CZ3799A3 - Indolový derivát k ošetřování osteoporézy - Google Patents

Indolový derivát k ošetřování osteoporézy Download PDF

Info

Publication number
CZ3799A3
CZ3799A3 CZ9937A CZ3799A CZ3799A3 CZ 3799 A3 CZ3799 A3 CZ 3799A3 CZ 9937 A CZ9937 A CZ 9937A CZ 3799 A CZ3799 A CZ 3799A CZ 3799 A3 CZ3799 A3 CZ 3799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
sub
compound
alkyl
formula
Prior art date
Application number
CZ9937A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Farina
Stefanie Gagliardi
Guy Marguerite Marie Gérard Nadler
Original Assignee
Smithkline Beecham S. P. A.
Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9614367.2A external-priority patent/GB9614367D0/en
Priority claimed from GBGB9626700.0A external-priority patent/GB9626700D0/en
Priority claimed from GBGB9626697.8A external-priority patent/GB9626697D0/en
Application filed by Smithkline Beecham S. P. A., Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques filed Critical Smithkline Beecham S. P. A.
Publication of CZ3799A3 publication Critical patent/CZ3799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Anotace:
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl či solvát, ve kterém Ra, představuje skupinu R5, která je vodíkem, alkylem nebo případně substituovaným arylem a Rb představuje zbytek obecného vzorce a, ve kterém X představuje hydroxy- nebo X představuje skupinu NRsRt, ve které Rs a Rt představují každý nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, heterocyklickou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu nebo Rs a Rt společně s dusíkem, ve kterém jsou připojeny, vytvářejí heterocyklyckou skupinu, Ri představuje alkyl nebo aryl a R2, R3 a R4 představují každý nezávisle na sobě vodík, alkyl, aryl, R6 a R7 představují každý nezávisle ne sobě vodík, hydroxy-, amino-, alkoxy-, aryloxyskuplnu, benzyloxyskupinu, alkylamino-, dialky1 amin o skupinu, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, alkyl, karboxylovou skupinu, karbalkoxyskupinu, karbamoyl, alkylkarbamoyl nebo R6 a
R7 společně představují methylendioxyskupinu, karbonyldioxyskupinu nebo karbonyldiaminoskuplnu a Re představuje vodík, hydroxyskupinu,alkanoyl, alkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, karbalkoxyalkyl, karbamoyl nebo aminosulfonyl, a způsob přípravy této sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující tuto sloučeninu a použití této sloučeniny v lékařství.jako selektivního inhibitoru biologické aktivltysavčích osteoklastů.
JUDr, Pavel ZELENÝ advokát-'·
Hálkova 2, Praha 2 ···· • « · · · ·
99
Indolový derivát k ošetřování osteoporozy
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové sloučeniny, způsobu přípravy této sloučeniny, farmaceutických prostředků obsahující tuto sloučeninu a použití této sloučeniny a těchto prostředků v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Současně projednávaná mezinárodní patentová přihláška, číslo přihlášky PCT/EP96/00157, číslo publikace WO 96/21644, uveřejňuje určité deriváty indolu obecného vzorce A:
(A) nebo jejich soli, ve kterých bud (i) Ř'a představuje skupinu R'5, která je atomem vodíku, alkylovou skupinou nebo případně substituovanou arylovou skupinou a představuje zbytek obecného vzorce a'
R'« R’,
I l 2 •C=C— c = c I o
OR', λ* (a· ) ve kterém
X' je hydroxylové skupina nebo alkoxyskupina, kde alkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná nebo
X’ je skupina NR’sR'^, kde R* a R* nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu nebo R’^ a R' spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu,
R' představuje alkylovou skupinu nebo substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu a R' , R* a R'4 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu nebo (ii) R'e představuje zbytek výše popsaného obecného vzorce a a R'b představuje výše definovaný R’^, ·· ···· ····
• 9 9 9 « · · · · 9 9 • · • O · ·
R'6 a R'^ představují nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu, případně substituovanou aryloxyskupinu, případně substituovanou benzyloxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbalkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu nebo R'e a R' společně tvoří methylendioxyskupinu, karbonyldioxyskupinu nebo karbonyldiaminoskupinu a
R'a představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karbalkoxyalkylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo aminosulfonylovou skupinu, a tato sloučenina se indikuje mimo jiné pro snížení kostní resorpce inhibici H^-ATPasy osteoklastů.
O nemocech spojených se ztrátou kostní hmoty je známo, že jsou způsobovány nadměrnou aktivitou osteoklastů. Je též známo, že určité sloučeniny, které jsou obvykle blízké bafilomycinu, jsou použitelné pro léčbu těchto onemocnění: například mezinárodní patentová přihláška, číslo publikace WO 91/06296 uveřejňuje určité bafilomycinové makrolidové přípravky.-pro léčbu onemocnění ovlivňující stav kostí.
Avšak bafilomycinové deriváty nejsou u lidí selektivní pro osteoklasty. Použití těchto sloučenin je proto spojeno s nepřijatelnou toxicitou následkem generálizované blokády ostatních esenciálních v-ATPas. Dodnes také není známa léčba, která by byla selektivní pro lidské osteoklasty.
···* · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • · ····· · · · * » · »· · · * ······ ··»··· · · ·· ··· ·· ··· ·· ··
Hledání úspěšné léčby onemocnění spojených se ztrátou kostní hmoty u lidí je dále komplikováno tím, že povaha terapeutického cíle pro selektivní inhibicí osteoklastů je sporná. Proto Baron a kol. (Mezinárodní patentová přihláška, číslo publikace W093/01280) ukazují, že byla identifikována specifická vakuolová ATPasa (V-ATPasa) v osteoklastech jako potenciální terapeutický cíl. Avšak práce Barona byla prováděna na kuřatech a Halí a kol. [Bone Minerál, 27, 159-166 (1994)] ve studii týkající se savců dospěli k závěru, že na rozdíl od ptačí osteoklastové V-ATPasy je savčí osteoklastová V-ATPasa podobná V-ATPase v ostatních buňkách a proto není pravděpodobné, že by byla dobrým terapeutickým cílem.
Podstata vynálezu
Nyní jsme nalezli skupinu sloučenin v rámci WO 96/21644, které jsou specificky selektivní pro savčí osteoklasty, zejména pro lidské osteoklasty, působících tak, že selektivně inhibují jejich aktivitu při resorpci kostí. Tyto sloučeniny lze proto považovat za zvláště použitelné pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění spojených se ztrátou kostní hmoty, jako je osteoporóza a příbuzné osteopénie, Pagetova choroba, hyperparathyroidismus a příbuzná onemocnění. Uvažuje se též, že tyto sloučeniny mají účinnost proti nádorům, proti virům (například proti virům Semliki Forest, Vesicular Stomatitis, Newcastle Disease, Influenza A a B, HIV) proti tvorbě vředů (například mohou být tyto sloučeniny užitečné pro léčbu chronické gastritidy a peptického vředu způsobovaného Helicobacter pylori), imunosupresivní účinnost, antilipidemickou účinnost, antiaterosklerotickou účinnost a použitelnost pro léčbu AIDS a Alzheimerovy choroby. V dalším aspektu lze tyto sloučeniny též považovat za užitečné ·· ·» • · o ·
při inhibici angiogenézy, t. j. při tvorbě nových cév, která nastává u různých typů patologických stavů (angiogenní onemocnění), jako je revmatická artritida, diabetická retinopatie, psoriáza a solidní nádory.
V souladu s tím poskytuje tento vynález ve svém nejširším aspektu selektivní inhibitor biologické aktivity lidských osteoklastů, zejména aktivity lidských osteoklastů při resorpci kostí spojené s abnormální ztrátou kostní hmoty s podmínkou, že tento inhibitor nezahrnuje žádný specifický příklad uveřejněný ve WO 96/21644. V dalším aspektu tento vynález poskytuje selektivní inhibitor biologické aktivity lidských osteoklastů, zejména aktivity lidských osteoklastů při kostní resorpci spojené s abnormální ztrátou kostní hmoty s podmínkou, že inhibitor nezahrnuje sloučeninu obecného vzorce A definovaného výše. Konkrétní inhibitor lidských osteoklastů je selektivní inhibitor vakuolové H^-ATPasy přítomný na zvlněném rozhraní lidských osteoklastů.
V jednom konkrétním aspektu interaguje selektivní inhibitor specificky s podjednotkou 16 kDa vakuolové H-ATPasy přítomné na zvlněném rozhraní lidských osteoklastů, jejichž funkce a struktura je podobná ostatním známým podjednotkám 16 kDa, například těm, které popisují P. C. Jones a kol., Membrane Dynamics and Transport, 22, 805-809 (1994).
V dalším konkrétním aspektu interaguje selektivní inhibitor specificky s podjednotkou 116 kDa vakuolové H*-ATPasy přítomné na zvlněném rozhraní lidských osteoklastů [například protein uváděný v Y-P. Li a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun, 218. 813-821 (1996)].
Φ··· Λ
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ • · * · · » 4 φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦ '
Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ«
Vynález zejména poskytuje sloučeninu obecného vzorce
I:
(I) nebo její sůl či solvát, ve které představuje skupinu Rs, která je atomem vodíku, alkylovou skupinou nebo případně substituovanou arylovou skupinou a
R& představuje zbytek obecného vzorce a:
I
R,
R, OR, c=c—c=c o
(a) ve kterém představuje hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu, ve které alkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná nebo přestavuje skupinu NR R , ve které R a R představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu nebo R a R spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu,
R představuje alkylovou nebo substituovanou či nesubstituovanou arylovou skupinu a
R_,, R3 a R^ představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu,
Rs a R? představují nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu, případně substituovanou aryloxyskupinu, případně substituovanou benzyloxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbalkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu nebo
Re a R? společně tvoří methylendioxyskupinu, karbonyIdioxyskupinu nebo karbonyldiaminoskupinu a '
Rq představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, karbalkoxyalkylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo aminosulfonylovou skupinu.
V jednom aspektu představuje R alkylovou nebo substituovanou či nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Je vhodné, jestliže R představuje alkylovou skupinu.
Je výhodné, jestliže Rx představuje Ci_4 alkylovou skupinu, například methylovou či ethylovou skupinu.
Dává se přednost případu, kdy R^ představuje methylovou skupinu.
V jednom aspektu představují Rz, R3 a R^ nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
Příklady R2 zahrnují atom vodíku a methylovou skupinu.
Je vhodné, jestliže R2 představuje atom vodíku.
Příklady R3 zahrnují atom vodíku a methylovou či ethylovou skupinu.
Je vhodné, jestliže R3 představuje atom vodíku.
Příklady R^ zahrnují atom vodíku, propylovou skupinu a fenylovou skupinu, zejména atom vodíku a fenylovou skupinu. - - Je vhodné, jestliže R^ představuje atom vodíku.
V jednom aspektu je R__ atomem vodíku, alkylovou nebo substituovanou či ve vhodných případech nesubstituovanou fenylovou skupinou.
9 99
4 • 4 fr · · · ·· ·· *' · ·' · • · · « φ ··· ··· • ·
9 9 9
Příklady R__ zahrnují atom vodíku, ethylovou skupinu a 4-methoxyfenylovou skupinu, zejména atom vodíku a ethylovou skupinu.
Je vhodné, je-li R atomem vodíku.
V jednom aspektu představují Rs a R? nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu, případně substituovanou fenyloxyskupinu, případně substituovanou benzyloxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbalkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu nebo Rg a R? představují společně methylendioxyskupinu, karbonyldioxyskupinu nebo karbonyldiaminoskupinu.
Je vhodné, jestliže Rs a představují nezávisle na sobě alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a alkylovou skupinu.
Jestliže Rs nebo R? představují alkoxyskupinu, je vhodné, je-li touto alkoxyskupinou alkoxyskupina, například methoxyskupina.
Jestliže Re nebo R? představují atom halogenu, je tímto,halogenem ve vhodných-případech atom fluoru, chloru nebo bromu, zejména atom chloru či bromu.
Jestliže Rs nebo R? představuje alkylovou skupinu, je touto alkylovou skupinou ve vhodných případech alkylová skupina, například butylová skupina.
- 10 ·« ···· ·· ·· » · · · · ·> · • · ··· · · · « • · · · ···»·· « · · · · ·· ··· ·· ·· jsou polohy vodíku,
Vhodné polohy pro substituenty Rs nebo R^
4, 5, 6 nebo 7, s výhodou polohy 5 nebo 6.
Jestliže ani Rg ani R? nepředstavuje atom jsou vhodnými polohami pro substituce dvěma substituenty polohy 5 a 6.
Výhodnými substituenty Rg a R? jsou atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina a alkoxyskupina.
V jednom aspektu je Rg atom vodíku a Re nebo R? představují atom vodíku, alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a alkylovou skupinu.
V dalším aspektu se každý ze substituentů Rs a Rv zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu a alkoxyskupina a příklady zahrnují kombinace, ve kterých Re je atom halogenu a Rv je atom halogenu, Re je atom halogenu a R_, je alkylová skupina, Rg je alkoxyskupina a R? je alkoxyskupina.
V preferovaném aspektu je Re atom halogenu, zejména v poloze 5 a R? je atom halogenu, zejména v poloze 6.
Nejvíce se preferuje případ, ve kterém Rg je atom chloru, zejména v poloze 5 a R? je atom chloru, zejména v poloze 6.
Příklady Rg zahrnují atom vodíku, methylovou skupinu a terč.butoxykarbonylmethylovou skupinu.
Dalším příkladem Rg je karboxymethylová skupina.
··»· ·« ···· *· 9 9 • ·>
··· «
<
··· »99 9
Ve vhodných případech Rg představuje atom vodíku.
Jestliže X představuje alkoxyskupinu, je její alkylová skupina přednostně nesubstituovanou alkylovou skupinou.
Ve vhodných případech představuje X výše definovanou skupinu N ·
V jednom aspektu představují Rs a R nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, případně substituovanou alkenylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklickou skupinu nebo případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu.
Rg a R mohou každý nezávisle představovat cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu.
V dalším aspektu představují Rg a společně heterocyklickou skupinu.
Jestliže Rg nebo Rt představuje alkylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu, jsou vhodnými alkylovými skupinami alkylové skupiny, například C , (ζ, C3, <4 a
Cs alkylové skupiny, s výhodou ethylová skupina, propylová skupina či butylová skupina.
Jestliže Rs nebo Rt představují substituované alkylové skupiny, jsou výhodnými skupinami 2-(dialkylamino)ethylové skupiny nebo 3-(dialkylamino)propylové skupiriy nebo • ·· · ·· '<··· 99 99 • * 9 9
99 9 9 9
99 999 999
9 9 9
999 99 .99 ·<
4-(dialkylamino)butylové skupiny nebo heterocyklylmethylové skupiny nebo heterocyklylethylové skupiny nebo heterocyklylpropylové skupiny.
Další výhodnou skupinou pro Rs nebo Rt je heterocyklylalkylová skupina, zejména heterocyklyl-(Ci_6 alkylová) skupina a zvláště skupina heterocyklyl-(CHa)2~ nebo heterocyklyl-(CH ) -.
Mezi výhodné heterocyklylové substituenty pro alkylové skupiny, jako jsou heterocyklylmethylové, heterocyklylethylové nebo heterocyklylpropylové skupiny, patří piperazinylové skupiny.
Dalšími výhodnými heterocyklylovými substituenty pro alkylové skupiny, jako jsou heterocyklylmethylové skupiny, heterocyklylethylové skupiny nebo heterocyklylpropylové skupiny, jsou homopiperazinylové skupiny.
Jestliže Rs nebo R představují cykloalkylové skupiny nebo substituované cykloalkylové skupiny, jsou vhodnými cykloalkylovými skupinami Cs_9 cykloalkylové skupiny, například cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina. Jestliže R& nebo Rt představuje alkenylové skupiny nebo substituované alkenylové skupiny, jsou vhodnými alkenylovými skupinami C e alkenylové skupiny, například Cs alkenylová skupina.
Jestliže Rs nebo R představují arylové skupiny nebo substituované arylové skupiny, jsou vhodnými arylovými skupinami fenylové skupiny.
V jednom výhodném aspektu je R atomem vodíku.
♦ ··· »ι ···« « · ♦ * · ··· • · · φ* φφφ ••φ φφφ * φ φ· φφ
Vhodné heterocyklické skupiny zahrnují skupiny s jednoduchým nasyceným heterocyklickým kruhem, skupiny s jednoduchým nenasyceným heterocyklickým kruhem a heterocyklické skupiny s kondenzovanými kruhy.
Heterocyklické skupiny s kondenzovanými kruhy zahrnují heterocyklické spirosloučeniny.
Vhodné heterocyklické skupiny s nenasyceným jednoduchým kruhem zahrnují 5-, 6- nebo 7-členné kruhy.
Vhodnou heterocyklickou skupinou s 5-členným jednoduchým nenasyceným kruhem je furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, furazanylová skupina, thiazolylová skupina a isothiazolylová skupina, nebo jejich částečně nasycené deriváty, jako jsou
4,5-dihydro-l,3-thiazol-2-ylová skupina, lH-imidazolinylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrazolinylová skupina, oxazolinylová skupina, isoxazolinylová skupina, thiazolinylová skupina.
Vhodnými skupinami s jednoduchým nenasyceným 6-členným heterocyklickým kruhem jsou pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, triazinylováskupina, tetrazinylová skupina, l,2-r nebo 1,3- nebo 1,4-oxazinylová skupina, 1,2- nebo 1,3- nebo
1.4- thiazinylová skupina a pyranylová skupina nebo jejich částečně nasycené deriváty, jako je 1,2- nebo 1,3- nebo
1.4- dihydrooxazinylová skupina, 1,4-dihydropyridylová skupina, dihydropyridazinylová skupina, dihydropyrazinylová skupina nebo dihydropyrinidinylová skupina.
9.
·· ···· 99 99 * · · · · >9 9 9 99 9 9
0 9 9 999 999
9.9 0 φ
00· 00 00
Další vhodnou heterocyklickou skupinou s 6-členným jednoduchým nenasyceným kruhem je pyridin-2-on-5-ylová skupina.
Vhodnou heterocyklickou skupinou se 7-členným jednoduchým nenasyceným kruhem je azepinylová skupina, oxepinylová skupina, diazepinylová skupina, thiazepinylová skupina, oxazepinylová skupina nebo jejich částečně nasycené deriváty.
Ve vhodných případech zahrnují heterocyklické skupiny s jednoduchým nasyceným kruhem 5-, 6- nebo 7-členné kruhy.
Vhodnými heterocyklickými sloučeninami s 5-členným jednoduchým nasyceným kruhem jsou pyrrolidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, oxazolidinylová skupina, isoxazolidinylová skupina a tetrahydrofuranylová skupina.
Vhodnými heterocyklickými sloučeninami s 6-členným jednoduchým nasyceným kruhem jsou piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina,
1,3-dioxacyklohexylová skupina, tetrahydro-1,4-thiazinylová skupina, morfolinylová skupina a morfolinoskupina.
Vhodnými piperazinylovými skupinami jsou 1-piperazinylová skupina, zejména 1-piperazinylová skupina substituovaná v poloze 4 acylovou skupinou, ve vhodném případě fenylkarbonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, jako je pyridylová skupina, nebo případně substituovanou fenylovou skupinou, jako je fenylová skupina s 1, 2 či 3 substituenty zvolenými jako alkoxyskupina nebo atom halo15 ···· · ·· ···· ·· ·· • ♦♦ · · · · · · · • · · · ··· · · · · • 9 9 9 9 ·,9 ······ ··*··· · φ
999 99 999 99 99 genu.
Vhodnými heterocyklickými skupinami se 7-členným jednoduchým nasyceným kruhem jsou hexymethyleniminylová skupina , oxepanylová skupina a thiepanylová skupina.
Vhodné heterocyklické skupiny s kondenzovanými kruhy zahrnují kondenzované nasycené kruhy, kondenzované nenasycené kruhy a nasycené kruhy kondenzované s nenasycenými kruhy.
Preferované heterocyklické skupiny s nasyceným kruhem zahrnují ty, které obsahují dva nebo tři kruhy, ve kterých každý kruh obsahuje 4 až 8 atomů kruhu včetně 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2 heteroatomů.
Vhodnými heteroatomy jsou atomy dusíku.
Vhodnými skupinami, které mají kondenzované nasycené kruhy, jsou polycyklické skupiny, ve kterých kruhy sdílejí jeden atom, jednu vazbu nebo více než jednu vazbu, například dvě vazby nebo tři vazby. Vhodné skupiny mající kondenzované nasycené kruhy jsou chinuclidylová skupina, 8-azabicyklo[3.2.1joktylová skupina, 9-azabicyklo[3.3.1jnonylová skupina, l-azabicyklo[3.3.3jundecylová skupina, 1,9-diazabicyklo[3.3.1]- a 1,5-diazabicyklo[3.3.1jnonylová skupina.
Dalšími vhodnými skupinami, které mají kondenzované nasycené kruhy, jsou dekahydro-pyrrolo[2.1.5-cd]indolizinylová skupina, oktahydroindolizinylová skupina, octahydro-2H-chinolizinylová skupina a tricyklo[3.3.1.I3-7jdecylová skupina.
Další vhodnou skupinou obsahující kondenzovaný ···· ·· ···· ·· • · · · •··· φ φ φ · .· φ·φ < φ φ φ •φ »·· ΦΦ nasycený kruh je nonylová skupina l-azabicyklo[3.3.1]nonylová skupina, 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonylová skupina.
Vhodnými skupinami majícími kondenzované nenasycené kruhy jsou pyrazof3.4-d]pyrimidinylová skupina, 1,2,5-thiadiazolo[3,4-b]pyridylová skupina, isoxazolo[4,5-b]pyridylová skupina, thiazolo[4,5-b]pyridylová skupina, oxazolo[4,5-d]pyrimidinylová skupina, 7H-purin-2-ylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, benzo[b]thienylová skupina, benzofuranylová skupina, isobenzofuranylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indazolylová skupina, ftalazinylová skupina, nafthyridinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinnolinylová skupina, pteridinylová skupina a β-karbolinylová skupina.
Vhodnými skupinami majícími nasycené kruhy kondenzované s nenasycenými kruhy jsou skupiny kondenzované na benzenová jádra, jako je tetrahydrochinolylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, tetrahydroisochinolylová skupina, dihydrobenzofurylová skupina, chromenylová skupina, chromanylová skupina, isochromanylová skupina, indolinylová skupina a isoindolinylová skupina.
Vhodné heterocyklické spiroskupiny zahrnují oxaspiro[4.5 Jdecylovou„skupinu, azaspiro[4.5]decylovou skupinu, l,2,4-triazaspiro[5.5]undecylovou skupinu,
1,4-dioxa-9-azaspiro[4.7]dodecylovou skupinu a 1-azaspiro-[5.5]undecylovou skupinu.
Vhodnými případy Rs jsou atom vodíku, Cx_s alkylová skupina, mono-, di- a trihydroxyalkylová skupina, alkoxyal-
···· kýlová skupina, karboxyalkylová skupina, karbalkoxyalkylová skupina, bisfosfonylalkylová skupina, (substituovaná)amino-karboxyalkylová skupina, biskarbethoxy-hydroxyalkenylová skupina, dialkylamino- alkylpyridylová skupina, mono-, dia tri-alkoxypyridylová skupina, dialkylaminoalkoxypyridylová skupina, aryloxypyridylová skupina, aminopyridylová.skupina, substituovaná piperazinylová skupina, chinuklidylová skupina, nasycená heterocyklylalkylová skupina, substituovaná piperidinylová skupina, (di)azabicykloalkylová skupina, substituovaná fenylová skupina, substituovaná benzylová skupina, substitovaná fenylethylová skupina, 1-imidazolylalkylová skupina, thiazolinylová skupina, (2-tetrahydroisochinolinyl)alkylová skupina, lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylová skupina, 7H-purin-2-ylová skupina, pyridylalkylová skupina, (2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylalkylová skupina, substituovaná pyridazinylová skupina, substituovaná pyrazinylová skupina, substituovaná pyrimidinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, tetrahydroisochinolylová skupina, tetrahydrochinolylová skupina.
Ostatní vhodné případy Rg zahrnují (4-substituovanou)piperazinoalkylovou skupinu a aminopyrimidinylovou skupinu.
Preferované případy Rg zahrnují diethylaminopropylovou skupinu, 3-amino-3-karboxypropylovou skupinu, 4-amino-4-karboxybutylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, diethylaminoethylovou skupinu, 3-chinuklidylovou skupinu (nebo l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yloyou skupinu), morfolinopropylovou skupinu, piperidinopropylovou skupinu, l-methyl-2-pyrrolidinylethylovou skupinu, 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinylovou skupinu, 2-methoxy-5-pyridylovou skupinu, 2-methylpiperidinopropylovou skupinu, 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3B-ylovou skupinu, l-methyl-4-piperidinylovou skupinu, lH-pyrazolo[3,4-d]····
- 18 ·· ·♦·· » · ·'
I · ··« .9 9 »·· ♦ · ·· * · · · • · · ·
Φ · · · · · 9 • · pyrimidin-4-ylovou skupinu, 2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolidinylmethylovou skupinu, 2-methoxy-4-pyridylovou skupinu,
1- ethyl-3-piperidinylovou skupinu, 3-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yljpropylovou skupinu.
Další preferované případy Rs zahrnují dimethylaminopropylovou skupinu, dibutylaminopropylovou skupinu,
2- methoxy-pyrimidin-5-ylovou skupinu, 3-[4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yljpropylovou skupinu, 3-[4-(2-fenyl)piperazin-l-yljpropylovou skupinu, 3-[2,6-dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yljpropylovou skupinu, 3-dimethylamino-cyklohexylovou skupinu, 1- ( 2-hydroxyethyl) -2,6-dimethylpiperidin-4-ylovou skupinu, 8a BH-5a-methyl-oktahydroindolizin-7a-ylovou skupinu, 3-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yljpropylovou skupinu, 3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yljpropylovou skupinu a 3-[4-(2-pyrimidinyl)homopiperazin-l-yljpropylovou skupinu.
Další preferované případy zahrnují 1,2,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidinylovou skupinu, 1,2,6-trimethyl-4-piperidinylovou skupinu a 1,2,2,6-tetramethyl-4-piperidinylovou skupinu.
Vhodné případy R zahrnují atom vodíku, methylovou skupinu, C2_s alkylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karbomethoxymethylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu a 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, zejména atom vodíku.
V jednom preferovaném aspektu představuje R atom vodíku.
Jednou konkrétní heterocyklickou skupinou s 6-členným • ·« ·
jednoduchým nenasyceným kruhem je zbytek obecného vzorce Hl:
(Hl) ve kterém je atom dusíku nebo skupina CX , ve které Xt_ se zvolí z možností atom vodíku, aikylová skupina, alkoxyskupina, alkylkarbonylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina nebo arylkarbonylová skupina a
Z_,, X3 a X^ se volí nezávisle na sobě z případů atom vodíku, aikylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, heterocyklyloxyskupina, alkoxyskupina, karbonylalkyloxyskupina, karboxyalkyloxyskupina, aminoalkyloxyskupina, aminoalkylaminoskupina, aminoalkenylaminoskupina (zejména aminomethylenaminoskupina) a alkanoylaminoskupina.
Zvláště preferovanou sloučeninou podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které je skupina Rs, kde R__ se definuje ve vztahu k obecnému vzorci I, je zbytek obecného vzorce a, ve kterém R , R_^, a Rn jsou podle definice pro obecný vzorec I a X je zby- 20 ···· ·'· · tek NRaRt, ve kterém Rg je skupina H1 podle definice popsané výše a R je atom vodíku.
Výhodným zbytkem NR^R je případně substituovaná piperidinylová skupina, zejména taková, ve které jedním ze substituentů je N-alkylová skupina.
Konkrétními substituenty pro piperidinylové skupiny jsou alkylové skupiny, zejména pokud jsou připojeny na jeden nebo výhodně na oba atomy v poloze alfa k atomu dusíku kruhu.
Zvláště jsou předmětem zájmu takové piperidinylové skupiny, ve kterých je (jsou) jeden atom (nebo s výhodou oba atomy) uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku kruhu substituovaný (substituované) jednou nebo výhodně dvěma a.lkylovými skupinami.
Dalšími konkrétními substituenty pro piperidinylové skupiny jsou alkylenové skupiny, zejména pokud jsou připojeny k jednomu, výhodně oběma atomům uhlíku v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku kruhu.
Jednou konkrétní 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinou je skupina obecného vzorce H2:
(H2) • 99
9*99 *· *9·9
9 • 999 • 9 ♦ * • »9 9 « 9 9 9
99 999 999
9 9 9
999 99 99 ve které
Χ,Χ,Χ,Χ,Χ , X , X aX jsou nezávisle na sobě zvolené s možností atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová skupina, ve vhodných případech Ci_6 alkylová skupina, cykloalkylová skupina (včetně kondenzovaných spirosloučenin), mono nebo polyhydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina , hydroxy-alkoxyalkylová skupina, alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoalkylová skupina (případně alkylovaná nebo acylovaná na atomu dusíku) nebo jeden z Xs spolu s Xia a Χθ spolu s X představují C2_4 alkylenový řetězec a zbývající případy X?, X , Χθ a Χχι představují každý nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, ve vhodných případech Ci_6 alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu (včetně kondenzovaných spirosloučenin), mono- či polyhydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu (případně alkylovanou či acylovanou na atomu dusíku) a X představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, zejména Ci_6 alkylovou skupinu, mono či polyhydroxyalkylovou skupinu, mono či diaminoalkylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, karbalkoxyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, acylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylamino(kyanimidoylovou) skupinu, aminoalkanoylovou skupinu, hydroxyalkanoylovou skupinu.
Je vhodné, jsou-li všechny substituenty Xs, X7, X a X atomem vodíku.
X 3
Je vhodné, představují-li Xa a Xg nezávisle na sobě ····
- 22 ·· ··· zejména alkylovou skupínředstavuii nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nu, například methylovou skupinu.
Je vhodné, jestliže X a X na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu, například methylovou skupinu.
Je vhodné, jestliže Χχ4 představuje alkylovou skupinu, například methylovou skupinu. .
V jednom preferovaném aspektu představují Xg, Xg,
Χχο a X každý nezávisle, alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu a všechny substituenty Xs, X?, Χχ2 a Χχ3 představují atom vodíku.
V nejpreferovanějším aspektu představují všechny substituenty X , X , X a X nezávisle na sobě alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, všechny substituenty Xe, Xv, Χχ2 a Χχ3 představují atom vodíku a Χχ4 představuje alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu.
Preferovaná sloučenina podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve které R je skupina R , kde R se definuje u vzorce I, je zbytek obecného vzorce a, ve kterém R^, R^, R3 a R^ se definují u obecného vzorce I a X je zbytek NR^R^, ve kterém Rs je zbytek obecného vzorce f definovaný níže, zejména zbytek f, ve kterém k je nula a Ηθ je zbytek a, jak se definuje výše nebo zbytek H1 či H2, jak se definují výše a R je atom vodíku, je vhodné, jestliže Rs je zbytek obecného vzorce H1 nebo H2 a Rs, R.? a Ra jsou podle definice pro obecný vzorec I.
Zvláště preferovanou sloučeninou podle tohoto vynále
zu je sloučenina podle obecného vzorce I, ve které je skupina Rs, kde Rs se definuje u vzorce I, je zbytek vzorce a, ve kterém R , R , Ra a R4 se definují u vzorce I a X je zbytek NR^R^, kde je skupina H2, jak se definuje výše a Rt je atom vodíku a Rs, R? a Rg jsou podle definice u obecného vzorce I.
Zvláště je třeba uvažovat sloučeniny, ve kterých R je Cx_e alkylová skupina, zejména methylová skupina, R_,,
R3, R4 a Ra jsou atomy vodíku, Rg je 5-halogen, zejména
5-chlor, je 6-halogen, zejména 6-chlor a X je zbytek NR^R^, ve kterém R je atom vodíku a R je zbytek obecného vzorce f definovaný níže nebo zbytek H1 či H2, jak se definuje výše, kde ve vhodných případech Rs je zbytek obecného vzorce H1 nebo H2.
Zvláště je třeba uvažovat sloučeniny, ve kterých R je Ci_s alkylová skupina, zejména methylová skupina, R^,
R3, Ra a Ra jsou atomy vodíku, Re je 5-halogen, zejména
5-chlor, R^ je 6-halogen, zejména 6-chlor a X je zbytek NRsRt, ve kterém R je atom vodíku a Rs je zbytek f, zejména zbytek f, ve kterém k je nula a Ηθ je zbytek a.
Zvláště je třeba uvažovat sloučeniny, ve kterých R^ je alkylová skupina, zejména methylová skupina, R__, Ra, a Ra jsou atomy vodíku, Rs je 5-halogen, zejména 5-chlor, R,7 je 6-halogen, zejména 6-chlor a X je zbytek NR^R^, ve kterém Rt je atom vodíku a je zbytek Hl.
Zvláště je třeba uvažovat sloučeniny, ve kterých R je Ci_g alkylová skupina, zejména methylová skupina, R^, R3, R4 a Rq jsou atomy vodíku, Rg je 5-halogen, zejména 5-chlor, Rv je 6-halogen, zejména 6-chlor a X je zbytek NRsRt, ve ·· · · • · ··· · • · » · » · ··· kterém Rt je atom vodíku a R^ je zbytek H2.
Konkrétní příklady tohoto vynálezu představují sloučeniny příkladů číslo 1, 31, 32, 34, 35, 47, 48, 51, 55, 56, 59, 61, 62, 63, 68, 74 a 75.
Zejména je třeba uvažovat sloučeniny příkladů 1, 55, 62, 68, 74 a 75.
Tento vynález nezahrnuje příklady z výše citovaných současně projednávaných mezinárodních přihlášek, číslo přihlášky PCT/EP96/0015 číslo publikace WO 96/21644. Proto každý z těchto příkladů WO 96/21644 číslovaných 1 až 104 a každý z příkladů popsaných na straně 50 se vylučují z tohoto vynálezu. Proto tento vynález vylučuje příklady 49, 51, 53, 59, 67, 69, 83, 84, 97 a 100 WO 96/21644. Tento vynález též vylučuje příklady 33, 44, 48, 57, 65, 73, 91, 95, 98, 99,
101 a 10 WO 96/21644. Navíc tento vynález vylučuje příklady 47, 56, 66 a 70 WO 96/21644.
Pojem alkylová skupina tak, jak se zde používá, zahrnuje alkylově skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem majícím 1 až 12 atomů, ve vhodných případech 1 až 6 atomů, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou methylová skupina, ethylová skupina, n- a iso-propylová, η-, iso-, terc.butylová a pentylová skupina a také zahrnuje takové alkylové skupiny, které tvoří části ostatních,skupin, jako jsou alkoxyskupiny nebo alkanoylové skupiny.
Vhodnými případnými substituenty pro kteroukoliv alkylovou skupinu jsou hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, skupina vzorce NR^R^, ve kterém Ru a R^ představují nezávisle atom vodíku, případně substituovanou alkylovou ···· ·· · · skupinu, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substitu ovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu nebo R a R^ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, případně substituovaný heterocyklický kruh, dále tyto případné substituenty pro kteroukoliv alkylovou skupinu zahrnují karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, mono- a di-alkylfosfonatovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou heterocyklylovou skupinu.
Preferovaným alkylovým substituentem je NR R , ve kterém a R nezávisle na sobě představují atom vodíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylovou skupinu, případně substituovanou heterocyklylalkylovou skupinu nebo R a R^ tvoří spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, případně substituovaný heterocyklický kruh.
Pokud nebo R představuje substituovanou alkylovoi skupinu, zejména C λ alkylovou skupinu, jsou konkrétní případy substituentů zbytky obecných vzorců a, b, c, d a e:
Ru
-CHj— A-N
Rv (a) ···· • · ···· • · • · 4 ··
PO(ORd)2 -CH2— A-f-OH
PO(ORe)2 (d)
-a-n f— C02Rf
I ^CO,R, (e) ·· ···«
- 27 ve kterých
A představuje vazbu nebo alkylenovou skupinu, ve vhodných případech Cx_3 alkylenovou skupinu,
Αχ je alkylenová skupina, ve vhodných případech Cx_^ alkylenová skupina a všechny
Ra, Rto, Re, Ra, Re, a R^ představují nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituova nou arylovou skupinu nebo případně substituovanou he terocyklickou skupinu a
Ru a Rv jsou podle definice popsané výše.
Jedním vhodným případem alkylového substituentu je zbytek a.
Jedním vhodným případem alkylového substituentu je zbytek b.
Jedním vhodným případem alkylového substituentu je zbytek c.
Jedním vhodným případem alkylového substituentu je zbytek d.
Jedním vhodným případem alkylového substituentu je zbytek e.
Ve zbytku a je jedním z preferovaných případů NR^R^ 1-piperazinylová skupina, přednostně substituovaná v poloze
acylovou skupinou, ve vhodných případech fenylkarbonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, jako je pyridylová skupina nebo případně substituovanou fenylovou skupinou, jako je fenylová skupina s 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými z případů alkoxyskupina, alkylová skupina, trifluormethylová skupina a atom halogenu, například atom chloru a methoxyskupina.
Proto je jedním z preferovaných případů Rs nebo Rt zbytek obecného vzorce f:
-(CH ) -(H ) (f) ve kterém k je nula a
Ηθ je zbytek a nebo k je celé číslo 2 či 3 a
Ηθ je zbytek b, c, d a e.
Přednostně je ve zbytku f k nula a Ηθ je zbytek a.
Termín alkenylová skupina”, jak se zde užívá, zahrnuje alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající od 2 do 12, ve vhodných případech od 2 do 6 atomů uhlíku a rovněž zahrnuje skupiny vytvářející část jiných skupin, příkladem je butenylová skupina, jako je
2-butenylová skupina.
···· ····
Vhodné případné substituenty pro kteroukoliv alkenylovou skupinu zahrnují výše popsané alkylové substituenty.
Pojem arylová skupina, jak se zde uživá, zahrnuje fenylovou a naftylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu.
Vhodné případné substituenty pro kteroukoliv arylovou skupinu zahrnují až 5 substituentů, ve vhodných případech až 3 substituenty zvolené z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- a dialkylaminoskupina a alkylkarbonylaminoskupina.
Preferované případné substituenty pro kteroukoliv arylovou skupinu se volí z případů isobutylová skupina, hydroxylová skupina, methoxyskupina, fenoxyskupina, diethylaminoethoxyskupina, pyrrolidinoethoxyskupina, karboxymethoxyskupina, pyridyloxyskupina, atom fluoru, atom chloru, aminoskupina, dimethylaminoskupina, aminomethylová skupina, morfolinová skupina, bis(karbethoxy)hydroxymethylová skupina.
Vhodné arylakylové skupiny zahrnují aryl-(Ci_a alkylové) skupiny, jako je fenylethylová skupina a benzylová skupina, zejména benzylovou skupinu.
Přednostně jsou aralalkylové skupiny substituované na arylovém zbytku.
Pojmy heterocyklylová skupina nebo heterocyklická skupina, jak se zde užívají, zahrnují nasycené či nenasyce- 30
né jednoduché či kondenzované kruhové heterocyklické sloučeniny, kde každý kruh má 4 až 11 atomů kruhu, zejména 5 až 8, přednostně 5, 6 nebo 7 a tyto kruhové atomy zahrnují 1, nebo 3 heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, síry nebo dusíku.
Pojem heterocyklická skupina s kondenzovaným kruhem, jak se zde užívá, zahrnuje polycyklické heterocyklické skupiny, které sdílejí jeden atom, jako v kruhovém spirosystému, jednu vazbu, jako v oktahydroindolizinylové skupině nebo více než jednu vazbu, jako v azabicyklo[3.2.1]okt-3-alfa-ylové skupině.
Vhodné případné substituenty pro jakoukoliv heterocyklylovou nebo heterocyklickou skupinu zahrnují až 5 substituentů, ve vhodných případech až 3 substituenty zvolené z případů alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, mono- a di-alkylaminoskupina, alkoxykarbonylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, hydroxyalkoxyalkylová skupina, alkoxyalkyloxyalkylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina a heterocyklylová skupina.
Preferované případné substituenty pro kteroukoliv heterocyklylovou či heterocyklickou skupinu se zvolí z případů isobutylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, fenoxyskupina, diethylaminoethoxyskupina, pyrrolidinoethoxyskupina, karboxymethoxyskupina, pyridyloxyskupina, atom fluoru, atom chloru, aminoskupina, dimethylaminoskupina, aminomethylová skupina, morfolinová skupina, bis(karbethoxy)hydroxymethylová skupina.
·· · · «· ··*·
Další případné substituenty pro kteroukoliv heterocyklylovou či heterocykl ickou skupinu zahrnují až 5 ve vhodných případech až 3 substituenty zvolené ze seznamu: isopropylová skupina, kyanoskupina, oxoskupina, arylkarbonylová skupina, heterocyklyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, alkoxykarbonylalkyloxyskupina, karboxyalkyloxyskupina, aminoalkyloxyskupina, aminoalkylaminoskupina, aminoalkenylaminoskupina (zejména aminomethylenaminoskupina), alkanoylaminoskupina, alkoxyaminoskupina, arylová skupina, acetamidoskupina,
2— (dimethylamino) ethylaminoskupina, 2-methoxyethoxyskupina,
3- karboxyprop-2-oxyskupina a 2-pyrazinylová skupina.
Případné přídavné substituenty pro kteroukoliv heterocyklylovou nebo heterocykl ickou skupinu zahrnují až 5 a ve vhodných případech až 3 substituenty zvolené z případů karbonylaminoalkylová skupina, aminokarbonylalkylová skupina a alkylkarbonylaminoalkylová skupina.
Aby se předešlo pochybnosti, pojem heterocyklické skupina zahrnuje odkaz na heterocyklylovou skupinu.
Pojem halogen jak se zde užívá, zahrnuje fluor, chlor, brom a jod, ve vhodných případech fluor a chlor, výhodně chlor.
Určité uhlíkové atomy sloučenin obecného vzorce I, jako jsou sloučeniny, ve kterých Ri-Rj obsahuje chirální alkylové řetězce, jsou chirální uhlíkové atomy a mohou tudíž poskytovat stereoisomery sloučeniny obecného vzorce I. Tento vynález se vztahuje na všechny stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce I včetně enantiomerů a jejich směsí včetně racemátů. Různé stereoisomerní formy se mohou od sebe navzájem oddělit či rozlišit konvenčními metodami nebo lze
9999 «9 9999
9· 9<
kterýkoliv daný isomer obdržet konvenčními stereospecifický· mi nebo asymetrickými syntézami.
Sloučeniny obecného vzorce I též vlastní dvě dvojné vazby a mohou proto existovat ve formě jednoho či více geometrických isomerů. Tento vynález se vztahuje na všechny tyto isomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, včetně je· jich směsí. Různé isomerní formy mohou být od sebe navzájem odděleny konvenčními metodami nebo lze daný isomer obdržet konvenčními syntetickými způsoby. Vhodnou solí sloučeniny obecného vzorce I je farmaceuticky přijatelná sůl. Preferovaným isomerem je isomer 2Z, 4E.
Určité sloučeniny mohou existovat v různých tautomer nich formách, například je-li hydroxylová skupina substituentem na arylovém či heteroarylovém kruhu. Je třeba uvažovat, že vynález zahrnuje všechny tyto tautomerní formy.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlo rovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina trihydrofosforečná nebo kyselina sírová nebo s organickými kyselinami, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina toluen sulfonová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina jab léčná, kyselina jantarová, kyselina salicylová, kyselina ma leinová, kyselina glycerofosforečná. a. kyselina acetylsalicy lová.
Vhodné famaceuticky přijatelné soli karboxylových skupin zahrnují soli kovů, jako jsou například hlinité soli soli alkalických kovů, jako jsou sodné nebo draselné a lithné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápe♦· ···· • · » · · · · ···· ·« ·» » · · 4 » · · a • · · · · 4 • 4 ·* ·· naté nebo horečnaté soli a amonné soli či substituované amonné soli, například soli s Ci_g alkylaminy, jako je triethylamin, hydroxy-(Ci_6 alkylaminy), jako je 2-hydroxyethylamin, bis(2-hydroxyethyl)-amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy, jako je dicyklohexylamin nebo s prokainem, 1,4-dibenzylpiperidinem, N-benzyl-5-fenethylaminem, dehydroabietylaminem, N,N'-bisdehydroabietyalminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo s pyridinovými bázemi, jako je pyridin, kollidin nebo chinolin.
Vhodné solváty sloučenin obecného vzorce I jsou farmaceuticky přijatelné solváty, jako jsou hydráty.
Sůl a/nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I, který není farmaceuticky přijatelný, může být použitelný jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce I samotné a jako takový může vytvářet další aspekt tohoto vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl či solvát se může připravit (a) pro sloučeninu obecného vzorce I, ve které Ra představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo případně substituovanou arylovou skupinu a Rfa představuje zbytek výše popsaného vzorce a reakcí se sloučeninou obecného vzorce II:
• Φ ·· • · · · • · φ · φ «· φφφ • φ ·« φ* • Φ ·Φ v« • · • · · · ·«·· ve kterém
R a R se definují u vzorce I s činidlem schopným převedení zbytku obecného vzorce R3
Ar“
Ř4 R2 na zbytek výše znázorněného vzorce a nebo (b) pro sloučeninu obecného vzorce I, kde R^ představuje zbytek výše definovaného vzorce a a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo případně substituovanou arylovou skupinu, zpracováním sloučeniny obecného vzorce III:
(III) ve kterém
R , R , R a R se definují u obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorce IV:
co.x (IV) ve kterém
Rx, R , R a X se definují u sloučeniny obecného vzorce I a · 4 · • · • · 4 4 ·
Rg je Cx_4 alkylová skupina, a poté, pokud je třeba provedením jedné nebo více z následujících reakcí:
(i) převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, (ii) odstranění všech chránících skupin, (iii) příprava soli nebo solvátu takto vytvořené sloučeniny.
V reakci (a) výše zahrnuje vhodné činidlo schopné převedení zbytku výše definovaného vzorce
na zbytek výše definovaného vzorce a konvenční činidla používaná pro převedení vazby C=0 na vazbu C-C, jako je Wittigovo nebo Hornerovo-Emmonsovo činidlo, například podle obecného vzorce V:
^.CH-CO-X,
OR, ve kterém
V • · · · • · • · je podle definice pro sloučeninu obecného vzorce I,
X představuje X, jak se definuje u obecného vzorce I nebo skupinu, kterou lze na X převést a
X2 představuje zbytek (R^O)3P(O)-, ve kterém se Rg definuje výše nebo skupinu Ph^P-.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a činidlem r3 /A ^0 R4
R.
schopným převedení skupiny obecného vzorce na zbytek obecného vzorce a se může provést za příslušných konvenčních podmínek v závislosti na daném zvoleném činidle, například:
Je-li tímto činidlem sloučenina obecného vzorce V, ve které X^ je zbytek (RO)2P(O)-, reakce se provede za konvenčních Hornerových-Emmonsových podmínek s použitím jakéhokoliv vhodného aprotického rozpouštědla, například aromatického uhlovodíku, jako je benzen, toluen nebo xylen, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chloroformu, dioxanu, dichlormethanu, přednostně tetrahydrofuranu, acetonitriiu,
N-methylpyrrolidonu a podobně nebo jejich směsí, přednostně bezvodého rozpouštědla při teplotě zajišťující dostatečnou rychlost vytváření požadovaného produktu, ve vhodných případech při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, takže je tato teplota v rozmezí od 30 do 120 °C, přednostně se tato reakce provádí za přítomnosti některé báze.
Vhodné báze pro použití v této reakci zahrnují organické báze, jako je butyllithium, lithium-diisopropylamid (LBA),
N, N-diisopropylethylamin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen • · 9 (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-5-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a anorganické báze, jako je hydrid sodný, přednostně hydrid sodný a obecně se reakce provádí v inertní atmosféře, jako je dusík.
Je-li činidlem sloučenina obecného vzorce V, ve kterém X2 je zbytek Ph3P-, potom se reakce provede za konvenčních podmínek podle Wittiga. Obvykle se reakce provádí za přítomnosti některé báze v některém vhodném aprotickém rozpouštědle. Vhodnými bázemi jsou organické báze, jako je triethylamin, trimethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA), pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylmorfolin,
1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen (DBN), 1,5-diazabicyklo-[5.4.0]-5-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan česný, uhličitan draselný, přednostně hydrid sodný. Vhodná rozpouštědla jsou konvenční rozpouštědla pro použití v reakci tohoto typu, jako jsou aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen či podobně, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, chloroform, dioxan, dichlormethan, tetrahydrofuran, ethylacetát, acetonitril, N-methylpyrrolidon nebo jejich směsi, přednostně dichlormethan. Tato reakce se provádí při jakékoliv teplotě zajišťující vhodnou rychlost vytváření požadovaného produktu, ve vhodných případech při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě, jako je teplota v rozmezí od -20 do 140 °C, přednostně v rozmezí zhruba od teploty místnosti do teploty ref luxu rozpouštědla.. ................
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III a Hornerovým-Emmonsovým činidlem obecného vzorce IV se může provést za konvenčních podmínek podle Hornera a Emmonse, jako jsou podmínky popsané výše.
Sloučenina obecného vzorce II se může připravit podle reakčních sekvencí ukázaných ve schématech Ia až c níže
Schéma Ia
% O
Schéma Ib
r
CHO
N
I r8 (Vil)
R, koh r;
(VI)
H
H • 9
9 • · • · · · · 9 9 ·····» • · · · 9 · 9
(V) (XIV)
1) DIBAH
2) MnO2 γ
ve kterých se, v souladu s jakoukoliv kvalifikací popsanou níže, R , R R Ra, Rs, R^ a Rp definují u sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučenina obecného' vzorce II se může připravit s použitím buď Wittigovy nebo Hornerovy-Emmonsovy reakce ketoderivátů obecného vzorce VIII s příslušnou fosfoniovou solí nebofosfonatem s použitím reakčních podmínek, které jsou v oboru dobře známy a popsány, například v The Wittig Reaction, R. Adams, redakce, sv. 14, str. 270 (1965) nebo v Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 4, 645 (1965).
Je-li R2 substituent odlišný od atomu vodíku, napři41
·· ···· klad alkylová skupina, obdrží se sloučenina obecného vzorce II přímo ze sloučeniny obecného vzorce VIII Wittigovou nebo Hornerovou-Emmonsovou reakcí s příslušnou fosfoniovou solí nebo fosfonatem podle schématu la.
Reaguje-li sloučenina obecného vzorce VIII s výše popsanými fosfonaty s použitím Hornerovy-Emmonsovy reakce, jsou použitými experimentálními podmínkami konvenční podmínky, jako jsou ty, které se popisují v Tetrahedron Lett.,
1981. 461, Can. J. Chem., 55, 562 (1977), J. Am. Chem. Soc., 102. 1390 (1980), J. Org. Chem., 44, 719 (1979), Synthesis,
1982. 391 a Tetrahedron Lett., 1982. 2183.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII s výše popsanými fosfoniovými solemi se provede za přítomnosti některé báze v jakémkoliv vhodném rozpouštědle. Vhodné báze zahrnují organické báze, jako je triethylamin, trimethylamin,
N,N-diisopropylethylamin (DIPEA), pyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylmorfolin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen (DBN), l,5-diazabicyklo[5.4.0]-5-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[ 2.2.2]oktan (DABCO) a anorganické báze, jako je hydrid sodný, uhličitan česný, uhličitan draselný. Vhodná rozpouštědla zahrnují konvenčně užívaná rozpouštědla, například aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen a podobně, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, chloroform, dioxan, dichlormethan, tetrahydrofuran, ethylacetat, acetonitril, N-methylpyrrolidon a podobně nebo jejich směsi. Přednostně se reakce provádí při reakční teplotě v rozmezí od zhruba -20 °C do zhruba 140 °C, přednostně zhruba při teplotách od teploty místnosti do teploty refluxu rozpouštědla.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII s fosfonaty se φ φ · · • φ φ··· φ φ φ φ
provádí za konvenčních Hornerových-Emmonsových podmínek s použitím vhodného aprotického rozpouštědla, například aromatického uhlovodíku, jako je benzen, toluen či xylen, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chloroformu, dioxanu, dichlormethanu, přednostně tetrahydrofuranu, acetonitrilu, N-methylpyrrolidonu a podobně nebo jejich směsi, přednostně bezvodého rozpouštědla při teplotě poskytující vhodnou rychlost vytváření požadovaného produktu, ve vhodných případech při teplotě okolí nebo při zvýšených teplotách, jako je teplota v rozmezí od 30 °C do 120 °C, přednostně se reakce provádí za přítomnosti některé báze.
Vhodné báze pro použití ve výše popsané reakci zahrnují organické báze, jako je butyllithium, lithium-diisopropylamid (LDA), Ν,Ν-diisopropylethylamin, 1,5-diazabicyklo[ 4.3.0]nonen (DBN), 1,5-diazabicyklo[5.4.0]-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a anorganické báze, jako je hydrid sodný, přednostně hydrid sodný, a obecně se reakce provádí v inertní atmosféře, jako je dusík.
Jestliže je R_, atomem vodíku, reaguje aldehyd VII s alifatickými aldehydy obecného vzorce VI za přítomnosti bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce II, jako ve schématu lb s použitím příslušného konvenčního způsobu.
V dalším aspektu, je-li R__ atomem vodíku, reaguje sloučenina obecného vzorce VIII se substituovanou karbethoxymethylfosfoniovou solí nebo karbethoxymethylfosfonatem (schéma Ic), poté se obdržený karboxylový ester XIV převede na odpovídající alkohol redukčním činidlem, ve vhodném případě komplexním kovovým redukčním činidlem, jako je lithium-aluminiumhydrid (LiAlH^), diisobutyl-aluminium43
hydrid (DIBAH) nebo lithium-borohydrid (LiBH^) v jakémkoliv vhodném aprotickém rozpouštědle, například methylendichloridu, chloroformu, dioxanu, diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při jakékoliv teplotě poskytující vhodnou rychlost vytváření požadovaného produktu, jako je teplota v rozmezí od -30 CTC do 60 ”C, například při teplotě místnosti. Potom se meziprodukt alkohol oxiduje na aldehyd II oxidačním činidlem, jako je oxid manganičitý, jodistanem (Dessovo-Martinovo činidlo) , pyridium-chlorchromatem (PCC) nebo pyridinium-dichromatem (PDC) nebo kombinací oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu (Swernovo činidlo), přednostně oxidem manganičitým v methylendichloridu.
Sloučenina obecného vzorce IV se může připravit podle reakční sekvence znázorněné ve schématu TI níže.
Schéma II
(IV)
ve kterém v rámci kvalifikace popsané níže jsou R^, R^ a R3 podle definice u vzorce I, Rg se definuje u vzorce IV a X se definuje u vzorce V.
Sloučenina obecného vzorce X se připraví reakcí přednostně bezvodých chloraldehydů nebo chlorketonů obecného vzorce IX s vhodnou fosfoniovou sloučeninou s použitím příslušného konvenčního postupu, jak se popisuje výše pro Wittigovu reakci. Konverze meziproduktu X na žádanou sloučeninu IV se může provést reakcí s vhodným trialkylfosfitem (RgO)aP, kde Rg se definuje výše a reakce se provádí v jakémkoliv konvenčně užívaném rozpouštědle, přednostně v trialkylfosfitu a při vhodné reakční teplotě, přednostně při teplotě varu rozpouštědla. Pro příklad ze schématu II se chloracetaldehyd IX zpracuje methyl-2-methoxy-2-(trifenylfosfonium)acetat-bromidem v přítomnosti DIPEA v chloroformu a takto obdržený meziprodukt IV se převede na sloučeninu IV varem pod zpětným chladičem v trimethylfosfitu.
Sloučeninu obecného vzorce V lze připravit podle reakční sekvence ukázané ve schématu III níže:
Schéma III ···· • * • ···
OR k
cox, (XI) (R9o2)po
ve kterém, se R a R u obecného v souladu s jakoukoliv níže popsanou kvalifikací, definují u obecného vzorce I a X se definuje vzorce V.
Výchozí látkou je ester kyseliny a-alkoxykarboxylové obecného vzorce XI, který je komerčně dostupný nebo který se připraví podle způsobů známých v oboru, jak se například popisuje v Rodďs Chemistry of Organic Compounds, sv. ID, str. 96 (1965), S. Coffey red., Elseviers. Sloučenina obecného vzorce XI reaguje s N-halogenimidem, například s N-bromsukcinimidem za přítomnosti činidla vytvářejícího radikál, jako je azobisišobutyronitril nebo benzoylperoxid ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrachlormethan, benzen, například tetrachlormethanem při reakční teplotě v rozmezí od -30°C do 80 °C, například při teplotě místnosti. Příklady takové reakce lze nalézt v literatuře, například J. Org. Chem., 41, 2846 (1976). Obdržená halogenová sloučenina obec46 ného vzorce XII poté reaguje buď s trifenylfosfinem nebo s trialkylfosfitem P(ORg)3 s poskytnutím požadované sloučeniny obecného vzorce V, jak ukazuje schéma III.
Když sloučenina obecného vzorce XII reaguje s trifenylfosfinem, provádí se reakce v jakémkoliv konvenčně.používaném rozpouštědle, například v diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu, benzenu, xylenu nebo přednostně v toluenu při vhodné reakční teplotě v rozmezí od -30 °C do 80 °C, například při teplotě místnosti [příklady této konverze se uvádějí v literatuře, například v Chem. Ber., 97, 1713 (1964)].
Jestliže sloučenina obecného vzorce XII reaguje s trialkylfosfitem P(0Rg)3, provádí se reakce v jakémkoliv konvenčně užívaném rozpouštědle, přednostně v trialkylfosfitu a při vhodné reakční teplotě, přednostně při teplotě varu rozpouštědla [příklady této konverze se uvádějí v literatuře, například v Liebigs Ann. Chem., 699, 53 (1966)].
Alternativně lze sloučeninu obecného vzorce V, ve které R2 je (RgO)aPO, připravit způsobem znázorněným ve schématu III reakcí diazofosfonoacetatu obecného vzorce XIII s alkoholem nebo fenolem obecného vzorce R OH, ve kterém se Rx definuje v souvislosti se vzorcem I, v přítomnosti octanu rhodnatého, jak se popisuje v literatuře, například v Tetrahedron, 50., 3177 (1994ý nebo v Tetrahedron,48, 3991 (1992)..
Sloučeniny obecných vzorců III, Vil a VIII jsou známými sloučeninami nebo se připraví s použitím způsobů analogických těm, které se používají pro přípravu známých sloučenin, jako jsou způsoby popsané v J. Org. Chem., 47, 757 (1982), Heterocycles, 22., 1211 (1984), Tetrahedron, 44., 443
(1988), Liebigs Ann. Chem., 1986, 438, Chem. Pharm. Bull., 20, 76 (1972).
Sloučeniny obecných vzorců VI, IX a XI jsou známými sloučeninami nebo se připraví s použitím způsobů analogických způsobům používaným pro přípravu známých sloučenin, jako jsou způsoby popsané v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání (1985), Wiley Interscience.
Vhodné převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I, ve které X představuje hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, ve které X představuje odlišnou alkoxyskupinu nebo zbytek výše definovaného vzorce NR&Rt. Takové přeměny se znázorňují níže ve schématu IV:
Schéma IV
9999
9999 *« · 9 · · · · · · 9 · 99999 9 99 ·
9 99 9 99 999999
999 99 9 9 9 • · 999 99 999 99 99
ve kterém, v souladu s veškerou další kvalifikací, se Ra,
R3, R4, R , Rň, R , Ra a X definují v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I, R je R nebo její chráněná forma, Rt< je R nebo její chráněná forma a R’ je X, kde X je alkoxyskupina.
Přeměna jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I se může provést s použitím ·♦·· · ·· «··* ·· 9* • · · · · » · · · · • » W · ··· « · « « « · · 9 · « · ···«»« • · ♦ · · ·. « · ·· ··· W« >·» ·♦ »· příslušného konvenčního způsobu, například se výše popsaná přeměna sloučeniny, ve které X představuje hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu na sloučeninu, ve které X představuje zbytek výše definovaného vzorce NR^R^ nebo jinou alkoxyskupinu, může provést následujícím způsobem:
(i) je-li X alkoxyskupina, hydroiýzou za zásaditých podmínek s použitím například hydroxidu draselného s obdržením sloučeniny obecného vzorce I, ve které X je hydroxylová skupina a poté (a) pro přípravu sloučeniny, ve které X představuje zbytek výše definovaného vzorce NR__Rt, zpracováním sloučeninou obecného vzorce HNRsiRti, ve kterém Rs,a se definují výše nebo (b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X představuje alkoxyskupinu, zpracováním sloučeninou obecného vzorce ROH, ve kterém R’ je požadovaná alkylová skupina s následným případným odstraněním chránící skupiny nebo (ii) je-li X hydroxylová skupina, užitím způsobů analogických způsobům popsaným výše v (i).
Přednostně nastává reakce se sloučeninou obecného vzorce HNR R nebo se sloučeninou obecného vzorce ROH po aktivaci karboxylové skupiny.
Karboxylová skupina se může aktivovat konvenčním způsobem, například přeměnou na anhydrid kyseliny, halid kyseliny, azid kyseliny nebo aktivovaný ester jako je kyanomethylester, thiofenylester, p-nitřofenylester, p-nitrothiofenylester, 2,4,6-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, pentafluorfenylester, N-hydroxyftalimidoester, 8-hydroxypiperidinester, N-hydroxysukcin···· imidester, N-hydroxybenzotriazolester nebo se může karboxylová skupina aktivovat s použitím karbodiimidu, jako je N,N'—dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-karbodiimidhydrochlorid (WSC), buď v přítomnosti nebo bez přítomnosti hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt) nebo se může aktivovat s použitím Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, Woodwardova činidla K, Castrova činidla nebo isoxazoliové soli.
Kondenzace aktivované karboxylové skupiny s aminoskupinou nebo s alkoholickou skupinou se může provést za přítomnosti báze v kterémkoliv vhodném rozpouštědle. Vhodné báze zahrnují organické báze, jako je triethylamin, trimethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA), pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, 4-dimethylaminopyridin (DMAP), N-methylmorfolin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen (DBN), l,5-diazabicyklo[5.4.0]-5-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[ 2.2.2]oktan (DABCO) a anorganických bází, jako je uhličitan draselný. Vhodná rozpouštědla zahrnují konvenčně používaná rozpouštědla, například dimethylformamid, dimethylsulfoxid (DMSO), pyridin, chloroform, dioxan, dichlormethan, tetrahydrofuran, ethylacetat, acetonitril, N-methylpyrrolidon a triamid kyseliny hexamethy1fosforečné a jejich směsi. Reakční teplota může být v normálním teplotním rozmezí používaném v tomto typu kondenzační reakce a obecně v rozmezí od zhruba -40 °C do zhruba 60 °C, přednostně od zhruba -20 °C do zhruba 40 °C. ... .. .
Provádí-li se reakce za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, například karbodiimidu, Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu, Woodwardova činidla K, Castrova činidla či podobně, používá se kondenzační činidlo přednostně v množství od ekvimolárního množství do zhruba pětinásobku molárního množ• · · · • · ství výchozí látky a reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, tetrachlorethan či podobném, v etheru, jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan či podobně a ketonu, jako je aceton, ethylmethylketon či podobně, acetonitrilu, ethylacetatu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu či podobně. Přednostně se kondenzace provádí v bezvodém rozpouštědle a při reakční teplotě v rozmezí od zhruba -10 °C do zhruba 60 °C, přednostně zhruba od 0 °C do teploty místnosti.
Alternativně lze konverzi jedné sloučeniny obecného vzorce I, ve které X je 0-alkylová skupina na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je NR^R^ uskutečnit zpracováním této sloučeniny obecného vzorce I přímo sloučeninou obecného vzorce HNRsiRtt za přítomnosti trialkylaluminiového činidla, jako je trimethylaluminium nebo triethylaluminium podle známých způsobů, jako jsou způsoby uveřejněné v Tetrahedron Lett., 48, 4171 (1977) a, je-li třeba, odstraněním chránících skupin nebo převedením sloučeniny obecného vzorce I, ve které X je NR R na sloučeninu obecného vzorce I, ve které X je NR R .
u s fc
Trialkylaluminiové činidlo se obecně ve výše popsaných reakcích používá v množství od ekvimolárního množství do zhruba pětinásobku molárního množství výchozí látky, přednostně v množství dvojnásobku až trojnásobku molárního množství výchozí látky a reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako. je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, tetrachlorethan či podobně, v etheru, jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan či podobně. Přednostně se kondenzace provádí v bezvodém rozpouštědle při teplotě reakční směsi obecně ····
zhruba -20 °C až 120 eC, přednostně od zhruba 0 ”C do teploty refluxu rozpouštědla.
Aminy obecného vzorce HNR^R^ se mohou připravit s použitím způsobů známých v oboru pro přípravu aminů, jak.se například popisuje v Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, sv. XI/1 (1957) a sv. E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Zejména se aminy obecného vzorce HNR^R^, ve kterých Re a Rt představují atom vodíku a ostatní představují zbytky a, b, c, d, e, jak se definují výše, připraví podle způsobů shrnutých ve schématu V níže.
Schéma V hjN\ Ru Kondenzujte H2N Ru (i) ý-AL+H-N --- ^-A-N
Rv o Rv Redukujte zPr°‘ Ru Prot-HN Ru H-N, Ru
HN + H-N -- \-A-N _—A L Rv
Kondenzujte
A-N
Rv Odstraňte rv
NC '-AL ♦ H-N
Ru
Rv
NC Ru
--- ^-A-N
Kondenzujte Rv chránící skupinu
Redukujte íii) Alkylace R,?Vxy'NOj Redukujte R,oy<\.NH2 ho4 íf -- R°x jí -* r„o4 y r7^nh, r oh (ih) L,-£ Jf --- R°~t J) (iv)
NC-A-COY .
H-N /—CO2R ···· · (V) '-COjR
Y.-A-Y,
- 53 »· ·· λ_ι°(0Μβ)’ Redukujte H2N PO(OMe)2 NC—A—f— OH ....... > \—a—l—OH
PO(OMe,j '
PO(OMe),
Y —A-N r~ C0jR
COjR
Azidotrímethylsilan /-—cOjR Trifenylfosfitt /-co2r (Vi)
HjN-A-N
-COjR
Nj— A-N
COjR
Odstraněni chránící skupiny (vil, • z
NO, R„OH Č1 NH-R
000·
Redukce
•0 0000
NO,
Redukce
kde
R je alkylová nebo arylová skupina, R a R jsou podle definice výše,
X6 až X jsou podle definice pro H2,
A je vazba nebo alkylenový řetězec, R]q je atom vodíku (v ii a vii) nebo atom halogenu v iii a
R je alkylová skupina,
Ri2’ je alkylová skupina nebo arylová skupina,
L a jsou odstupující skupiny, například atom vodíku nebo mesylát,
Y je atom halogenu, ····
Υχ je odstupující skupina, například atom halogenu a
Υχ a Y2 jsou odstupující skupiny, jako jsou atomy halogenu, například Y je atom chloru a Y2 je atom bromu, Ζχ je atom dusíku nebo skupina CY3, ve které se Y3 volí z možností atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylkarbonylová skupina, arylová skupina, aryloxyskupina nebo arylkarbonylová skupina.
Reakce kondenzace v i se provedou za konvenčních reakčních podmínek, jak se popisuje v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, 1985, Wiley Interscience.
Redukce amidové skupiny v i se vhodně provede známými způsoby, například pomocí směsných hydridových redukčních činidel jako je lithium-aluminiumhydrid a způsobů popsaných v Org. Synth. Coli., sv. 4, 564.
Ochrana primární aminoskupiny v i může zahrnovat použití klasických karbamátových ochranných prostředků, jako je terč.butoxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz) nebo fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc) nebo ftalimidové chránící skupiny. Syntéza a odstranění těchto chránících skupin se popisuje například v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene Ed., Wiley, New York, 1981.
Redukce nitrilu v i se vhodně provede použitím známých způsobů, například podle způsobu popsaného v J. Med. Chem., 39, 1514 (1996).
Redukce nitropyridinu v ii se vhodně provede s použitím způsobu popsaného v J. Org. Chem., 58, 4742 (1993).
···· ·· ··*· ·· ··
Alkylace hydroxynitropyridinu v ii se může uskutečnit způsobem popsaným v J. Org. Chem., 55, 2964 (1990).
Vytěsňovací reakce v iii a vii se vhodně provede způsoby popsanými v Helvetica Chemica Acta, 47 (2), 45 (1964).
Redukce nitrilu v v se vhodným způsobem provede katalytickou hydrogenací na oxidu platičitém.
Redukce nitroskupiny v vii se vhodně provede způsobem popsaným v J. Org. Chem., 58, 4742 (1993).
Reakce halidu kyseliny NC-A-COY s poskytnutím dialkylfosfonatu v iv se uskuteční způsobem popsaným v J. Org. Chem., 36, 3843 (1971).
Reakce azidu s trifenylfosfinem v v se provede ve vlhkém tetrahydrofuranu, jak se popisuje v Bull. Soc. Chim. Fr., 1985. 815.
Azidy v v se připraví s použitím azidotrimethylsílánu, podle způsobu popsaného v Synthesis, 1995. 376.
Reakce sloučeniny Υχ-Α-Υ2, a aminového derivátu v v probíhá za konvenčních podmínek vytěsňovací reakce.
Reakce v vi lze provést s použitím známých konvenčních způsobů, jak se popisují v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, 1985. Wiley Interscience. Například oxidaci lze provést s použitím oxidačních činidel, jako je kyselina chromová (Jonesovo činidlo), redukční aminaci ketonu lze provést benzylaminem s obdržením iminového mezipro- 57 • 9 ··*· » 9 9 » 9 9 9 9 »9 · » 9 ·
9* «·· ·· » 9 · * duktu, který se poté redukuje známými způsoby a redukčními činidly, jako je natriumborohydrid a lithium-aluminiumhydrid. Debenzylace se může poté provést s použitím konvenčních způsobů, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí. Ochranu ketonu jako ethylenketalu lze zajistit ethylenglykolem za podmínek kyselé katalýzy, acy.lace nebo alkylace lze provést zpracováním vhodných piperidinových derivátů acylhalidy nebo alkylhalidy za přítomnosti anorganické nebo organické báze, deprotekci dioxolanu na keton lze uskutečnit kyselým zpracováním ve vodných či alkoholických rozpouštědlech. Ochrana primární aminoskupiny ve 4-aminopiperidinech může zahrnovat použití klasických karbamátových ochranných činidel, jako je terč.butoxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz) nebo fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc) nebo ftalimidové chránící skupiny: syntéza a odstranění těchto chránících skupin se popisuje například v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene Ed., Wiley, New York, 1981.
4-0xopiperidiny lze převést na odpovídající oximy zpracováním hydroxylaminu nebo alkoxylaminu ve vhodném rozpouštědle, oxim na amin lze redukovat konvenčními redukčními činidly, jako je lithium-aluminiumhydrid nebo natrium-kyanoborohydrid.
Výchozí látky ve výše uvedených reakcích i, ii, iii, iv, v, vi a vii jsou známé komerčně dostupné sloučeniny.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její solvát se může izolovat z výše popsaných postupů s použitím standardních chemických způsobů.
Příprava solí a/nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I se může provést s použitím příslušného konvenčního způ- 58 φφφφ φ< φφφφ • φ φφ r · ·
Φ ΦΦΦΦ
Φ « · ·
Φ 9 ·
ΦΦ *Φ<
««
Φ Φ Φ ·
Φ ♦ Φ ·
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
ΦΦ ·♦ sobu.
Je-li to třeba, lze směsi isomerů sloučenin podle tohoto vynálezu rozdělit na jednotlivé stereoisomery a diastereoisomery konvenčními způsoby, například s použitím opticky aktivních kyselin.jako rozlišujících.prostředků, vhodné opticky aktivní kyseliny se popisují v Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N. L. a Eliel, W. L. Eds.
Alternativně lze obdržet jakýkoliv enantiomer sloučeniny podle tohoto vynálezu stereospecifickou syntézou s použitím opticky čistých výchozích materiálů známé konfigurace.
Absolutní konfiguraci sloučenin lze určit konvenčními způsoby, jako jsou rentgenové krystalografické techniky.
Kteroukoliv reaktivní skupinu nebo atom lze chránit v jakémkoliv vhodném stádiu výše zmíněných způsobů. Vhodné chránící skupiny zahrnují ty, které se v oboru konvenčně používají pro danou chráněnou skupinu či atom. Chránící skupiny lze připravit a odstranit s použitím příslušného konvenčního způsobu, například hydroxylové skupiny včetně skupin diolů lze chránit jako silylované deriváty zpracováním příslušným silylačním činidlem, jako je di-terc.butylsilylbis(trifluormethansulfonat). Poté, lze silylovou skupinu odstranit s použitím konvenčních způsobů, jako je zpracování fluorovodíkem, přednostně ve formě pyridinového komplexu a případně za přítomnosti oxidu hlinitého nebo zpracováním acetylchloridem v methanolu. Alternativně lze použít benzyloxyskupiny pro ochranu fenolových skupin, benzyloxyskupina se může odstranit s použitím katalytické • ·
- 59 hydrogenolýzy pomocí katalyzátorů, jako je chlorid palladnatý nebo 10% palladium na uhlíku.
Aminokyseliny se mohou chránit s použitím kterékoliv konvenční chránící skupiny, například terč.butylestery kyseliny karbamové lze vytvořit zpracováním aminoskupiny di-terc.butyldikarbonatu a aminoskupina se regeneruje hydrolýzou esteru za kyselých podmínek, například s použitím chlorovodíku v ethylacetatu nebo kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Aminoskupinu lze chránit jako benzylderivát připravený z příslušného aminu a benzylhalidu za zásaditých podmínek. Benzylová skupina se odstraní katalytickou hydrogenolýzou, například s použitím palladia na uhlíku jako katalyzátoru.
Indolové skupiny NH a podobně lze chránit s použitím jakékoliv konvenční skupiny, například benzensulfonylové skupiny, methylsulfonylové skupiny, tosylové skupiny, formylové skupiny, acetylové skupiny (všechny lze odstranit pomocí alkalických prostředků), benzylové skupiny (kterou lze odstranit buď sodíkem v kapalném amoniaku nebo chloridem hlinitým v toluenu), allylové skupiny (kterou lze odstranit chloridem rhoditým za kyselých podmínek), benzyloxykarbonylové skupiny (kterou lze odstranit buď katalytickou hydrogenací nebo alkalickou reakcí), trifluoracetylové skupiny (kterou lze odstranit reakcí za alkalických či kyselých podmínek) , terč. butyldimethylsilylové skupiny (kterou lze odstranit působením tetrabutylammoniumfluoridu), 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylové skupiny (SEM) (kterou lze odstranit tetrabutylammoniumfluoridem za přítomnosti ethylendiaminu), methoxymethylové skupiny (MOM) nebo methoxyethylové skupiny (MEM) (kterou lze odstranit za mírně kyselých podmínek).
9
- 60 Karboxylové skupiny lze chránit jako například methylestery, které lze připravit venčníxni způsoby a jedním konvenčním způsobem pro převedení karbomethoxyskupiny na karboxylovou skupinu je použití vodného hydroxidu lithného.
Odstupující skupina či atom je kterákoliv skupina či atom, která se za reakčních podmínek odštěpí od výchozí látky a tím podpoří reakci na určeném místě. Vhodné příklady těchto skupin, pokud se nespecifikují jinak, jsou atomy halogenu, mesyloxyskupiny, p-nitrobenzensulfonyloxyskupiny a tosyloxyskupiny.
Soli, estery, amidy a solváty zde popisovaných sloučenin se mohou podle potřeby připravovat způsoby konvenčními v oboru: například kyselé adiční soli lze připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce I příslušnou kyselinou.
Estery karboxylových kyselin lze připravit konvenčními esterifikačními reakcemi, například alkylestery lze připravit zpracováním požadované karboxylové kyseliny příslušným alkanolem, obecně za kyselých podmínek.
Amidy lze připravit konvenčními amidačními způsoby, například amidy obecného vzorce CONR^R^ lze připravit zpracováním- příslušné karboxylové kyseliny aminem obecného vzorce HNRsRt, ve kterém Rs a Rt jsou podle definice popsané výše.
Alternativně lze Cx_6 alkylester, jako je methylester kyseliny zpracovat aminem výše popsaného vzorce HNR R s obdržes tt ním požadovaného amidu.
alkylestery, a odstranit kon61 • 9 9 9
9 9 · • · · · · · • 9
9 9 9
Jak se uvádí výše, vykazují sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné terapeutické vlastnosti.
Tento vynález proto poskytuje způsob pro léčbu a/nebo profylaxi onemocněni spojených s nadměrnou aktivitou osteoklastů u savců a tento způsob zahrnuje podávání účinného netoxického množství selektivního inhibitoru savčích osteoklastů.
Vhodným selektivním inhibitorem savčích osteoklastů je selektivní inhibitor vakuolové ATPasy přítomné na zvlněném rozhraní savčích osteoklastů.
Jedním konkrétním selektivním inhibitorem savčí vakuolové ATPasy je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.
Proto tento vynález dále poskytuje způsob léčby osteoporózy a příbuzných osteopenních onemocnění u lidí nebo jiných savců, který zahrnuje podávání účinného netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo jinému savci, který ji potřebuje.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje inhibitor savčích, zejména lidských, osteoklastů například sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceuticky přijatelný solvát pro použití jako terapeuticky účinné látky.
Preferovaných savcem je člověk. Savčí osteoklasty jsou v preferovaných případech lidskými osteoklasty.
Konkrétně- tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi osteoporózy a příbuzných osteopennlch onemocnění.
Předmětem zájmu je zvláště osteoporóza v souvislosti s peri- a postmenopausálními stavy. Vynález též zahrnuje léčbu a profylaxi Pagetovy choroby, hyperkalcémie spojené s kostními neoplastickými procesy a se všemi typy osteoporotických onemocnění, které se uvádějí níže v závislosti na jejich etiologii:
Primární osteoporóza
Involuční
Typ I neboli postmenopausální Typ II neboli senilní
Juvenilní
Idiopatická u mladých dospělých osob
Sekundární osteoporóza
Endokrinní abnormality
Hyperthyreoidismus
Hypogonadismus
Ovariální agenese neboli Turnérův syndrom Hyperadrenokortikoidismus neboli Cushingův syndrom
Hyperparathyreoidismus
Abnormality kostní dřeně
Mnohočetný myelom a příbuzné poruchy Systémová mastocytósa
Disseminovaný karcinom • · · · · 0 • ·
Gaucherova choroba
Abnormality pojivových tkání
Osteogenesis imperfecta Homocystinurie Ehlersův-Danlosův syndrom Marfanův syndrom Menkeho syndrom
Různé příčiny
Immobilizace nebo stav beztíže Sudeckova atrofie
Chronická obstrukční plicní choroba Chronický alkoholismus Dlouhodobé podávání heparinu Dlouhodobé užívání antikonvulžních léků
Navíc tento vynález zahrnuje léčbu tumorů, zejména těch, které jsou příbuzné rakovině ledvin, melanomu, rakovině tlustého střeva, rakovině plic a leukémii, virových stavů (například těch, které jsou způsobeny viry Semliki Forest, Vesicular Stomatitis, Newcastle Disease, Influenza A a B, HIV), vředů (například chronické gastritidy a peptického vředu vyvolaného Helicobacter pylori), použití jako imunosupresivních prostředků při autoimunitních chorobách a při transplantaci, jako antilipidemických prostředků při léčbě a/nebo prevenci hypercholesterolemických a aterosklerotických onemocnění a je též možné použití pro léčbu AIDS a Alzheimerovy choroby. Tato sloučenina se též považuje za použitelnou při léčbě angiogenních onemocnění, to jest patologických stavů, které závisí na angiogenézi, jako je revmatická artritida, diabetická retinopatie, psoriáza a solidní tumory.
Selektivní inhibitor farmakologické aktivity lidských osteoklastů, jako je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát, se mohou podávat jako takové, přednostně jako farmaceutické prostředky zahrnující též farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
V souladu s tím tento vynález .též poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující selektivní inhibitor farmakologické aktivity lidských osteoklastů, zejména kostní resorpční aktivity lidských osteoklastů spojené s abnormální ztrátou kostní hmoty, a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku tohoto inhibitoru.
Konkrétním inhibitorem lidských osteoklastů je selektivní inhibitor lidské osteoklastové vakuolové ATPasy, jako je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a její farmaceuticky přijatelný nosič.
Účinná sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát se normálně podává v jednotkové dávkové formě.
Množství účinné pro léčbu výše popsaných poruch závisí na takových faktorech, jako je účinnost aktivní sloučeniny, konkrétní povaha farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu, povaha a závažnost léčených poruch a hmotnost daného savce. Jednotková dávka však bude normálně obsahovat 0,01 až 50 mg, například 1 až 25 mg, sloučeniny podle tohoto vynálezu. Jednotkové dávky se budou normálně podávat jednou nebo vícekrát denně, například jednou, dvakrát, třikrát, čtyřikrát, pětkrát nebo šestkrát denně, běžněji jednou až třikrát nebo dvakrát až čtyřikrát den• · · · ně, takže celková denní dávka je v rozmezí 0,01 až 250 mg, běžněji 1 až 100 mg, například 5 až 70 mg pro dospělou osobu o hmotnosti 70 kg, to jest v rozmezí zhruba 0,0001 až 3,5 mg/kg/den, obvykleji 0,01 až 1,5 mg/kg/den, například 0,05 až 0,7 mg/kg/den.
Při výše popsaném dávkovém rozmezí se pro sloučeninu podle tohoto vynálezu neobjevují žádné toxikologické účinky.
Tento vynález též poskytuje způsob léčby tumorů, zejména těch, které jsou příbuzné rakovině ledvin, melanomu, rakovině tlustého střeva, rakovině plic a leukémii, virových stavů (například těch, které jsou způsobeny viry Semliki Forest, Vesicular Stomatitis, Newcastle Disease, Influenza A a B, HIV), vředů (například chronické gastritidy a peptického vředu vyvolaného Helicobacter pylori), autoimunitních chorob a stavů při transplantaci, pro léčbu a/nebo prevenci hypercholesterolemických a aterosklerotických onemocnění, AIDS a Alzheimerovy choroby, angiogenních onemocnění, jako je revmatická artritida, diabetická retinopatie, psoriáza a solidní tumory u lidí nebo jiných savců a tato léčba zahrnuje podávání účinného netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo jinému savci, který potřebuje tuto léčbu.
Při této léčbě lze podávat aktivní sloučeninu jakoukoliv vhodnou cestou, například perorálně, parenterálně či lokálně. Pro toto podávání se sloučenina normálně použije ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s humánním či veterinárním nosičem, zřeďovacím prostředkem a/nebo pomocnou látkou, i když přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na režimu podávání.
• ΦΦΦ
Přípravky se zhotovují přidáním a vhodnou úpravou pro perorální, parenterální či místní podávání a jako takové mohou být ve formě tablet, tobolek, perorálních kapalných prostředků, prášků, granulí, zdravotních bonbonů, rozpustných prášků, injekčních a infúzních roztoků či suspenzí, čípků a transdermálních pomůcek. Dává se přednost perorálním prostředkům, zejména tvarovaným perorálním přípravkům, nebot ty jsou pro obecné užívání vhodnější.
Tablety a tobolky pro perorální podávání se obvykle poskytují v jednotkové dávce a obsahují konvenční pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla, zřeďovací látky, tabletovací prostředky, maziva, rozvolňovadla, barviva, příchutě a smáčedla. Tablety mohou být potahované na základě způsobů dobře známých v oboru.
Vhodná použitelná plnidla zahrnují celulózu, manitol, laktózu a další podobné prostředky. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodná maziva zahrnují například stearat horečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.
Tyto pevné perorální prostředky lze připravit konvenčními způsoby míšení, plnění, tabletování a podobně. Opakované operace míšení lze použít pro distribuci účinné složky v celém množství směsí s použitím velkých množství plnidel. Tyto operace jsou ovšem v oboru konvenční.
Perorální kapalné přípravky mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů či elixírů nebo se mohou poskytovat jako suché přípravky pro rekonstituci s vodou či jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční přísady, jako jsou suspenzační prostředky, například sorbitol, sirup, methylcelulosa, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearatu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, monooleat sorbitanu nebo akáciovou klovatinu, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakciovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerolu, propylenglykolu či ethylalkoholu, konzervační látky například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselinu sorbovou a v případě požadavku konvenční příchutě či barvivá .
Pro parenterální podávání se připraví formy kapalné jednotkové dávky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislosti na vehikulu a koncentraci buď suspendovaná či rozpuštěná. Parenterálni roztoky se normálně připravují rozpuštěním látky ve vehikulu a filtrační sterilizací před plněním do vhodné lahvičky či ampule a uzavřením. S výhodou se též používají adjuvanty, jako jsou lokální anestetika, konzervační přísady a pufry rozpuštěné ve vehikulu. Pro zvýšení stability lze přípravek po plnění do lahviček zmrazit a lyofilizovat.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem kromě toho, že se sloučenina suspenduje ve vehikulu místo.rozpuštění, a sterilizuje se expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. S výhodou se do prostředku přidává povrchově aktivní látka či smáčedlo pro usnadnění jednotné distribuce účinné složky.
Pro místní podávání může být přípravek ve formě transdermální masti či náplasti pro systémovou dodávku účin·· ···· • · ·
né složky a může se připravovat konvenčním způsobem, například jak se popisuje ve standardních učebnicích, jako v Dermatological Formulations” - B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) nebo Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Tento vynález též poskytuje použití selektivního inhibitoru biologické aktivity lidských osteoklastů, zejména aktivity lidských osteoklastů při kostní resorpci spojené s abnormální ztrátou kostní hmoty, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli či jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, při výrobě léku pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění spojených s nadměrnou aktivitou osteoklastů u savců, jako při léčbě a/nebo profylaxi osteoporózy a příbuzných osteopenních onemocnění.
Tento vynález též poskytuje použití selektivního inhibitoru biologické aktivity lidských osteoklastů, zejména aktivity lidských osteoklastů při kostní resorpci spojené s abnormální ztrátou kostní hmoty, při výrobě léků pro léčbu tumorů, zejména těch, které jsou příbuzné rakovině ledvin, melanomu, rakovině tlustého střeva, rakovině plic a leukémii, virových stavů (například těch, které jsou způsobeny viry Semliki Forest, Vesicular Stomatitis, Newcastle Disease, Influenza A a B, HIV), vředů (například chronické gastritidy a peptického vředu vyvolaného Helicobacter pylori), autoimunitních chorob a stavů při transplantaci, při léčbě _ a/nebo prevenci hypercholesterolemických a aterosklerotických onemocnění, AIDS a Alzheimerovy choroby, angiogenních onemocnění, jako je revmatická artritida, diabetická retinopatie, psoriáza a solidní tumory.
V jednom preferovaném aspektu tento vynález zahrnují·· ···· ··
cí přípravky, léčebné metody a farmaceutická použití selektivního inhibitoru biologické aktivity lidských a jiných savčích osteoklastů vylučuje prostředky, léčebné způsoby a farmakologická použití sloučeniny obecného vzorce I podle WO96/21644 a v dalším aspektu podle specifických příkladů WO96/21644.
U sloučeniny podle tohoto vynálezu se při podávání v souladu s tímto vynálezem neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky. Podle běžné praxe budou prostředky obvykle doprovázeny psanými či tištěnými návody pro použití při daném způsobu léčby.
Následující popisy, příklady a farmakologické způsoby ilustrují vynález, avšak žádným způsobem jej neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Ethyl-alfa-oxo-3-( 2-nitro-4,5-dichlorfenyl)propanoat
K suspenzi draslíku (49,2 g, 1,26 mmoi) v bezvodém diethyletheru (500 ml) se po kapkách přidává roztok absolutního ethanolu (319 ml) a bezvodého diethyletheru (260 ml) pod atmosférou dusíku po dobu 4 h. Výsledný roztok se zředí bezvodým diethyletherem_(1200 ml) a poté se po kapkách přidává diethyloxalat (171 ml, 1,26 mol) po dobu zhruba 30 min. K výsledné žluté směsi se po kapkách přidává roztok 2-nitro-4,5-dichlortoluenu (260 g, 1,26 mmoi) připravený tak, jak popisují Cohen a Dakin v J. Chem. Soc., 79, 1133, v bezvodém diethyletheru (450 ml) po dobu 1 h při teplotě místnosti.. Pokračuje míchání po dobu dalších 3 h a tmavě
99·· ·· ···· '9 ·· · · · • · · · 999
9 9 9 9 9
9 · · · ·
999 ·* *·· hnědá směs se nechá usazovat při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Draselná sůl se sbírá sáním a suší s obdržením tmavě hnědého prášku. Ten se suspenduje ve směsi vody (400 ml) a ethylacetatu (400 ml), poté se okyselí 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět roztokem chloridu sodného a poté se suší síranem hořečnatým. Odpaření poskytuje 239 g sloučeniny podle nadpisu (781 mmol, výtěžek 62,0 %) ve formě světle hnědé tuhé látky, která se používá jako taková v dalším kroku.
Teplota tání = 92 až 94 °C.
Příprava 2
Ethyl-5,6-dichlorindol-2-karboxylat
Směs ethyl-alfa-oxo-3-(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)propanoatu (200 g, 653 mmol) a práškového železa (320 g,
5,75 mol) ve směsi ethanol/ethylacetat 1/1 (2,5 litru) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Po ochlazení se výsledná směs odpaří ve vakuu a tuhý zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (4 litry). Tuhý zbytek se filtruje na Fluosilu a poté se promyje dalším tetrahydrofuranem (2 litry). Spojené organické fáze se odpaří s obdržením tmavého zbytku (203 g). Ten se zpracuje směsí ethylacetat/dichlormethan a zbývající tuhá látka se odfiltruje. Odpaření poskytuje 120 g sloučeniny podle nadpisu (465 mmol, výtěžek 71,2 %), která se používá jako taková v dalším kroku.
Teplota tání = 215 až 218 °C.
·· ···· • · ·
Příprava 3
5.6- Dichlorindol-2-methanol
K ledově chladnému míchanému 1M roztoku lithium-aluminium hydridu v bezvodém tetraydrofuranu (800 ml, 800 mmol) se po kapkách přidává ethyl-5,6-dichlorindol-2-karboxylat (118 g, 457 mmol) rozpuštěný v bezvodém tetrahydrof uranu (1 litr) s udržováním teploty pod 5 °C. Míchání pokračuje při 0 °C po dobu lha poté se reakce ukončí přídavkem vody (35 ml), 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (35 ml) a vody (70 ml). Směs se zfiltruje Celitem a promyje tetrahydrofuranem (2 x 500 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením zbytku (80 g), který se čistí chromatografii systémem ethylacetat/n-heptan 1/2 s obdržením 52,0 g čisté sloučeniny podle nadpisu (241 mmol, výtěžek 52,7 %) ve formě olejovité kapaliny.
Příprava 4
5.6- Dichlorindol-2-karboxaldehyd
Roztok 5,6-dichlorindol-2-methanolu (43 g, 199 mmol) v diethyletheru (1,3 litru) se zpracuje aktivovaným oxidem manganičitým (64 g, 730 mmol) a míchá po dobu 15 h při teplotě místnosti. Přidá se další oxid manganičitý (20 g, 230 mmol) a směs se míchá po dobu 5 h. Suspenze se zfiltruje vrstvou Celitu a poté se tato vrstva promyje diethyletherem a teplým acetonem. Spojené organické fáze se odpaří s obdržením 38,5 g sloučeniny podle nadpisu (180 mmol, výtěžek 90,4 %), která se použije jako taková v dalším kroku.
Teplota tání = 207 až 208 °C.
• · ·· · · ·· · · ·
Příprava 5
Způsob A). Ethyl-(E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propenoat
5,6-Dichlorindol-2-karboxaldehyd (35 g, 164 mmol) se rozpustí v toluenu (1,5 litru) pod atmosférou argonu a poté se přidá (ethoxykarbonylmethylen) trifenylfosf orán (60 g,
176 mmol) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu s použitím směsi ethylacetat/n-heptan (1/4) s obdržením 28,0 g čisté sloučeniny podle nadpisu.
Teplota tání = 188 až 190 °C (výtěžek 60,1 %).
Způsob B). Ethyl-(E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propenoat. K roztoku triethylfosfonoacetatu (32,9 g, 147 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se po částech přidává hydrid sodný (5,95 g, 148 mmol) pod atmosférou dusíku s udržováním teploty mezi 0 až 5 °C po dobu 30 min. Po dosažení teploty místnosti se po kapkách přidává 5,6-dichlor-lH-indol-2-karboxaldehyd (29 g, 135,5 mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (200 ml) s udržováním teploty směsi okolo 20 °C (zhruba po dobu 1 h). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje vodou (200 ml) a ethylacetatem (500 ml). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha s obdržením zbytku, který se trituruje hexanem, filtruje a suší ve vakuu s obdržením 34,5 g sloučeniny podle nadpisu.
Teplota tání = 188 až 199 °C (výtěžek 89,6 %).
·· ··«· ···· • · · ··· · ··· • · · · · ·« · » · · • · · · · · · ··· ··* ······ · · ·· ··· ·· ··· ·· ··
Příprava 6 (E)-3-(5,6-Dichlorindol-2-yl)-2-propen-l-ol
K roztoku ethyl-(E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propenoatu (28 g, 98,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) míchaném pod atmosférou argonu při -20 °C se po kapkách přidává DIBAL (1M roztok v hexanu, 200 mmol) při udržování teploty pod -20 °C. Míchání pokračuje po dobu lha poté se reakce ukončí přídavkem vody (70 ml). Po ohřátí na teplotu místnosti se přidá diethylether (350 ml) a suspenze se zfiltruje vrstvou Celitu. Tato vrstva se promyje diethyletherem (3 x 100 ml), poté se spojené organické fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením 23,85 g sloučeniny podle nadpisu (98,5 mmol, výtěžek 100 %), která se užívá jako taková v dalším kroku.
Příprava 7 (E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propenaldehyd
K roztoku (E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propen-1-olu (23,8 g, 98,3 mmol) v diethyletheru (800 ml) se přidá aktivovaný oxid manganičitý (71 g, 8,76 mol) a chlorid sodný (60 g) a výsledná suspenze se míchá po dobu 1 d při teplotě místnosti. Poté se zfiltruje vrstvou Celitu, opakovaně promyje ethylacetatem a organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří s obdržením 21,0 g sloučeniny podle nadpisu (87,5 mmol, výtěžek 89,0 %), která se použije jako taková v dalším kroku.
Příprava 8 ···· « <9 9 9 «· 9 · · * * • »· · · 9 · 9 9 · • · · < ··· · · · * • e ,· · * · e ·»···· ··»··· ·· ·«· ·· ·«· <* ··
Methyl-(2Z,4E)-5-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-methoxy-2, 4-pentadienoat
Roztok (E)-3-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-propenaldehydu (15 g, 62,5 mmol), methyl-2-methoxy-2-(.trifenylfosfonium)acetat-bromidu (31 g, 69,6 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu (10,5 ml, 70,1 mmol) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu systémem ethylacetat/n-heptan 1/4 s obdržením 14,5 g, čisté sloučeniny podle nadpisu (44,5 mmol, výtěžek 71,1 %) po trituraci s diisopropyletherem.
Teplota tání = 203 až 204 °C.
Příprava 9
Kyselina (2Z,4E)-5-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienová
Suspenze methyl-(2Z,4E)-5-(5,6-dichlorindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienoatu (10 g, 30,7 mmol) a hydroxidu draselného (3,6 g, 64,2 mmol) ve směsi ethanol/voda 1/1 (460 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se suspenze vylije do vody (1,5 litru), okyselí se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetatem (2x1 litr). Organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým, poté se odpaří a zbytek se vyjme dichlormethanem. Filtrace a sušení v sušárně při teplotě 50 °C poskytuje 9,5 g čisté sloučeniny podle nadpisu (30,4 mmol, výtěžek 99,1 %).
• · · ·
Teplota tání = 249 až 250 °C.
1H NMR (DMSO-ds): 11,81 (bs, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,95.(d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,74 (s, 3H).
Příprava 10
1.2.2.6.6- Pentamethyl-4-piperidonhydrojodid
Roztok 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidonmonohydratu (40 g, 23,1 mmol) a methyljodidu (98,31 g, 69,3 mmol) v isopropylalkoholu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 h. Výsledná suspenze se filtruje, tuhý zbytek se vysuší a překrystaluje z methanolu. Po filtraci a opakovaném promývání methanolem se tuhá látka vysuší s obdržením čisté sloučeniny podle nadpisu (31,6 g, 10,6 mmol, výtěžek 46,0 %) ve formě světle hnědých krystalů.
Příprava 11
1.2.2.6.6- Pentamethyl-4-piperidonoxim
Suspenze 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidonhydrojodidu (3 g, 10,1 mmol) a hydroxylaminhydrochloridu (980 mg, 14 mmol) ve vodě (6 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 min. Přidá se hydroxid sodný pro dosažení zásaditého pH a zahuštění suspenze. Přidá se voda (3 ml) a míchání při teplotě místnosti pokračuje přes noc. Suspenze se zfiltruje a tuhá látka se promyje vodou (několik ml) a vysuší. Poté se tuhá látka rozpustí v ethanolu, roztok Se vysuší síranem horečnatým a odpaří s obdržením po čištění čisté sloučeniny podle nadpisu (1,55 g, 8,41 mmol, výtěžek 83,3 %) ve formě • · · · • · · · bílých krystalů.
Příprava 12
4-Amino-l,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidin
Lithium-aluminiumhydrid (925 mg, .24,4 .mmol) se přidává za míchání při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu k bezvodému tetrahydrofuranu (100 ml) a poté se přidá
1,2,6,6-pentamethyl-4-piperidonoxim (1,50 g, 8,14 mmol). Suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h, poté se ochladí na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Po ochlazení na 0 °C se po kapkách přidává voda (0,9 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (0,9 ml) a voda (2,8 ml). Suspenze se míchá podobu 15 min při teplotě místnosti, poté se přidá síran horečnatý a míchání pokračuje po dobu 30 min. Po filtraci se kapalina odpaří a olejovitý zbytek se čistí chromatograf ií na silikagelu (směs rozpouštědel dichlormethan/ methanol/vodný roztok amoniaku 95/5/1). Sbírané frakce se spojí a odpaří s obdržením čisté sloučeniny podle nadpisu (750 mg, 4,40 mmol, výtěžek 54,1 %) ve formě žluté olejovité kapaliny.
Příprava 13
Kyselina (2Z,4E)-5-(indol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienová
Připraví se z 2-indolkarbaldehydu [Heterocycles, 22, 1211 (1984)] s použitím reakční sekvence popsané v Přípravách 5 až 9.
Teplota tání = 189 až 190 °C.
• · · · • · · ·
Příprava 14
Ethyl-5-trif luormethyl-2-indolkarboxylat
5-Trifluormethylfenylhydrazin (5 g, 28,4 mmol) se zpracuje ethylpyruvatem (3,3 ml, 30 mmol) v ethanolu (15 ml) a poskytuje po filtraci 5,4 g odpovídajícího fenylhydrazonu ve formě bílého prášku s teplotou tání 134 až 137 °C. Tato sloučenina (5,4 g, 19,7 mmol) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h v toluenu (150 ml) za přítomnosti bezvodé kyseliny p-toluensulfonové (6 g, 34,8 mmol) s obdržením 0,9 g (18 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě žlutého prášku.
Teplota tání = 153 až 154 °C.
Příprava 15
Kyselina (2Z,4E)-5-(trifluormethylindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienová
Připraví se z ethyl-5-trifluormethyl-2-indolkarboxylatu s použitím reakční sekvence popsané v přípravě 3 až 9.
Teplota tání = 191 až 193 °C.
Příprava 16
Ethyl-5-brom-2-indolkarboxylat
Připraví se z 5-bromfenylhydrazinu a ethylpyruvatu způsobem popsaným v přípravě 14.
Teplota tání = 160 až 164 aC.
Příprava 17
Kyselina (2Z,4E)-5-(5-bromindol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienová
Připraví se z ethyl-5-brom-2-indolkarboxylatu s použitím reakční sekvence popsané v přípravách 3 až 9.
Teplota tání = 208 až 210 °C.
Příprava 18
2,6-Dimethyl-4- (2-pyrimidinyl) piperazindihydrochlorid
Roztok 1,71 g (15 mmol) 2,6-dimethylpiperazinu a 1,14 g (10 mmol) 2-chlorpyrimidinu v 25 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, rozpustí ve 25 ml vody a extrahuje dvakrát 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu a zpracuje se roztokem bezvodého chlorovodíku v ethanolu. Sůl se zfiltruje a vysuší ve vakuu s obdržením 1,70 g sloučeniny podle nadpisu.
3-[ 2,6-Dimethyl-4-( 2-pyrimidinyl )piperazin-l-yl jpropylamid
Směs 1,1 g (4,1 mmol) 2,6-dimethyl-4-(2-pyrimidinyl )piperazindihydrochloridu (0,45 g, 4,1 mmol) 3-chlorpropionamidu, 3 g 30% fluoridu draselného na ClarcelR ve 25
ml acetonitrilu se zahřívá po dobu 72 h při 150 °C v zakryté nádobě. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě, zalkalizuje vodným IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dvakrát 25 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se poté vyčistí chromatografii na.silikagelu (směs rozpouštědel ethylacetat, ethanol, hydroxid amonný: 45, 5, 1) s obdržením 0,2 g sloučeniny podle nadpisu.
Teplota tání = 125 °C.
Příprava 20
3-[ 2,6-Dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]propylamin mg (1,54 mmol) lithium-aluminiumhydridu se přidá k roztoku 0,2 g (0,77 mmol) 3-[2,6-dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]propylamidu v 5 ml diethyletheru a 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se poté míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti a po dobu další 1 h za refluxu a poté se reakce ukončí postupným přídavkem 50 μΐ vody, 50 μΐ 15% vodného hydroxidu sodného a 3x50 μΐ vody. Směs se zředí diethyletherem, zfiltruje, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (směs rozpouštědel dichlormethan, ethanol, hydroxid amonný: 45, 5,1) s obdržením 0,037 g_sloučeniny podle nadpisu.
Příprava 21
3—[ 4—(2,6-Dimethylfenyl)piperazin-l-yl]propylamin • · · · • · · · · ·
4—(2,6—Dimethylfenyl)piperazin (1 g, 5,23,mmol) v methanolu (10 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se 0,305 g (5,73 mmol) akrylonitrilu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu s obdržením 1 g surového 3-(4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin-l-yljpropionitrilu ve formě voskovité látky.. Tato sloučenina, se rozpustí v methanolu (60 ml), 2 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a hydrogenuje se za tlaku 276 kPa (40 psi) s 0,2 g 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se zfiltruje a odpaří do sucha s obdržením 1 g sloučeniny podle nadpisu ve formě hydrochloridu, který se použije bez dalšího: čištění-pro následující reakci.
Příklad 1 ( 2Z , 4E)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid
Roztok kyseliny (2Z,4E)-5-(5,6-dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienové (736 mg, 3,65 mmol),
4-amino-l,2,2,6,6-pentamethylpiperidinu (620 mg, 3,65 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolhydratu (474,5 mg, 3,65 mmol) a 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (693,5 mg, 3,65 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se vylije do roztoku chloridu sodného (20 ml) a opakovaně se extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se promyje 5% vodným roztokem uhličitanu vápenatého, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím směsi ethylacetat: methanol:vodný roztok amoniaku (32%)
90:10:2 jako eluční směsi. Sbírané frakce poskytují čistou sloučeninu podle nadpisu (0,8 g, výtěžek 73 %) ve formě žlutých krystalů.
• · · ·
- 81 Teplota tání = 212 °C.
XH NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): 1,02 (s , 6H), 1,08 (s,
6H), 1,44 (t, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H), 3,70 (s,
3H), 4,07 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,14 (dd,
1H), 7,51 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H), 11,74 (s,
1H, D2O vyměnitelné) .
Sloupcovou chromatografii se oddělily tyto dva isomery:
( 2E,4E)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid
XH .NMR (200 MHz, THF- d ) : 10,76 (s široký, 1H), 8,19
(dd, 1H) , 7,54 (S, 1H) , 7,40 (S, 1H), 6,93 (d široký, 1H),
6,51 (d, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 5,92 (d, 1H), 4,25-4,12 (m,
1H) , 3,70 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1,72 (m, 2H), 1,32 (dd,
2H) , 1,10 (S, 12H) ,
(2Z,4Z)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid XH NMR (200 MHz, THF-άθ): 10,48 (s Široký, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,99 (d široký, 1H), 6,61 (s, široký, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,25-4,12 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,33 (dd, 2H), 1,11 (s, 12H).
Dále uvedené sloučeniny se připraví podle způsobu z příkladu 1.
Př.
č. Název
(2Z,4E)—5-(5,
6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 273 XH NMR (DMSO-
-d ): 1,30 (t? 3H), 3,82
(s, 3H), 4,27
(q, 2H), 6,62
(s, III), 6,77-
— 6,9 8 (m,3H),
7,25 (dd, lílj,
7,53 (G, 1H),
7,77 (s, 1H)
8,04 (dd, 1H),
8,49 (d, 1H),
10,04 (s, 1H,
D 0 vym. ) , 11,:
(s, 1H D_.O vym
(2Z,4E)-N-(5-Chlorpyridin-2—yl)—5-(5,6-dichlor-lH-indol—3-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 284 ΧΗ NMR (DMSOr. -dj: 3,84
(s, 3H), 6,64
(s, 1H), 6,90
(d, 1H), 7,00
(d, 1H), 7,25
(dd z 1H), 7,54
(s, 1H), 7,77
(s, 1H),.7,97
(dd , 1H), 8,16
(d, 1H), 8,43
(d, 1H), 10,13
(S, 1H, DO
vym .), 11^82 (
1H, D^O vym.)
T. t. = teplota tání, r. = rozklad
9999 · 99 9999 ·· 99 · · 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 99 9
9 99 · · · 999999
999 9· 9 99
999 99 999 99 99 (2Z,4E)-5— —(5,6—Di— -Chlor-1H-indol-2-yl)-2-methoxy—N—[(2,4-dimethoxy)pyridin-3-yl]-2,4-pentadienamid
OMe
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 175 XH NMR (DMSO-d6): 3,42
(S, 3H) , 3,81
(s, 6H) , 6,33
Cd, 1H) , 6,59
(s, 1H) , 6,67
(d, 1H) , 6,87
(d, 1H) , 7,22
(dd, 1H) , , 7,5
(s, 1H) , 7,73
(m, 2H) , 8,77
(s, 1H, DO vy měnitelné), 11,33 (s, 1ÍI,
D 0 vyměnitelně) (2Z,4E)-5-(5,6—Di— chlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy—N—(2-methoxy-pyrimidin-5-yl)-2,4-pentadienOMe
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 290- NMR (DMSO-
-d β ): 3, 84
(S, 3H) , 3, 90
(S, 3H) , 6, 64
(S, 1H) , 6, 88
(d, 1H) , 6, 96
(d, 1H) , Ί, 25
(dd , 1H) , 7 ,54
(s, 1H) , 7, 77
(S, 1H) , 8, 91
(S, 2H) , 10 ,25
(S, 1H, D 0 O
vyměnitelrié), 11,82 (s, 1H,
D^O vyměnitelné ···· · ·> 9999 99 99
9*9 9 9 9 9 9 9 9 · · 9 9 99 9 9 9 9 · 9 9 · · · ······
9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 999 9 9 9 9 (2Z,4E)-5-(5,6-DÍchlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(5-methoxy-pyridin-3-yl)-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 235- ΊΗ NMR (DMSO-
-d ): 3, 85
(s, 3H) , 3,8
(Ξ, 3H) , 6,64
(Ξ , 1H) , 6,87
(d, 1H) , 6,97
(d, 1H) , 7,27
(dd , 1H) , 7,54
(s, 1H) , 7,77
(s, 1H) , 7,96
(m, 1H) , 8,11
(d, 1H) , 8,67
(d, 1H) , 10,27
(s, 1H, D 0
vyměnitelňé), 11,84 (s, 1H,
DO vyměnitelné (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-[3 — -(4-benzo-ylpiperazin-l-yl)-propyl]-2,4-pentadienamid
Me Η Η Η H
5C1 6C1 H 232
H NMR (DMSO) :
1,64 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 3,19-3,26 (m, 4H), 3,44-3,62 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,36-7,46 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 7,75 (s, IR), 8.-25 (t, 1H, D.O vymětelnéji, 11,75 (s, 1H, D/) vyměnitelné) • Φ ···· ·· ·· φ · · · · · · • · ··· φ · · · • φ · φ · · · · · · • · · · · • Φ φφφ ·· ·· (2Ζ,4Ε)-5- Η Me Η “(5,6-Dichlor-ΙΗ-indol-2-yl)-N—[6-(2-hydroxyethoxy)-pyridin-3-yl]-2methoxy-2,4-pentadienamid
Η Η H 5C1 6C1 H 228 ΊΗ NMR (DMSOr. -d . ) :
3,70 (m, 2H),
3.82 (s, 3H), 4,22 (t, 2H),
4.82 (m, 1H, D^O vyměnitelné ) , 6,62 (S, 1H), 6,80-6,98 (m, 3H), 7,24 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 10,04 (s, 1H, D^O vyměnitelně) , 11,80 (s, 1H, DO vyměni telněj (2Z,4E)-5-(5,6-Di— chlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(2-pyridyloxy-5-pyridyl)-2,4-pentadienamidhydrochlorid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 208- ΊΗ NMR (DMSO-210 -d ):
<5 *
11,85 i (s, lil),
10,21 • (s, 1H),
8,64 (d, 1H),
8,53 (s, 1H),
8,5 2 (m, 1H),
8,29 (dd, III),
7,89 (m, 1H),
7,76 (s, 1H),
7,67 (dd, 1H),
7,52 (s, 1H),
7,27 (dd, 1H),
7,20 (d, 1H),
6,95 (d, 1H),
6,85 (d, =1H),
6,64 (s, 1H),
3,82 (s, 3H)
···· ·· ···· ·· ·· • · · · · 9 · • ···· · · 9 9 • · · · · 9 9 99 9 • · · · · ·· ··· ·· ·· (S,2Z,4E)-5-(5,6-Dichlorindol-2-yl)-N-[2-(1-karbethoxy)-ethoxy-5-pyridyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η II
5C1 6C1 H
228 — -230
Ή NMR (DMSO— -d. ) :
11,75 (s, 1H),
10,0G 1 (s, 1H) ,
8,42 (d, 1H) ,
8,06 (dd, 1H) ,
7,77 (s, 1H) ,
7,52 (s, 1H) ,
7,23 (dd, 1H) ,
6,93 (d, 1H) ,
6,90 (d, 1H) ,
6,82 (d, 1H) ,
6,62 (s, 1H) ,
5,19 (q, 1H) ,
4,11 (q, 2H) ,
3,81 (s, 3H) ,
1,50 (d, 3H) ,
1,16 (t, 3H)
(S,2Z,4E)-5-(5,6-Dichlorindol-2-yl)-N-[2-(l-karboxy)ethoxy-5— -pyridyl]—2-methoxy-2,4-penta— dienamid
H Me Η Η Η II 5C1 6C1 II
239-240
Ή NMR DMSO-
-d,; ) :
1.1,80 ( S ’ 1H) ,
10,00 (s, III) ,
3,42 (d, III) ,
3,05 (dd, 1H) ,
7,76 (sř 1H) ,
7,52 (s, 1H) ,
7,25 (dd, 1H) ,
6,94 (d, 1H) ,
6,87 (d, 1H) ,
6,81 (d, 1H) ,
6,61 (s, 1H) ,
5,18 (q, 1H) ,
3,82 (s, 3H) ,
1,50 (d, 3H)
····
Φ· ΦΦΦΦ • φ · · · · · · · • φ ΦΦ φφφφφφ • · « · ·
ΦΦ φφφ ·· ΦΦ (2Ζ,4Ε)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy—N—[6—(l— -methyl-ethoxy)pyridin-3-yl]-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 263 3H NMR (DMSOr. -d ) :
<3 * ,
1,28 (s, 6H) ,
3,82 (S, 3H) ,
5,19 (m, ÍH) ,
6,62 (s, 1H) ,
6,72· -6,98 (m,
3H) , 7,24 (dd
1H) , 7,54 (s,
1H) , 7,77 (s,
ÍH) , 8,00 (dd
ÍH) , 8,50 (d,
1H) , 10,0 3 (s
ÍH, D O vyměňJ telné, 11,81 (s, ÍH, D O ví měnitelné)1 (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy—N—(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 260- Ή NMR (DMSO-290 -d ):
3,00 (s, 6H) ,
3,82 (S, 3H) ,
6,61 (s > 1H) ,
6,64 (d, ÍH) ,
6,78 (d, 1H) ,
6,91 (d, 1ΙΪ) ,
7,23 (dd , ÍH)
7,53 (s, 1H) ,
7,76 (s, ÍH) ,
7,8 5 (dd , III)
8,41 (d, 1H) ,
9,81 (s, ÍH,
vyměnitelné), 11,78 (s, ÍH,
D O vyměniteln ·· ·· • · · · • · · · • · .· ··· ··· • · · · • · · ·· ·* ·* *·»· • · • · · · (2Z,4E)-5-(5,6-DÍchlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(1-azabicyklo-[3.3. .1]nonan-4beta-yl)-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 230 3H NMR (DMSO-
-d ) :
1,1 0-2,25 (bm,
7H) , 2,60 3,05
(m, 6H) , 3 ,73
(s, 3H) , 4 ,15
(m, 1H) , 6 ,57
(s, 1H) , 6 ,59
(d, 1H) , 6 ,85
(d, 1H) , 7 ,17
(dd , 1H), 7,51
(s, 1H) , 7 ,75
(s, 1H) , 8 ,06
(d, 1H) , D O o
vyměnitelne), 11,76 (s, 1H,
D O vyměnitelní (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy—N—(9—methyl—9—azabi— cyklo[3.3.1]— nonan-3-alfa-yl)-2,4-pentadienamid ti
H Me Η Η Η H 5C.1 6C1 H 293 3 H -d
NMR (DMSO0,86-2,15 (bm, 10H), 2,38 (Ξ, 3H), 2,84-3,04
(m, 2H) , 3,71
(s, 3H) , 4,2.0
(m, 1H) , 6,57
(s, 1H) , 6,63
(d, 1H) , 6,84
(d, 1H) , 7,17
(dd , 1H) , 7,5
(s, 1H) , 7,75
(s, 1H) , 7,87
(d, 1H, D O
vyměnitelné),
11, 75 (s , 1H,
D_^0 vyměnitelná φφ φφφφ ·Φ φφ φφφ · · φ φφφφ φ φ «φφφφ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφφφ .Μφ
16 (2Z,4E)—5-(5, M H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 262 XH NMR (DMSO-
6-DÍchlor-lH- -d ): 1 ,98-2,4
-indol-2-yl)- H (m, 8H) , 2,59
-2-methoxy- (s, 3H) , 3,74
-N-[8-methyl- (m, 2H) , 3,76
-8-azabicyklo- (s, 3H) , 3,78
[3.2.1]okt-3 (m, 1H) , 6,58
alfa-yl)-2,4- (s, 1H) , 6,60
-pentadien- (d, 1H) , 6,88
amid (d, 1H) , 7,21
(dd, 1Η) , 7,53 (s, 1Η), 7,75 (s, 1Η) , 7,95 (m, 1Η, D20 vyměnitelné), 11,89 (s, 1H, D^O vyměnitelní
(2Z,4E)-5— -(5,6-DÍ- -chlor-l-H- xv H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 233 xH NMR (DMSO^0Μ· , , r. -d ) : ll?80 (s, 1H,
-indol-2- D 0 vyměnitel-
-yl)-N-[6- né), 10,01 (s,
-(2-methoxy- 1Η, DO vyměň itelné), 8,50 (<
ethoxy)-py-
ridin-3-yl]- 1H), 8,04 (dd,
-2-methoxy- 1H), 7,77 (s,
-2,4-penta- 1H), 7,54 (s,
dienamid 1H), 7,24 (dd, III), 6,81-6,99
(m, 3H), 6,62 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,29 (s, 3H) • · · · · 4 • I ·· 99
- 90 ···· » · ·
I · · · · » · · » · · ·· ··· (2Z,4E)-5—
H Me Η Η
Η Η 5C1 6C1 CII2COOH >250
Ή NMR (DMSO-d ):
boxymethyl- 10?04 (S,1H),
-5,6-di- 9,01 (d, 1H),
-chlor)in- 8,04 (dd, 1H),
dolyl]-2- 7,82 (s, 1H),
-methoxy- 7,78 (s, 1H),
—N—[5—(2— 7,60 (d, 1H),
-methoxypy- 7,40 (S, 1H),
ridinyl]-2, 7,26 (dd, 1H),
4-pentadien- 6,86 (d, 1H),
amidhydro- 6,82 (d, 1H),
chlorid 5,18 (s, 2H),
3,82 (s, 3H)
(2Z,4E)-5— -(5,6-Di- XV a H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 201- XH NM -X, -204 -dr) R (DMSO-
chlor-lH- 11,86 (s, 1H),
-indol-2- 10,10 (s, 1H),
-yl)—N—[6— 9,80
-(2-diethyl- (s ši roký, 1H)
aminoetho- 8,55 (d, 1H),
xy)-pyri.d-3- 8,11 (dd, 1H),
-yl]-2-met- 7,76 (s, 1H),
hoxy-2,4— 7,54 (s, 1H),
-pentadien- 7,26 (dd, III),
amidhydro- 6,95 (d, 1H),
chlorid 6,90 (d, 1H),
6,82 (d, III),
6,61 (s, 1H),
4,59 (t, 2H),
3,83 (s, 3H),
3,50 (dt, 2H),
3,20 (m, 4H),
1,22 (t, 6H)
···· • » · » < · • · · • · · · · • « · (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlor-ΙΗ-indol-2-yl)-N-(l-methylethyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-methoxy— -2,4-pentadienamid
Mo
Λ
Mo
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 165- XH NMR (DMSO-
-d) : 11,8 1 (s,
IH, D 0 v yměni-
tel néj, 9 ,86 (s
IH) , d2° vymění
tel né) , 8 ,21 (d
IH) , 7,77 (s,
IH) , 7,68 (dd,
IH) ,7,54 (s,
IH) , 7,23 (dd,
IH) , 6,92 (d,
IH) , 6,81 (d,
IH) , 6,62 (s,
IH) , 6,40 (d,
IH) , 5,07 (m,
IH) , 3,81 (s,
3H) , 1,28 (d,
6H)
(2Z,4E)-5- H Me H
-(1H-Indol- S<hH
-2-yl)-2- M·
-methoxy-N-(4-(2,2,6,6-tetramethyl)-piperidinyl]—2,4-pentadienamidhydrochlorid
Η Η Η Η Η H >250 Ή NMR (DMSO-d^ ) :
11,41 (s, IH), 9,09 (d široký,
lil) , 8,19
(d, IH), 8,01
široký, IH),
7,49 (d, IH),
7,32 (d, IH),
7,12 (dd, IH)
7,11 (dd, IH)
6,97 (dd, IH)
6,85 (d, IH),
6,65 (d, IH),
6,56 (s, IH),
4,22 (m, IH),
3,71 (s, 3H),
1,85 (dd, IH)
1,65 (dd, IH)
1,43 (s, 6H),
1,41 (s, 6H)
0000 ·>
• • 0 00 • 0» 000V 00 00
0 0 0 0 · · · · * 0 0 0·0 0 · · 0 • 0 0 0 0 » 0«O 000
0 0 0 · 0
000 0« 000 0· «0
(2Z,4E)—5— Me Yu Y’ H Me Η Η H Et 5C1 6C1 H >250 1Ή NMR (DMSO-
—(5,6—Di— -dj:
chlor-3- Me M· 11,52 (s, 1H),
-ethyl-lH- -indol-2- -yl)-2-me- 9,00 (d široký, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (d
thoxy-N—[4—(2,2,6, 6-tetramethyl)piperidinyl]-2,4-pentadienamidhydrochlorid široký, 1H.), 7,75 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), • 6,70 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,71 (S, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,85 (d široký, 2H), 1,61 (dd
široký, 211), 1,44 (s, 6H), 1,40 (s, 6H), 1,13 (t, 3H)
(2Z,4E)-5- -(5,6-Di- tT H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H >250 ΊΗ NMR (DMSO-
•^mm. -d +TFA): 11,86
chlor-lH- (S,1H), 10,3 2
-indol-2- (s, 1H), 10,05
-yl)-N-[6- (s široký, 1H),
-(2-dimet- 8,55 (d, 1H),
hylamino- 8,26 (dd, 1H),
ethylami- 7,75 (s, 1H),
no)-pyrid- 7,53 (s, 1H),
-3-yl]-2- 7,26 (dd, 1H),
-methoxy- 7,16 (d, 1H),
-2,4-penta- 6,96 (d, 1H),
dienamid- 6,88 (d, 1H),
hydrochlorid 6,62 (s, 1H), 3,82 (S, 3H),
. 3,79 (t, 2H), 3,36 (t široký, 2H), 2,85 (S, 6H)
• 9
9 · > 9 9 9 ··· ··· • 9
9* 99 (2Z,4E)—5— -[(5,6-DÍchlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-[3 — -piperazin—1-yl)-propyl]-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 200 TH NMR (DMSO-
-dj z
1,61 (m, 2H) ,
2,19· -2,43 (m,
6H) , 2,80 (m,
4H) , 3,20 (m,
2H) , 3,72 (s,
3H) , 6,57 (s ,
1H) , 6,64 (d,
1H) , 6,85 (d,
1H) , 7,17 (dd,
1H) , 7,52 (s,
1H) , 7,75 (s,
1H) , 8,27 (t,
1H, DO vyměnitelné)', 11,79 (s, 1H, D„0 vyměnitelné) ,25 (2Z,4E)-5-(5,6-DÍchlor-1-methylindol-2-yl) -2-methoxy-N-[4-(2,2, 6,6-tetramethylJpiperidinyl ]-2,4-pentadienamid
rNH Μ·' M·
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 Me 210- Ή NMR (DMSO):
7,90 (m š iroký,
1H) , 7,80 (s,
1H) , 7,74 (s,
III) , 7,19 (dd,
1H) , 7,05 (d,
1H) , 6,93 (s,
1H) , 6,67 (d,
1H) , 4,19 (m
široký, 1 Η) ,
3,79 (s, 3H) ,
3,71 (s, 3H) ,
1,65 (m, 2H) ,
1,20 (m, 2H) ,
1,20 (s, 6H) ,
1,09 (S, 6H)
(2Z,4E)-5- H Me Η Η Η H 5CF Η H >250 ’Ή NMR (DMSO-(5-Trifluor- 3 -d):
methylindol- 11,90 (s, 1H) ,
-2-yl)-2-methoxy-N-[4-(2,2,6,6-tetramethyl)piperidinyl]-2,4-pentadienamidhydrochlorid
8,99 (d široký, 1H),8,23 (d, 1H), 7,96 (d široký, 1H),
7,89 (s, 1H) ,
7,50 (d, 1H) ,
7,49 (d, 1H) ,
7,21 (dd , 1H),
6,90 (d, 1H) ,
6,72 (s, 1H) ,
6,64 (d, 1H) ,
4,23 (m, 1H) ,
3,71 (s, 3H) ,
1,88 (d široký,
2H) , 1,6 2 (dd
široký, 2H) ,
1,42 (s, 6H) ,
1,40 (s < 6H)
(2Z,4E)-5- /7^'“'“· H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 200 XH NMR (DMSO-
—(5,6—Di— -d ) *3> z z
chlor-lH- 2,26 (m, 2H) ,
-indol-2- 2,39 (s, 3H) ,
-yl)-2- 2,53 (s, 3H) ,
-methoxy- 2,66 -3,33 (m,
-N-(3,7-di- 8H) , 3,76 (s,
methyl-3,7- 3H), 3,88 (m,
-diazabicyk- 1H), 6,58 (s,
lo[3.3.1]no- 1H) , 6,64 (d,
nan-9-yl)- 1H), 6,87 (d,
-2,4-penta- 1H) , 7,20 (dd,
dienamid 1H), 7,53 (s,
1H) , 7,75 (s,
IH)., 8,12 (d,
1H, DO vyměnitelné^, 11,88 (s, 1H, DO vyměnitelné)
Exo—(2Z,4E)— H Me Η II Η H 5C1 6C1 H 25 5 Ή NMR (DMSO-5-(5,6-di- -dj: 1,10-1,98 chlor-lH-in- ' (m,’ 9H) , 2,13
dol-2-yl)- (s, 3H) , 2,97
-2-methoxy- (bs, 2H) Z
-N-[(8-met- 3,22 (m, 2H) ,
hyl-8-azabi- 3,70 (s, 3.H) ,
cyklo[3.2.1]— 6,57 (s, 1H) ,
okt-3-yl)met- 6,63 (d, ÍH) ,
hyl ]-2,4-pen- 6,84 (d, 1H) ,
tadienamid 7,16 (dd , III)
7,51 (s, 1H) ,
7,74 (S, 1H) ,
8,24 (t, 1H,
vyměnitelné), 11,76 (s, ÍH,
D O vyměnitelné
Z?.
Endo-(2Z,4E)- U H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 180- TH NMR (DMSO-
-5-(5,6-di- -198 -d ): 1,16-2,0 2
chlor-lH- (mT9H), 2,12 (s
-indol-2-yl)- 3H), 2,98 (m,
-2-methoxy- 211), 3,22 (m,
-N—[(8-methyl- 2ÍI), 3,70 (S,
-8-azabicyklo- 3H), 6,57 (s,
[3.2.1]okt-3- 1H), 6,62 (d,
-yl)methyl]- ÍH), 6,84 (d,
-2,4-penta- 1H), 7,16 (dd,
dienamid ÍH), 7,51 (s, ÍH), 7,74 (s, 1H), 8,24 (t,
ÍH, DO vyměnítelnéj, 11,75 (s, ÍH, DO vyměnitelné) ·· · · (2Z,4E)-5- H Mé Η H
-(5,6-DÍ— X chlor-ΙΗ- H 0
-indol-2-yl)-N-(l,2,
3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienamid
Η H 5C1 6C1 H >330 3H NMR (DMSO-
-d.)
3,85 (s, 3H),
6,61 (s, 1H),
6,84 (d, 1H),
6,96 (d, 1H),
7,21 (dd, 1H),
7,52 (s, 1H),
7,76 (s, 1H),
8,10 (s, 1H),
8,69 (s, 1H, D
vymě nitelné),
11,2 5 (bm, 2H,
D 0 vyměnitel-
ne) , il,80 (s,
1H,
D 0 vyměniteln
(2Z,4E)-5-(5,6—Di— chlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(2alfa-hydroxy-8-methyl)-8-azabicykío[3.2.1]okt-3beta-yl)-2, 4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 290 XH NMR (DMSO-
_df_ ) : 1 ,53 -2,2
(m? 6H) , 2 ,58
(s, 3H) t
3,4 2-3, 85 (m,
3H) 73 (S,
3H) , 3, 94 (m,
1H) , 5, 33 (bs,
1H, D 0 vy mění
tel ně j , 6, 57 (
1H) , 6, 63 (d,
1H) , 6, 35 (d,
1H) , '7, 19 (dd,
1H) , 7, 52 (s,
1H) , 7, 74 (S,
1H) , 8, 02 (d,
1H, DO vyměni teíné^, 11,82 (bs, 1H, D20 v měnitelné)
MM • · · · ·· • ·
I · · · · » · « ► · <
• · · · · (2Z,4E)-5— Yj ? H Me Η H -(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-[2-(1-methylethoxy)-pyrimidin-5-yl]-2,4-pentadienamid
Η H 5C1 6C1 H 253- ΊΗ NMR (DMSO-d (5
-254 1,31 (d, 6H) ,
3,83 (S, 3H) ,
5,16 (m, 1H) ,
6,64 (s, 1H) ,
6,8? (d, 1H) ,
6,98 (d, 1H) ,
7,25 (dd , 1H)
7,54 (s, 1H) ,
7,77 (s, 1H) ,
8,87 (S, 2H) ,
10,21 (bs, 1H
D O vyměnitelné. 11,82 (bs, 1H, DO vyměnitelné (2Z,4E)—5— VA H Me Η H
-(5,6-Di- n^m^nu· chlor-ΙΗ-indol-2-yl)-2-methoxy-N-[5-(dimethylaminomethylenamino)pyrimidin-2-yl)-2,4-pentadienamid
II H 5C1 6C1 II 275 ΊΗ NMR (DMSO-dg
2,95 (s, 3H) ,
3,05 (s, 3H) ,
3,81 (s, 3H) ,
6,62 (s, 1H) ,
6,78 (d, 1H) ,
6,92 (d, III) ,
7,23 (dd, 1H) ,
7,53 (Ξ, 1H) ,
7,76 (s, 1H) ,
7,94 (s, 1H) ,
8,33 (S, 2H) ,
10,12 (S, 1H, D
vyměnitelné) ,
11,80 (bs ι, 1H,
D 0 vyměnitelné • · · · • ·
______
34 (2Z,4E)-5- H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 233 XH NMR (DMSO-d )
-(5,6—Di— M 1,42-2,08 (m,
chlor-lH- 8H), 3,62 (s,
-indol-2- 3H), 4,16-4,46
-yl)-2-met- (m, 3H),
hoxy-N-(8- 6,49-6,68 (m,
-fenyl-8- 3H), 6,73-6,88
-azabicyklo- (m, 311),
[3.2.1]okt- 7,02-7,27 (m,
-3beta-yl)- 3H), 7,49 (s,
-2,4-penta- 1H), 7,74 (s,
dienamid lil), 7,98 (d, 11
DO vyměnitelné)
11,71 (bs, 1H,
DO vyměnitelné)
35 (2Z,4E)-5— Ti H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 299 Ή NMR (DMSO-d )
-(5,6-Di- M· 3,10 (s, 6H),
chlor-lH- 3,82 (s, 3H),
-indol-2- 6,62 (s, lil) ,
-yl)-2-met- 6,83 (d, 1H),
hoxy-N-(2- 6,93 (d, 1H),
-dimethyl- 7,24 (dd, IH),
aminopyri- 7,53 fs, 1H),
midin-5-yl)- 7,76 (s, 1H),
-2,4-penta- 8,62 (s, 2H),
dienamid 9,93 (s, IH, D.„C
vyměnitelné),
11,80 (bs, IH,
D^O vyměnitelné)
···· ·· *···
(2Z,4E)-N-(2-Acetylaminopyrimidin-5-yl)-5-(5,6-dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 307 XH NMR (DMSO-d^.)
2,15 (s, 3H)
3,84 (s, 3H) ,
6,64 (S, III) ,
6,89 (d, 1H) ,
6,98 (d, 1H) ,
7,25 (dd , 1H) ,
7,54 (s, 1H) ,
7,77 (s, 1H) ,
8,98 (S, 2H) ,
10,29 (s , 1H, D
vyměnitelné), (2Z,4E)-5- Λ
-(5,6-Di— chlor-lH-indol-2-yl)-N-[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-2-methoxy-2,
4,pentadienamid
H Me Η Η Η II 5C1 6C1 H 140
10,54 (s, 1H, D_
vyměň itel né) ,
11,82 (bs , 1H,
DO vyměň itelné)
aH NMR (D iMSO-d 1
2,71 (t, 2H) ,
3,40 (q, 2H) ,
3,70 (s, 3H) ,
6,58 (S, 1H) ,
6,65 (d, 1H) ,
6,05 (s, 1H) ,
6,86 (d, 1H) ,
7,16 (dd, 1H) ,
7,52 (s, 1H) ,
7,61 (s, 1H) ,
7,75 (S, 1H) ,
8,27 (t, 1H, Ď 0
vyměnitelné) , 11,76 (bs, D.,0 vyměnitelné) ·· ···· • 9
999 ····
100
9 9
999 999 ·
• · 99
38 (2Ζ,4Ε)-5- H Me Η Η H H 5C1 6C1 H 2 20 1H NMR (DMSO-dr.
-(5,6-Di- 1,57 (m, 14H),
chlor-ΙΗ- 1,21 (m, 3H),
-indol-2- 1,92 (t, 2H),
-yl)-N-[3- 1,16 (q, 2H),
-[(tricyklo- 3,84 (S, 3H),
[3.3.1.1.(3.7) ]- 6,58 (s, 1H),
-dec.-l-yl)- 6,65 (d, 1H),
amino]propyl]- 6,85 (d, 1H),
-2-methoxy-2, 7,17 (dd, 1H),
6-pentadien- 7,51 (S, 1H),
amid 7,75 (s, 1H), 8,53 (t, 1H, Do vyměnitelné), 11,76 (bs, 1H, D^O vyměnitelné
39 (2Z,4E)-5- ύγή -(5,6)-Di- V H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 293 XH NMR (DMSO-d^): 3,85 (s, 3H)/’6,
chlor-lH- (s, 1H), 6,92 (d
-indol-2- 1H), 7,00 (d, lil
-yl)-2- 7,27 (dd, 1H),
-methoxy- 7,55 (s, 1H), 7,
-N-(5-pyri- (s, 1H), 3,92 (s
midinyl)- 1H), 9,17 ( s , 2H
-2,4-penta- 10,41 (s, 1H,
dienamid vyměnitelné), li, 8 3 (bs, III, 0 vyměnitelné)
40 (2Z,4E)—5— N 1 u H Me Η Η Η II 5C1 6C1 H 299 Ή NMR (DMSO-d ):
—(5,6—Di— v /i. n h 1 3,37 (s, 3H), 6,6
chlor-lH- (s, 1H), 6,94 (d,
-indol-2- III), 7,01 (d, 1H)
-yl)-2-met- 7,28 (dd, 1H),
hoxy-N-(2- 7,46-7,60 (m, 4H)
-fenyl-5- 7,78 (s, 1H), 8,3
-pyrimidi- (m, 2H), 9,28 (s,
nyl)-2,4- 2H), 10,49 (s, 1H
-penta- D O vyměnitelné),
dienamid 11,85 (bs, 1H, D?
vyměnitelné)
41 (2Z,4E)-N- VX N H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 305 nH NMR (DMSO-d..):
-(2-Amino- 11,80 (bs, 1H, D2
-5-pyrimi- vyměnitelné), 9,8
dinyl)-5- (S, 1H, D?0
-(5,6-di- vyměnitelné), 3,5
chlor-lH- (s, 2H), 7,77 (s,
-indol-2- III), 7,54 fs, iíl)
-yl)-2-met- 7,24 (dd, 1H),
hoxy-2,4- 6,94 (d, lil), 6,8
-pentadien- (d, 1H), 6,63 (S,
amid lil), 6,53 (s, 2H) D 0 vyměnitelné), 3^81 (s, 3H)
NCO
102 ···· ·· ····
I · · · · » · I » · « • · · · · ··· ··· • · ·· ·· (2Z,4E)-5-[(5,6-Dichlor-lH-indol-2-
Me H
-yl)-N-[3-[4-(4-ben— zoyl)benzoylpiperazin-1-ylJpropyl-2-methoxy-2, 4-pentadienamid
Η Η H 5C1 6C1 H 198- XH NMR (DMSO-d^):
-200 11,70 (s, 1H) , ’
8,19 (t, 1H), 7,80-7,71 (m, 5H)
7,70 (dd, 1H), 7,60-7,51 (m, 5H) 7,17 (dd, IHj , 6,84 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,71 (S, 3H) 3,65 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,22 (dt 2H), 2,60-2,30 (m 6H), 1,66 (m, 2H) (2Z,4E)—5- V .7 H Me Η H
-(5,6-DÍchlor-lH-indol-2-yl)-N-(2-kyano-5-pyrimidinyl)-2-methoxy-2,4 —
-pentadienamid
Η H 5C1 6C1 II 292 ’Ή NMR (DMSO-d^):
11,84 (bs, 1H, 13^ vyměň i te lné, 10 . i. (s, 1H, D^O vyměnitelné), 9,1 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,55 (S, 1H) 7,27 (dd, III), 7,01 (d, 1H), 6,f (d, 1H), 6,66 (S,
1H), 3,85 (s, 311)
103 ···· ·· ···· ·· 99 · 9
9 9
999 999
9
99
(2Z,4E)-5- V •v .M. H Me Η Η Η Η Η Η II 134- 11I NMR (DMSO-dr):
-(lH-indol- -137 11,40 (s, 1H),'
-2-yl)-N- 8,23 (t široký,
-(3-diethyl- 1H), 7,48 (d, 1H)
aminopropyl)- 7,31 (d, 1H), 7,1
-2-methoxy- (dd, 1H), 7,10
-2,4-penta- (dd, 1H), 6,96
dienamid (dd, III), 6,84 (d 1H), 6,66 (d, 1H) 6,55 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,25 (m, 2.H) , 2,52 (m, 6H) 1,63 (m, 2H), 1,0 (t, 6H)
(2Z,4E)-5- Me Y^M. s<> H MeHHHHHHH 198- 3H NMR (DMSO-d^):
-(1H-indol- -201 11,40 (S, III), 7,8
-2yl)-2-met- Μ· M· (d široký, lil),
hoxy-N-(1,2, 7,47 (d, 1H), 7,32
2,6,6-penta- (d, 1H), 7,12 (dd,
methyl-pipe- 1H), 7,00 (dd, lil)
ridin-4-yl)- 6,96 (dd, lil), 6,8
-2,4-penta- (d, 1H), 6,61 (d,
dienamid 1H), 6,5 5 (S, lil), 4,09 (m, 1H), 3,70
(s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,62 (d široký, 2H), 1,46
(dd široký, 2,H) , 1,09 (s, 6H), 1,02 (s, 6H)
104 ·»·· ·· ···· ·· ··
Ethyl-(2Z, 4 H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 168- 3H NMR (DMSO-d ):
4E)—5-(5,6- “170 1,10-1,28 (m, 3H),
-Dichlor-1H- N CO06· 1,38-2,23 (m, 7H),
-indol-2-yl)- 3,09-3,59 (m, 2H),
-[(2-methoxy- 3,71 a 3,73 (2s,
-penta-2,4- 3H), 3,85-4,12 (m,
-dienoyl)ami- 4H), 6,58 (s, IH),
no ]-2-azabi- 6,60 (d, IH), 6,85
cyklo[2.2.2 ]- (d, IH), 7,18 (dd,
oktan-2-karbo- IH), 7,52 (s, IH),
xylat 7,75 (s, IH), 8,17 (2d, IH, D„O vyměnitelně), 11,7
(s, široký, IH, D__0 vyměnitelné)
(2Z,4E)-5— —(5,6—Di— Me H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 217 XH NMR (DMSO-d.) : 1,04 (d, 6H), 1,3 2
chlor-lH- H (m, 2H), 1,65 (m,
-indol-2- 2H), 1,96-2,21 (m,
-yl)-2-met- 2H), 2,12 (s, 3ÍI),
hoxy-N-(1,2, 3,70 (S, 3H), 3,74
6-trimethyl- (m, IH), 6,57 (s,
piperidin-4- IH), 6,60 (d, IH),
-yl)-2,4- 6,84 (d, IH), 7,17
-pentadien— (dd, IH), 7,51 (s,
amid IH), 7,75 (s, IH), 7,96 (d, IH, DpO
vyměnitelné), 11,7 (s, IH, D,0 vyměnitelné) »· ··«· • · • · · ·
105 ···· ·« ·· • · · • · · • · · · · · • · ·· ·· (2Z,4E)-5— ~(5,6—Di — chlor-ΙΗ-indol-2-yl)-2-methoxy-N-[2-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]ethyl]2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1
H 227- Ή NMR (DMSO-d^): -229 2,45-2,60 (m, 6H),
2,96 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,84-6,97 (m, 4H), 6,85 (d, 1H),
7,18 (dd, 1H), 7,5 (Ξ, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,01 (t široký, 1H), 11,7 (s široký, 1H) (2Z,4E)-5-(5,6—Di— chlor-lH-indol-2-yl)-N-(8a betaH-5alfa
-methylΜ M·
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 231 XH NMR (DMSO-d ):
11,74 (s, široký pás, 1H, DO vyěmnitelne), 8,00 (d, 1H, D^O vyměnitelné), 7,74 (s, H), 7,51 (s,
oktahydro- 1H), 7,17 (dd, 1H)
indolizin- 6,84 (d, 1H), 6,60
-7alfa-yl)- (d, 1H), 6,57 (s,
-2-methoxy- 1H), 3,74 (m, 1H),
-2,4-penta- 3,70 (s, 3H), 3,08
dienamid (m, 1H), 1,50—2,14 (m, 8H), 1,13-1,48 (rn, 3H), 1,03 (d, 3H)
- 106 ··*· · »» «··« ·· «·
Λ · ·« « · · * · • · · Φ ♦ · · · · · ·
9 99 · 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9S9 ·· *·
50 (2Ζ,4Ε)-5— —(5,6—Di— η— H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 218 XH NMR (DMSO-d ): 11,73 (s, široký
chlor-lH- pás, 1H, DO
-indol-2- vyměnitelné), 7,95
-yl)-N-[l- (d, 1H, D^O
—(2-hydro- vyměnitelné), 7,7 5
xyethyl)pi- (s, 1H), 7,51 (s,
peridin-4- 1H), 7,17 (dd, 1H)
-yl)-2-met- 6,83 (d, 1H), 6,60
hoxy-2,4- (d, 1H), 6,57 (s,
-pentadien- 1H), 4,35 (t, 1H,
amid D O vyměnitelné), 3^71 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (q, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,36 (t,2H), 2,00 (m, 2H), 1,43-1,74 (m, 4H)
51 (2Z,4E)-5- H Me Η Η Η II 5C1 6C1 H 275 Ή NMR (DMSO-d ):
-(5,6-Di- Ύ 11,8 (s, široký
chlor-lH- M· pás, D 0 vyměnitel
-indol-2- né ) , 94 9 (š i roky
-yl)-N-[l- pás, 211, D. O vymě-
-(2,3-di- nitelné), 8,29 (d,
hydroxy- 1H, DO vyměnitel-
propyl)pi- né), 9,75 (Ξ, 1H
peridin-4- ar), 7,52 (s, 1H),
-yl)-2-met- 7,20 (dd, 1H),
hoxy-2,4- 6,85 (d, 1H), 6,65
-pentadien- (d, III), 6,58 (s,
amidhydro- 1H), 5,53 (d, 1H,
chlorid D O vyměnitelné), 4^98 (m, 1H), 4,36
(m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,73 (s, 3H),
- ....... 2,87-3,62 (m, 611) ,
1,94 (m, 411)
107 • ·
Ethyl (2Z, 4E)-[4-(5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-penta-2,4-dienoyl]amino j-piperidinacetat
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 237 ΧΗ NMR (DMSO-d ):
11,75 (s, sire »Řý
pás, 1H, DO
vyměnitelné), 7,95
(d, 1H, D^O
vyměnitelné), 7,75
(s, 1H), 7,52 (s ,
1H), 7,17 (dd, 1H)
6,85 (d, 1H), 6,61
(d, 1H), 6,58 (s,
1H), 4,09 (q, 2H) ,
3,72 (s, 3H), 3,65
(m, Η), 3,19 ( Ξ,
2H), 2,83 (m, 2H) ,
2,22 (m, 2H),
1,46-1,75 (m, 4H) ,
1,19 (t, 3H)
(2Z,4E)-5-(5,6-Dlchlor-lH-indol-2-yl)-N-[8-(2-acetyloxyethan)-8-azabicyk1σ[3.2.1]okt-3beta-yl]-2-methoxy-2,4—
-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 118- XH NMR (DMSO-d ):
-120 11,7 (s, široký pás, 1H, D^O vyměnitelné), 7,9 (d, 1H, D^O vyměnitelné),
7,75 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,83 (d, ÍH), 6,60 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,06 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,23 (m, Η), 2,65 (t, 2H), 2,02 (s, 3H), 5,81-1,96 (m, 8H)
108
Μ
(2Z.4E)—5— Τ Τ Ί H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 226 NMR (DMSO-d ):
—(5,6—Di— M*j j* M 11,75 (s, široký
chlor-lH- pás, ÍH, DO
-Índol-2- vyměnitelné), 7,91
-yl)-N-(2a (d, ÍH, D=O
beta, 4a vyměnitelné), 7,78
alfa, 6 (s, ÍH ar), 7,51
alfa, 7a (s, ÍH ar), 7,17
alfa-deka- (dd, ÍH), 6,84 (d,
hydro-pyrro- ÍH), 6,61 (d, ÍH),
lo[2.1.5-cd]- 6,57 (s, 1H), 3,72
indolizyn-6- (m, 1H), 3,70 (Ξ,
-yl)-2-metho- 3H), 3,08 (m, 311),
xy-2,4-penta- 5,26 (m, 2H),
dienamid 1,04-1,31 (m, 10H)
(2Ζ,4Ε)-5—(5,6—Di— chlor-ΙΗ-indol-2-yl)-N-(2a beta, 4a alfa, 6 beta,. 7a alfa-dekahydro-pyrrolo[2.1.5-cd]indolizyn-6-y.l)-2-methoxy-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 238 3 H NMR (DMSO-df_):
11,7 (s, široký pás, III, D. O vyměnitelné ), 7,75 (s, 1H), 7,62 (d, III,
D 0 vyměnitelné), 7^52 (S, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,85 (d, III), 6,60 (d, III), 6,58 (s, ÍH), 4,04 (m, ÍH), 3,76 (s, 3H), 3,24 (m, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,03-1,85 (m, 10H)
109 ···· » · · · · · · • · · · • · · · · · • · · · · · • · · · • · · · · · · (2Ζ,4Ε)-5—(5,6—Dichlor-lH-indol-2-
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 267- XH NMR (DMSO-d.):
-270 11,79 (s, široký
-yl)-N-[8-(2-ethanol)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3beta-yl]2-methoxy-2,4-pentadienamid
pás, 1H, D 0 vymě-
nitě Iné) , 7,92 (d,
1H, D 0 vyměnitel-
né) , 7,7 4 (s, 1H),
7,52 (S , 1H), 7,i;
(dd, III) , 6,83 (d,
1H) , 6,5 9 (d, 1H),
6,57 (s, 1H), 4,3-
(m, 1H, D 0 vymění
teln é) , 4^03 (m,
1H), 3,69 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,2.1 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,40-1,97 (m, 8H) (2Z,4E)-5-(5,6-DÍchlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-(2 alfa, 6 beta 9a alfa)oktahydro-6-methyl-2H-chinolizin-2-yl]-2,4-pentadienamid
Ue
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 200- XH NMR (DMSO-d/):
-202 11,79 (s, IH), '7, (s, 1H), 7,73 (s, III) , 7,54 (S, 1H) 7,13 (dd, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 3,95 (s, 1H) 3,73 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,60-2,1! (m, 3H), 1,90-1,1' (m, 10H), 1,08 (d 3H)
110 ···· » φ φ » φ φ φφφ « • · φφφ (2Ζ,4Ε)-5- γγΜ' Η Me Η Η Η Η 5C1 6C1 Η 214 ΧΗ NMR (DMSO-d^):
-(5,6-Di- 11,74 (s, široký
chlor-lH- ΰ· pás, 1H) , 7,90 (d
-indol-2- 1H), 7,74 (s, 1H)
-yl)-2-met- 7,51 (s, 1H), 7,1
hoxy-N-[1, (dd, 1H), 6,83 (d
2,6-trimet- 1H), 6,60 (d, 1H)
hylpiperi- 6,56 (s, 1H), 4,0
din-4-yl]-2, (m, 1H), 3,70 (s,
4-pentadien- 3H), 3,05 (m, 1H)
amid 2,52 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 1,85-1,1 (m, 4H), 0,96 (2d 6H)
(2Z,4E)—5— Me w H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 150 XH NMR (DMSO-d ):
—(5,6—Di— 11,75 (s, široký
chlor-lH- A Me pás, 1H), 7,93 (d
-indol-2- 1H), 7,75 (s, 1H)
-yl)-N-[l- 7,51 (s, 1H), 7,1
-(2-hydro- (dd, III), 6,84 (d
xyethyl)- 1H), 6,60 (d, 1H)
-2,6-dimet- 6,57 (s, 1H), 4,3
hylpiperi- (s, široký pás,
din-4-yl]- 1H), 3,70 (s, 311)
-2-methoxy- 3,36 (t, 2H),
-2,4-penta- 2,80-2,30 (m, 5H)
dienamid 1,77-1,49 (m, 2H) 1,38-1,10 (m, 2H) 1,05 (d, 6H)
·· ···· • · · • · · ·
111 ····
·· ·· • · · • · · ··· ··· • · « * · · (2Z,4E)-5-(5-Brom-lH-indol-2-yl)-N-2-methoxy-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5Br Η H 225- XH NMR (DMSO-d^):
-226 11,61 (s široký,
1H), 7,83 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,19 (dd,
1H), 7,15 (dd, 1H) 6,82 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,15-4,02 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,62 (dd, 2H), 1,44 (dd 2H), 1,08 (s, 6H), 1,02 (s, 6H) (2Z,4E)-5-(5,6—Dichlor-lH-indol-2-y!)-N-(3-dimethylamino-cyklohexyl) - 2-methoxy-2, 4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 200- 3H NMR (DMSO-d ):
-201 11,75 (s, široký pás, 1H), 7,80 (s, široký pás, 1H),
7', 75 (s, 1H), 7,51
(s, III), 7,17 f dd ,
1H), 6,83 (d, lil) ,
6,59 (d, 1H), 6,57
(s, 1TI), 4,06 (m,
il-I), 3,71 (s, 3H) ,
2,30-2,20 (m, 1H) ,
2,16 (Ξ, 6H),
2,45-1,05 (m, 8H)
·· • · · ·
112 ···· ·· ·· (2Z,4E)—5— Η# /'Λ H Me Η Η Η
-(5,6-Dichlor-ΙΗ-indol-2-yl)-N-[3-[2,6-dínethyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]propyl]-2-methoxy-2,
4-pentadienamidhydrochlorid
H 5C1 6C1 H 245
11, 80 (s, široký
Pás, 1H), 10,40 (s
široký pás, 1H) ,
8,43 (d, 2H), 3,39
(m, 1H), 7,76 (s,
1H) , 7,53 (s, 1H) ,
7,19 (dd, 1H), 6,8
(d, III), 6,76 (t,
1H) , 6,69 (d, 1H) ,
6,59 (s, 1H), 4,74
(ΤΠ, 2H), 3,74 (s,
3H) , 3,50-3,00 (m,
3H) , 1,82 (m, 2H) ,
1,35 (d, 6H)
(2Z,4E)-5— “(5,6—Dichlor-lH-indol-2/
O
-yl)-2-methoxy-N-[3-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]propyl]-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 181- TH NMR (DMSO-d ):
-182 11,72 (s široký,
1H), 8,25 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,98—6,81 (m, 5H),,6,64 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,76 (S, 3H), 3,73 (S, 3H), 3,27 (dt, 2H) 2,99 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,39 (t,
2H), 1,73-1,62 (m, 2H) • · · · · · » · · » · ··· » · · » · · • · · · ·
- 113 ··· ··· • · ·· ·· (2Z,4E)-5,-Ο
H Me Η Η Η
-(5,6-Di- -225 11,75 (s široký,
chlor-lH- 111),8,26 (t, 1H) ,
-indol-2- 7,74 (s, 111), 7,5?
-yl)-2-met- (s, lil), 7,20 (dd,
hoxy-N-[3- 2H), 7,17 (dd, ΙΕ;
-[4-(fenyl)- 6,92 (d, 2H), 6,8-
piperazin- (d, lil), 6,79 (d,
-l-yl]propyl]- 1H), 6,65 (d, 1H),
-2,4-penta- 6,57 (d, 1H), 3,7?
dienamid (s, 3H), 3,26 (dt,
2H), 3,13 (m, 4H),
2,50 (xn, 4H), 2,3S
(t, 2H), 1,73-1,6:
(m, 2H)
(2Ζ,4Ε)-5-(5,6-DiΜ·
Ό:
Μ· Μβ
II Me Η Me Η Η 5C1 6C1 Η 131- ΧΗ NMR (DMKO-d J:
-132 11,35 (s široký,
chlor-lH- 1H), 7,89 (d, III) ,
-indol-2- 7,78 (s, 1H), 7,5f
-yl)-2-met- (S, 1H), 6,73 (S,
hoxy-4-met- 1H), 6,62 (s, III) ,
hyl-N-(l,2, 6,37 (s, lil),
2,6,6-penta- 4,15-4,00 (m, 1H) ,
methyl-pipe- 3,60 (s, 311), 2,2<;
ridin-4-yl)- (s, 311) , 2,13 (s,
-2,4-penta- 3IÍ), 1,6 2 (dd , 2H)
dienamid 1,43 (dd, 2H) , 1,0
(s, GH), 1,02
611)
114 •o ♦··· ·· ·· • · · • · · ··· ··· • · ·· ·· (2Z,4E)-5—(5,6—Di— chlor-lH-indol-2-yl)-N-[3-(dimethylamino)propyl ]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 181- XH NMR (DMSO-dr):
-183 11,71 (s široký,
IH), 8,25 (t, IH) 7,73 (s, IH), 7,5 (s, IH) , 7,18 (dd IH), 6,83 (d, IH) 6,64 (d, IH), 6,5i (s, IH), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) 3,20 (dt, 2H), 2,: (t, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,66-1,56 (m 2H)
(2Z,4E)-5- M* H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 140- ΧΗ NMR (DMSQ-d^):
—(5,6-Di— -141 11,78 (s široký,
chlor-lH- IH), 9,70 (s, Í,H)
-indol-2- 7,76 (s, IH), 7,5
-yl)-N-[(3- (S, IH), 7,23 (dd
-dimethyl- IH) , 7,20-7,08 (m
amino)fe- 3Π), 6,91 (d, IH)
nyl ]-2-met- 6,77 (d, IH), 6,6
hoxy-2,4 — (S, IH), 6,48 (d.
-pentad ien- široký, IH), 3,81
amid (S, 311), 2,89 (s,
611)
- 115 99 99
9 9 1 » · · <
9 999 (2Z,4E)-5- H Me Η Η H
-(5,6-Di- c, chlor-lH-indol-2-yl)-N-[3-[4-(3 —
-chlorfenyl)piperazin-l-yl]propyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
H 5C1 6C1 H 192- XH NMR (DMSO-d ):
-193 11,73 (s široký,
1H), 8,24 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 (s, III), 7,20 (dd, 2H), 7,16 (dd, 1H) 6,95-6,88 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,58 (s, 1H),
3,70 (s, 3H), 3,26 (dt, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 1,72-1,6 3 (m, 2ΙΊ) (2Z,4E)-5- H Me Η H
-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-N-[3-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-yljpropyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
H II 5C1 6C1 II 218- Ή NMR (DMSO-d, ) :
-219 11,72 <!3 široký,
III ) , 8,2 ; (t, TH) ,
7.73 (s, 1H), 7.50 (o, III), 7,21 (cl, 2H), 7,16 (dd, III) 6,93 (d, 2H), 6,84 (d, III), 6,64 (d, 1H), 6,58 (s, 1H) ,
3.73 (s, 3H), 3,24 (dt, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H)
116 ···· ·· ···· ·· ··· ··· (2Ζ,4Ε)-5- h Μθ Η Η Η Η 5C.1 6C1 Η 193- 1 Η NMR (DMSO-d ):
-(5,6-Di- Γ -194 11,71 (s, ΙΗ), chlor-ΙΗ- 8,23 (t, ΙΗ), 7,7
-indol-2- (s, 1H), 7,51 (s,
-yl)-N-[3- 1H), 7,40 (dd,
-[4-(2- 1H), 7,29 (ddd,
-chlorfe- 1H), 7,16 (dd, 1H
nyl)pipera- 7,15 (dd, 1H),7/
zin-l-yl]- (ddd, 1H), 6,85 (<
propyl]-2- 1H), 6,65 (d, 1H)
-methoxy- 6,59 (s, 1H), 3,7·
-2,4-penta- (s, 3H), 3,25 (dt
dienamid 1H), 3,00 (m, 4H) 2,55 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,22-2,1: (m, 2H)
71 (2Z,4E)-5- C'''' H Me Η Η H II 5C1 6C1 H 144- Ή NMR (DMSO-d..):
-(5,6-Di- -146 11,72 (s široký,
chlor-lH- 1H), 8,18 (t, 1H)
-indol-2- 7,74 (s, 1H), 7,5:
-yl)-N- (s, III), 7,17 (dd
[3-(dibu- 1H), 6,84 (d, 1H)
tylamino)- 6,63 (d, 1H), 6,5·
propyl]-2- (S, 1H), 3,72 (S,
-methoxy- 3H), 3,18 (dt, 211
-2,4-penta- 2,40-2,31 (m, 611)
dienamid 1,63-1,54 (m, 2H) 1,40-1,21 (m, 8ΙΊ) 0,87 (t, 6H)
117 ···· ·· ·
ΦΦ φφφ· * » · • φ φφφ • · φ φ · φ
ΦΦ φφφ φ φ ·· • « φ · φ φ φ · φφφ Φ·· φ φ φ φ φ φ (2Ζ,4Ε)-5—(5,6—Di— chlor-lH-indol-2-yl)-N-[3-(4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin-l-yl] propyl]-2-methoxy-2,4-pentadienamid
M·
H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 228- XH NMR (DMSO-d,.):
-230 11,71 (s široký,
ÍH), 8,20 (t, 1H), 7,74 (s, ÍH), 7,52 (S, ÍH), 7,17 (dd, ÍH), 6,97-6,89 (m, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,53 (S, ÍH), 3,75 (S, 3H), 3,25 (dt, 2H) 3,02 (m, 4 H) , 2,47 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,73-1,63 (m, 2H) (2Z,4E)-5-(5,6-DÍchlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-[3-(pyrrolidin-2-on)propyl]-2, 4-pentadienamid
H Me Η Η Η H 5C1 6C.1 H 165- 3 H NMR (DMSO-d ):
-167 11,79 (s široký,
ÍH), 8,14 (t, 1Π),
7,74 (s, 1H), 7,52
(S, ÍH), 7,18 (dd ,
1H) , 6.85 (d, 1H) ,
6,66 (d, ÍH) , 6,58
S, 1H), 3,75 i (S,
3H) , 3,34 ( t, 2H) ,
3,20 (t, 2H), 3,14
(dt, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H)
118 ···· *9 ···· ·· ·· • · 9 · 9 9 ·
9 9*· · ·· · * *9 999 *9*
9*9 · ·
9* 99· ·· ··
(2Z,4E)-5- H Me Η Η Η H 5C1 6C1 H 220- NMR (DMSO-d,.):
-(5,6-di- -222 11,71 (s, 1H)3,2
chlor-ΙΗ- x (d, 21!) , 3,17 (t
-indol-2- Široký, 1H), 7,74
-yl)-N-[3- (s, lil), 7,51 (s,
-[4-(2-py- lil), 7,16 (dd, III)
rimidinyl)- 6,84 (d, 1H), 6,63
homopipera- (d, 1H), 6,57 (s
zin-l-yl]- široký, 1H), 6,55
propyl]-2- (dd, 1H), 3,83-3,7
-methoxy- (m, 2H), 3,74 (t,
-2,4-penta- 2H), 3,72 (s, 3H),
dienamid 3,19 (dt, 2H),
2,73-2,66 (m, 2Η) , 2,58-2,5.1 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,88-1,77 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 211) (2Z,4E)-5- h Me Η Η H
-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-N-[3-[4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl]propyl[-2-methoxy-2,4-pentadienamid
H 5C1 6C1 H 219- 1H NMR (DMSO-d^.):
220 11,80 (s široký, lil), 8,25 (t široký, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),
7,51 (ddd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,8 (d, III) , 6,80 (d, 1H) , 6,64 (d, III) , 6,61 (dd, 1H), 6,5 (s, IH), 3,71 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,23 (dt, 211), ?.,· (m, 4II), 2,39 (t, 211), 1,73-1,63 (m, 211)
119 ···· ·· ···· • · · • · · · · • · · • · · ·· ·· · ·· ··
76 (2Z,4E)-5-(5,6-Dichlor-lH-indol-2-yl)-2-methoxy-N-[3-[4-(3-met- H Me Η H O Η H 5C1 6C1 II 172-173 XH NMR (DMSO-d.) : 11,70 (s široký, IH), 8,25 (t široký, IH), 7,72 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,16 (dd, IH 7,10 (dd, IH), 6,
hoxyfenyl)- (d, IH), 6,64 (d,
piperazin- IH), 6,57 (s, IH)
-l-yl]pro- 6,52 (dd, IH), 6,
pyl]-2,4- (dd, IH), 6,36 (d<
-pentadien- IH), 3,72 (s, 3H)
amid 3,24 (dt, 2H), 3, (in, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,40 (t široký, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H)
77 (2Z,4E)—5— H Μθ H H Η H 5C1 6C1 H 197- JH NMR (DMSO-d^):
-(5,6-Di- 199 11,70 (s široký,
chlor-ΙΗ- IH), 8,25 (t
-indol-2- široký, IH), 7,74
-yl)-2-met- (s, IH), 7,51 (5,
hoxy-N-f3- IH) , 7,16 (dd, I TI
-[4-(4-met- 6,88-6,80 (ňBq,
hoxyfenyl)- 4H), 6,84 (d, IH)
piperazin-1- 6,65 (d, IH), 6,5
-yljpropyl]- (s široký, IH),
-2,4-penta- 3,73 (s, 3H), 3,6
dienamid (S, 311), 3,25 (dt 211), 3,02 (m, 4 JI) 2,51 (m, 4H), 2,3 (t, 2H), 1,72-1,6 (m, 211)
···· ·· ··«· ·· ··
-.120 • · • · · • · ··
Seznam zkratek používaných v přípravách a příkladech popsaných výše
Florisil Registrovaná obchodní značka
Celite Registrovaná obchodní značka pro dikalit
DMF D imethy1formamid
El Elektron impakt (způsob založený na nárazu
elektronů)
AcOEt Ethylacetat
FAB POS Bombardování rychlými atomy/Detekce kladných
iontů
MS Hmotnostní spektrum
THF Tetrahydrofuran
TSP Thermosprej
·« ···« • · • 0 0 ·
121
00 • · 0 · « 0 · •0 000 00* « · ·
0«
Biologické rozbory
Dosavadní stav literatury
Je známo, že při připojování ke kostní .tkání se elektrogenní H^-adenosintriřosfatasa (ATPasa) polarizuje k rozhraní mezi osteoklastem a kostí. Pumpa transportuje masivní množství protonů do resorpčního mikroprostředl pro uskutečnění mobilizace kostního minerálu a vytvoření kyselého pH, které vyžadují kolagenasy pro degradaci kostní matrice.
Vakuolovou povahu osteoklastové protonové pumpy původně rozpoznal Blair [H. C. Blair a kol., Science, 245,
855 (1989)3 a poté potvrdil Bekker [P. J. Bekker a kol., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] a Váánánen [K. K. Vaánánen a kol., J. Cell. Biol., 111. 1305 (1990)]. Důkaz byl založen na přípravách fragmentů zvlněné membrány ptačích osteoklastů (obdržených z medulární kosti nosných slepic, které dostávaly potravu bez vápníku). Výsledné membránové měchýřky způsobují okyselení jako odpověď na ATP, což lze snadno zjistit měřením zhášení fluorescence akridinové oranže, slabé báze, která se hromadí v kyselých kompartmentech.
Biochemické chování ukazuje, že osteoklastová protonová pumpa patří k ATPasám vakuolového typu, jelikož protonový transport se inhibuje N-ethylmaleinimidem (NEM), sulfhydrylovým činidlem a bafilomycinem A , selektivním inhibitorem vakuolových H^-ATPas [J. E. Bowman a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85., 7972 (1988)], zatímco se neinhibuje ouabainem, inhibitorem Na^/K^-ATPas, orthovanadičnanem sodným, inhibitorem p-ATPas nebo omeprazolem či SCH 28080, které jsou oba inhibitory žaludeční HVK^-ATPasy [J. P. Mattson a kol., Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)].
122 · · 5» * ·* '··
- · · <· · · ·
Λ » ····· · · Λ · • · · · · V · ·?* ·»·
S · · · · · * * ·>· · · '> · * · · · ·
Je známo, že specifické inhibitory vakuolových ATPas, jako je bafilomycin A , jsou schopné inhibovat kostní resorpci v kulturách osteoklastů [K. Sundquist a kol.,
Biochem. Biophys. Res. Commun., 168, 309-313 (1990)].
Inhibice protonového transportu a aktivita v-ATPasy v membránových měchýřeích
Příprava mikrosomů nosných slepic krmených dietou bez vápníku. Měchýřky se připraví z medulární kosti obdržené z tibií a femurů nosnic, které dostávají dietu bez vápníku po dobu nejméně 15 dnů. Kostní fragmenty se oškrábou čepelí skalpelu 24, suspendují ve 40 ml isolačního média (0,2 M sacharóza, 50 mM chlorid draselný, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM dithiotheitrol, pH 7,4) a zfiltrují nylonovou sítkou s rozměrem pórů 100 μπι. Celý postup se provádí při teplotě °C. Po homogenizaci v keramické nádobce (20 zdvihů) ve 40 ml izolačního média se provede počáteční centrifugace (6500 g^^, 20 min) pro odstranění mitochondrií a lysosomů. Supernatant se centrifuguje při 100000 g y po dobu lha peleta se sbírá do 1 ml isolačního média, rozdělí na alikvóty 200 μΐ, ihned zmrazí kapalným dusíkem a uchovává při -80 °C. Obsah proteinu se stanoví s použitím kolorimetrické soupravy Biorad podle Bradforda [M. Bradford, Anal. Biochem., 72,
248 (1976)]. Pro rozbor protonového transportu se použije až 10 μΐ membrán. ____
Čištění membrán osteoklastů. 1 ml surových mikrosomových měchýřků připravených výše se nanese (zhruba 0,2 ml na zkumavku) na vršek sacharózového stupňového gradientu představujícího 3,5 ml 15%, 30% a 45% (hmotnostní procenta) sacharózy v izolačním médiu a centrifuguje při 280000 g
123 ···· · · · · ··· ·· ·· • ·« ··· · · · · • · · · · · · · · · · • · o · · · φ ······
po dobu 2 h (rotor SW 41 Ti). Po centrifugaci se odeberou rozhraní sacharózy 30 až 45 %, zředí zhruba dvacetinásobně izolačním médiem a peletují při 100000 g po dobu 1 h (rotor SW 28). Peleta se poté resuspenduje v 1 ml izolačního média, rozdělí na alikvóty a zmrazí v kapalném dusíku a uchovává při -80 °C až do použití.
Membrány lidských ledvin zmrazených ihned po chirurgickém odebrání se obdrží z kůry lidské ledviny podle způsobu popsaného v literatuře pro hovězí ledvinu [S. Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990)].
Protonový transport v membránových měchýřcích se vyhodnotí semikvantitativně měřením počátečního spádu zhášení fluorescence akridinové oranže (excitace 490 nm, emise 530 nm) po přídavku 5 až 20 μΐ membránových měchýřků v 1 ml pufru obsahujícím koncentrace 0,2 M sacharózy, 50 mM chloridu draselného, 10 mM Hepes pH 7,4, 1 mM ATP.Na^, 1 mM CDTA, 5 μΜ valinomycinu a 4 μΜ akridinové oranže. Reakce se zahájí přídavkem 5 mM roztoku síranu hořečnatého. Výsledky se vyjadřují v procentu střední hodnoty dvou kontrol.
Inhibice aktivity ATPasy citlivé na bafilomycin se vyhodnotí v čištěných membránových měchýřcích měřením uvolňování anorganického fosfátu (Pi) v průběhu 30 min inkubace při 37 °C v 96-jamkové desce, buď za přítomnosti nebo bez přítomnosti bafilomycinu A . Reakční médium obsahuje koncentrace 1 mM ATP, 10 mM pufru HEPES-Tris pH 8, 50 mM chloridu draselného, 5 μΜ valinomycinu, 5 μΜ nigericinu, 1 mM CDTA-Tris, 100 μΜ molybdenanu amonného, 0,2 M sacharózy a membrány (20 μρ proteinu/ml). Reakce se zahajuje síranem hořečnatým (8-ramenná pipeta) a zastavuje po 30 min přídavkem 4 objemů činidla malachitové zeleně (96-ramenná pipeta) • · · ·
124 ·· ···· ·· · · • · · · · · .···· ···· '· · ·· · ·· ······ připraveného podle Chana [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]. Absorbance při 650 nm se měří po 2 min s použitím mikrodeskového odečítacího zařízení. Výsledky se vyjadřují jako Mmol (Pi).mg bílkoviny-1.h-1 a pro každý experiment představují střední hodnotu+sem ze tří paralelních hodnot.
Farmakologické údaje
Inhibice ATPasy kuřecích osteoklastů citlivé na bafilomycin
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou schopné inhibovat ATPasu citlivou na bafilomycin v kuřecích osteoklastech v rozmezí od 18 nM do 1000 nM. Konkrétně:
Pokus č. Rozbor ATPasy ICso (nM)
1 24
55 23
59 24
61 41
62 30
64 67
68 18
74 42
75 30
Inhibice kostní resorpce
Rozbory in vitro
1) Kostní resorpce desagregovanými krysími osteoklas····
125
·· ···· ·· ·· ty se může analyzovat, jak se popisuje v literatuře (T. J. Chambers a kol., Endocrinology, 1985. 116, 234). Osteoklasty z neonatálních krysích dlouhých kostí se mechanicky desagregují do média s pufrem Hepes 199 (Flow, UK). Suspenze se protřepává pipetou a větší fragmenty se nechávají usadit po dobu 30 s. Poté se buňky přidají do dvou jamek vícejamkové nádoby obsahující kostní řezy (každý o ploše 12 mm2). Po 15 min při 37 °C se kostní řezy odstraní, promyjí v médiu 199 a umístí do jednotlivých jamek 96-jamkové desky. Ty se inkubují po dobu 24 h v celkovém objemu 2 ml média obsahujícího 10% fetální telecí sérum v pufru HanksMEM za přítomnosti či nepřítomnosti léčiva. Počet osteoklastů a kostní resorpce se stanovují kvantitativně pomocí konfokální laserové rastrovací mikroskopie (CLSM): kostní řezy se fixují 2% glutaraldehydem v 0,2 M kakodylatovém pufru a osteoklasty na každém kostním řezu se barví pro určení kyselé fosfatazy rezistentní na tartarat. Po stanovení počtu velkých vícejaderných červeně obarvených buněk se kostní řezy ponoří do 10% roztoku chlornanu sodného pro odstranění buněk, promyjí destilovanou vodou a opatří vrstvou zlata. Celý povrch každého kostního řezu se poté zkoumá pomocí CLSM. Zaznamenává se počet a rozměr osteoklastových exkavací, rovné plochy a objem resorbované kosti. Výsledky se vyjádří jako střední počet důlků na kostní řez, střední počet důlků na osteoklast, střední plocha na osteoklast nebo střední objem na osteoklast.
2) Kostní resoprce lidskými osteoklasty se může vyhodnotit s použitím modifikace výše popsaného způsobu. Lidské osteoklasty se očistí od lidských obřích buněčných tumorů negativní selekcí s použitím protilátek Pan Human HLA II ve spojení s magnetickými kuličkami Dynal. Osteoklasty se nanesou na hovězí kostní řezy v pufrovaném médiu Hepes 199 • · · ·
126
24-jamkové jamku, kte(Flow, UK). Po 30 min se kostní řezy přenesou do desky (4 řezy na jamku) obsahující 2 ml média na ré obsahuje 10% fetální telecí sérum v D-MEM. 0 jednu hodinu později se přidá vehikulum (dimethylsulfoxid) nebo zkoušená látka v různých koncentracích v dimethylsulfoxidu a inkubace pokračuje po dobu 47 h. Kostní řezy se poté zpracují a analyzují tak, jak se popisuje výše pro vyhodnocení krysích osteoklastů.
3) Inhibice uvolňování 4SCa2'4' stimulovaného PTH z předem značených fetálních dlouhých kostí krysy. Tento rozbor je založen na způsobu popsaném Raiszem [J. Clin. Invest., 44, 103-116 (1965)]. Časově synchronizované krysy Sprague-Dawley obdrží subkutánně 200 mCi 4SCaCl2 18. dne gestace. Následujícího dne se asepticky vyjmou plody a radia a ulny se zbaví měkkých tkání a chrupavčitých konců a poté se pěstují po dobu 24 h při 37 °C v médiu BGJ obsahujícím hovězí serumalbumin 1 mg/ml. Kosti se poté přenesou do čerstvého média, které obsahuje zkoušené látky (0,1 až 50 μΜ) za přítomnosti a bez přítomnosti PTH (12 nM) a inkubují se po dobu dalších 48 h. Média se odeberou a kosti se extrahují pro stanovení středního procentického uvolňování vápníku scintilačním měřením. Výsledky se vyjádří jako procentická inhibice ve srovnání s množstvím vápníku uvolňovaného z kultur inkubovaných se samotným PTH.
Rozbory in vivo
Prevence hyperkalcemie indukované retinoidem. Používá se způsob popsaný Trechselem a kol. [J. Clin. Invest., 80. 1679-1686 (1987)]. Krysí samci Sprague-Dawley o hmotnosti 160 až 200 g (10 zvířat v každé skupině) se podrobí thyroparathyreoidektomii a dostávají subkutánně retinoid Ro
127
ΦΦΦΦ
13-6298 (30 Mg/den) po dobu tří dnů a tím nastává významný vzrůst vápníku v krevním séru o 4 až 5 mg/100 ml. Pro inhibici tohoto efektu dostávají krysy současně zkoušené látky intravenozně nebo perorálně v množství 0,1 až 100 mg/kg nebo vehikulum a měří se vápník v krvi, jak se popisuje výše, před léčbou a jeden den po posledním podání. Výsledky se vyjadřují jako procentická inhibice vzhledem ke zvířatům léčeným vehikulem.
Prevence ztráty kostní hmoty při osteoporoze indukované ovariektomií a immobilizací. Sedm skupin krys Sprague-Dawley po 10 zvířatech (200 g) se podrobilo ovariektomii a neurektomii n. ischiadicus pravé zadní končetiny, jedna skupina byla podrobena operaci bez protnutí nervu podle způsobu popsaného Hayashim a kol. [Bone, 10, 25-28 (1989)]. Ukázalo se, že po 6 až 12 týdnech byl dosažen ustálený stav množství ztráty trabekulární kostní hmoty. V průběhu období šesti týdnů operovaná zvířata dostávala zkoušené látky (0,1 až 100 mg/kg perorálně jednou denně) nebo vehikulum. Na konci tohoto léčebného období byla zvířata utracena a byla vyjmuta tibie a femur zadní končetiny. Byla stanovena hmotnost suché a vlhké tibie a hustota (na základě vytlačení objemu vody) a obsah popela (celková hmotnost, obsah vápníku a fosforu). Femur byl fixován v 10% formalinu, demineralizován 5% kyselinou mravenčí a koronální střední část dlouhé kosti a podélný řez distální metafýzy byly řezány a barveny hematoxilinem a eosinem. Bylo provedeno histomorfometrické vyhodnocení s použitím poloautomat!zovaného analyzátoru obrazu (Immagini a Computer, Milan, Itálie). V distální metafýze se stanovovalo procento trabekulární kostní plochy v sekundární spongioze (což je trabekulární kost 1 mm od růstové destičky epifýzy až zhruba 4 mm směrem k diafýze poskytující celkovou plochu 5 mm2) a počet trabekulí [podle • · · ·
- 128
Β· ··>· · · · · • · · · · · ···· · · · · • « · · · · · · · • · · · • · ··· 9· · ·
Parfitta a kol., j. Bone Min. Res., 2, 595 (1987)] u všech zvířat. Ve střední části (diafýze) se změřila medulární, kortikární (CA) a celková (TA) plocha v průřezu a stanovil se kortikální index (Cl) ze vzorce Cl = CA/TA.
Prevence ztráty kostní hmoty u ovariektomizovaných dospělých krys. Použitý způsob popisuje Wronsky a kol. [J. · Bone Min. Res., 6, 387 (1991)]. Ztráta kostní hmoty, převážně spongiozní hmoty, nastávající po chirurgickém zákroku, se monitoruje dvojfotonovou emisní rentgenovou absorpční metodou (DEXA) měřením kostní minerálové density (BMD) dlouhých kostí a měřením hladin produktů degradace kostního kolagenu v moči pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie, jako jsou pyridinolin zesíťovaných zbytků (PYD), deoxypyridinolin (DPD) a lysinové glykosidy, to jest galaktosyl-hydroxylysin (GHYL) a glukosyl-galaktosyl-hydroxylysin (GGHYL). Používaly se skupiny krysích samic Sprague-Dawley po 7 až 10 zvířatech ve stáří okolo 90 dnů a o hmotnosti 200 až 250 g. Krysy se podrobí anestézi sodnou solí pentobarbitalu (35 mg/kg intravenózně), provede se laparotomie a odeberou se ovaria na obou stranách. Rány se adekvátně desinfikuji a zašijí. Jedna skupina se podrobí operaci bez odebrání ovarií. Během čtyřtýdenního experimentálního období obdrží operovaná zvířata zkoušené látky v příslušném vehikulu (0,1 až 100 mg/kg perorálně jednou denně) nebo samotné vehikulum. Sbírají se dvacetičtyřhodinové vzorky moči pro stanovení PYD,
DPD, GHYL a GGHYL před operaci a 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22 a 25 dnů po operaci. Alikvoty moči se zmrazí a uloží při -20 °C do doby provedení analýzy vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií. Před experimentálním obdobím a na jeho konci se vyhodnotí in vivo minerální density metafýzy levého distálního femuru a proximální tibie s použitím zvířat v lehké narkóze. Výsledky se vyhodnotí jako procenta prevence ztráty
129 kostní hmoty ve srovnání se zvířaty léčenými vehikulem s použitím následující rovnice, ve které BMD značí densitu kostního minerálu na konci experimentálního období a vyjádří se jako procento výchozí hodnoty před ovariektomií:
BMD(léčba)-BMD(vehikulum)
Procento prevence --------------------------------x 100
BMDfbez vyjmutí)-BMD(vehikulum)
Biologické údaje pro sloučeninu příkladu 1
Vyhodnocení resorpce lidských osteoklastů Vyhodnocení ATPasy lidské ledviny Ochrana proti ztrátě kostní hmoty u ovariektomizovaných dospělých krys při podávání 10 mg/kg perorálně
IC = 3,4 nM
IC = 363 nM
O
Ostatní terapeutická použití
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu pro jejich ostatní použití, která se zde popisují, se může stanovit podle následujících způsobů, které jsou zde uvedeny:
1. Protinádorová aktivita se může stanovit podle způsobů uveřejněných v mezinárodní přihlášce, publikace č. 93/18652, konkrétně použité vyšetřování, experimentální podrobnosti a bibliografii popisuje M. R. Boyd a kol., Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen, principles and practices of Oncology, 3., 10. vydání, říjen 1989, Lippincott.
130 ····
2. Antivirovou aktivitu lze vyhodnotit s použitím rozborů in vitro popisovaných H. Ochiaim a kol., Antiviral Research, 27, 425-430 (1995) nebo C. Serrou a kol., Pharmacol. Res., 29, 359 (1994). Aktivitu proti viru HIV lze vyhodnotit, jak se uvádí v literatuře, například S. Velásquezem a kol., J. Med. Chem., 38, 1641-1649 (1995).
3. Protivředovou aktivitu lze vyhodnotit in vivo s použitím způsobů uváděných v literatuře, jak popisuje například C. J. Pfeiffer, Peptic Ulcer, C. J. Pfeiffer, redakce, Munksgaard Publ., Copenaghen, 1971. Rozbory in vivo pro stanovení vakuolizace indukované Helicobacter pylori se popisují například v práci E. Papini a kol., FEMS Microbiol. Lett., 112, 155-160 (1993).
4. Použitelnost při léčbě Alzheimerovy choroby lze stanovit s použitím modelů in vitro, jako je inhibice produkce amiloydu-β, jak popisuje v literatuře J. Knops a kol., J. Biol. Chem., 270, 2419-2422 (1995) nebo modelů in vivo, jako je transgenní myší model nadměrné exprese lidského APP popisovaný D. Gamesem a kol., Nátuře, 373, 523-527 (1995).
5. Imunosupresivní aktivitu lze stanovit, jak se uvádí v literatuře, například M.-K. Hu a kol., J. Med. Chem., 38, 4164-4170 (1995).
6. Antilipidemickou aktivitu lze vyhodnotit, jak se uvádí v literatuře, například E. A. L. Biessen a kol., J. Med. Chem., 38., 1846-1852 (1995). Antiaterosklerotickou aktivitu lze vyhodnotit s použitím zvířecích modelů aterosklerózy, jako je aterosklerotický králičí model, který se uvádí v literatuře, například R. J. Lee a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 184, 105-112 (1973).
131 ····
7. Angiostatickou aktivitu lze vyhodnotit s použitím způsobů publikovaných v literatuře, jak popisuje například T. Ishii a kol., J. Antibiot., 48, 12 (1995).
JUDr. Pavel ZELENÝ advokát
Háikova 2, Praha:
9···
9«
132
JUDr· Pavel ZELBHY advokát
Hálkova 2, Praha 2
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (4)

1. Selektivní inhibitor biologické aktivity lidských osteoklastů s podmínkou, že nezahrnuje žádný ze specifických příkladů uveřejněných ve WO 96/21644.
2. Inhibitor podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že je selektivní pro vakuolovou H+-ATPasu uloženou na zvlněném rozhraní lidských osteoklastů.
3. Inhibitor podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že interaguje specificky s podjednotkou 16 kDa nebo 116 kDa vakuolové H+-ATPasy umístěné na zvlněném rozhraní lidského osteoklastů.
4. Sloučenina obecného vzorce I:
'R.
(I) nebo její sůl či solvát, ve kterém · ------ = ·*
Ra představuje skupinu R5, která je atomem vodíku, alkylovou skupinou nebo případně substituovanou arylovou skupinou a Rb představuje zbytek obecného vzorce a:
133 •i ···· ·» ·· • · ·
CZ9937A 1996-07-09 1997-07-03 Indolový derivát k ošetřování osteoporézy CZ3799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9614367.2A GB9614367D0 (en) 1996-07-09 1996-07-09 Novel compounds
GBGB9626700.0A GB9626700D0 (en) 1996-12-23 1996-12-23 Novel compounds
GBGB9626697.8A GB9626697D0 (en) 1996-12-23 1996-12-23 Novel compounds
PCT/EP1997/003577 WO1998001443A1 (en) 1996-07-09 1997-07-03 Indole derivatives for the treatment of osteoporosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ3799A3 true CZ3799A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=27268385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9937A CZ3799A3 (cs) 1996-07-09 1997-07-03 Indolový derivát k ošetřování osteoporézy

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20020173659A1 (cs)
EP (1) EP0914321B1 (cs)
JP (1) JP2000514074A (cs)
KR (1) KR20000023646A (cs)
AT (1) ATE277037T1 (cs)
AU (1) AU3620597A (cs)
BR (1) BR9710230A (cs)
CA (1) CA2259598A1 (cs)
CZ (1) CZ3799A3 (cs)
DE (1) DE69730837T2 (cs)
ES (1) ES2229375T3 (cs)
ID (1) ID18181A (cs)
IL (1) IL127668A0 (cs)
MA (1) MA24349A1 (cs)
NO (1) NO990080D0 (cs)
PE (1) PE46699A1 (cs)
PL (1) PL330994A1 (cs)
TR (1) TR199900138T2 (cs)
TW (1) TW397684B (cs)
UY (2) UY24608A1 (cs)
WO (1) WO1998001443A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037070A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
HRP20000778B1 (en) * 1998-05-15 2004-10-31 Wyeth Corp 2-phenyl-1-/4-(2-aminoethoxy)-benzyl/-indole in combination with estrogens
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
GB9914371D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9903611D0 (sv) * 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
SE9903610D0 (sv) * 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds II
SE9903760D0 (sv) * 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
WO2002007721A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency
US6803362B2 (en) 2001-03-09 2004-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Heterocyclic compounds
EP1453828A2 (en) * 2001-10-16 2004-09-08 AstraZeneca AB Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome
PL377087A1 (pl) 2002-09-06 2006-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Związki heterocykliczne
MXPA05005445A (es) * 2002-11-25 2005-08-26 Hoffmann La Roche Derivados de indolilo.
US6916852B2 (en) * 2003-05-12 2005-07-12 University Of Tennessee Research Foundation Method for regulation of microvascular tone
ITMI20040875A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici utili per il trattamento della resistenza agli agenti antitumorali
EP1779849A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US20110038852A1 (en) * 2009-06-10 2011-02-17 3-V Biosciences, Inc. Antivirals that target transporters, carriers, and ion channels
WO2012045451A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen Novel therapeutic treatment of progranulin-dependent diseases
CN103929961A (zh) * 2011-06-20 2014-07-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物及其治疗应用
US20230219881A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-13 Compound Solutions Inc. Synthesis of Spermidine, Spermine, and Free Bases Thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2038925A1 (en) * 1990-03-26 1991-09-27 Takashi Sohda Indole derivatives, their production and use
WO1993001280A1 (en) * 1991-07-08 1993-01-21 Roland Baron Inhibition of proton pump in osteoclast cells
JPH07223945A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 骨疾患治療剤
KR19980701330A (ko) * 1995-01-10 1998-05-15 파올로 비지 골다공증의 치료에 유용한 인돌 유도체(Indole Derivatives Useful in The Treatment of Osteoporosis)

Also Published As

Publication number Publication date
ATE277037T1 (de) 2004-10-15
DE69730837D1 (de) 2004-10-28
WO1998001443A1 (en) 1998-01-15
US20020173659A1 (en) 2002-11-21
US20040010012A1 (en) 2004-01-15
ID18181A (id) 1998-03-12
ES2229375T3 (es) 2005-04-16
TR199900138T2 (xx) 1999-04-21
DE69730837T2 (de) 2005-09-29
EP0914321B1 (en) 2004-09-22
TW397684B (en) 2000-07-11
MA24349A1 (fr) 1998-07-01
UY24608A1 (es) 1997-12-19
NO990080L (no) 1999-01-08
CA2259598A1 (en) 1998-01-15
BR9710230A (pt) 1999-08-10
KR20000023646A (ko) 2000-04-25
UY24802A1 (es) 2001-03-16
NO990080D0 (no) 1999-01-08
IL127668A0 (en) 1999-10-28
AU3620597A (en) 1998-02-02
PL330994A1 (en) 1999-06-21
JP2000514074A (ja) 2000-10-24
PE46699A1 (es) 1999-06-12
US6903117B2 (en) 2005-06-07
EP0914321A1 (en) 1999-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ3799A3 (cs) Indolový derivát k ošetřování osteoporézy
US5981525A (en) Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis
JP5165688B2 (ja) 化合物
EP2133077B1 (en) Derivatives of azabicyclo octane, the method of making them and the uses thereof as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
HUP0202049A2 (hu) Egyebek mellett osteoporosis kezelésére alkalmazható indolszármazékok
US6025390A (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
US6506758B2 (en) Indole derivatives useful A.O. for the treatment of osteoporosis
HUP0100785A2 (hu) Indolszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5985905A (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
JP2000514079A (ja) 骨吸収阻害剤として有用な５―インドリル―２，４―ペンタジエン酸誘導体
HUP9903310A2 (hu) Csontritkulás kezelésére alkalmas indolszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá eljárás ilyen vegyületek és készítmények előállítására, valamint gyógyászati alkalmazásukra
OA20440A (en) Nitrile-containing antiviral compounds
CZ474199A3 (cs) 4,5-diarylimidazoly substituované v poloze 2, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CZ20002341A3 (cs) Indolové deriváty vhodné pro léčení osteoporózy
CN1177957A (zh) 用于治疗骨质疏松症的吲哚衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic