TW438773B - Indole derivatives - Google Patents

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4 3 8 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關新穎之⑷哚衍生物，其製法，含其之醫藥 组合物，及其醫學用途。特定言之，其係有關啕哚衍生物 ，其爲刺激性胺基酸之強效與專一性拮抗劑。 WO92/16205曾説明適用於治療神經變性疾病之3-經取代 之2-羧基吲哚衍生物。W092/21153亦説明新穎之3-經取代 之2-羧基啕哚衍生物，其係位於N-甲基-D-天冬胺酸酯 (NMDA)受體錯化物上之馬錢子鹼不敏感性甘胺酸結合位置 之強效#抗劑，因此適用於治療神經變性疾病。 吾等現已發現另一種3-經取代之2-羧基啕哚衍生物，其 對位於NMD A受體錯化物上之馬錢子鹼不敏感性甘胺酸結 合位置具有專一性拮抗劑活性及有利之藥理活性圖形。 因此本發明提供一種式（1)化合物 (CH^nNRjCXMF^ R2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

COOH ♦ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Ο 謝定酯，其基: 團：卣素、烷基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥基 、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、S02R4或COR4， 其中尺4代表羥基、曱氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基；m爲 零或1或2之整數； A代表乙炔基或可視需要經取代之乙烯基； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 i 4 3 8 7 7 3 A7 B7 五、發明説明（2 \代表氫或可視需要經取代之烷基、環烷基 '芳基或雜 環基； 代表氫或懷基；或 1^與R2及所附接之氮原子共同代表5至7員雜環，其中可 另包含一個選自氧、硫或氮中之雜原子； 1^代表氣或梳基； η爲零或1至4之整數， Χ = 0或 S。 式（I)所代表之化合物可呈一種以上之異構型，且所有可 能之異構物均包括在式（I)内。 因此當式（I)化合物中之Α基團爲可視需要經取代之乙烯 基時，可出現順式（Z)與反式（E)異構物，且本發明包括所 有此等異構物及其混合物。 用於醫學之式（I)化合物係其生理上可接受者。然而，其 他鹽亦適用於製備式（I)化合物或其生理上可接受之鹽。因 此，除非另有説明，否則鹽類包括式（I)化合物之生理上可 接受之鹽及非生理上可接受之鹽。 本發明之合適之生理上可接受之鹽包括驗加成鹽，及適 冨式⑴化合逦足生理上可接受 成鹽包括驗金属或驗土金屬鹽類如：納、#f、#5與鎂之鹽類 ，及銨鹽，與胺基酸（例如：離胺酸與精胺酸）及有機鹼（例 如：普卡因、苯基苄胺、乙醇胺、二乙醇胺及N -甲基葡糖 胺）等形成之鹽類。 式（I)化合物及/或其鹽可形成溶合物（例如：水合物），且 -5 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------訂------氣 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^43 87 7 3 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 本發明包括所有此等溶合物。 咸了解，式（I)化合物可由合適之前藥於活體内代謝產生 。此等前藥包括例如：通式（1)化合物之生理上可接受之對 代謝不安定之酯。此酯係由例如：通式（1)化合物母體之任 何羧酸根進行酯化形成，若適當時，可事先保護分子中任 何其他反應性基團，隨後若需要時再脱除保護。可作爲對 代謝不安定之酯使用之酯類型態係醫藥化學常用且相關技 藝專家們習知者》 本文在基圈或部份基團中所使用"烷基"一詞係指含有i至 4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其實例包括：甲基、乙基 、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。 ”經取代之烷基” 一詞係指經一個或多個羥基、胺羰基、 羰基或胺基取代之烷基。 "可視需要經取代之乙晞基” 一詞係指可视需要經i或2個 烷基取代之乙烯基或可視需要經取代之苯基，且包括順式 及反式異構物。此等基團實例包括：乙烯基、1-甲基乙烯基 、2 -甲基乙烯基、1,2 -二曱基乙烯基或1-苯基乙烯基。 "鹵素”一詞係指氟、氯、溴或碘原子。”環烷基"一詞係 烷暴，其irm需要經1或2個cM烷基取代，例如： 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或2-甲基環己基。 "芳基"一詞係指可視需要經取代之苯基或5或6員雜芳基 ，其中5員雜芳基含有1或2個選自氧、硫或氮中之雜原子 ，及含有1或2個氮原子之雜芳基。合適之雜芳基實例包括 p失喃基、硫苯基、咪峻基、異崎峻基、11塞峻基、吟峻基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨〇'乂297公釐） —i n n I HI I I In ^ I V (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 14 ο B / ?3 Α7 _ Β7 五、發明説明（4 ) 峨淀基與哺喊基。 可视需要經取代之笨基"一㈣係指經至多3個選自下列之 取代基取代之笨基：鹵素' Cm燒基、燒氧基、胺基、乾 胺基、一燒胺基、氟、氯、經基、三氟!甲基、瘦基或甲氧 羰基。 "可視需要經取代之雜環基，，一詞係指含有1或2個選自：氧 、硫或氮中雜原子之5至7員飽和雜環基。含有一個雜原子 之合適基團實例包括：四氫》比喃基，例如：4_四氫晚喃基、〇比 洛淀基’例如：2-或3_1»比略淀基、六氫p比淀基，例如：4_或3_ 六氫吡咬基及其Ν-經取代之衍生物（例如：Ν-烷基，如，例 如：甲基或Ν-醯基如：Ν-燒醯基，例如：乙醯基或Ν-烷氧幾基 ，例如：乙氧羰基）' i_六氫吡啶基或1吡咯啶基。含有2個 雜原子之合適基團包括4-嗎淋基、硫代4-嗎p林基或六氫峨 _基。 當1^與R2及其所附接之氮原子共同代表雜環基時，係指 可視需要含有另一個選自氧/硫或氮中雜原子之5至7員環 ’且該環係飽和或含有1或2個雙鍵。合適之飽和基團實例 包括：4-嗎啉基、2,6-二甲基-4-嗎啉基、1-六氫吡啶基、 1_ 吡奪N -甲基六'氫吡畊 個雙鍵之合適雜環基實例包括：Ν _咪也ρ林或Ν _咪峻。 式（I)化合物’（CH^NR^XI^R2基團可位於苯環之2、3或 4-位置。宜位於3或4-位置，以4-位置更佳。 式（I)化合物中，X基圑宜爲氧。 較佳式（I)化合物爲彼等其中瓜爲1或2，且以其中R位於4 ΐ紙張尺度適财晒家標準（規格（2iGx297公董） ---------裝 II - (請先閎讀背面之注意事項再填寫本買j 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 把43 87 7 3 A7 _______B7 五、發明説明（5 ) 及/或6-位置特別佳。以m爲2更佳。 R基圑宜爲鹵原子，以氯原子較佳。 當A爲經取代之乙烯基時，宜於位置經—個取代基取 代。此等基團實例包括1-甲基乙烯基及i _苯基乙晞基。 當A爲可視需要經取代之乙缔基時，宜呈E組態（反式異 構物）。 A最適宜爲E組態之未經取代之乙烯基。 合適之1^基團實例包括氫、烷基，例如：甲基或乙基、經 羧基取代之烷基，例如：羧甲基、環烷基，例如：環丙基或 環己基、芳基例如：苯基（可視需要經例如：曱氧基取代）或峨 喊基’例如：3 -p比咬基、或雜環基’例如·4_四氫p比喃基。 R2宜代表氫或甲基。 R3基團宜爲氫。 較佳式⑴化合物爲彼等其中I代表氫、甲基、乙基、叛 甲基、苯基（可視需要經甲氧基取代）、環丙基、環己基、 4-四氫吡喃基或3-吡淀基，R2代表氫或甲基且及3代表氯。 此類化合物中，R_2與I最好各代表氫。最佳者，Ri、^與 R3各代表氫。 式飞 I 爲 2，更特 本發明化合物之特別佳者。 式（I)化合物中，當η爲零時，X宜爲氧，Ri爲氫、甲基、 苯基、3-<»比这基或環己基，R2爲氫或甲基，且R3爲氳，或 更佳者，Ri、仗2與R3各代表氨。此類化合物中，以其中 (CHJeK^CXNR!!^位於4_位置，A爲呈反式組態之未經取 __-8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 稻43 87 7 3 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（β ) 代之乙烯基，m爲2且R爲位於4及6位置上之氯者特別佳。 式（I)中η爲1至4之整數之化合物中，R〗宜爲氫、乙基、 苯基（可視需要經甲氧基取代）、羧甲基、環丙基、3 _吡啶 基或4 -四氫1»比喃基，且尺2與R3宜爲氫。此類化合物中，以 其中（CHdnNRsCXNRil^位於3或4-位置，n爲2或更特定言 之1 ’ Α爲呈反式组態之未經取代之乙烯基，爪爲2且r爲位 於4及6位置之氣者較佳。此類化合物中，特別佳化合物爲 彼等其中X爲氧者，更特定言之、尺2與厌3各代表氫。 根據本發明之特別佳之化合物爲： 4.6- 二氯-3-[(Ε)-2'_(4·-脲基甲苯基胺基甲醯基）乙缔基]_ih-吲哚-2-羧酸，及生理上可接受之鹽。 其他較佳之本發明化合物包括： 4.6- 二氯-3-[(E)-2'-(4匕乙脲甲苯基胺基甲醯基）乙晞基]_1H_ 吲嗓-2-羧酸； 4.6- 二氣-3-[(Ε)-2·-(4'-乙硫脲甲苯基胺基甲醯基）乙烯基]_ 1Η-峭哚·2·羧酸； 4.6- 二氣-3-[(Ε)-2'·(4^苯脲甲苯基胺基甲醯基）乙缔基]-1Η- 叫|51 朵-2-幾酸； -—軋朋c基乙笨基胺基基）乙稀 吲啤-2-幾酸； (E)-4,6-二氣-3-[2'-(4'-苯基·脲基-苯基胺基甲醯基）乙烯基]_ 1H-吲哚-2-羧酸； (E)-4,6-二氯-3-[2_-(4·-環丙基-脲基-甲基-苯基胺基甲醯基）乙 烯基]-1Η-吲哚-2-羧酸； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 ____ 五、發明説明（7 ) (Ε)-4,6-二氯-3-[2，-(3，-脲基甲基）-苯基胺基甲醯基）乙烯基]-lH-峋哚-2-羧酸； (Ε)-4,6-二氣甲氧基-苯基脲甲基）-苯基胺基曱 醯基]乙缔基}-1Η-»5丨嗓-2-羧酸； (E)-4,6-二氣-3-[2’-(4匕四氫吡喃-4···基-脲基-甲基）苯基胺基甲 醯基）-乙烯基卜1H-吲哚-2-羧酸； (E)-4,6-二氯-3-[2'-(4匕菸-3’-基-脲基-甲基-苯基胺基曱醯基）-乙烯基]-1H-吲哚-2-羧酸； (E)-4,6-二氯-3-[2'-(4f-羧甲基脲基-曱基-苯基胺基甲醯基）乙 烯基]-1H-吲噪-2-瘦酸； 4,6-二氣·3-[(Ε)-2^(4'-脲基苯基胺基甲醯基）乙烯基]-1H-嘀 哚-2-羧酸及其生理上可接受之鹽。 式（I)化合物或其生理上可接受之鹽爲刺激性胺基酸拮抗 劑。更特定言之，其係與NMD Α受體錯化物連結之馬錢子 鹼不敏感性甘胺酸結合位置之強力拮抗劑。因此爲NMD A 受體錯化物之強力拮抗劑。此外，本發明化合物具有有利 之活性圖形。此等化合物因此適用於治療或預防神經毒性 傷害或神經變性疾病。因此該等化合物適用於治療因腦中 風、血往性拖基〒風、腦絕血 '腦血管痙攣 、血糖過低、昏迷、含氧量過低（hyp〇xja)、缺氧（an〇xia)、 周產期窒息心跳停止等引起之神經中毒性傷害。此等化合 物適用於治療慢性神經變性疾病如：亨丁頓氏症、阿茲海默 氏老年痴呆症、肌萎縮性側索硬化、戌二酸毒症、多發性 梗塞痴呆症、癲癎連續狀態、挫傷性傷害（例如：脊柱受傷 -10 - 本紙張尺度逋州τ國國冢標準（CNS U4規格 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（8 ) 及頭部受傷）、因感染病毒而謗發之神經變性（例如：AIDS， 腦病）、唐氏症候群、癲癎、精神分裂症、抑鬱、焦慮、疼 痛、偏疼痛、神經性膀胱、膀胱過敏障礙、藥物上癮、包 括因戒除酒精、古柯鹼、鴉片、菸鹼、苯並二氮雜革引起 之症狀，及喉吐。 本發明化合物對NMDA受體錯化物上之馬錢子鹼不敏感 性甘胺酸結合位置具有之強力及選擇性作用很容易利用一 般試驗法決定。因此可使用Kishimoto Η等人，J. Neurochem 1981，37，1015-1〇24之製程測定在馬錢子鹼不敏感性甘胺 酸結合位置之結合能力。本發明化合物對馬錢子鹼不敏感 性甘胺酸結合位置之作用選擇性係於其他離子移變性之已 知刺激性胺基酸受體上進行之實驗證實。因此發現本發明 化合物對卡因酸（卡因酸鹽）受體、胺基-3-羧基-5-甲基-4-異哼唑-丙酸（AMPΑ)受體或在NMDΑ結合位置上展現低親 和力或無親和力β 使用查姆瑞拉（Chiamulera C)等人，Psychopharmacology (1990)102，55 1-5 52之方法亦發現本發明化合物抑制NMDA 所謗發小白鼠之抽搐。 亦竹使等人述於理學期子（Εΰίόραή Journal of Pharmacology) 216，1992，335-336 中之製程， 在小白鼠之中腦動脈閉合標本中證實本發明化合物之神經 保護活性。 本發明化合物在此等活體内實驗中，當經靜脈内途徑投 藥時，具有驚人之良好活性。 _____ _____-11- 本紙張尺度適用中國國1^^ { CNS ) Λ4規格{ 210X297公釐y -----------^ \ 裝"-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 可依習知之止痛篩選法，如彼等述於J. J.班内特（Bennett) ，J. Κ· Xie Pain，1988，41，87-107之方法，證實化合物 抑制疼痛之能力。 本發明因此提供式（I)化合物及/或其生理上可接受之鹽 或其對代謝不安定之鹽於醫療上之用途，及特定言之，作 爲拮抗NMDA受體錯化物上刺激性胺基酸之作用之藥物。 本發明亦提供式（I)化合物及/或其生理上可接受之鹽或對 代謝不安定之酯於製造用於拮抗NMDA受體錯化物上刺激 性胺基酸之作用之藥物上之用途。 根據本發明另一項主題爲亦提供一種拮抗NMDA受體錯 化物上刺激性胺基酸之作用之方法，其包括對有此需要之 患者投與拮抗劑量之式（I)化合物及/或其生理上可接受之 鹽或對代謝不安定之酯。 相關技藝專家們咸了解，本文中"治療”一詞亦延伸至預 防及治療已確定之疾病或症狀。 亦咸了解，本發明化合物用於治療之需要量將隨待治療 之病症性質、投藥途徑及患者之年齡與狀況變化，JL最後 將由參與之醫師個別決定。然而一般治療成人之劑量典型 型地在每至8U0毫克之範圍内，端賴投藥途徑而足。因 此非經腸式投藥之每日劑量典型地在每曰20至100毫克之範 園内，以60至80毫克較佳。經口投藥之每日劑量典型地在 每曰200至800毫克之範園内，例如：400至600毫克。 所需之劑量宜呈單一劑量或呈分開之劑量依適當間隔投 藥，例如：每日二次、三次、四次或更多次小劑量。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I- 裝 訂 级 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 陷43 87 73 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五·、發明説明（10 ) 雖然用於醫療之本發明化合物可呈原始化學物質投藥， 但活性成份最好呈醫藥調配物投藥。 本發明因此另提供一種醫藥調配物，其含有式（1)化合物 或其醫藥上可接受之鹽或對代謝不安定之酯，及一種或多 種醫藥上可接受之载體及視需要選用之其他醫療性及/或預 防性成份。載體必須"可接受"係指可與調配物中其他成份 相容且對其接受者無害。 本發明组合物包括彼等特別調配用於經口、頰内、非經 腸式、吸入式、吹氣式、植入式、或經直腸式投藥之形式 。以非經腸式投藥較佳。 用於經口投藥之藥片及膠囊可包含習知之賦形劑如：結合 劑，例如糖漿 '金合歡膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、澱 粉或聚乙晞吡咯啶酮之粘質；填料，例如：乳糖、糖、微晶 纖維素、玉米澱粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤滑劑，例如：硬 月η酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或砂石；崩解劑，例如： ，鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉，或濕化劑如：月桂基硫酸鈉。 策片可根據相關技藝上已知之方法包覆。口服液體製劑可 呈例如：水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酊劑，或 體製劑可包含習知之添加物如：懸浮劑，例如：山梨糖醇糖 漿、曱基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧 甲基=維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如： 卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或金合歡膠；非水性載劑（可 包括食用油），例如：杳仁油、分餾之椰子油、油酯類、丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -、-' ^. ______ 13 - 本紙張級賴中咖家榡準（CNS)八4祕（2iGx297公爱） 酲43 87 7 3 A7 B7 五、發明説明（H ) 二醇或乙醇；溶解劑如：界面活性劑，例如：聚山梨酸酯或其 他製劑如：環糊精；及防腐劑，例如：對羥基苯甲酸甲醋气' 酯或抗壞血酸。組合物亦可調配成塞劑，例如：含習知之疙 劑基質如：可可奶油或其他甘油酯。 ^ 用於賴内投藥時，组合物可依習知方式調配成藥片或 劑型式。 ’ 根據本發明組合物可利用注射或連續灌流法，調配成非 經腸式投藥。注射用調配物可在安瓶中呈單一劑型，或含 在添加防腐劑之多重劑量容器中。组合物可在油性或水性 載劑中呈如：懸浮液、溶液、或乳液，且可包含調配劑，如： j解劑、安定劑及/或勻散劑、張性調節性及緩衝劑或p Η 調節劑。或者活性成份可呈散劑形式，臨用前可與合適载 劑例如：無菌、無熱原水組成。 用於吸入式投藥之根據本發明化合物宜呈氣溶膠形式傳 送’其係於加恩罐中’利用合適之推進劑如：二氯二敦甲規 、三氣氟甲烷、二氣四氟乙烷、二氧化碳或其他合適之推 進劑如：二氯二氟甲烷、三氣氟甲烷、二氣四氟乙烷、二氧 化碳或其他合適氣體傳送，或形成霧化器。若使用加壓氣 ΐΓΐ'單開關 (請先鬩讀背面之注$項再填寫本頁} -訂 .線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 或者’用於吸入或吹氣投藥時，根據本發明化合物可呈 乾粉奴合物形式，例如：化合物與合適載體（如：乳糖或澱粉） 之粉末混合物。粉末組合物可在例如：膠囊或例如：明膠管 十形成劑型，或呈發泡藥包形式，可藉吸入器或吹藥器投 與粉末。 14 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐

五、發明説明（12 根據本發明组合物亦可調配成貯積式製劑。這種長救性 調配物可利用植入法（例如：皮下或肌内）或肌内注射法投藥 ’因此例如：本發明化合物可與合適之聚合性或疏水性材料 (例如：含於可接受之油中之乳液）或離子交換樹脂調配，或 裝成難基之何生物’例如：難溶鹽。 根據本發明組合物可包含0 i至99%活性成份，藥片及膠 囊宜包含3〇至95%’液體製劑宜包含3至5〇%。 通式（I)化合物及其鹽可依下文所示之一般方法製備^下 列説明中，R、X、n、Rl、r2、r3基團均如式（1)化合物之 定義，除非另有説明。 製備式（I)化合物，其中A爲可視需要經取代之乙烯基時 ，可由式（II)化合物，其中&，r3，m與η如式⑴中之定義， Α爲可視需要經取代之乙烯基，心爲瘦基保護基團，且心代 表氫或氮保護基圑 (R)m

coo、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -ο裝. 言 線· 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 (D) R1R2NC=X(III) R1R2^SC=XK7 (IV) 與式（III)化合物反應，其中X代表氧或硫，且Rl，r2如式（I) 之定義’或爲其受保護之衍生物，或與式（IV)化合物反應 ’其中尺丨與R2如式（I)中之定義，或爲其受保護之衍生物， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 且尺7爲可視需要經取代之苯氧I、自素或味攻I，随後若 必要時，接著脱除羧基保護基團Rs及任何氮保護基團R6。 與化合物（III)之反應宜在溶劑中（如：四氮咬喃或四氮咬喃 水溶液、貞化烴例如：二氯甲烷、或乙腈），可視需要於鹼 之存在下如：三乙胺，於〇至8(rc之溫度範園内進行。 與化合物（IV )之反應最妤在溶劑中（如：自化烴例如二氯 甲烷，或醚例如：四氫呋喃，或醯胺例如：N，N_二甲基甲醯 胺），於室溫至溶劑之回流溫度下’且可視需要於鹼如：三 級胺，例如：二乙胺之存在下進行。當反應使用式（J V )化 合物，其中RT爲鹵素進行時，該反應宜在0至6(rc之溫度範 圍内進行。 用於此等反應之合適羧基保護基團r5包括烯丙基、烷基 、三氯烷基、三烷矽烷基、或芳甲基如：芊基、硝笮基或三 苯甲基。 當尺6爲氮保護基團時’其合適實例包括烷氧羰基，例如: 二級丁氧羰基、芳續醯基，例如：苯續驢基或2_三甲妙览基 乙氧甲基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一種製備本發明式（I)化合物，其中R、m、R5&R6如上 (v)之活化衍化物

-16- 本紙張^適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 蹈43 87 73 A7 B7 五、發明説明（U ) 與胺（VI)反應

(CH^NRjCXN'Rj (Vi) 其中Ri、R2、R3、η與X如式（I)中之定義，或爲其受保護之 衍生物，隨後若必要時，接著脱除羧基保護基團R5及任何 氮保護基團r6。 羧基之合適之活化衍生物包括相應之醯基南化物、混合 酸酐、活化酯如：硫酯或由羧酸根與偶合劑（如：胜肽化學上 常用者例如：後基二咪嗅或二亞胺如：二環己基碳化二亞胺） 之間形成之衍生物。 該反應最好在非質子性溶劑中進行，如：煙、自化烴如： 二氣甲燒或醚如：四氫呋喃。 用於此等反應之合適羧基保護基團r5包括：烯丙基、烷基 、三氣烷基、三烷矽烷基、或芳甲基如：苄基、硝芊基或三 苯甲基》 合適之氮保護基團r6包括燒氧叛基，例如：三級丁氧觀基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 羧酸（V)之活化衍生物可依一般方式製備》特別適用此反 應之活化衍生物爲硫酯如：衍生自吡啶-2-硫醇者。此等醋之 製法宜由2,2'-二硫吡啶及三苯基膦於合適之非質子性溶劑 中如：醚（例如：四氫咬喃）、由化烴（例如：二氣甲跪）、醯胺（ 例如：Ν，Ν-二甲基曱酿胺）或乙腈，處理叛酸（V)而得。 17- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 五、發明説明（15 ) 製備式（I)化合物，其中A爲可視需要經取代之乙烯基時 ，亦可由式（VII)化合物，其中R與m如上述定義，R5爲羧基 保護基團，：R6爲氫或氮保護基團且Rs爲氫原子或C"烷基

與可使CR80基團棒化成如下式基團之適當磷試劑反應 aconh—U jj 其中η、X ' R3、R2、如上式（I)中之定義，隨後若必要或 需要時，脱除羧基及/或氮保護基團。 當R6爲氮保護基圑時，其合適基團實例包括：烷氧羰基， 例如：三級丁氧羰基或2 -三甲矽烷基乙氧甲基或芳磺醯基， 例如：苯績酷基= 合適之羧基保護基團包括烯丙基、烷基、三氯烷基、三 展基' 硝苄基或三苯甲基。^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I --------裝-- - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線_ 本製法之一項具體實施例中，該反應可使用式（VIII)磷 亞烴化合物進行

(ReJ^-CHCONH

(VilIJ _；_!_-18-_ 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（16 A7 B7 其中爲烷基或苯基，且R〗、尺2、r3、父與n如上述定義。 該反應係於非質子性溶劑中如：乙腈或链如：〗，4 _二氧陸 _中’最好於例如.40至120下加熱進行。本製法之另— 項具體實施例中，係使用式（IX)膦酸酯進行 (CHjJnNF^CXNFl,^ (R^OJ^PCHC^^CONH—Λ jj (IX) 其中Ru代表氫，C!·4烷基或可視需要經取代之苯基；Rw代表 C i_4燒基且®·1、尺2、R3如上述定義。 該反應係於非質子性溶劑中如：四氫ρ夫喃中進行，且可視 需要加熱° 製備式（I)化合物，其中Α爲乙炔基時，可由化合物（χ)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (X) 其中Ri、R2、R3、m、！!與X如式（1)中之定義，或爲其受保 護之衍生物，&與R0如式（II)中之定義，但其限制條件爲 不爲氫且1^2代表齒素基團如：氯，與強鹼雙（三甲矽烷基）胺 化鋰反應，隨後脱除保護基團反5與。 -19 参紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（2丨0X297公楚） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝· -訂 .線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1^43 87 73 A7 ____ _B7 五、發明説明（17 ) 該反應係於非質子性溶劑中如：醚，例如：四氫呋喃中， 及於-20至+20 C之溫度範園内進行β保護基團心及心可依 習知方法脱離。製備式⑴化合物，其中八爲呈順式組態之 未鯉取代之乙埽基時，可由相應之式（j)化合物，其中Α爲 乙炔基或其受保護之衍生物，使用氫及鈀或碳酸鈣/氧化鉛 擔體爲觸媒還原，隨後若必要時，脱除任何保護基圏。 上述任何反應中，叛基保護基團可依脱除此等基團之習 知方法脱除。因此當化合物中尺5爲烷基時，可使用驗金屬 氫氧化物（例如：氫氧化鋰或氫氧化鈉）’於溶劑中如·烷醇 ，例如：乙醇或異丙醇，進行水解，隨後若必要或需要時， 添加合適酸，例如：鹽酸，產生相應游離酸。 上述任何反應中’氮保護基團可依脱除此等基團之習知 方法脱除，例如··利用酸或鹼水解作用。因此當&爲烷氧羰 基（例如：二級丁氧羰基或苯橫醯基）時，可使用氫氧化鈉或 氫氧化鋰’於合適溶劑中如··四氫呋喃或烷醇中（例如··異丙 醇），進行鹼水解作用。 製備式（I)化合物之生理上可接受之鹽時，可使用適當鹼 ，於合適溶劑中處理相應之酸而得。例如：鹼金屬及鹼土金 屬"重可由驗玄屬或驗土金屬直~氧飞Γ物，或之碳-酸鹽 或碳酸氫鹽製備。或者’鹼金屬或鹼土金屬鹽可由式（j；)化 合物之保護羧基衍生物經適當鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物 直接水解製得。 式（I)化合物之對代謝不安定之酯可由羧酸根或其鹽之酯 化作用製得，或使用習知方法進行反式酯化作用製得。 _______-20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4规格（210Χ297公釐） -----------裝丨| - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —'4· 蹈43 8 7 73 A7 ___ _B7 五、發明説明（18 ) 製備式（Π)化合物時’可由羧酸（V)之活化衍生物與胺（ΧΙ)

其中如式⑴之定義’且Ru爲如上述R6所定義之氮保護基 團，使用彼等述於式（V)化合物與化合物（vj)之反應之類似 反應條件進行，隨後脱除氮保護基團r13。製備式（v)化合 物，其中A爲可視需要經取代之乙烯基時，可由式（VII)化 合物及磷亞烴化物（R9)3P=CHC02BuW膦酸酯（r10o)2op-CHdO-CC^But ’使用彼等述於（VII)與式（VIII)或（IX)化合 物之反應之類似反應條件進行反應，随後脱除三級丁基保 護基團。 式II化合物，其中Ri、113與m如式（I)中之定義，A爲可祝 需要經取代之乙烯基，η爲1至4, R5爲氫或羧基保護基團JL R6爲氫或氮保護基團，係新穎化合物及適用於製備相應之 式（I)化合物之中間物。 . 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 因此本發明另一方面係提供式（II)化合物，其中、尺3與 m如式~(1)中之定義，刁視需要經'取代缔基，η爲1 4，R5爲氫或羧基保護基團，且R6爲氫或氮保護基團及其鱗 。特別適用之式（II)化合物爲彼等其中A爲反式組態之乙烯 基，m爲2，R爲4及6-位置上之氯，且R3爲氫，更特定言之 II爲1或2。（CH2)nNHR3基團宜在苯環之4-位置上。 式（II)化合物，其中厌5與R6爲氫者亦爲NMDA受體錯化物 _ , - 21 二 本紙張尺度適用中國國家標準（0奶）人4^^(21〇乂297公瘦> i43 8 A7 B7五、發明説明（19 ) 上之馬錢子鹼不敏感性結合位置之強力及選擇性拮抗劑。 式（VII)化合物係已知者或可根據EP No 568136及W0 94/204605所述之方法製備、 式（VIII)及（IX)化合物係已知化合物或可類似已知化合物 曾述及之方法製備。 式（V)或（VI)化合物係已知者或可使用類似化合物曾述 及之方法製備。 製備式（X)化合物時，可由式（VII)化合物與膦酸酯（XII) {CH^nNF^CXNR,^ ----------^'--艮-- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)

<Ri〇°)2opCH(R1J)CON (XII) 類似上述（VII)與膦酸酯（IX)之反應所述及之反應條件反應 〇 爲了更詳細了解本發明，下列實例僅供説明用。 在中間物及實例中，除非另有説明： 熔點（m.p.)係於加儉肯普（Gallenkamp)熔點測定計上測定， 且未校正。所有溫度均以Ό表示。紅外光譜係於FT-IR儀器 訂 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 HT定磁共振300 MHz下 彔，化 學遷移則以距Me4Si(内標準）之下游ppm表示，且以單峰（s) 、雙峰（d)、雙重雙峰（dd)、參峰⑴、四峰（q)或多峰（m)表 示。管柱層析法係於矽膠（德國默克公司（Merck AG Darmstaadt，Germany)上進行。文中均採用下列縮寫：EA=乙 酸乙酯、CH=環己烷、DCM=二氯甲烷。Tic係指矽石板上 -22- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _ B7 五、發明説明（20) 進行之薄廣層析法。溶液經無水硫酸鋼脱水。rt=室溫a 中間物1 (E)-4,6-二氯-2-乙氧羰基-3-(2_-三級丁氧羰基乙锍基）4-苯 續醯基-吲哚 取氫化鈉（0,35克）溶於無水二甲基甲醯胺（6〇毫升）中，於 0C冷卻’然後添加4,6-二氯-2-乙氧幾_基-3-(E)-(2_-三級丁 氧羰基乙烯基）-111-4丨朵（5.14克）之二甲基甲醯胺（4〇毫升）溶 液。反應混合物於0°C下攪拌45分鐘後，添加苯橫醯氯 (1.87毫升），溶液於r.t.下携拌一夜。溶液倒至〇.5N鹽酸水 溶液中，以乙酸乙酯（400毫升）萃取。有機相以碳酸氫鈉溶 液及鹽水洗滴，然後脱水及蒸發，得到標題化合物之黃色 固體（6·64克）R产0.78(乙酸乙酯/環己烷=1/2爲溶離液）。 Ή-ΝΜΒ.(€ΟΟ13):8.05(1Η; d); 8.01(2H} d); 7.97(1H, d); 7.63 (1H, t); 7.52(2H, t); 7.28(1H, d); 6.15(1H? d); 4.51(2H, m)； 1.50(9H, s); 1-43(3H, t)。 111(1^01)((^):1724(0=0): 1711。 中間物2 (丑)-4,6-二氣-2-乙氧後基-3-(2匕複乙烯基）_1_采確醯基_<^卜朵 取中間物1(6.6克）溶3厂甲酸 發，產生標題化合物（5.8克）〇 1H-NMR(CDC13)：8.05(1H; d); 8.01(2H, d); 7.97(1H, d); 7.63 (1H, t); 7.52(2H, t); 7.28(1H, d); 6.15(1H, d); 4.51(2H, m)； 1.50(9H, s); 1.43(3H，t)。 中間物3 __,_-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） I----------裝-- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -s Μ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) (g)-4·,6-二氯_2_ 氧羧基-3_Γ2’-(4,-Ν-三級丁氧数胺基甲笨 基胺基甲酿基）乙缔基Ί-1-苯罐酿基-pj丨噪 取中間物2(5.14克）懸浮於無水四氫呋喃（3〇〇毫升）中，添 加2,2’-二吡啶基二硫化物（3.36克）與三苯基膦（4克）。反應 混合物於r. t.下攪拌2· 5小時，直到混合物呈澄清溶液爲止。 然後添加4-胺基-N-三級丁氧羰基-芊胺（2.44克），溶液回流 3.5小時，於r.t.下一夜。蒸發溶劑，固體與二氯甲烷（1〇〇毫 升）研磨後，過濾，產生標題化合物f 4克）。 1H-NMR(DMSO):l〇.4(bs, 1H); 8.09(2H, d); 8.00(1H, d); 7.95(1H, d); 7.82(1H, t); 7.70(2H, t); 7.62(2H, d); 7.65(1H, d); 7.30(1H, t); 7.18(2H, d); 6.51(1H, d); 4.48(2H, q); 4.06 (2H，d); 1.40(9H, s); 1.30(3H, t)。 中間物4 (E)-4,6-二氯-2-乙氧羰基-3-丨胺甲苯基胺基曱醯基）乙 婦基1-1-苯績酿基Μ卜朵 取中間物3(2.5克）懸浮於二氯曱烷（25毫升）中，添加三氟 乙酸（10毫升），形成溶液，於r.t.下攪拌1.5小時。蒸發溶劑 ，以10%碳酸氫鈉溶液處理固體，以乙酸乙酯萃取。有機 層以鹽水洗滌，脱水及蒸發，產生標題化合物（2.1克)。 1H-NMR(DMSO):10.34(s, 1H); 8.07(2H, d); 8.00(1H, d); 7.93(1H? d); 7.80(1H, t); 7.69(2H, t); 7.65(1H, d); 7.63(2H, d); 7.30(2H, d); 6.49(1H, d); 5.00(2H, vvb); 4.47(2H, q); 3,73(2H，s); 1.31(3H, t)。 中間物5 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 ______Β7 __ 五、發明説明（22 ) (ΙΙΐΐΑ-二氯-2-乙氧羰基-3-丨2·-(4'-脲甲笨基胺某甲醯基）乙 生棊卜1-苯磺醯基哚 取中間物4(2.1克）溶於無水四氫嗅喃（8〇毫升）中，於〇°C 下冷卻。添加異氰酸三甲矽烷基酯（0.94毫升），反應混合物 於1VC下攪拌3小時《有白色固體沈澱。反應混合物於r.t. 下攪拌一夜後，過濾沈澱，以乙醚洗滌，得到標題化合物 (1.98 克）。 1H-NMR(DMSO):10.36(s? 1H); 8.07(2H, d); 7.99(1H, d); 7.93(1H, d); 7.80(1H, t); 7.69(2H, t); 7.64(2H, d); 7.61(2H, d); 7.19(2H} d); 6.50(1H, d); 6.37(1H, t); 5.50(2H, s); 4.47 (2H，q); 4.11(2H，d); 1.40(9H, s); 1.31(3H, t)。 中間物6 (1)^6_-二氯-2-4氧羰暴乙脲甲笨基胺某甲醯基）乙 缔基]*-1 -苯續酿基 Μ丨嘴 取中間物4(0.250克）溶於無水四氫呋喃（2.6毫升）中。添加 異氰酸乙酯（0.155亳升），反應混合物於4〇。(：下攪拌3小時。 有固體沈澱，眞空蒸發溶劑，所得固體與乙酸研磨，過遽 ，以乙随洗猶，得到標題化合物（〇. 193克；R_^〇.28，乙酸乙 酯/環己烷=2/1)。 中間物7 (g)-4,6-二氣-2-乙氧談基-3-『2’-(4’-乙硫脲曱笨基胺基甲酿某） 乙缔基1 -1 -苯績硫基-丨嗓 取中間物4(0.212克）溶於無水四氲呋喃毫升）中。添加 異硫氰酸乙酿（0.155毫升），反應混合物於r t下措拌2小時 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4蚬格（2〗0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ㈣ 38773 A7 -------- B7_ 五、發明説明（23Τ' ~ ~~' ' 。於眞空下蒸發溶劑後，所得固體與已醚研磨，過濾，得 到之粗化合物經管柱層析法純化（乙酸乙酯/環己烷=ι/ι)， 得到知題化合物_(〇. 125克，1^=0 57，乙酸乙酯/環己燒=2/1) 〇 1H-NMR(DMSO)：1〇.35(s, 1H); 8.07(2H, d); 8.〇〇(1Ηί d); 7.94(1Η, d); 7.80(1Η, t); 7.69(2Η, t); 7.65(1Η, d); 7.62(2Η, d), 7.24(2Η, d); 7.8-7.4(2H); 6.5(1H, d); 4.59(2H,)； 4.47(2H? q); 3.37(2H, q); 1.31(3H, t); 1.08(31^ t)。 中間物8 (g)-4,6-二氣_2-乙氧羰基-3-丨2，-(4，-N-三級丁氧璣脸基甲芡 基胺基甲醯基）乙晞基卜1H-吲哚 添加2,2’-二吡啶基二硫化物（2.77克）及三苯基膦（3 3克）至 含4,6-二氯-2-乙氧羰基-3-(E)-(2，-羧乙缔基）_1H-吲哚之無水 四氫咬喃（250毫升）懸浮液中。反應混合物於r. t.下揽掉3小 時，直到混合物呈澄清溶液止。然後添加4-胺基三級丁 氧談基-爷胺（2.01克），溶液回流3 '〗、時，於r.t.下一夜。蒸 發溶劑，固體與二氯甲烷（80毫升）研磨，過濾，產生標題 化合物（4克）。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):12.6(1Η, bs); 10.17(1H, s); 8.23(1H, d); 7.63(2H, d); 7.50(1H, d); 7.34(1H, t); 7.31(1H, d); 7.17(2H, d); 6.75(1H, d); 4.36(2H, q); 4.06(2H, d); 1.37(9H, s); 1.34 (3H，t)。 111(1^^01)(^^):3312-3125(^1): 1717(C=〇); 1678(C=〇); 1640(C=C)。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX29"?公釐） 裝 訂 線 * (請先聞讀背面之注意事頃再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —-___B7____ 五、發明説明（24 ) t間物9 三級丁氧羰胺基乙基-苯胺 添加二碳酸二-三級丁酯（1069克）至含2_(4_胺苯基）_乙胺 (0.667克）之乙酸乙酯（5毫升）〇°C冷溶液中。反應混合物於 r.t.下攪拌4小時，有白色固體沈澱。眞空蒸發溶劑，固體 與石油醚研磨，過濾，產生標題化合物（1.09克，Rf=0.9， 乙酸乙醋；m.p.=52° )。 中間物1 0 (E)-4,6-二氯-342^(4^-三級丁氧羰胺乙基-苯基胺基曱醯基） 乙稀基〗-l -Η丨11朵-叛酸，乙自旨。 取4,6-二氯-2-乙氧羰基-3(Ε)-(2'-羧乙烯基）-1Η-吲哚（0.5克） 懸浮於無水四氫p失喃（41毫升）中，添加2,2'-二峨症基二硫 化物（0.46克）與三苯基膦（0.55克）。反應混合物於r.t.下攪拌 3小時，直到混合物呈澄清溶液爲止。然後添加中間物 9(0.3 9克），溶液回流3.0小時。蒸發溶劑，固體與二氯曱烷 (20毫升）研磨，過濾，產生標題化合物（0.5克；R产0.6，乙酸 乙酯/CH=1/1; m.p. 245°C 分解)。 中間物1 1 (E)-3-丨三級丁氧羰基-胺基-苯基胺基甲醯基乙烯基ΙΑ ， 6- 二氯 -1H-丨11 朵 -2-獲 酸乙醋 添加2,2，-二吡啶基二硫化物（3.760克）及三苯基膦（4.476克） 至含中間物2(4克）之無水THF(100毫升）懸浮液中，溶液於 r.t.下攪拌2.5小時。添加4-(三級丁氧羰胺基）苯胺（2.792克） ，反應混合物回流2小時。冷卻至r.t.後，過濾所得之沈澱 ________-27- 本紙張尺度適用_國國家#準（〇奶>人4現格（210/297公釐） I . 1 -、裝 訂 線 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). Α7 Β7 ^43 8 7 73 五、發明説明（25) ，產生標題化合物（4.610克）之黃色固體。 Ή-ΝΜΚ(ΌΜ80):12.58^8), 10.096(bs), 9.27(bs), 8.21(bs), 7.58(d), 7.50(d), 7.38(d), 7.31(d), 6.73(d), 4.38(q), 1.46(s), 1.34(t)。 中間物12 (E)-l-苯磺醯基-3-丨2^(4、三級丁氧羰基-胺基-苯基胺基曱t 基-乙烯基1-4,6-二氯-1H_峭嗓-2-羧酸乙酯 添加含中間物11(2.410克）之無水DMF(30毫升）溶液至〇。 下，含氫化鈉（0· 1 81克；80%於礦物油中之懸浮液）之無水 DMF(10亳升）攪拌懸浮液中。反應混合物於此溫度下攪拌 30分鐘後，添加苯磺醯氯（0.770毫升），產生橙色懸浮液。 反應混合物於r.t.下揽拌3小時後，以乙酸乙酯（200毫升）稀 釋，以水（4 X ISO毫升）洗滌。有機萃液脱水，減壓蒸發， 產生標題化合物（3.057克、之普氙固總。 Ή-ΝΜΚ(αϋ013):8.16(d), 7.98(d), 7.97(d), 7.63(t), 7.55(t)? 7.52(d), 7.35(d), 7.28(d), 6.46(sa)? 6.38(d), 4.48(m), 1.5(s), 1.38(t)。 中間物13 (E)-3f-(t-胺基-苯基胺基甲醯基私乙烯基1_卜苯績醯基 "~^ _ — 二氣·1Η·Θ丨嗓-2-叛酸乙醋 添加三氟乙酸（13毫升）至含中間物12(3.368克）之二氣甲烷 (40毫升）揽拌懸浮液中，產生深紅色溶液。反應混合物於 r.t.下攪拌1小時後，減壓排除溶劑。所得之油經乙醚重覆 處理，於旋轉蒸發器上脱水，排除任何三氟乙酸殘質。與 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 Οχ297公釐） -----------裝-- f 一 〈靖先閲讀背面之注意事嘖再填寫本耳j .、1T. 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 ^438773 A7 B7 五、發明説明（26 ) 乙酸乙酯研磨，過濾所得之固體，產生標題化合物之三氟 乙酸鹽。此鹽溶於乙酸乙酯（300毫升）中，以>^110：03(3父 200毫升，5%)洗滌。橙色萃液脱水，及減壓蒸發，產生星 題化合物（1.993克）之黃色固體。 aH-NMR(DMSO):9.97(bs), 8.06(m), 7.99(d), 7.85(d), 7.79(m), 7,68(m), 7.63(d), 7.33(m), 6.50(m), 6.44(d), 4.94(bs), 4.46(q), 1.31(t)。 中間物1 4 (£)-1_表績驢基-4,6_二氣-3_|~2|-(4|-月尿基-苯基胺基甲酿基）乙 烯基1-lH-il哚-2-羧酸乙酯 取中間物13(0.100克）溶於無水THF(4毫升）中。添加異氰 酸三甲矽烷基酯（0.034毫升；85%)，溶液於r.t.下攪拌3小時 。再添加一份異氰酸三甲矽烷基酯（0.034毫升；85%)，反應 混合物於50°下攪拌2小時。有白色固體沈澱。減壓排除溶 劑。殘質溶於乙醚乙酸乙酯中，以水洗滌溶液。有機萃液 脱水，減壓排除溶劑，產生標題化合物（0.101克）之固體。 1H-NMR(DMSO):10.23(bs)J 8.49(bs), 8.07(m), 8.00(d), 7.90 (d)，7.81(m)，7.69及7.65(m及d), 7.53(d)，7.34(d), 6.47(d), 5.81(bs), 4.47(q), 1.32(t)。 IRCNujoIXcm-WSOO-SaOOONi-H); 1720, 1663(C-0)。 中間物15 4 -胺基-节基脈 添加異氰酸三甲矽烷基酯（3.2毫升，85%)至含4-胺基苄胺 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） ^-裝 訂^~ * 線 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i 4 3 8 7 7 3 A7 B7_____ 五、發明説明（27 ) (1.55毫升）之無水THF(40毫升）溶液中。有白色固體沈澱。 反應混合物於r, t.下攪拌一夜後，過遽沈澱物，以乙酸乙酯 洗滌，產生標題化合物Π.2克）之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(ΌΜ80):6.79(d), 6.46(d), 6.11(t), 5.40(s), 4.90(s), 3.95(d)。 111(1^^01)((:1^):3437, 33 17(N-H); 1641(C=0)。 中間物1 6 (Έ)-1-苯磺醯基-4,6-二氯-3-丨Kt-苯基-脲基-苯基胺基曱醯 基）-乙烯基卜1H-吲哚-2-羧酸乙酯 添加異氰酸苯酯（0.160毫升）至含中間物13(0.200克）之無 水THF(4毫升）溶液中。反應混合物回流10分鐘，然後冷卻 至r.t.。過濾所得之沈澱，產生標題化合物（0.180克）之乳色 固體。 1H-NMR(DMSO):10.27(bs), 8.68(bs), 8.07(d), 7.99(d), 7.92 (d), 7,8(m)，7_22(m), 6.93(m)，6.48(d), 4.47(q)} 1.31(t)。 3290(N-H); 1734, 1661, 1651(C=0)。 中間物17 (E)-l-苯磺醯基-4,6-二氣-3-丨二甲某-脲基-苯基胺基甲 酷基）-乙缔基Ι-ΙΗ-Θ卜朵-2-幾酸乙酿 添加二甲基胺基甲醯氣（0.040毫升）至〇°c含中間物 13(0.200克）及三乙胺（0.050毫升）之無水THF(4毫升）攪拌溶 液中。反應混合物回流8小時，冷卻至r, t，加水（5〇毫升）稀 釋，以乙酸乙酯（3 x5〇毫升）萃取。有機萃液減壓蒸發至乾 。殘質經急驟層析法，使用乙酸乙酯爲溶離液純化，產生 ____-30- 準（CNS > A4規格（210X297公瘦） I ^ 、裝 訂 線 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 1438773 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（28 ) 標題化合物（〇·159克）之淺黃色固體。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ8Ο):10.23(8), 8.24(s), 8.07(d), 8.00(d), 7.91(d), 7.80(t), 7.69(t), 7.65(d), 7.53(d), 7.40(d), 6.48(d), 4.47(q)5 2.9(s), 1.32(t) ° 1736, 1661, 1643(C=0)。 中間物18 三級丁氧羰基-乙烯基）-4,6-二氣-m-吲唤-入逄酸 異丙酯 分二次各0.5克氫化鈉（1克，95%)加至含（三級丁氧後甲基) -三苯基燐化溴（8.4克）之異丙醇（100毫升）溶液中。待氫氣停 止釋出後，添加3-甲癒基-4,6-二氯丨5朵-2-幾酸乙醋（5克) ，反應混合物回流2時。添加（三級丁氧羰基亞甲基）_三 苯基磷坑（1克），繼續回流8小時。再添加一份（三級丁氧羰 基亞甲基）-二本基鱗;(3.5克）’反應混合物再回流3小時。 冷卻至r.t.後，溶液倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有機萃液 脱水，減壓蒸發。殘質經急驟層析法，使用環己烷/乙酸乙 酯3:1爲溶離液純化，產生標題化合物（2.2支）之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(ΒΜ80):9.2^8), 8.33(d)s 8.25(d), 7.19(d), 6.4(d), 5.3(m), 1.54(s), 1.40(d)。 中間物19 (gl：3-(2-羧基-乙烯基）-4,6-二氣-1H-吲哚-2-羧酸異丙酯 取含中間物18(2.180克）之甲酸（250毫升）之懸浮液於r.t.下 攪拌3小時，減壓排除酸，產生標題化合物Π.85克）之灰白 色固體。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） f請先閎讀背面之注意事項再填寫本買} Ο ,ί裝. -訂 -線- Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) O-NMRCDMSO): 12.58(bs), 12.37(bs), 8.25(d), 7.50(d), 7.31 (d), 6.39(d), 5.17(m), 1.33(d)-中間物2 0 3 -三級丁氧羰基-胺甲基-苯胺 添加鐵粉（0.797克）與氫化鈣水合物（〇 105克）至含3-三級 丁氧觀胺基甲基硝基苯（0.400克）之乙醇（8毫升；95%)溶液中 。反應混合物於7(TC下攪拌4小時，回流2小時，冷卻至r.t. 。過遽鐵粉，以乙酸乙酯洗滌。以水洗滌母液，以乙酸乙 酯萃取水相。有機萃液脱水，減壓蒸發。殘質經急驟層析 法使用環己烷/乙酸乙酯1:1爲溶離液純化，產生標題化合 物(0.301克）之無色油。 Ή-ΝΜΚ(0Ο€13):7.11(ιη); 6.72-6.55(m), 4.78(bm), 4.22(d), 3.70(bm)，1.46(s)。 中間物21 (Eh3-[2，-(3，-三級丁氧羰基-胺甲基_策|脸葚甲醯基V乙烯 基~|-4,6-二氯-1H-4丨p朵-2,瘦酸異丙醋 添加2,2f-二吡啶基二硫化物（0.334克）及三苯基膦（0.398克） 至含中間物19(0.371克）之無水THF(7毫升）溶液中，反應混 合物於r_t.下攪拌3小時。添加含中間物2〇(〇.289克）之無水 THF(4毫升）溶液，溶液回流1小時。減壓排除溶劑，殘質經 急驟層析法使用環己烷/乙酸乙酯65:3 5爲溶離液純化，然 後與乙醚研磨。過濾所得之固體，產生標題化合物（0.300克) 之白色固體。 1H-NMR(DMSO): 12.52(bs), 10.17(s)? 8.23(d), 7.60(d), 7.58 -32 本紙張尺度適用中國國家標承（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 線― A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（30 ) (bs)，7.51(d)，7.38(t)，7_32⑷，7.25(t)，6.93(d), 6.73(d)，5.19 (m)，4.10(d), 1.39(s)，1.35⑷。 中間物22 1，6-二_氧-2-乙氧羰基-3_丨(^)_2’_(4__乙脲苯基胺基-甲醯基）乙 婦基] 1 _苯靖釀基-ρ§1唆 添加異氰酸乙酯（0.179毫升）至含中間物13(281毫克）之無 水四氫呋喃（3毫升）溶液中，反應混合物於4〇。下攪拌5小時 。於眞空下蒸發排除溶劑，所得固體與乙醚研磨，過濾， 以乙醚洗滌，得到標題化合物（40.3毫克）。m.p.>250。。 1H-NMR(DMSO):10.21(1H, bs); 8.37(1H; bs); 8.06(2H, m), 7.99(1Η，d); 7.89(1H, d); 7.8〇(lH，m);7.69及 7.64(3H，m及 d); 7.52(2H} m); 7.32(2H, d); 6.47(1H, d); 6.05(1H, bt); 4.47(2H, q); 3.07(2H，m)，1.31(3H, t)，1·02(3Η, t)。 中間物23 β，6-—乳-2-乙氧凝基-3 - [^)-2^(41.環己基服苯基胺基甲， 基）乙稀基1-1-苯橫酸基卜朵 添加異氰酸環己酯（0.213毫升）至含中間物13(207毫克）之 無水四氫吱喃（3毫升）溶液中，反應混合物於§ 〇。下回流4 小時，於r.t.下48小時。有固體沈澱，眞空蒸發溶劑。所得 固體與乙酸乙酯研磨’過濾，得到標題化合物（40.3臺克） 0 m.p.〉250o ° Ή-ΝΜΚ(ϋΜ8Ο):10.21(1Η, bs); 8.26(1H; bs); 8.07(2HS d), 7.99(1H, d); 7.90(1H, d); 7.80(1H, t); 7,69(2H, t), 7.65(1H5 d); 7.52(2H, d); 7.31(2, d); 6.47(1H, d); 6.04(1H, bd), 4.47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210XM7公釐） --------—:」V 製— 111--計—-----線 ▼ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本耳} 經濟部中央標筚局員工消費合作社印製 1438773 A7 ______B7_ 五、發明説明（31 ) (2H，q); 3.4(1H，m), 1.8-1.2(10H，m)，1.3(3H, t)。 中間物24 L6-二氣-2-乙氧羰基-3-丨環丙基脲苯基胺某甲醯 基）乙烯基Μ-茉磺醯基丨哚 添加ΤΕΑ(0·253毫升）及二苯基磷醯疊氮化物（0.392毫升） 至含環丙烷羧酸（0.144毫克）之無水甲苯（5毫升）溶液中，反 應混合物於r.t.下攪拌3小時。以水中止反應，以乙酸乙酯 萃取。有機層脱水，排除溶劑》殘質溶於甲苯（3毫升）中， 於80°下攪拌1小時。以1尺追踪異氰酸環丙酯之形成，所得 溶液加至含中間物13(254毫克）之無水四氫呋喃（4毫升）溶液中 ，反應混合物於100 °下攪拌5小時。過濾沈澱之固體，以 乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物（134毫克)，m.p.>250° 。 1H-NMR(DMSO):10.24(1H, s); 8.25(1H; s); 8.09(2H, d), 8.01 (1H, d); 7.93(1H, d); 7.82(1H, tt); 7.71(2H} t), 7.66(1H, d); 7.56(2H, d); 7.36(2H, d); 6.50(1H, d); 6.35(1H, bd), 4.49 (2H, q); 2.54(1H, m), 1.34(3H, t); 0.63(2H, m), 〇.42(2H, m) 〇 中間物2 5 4,6-二氣-2-乙氣羰基-3-丨菸脲基苯基胺基甲醯基1 乙稀基1-1-苯確酿基-丨味 添加ΤΕΑ(0.253毫升）及二苯基磷醯疊氮化物（0.3 92毫升） 至含菸酸（224毫克）之無水甲苯（5毫升）溶液中’反應混合物 於r.t.下攪拌1小時。以水中止反應，以乙酸乙酯萃取。有 機層脱水，排除溶劑。殘質溶於甲苯（6毫升）中’於80°CT 攪拌2小時。以IR追踪異氰酸菸酯之形成。該溶液即用於下 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） ---------^ V裝------tr------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 iE43B773 A7 ______B7___ 五、發明説明（32 ) 一個反應。 添加已製成之中間物異氰酸菸酯之溶液至含中間物 13(210毫克）之無水四氫呋喃（4毫升）溶液中，反應混合物於 60°下攪拌4小時，於r.t.下一夜。過滤沈澱之固體，以乙酸 乙酯洗滌，得到標題化合物（190毫克）。 1H-NMR(DMSO):10.30(1H, bs); 8.99(1H; bs); 8.77(1H, bs), 8.59(1H, m); 8.17(1H, m), 8.07(2H, m), 7.99(1H, d); 7.91(2H, d+m); 7.80(1H, m), 7.69-7.64-7.61(5H, m-d-d); 7.41(2H, d); 7·30(1Η, m); 6.48(1H，d); 4.47(2H, q)，1.32(3H, t)。 中間物2 6 4,6_二氣-2-乙氧羰基-3-丨四氪吡喃-4"-基）脲苯基 胺基甲醯基）乙缔基1-1-苯橫癒基丨"朵 添加三乙胺（0.192毫升）及二苯基磷醯疊氮化物（0.297毫升) 至含四氫吡喃-4-獲酸（180毫克）之無水曱苯（5.4毫升）溶液中 ’反應混合物於r.t.下携拌1.5小時。以水中止反應，以乙酸 乙酯萃取。有機層以Na2S04脱水，排除溶劑。殘質溶於甲 苯（4毫升）中，於80°下攪拌1小時。以IR追踪異氰酸四氫吡 啶-4-基酯之形成。該溶液直接用於下一個反應。 添加已製成之中間物異氰酸四氫吡喃-3-基酯之溶液至含 中間物13(254毫克）之無水四氫吱喃（4毫升）溶液中，反應混 合物於60°下攪拌4小時。有固體沈澱，過濾，以乙酸乙酯 洗滌，得到標題化合物（166毫克)，：ιη.ρ·>250。。 Ή-ΝΜΚ(ΌΜ8Ο):10.22(1Η, bs); 8.33(1H; bs); 8.07(2H, d), 8.00(1H, d); 7.89(1H, d); 7.80(1H, t); 7.69(2H, t), 7.65(1H, -35 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗OX297公釐） I. 、裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印t A7 B7 ------------------ 五、發明説明（33 ) d);7.54(2H, d); 7.32(2H, d); 6.47(1H, d); 6.19(1H, bd), 4.47 (2H, m); 3.80(2H, m), 3.64(1H, m), 3.4(2H, m), 1.8-1.3(4H, m), 1.3(3H，t)。 實例1 (EV4.6-二氣-2-乙氧羰基-3-丨胺甲苯基胺基甲醯基l 嬙某1-1H-喵哚 添加三氟乙酸（2.9毫升）至含中間物8(0.6克）之二氯甲烷 (6.8毫升）懸浮液中，於r.t·下攪拌1.5小時。蒸發溶劑，固體 以10%碳酸氫鈉水溶液處理，以乙酸乙酯（500毫升）萃取。 有機層以鹽水洗滌，脱水及蒸發，產生標題化合物（0.4克) 〇 Ή-ΝΜΚ(ΟΜ8Ο):10.02(1Η, bs); 8.32(1H, d); 7.63(2H, d); 7.44(1H, d); 7.24(2H, d); 7.19(1H, d); 6.69(1H, d); 4.33(2H, q); 3.65(2H, s); 1.32(3H，t)。111(1^1^01)011^):3425-3337(1^11, NH2); 1704-1664(0=0); 1607(C=C) 〇 實例2 (Έ)-4,6-二氣-3-f2W-胺甲苯基胺基甲醯基）乙烯基MH-i 哚-2 -羧酸鹽酸鹽 取含實例1(〇_ 102克）之4/1乙醇與水混合物（5毫升）溶液， 以LiOH*H2O(0.025克）於60。下處理3小時。蒸發溶劑，所 得固體與3N HC1研磨時。過濾懸浮液，與醚（5毫升）研 磨，產生標題化合物（0.06克）之黃色固體。 Ή-ΝΜΚ_(Ε>Μ80):13.75(8, 1H)，12,58(s，1H)，10.34(s，1H)， 8.28(d, 1H), 8.17(s, 3H), 7.75(d, 2H): 7.49(d, 1H), 7.41(d, -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規4 ( 210X297公釐） 1請先閣讀赀面之注意事項存填寫本窗0 -装- —線 蹈 43 87 73 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 2H)，7.30(d，1H)，6‘80(d，1H)，3.96(m，2H)。 IRCNujolKcm1 ):3500-2400, 1650, 1610 m.p.>200° ， 實例3 (EV4,6-二氣-3-|~2W-胺甲苯基胺基甲醯基）乙烯基1-1H-呻 哚-2-羧酸 取實例 2(0.029克）懸浮於水中，以0.1NNaOH處理，攪拌 1小時。懸浮液冷凍乾燥24小時，產生標題化合物（0.031克) 之黃色固體。 1H-NMR(DMSO):12.20(s, 1H), 10.19(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.31(s), 7.79(d, 2H)? 7.45(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.15(d, 1H), 7.14(d, 1H), 3.96(s, 2H); IR(Nujol)(cm 1 ):3402, 3308, 1612 實例4 05)-4,6-3-丨2W-三氟乙酸銨-乙苯基胺基甲醯基、乙烯基1-1H-吲哚-羧酸，乙酯 取中間物10(0.5克）懸浮於二氣甲烷（6.5毫升）中，添加三 氟乙酸（2.5毫升），所得黃色溶液於r.t.下攪拌1小時。眞空 蒸發溶劑，所得固體與乙酸乙酯研磨，過濾，產生標題化 合物（0.520克），爲黃色固體（m.p.=250°，分解）。 Ή-ΝΜΚ(0Μ80):12,61(1Η, s); 10.2(s, 1H); 8.24(1H; d); 7.73(3H, bt); 7.67(2H, t); 7.51(1H, d); 7.32(1H, d); 7.20(2H, d); 6.77(1H, d); 4.37(2H, vvb); 3.02(2H, m)； 2.80(2H5 t); 134(3H，t)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) ο., I :、裝· 1 __- 37 ** i43 87 73 經濟部中央標準局員工消資合作杜印製 A7 _B7_ _7、發明説明（35 ) 實例5 (Έ)_4,6-二氯-3-丨2'-(4、胺乙苯基胺基甲醯基）乙烯某i — n叫 嵘-羧酸乙酯以0_51^氫氧化鈉溶液處理實例4(0.32克），懸浮液於1*丄下 攪拌10分鐘。過濾固體，以水洗滌，產生標題化合物（0 75克）。 1H-NMR(DMSO):10.13(1H! s); 8.28(1H, d); 7.65(2H} d); 7.52 (1H, d); 7.31(1H} d); 7.17(2H, d); 6.77(1H, d); 4.39(2H, q); 2.83(2H，t); 2.66(2H, t); 1.37(3H, t)。 111(^1^01)((:11^):3302及3 194(NH，）； 1676(C = 0)。 實例6 (Έ)-4,6-二氯-3-Γ2Ή1-胺乙苯基胺基甲醯基）乙烯基1-1H-吲 p朵羧酸鈉鹽 取實例5(0.1克）懸浮於95%乙醇（3.5毫升）中，添加氫氧化 鋰單水合物（0,04克）。溶液於50。下攪拌3小時後，以2N鹽 酸水溶液酸化。所得固體過濾，以水洗滌，產生（E)-4,6-二 氯·3_[2-(4'-胺乙苯基胺基甲醯基）乙晞基]-1H-吲哚羧酸鹽酸 鹽，與磷酸酐（0.070毫克）眞空乾燥。固體懸浮於水中，添 加1當量0.1Ν氫氧化鈉溶液。混合物攪拌10分鐘後，冷凍乾 燥，得到標題化合物與1當量氯化鈉（63.8毫克）之混合物。 1H-NMR(DMSO):11.82(lH> bs); 9.98(1H; s); 8.60(1H, d); 7.68(2H, d); 7.7(bs); 7.39(1H, d); 7.18(2H, d); 7.16(1H? d); 7.11(1H，d); 3.02(2H，t); 2.8(2H，t)。 IRO^ujoOOm-yMU，3285, 3200(NH)。 _- _-38- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > Λ4規格（210X297公旋） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /1 K，.7 — ? -Γ ν_·) ，·.」-· - > Α7 ______Β7 五、發明説明（36 ) 實例7 卬)-4,6-七氯_^-乙急脲甲苯某脉基甲醯基）乙 烯基MH-4丨哚

方法A 添加2M氫氧化納溶液（3.2毫升）至含中間物5(ι.9克）之乙 醇（50毫升）懸浮液中。所得黃色溶液於r t.下攪拌3小時後， 以2N鹽酸水溶液酸化。過濾固體沈澱，得到標題化合物 (1.5克）。 1H-NMR(DMSO): 12.58(1H, bs); 10.15(bs, 1H); 8.29(1H; d); 7.67(2H, d); 7.51(1H, d); 7.29(bs); 7.21(d); 6.77(1H, d); 6.37 (1H, t); 5‘51(2H，bs); 4.39(2H，q); 4.14(2H，d); 1.37(3H，t)。 IRCNujolKcm-1 ):3435-3246(NH, NH2); 1680-1661(C=O); 1624-1615(C=C)。

方法B 添加2,2’-二吡啶基二硫化物（5.64克）與三苯基膦（6.71克) 至含（E)-4,6-二氯-2_乙氧羰基-3-(2，-羧乙晞基）-啕哚（6克）之 無水四氫咬喃（150毫升）溶液中。反應混合物於r.t.下攪;拌4 小時。添加含中間物15(3克）之THF(30毫升）溶液，所得混 合物於50°下攪拌2.5<]、時，於室溫下一夜。添加二氣甲烷 ，所得懸浮液過濾，產生之固體與二氯甲烷（50毫升）研磨 ，過濾及乾燥，產生標題化合物（6.6克）。 1H-NMR(DMSO):10.4(bs? 1H); 8.09(2H, d); 8.00(1H, d); 7.95(1Η, d); 7.82(1Η, t); 7.70(2Η, t); 7.62(2Η, d); 7.65(1Η, d); 7.30(1Η5 t); 7.18(2Η, d); 6.51(1Η, d); 4.48(2Η, q); 4.06 _____-39- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（210X297公釐） —--------^w裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 i438773 A7 B7 五、發明説明（37 ) (2H，d); 1·40(9Η, s); 1·30(3Η，t)。 IRCNujolKcm-AmtKOO); 1686; 1661(C=0); 1630-1600 (c=c)。 實例8 (E)-4,6-二氣-3-『2W-脲甲苯基胺基甲醯基）乙烯基卜1H-啕 哚-2 -羧酸 取實例7(0.119克）溶於乙醇/水（10/2)混合物中，添加氫氧 化鋰單水合物（0.042克）^溶液於50。下攪拌3小時後，以 2N鹽酸水溶液酸化至pH=3。所得固體過濾後，與二氯甲烷 研磨，再過濾一次，產生標題化合物（0.060克）。 Ή-ΝΜΚ(Ε>Μ80):13.75(1Η，寬）；12.50(1H，s)，10‘15(s, 1H); 8.27(1H; d); 7.65(2H, d) 7.48(1H, d); 7.29(1H, d); 7.18(2H, d); 6.80(1H, d); 6.34(1H，t); 5.49(2H, bs); 4.11(2H, d)。 IR(Nujol)(cm 1):3474, 3416J5.3265(NH+NH2); 1672(C = 0); 1609, 1582(C=C)。 實例9 (E)-4,6-二氯-3-「2^(4·-脲甲苯基胺基平醯基）乙烯基1-1H-啕

哚-2 -羧酸，鈉鹽 方法A 取實例8(205毫克）懸浮於水（35毫升）中，添加0.1N氫氧化 鈉水溶液。溶液攪拌45分鐘後，冷凍乾燥，得到標題化合 些_(210毫克）。 Ή-ΝΜΚ(ΟΜ80):(1Η,寬)；9.97(1H, s); 8.58(1H，d); 7·68(2Η， d) 7.39(1Η, d); 7.19(1Η, d); 7.15(2Η, d); 7.10(1Η, d); 6.32 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I T 裝 訂 線 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^438773 A7 ______B7 ____ 五、發明説明（38 ) (1H, t); 5.47(2H，bs); 4·10(2Η, d)。 IR(Nujol)(cm l):3408, 3360及3192(NH+NH2); 1645及 1620 (C=C)。

方法B 於5分鐘内添加溶於水（7〇毫升）中之Na〇H(3.77克）至含實 例7(5.6克）之異丙醇（14毫升）懸浮液中。所得懸浮液於75。 下攪拌2小時後，冷卻至25°C。於此溫度下攪拌1小時後， 過濾固體，以異丙醇/水1/5混合物（1〇〇毫升）洗滌，於60。 眞空乾燥19小時，產生標題化合物f 4.6克）。 Ή-ΝΜΙΙ(ϋΜ80):11·8(1Η，寬）；9.97(1H，s); 8.58(1H; d); 7.68(2H, d) 7.39(1H, d); 7.19(1H, d); 7.15(2H, d); 7.10(1H, d); 6.32(1H, t); 5.47(2H，bs); 4·10(2Η, d)。 IR^NujolXcm-1 ):3408, 3360及3192(NH+NH2); 1645及 1620 (c=o)。 實例10 (E)-4,6-一乳-2-乙乳幾_基-3-丨2^(41.乙脉甲苯基胺基甲酿基） 乙烯基1-1Η-Θ丨哚 添加2· 5M氫氧化鈉溶液（0.24毫升）至含中間物6(0.193克） 之乙醇（5毫升）懸浮液中。所得溶液於r t下攪拌3小時，然 後以2N鹽酸水溶液酸化，過渡固體沈殿，以乙酸洗滌，得 到標題化合物（0.139弟。 1H-NMR(DMSO):12.60(1H, s); 10.17(s, 1H); 8.23(1H; d); 7.64(2H, d); 7.51(1H, d); 7.32(1H, d); 7.18(2H, d); 6.76(1H, d); 6.23(1H; t); 5.84(1H5 t); 4.37(2H, q); 4.13(2H, d); 3.01 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規長· ( 210X 297公釐） I---------^、裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（39 ) (2H，dq); l_34(3I^t); 0.98(3H，t) » IKXNujoIXcm-lSSOGtNH); 3250-335O(NH); 1676, 1661 及 1625(00)。 實例11 (E)-4,6-二氣己脈甲苯基胺基甲酿基）乙埽基卜1丑_ 吲哚-2 -羧酸 取實例10(0.132克）溶於乙醇（4.2毫升）中，添加氫氧化鋰 單水合物（0.044克）。溶液於5 0 °下攪拌5小時後，以2N鹽 酸水溶液酸化。所得固體過濾，以乙醇洗滌，產生標題化 合物（0.072毫克；tn.p.>250°C )。 Ή-ΝΜΙΙφΜ80):13.37(1Η，寬）；12.52(1H，s); 10.16(s，1H); 8.26(1H; d); 7.64(2Hf d); 7.48(1H, d); 7.30(1H, d); 7.18(2H, d); 6.78(1H, d); 6.22(1H, t); 5.84(1H, t); 4.13(1H, d); 3.19 (1H, m); 0.98(3H, t) 〇 IR^NujolXcm yjSSUNH); 1704(C=O)。 實例12 (E)-4,6-二氪-3-r2W-乙脲甲苯基胺基甲醯基）乙晞基1-1H-啕哚-2 -羧酸，鈉鹽 取實例11(60毫克）懸浮於水（9.6毫升）中，添加0.1N氫氧化 鈉水溶液（1.26毫升）。溶液攪拌45分鐘後，冷凍乾燥，得到 標題化合物（ό 2毫克）。 Ή-ΝΜΕ_(ϋΜ80):11,77(1Η,寬）；9‘97(1H, bs); 8,58(1H，d); 7.67(2H, m); 7.39(1H, d); 7.19(1H, d); 7.14(2H, m)； 7.09(1H, d); 6.21(1H, t); 5.83(1H, t); 4.12(2H, d); 3.02(2H, m); 0.92 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝- '訂_ 線 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -· vJ O i w w -· vJ O i w w 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（40 ) (3H，t)。 1尺(1^〇1)((；111-1):3315(1^11); 1599(C=〇，C=C)。 實例13 (E)-4,6-二氯-2-乙氧截_基-3-[2’-(4’-乙硫脈曱苯基胺基甲酿 基）乙烯基卜1-吲哚 添加2M敷氧化納（0.24毫升）至含中間物7(0.155克）之乙醇 (3.5毫升）懸浮液中。所得溶液於r.t.下携拌2小時後，以2N 鹽酸水溶液酸化。過;慮所得固體，以乙醇洗猶：，產生標題 化合物（0.095克）。 1H-NMR(DMSO):12.60(1H, s); 10.19(s, 1H); 8.23(1H; d); 7.74(1H, bm); 7.65(2H, d); 7.50(1H, d); 7.45(1H, bm); 7.32 (1H, d); 7.23(2H? d); 6.76(1H, d); 4.58(2H, bs); 4.37(2H, q); 3.2-3.4(2H); 1.34(3H, t); 1.05(3H, t)。 IR(Nujol)(cm ! ):3300-3400, 3304(NH); 1678(C=0)。 實例14 (EV4.6-二氪-3-丨r-(41-乙硫脲甲苯基胺基甲醯基）乙晞基1-1H-4哚-2-欸酸 取實例13(0.095克）溶於乙醇（2毫升）中，添加氫氧化鋰單 水合物（0.031克）。溶液於50°下攪拌5小時後，以2N鹽酸 水溶液酸化。過濾所得固體，以乙醇洗滌，產生標題化合 些_(0.027克）° Ή-ΝΜΙΙ(Γ)Μ80):13.73(1Η，寬）；12.54(1H，bs); 10.18(bs，1H); 8.26(1H; d); 7.65(2H, d); 7.48(1H, d); 7.31(1H, d); 7.23(2H, d); 7.78-7.4(2H, m); 6.77(1H, d); 4.58(2H, m); 3.32(2H); -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） .ί、裝 訂 線 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 143 87 7 3 A7 _B7 ____ 五、發明説明（41 ) 1.06(3H，t)。 111(1^01)((^):3290, 3196(NH); 1712, 16664(C=0)。 實例15 (E)-4,6-二氯-2-乙氧羰基-342^-苯脲曱笨基胺基甲醯某） 乙烯基1-卜啕哚 添加異氰酸苯酯（0.097毫升）至含實例1(0.1克）之無水四1 呋喃（2毫升）懸浮液中，反應混合物於50°下攪拌3小時。蒸 發溶劑，過濾橙色固體，以乙醚洗滌，得到標題化合物 (113 克；m.p.>250〇C)。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):12.58(1Η, bs); 10.18(s, 1H); 8.50(1H; s); 8.24(1Η? d); 7.67(2H, d); 7.51(1H, d); 7.39(2H, d); 7.25(2H, d); 7.20(2H, t); 6.87(1H? t); 6.77(1H? d); 6.53(1H, t); 4.37 (2H，q); 4.24(2H，d); 1·34(3Η, t)。 111(^^01)011^):3312 3238(:^11):1682-1659(0=0)° 實例16 (E)-4,6-二氣-3-丨苯脲甲苯基胺基甲醯基）乙烯某 吲哚-2 -羧酸 添加氫氧化鋰單水合物（0.033克）至含實例15(0.11〇克）之 乙醇（3.0毫升）懸浮液中。溶液於50°下攪拌2小時後，以 2Ν鹽酸水溶液酸化。過濾所得固體，以乙醇洗條，產生標 題化合物（0.080克)。 Ή·ΝΜΙΜ：0Μ80):13.73(1Η,寬）；12.54(1H，s); l〇.l9(s，1H); 8.52(1H; s); 8.26(1H, d); 7.67(2H, d); 7.48(1H, d); 7.39(2H, d); 7.25(2H, d); 7.21(2H, t); 6.88(1H} t); 6.78(1H, d); 6.55 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ---------Lί------IT------.^ - (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) ,143 8 7 73 五、發明説明（42 ) (1H，t); 4·24(2Η，d)。 111(^^01)(011^):3302-3184(:^11): 1659-1637(C=0)。 實例17 (E)-4,6-二氯-3 - [2·-(4·-脲乙苯基胺基甲醯基）乙烯基μ吲唼_ 羧酸乙酯 添加三乙胺（0.059毫升）至含實例4(0.2克）之無水四氫呋喃 (80毫升）懸浮液中。混合物於r.t.下攪拌0.5小時後，添加異 氰酸三甲砍燒基酯（0.74毫升），反應混合物於r_t.下揽拌6小 時。過濾固體，以乙醚洗滌，得到標題化合物（0.1 7克）。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):12.56(1Η, bs); 10.14(s, 1H); 8.23(1H; d); 7.62(12, d); 7.50(1H, d); 7.32(1H, t); 7.14(2H, t); 6.75(1H, d); 5.58(1H, t); 5.40(2H, bs); 4.37(2H} q); 3.16(2H, m); 2·61(2Η，t); 1‘34(3H，t)。 1尺(1^勾〇1)(1：111]):3431-3306(1^11); 1678(C = 0); 1657(00)。 實例1 8 4,6:士氣-3-丨脲乙笨基胺基甲醯基）乙晞基1-ΐΗ-β 朵-2 -幾酸 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 添加氫氧化鋰單水合物（0.029克）至含實例17(0.085克）之 乙醇/水（10/2)混合物懸浮液中。溶液於50°下攪拌2小時後 ，以2Ν鹽酸水溶液酸化。過濾所得之固體，與二氣甲烷研 磨，再過濾一次，產生標題化合物（0.064克)。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜδΟ):13.71(1Η, bs); 12.54(1H, s); l〇.13(s, 1H); 8-24(lH; d); 7.62(2H, d); 7.48(1H, d); 7.30(1HS d); 7.14(2H? d)； 6.76(1H, d); 5.88(1H, bt); 5.40(2H, bs)； 3.16(2H, q)； ---一__ . - - 本紙張尺度適用巾_家標準（CNS〉A4規格（21()><297公 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7____ 五、發明説明（43 ) 2.61(2H, t)。 IR(Nujol)3504, 3362及3277(NH+NH2); 1670(C = O)。 實例19 4.6- 二氣-3-丨脲乙苯基胺基甲醯基）乙烯基1-lH-Hf 哚-2-羧酸，鈉鹽 取實例18(40毫克）懸浮於水（6毫升）中，添加0.1N氳氧化 鋼水容液。溶液攪拌1.5小時後，冷康乾燥，得到標題化合 些_( 4 1毫克）。 1H-NMR(DMS0):11.75(1H, bs); 9.94(1H, s); 8.57(1H; d); 7.66(2H, s); 7.39(1H, d); 7.20(1H, d); 7.10(2H, d); 7.09(1H, d); 5.88(1H, bt); 5.41(2H, bs); 3·14(2Η, m); 2.60(2H，m)。 IR(Nujol)(cm-1657 及 1609(C=O)。 實例20 (E)-4,6-二氣-3-「2W-脲基-苯基胺基曱醯基）-乙烯基1-1H-吲 哚-2 -羧酸乙酯 添加2M氫氧化鈉溶液（0.162毫升）至含中間物14(0.102克) 之乙醇（4毫升；95%)懸浮液中。所得黃色溶液於r.t,下攪拌2 小時後，以2N鹽酸溶液酸化。過濾固體沈澱物，以乙酸乙 酯洗滌，產生標題化合物（0.055克）。 Ή-ΝΜΚ(ΟΜ80):12.59^8); 10.06(s), 8.55(d), 8.20(d), 7.56 d), 7.50(d)，7.32(d), 7.29(d)，6.72(d), 5.8(s), 4.36(q)，1.33(t)。 01(1^1^01)((:11^):3400-3308(1^-11, NH2); 1682, 1653(C=0)。 實例21 4.6- 二氯-3-丨(五)-2^(4匕脲基苯基胺基曱醯基）乙烯基1-111-4丨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 _______ j _"· 46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ..7'3 . A7 B7 五、發明説明（44 ) 哚-2 -羧酸 添加2M氫氧化鈉溶液（0.34毫升）至含實例20(54.6毫克）之 純度95%乙醇（3毫升）溶液中。溶液於50°下攪拌2小時後， 以1N鹽酸水溶液酸化。過濾所得固體，以水洗滌。固體於 眞空下乾燥一夜，產生標題化合物（14毫克）。m.p.>250° 。 Ή-ΝΜΚ(ΟΜ8Ο):12.80(1Η, s); 10.0(1H, s); 8.43(1H; s); 8.22 (1H, d); 7.55(2H, d); 7.47(1H, d); 7.32(2H, d); 7.29(1H, d); 6.80(1H，d); 5.8(2H，bs)。 IR(Nujol) ):3260-3 190(NH); 1684-1650(C = O)。 實例22 (E)-4,6 -二氯- 3-「21 - (U尿基苯基胺基甲酿基）-乙稀基引 哚-2 -羧酸鈉鹽 添加2M氫氧化鈉溶液（0.82毫升）至含實例20(0.189克）之 乙醇（4毫升；95%)懸浮液中。反應混合物於50°下攪拌3小 時後，減壓排除溶劑。添加雙蒸餾水（10毫升）至殘質中， 過濾固體，產生標題化合物（0.167克）之黃色固體。 1H-NMR(DMSO):11.86(bs)J 9.96(bs), 9.77(e), 8.76(d), 7.63 (d), 7.51(d), 7.41(d), 7.13(d)，7.00(d)，6.36(bs)。 實例23 (E)-4,6-二氯-3-「2_-(4’-苯基-脲基-苯基胺基甲醯_基>乙烯基1-1Η-吋丨哚-2-羧酸乙酯 取含中間物16(0.158克）及氫氧化鋰單水合物（0.039克）之 乙醇（4毫升；95%)及THF(2毫升）懸浮液於r.t.下攪拌4小時。 所得溶液以1M鹽酸溶液酸化至pH=l，過濾所形成之沈澱， -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 . 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 14387 73 A7 _B7 五、發明説明（45 ) 產生標題化合物（0.110克）之米色固體。 1H-NMR(DMSO):12.61(bs); 10.14(bs), 8.73(s), 8.71(s), 8.24 (d), 7.65(d), 7.53(d), 7.46(dd), 7.42(d), 7.34(d), 7.28(t), 6.97(tt)，6.77(d), 4.41(q)，1.37(t) 〇 實例24 (E)-4,6-二氯-3-「2'-(4^苯基-脈基-苯基胺基甲酿基）乙缔基]-1H-啕哚-2-羧酸 取含實例23(0.095克）及氫氧化鋰單水合物（0.030克）之乙 醇（3毫升；乃％)溶液於50°C下攪拌5小時。冷卻至r.t.後，溶 液以2M鹽酸溶液酸化至pH=l，過濾所形成之沈澱，產生整_ 題化合物（0.063克）之黃色固體。 1H-NMR(DMSO):13.80(bs), 12.52(bs), lO.ll(bs), 8.66(bs), 8.26(d), 7.63(d), 7.48(d), 7.5-7.6(m), 7.30(d), 7.29(t), 6.94 (dt)，6.77(d)。 1653(C=0, C=C)。 實例25 (E)-4,6-二氣-3-丨苯基脲基-苯基胺基甲醯基）乙烯基1-1H-W哚-2-羧酸鈉鹽 添加氫氧化鈉水溶液（1·15毫升；0.1N)至含實例23(〇.〇59克） 之雙蒸餾水（5毫升）懸浮液中。懸浮液於r.t.下攪拌30分鐘後 ，冷凍乾燥，產生標題化合物（0.061克）之黃色固體。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):11·92〇58), 11.62(寬)，10.65(bs)，9.80(bs)， 8.94(d)，7.76(m)，7.49(m)，7,23(m), 7.18(m)，6.89(m)。 1720, 1595(C=0, 〇C)。 -48 - 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4現格(— 210X297公ϋ ---------.-裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 143 8 7 7 3 Α7 Β7 五、發明説明（46 ) 實例26 但)-4,6-二氯-3-[2’-(4’-二甲基-脲基_苯基胺基甲醯基）乙烯基 111_啕哚-2-羧酸乙酯 添加2M氫氧化鈉溶液（0.1 50毫升）至含中間物17(0.096克) 之乙醇（3毫升；95%)懸浮液中。添加THF(2毫升）至反應混合 物中，產生之溶液於r.t,下攪拌1小時。添加2N鹽酸溶液， 直到有固體沈澱。過濾沈澱物，產生標題化合物（0.074克) 之黃色固體。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):12.58(8), 10.06(s), 8.21(s), 8.20(d), 7.56(d), 7.50(d), 7.38(d)，7.31(d), 6.73(d), 4.37(q), 2.90(s), 1.34(t)。 IRXNujolXcnrOJSli^N-H); 1678, 1659(C=0)。 實例27 (E)-4,6-二氣-3-U^(4’-二甲基-脲某·茉某胳農甲醯基）乙烯基] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -1H-喵哚-2-羧酸 取含實例26(0.070克）與氫氧化鋰單水合物（0.024克）之乙 醇（2毫升；95%)懸浮液於50°下攪拌3.5小時。冷卻至r.t.後 ，溶液以2M鹽酸溶液酸化至固體沈澱。過濾沈澱物，產生 標題化合物（0.065克）之淺橙色固禮。 1H-NMR(DMSO):13.7(s), 12.52(bs), 10.06(bs), 8.22(d), 8.21 (bs), 7.59(m), 7.47(d)，7.38(m), 7.29(d), 6.75(d)，2.90(s)。 IR(Nujol)(cm 1 ):3234(N-H); 1686, 1659(C=0); 1620(C=O, C=C) ° 實例28 (E)-4,6-二氯-3-『2_-(4'-二甲基-脲基-苯基胺基甲醯基）乙烯基1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ______B7__ 五、發明説明（47 ) ：jH-吲哚-2-巔酸 添加氫氧化鈉水溶液（1.3毫升；0.1N)至含實例27(0.060克） 之雙蒸餾水（5毫升）懸浮液中。懸浮液於r.t.下携拌丨小時後 ’冷凍乾燥’產生標題化合物f 0.062克）之淺黃色固體。 1H-NMR(DMSO):11.8(bs), 9.87(s), 8.54(d), 8.16(s), 7.58(d), 7.40(d)，7.33(d), 7.16(d)，7.09(d)，2.89(s)。 IRCNujo^Ccm-1 ):3377, 3321, 3184(N-H); 1653, 1600(C=0, C=C)。 實例29 二氯-3-丨2^(4'-環丙基脲基-甲基-苯基胺基甲醯基） 乙缚基MH-吲哚-2-羧酸乙酯 添加三乙胺（0.81毫升）及二苯基磷醯疊氮化物（1.25毫升） 至0°C下，含環丙烷羧酸（0.46毫升）之無水甲苯（4毫升）溶液 中β反應混合物於r.t.下攪拌3小時，於80°C下加熱3.5小時 後，冷卻至r.t.。取一份（2毫升），加至已先於r.t.下撥拌1小 時之含中間物4(0.2〇0克）及三乙胺（0.061毫升）之無水THF(8毫 升）懸浮液中。反應混合物於r.t.下攪拌一夜，加水稀釋，以 乙酸乙酯萃取。有機萃液脱水，減壓蒸發至少量體積。過 濾懸浮之固體，產生標題化合物（0.143克）之普色固體。 1H-NMR(DMSO):12.61(bs), 10.18(bs), 8.26(d), 7.66(d), 7.53 (d), 7.34(d), 7.21(d), 6.79(d), 6.34(bt), 6.20(bd), 4.40(q), 4.18(d), 2.44(m), 0.59(m), 0.36(m)= IRCNujolXcm-OJSO^N-H); 1676, 1640(C=O)。 實例30 -50- 本^尺涵用中國國家標準(CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝' 訂 線 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（48 ) (Ε)-4,6-二氯環丙基·脲基—甲基-苯基胺基甲醯某、 乙婦基1 -1H- < p朵-2 -叛酸 取實例29(0‘070克）及氫氧化鋰單水合物（0 017克）之乙醇 (2毫升；95%)溶液於S〇°C下攪拌2.5小時，於r.t.下一夜。冷 卻至I·· t.後，以21V[鹽酸溶液酸化至固體沈澱。減壓蒸發溶 劑至少量體積，過濾懸浮之固體，產生標題化合物f 0.051 克）之乳色固體。 1H-NMR(DMSO):13.73(bs), 12.55(bs), 10.17(bs), 8.26(d); 7.64(m), 7.48(d), 7.30(d), 7.19(m), 6.77(d), 6.32(bt), 6.18 (bd), 4.16(d), 2.40(m), 0.56(m)，0‘33(m)。 IR(Nujol)(cm· ^:3500-2300(0^, N-H); 1650, 1620(C=O); 1601(C=C)。 實例3 1 (Ε)·4,6·二氯_3-Γ2'-(4·-環丙基-脲基-甲基·苯基胺基甲醯某） 乙稀基1 -1 Η- 丨味-2 -瘦酸納鹽 添加氫氧化鈉水溶液（0.57毫升；0. IN)至含實例3〇(〇. 028克） 之雙蒸餾水（6毫升）懸浮液中。懸浮液於r.t.下攪拌2.5小時 後’冷凍乾燥，產生標題化合物（0.029克）之黃色固體。 1H-NMR(DMSO)：11.80(bs), 9.99(bs), 8.57(d), 7.67(d), 7.40 (d)? 7.18(d), 7.14(d), 7.09(d), 6.30(bt), 6.18(bd), 4.13(d), 2.41(m)，〇.55(m)，0.33(m)。 IR(Nujol)(cm-i):3327(N-H); 1700, 1661(C=〇); 1601(C=C)。 實例3 2 (MhU-二氣-3-『2M：3_-甲基三氟乙酸銨-苯基胺基甲醯基）乙 yj 1 I I I I! 1 n ^—ί. - r.y D ^^1 -1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 1 ____ _;_.__-51 - 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS ) A#規格（21〇Χ2.97公釐） A7 B7 HI4387 7 3 五、發明説明（49 ) 稀基1H-W 〃朵-2 -叛酸異丙酿 添加三氟乙酸（1·28毫升）至含中間物21(0.283克）之二氯甲 燒（3毫升）擴:拌懸浮液中。反應混合物於r. t.下携拌2小時後 ，減壓排除溶劑。所得油以乙随重覆處理，於旋轉蒸發器 上脱水，排除任何殘留之三氟乙酸。與乙醚研磨，所得固 體過濾，產生標題化合物（0.264克）之白色固體。 lH-NMR(DMSO):12.56(bs), 10.31(bs), 8.28(d), 8.14(bs), 7.98(bs), 7.56(m), 7.52(d), 7.38(t), 7.32(d), 7.15(d), 6.77(d), 5.19(m), 4.01(s), 1.34(d) 〇 IR(Nujol)(cm·1 ):3412, 3254(N-H); 3200-2500(NH3+); 1672 (C=0); 1630, 1612(C=0, C=C) 〇 實例33 (£)-4,6-二氯，3-『21-(3^腿甲基）苯基胺基甲醯基）乙缔基1_；|^-吲哚-2-羧酸異丙酯 取含實例32(0·247克）及三乙胺（0.074毫升）之無水THF(9毫 升）懸浮液於r.t,下攪拌1小時後，添加異氰酸三甲矽烷基酯 (0_ 140毫升；85%)。反應混合物於r,t.下擾拌2小時後，減壓 排除溶劑。殘質以乙醚重覆處理，於旋轉蒸發器上脱水。 與乙醚研磨，過濾所得之固體，產生標題化合物Γ〇.2ΐ1古、 之灰白色固體^ 1H-NMR(DMSO):12.55(bs), 10.21(s), 8.24(d), 7.63(m), 7.61 (s), 7.53(d), 7.34(d), 7.27(t), 6.95(d), 6.75(d), 6.43(t), 5.54 (s)，5.20(m)，4.17(d), 1.36(d) 〇 IRiNujo^Ccm-1 ):3416, 3400, 3244, 3204(N-H); 1682, 1666 ____________-52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M规格（21 OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 i 4 3 8 7 7 3 A7 _____B7 _ 五、發明説明（50 ) (C=〇); 1610(C=C)。 實例34 ； (E)-4,6-二氣-3-Γ2'-(Τ-脲甲基苯基胺基甲醯某、乙揄某1-1丑-啕哚-2 -羧酸 取含實例33(0.100克）與氫氧化鋰單水合物（0.026克）之乙 醇（2毫升；95%)懸浮液於50°下攪拌5.5小時。冷卻至r.t.後 ，以2M鹽酸酸化溶液，直到固體沈澱。過濾沈澱物，產生 標題化合物（0.076克）之黃色固體。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):13.73^8)? 12.54(s), 10.20(s), 8.26(d), 7.61 (d), 7.58(bs), 7.48(d), 7.30(d), 7.24(t), 6.92(d), 6.78(d), 6.39(t), 5.51(bs)，4.15(d)。 1^^(1^01)(1:111-0:3267(1^-1^ 1672(0=0):1620(^=(:)° 實例35 (£)-4,6-二氯-3-丨2^(3、脲甲基）苯基胺基甲醯基）-乙烯基1- 1Η-Θ丨哚-2-羧酸鈉鹽 添加氫氧化鈉水溶液（1.34毫升；0.1N)至含實例34(0.060克） 之雙蒸麵水（10毫升）溶液中。溶液於r. t.下携拌1小時後， 冷凍乾燥，產生標題化合物（0.062克）之淺音色固體。 1H-NMR(DMSO):11.82(bs)5 10.03(s)} 8.59(d), 7.7-7.6(bm), 7.41(d), 7.203(t), 7.20(d), 7.10(d), 6.88(d), 6.39(bs)> 5.51 (bs), 4.13(d)。 IRCNiijoIXcm-OJSWN-H); 1653, 1607(C = O); 1551(C=C)。 實例36 (E)-4,6-二氯-3-Π1-丨t-W1·甲氧笨基-脲甲基）-苯基胺基甲醯 _____,_-53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ----------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) 基）乙烯基卜1H-W哚-2-羧酸乙酯 添加異氰酸4 -甲氧苯酯（0.116毫升）至含實例1(0.1〇〇克）之 無水THF(2毫升）懸浮液中。反應混合物於70°C下攪拌3小時 後，於r.t.下靜置2天。過濾所形成之沈澱’以乙酸乙酯及 '乙醚洗滌，產生標題化合物（0· 1 〇〇克）之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(ΌΜ80):12.59^8), 10.17(bs), 8.30(bs), 8.24(d), 7.67(d), 7.51(d), 7.32(d), 7.29(m), 7.24(d), 6.80(m), 6.77(d), 6‘43(t), 4.38(q), 4.23(d), 3.68(s), 1.35(t)。 實例37 (E)-4,6-二氯甲氧苯基-脲甲基）-苯基胺基甲醯 基1乙烯基Ϊ-1Η-吨哚-2-羧酸 取含實例36(0.100克）及氫氧化鋰單水合物（0.029克）之乙 醇（2.5毫升；95%)溶液，於50°下攪拌3,5小時。冷卻至r.t, ，以2M鹽酸溶液（0.6毫升）酸化反應混合物，以r.t.下攪拌30 分鐘。過濾沈澱物，產生標題化合物（0.070克）之灰白色 固體。 Ή-ΝΜΚ(ΒΜ80):13.73^8)5 12.55(e), 10.19(s), 8.32(s), 8.26 ⑷，7.67(d)，7.48(m)，7.31(m)，7,29(d)，7.24(d)，6.80(d)， 6.78(d)，6.44(t)，4.23(d)，3.68(s” 111(1^01)(^11-:):3400-3200(1^-11):1650(0=0)° 實例3 8 (E)-4,6-二氯-3-丨:四氫吡喃-4n-基-脲曱基）苯基胺基甲醯 基）-乙烯基1-1H-峭哚-2-羧酸乙酯 -54 本紙張又度適用中國國家標準（CMS ) A4現格（210X297公釐） ---------- :v 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52 ) 添加三乙胺（0.214毫升）與二苯基磷酸疊氮化物（〇：33毫升） 至0。下，含四氫吡喃_4_羧酸（0.200克）之無水甲苯（2毫升） 溶液中。反應混合物於r.t.下攪拌2小時，於80。下加熱15 小時後，冷卻至r.t·。取一份（1毫升）加至已先於r.t.下携拌 20分鐘之含實例4(0.180克）與三乙胺（0.050毫升）之無水 THF(4毫升）懸浮液中。反應混合物於r.t·下攪拌一夜後，減 壓排除溶劑。殘質懸浮於乙酸乙酯中，以水洗滌後，過遽 懸浮於有機萃液中之固體，產生標題化合物（0 . 1 6 3克）之 白色固體。 1H-NMR(DMSO):12.61(s), 10.18(s), 8.26(d), 7.67(d), 7.53(d), 7.34(d), 7.21(d), 6.79(d), 6.18(t)? 5.95(d), 4.40(q), 4.17(d), 3.80(dt), 3.60(m), 3.36(dt), 1.74(m), 1.37(t)，1.32(m)。 1676, 1661, 1630(00)。 實例3 9 (E)-4,6-二氯-3-[2·-(4_-田氫吡喃-4"-基-脲甲基）-苯基胺基甲 醯基）-乙烯基卜1Η-Θ卜朵-2-叛酸 取含實例38(0.080克）與氫氧化鋰單水合物（〇.〇24克）之乙 醇（2毫升；95%)溶液於5(TC下攪拌4小時。冷卻至r_t.後’以 2M鹽酸溶液酸化至有固體沈澱。過濾沈澱物，產生標題化— 合物（0.064克）之黃色固體。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):13.74^8), 12.55(bs), 10.17(bs), 8.26(d), 7‘64(m), 7.48(d)，7.30(d), 7.18(m)，6.78(d)，6.17(bt)，5.94 (bd), 4.14(d), 3.78(m), 3.57(m), 3.32(m), 1.72(m), 1.30(m) ° 111(1^01)((:11^):3500-2200(0-11, N-H); 1661, 1626(C=0) 0 -55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） f請先聞讀背面之注#^項再填寫本頁} 、裝. 訂 4 3 8 7 7 3 A7 B7 五、發明説明（53 ) 實例40 (E)_4,6-二氣-3-1^-(4^四氫_被喃-4、基-脲甲基）笨某胺基甲醯 某）乙烯基卜1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽 添加氫氧化鈉水溶液（0.87亳升；0.1N)至含實例39(0.046克） 之雙蒸餾水（6毫升）懸浮液中。所得溶液於r.t.下攪拌2.5小 時後，冷凍乾燥，產生標題化合物（0.046克、之渗黃色固體 〇 O-NMIUDMSO): 11.75(寬），9.94(s)，8.59(d)，7.67(d)，7.37(d)， 7.18(d), 7.14(d), 7.09(bs), 6.14(t), 5.92(d), 4.12(d), 3.77(m), 3.58(m), 3.3(m)，1.72(m)，1.29(m)。 實例41 (E)-4,6-二氯-3-丨Τ-(4·-菸-3匕基-脲甲基-苯基胺基甲醯基）乙烯 基1-1Η-呻哚-2-羧酸乙酯 添加三乙胺（0.226毫升）及二苯基磷醯疊氮化物（〇.3毫升） 至0°下，含菸酸（0,200克）之無水甲苯（3毫升）懸浮液中。 反應混合物於r.t.下攪拌2小時後，經矽石過濾，使用乙酸 乙酯爲溶離液。減壓排除溶劑，產生之白色固體溶於無水 曱苯（5毫升）中。溶液於80。下攪拌2.5小時’使之冷卻至r.t. ，然後加至已先於r.t.下攪拌30分鐘之含實例4(0」5〇克）與 三乙胺（0.042毫升）之無水THF(3毫升）懸浮液中。反應混合 物於r.t.下靜置2天，過濾所形成之沈澱，以乙醚洗滌。使 固體吸附於碎石上，通過短矽石管柱，使用乙酸乙酯/乙醇 9:1爲溶離液溶離。減壓排除溶劑，殘質與乙醇研磨，過濾 ________：_-56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） --------裝------，ΐτ------^ > (請先W讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蹈43 87 7 3 A7 B7 五、發明説明（54 ) 後產生標題化合物（0.040克）之黃色固體。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):12.61^8), 10.21(bs), 8.75(bs), 8.55(d), 8.27 (d), 8.12(dd), 7.91(m), 7.70(d), 7.53(d), 7.34(d), 7.28(d), 7.26(ni)，6.79(d)，6.74(bt), 4.40(q)，4.28(d), 1.37(t)。 IRCNTxjolJCcnr1 ):3304, 3244(N-H); 1700-1610(0=0, C=N, C=C)。 實例42 (E)-4,6-二氯-3-丨2W-菸-3'-基-脲甲基-笨基胺基甲醯基）乙烯 基ΜΗ-啕哚-2-羧酸 添加氫氧化鋰單水合物（0.013克）至含實例41(0.040克）之 乙醇（1.5毫升；95%)懸浮液中。反應混合物回流2.5小時後， 冷卻至r.t.，以2N鹽酸（0.1毫升）酸化。過濾沈澱之固體，產 生標題化合物（0.010克）之白色固體。 1H-NMR(DMSO):13.73(bs), 12.51(s), 10.17(s), 8.73(s), 8.52 (d), 8.26(d), 8.10(dd)? 7.89(ddd), 7.66(d), 7.47(d), 7.29(d), 7.24(d)，6.79(d), 6.73(t), 4.25(d)。 IR(Nujol)(cm· 1696, 1653(C=0); 1609(C=C)。 實例43 (E)-4,6-二氯-3-「2W-乙氧羰甲基-脲甲某）苽某胺某甲醯基) (請先聞讀背面之注意事頃再填寫本頁)

D 裝- -訂 線_ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 乙烯基1-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 添加異氰醯乙酸乙酯（0.061毫升）至已先於r.t.下攪拌20分 鐘之含實例2(0.15〇克）與三乙胺（0.〇42毫升）之無水THF(5毫 升）懸浮液中。反應混合物於r.t.下攪拌2.5小時，過濾所形 成之沈澱，以乙醚洗滌，產生標題化合物（0.130克）之黃色 __-57- 本紙張尺度適用中國國家“隼（CNS ) Λ4规格（210X297公釐）

A7 B7 五、發明説明（55 ) 固體。 'H-NMRCDMSOiilZ.eKbs), l〇.17(s); 8.23(d), 7.64(d), 7.50 (d), 7.32(d), 7.19(d), 6.76(d), 6.61(t), 6.25(t0, 4.37(q), 4.15 (d), 4.07(q), 3.77(d), 1.78(t)，1.34(t)。 實例44 (E)-4,6-二氯-3-丨羧甲脲基-甲基-苯基胺基甲醯基）乙烯 基Ί-1Η-口;卜朵，2 -叛酸 添加氫氧化鋰單水合物（0.030克）至含實例43(0.050克）之 THF(3毫升）與H20(1毫升）懸浮液中。所得深色溶液於40°C 下攪拌6，】、時後，冷卻至r.t.，以2N鹽酸溶液酸化，直到固 體沈澱爲止。過濾沈澱物，產生標題化合物（0.025克）之褐 色固體。 寬），12.54(bs)，10.18(bs), 8.25(d)， 7.64(d)，7.48(d), 7.30(d)，7.18(d)，6.77(d), 6. 59(bs), 6.16(寬）， 4.15(s)，3.71(s)。 IRCNujoIXcm-D.SAOO-ZSOOCO-H，N-H); 1661(00), 1610 (c=o, C=C” 實例45 4,6-二氯-2-乙氧羰基-3-丨〇£)-2'-(4’-乙脲苯基胺基甲醯基）乙 烯基卜1H-啕哚 添加2M氫氧化鈉溶液（0.365毫升）至含中間物22(230毫克） 之純度95%乙醇（1〇毫升）' 水（1.5毫升）及THF(4毫升）混合物 中。所得黃色溶液於r.t.下攪拌2小時後，以2N鹽酸水溶液 ___! _" 58 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公黎〉 3 - I------------ 裝-- -· (諳先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 酸化。過濾固體沈澱，以水洗滌，眞空乾燥，得到標题化 合物（160 毫克），m.p.>250 ° 。 Ή-ΝΜΚ(Ε)Μ30):12.57(1Η, bs); 10.03(1H，bs); 8·33(1Η; bs); 8.20(1H，d)，7.55及 7.49(3H, m及 d), 7‘31 及 7.30(1H, m及 d); 6.72(1H, d); 6.03(1H, t), 4.37(2H, q); 3.07(2H, m), 1.34(3H, t)，1.03(3H, t)。 IR(Nujol) i/max(cm-1):3 304-3 23 8(NH); 1678-1650-1620(C = O) o 實例4 6 4.6- 二氯-3-丨(E)-2’-(4_-乙脲苯基胺基甲醯基）乙烯基1-m-吲 哚-2 -羧酸 添加2M氫氧化鈉溶液（0.487毫升）至含實例45(119毫克）之 純度95%乙醇（毫升）、水（0.6毫升）溶液中。溶液於50°下攪 拌4小時後，以0.1 N鹽酸水溶液酸化。所得固體過濾，以 水洗滌。固體眞空乾燥一夜，與異丙醇研磨，產生標題化 合物（41毫克）。111.卩.>250°。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) Ή-ΝΜΚ(ΟΜ80):13·55(1Η，寬），12.48(1H，bs); 10·03(1Η，bs); 8.36(1H; bs); 8.24(1H, d), 7.55(2H, d); 7.47(1H, d); 7.31(2H, d); 7.28(1H, d), 6.77(1H，d); 6.06(1H, m), 3‘06及 1.03(2H及 3H低於溶劑訊號）。 IR(Nujol) vmax(cm. 0:3302(1^11 及OH); 1684-1640(C=O), 1610(C=C)。 實例1 4 7 4.6- 二氯-2-乙氧羰基環丙基脲苯基胺基甲醯 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 暇43 8 7 73 A7 ______B7_ 五、發明説明（57 ) 基）乙缔基1- 1H-坤丨嗓 添加2M氫氧化鈉溶液（〇 249毫升）至含中間物23(17〇毫克) 之純度95%乙醇（5毫升）、水（0 7毫升）與THF(4毫升）混合物 懸浮液中。所得黃色溶液於r t下攪拌4小時後，以〇 1N鹽 酸水容液酸化。過濾沈澱之固體，以水洗滌，眞空乾燥， 得到標越化合物（110毫克）。111.口.>250。。 1H-NMR(DMS0)：12.59(1H, bs); 10.06(1H, bs); 8.24(1H; s); 8.22(1H, d), 7.58(2H, d); 7.53(1H, d); 7.34(1H, d); 7.32(2H, d); 6.75(1H, d); 6.03(1H, d); 4.40(2H, q); 3.47(1H, m), 1.80 (2H, m), 1.67(2H, m), 1.53(1HS m), 1.35(3H, t), 1.28(2H, m), 1.26-1.1(3H，m) 〇 1678(0=0)，1630-1610(C=C)。 實例4 8 今，6-—氣-3-丨(Ε)_2Ι-(4·-環己基脈苯基胺基甲酸基）乙稀基 1Η-Μ卜朵-2-叛酸鈉鹽 添加2Μ氫氧化鈉溶液（0.375毫升）至含實例47(102毫克）之 純度95%乙醇（4毫升）、水（0.6毫升）與THF(1毫升）溶液中， 溶液於50°下攪拌6小時後，以0_1N鹽酸水溶液酸化。過濾 所得之固體，以水洗滌。固體眞空乾燥一夜，溶於〇· 氫 氧化鈉溶液（1.30毫升）及水中，冷凍乾燥，產生標題化合 M72毫克）。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ8Ο):12.01(1Η, bs); 9.82(1H, bs); 9.52(1H; bs); 8.63(1H, bd); 7.62-7.46-7.45(5H, m-m-d), (2H, d); 7.18(1H, d)，6.87(lH，d);7.1-6.8(lH，t)，3.43(lH，m)，1.8(M.451 -60 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I --------裝-- y (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^438773 A7 B7 五、發明説明（58 ) 1-40-1.00(10H，m及m) 〇 實例4 9 4,6-二氣-2-乙氧羰基-3-1^)-2^-(4^-環丙基脲笨基胺某甲疏 基）乙烯基卜1H-喵哚 添加2M氫氧化納溶液（0.187毫升）至含中間物24(120毫克） 之純度95%乙醇（5毫升）、水（0·7毫升）及THF(2毫升）混合物 懸浮液中。所得黃色溶液於r.t·下攪拌4小時後，以〇. iN鹽 酸水溶液酸化。過濾沈澱之固體，以水及乙酸乙醋洗蔽， 眞空乾燥，得到標題化合物（8 1毫克），m.p.>250°。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):12.57(1Η, bs); 10.05(1H, bs); 8.21(1H; bs)； 8.20(1H，d), 7.56(2H，m)，7.50(1H，d)，7·32(1Η，m), 7.31(2H, d); 6.73(1H, d); 6.32(1H, bd), 4.37(2H, q); 2.51(1H, m), l. 34(3H, t), 0.61(2Η，m), 0,38(2H, m)。 IR(Nujol) vmax(cm-l):3310(NH); 1678-1645(0 = 0), 1620 (C=C) o 實例5 0 生,6-二氣-3-Γ(Έ)-2Μ：4’-環丙基脲苯基胺基甲醯某、乙嫌美l-1H-咄哚-2_#酸鈉鹽 添加氫氧化鋰單水合物（15毫克）至含實例49(44毫克）之純 度95%乙醇（3毫升）與水（〇·3毫升）溶液中。溶液於50。下擺 拌5小時後，以〇. 1N鹽酸水溶液酸化。過濾所得之固體，以 水洗滌。固體眞空乾燥一夜，產生標題化合物f20臺券.）。 m. p.>25(TC。 _____-61 - 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS ) Λ4规格（2]〇XW7公釐） ---------------、«τ------線 S1 {請先鬩讀背面之注意事唄再填寫本買} 經濟部中央標準局員工消賢合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) Ή-ΝΜΙΙ(ϋΜ80):13.7(1Η,寬)，12.52(1H，bs); 10,06(1H, bs); 8.24(1H; bs); 8.25(1H, d); 7.59^17.50(3H, d^d), 7.35A7.31 (3H，d及d); 6·78(1Η，d)，6·36(1Η，bs)，2·52(1Η, m), 0.64(2H, m)，0.40(2H，m)。 OH); 1678-1609(C = O)。 實例5 1 4,6-二氣-3-丨(E)-2W-菸-3-基脲基胺基甲醯基）乙烯基1-1H- pS| 0朵-2 -瘦酸 添加2M氫氧化鈉溶液（0.093毫升）至含中間物25(63毫克） 之純度95%乙醇（5毫升）、水（0.7毫升）、THF(2毫升）溶液中 。所得黃色溶液於r.t.下攪拌3小時後，以0· 1N鹽酸水溶液 酸化。所得固體過濾，以水洗滌，得到4,6-二氯-3-[(E)-2，-(4'-菸-3-基脲苯基胺基甲醯基）乙烯基]丨哚-2-羧酸乙酷 (14毫克），將之溶液乙醇（3毫升）中，添加氫氧化鋰單水合 物（5毫克）。溶液於50°下攪拌4小時後，以0.1N鹽酸水溶液 酸化，過濾所得到之固體，以水洗滌。固體眞空乾燥—夜 ，產生標題化合物（6毫克）。 Ή-ΝΜΚ(ΒΜ80):12.52(1Η, s), 10.12(1H, s), 8.80(1H, s), 8.73(1H, s), 8.58(1H, d), 8.24(1H, d), 8.16(1H, dd), 7.93(1H, m); 7.64(2H, d), 7.48(1H, d); 7.44-7.25(3Η} m), 7.30(1H, d), 6.76(1H, d)。 IRXNujolXcm-1):^?’。）。 實例5 2 4j-二氣-3-『(E)-2’-(4’-(四氫吡喃-4·_-基）服苯基胺某甲醯士） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇χ 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) l·裝- 、-& A7B7 五、發明説明（60 ) 乙烯基1-1H-M丨哚-2-羧酸鈉鹽 添加2M氫氧化鈉溶液（0.31毫升）至含中間物26(142毫克) 之純度95%乙醇（5毫升）、水（0.7毫升）THF(2毫升）溶液中。 所得黃色溶液於r.t.下攪拌一夜後，以0.1N鹽酸水溶液酸化 。過濾所得之固體，以水洗滌，得到4,6-二氯-3-[(E)-2，-(4，-(四氫吡喃-4"-基）脲苯基胺基曱醯基）乙烯基]·1Η-嘀哚-2-竣 酸與.標題化合物之混合物（75毫克）。混合物於乙醇（3毫升) 中’添加2Μ氫氧化鋼溶液（0.137毫升）。溶液於50。下揽拌4 小時後，以0.1Ν鹽酸水溶液酸化。過濾所得之固體，以水 洗鲦。固體眞空乾燥一夜，溶於0.1Μ氫氧化納溶液（0.74 毫升）及水中，冷凍乾燥，產生標題化合物（3 8毫克）。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80):8·17(1Η，d) 7.18及7.15(3H，d及m); 6.96及 6.95(3H, m及d)，6.43(1H，d); 3·84(2Η，m)，3,59(1Η, m), 3‘43 (2H, m)，1.76(2H，m)，1.37(2H，m)。 1^(1^1^01)^^(011^):3402-3310(1^11):1607(00)0 醫藥實例 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 靜脈内灌流劑 式（I)之甘胺酸指抗劑 聚山梨酸酯8 0 叁（羥甲基）胺基甲烷 葡萄輪溶液5% w/v % w/v 0.3-0.5 1 0.54 適量加至全體積 添加甘胺酸拮抗劑及聚山梨酸酯至適合注射之含畚（經甲 基）胺基甲燒之5 %葡萄糖水虐液中，溶液經無菌之〇 · 2微米 之濾器過濾除菌，先填入容器後，再於高壓釜内殺菌。 線- -63 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（61 ) 採用 Kishimoto H.等人，J". Neurochem 1981，37, 1015-1024之製程，測定本發明化合物對位於NMDA受體錯化物 上之馬錢子鹼不敏感性甘胺酸結合位置之親和性。本發明 代表性化合物所得到之pKi値示於下表。 實例 pKi 8 8.6 11 8.62 14 7.91 16 7.70 18 8.20 21 8.74 24 7.4 27 8.41 30 8.25 34 8.61 37 7.69 39 8.04 42 7.83 44 8.57 50 8.50 51 8.41 52 8.3 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 採用查姆瑞拉（Chiamulera C.)等人述於 Psychopharmacology 1990, 102, 55 1-552製程，測定本發明化合物對NMDA所謗 發小白鼠抽搐之抑制能力&此試驗中，檢視化合物對腦室 内接受NMDA注射之小白鼠所謗癲痼發作之抑制能力。因 此當投與0.1毫克/公斤i. v.劑量之本發明化合物時，測定對 NMDA所謗發抽搐之抑制％，且本發明化合物所得到之代 表性結果示於下表。 -64- 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（62 ) A7 B7 實例N 〇 . 抑制％ 9 60 12 50 14 30 16 30 19 30 31 40 37 50 40 40 43 40 44 40 ：---------裝-- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線- 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -65， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

14 3 公 Α8 Β8 _声乎1〇3238號專利申請案 _ ♦斗_請專利範圍修正本(9〇年2月}舄 經濟部中央標卒局員工消費合作社印製 申請專利範圍

(丨） 或其鹽，或其對代謝不安定之酯，其中m為2且R為4與0 位置上之氣； Α代表主反式組態之未經取代乙婦基， Ri代表氫、可視需要經羧基取代<^_4烷基、c3_6環烷 基、可视需要經甲氧基取代苯基、3-吡啶基、4-四氫哌 喃基； R2代表氫或甲基； R3代表氫； η為零或1至4之整數， X = 0 或 S。 2 .根據申請專利範園第i項之化合物，其中心及反2各代表 氫。 3 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X代表氧。 4. 根據申请專利範圍第1項之化合物，其中取代基 (Cf^nNI^CXNR!!^位於苯環之第4-位置上。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中^為1或2 ^ 03- *ν*0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸)

本紙張尺度適用中囿固宏接蛾 r 3 r 「 (nMC \ Adi 目·ϋ ( -> ί Λ ν ^ 公 A8 BS C8 DS 申請專利範圍 6-根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係4,6_二氯-3_ [(E)-2'~(4、脲甲基苯基胺基甲醯基）乙烯基]-ΙΗ-个朵 -2-竣酸及其生理上可接受之鹽。 7.根據申請專利範園第1項之化合物，其用於醫療。 8‘根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於製造拮抗 NMDA党體錯化物上之刺激性胺基酸作用之醫療劑。 9· 種用作位於N -甲基-D-天冬醯胺（NMD A)受體錯化物 上疋馬錢子鹼不敏感性甘胺酸結合位置之拮抗劑之醫藥 組合物’其含有根據申請專利範圍第1項之化合物與一 種或多種生理上可接受之載體或賦形劑混合。 10‘ —種製備根據申請專利範園第1項之式（1)化合物之方 法，其包括： (a)由式（II)化合物，其中r，a，Ri，R3，m與η如令請 專利範圍第1項所定義，&為羧基保護基團，且&代表 氫或氮保護基團 {CH^nNHR. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榇隼局員工消費合作社印製

(Π) R1R2NC=X (III) R1R2NC(=X)R7 (IV)與式（III)化合物反應，其中X代表氧或硫，JL ，民2如 -2 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） «1438773 六、申請專利範圍 ABCD 式⑴之定義，或為其受保護之衍生物’或與式（IV)化合 ，反應’其中R^R2如式⑴中之定義，或為其受保護之 衍生物，且尺7為可视需要經取代之苯氧基、商素或咪唑 基； (b)由式（VII)化合物，其中尺與爪如上述定義，為羧 基保獲基團，為氫或氮保護基團且心為氫原子

(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標孪局員工消費合作社印製 與選自式（VIII)或（IX)之化合物的適當磷試劑反應 (Pg,P-CHC〇NH 一\_J/ ! (VIII)其中Rg為烷基或苯基，且Ri、R2、r3、X與η如申請專利 範圍弟1項之定義； (r^.OJ.OPCH^OCONH(tx) 其中Ru代表氫，Cm烷基或可視需要經取代之苯基；:κ1〇代 表(：μ4烷基且Ri、R2 ' R3如申請專利範圍第1項之定義； 本纸乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4ii格（210X297公釐） 、?τ iJ ^ /1申請專利範圍 as BS C8 D8 其可使CRsO基團轉化成如下式·基圏 ACON (CH^nN.^CXN^FL 其中A、X、R3、R2、如上式⑴中之定義； 若必要或需要時，使所得之化合物進行下列—項或多項 操作； (i) 脫除一個或多個保護基圈； (ii) 單離化合物之鹽型； (iii) 使式（I)化合物轉化成其生理上可接受之鹽。 11. 一種式（II)化合物

(Π) (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、r. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其鹽，其中A、R、R_3與m如申請專利範圍第^項中之 定義，η為1至4，Rs為氫或羧基保護基圑且心為氫或氮 保護基團。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M現格< 21〇?<297公釐 14 3 公 Α8 Β8 _声乎1〇3238號專利申請案 _ ♦斗_請專利範圍修正本(9〇年2月}舄 經濟部中央標卒局員工消費合作社印製 申請專利範圍

(丨） 或其鹽，或其對代謝不安定之酯，其中m為2且R為4與0 位置上之氣； Α代表主反式組態之未經取代乙婦基， Ri代表氫、可視需要經羧基取代<^_4烷基、c3_6環烷 基、可视需要經甲氧基取代苯基、3-吡啶基、4-四氫哌 喃基； R2代表氫或甲基； R3代表氫； η為零或1至4之整數， X = 0 或 S。 2 .根據申請專利範園第i項之化合物，其中心及反2各代表 氫。 3 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X代表氧。 4. 根據申请專利範圍第1項之化合物，其中取代基 (Cf^nNI^CXNR!!^位於苯環之第4-位置上。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中^為1或2 ^ 03- *ν*0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸)

本紙張尺度適用中囿固宏接蛾 r 3 r 「 (nMC \ Adi 目·ϋ ( -> ί Λ ν ^ 公