PT2086939E - Piridinacarboxamidas como inibidores de 11-beta-hsd1 - Google Patents

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Paul Robert Owen Whittamore
William Mccoull
Martin Packer
James Stewart Scott
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "PIRIDINACARBOXAMIDAS COMO INIBIDORES DE 11-BETA-HSD1"
Esta invenção refere-se a compostos químicos ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos possuem actividade inibidora da enzima ΙΙ-β-hidroxiesteróide-desidrogenase do tipo 1 humana (lipHSDl) e, por conseguinte, têm utilidade no tratamento de estados patológicos incluindo síndrome metabólica e são úteis em métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o homem. A invenção também se refere a processos para o fabrico dos referidos compostos, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização no fabrico de medicamentos para inibir a ΙΙβΗΞϋΙ num animal de sangue quente, tal como o homem.
Os glucocorticóides (cortisol no homem, corticosterona em roedores) são hormonas contra-reguladoras, í. e., contrariam as acções da insulina (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). Estes regulam a expressão de enzimas hepáticas envolvidas na gluconeogénese e aumentam o fornecimento de substrato libertando glicerol a partir do tecido adiposo (maior lipólise) e aminoácidos do músculo (menor síntese proteica e maior degradação de proteínas). Os glucocorticóides também são importantes na diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos maduros, os quais são capazes de armazenar triglicéridos (Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196). Isto pode ser crítico em estados patológicos onde os glucocorticóides induzidos por "stress" estão associados a obesidade abdominal, o que por si só é um forte factor de risco 1 para as diabetes de tipo 2, hipertensão e doença cardiovascular (Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
Está agora bem comprovado que a actividade glucocorticóide é controlada, não só pela secreção de cortisol, mas também ao nivel do tecido pela interconversão intracelular de cortisol activo e cortisona inactiva pelas 11-beta-hidroxiesteróide-desidrogenases, lipHSDl (a qual activa a cortisona) e lipHSD2 (a qual inactiva o cortisol) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). Que este mecanismo pode ser importante no homem, foi inicialmente demonstrado utilizando tratamento com carbenoxolona (um fármaco antiulceratico que inibe as ΙΙβΗεϋΙ e 2) , o qual (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) leva a uma maior sensibilidade à insulina, indicando que a lipHSDl pode muito bem regular os efeitos da insulina através da diminuição dos níveis de glucocorticóides activos no tecido (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
Clinicamente, a síndrome de Cushing está associada a excesso de cortisol que, por sua vez, está associado a intolerância à glucose, obesidade abdominal (provocada por estimulação da diferenciação de pré-adipócitos neste reservatório), dislipidemia e hipertensão. A síndrome de Cushing mostra um número de paralelismos claros com a síndrome metabólica. Ainda que a síndrome metabólica não esteja geralmente associada a níveis excessivos de colesterol em circulação (Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114), esperar-se-ia que a actividade anormalmente elevada da ΙΙβΗΞϋΙ nos tecidos tivesse o mesmo efeito. Foi demonstrado que apesar dos homens obesos terem níveis de cortisol no plasma semelhantes ou inferiores a controlos magros, 2 a actividade da lipHSDl na gordura subcutânea estava muito aumentada (Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). Além disso, a gordura abdominal, associada à sindrome metabólica expressa niveis muito mais elevados de actividade lipHSDl do que a gordura subcutânea (Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213). Assim, parece existir uma ligação entre glucocorticóides, lipHSDl e a sindrome metabólica.
Ratinhos com lipHSDl anulada mostram uma activação atenuada de enzimas gluconeogénicas induzidas por glucocorticóides em resposta ao jejum e níveis mais baixos de glucose no plasma em resposta ao stress ou obesidade (Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sei USA 94, 14924-14929) indicando a utilidade da inibição de ΙΙβΗΞϋΙ na redução da glucose no plasma e na produção de glucose hepática na diabetes de tipo 2. Além disso, estes ratinhos expressam um perfil antiaterogénico de lipoproteinas, com triglicéridos baixos e niveis aumentados de colesterol HDL e apolipoproteína AI (Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). Este fenótipo é devido a uma expressão hepática aumentada de enzimas de catabolismo de gorduras e PPARa. Mais uma vez, isto indica a utilidade de inibição da lipHSDl no tratamento da dislipidemia da sindrome metabólica. A demonstração mais convincente de uma ligação entre a sindrome metabólica e a lipHSDl vem de estudos recentes sobre ratinhos transgénicos que sobreexpressam lipHSDl (Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170). Quando expressada sob o controlo de um promotor específico de adipose, os ratinhos transgénicos ΙΙβΗΞϋΙ têm níveis adiposos elevados de corticosterona, obesidade abdominal, diabetes resistente à insulina, hiperlipidemia e hiperfagia. De modo muito importante, 3 os níveis aumentados de actividade da lipHSDl na gordura destes ratinhos são semelhantes aos observados em indivíduos obesos. A actividade hepática da ΙΙβΗΞΌΙ e os níveis de corticosterona no plasma eram normais, contudo, os níveis de corticosterona na veia porta hepática estavam aumentados 3 vezes e julga-se que isto seja a causa dos efeitos metabólicos no fígado.
Em geral, é agora evidente que a síndrome metabólica completa pode ser simulada em ratinhos somente através da sobreexpressão de lipHSDl apenas na gordura a níveis semelhantes aos do homem obeso. A distribuição de ΙΙβΗΞΌΙ no tecido é disseminada e sobreposta com a do receptor de glucocorticóides. Assim, a inibição de ΙΙβΗΞϋΙ poderia potencialmente contrariar os efeitos de glucocorticóides num número de papéis fisiológicos/ patológicos. A ΙΙβΗΞϋΙ está presente no músculo esquelético humano e a oposição glucocorticóide aos efeitos anabólicos da insulina na circulação proteica e no metabolismo da glucose estão bem documentados (Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). Por conseguinte, o músculo esquelético tem de ser um alvo importante para a terapia com base na ΙΙβΗεϋΙ.
Os glucocorticóides também diminuem a secreção de insulina e isto poderia exacerbar os efeitos da resistência à insulina induzida por glucocorticóides. Os ilhéus pancreáticos expressam ΙΙβΗΞϋΙ e a carbenoxolona pode inibir os efeitos de 11-desidrocorticosterona na libertação de insulina (Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). Assim, no tratamento de diabetes, os inibidores de ΙΙβΗΞϋΙ podem, não só 4 actuar ao nível do tecido na resistência à insulina, mas também aumentar a própria secreção de insulina. 0 desenvolvimento esquelético e a função óssea também são regulados pela acção de glucocorticóides. A ΙΙβΗΞϋΙ está presente em osteoclastos e osteoblastos do osso humano e o tratamento de voluntários saudáveis com carbenoxolona mostrou uma diminuição nos marcadores de reabsorção óssea sem alteração nos marcadores de formação óssea (Cooper MS et al. 2000; Bone 27, 375-381). A inibição da actividade da ΙΙβΗδϋΙ no osso poderia ser utilizada como um mecanismo protector no tratamento de osteoporose.
Os glucocorticóides também podem estar envolvidos em doenças do olho, tal como glaucoma. Foi mostrado que a ΙΙβΗδΌΙ afecta a tensão intra-ocular no homem e pode esperar-se que a inibição da ΙΙβΗεϋΙ alivie a tensão intra-ocular aumentada associada ao glaucoma (Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
Parece existir uma ligação convincente entre ΙΙβΗΞϋΙ e a síndrome metabólica em roedores e em humanos. A evidência sugere que um fármaco que inibe especificamente a ΙΙβΗΞϋΙ em doentes diabéticos obesos de tipo 2 diminuirá a glucose no sangue, reduzindo a gluconeogénese hepática, diminuirá a obesidade abdominal, melhorará o fenótipo aterogénico de lipoproteínas, diminuirá a tensão arterial e reduzirá a resistência à insulina. Os efeitos da insulina no músculo serão melhorados e também poderá ser aumentada a secreção de insulina a partir das células beta dos ilhéus. 5
Presentemente, existem duas definições principais reconhecidas de sindrome metabólica. 1) , a definição de sindrome metabólica do Painel de Tratamento de Adultos (ΑΤΡ III 2001 JMA) indica que esta está presente se o doente tem três ou mais dos sintomas seguintes:
Cintura medindo, pelo menos, 40 polegadas (102 cm) para homens, 35 polegadas (88 cm) para mulheres;
Niveis de triglicéridos no soro de, pelo menos, 150 mg/dL (1,69 mmol/L);
Niveis de colesterol HDL inferiores a 40 mg/dL (1,04 mmol/L) em homens, inferiores a 50 mg/dL (1,29 mmol/L) em mulheres;
Tensão arterial de, pelo menos, 135/80 mm Hg; e / ou Açúcar no sangue (glucose no soro) de, pelo menos, 110 mg/dL (6,1 mmol/L). 2) , a consulta da OMS recomendou a definição seguinte, a qual não implica relações causais e é sugerida como uma definição de trabalho a ser melhorada na altura devida: O doente tem, pelo menos, uma das condições seguintes: intolerância à glucose, tolerância reduzida à glucose (IGT) ou diabetes mellitus e/ou resistência à insulina; conjuntamente com dois ou mais dos seguintes:
Tensão Arterial Aumentada;
Triglicéridos no plasma aumentados Obesidade abdominal Mi croalbuminúria 6 A requerente constatou que os compostos definidos na presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são inibidores eficazes de lipHSDl e, consequentemente, têm utilidade no tratamento de estados patológicos associados à sindrome metabólica. A requerente também constatou que os compostos da invenção têm propriedades melhoradas, as quais os tornarão melhores candidatos para serem utilizados como fármacos. Por exemplo, em geral, os compostos da invenção têm boa biodisponibilidade oral, enquanto retêm potência. Por conseguinte, espera-se que este grupo de compostos proporcione exposição oral superior a uma dose mais baixa e, desse modo, sejam particularmente adequados para serem utilizados no tratamento ou prevenção de uma doença ou estado clinico tratável inibindo a l^HSDl. Os compostos da invenção também podem ter uma potência superior e/ou propriedades físicas vantajosas e/ou perfis de toxicidade favoráveis e/ou perfis metabólicos favoráveis em comparação com outros inibidores de lipHSDl conhecidos na técnica. Em conformidade, é proporcionado um composto de fórmula (1):
(1) em que: Q é uma ligação simples, -0-, -S- ou -N(R15)-, em que R15 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoí I0C2-3 ou R15 e R1, em 7 conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros; R1 é alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi_3, cicloalquilC3-7alceniloC2-3, cicloalquilC3-7alciniloC2-3, fenilo, fenilalquiloCi-3, heteroarilo, heteroarilalquiloCi_3, heterociclilo ou heterociclilalquiloCi-3 [cada dos quais está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo, alcoxiloCi-3, carboxialquiloCi-3, alquilCi-3S (0) n— (em que n é 0, 1, 2 ou 3) , R5CON (R5 )-, (R5') (R5") NC (O) -, R5'C(0)-, Rs'0C(0)- e (R5') (R5") NS02- (em que R5 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e ciano; e R5' e R5" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo e ciano ou R5 e R5 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros)] e substituintes opcionais para heterociclilo e o grupo heterociclilo em heterociclilalquiloCi-3 são adicionalmente seleccionados de R21, R21CO-, R21S(0)k (em que k é 0, 1 ou 2) e R21CH2OC (O)-, em que R21 é fenilo, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, ciano e trifluorometilo; ou quando Q é uma ligação, R1 também pode ser hidrogénio; azoto R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (CH2) m_, e policicloalquilC6-i2 (CH2)m- (em que os anéis cicloalquilo e policicloalquilo contêm, opcionalmente, 1 ou 2 átomos endocíclicos independentemente seleccionados de oxigénio e enxofre; m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R6) ; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 cicloalquiloC3-s e cicloalquilC3-5metilo; R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis saturado mono, bicíclico ou em ponte contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R7; R4 é independentemente seleccionado de halo, alquiloCi-2, ciano, alcoxiloCi-2 e trifluorometilo; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, carboxilo, ciano, trifluorometilo, R9, R90-, R9C0-, R9C(0)0-, R9CON(R9')-, (R9') (R9")NC (0)-, (R9') (R9")N-, R9S(0)a-, em que a é 0 a 2, R9'0C(0)-, (R9 ) (R9 )NS02-, R9S02N (R9") -, (R9') (R9") NC (0) N (R9"')-, fenilo e heteroarilo [em que os grupos fenilo e heteroarilo estão, opcionalmente, fundidos com um fenilo, heteroarilo ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo, opcionalmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-4, hidroxilo, ciano, trif luorometilo, trif luoromoxilo, halo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, amino, N-alquilCi_4amino, di-N, N- (alquilCi-4) amino, N-alquilCi-4carbamoí lo, 9 di-Ν,Ν- (alquilCi-4) carbamoílo, alquilCi-4S (0) r-, alquilCi-4S (0) ralquiloCi-4 (em que r é 0, 1 e 2) ] ; R9 é independentemente alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo e ciano; R9', R9" e R9'" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi_3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo ou ciano) ; p é 0, 1 ou 2; ou X é —0 (CH2) q—, -S(CH2)q- ou -N (R12) (CH2)q-, em que R12 é hidrogénio, alquiloCi_3 ou alcanoíloCi_3 e q é 0 ou 1/ e Y é: 1) um anel cicloalquildiiloC3-7, um anel fenileno, um grupo adamantidiilo, um anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, ou - [C (Rx) (Ry) ]v- (em que Rx e Ry são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloC i-3, alcoxiloCi. -3 e hidroxilo ou Rx e Ry, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquildiiloC3-7 e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o grupo -[C(RX) (Ry)]v“ pode estar, opcronalmente, rnterromprdo por um -0-, -S- ou -N (R )-, em que R20 é hidrogénio ou alquiloCi-3; ou 2) -X-Y- em conjunto representa um grupo da fórmula: 10
(Z)t[C(R13)(Ri4)]s- em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -(Z)t[C(R13) (R14) ] s — está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterociclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; Z é -0-, -S- ou -N(R16)-, em que R16 é hidrogénio, alquiloCi_3 ou alcanoiloCi-3; t é 0 ou 1 com a condição de que quando s é 0, então t é 0; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, alceniloC2-3, alciniloC2-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi-3S (O) n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R11CON(R11') , (R11') (R11") NC (O)-, R1]-'0C(0)- e (R11') (Ru")NS02- (em que R11 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo ou ciano; e R11' e R11" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo ou ciano) ou R11 e R11 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 4-7 membros; u é 0, 1 ou 2; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de 11 carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7; e s é 0, 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. com a condição que o composto não seja: ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-l-ilcarbamoil)piridin-2- il]piperidin-3-il}acético; ou ácido {(35)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(piperazin-1- il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
Noutro aspecto, é proporcionado um composto da fórmula (1) como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, é proporcionado um composto de fórmula (1): em que: Q é uma ligação simples, -0- -S- ou -N(R15)-, em que R15 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoíloC2-3 ou R15 e R1, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros; R1 é alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-3, cicloalquilC3-7alceniloC2-3, cicloalquilC3-7alciniloC2-3, fenilo, fenilalquiloCi-3, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-3, heterociclilo ou heterociclilalquiloCi-3 [cada dos quais está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi_3S (0) n~ (em que n é 0, 12 1, 2 ou 3), R5CON(R5')-, (R5') (R5")NC (0)-, R5'0C(0)- e (R5') (R5")NS02- (em que R5 é alquiloCi_3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e ciano; e R5' e R5" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo e ciano ou R5 e R5 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros)]; ou quando Q é uma ligação R1 também pode ser hidrogénio; R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (CH2) m-, e policicloalquilC6-i2 (CH2) m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R6) ; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 cicloalquiloC3-s e cicloalquilC3-5metilo; R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis saturado mono, bicíclico ou em ponte contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R7; R4 é independentemente seleccionado de halo, alquiloCi_2, ciano, alcoxiloCi_2 e trifluorometilo; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, carboxilo, ciano, trifluorometilo, R9, R90-, R9C0-, R9C(0)0-, R9CON(R9')-, (R9') (R9")NC (0)-, (R9') (R9")N-, R9S (0) a—, em que a é 0 a 2, R9'0C(0)-, (R9 ) (R9 )NS02-, 13 R9S02N (R9")(R9') (R9") NC (0) N (R9"')-, fenilo e heteroarilo [em que os grupos fenilo e heteroarilo estão, opcionalmente, fundidos com um fenilo, heteroarilo ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo, opcionalmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-4, hidroxilo, ciano, trif luorometilo, trif luoromoxilo, halo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, amino, N-alquilCi-4amino, di-N, N- (alquilCi-4) amino, N-alquilCi_4carbamoílo, di-N, N- (alquilCi-4) carbamoílo, alquilCi-4S (O) r~, alquilCi-4S (0) ralquiloCi-4 (em que r é 0, 1 e 2) ] ; R9 é independentemente alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo e ciano; R9', R9" e R9'" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo ou ciano) ; p é 0, 1 ou 2; X é -0-, -S- ou -N(R12)-, em que R12 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoíI0C1-3; Y é: 1) um anel cicloalquildiiloC3-7, um anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, ou -[C(RX) (Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3 e hidroxilo ou Rx e Ry, em 14 conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquildiiloC3-7 e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o grupo -[C(RX) (Ry)]v-pode estar, opcionalmente, interrompido por um grupo -0-, -S- ou -N(R20)-, em que R20 é hidrogénio ou alquiloCi-3; ou 2) -X-Y- em conjunto representa um grupo da fórmula:
em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e - [C (R13) (R14) ] s-está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterocíclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, alceniloC2-3, alciniloC2-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi-3S (0) n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), RnC0N (R11') , (R11') (Rn")NC (0)-, Ru'0C(0)- e (R11') (R11M)NS02- (em que R11 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo ou ciano; e R11' e R11" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo ou ciano) ou R e R , em 15 conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 4-7 membros; u é 0, 1 ou 2; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7; e s é 0, 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Nesta descrição, o termo "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada, mas as referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo" são específicas apenas para a versão de cadeia linear. Por exemplo, "alquiloCi-4" inclui propilo, isopropilo e t-butilo. No entanto, as referências a grupos alquilo individuais tal como "propilo" são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais, tal como "isopropilo" são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção semelhante a outros radicais, por conseguinte "alcoxiCi-4alquilCi-4" incluiria 1-(alcoxiCi-4) propilo, 2-(alcoxiCi-4) etilo e 3-(alcoxiCi-4) butilo. O termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Quando os substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos, entender-se-á que esta definição inclui todos os substituintes a serem escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes a serem escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Um anel saturado de 4-7 membros (por exemplo, formado entre R1 e R15 ou R5' e R5" e o átomo de azoto ao qual eles estão 16 ligados) é um anel monocíclico contendo o átomo de azoto como o único átomo endociclico. "Heteroarilo", a menos que indicado de outra forma, é um anel monociclico totalmente insaturado contendo 5 ou 6 átomos, dos quais, pelo menos, 1, 2 ou 3 átomos endociclicos são independentemente escolhidos de azoto, enxofre ou oxigénio, o qual, a menos que indicado de outra forma, pode estar ligado por carbono. Um átomo de azoto endociclico pode estar, opcionalmente, oxidado para formar o N-óxido correspondente. Exemplos e valores adequados do termo "heteroarilo" são tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo e piridilo. Em particular, "heteroarilo" refere-se a tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo ou pirazolilo. "Heterociclilo" é um anel monociclico de 4-7 membros possuindo 1-3 heteroátomos endociclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de heterociclilo incluem piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo.
Um anel policicloalquilo é um sistema de anéis no qual, pelo menos, 2 anéis estão fundidos um com o outro ou no qual 2 anéis têm um átomo endociclico em comum (espiro). Em particular, o anel policicloalquilo tem 2, 3 ou 4 anéis. Um exemplo de um anel policicloalquilo é adamantilo.
Um "sistema de anéis saturado, mono, biciclico ou em ponte contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endociclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre," a menos que indicado de outra forma, contém 4-14 átomos endociclicos. Em 17 particular, um anel mono contém 4-7 átomos endocíclicos, um anel bicíclico 6-14 átomos endocíclicos e um sistema de anéis em ponte 6-14 átomos endocíclicos. Exemplos de anéis mono incluem piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo. Exemplos de anéis bicíclicos incluem decalina e 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-lH-indeno.
Os sistemas de anéis em ponte são sistemas de anéis em que existem duas ou mais ligações comuns a dois ou mais anéis constituintes. Exemplos de sistemas de anéis em ponte incluem 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano e 7-azabiciclo(2,2,1)heptano, 1- e 2-adamantanilo.
Um "anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado" é, a menos que indicado de outra forma, um anel de 4-7 membros. Os exemplos incluem, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo e fenilo.
Um anel "cicloalquildiiloC3-7" é um anel carbocíclico monocíclico saturado. É o dirradical do anel cicloalcano. Adamantidiilo é o dirradical de um sistema cíclico adamantano. Fenileno é o dirradical do anel benzeno. Num aspecto, particular, os radicais estão em átomos endocíclicos diferentes.
Exemplos de "anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre", incluem piperazinilo, piperidinilo e morfolinilo. 18
Um "sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterocíclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre" é um sistema de anéis saturado que é um sistema de anéis monociclico, biciclico ou espiro possuindo 4 a 7 átomos endocíclicos.
Exemplos do "sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterocíclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre" incluem piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo.
Exemplos de um "anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo, opcionalmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre" incluem piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo.
Exemplos de "alcoxiloCi-4" incluem metoxilo, etoxilo e propoxilo. Exemplos de "alcoxiCi-4alquiloCi-4" incluem metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo e 2-propoxietilo. Exemplos de "alquilCi-4S(0)n em que n é 0 a 2", incluem metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alquilCi_4S (0) qalquiloCi-4", em que q é 0 a 2", incluem metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metiltiometilo, etiltiometilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, mesilmetilo e etilsulfonilmetilo. Exemplos de "alcanoíloCi-4" incluem propionilo e acetilo. Exemplos de "N- (alquilCi_4) amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de 19 "W, W-(alquilCi-4) 2amino" incluem N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino e N-etil-N-metilamino. Exemplos de "alceniloC2-4" são vinilo, alilo e 1-propenilo. Exemplos de "alciniloC2-4" são etinilo, 1- propinilo e 2-propinilo. Exemplos de "N-(alquilCi-4)carbamoílo" são metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Exemplos de "N, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo" são dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. Exemplos de "cicloalquilC3-7alquiloCi-3" incluem ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclo-hexilmetilo. Exemplos de "cicloalquilC3-7alceniloC2-3" incluem 2-ciclopropiletenilo, 2- ciclopentiletenilo e 2-ciclo-hexiletenilo. Exemplos de "cicloalquilC3-7alciniloC2-3" incluem 2-ciclopropiletinilo, 2-ciclopentiletinilo e 2-ciclo-hexiletinilo.
Exemplos de "cicloalquilC3-7 (CH2)m-" incluem ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclo-hexilmetilo. Exemplos de policicloalquilC6-i2 (CH2) m- incluem norbornilo biciclo [2.2.2 ] octano (CH2) m-, biciclo [ 3.2.1 ] octano (CH2) m_ e 1- e 2-adamantanil (CH2) m-.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica a 20 qual proporciona um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, terc-butilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção contendo um grupo carboxilo ou hidroxilo é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável o qual é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool parental. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carboxilo incluem ésteres de alcoxi(Ci a Ce)metilo, por exemplo, metoximetilo, ésteres de alcanoiloxi(Ci a 6)metilo por exemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi(C3 a 5)carboniloxialquilo(Ci a Ce) por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo; e ésteres de alcoxiCi-6carboniloxietilo.
Um éster hidrolisável in-vivo de um composto da invenção contendo um grupo hidroxilo inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres fosforamidicos cíclicos) e éteres de α-aciloxialquilo e compostos relacionados, os quais, em consequência da hidrólise in vivo do éster, dissociam para dar o(s) grupo(s) hidroxilo parental/ais. Exemplos de éteres de α-aciloxialquilo incluem acetoximetoxilo e 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxilo. Uma selecção de ésteres hidrolisáveis in vivo que formam grupos para hidroxilo incluem alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, e benzoilo e fenilacetilo substituídos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo. 21
Alguns compostos da fórmula (1) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isómeros E e Z) e entender-se-á que a invenção inclui todos esses isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que possuam actividade inibidora de ΙΙβΗεϋΙ. A invenção refere-se a qualquer e a todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (1) que possuam actividade inibidora de ΙΙβΗΞϋΙ.
Entender-se-á também que determinados compostos da fórmula (1) podem existir em formas solvatadas e não solvatadas, tal como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que a invenção inclui todas essas formas solvatadas que possuam actividade inibidora de ΙΙβΗΞϋΙ.
Numa forma de realização da invenção são proporcionados compostos de fórmula (1) . Numa forma de realização alternativa são proporcionados sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (1).
Quando é feita uma referência geral às posições no anel de piridina, a posição 2 refere-se à posição que está substituída com o grupo -Q-R1 e as outras posições são numeradas em conformidade.
Valores particulares de grupos variáveis são como se segue. Tais valores podem ser utilizados, quando apropriado, com qualquer das definições, reivindicações ou formas de realização definidas atrás ou a seguir, para os compostos de fórmula (1): 22
Num aspecto, Q é uma ligação simples, -0-, -S- ou -N(R15)-, em que R15 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoiloC2-3 ou R15 e R1, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros e R1 é alquiloCi-e, alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-3, cicloalquilC3-7alceniloC2-3, cicloalquilC3-7alciniloC2-3, fenilo, fenilalquiloCi-3, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-3, heterociclilo ou heterociclilalquiloCi-3 [cada dos quais está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi-3S (0) n_ (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5')-, (R5') (R5")NC (0)-, R5'0C(0)- e (R5') (R5")NS02- (em que R5 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e ciano; e R5' e R5" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo e ciano ou R5' e R5", em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros)].
Num aspecto, Q é uma ligação simples, -0-, -S- ou -N(R15)-, em que R15 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoíI0C2-3 ou R15 e R1, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros e R1 é alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-3, cicloalquilC3-7alceniloC2-3, cicloalquilC3-7alciniloC2-3, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, ou heterociclilalquiloCi-3 [cada dos quais está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, 23 halo, oxo, ciano, trif luorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi_3S (0) n_ (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5')-, (R5') (R5") NC (0) -, R5'0C(0)- e (R5') (R5")NS02- (em que R5 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e ciano; e R5' e R5" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo e ciano ou R5' e R5 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros)].
Num aspecto, Q é 0, S ou uma ligação simples e R1 é alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2_6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-3, cicloalquilC3-7alceniloC2-3 ou cicloalquilC3-7alciniloC2-3, [cada dos quais está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi-3S (0) n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5’)-, (R5') (R5")NC (O)-, R5'0C(0)- e (R5') (R5") NS02- (em que R5 é alquiloCi_3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e ciano; e R5' e R5" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi_3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo e ciano ou R5' e R5", em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros)].
Noutro aspecto, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I) como definido acima, em que Q é uma ligação simples.
Noutro aspecto, Q é -N(R15)-. 24
Num aspecto, R15 é hidrogénio.
Noutro aspecto, R15 é alquiloCi_3·
Num aspecto, R15 é metilo.
Num aspecto, Q é 0.
Noutro aspecto, Q é S.
Num aspecto, R1 é alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-3, [cada dos quais está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi_3S (0) n_ (em que n é 0, 1, 2 ou 3) .
Noutro aspecto, R1 é alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7 ou cicloalquilC3-7alquiloCi_3.
Noutro aspecto, R1 é cicloalquiloC3-4, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo e alcoxiloCi-3.
Noutro aspecto, R1 é cicloalquiloC3-4.
Noutro aspecto, R1 é cicloalquilC3-4alquiloCi-2, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo e alcoxiloCi-3.
Noutro aspecto, R1 é cicloalquilC3-4alquiloCi-2. 25
Noutro aspecto, R1 é alquiloCi-4, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-3, alcoxiloCi-3. hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo e Noutro aspecto, R1 é alquiloCi-4. Noutro aspecto, R1 é propilo, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-3, alcoxiloCi-3. hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo e Noutro aspecto, R1 é propilo. Noutro aspecto, R1 é fenilalquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo e alcoxiloCi-3. Noutro aspecto, R1 é fenilalquiloCi-3. Noutro aspecto, R1 é heteroarilalquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo e alcoxiloCi-3 · Noutro aspecto, R' é heteroarilalquiloCi-3. Noutro aspecto, R1 é fenilo, opcionalmente substituído com 26 1 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo e alcoxiloCi-3.
Noutro aspecto, R1 é fenilo.
Noutro aspecto, R1 é heteroarilo, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo e alcoxiloCi-3.
Noutro aspecto, R1 é heteroarilo. Noutro aspecto, -Q-R1 é hidrogénio. Num aspecto, R3 é alquiloCi-4. Noutro aspecto, R3 é hidrogénio, metilo ou etilo. Noutro aspecto, R3 é hidrogénio. Noutro aspecto, R3 é metilo. Noutro aspecto, R3 é etilo. Num aspecto, R4 é metilo.
Num aspecto, p é 0.
Num aspecto, pé 1 ou 2.
Noutro aspecto, pé 0 ou 1. Noutro aspecto, p é 1. Noutro aspecto, p é 2 . 27
Num aspecto, p é 1 e R4 está na posição 5.
Num aspecto, R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (CH2) m-, e policicloalquilC6-i2 (CH2) m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R6 como definido acima).
Noutro aspecto, R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (CH2)m-, e policicloalquilC6- -i2 (CH2) m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de R6, em que R6 é independentemente seleccionado de hidroxilo , halo e trifluorometilo).
Noutro aspecto, R2 é seleccionado de cicloalquiloC3_7, e policicloalquiloC6-i2, cada dos quais está, opcionalmente substituído, de modo independente, com 1 R6, em que R6 é seleccionado de hidroxilo, halo e trifluorometilo).
Num aspecto, R2 é seleccionado de cicloalquilCs-7 (CH2)m- e policicloalquilC8-i2 (CH2) m- (em que os anéis estão, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2.
Noutro aspecto, R2 é seleccionado de cicloalquilCs-7 (CH2) m-, bicicloalquilC7-io (CH2)m- e tricicloalquilCio (CH2)m_ (em que os anéis cicloalquilo, bicicloalquilo e tricicloalquilo estão, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2.
Ainda noutro aspecto, R2 é seleccionado de cicloalquilC5-7 (CH2) m-, bicicloalquilC7-io (CH2) m- e adamantilo (em 28 que os anéis cicloalquilo, bicicloalquilo e tricicloalquilo estão, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2.
Num aspecto, m é 0 ou 1.
Noutro aspecto, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis mono de 5 ou 6 membros, bicíclico de 6-12 membros ou em ponte de 6-12 membros, saturado contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou arilo em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R7.
Noutro aspecto, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistemas de anéis mono, saturado de 5 ou 6 membros, contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou arilo em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R7.
Noutro aspecto, R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistemas de anéis mono, saturado de 5 ou 6 membros, contendo, opcionalmente, 1 heteroátomo endocíclico adicional seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre e está, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de R7. 29
Num aspecto, R6 é independentemente seleccionado de hidroxilo, R90-, R9CO- e R9C(0)0-, em que R9 é como definido acima.
Num aspecto, R6 é independentemente seleccionado de hidroxilo, R90-, R9CO- e R9C(0)0-, em que R9 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com alcoxiloCi-4 ou carboxilo.
Noutro aspecto, R6 é independentemente seleccionado de R9CON(R9')-, R9S02N(R9")- e (R9') (R9") NC (0) N (R9"') - / em que R9 é como definido acima.
Noutro aspecto, R6 é independentemente seleccionado de R9CON(R9')-, R9S02N(R9")- e (R9') (R9") NC (0) N (R9"') -; R9 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com alcoxiloCi-4 ou carboxilo; R9 , R9 e R9'" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com alcoxiloCi-4 ou carboxilo).
Noutro aspecto, R6 é independentemente seleccionado de (R9') (R9")NC(0)- e (R9') (R9")N-; em que R9' e R9" são como definidos acima.
Noutro aspecto, R6 é independentemente seleccionado de (R9') (R9") NC (0) - e (R9') (R9") N-; em que R9' e R9" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com alcoxiloCi-4 ou carboxilo.
Num aspecto, R6 é seleccionado de metilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, bromo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, metanossulfonilo, etanossulfonilo, metiltio, etiltio, amino, 30 N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino, N,N-dimetilamino, N,N-metiletilamino ou N,N-dietilamino.
Num aspecto, R6 é seleccionado de hidroxilo, halo e trifluorometilo.
Noutro aspecto, R6 é fenilo, piridilo ou pirimidilo, opcionalmente substituído.
Noutro aspecto, R6 é pirid-2-ilo, pirid-3-ilo ou pirid-4-ilo, opcionalmente substituído.
Noutro aspecto, R6 é carboxilo.
Num aspecto, R7 é seleccionado de hidroxilo, halo e trifluorometilo.
Num aspecto, X é -0-, -S- ou -N(R12)-, em que R12 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoí I0C1-3. Num aspecto, X é -0-.
Noutro aspecto, X é -N(R12)-, em que R12 é como definido acima.
Noutro aspecto, X é -N(R12)-, em que R12 é hidrogénio.
Noutro aspecto, X é -S-.
Num aspecto, Y é um anel cicloalquildiiloC3-7, um anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, ou -[C(RX) (Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente seleccionados de hidrogénio e 31 metilo ou Rx e Ry, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquildiiloC3-7 e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) .
Noutro aspecto, Y é um anel cicloalquildiiloC3-7 ou um anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre.
Noutro aspecto, Y é um anel cicloalquildiiloC3-7.
Noutro aspecto, Y é um anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre.
Noutro aspecto, Y é da fórmula -[C(RX) (Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o grupo - [C (Rx) (Ry) ] v- pode estar, opcionalmente, interrompido por um grupo -0-, -S- ou -N (R20) -, em que R20 é hidrogénio ou alquiloCi_3.
Noutro aspecto, Y é da fórmula -[C(RX) (Ry)]v_ (em que Rx e Ry são independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) . 32
Num aspecto, -X-Y- em conjunto, representa um grupo da fórmula:
[C(R13)(R14)]s. em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -[C(R13) (R14)]s- está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterociclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endocíclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, hidroxilo, halo e trifluorometilo; ué 0 ou 1; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7/ e s é 0, 1 ou 2.
Noutro aspecto, -X-Y-, em conjunto, representa um grupo da fórmula: 33
[C(R13)(R14)]s_ em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -[C(R13) (R14) ] s — está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono- ou bi-heterociclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; u é 0 ; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo; e s é 0, 1 ou 2.
Noutro aspecto, Rx e Ry são hidrogénio.
Noutro aspecto, v é 3, 4 ou 5.
Num aspecto, A é um anel mono-heterociclico de 5 ou 6 membros, contendo um átomo de azoto endociclico, através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre. 34
Noutro aspecto, A é piperidino, pirrolidino, azabiciclo[3.1.0]hexano, morfolino ou tiomorfolino.
Noutro aspecto, A é piperidino, morfolino ou tiomorfolino.
Noutro aspecto, A é piperidino.
Noutro aspecto, A é piperidino no qual o grupo (Z)t[C(R13) (R14)]s-COOH está na posição 3.
Noutro aspecto, A é piperidino no qual o grupo (Z)t[C(R13) (R14)]3-COOH está na posição 4.
Noutro aspecto, A é pirrolidino. 16
Num aspecto, Z é -N(R16)-, em que Rib é como definido acima
Noutro aspecto, Z é -NH-.
Num aspecto, t é 0.
Num aspecto, R10 é seleccionado de alquiloCi-3, alceniloC2-3, alciniloC2-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo e alcoxilo.
Noutro aspecto, R10 é seleccionado de alquiloCi-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo e alcoxilo.
Noutro aspecto, R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, hidroxilo, halo e trif luorometilo.
Noutro aspecto, R10 é seleccionado de alquiloCi-3 e alcoxilo. 35
Num aspecto, u é 0 ou 1.
Noutro aspecto, u é 1.
Noutro aspecto, u é 0.
Num aspecto, R13 e R14 são independentemente hidrogénio ou metilo.
Noutro aspecto, R13 e R14 são hidrogénio.
Num aspecto, s é 0 ou 1.
Num aspecto, s é 0.
Noutro aspecto, s é 1. 1. Uma classe de compostos da presente invenção é de fórmula (1), em que: Q é -O-, -S- ou -N (R15) -, em que R15 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoiloC2-3 ou R15 e R1, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros; R1 é alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-3, cicloalquilC3-7alceniloC2-3, cicloalquilC3-7alciniloC2-3, fenilo, heteroarilo, heterociclilo ou heterociclilalquiloCi-3 [cada dos quais está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi_3S (O) n_ (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5')-, (R5') (R5") NC (O)-, R5'0C(0)- e 36 (R5') (R5") NSO2- (em que R5 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e ciano; e R5' e R5" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo e ciano ou R5 e R5 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros)]; ou R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (CH2) m-, e policicloalquilC6-i2 (CH2) m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de RD) ; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi_4 cicloalquiloC3-5 e cicloalquilC3-5metilo; R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis saturado mono, bicíclico ou em ponte contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R ; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, carboxilo, ciano, trifluorometilo, R9, R90-, R9CO-, R9C(0)0-, R9CON(R9')-, (R9') (R9")NC (O)-, (R9') (R9")N-, R9S(0)a-, em que a é 0 a 2, R9 OC(O)-, (R9 ) (R9 )NSC>2-, R9S02N (R9")-, (R9') (R9")NC (O)N(R9"')-, fenilo e heteroarilo [em que os grupos fenilo e heteroarilo estão, opcionalmente, fundidos com um fenilo, heteroarilo ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo, 37 opcionalmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-4, hidroxilo, ciano, trif luorometilo, trif luoromoxilo, halo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi_4, alcoxiCi-4alquiloCi_4, amino, N-alquilCi_4amino, di-N, N- (alquilCi_4) amino, N-alquilCi-4carbamoílo, di-N, N- (alquilCi-4) carbamoílo, alquilCi-4S (O) r-, alquilCi_4S (O) ralquiloCi-4 (em que r é 0, 1 e 2) ] ; R9 é independentemente alquiloCi_3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi_4, carboxilo e ciano; R9', R9" e R9"' são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo ou ciano) ; p é 0; ou X é -O-, -S- ou -N(R12)-, em que R12 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoíI0C1-3; e Y é: 1) um anel cicloalquildiiloC3-7, um anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, ou - [C (Rx) (Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-3, alcoxiloCi-3 e hidroxilo ou Rx e Ry, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquildiiloC3-7 e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o grupo -[C(RX) (Ry)]v_ pode estar, opcionalmente, interrompido por um grupo 38 -0-, -s- ou -N(R20)-, em que R20 é hidrogénio ou alquiloCi-3; ou 2) -X-Y- em conjunto representa um grupo da fórmula:
em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -[C(R13) (R14)]s_ está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterocíclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, alceniloC2-3, alciniloC2-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo, alcoxiloCi_3, alquilCi_3S (0) n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), RuC0N (R11') , (R11') (R11") NC (O)-, R11'0C(0)- e (R11') (R11M)NS02- (em que R11 é alquiloCi_3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo ou ciano; e R11' e R11" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo ou ciano) ou R11' e R11 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 4-7 membros; u é 0, 1 ou 2; 39 R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7; e s é 0, 1 ou 2/ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. 2. Outra classe de compostos da presente invenção é de fórmula (1) em que: Q é -S-; R1 é alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-3, [cada dos quais está, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi-3S (O) n_ (em que n é 0, 1, 2 ou 3); ou R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (CH2) m-, e policicloalquilC6-i2 (CH2) m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R6) ; R3 é seleccionado de hidrogénio; R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis saturado mono, bicíclico ou em ponte contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 -j substituintes independentemente seleccionados de R ; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, carboxilo, ciano, trifluorometilo, R9, R90-, 40 r9co-, R9C(0)0-, R9CON(R9')-, (R9') (R9")NC(0)-, (R9) (R9")N-, R9S (0) a—, em que a é 0 a 2, R90C(0)-, (R9 ) (R9")NS02-, R9S02N (R9")(R9') (R9")NC (O)N(R9"’)fenilo e heteroarilo [em que os grupos fenilo e heteroarilo estão, opcionalmente, fundidos com um fenilo, heteroarilo ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo, opcionalmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-4, hidroxilo, ciano, trif luorometilo, trif luoromoxilo, halo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi_4alquiloCi-4, amino, N-alquilCi-4amino, di-N, N- (alquilCi-4) amino, N-alquilCi-4carbamoílo, di-N, N- (alquilCi-4) carbamoí lo, alquilCi^S (0) r-, alquilCi_4S (0) ralquiloCi-4 (em que r é 0, 1 e 2) ] / R9 é independentemente alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo e ciano; R9', R9" e R9"' são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo ou ciano) ; P é 0; ou X é -0-, -S- ou -N(R12)-, em que R12 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoíloCi-3; e Y é: heterocíclico um átomo de heteroátomos oxigénio e 1) um anel cicloalquildiiloC3-7, um anel saturado de 5-7 membros (ligado por carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 endocíclicos seleccionados de azoto, enxofre; ou 41 2) -X-Y-, em conjunto, representa um grupo da fórmula:
[C(R13)(R14)]S- em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -[C(R13) (R14) ] s — está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterocíclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endocíclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, alceniloC2-3, alciniloC2-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi^S (0) n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R11C0N (R11') , (R11') (R11") NC (0)-, R11'0C(0)- e (R11') (R11M)NS02- (em que R11 é alquiloCi_3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo ou ciano; e R11' e R11" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo ou ciano) ou R11 e R11 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 4-7 membros; u é 0, 1 ou 2; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de 42 carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7; e s é 0, 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. 3. Outra classe de compostos da presente invenção é de fórmula (1), em que: Q é _ S _ / R1 é alquiloCi-6, cicloalquiloC3-7 ou cicloalquilC3-7alquiloCi-3; ou R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (0¾) m-, e policicloalquilC6-i2 (CH2) m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de R6) ; R3 é seleccionado de hidrogénio; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis saturado mono, biciclico ou em ponte contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endociclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monociclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de R7; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, carboxilo, ciano, trifluorometilo, R9, R90-, r9co-, R9C(0)0-, R9CON(R9')-, (R9') (R9")NC(0)-, (R9') (r9")n-, R9S(0)a-, em que a é 0 a 2, R9 0C(0)-, (R9 ) (R9")NS02-, r9so2n(r9")-, (R9’) (r9")nc(o)n(r9"')-; 43 R9', R9" e R9" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo ou ciano) ; p é 0; ou X é -O-, -S- ou -N (R12) -, em que R12 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoíI0C1-3; e Y é: 1) um anel cicloalquildiiloC3-7 ou um anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre; ou 2) -X-Y- em conjunto representa um grupo da fórmula:
[C(R13)(RU)]S- em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -[C(R13) (R14)]s-está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterocíclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endocíclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endocíclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, alceniloC2-3, alciniloC2-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, 44 trifluorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi-3S (0) n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3) , R14CON (R11') , (R11) (RU')NC (0) -, RirOC(0)- e (R11') (R11") iNS02- (em que R11 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo ou ciano; e R11' e R11" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo ou ciano) ou R11 e R11 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 4-7 membros; u é 0, ou 1; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7; e s é 0, 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. 4. Outra classe de compostos da presente invenção é de fórmula (D , em que: Q é - S -; R1 é alquiloCi-6; R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (0¾) m~, e policicloalquilC6-i2 (CH2) m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de R6) ; R3 é seleccionado de hidrogénio; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis saturado mono, bicíclico ou em ponte contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos adicionais seleccionados de 45 azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monociclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de R7; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e trifluorometilo; p é 0/ ou X é -N(R12)-, em que R12 é hidrogénio; e Y : 1) um anel cicloalquildiiloC3-7 ou um anel heterociclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endociclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endociclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre; ou 2) -X-Y- em conjunto representa um grupo da fórmula:
[C(R13)(R14)]s- em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e - [C (R13) (R14) ] s-está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterocíclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e 46 adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, hidroxilo, halo e trifluorometilo; u é 0, ou 1; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7; e s é 0, 1 ou 2; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. 5. Outra classe de compostos da presente invenção é de fórmula (1) em que: Q é -S-; R1 é alquiloCi-6; R2 é seleccionado de cicloalquiloC3-7 e policicloalquiloC6-i2 cada dos quais está, opcionalmente substituído, de modo independente, com 1 R6; R3 é seleccionado de hidrogénio; R6 é seleccionado de hidroxilo, halo e trifluorometilo; P é 0; -X-Y- em conjunto representa um grupo da fórmula:
47 em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -[C(R13) (R14)]s-está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono- ou bi-heterociclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; u é 0 ; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo; e s é 0, 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. 6. Noutro aspecto, uma classe de compostos de acordo com a presente invenção é da fórmula (1B):
N /R2 em que R1, R2, X e Y têm qualquer das definições dadas acima. 48
Noutro aspecto, da invenção, os compostos adequados da invenção são qualquer um de um ou mais dos Exemplos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a invenção refere-se a: um composto seleccionado de: ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 — i1]piperidina-3-carboxilico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxilico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-piperidil]acético ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]piperazin-l-il]acético ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-l-carboxilico ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-l-carboxilico ácido 4-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-metil-amino]ciclo-hexano-l-carboxilico ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 49 ácido 3-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzóico ácido 3-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin- 2 — i1]sulfanilbenzóico ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin- 2 — i1]sulfanilbenzóico ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 — i1]oxibenzóico ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenil]acético ácido 3-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenilIpropanóico ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenoxi]acético ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenil]propanóico ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]sulfanilfenil]acético ácido 2-[3-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenil]acético ácido 2-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzóico ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxiciclo-hexano-l-carboxilico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-2-carboxilico ácido (2 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-piperidil]propanóico 50 ácido 4-[[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]amino]metil]ciclo-hexano-l-carboxílico ácido 3-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]amino]propanóico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridi 2-il]azepano-4-carboxílico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridi 2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico ácido (IS, 5R)-3-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 4-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]amino]ciclo-hexano-l-carboxilico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridi 2-il]-4-propan-2-il-piperidina-4-carboxilico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridi 2-ii]-3-metil-piperidina-4-carboxilico ^Qiáo 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanóico ácido 2-[(3R)-l-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 3"[l-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]propanóico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]azetidin-3-il]oxiacético ácido l-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]ciclobutano-l-carboxilico ácido 1—[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-l-carboxilico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]propanóico 51 ácido 2-[[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]-2-metilpropanóico ácido 2-[[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]acético ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridi 2-il]-3-metil-piperidina-3-carboxilico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-4-piperidil]-2-metil-propanóico ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-4-piperidil]ciclobutano-l-carboxilico ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-4-piperidil]ciclopropano-l-carboxilico ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridi 2-il]morfolina-2-carboxilico ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-cicl hexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-cicl hexilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-l-carboxilico ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfani piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético 52 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (2 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxilico ácido (IS, 5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico ácido (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin- 2-il]morfolina-2-carboxilico ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclo- hexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclo- hexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido (IS, 5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico 53 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfani piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido (IS,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfani piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi- adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 4- [ [ [5- [ ( (2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclo-hexano-1-carboxilico ácido 4- [ [5- [ ((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclo-hexano-1-carboxílico ácido 4- [ [5- [ ((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclo-hexano-1-carboxilico ácido 2-[(3S)-l-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]- propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxilico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2- [1- [5- [ [ (2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético ácido (lR,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico 54 ácido 1-[5-[[(2r, 5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metilpiperidina-4-carboxílico ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6- propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 3-[1-[5-[[(2r, 5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanóico ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanóico ácido 2— [ (3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5- hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2—[ (3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5- hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2—[(3R)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5- hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi- 2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (2S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi- 2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (lR,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5- hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico 55 ácido 1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi- adamantil)carbamoil]piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico ácido 2-[(3R)-l-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r, 5s) - hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (2 S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[ ((2r,5s)-5-hidrox 2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (3R)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidrox 2- adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido 2-[ (3S)-l-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[ (2r, 5s) - hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2—[ (3S)—1—[5—[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il] 3- piperidil]acético ácido (3R)-1-[5-[ ( (2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil 6- (3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido (lR,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi- adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2—[ (3S)—1—[6-benzilsulfanil-5-[[ (2r,5s)-5-hidroxi-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil] acético 56 ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanóico ácido (IR,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin- il)pirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido (IS,5R)-3-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-(3-piridin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3 S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-1-[5-(piperidina-l-carbonil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-pirazin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5- [ (trifluorometil)piperidina-l-carbonil]piridin-2-il] - 3-piperidil]acético ácido 2- [ (3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[ (trifluorometil)piperidina-l-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(4-carbamoilpiperidina-l-carbonil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-ciclopropil-carbamoil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexi (ciclopropilmetil)carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2- il]-3-piperidil]acético 57 ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-etil-carbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-propan-2-il-carbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-[(4-hidroxiciclo-hexil)carbamoil]-6- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-[2- (trifluorometil)fenil]pirrolidina-l-carbonil]piridin-2-il]- 3-piperidil]acético ácido 2—[(3S)—1—[5—[((2r,5s)-5-metilsulfonil-2- adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-(3-piridin-3- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3- iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(2-pirazin-2- iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-il]-3- piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-[2-(4- fluorofenil)etoxi]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(3- metilbutoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(3- fenilpropoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3- iletoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético 58 ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-metoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propoxi- piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(1- piperidil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2 - [(3S)-l-[6-[2-(4-clorofenil)etilamino]-5-(ciclo- hexilcarbamoil) piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-[3-(4- fluorofenil)pirrolidin-l-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(4- fenilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-[4-(4- fluorobenzoil)piperazin-l-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2 — [ (3S)—1— [6— (4-acetilpiperazin-l-il)-5-(ciclo- hexilcarbamoil) piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(4- etilsulfonilpiperazin-l-il)piridin-2-il] - 3-piperidil]acético ácido 2—[(3S)—1—[6—[4 — (benzenossulfonil)piperazin-l-il]-5-(ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(4- fenilmetoxicarbonilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilamino- piridin-2-il]-3-piperidil]acético 59 ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)- (fenetilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(metil-feneti amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(metil-propi amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-pirrolidin-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-morfolin-4-i piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)- propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)-6-(meti propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-metil-piridi 2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(1-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridi 2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridi 2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridi 2-il]-3-piperidil]acético ácido 3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[ (3S)-1-[6-butil-5-(ciclo-hexilcarbamoil)piridin-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-ciclopropi piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopropi piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-l-[6-ciclopropil-5-[[ (2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético 60 ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido [(35)-l-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan- il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3 il]acético ácido [(35)-l-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan il) (metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3 il]acético ácido {(35)-1-[5-(adamantan-l-ilcarbamoil)- (propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético ácido { (35) -1- [6- (propiltio) -5- (tetra-hidro-2Jí-piran- ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético ácido [(3 S)—1 — {5 —[metil(tetra-hidro-2H-piran- il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3- il]acético ácido 2-[(3S)-l-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[(2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3S)-l-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[(2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2— [ (3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[ [ (2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2— [ (3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[ [ (2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2—[ (3S)—1— [5 — [ [ (2r,5s)—5—(difluorometoxi)- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético 61 ácido 2-[(3S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3S)-1-[S-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2- adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5- (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (IR,5S)—3—[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5- (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 1- [5-[[ (2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (S)-2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6- (propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético e ácido (R)-2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6- (propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outro aspecto, da presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse [em que Z é -X-Y-COOH e os outros grupos variáveis são, a menos que indicado de outra forma, como definidos na fórmula (1)] que compreende qualquer um dos processos a), a e): 62 a) reacção de um composto de Fórmula (2) com um composto de Fórmula (3):
b) reacção de um composto de Fórmula (4) com um composto de Fórmula (5):
N' H •R2 R3 (4) (5) em que X é um grupo de saída; ou c) reacção de um composto de Fórmula (6) com um composto de Fórmula (7): 63 em que X' é d) reacção Fórmula (9)
um grupo de saída; ou de um composto de Fórmula (8) com um composto de (R4)p 0 II ' Λ n/r2 QH i k ^ 1 R3 R1 N X" (8) (9) em que X" é e) reacção de Fórmula um grupo de saída; ou de um composto de Fórmula (10) com um composto (11) :
64 em que X"' é um grupo de saída; e depois disso se necessário ou desejável: i) converter um composto da fórmula (1) noutro composto da fórmula (1); ii) remover quaisquer grupos de protecção; iii) resolver os enantiómeros; iv) formar um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
Exemplos de conversões de um composto de Fórmula (1) noutro composto de Fórmula (1), bem conhecidos dos especialistas na técnica, incluem interconversões de grupo funcional tais como hidrólise, hidrogenação, hidrogenólise, oxidação ou redução, e/ou outra funcionalização por reacções correntes tais como condensação de amida ou catalisada por metal, ou reacções de substituição nucleófila.
As condições adequadas para os processos a) , a e) acima são como se segue.
Processo a) é tipicamente realizado num solvente adequado tais como diclorometano ou A/i-N-dimetilf ormamida, por exemplo, com a preparação in situ do halogeneto de acilo utilizando um reagente adequado tal como cloreto de oxalilo ou, por exemplo, com a adição de um agente de condensação adequado (ou combinação de agentes) para formar um éster activo tais como, por exemplo, HOBT e EDAC, opcionalmente, na presença de uma base adequada tais como, por exemplo, trietilamina ou A^Af-di-iso-propilamina. Tipicamente a reacção é realizada à temperatura ambiente ou elevada entre 0-60 °C. 65
Processo b) é tipicamente realizado num solvente adequado, tais como, por exemplo, diclorometano ou THF, utilizando uma base forte (tais como hidreto de sódio ou hexametildissililazidas de litio ou potássio) e um agente de alquilação adequado (tal como iodeto de alquilo). Tipicamente, a reacção é realizada à temperatura ambiente. Os exemplos adequados de grupos de saida (X) são cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato ou triflato. Existem outros conhecidos na técnica.
Processo c) pode ser realizado num solvente adequado, tais como, por exemplo, acetonitrilo, butironitrilo ou metanol, tipicamente com a adição de uma base adequada, tais como, por exemplo, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Tipicamente, a reacção é realizada a temperatura elevada, utilizando Microondas ou aquecimento convencional, por exemplo, a temperaturas entre 100-140 °C. Em determinados casos, as reacções podem ser realizadas à temperatura ambiente. Exemplos adequados de grupos de saida (X') são cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato ou triflato. Existem outros conhecidos na técnica.
Processo d) pode ser realizado num solvente adequado, tais como, por exemplo, acetonitrilo, butironitrilo, DMF ou THF, tipicamente com a adição de uma base adequada, tais como, por exemplo, carbonato de potássio ou hexametildissililazida de sódio. Tipicamente, a reacção é realizada à temperatura ambiente ou elevada entre 30-180 °C (conseguida utilizando aquecimento convencional ou irradiação de microondas) . Os exemplos adequados de grupos de saida (X") são fluoro e cloro. Existem outros conhecidos na técnica. 66
Processo e) pode ser realizado num solvente adequado, tais como, por exemplo, acetonitrilo, butironitrilo, DMF ou THF, tipicamente com a adição de uma base adequada, tais como, por exemplo, carbonato de potássio ou hexametildissililazida de sódio. Tipicamente, a reacção é realizada à temperatura ambiente ou elevada entre 30-180 °C (conseguida utilizando aquecimento convencional ou irradiação de microondas) . Os exemplos adequados de grupos de saida (X"') são fluoro, e cloro. Existem outros conhecidos na técnica.
Entender-se-á que os intermediários necessários para sintetizar os compostos de fórmula (1) podem estar comercialmente disponíveis, podem ser conhecidos na técnica ou podem ser preparados por processos conhecidos e/ou pelos processos descritos acima a)-e). Entender-se-á que a sequência pela qual estes processos são realizados será determinada pelo tipo de composto de fórmula (1), a ser sintetizado. Por exemplo, a reacção de um composto de Fórmula (12) com reagentes nucleófilos apropriados (Nu) que resulta na substituição de grupos de saída (X1 e X2) para produzir compostos dos tipos (13) ou (14) os quais seriam intermediários potencialmente úteis na síntese de compostos de fórmula (1)
(R4)p (R4)P (R4)P
em que X1 e X2 são grupos de saída (tipicamente fluoro ou cloro) e W é uma amida ou, alternativamente, um grupo que pode ser 67 convertido numa amida por processos conhecidos na técnica (por exemplo, um éster o qual pode ser hidrolisado num ácido que pode ser subsequentemente transformado numa amida);
Os especialistas na técnica entenderão que a natureza de X1 e X2, a natureza de W, a natureza e posição de quaisquer substituintes R4 e as condições reaccionais, tais como solvente e temperatura e quaisquer catalisadores adicionais (por exemplo, ligandos de paládio e cobre) poderão afectar a ordem pela qual os grupos X1 e X2 são substituídos e, por sua vez, a ordem pela qual as reacções têm de ser realizadas para fornecerem os compostos requeridos. Entender-se-á que os exemplos de piridinas com substituição apropriada nas posições 4 e 6 são conhecidos na técnica e que estas também podem ser utilizadas como pontos de partida para a sintese de compostos de tipo (1).
Entender-se-á que quando Q é H, os compostos requeridos podem ser acedidos a partir de intermediários de tipo (15) de acordo com os processos descritos acima.
Entender-se-á que alguns dos vários substituintes nos compostos da presente invenção e nos intermediários para a sua preparação, podem ser introduzidos por reacções se substituição aromática correntes ou produzidos por modificações convencionais de grupo funcional antes ou imediatamente após os processos 68 mencionados acima e, como tal, estão incluídas no aspecto, de processo da invenção. Tais reacções e modificações incluem, introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, oxidação de substituintes e alquilação de substituintes, por exemplo, reacções de alquilação tal como conversão de uma amida secundária numa amida primária tipicamente realizada utilizando uma base forte (tais como hidreto de sódio ou hexametildissililazidas de lítio ou potássio) e um agente de alquilação adequado (tal como iodeto de metilo). Os reagentes e condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos no campo da química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogéneo. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro num grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Entender-se-á também que, em algumas das reacções aqui mencionadas, pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que é necessária ou desejável protecção e os métodos adequados para protecção são conhecidos dos especialistas na técnica. Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais de acordo com a prática 69 corrente (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carboxilo ou hidroxilo, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui mencionadas.
Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroilo, por exemplo, benzoilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tais como um grupo alcanoilo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroilo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo acilo tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloilo, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, hidroxilamina, ou com hidrazina. 70
Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo tal como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tais como um grupo alcanoílo ou aroilo, podem ser removidos, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetilo tal como um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou etilo o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo t-butilo o qual pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo, um grupo benzilo o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer fase conveniente da síntese, utilizando técnicas convencionais bem conhecidas no campo da química.
Como especificado atrás, os compostos definidos na presente invenção possuem actividade inibidora de lipHSDl. Estas propriedades podem ser avaliadas utilizando o ensaio seguinte. 71
Ensaios A conversão de cortisona no esteróide activo cortisol pela actividade oxo-redutase da lipHSDl pode ser medida utilizando um ensaio de fluorescência competitiva resolvida em tempo homogéneo (HTRF) (CisBio International, R&D, Administration and Europe Office, In Vitro Technologies - HTRF® / Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Cèze Cedex, França. Kit HTRF para cortisol em bruto: N° Cat. 62CORPEC). A avaliação de compostos aqui descritos foi realizada utilizando uma enzima lipHSDl humana de comprimento total marcada com 6 His N-terminais expressa em baculovirus (*1). A enzima foi purificada de um lisado celular solubilizado em detergente, utilizando uma coluna de quelato de cobre. Os inibidores de 113HSD1 reduzem a conversão de cortisona em cortisol, o que é identificada por um aumento no sinal, no ensaio acima.
Os compostos a serem testados foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO), a 10 mM e ainda diluidos em tampão de ensaio contendo 1% de DMSO a 10 vezes a concentração final de ensaio. Os compostos diluidos foram então aplicados em placas pretas de 384 poços (Matrix, Hudson NH, EUA) . O ensaio foi realizado num volume total de 20 pL consistindo de cortisona (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, 160 nM), glucose-6-fosfato (Roche Diagnostics, 1 mM), NADPH (Sigma, Poole, Dorset, 100 μΜ) , glucose-6-fosfato desidrogenase (Roche Diagnostics, 12,5 pg/mL), EDTA (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, 1 mM) , tampão de ensaio (K2HPO4/KH2PO4, 100 mM) pH 7,5, ΙΙβΗεΏΙ recombinante [utilizando uma diluição apropriada 72 para dar uma janela de ensaio viável - um exemplo de uma diluição adequada pode ser uma diluição de 1 em 1000 de enzima mãe] com composto de ensaio. As placas de ensaio foram incubadas durante 25 minutos a 37°C, após o que a reacção foi parada pela adição de 10 pL de ácido glicirretinico 0,5 mM mais cortisol conjugado (XL665 ou D2). Em seguida, foram adicionados 10 pL de Cryptate anticortisol e as placas seladas e incubadas durante 6 horas à temperatura ambiente. Foi medida a fluorescência a 665nm e 620 nm e calculada a proporção 665 nm:620 nm utilizando um leitor de placas Envision.
Estes dados foram então utilizados para calcular os valores de IC5o para cada composto (Origin 7.5, Microcal software, Northampton MA, EUA) e/ou a % de inibição a 30 pM de composto. *1 The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, p. 16653 - 16658
Os compostos da presente invenção exibem tipicamente uma IC50 inferior a 30 pM e de um modo preferido inferior a 5 pM. O quadro seguinte apresenta os valores de IC50 para compostos seleccionados: N° Ex IC 50 (uM) N° Ex. IC 50 (uM) N° Ex. IC 50 (uM) N° Ex. IC 50 (uM) 1 0,095 4 0,198 6 0,157 7 0,007 60 0,008 81 0,009 121 0,031 25 0,250 68 0,006 91 0,006 136 0, 120 30 0,240 74 0,006 99 0,007 158 0,079 42 0,021 75 0,006 112 0,016 162 0,006 54 0,035 78 0,009 117 0,100 177 0, 020 73
0 quadro seguinte apresenta a % de inibição da ll-pHSD humana a uma concentração de ensaio de 30 μΜ de composto: N° Ex. N° Ex. N° Ex. N° Ex. % a 30 uM % a 30 uM % a 30 uM % a 30 uM 1 87 51 90 100 92 150 74 2 84 52 92 101 100 151 83 3 87 53 82 102 89 152 81 4 77 54 85 103 90 153 92 5 86 55 89 104 87 154 97 6 98 56 97 105 92 155 94 7 87 57 97 106 95 156 78 8 78 58 83 107 90 157 91 9 92 59 94 108 88 158 88 10 88 60 87 109 88 159 55 11 83 61 91 110 95 160 80 12 81 62 89 111 93 161 84 13 94 63 91 112 96 162 89 14 78 64 89 113 90 163 93 15 73 65 89 114 101 164 87 16 43 66 89 115 93 165 95 17 89 67 88 116 89 166 95 18 81 68 89 117 101 167 95 19 61 69 91 118 101 168 108 20 89 70 95 119 99 169 100 21 88 71 92 120 104 170 92 22 65 72 84 121 97 171 97 23 78 73 92 122 88 172 88 24 77 74 93 123 94 173 92 25 93 74a 90 124 92 174 92 (continuação) N° Ex. N° Ex. N° Ex. N° Ex. % a 30 uM % a 30 uM % a 30 uM % a 30 uM 26 76 75 87 125 102 175 91 27 94 76 87 126 87 176 92 28 86 77 99 126b 99 177 88 29 88 78 96 127 96 178 93 30 84 79 90 128 91 179 87 31 94 80 94 129 82 180 95 32 89 81 96 130 91 181 93 33 80 82 95 131 91 182 91 34 86 83 87 132 98 183 88 35 93 84 101 133 58 184 94 36 89 85 89 135 92 185 97 37 89 86 90 136 89 186 104 38 87 87 91 137 99 187 90 39 74 88 89 138 98 40 87 89 85 139 89 41 82 90 88 140 88 42 84 91 88 141 96 43 92 92 89 142 94 44 85 93 85 143 95 45 85 94 90 144 93 46 83 95 88 145 84 47 90 96 88 146 58 48 75 97 97 147 86 49 77 98 95 148 56 50 81 99 96 149 83 75
Os compostos: ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-l-ilcarbamoil)piridin-2- il]piperidin-3-il}acético; e ácido {(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(piperazin-1- il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético não atingiram 50% de inibição da enzima a uma concentração inferior ou igual a 30 micromolar e por isso não são compostos preferidos da invenção. O composto ácido 2—[(3S)—1—[5— (2 — adamantilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético atingiu 50% de inibição em um ensaio, mas não nos 3 ensaios subsequentes e, por isso, também não é um aspecto, preferido da invenção.
Num aspecto, a invenção não se refere a ácido 2—[(3S)—1—[5— (2-adamantilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético. A biodisponibilidade oral dos compostos da invenção pode ser testada do seguinte modo:
Determinação da Biodisponibilidade em Estudos PK
Os compostos são administrados por via intravenosa a 2 mg/kg (2 mL/kg) e por via oral a 5 mg/kg (5 mL/kg) numa formulação de HPBCD a 25% em tampão de Sorensen' s, pH 5,5. São recolhidas amostras de sangue (200 uL) pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 e 24 h após dose para ambas as vias e plasma preparado por centrifugação. As amostras de plasma são analisadas como abaixo. Os parâmetros PK (eliminação, volume de distribuição, biodisponibilidade, fracção absorvida, etc.) são 76 calculados por métodos PK utilizando software PK adequado (WinNon-Lin).
Bioanálise de amostras de plasma
As linhas de orientação descritas são para a preparação manual de amostras de plasma após administração de um único composto ou da cassete de compostos em estudo a todas as espécies PK utilizadas na descoberta de DMPK. É descrita a análise por acesso aberto (LC-MS/MS) ou abordagens manuais (LC-MS).
Conteúdo 1. Materiais 2. Método de Extracção Genérico 3. Plano Genérico da Placa Utilizando Lista de Amostras dos Exemplos 4. Submissão de Lote de Acesso Aberto e Verificações do Sistema 5. Critérios de Aceitação para Aceitação do Lote 1. Materiais
Solventes: Metanol, acetonitrilo e DMSO Água: Purificada ou tipo HPLC
placas de 96 poços pouco profundos ou tubos eppendorf de 1 mL placas de 96 poços profundos de 2 mL com tampas 77
Plasma branco (controlo) 2. Método de Extracção Genérico
Solubilizar o(s) composto(s), a 1 mg/mL utilizando DMSO tendo em consideração factores salinos, se é que algum. As soluções-mãe em DMSO podem ser utilizadas para preparar todas as amostras de calibração e de controlo da qualidade (QC) : 2.i Análise de um composto 2.i.a Preparação de amostras de calibração e QC: 1. Preparar soluções padrão como se segue:
Solução-mãe diluida ng/mL Volume metanol mL Volume solução-mãe mL Cone. padrão ng/mL Cone. diluição pós-plasma ng/mL 1 mg/mL 0,9 0,1 100000 10000 100000 0,5 0,5 50000 5000 50000 0,75 0,5 20000 2000 20000 0,5 LO O 10000 1000 10000 0,5 0,5 5000 500 5000 2 0,5 1000 100 1000 0,5 0,5 500 50 500 0,75 0,5 200 20 200 0,5 0,5 100 10 100 0,5 0,5 50 5 50 0,5 0,5 10 1 78 2. Transferir 50 uL de plasma branco para um poço de uma placa de 96 poços de 1 mL (poço pouco profundo) 3. Transferir 5 uL de cada uma das soluções padrão para outros poços da placa 4. Adicionar 50 uL de plasma branco a cada um destes poços. 5. Para gerar as amostras de QC, adicionar três aliquotas de 5 uL das soluções-padrão de 100 ng/mL, 1000 ng/mL e 10000 ng/mL à placa (3 QC a cada concentração). 6. Adicionar 50 uL de plasma branco a cada um destes.
7. Transferir 50 uL de cada amostra PK à placa de 96 poços de 1 mL
8. Adicionar 5 uL de metanol (- composto), a cada uma das amostras PK 9. Assegurar que todas as formulações de dose são bem misturadas num vortex. 10. Diluir as formulações de dose intravenosa (IV) e oral (PO) de concentração esperada a 10 ug/mL em metanol. (Por exemplo, uma formulação feita a uma concentração esperada de 2 mg/mL seria diluida a 1:200 para dar uma solução a 10 ug/mL). 11. Adicionar 6x aliquotas de 50 uL de plasma à placa.
Adicionar 5 uL de formulação IV diluida a três dos poços, repetir com a formulação PO e os restantes 3 poços. 12. Precipitar as proteinas adicionando 100 uL de acetonitrilo contendo um padrão interno relacionado com o estudo (a 1 ug/mL), a todas as amostras de calibração, QC, PK e formulação. 13. Misturar a placa em vortex antes da centrifugação a 4000 g durante 10 minutos. 14. Transferir 100 uL do sobrenadante aos poços de uma placa de 96 poços de 2 mL (ver o plano de placa seguinte) .
Deverão ser tomadas precauções para não perturbar o sedimento. 79 15. Adicionar ~ 1,5 mL de Metanol: Água 50:50 no último poço. 16. Para análise em sistemas de triplo quadrupolo: adicionar 400 uL de água (tipo HPLC), a cada amostra. Misturar suavemente. 17. Adicionar 100 uL da solução-mãe a 100000 ng/mL de cada uma das soluções padrão à placa de 2 mL e adicionar 900 uL de água. Adicionar uma amostra de padrão interno a um outro poço (ver plano da placa). Estas são para sintonização do composto (assinalados no plano da placa como soluções de sintonização) 18. Para análise nos sistemas de plataforma: adicionar 100 uL de água (tipo HPLC), a cada amostra. Misturar suavemente. 19. Sintonizar manualmente todos os compostos utilizando soluções de composto preparadas a 5000 ng/mL (adicionar 100 uL das soluções padrão a 50000 ng/mL a 900 uL de água) 2.ii Análise da dose de cassete 2.iia Preparação de amostras de calibração e QC:
Nota: Para administração de cassete, a quantidade de metanol necessária para diluir a solução-mãe a 1 mg/mL será ajustada de acordo com o número de compostos presentes. 1. Adicionar 100 uL de cada solução-mãe requerida a 1 mg/mL a um frasquinho. 2. Adicionar o volume requerido de metanol para produzir um volume total de 1 mL. 3. Realizar todos os outros passos como para a análise de um composto (passos 2-16 acima). 80 2.iii Nos casos em que as amostras PK excedem o Limite Superior de Quantificação (ULOQ). 1. Preparar uma outra curva de calibração e amostras QC como acima (passos 1 - 6). 2. Transferir <50 uL (e. g. , 25 uL) das amostras PK que excedem o ULOQ. 3. Adicionar plasma de controlo suficiente a estas amostras para produzir um volume final de plasma de 50 uL. Anotar a diluição feita. 4. Transferir 50 uL de todas as amostras PK remanescentes. 5. Preparar todas as amostras de formulação e extrair todas as amostras como descrito acima, (passos 8 - 16)
Nota: As concentrações superiores utilizadas para gerar a curva de calibração podem ser revistas, contudo, deverá ter-se cuidado para evitar a saturação da coluna de HPLC ou equipamento de MS. É por esta razão que é recomendada a diluição de amostras PK. 2.iv Nos casos de má sensibilidade (Limite de Quantificação Inferior elevado).
Nota: Considera-se um LLOQ elevado quando a maioria das concentrações no plasma ficam abaixo do limite inferior de quantificação ou quando o LLOQ é maior do que 10 ng/mL. Os métodos seguintes deverão ser aplicados quando se encontra qualquer destes cenários.
De acordo com um outro aspecto, da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto dos 81
Exemplos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições da invenção podem estar numa forma adequada para utilização oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para utilização tópica (por exemplo, como cremes, pomadas, geles, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol liquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para administração rectal). Em geral são preferidas as composições numa forma adequada para utilização oral.
As composições da invenção podem ser obtidas por processos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas a utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido alginico; aglutinantes, tal como amido; lubrificantes tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; conservantes tal como p- 82 hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente activo no aparelho gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aspecto, utilizando em qualquer um dos casos agentes de revestimento convencionais e processos bem conhecidos na técnica.
As composições para utilização oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole, nas quais o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo, tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo numa forma finamente pulverizada em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanta e goma-arábica; dispersantes ou humectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo, estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido 83 de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tal como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), corantes, aromatizantes e/ou edulcorantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartamo).
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente activo num óleo vegetal (tais como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como parafina liquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados edulcorantes, tal como os definidos acima, e aromatizantes para proporcionar uma preparação oral agradável ao paladar. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água contêm geralmente o ingrediente activo em conjunto com um dispersante ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais, tais como edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um 84 óleo vegetal, tais como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tais como por exemplo, parafina liquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas naturais tal como goma-arábica ou goma de tragacanta, fosfatideos naturais, tais como soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartamo ou sacarose, e também podem conter um demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável, estéril, a qual pode ser formulada segundo processos conhecidos, utilizando um ou mais dos dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão apropriados, os quais foram mencionados acima. Uma preparação injectável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável, não tóxico, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.
As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional preparado para fornecer o ingrediente activo como um aerossol contendo um sólido finamente dividido ou gotas liquidas. Podem ser utilizados propulsores convencionais de aerossol, tais como 85 hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos e o dispositivo de aerossol é convenientemente preparado para dispensar uma quantidade medida de ingrediente activo.
Para mais informações sobre formulação, o leitor é remetido para o Capítulo 25.2 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. A quantidade de ingrediente activo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral em humanos conterá geralmente, por exemplo, desde 0,5 mg a 2 g de agente activo formulado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes a qual pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem conterão geralmente de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo. Para mais informações sobre as Vias de Administração e Regimes de Dosagem, o leitor é remetido para o Capítulo 25.3 no Volume 5 do Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. A requerente constatou que os compostos definidos na presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são inibidores eficazes de ΙΙβΗΞϋΙ e, por conseguinte, têm utilidade no tratamento de estados patológicos associados a síndrome metabólica.
Entender-se-á que quando o termo "síndrome metabólica" é aqui utilizado, este refere-se à síndrome metabólica como 86 definida em 1) e/ou 2) ou em qualquer outra definição reconhecida desta sindrome. Os sinónimos de "sindrome metabólica" utilizados na técnica incluem Sindrome de Reaven, Sindrome de Resistência à Insulina e Sindrome X. Entender-se-á que quando o termo "sindrome metabólica" é aqui utilizado, ele também se refere às Sindrome de Reaven, Sindrome de Resistência à Insulina e Sindrome X.
De acordo com um outro aspecto, da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás para ser utilizado num método de tratamento profiláctico ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem.
Assim, de acordo com este aspecto, da invenção é proporcionado um composto de fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás para ser utilizado como um medicamento. De acordo com outra característica da invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para ser utilizado na produção de um efeito inibidor da lipHSDl num animal de sangue quente, tal como o homem.
Quando se refere a produção de, ou produzindo, um efeito inibidor da ΙΙβΗΞϋΙ, isto refere-se adequadamente ao tratamento da sindrome metabólica. Alternativamente, quando se refere a produção de um efeito inibidor de l^HSDl, isto refere-se ao tratamento de diabetes, obesidade, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia ou hipertensão, em particular de 87 diabetes e obesidade. Alternativamente, quando se refere a produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗΞϋΙ, isto refere-se ao tratamento de glaucoma, osteoporose, tuberculose, demência, distúrbios cognitivos ou depressão.
Alternativamente, quando se refere a produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗΞϋΙ, isto refere-se ao tratamento de distúrbios cognitivos, tal como o melhoramento da capacidade cognitiva de um indivíduo, por exemplo, pelo melhoramento da fluência verbal, memória verbal ou memória lógica, ou para o tratamento de distúrbios cognitivos ligeiros. Ver, por exemplo, documento W003/086410 e referências ali contidas, e Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8), 4717-4721.
Alternativamente, quando se refere a produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗΞϋΙ, isto refere-se ao tratamento, retardamento do aparecimento e/ou redução do risco de aterosclerose - ver por exemplo, J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527.
Alternativamente, quando se refere a produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗΞϋΙ, isto refere-se ao tratamento de Alzheimer e/ou distúrbios neurodegenerativos.
De acordo com uma outra caracteristica deste aspecto, da invenção é proporcionado um método de produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗΞϋΙ num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável.
Além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (1), ou um seu sal farmacêutico, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de ΙΙβΗΞϋΙ em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e ratinhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos. A inibição de ΙΙβΗΞϋΙ aqui descrita pode ser aplicada como uma terapia única ou pode envolver, além do objecto da presente invenção, uma ou mais de outras substâncias e/ou tratamentos. Este tratamento conjunto pode ser conseguido através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. 0 tratamento simultâneo pode ser em um único comprimido ou em comprimidos separados. Por exemplo, os agentes que poderiam ser co-administrados com inibidores de l^HSDl, em particular com aqueles da presente invenção, podem incluir as seguintes categorias principais de tratamento: 1) Insulina e análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina incluindo sulfonilureias (por exemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores da glucose prandial (por exemplo, repaglinida, nateglinida), agonista do péptido 1 de tipo glucagina (agonista GLP1) (por exemplo, exenatida, liraglutida) e inibidores da dipeptidil-peptidase IV (inibidores de DPP-IV); 3) Agentes de sensibilização à insulina incluindo agonistas de PPARy (por exemplo, pioglitazona e rosiglitazona); 4) Agentes que suprimem a produção de glucose hepática (por exemplo, metformina); 5) Agentes concebidos para reduzir a absorção de glucose a partir do intestino (por exemplo, acarbose); 89 6) Agentes concebidos para tratar as complicações de hiperglicemia prolongada; e. g., inibidores da aldose-redutase 7) Outros agentes antidiabéticos incluindo inibidores da fosfotirosina-fosfatase, inibidores da glucose 6-fosfatase, antagonistas do receptor de glucagina, activadores da glucocinase, inibidores da glicogénio-fosforilase, inibidores da frutose 1,6-bisfosfastase, inibidores da glutamina:frutose -6-fosfato-amidotransferase sibutramina e inibidores da pravastatina); gemfibrozil); (colestiramina); 8) Agentes antiobesidade (por exemplo, orlistat); 9) Agentes antidislipidemia, tais como, HMG-CoA-redutase (estatinas, e. g., agonistas de PPARa (fibratos, e. g., sequestrantes de ácidos biliares inibidores da absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos); inibidores da absorção ileal de ácidos biliares (IBATi), inibidores da proteína de transferência de éster de colesterol e ácido nicotínico e análogos (niacina e formulações de libertação lenta); 10) Agentes anti-hipertensivos, tais como bloqueadores β (e. g., atenolol, inderal); inibidores da ACE (e. g., lisinopril); antagonistas de cálcio (e. g., nifedipina); antagonistas do receptor de angiotensina (e. g., candesartan), antagonistas α e agentes diuréticos (e. g. , furosemida, benzotiazida); 11) Moduladores da hemostasia, tais como antitrombóticos, activadores da fibrinólise e agentes antiplaquetas; antagonistas de trombina; inibidores do factor Xa; inibidores do factor Vila; agentes antiplaquetas (e. g. , aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de Baixa peso molecular, hirudina) e warfarina; 90 12) Agentes anti-inflamatórios, tais como fármacos anti-inflamatórios não esteróides (e. g., aspirina) e agentes anti-inflamatórios esteróides (e. g., cortisona); e 13) Agentes que previnem a reabsorção de glucose pelo rim (inibidores de SGLT).
Nas outras caracteristicas da composição farmacêutica, processo, método, utilização e fabrico de medicamento também se aplicam as formas de realização preferidas e alternativas dos compostos da invenção aqui descritos.
Exemplos A invenção será agora ilustrada pelos Exemplos seguintes nos quais, a menos que indicado de outra forma: (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura ambiente ou do laboratório, isto é, a uma temperatura na gama de 18-25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como árgon; (ii) , a evaporação de solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pa; 4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60 °C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash sobre silica gel; (iv) em geral, o decorrer das reacções foi seguido por TLC e os tempos de reacção são dados apenas para ilustração; (v) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são, necessariamente, aqueles que podem ser obtidos por um desenvolvimento diligente do processo; as preparações foram repetidas se fosse necessário mais material; 91 (vi) quando indicados, os dados de RMN (¾) estão na forma de valores delta para os protões principais de diagnóstico, dados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) , determinados a 300 ou 400 MHz (a menos que indicado de outra forma) utilizando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-de) como solvente, a menos que indicado de outra forma; as multiplicidades de pico são mostradas deste modo: s, singuleto; d, dupleto; dd, dupleto de dupletos; dt, dupleto de tripletos; dm, dupleto de of multipletos; t, tripleto, m, multipleto; 1, largo; (vii) os simbolos quimicos têm os seus significados habituais; são utilizados unidades e simbolos SI; (viii) as proporções de solvente são dadas em termos de volume : volume (v/v); (ix) os espectros de massa (MS) foram obtidos a uma energia de electrões de 70 electrões volt no modo de ionização quimica (Cl) utilizando uma sonda de exposição directa; quando indicado a ionização foi efectuada por impacto electrónico (EI), bombardeamento com átomos rápidos (FAB) ou electropulverização (ESP); são indicados os valores de m/z; em geral, apenas são referidos os iões que indicam a massa parental; (x) As abreviaturas seguintes podem ser utilizadas abaixo ou na secção de processo atrás:
Et20 éter dietílico DMF dimetilformamida DCM diclorometano DME 1,2-dimetoxietano Me OH metanol EtOH etanol 92
η20 TFA
THF DMSO HOBt EDCI (EDAC) DIPEA DEAD AcOEt NaHC03 K3PO4 MgS04 PS BINAP Dppf dba PS-CDI água ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano dimetilsulfóxido 1-hidroxibenzotriazole cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida diisopropiletilamina azodicarboxilato de dietilo acetato de etilo bicarbonato de sódio fosfato de potássio sulfato de magnésio suportado em polimero 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dibenzilidinoacetona carbonildiimidazole suportado em polimero 93
Exemplo 1 Ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
6-cloro-N-ciclo-hexil-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (Intermediário 2, 1,88 g, 6,03 mmol), cloridrato de (R)-3-piperidina-acetato de metilo (1,17 g, 6,03 mmol), K2CO3 (2,50 g, 18,08 mmol) e butironitrilo foram misturados num tubo de microondas e agitados, a 170 °C, durante 2 horas. A mistura mudou de uma mistura branca pouco solúvel para uma solução laranja. A reacção foi parada e a maioria do butironitrilo foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada água (20 mL) e o produto foi extraído com AcOEt (2 x 40 mL) , lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , seco sobre MgSCL, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo laranja. Este foi pré-carregado em Celite e a purificação por cromatografia em coluna flash (SiCt, gradiente eluente: 0% a 50%, hexano:AcOEt) proporcionou o composto em epígrafe como um óleo ligeiramente amarelo que cristalizou para dar um sólido branco (1,44 g, 55%) O sólido foi tomado em THF (20 mL) , foi adicionada água (10 mL) , seguida de LiOH (281 mg). A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante três horas. A solução foi 94 acidificada com HC1 2 N entre pH 4 e pH 5 e o produto extraído para AcOEt (2 x 40 mL) . A solução foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , seca sobre MgS04 e a fase orgânica evaporada sob pressão reduzida para dar um sólido branco (1,38 g, 99%). RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t) , 1,11 (1H, m) , 1,26 (3 H, m) , 1,30 (1H, m) , 1,43 (1H, m), 1,59 (2H, t), 1, . 65 - 1,72 (2H, m) , 1, 69 - 1,73 (1H, m), 1,77 (3H, m) , 1,83 - 1, 85 (1H, m) , 2,12 - 2,25 (2H, m) , 2,71 - 2,77 (1H, m) , 2,86 - 3, 02 (3H, m) , 3, 63 - 3, 67 (1H, m), 4,20 (1H, d) , 4, 29 (1H, d), 6, 47 (1H, d), 7, 61 (1H, d), 7,79 (1H, d) MS m/e MH+420
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 2 e um material de partida aminoéster apropriado:
95
Composto Ξχ
Nome (continuação) RMN de MS m/e 3
ácido l-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin 2-il]piperidina-4-carboxílico MH+ 406 RMN de XH (300,072 MHz, CDCls) i 0, 95 - 1,01 (3H, m) , 1, 14 (1H, m) , 1,19 - 1,22 (2H, m) , 1,23 (1H, d) , 1,31 - 1, 41 (2H, m) , 1,52 - 1, 56 (1H, m) , 1,62 - 1, 72 (4H, m) , 1,65 - 1, 73 (1H, m) , 1,76 - 1, 80 (1H, m) , 1, 92 - 1, 97 (3H, m) , 2,00 - 2, 01 (1H, m) , 2,55 - 2, 62 (1H, m) , 3, 03 - 3, 09 (4H, m) , 3, 91 (1H, s) f 4,13 - 4, 18 (2H, m) , 6,40 (2H, m) , 7, 74 (1H, d) 4
ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propi1sulfanil-piridin 2-il]-4- piperidil]acético RMN de 1H (300,072 MHz, CDC13) 0,95 (3H, t) , 1,16 - 1,33 (7H, t) , 1,34 - 1,41 (2H, m) , 1,54 (1H, d) , 1,62 - 1, 71 (4H, m) , 1,77 - 1, 81 (2H, m) , 1, 91 - 1, 96 (2H, m) , 2,24 (2H, d) f 2,83 - 2, 90 (2H, m) , 3, 06 (2H, t) , 3, 92 (1H, m) , 4,29 (2H, d) , 6,29 (1H, d) f 6, 47 (1H, d) , 7, 72 (1H, d) 420
ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propi1sulfanil-piridin 2-il]-3- piperidil]acético RMN de XH (400 ,13 MHz, CDCI3) 0 , 95 (3H, t) , 1,15 - 1, 40 (7H, m) , 1,50 - 1, 59 (2H, m) , 1 ,62 - 1,69 (4H, m) , 1,82 - 1, 98 (3H, m) , 2,01 - 2, 07 (1H, m) , 2,20 - 2, 25 (2H, m) , 2,75 (1H, t) , 2, 92 - 3,13 (3H, m) , 3, 91 (1H, s) , 4,15 - 4, 21 (2H, m), 6, 32 (1H, d) , 6, 50 (1H, d) , 7,73 (1H, d) 420 96
Composto
o^o
X o
O' O (continuação) Ξχ Nome RMN de XH δ ácido 1-[5-(ciclo- RMN de XH (400 ,13 hexilcarbamoil)-6- MHz, CDC13) 0 , 95 propilsulfanil-piridin- (3H, t) , 1,09 - 1,40 2-il]pirrolidina-3- (7H, m) , 1,64 - 1,70 carboxilico (4H, m) , 1,88 - 1, 97 (2H, m) , 2,23 (2H, m) , 3, 04 - 3,18 (3H, m) , 3,42 - 3,46 (1H, m) , 3,54 - 3,60 (1H, m) , 3, 69 (1H, d) , 3, 91 (1H, s) , 5, 98 (1H, d) , 6, 55 (1H, d) , 7,72 (1H, d) ácido 2-[ (3S)-1-[5- RMN de 1H (400 ,13 (ciclo-hexilcarbamoil)- MHz, DMSC -d6) 0, 95 6-propilsulfanil- (3H, t) , 1,05 - 1, 18 piridin-2-il]-3- (1H, m) , 1,15 - 1,35 piperidil]acético (5H, m) , 1,41 - 1,49 (1H, m) , 1,55 - 1, 90 (1 OH , m) , 2,12 2,26 (2H, m) , 2,71 - 2,77 (1H, m) , 2,85 - 3, 01 (3H, m) , 3, 63 - 3, 66 (1H, m) , 4,20 (1H, d) , 4,29 (1H, d) , 6, 47 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,79 (1H, d) , 12,15 (1H, s) ácido 2-[4-[5-(ciclo- RMN de XH (300 , 072 hexilcarbamoil)-6- MHz, CDCI3) 0 , 83 - propilsulfanil-piridin- 0, 85 (1H, m) , 0, 91 - 2-il]piperazin-1- 0, 97 (3H, m) , 1,19 - il]acético 1,24 (6H, m) , 1,25 (1H, s) , 1,28 - 1,35 (1H, m) , 1,33 (2H, m) , 1,65 (1H, m) , 1, 91 (1H, d) , 2, 99 (2H, t) , 3, 14 (2H, m) , 3,53 - 3,57 (2H, m) , 3, 66 - 3,70 (1H, m) , 3, 80 (3H, m) , 3, 87 (2H, m) , 6,25 (1H, d) , 6,49 - 6,50 (1H, m) , 7,68 (1H, d) MS m/e MH+ 392 420 421 97
Composto
(continuação)
Ex 10 11 Nome RMN de XH δ ácido (3R,5S)-4-[[5- RMN de XH (400 ,13 (ciclo-hexilcarbamoil)- MHz, DMSC -d6) 0, 98 6-propilsulfanil- (3H, t) , 1, 11 - 1,19 piridin-2- (1H, m) , 1,20 - 1,31 il]amino]adamantano-1- (4H, m) , 1,55 - 1, 64 carboxilico (5H, m) , 1,68 - 1, 82 (1 OH , m) , 1, 95 — 2,00 (1H, m) , 2,08 - 2,13 (4H, m) , 2, 96 (2H, t) , 3, 60 - 3,70 (1H, m) , 4,02 -4,15 (1H, m) , 6, 34 (1H, d) , 6, 94 (1H, d) , 7,48 (1H, d) , 7,60 (1H, d) , 11,85 (1H, s) ácido (3R,5S)-4-[[5- RMN H (400,13 MHz, (ciclo-hexilcarbamoil)- DMSO -d6) 0, 96 (3H, 6-propilsulfanil- t) , 1,08 - 1,16 (1H, piridin-2- m) , 1,18 - 1,36 (4H, il]amino]adamantano-1- m) , 1,46 (2H, d) , carboxilico 1,53 - 1, 62 (3H, m) , 1,68 - 1, 7 5 (6H, m) , 1, 92 (5H, s) , 1, 95 - 2,10 (4H, m) , 2, 95 (2H, t) , 3,58 - 3,70 (1H, m) , 4,05 - 4, 07 (1H, m) , 6, 34 (1H, d) , 6, 96 (1H, d) , 7,48 (1H, d) , 7,66 (1H, d) , 12,14 (1H, s) ácido 4-[ [5-(ciclo- RMN de XH (400 ,13 hexilcarbamoil)-6- MHz, DMSC -d6) 0, 99 propilsulfanil-piridin- (3H, t) , 1, 11 -1,17 2-il]-metil- (1H, m) , 1,24 - 1,34 amino]ciclo-hexano-1- (4H, m) , 1,43 - 1,53 carboxilico (2H, m) , 1,57 - 1, 67 (7H, m) , 1,72 (2H, t) , 1,79 (2H, d) , 2,00 - 2, 03 (2H, m), 2,18 - 2, 28 (1H, m), 2,87 (3H, s) , 2, 95 - 2, 99 (2H, m) , 3, 65 (1H, d) , 4,50 (1H, s) , 6, 31 (1H, d) , 7,62 (1H, d) , 7,68 (1H, d) , 12,03 (1H, s) MS m/e MH+ 472 472 434 98 (continuação)
99 (continuação)
100 (continuação)
101 (continuação)
102
Composto cr ,o
*X> CN N'' 'S f
λΛΟ (continuação)
Ex 26 27 28 Nome RMN de 1H δ MS m/e MH+ ácido 1-[5-(ciclo- RMN de XH (400,13 406 hexilcarbamoil)-6- MHz, DMS0-d6) 0,94 HPLC propilsulfanil-piridin- (3H, t), 1,08 -1:13 tR= 2-il]piperidina-2- (1H, m), 1,21- 1,33 1,47 carboxilico (4H, m) , 1,41-1,47 min. (1H, m) , 1,52 -1,67 (4H, m) , 1,68- 1,80 (4H, m), 2,24 (2H, d) , 2,91 (2H, t), 3, 09 - 3,17 (2H, m), 3, 60 - 3,66 (2H, m), 4,11 (1H, s), 5,02 (1H, s), 6,42 (1H, d) , 7,59 (1H, d), 7,78 (1H, d) ácido (2 S)-1-[5-(ciclo- RMN de XH (400,13 392 hexilcarbamoil)-6- MHz, CDC13) 1,00 - HPLC tR propilsulfanil-piridin- 1,05 (3H, m), 1,22 - = 1,48 2-il]pirrolidina-2- 1,31 (4H, m), 1,40 - min. carboxilico 1,46 (2H, m), 1,59 - 1,64 (1H, m), 1,67 - 1,77 (3H, m) , 1,97 - 2,04 (2H, m), 2,10 - 2,19 (3H, m), 2,47 (1H, s) , 2,99 - 3,06 (1H, m) , 3,16- 3,23 (1H, m) , 3,37- 3,41 (1H, m), 3,55 - 3,59 (1H, m) , 3,96 - 4, 01 (1H, m) , 4,65 (1H, d) , 6,20 - 6,23 (1H, m) , 6,51 (1H, d), 7,84 (1H, d) ácido 2-[1-[5-(ciclo- RMN de XH (400,13 434 hexilcarbamoil)-6- MHz, DMSO-d6) 0,95 HPLC tR propilsulfanil-piridin- (3H, t), 1,03 (3H, = 1,55 2-il]-4- d) , 1,12 - 1,18 (2H, min. piperidil]propanóico m) , 1,20 - 1,23 (2H, m) , 1,26 (3H, d), 1,57 -1,63 (4H, m), 1,68 -1,73 (4H, m), 1,75 - 1,80 (2H, m), 2,18 (1H, t), 2,81- 2,89 (2H, m) , 2,93 (2H, t) , 3,61- 3,67 (1H, m) , 4,40 (1H, d) , 4,44 (1H, s), 6, 51 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,80 (1H, d) 103
Composto Ξχ
Nome (continuação) RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ 29
ácido 4-[ [ [5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclo-hexano-l-carboxílico RMN de XH (400 ,13 434; MHz, DMSO -d6) 0, 94 - HPLC tR 0, 99 (5H, m) , 1,1 - = 2,65 1,22 (1H, m) , 1,23 - min. 1,40 (6H, m) , 1,53 - 1,69 (4H, m) , 1,71 - 1,81 (6H, m) , 1, 91 (2H, d) , 2,10 -2,16 (1H, m) , 2, 94 -2,96 (2H, t) , 3, 16 (2H, d) , 3,55 - 3,65 (1H, m) , 6, 14 (1H, d) , 7,15 (1H, s) , 7,47 (1H, d) , 7,69 (1H, d) , 12,20 (1H, s) 30
ácido 3-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]propanóico 31
ácido l-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azepano-4-carboxílico RMN de XH (400 ,13 366; MHz, DMSC -d6) 0, 95 HPLC tR (3H, t) , 1,09 -1,15 = 2, 21 (1H, m) , 1,25 - 1,29 min. (5H, m) , 1,55 - 1, 65 (4H, m) , 1,70 - 1,77 (4H, m) , 2, 96 (2H, t) , 3,52 (2H, t) , 3,58 - 3, 70 (1H, m), 6, 16 (1H, d) , 7,49 (1H, d) , 7,71 (1H, d) RMN de XH (400 ,13 42 0; MHz, CDC13) 0 , 95 HPLC tR (3H, t) , 1,16 - 1,26 = 2, 64 (3H, m) , 1,31 - 1,41 min. (2H, m) , 1,52 - 1,74 (7H, m) , 1,82 -1, 96 (5H, m) , 2,10 -2,17 (1H, m) , 2,40 - 2,46 (1H, m) , 3, 00 - 3, 11 (2H, m) , 3,35 - 3,45 (1H, m) , 3 ,55 - 3, 65 (1H, m) , 3,70 - 3, 85 (2H, m) , 3, 88 - 3, 96 (1H, m) , 6, 14 (1H, d) , 6, 44 (1H, d) , 7,71 (1H, d) 104 (continuação)
Composto ρΛ-03yP s Ω I
.çXO"0 N' t, <W Η I
O
jO
Ex Nome RMN de 1H δ MS m/e MH+ 32 ácido 1-[5-(ciclo- RMN de XH (400,13 42 0; hexilcarbamoil)-6- MHz, DMS0-d6) 0, 96 HPLC tR propilsulfanil-piridin- (3H, t), 1,10 (3H, = 2, 75 2-il]-4-metil- s) , 1,22 - 1, 33 (7H, min. piperidina-4- m) , 1,56 - 1, 65 (3H, carboxilico m) , 1,71 - 1, 77 (4H, m) , 2,00 (2H, d) , 2, 91 (2H, t), 3, 15 - 3,22 (2H, m), 3, 62 - 3, 65 (1H, m), 4,00 (2H, d), 6,50 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,80 (1H, d) 33 ácido (IS,5R)-3-[5- RMN de XH (400,13 4 04; (ciclo-hexilcarbamoil)- MHz, DMSO-d6) 0, 95 - HPLC tR 6-propilsulfanil- 1,00 (3H, t), 1,10 - = 2, 55 piridin-2-il]-3- 1, 17 (1H, m), 1,24 - min. azabiciclo[3.1.0] 1,28 (4H, m), 1,40 hexano-6-carboxilico (1H, t), 1,58 - 1,78 (7H, m), 2,19 (2H, s) , 2,97 (2H, t) , 3,50 (2H, d), 3, 65 (1H, s), 3,79 (2H, d) , 6,13 (1H, d) , 7,62 (1H, d), 7,76 (1H, d) 34 ácido 4-[[5-(ciclo- RMN de XH (400,13 42 0; hexilcarbamoil)-6- MHz, DMS0-d6) 0, 97 HPLC tR propilsulfanil-piridin- (3H, t), 1,15 (2H, = 2, 52 2-il]amino]ciclo- m) , 1,24 -1,30 (6H, min. hexano-1-carboxilico m) , 1,37 - 1, 44 (2H, m) , 1,57 - 1, 66 (3H, m) , 1,70 -1,78 (4H, m) , 1, 95 - 2, 03 (4H, m) , 2,15 - 2, 25 (1H, m) , 2,97 (2H, t) , 3, 64 (1H, s), 3,71 - 3,77 (1H, m), 6, 14 (1H, d), 7,48 (1H, d) , 7,63 (1H, d) 105
Composto
N N' 'S
Jl£*°
N N
,-OC1 £> (continuação)
Ex 35 36 37 Nome RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ ácido 1-[5-(ciclo- RMN de XH (300,072 448; hexilcarbamoil)-6- MHz, CDC13) 0,87 HPLC tR propilsulfanil-piridin- (6H, d) , 0,96 (3H, = 2,99 2-il]-4-propan-2-il- t), 1,14 - 1,39 (7H, min. piperidina-4- m) , 1,54 - 1,63 (1H, carboxilico m) , 1,69 - 1,76 (5H, m) , 1,92 - 1,96 (2H, m) , 2,08 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,05 (2H, t), 3, 92 - 4,00 (1H, m), 4,20 (2H, d), 6,21 - 6,29 (1H, 6,40 (1H, d), 7,72 (1H, d) ácido 1-[5-(ciclo- RMN de XH (300,072 42 0; hexilcarbamoil)-6- MHz, CDCI3) 0,90 HPLC tR propilsulfanil-piridin- 1,16 (6H, m), 1,20 - = 2,60 2-il]-3-metil- 1,38 (6H, m) , 1,52 - min. piperidina-4- 1,68 (5H, m) , 1,85 - carboxilico 1,91 (4H, m) , 3,04 - 3,11 (2H, m) , 3,26 (1H, d), 3,55 - 3,70 (3H, m), 3,88 - 4,00 (2H; m), 6,34 (1H, d), 6,40 (1H, d), 7,72 (1H, d) ácido 2-[1-[5-(ciclo- RMN de XH (300,073 448; hexilcarbamoil)-6- MHz, DMSO -d6) 0,95 HPLC tR propilsulfanil-piridin- (3H, t), 1,09 (3H, = 2, 93 2-il]-3-piperidil]-2- s), 1,14 (3H, s), min. metil-propanóico 1,24 - 1, 53 (6H, m), 1,55 - 1, 63 (5H, m) , 1,71 -1,79 (6H, m), 2,64 - 2, 87 (3H, m) , 3,05 - 3, 12 (1H, m), 3,62 (1H, s), 4,33 (1H, d), 4,43 (1H, d), 6,42 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,74 (1H, d), s) 12,20 (1H, 106
Composto Ξχ
Nome (continuação) RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ 38 .....O ^ ácido 2-[(3R)-1-[5- (ciclo-hexilcarbamoil) 6-propilsulfanil- piridin-2- il]pirrolidin-3- il]acético 39
ácido 3-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3- piperidil]propanóico RMN de XH (300,073 MHz, DMSO -d6) 0, 94 (3H, t) , 1,06 - 1, 18 (1H, m) , 1,22 - 1, 34 (4H, m) , 1,55 - 1, 78 (8H, m) , 2,12 - 2, 19 (1H, m) , 2,40 (2H, d) , 2,55 - 2, 62 (1H, m) , 2, 96 (2H, t) / 3, 09 (1H, t) , 3, 39 - 3,43 (1H, m) , 3, 53 - 3, 68 (3H, m) , 6, 09 (1H, d) , 7,60 - 7, 62 (1H, d) , 7,68 (1H, d) RMN de XH (300,073 MHz, DMSO -d6) 0, 96 (3H, t) , 1, 11 - 1, 30 (6H, m) , 1,37 - 1, 50 (4H, m) , 1,55 - 1, 64 (4H, m) , 1,69 - 1, 79 (5H, m) , 2 ,28 (2H , t) , 2,59 - 2, 67 (1H, m) , 2, 91 - 3, 02 (3H, m) , 3, 60 (1H, s) f 4,19 (1H, d) , 4, 27 (1H, d) , 6,48 (1H, d) , 7,57 - 7, 60 (1H, d) , 7,72 (1H, d) f 12,00 (1H , s) 406; HPLC tR = 2,57 min. 434; HPLC tR = 2,75 min. 40 ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azetidin-3-il]oxiacético RMN de XH (400 ,13 408; MHz, DMSO -d6) 0, 96 HPLC tR (3H, t) , 1,10 -1,20 = 2,37 (1H, m) , 1,24 - 1, 28 min. (2H, m) , 1,26 - 1, 31 (3H, m) , 1,58 - 1, 66 (3H, m) , 1,72 - 1, 80 (4H, m) , 1,85 (1H, s) , 2, 96 (2H, t) , 3,71 (1H, s) , 3, 84 - 3, 88 (2H, m) , 4, 17 (2H, t) , 4,55 - 4, 58 (1H, m) , 6, 04 (1H, d) , 7,60 (1H, d) , 7,75 (1H, d) 107 (continuação)
108 (continuação)
Composto Ex Nome RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ 44 ácido 2-[ [1-[5-(ciclo- RMN de XH (400,13 450; hexilcarbamoil)-6- MHz, DMS0-d6) 0, 95 - HPLC tR οΛ ^ X X J propilsulfanil-piridin- 1,00 (3H, m), 1,09- = 2,63 2-il]-3-piperidil]oxi]- 1,12 (1H, m), 1,16- min. X? N γ propanóico 1,43 (7H, m), 1,40 - 1,45 (1H, m), 1,58 - 1,68 (4H, m), 1,71- 1,79 (5H, m), 1, 94 - 2,02 (1H, m), 2, 91 - 3, 05 (3H, m) , 3,20 - 3,40 (3H, m) , 3, 65 (1H, s), 4,09 -4,17 (2H, m), 6,47 - 6,53 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d) , 12,50 (1H, s) 45 ácido 2-[ [1-[5-(ciclo- RMN de XH (400,13 4 64; hexilcarbamoil)-6- MHz, DMSO-d6) 0, 97 HPLC tR 9 C\ propilsulfanil-piridin- (3H, t), 1,09 - 1, 18 = 2,84 2-il]-3-piperidil]oxi]- (1H, m), 1,15 - 1,28 min. 2-metil-propanóico (4H, m), 1,37 (6H, O N l d) , 1,42 - 1, 51 (2H, \I 1 m) , 1,54 - 1, 66 (3H, jyo m) , 1,68 - 1, 80 (5H, oXo m) , 1,99 - 2, 10 (1H, m) , 2,86 - 2, 93 (2H, m) , 3,00 - 3, 08 (2H, m) , 3,33 - 3, 37 (1H, m) , 3,66 (1H, s) , 4,0 (1H, d), 4,31 (1H, d), 6,45 (1H, d), 7,60 (1H, d) , 7,74 (1H, d), 12,50 (1H, s) 109 (continuação)
110
Composto
Ex
Nome (continuação) 49
JO ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4- piperidil]ciclobutano-1-carboxílico 50
^ ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4- piperidil]ciclopropano-1-carboxílico 51
ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico RMN de XH δ MS m/e MH+ 1H NNM (400,13 MHz, 4 60; DMSO -d6) 0,96 (3H, HPLC t) , 1, 11 - 1,29 (7H, tR= m) , 1,56 - 1,80 2, 98 (11H , m) , 1, 90 - min. 2,01 (3H, m) , 2,21 - 2,31 (2H, m) , 2,84 (2H, t) , 2,95 (2H, t) , 3, 65 - 3,67 (1H, m) , 4,47 (2H, d), 6, 50 (1H, d), 7,60 (1H, d) , 7,74 (1H, d) , 11, 95 (1H, s) RMN de XH (400,13 446; MHz, DMSO -d6) 0,73 - HPLC tR 0,75 (2H, m) , 0, 94 - = 2, 87 1,01 (5H, m) , 1,11- min. 1,16 (1H, m) , 1,27 - 1,34 (4H, m) , 1,43- 1,52 (2H, m) , 1,57 - 1,66 (6H, m), 1,72 - 1,79 (4H, m) , 2,80 (2H, t) , 2,94 (2H, t) , 3, 66 (1H, s), 4,42 - 4, 46 (2H, d), 6,49 (1H, d), 7,59 - 7,61 (1H, d), 7,73 (1H, s) d) , 12,00 (1H, RMN de XH (400,13 408; MHz, DMSO -d6) 0,96 HPLC tR (3H, t) , 1,07-1,19 = 2, 30 (1H, m) , 1,24 - 1,31 min. (4H, m) , 1,57 - 1,66 (3H, m) , 1,71 - 1,79 (4H, m) , 2,95 (2H, t) , 3,32 - 3,37 (2H, m) , 3, 61 - 3,67 (2H, m) , 3,78 - 3,81 (1H, m) , 3, 97 - 4,02 (1H, m) , 4,19 - 4,22 (2H, m) , 6, 55 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,81 (1H, d) , 12,92 (1H, s) 111
Intermediário 1 2,6-dicloro-N-ciclo-hexil-piridina-3-carboxamida
A uma solução de ácido 2, 6-dicloronicotínico (5, 005 g, 26,18 mmol) em DCM (60 mL) foram adicionadas algumas gotas de DMF seguida da adição, gota a gota, de cloreto de oxalilo (2,27 mL, 26,18 mmol). A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas até parar a libertação de gás. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo. Foi adicionado DCM (60 mL) e a mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionada lentamente ciclo-hexilamina (5,98 mL, 52,36 mmol) mantendo a temperatura inferior a 15 °C. A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi extraida para DCM e lavada com bicarbonato saturado (30 mL), água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sólido castanho/vermelho. Este foi recristalizado em hexano/acetato de etilo e filtrado para dar um sólido branco (6,986 g, 25,6 mmol, 98%) RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 - 1,18 (1H, m) , 1,21 - 1,25 (1H, m) , 1,29 (2H, m) , 1,30 - 1,34 (1H, m) , 1,55 - 1,59 (1H, m) , 1,70 -1,73 (2H, m), 1,84 (2H, m, 3, 69 - 3,77 (1H, m) , 7, 62 - 7, 64 (1H, d), 7, 93 (1H, d), 8,46 (1H, d) 112 MS m/e MH+ 273
Intermediário 2 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-propilsulfanil-piridina-3- carboxamida
A uma solução de propanotiol (2,975 mL, 32,89 mmol) em DMF (25 mL) foi lentamente adicionada uma solução de NaHMDS 1 N em THF (33 mL, 33, 00 mmol) . A mistura foi agitada, durante dez minutos, à temperatura ambiente e, em seguida, adicionada lentamente a uma solução de 2,6-dicloro-N-ciclo-hexil-piridina-3-carboxamida (Intermediário 1, 8,95 g, 32,89 mmol) em DMF (50 mL) . A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas. A reacção foi parada e a maioria do THF e DMF foi evaporada. O produto foi extraído com DCM (150 mL) , lavado com água (2 x 25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A solução foi seca sobre MgS04 e evaporada sob pressão reduzida para dar um sólido ligeiramente rosa. O sólido foi triturado em hexano e filtrado; todas as impurezas coradas ficaram na solução para deixar um sólido branco (7,84 g, 76%). 113 RMN de (300 , 072 MHz, DMSO-de) δ 0, 98 (3H, t), 1,21 - 1,25 (1H, m) , 1,28 (3H, d), 1,59 - 1, 68 (3H, m) , 1,71 (1H, d), 1, 73 - 1,74 (1H, m) , 1,83 (2H , d) , 3, 04 (2H, t) , 3,61-3,74 (1H, m) , 7,26 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,30 (1H, d) MS m/e MH+ 313
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 3 e um material de partida aminoéster apropriado:
114
Composto °γ°° ò
(continuação)
Ex 54 55 56 Nome RMN de 1H δ MS m/e MH+ ácido 2-[(3R)-1-[5- RMN de XH (400 ,13 4 32; (ciclo-hexilcarbamoil)- MHz, DMS0-d6) 1, 07 - HPLC tR 6-ciclopentilsulfanil- 1,18 (2H, m), 1, 20 - = 2, 73 piridin-2- 1,35 (4H, m), 1, 45 - min il]pirrolidin-3- 1,85 (11H, m), 2 ,10 il]acético - 2, 17 (3H, m) f 2,42 (2H, d), 2,54 - 2, 64 (1H, m) , 3,07 - 3, 12 (1H, m) , 3,35 - 3,44 (1H, m) , 3,55 - 3,73 (3H, m) , 3,93 - 4, 00 (1H, m) , 6,09 (1H, d) , 7,62 (1H, d) f 7,67 (1H, d), 12 ,15 (1H, s) ácido 2-[(3R)-1-[5- RMN de XH (400 ,13 446; (ciclo-hexilcarbamoil)- MHz, DMSO-d6) 1, 11 - HPLC tR 6-ciclopentilsulfanil- 1,33 (6H, m) , 1, 43 - = 2, 80 piridin-2-il]-3- 1,89 (15H, m) , 2 ,07 min. piperidil]acético - 2, 25 (4H, m) f 2,71 - 2, 78 (1H, m) f 2, 92 - 3, 00 (1H, m) f 3,59 - 3, 70 (1H, m) f 3, 89 - 3, 97 (1H, m) f 4, 15 - 4, 22 (1H, m) f 4,25 - 4, 32 (1H, m) f 6,46 (1H, d), 7,60 (1H, d) , 7,72 (1H, d) f 12,07 (1H, s) ácido 1-[1-[5-(ciclo- RMN de XH (300 , 073 472; hexilcarbamoil)-6- MHz, DMSO-d6) 0, 73 HPLC tR ciclopentilsulfanil- (1H, s), 1,00 (2H, = 3, 03 piridin-2-il]-3- s) , 1,23 -1,30 (3H, min. piperidil]ciclopropano- m) , 1,06 - 1,54 (3H, 1-carboxílico m) , 1,46 - 1,76 (17H , m) , 2,01 - 2,12 (2H, m), 2, 77 (1H, m) , 3,61 (1H, s) , 3,85 - 4,02 (1H, m) , 4,34 - 4,38 (2H, m) , 6,46 (1H , d) , 7,60 (1H, d) f 7,76 (1H, d) 115
Intermediário 3 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-(ciclopentiltio)nicotinamida
Foi adicionado ciclopentanotiol (7,84 mL, 73,22 mmol), numa porção, a 2,6-dicloro-N-ciclo-hexilnicotinamida (20 g, 73,22 mmol) e carbonato de sódio (23,28 g, 219,65 mmol) em DMF (150 mL) . A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura foi arrefecida, evaporada, foi adicionado DCM (250 mL) e a mistura foi lavada com água (3x100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca (MgS04) , filtrada e evaporada até um sólido amarelo pálido pegajoso. Este foi triturado com hexano:acetato de etilo 4:1, filtrado e seco para dar 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-(ciclopentiltio)nicotinamida (13,8 g, 55,6%) como um sólido branco. RMN de (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,1-1,38 (5H, m ), 1,46 - 1,78 (9H, m) , 1,8-1,89 (2H, m) , 2,1 - 2,21 (2H, m) , 3, 62 - 3, 73 (1H, m) , 3,86 - 3,95 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7, 73 (1H, d), 8, 29 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 339; HPLC tR = 3,16 min 116
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 4 e um material de partida aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome RMN de XH δ MS m/e MH+ 57 ácido 2-[(3R)-1-[5- RMN de XH (400,13 446; Q 0 V o (ciclo-hexilcarbamoil)- MHz, DMS0-d6) 1,14 - HPLC tR 6-ciclo-hexilsulfanil- 1,40 (1 OH, m), 1,55 = 2, 85 piridin-2- - 1,81 (9H, m) , 2, 00 min. il]pirrolidin-3- -2,03 (2H, m), 2, 14 il]acético - 2,18 (1H, m) , 2, 38 -2,47 (2H, m), 2, 55 -2,63 (1H, m) , 3, 07 - 3, 11 (1H, m) , 3, 34 - 3,43 (1H, m) , 3, 53 - 3,75 (4H, m) , 6, 09 (1H, d) , 7,60 (1H, d), 7,66 (1H, d), 12,15 (1H, s) 58 ácido 2-[(3R)-1-[5- RMN de XH (400,13 4 60; °T° 0 ò (ciclo-hexilcarbamoil)- MHz, DMSO-d6) 1,11 - HPLC tR 6-ciclo-hexilsulfanil-piridin-2-il]-3- 1,49 (12H, m), 1,57 - 1, 92 (11H, m) , = 2, min. 97 piperidil]acético 1, 96 - 2,04 (2H, m ) , 2,12 - 2,27 (2H, m ) , 2,72 - 2,79 (1H, m ) , 2, 93 - 3,00 (1H, m ) , 3, 63 - 3,71 (2H, m ) , 4,16- 4,27 (2H, m ) , 6,46 (1H, d), 7,59 (1H, d) , 7,72 (1H, d), 12, 08 (1H, s) 117
Intermediário 4 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-ciclo-hexilsulfanil-piridina-3- carboxamida
Este intermediário foi preparado de um modo análogo ao intermediário 3 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1 00 o \—1 1,47 (1 OH, m) LO \—1 1, 63 (2H, m) , 1, 66 - 1,76 (4H, m) , 1,78 - 1,86 (2H, m) , 1,99 2,01 (2H, m), 3,66 - 3,75 (2H, m) , 7,25 (1H, d), 7, 71 (1H, d) 8,29 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR _ 3,14 min
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 6 e um material de partida aminoéster apropriado: 118
Composto
Ex 59
Nome ácido 2- [ (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil) -6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3- piperidil]acético 60 61 s ácido 2- [ (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil) -6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético RMN de XH δ MS m/e MH+ RMN de XH (300,072 472 MHz, CDC13) L, 02 (3H, t) , 1,30 - 1,39 (1H, m) , 1,52 - 1, 61 (1H, m) , 1,66 -1,81 (8H, m) , 1,83 -2,10 (11H , m) , 2,32 (2H, d) , 2,78 - 2, 89 (1H, m) , 2, 97 - 3, 06 (1H, m) , 3, 09 - 3, 26 (2H, m) , 4,20 - 4, 31 (3H, m) , 6, 38 (1H, d) , 7,20 (1H, d) , 7, 91 (1H, d) RMN de XH (400,13 474; MHz, CDCI3) L, 04 HPLC tR (3H, t) , 1,67 -2,1 = 2, 99 (16H , m) , 2,12 - min. 2,32 (2H, m) , 3,20 - 3,24 (2H, m) , 3, 60 - 3,75 (4H, m) , 4, 17 (2H, s) , 4,23 -4,29 (1H, m) , 4,34 - 4,38 (1H, m) , 6, 10 (1H, d) , 7,14 (1H, d) , 7, 91 (1H, d) RMN de XH (400,13 474; MHz, DMSC -d6) 0, 98 HPLC tR (3H, t) , 1,4- 1,49 = 3, 01 (2H, m) , 1,51 - 1, 61 min. (2H, m) , 1,61 - 1, 68 (2H, m) , 1,69 - 1,81 (6H, m) , 1,81 - 1, 85 (2H, m) , 1, 95 - 2,03 (4H, s) , 3, 0 (2H, t) , 3,36- 3,44 (1H, m) , 3,45- 3,58 (3H, m) , 3, 88- 3, 93 (1H, m) , 4,02 (2H, s) , 4,2- 4,3 (1H, m) , 6,1 (1H, d) , 7,5 (1H, d) , 7,6 (1H, d) , 12,5 (1H, s) . 119
Composto Ξχ
Nome (continuação) 62 Ο
63
64 o
ácido 2- [ (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil) -6-propilsulfanil-piridin 2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)—1—[5—(2— adamantilcarbamoil) -6-propi1sulfanil-piridin 2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propi1sulfanil-piridin 2-il]pirrolidin-3-il]acético RMN de XH δ MS m/e MH+ RMN de XH (400 ,13 458; MHz, DMSO -d6) 0, 97 HPLC tR (3H, t) , 1,5-158 = 3, 16 (2H, m) , 1,59 -1,89 min (11H , m) , 1, 9- 1, 97 (2H, m) , 2,04 -2,09 (2H, m) , 2,12- 2,2 (1H, m) , 2,41 - 2,46 (2H, m) , 2,54- 2,63 (1H, m) , 3, 04 (2H, t) , 3,1 (1H, dd), 3,37 - 3, 41 (1H, m), 3,52 -3, 6 (1H, m) , 3,70 - 3, 74 (1H, m), 3, 93 -4,0 (1H, m) , 6, 13 (1H, d) , 7,56 (1H, m) , 7,65 (1H, d) , 12,2 (1H, s) . RMN de XH (300 , 072 444 MHz, CDC13) 1 , 03 (t, 3H) , 1,61 - 2, 09 (m, 16H) , 2,24 2,42 (m, 2H) , 3, 17 - 3,31 (m, 3H) , 3,48 - 3,72 (m, 2H) , 3,79 (d, 2H) , 4,21 - 4,31 (m, 1H) , 6, 09 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7, 90 (d, 1H) RMN de XH (300 , 073 458 MHz, DMSO -d6) 0, 94 (t, 3H) , 1,45 - 2,23 (m, 18H) , 2, IS (d, 2H) , 2,49 - 2, 63 (m, 1H) , 2, 96 - 3, 10 (m, 3H) , 3,28 - 3, 44 (m 1H) , 3,46 - 3, 5 9 (m, 1H) , 3, 60 - 3, 70 (m, 1H) , 3, 91 - 3, 98 (m, 1H) , 6, 08 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) 120 (continuação)
121 (continuação)
Composto Ξχ
Nome 68 0-^0 ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico RMN de XH δ MS m/e MH+ RMN de (400,13 460; MHz, DMSO -d6) 0, 97 HPLC tR (3H, t) , 1,52 (2H, = 2,76 t) , 1,58 - 1,66 (2H, min. m) , 1,72 -1,79 (2H, m) , 1,81 - 1,84 (6H, m) , 1, 92 - 1, 96 (2H, m) , 2,06 - 2,09 (2H, m) , 3, 00 (2H, d) f 3,33 - 3, 39 (2H, m) , 3, 61 - 3, 67 (1H, m) , 3,77 - 3, 80 (1H, m) , 3, 96 - 4, 02 (2H, m) , 4,19 - 4, 23 (2H, m) , 6, 56 (1H, d), 7, 67 (1H, d) , 7,72 (1H, d) , 12, 90 (1H, s )
Intermediário 5 N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida
Foi adicionado cloreto de oxalilo (8,72 mL, 100,00 inmol) , gota a gota, a ácido 2, 6-dicloronicotinico (9,60 g, 50 inmol) e N,N-dimetilformamida (0,039 mL, 0,50 mmol) em DCM, a 20 °C, ao longo de um periodo de 10 minutos, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 20 °C, durante 2 horas. A mistura resultante foi evaporada até à secura e o residuo foi evaporado azeotropicamente com tolueno para proporcionar o cloreto ácido em bruto, o qual foi dissolvido em DCM (25 mL) e adicionado em 122 porções a uma solução, mantida sob agitação, de cloridrato de 2-adamantanamina (9,39 g, 50,00 mmol) e N-Etildiisopropilamina (26,1 mL, 150,00 mmol) em DCM arrefecido até 0°C, ao longo de um periodo de 15 minutos, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 20 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura, agitada com água (50 mL) durante 10 min e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água (2x25 mL) e seco sob vácuo para proporcionar N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida (16,01 g, 98%) como um sólido de cor creme, o qual foi utilizado sem mais purificação RMN de ΧΗ (400,132 MHz, CDC13) δ 1, 69 - 1,76 (2H, m) , 1,79 (2H, s), 1,82 - 1, 96 (8H, m) , 2,07 (2H, s) , 4,27 (1H, d), 6,92 - 7,01 (1H, m) , 7,39 (1H, d), 8,19 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 325/ HPLC tR = 2,66 min.
Intermediário 6 N-(2-adamantil)-6-cloro-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
Foi adicionado propanotiol (1,45 mL, 16 mmol), a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida (5,2 g, 16 mmol) e 123 carbonato de sódio (5,09 g, 48 mmol) em DMF (50 mL) , a 20°C, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura reaccional foi diluida com AcOEt (400 mL) e lavada com água (3x50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto, o qual foi recristalizado de 15% de acetato de etilo/hexano para dar N-(2-adamantil)-6-cloro-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (4,9 g, 84%) 1,84 (m, (t, 2H) , 7,90 (d, RMN de ΧΗ (300,072 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, 3H) , 1,63 - 6H) , 1,85 - 1, 99 (m, 8H) , 2,02 - 2,14 (m, 2H) , 3,24 4,22 - 4,31 (m, 1H) , 6, 85 - 6, 96 (m, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3,23 min.
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 7 e um material de partida aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome RMN de δ MS m/e MH+ , «JQ ^L3fXS‘ Kji ò 69 ácido 2-[ (3S)-1-[5-(2- adamantilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil- piridin-2- il]pirrolidin-3- il]oxiacético RMN de XH (400,13 MHz, CDC13) 1,6-2,07 (20H, m), 2,13 - 2,21 (4H, m), 3,60 - 3,75 (4H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,35- 4,37 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,90 (1H, d) 500; HPLC tR = 3,19 min. 124 (continuação)
Composto Ex Nome RMN de δ MS m/e MH+ o sJQ 70 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2- adamantilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil- piridin-2- il]pirrolidin-3- il]oxiacético RMN de XH (400,13 MHz, CDC13) 1,6-2,07 (20H, m), 2,13 - 2,21 (4H, m), 3,60 - 3,75 (4H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,3 5 - 4,3 7 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,90 (1H, d) 500; HPLC tR = 3,21 min.
Intermediário 7: N-(2-adamantil)-6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-piridina-3- carboxamida
Foi adicionado carbonato de sódio anidro (2,201 mL, 52,58 mmol), numa porção, a N-(2-adamantil)-2, 6-dicloro-piridina-3-carboxamida (5,7 g, 17,53 inmol) e ciclopentilmercaptano (1,885 mL, 17,53 mmol) em DMF (50 mL) sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 6 horas. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com DCM (150 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x75 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) . A camada orgânica 125 foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. Este foi triturado com iso-hexano:AcOEt 4:1 para dar o produto desejado (5,6 g, 82%) como um pó branco. RMN de (400,13 MHz, CDC13) δ 1, 60-1, 94 (18H, m) , 2,02-2,1 (2H, m) , 2,21 - 2,27 (2H, m) , 4,12 - 4,19 (1H, m) , 4,26 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,89 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 391/ HPLC tR = 3,62 min.
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 8 e um material de partida aminoéster apropriado:
126
Intermediário 8: N-(2-adamantil)-6-cloro-2-ciclo-hexilsulfanil-piridina-3-carboxamida
Foi adicionado carbonato de sódio anidro (2,201 mL, 52,58 mmol), numa porção, a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida (5,7 g, 17,53 mmol) e ciclo-hexilmercaptano (2,14 mL, 17,53 mmol) em DMF (50 mL), sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 6 horas. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com DCM (150 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x75 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. Este foi triturado com iso-hexano:AcOEt 4:1 para dar o produto desejado (6,5 g, 92%) como um pó branco. RMN de XH (40 0,13 MHz, DMSO- -d6) δ 1,31 (1H, s), 1,36 - 1,42 (2H, m) , 1,42 (2H, d) , 1,45 (1H, s) , 1,49 (1H, d), 1 ,53 (1H, S) , 1,58 (1H, t) , 1,70 (4H, d) , 1,77 (1H, , s), 1,82 (6H, d), 1,95 (2H, s) , 1, 97 - 2 , 00 (2H, m) , 2,06 - 2 ,09 (2H, m) , 3, 76 (1H, t) , 3, 99 (1H, t) , 7,25 (1H, d) , 7, 69 - 7, 71 (1H, m), 8,28 ! (1H, d) 127 m/z (ESI+) (M+H)+ = 405; HPLC tR = 3,77 min. modo
Os exemplos seguintes foram preparados de um semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 9 e um material de partida aminoéster apropriado:
128 (continuação)
Intermediário 9 N-(2-adamantil)-6-cloro-2-etilsulfanil-piridina-3-carboxamida
129
Foi adicionado etanotiol (0,433 mL, 5,84 mmol), a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida (2 g, 6,15 mmol) e carbonato de sódio (1,955 g, 18,45 mmol) em DMF (12 mL) , a 20°C, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura reaccional foi diluida com AcOEt (lOOmL) e lavada com água (3x20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto, o qual foi recristalizado de 15% acetato de etilo/hexano para dar N-(2-adamantil)-6-cloro-2-etilsulfanil-piridina-3-carboxamida (1,489 g, 69 %) RMN de ΧΗ (300,072 MHz, CDC13) δ 1,40 (t, 3H) , 1,66 - 1,81 (m, 4H) , 1,85 - 1, 96 (m, 8H) , 2,03 - 2,12 (m, 2H), 3,26 (q, 2H) , 4,22 - 4,31 (m, 1H) , 6,78 - 6, 89 (m, 1H), 7, 06 (d, 1H), 7,8 9 (d, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 351; HPLC tR = 3,05 min.
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 10 e um material de partida aminoéster apropriado:
130 (continuação)
Intermediário 10 N-(2-adamantil)-6-cloro-2-metilsulfanil-piridina-3-carboxamida
Foi adicionado tiometóxido de sódio (0,409 g, 5,84 mmol), a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida (2 g, 6,15 mmol) em DMA (10 mL) , a 20 °C, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura 131 reaccional foi diluída com AcOEt (100 mL) e lavada com água (3x20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto, o qual foi purificado por cristalização de AcOEt/iso-hexano para proporcionar N- (2-adamantil)-6-cloro-2-metilsulfanil-piridina-3-carboxamida (1,150 g, 55,5%) como um sólido branco 1, 98 1H) , RMN de XH (300, (m, 8H), 2,01 6, 73 - 6, 82 (m, 072 MHz, CDC13) - 2,12 (m, 2H) , 1H), 7,07 (d, δ 1,65 - 1,82 2,61 (s, 3H) , 1H), 7,87 (d, (m, 4H) , 1,85 -4,22 - 4,33 (m, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 337; HPLC tR = 2,97 min.
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 12 e um material de partida aminoéster apropriado:
132 (continuação)
Composto Ex Nome RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ 80 ácido 4-[ [ [5-[ ((2r,5s)- RMN de XH (300,073 502 5-hidroxi-2- MHz, DMS0-d6) 0,96 > adamantil)carbamoil]-6- (t, 3H), 1,15 - 1,42 Vr1 propi1sulfanil- (m, 4H), 1,43 - 2,21 piridin-2- (m, 21H), 3,00 (t, il]amino]metil]ciclo- 2H), 3,10- 3,20 (m, hexano-l-carboxílico 2H), 3,19 - 3,65 (m, 1H), 3,79 - 3,89 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,96 - 7,09 (m, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 11,32 - 12,50 (m, 1H) 81 ácido 4-[ [5-[((2r,5s)- RMN de XH (300,073 488 <v° 5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6- MHz, DMS0-d6) 0,96 (t, 3H), 1,13 - 1,49 rS propi1sulfanil- (m, 7H), 1,51 - 1,75 U \ piridin-2- (m, 8H), 1,86 - 2,07 vy* il]amino]ciclo-hexano- (m, 9H), 2,09- 2,22 1-carboxílico (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,64 - 3,79 (m, * 1H), 3,80- 3, 89 (in, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 2H) 82 ácido 4-[ [5-[((2r,5s)- RMN de XH (300,073 488 <W° 5-hidroxi-2- MHz, DMS0-d6) 0,95 I adamantil)carbamoil]-6- (t, 3H), 1,32 (d, O \ propi1sulfanil- 2H), 1,47 - 1,80 (m, V r piridin-2- 13H), 1,81 - 2,09 nvn s il]amino]ciclo-hexano- (m, 8H), 2,33 - 2,45 1-carboxílico (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,80 - 3,88 (m, o jy....o 1H), 3,88 - 4,02 (m, 1H), 4,20 - 4,56 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,41 -7,52 (m, 2H) 133
Composto
ÍX„ r1
(continuação) Ξχ 83 84 85 Nome RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ ácido 2-[ (3S)-1-[5- RMN de XH (400 ,13 488; [ (2r,5s)-5-hidroxi-2- MHz, DMSC -d6) 0, 95 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t) , 1,24 - 1,48 =2,19 propilsulfanil-piridin- (4H, m) , 1,56 - 1,72 min 2-il]-3- (9H, m) , 1,81 -1,88 piperidil]acético (2H, m) , 1, 93 -2,07 (5H, d) , 2,13 - 2,27 (2H, m) , 2,72 - 2,78 (1H, m) , 2, 90 - 3, 06 (3H, m) , 3, 83 - 3, 88 (1H, m) , 4,20 (1H, d) , 4,29 (1H, d) , 4,43 (1H, s) , 6,49 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,67 (1H, d) , 12,16 (1H , s) ácido 1-[5-[ [(2r,5s)-5- RMN de XH (400 ,13 474; hidroxi-2- MHz, DMSC -d6) 0, 96 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t) , 1,29 - 1,36 =2,06 propilsulfanil-piridin- (2H, m) , 1,44 - 1,75 min 2-il]piperidina-4- (9H, m) , 1,82 -1,89 carboxilico (2H, m) , 1, 93 -2,07 (6H, m) , 2,52 - 2,59 (1H, m) , 2, 96 - 3, 10 (4H, m) , 3, 84 - 3, 88 (1H, m) , 4,23 - 4,30 (2H, m) , 4,43 (1H, s) , 6, 55 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,69 (1H, s) d) , 12,28 (1H, ácido 2-[(3R)-1-[5- RMN de XH (400 ,13 488; [ [ (2r,5s)-5-hidroxi-2- MHz, DMSC -d6) 0, 95 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t) , 1,22 - 1,49 =2,21 propilsulfanil-piridin- (4H, m) , 1,55 - 1,74 min 2-il]-3- (6H, m) , 1,78 - 1, 90 piperidil]acético (3H, m) , 1, 92 -2,07 (7H, m) , 2,17 - 2,20 (2H, m) , 2,72 - 2,78 (1H, m) , 2, 90 - 3, 06 (3H, m) , 3, 84 - 3, 88 (1H, m) , 4, 17 - 4,24 (1H, m) , 4,26 - 4,33 (1H, m) , 4,43 (1H, s) , 6,49 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,67 (1H, d) , 12,16 (1H, s) 134
Composto
os'V^ J
r1 ,s
(continuação) Ξχ 86 87 88 Nome RMN de 1H δ MS m/e MH+ ácido 2- [1- [5- RMN de XH (400,13 488; [ [ (2r,5s)-5-hidroxi-2- MHz, DMS0-d6) 0, 95 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t), 1,09 - 1,20 =2,13 propilsulfanil-piridin- (2H, m) , 1,29 - 1,36 min 2-il]-4- (2H, m) , 1,5 - 1,74 piperidil]acético (1 OH , m) , 1, 92 - 2,06 (6H, m) , 2,17 (2H, d), 2,88 -2,99 (4H, m) , 3,83 - 3, 89 (1H, m) , 4,32 - 4,39 (2H, m) , 4,43 (1H, s) , 6,52 (1H, d) , 7,61 (1H, d), 7,66 (1H, d), 12,11 (1H, s) ácido (IR,5S)-3-[5- RMN de XH (400,13 472; [ [ (2r,5s)-5-hidroxi-2- MHz, DMSO-d6) 0, 97 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t), 1,29 - 1,40 =2,03 propilsulfanil-piridin- (3H, m), 1,58 - 1,74 min 2-il]-3- (8H, m) , 1,92 -2,06 azabiciclo[3.1.0]hexano (5H, m) , 2,18 - 2,21 -6-carboxílico (2H, m) , 3,01 (2H, t) , 3,50 (2H, d) , 3,79 (2H, d), 3, 83 - 3, 88 (1H, m), 4,43 (1H, s), 6,15 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,64 (1H, d), 12,28 (1H, s) ácido 1-[5-[ [ (2r,5s)-5- RMN de XH (400,13 488; hidroxi-2- MHz, DMSO-d6) 0, 96 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t), 1,17 (3H, =2,22 propilsulfanil- s) , 1,31 - 1, 40 (4H, min piridin-2-il]-4-metil- m) , 1,57 - 1, 74 (8H, piperidina-4- m) , 1, 92 - 2, 07 (7H, carboxilico m) , 2, 95 - 3, 01 (2H, m) , 3,19 - 3, 26 (2H, m) , 3,84 - 3, 88 (1H, m) , 3, 95 - 4, 03 (2H, m) , 4,43 (1H, s) , 6, 54 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d) , 12,44 (1H , s) 135
Composto n_n
of ,
(continuação)
Ex 89 90 Nome RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5- RMN de XH (400 13 4 60; hidroxi-2- MHz, DMSC -d6) 0, 96 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t), 1,30 - 1,38 =2,02 propi1sulfanil- (2H, m), 1,59 - 1,74 min piridin-2- (8H, m) , 1, 93 -2,07 il]pirrolidina-3- (5H, m), 2,11 - 2,28 carboxilico (2H, m), 3, 00 - 3, 04 (2H, m), 3, 17 - 3,25 (1H, m), 3,42 - 3,56 (2H, m), 3, 60 - 3,70 (2H, m), 3, 84 - 3, 89 (1H, m), 4,43 (1H, s), 6,17 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7,64 (1H, d), 12,53 (1H, s) ácido 2-[(3R)-1-[5- RMN de XH (400 13 474; [ [ (2r,5s)-5-hidroxi-2- MHz, DMSC -d6) 0, 96 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t), 1,31 - 1,38 =2,11 propi1sulfanil-piridin- (2H, m), 1,59 - 1,73 min 2- il]pirrolidin-3- (9H, m) , 1, 92 -2,08 il]acético (5H, d), 2,14 -2,18 (1H, m), 2,41 -2,47 (2H, m), 2,53 - 2,59 (1H, m), 3, 00 - 3, 05 (2H, m), 3, 08 - 3, 12 (1H, m), 3,38 - 3,43 (1H, m), 3,52 - 3, 60 (1H, m), 3, 68 - 3,76 (1H, m), 3, 87 - 3, 88 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,13 (1H, d) , 7,53 (1H, d) , 7,64 (1H, d), 12,18 (1H, s) 136
Composto
(continuação) Ξχ 91 92 Nome RMN de 1H δ MS m/e MH+ ácido 3- [1- [5- RMN de XH (400,13 500; [[(2r,5s)-5-hidroxi-2- MHz, DMS0-d6) 0,97 HPLC tR adamantil]carbamoil]-6- (3H, t), 1,17 - 1,22 =2,30 propilsulfanil-piridin- (2H, m), 1,31 - 1,57 min 2-il]-3- (6H, m), 1,59 - 1,75 piperidil]propanóico (8H, m), 1,79 - 1,87 (1H, m) , 1,93 - 2, 08 (5H, m) , 2,29 (2H, t) , 2,63 - 2,69 (1H, m) , 2,91 - 3,07 (3H, m) , 3,85 - 3,89 (1H, m) , 4,17 - 4,23 (1H, m) , 4,27 - 4,33 (1H, m) , 4,37 (1H, s), 6, 51 (1H, d), 7,60 (2H, d), 12,00 (1H, s) ácido 2- [1- [5- RMN de XH (400,13 516; [((2r,5s)- 5-hidroxi-2- MHz, DMS0-d6) 0,96 HPLC tR adamantil)carbamoil]-6- (3H, t), 1,09 -1,10 = 2,44 propilsulfanil-piridin- (3H, s), 1,15 (3H, min. 2-il]-3-piperidil]-2- s) , 1,31 - 1,41 (4H, metil-propanóico m) , 1,55 - 1,66 (6H, m) , 1,71 (4H, m), 1, 95 - 2,04 (5H, m), 2,66 (1H, t), 2,80 (1H, t), 2,87 - 2,91 (1H, m) , 3,09- 3, 16 (1H, m) , 3,40 (2H, q), 3,86 (1H, s), 4,35 (1H, d), 4,45 (1H, d), 6,46 (1H, d) , 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,25 (1H, s)
Intermediário 11 2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)nicotinamida 137
Uma solução de cloreto de 2,6-dicloronicotinoilo (25,2 g, 119,60 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão, mantida sob agitação, de 4-aminoadamantan-l-ol (20,00 g, 119,6 mmol) e N-Etildiisopropilamina (24,83 mL, 143,52 mmol) em THF (400 mL) , a 20 °C, ao longo de um periodo de 30 minutos, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluida com AcOEt (500 mL) e lavada, sequencialmente, com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCq, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% AcOEt em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2,6-dicloro-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)nicotinamida (20,65 g, 51%) como um sólido branco. RMN de 1R (40 0,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 - 1, 38 (2 H, m), 1, 60 - 1, 67 (4H, d) , 1, 69 - 1, 76 (2H, m), 1,87 - 1, , 94 (2H, m), 1, 99 - 2,00 (1H, m) , 2,04 : - 2 ,09 (2H, m) , 3,91 - 3, 9 6 (1H, m) r 4, 47 (1H, s), 7 , 64 (1H, d), 7 ,95 (1H, d), 8,49 ( 1H, - d) m/ z (ESI-) (M- -H)- = 33 9; HPLC tR = 1,59 min 138
Intermediário 12 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-propilsulfanil-pi ridina-3-carboxamida
Foi adicionado 1-propanotiol (1,327 mL, 14,65 inmol) , numa porção, a 2,6-dicloro-N-(5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (5 g, 14,65 mmol) e carbonato de sódio (4,66 g, 43, 96 mmol) em DMF (50 mL) . A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura foi arrefecida, evaporada, foi adicionado DCM (250 mL) e a mistura foi lavada com água (3x50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca (MgSCL) , filtrada e evaporada até um sólido amarelo pálido pegajoso. Este foi triturado com hexano:acetato de etilo 4:1, filtrado e seco para dar o produto desejado como um sólido branco (5,0g, 90%). RMN de λΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (3H, t), 1, 22 - 1,3 (2H, m) , 1,5 - 1,7 (8H , m) , 1,85 - 1, 96 (3H, m), 1, 97- -2,03 (2H, s), 3, 0 (2H, t ), 3,83- -3, 9 (1H, m) , 4, r 34 (1H, s), 7 ,2 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8, 18 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 381 ; HPLC tR _ 2, 34 min. 139
Os exemplos seguintes foram preparados de semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário material de partida aminoéster apropriado: um modo 13 e um
140 (continuação)
141 (continuação)
CompostoΛ6 9 υτ©- 9
Ξχ 98 99 Nome RMN de 1H δ MH ¥ MS m/e ácido (IR,SS)-3-[6- RMN de XH (400 ,13 4 98; ciclopentilsulfanil- 5- MHz, DMS0-d6) 1, 32 - HPLC tR [ ( (2r,5s)-5-hidroxi- 2- 1,39 (3H, m), 1, 49 - = 2, 15 adamantil)carbamoil] - 1,72 (12H, m), 1 , 93 min. piridin-2-il]-3- - 2, 04 (5H, m) / 2, 09 azabiciclo[3.1.0] - 2, 21 (4H, m) f 3,48 hexano-6-carboxilico - 3, 53 (2H, m) f 3,78 - 3, 88 (3H, m) f 3, 95 - 4, 02 (1H, m) f 4,36 (1H, s) , 6,14 (1H, d) , 7,56 (1H, d) f 7,61 (1H, d), 12 ,19 (1H, s) ácido 1-[6- RMN de XH (400 ,13 500; ciclopentilsulfanil- 5- MHz, DMS0-d6) 1, 30 - HPLC tR [ ( (2r,5s)-5-hidroxi- 2- 1,37 (2H, m), 1, 47 - = 2, 21 adamantil)carbamoil] - 1,73 (14H, m) , 1 ,84 min. piridin-2- - 1, 88 (2H, m) f 1, 94 il]piperidina-4- - 2, 14 (7H, m) f 2,52 carboxilico - 2, 62 (1H, m) f 3, 03 - 3, 10 (2H, m) f 3, 84 - 3, 89 (1H, m) f 3, 93 - 4, 00 (1H, m) f 4,22 - 4, 29 (2H, m) f 4,36 (1H, s) , 6,53 (1H, d) , 7,59 - 7,64 (2H, m) , 12, 19 (1H, s ) 142
Intermediário 13 6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
Este intermediário foi preparado de um modo análogo ao intermediário 12 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 - 1,37 (2H, m) , i, 47 - 1, 74 (12H, m) , 1,94-2 ,00 (3H, m) , 2,04 - 2,09 (2H, m) ' , 2, 12 - 2, 20 (2H, m) , 3,90- 3, 97 (2H, m) , 4,3 9 (1H, s) , 7, 25 (1H, d) , 7, 71 (1H, d), 8,22 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR = 2,52 min.
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 14 e um material de partida aminoéster apropriado: 143
144 (continuação)
Intermediário 14 6-cloro-2-ciclo-hexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
Este intermediário foi preparado de um modo análogo ao intermediário 12 RMN de 1H (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 - 1,48 (7H, m) , 1, 56 - 1,74 (9H, m) , 1, 92 - 2,09 (7H, m) , 3, 74 - 3,79 (1H, m) , 3, 88 - 3, 93 (1H, m), 4,39 (1H, s) , 7, 25 (1H, d), 7,70 (1H, d) r 8,23 (1H, d) 145 m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2,64 min. um modo 15 e um
Os exemplos seguintes foram preparados de semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário material de partida aminoéster apropriado:
146 (continuação)
Intermediário 15 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-(3-metilbutilsulfanil)piridina-3-carboxamida
Este intermediário foi preparado de um modo análogo ao intermediário 12 RMN de XH (400 ,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 - 0, 98 (6H, m) , 1,30 1,38 (2 H, m) , 1,48 - 1, 53 (2H, m) , 1, 62 - 1,74 (7 H, m) , 1, 94 2,00 (3H, m) , 2,07 - 2, 10 (2H, m) , 3, 07 - 3, 11 (2H, m) , 3,89 3, 94 (1H, m) , 4,39 (1H , s) , 7,26 (1H, d), 7,72 (1H , d) , 8, (1H, d) 147 = 2,61 min.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 16 e um material de partida aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 1RMN δ MS m/e MH+ WNsJ 107 ácido 2- [ (3S)-1-[6-benzilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-piridin-2-il]-3-piperidil]acético RMN de XH (400,13 MHz, DMS0-d6) 1,21 - 1,46 (4H, m), 1,57 - 1,73 (8H, m) , 1,78 - 2,05 (7H, m), 2,11-2,24 (2H, m), 2,72 -2,80 (1H, m), 2,92 - 3,00 (1H, m) , 3,82- 3,87 (1H, m), 4,17 - 4.35 (4H, m), 6,51 (1H, d), 7,19 -7,23 (1H, m), 7,26 - 7,28 (2H, m), 7.35 - 7,37 (2H, m) , 7,65 - 7,70 (2H, m) 536. HPLC tR=2,30 min
Intermediário 16 2-benzilsulfanil-6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
Este intermediário foi preparado de um modo análogo ao intermediário 12 148 1,35 (2Η, m) , 1,58 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 -1,73 (6H, m) , 1, 89 - 2,06 (5H, m) , 3, 86 - 3, 90 (1H, m) , 4,33 (2H, s), 4,44 (1H, s), 7,21 7,25 (1H, m) , 7,28 - 7,32 (3H, m) , 7,40 - 7,44 (2H, m) , 7,78 (1H, d), 8,30 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR = 2,44 min. O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o intermediário 17 e um material de partida aminoéster apropriado:
149
Intermediário 17 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-fenetilsulfanil-piridina-3-carboxamida
RMN de (400 ,13 MH: z, DMSO-de) δ 1,29 - 1,37 (2H, m) , 1, 60 - 1, 66 (4H, m) , 1, 68 - 1,75 (2H, m) , 1, 91 - 2,08 (5H, m) , 2, 89 - 2, 93 (2H, m) , 3,27 - 3,33 (2H, m) , 3,87 - 3,92 (1H, m) , 4,46 (1H, s), 7 ,20 - - 7,26 (1H, m) , 7,30 - 7,34 (5H, m), 7,77 (1H, d) , 8, 30 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC tR = 2,59 min
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 18 e um material de partida aminoéster apropriado: 150
151
Intermediário 18 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-propoxi-piridina-3-carboxamida
Foi adicionada hexametildissililamida bis-sódica 1,0 M em THF (1 mL,1 mmol), a 2,6-dicloro-N-(5-hidroxiadamantan-2-il) nicotinamida (341 mg, 1 mmol) e aquecida a 150 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluida com AcOEt (60 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 0 a 100% AcOEt em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 6-cloro-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propoxinicotinamida (341 mg, 93%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, r 99 (3H, t) 1,41 - 1, 45 (2H, m) , 1, 64 - 1, 67 (4H, m ), 1,72 - 1, 84 (5 H, m) , 2,01 - 2, 08 (3H, m) , 3, 96 - 4, 01 (1H, m ), 4,34 (2H, t) , 4, 49 (1H, s), 7, 22 (1H, d) , 8,10 (1H, d) , 8,16 (1H, d) m/z (ESI + ) (M+H)+ = 365 ; HPLC tR = 2 ,39 min 152
Exemplo 111 Ácido_(1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3- il)pirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico
Foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de litio (102 mg, 2,44 mmol), a uma solução, mantida sob agitação, de
(IR,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo (400 mg, 0,81 mmol) em metanol (5 mL)/água (2 mL) . A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas. O volume do solvente orgânico foi removido in vacuo e a solução resultante foi acidificada com ácido nítrico IN. A suspensão resultante foi extraída com AcOEt (3 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HC1 (pH 3, 3 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , em seguida, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas para produzir ácido (IR,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (195 mg, 50%) RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,25 (1H, s), 1,40 (1H, s) , 1,50 - 1,72 (6H, m) , 1,90 - 2,10 (1H, m), 2,10 -2,20 (3H, m), 2,29 -2,35 (1H, m) , 3, 30 - 3, 55 (5H, m) , 3,64 (1H, s) , 3,72 - 3,95 153 7,80 (2H, m) (3Η, m) , 4,01 - 4,07 (1H, m) , 6,16 (1H, d), 7,30 7,71 (1H, s), 8,40 - 8, 60 (2H, m) , 12,18 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 479 O (IR,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3- il)pirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo utilizado como material de partida foi preparado como se descreve a seguir
Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,274 mL, 3,15 mmol), gota a gota, a uma solução, mantida sob agitação, de ácido 2-(ciclopentiltio)-6-((IR,5S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)nicotinico (380 mg, 1,05 mmol) em DCM (5 mL)/DMF (1 gota), a 0 °C, sob azoto. A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada, durante 2 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e redissolvida em DCM (8 mL). A solução foi arrefecida até 0 °C, em seguida, tratada com uma solução de 3-pirrolidin-3-ilpiridina (171 mg, 1,15 mmol) e trietilamina (0,438 mL, 3,15 mmol) em DCM (5 mL) . A reacção resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada, a esta temperatura durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluida com DCM (50 mL) e lavada, sequencialmente, com ácido nitrico 1 N (30 mL) , água
(30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 0 a 5% MeOH em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar (IR,SS,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1- 154 carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo (400 mg, 77%) como um óleo amarelo. m/z (ESI+) (M+H)+ = 493/ HPLC tR = 1,84 min. RMN de ΧΗ (400 ,13 MHz, CDC13) δ 1, 58 -1,70 (4H, m), 1,71 - 1, 80 (3H, m) , 2,11 - 2,20 (3H, m), 2,25 (2H, s), 2,36 (1H, s), 3,40 - 3, 60 (4H, m) , 3,69 (4H, s), 3,74 - 3, 87 (4H, m) , 4,05 - 4, 12 (2H, m), 5,99 (1H, d), 7,20 - 7,30 (2H, m) , 7,57 (1H, s), 8,40 - 8, 60 (1H, m) 0 ácido 2- (ciclopentiltio)-6-((IR,5S, 6r) - 6- (metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)nicotínico utilizado como material de partida foi preparado como se descreve a seguir.
Uma solução de (IR,5S,6r)-3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopentiltio)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo (Intermediário 21, 968 mg, 2,31 mmol) em cloreto de hidrogénio (4 M em dioxano) (30 mL, 120,00 mmol) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. O solvente foi removido in vacuo para produzir ácido 2-(ciclopentiltio)-β-ί ( IR, 5S , 6r ) - 6- (metoxicarbonil ) -3-azabiciclo [ 3 . 1 . 0 ] hexan-3-il) nicotinico (760 mg, 91%) como um sólido amarelo. m/z (ESI + ) (M+H)+ = 363 ; HPLC tR = 2,48 min. RMN de ΧΗ (300,072 MHz, CDCI3) δ 1, 50 - 1,80 (7H, m), 2,10 - 2,25 (2H, m) , 2,29 (2H, s), 3, 61 - 3,71 (5H, m) , 3, 80 - 4,00 (2H, m) , 4,02 - 4, 11 (1H, m), 6, 00 (1H, d) , 8,03 (1H, d) 155
Intermediário 19 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo
Cl
Uma suspensão de ácido 2,6-dicloronicotinico (15 g, 78,13 inmol) em Tolueno (170 mL) foi aquecida até 90 °C, sob azoto. A esta suspensão foi adicionado, gota a gota, acetal de di-terc-butilo de N,N-dimetilformamida (74,9 mL, 312,50 mmol). A solução resultante foi agitada, a 90 °C, durante 5 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e redissolvida em AcOEt (200 mL) e lavada, sequencialmente, com NaHCCb saturado (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 10 a 30% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2, 6-dicloronicotinato de terc-butilo (17,13 g, 88%) como um óleo amarelo pálido. RMN de ΧΗ (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (9H, s) , 7,67 (1H, d), 8,23 (1H, d) 156
Intermediário 20 (IR, 5S)-3-[6-cloro-5-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo
Uma suspensão de (IR,5S,6r)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo (2,99 g, 21,16 mmol), 2,6-dicloronicotinato de terc-butilo (5 g, 20,15 mmol) e trietilamina (3,37 mL, 24,18 mmol) em DMA (50 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e redissolvida em AcOEt (150 mL) e lavada, sequencialmente, com ácido nítrico IN (50 mL) , água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 10 a 30% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas, para proporcionar (IR,5S,6r)-3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo (2,18 g, 31%) RMN de (400,13 MHz, CDC13) δ 1,47 (1H, t) , 1,50 (9H, s), 2,19 - 2,21 (2H, m) , 3,50 - 3,53 (2H, m) , 3,62 (3H, s) , 3,77 (2H, d), 6,12 (1H, d), 7,86 (1H, d) 157 m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 2,75 min.
Intermediário 21 (IR,SS)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo
Foi adicionado ciclopentanotiol (1,157 mL, 10,81 irimol) , a uma suspensão, mantida sob agitação, de terc-butóxido de potássio (0,416 g, 3,71 mmol) em DMA (4 mL). A suspensão resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 minutos, sob azoto, em seguida, tratada com uma solução de (IR,5S,6r)-3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo (1,09 g, 3,09 mmol) em DMA (5 mL) . A reacção resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas, em seguida, tratada com solução sat de NH4CI (15 mL) . A mistura reaccional foi diluída com AcOEt (75 mL) e lavada, sequencialmente, com NH4C1 saturado (25 mL) , água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 10 a 30% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 158 (IR,5S,6r)-3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopentiltio)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo (0,968 g, 74,9%) como um óleo incolor. RMN de 1R (300,072 MHz, CDC1 3) δ 1,55 - 1,82 (16H, m) , 2,10 - 2,22 (2H, m) , 2,27 (2H, t) , 3, 60 (2H , d) , 3,70 (3H, s), 3,87 (2H, d) , ' 1,00 - 4, 08 (1H, m), 5, 95 (1H, d), 7,90 (1H, d) m/ z (esi+: 1 (M+H)+ = 419; HPLC tR = 3,43 min. Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 111, utilizando o Intermediário 22 e um material de partida aminoéster apropriado:
159
Intermediário 22 (IR,5S)-3-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo.
0 Intermediário 22 foi preparado do intermediário 20 utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 21. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, CDC13) δ 1,24 1 - 1,46 (5H, m) , 1 ,49 (9H, s) , 1, 52 (1H, t), 1,55 -1, 65 (1H , m) r 1,73 - 1,76 (2H, m) , 2,00 - 2, 10 (2H, m), 2, 20 - 2,22 (2H, m) , 3, 52 (2H, d), 3, 63 (3H, s), 3,70 - 3,85 (3H, m ), 5, 87 (1H, d) , 7, 83 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ : = 433 ; HPLC tR = 3, 60 min.
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 111, utilizando o Intermediário 24 e um material de partida aminoéster apropriado: 160
161 (continuação)
162 (continuação)
163 (continuação)
164 (continuação)
165 (continuação)
Intermediário 23 2-cloro-6-[(3 S)-3-(metoxicarbonilmetil)-1-piperidil]piridina-3-carboxilato de terc-butilo
Intermediário método 0 utilizando um intermediário 20. RMN de (499,8 (10H, m) , 1,69 -(1H, m), 2,21 - 23 foi análogo MHz, CDC13) δ 1,74 (1H, m), 2,33 (2H, m) , preparado do ao utilizado 1,23 - 1,31 (1H, 1,87 - 1, 90 (1H, 2,80 - 2,85 (1H, intermediário 19 para preparar o m) , 1,48 O vo \—1 1 m) , 2,01 - 2, 05 m) , 3,00 - 3, 05 166 (1Η, m) , 3,68 (3H, s) , 4,18 (2H, d), 6, 45 - 6, 47 (1H, m) , 7,90 -7,92 (1H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 369/ HPLC tR = 2,99 min.
Intermediário 24 6-[(3 S)-3-(metoxicarbonilmetil)-1-piperidil]-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxilato de terc-butilo
O Intermediário 24 foi preparado do intermediário 23 utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 21
RMN de XH (400, 13 MHz, CDC13) δ 1,04 (3H, t), 1,30 - 1,37 (1H m) , 1,53 - 1, 63 (10H, m) , 1,62 - 1,79 (3H, m) , 1,89 - 1,93 (1H m) , 2,03 - 2,10 (1H, m) , 2,23 - 2,34 (2H, m) , 2,74 - 2,87 (1H m) , 2, 99 - 3, 10 (3H, m) , 3,69 (3H, s) , 4,28 (2H, t), 6,28 (1H d), 7,92 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 3,49 min.
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 111, utilizando o Intermediário 25 e um material de partida aminoéster apropriado: 167
168
Intermediário 25: 2-ciclopentilsulfanil-6-[(3 S)-3-(metoxicarbonilmetil)-1-piperidil]piridina-3-carboxilato de terc-butilo
0 Intermediário 25 foi preparado do intermediário 23 utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 21
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 26 e um material de partida aminoéster apropriado:
169 (continuação)
Intermediário 26 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-fenetilsulfanil-piridina-3- carboxamida
A uma solução de 2-feniletanotiol (295 yL, 2,2 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada NaHMDS (2,2 mL, 2,2 mmol) . A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 minutos, em seguida, adicionada a uma solução de 2,6-dicloro-N-ciclo-hexil-piridina-3-carboxamida (Intermediário 1, 600 mg, 2,2 mmol) em DMF (2 mL). A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora. 170 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi partilhado entre ácido nítrico (20 mL) e AcOEt (40 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 sat (20 mL) , água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , em seguida, seca (MgS04) , filtrada e evaporada até um sólido. Este sólido foi triturado com AcOEt/IH (1:9) para produzir o produto como um sólido branco (700 mg, 85%). RMN de (400,13 MHz , DMSO-ds) δ 1,11-1,35 LO m) , 1,57 O \—1 1 (1H, m) , 1,70 - 1,73 (2H, m) , 1,78 -1,85 (2H, m) , 2,85 - 2,95 (2H, m) , 3,25 - 3,29 (2H, m) , 3,65 - 3,72 (1H, m) , 7,20 - 7,27 (1H, m) , 7,28- 7,34 (5H, m), 7 ,79 (1H, d), 8,38 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 375; HPLC tR = 3,04 min. O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 27 e um material de partida aminoéster apropriado:
171
Intermediário 27 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-(2-piridin-3-iletilsulfanil)piridina-3-carboxamida
0 Intermediário 27 foi preparado por um método análogo ao intermediário 26 RMN de (300 ,072 MH z, CDC13) δ 1, 16 - 1,34 (3H, m; ) , 1,35- 1,50 (2H, m) , 1, 61 - 1,78 (4H, m) , i ,95-2 ,07 (1H, m) , 2,97 - 3, 05 (2H, m) , 3,38 - 3,45 (2H, m) , 3, 92 - 4, 04 (1H, m) , 6,16 (1H, d), 7,06 (1H, d) , 7,21 - - 7,25 ( 1H, m) , 7, 62 - 7, 66 (1H, m), 7,76 (1H, d) , 8,45 - 8,48 (1H, m), 8,55 (1H, d) m/ z (ESI + ) (M+H)+ = 376; HPLC tR = 1,49 min. 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 28 e um material de partida aminoéster apropriado: 172
Intermediário 28 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)piridina-3-carboxamida
0 Intermediário 28 foi preparado por um método análogo ao intermediário 26
RMN de 1R (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,05 - 1, 35 (5H, m) , 1, 53 1, 63 (1H, m) , 1,68 -1,75 (2H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m) , 3, .16 (2H t) , 3,46 (2H, t), 3,63 - 3,68 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7, 79 (1H d), 8,37 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,59 - 8,61 (2H, m) 173 m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2,20 min. O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 29 e um material de partida aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome RMN de *Η δ MS m/e MH+ <v> -jlO 133 ácido 2 — [ (3S)—1—[5 — (ciclo- hexilcarbamoil)piridin-2-il]-3- piperidil]acético RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,01-1,42 (7H, m), 1,47-2,0 (8H, m), 2,14-2,20 (2H, m), 2,94 (1H, s), 3,12 (1H, s), 3,72- 3,74 (1H, m) , 4,24 (2H, d), 7,12 (1H,s), 8,14 (1H,d), 8,22 (1H,S), 8,49 (1H, s) 346; HPLC tR = 1,31 min
Intermediário 29 6-cloro-W-ciclo-hexilnicotinamida o
A uma solução de ácido 6-cloronicotínico (778 mg, 5 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (565 mg, 5,43 mmol) agitados em diclorometano (25 mL) foi adicionada trietilamina (1,5 mL, 10,86 mmol), seguida de EDAC.HC1 (1,04 g, 5,43 mmol). Após 5 minutos foi adicionada ciclo-hexilamina (565 uL, 5 mmol) e a agitação continuou durante mais 16 horas. 174 A reacção foi diluída com diclorometano (50 mL) e extraída com solução sat. de NaHCCL (50 mL) , HC1 1 M (50 mL) , água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e, em seguida, seca sobre MgS04, filtrada e o solvente removido in vacuo para dar ô-cloro-N-ciclo-hexilnicotinamida (950 mg, 79%) como um sólido de cor creme. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 - 1,18 (1H, m) , 1,24 -1,35 (4H, m) , 1,61 (1H, d), 1,73 - 1,75 (2H, m) , 1,81 - 1,82 (1H, m) , 1,84 (1H, d), 3,74 - 3,78 (1H, m) , 7,63 - 7, 65 (1H, m) , 8,22 - 8,25 (1H, m) , 8,49 (1H, d), 8,81 - 8,82 (1H, m) MS m/e (M-H)+ 237 O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 30 e um material de partida aminoéster apropriado:
175
Intermediário 30 N-adamantan-2-il-6-cloronicotinamida
0 Intermediário 30 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 29. RMN de (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,52 (2H, d) , 1, 72 (2H, 1, 78 - 1,85 (6H, m ), 1,98 (2H, s), 2,11 (2H, d) , 4, 04 (1H, 7, 61 - 7,63 (1H, m) , 8,21 - 8,29 (2H, m), 8,79 - 8, 80 (1H , m) MS m/e (M+H)+ 291 modo semelhante e um material ao de O Exemplo seguinte foi preparado de um Exemplo 1, utilizando o Intermediário 31 partida aminoéster apropriado: 176
Intermediário 31 6-cloro-N-ciclo-hexil-2- [2- (4-fluorofenil)etoxi]nicotinamida
2,6-dicloro-N-ciclo-hexilnicotinamida (Intermediário 1, 273 mg, 1 mmol) foi agitada em 1,4-dioxano (4 mL). A esta solução foi adicionada álcool 4-fluorofenetílico (154 mg, 1,1 mmol), seguido de hexametildissililamida bis-sódica 1,0 M em THF (1,1 mL, 1,1 mmol). O tubo foi selado e submetido a 177 aquecimento em microondas a 150 °C (Biotage Initiator 300 W) durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o residuo foi diluido com água (15 mL) e extraido com diclorometano (2x20 mL) . O extracto combinado foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) seco sobre MgS04, filtrado e evaporado. O produto em bruto foi purificado sobre SÍO2 (40 g) eluindo com acetato de etilo/iso-hexano 0-40% e deu 6-cloro-A/-ciclo-hexil-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]nicotinamida (153 mg, 40%) como um sólido branco RMN de 1H (400,13 MHz, DMSO -d6) δ 0, 99 - 1,33 (5H, m) , 1/54 - 1,74 (5H, m) , 3,10 ' (2H, t) , 3, 65 - 3,72 (1H, m) , 4,63 (2H, t), 7,12 - 7, 18 (2H, m) , 7, ,21 (1H, d) , 7,35 - 7,39 (2H, m) , 7,70 (1H, d), 8 ,11 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 377. O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 32 e um material de partida aminoéster apropriado:
178
Intermediário 32 6-cloro-I\/-ciclo-hexil-2-isoamilnicotinamida
0 Intermediário 32 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 31 RMN de (400 ,13 MHz, DMSO- -d6 ) δ 0, 94 (6H, d), 1 ,17 - 1,24 (1H, m) , 1,28 (2H, d) , 1,36 (2H, t) r 1,55 - 1,59 (1H, m) , 1, 63 - 1,71 (2H, m) , 1,66 - 1,71 (2H, m) 1 , 1, ,75 - 1, 83 (2H, m) , 1,85 (1H, s) , 3,77 (1H, t), 4,38 (2H, t) r 7, ,20 (1H, , d) , 7, 94 (1H, d) , 8,09 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 325 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 33 e um material de partida aminoéster apropriado: 179
Intermediário 33 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-(3-fenilpropoxi)nicotinamida
Ό
Cl' 0 Intermediário 33 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 31 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (5H, d), 1,56 (1H, d), 1,69 (2H, d), 1,86 (2H, d), 2,04 - 2,11 (2H, m) , 2,77 (2H, t) , 3,77 - 3, 80 (1H, m) , 4,33 (2H, t) , 7,18 - 7,21 (2H, m) , 7,22 -7,24 (2H, m) , 7,28 - 7,32 (2H, m) , 8,02 (1H, d), 8,07 (1H, d) 180 MS m/e (M+H)+ 373 0 Exemplo seguinte foi preparado de um Exemplo 1, utilizando o Intermediário 34 partida aminoéster apropriado: modo semelhante e um material ao de
181
Intermediário 34 ida 6-cloro-I\/-ciclo-hexil-2- (2-piridin-3-iletoxi) nicotinair
foi preparado utilizando um 0 Intermediário 34 análogo ao utilizado para preparar o intermediário 31 RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 - 1,05 (1H, m) , 1,0 s), 1,10 - 1,11 (1H, m) , 1,14 - 1,18 (1H, m) , 1,25 (1H, d) - 1, 57 (1H, m ), 1 , 62 - 1, 66 (2H, m), 1 , 69 - 1,74 (2H, m (2H, t) , 3, 66 - 3, 70 (1H, m) , 4,65 (2H, t), 7,21 (1H, d), 7,36 c 1H, m) , 7,7 3 - 7,78 (2H, m) , 8, 08 (1H, d), 8,45 (1H, m) , 8,54 (1H, d) MS m /e (M+H)+ 360
Os exemplos seguintes foram preparados de um semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 35 material de partida aminoéster apropriado: método 8 (1H, , 1,53 , 3,13 7,33 -- 8,46 modo e um 182
Intermediário 35 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-metoxinicotinamida
0 Intermediário 35 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 31 RMN de ΧΗ (499,8 MHz, DMSO-de) δ 1,19 (1H, d), 1,27 - 1,37 (4H, m) , 1,57 - 1,59 (1H, m), 1,71 (2H, t) , 1,83 (2H, d) , 3,77 (1H, d) , 3,97 (3H, d), 7,19 - 7,21 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,05 - 8,07 (1H, m) MS m/e (M+H)+ 269
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 36 e um material de partida aminoéster apropriado: 183
Intermediário 36 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-propoxinicotinamida
0 Intermediário 36 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 31 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, t), 1,17 - 1,39 (5H m) , 1, 54 - 1,57 (1H, m) , 1,67 - 1,70 (2H, m) , 1,75 - 1,81 (2H m) , 1, 84 (2H, s), 3,76 - 3,79 (1H, m) , 4,30 (2H, t), 7,20 (1H d) , 7, 97 (1H, d), 8,09 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 297 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 37 e um material de partida aminoéster apropriado: 184
Intermediário 37 6-cloro-i7-ciclo-hexil-2-piperidin-l-ilnicotinamida
2,6-dicloro-N-ciclo-hexilnicotinamida (273 mg, 1 mmol), piperidina (109 uL, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (345 mg, 2,5 mmol) em butironitrilo (4 mL) foram selados num tubo de microondas e aquecidos (Biotage initiator), a 150 °C, durante 1 hora. A reacção foi diluida com água (25 mL) e extraida com diclorometano (2x25 mL). Os extractos combinados foram secos 185 sobre MgS04, filtrados e evaporados. 0 produto em bruto foi purificado sobre Si02 (12 g) eluindo com acetato de etilo/iso-hexano 0-30% e deu 6-cloro-2-(piperidina)-N-ciclo-hexilnicotinamida (100 mg, 33%) como um pó branco. RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (5H, d), 1,56 - 1,60 (7H, m) , 1, 69 - 1,73 (2H, m) , 1,83 (2H, d), 3,29 - 3, 30 (4H, m) , 3,65 - 3,68 (1H, m) , 6,80 (1H, d), 7,55 (1H, d), 8,31 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 322 O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 38 e um material de partida aminoéster apropriado:
186
Intermediário 38 6-cloro-2-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-N-ciclo-hexilnicotinamida
0 Intermediário 38 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1, 09 - 1,29 (5H, m) , 1,58 - 1,78 (5H, m) , 2,85 (2H, t) , 3,57 (2H, q) , 3,68 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,62 (1H, t) MS m/e(M+H)+393. modo semelhante e um material ao de O Exemplo seguinte foi preparado de um Exemplo 1, utilizando o Intermediário 39 partida aminoéster apropriado: 187
Intermediário 39 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]nicotinamida
0 Intermediário 39 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (5H, d), 1,66 (5H, d), 1, 96 - 2,02 (1H, m) , 2,26 - 2,28 (1H, m) , 3,39 (1H, d), 3,44 (1H, d), 3,51 - 3,55 (2H, m) , 3, 63 - 3, 66 (1H, m) , 3,71 - 3,75 188 (1Η, m) , 6,65 (1H, d), 7,14 - 7,19 (2H, m) , 7,3 2 - 7,36 (2H, m) , 7,46 (1H, d), 8,31 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 402. O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 40 e um material de partida aminoéster apropriado:
189
Intermediário 40 6-cloro-I\/-ciclo-hexil-2- (3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H) -il)nicotinamida
O Intermediário 40 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de (400 ,13 MH z, DMSO- -d6) δ 1,05 - 1,40 (5H, m) , 1, . 53 - 1, 61 (1H, m), 1, 71 (1H, d) , 1, 68 - 1 ,73 (1H , m) , 1,85 (2H, d) ,2 , 90 (2H, mi ) 3 , 63 (2H, t) , 3, 68 - 3, 76 (1H, m), 4,47 - 4,57 (2H, m) , 6, 82 (1H , t: ), 7, 15 - 7, 19 (4H, m) , 7, 56 (1H, d), 8,35 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 370 O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 41 e um material de partida aminoéster apropriado: 190
Intermediário 41 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-(4-fenilpiperazin-l-il)nicotinamida
0 Intermediário 41 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de ΧΗ (400 ,13 MHz, DMSO- d6) δ 1,15 1,33 (5H, m) , 1,51- \—1 V \—1 1 (1H, m) , 1, 68- 1,77 (2H, m) , 1/ 80- -1, 91 (2H, m) , 3,22 (1H, s) , 3,24 (3H, t) , 3,49 (4H, t) , 3, 71 (1H, t) , 6, 80 (1H, t) , 6, 88 191 (1Η, d), 6, 96 - 6, 99 (2H, m) , 7,22 - 7,26 (2H, m) , 7,61 (1H, d), 8,32 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 399. modo semelhante e um material ao de 0 Exemplo seguinte foi preparado de um Exemplo 1, utilizando o Intermediário 42 partida aminoéster apropriado:
192
Intermediário 42 6-cloro-I\/-ciclo-hexil-2- [4- (4 — f luorobenzoil) piperazin-1-il]nicotinamida
0 Intermediário 42 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,02-1,35 (6H, m) , 1,58 (1H, d), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, d), 3,39 (5H, s), 3, 64 - 3, 69 (3H, m) , 6,90 (1H, d), 7,27 - 7,32 (2H, m) , 7,51 - 7,54 (2H, m) , 7,61 (1H, d), 8,36 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 445. O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao
Exemplo 1, utilizando o Intermediário 43 e um material de partida aminoéster apropriado: 193
Intermediário 43 2- (4-acetilpiperazin-l-il) - 6-cloro-I\/-ciclo-hexilnicotinamida
0 Intermediário 43 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de 1R (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,21 (5H, d), 1,59 (1H, d) 1,72 (2H, d), 1,84 (2H, d), 2,01 (3H, s) i , 3,36 - 3,39 (4H, m) 3,52 (4H, q) , 3,66 - 3,70 (1H, m) , 6,88 (1H, d), 7, 60 (1H, d) 8,36 (1H, d) 194 MS m/e (M+H)+ 365. 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 44 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 44 6-cloro-A/-ciclo-hexil-2-[4-(etilsulfonil)piperazin-1- il]nicotinamida
0 Intermediário 44 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 195 1,11 - 1,35 (8H, m) , 1,54 - (2H, s), 3,11 (2H, q) , 3,25 - 3,70 (1H, m) , 6,90 (1H, d), RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (1H, m) , 1,71 (2H, d), 1,83 (4H, t), 3,39 - 3,42 (4H, m) , 3,63 7,60 (1H, d), 8,36 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 415 O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 45 e um material de partida aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome RMN de XH δ MS m/e MH+ 149 ácido 2- [ (3S)-1-[6-[4- RMN de (400 ,13 570; p r^i (benzenossulfon.il) MHz, DMSO -d6) 0,74 - HPLC tR Vo piperazin-l-il]-5- 1,42 (7H, m) , 1,5- =2,66 VaaX (ciclo-hexilcarba- 1,71 (7H, m) , 1,79- min u Cl» fid moil)piridin-2-il]-3- 1, 90 (2H, m) , 2,13 - piperidil]acético 2,24 (2H, m) , 2,68 - 2,74 (1H, m) , 2, 99 (4H, s) , 3,13 (4H, t) , 3, 52 - 3,59 (1H, m) , 4,06 (1H, d) , 4,28 (1H, d) , 6,43 (1H, s) , 7,68 - 7,73 (3H, m) , 7,76 - 7,78 (2H, m) , 7,80 (1H, s) , 8,16 (1H, d) , 12,22 (1H , s) 196
Intermediário 45 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-[4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il]nicotinamida
0 Intermediário 45 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 MS m/e (M+H)+ 464. 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 46 e um material de partida aminoéster apropriado:
197
Intermediário 46 4- [6-cloro-3- (ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de benzilo
0 Intermediário 46 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,05-1 ,35 (5H, m) , 1 ,58 (1H d) , 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, d), 3, 4-3,48 (4H, m), 3,50 (4H, s) 3, 69 (1H, d), 5,11 (2H, s) , 6,88 (1H, d) , 7,32 - 7,39 (5H, m) 7, 60 (1H, d), 8,35 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 457 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 47 e um material de partida aminoéster apropriado: 198
Intermediário 47 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-(propilamino)nicotinamida.
0 Intermediário 47 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de 1R 1,57 (3H, 6,59 (1H, (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0,91 (3H, t) d), 1,75 (4H, d), 3,27 - 3,31 (2H, d), 7,95 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,68 , 1,21-35 m) , 3,70 (1H, t) (5H, m) , (1H, m), MS (M+H)= 296 199 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 48 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 48 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-[(2-feniletil)amino]nicotinamida
0 Intermediário 48 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 - 1,30 (5H, m) , 1,75 (5H, d), 2,85 (2H, t), 3, 55 - 3, 60 (2H, m) , 3,60-3,71 (lH,m), 6,62 200 (1Η, d), 7,21 - 7,32 (5H, m) , 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,65 (1H, s) MS (M+H)= 358 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 49 e um material de partida aminoéster apropriado:
201
Intermediário 49 6-cloro-I\/-ciclo-hexil-2- [metil (2-feniletil)amino]nicotinamida
0 Intermediário 49 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de 1 H (400,13 MHz, . DMSO-d6: ) 81 , 10-1 , 33 (5H, m) O 00 \—1 1 o LO \—1 (5H, m) , 2,83 (2H, t) , 2,94 (3H, s) , 3,57 (1H , d), 3, 59 (1H, d), 3, 64 - 3 ,67 (1H, m ), 6 ,69 (1H, d) , 7,19 - 7, 22 (1H, m), 7,25 - 7,32 (4H, m) , 7,46 (1H, d), 8,32 (1H, • d) MS (M+H)= = 372 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 50 e um material de partida aminoéster apropriado: 202
Intermediário 50 6-cloro-I\/-ciclo-hexil-2- [metil (propil) amino] nicotinamida
0 Intermediário 50 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, 81 (3H, t), 1,10 - 1,34 (5H, m), 1,48 -í, 60 (3H, m) , 1,69 - 1, ,73 (2H, m) , 1,81 (2H, d) , 2,89 (3H, s) , 3,30-3,40 (2H, m) , 3,63 - 3, 67 (1H, m) , 6,64 (1H, d), 7,42 (1H, d) , 8,32 (1H, d) MS(M+H)=310 203 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 51 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 51 6-cloro-N-ciclo-hexil-2-pirrolidin-l-ilnicotinamida
cr N 0 Intermediário 51 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de 1R (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,00-1,35 (6H, m) 1,50-1,71 (4H, m) , 1, 80 - 1, 87 (6H, m) , 3, 33-3, 37 (2H,m), 3, 64 - 3, 67 (1H, m) , 6,60 (1H, d), 7,41 (1H, d), 8,28 (1H, d) MS (M+H)= 308. 204 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 52 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 52 6-cloro-I7-ciclo-hexil-2-morf olin-4-ilnicotinamida
0 Intermediário 52 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,02-1,33 (5H, m) , 1,52-1,65 (1H, d), 1,70-1,80 (2H, m) , 1,81-1,90 (2H, m) , 3, 30-3,40 (4H, m) , 3, 68-3, 72 (5H, m) , 6,88 (1H, d), 7,59 (1H, d), 8,30 (1H, d) 205 MS (M+H)= 324. 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 53 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 53 6-cloro-N-ciclo-hexil-N-metil-2-(propilamino)nicotinamida
0 Intermediário 53 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 m/z (EI+) (M+H)+ = 310; HPLC tR = 2,93 min. 206 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 54 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 54 6-cloro-i\f-ciclo-hexil-.N-metil-2- [metil(propil)amino]nicotinamida
0 Intermediário 54 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 37 m/z (EI+) (M+H)+ = 324; HPLC tR = 2,90 min. 207 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 55 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 55 6-cloro-i\f-ciclo-hexil-2-metilnicotinamida
Uma solução de ácido 2-metil-6-cloronicotínico (300 mg, 1,75 mmol) e 1-hidroxibenzotiazole (260 mg, 1,92 mmol) foi agitada em diclorometano (25 mL) , em seguida, foram adicionados trietilamina (561 uL, 4,02 mmol) e EDAC (401 mg, 2,1 mmol) e agitada, durante 5 minutos, em seguida, foi adicionada ciclo-hexilamina (201 uL, 1,75 mmol) e a reacção foi agitada, durante mais 16 horas, à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com 208 diclorometano (25 mL) , lavada com NaHC03 sat., HC1 1 M, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre MgSCh, filtrada e o solvente evaporado para dar 6-cloro-2-metil-I\7-ciclo-hexilnicotinamida (340 mg, 77%) como um pó de cor bege RMN de (400,13 MHz , DMSO-de) δ 1,23 (5H, d) , 1,58 (1H, s) , 1,70 - 1,74 (2H, m) , 1,82 - 1, 85 (2H, m) , 2,47 (3H, s), 3,72 (1H, t) , 7,39 (1H, d) , 7,73 (1H, d) , . 8,37 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 253 O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 56 e um material de partida aminoéster apropriado:
209
Intermediário 56 N-adamantan-l-il-6-cloro-2-metilnicotinamida
0 Intermediário 56 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 55 RMN de 1H (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,65 (6H, s) , 2,04 (9H, s) , 2,47 (3H, d), 7,36 (1H, d), 7,37 - 7,40 (1H, m) , 7, 68 (1H, d) , 7, 96 (1H, s) MS m/e (M+H)+ 305 O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 57 e um material de partida aminoéster apropriado:
210
Intermediário 57 N-adamantan-2-il-6-cloro-2-metilnicotinamida
Cl N CH 0 Intermediário 57 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 55 RMN de (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,52 (2H, d) , 1, 71 (2H, s) 1, 78 - 1,82 (5H, m ). 1, 85 (1H, s), 1, 94 (2H, s) , 2 / , 03 (2H, d) 2, 47 (3H, s), 4,04 (1H, d) , 7,38 - 7,40 (1H, m) , 7 / , 73 (1H, d) 8,39 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 305
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 63 e um material de partida aminoéster apropriado: 211
Intermediário 58 3-Amino-hept-2-enoato de etilo
N O 3-0xo-heptanoato amónio (18,55 g, 240 de etilo (8,28 g, 48,13 mmol) e mmol) foram agitados em etanol acetato de (80 mL) à 212 temperatura ambiente, durante 96 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo agitado em diclorometano (100 mL) durante 30 minutos. O sólido formado foi filtrado e o filtrado foi lavado com água (50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seco sobre MgS04 filtrado e evaporado para dar 3-amino-hept-2-enoato de etilo (7,8 g, 94%) como um óleo amarelo pálido. RMN de (300,072 MHz, CDC13) δ 0,90 (3H, t) , 1,19 - 1,29 (3H m) , 1,31 - 1,38 (2H, m), 1,47 - 1,57 (2H, m) , 2,06 - 2,13 (2H m) , 4,09 (2H, q) , 4,52 (1H, s) MS m/e (M+H)+ 172.
Intermediário 59 l-Metil-4-(1-aminopentilideno)pent-2-enodioato de 5-etilo
3-Amino-hept-2-enoato de etilo (7,8 g, 45,16 mmol) foi agitado em tolueno (80 mL) , foi adicionado propiolato de metilo (4,865 mL, 54,73 mmol) e a reacção foi agitada, sob N2, a 100 °C, durante 96 horas. O solvente foi evaporado para dar um óleo laranja. A cromatografia (SÍO2) eluindo com acetato de etilo/isso-hexano 20-40% deu 4-(1-aminopentilideno)pent-2-enodioato de 5-etilo 1-metilo (9,5 g, 81%) como um óleo amarelo. 213
RMN de ΧΗ (300,072 MHz, CDC13) δ 0, 96 (3H, q) , 1,35 - 1,50 (5H m) , 1, 60 - 1, 68 (2H, m) , 2,05 (1H, s) , 2,54 (2H, t), 3,74 (3H s) , m) 4,13 (1H, q), 4,26 (2H, q) , 6,21 (1H, d), 7, 64 - 7,70 (1H MS m/e (M+H)+256.
Intermediário 60 2-butil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etilo
4-(1-Aminopentilideno)pent-2-enodioato de 5-etilo 1-metilo (2 g, 7,8 mmol) e terc-butóxido de sódio (100 mg, 1 mmol) foram agitados em NMP (20 mL). A solução foi aquecida a 180 °C, durante 4 horas, dando uma solução muito escura. Ao arrefecer a reacção foi diluida com gelo/água (50 mL) e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (10 mL) e seco para dar 2-butil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etilo (1,35 g, 78%) como um pó cinzento. RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (3H, t) , 1,28 (3H, t) , 1,31-1,38 (2H, m) , 1,50 - 1,58 (2H, m) , 2,90 (2H, m) , 4,22 (2H, q) , 6,21 (1H, d), 7,82 (1H, d), 11,97 (1H, s) MS m/e (M+H)+224. 214
Intermediário 61 2-butil-6-cloronicotinato de etilo
2-Butil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etilo (450 mg, 2,02 mmol) foi agitada em oxicloreto de fósforo (10 mL, 30,5 mmol) e aquecido até 120 °C, durante 2 horas, dando uma solução castanha transparente. A reacção foi evaporada e o residuo foi tomado em AcOEt (25 mL) , lavado com água (25 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), em seguida, seco sobre MgSCg filtrado e evaporado. A cromatografia do residuo (SÍO2) eluindo com acetato de etilo/iso-hexano 10-30% deu 2-butil-6-cloronicotinato de etilo (395 mg, 81%) como um óleo transparente. RMN de 1R (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, 91 (3H, t) , 1,30 - 1,39 (5H m) , 1,58 - 1, 65 (2H, m) , 3,02 (2H, t) , 4,34 (2H, q), 7,48 (1H d) , 8,16 - 8,19 (1H, m) MS m/e (M+H)+ 242 215
Intermediário 62 ácido 2-butil-6-cloronicotínico
2-Butil-6-cloronicotinato de etilo (395 mg, 1,63 mmol) foi agitado em metanol (10 mL) e foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (2 mL, 4 mmol) . A solução foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o residuo tomado em gelo/água (10 mL) e acidificado com HC1 2 Μ. A solução turva foi extraida com diclorometano (2x15 mL) e os extractos combinados foram secos sobre MgSCg, filtrados e evaporados, a trituração com iso-hexano deu ácido 2-butil-6-cloronicotinico (300 mg, 86%) como um sólido branco. RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (3H, t) , 1,29 - 1,38 (2H, m) , 1,58 - 1, 66 (2H, m) , 3,06 (2H, t) , 7,45 (1H, d), 8,17 (1H, d), 13,41 (1H, s) MS m/e (M+H)+ 214. 216
Intermediário 63 i7-adamantan-2-il-2-butil - 6-cloronicotinamida
Uma solução de cloreto de oxalilo (0,105 mL, 1,20 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão, mantida sob agitação, de ácido 2-butil-6-cloronicotínico (214 mg, 1,00 mmol), em diclorometano (25 mL) ao longo de um periodo de 2 minutos, sob azoto. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e dissolvida em DCM (5 mL) . Esta solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução, mantida sob agitação, de cloridrato de 2-adamantanamina (188 mg, 1,00 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,693 mL, 4,01 mmol) em diclorometano (20 mL) ao longo de um periodo de 2 minutos ,sob azoto. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluida com DCM (20 mL) e lavada, sequencialmente, com HC1 0,1 M (20 mL) , NaHCOs saturado (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar I7-adamantan-2-il-2-butil-6-cloronicotinamida (290 mg, 83%) RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (3H, t) , 1,24 -1,34 (2H, m) , 1,50 (2H, d), 1,57 - 1,64 (2H, m) , 1,71 (2H, s) , 1,82 (6H, 217 d), 1,92 (2H, s), 2,03 (2H, d), 2,77 (2H, t) , 4,05 (1H, t) , 7,38 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,43 (1H, d) MS m/e (M+H)+ = 347 O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 64 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 64 2-butil-6-cloro-N-ciclo-hexilnicotinamida
ch3
Cl O Intermediário 64 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 63 218 RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, 87 (3H, t), 1, 09 - 1,36 (7H, m) , 1,56 - 1,63 (3H, m) , 1,70 -1,74 (2H, m) , 1,83 (2H, s), 2,78 (2H, t) , 3, 69 - 3, 76 (1H, m) , 7,38 (1H, d) , 7,70 (1H, d), 8,39 (1Η, d) MS m/e (M+H)+ 295 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 65 e um material de partida aminoéster apropriado:
Intermediário 65 6-cloro-N-ciclo-hexilnicotinamida
Uma (PATENTE solução de cloreto de 6-cloro-2-ciclopropilnicotinoílo W020 05/08 0342) (0,216 g, 1 mmol) em DCM (2,5 mL) foi 219 adicionada, gota a gota, a uma solução, mantida sob agitação, de ciclo-hexilamina (0,171 mL, 1,50 mmol) e N-etildiisopropilamina (0, 606 mL, 3,50 mmol) em THF (5 mL) , a 20 °C, ao longo de um período de 2 minutos, sob azoto. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com DCM (10 mL) e lavada, sequencialmente, com HCl 2 M (10 mL) , NaHCCg saturado (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) . A camada orgânica foi recolhida de um cartucho de separação de fase (15 mL) e evaporada para proporcionar o produto em bruto. Este foi triturado com Et20 para dar um sólido que foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para dar 6-cloro-í7-ciclo-hexil-2-ciclopropilnicotinamida (79%) como um sólido branco. m/z (EI+) (M+H)+ = 279/ HPLC tR = 2,43 min. O Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao
Exemplo 1, utilizando o Intermediário 66 e um material de partida aminoéster apropriado:
220
Intermediário 66 N-adamantan-2-il-6-cloro-2-ciclopropilnicotinamida
Intermediário 66 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 65 m/z (EI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2,92 min. 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 1, utilizando o Intermediário 67 e um material de partida aminoéster apropriado: 221
Composto Ex Nome RMN de XH δ MS m/e MH+ 167 ácido 2-[ (3S)-1- [6- RMN de XH (400 ,13 454 cicloprop il-5- MHz, DMSO -d6) 0,78 - HPLC tR [ [ (2r,5s) -5-hidroxi-2- 0, 81 (2H, m) , 0, 91 = 1,75 adamantil ]carbamoil] (1H, q), 0, 97 (1H, min u v piridin-2 -il]-3- t) , 1,25 (2H, s) , piperidil ]acético 1,33 (2H, d) , 1,41 (1H, s) , 1,63 (4H, d) , 1,73 (2H, d) , 1,79 (2H, d) , 1, 94 (1H, s) , 1, 98 (2H, d) , 2,06 (2H, s) , 2,10 - 2, 15 (1H, m), 2,17 - 2, 22 (1H, m), 2,41 - 2, 46 (1H, m), 2,68 (1H, d) , 2,88 (1H, d) , 3, 92 (1H, t) , 4,09 (1H, d) , 4,18 (1H, d) , 4,37 (1H, s) , 6, 51 (1H, d) , 7,42 (1H, d) , 7,83 (1H, d) , 11, 99 (1H, sl)
Intermediário 67
Trans-4-cloro-2-ciclopropil-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)nicotinamida
O 0 Intermediário 67 foi preparado utilizando um método análogo ao utilizado para preparar o intermediário 65 m/z (EI+) (M+H)+ = 347; HPLC tR = 1,86 min. 222
Exemplo 168 Ácido_2- [ (3R) -1- [5- (ciclo-hexil-metil-carbamoil) -6- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
6-Cloro-N-ciclo-hexil-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (Intermediário 2, 1,46 g, 4,66 mmol) , cloridrato de (R)-3-piperidina-acetato de metilo (0,90 g, 4,66 mmol), K2CO3 (1,93 g, 13,98 mmol) e butironitrilo foram misturados num tubo de microondas e agitados, a 170 °C, durante 2 horas. A mistura mudou de uma mistura branca pouco solúvel para uma solução laranja. A maioria do butironitrilo foi evaporada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (20 mL) e o produto foi extraído para AcOEt (2 x 40 mL) , lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seco sobre MgS04, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo laranja. Este foi pré-carregado em Celite e purificado por cromatografia em coluna flash (SÍO2, gradiente eluente: 0% a 50%, hexano:AcOEt) para proporcionar 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo como um óleo ligeiramente amarelo que cristalizou para dar um sólido branco (1,15 g, 57%). A mistura em bruto foi então dissolvida em THF (25 mL), sob N2, em material de vidro seco e foi adicionada uma solução 1 N de 223
LiHMDS (2,92 mL, 2,92 mmol) , à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 2 horas à temperatura ambiente foi adicionado Mel (199 pL, 3,12 mmol) e a solução amarela transparente resultante foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reacção foi parada e partilhada entre AcOEt (50 mL) e NH4C1 aq. saturado (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com AcOEt (2x20 mL) e os orgânicos reunidos foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados para dar uma goma amarela transparente. A purificação por cromatografia em coluna flash (S1O2, gradiente eluente: hexano:AcOEt, 30% a 80% AcOEt) proporcionou 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexil-metilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo como uma goma incolor (400 mg, 34%). A goma foi dissolvida em metanol e foi adicionada uma solução aquosa 2 N de NaOH (2,6 mL, 5,22 mmol) . A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A TLC mostrou que já não havia material de partida. O MeOH foi evaporado sob pressão reduzida e a solução remanescente foi acidificada até pH 4,6. O produto foi extraído para DCM (2x25 mL), lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , seco sobre MgS04 e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético como uma goma incolor. Este foi triturado em éter para dar um sólido branco (352 mg, 93%) • RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (3H, t) , 1,00 - 1,09 (2H, m) , 1,25 - 1,40 (2H, m ), 1,47 - 1,55 (4H, m) , 1,56 - 1,81 (8H, m) , 1,84 - 1,91 (2H, m ), 2,20 - 2,26 (2H, m) , 2,70 - 2,90 (4H, m) , 2, 95 (1H, m) , 2,97 - 3, 11 (2H, m) >, 4,15 (1H, d), 4,27 (1H, d) , 6, 50 (1H, d), 7,23 (1H, d), 12,22 (1H, s 1 ) 224 MS m/e MH+ 434 0 Exemplo seguinte foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 168, utilizando o Intermediário 2 e um material de partida aminoéster apropriado:
Exemplo 170 Ácido_[ (3S) -1-{5- [ ((2r,5s) -5-metoxiadamantan-2- il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
g, 0,9 mmol) em a uma solução,
Uma solução de hidróxido de sódio (0,036 água (0,45 mL) foi adicionada, gota a gota, 225 mantida sob agitação, de [(35)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3- il]acetato de metilo (Intermediário 69 , 9 6 mg, 0,18 mmol) em MeOH (5 mL) , a 18 °c, ao longo de um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada, a O 00 \—1 C, durante 45 horas. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4,5 com HC1 2 M e a mistura reaccional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Fenomenex Gemini C18 110A (axia) , 5 μ silica, 21 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento), utilizando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,5% de NH3) e MeCN como eluentes. As fracções contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para remover 0 volume do CH3CN. A solução incolor foi ajustada a pH 4,5 com HC1 2 M e o sólido branco filtrado e lavado com água (2 X 5 mL) , seco sob vácuo para proporcionar ácido [ (35)-1- {5- [ ( (2r,5s) -5- -metoxiadamantan-2- il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético (54 mg, 58%) como um sólido branco. RMN de (400,13 MHz f DMSO-de) δ 0, r 95 (3H, t) , 1/ 21 - 1, 33 (1H, m) , 1,40 - 1,53 (3H, m ), 1,58 - 1, 77 (9H, m) , 1, 80 - 2, 00 (4H, m) , 2,14 - 2,26 (3H, m ), 2,39 - 2, 45 (2H, m) , 2, 70 - 2, 75 (1H, m) , 2, 91 - 3,13 (9H, m \—1 O - 4, 04 (1H, m) , 4, 11 - 4, 19 (1H, m) , s) 4,25 - 4,28 (1H, m) , 6,51 (1H, d) , 7,2 7 (1H, d) , 12, 09 (1H, m/z (ESI + ) (M+H)+ = 5: 16 ; HPLC t R = 2 , 67 min 226
Intermediário 68 6-cloro-N- ( (2r, 5s) -5-metoxiadamantan-2-il) -N-metil-2-(propiltio)nicotinamida e 6-cloro-N- ((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(propiltio)nicotinamida (Intermediário 12, 0,38 g, 1 mmol) foi adicionada, em porções, a hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) (0,043 g, 1,07 mmol) em DMF (5 mL), arrefecida até 0 °C ao longo de um período de 2 minutos, sob azoto. A suspensão resultante foi aquecida e agitada, a 20 °C, durante 1 hora. A temperatura foi reduzida até 0°C e foi adicionado iodeto de metilo (0, 069 mL, 1,1 mmol), numa porção, e a suspensão foi aquecida e agitada, a 20 °C, durante mais 18 horas. A mistura reaccional foi desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado (5 mL) , em seguida, diluída com AcOEt (50 mL) e lavada,
sequencialmente, com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSCç, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% AcOEt em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar β-cloro-N- ((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2- 227 (propiltio)nicotinamida (0,077g, 19%) como um vidro transparente e 6-cloro-N- ( (2r, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il) -N-metil-2-(propiltio)nicotinamida (0,303g, 77%) como um sólido branco. 6-cloro-N- ( (2r, Ss) -5-metoxiadamantan-2-il) -N-metil-2-(propiltio)nicotinamida RMN de ΧΗ (400,13 MHz , DMSO-de) δ 0 ,97 (1H, t) , 1,49 - 1,55 (2H, m) , 1, 61 - 1,77 (8H, m) , 1, 92 - 1, 99 (2H, m) , 2,15 - 2,20 (1H, m) , 2, 39 - 2,46 (2H, m) , 2, 99 (3H, s) , 3, 11 - 3 , 16 (5H, m) , 3, 95 - 4, . 15 (1H , m) , 7,29 (1H, d), 7 ,64 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2,88 min 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiladamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (1H, t) , 1,46 - 1,52 (2H, m) , 1,59 - 1,77 (8H, m) , 1, 90 - 1, 98 (2H, m) , 2,10 - 2,14 (1H, m), 2,29 - 2,37 (2H, m) , 3,00 (3H, s) , 3,14 (2H, t) , 3,95 - 4,12 (1H, m), 4,41 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,64 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 395; HPLC tR = 2,42 min 228
Intermediário 69 [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-Metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3- il]acetato de metilo
6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadaniantan-2-il)-W-metil-2-(propiltio) nicotinamida (0,074 g, 0,18 inmol) foi adicionada a (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo. HCl (0,053 g, 0,27 mmol) e Carbonato de potássio (0,088 g, 0,63 mmol) em Butironitrilo (3 mL) aquecidos até 130°C ao longo de um período de 1 hora, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 130 °C, durante 168 horas. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto, [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il) (metil) carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (97 mg, 100%) como uma goma amarela. m/z (ESI+) (M+H)+ = 530/ HPLC tR = 3,13 min 229
Exemplo 171 Ácido [(3S) -1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
Uma solução de hidróxido de sódio (0,066 g, 1,65 mmol) em água (0,83 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução, mantida sob agitação, de [(35)-1-{5-[(5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (171 mg, 0,33 mmol) em MeOH (5 mL), a 18 °C, ao longo de um periodo de 1 minuto. A solução resultante foi agitada, a 18 °C, durante 20 horas. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4,5 com HC1 2 M e a mistura reaccional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e a suspensão ligeira filtrada através de um filtro de nylon millipore para remover o sólido. A evaporação deu o produto, ácido [(35)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2- il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético (162 mg, 98%), como um sólido branco RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t) , 1,24 - 1,29 (2H, m) , 1,41 - 1,52 (3H, m) , 1,57 -1,72 (8H, m) , 1,82 - 2,00 (4H, 230 m) , 2,10 - 2,26 (3H, m) , 2, 30 · - 2, 35 (2H, m) , 2, 69 - 2, 75 (1H, m) , 2, 90 - • 3,11 (6H, m) , 3, 99 · - 4, 03 (1H, m) , 4, 11 - 4, 88 (1H, m) , 4,24 - • 4,30 (1H, m) , 4, 38 (1H, s) , 6, 51 (1H, d) , 7, 26 (1H, d) , 12,09 (1H, s) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2 ,29 min
Intermediário 7 0 [ (3S)-l-{5-[ ( (2r,5s)-5-Hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida (0,289 g, 0,73 mmol) foi adicionada a (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo.HC1 (0,213 g, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (0,354 g, 2,56 mmol) em butironitrilo (5 mL) aquecido até 130 °C, ao longo de um periodo de 1 hora, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 130 °C, durante 168 horas. A mistura reaccional foi diluida com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em 231 bruto. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 0 a 100% AcOEt em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar [ (3S) -1- { 5 - [((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il) (metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (0,282 g, 75%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ o, , 95 (3H, t) , 1,27 - 1,32 ( 1H, m) , 1,41 - 1,52 1 ;3H, m), 1,58 - 1, 70 (9H, m) , 1,79 - 2,00 ( 4H, m) , 2,11 (1H, s), 2,25 - 2,36 (4H / m) , 2,71 - 2 ,77 (1H, m) , 2 , 90 - 3, ,10 (6H, m) , 2 5,62 (3H, s), 3, 99 - 4,03 (1H, m) , 4, 11 - 4 ,17 (1H, m) , 4,22 - i. 1,28 (1H, m) , 4, 38 (1H, s) , 6, 52 (1H, d), 7 ,27 (1H, d) m/ z (ESI + ) (M+H)+ = 516; HPLC tR = = 2 , 68 min
Exemplo 172 Ácido { (3S) -1-[5-(adamantan-l-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
Uma solução de hidróxido de litio (0,053 g, 1,26 mmol) em água (1 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução, mantida sob agitação, de {(3S)-1-[5-(adamantan-l-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo 232 (Intermediário 73, 204 mg, 0,42 mmol) em MeOH (3 mL) e THF (2 mL) , a 18 °C, ao longo de um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada, a 18 °C, durante 20 horas. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4,5 com HC1 2 M e a mistura reaccional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar ácido {(3S)-l-[5-(adamantan-l-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético (180 mg, 91%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0,95 (3H, t), 1,21 - 1,49 (2H, m) , 1,55 - 1,70 (9H, m), 1,78 - - 1,89 (2H, m) , 1,99 - 2,06 (9H, m) , 2,11 - 2,25 (2H, m), 2,70 - - 2,76 (1H, m) , 2,87 - 3,03 (3H, m) , 4,19 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,45 (1H, d), 7,31 (1H, s) , 7,53 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 472; HPLC tR = 3,12 min
Intermediário 71 N-adamantan-l-il-2,6-dicloronicotinamida
Uma solução de cloreto de 2,6-dicloronicotinoílo (4,21 g, 20 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão, mantida sob agitação, de 1-aminoadamantano (3,03 g, 233
20 mmol) e N-etildiisopropilamina (4,19 mL, 24 mmol) em DCM (20 mL) , a 0 °C, ao longo de um período de 30 minutos, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt (500 mL) e lavada, sequencialmente, com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 0 a 5% Et20 em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar N-adamantan-l-il-2,6- dicloronicotinamida (5,57g, 76%) como um sólido branco. RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1, 63 - 1, 67 (6H, m) , 2,01 -2,08 (9H, m) , 7,61 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,12 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 366/ HPLC tR = 2,66 min
Intermediário 72 i7-adamantan-l-il-6-cloro-2- (propiltio) nicotinamida
1-Propanotiol (0,499 mL, 5,50 mmol) foi adicionado, gota a gota, a i7-adamantan-l-il-2, 6-dicloronicotinamida (1,63 g, 5 mmol) e carbonato de potássio (2,07 g, 15,00 mmol) em 234 butironitrilo (15 mL), a 20 °C, ao longo de um período de 2 minutos, sob azoto. A suspensão resultante foi aquecida a 150 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt (60 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar N-adamantan-l-il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida (2,21 g, 100%) como um sólido branco. RMN de ^ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, 97 (3H, t), 1, 61 - 1,66 (8H m) , 2,01 - 2,07 (9H, m), 3,04 (2H, t) , 7,24 (1H, d) , 7,67 (1H d) , 7, 94 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3,30 min
Intermediário 73 {(35)-1-[5-(Adamantan-l-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo
N-adamantan-l-il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida (0,365 g, 1 mmol) foi adicionada a (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo.HC1 (0,194 g, 1 mmol) e carbonato de potássio (0,415 g, 3 mmol) em butironitrilo (4 mL) foi aquecida a 150 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt 235 (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 0 a 50% AcOEt em hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar {(3S)-1-[5-(adamantan-l-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo (0,215 g, 44%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, 96 (3H, t: ), 1,22 - 1,33 (1H m) , 1,37 - 1,48 (1H, m), 1,55 - - 1, 69 (9H, m) , 1,76 - 1, 91 (2H m) , 1, 99 - 2,06 (9H, m), 2,23 - - 2,35 (2H, m) , 2,72 - 2,78 (1H m) , 2,87 - 3, 02 (3H, m) , 3,61 (3H, s) , 4,18 (1H, d), 4,26 (1H d) , 6,46 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,54 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 486/ HPLC tR = 3,54 min
Exemplo 173 Ácido 3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetra-hidro-2fl-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
Uma solução de hidróxido de litio (0,055 g, 1,29 mmol) em água (1 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução, mantida 236 sob agitação, de {(35)-1-[6-(propiltio)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo (188 mg, 0,43 mmol) em MeOH (3 mL) e THF (2 mL) , a 18 °C, ao longo de um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada, a 18 °C, durante 20 horas. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4,5 com HC1 2 M e a mistura reaccional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada e evaporada para proporcionar ácido { (35)-1-[ 6- (propiltio)-5-(tetra-hidro-2Jí-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético (191 mg, 100%), como um sólido branco. RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t) , 1,25 - 1, 88 (11H, m) , 2,13 - 2,25 (2H, m) , 2,72 - 2,77 (1H, m) , 2,85 - 3,02 (3H, m) , 3,33 - 3,40 (2H, m) , 3, 84 - 3, 90 (3H, m) , 4,21 (1H, d), 4,30 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,91 (1H, d), 12,18 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 422/ HPLC tR = 2,05 min
Intermediário 74 2, 6-dicloro-A/- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) nicotinamida
Uma solução de cloreto de 2, 6-dicloronicotinoílo (4,21 g, 20 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma 237 suspensão, mantida sob agitação, de 4-aminotetra-hidropirano (2,03 g, 20 mmol) e N-etildiisopropilamina (4,19 mL, 24 mmol) em DCM (20 mL) , a 0 °C, ao longo de um período de 30 minutos, sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com DCM (200 mL) e lavada, sequencialmente, com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% AcOEt em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2, 6-dicloro-I7- (tetra- hidro-2 Jí-piran-4-il )nicotinamida (5,03 g, 92%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,43 - 1,53 (2H, m) , 1,78 - 1,83 (2H, m) , 3,37 - 3,43 (2H, m), 3,83 - 3,88 (2H, m) , 3, 91 - 4,00 (1H, m) , 7,66 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,65 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 273; HPLC tR = 1,28 min 238
Intermediário 75 6-cloro-2- (propiltio) -N- (tetra-hidro-2Jí-piran-4-il)nicotinamida
Hexametildissilazida de sódio (1 M em THF) (9 mL, 9 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-propanotiol (0, 684 g, 9 mmol) em DMF (14 mL) sob N2. Esta solução foi adicionada a uma solução de 2, 6-dicloro-A/- (tetra-hidro-2Jí-piran-4-il) nicotinamida (2,93 g, 9 mmol) em DMF (14 mL) sob N2 e agitada, durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt (200 mL) e lavada, sequencialmente, com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% AcOEt em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2,6-dicloro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (2,60 g, 92%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t) , 1,45 - 1,55 (2H, m) , 1,59 - 1, 68 (2H, m) , 1,75 - 1,79 (2H, m) , 3,04 (2H, t) , 3,34 - 3,43 (2H, m) , 3, 84 - 3, 96 (3H, m) , 7,29 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,49 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 315; HPLC tR = 2,17 min 239
Intermediário 76 { (3S) -1- [6- (Propiltio) -5- (tetra-hidro-2Jí-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo
6-cloro-2-(propiltio)-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (0,205 g, 0,65 mmol) foi adicionada a (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo.HC1 (0,189 g, 0,98 mmol) e carbonato de potássio (0,607 g, 2,93 mmol) em butironitrilo (3 mL) foi aquecida a 150 °C, durante 4 horas. A mistura reaccional foi diluida com DCM (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04,
filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 0 a 100% AcOEt:MeOH (19:1) em hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar {(35)-1-[6-(propiltio)-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo (0,214 g, 76%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t) , 1,23 - 1,34 (1H, m) , 1,37 - 1, 93 (10H, m) , 2,24 - 2,35 (2H, m) , 2,73 - 2,79 (1H, m) , 2,86 - 3, 00 (3H, m) , 3,33 - 3,41 (2H, m) , 3,61 (3H, s) , 3,83 - 3,93 (3H, m) , 4,19 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,92 (1H, m) 240 m/z (ESI+) (M+H)+ = 436; HPLC tR = 2,46 min
Exemplo 174 Ácido [(3S)-l-{5-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
Uma solução de hidróxido de sódio (0,130 g, 3,25 mmol) em água (1,63 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução, mantida sob agitação, de [(35)-1-{5-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (293 mg, 0,65 mmol) em MeOH (5 mL) , a 18 °C, ao longo de um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada, a 18 °C, durante 20 horas. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4,5 com HCl 2 M e a mistura reaccional foi diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e a suspensão ligeira filtrada através de um filtro de nylon millipore para remover o sólido. A evaporação deu o produto, ácido [(3S)-l-{5-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético (281 mg, 100%), como um sólido branco 241 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (3H, t), 1,23 - 1,29 (1H m) , 1,40 - 1,92 (10H, m) , 2,14 - 2,26 (2H, m), 2, 67 - 3,55 (9H m) , 3,89 (2H, d), 4,15 (1H, d) , 4,28 (1H, d), 4,36 - 4, 66 (1H m) , 6, 51 (1H, d), 7,26 (1H, d), 12,16 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 2,13 min
Intermediário 77 6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
6-cloro-2- (propiltio) -N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) nicotinamida (0,410 g, 1,3 inmol) em DMF (4 mL) foi adicionada em porções a hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) (0,063 g, 1,56 mmol) em DMF (2 mL) arrefecida até 0 °C ao longo de um período de 2 minutos, sob azoto e agitada, durante 25 minutos. Foi adicionado iodeto de metilo (0,069 mL, 1,1 mmol), numa porção, e a suspensão foi aquecida e agitada, a 20 °C, durante 72 horas. A mistura reaccional foi desactivada com cloreto de amónio aquoso saturado (5 mL), em seguida, diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi 242 purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 0 a 100% AcOEt em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 6-cloro-I\/-metil-2-(propiltio) -N- (tetra-hidro-2íí-piran-4-il) nicotinamida (0,422 g, 99%) como uma goma transparente incolor. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) (Rotâmeros) δ 0,95 (3H + 3H, q) , 1,18 (1H, t), 1,50 - 1, 68 (4H + 4H, m) , 1,75 - 1,85 (2H + 2H, m) , 2,67 (3H, s) , 2,89 (3H, s) , 3,07 - 3,18 (3H + 3H, m) , 3,27 -3,37 (1H, m) , 3,42 (1H + 1H, d), 3,81 (1H + 1H, d), 3,93 - 3,97 (1H + 1H, m) , 4,53 - 4, 63 (1H, m) , 7,28 - 7,31 (1H + 1H, m) , 7, 64 - 7, 68 (1H + 1H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 329; HPLC tR = 2,28 min Intermediário 78 [(3S)—1—{5 —[Metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo
6-cloro-N-metil-2- (propiltio) -N- (tetra-hidro-2íí-piran-4-il)nicotinamida (0,398 g, 1,21 mmol) foi adicionada a (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo.HC1 (0,353 g, 1,82 mmol) e carbonato de potássio (0,753 g, 5,45 mmol) em butironitrilo (3 mL) foi aquecida a 150 °C, durante 4 horas. A mistura 243 reaccional foi diluída com DCM (60 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% AcOEt em DCM. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar [ (35) -1-{5-[metil (tetra-hidro-2ff-piran-4-il)carbamoil] -6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (0,310 g, 57%) como um sólido branco. RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-de) O LO , 94 (2H, t) , 1, 25 - 1, 31 (1H m) , 1,44 - 1, 93 (10H, m) , 2,25 - 2, 36 (2H, m) , 2, 68 - 2, 84 (4H m) , 2,88 - 3,11 (3H, m), 3,13 · - 3, 49 (2H, m) , 3, 83 - 3, 94 (2H M) , \—1 V (1H, d), , 4,24 - - 4,27 (1H, m) , 6, 52 (1H, d) , 7, 26 (1H d) m/z (esi+: ) (M+H)+ = 450; HPLC tR = 2 , 52 min
Exemplo 175 244 Ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
A uma solução de 2-[(3 S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (600 mg, 1,04 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (5,19 mL, 10,39 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A reacção foi acidificada com ácido nítrico 1 M (30 mL) , evaporada até aproximadamente metade do volume, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura foi lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto desejado (430 mg, 73%) como um pó branco. RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1 1 cu cu 1,47 (7H, m) , 1,55- -i, 64 (1H, m) , 1,66-1,79 (3H, m) , i, 81 - 2,25 (14H, m), 2, 36 - 2, 46 (2H, m) , 2,55 - 2, 64 (1H, m) , 3, 08 (1H, dd) , 3,36 - 3,40 (1H, m) , 3,5 -3,6 (1H, nf ). 3,7 - 3, 85 (2H, m) , 3,9-3,96 (1H, m) , 6, 12 (1H, d) , 6,8 6 (1H, t), 7,6 (1H, d), 7 , 62 (1H, d), 12,15 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3,12 min. 245
Intermediário 79 6-cloro-2-ciclo-hexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
Foi adicionado carbonato de sódio anidro (1,104 mL, 26,37 mmol), numa porção, a 2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (3 g, 8,79 mmol) e ciclo-hexilmercaptano (1,022 g, 8,79 mmol) em DMF (50 mL) sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 6 horas. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com DCM (150 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x75 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto, o qual foi triturado com iso-hexano:AcOEt 4:1 para dar o produto desejado (3,5g, 95%) como um pó branco. RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 - 1,5 (7H, m) , 1,59 - 1,8 (10H, m), 1,94-2,05 (5H, m), 2, 06-2,15 (2H, m) , 3,7-3,85 (1H m) , 3, 91-3,97 (1H, m) , 4,39 (1H, s) , 7,25 (1H, d) , 7,69 (1H, d) 8,23 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2,7min. 246
Intermediário 80 2 - [ (3S)-l-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Foi adicionado carbonato de potássio anidro (0,985 g, 7,13 mmol), numa porção, a cloridrato de (S)-2-(pirrolidin-3-il)acetato de metilo (0,427 g, 2,38 mmol) e 6-cloro-2-ciclo-hexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (1,0 g, 2,38 mmol) em butironitrilo (15 mL). A suspensão resultante foi agitada, a 115 °C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida, diluida com AcOEt (50 mL) , lavada com água (2x30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), a fase orgânica seca (MgS04) , filtrada e evaporada até um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica com AcOEt. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2-[ (3S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il] pirrolidin-3-il] acetato de metilo (740 mg, 59%) como uma espuma amarela pálida. 247 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1, 22 - 1, 45 (7H, m) , co \—1 1 Γ'- LO \—1 (1 OH , m) , 1,92-2, 0 9 (7H, m) , 2, , 14-2 , 23 (1H , m) , 2,53- -2,65 (1H, m) , 3,1 (1H, dd) , 3,36- -3,44 (1H , m) , 3, 5-3, 6 (1H, m) , 3,63 (3H, s) , 3,66-3 ,84 (2H , m) , 3, 84 - 3, 9 (1H, m) , . 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7, ,54 (1H, d) , 7,63 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 528 ; HPLC tR = 2, 84 min.
Intermediário 81 2 - [ (3S)-1- [6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[ (2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3 — i1]acetato de metilo
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,286 mL, 2,77 mmol) em acetonitrilo anidro (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2-[ (3S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[ ( (2r,5s)-5-hidroxi-2- adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (730 mg, 1,38 mmol) e iodeto de cobre (I) (52,7 mg, 0,28 mmol) em acetonitrilo anidro (27 mL) e aquecida até 45°C, ao longo de um período de 1 hora, sob azoto. A solução resultante foi agitada, a 45 °C, durante 30 minutos. 248 A mistura reaccional foi concentrada e diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCg, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto como um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 20 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar o produto desejado (640 mg, 80%) como uma espuma amarela pálida. RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 - 1,34 (8H, m) , 1,43-1,52 (1H, m) , 1,53-1, 67 (3H, m) , 1,72 - 1,83 (4H, m) , 1,84-2,1 (11H, m) , 2,4 - 2,58 (1H, m) , 2,99 (1H, dd) , 3,23 - 3, 33 (1H, m) , 3,39 - 3,47 (1H, m) , 3,5 (3H, s) , 3,54 - 3,7 (2H, m) , 3,79 - 3,85 (1H, m) , 6,12 (1H, d), 6,75 (1H, t) , 7,48 (1H, d), 7,51 (1H, d). m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3,6 min.
Exemplo 176 Ácido_2- [ (3S) -1- [6-ciclo-hexilsulfanil-5- [ [ (2r,5s) -5- (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
A uma solução de 2-[ (3S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2- 249 il]-3-piperidil]acetato de metilo (600 mg, 1,01 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (5,07 mL, 10,14 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi acidificada com ácido nitrico 1 M (30 mL) , evaporada até aproximadamente metade do volume, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura foi lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSCq, filtrada e evaporada para proporcionar o produto desejado (500 mg, 85%) como uma espuma branca. RMN de (400,13 MHz, DMSO- d6) δ 1,2€ 5-1,5 d 0H, m) , 1,55-1,78 (4H, m) , 1,8- -2,08 (12H, m) , 2, 10 -2,3 (4H, m) , 2 ,75 (1H, dd), 2, 97 (1H, dd) , 3,68-3,78 (1H, m) r 3, 92 - 3, 97 (1H, m) , 4,18-4,3 (2H, m) , 6 ,49 (1H, d), 6 ,87 ( 1H, t ), 7, 60 (1H, d) , 7, 68 (1H, d), 12,0 7 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = = 578; HPLC tR _ 3,28 min. 250
Intermediário 82 2 - [ (3S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Foi adicionado carbonato de potássio anidro (0,985 g, 7,13 mmol), numa porção, a cloridrato de (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo (0,460 g, 2,38 mmol) e 6-cloro-2-ciclo-hexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (1 g, 2,38 mmol) em butironitrilo (15 mL). A suspensão resultante foi agitada, a 115 °C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida, diluida com AcOEt (50 mL) , lavada com água (2x30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e a fase orgânica foi seca (MgSCg) , filtrada e evaporada até um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica com acetato de etilo. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2-[ (3S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2- adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (960 mg, 74%) como uma espuma amarela pálida. 251 RMN de XH (400,13 MHz, DMSO- de) δ 1,15- 1,43 (9H, m) , 1, 48- -1, 69 (10H , m), 1,70 - 2 !, 0 ( 9H, m), - 2, ,14- -2,31 (2H, m) , 2,71 (1H, dd) , 2,85 - 2,95 (1H, m) , 3 ,54 (3H, s) , 3,6 -3,7 (1H, m) , 3, 77- -3, 83 (1H, m) , 4,07-4,21 (2H, m) , 4 ,3 (1H , s) , 6, 43 (1H, d) , 7, 53 (2H, d) , 7,55 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = = 542/ HPLC tR = 3 ,00 min.
Intermediário 83 2— [ (3S)—1—[β-ciclo-hexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3- piperidil]acetato de metilo
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,362 mL, 3,51 mmol) em acetonitrilo anidro (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2-[ (3S)-1-[ 6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2- adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (950 mg, 1,75 mmol) e iodeto de cobre (I) (66,8 mg, 0,35 mmol) em acetonitrilo anidro (27 mL) aquecida até 45°C, ao longo de um periodo de 1 hora, sob azoto. A solução resultante foi agitada, a 45 °C, durante 30 minutos. 252 A mistura reaccional foi concentrada e diluida com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto como um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 20 a 50% AcOEt em isso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar o produto desejado (650 mg, 62%) como uma espuma amarela pálida. RMN de XH (400,13 MHz, , DMSO-de) δ 1 ,26 - 1,52 (10H, m) , 1,58 - 2, 08 (15H, m), 2,09-2, 12 (3H, m) , 2, 24 - 2,39 (2H, m) , 2,78 (1H, dd) , 2, 94 - 3,01 (1H, m) , 3,62 (3H, s) r 3,68-3,77 (1H, m) , 3, 92 - 3, 97 (1H, m) , 4,15- 4,3 (2H, m) , 6,4 9 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7, 61 (1H, d), 7,69 (1H , d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 592; HPLC tR = 3, 72 min. 253
Exemplo 177 Ácido_2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5- (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
A uma solução de 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il ] pirrolidin-3-il ] acetato de metilo (700 mg, 1,24 irtmol) em metanol (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (6,21 mL, 12,42 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi acidificada com ácido nítrico 1 M (30 mL) , evaporada até aproximadamente metade do volume, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura foi lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto desejado (560 mg, 82%) como um pó branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (2H, d), 1,49 - 1,75 (7H, m) , 1, 84 -2,25 (14H, m) , 2,42 (2H, d), 2,55 - 2, 62 (1H, m) , 3,08 (1H, dd) , 3,37 - 3,41 (1H, m) , 3,5-3,6 (1H, m) , 3 ,69 - 3,74 254 (1Η, m) , 3, 92-4,05 (2H, m) , 6,12 (1H, d), 6,86 (1H, t) , 7,58 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,15 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 550; HPLC tR = 3,01 min.
Intermediário 84 6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
Foi adicionado carbonato de sódio anidro (1,104 mL, 26,37 mmol), numa porção, a 2, 6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (3 g, 8,79 mmol) e ciclopentilmercaptano (0, 946 mL, 8,79 mmol) em DMF (50 mL) sob azoto. A suspensão resultante foi agitada, a 60 °C, durante 6 horas. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com DCM (150 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x75 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCh, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto, o qual foi triturado com iso-hexano:AcOEt 4:1 para dar o produto desejado (3,2g, 89%) como um pó branco. 255 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (2H, d), 1,47 -1,6 (2H, m) , 1,64-1,85 (10H, m) , 1, 94-2,08 (3H, m) , 2,1-2, 15 (2H, m), 2, 16 - 2,28 (2H, m) , 3, 90 - 3, 97 (2H, m) , 4,45 (1H, s) , 7,3 (1H, d) , 7,70 - 7,75 (1H, m) , 8,28 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR = 2,55 min.
Intermediário 85 2-[(3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Foi adicionado carbonato de potássio anidro (1,019 g, 7,37 mmol), numa porção, a cloridrato de (S)-2-(pirrolidin-3-il)acetato de metilo (0,441 g, 2,46 mmol) e 6-cloro-2-ciclopenti1sulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (1,0 g, 2,46 mmol) em butironitrilo (15 mL). A suspensão resultante foi agitada, a 115 °C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida, diluida com AcOEt (50 mL) , lavada com água (2x30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e a fase orgânica seca (MgS04) , filtrada e evaporada até um óleo laranja. 256 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica com AcOEt. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2-[(3 S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (1,0 g, 79%) como uma espuma amarela pálida. RMN de ^ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,3- -1,4 (2H , m) , 1,48- -1,78 (13H , m) , 1,9-2,22 (8H , m) , 2, 55-2,7 (1H, m) , 3,1 (1H, dd) , 3, 35· -3, 45 (1H, m), 3, 52 -3, 6 (1H, m) , 3, 63 (3H, s) , 3, 68 - 3, 73 (1H, m) , ; 3, 85-3, 92 (1H, m) , 3, 98 - 4,05 (1H, m) , 4,37 (1H, s) , 6, 12 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7 ,64 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 514/ HPLC tR = = 2,68 min.
Intermediário 86 2 - [ (3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3 — i1]acetato de metilo
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,382 mL, 3,70 mmol) em acetonitrilo anidro (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2—[ (3S)—1—[6 — ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2- 257 adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (950 mg, 1,85 mmol) e iodeto de cobre (I) (70,4 mg, 0,37 mmol) em acetonitrilo anidro (27 mL) aquecida até 45 °C, ao longo de um periodo de 1 hora, sob azoto. A solução resultante foi agitada, a 45 °C, durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto como um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 20 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar o produto desejado (740 mg, 71%) como uma espuma amarela pálida. RMN de ΧΗ (4 C i0,13 MHz , DMSO-de) δ 1 ,27-1 ,36 (2 H, m) , 1,37-1,65 (7H, m) , 1,73 - 1 , 82 (5H, m) , 1 , 83- 1, 92 (5H, m) , 1, 96 -2,1 (6H, m) , 2,4-2,57 (1H, m) , 3,0 (1H, dd) , 3,25 - 3, 35 (1H :, m) , 3,4-3,5 (1H, m) , 3,51 (3H, s) , 3,55-3,65 (1H , m) , 3, 8 -3, 93 (2H, m) , 6,12 (1H, d), 6,57 (1H, t) , 7,49 (1H, d) , 7,54 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3, 4 6 mi] n. 258
Exemplo 178 Ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-pineridil]acético
A uma solução de 2-[ (3S)-1-[ 6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (700 mg, 1,21 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (6,06 mL, 12,12 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi acidificada com ácido nítrico 1 M (30 mL) , evaporada até aproximadamente metade do volume, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura foi lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSCg, filtrada e evaporada para proporcionar o produto desejado (620 mg, 91%) como uma espuma branca. RMN de 1H (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,23-1,35 (1H, m) , 1,38-1,75 (10H, m) , 1,8-1,93 (6H, m) , 1, 95-2,06 (4H, m) , 2,08-2,27 (7H, m) , 2,75 (1H, dd) , 2,98 (1H, dd) , 3,9-4,03 (2H, m) , 4,15-4,23 259 (1Η, m) , 4,25-4,34 (1H, m) , 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t) , 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,1 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 564/ HPLC tR = 3,13 min.
Intermediário 87 2-[(3 S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Foi adicionado carbonato de potássio anidro (1,019 g, 7,37 mmol), numa porção, a cloridrato de (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo (0,476 g, 2,46 mmol) e 6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (1,0 g, 2,46 mmol) em butironitrilo (15 mL). A suspensão resultante foi agitada, a 115 °C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com AcOEt (50 mL) , lavada com água (2x30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e a fase orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e evaporada até um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica com AcOEt. As fracções puras foram evaporadas até à 260 secura proporcionar 2-[(3 S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[(2r, 5s)-(5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (1,15 g, 89%) como uma espuma branca. RMN de 1H (400 ,13 MHz, DMSO-de) δ 1, ,28-1,75 (17H, m) , 1 ,79 - - 2,2 (9H, m) , 2,25- -2,35 (2H, m), 2 ,77 (1H, dd), . 2, 92-3, , 02 (1H, m) , 3, 61 (3H, s) , 3, 84 - 3,87 (1H, m) , 3,92-4,0 (1H, m), 4, 12 - 4, 18 (1H, m) , 4,24 - 4, 30 (1H, m), 4,37 (1H, s) , 6,49 ( 1H, d) , 7,59 (1H, d) , 7, 61 (1H, d) m/ z (ESI + ) (M+H)+ = 528; HPLC t R = 2 ,8 6 min.
Intermediário 88 2 - [ (3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,431 mL, 4,17 mmol) em acetonitrilo anidro (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2—[(3S)—1—[6— ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2- adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo 261 (1/1 g, 2,08 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,079 g, 0,42 mmol) em acetonitrilo anidro (27 mL) aquecida até 45°C, ao longo de um periodo de 1 hora, sob azoto. A solução resultante foi agitada, a 45 °C, durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCç, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto como um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 20 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar o produto desejado (750 mg, 62%) como uma espuma amarela pálida. RMN de (400 ,13 MHz, DMSO- •d6) δ 1,24 - : L, 34 (1H, m), 1,40- -1,74 (10H , m) , 1,81 -1,94 (6H, m) , 1, 95 - 2,21 (9H, m), 2,23- 2,37 (2H, m) , 2,78 (1H, dd), 2, 94 - 3, 0 1 (1H, m), 3, 62 (3H, s) , 3, 90 - 4,00 (2H, m) , 4,16 - 4, 19 (1H r m) , 4,27 - 4,32 (1H, m) , 6, 49 (1H, d), 6,89 (1H, t), 7, 61 - 7, ,63 (1H, d) / v, 67 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 578/ HPLC tR = 3,55 min. 262
Exemplo 179 Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
A uma solução de 2-[ (3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (850 mg, 1,54 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (7,70 mL, 15,41 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi acidificada com ácido nítrico 1 M (30 mL) , evaporada até aproximadamente metade do volume, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto desejado (750 mg, 91%) como uma espuma branca. RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t) , 1,22 - 1,33 (1H, m) , 1,40-1,52 (3H, m) , 1,58 - 1,7 (3H, m) , 1,8-1,94 (6H, m) , 1, 95-2,07 (4H, m) , 2,11 - 2,3 (5H, m) , 2,80 (1H, dd) , 2,9-3,1 (3H, m) , 3,9-3,98 (1H, m) , 4,17-4,25 (1H, m) , 4,27 - 4,32 (1H, 263 m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t) , 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d) 12,09 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 2,96 min.
Intermediário 89 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Foi adicionado carbonato de potássio anidro (1,088 g, 7,88 mmol), numa porção, a cloridrato de (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo (0,508 g, 2,63 mmol) e 6-cloro-N-(5-hidroxi-2-adamantil)-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (1 g, 2,63 mmol) em butironitrilo (15 mL). A suspensão resultante foi agitada, a 115 °C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida, diluida com AcOEt (50 mL) , lavada com água (2x30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), a fase orgânica seca (MgSCE) , filtrada e evaporada até um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica com AcOEt. As fracções puras foram evaporadas até à 264 secura para proporcionar 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (l,llg, 84%) como uma espuma amarela pálida. RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t) , 1,25 - 1,36 (3H, m) , 1,40 - 1,46 (1H, m) , 1,57 - 1,77 (9H, m) , 1,79 -2,1 (7H, m) , 2,24 - 2,38 (2H, m) , 2,7 (1H, dd) , 2, 93 - 3, 06 (3H, m) , 3,62 (3H, s), 3,82-3,9 (1H, m) , 4,13-4,21 (1H, m) , 4,24 - 4,3 (1H, m) , 4,37 (1H, s) , 6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,62 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 502/ HPLC tR = 2,64 min.
Intermediário 90 2 - [(3S) —1—[5—[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,453 mL, 4,39 mmol) em acetonitrilo anidro (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2—[(3S)—1— [5 — [((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (1,1 g, 2,19 mmol) e 265 iodeto de cobre (I) (0,084 g, 0,44 mmol) em acetonitrilo anidro (27 mL) aquecida até 45°C, ao longo de um periodo de 1 hora, sob azoto. A solução resultante foi agitada, a 45 °C, durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada e diluída com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto como um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 20 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar o produto desejado (875 mg, 72%) como uma espuma amarela pálida. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0 , 96 (3H, t) , 1, 24 - 1, 34 (1H m) , 1,38- 1,5 (3H, m) , 1, 58 - 1, 71 (3H, m) , 1, 76- 2, 08 (1 .0H, m) 2,09 -2,2 (3H, m) , , 2,24 - 2,35 (2H , m) , 2, . 81 (1H :, dd) r 2, 91 3, 08 (3H, m) , 3, 62 (3H, s) , 3, . 92- 3, 98 (1H m) , 4, 15- 4, 22 (1H m) , 4,24 - 4, 32 (1H, m) , , 6,50 (1H, d) , 6, 8 \1 (1H, t ) , 7, 61 (1H d) , 7, 69 (1H, d) m/ z (ESI + ) (M+H)+ = 552; HPLC tR = 3 ;,39 min. 266
Exemplo 180 Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
A uma solução de 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)- 2- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin- 3- il] acetato de metilo (760 mg, 1,41 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (7,07 mL, 14,14 mmol) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi acidificada com ácido nítrico 1 M (30 mL) , evaporada até aproximadamente metade do volume, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) e a mistura foi lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto desejado (670 mg, 91%) como um pó amarelo pálido. RMN de ΧΗ (400 ,13 MHz, DMSO- d6) δ 0, 96 (3H, t) , 1,40 - 1, 47 (2H, m) , 1,59 - 1, 75 (3H, m) , 1 , 85- 2, 24 (12H, s), 2,41 - 2, 47 (2H, m) , 2,55- 2, 65 (1H , m) , 3, 03 (2H, t) , 3,1 (1H, dd) , 3,37 - 3,41 (1H, m) , 3, 52- 3, 6 (1H, m) r 3,7- 3, 78 (1H, m), 3,92-3, 98 ( 1H , m) , 6, 13 (1H, d) , 6,87 (1H, t), - v, 60 ( 1H, d), 7, 64 (1H , d) r 12,15 (1H, s) 267 m/z (ESI+) (M+H)+ = 524; HPLC tR = 2,86 min.
Intermediário 91 2-[(3S) -1-[5-[((2r, 5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Foi adicionado carbonato de potássio anidro (1,088 g, 7,88 mmol), numa porção, a cloridrato de (S)-2-(pirrolidin-3-il) acetato de metilo (0,472 g, 2,63 inmol) e 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (1,0 g, 2,63 mmol) em butironitrilo (15 mL) . A suspensão resultante foi agitada, a 115 °C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com AcOEt (50 mL) , lavada com água (2x30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), a fase orgânica seca (MgS04) , filtrada e evaporada até um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica com AcOEt. As fracções puras foram evaporadas até à secura, para proporcionar 2-[ (3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (980 mg, 77%) como um sólido amarelo pálido. 268 RMN de (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t) , 1,33 - 1,36 (2H, m) , 1,59 - 1,75 (9H, m) , 1, 92-2,08 (5H, m) , 2,11-2,23 (1H, m) , 2,53-2,7 (1H, m) , 3,03 (2H, t) , 3,08 - 3,13 (1H, m) , 3,39 - 3,41 (1H, m) , 3,52-3,61 (1H, m) , 3,63 (3H, s) , 3, 69 - 3,74 (1H, m) , 3, 85-3, 92 (1H, m) , 4,37 (1H, s), 6,13 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,64 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 488; HPLC tR = 2,52 min.
Intermediário 92 2-[ (3S) -1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,411 mL, 3,98 inmol) em acetonitrilo anidro (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2 — [ (3S)—1— [5 — [((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (970 mg, 1,99 mmol) e iodeto de cobre (I) (76 mg, 0,40 mmol) em acetonitrilo anidro (27 mL) aquecida até 45°C, ao longo de um periodo de 1 hora, sob azoto. A solução resultante foi agitada, a 45 °C, durante 30 minutos. 269 A mistura reaccional foi concentrada e diluida com AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto como um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 20 a 50% AcOEt em isso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar o produto desejado (7 90 mg, 74%) como uma espuma amarela pálida. RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-de) δ 0,96 (3H, t), 1,39-1 ,48 (2H m) , 1,59 - - 1,78 (3H, m), 1 ,84 - 1, 95 (4H, m) , 1,96-2,06 (5H, s) 2,07 -2,22 (5H, t), 2,53 - 2,7 (1H, m) , 3,03 (2H, t), 3,1 (1H dd) , 3,33 - 3,46 (1H, m) r 3,52-3 !,6 (1H, m), 3, 63 (3H, s) , 3, 70 3,77 (1H, m) , 3,91 - 3, 97 (1H, m) , 6,13 (1H, d), 6,88 (1H, t) 7, 60 (1H, d), 7,64 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H)+ = ^ 538; HPLC tR — 3,29 min. 270
Exemplo 181 Ácido_2- [ (3S) -1- [5- [ [ (2r,5s) -5- (difluorometoxi) -2- adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
A uma solução de 2-[ (3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3- piperidil] acetato de metilo (120 mg, 0,22 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio 2 Μ (1 mL, 2,00 mmol) . A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura foi evaporada até aproximadamente um quarto do volume, foi adicionada água (5 mL) e a mistura acidificada com ácido nitrico 1 M (2 mL) levando à formação de um precipitado branco. A mistura foi agitada, durante 30 min, filtrada, lavada com água e seca in vácuo, a 50 °C, para proporcionar ácido 2-[(3S) -1-[5-[[5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético (110 mg, 94%) RMN de (400,13 MHz, DMSO- -d6) δ 1,00 (3H, t) , 1,2-1,35 (1H, m) , 1,37-1,49 (1H, m) , 1,5-1,6 (2H, m) , 1,61 - 1, ,96 (11H, m) , 1 , 97- 2,08 (2H, m) , 2,1-2,3 (5H, m) , 2,82 (1H, dd), 2,95-3,06 (1H, m) , 4,03-4,09 (1H, m), 4,1 - 4, 2 (1H, m) , 4,25 - 4,28 (1H, m) , 4,31 - 4,41 (2H, m) , 6,45 (1H, d), 6,9 (1H, t), 7,97 (1H, d) , 8,02 (1H, d), 12,2 (1H, s) . 271 2,97 min.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 522; HPLC tR
Intermediário 93 2-[ (3S)-1-[5-[ ( (2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo.
Uma solução de trimetilsilildiazometano (solução 2 M em éter) (0,329 mL, 0,66 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução, mantida sob agitação, de ácido 2-[ (3S)-1-[5-[ ( (2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético (207 mg, 0,44 mmol) em tolueno:metanol 3:2 (5 mL) , a 22 °C, ao longo de um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora.
Foram adicionados mais 200 pL de TMSdiazometano 2 M, gota a gota, e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura foi evaporada e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica com AcOEt. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2- [ (3S)-1- [5-[ ( (2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil] -6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (210 mg, 272 99%) como um óleo incolor que cristalizou em repouso num sólido branco. RMN de 1H (400,13 MHz, r DMSO-de) δ 1 , 00 (3H, t) , 1,18 - 1 ,45 (4H m) , 57-1 ,9 (13H , m) , 1/93 - 2,05 (3H, - m) , 2,2 - 2 , 32 (2H, m) 2,79 (1H, dd), 2, 9 - 3,0 (1H, m) , 3, 6 (3H / s) , 3, 92-3 , 98 (1H m) , 4,04-4 , 1 (1H, m) , 4,17 - 4 ,23 (1H, m) , 4,26 - 4 , 35 (1H, m) 4,4 (1H, s] ) , 6,4 1 ;ih, d), 7,92 (1H, d), 8,0 (1H, d) m/ z (ESI+) (M+H) + = 486; HPLC t R = 2 :, 63 min.
Intermediário 94 2- [ (3S)-1-[5-[[ (2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,128 mL, 1,24 mmol) em acetonitrilo anidro (1 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2-[(3S)-1-[5- [((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (200 mg, 0,41 mmol) e iodeto de cobre (I) (15,69 mg, 0,08 mmol) em acetonitrilo anidro (5 mL) aquecida até 45 °C, ao longo de um período de 1 hora, sob azoto. A solução resultante foi agitada, a 45 °C, durante 30 minutos. 273 A mistura reaccional foi concentrada e diluída com AcOEt (25 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2x10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCg, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto como um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 20 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar o produto desejado (120 mg, 54%) como uma espuma amarela pálida. RMN de ΧΗ (400 ,13 MHz, CDC13) δ 1, 06 (3H, t), 1,24 -1,38 (1H, m) , 1, 5- 1, 64 (4H, m) , 1,7 - 1,8 (1H, m) , 1,82 -2 ,18 (11H, m) , 2,2- 2, 32 (5H, m) , 2,8 1 (1H, dd), 3,00 - 3,07 (1H, m) , 3, 69 (3H, s) , 4, 10 - 4, 15 (1H, m) , 4 ,24,3 (2H, m) , 4,36 - 4,42 (2H, m) , 6,28 (1H, d), 6, 37 (1H, t) , 8,10 0 1H, d), 8,26 (1H, d) m/ z (ESI + ) (M+H)+ = 536 ; HPLC tR - 3, 46 min.
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 175 a partir dos compostos ácidos correspondentes. 274
Composto Ex Nome RMN de ^ δ MS m/e MH+ 182 ácido (3R)-1-[6- RMN de 2H (400,13 MHz, 536; ciclopentilsulfanil- DMSO-d6) 1,36-1,44 HPLC tR 5- [ [ (2r,5s)-5- (2H, m), 1,45-1,73 = 2, 92 (difluorometoxi)-2- (6H, m) , 1,88-1,91 min. adamantil]carbamoil] (4H, m) , 1,92-2,06 piridin-2- (4H, m) , 2,07 -2,3 il]pirrolidina-3- (7H, m) , 3,13-3,27 carboxilico (1H, m), 3,43 - 3,58 (2H, m), 3,60 - 3,72 (2H, m), 3,89-3,95 (1H, m), 3,96 - 4,04 (1H, m), 6,17 (1H, d), 6,9 1H, t), 7,64 (1H, d), 7,69 (1H, d), 12,5 (1H, s) . 183 ácido (IR,5S)-3-[6- RMN de XH (400,13 MHz, 54 8; ciclopentilsulfanil- DMSO-d6) 1,32-1,44 HPLC tR 5- [ [ (2r,5s)-5- (2H, m), 1,45-1,74 = 2, 92 ΥγΟ'. rv 6 (difluorometoxi)-2- (7H, m), 1,83 - 1,90 min. adamantil]carbamoil] (4H, m), 1,92-2,01 piridin-2-il]-3- (4H, m), 2,05-2,21 azabiciclo[3.1.0]hexa (7H, m), 3,45-3,55 no-6-carboxílico (2H, m), 3,72 - 3,85 (2H, m), 3,88-4,02 (2H, m), 6,14 (1H, d), 6,89 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,69 (1H, d), s) . 12,3 (1H, 275
Composto >
(continuação) Ξχ 184 185 Nome RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ ácido 2-[(3R)-1- [5- RMN de XH (400,13 MHz, 52 4; [ [ (2r,5s)-5- DMSO -d6) 0, 96 (3H, HPLC tR (difluorometoxi) -2- t) , 1,37 - 1, 45 (2H, = 2, 84 adamantil]carbamoil]- m) , 1,57- 1,77 (3H, min. 6-propilsulfanil - m) , 1,83 - 1, 90 (4H, piridin-2- m) , 1, 93- 2,04 (4H, il]pirrolidin-3- m) , 2,08- 2,22 (4H, il]acético m) , 2,39 - 2, 49 (2H, m) , 2,53 - 2, 62 (1H, m) , 3, 01 (2H, t) , 3, 05 -3, 14 (1H , m) , 3,3- 3,43 (1H, m) , 3,5- 3, 62 (1H, m) , 3, 65 -3,78 (1H , m) , 3, 9- 3, 98 (1H, m) , 6, 13 (1H, d) , 6, 9 (1H, t) , 7,65 (1H, d) , 7,67 (1H, d) , 12,20 (1H , s) ácido 1- [5- [ [ (2r , 5s) - RMN de XH (400,13 MHz, 510; 5-(difluorometoxi)-2- DMSO -d6) 0, 9 (3H, t), HPLC tR adamantil]carbamoil]- 1,3- 1,4 (2H, m) , 1,5 = 2, 77 6-propilsulfanil - - 1, 62 (2H, m), 1,77- min. piridin-2- 1,89 (4H, m) , 1,9-2,0 il]pirrolidina-3 - (4H, m) , 2,03 -2,24 carboxilico (5H, m) , 2, 96 (2H, t) , 3, 1-3 ,22 (1H, m), 3,37 -3,48 (2H , m) , 3,52 -3, 65 (2H , m) , 3, 83 -3, 9 (1H, m) , 6, 13 (1H, d) , 6, 84 (1H, t) , 7,6 (1H, d), 7,64 (1H, d) , 12,5 (1H, s) . 276
Exemplo 186 Ácido (S)-2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
Uma solução de hidróxido de sódio aquoso 2 N (1,6 mL, 3,19 mmol) foi adicionada a uma solução, mantida sob agitação, de (S)-2- (1- (5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6- (propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato de metilo (240 mg, 0,53 mmol) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada, a 20 °C, durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e dissolvida em AcOEt (25 mL) e lavada, sequencialmente, com HC1 2 M (2 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar ácido (S)-2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético (225 mg, 97%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t) , 1,13 - 1,18 (1H, m) , 1,22 - 1,30 (6H, m) , 1,55 - 1, 65 (4H, m) , 1,70 - 1,84 (5H, m) , 1, 93 - 2,00 (1H, m) , 2,13 - 2,24 (2H, m) , 2,80 (1H, t) , 2,93 - 3,02 (3H, m) , 3, 62 - 3, 68 (1H, m) , 4,03 (1H, d), 4,11 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,95 (1H, d), 12,17 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR =2,83 min. 277
Intermediário 95 2,6-dicloro-N-ciclo-hexil-5-fluoronicotinamida
cr n 'ci
Foi adicionado cloreto de oxalilo (3,74 mL, 42,86 mmol) em porções a ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotinico (3,00 g, 14,29 mmol) em diclorometano (40 mL), a 20 °C. A suspensão resultante foi agitada, a 20 °C, durante 1 hora. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e dissolvida em DCM (10 mL).
Esta solução foi adicionada em porções a uma solução, mantida sob agitação, de ciclo-hexilamina (2,45 mL, 21,4 mmol) em diclorometano (40 mL), a 20°C. A solução resultante foi agitada, a 20 °C, durante 5 horas. A mistura reaccional foi diluída com DCM (50 mL) e lavada, sequencialmente, com HC1 1 N (10 mL), água (10 mL), NaHCCb saturado (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (5H, t) , 1,57 (1H, m) , 1,70 (2H, m) , 1,84 (2H, m) , 3,72 (1H, m) , 8,21 - 8,23 (1H, d), 8,54 - 8,58 (1H, d) 278 m/z (ESI+) M+Acetonitrilo = 332; HPLC tR = 2,33 min.
Intermediário 96 6-cloro-N-ciclo-hexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida
Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (8,24 mL, 8,24 mmol) em THF (1 M) foi adicionada a uma solução, mantida sob agitação, de 1-propanotiol (0,622 mL, 6,87 mmol) em DMF (30 mL) , a 5 °C, ao longo de um período de 3 minutos sob ar. A suspensão resultante foi agitada, a 20 °C, durante 15 minutos. Foi adicionada 2,6-dicloro-N-ciclo-hexil-5-fluoronicotinamida (2,0 g, 6,87 mmol) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e dissolvida em AcOEt (75 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCg, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 0 a 30% AcOEt em iso-hexano♦ As fracções puras foram evaporadas até à secura para 279 proporcionar 6-cloro-N-ciclo-hexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida (0,900 g, 40%) como um sólido branco. m/z (ESI+) (M+H)+ = 331/ HPLC tR = 2,98 min.
Intermediário 97 (S) -2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato de metilo
Foi adicionado cloridrato de (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo (263 mg, 1,36 mmol), a 6-cloro-N-ciclo-hexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida (500 mg, 1,51 mmol) e carbonato de potássio (418 yL, 3,02 mmol) em butironitrilo (20 mL) à temperatura ambiente e sob ar. A suspensão resultante foi agitada, a 120 °C, durante 80 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e dissolvida em AcOEt (50 mL) e lavada, sequencialmente, com água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. 280 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar_(S)-2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6- (propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato de metilo (240 mg, 35%) como um sólido branco. RMN de XH (500,13 MHz , DMSO -d6) δ 0,96 (3H, t) , 1,10 - 1,17 (1H, m) , 1, 24 - 1,32 (5H, m) , 1 ,54 - 1,64 (4H, m) , 1,70 - 1,73 (3H, m) , 1, 80 - 1,84 (3H, m) , 1 , 97 - 2,02 (1H, m) , 2,26 - 2,31 (2H, m) , 2, 82 (1H, t), 2,96 (2H, t) , 3,02 (1H, t ), 3, ,61 (3H, s) , 3, 60 - 3, r 66 (1H, m), 4,02 (1H, d) , 4,08 (1H, d) , 7, 63 (1H, d) , 7, 91 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 452; HPLC tR = 3,29 min.
Exemplo 187 Ácido (R)-2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima para 6-cloro-N-ciclo-hexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida, utilizando cloridrato de (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo 281 seguido da hidrólise de um éster como descrito acima para dar o composto desejado (190 mg) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t) , 1, 08 - 1,22 (2H, m) , 1,26 - 1,30 (5H, m) , 1,55 - 1, 65 (4H, m) , 1,70 - 1, 84 (5H, m) , 1, 93 - 1, 98 (1H, m) , 2,16 - 2,21 (2H, m) , 2,80 (1H, t) , 2,93 - 3,00 (3H, m) , 3, 60 - 3,70 (1H, m) , 4,02 (1H, d), 4,11 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,95 (1H, d), 12,17 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR = 2,81 min.
Como parte do programa de trabalho acima, foi preparado um número de materiais de partida aminoéster e utilizados de acordo com os processos seguintes
Cloridrato de (R)-etilo 2-(pirrolidin-3-iloxi)acetato
HCI
(3R)-3-(Etoxicarbonilmetoxi)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,0 g, 15,42 mmol) foi dissolvido em HCI 4 N em 1,4-dioxano (50 mL) , agitado, à temperatura ambiente, durante 3 h, evaporado, co-evaporado com 1,4-dioxano (3x50 mL) e seco sob alto vácuo para dar cloridrato de (R)-2-(pirrolidin-3-iloxi)acetato de etilo como um óleo laranja que solidificou em repouso. (3,2 g, 100%). 282 RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t) , 1,89 - 1,98 (1H, m) , 2,05 - 2,10 (1H, m) , 3,14 - 3,4 (4H, m) , 4,14 (2H, q) , 4,18 (2H, s) , 4,29 - 4,33 (1H, m) , 9,29 (1H, s largo), 9,65 (1H, s largo). O (3R)-3-(etoxicarbonilmetoxi)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo utilizado como material de partida foi preparado como se descreve a seguir
Uma solução de sódio bis(trimetilsilil)amida em THF (58,7 mL, 58,75 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução, mantida sob agitação, de (R)-3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (10 g, 53,41 mmol) em DMF (100 mL) ao longo de um periodo de 10 minutos, sob azoto. A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Foi adicionado bromoacetato de etilo (8,92 g, 53,41 mmol), gota a gota, ao longo de 10 minutos (exotérmica. Temperatura mantida inferior a 30 °C utilizando um banho de água fria) e a reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura reaccional foi evaporada, foi adicionado AcOEt (200 mL) e lavada, sequencialmente, com água (4x50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto (14 g) como um óleo laranja. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 20 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar o produto (4,0 g, 28%) como um óleo amarelo pálido. 283 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t) , 1,41 (9H, s), 1,83-2,01 (2H, m) , 3,2-3,32 (4H, m) , 4,12 (2H, s) , 4,1-4,2 (5H, m)
Cloridrato de (S)-2-(pirrolidin-3-iloxi)acetato de etilo
HCI
O >-Γ°"
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima para (S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,7 g, 17,2 mmol) para dar o produto desejado (3,6 g, 100%) como um óleo que solidificou em repouso. RMN de (400,13 MHz, DMSO- -d6) δ 1, 21 (3H, t), 1, m) , 2,04 - 2,12 (1H, m) , 3, 1 - 3, , 3 (4H, m) , 4,12 (2 H, s) , 4,27 - 4,33 (1H, m) , 9, r 3 (1H, s largo) largo), o (S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo utilizado como material de partida foi preparado como se descreve a seguir
Preparado de um modo semelhante ao de cima para (S)-3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (10 g, 53,41 mmol) para dar o produto desejado (4,7 g, 32%) como um óleo amarelo pálido. 284 RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t) , 1,41 (9H, s) , 1,83-2,01 (2H, m) , 3,2-3,32 (4H, m) , 4,12 (2H, s) , 4,1-4,2 (5H, m)
Cloridrato de (R)-2-(pirrolidin-3-il)acetato de metilo
.HCI
—O Ácido (R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (5,0 g, 21,81 mmol) em HCI 4 N em dioxano (50 mL) foi agitado à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura foi evaporada, co-evaporada com dioxano (3x30 mL) e seca sob alto vácuo para dar um óleo amarelo.
Este foi dissolvido em metanol (50 mL) , a 10 °C e a solução saturada com HCI gasoso. A mistura reaccional foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e evaporada. O residuo foi co-evaporado com metanol (2x30 mL) e tolueno (3x30 mL) e seco sob alto vácuo para dar um óleo amarelo (4,0 g). RMN de XH (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1, 52 - 1,57 (1H, m) , 2,063-2,13 (1H, m) , 2,47 - 2,59 (3H, m) , 2,7-2,8 (1H, m) , 3 ,03 - 3,12 (1H, m) , 3 ,14 - 3,25 (1H, m) , 3 ,27 - 3, 48 (3H, m) , 3,61 (3H, s), 9,42 (2H, s) 285
Cloridrato de (S)-2-(pirrolidin-3-il)acetato de metilo
—O .HCl
N
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima de ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (5,0 g, 21,81 mmol) para dar o composto desejado (4,0 g, 100%) como um óleo amarelo. RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 - 1,57 (1H, m) , 2,063-2,13 (1H, m) , 2,47 - 2,59 (3H, m) , 2,7-2,8 (1H, m) , 3,03 - 3,12 (1H, m) , 3,14 - 3,25 (1H, m) , 3,27 - 3, 48 (3H, m), 3,61 (3H, s), 9, 42 (2H, s) .
Cloridrato de 2-metil-2-(3-piperidil)propanoato de etilo
H—Cl 2-Metil-2-piridin-3-il-propanoato de etilo (1,80 g, 9,3 mmol) em etanol (100 mL) e ródio a 5% sobre alumina (180 mg, 0,09 mmol) foram agitados, sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 4 bar e uma temperatura de 25 °C, durante 12 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite para remover o catalisador. Foram adicionados 10 mL de HCl 4N em dioxano para 286 formar o sal de cloridrato e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar cloridrato de 2-metil-2-(3-piperidil)propanoato de etilo como um óleo castanho (2,19 g, 100%) . (3H, 2, 60 9, 35 RMN de XH (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,07 - 1,08 (6H, m) , 1,20 t), 1,52 - 1,70 (2H, m) , 1,80 (1H, m) , 1, 96 - 2,04 (1H, m) , - 2,80 (2H, m) , 3,05 - 3,19 (2H, m) , 4,08 (2H, q) , 8,75 - (2H, m) O 2-metil-2-piridin-3-il-propanoato de etilo utilizado como material de partida foi preparado como se descreve a seguir A uma solução de 3-piridil-acetato de etilo (3,30 g, 20,0 mmol) em DMF (30,0 mL) foi adicionada uma solução 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (80,0 mL, 40 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, antes de se adicionar Mel (3,99 mL, 64,0 mmol) em uma porção. A mistura reaccional foi, então, agitada, à temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e dissolvida em DCM (150 mL) e lavada, sequencialmente, com NH4C1 saturado (25 mL) , água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSCL, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 0 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2-metil-2-piridin-3-il-propanoato de etilo (1,80 g, 9,3 mmol, 47%) como um óleo laranja. 287 RMN de ΧΗ (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,14 (3H, t) , 1,55 (6H, s), 4,08 (2H, q) , 7,35 - 7, 39 (1H, m) , 7,70 - 7, 75 (1H, m) , 8,46 - 8,48 (1H, m) , 8,56 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 0,71 min.
Cloridrato de 1-(3-piperidil)ciclopropano-l-carboxilato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima, fazendo reagir 2-piridin-3-ilacetato de etilo com 1,2-dibromoetano para dar l-piridin-3-ilciclopropano-l-carboxilato de etilo, o qual foi então hidrogenado para dar o composto desejado como um óleo castanho (reacção quantitativa). RMN de 1R (400,13 MHz, DMSO-d6) 81,03 - 1,22 (5H, m) , 1,23 - 1,28 (2H, m) , 1,45 - 1,83 (5H, m) , 2,67 - 2, 93 (2H, m) , 3,02 - 3,36 (2H, m) , 4,01 - 4,08 (2H, m) , 8,75 - 9, 35 (2H, m) 288
Cloridrato de 1-(3-piperidil)ciclobutano-l-carboxilato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima fazendo reagir 2-piridin-3-ilacetato de etilo com 1,3-dibromopropano para dar l-piridin-3-ilciclobutano-l-carboxilato de etilo o qual foi então hidrogenado para dar o composto desejado como um óleo castanho (reacção quantitativa). RMN de (400,13 MHz, DMSO-de) δ 1,11 - 1,18 (1H, m) , 1,20 1,26 (3H, t), 1,62 - 1, 79 (5H, m), 2,03 - 2,31 (5H, m) , 2,58 2,78 (2H, m) , 3,19 (2H, d), 4,13 (2H, q), 8, 90 - 9, 42 (2H, d) 2-Metil-2-(4-piperidil)propanoato de etilo
2-Metil-2-piridin-4-il-propanoato de etilo (1,50 g, 7,77 mmol) em etanol (100 mL) e ródio a 5% sobre alumina (150 mg, 0,075 mmol) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 4 bar e uma temperatura de 25 °C, durante 12 horas. 289 A mistura reaccional foi filtrada através de Celite para remover o catalisador. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 2-metil-2-(4-piperidil)propanoato de etilo como um óleo preto (reacção quantitativa). (3H, 1,80 RMN de (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (6H, s) , 1,17 t), 1,25 - 1,33 (2H, m) , 1,48 (1H, d), 1,52 - 1, 64 (2H, m) , (1H, s), 2,55 - 2,61 (2H, m) , 3,09 (2H, d), 4,05 (2H, q) O 2-metil-2-piridin-4-il-propanoato de etilo utilizado como material de partida foi preparado como se descreve a sequir A uma solução de 4-piridilacetato de etilo (1,855 mL, 12,12 mmol) em DMF (30,0 mL) foi adicionada LiHMDS (15,15 mL, 15,15 mmol). A reacção foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos antes de se adicionar iodeto de metilo (1,21 mL, 19,4 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora, antes de adicionar mais LiHMDS (15,15 mL, 15,15 mmol). A reacção foi agitada, durante mais uma hora à temperatura ambiente antes de se adicionar mais iodeto de metilo (1,21 mL, 19,4 mmol). A reacção foi então agitada, à temperatura ambiente, durante duas horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e dissolvida em DCM (150 mL) e lavada, sequencialmente, com NH4C1 saturado (25 mL), água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi carregado sobre Celite e purificado por cromatografia flash sobre silica, gradiente de eluição de 0 a 50% AcOEt em iso-hexano. As fracções puras foram evaporadas até à secura para proporcionar 2-metil-2-piridin-4-il-propanoato de 290 etilo (1,061 g, 5,50 mmol, 45%) como um óleo amarelo, m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 2,44 min. 1-(4-Piperidil)ciclobutano-l-carboxilato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima, fazendo reagir 4-piridilacetato de etilo com 1,3-dibromopropano para dar l-piridin-4-ilciclobutano-l-carboxilato de etilo, o qual foi então hidrogenado para dar o composto desejado como um óleo preto (reacção quantitativa). RMN de (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (2H, t) , 1,10 - 1,23 (5H, m) , 1,50 - 1,54 (2H, m) , 1, 63 - 1,75 (3H, m) , 1,83 (1H, s) , 1,95 - 2,01 (2H, m) , 2,22 - 2,28 (2H, m) , 2,42 (1H, d), 2,99 (1H, d), 4,07 (2H, q) 291 1-(4-Piperidil)ciclopropano-l-carboxilato de etilo
O
J
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima, fazendo reagir 4-piridilacetato de etilo com 1,2-dibromoetano para dar l-piridin-4-ilciclopropano-l-carboxilato de etilo, o qual foi então hidrogenado para dar o composto desejado como um óleo preto (reacção quantitativa). RMN de XH (300,073 MHz, DMSO- -dG) δ 0,73 - 0,78 (2H, m) , 0,92 - 0, 98 (2H, m) , 1,14 (3H, t) , 1,23 - 1,32 (2H, m) , 1,42 - 1,50 (2H, m) , 2 ,38 (2H, t), 2, .89 - 2, 93 (4H, m), 4,01 (2H, q) 2-(3-Piperidiloxi)propanoato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima para 2-piridin-3-iloxipropanoato de etilo para dar o composto desejado como uma goma preta (reacção quantitativa). 292 RMN de XH (300,073 MHz, DMSO· -d6) δ 1,17 - 1,22 (5H, m) , 1,25 - 1,27 (2H, m) , 1,38 (2H, d), 1,64 - 1,68 (2H, m) , 1,76 - 1, 86 (2H, m) , 2 , 76 - 3, 05 (2H, m) , 3,36 - 3,42 (1H, m), 4,03 - 4, 18 (3Η, m) 2-Metil-2-(3-piperidiloxi)propanoato de etilo
N
O
O Ό
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima para 2-metil-2-piridin-3-iloxi-propanoato de etilo para dar o composto desejado como uma goma preta (reacção quantitativa). RMN de 1H (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (3H, t) , 1,23 - 1,28 (2H, m) , 1,30 (6H, s) , 1,54 - 1,59 (1H, m) , 1,82 - 1,91 (1H, m) , 2,20 - 2,29 (2H, m) , 2,69 (1H, d), 2,95 - 2, 97 (2H, m) , 3,17 -3,28 (1H, m) , 4,10 (2H, q) 2-(3-Piperidiloxi)acetato de etilo
Preparado de um modo semelhante ao descrito acima para 2-(2-cloropiridin-3-il)oxiacetato de etilo para dar o composto desejado como uma goma castanha (reacção quantitativa). 293 RMN de ΧΗ (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (3H, t) , 1,54 - 1, 65 (2H, m) , 1,76 - 1, 84 (2H, m) , 2,89 - 2, 95 (4H,m), 3,13 - 3,19 (1H, m) , 3, 68 - 3,76 (1H, m) , 4,12 (2H, q) , 4,20 (2H, s)
Como parte do programa de trabalho acima foi caracterizado um número de intermediários ésteres de produtos finais. Os exemplos representativos são dados a seguir Éster Nome RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+ 2- [ (3S)-1-[5- RMN de XH (300,13 MHz, 564; HPLC [ ( (2r,5s)-5- CDC13) 0, 97 (3H, t) , 1,15 - tR = 2,72 metilsulfonil-2- 1,35 (2H, m), 1,55- 1,75 min. ^V^rV^S adamantil)carbamoil] (5H, m), 1,82 - 1,87 (1H, 1 -6-propilsulfanil- m), 1,94 - 2,26 (14H, m), piridin-2-il]-3- 2,70 - 2,80 (4H, m), 2,92 - piperidil]acetato de 3,01 (1H, m), 3,07- 3,18 metilo (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,11 - 4,25 (3H, m), 6,32 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,84 (1H, d) (lR,5S)-3- [5- (2- RMN de XH (300,072 MHz, 442; HPLC adamantilcarbamoil)- CDCI3) 1,59 (t, 1H) , 1,64 - tR = 3,0 9 6-metilsulfanil- 1,81 (m, 4H), 1,82 - 2,07 min H YiTh piridin-2-il]-3- (m, 10H), 2,24 - 2,29 (m, ^VSn azabiciclo[3.1.0] 2H), 2,56 (s, 3H), 3,58 (d, hexano-6-carboxilato 2H), 3,70 (s, 3H), 3,87 (d, de metilo 2H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 6, 05 (d, 1H) , 6, 82 - 6, 93 (m, 1H), 7,84 (d, 1H) (3R)-l-[6- ciclo- RMN de XH (300,072 MHz, 514; HPLC 'o hexilsulfanil-5- CDCI3) 1,29 - 2,38 (m, tR = 2,65 o 9 [((2r,5s)-5-hidroxi- 26H), 3,23 (quinteto, 1H), min. ^VYS 2- 3,47 - 3,58 (m, 1H), 3,59- adamantil)carbamoil] 3,70 (m, 1H), 3,72- 3,81 ° piridin-2- (m, 5H), 3,94 - 4,05 (m, il]pirrolidina-3- 1H), 4,19-4,27 (m, 1H), carboxilato de 6,11 (d, 1H), 7,14 - 7,20 metilo (m, 1H), 7,92 (d, 1H) 294 (continuação) Éster
Nome (3S)-1-[(2r,5s) -5- RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+
(2- adamantilcarbamoil)- 6-propilsulfanil- piridin-2- il]pirrolidina-3- carboxilato de metilo RMN de XH (300,072 MHz, CDC13) 1,03 (t, 3H) , 1,61 -2,09 (m, 16H), 2,31 (q, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 3H), 3,45 - 3,87 (m, 7H), 4,22 -4,32 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 7,04-7,13 (m, 1H), 7,90 (d, 1H) 458; HPLC tR = 3,33 min.
3- [5-(ciclo- hexilcarbamoil)-6- propilsulfanil- piridin-2- il]oxibenzoato de metilo 429; HPLC tR = 3,06
2-[(3R)-1-[5-(2- adamantilcarbamoil)- 6-etilsulfanil- piridin-2- il]pirrolidin-3- il]acetato de metilo (IR,5S)-3-[6-
ciclopentilsulfanil-5-(3-piridin-3-il-pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-6-carboxilato de metilo RMN de XH (300,072 MHz, CDCI3) 0,70 (t, 3H) , 1,20 - 1,52 (m, 7H) , 1,58 - 1,69 min (m, 1H) , 1,70 - 1, 82 (m, 2H) , 1, 95 - 2, 0 9 (m, 2H) , 2,71 (t, 2H) , 3, 93 (s , 3H) , 3, 96 - 4, 08 (m , 1H) , 6, 31 (d, 1H) , 6, 68 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7, 91 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) RMN de XH (300 , 072 MHz, 458; CDCI3) 1 ,38 (t, 3H), 1,61 - tR = 1,81 (m, 5H) , 1,81 - 2,08 min. (m, 10H) , 2,24 (q, 1H) , 2,49 (d, 2H) , 2,65 - 2,79 (m, 1H) , 3, 10 - 3, 21 (m, 1H) , 3,23 (q, 2H) , 3, 48 (q, 1H) , 3,59 - 3, 69 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,79 (t , 1H) , 4,21 - 4, 31 (m , 1H) , 6, 08 (d, 1H) , 6, 99 - 7, 05 (m, 1H) , 7,88 (d, 1H) RMN de XH (400 ,13 MHz f 493 CDCI3) 1 ,63 (4H, m), 1,69 - 1,80 (3H, m) , 2,11 - 2,20 (3H, m) , 2,25 (2H, s) , 2,36 (1H, s) , 3,52 - 3, 60 (4H, m) , 3, 69 (4H, s) , 3,74 - 3, 87 (4H, m) , 4,05 - 4,12 (2H, m) , 5, 99 (1H, d) , 7,21 - 7, 29 (2H, m) , 7, 57 (1H, HPLC s), 8,41- 8,47 (1H, m) 295 (continuação) Éster
Nome RMN de
MS m/e MH + 2- [ (3S)-1-[6- RMN de XH (300,072 MHz, 504
ciclopentilsulfanil- 5- [3- (2- hidroxipropan-2-il)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3- piperidil]acetato de metilo CDC13) 1,10- 1,40 (10H, m) , 1,52 - 1, 80 (12H, m), 1,86 - 1,95 (2H, m), 2,08 - 2,16 (3H, m), 2,26 - 2,29 (2H, m) , 2,60 (1H, s), 2,72 -2,79 (2H, m), 2,92 - 3,01 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,03 -4,16 (2H, m), 4,24 (1H, d), 6,31 (1H, d), 7,19 (1H, d) 2- [ (3S)-1-[5- RMN de XH (300,072 MHz, 420
(piperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo CDCI3) 1,01 (3H, t) , 1,22 -1,35 (1H, m), 1,62 - 1,78 (11H, m), 1,87 - 1,93 (1H, m), 2,03 - 2,13 (1H, m), 2,22 - 2,35 (2H, m), 2,71 -2,80 (1H, m), 2,92 - 3,02 (1H, m), 3,05- 3,17 (2H, m), 3,43 - 3,65 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,13 - 4,25 (2H, m), 6,32 (1H, d), 7,21 (1H, d) s (IS,5R)-3-[5-(2- RMN de XH (400 ,13 MHz f DMSO- 456; HPLC adamantilcarbamoil) - d6) 1,26 (3H, t), 1,49 - tR = 3,31 6-eti1sulfanil- 1,54 (3H, m) , 1,71 (2H, s) , min. piridin-2-il]-3- 1,77 - 1, 81 (5H, m) , 1, 84 azabiciclo[3.1.0] (1H, s) , 1, 91 (2H, s) f 2,05 hexano-6-carboxilato - 2, 08 (2H, m) , 2,23 - 2,24 de metilo (2H, m) , 3, 03 (2H, q) f 3,51 (2H, d) , 3, 62 (2H, s) f 3, 81 (2H, d) , 3, 92 - 3, 97 (1H, m) , 4,01 - 4,09 (1H, m) f 6, 15 (1H, d) , 7,62 - 7, 67 (2H, m) 2- [ (3S)-1-[5-(ciclo- RMN de 2H (400 ,13 MHz f DMSO- 434; HPLC hexilcarbamoil)-6- d6) 0, 95 (3H, t), 1,10 - tR — 3, 14 propi1sulfanil- 1,18 (1H, m) , 1,20 - 1, 30 min. piridin-2-il]-3- (5H, m) , 1,42 (1H, d) f 1,60 piperidil]acetato de (3H, m) , 1,64 - 1,69 (2H, metilo m) , 1,73 (1H, m), 1,79 (3H, t) , 1,85 - 1,90 (1H, m) f 2,29 (2H, m) , 2,73 - 2, 79 (1H, m) , 2,86 - 3, 00 (3H, m) , 3, 63 (4H, d), 4,18 (1H, d) , 4,27 (1H, d), 6,48 (1H, d) , 7,62 (1H, d), 7,79 (1H, d) 296
Ester
Nome (continuação)
(3 S)-1-[5-(2- adamantilcarbamoil) 6-etilsulfanil- piridin-2- il]pirrolidina-3- carboxilato de metilo 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil] ciclopropano-1-carboxilato de etilo
s 4-[[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2- il]amino]metil]ciclo -hexano-1-carboxilato de metilo RMN de XH δ MS m/e MH RMN de ΧΗ (400 ,13 MHz, DMSO- 444; HPLC d6) 1,27 (3H, t), 1,52 (2H, tR — 3, 25 d) , 1,72 (2H, s), 1,78 - min. 1,86 (6H, m) , 1,92 (2H, s) , 2,08 (2H, d) , 2,15 - 2, 21 (1H, m) , 2,24 - 2,30 (1H, m) , 3, 06 (2H, q), 3,27 - 3,36 (2H, m) , 3,48 - 3, 58 (2H, m) , 3, 67 (3H, s), 3,70 - 3, 75 (1H, m) , 3,94 - 3, 99 (1H, m) , 6,19 (1H, d), 7,58 (1H, d) , 7,67 (1H, d) RMN de ΧΗ (500 ,13 MHz, DMSO- 4 52; HPLC d6) 0, 96 (3H, t), 1,06 - tR — 3, 29 1,11 (1H, m) , 1,24 - 1, 32 min. (5H, m) , 1,54 - 1,64 (4H, m) , 1,70 - 1,73 (3H, m) f 1,80 - 1, 84 (3H, m), 1, 97 - 2,02 (1H, m) , 2,26 - 2, 31 (2H, m) , 2,82 (1H, t), 2, 96 (2H, t) , 3, 02 (1H, t), 3, 61 (3H, s) , 3, 60 - 3,66 (1H, m) , 4,02 (1H, d), 4,08 (1H, d) , 7,63 (1H, d), 7,91 (1H, d) RMN de ΧΗ (300 ,073 MHz, 500; HPLC DMSO -d6) 0, 81 - 0,88 (2H, tR = 3, 71 m) , 1,00 - 1,08 (2H, m) f min. 1,15 (3H, t) , 1 ,25 (3H, m) , 1,35 - 1, 41 (1H, m), 1, 44 - 1,50 (5H, m) , 1,48 - 1, 74 (10H , m) , 1,75 - 1,82 (2H, m) , 2,03 - 2,11 (2H, m) f 2,71 - 2, 89 (2H, m), 3, 60 - 3, 65 (1H, m) , 3,87 - 3, 93 (1H, m) , 3, 98 - 4,07 (2H, q), 4,32 - 4,45 (2H, m) f 6, 47 (1H, d) , 7,57 - 7, 60 (1H, d) , 7,72 (1H, d) RMN de ΧΗ (400 ,13 MHz, 448; HPLC CDC13) 0 ,87 - 0,98 (5H , m) , tR = 3, 09 1, 12 - 1, 25 (3H, m), 1, 29 - min. 1,41 (4H, m) , 1,49 - 1, 55 (2H, m) , 1,61 - 1,70 (4H, m) , 1,83 (2H, d), 1,92 - 1, 97 (4H, m) , 2,14 - 2, 22 (1H, m) , 3, 06 (2H, t), 3, 15 (2H, t) , 3,59 (3H, s), 3, 82 -3,83 (1H , m) , 4,90 (1H , s) , 6, 01 (1H, d), 6,43 (1H, d) , 7,62 (1H, d) 297
Ester
Nome (continuação) RMN de ΧΗ δ MS m/e MH+
2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoato de etilo RMN de XH (400,13 MHz, CDC13) 0,96 (3H, t), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,17 - 1,22 (4H, m), 1,23 (1H, d) , 1,30 - 1, 38 (2H, m) t 1,45 - 1, 55 (2H, m) , 1, 58 - 1,75 (9H, m) , 1, 92 - 1, 96 (2H, m) , 2, 59 - 2,65 (1H, m) , 2,70 - 2, 74 (1H, m) f 2, 96 - 3, 03 (1H, m) , 3, 12 - 3,19 (1H, m) , 3, 88 - 3, 95 (1H, m) , 4, 09 (2H, q) f 4,33 (2H, d) , 6, 25 (1H, d) f 6, 38 (1H, d) , 7, 70 (1H, d) 476; HPLC tR = 3,48 min.
2- [ (3S)- 1 -[5-(ciclo- RMN de 1H (400,13 MHz , DMSO- hexilcarbamoil-6- (2- d6) L, 09 - 1,15 (1H, m) , pirazin- 2 - 1,21 - 1, 31 (5H, m) , 1,40 - ileti1sulfanil) 1,48 (1H, m) , 1, 57 - 1,65 piridin- 2 -il]-3- (2H, m) , 1,69- 1,75 (4H, piperidil]acetato de m) , 1,81 - 1, 91 (1H, m) , metilo 2,19 - 2, 32 (2H, m) , 2,73 - 2,79 (1H, m) , 2, 90 - 3, 00 (1H, m) , 3,12 (2H, t) , 3,35 (2H, t) , 3,39 - 3,46 (1H, m) , 3,56 (3H, s) , 3,58 - 3, 63 (1H, m) , 4, 22 (1H, d), 4,32 (1H, d), 6, 52 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7, 82 (1H, d), 8,49 (1H, d) , 8, 52 - 8,55 (2H, m) 2- [ (3S)- 1 -[5-(ciclo- RMN de ΧΗ (400,13 MHz f hexilcarbamoil) -6 CDCI3) 1 ,21 - 1 ,33 (3H, m), fenetilsulfanil- 1,41 - 1, 50 (3H, m) , 1,53 - piridin- 2 -il]-3- 1,63 (2H, m) , 1, 68 - 1,73 piperidil]acetato de (3H, m) , 1,88- 1, 92 (1H, metilo m) , 1, 96 -2,00 (2H, m) , 2,03 - 2, 09 (1H, m) , 2,22 (2H, d) , 2,75 - 2,81 (1H, m) , 2, 98 - 3, 04 (3H, m) , 3,36 - 3, 47 (2H, m) , 3, 65 (3H, s) , 3, 90 - 4,03 (1H, m) , 4,23 - 4,30 (2H, m) , 6, 33 - 6, 43 (2H, m) , 7,19 - 7,32 (5H, m) , 7, 78 (1H, d) 498 496
Lisboa, 9 de Setembro de 2010 298

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (1):
    em que: Q é uma ligação simples, -0-, -S- ou -N(R15)-, em que R15 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoíI0C2-3 ou R15 e R1, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros; R1 é alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi_3, cicloalquilC3-7alceniloC2-3, cicloalquilC3-7alciniloC2-3í fenilo, fenilalquiloCi-3, heteroarilo, heteroarilalquiloCi-3, heterociclilo ou heterociclilalquiloCi-3 [cada dos quais está, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxiloCi-3, carboxialquiloCi-3, alquilCi^S (0) n-(em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5')-, (R5') (R5’) NC (0)-, R5’C(0)-, R5'0C(0)- e (R5') (R5')NS02- (em que R5 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e ciano; e R5' e R5" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo e ciano, ou R5' e R5", em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros)] e substituintes opcionais para heterociclilo e o grupo heterociclilo em heterociclilalquiloCi-3 são adicionalmente seleccionados de R21, R21CO- R21S(0)k (em que k é 0, 1 ou 2) e R21CH2OC (O) -, em que R21 é fenilo, opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, ciano e trifluorometilo; ou quando Q é uma ligação, R1 também pode ser hidrogénio, em que heterociclilo é um anel monocíclico de 4-7 membros possuindo 1-3 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre; R2 é seleccionado de cicloalquilC3-7 (CH2)m-, e policicloalquilC6-i2 (CH2) m- (em que os anéis cicloalquilo e policicloalquilo contêm, opcionalmente, 1 ou 2 átomos endocíclicos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre; m é 0, 1 ou 2 e os anéis estão, opcionalmente, substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R6) ; R3 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-4 cicloalquiloC3-5 e cicloalquilCs-smetilo; 2 R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis saturado mono, biciclico ou em ponte contendo, opcionalmente, 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o qual está, opcionalmente, fundido com um anel monociclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anéis resultante está, opcionalmente, substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente seleccionados de R7; R4 é independentemente seleccionado de halo, alquiloCi-2, ciano, alcoxiloCi-2 e trifluorometilo; R6 e R7 são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, oxo, carboxilo, ciano, trif luorometilo, R9, R90-, R9CO-, R9C(0)0-, R9CON(R9')-, (R9') (R9")NC (0)-, (R9) (R9")N-, R9S(0)a-, em que a é 0 a 2, R9'0C(0)-, (R9') (R9")NS02-, R9S02N(R9")-, (R9') (R9")NC (0)N (R9’")-, fenilo e heteroarilo [em que os grupos fenilo e heteroarilo estão, opcionalmente, fundidos com um fenilo, heteroarilo ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado contendo, opcionalmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e o sistema de anéis resultante está, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-4, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoromoxilo, halo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, alcoxiCi-4alquiloCi-4, amino, N-alquilCi_4amino, di-N,N- (alquilCi-4) amino, N-alquilCi-4carbamoilo, di-N, N- (alquilCi-4) carbamoilo, alquilCi_4S (0)r-, alquilCi-4S (0) ralquiloCi-4 (em que r é 0, 1 e 2)]; em que 3 heteroarilo, a menos que indicado de outra forma, é um anel monociclico totalmente insaturado contendo 5 ou 6 átomos, dos quais, pelo menos, 1, 2 ou 3 átomos endociclicos são independentemente escolhidos de azoto, enxofre ou oxigénio, o qual, a menos que indicado de outra forma, pode estar ligado por carbono R1 2 3 4 5 6 7 8 9 é independentemente alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo e ciano; R10 11', R9" e R9'" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-4, carboxilo ou ciano) ; p é 0, 1 ou 2; ou X é -0(CH2)q-, —S (CH2) q— ou -N(R12) (CH2)q-, em que R12 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoíloCi-3 e q é 0 ou 1; e Y é: 4 1 um anel cicloalquildiiloC3-7, um anel fenileno, 2 um grupo adamantidiilo, um anel heterocíclico 3 saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de 4 carbono endocíclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos 5 endociclicos seleccionados de azoto, oxigénio e 6 enxofre, ou -[C(RX) (Ry)]v- (em que Rx e Ry, são 7 independentemente seleccionados de hidrogénio, 8 alquiloCi-3, alcoxiloCi-3 e hidroxilo ou Rx e Ry, em 9 conjunto com o átomo de carbono ao qual estão 10 ligados, formam um anel cicloalquildiiloC3-7 e v é 11 1, 2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o 12 grupo -[C(RX) (Ry)]v- pode estar, opcionalmente, 2 Ο interrompido por um grupo -0-, -S- ou -N(R )-, em que R20 é hidrogénio ou alquiloCi_3,· ou 2) -X-Y- em conjunto representa um grupo da fórmula:
    em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -(Z)t[C(R13) (R14) ] e— está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterocíclico de 4-7 membros, incluem piperazinilo, piperidinilo e morfolinilo contendo um átomo de azoto endociclico através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; Z é -0-, -S- ou -N (R16) -, em que R16 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoiloCi-3/ t é 0 ou 1 com a condição de que quando s é 0 então t é 0 ; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, alceniloC2-3, alciniloC2-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trif luorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi-3S (0) n_ (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R11C0N(R11') , (R11') (R11") NC (0) -, R1:l'0C (0) - e (R11') (R11") NS02- (em que R11 é alquiloCi_3, 5 opcionalmente substituído com hidroxilo, halo ou ciano; e R11' e R11" são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo ou ciano) ou R11' e R11", em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 4-7 membros; u é 0, 1 ou 2; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7,· e s é 0, 1 ou 2; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo; com a condição que o composto não seja: ácido { (3S)-1-[5-(adamantan-1- ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético; ou ácido {(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- (piperazin-l-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Q é O, S ou uma ligação simples e R1 é alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-s, cicloalquiloC3-7, cicloalquilC3-7alquiloCi-3, cicloalquilC3-7alceniloC2-3 ou 6 cicloalquilC3-7alciniloC2-3/ [cada dos quais está, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de alquiloCi-3, hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxiloCi-3, alquilCi_3S (O) n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3) , R1CON(R1')-, (R1) (R1")NC (O)-, R1'0C(0)- e (R1) (R1")NS02- (em que R1 é alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados de hidroxilo, halo e ciano; e R1 e R1 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente hidroxilo, halo, alcoxiloCi-3, carboxilo e ciano ou R1 e R1 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel saturado de 4-7 membros)].
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é -S- e R1 é alquiloCi-6, cicloalquiloC3_7 ou cicloalquilC3-7alquiloCi-3 ·
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que p é 0. 7 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
  5. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é hidrogénio.
  6. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um sistema de anéis mono, saturado de 5 ou 6 membros, contendo, opcionalmente, 1 heteroátomo endociclico adicional seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre e está, opcionalmente, substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de R7 em que R7 é seleccionado de hidroxilo, halo e trifluorometilo.
  7. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X é -0-, -S- ou -N (R12) -, em que R12 é hidrogénio, alquiloCi-3 ou alcanoiloCi-3 e Y é um anel cicloalquildiiloC3_7 ou um anel heterocíclico saturado de 5-7 membros (ligado por um átomo de carbono endociclico) contendo 1 ou 2 heteroátomos endocíclicos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre.
  8. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que -X-Y-, em conjunto, representa um grupo da fórmula:
    [C{R13)(R,4)]3- em que: o anel A está ligado ao grupo piridina e -[C(R13) (R14) ] s — está ligado ao grupo carboxilo; e A é um sistema de anéis mono-, bi- ou espiro-heterociclico de 4-7 membros, contendo um átomo de azoto endociclico, através do qual está ligado ao anel de piridina e adicionalmente, opcionalmente, um outro heteroátomo endociclico seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R10 é independentemente seleccionado de alquiloCi-3, hidroxilo, halo e trifluorometilo; ué 0 ou 1; R13 e R14 são independentemente seleccionados de hidrogénio e alquiloCi-3 ou R13 e R14 podem, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel cicloalquiloC3-7,· e s é 0, 1 ou 2.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é: ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 — i1]piperidina-3-carboxilico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 — i1]piperidina-4-carboxilico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-piperidil]acético ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico 9 ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]piperazin-l-il]acético ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-l-carboxilico ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-l-carboxilico ácido 4-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-metil-amino]ciclo-hexano-l-carboxilico ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 3-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin- 2 — i1]oxibenzóico ácido 3-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 — i1]sulfanilbenzóico ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzóico ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzóico ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenil]acético ácido 3-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenil]propanóico ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenoxi]acético ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenil]propanóico ácido 2-[4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]sulfanilfenil]acético 10 ácido 2-[3-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]oxifenil]acético ácido 2-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 — i1]sulfanilbenzóico ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxiciclo-hexano-l-carboxílico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 — i1]piperidina-2-carboxílico ácido (2 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-piperidil]propanóico ácido 4-[[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]amino]metil]ciclo-hexano-l-carboxilico ácido 3-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]amino]propanóico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azepano-4-carboxílico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 — i1]-4-metil-piperidina-4-carboxilico ácido (IS,5R)-3-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico ácido 4-[[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]amino]ciclo-hexano-l-carboxilico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin- 2 — i1]-4-propan-2-il-piperidina-4-carboxilico ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-4-carboxilico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanóico ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 11 ácido 3-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]propanóico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]azetidin-3-il]oxiacético ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]ciclobutano-l-carboxilico ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-l-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]propanóico ácido 2-[[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]-2-metil-propanóico ácido 2-[[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]acético ácido 1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-3-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-piperidil]-2-metil-propanóico ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-piperidil]ciclobutano-l-carboxilico ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-piperidil]ciclopropano-l-carboxílico ácido 4-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin- 2-il]morfolina-2-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-ciclo- hexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-ciclo- hexilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético 12 ácido 2- [ (3S)-1-[5- (ciclo-hexilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-pirdin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-l-carboxílico ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido 2-[(3R)-1-[6-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (2 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (IS,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico ácido (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil- piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxilico ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético 13 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-cicl hexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-cicl hexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfani piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfani piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfani piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido (IS,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfani piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfani piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfani piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (IS,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfani piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi- adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 4-[[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]- propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclo-hexano-1-carboxílico ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]- propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclo-hexano-1-carboxílico ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]- propilsulfanil-piridin-2-il]amino]cilohexano-l-carboxílico ácido 2-1(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético 14 ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il] -3-piperidil]acético ácido 2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético ácido (lR,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]- propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]- propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r, 5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanóico ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanóico ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)- hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3- il]acético ácido 2—[ (3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)- hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2 r,5 s) — hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 15 ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r5s)-5-hidroxi-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (2S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidrox 2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxilico ácido (IR,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[ ( (2r, 5s) - hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi- adamantil)carbamoil]piridin-2-il]piperidina-4-carboxilico ácido 2-[(3R)-l-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r, 5s) - hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (2 S)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[ ((2r,5s)-5-hidrox 2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxilico ácido (3R)-1-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidrox 2- adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido 2-[ (3S)-l-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[ (2r, 5s) - hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il] 3- piperidil]acético ácido (3R)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil 6- (3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilico ácido (lR,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi- adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il] 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico 16 ácido 2 - [(3S)—1—[6-benzilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r, 5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanóico ácido (IR,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin- il)pirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico ácido (lS,5R)-3-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-(3-piridin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico ácido 2-[(3 S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(piperidina-l-carbonil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-pirazin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[ (trifluorometil)piperidina-l-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[ (trifluorometil)piperidina-l-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético 17 ácido 2-[(3 S)-1-[5-(4-carbamoilpiperidina-l-carbonil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-ciclopropil-carbamoil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexi (ciclopropilmetil)carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2- il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-etil-carbamoil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-propan-2-il-carbamoil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-[(4-hidroxiciclo-hexil)carbamoil]- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-[ (trifluorometil)fenil]pirrolidina-l-carbonil]piridin-2-il] 3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-[((2r,5s)-5-metilsulfonil- adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[β-ciclopentilsulfanil-5-(3-piridin- ilpirrolidina-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)- fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)- fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(2-piridin- iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(2-pirazin- iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-il]- piperidil]acético 18 ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-[2-(4- fluorofenil)etoxi]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(3- metilbutoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(3- fenilpropoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3- iletoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-metoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propoxi- piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(1- piperidil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2 - [(3S)-l-[6-[2-(4-clorofenil)etilamino]-5-(ciclo- hexilcarbamoil) piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-[3- (4- fluorofenil)pirrolidin-l-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(4- fenilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-[4-(4- fluorobenzoil)piperazin-l-il]piridin-2-il] - 3-piperidil]acético ácido 2- [ (3S)-1- [6- (4-acetilpiperazin-l-il)-5- (ciclo- hexilcarbamoil) piridin-2-il]-3-plperidil]acético 19 ácido 2- [ (3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(4- etilsulfonilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2- [ (3S)-1- [6-[4-(benzenossulfonil)piperazin-l-il]-5-(ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(4- fenilmetoxicarbonilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-propilamino- piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6- (fenetilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(metil-fenetil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-pirrolidin-l-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-morfolin-4-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)-6- propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)-6-(metil- propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-metil-piridin- 2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(1-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético 20 ácido 3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[ (3 S)-1-[6-butil-5-(ciclo-hexilcarbamoil)piridin-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-1-[5-(ciclo-hexilcarbamoil)-6-ciclopropi piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopropi piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3S)-l-[6-ciclopropil-5-[[ (2r,5s)-5-hidroxi- adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[ (3 S)-1-[5-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido [(3S)-l-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan- il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3 il]acético ácido [(3S)-l-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan il) (metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3 il]acético ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-l-ilcarbamoil)- (propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético ácido { (3S) -1- [6- (propiltio) -5- ( (tetra-hidro-2Jí-piran- ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético ácido [ (3 S)—1 — {5 —[metil(tetra-hidro-2H-piran- il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3- il]acético ácido 2-[(3S)-l-[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[[(2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 21 ácido 2— [ (3S)—1—[6-ciclo-hexilsulfanil-5-[ [ (2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2— [ (3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[ [ (2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2— [ (3S)—1—[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)- (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il] -3-piperidil]acético ácido 2- [ (3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3 S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[ (3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)- adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[ [ (2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (lR,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[ [ (2r, 5s) - (difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 1-[5-[[(2r,5s),5-(difluorometoxi)- adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (S)-2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro- (propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético ou 22 ácido (R)-2-(1-(5-(ciclo-hexilcarbamoil)-3-fluoro-6- (propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 11. Composição farmacêutica, a qual compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, para ser utilizado num método de tratamento profiláctico ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, para ser utilizado como um medicamento.
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que o medicamento é um medicamento para tratamento de sindrome metabólica, diabetes tipo II, obesidade ou aterosclerose.
  14. 15. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para ser utilizado na produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗΞϋΙ num animal de sangue quente, tal como o homem.
  15. 16. Processo de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, processo esse [em que Z é -X-Y-COOH e os outros grupos variáveis são, a menos que indicado de outra forma, como definidos na fórmula (1) na reivindicação 1] que compreende qualquer um dos processos a) a e): 23 a) reacção de um composto composto de Fórmula (3): de Fórmula (2) com um
    b) reacção de um composto composto de Fórmula (5): de Fórmula (4) com um
    X R» (5) em que X é um grupo de saída; ou c) reacção de um composto de Fórmula composto de Fórmula (7): (6) com um
    24 em que X' é um grupo de saída; ou d) reacção de um composto de Fórmula composto de Fórmula (9) : (8) com um
    em que X" é um grupo de saída; ou e) reacção de um composto de Fórmula (10) com um composto de Fórmula (11):
    em que X"' é um grupo de saída; e depois disso se necessário ou desejável: i) converter um composto da fórmula (1) noutro composto da fórmula (1) ; ii) remover quaisquer grupos de protecção; iii) resolver os enantiómeros; iv) preparar um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrolisável in vivo. Lisboa, 9 de Setembro de 2010 25
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