TW397684B - Substituted indol-2-yl-2, 4-pentadienamides having an action of inhibiting the biological activity of human osteoclast cells, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising them - Google Patents

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A7 B7 五、發明説明（✓) 本發明係關於某些新穎的化合物，製備此類化合物的 方法，含此類化合物的藥學組成物及此類化合物與組成物 在醫學上的用途。 共同審理中的國際專利申請案申請編號PCT/EP96/ 00157公告編號WO96/21644中，揭示某些具式(A)的吲哚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '燊. 或其鹽類，或其溶劑化物，其中 (OR’a代表R’5基困其為氫、烷基或視需要經取代的芳基且 R’b代表式(a]的基困：ϊί 4¢5^ •C: ：c—c： I R',

:C >~x' o (a') -s 衍生物： _

R·. (A) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 其中X’代表羥基或烷氧基其中烷基可經取代或未經取代 或X’代表服’尤基困其中％與％彼此獨立地代表氫烷 基、經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代 的芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜環基 或視需要經取代的雜環垸基，或1^與1^一起與和其連接

本紙張从適用中國國家榡準（CNS) ( 210X297公楚） 經濟部中央揉隼局貝工消费合作社印装 A7 _B7 五、發明説明（>) 的氮原子形成一個雜環基；R、代表烷基或經取代或未經 取代的芳基；且R’2、R’3及R’4彼此獨立地代表氫、垸基 芳基或經取代的芳基； ' 或(ii)R’a代表上述定義式(a)的基圏且R，b代表上述定義的 R，5; R’6及R7彼此獨立地代表氫、禮基、胺基、燒氧基、视需 要經取代的芳氧基、視需要經取代的苄氧基、烷胺基、二 燒胺基、_基、三氟甲基、三氟甲氧基、確基、燒基、幾 基、烷氧羰基、胺甲醢基、烷基胺甲醢基，或1^與厌7—起 代表亞甲二氧基、羰二氧基或羰二胺基；且汉8代表氫、幾 基、烷醯基、烷基、胺烷基、羥烷基、羧烷基、烷氧幾基 燒基、胺甲酸基或胺確酸基，該化合物經指出特別可藉由 抑制蝕骨細胞H+-ATP酶而降低骨質吸收。 與骨質流失相關的疾病已知是由於蚀骨細胞的過度活 性造成，同時也知道通常與巴費羅徽素(bafilomycin)相關 的某些化合物可用於治療這種疾病，例如國際專利申請案 申請編號WO91/06296揭示某些巴費羅擻素大環内酯類供 治療骨質侵害的疾病》 但是巴費羅徽素衍生物對於人類的蚀骨細胞沒有選擇 性，由於综合性地堵塞其他必要的ν-ΑΤΡ酶，因此使用這 些化合物伴隨著無法接受的毒性，實際上，迄今還沒有已 知的方法對於人類的蝕骨細胞有選擇性。 尋找人類與骨質流失相關疾病的成功治療方法更加複 雜，其中治療目標的本質對於蝕骨細胞的選擇性抑制具爭

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） _ *--- . ^^1 II —^1 ^^1 HI n ^ ........ Ml ·11 m ^^1 In (請先聞讀背面之注#^項再填寫本頁} 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 __B7_ 五、發明説明（今） 論性，因此Baron et al (國際專利申請案申請編號w〇 93/0128〇)指出具專一性的液泡ATP酶(ν·Ατρ酶)經證實蝕 骨細胞為可能的治療目標，但是在難進行的Bar〇n研究及

Hall et al (Bone and Mineral 27,1994, 159-166)在與哺乳動 物相關的研究中得到的結論是與烏類的蝕骨細胞v_ATp酶 相反，哺乳動物的蝕骨細胞V-ATP酶的藥理與其他細胞中 的ν-ΑΤΡ酶類似，因此不可能是好的治療目標。 ，' 、 我們從WO 96的1644的範圍發現一種新穎的化合 物，其對於哺乳動物的蝕骨細胞特別有選擇性，尤其是人 類的蝕骨細胞，可選擇性地抑制其骨質吸收活性，因此認 為這些化合物特別可用於治療及/或預防與骨質流失相關 的疾病，例如骨質疏黎症及相關的骨質流失疾病、Paget 症、甲狀旁腺機能尤進症及相關的疾病，同時也認為這些 化合物具有抗腫瘤的活性、抗病毒的活性(例如對抗西門 利克病毒、水疱性口腔炎病毒、新城疫結膜炎病毒、A型 與B型感冒病毒、HIV病毒)、抗溃瘍的活性(例如此化合 物可用於治療由引起的慢性胃炎及消化 性潰瘍)、免疫抑制的活性、抗血酯的活性、抗動脈硬化 的活性且可用於治療AIDS與阿爾茲海默氏症，在另一方 面，也認為這些化合物可用於抑制血管形成，也就是說形 成新的血管，此可在多種型態的病理情形上觀察到(生成 血管的疾病)，例如類風濕性動脈炎、糖尿病性視網膜病 變、牛皮癖及實體腫瘤。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（分） 據此，在本發明的最廣泛方面提供人類蝕骨細胞生物 活性的選擇性抑制劑，尤其是人類蚀骨細胞與不正常骨質 流失相關的骨質吸收活性，其條件是此種抑制劑不包括揭 示在WO 96/21644的任何特定實例，在另一方面，本發明 提供一種人類蝕骨細胞生物活性的選擇性抑制劑，尤其是 人類蚀骨細胞與不正常骨質流失相關的骨質吸收活性其 條件是此種抑制劑不包括上述定義的式(A)化合物，人類 蚀骨細胞的特殊抑制劑為位在人類蝕骨細胞簸紋邊緣的液 泡H+-ATP酶的選擇性抑制劑。 在一特定方面，此選擇性的抑制劑專一地與位在人類 蝕骨細胞鈹紋邊緣的液泡H+-ATP酶的16 kDa次單位作 用，其功能及結構與其他已知的16 kDa次單位類似，例如 揭不在P. C Jones et al.，Membrane Dynamics and Transport, 22, 805-809 (1994)。 在另一特定方面，此選擇性的抑制劑專一地與位在人 類蝕骨細胞鷇紋邊緣的液泡H+-ATP酶的116 kDa次單位作 用，例如揭示在Y-P. Li et al.，Biochem. Biophys. Res. Commun，218, 813-821 (1996)的蛋白質。 具體地說，本發明提供式(I)的化合物： 韻 Π； ----------ί^I------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝

(I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ297公釐） A7 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 五、發明説明（彡） 或其鹽類，或其溶劑化物，其中 代表心基图其為氫、垸基或視需要經取代的芳基且心代 表式(a)的基困： t R2 or, 、c=c—c=c^ 〇^X 其中X代表獲基或燒氧基其中燒基可經取代或未經取代或 X代表NI^Rt基團其中氏與&彼此獨立地代表氫、烷基、經 取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的芳 基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜環基或視 需要經取代的雜環烷基，或&與氏一起與和其連接的氮原 子形成一個雜環基；R,代表烷基或經取代或未經取代的芳 基，且R2、R3及民》彼此獨立地代表氣、燒基、芳基或經取 代的芳基；心及仏彼此獨立地代表氫、幾基、胺基、烷氧 基、視需要經取代的芳氧基、視需要經取代的苄氧基、烷 胺基、二燒胺基、由基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、 烷基、羧基、烷氧羰基、胺甲酿基、烷基胺甲醯基，或心 • 與R7—起代表亞甲二氧基、羰二氧基或羰二胺基；且118代 表氫、羥基、烷唓基、垸基、胺烷基、羥烷基、羧烷基、 烷氧羰基烷基、胺甲醯基或胺磺醯基。 在一方面，R!代表烷基或經取代或未經取代的苯基。 &宜代表烷基。丨師乂' ⑻ ----------'裳-- (諳先閲讀背面之注f項再填寫本頁) ,11

i V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央橾準局員工消費合作杜印褽 A7 五、發明説明（/) R1適宜代表cM烷基，例如甲基或乙基。 R!較宜代表甲基。 在另一方面，尺2、R3及民t彼此獨立地代表氫、炫基或 苯基。 R2的實例包括氫及甲基。 R2宜代表氫。 r3的實例包括氫及甲基或乙基。 r3宜代表氫。 R*的實例包括氫、丙基及苯基，尤其是氫及苯基。 R4宜代表氳。 在一方面，心為氫、烷基或經取代或宜為未經取代的 苯基。 R5的實例包括氫、乙基及4-甲氧基苯基，尤其是氫及 乙基。 R5宜為氫。 在一方面，心及心彼此獨立地代表氫、羥基、胺基、 烷氧基、視需要經取代的苯氧基、視需要經取代的苄氧 基、烷胺基、二烷胺基、函基、三氟甲基、硝基、烷基、 羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基，或心與心一 起代表亞甲二氧基、羰二氧基或羰二胺基。 R«及R7宜彼此獨立地代表烷氧基、齒基、三氟甲基、 确基及燒基。 當心或心代表烷氧基時，該烷氧基宜為燒氧基例 如甲氧基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ^11- ^^^1 In in n immmf em— /i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 _______B7 五、發明説明（7^ 當心或A代表卣基時，該鹵基宜為氟氣或溴基 其是氯或溴基。 當心或汉7代表烷基時，該燒基宜為Ci6垸氧基例如 基。

Ri或心的合適取代位置為4、5、6或7位置，適宜為5 或6位置。 當心或尺7其中之一代表氫時雙取代的合適位置為5 與6位置。 心及仏的合適基困為氫、鹵基、三氟甲基及燒氧基。 在一方面，心為氫且心或心代表氫、烷氧基、鹵基、 硝基、三氟甲基及烷基。 在另一方面，心及尺7各選自氫鹵基及烷氧基實例 包括:Re為鹵基且尺7為鹵基；心為鹵基且心為烷基；&為 烷氧基且R7為烷氧基。 在一較佳的方面，心為鹵基，尤其是5·鹵基，且心為 鹵基，尤其是6-由基。 心最適宜為氣基，尤其是5-氣基，且r7為氣基，尤其 是6-氣基。 R*的實例包括氫、甲基及第三丁氧羰基甲基。

Rg的另一實例為羧甲基。 R*宜代表氫》 當X代表烷氧基時，其中的烷基較宜為未經取代的烷 基。 X宜代表上述定義之基固。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公嫠） ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 订·

五、發明説明（<P A7 B7 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印裝 在一方面，&與&彼此獨立地代表氫、烷基、經取代 的烷基、視需要經取代的埽基、視需要經取代的芳基、視 需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜環基或視需要經 取代的雜環烷基》 Rs與Rt也可彼此獨立地代表環烷基或經取代的環烷 基。 在另一方面，&與民一起代表一個雜環基》 當艮或\代表烷基或經取代的烷基時，合適的烷基為 C!_6燒基，例如C〗、C2、C3、C4及C5燒基，適宜為乙基、 丙基或丁基。 當&或1^代表經取代的烷基時，合適的基圏為2-(二烷 胺基)乙基、3-(二垸胺基)丙基、4-(二燒胺基)丁基、雜環 甲基、雜環乙基或雜環丙基。 1^或\的其他合適基團為雜環燒基，尤其是雜環Cy 烷基，尤其是雜環"(CH2)2-或雜環-(CH2)3- β 供烷基例如雜環甲基、雜環乙基或雜環丙基的合適雜 環取代基包括六氩吹喷基。 供烷基例如雜環甲基、雜環乙基或雜環丙基的其他合 適雜環取代基包括均六氫晚啡基。 13 當&或民代表環烷基或經取代的雜環基時，合適的環 烷基為c5.9環烷基，例如環戊基或環己基》 當1^或民代表締基或經取代的烯基時，合適的歸基為 c2.6缔基，例如c5缔基。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 裝·

、1T -—球 經濟部中央搮率局貝工消费合作社印裝 A7 __B7_ 五、發明説明（f) 當氏或1^代表芳基或經取代的芳基時，合適的芳基為 苯基。 在一合適的方面，心為氫。 合適的雜環基包括單環飽和雜環基、單環不飽和雜環 基、稠合環的雜環基。 稠合環的雜環基包括螺雜環基。 合適的單環不飽和雜環基包括5-、6-或7-員環。 合適的5-員單環不飽和雜環基為吱喃基、，塞吩基、晚 咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噚唑基、異, 唑基、呋吖基、，塞唑基及異嘧唑基；或其部份飽和的衍生 物，例如4,5-二氫-1,3-«»塞咬-2-基、1H-咪峻'林基、吡洛•淋 基、吡唑啉基、噚唑啉基、異噚唑啉基、嘍唑啉基。 合適的6-員單環不飽和雜環基為吡啶基、嘧啶基、嗒 喷基、峨喷基、三_基、四喷基、1，2-或1，3-或1，4-号啡 基、1,2-或1,3-或1,4-塞哜基及旅喃基，或其部份飽和的衍 生物，例如1,2-或1,3-或1，4-二氫噚讲基、1，4-二氫吡啶 基、二氫塔畊基、二氫吡啡基或二氫嘧咬基。 其他合適的6-員單環不飽和雜環基為吡咬-2·酮-5- 基。 合適的7-員單環不飽和雜環基為吖庚因基、噚庚因 基、二吖庚因基、嘧吖庚因基、噚吖庚因基或其部份飽和 的衍生物。 合適的單環飽和雜環基包括5-、6-或7-員環？’

國國家揉準(CNS > A4胁(210X297公釐) —— — II 装— — I — II 钉 —II .踩 (請先閲讀背面之注f項再填寫未頁) A7 B7 五、發明説明（μ ) 合適的5-員單環飽和雜環基為吡咯啶基、咪唑啶基、 **比吐啶基、气唑啶基、異号唑啶基及四氫呋喃基。 合適的6-員單環飽和雜環基為六氫吡啶基、六氫吡畊 基、四氫哌喃基、1,3-二噚環己基、四氫-1,4-，塞呼基、嗎 福啉代及嗎福啉基》 合適的六氫吡畊基為1-六氫吹哜基，尤其是在4-位置 被取代的1-六氫吡畊基，合適的取代基為醢基例如苯羰基 或雜環基例如嘧啶基，或視需要經取代的苯基，例如含 1、2或3個選自烷氧基及画素的取代基之苯基。 合適的7-員單環飽和雜環基為六甲基烯亞胺基、噚庚 因基及嘍庚因基。 合適的稠合環雜環基包括稠合的飽和環、稠合的不飽 和環及稠合至不飽和環的飽和環。 較佳的稠合環雜環基包括含兩個或三個環的雜環基， 其中各環含4至8個環原子並包括1、2或3個尤其是1或2個 雜原予。 合適的雜原子為氮原子。 含稠合飽和環的合適基圏為多環族基困其中的環共用 一個單獨的原子，一個鍵或大於一個鍵，例如2個間或3個 鍵。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 含稠合飽和環的合適基圏為奎寧環基、8_疊氮二環 ^•2.1]辛基、9-疊氮二環[3.3.1]壬基、i-疊氮二環[3 3 3]十 一烷基、1，9-二疊氮工環阳…及以二疊氮二環[33 ]]壬

本紙張尺度適用中而蘇？1^7娜(210x297公釐-) A7 __—___B7_ 五、發明説明（"） 含稠合飽和環的其他合適基團為十氫吡咯並[2.i.5-C(y 吲哚啡基、八氫吲哚哜基、八氫-2H-喳啡基及三環 [3.3.1.13’7]癸基。 含稠合飽和環的其他合適基困為壬基1-疊氮二環 [3.3.1]壬基、3,7-二疊氮二環[3.3.1】壬基。 含稠合不飽和環的合適基圏為吹哇並[3.4-d]喊咬基、 1，2,5-嘧二唑並p，4-b]吡啶基、異噚唑並[4,5-b]吡啶基、嘍 唑並[4,5-b]吡啶基、噚唑並[4,5-b]嘧啶基、7H-嘌呤-2-基、峻#基、異峻淋基、苯並[b>塞吩基、苯並决喃基、 異苯並味喃基、苯並吃基、苯並1»塞也基、弓丨嗓啤基、U引 哚基、異吲哚基、吲唑基、酞啡基、萘啶基、唛啡基、唛 唑啉基、哞啉基、喋啶基及yS-咔啉基》 含稠合至不飽和環的飽和環之合適基圈包括稠合至苯 環的基圈例如四氫喳啉基、4H·喳畊基、四氫異啥琳基、 二氫苯並呋喃基、克烯基、克基、異克基、吲哚啉基及 異弓卜朶1林基。 合適的螺雜環基團包括噚螺[4.5]癸基、疊氮螺[4.5]癸 基、I,2,4-三疊氮[5·5]十一基、1,4-二嘮-9-疊氮螺74·7汁 二基及1-疊氮螺[5.5]十一基。 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印装 I. - — In m l -1— In an m In - I- (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 合適的艮包括氫、CN5烷基、單-、二-及三-羥基烷 基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、雙膦醯基烷 基、（經取代的)胺基羧烷基、雙乙酯基-羥基晞基、二烷胺 基烷基吡啶基、單-、二-及三-烷氧基吡啶基、二烷胺基烷 氧基吡啶基、芳氧基吡啶基、胺基吡啶基、經取代的六氫 i 丨 〜13〜 本紙張尺度適用中國困家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央梯率局負工消费合作社印裝 A7 _B7 ___ ------- 一 發明说明（> ) 吡嵴基、昆啶基、經取代的雜環烷基、經取代的六氫吡啶 基、（二)疊氮二環烷基、經取代的苯基、經取代的苄基、 經取代的苯乙基、1-咪唑烷基、雀唑啉基、（2-四氫異喳啉 基)燒基、1H-»·比吐並[3,4-d]喃咬-4-基、7H-嗓吟-2-基、p比 啶烷基、（2-嘧啶基)六氫吡啡-1-基烷基、經取代的嗒啡 基、經取代的p比喷基、經取代的峻峻基、峻妹基、異峻淋 基、四氫異峻淋基、四氫吃•林基。 .其他合適的&基困包括(4-取代的)六氫吡啡烷基及胺 基卷攻基。 較佳的&基固包括二乙胺基丙基、3-胺基-3-幾基丙 基、4-胺基-4-¾基丙基、3-，比喊基、二乙胺基乙基、3-昆 啶基(或1-疊氮二環[2.2·2]辛烷-3-基、嗎福啉丙基、六氫吡 症丙基、1-甲基-2-吡咯啶乙基、2,2,6,6-四甲基_4_六氫吡 咬基、2-曱氧基比淀基、2-甲基六氫《•比啶丙基、^甲基_ 8·疊氮二環[3.2.1]辛-3基、1-甲基-4-六氣吼咬基、 咐》峻並[3.4-d]喃咬-4-基、2,2,5,5-四甲基-3-吨哈咬甲基、2_ 甲氧基·4-吹啶基、1-乙基-3-六氫吡啶基、3-[4-(2-喊啶基） 六氫吡啡-1-基]丙基。 其他較佳的&基圏包括二甲胺基丙基、二丁胺基丙 基、2-甲氧基·嘧咬_5·基、Η4#-氣苯基)六氫吡喷小基] 丙基、3·[4-(2-苯基)六氫吡喷-1-基]丙基、夂以-二甲基斗 (2_喊咬基)六氫吡哨-1-基]丙基、3·二甲胺基環己基、1_(2_ 羥乙基)-2,6-二曱基六氫吡啶-4-基、8a /3压5 α -甲基-八氫 吲_·7α·基、3-[4_(2-晚啶基)六氫吡啤小基]丙基、3_[4·

本紙張碰適用中國國家樣準（CNS) Α4胁（210χ297公瘦） n m nn m ml n^i 1^1 HI I m^— HI m i ,一-SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（β Α7 Β7 其佳的^基圈包括⑵，6,6-玉甲基一六氫吡啶 、’，-二甲基六氫吸啶基及122,6_四甲基_4六 ^_的&基困包括氫、甲基、&满基、2也基、2_ 基、羧甲基、甲氧羰基甲基、4-羥丁基及2,3_二羥 丙基，尤其是氫。 在一較佳方面，Rt代表氫。 一種特別的6_員單環不飽和雜環基為式(H1)的基困：

ZX Z21^ /N ^叫，·二 11S g ί, i H^I HI In flu ϋ-—. m i mi m i n、^T~ (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 輕濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 其中ZigN或CXS其中χ5係選自氫烷基、烷氧基、烷羰 基、芳基、芳氧基或芳羰基且z2、又3及\彼此獨立地選自 氫、烷基、芳基、氰基、胺基、雜環氧基、烷氧基羰基 烷氧基、羧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、胺基伸 燒基胺基(尤其是胺基亞甲胺基)及烷醯基胺基。 特別適宜的本發明化合物為式(I)化合物其中： Ra為R5基圏其中R5如同關於式(I)之定義；&為式(a)之基圏 其中R,、Rz、R3及心如同關於式(I)之定義且又為!^氏之基 囷其中&如同上述定義之(H1)基，且民為氫。 ~15〜

本紙張尺度適用中國囷家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 合適的NRjRt基困為視需要經取代的六氫吡啶基，尤 其是其中一個取代基為N-烷基。 六氫吡啶基的特別取代基為烷基，尤其是當連接至與 環氮原子相鄰的一個或更宜是兩個碳原子® 特別適宜的六氫吡啶基為其中與環氮原子相鄰的一個 或更宜是兩個碳原子被一個或更宜是兩個烷基取代。 六氫吡啶基的更適宜取代基為烷撐基，尤其是當連接 至與環氮原子相鄰的一個或更宜是兩個碳原子。 一種特別的6-員單環飽和雜環基為式(H2)的基困：

__ιϊ· n^— i— m In . In Β^ϋ IT— n-TeJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iSl (H2)丨中4 '：； ρ-. ύ 其中X7、Xg、X,。、x„、\2及\3彼此獨立地選 自氫、羥基、烷基(宜為烷基)、環烷基(包括經螺縮合 化)、單或多羥基烷基、烷氧烷基、羥基-烷氧烷基、烷醯 基、烷氧羰基、胺烷基(視需要在氮原子上經烷基化或醯 基化)； 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 或\與\2及乂8與X10其中之一代表C2_4伸烷基鏈，且其他 的變數X7、X13、&及X„彼此獨立地代表氫、羥基、烷基 (宜為烷基)、環烷基(包括經螺縮合化)、單或多羥基烷 基、烷氧烷基、羥基-烷氧烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺 〜16〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0父297公釐） A7 A7 經濟部中央棣隼局負工消費合作社印裝 五、發明説明（α) 烷基(視需要在氮原子上經烷基化或醯基化)；且Χη代表氫 或烷基(尤其是CV6烷基)、單或多經基烷基、單或二胺烷 基、胺羰基、烷羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳基、雜環 基、醯基、胺甲醯基、烷胺基(氰醯亞胺基)、胺烷醯基、 經娱< 酿基。

Xg、X7、Xi2及Χπ各宜代表氮。

Xg及X9宜彼此獨立地代表氫或烷基，尤其是烷基， 例如甲基。 χ1()及χ„宜彼此獨立地代表氫或烷基，尤其是烷基， 例如甲基。 χ14各宜代表烷基，例如甲基。 在一較佳的方面，x8、&、χ1β及乂„彼此獨立地代表 烷基，尤其是甲基，且x7、x12&x13各代表氫。 在一最適宜的方面，Xg、χ1()及χ„彼此獨立地代 表燒基，尤其是甲基，且χ7、\2及又13各代表氫，且 Xu代表烷基，尤其是甲基。 一種較佳的本發明化合物為式①化合物其中心為心 基图其中Rs如同關於式(I)之定義；心為式⑻之基團其中 R卜Rz、R3及R4如同關於式(I)之定義且之基困其 中Rs為下述定義之式(f)基圏，尤其是其中k4〇的式⑺基 困’且％為下述定義之式⑻基固，或基困(H1)或(H2)相同 於上迷之定義，且民為氫，宜為其中&為式(H1)或(H2)的 基團且心、A及如同關於式(I)之定義。 > ^ n I n I I n ϋ n ϋ n I I 沐 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜17〜

A7 A7 經濟部中失揉準局貝工消费合作杜印裝 五、發明説明（/^ ) - 一種特別適宜的本發明化合物為式(1)化合物其中匕 為心基图其中心如同關於式(I)之定義；心為式(a)之基團其 中R〗、尺2、心及化如同關於式(I)之定義且又為哪民之基固 其中&為上述定義之式(H2)基團，且氏為氫，心、心及化 如同關於式(I)之定義。 8 特別可舉例的是化合物其中^為^^烷基，尤其是甲 基，R2、R3、R4及Rg為氫，1^為5-由基，尤其是5-氣，r7 為6·鹵基，尤其是6_氣，且又為!^之基團其中氏為氫且 &為下述定義之式①基圏或上述定義之式(H1)或(H2)基 图，合適為其中&為式(H1)或(H2)基圏。 特別可舉例的是化合物其中RlSCM烷基，尤其是甲 基，化、R3、心及118為氫，心為5-南基，尤其是5-氣，R7 為6-鹵基，尤其是6_氣，且又為!^之基图其中&為氫且 民為式(f)基團，尤其是式(f)基團其中k為為式(a)基 困。 特別可舉例的是化合物其中^為匸^烷基，尤其是甲 基，R2、R3、R^R8為氫，心為5-函基，尤其是5-氯，R7 為6-鹵基，尤其是6-氣，且X為NR^之基團其中民為氫且 Rs為式(H1)基圏。 特別可舉例的是化合物其中心為^^燒基，尤其是甲 基，R2、R3、&及R«為氫，心為5-鹵基，尤其是5-氣，R7 為6-鹵基，尤其是6-氯，且X為NRA之基團其為氫且 Rs為式(H2)基囷。 二!

鲁 pH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝. 訂 —泳 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 Α7 Β7 五、發明説明（/7) 本發明的特別實例為實例編號1、31、32、34、35、 47、 48、51、55、56、59、61、62、63、68、74及75的化 合物。 最特別可舉例的化合物為實例編號1、55、62、68、 74及75的化合物》 本發明並不涵蓋上述共同審理中的國際專利申請案申 請編號PCT/EP96/ 00157公告編號WO 96/21644本身的實 例，因此WO 96/21644編號1至104的各實例及第50頁揭示 的各實例不包括在本發明範園内，據此本發明不包括WO 9控技彌實例49、51、53、59、67、69、83、84、97及 100，而且本發明不包括W0 96/21644的實例33、44、 48、 57、65、73、91、95、98、99、101 及 10，此外本發 明不包括WO 96/21644吸實例47、56、55、66及70。 在本案稱的”烷基”包括含1至12個碳原子的直鏈 或枝鏈烷基，合適為1至6個碳原子，以1至4個破原子較 佳，例如甲基、乙基、正-及異丙基、正、異-及第三丁基 與戊基，同時也包括形成其他基困例如烷氧基或烷醢基的 一部分之燒基。 適合任何烷基視需要使用的取代基包括羥基；烷氧 基；式的基困其中心及心彼此獨立地代表氫、視需 要經取代的烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代 的芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜環 基、視需要經取代的雜環烷基、羧基、羧烷基、烷氧羰基 或硝基，或心及心一起與和其連接的氮原子形成一個視需 Μ

19〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） ^^^1- ^^^1 i^n an··· n·— ^^^1 In —B^i I /--A (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 訂

ί A A7 B7 五、發明説明（λΡ ) 要經取代的雜環；羧基；烷氧羰基；烷氧羰基燒基；燒氧 羰氧基；烷羰基；單-及二烷基磷酸酯基；視需要經取代 的芳基；及視需要經取代的雜環基β 較佳的烷基取代基為NRX，其中Ru及Rv彼此獨立地 代表氫、視需要經取代的芳基、視需要經取代的芳烷基、 視需要經取代的雜環基、視需要經取代的雜環燒基或民·及 Rv—起與和其連接的氮原子形成一個視需要經取代的雜環 當氏或1^代表經取代的烷基尤其燒基時，特別 的取代基為式⑻、（b)、（c)、（d)及⑻的基圏： (a)

Rv (b) (C)

N-FL -CH2—A—|—OH p〇(〇R„)2 (d) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 (e)

P〇(〇Re)2 A-C〇2R, -A^ N 卜v理丨ed '裝 I I I I 訂— I I I ^ I I I I I I n n n 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 玉 A7 B7 、發明说明（) 其中A代表一個键或烷撐基，宜為CV3烷撐基，A,為烷撐 基，宜為Cw烷撐基，且心、匕、匕、Rj、匕、化及\彼 此獨立地代表氫、烷基、視需要經取代的芳基或視需要經 取代的雜環基，且心及心相同於上述之定義。 一種合適的烷基取代基為式(a)的基圏。 一種合適的烷基取代基為式(b)的基困。 一種合適的烷基取代基為式(c)的基團。 一種合適的烷基取代基為式(d)的基圏。 一種合適的烷基取代基為式(e)的基困。 在式(a)的基图中，的較佳基固為1·六氫咐1啤 基，較宜在4位置被醯基取代，宜為苯幾基，或雜環基例 如咪唑基，或視需要經取代的苯基，例如苯基其中含1、2 或3個選自烷氧基、烷基、三氟甲基、及由素的取代基， 例如氣及甲氧基。 因此一種較佳的艮或民為式(f)的基困： -(CH2)k-(H〇) (f) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 其中k為〇且H〇為基困⑻或k為2或3的整數且H〇為基图⑼、 (c)、⑷及(e)〇 ' 較佳的基團(f)中，k為0且H〇為基困⑻。 在本案中所稱的”晞基”包括含2至12個碳原子的直鏈 或枝鏈烯基，合適為2至6個碳原子，同時也包括形成其他 本紙張尺度適用中國國 ----------ί裝------1Τ------i (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中夾揉準局貝工消費合作社印11 A7 B7 五、發明説明（Μ) 基團一部分之烯基，其中一個實例為丁烯基，例如2-丁晞 基。 適合任何烯基視需要使用的取代基包括上述烷基的取 代基。 在本案中所稱的”芳基”包括苯基及萘基，尤其是苯 基。 適合任何芳基視需要使用的取代基包括至多5個取代 基，宜為至多3個取代基，並選自烷基、視需要經取代的 燒基、烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、乙醯基、氰基、 確基、胺基、單-及二烷胺基與烷羰胺基。 任何芳基視需要使用的較佳取代基係選自異丁基、羥 基、甲氧基、苯氧基、二乙胺基乙氧基、吡咯啶酮乙氧 基、羧甲氧基、吡啶氧基、氟、氯、胺基、二甲胺基、胺 甲基、嗎福啉基、雙(乙氧羰基)羥甲基》 合適的芳烷基包括芳基烷基例如苯乙基及苄 基，尤其是苄基。 較佳的經取代芳烷基是在芳基部份上被取代。 在本案中所稱的”雜環基”或”雜環族”包括飽和或不飽 和的單或稠合環族基图，每個環含4至11個環原子，尤其 是5至8個環原子，較宜為5、6或7個環原子，其中包括1、 2或3個選自〇、S或N的雜原子。 在本案中所稱的”稠合環雜環基圈”包括多環族雜環基 團，其中共用一個原子例如在螺環系統，一個鍵例如在八 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .^^1 n (^1 ΙΪ - m --1 · I 01 tn 1-1- m m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>/) 氫吲汫基，或多於一個鍵例如在疊氮二環[3.2.1]辛-3- α -基。 適合任何雜環基或雜環族基困視需要使用的取代基包 括至多5個取代基，宜為至多3個取代基，並選自烷基、視 需要經取代的烷基、烷氧基、羥基、由素、胺基、單-或 二烷胺基、烷幾胺基、羥烷基、烷氧烷基、羥烷氧烷基、 烷氧基烷氧烷基、芳基、芳氧基及雜環基。 任何雜環基或雜環族基困視需要使用的較佳取代基係 選自異丁基、羥基、甲氧基、苯氧基、二乙胺基乙氧基、 吼咯啶酮乙氧基、羧甲氧基、吡啶氧基、氟、氣、胺基、 二甲胺基、胺甲基、嗎福啉基、雙(乙氧羰基)幾甲基。 適合任何雜環基或雜環族基困視需要使用的其他取代 基包括至多5個取代基，宜為至多3個取代基，並選自包括: 異丙基、氰基、酮基、芳羰基、雜環氧基、烷氧烷氧基、 烷氧羰基烷氧基、羧烷氧基、胺烷氧基、胺烷胺基、胺烷 撐胺基(尤其是胺亞甲胺基)、烷醯胺基、烷氧胺基、芳 基、乙醯胺基、2-(二甲胺基)乙胺基、2-甲氧乙氧基、3-丙-2·氧羰基及2-吡讲基》 適合任何雜環基或雜環族基图視需要使用的其他取代 基包括至多5個取代基，宜為至多3個取代基，並選自包括: 羰胺基烷基、胺羰基烷基及烷羰胺基燒基， 為了避免混淆，本案中”雜環族”包括”雜環基”。 在本案中所稱的” _基”包括氟基、氣基、溴基及琪 基，宜為氟基及氯基，較宜為氣基。

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1.—· In ^^1 —ϋ Bi^l . In -a— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（》) 某些式(I)化合物-例如其中RrR8含對掌性烷基鏈的化 合物，其碳原子為對掌性碳原子，因此可提供式(I)化合物 的對掌性異構物，本發明延伸至式⑴化合物的全部立體異 構形式，包括對掌性異構物及其混合物，並包括外消旋異 構物，不同的立體異構形式可用習知的方法使其彼此分離 或解離，或用習知的立體專一性或非對稱合成方法得到特 定的異構物。 式①化合物也含有兩個雙鍵且因此可存在一或多個幾 何異構物，本發明延伸至式(I)化合物的全部這些異構形 式，包括其混合物，不同的異構形式可用習知的方法使其 彼此分離，或用習知的合成方法得到特定的異構物，式⑴ 化合物的合適鹽類為藥學上可被接受的鹽類，較佳的異構 物為2Z，4E異構物。 某些化合物可存在為不同的互變形式，例如當羥基為 芳基或雜芳基環上的取代基時，當然本發明也包括全部的 這類互變形式。 合適的藥學上可被接受的鹽類包括酸加成鹽類及羧基 eft 里類。 合適的藥學上可被接受的酸加成鹽類包括與無機酸類 例如氫氣酸、氫溴酸、正磷酸或硫酸形成的鹽類，或與有 機酸類例如甲磺酸、甲苯磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、檸檬 酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、甘油磷 酸或乙殖基水楊酸形成的盤類。

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------k------,π------i· (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) A7 ______B7_ 五、發明説明（ >多） 合適的藥學上可被接受的羧基鹽類包括金屬鹽類舉例 而言例如鋁鹽、鹼金屬鹽類例如鈉或鉀及鋰鹽；驗土金屬 鹽類例如鈣或鎂及銨鹽或經取代的銨垦，例如與燒基 胺類例如三乙胺，羥基燒基胺類例如2-幾基乙胺、雙 (2-羥乙基 >胺或三(2-羥乙基)胺，環烷基胺類例如二環己 基胺形成的鹽類，或與普魯卡因、1，4-二苄基六氫吡啶、 N-苄基-冷-苯乙基胺、脫氫松香胺、N，N，_雙脫氨松香 胺、葡萄胺、N-甲基葡萄胺或吡啶型態例如吡喊、膠吡 啶或喳啉之鹼類形成的鹽類。 式(I)化合物的合適溶劑化物為藥學上可被接受的溶劑 化物，例如水合物》 式(I)化合物的鹽類及/或溶劑化物，其中在藥學上不 能被接受但可作為製備式(I)化合物在藥學上可被接受的里 類及/或溶劑化物或式(I)化合物本身的中間物，也形成本 發明的另一方面。 式(I)化合物或其鹽類或其溶劑化物，可用下列方法製 備： (a)對於式(I)化合物其中匕代表氫、烷基或視需要經取代的 芳基且1^代表上述定義的式(a)基图，使式(11)化合物 i'^IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局WC工消费合作社印袋

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ Α7 Β7 其中R2、R3、R4、心、{^及％相同於上述關於式①之定 義，與可將式

佘 2

轉化成上述定義之式(a)基 图的試劑反應；或 (b)對於式(I)化合物其中匕代表上述定義的式(a)基困且 Rb代表氫、娱•基或視需要經取代的芳基，使式(m)化合物

ο (π, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局爲工消费合作社印製 其中心、心、R7及Rs相同於上述關於式(0之定義，與式 (IV)化合物反應： ^ ，W · .Η 丁 ，'V； (IV):丈： ..七J 其中R,、R_2、R_3及X相同於上述關於式(I)之定義，且^為 CM垸基；隨後必要時進行一或多個下列反應： (i) 將式(I)化合物轉化成另一個式(I)化合物； (ii) 去除任何的保護基；

ί'幸理' 〜26〜 本紙张尺度適用中國國家標準（cns )M规格（2ΐ〇χ297公羞） 訂 4 A7 B7 五、發明説明（>jT) (iii)製備如此形成的化合物之鹽類或溶劑化物。 在上述反應(a)中，可將上述定義之式

基 K r2 图轉化成上述定義之式(a)基圈的合適試劑，包括將匸=〇 鍵轉化成礙碳雙鍵所使用的習知試劑，像是wittig或 Homer-Emmons試劑，例如式(V)的試劑： X2-CH-CO-X, OR, (V) η 戌! 理丨：d 其中&相同於上述關於式(I)之定義，Χι代表上述關於式① 定義之X或可轉化成X的基團且X2代表(&〇)#(〇>的基固 其中R9相同於上述之定義或為Ph3p_之； (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局K3C工消费合作社印^ 式(II)化合物與可將《丫1轉化成上述, Ra Ri !r 定義式(a)基困的試劑之反應，決定於遠ϋ特定試劑， 可在適當的習知情形下進行，例如· 當試劑為式(V)化合物其中&為叫〇)21>(〇)_的基團 時’反應疋在習知的Homer-Emmons情形下進行，使用任 何適當的非質子溶劑例如芳族烴類，例如苯甲苯或二甲 苯、DMF、DMSO、氣仿、二噚烷、二氣甲烷較宜為 THF、乙腈、N_甲基吡咯啶酮等及其混合物，以無水溶

^

• m In I -27〜

經濟部中央標车局月工消费合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（) 劑較佳，在可提供合適反應速率形成所需產物的溫度下進 行，通常是在環境溫度或高溫下進行，例如在3〇艺至12〇 °C的溫度範圍，較宜在鹼存在下進行反應。 可在上述反應中使用的適當鹼類包括有機鹼類，例如 丁基叙、二異丙基銨鋰(LDA)、N，N-二異丙基乙基胺、 1，5-二疊氮二環[4·3·0]-5-壬烯(DBN)、1,5-二疊氮二環 [5.4.0]-5Η一 締(DBU)、1,5-二疊氮二環[2.2.2]辛烷 (DABCO)，及無機鹼類例如氫化鈉；以氫化鈉較佳，且 通常是在惰性氣壓下進行反應，例如在氮氣中。 當試劑為式(V)化合物其中Χ2為Ph3P-的基图時，反應 是在習知的Wittig情形下進行，通常反應是在鹼存在下及 在任何適當的非質子溶劑中進行，適當鹼類為有機鹼類， 例如三乙胺、三甲胺、N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、吡 淀、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎福啉、1,5-二疊氮二環 [4·3·0]-5-壬缔(DBN)、1,5-二疊氮二環[5.4.0]-5-十一烯 (DBU)、1，5-二疊氮二環[2.2.2]辛烷(DABCO)，及無機鹼 類例如氫化鈉、碳酸鉋、碳酸鉀；以氫化鈉較佳，合適的 溶劑為供此型態反應使用的習知溶劑，例如芳族烴類，例 如苯、甲苯或二甲苯等；DMF、DMSO、氣仿、二啰燒、 二氣甲烷、THF、醋酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯啶酮或 其混合物，以二氣甲烷較佳，在可提供合適反應速率形成 所需產物的任何溫度下進行，通常是在環境溫度或高溫下 進行，例如在-20°C至140°C的溫度範圍，以在約室溫至溶 劑迴流溫度的範圍較佳。 本紙执尺度通用甲躅國家標準（cns ) A4規格（210x29*7公着） (請先閲讀背面之注##-項再填寫本頁)

-'1T 經濟部中央標率局負工消费合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（>7 )' 式(III)化合物與式(IV)Homer Emmons試劑的反應可在 上述習知的Homer Emmons情形下進行。 式(II)化合物可根據下列圖例(Ia-c)的反應順序製備： ---------少表-------1T------4 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（ ） 圖例(Ic) (R,0)?0P 〇El Rj Ο 中ri 萍现ad

(Ph),P* 〇Et ^ R^O ·" »» 鹼，

COOB 1) DIBAH 2) Mn〇2

,0 (II) --- n ϋ n - ϋ 1 AIV ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局貨工消费合作社印聚 其中，根據下述的任何資格，L R2、R3、R4、&、心及 R«相同於關於式(i)之定義β 式(II)化合物可用式(VIII)的縮酮衍生物與適當的銹酸 鹽或瑪酸里的Wittig或Homer Emmons反應製備，使用的 反應情形為此項技藝中已知且揭示在例如，’77^ %·ίί每 Reaction'% R. Adams Ed., Vol. 14, 210'%{\965)^Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 4,645 (1965) ° -30 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣率局負工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（V) 當k2不是-H，例如為烷基時，式(II)化合物可根據圖 例(la),直接得自式(VIII)化合物與適當的鱗酸鹽或磷酸鹽 的 Wittig 或 Homer Emmons 反應。 當使用Homer Emmons反應使式(VIII)化合物與上述麟 酸鹽反應時，所使用的實驗情形為習知的情形，例如揭示 ^.Tetrahedron Lett. 1981, 461 ； Can. J. Chem.^ 55, 562 (1977)； J. Am. Chem. Soc., 102, 1390 (1980)； J. Org. Chem., 44, 719 (1979)1 Synthesis, 1982,39 V,及Tetrahedwn Lett· 1982,2183。 式(VIII)化合物與上述鳞酸鹽的反應是在鹼存在下及 在任何適當的溶劑中進行，適當鹼類包括有機鹼類，例如 三乙胺、三甲胺、Ν,Ν-二異丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、 Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν-甲基嗎福啉、1，5-二疊氮二環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，5-二疊氮二環[5·4.0]-5-十一烯(DBU)、 1，5_二疊氮二環[2.2·2]辛烷(DABCO)，及無機鹼類例如氫 化鈉、碳酸铯、碳酸鉀；以氫化鈉較佳，合適的溶劑包括 習知使用的溶劑，例如芳族烴類，例如苯、甲苯或二甲苯 等；DMF、DMSO、氣仿、二号烷、二氣甲烷、THF、 醋酸乙酯、乙腈、Ν-甲基吡咯啶酮等或其混合物，通常 是在-20°C至140°C的溫度範園進行反應，以在約室溫至溶 劑迴流溫度的範圍較佳。 式(VIII)化合物與磷酸鹽的反應是在習知Homer Emmons情形下使用任何適當的非質子溶劑進行，例如芳 族烴類，例如苯、甲苯或二甲苯、DMF、DMSO、氣仿、 〜31〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

K裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡率局努工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（如） 二哼烷、二氣甲烷，較宜為THF、乙腈、N-甲基吡咯啶 酮等或其混合物，以無水溶劑較佳，在可提供合適反應速 率形成所需產物的溫度下進行，通常是在環境溫度或高溫 下進行，例如在30°C至12(TC的溫度範園；較宜在鹼存在 下進行反應。 適合供上述反應使用的鹼類包括有機鹼類，例如丁基 裡、二異丙基銨經(LDA)、N，N-二異丙基乙基胺、0二 疊氮二環[4.3.0]-5-壬埽(DBN)、1，5-二疊氮二環[5.4.〇]-5-十 一烯(DBU)、1,5-二疊氮二環[2.2.2]辛烷(DABCO)，及無 機鹼類例如氫化鈉；以氫化鈉較佳，且通常是在惰性氣壓 下進行反應，例如在氮氣中。 當R2=H時，根據圖例(lb)使用適當的習知步驟，使酸 (VII)與式(VI)的脂族醛類在鹼例如氫氧化鈉或氫氧化钾存 在下反應，得到化合物(II)。 在另一方面，當R2=H時，式(VIII)化合物與經取代的 乙氧羰基甲基鳞鹽酸或乙氧羰基甲基磷鹽酸反應(圖例 (1C))，然後用還原劑將所得的羧酸酯(XIV)轉化成相對應 的醇，宜使用複合金屬還原劑例如氫化銘趣(UA1H4)、氫 化二異丁基鋁(DIBAH)或氫硼化鋰(LiBH4)，在任何適當的 非質子溶劑例如二氣甲燒、氣仿、二啰燒、乙鍵或THF 中，在可提供合適反應速率形成所需產物的溫度下進行， 例如在-30°C至60°C的溫度範圍，例如在室溫下進行，然 後用氧化劑將中間物醇氧化成醛(II),例如用二氧化錳、 過琪燒(Dess-Martin試劑)、氣路酸晚鍵(PCC)或二鉻酸p比 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '華- i.¾

Α7 Β7 五、發明説明（多/)

CI

(IX) 錠(PDC)或草酸氯與DMSO的混合物(Swem反應)，以二氣 甲烷中的二氧化短較佳。 式(IV)化合物可根據下列圖例(II)的反應順序製備： 圖例(Π)

Br- ° _C〇-X-^ DIPEA OR, Cl

CO-X, (X) P(OR9>3 pi叫 OR, (R80)2P0

co-x. (IVA) (IV) ----------裝— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局貞工消费合作社印製 其中，根據下述的任何資格，R!、R2及R3相同於關於式(I) 之定義，心相同於關於式(IV)之定義，且X!相同於關於式 (V)之定義。 式(X)化合物的製備較宜在無水情形下，使用根據上 述Wittig反應的適當習知步驟，使式(IX)的氣醛類或氣銅 類與適當的鱗化合物反應；經由與合適的三烷基亞磷酸酿 反應，其中化相同於上述之定義，將中間物化合 物(X)轉化成所需的化合物(IV)，此反應是在任何習知使 ί’ι ‘ ； 丨:牵' 是丨 ㈣ i '線 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（会>) 用的溶劑中，以三烷基亞磷酸酯較佳，並在合適的反應溫 度下進行，以在溶劑的沸點較佳，例如從圖例(π):氯以醛 (IX)在氣仿中的DIEPA存在下，用溴化2-甲氧基_2_(三苯基 鱗)醋酸甲酯處理，然後在三甲基亞磷酸酯中迴流，將所 得的中間物(X)轉化成化合物(IV)。 式(V)化合物可根據下列圖例(III)的反應順序製備： 圖例(III) OR, N-由代醯亞胺 中約 许展 COX, (XI) N, PPh 3 Hal COX, Ph，P+’^OX, 人 (Rg02)P0^^C0X, (XIII)

KV). X2 = (R9〇)2p〇] I. — — — — 裝— — — 訂— I ——'^ (請先閱讀背面之注#^項再填寫本頁) 經济部中央標丰局貝工消费合作社印掣 其中，根據下述的任何資格，^及心相同於關於式①之定 義且X,相同於關於式(V)之定義。 起始物質為式(XI)的α-垸氧基羧酸醋，其可得自商 業化供應或根據此項技藝中已知的方法製備，例如公告在 Rodd's Chemistry of Organic Compounds, VolID, 96更

J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局月工消费合作社印製 五、發明説明（衫） (1965)’ S. Coffy Ed., Elseviers，式(XI)化合物與N-由代酿 亞胺反應，例如與1^_溴代琥珀醯亞胺在基困還原劑例如 偶氮雙異丁醯腈或過氧化苯甲醯存在下，及在_3(TC至80 °(：的溫度範圍例如在室溫下進行，此反應之實例可見於文 獻中，例如·/·0尽CAem.41，2846(1976)，然後使所得式 (ΧΠ)的函代化合物與三苯基膦或三烷基亞磷酸酯p(or^3 反應，而得到所需式(V)的化合物，如圖例(III)所示。 當式(XII)化合物與三苯基膦反應時，反應是在任何 習知使用的溶劑中進行，例如乙醚、二噚烷、四氫呋喃、 本、二甲苯或較宜為甲苯，在_30«*(^80〇c的溫度範園例 如在室溫下進行(此轉化的實例公告在文獻中，例如在 Chem. Ber.t 97, 1713 (1964)) 〇 當式(XII)化合物與三烷基亞磷酸酯P(OR9)3反應時， 反應是在任何習知使用的溶劑中，以三烷基亞磷酸酯較 佳，並在適當的反應溫度下進行，以溶劑的沸點較佳(此 轉化的實例公告在文獻中，例如在s Chem.，699, 53 (1966))。 製備式(v)化合物其中尺2為(心〇)2?0的另一種替代方 法，是使用圖例(III)所示的步驟，使式(ΧΙΠ)的二偶氮膦酸 醋酸鹽與式&OH的醇或酚反應，其中心相同於關於式① 之定義，在醋酸铑(II)存在下進行，如同文獻中的揭示， 例如在50,3177 (1994)或48, 3991 (1992)。

(請先W讀背面之注$項再填寫本頁) .裝. 订 本紙张尺廋適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（并ο 式(III)、（VII)及(VIII)化合物為已知的化合物或可用 製備已知化合物的類似方法製備，例如揭示在J. Org. Chem., 47, 757 (1982), Heterocycles^ 22, 1211 (1984)> Tetrahedron, 44, 443 (1988)% Liebigs Ann. Chem., 1986, 438 % Chem. Pharm. Bull., 20, 76,1972 ® 式(VI)、（IX)及(XI)化合物為已知的化合物或可用製 備已知化合物的類似方法製備，例如揭示在J. March, Advanced Organic Chemistry13rd Edition (1985), Wiley Interscience ° 將式(I)化合物適當地轉化成另一種式(I)化合物包括將 式(I)化合物其中X代表輕基或烷氧基，轉化成式⑴化合物 其中X代表不同的烷氧基或上述定義的式NR^基團，此 種轉化表示在下列圖例(IV)中： H i n I n n n n «^1 n ! I I I *1T (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標丰局B工消费合作杜印製 本錄尺錢财)从胁（2丨Gx297公羞） A7 B7 五、發明説明（X) 圖例(IV)

(X^N^Rj) Ο) (X«OR)

R ϋ· 11 ^^1 1^1 ^^1 ^^1 ^ΒΒη. —ϋ in n· ϋ— a^n (锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中，根據下述的任何資格，R2、R3、R4、R5、心、R7、 Rs及X相同於關於式(I)之定義，&.為&或其經保護的形 式，Rt.為Rt或其經保護的形式，且R•為乂當乂為烷氧基。

J -3 7〜 本紙张尺度適用巾國國家樣準（CNS)八4祕（210x297公兼） 經濟部中央標率局月工消费合作杜印^ A7 B7 五、發明説明（y ) 將式(I)化合物轉化成另一種式(J)化合物可使用適當的 習知步驟進行，例如上述將式⑴化合物其代表幾基或 烷氧基，轉化成式(I)化合物其中X代表上述定義的式 基困或另一種烷氧基，可用下列步驟進行： (i) 當X為烷氧基時，經由驗,丨生水解，使用例如氫氧化钟， 知到式(I)化合物其中X為幾基，且隨後(a)對於製備化合物 其中X代表上述定義的式基圈，用化合物 處理其中1^.及&，相同於上述之定義，或作)對於製備式⑴ 化合物其中X代表烷氧基，用式R，〇H化合物處理其中R，為 所需的烷基；且隨後視需要去除保護；或 (ii) 當X為羥基時，經由使用上述(i)的類似步驟。 與式HNR^R^化合物或與式R’〇H化合物的反應，較宜 在羧基活化後進行。 可用習知的方法將羧基活化，例如經由轉化成酸酐、 醢基_、醢基疊氮或活化酯例如氰基甲基酯、苯硫基酯、 對硝基苯基酯、對硝基苯硫基酯、2,4,6-三氣笨基酯、五 氣苯基酯、五氟苯基酯、N-輕基酞醯亞胺酯、8-羧基六氫 吡啶酯、N-獲基琥珀醢亞胺酯、N-幾基苯並三唑酯，或 使用碳化二亞胺例如Ν，Ν·-二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)，在 羥基苯並三唑(HOBt)或1-羥基-7-疊氮苯並三唑(HOAt)存 在或不存在下將羧基活化；或可使用N，N’-羰基二咪唑、 Woodward-K試劑、Castro's試劑或異吐里將其活化。

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） n-———— 1 n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央標率局員Η消費合作社印聚 五、發明説明（γ) 將活化的羧基與胺基或醇基縮合，可在驗存在下，於 適當的溶劑中進行，適當的鹼類包括有機鹼類，例如三乙 胺、三甲胺、N，N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、N，N-二甲基笨胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、1，5-二疊氮二環 [4.3·0]-5-壬烯(DBN)、1，5-二疊氮二環[5·4.0]-5-十一缔 (DBU)、1，5-二疊氮二環[2.2.2]辛烷(DABCO)，及無機鹼 類例如碳酸鉀；合適的溶劑包括習知使用的溶劑，例如 DMF、二甲亞砥(DMSO)、吡啶、氣仿、二今烷、二氣甲 燒、THF、醋酸乙酯、乙腈、Ν-甲基吡咯啶_及六甲基 磷酸三醯胺及其混合物，反應溫度可在此型態縮合反應通 常使用的溫度範圍内，且通常在約-40°C至約60。(：的溫度 範園，以約-20°C至約40°C的範圍較佳。 當反應是在合適的縮合劑例如碳化二亞胺、Ν，Ν·-羧 基二咪峻、Woodward-K試劑、Castro’s試劑等存在下進行 時，縮合劑的用量較宜為起始物質莫耳量的1至約5倍，且 反應是在合適的溶劑中進行，例如南化烴類，例如二氣甲 烷、氣仿、四氣化碳、四氣乙烷等；醚類例如二噚烷、 THF、二甲氧基乙烷等；嗣類例如丙網、甲基乙基酮等； 乙腈、醋酸乙酯、DMF、二甲基乙隨胺、DMSO等，縮合 反應較宜在無水溶劑中進行，且反應溫度範圍為約_10〇c 至60°C，以約Ot至室溫較佳。 將式(I)化合物其中X為Ο-烷基，轉化成式(I)化合物其 中X為式基圏的另一種方法，是根據已知的方法， 例如揭示在Zeii·，48, 4171 (1977)的方法，用式 I I ϋ ϋ n n n i I n ϋ I n ^ n ϋ I I I 線 (諳先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ( CNS ) A4^ ( 210X297^* ) 〜39〜 ^ A7 ______B7 五、發明説明（站） HNRs’Rt.化合物在二垸基銘試劑例如三甲基銘或三乙基g 存在下，直接處理該式(I)化合物，且必要時，將式⑴化合 物其中X^NR^.去除保護或轉化成式⑴化合物其中私 NRjRt ° 三烷基鋁試劑在上述反應中的用量通常為起始物質莫 耳量的1至約5倍，以起始物質莫耳量的2_3倍較佳，且反 應是在合適的溶劑中進行，例如南化烴類，例如二氣甲 烷、氣仿、四氣化碳、四氣乙烷等；醚類例如二噚烷、 THF、二甲氧基乙烷等，縮合反應較宜在無水溶劑中進 行，且反應溫度範圍通常為約-2〇。(：至120°C,以約0。(：至 溶劑的迴流溫度較佳。 通式HNI^h的胺類可用此項技藝中製備胺類的已知 方法製備，例如Houben-Wei丨,Afethoden der Organsichen Chemie, Vol. XI/1 (1957)^V〇l. E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag，Stuttgart公告的方法。 具體地說，通式HNiy^的胺類其中心與\中的一個代 表氫且另一個代表上述定義或其特定實例之(a)、（b)、 (c)、（d)或(e)基困，可根據總結在下列圖例(v)的方法製備: ----------裝------订------沐 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟·部中央標準局負工消费合作社印製 -40〜

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（矽） Η,Ν I》 0

Prot A7 B7 圖例(V)

_A L

A-N Rv

Nc' h-nRU NC RU AL 十 π-' —-— V_A.N· RV 縮合 Rv 還原 (Η)η〇^νο2_^ —還原 t (iii) (iv)

PO(OMe)j PO(OMe)j {裝------..訂------.feN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

H-N

广 C02R (v) 經濟部中央標车局負工消费合作杜印製 ^-COjR +

v,—A-N

^-CO.R

-CO,R 疊氮三甲基矽烷

HjN—A-N ^co2r 三苯膦

^CO,R

N3—A-N

广 C〇5R

•CO，R -4l· 4 -¾ .¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（p A7 B7 \ Λ (vi)

還原性胺化 烷基化 〇R xt χ, si 基化 N 7

x«yX 烷基化/ n x,。 醯基化 χ,

%, X

κ, χ.

Xe X,

’X” X10 坑基化/ 趄基化 Pfot Xe\X, HN、

去除保護 x.

烷基化/’ 趄基化^ OR

x. x,

Χ» X,. 夂” χ，。 還原\ 還原性胺化 χ, X, Η,Ν

免::乂去除保護％、 (vii)

R10x p zVvN〇2 R,1〇h^NH Ru L^J -- R”n:‘J e % 或 R>z’ 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 還原 還原

ί jr:7勹丨 ·ώ£τ j t3 v .7^'- # 厂.？ ^ V I I I 裝 訂^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) z'^nvnhj r R，|V\^nh.r”〇(t :，>fr . -42- 1 師人j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（<ί/) 其中R為烷基或芳基，^及心相同於上述之定義，\至\4 相同於(Η2)之定義，Α為一個鍵或伸烷基鏈，rig為氫(在 (ii)或(vii)中)或由素(在(iii)中)且R„為烷基，R12為燒基或芳 基，L及1^為釋離基，例如由素或甲績酿酿基，γ為南 素，\為釋離基，例如由素且1與¥2為釋離基例如由 素，例如Y,為氣且Y2為溴，Z^N或CY3其中γ3係選自 氫、烷基、烷氧基、烷羰基、芳基、芳氧基或芳羰基。 在(i)中，縮合反應係根據 J. March，di/vawcec? Orgam-cr 3fd Edition，1985, Wiley Interscience揭示的習知 反應情形進行》 在(i)中，醯胺官能基的還原反應適宜使用已知的方法 進行，例如使用混合氫化物還原劑例如氫化銘趣及 Synth. Coll. Vol. 4, 564揭示的方法。 在⑴中，一級胺基的保護可以使用傳統的胺基甲酸醋 保護劑例如第三丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或蔡甲 氧基談基(Fmoc)，或欧睹亞胺保護基，此種保護基的合成 及移餘揭示在例如 Protective Groups in Organic Synthesis,!：. W Greene Ed.，Wiley, New York, 1981。 在(i)中，腈的還原反應適宜使用已知的方法進行，例 如根據/· Med. C/iew” 39, 1514 (1996)揭示的步驟。 在(H)中，硝基吡啶的還原反應適宜使用 58, 4742 (1993)揭示的方法進行。 在(H)中，羥基-硝基吡啶的烷化反應適宜使用j： 〇2ew·，55,2964 (1990)揭示的方法進行。 'Β}Γ人 -43〜 本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1^^—· m^l ^^1· (m He fet. i (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 ik 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 經濟部中央標牟局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（θ) 在(ϋ)及(ϋ〇中，置換反應適宜使用 Jcto” 47, (2)，45 (1964)揭示的方法進行。 在(V)中，腈的還原反應適宜在氧化鉑上經由催化氮 化反應進行。 在(vii)中，硝基的還原反應適宜使用』仏多c/je/w.，58, 4742 (1993)揭示的方法進行。 在(iv)中，從醢基||NC-A-COY提供二烷基磷酸酯(iv) 的反應是根據/· Og. C/zew·，36, 3843 (1971)揭示的方法進 行。 在(v)中，疊氮化物與三苯基膦的反應是根據5m//. /?>.，1985, 815揭示的方法在濕的四氫呋喃中進行。 在(ν)中，疊氮化物是根據办《成asis 1995,376揭示的 方法使用疊氮基矽烷製備。 在(v)中，化合*ΥΓΑ-Υ2與胺衍生物的反應是在習知 的置換反應情形下進行。 在(vi)中的反應可使用例如揭示在J. March，

Orgamc C/iemisfry，3rd Edition (1985)，Wiley Interscience的 已知習知方法進行，例如氧化反應可使用氧化劑例如鉻酸 (Jones試劑)進行；酮的還原性胺化反應可使用苄基胺進 行，得到亞胺中間物後，使用已知的方法及還原劑例如氫 蝴化鈉或氫化鋁鋰進行還原反應，然後可再度使用已知的 方法進行脫苄基化反應，例如用氫氣並在觸媒例如Pd/C存 在下進行，將酮保護成為乙撐縮酮可用乙二酵在酸催化下 進行，進行醯化或烷化反應可用醯基或烷基由化物在無機

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------tr------ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（β) 或有機鹼存在下處理適當的六氫吡啶衍生物；將二嘮垸去 除保護成為酮可在水性或醇族溶劑中用酸處理。保護4-胺 基六氫吡啶的一級胺基可用傳統的胺基甲酸酯保護劑例如 第三丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或苐甲氧基羰基 (Fmoc)，或酞醢亞胺保護基，此種保護基的合成及移除揭 示在例如Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene Ed.，Wiley, New York, 1981。用經基-或垸氧基-胺 在適當的溶劑中處理，可將4-酮基六氫仗啶轉化城鄉對應 的肟類；將肟還原成胺可使用習知的還原劑進行，例如用 氫化鋁鋰或氰基氫硼化鈉。 在上述反應(I)、（ii)、（iii)、（iv)、（v)、（vi)及(vii)中的 起始物質為已知的商業化供應化合物。 可根據標準的化學步驟，將式(I)化合物或其溶劑化物 從上述製程中分離。 製備式(I)化合物的鹽類及/或溶劑化物，可使用適當 的習知步驟進行。 必要時，可用習知的方法將本發明化合物的異構物混 合物分離成個別的立體異構物及非對掌異構物，例如使用 光學活性酸作為解離劑，可作為解離劑使用的適當光學活 性酸揭示在-’’Topics in Ster'eochemistry'VoL 6，研·]^ Interscience，1971，Allinger，N.L.及Eliel，W.L· Eds。 或者是，本發明化合物的任何對掌異構物也可得自立 體專一性的合成方法，使用已知組態的光學純起始物質。 m3 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝！ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消费合作社印衆 五、發明説明（你） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印11 化合物的絕對組態可用習知的方法測定，例如使用 X-光結晶測試技術。 任何反應性基困或原子的保護，可在上述方法的任何 適當階段進行，合適的保護基包括此項技藝中供保護特定 基圏或原子所習知使用的保護基，保護基的製備及移除可 使用適當的習知方法，例如OH基，包括二醇類，可用適 當的矽烷劑例如二第三丁基矽烷基雙(三氟f磺酸酯)處理 而保護成矽烷化衍生物，然後可使用習知的步驟將矽烷基 移除，例如用氟化氫處理，以吡啶複合物的形式較佳且視 需要在氧化鋁存在下進行，或在甲醇中用乙烯基氣處理， 或者是可用苄氧基保護酚基，使用例如氣化鈀(II)或10% Pd/C的觸媒經由催化氫化分解可將苄氧基移除。 胺基的保護可使用任何習知的保護基，例如用二-第 三丁基二礙酸酯處理胺基，可形成胺基甲酸的第三丁基酯 類，使用例如在醋酸乙酯中的氣化氫或二氣甲烷中的三氟 醋酸，在酸性情形下將酯水解可再度產生胺基，胺基可保 護成苄基衍生物，從適當的胺及苄基由在驗性情形下製 備，使用例如Pd/C觸媒，經由催化氫化分解可將苄基移 除。 吲嗓NH基等的保護可使用任何習知的基圈，例如苯 磺醢基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、甲醯基、乙醯基(彼 等全部可用鹼性試劑處理而移除)、烯丙基(在酸性情形下 可用氣化铑(III)處理而移除)、苄氧基羰基(可經由催化氫 化或用鹼處理而移除)、三氟乙烯基(可經由鹼或酸處理而 請 先 閲 讀 背

I 旁 裝 訂 本紙ift尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明UjT) ------—聋 — I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 移除)、第三丁基二甲基矽烷基(可經由氟化四丁基銨處理 而移除)、2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基(SEM)(在乙二胺存 在下可經由氟化四丁基銨處理而移除)、甲氧基甲基 (MOM)或甲氧基乙基(MEM)(可用溫和的酸處理而移除）。 羧基可保護成烷基酯類，例如甲基酯類，該酯類可使 用習知的步驟製備及移除，一種將甲氧羰基轉化成羧基的 簡易方法是使用氫氧化鋰水溶液。 釋離基或原子是指在反應情形下，可從起始物質分解 並因此在特定位置促進反應的任何基團或原子，除非另外 說明，此類基圈的合適實例為由素原子、甲磺醯氧基、對 硝基苯磺醣氧基及對甲苯確醢氧基。 本文所提化合物的鹽類、酯類、醯胺類及溶劑化物， 在必要時可用此項技藝中已知的方法製備:例如酸加成鹽 類可將式(I)化合物用適當的酸處理而製備。 羧酸的酯類可用習知的酯化步驟製備，例如烷基酯類 可將所需的羧酸用適當的烷醇處理而製備，通常在酸性情 形下進行。 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裂 醢胺類可用習知的醯胺化步驟製備，例如式CONR^Rt 的醯胺類可將相關的羧酸用式HNiy^的胺處理而製備， 其中^及!^相同於上述之定義，或者是，酸的Cw燒基酯 例如甲基酯可用上述定義式HNR^的胺處理而得到所需 的醯胺。 如上所述，本發明化合物具有治療性質。

本紙张尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} A7 B7 經濟部中央樣隼局®C工消费合作社印掣 五、發明説明（β) 本發明因此提供一種方法供治療及/或預防哺乳動物 中與蚀骨細胞過度活性相關的疾病，該方法包括用藥學上 有效且無毒之劑量的哺乳動物蝕骨細胞之選擇性抑制劑。 哺乳動物蝕骨細胞合適的選擇性抑制劑為位在哺乳動 物蝕骨細胞緻紋邊緣的液泡ΑΤΡ酶之選擇性抑制劑。 哺乳動物液泡ΑΤΡ酶的一種特別的選擇性抑制劑為式 (I)化合物，或其藥學上可被接受的鹽類，或其藥學上可被 接受的溶劑化物》 因此，本發明還提供一種在人類或不是人類的哺乳動 物上治療骨質疏黎症及相關的骨質流失疾病，其中包括將 有效無毒性劑量的式(I)化合物或其藥學上可被接受的溶劑 化物，用藥至需要此種治療的人類或不是人類的哺乳動物 在另一方面，本發明還提供一種哺乳動物尤其是人類 蝕骨細胞的抑制劑，例如式(I)化合物，或其藥學上可被接 受的鹽類，或其藥學上可被接受的溶劑化物，作為活性治 療物質使用。 較適宜的哺乳動物為人類，較適宜的哺乳動物蝕骨細 胞為人類的蚀骨細胞。 具體地說，本發明提供式(I)化合物，或其藥學上可被 接受的鹽類，或其藥學上可被接受的溶劑化物，供治療及 /或預防骨質疏鬆症及相關的骨質流失疾病。 ------------ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ，tr 4 .本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明U/) 特別有用的是與停經附近及停經後情形相關的骨質疏 鬆症，同時也包括治療及預防Paget’s症、與骨腫瘤相關的 高鈣血症及根據其病因分類的下列全部型態骨質疏鬆症： 主要骨質疏鬆症 退化性 I型或停經後 II型或老年性 幼年性 年輕人中的特發性 次要骨質疏鬆症 内分泌失常 甲狀腺機能亢進 生殖腺機能不足 卵巢發育不良或Turner氏徵候群 腎上腺機能亢進或Cushing氏徵候群 甲狀旁腺機能亢進 骨髓失常 多重骨趙瘤及相關的疾病 全身性肥大細胞增多症 散播性癌瘤 Gaucher氏徵候群 結缔組織失常 成骨不全 高胱胺尿酸

〜49〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1^------IT------^ (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ehlers-Danlos 徵候群 Marfan氏徵候群 Menke氏徵候群 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印製 其他的病因 制動或.失重 Sudeck氏萎縮 慢性阻塞性肺病 慢性酒精中毒 慢性肝素用藥 慢性攝入抗驚厥藥 此外，本發明包括治療腫瘤，尤其是相關於腎癌' 黑 色素瘤、直腸癌、肺癌及白血症、病毒情形(例如關於西 門利克病毒、水疱性口腔炎病毒、新城疫結膜炎病毒、A 型與B型感冒病毒、HIV病毒)、溃瘍(例如由极" 巧也引起的慢性胃炎及消化性溃瘍)，在自發性免疫症及 移植中作為免疫抑制劑，抗血酯劑供治療及/或預防膽固 醇過高及動脈硬化症，且可用於治療AjDS與阿爾茲海默 氏症，這些化合物也認為可用於治療血管形成症例如由 形成血管驗定的病理獅，例如絲齡絲炎、糖尿 病性視網膜病變、牛皮癖及實體腫瘤。 人_骨_藥麟㈣雖性抑麵例如式⑴化 合物，或其藥學上可被接受的里類I或其藥學上可被接 受的溶劑化物，可林身的料用藥或較宜以含藥學上 可被接受載劑的藥學組成物用藥。 訂™— — — — — — 線 (請先Μ讀背面之注f項再填寫本頁) ,5〇〜 K人

本紙張又£^中國國家樣準(CNS )八齡 經濟部中央揉準局負工消费合作杜印製 A7 _ B7 五、發明説明（〇 據此，本發明也提供一種藥學組成物，其中含人類蝕 骨細胞藥理活性的選擇性抑制劑，尤其是與不正常骨質損 失相關的人類蝕骨細胞骨質吸收活性之選擇性抑制劑，以 及其藥學上可被接受的載劑。 人類蚀骨細胞的特定抑制劑為人類蚀骨細胞液泡ΑΤΡ 酶的選擇性抑制劑，例如式(I)化合物，或其藥學上可被接 受的鹽類，或其藥學上可被接受的溶劑化物，以及其藥學 上可被接受的載劑。 活性化合物或其藥學上可被接受的鹽類及/或其藥學 上可被接受的溶劑化物，通常是以單位劑量的形式用藥。 可有效治療上述疾病的劑量，決定於活性化合物的藥 效、選用的藥學上可被接受的鹽類或藥學上可被接受的溶 劑化物的特殊本質、待治療疾病的本質及嚴重性以及哺乳 動物的體重，但是單位劑量中通常含0.01至50毫克的本發 明化合物，例如1至25毫克，單位劑量通常每夭用藥一次 或多次，例如每天用藥1、2、3、4、5或6次，更經常為每 天用藥1至3次或2至4次，如此每天的總劑量範圍對於7〇公 斤的成人通常為〇·〇1至250毫克，更經常為1至1〇〇毫克， 例如5至70毫克，其範圍約〇.〇〇〇H5毫克/公斤/天更 經常為0.01至1.5毫克/公斤/天，例如〇.〇5至〇.7毫克/公斤/ 天。 在上述劑量範圍下，本發明化合物沒有顯示毒理性效 應。 本紙張从it用帽g緖率（CNS) A4^ (210><297公董） ----------^------ΤΓ------漆 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（鈐） 本發明也提供在人類及非人類的哺乳動物上治療腫痛 的方法，尤其是相關腎癌、黑色素瘤、直腸癌、肺癌及 白血症、病毒情形(例如關於西門利克病毒、水疱性口腔 炎病毒、新城疫結膜炎病毒、A型與B型感冒病毒、Ηΐν 病毒)、潰癌(例如由说"⑺引起的慢性胃炎及 消化性溃瘍)，自發性免疫症及移植，治療及/或預防膽固 醇過高及動脈硬化症，AIDS與阿爾茲海默氏症，血管形 成症例如類風濕性動脈炎、糖尿病性視網膜病變、牛皮癖 及實體腫瘤的治療方法，其中包括將有效無毒性劑量的式 (I)化合物或其藥學上可被接受的溶劑化物用藥至需要此種 治療的人類及非人類的哺乳動物上。 在此種治療中，本活性化合物可經由任何適當的途徑 用藥，例如經由口服、不經腸道或局部方式，對於此種用 途，本化合物通常以摻混人類或動物藥學載劑、稀釋劑及 /或賦形劑的藥學組成物形式使用，雖然組成物的實際形 式自然地由用藥的模式決定。 組成物係經由摻混而製備，且經適當地調製供口服、 不經腸道或局部方式用藥，因此可為片劑、膠囊、口服液 製劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、芳香薰劑、可再组成的粉 劑、可注射及輸注的溶液或懸浮液、栓劑及經皮的裝置， 以口服用藥的組成物較佳，尤其是製成形狀的口服組成 物，因為其更方便於大眾使用。 供口服用藥的片劑或膠囊通常存在為單位劑量，且含 習知的賦形劑例如黏著劑、填充劑、稀釋劑、片劑形成

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4规格（2丨ox297公釐） ----------裝— (請先Μ讀背Λ之注f項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央棣率局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ) 劑、潤滑劑、分解劑、染料、香料、及濕化劑，可根據此 項技藝中已知的方法將片劑包衣》 較宜使用的填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖及其他 類似的試劑。較宜的分解劑包括澱粉、聚乙稀基吡咯啶酮 及澱粉衍生物例如澱粉羥基乙酸鈉》合適的潤滑劑包括例 如硬脂酸鎂。合適的藥學上可被接受的濕化劑包括硫酸月 桂酿納。 這些固態口服組成物可經由摻混、填料、製片等習知 方法製備，使用大量填充劑時，可使用重複的摻混操作將 活性劑分散在組成物中，此等當然為此項技藝所習知的操 作。 口服液體製劑的形式可為例如水性或油性懸浮液、溶 液、乳化液、糖漿、或酏劑，或可存在為乾的產物並在使 用前用水或其他適當的媒劑再組成，此種液體製劑可含習 知的添加劑像是懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維 素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或 氫化可食用的脂肪、乳化劑、例如卵磷脂、單油酸山梨糖 酯、或阿拉伯膠；非水性的媒劑(其中可包括可食用的油 類)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油性酯類例如甘油的 酯類、丙二醇、或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸假酯 或丙酯或山梨酸；且必要時使用習知的香料或染料。 對於不經腸道用藥，製備成含本發明化合物及無菌媒 劑的液體單位劑量形式，決定於媒劑及濃度，本化合物可 懸浮或溶解，製備不經腸道的溶液通常是將化合物溶解在

師人 本紙張度埼用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兼） ----------^------ΤΓ------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 _____B7___ 五、發明説明（P) 媒劑中，填入適當的容器或瓿前先無菌過濾並密封，辅藥 例如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑也較宜溶解在媒劑中， 為了増加安定性，組成物填入瓿後可冷凍並在真空下將水 去除。 不經腸道的懸浮液是用實質上相同的方法製備，除了 化合物是懸浮而不是溶解在媒劑中，且懸浮在無菌媒劑前 經由暴露在環氧乙烷下而殺菌，組成物中較宜含表面活性 劑或濕化劑，使促進活性化合物的均勻分佈。 對於局部用藥，此組成物的形式可為皮膚軟膏或供全 面輸送活性化合物的貼布，並可用習知的方法製備，像是 揭不在標準的教科書例如’Dermatologicai Formulation^-B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) 或Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books)。 本發明也提供人類蝕骨細胞生物活性的選擇性抑制劑 之用途，尤其是與骨質不正常流失相關的人類蝕骨細胞之 骨質吸收活性，使用式(I)化合物，或其藥學上可被接受的 鹽類，或其藥學上可被接受的溶劑化物，製造藥劑供治療 及/或預防與哺乳動物蝕骨細胞過度活性相關的疾病，例 如治療及/或預防骨質疏鬆症及相關的骨質流失疾病。 本發明也提供人類蝕骨細胞生物活性的選擇性抑制劑 之用途，尤其是與骨質不正常流失相關的人類蚀骨細胞之 骨質吸收活性，製造藥劑供治療腫瘤，尤其是相關於腎 癌、黑色素瘤、直腸癌、肺癌及白血症、病毒情形(例如 關於西門利克病毒、水疱性口腔炎病毒、新城疫結膜炎病

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------^------1T----- (请先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（釘） 毒、A型與B型感冒病毒、HIV病毒)、潰瘍(例如由 引起的慢性胃炎及消化性潰療)，自發 性免疫症及移植，供治療及/或預防膽固醇過高及動酿硬 化症，AIDS與阿爾兹海默氏症，血管形成症例如類風濕 性動脈炎、糖尿病性視網膜病變、牛皮癖及實體腫瘤。 在一較佳的方面，本發明包括組成物、治療方法及包 括人類的哺乳動物蚀骨細胞的生物活性之選擇性抑制劑的 醫學用途，不包括W096/21644及WO96/21644特定實例 另一方面之組成物、治療方法及式(I)化合物的醫學用途。 當根據本發明用藥時，可預期本發明化合物沒有不可 被接受的毒理效應，在一般的醫療中，此組成物通常附有 書寫或印刷的指示供醫學治療使用。 下列敘述、實例及藥理方法係用於說明本發明，不能 以任何方式加以限制。 (请先S讀背ύ之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央輮率局WC工消费合作社印装 -55- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > Α4规格（210Χ 297公釐） 五、發明説明（分ο A7 B7 製備1 α-酮基-3-(2-硝基·4,5·二氣苯基)丙酸乙酯 在鉀(49.2克，1.26莫耳)於無水乙醚(500毫升)的懸浮 液中，在氮氣墨下逐滴加入無水EtOH(319毫升)及無水乙 鍵(260毫升)的溶液歷時4小時，所得的溶液用無水乙醚 (1200毫升)稀釋，然後逐滴加入草酸二乙酯(171毫升， 1_26莫耳)歷時約30分鐘，在所得的黃色混合物中，在室 溫下逐滴加入根據Cohen及Dakin^J. CAew. 79,1133 的揭示製備的2-硝基4,5-二氣f苯(260克，1.26莫耳)在無 水乙醚(450毫升)的溶液歷時1小時，繼績授掉3小時後， 將深棕色混合物放置在室溫下2天，用吸氣法收集鉀鹽並 乾燥後得到深棕色粉末，將此懸浮在水(400毫升)與醋酸 乙酯(400毫升)的混合物中，然後用10%HC1酸化，依序用 鹽水、飽和的NaHC03水溶液及鹽水清洗有機層，然後用 MgS04脫水，蒸發後得到239克標題化合物(781毫莫耳， 62.0%產率)之淡棕色固體，如此直接在下一步驟中使用， 熔點=92-94°〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -考 tl 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 製備2 5,6-二氣吲哚-2-叛酸乙酯 將α ·辆基-3~(2-确基~4,5_二氣苯基)丙酸乙醋(2〇〇克， 653毫莫耳)與鐵粉(320克，5.75莫耳)在EtOH/AcOH 1/1(2.5 升)中的混合物迴流2小時，冷卻後，在真空下將所得的混 合物蒸發，將固體殘留物溶解在THF(4升)，在Fluosil上 丨津理丨 絲 -56- 本紙張从適用中國國家槺準（CNS)从胁（21GX297公瘦） A7 B7 翅濟部中夬棣準局貝工消費合作衽印製 五、發明説明（幻：） 過濾固體殘留物，然後再用THF (2升)清洗，合併的有機 層濃縮後得到深色殘留物(2〇3克)，將此用AcOEt/CH2Cl2 處理並過濾殘留的固體，蒸發後得到120克標題化合物 (465毫莫耳’ 71.2%產率)，如此直接在下一步驟中使用， 熔點=215-218°C。 製備3 5.6- 二氣吲哚-2-甲醇 在氬氣壓下，在LiAlHj於無水THF(800毫升，800毫 莫耳)的冰冷攪拌1莫耳濃度溶液中，逐滴加入5,6·二氯吲 嗓-2-叛酸乙酷(118克，457毫莫耳)溶解在無水THF(1升)的 溶液同時並保持溫度低於5°C，持績在(TC下攪拌1小時， 然後用水(35毫升)、15%NaOH水溶液(35毫升)及水(70毫 升)將反應停止，在Celite填塞墊上過濾混合物，並用THF (2x500毫升)清洗，有機層經脫水(MgS04)及濃縮後得到殘 留物(80克)，用AcOEt/正庚烷1/2層析後得到52.0克純標題 化合物(241毫莫耳，52.7%產率)之油。 製備4 5.6- 二氣吲哚_2_叛醛 將5,6-二氯吲哚-2-甲醇(43克，199毫莫耳)在乙酸(1.3 升)中的溶液用活化的Mn02(64克，730毫莫耳)處理並在室 溫下攪拌15小時，再度加入MnO2(20克，230毫莫耳)並持 續授拌5小時，在Celite填塞墊上過濾懸浮液，然後用乙醚 -57- 國國家揉牟（CNS } A4規格（210X297公釐） ----------參------.ΤΓ------^. (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾準局員Η消费合作社，5-製 五、發明説明（必） 及溫熱丙嗣清洗填塞墊，合併的有機層經濃縮後得到38.5 克標題化合物(180毫莫耳，90.4%產率)，如此直接在下一 步驟中使用，熔點=207-208eG。 製備5 方法A) (E)-3-(5,6-二氣吲哚-2-基)-2-丙烯酸乙酯 在氬氣愿下，將5,6-二氣吲哚-2-羧醛(35克，164毫莫 耳)溶解在甲苯(1.5升)中，然後加入(乙氧叛基亞甲基)三苯 基磷烷(60克，176毫莫耳)並使溶液迴流3小時，在減壓下 將溶劑蒸發，在矽膠上用AcOEt/正庚烷1/4層析殘留物 後，得到28.0克純標題化合物，熔點=i88-19(TC(產率 60.1%)。 方法B) (E)-3-(5,6-二氣吲嗓-2-基)-2-丙稀酸乙酯 在三乙基膦醋酸酯(32.9克，147毫莫耳)在THF(150毫 升)的溶液中，在氮氣壓下逐滴加入NaH(5.95克，148毫莫 耳)並使溫度保持在0-5°C歷時30分鐘，達到室溫後，逐滴 加入5,6-二氣-1H-吲哚-2-幾醛(29克，135.5毫莫耳)溶解在 THF(200毫升)的溶液並使内部溫度保持在約20。。(約i小 時)，在減壓下將溶劑蒸發，殘留物用H20(200毫升)及 EtOAc(500毫升)處理，用鹽水清洗有機層，經由]^28〇4脫 水並蒸乾後得到殘留物，與己烷一起碾製，過濾並在真空 下乾燥後得到34.5克標題化合物，熔點=1i9〇°c (產率 89.6%) 〇 ί用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------^------ΐτ------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ______B7____ 五、發明説明（r/) 製備6 (Ε)-3-(5,6-二氯吲哚 _2-基)-2-丙締-1-醇 在(E)-3-(5,6-二氣吲噪-2-基)-2-丙烯酸乙酯(28克， 98.5毫莫耳)於無水χΗρ(5〇〇毫升)的溶液中，於氬氣及-20 °C的攪拌下逐滴加入dibal(在己烷中的1莫耳濃度溶液， 200毫莫耳)，同時並保持溫度低於-20°C，攪拌持績1小 時，然後用水(70毫升)將反應停止，溫熱至室溫後，加入 乙謎(350毫升)並使懸浮液在Celite填塞墊上過濾，用乙醚 (3xl00毫升)清洗填塞墊，合併的有機層經脫水(MgS04)及 蒸發後得到23.85克標題化合物(98.5毫莫耳，100%產率)， 如此直接在下一步驟中使用。 製備7 (E)-3-(5,6-二氣吲哚-2-基)-2-丙晞醛 在(E>3-(5,6-二氣吲嗓-2-基)-2-丙烯小醇(23.8克，98.3 毫莫耳)於乙鍵(800毫升)的溶液中，加入活化的Mn〇2(7i 克，8.76莫耳)及NaCl(60克)，所得的懸浮液在室溫下挽拌 1天，然後在Celite填塞墊上過滤，重複用AcOEt清洗，有 機層經脫水(MgS04)及蒸發後得到21.0克標題化合物(87,5 毫莫耳，89.0%產率)，如此直接在下一步驟中使用。 —.1 - I I n I I n I n 訂 I I !線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印装

本紙張尺度適用中國囷家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裂 五、發明説明（货） 製備8 (2Z，4E)-5-(5,6-二氯吲哚-2-基)-2-甲氧基-2,4-戊二缔酸甲酯 將(Ε)-3·(5,6-二氣吲哚-2-基)-2-丙烯醛(15克，62.5毫 莫耳)、溴化2-甲氧基-2-(三苯基銹)醋酸甲酯(31克，69.6 毫莫耳)及DBU(10.5毫升，70.1毫莫耳)的溶液迴流4小 時，將溶劑蒸發並在矽膠上用AcOEt/正庚烷1/4層析粗產 物，與二異丙醚一起碾製後得到14.5克純標題化合物(44.5 毫莫耳，71.1%產率)，熔點=203-204°C。 製備9 (2Z，4E)_5-(5,6-二氯吲哚-2-基)-2-甲氧基-2,4-戊二烯酸 將(22,4£)-5-(5,6-二氣《»引嗓-2-基)-2-甲氧基-2,4-戍二稀· 酸甲酿(10克，30.7毫莫耳)及ΚΟΗ(3·6克，64.2毫莫耳)在 EtOH/水1/1(460毫升)中的懸浮液迴流3小時，將懸浮液冷 卻至室溫並倒入水(1.5升)中，用2當量濃度HC1將其酸化 並用AcOEt(2xl升)萃取，用水清洗有機層並脫水 (MgS04)，濃縮後將殘留物溶解在CH2C12中，過濾並在50 °C的烤爐中乾燥，得到9.5克純標題化合物(30.4毫莫耳， 99.1%產率)，熔點=249-250°C。 ^-NMRPMSOOll.eiOjs’lH)、7.77(s，lH)、7.53 (s， 1H)、7.20 (dd，lH)、6.95(式 1H)、6.84(d，lH)、6.61(s， 1H)、3.74(s，3H)。 ----------裝— {請先w讀背面之注f項再填寫本頁) *ΤΓ 線 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局負工消费合作杜印策 A7 ______B7 五、發明説明（θ) 製備10 1，2,2,6,6-五甲基>4-六氫畋啶明鹽酸鹽 將2,2,6,6-四甲基-4-六氫吡啶酮單水合物(4〇克，23.1 毫莫耳)及甲基碘(98.31克，69.3毫莫耳)在異丙醇(25毫升) 中的溶液在室溫下攪拌48小時，過濾所得的懸浮液，將固 體殘留物乾燥並從MeOH中再結晶，過濾並用MeOH重複 清洗後，將固體乾燥並得到純標題化合物(3ΐ·6克，10.6毫 莫耳，46.0%產率)之淡棕色結晶。 製備11 1，2,2,6,6-五甲基-4-六氫咐> 淀酮將 將1，2,2,6,6-五甲基-4-六氫吡咬酮鹽酸鹽(3克，ιοί毫 莫耳)及赛基胺里酸里(980毫克，14毫莫耳)在水(6毫升)中 的懸浮液在室溫下挽拌15分鐘，加入固體NaOH直到為驗 性pH且懸浮液稠化，加入水(3毫升)並在室溫下持續挽掉 過夜’過濾懸浮液並用水(數毫升)清洗固體並乾燥，然後 將固體溶解在EtjO中，將溶液脫水(MgS04)並濃縮後得到 純標題化合物(1.55克，8.41毫莫耳，83.3%產率)之白色結 晶。 ° 製備12 4-胺基-1，2,2,6,6-五甲基-4-六氫p比咬 在〇°C及氬氣壓下，在攪拌中將LiAlH4(925毫克，24.4 毫莫耳)添加至無水THF(100毫升)中，隨後加入i，2,2,6,6-

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） II — — — — — — — 訂— I — — II 線 (請先时讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作杜印*. A7 _ B7___ 五、發明説明（如） 五甲基-4-六氫吡啶酮肟(1.50克，8.14毫莫耳)，使懸浮液 迴流2小時，然後冷卻至室溫並攪拌過夜，冷卻至0°C後， 小心逐滴加入水(0.9毫升)、NaOH的15%水溶液(0.9毫升） 及水(2.8毫升)，使懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，然後加入 MgS04並持續挽拌30分鐘，過濾後，將液體濃縮並在矽膠 上層析油性烷流戊(CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液95/5/1)，將 收集的溶離份合併且濃縮後得到純標題化合物(750毫克， 4.40毫莫耳，54.1%產率)之黃色油。 製備13 (2Ζ，4Ε)·5·(吲哚-2-基)-2-甲氧基-2,4-戊二埽酸 使用揭示在製備5-9的反應序列，從2-，嗓叛搭 (1^6«^〇168，1984,22,1211)製備，熔點=189-190。〇 製備14 5-三氟甲基-2-吲哚羧酸乙酯 三氟甲基苯基肼(5克，28.4毫莫耳)在乙醇(15毫升)中 用丙酮酸乙酯(3.3毫升，30毫莫耳)處理，過濾後得到5 4 克相對應的苯基J宗白色粉末，熔點134-137^,此化合物 (5.4克，19.7毫莫耳)在甲苯(150毫升)及無水對甲苯續 克，34.8毫莫耳)存在下迴流3小時，得到〇.9克(μ%)標題 化合物之黃色粉末，熔點=153-154t。 r

— — — — — — I I I 裝 I I —- I 訂 線 (請先H1»背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 中 央 橾 準 局 貝 五、發明説明（々） 製備15 (2Ζ，4Ε)-5-(5-_Ξ·氟甲基吲哚-2-基>2-甲氧基_2,4·戊二缔酸 使用揭示在製備3-9的反應序列，從5·=枭〇 — 哚羧酸乙酯製備，熔點=191-193°C。 製備16 5·溴-2-吲哚羧酸乙酯 使用揭示在製備14的步驟，從5-溴苯基肼及丙嗣酸乙 酯製備，熔點=160-164°C。 製備17 (2Z，4E)-5-(5-溴吲哚-2-基)-2-甲氧基-2,4-戊二缔酸 使用揭示在製備3-9的反應序列，從5_溴_2巧噪幾酸 乙酯製備，熔點=208-210°C。 製備18 2,6-二甲基·4-(2-喊咬基)六氫n比I»井二鹽酸鹽 將1.71克(15毫莫耳）2,6~二甲基六氫吹啡及[Μ克(1〇 毫莫耳)2-氣嘧啶在25毫升乙醇中的溶液迴流16小時在 減壓下將反應混合物濃縮，溶解在25毫升水中並用5〇毫升 二氣甲燒萃取兩次，有機層經由MgS04脫水並在減壓下壤 縮，將殘留物溶解在乙猜並加入無水HC1在乙醇中的溶 液，將鹽過濾並在真空下乾燥後得到1.70克的標題化合 物。 ----------^------、訂------線 (請先閲讀背面之注$項再竣寫本頁) 合 作 社 ) A4規格（210x297公釐） 經濟部中央樣率局貝工消費合作杜印製 A7 _B7___ 五、發明説明（“） 製備19 3-[2,6-二甲基冬(2-嘧啶基)六氫吡哜-1-基]丙醯胺 將1.1克(4· 1毫莫耳）2,6-二甲基·4-(2-嘧啶基)六氫吡畊 二鹽酸鹽、0.45克(4·1毫莫耳)3-氣丙醯胺、3克30°/〇KF Clarcel®在25毫升己腈中的混合物在150°C的密閉容器中加 熱72小時，冷卻至室溫後，使混合物經由過濾輔助器過濾 並在減壓下濃縮。 將殘留物溶解在水中，用1當量濃度NaOH水溶液將 其鹼化，並用25毫升二氣甲烷萃取兩次，有機層經由 MgS04脫水並在減壓下濃縮，然後在矽膠上用層析法純化 殘留物(AcOEt，EtOH，NH4〇H:45, 5, 1)，得到0.2克的 標題化合物，熔點=125^ » 製備20 3-[2,6_二甲基_4-(2_喊淀基)六氫p比啡-1-基]丙胺 將50毫克(1.54毫莫耳)0八旧4添加至0.2克(0.77毫莫耳) 3-[2,6-二甲基-4-(2-嘧啶基)六氫吡啡-1-基]丙醯胺在5毫升 乙醚及5毫升THF的溶液中，使混合物在室溫下授拌1小 時，然後在迴流下再度授拌1小時，依序加入50微升水、 50微升15%NaOH水溶液及3x50微升水使反應停止，用乙 鍵稀釋混合物，過濾，經由MgSCM^水並在減麼下濃縮， 在矽膠上用管柱層析法純化殘留物(CH2C12, EtOH， NH4OH:45, 5，1)，得到0.037克的標題化合物。 / ，理丨 〜64 〜 本紙張从適用中固國家揉準（CNS)从胁（2丨ox297公董） ----------^------tr------^ (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A7 B7_ 一 五、發明説明（“） 製備21 3-[4-(2,6-二甲基苯基)六氫吡呼-1-基]丙胺 將4-(2,6-二甲基苯基)六氫吡啡(1克，5.23毫莫耳)溶解 在MeOH(10毫升)並冷卻至〇°C，加入0.305克(5.73毫莫耳） 乙腈，使混合物在室溫下挽拌過夜並在真空下蒸發，得到 1克粗3-[4_(2,6-二甲基苯基)六氫吡啡-1-基]丙腈之蠟質固 體，將此化合物溶解在MeOH(60毫升)、2毫升37%HC1 中，在加壓(4〇psi)下用0.2克10%Pd/C氫化，將反應過濾並 蒸乾後，得到1克的標題化合物鹽酸鹽，不經進一步純化 而直接在下列步驟中使用。 實例1 (2乙4£)-5-(5,6-二氣-1沁吲哚-2-基)-2-甲氧基-1^(1，2,2,6,6-五甲基穴氮*1 比淀_4_基)_2,4-戊二締酿胺 將(2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-2,4-戊 二烯酸(736毫克，3.65毫莫耳)、4-胺基-1，2,2,6,6-五甲基六 氫吡淀(620毫克，3·65毫莫耳)、1-羥基-7-疊氮苯並三唑水 合物(474.5毫克，3.65毫莫耳)及1 <3-二甲胺基丙基)-3-乙 基碳化二醢亞胺鹽酸鹽(693.5毫克，3.65毫莫耳)在DMF(2 毫升)的溶液在室溫下攪拌過夜，將溶液倒入鹽水(20毫升) 中並重複用EtOAc萃取，有機層用5%CaCCyc溶液清洗， 脫水(MgS04)並在減壓下蒸發，在矽膠上用醋酸乙酯:甲酵: 氨水溶液(32%)90:10:2作為溶離混合物層析殘留物，收集 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2.97公釐） 裝------訂------線 (錆先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〆勺 的溶離份產生純的標題化合物(0.8克，產率73%)之黃色結 晶，熔點=212°C。 iH-NMR (200MHz，DMSO-d6): 1.02 (s，6H)、1.08 (s，6H)、 1.44(t，2H)、1.62 (m，2H)、2.18 (s，3H)、3.70 (s，3H)、4.07 (m，lH)、6.6 (m，2H)、6.84 (d，lH)、7.14 (<W,1H)、7.51 (s， 1H)、7.75 (s，1H)、7.91 (d，1H)、11.74 (s，1H,與D20交 換）。 從管柱層析法分離出兩種其他異構物： (2E，4E)-5-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(l，2,2,6,6- 五甲基7T氮**比咬-4-基)-2,4-戊二稀酿胺 Ή-NMR(200MHz, THF-d8)：l〇-76 (s br, 1H), 8.19 (dd, 1H)、7.54 (s，1H)、7.40 (s，1H)、6.93 (dbr，1H)、6.51 (d, 1H)、6_32(d，lH)、5.92 (d，lH)、4.25-4.12 (m，lH)、3.70 (s，3H)、2.25 (s，3H)、1.72 (m，2H)、1.32 (dd，2H)、1.10 (s， 12H) ° (2Z，4Z)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(l,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-戊二烯醯胺 'H-NMR (200MHz, THF-d8):10.48 (s br, 1H), 7.58 (s, 1H)% 7.44(s，lH)、7.22 (d，lH)、6_99(dbr,lH)、6.61 (sbr, 1H)、6.59 (dd，lH)、6.42 (d，lH)、4.25-4.12 (m，lH)、3.75 (s，3H)、2.28 (s，3H)、1.72 (m，2H)、1.33 (dd，2H)、1.11 (s, 12H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A*規格（210X297公釐） ----------參------tr------^ (請先閾讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（介） «w \n 〇: cr

Ir 0: A7B7 經濟部中央揉隼局貝工消费合作社印製 N.M.R. 'H-NMRiDMSO-^l^OftSH), 3.82 (s，3H)、4.27(q，2H)、6.62(s，lH)、 6.77-6.98 (m，3H)、7.25 (dd，lH)、7.53 (s，lH)、7.77 (s，lH)、8.04 (dd，lH)、 8.49 (d, 1H)、10.04 (s，1H，與020 交 換)、11.81(3，1氏與020交換）》 Ή-NMR (DMSO-d6)：3.84 (s, 3H), 6.64 (S，1H)、6.90(d，lH)、7.00(d，lH)、 7.25 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H)S 7.77 (s, 1H)、7.97 (dd，lH)、8.16 (d，lH)、8.43 (d，lH)、10.13 (S，1H，舆020交換)、 11.82(s，即與020交換）。 熔點 rc) 273 284 分解 00 αί X X ϋ Ν〇 Ό v〇 ϋ *r\ ϋ w-i X X X rr QC X X 2 ac 3： s S £ X X CO O： O^oc,, 0 0 名稱 ψ Ι?ί 巴Τ A λ 佥械？-连 n味《Ρ衆 (2Z，4E)-N-(5-氣吡啶-2-基)-5-(5,6-二氯-lH-崎哚-3-基)-2-甲氧基-2,4-戊二 烯醢胺 實例 編號 (Ν rr\ s> Γί ----------^------1Τ------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（“） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 S 5^ ^ S ~ ^ S' w <· >r !_ 3ac ^ S Svd ± ^ 產3舍||二 1 ^ ν〇 r' χ-s 0 * <ίί VD S νίΐ Q § s ^ π运卜3： «* 心^ 5二 S” Μ β ,分 S — ^ 〇 S 人 S i ^ ^ ^ Q< s^ia p s w , ai * a v〇 ώ λ q 00 二嫁 A m ·〇 « W -Γ* ^ 〇 ε -¾ S 5 - ^ 2 ^ ^ X ^ , κ ^ ό 二 S κ 二 S W = si 2 3C ’ ^ 5S — eSacir^x ISss；：§· »〇 Γ*Ί CS ,, ο c W ffi。K ^ β n-Ti-i 1 s 口试 t/. , , — q — · s S' κ »r ^ ;旦旦二_ s t = jn a έ ΓΜ rs «〇 P? <N X X X § s ^d § WO ΰ X X X X X X rc X X X a: X X a: :c 〇> 〇> 2 4> S 4> S I :，〆 ?…，'l X rw~~=^ as*· >-—7-^ VW.._ V_ % r JSJ • 2 O P: ::.v' 丨一 ' • i P ” p 'Q \ T i , A νό ϊ硝敢 Ϊ2. ^ *f Μ ·? α ®~ ^ 益硝《 4 Ssss mS^ <0 έ硪笮搂 气r^成樓 沒士《?衆 ψ i ^ M ιά Λ ^- -ι3χ T tA 沒味一楚· ί ώτ wn 1 "iL ^!i ?iSj S ^ 寸 VO 卜 s'

(请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 89〜 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（θ) A7 B7 經濟部中央標丰局貝工消费合作社印製 !H-NMR(DMSO-d6):3.70(m,2H), 3.82 〔s, 3H)、4.22 ft 2H)、4.82 (m，1H,與 D2〇交換)、6.62 (s，lH)、6.80-6.98 (m, 3H)、7.24 (dd，lH)、7.53 (s，lH)、7.77 〔S，1H)、8_04(m，lH)、8.49(d, 1H)、 10.04 (s, 1H,與D20 交換)、11.80 (s, 1H， 與D,0交換）· lH-NMR (DMSO-d6): 11.85 (s，1 Η)、 10.21 (s，1H)、8.64 (d，lH)、8.53 (s, 1H)、8.52(m，lH)、8.29(dd，lH)、7.8 (m，lH)、7.76(s，lH)、7.67(dd，lH)、 7.52 (s，1H)、7.27(dd，lH)、7.20 (d， 1H)、6.95 (d，lH)、6.85 (d，lH)、6.64 〔s，lH)、3.82(s，3H)。 'H-NMR(DMSO-d6): 11.75 (s, 1H), 10.00 (s，1H)、8.42 (d，lH)、8.06 (dd， 1H)、7.77 (s，lH)、7.52 (S，1H)、7.23 (dd，lH)、6.93 (d，lH)、6.90 (d，lH)、 6.82(d，lH)、6.62 (s，lH)、5.19 (q， 1H)、4.11 (q，2H)、3.81 (s，3H)、1.50 〔d，3H)、1.16(^311) = Ή-NMR (DMSO-d6):11.80(s, 1Η), 10.00 (s，1Η)、8.42 (d，lH)、8.05 (dd, 1Η)、7.76 (s，lH)、7.52 (s，lH)、7.25 (dd, 1H)、6.94(d，lH)、6_87(d，lH)、 6.81 (d，1H)、6.61 (s，lH)、5.18 (q, 1H)、3.82 (s，3H)、1.50 (d，3H)。 si 208-21 228-23 239-24 X X X § s s g ϋ u 0 κη OC X X X 3： X X oc X X X X 3： X X X 0) s 〇> 〇> s 〇> S X X m -Q- ΐ- δ o Q O iwn： 、 ，-ΊΤ t *-< 〇 υ ο •A 今 7 ! 拿？口 3 q 费 rl Ί 1§! ，| A 逄 νό *9砩馏 5 4 5« ^ ^ 穿；η 00 ο Ο 二 •W0-.. ‘曰丨' 津理丨 ----------rA------IT------k (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（^) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 ’H-NMRiDMSOOUSaeH)、3.82 (s，3H)、5.19(m，lH)、6.62(s，lH)、 6.72-6.98 (m，3H)、7.24(dd，lH)、7.54 (s，lH)、7.77(s，lH)、8.00(dd，lH)、 8.50(d，lH)、10.03(5，1味與020 交 換)、11.81(3，1氏與020交換” 'H-NMR(DMSO-d6):3.00(s,6H). 3.82 (s，3H)、6.61 (s，lH)、6.64 (d，lH)、 6.78 (d，1H)、6.91 (d，lH)、7.23 (dd， 1H)、7.53 (s，lH)、7.76 (s，lH)、7.85 (dd，1H)、8.41(d，iH)、9.81 (s，1H，與 D20 交換)、11.78(3，出，與020交換）。 Ή-NMR (DMS0-d6): 1 _ 10·2·25 (bm， 7H)2.60-3.05 (m，6H)、3·73 (s，3H)、 4.15(m, 1H)、6.57 (s，lH)、6.59 (d， 1H)、6.85(d，lH)、7.17(dd，lH)、7.51 (s，lH)、7.75(s，lH)、8,06(s，lH，與 D20交換)、11.76 (s，1H，與£>20 交換）。 Ή-NMR (DMSO-d6)：〇 86-2.15 (bm, 10H)、2.38 (s，3H)、2.84-3.04 (m， 2H)、3.71 (s，3H)、4.20 (m，lH)、6.57 〔s，IH)、6.63 (d，1H)、6.84 (d，1H)、 7.17 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H). 7.75 (s, 1H)、7.87从阳，與020交換)、11.75 (s，1H，與020 交換）》 263 分解 260-29 ο m (Ν m ON CN X X Π： X Ό v〇 ϋ VO ϋ ν〇 Ό v〇 ο ϋ X, X X X X X X X rc X X ac X X X X ❹ 4> s 4» <u X X X 3： 〇 -t· -¾ # -B- _ j! r'q L.lKj Γ ：ϊ| ^ jLr rjj inSfj —。 卜7 - 严贫.，Γ•’ Me )\ H C 、1 ? ω 5 A Ci ^ ，丨 3， so fO vi Λ Vr!, ^ A苹搂 5々连哼 Γ». ^ 6- Μ *i ,. X 沣兮·雄 ί 2|« 2艺里衆· Ία n眯械 i A f ·连 Τ\^Τ\ vi ί ώ^-Γ| 4 ω ^ 1 1 1 N ^ ^ « Ci夢蝴4 CS m 寸 Ό (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（^) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 Ή-NMR (DMSO-d6): 1.98-2.46 (m, 8H)、2.59 (s，3H)、3.74(m，2H)、3.76 (s，3H)、3.78 (m，lH)、6.58 (s,lH)、 6·60 (d，1H)、6.88 (d，1H)、7.21 (dd, 1H)、7.53 (s，lH)、7.75 (s，lH)、7.95 (111，11{，與020交換)、11.89(3,出，與 D2o交換）。 ‘H-NMR (DMSO-d^l 1.80 (s，1H，與 D20 交換)、10.01 (s，1H,與020 交換)、 8.50 (d，1H)、8.04 (dd，1H)、7.77 (s， lH)、7.54(s，lH)、7.24(dd，lH)、6.8N 6.99 (m，3H)、6.62(s，lH)、4.34 (t， 2H)、3.82(s，3H)、3.64 (t，2H)、3.29 (s， 3H)。 'H-NMRiDMSO-d^ilO^is, 1H). 9.01 (d，lH)、8.04 (dd,lH)、7.82 (s，lH)、 7_78(s，lH)、7.60(d，lH)、7_40(s， 1H)、7.26 (dd，lH)、6.86 (d，lH)、6.82 (d，lH)、5.18(s，2H)、3.82(s，3H)« Ή-NMR (DMSO-d6):l 1.86 (s, 1H), 10.10 (s，1H)、9.80 (s br，1H)、8.55 (d， 1H)、8.11 (dd，lH)、7.76(s，lH)、7.54 (s，1H)、7.26 (dd，1H)、6.95 (d，1H)、 6.90(d，lH)、6_82(d，lH)、6_61(s， 1H)、4.59 (t，2H)、3.83 (s,3H)、3.50 (dt，2H)、3.20 (m,4H)、1.22 (t，6H)» s (S ^建 rsi 201-20 X a: 5^8 u u X ϋ v〇 ϋ V〇 ϋ 〇 Ό V〇 ΰ «η κη X SC X X X a: X X l ac jC X 3： 1-H X a: 3C X v S 2 a> 2 a> s X X X DC «> s < r D ; 〇 < « & o -w \ o r=^ ί斌、— 虼： -V •SJ ..W Ί / ----- 々以 )七~ i T 1" ψ/ i si Φ 4¾ ώ5馊 ψ 土 vi ,衆 ==5：^ Ί ?1 ^ ^ 4 «Α义r〇軾 合硪《ί^ fi, &- 2, ri伊Cl蝴谊 1 硝 λ m N 2 4丄 T «f« T Ό rs » ω硪硪4 S' ^ «ί ^ d, ^ ^ M 津理) .十. v〇 卜 OO ON (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 、1Τ

A 五、發明説明（7^>)

7 7 A B 經濟部中央揉準局*^工消费合作社印製 iH-NMR^DMSOd^ll.ei (s，1Η,與 D20交換)、9.86(3，川，與020交換)、 8.21 (d，1H)、7.77 (s，lH)、7.68 (dd， 1H)、7.54 (s，lH)、7.23(dd，lH)、6.92 〔d，1H)、6.81 (d, 1H)、6.62 (s，1H)、 6.40(d，lH)、5.07 (m，lH)、3.81 (s， 3H)、1.28(d，6H)。 H-NMR(DMS0-dfi):l 1.41 (s，1H)、9.09 〔d br，1H)、8.19 (d，1H)、8.01 (d br， 1H)、7.49(d，lH)、7.32(d，lH)、7.12 (dd，lH)、7.11 (dd，lH)、6.97 (dd， 1H)、6.85(d，lH)、6.65 (d，lH)、6.56 〔s，lH)、4_22(m，lH)、3.71(s，3H)、 1.85 (dd，1H)、1.65 (dd，lH)、1.43 (s， 6H)、1.41(s，6H)。 H-NMR(DMSO-d6):11.52(s，1H)、9.00 (d br，1H)、8.20 (d, 1H)、7.99 (d br， 1H)、7.75 (s，lH)、7.46 (s，lH)、7.13 (dd，lH)、6.98 (d，lH)、6.70 (d，lH)、 4.12 (m，1H)、3.71 (s，3H)、2.78 (m, 2H)、l,85(dbr，2H)、1.61(ddbr， 2H)、M4(s，6H)、1.40 (s，6H)、1.13 (t* 3Hh Ή-NMR (DMSO-d6+TFA):l 1.86 (s, 1H)、10.32 (s，lH)、10.05 (sbr，lH)、 8.55 (d，1H)、8.26 (dd，1H)、7.75 (s， 1H)、7.53 (s，lH)、7.26 (dd，lH)、7.16 〔d，1H)、6.96 (d，1H)、6.88 (d，1H)、 6.62(s，lH)、3.82(s，3H)、3.79(t， 2H)、3.36 (tbr，2H)、2.85 (s，6H)。 165-16 分解 X X X 3： S X o v-> X ΰ Q X X ω X 3： X X X X X re re X X X X a> S 4> s s s X X OC X 电 | -〆 A u i«ii ； X L達;二二]£ .2 5-2 飞 复J.丨 M 6- A .Lk ω ^ 4 ^ ^ ® ^ <N ^ ^ ISti ri Λ B- Ί T B- Ί Ί ^ «i v ^ ir ^ 运i v苹银 N- τ芩喊》 a蝴硪·丨c铯 Y 减》1 m逄gh锗 ml ω ^ 4 S' 4 牮 β a饫ο _ a (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（7/) 。(薄^ lqa^"rs)6-u ,(錁杈0°铢"二0 ζζ--Ηι---Δ-Η--κχ-Ηι -ρ)--,£ΓΡ)£,9 ,(H-P)寸-9 '(H-su-p ,(HSPT '(H-s) 0·ε ,(Η-ε)0·3-Η-ε)ε々··6ι.ζ ,(Η·ε)---oswco'asN,-"

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S 139 A7 B7 .(H9I BroK l ,=9«)夺· I ' (Hzurq pp) s· l ,(surqp)00.8.l '(ΗεβΓ)ιζ,.ε '(HI *ε) εζ> '(HI *p) S.9 ,(Hl«)ρί·9 ,(ΗΓΡ)06·9 ,(ΗΓΡΡ)ΙΓΖ, ,(Hl*p) 6寸Z. '(Hrpos.卜 '(ΗιβΓ)687.,{Ηι cq p) 96·卜，(ΗΓΡ) εΓ8,(Η.』ς ρ}| 16600, (Η I *s) 06·ιι :cp-ossQ) -asN-H,

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LI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（7>)

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06Z (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1U9 1U9

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H Η Η 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 kr

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五、發明説明（P 經濟部中央橾半局員工消費合作社印笨 'H-NMR(DMSO-d6):1.31 (d,6H)v 3.83 (s，3H)、5.16(m，lH)、6.64(s，lH)、 6.87 (d，1H)、6.98 (d，lH)、7.25 (dd， 1H)、7.54 (s，lH)、7.77 (s，lH)、8.87 (s，2H)、10.21 (bs，1H,與020 交換)、 11.82 (3,汨，與020 交換 lH-NMR (DMSO-dJ^AS (s，3Η)、3.05 (s，3H)、3.81(s，3H)、6.62(s，lH)、 6.78 (d，1H)、6.92 (d，lH)、7.23 (dd， 1H)、7.53 (s，lH)、7.76 (s，lH)、7.94 (s，lH)、8.33 (s，2H)、10.12 (s，lH，與 D20 交換)、11.80(s, 1H，#D20 交換）。 Ή-NMR (DMSO-d6): 1.42-2.08 (m, 8H), 3.62 (s,3H), 4.16-4.46 (m, 3H), 6.49-6.68 (m, 3H), 6.73-6.88 (m, 3H), 7.02-7.27 (m，3H)、7.49 (s，lH)、7.74 (s，1H)、7.98 (d,lH,與020 交換)、 11.25(s，丨 11,與020交換)、11.71(s, 1H， 與D20交換）* Ή-NMR (DMSO-d6):3.10 (s, 6H), 3.82 卜，3H)、6_62(s，lH)、6_83(d，lH)、 ^.93 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H)、7.76 (s，lH)、8.62 (s，2H)、9.93 1H,與020交換)、11.80 (bs, 1H,與 b2o交換）。 253-25 JO (N 233 299 X ac τ, X ϋ ν〇 VO ΰ ν〇 so ϋ 0 •o ϋ X X X 3： X 3C X X X X X X X X X 3： V ❹ α> S <υ 2 3： X X X 、γΐ^Μ We Γϊ Λ又人 5 '- s -r λ 1 2 Z-5 Ψ , ϊ CL Μ S' 5 Β- ^ 洱士 A3 _ A Si砩连β 对 ftu Ν 2 U ^ Ϋ , cA ω A η眯_取 545 S' Λ V ^ ^ ·?入笮雄 S'硝硪馇 3々逄衆· (Ν ΓΛ ΓΛ cn co ~lr>L〜

(請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中固國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（；?β) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 Ή-NMR (DMSO-d6)：2.15 (s, 3H), 3.84 (s，3H)、6.64 (s，lH)、6.89 (d，lH)、 6.98(d，lH)、7.25 (dd，lH)、7.54 (s， 1H)、7.77 (s,lH)、8.98 (s，2H)、10.29 Cbs，1H，與020 交換)、丨 0.54 (s，1H，與 D20 交換)、11.82 (bs，1H，與020 交 換）· VO SC »〇 〇〇 K CO W VO - ^ ^ S S , Ό *"* Z CN in X S 〇 * 'H-NMR(DMSO-d6)：l-57 (m, 14H), 1.21(m,3H)、1.92 (t,2H)、1.16 (q， 2H)、3.84 (s，3H)、6.58 (S，1H)、6.65 (d，lH)、6.85 (d，lH)、7.17 (dd,lH)、 7.51(s,lH)、7.75(s，lH)、8_53 (t，lH, 與D20交換)、11.76 (bs，1H,與1)20 交 換）。 Ή-NMR (DMSO-d6):3.85 (s, 3H), 6.65 (s，1H)、6.92 .、d，1H)、7.00 (d，1H)、 7.27 (dd，1H)、7·55 (s，1H)、7.78 (s, 1H)、8.92 (s，lH)、9.17 (s，2H)、10.41 (s，1H，與020交換)、11.83 (bs，IH,與 d2o交換）。 g CO o <N S CN X ac X X s \〇 Ό VO Ό ϋ »/Ί o ac X X X X X X 3： X 3C X DC X X X X a> S s 0) 2 s X 3： 3： X n 3 °=< ZX i途' r 'η ϋΊ b s < pm G .-Ί P …..'i 雜_ 谊U碱 tO Φ穿i·崔 ω哼^爱 ^ Ί Ci 切 v < 51ί τ 4 μ ^•£16- i n眯硪M Ψ ^ 十 ，維^ gvp®- n咪2谛》1 Ι«Λ 与夏·崔 ι| si f Μ , ^ ^ 4 < 1 #ν Ν ^ ^ Ci伊切 每丨弋 :璋:理 SO m P： 00 Os cn 阿人 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) *,τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（〆） A7 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印ιί. ν〇 βο VO . «ί ^ S 1¾ ffi ^ f ϊ 笤 S 〇«。 〇 〇 ^ ε Β 2 2 ο 5 λ ^ β2ϊ2=〇 3s S S S 2 ϊ 写Sd2。 _ ，ac a ^ a —· ac — NO , ：E 含二S5 ·? •^卜£亡3 g SS P y S3 i^p- pS^^ScS 5 ® s ^ * Q od ± 3 Q 〇 ^ ^ ° £ ^ =，S' S 卜* E ft w必κ =r ε-2-^-ό s ^ w ^ S ε Oi - X °® ^ ^ x ;«5 3 ϊ vi 2 旦 气ί 2 » Λ /-N «〇 3C e 〇 12 ^ s破〆二马 • _,. 〇〇 * ^- S 2 ^ ^ B x ac « ^ ^ rx !排5 <Ν s m ύ S! CS ac 3： X X ΰ Ό VO § 忌 ΰ ϋ *n ϋ •O 3： OC X I X ac X ac X X X oc X 3C X n: 4> S O S <υ S S Π： I X re c? U,:七· ’ Φ .r-.'T'i _-ί-Ι ί 0%Ί - 5 ϋ。、 *^. A / --==t_/ ηη <Ν Ά g_ A >λ %^ί ί2^Ψ Ci锈硪馏 |^ Ί Iff G Ί «ί i； « 6- Hill ω ^ 4 sf铲逋Ζ 4 ^ Ψ B- ^ ^r ± ¥« 今 <Λ，1 ^ V ^ x^«i 21¾^ 义铯 Ci眯蝴馐 Ο - 丨荦理ίΙ^-α] ----------d------tr------A(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（卩《） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印*. ,3 ,3^ /—N fa ♦ - Ό 3： ^ f λ 2 ϊ 召 ^ Κ。 JZ X X ^ X ο HS ，含，心含 wf ^ ·〇 ^-* Ό s ^· ^ 〇 SC w Ό —·〇· A — 2 “ 3 -^ ι> ^ 2 , 〇 、ς： ,wrt 〇<=? 7 ? £S -o , - ό ac ^ %Χ^φΖ^^ Q w 3； w <N . 二n㈡a 。 1—1 /-N Ό /—s ίΛ Ό /—n «2$ Sr, , ο w CO »Λ ^ *0 0C ^ 茭ά S 3卜一β 2 θ π ο ' τί Ο —· ; κ心—卜铽 5|2?!5s ^ CO 卜 /一卜·— 1 ; 4 ^ 乂 ^xx g ~ £ J —co r^J w v〇 — *w> 3 “…S 巨三S二 5C <N ' — v"i S K s ^ ffi" w —£Ρ C ; χΓ Α 破 ^X cn 5 3C όέέ^ζέΖ 2 so « <η，《ί1 Ρ β 1 C — S = Ν ϋ： 3 卜； *7 CN ' — ，jfiU * 亘S ϊ β m oo OS 卜 1 S 卜 OC π: ac re Ρ： X g S X X ΰ <η X X a: 3： 3C X X 3C α: a: X X χ X X 0C S 〇> s 4> 2 4) S 3C 3C X X ΰ S-2 j Π;: ϋ'ϋ'- * « S 3 «/••I 5*7^-Z 2 ' <1 ^il >} Γ ;: i- α> 2 〇) .% f <Μ ^ -，L#:i *ί fS · 咨士 ·连 S v-i 哭Ό Άζ^ 1 砩叫4 κ v·^ v：?荖搂 又硝喊垴 ω «f，K 翁 ν Β- ^ Ί Μ Λ Β· < f M K) H±% ίί^± 〆A蝴q VS^! <n *? A^£i Cl锈w ^镏 ηη ι ± t ϋ|Ι Ο, ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

A B7 7 7 /V明説明發 。(Hrjqs)-u ,(Hl-q*-)5°°'(Hrs)t7-£'(Hl*s〕 l·卜，(H-PP)S·卜，(H'£)卜-94-9 ,(Hrp)s8.9 ,(HI*P)99*9 ,(Hl*s) 6-9-Ηε'α.ε '(Ηε-)？.ε '(Hz ΕΚ·ε-·ε-Η-Ε)96·ζ,(Η9 _E) 09'-s'-lf:icp0ssIQ)Ι0;ΝΝ·Η, 。(Η-ρ)εοι ,(Η-ε)9·ι •ειΊ ,(ΗΜΕ)-_'ο·ι-Hruos.e -Ηε'οζ,-,(Hl*UI)w/e ,(Hrs) Α·9,(Ηι-)09·9,(ΗΓΡΗ·9,(Ηι -ρ)-.卜，(ΗΓ5)Ι·°.卜，(Hrs> 寸-卜 ,(郐^od*¥"-p) 00·8 ,(洚eqa 铼 S)寸-π^ρό^^&^^κ 丨Η β (1)寸---.I ,(HZ β£)00.3 '(Ηϋ-)9εχ '(H--s.z ,(ΗΖ-)°°ι7·ε,(Ηι*Ε)ζ9·ε,(Ηε*Μ) ι-ε ' (聳βο°硃 Ή-osr寸，(Hrs) 卜-9-ΗΓΡ)0·9 ,(ΗΓΡ)ε·9 '(HI •ρρ)-·卜 '(Η-s) ι·卜-H-s--i ,or^qa 铢 *H-P)S6〆，or¥od ^THr'-s) Ρ·ΙΙ :(>08ι2°)ήνκ.ηι z's 1-

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OS 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > A4規格（210X297公嫠） Β7 A7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 五、發明説明（7夕） 贫Q工马，^ C ¥ 薄一VO 一 Λ £ ί χ 0« / 二窆 £ s S〇；镓一JQ 铢 β X X ^ S K ^ Η g 钵二 Κ 乂 二 3 , «V 〇 ON =Q 2 = «5 ϊ i ^ cf i . Λ P ^ 〇〇 w jqS 一㈤ -a 5 S ^ !_s_ ^5ϊϊ S ^ - a 2 "'Si'Sc 碟，-€ , 5 冢 S，S' ^ igi2£^S =^ £ so X £ ^ 心 o d： S •tf ^ K >〇 p- ό ^ a: ε S § CO O r^ ^ w 'O Bxa: r〇 ^ 5 -^ ^ 00 Λ 00 |5 «ο (Ν 卜 <N OO 3： X X § § ϋ VO Ο »〇 a «〇 X X X X, re a: l 0C X re f X X X Σ a> s 4> s X X 3： ι άι μ-5 L' '—-------. ΰ r〇 PFi o s ；Th ifrr 4 -. U dfe: M f ： V硝6-链 E 5¾ rs » i'm Si^| ω 4»^ <n Cl锈甿《ί细 £. if βί 砩 ^6-¾ 朵堪 芊系窗S 楚穿 Χά Μ饱 wsSl 53a? έ¥^ί X 2 ^ - 1 /^*S 1 1—Ί sf 7 _ «X 费 a ^ ^ '1 '^A \哮理\ Isai-Aj r> (Ν v-> cn v> (請先聞讀背面之注^κ項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） *?τ Μ A7 B7 五、發明説明（々） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 球； , ΐ练与X S , -^ ^ Ί ο P ^ S , ε —3C c/T 乂— ^ ^ ε 〇 Sr^S?gg £ $〆寸π ” — 麵 ►r ^ 12 ^ χ 〇 ;Q K S νο· Λ “ 碟 f ^ S , s f g s 5 e 一 卜^ 乂工〇⑺<S 二 Ϊ 二=X ε iU^i i&8§«：S ε： !n Λ ai进习心x旦一 二伙二z练s 乂 «, Q f- 1 〇 m ^ g试^Sq会乏 竺元ac氏铢S莘 ^Ί ac 4» ^ fS二$二$0 ξί^έέ^έ 今 〇 寸 /—Ν 一 m /»*"Ν 卜* = §-ί：ϊ »S5 2 § Ο ν〇 , 4 ϊ ϊ 卜re S m艾内 ~ ^ VO < -- T3 Λ P w 二 s Ξ 二 β= ^ ^ = 2 ;寸 /«-N *—.»/-) ε口：： <N 00 fQ <N δ <N g CM X X X X § u g g ΰ m X X a: 3： X, X X re X X X X X X X re s o S O s 0> S DC X 3： re f5 (¾ ^ l ή] .‘丨.ι δ :邊:i . t Ό Ί <1 ?, . ferj ? e A硝 a： $ — T ® a fr-«έ气坤a V a4- ^ N^ ^ X- ^ « Έ ^ ψ ，砩 _! m巧 "-X4 ^ ^ «i Έ ^ 〒 1 ;A 1 ，.|命 gv^ i A«f J ω 硪、1 t ^β 21牮 a锈电硝馇 hi'^ ^55 MSP 51¾ Ci咪s S砮 »〇 «r> Ό v〇 v% !n

(請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 訂

A 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4说格（21〇><297公釐） 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 iH-NMR (DMSO-d6):l 1.74 (s br，1H，與 D20交換)、7.90 (d，lH)、7.74 (s， 1H)、7.51 (s，lH)、7.17(dd，lH)、6.83 (d，lH)、6.60(d，lH)、6.56(s，lH)、 4.01 (m，1H)、3.70 (s，3H)、3.05 (m, 1H)、2.52(m，lH)、2.18(s，3H)、1.85· l.l(m，4H)、0.96(2d，6H)。 ^H-NMR (DMSO-d6):l 1.75 (s br，1H，與 D20 交換)、7.93 (d，1H)、7.75 (s, 1H)、7.51 (s，lH)、7.16(dd，lH)、6.84 (d，lH)、6‘60(d，lH)、6.57(s，lH)、 4.38(sbr，lH)、3.70(s，3H)、3,36(t， 2H)、2·80·2·30(ηι，5Η)、1.77-1.49 (m， 2H)、1.38-1.10 (m，2H)、1.05 (d，6H)。 ^-NMRiDMSO-d^n.ei (s br, 1H), 7.83(d，lH)、7.68 (d，lH)、7.29 (d， 1H)、7.19 (dd，lH)、7.15 (dd，lH)、 6.82 (d，1H)、6.59 (d，1H)、6.55 (d， 1H)、4.154.02 (m，lH)、3.71 (s，3H)、 2.18 (s，3H)、1.62(dd，2H)、1.44 (dd， 2H)、1.08 (s，6H)、1.02 (s，6H)。 ^-NMRiDMSO-dJ: 11.75 (s br, 1H). 7.80(sbr，lH)、7_75(s，lH)、7.51(s， 1H)、7.17(dd，lH)、6.83 (d，lH)、6.59 (d，lH)、6.57(s，lH)、4.06(m，lH)、 3.71 (s，3H)、2.30-2.20 (m，lH)、2.16 (s，6H)、2.45-1.05 (m，8H)。 § (N iN 200-20 X X X X § X y ffl X X rr 3C X X X 3： X 3： a: X X X X 〇> s s υ s X ac ac 3C $ 5 p...s 'in ' SeJ _ i 〇 ·> ·< S3 V、 n.rr !i4 :< s ·> · Λ-Ζ P fill m ™ ^ I hr» *_ 7 o 制 • 货 邊 Μ νό ' 罐K噌 ac ^ ^ «έ 乂 , η咿t〇翁 00 % s〇

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A 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐）

7 B A7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（(P/ ) f w ^ f Z00 έ e £ 二汔—g。 g 乃 vd $ …£ x ac μ 3 T3 00 /二 〇s *^ϊ w Ο — ΓΟ 2 5 «τ °〇 ^ « χ Οί亡卜乂 — h - 1窆旦 ^ 兮 /»~n —j' 0> /—v CN ΧΞΪ?^5ϋ 乂 € £ X ^ ^ ='ϊ 2 ~ " ί £ 气《Γ ,必$且* "?二K cfS 沄 ε Si S ,?τίρ^^ 5 s £ £ ^ §s £ _ od v-i rvj rvj ' « P <- CN ·〇 . /••v V〇 3C ^ to nr · !f i . ^ ϊ ε ^ s 一 ：§ e 二 X — -± t~： - <0 , ^ όίη^.έ^ & S' o 3C >〇 d ± ej ± <N M v〇 , ° ε= i ^ 5c S £ ^, ® g ^ 00 *— V〇 1-^ W fM si2» X .S ac vd 4s - δ 工》卜：K d 3： ON 42- — , ” P • 私 · ·· . ΙΛ CO /**N CO 2Ϊ二5二〆 —-^ ^ ^ X ^ VO £ <N (N •o oo ^ X ^ -σ o^xlxl C/2 ^ ^ C^) rr\ S CO ° o w 1 w — 二二 p?' 汚 / $ ^ ^ ^-N ✓-s ^ <N «=^5 Λ 00 .:、〇v . 、,_,--- «η 00 p—< 1 oo S <N CO 1 cn X X X X s § § 0 Ό Q *Ti o *Ti X X X a: X oc X X ac re DC 一 〇> s X X X X： 4> Σ 〇> s o s o 2 X 3： X X r\ ' z*< f> 7^1 A 、P 0 3 ^ Q 0 N« / <t - μ’.' c-jj 了〜；Γ—/ ,<, V 械二；t? x &- 4 p?ss 麵 硝響 ci锈彳硝，1 T . ^«· =ν*ί Ί «k芩v今 ^ ί _：Ϊ7 ^ ^ ef« ν^ ν -τ ^ &眯！中馇 ψ i ^ 7泛二隹 _ xi^4 T 一甸馐 ϊ ^ I if.i ω ^1 cn 4 a ^ z ^ S S s S (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本瓦) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 ά. A7 B7 五、發明説明（<?>) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 'H-NMR(DMSO-d6): 11.71 (s br, 1H). 8.25 (t，1H)、7.73 (s，lH)、7.51(s， 1H)、7.18(dd，2H)、6.83(d，lH)、6·64 (d，lH)、6.58 (s，lH)、3.76 (s，3H)、 3.70 (s，3H)、3.20 (dt，2H)、2.24 (t， 2H)、2.13 (s，6H)、1.66-1.56 (m，2H)。 !H-NMR (DMSO-de):! 1.78 (s br, 1H), 9.70 (s，1H)、7.76(s，1H)、7.52 (s， 1H)、7.23 (dd，lH)、7.20-7.08 (m， 3H)、6.91(d，lH)、6.77 (d，lH)、6.61 (s，1H)、6.48 (d br，1H)、3.81 (s，3H)、 2.89 (s，6H) · 'H-NMR(DMSO-d6): 11.73 (sbr, 1H). 8.24(t，lH)、7.74 (s，lH)、7.50 (s， 1H)、7.20 (dd，2H)、7.16 (dd，lH)、 6.95-6.88 (m，2H)、6.83 (d，lH)、6.78 (d，1H)、6.63 (d，1H)、6.58 (s，1H)、 3.70 (s，3H)、3.26 (dt，2H)、3.18 (m， 4H)、2.50(m，4H)、2.39(t，2H)、1.72-1.63 (m，2H)· 1H-NMR (DMSO-d6): 11 _72 (s br，1H)、 8.23 (t, IH), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)、7.21 (d，2H)、7.16 (dd，lH)、6.93 (d，2H)、6.84 (d，lH)、6.64 (d，lH)、 6.58 (s，1H)、3.73 (s，3H)、3.24 (dt， 2H)、3.11 (m，4H)、2.50 (m，4H)、2.39 〔t，2H)、1.71-1.62 (m，2H)。 181-18 140-14 192-19 218-21 X X 3： ΰ v〇 ΰ SO § o «η ΰ «〇 U re X X X X X X X X X X X X X X X s s s X X X X 2 >-z «> s-r P ^ TTi E- lfri D 0 />H ^ b 0 e τ:. 1 -» (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲 哚-2-基)-N-[3-(二甲胺基） 丙基]-2-甲氧基-2,4-戊二 晞醯胺 (2Z,4E)-5-(5,6-二氣-ΙΗ-吲 哚-2-基)-N-[(3-二甲胺基） 苯基]-2-甲氧基-2,4-戊二 烯醯胺 _ IM n ^ ^ rii T ^ S'械1f «f ri咪蝴 v〇 〇〇 〇 $ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T ύ· 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS >八4規^格（210X297公釐）

A B7 /fv明 説明發 • (Η^ιε) el<s-r4cs_£L '(H^oo'TCN's^uossiN/H'tuol οο·ε ,(ΗΓ«) 5Γε ,(Ηε<η)·«τζ,.ε ,(3:1 S6S.9 '(ΗΙ3S9.9 '(ΗΓΡ) S8.9 ,(ΗΓΡΡΡ)<Νο·ζ.'(ΗΙ*ρρ)π.ζ, ,(Ηι ρρ)9Ι·ζ,,(Η【·ορ36<Ν7,,(ΗΓΡΡ)οί ,(Hrs) Is·/, ,(Ηι«Γ)寸ρ '(Ηιώ εζ.βο' (Η rs) U. 11 :cp-ossa) esN-H. 。(H9ώ r'ooo'CHoo'ErtN-l-otn/HiN-EH'ol -ε9·ι ,ϊ9*Ε)ΙεΗ-0·«τ(Ν,(Η(Ν'ίρ)οοΓει ,(Ηε<η)ρ·ε ,(Hrs)00s.9 ,(ΗΓΡ}Ι S.9 ,(Hl*p)s.9 '(H.PPUI.Z, ,(Ηι «) ις·ζ. ,(ΗιΜ)？7.,(Η1ό8ι·8 ,(Ηι£s)(s卜一一 :cp_ossa) ΉΝΝ-Η- ΑΗ<Ν*ε)2·ι-ρ·1 ,(H9*suis<N'(HZ "οόείΝ'κ'ΕζίΝ,κι^ο.ε ,(Η°11ρ)5Γε ,(Ηε«:ιοζ;ε ,(Hrs) 8Γ9 '(HI3S9.9 XHI*P)S8.9 ,(Ηε *£)68.9-卜6.9 '(Hl-OPUIT. ,(Ηι «)35.卜，£1«)？.卜 '(Ηιβοζ.ββ ,(H~Jq s)p:-:cp-ossa) ΙΜΝ.Η 。(η^ε)09.1-69·ι ,1°1日)卜°01-卜6二'£^1)幻04,*2 ¾)寸ι.ε ,(H<S*1)0<NT ,(H<s-0 寸 ε·ε ,(Ηε«)>οζ,·ε ,(Hl*s) 8ς·9 ,(Ηι*ρ) 99·9 ,(HI*P)S8.9 '(ΗΓΡΡ)βοΓΖ. ,(Ηι -s)<Ns.z,,(Hl *s) ί£Η.8Ι ,(HrJqs)6ru:cp-oslsa)oii_l 61-61

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9S as as Η Η Η Η ή. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 逄逋费 UV4<N-蝴«fB--z •【1r«:【1r-l-#-^«(-lc(1r i4Tfd4H】-K-(w-z-^ lTHl-^u-9*SK-(3 气 zz)

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IL 本紙張尺度逍用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（κ) Α7 Β7 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製

H-NMR(DMSO-d6):11.71(s，lH)、8.32 (d，2H)、8.17(tbr，lH)、7.74(s，lH)、 7.51(s，lH)、7.16(dd，lH)、6.84(d， 1H)、6.63 (d，1H)、6.57 (sbr，1H)、 6.55 (dd，lH)、3.83-3.77 (m，2H)、3.74 (t，2H)、3.72 (s，3H)、3.19 (dt，2H)、 2.73-2.66 (m，2H)、2.58-2.51 (m，2H)、 2.45(t，2H)、1.88-1.77(m，2H)、1.67- 1.55 (m，2H)» lH^MK(DMSO-d6):\\M(s br, 1H), 8.25(tbr，lH)、8.10(dd，lH)、7.72(s， 1H)、7.51 (s，1H)、7.51 (ddd，1H)、 7.19 (dd，1H)、6.82(d，lH)、6.80 (d， 1H)、6.64(d，lH)、6.61(dd，lH)、6·58 (s，lH)、3.71(s，3H)、3.46(m，4H)、 3.23 (dt，2H)、2.46(m，4H)、2.39 (t， 2H)、1.73-1.63 (m，2H)。 'H-NMR(DMSO-d6)：n.7〇 (s br, 1H). 8.25(tbr，lH)、7.72(s，lH)、7.50(s， 1H)、7.16 (dd，lH)、7.10 (dd，lH)、 6.84(d，lH)、6.64 (d，lH)、6.57 (s， 1H)、6_52(dd，lH)、6_44(dd，lH)、 6.36(di3，lH)、3.72 (s，3H)、3.24 (dt, 2H)、3.13 (m，4H)、2.50 (m，4H)、2.40 (tbr，2H)、1·73·1·64(ηι，2Η)。 220-22 219-22 172-17 X X X u v〇 S § u ΰ «Ο X X X X X α: X X X X X X υ 2 4> s 〇 X X X S A., oY, Ό. *栌孓·ί; 01^3 3〆 jl丨— 0 I 0 \ =笮 JE « g V者蝴 Λ ^ cs饫硝馇 T货；牮 _ _ 已锈硝r!i im © ^ iSSil JQ 〇〇 :津理 ---------f 裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（杈）

-Η^ε)2.ι-·ι ,(Ηη)6εΗ'(Η寸 *Ε)Ι·3 '(Η-ε-ο--Η-φ-Γε -He^Z^T-He^PT-HrJqs) 卜59 ,(H-P)S.9 ,(ΗΓΡ)寸 8.9 ,(Η廿 *bev)0-9-88.9 ,(ΗΓΡΡ)9·Δ,(Ηι -) l·卜，£1-)对-卜，£1 Mql)gr8l ,(Η l-q s) 0-u :(>os wa) ywN-H 61--

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LL 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局負工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（柘） 在上述製備及實例中使用的縮寫

Florisil 註冊商標 Celite 矽藻土的註冊商標 DMF 二甲基甲醯胺 El 電子撞擊 AcOEt 醋酸乙酯 FABPOS 快速原子撞擊/陽離子偵測 MS 質譜 THF 四氫呋喃 TSP 熱喷霧

---------- 裝------1T------4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央搮率局員工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（<p/) 生物測試 背景 已知當連結至骨頭時，帶電的H+-三磷酸腺苷酶(ATP 酶)被極化至蝕骨細胞界面，果將大量的質子輸送吸收的 細微環境進行骨質的代謝，並產生膠原酶分解骨質所需的 酸性pH 〇 蝕骨細胞質子泵的液泡本質最初被Blair發現[H. C. Blair et alWewe，245, 855 (1989)]，且隨後被Bekker [Ρ· J. Bekker et al., J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] JLVaananen [K. K. Va^^nen et al·，《/· Ce//.所〇/·，111, 1305 (1990)]證 實，證明係基於從鳥類的蝕骨細胞(得自缺乏鈣的生蛋母 難之脊髓骨)製備皴紋膜碎片，所得的膜胞囊隨著ATP的 效應而酸化，此可經由測量吖啶橙的螢光淬滅而輕易地評 估，吖啶橙是一種弱驗其可聚集至酸性區域。 生物化學模式指出蝕骨細胞質子泵屬於類似液泡的 ATP酶，因為質子輸送被N-乙基馬來醯亞胺(NEM)(—種 sulphydryl試劑)及巴富羅酶'(bafilomycin)(—種液泡H+-ATP酶的選擇性抑制劑）抑制[J. E. Bowman et al.，/Voc. #故/. 85, 7972 (1988)],但是不會被哇巴因 (一種Na+/K+-ATP酶的抑制劑)、正釩酸鈉(一種ρ-ΑΤΡ酶 的抑制劑)、或歐麥普士(omeprazole)及SCH 28080(兩者都 是胃 H7K+- ATP酶的抑制劑)抑制[J_ P. Mattson et al.，Acta Physiol. Scand” 146,253 (1992)] o 已知液泡ATP酶的特定抑制劑，例如巴富羅酶鳥，可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞读背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（狱） 在蚀骨細胞培養物上抑制骨質吸收[K. Sundquisteia/.， Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 309-313 (1990)] 〇 在膜胞囊中抑制質子輸送及v- ATP酶活性 從缺乏鈣的生蛋母難製備粗骨微粒 從缺乏鈣至少15天的生蛋母雞脛骨與股骨所得的脊髓 骨製備胞囊，簡單地說，用24號小刀片刮取骨頭碎片並懸 浮在40毫升分離介質中(0.2莫耳濃度蔗糖、50毫莫耳濃度 KC1、10毫莫耳濃度Hepes、1毫莫耳濃度EGTA、2毫莫耳 濃度二硫蘇糖醇，pH 7.4)，經由100微米孔洞的尼龍篩網 過濾，整個步驟在4°C下進行，在40毫升分離介質中及在 陶器(20次打擊)内均勻後，進行初次離心(6,500x克20 分鐘)將線粒體及溶酶體去除，上清液在100,000 X克*大下 離心1小時，將小丸粒收集在1毫升的分離介質中，分成 200微升的等份，立即冷凍在液態氮中並儲存在-80°C，根 據Bradford [M. Bradford, Anal· Biochem.，72, 248 (1976)]使 用Biorad色度計測量蛋白質含量，對於質子輸送測試，使 用5-10微升的膜。 蝕骨細胞膜的純化 經濟部中失揉率局負工消费合作社印製 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 將上述製備的1毫升粗微粒胞囊施加在(每管約0.2毫 升)含3.5毫升分離介質中含15%、30%及45%(重量/重量)蔗 糖的蔗糖分段梯度溶液中，並在280,000克*厂f離心2小時 (SW41Ti轉子)，離心後，收集30-45%蔗糖界面，在分離

.·· V 〜90〜 卑理| 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印装 A7 _____B7_ 五、發明説明（杈） 介質中稀釋约20倍並在100,000克u下丸粒化1小時(sw 28 轉子)，然後使丸粒再度懸浮在1毫升的分離介質中，等份 化後冷凍在液態氮中且儲存在-8〇°C下直到使用》 人類腎臟膜 根據公告在文獻中關於牛腎臟的方法(s. Gluck，《/历〇/. C/iem_，265,21957(1991))，，從人類腎臟皮質得到人類腎 臟膜，手術後立即冷凍。 質子輸送 將5-20微升膜胞囊添加至1毫升含〇.2莫耳濃度蔗糖、 50毫莫耳濃度KC1、10毫莫耳濃度HepespH7.4、1毫莫耳 濃度ATP.Na2、1毫莫耳濃度CDTA、5微莫耳濃度胺基酶 素及4微莫耳濃度吖啶橙的緩衝液後，添加5毫莫耳濃度 MgS04後開始反應，測量吖啶橙的螢光淬滅初使斜率(490 毫微米激發，530毫微米放射)，半定量地評估膜胞囊的質 子輸送，結果以兩個對照組平均值的百分比表示。 巴富羅酶敏性ATP酶活性的抑制 在有或無巴富羅酶A1的存在下，在37°C下於96-槽盤 上的30分鐘培養期間，經由測量無機磷酸鹽(Pi)的釋放而 評估經純化膜胞囊之巴富羅酶敏性ATP酶活性的抑制，反 應介質中含1毫莫耳濃度ATP、10毫莫耳濃度HEPES-Tris pH 8、50毫莫耳濃度KC1、5微莫耳濃度胺基酶素、5微莫 〜91〜 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 订 A7 B7 五、發明説明（产) 耳濃度尼曰利亞菌素、1毫莫耳濃度CDTA-Tris、100微莫 耳濃度鉬酸銨、0.2莫耳濃度蔗糖及膜(20微克蛋白質/毫 升)，用MgS04(8-臂吸移管)開始反應，經30分鐘後，添加 4倍體積根據Chan μ«β/·历odem· 157, 375 (1986)]製備的 孔雀綠試劑(96-臂吸移管)使反應停止，經2分鐘後，使用 微量盤讀數器測量在650毫微米的吸收，結果以微莫耳(Pi) X毫克蛋白質“X小時-1表示，且對於每個實驗，代表重複 三次的平均值土sem。 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 级 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 V·* ~9 η,ιτιiFu k. 準 標 家 公 97 2 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（於） 藥理數據： 在難蝕骨細胞内巴富羅酶敏性ATP酶的抑制 本發明化合物在18毫微莫耳濃度至1〇〇〇毫微莫耳濃度 範園内，在在難蚀骨細胞内可抑制巴富羅酶敏性ATP酶， 具體地說： 實例編號 IC50(毫微莫耳濃度)ATP酶測試 1 24 55 23 59 24 61 41 62 30 64 67 68 18 74 42 75 30 抑制骨質吸收 活體外測試 1)根據先前文獻的揭示[T. J. Chambers et al.，Endocrinology, 1985, 116,234]，評估解聚後大鼠蝕骨細胞的骨質吸 收，簡要地說，將蝕骨細胞機械性地從新生大鼠長骨上 聚解至Hepes-缓衝介質199(Flow，UK)，用吸移管攪拌懸 浮液，經30秒使較大的碎片沈澱，然後將細胞添加至含 骨碎片(各為12毫米2)的多槽盤之兩個槽内，在37t：下經 本紙張尺度適用中固國家樣準（CNS > A4规格（210x297公釐） (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/A) 15分鐘後’將骨碎片移去，在介質1"中清洗並放置在 96-槽盤的各槽内，在總體積為2毫升其中含1〇%牛胎兒 血凊之Hanks -緩衝化mem的培養介質中，在有或無藥 物存在下培養24小時，用共焦雷射掃描光譜儀(CLSM) 定量蚀骨細胞數及骨質吸收:用2%戊二醛將骨碎片固定 在0.2莫耳濃度二甲胂酸鹽緩衝液中各骨碎片的蝕骨 細胞染成抗酒石酸鹽的酸鱗酸酶，計算大型多核染成紅 色的細胞後，將骨碎片浸渍在10%次氯酸鈉5分鐘將細 胞去除’在蒸餘水中清洗並用金喷鍍然後在CLSM中 檢驗各骨碎片的整個表面，記錄蝕骨細胞凹洞的數目及 大小、平面積及骨質吸收的體積，結果以每個骨碎片的 平均凹洞數'每個蝕骨細胞的平均凹洞數每個蝕骨細 胞的平均面積或每個蝕骨細胞的平均體積表示。 2) 使用修改後的上述方法，可以評估人類骨蝕細胞的骨質 吸收，簡要地說，使用Pan Human HLAII抗髏以及 Dynal磁珠’經由負向選擇從人類巨細胞腫瘤純化人類 蚀骨細胞，將蚀骨細胞植入Hepes-緩衝化介質〗99(F1ow， UK)中的牛骨碎片上，經3〇分鐘後，將骨碎片移至24槽 多盤上(每槽4片），各槽中含2毫升的介質，其為含1〇〇/0 牛胎兒血清之D-MEM，經1小時後，添加在DMSO中不 同濃度的媒劑(DMSO)或測試化合物並持續培養47小 時，然後用上述大鼠蝕骨細胞測試法處理及分析骨碎 片。 3) 抑制從預先標示的新生大鼠長骨釋出PTH_激發的45Ca2+

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} II /"11^ (請先Μ讀背面之注f項再填寫本頁) A7 ___B7_ 五、發明説明（f;)) 此測試法係根據Raisz的揭示(《/ C7加./«vest 44:103-116, 1965)，交配後的Sprague-Dawley大鼠在懷孕18天後經 皮下注射200mCi的45CaCl2,在第二天，無菌地取出胎 兒並使橈骨及尺骨不含連結的軟組織及軟骨端，然後 在37°C含1毫克/毫升BSA的BGJ介質中培養24小時，將 骨頭移至含測試化合物(0.1-50未莫耳濃度)的新鮮介質 中，其中有或無PTH(12毫為莫耳濃度)存在並繼續再培 養48小時，收集介質萃取骨頭，用閃爍計數測定鈣的 平均釋出％，結果是與單獨使用PTH培養作比較，以從 培養物中鈣的釋出量之抑制％表示。 活鳢内測就 預防視網膜狀物質引發的高鈣血症 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 ----------—-----訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用的方法係由Trechsel et al.,揭示(/ C7/«. /«veyi. 80:1679-1686,1987)，簡要地說，重量為160-200克的雄性 Sprague-Dawley大鼠(每組1 〇隻)進行甲狀腺甲狀旁腺切除 術，並經由皮下施加視網膜狀的R〇 13-6298 (30微克/天)歷 時3天，發現血清中的鈣明顯地增加4-5毫克/100毫升，為 了抑制此效應，同時用測試化合物或媒劑以〇·1·1〇〇毫克/ 公斤經由靜脈注射或ρ.ο.施加至大鼠上，處理前及最後用 藥1天後，根據上述方法測量血清中的鈣含量，結果以相 對於媒劑處理的動物之抑制％表示。

本紙張幻t適用中國國家標率（CNS )从胁（21〇χ297公瘦） A7 B7 五、發明説明（产） 防止卵巢切除術及制動引發的骨質琬黎症之骨質流失 根據Hayashi et al·，揭示的方法(及聰 10:25-28,1989)， 將七組各10隻的Sprague-Dawley大鼠(200克)進行卵巢切除 術及右後肢坐骨神經的神經異位，同時有一組進行模擬操 作，顯示手術後6-12週，小梁骨的流失量達到穩定狀態， 在ό週期間，手術後的動物接受測試化合物(o w⑻毫克/ 公斤p.o.u.Ld.)或媒劑，此處理階段結束後，將動物殺死 並取出後肢的脛骨及股骨，測定脛股的溼重與乾重，同時 也測量其密度(水的置換量)及灰份(總重量，鈣與磷含 量)，將股骨固定在10%福馬林中，在5%甲酸中去除礦物 質，切下冠狀中幹及末梢幹骨的縱向部份，並用蘇木精及 伊紅染色，使用半自動影像分析儀(Immagini & Computer, Milan, Italy)評估組織型態，在末梢幹骨中，測量全部動 物次骨海棉質中的小梁骨面積％(此為離骨幹成長盤丨毫米 到朝向中幹約4毫米的小梁骨，總面積為5毫米2)及小梁骨 數(根據Parfitt et al.，J. Bone Min. Res. 2:595,（1987))，在中 幹内，測量骨髓、皮質的(CA)及總(ΤΑ)截面積，從式 CI=CA/TA測定皮質指數(CI)。 預防切除卵巢的成年大鼠之骨質流失 使用的方法是根據Wronsky et al.的揭示[/. Μζ·«. 6,387 (1991)]，用雙放射X-光吸收光譜儀(DEXA)測 量長骨的骨質密度(BMD)及用HPLC測量尿中骨膠原分解 產物含量，例如交聯殘留物咐*咬諾林(pyridinoline)

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS M4規格（210X297公嫠） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 錄 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印氧 A7 ___________B7____ 五、發明説明（/r) (PYD)、脫氧吡啶諾林(DPD)及賴胺酸糖貳例如半乳糖-羥 基賴胺酸(GHYL)及葡糖-半乳糖-羥基賴胺酸(GGHYL)， 監視手術後的骨質流失。 每組使用7-10隻雌性Sprague-Dawley大鼠，成長約90 天且重量為200-250克，用戊巴比妥鈉將大鼠麻醉(35毫克/ 公斤，靜脈注射)，進行剖腹並去除兩邊的卵巢，將傷口 小心地消毒並縫合，一組模擬操作，在4週的實驗期間， 手術後的動物接受在適當媒劑中的測試化合物(0.1-100毫 克/公斤p.o.u.i.d.)或只用媒劑。 在手術前、及手術2、4、8、11、15、18、22及25天 後，收集24小時的尿液樣本，供pyd、DPD、GHYL及 GGHYL測試，尿液等份冷凍並儲存在_2〇°c直到HPLC分 析。 在實驗期間前或結束後，使用輕微麻醉的動物，在活 體内評估左末梢股骨及基部脛骨的骨幹骨質密度，結果表 示為相對於媒劑處理的動物之骨質流失預防％，使用下列 的公式，其中BMD為實驗期間結束後的骨質密度且以卵 巢切除前底線的百分比表示： BMD(處理)-BMD(媒劑） 預防〇/〇=_________X 1〇〇 ΒΜΙ)(—擬)-ΒΝΪΑ(媒劑） 〜9 7〜 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS )从規格（21〇><297公釐）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Μ A7 B7 五、發明説明（泠） 實例1化合物的生物數據 人類蝕骨細胞吸收測試 IC5Q=3.4毫微莫耳濃度 人類腎臟ATP酶測試 IC5()=363毫微莫耳濃度 在10毫克/公斤p.o.下，保護卵巢切除後成年大鼠的骨質流 失 76% (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央#準局貞工消費合作社印装 98

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 A7 ____B7 五、發明説明（） 其他的治療用途： 本發明化合物對於本案所提到的其他用途之活性，可 根據併在本案中的下列方法測定： 1. 抗腫瘤活性可根據揭示在國際申請案出版編號93/18652 的方法；尤其是M.R. Boyd et al.，汾aiws ο/ί/ie iVC7 preclinical antitumor drug discovery screen; principles and practices of Oncology, 3, issue 10, Oct. 1989, Lippincott^ 用的濾網、實驗詳細資料及參考書目。 2. 抗病毒活性可使用H. Ochiai et al.，yiwriWra/ 及esearc/z，27， 425-430 (1995)或C. Serra et al.，P/iarmoco/.及es.，29,359 (1994)報導的活體外測試法進行。抗_HIV活性可根據文 獻中報導的方法進行，例如S. Velasquez et al.，·/ Afei/, C7ie/w·，38，1641-1649 (1995)揭示的方法。 3. 抗潰瘍活性可根據文獻中報導的方法在活體内進行，例 如C. J. Pfeiffer，L/fcer，C. J. Pfeiffer Ed” Munksgaard Publ” Copenaghen，1971揭示的方法，在活體外抑制 //Wco&K你r外/σπ·空泡形成的測試法，揭示在例如e.

Papini et al” 幻/· 113, 155-160 (1993)。 4. 治療阿爾茲海默氏症的用途可使用活體外的模式測定， 例如J. Knops et al” J：所〇/. C/zem.，270, 2419-2422 (1995) 在文獻中敘述的抑制amiloyd-y5製造，或用活體内的模 式測定，例如D. Games et al.，Mjriwre, 373, 523-527 (1995) 揭示導入外來基因的小鼠模式過度釋出人類APP。 5. 免疫抑制活性可根據文獻中報導的方法進行，例如Μ. _ 〜99〜 本纸張尺度適用中國围家橾準（CNS > Α4规格（210><297公釐）

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 Μ 發明説明（ Κ· Hu et al.，·/ 施d C細《·，38,4146-4170 (1995)揭示的方 法。 6. 抗血酯的活性可根據文獻中報導的方法進行例如Ea L. Biessen et al” Med C/zem·，38, 1846-1852 (1995)揭示 的方法。抗動脈硬化的活性可使用動脈硬化的動物模式 進行，例如動脈硬化的兔子模式，其係揭示在文獻中， 例如R. Lee et al·，·/ /Vwrm. 77zer.，184, 105-112 (1973)〇 7. 抗血管形成的活性可根據文獻中報導的方法進行，例如 T. Ishii et al” J· 乂《油ζ’οί·，48, 12 (1995)揭示的方法。 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁} d. 鯉濟部中央橾率局貝工消費合作杜印裝 400- 本紙張从適用中國國家標準（CNS )八4胁（2l〇XW7公釐）

Claims (1)

1. 專利申請案累86109710號 ROC Patent AdG^i. No. Rfi10fl710 A8 申請專利範圍 修正之争請專利範团中文本-附件一 Amended Claims in Chinese- Enel. (88年1月11日送呈） (Submitted on January 11, 1999 ) 1. 一種式(I)之化合物 I I N R。 •R-

   經濟部中央標準局員工消費合作社印装 或其鹽類，或其溶劑化物，其中 心代表氫、鹵基、三氟甲基； r7代表氫、鹵基； Κ·8代表氫、Ck烧基、叛基-0^6烧基； Rb代表 〇Ri—c=c—c=c( V-NHR, 其中 為代表Cw烷基，且 Rs代表下列基團中之一： 吡啶基，其可經c^6烷基、二-(cv6烷基)胺基、cU6烷氧 基、鹵基、經基-Ck烧氧基、口比咬氧基、Cj_6烧氧基-幾 基-cv6烷氧基、羧基-c^烷氧基、ογ6烷氧基-cv6烷氧 基、二-(Cm烷基)胺基-q.6烷氧基、氧基或二-(CV6烷基) 胺基-CV6烷胺基取代； 嘧啶基，其可經CV6烷氧基、氧基、二-(CV6烷基)胺基 亞甲胺基、二-(CV6烷基)胺基、Cm醯基胺基、苯基、胺 101 本紙張尺度適用中國國家搞準（CNS > Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 、?τ

   專利申請案累86109710號 ROC Patent AdG^i. No. Rfi10fl710 A8 申請專利範圍 修正之争請專利範团中文本-附件一 Amended Claims in Chinese- Enel. (88年1月11日送呈） (Submitted on January 11, 1999 ) 1. 一種式(I)之化合物 I I N R。 •R-

   經濟部中央標準局員工消費合作社印装 或其鹽類，或其溶劑化物，其中 心代表氫、鹵基、三氟甲基； r7代表氫、鹵基； Κ·8代表氫、Ck烧基、叛基-0^6烧基； Rb代表 〇Ri—c=c—c=c( V-NHR, 其中 為代表Cw烷基，且 Rs代表下列基團中之一： 吡啶基，其可經c^6烷基、二-(cv6烷基)胺基、cU6烷氧 基、鹵基、經基-Ck烧氧基、口比咬氧基、Cj_6烧氧基-幾 基-cv6烷氧基、羧基-c^烷氧基、ογ6烷氧基-cv6烷氧 基、二-(Cm烷基)胺基-q.6烷氧基、氧基或二-(CV6烷基) 胺基-CV6烷胺基取代； 嘧啶基，其可經CV6烷氧基、氧基、二-(CV6烷基)胺基 亞甲胺基、二-(CV6烷基)胺基、Cm醯基胺基、苯基、胺 101 本紙張尺度適用中國國家搞準（CNS > Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 、?τ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、氰基取代； (請先閱讀背面之注$項再填窝本筲) 六氫吡啡-cM烷基，其可經苯曱醯基、苯甲醮基-苯甲酿 基、Cm烷氧基-苯基、Cw烷基、嘧啶基、二-Cw烷基-苯基、吡啶基、烷氧基苯基、苯基、由苯基取代； 六氫吡啶基，其可經〇V6烷基、單-或二·羥基-CV6烷基、 Cy烷氧基羰基-CM烷基取代； Cw。氮雜二環烷基、其可經燒·基、羥基、苯基、羥 基-C\6烷基、CV6酿氧基-CV6烷基、Cm烷氧基-羰基取 代； CW()二氮雜二環烷基，其可經C^6烷基取代； C6.m氮雜二環烷基-Cy烷基，其可經Cm烷基取代； 咪唑基-Cy烷基； 匸8-12三環烧基-胺基-Cy烧基； 二-(Cy烷基)胺基-(\6烷基； 二-(Cm烷基)胺基-苯基； Cy烷基-八氫吲哚畊基，其可經CK6烷基取代； 十氫0Λ洛並，哚>4基； 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 八氫喳啡畊基，其可經烷基取代； c5_8環烷基，其可經二-(Cm烷基)胺基取代； 吡咯啶酮-Cm烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri代表甲基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物’其中心為5-氣且心為 6-氣。 102 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4规格 ί 210V907/N^ \ * f - Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-*1 引 B朵-2-基)-2-甲氧基-1^-(1，2,2,6,6-五 甲基六風口比咬-^·-基)-2,4-戍二稀酿胺； (2E，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(l,2,2,6,6-五 甲基六氫吡啶-4-基)-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4Z)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(l，2,2,6,6-i 甲基六氮0比咬-4-基)-2,4-戊二稀酿胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(6-乙氧基-吡 啶-3-基)-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-N-(5-氣吡啶-2-基)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧 基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-[(2,4-二甲氧 基)吡啶-3-基]-2,4-戊二烯醯胺； (22,4丑)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-2-甲氧基-1^(2-甲氧基-嘧 啶-5-基)·2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ,4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-吲哚-2-基)-2-曱氧基-Ν-(5-曱氧基-咕 啶-3-基)-2,4-戊二烯醯胺； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) (22,4£)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-2-甲氧基-1^[3-(4-苯甲醯 基六氫吡畊-1-基)丙基]-2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ，4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-吲哚-2-基)-2-甲氧基-Ν-[6-(2-羥基乙 氧基)-吡啶-3-基]-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； @Ζ，4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-吲哚-2-基)-2-甲氧基-Ν-(2-吡啶氧基-5-吡啶基)-2,4-戊二烯醯胺； 103___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 巧，22,4丑)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-1^[2-(1-羧乙氧基)-乙氧 基-5-nlt咬基)-2-甲氧基-2,4-戍二稀酿胺； (3,22,4£)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-1^[2-(1-羧基)-乙氧基-5-吡啶基)-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-[6-(l-甲基乙 氧基)°比咬-3-基)-2,4-戊二稀酿胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氯-1H-吲唏-2-基 >2-甲氧基-N-(6-二甲基胺 基吡啶-3-基)-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(l-氮雜二環 [3.3.1]壬-4β-基)-2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ，4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-吲哚-2-基)-2-甲氧基-Ν-(9-甲基-9-氮 雜二環[3.3.1]壬-3(Χ-基)-2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ,4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-吲哚-2-基 >2-甲氧基-Ν-(8-甲基-8-氮 雜二環[3.2.1]辛-3α-基)-2,4-戊二烯醯胺；-(2Z，4E)-5(5,6-二氣-1Η-吲哚 -2-基） _Ν-[6-(2- 曱氧基 乙氧基 )-吡唆-3-基]-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ，4Ε)-5-[2-(1_ 羧甲基-5,6-二氣)吲哚基]_2·曱氧基-Ν-[5-(2_ 甲 氧基吡啶基]-戊二烯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) (2Ζ，4Ε)-5-(5,6_二氣-1Η-吲哚-2-基）-Ν-[6-(2-二乙胺基乙氧 基)-吡啶-3-基]-2-曱氧基-2,4-戊二烯醯胺； (22,4£)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基）-1^(1-曱基乙基-6-氧代》比 啶-3-基]-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； @Ζ，4Ε)-5-(1Η-吲哚-2-基）_2_曱氧基-Ν-[4-(2,2,6,6-四甲基)-六 氫吡啶基]_2,4_戊二烯醯胺； 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-3-乙基-1H-吲哚-2-基）-2-甲氧基-N-[4-(2,2,6,6-四甲基)-六氮0比咬基]-2,4-戍二稀酿胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-11 引朵-2-基）-N-[6-(2-二甲胺基乙胺 基)-π比咬-3-基]-2-曱氧基-2,4-戍二稀酿胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣朵-2-基)-2-曱氧基-N-[3-(六氣咕哎· 1-基)丙基]-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1-甲基吲哚-2-基 >2-甲氧基-N-[4-(2,2,6,6-四甲基)六氫吡啶基]-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5-三氟甲基吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-[4-(2,2,6,6_四曱 基)六氫吡啶基]-2,4-戊二烯醯胺；或其鹽類或溶劑化物； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(3,7-二甲基-3,7-二氮雜二環[3.3.1]壬-9-基)-2,4-戊二烯醯胺； 外向 _(2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-*1 弓丨哨-2-基)-2-甲氧基-N-[(8-甲基 -8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2,4-戊二烯醯胺； 内向-(2Ζ，4Ε)-5·(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-[(8-曱基 -8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-N-(l，2,3,4-四氫-2,4-二氧 代嘧啶-5-基)-2-曱氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-曱氧基-N-(2(X-羥基-8-曱 基)-8-氮雜二環[3.2.1.]辛-3-基]-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-[2-(l-曱基乙 氧基)-嘧啶-5-基]-2,4·戊二烯醯胺； (22,4丑)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2_基)-2-曱氧基善[5-(二曱胺基 亞甲胺基)-嘧啶-2-基]-2,4-戊二烯醯胺； _105_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公^) (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 A8397684 ?8s D8六、申請專利範圍 (22,4£)-5-(5,6-二氣-111-弓丨11朵-2-基)-2-甲氧基-1^-(8-苯基-8-兔 雜二環[3.2·1]-辛-3β-基)·2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ，4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-吨咕-2-基)~2-甲氧基-Ν-(2-二甲胺基 喊咬-5-基)-2,4-戍二稀酿胺； (2Z，4E)-N-(2-乙醯基胺基嘧啶-5-基)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-2,4-戍二稀酿胺； (2乙，4£)_5-(5,6-二氣4队嘀哚-2-基)-1^[2-(111-咪唑-4-基)乙基] -2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6_二氣-1H-吲哚-2-基)-N-[3-[(三環[3.3.1.1 .(3,7)]-癸-1-基)胺基]丙基]-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)_2-甲氧基-N-(5-嘧啶基)_ 2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基 >2-甲氧基-N-(2-苯基-5-嘧 啶基)-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-N-(2-胺基-5-嘧啶基)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲 氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-Ν-Ρ-[4·(4-苯甲醯基)苯曱 醯基六氫吡畊-1 -基]丙基]-2-曱氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ,4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-吲哚-2-基)-Ν-(2-氰基-5-嘧啶基)-2-甲 氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ，4Ε)-5-(1Η-吲哚-2-基)-N-(3-二乙胺基丙基)-2-曱氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ，4Ε)-5-(1Η-吲唏-2_基)-2-甲氧基-1^-(1，2,3,6,6-五甲基-六氫 吡啶-4-基)-2,4-戊二烯醯胺； 106 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3976B4 I六、申請專利範圍 (22邓)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)孙[(2-甲氧基-戊-2,4-二烯 醯基)胺基]-2-氮雜二環[2.2.2]辛炫-2-羧酸乙酯； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣 _1Η·吲哚-2-基)-2-曱氧基-N-(l，2,6-三甲基 六氳吡啶-4-基)-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-Ν·[2-[4-(2-甲氧 基苯基)六氮*|比11井-1-基]乙基]-2,4-戊二稀酿胺； (2Ζ，4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η·吲哚-2-基 >Ν-(8αβΗ-5α·甲基-八氫吲 咕°^-7〇(-基)-2-甲氧基-2,4-戍二稀酿胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-N-[l-(2-羥基乙基)六氫吡 咬-4-基]-2-曱氧基-2,4-戊二稀酿胺， (22,4£)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-]^[1-(2,3-二羥基丙基)六 氫吡啶~4_基]-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-[[4-[5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-戊-2,4-二烯 醯基]胺基]-六氫吡啶乙酸乙酯； (22,4£)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-1^-[8_(2-乙醯氧基乙烷)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3β-基]-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H_ 吲哚-2-基)-N-(2aP，4aa,6a,7aa-十氫· 吡咯並[2.1.5-cd]吲哚畊-6-基)-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2冗，4£)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-1^-(2&3，如0(，邠，730(-十氫-吡咯並[2.1.5-cd]吲哚畊-6-基)-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (22,4£)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-：1^-[8-(2-乙醇)-8-氮雜二環 [3.2.1.]辛-3β_基]-2-曱氧基-2,4-戊二烯醯胺； (这，4£)-5-(5,6-二氣-111-吲哚-2-基)-2-曱氧基->1-(2〇(对如〇(-八 氫-6-甲基-2h-喳啉〇井-2_基)-2,4-戊二烯醯胺；' _107_ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) I 六、申請專利範圍 (2Z，4E)_5-(5,6_ 二氣-1H-吲哚-2-基)-2_ 甲氧基-N-[l,2,6-三甲基 六氫吡淀-4-基]-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-引17朵-2-基)-N-[l-(2-經基乙基)2,6-二 甲基六氮0比咬-4-基]-2-甲氧基-2,4-戍二稀酿胺； (2Z，4E)-5-(5-溴-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-1^-(1，2,2,6,6-五甲基-六氮®比咬-4-基)-2,4-戊二稀酿胺； (2Z，4E)-5_(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基 >N-(3-二甲胺基-環己基)-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-N-[3-[2,6-二甲基-4-(2-嘧 啶基)六氫吡畊-1-基]丙基]-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (2Z，4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-曱氧基-N-[3-[4-(2-甲氧 基苯基)六氫吡畊-1-基]丙基]-2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ，4Ε)-5-(5,6·二氣-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-[3-[4-(苯基)六 氮0比命-1-基]丙基]-2,4-戍二稀酿胺， (2Z,4E)-5-(5,6-二氣-1H-吲哚-2-基)-2-曱氧基-4-曱基-N-(1,2,2,6,6-五曱基-六氫吡啶-4-基)·2,4-戊二烯醯胺； (2Ζ，4Ε)-5-(5,6-二氯-1Η-吲哚 _2_ 基)-Ν-[3-(二曱胺基)丙基]-2-曱氧基-2,4-戊二烯醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) (2Ζ，4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-吲哚-2-基)-Ν-[(3-二甲胺基)苯基]-2-曱氧基-2,4-戊二烯醯胺； (22,4£)-5-(5,6-二氣-111-蚓哚-2-基)-1^[3-[4-(3-氣苯基)六氫吡 畊-1-基]丙基]-2-甲氧基-2,4-戊二烯醯胺； (!2Ζ,4Ε)-5-(5,6-二氣-1Η-ρ引 Β朵-2-基)-Ν-[3-[4-(4-氣本基)六風 **比 畊-1-基]丙基]-2-曱氧基-2,4-戊二烯醯胺； 108 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐）