JP2003512374A - キヌクリジンアクリルアミド - Google Patents

キヌクリジンアクリルアミド

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JP2003512374A
JP2003512374A JP2001531833A JP2001531833A JP2003512374A JP 2003512374 A JP2003512374 A JP 2003512374A JP 2001531833 A JP2001531833 A JP 2001531833A JP 2001531833 A JP2001531833 A JP 2001531833A JP 2003512374 A JP2003512374 A JP 2003512374A
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物［式Ｉでは、Ａは（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、または（VI）を表し；Ｒは水素またはメチルを表し；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ別個に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルで；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ別個に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＳＡｒであるが、ただしＲ3およびＲ4の少なくとも１つはＳＡｒを表すことを条件とし；Ａｒは、０から３つの窒素原子、０もしくは１つの酸素原子および０もしくは１つの硫黄原子を含む５員もしくは６員芳香環またはヘテロ芳香環、または０から４つの窒素原子、０から１つの酸素原子および０から１つの硫黄原子を含む８、９または１０員縮合芳香環またはヘテロ芳香環で、これらは場合によって、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＦ3、−ＯＲ8で置換されていてもよく；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ12であるか、またはＲ 6およびＲ7は一緒になって(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)kであってもよく（式中ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ13または結合で、ｊは２から７で、ｋは０から２である）；Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ別個にＣ1〜Ｃ4アルキル、アリールまたはヘテロアリールである］、またはその鏡像体および製薬上許容され得るその塩、それらを製造する方法、それらを含む医薬組成物、並びに治療（特に精神疾患および知能障害の治療または予防）におけるそれらの使用が提供される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、新規なキヌクリジンアクリルアミドまたは製薬上許容され得るその
塩、それらを製造する方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれ
らの使用に関する。さらに別の目的は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡ
ＣｈＲ）のための強力なリガンドである活性な化合物を提供することである。
【０００２】
【発明の背景】
アルツハイマー病のようなコリン作動性機能の低下、認知もしくは注意力に関
する疾患、不安、抑うつ、禁煙、神経保護、精神分裂病、痛覚脱失、ツレット症
候群およびパーキンソ病を含む一連の疾患の治療でニコチンアセチルコリン受容
体と結合する化合物の使用が文献で論議されてきた（McDonald et al. (1995)
“Nicotinic Acetirucholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and P
harmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medical Chemistry, vol. 30,
pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; Williams et al. “Neuron
al Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, 7: 205-
223(1994)。 キヌクリジンアクリルアミド誘導体は、有望な鎮咳薬として当技術分野で知ら
れている（EP-A2-581165）。インドール誘導体が当分野で知られている（WO 94/
20465）。
【０００３】
【発明の開示】
本発明にしたがえば、次の式Ｉの化合物またはその鏡像体および製薬上許容さ
れ得るその塩は、ニコチン性アセチルコリン受容体の強力なリガンドであること
が見出された。
【０００４】
【化４】 ［式中、Ａは次の式II、III、IV、ＶまたはVI
【化５】 の基を表わし、ここで Ｒは水素またはメチルであり； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ別個に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ3およびＲ4はそれぞれ別個に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＳＡｒであるが
、ただしＲ3およびＲ4の少なくとも１つはＳＡｒであることを条件とし； Ａｒは、０から３つの窒素原子、０もしくは１つの酸素原子および０もしくは
１つの硫黄原子を含む５員もしくは６員芳香環またはヘテロ芳香環、または０か
ら４つの窒素原子、０から１つの酸素原子、および０から１つの硫黄原子を含む
８員、９員もしくは１０員縮合芳香環またはヘテロ芳香環系で、これらは場合に
よって、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ6 Ｒ7、−ＣＦ3、−ＯＲ8から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されて
いてもよく； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ別個に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール
、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ 12 であるか、または、 Ｒ6およびＲ7は一緒になって(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)k（式中ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ13ま
たは結合であり、ｊは２から７であり、ｋは０から２である）であり； Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ別個にＣ1〜Ｃ4アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールであるものとする］。
【０００５】 別に規定されないかぎり、本明細書ではＣ1〜Ｃ4アルキル基は、（単独であれ
別の基の部分であれ）例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルを指し、これらは直鎖でも分枝
鎖でもよく、さらにＣ3〜Ｃ4アルキル基はまた環式、例えばシクロプロピル、シ
クロブチルでもよい。 別に規定されないかぎり、アリールはフェニル環を指し、これは場合によって
、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ
Ｏ2Ｒ7、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−ＣＦ3、−ＯＲ10から選ばれる１から
３つの置換基で置換されていてもよい。
【０００６】 別に規定されないかぎり、ヘテロアリールは、０から３つの窒素原子、０もし
くは１つの酸素原子および０もしくは１つの硫黄原子を含む５員もしくは６員芳
香環またはヘテロ芳香環を指し（ただし前記環は少なくとも１つの窒素、酸素ま
たは硫黄を含むことを条件とする）、これらは場合によって、ハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＮ
、−ＮＯ2、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＦ3、−ＯＲ8から選ばれる１つまたは２つ以上の
置換基で置換されていてもよい。
【０００７】 別に規定されないかぎり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す
。製薬上許容され得る誘導体には、溶媒和物および塩が含まれる。例えば、式Ｉ
の化合物は酸とともに酸付加塩を形成することができる。これらの酸は製薬上許
容され得る酸で、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル
酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸
である。
【０００８】 本発明の実施態様の１つでは、好ましい化合物は式Ｉの化合物またはその鏡像
体および製薬上許容され得るその塩で、式中Ａは次の式II
【化６】 で表される基であるものとする。
【０００９】 本発明の好ましい化合物には、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3またはＲ4の１つが水素で
ある式Ｉの化合物が含まれる。 本発明の好ましい化合物はさらに、式Ｉの化合物で式中Ａｒは以下のものを含
む：０から３つの窒素原子、０もしくは１つの酸素原子、および０もしくは１つ
の硫黄原子を含む５員もしくは６員芳香環またはヘテロ芳香環でフェニル、２−
ピリジルまたは２−ピリミジルを含み、これらのいずれも場合によって、水素、
ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、−Ｃ
Ｏ2Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＦ3、−ＯＲ8から選ばれる１つま
たは２つ以上の置換基で置換されていてもよい。 さらに本発明の好ましい化合物は、式中Ａｒがヘテロ芳香環である化合物を含
む。 本発明の好ましい化合物はさらに、式中Ａｒが、０から２つの窒素原子を含む
６員芳香環またはヘテロ芳香環である式Ｉの化合物を含む。
【００１０】 本発明の好ましい化合物には、以下のものまたはその鏡像体および製薬上許容
され得るその塩が含まれる： Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（フェ
ニルチオ）プロペンアミド］ヒドロクロリド； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−
メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−
メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−
メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
【００１１】 Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−
メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−
メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−
メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
ピリジルチオ）プロペンアミド］；
【００１２】 Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−
ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］；
【００１３】 Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（フェ
ニルチオ）−３−（メチル）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（１−
メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（１−
メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（５−
メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］；
【００１４】 Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（５−
メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
クロロフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
チアゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
チエニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
チエニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］；
【００１５】 Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
トリフルオロメチル−２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−
フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−
フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−
フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］。
【００１６】 本発明の特に好ましい化合物には、以下ものまたはその鏡像体および製薬上許
容され得るその塩が含まれる： (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（フェニルチオ）プロペンアミド］ヒドロクロリド； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］；
【００１７】 (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］；
【００１８】 (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（４−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（４−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］；
【００１９】 (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（フェニルチオ）−３−（メチル）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］；
【００２０】 (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（１−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］；
【００２１】 (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（４−クロロフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−チアゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−チエニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−チエニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］；
【００２２】 (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］。
【００２３】 さらに特に好ましい本発明の化合物は、以下のものまたはその鏡像体および製
薬上許容され得るその塩である： (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
（２−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
（２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］。
【００２４】製造方法 反応スキームおよび以下の本文では、別に指定されないかぎり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ 3 およびＲ4は、上記式VIIで定義した通りである。式VIIの化合物は、下記スキー
ム１で概略した方法にしたがって製造できる。
【化７】
【００２５】 式Ｉの化合物は、適当なアシル化反応を用い、式IIIの化合物との反応により
式IIの化合物から製造できる（式中Ｘは適当な脱離基である）。
【００２６】 適当な脱離基Ｘには、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアル
キル、ＯＣＯアリール、アジドが含まれる。適当なアシル化反応は、式IIの化合
物を式IIIの化合物と適当な溶媒中で０〜１２０℃で処理することを含む。塩基
の存在、またはＸ＝ＯＨのときはカップリング剤の存在もまた本反応を惹起させ
るために要求されるであろう。本反応に適した塩基には、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンが含まれる。好ましい塩基は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
である。Ｘ＝ＯＨの場合の適当なカップリング剤には以下が含まれる：カルボジ
イミド（例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメ
チルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）；ホスホニウ
ム試薬（例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；およびウロ
ニウム試薬（例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）。好ましいカップリング剤はＯ
−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′−Ｎ′−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレートである。本反応に適切な溶媒には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはクロロホルムが
含まれる。好ましい溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。本反応は、好
ましくは０〜５０℃の温度、もっとも好ましくは２０〜３０℃の温度で実施され
る。
【００２７】 式IIの化合物（式中Ｒ2はアルキル基）は、式IIの化合物（式中Ｒ2は水素）か
ら適当なアルキル化反応によって製造できる。 典型的なアルキル化反応は、適当な溶媒（例えばＤＭＦ）中で適当なハロゲン
化アルキルまたはスルホネートエステルおよび塩基（例えば水素化ナトリウム）
とともに処理するか、または、適当なアルデヒドまたはケトンを適当な還元剤と
ともに不活性溶媒中で用いて還元アルキル化を実施することを含む。好ましい方
法は還元アルキル化である。適当な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウムおよび
ナトリウムシアノボロハイドライドが含まれる。好ましい還元剤は水素化ホウ素
ナトリウムである。適当な不活性溶媒には、水、メタノールまたはエタノールが
含まれる。好ましい溶媒はメタノールである。前記反応は、通常は０℃から１０
０℃、好ましくは２０℃から６５℃の温度で実施される。
【００２８】 式IIおよびIIIの化合物は購入するか、または当業者に知られた方法によって
製造してもよい。例えば、化合物IIIは、G. Joshi et al.が記載した方法（Chem
istry and Industry, 281(1991))にしたがってスキーム２に示すように製造して
もよい。
【００２９】
【化８】
【００３０】 ニコチン性アセチルコリン受容体のためのリガンドの合成で中間体として化合
物IIおよびIIIを使用することは、本発明のまた別の特徴である。 必要な場合には、ヒドロキシ、アミノまたは他の反応基は、標準的成書(“Pro
tecting groups in Organic Synthesis", 3rd Ed.(1999), Greene and Wuts）に
記載されているように保護基を用いて保護してもよい。
【００３１】 上記の反応は、別に記載がないかぎり、通常約１気圧から約３気圧、好ましく
は周囲圧（約１気圧）で実施される。別に指定されないかぎり、上記の反応は不
活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施される。 本発明の化合物および中間体は、標準的な技術によってそれらの反応混合物か
ら単離することができる。 式Ｉの化合物の酸付加塩（下記で言及されるであろう）には以下が含まれる：
鉱酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩；および有機酸で生成される塩、例
えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびフマル酸塩。
【００３２】 式Ｉの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基またはその塩、鏡像体もしくは保護
誘導体を１当量または２当量以上の適当な酸と反応させることによって生成でき
る。本反応は、前記塩が不溶である溶媒または媒体、または前記塩が溶解するこ
とができる溶媒（例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランまた
はジエチルエーテル）中で、または溶媒混合物中で実施できる（これら溶媒は真
空中で除去するか、または凍結乾燥によって除去できる）。前記反応は置換反応
でもよいが、またイオン交換樹脂で実施してもよい。
【００３３】 式Ｉの化合物は、互変体または鏡像体として存在し、それらは全て本発明の範
囲内に包含される。種々の光学異性体が、通常の技術（例えば結晶画分、または
キラルＨＰＬＣ）を用いて前記化合物のラセミ混合物の分離によって単離できる
。また別には、適当な光学的に活性な出発物質をラセミ化が生じない条件下で反
応させることによって、個々の鏡像体を製造してもよい。
【００３４】医薬組成物 本発明のまた別の特徴は、哺乳類（好ましくはヒト）のニコチン性アセチルコ
リン受容体による神経伝達機能の不全により生じる、下記で例示する症状もしく
は疾患の治療または予防のための医薬組成物に関する。本医薬組成物は、前記の
疾患または症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物、その鏡像体および／またはそ
の製薬上許容され得る塩並びに不活性な製薬上許容され得る担体を含む。
【００３５】 上記の目的で使用する場合、投与される用量は、もちろん使用化合物、投与態
様および所望する治療にしたがって変動するであろう。しかしながら、一般には
、本発明の化合物が、１日当たり哺乳類の体重１kgにつき約０.１mgから２０mg
の用量で、好ましくは１日１回から４回に分割して投与されるとき、または徐放
形で投与されるときに満足な結果が得られるであろう。人間の場合、１日の総投
与量は５mgから１４００mg、より好ましくは１０mgから１００mgの範囲であり、
経口投与に適した単位剤形は２mgから１４００mgの本発明の化合物を固体または
液体の医薬用担体もしくは希釈剤とともに含有する。
【００３６】 式Ｉの化合物またはその鏡像体および／または製薬上許容され得るその塩は、
そのもの本来の形態で用いるか、または経腸的、非経口的、経口的、経直腸的ま
たは経鼻的投与に適した形態で用いることができる。本発明のさらに別の特徴に
したがえば、好ましくは重量で８０％未満、より好ましくは５０％未満の本発明
の化合物を不活性な製薬上許容され得る希釈剤または担体の混合物として含む医
薬組成物が提供される。
【００３７】 適当な希釈剤および担体の例は、錠剤または糖剤についてはラクトース、澱粉
、タルク、ステアリン酸で、カプセルについては酒石酸またはラクトースで、注
射溶液については水、アルコール、グリセリン、植物油で、座薬については天然
油、または硬化油もしくはワックスである。 さらにまた、成分を同時にまたは連続的に混合することを含む、前記の医薬組
成物の製造方法が提供される。
【００３８】用途 本発明のさらに別の特徴は、下記で述べる疾患もしくは症状の１つを治療また
は予防するための医薬の製造における本発明の化合物、その鏡像体または医薬的
に許容できるその塩の使用；下記で述べる疾患もしくは症状の１つを治療または
予防する方法である。後者は、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその鏡
像体またはその製薬上許容され得るその塩を患者に投与することを含む。
【００３９】 本発明の化合物はニコチン性アセチルコリン受容体の作動薬である。理論に拘
束されないが、α７ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容体）サブタイプ
の作動薬は、精神疾患および知能障害の治療または予防に有用で、α４ｎＡＣｈ
Ｒサブタイプの作動薬であるかまたは作動薬でもある化合物よりも優れていると
考えられる。α７ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択的な化合物が好ましい。本
発明の化合物はα７ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択的である。本発明の化合
物は医薬として、特に精神疾患および知能障害の治療または予防における医薬と
して意図される。精神疾患の例には分裂病、躁病および躁うつ病並びに不安が含
まれる。知能障害の例には、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠如
、記憶喪失、リューイ体痴呆、および注意欠陥過活動障害が含まれる。本発明の
化合物はまた、痛み（慢性痛を含む）を治療する場合の鎮痛剤として、さらにパ
ーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群およびコリン作動性シナプスが
減少する神経変性疾患の治療または予防で有用である。本化合物はさらに、時差
ボケの治療または予防、禁煙促進、ニコチン中毒（ニコチン含有製品への暴露に
よるものを含む）の治療または予防のために用いることが意図される。 本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の治療および予防にも有用であると考えられ
る。
【００４０】薬理 本発明の化合物の薬理活性は下記で説明する検査で測定できる。テストＡ：α７ｎＡＣｈＲサブタイプとの親和性についてのアッセイ ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）の結合：冷却した
ホモジネーション緩衝液（ＨＢ：構成物質の濃度（mM）トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン(50)；ＭｇＣｌ2(１)；ＮａＣｌ(120)；ＫＣｌ(５)pH７.４）
の２０容中でラットの海馬を均質化した。前記ホモジネートを１０００×ｇで５
分遠心し、上清を残し、ペレットを再抽出した。一緒にした上清を１２０００×
ｇで２０分遠心し、洗浄し、ＨＢに再度懸濁させた。膜（３０〜８０μg）を５n
Mの［125Ｉ］α−ＢＴＸ、１mg／mLのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、被検薬お
よび、２mMのＣａＣｌ2または０.５mMのＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（
β−アミノエチルエーテル）］のどちらかとともに２１℃で２時間インキュベー
トし、続いて濾過し、さらにブランデル（Brandel)細胞採集装置を用いてワット
マンのグラスファイバー濾紙（厚さＣ）上で４回洗浄した。濾紙を３時間１％Ｂ
ＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）水溶液で予備処理することがフ
ィルターブランクを低くするために重要である（１分当たりの総カウントの０.
０７％）。非特異的結合は１００μＭの(−)−ニコチンで示され、特異的結合は
典型的には７５％であった。
【００４１】テストＢ：α４ｎＡＣｈＲサブタイプとの親和性についてのアッセイ ［3Ｈ］−(−)−ニコチン結合：Martino-Barrows & Keller（Mol Pharm, 31:1
69-174(1987))の方法を改変したものを用いて、ラットの脳（皮質および海馬）
を［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合アッセイの場合のように均質化し、１２,０００×ｇ
で２０分遠心して２回洗浄し、続いて１００μＭのジイソプロピルフルオロホス
フェートを含むＨＢに再懸濁させた。４℃で２０分後、膜（約０.５mg）を３nM
の［3Ｈ］−(−)−ニコチン、被検薬、１μＭのアトロピン、および２mMのＣａ
Ｃｌ2または０.５mMのＥＧＴＡのどちらかとともに４℃で１時間インキュベート
し、続いてブランデル細胞採集装置を用いてワットマンのグラスファイバー濾紙
(厚さＣ)（０.５％ＰＥＩで１時間予備処理）で濾過した。非特異的結合は１０
０μＭのカルバコールで示した。特異的結合は典型的には８４％であった。
【００４２】テストＡおよびＢの結合データの分析 ＩＣ50値および仮性ヒル係数（pseudo Hill coefficient）(ｎH)を非直線カー
ブ適合プログラム（non-linear curve fitting programu）ＡＬＬＦＩＴ（A. De
lean, P.J. Munson & D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235:E97-E102(1977))を用
いて算出した。飽和曲線は非直線リグレッションプログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ
（R.J. Leatherbarrow, (1987))を用いてワンサイトモデルに適合させ、 125Ｉ−
α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−(−)−ニコチンリガンドについてそれぞれＫD値１.
６７および１.７０nMを得た。Ｋi値は下記のCheng-Prusoffの一般式を用いて算
定した： Ｋｉ＝［ＩＣ50］／((２＋(［リガンド］／ＫD)n)1/n−１） この式では、ｎH＜１.５の場合は常にｎ＝１を用い、ｎH≧１.５の場合はｎ＝２
を用いた。 サンプルは三回繰り返してアッセイし、典型的には±５％であった。Ｋi値は
６通り以上の薬剤濃度を用いて決定した。本発明の化合物はテストＡまたはテス
トＢのどちらかで１０００nM未満の結合親和性（Ｋi）をもつ化合物で、このこ
とは、本発明の化合物は有用な治療活性をもつと予想されることを示している。
【００４３】一般的実験方法 市販の試薬をさらに精製することなく使用した。質量スペクトルはヒューレッ
トパッカード５９８８Ａまたはミクロマス・クアトロ−１（MicroMass Quattro-
1）マススペクトロメーターのどちらかを用いて記録し、親分子イオンについて
のｍ／ｚとして示した。室温とは２０〜２５℃を指す。
【００４４】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様の好ましい非限定的な例である。
実施例１ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ フェニルチオ）プロペンアミド］ヒドロクロリド 乾燥ＤＭＦ（６００mL）中の(Ｒ)−１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−
３−イルアミンジヒドロクロリド（２５ｇ，０.１２５mol）、３−（フェニルチ
オ）アクリル酸（２３.５ｇ，０.１３mol）およびジイソプロピルエチルアミン
（９０mL）の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７ｇ，
０.１２６mol）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４０ｇ，０.１２４mol）を周
囲温度で連続的に添加した。得られた黄色の溶液を一晩撹拌し、同量の水で希釈
し、エーテル（２×７００mL）で抽出した。水相を５０％の水酸化ナトリウムで
塩基性（pH１０）にしてクロロホルム（３×７００mL）で抽出した。クロロホル
ム抽出物を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、さ
らに濃縮して乾燥させ、シロップとして粗生成物（４０ｇ）を得た。このシロッ
プをイソプロパノール（１Ｌ）に取り、塩化水素ガスで酸性にし静置した。生じ
た固形物を濾過して採集し、イソプロパノールから再結晶化し（２回）、さらに
真空中で乾燥させて表題の化合物（８ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ+)
２８９．（ＭＨ+）． 溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用いて、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにより上記の母液を精製し、(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ −ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（フェニルチオ）プロペ ンアミド］ を得た。ＭＳ（ＥＳ+）２８９．（ＭＨ+）．
【００４５】実施例２ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシ クロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−メチルフェニルチオ）プ ロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（４−メ
チルフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用
いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用
いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ+）３０３．（ＭＨ-）．
【００４６】実施例３ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシ クロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−メチルフェニルチオ）プ ロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（３−メ
チルフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用
いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用
いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ-）３０３．（ＭＨ-）．
【００４７】実施例４ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシ クロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メチルフェニルチオ）プ ロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−メ
チルフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用
いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用
いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ-）３０３．（ＭＨ-）．
【００４８】実施例５ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビ シクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−メトキシフェニルチオ ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（４−メ
トキシフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに
用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を
用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）３１９．（ＭＨ+）．
【００４９】実施例６ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビ シクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−メトキシフェニルチオ ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（３−メ
トキシフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに
用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を
用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）３１９．（ＭＨ+）．
【００５０】実施例７ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビ シクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メトキシフェニルチオ ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−メ
トキシフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに
用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を
用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）３１９．（ＭＨ+）．
【００５１】実施例８ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−ピリジルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［ ２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ピリジルチオ）プロペンアミド ］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−ピ
リジルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用いる）
、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ+）２９０．（ＭＨ+）．
【００５２】実施例９ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ４−ピリジルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［ ２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−ピリジルチオ）プロペンアミド ］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（４−ピ
リジルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用いる）
、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ+）２９０．（ＭＨ-）．
【００５３】実施例１０ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシク ロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ピリミジニルチオ）プロペ ンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−ピ
リミジニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用い
る）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用い
シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＭＳ
（ＥＳ-）２９１．（ＭＨ-）．
【００５４】実施例１１ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ −ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−メチル−３−フラ ニルチオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−メ
チル−３−フラニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わ
りに用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合
物を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得
た。ＭＳ（ＥＳ+）２９３．（ＭＨ-）．
【００５５】実施例１２ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（ ２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−イ
ミダゾリルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用い
る）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用い
シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＭＳ
（ＥＳ-）２７９．（ＭＨ-）．
【００５６】実施例１３ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ フェニルチオ）−３−（メチル）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（フェニ
ルチオ）−３−メチルアクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに
用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を
用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）３０３．（ＭＨ-）．
【００５７】実施例１４ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビ シクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ベンゾチアゾリルチオ ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−ベ
ンゾチアゾリルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに
用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を
用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）３４６．（ＭＨ+）．
【００５８】実施例１５ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ １−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１− アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（１−メチル−２− イミダゾリルチオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（１−メ
チル−２−イミダゾリルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の
代わりに用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム
混合物を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物
を得た。ＭＳ（ＥＳ+）２９３．（ＭＨ+）．
【００５９】実施例１６ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］ および (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（ ５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（５−メ
チル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチ
オ）アクリル酸の代わりに用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノー
ル／クロロホルム混合物を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製
して表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）３１１．（ＭＨ+）．
【００６０】実施例１７ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ４−クロロフェニルチオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（４−ク
ロロフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用
いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用
いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ+）３２４，３２６．（ＭＨ+）．
【００６１】実施例１８ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−チアゾリルチオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−チ
アゾリルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用いる
）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用いシ
リカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＭＳ（
ＥＳ+）２９６．（ＭＨ+）．
【００６２】実施例１９ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−チエニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［ ２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チエニルチオ）プロペンアミド ］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−チ
エニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに用いる）
、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ+）２９５．（ＭＨ+）．
【００６３】実施例２０ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ− ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−ベンゾオキサゾリル チオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−ベ
ンゾオキサゾリルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わり
に用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物
を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た
。ＭＳ（ＥＳ+）３３０．（ＭＨ+）．
【００６４】実施例２１ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（４−ト
リフルオロメチル−２−ピリミジニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）
アクリル酸の代わりに用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／
クロロホルム混合物を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して
表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）３５９．（ＭＨ+）．
【００６５】実施例２２ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビ シクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−フルオロフェニルチオ ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（４−フ
ルオロフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに
用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を
用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）３０７．（ＭＨ+）．
【００６６】実施例２３ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ２−チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−
（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−チアゾ ロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（２−チ
アゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリ
ル酸の代わりに用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロ
ホルム混合物を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の
化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ+）３４７．（ＭＨ+）．
【００６７】実施例２４ (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（ ３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］ および(Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビ シクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−フルオロフェニルチオ ）プロペンアミド］ 上記の実施例１で述べた方法と本質的に同じ方法を用い（ただし３−（３−フ
ルオロフェニルチオ）アクリル酸を３−（フェニルチオ）アクリル酸の代わりに
用いる）、さらに溶出液としてアンモニア化メタノール／クロロホルム混合物を
用いシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ+）３０７．（ＭＨ+）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/34 25/34 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C064 AA06 CC01 DD01 EE07 FF01 GG03 GG06 GG07 GG08 GG09 GG14 GG16 GG17 GG18 4C072 MM10 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB17 CB27 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA68 【要約の続き】

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物またはその鏡像体および医薬的に許容できるその塩： ［式中、Ａは式II、III、IV、ＶまたはVI 【化２】 の基を表わし、 Ｒは水素またはメチルであり； Ｒ1およびＲ2は、それぞれ別個に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ3およびＲ4は、それぞれ別個に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＳＡｒである
    が、ただしＲ3およびＲ4の少なくとも１つはＳＡｒであることを条件とし； Ａｒは、０から３つの窒素原子、０もしくは１つの酸素原子、および０もしく
    は１つの硫黄原子を含む５員もしくは６員芳香環またはヘテロ芳香環、または０
    から４つの窒素原子、０から１つの酸素原子、および０から１つの硫黄原子を含
    む８、９もしくは１０員縮合芳香環またはヘテロ芳香環系で、これらは場合によ
    って、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アル
    キニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ6Ｒ 7 、−ＣＦ3、−ＯＲ8から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されてい
    てもよく； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ別個に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ10、−Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＳＯ2 Ｒ12であるか、または、 Ｒ6およびＲ7は一緒になって(ＣＨ2)jＱ(ＣＨ2)k（式中ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ13ま
    たは結合であり、ｊは２から７であり、ｋは０から２である）であり； Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、それぞれ別個にＣ1〜Ｃ4アルキル、ア
    リールまたはヘテロアリールである］。
  2. 【請求項２】 Ａが式II 【化３】 の基である請求項１に記載の化合物またはその鏡像体、および製薬上許容され得
    るその塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3、Ｒ4のうちの１つが水素である、請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒが、０から３つの窒素原子、０もしくは１つの酸素原子
    、および０もしくは１つの硫黄原子を含む５員もしくは６員芳香環またはヘテロ
    芳香環（フェニル、２−ピリジルまたは２−ピリミジニルを含む）であって、こ
    れらのいずれも場合によって水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アル
    ケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ6Ｒ7、−
    ＣＦ3、−ＯＲ8から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよ
    い請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒがヘテロ芳香環である請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒが、０から２つの窒素原子を含む６員芳香環またはヘテ
    ロ芳香環である、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が、以下の化合物またはその鏡像体および製薬上許容
    され得るその塩である請求項１に記載の化合物： Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（フェ
    ニルチオ）プロペンアミド］ヒドロクロリド； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
    メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−
    メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−
    メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−
    メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
    メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−
    メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−
    メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−
    メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
    ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−
    ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（フェ
    ニルチオ）−３−（メチル）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（１−
    メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（１−
    メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（５−
    メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（５−
    メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
    クロロフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    チアゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    チエニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    チエニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（２−
    ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
    トリフルオロメチル−２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（４−
    フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（４−
    フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（２−
    チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−（３−
    フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−（３−
    フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］。
  8. 【請求項８】 化合物が以下の化合物またはその鏡像体、およびその製薬上
    許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物： (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （フェニルチオ）プロペンアミド］ヒドロクロリド； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （４−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （３−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−メチルフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （４−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （３−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−メトキシフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （４−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （４−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−メチル−３−フラニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （フェニルチオ）−３−（メチル）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−ベンゾチアゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （１−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （１−メチル−２−イミダゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （４−クロロフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−チアゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−チエニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−チエニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−ベンゾオキサゾリルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （４−トリフルオロメチル−２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （４−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （３−フルオロフェニルチオ）プロペンアミド］。
  9. 【請求項９】 化合物が、以下の化合物または、その鏡像体およびその製薬
    上許容され得る塩である請求項１に記載の化合物： (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｅ−３−
    （２−ピリジルチオ）プロペンアミド］； (Ｒ)−Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イル）［Ｚ−３−
    （２−ピリミジニルチオ）プロペンアミド］。
  10. 【請求項１０】 治療に使用される請求項１〜９のいずれかの項に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 不活性な製薬上許容され得る希釈剤または担体と混合され
    ている、請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 精神疾患または知能障害疾患の治療または予防に使用され
    る請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 α７ニコチン受容体を活性化させることが有益なヒトの疾
    患もしくは症状の治療または予防に使用される、請求項１１に記載の医薬組成物
    。
  14. 【請求項１４】 アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠如、記憶
    喪失、注意欠陥過活動障害、リューイ体痴呆、不安、精神分裂病、躁病もしくは
    躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン作動性シ
    ナプスが減少する神経変性疾患、時差ボケ、禁煙、ニコチン中毒（ニコチン含有
    製品に暴露されたことによるものを含む）、痛み、または潰瘍性大腸炎の治療ま
    たは予防に使用される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠如、リュ
    ーイ体痴呆、記憶喪失または注意欠陥過活動障害の治療または予防に使用される
    、請求項１１に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 不安、精神分裂病、または躁病もしくは躁うつ病の治療ま
    たは予防に使用される請求項１１に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、また
    はコリン作動性シナプスが減少する神経変性疾患の治療または予防に使用される
    、請求項１１に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 時差ボケ、ニコチン中毒（ニコチン含有製品に暴露された
    ことによるものを含む）、痛み、または潰瘍性大腸炎の治療または予防に使用さ
    れる、請求項１１に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 アルツハイマー病の治療または予防に使用される請求項１
    １に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 精神疾患または知能障害疾患の治療または予防のための医
    薬の製造における請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 α７ニコチン受容体を活性化させることが有益なヒトの疾
    患もしくは症状の治療または予防のための医薬の製造における請求項１〜９のい
    ずれかの項に記載の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠如、記憶
    喪失、注意欠陥過活動障害、リューイ体痴呆、不安、精神分裂病、躁病もしくは
    躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン作動性シ
    ナプスが減少する神経変性疾患、時差ボケ、禁煙、ニコチン中毒（ニコチン含有
    製品に暴露されたことによるものを含む）、痛み、または潰瘍性大腸炎の治療ま
    たは予防のための医薬の製造における請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合
    物の使用。
  23. 【請求項２３】 症状または疾患が、アルツハイマー病、学習障害、認知障
    害、注意欠如、記憶喪失、リューイ体痴呆または注意欠陥過活動障害である、請
    求項２２に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 疾患が、不安、精神分裂病、または躁病もしくは躁うつ病
    である請求項２２に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候
    群、またはコリン作動性シナプスが減少する神経変性疾患である請求項２２に記
    載の使用。
  26. 【請求項２６】 症状または疾患がアルツハイマー病である請求項２２に記
    載の使用。
  27. 【請求項２７】 症状または疾患が、時差ボケ、ニコチン中毒（ニコチン含
    有製品に暴露されたことによるものを含む）、痛み、または潰瘍性大腸炎である
    、請求項２２に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合物の治療的に有
    効な量を投与することを含む、精神疾患もしくは知能障害疾患を治療または予防
    する方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合物の治療的に有
    効な量を投与することを含む、α７ニコチン受容体を活性化させることが有益な
    ヒトの疾患もしくは症状を治療または予防する方法。
  30. 【請求項３０】 疾患が、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠
    如、記憶喪失、注意欠陥過活動障害、リューイ体痴呆、不安、精神分裂病、躁病
    もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候群、コリン
    作動性シナプスが減少する神経変性疾患、時差ボケ、禁煙、ニコチン中毒（ニコ
    チン含有製品に暴露されたことによるものを含む）、痛み、または潰瘍性大腸炎
    である請求項２８または２９に記載の方法。。
  31. 【請求項３１】 疾患が、アルツハイマー病、学習障害、認知障害、注意欠
    如、記憶喪失、リューイ体痴呆または注意欠陥過活動障害である、請求項２８ま
    たは２９に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、ツレット症候
    群、またはコリン作動性シナプスが減少する神経変性疾患である、請求項２８ま
    たは２９に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 疾患が、不安、精神分裂病、または躁病もしくは躁うつ病
    である請求項２８または２９に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 疾患が、時差ボケ、ニコチン中毒、痛み、または潰瘍性大
    腸炎である、請求項２８または２９に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 疾患がアルツハイマー病である、請求項２８または２９に
    記載の方法。
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