CZ217697A3 - Indolové deriváty, kterých je možno použít pro léčení osteoporózy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití - Google Patents

Indolové deriváty, kterých je možno použít pro léčení osteoporózy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ217697A3
CZ217697A3 CZ972176A CZ217697A CZ217697A3 CZ 217697 A3 CZ217697 A3 CZ 217697A3 CZ 972176 A CZ972176 A CZ 972176A CZ 217697 A CZ217697 A CZ 217697A CZ 217697 A3 CZ217697 A3 CZ 217697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
CZ972176A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Farina
Stefania Gagliardi
Carlo Parini
Mario Pinza
Guy Marguerite Marie Gérard Nadler
Marcel Jean-Marie Morvan
Original Assignee
Smithkline Beecham S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI950030A external-priority patent/IT1272878B/it
Priority claimed from IT95MI001687 external-priority patent/IT1307328B1/it
Application filed by Smithkline Beecham S. P. A. filed Critical Smithkline Beecham S. P. A.
Publication of CZ217697A3 publication Critical patent/CZ217697A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých nových indolových derivátů, které jsou vhodné pro - léčení osteoporózy, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny á použití těchto nových indolových derivátů a prostředků v lékařství.
Dosavadní stav techniky
V poslední době bylo podle dosavadního stavu techniky zcela neočekávatelně zjištěno, že určité indolové deriváty se jeví jako sloučeniny, které snižují resorpci kostí inhibováním osteoklastové H+-ATP-ázy a z tohoto důvodu představují účinné látky, kterých je možno použít k léčení a/nebo profylaxi osteoporózy a ostatních osteopenických onemocnění. 0 těchto sloučeninách se rovněž předpokládá, že projevují proti-nádorovou účinnost, proti-virovou účinnost například proti Semliki Forest, Vesicular Storna ti tis, Newcastle Disease, Influenza A and B, HIV viruses (chřipkový virus A a B a HIV viry), dále projevují proti-vředovou účinnost (například mohou být tyto sloučeniny účinné pro léčení chronické gastritidy a peptického vředu, vyvolaného Helicobacter pylori), dále projevují imunosupresivní aktivitu, ant i lip identickou aktivitu, antiaterosklerotickou aktivitu a rovněž je možno je použít pro léčení AIDS a Alzheimerovy nemoci. Podle dalšího aspektu, se tyto sloučeniny považují za vhodné k inhibování angiogenese, to *· * »· · * ·» « 9 znamená formování nových krevních cév, což bylo pozorováno u různých typů patologických stavů (angiogenická onemocnění), jako je například reumatoidní artritida, diabetická retinopatie, psoriáza a pevné tumory.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I :
a solí těchto sloučenin a rovněž solvátů odvozených od těchto sloučenin, ve kterých :
(i)
Ra buďto znamená skupinu , která představuje vodík, alkylovou skupinu nebo případně substituovanou arylovou skupinu a R^ představuje skupinu obecného vzorce (a)
(a ve které :
X znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, přičemž alkylová skupina může být substituována nebo • 9 9 • · · * 9 9 9 • 9
9 9 99
nesubstituována, nebo X znamená skupinu NRgRx, ve které Rg a Rt každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu, nebo Rg a společně mohou tvořit heterocyklickou skupinu,
R3 znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, a
R2, Rj a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, nebo (ii)
Ra znamená skupinu výše uvedeného vzorce (a) a R^ představuje výše definovaný substituent Rg,
Rg a Ry každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkoxyskupinu, případně substituovanou aryloxyskupinu, případně substituovanou v
benzyloxyskupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, karboxy skupinu, karbalkoxy skup inu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, nebo Rg a R? společně představují methylendioxyskupinu, karbonyIdioxyskupinU nebo karbonyldiaminovou skupinu, a
Rg představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkanoylovou skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou ’ 4 skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karbalkoxyalkylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo aminosulfonylovou skupinu.
Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu, které představuj e výhodné provedení, R& znamená skupinu Rg, kterou je atom vodíku, alkylovou skupina nebo případně substituovaná arylová skupina a R^ představuje část obecného vzorce (a).
Podle dalšího aspektu Ra představuje část výše definovaného obecného vzorce (a) a představuje výše definovanou skupinu R$.
Podle jednoho z aspektů představuje alkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Podle vhodného provedení představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu R^ představuje methylovou skupinu.
Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu R2, R3 a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
Jako příklad skupiny R2 je možno uvést atom vodíku a methylovou skupinu.
Podle vhodného provedení R2 znamená atom vodíku.
• · · • * * » Φ
• ··· · • · · • · · •
• · « · • •
··« ·· ·«····· • « •
Jako příklad skupiny Rg je možno uvést atom vodíku a ethylovou skupinu.
Podle vhodného provedení Rg znamená atom vodíku.
Jako příklad skupiny R4 je možno uvést atom vodíku, propylovou skupinu á fenylovou skupinu.
Podle vhodného provedení R4 znamená atom vodíku.
Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo substituovanou nebo vhodně nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Jako příklad substituentu Rg je možno uvést atom vodíku, ethylovou skupinu a 4-methoxyfenylovou skupinu.
Podle vhodného provedení Rg představuje atom vodíku.
Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu Rg a Ry každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkoxyskupinu, případně substituovanou fenyloxyskupinu, případně substituovanou benzyloxyskupinu, alkylaminovóu skupinu, dialkylaminovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, nebo Rg a Ry společně představují methylendioxyskupinu, karbonyldioxyskupinu nebo karbonyldiaminovou skupinu.
Podle vhodného provedení Rg a Ry každý nezávisle představuje alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou φφφ · φ skupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu.
V případě, že Rg nebo Ry představují alkoxyskupinu, potom touto alkoxyskupinou je vhodně alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina.
V případě, že Rg nebo Ry představují atom halogenu, potom tímto halogenem je vhodně atom fluoru nebo chloru.
V případě, že Rg nebo Ry představují alkylovou skupinu, potom touto alkylovou skupinou je vhodně alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například butylová skupina.
Vhodnými polohami pro substituování sloučeniny substituenty Rg nebo Ry jsou polohy 4, 5, 6 nebo 7, ve výhodném provedení poloha 5 nebo 6.
V případě, že žádný ze substituentů Rg nebo Ry nepředstavuje atom vodíku, potom příznivé polohy k přípravě bis-substituovaných sloučenin jsou polohy 5 a 6.
Vhodnými významy v případě substituentů Rg a Ry jsou atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina a alkoxyskupina.
Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu Rg představuje atom vodíku a Rg a Ry představují atom vodíku, alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a alkylovou skupinu.
Podle dalšího z aspektů předmětného vynálezu Rg a Ry ««* • · · * · · ♦· ··· «··· ·♦ · každý představuje substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a alkoxyskupinu, přičemž jako příklad je možno uvést : Rg atom halogenu a Ry atom halogenu, dále Rg atom halogenu a Ry alkylová skupina, a Rg alkoxyskupina a Ry alkoxyskupina.
Ve.výhodném provedení podle předmětného vynálezu Rg znamená atom halogenu, zejména 5-halogen, a Ry znamená atom halogenu, zejména 6-halogen.
Podle ještě výhodnějšího provedení Rg znamená atom chloru, zejména 5-chlor, a Ry znamená atom chloru, zejména 6-chlor.
Jako příklad substituentu Rg je možno uvést atom vodíku, methylovou skupinu a t-butoxykarbonylmethylovou skupinu.
Vhodně Rg představuje atom vodíku.
V případě, že X znamená alkoxyskupinu, potom alkylová: část této skupiny ve výhodném provedení představuje nesubstítuovánou alkylovou skupinu.
Podle vhodného provedení X představuje výše uvedenou skupinu NRgR^.
Podle jednoho z aspektů předmětného vynálezu Rg a Rt každý představují atom vodíku, alkylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo ··· * • * · · · · «·» ♦ · ··· ···· ·· ’ případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu.
Podle dalšího aspektu předmětného vynálezu Rg a společně představují heterocyklickou skupinu.
V případě, že Rg a Rt představují alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, potom vhodnými alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou například alkylové skupiny obsahující jeden, dva, tři, čtyři a pět alkylových skupin, výhodně je možno uvést ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo butylovou skupinu.
V případě, že Rs a Rt představují substituovanou alkylovou skupinu, potom vhodnými skupinami jsou
2- (dialkylamino)ethylová skupina nebo
3- (dialkylamino)propylová skupina nebo
4- (dialkylamino)butylová skupina, nebo heterocyklylmethylová skupina nebo heterocyklylethylová skupina nebo heterocyklylpropylová skupina.
V případě, že Rg a R^ představují alkenylovou skupinu nebo substituovanou alkenylovou skupinu, potom vhodnými alkenylovými skupinami jsou alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je například alkenylová skupina obsahující 5 atomů uhlíku.
V případě, že Rg a Rt představují arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, potom vhodnými arylovýrai skupinami je fenylová skupina.
Podle jednoho ze vhodných aspektů předmětného vynálezu Rt představuje atom vodíku.
*« *
./ I
It· φ*
Mezi vhodné heterocyklické skupiny je možno zahrnout nasycenou heterocyklickou skupinu ve formě jediného kruhu, nenasycenou heterocyklickou skupinu ve formě jediného kruhu, heterocyklické skupiny ve formě kondenzovaných kruhů.
Mezi heterocyklické skupiny ve formě kondenzovaného kruhu je možno zařadit spiro-heterocyklické skupiny.
Mezi vhodné nenasycené heterocyklické skupiny ve formě jediného kruhu je možno zařadit pětičleftné, šestičlenné nebo sedmičlenné kruhy.
Mezi vhodné nenasycené heterocyklické skupiny ve formě jediného pětičlenného kruhu je možno zařadit furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazólylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, thiazolylovou skupinu a isothiažolylovou skupinu, nebo částečně nasycené deriváty těchto skupin, jako je například 4.5-dihydro-l,3-thiazol-2-ylovou skupinu, lH-imídazolinylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, oxazolinylovou skupinu isoxazolinylovou skupinu, thiazolinylovou skupinu.
Mezi vhodné nenasycené heterocyklické skupiny ve formě jediného šestičlenného kruhu je možno zařadit pyridylovou skupinu, pyriraidinylovóu skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, tetrazinylovou skupinu, 1,2-oxazinylovÓu skupinu nebo 1,3-oxaziri.ylovou skupinu nebo nebo 1,4-oxazinylovou skupinu,
1,2-thiazinylovou skupinu nebo 1,3-thiazinylovou skupinu ♦ · nebo 1,4-thiazinylovou skupinu a pyranylové skupiny, nebo částečně nasycené deriváty těchto skupin, jako je například 1,2-dihydrooxazinylová skupina nebo 1,3-dihydrooxazinylová skupina nebo nebo 1,4-dihydrooxazinylová skupina,
1,4-dihydropyridylová skupina, dihydropyridazinylová skupina, dihydropyrazinylová skupina nebo dih.ydropyrimi.dinylová skupina.
Mezi vhodné nenasycené heterocyklické skupiny ve formě jediného sedmičlenného kruhu je možno zařadit azepinylovou skupinu, oxepinylovou skupinu, diazepinylovou skupinu, thiazepinylovou skupinu, oxazepinylovou skupinu nebo částečně nasycené deriváty těchto skupin.
Mezi vhodné nasycené heterocyklické skupiny ve formě jednoho kruhu je možno zařadit pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné kruhy.
Mezi vhodné nasycené heterocyklické skupiny skupiny ve formě pětičlenného jediného kruhu je možno zařadit pyrrolidinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolidihylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu isoxazolidinylovou skupinu a tetrahydrofuranylovou skupinu.
Mezi vhodné nasycené heterocyklické skupiny skupiny ve formě šestičlenného jediného kruhu je možno zařadit piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, 1,3-dioxacyklohexylovou skupinu, tetrahydro-1,4-thiazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a morfolinó-skupinu.
Mezi vhodné nasycené heterocyklické skupiny skupiny ve formě sedmičlenného jediného kruhu je možno zařadit * ·
I i
hexamethyleniminylovou skupinu, oxepanylovou skupinu a thiepahylovou skupinu.
Mezi vhodné heterocyklické skupiny s kondenzovaným kruhem je možno zařadit kondenzované nasycené kruhy, kondenzované nenasycené kruhy a nasycené kruhy kondenzované na nenasycené kruhy.
Mezi vhodné skupiny obsahující nasycené kondenzované kruhy je možno zařadit chinuklidylovou skupinu,
8- azabicyklo[3,2,l]oktylovou skupinu,
9- azabicyklo[3,3,l]nonylovou skupinu, l-azabicyklo[3,3,3]undecylovou skupinu,
1,9-diazabicyklo[3.3.l]nonylovou skupinu a 1,5-diazabicyklo[3,3,l]nonylovou skupinu.
Mezi vhodné skupiny obsahující nenasycené kondenzované kruhy je možno zařadit pyrazo[3,4-d]pyrimidinylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolo[3,4-d]pyridylovou skupinu, isoxazolo[4,5-b]pyridylovou.skupinu, oxazolo[4,5-d]pyrimidinylovou skupinu, 7H-purin-2-ylovou skupinu, chinolylovou skupinu isochinolylovou skupinu, benzo[b]thienylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, benzoxaZolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu a β-karbolinylovou skupinu.
Mezi vhodné skupiny, které mají nasycené kruhy kondenzované k nenasyceným kruhům, je možno zařadit skupiny, • · · « ·. ·
·«· «
« ··
které j sou kondenzovány k benzenovým kruhům, j ako je například tetrahydrochinolylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, tetrahydroisochinolylová skupina, dihydrobenzofurylová skupina, chromenylová skupina, chromanylová skupina, isochromanylová skupina, indolinylová skupina a isoindolinylová skupina.
Mezi vhodné spiro-heterocyklické skupiny je možno zařadit oxaspiro[4,5]decylovou skupinu, azaspiro[4,5]decylovou skupinu,
1.2.4- triazaspifo[5,5]undecylovou skupinu,
1.4- dioxa-9-azaspiro[4,7]dodecylovou skupinu a 1-azaspiro[5,5Jundecylovou skupinu.
Mezi vhodné významy v případě substituentu Rg je možno zařadit atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, monohydroxyalkylovou skupinu, di-hydroxyalkylovou skupinu a trihydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karbalkoxyalkylovou skupinu, bisfosfonylalkylovou skupinu, (substituovanou)amino-karboxyalkylovou skupinu, biskarbethoxy-hydroxyalkenylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, pyridylovou skupinu, monoalkoxypyridylovou skupinu, dialkoxypyridylovou skupinu a trialkoxypyridylovou skupinu, dialkylaminoalkoxypyridylovou skupinu, aryloxypyridylovou skupinu, aminopyridylovou skupinu, substituovanou piperazinylovou skupinu, chinuklidylovou skupinu, nasycenou heterocyklylalkylovou skupinu, substituovanou piperidinylovou skupinu, (di)azabicykloalkylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, substituovanou fenylethylovou skupinu, 1-imidazolylalkylovou skupinu, thiazolinylovou skupinu, (2-tetrahydroisochinolinyl)« · • · ♦ ·· «
..· :
»«· * alkylovou skupinu, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylovou skupinu, 7H-purin-2-ylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu, (2-pyrimidinyl)piperazin-1-ylalkylovou skupinu, substituovanou pyridazinylovou skupinu, substituovanou pyrazinylovou skupinu, substituovanou pyrimidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, tetrahydroisochinolylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu patří mezi výhodné významy v případě substituentů diethylaminopropylová skupina, 3-amino-3-karboxypropylová skupina, 4-amino-4-karboxybutylová skupina, 3-pyrídylová skupina, diethylaminoethylová skupina, 3-chinuklidylová skupina (nebo l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-ylová skupina), morfolinpropylová skupina, piperidiňpropylová skupina,
1- methyl-2-pyrrolidinylethylová skupina,
2,2,6,ó-teTramethyl-4-piperidinylová skupina,
2- methoxy-5-pyridylová skupina, 2-methylpiperidinopropylová skupina, 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-30-ylova skupina, ·
1- methyl-4-piperidinylová skupina, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylová skupina,
2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolidinylmethylová skupina,
2- methoxy-4-pyridylová skupina, l-ethyl-3-piperidinylová skupina, 3-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]propylová skupina.
Mezi vhodné významy v případě substituentu R^ patří atom vodíku, methylová skupina, alkylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, 2-hydroxyethylová skupina,
2-methoxyethylová skupina, karboxymethylová skupina, karbomethoxymethylová skupina, 4-hydroxybutylová skupina a 2,3-dihydroxypropylová skupina, zejména atom vodíku.
♦ · « ·
·· » · * · ·*· · » · · · ··«···· · ·
Podle jednoho z výhodných provedení Rt znamená atom vodíku.
Zejména vhodnými příklady sloučenin podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny uvedená v následujících příkladech číslo : 4, 6, 26, 33, 34, 44, 46, 50, 51, 53, 54, 56, 57,
59, 64, 66, 70, 71, 84, 87, 96, 97, 100 a 103.
V textu předmětného vynálezu se termínem alkylová skupina míní alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 12 atomů uhlíku, ve výhodném provedení 1 až 6 atomů uhlíku, a podlé ještě výhodnějšího provedení 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina a iso-propylová skupina, n-butylová skupina, iso-butylová skupina a terc-butylová skupina a pentylová skupina, přičemž tímto významem se rovněž míní veškeré alkylové skupiny, které tvoří část ostatních jiných skupin, jako jsou například alkoxyskupina nebo alkanoylová skupina.
Mezi vhodné případné substituenty kterékoliv z uvedených alkylových skupin patří hydroxyskupina, alkoxyskupina, skupina obecného vzorce NRURV, ve které Ru a Rv každý nezávisle představuje atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylaikylovou skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu nebo skupiny Ru a Rv společně tvoří případně substituovaný heterocyklický • 9 * 99 9
9 9 9· kruh., karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, mono- a di-alkylfosfonátovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou heterocyklylovou skupinu.
Mezi výhodný alkylový substituent patří skupina NRURV, ve kterém Ru a Rv každý nezávisle představují atom vodíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu nebo Ru a Ry společně tvoří případně substituovaný heterocyklický kruh.
V případě, že Rg a představuijí substituovanou alkylovou skupinu, a zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, potom zejména výhodnými významy jsou části následujících obecných vzorců (a), (b), (c), (d) a (e) :
Ru —-CH2—A—N (a)
Rv
R.
R,
Ν'
N—R,
c.
(c) « « * • »·· « • · « · « · ·
PO(ORd)2
-CH2—-A—OH (d)
PO(OR,)2
CO2Rf
-A,—N
(e) ve kterých :
A znamená alkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ( A-£ představuje alkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ra, R^, Rc, Rj a Re každý představuje nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a
Ru a Rv mají stejný význam jako bylo definováno shora.
V textu předmětného vynálezu se termínem alkenylová skupina míní alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku a rovněž se těmito významy míní skupiny, které tvoří část jiných skupin, jako například' v případě butenylové skupiny to může být 2-butenylová skupina.
Mezi vhodné případně substituenty v případě kterékoliv z uvedených alkenylových skupin je možno zařadit substituenty, které byly uvedeny výše v případě alkylových skupin.
V textu předmětného vynálezu se termínem arylová skupina míní fenylová skupina a naftylová skupina, zejména
9· 9 ·.
« 9 β 999 9
9
9«9 9« fenylová skupina.
Mezi vhodné případné substituenty v případě kterékoliv z uvedených arylových skupin je možno zařadit až 5 substituentů, ve výhodném provedení podle vynálezu až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkylóvé skupiny, substituované alkylóvé skupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu,. acetylové skupiny, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, monoalkylarainovou skupinu a dialkylaminovou skupinu a alkylkarbonylaminovou skupinu.
Mezi výhodné případné substituenty v případě kterékoliv z uvedených arylových skupin je možno zařadit isobutylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, fenoxyskupinu, diethylaminoethoxyskupinu, pyrřolidinethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, pyridyloxyskupinu, fluor.,, chlor, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, aminomethylovou skupinu, morfolinovou skupinu, bis(karbethoxy)hydroxymethylovou skupinu.
Mezi vhodné arylalkylové skupiny je možno zařadit aryl-alkylovou skupinu obsahující v alkylóvé části 1 až 3 atomy uhlíku, jako je například fenylethylová skupina a benzylová skupina, zejména benzylová skupina.
Mezi výhodné substituované aralkylové skupiny je možno zařadit skupiny, které jsou substituovány na arylové části.
V textu předmětného vynálezu se termínem heterocyklylová skupina nebo heterocyklická skupina míní nasycené nebo nenasycené, jednotlivé nebo kondenzované • * « · φφφ «φ φ » · · * φ φφφφ φ φ * Φ·· · φ · » ♦ • ΦΦ ΦΦ·· ·· · kruhové heterocyklické skupiny, včetně spiro-skupin, kde každý kruh obsahuje 4 až 11 atomů, zejména 5 až 8 atomů, ve výhodném provedení 5, 6 nebo 7 atomů, mezi které patří 1,2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík 0, síru S nebo dusík N.
Mezi vhodné případné substituenty v případě kterékoliv z uvedených heterocyklylových nebo heteroqyklických skupin je možno zařadit až 5 skupin, vhodně až 3 substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, hydroxyskupinu, atomy halogenů, monoalkylové skupiny nebo dialkylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkoxyalkylové skupiny, hydroxyalkoxyalkylové skupiny, alkoxyalkyloxyalkylové skupin, arylové skupiny, aryloxyskupiny a heterocyklylové skupiny.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou tyto případné substituenty pro libovolnou z uvedených heterocyklylových nebo heterocyklických skupin vybrány ze souboru zahrnujícího isobutylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, fenoxyskupinu, diethylaminoethoxyskupinu, pyrrolidinethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, pyridyloxyskupinu fluor, chlor, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, aminomethylovou skupinu, morfolinovou skupinu, bis(karbethoxy)hydroxymethylovou skupinu.
V této souvislosti je třeba poznamenat, že aby se předešlo pochybnostem, termín heterocyklická skupina zahrnuje odkaz na heterocyklylovou skupinu.
• · φ·· . · • · · * ·«· ***· ·· ·
V popisu předmětného vynálezu se termínem halogen vztahuje na fluor, chlor a brom, vhodnými uvedenými halogeny jsou fluor a chlor, výhodně chlor.
Některé určité uhlíkové atomy v případě sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například sloučeniny, u kterých až Rg obsahují chirální alkylové řetězce, představují sloučeniny s chirálními uhlíkovými atomy, takže sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě stereoisoraerů. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny stereoisomerní formy těchto sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, včetně eňantiomerů a směsí těchto látek, včetně racemátů. Odlišné stereoisomerní formy těchto sloučenin je možno oddělit nebo rozštěpit navzájem jednu od druhé běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky, nebo je možno kterýkoliv z daných isomerů získat běžnými postupy stereospecifické nebo asymetrické syntézy.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I rovněž mají dvě dvojné vazby a vzhledem k této skutečnosti mohou existovat v jedné nebo více geometrických isomerních formách. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny tyto isomerní formy sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, včetně jejich směsi. Tyto odlišné isomerní formy je možno navzájem oddělit jednu od druhé běžnými metodami podle dosavadního stavu techniky nebo je možno kterýkoliv z daných isomerů získat běžnými syntezními. postupy. Mezi vhodné soli sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I patří farmaceuticky přijatelné soli.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli je možno zařadit adiční soli s kyselinami a soli na karboxyskupině.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami patří soli s anorganickými kyselinami, jako je * například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina ortofosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými kyselinami, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina salicylová, kyselina maleinová nebo kyselina acetylsalicylová.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli na karboxyskupině patří kovové soli, jako například soli s hliníkem, soli s alkalickými kovy, jako jsou například soli se sodíkem nebo s draslíkem a lithné soli, dále soli s kovy alkalických zemin, jako jsou například vápenaté soli. nebo horečnaté soli nebo soli amonné nebo substituované amonné soli, například alkylaminové soli, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako například triethylaminové soli, dále hydroxyalkylaminové soli, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako například 2-hydroxyethylaminové soli, bis(2-hydroxyethyl)aminové soli nebo tri (2-hydroxyethyl) aminové soli, cykloalkylaminové soli, jako například dicyklohexylaminové soli nebo soli S prokainem, 1,4-dibenzylpiperidinem,
N-benzylp-fenethylaminem, dehydroabietylaminem,
N,N’-bisdehydroabietylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo s bázemi pyridinového typu, jako je například pyridin, kolidin nebo chinolin.
Mezi vhodné solváty sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu patří farmaceuticky přijatelné solváty, jako jsou například hydráty.
w v v ”
• · · • * • * •
• ·♦· · • * · ·· · •
• * • « • •
• · · ·· · · • 4 •
Soli a/nebo solváty sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které nejsou farmaceuticky přijatelné mohou být vhodné jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí a/nebo solvátů odvozených od sloučenin obecného vzorce I nebo pro přípravu vlastních sloučenin obecného vzorce I, a jako takové tyto sloučeniny představují další aspekt předmětného vynálezu.
I
Sloučeniny uvedeného obecného vzorce I nebo soli odvozené od těchto sloučenin nebo solváty těchto sloučenin je možno připravit následujícími způsoby :
(a) v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Ra představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo případně? substituovanou arylovou skupinu, a Rg představuje část výše> definovaného obecného vzorce (a), se tyto sloučeniny připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II :
(Π) ve kterém maj í Ry, Rg , R4 , Rg ,
Ry a Rg mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s obecným vzorcem I, s reakčním činidlem schopným převedení skupiny obecného vzorce :
4 '4 4 « 4 4 · 4
4 44» 4 • 4 4 444 4
« 4 • 4 4 4
4 4« 44 444 4444 44 4
na skupinu výše definovaného obecného vzorce (a) , (b) nebo v případě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená část výše uvedeného obecného vzorce (a) a Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo případně substituovanou arylovou skupinu, se tyto sloučeniny připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce III :
-it
(III) ve kterém R4, Rg, Ry a Rg mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti se sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce IV ;
ve které R|, R2, R3 a X mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti se sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I, a Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž potom se v případě potřeby provede jeden nebo více následujících reakčních kroků :
* · (i) převede se sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, (ii) odstraní se chránící skupina, (iii) připraví se sůl nebo solvát takto připravené sloučeniny.
Při provádění výše uvedené reakce (a) se vhodné reakční činidlo schopné převést část výše definovaného obecného vzorce :
na část výše definovaného obecného vzorce (a) , se používá běžných reakčních činidel k převedení vazby C=0 na dvojnou vazbu uhlík-uhlík, jako jsou například Horner-Emmonsova reakční činidla, například látky obecného vzorce V :
X2-CH-CO-XL
I (V)
0R1 ve kterém :
má stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s výše uvedenými sloučeninami obecného vzorce I, znamená X, které bylo definováno v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce Ϊ nebo skupinu převeditelnou na tento význam, a
• « * • « « ·· • '
Χ2 představuje část (Rg0)2P(0)- , ve kterém Rg má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo skupinu Ph^P- .
Tuto reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a reakčním činidlem, které je schopno převést skupinu obecného vzorce :
R.
na skupinu obecného vzorce (a) , je možno provést za vhodných běžně používaných a známých podmínek, což závisí na konkrétním zvoleném reakčním činidle.
V případě, že se použije jako reakčního činidla výše uvedené sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém X2 znamená skupinu (RgO)2P(0)-, potom se tato reakce provádí za podmínek běžně známé Horner-Emmonsovy reakce, při které se použije vhodného aprotického rozpouštědla, jako je například aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, jako je například benzen, toluen nebo xylen, DMF, DMSO, chloroform, dioxan, dichlořmethan, ve výhodném provedení THF, acetonitril, N-methylpyrrolidon a podobné další látky nebo jejich směsi, ve výhodném provedení bezvodé rozpouštědlo, a tato reakce se provádí při teplotě, při které se dosáhne vhodné rychlosti tvorby požadovaného produktu, obvykle při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, jako například pří teplotě v rozmezí od 30 °C do 120 °C, ve výhodném provedení se tato reakce provádí v přítomnosti bazické látky.
• *
Mezi vhodné bazické látky, které je možno použit k provedení výše uvedené reakce, je možno zařadit organické bazické látky, jako je například butyllithium, lithiumdiisopropylamid (LDA), Ν,Ν-diisopropylethylamin,
1.5- diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen (DBN),
1.5- diazabicyklo(5,4,0]-5-undecen (DBU),
1.5- diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO), a dále organické bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá hydrid sodný, a obvykle se tato reakce provádí v inertní atmosféře, jako je například dusík.
V případě, že je tímto reakčním činidlem sloučenina obecného vzorce V, ve kterém X2 znamená skupinu Ph^P-, potom, se tato reakce provádí za běžných podmínek Vittigovy reakce :*· Obvykle se tato reakce provádí v přítomnosti bazické sloučeniny a používá se běžného vhodného aprotického rozpouštědla. Mezi vhodné bazické látky patří organické bazické.látky, jako je například triethylamin, trimethylamín, Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA), pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylmorfolih,
1.5- diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen (DBN),
1.5- diazabicyklo[5,4,0] - 5-undecen (DBU),
1.5- diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) a anorganické bazické látky, jako je například hydrid sodný, uhličitan česný, uhličitan draselný, ve výhodném provedení hydrid sodný. Mezi vhodná rozpouštědla patří běžná rozpouštědla používaná pro tento typ reakcí, jako jsou například aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen nebo podobné jiné další látky, dále DMF, DMSO, chloroform, dioxan, dichlormethan, THF, ethylester kyseliny octové, acetonitril, N-methylpyrrolidon nebo směsi těchto látek, ve výhodném provedení dichlormethan. Tato reakce se provádí při « · ···»··..· V- « · ♦ » · »ř ♦ ·» ♦ » ····£*· • » · · : · • · ··· ·«·* *· · libovolné teplotě, při které se dosáhne vhodné rychlosti tvorby požadovaného produktu, v obvyklém provedení při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, jako například při teplotě v rozmezí od -20 °C do 140 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Reakce mezi sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce III a Horner Emmonsovým reakčním činidlem obecného vzorce IV je možno provést za běžných podmínek Horner Emmonsovy reakce, jako jsou například podmínky uvedené výše.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno připravit pomocí reakčních kroků znázorněných v následujícím reakčním schématu I.
·· · • 99
99··
Reakční schéma I
(VII)
9« «V • v ' v '
'ř • 9 ♦ ·* · • ·
9999 99 mají i pro další popis uvedeno v souvislosti ve kterém R7, R3, R4, R5, Rg, Ry a Rg uvedený níže stejné významy jako bylo se sloučeninou obecného vzorce I.
Tyto reakce uvedené ve výše ilustrovaném reakčním schématu I je možno provést za použití běžných reakčních metod, například v případě, kdy R2 znamená atom vodíku, potom aldehyd obecného vzorce VII je možno uvést do reakce s alifatickým aldehydem obecného vzorce VI v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II. V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce II připravit metodou podle Vittigovy reakce za použití keto-derivátu obecného vzorce VIII, který se uvádí do reakce se vhodnou fosfoniovou solí (postup A), přičemž se použije reakčních podmínek, které jsou z dosavadního stavu techniky, pro uvedenou reakci běžně známé, viz například, publikaci The Wittig Reaction, R. Adams Ed. , Vol. 14, str. 270 (1965) nebo publikace : Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 4, 645 (1965).
Uvedená reakce sloučeniny obecného vzorce VIII s výše uvedenou fosfoniovou solí se provádí v přítomnosti bazické látky v libovolném vhodném rozpouštědle, Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit organické bazické látky, jako je například triethylamin, trimethylamin,
Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA), pyridin,
N, N-dimethylanilin, N-methylmorfolin,
1.5- diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen (DBN),
1.5- diazabicyklo[5,4,0]-5-undecen (DBU),
1.5- diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) a anorganické bazické látky, jako je například hydrid sodný, uhličitan česný, uhličitan draselný. Mezi vhodná rozpouštědla patří běžná ♦ ♦ · ··· · rozpouštědla používaná pro tento typ reakcí, jako jsou například aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen nebo podobné jiné další látky, dále DMF, DMSO, chloroform, dioxan, dichlormethan, THF, ethylester kyseliny octové, acetonitril, N-methylpyrrolidon nebo směsi těchto látek. Tato reakce se provádí ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od -20 °C do 140 ’C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem,
V případě, kdy se sloučenina obecného vzorce VIII uvádí do reakce se substituovaným karbethoxymethylfosforaném (postup B ve výše uvedeném reakčním schématu I), potom se takto získaný ester karboxylové kyseliny převede na odpovídající alkohol za použití redukčního činidla, ve výhodném provedení se použije komplexní kovové redukční činidlo, jako je například· lithiumaluminiumhydrid (L1AIH4) , diisobutylaluminiumhydridí (DIBAH) nebo borohydrid lithný (LÍBH4), a reakce se provede v libovolném vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například methylendichlorid, chloroform, dioxan, diethylether nebo THF, při libovolné, teplotě, při které se dosáhne vhodné rychlosti tvorby požadovaného produktu, jako například při teplotě pohybující se v rozmezí od -30 °C do 60 °C, například při teplotě . místnosti. Potom se v dalším postupu takto vzniklý alkohol jako meziprodukt oxiduje na aldehyd obecného vzorce II, přičemž se použije oxidačního činidla, jako je například oxid raanganičitý (Dess-Martinovo reakční činidlo), pyrídiniumchlorchroman (PCC) nebo pyridiniumdichroman (PDC) nebo kombinace oxalylchloridu a DMSO (Swernova reakce), ve výhodném provedení se použije oxid manganičitý v methylendichloridu.
·»· ····
V případě, že R2 má jiný význam než -H, jako například alkylovou Skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce II získá přímo ze sloučeniny obecného vzorce VIII za pomoci Vittigovy reakce nebo Horner-Emmonsovy reakce se vhodnými fosforylidovými sloučeninami nebo fosfonáty, přičemž se použije podmínek popsaných viz výše (postup A reakčního schématu I). · · .
V případě, že se sloučenina obecného vzorce VIII uvede do reakce s výše uvedenými fosfonáty, přičemž se použije postupu podle Horner-Emmonsovy reakce, potom se použijí, takové podmínky, které představují běžně používané podmínky pro tuto reakci, viz například publikace Tetrahedron Lett. ,
T
1981, 461; Can. J. Chem., 55, 562 (1977); J. Am. Chem. Soc., 102, 1390 (1980); J. Org. Chem., 44, 719 (1979); Synihesis,
1982, 391; a Tetrahedron Lett., 1982, 2183.
Sloučeninu ,obechého> vzorce IV je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu II.
«
Reakční schéma II
..:$E
Rj (IVA) ve kterém R^, R2 a R3 mají i pro další popis uvedený níže stejné významy jako bylo uvedeno v souvislosti se | sloučeninou obecného vzorce I, Rg má stejný význam jako je uveden v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce IV a X^ má stejný význam jako bylo definováno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce V.
Sloučeninu obecného vzorce X je možno připravit reakcí
I chloraldehydů nebo chlorketonů obecného vzorce IX, ve výhodném provedení bezvodých, se vhodnými fosfoniovými sloučeninami za použití vhodné běžně používané metody, jako je popisována pro Vittigovu reakci, viz výše, přičemž konverze sloučeniny obecného vzorce X jako meziproduktu tohoto procesu na požadovanou sloučeninu obecného vzorce IV je možno provést reakcí se vhodným trialkylfosforitanem (RgO)jP, ve kterém Rg má stejný význam jako bylo uvedeno výše, a reakce, se provede v libovolném běžně používaném rozpouštědle, ve výhodném, provedeni v trialkylfosforitanu, a při vhodné reakční teplotě, ve výhodném provedení při teplotě varu použitého rozpouštědla. Například je možno uvést, že jak vyplývá z tohoto reakčního schématu II, se chloracetaldehyd obecného vzorce IX zpracuje bromidem methylesteru kyseliny 2-raethoxy-2-(trifenylfosfonium)octové v přítomnosti DIPEA v chloroformu a takto získaný meziprodukt obecného vzorce X se převede na sloučeninu obecného vzorce IV zahříváním reakční směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem v trimethylfosforitanu.
Sloučeninu obecného vzorce V je možno připravit sledem reakčních kroků, který je znázorněn v následujícím schématu III.
Φ · · φΐφ ΦΦ* ......... *
Reakční schéma III
OR, k
N-halogenimid
-*
COX! (xi). OR,
(XII)
PPhq
N,
Hal COX
Ph3P+
R,OH
OR,
COX,
Hal' [(V), X2=Ph3P]
OR, (R9O2)PO COXj . Rh2(OAc)4 (R9O2)PO cox1 (XIII) [(V), X2=(R9O)2PO]
U · «I» · ve kterém a Rg mají i pro další popis uvedený níže stejné významy jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce 1, a X^ má stejný význam jako bylo definováno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce V.
Výchozí sloučeninou je ester a-alkoxykarboxylové kyseliny obecného vzorce XI, který představuje běžně dostupný produkt nebo je možno tuto sloučeninu připravit všeobecně běžně známými metodami z dosavadního stavu techniky, například je možno v tomto směru uvést publikaci Rodďs Chemistry of Organic Compounds, Vol. ID, str. 96 (1965). S. Coffey Ed . , Elseviers. Sloučenina obecného vzorce XI se potom uvede do reakce s N-halogenimidem, například s N-bromsukcinimidem, v přítomnosti činidla produkujícího radikál, jako je například azobisisobutyronitril nebo benzoyIperoxid, ve vhodném rozpouštědle, jako je například chlorid uhličitý nebo benzen, přičemž reakční teplota se pohybuje, v rozmezí od -30 °C do 80 “C, například se tato reakce provádí při teplotě místnosti, přičemž příklady reakce tohoto typu je možno nalézt v literatuře, například v publikaci J. Org. Chem., 41, 2846 (1976). Takto získaná halogensloučenina obecného vzorce XII se potom uvede do reakce buďto s trifenylfosfinem nebo s trialkylfosforitanem P(ORg)g, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce V, což je uvedeno ve výše uvedeném reakčním schématu III.
V případě, že se tato sloučenina obecného vzorce XII uvede do reakce s trifenylfosfinem, potom se tato reakce provede v libovolném vhodném běžně používaném rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran,. benzen, xylen, nebo ve výhodném provedení podle vynálezu toluen, při reakční teplotě pohybující se v rozmezí od -30 °C do 80 °C, například při teplotě místnosti (příklady této konverzní « * · reakce jsou uvedeny v literatuře, viz například publikace
Chem. Ber., 97, 1713 (1964). '4 • í
V případě, kdy se tato sloučenina obecného vzorce XII uvede do reakce s tríalkylfosforitanem obecného vzorce P(ORg)g, potom se tato reakce provede v libovolném běžně používaném rozpouštědle, ve výhodném provedení v trialkylfosforitanu, a při vhodné reakční teplotě, ve výhodné=m provedení při teplotě varu použitého rozpouštědla (příklady této konverze jsou uvedeny v literatuře, viz například Liebigs Ann. Chem., 699, 53 (1966).
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce V, ve které R2 znamená skupinu (RgO^PO, připravit za použití postupu znázorněného v reakčním schématu III reakcí diazofosfonoacetátu obecného vzorce XIII s alkoholem nebo fenolem obecného vzorce
R1OH ve kterém má stejný význam jako bylo uvedeno v souvislosti s obecným vzorcem I, v přítomnosti acetátu rhodnatého, přičemž tento postup je znám z literatury, viz například publikace Tetrahedron, 50, 3177 (1994) nebo Tetrahedron, 48, 3991 (1992).
Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců III, VII a VIII představují známé sloučeniny z dosavadního stavu techniky nebo se jedná o sloučeniny, které je možno snadno připravit za použití metod analogických metodám, které se používají pro přípravu těchto známých sloučenin, jako například postupy uvedené v publikaci J Org., Chem., 47, 757 (1982); Heterocycles, 22, 1211 (1984); Tetrahedron, 44, • · · * ·· ·
443 (1988).
Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců VI, IX a XI představují známé sloučeniny z dosavadního stavu techniky nebo se jedná o sloučeniny, které je možno snadno připravit za použití metod analogických metodám, které se používají pro přípravu těchto známých sloučenin, jako například postupy uvedené v publikaci J March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání (1985), Wiley Interscience.
Vhodná metoda pro převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve které X znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X představuje odlišnou alkoxyskupinu nebo část výše definovaného obecného vzorce NRsRt. Tato konverze je znázorněna v následujícím reakčním schématu IV.
Rg P-4 1½ (I) (X=NRsRt)
(I) (X=OR) •Mí' • · · · ·
[I ve kterém ;
R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg a X mají i pro další popis uvedený níže stejné významy jako bylo uvedeno v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I,
Rs> znamená Rs nebo chráněnou formu této skupiny,
Rt > znamená Rt nebo chráněnou formu této skupiny, a
Rf znamená X v případě, že X znamená alkoxyskupinu.
Převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I je možno provést za použití vhodné běžně používané metody, jako je například výše uvedená konverze sloučeniny, ve které X představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu na sloučeninu, ve které X znamená část výše uvedeného obecného vzorce NR^ nebo jinou alkoxyskupinu, přičemž je je možno postupovat následuj ícím způsobem :
(i), v případě, kdy X1 znamená alkoxyskupinu se provede bazická hydrolýza, například za použití hydroxidu draselného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená hydroxyskupinu a potom ;
(a) jestliže je cílem příprava sloučenin, ve kterých X znamená skupinu výše definovaného obecného vzorce NRsRt, potom se provede zpracování se sloučeninou obecného vzorce :
HNRS,Rt, ve kterém Rs. a · mají výše definovaný význam, (b) nebo v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých X představuje alkoxyskupinu, se provede zpracování sloučeninou obecného vzorce ;
«··
ROH ve kterém R’ znamená požadovanou alkoxyskupinu, přičemž potom se případně provede odstranění chránící skupiny, nebo (ii) v případě, že X znamená hydroxyskupinu, se použije analogického postupu jako je uvedeno výše v (i).
Ve výhodném provedení se reakce se sloučeninou obecného vzorce HNRgtR^., nebo se sloučeninou obecného vzorce ROH provede po aktivaci karboxylové skupiny.
Karboxylová skupina může být aktivována běžným způsobem, například konverzí na anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny, azid kyseliny nebo aktivovaný ester, jako je například kyanomethylester, thiofenylester, p-nitrofenyléster, p-nitrothiofenylester,
2,4,6-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, N-hydroxyftalimidoester,
8-hydroxypiperidinester, N-hydroxysukcinimidester,
N-hydroxybenzotriazolester, nebo může být karboxylová skupina aktivována za použití karbodiimidu, jako je například N,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo hydrochlorid l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimidu ( VSC), přičemž tento postup se provede buďto v přítomnosti nebo v nepřítomnosti hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt), nebo je možno aktivaci provést za použití N,N’-karbonyldiimidazolu, Voodward-K reakčního činidla, Castrova reakčního činidla nebo xsoxazoliové soli.
Kondenzaci aktivované karboxylové skupiny ·· · · · · • · · · · · * · · · · · • * · * » · ··· ···· *· 4 s aminoskupinou nebo s alkoholickou skupinou je možno j provést v přítomnosti bazické látky v libovolném vhodném j rozpouštědle. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit organické bazické látky, jako je například triethylamin, trimethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA) , pyridin,
N, N-dimethylanilin, 4-dimethylaminopyridin (DMAP),
N-methylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen (DBN),
1.5- diazabicyklo[5,4,0]-5-undecen (DBU),
1.5- diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) a anorganické bazické látky, jako je například uhličitan draselný. Mezi vhodná rozpouštědla patří běžná rozpouštědla používaná pro tento typ reakcí, jako je například DMF, dimethylsulfoxid (DMSO), pyridin,, chloroform, dioxan, dichlormethan, THF, ethylacetát, acetonitril, N-methylpyrrolidon a triamid kyseliny hexamethylfosforečňé a směsi těchto látek. Reakční teplota se může pohybovat v obvyklém teplotním rozmezí používanému pro.tento typ kondenzačních reakcí, přičemž je možno uvést , že obvykle se .tato teplota pohybuje v rozmezí od asi -40 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi -20 °C do asi 40 “C.
V případě, že se tato reakce provádí v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například karbodiimid, N,N’-karbonyldiimidazol, Voodvard-K reakčního činidla, Castrova reakčního činidla nebo podobného jiného činidla, potom se toto kondenzační Činidlo ve výhodném provedení podle vynálezu použije v množství pohybujícím se od ekvimolárního množství do asi pětinásobku molárního množství výchozího použitého materiálu a tato reakce se provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako například dichlormethan, chloroform, tetrachlorid uhličitý, tetrachlorethan a podobné jiné další sloučeniny, nebo ether jako například dioxan.
999
THF, dimethoxyethan nebo další podobné látky, a dále keton, jako je například aceton, methylethylketon a podobné další látky, acetonitril, ethylacetát, DMF, dimethylacetamid, DMSO nebo podobné další látky. Ve výhodném provedení podle vynálezu se kondenzace provede v bezvodém rozpouštědle a reakční teplota se pohybuje v rozmezí od asi -10 °C do 60 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti.
V alternativním provedení se konverze jedné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená 0-alkylovou skupinu na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NRsRt, může být provedena zpracováním této sloučeniny obecného vzorce I přímo se sloučeninou obecného vzorce HNR^.R^. v přítomnosti trialkylhliníkového reakčního činidla, jako je například trimethylaluminium nebo triethylaluminium, přičemž se použije běžně známých postupů, jako je. například postup,uvedený v publikaci Tetrahedron Lett., 48, 4171 (1977); a potom v případě potřeby následuje odstranění chránící skupiny nebo převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NRs,Rt. na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu skupinu NRsRt.
Uvedené trialkylaluminiové reakční činidlo se obvykle používá při provádění výše uvedené reakce v množství, které se pohybuje od ekvimolárního množství až do asi pětinásobku molárního množství výchozího materiálu, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se použije dvojnásobného množství až trojnásobného množství výchozí látky a reakce se provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako je například dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, tetrachlorethan
• 44 «
4
O 4 4 nebo podobné další látky, ether, jako je například dioxan, THF, dimethoxyethan nebo podobné jiné látky. Ve výhodném provedení se tato kondenzace provádí v bezvodém.
rozpouštědle a při reakční teplotě pohybující se v rozmezí obecně od asi -20 °C do asi 120 “C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. , • : ’ ' - ? . . . ' .'·· ,
Amihy obecného vzorce HNRgR^. je možno připravit za # i ’ použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky pro přípravu aminů, jako je například publikace'Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI/1 (1957) , a Vol. E16d/2 (1992) Geořg Thieme Verlag., Stuttgart.
' Ί · I I! '
Konkrétně je možno uvést, že aminy obecného vzorce ; HNRgR-t, ve kterých jeden ze substituentů Rg nebo Rt představuje atom vodíku a druhý představuje skupinu (a), (b) , (c), (d) nebo (e), které byly definovány výše nebo konkrétní příklad těchto skupin, je možno připravit metodami, které jsou souhrnně uvedeny v následujícím ' schématu V.
• 4 * • 4 ·· · ·
»· ·» *
Reakční schéma V (I)
H—N \
Rv (Π)
redukční aminace
->
R12 v
nh2 (IV) > · ♦ * · ♦ « ♦ ·« · * · · • ·
Reakční schéma V (pokračování) (V)
O(OMeh h2n
PO(OMe)2
NC—A—COY -► NC—A(VI)
CO2R
OH redukce
OH co2r
Y,-A—Y,
-co2r
PO(OMe)2
PO(OMe)2 co2r
Y1—A—N co2r azidotrimethylsilan
H2N—A—N trifenylfosfin «<-co2r
-co2r co2r ♦ · ·
9 * · » 9
9« ·
I * ♦ ·· ve kterém :
R znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
Ru a Ry mají stejný význam jako bylo definováno výše,
A znamená vazbu nebo alkylový řetězec,
R-£q znamená atom vodíku (v postupu (ii)) nebo atom halogenu (v postupu (iii)), a
R-£-£ znamená alkylovou skupinu,
R^2 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
L a znamenají odštěpitelnou skupinu, jako je například halogen nebo mesylátová skupina,
Y znamená atom halogenu, znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například atom halogenu, a
Yf a Y2 znamenají odštěpitelnou skupinu, jako jsou například halogeny, například Y^ znamená chlor a Y2 znamená brom.
K výše uvedenému reakčnímu schématu Vj e třeba uvést následuj ící.
Redukce amidové funkční skupiny v postupu (i) se vhodně provede za použiti běžně známých metod, jako například za použití směsných hydridových redukčních činidel, jako je například lithiumaluminiumhydrid, a metod uvedených v publikaci Org. Synth. Coll. Vol. 4, 564.
Redukce nitropyridinové sloučeniny v postupu (ii) še vhodně provede za použití metody popsané v publikaci J. Org. Chem. 58, 4742 (1993).
Alkylaci hydroxy-nitropyridinové sloučeniny v postupu (ii) je možno provést za použití metody popsané v J. Org Chem 55, 2964 (1990).
»
Β · • · · • ·
I·9 99 9 t ·*· * ·
« · « 99
Výměnnou reakci podle postupu (iii) je možno výhodně provést za použití metody popsané v publikaci Helvetica Chemica Acta 47 (2), 45 (1964).
Redukční aminaci ketonu při provádění postupu (iv) je možno provést za použití benzyláminu, přičemž se tímto způsobem získá iminový meziprodukt, který se potom redukuje za použití běžně známých metod a redukčních činidel, jako je například borohydrid.sodný nebo lithiumaluminiumhydríd. Debenzylaci je možno potom provést znovu za použití běžně známých metod z dosavadního stavu techniky, jako například za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je například paladium na aktivním uhlí.
Redukci nitrilové sloučeniny při provádění postupu (v), je možno výhodně provést katalytickou hydrogenací za použití1 oxidu platiny.
Reakci halogenidu kyseliny obecného vzorce NC-A-COY, při které se získá díalkylfosfonát, při provádění postupu (v) je možno provést za použití postupu popsaného v publikaci J. Org. Chem. 36} 3843 (1971).
Reakci azidové sloučeniny s trifenylfosfinem při provádění postupu (vi) je možno provést ve vlhkém tetrahydrofuranu, stejným způsobem jako je uvedeno v publikaci Bull. Soc. Chim. Fr. 1985, 815.
Azidové sloučeniny se při provádění postupu (vi) získají jak je uvedeno v tomto schématu za použití azidotrimethylsilanu, přičemž potom následuje postup popsaný v publikaci Synthesis 1995, 376.
Reakce sloučeniny obecného vzorce a aminového derivátu při provádění postupu (vi) se uskuteční za použití běžných podmínek substituční reakce.
Substráty při provádění těchto výše uvedených reakcí (i), (ii), (iii), (iv), (v) a (vi) představují běžně známé a dostupné sloučeniny.
Sloučenina obecného vzorce I nebo solvát této sloučeniny je možno oddělit z výše uvedeného postupu běžnými standardními chemickými postupy.
Postup přípravy solí a/nebo solvátů sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je možno provést za použití běžně známých a používaných postupů.
V případě potřeby se směsi isomerů sloučenin podle předmětného vynálezu mohou rozdělit na jednotlivé stereoisomery a diastereoisomery běžnými metodami a prostředky, jako například metodou za použití opticky aktivní kyseliny jako štěpícího činidla.Vhodné opticky
I aktivní kyseliny, které je možno použít jako štěpící činidla, jsou popsány v publikaci Topics in
Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Alinger, N.L. a Eliel, W.L. Eds.
V alternativním provedení je možno enantiomery sloučenin podle předmětného vynálezu získat stereospecifickou syntézou za použití opticky čistých výchozích látek o známé konfiguraci.
Absolutní konfiguraci sloučenin je možno stanovit
* • »· ··♦· • * «·· ** běžnými metodami, jako je například metoda rentgenové krystalografie.
Chránění veškerých reaktivních skupin nebo atomů je možno provést při provádění libovolného stupně výše uvedeného postupu. Mezi vhodné chránící skupiny je možno uvést takové skupiny, které jsou běžně známy a používány pro tyto účely z dosavadního stavu techniky pro chránění jednotlivých konkrétních skupin nebo atomů. Chránící skupiny je možno připravit a odstranit za použití vhodných běžně známých metod, jako například skupiny OH, včetně diolových skupin., je možno chránit jako silylované deriváty zpracováním se vhodným silylačním činidlem, jako je například di-terc-butylsilylbis(trifluormethansulfonát), přičemž tuto silylovou skupinu je možno potom odstranit za použití běžně známých postupů a metod z dosavadního stavu techniky, jako je například zpracování fluorovodíkem, ve výhodném provedení ve formě pyridinového komplexu a případně v přítomnosti aluminy (oxidu hlinitého), nebo zpracováním s. acetylchloridem v methanolu. V alternativním provedení je možno použít benzyloxyskupin ke chránění fenolových skupin,, přičemž se benzyloxyskupina může odstranit například katalytickou hydrogenolýzou za použití takových katalyzátorů jako je například chlorid paladnatý nebo 10 %-ni paladium na uhlíku.
Aminové skupiny je možno chránit za použití běžných chránících skupin, jako například terc-butylestery karbamové kyseliny je možno získat zpracováním aminoskupiny s di-terc-butyldiuhličitanem, aminoskupinu je možno regenerovat hydrolýzou esteru za acidických podmínek, za použití například chlorovodíku v ethylacetátu nebo kyseliny trifluoroctové v methylendichloridu. Aminovou skupinu je φ · ··* φ' • φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ
ΦΦ φ ·* možno chránit jako benzylový derivát, připravený za použití vhodného aminu a benzylhalogenidu za bazických podmínek, přičemž benzylová skupina se odstraní katalytickou hydrogenolýzou za použiti například paládia na uhlíku jako katalyzátoru.
Indolové NH skupiny a podobné další skupiny je možno chránit za použití běžných skupin, jako je například benzensulfonylová skupina, methylsulfonylová skupina, tosylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina (všechny tyto skupiny jsou odstranitelné zpracováním s alkalickým reakčním činidlem), dále benzylová skupina (tato skupina je odstranitelná zpracováním buďto se sodíkem v kapalném amoniaku nebo s chloridem hlinitým v toluenu), dále allylová skupina (tato skupina je odstranitelná zpracováním s chloridem rhoditým za acidických podmínek), dále benzyloxykarbonylová skupina (tato skupina.je odstranitelná buďto katalytickou hydrogenací nebo alkalickým zpracováním), dále trifluoracetylová skupina (tato skupina je odstranitelná zpracováním buďto s alkalickým činidlem nebo acidickým zpracováním) , dále t-butyldimethylsilylová skupina (tato skupina je odstranitelná zpracováním s tetrabutylamoniumf luoridem) , dále
2-(trimethylsilýl)ethoxymethylová skupina (SEM) (tato skupina je odstranitelná zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem v přítomnosti ethylendíaminu) , dále methoxymethylová skupina (MOM) nebo methoxyethylová skupina (MEM) (odstranitelné acidickým zpracováním za mírných podmínek).
Karboxylové skupiny je možno chránit jako alkylestery, jako například methylestery a tyto estery je možno připravit a odstranit za použití běžně známých a používaných metod ♦ ’ • 9 9 * ♦ z dosavadního stavu techniky, přičemž jedna z těchto běžně známých metod k převedení karbomethoxyskupiny na karboxylovou skupinu spočívá v použití vodného roztoku hydroxidu lithného.
Odštěpitelná skupina nebo atom představuje jakoukoliv libovolnou skupinu nebo atom, který se za podmínek prováděné reakce odštěpí z výchozího materiálu, čímž promotuje reakci na specifickém místě. Jako vhodný příklad těchto skupin, pokud není specifikováno jinak, je možno uvést atomy halogenů, mesyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu a tosyloxyskupinu.
I
Soli, esteryamidy a solváty výše uvedených sloučenin je možno podle potřeby připravit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako například adiční soli s kyselinami je možno připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce I se vhodnou kyselinou.
Estery karboxylových kyselin je možno připravit běžnými esterifikačními postupy, jako například alkylestery je možno připravit zpracováním požadované karboxylové kyseliny vhodným alkanolem, prováděným obvykle za acidických podmínek.
Amidy je možno připravit za použití běžně známých a používaných amidačních postupů, jako například amidy obecného vzorce CONRsRt je možno připravit zpracováním odpovídající karboxylové kyseliny aminem obecného vzorce HNRSR^, ve kterých Rs a Rt máji stejný význam jako bylo definováno shora. V alternativním provedení je možno alkylester obsahující .1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylester kyseliny, je možno zpracovat aminem výše ·· · · • ··· • · ·· · ·* uvedeného obecného vzorce HNRgR^. za vzniku požadovaného amidu.
Jak již bylo uvedeno shora, projevují sloučeniny podle předmětného vynálezu využitelné terapeutické vlastnosti.
Do rozsahu předmětného vynálezu proto náleží rovněž použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny jako účinné terapeutické látky.
Konkrétně je možno uvést, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží použití sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu odvozeného od této sloučeniny pro léčení a/nebo profylaxi osteoporózy nebo j iných podobných osteopenických nemocí.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu odvozeného od této sloučeniny pro léčeni tumorů, zejména tumorů, které se týkají renálních nádorů, melanomu, nádoru tračníku, nádoru plic a leukémie, virových stavů (například virových onemocnění způsobených virem Semliki Forest, virem Vesicular Stomatiiis, virem Newcastle Disease, virem chřipky A a B a HIV virem) , dále vředů (jako je například chronické žaludeční vředy a peptický vřed vyvolaný Helicobacter Pylori), dále použití těchto uvedených sloučenin jako imunosupresivních činidel při autoimunitních onemocněních a transplantacích, použití těchto sloučenin jako antilipidemických činidel pro léčení a/nebo prevenci • »· · hypercholesterolemických a aterosklerotických nemocí a rovněž j sou tyto sloučeniny vhodné pro léčení AIDS a Alzheimerovy nemoci. Rovněž jsou tyto výše uvedené sloučeniny považovány za vhodné pro použití při léčení angiogenických nemoci, jako jsou například patologické
I stavy, které jsou závislé na angiogenesi, jako je například revmatoidní artritida, diabetická retinopatie, psoriáza a pevné nádory.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky ..přijatelné solí odvozené od těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty odvozené od těchto sloučenin mohou být podávány jako takové, nebo ve výhodném provedení ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž obsahují farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Vzhledem k výše uvedenému se předmětný vynález rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl. této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku pro tyto sloučeniny.
Účinné sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty těchto sloučenin se běžně podávají v jednotkové dávkové formě.
Množství těchto látek, které je účinné pro léčení poruch popsaných výše závisí na takových faktorech jako je účinnost použité zvolené aktivní sloučeniny, konkrétní charakter a povaha zvolené farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu, povaha a intenzita • ·· · ·····♦· poruchy, která se má léčit a hmotnost savce. Ovšem je možno uvést, že všeobecně se jednotková dávka pohybuje v rozmezí od 0,01 do 50 miligramů, například v rozmezí od 1 do 25 miligramů sloučeniny podle vynálezu. Jednotkové dávky je možno obvykle podávat jednou nebo vícekrát za den, například jednou, dvakrát, třikrát, čtyřikrát, pětkrát nebo šestkrát denně, obvykle se používá podávání jednou až třikrát denně nebo dvakrát až čtyřikrát denně, tak aby se celková cenní dávka pohybovala v rozmezí od 0,01 do 250 miligramů pro normálního dospělého jedince o hmotnosti 70 kilogramů, obvykle v rozmezí od 1 do 100 miligramů, například v rozmezí od 5 do 70 miligramů, to znamená v rozmezí od přibližně 0,0001 do 3,5 miligramu/kilogram/den, obvykle v rozmezí od přibližně 0,01 do 1,5 miligramu/kilogram/den, jako například v rozmezí od 0,05 do 0,7 miligramu/kilogram/den.
Při výše uvedených aplikovaných dávkových množstvích nebyl zaznamenán v případě sloučenin podle předmětného vynálezu žádný toxikologický účinek.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob léčení osteporózy a ostatních podobných osteopenických onemocnění u lidí nebo savců jiných než lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se podává tomuto lidskému jedinci nebo savci jinému než člověk účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup léčení nádorů, zejména nádorů týkajících se k renálního nádoru, melanomu, nádoru na tračníku, nádoru plic a leukémie, dále virových onemocnění (jako například virových onemocnění způsobených vírem Semliki Forest, virem • ·· « »· · • · • · ·♦·
Vesicular Stomatitis, virem Newcastle Disease^ virem chřipky A a B a HIV virem), dále vředů (jako jsou například chronické žaludeční vředy a peptický vřed vyvolaný Helicobacter Pyiorí), dále autoimunitních onemocnění a transplantací, a dále léčení a/nebo prevence hypercholesterolemických a aterosklerotických nemocí a rovněž léčení AIDS a Alzheimerovy nemoci, angiogenickýčh onemocnění, jako je revmatoidní artritida, diabetická , retinopatie, psoriáza a pevné nádory, jak u lidí tak i u savců jiných než lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se lidskému jedinci nebo savci jinému než člověk podává účinné netoxické množství sloučeniny, obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného solvátu odvozeného od této sloučeniny.
Při tomto léčení je možno účinnou sloučeninu podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, jako je například perorální podávání, parenterální podávání nebo místní aplikace.
V případě těchto aplikací se tato sloučenina obvykle použije ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem a/nebo excipientem vhodným pro lidi nebo pro veterinární účely, přičemž ovšem přesná forma tohoto prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.
Tyto prostředky se připraví smícháním, přičemž se vhodně upraví pro perorální, parenterální nebo místní aplikaci, přičemž jako takové mohou být tyto prostředky ve formě tablet, kapslí, perorálnich kapalných přípravků, prášků, granulí, dražé, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a pro infúze, čípků a transdermálních prostředků. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používají perorálně aplikovatelné • « * • 4
444 44*4 :ι prostředky, zejména prostředky tvarované pro perorální podávání, neboť tyto prostředky jsou vhodné pro všeobecné použití.
Tablety a kapsle pro perorální podávání jsou obvykle připraveny v jednotkové dávce a obsahují běžné excipienty, jako jsou například pojivová činidla, plniva, ředidla, tabletační prostředky, maziva, dezintegrační látky, barviva, aromatizační přísady a smáčecí činidla. Tyto tablety mohou být povlečeny postupem všeobecně známým z dosavadního stavu techniky.
Mezi vhodná plniva- pro výše uvedené použití je možno zařadit celulózu, manitol, laktózu a ostatní podobné prostředky. Mezi vhodné dezintegrační látky je možno zařadit škrob polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty, jako je například sodná sůl škrobového glykolátu. Mezi vhodná maziva je možno zařadit například stearát horečnatý. Mezi vhodná farmaceuticky přijatelná smáčecí činidla patří laurylsulfát sodný.
Tyto výše uvedená pevné perorální prostředky mohou být připraveny běžnými metodami smíchávání, plnění, tabletování nebo podobnými j inými metodami. K rozptýlení účinné látky v uvedených prostředcích je možno při procesech, při kterých se používá velkého množství plniva, použit opakované míchání. Tyto postupy jsou samozřejmě z dosavadního stavu techniky běžně známé a používané.
Perorální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů,, nebo mohou být ve formě ve formě suchého produktu pro rekonstituování vodou nebo s jiným « · · « *· vhodným vehikulem před samotným použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžně používané aditivum, jako jsou například suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylceluloza, želatina, hydroxyethylceluloza, karboxymethylceluloza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, dále emulgační činidla, jako je například lecithin, monooleát sorbitanu, nebo akácie, vodné nebo nevodné vehikulum, mezi které je možno zahrnout jedné oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou například estery glycerolu, nebo propylenglykol nebo ethylalkohol, dále konzervační přísady, jako je například methylester nebo propylester p-hydroxybenzoové kyseliny nebo kyseliny sorbové, a popřípadě rovněž aromatizační nebo barvící činidla.
V případě parenterálniho podávání se kapalné jednotkové formy připraví tak, aby obsahovaly sloučeninu podle předmětného vynálezu a sterilní vehikulum. Tyto sloučenina může být v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci této látky buďto suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se obvykle připraví rozpuštěním této sloučeniny ve vehikulu a sterilizačním zfiltrováním, načež se tyto prostředky plní do vhodných nádobek nebo ampulí a zapečetí se. Ve výhodném provedeni podle vynálezu se v tomto vehikulu rovněž rozpustí pomocné látky, jako jsou například lokální anestetika, konzervační přísady a tlumící činidla, ke zvýšení stability se tyto prostředky zmrazí po naplněni do nádobek a voda se odstraní ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se sloučenina suspenduje ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna a sterilizuje se tak, že se přes suspedováním ve sterilním vehikulu vystaví t
999 9 • · 999 ·· • · • 9 9 • 9 ··· 99**
9
99· 9 účinku ethylenoxidu. Ve výhodném provedení podle vynálezu se do tohoto prostředku vpraví povrchově aktivní látka nebo smáčecí činidlo k usnadněni stejnoměrného rozptýlení účinné látky.
V případě místní aplikace mohou být prostředky podle předmětného vynálezu ve formě transdermální masti nebo náplastě pro systemické uvolňování účinné sloučeniny, přičemž se tyto prostředky připraví běžným způsobem podle dosavadního stavu techniky, například postupem uvedeným ve standardní publikaci bermatological Formulations’- B.W.Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) nebo v publikaci Harrys Cosmeticology (Leonard Híll Books) .
Předmětný vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelných solvátů těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení osteoporózy a podobných jiných osteopenických nemocí.
Předmětný vynález se rovněž týká použití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelných solvátů těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení nádorů, zejména takových nádorů týkajících se k renálního nádoru, melanomu, nádoru na tračníku, nádoru plic a leukémie, dále virových onemocnění (jako například virových onemocnění způsobených virem Semliki Forest, virem Vesicular Stomatitis, virem Newcastle Disease, virem chřipky A a B a HIV virem) , dále vředů (jako j sou například chronické žaludeční vředy a peptický vřed vyvolaný Helicobacter Pylori), dále autoimunitních • ·· · onemocnění a transplantací, a dále léčení a/nebo prevenci hypercholesterolemických a aterosklerotických nemocí a rovněž léčení AIDS a Alzheimerovy nemoci, angiogenických .onemocnění, jako je revmatoidní artritida, diabetická retinopatie, psoriáza a pevné nádory.
V případě sloučenin podle předmětného vynálezu nebyl při jejich aplikaci zaznamenán žádný toxikologický účinek. Podobně jako je to obvyklé v jiných případech je možno i tyto prostředky podle vynálezu doplnit psaným nebo tištěným návodem a- instrukcemi- pro-použití při uvaž ováném, léčení..
Příklady provedení vynálezu
Indolové deriváty podle předmětného vynálezu, postup jejich přípravy, použití a jejich účinky budou v dalším blíže ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
V následujících přípravách a příkladech jsou použity
leduj ící zkratky ;
Celit = chráněná značka dikalitu
DMF = dimethylformamid
El = elektronový ráz
AcOEt =.ethylacetát
FAB POS = metoda bombardováním rychlými
elektrony/pozitivní detekce iontů
MS = hmotové spektrum
THF = tetrahydrofuran
TSP = termosprej
* · a • · ··« ··*· *
··· «
Příprava 1
Postup přípravy indol-2-karboxaldehydu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok chlazený na ledu, který obsahoval LÍAIH4 (v množství 2,56 gramu, což je
67,5 mmolu) v bezvodém THF (150 mililitrů), který byl pod atmosférou dusíku, přičemž k tomuto roztoku byl přidáván po kapkách ethylester.kyseliny indol-2-karboxylová (v množství 9 gramů, což je 47 mmolů) (viz. publikace HeterocycLes,
1984, 22, 1211) rozpuštěný v suchém THF (70 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 45 minut při teplotě 0 eC, načež byla ochlazena postupným přidáváním vody (2,5 mililitru), 15 %-ního vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 mililitru) a. vody (7,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom zfiltrována za použití celitové vrstvy a potom bylo provedeno promytí pomocí THF (dva podíly po 75 mililitrech), Takto získaný filtrát byl usušen za pomocí síranu sodného a odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 8,62 gramu bezbarvého oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v dichlormethanu (200 mililitrů), načež byl přidán oxid manganičitý (použito 20 gramů, což je 0,23 molu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a potom byla zfiltrována přes vrstvu celitu, která byla potom promyta horkým acetonem (čtyři podíly po 100 mililitrech) , přičemž získané filtráty byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen do sucha, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 6,72 gramu (98,5 %).
Teplota tání : 134 - 137 °C,
Příprava 2
Postup přípravy (E)-3-(2-indolyl)-2-propenaldehydu.
Podle tohoto postupu byl indol-2-karboxaldehyd (použito 6,72 gramu, což je 46,3 mmolu) rozpuštěn v suchém toluenu (450 mililitrů) a tento podíl byl zpracován (formylmethylen) trif enylf osf oraném (použito 21,3 gramu, což je 70 mmolů). Tato reakční směs byla zpracovávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny, načež byla ponechána ochladit a potom byl tento podíl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu za použití toluenu (použity dva podíly po 500 mililitrech) a potom směs hexan/EtOAc-(v poměru. 3 : .1). (použity. dva. podíly po. 500 .. mililitrech) jako elučního činidla. Po odpařeni použitého rozpouštědla a rekrystalizací zbytku z toluenu byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 4,96 gramu (62,6 %).
Teplota táni : 203 - 206 °C.
Příprava 3
Postup přípravy (E)-3-(5-methoxy-2-indolyl)-2+ fc I· přopenaldehydu.
Podle tohoto provedení byl 5-methoxyindol-2karboxaldehyd (použito 1,5 gramu, což je 8,5 mmolu) rozpuštěn v suchém toluenu (30 mililitrů) a tento podíl byl potom zpracován (formylmethylen)trifenylfosforaném (v množství 3 gramy, což je 9,8 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 85 °C po dobu 5 hodin, načež byla ponechána ochladit a potom byl tento produkt zpracován chromatografřekou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/EtOAc (v poměru 7:3). Odpařením použitého rozpouštědla byl získán požadovaný produkt (E)-3-(5-methoxy-2-indolyl)-2propenaldehyd.
Výtěžek : 0,45 gramu (26 %) .
Teplota tání : 145 - 147 °C.
Příprava 4
Postup přípravy (E)-2-ethyl-3-(2-indolyl)-2-propenaldehydu,
Podle tohoto postupu bylo do roztoku, který obsahoval pelety hydroxidu draselného KOH (v množství 0,4 gramu, což je 7,1 molu) ve vodě (5 mililitrů), přidán indol-2-karboxaldehyd (použito 0,5 gramu, což je 3,44 mmolu) v ethanolu EtOH (45 mililitrů). Po ochlazení tohoto podílu na teplotu 0 “C byl přidán butyraldehyd (v množství 0,31 mililitru, což je 3,44 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Použitý ethanol byl potom odstraněn ve vakuu a hodnota pH tohoto vodného roztoku byla potom upravena na 5, načež byl tento podíl extrahován ethylacetátem EtOAc (tři podíly po 10 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (10 mililitrů), načež byl usušen síranem sodným a odpařen ve vakuu. Zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního·, činidla použito směsi hexan/EtOAc v poměru 7:3), přičemž tímto způsobem byla po trituraci za použití isopropyletheru získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,3 gramu (44 %) .
Příprava 5 (A) Postup přípravy ethylesteru kyseliny (2E)-3-[2-(3methylindolyl)]-3-fenyl-2-propenové.
Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala
2-benzoyl-3-methylindol (viz publikace J. Org. Chem., 37, • · * · · · φφφ φ φ ·»···♦ φ · · · ·
3622 (1972)) (použito 0,6 gramu, což je 2,55 mmolu) a (karbethoxymethylen)trifenylfosforán (v množství 2,1 gramu, což je 6 mmolů) , přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 150 °C v utěsněné trubici po dobu 40 hodin. Po ochlazení byl takto získaný zbytek chromatograficky zpracován na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi EtOAc/hexanu v poměru 2:8), čímž byla získána surová požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky.
Výtěžek : 0,2 gramu.
Teplota tání : 125 - 130 °C.
(B) Postup přípravy (2E)-3-[2-(3-methylindolyl)]-3-fenyl2-propenaldehydu.
Podle tohoto provedení byl použit surový ethylester kyseliny (2E) -3- [2- (3-methylindolyl) ] -3-fenyl-2-propenové (použito 0,2 gramu, což je 0,65 mmolu), který byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 mililitrů) , přičemž byl potom přidán 1 M roztok DIBAH v hexanu (použito 2,5 mililitru, což je 2,5 mmolu), který byl přidáván po kapkách a pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C. Tato reakční směs byla potom kontinuálně promíchávána po dobu 30 minut, načež byla ponechána teplota dosáhnout teploty místnosti a potom byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (10 mililitrů). Takto připravená výsledná reakční směs byla zfiltróvána přes vrstvu celitu. Jednotlivé fáze se rozdělily, přičemž organická vrstva byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem byl připraven surový alkohol jako meziprodukt (v množství 0,12 gramu) ve formě oleje.
Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, načež byla zfiltróvána přes vrstvu celitu. Získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,09 gramu (53 %) .
Příprava 6
Postup přípravy methylesteru kyseliny (Z)-4-chlor-2methoxy-2-butenové.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahuj ící
63,5 gramu chloracetaldehydu (ve formě roztoku ve vodě o koncentraci 50 až 55 %) a 450 mililitrů trichlorraethanu CHClj, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom bylo odebráno 300 mililitrů azeotropické směsi (voda-trichlormethan CHCI3). Tento postup byl zopakován dvakrát, načež byl zbytek, v množství 300 mililitrů, usušen za pomoci síranu sodného a potom byl tento podíl zfiltrován, čímž byl získán čirý oranžový roztok, ke kterému byl přidán bromid methylesteru kyseliny 2-(trifenylfosfonium)octové (v množství 30 gramů, což je 67,3 mmolu). Tato reakční směs byla potom nepřerušovaně promíchávána při teplotě místnosti, načež byl přidáván po kapkách diisopropylethylamin (v množství 13 mililitrů, což je 74,6 mmolu). Vnitřní teplota vzrostla na 50 °C. Po dvou hodinách bylo použito rozpouštědlo odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl vložen do diethyletheru (500 mililitrů), potom byl promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodou. Organická fáze byla potom usušena za pomoci síranu sodného, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Získaný zbytek byl oddestilován při sníženém tlaku (při teplotě v rozmezí 56 - 60 °C a tlaku 100 Pa) , čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 9,56 gramu (86 %) .
Φ · · · · * * • Φ Φ Φ Φ · Φ · · · · , Φ · Φ · · • Φ Φ ·· ΦΦΦ ΦΦΦ· ·· ·
Příprava 7
Postup přípravy trimethylesteru kyseliny (Z)-2methoxyfosfono-2-butenové. , v.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující methylester kyseliny (Z)-4-chlor-2-methoxy-2-butenové (v množství 9,50 gramu, což je 58 mmolů) a 1 gram jodidu draselného promíchávána při teplotě místnosti. Potom byl po kapkách přidáván trimethylfosfit (10 mililitrů, což je 85 mmolů), přičemž vnitřní teplota vzrostla na 80 °C. Tato reakční směs,byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Oddestilováním za sníženého tlaku (při 10 Pa, teplota 200-210 aC) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 8,2 gramu (80 %).
Příprava. '8 (A) Postup přípravy ethylesteru kyseliny a-oxo-3-(2-nitro4,5-dichlorfenyl)propanové.
Podle tohoto provedeni byla použita suspenze obsahující draslík (použito 24,5 gramu, což je 0,626
g.a.) v bezvodém diethyletheru (245 mililitrů), ke které byl přidáván po kapkách roztok absolutního ethanolu (158 mililitrů) a bezvodého diethyletheru (126 mililitrů) pod atmosférou dusíku během intervalu čtyř hodin. Takto získaný výsledný roztok byl potom zředěn diethyletherem (600 mililitrů) a potom byl přidán diethylester kyseliny šfavelové (85,5 mililitru, což je 630 mmolů), přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během intervalu asi 30 minut. K takto získané výsledné žluté směsi byl přidán roztok 3-nitro-4,5-dichlórtoluehu (použito 130 gramů, což je • · * »
630 mmolů) v bezvodém diethyletheru (225 mililitrů) , přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom nepřerušovaně promíchávána po dobu dalších tří hodin, načež se usadila při teplotě místnosti po dvou dnech tmavě hnědá směs. Draselná sůl byla oddělena odfiltrováním, načež byl tento podíl promyt bezvodým diethyletherem (200 mililitrů) a usušen, přičemž bylo získáno 210 gramů tmavě hnědého prášku. Pevný podíl byl potom.suspendován ve směsi vody (200 mililitrů) a ethylacetátu (400 mililitrů), načež byl tento podíl okyselen 10 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla potom promyta solankou, usušena síranem sodným a odpařena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky.
Výtěžek : 115,1 gramu (60,1 %).
Teplota tání : 92 - 94 eC.
(B) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 5,6-dichlorindol2-karboxylové.
Podle tohoto provedení byla použita směs ethylesteru kyseliny cx-oxo- 3- (2-nitro-4,5-dichlorfenyl)propanové (použito 20 gramů, což je 65,3 mmolu) a železného prášku (32 gramů) v ethanolu (125 mililitrů) a v kyselině octové (125 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Po ochlazení byla takto získaná výsledná reakční směs odpařena za použití vakua a pevný zbytek byl rozpuštěn v THF (200 mililitrů) a zpracován chromatografickou metodou na Florisilu (100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito THF (1000 mililitrů). Odpařením shromážděných frakcí byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle
hnědého prášku.
Výtěžek : 15,5 gramu (92 %) . \
Teplota tání : 215 - 218 ’C. \
X.
(C) Postup přípravy 5,6-dichlorindol-2-karboxaldehydu.
Tato sloučenina byla získána z ethylesteru kyseliny
5,6-dichlorindol-2-karboxylové, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v .Přípravě 1.
Výtěžek : 65,4 %.
Teplota tání 207 - 208 °C.
(D) Postup přípravy (E)-ethyl-3-(5,6-dichlor-2-indolyl)2-propenoátu.
t
Podle, tohoto provedení bylo použito čtrnáct gramů ethyl-5,6-dichlorindol-2-karboxaldehydu (65,4 mmolu), přičemž tento podíl byl rozpuštěn pod atmosférou dusíku v 650 mililitrech toluenu a tento podíl byl zahříván při teplotě 90 °C společně s 22,28 gramu (ethoxykarbonylmethylen) tri feny lf osf oránu (65,4 mmolu). Po 40 minutách byla tato reakce dokončena. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaná reakční směs byla přečištěna mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/AcOEt v poměru 8:2), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 16,23 gramu.
(E) Postup přípravy (E)-3-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-propen1-olu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval
16,23 gramu (E)-ethyl-3-(5,6rdichlor-2-indolyl)-2• 44 ·· » »4 » · ·4 * 4 · • · · · · • 44 · · · * • «4 «· 444 4444 propeonátu (57,12 mmolu) ve 300 mililitrech THF pod atmosférou dusíku přidáno 114 mililitrů DIBAL (1 M roztok v hexanu, 2 ekvivalenty), který byl přidáván po kapkách při ý teplotě -20 °C. Tato reakční směs byla potom udržována pri této teplotě po dobu 1 hodiny a potom byla ochlazena -0¾ přídavkem vody. Teplota této reakční směsi byla potom ponechána stoupnout na teplotu místnosti, načež byla zředěna · diethyletherem (200 mililitrů) a zfiltrována přes vrstvu celitu, která byla promyta 300 mililitry diethyletheru.
Tento tmavě červený roztok byl potom usušen síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 13,8 gramu (100 %) .
(F) Postup přípravy (E)-3-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2propenaldehydu.
Podle tohoto postupu.bylo použito roztoku obsahujícího 13,8 gramu (E)-3-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-propen-l-olu (57,12 mmolu) ve 450 mililitrech diethyletheru, přičemž k tomuto roztoku bylo přidáno 35 gramů oxidu manganičitého a 35 gramů chloridu sodného. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dvou dní pří teplotě místnosti, načež byla zfiltrována přes vrstvu celitu, která byla potom promyta diethyletherem a produkt byl usušen síranem hořečnatým, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 11,5 gramu (83,8 %). <
Příprava 9 (A) Postup přípravy 1-(3-chlorprop'ionyl)morf olinu.
• 9 9 ♦· • 9 9 ·
9 9
Při tomto postupu bylo do promíchávaného roztoku obsahujícího morfolin (5 gramů, což je 0,057 molu) a triethylamin (8 mililitrů, což je 0,057 molu) . '· v dichlormethanu CI^Clj» který byl chlazen na ledu, přidáván po kapkách roztok 3-chlorpropionylchloridu (5,5 mililitru, což je 0,057 molu) v dichlormethanu (15 mililitrů) a míchání tohoto roztoku bylo potom bez přerušení prováděno při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Organická vrstva byla potom promyta 10 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů) , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a solankou (10 mililitrů), načež byl potom tento podíl usušen síranem sodným a odpařen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 9,61 gramu (94 %) .
(B) Postup přípravy 1-[3-[(4-hydroxybutyl)araino]propionyl] morfolinu.
Podle tohoto postupu byla použita Směs obsahuj ící
1-(3-chlorpropionyl)morfolin (použit 1 gram, což je 5,63 mmolu), 4-amino-l-butanol (1 mililitr, což je 11,26 mmolu) a uhličitan draselný (použito 1,94 gramu, což je 14,08 mmolu) v acetonitrilu (20 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po zfiltrování bylo použité rozpouštědlo odstraněno za použití vakua, přičemž získaný surový zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu CH2CI2 (použito 20 mililitrů), načež bylo provedeno promytí solankou (15 mililitrů) , usušení za pomoci síranu sodného a odpaření při sníženém tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 1,17 gramu (90,2 %) .
··· · ·« · ·· * ···· (C) Postup přípravy 1-[3-[(4-hydroxybutyl)aminoIpropyl] norfolinu.
i,
Podle tohoto provedení byl použit ledově chladný roztok, obsahující LiAlH4 (v množství 0,48 gramu, což je 12,7 mmolu) v bezvodém THF (20 mililitrů), který byl udržován pod atmosférou dusíku, přičemž k tomuto roztoku byl přidán 1-[3-[(4-hydroxybutyl)amino]propionyl]morfolin (v množství 1,17 gramu, což je 5,08 mmolu) v THF (10 mililitrů), který byl přidán po kapkách. Teplota této reakční směsi byla potom ponechána stoupnout na teplotu místnosti, načež byla tato reakční směs promíchávána po dobu 3 hodin pod atmosférou dusíku a potom byla reakční směs zpracována postupným přídavkem vody (0,5 mililitru), %-ního vodného roztoku hydroxidu sodného NaOH (0,5 mililitru) a znovu vody (1,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu celitu a potom bylo provedeno promytí diethyletherem ΕΪ2Ο (tři podíly po 10 mililitrech).. Získaný filtrát byl usušen bezvodým síranem sodným a potom byl tento podíl odpařen ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučena.
Výtěžek : 0,63 gramu (57,3 %) .
Příprava 10 (A) Postup přípravy 3-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]propanamidu.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující
2,13 gramu (100 mmolů) díhydrochloridu 1-(2-pyrimidinyl)piperazinu, 1,07 gramu (100 mmolů 3-chlorpropionamidu, 3 mililitry triethylaminu a 50 mililitrů isopropylalkoholu, přičemž tato směs byla zahřívána za míchání v uzavřené ··»
9 9 · »·* nádobě při teplotě 120 °C během jedné noci. Po ochlazení bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech vody a potom byl tento podíl zalkalizován hydroxidem sodným. Takto vzniklý zbytek byl triturován diethyletherem, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučeniny ve formě krystalů.
.Výtěžek : 2 gramy (85 %).
1H NMR (CDC13) δ :
2,45' (t, 2H); 2,57 (t, 4H); 2,69 (ΐ, 2H);
3,85 (ΐ, 4H) ; 5,51 (s, široký pás, 1H); 6,51 (t, 1H) ;
7,96 (s, široký pás, 1H); 8,31 (d, 2H) (B) Postup přípravy 3-[4-(2-pyrimidínyl)piperazin-l-yl]propanaminu.
Při provádění tohoto postupu byly dva gramy (85 mmolů)
3- [4- (2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]propanamidu suspendováno ve 20 mililitrech. THF, načež bylo přidáno 58 miligramů (170 mmolů) lithiumaluminiumhydridU. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dalších hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs zpracována 58 mikrolitry vody a 58 mikrolitry 15 %-ního vodného roztoku hydroxidu sodného. Tato reakční směs byla potom zfilmována přes Clarcel (filtrační prostředek) a zkoncentrována ve vakuu. Surový zbytek byl potom použit k provedení následujícího stupně aniž. by byl nějak dále čištěn.
Příklad 1
Postup přípravy methylesteru kyseliny (2Z,4E)-5-(2indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienové.
··♦
«· »
Metoda A :
Podle této metody byl použit roztok obsahující
3-(2-indolyl)-2-propenaldehyd (v množství 2,5 gramu, což je
14,6 mmolu) v bezvodém THF (150 mililitrů), přičemž tento roztok byl zpracováván pod atmosférou dusíku bromidem methylesteru kyseliny 2-methoxy-2-(trif enylf osf onium)acetátu (viz Chem. Ber., 97, 1713 (1964)) (6,5 gramu, což je 14,6 mmolu) a DBU (2,18 mililitru, což je 14,6 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, přičemž potom byla ponechána ochladit, dále byla zředěna diethyletherem Et20 (100 mililitrů) a zfiltrována. Takto získaný filtrát byl promyt 10 %-ním vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů), a v dalším postupu byl získaný produkt usušen síranem sodným a odpařen za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/EtOAc v poměru 7 : 3) , čímž byl získán pevný zbytek, který byl triturován za pomoci isopropyletheru a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 2,57 gramu (68,5 %).
Teplota tání : 117 - 119 C.
NMR (aceton-dg):
10,60 (br s, 1H); 7,52 (d, 1H) ; . 7,36 (dd, 1H);
7,19 (dd, 1H); 7,14 (ddd, 1H); 7,00 (ddd, 1H);
6,99 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,65 (d, 1H);
3,75 (s, 3H); 3,74 (s, 3H)
Hmotové spektrum MS (TSP): 258 (MH)+
Metoda B :
Podle tohoto postupu byla olejová disperze 60 %-ního hydridu sodného NaH (2,7 gramu, což je 67,5 mmolu) promyta pentanem (dva podíly po 5 mililitrech) a potom byl tento podíl suspendován v bezvodém THF (150 mililitrů) pod atmosférou dusíku. V dalším postupu byl po kapkách přidáván trimethylester kyseliny 2-methoxyfosfonooctové (4,5 gramu, což je 21,2 mmolu), který byl rozpuštěn v suchém THF (50 mililitrů) , a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 40 C po dobu 45 minut. Potom byl k této reakční směsi po kapkách přidáván roztok
3-(2-indolyl)-2-propenaldehydu (v množství 2,96 gramu, což je 17 mmolů) v suchém THF (40 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 40 °C po dobu 25 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom zpracována vodou a extrahována diethyletherem Et20 (tři podíly po 100 mililitrech). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt 10 %-ním vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCOg (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem sodným a odpařen za použití vakua. Získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/EtOAc v poměru 85 : 15) a tento podíl byl potom triturován isopropyletherem, přičemž tímto postupem bylo připraven 43 miligramů (1 %) stejné sloučeniny, jako byla získána postupem podle výše popsané metody A a 7 miligramů (výtěžek 0,15 %) methylesteru kyseliny (2Z,4E)-2-methoxy-5-(1-methyl-2-indolyl)-2,4pentadienové.
Teplota tání : 93 - 94 “C.
Methylester kyseliny (2Z,4E)-2-methoxy-5-(l-methyl-2indolyl)-2,4-pentadienové:
• · · » «· • · • ·· ·
• * · • · * · · · · • · v · • · * · · ♦ · ♦ · • » • ··· • • · • • •
NMR (aceton-dg) :
7,53 (dt , 1H); 7,39 (dq, 1H); 7,27 (dd, 1H);
7,18 (d, 1H); 7,17 (ddd, 1H); 7,03 (ddd , 1H); •í.< • V.
6,94 (d, 1H) ; 6,94 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); ojí
3,79 (s, 6H) .
Hmotové spektrum MS (El 70 eV, 200 mA) : 271 (M+); 239; 212.
Přiklad l
Postup přípravy methylesteru kyseliny (2Z,4E)-2-methoxy-5(5-methoxy-2-indolyl) -2,4-pentádienové.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku (E)-3-(5-methoxy-2-indolyl)-2-propenaldehydu (v množství 0,45 gramu, což je 2,24 mmolu) v 10 mililitrech bezvodého THF, který byl nakapáván do suspenze trimethylesteru kyseliny 2-methoxyfosfonooctové (v množství 0,7 gramu, což je 3,3 mmolu) a 60 %-ní disperze hydridu sodného NaH (0,22 gramu, což je 5,5 mmolu) v 10 mililitrech bezvodého THF, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 1B. Po zpracování a přečištění produktu v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina :
výtěžek : 29 miligramů (4,5 %) , teplota tání : 150 - 151 ’C a methylester kyseliny (2Z,4E)-2-methoxy-5-(5-methoxy-lmethyl-2-indolyl) -2,4-pentadienové :
Výtěžek : 25 miligramů (3,7 %) .
Teplota tání : 160 - 162 °C.
Methylester kyseliny (2Z,4E)-2-methoxy-5-(5-methoxy-2indolyl)-2,4-pentadienové:
NMR (aceton-dg):
10,45 (br s, 1H) ; 7,25 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H);
7,03 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,87 (d, 1H);
6,79 (dd, 1H); 6,59 (d, 1H); 3,79 (s, 3H);
3,77 (s, 3H); 3,74 (s, 3H)
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA):
287 (M+); 255; 228.
Methylester kyseliny (2Z,4E)-2-methoxy-5-(5-methoxy-lmethyl-2-indolyl)- 2,4-pentadienové;
NMR (aceton-d6):
•9 9999 • ·· 9 99 >999 ·9 9 9 99 9
9·· 9 9 9 9 9
9.9999 · · * 9999
9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 9
7,29 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,14 (d, . 1H);
7,02 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,86 (s, 1H) ;
6,83 (dd, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,79 (s, 3H);
3,78 (s, 3H); 3,77 (s, 3H)
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA) :
301 (M+); 269; 242.
Příklad 3
Postup přípravy methylesteru kyseliny (2Z,4E)-4-ethyl-5(2-indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienové .
Podle tohoto příkladu byl (E)-2-ethyl-3-(2-indólyl)2-propenaldehyd (v množství 0,3 gramu, což je 1,5 mmolu) a DBU (použito 0,45 mililitru, což jsou 3 mmoly) zpracováván bromidem methylesteru kyseliny 2-methoxy-2(trif enylf osf oni um) octové (použito 0,67 gramu, což je 1,5 mmolu), přičemž bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 1A a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 40 miligramů (9,3 %).
Teplota tání : 93 - 95 ’C.
NMR (CDC13):
8,08 (br s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,36 (d, 1H)
7,20 (ddd, 1H); 7,11 (ddd, 1H); 6,81 (s, 1H)
6,71 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 3,85 (s, 3H)
-/5* · φ
3,79 (s, 3H); 2,80 (q, 2Η); 1,29 (t, 3Η).
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA) :
285 (M+) ; 253; 226.
Příklad 4
Postup přípravy methylesteru kyseliny (2Z,4E)-5-(5-chlor2- indolyl) - 2-methoxy- 2,4-pentadienové.
Při provádění tohoto postupu byl nejdříve připraven 5-chlorindol-2-karboxaldehyd, přičemž výchozí látkou byl ethylester kyseliny 5-chlorindol-2-karboxylové (použito 7,4 gramu, což je 33 mmolů) a k přípravě bylo použito stejného postupu jako v Přípravě 1, přičemž podle tohoto postupu byly získány 2 gramy žluté pevné látky. Teplota tání :
208 - 209 eC. Tento aldehyd (použito 1,2 gramu, což je 6,7 mmolu) byl potom převeden na (E)-3-(5-chlor-2-indolyl)-2propenaldehyd pomocí reakce s (formylmethylen)trifenylfosforaném (použity 2 gramy, což je 6,7 mmolu), načež následoval postup podle Přípravy 2, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,5 gramu žlutého prášku. Teplota · tání : 207 - 208 “C. Potom byly (E)-3-(5-chlor-2-indolyl)2-propenaldehyd (použito 0,5 gramu, což je 2,4 mmolu) a DBU (v množství 0,75 mililitru, což je 5 mmolů) zpracovány bromidem methylesteru kyseliny 2-methoxy-2(trifenylfosfonium)octové (použito 2,16 gramu, což j 5 mmolů), přičemž bylo použito postupu podle příkladu 1A a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 250 miligramů (47 %) .
Teplota tání : 166 - 168 °C.
NMR (aceton-dg):
10,76 (br s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,36 (d, 1H);
7,21 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H);
··· 9
999 *
9 · · • ««9999 99 ·
6,87 (d, 1H); 6,65 (s, 1H) ; 3,79 (s, 3H);
3,72 (s, 3H)
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA) :
291 (M+), 259, 197, 59.
Příklad 5
Postup přípravy methylesteru kyseliny (2Z,4E)-5-(4,5dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienové a. methylesteru kyseliny (2Z, 4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -2-methoxy-2,4pentadienové.
(A)
Podle tohoto provedení byl 3,4-dichlorfenylhydrazin (použito 25 gramů, což je 117 mmolu) zpracován ethylesterem kyseliny pyrohroznové (použito 12,8 mililitru, což je 117 mmolu) v ethanolu (300 mililitrů), přičemž po zfiltrování bylo získáno 30 gramů žlutého prášku. Teplota tání :
108 - 113 ’C. Tato sloučenina (v množství 10 gramů, což je
36,3 mmolu) byla potom cyklicky zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin v toluenu (300 mililitrů) v přítomnosti bezvodé p-toluensulfonové kyseliny (použito 10 gramů, což je 58 mmolů), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 4,4 gramu (výtěžek 47 %) směsi ethylesteru kyseliny 4,5-dichlorindol-2-karboxylové a ethylesteru kyseliny 5,6-dichlorindol-2-karboxylové.
(B)
Podle tohoto postupu byla směs připravená shora uvedeným postupem (v množství 4,3 gramu, což je 16,7 mmolu) převedena na směs 4,5-dichlorindol-2-karboxaldehydu a 5,6-dichlorindol-2-karboxaldehydu, přičemž bylo použito metody podle Přípravy 1, a tímto způsobem bylo získáno 2,1 gramu žlutého prášku. Tato sloučenina (v množství 2,1 gramu,
• 44· 4 4 !··♦·· · 4 4 4 4
444 4« 4444444 44 4 což je 10 mmolů) byla zpracována (formyImethylen)trifenylfosforaném (použity 3 gramy, což je 10 mmolů), načež následoval postup popsaný v Přípravě 3, a tímto způsobem bylo připraveno 0,9 gramu žluté pevné látky ve formě směsi (E) -3-(4,5-dichlor-2-indolyl)-2-propenaldehydu a (E)- 3 -(4,5-dichlor-2-indolyl)-2-propenaldehydu. Tato reakční směs (v množství 0,8 gramu, což je 3,3 mraolu) a DIPEA (použito 1,13 mililitru, což je 6,6 mmolů) byla potom zpracována bromidem methylesteru kyseliny 2-methoxy2-(trifenylfosfonium)octové (v množství 2,97 gramu, což je
6,6 mmolů), přičemž bylo použito postupu podle přikladu 1A a tímto způsobem bylo po oddělení v chromatografické koloně připraveno 20 miligramů čistého 4,5-dichlor-isomeru (teplota tání : 202 - 204 eC) a 11 miligramů čistého
5,6-dichlor-isomeru (teplota tání : 206 - 208 ’C).
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(4,5-dichlor-2-indolyl)2-methoxy-2,4-pentadienové.· XH NMR (CDC13)
8,38 (br s, IH); 7, 23 (d, IH); 7,17 (d, IH);
7,01 (dd, IH); 6, 86 (d, IH); 6,78 (d, IH);
6,72 (d, IH); 3, 84 (s, 3H); 3,83 (s, 3H) .
Hmotové spektrum MS (El , 7C 1 eV, 200 mA): 325 <M+)
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)2-methoxy-2,4-pentadíenové:
^H NMR (aceton-dg):
10,86 (br s, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,67 (s, IH) ;
7,51 (s, IH); 6,76 (d, 1H); 6,52 (s, 1H);
6,24 (d, IH); 3,82 (s, 3H); 3,70 (s, 3H)
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA) : 325 (M+).
• ·· · • * * · · · » · « « · · * * • · · « »«»· 99 *
Příklad 6
Postup přípravy methylesteru kyseliny (2Z,4E)-5-(5,6dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienové.
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku, který obsahoval 11,5 gramu (E)-3-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2propenaldehydu (použito 47,89 mmolu), který byl připraven postupem podle Přípravy 8, ve 200 mililitrech THF, přičemž do tohoto roztoku bylo přidáno 23,5 gramu bromidu methylesteru kyseliny 2-methoxy-2-(trifenylfosfonium)octové (použito 52,7 mmolu) a 7,84 mililitru DBU (52,7 mmolu) . Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a získaná surová sloučenina byla potom přečištěna mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi hexan/AóOEt v poměru 7 : 3). Po trituraci za pomoci isopropyletheru byla získána požadovaná titulní sloučenina, která byla identická se sloučeninou získanou podle příkladu 5.
Výtěžek : 14 gramů (89,6 %).
Teplota tání : 205 - 206 °C.
Příklad 7
Postup přípravy methylesteru kyseliny (2Z,4E)-5-[2-(3 methylindoly1)]-2-methoxy-5-fenyl-2,4-pentadienové.
Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval 90 miligramů (2E)-3-(3-methylindolyl)-3-fenyl-2-propenaldehydu (0,344 mmolu) v dichlormethanu, zpracováván pod atmosférou dusíku bromidem methylesteru kyseliny 2-methoxy-2(trifenylfosfonium)octové (použito 0,306 gramu, což je 0,69 mmolu) a DBU (v množství 0,103 mililitru, což je 0,69 • · · · • · * mmolu), což bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1A, Po zpracování této reakční směsi byl zbytek zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsí EtOAc/hexan v poměru 2 : 8) , čímž byla získána požadovaná titulní, sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 30 miligramů (25,1 %) .
Teplota tání : 130 - 131 °C.
3H NMR (aceton-dg):
10,05 (br s, 1H): ; 7,53 - 7,45.(m, 4H) ; 7,36 - 7,29 (m, 3H);
7,13 (d, 1H); 7,13 (ddd, 1H); 7,01 (ddd, 1H);
6,80 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 3H);
1,89 (s, 3H). Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA) : 347 (M+); 288; 273.
Příklad 8
Postup přípravy methylesteru kyseliny (2Z,4E)-5-(1-acetyl3 - indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienové.
Podle tohoto postupu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval trimethylester kyseliny (Z)-2-methoxyfosfono-2-butenové (použity 2 gramy, což je 8,4 mmolu) v suchém THF (38 mililitrů) , který byl chlazen na ledu a udržován pod atmosférou dusíku, byl přidán DBU (1,25 mililitrů, což je 8,4 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po 15 minutách byla teplota této reakční směsi ponechána stoupnout na teplotu místnosti a po 30 minutách byla při teplotě 0 °C přidána suspenze N-acetylíndol-3-karboxaldehydu (použito 1,2 gramu, což je
6,41 mmolu) v suchém THF (13 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla ochlazena 10 %-ním vodným roztokem kyseliny citrónové a tento podíl
* · ·
9 * byl extrahován ethylesterem kyseliny octové. Získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi petroletheru a EtOAc v poměru 4:1), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 30 miligramů (1,5 %) .
Teplota tání : 107 - 108 °C.
1H NMR (CDC13):
8,47 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,60 (s, 1H);
7,41 (ddd, 1H); 7,38 (ddd, 1H) ; 7,26 (dd, 1H);
6,92 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 3,84 (s, 3H);
3,83 (s, 3H); 2,68 (s, 3H)
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA) :
299 (M+); 257; 225.
Příklad 9
Postup přípravy (2Z,4E)-N-butyl-5-(2-indolyl)-2-methoxy2,4-penťadienamidu
Podle tohoto provedení byl 2 M roztok trimethylaluminia v toluenu (0,4 mililitru) přidán při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku do roztoku butylaminu (0,04 mililitru, což je 0,39 mmolu) v dichlormethanu (10 mililitrů). Míchání této reakční směsi bylo potom prováděno nepřerušovaně po dobu 30 minut, načež byl přidán methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(2-indolyl2-methoxy-2,4-pentadienové (použito 0,1 gramu, což je 0,39 mmolu). Takto připravený roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež po ochlazení této reakční směsi na teplotu 10 °C byla tato reakční směs zpracována 10 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž oddělená organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ·«« · ♦ * · a vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a odpařen ve vakuu. Tímto způsobem byl získán pevný zbytek, který byl triturován isopropyletherem, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky.
Výtěžek : 55 miligramů (47,3 %).
../i
Teplota tání : 185 - 186 °C.
NMR (aceton- d6) :
10,54 (br s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,41 (br s, 1H) ;
7,34 (d, 1H); 7,16 (dd, 1H); 7,10 (ddd, 1H);
7,00 (ddd, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,79 (d, 1H);
6,61 (s, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,30 (dt, 2H);
1,59 - 1,49 (m, 2H); 1,42-1,30 (m, 2H) ; 0,91 (t,
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 raA):
298 (M+); 266; 198; 57.
Příklad 10
Postup přípravy (2Z,4E)-N-benzyl-5-(2-indolyl)-2-methoxy2,4-pentadienamidu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito (2Z, 4E) -5- (2-indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienoátu (použito 0,1 gramu, což je 0,39 mmolu), benzylaminu (0,043 mililitru, což je 0,39 mmolu) a roztoku 2 M trimethylaluminia v toluenu (0,4 mililitru, což je 0,8 mmolu). Po krystalizaci z isopropanolu byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 42 miligramů (32,4 %) ,
Teplota tání : 204 - 205 °C.
^H NMR (aceton-dg):
10,55 (br s, 1H); 7,94 (br t, 1H) ; 7,51 (d, 1H);
7,38 - 7,21 (m, 6H); 7,18 (dd, 1H) ; 7,11 (ddd, 1H) ;
6,99 (ddd, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,85 (d, 1H);
*· · ··· · ' · · ·«·» ·· ·
6,61 (s, 1H); 4,50 (d, 2H); 3,79 (s, 3H)
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA):
332 (M+); 300; 198; 91.
Příklad 11
4' ► Postup přípravy (2Z,4E)-5-(2-indolyl)-2-methoxy-2,4 T pentadienové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl k roztoku, který obsahoval hydroxid draselný KOH (v množství 0,26 gramu, což je 4,7 mmolu) v methanolu (13 mililitrů, přidán methylester kyseliny (2Z,4E) -5- (2-indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienové (použito 0,3 gramu, což je 1,17 mmolu) a takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě 50 C po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku. Použité rozpouštědlo bylo odstraněnou za použití vakua a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (20 mililitrů) a promyt isopropyletherem. Vodná fáze byla potom upravena na hodnotu. pH 5 za pomoci 10 %-ního roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, přičemž po triturací za použití isopropyletheru byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě pevné látky.
Výtěžek : 0,15 gramu (52,7 %).
Teplota tání : 189 - 190 °C.
^H NMR (aceton-dg):
10,60 (br s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,36 (dd,
7,20 (dd, 1H); 7,03 (ddd, 1H) ; 7,00 (ddd, 1H);
6,99 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,65 (d, 1H);
3,75 (s, 3H).
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA):
243 (M+); 211; 198.
·«« • · · • · ♦ · · ··· ·· ··« · · ··
Příklad 12
Postup přípravy (2Z, 4E) -N,N-diethyl-5-(2-indolyl)-2-methoxy2,4-pentadienamidu.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval (2Z,4E)-5-(2-indoly1)-2-methoxy-2,4-pentadienovou kyselinu (použito 0,1 gramu, což je 0,41 mmolu), diethylamin (v množství 0,042 mililitru, což je 0,41 mmolu) a
1-hydroxybenzotriazol (v množství 55 miligramů, což je 0,41 mmolu) ve směsi ĎMF/THF v poměru 1 : 1 (50 mililitrů) , přičemž k tomuto roztoku byl při teplotě 0 ’C přidán DCC (použito 0,093 gramu, což je 0,45 mmolu). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a získaný zbytek byl potom rozpuštěn v dichlormethanu, načež byl tento podíl promyt postupně 10 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vódou, a potom byl tento produkt usušen ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn v chromatografické koloně (jako elučního činidla bylo použito směsi EtOAc a hexanu v poměru 4 : 6) a triturován isopropyletherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenin ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 21 miligramů (17,2 %) .
Teplota tání : 141 - 143 ’C.
NMR (aceton-dg)
10,45 (br s, 1H) ; 7,49 (d, 1H); 7,: 32 (dd, 1H)
7,11 (dd, 1H); 7,08 (ddd, 1H); 6,98 (ddd, 1H);
6,66 (d, 1H); 6,49 (d, 1H) 5,74 (dd, 1H);
3,65 (s, 3H); 3,45 (q, 4H); 1,20 (t, 6H).
Hmotové spektrum MS (El, 70 eV, 200 mA) :
298 (M+); 266.
999 i
· · ·
9 9
999 9
9
99999 9 * 9«··
Příklady 13 - 104
Sloučeniny podle těchto příkladů byly připraveny stejnými postupy jako je uvedeno shora.
Příklad 13 (2Z , 4E) -5- (5-chlor-2-indoly 1) -2-methoxy-N-fenylmethyl-2,4pentadienamid:
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -Η -H 5-Cl -Η -H • ·* β · ··· ·· « · * * · • · · ··· · • · · · ·«« ··»· *· ·
Teplota tání : 201 °C
NMR (DMSO-d 6) :
3,75 (s, 3H); 4,37 (d, 2H) ; 6,56 (s, 1H);
6,71 (d, 1H) ; 6,87 (d, 1H); 7,07-7,36 (m,8H);
7,53 (s, 1H); 8,74 (t, 1H) ; 11,65 (široký pás, 1H)
Přiklad 14
(2Ζ, 4Ε) -5- (5-chlor-2-indolyl) -2-methoxy-Ν- (3,4-dimethoxyfenylethyl) -2,4-pentadienamid
OMe
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-Cl -H -H
Teplota tání : : 185 í 'C
1H-NMR ( DMSO-dg):
2,73 (t, 2H); 3,36 (td, 2H); 3,67 (s, 3H) ;
3,70 (s, 3H); 3,73 (s, 3H) ; 6,55 (s, 1H) ;
6,64 (d, 1H) ; 6,70 - 6, 88 (m, 4H); 7,10 (m, 2H) ;
7,33 (d, 1H) ; 7,53 (d, 1H) ; 8,16 (t, 1H) ;
11,64 (š iroký pás, 1H).
* · * » • 9 9 9 * >
9® 9
Příklad 15 (2Z,4E) -5- (5-chlor-2-indolyl) -2-methoxy-N- (3-pyridylmethyl)-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 RS R6 R7. R8 ·
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teple >ta tání : 228 °C
1H-NM IR (DMSO- d6>:
3,74 (s, 3H); 4,39 (d, 2H); 6,56 (s, 1H);
6,71 (d, 1H); . 6,87 (d, 1H); 7,12 (dd. , 1H)
7,1.8 (dd, 1H) ; 7,35 (2d, 2H) ; 7,58 (d, 1H)
7,68 (dd, 1H) ; 8,49 (dd, 1H) ; 8,56 (d, 1H);
8,81 (t, 1H); : 11,65 (široký pás,. 1H).
Pří klad 16 -
(2Z, 4E)-5-(5 -chlor-2-i ndolyl)-2 -methoxy- N-(3,4-
dimethoxyfenylmethyl) -2,4-pentadienamid
X * » ϊ
·: s :
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 190 °C 1 1
1H-NMR (DMSO-dg ):
3,72 (s, 3H) ; 3,73 (s, 3H); 3,74 (s, 3H);
4,30 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 6,69 (d, 1H);
6,77 - 6,92 (m, 4H); 7,23 (m, 2H) ; 7,33 (d, 1H) ;
7,53 (d, 1H); 8,65 (t, 1H); 11,64 (široký pás, 1H)
Příklad 17
(2Z, 4E) -5- (5-chlor-2-indolyl) -2-methoxy-N- (3,5-dimethoxyfenylmethyl) -2,4-pentadienamid
OMe R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 -Η -H
Teplota tání : 218 °C « · « ;í . -'m
« * ·
Μ a .<»· 4
^-NMR (DMSO-d6):
3,71 (s, 6H); 3,75
6,37 (d, 1H); 6,45
6,71 (d, 1H); 6,87
7,34 (d, 1H); 7,54
11,67 (široký pás, 1H)
Příklad 18
(s, 3H); 4,30 (d, 2H)
Cd, 2H); 6,56 (s, 1H)
(d, ÍH); 7,19 (m, 2H)
(d, 1H); 8,71 (t, 1H)
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(5-fluor-2-indolyl)-2 methoxy-2,4-pentadienové
X = -OMe
R1 R2 R3 R4 R5 R6 ' R7 R8
Me -H -H -H -H 5-F -H -H
Teplota tání 146 ’C r
1H-NMR (DMSO-d6):
3,73 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,60 (s, 1H);
6,87 - 7,35 (m, 6H) ; 11,62 (široký pás, 1H).
Příklad 19
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(5-nítro-2-indolyl)-2methoxy-2,4-pentadienové
-OMe ' · v ·'·. r
W · • · • · « ·*
R1 R2 R3 r4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-N02 -H -H
Teplota tání : 260, °C 1H-NMR (DMSO-dg): 6,88 7,25 8,50 (s, 1H); (dd, 1H); (d, 1H);
3,75 (s, 3H); 6,91 (d, 1H); 7,50 (d, 1H) ; 12,25 (široký pás, 3,77 (s, 3H) ; 7,06 (d, 1H);
8,02 1H) . (dd, 1H);
Příklad 20
(2Z,4E)-5-(5-chlor-2-indolyl)-N-2,3-dihydroxypropyl-2methoxy-N-fenylmethyl-2,4-pentadienamid
Rl r2 R3 r4 R5 R6 r7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
♦ Φ » • ··· · ά · »·« ·♦
Teplota tání : 45 “C (za rozkladu) 1H-NMR (CDClg):
2,60 - 2,95 (široký pás, 1H); 3,25 - 3,80 (m, 6H);
3,73 (s, 3H); 4,77 (m, 2H); 6,06 (d, 1H);
6,49 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,93 (dd, 1H);
7,05 - 7,60 (m, 8H); 8,29 (široký pás, 1H).
Příklad 21 (2Z,4E)-5-(5-chlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-fenyl-2,4pentadienamid
X HN
R1 R2 R3 R4 R5 R6 r7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 226 °C 1H-NMR (DMSO-dg) :
3,81 (s, 3H) ; 6,59 (s, 1H); ; 6,81 (d, 1H);
6,93 (d, 1H); 7,05 - 7,37 I (ra, 6H); 7,55 (d,
7,77 (d, 2H); 9,94 (široký pás, 1H);
11,70 (široký pás, 1H).
9' 9' 9 '9 9 1 9 9
• 9 9 9 9 9 9 • · · · 9
• ' 9 « 9
• 9 * * 9« 9 99 9« 9 9 •j
Příklad 22
Methylester kyseliny (2Z, 4E)-2-methoxy-5-[ (1-methylpropyl) 2-indolyl]-2,4-pentadienové
X = -OMe R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -Η -H 5-sBu -Η -H
Teplota tání : 138 °C
NMR ( cdci3)
0,83 (t, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,59 (m, 2H);
2,64 (m, 1H); 3,81 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H);
6,59 (d, 1H); 6,70 - 7, 00 (m, 3H) ; 7,06 (dd, 1H);
7,27 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 8,23 (široký pás, 1H)
P ř i k lad 23
(2Z,4E) - 5- (5-chlor-2-indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienová kyselina
X - -OH R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -Η -H 5-0 -Η -H
v w 4 * 4 * 4 « 4 4 4 Γ 4 ''
4Λ 4 *> a 4 · -
« «444 4 4 « »»· 4 <
4 4 4 4 * «
4 4 44 4*44444 *4 4,
>:
Teplota tání : 235 *C 1H-NMR (DMSO-dg) 3,73 (s, 3H); 6,94 (d, 1H);· 7,54 (d, 1H); 12,30 - 13,20 (š
6,58 (s, 1H); 6,84
7,05 - 7,30 (m, 2H); 11,69 (široký pás, 1H); iroký pás, 1H).
(d, 1H); 7,34 (d,
1H);
Příklad 24 (2Z,4E) -5- (5-chlor-2-indolyl) -N- (4-hydroxybutyl) -2-methoxy2,4-pentadienamiď
OH
HN
R1 R2 R3 r4 R5 Ró R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 163 °C
^H-NMR (DMSO- d6);
1,45 (2m, 4H) ; 3,18 (td, 2H); 3,41 (td, 2H);
3,71 (s, 3H); 4,41 . (t, 1H); 6,55 (s, 1H); ,
6,58 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,00 -7,25 (m, 2H)
7,33 (d, 1H); 7,53 (d, 1H); 8,16 (t, 1H);
11,64 (široký pás, 1H).
4*4
4*4
Příklad 25 (2Z, 4E) -5- (5-chloro-2-indolyl) -N,N-diethyl-2-methoxy-2,4pentadienamid
- .-P v*
A
R1 R2 R3 r4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 189 °C XH-NMR (DMSO-d6):
I, 12 (t, 6H) ; 3,36 (m, 4H); 3,62 (s, 3H);
5,70 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,62 (d, 1H);
7,00 - 7,25 (m, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,48 (d, 1H);
II, 54 (široký pás, 1H).
Příklad 26 (2Z,4E) -5- (5-čhlor-2-indolyl) -N- [3- (diethylamin) -propyl] -2methoxy-2,4-pentadienamid
HN * * · * * • A'-’
ť> *
R1 R2 R3 r4 R5 ‘ R6 R? RS
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
··:·>
Teplota tání : 178 ’C
4H-NMR (DMSO-dg
0,96 (t, 6H); 1,59 (m, 2H); 2,30 - 2,55 (m , 6H)
3,10 - 3,35 (m, 2H); 3,72 (s, . 3H); 6,55 (s, 1H);
6,66 (d, 1H); ' 6,85 (d, 1H); 7,00 - 7,25 (m , 2H)
7,34 (d, 1H) ; 7,53- (d, 1H); 8,31 (t, 1H) ;
11,64 (široký pás, 1H) .
Příklad 27 (2Z, 4E) -5- (5-chlor-2-indolyl) -N-ethyl-l-methoxy-2,4pentadienamid
HN
R1 R2 R3 R4 R5 Ró r7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 231 °C 1H-NMR (DMSO-dg):
1,07 (t, 3H) ; 3,19 (td, 2H); 3,72 (s, 3H);
» 9 » 99 • * 9
9 ·· 9·9·
9 • 9 ·
9*9 9
9' 9 ·» «
6,55 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,84 (d, 1H);
7,00 - 7,25 (m, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,53 (d, 1H);
8,17 (t, 1H); 11,64 (široký pás, 1H).
Příklad 28 (2Z,4E)-5- (5-chlor-2-indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienamid
X = -nh2
R2 R3 r4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-Cl -H -H
Teplota tání : 2.14 ’C 1H-NMR (DMSO-dg):
3,72 (s, 3H); 6,55 (s, 1H); 6,67 (d, 1H);
6,83 (d, 1H); 7,05 - 7,25 (m, 2H); 7,34 (d, 1H);
7,34 (široký pás, 1H); 7,53 (d, 1H) ; 7,57 (široký pás, 1H)
11,65 (široký pás, 1H).
Příklad 29 (2Z, 4E) -5- (5-chlor-2-indolyl) -2-methoxy-N,N-dimethoxyethyl-2,4-pentadienamid
X
• · ·' * « · · ft
to ··♦ « ' * · ···. , ♦·
• « « « *
• » ft v » «···«·» ft*7 •
R1 r2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 113 °C XH-NMR (DMSO-dg) :
3,25 (s, 6H); 3,45 - 3,70 (m, 8H); 3,63 (s, 3H) ;
5,73 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,62 (d, 1H);
7,05 - 7,25 (m, 2H); 7,29 (d, 1H) ; 7,49 (d, 1H);
11,55 (široký pás, 1H).
Příklad 30 Ethylester kyseliny (2Z,4E) -5-(5-chlor-2-indolyl)-2-ethoxy2,4-pentadienové
X = -OEt
R1 r2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Et -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 104 - 105 °C
1-H-NMR (aceton-dg)
10,75 (s br,.1H); 7,55 (d, 1H); 7,35 (d, 1H)
7,23 (dd, 1H); 7, 10 (dd, 1H); 6,97 (d, 1H) ;
6,91 (d, 1H); 6, 64 (s, 1H); 4,23 (q. 2H) ;
4,01 (q, 2H); i, 31 (t, 3H); 1,30 (t, 3H) .
» '· · · * • · · · • · 9 9 · 9 • ♦ · 99·· · ·
Příklad 31
Methylester kyseliny (2Z.4E)-5-(5,7-dichlor-2-indolyl)-2methoxy-2,4-pentadienové
X = -OMe
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 RS
Me -H -H -H -H 5-C1 7-C1 -H
Teplota táni : 196 °C 1H-NMR (DMSO-dg): 3H); 6,74 (s, 1H) ;
3,74 (s, 3H) ; 3,76 (s,
6,88 (d, 1H) ; 6,99 (d. 1H); 7,27 (d, 1H) ;
7,48 (dd, 1H); 7,57 (d, 1H); 11,86 (široký pás
Příklad 32
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(6,7-dichlor-2-indolyl)-2methoxy-2,4-pentadienové
X = -OMe
R1 R2 R3 R4 R5 Ró r7 R8
Me -H -H -H -H 6-C1 7-C1 -H
Teplota tání : 190 “C
- 98 - 9 · · · • ·' « b « · » « 9 9 99 9 9»
l-H-NMR (DMSO-dg)
3,74 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 6,78 (s, 1H);
6,88 (d, 1H); 6,99 Cd, 1H); 7,19 (d, 1H);
7,50 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H); 11,80 (široký
Příklad 33
··· » · · » pás, 1H).
• · a »«· * ·
·· » (2Z,4E)-5-(5-chlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-(3-pyridyl)2,4-pentadienamid
X)
HN
R1 R2 R3 r4 RS R6 r7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 257 °C 1H-NMR (DMSO-dg):
3,84 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 6,87 (d, 1H);
6,97 (d, 1H); 7,11 (dd, 1H) : ; 7,15 - 7,45 (m, 3H)
7,55 (d, 1H); 8,19 (m, 1H); 8,30 (m, 1H);
8,95 (d, 1H); 10,19 (široký pás, 1H);
11,71 (široký pás, 1H).
Pří klad 34
(2Z,4E)-5- (5,6-dichlor-2-indolyl)-N-[3-(diethylamino)propyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid » * ·♦·
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 176 ’C XH-NMR (DMSO-dg);
11,70 (s, 1H); 8,27 (ΐ, 1H) ; 7,74 (s, 1H);
7,51 (s, 1H); 7,16 (dd, 1H); 6,84 (d, 1H);
6,63 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 3,73 (s, 3H);
3,20 (dt, 2H); . 2,45 (q, 4H) ; 2,41 (t. 2H);
1,59 (m, 2H); 0,96 (t> 6H) .
Příklad 35
Methylester kyseliny (2Z,4E)“2-methoxy-5-[(5,6-diinethoxy-3(4-methoxyfenyl) -2- indolyl 1 -2,4-pentadienové.
X = -OMe R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H 4-MeOPh 5-OMe 6-OMe -H
100 «
·· fc'· *
• * ♦ · · • •v ·
I*· ♦ ··' 9
Teplota tání : 92 - 95 °C ^H-NMR (CDC13):
3.80 (s, 3H); 3,85-4,05 (4s, 12H);
6.80 - 7,10 (m, 7H); 7,35 - 7,50 (m, 2H);
8,28 (široký pás, 1H).
Příklad .36
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(5-chlor-7-methyl-2indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienové
X = -OMe
R1 r2 R3 R4 R5 R6 R7 RS
Me -H -H -H -H 5-C1 7-Me -H
Teplota tání : 166 - 168 °C 2H-NMR (DMSO-dg):
2,50 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,76 (s, 3H);
6,62 (s, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,94 (d, 2H);
6,98 (d, 1H); 7,37 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H)
11,34 (š iroký pás, 1H) .
Příklad 37 (2Z, 4E) -N- (4-aminofenylmethyl) -5- (5-chlor-2-indolyl) -2methoxy-2,4-pentadienamid —-hnch2
X »»
101 • ·· • 9
9999 · i ’ · ·
99«. 9 * 9 .
9
R1 R2 R3 r4 r5 R6 R? R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplo ta tání : 18' °c
^H-NM R ( DMSO-d6):
3,72 (s, 3H) ; 4,19 (d, 2H) ; 4,95 (široký pás, 2H);
6,50 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 6,68 (d, 1H)
6,85 (d, 1H); 6,95 (d, 2H) ; 7,05 - 7,25 (m, 2H) ;
7,33 (d, 1H); 7,53 (d, 1H); 8,50 (t, 1H) ;
11,64 (š iroký pás 1H).
Pří k lad 38
Diethylester kyseliny (2Z,4E)-2-[[4-[5-(5-chlor-2-indolyl)2-methoxy-2,4-pentadienoyl]amino]-2-butenyl] -2-h.ydroxypropandiové
X =
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 -Η -H
102 « φ ·'· φ
Φΐ ··· φ φ φ ·
Teplota tání : 110 - 112 °C l-H-NMR (DMSO-dg) :
1,17 (t, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,72 (s, 3H);
3,60-3,80 (2H) ; 4,13 (2q, 4H).; 5,40 - 5,56 (m, 2H) ;
6,35 (široký pás,. lH) ; 6,56 (s, 1H) ; 6,66 (ď,* 1H) ;
6,85 (d, 1H); 7,05 - 7,40 (m, 3H); 7,53 (d, 2H) ;
8,25 (široký pás, 1H); 11,65 (široký pás, 1H) .
Příklad 39
Tetraethyl- (2Z, 4E) -4- [5- (5-chlor-2-indolyl) -2-methoxy2,4-pentadienylkarboňylamino] Ί , 1-butandif osf onát
R1 R2 R3 R4 RS R6 R? RS
Me -H -H -H -H 5-C1 <1 ’ -H -H
Teplota tání ; 146 °C
1H-NMR (CDC13):
1,33 (t, 12H); 1,75 - 2,50 (m, 5H) ; 3,39 (td, 2H)
3,79 (s, 3H); 4,10 - 4,30 (m, 8H) ; 6,57 (s, 1H);
6,65 - 7,00 (m, 4H); 7,13 (dd, 1H); 7,26 (d, 1H);
7,52 (d, 1H); 8,89 (široký pás L 1H).
103 • ·' 4 • ·'-·.· ·« · · ' ♦ Ú •» ·
Příklad 40
Tetramethyl- (2Z,4E) -5- [5- (5-chlor-2-índolyl) -2-methoxy2,4-pentadienoyl]amino] -1-hydroxy-l, l-pentandifosfonát
X =
HN
PO(OMe)2 OH
PO(OMe),
R1 R2 R3 R4 R5 Ró R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 -H -H
Teplota tání : 125 °C
^-NMR (DMSO-dg) :
1,49 (m, 4H); 1,80 (m, 2H); 3,16 (m, 2H);
3,70 (m, 15H); 4,60 (m, 1H); 6,55 (s, 1H);
6,64 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,15 (m, 2H) ;
7,35 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 8,16 (t, 1H);
11,64 (široký pás, 1H).
Příklad 41
Methylester kyseliny (2Z,4E)-2-methoxy-5-(5,6-dimethoxy-2indolyl)-2,4-pentadienové
-OMe
···♦ ··
104
*1 R2 R3 r4 R5 Rg R7 R8
Me -H -H -H -H 5-OMe 6-OMe -H
Teplota tání : 148 - 150 eC ^H-NMR (benzen-dg):
7,21 (s br, 1H); 7,03 Cd, 1H); 6,94 (dd, 1H)
6,89 (s, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,40 (d, 1H) ;
6,36 (s, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,59 (s, 3H);
3,55 (s, 3H); 3,48 (s, 3H) .
Příklad 42, (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-2,4pentadienová kyselina
X = -OH
R1 R2 R3 r4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-Cl 6-C1 -H
Teplota tání : 244 - 245 °C ^-H-NMR (DMSO-dg) :
11,34 (s br, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,01 (s, 1H) ;
7,69 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,37 (d, 1H);
7,13 (s, 1H); 4,25 (s, 3H).
• •9 «I !
105 *·· 9
9·
999 9999 ·
• 9
9 9
Příklad 43
Methylester kyseliny (2Z,4E) [[3-[5-(5,6-dichlor-2indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadieňoylaminoIpropyl]methoxykarbonylraethylamino] octové
X = HN, .COOMe „N- COOMe r'
R1 R2 R3 R4 RS R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-Cl -H
Teplota tání : ^-NMR (DMSO-d 1,57 (m, 2H); 125 ’C 6> : 2,65 (t, 2H); 3,23 (td, 2H)
3,46 (s, 4H); 3,61 (s, 6H); 3,72 (s, 3H);
6,58 (s, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,85 (d, 1H);
7,17 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,75 (s, 1H) ;
8,17 (t, 1H>; 11,75 (s , široký pás, ' 1H).
Příklad 44 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-(3-pyridyl) 2,4-pentadienamid
HN
• · • ·
- 106
R-^ R2 R3 R4 Rg Rg R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota táni : 247 - 248 °C ^H-NMR (DMSO-dg) :
3,85 (s, 3H); 6,62 (s, IH); 6,85 (d, IH);
6,97 (d, IH); 7,25 (dd, IH) ; 7,37 (dd, IH);
7,54 (s, IH) ; 7,77 (s, IH); 8,18 (ddd, IH) ;
8,31 (dd, , IH); 8,94 (d, IH); 10,16 (s br, IH);
11,78 (s br, IH).
Příklad 45
Hydrochlorid kyseliny (2Z,4E) [[3-[5-(5,6-dichlor-2indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienoylamino] propyl ] methoxykarbonylmethylamino]octové
COOH
HC1 ^COOH R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 Ó-Cl -H
107 «99
9·9 • 9
Teplota tání : 228 °C ^-NMR (DMSO-dg) :
1, 58 (m, 2H); 2,66 (t, 2H); 3,21 (td, 2H);
2, 80 - 4,00 (široký pás , 2H); 3,43 (s, 4H) ; 3,72
6, 58 (s, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,85 (d, 1H);
7, 17 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,75 (s, 1H);
8, 21 (t, 1H); 11,75 (široký pás, 1H)
Příklad 46 (2Z,4E)-5-(5,6-dichloř-2-indolyl)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 162 - 164 °C
1H-NMR (DMSO-d6+ TFA):
1,20 (t, 1H); 3,20 (m, 6H); 3,52 (dt, 1H);
3,76 (s, 3H); 6,61 (s br, 1H); 6,76 (d, 1H);
6,90 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,54 (s br, 1H);
7.75 (s, 1H); 11.75 (s br, 1H). 8,40 (t, 1H); 9,25 (s br, 1H);
« *
A
108 ♦ · · ·' « *
Přiklad 47
Ethylester kyseliny (2Z,4E)-4-[[5-(5,6-dichlor-2-indolyl)2-methoxy-2,4-pentadienoyl]amino]-1-piperidinoctové
HN
COOEt
R1 R2 R3 R4 R5 Ró R7 R8
Me -H -H -H -H 5-Cl 6-C1 -H
Teplota tání : 290 °C
1H-NMR (DMSO-d 6^ :
1,19 (t, 3H); 2,88 (m, 2H); 1,72 (m, 2H);
2,86 (m, 2H); 3,71 (s, 3H) ; 3,87 (m, 1H) ;
3,93 (m, 2H); 4,04 (q. 2H); 6,58 (s, 1H) ;
6,64 (d, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,17 (dd, 1H)
7,52 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,04 (d, 1H);
11,75 (široký pás, 1H).
Příklad 48
(2Z, 4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -2-methoxy-N- (2-pyridyl) 2,4-pentadienamid
HN.
• * · • » * • » · · ·
109
Gy ’
Λ. 7
V ·> >* :-;'τ ί·1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 256 °C ^-NMR (DMSO-dg) :
3,86 (s, 3H); 6,64 (s, 1H)
6,97 (d, 1H) ; 7,17 (m, 1H);
7,54 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ;
8,14 (d, 1H) ; 8,37 (m, 1H) ;
11,81 (s , široký pás, 1H).
6,91 (d, 1H);
7,26 (dd, 1H);
7,85 (m, 1H);
9,84 (s, široký pás, 1H) ;
Příklad 49 (2Z, 4E) - 5-(5,6-dichlor-;2-indolyl) -N- [ 3 - (IH-imidazol-lyl)-propyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
110 « *
Teplota tání : 178 ’C ’-Η-ΝΜΚ (DMSO-dg) :
1, 90 (m, 2H) ; 3,13 (td, 2H); 3,70 (s, 3H);
3, 96 (t, 2H); 6,61 (s, 1H); 6,66 (d, 1H);
6, 84 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,13 (dd, 1H);
7, 19 (s, 1H) ; 7,54 (s, 1H); 7,66 (s, 1H);
7, 73 (s, 1H); 8,33 (t, 1H); 11,77 (s, široký pás,
Příklad 50 (2Z,4E)-N-[(S)-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-yl]-5-(5,6dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienamid
HN,
H
R1 r2 R3 R4 R5 Ró R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : ^H-NMR (DMSO-d 252 °C
6^ · 2,57 - 2,78 (m
1,30 (m, 1H); 1,43 - 1,86 (m, 4H);
2,78 - 3,13 (m . 2H); 3,73 (s, 3H); 3,83 (m, 1H);
6,57 (s, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,85 (d, 1H);
7,19 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,75 (s, 1H);
8,06 (d, 1H); 11,77 (s, široký pás, 1H).
20 = -25, (c=l, MeOH)
999 *
111
Příklad 51 (2Ζ,4Ε)-5- (5,6-dichlor-2-indolyl)-Ν-[3-(morfolino)propyl]2-methoxy-2,4-pentadienamid
ΗΝ
R1 r2 R3 R4 R5 R6 R7 RS
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 186 - 187 °C 1H-NMR (DMSO-d6):
1,63 (m, 2H); 2,36 - 2, 28 (m, 6H); 3,21 (dt
3,58 (dd, 4H); 3,73 (s, 3H); 6,58 (s, 1H);
6,64 (d, 1H); 6,85 (d, 1H) ; 7,17 (dd, 1H);
7,52 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,20 (t, 1H);
10,77 (s, br, 1H).
Příklad 52 (2Z, 4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -N-[2- (5-diethylaniino) pentyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
Me • v
112 · v · ·
R1 R2 r3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 90 °C
XH-NMR (DMSO-d 6^ :.
0,94 (t, 6H); 1,10 (d, 3H); 1,42 (m, 4H) ;
2,28 - 2,55 (m , 6H); 3,71 (s, 3H); .3, 90 (m, 1H)
6,57 (s, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,83 (d, 1H) ;
7,18 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,75 (s, 1H) ;
7,90 (d, 1H); 11,75 (s, široký pás, 1H).
Příklad 53
(2Z,4E)-5-(5,6 -dichlor- 2-indolyl)-N-[2-(1-piperidinyl)
ethyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
R1 r2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-Cl -H
113 • · V
Teplota tání : 2 50 °C
XH-NMR (DMSO-dg)
1,26 - 1,82 (m, 6H); 2,56 - 3, 12 (m, 6H) 3,45
3,76 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 6,71 (d, 1H) ;
6,88 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H);
7,76 (s, 1H); 8,33 (s, široký pás, 1H);
11,84 (s, široký pás, 1H) .
Příklad 54 (2Z,4E) -5- (5,6-dichlor-2-indolyl) -2-methoxy-N- [2- [2- (1methyl)pyrrolidinyl]ethyl]-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 Ró r7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 230 °C
1H-NMR (DMSO-dg ):
1,39 - 2,20 (m, 6H); 2,46 (s, 3H); 2,: 35 - 2,67 (m
3,16 (s, 1H); 3,23 (td. , 2H); 3,73 (s, 3H) ;
6,58 (s, 1H); 6,67 (tl- 1H) ; 6,86 (d, 1H);
7,19 (dd, 1H); 7,53 íš, 1H) ; 7,76 (s, 1H) ;
8,32 (t, 1H); 11,82 (s, , široký pás, 1H).
114 »«· · © «
Příklad 55 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-N-[4,5-dihydro-2thiazolyl) -2-methóxy-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R? R8
Me -H -h' -H * -H 5-Cl 6-C1 -H
Teplota tání : 252 ’C M-NMR (DMSO-dg);
3.22 (t, 2H) ;
6,59 (s„ 1H) ;
7.22 (dd, 1H);
9,40 (s, široký
3,59 (t, 2H); 3,73 (s, 3H)
6,82 (d, 1H); 6,94 (d, 1H);
7,51 (s, 1H); 7,75 (s, 1H);
pás, 1H); 11,76 (s, : široký pás, 1H)
Příklad 56 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[4-(2,2,6,6tetramethyl)piperidinyl]-2,4-pentadienamid
Me
Me Me
* • ··· · • 4
4· ·
- 115
R1 r2 R3 R4 R5 Ró R7 R8
Me -H -H -H -H 5-Cl 6-C1 -H
Teplota tání : 225 °C
1H-NMR (DMSO-dg): li 1,59 (m, 2H); 1,83 (m, • 2H) ;
1,39 (d, 12H);
3,72 (s, 3H); 4,23 (m, 1H); 6,58 (s, 1H) ;
6,63 (d, 1H); 6,86 (d, 1H) ; 7,19 (dd , 1H) ;
7,53 (s, 1H); 7,73 (s, 1H) ; 8,24 (d, 1H) ;
11,83 (s , široký pás, 1H).
Příklad 57 (2Ζ, 4Ε) - 5 - (5,6-dichlor- 2-indolyl) -2-methoxy-N- [5 - (2methoxy)pyridyl] -2,4-pentadienamid
X ΗΝχ O N ^OMe ' .
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
• · ·
116
Teplota tání : 281 ’C XH-NMR (DMSO-dg) :
3,82 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,63 (s, 1H);
6,83 (2d, 2H); 6,95 (d, 1H) ; 7,25 (dd, 1Ή);
7,54 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,04 (dd, 1H) ;
8,52 (d, 1H); : 10,05 (s, 1H); 11,81 (s, široký pás, 1H)
Příklad,. 58
3-(diethylamino)propylester kyseliny (2Z,4E)-5-(5,6dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienové
R1 R2 R3 R4 R5 Ró. R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 . 6-C1 -H
*
Teplota tání : 98 °C XH-NMR (DMSO-d6):
0,95 (t, 6H) ; 1,76 (m, 2H)
3,73 (s, 3H) ; 4,20 (t, 2H)
6,88 (d, 1H); 6,99 (s, 1H)
7,53 (s, 1H); 7,77 (s, 1H)
2,45 (m, 6H);
6,63 (s, 1H);
7,21 (dd, 1H);
11,82 (s, Široký pás, 1H) .
Příklad 59 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[3-(1-(2«4* 4
4
117 * 4· methyl)piperidinyl] -propyl] -2,4-pentadienamid.
R1 R2 R3 r4 R5 R6 Ry R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-Cl -H
Teplota tání : 184 C
1H-NMR (DMSO-dg) :
0,99 (d, 3H); 1,09 -1,72 (m, 8H); 1,99 (m, 1H);
2,21 (m, 2H); 2,57 - 2,88 (m, 2H); 3,18 (td, 2H);
3,73 (s, 3H); 6,58 (s, 1H); 6,64 (d, 1H);
6,85 (s, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H) ;
7,75 (s, 1H); 8,29 (t,lH); 11,75 (s, široký pás, 1H)
Pří klad 60
(2Z,4E)-5-(5,6-dichlor -2-indolyl) -2-methoxy-N-[1-
(4-methyl)piperazínyl] -2,4-pentadienamid
HN.
Me • 4 4 • · · ·
118 • · · · « * ·4· ·· R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání ; 263 C 1H-NMR (DMSO-dg):
2,17 (s, 3H) ; 2,39 (m, 4H); 2,82 (t, široký pás, 4H)
3,70 (s, 3H) ; 6,53 (d, 1H); 6,57 (s, 1H) ;
6,84 (d, 1H); 7,16 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H);
7,74 (s, 1H) ; 9,15 (s, 1H); 11,75 (s široký pár, 1H)
Příklad 61
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-[2-(6-chlorindolyl)]-2' methoxy-2,4-pentadienové.
X = -OMe R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 -Η -H
Teplota tání : 179 ’C 1H-NMR (DMSO-dg) :
3,73 (s> 3H); . 3,75 (s, 3H); 6,64 (s, 1H);
6,90 (d, 1H); 6,99 (d, dd, 2H); 7,18 (dd, 1H);
7,34 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H); 11,68 (s, široký pás, 1H)
119 • «9 *· · 9·9·
Příklad 62 (2Ζ, 4Ε) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N- [3- [N-ethyl-N(fenylmethyl)amino] -propyl] -2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Tepla >ta tání : 120 °C
^-NM ;R (DMSO-d
1,00 (X, 3H); 1,66 (m, 2H); 2,46 (m, 4H);
3,18 (td, 2H); 3,55 (s, široký pás, 2 H); 3,67 (s, 3H);
6,58 (s, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,84 (d, 1H);
7,17 (dd, 1H); 7,32 (m, 5H); 7,52 (s, 1H);
7,75 (s, 1H); 8,16 (t, 1H); 11,76 (s, široký pás, 1H)
Pří klad 63
(2Z,4E)-N- [l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-yl] - 5- (5,6-dichlor-2indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienamid
HN
N,
- 120
i • · 4 4 • · » ’ • · · v •
• · • · · , · ·· « «
ft ft •
« « •
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 ó-Cl -H
Teplota tání.: 120 °C XH-NMR (DMSO-dg):
1,15 - 1,88 (m, 5H); 2,56 - 2,76 (m, 4H);
2,77 - 3,11 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,82 (m, 1H) ;
6,57 (s, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,84 (d, 1H);
7,18 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,75 (s, 1H);
8,02 (d, široký pás, 1H); 11,76 (s, široký pás, 1H) .
Příklad 64 (2Z, 4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -2-meth.oxy-N-meth.yl-N(dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)]-2,4-pentadienamid x' ην2>Όν\ R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
121 ·«· · • · · • · ·« * ·· ·
Teplota tání : 188 - 189 °C ^-NMR (DMSO-dg);
0,86 (s, 6H); 2,19 (s, 2H)
3,11 (d, 2H); 3,76 (s, 3H)
6,67 (d, 1H); 6,87 (d, 1H)
7,52 (s, 1H); 7,75 (s, 1H)
11,76 (s široký pás, 1H)
Příklad 65
2,27 (s, 6H);
6,59 (s, 1H);
7,18 (dd, 1H);
8,50 (d, široký pás, 1H) ;
(2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-(2pyrimídinyl) ]-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 RS
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 204 'C ^H-NMR (DMSO-dg):
3,73 (s, 3H) ; 6,60 (s, 1H); 6,84 (d, 1H);
6,95 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H)
7,52 (s, 1H) ; 7,76 (s, 1H); 8,53 (dd, 1H)
8,76 (dd, 1H); 11,79 (s, široký Pás, 1H).
122 ♦ *· · • · Β
ΒΒ *
Příklad 66 (2Ζ, 4Ε) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-Ν-[8-methyl-8azabicyklof 3,2,1] okt-3p-yl ] -2-methoxy-2,4-pentadienamid
ΗΝ
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-CÍ 6-C1 -H
Teplota tání : 260 ”C
1H-NMR (DMSO- d6>:
1,55 - 1,93 ( m, 6H); 1,94 - 2,17 (m, 2H) »
2,42 (s, širo ký pás, 3H); 3,39 (m, 2H) > 3,70 (s, 3H)
4,07 (m, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,61 (d, 1H);
6,85 (d, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H);
7,75 (s, 1H); 8,03 (d, široký pás, 1H);
11,78 (s, široký pás, 1Η).
Příklad 67 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[3-[1(4 - methyl) piperaz iny 1 ] propy 1 ] - 2,4 - pentadienamid
HN ··«
9
9· * ·
«99 999« ’· ·
9·· ·♦
123 ··« *
R-ι
RR,
R<
Rz
RRí
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 179 °C 1H-NMR (DMSO-dó):
1,61 (m, 2H); 2,15 (s,
3,19 (td, 2H); 3,73 (s,
6,64 (d, 1H); 6,85 (d,
7,52 (s, 1H); 7,75 (s,
11,76 (s, široký pás, 1H).
Pří klad 68
3H); 2,19 - 2,45 (m, 10H);
3H); 6,58 (s, 1H);
1H) ; 7,18 (dd, 1H);
1H) ; 8,24 (t,lH);
(2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-N-[1-[5-(5,6-dichlor-2 indoly 1) - 2-methoxy-1-oxo-2,4-pentandien-l-yl]piperidin-4 yl]methyl] -2-methoxy-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 Ry R8
Me -Η -Η -Η -H 5-Cl 6-C1 -H • 9 ····
Teplota tání : 280 °C ^H-NMR (DMSO-d6):
I, 10 (m, 2H) ; 1,61 - 1,93 (m, 3H); 2,65 - 3,2 (m, 4H) ;
3,63 (s, 3H) ; 3,73 (s, 3H); 3,86 - 4,40 (m, široký pás, 2H)
5,73 (d, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,58 (s, 1H) ;
6,60 - 6,71 (m, 2H); 6,86 (d, 1H) ;
7,03 - 7,27 (2dd, 2H); 7,47 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H);
7,70 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,23 (t, 1H);
II, 69 (s, široký pás, 1H); 11,75 (s, široký pás, 1H) .
Příklad 69 (2Z, 4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[3-[2(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl] )propyl] -2,4-pentadienamid
R1 r2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 232 °C
1H-NMR (DMSO-d 6> :
1,75 (m, 2H) ; 2,50 (t, 2H); 2,66 (t, 2H) ;
2,83 (t, 2H) ; 3,26 (td, 2H); 3,57 (s, 2H);
3,59 (s, 3H) ; 6,57 (s, 1H); 6,63 (d, 1H) ;
6,81 (d, IH); 7,01 - 7,23 (m, 5H); 7,51 (s, 1H)
• · 99 ·
125
7,75 (s, 1H); 8,37 (t, 1H); 11,75 (s, široký pás, 1H) .
Příklad 70 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[4 - (1methyl) piperidinyl]-2,4-pentadienamid
HN
Nx
Me
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 00
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 235 °C
XH-NMR (DMSO-d):
1,45 - 1,75 (m, 4H); 1, 90 (m, 2H); 2,14 (s, 3H)
2,73 (m, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,71 (s, 3H);
6,58 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,84 (d, 1H);
7,17 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,75 (s, 1H);
7,96 (d, 1H); 11,76 (s , široký pás, 1H) .
Přiklad 71 (2Z, 4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-(1Hpyrazolf 3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,4-pentadienamid
X = HN
126
• · · • 99 99 »»»»
• · · • « « 9 ·
• · 9 · · « 9 * 9 · * *
9 9 9 9 9 9
999 9 i • 9 9 9 9 9 9 99 ·
R1 R2 R3 R4 R5 R6 r7 R8
Me ' -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 235 °C
2H-NMR (DMSO-dó ):
3,87 (s, 3H); 6,68 (s, 1H); 6,93 - 7,13 (2d, 2H);
7,30 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,78. (s, 1H) ;
8,44 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,72 (široký pás, 1H)
11,86 (s, 1H); 13,93 (široký páš, 1H).
Příklad 72
(2Z,4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-(5chinolinyl) - 2,4-pentadienamid..
X = HN
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 274 °C
127 • ·· * 1H-NMR (DMSO-dg):
3,95 (s, 3H); 6,64 (s, 1H) ;
6,98 (d, 1H) ; 7,31 (dd, 1H)
7,55 (s, 1H); 7,78 (s, 1H);
8,32 (d, 1H) ; 8,94 (dd, 1H)
11,84 (s , široký ’ pás, 1H)
6,90 (d, 1H);
7,52 - 7,85 (m, 3H)
7,96 (d„ 1H);
10,31 (s, široký pás, 1H) ;
Příklad 73 (2Z, 4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -2-methoxy-N- [5 - (2-chlor) pyridyl]-2,4-pentadienamid
HN
X =
N^Cl
R1 R2 R3 r4 R5 R6 R7 RS
Me -H -H -H -H 5-Cl 6-C1 -H
Teplota tání : 278 °C
NMR (DMSO- d6) ··
3,83 (s, 3H); 6,64 (s, 1H); 6,88 (d, 1H);
6,98 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H);
7,54 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 8,26 (dd, 1H);
8,81 (d, 1H); 10,34 (s, 1H); 11,82 (s, široký
1H)
Příklad 74
Diethylester kyseliny (2Z,4E)-[4-[[[5-(5,6-dichlorΜ ·«·♦
- 128
2-indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienoyl]amino]methyl] fenyl]hydroxypropandiové
R1 R2 r3 R4 R5 Rg R7 R8
Me -H -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 199 “C
XH-NMR (DMSO-d'g ):
1,18 (t, 6H) ; 3,76 (s, 3H); 4,16 (q, 4H);
4,37 (d, 2H); 6,59 (s, IH); 6,70 (d, IH)
6,87 (d, IH); 7,14 (s, IH); 7,19 (dd, IH);
7,26 Cd, široký pás, 2H); 7 , 44 (d, široký pás, 2H) ;
7,53 (s, IH) ; 7,75 (s, IH); 8,78 (t, IH);
11,78 (s , široký pás, IH).
P ř í k lad 75
(2Z,4E)- 5-(5,6- dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[(4 -dimethyl
amino)fenyl]-2,4-pentadienamid
HN
X Me
Me
129 • · · • ♦ ·* • · ··· ·· ·« ·
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 Rg
Me -Η -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 275 ’C XH-NMR (DMSO-dg):
2,86 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 6,60 (s, 1H) ;
6,7 (d, 2H); 6,76 (d, 1H); 6,89 (d, 1H) ;
7,24 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H) ; 7,58 (d, široký pás, 2H);
7,76 (s, 1H); 9,72 (s, 1H); 11,78 (s. , široký pás. . 1H)
Příklad. 76
N- [ (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-2,4pentadienoyl],-N’ - [1- [ 2 - (2-hydroxyethoxy]ethyl ] piperazin
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : > 250 °C
130 β * v w - · * · · · ··· * · · * ··; i » · · · !
1H-NMR (DMSO-d6):
3,55 - 3, 30 (m, 16H); 3,60 (s, 3H); 4,59 (s br, 1H)
5,76 (d, 1H); 6,48 (s br, 1H) ; 6, 65 (d, 1H) ;
7,11 (dd, 1H) ; 7,49 (s, 1H); 7, 70 (s, 1H);
11,63 (s, široký pás, 1H).
Příkl a d 77
(2Z, 4E) -5-(5, ó-dichlor-2-indolyl) -N- (4-hydroxybutyl) 2-methoxy-N-[3-(morfolino)propyl]-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 Ró R? RS
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplo ita tání : > • 250 °C
XH-NM R (DMSO-dg)
1,40 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,71 (m, 2H);
2,40 - 2,20 (m, 6H); 3,60 - 3,30 1 [m, 10H); 3,62 (s, 3H)
4,39 (t, 1H); 5,68 (d, 1H); 6,47 (s br, 1H);
6,61 (d, 1H); 7,11 (dd, 1H) ; 7,47 (s, 1H);
7,70 (s, 1H); 11,58 (s, br, 1H).
Pří klad 78
(2Z, 4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -N- [3- (diethylamino)propyl]
131 • · · · « · *· · *
• ····
N- methyl - 2 - methoxy- 2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R-y 00
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : navlhavý
XH-NMR (DMSO-d6):
0,92 (s br, 6H); 1,66 (m, 2H); 2,50 - 2,30 (m, 6H)
2,98 (s br, 3H); 3,38 (dd, 2H); 3,62 (s, 3H);
5,72 (d, 1H); 6,46 (s br, 1H); 6,61 (d, 1H);
7,14 (dd, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,70 (s, 1H);
11,60 (s, br, 1H) •
Příklad 79
(2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -N-[(2,6-dimethyl)piperazin-4-yl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
X =
hlavně cis
132 Μ· ·
999 99 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 234 °C XH-NMR (DMSO-dg):
0,97 (d, široký pás, 6H) ; 2,03 - 2,77 (tn, 4H) ;
3,62 (s, 3H); 3,51 - 3,95 (m, široký pás, 1H);
3,95 - 4,40 (mť široký pás, 1H); 5,74 (d, 1H);
6,47 (s, 1H); 6,63 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H).;
7,48 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); , 11,67 (s, široký pás, !
Přiklad 80
(2Ž,4E)-5- (5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-(7H-purin2 - yl) - 2,4 - pentadienamid
X =
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -Η -H 5-Cl 6-C1 -H
133
Teplota tání : 244 °C
XH-NMR (DMSO-dg ):
3,81 (s, 3H); 6,73 (m, 1H +
6,97 (d, 1H); 7,10 (d, 1H);
7,35 (dd, 1H); 7,56 (s, 1H);
8,92 (s, 1H); 8,97 (s, 1H);
Příklad 81
2H výměna s D20)»
7,10 (d, 1H);
7,80 (s, 1H);
11,92 (s, široký pás, 1H) (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[2-(2pyridyl)ethyl]-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R? R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-Cl -H
Teplota tání : 229 ’C
1H-NMR (DMSO-dg ):
2,96 (t, 2H); 3,53 (td, 2H); 3,68 (s, 3H) ;
6,58 (s, 1H); 6,64 (d, 1H) ; 6,85 (d, 1H);
7,16 (dd, 1H); 7,18- 7,31 (m, 2H) ♦ 7 ,i 52 (s, 1H)
7,69 (dd, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,27 (t, 1H) ;
8,51 (m, 1H); 11,76 (s, Široký pás, 1H) .
· ·« ♦···
134 • »· β · « · · · · a ·· ··« · · · * • ·«·· ·.. · a ·· · * • * · a · · «·· ·« «·· I»H ·* *
Příklad 82 (2Z, 4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -2-methoxy-N- [ (6-methoxy3-pyridyl)methyl]-2,4-pentadienamid
OMe
R1 . R2 . R3 R4 R5 R6 R7 Rg
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 176 “C
1H-NMR (DMSO-dg):
3,73 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,30 (d, 2H) ;
6,59 (s, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,78 (d, 1H);
6,87 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H);
7,64 (dd, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,09 (d, 1H) ;
8,74 (t, 1H); 11,76 (s, široký pás, 1H) .
Pří klad 83
(2Z,4E)- 5-(5,6-dichlor- 2-indolyl)-2 -methoxy-N-[3-(2,4
trimethyl-piperazin-l-yl)propyl]-2,4-pentadienamid
Me
Me »9 ··♦· ·
4 4
135
44
4 4
4 4
4 4 4 4
4
444 44 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 164 - 166 °C ^H-NMR (DMSO-dg) :
0,96 (d, 6H) ; 1,61 (m, 2H);
1,96 - 2, 36 (m, 3H); 2,15 (s,
3,18 (m, 2H); 3,73 (s, 3H);
6,64 (d, 1H); 6,85 (d, 1H);
7,52 (s, 1H); 7,75 (s, 1H);
11,76 (s, Široký pás, 1H)
1,84 (q, 2H);
3H); 2,58 - 2,88 (m, 3H);
6,58 (s, 1H);
7,18 (dd, 1H);
8,25 (t, 1H); ’
Příklad. 84 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxý-N-[3-[4- (2pyrimidinyl)piperazin-l-yl]propyl]-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 r7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
»♦ ·*··
136 • ·» · ·♦ »« · « ·· · · * • v · · · · · • ··· » · «··««· • · · · * · »» ·· «** «»· ·« ·
Teplota tání ; 223 “C ^-NMR (DMSO-dg) :
1,68 (m, 2H); 2,20 - 2,50 (m, 6H);- 3,23 (td, 2H) ;
3,59 - 3,83 (m, 7H); 6,51 -6,64 (m, 2H) ;
6,66 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H) ;
7,51 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,29 (t, 1H);
8,35 (m, 2H); 11,77 (s, široký pás, 1H),
Příklad 85
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(2-(5,6-dichlor-l-methylindolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienové
X = -OMe
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -Me“
Teplota tání : 171 - 172 e C
1H-NMR (CDClg)
3,70 (s, , 3H); 3,80 (s, 3H); .3, 82 (s, 3H);
6,77 (s br, 1H) ; 6,80 (d, 1H); 6, 89 (dd , 1H);
7,23 (dd, 1H); 7,37 (s, 1H); 7, 62 (s, 1H)
Příklad 86
Methylester kyseliny (2Z, 4E)-5-[2-(l-t-butoxykarbonylmethyl- 5,6-dichlor) -1-indolyl) -2-methoxy-2,4-pen.tadienové
-OMe
9999 ' 9
9999
137 «9 ·
9
999 ·
99
999
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -Η -H 5-Cl 6-Cl -CH2-
COOtBut
Teplota tání : 131 - 132 °C
1H-NMR (CDC13)
1,50 (s, 9H); 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 3H) ;
4,75 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (s, 1H) ;
6,89 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,34 (s, 1H) ;
7,68 (s, 1H).
Příklad 87
(2Z,4E)-5-(5,6-díchlor-2-índolyl)-2-methoxy-N-[(2,2,5,5tetramethylpyrrolidín-3-yl)methyl] -2,4-pentadienamid
R1 r2 R3 R4 RS R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
- 138 » ♦
4« 4 ··· «*·· « · ·
Teplota tání : 193 - 195 “C XH-NMR (DMSO-dg):
0,98 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,12 (s,
1,14 (s, 3H); 1,5 ( m, 1H); 1,73 (m,
2,14 (m, 1H); 3,15 (td, 2H); 3,71 (s,
6,58 (s, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,84 (d,
7,17 (dd, 1H) ; 7,51 (s, 1H); 7,75 (s,
8,15 (t, 1H); 11,75 (s, široký pás, 1H) -
3H)
1H)
3H)
1H)
1H)
Přiklad 88 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-pentadienamid
HNI
X =
u N X0Me
Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-Cl 6-C1 -H
Teplota táni : 290 - 291 ’C
^-NMR (DMSO-dg) :
3,84 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 6,64 (s, 1H);
6,90 (d, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H);
7,30 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,77 (s, 1H);
8,20 (d, 1H); 10,53 (s, široký pás, 1H);
11,83 (s, široký pás, 1H).
139 • Φ φ ΦΦ φ
ΦΦφφ 0 Φ Φ
Φ φ · Φ Φ * Φ Φ ΦΦΦ* • Φ · ·
ΦΦΦ «φφ » «.Φ ·
Příklad 89
Methylester kyseliny (2Ζ.4Ε)-5-(3-ethyl-5,6-dichlor-2indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienové.
X = -OMe
R1 R2 R3 R4 R5 Ró R7 R8
Me -H -H -H -Et 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 196 - 199 °C
^H-NMR ( benzen-
0,95 (t, 3H); 2,39 (q, 2H); 3,48 (s, 3H);
3,70 (s, 3H); 6,47 (d, 1H); 6,76 (s br, 1H)
6,77 (dd, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,95 (s, 1H);
7,53 (s, 1H);
Příklad *90 (2Z, 4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-(2pyrazinyl)-2,4-pentadienamid
HN,
X = ·· ♦»*·
«··
140 • * · »· « · • 9 · • · · · * • >
«·« ·«
R1 r2 R3 r4 r5 R6 R7 R8
Me -H -H -Η -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 204 °C (za rozkladu)
XH-NMR (DMSO-d 6 + D2°) ·,
3,68 (s, 3H); 6,62 (s, 1H); 6,82 (d, 1H);
6,91 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,44 - 7,62 (m, .· 1H);
7,54 (s, 1H); 8,73 (m, 1H) 7,73 (s, 1H); 8,47 (d, 1H);
Přiklad 91
(2Z,4E)-5-(5,6 -dichlor -2-indolyl) -2-methoxy-N-(6-
pyrimidinyl) -2,4-pentadienamid
HN
N
R1 R2 R3 R4 r5 R6 r7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 195 °C · * · ·
141 ► · « • ·· ·
^H-NMR (DMSO-dg + d2o) (70 eC) :
3,72 (s, 3H) ; 6,62 (s, 1H) ; 6,78 (d, 1H);
6,88 (d, 1H) ; 7,13 (dd, 1H); 7,48 (dd, 1H) ;
7,53 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; 8,43 (dd, 1H) ;
8,71 (d, 1H)
Příklad 92 (2Z,4E) -N- [2- (aminomethyl)pyridyl] -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -2-methoxy-2,4-pentadienamid
R1 r2 R3 r4 R5 R6 R? R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 216 i - 2 18 C
1H-NMR (DMSO-dg):
3,80 (s, 3H); 4,5 (d, 2H); 6,59 (s, 1H);
6,73 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H);
7,28 (m, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,74 (s, 1H) ;
7,75 (ddd, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,70 (t, 1H);
11,70 (s, 1H)
Příklad 93 (2Z, 4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[4«· *♦·»
142 • · · · • · · * ··♦ • · «·« »* methoxyfenyl]-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 r4 R5 R6 r7 RS
Me -H -H -H -H 5-C1 6-Cl -H
Teplota tání : > 250 ’C l
XH-NMR (DMSO-d6):
3,72 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 6,61 (s, 1H);
6,77 (d, 1H); 6,90 (d, 2H); 6,92 (d, 1H) ;
7,23 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,67 (d, 2H);
7,76 (s, 1H); 9,81 (s, 1H); 11,80 (s , 1H)
Příklad 94 (2Z,4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) - 2-methoxy-N- (3-chinolyl) -2,4-pentadienamid
9» *’w'
9 • 99 ♦
- 143 * · * 9 9
9
999 99«9
* ·>
»· 9 ·
9» • 9 »9 9
9
9 9 « R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : > 250 ’C 1H-NMR (DMSO-dg):
3,84 (s, 3H); 6,65 (s, 1H); 6,90 (d, 1H)
6,99 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H)
7,58 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,77 (s, 1H)
7,95 (dd, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,17 (d, 1H)
10,40 (s, 1H); 11,80 (s, 1H)
Příklad 95 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[3-(2,6dimethoxy)pyridyl]-2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H • 99
9
- 144 « v 99 * ·
9·· 99
Teplo ta tání : 296 ‘C
^-NM R (DMSO-dg):
3,86 (s, 6H); 3,94 (s, 3H) ; 6,41 (d, 1H);
6,62 (s, 1H); 6,83 (d, 1H) ; 6,95 (d, 1H);
7,24 (dd, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,77 (s, 1H) ;
8,06 (d, 1H); 9,02 (s, 1H) ; 11,81 (s , široký pás,
Pří klad 96
(2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[4-(2methoxy)pyridyl] -2,4-pentadienamid
X =
OMe
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R? R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 276 °C
^H-NMR (DMSO-dg)
3,80 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,63 (s, 1H);
6,85 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H);
7,32 (d, 1H); 7, 38 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H);
7,77 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 10,26 (s, 1H);
11,81 (s, široký pás, : LH)
145 ··♦ * ·♦· « * ·♦ · · ·
Příklad 97 (2Z, 4E) - 5-(5, ó-dichlor-2-índolyl) - 2-methoxy-N- [3 - [1- (2 (R) methylpiperidinyl ] -propyl ] -2,4-pentadienamid
R1 r2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-Cl 6-C1 . -H
Teplota tání : 170 °C
1H-NMR (DMSO-dg)
0,99 (d, 3H) ; 1,09 - 1,72 (m, 8H) 1,99 (m, 1H); .
2,21 (m, 2H) ; 2,57 - 2,88 (m, ’ 2H) ; 3,18 (td, 2H);
3,73 (s, 3H) ; 6,58 (s, 1H); 6,64 (d, 1H);
6,85 (s, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H);
7,75 (s, 1H); 8,29 (t, 1H); 11,75 (s, široký pás
[α]η 2θ = -23 (c =1, MeOH)
P ř í k lad 98
(2Z.4E)- 5-(5,6-dichlor- -2-indoly-l) -2-methoxy-N-[3-(2-
methoxy) pyridyl ] - 2,4-pentadienamid
McO
Ν'
- 146
999 • 9 • ·
9
9 9 9999
R1 R2 R3 r4 R5 R6 r7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 277 °C
ΧΗ-NMR (DMSO-dg)
3,89 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 6,64 (s, 1H);
6,90 (d, 1H); 6,95 - 7, 10 (m, 2H); 7,25 (dd, 1H)
7,55 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,94 (dd, 1H);
8,36 (dd, 1H); 9,05 (s, 1H); 11,84 (s, široký pás
Příklad 99 (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-2-xndolyl)-2-methoxy-N-[3-(6fenoxy)pyridyl]-2,4-pentadienamid
HN. OPh
X = 9
R1 R2 r3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 248 - 249 “C • · * ** # · ·*· * · · ··· ·· *
- 147 f
iH-NMR (DMSO-dg):
3,82 (s, 3H); 6,63 (s, 1H); 6,84 (d, 1H);
6,95 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,11 (dd, 2H);
7,19 (ddd, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,41 (dd, 2H);
7,54 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,22 (dd, 1H);
8,51 (d, 1H); 10,13 (s, 1H); 11,77 (s, široký pás, 1H)
Pří klad 100
(2Z, 4E) -5-(5,6-dichlor-2-indolyl) -2-methoxy-N- [3- [1- (2 (S) methyl)piperidinyl]-propyl]-2,4-pentadienamid
Me
R1 R2 R3 R4 R5 Ró R7 RS
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 171 °C
1H-NMR ( DMSO-dg ):
0,99 (d, 3H) ; 1,09 - 1,72 (m, 8H) ; 1,99 (m, 1H);
2,21 (m, 2H) ; 2,57 2,88 (m, 2H>; 3*,Í8 (td, 2H);
3,73 (s, 3H) ; 6,58 (s, 1H); 6,64 (d, 1H);
6,85 (s, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H); '
7,75 (s, 1H) ; 8,29 (T, 1H); 11,75 (s, široký pás, 1H)
[“In ° = +29 ( c=l, íeOH)
148 • ·♦ · ··· «
• ··· ·* · *· ··*
Příklad 101 (2Z,4E) -5- (5,6-dichlor-2-indolyl) -2-methoxy-N- [3- (2-methoxy -6-brom)pyridyl] - 2,4-pentadienamid
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
Me -Η -Η -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : 293 °C
1H-NMR (DMSO-dg ):
3,88 (s, 3H); 3,96 (s, 3H)
6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H)
7,27 (d, 1H); 7,54 (s, 1H)
8,27 (d, 1H); 9,08 (s, 1H)
6,64 (s, 1H);
7,24 (dd, 1H);
7,77 (s, 1H);
11,83 (s, široký pás, 1H)
Příklad 102 (2Z,4E) -5-(5,6-dichlor-2- indolyl)-2-methoxv-N-[3(6-morf olino) pyridyl ] -2,4-pentadienamid
.- 149 ··· ··· ·*
R1 R2 R3 r4 R5 R6 R? RS
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplo ta tání : > 250 °C
XH-NM R (DMSO-dg):
3,39 (m., 4H); 3,70 (m, 4H); 3,82 (s, 3H);
6,62 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,83 (d, 1H);
6,92 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,53 (s, 1H);
7,75 (s, 1H); 7,92 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H);
9,87 (š, 1H); 11,75 (s, 1H) .
Pří klad 103
(2Z, 4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-N-[3-(1ethyl)piperidinyl] -2., 4-pentadienamid
HN,
X = y
1 Et
R1 R2 R3 r4 R5 R6 R7 RS
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
» *
• ··♦*
150 ♦ · * • 9 <·♦ * *
Teplota tání : 166 - 167 “C ^-NMR (DMSO-dg) :
0,99 (t, 3H); 1,55 - 1,35 (m, 2H) ; 1,65 (m, 2H);
1,98 (t br, 2H); 2,34 (q, 2H); 2,74 - 2,55 (m, 2H);
3,73 (s, 3H); 3,82 (ra, 1H); 6,58 (s, 1H);
6,64 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,17 (dd, 1H);
7,52 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,77 (s, široký pás,
1H) ;
11,74 (s, 1H).
Přiklad 104 (2Z, 4E) -5- (5,6-dichlor-2-indolyl).-N- [3- (cyklohexylamino) propyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
HN
R1 r2 R3 r4 R5 R6 R7 R8
Me -H -H -H -H 5-C1 6-C1 -H
Teplota tání : > 250 0 C
1H-NMR (DMSO-dg + TFA):
1,35 - 1,20 (m, . 5H) ; 2, 90 - 2,60 (m, 5H) 1
3,00 - 2,90 (m, 3H); 3, 30 (dt, 2H); 3, 76 (s, 3H)
6,60 (s, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,89 (d, 1H);
7,18 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,75 (s, 1H);
8,35 (t, 1H); 8,43 (s, široký pás, 1H) ; 11,75 (s
- 151 ·* * · • · · • ··· · • 4
Příklad 58
Postup přípravy 3-(diethylamino)propyl(2Z,4E)-5-(5,6dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienoátu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala (2Z, 4E)-5-(5,6-dichlor-2-indolyl)-2-methoxy-2,4pentadienovou kyselinu (použito 0,5 gramu, což je 1,6 mmolů) , l-hydroxy-7-azabenzotriazol (použito 0,22 gramu, což je 1,6 mmolů), 3-diethylaraino-l-propanol (použito 0,23 gramu, což je 1,76 mmolů) a hydrochlorid
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiiraidu (v množství 0,31 gramu, což je 1,6 mmolů) v 50 mililitrech dichlormethanu CH2CI2 zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení byla tato reakční směs promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1), přičemž po krystalizaci ze směsi isopropylether/pentan byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutých krystalků Výtěžek : 0,15 gramu (25 %) .
Teplota tání : 98 °C.
1H NMR (DMSO-Dg) :
0,95 (t, 6H), 1,76 (m, 2H), 2,45 (m, 6H)
3,73 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,63 (s, IH)
6,99 (s, IH), 7,21 (dd, IH), 7,53 (s, IH)
7,77 (s, IH) , 11,82 (s, široký pás, IH) ,
Další příklady :
(a) Stejnými postupy jako je uvedeno výše byly
152 připraveny následující sloučeniny : í
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-[2-(1-hydroxyindolyl)]-2methoxy-2,4-pentadienové:
X Rj R2 R3 R4 R5 Rg Ry Rg
OMe Me -Η -Η -Η -Η -Η -H -OH
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(2-indolyl)-4-propyl-2methoxy-2,4-pentadienové:
X R1 r2 r3 r4 R5 Ró R7 R8
OMe Me -H -H -Pr -H -H -H -H
• ·· *
153
1» · ·· *· ··* · · · ·
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(2-indolyl)-2-methoxy-3methyl-2,4-pentadienové:
X R-£ R2 Rg R4 Rg Rg R7 Rg
OMe Me Me -Η -Η -Η -Η -Η -H
Methylester kyseliny (2Z,4E)-5-(3-indolyl)-2-methoxy-2,4-pentadienové:
X Rt R2 Rg R4 R5 Rg R7 Rg
OMe Me -Η -Η -Η -Η -Η -Η -H
154
Biologické testy
Úvod
Všeobecně je známo, že při připojení ke kosti se elektrogenní H+-adenosintrifosfatáza (ATPáza) polarizuje na rozhraní osteoklast-kost. Pumpa transportuje masivní množství protonů do resorpčního mikroprostředí k mobilizaci kostního minerálu a k vytvoření acidického pH, které je potřebné pro kolagenázy k degradování kostní matrice.
Vakuolární povaha této osteoklástové protonové pumpy byla původně rozpoznána Blairem [viz publikace H.C.Blair a kol., Science, 245, 855 (1989)] a potom potvrzena Bekkerem [viz publikace P.J. Bekker a kol., J. Bone Min. Res. , 5,
569 (1990)] a Váánánenem a kol. [viz publikace K.K.Vaananen a kol., J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]. Potvrzení této it skutečnosti bylo provedeno na přípravcích zježených osteoklastových membránových' fragmentů ptačích osteoklastů (získaných z medulární kosti slepic snášejících vejce strádajících na vápník). Výsledné membránové vezikuly se okyselují jako reakce na ATP, což se snadno zjistí změřením zhasnutí fluorescence akridinové oranže, což je slabá báze, f
která se akumuluje v acidickém prostoru.
Toto biochemické schéma naznačuje, že osteoklastová protonová pumpa náleží k ATP-ázám vakuolárního typu, neboř protonový transport se inhibuje N-ethylmaleinimidem (NEM), což je sulfhydrylové reakční činidlo, a bafilomycínem A^, což je selektivní inhibitor vakuoálních H+-ATP-áz [viz publikace J.E. Bowman a kol., Proč, Nati. Acad. Sci., USA, 85, 7972 (1988)], ale naopak není inhibován ouabainem, což je inhibitor Na+/K+-AŤP-áz, orthovanadičnanem sodným, což je inhibitor p-ATP-áz nebo omeprazolem nebo SCH 28080, což jsou
155 * 444 4 • 4 • 4 4 ·4 *·4 «4·· oba inhibitory gastrické H+/K+-ATP-ázy [viz. publikace J.P. Mattson a kol., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)}.
Všeobecně je rovněž známo, že specifické inhibitory vakuolárních ATP-áz, jako je například bafilomycin A-p jsou schopné inhibovat resorpci kosti v osteoklastových kulturách [viz. publikace K. Sunquist a kol., Biochem. Biophys. Pes. Commun. 168, 309-313 (1990)],
Inhibování v- ATP-ázového protonového transportu v membránových vezikulech.
Postup přípravy surových kostních mikrosomů slepic snášejících vejce strádajících na vápník
Podle tohoto postupu byly vezikuly získány z medulární kosti získané, z holenní kosti a ze stehenní kosti slepic snášejících vejce, které postrádaly vápník po dobu přinejmenším 15 dní. Stručně je možno uvést, že tyto kostní fragmenty byly seškrábnuty pomocí skalpelu 24, potom byly suspendovány ve 40 mililitrech isolačniho média (0,2 M sacharózy, 50 mM chloridu draselného, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM dithiotheitrolu, pH 7,4) a potom byly tyto podíly zfiltrovány za pomocí nylonové síťoviny o rozměru pórů 100 μιη. Tento celý postup byl proveden při teplotě 4 “C. Po zhomogenizování provedeném v potteru (20 rázů) ve 40 mililitrech isolačniho média bylo provedeno odstředění při rychlosti odstřeďování (6 500 x gmax x 20 minut) , přičemž účelem bylo odstranění mitochondria a lysosomů. Kapalina nad usazeninou byla potom odstřeďována při rychlosti 100 000 x gmax po dobu 1 hodiny a takto získané pelety byly shromážděny v 1 mililitru isolačniho média, které bylo rozděleno na 200 mililitrové alikvótní podíly, potom byly · · ··· ·
Β · 4
156 • 4« ··»· • * · . · 4·♦ ·
Β 4 • 4 4 ·· tyto podíly okamžitě zmraženy v kapalném dusíku a skladovány při teplotě -80 ’C. Potom byl stanoven obsah proteinů, za použití kolorimetrického přístroje Biorad, přičemž bylo použito metody podle Brandforda [viz publikace M. Bradford, Anal. Biochem. 72, 248 (1976)]. K provedení testu na protonový transport bylo použito 5 až 10 pl membrán.
Vyčištění osteoklastových membrán.
Podle tohoto postupu byl použit 1 mililitr surových mikrosomálních vesikulů připravených výše uvedeným způsobem, přičemž tento podíl byl aplikován (v množství asi 0,2 mililitru na jednu trubici) na horní konec sacharózového stupňového gradientu obsahujícího 3,5 mililitru 15 %, 30 % a 45 %'sacharózy v isolačním médiu (procentický údaj je v procentech hmotnostních) a potom byl tento podíl odstřeďován při 280 000 graax po dobu 2 hodin (SV 41 Ti-rotor) Po odstředění byly shromážděny podíly za rozhraní 30 až 45 %-ní sacharózy, tento podíl byl zředěn přibližně dvacetinásobně v isolačním médiu a potom byl peletován při rychlosti odstřeďování 100 000 graax po dobu 1 hodiny (SV 28 rotor). Takto získaná peleta byla potom opětně suspendována v 1 mililitru isolačního média, načež bylo provedeno rozdělení na alikvótní podíly a zmražení v kapalném dusíku a potom skladování při teplotě -80 °C až do okamžiku použití.
Protonový transport
Protonový transport v membránových vesikulech byl odhadnut semikvantitatívně změřením počáteční směrnice při fluorescenčním zpracování akridinovou oranží (excitace 490 nm, emise 530) po přídavku 5 až 20 μΐ membránových
♦
157 • * • · *·· ·«·· ·· vezikulů v 1 mililitru pufru obsahujícího 0,2 M sacharózy, 50 mM chloridu draselného, 10 mM Hepes o pH 7,4, 1 mM ATP.Na2, 1 mM CDTA, 5 μΜ valinomycinu a 4 μΜ akridinové oranže. Reakce byla zahájena přídavkem 5 mM síranu horečnatého. Získané výsledky byly vyjádřeny v procentech jako střední hodnota dvou kontrolních pokusů.
Inhibování ATPázové aktivity senzitivní na bafilomycin
Inhibování ATPázové aktivity senzitivní na bafilomycin bylo odhadnúto ve vyčištěných membránových vesikulech změřením uvolňování anorganického fosfátu (Pi) během intervalu 30 minut po inkubování při teplotě 37 ’C na 96 jímkovém platu buďto v přítomnosti nebo v nepřítomnosti bafilomycinu Al. Reakční médium obsahovalo 1 Μ ATP, 10 mM '
HEPES-Tris o pH 8,. 50 mM chloridu draselného, 5 μΜ valinomycinu, 5 μΜ nigericinu, 1 mM CDTA-Tris, 100 μΜ molybdenanu. amonného0,2 M sacharózy a membrány (20 μg proteinu/mililitr). Reakce byla zahájena přídavkem síranu hořečnatého (osmiramenná pipeta) a zastavena po 30 minutách přídavkem 4 objemů reakčního činidla malachitová zeleň (96 ramenná pipeta) připravené postupem podle Chana [viz publikace ΛτιαΖ. Biochem. 157, 375 (1986)}. Absorbance při 650 nm bylá změřena po 2 minutách za použití mikrodeskového odečítače. Získané výsledky jsou vyjádřeny v μπιοίεοίι (Pi) x mg proteinu-1 x hodina-1 v případě každého experimentu, přičemž výsledky jsou uvedeny jako střední hodnota se standardní odchylkou ze tří pokusů..
Farmakologické výsledky
Inhibování ATPázy senzitivní na bafilomycin v případě osteoklastů u kuřat
158
Ρ 7 .---Σ
• * Φ • φφφ
φ φ φ φ φ 9 Φ φ φ Φ ·
φ Φ * · ί
φφφ φφ
Příklad č. IC50 (μΜ)
test na ATP-ázu
4 7
6 1,1
15 22
20 15
26 3
30 30
33 4
34 0,17
37 30
44 0,62
45 14
46 0,59
49 4
50 0,62
51 1,1
53 1,2
54 0,34
56 0,07
57 1,6
59 0,13 ’
60 0,85
62 1,4
64 0,15
65 17
66 ο,ι
67 1,3
.70 0,12
71 0,53
159
• * * » < ···*
» · · • · Λ · ' *
• · ♦ » > • c c ·· ·
• · • ·· • *
*· • · » · · · ·
T nhi ho ván -í resorpce kosti
In vitro testy (1) Resorpci kosti je možno stanovit metodou, která byla již v literatuře publikována [viz. T.J.Chambers a kol., Endocrinology, 1985, 116, 234], Stručně je možno uvést, že osteoklasty byly mechanicky odděleny od neonatální kosti krysy a vpraveny se do tlumeného Hepes média 199 (Flow,
Velká Británie). Tato suspenze byla potom promíchávána pipetou a velké fragmenty byly ponechány usazovat po dobu 30 sekund. Buňky byly potom přidány do dvou jímek vícej ímkové desky obsahuj ící odřezky kosti (každý o rozměru 12' mm). Po 15 minutách, kdy byly tyto vzorky udržovány při teplotě 37 °C, byly odřezky kosti odstraněny, promyty v médiu 199 a umístěny do jednotlivých jímek na 96-ti jímkovém platu. Tyto vzorky byly potom inkubovány po dobu 24 hodin v celkovém'objemu 2 mililitry kultivačního média, obsahuj ícího 10 % fetálního kravského séra v Hanksově tlumeném MEM prostředí, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti léčiva. Počet osteoklastů a resorpce kosti byly kvantifikovány pomocí konfokálního laserového skánovacího mikroskopu (CLSM), přičemž kostní odřezky byly fixovány 2 % glutaraldehydem v 0,2 M kakodylátovém pufru a osteoklasty na každém odřezku kosti byly označeny acidickou fosfatázou rezistentní na vinan. Po vyhodnocení počtu velkých, multinukleových, červeně označených buněk byly kostní odřezky ponořeny do 10 %-ního chlornanu sodného, kde byly ponechány po dobu 60 minut za účelem odstranění buněk, načež bylo provedeno promytí v destilované vodě a pokoveny rozprašováním za použití zlata. Celý povrch každého vzorku kosti byl potom prozkoumán v CLSM. Zaznamenán byl počet ' »
99 9
V » ·
» 99
160 a rozsah osteoklastových exkavakací, holá plocha a objem resorbované kosti. Výsledky jsou vyjádřeny jako střední počet jamek na osteoklast, střední plocha na osteoklast nebo střední objem na osteoklast.
(2) Inhibování ΡΊΉ-stimulovaného uvolňování z předem označené fetdlní dlouhé kosti u krysy.
Tento test byl proveden metodou popsanou Raiszem (viz. publikace J. Clin. Inves. 44:103-116, 1965). Krysám druhu Sprague-Dawley byla po spáření injekčně aplikována subkutánně dávka 200 mCi 4^CaCl2 po 18 dnech těhotenství. Následující den byly asepticky odstraněny fetusy, načež byly vřetenní kost a loketní kost odděleny od přilnutých měkkých, tkání a chrupavkovitých konců a potom bylo provedeno kultivování po dobu 24 dní při teplotě 37 ’C v BGJ médiu, které obsahovalo 1 miligram/mililitr BSA. Tyto kosti byly potom převedeny do 1 čerstvého-média obsahujícího testovanou sloučeninu (0,1 až 50 μΜ) obsahujícího nebo neobsahujícího PTH (12 nM) a potom byl tento podíl inkubován po dobu dalších 48 hodin. Média byla potom shromážděna a kosti byly* extrahovány za účelem stanovení středního procentuálního množství uvolněného vápníku scintilační metodou. Výsledky byly vyjádřeny jako procentuální inhibování v porovnání s množstvím vápníku uvolněného z kultur inkubovaných jenom PTH.
Testy in vivo
Prevence hyperkalcinémie vyvolané retinoidní látkou.
Použitá metoda je popsána v literatuře, viz Trechsel a kol., J. Clin. Invest. 80:1679-1686, 1987). Stručně je
161
··» * « »
možno k této metodě uvést, že se postupovalo tak, že krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 16 až 200 gramů (10 kusů ve skupině) byly tyreoparatyreoidektomizovány a potom byly ošetřovány subkutánně retinoidní látkou Ro 13-6298 (30 gg/den) po dobu tří dní, přičemž bylo zjištěno, že se významně zvýšilo množství vápníku v krevním séru o 4 až 5 miligramů/100 mililitrů. Pro inhibování tohoto jevu byly krysy ošetřeny současně testovanými sloučeninami, které byly aplikovány i.v. nebo p.o, v dávce 0,1 až 100 míligramů/kilogram nebo byly ošetřeny pouze vehikulem, načež byla změřena hladina vápníku v krevním séru výše uvedenou metodou, což bylo provedeno před samotným ošetřením, a jeden den po poslední aplikaci. Výsledky byly vyjádřeny jako procentuální inhibování vzhledem ke zvířatům ošetřeným pouze , ' vehikulem.
Prevence ztráty kosti při osteoporóze vyvolané ovariektomii a imobilizací.
Podle této metody bylo použito sedm skupin po deseti krysách Sprague-Dawley (hmotnost 200 gramů), které prodělaly ovariektomii a neurektomii ischiatického nervu v pravé zadní končetině, přičemž jedna skupina byla simulované operována metodou popsanou v literatuře, viz. Hayashi a kol., Bone,
10:25- 28, 1989). Při této metod bylo demonstrováno., že pokud se týče ztráty množství trabekulární kosti bylo rovnovážného stavu dosaženo po 6 až 12 týdnech po operacích. Během šestitýdenní periody dostávala operovaná zvířata testované sloučeniny (v množství 0,1 až 100 míligramů/kilogram aplikovaných p.o.u.i.d.) nebo vehikulum. Na konci této ošetřovací periody byly zvířata obětovány, načež byly odděleny kost holenni a kost stehenní zadní končetiny. Potom byly stanoveny hmotnosti vlhké kosti holenni a hmotnost
162
«9» 9 99 9 » 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 4
9 9« 9 9 9 9
9 9 9 9 iř i 9 9 99 9 9
* 9 9 9 9 •
· «9 « 9 £
sušiny, a rovněž byla zjištěna hustota (nahražení vody) a obsah popelovin (celková hmotnost, obsah vápníku a fosforu). Kost stehenní byla fixována v 10 %-ním formalinu, demineralizovaném v 5 % kyselině mravenčí, přičemž byly odříznuty koronální diafýza a podélná sekce distální metafýzy a tyto části byly označeny hematoxilinem a eosinem. Histomorfometrické vyhodnocení bylo provedeno za použití poloautomatického zobrazovacího analyzéru (Immagini &. Computer, Milano, Itálie). V distální metafýze byla zjištěna plocha trabekulární kosti v sekundární spongióze v procentech (což je trabekulární kost 1 milimetr od epifyzeální růstové destičky až do asi 4 milimetrů směrem o k diafýze, celková plocha 5 mm ) a počet trabekulí (což bylo provedeno metodou : Parfitt a kol., J. Bone Min. Res.
2:595, (1987)), přičemž tato stanovení byla provedena u všech zvířat. V metafýze byla změřena medulární, kortikální (CA) a celková (TA) plocha průřezu, přičemž kortikální index (Cl) byl vypočítán z rovnice : Cl = CA/TA.
Prevence ztráty kosti u ovariektomizovaných dospělých krys.
Použitá metodologie je založena na metodě podle Wronskiho a kol. [viz. publikace J. Bone Min. Res., 6, 387 (1991)}. Ztráta kosti, převážně spongiózní, vyskytující se po chirurgickém zákroku, se monitoruje za pomoci dvojité emisní rentgenové absopciometrie (DEXA), při které se měří hustota kostního minerálu (BMD) dlouhých kostí a pomocí metody HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie), při které se měří v moči hladina produktů rozštěpení kostního kolagenu, jako jsou například zesítěné zbytky pyridinolinu (PYD), deoxypyridinolinu (DPD) a lysinových glykosidů, jako je například galaktosyl-hydroxylysin (GHYL) a glykosyl-galaktosy-hydroxylysin (GGHYL).
·* ·t ·
163
• · • *« ·' · • · «· ·
K provedení tohoto testu byly použity samičky krys Sprague-Dawley, které byly zařazeny do skupin po 7 až 10 kusech, přičemž tato zvířata byla asi 90 dni stará a vážila 200 až 250 gramů. Tyto krysy byly anestetizovány za použití pentobarbitalu sodného (35 miligramů/kilogram, i.v. aplikace), načež byla provedena laparotomie a potom byly odstraněny bilaterálně vaječníky. Rány byly odpovídajícím způsobem dezinfikovány a sešity. Jedna skupina byla simulované operována. Po čtyřtýdenní pozorovací periodě dostala operovaná zvířata testované sloučeniny ve vhodném vehikulu (aplikovaná dávka 0,1 až 100 mg/kg p.o.u.i.d.) nebo bylo podáno samotné vehikulum.
Pro stanovení PYD, DPD, GHYL a GGHYL byly odebírány dvacetičtyřhodinové vzorky, a sice před chirurgickým zákrokem a 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22 a 25 dní po tomto chirurgickém zákroku. Alikvótní podíly moči byly potom zmrazený a skladovány při teplotě -20 °C až do provedení HPLC analýzy.
Před provedením experimentální periody a na j ej ím t konci byly in vivo stanoveny hustoty kostního metafýzového minerálu v levé distální stehenní kosti a v proximálni* holenní kosti, přičemž bylo použito slabě anestetizovaných zvířat. Výsledky byly vyjádřeny jako % prevence v porovnáni s ošetřenými zvířaty.
Další terapeutické aspekty
Aktivitu sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou vhodné i pro jiné účely, jak je uvedeno výše, je možno stanovit následuj ícími metodami :
164
4· ·4 • 4* 44·· · · 4 > · 4 4 4 4 · · • 4 4 4 *. 9 4 4 4 4 · 4 • * · * i
444 «4 ··· ···· 44 4 ···» (1) Protinádorovoii účinnost je možno stanovit metodami uvedenými v publikované mezinárodní patentové přihlášce 93/18652; zejména je možno použít screeningu, detailů experimentálních pokusů a bibliografického odkazu :
M.R. Boyd a kol., Status of the NCl preclinal antítumor drug discovery screen; principles and practises of Oncology, 3, vydání, 10.říjen 1989, Lippincott.
(2) Antivirovou účinnost je možno stanovit za pomoci in vitro testů, viz například publikace H. Ochiai a kol., Antiviral Research, 27, 425-430 (1995), nebo publikace C. Seřra a kol., Pharmacol. Res., 29, 359 (1994). Anti-HIV účinnost je možno vyhodnotit metodami známými z literatury, například : S. Velásquez a kol., J. Med. Chem, 38, 1641-1649 (1995).
(3) Antivředovou -účinnost je možno stanovit metodami in vivo, přičemž se použije metod známých z literatury, jako je například C.J. Pfeiffer, Peptic Ulcer, C.J. PfeifferEd., Munksgaard Publ., Kodaň, 1971. Testy in vitro pro inhibování vakuolizace vyvolané Helicobacter pylori jsou popsány například v publikaci : E. Papini a kol., FEMS Microbiol. Lett., 113, 155-160 (1993).
(4) Použitelnost sloučenin podle předmětného vynálezu k léčení Alzheimerovy nemoci je možno stanovit za použití in vitro modelů, jako je například inhibování tvorby amiloydu-β, což je popsáno například v publikaci J. Knops a kol., J. Biol. Chem., 270, 2419-2422, nebo pomocí in vivo modelů nadexprese lidské APP, viz publikace D. Games a kol., Nátuře, 373, 523-527 (1995).
165
4* ♦··· *4 4 * ♦ · · • 4 4 · · « « 4 4 V 4 4
4 ·4 ••4444 44 · (5) Imunosupresivní účinnost je možno stanovit metodami z literatury, například : M.K. Hu a kol., J. Med. Chem., 38, 4164-4170 (1995).
(6) Antilipidemickou účinnost je možno stanovit metodami známými z literatury, například E.A.L. Biessen a kol.,
J. Med. Chem., 38, 1846-1852 (1995). Antiaterosklerotickou účinnost je možno stanovit za pomoci modelů aterosklerózy u zvířat, jako je například model aterosklerózy u králíka, což je uváděno v literatuře, například : R.J.Lee a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 184, 105-112 (1973).
(7) Angiostatickou účinnost je možno stanovit za použiti metod uvedených v literatuře, například publikace : T. Ishii
- a kol., J. Antibiot., 48, 12 (1995).
I
166
9 ·· • 9 9 99 99··
9 « · • 9 9 9 9
• »99 9; 9 9 9 • «9 9
* 9 9 9 • 9
9 9« 99 9 9 9 · · *· 9 9 9
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I :
    a solí těchto sloučenin a rovněž solvátů odvozených od těchto sloučenin, ve kterých :
    Ra buďto znamená skupinu R^, která představuje vodík, alkylovou.skupinu nebo případně substituovanou arylovou skupinu a R^ představuje skupinu obecného vzorce (a) ve které :
    . X znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, přičemž alkylová skupina může být substituována nebo nesubstituována, nebo X znamená skupinu NRsRt, ve které Rg a R^ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu,, substituovanou alkylovou skupinu,
    - 167
    9 ·* • 9 · *
    9 * I • 9 9
    9 9 9 9 * · *
    9 9 9··
    9 9 9 9999
    9 9 · ·
    9999999 99 '* případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně ;i‘ substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu, nebo Rs a Rt společně mohou tvořit heterocyklickou skupinu,
    Ry znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, a
    R2, Rj a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, nebo (ii) Ra znamená skupinu výše uvedeného vzorce (a) a Rg představuje výše definovaný substituent Rg,
    Rg a Ry každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkoxyskupinu, případně substituovanou aryloxyskupinu, případně substituovanou benžylo.xyskupinu,,· alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, nebo Rg a Ry společně představuj i methyleridioxyskupinu, karbonyldioxyskupinu nebo . karbonyldiaminovou skupinu, a
    Rg představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkanoylovou skupinu, alkylovou Skupinu, aminoalkylovoU skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karbalkoxyalkylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo aminosulfonylovou skupinu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ra představuje skupinu Rg a Rg představuje· část obecného vzorce (a).
    - 168 »« 999 9 • 99 9
    9*
    9 9 9
    9 9 9 9 · β 9 9 9 9
    9 · 9 999 9 • 9 ·9
    99999·· *· *
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které představuje alkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, ve které R2, R3 a R4 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, ve které Rg a R7 každý nezávisle představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkoxyskupinu, případně substituovanou fenyloxyskupinu, případně substituovanou benzyloxyskupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, karboxyskupinu, karbalkoxyskupinu,, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, nebo:Rg a Ry společně představuji methylendioxyskupinu, karbonyldioxyskupinu nebo karbonyldiaminovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, ve které Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu a t-butoxykarbonylmethylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, ve které X znamená skupinu NRgR^.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které Rg a R^ každý nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu,
    169 • ·* »· · · β · · φφ ·· ···· « φ φ · φ φ · · * případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu, nebo Rs a společně představují heterocyklickou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, ve které R^ představuje atom vodíku.
  10. 10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, ve , které Rs nebo představují skupinu obecného vzorce (a) , (b) , (c) , (d) nebo (e) :
    Ru
    -CH2—A—/ (a)
    Rv (b)
    PO(ORe)2 j-C02Rf
    -A,—N
    V '—C02Rg (e)
    170 • φ >
    • * • φφ φ φ φ« φ ♦
    φ • φφφ φ ·· ΦΦΦΦ φ φ φ φφφ φφφ φ φ · φ * φ ve kterých :
    A znamená alkylovou skupinu, představuje alkylovou skupinu,
    Ra> Rb> Rc> Rj a Re každý představuje nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a
    Ru a Ry mají stejný význam jako bylo definováno shora.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, vybraná z příkladů uvedených v popisu, nebo sůl odvozená od této sloučeniny nebo solvát této sloučeniny.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo soli odvozené od této sloučeniny nebo solvátu této sloučeniny, vyznačující se tím, že Zahrnuje :
    (a) v případě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Ra představuje atom. vodíku, alkylovou skupinu nebo případně substituovanou·, arylovou skupinu, a Rg představuje Část výše definovaného obecného vzorce (a) , se tyto sloučeniny připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce II :
    (ii) ve kterém mají R2, Rg, R4, Rg, Rj a Rg mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s obecným vzorcem I, s reakčním činidlem schopným převedení skupiny obecného vzorce :
    ·· ·«·* ♦ * « ♦ · · ·· · · * * ·« *
    171 • ·· • · · · ·' o « v • *»* ·· na skupinu výše definovaného obecného vzorce (a), (b) nebo v případě sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená část výše uvedeného obecného vzorce (a) a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo případně substituovanou arylovou skupinu, se tyto sloučeniny připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce III :
    (III) ve kterém R4, Rg, R-y a Rg mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti se sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce IV :
    172 tt > * » ·;
    ·* ·' * ' « 9 ♦
    9 9 999
    I * ·· · • V ve které , R2, R3 a X mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti se sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I, a Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž potom se v případě potřeby provede jeden nebo více následuj ících reakčních kroků :
    (i) převede se sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, (ii) odstraní se chránící skupina, (iii) připraví se sůl nebo solvát takto připravené sloučeniny.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny pro použití jako účinná terapeutická látka.
  14. 14. Sloučenina,, obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od. této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny, pro použití při léčení a/nebo profylaxi osteoporózy a jiných podobných osteopenických nemocí.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny, pro použití při léčení nádorů, vředů, pro použití jako imunosupresivních činidel při autoimunitních onemocněních a transplantaci, jako antilipidemického činidla, pro léčení a/nebo prevenci hypercholesterolemických nebo aterosklerotických nemocí, pro léčení AIDS a Alzheimerovy nemoci a pro léčení angiogenických onemocnění.
  16. 16. Způsob léčení osteoporózy a podobných j iných
    - 173 ·· · ΒΒ ·Β ··!·
    Β * ·Β · · Β · Β
    Β Β Β · Β Β «
    Β·« « Β Β Β ·Β Β Β • Β · · ·
    Β ΒΒ ΒΒΒ ·ΒΒΒ ·« Β osteopenických onemocnění u lidí nebo u savců jiných než lidí, vyznačující se tím, že se tomuto savci, af již člověku nebo jinému savci, podává účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny.
  17. 17. Způsob léčení nádorů, vředů; způsob použití ímunosupresivních činidel při autoimunitních onemocněních a transplantaci, jako antilipidemického činidla, léčení a/nebo prevence hypercholesterolemických nebo aterosklerotických nemocí, léčení AIDS a Alzheimerovy nemoci a léčení angiogenickýčh onemocnění, jak u lidí tak i u jiných savců jiných než lidi, vyznačující se tím, že se člověku nebo jinému savci než člověk podává účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny.
  18. 18. Použití sloučeniny-'obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené- od této sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení osteoporózy nebo jiných podobných osteopenických onemocnění.
  19. 19. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení nádorů, vředů, pro použiti jako ímunosupresivních činidel při autoimunitních onemocněních a transplantaci, jako antilipidemického činidla, pro léčení a/nebo prevenci hypercholesterolemických nebo aterosklerotických nemocí, pro léčení AIDS a Alzheimerovy nemoci a pro léčení angiogenických onemocnění.
    «·
    174
    9 9999 *
    0 · 999 9 9 ·» *··» • * ·'
  20. 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující setím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku této sloučeniny.
CZ972176A 1995-01-10 1996-01-08 Indolové deriváty, kterých je možno použít pro léčení osteoporózy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití CZ217697A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI950030A IT1272878B (it) 1995-01-10 1995-01-10 Composti indolici
IT95MI001687 IT1307328B1 (it) 1995-08-01 1995-08-01 Composti indolici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ217697A3 true CZ217697A3 (cs) 1998-03-18

Family

ID=26331230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972176A CZ217697A3 (cs) 1995-01-10 1996-01-08 Indolové deriváty, kterých je možno použít pro léčení osteoporózy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5981525A (cs)
EP (1) EP0802902A1 (cs)
JP (1) JPH10512251A (cs)
KR (1) KR19980701330A (cs)
AP (1) AP648A (cs)
AU (1) AU4536096A (cs)
BG (1) BG101769A (cs)
BR (1) BR9606743A (cs)
CA (1) CA2209936A1 (cs)
CZ (1) CZ217697A3 (cs)
EA (1) EA199700098A1 (cs)
FI (1) FI972919A7 (cs)
HU (1) HUP9901096A3 (cs)
NO (1) NO973178L (cs)
OA (1) OA10611A (cs)
PL (1) PL321263A1 (cs)
SK (1) SK93297A3 (cs)
TR (1) TR199700625T1 (cs)
WO (1) WO1996021644A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977125A (en) * 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
PL330994A1 (en) * 1996-07-09 1999-06-21 Smithkline Beecham Spa Indolic derivatives for use in treating osteoporosis
GB9614366D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
GB9703109D0 (en) * 1997-02-14 1997-04-02 Smith & Nephew Compositions
WO1998037070A1 (fr) * 1997-02-21 1998-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation
US6054587A (en) * 1997-03-07 2000-04-25 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
EP1042316B1 (en) * 1997-12-24 2005-02-09 Nikem Research S.R.L. Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis
US6506758B2 (en) 1997-12-24 2003-01-14 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmceutiques Indole derivatives useful A.O. for the treatment of osteoporosis
JP2002509149A (ja) 1998-01-14 2002-03-26 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション 細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤の合成およびスクリーニング方法、その化合物、ならびに細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤を用いる細菌および微生物感染の治療方法
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
GB9914371D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9903760D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) * 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
DE60234760D1 (de) * 2001-04-11 2010-01-28 Idenix Cayman Ltd Phenylindole zur behandlung von hiv
AU2002339810A1 (en) * 2001-10-16 2003-04-28 Astrazeneca Ab Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome
WO2004014364A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Idenix (Cayman) Limited Substituted phenylindoles for the treatment of hiv
ITMI20040875A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici utili per il trattamento della resistenza agli agenti antitumorali
CA2583409C (en) 2004-09-17 2014-06-17 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phospho-indoles as hiv inhibitors
US7812020B2 (en) * 2005-03-03 2010-10-12 H. Lundbeck A/S Substituted pyridine derivatives
MX2009003410A (es) 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
LU91725B1 (en) 2010-09-02 2012-03-05 Ct De Rech Public De La Sante Novel uses of V-ATPASE inhibitors
US9115128B2 (en) 2013-06-06 2015-08-25 Anthem Biosciences Pvt. Ltd. Compounds of 3-(5-substituted Oxy-2, 4-dinitrophenyl)-2-oxo-propionic acid ester, synthesis and applications thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449496B1 (en) * 1990-03-20 1994-07-20 Sharp Kabushiki Kaisha Method for mounting a semiconductor device
CA2038925A1 (en) * 1990-03-26 1991-09-27 Takashi Sohda Indole derivatives, their production and use
US5312928A (en) * 1991-02-11 1994-05-17 Cambridge Neuroscience Calcium channel antagonists and methodology for their identification

Also Published As

Publication number Publication date
NO973178D0 (no) 1997-07-09
AP648A (en) 1998-05-25
NO973178L (no) 1997-09-09
FI972919A7 (fi) 1997-09-09
HUP9901096A2 (hu) 1999-07-28
FI972919A0 (fi) 1997-07-09
BG101769A (en) 1998-04-30
EA199700098A1 (ru) 1997-12-30
EP0802902A1 (en) 1997-10-29
US5981525A (en) 1999-11-09
AU4536096A (en) 1996-07-31
JPH10512251A (ja) 1998-11-24
BR9606743A (pt) 1997-12-30
HUP9901096A3 (en) 2000-12-28
KR19980701330A (ko) 1998-05-15
SK93297A3 (en) 1998-02-04
MX9705243A (es) 1997-10-31
WO1996021644A1 (en) 1996-07-18
AP9701029A0 (en) 1997-07-31
CA2209936A1 (en) 1996-07-18
PL321263A1 (en) 1997-11-24
TR199700625T1 (xx) 1998-02-21
OA10611A (en) 2002-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ217697A3 (cs) Indolové deriváty, kterých je možno použít pro léčení osteoporózy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití
US6903117B2 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
RU2214408C2 (ru) 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, способ получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP4351053B2 (ja) ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
US5618833A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JP2018158935A (ja) インドール化合物の製造方法
BG99879A (bg) Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза
US5919811A (en) 3-Substituted-indole-2-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid antagonists
CZ20014496A3 (cs) Indolové deriváty a jejich pouľití pro léčení osteoporózy
US6025390A (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
US5985905A (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
JPH08208602A (ja) インドロイルグアニジン誘導体
NO322109B1 (no) Vitronektinreseporantagonister
AU8668191A (en) Indole derivatives
WO1998001423A1 (en) 5-indolyl-2,4-pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
CN1177957A (zh) 用于治疗骨质疏松症的吲哚衍生物
HUP9903310A2 (hu) Csontritkulás kezelésére alkalmas indolszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá eljárás ilyen vegyületek és készítmények előállítására, valamint gyógyászati alkalmazásukra
JPH0753550A (ja) スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用
CZ20002341A3 (cs) Indolové deriváty vhodné pro léčení osteoporózy