KR20000023646A - 골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체 - Google Patents

골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체 Download PDF

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까를로 파리나
스테파니아 가글리아르디
가이 마르게리뜨 마리 제라드 나들러
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파올로 비지, 엔리꼬 카쭐라니
스미스클라인 비참 에스.피.에이.
헨리 필리 파르, 올리비에 보우언
스미스클라인비이참라보라뜨와르파르마세우띠끄
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유한 제약학적 조성물, 상기 화합물의 약제에 있어서의 용도.
<화학식 I>
상기 식에서,
Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 R5기를 나타내고,
Rb는 하기 화학식 a의 잔기를 나타내고,
<화학식 a>
(상기 식에서,
X는 히드록시, 알킬기가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알콕시기 또는 NRsRt기 (여기서, Rs및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있음)를 나타내고; R1은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타낸다)
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타내고,
R8은 수소, 히드록시, 알카노일, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 카르바모일 또는 아미노술포닐을 나타낸다.

Description

골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체 {Indole Derivatives for the Treatment of Osteoporosis}
본 발명은 특정 신규 화합물, 그 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 함유한 제약학적 조성물 및 그 화합물 및 조성물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
동시 계류중인 국제 특허 출원, 출원 번호 제 PCT/EP96/00157호, 공개 제 WO 96/21644호는 특히 파골 세포 H+-ATP아제를 억제함으로써 뼈 재흡수를 감소시키는 것으로 지목되고 있는 하기 화학식 A의 특정 인돌 유도체 또는 그의 염 또는 용매화물을 개시하고 있다.
상기 식에서,
(i) R'a는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 R'5기를 나타내고;
R'b는 하기 화학식 a'의 잔기를 나타내거나;
(상기 식에서,
X'는 히드록시, 알킬기가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알콕시기, 또는 NR'sR't기 (여기서, R's및 R't는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있음)를 나타내고; R'1은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; R'2, R'3및 R'4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타낸다)
(ii) Ra는 상기 정의한 화학식 a'의 잔기를 나타내고;
Rb는 상기 정의한 R5를 나타내고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타내고,
R8은 수소, 히드록시, 알카노일, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 카르바모일 또는 아미노술포닐을 나타낸다.
뼈 중량의 유실과 관련된 질병은 파골 세포의 과다 활성화에 의해 초래되는 것으로 알려져 있다. 또한, 통상적으로 바필로마이신 (Bafilomycin)과 관련된 특정 화합물이 이러한 질병 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 국제 특허 출원, 공개 제 WO 91/06296호는 뼈 질병의 치료를 위한 특정 바필로마이신 마크로라이드를 개시하였다.
그러나, 바필로마이신 유도체는 사람의 파골 세포에 선택적이지 않다. 따라서, 이들 화합물을 사용하는 것은 다른 필수 v-ATP아제의 총체적인 봉쇄로 인한 허용될 수 없는 독성과 연관되어 있다. 실제로 사람 파골 세포에 선택적인 치료법은 알려지지 않았다.
사람에 있어서 뼈 중량 손실과 관련된 질병의 성공적인 치료법에 대한 연구는 파골 세포의 선택적인 억제를 위한 치료 목표의 본질이 논쟁의 소지가 있어 더욱 복잡하다. 그리하여 바론 (Baron) 등은 특정 액포 ATP아제 (V-ATP아제)가 잠정적인 치료 목표로서 파골 세포에서 확인되었음을 지적하였다 (국제 특허 출원 공개 제 WO 93/012880호). 그러나, 바론의 연구는 닭에서 실시하였고 홀 (Hall) 등은 포유 동물과 관련한 연구에서 조류의 파골 세포 V-ATP아제와는 반대로 포유 동물 파골 세포 V-ATP아제가 다른 세포의 v-ATP아제와 약물학적으로 유사하며 따라서 우수한 치료 목표는 될 수 없을 것으로 결론지었다.
본 발명자들은 WO 96/21644의 범위 내에서 특별히 포유 동물 파골 세포, 특별히 사람 파골 세포에 선택적이고, 그의 뼈 재흡수 활성을 선택적으로 억제하는데 작용하는 신규한 화합물 군을 발견하였다. 따라서, 이들 화합물은 골다공증과 같은 뼈 중량 손실과 관련된 질병 및 골감소증 관련 질병, 파제트병 (Paget's disease), 부갑상선기능항진증 및 관련 질병의 치료 및(또는) 예방에 특히 유용할 것으로 보인다. 이들 화합물은 또한 항종양 활성, 항비루스 활성 (예를 들면, 셈리키 포레스트 (Semliki Forest), 베시큘라 스토마티티스 (Vesicular Stomatitis), 뉴카슬 질병 (Newcastle Disease), 인플루엔자 A 및 B, HIV 비루스), 항궤양 활성 (예를 들면, 본 발명의 화합물은 헬리코박터 피로리 (Helicobacter pylori)에 의해 유발되는 만성 위장염 및 소화기 궤양의 치료에 유용할 수 있음), 면역억제 활성, 항지혈 활성, 항아테롬성동맥경화 활성을 갖고 있고 AIDS 및 알쯔하이머병 치료에 유용한 것으로 생각된다. 부가의 양태에서, 이 화합물들은 또한 맥관성 교종증, 즉 류마티스성 관절염, 당뇨 망막증, 건선 및 고형 종양과 같은 여러 유형의 병리학적 증상 (맥관형성 질병)에서 관찰되는 새로운 혈관의 형성을 억제하는데 유용할 것으로 생각된다. 또다른 면에서, 본 발명의 화합물은 맥관형성증 (angiogeniesis), 즉, 여러 가지 유형의 병변 증상 (맥관형성 질환: angiogenic diseases), 예를 들면, 류마티스성 관절염, 당뇨 망막증, 건선 및 고상 종양에서 관찰되는 새로운 혈관 형성을 억제하는데 유용할 것으로 보인다.
따라서, 넓은 면에서, 본 발명은 사람의 파골 세포의 생물학적 활성, 특히 비정상적인 뼈 중량 손실과 관련된 사람의 파골 세포의 뼈 재흡수 활성을 선택적으로 억제하고 WO 96/21644에 개시된 어떤 실시예에도 포함되지 않은 억제제를 제공한다. 또 다른 면에서, 본 발명은 사람의 파골 세포의 생물확적 활성, 특히 비정상적인 뼈 중량 손실과 관련된 사람의 파골 세포의 뼈 재흡수 활성을 선택적으로 억제하고 앞서 정의한 화학식 A의 화합물 중에 포함되지 않는 억제제를 제공한다. 사람의 파골 세포의 특정 억제제는 사람의 파골 세포의 주름 경계 (ruffled border) 상에 위치한 액포 H+-ATP아제의 선택적인 억제제이다.
한 면에서, 본 발명의 선택적 억제제는 예를 들면, 존스 (P.C. Jones) 등의 Membrane Dynamics and Transport, 22, 805-809 (1994)에 보고된 다른 알려진 16 kDa 서브유닛과 기능 및 구조가 유사한 사람의 파골 세포의 주름 경계 상에 위치한 액포 H+-ATP아제의 16 kDa 서브유닛과 특이적으로 상호작용한다.
다른 면에서, 본 발명의 선택적 억제제는 사람의 파골 세포의 주름 경계 상에 위치한 액포 H+-ATP아제의 116 kDa 서브유닛과 특이적으로 상호작용한다 (예를 들면, 리 (Y.P. Li) 등의 Biochem. Biophys. Res. Commun, 218, 813-821 (1996)에 보고된 단백질).
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 R5기를 나타내고,
Rb는 하기 화학식 a의 잔기를 나타내고,
(상기 식에서,
X는 히드록시, 알킬기가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알콕시기 또는 NRsRt기 (여기서, Rs및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있음)를 나타내고; R1은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타낸다)
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타내고,
R8은 수소, 히드록시, 알카노일, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 카르바모일 또는 아미노술포닐을 나타낸다.
한 양태에서, R1은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타낸다.
적합하게, R1은 알킬을 나타낸다.
유리하게, R1은 C1-4알킬기, 예를 들면, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
바람직하게, R1은 메틸을 나타낸다.
한 양태에서, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 페닐을 나타낸다.
R2의 예는 수소 및 메틸을 포함한다.
적합하게, R2는 수소를 나타낸다.
R3의 예는 수소 및 메틸 또는 에틸을 포함한다.
적합하게, R3는 수소를 나타낸다.
R4의 예는 수소, 프로필 및 페닐, 특히 수소 및 페닐을 포함한다.
적합하게, R4는수소를 나타낸다.
한 양태에서, R5는 수소, 알킬 또는 치환되거나 또는 적합하게 치환되지 않은 페닐이다.
R5의 예는 수소, 에틸 및 4-메톡시페닐, 특히 수소 및 에틸을 포함한다.
적합하게, R5는 수소이다.
한 양태에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 페닐옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나 또는 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타낸다.
적합하게, R6또는 R7은 각각 독립적으로 알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로 및 알킬을 나타낸다.
R6또는 R7이 알콕시를 나타낼 때, 그 알콕시 기는 C1-6알콕시, 예를 들면, 메톡시인 것이 적합하다.
R6또는 R7이 할로를 나타낼 때, 그 할로기는 플루오로, 클로로 또는 브로모기, 특히 클로로 또는 브로모기가 적합하다.
R6또는 R7이 알킬을 나타낼 때, 그 알킬기는 C1-6알킬, 예를 들면, 부틸기가 적합하다.
R6또는 R7의 치환에 적합한 위치는 4, 5, 6 또는 7 위치이고, 5 또는 6 위치가 유리하다.
R6또는 R7이 모두 수소가 아닐 때, 비스-치환에 유리한 위치는 5 및 6 위치이다.
R6및 R7에 유리한 치환체는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 및 알콕시이다.
한 양태에서, R6은 수소이고, R6또는 R7은 수소, 알콕시, 할로, 니트로, 트리플루오로메틸 및 알킬을 나타낸다.
다른 양태에서, R6및 R7은 각각 수소, 할로 및 알콕시로부터 선택되고, 예들면, R6이 할로이고 R7이 할로이고; R6이 할로이고 R7이 알킬이고; R6이 알콕시이고 R7은 알콕시인 것을 포함한다.
바람직한 양태에서 R6은 할로, 특별히 5-할로이고, R7은 할로, 특별히 6-할로이다.
가장 바람직하게는 R6이 클로로, 특별히 5-클로로이고, R7이 클로로, 특별히 6-클로로이다.
R8의 예는 수소, 메틸 및 t-부톡시카르보닐메틸을 포함한다.
적합하게, R8은 수소를 나타낸다.
X가 알콕시기를 나타낼 때, 그의 알킬기는 치환되지 않은 알킬기가 바람직하다.
적합하게, X는 상기 정의한 NRsRt기를 나타낸다.
한 양태에서, Rs및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타낸다.
Rs및 Rt는 또한 각각 독립적으로 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬을 나타낼 수 있다.
다른 양태에서, Rs및 Rt는 함께 헤테로시클릭기를 나타낸다.
Rs또는 Rt가 알킬 또는 치환된 알킬을 나타낼 때, 적합한 알킬기는 C1-6알킬기로, 예를 들면, C1, C2, C3, C4및 C5알킬기이고, 유리하게는 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
Rs또는 Rt가 치환된 알킬을 나타낼 때, 유리한 기는 2-(디알킬아미노)에틸 또는 3-(디알킬아미노)프로필 또는 4-(디알킬아미노)부틸 또는 헤테로시클릴메틸 또는 헤테로시크릴에틸 또는 헤테로시클릴프로필기이다.
Rs또는 Rt에 더 유리한 기는 헤테로시클릴알킬, 특별히 헤테로시클릴-C1-6알킬, 특히 헤테로시클릴-(CH2)2- 또는 헤테로시클릴-(CH2)3-이다.
헤테로시클릴메틸, 헤테로시클릴에틸 또는 헤테로시클릴프로필기와 같은 알킬기에 유리한 헤테로시클릴 치환체는 피페라지닐기이다.
헤테로시클릴메틸, 헤테로시클릴에틸 또는 헤테로시클릴프로필기와 같은 알킬기에 더 유리한 헤테로시클릴 치환체는 호모피페라지닐기를 포함한다.
Rs또는 Rt가 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬을 나타낼 때, 적합한 시클로알킬기는 C5-9시클로알킬기, 예를 들면, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
Rs또는 Rt가 알케닐 또는 치환된 알케닐을 나타낼 때, 적합한 알케닐기는 C2-6알케닐기로, 예를 들면, C5알케닐기이다.
Rs또는 Rt가 아릴 또는 치환된 아릴을 나타낼 때, 적합한 아릴기는 페닐기이다.
유리한 양태에서, Rt는 수소이다.
적합한 헤테로시클릭기는 단일 고리 포화 헤테로시클릭기, 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기, 융합된 고리 헤테로시클릭기를 포함한다.
융합된 고리 헤테로시클릭기는 스피로 헤테로시클릭기를 포함한다.
적합한 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다.
적합한 5-원 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 티아졸릴 및 이소티아졸릴기; 또는 이들의 부분 포화 유도체, 예를들면, 4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일, 1H-이미다졸리닐, 피롤리닐, 피나졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 티아졸리닐기이다.
적합한 6-원 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 1,2- 또는 1,3- 또는 1,4-옥사지닐, 1,2- 또는 1,3- 또는 1,4-티아지닐 및 피라날기 또는 이들의 임의로 포화된 유도체, 예를 들면, 1,2- 또는 1,3- 또는 1,4-디히드로옥사지닐, 1,4-디히드로피리딜, 디히드로피리다지닐, 디히드로피라지닐 또는 디히드로피리미디닐이다.
더 적합한 6-원 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 피리딘-2-온-5-일기이다.
적합한 7-원 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 옥사제피닐 또는 이들의 부분 포화된 유도체이다.
적합한 단일 고리 포화 헤테로시클릭기는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다.
적합한 5-원 단일 포화 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐 및 테트라히드로푸라닐기이다.
적합한 6-원 단일 고리 포화 헤테로시클릭기는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 1,3-디옥사시클로헥실, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 모르폴리닐 및 모르폴리노기이다.
적합한 피페라지닐기는 1-피페라지닐기, 특별히 4-위치가 아실기로, 적합하게는 페닐카르보닐기 또는 피리미딜기와 같은 헤테로시클릭기 또는 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 페닐기와 같은 임의로 치환된 페닐기로 치환된 1-피페라지닐기이다.
적합한 7-원 단일 고리 포화 헤테로시클릭기는 헥사메틸렌이미닐, 옥세파닐 및 티에파닐이다.
적합한 융합 고리 헤테로시클릭기는 융합된 포화 고리, 융합된 불포화 고리 및 불포화 고리에 융합된 포화 고리를 포함한다.
바람직한 융합 고리 헤테로시클릭기는 각각의 고리가 1, 2 또는 3개, 특별히 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4 내지 8개 고리 원자를 포함하는 2 또는 3개의 고리를 포함하는 것이다.
적합한 헤테로 원자는 질소 원자이다.
융합된 포화 고리를 갖는 적합한 기는 고리들이 단일 원자, 하나의 결합 또는 하나 이상의 결합, 예를 들면, 2개의 결합 또는 3개의 결합을 공유하는 폴리시클릭기이다.
융합된 포화 고리를 갖는 적합한 기는 퀴누클리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 9-아자비시클로[3.3.1]노닐, 1-아자비시클로[3.3.3]운데실, 1,9-디아자비시클로[3.3.1]노닐 및 1,5-디아자비시클로[3.3.1]노닐기이다.
융합된 포화 고리를 갖는 더 적합한 기는 데카히드로-피롤로[2.1.5-cd]인돌리지닐, 옥타히드로인돌리지닐, 옥타히드로-2H-퀴놀리지닐 및 트리시클로[3.3.1.13.7]데실기이다.
융합된 포화 고리를 포함하는 더 적합한 기는 노닐 1-아자비시클로[3.3.1]노닐, 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노닐기이다.
융합된 불포화 고리를 갖는 적합한 기는 피라조[3,4-d]피리미디닐, 1,2,5-티아디아졸로[3,4-b]피리딜, 이속사졸로[4,5-b]피리딜, 티아졸로[4,5-b]피리딜, 옥사졸로[4,5-d]피리미디닐, 7H-푸린-2-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조[b]티에틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐 및 β-카르보리닐기이다.
불포화 고리에 융합된 포화 고리를 갖는 적합한 기는 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조푸릴, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐기와 같은 벤젠 고리에 융함된 기를 포함한다.
적합한 스피로 헤테로시클릭기는 옥사스피로[4.5]데실, 아자스피로[4.5]데실, 1,2,4-트리아자스피로[5.5]운데실, 1,4-디옥사-9-아자스피로[4.7]도데실 및 1-아자스피로[5.5]운데실을 포함한다.
Rs에 적합한 것은 수소, C1-5알킬, 모노-, 디- 및 트리-히드록시알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 비스포스포닐알킬, (치환)아미노-카르복시알킬, 비스카르브에톡시-히드록시알케닐, 디알킬아미노알킬, 피리딜, 모노-, 디- 및 트리-알콕시피리딜, 디알킬아미노알콕시피리딜, 아릴옥시피리딜, 아미노피리딜, 치환된 피페라지닐, 퀴누클리딜, 포화 헤테로시클릴알킬, 치환된 피페리디닐, (디)아지비시클로알킬, 치환된 페닐, 치환된 벤질, 치환된 페닐에틸, 1-이미다졸릴알킬, 티아졸리닐, (2-테트라히드로이소퀴놀리닐)알킬, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 7H-푸린-2-일, 피리딜알킬, (2-피리미디닐)피페라진-1-일알킬, 치환된 피리다지닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴을 포함한다.
Rs에 적합한 다른 것은 (4-치환된)피페라지노알킬 및 아미노피리미디닐을 포함한다.
Rs에 바람직한 것은 디에틸아미노프로필, 3-아미노-3-카르복시프로필, 4-아미노-4-카르복시부틸, 3-피리딜, 디에틸아미노에틸, 3-퀴누클리딜(또는 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일), 모르폴리노프로필, 피페리디노프로필, 1-메틸-2-피롤리디닐에틸, 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐, 2-메톡시-5-피리딜, 2-메틸피페리디노프로필, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3β-일, 1-메틸-4-피페리디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤리디닐메틸, 2-메톡시-4-피리딜, 1-에틸-3-피페리디닐, 3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필을 포함한다.
Rs에 바람직한 다른 것은 디메틸아미노프로필, 디부틸아미노프로필, 2-메톡시-피리미딘-5-일, 3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필, 3-[4(2-페닐)피페라진-1-일]프로필, 3-[2,6-디메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필, 3-디메틸아미노시클로헥실, 1-(2-히드록시에틸)-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 8a βH-5α-메틸-옥타히드로인돌리진-7α-일, 3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필, 3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필 및 3-[4-(2-피리미디닐)호모피페라진-1-일]프로필]을 포함한다.
Rs에 바람직한 다른 것은 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리디닐, 1,2,6-트리메틸-4-피페리디닐 및 1,2,2,6-테트라메틸-4-피페리디닐기를 포함한다.
Rt에 적합한 것은 수소, 메틸, C2-5알킬, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 카르복시메틸, 카르보메톡시메틸, 4-히드록시부틸 및 2,3-디히드록시프로필을 포함하며, 특별히 수소이다.
바람직한 양태에서 Rt는 수소를 나타낸다.
특별한 6-원 단일 고리 불포화 헤테로시클릭기는 하기 화학식 H1의 잔기이다.
상기 식에서,
Z1은 N 또는 CX5(여기서, X5는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴카르보닐로부터 선택됨)이고,
Z2, X3및 X4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 아미노, 헤테로시클릴옥시, 알콕시, 카르보닐알킬옥시, 카르복시알킬옥시, 아미노알킬옥시, 아미노알킬아미노, 아미노알케닐아미노 (특별히 아미노메틸렌아미노) 및 알카노일아미노로부터 선택된다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 I에서 Ra가 R5의 기 (여기서, R5는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)이고; Rb가 화학식 a의 잔기 (여기서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고 X는 NRsRt의 잔기 (여기서, Rs는 앞서 정의한 화학식 H1의 기이고, Rt는 수소임)임)인 화합물이다.
유리한 NRsRt잔기는 임의로 치환된 피페리디닐기, 특별히 치환체 중 하나가 N-알킬기인 피페리디닐기이다.
피페리디닐기의 특별한 치환체는 특별히 고리 질소 원자에 대한 알파 탄소 원자 중 하나, 또는 유리하게는 둘다에 결합된 경우, 알킬기이다.
특별히 주목되는 피페리디닐기는 고리 질소 원자에 대한 알파 탄소 원자 중 하나 또는 유리하게는 둘다가 1 또는 유리하게 2개의 알킬기로 치환된 것이다.
피페리디닐기의 더 특별한 치환체는 특별히 고리 질소 원자에 대한 알파 탄소 원자 중 하나 또는 둘다에 결합된 경우, 알케닐기이다.
특별한 6-원 포화 헤테로시클릭기는 하기 화학식 H2의 기이다.
상기 식에서,
X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12및 X13은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 적합하게는 C1-6알킬, 시클로알킬 (스피로축합된 것 포함), 모노 또는 폴리히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시-알콕시알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노알킬 (임의로 질소가 알킬화 또는 아실화됨)로부터 선택되거나, 또는 X6과 X12및 X8과 X10중 하나가 C2-4알킬렌 사슬을 나타내고, 나머지 X7, X13, X9, X11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 적합하게는 C1-6알킬, 시클로알킬 (스피로축합된 것을 포함), 모노 또는 폴리 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시-알콕시알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노알킬 (임의로 질소가 알킬화 또는 아실화됨)으로부터 선택되고;
X14는 수소 또는 알킬, 특별히 C1-6알킬, 모노 또는 폴리히드록시알킬, 모노 또는 디아미노알킬, 아미노카르보닐, 알킬카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아실, 카르바모일, 알킬아미노(시안이미도일), 아미노알카노일, 히드록시알카노일을 나타낸다.
적합하게, X6, X7, X12및 X13은 각각 수소를 나타낸다.
적합하게, X8및 X9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고, 특별히 알킬, 예를 들면, 메틸을 나타낸다.
적합하게, X10및 X11은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고, 특별히 알킬, 예를 들면, 메틸을 나타낸다.
적합하게, X14는 알킬, 예를 들면, 메틸을 나타낸다.
바람직한 양태에서, X8, X9, X10및 X11은 각각 독립적으로 알킬, 특별히 메틸을 나타내고, X6, X7, X12및 X13은 각각 수소를 나타낸다.
가장 바람직한 양태에서, X8, X9, X10및 X11은 각각 독립적으로 알킬, 특별히 메틸을 나타내고, X6, X7, X12및 X13은 각각 수소를 나타내고, X14는 알킬, 특별히 메틸을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Ra가 R5의 기 (여기서, R5는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)이고; Rb가 화학식 a의 잔기 (여기서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, X는 NRsRt의 잔기 (여기서, Rs는 이후 정의되는 화학식 f 잔기, 특별히 k가 0이고 H0이 이후 정의되는 a 잔기인 f 잔기, 또는 앞서 정의한 H1 또는 H2의 잔기이고, 적합하게는 H1 또는 H2 잔기이고, Rt는 수소임)임)이고, R6, R7및 R8이 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 Ra가 R5의 기 (여기서, R5는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음)이고; Rb가 화학식 a의 잔기 (여기서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, X는 NRsRt의 잔기 (여기서, Rs는 앞서 정의한 H2의 잔기이고, Rt는 수소임)임)이고, R6, R7및 R8이 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 R1이 C1-6알킬, 특별히 메틸이고, R2, R3, R4및 R8이 수소이고, R6이 5-할로, 특별히 5-클로로이고, R7이 6- 할로, 특별히 6-클로로이고, X가 NRsRt의 잔기 (여기서, Rt는 수소이고, Rs는 이후 정의되는 화학식 f의 잔기 또는 앞서 정의한 H1 또는 H2의 잔기, 적합하게는 H1 또는 H2 잔기임)인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 R1이 C1-6알킬, 특별히 메틸이고, R2, R3, R4및 R8이 수소이고, R6이 5-할로, 특별히 5-클로로이고, R7이 6- 할로, 특별히 6-클로로이고, X가 NRsRt의 잔기 (여기서, Rt는 수소이고, Rs는 이후 정의되는 화학식 f의 잔기, 특별히 k가 0이고 H0이 a 잔기인 f 잔기임)인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 R1이 C1-6알킬, 특별히 메틸이고, R2, R3, R4및 R8이 수소이고, R6이 5-할로, 특별히 5-클로로이고, R7이 6- 할로, 특별히 6-클로로이고, X가 NRsRt의 잔기 (여기서, Rt는 수소이고, Rs는 H1 잔기임)인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 R1이 C1-6알킬, 특별히 메틸이고, R2, R3, R4및 R8이 수소이고, R6이 5-할로, 특별히 5-클로로이고, R7이 6- 할로, 특별히 6-클로로이고, X가 NRsRt의 잔기 (여기서, Rt는 수소이고, Rs는 H2 잔기임)인 화합물이다.
본 발명의 특정 실시예는 실시예 1, 31, 32, 34, 35, 47, 48, 51, 55, 56, 59, 61, 62, 63, 68, 74 및 75의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시예는 실시예 1, 55, 62, 68, 74 및 75의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 앞서 언급한 동시 계류중인 국제 특허 출원 제 PCT/EP96/0015호, 공개 제 WO 96/21644호의 실시예 자체를 포함하지 않는다. 따라서 제 WO 96/21644호의 실시예 1 내지 104와 제 50면에 개시된 실시예들은 각각 본 발명에서 제외된다. 그리하여, 본 발명은 제 WO 96/21644호의 실시예 49, 51, 53, 59, 67, 69, 83, 84, 97 및 100을 배제한다. 또한, 본 발명은 제 WO 996/21644호의 실시예 33, 44, 48, 57, 65, 73, 911, 95, 98, 99, 101 및 10을 배제한다. 그 밖에 본 발명은 제 WO 96/21644호의 실시예 47, 56, 66 및 70을 배제한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개, 적합하게는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는, 메틸, 에틸 n- 및 이소-프로필 및 n-, 이소-, t-부틸 및 펜틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하고, 또한 알콕시 또는 알카노일기와 같은 다른 기의 일부를 형성하는 경우의 알킬기를 포함한다.
임의의 알킬기에 적합한 치환체는 히드록시; 알콕시; 화학식 NRuRv기 (여기서, Ru및 Rv는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 또는 알콕시카르보닐, 니트로를 나타내거나, 또는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성함); 카르복시; 알콕시카르보닐; 알콕시카르보닐알킬; 알킬카르보닐옥시; 알킬카르보닐; 모노- 및 디-알킬포스포네이트; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로시클릴을 포함한다.
바람직한 알킬 치환체는 NRuRv(여기서, Ru및 Rv는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나, 또는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성함)이다.
Rs또는 Rt가 치환된 알킬, 특별히 C1-4알킬을 나타낼 때, 구체적으로 치환기는 하기 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 잔기이다.
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(상기 식에서,
A는 결합 또는 알킬렌, 적합하게는 C1-3알킬렌을 나타내고, A1은 알킬렌, 적합하게는 C1-4알킬렌을 나타내고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, Ru및 Rv는 상기 정의한 바와 같다)
적합한 알킬 치환기는 (a) 잔기이다.
적합한 알킬 치환기는 (b) 잔기이다.
적합한 알킬 치환기는 (c) 잔기이다.
적합한 알킬 치환기는 (d) 잔기이다.
적합한 알킬 치환기는 (e) 잔기이다.
(a) 잔기에서, 바람직한 NRuRv는 1-피페라지닐기, 바람직하게는 4-위치가 아실기, 적합하게는 페닐카르보닐기 또는 피리미딜기와 같은 헤테로시클릭기 또는 알콕시, 알킬, 트리플루오로메틸 및 할로겐, 예를 들면, 염소 및 메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개 치환체를 갖는 페닐기와 같은 임의로 치환된 페닐기로 치환된 1-피페라지닐기이다.
바람직한 Rs 또는 Rt는 하기 (f) 잔기이다.
-(CH2)k-(H0)
(상기 식에서,
k는 0이고,
H0은 (a) 잔기이거나 또는
k는 2 또는 3이고,
H0은 (b), (c), (d), (e)의 잔기이다)
(f) 잔기에서 바람직하게는 k는 0이고, H0은 (a)의 잔기이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 12개, 적합하게 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 포함하고, 또한 다른 기의 부분을 형성하는 상기와 같은 기를 포함하며, 예로는 2-부테닐기와 같은 부테닐기가 있다.
임의의 알케닐기에 적합한 치환체는 앞서 언급한 알킬 치환체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함하고, 특별히 페닐이다.
임의의 아릴기에 적합한 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아세틸, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노 및 알킬카르보닐아미노로부터 선택된 5개 이하의 치환체, 적합하게는 3개 이하의 치환체를 포함한다.
임의의 아릴기에 바람직한 치환체는 이소부틸, 히드록시, 메톡시, 페녹시, 디에틸아미노에톡시, 피롤리디노에톡시, 카르복시메톡시, 피리딜옥시, 플루오로, 클로로, 아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 모르폴리노, 비스(카르브에톡시)히드록시메틸로부터 선택된다.
적합한 아릴알킬기는 페닐에틸 및 벤질기와 같은 아릴-C1-3알킬기를 포함하고, 특별히 벤질이다.
치환된 아르알킬기는 아릴 잔기 내에서 치환되는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 포화 또는 불포화 단일 또는 융합된, 고리 헤테로시클릭기를 포함하며, 각각의 고리는 4 내지 11개, 특별히 5 내지 8개, 바람직하게는 5, 6 또는 7개 고리 원자를 가지며, 상기 고리 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개 헤테로 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "융합된 고리 헤테로시클릭기"는 스피로 고리 시스템과 같이 단일 원자 옥타히드로인돌리지닐기에서와 같이 단일 결합, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥트-3-알파-일기에서와 같이 하나 이상의 결합을 공유하는 폴리시클릭 헤테로시클릭기를 포함한다.
임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭기에 적합한 치환체는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 5개 이하의 치환체, 적합하게는 3개 이하의 치환체를 포함한다.
임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭기에 바람직한 치환체는 이소부틸, 히드록시, 메톡시, 페녹시, 디에틸아미노에톡시, 피롤리디노에톡시, 카르복시메톡시, 피리딜옥시, 플루오로, 클로로, 아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 모르폴리노, 비스(카르브에톡시)히드록시메틸로부터 선택된다.
임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭기의 추가 치환체는 이소프로필, 시아노, 옥소, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시, 알콕시알콕시, 알콕시카르보닐알킬옥시, 카르복시알킬옥시, 아미노알킬옥시, 아미노알킬아미노, 아미노알케닐아미노 (특별히 아미노메틸렌아미노), 알카노일아미노, 알콕시아미노, 아릴, 아세트아미도, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-메톡시에톡시, 3-카르복시프로프-2-옥시 및 2-피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 5개 이하, 적합하게는 3개 이하의 치환체를 포함한다.
임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭기의 추가 치환체는 카르보닐아미노알킬, 아미노카르보닐알킬 및 알킬카르보닐아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 5개 이하, 적합하게는 3개 이하의 치환체를 포함한다.
의심의 여지 없이 본원에서 "헤테로시클릭"은 "헤테로시클릴"에 대해 참고하면 된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고, 플루오로 및 클로로가 적합하고, 클로로가 유리하다.
R1-R8이 키랄 알킬 사슬을 갖는 화합물과 같은 화학식 I의 화합물의 특정 탄소 원자들은 키랄 탄소 원자이며, 따라서 화학식 I의 화합물의 입체이성질체를 제공할 수 있다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 라세미 화합물을 포함한 모든 입체이성질체 형태(에난티오머 및 그의 혼합물 포함)에 까지 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리하거나 분해할 수 있고 또는 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 입체 특이적 또는 비대칭 합성에 의해 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 두 개의 이중 결합을 가지므로 하나 이상의 기하구조 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 그러한 모든 이성질체 형태(그의 혼합물 포함)에 까지 확장된다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리할 수 있고 또는 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법에 의해 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 염은 제약학적으로 허용되는 염이다. 바람직한 이성질체는 1Z,4E 이성질체이다.
본원의 특정 화합물은 예를 들면, 히드록시가 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 치환체일 경우, 다양한 호변체 형태로 존재할 수 있으며 본 발명이 이러한 모든 호변체 형태를 포함함을 이해해야 한다.
제약학적으로 허용되는 적합한 염은 산부가염 및 카르복시기의 염을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 적합한 산부가염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산과의 염 또는 예를 들면, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산과의 염을 포함한다.
제약학적으로 허용되는 적합한 카르복시기의 염은 예를 들면, 알루미늄과 같은 금속염, 나트륨 또는 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토 금속염 및 암모늄 또는 치환된 암모늄염을 포함하며, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 C1-6알킬아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)-아민과 같은 히드록시-C1-6알킬아민, 디시클로헥실아민과 같은 시클로알킬아민과의 염 또는 프로카인, 1,4-디벤질피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민 또는 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린과 같은 피리딘 유형의 염기와의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 용매화물은 수화물과 같은 제약학적으로 허용되는 용매화물이다.
제약학적으로 허용되지 않는 화학식 I의 화합물의 염 및(또는) 용매화물은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 및(또는) 용매화물 또는 화학식 I의 화합물 자체의 제조 중에 중간체로서 유용하며, 이들이 본 발명의 다른 양태를 형성한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식의 잔기를 상기 정의한 화학식 a의 잔기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시켜 Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고, Rb는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻거나, 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 처리하여 Ra는 상기 정의한 화학식 a의 잔기를 나타내고, Rb는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻고,
이어서, 필요하다면, 하기 반응 중 하나 이상을 수행한다:
(i) 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환한다.
(ii) 임의의 보호기를 제거한다.
(iii) 위와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조한다.
상기 식에서,
R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
상기 식에서,
R1, R2, R3및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고,
R9는 C1-4알킬기이다.
상기 반응 (a)에서, 상기 정의한의 잔기를 상기 정의한 화학식 a의 잔기로 전환시킬 수 있는 적합한 시약은 비티히(Wittig) 또는 호너-에몬스(Horner-Emmons) 시약과 같이 C=O 결합을 탄소 탄소 이중 결합으로 전환시키는데 사용되는 통상적인 시약, 예를 들면, 하기 화학식 V의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고,
X1은 화학식 I에 대해 정의한 X 또는 그로 전환될 수 있는 기를 나타내고,
X2는 (R9O)2P(O)- 잔기 (여기서, R9는 상기 정의한 바와 같거나 Ph3P기임)를 나타낸다.
화학식 II의 화합물과 화학식의 잔기를 화학식 a의 잔기로 전환시킬 수 있는 시약 사이의 반응은 선택된 특정 반응물에 따라 적당한 통상의 조건 하에서 수행할 수 있다:
예를 들면, 시약이 X2가 (R9O)2P(O)- 잔기인 화학식 V의 화합물일 때, 반응은 통상적인 호너-에몬스 조건 하에 적합한 비양성자성 용매 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, DMF, DMSO, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, 바람직하게는, THF, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 등 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 무수 용매를 사용하고, 요구되는 생성물의 형성에 적합한 속도를 제공하는 온도에서, 편리하게는 주변 온도 또는 승온에서 (예를 들면, 30℃ 내지 120℃ 범위의 온도) 수행하며; 바람직하게는 반응을 염기 존재 하에 수행한다.
앞서 마지막으로 언급한 반응에 사용하기 적합한 염기는 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), N,N-디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)와 같은 유기 염기 및 수소화 나트륨과 같은 무기 염기를 포함하며; 바람직하게는 수소화 나트륨이고, 일반적으로 반응은 질소와 같은 불활성 분위기에서 수행한다.
시약이 X2가 Ph3P 잔기인 화학식 V의 화합물일 때, 반응은 통상적인 비티히 조건 하에서 수행한다. 통상적으로, 반응은 염기 존재하에, 임의의 적합한 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)와 같은 유기 염기 및 수소화 나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨과 같은 무기 염기이고 수소화 나트륨이 바람직하다. 적합한 용매는 이러한 유형의 반응에 사용되는 통상적인 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; DMF, DMSO, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물이고, 디클로로메탄이 바람직하다. 이 반응은 요구되는 생성물의 형성에 적합한 속도를 제공하는 임의의 온도에서, 편리하게는 주변 온도 또는 승온에서 (예를 들면, -20℃ 내지 140℃ 범위의 온도) 수행하며, 약 실온 내지 용매의 환류 온도 범위가 바람직하다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 호너 에몬스 시약 간의 반응은 앞서 기재한 바와 같은 통상적인 호너-에몬스 조건 하에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 Ia-c에 도시된 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 하기에 언급되는 임의의 조건에 따르도록, 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, "The Wittig Reaction", R. Adams Ed., Vol. 14, p. 270 (1965) 또는 Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 4, 645 (1965))에 기재된 반응 조건을 사용하여 화학식 Ⅷ의 케토 유도체와 적당한 포스포늄 염 또는 인산염의 비티히 또는 호너-에몬스 반응에 의해 제조할 수 있다.
R2가 H 이외의 것, 예를 들면, 알킬일 경우, 화학식 Ⅱ의 화합물은 반응식 Ia에 다라 적당한 포스포늄염 또는 인산염을 사용하여 비티히 또는 호르너-에몬스 반응에 의해 화학식 Ⅷ의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다.
화학식 Ⅷ의 화합물을 비티히 또는 호너-에몬스 반응을 사용하여 상기한 인산염과 반응시킬 경우, 사용되는 실험 조건은 Tetrahedron Lett. 1981, 461; Can. J. Chem., 55, 562, (1977); J. Am. Chem. Soc., 102, 1390 (1980); J. Org. Chem., 44, 719 (1979); Synthesis, 1982, 391; 및 Tetrahedral Lett. 1982, 2183에 보고된 바와 같은 통상적인 조건이다.
상기한 포스포늄염과 화학식 Ⅷ의 화합물의 반응은 임의의 적합한 용매 중에서 염기 존재하에 수행한다. 적합한 염기에는 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.0]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기 및 수소화 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 칼륨과 같은 무기 염기가 포함된다. 적합한 용매에는 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; DMF, DMSO, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 반응은 약 -20℃ 내지 140℃ 범위의 반응 온도에서 수행하며, 약 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 반응 온도가 바람직하다.
화학식 Ⅷ의 화합물과 인산염의 반응은 통상적인 호너-에몬스 조건 하에 임의의 적합한, 비양성자성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 도는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; DMF, DMSO, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 등 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 무수 용매를 사용하고 용구되는 생성물을 형성하는데 적합한 속도를 제공하는 온도에서, 편리하게 주변 온도 또는 승온에서 (예를 들면, 30℃ 내지 120℃ 범위의 온도) 수행하며; 반응을 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 사용하기 적합한 염기는 리튬, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), N,N-디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.0]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기 및 수소화 나트륨과 같은 무기 염기를 포함하며; 수소화 나트륨이 바람직하고, 일반적으로 반응은 질소와 같은 불활성 분위기에서 수행한다.
R2=H일 때, 알데하이드 (Ⅶ)는 적당한 통상적인 절차를 사용하여 반응식 Ib에서와 같이 화합물 (Ⅱ)을 제공하는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기 존재 하에 화학식 Ⅵ의 지방족 알데하이드와 반응시킨다.
또 다른 양태에서, R2=H일 때는, 화학식 Ⅷ의 화합물을 치환된 카르브에톡시메틸포스포늄염 또는 카르브에톡시메틸포스포네이트와 반응시키고 (반응식 Ic), 이어서, 얻어진 카르복실산 에스테르 (XIV)를 약 -30℃ 내지 60℃ 범위의 온도와 같이 요구되는 생성물을 형성하는데 적합한 속도를 제공하는 온도, 예를 들면, 실온에서 임의의 적합한 비양성자성 용매, 예를 들면, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 THF 중에서 환원제, 적합하게는 리튬 알루미늄 히드라이드(LiAlH4), 디이소부틸 알루미늄 히드라이드(DIBAH) 또는 리튬 보로히드라이드(LiBH4)와 같은 착물 금속 환원제로 대응 알콜로 전환시킨다. 그리고나서, 중간체 알콜을 메틸렌 디클로라이드 중에서 이산화 망간, 퍼요오디난(Dess-Martin 시약), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 피리디늄 디크로메이트(PDC) 또는 옥살릴 클로라이드 및 DMSO의 배합물(Swern 반응)과 같은 산화제, 바람직하게는 이산화 망간으로 알데히드로 산화시킨다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 반응식 Ⅱ에 도시된 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서,
하기에 언급되는 임의의 조건에 따르도록, R1, R2및 R3은 화학식 Ⅰ에 대해 정의한 바와 같고,
R9는 화학식 Ⅳ에 대해 정의한 바와 같고,
X1은 화학식 Ⅴ에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅹ의 화합물은 바람직하게는, 비티히 반응에 대해 상기한 적당한 통상적인 절차를 사용하여 화학식 Ⅸ의 무수 클로로알데히드 또는 클로로케톤과 적합한 포스포늄 화합물을 반응시켜 제조하며; 목적하는 화합물 Ⅳ으로의 중간체 화합물 Ⅹ의 전환은 적합한 트리알킬포스파이트(R9O)3P(여기서, R9는 상기한 바와 같음)과 반응시켜 수행할 수 있고, 반응은 임의의 통상적으로 사용되는 용매, 바람직하게는 트리알킬 포스파이트 중에서 적절한 반응 온도, 바람직하게는 용매의 비점에서 수행한다. 예를 들면, 반응식 II에서는 클로로아세트알데히드 Ⅸ를 클로로포름 중의 DIPEA의 존재하에 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드로 처리하였고, 얻어진 중간체 Ⅹ를 트리메틸 포스파이트 중에서 환류시킴으로써 화합물 Ⅳ로 전환시켰다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 하기 반응식 Ⅲ에 나타나는 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서,
하기한 임의의 조건에 따르도록, R1및 R9는 화학식 Ⅰ에 대해 정의한 바와 같고,
X1은 화학식 Ⅴ에 대해 정의된 바와 같다.
출발 물질은 구입가능하거나 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면, Rodd's Chemistry of Organic Compounds, Vol. ID, P. 96 (1965), S. Coffey Ed., Elseviers에 보고된 방법에 따라 제조되는 화학식 XI의 α-알콕시카르복실산 에스테르이다. 화학식 XI의 화합물은 -30℃ 내지 80℃ 범위의 온도, 예를 들면, 실온에서 사염화탄소, 벤젠과 같은 적합한 용매, 예를 들면, 사염화탄소 중에서 아조비스이소부티로니트릴 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 라디칼 생성제의 존재하에 N-할로이미드, 예를 들면, N-브로모숙신이미드와 반응시키는데, 이와 같은 반응의 예는 예를 들면, J. Org. Chem., 41, 2846 (1976)에서 찾아볼 수 있다. 이어서, 얻어진 화학식 XII의 할로 화합물을 트리페닐포스핀 또는 트리알킬 포스파이트 P(OR9)3와 반응시켜 반응식 Ⅲ에 도시된 바와 같이 원하는 화학식 Ⅴ의 화합물을 얻는다.
화학식 XII의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시킬 때, 반응은 -30℃ 내지 80℃ 범위 내의 적합한 반응 온도, 예를 들면, 실온에서 임의의 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들면, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 크실렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 수행한다(이 전환의 예는 Chem. Ber., 97, 1713 (1964)에 보고되어 있다).
화학식 XII의 화합물을 트리알킬 포스파이트 P(OR9)3와 반응시킬 때, 반응은 적합한 반응 온도, 바람직하게는 용매의 비점에서 임의의 통상적으로 사용되는 용매, 바람직하게는 트리알킬 포스파이트 중에서 수행한다(이 전환의 예는 예를 들면, Liebigs Ann. Chem., 699, 53 (1966)에 보고되어 있다).
별법으로, R2가 (R9O)2PO인 화학식 Ⅴ의 화합물은 예를 들면, Tetrahedron, 50, 3177 (1994) 또는 Tetrahedron, 48, 3991 (1992))에 기재된 바와 같이 반응식 Ⅲ에 설명된 절차를 사용하여 화학식 XIII의 디아조포스포노아세테이트를 로듐(Ⅱ) 아세테이트의 존재하에 화학식 R1OH (여기서, R1은 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같음)의 알콜 또는 페놀과 반응시킴으로써 제조한다.
화학식 Ⅲ, Ⅶ 및 Ⅷ의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법(예를 들면, J. Org. Chem., 47, 757 (1982); Heterocycles, 22, 1211 (1984); Tetrahedron, 44, 443 (1988)에 기재됨)을 사용하여 제조한다.
화학식 VI, IX 및 XI의 화합물은 공지된 화합물이거나 이들을 공지된 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법(예를 들면, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscience)을 사용하여 제조한다.
화학식 Ⅰ의 한 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시키는 적합한 방법은 X가 히드록시기 또는 알콕시기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 X가 다른 알콕시기 또는 상기 정의한 화학식 NRsRt의 잔기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 이와 같은 전환을 하기 반응식 Ⅳ에 나타내었다.
상기 식에서,
하기한 임의의 조건에 따르도록, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 X는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 정의한 바와 같고,
Rs'는 Rs또는 그의 보호 형태이고, Rt'는Rt또는 그의 보호 형태이고,
R'은 알콕시기인 X이다.
화학식 Ⅰ의 한 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시키는 것은 적당한 통상적인 절차를 사용하여 수행할 수 있는데, 예를 들면, X가 히드록시기 또는 알콕시기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 X가 상기 정의한 화학식 NRsRt의 잔기 또는 다른 알콕시기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 것은 :
(i) X가 알콕시인 경우에는, 예를 들면, 수산화 칼륨을 사용하는 염기성 가수분해에 의해 X가 히드록시인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한 후, (a) 화학식 HNRs'Rt'의 화합물(여기서, Rs'및 Rt'는 상기한 바와 같음)로 처리하여 X가 상기 정의한 화학식 NRsRt의 잔기를 나타내는 화합물을 제조하거나 (b) 화학식 R'OH의 화합물(여기서, R'은 원하는 알콕시기임)로 처리하여 X가 알콕시를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조한 후, 임의로 탈보호시키거나, 또는
(ii) X가 히드록시인 경우에는, 상기 (i)에 기재한 것과 유사한 절차를 사용하여 수행할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 HNRs'Rt'의 화합물 또는 화학식 R'OH의 화합물과의 반응은 카르복실기의 활성 후 실시한다.
카르복실기는 통상적인 방법, 예를 들면, 무수 산, 산 할라이드, 산 아지드 또는 시아노메틸 에스테르, 티오페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-니트로티오페닐 에스테르, 2,4,6-트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, N-히드록시프탈이미도 에스테르, 8-히드록시피페리딘 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시벤조트리아졸 에스테르와 같은 활성화 에스테르로 전환시켜 활성화시킬 수 있고 또는, 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)의 존재하에 또는 없이 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드(WSC)와 같은 카르보디이미드를 사용하여 활성화시킬 수 있고, 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸, 우드워드-K 시약(Woodward-K reagent), 카스트로 시약(Castro's reagent) 또는 이속사졸륨 염을 사용하여 활성화시킬 수 있다.
활성화된 카르복실기와 아미노기 또는 알콜기의 축합은 임의의 적절한 용매 중에서 염기 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 염기에는 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, N,N- 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨(DBN), 1,5-디아자비시클로[5.4.0]-5-운데센(DBU), 1,5-디아자비시클로[2.2.0]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기 및 탄산 칼륨과 같은 무기 염기가 포함된다. 적절한 용매에는 통상적으로 사용되는 용매, 예를 들면, DMF, 디메틸 술폭사이드(DMSO), 피리딘, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, THF, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸인산 트리아미드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 이러한 유형의 축합 반응에 사용되는 통상적인 온도 범위, 일반적으로 약 -40℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃ 범위일 수 있다.
반응을 적합한 축합제, 예를 들면, 카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 우드워드-K 시약, 카스트로 시약 등의 존재하에 수행할 경우, 축합제를 바람직하게는 출발 물질의 몰량의 동일 몰량 내지 5배의 양으로 사용하고, 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디옥산, THF, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, 디메틸아세트아미드, DMSO 중에서 수행한다. 축합은 무수 용매 중에서 및 약 -10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온 범위의 반응 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, X가 O-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물을 X가 화학식 NRsRt인 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시키는 것은 예를 들면, Tetrahedron Lett., 48, 4171 (1977)에 기재된 것과 같은 공지된 절차에 따라 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 트리메틸알루미늄 또는 트리에틸알루미늄과 같은 트리알킬알루미늄의 존재하에 화학식 NRs'Rt'의 화합물로 직접 처리하고, 필요하다면, X가 화학식 NRs'Rt'인 화학식 Ⅰ의 화합물을 X가 화학식 NRsRt인 화합물로서 탈보호하거나 전환시켜 수행할 수 있다.
일반적으로, 트리알킬알루미늄 시약은 출발 물질의 몰량의 동일 몰량 내지 약 5배, 바람직하게는 출발 물질의몰량의 2 내지 3배의 양으로 상기한 반응에서 사용하고, 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; 디옥산, THF, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르 내에서 수행한다. 바람직하게는, 축합은 무수 용매 중에서 일반적으로, 약 -20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도의 반응 온도에서 수행한다.
화학식 HNRsRt의 아민은 아민의 제조를 위해 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면, Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XI/1 (1957) 및 Vol. El6d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
특히, Rs및Rt중 하나가 수소이고 나머지는 상기한 바와 같은 a, b, c, d, e 잔기 또는 그의 특정 예를 나타내는 화학식 HNRsRt의 아민은 하기 반응식 Ⅴ에 요약된 방법에 따라 제조한다.
상기 식에서,
R은 알킬 또는 아릴기이고, Ru및 Rv는 상기 정의한 바와 같거.
X6내지 X14는 H2에 대해 정의한 바와 같고,
A는 결합 또는 알킬 사슬이고,
R10은 수소((ii) 및 (vii)에서) 또는 할로겐(iii에서)이고,
R11은 알킬기이고,
R12는 알킬 또는 아릴이고,
L 및 L1은 이탈기, 예를 들면, 할로겐 또는 메실레이트이고,
Y는 할로겐이고,
Y1은 이탈기, 예를 들면, 할로겐이고,
Y1및 Y2는 할로겐과 같은 이탈기, 예를 들면, Y1은 염소이고, Y2는 브롬이고,
Z1은 N 또는 CY3(여기서, Y3은 수소, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴카르보닐로부터 선택됨)이다.
(i)의 축합 반응은 J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, 1985, Wiley Interscience에 기재된 통상적인 반응 조건 하에 수행한다.
(i)의 아미드 관능기의 반응은 공지된 방법, 예를 들면, 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 혼합된 히드라이드 환원제를 사용하고, Org Synth Coll Vol 4 564에 기재된 방법을 사용하여 수행한다.
(i)에서 1급 아미노 기의 보호는 전통적인 카르바메이트 보호제, 예를 들면, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 또는 프탈이미도 보호기를 사용하여 수행한다. 이들 보호기의 합성 및 제거는 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W Greene Ed., Wiley, New York, 1981에 기재되어 있다.
(i)에서 니트릴의 환원은 공지된 방법을 사용하여, J. Med. Chem., 39, 1514 (1996)에 기재된 절차를 따라 수행하는 것이 적합하다.
(ii)에서 니트로피리딘의 환원은 J. Org. Chem., 58, 4742 (1993)에 기재된 방법을 사용하여 수행하는 것이 적합하다.
(ii)에서 히드록시-니트로피리딘의 알킬화는 J. Org. Chem., 55, 2964 (1990)에 기재된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
(iii) 및 (vii)에서 치환 반응은 Helvetica Chemica Acta 47 (2), 45 (1964))에 기재된 방법을 사용하여 수행하는 것이 적합하다.
(v)에서 니트릴의 환원은 산화 백금에 대한 촉매적 수소화에 의해 수행하는 것이 적합하다.
(vii)에서 니트로기의 환원은 J. Org. Chem. 58, 4742 (1993)에 기재된 방법을 사용하여 수행하는 것이 적합하다.
(iv)에서 디알킬포스포네이트를 제공하기 위한 산 할로겐화물 NC-A-COY의 반응은 J. Org. Chem. 36, 3843 (1971)에 기재된 절차를 따라 수행한다.
(v)에서 아지드와 트리페닐포스핀의 반응은 Bull Soc Chim Fr 1985, 815에 기재된 바와 같이 젖은 테트라히드로푸란 중에서 수행한다.
(v)에서 아지드는 도시된 바와 같이 Synthesis 1995, 376에 기재된 절차를 따라 제조한다.
(v)에서 화합물 Y1-A-Y2및 아민 유도체의 반응은 통상적인 치환 반응 조건 하에서 진행시킨다.
(vi)에서 반응은 J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, 1985, Wiley Interscience에 기재된 바와 같이 공지된 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 산화는 크롬산 (죤스 시약)과 같은 산화제를 사용하여 실시할 수 있고, 케톤의 환원성 아민화는 벤질아민과 함께 실시하여 이민 중간체를 얻고 이를 공지된 방법과 나트륨 보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원시킨다. 이어서 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들면 목탄상 팔라듐과 같은 촉매 존재하에 수소를 사용하여 다시 탈벤질화를 실시한다. 에틸렌 케탈로서 케톤의 보호는 산성 촉매 하에 에틸렌 글리콜을 사용하여 실시하고 아실화 또는 알킬화는 무기 또는 유기 염기 존재하에 적합한 피페리딘 유도체를 아실 또는 알킬 할라이드로 처리하여 실시하고, 디옥솔란을 케톤으로 탈보호시키는 것은 수성 또는 알콜성 용매 중에서 산 처리에 의해 실시한다. 4 아미노피페리딘의 1급 아미노기에 대한 보호는 t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)과 같은 전통적인 카르바메이트 보호기 또는 프탈이미도 보호기를 사용하여 실시할 수 있고, 이러한 보호기의 합성 및 제거는 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W Greene Ed., Wiley, New York, 1981에 기재되어 있다. 4-옥소피페리딘은 적합한 용매 중에서 히드록실- 또는 알콕실-아민으로 처리하여 대응하는 옥심으로 전환시킬 수 있고 옥심은 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 통상적인 환원제를 사용하여 아민으로 환원시킬 수 있다.
상기 반응 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 및 (vii)에서 출발 물질은 공지된 구입가능한 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 용매합물은 표준 화학적 절차에 따라 상기한 방법으로부터 분리할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 염 및(또는) 용매화물의 제조는 적당한 통상적인 절차를 사용하여 수행할 수 있다.
필요한 본 발명의 이성질체의 혼합물은 통상적인 방법, 예를 들어 분해제로 광학 활성 산을 사용하여 각각의 입체 이성질체 및 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 분해제로 사용할 수 있는 적합한 광학 활성 산은 "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L. and Eliel, W.L. Eds에 기재되어 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체를 공지된 구조의 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 얻을 수 있다.
화합물의 절대 구조는 X-선 결정학 기술과 같은 통상적인 방법에 의해 결정할 수 있다.
임의의 반응성 기 또는 원자의 보호는 상기한 방법 중 임의의 적당한 단계에서 수행할 수 있다. 적합한 보호기는 보호할 특정 기 또는 원자에 대해 당 분야에서 통상적으로 사용되는 보호기를 포함한다. 보호기는 적당한 통상적인 절차를 사용하여 제조하고 제거할 수 있는데, 예를 들면, 디올을 포함하여 OH 기는 디-t- 부틸실릴비스(트리플루오로메탄술포네이트)와 같은 적당한 실릴화제로 처리하여 실릴화된 유도체로서 보호할 수 있고, 실릴기는 이어서 임의로 알루미나의 존재 하에 바람직하게는, 피리딘 착물의 형태인 플루오르화 수소를 사용하는 처리와 같은 통상적인 절차를 사용하거나 메탄올 중에서 아세틸 클로라이드로 처리하여 제거할 수 있다. 또는, 벤질옥시기를 페놀기를 보호하는데 사용할 수 있으며, 벤질옥시기는 염화 팔라듐(Ⅱ) 또는 10% 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 수소첨가분해를 사용하여 제거할 수 있다.
아미노기는 임의의 통상적인 보호기를 사용하여 보호할 수 있는데, 예를 들면, 아미노기를 디-t- 부틸디카르보네이트로 처리함으로써 카르밤산의 t-부틸 에스테르를 형성시킬 수 있고, 이 에스테르를 예를 들면, 에틸 아세테이트 중의 염화 수소 또는 메틸렌 디클로라이드 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 산 조건하에 에스테르를 가수분해함으로써 아미노기를 재생시킬 수 있다. 아미노기는 염기성 조건하에 적당한 아민 및 벤질 할라이드로부터 제조되는 벤질 유도체로서 보호될 수 있으며, 벤질기는 예를 들면, 탄소 상 팔라듐 촉매를 사용하여 촉매적 수소첨가분해에 의해 제거할 수 있다.
인돌 NH 기 등은 임의의 통상적인 기, 예를 들면, 벤젠술포닐, 메틸술포닐, 토실, 포르밀, 아세틸(이들 모두는 알칼리성 시약으로 처리하여 제거가능함), 벤질(액체 암모니아 중의 나트륨 또는 톨루엔 중의 AlCl3에 의해 제거가능함), 알릴(산성 조건하에 염화 로듐(Ⅲ)으로 처리하여 제거가능함), 벤질옥시카르보닐(촉매적 수소첨가 또는 알칼리 처리에 의해 제거가능함), 트리플루오로아세틸(알칼리 또는 산 처리에 의해 제거가능함), t-부틸디메틸실릴(테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거가능함), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)(에틸렌디아민의 존재하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거가능함), 메톡시메틸(MOM) 또는 메톡시에틸(MEM) 기(온화한 산 처리에 의해 제거가능함)을 사용하여 보호할 수 있다.
카르복실기는 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르로서 보호될 수 있고, 이 에스테르는 통상적인 절차를 사용하여 제조하고 제거할 수 있으며, 카르보메톡시를 카르복실로 전환시키는 편리한 방법 중 하나는 수성 수산화 리튬을 사용하는 것이다.
이탈기 또는 원자는 반응 조건하에 출발 물질로부터 분리되어, 특정 부위에서의 반응을 촉진시킬 수 있는 임의의 기 또는 원자이다. 명시되지 않는다면 이와 같은 기의 적합한 예는 할로겐 원자, 메실옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시 및 토실옥시기이다.
본 명세서에 언급된 화합물의 염, 에스테르, 아미드 및 용매화물은 필요할 경우 당 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들면, 산 부가생성염은 화학식 Ⅰ의 화합물을 적당한 산으로 처리하여 제조할 수 있다.
카르복실산의 에스테르는 통상적인 에스테르화 절차에 의해 제조할 수 있고, 예를 들면, 알킬 에스테르는 원하는 카르복실산을 일반적으로 산성 조건 하에 적당한 알칸올로 처리함으로써 제조할 수 있다.
아미드는 통상적인 아미드화 절차를 사용하여 제조할 수 있고, 예를 들면, 화학식 CONRsRt의 아미드는 적합한 카르복실산을 화학식 HNRsRt의 아민 (여기서, Rs및 Rt가 상기 정의한 바와 같음)으로 처리하여 제조할 수 있다. 또는, 산의 메틸 에스테르와 같은 C1-6알킬 에스테르는 상기 정의한 화학식 HNRsRt의 아민으로 처리하여 원하는 아미드를 제공할 수 있다.
상기한 본 발명의 화합물은 유용한 치료적 특성을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 포유 동물에서 파골 세포의 과도한 활성과 관련된 질병의 치료 및(또는) 예방을 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 포유 동물의 파골 세포의 선택적인 억제제를 비독성 유효량 투여하는 것을 포함한다.
포유 동물의 파골 세포의 선택적 억제제로는 포유 동물의 파골 세포의 주름 경계 상에 위치한 액포 ATP아제의 선택적 억제제가 적합하다.
포유 동물의 액포 ATP아제의 구체적인 선택적 억제제로는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물이다.
그리하여, 본 발명은 또한 사람 또는 사람을 제외한 포유 동물에게 있어서 골다공증 및 골감소증 관련 질병의 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 치료를 요하는 사람 또는 사람을 제외한 포유 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물을 비독성 유효량 투여하는 것을 포함한다.
다른 양면에서, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용하기 위해 포유 동물의, 특별히 사람의 파골 세포의 억제제, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물을 제공한다.
바람직한 포유 동물은 사람이다. 포유 동물의 파골 세포는 사람의 파골 세포이 바람직하다.
특히 본 발명은 골다공증 및 골감소증 관련 질병의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및(또는) 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물을 제공한다.
폐경기 주변 또는 후에 관련한 골다공증에 특히 주목된다. 또한, 파제트 병, 뼈 종양과 관련한 부갑상선기능항진증 및 하기에 그들의 병인에 따라 분류된 골다공증 질병의 모든 유형을 포함한다.
<일차 골다공증>
퇴행성
I 유형 또는 폐경기 후
II 유형 또는 노인성
유년기
청년기의 특발성
<이차 골다공증>
내분비 이상
갑상선기능항진증
성선기능저하증
난소 맥관형성 또는 터너증후군
과부신피질호르몬증 또는 쿠싱증후군
부갑상선기능항진증
골수 이상
다발성골수종
전신성 비반세포증
암 확산
고셰세포병
연결 조직 이상
불완전골형성증
호모시스틴뇨증
엘러스-단로스증후군
마르팡천자증후군
멘케스증후군
여러가지 원인
부동화 또는 무중력
수데크위축병
만성 폐색성 폐 질환
만성 알콜중독
만성 헤파린 투여
항경련성 약물의 만성 섭취
그 밖에 본 발명은 종양, 특별히, 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병, 비루스성 질환 (예를 들면, 셈리키 포레스트 (Semliki Forest) 비루스, 베시큘라 스토마티티스 (Vesicular Stomatitis) 비루스, 뉴카슬병 비루스, 인플루엔자 (Influenza) A 및 B 비루스, HIV 비루스와 관련된 질환), 궤양 (예를 들면, 헬리코박테르 피로리 (Helicobacter pylori)에 의해 유발되는 만성 위염 및 소화기관 궤양)에 관련된 종양의 치료, 자가면역 질병 및 이식에서의 면역억제제, 고콜레스테롤 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및(또는) 예방을 위한 항지혈제로서의 용도, AIDS 및 알쯔하이머병의 치료에 유용함을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및(또는) 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물과 같은 사람 파골 세포의 생리학적 활성의 선택적인 억제제는 그 자체로 투여할 수 있고 또는 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 담체를 또한 포함하는 제약학적 조성물로서 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 사람 파골 세포의 약물학적 활성, 특히 뼈 중량의 비정상적인 손실과 관련한 사람 파골 세포의 뼈 재흡수 활성의 선택적 억제제와 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
사람 파골 세포의 특정 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물과 같은 사람 파골 세포 액포 ATP아제의 선택적 억제제와 제약학적으로 허용되는 담체이다.
활성 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및(또는) 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물은 일반적으로 단위 투여 형태로 투여된다.
앞서 기재한 질환을 치료하는데 효과적인 양은 활성 화합물의 효능, 선택된 제약학적으로 허용되는 염 또는 제약학적으로 허용되는 용매화물의 구체적인 성질, 치료할 질환의 성질 및 심각도 및 포유 동물의 중량과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 단위 투여량은 일반적으로 0.01 내지 50 ㎎, 예를 들면, 1 내지 25 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 단위 투여량은 예를 들면, 총 1일 투여량이 통상적으로 성인 70 ㎏의 경우에는 0.01 내지 250 ㎎, 보다 통상적으로 1 내지 100 ㎎, 예를 들면, 5 내지 70 ㎎의 범위이고, 대략 0.0001 내지 3.5 ㎎/㎏/일, 보다 통상적으로 0.01 내지 1.5 ㎎/㎏/일, 예를 들면, 0.05 내지 0.7 ㎎/㎏/일의 범위가 되도록 일반적으로 1일 1회 또는 1회 이상, 예를 들면, 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 보다 통상적으로 1일 1 내지 3회 또는 2 내지 4회 투여될 것이다.
상기 기재한 투여량 범위에서, 본 발명의 화합물에 대한 독성 효과는 나타나지 않는다.
본 발명은 또한, 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병, 비루스성 질환 (예를 들면, 셈리키 포레스트 (Semliki Forest) 비루스, 베시큘라 스토마티티스 (Vesicular Stomatitis) 비루스, 뉴카슬병 비루스, 인플루엔자 (Influenza) A 및 B 비루스, HIV 비루스와 관련된 질환), 궤양 (예를 들면, 헬리코박테르 피로리 (Helicobacter pylori)에 의해 유발되는 만성 위염 및 소화기관 궤양)에 관련된 종양, 자가면역 질병 및 이식의 치료 방법, 고콜레스테롤 및 아테롬성 동맥경화 질병, AIDS 및 알즈하이머병, 맥관형성증, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 당뇨병 망막증, 건선 및 고형 종양의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물의 비독성 유효량을 상기의 치료 및(또는) 예방을 요하는 사람 또는 사람을 제외한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 치료에 있어서, 활성 화합물은 임의의 적합한 경로, 예를 들면, 경구, 비경구 또는 국부 경로에 의해 투여할 수 있다. 이 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 사람 또는 수의학용 제약학적 담체, 희석제 및(또는) 부형제를 포함하는 제약학적 조성물의 형태로 사용될 것이며, 조성물의 정확한 형태는 당연히 투여 방식에 좌우될 것이다.
조성물은 혼합물로 제조되고, 경구, 비경구 또는 국부 투여에 적합한 형태를 가지며, 정제, 캡슐, 경구용 액상 제제, 분제, 과립, 로젠지제, 훈증제, 재구성 분말, 주사용 및 주입용 용액 또는 현탁액, 좌약 및 경피 기구의 형태일 수 있다. 경구 투여 가능한 조성물이 바람직하고, 특히 성형된 경구 투여용 조성물이 일반적인 사용에 편리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상적으로 단위 투여량으로 제조되고, 결합제, 충전제, 희석제, 정제제제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향료 및 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유한다. 정제는 당 분야에 널리 알려진 방법으로 피복할 수 있다.
사용하기 적합한 충전제에는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 기타 유사한 제제가 포함된다. 적합한 붕해제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체가 포함된다. 적합한 윤활제에는 예를 들면, 마그네슘스테아레이트가 포함된다. 적합한 제약학적으로 허용되는 습윤제에는 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.
이들 고형 경구용 조성물은 혼합하고, 충전하고, 정제화시키는 등의 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복된 혼합 작업으로 다량의 충전제를 사용한 이들 조성물 전체에 활성 제제를 분포시킬 수 있다. 물론, 이와 같은 작업은 당 분야에서 통상적이다.
경구용 액상 제제는 예를 들면, 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있고, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성되는 건식 생성물로 제조될 수 있다. 이와 같은 액상 제제는 현탁제와 같은 통상적인 첨가제, 예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소첨가 식용 지방, 유화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들면, 아몬드 오일, 분별증류한 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜의 에스테르와 같은 오일성 에스테르; 보존제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요하다면 통상적인 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 멸균 비히클을 함유하도록 제조한다. 비히클 및 농도에 따라 화합물은 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 통상, 비경구용 용액은 적합한 비알 또는 앰풀 및 실링에 충전시키기 전 멸균시킨 비히클 및 충전제 중에 화합물을 용해시켜 제조한다. 유리하게는, 국부 마취와 같은 보조제, 보존제 및 완충제를 또한 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 증강시키기 위해 비알 중에 충전시킨 후 냉동시키고 진공하에 물을 제거할 수 있다.
비경구용 현탁액은 화합물을 용해하고 멸균 비히클 중에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균하는 대신 비히클에 현탁시키는 것을 제외하고 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 유리하게는, 계면 활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진한다.
국소 투여를 위한, 조성물은 활성 화합물의 조직 전달을 위한 경피 연고 또는 패치의 형태일 수 있고, 통상적인 방법, 예를 들면, 권위 있는 문헌, "Dermatological Formulations" - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Science - Dekker) 또는 Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Book)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 포유 동물에서의 과다한 파골 세포의 활성과 관련한 질병의 치료 및(또는) 예방, 예를 들면, 골다공증 및 골감소증 관련 질병의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 제약학적으로 허용되는 용매화물의 사람 파골 세포의 생물학적 활성, 특히 뼈 중량의 비정상적인 손실과 관련한 사람 파골 세포의 뼈 재흡수 활성의 선택적인 억제제로서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 종양, 특히 신장암, 흑색종, 결장암, 폐암 및 백혈병, 비루스성 질환 (예를 들면, 셈리키 포레스트 (Semliki Forest) 비루스, 베시큘라 스토마티티스 (Vesicular Stomatitis) 비루스, 뉴카슬병 비루스, 인플루엔자 (Influenza) A 및 B 비루스, HIV 비루스와 관련된 질환), 궤양 (예를 들면, 헬리코박테르 피로리 (Helicobacter pylori)에 의해 유발되는 만성 위염 및 소화기관 궤양)에 관련된 종양, 자가면역 질병 및 이식의 치료를 위한 약제의 제조, 고콜레스테롤 및 아테롬성 동맥경화 질병, AIDS 및 알즈하이머병, 맥관형성증, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 당뇨병 망막증, 건선 및 고형 종양의 치료 및(또는) 예방을 위한 사람 파골 세포의 생물학적 활성, 특히 뼈 중량의 비정상적인 손실과 관련한 사람 파골 세포의 뼈 재흡수 활성의 선택적인 억제제의 용도를 제공한다.
바람직한 양면에서, 본 발명은 조성물, 치료 방법 및 사람을 포함한 포유 동물 파골 세포의 생물학적 활성의 선택적인 억제제의 제약학적 용도를 포함하지만 WO 96/21644의 화학식 I 화합물의 조성물, 치료 방법 및 제약학적 용도 및 다른 한편으로 WO 96/21644의 특정 실시예는 제외한다.
본 발명의 조성물을 본 발명에 따라 투여할 때 어떠한 독성 효과도 기대되지 않는다. 관행상, 조성물은 통상적으로 관련 제약 치료법의 용도에 맞게 기재되거나 인쇄된 지시서가 동봉될 것이다.
하기 설명, 실시예 및 약물학적 방법은 본 발명을 예시하는 것이며 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
제조예 1
에틸 알파-옥소-3-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)프로파노에이트
무수 디에틸 에테르 (500 ㎖) 중의 칼륨 (49.2 g, 1.26 몰)의 현탁액에, 순수한 EtOH (319 ㎖) 및 무수 디에틸 에테르 (260 ㎖)의 용액을 4 시간 동안 질소 하에 적가하였다. 생성된 용액을 무수 디에틸 에테르 (1200 ㎖)로 희석하고나서, 디에틸 옥살레이트 (171 ㎖, 1.26 몰)을 약 30 분 동안 적가하였다. 생성된 황색 혼합물에 무수 디에틸 에테르 (450 ㎖) 중의 2-니트로-4,5-디클로로톨루엔 (260 g, 1.26 밀리몰, 코헨 및 다킨의 J. Chem. Soc., 79, 1133에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 적가하였다. 추가 3 시간 동안 계속해서 교반하고 짙은 갈색 혼합물을 실온에서 2 일 동안 방치하였다. 칼륨 염을 흡입 여과에 의해 수거하고 건조시켜 짙은 갈색 분말을 얻었다. 이것을 물 (400 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (400 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고나서 10% HCl로 산성화시켰다. 유기상을 염수, NaHCO3포화 수용액 및 다시 염수로 세척하고나서, MgSO4로 건조시켰다. 증발시켜 밝은 갈색의 고체로서 표제 화합물 239 g (781 밀리몰, 수율 62.0%)를 얻었으며, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다 (융점 = 92-94℃)
제조예 2
에틸 5,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
EtOH/AcOH 1/1 (2.5 ℓ) 중의 에틸 알파-옥소-3-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)프로파노에이트 (200 g, 653 밀리몰) 및 철 분말 (320 g, 5.75 몰)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 고체 잔류물을 THF (4 ℓ)에 용해시켰다. 고체 잔류물을 플루오실 상에 여과하고나서 추가 THF (2 ℓ)로 세척하였다. 유기상을 모으고 농축시켜 짙은 색의 잔류물 (203 g)을 얻었다. 이를 AcOEt/CH2Cl2로 처리하고 남아있는 고체를 여과하였다. 증발시켜 표제 화합물 120 g (465 밀리몰, 수율 71.2%)를 억고 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다 (융점 = 203-204 ℃).
제조예 3
5,6-디클로로인돌-2-메탄올
아르곤 하의 무수 THF (800 ㎖, 800 밀리몰) 중의 LiAlH4의 1M 용액을 빙욕 하에 교반하고, 여기에, 무수 THF (1 ℓ)에 용해시킨 에틸 5,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트 (118 g, 457 밀리몰)을 5℃ 이하로 온도를 유지하면서 적가하엿다. 1 시간 동안 0℃에서 계속해서 교반한 후, 반응을 물 (35 ㎖), 15% NaOH (35 ㎖) 및 물 (70 ㎖)로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드 상에 여과하고 THF (2 X 500 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 잔류물 (80 g)을 얻고 이를 AcOEt/n-헵탄 1/2로 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물 52.0 g (241 밀리몰, 수율 52.7%)을 오일로서 얻었다.
제조예 4
5,6-디클로로인돌-2-카르복스알데하이드
디에틸 에테르 (1.3 ℓ) 중의 5,6-디클로로인돌-2-메탄올 (43 g, 199 밀리몰)의 용액을 활성화 MnO2(64 g, 730 밀리몰)로 처리하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 추가 MnO2(20 g, 230 밀리몰)을 첨가하고 5 시간 동안 계속해서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드 상 교반하고나서 패드를 디에틸 에테르로 세척하고, 따뜻한 아세톤으로 세척하였다. 유기상을 모으고 농축시켜 표제 화합물 38.5 g (180 밀리몰, 수율 90.4%)를 얻고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다 (융점 = 207-208 ℃).
제조예 5
방법 A) 에틸 (E)-3-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-프로페노에이트
5,6-디클로로인돌-2-카르복스알데하이드 (35 g, 164 밀리몰)을 아르곤 하에 톨루엔 (1.5 ℓ)에 용해시키고나서 (에톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (60 g, 176 밀리몰)을 첨가하고 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 AcOEt/n-헵탄 1/4로 용출시키며 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물 28.0 g (수율 60.1%)을 얻었다 (융점 = 188-190℃).
방법 B) 에틸 (E)-3-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-프로페노에이트
THF (150 ㎖) 중의 트리에틸포스포노아세테이트 (32.9 g, 147 밀리몰)의 용액에 NaH (5.95, 148 밀리몰)을 0 - 5℃ 온도에 유지하며 질소 하에 30 분 동안 적가한다. 실온으로 가온한 후, 내부 온도를 약 20℃에 유지하며 THF (200 ㎖)에 용해시킨 5,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복스알데하이드 (29 g, 135.5 밀리몰)을 적가한다 (약 1 시간), 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 H2O (200 ㎖) 및 EtOAc (500 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상 건조시키고, 증발 건조시켜 잔류물을 얻고, 이를 헥산으로 저작하고, 여과하고 진공 중에 건조시켜 표제 화합물 34.5 g (수율 89.6%)를 얻었다 (융점 = 188-190℃).
제조예 6
(E)-3-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-프로펜-1-올
-20℃의 아르곤 하에 교반한 건조 THF (500 ㎖) 중의 에틸 (E)-3-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-프로페노에이트 (28 g, 98.5 밀리몰)의 용액에 DIVAL (헥산 중의 1M 용액, 200 밀리몰)을 -20℃ 이하로 온도를 유지하며 적가하였다. 1 시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응을 물 (70 ㎖)로 켄칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 디에틸 에테르 (350 ㎖)를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트 패드 상 여과하였다. 패드를 디에틸 에테르로 세척하고 (3 X 100 ㎖), 이어서, 유기상을 모으고, 건조시키고 (MgSO4), 표제 화합물 23.85 g (98.5 밀리몰, 수율 100%)를 얻고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
제조예 7
(E)-3-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-프로펜알데하이드
디에틸 에테르 (800 ㎖) 중의 (E) 3-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-프로펜-1-올 (23.8 g, 98.3 밀리몰)의 용액에 활성화 MnO2(71 g, 8.76 몰) 및 NaCl (60 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1 일 동안 고반하였다. 그리고나서, 그 현탁액을 셀라이트 패드 상에 여과하고, AcOEt로 반복해서 세척하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 표제 화합물 21.0 g (87.5 밀리몰, 수율 71.1%)를 얻고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
제조예 8
메틸 (2Z,4E)-5-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트
(E) 3-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-프로펜알데하이드 (15 g, 62.5 밀리몰), 메틸 2-메톡시-2-(트리페닐포스포늄)아세테이트 브로마이드 (31 g, 69.6 밀리ㅗㄹ) 및 DBU (10.5 ㎖, 70.1 밀리몰)의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 조생성물을 실리카 겔 상 AcOEt/n-헵탄 1/4로 용출시키면서 크로마토그래피하고 디이소프로필 에테르로 분쇄한 후 순수한 표제 화합물 14.5 g (44.5 밀리몰, 수율 71.7%)를 얻었다 (융점 = 203-204℃).
제조예 9
(2Z,4E)-5-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-메톡시-2,4-펜타디엔산
EtOH/물 1/1 (460 ㎖) 중의 메틸 (2Z,4E)-5-(5,6-디클로로인돌-2-일)-2-메톡시-2,4-펜타디에노에이트 (10 g, 30.7 밀리몰)의 현탁액을 3 시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (1.5 ℓ)에 붓고, 2N HCl로 산성화하고 AcOEt (2 X 1 ℓ)로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 나서 (MgSO4), 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 여과하고, 50℃의 오븐에서 건조시켜 순수한 표제 화합물 9.5 g (30.4 밀리몰, 수율 99.1%)를 얻었다 (융점 = 249-250℃).
1H NMR(DMSO-d6): 11.81 (bs, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.20 (dd, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.61 (s, 1H); 3.74 (s, 3H)
제조예 10
1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리돈 히드로요오다이드
이소프로필 알콜 (25 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리돈 모노히드레이트 (40 g, 23.1 밀리몰) 및 메틸 요오다이드 (98.31 g, 69.3 밀리몰)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체 잔류물을 건조시키고, MeOH로부터 재결정화하였다. 여과하고, MeOH로 반복해서 세척한 후 엷은 갈색 결정으로서 순수한 표제 화합물 (31.6 g, 10.6 밀리몰, 수율 46.0%)를 얻었다.
제조예 11
1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리돈 옥심
물 (6 ㎖) 중의 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리돈 히드로요오다이드 (3 g, 10.1 밀리몰) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (980 ㎖, 14 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 고체 NaOH를 염기성 pH 까지 첨가하고 현탁액의 점도를 증가시켰다. 물 (3 ㎖)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하엿다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (수 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 그리고나서 고체를 Et2O에 용해하고, 용액을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고 건조시킨 후 백색 결정의 표제 화합물 (1.55 g, 8.41 밀리몰, 수율 83.3%)를 얻었다.
제조예 12
4-아미노-1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딘
LiAlH4(925 ㎎, 24.4 밀리몰)을 아르곤 하에 0℃에서 무수 THF (100 ㎖)에 첨가한 후, 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리돈 옥심 (1.50 g, 8.14 밀리몰)을 첨가하였다. 현탁액을 2 시간 동안 환류하고나서 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후 물 (0.9 ㎖), NaOH 15% 수용액 (0.9 ㎖) 및 물 (2.8 ㎖)을 조심스럽게 적가하였다. 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하고나서 MgSO4를 첨가하고 30 분 동안 게속해서 교반하였다. 여과한 후, 액체를 농축시키고, 오이성 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다 (CH2Cl2/MeOH/NH3수용액 95/5/1). 분획을 모으고 농축시켜 황색 오일의 순수한 표제 화합물 (750 ㎎, 4.40 밀리몰, 수율 54.1%)를 얻었다.
제조예 13
(2Z,4E)-5-(인돌-2-일)-2-메톡시-2,4-펜타디엔산
상기 화합물은 제조예 5-9 에 기재된 반응 순서를 따라 2-인돌카르브알데하이드 (Heterocycles, 1984, 22, 1211)로부터 제조하였다 (융점 = 189-190℃).
제조예 14
에틸 5-트리플루오로메틸-2-인돌카르복실레이트
5-트리플루오로메틸페닐히드라진 (5 g, 28.4 밀리몰)을 에탄올 (15 ㎖) 중에서 에틸 피루베이트 (3.3 ㎖, 30 밀리몰)로 처리하고, 여과한 후 백색 분말로서 상응하는 페닐히드라존 5.4 g을 얻었다 (융점 = 134-137℃). 이 화합물 (5.4 g, 19.7 밀리몰)을 무수 p-톨루엔술폰산 (6 g, 34.8 밀리몰)의 존재 하에 톨루엔 (150 ㎖) 중에서 3 시간 동안 환류시켜 황색 분말의 표제 화합물 0.9 g (18%)를 얻었다 (융점 = 153-154℃).
제조예 15
(2Z,4E)-5-(5-트리플루오로메틸인돌-2-일)-2-메톡시-2,4-펜타디엔산
상기 화합물은 제조예 3-9에 기재된 반응 순서를 따라 에틸 5-트리플루오로메틸-2-인돌카르복실레이트로부터 제조하였다 (융점 = 191-193℃).
제조예 16
에틸 5-브로모-2-인돌카르복실레이트
상기 화합물은 제조예 14에 기재된 절차를 사용하여 5-브로모페닐히드라진 및 에틸 피루베이트로부터 제조하였다 (융점 = 160-164℃).
제조예 17
(2Z,4E)-5-(5-브로모인돌-2-일)-2-메톡시-2,4-펜타디엔산
상기 화합물은 제조예 3-9에 기재된 반응 순서를 사용하여 에틸 5-브로모-2-인돌카르복실레이트로부터 제조하였다 (융점 = 208-210℃).
제조예 18
2,6-디메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 디히드로클로라이드
에탄올 25 ㎖ 중의 2,6-디메틸피페라진 1.71 g (15 밀리몰) 및 2-클로로피리미딘 1.14 g (10 밀리몰)의 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 25 ㎖에 용해하고 메틸렌 클로라이드 50 ㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 MgSO4상 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고 에탄올 중의 무수 HCl 용액으로 처리하였다. 염을 여과하고 진공 중에 건조시켜 표제 화합물 1.70 g을 얻었다.
제조예 19
3-[2,6-디메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필아미드
아세토니트릴 25 ㎖ 중의 2,6-디메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 디히드로클로라이드 1.1 g(4.1 밀리몰), 3-클로로프로피온아미드 0.45 g (4.1 밀리몰), Clarcel (등록 상표) 상 30% KF 3 g의 혼합물을 72 시간 동안 밀폐 용기 중에서 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 여과 보조제 상에 여과하고 감압 하에 농축시켰다.
잔류물을 물에 용해하고, 1N NaOH 수용액으로 알칼리화하고 메틸렌 클로라이드 25 ㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 MgSO4상 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그리고나서 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 (AcOEt, EtOH, NH4OH: 45, 5, 1) 표제 화합물 0.2 g을 얻었다 (융점 = 125℃)
제조예 20
3-[2,6-디메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필아민
LiAlH450 ㎎ (1.54 밀리몰)을 디에틸에테르 5 ㎖ 및 THF 5 ㎖ 중의 3-[2,6-디메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필아미드 0.2 g (0.77 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 추가 1 시간 동안 환류시키고나서, 반응물에 물 50 ㎕, NaOH 15% 수용액 및 물 3 X 50 ㎕을 연속해서 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하고, MgSO4상 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피하여 (CH2Cl2, EtOH, NH4OH: 45, 5, 1) 표제 화합물 0.037 g을 얻었다.
제조예 21
3-[4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일]프로필아민
MeOH (10 ㎖) 중의 4-(2,6-디메틸페닐)피페라진 (1 g, 5.23 밀리몰)을 0℃로 냉각시키고 아크릴로니트릴 0.305 g (5.73 밀리몰)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 증발시켜 납질 고체의 조 3-[4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일]프로피오니트릴 1 g을 얻었다. 이 화합물을 MeOH (60 ㎖), 37% HCl 및 수소 가압 (40 psi) 하에 10% Pd/C 0.2 g과 함께 용해하였다. 반응을 여과하고 증발 건조시켜 염화수소 염으로서 표제 화합물 1 g을 얻고 이를 추가 정제 없이 하기 반응에 사용하였다.
실시예 1
(2Z,4E)-5-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-2,4-펜타디엔아미드
DMF (2 ㎖) 중의 (2Z,4E)-5-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-2,4-펜타디엔산 (736 ㎎, 3.65 밀리몰), 4-아미노-1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (620 ㎎, 3.65 밀리몰), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 수화물 (474.5 ㎎, 3.65 밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (693.5 ㎎, 3.65 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 염수 (20 ㎖)에 붓고 EtOAc로 반복해서 추출하였다. 유기상을 CaCO35% 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트: 메탄올: 수성 암모니아 (32%)의 90:10:2 혼합물을 용출액 혼합물로서 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다. 분획을 수집하여 황색 결정의 순수한 표제 화합물 (0.8 g, 수율 73%)을 얻었다 (융점 = 212 ℃).
1H NMR(200 ㎒, DMSO-d6): 1.02 (s, 6H); 1.08 (s, 6H); 1.44 (t, 2H); 1.62 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.07 (m, 1H); 6.6 (m, 2H); 6.84 (d, 1H); 7.14 (dd, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.91 (d, 1H); 11.74 (s, 1H, D2O로 교환)
두개의 다른 이성질체를 칼럼 크로마토그래피로 단리하였다:
(2E,4E)-5-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-2,4-펜타디엔아미드
1H NMR(200 ㎒, THF-d8): 10.76 (s br, 1H); 8.19 (dd, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 6.93 (d br, 1H); 6.51 (d, 1H); 6.32 (d, 1H); 5.92 (d, 1H); 4.25-4.12 (m, 1H); 3.70 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.72 (m, 2H); 1.32 (dd, 2H); 1.10 (s, 12H)
(2Z,4Z)-5-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-2-메톡시-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-2,4-펜타디엔아미드
1H NMR(200 ㎒, THF-d8): 10.48 (s br, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 6.99 (d br, 1H); 6.61 (s br, 1H); 6.59 (dd, 1H); 6.42 (d, 1H); 4.25-4.12 4.25-4.12 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.72 (m, 2H); 1.33 (dd, 2H); 1.11 (s, 12H)
상기 제조예 및 실시예에서 사용된 약어 목록
Florisil: 등록된 상표명
Celite: 디칼리트(dicalite)에 대한 등록 상표
DMF: 디메틸포름아미드
EI: 전자 충격
AcOEt: 에틸 아세테이트
FAB POS: 순간 원자 충돌/양이온 검출
MS: 질량 스펙트럼
THF: 테트라히드로푸란
TSP: 써모스프레이(ThermoSpray)
생물학적 분석
배경: 뼈에 부착시킬 때, 전기발생 H+-아데노신 트리포스파타제 (ATP아제)는 파골 세포-뼈 계면을 분극시키는 것으로 알려져 있다. 펌프는 재흡수 마이크로환경 내로 다량의 양성자를 전달하여 뼈 무기질을 가동시키고, 뼈 매트릭스를 분해하는 콜라게나제에 필요한 산성 pH를 생성한다.
파골 세포 양성자 펌프의 액포 성질 (vacuolar nature)은 블레어 (H.C.Blair) 등, Science, 245, 855 (1989)]에 의해 처음으로 인지되었고, 이어서, 베커 (P.J.Bekker) 등, J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990) 및 바나넨 (K.K.Vaananen) 등, J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)에 의해 확인되었다. 증거는 조류 파골 세포로부터 주름진 막 단편(칼슘 결핍된 산란 암탉의 골수로부터 수득함)을 제조하는 것을 기초한다. 생성된 막 액포는 ATP에 반응하여 산성화되며, 이는 산성 부분내로 축적되는 약염기인, 아크리딘 오렌지의 형광 소광의 측정에 의해 쉽게 평가한다.
생화학 패턴은 양성자 전달이 N-에틸말레이미드 (NEM) (술피드릴 시약) 및 바필로마이신 (액포 H+-ATP아제의 선택적 저해제)에 의해서는 억제되지만 (바우만 (J.E.Bowman) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)), 오우아바인 (Na+/K+-ATP아제의 억제제); 소듐 오르쏘바나데이트 (p-ATP아제의 억제제), 또는 오메프라졸 또는 SCH 28080 (둘 다 위 H+/K+-ATP아제의 억제제)에 의해서는 억제되지 않기 때문에 (맷슨 (J.P.Mattson) 등, Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)), 파골 세포 양성자 펌프가 액포 형 ATP아제에 속함을 나타내었다.
바필로마이신 A1과 같은 액포 ATP아제의 특이적 억제제는 파골 세포 배양물에서 뼈의 재흡수를 억제할 수 있는 것으로 알려져 있다 (선드키스트 (K. Sundquist) 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 309-313 (1990)).
막 액포 내 양성자 전달 및 v-ATP아제의 억제
칼슘 결핍된 산란 암탉으로부터 조 뼈 마이크로좀의 제조
적어도 15일 동안 칼슘 결핍시킨 산란 암탉의 경골 및 대퇴골로부터 얻은 골수로부터 액포를 제조하였다. 간략히 설명하면, 뼈 단편을 24 스칼펠 (scalpel) 블레이드로 긁어내어 분리 매질 (0.2M 수크로스, 50mM KCl, 10mM Hepes, 1mM EGTA, 2mM 디티오테이트롤, pH 7.4) 40㎖에 현탁시키고, 100㎛ 공극 크기 나일론 메쉬를 통하여 여과하였다. 전체 절차를 4℃에서 수행하였다. 포터 (potter) (20스트로크) 내에서 40㎖의 분리 매질 중에 균질화시킨 후에, 초기 원심분리 (6,500×gmax×20분)를 수행하여 미토콘드리아 및 라이소좀을 제거하였다. 상등액을 100,000×gmax에서 1시간 동안 원심분리하고, 펠렛을 1㎖의 분리 매질 중에 수집하여, 200㎕ 분취액으로 분배하고, 즉시 액체 질소 중에서 동결시키고, -80℃에서 보관하였다. 단백질 함량을 바이오라드 (Biorad) 색도계 키트를 사용하고, 브래드포드 (M. Bradford), Anal. Biochem., 72, 248 (1976)에 따라 측정하였다. 양성자 전달 분석을 위해, 5 내지 10㎕의 막을 사용하였다.
파골 세포 막의 정제
상기 제조된 조 마이크로좀 액포 1㎖를 분리 매질 중의 15%, 30% 및 45% (w/w) 수크로오스 3.5㎖로 이루어진 수크로오스 단계-구배의 상단에 적용하고 (튜브 당 약 0.2㎖), 280,000gmax에서 2시간 동안 원심분리하였다 (SW 41 Ti rotor). 원심분리한 후에, 30 내지 45% 수크로스 계면을 수집하여, 분리 매질 중에 약 20배로 희석하고, 100,000gmax에서 1시간 동안 펠렛화하였다 (SW 28 rotor). 이어서, 펠렛을 1㎖의 분리 매질 중에 재현탁시키고, 분취하고, 액체 N2중에서 동결시켜 사용때까지 -80℃에서 보관하였다.
사람 신장 막
소 신장에 대한 문헌인 글룩 (S. Gluck)의 J. Biol. Chem. 265, 21957 (1990)에 보고된 방법에 따라 사람 신장의 피질로부터 사람 신장 막을 얻고, 수술 직후 동결시켰다.
양성자 전달
0.2M 수크로오스, 50mM KCl, 10mM Hepes, pH 7.4, 1mM ATP.Na2, 1mM CDTA, 5μM 발리노마이신 및 4μM 아크리딘 오렌지를 포함하는 완충액 1㎖ 중에 막 액포 5 내지 20㎍를 첨가한 후, 아크리딘 오렌지의 형광 소광 (여기 490㎚; 방출 530㎚)의 초기 기울기를 측정함으로써 막 액포에서 양성자 전달을 반정량적으로 평가하였다. 5mM MgSO4를 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 결과를 두 대조군의 평균의 %로서 표현하였다.
바필로마이신-감수성 ATP아제 활성의 억제
정제된 막 액포 내에서, 바필로마이신 A1의 존재 또는 부재 하에 96-웰 플레이트에서 37℃에서 30분 동안 배양하는 동안 무기 포스페이트 (Pi)의 방출을 측정함으로써 바필로마이신-감수성 ATP아제 활성의 억제를 평가하였다. 반응 매질은 1mM ATP, 10mM HEPES-Tris pH 8, 50mM KCl, 5uM 발리노마이신, 5uM 니게리신, 1mM CDTA-Tris, 100uM 암모늄 몰리브데이트, 0.2M 수크로스 및 막 (20㎍ 단백질/㎖)을 포함하였다. MgSO4(8-암 (arm) 피펫)에 의해 반응을 시작하고, 30분 후에, 챈 (Chan), Anal. Biochem. 157, 375 (1986)에 따라 제조된 4 부피의 말라키트 그린 시약 (96-암 피펫)을 첨가함으로써 중단시켰다. 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 2분 후에 650㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 결과를 μmol (Pi)×㎎-1(단백질)×hour-1로서 표현하고, 각각의 시험에 대하여 3회의 시험의 평균±sem으로 표현하였다.
약물학적 데이터:
닭의 파골 세포에서 바필로마이신-감수성 ATP아제의 억제
실시예 번호 IC50(μM) ATP아제 분석
1 24
55 23
59 24
61 41
62 30
64 67
68 18
74 42
75 30
뼈 재흡수의 억제
시험관내 분석
1) 분해된 쥐 파골 세포에 의한 뼈 재흡수 억제
이전에 문헌 챔버 (T.J. Chambers) 등의 Endocrinology, 1985, 116, 234에 기재된 바와 같이 평가할 수 있다. 간략히 설명하면, 갓태어난 쥐의 장골 (long bone)로부터 파골 세포를 Hepes 완충된 매질 199 (Flow, UK) 중으로 기계적으로 분해시켰다. 이 현탁액을 피펫으로 교반하고, 큰 단편을 30초 동안 정치시켰다. 이어서, 세포를 뼈 슬라이스 (각각 12㎟으로 측정됨)가 담긴 멀티웰 접시 중 2개의 웰에 첨가하였다. 37℃에서 15분 후, 뼈 슬라이스를 제거하여, 매질 199 중에 세척하고, 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 넣었다. 이들을 약물의 존재 또는 부재 하에 Hanks 완충된 MEM 중 10% 태아 소 혈청을 포함하는 배양 매질 2㎖의 총 부피에서 24시간 동안 배양하였다. 파골 세포의 수 및 뼈 재흡수를 공초점 레이저 스캐닝 현미경 (CLSM)에 의해 정량하였다; 뼈 슬라이스를 0.2M 카코딜레이트 완충액 중의 2% 글루타르알데히드로 고정시키고, 각각의 뼈 슬라이스 상의 파골 세포를 타르타레이트-내성 산 포스파타제에 대해 염색하였다. 적색으로 염색된 큰 다핵 세포의 수를 헤아린 후에, 뼈 슬라이스를 5 분 동안 10% 차아염소산나트륨에 침액시켜 세포를 제거하고, 증류수로 세척하고, 금으로 스퍼터 피복 (sputter-coat)시켰다. 이어서, 각각의 뼈 슬라이스의 전체 표면을 CLSM에서 검사하였다. 파골 세포의 구멍 (excavation) 수 및 크기, 재흡수된 뼈의 평면적 및 체적을 기록하였다. 결과를 뼈 슬라이스 당 평균 구멍 (pit) 수, 파골 세포 당 평균 구멍 수, 파골 세포 당 평균 면적 또는 파골 세포 당 평균 부피로 나타내었다.
2) 예비-표지된 태쥐 장골로부터 PTH-자극된45Ca2+방출의 억제.
분석은 레이쯔 (Raisz), J.Clin.Invest. 44; 103-116, 1965에 기재된 것을 기초로 한다. 시간-메이팅된 (mated) 스프라그-다울리쥐 (Sprague-Dawley rat)에 임신 18일째에 200mCi의45CaCl2를 피하 주사하였다. 그 다음 날, 태아 쥐를 무균적으로 제거하여, 요골 및 척골을 주변 연조직 및 연골 단부가 없도록 절개한 후, 1㎎/㎖ BSA를 함유한 BGJ 매질 중에 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 뼈를 PTH (12nM)의 존재 또는 부재 하에 시험 화합물 (0.1 내지 50μM)을 함유한 신선한 매질로 옮기고, 추가의 48시간 동안 배양하였다. 매질을 모으고, 뼈를 추출하여섬광 계수에 의해 평균 % 칼슘 방출을 측정하였다. 결과는 PTH만으로 배양한 배양물로부터 방출된 칼슘의 양에 비교한 억제%로 나타내었다.
생체내 분석
레티노이드-유발된 고칼슘혈증의 예방
사용된 방법은 트레셀 (Trechsel) 등, J. Clin. Invest. 80: 1679-1686, 1987)에 기재된 것이다. 간략히 설명하면, 체중 160 내지 200g의 수컷 스프라그-다울리 쥐 (군 당 10마리)를 갑상선부갑상선절제시키고, 3일 동안 레티노이드 Ro 13-6298 (30㎍/일)을 피하 주사한 후에, 혈청 칼슘이 4 내지 5㎎/100㎖ 만큼 상당히 증가하였음을 발견하였다. 이러한 효과를 억제하기 위해, 쥐를 시험 화합물 (정맥내 또는 경구, 0.1 내지 100㎎/㎏) 또는 부형제로 동시에 처리하고, 처리 전 및 마지막 투여 1일 후에 혈중 칼슘을 상기한 바와 같이 측정하였다. 결과는 부형제-처리된 동물에 대한 억제%로 나타내었다.
난소절제 및 부동화에 의해 유발된 골다공증에서 뼈 손실의 예방
10마리의 스프라그-다울리 쥐 (200g)의 7개의 군을 난소절제하고, 우측 후사지 (limb)의 좌골 신경을 신경절제하고, 한 군은 하야시 (Hayashi) 등의 Bone 10: 25-28, 1989에 기재된 방법에 따라 모의수술하였다. 수술 후 6 내지 12주에 골소주 (trabecular bone) 손실량이 안정된 상태에 도달한 것으로 나타났다. 6주의 기간 동안, 수술한 동물에게 시험 화합물 (0.1 내지 100㎎/㎏, p.o.u.i.d) 또는 부형제를 투여하였다. 이 처리 기간의 말엽에, 동물을 희생시키고, 후사지의 경골 및 대퇴골을 제거하였다. 경골의 습윤 중량 및 건조 중량을 측정하고, 밀도 (물의 교체) 및 회분 함량 (총 중량, 칼슘 및 인 함량)을 또한 측정하였다. 대퇴골을 10% 포르말린 중에서 고정시키고, 5% 포름산 중에서 무기질제거하고, 말단 골간단 (metaphysis)의 관상 미드샤프트 (midshaft) 및 세로 구간을 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 반자동 영상 분석기 (Immagini & Computer, 이탈리아, 밀란)를 사용하여 조직형태측정 평가를 수행하였다. 말단 골간단에서는, 2차 골해면질 (spongiosa)의 골소주 면적% (골단 성장 면으로부터 미드샤프트쪽으로 약 4㎜까지, 총면적 5㎟을 제공하는 골소주 1㎜임), 및 소주의 수 (파라핏트 (Parfitt) 등, J.Bone Min. Res. 2: 595 (1987)에 따름)를 모든 동물에 대해 측정하였다. 미드샤프트에서는, 골수, 피층 (CA) 및 총 (TA) 교차 절단 면적을 측정하고, 피층 지수 (CI)를 식 CI=CA/TA로 결정하였다.
난소절제한 성숙된 쥐에서 뼈 손실의 예방
사용된 방법은 브론스키 (Wronsky) 등, J. Bone Min.Res., 6, 387 (1991)에 기재된 방법을 기초로 한다. 수술 후 발생하는, 주로 망상조직의 (cancellous) 뼈 손실을 장골의 뼈 무기질 밀도 (BMD)의 이중 방사 X-선 흡광계 (DEXA) 측정에 의해 및 뼈 콜라겐 파괴 생성물 (예를 들면, 가교결합 잔기 피리디놀린 (PYD), 데옥시피리디놀린 (DPD) 및 라이신 글리코시드, 즉, 갈락토실-히드록시라이신 (GHYL) 및 글루코실-갈락토실-히드록시라이신 (GGHYL))의 뇨중 농도의 HPLC 측정에 의해 모니터링하였다.
약 90일령의 체중이 200 내지 250g인 암컷 스프라그-다울리 쥐 7 내지 10 마리의 군을 사용하였다. 쥐를 소듐 페노바르비탈 (35㎎/㎏, i.v.)로 마취시키고, 개복술을 실시하여, 양측 난소를 제거하였다. 상처를 적절하게 살균소독하고 봉합하였다. 한 군을 모의수술하였다. 4주의 시험 기간 동안, 수술한 동물에게 적절한 부형제 중의 시험 화합물 (0.1 내지 100㎎/㎏, p.o. u.i.d) 또는 부형제 만을 투여하였다.
24시간 뇨샘플을 수집하여 수술전 및 수술 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22 및 25일 후의 PYD, DPD, GHYL 및 GGHYL을 측정하였다. 뇨의 분취액을 동결시키고 HPLC 분석 전까지 -20℃에서 보관하였다.
시험전 및 시험 기간 말엽에, 좌측 말단 대퇴골 및 근접 경골의 골간단의 무기질 밀도를 약하게 마취시킨 동물을 사용하여 생체내 평가하였다. 결과는 하기 식을 사용하여 부형제 처리 동물에 대한 예방 %로 나타내었다.
방지율% = BMD (처리군) - BMD (비히클) / BMD (모의) - BMD (비히클) X 100
실시예 1의 화합물에 대한 생물학적 데이타
사람 파골 세포 재흡수 분석 IC50= 3.4 nM
사람 신장 ATP아제 분석 IC50= 363 nM
난소 절제한 성숙한 쥐의 뼈 손실 예방 (10 ㎎/㎏ p.o.) 76%
기타 치료 효능:
본원에 언급된 다른 효능에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 본원에 참고로 인용된 하기 방법에 따라 측정할 수 있다:
1. 항종양 활성은 공개된 국제 출원 공개 번호 제 93/18652호에 개시된 방법에 따라, 특히 스크린을 사용하여 측정할 수 있으며, 실험의 세부 사항과 관련 서적은 보이드 (M.R. Boyd) 등의 Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen; principles and practices of Oncology, 3, 1989. 10. 10. 발간, Lippincott에 기재되어 있다.
2. 항바이러스 활성은 오키아이 (H. Ochiai) 등의 Antiviral Research, 27, 425-430 (1995)] 또는 세라 (C. Serra) 등의 Pharmacol. Res., 29, 359 (1994)에 보고된 시험관 내 분석을 사용하여 평가할 수 있다. 항-HIV 활성은 예를 들면, 벨라스케즈 (S. Velasquez) 등의 J. Med. Chem., 38, 1641-1649 (1995)에 보고된 바와 같이 평가할 수 있다.
3. 항궤양 활성은 예를 들면, 파이퍼 (C.J. Pfeiffer)의 Peptic Ulcer, C.J.Pfeiffer Ed., Munksgaard Publ., Copenaghen, 1971에 기재된 바와 같이 문헌에 보고된 방법을 사용하여, 생체 내 평가할 수 있다. 헬리코박터 피로리에 의해 유발된 액포화의 억제에 대한 시험관 내 분석은 예를 들면, 파피니 (E. Papini) 등의 FEMS Microbiol. Lett. 113, 155-160 (1993)에 기재되어 있다.
4. 알쯔하이머 병에 대한 치료 유용성은 놉스 (J. Knops) 등의 J. Biol. Chem., 270, 2419-2422 (1995)에 기재된 바와 같이 아밀로이드-β 생성의 억제와 같은 시험관내 모델을 사용하여, 또는 게임스 (D. Games) 등의 Nature, 373, 523-527 (1995)]에 의해 보고된 사람 APP를 과잉발현하는 형질전환 마우스 모델과 같은 생체 내 모델에 의해 측정할 수 있다.
5. 면역억제 활성은 예를 들면, 휴 (M.K. Hu) 등의 J. Med. Chem., 38, 4164-4170 (1995)에 보고된 바와 같이 평가할 수 있다.
6. 항지방혈증 활성은 예를 들면, 비에센 (E.A.L. Biessen) 등의 J. Med. Chem., 38, 1846-1852 (1995)에 보고된 바와 같이 평가할 수 있다. 항아테롬성 동맥경화 활성은 아테롬성 동맥경화 토끼 모델과 같은 아테롬성 동맥경화증의 동물 모델을 사용하여 평가할 수 있으며, 이는 예를 들면, 리 (R.J. Lee) 등의 J. Pharm. Exp. Ther., 184, 105-112 (1973)에 보고되어 있다.
7. 지혈 활성은 예를 들면, 이시이 (T. Ishii) 등의 J. Anibiot., 48, 12 (1995)에 기재된 바와 같이 문헌에 보고된 방법을 사용하여 평가할 수 있다.

Claims (27)

  1. 사람 파골 세포의 생물학적 활성의 선택적 억제제 (단, WO 96/21644에 개시된 임의의 특정 실시예는 포함하지 않음).
  2. 제 1 항에 있어서, 사람 파골 세포의 주름 경계 (ruffled border) 상에 위치한 액포 H+-ATP아제에 선택성인 억제제.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 사람의 파골 세포의 주름 경계 상에 위치한 액포 H+-ATP아제의 16 kDa 서브유닛 또는 116 kDa 서브유닛과 특이적으로 상호작용하는 억제제.
  4. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물 (단, WO 96/21644에 개시된 임의의 특정 실시예는 포함하지 않음).
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Ra는 수소, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 R5기를 나타내고,
    Rb는 하기 화학식 a의 잔기를 나타내고,
    <화학식 a>
    (상기 식에서,
    X는 히드록시, 알킬기가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알콕시기 또는 NRsRt기 (여기서, Rs및 Rt는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 그들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭기를 형성할 수 있음)를 나타내고; R1은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타낸다)
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 알킬, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알킬카르바모일을 나타내거나, 또는 함께 메틸렌디옥시, 카르보닐디옥시 또는 카르보닐디아미노를 나타내고,
    R8은 수소, 히드록시, 알카노일, 알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 카르바모일 또는 아미노술포닐을 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서, R1이 메틸을 나타내는 화합물.
  6. 제 4 항 또는 5 항에 있어서, R2, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 페닐을 나타내는 화합물.
  7. 제 4 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  8. 제 4 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 수소, 할로, 트리플루오로메틸 및 알콕시인 화합물.
  9. 제 4 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 5-클로로이고, R7이 6-클로로인 화합물.
  10. 제 4 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소를 나타내는 화합물.
  11. 제 4 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NRsRt를 나타내는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, Rs및 Rt가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬기를 나타내는 화합물.
  13. 제 11 항 또는 12 항에 있어서, Rs및 Rt가 함께 헤테로시클릭기를 나타내는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, Rs및 Rt가 함께 하기 화학식 H1의 잔기를 나타내는 화합물.
    <화학식 H1>
    상기 식에서,
    Z1은 N 또는 CX5(여기서, X5는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴카르보닐로부터 선택됨)이고,
    Z2, X3및 X4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 아미노, 헤테로시클릴옥시, 알콕시, 카르보닐알킬옥시, 카르복시알킬옥시, 아미노알킬옥시, 아미노알킬아미노, 아미노알케닐아미노 (특별히 아미노메틸렌아미노) 및 알카노일아미노로부터 선택된다.
  15. 제 13 항에 있어서, Rs및 Rt가 함께 하기 화학식 H2의 잔기를 나타내는 화합물.
    <화학식 H2>
    상기 식에서,
    X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12및 X13은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 적합하게는 C1-6알킬, 시클로알킬 (스피로축합된 것이 적합함), 모노 또는 폴리히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시-알콕시알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노알킬 (임의로 질소가 알킬화 또는 아실화됨)로부터 선택되거나, 또는 X6과 X12및 X8과 X10중 하나가 C2-4알킬렌 사슬을 나타내고, 나머지 X7, X13, X9, X11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 적합하게는 C1-6알킬, 시클로알킬 (스피로축합된 것이 적합함), 모노 또는 폴리 히드록시알킬, 알콕시알킬, 히드록시-알콕시알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아미노알킬 (임의로 질소가 알킬화 또는 아실화됨)으로부터 선택되고;
    X14는 수소 또는 저급 알킬, 모노 또는 폴리히드록시알킬, 모노 또는 디아미노알킬, 아미노카르보닐, 알킬, 카르복시알킬, 카르브알콕시알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아실, 카르바모일, 알킬아미노(시안이미도일), 아미노알카노일, 히드록시알카노일을 나타낸다
  16. 제 15 항에 있어서, X8및 X9가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, X10및 X11이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, X14가 알킬을 나타내는 화합물.
  19. 제 15 항에 있어서, X8, X9, X10및 X11이 각각 독립적으로 메틸을 나타내고, X6, X7, X12및 X13이 각각 수소를 나타내는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-6알킬이고, R2, R3, R4및 R8이 수소이고, R6이 5-할로이고, R7이 6-할로이고, X가 NRsRt의 잔기 (여기서, Rt는 수소이고, Rs는 (f)의 잔기 또는 H1 또는 H2 잔기임)인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, 실시예 1 내지 79 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물.
  22. 제 1 항에 있어서, 실시예 31, 32, 34, 35, 47, 51, 55, 56, 59, 68 및 74로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물.
  23. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식의 잔기를 상기 정의한 화학식 a의 잔기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시키고,
    이어서, 필요하다면,
    (i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 반응,
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 반응,
    (iii) 위와 같이 형성된 화합물의 염 또는 용매화물을 제조하는 반응 중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, R6, R7및 R8은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
  24. 제 1 항에 따른 사람 파골 세포의 약물학적 활성의 선택적 억제제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서, 활성 치료 물질로 사용하기 위한 포유 동물의 파골 세포의 억제제.
  26. 포유 동물에서 파골 세포의 과다한 활성과 관련된 질병의 치료 및(또는) 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항에 따른 사람 파골 세포의 생물학적 활성의 선택적 억제제의 용도.
  27. 제 1 항에 따른 포유 동물의 파골 세포의 선택적 억제제를 제약학적 비독성 유효량 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 파골 세포의 과다한 활성과 관련된 질병의 치료 및(또는) 예방 방법.
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