JP5165688B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
1)米国高脂血症治療ガイドライン(The Adult Treatment Panel (ATP III 2001 JMA))では、患者が次の症状のうち3つ以上に該当する場合、メタボリック症候群であると指定している:
ウエスト回りが40インチ(102cm)以上である男性、35インチ(88cm)以上である女性;
血清トリグリセリド濃度が150mg/dl(1.69mmol/l)以上;
HDLコレステロール濃度が40mg/dl(1.04mmol/l)未満の男性、50mg/dl(1.29mmol/l)未満の女性;
血圧が135/80mmHg以上;および/または
血糖(血清グルコース)が110mg/dl(6.1mmol/l)以上。
2)WHO協議会(The WHO consultation)は、因果関係のない、いずれは改善されるべき実践的な定義として提案されている、次の定義を推奨している:
患者が次の症状:耐糖能障害、耐糖能異常(IGT)または糖尿病、および/またはインスリン耐性のうち1つ以上を有し;かつ
次の2つ以上を有する:
動脈圧の上昇;
血漿トリグリセリドの上昇;
中心性肥満;
微量アルブミン尿症。
Qは、単結合、−O−、−S−、または−N(R15)−であり、ここで、R15は、水素、C1−3アルキル、またはC2−3アルカノイルであるか、R15およびR1は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成し;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C3−7シクロアルキルC2−3アルケニル、C3−7シクロアルキルC2−3アルキニル、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−3アルキル[それぞれ、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、カルボキシC1−3アルキル、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは0、1、2、または3)、R5CON(R5’)−、(R5’)(R5’’)NC(O)−、R5’C(O)−、R5’OC(O)−、および(R5’)(R5’’)NSO2−(ここで、R5は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり;かつ
R5’およびR5’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキル、から独立に選択されるか、R5’およびR5’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成する)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]であり、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルC1−3アルキルのヘテロシクリル基の任意の置換基は、さらに、R21、R21CO−R21S(O)k(ここで、kは、0、1、または2)、およびR21CH2OC(O)−から選択され、ここで、R21は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルであるか;または
Qが結合である場合には、R1は水素であってもよく;
R2は、C3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、シクロアルキルおよびポリシクロアルキル環は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1または2個の環原子を任意に含み、mは、0、1、または2であり、環は、R6から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R3は、水素、C1−4アルキルC3−5シクロアルキルおよびC3−5シクロアルキルメチルから選択され;
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、R7から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく;
R4は、ハロ、C1−2アルキル、シアノ、C1−2アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され;
R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、R9、R9O−、R9CO−、R9C(O)O−、R9CON(R9’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)−、(R9’)(R9’’)N−、R9S(O)a−(ここで、aは、0から2)、R9’OC(O)−、(R9’)(R9’’)NSO2−、R9SO2N(R9’’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)N(R9’’’)−、フェニル、およびヘテロアリール[ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の5または6員環と任意に融合しており、形成された環系は、C1−4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロモキシ(trifluoromoxy)、ハロ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノ、N−C1−4アルキルカルバモイル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)r−、C1−4アルキルS(O)rC1−4アルキル(ここで、rは、0、1、または2)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]から独立に選択され;
R9は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
R9’、R9’’、およびR9’’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキル、から独立に選択され;
pは、0、1、または2であり;
Xは、−O(CH2)q−、−S(CH2)q−、または−N(R12)(CH2)q−(ここで、R12は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルであり、qは、0または1である)であって;かつ
Yは、
1)C3−7シクロアルカジイル(cycloalkdiyl)環、フェニレン環、アダマンタジイル(adamantdiyl)基、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環へテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)飽和5−7員複素環、または−[C(Rx)(Ry)]v−(ここで、RxおよびRyは、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択されるか、RxおよびRyは、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルカジイル環を形成し、vは、1、2、3、4、または5である)であり、vが1より大きい場合には、−[C(Rx)(Ry)]v−基には、−O−、−S−、または−N(R20)−基(ここで、R20は水素またはC1−3アルキル)が任意に割り込んでいてもよい;または、
2)−X−Y−が一緒になって、下記式の基を表し;
環Aは、ピリジン基に結合し、−(Z)t[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらにもう1つの環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり;かつ
Zは、−O−、−S−、または−N(R16)−(ここで、R16は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルである)であり;
tは、0または1であって、sが0の場合、tは0であり;
R10は、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは、0、1、2、または3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11’’)NC(O)−、R11’OC(O)−、および(R11’)(R11’’)NSO2−(ここで、R11は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルであり;かつ
R11’およびR11’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキル、から独立に選択されるか、あるいはR11’およびR11’’は、それらが結合する窒素原子と共に、4−7員環を形成する)から独立に選択され;
uは、0、1、または2であり;
R13およびR14は、水素およびC1−3アルキルから独立に選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルキル環を形成してもよく;かつ
sは、0、1、または2である;
(ただし、該化合物は、
{(3S)−1−[5−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸;または
{(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸、その薬学的に許容される塩、またはそのインビボ加水分解性エステルのいずれでもない)。
他の側面において、式(1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され:
式中、
Qは、単結合、−O−、−S−、または−N(R15)−であり、ここで、R15は、水素、C1−3アルキル、またはC2−3アルカノイルであるか、R15およびR1は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成し;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C3−7シクロアルキルC2−3アルケニル、C3−7シクロアルキルC2−3アルキニル、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−3アルキル[それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは0、1、2、または3)、R5CON(R5’)−、(R5’)(R5’’)NC(O)−、R5’OC(O)−、および(R5’)(R5’’)NSO2−(ここで、R5は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキル;かつ
R5’およびR5’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキル、から独立に選択されるか、R5’およびR5’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成する)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]であり;または
Qが結合である場合には、R1は水素であってもよく;
R2は、C3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、mは、0、1、または2であり、環は、R6から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R3は、水素、C1−4アルキルC3−5シクロアルキルおよびC3−5シクロアルキルメチルから選択され;
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、R7から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく;
R4は、ハロ、C1−2アルキル、シアノ、C1−2アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され;
R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、R9、R9O−、R9CO−、R9C(O)O−、R9CON(R9’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)−、(R9’)(R9’’)N−、R9S(O)a−(ここで、aは、0から2)、R9’OC(O)−、(R9’)(R9’’)NSO2−、R9SO2N(R9’’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)N(R9’’’)−、フェニル、およびヘテロアリール[ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の5または6員環と任意に融合しており、形成された環系は、C1−4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロモキシ、ハロ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノ、N−C1−4アルキルカルバモイル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)r−、C1−4アルキルS(O)rC1−4アルキル(ここで、rは、0、1、または2)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]から独立に選択され;
R9は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
R9’、R9’’、およびR9’’’は、水素、及び、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択され;
pは、0、1、または2であり;
Xは、−O−、−S−、または−N(R12)−(ここで、R12は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルである)であって;かつ
Yは、
1)C3−7シクロアルカジイル環、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)飽和5−7員複素環、または−[C(Rx)(Ry)]v−(ここで、RxおよびRyは、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択されるか、RxおよびRyは、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルカジイル環を形成し、vは、1、2、3、4、または5である)であり、vが1より大きい場合には、−[C(Rx)(Ry)]v−基には、−O−、−S−、または−N(R20)−基(ここで、R20は水素またはC1−3アルキル)が任意に割り込んでいてもよい;または、
2)−X−Y−が一緒になって、下記式の基を表し;
環Aは、ピリジン基に結合し、−[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;かつ
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらにもう1つの環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり;
R10は、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは、0、1、2、または3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11’’)NC(O)−、R11’OC(O)−、および(R11’)(R11’’)NSO2−(ここで、R11は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルであり;かつ
R11’およびR11’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択されるか、あるいはR11’およびR11’’は、それらが結合する窒素原子と共に、4−7員環を形成する)から独立に選択され;
uは、0、1、または2であり;
R13およびR14は、水素およびC1−3アルキルから独立に選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルキル環を形成してもよく;かつ
sは、0、1、または2である。
式(1)の化合物は、当然のことながら、非溶媒和型としてだけでなく、例えば、水和物などのような溶媒和型として存在できるものがあり、そのような溶媒和型であって、11βHSD1阻害活性を有するすべての化合物も本発明に含まれる。
一般にピリジン環上の位置を参照した場合、2位とは−Q−R1基によって置換されている位置を指し、それに合わせて他の位置に番号を付ける。
R5’およびR5’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキル、から独立に選択されるか、R5’およびR5’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成する)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]である。
R5’およびR5’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキル、から独立に選択されるか、R5’およびR5’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成する)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]である。
他の側面において、Qは、−N(R15)−である。
他の側面において、R15は、C1−3アルキルである。
1つの側面において、R15は、メチルである。
他の側面において、Qは、Sである。
1つの側面において、R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル[それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは、0、1、2、または3)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい)]である。
他の側面において、R1は、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびC1−3アルコキシから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC3−4シクロアルキルである。
他の側面において、R1は、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびC1−3アルコキシから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC3−4シクロアルキルC1−2アルキルである。
他の側面において、R1は、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびC1−3アルコキシから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−4アルキルである。
他の側面において、R1は、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびC1−3アルコキシから独立に選択される1または2個の置換基により置換されていてもよいプロピルである。
他の側面において、R1は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびC1−3アルコキシから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルC1−3アルキルである。
他の側面において、R1は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびC1−3アルコキシから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールC1−3アルキルである。
他の側面において、R1は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびC1−3アルコキシから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
他の側面において、R1は、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびC1−3アルコキシから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の側面において、−Q−R1は、水素である。
1つの側面において、R3は、C1−4アルキルである。
他の側面において、R3は、水素である。
他の側面において、R3は、メチルである。
1つの側面において、R4は、メチルである。
1つの側面において、pは、0である。
他の側面において、pは、0または1である。
他の側面において、pは、1である。
1つの側面において、pは、1であり、R4は、5位に位置する。
1つの側面において、R2は、C3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、mは、0、1、または2であり、環は、上述したR6から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい)から選択される。
他の側面において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、またはアリール単環と任意に融合している飽和の5−6員単環系、6−12員二環系、または6−12員架橋環系を形成し、形成された環系は、R7から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい。
1つの側面において、R6は、ヒドロキシル、R9O−、R9CO−、およびR9C(O)O−(ここで、R9は、C1−4アルコキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいC1−3アルキルである)から独立に選択される。
他の側面において、R6は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはピリミジルである。
他の側面において、R6は、カルボキシである。
1つの側面において、Xは、−O−、−S−、または−N(R12)−(ここで、R12は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルである)である。
他の側面において、Xは、−N(R12)−(ここで、R12は、上記と同様に定義される)である。
他の側面において、Xは、−S−である。
他の側面において、Yは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)飽和5−7員複素環である。
環Aは、ピリジン基に結合し、−[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;かつ
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる1個の環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり;
R10は、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され;
uは、0または1であり;
R13およびR14は、水素およびC1−3アルキルから独立に選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルキル環を形成してもよく;かつ
sは、0、1、または2である。
環Aは、ピリジン基に結合し、−[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;かつ
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる1個の環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環または二環の複素環系であり;
uは0であり;
R13およびR14は、水素およびメチルから独立に選択され;
sは、0、1、または2である。
他の側面において、vは、3、4、または5である。
1つの側面において、Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる1個の環ヘテロ原子を任意に含む5または6員の単複素環系である。
他の側面において、Aは、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノである。
他の側面において、Aは、その3位に−(Z)t[C(R13)(R14)]s−COOH基を有するピペリジノである。
他の側面において、Aは、ピロリジノである。
他の側面において、Zは、−NH−である。
1つの側面において、R10は、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアルコキシから選択される。
他の側面において、R10は、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される。
1つの側面において、uは、0または1である。
他の側面において、uは、1である。
1つの側面において、R13およびR14は独立に水素またはメチルである。
他の側面において、R13およびR14は、水素である。
1つの側面において、sは、0である。
他の側面において、sは、1である。
Qは、−O−、−S−、または−N(R15)−であり、ここで、R15は、水素、C1−3アルキル、またはC2−3アルカノイルであるか、R15およびR1は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成し;
R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C3−7シクロアルキルC2−3アルケニル、C3−7シクロアルキルC2−3アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルC1−3アルキル[それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは0、1、2、または3)、R5CON(R5’)−、(R5’)(R5’’)NC(O)−、R5’OC(O)−、および(R5’)(R5’’)NSO2−(ここで、R5は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり;かつ
R5’およびR5’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキル、から独立に選択されるか、R5’およびR5’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成する)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]であるか;または
R2は、C3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、mは、0、1、または2であり、環は、R6から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R3は、水素、C1−4アルキルC3−5シクロアルキル、およびC3−5シクロアルキルメチルから選択され;
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和単環と任意に融合している飽和の単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、R7から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく;
R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、R9、R9O−、R9CO−、R9C(O)O−、R9CON(R9’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)−、(R9’)(R9’’)N−、R9S(O)a−(ここで、aは、0から2)、R9’OC(O)−、(R9’)(R9’’)NSO2−、R9SO2N(R9’’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)N(R9’’’)−、フェニル、およびヘテロアリール[ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の5または6員環と任意に融合しており、形成された環系は、C1−4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノ、N−C1−4アルキルカルバモイル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)r−、C1−4アルキルS(O)rC1−4アルキル(ここで、rは、0、1、または2)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]から独立に選択され;
R9は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
R9’、R9’’、およびR9’’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択され;
pは、0であり;
Xは、−O−、−S−、または−N(R12)−(ここで、R12は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルである)であって;かつ
Yは:
1)C3−7シクロアルカジイル環、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)飽和5−7員複素環、または−[C(Rx)(Ry)]v−(ここで、RxおよびRyは、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択されるか、RxおよびRyは、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルカジイル環を形成し、vは、1、2、3、4、または5である)であり、vが1より大きい場合には、−[C(Rx)(Ry)]v−基には、−O−、−S−、または−N(R20)−基(ここで、R20は水素またはC1−3アルキル)が任意に割り込んでいてもよい)であるか;または、
2)−X−Y−が一緒になって、下記式の基を表し:
環Aは、ピリジン基に結合し、−[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;かつ
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる1個の環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり;
R10は、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは、0、1、2、または3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11’’)NC(O)−、R11’OC(O)−、および(R11’)(R11’’)NSO2−(ここで、R11は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルであり;かつ
R11’およびR11’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択されるか、あるいはR11’およびR11’’は、それらが結合する窒素原子と共に、4−7員環を形成する)から独立に選択され;
uは、0、1、または2であり;
R13およびR14は、水素およびC1−3アルキルから独立に選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルキル環を形成してもよく;かつ
sは、0、1、または2である。
Qは、−S−であり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル[それぞれ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは0、1、2、または3)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]であるか;または
R2は、C3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、mは、0、1、または2であり、環は、R6から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R3は、水素であり;
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、R7から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、R9、R9O−、R9CO−、R9C(O)O−、R9CON(R9’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)−、(R9’)(R9’’)N−、R9S(O)a−(ここで、aは、0から2)、R9’OC(O)−、(R9’)(R9’’)NSO2−、R9SO2N(R9’’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)N(R9’’’)−、フェニル、およびヘテロアリール[ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含む飽和または部分飽和の5または6員環と任意に融合しており、形成された環系は、C1−4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロモキシ、ハロ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノ、N−C1−4アルキルカルバモイル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)r−、C1−4アルキルS(O)rC1−4アルキル(ここで、rは、0、1、または2)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]から独立に選択され;
R9は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
R9’、R9’’、およびR9’’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択され;
pは、0であり;
Xは、−O−、−S−、または−N(R12)−(ここで、R12は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルである)であって;かつ
Yは:
1)C3−7シクロアルカジイル環、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)飽和5−7員複素環であるか;または、
2)−X−Y−が一緒になって、下記式の基を表し:
環Aは、ピリジン基に結合し、−[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;かつ
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる1個の環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり;
R10は、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは、0、1、2、または3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11’’)NC(O)−、R11’OC(O)−、および(R11’)(R11’’)NSO2−(ここで、R11は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルであり;かつ
R11’およびR11’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択されるか、あるいはR11’およびR11’’は、それらが結合する窒素原子と共に、4−7員環を形成する)から独立に選択され;
uは、0、1、または2であり;
R13およびR14は、水素およびC1−3アルキルから独立に選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルキル環を形成してもよく;かつ
sは、0、1、または2である。
式中、
Qは、−S−であり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルキルC1−3アルキルであるか;または
R2は、C3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、mは、0、1、または2であり、環は、R6から独立に選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R3は、水素であるか;または
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、R7から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、R9、R9O−、R9CO−、R9C(O)O−、R9CON(R9’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)−、(R9’)(R9’’)N−、R9S(O)a−(ここで、aは、0から2)、R9’OC(O)−、(R9’)(R9’’)NSO2−、R9SO2N(R9’’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)N(R9’’’)−から独立に選択され;
R9’、R9’’、およびR9’’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択され;
pは、0であり;
Xは、−O−、−S−、または−N(R12)−(ここで、R12は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルである)であって;かつ
Yは:
1)C3−7シクロアルカジイル環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)飽和5−7員複素環であるか;または、
2)−X−Y−が一緒になって、下記式の基を表し:
環Aは、ピリジン基に結合し、−[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;かつ
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる1個の環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり;
R10は、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは、0、1、2、または3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11’’)NC(O)−、R11’OC(O)−、および(R11’)(R11’’)NSO2−(ここで、R11は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルであり;かつ
R11’およびR11’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択されるか、あるいはR11’およびR11’’は、それらが結合する窒素原子と共に、4−7員環を形成する)から独立に選択され;
uは、0または1であり;
R13およびR14は、水素およびC1−3アルキルから独立に選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルキル環を形成してもよく;かつ
sは、0、1、または2である。
式中、
Qは、−S−であり;
R1は、C1−6アルキルであり;
R2は、C3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、mは、0、1、または2であり、環は、R6から独立に選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R3は、水素であるか;または
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を任意に含み、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と任意に融合している飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、形成された環系は、R7から独立に選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく;
R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され;
pは、0であり;
Xは、−N(R12)−(ここで、R12は、水素である)であって;かつ
Yは:
1)C3−7シクロアルカジイル環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)飽和5−7員複素環であるか;または、
2)−X−Y−が一緒になって、下記式の基を表し:
環Aは、ピリジン基に結合し、−[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;かつ
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる1個の環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環、二環、またはスピロの複素環系であり;
R10は、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され;
uは、0または1であり;
R13およびR14は、水素およびC1−3アルキルから独立に選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルキル環を形成してもよく;かつ
sは、0、1、または2である。
式中、
Qは、−S−であり;
R1は、C1−6アルキルであり;
R2は、C3−7シクロアルキルおよびC6−12ポリシクロアルキル(それぞれ、R6で置換されていてもよい)から選択され;
R3は、水素から選択され;
R6は、ヒドロキシル、ハロ、およびトリフルオロメチルから選択され;
pは、0であり;
−X−Y−が一緒になって、下記式の基を表し:
環Aは、ピリジン基に結合し、−[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;かつ
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらなる1個の環ヘテロ原子を任意に含む4−7員の単環または二環の複素環系であり;
uは、0であり;
R13およびR14は、水素およびメチルから独立に選択され;かつ
sは、0、1、または2である。
本発明の他の側面において、本発明の好適な化合物は、実施例に記載のいずれかであるか、またはその薬学的に許容される塩である。
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]酢酸、
(3R,5S)−4−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸、
(3R,5S)−4−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸、
4−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−メチル−アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
3−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシ安息香酸、
3−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニル安息香酸、
4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニル安息香酸、
4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシ安息香酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェニル]酢酸、
3−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェニル]プロパン酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニルフェノキシ]酢酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェノキシ]酢酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェニル]プロパン酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニルフェニル]酢酸、
2−[3−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェニル]酢酸、
2−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニル安息香酸、
4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシシクロヘキサン−1−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペリジン−2−カルボン酸、
(2S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−カルボン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]プロパン酸、
4−[[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
3−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]プロパン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アゼパン−4−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
4−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−プロパン−2−イル−ピペリジン−4−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]−2−メチル−プロパン酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
3−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]プロパン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]オキシ酢酸、
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]シクロブタン−1−カルボン酸
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]シクロプロパン−1−カルボン酸
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]オキシ]プロパン酸、
2−[[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]オキシ]−2−メチル−プロパン酸、
2−[[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]オキシ]酢酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]−2−メチル−プロパン酸、
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]シクロブタン−1−カルボン酸、
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]シクロプロパン−1−カルボン酸、
4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]モルホリン−2−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]シクロプロパン−1−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(2S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
4−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]モルホリン−2−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−エチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−エチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−エチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−エチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−メチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−メチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−メチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
4−[[[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−[[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−[[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]酢酸、
(1R,5S)−3−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸、
1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
3−[1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]プロパン酸、
2−[1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]−2−メチル−プロパン酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3R)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(3R)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(2S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−カルボン酸、
(1R,5S)−3−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(2S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−カルボン酸、
(3R)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−(3−メチルブチルスルファニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
(3R)−1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−(3−メチルブチルスルファニル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(1R,5S)−3−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−(3−メチルブチルスルファニル)ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[6−ベンジルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−フェネチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]−2−メチル−プロパン酸、
(1R,5S,6r)−3−(6−(シクロペンチルチオ)−5−(3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−(3−ピリジン−3−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−(3−ピリジン−3−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−(3−ピリジン−2−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(ピペリジン−1−カルボニル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−(3−ピラジン−2−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボニル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボニル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−カルボニル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−(シクロプロピルメチル)カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−エチル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−プロパン−2−イル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−[3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−カルボニル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[((2r,5s)−5−メチルスルホニル−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−(3−ピリジン−3−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−フェネチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−フェネチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(2−ピリジン−3−イルエチルスルファニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(2−ピラジン−2−イルエチルスルファニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(3−メチルブトキシ)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(3−フェニルプロポキシ)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(2−ピリジン−3−イルエトキシ)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−メトキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(1−ピペリジル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−[2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ]−5−(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(4−エチルスルホニルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−[4−(ベンゼンスルホニル)ピペラジン−1−イル]−5−(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(4−フェニルメトキシカルボニルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルアミノ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(フェネチルアミノ)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(メチル−フェネチル−アミノ)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(メチル−プロピル−アミノ)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−6−プロピルアミノ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−6−(メチル−プロピル−アミノ)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(1−アダマンチルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−ブチル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
3−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−ブチル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[6−ブチル−5−(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロプロピル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロプロピル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロプロピル−5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
[(3S)−1−{5−[((2r,5s)−5−メトキシアダマンタン−2−イル)(メチル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸、
[(3S)−1−{5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)(メチル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸、
{(3S)−1−[5−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸、
{(3S)−1−[6−(プロピルチオ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸、
[(3S)−1−{5−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
(3R)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(1R,5S)−3−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(S)−2−(1−(5−(シクロヘキシルカルバモイル)−3−フルオロ−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸、および
(R)−2−(1−(5−(シクロヘキシルカルバモイル)−3−フルオロ−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸、
およびその薬学的に許容される塩に関する。
a)式(2)の化合物と式(3)の化合物とを反応させる工程;
c)式(6)の化合物と式(7)の化合物とを反応させる工程;
d)式(8)の化合物と式(9)の化合物とを反応させる工程;
e)式(10)の化合物と式(11)の化合物とを反応させる工程;
その後、必要に応じて、または望ましくは、
i)式(1)の化合物を、式(1)の他の化合物に変換すること;
ii)あらゆる保護基を除去すること;
iii)光学異性体を分離すること;
iv)その薬学的に許容される塩、またはインビボ加水分解性エステルを形成すること。
工程a)は、通常、例えば、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、塩化オキサリルなどの好適な試薬を使用するハロゲン化アシルのその場(in situ)形成または好適なカップリング剤(またはカップリング剤の組み合わせ)の添加により、HOBTまたはEDACなどの活性エステルを形成することにより行う。本反応は、トリエチルアミンまたはN,N−ジ−イソ−プロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で行ってもよく、通常、周囲温度または0℃から60℃への昇温で行う。
上述したように、本発明において定義する化合物は、11βHSD1阻害活性を有する。この特性は、以下のアッセイにより評価することができる。
11βHSD1の酸化還元酵素(oxo-reductase)活性による、コルチゾンの活性型ステロイドであるコルチゾールへの変換は、競合均一系時間分解蛍光分析(HTRF)(CisBio International、R&D、Administration and Europe Office、In Vitro Technologies-HTRF(登録商標)/Bioassays BP 84175,30204 Bagnols/Ceze Cedex,France、コルチゾールバルクHTRFキット:Cat No.62CORPEC)により測定することができる。
*1:The Journal of Biological Chemistry、Vol. 26、No 25、pp.16653-16658
本発明の化合物のIC50は、通常、30μM未満であり、好ましくは5μM未満である。
{(3S)−1−[5−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸;および、
{(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸
は、30μM以下の濃度で該酵素を50%阻害しなかったので、これらの化合物は、本発明の好ましい化合物ではない。
本発明の化合物の経口投与での生物学的利用能は、次のように試験することができる。
各化合物を、25%HPBCDを含有するソレンソン緩衝(sorrensons buffer)剤pH5.5中に入れ、2mg/kg(2ml/kg)を静脈注射し、5mg/kg(5ml/kg)を経口投与する。血液サンプル(200μl)を、投与前、投与してから0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、および24時間後で両投与群より採取し、遠心分離により血漿を得る。血漿サンプルを下記のように分析し、PKパラメーター(クリアランス、分布容積、生物学的利用能、吸収率など)を適当なPKソフトウェア(WinNon−Lin)を使って標準PK法により算出する。
以下は、血漿サンプルを手作業で調製した後、DMPK解析に使用される全てのPK試験種に研究対象化合物を単一または複合投与(cassette dosing)するための指針の説明である。オープンアクセス(LC−MS/MS)または手動(LC−MS)による分析について説明する。
内容
1.材料・器具
2.一般的抽出方法
3.一般的プレート配置による実施例サンプルリスト
4.オープンアクセスのバッチ処理とシステムチェック
5.バッチパスの接続基準
1.材料・器具
溶媒:メタノール、アセトニトリル、DMSO
水:精製またはHPLC等級
1ml−浅型96ウェルプレートまたはエッペンドルフチューブ
2ml−深型96ウェルプレートおよび蓋
ブランク(対照)血漿
2.一般的抽出方法
各化合物を、塩係数がある場合、この係数を考慮して、1mg/mlのDMSOに溶解する。得られたDMSO原液を使用して全ての検量線の作成および品質管理(QC)用サンプルの調製を行うことができる:
2.i.単一化合物の分析
2.ia.検量線作成およびQC用サンプルの調製:
1.標準溶液を以下のように調製する:
3.5μlの各標準溶液を該プレートの他のウェルに分注する。
4.50μlのブランク血漿をこれらの各ウェルに加える。
5.QCサンプル用に、100ng/ml、1,000ng/ml、および10,000ng/mlの3種類の標準溶液のそれぞれを5μlずつ該プレートに加える(各濃度について、3つのウェルでQCを行う)。
6.50μlのブランク血漿をこれらのウェルのそれぞれに加える。
7.50μlの各PKサンプルを1ml96ウェルプレートに分注する。
8.5μlのメタノール(−化合物)を各PKサンプルに加える。
9.各処方薬剤全てをボルテックスで十分に混和する。
10.静脈内(IV)および経口(PO)投与用の薬剤を10μg/mlとなるようにメタノールで希釈する(例えば、2mg/mlとなるように調製された製剤は、1:200に希釈して10μg/mlの溶液とする)。
11.50μlの血漿を6個のウェルに加える。そのうちの3個のウェルに希釈IV薬剤の5μlを加え、残りの3個のウェルにはPO薬剤を加える。
12.研究に関連する内部標準(1μg/ml)を含有する100μlのアセトニトリルを全ての検量線、QC、PK、および薬剤サンプルに加えることによって、タンパク質を沈殿させる。
13.プレートをボルテックス混和後、4000gで10分間遠心分離する。
14.100μlの上清を2ml96ウェルプレートの各ウェル(下記のプレートマップ参照)に移す。ペレットを乱さないように注意する。
15.1.5ml以下の50:50のメタノール:水を後者のウェルに加える。
16.トリプル四重極(Triple Quad)システムによる分析:400μlの水(HPLC等級)を各サンプルに加え、静かに混和する。
17.2mlプレートに100μlの100,000ng/mlの各標準溶液原液を加え、次いで900μlの水を加える。次に、他の一つのウェルに内部標準のサンプルを加える(プレートマップ参照)。これにより、化合物量を調整する(プレートマップ上に溶液調整(tune solutions)と表示されている)。
18.プラットフォームシステムによる分析:100μlの水(HPLC等級)を各サンプルに加え、静かに混和する。
19.5,000ng/mlに調製された(100μlの50,000ng/ml標準溶液を900μlの水に添加する)化合物溶液を用いて、手作業で全化合物を調整する。
2.ii.複合投与の分析
2.iia.検量線作成およびQC用サンプルの調製:
備考:複合投与では、1mg/mlの原液を希釈するために必要なメタノールの量は、複合される化合物の数にしたがって調整する。
1.小瓶に100μlの各1mg/mlの原液を入れる。
2.全量が1mlになるようにメタノールの必要量を加える。
3.単一化合物の分析の場合と同様の工程(上記工程の2〜16)を行う。
2.iii.定量の上限(ULOQ)を超えるPKサンプルの場合
1.上記(工程1〜6)と同様にさらなる検量線の作成およびQC用サンプルの調製を行う。
2.ULOQを超えるPKサンプルは50μl未満(例えば、25μl)の量で分注する。
3.これらのサンプルに最終血漿量が50μlとなるように、十分なコントロール血漿を加える。行われた希釈を記録しておく。
4.その他の全てのPKサンプルは、50μlを分注する。
5.上記(工程8〜16)と同様に薬剤サンプルの調製と抽出を行う。
備考:検量線作成に使用する上限濃度を見直す。ただし、その際、PKサンプルの希釈が推奨されているため、HPLCカラムまたはMS機器が飽和していないように注意する必要がある。
2.iv.感度が低い(定量の下限値が大きい)場合
備考:血漿濃度の多くが定量の下限以下であるか、LLOQが10ng/mlより大きい場合には、高LLOQとし、これらのいずれかである場合には、下記の方法を適用する。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において11βHSD1の阻害活性の発現に使用される薬剤の製造における、上記に定義したような式(1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用方法が提供される。
本発明のこの側面の別の特徴によれば、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、そのような処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与することを含む、該動物において11βHSD1阻害活性を発現する方法が提供される。
1)インスリンおよびインスリン類似体;
2)スルホニル尿素薬を含むインスリン分泌促進剤(例えば、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide))、食事グルコース調節剤(例えば、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide))、グルカゴン様ペプチド1作動薬(GLP1作動薬)(例えば、エクセナチド(exenatide)、リラグルチド(liraglutide))、およびジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(DPP−IV阻害剤);
3)PPARγ作動薬を含むインスリン感受性改善剤(例えば、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone));
4)肝糖産生を抑制する薬剤(例えば、メトホルミン(metformin));
5)腸からのグルコースの吸収を抑えるように設計された薬剤(例えば、アカルボス(acarbose));
6)持続性高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤;例えば、アルドース還元酵素阻害剤
7)リン酸化チロシンホスファターゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グルタミン:フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害剤を含むその他の抗糖尿病剤;
8)抗肥満剤(例えば、シブトラミン(sibutramine)、オルリスタット(orlistat));
9)HMG−CoA還元酵素阻害剤(プラバスタチン(pravastatin)などのスタチン類(statins));PPARα作動薬(ゲムフィブロジル(gemfibrozil)などのフィブラート類(fibrates));胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン(cholestyramine));コレステロール吸収阻害剤(植物性スタノール(plant stanols)、合成阻害剤);回腸胆汁酸吸収阻害剤(IBATi)、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤、ニコチン酸、および類似体(ナイアシンおよび徐放性製剤)等の抗脂質異常症剤;
10)β遮断剤(例えば、アテノロール(atenolol)、インデラル(inderal));ACE阻害剤(例えば、リシノプリル(lisinopril));カルシウム拮抗剤(例えば、ニフェジピン(nifedipine));アンギオテンシン受容体拮抗剤(例えば、カンデサルタン(candesartan))、α拮抗剤、利尿剤(例えば、フロセミド(furosemide)、ベンズチアジド(benzthiazide))等の抗高血圧剤;
11)抗血栓剤、繊維素溶解活性化剤、抗血小板剤;トロンビン拮抗剤;因子Xa阻害剤;因子VIIa阻害剤;抗血小板剤(例えば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel));抗凝固剤(ヘパリン、低分子量類似体、ヒルジン(hirudin))、ワルファリン等の止血調節剤;
12)非ステロイド系抗炎症薬(例えば、アスピリン)、ステロイド系抗炎症薬(例えば、コルチゾン)等の抗炎症剤;
13)腎臓でのグルコースの再吸収を阻害する薬剤(SGLT阻害剤)。
実施例
以下に、本発明を下記の実施例により説明するが、特に断りがない限り、実施例においては次の通りである:
(i)温度は摂氏温度(℃)である;操作は、室温あるいは周囲温度、すなわち、18〜25℃の温度範囲で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行った。
(ii)溶媒の留去は、ロータリーエバポレーターを使って、減圧下(600〜4000Pa;4.5〜30mmHg)で60℃以下の浴温で行った。
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。
(iv)通常、反応の経過は、TLCにより追跡し、反応時間は、例示のためにのみ示す。
(v)収率は、例示のためにのみ示し、必ずしもその工程の最良の結果を示すものではない;さらに物質が必要な場合には、製造を繰り返し行った。
(vi)NMRデータ(1H)が示されている場合、該データは、特に断りがない限り、溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を用いて(特に断りがない限り)300MHzまたは400MHzで測定した、テトラメチルシラン(TMS)に対するppm(百万分率)で示される主要な構造決定に用いるプロトンのデルタ値の形態でしている;ピークの多重度は、シングレット(s)、ダブレット(d)、ダブル−ダブレット(dd)、ダブル−トリプレット(dt)、ダブル−マルチプレット(dm)、トリプレット(t)、マルチプレット(m)、ブロード(br)と示した。
(vii)化学記号は、通常の意味で使用する;SI単位系および記号を用いる。
(viii)溶媒の割合は体積比(v/v)である。
(ix)質量スペクトル(MS)は、直接露出プローブを用いて、化学イオン化(CI)モードで70電子ボルトの電子エネルギーを測定した。ここで、表示されるイオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)、または電子スプレー(ESP)により行った。値は、m/zで示し、通常、親質量を示すイオンのみを記録する。
(x)下記の略語は、以下の、あるいは、上記の工程において使用することがある。
DMF:ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
DME:1,2−ジメトキシエタン
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
H2O:水
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDCI(EDAC):1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ−イミド塩酸塩
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシラート
EtOAc:酢酸エチル
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
K3PO4:リン酸カリウム
MgSO4:硫酸マグネシウム
PS:ポリマーに担持された
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dba:ジベンジリジンアセトン
PS−CDI:ポリマーに担持されたカルボニルジイミダゾール
実施例1
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz、DMSO-d6) δ 0.95 (3H、t)、1.11 (1H、m)、1.26 (3H、m)、1.30 (1H、m)、1.43 (1H、m)、1.59 (2H、t)、1.65 - 1.72 (2H、m)、1.69 - 1.73 (1H、m)、1.77 (3H、m)、1.83 - 1.85 (1H、m)、2.12 - 2.25 (2H、m)、2.71 - 2.77 (1H、m)、2.86 - 3.02 (3H、m)、3.63 - 3.67 (1H、m)、4.20 (1H、d)、4.29 (1H、d)、6.47 (1H、d)、7.61 (1H、d)、7.79 (1H、d)
MS m/e MH+420
中間体2および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
2,6−ジクロロ−N−シクロヘキシル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz、DMSO-d6) δ 1.12 - 1.18 (1H、m)、1.21 - 1.25 (1H、m)、1.29 (2H、m)、1.30 - 1.34 (1H、m)、1.55 - 1.59 (1H、m)、1.70 - 1.73 (2H、m)、1.84 (2H、m、3.69 - 3.77 (1H、m)、7.62 - 7.64 (1H、d)、7.93 (1H、d)、8.46 (1H、d)
MS m/e MH+ 273
中間体2
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300.072 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.21 - 1.25 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.59 - 1.68 (3H, m), 1.71 (1H, d), 1.73 - 1.74 (1H, m), 1.83 (2H, d), 3.04 (2H, t), 3.61-3.74 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.30 (1H, d)
MS m/e MH+ 313
中間体3および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(シクロペンチルチオ)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.1- 1.38 (5H, m), 1.46 - 1.78 (9H, m), 1.8-1.89 (2H, m), 2.1 - 2.21 (2H, m), 3.62 - 3.73 (1H, m), 3.86 - 3.95 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.29 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 339; HPLC tR = 3.16分。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.47 (10H, m), 1.54 - 1.63 (2H, m), 1.66 - 1.76 (4H, m), 1.78 - 1.86 (2H, m), 1.99 - 2.01 (2H, m), 3.66 - 3.75 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.29 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 3.14min
中間体6および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
N−(2−アダマンチル)−2,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.69 - 1.76 (2H, m), 1.79 (2H, s), 1.82 - 1.96 (8H, m), 2.07 (2H, s), 4.27 (1H, d), 6.92 - 7.01 (1H, m), 7.39 (1H, d), 8.19 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 325; HPLC tR = 2.66分。
N−(2−アダマンチル)−6−クロロ−2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, 3H), 1.63 - 1.84 (m, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 8H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3.23分。
N−(2−アダマンチル)−6−クロロ−2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.60 -1.94 (18H, m), 2.02-2.1 (2H, m), 2.21 - 2.27 (2H, m), 4.12 - 4.19 (1H, m), 4.26 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.89 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tR = 3.62分。
N−(2−アダマンチル)−6−クロロ−2−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (1H, s), 1.36 - 1.42 (2H, m), 1.42 (2H, d), 1.45 (1H, s), 1.49 (1H, d), 1.53 (1H, s), 1.58 (1H, t), 1.70 (4H, d), 1.77 (1H, s), 1.82 (6H, d), 1.95 (2H, s), 1.97 - 2.00 (2H, m), 2.06 - 2.09 (2H, m), 3.76 (1H, t), 3.99 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.69 - 7.71 (1H, m), 8.28 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 405; HPLC tR = 3.77分。
N−(2−アダマンチル)−6−クロロ−2−エチルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, 3H), 1.66 - 1.81 (m, 4H), 1.85 - 1.96 (m, 8H), 2.03 - 2.12 (m, 2H), 3.26 (q, 2H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 351; HPLC tR = 3.05分。
N−(2−アダマンチル)−6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.65 - 1.82 (m, 4H), 1.85 - 1.98 (m, 8H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 337; HPLC tR = 2.97分。
2,6−ジクロロ−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.60 - 1.67 (4H, d), 1.69 - 1.76 (2H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 1.99 - 2.00 (1H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 3.91 - 3.96 (1H, m), 4.47 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, d)
m/z (ESI-) (M-H)- = 339; HPLC tR = 1.59分。
6−クロロ−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3H, t), 1.22 - 1.3 (2H, m), 1.5 - 1.7 (8H, m), 1.85 - 1.96 (3H, m), 1.97-2.03 (2H, s), 3.0 (2H, t), 3.83-3.9 (1H, m), 4.34 (1H, s), 7.2 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.18 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 381; HPLC tR = 2.34分。
6−クロロ−2−シクロペンチルスルファニル−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.74 (12H, m), 1.94 - 2.00 (3H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.12 - 2.20 (2H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.22 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR = 2.52分。
6−クロロ−2−シクロヘキシルスルファニル−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.48 (7H, m), 1.56 - 1.74 (9H, m), 1.92 - 2.09 (7H, m), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.88 - 3.93 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2.64分。
6−クロロ−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−(3−メチルブチルスルファニル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 - 0.98 (6H, m), 1.30 - 1.38 (2H, m), 1.48 - 1.53 (2H, m), 1.62 - 1.74 (7H, m), 1.94 - 2.00 (3H, m), 2.07 - 2.10 (2H, m), 3.07 - 3.11 (2H, m), 3.89 - 3.94 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2.61分。
2−ベンジルスルファニル−6−クロロ−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.35 (2H, m), 1.58 - 1.73 (6H, m), 1.89 - 2.06 (5H, m), 3.86 - 3.90 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.44 (1H, s), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.28 - 7.32 (3H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.78 (1H, d), 8.30 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR = 2.44分。
6−クロロ−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−フェネチルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC tR = 2.59 min
中間体18および適当なアミノエステル出発物質を用いて、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)−2−プロポキシ−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, t), 1.41 - 1.45 (2H, m), 1.64 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.84 (5H, m), 2.01 - 2.08 (3H, m), 3.96 - 4.01 (1H, m), 4.34 (2H, t), 4.49 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.16 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 2.39min
実施例111
(1R,5S,6r)−3−(6−(シクロペンチルチオ)−5−(3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.25 (1H, s), 1.40 (1H, s), 1.50 - 1.72 (6H, m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 2.10 - 2.20 (3H, m), 2.29 - 2.35 (1H, m), 3.30 - 3.55 (5H, m), 3.64 (1H, s), 3.72 - 3.95 (3H, m), 4.01 - 4.07 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.30 - 7.80 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.40 - 8.60 (2H, m), 12.18 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 479
出発物質として使用した(1R,5S,6r)−メチル 3−(6−(シクロペンチルチオ)−5−(3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラートは、以下のように調製した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 493; HPLC tR = 1.84 分。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.58 - 1.70 (4H, m), 1.71 - 1.80 (3H, m), 2.11 - 2.20 (3H, m), 2.25 (2H, s), 2.36 (1H, s), 3.40 - 3.60 (4H, m), 3.69 (4H, s), 3.74 - 3.87 (4H, m), 4.05 - 4.12 (2H, m), 5.99 (1H, d), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.57 (1H, s), 8.40 - 8.60 (1H, m)
出発物質として使用した2−(シクロペンチルチオ)−6−((1R,5S,6r)−6−(メトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)ニコチン酸は、以下のように調製した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 363; HPLC tR = 2.48 分。
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.50 - 1.80 (7H, m), 2.10 - 2.25 (2H, m), 2.29 (2H, s), 3.61 - 3.71 (5H, m), 3.80 - 4.00 (2H, m), 4.02 - 4.11 (1H, m), 6.00 (1H, d), 8.03 (1H, d)
中間体19
tert−ブチル 2,6−ジクロロピリジン−3−カルボキシラート
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (9H, s), 7.67 (1H, d), 8.23 (1H, d)
中間体20
メチル (1R,5S)−3−[6−クロロ−5−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.47 (1H, t), 1.50 (9H, s), 2.19 - 2.21 (2H, m), 3.50 - 3.53 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.77 (2H, d), 6.12 (1H, d), 7.86 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 2.75 分。
メチル (1R,5S)−3−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 1.55 - 1.82 (16H, m), 2.10 - 2.22 (2H, m), 2.27 (2H, t), 3.60 (2H, d), 3.70 (3H, s), 3.87 (2H, d), 4.00 - 4.08 (1H, m), 5.95 (1H, d), 7.90 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 419; HPLC tR = 3.43 分。
メチル (1R,5S)−3−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.24 - 1.46 (5H, m), 1.49 (9H, s), 1.52 (1H, t), 1.55 - 1.65 (1H, m), 1.73 - 1.76 (2H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.20 - 2.22 (2H, m), 3.52 (2H, d), 3.63 (3H, s), 3.70 - 3.85 (3H, m), 5.87 (1H, d), 7.83 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 433; HPLC tR = 3.60 分。
tert−ブチル 2−クロロ−6−[(3S)−3−(メトキシカルボニルメチル)−1−ピペリジル]ピリジン−3−カルボキシラート
1H NMR (499.8 MHz, CDCl3) δ1.23 - 1.31 (1H, m), 1.48 - 1.60 (10H, m), 1.69 - 1.74 (1H, m), 1.87 - 1.90 (1H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.21 - 2.33 (2H, m), 2.80 - 2.85 (1H, m), 3.00 - 3.05 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.18 (2H, d), 6.45 - 6.47 (1H, m), 7.90 - 7.92 (1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 369; HPLC tR = 2.99 分。
tert−ブチル 6−[(3S)−3−(メトキシカルボニルメチル)−1−ピペリジル]−2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−カルボキシラート
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ1.04 (3H, t), 1.30 - 1.37 (1H, m), 1.53 - 1.63 (10H, m), 1.62 - 1.79 (3H, m), 1.89 - 1.93 (1H, m), 2.03 - 2.10 (1H, m), 2.23 - 2.34 (2H, m), 2.74 - 2.87 (1H, m), 2.99 - 3.10 (3H, m), 3.69 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.28 (1H, d), 7.92 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 3.49 分。
tert−ブチル 2−シクロペンチルスルファニル−6−[(3S)−3−(メトキシカルボニルメチル)−1−ピペリジル]ピリジン−3−カルボキシラート
中間体26および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−フェネチルスルファニル−ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.11 - 1.35 (5H, m), 1.57 - 1.60 (1H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.78 -1.85 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.25 - 3.29 (2H, m), 3.65 - 3.72 (1H, m), 7.20 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.34 (5H, m), 7.79 (1H, d), 8.38 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 375; HPLC tR = 3.04 分。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(2−ピリジン−3−イルエチルスルファニル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ1.16 - 1.34 (3H, m), 1.35 - 1.50 (2H, m), 1.61 - 1.78 (4H, m), 1.95 - 2.07 (1H, m), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.38 - 3.45 (2H, m), 3.92 - 4.04 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.62 - 7.66 (1H, m), 7.76 (1H, d), 8.45 - 8.48 (1H, m), 8.55 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 376; HPLC tR = 1.49 分。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(2−ピラジン−2−イルエチルスルファニル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.05 - 1.35 (5H, m), 1.53 - 1.63 (1H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 3.16 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.63 - 3.68 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.59 - 8.61 (2H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2.20 分。
6−クロロ−N−シクロヘキシルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.12 - 1.18 (1H, m), 1.24 - 1.35 (4H, m), 1.61 (1H, d), 1.73 - 1.75 (2H, m), 1.81 - 1.82 (1H, m), 1.84 (1H, d), 3.74 - 3.78 (1H, m), 7.63 - 7.65 (1H, m), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.49 (1H, d), 8.81 - 8.82 (1H, m)
MS m/e (M-H)+ 237
中間体30および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
N−アダマンタン−2−イル−6−クロロニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.52 (2H, d), 1.72 (2H, s), 1.78 - 1.85 (6H, m), 1.98 (2H, s), 2.11 (2H, d), 4.04 (1H, t), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.21 - 8.29 (2H, m), 8.79 - 8.80 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 291
中間体31および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.99 - 1.33 (5H, m), 1.54 - 1.74 (5H, m), 3.10 (2H, t), 3.65 - 3.72 (1H, m), 4.63 (2H, t), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.35 - 7.39 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.11 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 377.
中間体32および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−イソアミルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.94 (6H, d), 1.17 - 1.24 (1H, m), 1.28 (2H, d), 1.36 (2H, t), 1.55 - 1.59 (1H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 1.85 (1H, s), 3.77 (1H, t), 4.38 (2H, t), 7.20 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.09 (1H, d)
MS m/e (M+H)+325
中間体33および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(3−フェニルプロポキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (5H, d), 1.56 (1H, d), 1.69 (2H, d), 1.86 (2H, d), 2.04 - 2.11 (2H, m), 2.77 (2H, t), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.33 (2H, t), 7.18 - 7.21 (2H, m), 7.22 - 7.24 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.07 (1H, d)
MS m/e (M+H)+373.
中間体34および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(2−ピリジン−3−イルエトキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.01 - 1.05 (1H, m), 1.08 (1H, s), 1.10 - 1.11 (1H, m), 1.14 - 1.18 (1H, m), 1.25 (1H, d), 1.53 - 1.57 (1H, m), 1.62 - 1.66 (2H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 3.13 (2H, t), 3.66 - 3.70 (1H, m), 4.65 (2H, t), 7.21 (1H, d), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.73 - 7.78 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.45 - 8.46 (1H, m), 8.54 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 360
中間体35および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−メトキシニコチンアミド
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (1H, d), 1.27 - 1.37 (4H, m), 1.57 - 1.59 (1H, m), 1.71 (2H, t), 1.83 (2H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 (3H, d), 7.19 - 7.21 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.05 - 8.07 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 269
中間体36および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−プロポキシニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (3H, t), 1.17 - 1.39 (5H, m), 1.54 - 1.57 (1H, m), 1.67 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.81 (2H, m), 1.84 (2H, s), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.30 (2H, t), 7.20 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 297
中間体37および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−ピペリジン−1−イルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (5H, d), 1.56 - 1.60 (7H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.83 (2H, d), 3.29 - 3.30 (4H, m), 3.65 - 3.68 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.31 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 322
中間体38および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−2−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}−N−シクロヘキシルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.09 - 1.29 (5H, m), 1.58 - 1.78 (5H, m), 2.85 (2H, t), 3.57 (2H, q), 3.68 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.62 (1H, t)
MS m/e(M+H)+393.
中間体39および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−[3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (5H, d), 1.66 (5H, d), 1.96 - 2.02 (1H, m), 2.26 - 2.28 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.44 (1H, d), 3.51 - 3.55 (2H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 6.65 (1H, d), 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.46 (1H, d), 8.31 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 402.
中間体40および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.05 - 1.40 (5H, m), 1.53 - 1.61 (1H, m), 1.71 (1H, d), 1.68 - 1.73 (1H, m), 1.85 (2H, d),2.90 (2H, m) 3.63 (2H, t), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.47 - 4.57 (2H, m), 6.82 (1H, t), 7.15 - 7.19 (4H, m), 7.56 (1H, d), 8.35 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 370
中間体41および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.15 - 1.33 (5H, m), 1.51-1.61 (1H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.24 (3H, t), 3.49 (4H, t), 3.71 (1H, t), 6.80 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.96 - 6.99 (2H, m), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 399.
中間体42および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.35 (6H, m), 1.58 (1H, d), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, d), 3.39 (5H, s), 3.64 - 3.69 (3H, m), 6.90 (1H, d), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 445.
中間体43および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−6−クロロ−N−シクロヘキシルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (5H, d), 1.59 (1H, d), 1.72 (2H, d), 1.84 (2H, d), 2.01 (3H, s), 3.36 - 3.39 (4H, m), 3.52 (4H, q), 3.66 - 3.70 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 365.
中間体44および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.35 (8H, m), 1.54 - 1.62 (1H, m), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, s), 3.11 (2H, q), 3.25 (4H, t), 3.39 - 3.42 (4H, m), 3.63 - 3.70 (1H, m), 6.90 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.36 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 415
中間体45および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−[4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ニコチンアミド
MS m/e (M+H)+ 464.
中間体46および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
ベンジル 4−[6−クロロ−3−(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.35 (5H, m), 1.58 (1H, d), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, d), 3.4-3.48(4H, m), 3.50 (4H, s), 3.69 (1H, d), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, d), 7.32 - 7.39 (5H, m), 7.60 (1H, d), 8.35 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 457
中間体47および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(プロピルアミノ)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.91 (3H, t), 1.21-35 (5H, m), 1.57 (3H, d), 1.75 (4H, d), 3.27 - 3.31 (2H, m), 3.70 (1H,m), 6.59 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.68 (1H, t)
MS (M+H)= 296
中間体48および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24 - 1.30 (5H, m), 1.75 (5H, d), 2.85 (2H, t), 3.55 - 3.60 (2H, m), 3.60-3.71 (1H,m), 6.62 (1H, d), 7.21 - 7.32 (5H, m), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.65 (1H, s)
MS (M+H)= 358
中間体49および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.10-1.33 (5H, m), 1.50-1.80 (5H, m), 2.83 (2H, t), 2.94 (3H, s), 3.57 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.64 - 3.67 (1H, m), 6.69 (1H, d), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.25 - 7.32 (4H, m), 7.46 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS (M+H)= 372
中間体50および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−[メチル(プロピル)アミノ]ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.81 (3H, t), 1.10 - 1.34 (5H, m), 1.48-1.60 (3H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.89 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.32 (1H, d)
MS (M+H)= 310
中間体51および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−ピロリジン−1−イルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.00-1.35 (6H, m) 1.50- 1.71 (4H, m), 1.80 - 1.87 (6H, m), 3.33-3.37 (2H,m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.41 (1H, d), 8.28 (1H, d)
MS (M+H)= 308.
中間体52および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−モルホリン−4−イルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.33 (5H, m), 1.52-1.65 (1H, d), 1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.68-3.72 (5H, m), 6.88 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.30 (1H, d)
MS (M+H)= 324.
中間体53および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−N−メチル−2−(プロピルアミノ)ニコチンアミド
m/z (EI+) (M+H)+ = 310; HPLC tR = 2.93分。
中間体54および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−N−メチル−2−[メチル(プロピル)アミノ]ニコチンアミド
m/z (EI+) (M+H)+ = 324; HPLC tR = 2.90分。
中間体55および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−2−メチルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (5H, d), 1.58 (1H, s), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.72 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.37 (1H, d)
MS m/e (M+H)+253
中間体56および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
N−アダマンタン−1−イル−6−クロロ−2−メチルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.65 (6H, s), 2.04 (9H, s), 2.47 (3H, d), 7.36 (1H, d), 7.37 - 7.40 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.96 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 305
中間体57および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
N−アダマンタン−2−イル−6−クロロ−2−メチルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.52 (2H, d), 1.71 (2H, s), 1.78 - 1.82 (5H, m), 1.85 (1H, s), 1.94 (2H, s), 2.03 (2H, d), 2.47 (3H, s), 4.04 (1H, d), 7.38 - 7.40 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.39 (1H, d)
MS m/e (M+H)+305
中間体63および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
エチル 3−アミノヘプタ−2−エノアート
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 0.90 (3H, t), 1.19 - 1.29 (3H, m), 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.47 - 1.57 (2H, m), 2.06 - 2.13 (2H, m), 4.09 (2H, q), 4.52 (1H, s)
MS m/e (M+H) +172.
中間体59
5−エチル 1−メチル−4−(1−アミノペンチリデン)ペンタ−2−エンジオアート
1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, q), 1.35 - 1.50 (5H, m), 1.60 - 1.68 (2H, m), 2.05 (1H, s), 2.54 (2H, t), 3.74 (3H, s), 4.13 (1H, q), 4.26 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.64 - 7.70 (1H, m)
MS m/e (M+H)+256.
中間体60
エチル 2−ブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシラート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.90 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.31 - 1.38 (2H, m), 1.50 - 1.58 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.22 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.82 (1H, d), 11.97 (1H, s)
MS m/e (M+H)+224.
中間体61
エチル 2−ブチル−6−クロロニコチナート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.91 (3H, t), 1.30 - 1.39 (5H, m), 1.58 - 1.65 (2H, m), 3.02 (2H, t), 4.34 (2H, q), 7.48 (1H, d), 8.16 - 8.19 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 242
中間体62
2−ブチル−6−クロロニコチン酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.90 (3H, t), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.58 - 1.66 (2H, m), 3.06 (2H, t), 7.45 (1H, d), 8.17 (1H, d), 13.41 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 214.
中間体63
N−アダマンタン−2−イル−2−ブチル−6−クロロニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t), 1.24 - 1.34 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.71 (2H, s), 1.82 (6H, d), 1.92 (2H, s), 2.03 (2H, d), 2.77 (2H, t), 4.05 (1H, t), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.43 (1H, d)
MS m/e (M+H)+= 347
中間体64および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
2−ブチル−6−クロロ−N−シクロヘキシルニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t), 1.09 - 1.36 (7H, m), 1.56 - 1.63 (3H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.83 (2H, s), 2.78 (2H, t), 3.69 - 3.76 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.39 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 295
中間体65および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
6−クロロ−N−シクロヘキシルニコチンアミド
m/z (EI+) (M+H)+ = 279; HPLC tR = 2.43分。
N−アダマンタン−2−イル−6−クロロ−2−シクロプロピルニコチンアミド
m/z (EI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2.92分。
中間体67および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例1と同様の方法により調製した。
トランス−4−クロロ−2−シクロプロピル−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ニコチンアミド
m/z (EI+) (M+H)+ = 347; HPLC tR = 1.86分。
実施例168
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.94 (3H, t), 1.00 - 1.09 (2H, m), 1.25 - 1.40 (2H, m), 1.47 - 1.55 (4H, m), 1.56 - 1.81 (8H, m), 1.84 - 1.91 (2H, m), 2.20 - 2.26 (2H, m), 2.70 - 2.90 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.97 - 3.11 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.23 (1H, d), 12.22 (1H, br s)
MS m/e MH+434
中間体2および適当なアミノエステル出発物質を使用して、下記の実施例化合物を実施例168と同様の方法により調製した。
[(3S)−1−{5−[((2r,5s)−5−メトキシアダマンタン−2−イル)(メチル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.21 - 1.33 (1H, m), 1.40 - 1.53 (3H, m), 1.58 - 1.77 (9H, m), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.14 - 2.26 (3H, m), 2.39 - 2.45 (2H, m), 2.70 - 2.75 (1H, m), 2.91 - 3.13 (9H, m), 4.01 - 4.04 (1H, m), 4.11 - 4.19 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 6.51 (1H, d), 7.27 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 2.67min
中間体68
6−クロロ−N−((2r,5s)−5−メトキシアダマンタン−2−イル)−N−メチル−2−(プロピルチオ)ニコチンアミドおよび6−クロロ−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−N−メチル−2−(プロピルチオ)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (1H, t), 1.49 - 1.55 (2H, m), 1.61 - 1.77 (8H, m), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.15 - 2.20 (1H, m), 2.39 - 2.46 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.11 - 3.16 (5H, m), 3.95 - 4.15 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2.88 min
6−クロロ−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−N−メチル−2−(プロピルチオ)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (1H, t), 1.46 - 1.52 (2H, m), 1.59 - 1.77 (8H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.29 - 2.37 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.14 (2H, t), 3.95 - 4.12 (1H, m), 4.41 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 395; HPLC tR = 2.42 min
中間体69
メチル [(3S)−1−{5−[((2r,5s)−5−メトキシアダマンタン−2−イル)(メチル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]アセタート
m/z (ESI+) (M+H)+ = 530; HPLC tR = 3.13 min
実施例171
[(3S)−1−{5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)(メチル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.24 - 1.29 (2H, m), 1.41 - 1.52 (3H, m), 1.57 - 1.72 (8H, m), 1.82 - 2.00 (4H, m), 2.10 - 2.26 (3H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.69 - 2.75 (1H, m), 2.90 - 3.11 (6H, m), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.11 - 4.88 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.51 (1H, d), 7.26 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2.29 min
中間体70
メチル [(3S)−1−{5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)(メチル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.27 - 1.32 (1H, m), 1.41 - 1.52 (3H, m), 1.58 - 1.70 (9H, m), 1.79 - 2.00 (4H, m), 2.11 (1H, s), 2.25 - 2.36 (4H, m), 2.71 - 2.77 (1H, m), 2.90 - 3.10 (6H, m), 3.62 (3H, s), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.11 - 4.17 (1H, m), 4.22 - 4.28 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.52 (1H, d), 7.27 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 2.68 min
実施例172
{(3S)−1−[5−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.95 (3H, t), 1.21 - 1.49 (2H, m), 1.55 - 1.70 (9H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.99 - 2.06 (9H, m), 2.11 - 2.25 (2H, m), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.87 - 3.03 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.53 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 472; HPLC tR = 3.12 min
中間体71
N−アダマンタン−1−イル−2,6−ジクロロニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.63 - 1.67 (6H, m), 2.01 - 2.08 (9H, m), 7.61 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.12 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 366; HPLC tR = 2.66 min
中間体72
N−アダマンタン−1−イル−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.97 (3H, t), 1.61 - 1.66 (8H, m), 2.01 - 2.07 (9H, m), 3.04 (2H, t), 7.24 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.94 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3.30 min
中間体73
メチル {(3S)−1−[5−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.96 (3H, t), 1.22 - 1.33 (1H, m), 1.37 - 1.48 (1H, m), 1.55 - 1.69 (9H, m), 1.76 - 1.91 (2H, m), 1.99 - 2.06 (9H, m), 2.23 - 2.35 (2H, m), 2.72 - 2.78 (1H, m), 2.87 - 3.02 (3H, m), 3.61 (3H, s), 4.18 (1H, d), 4.26 (1H, d), 6.46 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.54 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 3.54 min
実施例173
{(3S)−1−[6−(プロピルチオ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.95 (3H, t), 1.25 - 1.88 (11H, m), 2.13 - 2.25 (2H, m), 2.72 - 2.77 (1H, m), 2.85 - 3.02 (3H, m), 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.84 - 3.90 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.30 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.91 (1H, d), 12.18 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 422; HPLC tR = 2.05 min
中間体74
2,6−ジクロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.43 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.83 - 3.88 (2H, m), 3.91 - 4.00 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.65 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 273; HPLC tR = 1.28 min
中間体75
6−クロロ−2−(プロピルチオ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.97 (3H, t), 1.45 - 1.55 (2H, m), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.75 - 1.79 (2H, m), 3.04 (2H, t), 3.34 - 3.43 (2H, m), 3.84 - 3.96 (3H, m), 7.29 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.49 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 315; HPLC tR = 2.17 min
中間体76
メチル {(3S)−1−[6−(プロピルチオ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.95 (3H, t), 1.23 - 1.34 (1H, m), 1.37 - 1.93 (10H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.73 - 2.79 (1H, m), 2.86 - 3.00 (3H, m), 3.33 - 3.41 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.83 - 3.93 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.29 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.92 (1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 436; HPLC tR = 2.46 min
実施例174
[(3S)−1−{5−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.93 (3H, t), 1.23 - 1.29 (1H, m), 1.40 - 1.92 (10H, m), 2.14 - 2.26 (2H, m), 2.67 - 3.55 (9H, m), 3.89 (2H, d), 4.15 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.36 - 4.66 (1H, m), 6.51 (1H, d), 7.26 (1H, d), 12.16 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 2.13 min
中間体77
6−クロロ−N−メチル−2−(プロピルチオ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (回転異性体) δ0.95 (3H + 3H, q), 1.18 (1H, t), 1.50 - 1.68 (4H + 4H, m), 1.75 - 1.85 (2H + 2H, m), 2.67 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.07 - 3.18 (3H + 3H, m), 3.27 - 3.37 (1H, m), 3.42 (1H + 1H, d), 3.81 (1H + 1H, d), 3.93 - 3.97 (1H + 1H, m), 4.53 - 4.63 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H + 1H, m), 7.64 - 7.68 (1H + 1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 329; HPLC tR = 2.28 min
中間体78
メチル [(3S)−1−{5−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.94 (2H, t), 1.25 - 1.31 (1H, m), 1.44 - 1.93 (10H, m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 2.68 - 2.84 (4H, m), 2.88 - 3.11 (3H, m), 3.13 - 3.49 (2H, m), 3.83 - 3.94 (2H, M), 4.14 (1H, d), 4.24 - 4.27 (1H, m), 6.52 (1H, d), 7.26 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 450; HPLC tR = 2.52 min
実施例175
2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.47 (7H, m), 1.55-1.64 (1H, m), 1.66-1.79 (3H, m), 1.81 - 2.25 (14H, m), 2.36 - 2.46 (2H, m), 2.55 - 2.64 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.36 - 3.40 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.7 - 3.85 (2H, m), 3.9-3.96 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.86 (1H, t), 7.6 (1H, d), 7.62 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.12分。
6−クロロ−2−シクロヘキシルスルファニル−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.5 (7H, m), 1.59 - 1.8 (10H, m), 1.94-2.05 (5H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 3.7-3.85 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2.7分。
メチル 2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.45 (7H, m), 1.57-1.8 (10H, m), 1.92-2.09 (7H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 3.1 (1H, dd), 3.36-3.44 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.66-3.84 (2H, m), 3.84 - 3.9 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.63 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tR = 2.84分。
メチル 2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 - 1.34 (8H, m), 1.43-1.52 (1H, m), 1.53-1.67 (3H, m), 1.72 - 1.83 (4H, m), 1.84 - 2.1 (11H, m), 2.4 - 2.58 (1H, m), 2.99 (1H, dd), 3.23 - 3.33 (1H, m), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.5 (3H, s), 3.54 - 3.7 (2H, m), 3.79 - 3.85 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.75 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.51 (1H, d).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.6分。
2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.5 (10H, m), 1.55-1.78 (4H, m), 1.8-2.08 (12H, m), 2.10-2.3 (4H, m), 2.75 (1H, dd), 2.97 (1H, dd), 3.68-3.78 (1H, m), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.18-4.3 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.07 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.28分。
メチル 2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.43 (9H, m), 1.48-1.69 (10H, m), 1.70 - 2.0 (9H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.85 - 2.95 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.6-3.7 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 4.07-4.21 (2H, m), 4.3 (1H, s), 6.43 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.55 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 542; HPLC tR = 3.00分。
メチル 2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.52 (10H, m), 1.58 - 2.08 (15H, m), 2.09-2.12 (3H, m), 2.24 - 2.39 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.68-3.77 (1H, m), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.15-4.3 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 592; HPLC tR = 3.72分。
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (2H, d), 1.49 - 1.75 (7H, m), 1.84 - 2.25 (14H, m), 2.42 (2H, d), 2.55 - 2.62 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.37 - 3.41 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.92 - 4.05 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.86 (1H, t), 7.58 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 550; HPLC tR = 3.01分。
6−クロロ−2−シクロペンチルスルファニル−N−((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)ピリジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (2H, d), 1.47 - 1.6 (2H, m), 1.64-1.85 (10H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 2.1-2.15 (2H, m), 2.16 - 2.28 (2H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 4.45 (1H, s), 7.3 (1H, d), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.28 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR= 2.55 分。
メチル 2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.3-1.4 (2H, m), 1.48-1.78 (13H, m), 1.9-2.22 (8H, m), 2.55-2.7 (1H, m), 3.1 (1H, dd), 3.35-3.45 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.68 - 3.73 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 3.98 - 4.05 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 514; HPLC tR = 2.68分。
メチル 2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.36 (2H, m), 1.37-1.65 (7H, m), 1.73 - 1.82 (5H, m), 1.83-1.92 (5H, m), 1.96-2.1 (6H, m), 2.4-2.57 (1H, m), 3.0 (1H, dd), 3.25 - 3.35 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 3.8-3.93 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.57 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.46分。
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.35 (1H, m), 1.38-1.75 (10H, m), 1.8-1.93 (6H, m), 1.95-2.06 (4H, m), 2.08-2.27 (7H, m), 2.75 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.9-4.03 (2H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.1 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3.13分。
メチル 2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.75 (17H, m), 1.79 - 2.2 (9H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.77 (1H, dd), 2.92-3.02 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.84 - 3.87 (1H, m), 3.92-4.0 (1H, m), 4.12 - 4.18 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.61 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tR = 2.86分。
メチル 2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.40-1.74 (10H, m), 1.81-1.94 (6H, m), 1.95 - 2.21 (9H, m), 2.23-2.37 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.90 - 4.00 (2H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.27 - 4.32 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.89 (1H, t), 7.61 - 7.63 (1H, d), 7.67 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3.55分。
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.22 - 1.33 (1H, m), 1.40-1.52 (3H, m), 1.58 - 1.7 (3H, m), 1.8-1.94 (6H, m), 1.95-2.07 (4H, m), 2.11 - 2.3 (5H, m), 2.80 (1H, dd), 2.9-3.1 (3H, m), 3.9-3.98 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.27 - 4.32 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 2.96分。
メチル 2−[(3S)−1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.25 - 1.36 (3H, m), 1.40 - 1.46 (1H, m), 1.57 - 1.77 (9H, m), 1.79 -2.1 (7H, m), 2.24 - 2.38 (2H, m), 2.7 (1H, dd), 2.93 - 3.06 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.82-3.9 (1H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 4.24 - 4.3 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.50 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.62 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2.64分。
メチル 2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.38-1.5 (3H, m), 1.58 - 1.71 (3H, m), 1.76- 2.08 (10H, m), 2.09-2.2 (3H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.81 (1H, dd), 2.91 - 3.08 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.24 - 4.32 (1H, m), 6.50 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 552; HPLC tR = 3.39分。
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.40 - 1.47 (2H, m), 1.59 - 1.75 (3H, m), 1.85-2.24 (12H, s), 2.41 - 2.47 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.1 (1H, dd), 3.37 - 3.41 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.7-3.78 (1H, m), 3.92-3.98 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 524; HPLC tR = 2.86分。
メチル 2−[(3S)−1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.33 - 1.36 (2H, m), 1.59 - 1.75 (9H, m), 1.92-2.08 (5H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.53-2.7 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.08 - 3.13 (1H, m), 3.39 - 3.41 (1H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.13 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 488; HPLC tR = 2.52分。
メチル 2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.39-1.48 (2H, m), 1.59 - 1.78 (3H, m), 1.84 - 1.95 (4H, m), 1.96-2.06 (5H, s), 2.07-2.22 (5H, t), 2.53 - 2.7 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.1 (1H, dd), 3.33 - 3.46 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.70 - 3.77 (1H, m), 3.91 - 3.97 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.88 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 3.29分。
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.2-1.35 (1H, m), 1.37-1.49 (1H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 1.61 - 1.96 (11H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.1-2.3 (5H, m), 2.82 (1H, dd), 2.95-3.06 (1H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 4.1 - 4.2 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 4.31 - 4.41 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.9 (1H, t), 7.97 (1H, d), 8.02 (1H, d), 12.2 (1H, s).
m/z (ESI+) (M+H)+ = 522; HPLC tR = 2.97分。
メチル 2−[(3S)−1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t), 1.18 - 1.45 (4H, m), 57 - 1.9 (13H, m), 1.93 - 2.05 (3H, m), 2.2 - 2.32 (2H, m), 2.79 (1H, dd), 2.9 - 3.0 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.04-4.1 (1H, m), 4.17 - 4.23 (1H, m), 4.26 - 4.35 (1H, m), 4.4 (1H, s), 6.4 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.0 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 2.63分。
メチル 2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]アセタート
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, t), 1.24-1.38 (1H, m), 1.5-1.64 (4H, m), 1.7 - 1.8 (1H, m), 1.82 - 2.18 (11H, m), 2.2-2.32 (5H, m), 2.81 (1H, dd), 3.00 - 3.07 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.10 - 4.15 (1H, m), 4.24.3 (2H, m), 4.36 - 4.42 (2H, m), 6.28 (1H, d), 6.37 (1H, t), 8.10 (1H, d), 8.26 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 536; HPLC tR = 3.46分。
(S)−2−(1−(5−(シクロヘキシルカルバモイル)−3−フルオロ−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.13 - 1.18 (1H, m), 1.22 - 1.30 (6H, m), 1.55 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.84 (5H, m), 1.93 - 2.00 (1H, m), 2.13 - 2.24 (2H, m), 2.80 (1H, t), 2.93 - 3.02 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 4.03 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, d), 12.17 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR =2.83分。
2,6−ジクロロ−N−シクロヘキシル−5−フルオロニコチンアミド
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (5H, t), 1.57 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.84 (2H, m), 3.72 (1H, m), 8.21 - 8.23 (1H, d), 8.54 - 8.58 (1H, d)
m/z (ESI+) M+アセトニトリル = 332; HPLC tR = 2.33分。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−5−フルオロ−2−(プロピルチオ)ニコチンアミド
m/z (ESI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2.98 分。
(S)−メチル 2−(1−(5−(シクロヘキシルカルバモイル)−3−フルオロ−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)アセタート
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t), 1.10 - 1.17 (1H, m), 1.24 - 1.32 (5H, m), 1.54 - 1.64 (4H, m), 1.70 - 1.73 (3H, m), 1.80 - 1.84 (3H, m), 1.97 - 2.02 (1H, m), 2.26 - 2.31 (2H, m), 2.82 (1H, t), 2.96 (2H, t), 3.02 (1H, t), 3.61 (3H, s), 3.60 - 3.66 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.91 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 452; HPLC tR = 3.29 分。
(R)−2−(1−(5−(シクロヘキシルカルバモイル)−3−フルオロ−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t), 1.08 - 1.22 (2H, m), 1.26 - 1.30 (5H, m), 1.55 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.84 (5H, m), 1.93 - 1.98 (1H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.80 (1H, t), 2.93 - 3.00 (3H, m), 3.60 - 3.70 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, d), 12.17 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR = 2.81 分。
(R)−エチル 2−(ピロリジン−3−イルオキシ)アセタート塩酸塩
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.89 - 1.98 (1H, m), 2.05 - 2.10 (1H, m), 3.14 - 3.4 (4H, m), 4.14 (2H, q), 4.18 (2H, s), 4.29 - 4.33 (1H, m), 9.29 (1H, broad s), 9.65 (1H, broad s).
出発物質として使用したtert−ブチル (3R)−3−(エトキシカルボニルメトキシ)ピロリジン−1−カルボキシラートは、以下のように調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.41 (9H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 3.2-3.32 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.1-4.2 (5H, m)
(S)−エチル 2−(ピロリジン−3−イルオキシ)アセタート塩酸塩
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.04 - 2.12 (1H, m), 3.1 - 3.3 (4H, m), 4.12 (2H, q), 4.17 (2H, s), 4.27 - 4.33 (1H, m), 9.3 (1H, broad s), 9.55 (1H, broad s)
出発物質として使用した(S)−tert−ブチル 3−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピロリジン−1−カルボキシラートは、以下のように調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t), 1.41 (9H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 3.2-3.32 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.1-4.2 (5H, m)
(R)−メチル 2−(ピロリジン−3−イル)アセタート塩酸塩
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.57 (1H, m), 2.063- 2.13 (1H, m), 2.47 - 2.59 (3H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.27 - 3.48 (3H, m), 3.61 (3H, s), 9.42 (2H, s)
(S)−メチル 2−(ピロリジン−3−イル)アセタート塩酸塩
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.57 (1H, m), 2.063- 2.13 (1H, m), 2.47 - 2.59 (3H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.27 - 3.48 (3H, m), 3.61 (3H, s), 9.42 (2H, s).
エチル 2−メチル−2−(3−ピペリジル)プロパノアート塩酸塩
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ1.07 - 1.08 (6H, m), 1.20 (3H, t), 1.52 - 1.70 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.96 - 2.04 (1H, m), 2.60 - 2.80 (2H, m), 3.05 - 3.19 (2H, m), 4.08 (2H, q), 8.75 - 9.35 (2H, m)
出発物質として使用したエチル 2−メチル−2−ピリジン−3−イル−プロパノアートは、以下のように調製した。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.14 (3H, t), 1.55 (6H, s), 4.08 (2H, q), 7.35 - 7.39 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.46 - 8.48 (1H, m), 8.56 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 0.71分。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.03 - 1.22 (5H, m), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.45 - 1.83 (5H, m), 2.67 - 2.93 (2H, m), 3.02 - 3.36 (2H, m), 4.01 - 4.08 (2H, m), 8.75 - 9.35 (2H, m)
エチル 1−(3−ピペリジル)シクロブタン−1−カルボキシラート塩酸塩
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.11 - 1.18 (1H, m), 1.20 - 1.26 (3H, t), 1.62 - 1.79 (5H, m), 2.03 - 2.31 (5H, m), 2.58 - 2.78 (2H, m), 3.19 (2H, d), 4.13 (2H, q), 8.90 - 9.42 (2H, d)
エチル 2−メチル−2−(4−ピペリジル)プロパノアート
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (6H, s), 1.17 (3H, t), 1.25 - 1.33 (2H, m), 1.48 (1H, d), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.80 (1H, s), 2.55 - 2.61 (2H, m), 3.09 (2H, d), 4.05 (2H, q)
出発物質として使用したエチル 2−メチル−2−ピリジン−4−イル−プロパノアートは、以下のように調製した。
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 2.44分。
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (2H, t), 1.10 - 1.23 (5H, m), 1.50 - 1.54 (2H, m), 1.63 - 1.75 (3H, m), 1.83 (1H, s), 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.22 - 2.28 (2H, m), 2.42 (1H, d), 2.99 (1H, d), 4.07 (2H, q)
エチル 1−(4−ピペリジル)シクロプロパン−1−カルボキシラート
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.78 (2H, m), 0.92 - 0.98 (2H, m), 1.14 (3H, t), 1.23 - 1.32 (2H, m), 1.42 - 1.50 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.89 - 2.93 (4H, m), 4.01 (2H, q)
エチル 2−(3−ピペリジルオキシ)プロパノアート
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.22 (5H, m), 1.25 - 1.27 (2H, m), 1.38 (2H, d), 1.64 - 1.68 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.76 - 3.05 (2H, m), 3.36 - 3.42 (1H, m), 4.03 - 4.18 (3H, m)
エチル 2−メチル−2−(3−ピペリジルオキシ)プロパノアート
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.30 (6H, s), 1.54 - 1.59 (1H, m), 1.82 - 1.91 (1H, m), 2.20 - 2.29 (2H, m), 2.69 (1H, d), 2.95 - 2.97 (2H, m), 3.17 - 3. 28 (1H, m), 4.10 (2H, q)
エチル 2−(3−ピペリジルオキシ)アセタート
1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t), 1.54 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 2.89 - 2.95 (4H,m), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.12 (2H, q), 4.20 (2H, s)
上記の工程の一環として、最終生成物の多数のエステル中間体について述べた。典型的な実施例を以下に示す。
Claims (10)
- 下記式(1)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
QがO、S、または単結合であり、
R1が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C3−7シクロアルキルC2−3アルケニル、またはC3−7シクロアルキルC2−3アルキニル[それぞれ、C1−3アルキル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは0、1、2、または3)、R5CON(R5’)−、(R5’)(R5’’)NC(O)−、R5’OC(O)−、および(R5’)(R5’’)NSO2−(ここで、R5は、ヒドロキシル、ハロ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり;R5’およびR5’’は、水素、並びに、ヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキル、から独立に選択されるか、R5’およびR5’’は、それらが結合する窒素原子と共に飽和4−7員環を形成する)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]であり;
R2は、C3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、シクロアルキルおよびポリシクロアルキル環は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1または2個の環原子を含んでもよく、mは、0、1、または2であり、環は、R6から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい)から選択され;
R3は、水素、C1−4アルキルC3−5シクロアルキルおよびC3−5シクロアルキルメチルから選択され;
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和、部分飽和、または不飽和の単環と融合していてもよい飽和単環系、二環系、または架橋環系を形成し、その環系は、R7から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく;
R4は、ハロ、C1−2アルキル、シアノ、C1−2アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択され;
R6およびR7は、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、R9、R9O−、R9CO−、R9C(O)O−、R9CON(R9’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)−、(R9’)(R9’’)N−、R9S(O)a−(ここで、aは、0から2)、R9’OC(O)−、(R9’)(R9’’)NSO2−、R9SO2N(R9’’)−、(R9’)(R9’’)NC(O)N(R9’’’)−、フェニル、およびヘテロアリール[ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は、フェニル、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含んでもよい飽和、部分飽和の5または6員環と融合してもよく、その環系は、C1−4アルキル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、アミノ、N−C1−4アルキルアミノ、ジ−N,N−(C1−4アルキル)アミノ、N−C1−4アルキルカルバモイル、ジ−N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、C1−4アルキルS(O)r−、C1−4アルキルS(O)rC1−4アルキル(ここで、rは、0、1、または2)から独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい]から独立に選択され;ここで、該ヘテロアリールは、特に断りのない限り、窒素、硫黄、または酸素から独立に選択される少なくとも1、2、または3個の環原子を有する5または6個の原子を含む全体として不飽和の単環であり、特に断りのない限り、炭素により結合されていてよく、
R9は、独立に、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、およびシアノから独立に選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
R9’、R9’’、およびR9’’’は、水素、および、ヒドロキシル、ハロ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択され;
pは、0、1、または2であり;
Xは、−O(CH2)q−、−S(CH2)q−、または−N(R12)(CH2)q−(ここで、R12は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルであり、qは、0または1である)であって;かつ
Yは、
1)C3−7シクロアルカジイル環、フェニレン環、アダマンタジイル基、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)飽和5−7員複素環、または−[C(Rx)(Ry)]v−(ここで、RxおよびRyは、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選択されるか、RxおよびRyは、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルカジイル環を形成し、vは、1、2、3、4、または5である)であり、vが1より大きい場合には、−[C(Rx)(Ry)]v−基には、−O−、−S−、または−N(R20)−基(ここで、R20は水素またはC1−3アルキル)が任意に割り込んでいてもよい;または、
2)−X−Y−が一緒になって、下記式の基を表し;
環Aは、ピリジン基に結合し、−(Z)t[C(R13)(R14)]s−は、カルボキシ基に結合しており;
Aは、それをピリジン環に結合する環窒素原子を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択されるさらにもう一つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい、4−7員の単環、二環、またはスピロの複素環系(ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルを包含する)であり;かつ
Zは、−O−、−S−、または−N(R16)−(ここで、R16は、水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルである)であり;
tは、0または1であって、sが0の場合、tは0であり;
R10は、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルS(O)n−(ここで、nは、0、1、2、または3)、R11CON(R11’)、(R11’)(R11’’)NC(O)−、R11’OC(O)−、および(R11’)(R11’’)NSO2−(ここで、R11は、ヒドロキシル、ハロ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルであり;かつ
R11’およびR11’’は、水素、およびヒドロキシル、ハロ、C1−3アルコキシ、カルボキシ、またはシアノにより置換されていてもよいC1−3アルキルから独立に選択されるか、あるいはR11’およびR11’’は、それらが結合する窒素原子と共に、4−7員環を形成する)から独立に選択され;
uは、0、1、または2であり;
R13およびR14は、水素およびC1−3アルキルから独立に選択されるか、またはR13およびR14は、それらが結合する炭素原子と共にC3−7シクロアルキル環を形成してもよく;かつ
sは、0、1、または2である。 - Qが−S−であり、R1がC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、またはC3−7シクロアルキルC1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がC3−7シクロアルキル(CH2)m−およびC6−12ポリシクロアルキル(CH2)m−(ここで、mは0、1、または2であり、環はR6から独立に選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R6はヒドロキシル、ハロ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される)から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−O−、−S−、または−N(R12)−(ここで、R12は水素、C1−3アルキル、またはC1−3アルカノイルである)であり、YがC3−7シクロアルカジイル環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2個の環ヘテロ原子を含む(環炭素原子により結合した)5−7員の飽和複素環である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル]酢酸、
(3R,5S)−4−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸、
(3R,5S)−4−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]アダマンタン−1−カルボン酸、
4−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−メチル−アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
3−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシ安息香酸、
3−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニル安息香酸、
4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニル安息香酸、
4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシ安息香酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェニル]酢酸、
3−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェニル]プロパン酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニルフェノキシ]酢酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェノキシ]酢酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェニル]プロパン酸、
2−[4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニルフェニル]酢酸、
2−[3−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシフェニル]酢酸、
2−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]スルファニル安息香酸、
4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]オキシシクロヘキサン−1−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペリジン−2−カルボン酸、
(2S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−カルボン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]プロパン酸、
4−[[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
3−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]プロパン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アゼパン−4−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
4−[[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−プロパン−2−イル−ピペリジン−4−カルボン酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]−2−メチル−プロパン酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
3−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]プロパン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−イル]オキシ酢酸、
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]シクロブタン−1−カルボン酸
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]シクロプロパン−1−カルボン酸
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]オキシ]プロパン酸、
2−[[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]オキシ]−2−メチル−プロパン酸、
2−[[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]オキシ]酢酸、
1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−メチル−ピペリジン−3−カルボン酸、
2−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]−2−メチル−プロパン酸、
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]シクロブタン−1−カルボン酸、
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]シクロプロパン−1−カルボン酸、
4−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]モルホリン−2−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
1−[1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]シクロプロパン−1−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(2S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
4−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]モルホリン−2−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]オキシ酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−エチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−エチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−エチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−エチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−メチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(3R)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−メチルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−メチルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
4−[[[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]メチル]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−[[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
4−[[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−ピペリジル]酢酸、
(1R,5S)−3−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸、
1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
3−[1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]プロパン酸、
2−[1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]−2−メチル−プロパン酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3R)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(3R)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(2S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−カルボン酸、
(1R,5S)−3−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
(2S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−2−カルボン酸、
(3R)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−(3−メチルブチルスルファニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
(3R)−1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−(3−メチルブチルスルファニル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(1R,5S)−3−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−(3−メチルブチルスルファニル)ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[1−[5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]−2−メチル−プロパン酸、
(1R,5S,6r)−3−(6−(シクロペンチルチオ)−5−(3−(ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
(1S,5R)−3−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−(3−ピリジン−3−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−(3−ピリジン−3−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−(3−ピリジン−2−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(ピペリジン−1−カルボニル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−(3−ピラジン−2−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボニル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボニル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(4−カルバモイルピペリジン−1−カルボニル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−(シクロプロピルメチル)カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−エチル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−プロパン−2−イル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−プロピルスルファニル−5−[3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−カルボニル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[((2r,5s)−5−メチルスルホニル−2−アダマンチル)カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−(3−ピリジン−3−イルピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−(3−メチルブトキシ)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−メトキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(1−アダマンチルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−メチル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−ブチル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
3−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−ブチル−ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3S)−1−[6−ブチル−5−(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−シクロプロピル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(2−アダマンチルカルバモイル)−6−シクロプロピル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロプロピル−5−[[(2r,5s)−5−ヒドロキシ−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3R)−1−[5−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
[(3S)−1−{5−[((2r,5s)−5−メトキシアダマンタン−2−イル)(メチル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸、
[(3S)−1−{5−[((2r,5s)−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)(メチル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸、
{(3S)−1−[5−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸、
{(3S)−1−[6−(プロピルチオ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−3−イル}酢酸、
[(3S)−1−{5−[メチル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバモイル]−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル}ピペリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロヘキシルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
2−[(3S)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、
(3R)−1−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(1R,5S)−3−[6−シクロペンチルスルファニル−5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸、
2−[(3R)−1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル]酢酸、
1−[5−[[(2r,5s)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−アダマンチル]カルバモイル]−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−カルボン酸、
(S)−2−(1−(5−(シクロヘキシルカルバモイル)−3−フルオロ−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸、
または(R)−2−(1−(5−(シクロヘキシルカルバモイル)−3−フルオロ−6−(プロピルチオ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)酢酸
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 2−[(3S)−1−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−6−プロピルスルファニル−ピリジン−2−イル]−3−ピペリジル]酢酸、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される希釈剤または担体といっしょに、請求項1に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 温血動物の予防処置または治療処置に使用される、請求項1に記載の化合物。
- 薬剤として使用される、請求項1に記載の化合物。
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