JPH08507300A

JPH08507300A - 興奮性アミノ酸の拮抗剤としてのインドール誘導体

Info

Publication number: JPH08507300A
Application number: JP6519562A
Authority: JP
Inventors: クゴーラ，アルフレッド; ガビラーギ，ジョバンニ; ミケーリ，ファブリツィオ
Original assignee: グラクソ、ソシエタ、ペル、アツイオーニ
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1994-03-03
Publication date: 1996-08-06
Also published as: GB9304500D0; WO1994020465A1; IL108859A0; ZA941483B; EP0699186A1; AU6257594A; US5686461A

Abstract

(57)【要約】本発明は、興奮性アミノ酸の拮抗剤である下記式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または代謝上不安定なエステル：〔上記式中、Ｒ₁はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ₂Ｒ₃またはＣＯＲ₃（ここで、Ｒ₃はヒドロキシ、メトキシまたはアミノを表す）から選択される基を表し、ｍは０あるいは、整数１または２であり、Ａはエチニル基か、あるいは場合により置換されたエテニル基を表し、Ｘは結合またはＣ_1-4アルキレン鎖を表し、Ｒ₂は架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基を表す〕、それらの製造方法、および医学上におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】興奮性アミノ酸の拮抗剤としてのインドール誘導体本発明は新規インドール誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物、および医学上におけるそれらの用途に関する。特に、本発明は興奮性アミノ酸の強力で特異的な拮抗剤であるインドール誘導体に関する。米国特許第４９６０７８６号明細書は、ある公知の２‐カルボキシインドール誘導体が興奮性アミノ酸の拮抗剤であることを開示している。ＥＰ‐Ａ第３９６１２４号明細書もまた、ある２‐カルボキシインドール誘導体が神経毒性障害または神経変性疾患に起因するＣＮＳ障害の治療に治療上有効であることを開示している。更に、脳血管障害を含めた神経変性疾患の治療に有用である３‐置換‐ ２‐カルボキシインドール誘導体がＷＯ第９２／１６２０５号明細書に開示されている。我々は、今般、ＮＭＤＡレセプター複合体に位置するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位において特異的な拮抗活性を有する新規群の３‐置換‐２‐カルボキシインドール誘導体を見出した。したがって、本発明は下記式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または代謝上不安定なエステルを提供する。〔上記において、Ｒ₁はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ₂Ｒ₃またはＣＯＲ₃（ここで、Ｒ₃はヒドロキシ、メトキシまたはアミノを表す）から選択される基を表し、ｍは０あるいは、整数１または２であり、Ａはエチニル基か、あるいは場合により置換されたエテニル基を表し、Ｘは結合またはＣ_1-4アルキレン鎖を表し、Ｒ₂は架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基を表す。〕式（Ｉ）で表される化合物は２以上の異性体として存在することができ、すベての可能な異性体が式（Ｉ）の中に含まれる。このため式（Ｉ）の化合物における基Ａが場合により置換されたエテニル基である場合にはシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体が存在でき、本発明にはすべてのこのような異性体およびその混合物を含むものである。医薬としての使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は生理学上許容されるものである。しかしながら、他の塩も式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩の製造上有用であろう。したがって、特に断らないかぎり、塩について述べる場合には式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩と生理学上許容されない塩との双方を含むものとする。本発明による化合物の適切な生理学上許容される塩には塩基付加塩と、適宜の酸付加塩とを含む。式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩基付加塩にはアルカリ金属またはアルカリ土類塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩と、アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）および有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ‐メチルグルコサミン）と形成されるアンモニウム塩がある。式（Ｉ）の化合物が適切なプロドラッグの代謝によりインビボで生成されうることは明らかであろう。このようなプロドラッグは、例えば一般式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される代謝上不安定なエステルである。これらは、分子中に存在するいずれか他の反応基を適宜に事前に保護して、例えば一般式（Ｉ）の親化合物におけるいずれかのカルボン酸基をエステル化し、その後必要であれば脱保護することにより形成される。このような代謝上不安定なエステルの例にはＣ_1- ₄ アルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステル、置換または非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）エチルまたは２‐（４‐モルホリノ）エチルエステル）、あるいはアシルオキシメチルまたは１‐アシルオキシエチルのようなアシルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、１‐ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１‐アセトキシエチル、１‐メトキシ‐１‐メチルエチルカルボニルオキシエチル、１‐ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１‐イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオキシエチル）または１‐（４‐テトラヒドロピラニルカルボニルオキシエチル）がある。式（Ｉ）の化合物およびその塩またはその代謝上不安定なエステルは溶媒和物、例えば水和物とされてよく、本発明にはすべてのこのような溶媒和物が含まれる。式（Ｉ）の化合物において、基Ｒ₁は縮合ベンゼン環上で４つの可能な位置のうちいずれにあってもよく、ｍが２である場合に２つのＲ基は同一でもまたは異なっていてもよい。基または基の一部としてここで用いられるアルキルという用語は、１〜４の炭素原子を含んだ直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、このような基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert‐ブチルがある。ハロゲンという用語はフッ素、塩素または臭素原子を意味する。場合により置換されたエテニルという用語は、１または２つのアルキル基、例えばメチル基で場合により置換されたエテニル基を意味し、シスおよびトランス双方の配置を含む。このような基の例にはエテニル、１‐メチルエテニル、２‐ メチルエテニルおよび／または１，２‐ジメチルエテニルがある。架橋シクロアルキルという用語は７〜１０の炭素原子を含む架橋シクロアルキル基を意味し、その基は飽和しているかまたは単一の二重結合を含んでいる。適切な架橋シクロアルキル基の例には１‐アダマンチルまたは２‐アダマンチル、ノルアダマンチル、例えば３‐ノルアダマンチルのようなアダマンチル、２‐ノルボルナニル、例えば２‐エンド‐２‐ノルボルナニルまたは２‐エキソ‐２‐ ノルボルナニルのようなビシクロ（２，２，１）ヘプタニル、５‐ノルボルネニルのようなビシクロ（２，２，１）ヘプテニル、あるいはボルニル、例えばエンドボルニル、またはイソボルニル、例えばエキソイソボルニルがある。架橋ヘテロ環式という用語は炭素、酸素または窒素から選択される７〜１０環員を含む架橋ヘテロ環式環系を意味し、架橋ヘテロ環式系は飽和しているかまたは単一の二重結合を含んでいる。好ましくは、架橋ヘテロ環式基は酸素または窒素から選択される単一のヘテロ原子を含んでなる。適切な架橋ヘテロ環式基の例には７‐オキサビシクロ（２，２，１）ヘプタニル、７‐オキサビシクロ（２，２，１）ヘプテニル、７‐アザビシクロ（２，２，１）ヘプタニル、７‐アザビシクロ（２，２，１）ヘプテニルまたは１‐アザビシクロ（２，２，２）オクタニル、例えば３‐キヌクリジニルがある。式（Ｉ）の化合物の好ましい群はｍが１または２である場合であり、この群の中ではＲ₁が４および／または６位にあるものが特に好ましい。基Ｒ₁は好ましくは塩素原子である。特に好ましいクラスの化合物はｍが２で、Ｒ₁がインドール環の４および６位における塩素である場合である。Ａが場合により置換されたエテニル基である場合、それは好ましくはＥ配置（トランス異性体）であり、最も好ましくはエテニルまたは１‐メチルエテニルである。基Ａは好ましくはエチニル、エテニル、または１‐メチルエテニル基である。特に好ましい基ＡはＥ配置をした非置換エテニルである。Ｘがメチレン基または更に別に結合である化合物は、式（II）の化合物の他の好ましい群を表す。式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ₂が架橋Ｃ_7-10シクロアルキル基、例えば１‐アダマンチル、３‐ノルアダマンチル、または２‐エキソ‐２‐ノルボルナニルである場合である。式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ₂が単一の窒素原子を含む架橋ヘテロ環式基、例えば３‐キヌクリジニルである場合である。式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、ｍが２、Ｒ₁がインドール環の４および６位における塩素、Ｘが結合、Ｒ₂が２‐エキソ‐２‐ノルボルナニルまたは更に別に１‐アダマンチルまたは３‐ノルアダマンチルである場合である。この群の中で特に好ましい化合物には、ＡがＥ配置をしたエテニルである場合がある。特に好ましい化合物は：（Ｅ）３‐〔２‐（１‐アダマンチルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸とその生理学上許容される塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、あるいはその代謝上不安定なエステルである。別の好ましい化合物には：（Ｅ）３‐〔２‐（エキソ‐２‐ノルボルニルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸、（Ｅ）３‐〔２′‐（ノルアダマンチル‐３″‐アミノカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸とその生理学上許容される塩またはその代謝上不安定なエステルがある。式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される塩は興奮性アミノ酸拮抗剤である。更に具体的には、それらはＮＭＤＡレセプター複合体に伴われるストリキニーネ非感受性グリシン結合部位における強力な拮抗剤である。したがって、それらはＮＭＤＡレセプター複合体の強力な拮抗剤である。更に、本発明による化合物は良好なバイオアベイラビリティーを含めて、活性の有利な特性を示す。したがって、これらの化合物は神経毒性障害または神経変性疾患の治療または予防に有用である。このため、本化合物は、脳発作、血栓塞栓発作、出血発作、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、貧血、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止に伴う神経毒性障害の治療に有用である。本化合物は慢性神経変性疾患、例えばハンチングトン病、アルツハイマー老年痴呆、筋萎縮性側索硬化症、グルタル酸血症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇重積持続状態、挫傷（例えば、脊髄損傷）、ウイルス感染性神経変性（例えば、エイズ、脳障害）、ダウン症候群、癲癇、精神分裂病、うつ病、不安、痛み、神経因性膀胱、過敏性膀胱障害、およびアルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンによる禁断症状を含めた薬物依存症、および嘔吐の治療に有用である。ＮＭＤＡレセプター複合体に存在するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位における本発明による化合物の強力な選択的作用は、慣用的な試験操作を用いて容易に調べることができる。このため、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位で結合しうる能力は、Kishimoto.H.et al,J.Neurochem,1981,37,1015-1024 の操作を用いて調べられた。ストリキニーネ非感受性グリシン部位に対する本発明による化合物の作用の選択性は、他の向イオン性の公知興奮性アミノ酸レセプターにおける研究で確認された。こうして、本発明による化合物はカイニン酸（カイネート）レセプター、ａ‐アミノ‐３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐４‐イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターまたはＮＭＤＡ結合部位にほとんどまたは全く親和性を示さないことがわかった。本発明による化合物は、Chiamulera.C.et al,Psychopharmacology（1990）,10 2,551-552の操作を用いて、マウスでＮＭＤＡ誘導性痙攣を阻害することもわかった。本発明による化合物の神経保護活性も、Chiamulera.C.et al,Europian Journa l of Pharmacology,216（1992）,335-336に記載された操作を用いて、マウスにおいて中脳動脈閉塞体で証明された。したがって、本発明は治療に用いられる、特にＮＭＤＡレセプター複合体で興奮性アミノ酸の効果に拮抗する薬剤としての、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステルの使用を提供する。したがって、本発明は、治療における使用、特にＮＭＤＡレセプター複合体で興奮性アミノ酸の効果に拮抗する薬剤としての、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステルの使用も提供する。本発明は、ＮＭＤＡレセプター複合体で興奮性アミノ酸の効果に拮抗する薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステルの使用も提供する。別の面によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される塩または代謝上不安定なエステルの拮抗量を治療の必要な患者に投与することからなる、ＮＭＤＡレセプター複合体で興奮性アミノ酸の効果に拮抗するための方法も提供する。治療に関する本明細書における言及が確定した疾患または症状の治療のみならず予防にも及ぶことは、当業者にとり明らかであろう。治療用に必要な本発明による化合物の量が、治療される症状の性質、投与経路、患者の年齢および状態に応じて変わり、最終的には担当医の裁量に委ねられることも、更に明らかでろう。しかしながら、一般的に、成人治療に用いられる用量は、投与経路に応じて、典型的には２〜８００mg／日の範囲内である。このため非経口投与の場合、１日量は典型的には２０〜１００mg、好ましくは６０〜８０mg／日の範囲内である。経口投与の場合、１日量は典型的には２００〜８００mg、例えば４００〜６００mg／日の範囲内である。望ましい用量は好ましくは１回分の用量で、あるいは適切な間隔で、例えば１日当たり２、３、４回またはそれ以上に分けた用量で投与される分割用量として供与される。治療に使用される場合、本発明による化合物はそのままで投与することも可能であるが、医薬処方として活性成分を供与することが好ましい。このため、本発明では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容される塩または代謝上不安定なエステルを、そのための一種以上の薬学上許容されるキャリアと、場合により他の治療および／または予防成分とともに含んでなる医薬処方も更に提供される。キャリアは、処方の他の成分と適合しかつその受容者にとり有害でないという意味で、´許容´されねばならない。本発明の組成物には、特に経口、経口腔、非経口、吸入または通気、埋込みあるいは直腸投与用に処方された形をした組成物がある。非経口投与が好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘滑物またはポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、メイズデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形でもよく、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素付加食用脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油も含む）、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；界面活性剤、例えばポリソルベートまたは他の物質、例えばシクロデキストリンのような安定剤；保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはアスコルビン酸のような慣用的な添加剤も含有してよい。組成物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的な坐薬基剤を含有した、坐剤として処方してもよい。経口腔投与用の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形をとってよい。本発明による組成物は、注射または持続注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方はアンプルまたは多用量容器内で単位用量形として供され、保存剤が添加される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってもよく、懸濁、安定および／または分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調製される粉末形であってもよい。吸入投与の場合、本発明による化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用下において加圧パックから、あるいはネブライザーからエアゾールスプレー供与の形で送達されることが好ましい。加圧エアゾールの場合、投薬単位は計測量を送達するバルブを設けることで決めてもよい。一方、吸入または通気投与の場合、本発明による化合物は乾燥粉末組成物、例えば本化合物とラクトースまたはデンプンのような適切なキャリアとの粉末混合物の形をとってもよい。粉末組成物は、例えばゼラチン等のカプセルもしくはカートリッジ、または粉末が吸入器または通気器を用いて投与されるブリスターパックとして単位剤形で供することができる。本発明による組成物はデポ製剤として処方されてもよい。このような長期作用処方は埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。このため、例えば、本発明による化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方される。本発明による組成物は、錠剤およびカプセルの場合で０．１〜９９％、好ましくは３０〜９５％、液体製剤の場合で３〜５０％の活性成分を含有することができる。一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、後記される一般化された方法により製造される。以下の記載において、基Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである。基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｍが前記の意味を有し、Ａが場合により置換されたエテニル基である式（Ｉ）の化合物は、下記カルボン酸の活性化誘導体（II）：（上記式中、Ｒ₁、ｍおよびＡは前記の意味を有し、Ｒ₄はカルボキシル保護基であり、Ｒ₆は水素原子または窒素保護基である）と、下記のアミン：Ｈ₂ＮＸＲ₂ （III）（上記式中、ＸおよびＲ₂は前記の意味を有する）とを反応させ、その後カルボキシル保護基Ｒ₄および必要であれば窒素保護基Ｒ₆を除去することにより製造される。カルボキシル基の適切な活性化誘導体には、対応する酸ハライド、混合無水物、活性化エステル、あるいはカルボン酸基とペプチド化学で用いられるようなカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドとで形成される誘導体がある。反応は炭化水素、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行われることが好ましい。これらの反応での使用に適したカルボキシル保護基Ｒ₄にはアリル、アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキルまたはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルがある。適切な窒素保護基にはアルコキシカルボニル、例えばｔ‐ブトキシカルボニル、２‐トリメチルシリルエトキシメチル、またはアリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルがある。カルボン酸（II）の活性化誘導体は慣用的手段により製造される。この反応で使用に特に適した活性化誘導体はピリジン‐２‐チオールから誘導されたエステルである。これらのエステルはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中でカルボン酸（II）を２，２′‐ジチオピリジンおよびトリフェニルホスフィンで処理することにより製造されることが好ましい。Ａが場合により置換されたエテニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁およびｍが前記の意味を有し、Ｒ₄がカルボキシル保護基であり、Ｒ₅が水素原子またはＣ_1-4アルキル基であり、Ｒ₆が水素または窒素保護基である下記化合物（IV）：から、基ＣＲ₅Ｏを基ＡＣＯＮＨＸＲ₂（ＸおよびＲ₂は式（Ｉ）に関して前記された意味を有する）に変換することができる適切なリンイリドと反応させ、その後必要または所望であれば窒素保護基またはカルボキシル保護基を除去することにより製造してもよい。適切なカルボキシル保護基にはアリル、アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキルまたはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルがある。適切な窒素保護基にはアルコキシカルボニル、例えばｔ‐ブトキシカルボニル、２‐トリメチルシリルエトキシメチル、またはアリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルがある。本方法の一態様において、反応は下記式（Ｖ）のリンイリド：（Ｒ₇）₃Ｐ＝ＣＨＣＯＮＨＸＲ₂ （Ｖ）（上記式中、Ｒ₇はアルキルまたはフェニル基であり、ＸおよびＲ₂は前記の意味を有する）を用いて行う。反応はアセトニトリルまたはエーテル、例えば１，４‐ジオキサンまたは芳香族炭化水素、例えばトルエン、またはアルカノール、例えばイソプロパノールのような非プロトン性溶媒中で、好ましくは加熱しながら、例えば４０〜１２０℃ で行われる。本方法の別の態様において、反応は下記式（VI）のリンイリド（Ｒ₈Ｏ）₂ＯＰＣＨ（Ｒ₉）ＣＯＮＨＸＲ₂ （VI）（上記式中、Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルを表し、Ｒ₈はＣ_1-4アルキルを表し、ＸおよびＲ₂は前記の意味を有する）を用いて行われる。反応はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で場合により加熱しながら行われる。Ａがエチニル基である式（Ｉ）の化合物は、下記化合物（VII）：（上記式中、Ｒ₁Ｒ₂およびｍは式（Ｉ）で定義された意味を有し、Ｒ₄は式（IV ）で定義された意味を有し、Ｒ₆は窒素保護基であり、Ｒ₁₀は塩素のようなハロゲン原子を表す）と、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基と反応させ、その後保護基Ｒ₆およびＲ₄を除去することにより製造される。反応はエーテル、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中において−２０〜＋２０℃範囲内の温度で行われることが好ましい。保護基Ｒ₆およびＲ₄は慣用的操作により除去される。適切なＮ保護基Ｒ₆の例にはアルコキシカルボニル、例えばt‐ブトキシカルボニル、またはアリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルがある。Ａがシス配置の非置換エテニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ａがエチニルまたはその保護誘導体である式（Ｉ）の対応化合物から、水素と触媒として炭酸カルシウム／酸化鉛担体上のパラジウムを用いた還元、その後必要であれば保護基の除去により製造される。上記いずれの反応においても、カルボキシル保護基Ｒ₄は、このような基を除去する上で公知の慣用的操作により除去される。このため、基Ｒ₄がアルキル基である場合、これはアルカノール、例えばエタノールまたはイソプロパノールのような溶媒中で水酸化アルカリ金属、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解、その後所望または必要であれば適切な酸、例えば塩酸の添加により除去されて、対応遊離カルボン酸を生じる。上記いずれの反応においても、窒素保護基はこのような基を除去する上で公知の慣用的操作、例えば酸または塩基加水分解により除去される。このため、基Ｒ₆ がアルコキシカルボニル、例えばｔ‐ブトキシカルボニル、またはフェニルスルホニルである場合、それはテトラヒドロフランまたはアルカノール、例えばイソプロパノールのような適切な溶媒中で、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いるアルカリ加水分解により除去される。式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩は、適切な溶媒中で対応する酸を適切な塩基で処理することにより製造される。例えば、アルカリおよびアルカリ金属塩はアルカリおよびアルカリ金属水酸化物、あるいは対応する炭酸またはその炭酸水素塩から製造される。一方、アルカリおよびアルカリ金属塩は適切なアルカリおよびアルカリ金属水酸化物による式（Ｉ）の化合物のカルボキシル保護誘導体の直接加水分解により製造してもよい。式（Ｉ）の化合物の代謝上不安定なエステルは、慣用的な操作を用いて、カルボン酸基またはその塩のエステル化あるいはトランスエステル化により製造される。このため、例えば、アシルオキシアルキルエステルは遊離カルボン酸またはその塩を適切なアシルオキシアルキルハライドと適切なジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で反応させることにより製造される。遊離カルボキシル基のエステル化の場合、この反応は四級アンモニウムハライド、例えばテトラブチルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの存在下で行われることが好ましい。アミノアルキルエステルは、高温、例えば５０〜１５０℃で対応アミノアルカノールとの反応による、対応アルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステルのエステル交換により製造される。式（II）の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物に関して記載されたものと類似した方法により製造される。このため、Ａが場合により置換されたエテニル基である式（II）の化合物は、（IV）と式（V）または（VI）の化合物との反応に関して前記された場合と類似した反応条件を用いて、式（IV）の化合物およびリンイリド（Ｒ₇）₃Ｐ＝ＣＨＣＯ₂ＢＵ^tまたはホスホネート（Ｒ₈Ｏ）₂ＯＰＣＨ（Ｒ₉）ＣＯ₂Ｂｕ^tから、後でｔ‐ブチル保護基を除去して製造される。式（VII）の化合物は、（IV）とホスホネート（VI）との反応に関して前記された場合と類似した反応条件を用いて、式（IV）の化合物およびホスホネート（Ｒ₈Ｏ）₂ＯＰＣＨ（Ｒ₁₀）ＣＯＮＨＸＲ₂から製造される。Ｒ₄がカルボキシル保護基で、Ｒ₅が水素である式（IV）の化合物は、対応する下記インドール（IX）：（上記式中Ｒ₁Ｒ₆およびｍは前記のとおりである）を１，２‐ジクロロエタンのような溶媒中においてＮ‐メチルホルムアニリドおよびオキシ塩化リンで処理することにより製造される。Ｒ₄がカルボキシル保護基で、Ｒ₅がアルキルである式（IV）の化合物は、インドール（IX）を適切な溶媒中においてアミド（ＣＨ₃）₂ＮＣＯＲ₅およびオキシ塩化リンで処理することにより製造される。式（IX）のインドールは既知化合物であるか、または既知化合物に関して記載されたものと類似した方法により製造される。式（Ｖ）または（VI）の化合物は公知であるか、または類似化合物に関して記載された方法を用いて製造される。本発明が更に十分に理解されるために、下記例が説明のみのために示されている。以下の中間体および例において、特に断らない限り：融点（m.p.）はGallenka mp m.p．装置で測定し、未補正であった。すべての温度は℃である。赤外スペクトルはＦＴ‐ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気共鳴（¹Ｈ‐ＮＭＲ）スペクトルは３００MHzで記録し、化学シフトは内部標準として用いられたＭｅ₄Ｓｉから低磁場側（ｄ）にｐｐｍで表し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として示す。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Merc k AG Darmstaadt,Germany）で行った。下記略号が用いられている：ＥＡ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＡｃＯＨ＝氷酢酸。ｔｌｃはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーに関する。溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。中間体１（Ｅ）３‐〔２‐（tert‐ブトキシカルボニル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチルジオキサン／アセトニトリル（１：１、６０ml）中tert‐ブトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホラン（５．３３ｇ）および３‐ホルミル‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル（３ｇ）の溶液を６０°で７時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油状物をクロマトグラフィーによりシクロヘキサンおよび酢酸エチル７／３で溶出させて精製し、標題化合物（２．７３ｇ）を得た。ｔｌｃＥＡ／ＣＨ３／７；Ｒｆ＝０．３５¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．６（ｓ）、８．２８（ｄ）、７．５１（ｄ）、７．３２（ｄ）、６．４４（ｄ）、４．３７（ｑ）、１．３５（ｔ）．中間体２（Ｅ）３‐（２‐カルボニルエテニル）‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル中間体１（０．５ｇ）を１００％ギ酸（６０ml）に溶解し、懸濁液を２３°で２時間おいた。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体物として標題化合物を得た（０．４０８ｇ、ｔｌｃＥＡ／ＣＨ４５／５５；Ｒｆ＝０．１８¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．６（ｓ）、８．２８（ｄ）、７．５１（ｄ）、７．３２（ｄ）、６．４４（ｄ）、４．３７（ｑ）、１．３５（ｔ）中間体３（Ｅ）３‐〔２‐（２‐チオピリジルカルボニル）エチル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチルテトラヒドロフラン（１５ml）中中間体２（０．２ｇ）の溶液に２，２′‐ジピリジルジスルフィド（０．１６２ｇ）およびトリフェニルホスフィンを加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ６／４）により精製し、標題化合物を得た（０．９５ｇ、ｔｌｃＣＨ／ＥＡ６／４；Ｒｆ＝０．３５）。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９．３２（ｓ）、８．６５（ｍ）、８．５３（ｄ）、７．８０‐７．７６（ｍ）、７．３５（ｄ）、７．３１（ｍ）、７．２４（ｄ）、７．００（ｄ）、４．４７（ｑ）、１．４６（ｔ）中間体４１‐フェニルスルホニル‐４，６‐ジクロロ‐３‐ホルミルインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＤＭＦ（３０ml）中３‐ホルミル‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル（５．０ｇ）の溶液を窒素下０°で乾燥ＤＭＦ（１０ml）中水素化ナトリウム（０．６２９ｇ）鉱油中８０％懸濁物）の懸濁液に加えた。反応液をこの温度で４５分間攪拌し、その後フェニルスルホニルクロリド（２．５ml）を加えたところ、黄色沈澱物を生じた。反応液を室温までゆっくり加温し、更に１４時間攪拌し、その後水（２５０ml）に注いだ。固体物を濾過し、水とその後酢酸エチルで洗浄し、白色固体物として標題化合物（４．４９３ｇ）を得た。 m.p.２２５．８‐２２６．３° Ｒｆ＝０．４４（２０％ＥＡ／ＣＨ）ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）１７３０および１６８２（Ｃ＝Ｏ）、１３７７（ＳＯ₂）中間体５ジクロロ（ジエトキシホスホリル）酢酸tert‐ブチル次亜塩素酸ナトリウムの溶液（４００ml）を塩酸（１Ｎ）の溶液の添加によりｐＨ＝７．１に調整し、氷浴で８°に冷却した。次いで（ジエトキシホスホリル）酢酸tert‐ブチル（９．９８６ｇ）純度９５％）を攪拌しながら加え、反応液を加温した。２時間後に混濁溶液は２０°あり、水（２００ml）を加え、混合液をシクロヘキサン（４×２００ml）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し、減圧下で蒸発させ、無色油状物として標題化合物（１２g）を得た。Ｒｆ＝０．４５（５０％ＥＡ／ＣＨ）（アルカリ性過マンガン酸カリウムスプレー試薬で白色）ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）Ｖmax（cm^-1）１７５３および１７４７（Ｃ＝Ｏ）中間体６クロロ（ジエトキシホスホリル）酢酸tert‐ブチルエタノール（５６．５ml、９５％）および水（１８０ml）中中間体５（７．３８８ｇ）の溶液を攪拌下で０°に冷却した。水（２０ml）中亜硫酸ナトリウム（５．８ｇ）の溶液を１５°以下の温度に保ちながら滴下し、その後冷却浴を取除き、反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（５× １００ml）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、減圧下で蒸発させ、無色油状物として標題化合物（６．４０４ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．４３（５０％ＥＡ／ＣＨ）（アルカリ性過マンガン酸カリウムスプレー試薬でからし色）ＩＲ（フィルム）Ｖmax（cm^-1）１７４９（Ｃ＝Ｏ）、１２８８および１２６７（Ｐ＝Ｏ）中間体７１‐フェニルスルホニル‐３‐〔（２′‐tert‐ブトキシカルボニル‐２′‐クロロ）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチルリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５ml、ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素下０°で乾燥ＴＨＦ（１５ml）中中間体６（１．００９ｇ）の溶液に滴下した。反応液をこの温度で４５分間攪拌し、その後乾燥ＴＨＦ（３０ml）中中間体４（１．５ｇ）の懸濁液を加えた。０°で更に３時間の攪拌で徐々に溶液を形成し、それに飽和塩化アンモニウム溶液（１０ml）を加えた。混合液をジクロロメタン（３×５０ml）で抽出し、合わせた抽出液を塩水（１×３０ml）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカに吸着させ、溶出液として１５％ＥＡ／ＣＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体物としてかつＥおよびＺ異性体の混合物として標題化合物（１．３３９ｇ）を得た。Ｒｆ＝０．４８（２０％ＥＡ／ＣＨ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）主異性体：８．０４（２Ｈ）ｄｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｔｔ）、７．５５（２Ｈ、ｔｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、４．４１（２Ｈ、ｑ）、１．５６（９Ｈ、ｓ）および１．３７（３Ｈ、t）．副異性体：８．０９（２Ｈ、ｄｄ）、８．０（１Ｈ、ｄ）、７．５５（２Ｈ、ｔｄ）、４．４１（２Ｈ、ｑ）および１．３７（３Ｈ、ｔ）．中間体８Ｅ‐およびＺ‐１‐フェニルスルホニル‐３‐〔（２′‐カルボニル‐２′‐クロロ）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチルギ酸（１５０ml）中中間体７（３．０２５ｇ）の懸濁液を室温で２時間攪拌し、その後１５時間放置した。得られた白色懸濁液を蒸発乾固させ、ジエチルエーテル摩砕により出発物質（４％）を含有した白色固体物として標題化合物（１．１９８ｇ）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．１０‐８．００（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８‐７．６（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、４．３２（２Ｈ、ｑ）、４．３０（２Ｈ、ｑ）、１．２５（３Ｈ、ｔ）、１．２３（３Ｈ、ｔ）、１３．０８（１Ｈ、ｄｓ）中間体９Ｅ‐およびＺ‐３‐〔２′‐（１‐アダマンチルカルバモイル）‐２′‐クロロエテニル〕‐１‐フェニルスルホニル‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチルジピリジルジスルフィド（５０３mg）およびトリフェニルホスフイン（５９８ mg）を乾燥ＴＨＦ（１７ml）中中間体８（７５０mg）の溶液に加え、得られた黄色溶液を室温で２．５時間攪拌した。１‐アダマンタンアミン（２７０mg）を加え、反応液を２時間還流し、蒸発乾固させ、得られた残渣を溶出液として１０％ＥＡ／ＣＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物として標題化合物（６２１mg）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）３４２２（ＮＨ）、１７３４（エステルＣ＝Ｏ）、１６４０（アミドＣ＝Ｏ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ＥおよびＺ異性体：８．０９（ｍ）、８．０７（ｍ）、８．０３（ｄ）、７．９７（ｄ）、７．８６（ｓ）、７．８１（ｔ）、７．６９（ｍ）、７．６４（ｄ）、７．６１（ｄ）、７．２５（ｓ）、７．１５（ｓ）、６．９４（ｓ）、４．３４（ｍ）、２．０５（ｍ）、１．８８（ｍ）、１．７０‐１．４０（ｍ）および１．２５（ｍ）中間体１０３‐〔２′‐（１‐アダマンチルカルバモイル）エチニル〕‐１‐フェニルスルホニル‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（８ml）中中間体９（４４４mg）の溶液を窒素下で−６０°に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８５ml、１Ｍ）を滴下して、黄色溶液を得た。反応液を−５０〜−６０°で１．５時間攪拌し、その後−５ °まで時間かけて加温した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ml）を加え、混合液を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を８％、その後２５％ＥＡ／ＣＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、桃色固体物として標題化合物（３１４mg）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）３３８９（ＮＨ）、２２０６（三重結合）、１７３２（Ｃ＝Ｏエステル）、１６６１（Ｃ＝Ｏアミド）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．０６（ｄ）、７．９６（ｄ）、７．６６（ｔ）、７．５５（ｔ）、７．３１（ｄ）、５．４８（ｓ）、４．５４（ｑ）、２．０９（ｍ）、２．０３‐１．６８（ｍ）および１．４７（ｔ）例１（Ｅ）３‐〔２‐（１‐アダマンチルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（１３ml）中中間体３の溶液に１‐アダマンタンアミン（１８０mg ）を４時間かけ２回に分けて加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで摩砕した。得られた沈澱物を濾過して、脂肪族不純物を含有した固体物を得、これをｎ‐ヘキサン中で一夜攪拌することにより除去した。濾過後に純粋な標題化合物（１８０mg）を得た。ｔｌｃ（ＥＡ：ＣＨ＝１：１、Ｒｆ＝０．５４）．m.p.１５０‐１５２° ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）３３３５（ＮＨ）、１６７２（Ｃ＝Ｏ）、１６７５（Ｃ＝Ｏ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．６（ｓ）、７．９８（ｄ）、７．５７（ｓ）、７．４７（ｄ）、７．２４（ｄ）、６．５２（ｄ）、４．３４（ｑ）、２．１０ ‐１．９０（ｍ）、１．６４（ｍ）、１．３４（ｔ）例２（Ｅ）３‐〔２‐エキソ‐２‐ノルボルニルカルバモイル）エテニル〕‐４，６ ‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（１９ml）中中間体２（０．３０ｇ）の溶液に２，２′‐ジチオピリジン（０．３０６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３６５mg）を室温で１．５時間かけ２回に分けて加えた。エキソ‐２‐アミノノルボラン（２２１mg）を２時間かけ２回に分けて加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕した。固体物を濾過し、熱酢酸エチル摩砕により精製して、純粋な標題化合物（２３０mg）を得た。ｔｌｃ（ＥＡ：ＣＨ１：１、Ｒｆ＝０．３８）．m.p. ２５０° ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）３３３０（ＮＨ）、１６７６（Ｃ＝Ｏ）、１６５９（Ｃ＝Ｏ）、１６２２（Ｃ＝Ｃ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．９（ｓ）、８．０３（ｄ）、７．９７（ｄ）、７．４８（ｄ）、６．５２（ｄ）、４．３５（ｑ）、３．６４（ｍ）、２．３０ ‐２．１０（ｍ）、１．６２（ｍ）、１．５０‐１．３０（ｍ）、１．３３（ｔ）、１．２０‐１．００（ｍ）例３（Ｅ）３‐〔２‐エンド‐２‐ノルボルニルカルバモイル）エテニル〕‐４，６ ‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間体２（０．３ｇ）の溶液に２，２′‐ジピリジルジスルフィド（２６８mg、１．３０mmol）およびトリフェニルホスフィン（３４１mg、１．３０mmol）を加え、溶液を室温で１．５時間攪拌した。次いで乾燥ＴＨＦ（５ml）中エンド‐２‐アミノノルボラン塩酸塩（２９４mg、１．９９mmol ）およびトリエチルアミン（０．２７０ml）を室温で１．５時間攪拌して予め作られた懸濁液を加えた。１．５時間後に溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を濃縮し、得られた沈澱物を濾過して、標題化合物（２４０mg）を得た。ｔｌｃ（ＥＡ／ＣＨ１：１、Ｒｆ＝０．３８）．m,p.２４２‐２４４°¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．１５（ｓ）、８．０７（ｄ）、８．０１（ｄ）、７．４８（ｄ）、７．２７（ｄ）、６．５７（ｄ）、４．３４（ｑ）、４．０３（ｍ）、２．３１（ｓ）、２．１４（ｓ）、１．８８（ｍ）、１．６‐１．２（ｍ）、１．２３（ｓ）、１．３２（ｔ）、０．９０（ｍ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３３１２（ＮＨ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）、１６１６（Ｃ＝Ｃ）例４（Ｅ）３‐〔２‐（３‐キヌクリジンカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（８ml）中中間体２（１３０mg）の溶液に２，２′‐ジピリジルジスルフィド（１３５mg）およびトリフェニルホスフィン（１１３mg）を加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌し、その後３‐アミノキヌクリジン塩酸塩（１００ mg）およびトリエチルアミン（０．１００ml）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。得られた沈澱物を濾過し、水に溶解し、溶液のｐＨをｐＨ＝７に調整した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色固体物として標題化合物（１１０mg）を得た。ｔｌｃ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５、Ｒｆ＝０．４１）．m.p.１５７‐１５９°¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．５（ｓ）、８．２（ｄ）、８．０（ｄ）、７．４７（ｄ）、７．３０（ｄ）、６．６（ｄ）、４．３４（ｑ）、３．８４（ｍ）、２．８‐１．２（ｍ）、１．３２（ｔ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：１７１８‐１６８０（Ｃ＝Ｏ）、１６１６‐１５４３（Ｃ＝Ｃ）例５（Ｅ）３‐〔２′‐（１″‐アダマンチルメチルアミノカルボニル）エテニル〕 ‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間体２（０．３０ｇ）の溶液に２，２′‐ジピリジルジスルフィド（２８２mg）およびトリフェニルホスフィン（３３６mg）を加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌し、その後１‐アダマンタンメチルアミン（０．１２ml）を加えた。得られた混合液を室温で１４時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、白色固体物として標題化合物（２６０mg）を得た。ｔｌｃ（ＥＡ／ＣＨ１：１、Ｒｆ＝０．５３）．m.p.＞２５０°¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．６（ｂｓ）、８．０（ｄ）、７．９４（ｂｔ）、７．４７（ｄ）、７．２７（ｄ）、６．５６（ｄ）、４．３４（ｑ）、２．８９（ｄ）、１．９１（ｂｍ）、１．６（ｍ）、１．３２（ｔ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３３０６（ＮＨ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）、１５５６（Ｃ＝Ｏ）例６（Ｅ）３‐〔２′‐（ノルアダマンチル‐３″‐アミノカルボニル）エテニル〕 ‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（１５ml）中中間体２（０．２５４ｇ）の溶液に２，２′‐ジピリジルジスルフィド（２３９mg）およびトリフェニルホスフイン（２８４mg）を加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌し、その後３‐ノルアダマンタンアミン（１１４mg）を加え、混合液を室温で１８時間おいた。溶媒を蒸発させ、固体物を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ６５／３５）により精製した。固体物をエタノールで結晶化して、白色固体物として標題化合物（１９０mg）を得た。ｔｌｃ（ＣＨ／ＥＡ６：４、Ｒｆ＝０．３６０）．m.p.１３８‐１３９°¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．４９（ｂｓ）、８．１５（ｂｓ）、８．０２（ｄ）、７．４９（ｄ）、７．２９（ｄ）、６．５６（ｄ）、４．３６（ｑ）、２．４３（ｍ）、２．２２（ｍ）、２．０７（ｍ）、１．９６（ｍ）、１．８４（ｄｄ）、１．６２‐１．４６（ｍ）、１．３４（ｔ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３３６８‐３１６７（ＮＨ）、１７１８（Ｃ＝Ｏ）、１６５２（Ｃ＝Ｏ）、１６３９（Ｃ＝Ｏ）、１６１０（Ｃ＝Ｃ）例７（Ｅ）３‐〔２′‐（１″Ｒ‐イソボルニル−２″‐アミノカルボニル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間体２（０．３０ｇ）の溶液に２，２′‐ジピリジルジスルフィド（２８２mg）およびトリフェニルホスフィン（３３６mg）を加え、溶液を室温で１．５時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５ml）中Ｒ（−）‐イソボルニルアミン塩酸塩（２０９mg）およびトリエチルアミン（０．１５ml）を室温で１．５時間攪拌して予め作られた懸濁液を加え、反応液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ６／４）により精製した。固体物をエタノールで結晶化して、白色固体物として標題化合物（２３０mg）を得た。ｔｌｃ（ＣＨ／ＥＡ６：４、Ｒｆ＝０．３５）．m.p.２１０‐２１１°¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．４８（ｂｓ）、７．９８（ｄ）、７．４７（ｄ）、７．２７（ｄ）、６．６１（ｄ）、４．４‐４．２５（ｍ）、３．８６（ｍ）、１．５０（ｍ）、１．１５（ｍ）、１．３１（ｔ）、０．９１（ｓ）、０．７８（ｓ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３４００（ＮＨ）、１７０３（Ｃ＝Ｏ）、１６８２（Ｃ＝Ｏ）、１６２４（Ｃ＝Ｃ）例８（Ｅ）３‐〔２′‐（１″Ｒ‐ボルニル‐２″‐アミノカルボニル）エテニル〕 ‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間体２（０．３０ｇ）の溶液に２，２′‐ジピリジルジスルフィド（２８２mg）およびトリフェニルホスフィン（３３６mg）を加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌し、その後Ｒ（＋）‐ボルニルアミン（１６９ mg）を加えた。得られた混合液を室温で１４時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ６５／３５）により精製して、白色固体物として標題化合物（３０９mg）を得た。ｔｌｃ（ＣＨ／ＥＡ１：１、Ｒｆ＝０．４７）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．５１（ｂｓ）、８．０３（ｄ）、７．９６（ｂｄ）、７．４９（ｄ）、７．２９（ｄ）、６．６４（ｄ）、４．３６（ｍ）、４．２４（ｍ）、２．１８（ｍ）、１．７０‐１．６０（ｍ）、１．４０‐１．２０（ｍ）、０．９２（ｍ）、１．３３（ｔ）、０．９３（ｓ）、０．８５（ｓ）、０．７４（ｓ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３３１２（ＮＨ）、１６８２‐１６５７（Ｃ＝Ｏ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）例９（Ｅ）３‐〔２′‐（２″‐アダマンチルアミノカルボニル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチル乾燥ＴＨＦ（２０ml）中中間体２（０．３０ｇ）の溶液に２，２′‐ジピリジルジスルフィド（２８２mg）およびトリフェニルホスフィン（３３６mg）を加え、溶液を室温で１．５時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５ml）中２‐アダマンタンアミン塩酸塩（２０６mg）およびトリエチルアミン（０．１５ml）を室温で１．５時間攪拌して予め作られた懸濁液を加え、反応液を室温で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、濾過して、白色固体物として標題化合物（３１２mg）を得た。ｔｌｃ（ＣＨ／ＥＡ１：１）例１０ａ（Ｅ）３‐〔２′‐（１‐アダマンチルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩例１（２００mg）、水酸化ナトリウム（６９mg）およびイソプロピルアルコール（８ml）を攪拌しながら６０°で４時間加熱した。水（１０ml）を加え、イソプロピルアルコールを減圧下で除去し、得られた沈澱物を濾過し、水洗して、クリーム色固体物として標題化合物（１９０mg）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）３４１８および３３６０（ＮＨ）、１６４７および１６０３（Ｃ＝Ｏ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．５４（ｂｓ）、８．２９（ｄ）、７．３７（ｄ）、７．２５（ｓ）、７．０５（ｄ）、６．７９（ｄ）、１．９８（ｍ）、１．６２（ｍ）例１０ｂ（Ｅ）３‐〔２′‐エキソ‐２‐ノルボルニルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩例２（２６５mg）、水酸化ナトリウム（１００mg）およびイソプロピルアルコール（５ml）を攪拌しながら６０°で２時間加熱した。水（８ml）を加え、イソプロピルアルコールを減圧下で除去し、得られた沈澱物を濾過し、水洗して、クリーム色固体物として標題化合物（１５０mg、５８％）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）３４１４および３１９４（ＮＨ）、１６５１および１６０７（Ｃ＝Ｏ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．０‐１１．４（ｂｓ）、８．３４（ｄ）、７．７３（ｄ）、７．３８（ｄ）、７．０５（ｄ）、６．８４（ｄ）、３．６０（ｍ）、２．１８（ｂｓ）、２．０８（ｂｓ）、１．６‐１．０（ｍ）例１１（Ｅ）３‐〔２‐エンド‐２‐ノルボルニルカルバモイル）エテニル〕‐４，６ ‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩イソプロピルアルコール（４ml）中例３（１００mg）の懸濁液に水酸化ナトリウム（３８mg）を加えた。溶液を７０°で１時間加熱し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、濾過して、白色固体物として標題化合物（７７ mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．６９（ｓ）、８．３４（ｄ）、７．８４（ｄ）、７．０５、６．８７（ｄ）、４．００（ｍ）、２．２９（ｍ）、２．１１（ｍ）、１．９０‐１．０９（ｍ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３４２０‐３２７１（ＮＨ）、１６５９（Ｃ＝Ｏ）、１６０７（Ｃ＝Ｃ）例１２（Ｅ）３‐〔２‐（３‐キヌクリジンカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸イソプロピルアルコール（４ml）中例４（１０５mg）の懸濁液に水酸化ナトリウム（３８mg、０．９５mmol）を加えた。溶液を７０°で１時間加熱し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、溶液のｐＨをｐＨ＝７に調整した。得られた沈澱物を濾過して、白色固体物として標題化合物（８７mg）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．４（ｓ）、１１．９６（ｓ）、８．４６（ｄ）、８．２８（ｄ）、７．４１（ｄ）、７．１２（ｄ）、６．８０（ｄ）、４．１４（ｍ）、３．６０‐３．００（ｍ）、２．２‐１．６（ｍ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３３６６‐３１８８（ＮＨ）、１６６１（Ｃ＝Ｏ）、１６１８‐１５７６（Ｃ＝Ｃ）例１３（Ｅ）３‐〔２′‐（１″‐アダマンチルメチルアミノカルボニル）エテニル〕 ‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩イソプロピルアルコール（２０ml）中例５（２６１mg）の懸濁液に水酸化ナトリウム（１１０mg）を加えた。溶液を６０°で４時間加熱し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に懸濁し、沈澱物を濾過して、白色固体物として標題化合物（２０８mg）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．７（ｂｓ）、８．３７（ｄ）、７．７２（ｔ）、７．３８（ｄ）、７．０７（ｄ）、６．９４（ｄ）、２．８７（ｄ）、１．９２（ｍ）、１．７０‐１．４０（ｍ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３４２９‐３１９８（ＮＨ）、１６５３‐１６１２（Ｃ＝Ｏ）例１４（Ｅ）３‐〔２′‐（ノルアダマンチル‐３″‐アミノカルボニル）エテニル〕 ‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩イソプロピルアルコール（１５ml）中例６（１９１mg）の懸濁液に水酸化ナトリウム（６８mg）を加えた。溶液を６０°で４時間加熱し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、沈澱物を濾過して、淡黄色固体物として標題化合物（1２５mg）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．５０（ｂｓ）、８．３０（ｄ）、７．８３（ｂｓ）、７．３４（ｄ）、７．０４（ｄ）、６．８７（ｄ）、２．４２（ｔ）、２．１９（ｂｓ）、２．０６（ｄ）、１．９４（ｍ）、１．８０（ｍ）、１．５０（ｍ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：１６０９（Ｃ＝Ｏ）例１５（Ｅ）３‐〔２′‐（１″‐Ｒ‐イソボルニル‐２″‐アミノカルボニル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩イソプロピルアルコール（１５ml）中例７（１５０mg）の懸濁液に水酸化ナトリウム（５２mg）を加えた。溶液を６０°で５時間加熱し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に懸濁し、沈澱物を濾過し、ＴＨＦ／ヘキサンからの沈澱により精製し、淡黄色固体物として標題化合物（１２５mg）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．６（ｂｓ）、８．３４（ｄ）、７．３６（ｄ）、７．２１（ｂｄ）、７．０５（ｄ）、６．８９（ｄ）、１．８‐１．６（ｍ）、１．４８（ｍ）、１．２‐１．０６（ｍ）、０．９１（ｓ）、０．７６（ｓ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３１９２（ＮＨ）、１６０９（Ｃ＝Ｃ）例１６（Ｅ）３‐〔２′‐（１″‐Ｒ‐ボルニル‐２″‐アミノカルボニル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩イソプロピルアルコール（３０ml）中例８（３０９mg）の懸濁液に水酸化ナトリウム（１０７mg）を加えた。溶液を６０°で４時間加熱し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に懸濁し、沈澱物を濾過して、淡黄色固体物として標題化合物（２５０mg）を得た。¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．６９（ｂｓ）、８．３７（ｄ）、７．７５（ｂｄ）、７．３９（ｄ）、７．０７（ｄ）、６．９８（ｄ）、４．２４（ｍ）、２．１２（ｍ）、１．８０‐１．５５（ｍ）、１．４０‐１．１０（ｍ）、０．９９（ｍ）、０．９３（ｓ）、０．８４（ｓ）、０．７３（ｓ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：３４３１（ＮＨ）、３３７７（ＮＨ）、１６４７‐１６１０（Ｃ＝Ｏ）例１７（Ｅ）３‐〔２′‐（２″‐アダマンチルアミノカルボニル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩イソプロピルアルコール（１０ml）中例９（３１２mg）の懸濁液に水酸化ナトリウム（１０８mg）を加えた。溶液を６０°で１．５時間加熱し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に懸濁し、沈澱物を濾過して、白色固体物として標題化合物（２８１mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．８−１１．６（ｂｓ）、８．３４（ｄ）、７．７４（ｂｄ）、７．３７（ｄ）、７．０５（ｄ）、６．８８（ｄ）、３．９５（ｄ）、２．０３（ｄ）、１．８‐１．６（ｍ）、１．４６（ｄ）ＩＲ（ヌジョール）cm^-1：１６５３（Ｃ＝Ｏ）、１６０７（Ｃ＝Ｃ）例１８３‐〔２′‐（１‐アダマンチルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エチルＴＨＦ（２５ml）中中間体１０（３０３mg）およびＮａＯＨ（５ml、２Ｎ）の溶液を室温で２．６時間攪拌した。次いでＨＣｌ（３０ml、１Ｎ）を加えて微細沈澱物を得、これを酢酸エチル（２００ml）で抽出し、ｐＨ＝６まで塩水で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して桃色残渣を得、これを２０％ＥＡ／ＣＨ、その後５％ＥＡ／ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体物として標題化合物（２１８mg）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）３３００（ＮＨ）、２２３０（三重結合）、１６８４（Ｃ＝Ｏ）および１６３４（Ｃ＝Ｃ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）９．１６（ｓ）、７．３４（ｄ）、７．２２（ｄ）、５．５８（ｓ）、４．４７（ｑ）、２．１０（ｍ）、１．７０‐１．５（ｍ）および１．４９（ｔ）例１９３‐〔２′‐（１‐アダマンチルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸ナトリウム塩水酸化ナトリウム（５９mg）をイソプロピルアルコール（５．４ml）中例１８（１７０mg）の溶液に加え、反応液を６０°で３時間加熱した。冷却後に水（６ ml）を加え、得られた黄色沈澱物を濾過し、更に水で十分に洗浄し、その後乾燥して、白色固体物として標題化合物（１５７mg）を得た。ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）２２３０（三重結合）および１６１８（Ｃ＝Ｃ）¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．１（ｂｒ）、７．７９（ｓ）、７．３９（ｓ）、７．１４（ｓ）、２．００２（ｍ）および１．６（ｍ）例２０（Ｅ）３‐〔２‐（１‐アダマンチルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸エタノール（９ml）および水（３ml）中中間体１（１８０mg）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４９mg）を加えた。溶液を１．５時間還流し、その後エタノールを減圧下で蒸発させた。水（８０ml）を残渣に加え、溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。白色沈澱物を濾過し、水洗して、純粋な標題化合物（１４５mg）を得た。ｔｌｃ（ＤＣＭ／ＥＡ／ＡｃＯＨ６０／３６／４）Ｒｆ＝０．２３ＩＲ（ヌジョール）Ｖmax（cm^-1）３４４５‐３１４４（ＯＨ、ＮＨ）、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６５９（Ｃ＝Ｏ）、１６１０（Ｃ＝Ｃ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３．６（ｓ）、１２．４（ｓ）、８．０２（ｄ）、７．５８（ｓ）、７．４４（ｄ）、７．２５（ｄ）、６．５５（ｄ）、２．０６ ‐１．９６（ｍ）、１．６４（ｍ）製剤例Ａ．カプセル／錠剤活性成分 200.0mg デンプン1500 32.5mg 微結晶セルロース 60.0mg クロスカルメロースナトリウム 6.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 活性成分を他の賦形剤と混和する。混和物はゼラチンカプセルを充填するために用いても、または適切なパンチを用いて錠剤を形成するために圧縮してもよい。錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコートすることができる。Ｂ．錠剤活性成分 200.0mg ラクトース 100.0mg 微結晶セルロース 28.5mg ポビドン 25.0mg クロスカルメロースナトリウム 6.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 活性成分をラクトース、微結晶セルロースおよび一部のクロスカルメロースナトリウムと混和する。混和物を適切な溶媒（例えば、水）に分散してからポビドンで造粒する。顆粒を乾燥および粉砕後に残りの賦形剤と混和する。混和物は適切なパンチを用いて圧縮でき、錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコートすることができる。Ｃ．注射処方活性成分 0.1- 7.00mg/ml リン酸ナトリウム 1.0-50.00mg/ml ＮａＯＨ適量望ましいｐＨ（範囲３〜１０）注射用水適量全量 1ml 処方剤はガラス（アンプル）中にゴム栓（バイアル、シリンジ）およびプラスチック／金属オーバーシール（バイアルのみ）を付して充填してもよい。Ｄ．適切なビヒクルで調製する乾燥粉末活性成分 0.1-100.00mg マンニトール適量全量 0.02-5.00mg ガラスバイアルまたはシリンジ中にゴム栓およびプラスチック金属オーバーシール（バイアルのみ）を付して充填する。Ｅ．吸入カートリッジ mg/カートリッジ活性成分（微粉化） 5.00 ラクトース全量 25.00 活性成分を流体エネルギーミルで微粒子サイズ範囲に微粉化してから、高エネルギーミキサーで標準錠剤用ラクトースと混和する。粉末混和物を、適切な吸入または通気装置用のブリスターまたはカプセルとして、適正な単位用量容器中に充填する。ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に対する本発明による化合物の親和性は、Kishimoto H.et al,J.Neurochem.1981,37,1015-1024の操作を用いて調べた。本発明による代表的化合物で得られたｐＫｉ値は下記表に示される通りであった。マウスでＮＭＤＡ誘導性痙攣を阻害する本発明による化合物の能力は、Chiamu lera C.et al,Psychopharmacology,1990,102,551-552の操作を用いて調べた。この試験において、マウスでＮＭＤＡの脳室内注射により誘導された全身発作を阻害する化合物の能力をいくつかの用量レベルで試験した。これらの結果から、ＮＭＤＡの痙攣作用から動物の５０％を保護する上で必要な用量を計算した。mg/k gとして表示されるこれは、ＥＤ₅₀値と称される。静脈内および経口投与で与えたときに本発明による化合物で得られた代表的結果は下記表に示される通りであった。本発明による化合物は治療上有用な用量で本質的に無毒性である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ミケーリ，ファブリツィオイタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッサンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエタ、ペル、アツイオーニ内

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または代謝上不安定なエステル。〔上記式中、Ｒ₁はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ₂Ｒ₃、またはＣＯＲ₃（ここで、Ｒ₃はヒドロキシ、メトキシ、またはアミノを表す）から選択される基を表し、ｍは０もしくは整数１または２であり、Ａはエチニル基か、または場合により置換されたエテニル基を表し、Ｘは結合またはＣ_1-4アルキレン鎖を表し、Ｒ₂は架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基を表す〕２．ｍが２で、Ｒ₁が４および６位の塩素である、請求項１に記載の化合物。３．Ｘが結合である、請求項１又は２に記載の化合物。４．Ａがトランス配置をしたエテニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ₂が７〜１０の炭素原子を含む架橋シクロアルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ₂が１‐アダマンチル、３‐ノルアダマンチル、または２‐エキソ‐ ２‐ノルボルナニルから選択される基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．化合物：（Ｅ）‐３‐〔２‐（１‐アダマンチルカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ ジクロロインドール‐２‐カルボン酸、（Ｅ）‐３‐〔２′‐（ノルアダマンチル‐３″‐アミノカルバモイル）エテニル〕‐４，６‐ジクロロインドール‐２‐カルボン酸、およびそれらの生理学上許容される塩またはその代謝上不安定なエステル。８．治療に用いられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。９．ＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果と拮抗する治療剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。１０．請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を一種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。１１．請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる、ＮＭＤＡレセプター複合体において興奮性アミノ酸の効果と拮抗することが治療上有利である症状の、ヒトを含めた動物における治療方法。１２．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、（ａ）基Ｒ₁およびｍが式（Ｉ）で定義された意味を有し、Ｒ₄がカルボキシル保護基であり、Ｒ₆が水素原子または窒素保護基であり、Ａが場合により置換されたエテニル基である下記カルボン酸の活性化誘導体（II）：を、アミンＮＨ₂ＸＲ₂（III）（ＸおよびＲ₂は請求項１で定義された意味を有する）と反応させるか、（ｂ）Ｒ₁およびｍが請求項１で定義された意味を有し、Ｒ₅が水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ₄がカルボキシル保護基であり、Ｒ₆が水素または窒素保護基である下記式（IV）の化合物：を、基ＣＲ₅Ｏを基ＡＣＯＮＨ₂ＸＲ₂（ＸおよびＲ₂は請求項１で定義された意味を有し、Ａは場合により置換されたエテニル基である）に変換することができるリンイリドと反応させるか、または（ｃ）Ｒ₁、ｍ、ＸおよびＲ₂が請求項１で定義された意味を有し、Ｒ₄がカルボキシル保護基であり、Ｒ₆が窒素保護基であり、Ｒ₁₀がハロゲン原子である下記式（VII）の化合物：を強塩基と反応させ、その後必要または所望であれば、下記操作：（１）カルボキシル保護基Ｒ₄の除去、（２）窒素保護基Ｒ₆の除去、（３）式（Ｉ）のある化合物またはその保護誘導体から式（Ｉ）のもう１つの化合物またはその保護誘導体への変換、（４）得られた式（Ｉ）の化合物またはそのカルボキシル保護誘導体からその塩または代謝上不安定なエステルへの変換、のうち１以上を行うことからなる、方法。