ミリモル）の水（６ｍｌ）中懸濁液を室温で１５分間攪拌した。懸濁液のｐＨが塩基性になり、混濁するまで、水酸化ナトリウム固体を加えた。水（３ｍｌ）を加え、室温での攪拌を一夜続けた。懸濁液を濾過し、固体を水（２、３ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。ついで、該固体をエチルエーテルに溶かし、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、乾燥後に白色結晶として純粋な標記化合物（1.５５ｇ、8.４１ミリモル、収率８３.３％）を得た。調製例４４-アミノ-１,２,２,６,６-ペンタメチル-４-ピペリジン水素かアルミニウムリチウム（９２５ｍｇ、２４.４ミリモル）を、アルゴン下、０℃で攪拌しながら無水ＴＨＦ(１００ｍｌ)に加え、つづいて１,２,２,６, ６-ペンタメチル-４-ピペリドンオキシム(１.５０ｇ、８.１４ミリモル)を加えた。該懸濁液を２時間還流し、ついで室温に冷却し、一夜攪拌した。０℃に冷却後、水(０.９ｍｌ)、１５％水性水酸化ナトリウム（０.９ｍｌ）および水（２. ８ｍｌ）を注意して滴下した。その懸濁液を室温で１５分間攪拌し、ついで硫酸マグネシウムを加え、攪拌を３０分間続けた。濾過後、液体を濃縮し、油状残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア９５／５／１)に付した。集めたフラクションをプールし、濃縮し、黄色油状物として純粋な標記化合物（７５０ｍｇ、４.４０ミリモル、収率５４．１％）を得た。実施例５ (２Ｚ,４Ｅ)-５-(ベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-Ｎ-[(１,２,２,６,６-ペンタメチル)-ピペリジン-４-イル]-２,４-ペンタジエンアミド (２Ｚ,４Ｅ)-５-(ベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸 (１２２ｍｇ、０.５ミリモル)、４-アミノ-１,２,２,６,６-ペンタメチルピペリジン(８５ｍｇ、０.５ミリモル)、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール・水和物（６５ｍｇ、０.５ミリモル）および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３ -エチルカルボジイミド・塩酸塩（９５ｍｇ、０.５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を室温で一夜攪拌した。実施例３に記載されているように後処理した後、残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションして固体を得、それを回収し、乾燥して黄色結晶の純粋な標記化合物（８５ｍｇ、０.２１４ミリモル、収率４２.８％）を得た；融点=１５２℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):８.０７(bd，１Ｈ);７.６１(t，２Ｈ);７.２２-７. ３６(m，２Ｈ);７.１４(dd，１Ｈ);７.００(s，１Ｈ);６.８９(d，１Ｈ);６.６０(d，１Ｈ);４.１０(m，１Ｈ);３.７１(s，３Ｈ);２.２７(s，３Ｈ);１.５０- １.７２(bm，４Ｈ);１.１２(d，１２Ｈ)。調製例５５-クロロベンゾフラン-２-カルボン酸５-クロロサリチルアルデヒド(１０.６２ｇ、６７.８ミリモル)、ブロモマロン酸エチル（２５.３ｇ、１０５.８ミリモル）および無水炭酸カリウム（９.３７ｇ、６７.８ミリモル）のエチルメチルケトン（５０ｍｌ）中懸濁液を５時間還流し、ついで室温で一夜攪拌を続けた。溶媒を蒸発させて残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、ついでｐＨを１ＮＨＣｌで中和した。懸濁液をエチルエーテルで抽出し、ついで有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。油状残渣を無水エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウムの１０％エタノール性溶液に加えた。その濃厚な懸濁液を激しく攪拌しながら一夜還流し、ついで室温に冷却した後、溶媒を除去し、水を添加した。水相をエチルエーテルで洗浄し、ついでｐＨを１ＮＨＣｌで２に調整した。水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した後、黄色油状物として純粋な標記化合物（７.４ｇ、３７.６ミリモル、収率５５.５％）を得た。調製例６５-クロロベンゾフラン-２-カルボキシアルデヒド水素化アルミニウムリチウム（３.０４ｇ、８０ミリモル）を、アルゴン下、０℃で攪拌しながら無水ＴＨＦ(１５０ｍｌ)に懸濁させ、ついでＮ-メチルピペラジン・二塩酸塩（６.９２ｇ、４０ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ加えた。ついで、Ｎ-メチルピペラジン（１２ｇ、１２０ミリモル）を滴下し、混合物を室温にまで加温し、攪拌を２時間続けた。ついで、この懸濁液の上澄みを、アルゴン下、０℃にある５-クロロベンゾフラン-２-カルボン酸（２.９５ｇ、１５.６ミリモル）の無水ＴＨＦ(５０ｍｌ)中攪拌懸濁液にシリンジを介して添加した。混合物を４時間還流し、室温に冷却した後、懸濁液をエチルエーテル (４００ｍｌ)で希釈した。得られた混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、有機相をデカンテーションした。水相をエチルエーテル（２x３００ｍｌ）で抽出し、プールした有機抽出液を２ＮＮａＯＨ(２００ｍｌ)、１ＮＨＣｌ（２００ｍｌ）およびブライン(２００ｍｌ)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮した後、褐色油状残渣を得た。この物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３／１)に付した。プールしたフラクションを蒸発させて褐色針状晶の純粋な標記化合物（８５０ｍｇ、４.７１ミリモル、収率３１.４％）を得た。調製例７ (Ｅ)-３-(５-クロロベンゾフラン-２-イル)-プロプ-２-エナール５-クロロベンゾフラン-２-カルボキシアルデヒド（８１３ｍｇ、４.５０ミリモル）およびホルミルメチレントリフェニルホスホラン（１.３７ｇ、４.５０ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液を調製例１に示されるように処理した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４/１）に付した後、黄色結晶として純粋な標記化合物（６４０ｍｇ、３.１０ミリモル、収率６８.８％）を得た。実施例６ (２Ｚ,４Ｅ)-５-(５-クロロベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸エチルメチル２-メトキシ-２-トリフェニルホスホニウムアセテート（１.８０ｇ、４ .０４ミリモル）およびＤＢＵ（６１０ｍｇ、４.０４ミリモル）のジクロロメタン中（２０ｍｌ）中懸濁液を室温で１５分間撹拌した。ついで、(２Ｅ)-３-(５- クロロベンゾフラン-２-イル)-プロペナール（４６５ｍｇ、２.２５ミリモル）を加え、反応を実施例１に記載されるように行った。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／１）に付した後、黄色結晶としての純粋な標記化合物（５５０ｍｇ、１．７８ミリモル、収率７９．２％）を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):７.７０(d，１Ｈ);７.６５(d，１Ｈ);７.３６(dd，１Ｈ);７.２０(dd，１Ｈ);７.０５(s，１Ｈ);６.９７(d，１Ｈ);６.９１(d，１Ｈ);３.７７(s，３Ｈ);３.７４(s，３Ｈ）。実施例７ (２Ｚ,４Ｅ)-５-(５-クロロベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸 (２Ｚ,４Ｅ)-５-(５-クロロベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸メチル（５３０ｍｇ、１.８１ミリモル）のエタノール／水１／１（４０ｍｌ）中攪拌溶液に、水酸化カリウム（０.４３ｇ、７.６６ミリモル）を加えた。該溶液を室温で一夜攪拌し、ついで実施例２に記載されるように処理した。明黄色結晶としての純粋な標記化合物（３３０ｍｇ、１.１８ミリモル、収率６５.4％）を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):７.６８(d，１Ｈ);７.６３（d，１Ｈ);７.３３(d，１Ｈ);７.２０(dd，１Ｈ);６.９７(s，１Ｈ);6.９０(d，１Ｈ);６．７３(d，１Ｈ);３.７５(s，３Ｈ）。実施例８ (２Ｚ,４Ｅ)-５-(５-クロロベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-Ｎ-((１,２,２ ,６,６-ペンタメチル)-ピペリジン-４-イル)-２,４-ペンタジエンアミド (２Ｚ,４Ｅ)-５-(５-クロロベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸(８８ｍｇ、０.３２ミリモル)、４-アミノ-１,２,２,６,６-ペンタメチルピペリジン(６０ｍｇ、０．３５ミリモル)、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール・水和物（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・塩酸塩（６２ｍｇ、０.５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を室温で６時間攪拌した。実施例３に記載されているように後処理を行った後、標記化合物（５５ｍｇ、０.１２８ミリモル、収率４０.０％）を明黄色結晶として得た；融点=１４２℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):８.０１(d，１Ｈ);７.６９(d，１Ｈ);７.６３(d，１Ｈ);７.３３（dd，１Ｈ);７.１８(dd，１Ｈ);６.９８(s，１Ｈ);６.８９(d，１Ｈ);６.５７(d，１Ｈ);４.０８(m，１Ｈ);３.７１(s，３Ｈ);２.１８(s，３Ｈ); １.６１（dd，２Ｈ);１.４４(dd，２Ｈ);１.０５(d，１２Ｈ)。実施例９ (２Ｚ,４Ｅ)-５-(５-クロロベンゾフラン-２-イル)-Ｎ-（３−ジエチルアミノプロピル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエンアミド (２Ｚ,４Ｅ)-５-(５-クロロベンゾフラン-２-イル)-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸(８８ｍｇ、０.３２ミリモル)、３-ジメチルアミノプロピルアミン( ４６ｍｇ、０.３５ミリモル)、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール・水和物（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３ -エチルカルボジイミド・塩酸塩（６２ｍｇ、０.５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を室温で６時間攪拌した。実施例３に記載されているように後処理した後、標記化合物（６０ｍｇ、０.１５３ミリモル、収率４８.０％）を黄色結晶として得た；融点=１５０℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):８.４２(t，１Ｈ);７.７０(d，１Ｈ);７.６３(d，１Ｈ);７.３４(dd，１Ｈ);７.１８(dd，１Ｈ);６.９９(s，１Ｈ);６.９１(d，１Ｈ );６.６６(d，１Ｈ);３.７３(s，３Ｈ);３.２５(bq，２Ｈ);２.６６(bt，６Ｈ); １.６８(bt，２Ｈ);１.０４(t，６Ｈ）。調製例８ベンゾチオフェン-２-カルボキシアルデヒド水素化アルミニウムリチウム（７.６ｇ、２００ミリモル）を、アルゴン下、０℃で攪拌しながら無水ＴＨＦ（４００ｍｌ)に懸濁させ、ついでＮ-メチルピペラジン・二塩酸塩（１７.３ｇ、１００ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ加えた。ついで、Ｎ-メチルピペラジン（３０ｇ、３００ミリモル）滴下し、混合物を室温にまで加温し、攪拌を２時間続けた。この懸濁液の上澄みを、アルゴン下、０℃で、ベンゾチオフェン-２-カルボン酸（７.１３ｇ、４０.０ミリモル）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ)中撹拌溶液にシリンジを介して加えた。混合物を４時間還流し、調製例６に記載されているように操作した後、純粋な標記化合物（４.６ｇ、２８.４ミリモル、収率７０.９％）をを暗橙色結晶として得た。調製例９ (２Ｅ)-３-(ベンゾチオフェン-２-イル)-２-プロペナールベンゾチオフェン-２-カルボキシアルデヒド（３g、１８.４ミリモル）およびホルミルメチレントリフェニルホスホラン（５.６２g、１８.４ミリモル）のジクコロメタン（１００ｍｌ）中溶液を調製例１に記載されているように処理した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／１）に付した後、純粋な標記化合物（１.００ｇ、５.３１ミリモル、収率２８.９％）を黄色結晶として得た；融点=８８℃。実施例１０ (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾチオフェン-２-イル）-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸メチルメチル２-メトキシ-２-トリフェニルホスホニウムアセテート（４.７２ｇ、１０.６ミリモル）およびＤＢＵ（１.６２ｇ、１０.６ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中懸濁液を室温で１５分間攪拌した。ついで、(２Ｅ)-３-（ベンゾチオフェン-２-イル)-２-プロペナール（１.０ｇ、５.３１ミリモル）を加え、反応を実施例１に記載されるように行った。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／１）に付した後、純粋な標記化合物（１０７ｍｇ、０.３９ミリモル、収率７.３％）を黄色結晶として得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):７.６6-７.８１(m，３Ｈ);７.２７-７.３４(m，２Ｈ );７.２０(s，１Ｈ);６.８７(d，１Ｈ);６.０５(d，１Ｈ);３.９１(s，３Ｈ);３ ;７５(s，３Ｈ)。実施例１１ (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾチオフェン-２-イル）-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸 (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾチオフェン-２-イル）-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸メチル（１０７ｍｇ、０.３９ミリモル）のエタノール／水１／１（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、水酸化カリウム（４７ｍｇ、０.７８ミリモル）を添加した。反応溶液を１時間還流し、ついでそれを実施例２に示されるように処理した。純粋な標記化合物（５４ｍｇ、０.２０７ミリモル、収率５３．２％）を黄色結晶として得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):７.８９(m，１Ｈ);７.７６(m，１Ｈ);７.６２(dd，１Ｈ);７.３８(s，１Ｈ);７.３１-７.３８(m，２Ｈ);７.０４(d，１Ｈ);６.２２ (d，１Ｈ）;３.６６(s，３Ｈ）。実施例１２ (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾチオフェン-２-イル）-２-メトキシ-Ｎ-[(１,２,２,６ ,６-ペンタメチル)-ピペリジン-４-イル]-２,４-ペンタジエンアミド (２Ｚ,４Ｅ)-５-（ベンゾチオフェン-２-イル）-2-メトキシ-2,４-ペンタジエン酸(５３ｍｇ、０.２０ミリモル)、４-アミノ-１,２,２,６,６-ペンタメチルピペリジン(３４ｍｇ、０.２０ミリモル）、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール・水和物（２７ｍｇ、０.２０ミリモル）および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８ｍｇ、０.２０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を室温で６時間攪拌した。実施例３に記載されるように後処を行った後、純粋な標記化合物（２２ｍｇ、０.０５４ミリモル、収率２６.６％）を白色結晶として得た；融点=２４０℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆):７.７3-７.９４(m，４Ｈ);７.３３(bs，３Ｈ);６.９１(d，１Ｈ);５.９９(d，１Ｈ);３.６７(s，３Ｈ);２.１８(s，３Ｈ);１.６２(b d，２Ｈ);１.４２(bt，２Ｈ);１.０６(d，１２Ｈ)．調製例１０ (Ｅ)-３-(３-メチルベンゾチオフェン-２-イル)-２-プロペナール３-メチルベンゾ[b]チオフェン-２-カルボキシアルデヒド（４.２ｇ、２３.８ミリモル）を乾燥トルエン（１００ｍｌ）に溶かし、(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(７.３５ｇ、２４.２ミリモル)で処理した。反応混合物を８０ ℃に１０時間加熱し、冷却し、残渣をヘキサン／エチルエーテル１／１（２００ｍｌ）で洗浄し、イソプロピルエーテルでトリチュレーションして純粋な標記化合物(２.５ｇ、１２.３８ミリモル、収率５２.０％)を得た；融点=９０-９２℃ 。実施例１３ (２Ｚ,４Ｅ)-２-メトキシ-５-(３-メチルベンゾチオフェン-２-イル)-２,４- ペンタジエン酸メチルおよび(２Ｅ,４Ｅ)-２-メトキシ-５-（メチルベンゾチオフェン-２-イル)-２,４-ペンタジエン酸メチル窒素下、(Ｅ)-３-[２-(３-メチルベンゾチオフェン-２-イル)]-２-プロペナール（１ｇ、５ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を、メトキシカルボニルメチル-２-メトキシトリフェニルホスホニウムブロミド（４.４５ｇ、１０ミリモル）およびＤＢＵ(１.５ｍｌ、１０ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１０％水性ＨＣｌ（５ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５ｍｌ）およびブライン(５ｍl)で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７／３）に付して精製し、イソプロピルエーテルでトリチュレーションした後、(２Ｚ,４Ｅ)- ２-メトキシ-５-(３-メチルベンゾチオフェン-２-イル)-２,４-ペンタジエン酸メチル(３８０ｍｇ、１.３２ミリモル、収率２６.３％);融点=１０６-１０７℃ および（２Ｅ,４Ｅ)-２-メトキシ-５-（メチルベンゾチオフェン-２-イル)-２, ４-ペンタジエン酸メチル(１３ｍｇ、０.０５０ミリモル、収率１.０％);融点= ９１-９２℃を得た。 (２Ｚ,４Ｅ)-２-メトキシ-５-(３-メチルベンゾチオフェン-２-イル)-２,４- ペンタジエン酸メチル:¹Ｈ-ＮＭＲ（アセトン-ｄ₆):７.８４(m，１Ｈ);７.７５( m，１Ｈ);７.４5-７.３５(m，３Ｈ);７.００(d，１Ｈ);６.９２(d，１Ｈ);３.８０(s，６Ｈ);２.４８(s，３Ｈ） (２Ｅ,４Ｅ)-２-メトキシ-５-(３-メチルベンゾチオフェン-２-イル)-２,４- ペンタジエン酸メチル:¹Ｈ-ＮＭＲ(アセトン-ｄ₆):７.８１(m，１Ｈ);７.７１（ dd，１Ｈ);７.６９(m，１Ｈ);７.４０-７.３１(m，２Ｈ);７.１８(d，１Ｈ);６. ３２(d，１Ｈ);３.８２(s，３Ｈ);３.７２(s，３Ｈ);２.４４(s，３Ｈ）調製例１１ (２Ｅ)-３-（キノリン-２-イル）-プロプ-２-エナールキノリン-２-カルボキシアルデヒド（３.５ｇ、２２.３ミリモル）およびホルミルメチレントリフェニルホスホラン（６.７９ｇ、２２.３ミリモル）のジクロロメタン（１８０ｍｌ）中溶液を調製例１に記載されているように処理した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／１）に付した後、純粋な標記化合物を灰色針状晶として得た(４６０ｍｇ、２.５１ミリモル、収率１１.３％)；融点=８５℃。実施例１４ (２Ｚ,４Ｅ)-５-（キノリン-２-イル）-２-メトキシ-２,４-ペンタジエン酸メチルメチル２-メトキシ-２-トリフェニルホスホニウムアセテート（２.２２ｇ、５.０ミリモル）およびＤＢＵ（７５０ｍｇ、５.０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中懸濁液を室温で１５分間攪拌した。ついで、(２Ｅ)-３-(キノリン-２-イル)-プロペナール（４６０ｍｇ、２.５１ミリモル）を加え、反応操作を実施例１に記載されているように行った。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／１）に付した後、純粋な標記化合物（４５０ｍｇ、１.６７ミリモル、収率６６.６％）を褐色結晶として得た；融点=８８℃。¹ Ｈ-ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ｄ₆ＤＭＳＯ):８.３６(d，１Ｈ);７.９９(t，２Ｈ); ７.７２-７.８４(m，３Ｈ);７.６０(dd，１Ｈ);７.２３(d，１Ｈ);６.９８(d，１Ｈ);３.７９(s，３Ｈ);３.７８(s，３Ｈ）。上記の調製例および実施例に用いた略号の一覧セライト dicaliteについての登録商標ＤＭＦジメチルホルムアミドＥＩ電子衝撃ＡｃＯＥｔ酢酸エチルＦＡＢＰＯＳ高速原子衝撃／陽イオン検出ＭＳ質量スペクトルＴＨＦテトラヒドロフランＴＳＰサーモスプレー生物学的アッセイ背景骨に結合すると、起電性Ｈ⁺−アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰａｓｅ）は破骨細胞−骨界面に分極することが知られている。ポンプは大量のプロトンを骨吸収微環境中に輸送して、骨鉱物を動態化させ、コラゲナーゼが骨マトリックスを分解するのに必要な酸性ｐＨを形成する。破骨細胞のプロトンポンプの液胞での性質は、はじめはBlair［H.C.Blairら、 Science，２４５，８５５（１９８９）］により認識され、ついで、Bekker［P.J .Bekkerら、J.Bone Min.Res.，５，５６９(１９９０)］およびVaananen［K.K.Va ananenら、J.Cell.Biol.，１１１，１３０５(１９９０)］により確認された。証拠は（カルシウム欠乏の産卵鶏の延髄から得た）鳥類の破骨細胞由来の波打ち膜フラグメントの調製に基づくものであつた。得られた膜小胞はＡＴＰに応答して酸性化し、それは酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩基であるアクリジンオレンジの蛍光消失を測定することにより容易に評価される。生化学的パターンは、プロトン輸送がスルフヒドリル試薬であるＮ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）および液胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤であるバフィロマイシンＡ₁によって阻害される［J.E.Bowmanら、Proc．Natl．Acad．Sci．US A，８５，７９７２(１９８８)］が、Ｎａ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオウアバイン；ｐ−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオルトバナジン酸ナトリウム、あるいは共に胃のＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオメプラゾールもしくはＳＣＨ₂８０８０によっては阻害されない［J.P.Mattsonら、Acta Physiol．Sc and.，１４６，２５３(１９９２)］ため、破骨細胞のプロトンポンプが液胞様ＡＴＰａｓｅに属することを示した。バフィロマイシンＡ₁のごとき液胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は破骨細胞培養において骨吸収を阻害しうることが知られている［K.Sundquistら、Biochem.B iopys.Res.Commun．１６８，３０９-３１３(１９９０)］。膜小胞におけるｖ−ＡＴＰａｓｅプロトン輸送の阻害カルシウム欠乏の産卵鶏より由来の粗骨ミクロソームの調製少なくとも１５日間カルシウム欠乏にある産卵鶏の脛骨および大腿骨から得た延髄から小胞を調製した。簡単に言えば、骨フラグメントを２４スカルペルブレードで削ぎ、４０ｍｌの単離媒体（０.２Ｍシュークロース、５０ｍＭＫＣl、１０ｍＭＨepes、１ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭジチオスレイトール,ｐＨ７.４）に懸濁させ、１００ミクロンの孔径のナイロンメッシュで濾過した。全操作を４℃ で行った。ポッター（２０ストローク）中、４０ｍｌの単離媒体中でホモジナイゼーションした後、最初の遠心分離（６５００ｘｇ_max、２０分）を行ってミトコンドリアおよびリソソームを除去した。上澄みを１０００００ｘｇ_maxで１時間遠心分離に付し、ペレットを１ｍｌの単離媒体に集め、２００μｌのアリコートに分け、直ちに液体窒素中で凍結し、−８０℃で貯蔵した。Bradford法［M.Br adford、Anal.Biochem.，７２，２４８(１９７６)］に従って、Biorad比色キットを用いてタンパク質含量を測定した。プロトン輸送のアッセイの場合、５〜１０μｌの膜を用いた。破骨細胞膜の精製上記調製した１ｍｌの粗ミクロソーム小胞を、単離媒体中１５重量％、３０重量％および４５重量％のシュークロース（３.５ｍｌ）からなるシュークロース段階的勾配の上部に加え（約０.２ｍｌ／遠心管）、２８００００ｇ_maxで２時間遠心分離に付した（ＳＷ４１Ｔｉローター）。遠心分離後、３０−４５％シュークロース界面を集め、単離媒体中に約２０倍に希釈し、１０００００ｇ_maxで１時間遠心分離に付してペレット化させた（ＳＷ２８ローター）。ついで、ペレットを１ｍｌの単離媒体に再懸濁させ、アリコートに分け、液体窒素中で凍結させて、使用するまで−８０℃で貯蔵した。プロトン輸送０.２Ｍシュークロース、５０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭ Hepes（ｐＨ７.４）、１ｍＭＡＴＰ・Ｎａ₂、１ｍＭＣＤＴＡ、５μＭバリノマイシンおよび４μＭアクリジンオレンジを含有する１ｍｌのバッファーに５〜２０μｌの膜小胞を添加した後のアクリジンオレンジの蛍光消失の初速度を測定すること（励起４９０ｎｍ；発光５３０ｎｍ）により、膜におけるプロトン輸送を半定量的に評価した。５ｍＭＭｇＳＯ₄を添加することにより反応を開始させた。結果を２つの対照の平均に対するパーセントとして表した。バフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害バフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害を、９６ウェルプレート中、バフィロマイシンＡ１の存在下または不在下において、３７℃で３０分間インキュベーションする間の無機リン酸（Ｐｉ）の放出を測定することにより、精製された膜小胞において評価した。反応媒体は１ｍＭＡＴＰ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ −Ｔris ｐＨ８、５０ｍＭＫＣｌ、５μＭバリノマイシン、５μＭニゲリシン、１ｍＭＣＤＴＡ−Ｔris、１００μＭモリブデン酸アンモニウム、０.２Ｍシュークロースおよび膜（２０μｇタンパク質／ｍｌ）を含有していた。反応をＭｇＳＯ₄（８本腕ピペット）により開始させ、３０分後に４倍容量のマラカイトグリーン試薬（９６本腕ピペット）（ChanのAnal．Biochem．１５７，３７５(１９８６)に準じて調製）を添加することにより停止させた。２分後に、マイクロプレート読取り機を用いて６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。結果をμモル（Ｐｉ）ｘｍｇタンパク質^-1ｘ時間^-1として表し、各実験について３重試験の平均値±標準偏差で表示する。薬理学的データ：ニワトリ破骨細胞におけるバフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅの阻害骨吸収の阻害インビトロアッセイ１）骨吸収は、文献［T.J.Chambersら、Endocrinology，１９８５，１１６，２３４］に既に記載されているようにして評価することができる。簡単に言えば、破骨細胞を機械的に新生ラットの長骨からHepes緩衝化培地１９９（Flow，UK）中に剥離させた。懸濁液をピペットでかき混ぜ、ついで、大きなフラグメントを３０秒間沈殿させた。ついで、骨スライス（それぞれ１２ｍｍ²）を入れたマルチウェルディッシュの２つのウェルに細胞を入れた。３７℃で１５分間経過した後、骨スライスを取り出し、培地１９９中で洗浄し、９６ウェルプレートの個々のウェルに入れた。これらを、Hanks緩衝化ＭＥＭ中１０％ウシ胎児血清を含む全容量２ｍｌの培地（薬剤存在下または不在下）中で２４時間インキュベーションした。共焦点レーザースキャンニング顕微鏡（ＣＬＳＭ）により破骨細胞数および骨吸収を定量化した。骨スライスを０.２Ｍカコジル酸バッファー中２％グルタルアルデヒドで固定し、各骨スライス上の破骨細胞を酒石酸耐性酸性ホスファターゼ染色した。大型で多核の赤く染まった細胞の数を計数した後、骨スライスを１０％次亜塩素酸ナトリウム中に６０分間浸して細胞を除去し、蒸留水で洗浄し、金をスパッター被覆した。ついで、各骨スライスの全表面をＣＬＳＭで調べた。破骨細胞による穴の数および大きさ、平らな部分の面積および吸収された骨の容量を記録した。結果を、破骨細胞１個あたりの平均穴数、破骨細胞１個あたりの平均面積または破骨細胞１個あたりの平均容量として表した。２）プレ標識されたラット胎児長骨からのＰＴＨ刺激による⁴⁵Ｃａ²⁺放出の阻害このアッセイはRaisz（J.Clin.Invest．４４:１０３−1１６，１９６５）により記載されたアッセイに基づく。懐胎１８日目のタイム−メイト（Time-mated)S prague-Dawleyラットに２００ｍＣｉの⁴⁵ＣａＣｌ₂を皮下注射した。翌日、胎児を無菌的に取り出し、撓骨および尺骨を隣接軟組織および軟骨末端から切り離し、ついで、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＢＧＪ培地中３７℃で２４時間培養した。ついで、該骨をＰＴＨ（１２ｎＭ）含有または不含で試験化合物（０.１〜５０μＭ）を含有する新鮮培地に移し、さらに４８時間インキュベーションした。培地を集め、骨を抽出し、シンチレーションカウンティングにより平均放出カルシウム％を測定した。結果を、ＰＴＨだけでインキュベーションした培養物から放出されたカルシウム量と比較して、阻害％として表した。インビボアッセイレチノイド誘導の高カルシウム血症の防止使用方法は、Trechse1ら（J.Clin.Invest．８０:１６７９-１６８６，１９８７）により記載されたものであった。簡単に言えば、体重１６０〜２００ｇのオスSprague-Dawleyラット（１群１０匹）を甲状腺上皮小体切除し、レチノイドＲｏ１３−６２９８（３０μｇ／日）を３日間皮下処理し、これにより血中カルシウムが４〜５ｍｇ／１００ｍｌだけ有意に増加することがわかった。この効果を阻害するために、同時にラットに試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを静脈投与または経口投与し、処置前および最後の投与から１日後の血中カルシウムを上記のごとく測定した。結果を、ビヒクル処置の動物に対する阻害％として表した。卵巣除去および非可動化により誘発される骨粗鬆症における骨喪失の防止一群１０匹の７群のSprague-Dawleyラット（体重２００ｇ）に卵巣摘出術および右後脚の挫骨神経切除術を施し、一方で１群にはHayashiら（Bone １０:２５ −２８，１９８９）により記載された方法に従って疑似手術を行った。術後６〜１２週間で小柱骨の喪失量が定常状態に達したことが示された。６週間の期間中、手術した動物に試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ p.o．u.i.d.）またはビヒクルを与えた。この処置期間の終わりに、動物を殺し、後脚の脛骨および大腿骨を摘出した。脛骨の湿および乾重量を測定し、密度（水の排除）および灰分含量（全重量、カルシウムおよびリン含量）も測定した。大腿骨を１０％ホルマリンに固定し、５％ギ酸で鉱物除去し、冠状中央骨幹および遠位骨幹端の長軸切片を切り取り、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。半自動イメージアナライザー（Immagini & Computer，Milan，Italy）を用いて組織形態学的評価を行った。遠位の骨幹端において、二次多孔質上の小柱骨面積％（骨端成長板から１ｍｍより中央骨幹に向かって約４ｍｍのところまでの小柱骨であり、全面積は５ｍｍ²である）および小柱骨数（Parfittら、J.Bone Min.Res．２:５９５，(１９８７)に従って）をすべての動物において調べた。中央骨幹において、延髄、皮質（ＣＡ）および全（ＴＡ）断面積を測定し、ＣＩ＝ＣＡ／ＴＡなる式から皮質インデックス（ＣＩ）を決定した。卵巣除去成体ラットにおける骨損失の防止使用方法は、Wronskyら［J.Bone Min.Res.，６，３８７(１９９１)］により記載された方法に基づくものである。術後に広く生じる骨喪失を、長骨の骨鉱物密度（ＢＭＤ）の２方向発光Ｘ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）の測定値および骨コラーゲン分解産物（例えば、クロスリンク残留物ピリジノリン（ＰＹＤ）、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）ならびにリジングリコシド、すなわちガラクトシル−ヒドロキシリジン（ＧＨＹＬ）およびグルコシル−ガラクトシル−ヒドロキシリジン（ＧＧＨＹＬ））の産物の尿レベルをＨＰＬＣ測定することによりモニターする。約９０日齢の、体重２００〜２５０ｇの一群７〜１０匹のメスSprague-Dawley ラットを数群用いた。ペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ静脈注射）によりラットを麻酔し、開腹を行い、卵巣を両方とも除去する。損傷部を適宜消毒し、縫合する。１群には疑似手術を行う。４週間の実験期間中、手術した動物に適当なビヒクル中の試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ p.o．u.i.d.）またはビヒクルのみを与える。２４時間後の尿試料をＰＹＤ、ＤＰＤ、ＧＨＹＬおよびＧＧＨＹＬ測定のために集め、術前ならびに術後２、４、８、１１、１５、１８、２２および２５日目の尿試料を集める。尿のアリコートを凍結し、ＨＰＬＣ分析を行うまで−２０℃ で貯蔵する。実験期間の前後において、軽く麻酔した動物を用いて左の遠位大腿骨および近位脛骨の骨幹端鉱物密度をインビボにて評価した。結果を防止％対ビヒクル処理動物として表す。他の治療有用性本明細書に記載の他の有用性に関する本発明の化合物の活性を、本発明の一部とされる、次の方法に従って決定してもよい：１.抗腫瘍活性を、公開された国際特許出願、公開番号９３／１８６５２に開示の方法に準じて決定してもよい。詳細には、M.R.Boydら、Status of the NCI pr eclinical antitumor drug discovery screen;principles and practices of On cology，３，issue １０，Oct．１９８９，Lippincottの使用スクリーニング法、実験の詳細および文献に従って決定する。２.抗ウイルス活性を、H.Ochiaiら、Antiviral Research，２７，４２５-４３０ (１９９５)またはC.Serraら、Pharmacol．Res.，２９，３５９(１９９４)により報告されたインビトロアッセイを用いて評価してもよい。抗ＨＩＶ活性を、文献、例えば、S.Velasquezら、J.Med.Chem.，３８，１６４１-１６４９(１９９５) に報告されているようにして評価することができる。３.抗潰瘍活性を、文献、例えばC.J.Pfeiffer、Peptic Ulcer、C.J.Pfeiffer Ed .,Munksgaard Publ.，Copenhaghen，１９７１に報告された方法を用いてインビボで評価してもよい。ヘリコバクター・ピロリにより誘発される液胞形成の阻害についてのインビトロアッセイは、例えば、E.Papiniら、FEMS Microbiol.Lett. ，１１３，１５５-１６０(１９９３)に記載されている。４.アルツハイマー病の治療における有用性を、J.Knopsら、J.Biol.Chem.，２７０，２４１９-２４２２(１９９５)による文献に記載されたアミロイド−β生成の阻害のごときインビトロモデルまたはD.Gamesら、Nature，３７３，５２３-５２７(１９９５)により報告されたヒトＡＰＰ過剰発現トランスジェニックマウスモデルを用いて決定してもよい。５.免疫抑制活性を、文献、例えばM.-K.Huら、J.Med.Chem.，３８，４１６４-４１７０(１９９５)に報告されたようにして評価することができる。６.抗脂血症活性を、文献、例えば.A.L.Biessenら、J.Med.Chem.，３８，１８４６-１８５２(１９９５)により報告されたようにして評価することができる。抗アテローム性動脈硬化活性を、文献、例えばR.J.Leeら、J.Pharm.Exp.Ther.，１８４，１０５-１１２(１９７３)により報告されたアテローム性動脈硬化ウサギモデルのごときアテローム性動脈硬化動物モデルを用いることにより評価してもよい。７.血管静止（angiostatic）活性を、文献、例えばT.Ishiiら、J.Antibiot.，４８，１２(１９９５)に報告された方法を用いて評価してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 Ｃ０７Ｄ 215/12 Ｃ０７Ｄ 215/12 333/60 333/60 405/12 405/12 409/12 409/12 (72)発明者ファリーナ，カルロイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ガリアルディ，ステファニアイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジェラールフランス、エフ―35762サン―グレゴワール・セデックス、ブワート・ポスタル58、リュ・ドゥ・シェスナイ―ボールガール４番、ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク (72)発明者マルタン，ミシェル・ジャン・ロジェフランス、エフ―35762サン―グレゴワール・セデックス、ブワート・ポスタル58、リュ・ドゥ・シェスナイ―ボールガール４番、ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中：Ｒ₁はアルキル基または置換もしくは非置換アリール基であり；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＲ₅およびＲ₆は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを形成し；Ｘはヒドロキシまたはアルコキシ基（ここで、アルキル基は置換されていても、いなくてもよい）であるか、またはＸは基ＮＲ_sＲ_t（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成する）であり；およびＹはＯまたはＳであって、ＺはＣＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮであるか、またはＹはＮＲ₇（ここで、Ｒ₇は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルである）であって、ＺはＣＨ＝ＣＨまたはＮを意味する］で示される化合物またはその塩あるいはその溶媒和物。２．ＹがＯまたはＳであり、ＺがＣＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＮである請求項１記載の化合物。３．ＺがＣＨまたはＣＨ＝ＣＨである請求項１または請求項２記載の化合物。４．Ｒ₁がメチルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が、各々独立して、水素である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。６．ＸがＮＲ_sＲ_tであり、ここでＲ_tが水素であり、Ｒ_sが式（Ｈ１）：［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅、Ｘ₆、Ｘ₇およびＸ₈は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル（スピロ縮合）、モノまたはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（窒素がアルキル化またはアシル化されていてもよい）から選択されるか；またはＸ₆と共にＸ₄およびＸ₈と共にＸ₂の一方はＣ_2-4アルケニル鎖であり、残りの可変基Ｘ₁、Ｘ₃、Ｘ₇およびＸ₉は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）、シクロアルキル（スピロ縮合）、モノまたはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（窒素がアルキル化またはアシル化されていてもよい）であり、およびＸ₅は水素または低級アルキル、モノまたはポリヒドロキシアルキル、モノまたはジアミノアルキル、アミノカルボニル、アルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アシル、カルバモイル、アルキルアミノ（シアニミドイル）、アミノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイルを意味する］で示される基である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。７．式（II）：［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、ＹおよびＺは式（Ｉ）に関して定義したとおりである］式（ａ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは式（Ｉ）に関して定義したとおりである］で示される基への変換能を有する試薬と反応させ；その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の反応：（ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）のもう一つ別の化合物に変換する；（ii）いずれかの保護基を除去する；（iii）形成された化合物の塩または溶媒和物を調製するを行うことからなる、式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはその溶媒和物の製法。８．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはその溶媒和物およびそのための医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。９．活性治療物質として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物。１０．哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に付随する疾患の治療および／または予防方法であって、有効な非毒性量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物を投与することからなる方法。