KR19980701330A - 골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체(Indole Derivatives Useful in The Treatment of Osteoporosis) - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물; 그 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 및 약제에 있어서 그 화합물의 용도.
화학식 I
상기 식에서
(i) Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 R5기를 나타내고, Rb는 하기 화학식 a의 잔기를 나타내고,
화학식 a
상기 식에서,
X는 히드록시 또는 알킬기가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알콕시기를 나타내거나 또는 X는 NRsRt기를 나타내고, 이때, Rs및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 Rs및 Rt는 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고; R1은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내거나, 또는
(ii) Ra는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내고 Rb는 상기 정의한 R5를 나타내고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내고, 또는 R6및 R7은 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타내고,
R8은 수소, 히드록시, 알카노일, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 카르바모일 또는 아미노술포닐을 나타낸다.
Description
본 발명은 특정 신규 화합물, 그 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 함유한 제약학적 조성물 및 그 화합물 및 조성물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 특정 인돌 유도체가 파골세포 H+-ATP아제를 억제하여 뼈 재흡수를 저하시키는 것으로 나타났고 따라서 골다공증 및 골감소 관련 질병 치료 및(또는) 예방을 위해 사용될 수 있음을 발견하였다. 이들 화합물들은 또한 항종양 활성, 항비루스 활성(예를 들면, 셈리키 포레스트, 베시큘라 스토마티티스, 뉴카슬 질병, 인플루엔자 A 및 B, HIV 비루스), 항궤양 활성(예를 들면 본 발명의 화합물은 헬리코박테르 피로리에 의해 유발되는 만성 위장염 및 소화기 궤양의 치료에 유용할 수 있음), 면역퇴행 활성, 항지혈 활성, 항아테롬성동맥경화 활성을 갖고 있고 AIDS 및 알쯔하이머병 치료에 유용한 것으로 생각된다. 부가의 양태에서, 이 화합물들은 또한 맥관성 교종증, 즉 류마티스성 관절염, 당뇨 망막증, 건선 및 고형 종양과 같은 여러 유형의 병리학적 증상(맥관형성 질병)에서 관찰되는 새로운 혈관의 형성을 억제하는데 유용한 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
(i) Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 R5기를 나타내고, Rb는 하기 화학식 a의 잔기를 나타내거나,
(상기 식에서,
X는 히드록시 또는 알킬기가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알콕시기를 나타내거나 또는 X는 NRsRt기를 나타내고, 이때, Rs및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 Rs및 Rt는 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고; R1은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타냄)
(ii) Ra는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내고, Rb는 상기 정의한 R5를 나타내고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나, R6및 R7은 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타내고,
R8은 수소, 히드록시, 알카노일, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 카르바모일 또는 아미노술포닐을 나타낸다.
한 양태에서, 바람직하게 Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 R5기를 나타내고, Rb는 화학식 a의 잔기를 나타낸다.
다른 양태에서, Ra는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내고, Rb는 상기 정의한 R5를 나타낸다.
한 양태에서, R1은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타낸다.
적합하게, R1은 C1-4알킬기, 예를 들면 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
바람직하게, R1은 메틸을 나타낸다.
한 양태에서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 페닐을 나타낸다.
R2의 예는 수소 및 메틸을 포함한다.
적합하게, R2는 수소를 나타낸다.
R3의 예는 수소 및 에틸을 포함한다.
적합하게, R3는 수소를 나타낸다.
R4의 예는 수소, 프로필 및 페닐을 포함한다.
적합하게, R4는수소를 나타낸다.
한 양태에서, R5는 수소, 알킬 또는 치환되거나 또는 적합하게 치환되지 않은 페닐이다.
R5의 예는 수소, 에틸 및 4-메톡시페닐을 포함한다.
적합하게, R5는 수소이다.
한 양태에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나 또는 R6및 R7은 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타낸다.
적합하게, R6또는 R7은 각각 독립적으로 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로 및 알킬을 나타낸다.
R6또는 R7이 알콕시를 나타랠 때, 그 알콕시 기는 C1-6알콕시가 적합하다. 예를 들면 메톡시인 것이 적합하다.
R6또는 R7이 할로를 나타낼 때, 그 할로기는 플루오로 또는 클로로기가 적합하다.
R6또는 R7이 알킬을 나타낼 때, 그 알킬기는 C1-6알킬 예를 들면 부틸기가 적합하다.
R6또는 R7의 치환에 적합한 위치는 4, 5, 6 또는 7 위치이고, 5 또는 6 위치가 유리하다.
R6또는 R7이 모두 수소가 아닐 때, 비스-치환을 위한 유리한 위치는 5 및 6 위치이다.
R6및 R7에 유리한 치환체는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 및 알콕시이다.
한 양태에서, R6은 수소이고 R6또는 R7은 수소, 알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 및 알킬을 나타낸다.
다른 양태에서, R6및 R7은 각각 수소, 할로 및 알콕시로부터 선택되고, 예로는 R6이 할로이고 R7은 할로이고; R6이 할로이고 R7은 알킬이고; R6이 알콕시이고 R7은 알콕시인 것을 포함한다.
바람직한 양태에서 R6은 할로이고, 특별히 5-할로이고, R7은 할로이고 특별히 6-할로이다.
가장 바람직하게는 R6이 클로로, 특별히 5-클로로이고, R7이 클로로, 특별히 6-클로로이다.
R8의 예는 수소, 메틸 및 t-부톡시카르보닐메틸을 포함한다.
적합하게, R8은 수소를 나타낸다.
X가 알콕시기를 나타낼 때, 그의 알킬기는 치환되지 않은 알킬기가 바람직하다.
적합하게, X는 상기 정의한 NRsRt기를 나타낸다.
한 양태에서, Rs및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타낸다.
다른 양태에서, Rs및 Rt는 함께 헤테로시클릭기를 나타낸다.
Rs또는 Rt가 알킬 또는 치환된 알킬을 나타낼 때, 적합한 알킬기는 C1-6 알킬기로, 예를 들면, C1, C2, C3, C4및 C5알킬기이고, 유리하게는 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
Rs또는 Rt가 치환된 알킬을 나타낼 때, 유리한 기는 2-(디알킬아미노)에틸 또는 3-(디알킬아미노)프로필 또는 4-(디알킬아미노)부틸 또는 헤테로시클릴메틸 또는 헤테로시크릴에틸 또는 헤테로시클릴프로필기이다.
Rs또는 Rt가 알케닐 또는 치환된 알케닐을 나타낼 때, 적합한 알케닐기는 C2-6알케닐기로, 예를 들면 C5알케닐기이다.
Rs또는 Rt가 아릴 또는 치환된 아릴을 나타낼 때, 적합한 아릴기는 페닐기이다.
유리한 양태에서, Rt는 수소이다.
적합한 헤테로시클릭기는 단일 고리 포화 헤테로시클릭기, 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기, 융합된 고리 헤테로시클릭기를 포함한다.
융합된 고리 헤테로시클릭기는 스피로 헤테로시클릭기를 포함한다.
적합한 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다.
적합한 5-원 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 티아졸릴 및 이소티아졸릴기; 또는 이들의 부분 포화 유도체, 예컨데, 4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일, 1H-이미다졸리닐, 피롤리닐, 피나졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 티아졸리닐기이다.
적합한 6-원 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 1,2- 또는 1,3- 또는 1,4-옥사지닐, 1,2- 또는 1,3- 또는 1,4-티아지닐 및 피라날기 또는 임의로 치환된 이들의 유도체 예컨데 1,2- 또는 1,3- 또는 1,4-디히드로옥사지닐, 1,4-디히드로피리딜, 디히드로피리다지닐, 디히드로피라지닐 또는 디히드로피리미디닐이다.
적합한 7-원 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 옥사제피닐 또는 이들의 부분 포화 유도체이다.
적합한 단일 고리 포화 헤테로시클릭기는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다.
적합한 5-원 단일 포화 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐 및 테트라히드로푸라닐기이다.
적합한 6-원 단일 고리 포화 헤테로시클릭기는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-디옥사시클로헥실, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 모르폴리닐 및 모르폴리노기이다.
적합한 7-원 단일 고리 포화 헤테로시클릭기는 헥사메틸렌이미닐, 옥세파닐 및 티에파닐이다.
적합한 융합된 고리 헤테로시클릭기는 융합된 포화 고리, 융합된 불포화 고리 및 불포화 고리에 융합된 포화 고리를 포함한다.
융합된 포화 고리를 갖는 적합한 기는 퀴누클리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐, 1-아자비시클로[3.3.3]운데실, 1,9-디아자비시클로[3.3.1]노닐 및 1,5-디아자비시클로[3.3.1]노닐기이다.
융합된 불포화 고리를 갖는 적합한 기는 피라조[3,4-d]피리미디닐, 1,2,5-티아디아졸로[3,4-b]피리딜, 이속사졸로[4,5-b]피리딜, 티아졸로[4,5-b]피리딜, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 7H-푸린-2-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조[b]티에틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐 및 β-카르보리닐기이다.
불포화 고리에 융합된 포화 고리를 갖는 적합한 기는 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조푸릴, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐기와 같은 벤젠 고리에 융함된 기를 포함한다.
적합한 스피로 헤테로시클릭기는 옥사스피로[4.5]데실, 아자스피로[4.5]데실, 1,2,4-트리아자스피로[5.5]운데실, 1,4-디옥사-9-아자스피로[4.7]도데실 및 1-아자스피로[5.5]운데실을 포함한다.
Rs에 적합한 것은 수소, C1-5알킬, 모노-, 디- 및 트리-히드록시알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 비스포스포닐알킬, (치환)아미노-카르복시알킬, 비스카르브에톡시-히드록시알케닐, 디알킬아미노알킬, 피리딜, 모노-, 디- 및 트리-알콕시피리딜, 디알킬아미노알콕시피리딜, 아릴옥시피리딜, 아미노피리딜, 치환된 피페라지닐, 퀴누클리딜, 포화 헤테로시클릴알킬, 치환된 피페리디닐, (디)아지비시클로알킬, 치환된 페닐, 치환된 벤질, 치환된 페닐에틸, 1-이미다졸릴알킬, 티아졸리닐, (2-테트라히드로이소퀴놀리닐)알킬, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 7H-푸린-2-일, 피리딜알킬, (2-피리미디닐)피페라진-1-일알킬, 치환된 피리다지닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴을 포함한다.
Rs에 바람직한 것은 디에틸아미노프로필, 3-아미노-3-카르복시프로필, 4-아미노-4-카르복시부틸, 3-피리딜, 디에틸아미노에틸, 3-퀴누클리딜(또는 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일), 모르폴리노프로필, 피페리디노프로필, 1-메틸-2-피롤리디닐에틸, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐, 2-메톡시-5-피리딜, 2-메틸피페리디노프로필, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3β-일, 1-메틸-4-피페리디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤리디닐메틸, 2-메톡시-4-피리딜, 1-에틸-3-피페리디닐, 3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필을 포함한다.
Rt에 적합한 것은 수소, 메틸, C2-5알킬, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 카르복시메틸, 카르보메톡시메틸, 4-히드록시부틸 및 2,3-디히드록시프로필을 포함하며, 특별히 수소이다.
바람직한 양태에서 Rt는 수소를 나타낸다.
본 발명의 특정 실시예는 실시예 4, 6, 26, 33, 34, 44, 46, 50, 51, 53, 54, 56, 57, 59, 64, 66, 70, 71, 84, 87, 96, 97, 100 및 103의 화합물이다.
본원에 사용된 용어 알킬은 1 내지 12 개, 적합하게는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는, 메틸, 에틸 n- 및 이소-프로필 및 n-, 이소-, t-부틸 및 펜틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하고 알콕시 또는 알카노일기와 같은 다른 기의 일부를 형성하는 상기와 같은 기를 또한 포함한다.
임의의 알킬기에 적합한 선택 치환체는 히드록시; 알콕시; 화학식 NRuRv기(이때 Ru및 Rv는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 또는 알콕시카르보닐, 니트로를 나타내고 또는 Ru및 Rv가 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리; 카르복시; 알콕시카르보닐; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐옥시; 알킬카르보닐; 모노- 및 디-알킬포스포네이트; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
바람직한 알킬 치환체는 NRuRv로서, 상기 식에서 Ru및 Rv는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내고 또는 Ru및 Rv는 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Rs또는 Rt가 치환된 알킬, 특별히 C1-4알킬을 나타낼 때, 구체적으로 Rs또는 Rt는 치환기는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d) 및 (e)을 갖는 기이다.
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
상기 식에서,
A는 알킬, 적합하게는 C1-3알킬을 나타내고, A1은 알킬, 적합하게는 C1-4알킬을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴을 나타내고, Ru및 Rv는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 알케닐은 2 내지 12 개, 적합하게 2 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 포함하고 다른 기의 부분을 형성하는 상기와 같은 기를 또한 포함하며, 예로는 2-부테닐기와 같은 부테닐기가 있다.
임의의 알케닐기에 적합한 선택 치환체는 앞서 언급한 알킬 치환체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고, 특별히 페닐이다.
임의의 아릴기에 적합한 선택 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아세틸, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노 및 알킬카르보닐아미노로부터 선택된 5 개 이하의 치환체, 적합하게는 3 개 이하의 치환체를 포함한다.
임의의 아릴기에 바람직한 선택 치환체는 이소부틸, 히드록시, 메톡시, 페녹시, 디에틸아미노에톡시, 피롤리디노에톡시, 카르복시메톡시, 피리딜옥시, 플루오로, 클로로, 아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 모르폴리노, 비스(카르브에톡시)히드록시메틸로부터 선택된다.
적합한 아릴알킬기는 페닐에틸 및 벤질기와 같은 아릴-C1-3알킬기를 포함하고, 특별히 벤질이다.
치환된 아르알킬기는 아릴기 내에서 치환되는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭은 포화 또는 불포화 단일 또는 융합된, 스피로를 포함하는 고리 헤테로시클릭기를 포함하며, 각각의 고리는 4 내지 11 개, 특별히 5 내지 8 개, 바람직하게는 5, 6 또는 7 개 고리 원자를 가지며, 상기 고리 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개 이종원자를 포함한다.
임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭기에 적합한 선택 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 5 개 이하의 치환체, 적합하게는 3 개 이하의 치환체를 포함한다.
임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭기에 바람직한 선택 치환체는 이소부틸, 히드록시, 메톡시, 페녹시, 디에틸아미노에톡시, 피롤리디노에톡시, 카르복시메톡시, 피리딜옥시, 플루오로, 클로로, 아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 모르폴리노, 비스(카르브에톡시)히드록시메틸로부터 선택된다.
의심의 여지 없이 본원에서 헤테로시클릭은 헤테로시클릴에 대해 참고하면 된다.
본원에 사용된 용어 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모를 포함하고, 플루오로 및 클로로가 적합하고 클로로가 유리하다.
R1-R8이 키랄 알킬 사슬을 갖는 화합물과 같이 화학식 I의 화합물의 특정 탄소 원자들은 키랄 탄소 원자이고, 따라서 화학식 I의 화합물의 입체이성질체를 제공할 수 있다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 라세미 화합물을 포함한 모든 입체이성질체 형태(에난티오머 및 그의 혼합물 포함)에 까지 확장된다. 상이한 입체 이성질체 형태를 종래의 방법에 의해 서로 분리하거나 분해할 수 있고 또는 임의의 주어진 이성질체를 종래의 입체 특이적 또는 비대칭 합성에 의해 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 두 개의 이중 결합을 가지므로 하나 이상의 기하 구조 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 그러한 모든 이성질 형태(그의 혼합물 포함)에 까지 확장된다. 상이한 이성질체 형태는 종래의 방법에 의해 서로 분리할 수 있고 또는 임의의 주어진 이성질체를 종래의 합성 방법에 의해 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 염은 제약학적으로 허용가능한 염이다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 산부가염 및 카르복시기의 염을 포함한다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 산부가염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 올쏘인산 또는 황산과 같은 무기산과의 염 또는 예를 들면 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산과의 염을 포함한다.
적합한 카르복시기의 제약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 알루미늄과 같은 금속염, 나트륨 또는 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속염 및 암모늄 또는 치환된 암모늄염을 포함하며, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 C1-6알킬아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시-C1-6알킬아민, 디시클로헥실아민과 같은 시클로알킬아민과의 염 또는 프로카인, 1,4-디벤질피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민 또는 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린과 같은 피리딘 유형의 염기와의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 용매화물은 수화물과 같은 제약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
제약학적으로 허용되지 않는 화학식 I의 화합물의 염 및(또는) 용매화물은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 용매화물 또는 화학식 I의 화합물 자체의 제조 중에 중간체로서 유용하며 본 발명의 다른 양태를 형성한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식의 기를 상기 정의한 화학식 a의 잔기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시켜 Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고 Rb는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻거나, 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 처리하여 Ra는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내고 Rb는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻은 후, 이후, 필요하다면 하기 반응 중 하나 이상을 수행한다:
(i) 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환한다.
(ii) 임의의 보호기를 제거한다.
(iii) 이와같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조한다.
상기 식에서,
R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고 R9는 C1-4알킬기이다.
상기 반응 (a)에서, 상기 정의한의 기를 상기 정의한 화학식 a의 잔기로 전환시킬 수 있는 적합한 시약은 비티히(Wittig) 또는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 시약과 같이 C=O 결합을 탄소 탄소 이중 결합으로 전환시키는데 사용되었던 종래의 시약, 에를 들면 하기 화학식 V의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, X1은 화학식 I에 대해 정의한 X 또는 그로 전환될 수 있는 기를 나타내고, X2는 (R9O)2P(O)-(이때, R9는 상기 정의한 바와 같거나 Ph3P기이다)를 나타낸다.
화학식 II의 화합물과 화학식의 기를 화학식 a의 잔기로 전환시킬 수 있는 시약 사이의 반응은 선택된 특정 반응물에 따라 적당한 통상의 조건 하에서 수행할 수 있다:
예를 들면,
반응물이 X2가 (R9O)2P(O)-인 화학식 V의 화합물일 때, 반응은 종래의 호너-에몬스 조건 하에 적합한 비양성자 용매 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, DMF, DMSO, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, 바람직하게는, THF, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 등 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 비양성자성 용매, 바람직하게는 무수 용매를 사용하며, 요구되는 생성물의 형성에 적합한 속도를 제공하는 온도에서, 편리하게는 주변 온도 또는 승온에서, 예컨데 30 ℃ 내지 120℃의 범위 내 온도에서 수행한다; 반응은 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
앞서 마지막으로 언급한 반응에 사용하기 적합한 염기는 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), N,N-디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)와 같은 유기 염기 및 나트륨 히드라이드와 같은 무기 염기를 포함한다; 나트륨 히드라이드가 바람직하고 일반적으로 반응은 질소와 같은 불활성 분위기 내에서 수행한다.
시약이 X2가 Ph3P인 화학식 V의 화합물일 때, 반응은 종래의 비티히 조건 하에서 수행한다. 통상적으로, 반응은 염기 존재하에, 임의의 적합한 비양성자성 용매 내에서 수행한다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)와 같은 유기 염기 및 나트륨 히드라이드, 탄산칼슘, 탄산칼륨과 같은 무기 염기이고 나트륨 히드라이드가 바람직하다. 적합한 용매는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; DMF, DMSO, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물과 같은 이러한 유형의 반응에 사용되는 종래의 용매이고, 디클로로메탄이 바람직하다. 이 반응은 요구되는 생성물의 형성에 적합한 속도를 제공하는 임의의 온도에서, 편리하게는 주변 온도에서 또는 승온에서(예컨데 -20℃ 내지 140℃ 범위 내 온도)수행하며, 약 실온 내지 용매의 환류 온도 범위 내가 바람직하다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 호너 에몬스 시약의 간의 반응은 앞서 서술한 바와 같은 종래의 호너 에몬스 조건 하에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 I에 도시된 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서,
하기 언급되는 임의의 조건에 따르도록, R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
반응식 Ⅰ의 반응은 적절한 통상적인 과정을 사용하여 수행할 수 있는데, 예를 들어 R2=H인 경우, 알데히드(Ⅶ)은 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기 존재하에 화학식 Ⅵ의 지방족 알데히드와 반응시켜 화합물 Ⅱ를 제공할 수 있다. 별법으로, 화학식 Ⅱ의 화합물은 본 분야에 공지되어 있고 문헌(예를 들어,The Wittig Reaction, R. Adams Ed., Vol. 14, p. 270 (1965) 또는Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 4, 645 (1965))에 기술된 반응 조건을 사용하여 화학식 Ⅷ의 케토 유도체와 적당한 포스포늄 염과의 비티히 반응 (경로 A)에 의해 제조할 수 있다.
상기한 포스포늄 염과 화학식 Ⅷ의 화합물의 반응을 임의의 적합한 용매 중에 염기 존재하에 수행한다. 적합한 염기에는 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.0]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기 및 수소화 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 칼륨과 같은 무기 염기가 포함된다. 적합한 용매에는 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은방향족 탄화수소; DMF, DMSO, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 반응은 약 -20℃ 내지 140℃ 범위의 반응온도에서 수행하며, 약 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 반응 온도가 바람직하다.
화학식 Ⅷ의 화합물은 치환된 카르브에톡시메틸포스포란과 반응한(반응식 Ⅰ의 경로 B) 경우, 이어서 약 -30 ℃ 내지 60 ℃ 범위의 온도와 같이 필요한 생성물의 형성의 적합한 속도를 제공하는 온도, 예를 들어 실온에서 임의의 비양성자성 용매, 예를 들어 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 THF 중에서 환원제, 리튬 알루미늄 히드라이드(LiAlH4), 디이소부틸 알루미늄 히드라이드(DIBAH) 또는 리듐 보로히드라이드(LiBH4)와 같은 착물 금속 환원제로 수득한 카르복실 에스테르를 대응 알콜로 전환시킨다. 이어서, 이산화 망간, 퍼요오디난(Dess-Martin 시약), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 피리디늄 디크로메이트(PDC) 또는 옥살릴 클로라이드 및 DMSO의 배합물(Swern 반응)과 같은 산화제, 바람직하게는 이산화 망간으로 중간체 알콜을 알데히드로 산화시킨다.
R2가 H 이외의 것, 예를 들어 알킬일 경우, 화학식 Ⅱ의 화합물은 상기한 조건을 사용하여 인 일리드(ylide) 또는 포스포네이트로 비티히 또는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응에 의해 화학식 Ⅷ의 화합물로부터 직접 수득한다(반응식 Ⅰ의 경로 A).
화학식 Ⅷ의 화합물을 호너-에몬스 반응을 사용하여 상기한 포스포네이트와 반응시킬 경우, 사용된 실험 조건은 문헌(Tetrahedron Lett. 1981, 461;Can. J. Chem., 55, 562, (1977);J. Am. Chem. Soc., 102, 1390 (1980);J. Org. Chem., 44, 719 (1979);Synthesis, 1982, 391; 및Tetrahedral Lett. 1982, 2183)에 보고된 바와 같은 통상적인 조건이다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 반응식 Ⅱ에 나타나는 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, 하기한 임의의 조건에 따르도록, R1, R2및 R3은 화학식 Ⅰ에 대해 정의한 바와 같고, R9는 화학식 Ⅳ에 대해 정의한 바와 같고, X1은 화학식 Ⅴ에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅹ의 화합물은 바람직하게는, 비티히 반응에 대해 상기한 적당한 통상적인 과정을 사용하여 화학식 Ⅸ의 무수 클로로알데히드 또는 클로로케톤을 적합한 포스포늄 화합물과 반응시켜 제조하며; 목적하는 화합물 Ⅳ으로의 중간체 화합물 Ⅹ의 전환은 적합한 트리알킬포스파이트(R9O)3P(식 중, R9는 상기한 바와 같음)과 반응시켜 수행할 수 있고, 반응은 임의의 통상적으로 사용되는 용매, 바람직하게는 트리알킬 포스파이트 중에서 적절한 반응 온도, 바람직하게는 용매의 비점에서 수행한다. 예를 들어, 반응식 Ⅲ으로부터 클로로아세트알데히드 Ⅸ를 클로로포름 중의 DIPEA의 존재하에 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드로 처리하였고, 수득한 중간체 Ⅹ는 트리메틸 포스파이트 중에서 환류시킴으로써 화합물 Ⅳ로 전환시켰다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 하기 반응식 Ⅲ에 나타나는 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, 하기한 임의의 조건에 따르도록, R1및 R9는 화학식 Ⅰ에 대해 정의한 바와 같고 X1은 화학식 Ⅴ에 대해 정의된 바와 같다.
출발 물질은 시판용이거나 본 분야에 공지된 방법, 예를 들어 문헌 (Rodd's Chemistry of Organic Compounds, Vol. ID, P. 96 (1965), S. Coffey Ed., Elseviers)에 보고된 방법에 따라 제조되는 화학식 ?의 α-알콕시카르복실 에스테르이다. 화학식 ?의 화합물은 -30℃ 내지 80℃ 범위의 온도, 예를 들어 실온에서 카본 테트라클로라이드, 벤젠과 같은 적합한 용매, 예를 들어 카본 테트라클로라이드 중에서 아조비스이소부티로니트릴 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 라디칼 생성제의 존재하에 N-할로이미드, 예를 들어 N-브로모숙신이미드와 반응시키는데, 이와 같은 반응의 예는 문헌(예를 들어,J. Org. Chem., 41, 2846 (1976))에서 발견할 수 있다. 이어서, 수득된 화학식 ?의 할로 화합물을 트리페닐포스핀 또는 트리알킬 포스파이트 P(OR9)3와 반응시켜 반응식 Ⅲ에 나타나는 필요한 화학식 Ⅴ의 화합물을 얻는다.
화학식 ?의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시킬 경우, 반응을 -30℃ 내지 80℃ 범위 내의 적합한 반응 온도, 예를 들어 실온에서 임의의 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 크실렌, 바람직하게는 톨루엔 내에서 수행한다(이 전환의 예는 문헌, 예를 들어Chem. Ber., 97, 1713 (1964)에 보고되어 있다).
화학식 ?의 화합물을 트리알킬 포스파이트 P(OR9)3와 반응시키는 경우, 반응은 적합한 반응 온도, 바람직하게는 용매의 비점에서 임의의 통상적으로 사용되는 용매, 바람직하게는 트리알킬 포스파이트 내에서 수행한다(이 전환의 예는 문헌, 예를 들어Liebigs Ann. Chem., 699, 53 (1966)에 보고되어 있다).
별법으로, R2가 (R9O)2PO인 화학식 Ⅴ의 화합물은 예를 들어 문헌(Tetrahedron, 50, 3177 (1994) 또는Tetrahedron, 48, 3991 (1992))에 기술된 바와 같이 반응식 Ⅲ에 설명된 과정을 사용하여 화학식 XIII의 디아조포스포노아세테이트를 로듐(Ⅱ) 아세테이트의 존재하에 화학식 R1OH (식 중, R1은 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같음)의 알콜 또는 페놀과 반응시킴으로써 제조한다.
화학식 Ⅲ, Ⅶ 및 Ⅷ의 화합물은 공지된 화합물이거나 이들을 공지된 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법(예를 들어,J. Org. Chem., 47, 757 (1982);Heterocycles, 22, 1211 (1984);Tetrahedron, 44, 443 (1988)에 기술됨)을 사용하여 제조한다.
화학식 Ⅵ, Ⅸ 및 ?의 화합물은 공지된 화합물이거나 이들을 공지된 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법(예를 들어, J. March,Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience)을 사용하여 제조한다.
화학식 Ⅰ의 한 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시키는 적합한 방법은 X가 히드록시기 또는 알콕시기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 X가 서로 다른 알콕시기 또는 상기 정의한 화학식 NRsRt의 부분을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 이와 같은 전환은 하기 반응식 Ⅳ에 나타난다.
상기 식에서, 하기한 임의의 조건에 따르도록, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 X는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Rs'는 Rs또는 그의 보호 형태이고, Rt'는Rt또는 그의 보호 형태이고, R'은 알콕시기인 X이다.
화학식 Ⅰ의 한 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시키는 것은 적당한 통상적인 과정을 사용하여 수행할 수 있는데, 예를 들어 X가 히드록시기 또는 알콕시기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 X가 상기 정의한 화학식 NRsRt의 부분 또는 서로 다른 알콕시기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 것은 다음:
(i) X가 알콕시인 경우, 예를 들어 수산화 칼륨을 사용하는 염기성 가수분해에 의해 X가 히드록시인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한 후, (a) 화학식 HNRs'Rt'의 화합물(이때, Rs'및 Rt'가 상기한 바와 같음)로 처리하여 X가 상기한 화학식 NRsRt의 부분을 나타내는 화합물을 제조하거나 (b) 화학식 R'OH의 화합물(이때, R'이 필요한 알콕시기임)로 처리하여 X가 알콕시를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조한 후, 임의로 탈보호시키거나, 또는
(ii) X가 히드록시인 경우, 반응식 Ⅰ에 상기한 과정과 유사한 과정을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 HNRs'Rt'의 화합물 또는 화학식 R'OH의 화합물과의 반응은 카르복실기의 활성 후 일어난다.
카르복실기는 통상적인 방법, 예를 들어 무수 산, 산 할라이드, 산 아지드 또는 시아노메틸 에스테르, 티오페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-니트로티오페닐 에스테르, 2,4,6-트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, N-히드록시프탈이미도 에스테르, 8-히드록시피페리딘 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시벤조트리아졸 에스테르와 같은 활성화된 에스테르로 전환시켜 활성화시킬 수 있고 또는, 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)의 존재하에 또는 없이 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드(WSC)와 같은 카르보디이미드를 사용하여 활성화시킬 수 있고, 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸, 우드워드-K 시약(Woodward-K reagent), 카스트로 시약(Castro's reagent) 또는 이속사졸륨 염을 사용하여 활성화시킬 수 있다.
활성화된 카르복실기와 아미노기 또는 알콜기의 축합은 임의의 적절한 용매 중에 염기 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 염기에는 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, N,N- 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.0]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기 및 탄산 칼륨과 같은 무기 염기가 포함된다. 적절한 용매에는 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들어 DMF, 디메틸 술폭시드(DMSO), 피리딘, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포르 트리아미드 및 그의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 이러한 축합 반응의 유형에 사용되는 일반적인 온도 범위내, 일반적으로 약 -40℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃ 범위일 수 있다.
반응을 적합한 축합제, 예를 들어 카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 우드워드-K 시약, 카스트로 시약 등의 존재하에 수행할 경우, 바람직하게는 축합제를 출발 물질의 몰량의 동일 몰량 내지 5배의 양으로 사용하고, 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디옥산, THF, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, 디메틸아세트아미드, DMSO 등 내에서 수행한다. 축합은 무수 용매 내에서 및 약 -10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온 범위의 반응 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, X가 O-알킬인 화학식 Ⅰ의 한 화합물을 X가 화학식 NRsRt인 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시키는 것은 공지된 방법(예를 들어,Tetrahedron Lett., 48, 4171 (1977)에 기술됨)에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 트리메틸알루미늄 또는 트리에틸알루미늄과 같은 트리알킬알루미늄의 존재하에 화학식 NRs'Rt'의 화합물로 직접 처리하고, 필요하다면 X가 화학식 NRs'Rt'인 화학식 Ⅰ의 화합물을 X가 화학식 NRsRt인 화합물로서 보호하거나 전환시킴으로써 수행한다.
일반적으로, 트리알킬알루미늄 시약은 출발 물질의 몰량의 동일 몰량 내지 약 5배, 바람직하게는 출발 물질 몰량의 2 내지 3배의 양으로 상기한 반응에서 사용하고, 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; 디옥산, THF, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르 내에서 수행한다. 바람직하게는, 축합은 무수 용매 내 및 약 통상 -20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도의 반응 온도에서 수행한다.
화학식 HNRsRt의 아민은 아민의 제조를 위해 본 분야에 공지된 방법(예를 들어,Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. ?/1 (1957) 및 Vol. El6d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart에 기술됨)을 사용하여 제조할 수 있다.
특히, Rs및Rt중 하나가 수소이고 나머지는 상기한 바와 같은 부분 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 그의 특정 예를 나타내는 화학식 HNRsRt의 아민은 하기 반응식 Ⅴ에 요약된 방법에 따라 제조한다.
상기 식에서, R은 알킬 또는 아릴기이고, Ru및 Rv는 상기한 바와 같으며, A는 결합 또는 알킬 사슬이고, R10은 수소(ii에서) 또는 할로겐(iii에서)이며, R11은 알킬기이고, R12는 알킬 또는 아릴이며, L 및 L1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 메실레이트이고, Y는 할로겐이며, Y1은 이탈기, 예를 들어 할로겐이며, Y1및 Y2는 할로겐과 같은 이탈기, 예를 들어 Y1은 염소이고, Y2는 브롬이다.
반응식 Ⅴ에 대해:
적합하게는, (i)에서 아미드 기의 환원은 공지된 방법, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 혼합된 히드라이드 환원제 및 문헌(Org Synth CollVol 4 564)에 기술된 방법을 사용하여 수행한다.
적합하게는, (ii)에서 니트로피리딘의 환원은 문헌(J. Org. Chem.,58, 4742 (1993))에 기술된 방법을 사용하여 수행한다.
(ii)에서 히드록시-니트로피리딘의 알킬화는 문헌(J. Org. Chem.,55, 2964 (1990)에 기술된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
적합하게는, (iii)에서 대체 반응은 문헌 (Helvetica Chemica Acta47 (2), 45 (1964))에 기술된 방법을 사용하여 수행한다.
(iv)에서 케톤의 환원성 아민화는 벤질아민으로 수행하여 이민 중간체를 얻고, 이어서 공지된 방법을 사용하고 나트륨 보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원시킬 수 있다. 이어서, 탈벤질화는 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 팔라듐 또는 목탄과 같은 촉매의 존재하에 수소로 다시 수행할 수 있다.
적합하게는, (v)에서 니트릴의 환원은 산화 백금 상에서 촉매적 수소화에 의해 수행한다.
(v)에서 디알킬포스포네이트를 제공하는 산 할라이드 NC-A-COY의 반응은 문헌(J. Org. Chem.,36, 3843 (1971))에 기술된 과정에 따라 수행한다.
(vi)에서 아지드와 트리페닐포스핀의 반응은 문헌(Bull Soc Chim Fr1985, 815)에 기술된 바와 같이 습식 테트라히드로푸란 중에서 수행한다.
(vi)에서 아지드는 문헌 (Synthesis1995, 376)에 기술된 과정에 따라 아지도트리메틸실란을 사용하여 나타난 바와 같이 제조한다.
(vi)에서 화합물 Y1-A-Y2및 아민 유도체의 반응은 통상적인 대체 반응 조건하에 수행한다.
상기 반응 (i), (ii), (iii), (iv), (v) 및 (vi)에서 기질은 시판용 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 용매합물은 표준 화학 과정에 따라 상기한 방법으로부터 분리할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 염 및(또는) 용매화물의 제조는 적당한 통상적인 과정을 사용하여 수행할 수 있다.
필요한 본 발명의 이성질체의 혼합물은 통상적인 방법, 예를 들어 분해제로 광학 활성 산을 사용하여 각각 입체 이성질체 및 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 분해제로 사용할 수 있는 적합한 광학 활성 산은 문헌(Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L. and Eliel, W.L. Eds)에 기술되어 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체는 공지된 구조의 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득할 수 있다.
화합물의 절대 구조는 X-선 결정학 기술과 같은 통상적인 방법에 의해 결정할 수 있다.
임의의 반응성 기 또는 원자의 보호는 상기한 방법 중 임의의 적당한 단계에서 수행할 수 있다. 적합한 보호기에는 보호되는 특정 기 또는 원자를 위한 본 분야에서 통상적으로 사용되는 보호기가 포함된다. 보호기는 적당한 통상적인 과정을 사용하여 제조하고 제거할 수 있는데, 예를 들어 디올을 포함하여 OH 기는 디-t- 부틸실릴비스(트리플루오로메탄술포네이트)와 같은 적당한 실릴화제로 처리하여 실릴화된 유도체로서 보호할 수 있고, 이어서 실릴기는 바람직하게는, 피리딘 착물의 형태 및 임의로 알루미나의 존재하에 플루오르화 수소를 사용하는 처리와 같은 통상적인 과정을 사용하거나 메탄올 중에서 아세틸 클로라이드로 처리하여 제거할 수 있다. 별법으로, 벤질옥시기는 페놀기를 보호하는데 사용할 수 있고, 벤질옥시기는 염화 팔라듐(Ⅱ) 또는 10 %의 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 가수소분해를 사용하여 제거할 수 있다.
아미노기는 임의의 통상적인 보호기를 사용하여 보호할 수 있는데, 예를 들어 카르밤산의 t-부틸 에스테르는 아미노기를 디-t- 부틸디카르보네이트로 처리함으로써 형성시킬 수 있고, 아미노기는 예를 들어, 에틸 아세테이트 중의 염화 수소 또는 메틸렌 디클로라이드 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 산 조건하에 에스테르를 가수분해함으로써 재생시킬 수 있다. 아미노기는 염기성 조건하에 적당한 아민 및 벤질 할라이드로부터 제조되는 벤질 유도체로서 보호할 수 있고, 벤질기는 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매적 가수소분해에 의해 제거할 수 있다.
인돌 NH 기 등은 임의의 통상적인 기, 예를 들어 벤젠술포닐, 메틸술포닐, 토실, 포르밀, 아세틸(이들 모두는 알칼리성 시약으로 처리하여 제거가능함), 벤질(액체 암모니아 중의 나트륨 또는 톨루엔 중의 AlCl3에 의해 제거가능함), 알릴(산성 조건하에 염화 로듐(Ⅲ)으로 처리하여 제거가능함), 벤질옥시카르보닐(촉매적 수소화 또는 알칼리성 처리에 의해 제거가능함), 트리플루오로아세틸(알칼리성 또는 산성 처리에 의해 제거가능함), t-부틸디메틸실릴(테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거가능함), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)(에틸렌디아민의 존재하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거가능함), 메톡시메틸(MOM) 또는 메톡시에틸(MEM) 기(온화한 산성 처리에 의해 제거가능함)을 사용하여 보호할 수 있다.
카르복실기는 통상적인 과정을 사용하여 제조하고 제거할 수 있는 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르로서 보호할 수 있고, 카르보메톡시를 카르복실로 전환시키는 편리한 방법은 수성 수산화 리튬을 사용하는 것이다.
이탈기 또는 원자는 반응 조건하에 출발 물질로부터 개열되어, 특정 위치에서 반응을 증진시킬 수 있는 임의의 기 또는 원자이다. 특정되지 않는다면 이와 같은 기의 적합한 예는 할로겐 원자, 메실옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 및 토실옥시기이다.
본 명세서에 언급된 화합물의 염, 에스테르, 아미드 및 용매화물은 본 분야의 통상적인 방법에 의해 필요할 경우 제조될 수 있는데, 예를 들어 산 부가 염은 화학식 Ⅰ의 화합물을 적당한 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
카르복실산의 에스테르는 통상적인 에스테르화 과정에 의해 제조할 수 있는데, 예를 들어 알킬 에스테르는 필요한 카르복실산을 일반적으로 산성 조건하에 적당한 알칸올로 처리함으로써 제조할 수 있다.
아미드는 통상적인 아미드화 과정을 사용하여 제조할 수 있는데, 예를 들어 화학식 CONRsRt의 아미드는 적합한 카르복실산을 화학식 HNRsRt의 아민(이때, Rs및 Rt가 상기한 바와 같음)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 산의 메틸 에스테르와 같은 C1-6알킬 에스테르는 상기 정의한 화학식 HNRsRt의 아민으로 처리하여 필요한 아미드를 제공할 수 있다.
상기한 본 발명의 화합물은 유용한 치료적 특성을 갖는 것으로 나타난다.
따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물을 제공한다.
특히, 본 발명은 골다공증 및 관련된 골감소증의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 제약학적으로 허용가능한 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병, 비루스성 질환(예를 들어,Semliki Forest비루스,Vesicular Stomatitis비루스,Newcastle Disease비루스,InfluenzaA and B 비루스, HIV 비루스와 관련된 질환), 궤양(예를 들어,Helicobacter pylori에 의해 유발되는 만성 위염 및 소화기관 궤양)에 관련된 종양의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위해, 자가면역 질병 및 이식의 면역억제제, 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방을 위한 항지혈제로 사용하기 위해, AIDS 및 알쯔하이머병의 치료에 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 제약학적으로 허용가능한 용매화물을 제공한다. 또한, 이들 화합물은 맥관성 교종증, 즉 루마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고체 종양과 같은 혈관형성에 의존하는 병리학적 질환을 치료하는데 유용하다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 제약학적으로 허용가능한 용매화물은 그 자체로 또는 바람직하게는 제약학적으로 허용가능한 담체를 또한 포함하는 제약 조성물로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 제약학적으로 허용가능한 용매화물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
통상, 활성 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물은 단위 투여 형태로 투여한다.
상기한 질병을 치료하기 위한 유효량은 활성 화합물의 효능, 선택된 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 특성, 치료되는 질병의 성질 및 심각도 및 포유동물의 체중에 의존한다. 그러나, 통상 단위 투여량은 본 발명의 화합물 0.01 내지 50 ㎎, 예를 들어 1 내지 25 ㎎을 함유할 것이다. 단위 투여량은 총 1일 투여량이 통상 성인 70 ㎏의 경우 0.01 내지 250 ㎎, 더욱 일반적으로 1 내지 100 ㎎, 예를 들어 5 내지 70 ㎎의 범위이고, 대략 0.0001 내지 3.5 ㎎/㎏/일, 더욱 일반적으로 0.01 내지 1.5 ㎎/㎏/일, 예를 들어 0.05 내지 0.7 ㎎/㎏/일의 범위가 되도록 통상 1일 1회 이상, 예를 들어 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 더욱 일반적으로 1일 1 내지 3회 또는 2 내지 4회 투여될 것이다.
상기한 투여량 범위 내에서 독성 효과는 본 발명의 화합물의 경우에 나타나지 않는다.
더욱이, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 비독성 유효량을 그를 필요로 하는 인간 또는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 포유동물의 골다공증 및 관련된 골감소증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 비독성 유효량을 그를 필요로하는 인간 또는 비인간 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 포유동물의 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병, 비루스성 질환(예를 들어,Semliki Forest비루스,Vesicular Stomatitis비루스,Newcastle Disease비루스,InfluenzaA and B 비루스, HIV 비루스와 관련된 질환), 궤양(예를 들어,Helicobacter pylori에 의해 유도되는 만성 위염 및 소화기관 궤양), 자가면역 질병 및 이식에 관련된 종양의 치료를 위해, 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥경화증, AIDS 및 알쯔하이머병, 루마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고체 종양과 같은 맥관성 교종증의 치료 및(또는) 예방을 위한 방법을 제공한다.
이와 같은 치료에서 활성 화합물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 투여할 수 있다. 이와 같은 용도를 위해, 통상적으로 조성물의 정확한 형태는 투여 양식에 당연히 의존하지만, 통상적으로 화합물은 사람 또는 동물의 제약학적 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 결합된 제약학적 조성물의 형태로 사용할 수 있다.
조성물은 혼합물로 제조하고 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합하게 적용되고, 정제, 캡슐, 경구용 액체 제제, 분말, 그래뉼, 로젠지, 파스틸, 재구성가능한 분말, 주사용 및 주입용 용액 또는 현탁액, 좌약 및 경피용 기구의 형태일 수 있다. 경구 투여성 조성물, 특히 성형된 경구용 조성물이 일반적인 용도에 보다 편리하기 때문에 바람직하다.
일반적으로, 경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여량로 존재하고, 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향료 및 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유한다. 정제는 본 분야에 잘 알려진 방법에 따라 피복시킬 수 있다.
사용하기 적합한 충전제에는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 기타 유사한 제제가 포함된다. 적합한 붕해제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체가 포함된다. 적합한 윤활제에는 예를 들어, 마그네슘스테아레이트가 포함된다. 적합한 제약학적으로 허용가능한 습윤제에는 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.
이들 고체 경구용 조성물은 혼합하고, 충전시키고, 정제화시키는 등의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복된 혼합 작업으로 다량의 충전제를 사용하여 이들 조성물 전체에 활성 제제를 분포시킬 수 있다. 물론, 이와 같은 작업은 본 분야에서 통상적이다.
경구용 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있고, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성하기 위해 건식 생성물로 존재할 수 있다. 이와 같은 액체 제제는 현탁제와 같은 통상적인 첨가제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분획된 코코넛 오일, 글리세린의 에스테르, 프로필렌 글리콜과 같은 오일성 에스테르, 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요하다면 통상적인 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구용 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 멸균 비히클을 함유하도록 제조한다. 비히클 및 농도에 따라 화합물은 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 통상, 비경구용 용액은 적합한 비알 또는 앰플 및 실링에 충전시키기 전 멸균시킨 비히클 및 충전제 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조한다. 유리하게는, 국부 마취와 같은 보조제, 보존제 및 완충제를 비히클 중에 또한 용해시킨다. 안정성을 증강시키기 위해 비알 중에 충전시킨 후 냉동시키고 진공하에 물을 제거할 수 있다.
비경구용 현탁액은 화합물이 용해되고 멸균 비히클 중에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 용해하고 멸균시키는 대신 비히클에 현탁시키는 것을 제외하고 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 유리하게는, 계면 활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진한다.
국소 투여를 위해, 조성물은 활성 화합물의 전신 전달을 위한 경피 연고 또는 패취의 형태일 수 있고 통상적인 방법, 예를 들어 문헌(예를 들어,Dermatological Formulations- B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Science - Dekker) 또는 Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Book))에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 골다공증 및 관련된 골감소증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병, 비루스성 질환(예를 들어,Semliki Forest비루스,Vesicular Stomatitis비루스,Newcastle Disease비루스,InfluenzaA and B 비루스, HIV 비루스와 관련된 질환), 궤양(예를 들어,Helicobacter pylori에 의해 유도되는 만성 위염 및 소화기관 궤양), 자가면역 질병 및 이식의 치료를 위해, 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성 동맥경화증, AIDS 및 알쯔하이머병, 루마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 및 고체 종양과 같은 맥관성 교종증의 치료 및(또는) 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따라 투여할 경우 본 발명의 화합물은 허용되지 않는 독성 효과가 기대되지 않는다. 통상적인 실시에서 일반적으로 조성물은 관련된 의약 치료에 사용하기 위해 기재되거나 인쇄된 지시가 수반될 것이다.
하기 설명, 실시예 및 제약적인 방법은 본 발명을 설명하는 것이지 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
인돌-2-카르복스알데히드
건식 THF(70 ㎖) 중에 용해된 에틸 인돌-2-카르복실레이트(9 g, 47 mmol)(Heterocycles, 1984, 22, 1211)을 질소하에서 무수 THF(150 ㎖) 중의 LiAl4(2.56 g, 67.5 mmol) 얼음 저온 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반시킨 다음, 물(2.5 ㎖), 15 %의 수성 NaOH(2.5 ㎖) 및 물(7.5 ㎖)를 연속적으로 가하여 급랭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한 다음, THF(2 x 75 ㎖)로 세척하였다. 여액을 Na2SO4상에 건조시키고 진공하에 증발시켜 무색 오일 8.62 g을 수득하였다. 이를 디클로로메탄(200 ㎖) 중에 용해시키고 활성 이산화 망간(20 g, 0.23 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시킨 다음, 가온된 아세톤(4 x 100 ㎖)로 세척한 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 합한 여액을 증발 건조시켜, 표제 화합물 6.72 g(98.5 %)를 수득하였다(융점=134-137 ℃).
제조예 2
(E)-3-(2-인돌릴)-2-프로펜알데히드.
인돌 2-카르복스알데히드(6.72 g, 46.3 mmol)을 건식 톨루엔(450 ㎖) 중에 용해시키고(포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(21.3 g, 70 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 처리하고, 냉각시키고, 용출매로 톨루엔(2 x 500 ㎖), 이어서 헥산/EtOAc(3:1)(2 x 500 ㎖)를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 톨루엔으로부터 재결정시켜, 표제 화합물 4.96 g(62.6 %)를 수득하였다(융점= 203-204 ℃).
제조예 3
(E)-3-(5-메톡시-2-인돌릴)-2-프로펜알데히드
5-메톡시인돌-2-카르복스알데히드(1.5 g, 8.5 mmol)을 건식 톨루엔(30 ㎖) 중에 용해시키고(포르밀메틸렌)트리페닐포스포란(3 g, 9.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 5 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 헥산/EtOAc(7:3)을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 용매를 증발시켜 (E)-3-(5-메톡시-2-인돌릴)-2-프로펜알데히드 0.45 g(26 %)를 수득하였다(융점=145-147 ℃).
제조예 4
(E)-2-에틸-3-(2-인돌릴)-2-프로펜알데히드
EtOH(45 ㎖) 중의 인돌-2-카르복스알데히드(0.5 g, 3.44 mmol)을 H2O(5 ㎖) 중의 KOH 펠렛(0.4 g, 7.1 mmol)의 용액에 가하였다. 0 ℃까지 냉각시킨 후, 부티르알데히드(0.31 ㎖, 3.44 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 진공하에 제거하고 수용액을 pH 5까지 조정하고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 급속 크로마토그래피(헥산/EtOAc 7:3)으로 정제하여, 이소프로필 에테르로 연마시킨 후 표제 화합물 0.3 g(44 %)를 수득하였다.
제조예 5
A) 에틸 (2E)-3-[2-(3-메틸인돌릴)]-3-페닐-2-프로페노에이트
2-벤조일-3-메틸인돌(J. Org. Chem., 37, 3622 (1972))(0.6 g, 2.55 mmol) 및 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(2.1 g, 6 mmol)을 150 ℃에서 40 시간 동안 봉입된 관에서 가열하였다. 냉각 후, 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산 2:8) 상에 크로마토그래피시켜 고체로 조 표제 화합물 0.2 g(25.7 %)를 수득하였다(융점=125-130 ℃).
B) (2E)-3-[2-(3-메틸인돌릴)]-3-페닐-2-프로펜알데히드
조 에틸(2E)-3-[2-(3-메틸인돌릴)]-3-페닐-2-프로페노에이트(0.2 g, 0.65 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해시키고, 헥산(2.5 ㎖, 2.5 mmol) 중의 1 M의 DIBAH 용액을 0 ℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 30 분 동안 계속 교반시킨 다음, 온도를 실온으로 유지시키고 NH4Cl 포화 용액(10 ㎖)를 가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이드 패드 상에서 여과하였다. 상을 분리하고 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고 진공하에 증발시켜 오일로 조 중간체 알콜(0.12 g)을 수득하였다. 이를 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시키고 85 %의 활성 MnO2(0.3 g, 2.93 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, 셀라이드 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜, 황색 오일로 표제 화합물 0.09 g(53 %)를 수득하였다.
제조예 6
메틸 (Z)-4-클로로-2-메톡시-2-부테노에이트
클로로아세트알데히드(50-55 % 수용액) 63.5 g 및 CHCl3450 ㎖의 혼합물을 가열하여 환류시킨 다음, 아조트로프(H2O-CHCl3) 300 ㎖를 모았다. 이 작업을 2회 반복한 다음, 잔사 300 ㎖를 Na2SO4상에 건조시키고 여과하여, 맑은 오렌지색 용액을 얻었고, 여기에 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드(30 g, 67.3 mmol)을 가하였다. 실온에서 계속 교반시키면서 디이소프로필에틸아민(13 ㎖, 74.6 mmol)을 적가하였다. 내부 온도를 50 ℃까지 증가시켰다. 2 시간 후 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르(500 ㎖)로 처리하고 1 N의 HCl, 이어서 H2O로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 감압(56-60 ℃, 1 밀리바)에서 증류시켜 표제 화합물 9.56 g(86 %)를 수득하였다.
제조예 7
트리메틸 (Z)-2-메톡시포스포노-2-부테노에이트
메틸 (Z)-4-클로로-2-메톡시-2-부테노에이트(9.50 g, 58 mmol) 및 요오드화 칼륨 1 g의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 내부 온도를 80 ℃ 까지 증가시키면서 트리메틸 포스파이트(10 ㎖, 85 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 환류시켰다. 감압(0.1 밀리바, 200-210 ℃)에서 증류시켜, 표제 화합물 8.2 g(60 %)를 수득하였다.
제조예 8
A) 에틸 α-옥소-3-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)프로파노에이트.무수 디에틸 에테르 (245 ml) 중의 칼륨 현탁액 (24.5 g, 0.626 g.a)에 무수 에탄올 용액(158 ml)과 무수 디에틸 에테르 (126 ml)를 4 시간 동안 질소 하에 적가하였다. 생성되는 용액을 디에틸 에테르 (600 ml)로 희석한 후, 디에틸 옥살레이트 (85.5 ml, 630 mmol)를 약 30 후에 적가하였다. 생성되는 황색 혼합물에 무수 디에틸 에테르 (225 ml) 중의 3-니트로-4,5-디클로로톨루엔 (130 g, 630 mmol) 1 시간 후에 상온에서 적가하였다. 추가로 3 시간 동안 게속해서 교반하고 흑갈색 혼합물을 상온에서 2 일 동안 정치하였다. 칼륨 염을 여과에 의해 수집하여, 무수 디에틸 에테르 (200 ml)로 세척하고 건조시켜 흑갈색 분말 210 g을 얻었다. 고체를 물 (200 ml) 과 에틸 아세테이트 (400 ml)의 혼합물 내에 현탁시키고나서 10 % HCl로 산성화하였다. 유기층을 염수로 세척, Na2SO4상에서 건조하고 또한 진공 하에 증발시켜, 융점이 92 내지 94 ℃인 밝은 갈색 고체의 표제 화합물 115.1 g (60.1%)을 얻었다.
B) 에틸 5,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
에탄올 (125 ml) 및 아세트산 (125 ml) 중의 에틸 α-옥소-3-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)프로파노에이트 (20 g, 65.3 mmol) 및 철 분말 (32 g)를 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 생성되는 혼합물을 진공 하에 증발시키고 고체 잔류물음 THF (200 ml)에 용해시키고 THF (1000 ml)로 용출하는 플로리실 (100 g) 상에 크로마토그래피하였다. 수집된 분획을 증발시켜 융점이 215 내지 218 ℃인 밝은 갈색 분말의 표제 화합물 15.5 g (92 %)을 얻었다.
C) 5,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트를 제조예 1에 따라서 에틸 5,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트로부터 얻었다.
D) (E) 에틸 3-(5,6-디클로로-2-인돌일)-2-프로페노에이트.에틸 5,6-디클로로인돌-2-카르복스알데히드(65.4 mmol) 14 g를 질소 하에 톨루엔 650 ml 중에 용해시키고 (에톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (65.4 mmol) 22.28 g과 함께 90 ℃에서 가열하였다. 40 분 후에 반응이 완결되었다. 용매를 감압 하에 증발시키고 반응 혼합물을 플래쉬-크로마토그래피 (Hexane/AcOEt, 8:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 16.23 g을 얻었다.
E) (E) 3-(5,6-디클로로-2-인돌일)-2-프로펜-1-올.질소 하, THF 300 ml 중 에틸(E) 3-(5,6-디클로로-2-인돌일)-2-프로페노에이트 16.23 g의 용액에 DIBAL(헥산 내에 1M 용액, 2 eq) 114 ml를 -20 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 유지하면서 H2O로 급냉시켰다. 혼합물을 상온까지 되게 한 후, 디에틸 에테르 (200 ml)로 희석하고 디에틸 에테르 300 ml로 세척하면서 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 흑갈색 용액을 MgSO4상에서 건조하고 또한 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 13,8 g (100 %)을 얻었다.
F) (E) 3-(5,6-디클로로-2-인돌일)-2-프로펜알데히드.디에틸 에테르 450 ml 중 (E) 3-(5,6-디클로로-2-인돌일)-2-프로펜-1-올 용액 13.8 g에 MnO435 g 및 NaCl 35 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 일 동안 교반하고 셀라이트 패드 상에서 여과하여 Et2O로 세척하고나서 MgSO4상에서 건조시켜 표제 화합물 11.5 g (83.8 %)을 얻었다.
제조예 9
A) 1-(3-클로로프로피오닐)모르폴린.CH2Cl2(5 ml) 중의 냉각시킨 모르포린 (5 g, 0.057 mol) 및 트리에틸아민(8 ml, 0.057 mol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(15 ml) 중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (5.5 ml, 0.057 mol)를 적가하고, 상온에서 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 AcOEt (15 ml)에 용해시켰다. 유기층을 10 % HCl (10 ml), 중탄산 나트륨 용액(10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척, Na2SO4상에서 건조하고 또한 진공 하에 증발시켜, 표제 화합물 9.61 g (94 %)을 얻었다.
B) 1-(3-[(4-히드록시부틸)아미노]프로피오닐]모르폴린.아세토니트릴 (20 ml) 중의 1-(3-클로로프로피오닐)모르폴린 (1 g, 5.63 mmol), 4-아미노-1-부탄올 (1 ml, 11.26 mol) 및 탄산 칼륨 (1.94 g, 14.07 mmol)의 혼합물을 12 시간 환류 하에 가열하였다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시키고 조잔류물을 CH2Cl2(20 ml)에 용해, 염수(15 ml)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 또한 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 1.17 g (90.2 %)을 얻었다.
C) 1-[3-[(4-히드록시부틸)아미노]프로필]모르폴린.질소 하, 무수 THF (20 ml) 중의 LiAlH4(0.48 g, 12.7 mmol)의 냉각된 용액에 THF (10 ml) 중의 1-{3-[(4-히드록시부틸)아미노]프로필}모르폴린 (1.17 g, 5.08 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 되게하고 질소 하에서 3 시간 동안 교반한 후, 후속해서 물 (0.5 ml), 15 % 수성 수산화 나트륨 NaOH (0.5 ml) 및 다시 물 (0.5 ml)을 첨가함으로 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고나서 Et2O (3x10 ml)로 세척하였다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물 0.63 g (57.3 %)을 얻었다.
제조예 10
A) 3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로판아미드.1-(2-피리미디닐)피페라진 디히드로클로라이드 2.13 g (100 mmol), 3-클로로프로피온아미드 1.07 g (100 mmol), 트리에틸아민 3 ml 및 이소프로필 알코올 50 ml의 혼합물을 하룻 밤 동안 120 ℃의 밀폐 용기 내에서 교반하며 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공 하에서 농측시키고, 잔류물은 100 ml의 물에 용해시키고 NaOH으로 알칼리화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 철저히 추출하고, MgSO4상에서 건조, 또한 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 갈아 결정으로서 표제 화합물 2 g(85 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ2.45(t, 2H);2.57(t, 4H);2.69(t, 2H);3.85(t, 4H);5.51(s, 넓은 밴드, 1H);6.51(t, 1H);7.96(s, 넓은밴드, 1H);8.31(d, 2H).
B) 3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로파나민3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로판아미드 2 mg (170 mmol)을 THF 20 ml 중에 현탁시키고 리튬 알루미늄 히드라이드 2 mg (85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고 추가적으로 4 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 클라셀 (여과 보조)상에서 여과하고 진공에서 농축하였다. 조잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1
메틸 (2Z, 4E)-5-(2-인돌일)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
방법 A. 질소 하, 무수 THF (150 ml) 중 3-(2-인돌일)-2-프로펜알데히드 용액 (2.5 g, 14.6 mmol)을 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드 (Chem. Ber. 97, 1713(1964))(6.5 g 14.6 mmol) 및 DBU (2.18 g 14.6 mmol)과 함께 처리하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 냉각시켜 Et2O (100 ml)로 희석시켜 여과하였다. 여과물을 10 % 수성 HCl (50 ml), NaHCO3포화 용액 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 또한 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬-크로마토그래피 (hexane/EtOAc, 8:2)에 의해 정제하여 고체 잔류물을 이소프로필 에테르로 걸른 후, 융점이 117 내지 119 ℃인 표제 화합물 2.57 g (68.5%)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): 10.60(br s, 1H);7.52(d, 1H);7.36(dd, 1H);7.19(dd, 1H);7.14(ddd, 1H);7.00(ddd, 1H);6.99(d, 1H);6.89(d, 1H);6.65(d, 1H);3.75(s, 3H);3.74(s, 3H).
MS(TSP): 258(MH+)
방법 B.60 % NaH (2.7 g 67.5 mmol)의 오일 분산액을 펜탄 (2x5 ml)으로 세척하여 질소 하에 무수 THF (150 ml) 중에 현탁시켰다. 건조 THF (50 ml) 중에 용해된 트리메틸 2-메톡시포스포노아세테이트 (4.5 g 21.2 mmol)를 적가하고 반응 혼합물를 40 ℃에서 45 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 함께 급냉시키고 Et2O (3x100 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 10 % 수성 HCl (50 ml), NaHCO3포화 용액(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 또한 진공 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 플래쉬-크로마토그래피 (Hexane/EtOAc, 85:15)에 의해 정제하여 고체 잔류물을 이소프로필 에테르로 갈아서 방법 A에서 얻어진 융점이 93 내지 94 ℃의 동화합물 43 mg (1 %) 및 메틸(2Z,4E)-2-메톡시-5-(1-메틸-2-인돌릴)-2,4-펜타디에노에이트를 얻었다.
메틸 (2Z, 4E)-2-메톡시-5-(1-메틸-2-인돌일)-2,4-펜타디에노에이트1H NMR(아세톤-d6): 7.53(dt, 1H);7.39(dq, 1H);7.27(dd, 1H);7.18(d, 1H);7.17(ddd, 1H);7.03(ddd, 1H);6.94(s, 1H);6.94(d, 1H);3.85(s, 3H);3.79(s, 6H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 271(M+);239;212.
실시예 2
메틸(2Z,4E)-2-메톡시-5-(5-메톡시-2-인돌릴)-2,4-펜타디에노에이트
실시예 1B의 방법에 따라서 무수 THF (10 ml) 중 (E)-3-(5-메톡시-2-인돌릴)-2-프로펜알데히드 용액(0.45 g 2.24 mmol)을 무수 THF (10 ml) 중 트리메틸 2-메톡시포스포노아세테이트(0.7 g 3.3 mmol) 및 60 % NaH 오일 분산액(0.22 g 5.5 mmol)을 적가하였다. 마무리 작업 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점이 150 내지 151 ℃인 표제 화합물 29 mg (4.5 %) 및 융점이 160 내지 162 ℃인 메틸(2Z,4E)-2-메톡시-5-(5-메톡시-1-메틸-2-인돌릴)-2,4-펜타디에노에이트 25 mg (3.7 %)을 얻었다.
메틸(2Z,4E)-2-메톡시-5-(5-메톡시-2-인돌릴)-2,4-펜타디에노에이트1H NMR(아세톤-d6): 10.45(br s, 1H);7.25(d, 1H);7.14(dd, 1H);7.03(d, 1H);6.95(d, 1H);6.87(d, 1H);6.79(dd, 1H);6.59(d, 1H);3.79(s, 3H);3.77(s, 3H);3.74(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 287(M+);255;228.
메틸(2Z,4E)-2-메톡시-5-(5-메톡시-1-메틸-2-인돌릴)-2,4-펜타디에노에이트:1H NMR(아세톤-d6): 7.29(d, 1H);7.22(dd, 1H);7.14(d, 1H);7.02(d, 1H);6.93(d, 1H);6.86(s, 1H);6.83(s, 3H);3.81(s, 3H);3.79(s, 3H);3.78(s, 3H);3.77(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 301(M+);269;242.
실시예 3
메틸 (2Z,4E)-4-에틸-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트실시예 1A의 방법에 따라서 (E)-2-메틸-3-(2-인돌릴)-2-프로펜알데히드 (0.3 g 1.5 mmol) 및 DBU (0.45 g 3 mmol)를 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드 (0.67 g 1.5 mmol)를 처리하여 융점이 93 내지 95 ℃인 표제 화합물 40 mg (9.3 %)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):8.08(br s, 1H);7.61(d, 1H);7.36(d, 1H);7.20(ddd, 1H);7.11(ddd, 1H);6.81(s, 1H);6.71(d, 1H);6.67(s, 1H);3.85(s, 3H);3.79(s, 3H);2.80(q, 2H);1.29(t, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 285(M+);253;226.
실시예 4
메틸(2Z,4E)-5-(5-클로로-2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
제조예 1의 방법에 따라서 5-클로로인돌-2-카르복스알데히드를 에틸 5-클로로인돌-2-카르복실레이트 (7.4 g 33 mmol)로부터 출발하여 융점이 208 내지 209 ℃인 황색 고체 2 g을 얻었다. 제조예 2에서 서술된 방법에 이어서, (포르밀메틸렌)트리페닐포스포란 (2 g 6.7 mmol)과 반응을 통하여 (E)-3-(5-클로로-2-인돌릴)-2-프로펜알데히드 내에서 알데히드 (1.2 g 6.7 mmol)를 변형하여, 융점이 207 내지 209 ℃인 황색 분말 0.5 g을 얻고, 제조예 1A의 방법에 따라서, (E)-3-(5-클로로-2-인돌릴)-2-프로펜알데히드 (0.5 g 2.4 mmol) 및 DBU (0.75 g 5 mmol)를 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드(2.16 g 5 mmol)로 처리하여 융점이 166 내지 168 ℃의 표제 화합물 250 mg (47 %)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6):10.76(br s, 1H);7.54(d, 1H);7.36(d, 1H);7.21(dd, 1H);7.11(dd, 1H);6.98(d, 1H);6.87(d, 1H);6.65(s, 1H);3.79(s, 3H);3.72(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 291(M+),259,197,59.
실시예 5
메틸(2Z,4E)-5-(4,5-디클로로-2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트 및 메틸(2Z,4E)-5-(5,6-디클로로-2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
A) 3,4-디클로로페닐히드라진(25 g 117 mmol)을 에탄올 (300 ml) 중 에틸 피루베이트(12.8 g 117 mmol)로 처리하고 여과한 후 융점이 108 내지 113 ℃인 황색 고체 분말 30 g을 얻었다. 이 화합물(10 g 36.3 mmol)을 무수 p-톨루엔술폰산 (10 g 58 mmol)존재 하에 3 시간 동안 톨루엔 (300 ml) 중에서 환류시켜, 에틸 4,5-디클로로인돌-2-카르복실레이트 및 에틸 5,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트의 혼합물 4.4 g (47 %)을 얻었다.
B) 제조예 1의 절차에 따라서 전에 제조된 혼합물(4.3 g 16.7 mmol)을 4,5-디클로로인돌-2-카르복스알데히드 및 5,6-디클로로인돌-2-카르복스알데히드의 혼합물로 변형시켜 황색 분말 2.1 g을 얻었다. 이 화합물(2.1 g 10 mmol)을 제조예 3에서 서술된 절차에 이어서, (포밀메틸렌)트리페닐포스포란(3 g 10 mmol)로 처리하여, (E) 3-(4,5-디클로로-2-인돌일)-2-프로펜알데히드 및 (E) 3-(4,5-디클로로-2-인돌일)-2-프로펜알데히드의 혼합물로서 황색 고체 0.9 g을 얻었다. 실시예 1A의 방법에 따라서, 이 혼합물 (0.8 g 3.3 mmol) 및 DIPEA(1.13 g 6.6 mmol)을 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드 (2.97 g 6.6 mmol)를 처리하여 칼럼 크로마토그래피 분리 후에, 융점 202 내지 204 ℃의 순수한 4,5-디클로로 이성질체 20 mg 및 융점 206 내지 208 ℃의 순수한 5,6-디클로로 이성질체 11 mg을 얻었다.
메틸(2Z,4E)-5-(4,5-디클로로-2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트: 1H NMR(CDCl3):8.38(br s, 1H);7.23(d, 1H);7.17(d, 1H);7.01(dd, 1H);6.86(d, 1H);6.78(d, 1H);6.72(d, 1H);3.84(s, 1H);3.83(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 325(M+).
메틸(2Z,4E)-5-(5,6-디클로로-2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트: 1H NMR(아세톤-d6):10.86(br s, 1H);7.73(dd, 1H);7.67(s, 1H);7.51(s, 1H);6.76(d, 1H);6.52(s, 1H);6.24(d, 1H);3.82(s, 1H);3.70(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 325(M+).
실시예 6
메틸(2Z,4E)-5-(5,6-디클로로-2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트제조예 8에서 서술한 대로 제조된 THF 200 ml 중의 (E) 3-(5,6-디클로로-2-인돌일)-2-프로펜알데히드 11.5 g의 용액 (47.89 mmol)에 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드(52.7 mmol) 23.5 g 및 DBU (52.7 mmol) 7.84 ml를 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조화합물을 플래쉬-크로마토그래피 (Hexane/AcOEt, 7:3)에 의해 정제하였다. 이소프로필 에테르로 갈고 난 후, 실시예 5에서 얻은 것과 동일한, 융점 205 내지 206 ℃의 표제 화합물 14 g(89.6 %)를 얻었다.
실시예 7
메틸(2Z,4E)-5-[2-(3-메틸인돌릴)]-2-메톡시-5-페닐-2,4-펜타디에노에이트
실시예 1A에서 서술한 대로 (2E)-3-(3-메틸인돌릴)-3-페닐-2-프로펜알데히드 90 mg의 용액 (0.344 mmol)에 질소 하, 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드(0.306 g, 0.69 mmol) 및 DBU (0.103 ml, 0.69 mmol)처리하였다. 반응물의 마무리 작업 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(Hexane/AcOeV, 2:8)하여, 융점이 130 내지 133 ℃인 황색 고체의 표제 화합물 30 mg(25.1 %)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6):10.05(br s, 1H);7.53-7.45(m, 1H);7.36-7.29(m, 3H);7.13(d, 1H);7.13(ddd, 1H);7.00(ddd, 1H);6.80(d, 1H);3.75(s, 3H);3.67(s, 3H);1.89(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 347(M+);315;288;273.
실시예 8
메틸(2Z,4E)-5-(1-아세틸-3-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
건조 THF(38ml) 중 (Z)-2-메톡시포스포노-2-부테노에이트(2 g 8.4 mmol)의 냉각 교반된 용액에 질소 하, DBU (1.25 ml 8.4 mmol)를 적가하였다. 15 분 후에 반응물을 상온이 되게 하고 30 분 후, 건조 THF(13ml) 중 N-아세틸인돌-3-카르복스알데히드(1,2 g 6.41 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 환류시키고, 10 % 수성 시트르산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, Na2SO4상에서 건조하고 또한 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬-크로마토그래피 (경유/EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여, 융점이 107 내지 108 ℃인 표제 화합물 30 mg (1.5 %)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3):8.47(d, 1H);7.82(dd, 1H);7.60(s, 1H);7.41(ddd, H);7.38(ddd, 1H);7.26(dd, 1H);6.92(d, 1H);6.91(d, 1H);3.84(s, 1H);3.83(s, 1H);2.68(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 299(M+);257;225.
실시예 9
(2Z,4E)-N-부틸-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
톨루엔 (0.4 ml) 중 트리메틸알루미늄 2 M 용액을 상온에서 질소 하 디클로로메탄(10 ml) 중 부틸아민 (0.04 ml, 0.39 mmol) 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 계속 교반하면서 메틸(2Z,4E)-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트(0. 1 g 0.39 mmol)를 첨가하였다. 용액을 5 시간 동안 환류시키고; 10 ℃까지 냉각시킨 후, 반응물을 10 % HCl와 함께 급냉시키고, 분리된 유기층을 NaHCO3의 포화 용액 및 물로 세척, Na2SO4상에서 건조시키고 또한 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 이소프로필 에테르와 함께 갈고 난 후, 융점이 185 내지 186 ℃인 표제 화합물 55 mg(47.3 %)를 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6):10.54(br s, 1H);7.51(d, 1H);7.41(br s, 1H);7.34(d, 1H);7.16(dd, 1H);7.10(ddd, 1H);7.00(ddd, 1H);6.89(d, 1H);6.79(d, 1H);6.61(s, 1H);3.79(s, 3H);3.30(dt, 2H);1.59-1.49(m, 2H);1.42-1.30(m, 2H);0.91(t, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 298(M+);266;198;57.
실시예 10
(2Z,4E)-N-벤질-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
이 화합물은 톨루엔 (0.4 ml 0.8 mmol) 중의 (2Z,4E)-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트(0.1 g 0.39 mmol), 벤질아민(0.043 ml 0.39 mmol) 및 2M 트리메틸알루미늄 용액에서 출발하여 실시예 9와 동일한 방법으로 제조하였다. 이소프로판올로부터 결정화 후, 융점이 204 내지 205 ℃인 표제 화합물 42 mg (32.4 %)를 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6):10.55(br s, 1H);7.94(br t, 1H);7.51(d, 1H);7.38-7.21(m, 6H);7.18(dd, 1H);7.11(ddd, 1H);6.99(ddd, 1H);6.91(d, 1H);6.85(d, 1H);6.61(s, 1H);4.50(d, 2H);3.79(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 332(M+);300;198;91.
실시예 11
(2Z,4E)-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
메탄올 (13 ml) 중 KOH(0.26 g 4.7 mmol) 용액에 메틸(2Z,4E)-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트(0.3 g 1.17 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소 하에 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물울 물(20 ml)에 용해시켜 이소프로필로 세척하였다. 수성상을 10 % HCl로 pH 5 까지 조정하고나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척, Na2SO4상에서 건조하고 또한 감압 하에 용매를 증발시키고, 이소프로필 에테르와 함께 갈고 난 후, 융점 189 내지 190 ℃의 표제 화합물 0.15 g(52.7 %)를 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6):10.60(br s, 1H);7.53(d, 1H);7.36(dd, 1H);7.20(dd, 6H);7.03(ddd, 1H);7.00(ddd, 1H);6.99(d, 1H);6.92(d, 1H);6.65(d, 1H);3.75(s, 3H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA): 243(M+);211;198.
실시예 12
(2Z,4E)-N,N-디메틸-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
DMF/THF 1:1(50 ml) 중 (2Z,4E)-5-(2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디엔산 (0.1 g 1.41 mmol), 디에틸아민 (0.042 g 0.41 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(55 mg 0.41 mmol)에 DCC(0.093 g 0.45 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성되는 용매를 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성되는 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물울 디클로로메탄에 용해시켜, 연속적으로 10 % HCl, 10 % HCl, NaHCO3포화 용액 및 물로 세척하고, 건조 또한 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 칼럼 크로마토그래피 (eVOAc/Hexane, 4:6)에 의해 정제하여 이소프로필과 함께 갈고나서, 융점이 141 내지 143 ℃인 밝은 황색의 고체 표제 화합물 21 mg (17.2 %)을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6):10.45(br s, 1H);7.49(d, 1H);7.32(dd, 1H);7.11(dd, 1H);7.08(ddd, 1H);6.98(ddd, 1H);6.66(d, 1H);6.49(d, 1H);5.74(dd, 1H);3.65(s, 3H);3.45(q 4H);1.20(t, 6H).
MS(EI, 70 eV, 200 mA):298(M+);266.
실시예 13 내지 104
하기 실시예들은 앞서 개시된 절차에 따라 제조하였다
실시예 58
3-(디에틸아미노)프로필(2Z,4E)-5-(5,6-디클로로-2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
CH2Cl250 ml 중 (2Z,4E)-5-(5,6-디클로로-2-인돌릴)-2-메톡시-2,4-펜타디엔산 (0.5 g 1.6 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.22 g 1.6 mmol), 3-디에틸아미노-1-프로판올(0.23 g 1.76 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.31 g 1.6 mmol)를 1.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조 또한 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 9:1)에 의해 정제하고, 이소프로필 에테르/펜탄 혼합물 내에서 재결정 후에 융점이 98 ℃인 황색 고체 표제 화합물 0.15 g (25 %)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):0.95(t, 6H);1.76(m, 2H);2.45(m, 6H);3.73(s, 3H);4.20(t, 2H);6.63(s, 1H);6.88(d, 1H);6.99(s, 1H);7.21(dd, 1H);7.53(s, 1H);7.77(s, 1H);11.82(s, 넓은 밴드, 1H)
추가의 실시예:
(a) 본 명세서에 서술된 방법에 따라서 하기의 화합물을 제조하였다.
상기 제조예 및 실시예에서 사용된 약자 리스트
Celite: 디칼리트(dicalite)에 대한 등록 상표
DMF: 디메틸포름아미드
EI: 전자 충격
AcOEt: 에틸 아세테이트
FAB POS: 순간 원자 충돌/양이온 검출
MS: 질량 스펙트럼
THF: 테트라히드로푸란
TSP: 터모스프레이(ThermoSpray)
생물학적 분석
배경:뼈에 부착시에, 전기발생 H+-아데노신 트리포스파타제(ATP아제)가 파골세포-뼈 계면을 분극시키는 것이 공지되어 있다. 펌프는 재흡수 마이크로환경내로 다량의 양성자를 전달하여 뼈 무기질의 가동화를 초래하고, 뼈 매트릭스를 분해하는 콜라게나제에 필요한 산성 pH를 생성한다.
파골세포 양성자 펌프의 액포성(vacuolar nature)은 블레어[H.C.Blair 등, Science, 245, 855 (1989)]에 의해 처음으로 인지되었고, 이어서, 베커[P.J.Bekker 등, J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] 및 베내넨[K.K.Vaananen 등, J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]에 의해 확증되었다. 증거는 조류 파골세포로부터의 러플된 막 단편(칼슘 결핍된 산란 암탉의 골수로부터 수득함)의 제조에 기초한다. 생성된 막 소포는 ATP에 반응하여 산성화하고, 이는 산성 부분내로 축적하는 약염기인, 아크리딘 오렌지의 형광소광의 측정에 의해 쉽게 평가된다.
생화학 패턴은 양성자 전달이 N-에틸말레이미드(NEM)(술피드릴 시약) 및 바필로마이신(액포성 H+-ATP아제의 선택적 저해제)에 의해서는 억제되지만 [J.E.Bowman 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)], 오우아바인(Na+/K+-ATP아제의 억제제); 소듐 오르쏘바나데이트(p-ATP아제의 억제제), 또는 오메프라졸 또는 SCH 28080(둘 모두 위 H+/K+-ATP아제의 억제제)에 의해서는 억제되지 않으므로 [J.P.Mattson 등, Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)], 파골세포 양성자 펌프가 액포와 같은 ATP아제에 속함을 나타내었다.
바필로마이신 A1과 같은 액포성 ATP아제의 특이적 억제제가 파골세포 배양물에서 뼈의 재흡수를 억제할 수 있음이 공지되어 있다[K.Sundquist 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 309-313 (1990)].
막 소포내 v-ATP아제 양성자 전달의 억제
칼슘 결핍된 산란 암탉으로부터 조 뼈 마이크로좀의 제조
적어도 15일 동안 칼슘 결핍시킨 산란 암탉의 경골 및 대퇴골로부터 얻은 골수로부터 소포를 제조하였다. 간략히 설명하면, 뼈 단편을 24 스카펠(scalpel) 블레이드로 긁어내어 40㎖의 분리 매질(0.2M 수크로스, 50mM KCl, 10mM Hepes, 1mM EGTA, 2mM 디티오테이트롤, pH 7.4)에 현탁시키고, 100㎛ 공극 크기 나일론 메쉬를 통하여 여과시켰다. 전체 절차를 4℃에서 수행하였다. 포터(potter)(20스트로크) 내에서 40㎖의 분리 매질 중에 균등화시킨 후에, 초기 원심분리(6,500×gmax×20분)를 수행하여 미토콘드리아 및 라이소좀을 제거하였다. 상청액을 100,000×gmax에서 1시간 동안 원심분리하고, 펠렛을 1㎖의 분리 매질 중에 수집하여, 200㎕ 분취액으로 분배하고, 즉시 액체 질소 중에서 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 단백질 함량을 바이오라드(Biorad) 색도계 키트를 사용하여 브래드포드[M. Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]에 따라 측정하였다. 양성자 전달 분석에 대해, 5 내지 10㎕의 막을 사용하였다.
파골세포 막의 정제
상기 제조된 조 마이크로좀 소포 1㎖를 분리 매질 중 15%, 30% 및 45%(w/w) 수크로스 3.5㎖를 포함하는 수크로스 단계-구배의 상단에 적용하고(튜브 당 약 0.2㎖), 280,000gmax에서 2시간 동안 원심분리하였다(SW 41 Ti rotor). 원심분리한 후에, 30 내지 45% 수크로스 계면을 수집하여, 분리 매질 중에 약 20배로 희석하고, 100,000gmax에서 1시간 동안 펠렛화하였다(SW 28 rotor). 이어서, 펠렛을 1㎖의 분리 매질 중에 재현탁시키고, 분취하고 액체 N2에서 동결시켜 사용때까지 -80℃에서 저장하였다.
양성자 전달
막 소포내 양성자 전달을, 0.2M 수크로스, 50mM KCl, 10mM Hepes pH 7.4, 1mM ATP.Na2, 1mM CDTA, 5μM 발리노마이신 및 4μM 아크리딘 오렌지를 포함하는 완충액 1㎖ 중에 막 소포 5 내지 20㎍를 첨가한 후의 아크리딘 오렌지의 형광소광(여기 490㎚; 방사 530㎚)의 초기 슬로프를 측정함으로써 반정량적으로 평가하였다. 5mM MgSO4를 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 결과를 두 대조군의 평균의 %로서 표현하였다.
바필로마이신-감수성 ATP아제 활성의 억제
바필로마이신-감수성 ATP아제 활성의 억제를 정제된 막 소포에서, 바필로마이신 A1의 존재 및 부재 하에 96-웰 평판에서 37℃에서 30분 동안 배양하는 동안 무기 포스페이트(Pi)의 방출을 측정함으로써 평가하였다. 반응 매질은 1mM ATP, 10mM HEPES-Tris pH 8, 50mM KCl, 5uM 발리노마이신, 5uM 니게리신, 1mM CDTA-Tris, 100uM 암모늄 몰리브데이트, 0.2M 수크로스 및 막(20㎍ 단백질/㎖)을 포함하였다. MgSO4(8암(arm) 피펫)에 의해 반응을 시작하고, 30분 후에, 챈[Chan, Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]에 따라 제조된 4 용적의 말라키트 그린 시약(96암 피펫)을 첨가함으로써 중단시켰다. 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 2분 후에 650㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 결과를 μmol(Pi)×㎎-1(단백질)×hour-1로서 표현하고, 각각의 시험에 대하여 3회의 시험의 평균±sem으로 표현하였다.
약물학적 데이터:
닭의 파골세포에서 바필로마이신-감수성 ATP아제의 억제
실시예 번호 | IC50(μM) ATP아제 분석 |
4 | 7 |
6 | 1.1 |
15 | 22 |
20 | 15 |
26 | 3 |
30 | 30 |
33 | 4 |
34 | 0.17 |
37 | 30 |
44 | 0.62 |
45 | 14 |
46 | 0.59 |
49 | 4 |
50 | 0.62 |
51 | 1.1 |
53 | 1.2 |
54 | 0.34 |
56 | 0.07 |
57 | 1.6 |
59 | 0.13 |
60 | 0.85 |
62 | 1.4 |
64 | 0.15 |
65 | 17 |
66 | 0.1 |
67 | 1.3 |
70 | 0.12 |
71 | 0.53 |
뼈의 재흡수의 억제
시험관내 분석
1) 뼈 재흡수를 이전에 문헌[T.J. Chambers 등, Endocrinology, 1985, 116, 234]에 설명된 바와 같이 평가할 수 있다. 간략히 설명하면, 신생 쥐의 장골(long bone)로부터 파골세포를 Hepes 완충된 매질 199(Flow, UK) 중으로 기계적으로 분해시켰다. 현탁액을 피펫으로 교반하고, 큰 단편을 30초 동안 정치시켰다. 이어서, 세포를 뼈 슬라이스(각각 12㎟으로 측정됨)를 포함하는 다수웰 접시의 2개의 웰에 첨가하였다. 37℃에서 15분 후에, 뼈 슬라이스를 제거하여, 매질 199 중에 세척하고, 96-웰 평판의 각각의 웰에 놓았다. 이들을 약물의 존재 또는 부재하에 Hanks 완충된 MEM 중 10% 태소 혈청을 포함하는 배양 매질 2㎖의 총 용적에서 24시간 동안 배양하였다. 파골세포의 수 및 뼈 재흡수를 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)에 의해 정량하였다; 뼈 슬라이스를 0.2M 카코딜레이트 완충액 중의 2% 글루타르알데히드로 고정시키고, 각각의 뼈 슬라이스 상의 파골세포를 타르타레이트-내성 산 포스파타제에 대해 염색하였다. 큰 다핵의 적색으로 염색된 세포의 수를 헤아린 후에, 뼈 슬라이스를 60분 동안 10% 차아염소산나트륨에 침액시켜 세포를 제거하고, 증류수로 세척하고 금으로 스퍼터 피복(sputter-coat)시켰다. 이어서, 각각의 뼈 슬라이스의 전체 표면을 CLSM에서 검사하였다. 파골세포 구멍(excavation)의 수 및 크기, 재흡수된 뼈의 평면적 및 체적을 기록하였다. 결과를 파골세포당 평균 구멍(pit) 수, 파골세포당 평균 면적 또는 파골세포당 평균 체적으로 표현하였다.
2)예비-표지된 태쥐 장골로부터 PTH-자극된 45 Ca 2+ 의 억제.
분석은 레이쯔[Raisz, J.Clin.Invest. 44; 103-116, 1965]에 의해 설명된 것을 기초로 한다. 시간-메이팅된(mated) 스프라그-다울리쥐(Sprague-Dawley rat)에 임신 18일째에 200mCi의45CaCl2를 피하 주입하였다. 그 다음 날, 태쥐를 무균적으로 제거하여, 요골 및 척골을 주변 연조직 및 연골 단부가 없도록 절개한 후, 1㎎/㎖ BSA를 포함하는 BGJ 매질 중에서 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 뼈를 PTH(12nM)의 존재 또는 부재하에 시험 화합물(0.1 내지 50μM)을 포함하는 신선한 매질로 옮기고, 부가의 48시간 동안 배양하였다. 매질을 모으고, 뼈를 추출하여 섬광 계수에 의해 평균 % 칼슘 방출을 측정하였다. 결과를 PTH만으로 배양된 배양물로부터 방출된 칼슘의 양에 비교한 억제%로서 표현하였다.
생체내 분석
레티노이드-유도된 고칼슘혈증의 예방
사용된 방법은 트레셀 등[Trechsel 등, J.Clin.Invest. 80: 1679-1686, 1987)에 의해 설명된 것이다. 간략히 설명하면, 160 내지 200g 체중의 수컷 스프라그 다울리쥐(군당 10마리)를 갑상선부갑상선절제시키고, 레티노이드 Ro 13-6298(30㎍/일)로 3일 동안 피하 처리한 후에, 혈청 칼슘이 4 내지 5㎎/100㎖으로 상당히 증가하였음을 발견하였다. 이러한 효과를 억제하기 위해, 쥐를 시험 화합물(정맥내 또는 경구, 0.1 내지 100㎎/㎏) 또는 부형제로 동시에 처리하고, 혈중 칼슘을 처리 전 및 마지막 투여 1일 후에 전술된 바와 같이 측정하였다. 결과를 부형제-처리된 동물에 대한 %억제로서 표현하였다.
난소절제 및 부동화에 의해 유도된 골다공증에서 뼈 손실의 예방
10마리의 스프라그 다울리쥐(200g)의 7개의 군을 난소절제, 및 우측 후사지(limb)의 좌골 신경을 신경절제시키고, 한 군을 하야시 등[Hayashi 등, Bone 10: 25-28, 1989)에 의해 설명된 방법에 따라 모의수술하였다. 수술 후 6 내지 12주에 골소주(trabecular bone) 손실량에서 정상 상태에 도달하였음이 증명되었다. 6주의 기간 동안, 수술한 동물에 시험 화합물(0.1 내지 100㎎/㎏, p.o. u.i.d) 또는 부형제를 투여하였다. 시험 기간의 끝에, 동물을 희생시키고, 후사지의 경골 및 대퇴골을 제거하였다. 경골의 습윤 중량 및 건조 중량을 측정하고, 밀도(물의 교체) 및 회분 함량(총 중량, 칼슘 및 인 함량)을 또한 측정하였다. 대퇴골을 10% 포르말린에 고정시키고, 5% 포름산 중에서 무기질제거시키고, 말단 골간단(metaphysis)의 관상 미드샤프트(midshaft) 및 세로 절편을 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 반자동 영상 분석기(Immagini Computer, Milan, Italy)를 사용하여 조직형태측정 평가를 수행하였다. 말단 골간단에서, 2차 골해면질(spongiosa)의 % 골소주 면적(이는 5㎟의 총면적을 제공하는 골단 성장 면으로부터 미드샤프트쪽으로 약 4㎜까지의 골소주 1㎜임), 및 소주의 수(Parfitt 등, J.Bone Min. Res. 2: 595 (1987)에 따름)를 모든 동물에서 측정하였다. 미드샤프트에서, 골수, 피층(CA) 및 총(TA) 교차 절단 면적을 측저하고, 피층 지수(CI)를 식 CI=CA/TA로부터 결정하였다.
난소절제된 성숙 쥐에서 뼈 손실의 예방
사용된 방법은 브론스키 등[Wronsky 등, J. Bone Min.Res., 6, 387 (1991)]에 의해 설명된 방법에 기초한다. 수술후 발생하는, 주로 망상조직의(cancellous) 뼈 손실을 장골의 뼈 무기질 밀도(BMD)의 이중 방사 X-선 흡광계(DEXA) 측정에 의해 및 뼈 콜라겐 파괴 생성물(예를 들면, 가교결합 잔기 피리디놀린(PYD), 데옥시피리디놀린(DPD) 및 라이신 글리코시드, 즉, 갈락토실-히드록시라이신(GHYL) 및 글루코실-갈락토실-히드록시라이신(GGHYL))의 요중 농도의 HPLC 측정에 의해 모니터링하였다.
약 90일령의 체중이 200 내지 250g인 암컷 스프라그 다울리쥐의 7 내지 10마리의 군을 사용하였다. 쥐를 소듐 페노바르비탈(35㎎/㎏, i.v.)로 마취시키고, 개복술을 수행하여, 양측 난소를 제거하였다. 상처를 적절하게 살균소독하고 봉합하였다. 한 군을 모의수술하였다. 4주의 시험 기간 동안, 수술된 동물에 적절한 부형제 중 시험 화합물(0.1 내지 100㎎/㎏, p.o. u.i.d) 또는 부형제 자체만을 투여하였다.
24시간 뇨샘플을 수집하여 수술전 및 수술 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22 및 25일 후의 PYD, DPD, GHYL 및 GGHYL을 측정하였다. 뇨의 분취액을 동결시키고 HPLC 분석 전까지 -20℃에서 저장하였다.
시험전 및 시험 기간 끝에, 좌측 말단 대퇴골 및 근접 경골의 골간단의 무기질 밀도를 약하게 마취시킨 동물을 사용하여 생체내 평가하였다. 결과를 부형제 처리 동물에 대한 예방 %로서 표현하였다.
기타 치료 효용:
본원에 언급된 다른 효용에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 본원에 참고로 인용한 하기 방법에 따라 측정할 수 있다:
1. 항종양 활성을 공개된 국제 출원 공개 번호 제 93/18652호에 개시된 방법에 따라, 특히 스크린을 사용하여 측정할 수 있으며, 실험의 세부사항과 관련 서적은 엠.알.보이드 등[M.R. Boyd 등, Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen; principles and practices of Oncology, 3, issue 10, Oct. 1989, Lippincott]에 설명되어있다.
2. 항바이러스 활성을 에이치. 오키아이 등[H. Ochiai 등, Antiviral Research, 27, 425-430 (1995)] 또는 씨. 세라 등[C. Serra 등, Pharmacol. Res., 29, 359 (1994)]에 의해 보고된 시험관내 분석을 사용하여 평가할 수 있다. 항-HIV 활성을 예를 들면, 에스. 벨라스케즈 등[S. Velasquez 등, J. Med. Chem., 38, 1641-1649 (1995)]에 의해 문헌에 보고된 바와 같이 평가할 수 있다.
3. 항궤양 활성을 문헌에 보고된 방법을 사용하여, 예를 들면, 씨.제이. 파이퍼[C.J. Pfeiffer, Peptic Ulcer, C.J.Pfeiffer Ed., Munksgaard Publ., Copenaghen, 1971]에 의해 설명된 바와 같이 생체내 평가할 수 있다. 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)에 의해 유도된 액포화의 억제에 대한 시험관내 분석은 예를 들면, 이. 파피니 등[E. Papini 등, FEMS Microbiol. Lett., 113, 155-160 (1993)]에 의해 설명되었다.
4. 알츠하이머 질병에 대한 치료 유용성을 제이. 놉스 등[J. Knops 등, J. Biol. Chem., 270, 2419-2422 (1995)]에 의해 문헌에 설명된 바와 같이 아밀로이드-β 생성의 억제와 같은 시험관내 모델을 사용하여, 또는 디. 게임스 등[D. Games 등, Nature, 373, 523-527 (1995)]에 의해 보고된 사람 APP를 과잉발현하는 형질전환 마우스 모델과 같은 생체내 모델에 의해 측정할 수 있다.
5. 면역억제 활성을 예를 들면, 엠.케이. 휴 등[M.K. Hu 등, J. Med. Chem., 38, 4164-4170 (1995)]에 의해 문헌에 보고된 바와 같이 평가할 수 있다.
6. 항고지방혈증 활성을 예를 들면, 이.에이.엘. 비에센[E.A.L. Biessen 등, J. Med. Chem., 38, 1846-1852 (1995)]에 의해 문헌에 보고된 바와 같이 평가할 수 있다. 항동맥경화 활성을 동맥경화 토끼 모델과 같은 동맥경화증의 동물 모델을 사용하여 평가할 수 있고, 이는 예를 들면, 알.제이. 리 등[R.J. Lee 등, J. Pharm. Exp. Ther., 184, 105-112 (1973)]에 의해 문헌에 보고되어 있다.
7. 지혈 활성을 문헌에 보고된 방법을 사용하여, 예를 들면, 티. 이시이 등[T. Ishii 등, J. Anibiot., 48, 12 (1995)]에 의해 설명된 바와 같이 평가할 수 있다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물.화학식 I상기 식에서(i) Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 R5기를 나타내고, Rb는 하기 화학식 a의 잔기를 나타내거나,화학식 a(상기 식에서,X는 히드록시 또는 알킬기가 치환되거나 치환되지 않은 알콕시기를 나타내거나 또는 X는 NRsRt기를 나타내고, 이때, Rs및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 Rs및 Rt는 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고; R1가 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타냄)(ii) Ra는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내고 Rb는 상기 정의한 R5를 나타내고;R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 R6및 R7은 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타내고,R8은 수소, 히드록시, 알카노일, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 카르바모일 또는 아미노술포닐을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, Ra가 R5기를 나타내고, Rb가 화학식 a의 잔기를 나타내는 화합물.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1이 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내는 화합물.
- 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 페닐을 나타내는 화합물.
- 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 R6및 R7이 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타내는 화합물.
- 제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 메틸 및 t-부톡시카르보닐메틸인 화합물.
- 제 1 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NRsRt를 나타내는 화합물.
- 제 7 항에 있어서, Rs및 Rt가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 Rs및 Rt가 함께 헤테로시클릭기를 나타내는 화합물.
- 제 1 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Rt가 수소인 화합물.
- 제 1 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Rs또는 Rt가 하기 화학식 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 잔기를 나타내는 화합물.(a)(b)(c)(d)(e)상기 식에서,A는 알킬을 나타내고, A1은 알킬이고, Ra, Rb, Rc, Rd및 Re는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴을 나타내고, Ru및 Rv는 상기 정의한 바와 같다.
- 제 1 항에 있어서, 본 명세서에 개시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물.
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식의 잔기를 상기 정의한 화학식 a의 잔기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시켜 Ra가 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고 Rb가 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻거나, 또는(b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 처리하여 Ra는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내고 Rb는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻은 후, 필요에 따라(i) 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응,(ii) 임의의 보호기를 제거하는 반응, 및(iii) 이와같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 반응 중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법.화학식 II상기 식에서,R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.화학식 III상기 식에서,R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.화학식 IV상기 식에서,R1, R2, R3및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고 R9는 C1-4알킬기이다.
- 활성 치료 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물.
- 골다공증 및 관련 골감소 질병의 치료 및(또는) 예방에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물.
- 종양, 궤양의 치료를 위해, 자가면역 질병 및 이식에서 면역 억제제로서, 콜레스테롤 과다 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방을 위해 항지혈제로서, 또는 AIDS 및 알쯔하이머병의 치료 및 맥관성 교종증을 치료하기 위해 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 비독성 유효량을 골다공증 및 관련 골감소 질병의 치료를 요하는 인간 또는 인간이 아닌 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간이 아닌 포유동물의 골다공증 및 관련 골감소 질병의 치료 방법.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 비독성 유효량을 종양, 궤양의 치료, 자가면역 질병 및 이식에서 면역 억제제로서의 사용, 콜레스테롤 과다 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방에 항지혈제로서 사용, AIDS 및 알쯔하이머병의 치료 및 맥관성 교종증의 치료를 요하는 인간 또는 인간이 아닌 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 인간 또는 인간이 아닌 포유 동물에 있어서 상기 질환의 치료 방법.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 골다공증 및 관련 골감소 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물의 종양, 궤양의 치료, 자가면역 질병 및 이식에서 면역 억제제로서의 사용, 콜레스테롤 과다 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방을 위한 항지혈제로서의 사용, AIDS 및 알쯔하이머병의 치료 및 맥관성 교종증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 용매화물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
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