KR20230017796A - Tlr2 조절제 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도 - Google Patents

Tlr2 조절제 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230017796A
KR20230017796A KR1020227043069A KR20227043069A KR20230017796A KR 20230017796 A KR20230017796 A KR 20230017796A KR 1020227043069 A KR1020227043069 A KR 1020227043069A KR 20227043069 A KR20227043069 A KR 20227043069A KR 20230017796 A KR20230017796 A KR 20230017796A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
unsubstituted
substituted
pyrrolidine
phenylcyclopropyl
Prior art date
Application number
KR1020227043069A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 제이. 오알만
데니스 에스. 야마시타
패트릭 제이. 스턴
Original Assignee
엑시얼 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엑시얼 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 엑시얼 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20230017796A publication Critical patent/KR20230017796A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 작용제 또는 활성화제, 부분 작용제 및 길항제를 포함하는 톨-유사 수용체(TLR) 단백질의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이다. TLR2의 활성을 조절하는 화합물뿐만 아니라, TLR2 경로와 연관된 암 및 기타 장애를 치료하기 위하여 이러한 화합물을 사용하는 방법이 특히 관심사이다.

Description

TLR2 조절제 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도
본 개시내용은 톨-유사 수용체(TLR) 단백질의 조절제, 특히 TLR2의 조절제뿐만 아니라, TLR2 경로와 연관된 암 및 기타 장애를 치료하기 위하여 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. TLR2의 활성을 조절하는 화합물을 식별하는 방법이 또한 제공된다.
선천성 면역계는 톨-유사 수용체(Toll-like receptor: TLR), Nod-유사 수용체(Nod-like receptor: NLR), RIG-1-유사 수용체(RIG-1-like receptor: RLR), 사이토솔 DNA 센서(cytosolic DNA sensor: CDS) 및 C-형 렉틴(C-type lectin: CLR)을 비롯하여 생식계열-인코딩된 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor: PRR)의 여러 패밀리를 함유한다(Newton and Dixit 2012). 이들 수용체는 병원체-연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern: PAMP)이라고 불리는 미생물 성분을 인식한다. PAMP는 박테리아, 진균, 기생충 및 바이러스와 같은 광범위한 병원체 상에 고도로 보존된 분자 구조이다. PAMP는 지질단백질 및 지질다당류와 같은 지질-기반 박테리아 세포벽 성분, 플라젤린과 같은 미생물 단백질 성분, 및 이중 가닥 DNA 및 단일 또는 이중 가닥 RNA의 형태의 병원체 핵산을 포함한다. 또한, 일부 PRR은 손상되거나 죽어가는 세포 및 조직에서 방출되는 손상-연관 분자 패턴(DAMP)으로 알려진 '자체' 리간드도 인식한다. 선천성 면역계의 세포는 병원체와 손상된 조직을 제거하는 데 관여하는 전염증성 사이토카인, 케모카인 및 공동 자극 분자를 생성함으로써 PAMP 및 DAMP에 반응한다. 더욱이, 선천성 면역 반응은 본질적으로 보다 구체적이고 오래 지속되는 면역력을 생성하기 위해 하류 적응 면역 반응을 형성한다(Hoebe et al. 2004; Pasare and Medzhitov 2005). 이와 같이, 선천성 면역 신호전달 경로를 활용하는 것은 암과 같은 질환뿐만 아니라 감염, 면역 장애와 싸우는 유망한 치료 전략이다.
TLR은 다양한 범위의 지질-, 단백질-, 핵산-기반 PAMP 및 DAMP를 인식하는 선천성 면역 수용체의 잘 연구된 부류이다(Kawai and Akira 2011). TLR의 이의 특정 리간드와의 관여(engagement)는 선천성 면역 반응의 활성화로 이어지고, 항원 제시 세포(APC)의 활성화를 통해서 그리고 B- 및 T-세포 효과기 세포를 증폭시킴으로써 적응 면역 반응을 유발한다(Pasare and Medzhitov 2005; MacLeod and Wetzler 2007). 여러 연구는 특정 리간드 및 이들의 조합으로 TLR을 자극하여 적응 면역 반응을 미세 조정하는 것을 입증하였다. 또한, 암세포에서 비정상적인 TLR 발현과 종양에서 확인된 여러 TLR 다형성은 암에서 TLR의 역할을 나타낸다(El-Omar et al. 2008; Kutikhin 2011; Mandal et al. 2012). TLR- 발현 면역 세포가 종양 미세 환경으로 침투하는 것은 TLR과 암의 중요성을 더욱 의미한다(Bennaceur et al. 2009; Sato et al. 2009). 그러나, 암에서의 TLR의 정확한 기여는 이해해야 하는 것으로 남아 있다. TLR의 활성화는 암 세포 자멸사를 촉진시키거나 종양 진행 및 생존을 촉진시킴으로써 반대 역할을 할 수 있다(Huang et al. 2008). 전반적으로, TLR은 새롭고 효과적인 치료제의 개발을 위한 유망한 표적이다(Kanzler et al. 2007; Wang et al. 2008; So and Ouchi 2010). TLR의 여러 소분자 작용제가 암에 대한 면역력을 강화하기 위한 면역 자극제로 사용되는 것으로 식별되었다(Meyer and Stockfleth 2008).
TLR 중에서, TLR2는 박테리아 아실화 지질단백질로 활성화하기 위하여 TLR1 또는 TLR6과의 이종이량체화를 필요로 한다. TLR1/TLR2를 활성화시키는 널리 인식된 작용제는 PAM3CSK4이며고, MALP-2와 같은 박테리아 다이아실화 지질폴리펩타이드는 TLR2/TLR6을 자극한다[Muhlradt et al., J. Exp. Med. 1997, 185:1951]).
TLR2의 신규한 조절제, 신규한 TLR2 조절제를 식별하는 방법, 및 치료제의 관련 치료방법에 대한 요구가 여전히 남아 있다. 따라서, 일 양상에서, 본 명세서에서는 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이 제공된다:
Figure pct00001
식 중, R, L1 및 G는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 톨-유사 수용체 2(TLR2) 단백질 또는 TLR2-매개 경로 또는 시스템의 활성의 조절을 필요로 하는 대상체에서 이러한 활성을 조절하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 TLR2 단백질-매개 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 예방 또는 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 합성 반응식 1 및 2를 나타낸다.
도 2는 합성 반응식 3, 4, 5 및 6을 나타낸다.
도 3은 합성 반응식 7을 나타낸다.
도 4는 합성 반응식 8 및 9를 나타낸다.
도 5는 합성 반응식 10 및 11을 나타낸다.
도 6은 합성 반응식 12를 나타낸다.
도 7은 경구 투여 연구의 개요를 나타낸다.
도 8은 관문 요법 대 병용 항생제 항생제/관문 요법에 반응한 평균 종양 용적을 묘사한다.
본 개시내용은 톨-유사 수용체(TLR) 단백질의 조절제, 특히 TLR2의 조절제뿐만 아니라, TLR2 경로와 연관된 암 또는 기타 장애를 치료하기 위하여 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. TLR2를 활성화시키거나 또는 이의 작용제로서 작용하는 조성물을 식별하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물
일 양상에서, 본 명세서에서는 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 식 중:
R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00003
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00004
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00005
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00006
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이고;
L1은 -CO-, -SO2-, -(CH2)m-, -CH(CF3)- 또는 -CF2-이고;
G는
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
이고;
X는 -NH(CH2)mCH3, -NH(CH2)m-(치환된 또는 비치환된 Ph), 또는
Figure pct00012
이고;
Z는 CH 또는 N이되, 단 임의의 하나의 고리 상의 1개 이하의 Z는 N이고;
L2는 결합, -(CH2)m-, -CO-, -SO2- 또는 -(C=O)NH-이고;
Y는 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
W는 H, 하이드록실, -OCH3, -O(CH2)mCH3, -NH(C=O)CH3, -NH(C=O)(CH2)mCH3, -(C=O)-NH(CH2)mCH3, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, -N((CH2)mCH3)2, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1 내지 16이고; 그리고
각각의 n은 독립적으로 1 내지 3이고;
단, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00013
가 아니다.
일 양상에서, 본 명세서에서는 하기 화학식 (IA)의 화합물:
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 식 중:
R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00015
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00016
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00017
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00018
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00019
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00020
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00021
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00022
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00023
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00024
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00025
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00026
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00027
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00028
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00029
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00030
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00031
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00032
, 또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00033
이고;
L1은 결합, -CO-, -SO2-, -(CH2)m-, -CH(CH3)-, -CH(CF3)-, -CF2-, -NHC(=O)-, -NHCH2-, 5-원 헤테로사이클릴렌, 5-원 헤테로아릴렌 또는
Figure pct00034
이고;
G는
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
이고;
X는 -NH(CH2)mCH3, -NH(CH2)m-(치환된 또는 비치환된 Ph), 또는
Figure pct00040
이고;
Z는 CH 또는 N이되, 단 임의의 하나의 고리 상의 1개 이하의 Z는 N이고;
각각의 Z1은 독립적으로 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
L2는 결합, -(CH2)m-, -CO-, -SO2-, -(C=O)NH- 또는 -(C=O)O-이고;
Y는 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, -SO2(CH2)13CH3, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
W는 H, 하이드록실, -OCH3, -O(CH2)mCH3, -NH(C=O)CH3 -NH(C=O)(CH2)mCH3, -(C=O)-NH(CH2)mCH3, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, -N((CH2)mCH3)2, -N(CH3)(Y), 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1 내지 16이고;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 3이고; 그리고
각각의 p는 독립적으로 3 내지 8이고;
단, 화학식 (I)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00041
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
.
일 양상에서, 본 명세서에서는 하기 화학식 (IB)의 화합물:
Figure pct00044
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되되, 식 중:
R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00045
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00046
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00047
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00048
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00049
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00050
, 또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00051
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00052
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00053
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00054
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00055
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00056
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00057
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00058
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00059
, 또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00060
이고;
L1은 결합, -CO-, -SO2-, -(CH2)m-, -CH(CH3)-, -CH(CF3)-, -NHC(=O)-, -NHCH2-, 5-원 헤테로사이클릴렌, 5-원 헤테로아릴렌 또는
Figure pct00061
이고;
G는,
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
이고;
X는 -NH(CH2)mCH3, -NH(CH2)m-(치환된 또는 비치환된 Ph), 또는
Figure pct00067
이고;
Z는 CH 또는 N이되, 단 임의의 하나의 고리 상의 1개 이하의 Z는 N이고;
각각의 Z1은 독립적으로 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
각각의 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
L2는 결합, -(CH2)m-, -CO-, -SO2-, -(C=O)NH- 또는 -(C=O)O-이고;
Y는 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, -SO2(CH2)13CH3, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
W는 -OCH3, -O(CH2)mCH3, -NH(C=O)CH3 -NH(C=O)(CH2)mCH3, -(C=O)-NH(CH2)mCH3, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, -N((CH2)mCH3)2, -N(CH3)(Y), 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 1 내지 16이고;
각각의 n은 독립적으로 1 내지 3이고; 그리고
각각의 p는 독립적으로 3 내지 8이고;
단, 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
소정의 실시형태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물은 표 2의 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
화학식 (IA)의 소정의 실시형태에서, G는 하기이다:
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는 하기이다:
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
화학식 (I) 또는 (IA)의 소정의 실시형태에서, G는 하기이다:
Figure pct00141
화학식 (IA)의 소정의 실시형태에서, G는 하기이다:
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
또는
Figure pct00145
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00146
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00147
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00148
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00149
또는
Figure pct00150
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00151
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00152
이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00153
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00154
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00155
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00156
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 치환된 또는 비치환된
Figure pct00157
이면, G는
Figure pct00158
가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 치환된 또는 비치환된
Figure pct00159
이면, G는
Figure pct00160
가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 치환된
Figure pct00161
이면, G는
Figure pct00162
가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00163
또는
Figure pct00164
가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G는
Figure pct00165
또는
Figure pct00166
가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 치환된 또는 비치환된
Figure pct00167
이면, G는
Figure pct00168
가 아니다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 비치환된
Figure pct00169
이면, G는
Figure pct00170
가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 치환된 또는 비치환된
Figure pct00171
면, G는
Figure pct00172
가 아니다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 비치환된
Figure pct00173
이면, G는
Figure pct00174
가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G가
Figure pct00175
이면, W는 -(C=O)-NH(CH2)mCH3 또는 H가 아니다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G가
Figure pct00176
이면, W는 -(C=O)-NH(CH2)mCH3가 아니다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G가
Figure pct00177
이면, W는 H가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G가
Figure pct00178
이면, W는 -(C=O)-NH(CH2)mCH3 또는 H가 아니다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G가
Figure pct00179
이면, W는 -(C=O)-NH(CH2)mCH3가 아니다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, G가
Figure pct00180
이면, W는 H가 아니다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 H, 하이드록실, -OCH3, -O(CH2)mCH3, -NH(C=O)CH3 -NH(C=O)(CH2)mCH3, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, -N((CH2)mCH3)2, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 -(C=O)-NH(CH2)mCH3가 아니다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 -NH(C=O)CH3, -NH(C=O)(CH2)mCH3, -NH(CH2)mCH3, -N((CH2)mCH3)2 또는 -N(CH3)(Y)이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 -NH(C=O)CH3, -NH(C=O)(CH2)mCH3, -NH(CH2)mCH3 또는 -N((CH2)mCH3)2이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 -NH(CH2)mCH3, -N((CH2)mCH3)2 또는 -N(CH3)(Y)이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 -NH(CH2)mCH3 또는 -N((CH2)mCH3)2이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 -NH(C=O)CH3 또는 -NH(C=O)(CH2)mCH3이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 -NH(C=O)CH3이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 H, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬 또는 C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph)이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, W는 H, 하이드록실, -OCH3 또는 -O(CH2)mCH3이고, 소정의 실시형태에서, W는 H, 하이드록실, 또는 -OCH3이다. 소정의 실시형태에서, W는 H 또는 -OCH3이다. 소정의 실시형태에서, W는 하이드록실 또는 -OCH3이다. 소정의 실시형태에서, W는 H이다. 소정의 실시형태에서, W는 -OCH3이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00181
또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00182
이다.
화학식 (I) 또는 (IA)의 소정의 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00183
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은 비치환된
Figure pct00184
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 치환된 또는 비치환된
Figure pct00185
이면, 적어도 하나의 Z는 N이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R이 치환된
Figure pct00186
이면, 적어도 하나의 Z는 N이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00187
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00188
, 또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00189
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은
Figure pct00190
또는
Figure pct00191
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00192
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00193
, 또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00194
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00195
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00196
, 또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00197
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00198
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00199
, 치환된 또는 비치환된
Figure pct00200
, 또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00201
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00202
또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00203
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, R은 치환된 또는 비치환된
Figure pct00204
또는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00205
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 결합, -CO-, -SO2-, -(CH2)m-,
Figure pct00206
, -CF2-,
Figure pct00207
, -NHC(=O)-, -NHCH2-, 5-원 헤테로사이클릴렌, 5-원 헤테로아릴렌, 또는
Figure pct00208
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 결합, -CO-, -SO2-, -(CH2)m-,
Figure pct00209
, -CF2-,
Figure pct00210
, -NHC(=O)-, -NHCH2-,
Figure pct00211
또는
Figure pct00212
이되, 각각의 Z3은 독립적으로 -CH- 또는 -N-이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 결합, -CO-, -SO2-, (-CH2-)m ,
Figure pct00213
, -NHC(=O)-,
Figure pct00214
또는
Figure pct00215
이다.
화학식 (I)의 소정의 실시형태에서, L1은 결합, (-CH2-)m , -CO-, -SO2-,
Figure pct00216
또는
Figure pct00217
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 결합, -CO-, -SO2-, 또는 (-CH2-)m이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 -CO-, -SO2- 또는 (-CH2-)m이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 -CO- 또는 -SO2-이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L2는 (-CH2-)m 또는 -CO-이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 결합, (-CH2-)m 또는 -CO-이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 결합 또는 -CO-이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 결합 또는 (-CH2-)m이다. 소정의 실시형태에서, L1은 결합이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 5-원 헤테로사이클릴렌 또는 5-원 헤테로아릴렌이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 5-원 헤테로사이클릴렌이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은 5-원 헤테로아릴렌이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, L1은
Figure pct00218
Figure pct00219
또는
Figure pct00220
이되, 여기서 각각의 Z3은 독립적으로 -CH- 또는 -N-이다.
화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은 -(CH2)m-, -CH(CH3)-, -CH(CF3)- 또는 -CF2-이다. 화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은 -(CH2)m-,
Figure pct00221
Figure pct00222
또는 -CF2-이다. 화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은 -(CH2)m- 또는 - CH(CH3)-이다. 화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은 -(CH2)m-,
Figure pct00223
또는
Figure pct00224
이다. 화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00225
또는
Figure pct00226
이다. 화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은 CH(CF3)- 또는 -CF2-이다. 화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은 -CF2-,
Figure pct00227
또는
Figure pct00228
이다. 화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00229
또는
Figure pct00230
이다. 화학식 (IA)의 일부 실시형태에서, L1은
Figure pct00231
또는
Figure pct00232
이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 일부 실시형태에서, L1은 -NHC(=O)- 또는 -NHCH2-이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, n은 1이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, n은 2이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, n은 3이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, n은 2 또는 3이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, m은 1이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, m은 5이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, m은 13이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 1 내지 10이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 1 내지 5이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 5 내지 16이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 5 내지 13이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 5 내지 10이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 m은 독립적으로 10 내지 16이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 p는 독립적으로 5-8이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 적어도 하나의 경우의 Z는 N이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각 경우의 Z는 CH이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Z1은 -CH2-이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Z1은 -C(=O)-이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 Z2는 독립적으로 -O- 또는 -S-이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 Z2는 독립적으로 -O- 또는 -NH-이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, 각각의 Z2는 독립적으로 -NH- 또는 -S-이다.
화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Z3은 -CH-이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Z3은 -N-이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, X는 -NH(CH2)m CH3 또는 -NH(CH2)m-(치환된 또는 비치환된 Ph)이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, X는 -NH(CH2)m-(치환된 또는 비치환된 Ph) 또는
Figure pct00233
이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, X는 -NH(CH2)m CH3 또는
Figure pct00234
이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, X는 -NH(CH2)m-(치환된 또는 비치환된 Ph)이고, 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, X는 -NH(CH2)m CH3이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, X는
Figure pct00235
이다.
화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Y는 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Y는 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Y는 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, 또는 C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph)이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Y는 -NH(CH2)mCH3 또는 -SO2(CH2)13CH3이다. 화학식 (I), (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Y는 -NH(CH2)mCH3이다. 화학식 (IA) 또는 (IB)의 소정의 실시형태에서, Y는 -SO2(CH2)13CH3이다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)의 화합물은 하기 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)의 구조를 갖는다:
Figure pct00236
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 X, Y, W, L1 및 L2는 위에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물은 하기 화학식 (VI), (VII) 또는 (VIII)의 구조를 갖는다:
Figure pct00237
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 W, L1, p 및 m은 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 소정의 실시형태에서, L2는 -(CH2)m-, -SO2- 또는 -CO-이다. 소정의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I)은 화학식 (III)의 구조를 갖되, 여기서 W는 H이다. 소정의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00242
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00243
Figure pct00244
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I)은 화학식 (IV)의 구조를 갖되, 여기서 W는 -OH, -OCH3, -O(CH2)mCH3, -NH(C=O)CH3 또는 H(C=O)(CH2)mCH3이고, 각각의 m은 독립적으로 4 내지 15이다. 소정의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00245
Figure pct00246
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (IA)는 화학식 (V)의 구조를 갖되, 여기서 L1은 -CO-, -SO2-, (-CH2-)m 또는 -(CF2)-이다. 소정의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00250
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)는 화학식 (VI)의 구조를 갖되, 여기서 m은 10, 11 또는 12이다. 소정의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)는 화학식 (VII)의 구조를 갖되, 여기서 p는 5, 6, 7 또는 8이다. 소정의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
소정의 실시형태에서, 화학식 (IA) 또는 (IB)는 화학식 (VIII)의 구조를 갖되, 여기서 p는 5, 6, 7 또는 8이다. 소정의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00257
Figure pct00258
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
약제학적 조성물, 제형 및 투여 및 투여량
다른 양상에서, 본 명세서에서는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(즉, "활성 성분")을 담체 또는 부형제, 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합시킨 다음, 필요에 따라 그리고/또는 원할 경우, 제품을 목적하는 단일- 또는 다회-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물은 단일 단위 용량으로서, 그리고/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같은 이러한 투여량의 편리한 분획과 동등하다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 중 활성 성분, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료된 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라서 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화된다. 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 장내 전달을 위하여 제형화된다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 주사에 의한 투여를 위하여 제형화된다. 소정의 실시형태에서, 주사는 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 척추강내, 두개내, 종양내 또는 종양주변이다. 주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀션, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P., 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드를 비롯한 임의의 완하성 고정유가 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에는 사용된다. 주사 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 하부 장(lower intestine) 또는 결장 내에서 제어된 방출을 위하여 제형화된다. 이러한 약제학적 조성물은 추가로 장내 전달을 위하여 제형화될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 대상체의 체순환 외부로 전달을 위하여 제형화된다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국소 또는 방광내 전달을 위하여 제형화된다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 흡입에 의한 전달을 위하여 제형화된다. 흡입은 코 또는 입에 의한 것일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 기화기, 네뷸라이저 또는 유사한 디바이스는 흡입에 의한 전달과 관련하여 사용될 수 있다
유효량을 달성하는 데 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어, 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정 화합물(들)의 정체, 투여 방식 등에 따라서 대상체마다 달라질 것이다. 목적하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 목적하는 투여량은 다회 투여(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 70㎏ 성인 인간에게 1일 1회 이상 투여하기 위한 화합물의 유효량은 단위 투여 형태당 약 0.0001㎎ 내지 약 3000㎎, 약 0.0001㎎ 내지 약 2000㎎, 약 0.0001㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.001㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 약 10㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 약 100㎎ 내지 약 1000㎎의 화합물을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 목적하는 투여 효과를 얻기 위하여 1일당 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 및 더 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏(대상체 체중)를 전달하는데 충분한 투여 수준으로 1일 1회 이상 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, Q3D(3일마다)의 투여는 종양-억제 반응을 생성하고 관문 요법의 성장-저해 효과를 증대시킨다. 소정의 실시형태에서, TLR2 조절제는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물이다. 소정의 실시형태에서, TLR2 조절제는 디프로보심(diprovocim)이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 용량 범위는 제공된 약제학적 조성물을 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 어린이 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 종사자 또는 당업자에 의해 결정될 수 있고 성인에게 투여되는 양보다 더 낮거나 동일할 수 있다.
조합
또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료 활성제와 조합하여 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 화합물 또는 조성물은 이들의 생체이용률을 개선하고, 이들의 대사를 감소 및/또는 변형시키고, 이들의 배설을 저해하고, 그리고/또는 이들의 체내 분포를 변형시키는 추가의 치료 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 상이한 효과를 달성할 수 있음을 이해해야 한다.
화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 치료 활성제와 동시에, 그 이전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 제제는 당해 제제에 대해 결정된 용량으로 그리고/또는 일정으로 투여될 것이다. 이 조합에서 사용되는 추가의 치료 활성제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 요법에서 사용하기 위한 특정 조합은 본 발명의 화합물과 추가의 치료 활성제의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합하여 사용되는 추가의 치료 활성제는 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 조합하여 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮을 것이다.
치료 방법
T 세포 활성화
인간 마이크로바이옴(microbiome)은 항암 관문 요법의 효능에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 면역 요법의 증대 또는 감소는 부분적으로는 T 세포 활성화의 변화에 기인하며, T 세포 활성화의 증대는 면역-종양 치료 효능의 증대로 이어진다(Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Gopalakrishnan V, et al. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103). 흥미롭게도, 항생제의 투여는 전임상 모델 및 임상 암 치료에서 관문 요법의 효능을 심각하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이 증대(또는 억제)를 매개하는 기전은 완전히 밝혀져야 한다. 장내 미생물은 TLR2를 포함하는 다양한 TLR 면역 수용체를 자극할 수 있다. T 세포 활성화 및 효과기 기능 획득에 대한 장 TLR2 조절의 영향을 해결하는 개발된 전임상 모델 시스템이 여기에 설명되어 있다.
사용 방법
다른 양상에서, 본 명세서에서는 TLR2 단백질-매개 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서 본 명세서에서는 톨-유사 수용체 2(TLR2) 단백질 또는 TLR2-매개 경로 또는 시스템의 활성의 조절을 필요로 하는 대상체에서 이러한 활성을 조절하기 위한 방법이 제공되되, 해당 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
방법의 소정의 실시형태에서, TLR2 단백질-매개 장애는 자가면역 질환, 암, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 또는 이들의 조합이다.
소정의 실시형태에서, 암은 고형암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 신장암, 구순 및 구강암, 간암, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암, 비흑색종 피부암, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 소세포 폐암 또는 갑상선암이다.
방법의 소정의 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물은, 1종 이상의 종양용해제와 공동 투여된다. 소정의 실시형태에서, 종양용해제는 관문 저해제(예컨대, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 트레멜리무맙), 면역항암(immuno-oncology: IO)제, 예를 들어, (예컨대, STING 작용제 또는 IDO 저해제), 표적요법제, 예를 들어, 단백질 키나제 저해제, PARP 저해제, 핵 수용체 길항제/분해제/호르몬 요법제(예컨대, 이마티닙, 엘로티닙, 올라파립, 타목시펜 및 풀베스트란트), 세포독성제(예컨대, 사이클로포스파마이드, 카보플라틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 에포틸론, 이리노테칸, 에토포사이드, 아자시티딘, 빈블라스틴 및 블레오마이신), 후성유전학적 요법제(예컨대, 보리노스타트 및 로미뎁신), 및 세포 요법제(예컨대, CAR-T)로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물은 아데노바이러스 백신접종, 탄저병 백신접종(예컨대, AVA(BioThrax)), 콜레라 백신접종(예컨대, Vaxchora), 디프테리아 백신접종, DTaP 백신접종(예컨대, Daptacel, Infanrix), Tdap 백신접종(예컨대, Adacel, Boostrix), DT 백신접종(예컨대, Tenivac), DTaP-IPV 백신접종(예컨대, Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV 백신접종(예컨대, Pediarix), DTaP-IPV/Hib 백신접종(예컨대, Pentacel), A형 간염(HepA) 백신접종(예컨대, Havrix, Vaqta), HepA-HepB 백신접종(예컨대, Twinrix), B형 간염(HepB) 백신접종(예컨대, Engerix-B, Recombivax HB, Heplisav-B), DTaP-HepB-IPV 백신접종(예컨대, Pediarix), b형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae type b)(Hib) 백신접종(예컨대, ActHIB, PedvaxHIB, Hiberix), DTaP-IPV/Hib 백신접종(예컨대, Pentacel), 인간 유두종바이러스(HPV) 백신접종(예컨대, Gardasil 9), 비활성화 인플루엔자 백신접종(예컨대, Afluria, Fluad, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluarix, Fluvirin, Fluzone, Fluzone High-Dose, Fluzone Intradermal, FluMist), 일본뇌염 백신접종(예컨대, Ixiaro), 홍역 백신접종, MMR 백신접종(예컨대, M-M-R II), MMRV 백신접종(예컨대, ProQuad), MenACWY(예컨대, Menactra, Menveo) 및 MenB(예컨대, Bexsero, Trumenba)와 같은 수막염 백신접종, PCV13(예컨대, Prevnar13) 및 PPSV23(예컨대, Pneumovax 23)와 같은 폐렴 백신접종, 소아마비 백신접종(예컨대, Ipol), 광견병 백신접종(예컨대, Imovax Rabies, RabAvert), RV1(예컨대, Rotarix) 및 RV5(예컨대, RotaTeq)와 같은 로타바이러스 백신접종, ZVL(예컨대, Zostavax) 및 RZV(예컨대, Shingrix)와 같은 대상포진 백신접종, 백시니아(예컨대, ACAM2000)와 같은 두창 백신접종, 결핵 백신접종, 장티푸스 백신접종(예컨대, Vivotif, Typhim Vi), 수두 백신접종(예컨대, Varivax) 및 황열 백신접종(예컨대, YF-Vax)으로부터 선택되는 백신접종 요법에서의 애주번트(adjuvant)로서 투여된다.
소정의 실시형태에서, 방법은 알루미늄, MPL(3-O-데스아실-4'-모노포스포릴 지질 A), MF59(스쿠알렌을 포함하는 수중유 에멀션), AS01B(모노포스포릴 지질 A 및 QS-21, 칠레 비누나무에서 추출한 천연 화합물), 및 CpG 1018(박테리아 및 바이러스 유전 물질을 모방한 합성 형태의 DNA인 사이토신 포스포구아닌(CpG) 모티프)로부터 선택된 1종 이상의 백신 애주번트의 투여를 더 포함한다.
소정의 실시형태에서, 방법은 자가면역 질환의 치료를 위한 것이고, 자가면역 질환은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 궤양성 결장염 또는 크론병이다.
다른 양상에서, 본 명세서에서는 TLR2 조절제(예컨대, 작용제 또는 부분 작용제)를 경구적으로 투여함으로써 면역 기능을 증대시키는 방법이 제공된다. 소정의 실시형태에서, TLR2 조절제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물이다. 소정의 실시형태에서, TLR2 조절제는 디프로보심이다.
화합물을 식별하는 방법
시험관내 TLR2 검정은 배양 배지에서 색상 변화를 유도하는 인자를 생성함으로써 TLR2 관여에 반응하는 세포주로 구성되며 다양한 비색 검출 방법에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 이 검정은 TLR2에 관여하는 기존 및 신규 화합물의 식별을 가능하게 하고, 화합물 희석으로 인해, TLR2 신호를 유도하기 위한 이들 화합물의 결합 친화도를 근사화할 수 있다.
본 명세서에서는 TLR2 조절제를 식별하고/하거나 TLR2 조절제의 결합 친화도를 특성규명하는 검정이 제공된다. 예컨대, 실시예 44 참조.
소정의 실시형태에서, 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(1) HEK-Blue TLR2 세포를 16 내지 24시간 동안 배양하는 단계;
(2) 배양 배지를 HEK-Blue 검출 배지로 교체하는 단계;
(3) 배양된 세포를 후보 TLR2 조절제 화합물과 접촉시키는 단계; 및
(4) 접촉된 세포의 600㎚에서의 흡광도를 측정하는 단계.
소정의 실시형태에서, 단계 (3)은 배양된 세포를 후보 TLR2 조절제 화합물과 8 내지 16시간의 기간 동안, 또는 16 내지 24시간의 기간 동안 접촉시키는 것을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 방법은 단계 (4)에서 측정된 흡광도를 공지된 결합 친화도의 TLR2 조절제 화합물을 사용하는 동일한 조건하에서 측정된 흡광도와 비교하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화합물 친화도를 결정하기 위해, 대조군 또는 시험 화합물은 최고 농도가 10μM이고 10배에서 10pM으로 희석되는 7점 희석 방식으로 평가된다.
정의
이하의 정의는 본 출원 전체를 통해서 사용되는 더 많은 일반적인 용어이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기의 라디칼("C1-20 알킬")을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는다("C1-16 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다("C1-12 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C1-10 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C1-9 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C1-7 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1-5 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3)(예컨대, n-프로필, 아이소프로필), 부틸(C4)(예컨대, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 아이소부틸), 펜틸(C5)(예컨대, n-펜틸, 3-펜탄일, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부탄일, tert-아밀) 및 헥실(C6)(예컨대, n-헥실)을 포함한다. 알킬기의 추가의 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8), n-도데실(C12) 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 알킬기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환체(예컨대, 할로겐, 예컨대, F)로 치환된다("치환된 알킬"). 소정의 실시형태에서, 알킬기는 비치환된 C1-12 알킬(예컨대, 비치환된 C1-6 알킬, 예컨대, -CH3(Me), 비치환된 에틸(Et), 비치환된 프로필(Pr, 예컨대, 비치환된 n-프로필(n-Pr), 비치환된 아이소프로필(i-Pr)), 비치환된 부틸(Bu, 예컨대, 비치환된 n-부틸(n-Bu), 비치환된 tert-부틸(tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸(sec-Bu 또는 s-Bu), 비치환된 아이소부틸(i-Bu)). 소정의 실시형태에서, 알킬기는 치환된 C1-12 알킬(예컨대, 치환된 C1-6 알킬, 예컨대, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, 또는 벤질(Bn))이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 정의되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 비-방향족 고리계에 3 내지 10 고리 탄소 원자("C3-10 사이클로알킬") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화, 비-방향족 환식 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 6 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 사이클로알킬"). 예시적인 C3-6 사이클로알킬기는, 제한 없이, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로펜일(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부텐일(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜텐일(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥센일(C6), 사이클로헥사다이엔일(C6), 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 사이클로알킬기는, 제한 없이, 전술한 C3-6 사이클로알킬기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7), 사이클로옥틸(C8), 바이사이클로[2.2.1]헵탄일(C7), 바이사이클로[2.2.2]옥탄일(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 사이클로알킬기는, 제한 없이, 전술한 C3-8 사이클로알킬기뿐만 아니라 사이클로노닐(C9), 사이클로데실(C10), 스피로[4.5]데칸일(C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식("단환식 사이클로알킬")이거나, 또는 융합된, 브리지된 또는 스피로 고리계, 예컨대, 이환식 계("이환식 사이클로알킬")을 함유한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 사이클로알킬기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 또는 1개 이상의 치환체로 치환된다("치환된 사이클로알킬"). 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬기는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬기는 치환된 C3-10 사이클로알킬이다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환식"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 3- 내지 14-원 비-방향족 고리계의 라디칼("3-14 원 헤테로사이클릴")을 지칭한다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 부착점은 원자가가 허용되는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 단환식("단환식 헤테로사이클릴") 또는 다환식(예컨대, 융합된, 브리지된 또는 스피로 고리계, 예컨대, 이환식 계("이환식 헤테로사이클릴") 또는 삼환식 계("삼환식 헤테로사이클릴"))일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 다환식 고리계는 하나 또는 두 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴기와 융합된 고리계(여기서 부착점은 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있음) 또는 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 고리계이며, 여기서 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는헤테로사이클릴 고리계 내의 고리 구성원의 수를 계속 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 또는 1개 이상의 치환체로 치환된다("치환된 헤테로사이클릴"). 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 비치환된 3-14 원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 치환된 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 단환식 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로환식 고리계 내의 1, 2 또는 3개의 원자는 원자가가 허용되는 바와 같이 독립적으로 산소, 질소 또는 황이다.
일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-10원 비-방향족 고리계("5-10 원 헤테로사이클릴")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-8원 비-방향족 고리계("5-8 원 헤테로사이클릴")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-6원 비-방향족 고리계("5-6 원 헤테로사이클릴")이다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴기는 아지리딘일, 옥시란일 및 티이란일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴기는 아제티딘일, 옥세탄일 및 티에탄일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로티오페닐, 피롤리딘일, 다이하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-다이온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 다이옥솔란일, 옥사티올란일 및 다이티올란일을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 트라이아졸린일, 옥사다이아졸린일 및 티아다이아졸린일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딘일 및 티안일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 피페라진일, 모르폴린일, 다이티안일 및 다이옥산일을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 트라이아진일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴기는 아제판일, 옥세판일 및 티에판일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴기는 아조칸일, 옥세칸일 및 티오칸일을 포함한다. 예시적인 이환식 헤테로사이클릴기는 인돌린일, 아이소인돌린일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로벤조티엔일, 테트라하이드로벤조티엔일, 테트라하이드로벤조퓨란일, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 옥타하이드로크로멘일, 옥타하이드로아이소크로멘일, 데카하이드로나프티리딘일, 데카하이드로-1,8-나프티리딘일, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌린일, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로만일, 크로멘일, 1H-벤조[e][1,4]다이아제핀일, 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-다이하이드로-4H-퓨로[3,2-b]피롤릴, 6,7-다이하이드로-5H-퓨로[3,2-b]피란일, 5,7-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란일, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 2,3-다이하이드로퓨로[2,3-b]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로퓨로[3,2-c]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘일 등을 포함한다.
용어 "아릴"은, 방향족 고리계에 제공되는 6-14 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식) 4n+2 방향족 고리계(예컨대, 환식 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼("C6-14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예컨대, 페닐). 일부 실시형태에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예컨대, 나프틸, 예컨대, 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시형태에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예컨대, 안트라실). "아릴"은 또한 위에서 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 아릴기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환체로 치환된다("치환된 아릴"). 소정의 실시형태에서, 아릴기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 소정의 실시형태에서, 아릴기는 치환된 C6-14 아릴이다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-14원 단환식 또는 다환식(예컨대, 이환식, 삼환식) 4n+2 방향족 고리계(예컨대, 환식 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼("5-14 원 헤테로아릴")을 지칭한다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착점은 원자가가 허용되는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 다환식 고리계는 하나 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 융합된 고리계를 포함하되, 여기서 부착점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리 구성원의 수를 계속해서 지칭한다. "헤테로아릴"은 또한 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴기에 융합된 고리계를 포함하되, 여기서 부착점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는 융합된 다환식 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리 구성원의 수를 지칭한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 다환식 헤테로아릴기(예컨대, 인돌릴, 퀴놀린일, 카바졸릴 등)에서, 부착점은, 어느 하나의 고리, 예컨대, 헤테로원자를 보유하는 고리(예컨대, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예컨대, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다. 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된, 5- 또는 6-원, 단환식 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 독립적으로 산소, 질소 또는 황이다. 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된, 9- 또는 10-원, 이환식 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 독립적으로 산소, 질소 또는 황이다.
일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-10원 방향족 고리계("5-10 원 헤테로아릴")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-8원 방향족 고리계("5-8 원 헤테로아릴")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리계(여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)("5-6 원 헤테로아릴")이다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6 원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 특정되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환체로 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴기는 비치환된 5-14 원 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴기는 치환된 5-14 원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 피롤릴, 퓨란일 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 아이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 티아다이아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 피리딘일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 각각 트라이아진일 및 테트라진일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는 아제핀일, 옥세핀일 및 티에핀일을 포함한다. 예시적인 5,6-이환식 헤테로아릴기는 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오페닐, 아이소벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 벤조아이소퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈티아다이아졸릴, 인돌리진일 및 퓨린일을 포함한다. 예시적인 6,6-이환식 헤테로아릴기는 나프티리딘일, 프테리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 프탈라진일 및 퀴나졸린일을 포함한다. 예시적인 삼환식 헤테로아릴기는 페나트리딘일, 다이벤조퓨란일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페노티아진일, 페녹사진일 및 페나진일을 포함한다.
값의 범위("범위")가 나열되는 경우, 해당 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 범위는 달리 제공되지 않는 한 범위의 두 끝 부분에 있는 값을 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 그 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에 치환체를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환체는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체로의 치환을 포함하는 것으로 상정되며, 안정적인 화합물의 형성을 초래하는 본 명세서에 기재된 임의의 치환체를 포함한다. 본 발명은 안정적인 화합물에 도달하기 위하여 이러한 임의의 모든 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정적인 모이어티의 형성을 초래하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 예시적인 치환체에 의해 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
예시적인 탄소 원자 치환체는, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)3 +X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3 +X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알켄일, 헤테로C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴를 포함하지만, 이들로 제한되지 않되, 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고; X-는 반대이온이고;
또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc기로 대체되고;
각 경우의 Raa는, 독립적으로, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10알켄일, 헤테로C2-10알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa기가 연결되어 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10알킬, 헤테로C2-10알켄일, 헤테로C2-10알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되되거나, 또는 2개의 Rbb기는 연결되어 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고; X-는 반대이온이고;
각 경우의 Rcc는, 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알켄일, 헤테로C2-10 알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc기는 연결되어 3-14 원 헤테로사이클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알켄일, 헤테로C2-6알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환체는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; X-는 반대이온이고;
각 경우의 Ree는, 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6알켄일, 헤테로C2-6 알킨일, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴 및 3-10 원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되고;
각 경우의 Rff는, 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알켄일, 헤테로C2-6알킨일, C3-10 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff기는 연결되어 3-10 원 헤테로사이클릴 또는 5-10 원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg기로 치환되고; 그리고
각 경우의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알켄일, 헤테로C2-6알킨일, C3-10 카보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환체는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; X-는 반대이온이다.
소정의 실시형태에서, 탄소 원자 치환체는 독립적으로 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORaa, -SRaa, -N(Rbb)2, -CN, -SCN, -NO2, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, 또는 -NRbbC(=O)N(Rbb)2이다. 소정의 실시형태에서, 탄소 원자 치환체는 독립적으로 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORaa, -SRaa, -N(Rbb)2, -CN, -SCN 또는 -NO2이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해비에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 당업계에 공지된 기타 방법, 예컨대, 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 제공되지 않는 한, 화학식은 동위원소 풍부 원자(예컨대, 수소, 질소 및 산소의 동위원소)를 포함하지 않는 화합물과 또한 동위원소 풍부 원자를 포함하지 않는 화합물도 포함한다. 동위원소 풍부 원자를 포함하는 화합물은 예를 들어 생물학적 검정에서 분석 도구 및/또는 프로브로서 유용할 수 있다.
투여가 상정되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예컨대, 소아 대상체(예컨대, 유아, 어린이 또는 청소년) 또는 성인 대상체(예컨대, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 또는 비인간 동물을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 비인간 동물은 포유동물(예컨대, 영장류(예컨대, 시노몰구스 원숭이 또는 레서스 원숭이), 상업적으로 관련된 포유동물(예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 또는 개), 또는 조류(예컨대, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대, 닭, 오리, 거위 또는 칠면조))이다. 소정의 실시형태에서, 비인간 동물은 어류, 파충류 또는 양서류이다. 비인간 동물은 임의의 발달 단계에서의 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비인간 동물은 유전자이식(transgenic) 동물 또는 유전자 조작 동물일 수 있다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는, 대상체 내에 또는 상에 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 조성물을 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 다르게는 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 진행을 저해하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예컨대, 증상의 이력에 비추어 그리고/또는 병원체에 대한 노출에 비추어) 증상의 개시 전에 감수성인 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 재발을 지연 및/또는 예방하기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
TLR2 단백질의 맥락에서 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "조절제"는 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 조절제는 작용제, 부분 작용제 또는 길항제일 수 있다.
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 질환이 없고 질환에 걸리지 않았지만 질환이 발병할 위험이 있거나, 질환에 걸렸고, 질환이 없지만 질환의 퇴행의 위험이 있는 대상체의 예방적 치료를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 대상체 집단의 평균적인 건강한 구성원보다 질환이 발병할 위험이 더 높거나 질환의 퇴행 위험이 더 높다.
용어 "병태", "질환" 및 "장애"는 호환 가능하게 사용된다.
용어 "암"은 제어할 수 없을 정도로 증식하고 정상 신체 조직에 침투하여 파괴하는 능력을 갖는 비정상 세포의 발달을 특징으로 하는 질환의 부류를 지칭한다. 예컨대, 문헌[Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990] 참조. 예시적인 암은 속귀신경집종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종(angiosarcoma)(예컨대, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종(hemangiosarcoma)); 맹장암; 양성 단클론성 감마병증; 담도암(예컨대, 담관암종); 방광암; 유방암(예컨대, 유방의 선암종, 유방의 유두암종, 유선암(mammary cancer), 유방의 수질암종); 뇌암(예컨대, 수막종, 교모세포종, 신경교종(예컨대, 성상세포종, 희돌기교종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암(예컨대, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척색종; 두개인두종; 결장직장암(예컨대, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합조직암; 상피암종; 뇌실막종; 내피육종(예컨대, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암(예컨대, 자궁암, 자궁육종); 식도암(예컨대, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안구암(예컨대, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 친숙한 고호산구 증가증; 담낭암; 위암(예컨대, 위 선암종); 위장관 기질 종양(GIST); 생식세포암; 두경부암(예컨대, 두경부 편평 세포 암종, 구강암(예컨대, 구강 편평 세포 암종), 인후암(예컨대, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암); 조혈암(예컨대, 백혈병, 예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL)(예컨대, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병(AML)(예컨대, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병(CML)(예컨대, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예컨대, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대, 호지킨 림프종(HL)(예컨대, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예컨대, B-세포 NHL, 예컨대, 미만성 대세포 림프종(DLCL)(예컨대, 미만성 거대 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B-세포 림프종(예컨대, 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 결절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질구성 림프종(즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발세포 백혈병(HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대, 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL)(예컨대, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예컨대, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 림프절외 자연살해 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 위에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종(MM)), 중쇄 질환(예컨대, 알파쇄 질환, 감마쇄 질환, 뮤쇄 질환); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포성 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암(예컨대, 신장모세포종, 일명 윌름스 종양, 신장 세포 암종); 간암(예컨대, 간세포암(HCC), 악성 간종); 폐암(예컨대, 기관지암종, 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 폐 선암종); 평활근육종(LMS); 비만세포증(예컨대, 전신성 비만세포증) 근육암; 골수이형성 증후군(MDS); 중피종; 골수증식성 장애(MPD)(예컨대, 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판 증가증(ET), 알 수 없는 골수성 화생(AMM), 일명 골수 섬유증(MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 호중구 백혈병(CNL), 과호산구성 증후군(HES)); 신경모세포종; 신경섬유종(예컨대, 신경섬유종증(NF) 1형 또는 2형, 신경초종증); 신경내분비암(예컨대, 위장췌장 신경내분비 종양(GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종(예컨대, 골암); 난소암(예컨대, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종); 유두 선암종; 췌장암(예컨대, 췌장 선암종, 관내 유두 점액성 신생물(IPMN), 섬 세포 종양) ; 음경암(예컨대, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과종; 원시 신경외배엽 종양(PNT); 형질 세포 신생물; 부신생물 증후군; 상피내 신생물; 전립선암(예컨대, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 침샘암; 피부암(예컨대, 편평 세포 암종(SCC), 각화극세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)); 소장암(예컨대, 맹장암); 연조직 육종(예컨대, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장암; 땀샘 암종; 활액종; 고환암(예컨대, 정액종, 고환 배아 암종); 갑상선암(예컨대, 갑상선의 유두암종, 유두상 갑상선암(PTC), 갑상선 수질암); 요도암; 질암; 및 외음부암(예컨대, 외음부의 파제트병)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "염증성 질환"은 염증에 의해 유발되거나, 그로 인해 발생하거나, 염증을 유발하는 질환을 지칭한다. 용어 "염증성 질환"은 또한 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응을 유발하여 비정상적인 조직 손상 및/또는 세포사를 초래하는 조절 장애 염증 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 급성 또는 만성 염증성 병태일 수 있으며 감염 또는 비감염성 원인으로 인해 발생할 수 있다. 염증성 질환은, 제한 없이, 죽상동맥경화증, 죽상경화증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 다발근통(PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 활액낭염, 건선, 낭포성 섬유증, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대세포동맥염, 진행성 전신 경화증(경피증), 강직성 척추염, 다발성근염, 피부근염, 천포창(pemphigus), 유사천포창(pemphigoid), 당뇨병(예컨대, I형), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 굿파스처병, 혼합결합조직병, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 일반 간질성 폐렴(UIP), 석면폐증, 규폐증, 기관지 확장증, 베릴리증, 활석증, 진폐증, 유육종증, 박리성 간질성 폐렴, 림프구성 간질성 폐렴, 거대세포 간질성 폐렴, 세포 간질성 폐렴, 외인성 알레르기성 폐포염, 베게너 육아종증 및 관련된 혈관염 염태(측두 동맥염 및 결절 다발 동맥염), 염증성 피부병, 간염, 지연형 과민반응(예컨대, 덩굴옻나무피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인호흡곤란증후군(ARDS), 뇌염, 즉시과민반응, 천식, 건초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류마티스열, 사구체신염, 신우신염, 봉와직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈(허혈 손상), 재관류 손상, 동종 이식 거부 반응, 숙주 대 이식 거부 반응, 맹장염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염(chorioamnionitis), 결막염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염(enteritis), 전장염(enterocolitis), 상과염(epicondylitis), 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 척수염, 심근염, 신장염, 안구염, 난소염, 고환염(orchitis), 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 정소염(testitis), 편도선염, 요도염, 요로방광염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 외음질염, 협심증, 만성 기관지염, 골수염, 시신경염, 측두동맥염, 횡척수염, 괴사성 근막염 및 괴사성 장염을 포함한다. 안구 염증성 질환은 수술후 염증을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"자가면역 질환"은 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 대상체의 신체의 부적절한 면역 반응으로 인해 발생하는 질환을 의미한다. 즉, 면역계는 신체의 일부를 병원체로 착각하여 자신의 세포를 공격한다. 이것은 (예컨대, 자가면역 갑상선염에서) 특정 기관으로 제한되거나 다른 장소(예컨대, 폐와 신장 둘 다의 기저막에 영향을 줄 수 있는 굿파스처병)의 특정 조직과 관련될 수 있다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역억제, 예컨대, 면역 반응을 감소시키는 약물을 사용한다. 예시적인 자가면역 질환은 사구체신염, 굿파스처 증후군, 괴사성 혈관염, 림프절염, 결절성 동맥 주위염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 궤양성 결장염, 전신성 경화증, 피부근육염/다발성 근육염, 항인지질 항체 증후군, 경피증, 심상성 천포창, ANCA-연관 혈관염(예컨대, 베게너 육아종증, 현미경적 다발혈관염), 포도막염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 라임병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염 및 심근증을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"미생물 감염"은 진균, 박테리아 또는 바이러스와 같은 미생물에 의한 감염을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 미생물 감염은 진균에 의한 감염, 즉, 진균 감염이다. 소정의 실시형태에서, 미생물 감염은 바이러스에 의한 감염, 즉, 바이러스 감염이다. 소정의 실시형태에서, 미생물 감염은 박테리아에 의한 감염, 즉, 박테리아 감염이다. 다양한 미생물 감염은 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨 생식기 감염, 패혈증, 혈액 감염 및 전신 감염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정 치료 유효 용량 수준은 치료 중인 질환, 장애 또는 병태 및 장애의 중증도; 사용된 특정 활성 성분의 활성; 사용된 특정 조성; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 사용된 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 활성 성분과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 요인을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료 중인 병태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 예방적 치료이다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 단일 용량의 본 명세서에 기재된 화합물의 양이다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 다회 용량의 본 명세서에 기재된 화합물의 조합된 양이다.
본 명세서에 기재된 화합물의 "치료적 유효량"은 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 단독으로 또는 다른 요법과 조합하여 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하고, 증상, 징후 또는 병태의 원인을 감소 또는 회피하고, 그리고/또는 다른 치료제의 치료 효능을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1
(3 S ,4 S )-1-(4-((( S )-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 025의 합성
Figure pct00259
단계 1: 에틸 ( S,E )-4-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-4-옥소부트-2-엔오에이트
Figure pct00260
(S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(33.84g, 190.97 mmol), 2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드(53.22g, 208.32mmol) 및 트라이에틸아민(60㎖)을 다이클로로메탄(250㎖) 중 모노에틸 퓨마레이트(25.0g, 173.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃에서 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 에틸 (S,E)-4-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-4-옥소부트-2-엔오에이트(30.0 gm, 57.02%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 97.34%(RT: 0.994, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 304.28 [M+1]).
단계 2: 에틸 (3 S ,4 S )-1-벤질-4-(( S )-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00261
N-벤질-1-메톡시-N-(트라이메틸실릴)메틸)메탄아민(24.81g, 104.6mmol) 및 트라이플루오르아세트산(3.5㎖)을 0℃에서 다이클로로메탄(250㎖) 중 에틸 (S,E)-4-(4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-4-옥소부트-2-엔오에이트(30.0g, 98.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 이 반응 혼합물을 물(300㎖)로 희석시키고, DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 및 NaHCO3 (2×100㎖)로 세척하고, 이어서 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조질의 생성물을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 에틸 (3S,4S)-1-벤질-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐)피롤리딘-3-카복실레이트(12g, 27.79%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 91.03%(RT: 18.66, 220.0㎚) (MS: ESI +ve 437.2 [M+1]).
단계 3: 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3 S ,4 S )-4-(( S )-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00262
에틸 (3S,4S)-1-벤질-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐) 피롤리딘-3-카복실레이트(12.0g, 27.45 mmol), Boc-무수물(6.28g, 28.83 mmol)을 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 수산화팔라듐(2.25g)을 오토클레이브에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 기체로 퍼지시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜 1-(tert-부틸) 3-에틸(3S,4S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐) 피롤리딘-1,3 다이카복실레이트(12.0g, 97.76%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 87.82%(RT: 1.880, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 446.69 [M+H-100]).
단계 4: (3 S ,4 S )-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3,4-다이카복실산의 제조
Figure pct00263
THF(100㎖) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3S,4S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(12.0g, 26.84mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 과산화수소(15.0㎖)를 적가방식으로 첨가하였다. 5분 후에, LiOH.H2O(2.75g, 67.11 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 추가의 수산화리튬(2.64g, 64.42 mmol), 물(50㎖) 및 THF(30㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 이상 동안 교반하였다. 포화 수성 아황산나트륨(50㎖)을 첨가하고, 휘발성 성분을 질소 기류하에 제거하였다. 얻어진 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, DCM(100×3㎖)으로 추출하였다. 수성상을 1N HCL(200㎖)의 첨가에 의해 pH 2로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(100×3㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (3S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3,4-다이카복실산(6.0g, 86.11%)을 제공하였다. 1 H NMR: 1.39(s, 9H), 3.23-3.25(d, J=9.2Hz, 2H), 3.35-3.37(d, J=7.2Hz, 3H), 3.53(s, 2H), 12.75(s, 2H).
단계 5: tert-부틸 (3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00264
EDC.HCl(11.10g, 57.91 mmol) 및 HOBT(6.88g, 50.96mmol)를 DMF(30㎖) 중 (3S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3,4-다이카복실산(6.0g, 23.16 mmol) 및 (1S,2R)-2-페닐사이클로프로판-1-아민(7.7g, 57.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 2,6 루티딘(13.39㎖, 115.83 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응을 빙랭수로 중지시키고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, DCM에 용해시켰다. 이 혼합물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 3-5% 메탄올-DCM으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(7.0, 61.78%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 95.01%(RT: 1.021, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 490.5 [M+H-100]).
단계 6: (3 S ,4 S )-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 염산염. (중간체 S-10)의 제조
Figure pct00265
tert-부틸 (3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트(7.0g, 14.31mmol)를 THF(40㎖)에 현탁시켰다. 다이옥산 중 4M HCl(60㎖)을 3시간에 걸쳐서 교반된 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조질의 잔사를 N-펜탄과 배산하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 염산염(5.5g, 98.77%)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 98.56%(RT: 0.864, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 390.39 [M+H+1]).
단계 7: tert-부틸 4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R ) -2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조에이트의 제조.
Figure pct00266
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 3-5% 메탄올로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R) -2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조에이트(0.035g, 8.75%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.870, 226.00㎚) (MS: ESI +ve 594.33 [M+1]). 1 H NMR: 1.09-1.17(m, 4H), 1.55(s, 9H), 1.84(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.76(s, 1H), 2.85(s, 1H), 3.07-3.20(m, 2H), 3.42-3.62(m, 3H), 3.79-3.84(t, J=10.8Hz, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.61-7.63(d, J=7.6Hz, 2H)7.94-7.96(d, J=8Hz, 2H), 8.29(s, 1H), 8.44(s, 1H)
단계 8: 4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조산의 제조.
Figure pct00267
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조산(2.2g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 91.45%(RT: 0.934, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 538.69[M+1]). 물질은 Prep HPLC 방법 4를 사용하여 더욱 정제하여, 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조산(0.030g, 33.13%)을 제공할 수 있었다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.610, 226.0㎚) (MS: ESI +ve 538.31 [M+H]). 1 H NMR: -1.09-1.01(d, J=4.8Hz, 2H), 1.17-1.18(d, J=5.2Hz, 2H), 1.85(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.84(s, 1H), 3.09-3.20(m, 2H), 3.44-3.62(m, 3H), 3.79-3.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.61-7.63(d, J=8Hz, 2H), 7.98-8.00(d, J=8Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 8.44(s, 1H), 13.15(s, 1H).
단계-9: 벤질 tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일)-( S )-다이카바메이트의 제조.
Figure pct00268
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, 벤질 tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일) (S)-다이카바메이트(600㎎, 96.32%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 85.49%(RT: 1.82, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 423.31 [M+H]).
단계 10: 벤질 ( S )-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트 TFA염의 제조.
Figure pct00269
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, 벤질 (S)-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(450㎎, 98%)의 TFA염을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 68.94%(RT: 1.85, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 322.2 [M+H]).
단계-11: 벤질 ( S )-(2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바메이트의 제조.
Figure pct00270
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피(정지상: 염기성 알루미나 및 용리액: 15% 에틸 아세테이트 및 헥산)에 의해 정제하여, 벤질 (S)-(2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(300㎎, 49.42%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 80.96%(RT 1.92, 202.02㎚) (MS: ESI +ve 434.14 [M+H]).
단계-12: ( S )-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)헵탄아마이드의 제조.
Figure pct00271
메탄올 중 벤질 (S)-(2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바메이트의 교반된 용액에 수산화팔라듐(10 중량%)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선 압력하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜, (S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 헵탄아마이드(200㎎, 96.53%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 55.53%(RT 1.45, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 300.2 [M+H]).
단계-13: (3 S ,4 S )-1-(4-((( S )-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘 -3,4-다이카복스아마이드, 화합물 025의 제조.
Figure pct00272
DMF(5㎖) 중 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조산(100㎎, 0.186 mmol) 및 (S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 헵탄아마이드(55㎎, 0.186 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.1㎖, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, PyBroP(104㎎, 0. 021 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, DCM에 용해시키고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조질의 잔사를 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 025(13.068㎎, 8.87%)를 제공하였다. LCMS: (방법-C3) RT-1.93분; 100%; (M+1) = 820.7. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.81 (q, 6H J=4Hz), 1.095-1.22(m, 16H), 1.29-1.33 (q, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.84 (q, 1H), 1.97(q, 1H), 2.04-2.12 (m, 3H), 2.67 (t, 1H), 2.77(m, 1H), 2.85(m 2H), 3.45-3.54(m, 4H), 3.63-3.77(m, 1H), 3.79-3.12(m, 1H), 4.44-4.46 (s, 1H) 7.05-7.13 (d, 2H J=8 Hz), 7.16-7.22(m, 4H J= 6.8 Hz), 7.23-7.28 (m, 4H, J=8Hz), 7.56-7.61(m, 2H), 7.85-7.91(m, 3H), 8.04-8.06 (d, 1H) 8.37-8.38(s, 1H), 8.52(s, 2H), 8.65(s, 1H).
실시예 2
(3 S ,4 S )-1-(4-((( R )-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 070의 합성.
Figure pct00273
단계 9에서 (R)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 025에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 070를 백색 고체로서 제공하였다(0.005g, 1.09%). LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.879, 226㎚) (MS: ESI +ve 819.46 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.78-0.84 (m, 4H), 1.15-1.23 (m, 16H), 1.38-1.44 (m, 4H), 1.84(m, 1H), 1.97(t, 1H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.03(m, 4H), 3.12 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.49-3.51 (m, J=8.8Hz, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.46 (q, 1H), 7.05-7.07 (m, J=7.6Hz, 2H), 7.12-7.16 (q, 4H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.90-7.92 (m, 3H), 8.03 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.55-8.57 (d, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-((4-플루오로페네틸)아미노)-2-헵탄아미도-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 129의 합성.
Figure pct00274
단계 1에서 적용 가능한 아민을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, 화합물 129(0.025g, 9.84%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.215, 220.0㎚) (MS: ESI +ve 858.3 [M+1]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.78-0.80(d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.25(m, 10H), 1.44(s, 2H), 1.85(s, 1H), 1.98-2.12(m, 3H), 2.61-2.86(m, 4H), 3.10-3.29 (m, 4H), 3.49-3.84(m, 5H), 4.42-4.48(m, 1H), 7.04-7.29(m, 14H), 7.58-7.60 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.91-7.95(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.95-8.03(m, 2H), 8.33-8.31(d, J= 4Hz, 1H), 8.47-8.48(d, J= 3.6Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.59 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-((4-플루오로벤질)아미노)-2-헵탄아미도-3-옥소프로필) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 128의 합성.
Figure pct00275
단계 1에서 적용 가능한 아민을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-((4-플루오로벤질)아미노)-2-헵탄아미도-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 128)(0.103g)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT 3.370, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 843.5[m+1]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.78-0.79 (d, J =4, 4H), 1.09-1.23 (m, 10H), 1.44 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 2.10-2.14(t, J=6, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 3.09-3.11(d, J=8, 1H), 3.16-3.21(m, 1H), 3.41-3.43(m, 1H), 3.49-3.54(m, 4H), 3.60-3.62(m, 1H), 3.78-3.83(d, J=4, 1H), 4.24-4.25(d, J=4, 2H), 4.51-4.53(d, J=8, 1H), 7.00-7.06(m, 4H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.21-7.28 (m, 5H), 7.58-7.6(d, J=8, 2H), 7.84-7.86(d, J=8, 2H), 8.02-8.04(d, J=8, 1H), 8.31-8.32(d, J=8, 1H), 8.46-8.48(d, J=8, 2H), 8.60(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-펜탄아미도프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 130의 합성.
Figure pct00276
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-펜탄아미도프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 130)(0.07g, 20%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 99.25%(RT 1.843, 254㎚) (MS: ESI +ve 791.35 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.85(m, 6H), 1.07-1.23(m, 12H), 1.29-1.33(m, 2H), 1.38-1.44(m, 2H), 1.83(s, 1H), 1.95-1.96(m, 1H), 2.09-2.13(m, 2H), 2.67(s, 1H), 2.76-2.77(m, 1H), 2.85-3.06(m, 3H), 3.08-3.20(m, 1H), 3.45-3.53(m, 4H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.78-3.83(m, 1H), 4.43-4.49(m, 1H), 7.05-7.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.57-7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.84-7.91(m, 4H), 8.30-8.31(d, J=4Hz, 1H), 8.44-8.45(d, J=4Hz, 1H), 8.50-8.51(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(부틸아미노)-2-헵탄아미도-3-옥소프로필)카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 131의 합성.
Figure pct00277
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(부틸아미노)-2-헵탄아미도-3-옥소프로필)카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 131)(0.034g, 23.33%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 99.35%(RT: 3.313, 220.00㎚) (MS: ESI +ve 791.06[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.86(m, 6H), 1.086-1.24(m, 12H), 1.30-1.35(m, 2H), 1.43-1.45(d, J=6.8Hz, 2H), 1.84(s, 1H), 2.10(s, 1H), 2.10-2.13(t, J=7.2Hz, 2H), 2.68-2.78(m, 2H), 2.98-3.24(m, 4H), 3.34-3.51(s, 4H), 3.54-3.52(m, 1H), 3.65-3.85(m, 1H), 4.44-4.4.49(m, 1H), 7.066-7.29(m, 10H), 7.58-7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.85-7.91(m, 4H), 8.29-8.30(d, J=4Hz, 1H), 8.44-8.51(m, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-2-(2-(4-플루오로페닐) 아세트아미도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 138의 합성.
Figure pct00278
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-(2-(4-플루오로페닐) 아세트아미도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 138)를 백색 고체로서 제공하였다(0.040g, 16.74%). LCMS (방법-J): 100%(RT 5.124, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 844 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.84 (t, 3H); 1.09 (s, 2H); 1.10-1.14 (m, 8H); 1.32-1.34 (d, J=6.4, 2H); 1.86 (s, 1H); 1.99-2.00 (d, J=5.2, 1H); 2.68 (s, 2H); 2.98-3.06 (m, 4H); 3.08-3.18 (m, 1H); 3.41-3.49 (m, 5H); 3.56-3.63 (m, 1H); 3.80-3.82 (m, 1H); 4.46-4.48 (d, J=6.4, 1H); 7.00-7.06 (m, 4H); 7.13-7.19 (m, 4H); 7.25-7.30 (m, 5H); 7.57-7.59 (d, J=8, 2H); 7.82-7.84 (d, J=8.4, 2H); 7.95-7.98 (m, 1H); 8.35-8.37 (d, J=8, 2H); 8.54 (s, 2H).
(3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-(4-플루오로페닐) 프로판아미도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 139의 합성.
Figure pct00279
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-(3-(4-플루오로페닐) 프로판아미도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 139)를,백색 고체로서 제공하였다(0.033g, 14.21%). LCMS (방법-J): 100%(RT 5.210, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 858[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.79-0.82 (t, 3H); 1.10-1.22 (d, J=6.8, 2H); 1.16 (s, 7H); 1.30-1.32 (d, J=6.8, 2H); 1.84 (s, 1H); 1.97 (s, 1H); 2.36-2.50 (m, 3H); 2.79-2.96 (m, 3H); 2.98 (s, 1H); 3.00-3.05 (m, 2H); 3.06 (m, 1H); 3.09-3.13 (m, 1H); 3.23-3.43 (m, 4H); 3.45-3.51 (m, 1H); 3.54-3.77 (m, 1H); 4.43-4.78 (m, 1H); 7.00-7.06 (m, 4H); 7.11-7.28 (m, 9H); 7.57-7.59 (d, J=8.4, 2H); 7.85-7.87 (d, J=8, 2H); 7.89-7.92 (t, 1H); 8.17-8.19 (d, J=8, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.51 (s, 2H); 8.63 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-2-노난아미도-3-옥소프로필) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 140의 합성.
Figure pct00280
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-2-노난아미도-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 140)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.31g, 18.24%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.036, 223.0㎚) (MS: ESI + ve 848.21 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.86(m, 6H), 1.08-1.19(m, 18H), 1.33-1.35(m, 2H), 1.45(s, 2H), 1.85(s, 1H), 1.98(m, 1H), 2.10-2.13(m, 2H), 2.68-2.79(m, 2H), 2.85-3.23(m, 4H), 3.50-3.55(m, 4H), 3.61-3.65(m, 1H), 3.80-3.85(m, 1H), 4.44-4.49(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.12-7.19(m, 4H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.58-7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.85-7.91(m, 4H), 8.29-8.30(d, J=4Hz, 1H), 8.43-8.44(d, J=4Hz, 1H), 8.50(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-2-옥탄아미도-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 173의 합성.
Figure pct00281
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-2-옥탄아미도-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 173)를,백색 고체로서 제공하였다(0.03g, 14.2%). LCMS (방법-H): 100%(RT: 3.642, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 834.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.85 (m, 6H); 1.08-1.12 (m, 3H); 1.23 (s, 15H); 1.33-1.34 (d, J=6.8, 2H); 1.45 (s, 2H); 1.85 (s, 1H); 1.96-2.00 (m, 1H); 2.12-2.34 (t, 2H); 2.68 (s, 1H); 2.78-2.85 (m, 1H); 2.99-3.07 (m, 2H); 3.08-3.14 (m, 1H); 3.17-3.21 (m, 1H); 3.35-3.48 (m, 4H); 3.51-3.60 (m, 1H); 3.81-3.84 (m, 1H); 4.45-4.47 (d, J=8, 1H); 7.06-7.08 (d, J=7.2, 2H); 7.12-7.19 (m, 4H); 7.25-7.29 (m, 4H); 7.58-7.60 (d, J=8, 2H); 7.85-7.87 (d, J=8, 3H); 7.92-7.94 (d, J=8.4, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.52 (s, 1H).
(3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 175의 합성.
Figure pct00282
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 175)(0.03g, 10.3%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT: 3.935, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 860.0 [M-H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.67-0.80 (m, 8H); 1.07-1.10 (m, 2H); 1.18 (s, 26H); 1.32-1.33 (d, J=6.4, 3H); 1.81 (s, 2H); 1.95-1.99 (t, 1H); 2.0-2.12 (t, 2H); 2.76 (s, 1H); 2.85 (s, 1H); 3.01 (s, 5H); 3.05-3.09 (m, 2H); 3.44-3.48 (m, 4H); 3.64-3.81 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 4.44-4.48 (m, 1H); 7.05-7.07 (d, J=7.6, 3H); 7.11-7.16 (m, 4H); 7.23-7.28 (m, 4H); 7.57-7.59 (d, J=8, 2H); 7.84-7.86 (d, J=8.4, 3H); 7.92-7.94 (d, J=8, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.55 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헵틸아미노)-2-옥탄아미도-3-옥소프로필) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 184의 합성.
Figure pct00283
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헵틸아미노)-2-옥탄아미도-3-옥소프로필) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 184)를 회백색 고체로서 제공하였다 (0.030g, 12.69%). LCMS (방법-J): 100%(RT: 4.155, 202㎚) (MS: ESI +ve 848.3[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.84(m, 6H), 1.07-1.23(m, 20H), 1.34(s, 2H), 1.447(s, 2H), 1.84(s, 1H), 1.97-1.99(d, J=8.8Hz, 1H), 2.09-2.12(t, J=7.2Hz, 2H), 2.78(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.98-3.22(m, 4H), 3.46-3.53(m, 4H), 3.59-3.64(t, J=10Hz, 1H), 3.78-3.84(t, J=8.4Hz, 1H), 4.44-4.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.28(m, 10H), 7.57-7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.84-7.94(m, 4H), 8.31-8.32(d, J=4Hz, 1H), 8.45-8.46(d, J=4Hz, 1H), 8.52-8.53(d, J=6Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-2-노난아미도-3-(옥틸아미노)-3-옥소프로필) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 197의 합성.
Figure pct00284
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-노난아미도-3-(옥틸아미노)-3-옥소프로필) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 197)(0.033g, 13.51%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 97.06%(RT: 4.068, 202㎚) (MS: ESI +ve 876.7[M+2]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.85(m, 6H), 1.07-1.23(m, 27H), 1.34(s, 3H), 1.447(s, 3H), 1.84(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.08-2.12(t, J=7.2Hz, 3H), 2.67(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.85-3.20(m, 6H), 3.48-3.53(t,J=12.8Hz, 4H), 3.60-3.64(t,J=10Hz, 1H), 3.78-3.83(t, J=11.6Hz, 1H), 4.44-4.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.28(m, 10H), 7.57-7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.83-7.91(m, 4H), 8.29-8.30(d, J=4.4Hz, 1H), 8.43-8.44(d, J=4Hz, 1H), 8.05(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-2-데칸아미도-3-(노닐아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 207의 합성.
Figure pct00285
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, 화합물 207을 회백색 고체로서 제공하였다(0.004g, 1.98%). LCMS (방법-J): 100%(RT 2.42, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 904.7 [M+1]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.84-0.87(m, 6H), 1.08-1.20(m, 30H), 1.35(s, 2H), 1.46(s, 2H), 1.85(s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.10-2.13(t, J= 4Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.86(s, 1H), 3.02-3.05(t, J= 4Hz, 2H), 3.10-3.12(t, J= 8Hz, 1H), 3.17-3.22(t, J= 4Hz, 1H), 3.50-3.55(m, 4H), 3.63(s, 1H), 3.82 (s, 1H), 4.45-4.47(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.06-7.19(m, 6H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.58-7.60(d, J= 8Hz, 2H), 7.85-7.91(m, 4H), 8.29-8.50(m, 3H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(옥틸아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 141의 합성.
Figure pct00286
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 141)(0.056g)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.679, 214.4㎚) (MS: ESI +ve 847.5[m+1]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.8-0.84 (m, 6H), 1.11-1.18 (m, 20H), 1.33 (s, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.10 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.85(s, 1H), 3.02(s, 2H), 3.08-3.10(d, J=8, 1H), 3.18-3.20(s, J=8, 1H), 3.42-3.48(d, J=24, 5H), 3.62(s, 1H), 3.81-3.83(d, J=8, 1H), 4.46(s, 1H), 7.07(s, 2H), 7.14-7.16(d, J= 8, 4H), 7.24-7.26 (d, J=8, 4H), 7.57-7.59(d, J=8, 2H), 7.83-7.92(m, 4H), 8.31(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.52(S, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-3-헵탄아미도-4-(헥실아미노)-4-옥소부틸) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 120의 합성.
Figure pct00287
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 025)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-3-헵탄아미도-4-(헥실아미노)-4-옥소부틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 120)(0.013g, 8%)를 제공하였다. LCMS (방법-J2): 100%(RT 5.370, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 833.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.87 (m, 6H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.15-1.27 (m, 14H), 1.37-1.38(m, 2H), 1.46-1.50(m, 2H), 1.71-1.73(m, 2H), 1.84-1.97(m, 4H), 2.12-2.16(m, 2H), 2.77-2.79 (m, 1H), 2.84-2.87 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 4H), 3.10-3.19(m, 2H), 3.49-3.81(m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.30-8.31 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.45-8.50 (d, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-옥소-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 아미노)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 143의 합성.
Figure pct00288
단계-1: 메틸 (S)-3-아미노-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00289
(S)-3-아미노-2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)프로판산(1g, 0.0048 mmol)을 DCM(16.6㎖)에 용해시켰다. MeOH(1.6㎖)를 첨가하고 나서, 다이아조메틸트라이메틸실란(5.5㎖)을 적가방식으로 첨가하였다. 2시간 후에. MeOH(10㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 농축시키고, 조질의 생성물을 MeOH 중 0-10% DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-3-아미노-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(0.250g, 25% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 30%(RT: 2.443, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 219.0[M+1]).
단계-2: 메틸 (S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00290
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)프로파노에이트(0.330g, 96.2% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 32%(RT: 1.333, 254.0㎚) (MS: ESI -ve 639.0 [M-100]).
단계-3: 메틸 (S)-2-아미노-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00291
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (S)-2-아미노-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)프로파노에이트(0.435 g 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 54.9%(RT: 1.142, 226.0㎚) (MS: ESI +ve 638.6 [M+1]).
단계-4: 메틸 (S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-2-헵탄아미도프로파노에이트의 제조.
Figure pct00292
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하여, 메틸 (S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-2-헵탄아미도프로파노에이트(0.147g, 35.5% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 72.9%(RT: 3.217, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 638. [M+1]).
단계-5: (S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-2-헵탄아미도프로판산의 제조.
Figure pct00293
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-2-헵탄아미도프로판산(0.118g, 81.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (방법-H): 68.7%(RT: 2.545, 214.0㎚) (MS: ESI -ve 734.6 [M-1]).
단계-6: (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-옥소-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 143의 제조.
Figure pct00294
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-헵탄아미도-3-옥소-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 143)(0.014g, 11%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.828, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 852.4 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.799-0.816 (m, 3 H,), 1.108-1.191 (m, 13 H), 1.437-1.453 (t, J=6.4Hz, 2 H), 1.825-1.877 (m, 2 H), 1.972 (s, 1 H), 2.100-2.137 (t, J=14.8Hz, 2 H), 2.676 (s, 1 H), 2.856 (s, 2 H), 3.095 (s, 1 H), 3.095-3.115 (m, 1 H), 3.135-3.168 (m, 1 H), 3.188-3.209 (m, 1H), 3.440 (m, 1 H), 3.471-3.543 (m, 4 H), 3.575-3.648 (m, 1 H), 3.794-3.845 (m, 1H), 4.414-4.449 (m, 1H), 7.008-7.068 (m, 4 H), 7.136-7.288 (m, 11 H), 7.587-7.607 (d, 2 H), 7.854-7.911 (m, 3 H), 8.252-8.291 (t, J=15.6Hz, 2 H), 8.434-8.444 (d, J=4Hz, 1 H), 8.526 (s, 1H).
(3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 181의 합성.
Figure pct00295
단계-1: 벤질 페닐 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1, 2-다이일) (S)-다이카바메이트의 제조.
Figure pct00296
THF(10㎖) 중 페닐 클로로폼에이트(0.25g, 1.59 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 벤질 (S)-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(0.61㎎, 1.91 mmol)를 첨가하고 나서 TEA(0.92㎖, 6.38mmol)를 첨가하였다. 5분 후에. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 빙랭수(25㎖)로 희석시키고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다. 조질의 생성물을 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 벤질 페닐 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1, 2-다이일) (S)-다이카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.2g, 28.3%). LCMS (방법-C-패스트(Fast)): 43.8%(RT: 1.463, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 442.5 [M+H]).
단계-2: 벤질 (S)-(2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바메이트의 제조.
Figure pct00297
아세토나이트릴(5㎖) 중 벤질 페닐 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1, 2-다이일) (S)-다이카바메이트(0.2g, 0.45mmol), 헵틸아민(0.05g, 0.45 mmol) 및 DIPEA(0.23㎖, 1.35mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙랭수(25㎖)로 희석시키고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 벤질 (S)-(2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다 (0.25g, 100%). LCMS (방법-C-패스트): 72.74%(RT: 1.795, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 463.9 [M+H]).
단계-3: (S)-3-아미노-2-(3-헵틸우레이도)-N-헥실프로판아마이드의 제조.
Figure pct00298
MeOH:DCM(2:1, 15㎖) 중 벤질 (S)-(2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바메이트(0.25g, 0.54 mmol) 및 수산화팔라듐(0.3g)의 혼합물을 수소 풍선하에 16시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 (S)-3-아미노-2-(3-헵틸우레이도)-N-헥실프로판아마이드를 회백색 고체로서 제공하였다(0.16g, 82.2%). LCMS (방법-C2): 73.4%(RT: 1.143, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 329.0 [M+H]).
단계-4: (3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 181의 합성.
Figure pct00299
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 181)를,백색 고체로서 제공하였다(0.02g, 6.6%). LCMS (방법-H): 97.2%(RT: 3.601, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 847.0 [M-H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.86 (m, 6H); 1.09-1.13 (m, 2H); 1.97 (s, 12H); 1.33 (s, 4H); 1.98 (s, 2H); 2.86 (s, 4H); 3.03-3.10 (m, 8H); 3.61-3.66 (m, 5H); 3.80-3.82 (d, J=8.4, 2H); 4.33-4.37 (t, 2H); 6.13-6.15 (d, J=7.6, 1H); 6.22 (s, 1H); 7.07-7.30 (m, 10H); 7.57-7.59 (d, J=8, 2H); 7.86-7.88 (d, J=8, 2H); 7.93-7.95 (d, J=5.2, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-펜틸우레이도) 프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 137의 합성.
Figure pct00300
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 181)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-펜틸우레이도)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 137)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.033g, 6%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.937, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 820.56 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.83(m, 6H), 1.07-1.12(m, 2H), 1.16-1.21(m, 12H), 1.27-1.34(m, 4H), 1.83-1.87(t, 1H), 1.941.97(m, 1H), 2.67-2.77(m, 2H), 2.83-2.85(m, 2H), 2.86-2.91(m, 3H), 3.03-3.21(m, 1H), 3.36-3.60(m, 4H), 3.60-3.63(m, 1H), 3.76-3.79(m, 1H), 4.30(m, 1H), 6.34-6.36(t, 1H), 7.05-7.18(m, 6H), 7.23-7.28(m, 4H), 7.56-7.58(d, J=8Hz, 2H), 7.86-7.88(d, J=8Hz, 2H), 7.96-7.98(m, 1H), 7.39-7.40(d, J=4Hz, 1H), 8.50-8.54(m, 2H), 8.65-8.66(t, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-2-(3-옥틸우레이도)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 211의 합성.
Figure pct00301
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 181)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-2-(3-옥틸우레이도)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 211)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.072g, 23.84%). LCMS (방법-J): 100%(RT 4.629, 202.4㎚) (MS: ESI + ve 862.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.86(m, 7H), 1.11-1.32(m, 21H), 1.84(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.50-2.67(m, 3H), 2.77-2.85(m, 2H), 2.94-3.09(m, 5H), 3.11-3.22(m, 1H), 3.33-3.53(m, 4H), 3.60-3.81(m, 2H), 4.32-4.34(m, 1H), 6.11-6.13(d, J=7.6Hz, 1H), 6.21(m, 1H), 7.057.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.22(m, 4H), 7.24-7.28(m, 4H), 7.56-7.58(d, J=8Hz, 2H), 7.84-7.86(d, J=8Hz, 2H), 7.93(s, 1H), 8.29-8.30(d, J=4Hz, 1H), 8.43-8.44(d, J=3.6Hz, 1H), 8.53(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 우레이도)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 222의 합성.
Figure pct00302
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 181)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 우레이도)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 222)(0.021g, 9.13%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C패스트): 100%(RT 1.532, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 868.11 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.81(m, 2H), 0.93-0.94(d, J=6.8Hz, 1H), 1.07-1.34(m, 11H), 1.84(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.33(s, 1H), 2.60(s, 2H), 2.67-2.68(t, J=2Hz, 1H), 2.77-2.78(d, J=3.6Hz, 1H), 2.85(s, 1H), 3.00-3.78(m, 10H), 3.80-3.81(d, J=2Hz, 2H), 4.32(s, 1H), 6.16-6.24(m, 2H), 6.74-6.75(d, J=3.6Hz, 1H), 7.05-7.28(m, 10H), 7.58-7.54(t, J=8.4Hz, 2H), 7.85-7.87(dd, J=8.4Hz, 2H), 7.95-7.98(m, 1H), 8.31(s, 1H), 8.45-8.46(s, J=4Hz, 1H), 8.55-8.61(m, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-옥소-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 아미노)-2-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)우레이도)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 223의 합성.
Figure pct00303
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 181)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-옥소-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-2-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)우레이도)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 223)(0.022g, 9.18%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT 3.310, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 901.7[M+2]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm:.92-1.19(m, 11H), 1.83(m, 3H), 2.54-2.84(m, 4H), 3.07-3.10(t, J=5.2Hz, 2H), 3.39-3.59(m, 4H), 3.78-3.81(d, J=8.4Hz, 1H), 4.32-4.34(s, 1H), 6.12-6.23(m, 1H), 7.0607.28(m, 20H), 7.54-7.58(t, J=8.4Hz, 2H), 7.84-7.88(t, J=9.2Hz, 2H), 8.01-8.03(d, J=8Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.45(s, 2H).
(3 S ,4 S )-1-(4-((( S )-2-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)- N 3 , N 4 -비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 186의 합성.
Figure pct00304
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 181)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 186)(0.050g, 23.55%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.190, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 859.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.79-0.81(t, J=6.8Hz, 3H), 1.07-1.34(m, 13H), 1.84(s, 1H), 1.97-1.99(m, 2H), 2.65(s, 1H), 2.65(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.99-3.330(m,5H), 3.33-3.51(m, 6H), 3.59(s, 1H), 3.78-3.80(m, 1H), 4.12-4.28(m, 2H), 4.25(s, 1H), 6.30-6.32(m, 1H), 6.74(s, 1H), 7.04-7.18(m,8H), 7.21-7.26(m, 6H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.84-7.86(m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.29-8.30(m, 1H), 8.43-8.55(m, 3H).
(3 S , 4 S )-1-(4-(( S )-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)- N 3 , N 4 -비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 187의 합성.
Figure pct00305
적용 가능한 아민 및 카복실산을 치환하여, (3S, 4S)-1-(4-(((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 181)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 187)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.050g, 23.55%). LCMS (방법-J): 100%(RT 4.190, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 859.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.79-0.81(m, 3H), 1.08-1.17(m, 9H), 1.31-1.33(m, 2H), 1.84(s, 1H), 1.97-1.99(m, 1H), 2.60-2.64(m, 4H), 2.77(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.98-3.05(m, 3H), 3.16-3.19(m, 3H), 3.48-2.54(m, 4H), 3.58-3.6(m, 1H), 3.77-3.82(m, 1H), 4.31-4.33(s, 1H), 6.32-6.36(m, 1H), 7.03-7.28(m, 13H), 7.56-7.59(m, 2H), 7.86-7.88(m, 2H), 7.95(m, 1H), 8.34-8.35(m, 1H), 8.48(s, 2H), 8.59(s, 1H).
노닐 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트, 화합물 229의 합성.
Figure pct00306
단계-1: 4-나이트로페닐 노닐 카보네이트의 제조
Figure pct00307
THF(0.5㎖) 중 노난-1-올(1.0g, 6.93 mmol), 4-나이트로페닐 클로로폼에이트(1.67g, 8.31 mmol) 및 TEA(1㎖)의 혼합물을 실온에서16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 4-나이트로페닐 노닐 카보네이트(2.1g, 99%)를 제공하였다. 1 H NMR: (400MHz, DMSO) (62575) δ ppm: 0.901 (t, 3H), 1.29(m, 9H), 1.37(s, 2H), 1.79(m, 2H), 7.41 (d, J=9.2Hz, 2H), 8.305(d, J=9.2Hz, 2H).
단계-2: 벤질 노닐 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트의 제조
Figure pct00308
4-나이트로페닐 노닐 카보네이트(0.800g, 2.50 mmol) 및 벤질 (S)-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(0.995g, 3.09 mmol)를 THF(20㎖)에 용해시켰다. DMAP(0.03g, 0.2 mmol)에 이어서 TEA(1.0㎖)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙랭수로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 벤질 노닐 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트(0.4g, 34%)를 제공하였다. LCMS(방법 H): 87.9%(RT: 4.357, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 492.4 [M+H]).
단계-3: 노닐 (S)-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00309
벤질 노닐 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트(0.400g, 0.813 mmol) 및 Pd(OH)2(0.400g, 45%wt%)를 MDC:MeOH(1:2, 30㎖)에 현탁시키고, 수소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, MeOH로 세척하고, 여과액을 농축시켜 노닐 (S)-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(0.289g, 89.6%)를 제공하였다. MS: ESI +ve 358.07 [M+H].
단계-4: 노닐 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트, 화합물 229의 제조.
Figure pct00310
일반적인 EDC, HOBT 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, 노닐 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 229)(0.069g, 33.34%)를 제공하였다. LCMS (방법 H): 99.19%(RT: 4.158, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 877.6[M+H]). 1 H NMR (400MHz, DMSO) (71749) δ ppm: 0.826 (m, 6H), 1.24(m, 18H), 1.34(s, 2H), 1.50(s, 2H), 1.85(s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.86(s, 1H), 2.98(s, 4H), 3.17(m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.63(t, 1H), 3.82(t, 1H), 3.9(m, 2H), 4.19(s, 1H), 7.19(m, 10H), 7.60 (d, J=8Hz, 2H), 7.87(t, 3H), 8.31(1H, J=4Hz, d), 8.46(br, 2H), 8.54(s, 1H).
옥틸 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트, 화합물 228의 합성.
Figure pct00311
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, 노닐 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 229)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, 옥틸 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 228)(0.110g, 34.2%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C-패스트): 95.7%(RT: 2.034, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 864.7 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.796-0.864 (m, 6 H,), 1.076-1.111 (m, 3 H), 1.128-1.229 (m, 17 H), 1.336 (m, 2 H), 1.503 (s, 2 H), 1.841 (s, 1 H), 1.968 (s, 1 H), 2.603 (s, 1 H), 2.677 (s, 1 H), 2.991-3.090 (m, 4 H), 3.111-3.229 (m, 2 H), 3.458-3.536 (m, 4 H), 3.602-3.622 (m, 1 H), 3.785-3.835 (m, 2 H), 3.895-3.927(t, J=12.8Hz, 2 H), 4.164-4.181 (d, J= 6.8Hz, 1 H), 7.055-7.073 (d, 2 H), 7.116-7.184 (m, 4 H), 7.220-7.288 (m, 4 H), 7.581-7.601 (d, 2 H), 7.841-7.909 (m, 4 H), 8.298-8.308 (d, J=4Hz, 1 H), 8.445-8.455 (d, J=4Hz, 1 H), 8.537 (s, 1H).
헵틸 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트, 화합물 227의 합성.
Figure pct00312
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, 노닐 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 229)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, 헵틸 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 227)(0.080g, 33.34%)를 제공하였다. LCMS (방법 C): 100%(RT: 1.5, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 849.6[M-H]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) (71749) δ ppm: 0.829 (m, 6H), 1.12(m, 18H), 1.33(s, 2H), 1.50(s, 2H), 1.8 (s, 1H), 1.9(s, 1H), 1.99(s, 1H), 2.08(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.88(s, 1H), 3.02(m, 4H), 3.18(m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.8(t, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 7.16 (m, 10H), 7.60 (d, J=8Hz, 2H), 7.863 (t, 3H), 8.29 (1H, J=4Hz, d), 8.44 (br, 2H).
헥실 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트, 화합물 226의 합성.
Figure pct00313
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, 노닐 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 229)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, 헥실 ((S)-3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤즈아미도)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(화합물 226)(0.124g, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT: 1.819, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 836.4 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.799-0.859 (m, 6 H), 1.077-1.341 (m, 17 H), 1.504 (s, 3 H), 1.844 (s, 2 H), 1.971 (s, 2 H), 3.012 (s, 3 H), 3.044-3.209 (m, 4 H), 3.458-3.505 (m, 3 H), 3.483-3.539 (m, 2 H), 3.788-3.839 (m, 2 H), 3.898-3.931 (t, J=13.2Hz, 2 H), 4.171 (m, 2 H), 7.056-7.075 (m, 3 H), 7.117-7.165 (m, 4 H), 7.221-7.288(m, 4 H), 7.580-7.600 (d, 2 H), 7.842-7.898 (m, 3 H), 8.288-8.298 (d, J=4Hz, 1H), 8.432-8.443 (d, J=4.4Hz, 1H), 8.496-8.526 (m, 2 H).
(3S,4S)-1-(4-((((S)-3,17-다이옥소-1,4-다이아자사이클로헵타데칸-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 225의 합성.
Figure pct00314
단계-1: 메틸 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(운데크-10-엔아미도)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00315
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 5-10% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(운데크-10-엔아미도)프로파노에이트(3.5g, 83.87%)를 제공하였다. LC-MS (방법-C2): 95.17%(RT 1.496, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 385.1 [M+1]).
단계 2: (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(운데크-10-엔아미도)프로판산의 제조.
Figure pct00316
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(운데크-10-엔아미도)프로판산을 백색 고체로서 제공하였다(3g, 88%). LCMS (방법-C2): 94.21%(RT: 1.418, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 371.4[M+1]).
단계-3: tert-부틸 (S)-(3-(부트-3-엔-1-일아미노)-3-옥소-2-(운데크-10-엔아미도)프로필)카바메이트의 제조.
Figure pct00317
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 5-10% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (S)-(3-(부트-3-엔-1-일아미노)-3-옥소-2-(운데크-10-엔아미도)프로필)카바메이트(0.900g, 78.72%)를 제공하였다. LC-MS (방법-C2): 81.94%(RT 1.463, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 424.7 [M+1]).
단계-4: tert-부틸 (S, Z)-((3,17-다이옥소-1,4-다이아자사이클로헵타데크-9-엔-2-일)메틸)카바메이트의 제조.
Figure pct00318
tert-부틸 (S)-(3-(부트-3-엔-1-일아미노)-3-옥소-2-(운데크-10-엔아미도)프로필)카바메이트(0.800g, 1.76 mmol) 및 그럽스 1세대 촉매(Grubbs 1rst Generation Catalyst)(벤질리덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀)-다이클로로루테늄)(0.160g)의 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 제거하여 tert-부틸 (S,Z)-((3,17-다이옥소-1,4-다이아자사이클로헵타데크-9-엔-2-일)메틸)카바메이트(0.125g, 98.53%)를 제공하였다. LC-MS (방법-C2): 75.87%(RT 1.33, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 396.6[M+1]).
단계-5: tert-부틸 (S)-((3,17-다이옥소-1,4-다이아자사이클로헵타데칸-2-일)메틸)카바메이트의 제조.
Figure pct00319
MeOH(30㎖) 중 tert-부틸 (S,Z)-((3,17-다이옥소-1,4-다이아자사이클로헵타데크-9-엔-2-일)메틸)카바메이트(0.125g, 0.31 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(50% 수분)(0.125g)의 혼합물을 풍선 압력하에 6 내지 7시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 (S)-((3,17-다이옥소-1,4-다이아자사이클로헵타데칸-2-일)메틸)카바메이트(0.085g, 67.66%)를 제공하였다. LC-MS (방법-J): 75.55%(RT 4.198, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 398.2[M+1]).
단계 6: (S)-3-(아미노메틸)-1,4-다이아자사이클로헵타데칸-2,5-다이온의 제조.
Figure pct00320
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (S)-3-(아미노메틸)-1,4-다이아자사이클로헵타데칸-2,5-다이온(0.100g, 78.28%)의 TFA염을 제공하였다. LC-MS (방법-C2): 79.64%(RT 1.115, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 298.2[M+1]).
단계 7: (3S,4S)-1-(4-((((S)-3,17-다이옥소-1,4-다이아자사이클로헵타데칸-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 225의 제조.
Figure pct00321
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((((S)-3,17-다이옥소-1,4-다이아자사이클로헵타데칸-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 225)(0.024g, 12.50%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 99.32%(RT 4.318, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 817.4 [M+1]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.83-1.10 (t, J=4Hz, 2H), 1.12-1.39(m, 16H), 1.39(s, 3H), 1.64(s, 1H), 1.85(s, 1H), 1.97-2.07(m, 2H), 2.19-2.21(m, 1H), 2.78-2.86(m, 2H), 3.09-3.21 (m, 2H), 3.43-3.53(m, 4H), 3.61-3.65(t, J=2.4Hz, 1H), 3.78-3.80(m, 1H), 4.48-4.49(m, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.58-7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.83-7.85(d, J=8.4Hz, 3H), 7.98-8.00(d, J=8.4Hz, 1H), 8.30-8.31(d, J=3.6Hz, 1H), 8.45-8.46(d, J=4Hz, 1H), 8.59(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-1,5-비스(헥실아미노)-1,5-다이옥소펜탄-2-일)카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 099의 합성.
Figure pct00322
단계-1: 메틸 N2-(tert-부톡시카보닐)-N5-헥실-D-글루타미네이트의 제조.
Figure pct00323
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 MeOH 중 0-5% DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. (0.455g, 69% 수율). LCMS (방법-C3): 79.7%(RT: 1.308, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 345.4 [M+1]).
단계-2: N2-(tert-부톡시카보닐)-N5-헥실-D-글루타민의 제조.
Figure pct00324
일반적인 에스터 가수분해 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, N2-(tert-부톡시카보닐)-N5-헥실-D-글루타민(0.38g, 88.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 70.1%(RT: 1.661, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 331.7 [M+1]).
단계-3: tert-부틸 (R)-(1,5-비스(헥실아미노)-1,5-다이옥소펜탄-2-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00325
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (tert-부틸 (R)-(1, 5-비스(헥실아미노)-1,5-다이옥소펜탄-2-일)카바메이트(0.385g, 79.7%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.394, 210.0㎚) (MS: ESI +ve 414.0 [M+1]).
단계-4: (R)-2-아미노-N1,N5-다이헥실펜탄다이아마이드의 제조.
Figure pct00326
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (R)-2-아미노-N1,N5-다이헥실펜탄다이아마이드(0.52 g 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 91.6%(RT: 1.160, 202㎚) (MS: ESI +ve 314.0[M+1]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-(((R)-1,5-비스(헥실아미노)-1,5-다이옥소펜탄-2-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 099의 제조.
Figure pct00327
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-1,5-비스(헥실아미노)-1,5-다이옥소펜탄-2-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 099)(0.0.38g, 16.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT:1.955, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 834.4 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.843 (m, 6 H,), 1.108 (s, 2 H), 1.211-1.235 (m, 13 H), 1.385 (m, 4 H), 1.846 (s, 2 H), 1.973 (s, 2 H), 2.334 (m, 2 H), 2.676 (s, 2 H), 2.988-3.050 (m, 4 H), 3.099-3.120 (m, 1 H), 3.191-3.211(m, 2 H), 3.490-3.539 (m, 2 H), 3.618 (m, 1 H), 3.790-3.818 (m, 1 H), 4.349 (s, 1 H), 7.057-7.076 (m, 2 H), 7.118-7.219 (m, 4 H), 7.237-7.270 (m, 4 H), 7.590-7.610 (d, J=8Hz, 2 H), 7.807 (s, 1H), 7.922-7.958 (m, 3 H), 8.336 (s, 1H), 8.472 (s, 1 H), 8.598-8.617 (d, J=7.6Hz, 1 H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-1,4-비스(헥실아미노)-1,4-다이옥소부탄-2-일) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 117의 합성.
Figure pct00328
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-1,5-비스(헥실아미노)-1,5-다이옥소펜탄-2-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 099)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-1,4-비스(헥실아미노)-1,4-다이옥소부탄-2-일) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 117)(0.007g, 3.06%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.381, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 820 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.79-0.86 (m, 7H); 1.13-1.22 (m, 16H); 1.31-1.37 (m, 4H); 1.85 (s, 2H); 1.98 (s, 2H); 2.77 (s, 1H); 2.85 (s, 2H); 2.99 (s, 4H); 3.03-3.10 (m, 1H); 3.12-3.22 (m, 2H); 3.46-3.54 (m, 3H); 3.62 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 7.06-7.12 (m, 2H); 7.14-7.19 (m, 4H); 7.24-7.29 (m, 4H); 7.60-7.62 (d, J=8.4, 2H); 7.87-7.93 (m, 4H); 8.33-8.34 (d, J=4, 1H); 8.48-8.49 (d, J=4.4, 2H); 8.67-8.69 (d, J=8, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-3-헵탄아미도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 118의 합성.
Figure pct00329
단계 1: 벤질 tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일) (R)-다이카바메이트의 제조.
Figure pct00330
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, 조질의 벤질 tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일) (R)-다이카바메이트(1.2g, 96.3%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.381, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 422.0 [M+H]).
단계-2: tert-부틸 (R)-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바메이트의 제조.
Figure pct00331
Tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일) (R)-다이카바메이트(1.2g, 2.85 mmol)를 MeOH:DCM(2:1, 30㎖)에 용해시켰다. 수산화팔라듐(1.2g)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 (R)-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바메이트를 황색 오이롤서 수득하였다(0.7g, 85.5%). LCMS (방법-C2): 94.08%(RT: 1.421, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 288.0 [M+H]).
단계-3: tert-부틸 (R)-(3-헵탄아미도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바메이트의 제조.
Figure pct00332
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 헵타노일 클로라이드(0.22g, 1.67mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 tert-부틸 (R)-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바메이트(0.46g, 1.3 mmol)를 첨가하고 나서 TEA를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 빙랭수(25㎖)로 희석시켰다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 조질의 tert-부틸 (R)-(3-헵탄아미도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바메이트를 회백색 고체로서 제공하였다(0.55g, 86.7%). LCMS (방법-C2): 92.62%(RT: 1.466, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 400 [M+H]).
단계-4: (R)-N-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 헵탄아마이드 TFA염의 제조.
Figure pct00333
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, 조질의 (R)-N-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 헵탄아마이드 TFA염(0.67g)을 제공하였다. LCMS (방법-H): 88.17%(RT 3.092, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 300 [M+H]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-(((R)-3-헵탄아미도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 118의 제조.
Figure pct00334
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-3-헵탄아미도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 118)(0.045g, 14.77%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.347, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 820 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.77-0.86 (m, 7H); 1.09-1.23 (m, 18H); 1.38-1.44 (m, 5H); 1.83-1.84 (d, J=5.6, 2H); 1.95-1.98 (m, 2H); 2.00-2.07 (m, 2H); 2.77-2.85 (m, 1H); 2.85-2.87 (m, 1H); 3.02-3.07 (m, 3H); 3.11-3.18 (m, 1H); 3.43-3.47 (m, 5H); 3.47-3.54 (m, 2H); 3.62-3.83 (m, 1H); 4.46-4.45 (d, J=5.2, 2H); 7.06-7.08 (d, J=7.2, 2H); 7.12-7.19 (m, 4H); 7.24-7.29 (m, 4H); 7.63-7.61 (d, J=8.4, 2H); 7.93-7.91 (d, J=8.4, 3H); 8.06 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.48-8.51 (m, 1H); 8.58-8.60 (d, J=8, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-4-헵탄아미도-1-(헥실아미노)-1-옥소부탄-2-일) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 119의 합성.
Figure pct00335
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)- 3-헵탄아미도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 118)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-헵탄아미도-1-(헥실아미노)-1-옥소부탄-2-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 119)를,백색 고체로서 제공하였다(0.075g, 48%). LCMS (방법-J): 99.19%(RT: 5.338, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 833.5[M+H]. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (m, 6H), 1.09-1.11 (m, 2H), 1.15-1.24 (m, 13H), 1.38-1.47(m, 4H), 1.79-1.85(m, 3H), 1.87-1.95(m, 1H), 1.98-2.34(m, 2H), 2.68-1.78(m, 1H), 2.84-2.87 (m, 1H), 3.03-3.2 (m, 5H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.35-3.52(m, 2H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.60-7.62 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 3H), 8.30-8.31 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.45-8.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.57-8.59(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-메톡시-2-(3-트라이데실우레이도) 프로필) 카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 198의 합성.
Figure pct00336
단계-1: 벤질 tert-부틸 (3-메톡시프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트의 제조.
Figure pct00337
벤질 tert-부틸 (3-하이드록시프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트(0.5g, 1.54 mmol)를 건조 DCM(15㎖)에 용해시켰다. 프로톤 스펀지(Proton sponge)(0.802g)를 첨가하고 나서 트라이에틸 옥소늄 테트라플루오로 보레이트(0.555g)를 5분 후에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 CHCl3(2×50㎖)에 추출하고, 포화 수성 탄산나트륨(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키는 염기성 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 벤질 tert-부틸 (3-메톡시프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트(0.45g, 86.27%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 59.90%(RT 3.096, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 239.0 [M-100].
단계-2: 벤질 (S)-(2-아미노-3-메톡시프로필)카바메이트의 제조.
Figure pct00338
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 벤질 (S)-(2-아미노-3-메톡시프로필)카바메이트를 TFA염, 갈색 검으로서 제공하였다(0.39g, 조질물). 질량: (MS: ESI +ve 239.51 [M+1]).
단계-3: 벤질 (S)-(3-(헥실아미노)-2-(3-헥실우레이도)-3-옥소프로필) 카바메이트의 제조.
Figure pct00339
실온에서 THF(15㎖) 중 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(0.4974g, 1635 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.68㎖, 4.905 mmol), DMAP(0.020g, 0.215 mmol) 및 트라이데칸-1-아민(0.325g, 1.635 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 벤질 (S)-(2-아미노-3-메톡시프로필)카바메이트(0.39g, 1.635 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 이어서 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH:DCM으로 용리시키는 염기성 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 벤질 (S)-(3-메톡시-2-(3-트라이데실우레이도)프로필)카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.34g, 54%). LCMS (방법-H): 84.79%(RT: 4.549, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 464.4 [M+H]).
단계-4: (S)-3-아미노-N-헥실-2-(3-펜틸우레이도)프로판아마이드의 제조.
Figure pct00340
MeOH(15㎖) 중 벤질 (S)-(3-메톡시-2-(3-트라이데실우레이도)프로필)카바메이트(0.34g, 1.05 mmol) 및 수산화팔라듐(0.2g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜, (S)-1-(1-아미노-3-메톡시프로판-2-일)-3-트라이데실유레아를 갈색 검으로서 수득하였다(0.22g, 조질물). LCMS (방법-H): 61.23%(RT: 4.074, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 330.0 [M+H]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-메톡시-2-(3-트라이데실우레이도)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 198의 제조.
Figure pct00341
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-메톡시-2-(3-트라이데실우레이도)프로필)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 198)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.125g, 39.76%). LCMS (방법-J2): 99.67%(RT 4.978, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 849.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.08-1.30(m, 26H), 1.85(s, 1H), 1.97(m, 1H), 2.67-2.77(m, 2H), 2.85-2.96(m, 2H), 3.08-3.28(m, 5H), 3.38-3.54(m, 6H), 3.60-3.64(m, 1H), 3.78-3.84(m, 1H), 4.070(m, 1H), 5.97-5.98(d, J=4.4Hz, 2H), 7.05-7.07(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.57-7.59(d, J=8Hz, 2H), 7.88-7.90(d, J=8Hz, 2H), 8.29-8.30(d, J=4Hz, 1H), 8.43-8.44(d, J=7.6Hz, 1H), 8.52(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 094의 합성.
Figure pct00342
단계 1: 에틸 (1R,2R)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00343
다이메틸 설폭사이드(50㎖) 중 틸 (E)-3-(피리딘-3-일) 아크릴레이트(5.0g, 28.2 mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸 설폭소늄 아이오다이드(15.5g, 70.6 mmol)에 이어서 칼륨 삼차 부톡사이드(7.9g, 70.6 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙랭수를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×60㎖)로 추출하고, 염수(2×100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 에틸 (1R*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-카복실레이트(1.5g, 27.8%)를 생성물로서 제공하였다. LCMS (방법-X): 78.6%(RT 0.500, 264㎚) (MS: ESI +ve 192 [M+H]).
단계 2: (1R*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-카복실산의 제조.
Figure pct00344
일반적인 에스터 가수분해 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 MeOH와 배산하여(triturated) (1R*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-카복실산을 유리염으로서 얻었다(1.0g, 78.13%). LCMS (방법-G): 20.2%(RT 4.373, 254㎚) (MS: ESI +ve 164 [M+H]).
단계 3: tert-부틸 ((1R*,2S)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바메이트(중간체)(라세미체)의 제조.
Figure pct00345
에틸 클로로폼에이트(3.5㎖, 33.4 mmol)를 -20℃에서 아세톤(40㎖) 중 (1R,2R)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-카복실산(4.2g, 25.7 mmol) 및 트라이에틸아민(5.6㎖, 38.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 물(12㎖) 중 아자이드화나트륨(2.5g, 38.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 잔사를 에틸 아세테이트(3×40㎖)에 용해시키고, 물(3×30㎖), 염수(2×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 조질물인 (1R*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-카보닐 아자이드(1.0g)를 tert-부탄올(10㎖)에 용해시키고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 제거하고, 조질의 잔사를 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((1R*,2S*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바메이트(1.1g, 30%)를 제공하였다. LCMS (30분): 93.6%(RT 14.34, 214㎚) (MS: ESI +ve 235 [M+H]). 카이럴 HPLC (라세미체): 49.1%(RT: 3.33), 50.6%, (RT: 3.87).
단계-4: 라세미체 tert-부틸 ((1R*,2S*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바메이트의 SFC 분리.
Figure pct00346
tert-부틸 ((1R*,2S*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바메이트(1.1g). (트랜스 라세미체)는 Waters SFC 200 및 UV 검출기를 사용하여 분할하였다. 사용된 칼럼은 Chiralpak IH(250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 80.0 ㎖/분이었고, ABPR은 100 bar였다. 이동상; (A) 액체 이산화탄소(액체 CO2) 및 (B) IPA 중 0.1% DEA: 아세토나이트릴 (50:50). 하기를 제공하였다;
분획 1; tert-부틸 ((1R,2S)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바메이트(0.48g) 절대 입체화학은 임의로 배정된다. LCMS FR-1: 100%(RT 15.116, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 235.4 [M+1]). 1 H NMR FR-1: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.03-1.05 (d, J=6.4, 6H), 1.15-1.18 (m, 3H), 1.38 (s, 12H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 3.76-3.79 (t, 1H), 4.36 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.42-7.44 (d, J=7.6, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-1): 100%(RT: 3.33분).
분획 2; tert-부틸 ((1S,2R)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바메이트(0.48g) 절대 입체화학은 임의로 배정된다. LCMS FR-2: 99.23%(RT 14.564, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 235.4 [M+1]). 1 H NMR FR-2: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.00-1.03 (t, 2H), 1.15-1.18 (m, 4H), 1.38 (s, 17H), 1.90-1.92 (d, J=6.4, 2H), 2.66 (s, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.42-7.44 (d, J=7.6, 2H), 8.41 (s, 4H). 카이럴 HPLC (Fr-1): 100%(RT: 3.85분).
단계-5: (1R*,2S*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-아민의 합성.
Figure pct00347
다이옥산(2㎖) 중 tert-부틸 ((1R*,2S*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바메이트 FR-1(0.5g, 2.35 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4N HCl(3㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 교반하고, 농축시켜 (1R*,2S*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로판-1-아민(0.38g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-G): 97.35%(RT: 4.349, 214㎚) (MS: ESI +ve 135 [M+H]).
단계-6: tert-부틸 (3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트의 합성.
Figure pct00348
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하고 추가의 정제 없이 사용하였다. tert-부틸 (3S,4S)-3,4-비스(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트(0.38g, 조질물). LCMS (방법-C2): 37.3%(RT: 0.921, 231.0㎚) (MS: ESI +ve 492[M+H]).
단계-7: (3S,4S)-N3,N4-비스((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00349
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 잔사를 펜탄에 배산하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.8g)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 38.14%(RT: 0.239, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 392[M+H]).
단계-8: (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 094의 제조.
Figure pct00350
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 094)를 백색 고체로서 제공하였다(0.057g, 3.67%). LCMS (방법-J): 100%(RT 3.792, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 910 [M-H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.10-1.26 (m, 8H); 1.86-1.99 (m, 4H); 2.80-2.86 (m, 4H); 3.11-3.21 (m, 4H); 3.42-3.48 (m, 4H); 3.63-3.68 (s, 2H); 3.78-3.83 (m, 2H); 7.05-7.07 (d, J=7.6, 2H); 7.11-7.18 (m, 4H); 7.21-7.30 (m, 6H); 7.42-7.49 (m, 2H); 7.56 (s, 4H) 8.30-8.50 (m, 8H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 095의 합성.
Figure pct00351
단계-4로부터의 분획 2를 사용하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 094)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 095)(0.055g, 3.67%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 3.823, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 912 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.09-1.26 (m, 8H); 1.95 (s, 4H); 2.83 (s, 4H); 3.09-3.20 (m, 4H); 3.48-3.52 (m, 4H); 3.65-3.67 (d, J=8.4, 2H); 3.78 (s, 2H); 7.06-7.08 (d, J=7.6, 2H); 7.11-7.18 (m, 4H); 7.21-7.28 (m, 6H); 7.42-7.47 (m, 2H); 7.56 (s, 4H) 8.37-8.43 (m, 6H); 8.50-8.58 (m, 2H).
(3S,4S)-N3-((1S)-2-페닐사이클로프로필)-N4-(2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((3S,4S)-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)-4-(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 096의 합성.
Figure pct00352
단계 1: (3S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(에톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00353
1-(tert-부틸) 3-에틸 (3S, 4S)-4-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카보닐) 피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(1.0g, 2.2 mmol)를 아세토나이트릴(5㎖) 및 물(2.5㎖)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(1.2㎖) 및 DMAP(0.005g)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 16시간에 걸쳐서 가온되게 하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액을 첨가하고, THF를 진공중 제거하였다. 얻어진 혼합물을 물(600㎖)에 붓고, DCM(200㎖×3)으로 추출하였다. 수성상을 1N HCl로 pH 2(200㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(200㎖×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (3S, 4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(에톡시카보닐) 피롤리딘-3-카복실산을 회백색 고체로서 제공하였다(0.3g, 46.62%). LCMS (방법-C): 93.86%(RT: 1.187, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 188 [M+H-100]).
단계 2: 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3S,4S)-4-(((1S*,2S*)-2-(피리딘-2-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1,3-다이카복실레이트의 합성
Figure pct00354
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 3-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3S,4S)-4-(((1S,2S)-2-(피리딘-2-일) 사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1,3-다이카복실레이트 액체(0.13g, 61.71%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 96.36%(RT: 1.037, 225.00㎚) (MS: ESI +ve 404.4 [M+1]).
단계 3: (3S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(((1S*,2S*)-2-(피리딘-2-일) 사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00355
일반적인 에스터 가수분해 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. (3S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(((1S*,2S*)-2-(피리딘-2-일)사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-3-카복실산(0.1g, 82.67). LCMS (방법-C2): 91.22%(RT: 0.969, 225.00㎚) (MS: ESI +ve 376.36 [M+2]).
단계 4: tert-부틸 (3S,4S)-3-(((1S*,2R*)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)-4-(((1S,2R)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00356
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 3-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4S)-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)-4-(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트를 회백색 고체로서 제공하였다 (0.07g, 53.57%). LCMS (방법-C2): 100.0%(RT: 1.121, 222.00㎚) (MS: ESI +ve 491.4 [M+1]).
단계 5: (3S,4S)-N3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-N4-((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 합성.
Figure pct00357
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 추가의 정제 없이. (3S, 4S)-N3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-N4-((1S,2R)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드. (0.1g). LCMs (방법-C2): 97.56%(RT: 0.939, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 391.44 [M+1]).
단계 6: (3S,4S)-N3-((1S)-2-페닐사이클로프로필)-N4-(2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((3S,4S)-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)-4-(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 096의 합성.
Figure pct00358
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3-((1S)-2-페닐사이클로프로필)-N4-(2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((3S,4S)-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)-4-(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 096)(34㎎, 20.08%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.604, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 910.65 [M+H]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.85-1.98(t, J=39.2Hz, 9H), 2.34-2.54(d, J=68 4H), 2.64-3.12(m, 7H), 3.19-3.83(m, 12H), 7.07-7.43(m, 13H), 7.45-7.57(m, 4H), 8.34-8.53(m, 6H).
(3S,4S)-N3-((1S)-2-페닐사이클로프로필)-N4-(2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((3S,4S)-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)-4-(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 097의 합성.
Figure pct00359
((1R*,2S*)-2-(피리딘-3-일) 사이클로프로필) 카바메이트의 분획 2를 사용하여, (3S,4S)-N3-((1S)-2-페닐사이클로프로필)-N4-(2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((3S,4S)-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)-4-(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 096)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3-((1S)-2-페닐사이클로프로필)-N4-(2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((3S,4S)-3-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)-4-(((1S*,2R*)-2-(피리딘-3-일)사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 097)(34㎎, 10.04%)를 제공하였다. LCMs (방법-J): 100%(RT 4.383, 220㎚) (MS: ESI +ve 910.65 [M+H]). (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.09-1.26(m, 8H), 1.86-1.97(d, J=56.4 4H), 2.33(s, 2H), 2.50(s, 2H), 2.67-2.92(m, 4H), 3.08-3.20(m, 4H), 3.50-3.79(m, 6H), 7.06-7.26(m, 13H), 7.43-7.56(m, 4H), 8.37-8.57(m, 6H).
(3 S ,4 S )-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 018의 합성.
Figure pct00360
단계-1: tert-부틸 3-(헥실카바모일) 피페라진-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00361
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 잔사를 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피 (정지상- 염기성 알루미나(Al2O3))에 의해 정제하여, tert-부틸 3-(헥실카바모일)피페라진-1-카복실레이트(1g, 73.45%)를 제공하였다. LCMS (방법-C): 86.46%(RT: 1.489, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 314.4 [M+1]).
단계-2: tert-부틸 3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00362
Tert-부틸3-(헥실카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.5g,1.59mmol)를1-브로모옥탄(0.379g, 1.96 mmol)과 함께 DMF(5㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.264g, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응을 빙랭수로 정지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×12㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피 (정지상- 염기성 알루미나(Al2O3))에 의해 정제하여, tert-부틸 3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카복실레이트(0.35g, 51.5%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 61.54%(RT 1.951, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 426.6 [M+H]).
단계 3: N-헥실-1-옥틸피페라진-2-카복스아마이드의 제조.
Figure pct00363
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 잔사를 펜탄과 배산하여, N-헥실-1-옥틸피페라진-2-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트(320 mg)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 53.7%(RT: 1.75분, 202㎚) (MS: ESI +ve 326.4 [M+1]). 단계-4: (3 S ,4 S )-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 018의 제조.
Figure pct00364
DMF(3㎖) 중 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조산(100㎎, 0.18 mmol) 및 N-헥실-1-옥틸피페라진-2-카복스아마이드(60㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(60㎎, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. PyBroP(0.080㎎, 0.18 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응을 빙랭수로 중지시키고, 얻어진 석출물을 DCM에 용해시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 조질의 잔사를 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 018(30㎎, 19.26%)을 제공하였다. LCMS (방법-C): 100%(RT 2.12, 202㎚) (MS: ESI +ve 846.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(m, 6H), 1.24(m, 21H), 1.42(m, 3H), 1.87(s, 2H), 1.97(m, 1H), 2.34(m, 2H), 2.84(m, 4H), 3.00(m, 2H), 3.10-3.11(m, 3H), 3.19-3.21(m, 2H), 3.52(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.81(m, 1H), 7.07-7.17(m, 6H), 7.25-7.27 (m, 4H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.57-7.58(d, J = 4Hz, 2H), 7.82-7.94(m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
실시예 3
(3 S ,4 S )-1-(4-(( R )-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 037의 합성.
Figure pct00365
제1 단계에서의 (R)-4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트(30㎎, 19.26%), 화합물 018에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트(0.028g, 17.17%), 화합물 037을 제공하였다. LCMS (방법-C): 100%(RT 2.19, 202㎚) (MS: ESI +ve 846.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(m, 6H), 1.12(m, 2H), 1.24(m, 21H), 1.42(m, 3H), 1.87(m, 1H), 1.98(m, 1H), 2.07(m, 1H), 2.23(m, 2H), 2.51(m, 1H), 2.78-2.84(m, 3H), 3.00(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.21(q, J = 4Hz, 1H), 3.49-3.55(m, 2H), 3.64-3.69(m, 1H), 3.78-3.83(m, 1H), 3.96-4.11(m, 1H), 7.07-7.19 (m, 6H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.45-7.43(d, J = 8Hz, 2H), 7.57-7.59(d, J = 8Hz, 2H), 7.82-7.94(m, 1H), 8.31-8.32 (d, J = 4Hz, 1H), 8.44-8.45 (d, J = 4Hz, 1H).
실시예 4
(3 S ,4 S )-1-(4-(4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 023의 합성.
Figure pct00366
단계 1에서 테트라데실아민 및 단계 2에서 요오드화메틸을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트(30㎎, 19.26%), 화합물 018에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 023(0.040g, 26%)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.454, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 859.9 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86-0.83(t, 3H), 1.11(t, 3H), 1.39-1.23 (m, 28H), 1.86 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.97-2.85(d, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 3.53-3.50(m, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.79(t, 1H), 4.26-4.18(s, 1H), 7.18-7.06(m, 6H), 7.28-7.22(m, 5H), 7.45-7.43(d, 2H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.96(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.46-8.43(s, 1H).
실시예 5
(3 S ,4 S )-1-(4-(( R )-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스(( 1S, 2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 059의 합성.
Figure pct00367
단계 1에서 테트라데실아민 및 (R)-4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산 및 단계 2에서 요오드화메틸을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트(30㎎, 19.26%), 화합물 018에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 9를 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 059를 백색 고체로서 제공하였다(0.030g, 23.7%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.522, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 860 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86 (s, 3H); 1.11 (s, 2H); 1.24 (s, 24H); 1.5 (s, 2H); 1.87 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.15 (s, 4H); 2.85 (s, 1H); 3.10 (s, 2H); 3.19 (s, 2H); 3.51(s, 3H); 3.67 (s, 2H); 3.81 (s, 1H); 4.26 (s, 2H); 7.09(s, 6H); 7.25-7.27 (d, J=7.2, 4H); 7.46-7.45 (d, J=4.8, 2H); 7.58 (s, 2H); 7.91 (s, 1H) 8.31 (s, 1H); 8.44 (s, 1H).
실시예 6
(3 S , 4 S )-1-(4-(( S )-4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S , 2 R )-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 069의 합성.
Figure pct00368
단계 1에서 테트라데실아민 및 (S)-4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산 및 단계 2에서 요오드화메틸을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥틸피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트(30㎎, 19.26%), 화합물 018에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 9를 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-((S)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 069(0.016g, 6.6%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 6.118, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 860 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.58 (s, 3H); 1.11-1.23 (m, 27H); 1.39 (s, 1H); 1.75 (s, 1H); 1.86 (s, 1H); 2.14 (s, 3H); 2.33 (s, 2H); 2.78 (s, 3H); 2.96 (s, 2H); 3.16-3.20 (t, 2H); 3.29 (s, 2H); 3.44 (s, 1H); 3.49 (s, 2H); 3.63-3.66 (d, J=9.2, 1H); 3.77 (s, 1H); 4.27 (s, 1H); 7.06-7.08 (d, J=7.6, 2H); 7.11-7.18 (m, 4H); 7.22-7.26 (m, 4H); 7.43-7.45 (d, J=7.6, 2H); 7.56-7.58 (d, J=8, 2H); 7.91 (s, 1H) 8.32 (s, 1H); 8.45 (s, 1H).
실시예 7
(3 S , 4 S )-N3,N4-비스((1 S , 2 R )-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 054의 합성.
Figure pct00369
단계-1: tert-부틸 3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00370
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 0.5% 다이클로로메탄:메탄올(0.986g, 54.7% 수율)로 용리시키는 염기성 알루미나 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS (방법-C3): 91.5%(RT: 2.038, 202㎚) (MS: ESI +ve 426.5[M+1]).
단계-2: 1-벤질 4-(tert-부틸) 2-(테트라데실카바모일)피페라진-1,4-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00371
tert-부틸 3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카복실레이트(0.936g, 2.198 mmol)를 다이클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 트라이에틸아민(0.667g, 6.596 mmol)에 이어서 벤질 클로로폼에이트(0.450g, 2.638 mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 다이클로로메탄(2×20㎖)에 추출하고, 물(2×20㎖)로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 조질의 생성물을 0.5% 다이클로로메탄: 메탄올로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다(0.939g, 78.2% 수율). LCMS (방법-C3): 90.0%(RT: 3.637, 202㎚) (MS: ESI +ve 560.4[M+1]).
단계-3: 벤질 2-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카복실레이트 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00372
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 잔사를 다이클로로메탄(2×10㎖)으로 추적하고, 벤질 2-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카복실레이트(1.1g, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.989, 210㎚) (MS: ESI +ve 460.5[M+1]).
단계-4: 벤질 4-(4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-2-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00373
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄:메탄올(0-3%)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다(0.459g, 63% 수율). LCMS (방법-C3): 83.5%(RT: 2.694, 230㎚) (MS: ESI +ve 980.0 [M+1]).
단계-5: (3 S ,4 S )-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 054의 제조.
Figure pct00374
벤질-4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-2-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.459g, 0.468 mmol)를 메탄올(7㎖)에 용해시켰다. Pd/C(0.230g)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하에 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 메탄올로 헹구었다. 합한 여과액을 농축시키고, 조질의 잔사를 메탄올 중0-10% 다이클로로메탄으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 054(0.108g, 27.4% 수율)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.247, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 846.0 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.845-0.861 (m, 4H,), 1.119-1.135(m, 4H), 1.243 (s, 20H), 1.350 (s, 3H), 1.876-1.977 (m, 3H), 2.789-2.854 (m, 4H), 3.084-3.123 (m, 5H), 3.216 (s, 2H), 3.526 (s, 2H), 3.652-3.674 (m, 1H), 3.788-3.838 (m, 1H), 3.968 (s, 1H), 7.703-7.190 (m, 6H), 7.229-7.276 (m, 4H), 7.460 (s, 2H), 7.572-7.592 (m, 2H), 7.806-7.890 (d, J=33.6Hz, 2H), 8.324-8.452 (m, 2H).
실시예 8
(3 S ,4 S )-1-(4-(3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 042의 합성.
Figure pct00375
단계 1에서 헥실 아민을 치환하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 054에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 폼에이트, 화합물 042를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT:1.561, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 733.86 [M+H]), 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.8-0.9 (s, 3H), 1.05-1.15(J=6Hz, t, 3H), 1.15-1.35(t, 8H), 1.84-1.91(s, 1H), 1.94-2.01(s, 1H), 2.78-2.88(d, 2H), 2.95-3.15(t, 5H), 3.15-3.23(s, 2H), 3.48-3.56(t, 2H), 3.62-3.70(t, 1H), 3.78-3.88(t, 1H), 3.91-4.00(s, 1H), 4.32-4.46(s, 1H), 7.05-7.32(m, 10H), 7.4-7.52(s, 2H), 7.55-7.62(d, 2H), 7.78-7.91(s, 1H), 8.3-8.38(d, 1H), 8.42-8.49(J=4Hz, d, 1H).
실시예 9
(3 S ,4 S )-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조y l)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019의 합성.
Figure pct00376
단계-1: tert-부틸 3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00377
일반적인 PyBroP 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 헥산 중 55% 에틸 아세테이트에서 용리시키는 칼럼 크로마토그래피(정지상- 염기성 알루미나(Al2O3))에 의해 정제하여, 3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카복실레이트(0.9g, 64.17%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 86.46%(RT: 2.106, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 442.5 [M+1]). 이 단계는 또한 적절한 산 염화물, TEA 및 DMF를 사용하여 달성될 수 있었다.
단계 2: N-헥실-1-옥타노일피페라진-2-카복스아마이드의 합성.
Figure pct00378
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 잔사를 펜탄과 배산하여, N-헥실-1-옥타노일피페라진-2-카복스아마이드(920㎎, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 50.3%(RT: 1.625분, 202㎚) (MS: ESI +ve 340.7 [M+1]).
단계-3: ((3 S ,4 S )-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조y l)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019의 제조.
Figure pct00379
일반적인 PyBroP 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.019g, 11.92%), 화합물 019를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.07, 202㎚) (MS: ESI +ve 860.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(m, 6H), 1.17(s, 2H), 1.24(m, 19H), 1.48(s, 2H), 1.86-1.97(m, 2H), 2.78(m, 3H), 3.09-3.22(m, 6H), 3.55(m, 3H), 3.65(m, 1H), 3.81(m, 2H), 4.19(m, 1H), 4.68(m, 1H), 7.01-7.14 (m, 7H), 7.28(m, 3H), 7.37-7.38(d, J = 4Hz, 2H), 7.56-7.58(d, J = 8Hz, 2H), 7.99(m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.44 (m, 1H).
실시예 10
(3 S ,4 S )-1-(4-(( R )-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 032의 합성.
Figure pct00380
제1 단계에서의 (R)-4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 032를 백색 고체로서 제공하였다(0.060g, 37.64%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.045, 226㎚) (MS: ESI +ve 860.8 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(m, 6H), 1.09(m, 2H), 1.20(m, 19H), 1.49(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.98(m, 1H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.79-2.86(m, 2H), 3.08-3.23(m, 6H), 3.51(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.82-3.84(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.70(m, 1H), 7.07-7.08(d, J = 4Hz, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.37-7.39(d, J = 8Hz, 2H), 7.57-7.59(d, J = 8Hz, 2H), 7.73-8.01(m, 1H), 8.32-8.33 (d, J = 4Hz, 1H), 8.45-8.46 (d, J = 4Hz, 1H).
실시예 11
( 3 S, 4S) -1-(4-(4-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-3-(헥실카바모일) 피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 041의 합성.
Figure pct00381
단계 1에서 3-(4-플루오로페닐)프로판산을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 화합물을 정지상-염기성 알루미나; 용리액- 3% 메탄올: 다이클로로메탄 상에서 정제하여, ( 3 S, 4S) -1-(4-(4-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-3-(헥실카바모일) 피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 041을 제공하였다. LCMS (방법-C3) 100%(RT 1.91, 308㎚) (MS: ESI +ve 883.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.835(t, 4H), 1.11-1.23(m, 12H), 1.56(s, 1H), 1.86 (t, 1H), 1.97 (t, 1H), 2.67-2.84(m, 6H), 2.89-3.22(m, 6H), 3.51 (m, 3H), 3.52-3.54(t, 3H), 3.78(t, 1H), 4.18(s, 1H), 4.7(s, 1H), 7.06-7.09(m, 3H), 7.11-7.16(m, 4H), 7.18-7.28(m, 6H), 7.36-7.38(d, 2H J = 8 Hz), 7.56-7.58(d, 2H J = 8Hz), 7.75(s, 1Hz), 8.00(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44-8.45 (d, 1H).
실시예 12
(3 S ,4 S )-1-(4-(4-부티릴-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 055의 합성.
Figure pct00382
단계 1에서 염화 부티릴을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(4-부티릴-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 055를, 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.010g, 06%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.716, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 803.8 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86-0.84(m, 6H), 1.20-1.04(m, 14H), 1.53-1.50 (t, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 2.86 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 6H), 3.64 (t, 3H), 3.66-3.64 (t, 2H), 3.92-3.79 (m, 3H), 4.13 (s, 1H), 7.23-7.01 (m, 6H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 8.01-7.74 (br s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
실시예 13
(3 S ,4 S )-1-(4-(4-헥사노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 050의 합성.
Figure pct00383
단계 1에서 염화헥사노일을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(4-헥사노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 050(19.67㎎, 12.73%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS: RT-1.95, 100%, 230㎚ (MS: ESI +ve 832.5 [M+H]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85 (m, 6H), 1.11-1.49 (m, 17H), 1.86 (t, 1H), 1.97 (t, 2H), 2.67-2.85 (m, 3H), 3.09-3.22 (m, 5H), 3.33 (s, 1H) 3.50-3.52 (d, 3H J=8Hz), 3.65(m, 2H), 3.81 (t, 2H), 7.06-7.16(m, 5H), 7.24-7.26 (m, 3H, J=6.8Hz), 7.37-7.39(d, 3H), 7.90-8.0 (s, 1H) 8.31(s, 1H), 8.42(s, 1H).
실시예 14
(3 S ,4 S )-1-(4-(4-헵타노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 056의 합성.
Figure pct00384
단계 1에서 염화헵타노일을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(4-헵타노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 056을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.023g, 15%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.996, 230.0㎚) (MS: ESI + ve 845.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.67 (m, 8H), 1.26-1.11 (m, 20H), 1.47 (s, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.89-2.73 (m, 3H), 3.11 (d, 3H), 3.20-3.17 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.83-3.78 (t, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.18-7.06 (m, 6H), 7.26-7.25 (m, 4H), 7.38-7.37 (d, 2H), 7.58-7.56 (d, 2H), 7.95-7.72 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
실시예 15
(3 S ,4 S )-1-(4-(4-옥타노일-3-(펜틸카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 052의 합성.
Figure pct00385
단계 1에서 염화옥타노일을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 8을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(4-옥타노일-3-(펜틸카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 052를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.010g, 06%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.716, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 803.8 [M+H]) 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.814-0.866(m,7H), 1.115-1.125(m, 19H), 1.4-1.58(s,4H), 1.84-2.02(s, 2H), 2.78-2.92(s, 3H), 3.05-3.25(m,5H), 3.48-3.85(m, 4H), 4.15-4.25(s, 1H), 4.65-4.75(s, 1H), 7.05-7.31(m, 10H), 7.32-7.42(d, 2H), 7.5-7.65(d, 2H), 7.72-7.78(s, 1H), 8.3-8.5(s, 1H)
실시예 16
(3 S ,4 S )-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-노나노일피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 051의 합성.
Figure pct00386
단계 1에서 염화노나노일을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-노나노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 051(19.67㎎, 12.73%)을 제공하였다. LCMS: RT-2.11, 100%, 230㎚ (MS: ESI +ve 874.1 [M+H]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (m, 6H), 1.11-1.25 (m, 27H), 1.48 (s, 2H) 1.86 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.33-2.38 (s, 1H) 2.78-2.85 (m, 3H), 3.09-3.22 (m, 5H), 3.33 (s, 1H) 3.50-3.55 (m, 3H J=8.6 Hz), 3.63-3.67(m, 2H), 3.78-3.92 (t, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.69 (s, 1H) 7.06-7.08(d, 2H J=7.2 Hz), 7.11-7.18 (q, 4H) 7.22-7.28 (q, 4H) 7.37-7.38(d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H) 7.28-8.01 (s, 1H) 8.34(s, 1H), 8.45(d, 1H).
실시예 17
(3 S ,4 S )-1-(4-(4-데카노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 064의 합성.
Figure pct00387
단계 1에서 염화데카노일을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-(4-데카노일-3-(헥실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 064를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.04g, 18.2%). LCMS (방법-C3): 96.7%(RT 6.051, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 888 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86 (s, 6H); 1.12-1.14 (d, J=6, 3H); 1.26 (s, 21H); 1.87 (s, 3H); 2.79 (s, 3H); 3.10-3.12 (d, J=7.6, 3H); 3.19-3.21 (d, J=8.8, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 3.78-3.83 (m, 1H); 4.69 (s, 1H); 7.07-7.09 (d, J=7.6, 2H); 7.12-7.19 (m, 4H); 7.23-7.29 (m, 4H); 7.37-7.39 (d, J=6.4, 2H); 7.57-7.59 (d, J=6.4, 2H); 8.009(s, 1H); 8.44 (s, 1H).
실시예 18
(3 S ,4 S )-1-(4-(4-도데카노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 057의 합성.
Figure pct00388
단계 1에서 염화도데카노일을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 019에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(4-도데카노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 057를 백색 고체로서 제공하였다(0.026g, 16.06%). LCMS (방법-C): 95.71%(RT 2.508, 202㎚) (MS: ESI +ve 916.7 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84(m, 6H), 1.24(m, 31H), 1.47(m, 3H), 1.89(s, 1H), 1.98(s, 2H), 2.78(m, 1H), 2.85(m, 2H), 3.09-3.11(m, 3H), 3.18-3.20(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.50(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.71(m, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.36-7.38(d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.58(d, J = 8Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (s, 2H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S)-4-피발로일-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 251의 합성.
Figure pct00389
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S)-4-피발로일-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 251)(0.050g, 19%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 97.14%(RT 5.302, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 930.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.87 (m, 3H), 1.12-1.22 (m, 36H), 1.88 (s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.79(s, 1H), 2.85(s, 1H), 3.02(bs,2H), 3.12(m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 3.53(bs, 3H), 3.64(bs, 2H), 3.79(s, 1H), 3.99(s, 1H), 4.17(s, 1H), 4.67(s, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.80-8.00 (bs, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아이소부티릴-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 250의 합성.
Figure pct00390
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-아이소부티릴-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 250)(0.030g, 11.75%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.848, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 915.23[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-1.22 (m, 37H), 2.85(s, 3H), 3.09-3.20(m, 4H), 3.51-3.93(m, 8H), 4.69(s, 1H), 7.06-7.26(m, 12H), 7.37-7.38(d, J=7.2Hz, 2H), 7.56-7.58(d, J=6.8Hz, 2H), 8.42-8.52(m, 3H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-(3-메틸부타노일)-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 252의 합성.
Figure pct00391
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-(3-메틸부타노일)-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 252)(0.028g, 10.96%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.961, 235.0㎚) (MS: ESI + ve 929.7[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86-0.92(d, J=22.8Hz, 9H), 1.29-1.23(m, 32H), 1.88(s, 1H), 1.99(s, 2H), 2.28(s, 2H), 2.80-2.86(d, J=26Hz, 2H), 3.05-3.33(m, 3H), 3.54(s, 2H), 3.64-3.66(d, J=7.6Hz, 1H), 3.80-3.85(t, J=11.6Hz, 2H), 4.19-4.21(t, J=2.8Hz, 1H), 4.70-4.71(d, J=6.8Hz, 1H), 7.08-7.28(m, 6H), 7.38-7.40(d, J=7.2Hz, 10H), 7.57-7.59(d, J=6.4Hz, 2H), 8.31-8.43(m, 2H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-(3,3-다이메틸부타노일)-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 253의 합성.
Figure pct00392
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-(3,3-다이메틸부타노일)-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 253)(0.080g, 30%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.089, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 943.8 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.12-1.23 (m, 32H), 1.86-1.88(m, 1H), 1.97-1.98(m, 1H), 2.32-2.34(m, 2H), 2.79-2.80(m, 1H), 2.86(bs,1H), 3.06-3.13(m, 3H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.52-3.54(m, 2H), 3.66(bs, 2H), 3.79-3.84(m, 2H), 3.91(s, 1H), 4.19(s, 1H), 4.73(s, 1H), 7.07-7.09(m, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.70-8.00 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(헵틸카바모일)피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 258의 합성.
Figure pct00393
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(헵틸카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 258) (0.032g, 10.2%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 98.3%(RT:1.234, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 789.5 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.834 (s, 3 H), 1.098-1.212 (m, 14 H), 1.576 (s, 3 H), 1.869 (s, 1 H), 1.929-1.976 (m, 2 H), 2.079 (s, 2 H), 2.675 (s, 1 H), 2.787 (s, 4 H), 3.078-3.118 (m, 3 H), 3.137-3.209 (m, 2 H), 3.509-3.556 (m, 4 H), 3.627-3.671 (m, 2 H), 3.773-3.960 (t, J=74.8Hz, 2 H), 4.187 (s, 2 H), 4.703 (s, 1 H), 7.065-7.183 (m, 5 H), 7.224-7.287 (m, 4 H), 7.377-7.396 (d, 2 H), 7.562-7.581 (d, J=7.6Hz, 2 H), 7.785 (s, 1 H), 8.389-8.501 (m, 3 H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(트라이데실카바모일)피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 254의 합성.
Figure pct00394
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(트라이데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 254)(0.058g, 20.2%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT: 4.148, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 874.5 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.837-0.868 (m, 2 H), 1.182-1.251 (m, 18 H), 1.782 (s, 1 H), 1.875 (m, 3 H), 1.937-1.981 (m, 3 H), 2.089 (s, 4 H), 2.684 (s, 2 H), 2.790 (s, 2 H), 3.070-3.104 (m, 4 H), 3.190-3.211 (m, 2 H), 3.512-3.532 (m, 3 H), 3.640-3.662 (m, 2 H), 3.791-3.975 (m, 2 H), 4.190 (m, 3 H), 4.703 (s, 2 H), 7.072-7.091 (m, 2 H), 7.126-7.172 (m, 4 H), 7.231-7.277 (m, 4 H), 7.383-7.402 (m, 2 H), 7.569-7.587 (m, 2 H), 7.776 (s, 1 H), 7.988 (s, 1 H), 8.327-8.445 (dd, 3 H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(도데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 255의 합성.
Figure pct00395
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(도데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 255)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.16g, 31.6%). LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.520, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 859.7 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87(m, 6H), 1.12-1.35(m, 21H), 1.78-2.08(m, 4H), 2.67-2.86(m, 2H), 3.10-3.21(m, 5H), 3.46-3.56(m, 4H), 3.64-3.68(m, 2H), 3.79-3.84(m, 2H), 3.98(bs, 1H), 4.19(bs, 1H), 4.70(bs, 1H), 7.07-7.09(d, J=7.2Hz, 2H), 7.12-7.19(m, 4H), 7.23-7.29(m, 4H), 7.38-7.40(d, J=7.6Hz, 2H), 7.57-7.59(d, J=7.6Hz, 2H), 7.78-8.03(m, 1H), 8.33(m, 1H), 8.44-8.45(d, J=3.6Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(운데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 256의 합성.
Figure pct00396
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(운데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 256)를 백색 고체로서 제공하였다(0.041g, 13.5%). LCMS (방법-C-패스트): 98.5%(RT: 1.884, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 846.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85 (d, J=6.8, 3H); 1.22 (s, 21H); 1.88 (s, 1H); 1.94 (s, 2H); 2.08 (s, 2H); 2.86 (s, 4H); 3.10-3.12 (d, J=8, 3H); 3.17-3.21 (t, 2H); 3.51-3.56 (m, 3H); 3.64-3.65 (d, J=7.6, 2H); 3.78-3.83 (t, 2H); 3.97 (s, 1H); 4.18 (s, 1H); 4.70 (s, 1H); 7.07-7.14 (m, 3H); 7.17-7.19 (m, 4H); 7.23-7.29 (m, 4H); 7.38-7.40 (d, J=7.2, 2H); 7.57-7.59 (d, J=7.2, 2H); 8.38 (s, 1H); 8.49 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(노닐카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 257의 합성.
Figure pct00397
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(노닐카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 257)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.075g, 21%). LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.386, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 817.81 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.84(m, 3H), 1.11-1.21(m, 18H), 1.87-2.09(m, 5H), 2.78-2.85(m, 2H), 3.07-3.20(m, 5H), 3.50-3.55(m, 2H), 3.63-3.65(m, 2H), 3.66-3.97(m, 3H), 4.18(bs, 1H), 4.69(s, 2H), 7.06-7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.37-7.96(d, J=7.2Hz, 2H), 7.56-7.58(d, J=7.6Hz, 2H), 7.92(bs, 1H), 8.32-8.33(d, J=2.8Hz, 1H), 8.44(d, J=3.6Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 162의 합성.
Figure pct00398
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 162)를 백색 고체로서 제공하였다(0.035g, 15.57%). LCMS (방법-C): 100%(RT 2.340, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 888[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (d, J=6.8, 3H); 1.01 (s, 2H); 1.18 (s, 26H); 1.23 (s, 2H); 1.88 (s, 1H); 1.94-1.98 (t, 2H); 2.09 (s, 2H); 2.86 (s, 2H); 3.11-3.17 (m, 6H); 3.51-3.56 (m, 3H); 3.64-3.69 (m, 1H); 3.76-3.81 (m, 2H); 3.96 (s, 1H); 4.19 (s, 1H); 4.71 (s, 1H); 7.07-7.09 (d, J=7.2, 2H); 7.13-7.17 (m, 4H); 7.23-7.30 (m, 4H); 7.38-7.40 (d, J=7.2, 2H); 7.57-7.59 (d, J=7.6, 2H); 7.90 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.43 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((R)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 163의 합성.
Figure pct00399
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 163)(0.020g, 12.2%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.81, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 888.4 [M+1]. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(t, J= 4Hz, 3H), 1.09-1.22(m, 32H), 1.86-2.07(m, 5H), 2.78-3.20(m, 7H), 3.63-3.65(d, J= 8Hz, 2H), 3.78-3.83(t, J= 3.2Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 4.66(s, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.37-7.57 (m, 4H), 7.99(s, 1H), 8.30-8.43(m, 2H).
(3S, 4S)-1-(3-((S)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 164의 합성.
Figure pct00400
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(3-((S)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 164)를 백색 고체로서 제공하였다(0.080g, 24.2%). LCMS (방법-C): 96.6%(RT 2.452, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 888 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (m, 4H); 1.10-1.12 (d, J=8, 32H); 1.86 (s, 1H); 1.92-1.99 (m, 2H); 2.07 (s, 2H); 2.78 (s, 3H); 3.08-3.14 (m, 2H); 3.16-3.20 (m, 1H); 3.49-3.54 (t, 2H); 3.65-3.67 (d, J=8, 1H); 3.74-3.83 (m, 1H); 4.06 (s, 1H); 4.57 (s, 1H); 7.06-7.18 (m, 6H); 7.22-7.28 (m, 4H); 7.41-7.43 (d, J=8, 2H); 7.49-7.53 (t, 1H); 7.59-7.61 (d, J=7.6, 1H); 7.98 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.41 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(3-((R)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 172의 합성.
Figure pct00401
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-((R)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 172)(0.019g, 9.59%)를 제공하였다. LCMS (방법-C): 100%(RT 1.72, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 888.9 [M+1]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.87(t, J= 4Hz, 3H), 1.10-1.13(t, J=1.2Hz, 3H), 1.22-1.23(m, 28H), 1.86-2.09(m, 5H), 2.68-3.23(m, 9H), 3.51-3.55(m, 4H), 3.65-3.83(m, 6H), 4.70(s, 1H), 7.06-7.29 (m, 10H), 7.41-7.44(d, J=12Hz, 2H), 7.49-7.53(t, J= 4Hz, 1H), 7.60-7.61(d, J= 7.2Hz, 1H), 7.75-8.51(m, 3H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(펜틸카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 264의 합성.
Figure pct00402
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 19)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(펜틸카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 264)(0.020g, 7.05%)를 제공하였다. LCMS (방법-J2): 94.19%(RT: 3.837, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 761.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.86 (t, 3H); 1.11-1.26 (m, 11H); 1.88 (s, 1H); 1.94 (s, 2H); 2.09 (s, 2H); 2.69 (s, 1H); 2.80 (s, 1H); 3.11-3.15 (t, 3H); 3.20-3.24 (t, 2H); 3.49-3.54 (t, 3H); 3.63-3.68 (t, 1H); 3.78-3.83 (t, 2H); 3.95 (s, 1H); 4.21 (s, 1H); 4.70 (s, 1H); 7.07-7.09 (d, J=7.6, 2H); 7.13-7.19 (m, 4H); 7.23-7.30 (m, 4H); 7.38-7.40 (d, J=7.2, 2H); 7.57-7.59 (d, J=7.2, 2H); 8.43 (s, 1H); 8.50 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(프로필카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 265의 합성.
Figure pct00403
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 019)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-4-아세틸-3-(프로필카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 265)(0.025g, 9.19%)를 제공하였다. LCMS (방법-J2): 100%(RT: 3.641, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 733.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.78 (s, 3H); 1.11-1.16 (m, 2H); 1.18-1.28 (m, 2H); 1.32 (s, 3H); 1.88 (s, 1H); 1.94-1.98 (t, 2H); 2.09 (s, 2H); 2.80 (s, 1H); 2.87 (s, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.09-3.23 (m, 2H); 3.51-3.53 (d, J=7.2, 3H); 3.64-3.68 (t, 2H); 3.79-3.84 (t, 3H); 4.70 (s, 1H); 7.07-7.09 (d, J=7.2, 2H); 7.13-7.19 (m, 4H); 7.23-7.30 (m, 4H); 7.38-7.40 (d, J=7.6, 2H); 7.58-7.59 (d, J=7.2, 2H); 8.40 (s, 1H); 8.51 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(3-(4-펜타데칸아미도피페리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 166의 합성.
Figure pct00404
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, ((3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 19)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-(4-펜타데칸아미도피페리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 166)(0.037g, 6.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT: 4.753, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 844.6 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.853 (s, 3 H,), 1.105 (s, 3 H), 1.232 (m, 28 H), 1.464 (s, 4 H), 1.855 (s, 2 H), 2.025-2.116 (m, 2 H), 2.777 (s, 1 H), 2.848 (s, 1 H), 3.117-3.183(m, 2 H), 3.508 (m, 2 H), 3.664 (s, 1 H), 3.803 (s, 2 H), 4.500 (s, 1 H), 7.079-7.135 (m, 6 H), 7.247 (m, 4 H), 7.462 (s, 2 H), 7.520-7.583 (m, 2 H), 7.735 (m, 1 H), 8.296-8.430 (d, 2 H).
실시예 19
(3 S , 4 S )-1-(4-(( S )-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 026의 합성.
Figure pct00405
단계 1: tert-부틸 (S)-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00406
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중 0-2% 메탄올로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카복실레이트(1.5g, 60%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.840, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 411.6 [M+H]).
단계-2: ( S )-N-(피롤리딘-3-일)펜타데칸아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00407
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (S)-N-(피롤리딘-3-일)펜타데칸아마이드 트라이플루오로아세테이트를 무색 액체로서 제공하였다(0.3g, 96%). LCMS: 93.82%(RT: 4.302, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 311.2[M+H]).
단계-3: (3 S , 4 S )-1-(4-(( S )-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 026의 제조.
Figure pct00408
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-((S)-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 026(0.055g, 23.55%)을 제공하였다. LCMS (방법-H2): 100%(RT 4.758, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 830.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(t, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.23(m, 26H), 1.42-1.49(m, 2H), 1.86(s, 2H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.77-2.85(m, 2H), 3.09-3.20(m, 3H), 3.44-3.51(m, 3H), 3.63-3.65(m, 3H), 3.78-3.80(m, 1H), 4.12-4.28(m, 1H), 7.06-7.18(m, 6H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.54-7.57(m, 4H), 8.04-8.10(m, 1H), 8.30(s, 1H), 8.44(s, 2H).
실시예 20
(3 S ,4 S )-1-(4-(( R )-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 027의 합성.
Figure pct00409
단계 1에서 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 치환하여, (3S, 4S)-1-(4-((S)-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 026에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 027(0.050g, 21.59%)을 제공하였다. LCMS (방법-H2): 100%(RT 4.768, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 830.45 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(t, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.23(m, 26H), 1.42-1.49(m, 2H), 1.85(s, 2H), 1.98-2.09(m, 4H), 2.78-2.84(m, 2H), 3.09-3.21(m, 3H), 3.50-3.52(m, 3H), 3.63-3.65(m, 3H), 3.77-3.80(m, 1H), 4.10-4.20(m, 1H), 7.06-7.07(m, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.23-7.28(m, 4H), 7.55-7.57(m, 4H), 8.03-8.04(m, 1H), 8.33(s, 1H), 8.46(s, 2H).
실시예 21
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-아세트아미도-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 028의 합성.
Figure pct00410
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3 R , 4S) -4-((( R )-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00411
(R)-(+)-α-메틸벤질아민(2.82g, 23.33 mmol)을 에탄올(30㎖) 및 아세트산(1.33㎖, 23.32 mmol) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-옥소피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(3.0g, 11.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 후에, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(2.93g, 46.64 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(150㎖)과 에틸 아세테이트(150㎖) 간에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중20-30% EtOAc로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 얻어진 생성물을 EtOAc(45㎖)에 용해시키고, 다이옥산 중 4M 염산염(3㎖)으로 처리하였다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 아세토나이트릴(20㎖)로부터 재결정시켜 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-(((R)-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(1.0g, 23.66%)를 제공하였다. LCMS (방법-DEV.M): 100%(RT 18.206, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 363.2 [M+H]).
단계-2: (3 R ,4 S )-1-(tert-부톡시카보닐)-4-((( R )-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-3-카복실산의 제조.
Figure pct00412
수산화리튬 일수화물(297㎎, 12.41 mmol)을 0℃에서 THF/메탄올/물(6:3:1, 20㎖) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-(((R)-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(900㎎, 2.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조질의 잔사를 수성 시트르산으로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 (3R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(((R)-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-3-카복실산(750㎎, 90%)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.346, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 279.2[M-56+H]).
단계-3: tert-부틸 (3 S ,4 R )-3-((( R )-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00413
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중 0-2% 메탄올로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4R)-3-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.8g, 67%)를 제공하였다. LCMS (방법-DEV_M): 96.01%(RT 26.709, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 530.4 [M+H]).
단계-4: tert-부틸 (3 S ,4 R )-3-아미노-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00414
tert-부틸 (3S,4R)-3-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.8g, 1.51 mmol)를 THF(20㎖)에 용해시키고, Pd/C(0.80g, 50% 수분을 포함하는 10%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 풍선 압력에서 수소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 메탄올(10㎖)로 헹구고, 합한 유기물을 농축시켜 tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.6g, 93%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 64.27%(RT 2.646, 202㎚) (MS: ESI +ve 426.4 [M+H]).
단계-5: tert-부틸 (3 S ,4 R )-3-아세트아미도-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00415
tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.5g, 1.17 mmol)를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 트라이에틸아민(0.5㎖, 3.84 mmol) 및 염화아세틸(0.1g, 1.28 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨(2×25㎖) 및 염수(2×25㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 다이클로로메탄 중 0-2% 메탄올로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.400g, 72%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT-2.47, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 468.6 [M+H]).
단계-6: (3 R ,4 S )-4-아세트아미도-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00416
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (3R,4S)-4-아세트아미도-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드(0.2g, 99%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 91.24%(RT: 1.891, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 368.5[M+H]).
단계-7: (3 S ,4 S )-1-(4-((3 S ,4 R )-3-아세트아미도-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 028의 제조.
Figure pct00417
일반적인 EDC,HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 4를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-아세트아미도-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 028(0.040g, 16%)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.410, 223.0㎚) (MS: ESI + ve 888.7 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(t, J=6.0Hz, 3H), 1.10-1.39(m, 26H), 1.76(s, 3H), 1.83(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.67(s, 3H), 2.84-2.92(m, 1H), 2.94-2.97(m, 3H), 3.19-3.21(m, 2H), 3.48-3.54(m, 3H), 3.57-3.65(m, 3H), 3.71-3.77(m, 2H), 4.21-4.39(m, 1H), 7.06-7.18(m, 6H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.53-7.56(m, 4H), 7.87-8.00(m, 1H), 8.18-8.22(m, 1H), 8.31(s, 1H), 8.49(s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 098의 합성.
Figure pct00418
단계-1: 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-(메틸((R)-1-페닐에틸) 아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00419
1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-(((R)-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(1g, 2.500 mmol)를 DMF(15㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 탄산칼륨(1g, 7.5mmol)에 이어서 요오드화메틸(1g, 7.5mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)에 추출하고, 염수(3×30㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트 중 0-15% 헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(1.0g, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 91.8%(RT: 4.243, 220㎚) (MS: ESI +ve 377.0 [M+1]).
단계-2: (3R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(메틸((R)-1-페닐에틸) 아미노)피롤리딘-3-카복실산의 제조.
Figure pct00420
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (3R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-3-카복실산(0.86g, 93.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 85.03%(RT: 1.053, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 349.4 [M+1]).
단계-3: tert-부틸 (3S,4R)-3-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00421
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 MeOH 중 0-10% DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4R)-3-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.1g, 84.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 73.6%, 20.9%(RT: 7.140, 7.222, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 544.4 [M+1]).
단계-4: tert-부틸 (3S,4R)-3-(메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00422
MeOH(20㎖) 중 tert-부틸 (3S,4R)-3-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.1g, 2.00 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(1.1g)을 수소(풍선)하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 (tert-부틸 (3S,4R)-3-(메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.762g, 85.7% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 94.2%(RT: 1.496, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 440.7 [M+1]).
단계-5: tert-부틸 (3S,4R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시) 카보닐)(메틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00423
Tert-부틸 (3S,4R)-3-(메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.200g, 0.454 mmol)를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 트라이에틸아민(0.19㎖, 1.365 mmol) 및 Fmoc 클로라이드(0.141g, 0.545 mmol)를 적가방식으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(2×10㎖)으로 추출하고, 물(2×10㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조질물을 에틸 아세테이트 중 0-20% DCM으로 용리시키는 콤비-플래시 크로마토그래시를 사용하여 정제하였다(0.146g, 38.8% 수율). 조질의 생성물을 다음 단계에 전달하였다. MS: ESI +ve 662 [M+1]).
단계-6: (9H-플루오렌-9-일)메틸 메틸((3S,4R)-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00424
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (9H-플루오렌-9-일)메틸 메틸((3S,4R)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-3-일)카바메이트(0.12g 조질물)를 제공하였다. MS: ESI +ve 562 [M+1]).
단계-7: (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((3S,4R)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조.
Figure pct00425
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하여, (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((3S,4R)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(0.156g, 77.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 19.3%(RT: 6.084, 220.0㎚) (MS: ESI +ve 1082.0 [M+1]).
단계-8: (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 098의 제조.
Figure pct00426
(9H-플루오렌-9-일)메틸 ((3S,4R)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(0.136g, 0.125mmol)를 DMF(5㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 피페리딘(0.010g, 0.125 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×10㎖)에 추출하고, 이어서 염수(2×10㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 098)(0.012g, 11.5%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 97.1%(RT: 4.915, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 860.0 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.836-0.853 (m, 3 H,), 1.108 (s, 2 H), 1.239 (m, 25 H), 1.401 (s, 2 H), 1.859-1.970 (m, 4 H), 2.186 (s, 2 H), 2.296-2.334 (m, 2 H), 2.776 (s, 1 H), 2.851 (s, 1 H), 3.068-3.111 (m, 2 H), 3.188-3.207 (m, 1 H), 3.188-3.207 (m, 2 H), 3.249-3.276 (m, 2 H), 3.636-3.698 (m, 3 H), 3.698-3.826 (m, 3 H), 7.061-7.079 (m, 2 H), 7.117-7.182 (m, 4 H), 7.221-7.287 (m, 4 H), 7.551(s, 4 H), 7.970-8.068 (d, J=39.2Hz, 1H), 8.320 (s, 1 H), 8.450 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(다이메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 091의 합성.
Figure pct00427
단계-1: 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-아미노피롤리딘-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00428
MeOH(10㎖) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-(((R)-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(0.5g, 1.37 mmol) 및 Pd/C(0.5g, 50% 수분을 가진 10%)의 혼합물을 풍선 압력에서 16시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, MeOH(10㎖)로 헹구고, 여과액을 농축시켜, 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-아미노피롤리딘-1,3-다이카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다(0.387g, 93%). LCMS (방법-C2): 100%(RT 0.960, 202㎚) (MS: ESI +ve 259.4 [M+H]).
단계-2: 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-(다이메틸아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00429
1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-아미노피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(0.387g, 1.49 mmol)를 DMF(10㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.828g, 5.99 mmol)에 용해시키고, 요오드화메틸(0.425g, 2.99mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-1% MeOH:DCM으로 용리시키는, 염기성 알루미나 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-에틸 (3R,4S)-4-(다이메틸아미노)피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(0.127g, 29.6%)를 반고체 물질로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 85.91%(RT: 1.317, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 186.2[M-100]).
단계-3: (3R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(다이메틸아미노)피롤리딘-3-카복실산의 제조.
Figure pct00430
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (3R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-(다이메틸아미노)피롤리딘-3-카복실산 백색 고체로서 제공하였다(0.1g, 87.3%). LCMS (방법-C2): 98.60%(RT: 1.144, 238.0㎚) (MS: ESI +ve 199.1[M-56]).
단계-4: tert-부틸 (3S,4R)-3-(다이메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00431
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 고체를 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (3S,4R)-3-(다이메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.105g, 59%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS :(MS: ESI +ve 353.16[M-100]).
단계-5: (3R,4S)-4-(다이메틸아미노)-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염의 제조.
Figure pct00432
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (3R,4S)-4-(다이메틸아미노)-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염(0.1g)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.478, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 617[M+H]).
단계-6: (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(다이메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 091의 제조.
Figure pct00433
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 고체를 Prep HPLC 방법 10에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(다이메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 091)(0.03g, 12%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.112, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 873.3 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.76-0.85 (m, 3H), 1.09-1.22 (m, 25H), 1.38-1.42 (m, 2H), 2.86 (s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.83(s, 1H), 3.04-3.21(m, 5H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.75-3.81(m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.44(s, 2H), 6.49-6.61(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.56-7.63 (m, 4H), 8.09-8.12(m, 1H), 8.31(m, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 090의 합성.
Figure pct00434
단계-1: tert-부틸 (3S,4R)-3-(메틸아미노)-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00435
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (3R,4S)-4-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염을 갈색 검으로서 제공하였다(0.7g, 조질물). LCMS (방법-DEV): 82.93%(RT 5.100, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 444.4 [M+1]).
단계-2: (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 090의 제조.
Figure pct00436
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 Prep HPLC 방법 9를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-(메틸((R)-1-페닐에틸)아미노)-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 090)(0.017g, 17%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 7.177, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 963.57 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.87(m, 3H), 1.11-1.45(m, 34H), 1.86(s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.15-2.20(m, 3H), 2.79-2.86(m, 2H), 2.92-3.24(m, 3H), 3.39-3.49(m, 2H), 3.52-3.55(m, 2H), 3.60-3.69(m, 3H), 3.71-3.79(m, 2H), 7.06-7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.13-7.19(m, 4H), 7.21-7.29(m, 7H), 7.32-7.33(d, J=3.6Hz, 2H), 7.51-7.56(m, 4H), 7.98-8.11(m, 1H), 8.28-8.32(m, 1H), 8.43(s, 1H).
실시예 22
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 R *,4 S *)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 033 (트랜스-라세미)의 합성.
Figure pct00437
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-하이드록시피롤리딘-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00438
메탄올(30㎖) 중 (S)-4-(tert-부톡시카보닐) 피페라진-2-카복실산(6.0g, 23.34 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(0.430g, 11.67 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 20% 아세트산의 첨가에 의해 반응중지시키고, 농축시키고, 물(50㎖)과 에틸 아세테이트(3×100㎖) 간에 분배시켰다. 합한 유기층을 염수, NaHCO3(2×100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시켜, 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-하이드록시피롤리딘-1,3-다이카복실레이트를 이성질체의 혼합물로서 제공하였다(5.1g, 85%). LCMS (방법-C3): 82.39%(RT: 1.866, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 260.2[M+H]).
단계-2: 1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00439
LiOH.H2O(3.36g, 134.97 mmol)를 THF:MeOH:물(4:2:1, 87.5㎖) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-하이드록시피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(7.0g, 26.99 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 수성층을 시트르산으로 대략 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-3-카복실산을 이성질체의 혼합물로서 제공하였다(4.2g, 67%). LCMS (방법-C3): 93.87%(RT: 1.744, 202㎚) (MS: ESI +ve 176.0[(M-56) +H]).
단계 3: tert-부틸 (3R,4S)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(분획-1) 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00440
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 혼합물을 Prep HPLC 방법 4를 사용하여 정제/분리시켜, 하기를 제공하였다:
분획-1, 트랜스-상대적 입체화학이 배정된 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.330g, 24.27%). LCMS (방법-DEV_M): 100%(RT 15.838, 214.0㎚) (MS: ESI - ve 359.2[(M-H)+ACN]).
분획-2, 시스-상대적 입체화학이 배정된 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.3g, 22.6%). LCMS (방법-DEV_M): 100%(RT 16.620, 214㎚) (MS: ESI - ve 359.2[(M-H)+ACN]).
단계-4: (3 R* ,4 S* )-N-헥실-4-하이드록시피롤리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00441
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (3R*,4S*)-N-헥실-4-하이드록시피롤리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트(0.3g)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.280, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 215.3[M+H]).
단계-5: (3 S ,4 S )-1-(4-((3 R* ,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 033 (트랜스-라세미)의 제조.
Figure pct00442
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 잔사를 Prep HPLC 방법 5를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 033(트랜스-라세미)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.016g, 7.81%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.718, 254㎚) (MS: ESI + ve 735.31 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.86 (t, J=8.8Hz, 3H), 1.10 (S, 2H), 1.17-1.33 (m, 8H), 1.40(s, 2H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.67(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.48-3.54(m, 4H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 1H), 5.36-5.42(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.2,1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.56 (s, 4H), 7.94-8.06 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
실시예 23
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 R *,4 R *)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 034 (시스-라세미체)의 합성.
Figure pct00443
단계 4에서의 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(상대적 시스)를 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 033(트랜스-라세미)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 다이클로로메탄 중 0-6% 메탄올로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 034(시트-라세미체)(0.055g, 27%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.730, 225㎚) (MS: ESI + ve 735.3 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (t, J=6.4Hz, 3H), 1.11-1.25 (m, 10H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.87(s, 1H), 1.89(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.84(s, 1H), 2.92-3.00 (m, 4H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 6H), 3.65-3.83(m, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.14-5.23(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.2,1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.56-7.57 (d, J=7.6Hz, 4H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.30-8.31 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.43-8.44 (d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 24
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 R* ,4 R* )-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S, 2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 044의 합성.
Figure pct00444
단계 1: tert-부틸 (3 R* , 4 R* )-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00445
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조한다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제/분리시켜, 하기를 제공하였다:
스팟 1, 상대적인 시스 입체화학이 배정된 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.4g, 21%). LCMS (방법-C3): 100%(RT: 2.582, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 427.5[M+H]).
스팟-2 tert-부틸 (3S*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.2g, 10%). LCMS (방법-C3): 100%(RT: 2.523, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 427.5[M+H]).
단계-2: (3 R* , 4 R* )-4-하이드록시-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00446
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 펜탄에 배산하여, (3R*, 4R*)-4-하이드록시-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트(0.1g, 66%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.915, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 327.4 [M+H]).
단계-3: (3S, 4S)-1-(4-((3R, 4R)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 044의 제조.
Figure pct00447
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 044를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.006g, 0.3%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.418, 202.4㎚) (MS: ESI + ve 847.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86 (t, 3H), 1.36-1.11 (m, 27H), 1.78 (s, 1H), 1.97-1.87 (d, 2H), 2.85-2.68 (d, 2H), 3.11-2.93 (m, 5H), 3.21 (s, 1H), 3.51-3.43 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.83-3.80 (d, 2H), 4.48-4.38 (s, 1H), 5.24-5.16 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 6H), 7.27-7.25 (d, 4H), 7.58-7.56 (d, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
단계-4: (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 카이럴 SFC 분리.
Figure pct00448
(3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 044)의 부분입체이성질체를 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC-20AP 크로마토그래피 시스템 상에서 분리시켰다. 사용된 칼럼은 CHIRALPAK IC(250*21.0) mm, 5미크론이었고, 칼럼 유량은 20 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 헥산 중 0.1% DEA, (B) 프로판-1-올:아세토나이트릴(70:30) 중 0.1% DEA, 하기를 제공한다;
분획 1; (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2- 페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 103 (절대 입체화학은 임의로 배정되었다) (0.044g, 13.98%) LCMS(방법-J): 87.68%(RT 6.410, 224.0㎚) (MS: ESI +ve 846.4 [M+H]). 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 재정제하여, 화합물 103(0.005g, 1.6%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.745, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 846.87 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85(d, J=6.4Hz, 4H), 1.11-1.36(m, 31H), 1.86(s, 1H), 2.67(s, 2H), 3.01-3.82(m, 14H), 4.36(s, 1H), 5.14(s, 1H), 7.06-7.26(m, 10H), 7.55-7.57(d, J=4.8Hz, 4H), 7.81(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.43(s, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-1): 97.76%(RT: 12.78)
분획 2; (3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 104 (절대 입체화학은 임의로 배정되었다) (0.054g, 17.2%) LCMS(방법-J) :93.86%(RT 6.407, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 846.4 [M+H]). 생성물을 역상 Prep HPLC에 의해 정제하였다. 이 화합물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 더욱 정제하여, 화합물 104(0.006g, 2.22%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.099, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 846.38 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85(d, J=6.8Hz, 2H), 1.11-1.36(m, 27H), 1.97(s, 3H), 2.67-3.83(m, 17H), 4.36(s, 1H), 5.14-5.23(dd, J=34Hz, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.56-7.58(d, J=8.4Hz, 4H), 7.87(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.43(s, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-2): 100%(RT: 14.41).
(3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 107 및 (3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 108의 합성.
Figure pct00449
단계-1: tert-부틸 (3R,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00450
DMF(80㎖) 중 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(4.0g, 9.38 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(0.375g, 9.38 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 요오드화메틸(0.58g, 9.38 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서3.0시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 반응중지시키고, 이어서 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-1.5% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 라세미 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다(2.9g, 70%). LCMS (방법-J2): 100%(RT: 5.762, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 385.2[(M-56)+H]).
단계-2: (3R*,4R*)-4-메톡시-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염의 제조.
Figure pct00451
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 라세미(3R*,4R*)-4-메톡시-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염(2.5g)을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계-3: (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 107 및 (3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 108의 제조.
Figure pct00452
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 수중 0.1% 폼산/아세토나이트릴로 용리시키는 역상 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 2.1g의 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.889, 228.0㎚) (MS: ESI + ve 861.3 [M+H]). 카이럴 HPLC: (45.44%, RT 14.06 및 53.41% RT 45.44, 248.0㎚에서) (0.1g) 이 혼합물을 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC-20AP 크로마토그래피 시스템 상에서의 카이럴 HPLC를 사용하여 분리시켰다. 칼럼은 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 20.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) n-헥산 중 0.1% DEA (B) 프로판-2-올:아세토나이트릴 중 0.1% DEA(70:30), 하기를 제공하였다;
분획 1; (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 107(0.02g, 20%)(피롤리딘의 절대 입체화학은 임의임). LCMS (방법-C): 100%(RT 2.617, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 860.4 [M+H]). 카이럴 HPLC: 97.91%(RT 14.01, 248.0㎚) 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(m, 3H), 1.10-1.38(m, 26H), 1.85-2.07(m, 2H), 2.78-2.85(m, 2H), 3.11-3.17(m, 7H), 3.26(s, 2H), 3.44-3.59(m, 5H), 3.68-3.81(m, 4H), 4.08-4.19(m, 1H), 7.06-7.26(m, 10H), 7.56(s, 4H), 7.82-7.88(m, 1H), 8.29-8.43(m, 2H).
분획 2; (3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 108(0.022g, 22%)(피롤리딘의 절대 입체화학은 임의임). LCMS (방법-C): 100%(RT 4.889, 235.0㎚) (MS: ESI + ve 860.3 [M+H]). 카이럴 HPLC: 99.51%(RT 15.87, 248.0㎚) 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (m 3H), 1.09-1.11 (m, 2H), 1.15 -1.24(m, 23H), 1.36-1.39(m, 2H), 1.86-1.87(m, 1H), 1.95-1.97(m, 1H), 2.77-2.78(m, 1H), 2.84-2.86(m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.47-3.55 (m, 4H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.06-7.08(d, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 4H), 7.81-7.90 (m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3R*,4S*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 113 및 (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 114의 합성.
Figure pct00453
단계-1: (3S,4S)-1-(4-((3R*,4S*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 113 및 (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 114의 제조.
Figure pct00454
(3R*,4R*)-4-메톡시-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염에 대해서 보고된 유사한 방법에 의해 제조된 (3R,4S)-4-(헵틸옥시)-N-헥실피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염(0.174g, 0.558 mmol)을 사용하여 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하여, (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.020g, 5.1%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 96.1%(RT 5.959, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 832.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.837-0.871 (m, 6H), 1.097-1.131(m, 2 H), 1.207-1.266 (m, 16 H), 1.413 (s, 2 H), 1.500 (s, 1 H), 1.862 -1.977 (m, 2 H), 2.786-2.982 (m, 2 H), 3.031-3.216 (m, 7 H), 3.454-3.470 (m, 5 H), 3.533-3.771 (m, 4H), 4.157-4.167(d, J=4Hz, 1H), 7.064-7.083 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.121-7.225 (m, 4 H), 7.244-7.292 (m, 4 H), 7.564 (s, 4H), 8.055-8.188 (d, J=53.2Hz, 1H), 8.363 (s, 1 H), 8.493-8.503 (d, J=16Hz, 1 H).
단계-2: (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 SFC 분리
Figure pct00455
UV 검출기를 구비한 Waters SFC 20AP 크로마토그래피 시스템 상에서 분리시켰다. 칼럼은 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 20.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 헥산 중 0.1% DEA 및 (B) 프로판-1-올:아세토나이트릴(70:30) 중 0.1% DEA. 하기를 제공하기 위한 UV;
분획 1; (3S,4S)-1-(4-((3R*,4S*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 113 (0.0023g, 2.13%) (피롤리딘의 절대 입체화학은 임의임). LCMS (방법-J): 98.6%(RT: 5.610, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 833.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.832-0.884 (m, 6 H), 1.111-1.513 (m, 21 H), 1.875 (s, 1 H), 1.989 (s, 1 H), 3.011-3.039 (d, 3 H), 3.091-3.132 (m, 3 H), 3.185-3.248 (m, 4 H), 3.468-3.494 (m, 4 H), 3.566-3.711 (m, 4 H), 4.059-4.071(d, J=4.8Hz, 1H), 7.078-7.305 (m, 11 H), 7.574 (s, 4 H), 8.028 (s, 1 H), 8.161 (s, 1 H), 8.300-8.308 (d, J=3.2Hz, 1H), 8.437-8.445(d, J=3.2Hz, 1 H). 카이럴 HPLC (Fr-1): 100%(RT: 10.34), 분획 2; (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 114 (0.018g, 20.50%)(피롤리딘의 절대 입체화학은 임의임). LCMS (방법-C3): 100%(RT: 5.614, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 833.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.820-0.867 (m, 6 H), 1.109-1.407 (m, 20 H), 1.4197(s, 1 H), 1.858-1.970 (m, 3 H), 2.943-2.993(m, 2 H), 3.026 -3.206 (m, 6 H), 3.340(s, 1H), 3.435 (s, 1 H), 3.498-3.691 (m, 4 H), 3.711-3.834 (m, 4 H), 4.049-4.152 (m, 1H), 7.061-7.080 (d, 2 H), 7.117 -7.221 (m, 4 H), 7.240-7.288 (m, 4 H), 7.558 (s, 4 H), 8.023-8.153 (d, J=52Hz, 1 H), 8.300 (s, 1 H), 8.432-8.441 (d, J=3.6Hz, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-2): 97.71%(RT: 12.05).
(3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 115 및 (3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 116의 합성.
Figure pct00456
단계-1: (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 115 및 (3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 116의 제조.
Figure pct00457
(3R*,4R*)-4-메톡시-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염에 대해서 보고된 유사한 방법에 의해 제조된 (3R*,4R*)-4-(헵틸옥시)-N-헥실피롤리딘-3-카복스아마이드를 사용하여 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 Prep HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.153g, 32.9%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.869, 214.0㎚) (MS: ESI + ve 833.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.851-0.859 (s, 6H), 1.109-1.249 (m, 18 H), 1.3639 (s, 4 H), 1.858-1.970 (d, 2 H), 2.676-2.783 (d, 2 H), 2.959 (s, 1 H), 3.097-3.114 (m, 3 H), 3.194 (s, 1 H), 3.284 (s, 2 H), 3.429-3.551 (m, 4 H), 3.666 (s, 2 H), 3.786- 3.811 (d, J=10Hz, 1 H), 4.161-4.270 (m, 1 H), 7.063-7.182 (m, 6 H), 7.221-7.268 (m, 4 H), 7.562 (s, 4 H), 7.814-7.870 (d, J=22.4Hz, 1 H), 8.309 (s, 1H), 8.444 (s, 1H).
단계-2: 라세미체 (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 SFC 정제
Figure pct00458
Waters SFC 20AP 및 UV 검출기 상에서 분리시켰다. 사용된 칼럼은 Chiralpak IH (250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 20.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 헥산 중 0.1% DEA 및 (B) 프로판-1-올:아세토나이트릴(70:30) 중 0.1% DEA, 하기를 제공하였다;
분획 1; (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 115(0.016g, 21.5%)(피롤리딘의 절대 입체화학은 임의임). LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.875, 254 .0㎚) (MS: ESI + ve 833.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.825-0.875 (m, 6 H), 1.117-1.257 (m, 19 H), 1.359-1.411 (m, 4 H), 1.880 (s, 1 H), 1.979 (s, 1 H), 2.862-2.954 (m, 2 H), 3.086-3.121 (m, 1 H), 3.171-3.293 (m, 4 H), 3.442 (m, 1 H), 3.483-3.539 (m, 4 H), 3.558-3.589 (m, 2 H), 3.620-3.660 (m, 2 H), 4.166-4.274 (d, J=43.2Hz, 1H), 7.074-7.191 (m, 6 H), 7.229-7.295 (m, 4 H), 7.562-7.582 (m, 4 H), 7.812-7.873(m, 1 H), 8.307 (s, 1 H), 8.439 (s, 1 H). 카이럴 HPLC (Fr-1): 100%(RT: 6.39).
분획 2; (3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 116 (0.021g, 22.3%). LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.862, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 833.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.820-0.875 (m, 6 H), 1.090-1.258 (m, 18 H), 1.349-1.411 (m,5 H), 1.860 (s, 1 H), 1.978-1.993 (m, 1 H), 2.935 (s, 1 H), 2.953 (s, 1H), 2.979 (m, 1 H), 3.102-3.076 (m, 4 H), 3.121-3.174 (m, 1 H), 3.344-3.533 (m, 4 H), 3.559-3.693 (m, 2 H), 3.693-3.792 (m, 2 H), 4.168-4.279 (d, J=44.4Hz, 1 H), 7.067-7.191 (m, 6 H), 7.226-7.296 (m, 4 H), 7.558-7.578 (m, 4 H), 7.818-7.871(m, 1 H), 8.303 (s, 1 H), 8.434-8.444 (d, J=4Hz, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-2): 98.34%(RT: 8.81).
실시예 25
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 S* ,4 R* )-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 045의 합성.
Figure pct00459
단계 2에서 tert-부틸 (3S*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 044에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1에 의해 정제시켜, (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 045를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.005g, 3%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.375, 202.4㎚) (MS: ESI + ve 846.9 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86 (t, 3H), 1.36-1.11 (m, 27H), 1.78 (s, 1H), 1.97-1.87 (d, 2H), 2.85-2.68 (d, 2H), 3.11-2.93 (m, 5H), 3.21 (s, 1H), 3.51-3.43 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.83-3.80 (d, 2H), 4.48-4.38 (s, 1H), 5.24-5.16 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 6H), 7.27-7.25 (d, 4H), 7.58-7.56 (d, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
단계-1: (3 S ,4 S )-1-(4-((3 S* ,4 R* )-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 045의 카이럴 SFC 분리.
Figure pct00460
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 S* ,4 R* )-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 045)의 부분입체이성질체를 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC-20AP 크로마토그래피 시스템 상에서 분리시켰다. 사용된 칼럼은 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 20 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 헥산 중 0.1% DEA, (B) 프로판-1-올:아세토나이트릴(70:30) 중 0.1% DEA, 하기를 제공하였다:
분획 1; (3S,4S)-1-(4-((3R*,4S*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 105 (임의로 배정된 절대 입체화학)(0.036g, 43%) LCMS(방법-C3) :97.80%(RT 6.034, 223.0㎚) (MS: ESI +ve 847.5 [M+H]). 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 재정제하여, (0.012g, 3.8%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.745, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 846.87 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85(d, J=6.8Hz, 4H), 1.10-1.40(m, 31H), 1.86(s, 2H), 1.97(s, 4H), 2.67-3.20(m, 10H), 3.34-3.80(m, 7H), 4.21(s, 1H), 4.32(s, 1H), 7.06-7.26(m, 10H), 7.55(s, 4H), 7.93(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.43(s, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-1): 99.40%(RT: 13.37)
분획 2; (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 106 (임의로 배정된 절대 입체화학)(0.040g, 48%) LCMS(방법-J) :100%(RT 6.027, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 847.5 [M+H]). 이 화합물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 재정제하여, (0.007g, 2.22%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.027, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 847.5 [M+H]). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.10(m, 29H), 1.86(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.67-3.80(m, 16H), 4.11(s, 1H), 4.21(s, 1H), 4.3(s, 1H), 5.34(s, 1H), 7.06-7.26(m, 10H), 7.55(s, 4H), 7.93(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.30(s, 1H),(s, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-2): 100%(RT: 17.17).
실시예 26
(3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 060의 합성.
Figure pct00461
단계-1: (3 S ,4 S )-1-(4-((3 S* ,4 R* )-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 060의 제조.
DMF(2㎖) 중 (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.2g, 0.236 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(0.038g, 0.945 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 15분 후에, 요오드화메틸(0.036g, 0.259mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3.0시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이 화합물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 060을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.013g, 6.64%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.614, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 861.1 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.23 (s, 26H), 1.33-1.40(m, 2H), 1.86(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.45-3.54(m, 4H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6,1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.55 (s, 4H), 8.03-8.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 109의 합성.
Figure pct00462
단계-1: 벤질 (3S,4R)-3-하이드록시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트(분획-1) 및 벤질 (3R,4S)-3-하이드록시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트(분획-2)의 제조. (특허 US8,748,626 B2에서와 같이 제조하고 입체화학 배정됨)
Figure pct00463
벤질 6-옥사-3-아자바이사이클로 [3.1.0] 헥산-3-카복실레이트(4.0g, 18.24 mmol) 및 CuBr.DMS(3.74g, 18.24 mmol)를 THF(80㎖)에 용해시키고, -40℃까지 냉각시켰다. THF 중 1M 비닐 마그네슘 브로마이드의 용액(73.0㎖, 73.0 mmol)을 -40℃에서 10분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하고, -20℃에서의 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응을 수성 KHSO4로 중지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중0.8-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 트랜스 3-하이드록시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트의 라세미 혼합물(2.4g, 53%)을 제공하였다. 라세미 혼합물을 UV 검출기를 구비한 Waters SFC 200 크로마토그래피 시스템으로 분할하였다. 사용된 칼럼은 Chiral Pak AD-H (250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 80.0 ㎖/분이었고, ABPR은 100 bar였다. 이동상; (A) 액체 이산화탄소(액체 CO2) 및 (B) MeOH 중 0.1% 다이에틸아민. 하기가 단리되었다:
분획-1; 벤질 (3S,4R)-3-하이드록시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트(0.8g) 분획-1의 카이럴 HPLC: 100%(RT 4.06, 215.0㎚). (입체화학은 특허 US 8,748,626 B2에 기초하여 배정되었다).
분획 2; 벤질 (3R,4S)-3-하이드록시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트(0.8g). 분획-2의 카이럴 HPLC: 99.86%(RT 5.00, 215.0㎚). (입체화학은 특허 US 8,748,626 B2에 기초하여 배정되었다).
단계-2: 벤질 (3S,4R)-3-메톡시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00464
(3S,4R)-3-하이드록시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트(분획-1) (0.4g, 1.61 mmol)를 DMF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(0.077g, 1.94 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 15분 후에, 요오드화메틸(0.12g, 1.94 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 벤질 (3S,4R)-3-메톡시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트(0.45g)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 96.28%(RT: 1.294, 218.0㎚) (MS: ESI +ve 261.4[M+H]).
단계-3: (3R,4S)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-메톡시피롤리딘-3-카복실산의 제조.
Figure pct00465
벤질 (3S,4R)-3-메톡시-4-비닐피롤리딘-1-카복실레이트(0.45g, 1.72 mmol)를 아세토나이트릴:사염화탄소:물(1:1:1, 12㎖). RuCl3(0.357g, 1.72 mmol)의 혼합물에 용해시키고, NaIO4(1.74g, 6.88 mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고, 염수(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 고체를 아세톤에 용해시키고, 삼산화크롬(0.275g, 2.75 mmol) 및 1N H2SO4(6㎖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 4시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, DCM에 추출하였다. 유기층을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM중 0-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3R,4S)-1-((벤질옥시)카보닐)-4-메톡시피롤리딘-3-카복실산(0.32g, 66%)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 48.23%(RT: 1.140, 220.0㎚) (MS: ESI +ve 280.3[M+H]).
단계-4: 벤질 (3S,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00466
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 벤질 (3S,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.35g, 64%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 84.06%(RT: 7.204, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 475[M+H]).
단계-5: (3R,4S)-4-메톡시-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드의 제조.
Figure pct00467
벤질 (3S,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.350g)를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, Pd/C(0.2g, 50% 수분을 포함하는 10%)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소(풍선 압력) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3R,4S)-4-메톡시-N-테트라데실피롤리딘-3-카복스아마이드를 백색 고체로서 제공하였다(0.2g, 87%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.568, 202㎚) (MS: ESI +ve 341.2 [M+H]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 109의 제조.
Figure pct00468
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 109)(0.036g, 18%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.595, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 861.3 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.87 (m, 3H), 1.10-1.24(m, 24H), 1.35 (s, 1H), 1.41(s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 2.79(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.98-3.05(m, 2H), 3.09-3.12 (m, 2H), 3.20(s, 1H), 3.31(s, 3H), 3.46-3.54(m, 4H), 3.60-3.79(m, 4H), 3.96-4.08(m, 1H), 7.07-7.09(m, 2H), 7.12-7.19(m, 4H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.56(s, 3H), 8.07-8.19 (m, 1H), 8.40-8.41 (m, 1H), 8.53 (s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-((3R,4S)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 110의 합성.
Figure pct00469
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 109에 대해서 기재된 방법에 의해 제조하여, (3S,4S)-1-(4-((3R,4S)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 110(0.034g, 17%)을 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.178, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 861.1 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (m, 3H), 1.10-1.12(m, 2H), 1.23-1.40 (m, 26H), 1.86(s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.99-3.00(m, 2H), 3.07-3.11(m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.30(s, 2H), 3.43-3.55(m, 5H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.78-3.83(m, 1H), 3.95-4.06(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.55(s, 4H), 8.03-8.16 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.42-8.43 (s, 2H).
실시예 27
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 R *,4 R *)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 061의 합성.
Figure pct00470
단계-1: (3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 061의 제조.
(3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-하이드록시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드를 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 060에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-메톡시-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 061을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.0167g, 8.21%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.572, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 861.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85 (t, J=6.4Hz, 3H), 1.10 (S, 2H), 1.23 (s, 26H), 1.38(s, 2H), 1.86(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.47-3.59(m, 4H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6,1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 4H), 7.56 (s, 4H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
실시예 28
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 R* ,4 R* )-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 063의 합성.
Figure pct00471
단계-1: tert-부틸 3-(헵틸카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00472
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중 0-1% 메탄올로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 하기를 제공하였다:
스팟-1, 상대적 시스로 배정된 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(헵틸카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.24g, 32%). LCMS (방법-C): 100%(RT 1.707, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 329.3[(M+H])
스팟-2, 상대적 트랜스로 배정된 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-(헵틸카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.0g, 29%). LCMS (방법-C): 100%(RT 1.668, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 329.3[ +H]).
단계-2: tert-부틸 (3R,4R)-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00473
tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(헵틸카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.24g, 3.77 mmol)를 건조 DMF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(0.150g, 3.77mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 1-브로모헵탄(0.8g, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3.0시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.8g, 49%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 88.56%(RT: 2.468, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 427.6[M+H]).
단계-3: (3 R* ,4 R *)-N-헵틸-4-(헵틸옥시)피롤리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00474
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (3R*,4R*)-N-헵틸-4-(헵틸옥시)피롤리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트(0.450g)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 95.73%(RT: 1.692, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 327.5[M+H]).
단계-4: (3 S ,4 S )-1-(4-((3 R* ,4 R* )-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 화합물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 063(0.040g, 17%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-C3): 99.24%(RT 2.307, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 847.8 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (t, J=6.8Hz, 6H), 1.09-1.12 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.24 (s, 19H), 1.37(bs,4H), 1.85(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.94 (bs, 1H), 3.09-3.11 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.28(s, 1H), 3.42-3.52(m, 4H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.77-3.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.14-4.27(m, 1H), 7.06-7.07(d, J=7.2,1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.56 (s, 4H), 7.83-7.79 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
실시예 29
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 R* , 4S*) -3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 062의 합성.
Figure pct00475
단계 2에서 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-(헵틸카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 063에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4S*)-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 062(0.040g, 17%)를, 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.310, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 847.8 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.86 (m, 6H), 1.09-1.12 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.20-1.49 (m, 24H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.67(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.84-2.91(m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H), 3.17-3.20(m, 2H), 3.43-3.50(m, 5H), 3.69-3.81(m, 4H), 4.03-4.15(m, 1H), 7.05-7.07(d, J=7.6,1H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.56 (s, 4H), 8.04-8.17 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
실시예 30
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 S* ,4 R* )-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 072의 합성.
Figure pct00476
단계 1에서 헥실아민 및 단계 2에서 tert-부틸 (3R*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 063에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 072(0.043g, 18.5%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.944, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 833.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (m, 6H), 1.11-1.50(m, 20H), 1.86 (s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.85-2.98(m, 4H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.19-3.21(m, 1H), 3.45-3.55(m, 6H), 3.66-3.71(m, 2H), 3.78-3.83(m, 2H), 4.04-4.15(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6,2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.56 (s, 4H), 8.03-8.16 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
실시예 31
(3 S ,4 S )-1-(4-((3 R* ,4 R* )-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 073의 합성.
Figure pct00477
단계 1에서 헥실아민 및 단계 2에서 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-(헥실카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸카바모일)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 063에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R*,4R*)-3-(헵틸옥시)-4-(헥실카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 073(0.050g, 21.54%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.864, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 833.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.858 (s, 6H), 1.11-1.35(m, 20H), 1.86 (s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.96(s, 1H), 3.11(m, 4H), 3.28(s, 1H), 3.40-3.55(m, 6H), 3.66(s, 2H), 3.78(m, 2H), 4.16-4.27(m, 1H), 7.08(s, 2H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.24 (s, 4H), 7.56 (s, 4H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 134의 합성.
Figure pct00478
단계-1: tert-부틸 (3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00479
THF(20㎖) 중 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(0.703g, 2.312 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.96㎖, 6.935 mmol), DMAP(0.012g, 0.0983 mmol) 및 트라이데칸-1-아민(0.460g, 2.312 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. t-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(0.5g, 2.312 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)를 사용하여 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH:DCM으로 용리시키는 염기성 산화알루미늄 상에서 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다(1.0g, 97.9%). LCMS (방법-C패스트): 89.34%(RT: 2.502, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 386.7 [M-56H]).
단계-2: 1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아의 제조.
Figure pct00480
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 조질의 1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아(0.65g, 84%)를 TFA염으로서 제공하였다. LCMS (방법-Dev): 58.69%(RT: 6.434, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 342.3 [M+H]).
단계-3: (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 134의 제조.
Figure pct00481
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 수중 0.1% 폼산 중 93% 아세토나이트릴로 용리시키는 역상 플래시 크로미토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 134를 백색 고체로서 제공하였다(0.580g, 41.15%). LCMS (방법-J2): 100%(RT 5.647, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 861.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.10(s, 2H), 1.17-1.36(m, 26H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.67(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.85-2.98(m, 2H), 3.09-3.19(m, 3H), 3.43-3.55(m, 3H), 3.64-3.83(m, 6H), 4.01-4.13(m, 1H), 5.69-5.74(m, 1H), 6.13-6.25(m, 1H), 7.06-7.07(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.56(s, 4H), 8.29(s, 1H), 8.42(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(3-도데실우레이도)-4-메톡시피롤리딘 -1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 188의 합성.
Figure pct00482
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(3-도데실우레이도)-4-메톡시피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 188(0.022g, 13.26%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 4.549, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 876.16 [M-H). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.88(t, J=6.4Hz, 3H), 1.12-1.37(m, 23H), 1.87(s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.61-3.24(m, 9H), 3.45-3.56(m, 3H), 3.65-3.84(m, 5H), 4.02-4.069(d, J=29.6Hz, 1H), 5.73-5.79(t, J=19.6Hz, 1H), 6.17-6.30(dd, J=6.8Hz, 1H), 7.07-7.30(m, 10H), 7.58(s, 4H), 8.31(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.51(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(3-(4-플루오로페네틸)우레이도)-4-메톡시피롤리딘 -1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 182의 합성.
Figure pct00483
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(3-(4-플루오로페네틸)우레이도)-4-메톡시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 182(0.040g, 11.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 98.8%(RT:3.057, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 801.4 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.100-1.240(m, 4 H,), 1.848 (s, 1 H), 1.971 (s, 1 H), 2.607-2.625 (m, 3 H), 2.778 (s, 1 H), 2.849 (s, 1 H), 3.092-3.275 (m, 7 H), 3.438-3.531 (m, 3 H), 3.666-3.803 (m, 5 H), 4.008-4.084 (d, J=30.4, 1 H), 5.733-5.798 (d, J=26Hz, 1H), 6.266-6.406 (dd, 1 H), 7.078-7.287 (m, 14 H), 7.570 (s, 4 H), 8.312 (s, 1 H), 8.447 (s, 1 H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 199의 합성.
Figure pct00484
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 199(0.075g, 48%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 99.50%(RT 4.273, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 834.3 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.88 (m, 3H), 1.12-1.37 (m, 27H), 1.87(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.62(s, 1H), 2.69(m, 1H), 2.93-3.00(m, 2H), 3.11-3.20(m,5H), 3.39-3.56(m, 3H), 3.65-3.84 (m, 5H), 4.02(bs, 1H), 4.08-4.09(m, 1H), 5.70-5.75(m, 1H), 6.14-6.26(m, 1H), 7.06-7.09(m, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.58 (s, 4H), 8.29(s, 1H), 8.42-8.43(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 208의 합성.
Figure pct00485
단계 1: tert-부틸 (3R*,4R*)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00486
tert-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(5.0g, 26.997 mmol)를, 실온에서, MeOH 중 리튬 메톡사이드의 용액에 적가 방식으로 첨가하고, 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 중성 pH가 얻어질 때까지 아세트산(50㎖)으로 희석시켰다. 칼륨 수소 포스페이트 용액(200㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM(2×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (3R*,4R*)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(5.5g, 93.78%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 98.85%(RT 1.052, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 218.18[(M+H]).
단계 2: tert-부틸 (3R*,4R*)-3-메톡시-4-((메틸설포닐)옥시) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00487
tert-부틸 (3R*,4R*)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(5.5g, 25.316 mmol)를 DCM(30㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 피리딘(15㎖)을 메탄 설포닐 클로라이드(3.45g, 30.271 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 1N HCl(2×100㎖), 이어서 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (3R*,4R*)-3-메톡시-4-((메틸설포닐)옥시) 피롤리딘-1-카복실레이트(6.9g, 92.29%)를 반고체 물질로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 84.30%(RT 1.204, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 296.3[(M+H]).
단계 3: tert-부틸 (3S*,4R*)-3-아지도-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00488
tert-부틸 (3R*,4R*)-3-메톡시-4-((메틸설포닐)옥시) 피롤리딘-1-카복실레이트(6.9g, 23.364 mmol)를 DMF(50㎖)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 아자이드화나트륨을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (3S,4R)-3-아지도-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(5.5g, 99%)를 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 80.64%(RT 1.223, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 242.3[(M+H]).
단계 4: tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00489
MeOH(50㎖) 중 tert-부틸 (3S,4R)-3-아지도-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(5.5g, 22.727 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(2.0g)의 혼합물을 3시간 동안 수소화시켰다(수소 풍선). 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는, 염기성 알루미나 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(3.2g, 65.18%)를 제공하였다. LCMS(방법-C2): 94.01%(RT: 0.905, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 217.0 [M+1]).
단계 5: tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트염의 제조
Figure pct00490
MeOH(15㎖) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(3.2g, 14.746 mmol) 및 L-타르타르산(3.0g, 20.644 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH(20㎖)로 세척하고, MeOH로부터 재결정시켜, L-타르타르산염(1.7g, 53.1%)을 백색 고체로서 제공하였다. 염을 물(5㎖)로 희석시키고, 탄산칼륨(0.1g)을 사용하여 중화시켰다. 수성층을 EtOAc(2×30㎖)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트를 갈색 고체로서 제공하였다(0.22g, 44%). SOR(염) [α]D 25 +31.68(C=1.00, MeoH), SOR[α]D 25 +26.30(C=1.41, MeOH).
단계 6: tert-부틸 (3S,4R)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00491
THF(5㎖) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(0.2g, 1.08 mmol)를 0℃에서 THF(10㎖) 중 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(0.334g, 2.752 mmol), TEA(0.3㎖) 및 DMAP(0.01g, 0.091 mmol)의 교반된 용액에 30분에 걸쳐서 적가 방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 4 내지 5시간 동안 교반하고, 이어서 THF(5㎖) 중 트라이데칸-1-아민(0.21g, 0.100 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 1N aq 수산화나트륨(5×100㎖) 및 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (3S,4R)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트(0.35g, 85.70%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 91.59%(RT 1.8336, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 386.5[(M-56]).
단계 7: 1-((3R,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아 TFA염의 제조.
Figure pct00492
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 1-((3R,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아 TFA염(0.4g, 조질물)을 액체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 0.939, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 342.6[M+H]).
단계 8: (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 208의 제조.
Figure pct00493
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 208)(0.032g, 20%)를 제공하였다. LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT 2.381, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 861.85 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-.85(d, J=5.2Hz, 3H), 1.10-1.24(m, 27H), 1.87(s, 1H), 1.99(s, 1H), 2.78-3.21(m, 9H), 3.51-3.55(t, J=9.6Hz, 3H), 3.62-3.87(m, 5H), 5.96-6.032(dd, J=18.8Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.55-7.56(d, J=4.4Hz, 4H), 8.34-8.39(dd, J=15.6Hz, 1H), 8.50(s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-((3R,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 210의 합성.
Figure pct00494
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 208)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 210(0.032g, 19.95%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT 2.380, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 861.14 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-.85(d, J=6Hz, 3H), 1.10-1.36(m, 24H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.78-3.21(m, 9H), 3.53-3.88(m, 11H), 4.09-4.16(t, J=21.6Hz, 2H), 4.30(s, 1H), 5.92-5.98(m, 1H), 6.11(s, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.55-7.57(d, J=5.6Hz, 4H), 8.28(s, 1H), 8.42(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메톡시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 183의 합성.
Figure pct00495
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메톡시피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 183)(0.023g, 9.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 96.3%(RT: 3.018, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 787.4 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.110-1.241 (m, 4 H,), 1.860 (s, 1 H), 1.949-1.995 (m, 1 H), 2.782 (s, 1 H), 2.856-2.865 (m, 1 H), 3.114-3.166 (m, 1 H), 3.188-3.238 (m, 3 H), 3.447-3.483 (m, 1 H), 3.408-3.554 (m, 2 H), 3.641-3.736 (m, 4 H), 3.752-3.832(m, 2 H), 3.881-4.191 (m, 3 H), 6.230-6.373 (m, 1 H), 6.471-6.488 (d, J=6.8Hz, 1 H), 7.061-7.184 (m, 8 H), 7.223-7.314 (m, 6 H), 7.571(s, 4 H), 8.302 (s, 1 H), 8.431-8.440 (d, J=3.6Hz, 1 H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)우레이도) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 224의 합성.
Figure pct00496
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)우레이도) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 224)(0.021g, 9.13%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 1.532, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 868.11 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 102-1.24(m, 6H), 1.83-1.91(m, 2H), 1.95-1.98(t, J=5.6Hz, 1H), 2.68(s, 1H), 2.85-2.87(s, 2H), 3.10-3.54(m, 10H), 3.64-3.83(m, 5H), 4.04-4.12(m, 1H), 6.27-6.29(d, J=7.6Hz, 1H), 6.40-6.44(m, 1H), 7.05-7.29(m, 14H), 7.54-7.60(m, 4H), 8.32(s, 1H), 8.46(s, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 079의 합성.
Figure pct00497
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(3-트라이데실우레이도) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 079)(0.055g, 36.05%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.17, 202㎚) (MS: ESI +ve 832.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(t, J = 8Hz, 3H), 1.11(m, 3H), 1.23-1.25(m, 21H), 1.36(m, 2H), 1.77-1.79(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.07-2.09(m, 1H), 2.68(m, 1H), 1.79-1.91(m, 2H), 2.97-2.99(m, 1H), 3.10-3.24(m, 3H), 3.52-3.57(m, 3H), 3.61-3.65(m, 3H), 3.67-3.80(m, 1H), 4.01-4.15(m, 1H), 5.77-5.84(m, 1H), 6.16-6.24(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.12-7.18(m, 4H), 7.22-7.29(m, 4H), 7.57(s, 4H), 8.34(s, 1H), 8.48(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(헵틸옥시)-4-(3-펜틸우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 156의 합성.
Figure pct00498
단계-1: tert-부틸 (3S,4S)-3-하이드록시-4-(3-펜틸우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00499
Tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.700g, 3.461 mmol)를 DCM(5㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 펜틸 아이소사이아네이트 (0.391g, 3.461 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 (3S,4S)-3-하이드록시-4-(3-펜틸우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트(1.1g, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 98.2%(RT: 2.663, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 314.2 [M-1]).
단계-2: tert-부틸 (3S,4S)-3-(헵틸옥시)-4-(3-펜틸우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00500
Tert-부틸 (3S,4S)-3-하이드록시-4-(3-펜틸우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트(1.0g, 1.585 mmol)를 DMF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(0.091g, 1.902 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 1-브로모헵탄(0.681g, 1.902 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×20㎖)로 희석시키고, 염수(2×20㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4S)-3-(헵틸옥시)-4-(3-펜틸우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트(0.768g, 59% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 93.3%(RT: 4.108, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 414.3 [M+1])
단계-3: 1-((3S,4S)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-3-일)-3-펜틸유레아의 제조.
Figure pct00501
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 1-((3S,4S)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-3-일)-3-펜틸유레아(0.170g, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 86.9%(RT: 4.431, 202㎚) (MS: ESI +ve 314.3 [M+1]).
단계-4: (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(헵틸옥시)-4-(3-펜틸우레이도) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 156의 제조.
Figure pct00502
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(헵틸옥시)-4-(3-펜틸우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 156)(0.066g, 28.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT:3.616, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 834.5 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.849-0.969 (m, 6 H,), 1.097-1.109 (m, 2 H), 1.122-1.356 (m, 17 H), 1.391-1.513 (m, 2 H), 1.655-1.706 (m, 2 H), 1.857 (s, 1 H), 2.094 (s, 1 H), 2.676-2.855 (m, 3 H), 2.915-2.973(m, 3 H), 3.075-3.134 (m, 1 H), 3.134-3.240 (m, 2 H), 3.427-3.551 (m, 4 H), 3.638-3.776 (m, 6 H), 3.843-4.135 (m, 1 H), 5.722-5.802 (d, J=32Hz, 1H), 6.155-6.297 (dd, 1H), 7.059-7.183 (m, 6 H), 7.219-7.288 (m, 4H), 7.568 (s, 4 H), 8.103-8.554 (d, 2 H).
운데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트, 화합물 215의 합성.
Figure pct00503
단계 1: 4-나이트로페닐 운데실 카보네이트의 제조
Figure pct00504
운데칸-1-올(0.3g, 1.741mmol)을 THF(20㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. TEA(0.7㎖, 5.223 mmol)를 첨가하고 나서 4-나이트로페닐 클로로폼에이트(0.462, 2.089mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc(3×30㎖)로 추출하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 5-10% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 4-나이트로페닐 운데실 카보네이트(0.55g, 93.62%)를 제공하였다. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.88(t, J=1.2Hz, 1H). 1.26-1.35(m, 8H), 1.65-1.70(m, 1H), 3.34(s, 1H), 4.23-4.26(t, J=6.8Hz, 1H), 7.56-7.58(m, 1H), 8.31-8.33(m 1H).
단계 2: tert-부틸 (3S,4S)-3-메톡시-4-(((운데실옥시) 카보닐)아미노) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00505
4-나이트로페닐 운데실 카보네이트(0.55g, 1.566mmol) 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(0.406g, 1.880 mmol)를 THF(15㎖)에 용해시켰다. TEA(0.4㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(3×30㎖)에 추출하고, 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 1-2% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4S)-3-메톡시-4-(((운데실옥시)카보닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.2g, 29.59%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 67.27%(RT 1.856, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 315.46 [M+1]).
단계 3: 운데실 ((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트 TFA염의 제조
Figure pct00506
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 운데실 ((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트 TFA염(0.3g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.127, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 315.46 [M+1]).
단계 4: 운데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트, 화합물 215의 제조.
Figure pct00507
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, 운데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트(화합물 215)(0.031g, 13.32%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.005, 202㎚) (MS: ESI +ve 834.5[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.87(t,J=6.8, 3H), 1.12-1.25(m, 20H), 1.50-1.56(m, 2H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.85-2.87(t,J=3.6,2H), 3.10-3.34(m, 4H), 3.39-3.55(s, 3H), 3.69-3.81(m, 6H), 3.91-3.97(m, 2H), 7.07-7.29(m, 10H), 7.56-7.58(d, J=5.6Hz, 5H), 8.31-8.31(d, J=2.8Hz, 1H), 8.44-8.45(d, J=4Hz, 1H).
도데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트, 화합물 216의 합성.
Figure pct00508
운데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트(화합물 215)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, 도데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트(화합물 216)(0.030g, 14.63%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.521, 254㎚) (MS: ESI +ve 849.6[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.10-1.22(m, 23H), 1.49-(s, 2H), 1.85(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.78-2.84(m, 2H), 3.09-3.33(m, 5H), 3.45-3.90(m, 13H), 7.07-7.26(m, 10H), 7.56(s, 5H), 8.35(s, 1H), 8.48(s, 1H).
트라이데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트, 화합물 217의 합성.
Figure pct00509
운데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트(화합물 215)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, 트라이데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트(화합물 217)(0.030g, 14.39%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.521, 254㎚) (MS: ESI +ve 849.6[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.87(t, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.25(m, 28H), 1.50-1.56(m, 3H), 1.86-2.00(m, 2H), 2.79-2.87(m, 2H), 3.10-3.29(m, 4H), 3.46(s, 3H), 3.50-3.55(m, 3H), 3.64-3.97(m, 5H), 7.07-7.29(m, 10H), 7.56-7.58(d, J=5.6, 5H), 8.31-8.32(d, J=3.2Hz, 1H), 8.44-8.45(d, J=4Hz, 1H).
합성 테트라데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트, 화합물 218.
Figure pct00510
운데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트(화합물 215)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, 테트라데실 ((3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-4-메톡시피롤리딘-3-일)카바메이트(화합물 218)를 백색 고체로서 제공하였다(0.050g, 23.08%). LCMS(방법 J): 100%(RT 5.068, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 877.6 [M+1]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.10(s, 2H), 1.17-1.36(m, 26H), 1.49-1.55(m, 2H), 1.85(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.67-2.85(m, 2H), 3.07-3.13(m, 1H), 3.16-3.28(m, 4H), 3.63-3.68(m, 3H), 3.78-3.83(t, J=1.6Hz, 1H), 3.90-4.05(m, 3H), 7.06-7.18(m, 4H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.55-7.57(d, J=5.6Hz, 5H), 8.31(s, 1H), 8.43-8.44(d, J=3.2Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((R)-3-(3-도데실우레이도)피페리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 204의 합성.
Figure pct00511
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, 화합물 204를 회백색 고체로서 제공하였다(0.033g, 17.79%). LCMS (방법-J): 100%(RT 4.946, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 832.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.849-0.882(t, J=1.2Hz, 3H), 1.10-1.24(m, 25H), 1.45(s, 2H), 1.70(s, 1H), 1.82-1.98(m, 3H), 2.79-3.25(m, 8H), 3.53-3.79(m, 6H), 4.12(s, 1H), 5.81(s, 1H), 5.98(s, 1H), 7.07-7.29(m, 10H), 7.43(s, 2H), 7.54(s, 2H), 8.35-8.36(d, J=3.6Hz, 1H), 8.49-8.53(m, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(3-트라이데실우레이도)피페리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 205의 합성.
Figure pct00512
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, 화합물 205(0.033g, 17.49%)를 제공하였다. LCMS (방법- J): 100%(RT 4.639, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 846.2 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.849-0.882(t, J=1.2Hz, 3H), 1.11-1.24(m, 25H), 1.45-1.69(m, 3H), 1.82-1.98(m, 3H), 2.79-3.24(m, 7H), 3.53-3.80(m, 6H), 4.12(s, 1H), 5.76(s, 1H), 5.93(s, 1H), 7.07-7.29(m, 10H), 7.43(s, 2H), 7.54(s, 2H), 8.31-8.32(d, J=4Hz, 1H), 8.43-8.44(d, J=3.6Hz, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(3-테트라데실우레이도)피페리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 206의 합성.
Figure pct00513
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 134)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(3-테트라데실우레이도)피페리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 206)(0.100g, 52.14%)를 제공하였다. LCMS(방법 J): 100%(RT 4.824, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 860.2 [M+1]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.849-0.882(t, J=1.2Hz, 3H), 1.11-1.34 (t, J=6Hz, 2H), 1.18-1.37(m, 29H), 1.45-1.69(m, 4H), 1.82-1.88(t, J=9.2Hz, 2H), 1.96-1.98(d, J=6.4Hz, 1H), 2.79-3.24(m, 7H), 3.52-3.80(m, 7H), 4.11-4.12(d, J=5.2Hz, 1H), 5.76(s, 1H), 5.93(s, 1H), 7.07-7.29(m, 10H), 7.43(s, 2H), 7.54(s, 2H), 8.31-8.32(d, J=4Hz, 1H), 8.43-8.44(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 32
(3 R* ,5 S* )-1-(4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N5-다이헥실피페리딘-3,5-다이카복스아마이드, 화합물 038의 합성.
Figure pct00514
단계-1: 다이메틸 피페리딘-3,5-다이카복실레이트 시스/트랜스 혼합물의 제조.
Figure pct00515
다이메틸 피리딘-3,5-다이카복실레이트(1g, 0.306 mmol)를 아세트산(10㎖)에 용해시켰다. Pd/C(0.1g)를 첨가하고, 이 혼합물을 오토클레이브에서 수소 압력하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 이어서 메탄올(20㎖)로 헹구었다. 합한 여과액을 농축시켜 다이메틸 피페리딘-3,5-다이카복실레이트(시스/트랜스 혼합물)를 제공하였으며, 추가의 정제 없이 사용하였다(0.99g, 조질물). LCMS (방법-C): 41.2%, 58.7%(RT 1.34, 1.25, 202㎚) (MS: ESI +ve 201.9 [M+H]).
단계-2: 1-(tert-부틸) 3,5-다이메틸 피페리딘-1,3,5-트라이카복실레이트의 제조.
Figure pct00516
CH2Cl2 중 다이메틸 피페리딘-3,5-다이카복실레이트(1.4g, 6.9 mmol), Boc 무수물(1.6g, 7.6 mmol) 및 TEA(2.11g, 20.6 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 빙랭수를 첨가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
스팟-1, (0.24g, 11.45%) 상대적인 트랜스 입체화학이 배정됨. 1-(tert-부틸) 3,5-다이메틸 (3R*,5S*)-피페리딘-1,3,5-트라이카복실레이트. LCMS (방법-C): 98.77%(RT: 1.651, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 302.4[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.48(s, 9H), 1.69(m, 1H), 2.49(m, 3H), 2.27(bs, 2H), 3.71(s, 6H), 4.37(bs, 2H).
스팟-2 (0.38g, 18.12%). 상대적인 시스 입체화학이 배정됨. 1-(tert-부틸) 3,5-다이메틸 (3R*,5S*)-피페리딘-1,3,5-트라이카복실레이트. LCMS (방법-C): 96.55%(RT: 1.619, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 302.4[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.48(s, 9H), 2.08(bs, 2H), 2.87(m, 2H), 3.52(m, 4H), 3.71(s, 6H).
단계-3: 다이메틸 (3 R* ,5 S* )-피페리딘-3,5-다이카복실레이트 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00517
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 펜탄(3X)과 배산하여 다이메틸 (3R*,5S*)-피페리딘-3,5-다이카복실레이트(0.35g)를 제공하였다. LC-MS (MS: ESI +ve 201.8[M+1]).
단계-4: 다이메틸 (3 R* ,5 R* )-1-(4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피페리딘-3,5-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00518
일반적인 PyBroP 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 헥산 중 80% 에틸 아세테이트료 용리시키는 칼럼 크로마토그래피(정지상- 염기성 알루미나(Al2O3))를 사용하여 정제하여, 다이메틸 (3R*,5R*)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피페리딘-3,5-다이카복실레이트(0.50g, 69.79%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 79.8%(RT: 1.64분, 232㎚) (MS: ESI +ve 721.7 [M+1]).
단계-5: (3 R* ,5 R* )-1-(4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피페리딘-3,5-다이카복실산의 제조
Figure pct00519
THF:H2O(1:1, 8㎖) 중 다이메틸 (3R*,5S*)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피페리딘-3,5-다이카복실레이트(0.50g, 0.69 mmol) 및 LiOH(0.022g, 5.3 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl(10㎖)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 건조시켜 (3R*,5S*)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피페리딘-3,5-다이카복실산을 백색 고체로서 제공하였다(0.35g). LCMS (방법-C3): 25.3%(RT: 1.54분, 240㎚) (MS: ESI +ve 691.6 [M+1]).
단계-6: (3 R* ,5 S* )-1-(4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N5-다이헥실피페리딘-3,5-다이카복스아마이드, 화합물 038의 제조.
Figure pct00520
일반적인 EDC.HCl, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 화합물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3R*,5S*)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N5-다이헥실피페리딘-3,5-다이카복스아마이드, 화합물 038를 백색 고체로서 제공하였다(0.012g, 2.76%). LCMS (방법-C): 100%(RT: 1.948, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 860.6 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.87(m, 6H), 1.27(m, 15H), 1.40(m, 2H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.86(m, 3H), 1.97(m, 2H), 2.34(s, 2H), 2.68(m, 1H), 2.86(m, 3H), 3.03-3.22(m, 7H), 3.51-3.53(m, 3H), 3.67(m, 1H), 3.77-3.79(m, 1H), 4.55(m, 1H), 7.07-7.19 (m, 6H), 7.25(m, 4H), 7.44-7.46(d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.58-7.60(d, J = 8Hz, 2H), 7.85(bs, 1H), 8.02(bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.48 (m, 1H).
실시예 33
(3 S ,4 S )-1-(4-(3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 036의 합성.
Figure pct00521
단계-1: tert-부틸 3-((4-플루오로페네틸)카바모일) 피페라진-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00522
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 3-5% MeOH로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 3-((4-플루오로페네틸) 카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.5g, 46%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 95.88%(RT: 1.375, 214㎚) (MS: ESI + ve 352.3[M-H]).
단계 2: tert-부틸 3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00523
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카복실레이트(0.6g, 88%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 95.71%(RT: 1.956분, 225㎚) (MS: ESI +ve 478.5 [M+1]). 또한 DMF 중 적절한 산 염화물과 K2CO3의 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 3: N-(4-플루오로페네틸)-1-옥타노일피페라진-2-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00524
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 펜탄(3X)과 배산하여 N-(4-플루오로페네틸)-1-옥타노일피페라진-2-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트(0.45g, 조질물)를 제공하였다.
단계-4: (3 S ,4 S )-1-(4-(3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 036의 제조.
Figure pct00525
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 8을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 036(80㎎, 24%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-C): 100%(RT 1.990, 254㎚) (MS: ESI -ve 896.50 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.87(s, 3H), 1.12-1.27(m, 14H), 1.50(s, 2H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.34-2.39(m, 4H), 2.79-2.86(m, 2H), 3.10-3.21(m, 4H), 3.53-3.66(m, 4H), 3.79-3.84(t, 2H), 3.94-4.36(m, 2H), 4.72-4.92(m, 1H), 7.07-7.27(m, 14H), 7.39-7.41(m, 2H), 7.58-7.59(m, 2H), 7.84-8.08(m, 1H), 8.32-8.4(m, 2H).
실시예 34
(3 S , 4 S )-1-(4-(3-(에틸카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S , 2 R )-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 048의 합성.
Figure pct00526
단계 1에서 에틸 아민을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 036에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-(3-(에틸카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 048를 백색 고체로서 제공하였다(0.05g, 36.6%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 1.830, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 804[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86-0.87 (d, J=5.6, 4H); 1.12-1.14 (d, J=6.4, 5H); 1.27 (s, 9H); 1.49 (s, 3H); 1.87 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.34 (s, 1H); 2.68 (s, 1H); 2.86 (s, 1H); 3.05-3.10 (m, 5H); 3.14-3.21 (m, 1H); 3.49-3.54 (m, 3H); 3.66 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.93 (s, 1H); 4.22 (s, 1H); 4.69 (s, 1H); 7.07-7.09 (d, J=7.6, 2H); 7.12-7.19 (m, 4H); 7.23-7.29 (m, 4H); 7.38-7.39 (d, J=6.4, 2H); 7.76 (s, 1H); 8.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
실시예 35
(3 S ,4 S )-1-(4-(3-(부틸카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 046의 합성.
Figure pct00527
단계 1에서 부탄-1-아민을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 036에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(부틸카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 046(40.38㎎, 26.12%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS: RT-1.94, 100%, 221nm (MS: ESI +ve 831.4 [M+H]; 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.86(m, 3H), 1.11-1.26(m, 14H), 1.48 (s, 2H), 1.86 (s, 1H) 1.97. (p, 1H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.67-2.85 (m, 3H), 3.07-3.22 (m, 5H), 3.44-3.65 (m, 5H), 3.78-3.83(m 3H J=12Hz), 4.05 (t, 3H), 4.18(s, 1H), 4.69 (bs,1H), 7.06-7.08 (d, 6H J=7.6 Hz), 7.11-7.18(q, 4H), 7.37-7.38 (d, 2H), 7.72-7.99(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43-8.44(d, 1H).
실시예 36
(3 S , 4 S )-1-(4-((3-(헵틸카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S , 2 R )-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 058의 합성.
Figure pct00528
단계 1에서 헵탄-1-아민을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 036에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헵틸카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 058을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다(0.010g, 04%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.090, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 874 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.87 (d, J=5.6, 6H), 1.12-1.13(d, J=6, 3H), 1.21-1.24 (d, J=12, 18H), 1.49 (s, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 3.11-3.21 (m, 5H), 3.51-3.59 (d, J=9.6, 5H), 3.79-3.84 (t, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 7.07-7.18 (m, 6H), 7.23-7.27 (s, 5H), 7.38-7.40 (d, J=7.2, 2H) 7.57-7.58 (d, J=6.4, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
실시예 37
(3 S ,4 S )-1-(4-(4-옥타노일-3-(옥틸카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 065의 합성.
Figure pct00529
단계 1에서 옥탄-1-아민을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 036에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 2를 용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(4-옥타노일-3-(옥틸카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 065(0.036g, 9.94%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.604, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 845.18 [M+H]). 1 H NMR:-0.86(s, 6H), 1.12-1.49(m, 27H), 1.98(s, 2H), 2.34-2.39(d, J=19.2Hz, 1H), 2.86(s, 3H), 3.10-3.21(m, 5H), 3.53(s, 3H), 3.66(s, 1H), 3.93(s, 3H), 4.18(s, 1H), 4.70(s, 1H), 7.07-7.27(m, 10H), 7.39(s, 2H), 7.57(s, 2H), 7.27-8.02(m, 1H), 8.34(s, 1H), 8.46(s, 1H).
실시예 38
(3 S ,4 S )-1-(4-(3-(데실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 066의 합성.
Figure pct00530
단계 1에서 데칸 -1-아민을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((4-플루오로페네틸)카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 036에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 2를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(데실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 066을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.319, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 916.6 [M+H]); 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.86 (m, 7H), 1.12-1.22 (m, 22H), 1.49 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 2.68-2.86 (m, 5H), 3.10-3.12 (m, 4H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 2H), 4.19(s, 1H), 4.69(s, 1H), 7.07-7.93 (m, 13H), 7.57-7.59 (d, J=8Hz, 2H), 7.73 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
실시예 39
(3 S ,4 S )-1-(4-((( R) -5-(헥실카바모일)-4-옥타노일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 074의 합성.
Figure pct00531
단계-1: 메틸 (2-에톡시-2-옥소에틸)-D-세리네이트의 제조.
Figure pct00532
메탄올 중 D-세린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(6.0g, 32 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(5.36㎖, 38 mmol), 팔라듐/탄소 10% (0.6g) 및 에틸 옥살로아세테이트(11.82㎖, 57.84mmol, 톨루엔 중 50% 용액)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 수소 기체 분위기하에 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하여, 조질의 잔사를 2% 메탄올:다이클로로메탄으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (2-에톡시-2-옥소에틸)-D-세리네이트(3.9g, 49.28%)를 제공하였다. LC-MS (방법-C3): 92.23%(RT 0.79, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 206.3 [M+H]).
단계-2: 메틸 N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-O-(메틸설포닐)-D-세리네이트의 제조.
Figure pct00533
0℃에서 DCM(25㎖) 중 메틸 (2-에톡시-2-옥소에틸)-D-세리네이트(2.0g, 9.7 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(2.71㎖, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 메탄 설포닐 클로라이드(1.3g, 11.6 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜, 메틸 N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-O-(메틸설포닐)-D-세리네이트(2.7g, 97.7%)를 제공하였다.
단계-3: 메틸 ( R )-3-아지도-2-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00534
DMF(25㎖) 중 메틸 N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-O-(메틸설포닐)-D-세리네이트(2.7g, 9.5 mmol)의 교반된 용액에 아자이드화나트륨(3.09g, 4.75 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 냉수, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜, 메틸 (R)-3-아지도-2-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노) 프로파노에이트(2.0g, 91.15%)를 제공하였다.
단계-4: 메틸 ( R )-5-옥소피페라진-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00535
메탄올 중 메틸 (R)-3-아지도-2-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)프로파노에이트(2.0g, 8.6 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(3.6㎖)에 이어서 10% 팔라듐/탄소(1g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 분위기하에 48시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (염기성 알루미나; 3% 메탄올:DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.29g, 21.11%)를 제공하였다. LC-MS (방법-G): 90.94%(RT 3.73, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 159.2 [M+H]).
단계-5: 메틸 ( R )-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00536
메틸 (R)-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.27g, 1.7 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.71㎖, 5.1 mmol), 이어서 염화옥타노일(0.277g, 1.7 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피(염기성 알루미나; 3% 메탄올:DCM으로 용리)에 의해 정제하여 메틸 (R)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.22g, 45%)를 제공하였다. LCMS (방법-X): 97.41%(RT 0.91, 220.0㎚) (MS: ESI +ve 285.3 [M+H]).
단계-6: 메틸 ( R )-4-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00537
아세톤 중 메틸 (R)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.30g, 1.0 mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.291g, 2.0 mmol), 이어서 tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.343g, 1.2 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 물로 반응중지시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 화합물을 10% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-4-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법-X): 78.52%(RT 1.09, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 475.5 [M+H])
단계-7: ( R )-4-((5-(메톡시카보닐)-4-옥타노일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조산의 제조.
Figure pct00538
트라이플루오로아세트산(1.5㎖)을 0℃에서 DCM(5㎖) 중 메틸 (R)-4-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.20g, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 교반하여 실온까지 가온시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 이어서 DCM(3X)으로 추적하였다. 조질의 잔사를 펜탄과 배산하여(R)-4-((5-(메톡시카보닐)-4-옥타노일-2-옥소피페라진-1-일) 메틸) 벤조산(0.17g, 96.40%)을 제공하였다. LCMS (방법-X): 100%(RT 0.94, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 419.42 [M+H]).
단계-8: 메틸 ( R )-4-(4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00539
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(2% 메탄올:DCM으로 용리시키는 염기성 알루미나)를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.15g, 46.74%)를 제공하였다. LCMS (방법-X): 90.94%(RT 1.04, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 790.9 [M+H])
단계-9: ( R )-4-(4-((3 S ,4 S )-3,4-비스(((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실산의 합성.
Figure pct00540
수산화리튬(4㎖ 물 중 0.016g, 0.38 mmol)을 0℃에서 THF(8㎖) 중 메틸 (R)-4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.15g, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 시트르산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜, (R)-4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-옥타노일-5-옥소피페라진-2-카복실산(0.1g, 66.67%)을 제공하였다. LCMS (방법-X): 78.48%(RT 1.00, 223.0㎚) (MS: ESI +ve 774.8 [M-H]).
단계-10: (3 S ,4 S )-1-(4-((( R )-5-(헥실카바모일)-4-옥타노일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 074의 제조.
Figure pct00541
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-5-(헥실카바모일)-4-옥타노일-2-옥소피페라진-1-일)메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 074(0.011g, 10.06%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 95.60%(RT 5.63, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 860.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (q, 6H J=12Hz), 1.11-1.27(m, 21H), 1.48 (s, 2H), 1.85 (s, 1H), 2.03-2.07 (s, 1H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 3H), 3.49(m, 3H), 3.55-3.64 (m 4H), 4.18 (s, 1H), 4.30-4.34 (s, 1H), 4.56-4.63(m, 2H), 7.06-7.16 (m, 6H J=6.8Hz) 7.24 (m, 6H), 7.45-7.47(d, 2H J= 6.8 Hz), 7.86-8.084 (bs,1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
실시예 40
(3 S ,4 S )-1-(4-((( S )-5-(헥실카바모일)-4-옥타노일-2-옥소피페라진-1-일) 메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 076의 합성.
Figure pct00542
단계 1에서 L-세린 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-5-(헥실카바모일)-4-옥타노일-2-옥소피페라진-1-일)메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 074에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-5-(헥실카바모일)-4-옥타노일-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 076(0.025g, 18.82%)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.02, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 860.4 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.87 (m, 6H), 1.11-1.28(m, 20H), 1.50 (s, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.97-2.085 (s, 1H), 2.34-2.36 (m, J=7.2Hz, 2H), 2.68-2.86 (m, 3H), 3.01-3.20 (m, 3H), 3.49-3.60 (m, 5H), 3.79-3.99 (m 1H), 4.19-4.34 (s, 1H), 4.48-4.54 (s, 1H), 4.56-4.91(m, 2H), 7.07-7.18 (m, 6H) 7.25-7.26 (m, 6H), 7.46-7.48(d, 2H J= 7.6 Hz), 7.86-8.08 (bs,1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
실시예 41
(3 S ,4 S )-1-(4-(( R )-3-(헥실카바모일)-4-옥틸-5-옥소피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 075의 합성.
Figure pct00543
단계 1: 메틸 ( R )-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드의 제조.
Figure pct00544
MeOH(50㎖)의 교반된 용액에 염화티오닐(20㎖)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(10g, 41.9 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드(12.4g, 100%)를 제공하였다. LCMS (방법-X): 100%(RT: 0.734, 215.0㎚) (MS: ESI +ve 253.27[M+H]).
단계-2: 메틸 ( R )-3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸) 아미노)-2-(((벤질옥시) 카보닐)아미노)프로파노에이트의 합성
Figure pct00545
메틸 (R)-3-아미노-2-(((벤질옥시) 카보닐) 아미노) 프로파노에이트 하이드로클로라이드(12.4g, 49.1 mmol)를 THF(50㎖)에 용해시켰다. DIPEA(25.4㎖, 147.4 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 벤질 2-브로모아세테이트(22.5g, 98.3 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수, NaHCO3(2×100㎖)로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 0-30% EtOAC로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(11.1g, 56.6%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 76.80%(RT:0.900, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 401.37 [M+H]).
단계-3: 메틸 ( R )-3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸) (tert-부톡시카보닐) 아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00546
THF(20㎖) 중 메틸 (R)-3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸) 아미노)-2 (((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(2.6g, 6.44 mmol) 및 DIPEA(2.5g, 19.4 mmol)의 용액을 10분 동안 교반하였다. Boc-무수물(2.8g, 12.9 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 실온까지 서서히 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)에 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수, NaHCO3(2×100㎖)로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 0-50% EtOAC로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)(tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(1.9g, 59.3%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.076분, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 501.47 [M+H]).
단계-4: (( R )-N-(tert-부톡시카보닐)-N-(3-메톡시-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)글리신의 제조.
Figure pct00547
탄소 상의 팔라듐(50% 습식)(2.2g)을 메탄올(50㎖) 중 에틸 (R)-3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)(tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(2.2g, 4.39 mmol) 및 옥탄알(0.563g, 4.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 H2 분위기하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 (R)-N-(tert-부톡시카보닐)-N-(3-메톡시-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)글리신(1.75g)을 제공하였다. LCMS (방법-X): 76.93%(RT: 0.914분, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 387.41) [M+H]).
단계-5: 1-(tert-부틸) 3-메틸 (R)-4-옥틸-5-옥소피페라진-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00548
(R)-N-(tert-부톡시카보닐)-N-(3-메톡시-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)글리신(1.75g, 4.504 mmol)을 DMF(17㎖)에 용해시켰다. HOBT(0.912g, 6.75 mmol), EDC.HCl(1.29g, 6.75 mmol) 및 TEA(1.87g, 1.35 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 다이클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 콤비 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-메틸 (R)-4-옥틸-5-옥소피페라진-1,3-다이카복실레이트(1g, 61.68%)를 제공하였다. LCMS (방법-X): 100%(RT 1.108, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 315.30 [M+1]).
단계 6: ( R )-4-(tert-부톡시카보닐)-1-옥틸-6-옥소피페라진-2-카복실산의 제조.
Figure pct00549
1-(tert-부틸) 3-메틸 (R)-4-옥틸-5-옥소피페라진-1,3-다이카복실레이트(1.0g, 2.69 mmol)를 THF.H2O(1:1, 10㎖)에 용해시켰다. LiOH(0.226g, 0.539 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 빙랭수(10㎖)를 첨가하고, 수성 1N HCl(3-4㎖)을 첨가하였다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 (R)-4-(tert-부톡시카보닐)-1-옥틸-6-옥소피페라진-2-카복실산(0.8g, 83.15%)을 제공하였다. LCMS (방법-X): 100%(RT 1.011, 202㎚) (MS: ESI + ve 357.43 [M+H]).
단계-7: tert-부틸 ( R )-3-(헥실카바모일)-4-옥틸-5-옥소피페라진-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00550
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조한다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키는 콤비 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (R)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(0.9g, 91.22%)를 제공하였다. LCMS (방법-X): 95.64%(RT 1.149, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 384.4 [M-56]).
단계-8: ( R )-N-헥실-1-옥틸-6-옥소피페라진-2-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트의 제조.
Figure pct00551
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시키는 콤비 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (R)-N-헥실-1-옥틸-6-옥소피페라진-2-카복스아마이드(0.180g, 93.23%)를 제공하였다. LCMS (방법-X): 98.05%(RT 1.591, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 340.2 [M+1]).
단계-9: (3 S ,4 S )-1-(4-(( R )-3-(헥실카바모일)-4-옥틸-5-옥소피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 075의 제조.
Figure pct00552
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조한다. 조질의 생성물을 DCM 중 5% 메탄올로 용리시키는 콤비 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸-5-옥소피페라진-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 075(0.11g, 45.89%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.348, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 860.09 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85(m, 6H), 1.11(s, 3H), 1.23(m, 18H), 1.40(s, 1H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.78-2.85(m, 4H), 3.09-3.20(m, 4H), 3.50-3.52(m, 3H), 3.64(m, 1H), 3.72-3.86(m, 4H), 3.92-4.08(m, 2H), 4.47-4.63(m, 1H), 7.06-7.18(m, 6H), 7.22-7.41(m, 6H), 7.58(m, 2H), 8.02-8.25(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.44-8.45(d, J=3.6Hz, 1H).
실시예 42
(3 S ,3' S ,4 S ,4' S )-1,1'-(피리미딘-2,5-다이카보닐)비스(N3,N4-비스((1 S ,2 R )-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드), 화합물 071의 합성.
Figure pct00553
피리미딘-2,5-다이카복실산(0.050g, 0.297 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖)에 용해시켰다. EDC.HCl(0.142g, 0.743 mmol) 및 HOBT(0.088g, 0.654 mmol)를 첨가하고 나서, (3S, 4S)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 하이드로클로라이드(0.253g, 0.594 mmol)를 첨가하였다. 트라이에틸아민(0.12㎖, 0.892 mmol)을 적가 방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 삭출물을 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 9를 사용하여 정제하여, (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(피리미딘-2,5-다이카보닐)비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드), 화합물 071(0.065g, 24%)을 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.163, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 912.6[M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 1.104-1.191 (m, 8H,), 1.855-1.976(m, 4H), 2.677-3.104 (m, 4H), 3.125-3.238 (m, 4H), 3.352-3.440(m, 1H), 3.461-3.571 (m, 2H), 3.606-3.708 (m, 2H), 3.728-3.902 (m, 3H), 7.062-7.117(m, 4H), 7.137-7.215(m, 8H), 7.234-7.287 (m, 8H), 8.337-8.374(m, 2H), 8.466-8.476 (m, 2H), 9.076 (s, 2H).
(3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-1,4-다이카보닐) 비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드), 화합물 081의 합성.
Figure pct00554
적용 가능한 아마이드 및 다이카복실산을 사용하여, (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(피리미딘-2,5-다이카보닐)비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드)(화합물 071)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-1,4-다이카보닐) 비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드)(화합물 081)를 백색 고체로서 제공하였다(0.10g, 20.46%). LCMS (방법-J): 100%(RT 5.191, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 928 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.16 (s, 8H); 1.79 (s, 8H); 1.92-1.94 (d, J=8.8, 6H); 2.83 (s, 4H); 3.01-3.03 (d, J=8, 2H); 3.14-3.16 (d, J=8, 2H); 3.26-3.35 (m, 2H); 3.49 (s, 2H); 3.63-3.65 (d, J=8.8, 2H); 3.88 (s, 2H); 7.10-7.18 (m, 12H); 7.24-7.28 (t, 8H); 8.38 (s, 4H).
(3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(바이사이클로 [2.2.2] 옥탄-1,4-다이카보닐) 비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드), 화합물 077의 합성.
Figure pct00555
적용 가능한 아마이드 및 다이카복실산을 사용하여, (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(피리미딘-2,5-다이카보닐)비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드)(화합물 071)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(바이사이클로 [2.2.2] 옥탄-1,4-다이카보닐) 비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 077)를 백색 고체로서 제공하였다(0.02g, 20.46%). LCMS (방법-J): 100%(RT 1.849, 226.0㎚) (MS: ESI + ve 942 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.97 (s, 8H); 1.76 (s, 12H); 1.94 (s, 4H); 2.83 (s, 4H); 3.09 (s, 3H); 4.00 (s, 1H); 3.26-3.35 (m, 2H); 7.11-7.17 (m, 12H); 7.26-7.27 (m, 8H); 8.10 (s, 4H).
(3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1,4-다이카보닐)비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드), 화합물 144의 합성.
Figure pct00556
적용 가능한 아마이드 및 다이카복실산을 사용하여, (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(피리미딘-2,5-다이카보닐)비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드)(화합물 071)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법을 사용하여 정제하여, (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1,4-다이카보닐)비스(N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드)(화합물 144)(34.58㎎, 12.89%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 100.00%(RT 3.378, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 913.5 [M+H]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.14-1.18 (t, J =1.2, 4H), 1.77 (s, 1H), 1.88-1.97 (m, 5H), 2.84 (s, 2H), 3.02-3.04 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 4H), 3.66-3.67 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 6H), 7.28(m, 4H), 8.38(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((R)-3-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 082의 합성.
Figure pct00557
단계-1: tert-부틸 ( R )-3-(펜타데실아미노) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00558
실온에서, DMF(20㎖) 중 tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(1.0g, 5.36 mmol), 탄산칼륨(1.47g, 10.72 mmol) 및 요오드화나트륨(0.080g, 0.536 mmol)의 교반된 용액에 1-브로모트라이데칸(1.25g, 4.28 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 빙랭수를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피(정지상- 염기성 알루미나(Al2O3))을 사용하여 정제하여, tert-부틸 (R)-3-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.81g, 38%)를 제공하였다. LCMS (방법-C): 100%(RT: 17.773, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 397.4 [M+1]).
단계-2: tert-부틸 (R)-3-(((벤질옥시) 카보닐) (펜타데실) 아미노) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00559
THF(9㎖) 중 0℃에서 tert-부틸 (R)-3-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.7g 1.769 mmol) 및 트라이에틸아민(0.74㎖, 5.292 mmol)의 교반된 용액에 CBzCl(0.9㎖, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여, 실온까지 서서히 가온시키고, 이어서 빙랭수로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-3% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피(정지상- 염기성 알루미나(Al2O3))에 의해 정제하여, tert-부틸 (R)-3-(((벤질옥시)카보닐)(펜타데실)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.550g, 58.72%)를 제공하였다.
단계-3: 벤질 (R)-펜타데실(피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00560
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, 벤질 (R)-펜타데실(피롤리딘-3-일)카바메이트 트라이플루오로아세테이트염(0.510g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-H2): 12.99%(RT: 2.522분, 202㎚) (MS: ESI +ve 429.1 [M-1]).
단계-4: 벤질 ((R)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3-일)(펜타데실)카바메이트의 제조.
Figure pct00561
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-3% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피(정지상- 염기성 알루미나(Al2O3))에 의해 정제하여, 벤질 ((R)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3-일)(펜타데실)카바메이트(0.14g, 26%)를 제공하였다. (MS: ESI +ve 450.55 [M+1]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 082의 제조.
Figure pct00562
벤질 ((R)-1-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3-일)(펜타데실)카바메이트(0.130g, 0.136 mmol)를 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(50% 수분)(0.130g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소(풍선)하에 3시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하였다. 구배 용매 B는 22분에 걸쳐서 45 내지 80%, 10분에 걸쳐서 80 내지 100%, 2분에 걸쳐서 100%, 이어서 6분에 걸쳐서 100 내지 45%였으며, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 082)(0.040g, 35.83%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.998, 214.4㎚) (MS: ESI + ve 816.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.674(s, 3H), 1.024-1.40(m, 30H), 1.72(s, 1H), 1.85-1.97(m, 3H), 2.77-2.84(m, 2H), 3.20-3.50(m, 9H), 3.80-3.95(m, 4H), 7.07-7.26(m, 10H), 7.55(s, 4H), 7.86-8.05 (m, 1H), 8.28-8.32 (d, J=15.6Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(테트라데실설폰아미도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 083의 합성.
Figure pct00563
단계 1: 테트라데칸-1-설포닐 클로라이드의 제조.
Figure pct00564
나트륨 테트라데칸-1-설포네이트(0.8g) 및 염화티오닐(10㎖)을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 염화티오닐을 진공 하에 제거하여, 테트라데칸-1-설포닐 클로라이드(1.2g)를 무색 액체로서 제공하였다. 얻어진 생성물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계-2: tert-부틸 (R)-3-(테트라데실설폰아미도)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00565
DCM(20㎖) 중 tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(0.8g, 4.29 mmol) 및 피리딘(2.0㎖)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. DCM 중 테트라데칸-1-설포닐 클로라이드(1.45g, 5.15 mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 6시간 후, 이 반응 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(2×100㎖), 이어서 염수 용액(2×100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (R)-3-(테트라데실설폰아미도) 피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.7g, 36%). LCMS (방법-C3): 87.63%(RT: 2.757, 202.0㎚) (MS: ESI -ve 445.0[M+H]).
단계-3: ( R )-N-(피롤리딘-3-일)테트라데칸-1-설폰아마이드 트라이플루오로아세테이트염의 제조.
Figure pct00566
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (R)-N-(피롤리딘-3-일)테트라데칸-1-설폰아마이드 TFA염(0.380g)을 제공하였다. LCMS (방법-X): 100%(RT: 1.081 202.0㎚) (MS: ESI +ve 347.5[M+H]).
단계-4: (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(테트라데실설폰아미도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00567
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 3-4% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(테트라데실설폰아미도)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 083)(0.070g, 28%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.664, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 866.4 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (m, 3H), 1.11 (bs, 2H), 1.24-1.34 (m, 25H), 1.57(bs,1H), 1.63(s, 1H), 1.87(s, 2H), 1.97(s, 1H), 2.09-2.14(m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.97-2.98(m, 1H), 3.04-3.14(m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.81-3.88(m, 1H), 3.98(m, 1H), 7.07-7.08(m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.57 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-하이드록시-4-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 087의 합성.
Figure pct00568
단계-1: tert-부틸 (3S,4S)-3-하이드록시-4-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00569
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.1g, 0.495 mmol) 및 펜타데칸알(0.111g, 0.495 mmol)을 MeOH(10㎖)에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐(50% 수분)(0.1g)을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 수소(풍선) 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 농축시켜 tert-부틸 (3S,4S)-3-하이드록시-4-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(0.15g, 73.52%)를 제공하였다. LCMS (방법-X): 77.10%(RT 1.123, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 413.6 [M+1]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-하이드록시-4-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00570
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 082)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-하이드록시-4-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 087)(0.011g, 13%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.980, 202.4㎚) (MS: ESI + ve 833.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.02-1.38(m, 30H), 1.50-1.86(m, 2H), 1.86-2.21(m, 2H), 2.95-3.15(m, 6H), 3.34-3.68(m, 6H), 3.95-4.01(m, 2H), 5.14(m, 1H), 7.07-7.26(m, 10H), 7.39-7.71(m, 5H), 7.73-8.18(m, 1H), 8.19-8.88(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(헵틸아미노)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 089의 합성.
Figure pct00571
단계-1: tert-부틸 (3S,4S)-3-(헵틸아미노)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00572
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.5g, 2.472 mmol)를 건조 DMF(10㎖)에 용해시켰다. 수소화나트륨(광유 중 60%)(0.346g, 8.652 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 5분 후에, 1-브로모헵탄(1.54g, 8.652 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고, 빙수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 1% MeOH으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S,4S)-3-(헵틸아미노)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.74g, 56.5%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 64.96%(RT 4.726, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 399.4 [M+1]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(헵틸아미노)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00573
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(펜타데실아미노)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 082)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-(헵틸아미노)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 089)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.03g, 26.86%). LCMS (방법-J): 100%(RT 5.788, 202.4㎚) (MS: ESI + ve 818.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 6H), 1.26-1.37(m, 26H), 1.50(m, 1H), 1.85-1.97(m, 3H), 2.78-2.84(m, 2H), 3.10-3.23(m, 4H), 3.42-3.69(m, 8H), 7.05-7.07(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.21-7.26(m, 4H), 7.55(s, 4H), 8.37(s, 1H), 8.50(s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-헵탄아미도-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 155의 합성.
Figure pct00574
단계-1: tert-부틸 (3R,4R)-3-헵탄아미도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00575
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-1% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3R,4R)-3-헵탄아미도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.915g, 100% 수율)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (방법-C3): 96.3%(RT: 1.218, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 315.4 [M+1]).
단계-2: tert-부틸 (3R,4R)-3-헵탄아미도-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00576
t-부틸 (3R,4R)-3-헵탄아미도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(0.500g, 1.590 mmol)를 DMF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(0.045g, 1.908 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 1-브로모헵탄(0.341g, 1.908 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 염수(2×20㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3R,4R)-3-헵탄아미도-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.646g, 98.4% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 84.04%(RT: 4.436, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 411.4 [M-1]).
단계-3: N-((3R,4R)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-3-일)헵탄아마이드의 제조.
Figure pct00577
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, N-((3R,4R)-4-(헵틸옥시)피롤리딘-3-일)헵탄아마이드(0.433g, 88.5% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 42.6%, 32.5%(RT: 4.564, 4.880, 202㎚) (MS: ESI +ve 313.3[M+1]).
단계-4: (3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-헵탄아미도-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 155의 제조.
Figure pct00578
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-헵탄아미도-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 155)(0.040g, 17.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT:3.912, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 833.6 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.756-0.878 (m, 6 H,), 1.127-1.456 (m, 19 H), 1.442-1.518 (m, 5 H), 1.793 (s, 1 H), 2.027-2.123 (m, 3 H), 2.798-3.043 (m, 2 H), 3.112-3.262 (m, 4 H), 3.420-3.548 (m, 5 H), 3.567-3.751(m, 4 H), 3.826-4.022 (m, 2 H), 4.135-4.279 (d, 1 H), 7.079-7.197 (m, 6 H), 7.237-7.302 (m, 4 H), 8.065-8.198 (dd, 1 H), 8.317 (s, 1 H), 8.450 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-헵탄아미도-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 080의 합성.
Figure pct00579
적용 가능한 출발 물질을 사용하여, (3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-헵탄아미도-4-(헵틸옥시)피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 155)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-헵탄아미도-4-(헵틸옥시) 피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 080)(0.020g, 8.63%)를 제공하였다. LCMS (방법-C): 100%(RT 2.29, 210㎚) (MS: ESI +ve 833.4 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(t, J = 4Hz, 6H), 1.11-1.44(m, 18H), 1.26-1.51(m, 4H), 1.86-2.11(m, 4H), 2.85-2.68(m, 2H), 3.10-3.28(m, 3H), 3.33-3.51(m, 5H), 3.66-3.74(m, 3H), 3.84-3.79(m, 2H), 4.13-4.22(m, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.18-7.12(m, 4H), 7.22-7.29(m, 4H), 7.57 (m, 4H), 8.05-8.15(m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 085의 합성.
Figure pct00580
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00581
톨루엔(90㎖) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-옥소피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(5.0g, 19.41 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(5.1㎖, 29.72mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(3.8㎖, 23.32 mmol)을 적가방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 16시간에 걸쳐서 가온되게 하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(2×100㎖), 이어서 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,3-다이카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다(6.0g, 79%). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.32-1.37 (q, J=6.8Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 4.28-4.33 (q, J= 6.8Hz, 2H), 4.35-4.40(m, 4H).
단계-2: 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-옥틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00582
1,4 다이옥산(50㎖) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,3-다이카복실레이트(2.4g, 2.31 mmol), n-옥틸 보론산(1.94g, 12.32 mmol) 및 K3PO4(3.92g, 18.48 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 10분 동안 퍼지시켰다. Pd(PPh3)4(0.616g, 0.616 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 재차 질소 기체로 10분 동안 퍼지시키고, 이어서 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(2×100㎖) 및 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-옥틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,3-다이카복실레이트(0.75g, 34%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 94.23%(RT: 2.735, 244.0㎚) (MS: ESI +ve 298.2[M-56]).
단계-3: 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-옥틸피롤리딘-1,3-다이카복실레이트의 제조.
Figure pct00583
1-(tert-부틸) 3-에틸 4-옥틸-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1,3-다이카복실레이트(0.7g)와 Pd/C(0.5g)의 혼합물을에탄올(20㎖)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 실온에서 수소 기체 분위기(풍선)하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 감압하에 농축시켜, 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-옥틸피롤리딘-1,3-다이카복실레이트(0.7g)를 제공하고, 단계-4에서 직접 사용하였다.
단계-4: 1-(tert-부톡시카보닐)-4-옥틸피롤리딘-3-카복실산의 제조.
Figure pct00584
일반적인 에스터 가수분해 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, 1-(tert-부톡시카보닐)-4-옥틸피롤리딘-3-카복실산을 백색 고체로서 제공하였다(0.5g, 77%). LCMS (방법-C3): 59.99+19.97%(RT: 2.616 & 2.671, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 378[]).
단계-5: tert-부틸 (3S,4S)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카복실레이트(트랜스 이성질체) 및 tert-부틸 (3S,4R)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카복실레이트(시스 이성질체)의 제조.
Figure pct00585
적용 가능한 아민을 사용하여 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 혼합물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3S*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카복실레이트(제1 스팟, 트랜스 이성질체)(0.25g)(라세미체)를 제공하였다. LCMS (방법-H2): 84.65%(RT 5.116, 202.0㎚) (MS: ESI - ve 409.2 [M-H]) 및 tert-부틸 (3S*,4R*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카복실레이트(제2 스팟, 시스 이성질체) (0.25g). (라세미체) LCMS (방법-H2): 88.28%(RT 5.139, 202.0㎚) (MS: ESI - ve 409.2 [M-H]).
단계-6: (3S*,4S*)-N-헥실-4-옥틸피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염의 제조.
Figure pct00586
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (3S*,4S*)-N-헥실-4-옥틸피롤리딘-3-카복스아마이드 TFA염(0.25g)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 85%(RT: 1.665, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 312.1[M+H]).
단계-7: ((3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 085의 제조.
Figure pct00587
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, ((3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드를 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 제공하였다(0.140g). LCMS (방법-C3): 98.42%(RT 2.254, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 830.3 [M+H]). 이 화합물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 더욱 정제하여, ((3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 085)(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)(0.050g, 21%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.284, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 830.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.86(m, 6H), 1.10-1.38(m, 28H), 1.85(s, 3H), 1.96(s, 1H), 1.78(s, 1H), 1.84(s, 1H), 3.09-3.20(m, 4H), 3.49-3.56(m,5H), 3.66-3.68(m, 1H), 3.78-3.80(m, 1H), 7.05-7.07(m, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.26(m, 4H), 7.55-7.56 (m, 4H), 7.98-8.12(m, 1H), 8.31(s, 1H), 8.45(s, 1H).
단계-8: (3S, 4S)-1-(4-((3S, 4S)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 111) 및 (3S, 4S)-1-(4-((3R, 4R)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 112)를 제공하기 위한 카이럴 SFC 분리.
Figure pct00588
(3S, 4S)-1-(4-((3S*, 4S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.09g)(화합물 085)를 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC-20AP 크로마토그래피 시스템 상에서 분리시켰다. 사용된 칼럼은 카이럴CEL OX-H (250*21.0) mm, 5미크론이었고, 칼럼 유량은 20.0 ㎖/분이었다. 이동상 (A) 헥산 중 0.1% DEA (B) 프로판-1-올:아세토나이트릴(70:30) 중 0.1% DEA였다;
분획1; (0.041g) LCMS (방법-J): 100%(RT 5.817, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 830.4 [M+1]). 이 물질을 Prep HPLC 방법 4를 사용하여 재정제해서, DEA를 제거하여 (3S, 4S)-1-(4-((3S, 4S)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 111)(0.009g)를 제공하였다[피롤리딘의 절대 입체화학은 (S,S)로 임의로 배정되었다]. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.817, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 830.4 [M+1]) 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.89 (m, 6H), 1.10-1.12 (m, 25H), 1.84-1.86 (d, J=6, 1H), 1.98 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.99-3.19 (m, 4H), 3.50 (s, 4H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.56-7.57 (d, J=6, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) 카이럴 HPLC (분획-1): 95.19%(RT: 5.52)
분획 2; (0.065g). LCMS (방법-J): 100%(RT 5.817, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 830.4 [M+1]). 이 물질을 Prep HPLC 방법 4를 사용하여 재정제해서 DEA를 제거하여, (3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 112)(0.009g)를 제공하였다[피롤리딘의 절대 입체화학은 (R,R)로 임의로 배정되었다]. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.817, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 830.4 [M+1]) 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.85 (m, 6H), 1.10-1.26 (m, 25H), 1.87 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.86 (s, 4H), 3.18-3.22 (m, 4H), 3.51-3.53 (d, J=8, 4H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.56-7.57 (d, J=6, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.51 (s, 1H) 카이럴 HPLC (분획-2): 100%(RT: 5.09)
(3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 086의 합성.
Figure pct00589
단계-5에서 단리된 tert-부틸 (3S*,4R*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카복실레이트(제2 스팟, 시스 이성질체)를 사용하여, (3S,4S)-1-(4-((3S*,4S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 085)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S*,4R*)-3-(헥실카바모일)-4-옥틸피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 086)(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)(0.070g, 21%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.273, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 830.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.88(m, 6H), 1.11-1.40(m, 28H), 1.86(s, 3H), 1.97(s, 1H), 2.34-2.51(m, 2H), 2.79-2.95(m, 3H), 3.10-3.24(m, 4H), 3.28-3.34(m, 1H), 3.49-3.57(m, 4H), 3.59-3.67(m, 1H), 3.59-3.81(bs, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.12-7.19(m, 4H), 7.22-7.29(m, 4H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.93-8.03(m, 1H), 8.30(s, 1H), 8.43-8.44(s, 1H).
(3S, 4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 101의 합성.
Figure pct00590
단계 1: tert-부틸 (3S, 4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00591
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 반응중지된 반응 혼합물로부터 여과에 의해 수집하고, 추가의 정제 없이 사용하였다(0.1.2g, 98%). LCMS (방법-C-패스트): 97.6%(RT: 2.849, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 385.7 [M-56H]).
단계-2: N-((3S, 4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일) 펜타데칸아마이드의 제조.
Figure pct00592
일반적인 Boc 탈보호 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, N-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일) 펜타데칸아마이드(0.75g, 98.8%)를 제공하였다. LCMS (방법-DEV): 100%(RT 6.690, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 341.4 [M+H]).
단계-3: (3S, 4S)-1-(4-((3S, 4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 101의 제조.
Figure pct00593
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 93% 아세토나이트릴 + 0.1% 폼산 및 물로 용리시키는 역상 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 101)(0.610g, 43.9%)를 제공하였다. LCMS (방법-J2): 100%(RT 5.189, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 860.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (m, 3H), 1.11 (s, 2H), 1.23 (s, 25H), 1.43-150(m, 2H), 1.85(s, 1H), 1.97-2.10(m, 3H), 2.78(s, 1H), 2.85(s, 1H), 3.09-3.28(m, 4H), 3.41-3.51(m, 3H), 3.66-3.83(m, 6H), 4.15-4.25(m, 1H), 7.06-7.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.57(s, 4H), 8.05-8.15(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.43(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 154의 합성.
Figure pct00594
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 101)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 154)를 백색 고체로서 제공하였다(0.050g, 20.84%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.516, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 861[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (t, 3H); 1.23 (s, 29H); 1.40-1.49 (m, 2H); 1.85-1.86 (d, J=5.2, 1H); 1.97 (s, 1H); 2.04 (s, 1H); 2.07-2.14 (m, 1H); 2.78 (s, 2H); 3.09-3.13 (m, 1H); 3.23 (s, 4H); 3.52 (s, 2H); 3.65 (s, 4H); 4.15 (s, 1H); 7.06-7.08 (d, J=7.2, 6H); 7.22-7.28 (m, 4H); 7.57 (s, 4H); 8.06-8.15 (m, 1H); 8.43 (s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 209의 합성.
Figure pct00595
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 101)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4R)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 209)(0.032g, 19.95%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 2.582, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 861.9 [M+H]). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09-1.24(m, 30H), 1.43.1.50(dd, J=20.4Hz, 3H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.08-2.15(m, 3H), 2.78-2.85(d, J=28Hz, 2H), 3.09-3.68(m, 10H), 3.80(s, 2H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.51-7.57(m, 4H), 8.32(s, 1H), 8.45-8.51(d, J=22.8Hz, 1H).
(3S, 4S)-1-(4-((3R, 4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 236의 합성.
Figure pct00596
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 101)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-((3R, 4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 236)를 백색 고체로서 제공하였다(0.09g, 37.51%). LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.820, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 861[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (t, 3H); 1.10 (s, 3H); 1.17-1.23 (t, 19H); 1.50 (s, 2H); 1.85 (s, 2H); 2.12-2.15 (t, 3H); 2.78 (s, 2H); 3.08-3.11 (d, J=8.4, 1H); 3.18-3.20 (d, J=8, 3H); 3.34 (s, 3H); 3.50-3.52 (d, J=8.8, 3H); 3.60-3.65 (m, 3H); 3.65-3.67 (d, J=8, 2H); 3.80 (s, 1H); 3.90 (s, 2H); 7.06-7.08 (d, J=7.6, 2H); 7.11-7.18 (m, 4H); 7.22-7.28 (m, 4H); 7.52-7.57 (m, 4H); 7.84-7.96 (m, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.45 (s, 1H).
(3S, 4S)-1-(4-((3R, 4R)-3-하이드록시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 157의 합성.
Figure pct00597
적용 가능한 출발 물질을 사용하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 101)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3R,4R)-3-하이드록시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 157)를 백색 고체로서 제공하였다(0.039g, 15.57%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.383, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 847[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (d, J=6.8, 3H); 1.10-1.12 (d, J=8, 2H); 1.18 (s, 28H); 1.44-1.46 (d, J=7.6, 2H); 1.87-1.89 (d, J=6.8, 1H); 1.98-2.05 (m, 2H); 2.07-2.11 (m, 1H); 2.68 (s, 1H); 2.85 (s, 1H); 3.12-3.18 (m, 1H); 3.20-3.24 (m, 2H); 3.52-3.54 (d, J=8, 2H); 3.65-3.69 (m, 2H); 3.76-3.81 (m, 2H); 3.94 (s, 1H); 4.06 (s, 1H); 5.46 (s, 1H); 7.07-7.09 (d, J=7.2, 6H); 7.23-7.29 (m, 4H); 7.57 (s, 4H); 7.99-8.07 (m, 1H); 8.34 (s, 2H); 8.54 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-하이드록시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 078의 합성.
Figure pct00598
적용 가능한 출발 물질을 사용하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 101)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-하이드록시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 078)를 (0.034g, 38%) 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C): 100%(RT 2.401, 224.0㎚) (MS: ESI +ve 846.7 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (q, J=6.8 Hz,3H), 1.10(s, 3H), 1.11-1.23(m, 15H), 1.42 (s, 1H), 1.49(s, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.97-2.08 (m, 4H), 2.78 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.09-3.20 (m, 4H), 3.51(s, 3H), 3.63-3.68 (m, 4H), 3.78-3.80 (m, 4H), 3.92-4.04 (m, 3H), 5.35-5.45(m, 1H), 7.06-7.07 (m,J=6.8Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.57(m, 4H), 7.97-8.07 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 092의 합성.
Figure pct00599
단계-1: 메틸 (2-에톡시-2-옥소에틸)-D-세리네이트의 제조.
Figure pct00600
에틸 옥소아세테이트(50%) (9.84g, 48.20 mmol), 트라이에틸 아민(5.36㎖, 38.56 mmol) 및 Pd/C(50% 수분)(0.6g)를 MeOH(50㎖) 중 메틸 D-세리네이트 하이드로클로라이드(5.0g, 32.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 수소화시켰다(풍선). 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중0.8% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (2-에톡시-2-옥소에틸)-D-세리네이트를 무색 검으로서 수득하였다(3.84g, 58.2%). LCMS (방법-H): 72.65%(RT: 1.671, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 206.25 [M+H]).
단계-2: 메틸 N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-O-(메틸설포닐)-D-세리네이트의 제조.
Figure pct00601
DCM(80㎖) 중 메틸 (2-에톡시-2-옥소에틸)-D-세리네이트(3.84g, 18.71 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸 아민(5.2㎖, 37.42 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 염화메실(2.55g, 22.45 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(150㎖)로 희석시키고, DCM(3×150㎖)으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하 농축시켰다. 조질의 메틸 N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-O-(메틸설포닐)-D-세리네이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(5.3g).
단계-3: 메틸 (R)-3-아지도-2-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00602
아자이드화나트륨(6.08㎖, 93.63 mmol)을 DMF(80㎖) 중 메틸 N-(2-에톡시-2-옥소에틸)-O-(메틸설포닐)-D-세리네이트(5.3g, 18.71 mmol)의 용액에 첨가하고, 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(150㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×150㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 메틸 (R)-3-아지도-2-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)프로파노에이트를 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다(4.3g, 조질물).
단계-4: 메틸 (R)-5-옥소피페라진-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00603
MeOH(50㎖)에 용해된 메틸 (R)-3-아지도-2-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)프로파노에이트(4.3g, 18.72 mmol)의 교반된 용액에 TEA(5.36㎖, 38.56 mmol) 및 Pd/C(50% 수분)(2.25g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 수소화시켰다(풍선). 이 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 1.5% MeOH로 용리시키는 염기성 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.52g, 17.3%)를 수득하였다. LCMS (방법-G): 91.29%(RT: 3.706, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 159.2 [M+H]).
단계-5: 메틸 (R)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00604
DMF(10㎖) 중 메틸 (R)-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.16g, 3.291 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 탄산칼륨(0.908g, 6.582 mmol)을 첨가하였다. 요오드화메틸(0.514g, 3.620 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 1.3% MeOH로 용리시키는 염기성 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(0.22g, 50.52%). LCMS (방법-G): 78.34%(RT: 4.588, 210.0㎚) (MS: ESI +ve 173.2 [M+H]).
단계-6: 메틸 (R)-4-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00605
DMF(5㎖) 중 메틸 (R)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.22g, 1.279 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 LiHMDS(THF 중 1M)(1.66㎖, 1.662 mmol)를 첨가하였다. tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.381g, 1.406 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)를 사용하여 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 1.0% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-4-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(0.2g, 43.19%). LCMS (방법-C2): 80.24%(RT: 1.241, 238.0㎚) (MS: ESI +ve 363.36 [M+H]).
단계-7: (R)-4-((5-(메톡시카보닐)-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조산의 제조.
Figure pct00606
메틸 (R)-4-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.2g, 0.551 mmol)를 DCM(5㎖)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 (R)-4-((5-(메톡시카보닐)-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)벤조산을 TFA염으로서 제공하였다(0.23g). LCMS (방법-G): 79.80%(RT 4.690, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 307.2 [M+1]).
단계 8: 메틸 (R)-4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00607
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질물을 DCM 중 3% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (R)-4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실레이트(0.16g, 43.2%)를 제공하였다. LCMS (방법-G): 77.36%(RT 9.622, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 678.2 [M+1]).
단계 9: (R)-4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실산의 제조.
Figure pct00608
일반적인 에스터 가수분해 절차와 유사한 절차에 의해 제조하여, (R)-4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤질)-1-메틸-5-옥소피페라진-2-카복실산(0.14g, 89%)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 84.14%(RT 1.516, 230㎚) (MS: ESI + ve 664.36 [M+H]).
단계-10: (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 092의 제조.
Figure pct00609
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 092)(0.03g, 16.5%)를 제공하였다. LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT 2.770, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 859.65 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85(m, 3H), 1.10-1.35(m, 28H), 1.86(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.67(m, 1H), 2.78-2.84(m, 2H), 2.98-3.07(m, 4H), 3.18(s, 2H), 3.34(m, 2H), 3.42-3.50(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.44-4.51(s, 1H), 4.59-4.65(m, 1H), 7.06-7.30(m, 12H), 7.48-7.50(d, J=8Hz, 2H), 8.08(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.43(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 093의 합성.
Figure pct00610
단계 1에서 적용 가능한 아민을 치환하여 (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 092)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 6을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 093)(0.03g, 11.59%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.563, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 860.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85(m, 3H), 1.10-1.32(m, 2H), 1.22(bs, 24H), 1.35(bs, 2H), 1.86(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.67(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.84(m, 1H), 3.46-3.52(m, 3H), 3.63-3.66(s, 1H), 3.77-3.80(m, 1H), 3.44-3.51(m, 1H), 4.59-4.65(m, 1H), 7.06-7.30(m, 12H), 7.48-7.49(m, 2H), 8.09(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.45(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-일) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 088의 합성.
Figure pct00611
단계-1: (3S,4S)-1-(4-(클로로메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00612
톨루엔(2㎖)에 용해된 4-(브로모메틸) 벤조산(0.2g, 0.93 mmol)의 교반된 용액에, 염화티오닐(0.07㎖, 0.93 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 톨루엔 및 과잉의 염화티오닐을 진공중 증발시키고 테트라하이드로퓨란(3㎖)으로 대체하였다. 이 용액에 (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드--메탄(1/1) 하이드로클로라이드(0.27g, 0.65 mmol), 트라이에틸아민(0.15㎖, 1.02 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.009g, 0.074 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 빙랭수를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3
Figure pct00613
30㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(클로로메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.09g, 25.7%)를 제공하였다. LCMS (방법-X): 100%(RT: 1.001, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 542[M+H]).
단계-2: (3S,4S)-1-(4-(((S)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-일) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 088의 제조.
Figure pct00614
DMF(2㎖) 중(3S,4S)-1-(4-(클로로메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.05g, 0.095 mmol)의 교반된 용액에 (S)-1-메틸-N-테트라데실피페라진-2-카복스아마이드(0.049g, 0.014 mmol)에 이어서 탄산칼륨(0.04g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙랭수를 첨가하고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-일) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 088)(0.007g, 8.6%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT 5.520, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 846 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (d, J=6.8, 3H); 1.24 (s, 30H); 1.37 (s, 3H); 1.87 (s, 1H); 1.97 (s, 1H); 2.18 (s, 6H); 2.68 (s, 4H); 2.78 (s, 3H); 3.09-3.11 (d, J=8, 3H); 3.18-3.20 (d, J=8.4, 1H); 3.49-3.54 (t, 3H); 3.67 (s, 1H); 3.79 (s, 1H); 7.07-7.17 (m, 6H); 7.23-7.27 (t, 4H); 7.34-7.36 (d, J=7.6, 2H); 7.47-7.49 (d, J=8, 2H); 7.77 (s, 1H); 8.30(s, 1H); 8.43 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-일) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 084의 합성.
Figure pct00615
적용 가능한 출발 물질을 사용하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-일) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 088)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 1-2%의MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-메틸-2-옥소-5-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 084)(0.035g, 9.65%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H2): 99.66%(RT 5.692, 202.0㎚) (MS: ESI - ve 843.65 [M-H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84(s, 3H), 1.10-1.35(m, 31H), 1.85(s, 1H), 1.96-2.04(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.15-2.17(d, J=6.4Hz, 2H), 2.33(s, 1H), 2.67(s, 3H), 2.77(s, 2H), 2.84(s, 1H), 3.01-3.20(m, 5H), 3.45-3.52(m, 4H), 3.66(s, 1H), 3.78(s, 1H), 7.06-7.16(m, 6H), 7.24-7.26(d, J=7.6Hz, 4H), 7.33-7.35(d, J=7.6Hz, 2H), 7.46-7.48(d, J=7.6Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.43(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 121의 합성.
Figure pct00616
단계-1: tert-부틸 (R)-4-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00617
(R)-N-헥실-1-옥타노일피페라진-2-카복스아마이드(1.0g, 2.900 mmol)를 DMF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. LiHMD(3.82㎖, 3.800 mmol)를 적가 방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반한였다. t-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.878g, 3.200 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 물(2×20㎖)로 세척하고, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 MeOH 중 0-10% DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (0.70g, 47.2%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 85.2%(RT: 1.665, 235㎚) (MS: ESI +ve 530.4 [M+1]).
단계-2: (R)-4-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)메틸) 벤조산의 제조.
Figure pct00618
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (R)-4-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)메틸)벤조산(0.89 g 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 57.9%(RT: 1344, 202㎚) (MS: ESI +ve 474.6 [M+1])
단계-6: (3S,4S)-1-(4-(((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 121의 제조.
Figure pct00619
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-헵틸-3-(헥실카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 121)(0.030g, 9.3%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT: 4.246, 220.0㎚) (MS: ESI +ve 844.6 [M-1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.828-0.875 (m, 5 H,), 1.089-1.250 (m, 13 H), 1.358-1.485 (m, 6 H), 1.862 (s, 3 H), 1.979 (s, 3 H), 2.774-2.785 (m, 3 H), 2.739 (s, 2 H), 3.041-3.109 (m, 3 H), 3.181-3.203 (m, 3 H), 3.401-3.438 (m, 2 H), 3.465-3.593 (m, 4 H), 3.657-3.777 (m, 3 H), 3.798-3.829 (m, 2 H), 7.070-7.190 (m, 5 H), 7.232-7.296 (m, 4 H), 7.450-7.470 (m, 3 H), 7.635-7.649 (m, 2 H), 7.816 (m, 1 H), 8.306-8.318 (d, J=4.8Hz, 2 H), 8.433-8.442 (m, 2 H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 122의 합성.
Figure pct00620
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-헵틸-3-(헥실카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 121)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 122)를 백색 고체로서 제공하였다(0.102g, 19.06%). LCMS (방법-J): 100%(RT 5.460, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 846 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.87 (m, 6H); 1.09-1.14 (m, 16H); 1.46-1.48 (m, 4H); 1.86-1.97 (m, 1H); 1.97-2.03(m, 3H); 2.13(s, 1H); 2.28-2.41 (m, 3H); 2.68 (s, 1H); 2.77-2.79 (m, 2H); 2.86-2.87 (m, 2H); 3.05-3.08 (m, 3H); 3.10-3.16 (m, 1H); 3.18-3.26 (m, 1H); 3.29-3.54 (m, 3H); 3.55-3.64 (m, 2H); 3.66-3.79 (m, 1H); 3.822 (s, 2H); 4.37 (s, 1H); 7.02-7.14 (m, 2H); 7.15-7.19 (m, 3H); 7.23-7.29 (m, 2H); 7.62-7.64 (d, J=5.6, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.45 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((2-옥소-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 100의 합성.
Figure pct00621
단계 1: tert-부틸 4-사이아노벤조에이트의 제조
Figure pct00622
4-사이아노벤조산(3.0g, 20.4 mmol)을 DCM(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 염화옥살릴(3.86g, 30.61 mmol) 및 DMF(1㎖)를 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이어서 피리딘(10㎖) 및 t-부탄올(10㎖)을 첨가하였다. 16시간 후, 이 반응을 물(50㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고, 10% KHSO4(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0.5-1%의 MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 4-사이아노벤조에이트(2.5g, 60.33%)를 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.569 (s, 9H), 7.99-8.068 (m, 4H).
단계 2: tert-부틸 4-(아미노메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00623
tert-부틸 4-사이아노벤조에이트(2.5g, 12.2)를 MeOH(30㎖)에 용해시켰다. 레이니 니켈(0.25g)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 수소(풍선)하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해서 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 1-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 4-(아미노메틸)벤조에이트(1.5g, 58.83%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 98.95%(RT: 1.002, 238.00㎚) (MS: ESI +ve 208.26 [M+1]).
단계 3: (1-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00624
tert-부틸 4-(아미노메틸)벤조에이트(0.5g, 2.40 mmol) 및 2-메틸렌석신산(0.375g, 2.88 mmol)을 톨루엔에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시켜, (1-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(0.85g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 67.79%(RT: 1.173, 237.00㎚) (MS: ESI +ve 320.38 [M+1]).
단계 4: tert-부틸 4-((4-(에틸카바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00625
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하여, tert-부틸 4-((2-옥소-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트(0.9g, 97.61%)를 제공하였다. LCMS (방법-C): 50.7%(RT: 3.066, 235.00㎚) (MS: ESI +ve 515.3 [M+1]).
단계 5: 4-((2-옥소-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00626
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 4-((2-옥소-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조산(0.2g, 39.78%)을 제공하였다. LCMS(방법-C2):46.53%(RT: 1.592, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 459.29 [M+1]).
단계 6: (3S,4S)-1-(4-((2-옥소-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 100의 제조.
Figure pct00627
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 Prep-HPLC 방법 6에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((2-옥소-4-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 100)(35㎎, 7.47%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 99.05%(RT 6.253, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 830.43 [M+2]). (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85 (d, J =8, 3H), 1.10-1.35 (m, 30H), 1.86-1.96 (d, J=40, 2H), 2.67-2.84 (m, 3H), 3.00-3.24 (m, 9H), 3.33-3.50 (m, 5H), 3.78-3.81 (d, J=12, 2H), 4.10-4.11 (d, J=4, 1H), 4.404(s, 2H)`, 7.06-7.29(m, 12H), 7.48-7.50(d, J=8, 2H), 7.96(s, 1H), 8.30-8.42(d, J=48, 2H).
(3S,4S)-1-(4-((2-옥소-4-테트라데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 174의 합성.
Figure pct00628
단계-1: tert-부틸 4-((4-카바모일-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00629
1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI)(0.279g, 1.72 mmol)을 THF(20㎖) 중1-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(0.5g, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수산화암모늄(0.25㎖)을 적가방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)에 희석시키고, 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 4-((4-카바모일-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트(0.380g, 76.23%)를 제공하였다. LC-MS (방법-C2): 99.08%(RT 1.128, 240.0㎚) (MS: ESI +ve 319.4 [M+1]).
단계-2: tert-부틸 4-((4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00630
Tert-부틸 4-((4-카바모일-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트(0.320g, 1.00 mmol)를 물과 아세토나이트릴의 혼합물(1:1 10㎖)에 실온에서 용해시켰다. [비스(아세톡시)아이오도]벤젠(0.421g, 1.30 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 희석시키고, 세척하고, 5-10% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-((4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트(0.280g, 95.94%)를 제공하였다. LC-MS (방법-H): 83.87%(RT 2.458, 237.0㎚) (MS: ESI +ve 291.1 [M+1]).
단계-3: tert-부틸 4-((2-옥소-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00631
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 5-10% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 4-((2-옥소-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.230g, 64%). LCMS (방법-J): 93.54%(RT 5.12, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 515.9 [M+1].
단계-4: 4-((2-옥소-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조산의 제조.
Figure pct00632
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 4-((2-옥소-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조산(0.150g, 73%)을 제공하였다. TLC에 의해 확인하고, 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-5: (3S,4S)-1-(4-((2-옥소-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 174의 제조.
Figure pct00633
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((2-옥소-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 174)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.032g, 11.79%). LCMS (방법-J): 98.24%(RT 5.178, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 831.6 [M+1]. 1 H NMR:(400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.87 (m, 3H), 1.10-1.24(m, 19H), 1.44 (s, 2H), 1.87(s, 1H), 1.87-2.04(m, 3H), 2.20-2.25(m, 1H), 2.61-3.22(m, 6H), 3.49-3.53(m, 3H), 3.64-3.68(t, J=0.8Hz, 1H), 3.77-3.82(t, J=2.4Hz, 1H), 4.28(s, 1H), 4.36-4.48(m, 2 H), 7.07-7.19(m, 6H), 7.23-7.30(m, 6H), 7.49-7.51(d, J=8Hz, 2H), 8.21-8.22(d, J=5.2Hz, 2H), 8.28-8.43(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 126의 합성.
Figure pct00634
단계-1: 메틸 (R)-4-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00635
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (R)-4-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)메틸)벤조에이트(1.2g, 75%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 75.64%(RT 1.249, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 397.3[(M+H]).
단계-2: 메틸 (R)-4-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(아이오도다이메틸-l4-설파닐)부탄아미도)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00636
메틸 (R)-4-((2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)메틸)벤조에이트(0.9g, 2.26 mmol)를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 요오드화메틸(24g, 172.50 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 메틸 (R)-4-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(아이오도다이메틸-l4-설파닐)부탄아미도)메틸) 벤조에이트(1.2g)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-3: 메틸 (R)-4-((3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00637
메틸 (R)-4-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(아이오도다이메틸-l4-설파닐)부탄아미도) 메틸) 벤조에이트(1.21g, 2.23mmol)를 THF(30㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. THF 중 1M LHMDS(2.23㎖, 2.23mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 염수(3×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (R)-4-((3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트(0.5g, 64%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.205, 236.0㎚) (MS: ESI + ve 349.4[(M+H]).
단계-4: 메틸 (R)-4-((3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트 TFA염의 제조.
Figure pct00638
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 메틸 (R)-4-((3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트(0.5g)를 제공하였다. LC-MS (방법-C2): 100%(RT 0.912, 236.0㎚) (MS: ESI +ve 249.3 [M+1]).
단계 5: 메틸 (R)-4-((2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00639
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-4-((2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트(0.5g, 52%)를 제공하였으며, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6: (R)-4-((2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조산의 제조.
Figure pct00640
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (R)-4-((2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조산(0.4g, 82%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 87.75%(RT: 1.649, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 459.6[M+1]).
단계 7: (3S,4S)-1-(4-(((R)-2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 126의 제조.
Figure pct00641
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 126)(0.065g, 24%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.244, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 830.6 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): 0.83-0.85(m, 3H), 1.10(s, 2H), 1.24(s, 24H), 1.49(s, 2H), 1.74-1.89(m, 1H), 1.86(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.07-2.11(m, 2H), 2.26(bs, 1H), 2.78(s, 1H), 2.84(s, 1H), 3.08-3.10(m, 1H), 3.20(m, 3H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.76-3.81(m, 1H), 3.35-3.49(m, 3H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.31(m, 6H), 7.49-7.51(d, J= 8Hz, 1H), 8.15-8.17(m, 1H) 8.29(s, 1H), 8.42(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 133의 합성.
Figure pct00642
단계 1에서 적용 가능한 아미노산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-2-옥소-3-펜타데칸아미도피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 126)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, 화합물 133(0.037g, 13.63%)을 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.546, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 831.5 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) 0.84-0.88(t, J = 6.7Hz, 3H), 1.21-1.25(m, 26H), 1.51(s, 2H), 1.75-1.98(m, 3H), 2.09-2.12(t, J=7.2Hz, 3H), 2.25-2.34(m, 1H), 2.68-2.86(m, 2H), 3.093.22(m, 4H), 3.49-3.54(t, J=8.8Hz, 2H), 3.65-3.69(t, J=1.2Hz, 1H), 3.77-3.82(t, J=2.8Hz, H), 4.36-4.51(m, 3H), 1.07-1.33(m, 12H), 7.50-7.52(d, J= 8.0Hz, 2H), 8.15-8.18(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.30-8.31(d, J= 4Hz, 1H), 8343-8.44(d, J= 4Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((R)-2-(2-옥소-2-(테트라데실아미노) 에틸) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 127의 합성.
Figure pct00643
단계 1: tert-부틸 (R)-2-(2-옥소-2-(테트라데실아미노) 에틸) 피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00644
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하여, tert-부틸 (R)-2-(2-옥소-2-(테트라데실아미노) 에틸) 피롤리딘-1-카복실레이트를 회백색 고체로서 제공하였으며(0.9g, 97.1%), 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-2: (R)-2-(피롤리딘-2-일)-N-테트라데실아세트아마이드의 제조.
Figure pct00645
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (R)-2-(피롤리딘-2-일)-N-테트라데실아세트아마이드(0.22g, 95.9%)를 제공하였다. LCMS (방법-C): 52.9%(RT 9.097, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 325 [M+H]).
단계-3: (3S,4S)-1-(4-((R)-2-(2-옥소-2-(테트라데실아미노) 에틸) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 127의 제조.
Figure pct00646
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-2-(2-옥소-2-(테트라데실아미노) 에틸) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 127)(0.055g, 23.3%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.623, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 844 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.88 (t, 3H); 1.10-1.13 (m, 2H); 1.19 (s, 26H); 1.39(s, 2H); 1.73 (s, 2H); 1.87 (s, 2H); 1.98 (s, 2H); 2.21-2.34 (m, 1H); 2.68-2.77 (m, 2H); 3.04-3.12 (m, 3H); 3.14-3.21 (m, 1H); 3.42-3.46 (d, J=9.6, 1H); 3.49 (s, 2H); 3.64-3.66 (d, J=8.4, 1H); 3.79-3.84 (m, 1H); 4.37 (s, 1H); 7.07-7.17 (m, 6H); 7.23-7.30 (m, 4H); 7.52-7.58 (m, 4H); 7.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H); 8.45 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-2-(2-옥소-2-(테트라데실아미노) 에틸) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 135의 합성.
Figure pct00647
적용 가능한 아미노산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-2-(2-옥소-2-(테트라데실아미노) 에틸) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 127)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-2-(2-옥소-2-(테트라데실아미노) 에틸) 피롤리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 135)(0.055g, 23.3%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 98.3%(RT 6.606, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 843 [M-H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85 (d, J=7.2, 3H); 1.10 (s, 2H); 1.23 (s, 23H); 1.38(s, 3H); 1.71 (s, 2H); 1.88 (s, 2H); 1.97 (s, 3H); 2.12-2.13 (d, J=7.2, 1H); 2.20-2.33 (m, 1H); 2.72 (s, 1H); 2.85 (s, 1H); 3.03 (s, 1H); 3.09-3.13 (m, 1H); 3.16-3.20 (m, 1H); 3.34 (s, 1H); 3.40 (s, 1H); 3.47-3.50 (d, J=9.2, 2H); 3.64-3.66 (d, J=10, 1H); 3.77-3.83 (m, 1H); 4.35 (s, 1H); 7.06-7.13 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 4H); 7.23-7.28 (m, 4H); 7.53-7.56 (t, 4H); 7.87 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((2-옥소-3-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 142의 합성.
Figure pct00648
단계 1: 1-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-2-옥소피롤리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00649
Tert-부틸 4-(아미노메틸)벤조에이트(1.0g, 4.8 mmol) 및 6,6-다이메틸-5,7-다이옥사스피로[2.5]옥탄-4,8-다이온(1.6g, 9.6 mmol)을 EtOH(6㎖)에 용해시키고, 5분 동안 마이크로파 반응기에서 100℃에서 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축시켜 1-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-2-옥소피롤리딘-3-카복실산(0.6g, 19.98%)을 제공하였다. LCMS (방법 C3): 82.81%(RT: 1.193, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 320.1 [M+1]).
단계 2: tert-부틸 4-((2-옥소-3-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00650
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 1-3% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 4-((2-옥소-3-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트(0.45g, 82.97%)를 제공하였다. 질량: (MS: ESI +ve 515.51 [M+1]).
단계 3: 4-((2-옥소-3-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조산의 제조.
Figure pct00651
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 4-((2-옥소-3-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조산(0.3g, 71.60%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 94.34%(RT: 1.697, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 459.85 [M+1]).
단계 4: (3S,4S)-1-(4-((2-옥소-3-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 142의 제조.
Figure pct00652
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((2-옥소-3-(테트라데실카바모일)피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 142)(34㎎, 18.78%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100.00%(RT 6.707, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 830.5 [M+H]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.84 (d, J =4Hz, 3H), 1.10-1.23 (d, J=52Hz, 21H), 1.38 (s, 2H), 1.86-1.96 (d, J=40Hz, 2H), 2.77-2.83 (d, J=24Hz, 2H), 3.06-3.22 (m, 6H), 3.47-3.50 (d, J=12Hz, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 4.38-4.47(m, 2H)`, 7.06-7.15(m, 5H), 7.24-7.28(m, 4H), 7.48-7.50(d, J=8Hz, 2H), 8.07(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.42(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 167의 합성.
Figure pct00653
단계 1: 벤질 tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트의 제조
Figure pct00654
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 1-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 벤질 tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트(3.0g, 48.16%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.360, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 422.48[M+1]).
단계 2: 벤질 (S)-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트의 제조
Figure pct00655
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 벤질 (S)-(2-아미노-3-(부틸아미노)-3-옥소프로필)카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다(2.3g, 99%). LCMS(방법-C2): 100%(RT: 1.162, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 322.45 [M+1]).
단계 3: 벤질 (S)-(3-(헥실아미노)-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필) 카바메이트의 제조
Figure pct00656
0℃에서 MeOH(30㎖) 중 벤질 (S)-(2-아미노-3-(부틸아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(2.6g, 8.074mmol) 및 옥탄알(1.0g, 8.074mmol)의 교반된 용액에 TEA(6.1㎖)에 이어서 염화아연(8.6㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하여 실온으로 가온시켰다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(2.0g, 32.298 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 염수(2×300㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 DCM 중 1-3% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 벤질 (S)-(3-(헥실아미노)-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)카바메이트를 황색 오일로서 제공하였다(2.0g, 57.02%). LCMS(방법-H):88.34%(RT: 4.496, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 434.4 [M+1]).
단계 4: tert-부틸 (S)-(3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)(옥틸)카바메이트의 제조.
Figure pct00657
벤질 (S)-(3-(헥실아미노)-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(1.9g, 4.387 mmol) 및 Boc-무수물(1.4g, 6.581 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 염수(2×300㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 고체를 헥산 중 30-40% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-(3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)(옥틸) 카바메이트(1.4g, 59.86%)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 71.04%(RT: 2.698, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 434.4 [M+1]).
단계 5: tert-부틸 (S)-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)(옥틸) 카바메이트의 제조
Figure pct00658
MeOH(30㎖) 중 tert-부틸 (S)-(3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)(옥틸)카바메이트(1.3g, 2.439mmol) 및 팔라듐/탄소(1.3g)의 혼합물을 풍선 압력하에 16시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 (S)-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)(옥틸) 카바메이트(0.65g, 66.78%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2):92.07%(RT: 1.460, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 400.53. [M+1]).
단계 6: 메틸 (S)-4-(((2-((tert-부톡시카보닐)(옥틸) 아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00659
0℃에서 MeOH(10㎖) 중 tert-부틸 (S)-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)(옥틸) 카바메이트(0.65g, 1.692 mmol) 및 메틸 4-폼일벤조에이트(0.26g, 1.629 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.8㎖) 및 염화아연(1.95㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.402g, 6.768 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 염수(2×200㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고, 얻어진 고체를 1-3% MeOH 및 DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 벤질 (S)-(3-(헥실아미노)-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.32g, 35.92%). LCMS(방법-C2):98.53%(RT: 1.461, 230.00㎚) (MS: ESI +ve 549.64 [M+2]).
단계 7: 메틸 (S)-4-(((3-(헥실아미노)-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필) 아미노)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00660
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 메틸 (S)-4-(((3-(헥실아미노)-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)아미노) 메틸)벤조에이트(0.2g, 62.50%)를 제공하였다. LCMS(방법-C2): 100%(RT: 1.582, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 448.5 [M+1]).
단계 8: 메틸 (S)-4-((4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00661
1,4 다이옥산(12㎖) 중 메틸 (S)-4-(((3-(헥실아미노)-2-(옥틸아미노)-3-옥소프로필)아미노) 메틸)벤조에이트(0.2g, 0.4469mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.09㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후에, 트라이포스겐(0.016, 0.2234mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 2-3% MeOH 및 DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-4-((4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.1g, 47.26%). LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.553, 235.00㎚) (MS: ESI +ve 474.92 [M+1]).
단계 9: (S)-4-((4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00662
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-((4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산을 백색 고체로서 제공하였다(0.075g, 77.29%). LCMS (방법-C2): 87.50%(RT: 1.438, 233.00㎚) (MS: ESI +ve 460.55 [M+1]).
단계 10: (3S,4S)-1-(4-(((S)-4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 167의 제조.
Figure pct00663
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 167)(0.025g, 18.43%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 4.971, 254㎚) (MS: ESI +ve 831.5[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.88(m, 7H), 1.10-1.39(m, 20H), 1.87-1.97(s, 2H), 2.68(s, 4H), 2.68-2.85(m, 4H), 3.00-3.21(m, 7H), 3.34-3.53(m, 3H), 3.65-3.79(m, 2H), 4.04-4.07(t, J=9.6Hz, 1H),`4.31-4.32(d, J=5.6Hz, 2H), 7.07-7.31(m, 12H), 7.48-7.50(d, J=8Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 8.28-8.29(d, J=4Hz, 1H), 8.42-8.43(d, J=3.6Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 168의 합성.
Figure pct00664
(3S,4S)-1-(4-(((S)-4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 167)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 168을 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 4.971, 254㎚) (MS: ESI +ve 831.5[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.88(m, 7H), 1.10-1.39(m, 20H), 1.87-1.97(s, 2H), 2.68(s, 4H), 2.68-2.85(m, 4H), 3.00-3.21(m, 7H), 3.34-3.53(m, 3H), 3.65-3.79(m, 2H), 4.04-4.07(t, J=9.6Hz, 1H),`4.31-4.32(d, J=5.6Hz, 2H), 7.07-7.31(m, 12H), 7.48-7.50(d, J=8Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 8.28-8.29(d, J=4Hz, 1H), 8.42-8.43(d, J=3.6Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((((S)-3,6-다이옥소-1-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 147의 합성.
Figure pct00665
단계-1: 알릴 (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐) 아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00666
(S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산(7.0g, 29.38 mmol) 및 프로프-2-엔-1-올(15.0g, 258.6 mmol)을 건조 벤젠(175㎖)에 용해시켰다. 4-메틸벤젠설폰산(6.7g, 35.26 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 Dean-Stark 장치가 장비된 플라스크에서 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시켜 알릴 (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(19.0g, 조질물)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (방법-C2): 34.32%(RT 1.006, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 279.32 [M+1]).
단계-2: 메틸 (S)-4-((3-(알릴옥시)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00667
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-((3-(알릴옥시)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트(5.1g, 40.2%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 97.97%(RT 1.252, 241.0㎚) (MS: ESI +ve 441.35 [M+1]).
단계-3: (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(메톡시카보닐)벤즈아미도)프로판산의 제조.
Figure pct00668
메틸 (S)-4-((3-(알릴옥시)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트(5.1g, 11.73 mmol)를 THF(50㎖)에 용해시켰다. 모르폴린(1.02g, 11.73 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(1.35g, 1.173 mmol)을 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×100㎖)에 추출하고, 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(메톡시카보닐)벤즈아미도)프로판산(3.81g, 82.1%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 93.91%(RT 1.168, 240.0㎚) (MS: ESI +ve 401.0 [M+1]).
단계-4: 메틸 (S)-4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00669
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트(1.76g, 36.11%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 98.39%(RT 1.286, 242.0㎚) (MS: ESI +ve 514.71 [M+1]).
단계-5: 메틸 (S)-4-((3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소-2-(테트라데실아미노)프로필)카바모일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00670
메틸 (S)-4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트(0.5g, 0.973mmol) 및 테트라데칸알(0.208g, 0.973mmol)을 MeOH(10㎖)에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐(50% 수분)(0.5g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 H2(풍선)하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 메틸 (S)-4-((3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소-2-(테트라데실아미노)프로필)카바모일)벤조에이트(0.5g, 89.19%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 96.49%(RT 6.009, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 574.5 [M+1]).
단계-6: (S)-(3-(4-(메톡시카보닐)벤즈아미도)-2-(테트라데실아미노)프로파노일)글리신 (TFA염)의 제조.
Figure pct00671
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (S)-(3-(4-(메톡시카보닐)벤즈아미도)-2-(테트라데실아미노)프로파노일)글리신(0.5g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-X): 74.34%(RT 1.490, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 520.9 [M+1]).
단계-7: 메틸 (S)-4-(((3,6-다이옥소-1-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00672
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 3% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(((3,6-다이옥소-1-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조에이트(0.32g, 99%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 61.47%(RT 1.692, 215.0㎚) (MS: ESI +ve 502.82 [M+1]).
단계 8: (S)-4-(((3,6-다이옥소-1-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조산의 제조.
Figure pct00673
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(((3,6-다이옥소-1-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조산을 회백색 고체로서 제공하였다(0.3g, 97%). LCMS (방법-C2): 64.62%(RT 1.564, 228㎚) (MS: ESI + ve 488.8 [M+H]).
단계-9: (3S,4S)-1-(4-((((S)-3,6-다이옥소-1-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 147의 제조.
Figure pct00674
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((((S)-3,6-다이옥소-1-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 147)(0.04g, 6.2%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 95.25%(RT 6.297, 202.4㎚) (MS: ESI + ve 859.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.10-1.23(m, 27H), 1.43-1.49(m, 2H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.78(s, 1H), 2.85-2.86(m, 2H), 3.11-3.13(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H), 3.47-3.66(m, 4H), 3.77-3.85(m, 4H), 3.96(s, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.59-7.61(d, J=8Hz, 2H), 7.84-7.86(d, J=7.6Hz, 2H), 8.18(s, 1H), 8.31-8.32(d, J=3.6Hz, 1H), 8.46-8.51(m, 1H), 8.87(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((((S)-3,6-다이옥소-4-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 177의 합성.
Figure pct00675
단계-1: tert-부틸 테트라데실글리시네이트의 제조.
Figure pct00676
tert-부틸 글리시네이트(1.4g, 5.307 mmol)를 아세토나이트릴(24㎖)에 용해시켰다. 1-브로모테트라데칸 (1.47g, 2.653 mmol), 탄산칼륨(1.46g, 5.307 mmol) 및 요오드화칼륨(0.082g, 0.249 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 82℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2×150㎖)로 추출하고, 염수(150㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 테트라데실글리시네이트(1.0g, 28.6%)를 제공하였다. (MS: ESI +ve 328 [M+1]).
단계-2: 메틸 (S)-4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)(테트라데실)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00677
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)(테트라데실)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트(0.73g, 44%)를 제공하였다. (MS: ESI +ve 710.74 [M+1]).
단계-3: 메틸 (S)-4-((2-아미노-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)(테트라데실)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00678
메틸 (S)-4-((2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)(테트라데실)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트(0.73g, 1.029 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(50% 수분)(0.5g)의 혼합물을 MeOH(10㎖)에 용해시키고, H2(풍선)하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 메틸 (S)-4-((2-아미노-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)(테트라데실)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트(0.54g, 91.3%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 93.24%(RT 5.272, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 576.4 [M+1]).
단계-4: 메틸 (S)-4-(((3,6-다이옥소-4-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조에이트(TFA염)의 제조.
Figure pct00679
메틸 (S)-4-((2-아미노-3-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)(테트라데실)아미노)-3-옥소프로필)카바모일)벤조에이트(0.54g, 0.936 mmol)를 DCM(10㎖)에 용해시켰다. 트라이플루오르아세트산(1㎖)을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시켜 용맬르 제거하였다. 이 혼합물을 DCM(2×150㎖) 및 수성 NaHCO3(150㎖)에 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(((3,6-다이옥소-4-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조에이트(0.17g, 38.4%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.592, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 502.8 [M+1]).
단계 5: (S)-4-(((3,6-다이옥소-4-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조산의 제조.
Figure pct00680
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(((3,6-다이옥소-4-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조산(0.16g, 94%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 86.07%(RT 1.520, 238㎚) (MS: ESI + ve 488.5 [M+H]).
단계-6: (3S,4S)-1-(4-((((S)-3,6-다이옥소-4-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 177의 제조.
Figure pct00681
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((((S)-3,6-다이옥소-4-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 177)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.07g, 24.8%). LCMS (방법-C2): 98.23%(RT 1.811, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 859.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.08-1.23(m, 26H), 1.44(s, 2H), 1.83-1.86(m, 1H), 1.94-1.98(m, 1H), 2.76-2.79(m, 1H), 2.83-2.86(m, 1H), 3.10-3.19(m, 1H), 3.21-3.28(m, 3H), 3.47-.3.54(m, 3H), 3.61-3.65(m, 1H), 3.70-3.73(m, 1H), 3.81-3.83(m, 2H), 3.91-3.96(m, 2H), 7.06-7.07(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.59-7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.88-7.90(d, J=8.4Hz, 2H), 8.29-8.31(m, 2H), 8.44-8.45(d, J=4Hz, 1H), 8.66-8.69(t, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((((2S,5S)-4-헥실-3,6-다이옥소-5-펜틸피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 176의 합성.
Figure pct00682
단계 1에서 적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-((((S)-3,6-다이옥소-4-테트라데실피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 177)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((((2S,5S)-4-헥실-3,6-다이옥소-5-펜틸피페라진-2-일)메틸)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물물 176)(0.062g, 16.91%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.439, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 817 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.84(m, 6H), 1.08-1.25(m, 16H), 1.35-1.55(m, 2H), 1.76-1.87(m, 3H), 1.94-1.97(m, 1H), 2.67-2.78(m, 1H), 2.83-2.88(m, 2H), 3.09-3.21(m, 2H), 3.34-3.42(m, 3H), 3.48-3.64(m, 2H), 3.78-3.83(m, 2H), 4.16-4.18(m, 2H), 7.05-7.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.22(m, 4H), 7.24-7.28(m, 4H), 7.57-7.61(t, 2H), 7.89-7.91(d, J=8Hz, 2H), 8.16(s, 1H), 8.30-8.31(d, J=4Hz, 1H), 8.45-8.46(d, J=4.4Hz, 1H), 8.55-8.58(t, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((5-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 178의 합성.
Figure pct00683
단계-1: 1-아이소사이아나토옥탄의 제조.
Figure pct00684
0℃에서 DCM(152㎖) 중 옥탄-1-아민(2.0g, 15.47 mmol)의 교반된 용액에 포화 수성 NaHCO3(152㎖)에 이어서 트라이포스겐(1.69g, 5.725 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계-2: 1-옥틸유레아의 제조.
Figure pct00685
0℃에서 1-아이소사이아나토옥탄(152㎖)과 THF 중 암모니아(30㎖)의 혼합물을, 0℃에서 실온까지 가온시키면서, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 1-옥틸유레아(2.6g, 94.6%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 87.83%(RT: 1.183, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 173.29 [M+H]).
단계-3: 에틸 (E)-2-(에톡시메틸)-3-메톡시아크릴레이트의 제조
Figure pct00686
톨루엔(70㎖) 중 0℃에서 에틸 3-에톡시프로파노에이트(5.0g, 67.49 mmol) 및 에틸 폼에이트(4.9g, 33.74 mmol)의 교반된 용액에 THF 중 1M 칼륨 t-부톡사이드의 용액(67.4㎖, 67.49 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 다이메틸 설페이트(8.7㎖, 68.16 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 2N 수성 NaOH(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×150㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 (E)-2-(에톡시메틸)-3-메톡시아크릴레이트(2.3g)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계-4: 에틸 1-옥틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트의 제조.
Figure pct00687
진한 HCl(3.62㎖)을 EtOH(40㎖) 중 에틸 (E)-2-(에톡시메틸)-3-메톡시아크릴레이트(1.4g, 7.446 mmol) 및 1-옥틸유레아(1.28g, 7.446 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 1.5% MeOH로 용리시키는 염기성 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 에틸 1-옥틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트(0.41g, 14.7%)를 수득하였다. LCMS (방법-C2): 21.34%(RT: 1.594, 265.4㎚) (MS: ESI +ve 283.5 [M+H]).
단계-5: 에틸 1-옥틸-2-옥소헥사하이드로피리미딘-5-카복실레이트의 제조.
Figure pct00688
EtOH(20㎖) 중 에틸 1-옥틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트(0.41g, 1.452 mmol), 폼산암모늄(0.457g, 7.263 mmol) 및 Pd/C(50% 수분, 0.41g)의 혼합물에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 1.5% MeOH로 용리시키는 염기성 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 에틸 1-옥틸-2-옥소헥사하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 무색 검으로서 수득하였다(0.24g, 58.12%). LCMS (방법-C2): 89.11%(RT: 1.345, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 285.2 [M+H]).
단계-6: 1-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-3-옥틸-2-옥소헥사하이드로피리미딘-5-카복실산의 제조.
Figure pct00689
수소화나트륨(광유 중 60%)(0.0646g, 1.616 mmol)을 DMF(5㎖) 중 에틸 1-옥틸-2-옥소헥사하이드로피리미딘-5-카복실레이트(0.22g, 1.279 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.328g, 1.212 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 1-(4-(tert-부톡시카보닐)벤질)-3-옥틸-2-옥소헥사하이드로피리미딘-5-카복실산을 황색 검으로서 수득하였다(1.1g, 조질물). LCMS (방법-C2): 25.91%(RT: 1.446, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 447.67 [M+H]).
단계 7: tert-부틸 4-((5-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00690
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 DCM 중 3% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 4-((5-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)벤조에이트(0.16g, 24.8%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 92.0%(RT 1.736, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 530.6 [M+1]).
단계-8: 4-((5-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)벤조산의 제조.
Figure pct00691
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 4-((5-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)벤조산(0.2g)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 84.31%(RT 1.567, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 474.5 [M+1]).
단계-9: (3S,4S)-1-(4-((5-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 178의 제조.
Figure pct00692
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((5-(헥실카바모일)-3-옥틸-2-옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 178)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.06g, 21%). LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.833, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 845.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.87(m, 6H), 1.08-1.47(m, 22H), 1.89-1.97(m, 2H), 2.67-2.85(m, 3H), 2.97-3.03(m, 2H), 3.08-3.18(m, 4H), 3.20-3.38(m, 2H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.65-3.77(m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 7.06-7.18(m, 6H), 7.22-7.28(m, 6H), 7.46-7.48(d, J=8Hz, 2H), 8.01-8.04(t, 1H), 8.29-8.30(d, J=4Hz, 1H), 8.43-8.44(d, J=4Hz, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(테트라데실카바모일) 피페리딘-1-카보닐) 벤조일) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 102의 합성.
Figure pct00693
단계-1: (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(테트라데실카바모일) 피페리딘-1-카보닐) 벤조일) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 102의 제조.
Figure pct00694
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-3-(테트라데실카바모일) 피페리딘-1-카보닐) 벤조일) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 102)(0.028g, 11.5%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 98.3%(RT 6.831, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 845 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.88 (t, 3H); 1.10 (s, 2H); 1.25 (s, 25H); 1.39(s, 2H); 1.62-1.65 (d, J=10.4, 2H); 1.86 (s, 2H); 2.01 (s, 1H); 2.34-2.35 (m, 1H); 2.68-2.69 (m, 1H); 2.87 (s, 2H); 3.04 (s, 3H); 3.08 (s, 1H); 3.13-3.22 (m, 1H); 3.44-3.55 (m, 3H); 3.57-3.68 (m, 1H); 3.70-3.83 (m, 1H); 4.34 (s, 1H); 7.08-7.09 (d, J=7.2, 2H), 7.13-7.15 (d, J=7.6, 4H); 7.18-7.23 (m, 4H); 7.42-7.44 (d, J=8, 2H); 7.57-7.59 (d, J=8.4, 2H); 7.94 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.51 (s, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S)-3-(테트라데실카바모일)피페리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 123의 합성.
Figure pct00695
단계-1: (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S)-3-(테트라데실카바모일)피페리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 123의 제조.
Figure pct00696
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S)-3-(테트라데실카바모일)피페리딘-1-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 123)(0.016g, 7.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT:6.661, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 844.6 [M-1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.853-0.873 (m, 4 H,), 1.222-1.255 (m, 27 H), 1.385 (s, 2 H), 1.623 (s, 3 H), 1.865-1.968 (m, 4 H), 2.356 (s, 4 H), 2.656 (s, 5 H), 3.027 (s, 5 H), 3.318-3.370 (m, 7 H), 3.521 (s, 3 H), 3.669-3.688 (m, 1 H), 3.794 (s, 1 H), 7.103-7.141 (m, 5 H), 7.251 (s, 4 H), 7.425 (s, 2 H), 7.582 (m, 2 H), 7.770 (s, 1 H), 7.933 (s, 1 H), 8.317(s, 1 H), 8.417-8.446 (d, J=11.6Hz, 1 H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-3-펜타데칸아미도피페리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 124의 합성.
Figure pct00697
단계-1: (3S,4S)-1-(4-((S)-3-펜타데칸아미도피페리딘-1-카보닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00698
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-3-펜타데칸아미도피페리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 124)(0.043g, 15.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT:6.655, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 843.5[M-1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.844-0.878 (m, 3 H,), 1.106-1.243 (m, 24 H), 1.485 (s, 4 H), 1.662 (s, 2 H), 1.851-1.874 (m, 3 H), 1.978-2.077 (m, 2 H), 2.617 (s, 1 H), 2.791-2.863 (m, 3 H), 2.990-3.140(m, 1 H), 3.176-3.238 (m, 1 H), 3.505-3.525 (m, 3 H), 3.668 (s, 2 H), 3.783-3.834 (m, 2 H), 4.221 (s, 1 H), 7.073-7.092 (d, 2 H), 7.125-7.192 (m, 4 H), 7.231-7.296 (m, 4 H), 7.447 (s, 2 H), 7.563 (s, 2 H), 7.822 (s, 1 H), 8.309-8.319 (d, J=4Hz, 1H), 8.422-8.452(d, J=12Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((R)-3-펜타데칸아미도피페리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 152의 합성.
Figure pct00699
단계 1: (3S,4S)-1-(4-((R)-3-펜타데칸아미도피페리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 152의 합성.
Figure pct00700
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-펜타데칸아미도피페리딘-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 152)(0.032g,14.95%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.549, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 844.86 [M+2]). (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.86(d, J=6.8Hz,3H), 1.10-1.24(m, 27H), 1.48(s, 4H), 1.86-2.07(m, 6H), 2.79-2.86(m, 3H), 3.11-3.13(d, J=8Hz, 1H), 3.34(s, 2H), 3.52-3.57(t, J=9.2Hz,3H), 3.66(s, 2H), 3.77-3.82(s, 2H), 7.076-7.55(m, 10H), 7.558(s, 2H), 7.80(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.48-8.53(d, J=20.4Hz, 2H).
(3S, 4S)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-2-(테트라데실카바모일) 모르폴린-4-카보닐) 벤조일) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 150의 합성.
Figure pct00701
단계 1: (3S, 4S)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-2-(테트라데실카바모일) 모르폴린-4-카보닐) 벤조일) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 150의 제조.
Figure pct00702
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R)-2-(테트라데실카바모일) 모르폴린-4-카보닐) 벤조일) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 150)를 백색 고체로서 제공하였다(0.030g, 12.75%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 2.668, 222.0㎚) (MS: ESI + ve 847 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (t, 4H); 1.09-1.12 (t, 3H); 1.23 (s, 28H); 1.36 (s, 2H); 1.86 (s, 1H); 2.04 (s, 1H); 2.78(s, 1H); 2.84 (s, 1H); 3.10-3.12 (d, J=8, 2H); 3.53-3.55 (d, J=7.6, 3H); 3.64-3.66 (d, J=9.6, 2H); 3.78 (s, 1H); 3.95-3.97 (d, J=8.4, 1H); 7.06-7.16 (m, 6H); 7.22-7.28 (m, 4H); 7.48-7.50 (d, J=7.6, 2H); 7.58-7.60 (d, J=8, 2H); 7.87 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.43 (s, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S)-2-(테트라데실카바모일)모르폴린-4-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 151의 합성.
Figure pct00703
단계-1: (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S)-2-(테트라데실카바모일)모르폴린-4-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 151의 제조.
Figure pct00704
적용 가능한 아민 및 카복실산. 조질의 생성물을을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S)-2-(테트라데실카바모일)모르폴린-4-카보닐)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 151)(0.030g, 16%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.337, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 846.9 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.86 (m, 3H), 1.10-1.24(m, 28H), 1.39 (s, 3H), 1.88(s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.80(s, 1H), 2.85(s, 1H), 3.11-3.13(m, 3H), 3.20-3.23(m, 2H), 3.53-3.55(m, 3H), 3.65-3.67(m, 1H), 3.79-3.84(m, 1H), 3.96-3.98(m, 1H), 4.20-4.50(m, 1H), 7.08-7.19(m, 6H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.49-4.51 (m, 2H), 7.60-7.61(m, 2H), 7.81-7.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-1-펜타데카노일피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 153의 합성.
Figure pct00705
단계 1: (3S,4S)-1-(4-(((R)-1-펜타데카노일피페리딘-3-일)카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 153의 제조.
Figure pct00706
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-1-펜타데카노일피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 153)(22㎎,12.42%)를 제공하였다. LCMS (방법-03): 100%(RT 6.840, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 844.5 [M+2]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84(s, 3H), 0.85-1.24(m, 27H), 1.48(s, 2H), 1.57-1.97(m, 4H), 3.83-4.37(m, 4H), 2.22-2.33(m, 3H), 2.78-2.85(t, J=4Hz, 2H), 2.98-3.19(m, 4H), 3.45-3.75(m, 2H), 4.24(s, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.58-7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.87-7.91(t, J=8.4Hz, 2H), 8.33-8.50(m, 4H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-1-펜타데카노일피페리딘-3-일)카바모일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 125의 합성.
Figure pct00707
단계-1: (3S,4S)-1-(4-(((S)-1-펜타데카노일피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 125의 제조.
Figure pct00708
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-1-펜타데카노일피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 125)(0.020g, 10.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT:6.760, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 845.6 [M-1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.838-0.855 (m, 3 H,), 1.198-1.253 (m, 3 H), 1.357-1.386 (m, 2 H), 1.386-1.493 (m, 18 H), 1.357-1.386 (m, 3 H), 1.550 (m, 1 H), 1.581 (m, 1 H), 1.764 (m, 1 H), 1.855-2.004 (m, 2 H), 2.222-2.241 (m, 4 H), 2.317 (m, 1 H), 2.344 (m, 1 H), 2.513 (m, 1 H), 2.521-2.566 (m, 3 H), 2.686-2.783 (m, 1 H), 2.856-2.877 (m, 2 H), 2.887 (m, 1 H), 3.050-3.107 (m, 3 H), 3.181-3.242 (m, 1 H), 3.549-4.041 (m, 1 H), 7.068-7.087 (m, 2 H), 7.126-7.231 (m, 4 H), 7.250-7.298 (m, 4 H), 7.594-7.614 (d, 2 H), 7.881-7.922 (t, J=16.4Hz, 2 H), 8.370-8.428(m, 1 H), 8.472-8.521 (t, J=19.6Hz, 2 H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 180의 합성.
Figure pct00709
단계-1: 메틸 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-하이드록시펜타노에이트의 제조.
Figure pct00710
(S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산(5.0g, 19.1 mmol)을 THF(75.0㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. N-메틸 모르폴린(2.1㎖, 19.1mmol) 및 에틸 클로로폼에이트(2.07㎖, 19.1mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 나트륨보로하이드라이드(2.12g, 57.3mmol) 및 MeOH(175㎖)를 적가방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(2×100㎖)에 이어서 염수 용액(2×100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 메틸 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-하이드록시펜타노에이트(5.3g)를 반고체 물질로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 46.09%(RT 1.052, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 248.3[(M+H]).
단계-2: 메틸 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(토실옥시)펜타노에이트의 제조
Figure pct00711
(S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-하이드록시펜타노에이트(5.3g, 21.43 mmol)를 건조 DCM(50.0㎖)에 용해시키고, 이어서 0℃까지 냉각시켰다. TEA(8.9㎖, 64.29mmol) 및 염화토실(4.9g, 25.71 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(2×100㎖)에 이어서 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(토실옥시)펜타노에이트(4.2g, 48%)를 반고체 물질로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 92.25%(RT: 1.307, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 302.3[M+100]).
단계-3: 메틸 (S)-5-아지도-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)펜타노에이트의 제조.
Figure pct00712
건조 DMF(40㎖) 중 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(토실옥시)펜타노에이트(4.2g, 10.46mmol) 및 아자이드화나트륨(2.04g, 31.38 mmol)을 60에서 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 메틸 (S)-5-아지도-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)펜타노에이트(1.2g)를 반고체 물질로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 93.56%(RT: 1.243, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 273.4[M+H]).
단계-4: tert-부틸 (S)-(6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00713
메틸 (S)-5-아지도-4-((tert-부톡시카보닐) 아미노)펜타노에이트(1.8g)를 MeOH(50㎖)에 용해시켰다. Pd/C(0.6g, 50% 수분을 포함하는 10%) 및 TEA(2㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 풍선 압력하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 고체를 DCM 중 0-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-(6-옥소피페리딘-3-일) 카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.8g, 56%). LCMS (방법-C3): 100%(RT 0.949, 202㎚) (MS: ESI +ve 215.1 [M+H]).
단계 5: tert-부틸 (S)-(6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00714
tert-부틸 (S)-(6-옥소피페리딘-3-일) 카바메이트(0.4g, 1.86 mmol)를 건조 DMF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(0.089g, 2.24 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 15분 후에, 1-브로모펜타데칸(0.652g, 2.24 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 이 반응은 물로 중지시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 생성물을 DCM 중 0-2% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-(6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일)카바메이트(0.25g, 31%)를 제공하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계-6: (S)-5-아미노-1-펜타데실피페리딘-2-온 TFA염의 제조.
Figure pct00715
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, tert-부틸 (S)-(6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일) 카바메이트 TFA염(0.2g)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.539, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 325.5[M+H]).
단계-7: (3S,4S)-1-(4-(((S)-6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 180의 제조.
Figure pct00716
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 180)(0.046g, 24%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.377, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 844.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (m, 3H), 1.09-1.11 (m, 2H), 1.13-1.24 (m, 29H), 1.44 (s, 3H), 1.85-1.90(m, 2H), 1.94-1.98(m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 2.78(s, 1H), 2.85(s, 1H), 3.10-3.14(m, 1H), 3.17-3.27 (m, 4H), 3.43-3.55(m, 4H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.80-3.86(m, 1H), 4.25(s, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.89-7.91(m, 2H), 7.30-7.31(m, 1H), 8.44-8.45 (d, 1H), 8.55-8.57 (d, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 169의 합성.
Figure pct00717
단계 1에서의 적용 가능한 아미노산을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 180)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-6-옥소-1-펜타데실피페리딘-3-일)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 169)(0.030g, 30%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.688, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 844.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (m, 3H), 1.08-1.10 (m, 2H), 1.22 (m, 24H), 1.41-1.44 (m, 3H), 1.82-1.99(m, 4H), 2.33-2.40(m, 2H), 2.77-2.86(m, 2H), 3.07-3.25(m, 6H), 2.42-3.53(m, 4H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.24(s, 1H), 7.05-7.07(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.88-7.90(m, 2H), 8.31-7.32(m, 1H), 8.46-8.47 (d, 1H), 8.56-8.58 (d, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-1,3-다이옥소-2-테트라데실옥타하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-7-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 275의 합성.
Figure pct00718
단계-1: 4-(tert-부틸) 2-메틸 1-(4-나이트로페닐) (S)-피페라진-1,2,4-트라이카복실레이트의 합성
Figure pct00719
4-나이트로페닐 클로로폼에이트(0.79g, 3.27 mmol)를 DCM(5㎖)에 용해시키고, DCM(15㎖) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-피페라진-1,3-다이카복실레이트(0.8g, 3.92 mmol) 및 TEA(0.6㎖)의 혼합물을 적가 방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(50㎖)과 물(50㎖) 간에 분배시켰다. 수성층을 DCM(3×50㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 농축시키고, 조질의 생성물을 2-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(tert-부틸) 2-메틸 1-(4-나이트로페닐) (S)-피페라진-1,2,4-트라이카복실레이트를 회백색 고체로서 제공하였다(0.5g, 37.2%). LCMS (방법-C2): 96.66%(RT: 1.346, 270.00㎚) (MS: ESI +ve 310.1 [M+1]).
단계 2: tert-부틸 1,3-다이옥소-2-테트라데실헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00720
4-(tert-부틸) 2-메틸 1-(4-나이트로페닐) (S)-피페라진-1,2,4-트라이카복실레이트(0.5g, 1.01 mmol), 테트라데칸-1-아민(1.45g, 6.83 mmol), TEA(0.2㎖, 2.03 mmol) 및 나이트로메탄(10㎖)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 물(50㎖)과 EtOAc(3×50㎖) 간에 분배시켰다. 합한 유기층을 농축시키고, 조질의 생성물을 10-12% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 1,3-다이옥소-2-테트라데실헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트(0.5g, 85.2%)를 제공하였다. LCMS (방법-C_패스트): 94.14%(RT: 2.923, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 396.4 [M-56]).
단계-3: 2-테트라데실테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1,3(2H,5H)-다이온 TFA염의 합성.
Figure pct00721
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (S)-2-테트라데실테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1,3(2H,5H)-다이온(0.23g, 84.4%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100.0%(RT: 1.519, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 352.4 [M+1]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-(1,3-다이옥소-2-테트라데실옥타하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 275의 합성.
Figure pct00722
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-1,3-다이옥소-2-테트라데실옥타하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 275)(0.092g)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.010, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 871.7 [M]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.88 (t, J =0.8, 3H), 1.11-1.24 (m, 28H), 1.51 (s, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 3H), 3.09-3.15 (m, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.52-3.57(m, 2H), 3.65-3.69(t, J=2, 1H), 4.00(s, 1H), 4.29(s, 1H), 4.48-4.70(t, J=72, 1H), 7.07-7.16(m, 6H), 7.23-7.30(m, 4H), 7.52-7.54(d, J=8, 2H). 7.61-7.63(d, J=8, 2H), 8.44(bs, 1H), 8.53-8.57 (t, J=8, 2H).
(3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 274의 합성.
Figure pct00723
단계-1: 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트의 제조.
Figure pct00724
톨루엔(200㎖) 중 4-브로모피리딘-2-아민(10.0g, 57.80 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(11.24g, 57.80 mmol)의 혼합물을 116℃까지 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 제거하고, 조질의 생성물을 1.5% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트(8.2g, 52%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.122, 229.0㎚) (MS: ESI +ve 269.1 [M+1]).
단계-2: (7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 제조.
Figure pct00725
LiAlH4(21.26㎖, 21.26 mmol, THF 중 1M)를 -30℃에서 THF(100㎖) 중 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트(5.2g, 19.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 중지시키고, 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 2.8% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(2.0g, 52%)을 제공하였다. LCMS (방법-H): 98.80%(RT 1.947, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 228.9 [M+1]).
단계-3: 7-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조.
Figure pct00726
(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(3.0g, 13.157 mmol)을 DCM(45㎖)에 용해시키고, 삼브로민화인(3.49g, 12.89 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 이어서, DCM(150㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 50% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 7-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.48g, 39%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 98.39%(RT 0.991, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 292.99 [M+2]).
단계-4: tert-부틸 (S)-3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((다이페닐메틸렌)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00727
7-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(1.48g, 5.085 mmol), tert-부틸 2-((다이페닐메틸렌)아미노)아세테이트(1.80g, 6.103 mmol) 및 O-알릴-N-(9-안트라센일메틸)신코니디늄 브로마이드(0.308g, 0.508 mmol)를 DCM(38.9㎖)에 용해시켰다. 수산화세슘(3.49g, 12.89 mmol)을 -30℃에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(150㎖)으로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 20% EtOAc:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((다이페닐메틸렌) 아미노)프로파노에이트(2.0g, 82%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 71.27%(RT 1.355, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 504.41 [M+1]).
단계-5: (S)-2-아미노-3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판산의 제조.
Figure pct00728
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (S)-2-아미노-3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판산(1.7g)을 이의TFA염으로서 제공하였다. LCMS (방법-F): 88.97%(RT 3.344, 225.4㎚) (MS: ESI +ve 286.0[M+2]).
단계-6: (S)-3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산의 제조.
Figure pct00729
(S)-2-아미노-3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판산(1.7g, 5.985 mmol)을 THF(26㎖)에 용해시켰다. (Boc)2O(1.56g, 7.183 mmol)에 이어서 1M NaOH(23.9㎖, 23.94 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 염수(100㎖)로 희석시키고, AcOH(10㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 농축시켜, (S)-3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(1.7g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 82.30%(RT 0.964, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 385.96[M+2]).
단계-7: tert-부틸 (S)-(3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00730
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (S)-(3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(0.9g, 49.4%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.272, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 467.3 [M+1]).
단계-8: 메틸 (S)-2-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트의 제조.
Figure pct00731
tert-부틸 (S)-(3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(0.2g, 0.426 mmol), MeOH(70㎖), TEA(0.889㎖, 6.396 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.093g, 0.127 mmol)의 혼합물을 오토클레이브에서 CO의 20 kg 압력하에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-2-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트(0.18g, 94%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 89.72%(RT 3.103, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 347.0 [M-100]).
단계-9: 메틸 (S)-2-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트 TFA염의 제조.
Figure pct00732
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 메틸 (S)-2-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트를 이의 TFA염, 갈색 검으로서 제공하였다(0.2g, 조질물). LCMS (방법-C2): 49.56%(RT 1.027, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 347.82 [M+1]).
단계-10: 메틸 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트의 제조
Figure pct00733
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 2% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트(0.2g, 93%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 90.14%(RT 1.464, 242.0㎚) (MS: ESI +ve 501.49 [M+1]).
단계 11: (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산의 제조.
Figure pct00734
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산을 백색 고체로서 제공하였다(0.19g, 98%). LCMS(방법-C2): 82.62%(RT: 1.315, 220.00㎚) (MS: ESI +ve 487.30 [M+1]).
단계-12: (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 274의 제조.
Figure pct00735
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 274)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.085g, 25.37%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT 1.528, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 858.89 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.86(m, 6H), 1.15-1.40(m, 24H), 1.86-2.09(m, 5H), 2.68-2.78(m, 3H), 2.86-3.14(m, 5H), 3.20-3.22(m, 1H), 3.53-3.60(m, 2H), 3.77-3.81(m, 2H), 4.59-4.61(m, 1H), 6.95-6.97(d, J=6.8Hz, 1H), 7.06-7.19(m, 6H), 7.24-7.28(m, 4H), 7.63(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.82-7.84(m, 1H), 8.05-8.07(d, J=8Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.54-8.55(d, J=6.8Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 145 및 (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 146의 합성.
Figure pct00736
단계-1: (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 부분입체이성질체의 제조
Figure pct00737
적용 가능한 아민 및 카복실산을 사용하여, 일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(라세미체)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.12g, 21.11%). LCMS (방법-J): 98.60%(RT 5.779, 202.4㎚) (MS: ESI + ve 873.6 [M+H]).
단계-2: (3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 카이럴 SFC 분리
Figure pct00738
(3S,4S)-1-(4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.1g)의 부분입체이성질체를 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC-20AP 크로마토그래피 시스템 상에서 분리시켰다. 사용된 칼럼은 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 22.0 ㎖/분이었다. 이동상, (A) 헥산 중 0.1% DEA (B) 프로판-1-올:아세토나이트릴(70:30) 중 0.1% DEA. 하기를 제공하기 위하여 구배 용배 B는 30분에 걸쳐서 55 내지 45%였다;
분획 1; (3S,4S)-1-(4-((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.045g)를 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 재정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 145)(0.02g, 20%)를 제공하였다[임의로 배정된 절대 입체화학]. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.766, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 874.6 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.87(m, 6H), 1.10-1.16(m, 20H), 1.42-1.54(m, 6H), 1.85(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.13-2.19(m, 1H), 2.24-2.29(m, 2H), 2.78-2.84(m, 2H), 3.02-3.04(m, 2H), 3.18-3.20(m, 2H), 3.38-3.42(m, 3H), 3.63-3.67(m, 1H), 3.77-3.82(m, 1H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.50-4.57(m, 1H), 4.82-5.13(m, 1H), 7.06-7.18(m, 6H), 7.22-7.33(m, 6H), 7.55-7.59(t, 2H), 7.87(m, 1H), 8.30-8.43(m, 2H). 카이럴 HPLC: 100%(RT: 13.24)
분획 2; (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.055g)를 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 재정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 146)(0.025g, 25%)을 제공하였다[임의로 배정된 절대 입체화학]. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.764, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 875.5 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.78-0.84(m, 6H), 1.09-1.26(m, 21H), 1.43-1.62(m, 6H), 1.86(s, 1H), .97(s, 1H), 2.08-2.09(m, 2H), 2.78-2.85(m, 2H), 3.02-3.19(m, 5H), 3.38-3.50(m, 3H), 3.65(s, 1H), 3.78-3.83(m, 1H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.50-4.86(m, 1H), 7.06-7.18(m, 6H), 7.22-7.33(m, 6H), 7.55-7.59(t, 2H), 7.87(s, 1H), 8.30-8.43(m, 2H). 카이럴 HPLC: 100%(RT: 15.95)
(3S,4S)-1-(3-((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 190 및 (3S,4S)-1-(3-((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 191의 합성.
Figure pct00739
(3S,4S)-1-(4-((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 145) 및 (3S,4S)-1-(4-((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 146)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하고 분리시켰다.
분획 1; (3S,4S)-1-(4-((S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 190)(0.02g, 20%) [절대 입체화학은 임의로 배정된다]. LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.723, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 872.5 [M-1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.86(m, 6H), 1.11-1.25(m, 19H), 1.42-1.52(m, 6H), 1.75-1.96(m, 2H), 2.17-2.33(m, 2H), 2.67-2.84(m, 2H), 3.03-3.13(m, 2H), 3.18-3.20(m, 2H), 3.33-3.49(m, 3H), 3.63(m, 1H), 3.78-3.81(m, 2H), 4.11-4.14(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.84-5.13(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.30(m, 4H), 7.34(m, 2H), 7.50-7.53(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.85(s, 1H), 8.28-8.35(m, 2H), 7.42(s, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-1): 98.67%(RT: 6.35)
분획 2; (3S,4S)-1-(3-((R*)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-카보닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 191)(0.025g, 25%) [절대 입체화학은 임의로 배정된다]. LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.721, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 872.5 [M-1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.86(m, 6H), 1.10-1.25(m, 16H), 1.40-1.53(m, 4H), 1.61(m, 3H), 1.85-1.96(m, 2H), 2.67-2.77(m, 2H), 3.02-3.20(m, 5H), 3.38-3.48(m, 4H), 3.63-3.68(m, 1H), 3.79-3.82(m, 2H), 4.10-1.13(m, 2H), 4.49-4.51(m, 2H), 4.85-5.12(m, 2H), 7.06-7.08(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.31(m, 4H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.58-7.60(d, J=7.6Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 8.28-8.35(m, 1H), 8.42(s, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-2): 97.93%(RT: 22.09)
(3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 170의 합성.
Figure pct00740
단계-1: 메틸 (S)-3-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조에이트의 제조.
Figure pct00741
(S)-N-헥실-1-옥타노일피페라진-2-카복스아마이드(0.300g, 0.88 mmol)를 DCM(20㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 피리딘(0.27㎖)에 이어서 메틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트(0.248g, 1.06 mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(3×30㎖)에 추출하고, 물(30㎖)로 세척하고, 이어서 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 5-10% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-3-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조에이트(0.420g, 90.07%)를 제공하였다. LC-MS (방법-C2): 100%(RT 1.520, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 538.5 [M+1]).
단계 2: (S)-3-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조산의 제조.
Figure pct00742
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-3-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조산을 백색 고체로서 제공하였다(330㎎, 84.71%). LC-MS (방법-C2):78%(RT: 1.460, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 524.9[M+1]).
단계 3: (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, (화합물 170)의 제조.
Figure pct00743
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)(0.015g, 5.85%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.923, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 896.6 [M+1]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.86(m, 6H), 1.11-1.25(m, 16H), 1.40(s, 4H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.28-2.50(m, 6H), 2.67-2.93 (m, 2H), 3.08-3.20(m, 5H), 3.52-3.55(d, J=11.6Hz, 3H), 3.64-3.69(t, J=10Hz, 1H), 3.79-3.82(d, J=11.6Hz, 2H), 4.13-4.16(d, J=12.4Hz, 1H), 4.92(s, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.71-7.81(m, 5H), 7.87-7.89(d, J=6.8Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.43-8.44(d, J=4Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(3-(((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 171의 합성.
Figure pct00744
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-(((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 171)(0.035g, 17%)을 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.968, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 886.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.8-0.86 (m, 6H), 1.09-1.12 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 14H), 1.40 (s, 4H), 1.86(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.30-2.64(m,5H), 2.77(s, 1H), 2.93(s, 1H), 3.09-3.07-3.23(m, 5H), 2.52-3.55 (m, 3H), 3.65-3.69(m, 1H), 3.80-3.83(m, 1H), 4.13-4.16(m, 1H), 4.50(s, 1H), 4.92(s, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.79-7.83(m, 2H), 7.88-7.89(m, 1H), 8.29-8.30 (d, 1H), 8.43-8.44 (d, 1H).
(3S,4S)-1-(3-(((R)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)설포닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 192의 합성.
Figure pct00745
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-(((R)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 192)(0.135g, 40.35%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.703, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 921.9 [M-H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 6H), 1.09-1.24(m, 22H), 1.38(s, 3H), 1.83-1.86(m, 2H), 1.96-1.99(m, 3H), 2.13-2.33(m, 2H), 2.77-2.86(m, 2H), 3.01-3.23(m, 4H), 3.52-3.57(m, 3H), 3.64-3.83(m, 3H), 4.14-4.17(m, 1H), 4.29-4.51(m, 1H), 4.91(s, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.71-7.75(m, 1H), 7.79-7.81(d, J=9.2Hz, 2H), 7.86-7.90(m, 1H), 8.06(m, 1H), 8.31-8.32(d, J=4Hz, 1H), 8.45-8.46(d, J=4Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(3-(((S)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)설포닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 193의 합성.
Figure pct00746
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 193)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.065g, 19.42%). LCMS (방법-J2): 98.79%(RT 1.703, 254.4㎚) (MS: ESI + ve 922.6 [M-H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.09-1.24(m, 25H), 1.38(m, 2H), 1.86(s, 2H), 1.97(s, 3H), 2.30-2.33(m, 2H), 2.67-2.78(m, 2H), 3.01-3.20(m, 4H), 3.41-3.54(m, 4H), 3.64-3.68(m, 1H), 3.73-3.83(m, 2H), 4.14-4.19(m, 1H), 4.30-4.48(m, 1H), 4.91(s, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.70-7.74(m, 1H), 7.78-7.81(m, 2H), 7.87(m, 1H), 8.37-8.38(d, J=4Hz, 2H), 8.51(s, 1H).
(3S,4S)-1-(3-((4-펜타데칸아미도피페리딘-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 194의 합성.
Figure pct00747
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-((4-펜타데칸아미도피페리딘-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 194)를 백색 고체로서 제공하였다(0.12g, 33%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT: 2.644, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 880.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (t, 3H); 1.08-1.12 (t, 2H); 1.19 (s, 24H); 1.41 (s, 5H); 1.75 (s, 2H); 1.84 (s, 1H); 1.96-2.00 (t, 3H); 2.77 (s, 1H); 2.84 (s, 1H); 3.10-3.14 (m, 1H); 3.17-3.21 (m, 1H); 3.52-3.54 (d, J=8.4, 6H); 3.64-3.68 (m, 1H); 3.78-3.83 (m, 1H); 7.05-7.07 (d, J=7.2, 2H); 7.11-7.18 (m, 4H); 7.21-7.28 (m, 4H); 7.70-7.75 (m, 2H); 7.80-7.87 (m, 3H); 8.33 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.51 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)설포닐) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 195의 합성.
Figure pct00748
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 195)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.085g, 25.40%). LCMS (방법-J2): 100%(RT 5.360, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 924.6 [M+H]). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.09-1.39(m, 27H), 1.86(s, 2H), 1.97-2.00(m, 3H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.67-2.85(m, 2H), 3.08-3.21(m, 4H), 3.42-3.68(m, 4H), 3.75-3.83(m, 2H), 4.13-4.15(m, 2H), 4.30-4.46(m, 1H), 4.90(s, 1H), 7.06-7.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.76(s, 4H), 7.85-8.04(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.44-8.51(m, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 196의 합성.
Figure pct00749
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-4-아세틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 196)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.075g, 22.41%). LCMS (방법-J2): 100%(RT 5.282, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 924.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.08-1.24(m, 29H), 1.39(s, 2H), 1.87(s, 2H), 1.95-2.00(m, 3H), 2.33-2.50(m, 2H), 2.67-2.86(m, 2H), 3.01-3.21(m, 3H), 3.50-3.64(m, 3H), 3.75-3.84(m, 1H), 4.13-4.16(m, 1H), 4.30-4.47(m, 1H), 4.91(s, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.76(s, 4H), 7.84-8.04(m, 1H), 8.31-8.32(d, J=4Hz, 1H), 8.44-8.45(d, J=4Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 202 및 (3S,4S)-1-(4-(((R*)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 203의 합성.
Figure pct00750
단계 1; (3S,4S)-1-(4-((-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조. 적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드를 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 제공하였다. (0.130g, 20.11%). LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.878, 202.4㎚) (MS: ESI + ve 910.6 [M+H]) 카이럴 HPLC: 50.06%(RT: 8.92), 45.71%, (RT: 9.87)
단계-2: (3S,4S)-1-(4-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 202 및 화합물 203의 카이럴 SFC 분리.
Figure pct00751
(3S,4S)-1-(4-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.1g)를 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC-20AP 크로마토그래피 시스템 상에서 분리시켰다. 사용된 칼럼은 CHIRALPAK IB-N (250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 25.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 헥산 중 0.1% DEA (B) 프로판-1-올:아세토나이트릴(70:30) 중 0.1% DEA. 구배 용매 B는 22분에 걸쳐서 30%였다.
분획 1; (0.060g). LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.5087, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 909.91 [M+1]). 이 물질을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 재정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S*)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 202)(0.025g, 25%)를 제공하였다. [임의로 배정된 절대 입체화학]. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.508, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 907.8 [M-1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.86(m, 6H), 1.09-1.24(m, 19H), 1.34-1.58(m, 6H), 1.85-2.18(m, 4H), 2.18-2.33(m, 2H), 2.67-2.79(m, 3H), 2.84-2.86(m, 2H), 2.97-3.22(m, 4H), 3.49-3.56(m, 2H), 3.60-3.72(m, 1H), 3.78-3.81(m, 2H), 4.03-4.21(m, 2H), 4.51-4.85(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.70-7.73(t, 2H), 7.82-7.87(q, 3H), 8.28-8.31(t, 1H), 8.43-8.44(d, J=4Hz, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-1): 95.63%(RT: 8.86)
분획 2; (0.055g). LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.794, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 909.6 [M+1]). 이 물질을 Prep HPLC 방법 1로 재정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R*)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 203)(0.023g, 23%)를 제공하였다[임의로 배정된 절대 입체화학]. LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.778, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 908.5 [M-1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 6H), 1.09-1.25(m, 19H), 1.33-1.58(m, 6H), 1.86-1.99(m, 3H), 2.15-2.19(m, 2H), 2.67-2.78(m, 3H), 2.97-3.28(m, 6H), 3.51-3.62(m, 3H), 3.74-3.83(m, 3H), 4.03-4.20(m, 2H), 4.55-4.85(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.82-7.88(m, 3H), 8.28-8.30(m, 1H), 8.43-8.44(d, J=4Hz, 1H). 카이럴 HPLC (Fr-2): 99.61%(RT: 9.82)
(3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 200 및 (3S,4S)-1-(3-(((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 201의 합성.
Figure pct00752
단계-1: (3S,4S)-1-(3-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 카이럴 SFC 분리.
Figure pct00753
(3S,4S)-1-(3-((3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 카이럴 HPLC: 44.86%(RT: 4.67), 53.57%, (RT: 6.11) 적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 사용된 칼럼은 Chiralpak IH (250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 80.0 ㎖/분이었고, ABPR은 100 bar였다. 이동상; (A) 액체 이산화탄소 및 (B) MeOH 중 0.1% DEA. 구배 용매 B는 26분에 걸쳐서 15%였고 하기를 제공하였다;
분획 1; (0.050g). LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.508, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 910.0 [M+1]). 이 물질을 Prep HPLC 방법 5에 의해 재정제하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 200)(0.012g, 12%)를 제공하였다[아제핀의 절대 입체화학은 (S)로 임의로 배정된다]. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.530, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 909.85 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 6H), 1.10-1.19(m, 21H), 1.24-1.46(m, 6H), 1.57-1.71(m, 1H), 1.86-1.97(m, 2H), 2.09-2.18(m, 2H), 2.67-2.84(m, 4H), 2.95-3.20(m, 3H), 3.50-3.67(m, 2H), 3.70-3.84(m, 2H), 4.01-4.05(m, 1H), 4.50-4.85(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.61-7.71(m, 1H), 7.80-7.92(m, 4H), 8.28-8.29(d, J=4Hz, 1H), 8.43-8.44(d, J=4Hz, 1H). 카이럴 HPLC (분획-1): 100%(RT: 4.77)
분획 2; (0.055g). LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.509, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 910.1 [M+1]). 이 물질을 Prep HPLC 방법 5에 의해 재정제하여, (3S,4S)-1-(3-(((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일-1,4-다이아제판-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 201)(0.030g, 30%)를 제공하였다[아제핀의 절대 입체화학은 (R)로 임의로 배정된다]. LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.825, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 909.6 [M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.86(m, 6H), 1.09-1.39(m, 19H), 1.47-1.57(m, 6H), 1.70-1.97(m, 2H), 2.08-2.18(m, 3H), 2.78-2.84(m, 3H), 3.00-3.28(m, 4H), 3.50-3.54(m, 2H), 3.63-3.65(m, 2H), 3.73-3.82(m, 2H), 3.98-4.06(m, 1H), 4.48-4.86(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.65-7.71(m, 1H), 7.82-7.92(m, 4H), 8.29(m, 1H), 7.43-7.44(d, J=4Hz, 1H). 카이럴 HPLC (분획-2): 100%(RT: 6.18)
(3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 160의 합성.
Figure pct00754
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 160)(0.010g, 4.88%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT 3.92, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 896.6 [M+1]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.86(m, 6H), 1.08-1.11(t, J=1.6Hz, 2H), 1.12-1.40(m, 23H), 1.85(s, 2H), 1.96-1.99(t, J=0.8Hz, 1H), 2.28-2.38 (m, 4H), 2.67-2.94(m, 4H), 3.08-3.21(m, 6H), 3.42-3.64(m, 5H), 3.79-3.84(m, 2H), 4.12-4.14(d, J=11.2Hz, 1H), 4.32(s, 1H), 4.52(s, 1H), 4.92(s, 1H), 7.06-7.07(d, J=7.6Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.22-7.28(m, 4H), 7.76-7.82(m, 4H), 8.00(s, 1H), 8.29-8.43(m, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 161의 합성.
Figure pct00755
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((R)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 161)(0.036g, 14%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.930, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 895.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-0.87 (m, 6H), 1.09-1.13 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 18H), 1.41(bs, 4H), 1.86(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.30-2.64(m, 3H), 2.79(s, 1H), 2.85(s, 1H), 3.09-3.22(m, 5H), 2.34-3.66 (m, 4H), 3.79-3.84(m, 2H), 4.12-4.15(m, 1H), 4.33-4.36(m, 1H), 4.53(s, 1H), 4.93(s, 1H), 7.07-7.08(m, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.77 (s, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.33-8.33 (m, 1H), 8.46-8.47 (m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((4-펜타데칸아미도피페리딘-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 165의 합성.
Figure pct00756
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(3-(((S)-3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 170)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((4-펜타데칸아미도피페리딘-1-일)설포닐)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 165)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.2g, 66%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT 2.823, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 881 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85 (d, J=6.8, 3H); 1.11-1.13 (d, J=6.4, 2H); 1.23 (s, 26H); 1.35-1.42 (m, 5H); 1.76 (s, 2H); 1.86 (s, 1H); 1.97-1.98 (d, J=6.4, 3H); 2.78 (s, 2H); 3.08-3.12 (t, 1H); 3.18-3.20 (d, J=7.6, 1H); 3.52 (s, 5H); 3.60-3.65 (t, 1H); 3.79-3.84 (t, 1H); 7.06-7.26 (m, 10H); 7.74-7.77 (m, 5H); 8.32 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 132의 합성.
Figure pct00757
단계-1: 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸) 벤조에이트의 제조.
Figure pct00758
메틸 4-폼일벤조에이트(2.0g, 12.18 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1.21㎖, 1.21 mmol, THF 중 1M 용액)를 0℃까지 냉각시키고, 트라이플루오로메틸트라이메틸실란(1.8g, 12.18 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 염수(2×100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸) 벤조에이트(1.0g, 22%)를 제공하였다. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3.86 (s, 3H), 5.28-5.35 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.99-8.01(m, 2H).
단계-2: 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)에틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00759
건조 DCM(10㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸) 벤조에이트(1.0g, 4.26 mmol), N, N-다이아이소프로필에틸아민(0.7㎖, 5.53 mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(1.32g, 4.69 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 분위기 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 중탄산나트륨(2×100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)에틸)벤조에이트(1.3g, 83%) 물질을 제공하였다. 1 H-NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 4.01 (s, 3H), 5.92-5.96 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.19.24(m, 2H).
단계-3: 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00760
메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)에틸)벤조에이트(0.250g, 0.682 mmol), (R)-1-메틸-N-테트라데실피페라진-2-카복스아마이드(0.278g, 0.819 mmol) 및 K2CO3(0.140g, 1.023 mmol)를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시켰다. DCM(20㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 조질의 생성물을 DCM 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조에이트(0.22g, 48%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 87.12%(RT: 6.108, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 556.2[M+1]).
단계-4: 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조산의 제조.
Figure pct00761
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조산(0.150g, 69%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 88%(RT: 1.449, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 542.6[M+1]).
단계-5: (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 132의 제조.
Figure pct00762
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 132)(0.025g, 10%)를 회백색 고체(부분입체이성질체의 혼합물)로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 6.235, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 913.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84 (s, 3H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.23 (m, 26H), 1.33(m, 2H), 1.87(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.08(m, 3H), 2.10-2.15(m, 2H), 2.29-2.32(m, 1H), 2.67-2.85(m, 4H), 2.95-2.99(m, 2H), 3.09-3.10 (m, 1H), 3.19-3.21(m, 1H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.75-3.80(m, 1H), 4.72-4.74 (m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 4H), 7.43-7.44 (m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 8.38(s, 1H), 8.48 (s, 2H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 148 및 화합물 149의 합성.
Figure pct00763
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드는 단계 3에서 적용 가능한 아민을 치환하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 132)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 제조하였다. 이 혼합물을 Prep HPLC 방법 13을 이용해서 분리시켜, 하기를 제공하였다;
분획 1; (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(( S )-2,2,2-트라이플루오로-1-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 148) (0.016g, 10%) [절대 입체화학은 임의로 배정됨]. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.769, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 873.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.85 (m, 6H), 1.12 (m, 2H), 1.21-1.23 (m, 14H), 1.35-1.43(m, 4H), 1.89(s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.04-2.08(m, 2H), 2.68-2.75(m, 2H), 2.79(s, 1H), 2.85(s, 2H), 3.02-3.05(m, 2H), 3.10-3.12 (m, 1H), 3.19-3.21(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.65-3.67(m, 1H), 3.77-3.80(m, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 7.06-7.09(m, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.79-7.85(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H)
분획 2; (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(( R )-2,2,2-트라이플루오로-1-(((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 149)(0.019g, 12%)[절대 입체화학은 임의로 배정됨]. LCMS (방법-J): 98.30%(RT 5.751, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 873.4 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (m, 6H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.22(m, 14H), 1.35(s, 2H), 1.36(s, 2H), 1.88(s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.09-2.13(m, 2H), 2.62-2.68(m, 2H), 2.78(s, 1H), 2.85-2.86(m, 2H), 3.00-3.03(m, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.18-3.24(m, 1H), 3.51-3.56(m, 2H), 3.65-3.67(m, 1H), 3.77-3.79(m, 1H), 4.33-4.34 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 7.07-7.09(m, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.51-7.58 (m, 4H), 7.83-7.92(m, 2H), 8.33-8.34(s, 1H), 8.45 -8.46(m, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-헵타노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 158의 합성.
Figure pct00764
단계 3에서 적용 가능한 아민을 치환하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 132)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-헵타노일-3-(헥실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 158)(0.125g, 48%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 98.35%(RT 5.903, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 899.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.85 (m, 6H), 1.09-1.23 (m, 17H), 1.40 (bs, 5H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.25-2.33(m, 2H), 2.78-2.94(m, 4H), 3.06-3.10(m, 3H), 3.17-3.19(m, 1H), 3.44-3.52(m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.77-3.82(m, 1H), 4.31-4.36(m, 1H), 4.66-4.77(m, 2H), 3.77-3.80(m, 1H), 7.06-7.07(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.54-7.59(m, 2H), 7.63(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 189의 합성.
Figure pct00765
단계 3에서의 적용 가능한 아민을 치환하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((R)-4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 132)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 189)(0.135g, 26%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.873, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 916.2 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (m, 3H), 1.08-1.32 (m, 24H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.27(bs,1H), 2.78-2.84(m, 4H), 2.93-2.94(m, 3H), 3.08-3.12(m, 1H), 3.18-3.20(m, 4H), 3.50-3.55 (m, 3H), 3.64-3.66(m, 1H), 3.76-3.85(m, 2H), 4.42-4.46(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 8.30-7.8.31(m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 230의 합성.
Figure pct00766
단계-1: tert-부틸 (3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00767
비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(1.4g, 4.620 mmol), TEA(1.78g, 13.8 mmol) 및 DMAP(0.056g, 0.462 mmol)를 THF(10.0㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 THF(5㎖) 중 운데칸-1-아민(0.792g, 4.62mmol)을 30분의 기간에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 THF(5㎖) 중 tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(1.0g, 4.62 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 1N 수성 수산화나트륨(5×100㎖) 및 염수(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도) 피롤리딘-1-카복실레이트(1.7g, 89%)를 반고체 물질로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 81.99%(RT 1.604, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 414.5[(M+H]).
단계-2: 1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-운데실유레아의 제조.
Figure pct00768
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-운데실유레아(0.7g, 54%)를 반고체 물질로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 95.96%(RT: 3.364, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 314.2[M+H]).
단계-3: 메틸 4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(분획-1) 및 메틸 4-((S*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(분획-2)의 제조.
Figure pct00769
메틸 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)에틸)벤조에이트(0.8g, 2.18 mmol), 1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-운데실유레아(0.821g, 2.62 mmol) 및 K2CO3(0.64g, 4.36 mmol)를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시켰다. DCM(20㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 제거하고, 얻어진 조질의 생성물을 50% EtOAc:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 두 이성질체의 혼합물(0.86g, 74%)을 제공하였다. LCMS (방법-J) 라세미체: 94.39%(RT: 4.998, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 530.2[M+H]). 혼합물의 카이럴 SFC: 49.64%, RT= 8.22 및 50.35, RT=9.67, 230.0㎚). 이 혼합물을 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC-20AP 크로마토그래피 시스템 상에서 분리시켰다. 사용된 칼럼은 CHIRALPAK IC(250*21.0) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 20.0 ㎖/분이었다. 이동상 (A)n-헥산 중 0.1% DEA (B) 프로판-2-올 중 0.1% DEA; 하기를 제공하였다;
분획 1; (0.270g) 메틸 4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(분획-1) 분획-1의 카이럴 SFC: 100%(RT 12.63, 230.0㎚) 절대 입체화학은 임의로 배정된다.
분획 2; 0.3g의 메틸 4-((S*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(분획-2), 분획-2의 카이럴 SFC: 100%(RT 16.47, 230.0㎚). 절대 입체화학은 임의로 배정된다.
단계-4: 4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조산의 제조.
Figure pct00770
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조산을 백색 고체로서 제공하였다(0.2g, 76%). LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.535, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 516.5[M+1]).
단계-5: (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 230의 제조.
Figure pct00771
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 230)(0.035g, 7%)를 회백색 고체로서 제공하였다; [4(R*)에 임의로 배정된 절대 입체화학]. LCMS (방법-J): 100%(RT 5.042, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 887.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (m, 3H), 1.08-1.23 (m, 21H), 1.28-1.31 (m, 2H), 1.85-1.86(m, 1H), 1.96-1.99(m, 1H), 2.33-2.39(m, 2H), 2.78-2.86(m, 4H), 2.92-2.94(m, 2H), 3.08-3.12(m, 1H), 3.18-3.22(m, 4H), 3.50-3.55 (m, 3H), 3.64-3.69(m, 1H), 3.76-3.86(m, 2H), 4.42-4.44(m, 1H), 5.85-5.88(m, 1H), 6.05-6.06(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 7.32-7.33(m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H).
(3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 231의 합성.
Figure pct00772
단계 3으로부터 분획 2를 사용하여, 메틸 4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조에이트(분획-2), (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 230)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((S*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 231)(0.035g, 7%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 98.74%(RT 5.035, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 887.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (m, 3H), 1.08-1.23 (m, 21H), 1.30-1.32 (m, 2H), 1.86(s, 1H), 1.97-1.99(m, 1H), 2.25-2.29(m, 1H), 2.77-2.85(m, 3H), 2.91-3.00(m, 3H), 3.06-3.16(m, 1H), 3.20(m, 4H), 3.51-3.55 (m, 3H), 3.64-3.69(m, 1H), 3.69-3.83(m, 2H), 4.44-4.46(m, 1H), 5.86-5.87(m, 1H), 6.00-6.02(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 7.31-7.32(m, 1H), 8.44-8.44 (m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((R*)-1-((3S,4S)-3-(3-도데실우레이도)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 232의 합성.
Figure pct00773
적용 가능한 출발 물질, 및 단계 3으로부터의 분획 1을 사용하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 230)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((R)-1-((3S,4S)-3-(3-도데실우레이도)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 232) (0.016g, 5%); [4(R*)에 임의로 배정된 절대 입체화학]를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.752, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 902.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (m, 3H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.23-1.32 (m, 20H), 1.86(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.78-2.85(m, 4H), 2.91-2.94(m, 2H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.19(m, 4H), 3.51-3.55(m, 3H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.77-3.87(m, 2H), 4.42-4.44(m, 1H), 5.82-5.85(m, 1H), 6.01-6.03(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 7.30-7.31(m, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((S*)-1-((3S,4S)-3-(3-도데실우레이도)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 233의 합성.
Figure pct00774
적용 가능한 출발 물질, 및 단계 3으로부터의 분획 2를 사용하여, (3S,4S)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1-(4-((R*)-2,2,2-트라이플루오로-1-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-운데실우레이도)피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 230)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((S)-1-((3S,4S)-3-(3-도데실우레이도)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-2,2,2-트라이플루오로에틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 233)(0.035g, 7%); [4(S*)에 임의로 배정된 입체화학]를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.711, 214.0㎚) (MS: ESI + ve 901.7 [M+H]). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (m, 3H), 1.09-1.12 (m, 2H), 1.17-1.32 (m, 20H), 1.86(s, 1H), 1.97-1.99(m, 1H), 2.25-2.27(m, 1H), 2.67-2.85(m, 3H), 2.93-3.00(m, 3H), 3.08-3.12(m, 1H), 3.25(m, 4H), 3.51-3.55 (m, 3H), 3.64-3.76(m, 1H), 3.79-3.86(m, 2H), 4.44-4.46(m, 1H), 5.87-5.88(m, 1H), 6.01-6.03(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.32-7.33(m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(3-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)우레이도) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 235의 합성.
Figure pct00775
단계 1: 벤질 tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트의 제조
Figure pct00776
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하여, 벤질 tert-부틸 (3-(헥실아미노)-3-옥소프로판-1,2-다이일)(S)-다이카바메이트를 백색 고체로서 제공하였다(10.1g, 90.08%). LCMS (방법-H): 79.23%(RT: 3.499, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 366.2[M-56]).
단계 2: 벤질 (S)-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트의 제조
Figure pct00777
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 벤질 (S)-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(3.0g, 78.69%)를 고체 물질로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 89.75%(RT: 2.887, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 322.2[M+H]).
단계 3: 벤질 (S)-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트의 제조
Figure pct00778
벤질 (S)-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(0.25g, 1.573 mmol)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. TEA(0.7㎖)에 첨가하고 나서, 염화데카노일(0.25g, 1.317 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×500㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 벤질 (S)-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(0.36g, 97.30%)를 제공하였다. LCMS (방법-C-패스트): 89.81%(RT: 2.131, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 476.78[M+H]).
단계 4: (S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)데칸아마이드의 제조
Figure pct00779
MeOH(20㎖) 중 벤질 (S)-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)카바메이트(0.360g, 0.757 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(0.360g)의 혼합물을 수소 가스 채운 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜 (S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)데칸아마이드를 갈색 고체로서 제공하였다(0.26g, 100%). LCMS (방법-C-패스트): 91.78%(RT: 0.905, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 342.6[M+1]).
단계 5: 메틸 (S)-4-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 우레이도)벤조에이트의 제조
Figure pct00780
(S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)데칸아마이드(0.25g, 0.7042 mmol)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. TEA(0.5㎖)를 첨가하고 나서, 메틸 4-((페녹시카보닐)아미노)벤조에이트(0.15g, 0.7042 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 DCM 중 1-3% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-4-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)우레이도)벤조에이트(0.15g, 39.51%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.435, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 519.53[M+H]).
단계 6: (S)-4-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)우레이도) 벤조산의 제조
Figure pct00781
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)우레이도)벤조산(0.14g, 95.93%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 71.16%(RT: 1.333, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 503.3[M-H]).
단계 7: (3S,4S)-1-(4-(3-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 우레이도) 벤조일) -N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 235의 제조.
Figure pct00782
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 우레이도) 벤조일) -N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 235)(0.008g, 3.07%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.679, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 874.3 [M-H). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.84(d, J=5.2Hz, 6H), 1.20-1.47(m, 26H), 1.86(s, 1H), 1.95(s, 2H), 2.10-2.14(t, J=7.6Hz, 2H), 2.79-3.51(m, 9H), 3.73(s, 3H), 4.29-4.31(d, J=6.4Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 7.08-7.15(m, 6H), 7.24(s, 4H), 7.39-7.45(m, 4H), 7.87-7.90(t, J=5.2Hz, 1H), 7.97-7.99(d, J=7.6Hz, 1H), 8.31-8.42(d, J=46Hz, 2H), 9.17(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카복스아미도)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 238의 합성.
Figure pct00783
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 우레이도) 벤조일) -N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 235)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카복스아미도)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 238)(0.008g, 3.07%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.549, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 876.16 [M-H). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.85-.88(t, J=6.4Hz, 3H), 1.12-1.36(m, 27H), 1.88(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.81-2.85(d, J=18Hz, 2H), 2.97-2.99(d, J=7.6Hz, 2H), 3.12-3.57(m, 11H), 3.74(s, 3H), 4.08(s, 1H), 5.75-5.77(t, J=5.2Hz, 1H), 6.21-6.23(d, J=6.8Hz, 1H), 7.08-7.17(m, 6H), 7.26-7.27(d, J=7.2Hz, 4H), 7.43-7.45(d, J=8.8Hz, 2H), 7.58-7.60(d, J=8.8Hz, 2H), 8.1(s, 1H), 8.44(s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-((((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 아미노) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 266의 합성.
Figure pct00784
단계-1: 메틸 (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 아미노) 메틸) 벤조에이트의 제조.
Figure pct00785
DMF(5㎖) 중 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(0.25g, 1.09 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 탄산칼륨(0.22g, 1.63 mmol)을 첨가하고 나서, DMF(5㎖) 중 (S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 데칸아마이드(0.44g, 1.30 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 빙랭수(25㎖)로 희석시켰다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다. 조질의 생성물을 0-6% DCM:MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 아미노) 메틸) 벤조에이트를 회백색 고체로서 제공하였다(0.53g, 99.1%). LCMS (방법-C-패스트): 47.4%(RT 1.833, 231.0㎚) (MS: ESI +ve 490 [M+H]).
단계-2: (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 아미노) 메틸) 벤조산의 제조.
Figure pct00786
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 아미노) 메틸) 벤조산을 HCl염으로서 제공하였다(0.3g, 58.2%). LCMS (방법-C2): 57.94%(RT: 1.362, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 476.0 [M+H]).
단계-3: (3S,4S)-1-(4-((((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 아미노) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 266의 제조.
Figure pct00787
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 7을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 아미노) 메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 266)(0.04g, 7.49%)를 제공하였다. LCMS (방법-H3): 100%(RT 4.037, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 848[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.86 (s, 6H); 1.22 (s, 3H); 1.23 (s, 18H); 1.37 (s, 2H); 1.48 (s, 2H); 2.11-2.13 (d, J=7.2, 3H); 2.68 (s, 2H); 3.03 (s, 4H); 3.51 (s, 3H); 4.32 (s, 1H); 7.07-7.09 (d, J=7.2, 2H); 7.12-7.17 (m, 4H); 7.25-7.27 (d, J=7.6, 4H); 7.36-7.37 (d, J=7.6, 2H); 7.45-7.50 (m, 2H); 7.86-7.91 (t, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.46 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시)메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 263의 합성.
Figure pct00788
단계-1: tert-부틸 (3R, 4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카복실레이트의 제조.
Figure pct00789
DMF(5㎖) 중 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(0.2g, 0.87 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.3㎖, 1.30 mmol)에 이어서 DMF(5㎖) 중 (S)-N-(1-(헥실아미노)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일) 데칸아마이드(0.29g, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 빙랭수(25㎖)로 희석시켰다. 얻어진 석출물을 여과시키고, 진공하에 건조시켰다. 조질의 생성물을 0-6% DCM:MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (3R, 4S)-3-메톡시-4-펜타데칸아미도피롤리딘-1-카복실레이트를 회백색 고체로서 제공하였다(0.41g, 95.7%). LCMS (방법-C-패스트): 69.3%(RT 2.207, 236.0㎚) (MS: ESI +ve 491 [M+H]).
단계-2: (S)-4-((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시)메틸) 벤조산의 제조.
Figure pct00790
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시)메틸) 벤조산을 백색 고체로서 제공하였다(0.16g, 40.17%). LCMS (방법-C2): 75.7%(RT: 1.428, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 477.0 [M+H]).
단계-3: (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시)메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 263의 제조.
Figure pct00791
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시)메틸) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 263)를 백색 고체로서 제공하였다(0.02g, 7.03%). LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.507, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 849[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.82-0.87 (m, 6H); 1.10-1.13 (t, 2H); 1.18 (s, 21H); 1.37 (s, 2H); 1.47 (s, 2H); 1.86 (s, 1H); 1.97 (s, 1H); 2.12-2.16 (t, 2H); 2.68 (s, 2H); 3.05-3.13 (m, 3H); 3.17-3.23 (m, 1H); 3.49-3.52 (m, 4H); 3.63-3.68 (m, 1H); 3.76-3.81 (m, 1H); 4.52 (s, 3H); 7.07-7.08 (d, J=7.6, 2H); 7.12-7.19 (m, 4H); 7.23-7.29 (m, 4H); 7.35-7.37 (d, J=8, 2H); 7.48-7.50 (d, J=8, 2H); 7.96-8.01 (m, 2H); 8.34 (s, 1H); 8.47 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-((((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 티오)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 280의 합성.
Figure pct00792
단계-1: 메틸 (S)-4-(((3-(알릴옥시)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소프로필)티오)메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00793
DMF(10㎖) 중 알릴 (tert-부톡시카보닐)-D-시스테인네이트(0.5g, 1.913 mmol), 탄산칼륨(0.396g, 2.869 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.438g, 1.913 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(2×30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc:헥산 50-60%로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(((3-(알릴옥시)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소프로필)티오)메틸)벤조에이트(0.7g, 89.35%)를 제공하였다. LCMS (방법-C-패스트): 71.05%(RT:1.622,240.00㎚) (MS: ESI +ve 410 [M+1]).
단계-2: N-(tert-부톡시카보닐)-S-(4-(메톡시카보닐)벤질)-D-시스테인의 제조.
Figure pct00794
메틸(S)-4-(((3-(알릴옥시)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소프로필)티오)메틸) 벤조에이트(0.7g, 1.707 mmol)를 DCM(100㎖)에 용해시켰다. 페닐실란(0.370g, 3.414 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0.098g, 0.085 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석시키고, 물(2×200㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜, N-(tert-부톡시카보닐)-S-(4-(메톡시카보닐)벤질)-D-시스테인(0.6g, 95.01%)을 액체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2):68.26%(RT 1.257, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 270[(M-100]).
단계-3: 메틸 (S)-4-(((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티오)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00795
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티오)메틸)벤조에이트를 반고체로서 제공하였다(0.47g, 63.94%). LCMS (방법-C2):98.49%(RT 1.472, 236.0㎚) (MS: ESI + ve 453[(M+H]).
단계-4: 메틸 (S)-4-(((2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티오) 메틸) 벤조에이트의 제조.
Figure pct00796
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 메틸 (S)-4-(((2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티오)메틸)벤조에이트를 이의 TFA염으로서 제공하였다(0.65g). LCMS (방법-C2): 98.07%(RT: 1.137, 236.0㎚) (MS: ESI +ve 353[M+H]).
단계-5: 메틸 (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 티오) 메틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00797
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티오)메틸)벤조에이트를 반고체로서 제공하였다(0.4g, 42.81%). LCMS (방법-C-패스트):89.52%(RT 2.297, 235.0㎚) (MS: ESI + ve 507[(M+H]).
단계-6: (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 티오) 메틸)벤조산의 제조.
Figure pct00798
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (R)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티오)메틸)벤조산(0.2g, 51.42%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 75.10%(RT: 1.498, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 494[M+H]).
단계-7: (3S,4S)-1-(4-((((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 티오)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 280의 제조.
Figure pct00799
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 4를 사용해서 정제하여, (3S,4S)-1-(4-((((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 티오)메틸)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 280)(0.034g, 9.69%)를 제공하였다. LCMS (방법-J2): 98.43%(RT 4.617, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 864 [M+H). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm :0.85(s, 6H), 1.11-1.48(m, 27H), 1.87(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.10-2.12(d, J=7.2Hz, 2H), 2.65-2.85(m, 3H), 3.05-3.21(m, 4H), 3.49-3.54(t, J=8.8Hz, 2H), 3.67-3.85(m, 4H), 4.48-4.50(d, J=7.2Hz, 1H), 7.07-7.27(m, 6H), 7.23-7.27(m, 4H), 7.37-7.39(d, J=7.6Hz, 2H), 7.45-7.47(d, J=7.2Hz, 2H), 8.09-8.10(d, J=7.2Hz, 2H), 8.36(s, 1H), 8.49-8.52(m, 1H).
(S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필 (4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)카바메이트, 화합물 239의 합성.
Figure pct00800
단계-1: tert-부틸 (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시) 카보닐) 아미노)벤조에이트의 제조.
Figure pct00801
(S)-N-(1-(헥실아미노)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일)데칸아마이드(0.500g, 1.459 mmol)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. TEA(0.61㎖, 4.379 mmol)를 첨가하고 나서 tert-부틸 4-((페녹시카보닐)아미노)벤조에이트(0.548g, 1.751 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 빙랭수를 첨가하고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 이어서 펜탄과 배산하여, tert-부틸 (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시)카보닐)아미노)벤조에이트(0.678g, 82.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 47.9%(RT: 4.400, 230.0㎚) (MS: ESI -ve 506.2 [M-56]).
단계-2: (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시) 카보닐)아미노)벤조산의 제조.
Figure pct00802
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(((2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로폭시)카보닐)아미노)벤조산(0.210g, 66.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 96.4%(RT:1.699, 266㎚) (MS: ESI +ve 506.7 [M+1]).
단계-3: (S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필 (4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)카바메이트, 화합물 239의 제조.
Figure pct00803
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필 (4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)카바메이트(화합물 239)(0.059g, 22.6%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 99.1%(RT:3.940, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 877.5 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.844-0.854 (m, 6 H), 1.225 (m, 19 H), 1.394-1.487 (m, 4 H), 1.872-1.975 (m, 3 H), 2.114-2.164 (m, 3 H), 2.687 (m, 3 H), 3.058-3.111 (m, 3 H), 3.181-3.228 (m, 2 H), 3.510-3.532 (m, 4 H), 4.189-4.254 (m, 2 H), 4.579-4.594 (m, 1 H), 7.097-7.256 (m, 10 H), 7.461-7.542 (m, 4 H), 8.009-8.100 (t, J=36.4Hz, 2 H), 8.298-8.423 (m, 2 H), 9.915 (s, 1 H).
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 185의 합성.
Figure pct00804
단계-1: (S)-N-(3-아지도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)헵탄아마이드의 제조.
Figure pct00805
이미다졸-1-설포닐 아자이드 하이드로클로라이드(0.41g, 2.0 mmol)를 MeOH(10㎖) 중 (S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 헵탄아마이드(0.5g, 1.6 mmol), 탄산칼륨(0.53g, 3.8 mmol) 및 황산구리 오수화물(0.004㎎, 0.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(20㎖)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(3×30㎖)에 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 10-30% EtOAc: 헥산으로 용리시키는 염기성 산화알루미늄 상에서의 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (S)-N-(3-아지도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 헵탄아마이드를 백색 고체로서 제공하였다(0.32g, 59.6%).
단계-2: (3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 185의 제조.
Figure pct00806
(3S, 4S)-1-(4-에틴일벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.2g, 0.38 mmol) 및 (S)-N-(3-아지도-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 헵탄아마이드(0.18g, 0.58 mmol)를 t-부탄올(5㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 물(2.5㎖) 중 아스코르브산나트륨(0.015g, 0.07mmol)을 첨가하고 나서 물(2.5㎖) 중 황산구리(0.009g, 0.038 mmol)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하고, 염수(2×10㎖)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)(0.05g, 15.3%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C-패스트): 97.5%(RT: 1.774, 263.0㎚) (MS: ESI +ve 842.0 [M-H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.75-0.84 (m, 6H); 1.18 (s, 15H); 1.33-1.37 (t, 4H); 1.57 (s, 1H); 1.85 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.09-2.34 (m, 2H); 2.87-2.98 (m, 1H); 2.99-3.03 (m, 1H); 3.05-3.15 (m, 3H); 3.18-3.24 (m, 1H); 3.54-3.56 (d, J=6.8, 2H); 3.68-3.73 (t, 1H); 4.01 (s, 1H); 4.49-4.55 (m, 1H); 4.69-4.73 (m, 1H); 4.81-4.84 (m, 1H); 7.06-7.08 (d, J=7.6, 2H); 7.13-7.19 (m, 4H); 7.23-7.30 (m, 4H); 7.60-7.62 (d, J=8, 2H); 7.87-7.89 (d, J=8, 2H); 8.09-8.12 (t, 1H); 8.21-8.23 (d, J=8.4, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.49 (s, 1H).
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-2-노난아미도-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 212의 합성.
Figure pct00807
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 13을 사용하여 정제하여, (3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-2-노난아미도-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 212)(0.019g, 5.87%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT: 3.819, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 872.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.83(m, 6H); 1.12 (s, 18H); 1.32-1.35 (t, 4H); 1.85 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.05-2.09 (t, 2H); 2.50 (s, 1H); 2.55 (s, 1H); 2.86 (s, 2H); 3.04-3.12 (m, 3H); 3.18-3.22 (m, 1H); 3.54-3.56 (d, J=7.2, 2H); 3.79 (s, 2H); 4.52-4.55 (t, 1H); 4.67-4.72 (t, 1H); 4.80-4.82 (d, J=6, 1H); 7.05-7.07 (d, J=7.2, 2H); 7.12-7.18 (m, 4H); 7.23-7.27 (m, 4H); 7.58-7.60 (d, J=8.4, 2H); 7.85-7.87 (d, J=8.4, 2H); 8.16 (s, 1H); 8.34-8.37 (d, J=8.4, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.50 (s, 3H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 213의 합성.
Figure pct00808
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 213)(0.235g, 69.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 98.8%(RT: 3.980, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 884.6 [M-1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.795-0.852 (m, 6 H,), 1.121-1.166 (m, 7 H), 1.220-1.240 (m, 13 H), 1.302-1.139 (m, 4 H), 1.341-1.361 (m, 4 H), 1.847 (m, 2 H), 1.975 (s, 2 H), 2.078-2.334 (s, 2 H), 2.970-3.018 (m, 2 H), 3.036-3.142 (m, 4 H), 3.330-3.380 (m, 2 H), 3.539-3.684 (m, 1 H), 3.726-3.841 (m, 1 H), 4.489-4.545 (m, 1 H), 4.673-7.721 (m, 1 H), 4.797-4.833(m, 1 H), 7.055-7.074 (d, 2 H), 7.121-7.219 (m, 4 H), 7.237-7.289 (m, 4 H), 7.585-7.606 (d, 2 H), 7.858-7.878 (d, 2H), 8.078(m, 1H), 8.196-8.217 (d, J=8.4Hz, 1 H), 8.290-8.299 (d, J=3.6Hz, 1 H), 8.424-8.481(m, 2 H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-2-옥탄아미도-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 219의 합성.
Figure pct00809
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-2-옥탄아미도-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 219)를 백색 고체로서 제공하였다(0.215g, 32.7%). LCMS (방법-J): 100%(RT: 4.070, 263.0㎚) (MS: ESI +ve 857.9 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.77-0.82(m, 6H), 1.11-1.16(m, 19H), 1.32-1.37(m, 4H), 1.84-1.97(m, 2H), 2.05-2.09(m, 2H), 2.77-2.97(m, 2H), 2.97-3.38(m, 4H), 3.50-3.53(m, 2H), 3.67-3.72(t, 1H), 3.78-3.84(t, 1H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.67-4.72(m, 1H), 4.79-4.85(m, 1H), 7.05-7.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.12-7.18(m, 3H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.58-7.60(d, J=7.6Hz, 2H), 7.85-7.87(d, J=8Hz, 2H), 8.08-8.11(t, 1H), 8.22-8.24(d, J=8.8Hz, 1H), 8.30-3.31(d, J=3.6Hz, 1H), 8.44-8.48(t, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 220의 합성.
Figure pct00810
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-헵틸우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 220)를 백색 고체로서 제공하였다(0.035g, 8.37%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT: 1.877, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 872.9 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.77-0.85(m, 6H), 1.09-1.29(m, 23H), 1.84-1.97(m, 2H), 2.78-2.85(m, 2H), 2.92-2.98(m, 7H), 3.52-3.54(m, 2H), 3.69-3.81(m, 2H), 4.57-4.69(m, 3H), 6.35-6.32(m, 2H), 7.05-7.07(d, J=7.2Hz, 2H), 7.12-7.18(m, 4H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.58-7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.86-7.88(d, J=7.6Hz, 2H), 8.09-8.12(t, 1H), 8.33-8.47(m, 3H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-2-(3-옥틸우레이도)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 221의 합성.
Figure pct00811
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-2-(3-옥틸우레이도)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 221)를 백색 고체로서 제공하였다(0.0065g, 1.23%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT: 1.916, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 887.5 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.78-0.85(m, 6H), 1.09-1.29(m, 22H), 1.978(m, 2H), 2.67-2.78(m, 3H), 2.92-3.12(m, 6H), 3.20-3.35(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.69-3.75(m, 2H), 4.57-4.63(m, 2H), 6.34(m, 1H), 6.43-6.45(d, J=8Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 6H), 7.21-7.26(m, 3H), 7.58-7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.86-7.88(d, J=8Hz, 2H), 8.13(t, 1H), 8.39-8.53(m, 4H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-페네틸우레이도) 프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 276의 합성.
Figure pct00812
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 3-4% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-페네틸우레이도) 프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 276)를 백색 고체로서 제공하였다(0.04g, 11.9%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT: 1.570, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 879 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.78-0.82 (t, 3H); 1.15-1.25 (m, 11H); 1.30 (s, 3H); 1.85 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.62-2.65 (m, 6H); 3.18-3.22 (m, 3H); 3.80-3.85 (m, 4H); 4.57-4.59 (d, J=5.2, 2H); 4.65-4.69 (t, 1H); 6.25-6.28 (t, 1H); 6.36-6.38 (d, J=8.8, 1H); 7.06-7.08 (d, J=7.2, 2H); 7.13-7.19 (m, 6H); 7.23-7.30 (m, 6H); 7.60-7.62 (d, J=8, 2H); 7.88-7.90 (d, J=8, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-(4-플루오로페네틸) 우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 273의 합성.
Figure pct00813
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-(4-플루오로페네틸) 우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 273)를 백색 고체로서 제공하였다(0.11g, 33.5%). LCMS (방법-J2): 100%(RT: 4.170, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 897 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.78-0.81 (t, 3H); 1.10-1.30 (m, 14H); 1.85 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.61-2.64 (m, 3H); 2.68 (s, 1H); 2.78 (s, 1H); 2.94-2.98 (m, 1H); 3.06-3.09 (m, 2H); 3.11-3.22 (m, 3H); 3.51-3.55 (t, 2H); 3.68-3.72 (t, 1H); 3.79-3.84 (t, 1H); 4.57-4.58 (d, J=5.6, 2H); 4.64-4.68 (t, 1H); 6.26-6.29 (t, 1H); 6.38-6.40 (d, J=8, 1H); 7.06-7.15 (m, 4H); 7.18-7.30 (m, 10H); 7.60-7.62 (d, J=8.4, 2H); 7.88-7.90 (d, J=8, 2H); 8.12-8.14 (t, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.47 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-(4-플루오로벤질) 우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 272의 합성.
Figure pct00814
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-(4-플루오로벤질) 우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 272)(0.060g, 17.6%)을 제공하였다. LCMS (방법-J2): 97.25%(RT: 4.142, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 883 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.79-0.82 (t, 4H); 1.12-1.31 (m, 15H); 1.85 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.78 (s, 1H); 2.86 (s, 1H); 2.97-3.00 (m, 2H); 3.04-3.09 (m, 3H); 3.13-3.18 (m, 2H); 3.51-3.58 (m, 2H); 3.69-3.73 (m, 2H); 4.15-4.19 (m, 2H); 4.57-4.70 (m, 3H); 6.45-6.47 (d, J=8, 1H); 6.72-6.75 (t, 1H); 7.01-7.30 (m, 15H); 7.60-7.62 (d, J=8, 2H); 7.88-7.90 (d, J=8, 2H); 8.17 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.44 (s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-(4-(트라이플루오로메틸) 페네틸) 우레이도) 프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 284의 합성.
Figure pct00815
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-(4-(트라이플루오로메틸) 페네틸) 우레이도) 프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 284)를 백색 고체로서 제공하였다(0.033g, 12.05%). LCMS (방법-J2): 100%(RT: 4.351, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 948 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.11 (s, 6H); 1.33 (s, 4H); 1.85 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.08 (s, 1H); 2.68-2.78 (m, 4H); 2.99-3.12 (m, 4H); 3.22-3.36 (t, 3H); 3.54 (s, 3H); 3.79-3.81 (d, J=9.2, 3H); 4.49-4.83 (m, 4H); 6.44-6.46 (d, J=6.8, 1H); 7.06-7.27 (m, 11H); 7.39-7.40 (d, J=7.2, 1H); 7.59-7.61 (d, J=6.8, 3H); 7.86-7.88 (d, J=6.8, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.28-8.50 (m, 5H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-(4-(트라이플루오로메틸) 벤질) 우레이도) 프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 283의 합성.
Figure pct00816
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-(4-플루오로페네틸) 우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 283)를 백색 고체로서 제공하였다(0.057g, 21.12%). LCMS (방법-C-패스트): 95.4%(RT: 1.667, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 933 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.79-0.82 (t, 3H); 1.08-1.18 (m, 11H); 1.30 (s, 3H); 1.85 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.78 (s, 3H); 3.04-3.12 (m, 4H); 3.51-3.57 (m, 3H); 3.68-3.73 (t, 1H); 3.79-3.84 (t, 1H); 4.26-4.29 (t, 2H); 4.58-4.62 (t, 3H); 6.59-6.61 (d, J=8, 1H); 6.87-6.90 (t, J=8, 2H); 7.06-7.08 (d, J=7.2, 4H); 7.13-7.17 (m, 4H); 7.37-7.39 (d, J=8, 2H); 7.58-7.62 (t, 4H); 7.89-7.91 (d, J=8, 2H); 8.16-8.19 (t, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.47 (s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-벤질우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 합물 282의 합성.
Figure pct00817
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-(3-벤질우레이도)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 282)를 백색 고체로서 제공하였다(0.031g, 18.61%). LCMS (방법-C_패스트): 98.6%(RT: 1.474, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 865 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.79-0.86 (t, 3H); 1.16 (m, 12H); 1.85 (s, 1H); 1.98 (s, 1H); 2.86 (s, 2H); 2.98-3.01 (m, 3H); 3.20-3.23 (d, J=8.4, 1H); 3.51-3.56 (t, 2H); 3.71 (s, 1H); 3.80-3.85 (t, 1H); 4.14-4.26 (m, 2H); 4.59-4.72 (t, 3H); 6.47-6.49 (d, J=8 1H); 6.73 (s, 1H); 7.06-7.28 (m, 15H); 7.60-7.62 (d, J=7.6, 2H); 7.88-7.90 (d, J=8, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.44 (s, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-((1S,2R)-2-페닐 사이클로프로필) 우레이도) 프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 281의 합성.
Figure pct00818
(3S, 4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-1, 2, 3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S, 2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 185)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-3-(헥실아미노)-3-옥소-2-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 우레이도) 프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 281)를 백색 고체로서 제공하였다(0.07g, 29.9%). LCMS (방법-C_패스트): 100%(RT: 1.628, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 891 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.78-0.81 (t, 5H); 1.09-1.16 (m, 10H); 1.25 (s, 1H); 1.35 (s, 2H); 1.57-1.69 (m, 1H); 1.85 (s, 1H); 1.97-1.98 (d, J=6, 1H); 2.65-2.68 (m, 1H); 2.79 (s, 1H); 2.86 (s, 1H); 2.98-3.01 (m, 2H); 3.04-3.13 (m, 2H); 3.13-3.22 (m, 1H); 3.45-3.55 (m, 3H); 3.66-3.68 (m, 1H); 3.79-3.85 (m, 2H); 4.57-4.64 (m, 2H); 4.65-4.68 (t, 1H); 6.19-6.24 (m, 1H); 7.06-7.08 (d, J=7.2, 2H); 7.11-7.19 (m, 7H); 7.21-7.30 (m, 5H); 7.57-7.61 (t, 2H); 7.87-7.89 (d, J=8, 2H); 8.12-8.15 (t, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.43-8.45 (d, J=8.8, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(1-(2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 214의 합성.
Figure pct00819
단계-1: 메틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00820
브로민(1.48㎖, 28.0 mmol)을 0℃에서 아세트산(50㎖) 중 메틸 4-아세틸벤조에이트(5.0g, 28.0 mmol)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(2-브로모아세틸) 벤조에이트(6.2g, 86%)를 제공하였다. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 3.91 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 8.07-8.15 (m, 4H).
단계-2: 메틸 4-(1H-이미다졸-4-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00821
메틸 4-(2-브로모아세틸) 벤조에이트(4.3g, 16.7 mol) 및 폼아마이드(45㎖)를 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 50-70% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(1H-이미다졸-4-일) 벤조에이트(0.890g, 26%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT: 2.213, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 203.0[M+1]).
단계-3: 4-(1H-이미다졸-4-일)벤조산의 제조.
Figure pct00822
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-(1H-이미다졸-4-일)벤조산을 백색 고체로서 제공하였다(0.52g, 65%). LCMS (방법-C 패스트): 100%(RT: 0.288, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 189.2[M+1]).
단계-4: (3S,4S)-1-(4-(1H-이미다졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00823
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1H-이미다졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.7g, 46%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 92%(RT: 1.118, 264.0㎚) (MS: ESI +ve 560.4[M+H]).
단계-5: 메틸 (S)-3-(4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00824
DMF(2.0㎖) 중 (3S,4S)-1-(4-(1H-이미다졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.8g, 1.47 mmol), 메틸 (S)-3-브로모-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(0.483g, 1.78 mmol), 탄산칼륨(0.392g, 2.85 mmol) 및 요오드화칼륨(0.024g, 0.147 mmol)을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-7% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-3-(4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(0.2g, 18%)를 반고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 65.70%(RT 1.246, 270.0㎚) (MS: ESI + ve 761.7[(M+H]).
단계-6: (S)-3-(4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산의 제조.
Figure pct00825
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-3-(4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산을 백색 고체로서 제공하였다(0.170g, 86%). LCMS (방법-C2): 72.19%(RT: 1.208, 266.0㎚) (MS: ESI +ve 747.1[M+1]).
단계-7: tert-부틸 ((S)-3-(4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00826
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 ((S)-3-(4-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1H-이미다졸-1-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(0.09g, 40%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 84.12%(RT: 1.301, 274.0㎚) (MS: ESI +ve 831.3[M+H]).
단계-8: (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00827
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드를 그의 TFA염으로서 제공하였다(0.13g). LCMS (방법-C2): 85%(RT: 1.146, 274.0㎚) (MS: ESI +ve 731.2[M+H]).
단계-9: (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00828
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 Prep HPLC 방법 13에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(1-((S)-2-헵탄아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 214)(0.034g, 24%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 99.13%(RT 3.913, 270.0㎚) (MS: ESI + ve 843.8 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.76-0.85 (m, 6H), 1.11-1.23 (m, 17H), 1.35-1.36 (m, 4H), 1.85 (bs, 1H), 1.95-1.97(m, 1H), 2.07-2.10(m, 2H), 2.79-2.86(m, 2H), 3.01-3.11(m, 3H), 3.17-3.21(m, 1H), 3.49-3.56(m, 2H), 3.69-3.80 (m, 2H), 4.09-4.12(m, 1H), 4.26-4.29(m, 1H), 4.66-4.68(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.61(m, 2H), 7.74-7.76(m, 2H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)옥사졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 234의 합성.
Figure pct00829
단계-1: (토실메틸)카본이미드산 다이클로라이드의 제조.
Figure pct00830
1-((아이소사이아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠(0.140g, 0.719 mmol)을 클로로폼(2㎖)에 용해시키고, -45℃까지 냉각시켰다. 염화설퍼릴(0.097g, 0.719 mmol)을 클로로폼 중 용액(2㎖)으로서 10분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2: 메틸 4-(2-클로로-4-토실-4,5-다이하이드로옥사졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00831
(토실메틸)카본이미드산 다이클로라이드(0.4g)를 THF(2㎖)에 용해시키고, -79 ℃까지 냉각시켰다. 메틸 4-폼일벤조에이트(0.098g, 0.6 mmol)를 THF(2㎖)에 용해시키고 나서, 새롭게 제조된 LDA(0.72㎖, 0.719 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온까지 가온되게 하였다. 이 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-3: 메틸 4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)옥사졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00832
상기 반응 혼합물에 THF(2㎖) 중1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아(0.306g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. TEA(0.25㎖, 1.8 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)를 사용하여 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질물을 MeOH:DCM으로 용리시키고, 이어서 0-2% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)옥사졸-5-일)벤조에이트 갈색 고체로서 제공하였다(0.3g, 62.9%). LCMS (방법-C2): 86.78%(RT: 1.735, 345.0㎚) (MS: ESI +ve 543.86 [M+H]).
단계 4: 4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)옥사졸-5-일)벤조산의 제조.
Figure pct00833
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)옥사졸-5-일)벤조산(0.27g, 92%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 86.71%(RT 1.571, 231㎚) (MS: ESI + ve 529.48 [M+H]).
단계-6: (3S,4S)-1-(4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)옥사졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 234의 제조.
Figure pct00834
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)옥사졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 234)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.1g, 18.59%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT 2.377, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 900.85 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86(m, 3H), 1.09-1.39(m, 23H), 1.85-1.97(m, 2H), 2.62-2.78(m, 2H), 2.84-3.01(m, 2H), 3.09-3.23(m, 2H), 3.33-3.40(m, 4H), 3.49-3.53(m, 4H), 3.61-3.82(m, 5H), 4.15(m, 1H), 5.85-5.88(t, 1H), 6.40-6.41(d, J=6.8Hz, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.2Hz, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.2-7.28(m, 4H), 7.45(s, 1H), 7.53-7.58(m, 4H), 8.35-8.36(d, J=3.6Hz, 1H), 8.47-8.49(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 268의 합성.
Figure pct00835
단계-1: tert-부틸 (2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트의 합성
Figure pct00836
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 5-6% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트를 회백색 고체로서 제공하였다(0.5g, 60.88%). LCMS (방법-C2): 98.10%(RT: 1.648, 202.00㎚) (MS: ESI +ve 499.7 [M+1]).
단계 2: 1-((3S,4S)-1-glycyl-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아의 합성.
Figure pct00837
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 1-((3S,4S)-1-glycyl-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아(0.64g, 98.88%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 98.7%(RT: 3.745, 202.4㎚) (MS: ESI +ve 399.3 [M+1]).
단계-3: 메틸 4-((2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00838
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 5-6% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-((2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)벤조에이트(0.47g, 44.55%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.584, 240.0㎚) (MS: ESI +ve 561.5 [M]).
단계-4: 메틸 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)벤조에이트의 합성
Figure pct00839
메틸 4-((2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)벤조에이트(0.35g, 0.63 mmol)를 톨루엔(5㎖)에 용해시켰다. 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(0.252g, 0.63)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 무수황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 조질의 생성물을 50-60% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)벤조에이트를 갈색 고체로서 제공하였다(0.15g, 43.01%). LCMS (방법-C2): 50.45%(RT 1.817, 225㎚) (MS: ESI + ve 459.5 [M-100]).
단계-4: 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)벤조산의 합성
Figure pct00840
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)벤조산을 갈색 고체로서 제공하였다(0.13g). LCMS (방법-C2): 72.33%(RT 1.644, 202㎚) (MS: ESI + ve 543.5 [M-1]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 268의 합성.
Figure pct00841
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-2-일) 벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 268)를 황색 고체로서 제공하였다(0.08g, 19.07%). LCMS (방법-J2): 100%(RT: 4.781, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 916.1 [M+H]). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.86 (d, J=8, 3H), 1.10-1.15 (m, 23H), 1.87 (bs, 1H), 1.98 (bs, 1H), 2.79-2.87 (d, 2H), 2.98-2.99 (d, J=4, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 3.34-3.38 (d, J=14, 3H), 3.51-3.6(m, 4H), 3.69-3.86(m, 3H), 4.20(s, 1H), 5.92(s, 1H), 6.43-6.44(d, J=4, 1H), 6.86(s, 1H), 7.07-7.30(m, 10H), 7.56-7.58(d, J=8, 2H). 7.76-7.78(d, J=8, 2H), 8.38(s, 1H), 8.50 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 260의 합성.
Figure pct00842
단계-1: 메틸 4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00843
N-아이소사이아노-1,1,1-트라이페닐-l5-포스판이민(2.0g, 0.006 mmol)을 건조 CHCl3(20㎖)에 용해시켰다. CHCl3 중 4-(메톡시카보닐)벤조산(1.2g, 0.006 mmol)을 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트(0.790g, 58.5% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 99.2%(RT: 2.407, 254㎚) (MS: ESI +ve 204.9 [M+1]).
단계-2: 메틸 4-(2-((E)-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도) 피롤리딘-1-일)메틸렌)하이드라진-1-카보닐)벤조에이트의 제조.
Figure pct00844
1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아(0.500g, 1.470 mmol) 및 메틸 4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트(0.150g, 0.734 mmol)를 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, DCM(20㎖)으로 희석시키고, 농축시켜 메틸 4-(2-((E)-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)메틸렌)하이드라진-1-카보닐)벤조에이트(0.596g, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 83%(RT: 1.956, 240㎚) (MS: ESI +ve 546.5 [M+1]).
단계-3: 메틸 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00845
메틸 4-(2-((E)-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)메틸렌)하이드라진-1-카보닐)벤조에이트(0.596g, 1.148 mmol)를 DCM(5㎖)에 용해시켰다. 다이아세톡시아이오도 벤젠(0.386g, 1.263 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(25㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM(2×25㎖)으로 추출하였다. 조질의 생성물을 0-5% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트(0.311g, 52.4% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 21.2%(RT: 2.446, 202㎚) (MS: ESI +ve 544.5[M+1]).
단계-4: 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조산의 제조.
Figure pct00846
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조산(0.249g, 82.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (방법-J): 87%(RT: 4.598, 314.0㎚) (MS: ESI +ve 530.2 [M+1]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도) 피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 260의 제조.
Figure pct00847
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 260)(0.036g, 8.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 98%(RT: 2.293, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 902.5 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO, HT) δ ppm: 0.864-0.881 (m, 4 H,), 1.141-1.155 (m, 5 H), 1.228-1.327 (m, 21 H), 1.406 (m, 3 H), 1.990 (s, 3 H), 2.840 (s, 3 H), 3.209 (s, 2 H), 3.326 (s, 3 H), 3.382-3.419 (m, 1 H), 3.447 (m, 1 H), 3.562 (m, 4 H), 3.706-3.785 (m, 6 H), 3.912 (s, 1 H), 3.916 (s, 1 H), 4.076 (s, 1 H), 5.591 (s, 1 H), 5.980 (m, 1 H), 7.124-7.176 (m, 6 H), 7.243-7.280 (m, 4 H), 7.553 (s, 2 H), 7.636-7.655 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.911-7.931 (d, 8Hz, 1H), 8.026 (s, 2 H).
(3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 237의 합성.
Figure pct00848
단계-1: 1-((3S,4S)-1-사이아노-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아의 제조
Figure pct00849
탄산나트륨(0.118g, 1.407 mmol)을 DMF(10㎖) 중 1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아(0.4g, 1.173 mmol)의 용액에 첨가하고, 0℃까지 5분 동안 냉각시켰다. 사이아노겐 브로마이드(0.124g, 1.173 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 염수(2×100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜, 1-((3S,4S)-1-사이아노-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아를 백색 고체로서 제공하였다(0.3g, 69.88%). LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.638, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 367.29[M+1]).
단계-2: tert-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)벤조일) 하이드라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00850
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하여, tert-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)벤조일)하이드라진-1-카복실레이트(5.5g, 67.34%)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 98.96%(RT: 2.583, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 293[M-1]).
단계-3: 메틸 4-(하이드라진카보닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00851
tert-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)벤조일)하이드라진-1-카복실레이트(5.0g, 16.999 mmol)를 1,4 다이옥산(50㎖)에 현탁시키고, 이어서 다이옥산 중 4M HCl(50㎖)을 적가 방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50㎖)을 첨가하고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 메틸 4-(하이드라진카보닐)벤조에이트(5.5g, 98.77%)를 제공하였다. LCMS (방법-H):98.15%(RT: 1.812, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 195 [M+H]).
단계-4: 메틸 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조에이트의 제조
Figure pct00852
EtOH(5㎖) 중 1-((3S,4S)-1-사이아노-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아(0.27g, 0.735 mmol), 메틸 4-(하이드라진카보닐)벤조에이트(0.114g, 0.590 mmol) 및염화아연(0.11㎖)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 메틸 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조에이트(0.21g, 52.53%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 96.3%(RT: 1.618, 245.0㎚) (MS: ESI +ve 543[M+1]).
단계-5: 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산의 제조
Figure pct00853
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(0.18g, 87.99%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 93.23%(RT: 1.514, 245.0㎚) (MS: ESI +ve 529[M+H]).
단계-6: (3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도) 피롤리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 237의 제조.
Figure pct00854
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 3을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(5-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 237)(0.031g, 12.14%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J2): 100%(RT 4.520, 228.0㎚) (MS: ESI + ve 901 [M+1). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm :0.86(s, 3H), 1.12-1.35(m, 26H), 1.87(s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.68-3.35(m, 10H), 3.54-3.56(d, J=7.2Hz, 5H), 3.71(s, 1H), 3.80(s, 2H), 4.14(s, 1H), 5.78(s, 1H), 6.24-6.25(d, J=6.8Hz, 1H), 7.07-7.28(m, 10H), 7.55-7.57(d, J=7.2Hz, 2H), 7.96-7.98(d, J=7.2Hz, 2H), 8.32(s, 1H), 8.45(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 244의 합성.
Figure pct00855
단계-1: 메틸 (E)-4-(2-메톡시비닐)벤조에이트의 제조.
Figure pct00856
THF 중 메틸 4-폼일벤조에이트 및 메톡시 메틸 트라이페닐 포스핀 클로라이드의 혼합물을 -60℃까지 냉각시켰다. THF 중 1M 칼륨 tert-부톡사이드를 적가 방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 10-15% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (E)-4-(2-메톡시비닐)벤조에이트를 제공하였다. LCMS (방법-C2):71.18%(RT 1.295, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 193[(M+H]).
단계-2: 메틸 4-(2-옥소에틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00857
3N HCl(10㎖)을 THF(10㎖) 중 메틸 (E)-4-(2-메톡시비닐)벤조에이트(0.55g, 2.849 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 4-(2-옥소에틸)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.5g, 98.07%). (MS: ESI + ve 178[(M+H]).
단계-3: 메틸 4-(1-브로모-2-옥소에틸)벤조에이트의 제조.
Figure pct00858
메틸 4-(2-옥소에틸)벤조에이트(0.2g, 1.123 mmol)를 DCM(5㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 브로민(0.05㎖, 1.123 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 중탄산나트륨(20㎖)으로 희석시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 4-(1-브로모-2-옥소에틸)벤조에이트를 액체로서 제공하였다(0.200g, 69.31%). (MS: ESI + ve 256[(M+H]).
단계-4: (3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도) 피롤리딘-1-카보티오아마이드의 제조.
Figure pct00859
1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아(0.8g, 2.346 mmol)를 THF(10㎖)에 용해시켰다. 트라이메틸실릴 사이아나이드(0.307g, 2.346 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보티오아마이드(0.13g, 13.85%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2):79.20%(RT 1.554, 254.0㎚) (MS: ESI + ve 401[(M+H]).
단계-5: 메틸 4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00860
EtOH(5㎖) 중 메틸 4-(1-브로모-2-옥소에틸)벤조에이트(0.050g, 0.195 mmol) 및 (3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-카보티오아마이드(0.130g, 0.325 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 조질의 생성물을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)벤조에이트를 반고체로서 제공하였다(0.11g, 97.30%). LCMS (방법-C패스트): 97.64%(RT 2.578, 355.0㎚) (MS: ESI + ve 559[(M+H]).
단계-6: 4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)벤조산의 제조
Figure pct00861
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)벤조산(0.1g, 93.25%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 99.16%(RT: 1.683, 350.0㎚) (MS: ESI +ve 545[M+H]).
단계-7: (3S,4S)-1-(4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도) 피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 244의 제조.
Figure pct00862
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 244)(0.033g, 19.62%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C패스트): 98.27%(RT: 2.418, 340.00㎚) (MS: ESI +ve 917[M+1]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm :0.67(m, 3H), 1.11-1.34(m, 27H), 1.55(s, 1H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.67-2.68(3, 2H), 2.84-2.99(m, 2H), 3.09-4.19(m, 14H), 5.73(s, 1H), 6.29-6.31(d, J=6.4Hz, 1H), 7.06-7.26(m, 9H), 7.51(s, 4H), 7.73(s, 1H), 8.29-8.43(m, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 267의 합성.
Figure pct00863
단계-1: 벤질 (S)-(2,5-다이옥소테트라하이드로퓨란-3-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00864
((벤질옥시)카보닐)-L-아스파트산(5.0g)과 아세트산 무수물(50㎖)의 혼합물을 실온에서16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 다이에틸 에터(100㎖)로 희석시켰다. 이어서, 얻어진 백색 고체를 여과시키고, 건조시켜 벤질 (S)-(2,5-다이옥소테트라하이드로퓨란-3-일)카바메이트(3.5g, 75%)를 제공하였다. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 2.91-2.97(m, 1H), 3.24-3.32(m, 1H), 4.69-4.75(m, 1H), 5.08(s, 2H), 7.32-7.41(m, 5H), 8.16-8.18(m, 1H).
단계-2: (S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-에톡시-4-옥소부탄산의 제조.
Figure pct00865
벤질 (S)-(2,5-다이옥소테트라하이드로퓨란-3-일)카바메이트(14.0g)를 에탄올(100㎖)에서 16시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액(200㎖)에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출하였다. 수성층을 2M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-에톡시-4-옥소부탄산(12g,72%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 82.15%(RT: 1.125, 202㎚) (MS: ESI +ve 296.5 [M+H]).
단계-3: 에틸 N2-((벤질옥시)카보닐)-N4-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸)-L-아스파라기네이트의 제조.
Figure pct00866
염화티오닐(11.7㎖, 162.57mmol) 및 DMF(1점적)를 DCM(120㎖) 중 (S)-3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-에톡시-4-옥소부탄산(12.g, 40.64mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 생성물을 DCM(50㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각된 DCM(100㎖) 중 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에탄-1-온(11.1g. 44.7mmol) 및 TEA(34㎖, 243.84mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(300㎖)으로 희석시키고, 2M 염산(40㎖), 이어서 포화 중탄산나트륨(100㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 35% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 N2-((벤질옥시)카보닐)-N4-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸)-L-아스파라기네이트를 수득하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.327, 258㎚) (MS: ESI +ve 491.2&493.2 [M+H]).
단계-4: 에틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-브로모페닐)옥사졸-2-일)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00867
옥시염화인(1.3㎖, 13.56mmol)을 톨루엔(60㎖) 중 에틸 N2-((벤질옥시)카보닐)-N4-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸)-L-아스파라기네이트(1.9g, 3.87mmol)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음(200㎖)에 붓고, DCM(2×50㎖)으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-브로모페닐)옥사졸-2-일)프로파노에이트(1.7g, 92)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 93.61%(RT: 1.455, 254㎚) (MS: ESI +ve 473.2&475.2 [M+H]).
단계-5: (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-브로모페닐)옥사졸-2-일)프로판산의 제조.
Figure pct00868
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-브로모페닐)옥사졸-2-일)프로판산을 백색 고체로서 제공하였다(1.3g, 81%). LCMS (방법-C2): 92.23%(RT: 1.327, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 445.1 & 447.1 [M-H]).
단계 6: 벤질 (S)-(3-(5-(4-브로모페닐)옥사졸-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00869
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 벤질 (S)-(3-(5-(4-브로모페닐)옥사졸-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.3g)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 95.38%(RT: 1.506, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 528.3 & 530.3[M+H]).
단계-7: 메틸 (S)-4-(2-(2-(((벤질옥시)카보닐) 아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00870
벤질 (S)-(3-(5-(4-브로모페닐)옥사졸-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.2g), DMF(20㎖), TEA(10㎖) 및 MeOH(20㎖)의 혼합물을 오토클레이브에 넣었다. Pd(Cl2(dppf))(0.4g)를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 일산화탄소 압력(35kg)하에 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이어서 50-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-4-(2-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조에이트(0.7g, 75%)를 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 89.77%(RT 1.389, 295.0㎚) (MS: ESI +ve 508.4[M+1]).
단계-8: 메틸 (S)-4-(2-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00871
메틸 (S)-4-(2-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조에이트(0.65g), 아세트산 중 33% 브로민화수소(1.5㎖) 및 아세트산(1.5㎖)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 빙랭수(20㎖)를 첨가하였다. pH를 10% 중탄산나트륨 용액(20㎖)으로 조절하고, 이 혼합물을 DCM(2×100㎖)으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜, 메틸 (S)-4-(2-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조에이트(0.40g, 90%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 66.53%(RT 1.132, 215㎚) (MS: ESI + ve 374.3 [M+H]).
단계-9: 메틸 (S)-4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00872
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조에이트(0.35g, 63%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 87.26%(RT: 1.565, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 528.5[M+H]).
단계-10: (S)-4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조산의 제조.
Figure pct00873
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조산을 백색 고체로서 제공하였다(0.3g, 88%). LCMS (방법-C2): 74.44%(RT: 1.445, 293.0㎚) (MS: ESI +ve 514.4 [M-H]).
단계-11: (3S,4S)-1-(4-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 267의 제조.
Figure pct00874
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 267)(0.110g, 11.59%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.422, 283.0㎚) (MS: ESI + ve 886.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.79-0.84(m, 6H), 1.11(m, 8H), 1.17(bs, 14H), 1.30-1.38(m, 4H), 1.84(s, 1H), 1.94-1.99(m, 1H), 2.05-2.09(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.96-3.06(m, 3H), 3.07-3.13(m, 1H), 3.17-3.35(s, 2H), 3.49-3.65(m, 2H), 3.65-3.70(m, 1H), 3.80-3.83(m, 1H), 4.74-4.80(m, 1H), 7.05-7.07(m, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.59-7.64(m, 3H), 7.72.7.74(m, 2H), 8.01-8.033(m, 1H), 8.17-8.20(m, 1H), 8.33-8.34(m, 1H), 8.47-8.48(m, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)옥사졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 278의 합성.
Figure pct00875
단계-1: 에틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00876
1,4 다이옥산(40㎖) 중 에틸 N2-((벤질옥시) 카보닐)-N4-(2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸)-L-아스파라기네이트(2.0g, 4.07mmol) 및 라웨슨 시약(2.1g, 5.29mmol)을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 조질의 생성물을 20% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트(1.8g, 90%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.500, 283.0㎚) (MS: ESI +ve 489.2&491.2 [M+H]).
단계-2: 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)프로판산의 제조.
Figure pct00877
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)프로판산을 백색 고체로서 제공하였다 (1.5g, 88.40%). LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.360, 280.0㎚) (MS: ESI +ve 461.2 & 463.2 [M-H]).
단계 3: 벤질 (3-(5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00878
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 벤질 3-(5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.5g, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 96.74%(RT: 1.537, 270.0㎚) (MS: ESI +ve 544.3 & 546.3[M+H]).
단계-4: 메틸 4-(2-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00879
MeOH(20㎖) 중 벤질 3-(5-(4-브로모페닐)티아졸-2-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.3g, 2.39mmol), TEA(5.0㎖,35.89mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.263g, 0.358mmol)를 오토클레이브에서 일산화탄소 기체 압력 35㎏하에 120℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 50-100% EtOAc: 헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(2-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조에이트(0.7g, 56%)를 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 96.52%(RT 1.450, 301.0㎚) (MS: ESI +ve 524.4[M+1]).
단계-5: 메틸 4-(2-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00880
메틸 4-(2-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조에이트(0.7g) 및 AcOH(7.0㎖) 중 33% 브로민화수소를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 빙랭수(20㎖)를 첨가하였다. 10% 중탄산나트륨(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 4-(2-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조에이트(0.3g, 65%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 65.34%(RT 1.137, 300㎚) (MS: ESI + ve 390.2 [M+H]).
단계-6: 메틸 4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00881
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조에이트(0.3g, 40%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 95.48%(RT: 1.657, 301.0㎚) (MS: ESI +ve 542.25[M+H]).
단계-7: (S)-4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조산의 제조.
Figure pct00882
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조산을 백색 고체로서 제공하였다(0.2g, 68%). LCMS (방법-C2): 92.22%(RT: 1.464, 297.0㎚) (MS: ESI +ve 530.7 [M-H]).
단계-8: (3S,4S)-1-(4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 278의 제조.
Figure pct00883
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 13에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)티아졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 278)를 백색 고체로서 제공하였다(0.104g, 40%). LCMS (방법-C2): 99.52%(RT 1.541, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 901 7[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.81(m, 6H), 1.14-1.18(m, 23H), 1.34-1.42(m, 5H), 1.84(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.08-2.11(m, 2H), 2.77(s, 1H), 2.85(s, 1H), 2.99-3.13(m, 3H), 3.16-3.22(m, 2H), 3.49-3.53(s, 2H), 3.65-3.77(m, 1H), 3.79-3.82(m, 1H), 4.65-4.67(m, 1H), 7.05-7.07(m, 2H), 7.11-7.18(m, 4H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.66-7.68(m, 2H), 8.15(bs, 1H), 8.17(s, 1H), 8.23-8.26(m, 1H), 8.36(s, 1H), 8.49(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 259의 합성.
Figure pct00884
단계-1: 메틸 (S)-4-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(알릴옥시)-4-옥소부타노일)하이드라진-1-카보닐)벤조에이트의 제조.
Figure pct00885
(S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(알릴옥시)-4-옥소부탄산(3.0g, 7.587 mmol)을DMF(50㎖)에 용해시켰다. 메틸 4-(하이드라진카보닐) 벤조에이트(1.47g, 7.587 mmol)를 0℃에서 적가 방식으로 첨가하고, 이어서, 다이아이소프로필에틸아민(3.8㎖) 및 HATU(4.2g, 11.380 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc(500㎖)로 희석시키고 물(2×200㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 (S)-4-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(알릴옥시)-4-옥소부타노일)하이드라진-1-카보닐)벤조에이트(4.0g, 92.45%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2):74.83%(RT 1.306, 235.0㎚) (MS: ESI + ve 571[(M+H]).
단계-2: 메틸 (S)-4-(5-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐) 아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트의 제조
Figure pct00886
메틸(S)-4-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(알릴옥시)-4-옥소부타노일) 하이드라진-1-카보닐)벤조에이트(1.5g, 1.049 mmol)를 DCM(30㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. p-토실클로라이드(0.5g, 1.144 mmol)를 첨가하고 나서, TEA(0.5㎖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(200㎖)으로 희석시키고 물(2×200㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시키고, 조질의 생성물을 40-50 EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐) 아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트를 고체로서 제공하였다(0.7g, 48.19%). LCMS (방법-C2):77.05%(RT 1.446, 265.0㎚) (MS: ESI + ve 554[(M+H]).
단계-3: (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판산의 제조
Figure pct00887
DCM(30㎖) 중 메틸 (S)-4-(5-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐) 아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트(1.0g, 1.802 mmol), 페닐실란(0.39g, 3.610 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0.1g, 0.090 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석시키고, 물(2×200㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐) 아미노)-3-(5-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)프로판산(0.8g, 86.24%)을 액체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2):96.56%(RT 1.283, 265.0㎚) (MS: ESI + ve 514[(M+H]).
단계-4: 메틸 (S)-4-(5-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트의 제조
Figure pct00888
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 물질을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트(0.2g, 34.28%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2):79.21%(RT 1.065, 265.0㎚) (MS: ESI + ve 375[(M+H]).
단계-5: 메틸 (S)-4-(5-(3-(헥실아미노)-2-(노닐아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트의 제조
Figure pct00889
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 물질을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(3-(헥실아미노)-2-(노닐아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조에이트를 반고체로서 제공하였다(0.2g, 34.28%). LCMS (방법-C2):98.30%(RT 1.530, 265.0㎚) (MS: ESI + ve 530[(M+H]).
단계-6: (S)-4-(5-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조산의 제조.
Figure pct00890
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(5-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조산(0.12g, 61.64%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 57.72%(RT: 1.295, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 515[M+H]).
단계-7: (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 259의 제조.
Figure pct00891
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 259)(0.01g, 4.84%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-c-패스트): 100%(RT 1.979, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 886 [M+H). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm :0.82-0.87(m, 6H), 1.11-1.35(m, 24H), 1.46(s, 2H), 1.59(s, 2H), 1.85(s, 1H), 1.97(s, 1H), 2.05-2.09(t, J=7.2Hz, 2H), 2.76-2.85(m, 3H), 3.10-3.64(m, 7H), 3.79-3.84(t, J=11.2Hz, 1H), 4.34-4.36(d, J=6.8Hz, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.58-7.60(d, J=7.6Hz, 2H), 7.86-7.88(d, J=7.6Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 8.45-8.47(d, J=10.8Hz, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 243의 합성.
Figure pct00892
단계 1: 메틸 (S)-4-(5-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시) 카보닐)아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00893
메틸 (S)-4-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(알릴옥시)-4-옥소부타노일)하이드라진-1-카보닐)벤조에이트(1.0g, 1.748 mmol)를 톨루엔(30㎖)에 현탁시키고, 라웨슨 시약(0.707g, 1.748)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(500㎖)로 희석시키고, 물(2×200㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 10-20% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조에이트(1.0g, 100%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2):85.79%(RT 1.464, 266.0㎚) (MS: ESI + ve 570.12[(M+H]).
단계 2: (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)프로판산의 제조.
Figure pct00894
DCM(20㎖) 중 메틸 (S)-4-(5-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시) 카보닐)아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조에이트(0.9g, 1.579 mmol), 페닐실란(0.341g, 3.159 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0.091g, 0.078 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석시키고, 물(2×200㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(5-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)프로판산(0.8g, 95.61%)을 액체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2):77.59%(RT 1.344, 266.0㎚) (MS: ESI + ve 530[(M+H]).
단계 3: 메틸 (S)-4-(5-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00895
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 물질을 DCM 중 2-5% MeOH로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조에이트(0.2g, 33.90%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2):88.10%(RT 1.136, 281.0㎚) (MS: ESI + ve 390[(M+H]).
단계 4: 메틸 (S)-4-(5-(3-(헥실아미노)-2-노난아미도-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조에이트의 제조
Figure pct00896
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 1-3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(3-(헥실아미노)-2-노난아미도-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조에이트를 반고체로서 제공하였다(0.2g, 73.58%). LCMS (방법-C패스트):88.96%(RT 2.128, 285.0㎚) (MS: ESI + ve 545[(M+H]).
단계 5: (S)-4-(5-(3-(헥실아미노)-2-노난아미도-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조산의 제조.
Figure pct00897
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(5-(3-(헥실아미노)-2-노난아미도-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조산(0.15g, 77.04%)을 제공하였다. LCMS (방법-C2): 92.96%(RT: 1.454, 282.0㎚) (MS: ESI +ve 531[M+H]).
단계 6: (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 243의 제조.
Figure pct00898
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 243)(0.034g, 13.73%)를 제공하였다. LCMS (방법-c-패스트): 100%(RT 2.106, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 903 [M+H]. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm :0.82-0.83(m, 6H), 1.16-1.42(m, 29H), 1.86(s, 1H), 1.97-2.12(m, 3H), 2.68-2.86(m, 2H), 3.02-3.54(m, 7H), 3.66-3.68(d, J=8.4Hz, 1H), 3.82-3.86(t, J=9.2HZ, 1H), 4.70-4.72(d, J=6.4Hz, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.68-7.70(d, J=10Hz, 2H), 7.99-8.06(m, 3H), 8.27-8.32(m, 2H), 8.46(s, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 249의 합성.
Figure pct00899
단계-1: (3S,4S)-1-(4-사이아노벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조
Figure pct00900
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-사이아노벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(1.1g, 91.7%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 98.49%(RT 1.294, 231.0㎚) (MS: ESI +ve 519.67 [M+1]).
단계-2: (3S,4S)-1-(4-(N-하이드록시카밤이미도일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조.
Figure pct00901
(3S,4S)-1-(4-사이아노벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(1.1g, 2.121 mmol)를 EtOH(70㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.75g, 12.72 mmol) 및 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(0.884g, 12.72 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜, (3S,4S)-1-(4-(N-하이드록시카밤이미도일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(1.3g, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 90.24%(RT 1.160, 236.0㎚) (MS: ESI +ve 552.24 [M+1]). 생성물은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계-3: 알릴 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-N4-((4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)(이미노)메틸)-N4-하이드록시-L-아스파라기네이트의 제조.
Figure pct00902
(3S,4S)-1-(4-(N-하이드록시카밤이미도일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.1.3g, 2.359 mmol)를 DCM:DMF(18:2㎖)의 혼합물에 용해시키고, -10℃까지 냉각시켰다. HOBT(0.318g, 2.359 mmol) 및 DIPC(0.297㎖, 2.359 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도까지 1.5시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 이어서 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2×50㎖), 물(50㎖) 및 0.5M KHSO4(2×50㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 이어서 3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 알릴 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-N4-((4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)(이미노)메틸)-N4-하이드록시-L-아스파라기네이트(1.2g, 71.2%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 91.21%(RT 1.423, 265.0㎚) (MS: ESI +ve 929.37 [M+1]).
단계-4: 알릴 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00903
EtOH:H2O(20:1, 84㎖) 중 알릴 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-N4-((4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)(이미노)메틸)-N4-하이드록시-L-아스파라기네이트(1.2g, 1.292 mmol) 및 나트륨 아세테이트(0.116g, 1.421 mmol)의 혼합물을 86℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 MeOH:DCM 0-5%로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 알릴 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로파노에이트(0.7g, 59.4%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 98.27%(RT: 1.452, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 900.23 [M+H]).
단계 5: (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판산의 제조.
Figure pct00904
DCM(20㎖) 중 알릴 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로파노에이트(0.47g, 0.515 mmol), 페닐 실란(0.111g, 1.031 mmol) 및 테트라키스트라이페닐 포스핀 팔라듐 (0.0297g, 0.0257 mmol)을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(2×50㎖)에 용해시키고, 물(50㎖)로 세척하고, 농축시켜, (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판산(0.45g, 조질물)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (방법-C2): 34.08%(RT: 1.356, 220.0㎚) (MS: ESI +ve 871.48 [M+H]).
단계-6: (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조
Figure pct00905
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 6% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.1g, 25.5%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 72.92%(RT 1.218, 225.0㎚) (MS: ESI +ve 732.59 [M+1]).
단계-7: (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 249의 제조.
Figure pct00906
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 219)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.017g, 10.03%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT 2.170, 225.0㎚) (MS: ESI + ve 886.69 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-0.84(m, 6H), 1.14-1.19(m, 18H), 1.35-1.41(m, 4H), 1.84(s, 1H), 1.97-2.10(m, 3H), 2.67-2.85(m, 2H), 3.00-3.14(m, 4H), 3.19-3.27(m, 3H), 3.37-3.42(m, 3H), 3.49-3.56(m, 2H), 3.64-3.69(m, 1H), 3.80-3.85(m, 1H), 4.82-4.83(m, 1H), 7.05-7.29(m, 10H), 7.68-7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 8.02-8.04(d, J=8Hz, 3H), 8.23-8.29(m, 2H), 8.42-8.43(d, J=3.6Hz, 1H).
(3S,4S)-1-(4-(3-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 271의 합성.
Figure pct00907
단계-1: tert-부틸 (S)-(3-사이아노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00908
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (S)-(3-사이아노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.2g, 86.44%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 78.43%(RT 1.303, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 298.3 [M+1]).
단계-2: (S)-2-아미노-3-사이아노-N-헥실프로판아마이드의 제조.
Figure pct00909
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (S)-2-아미노-3-사이아노-N-헥실프로판아마이드를 TFA염, 갈색 검으로서 제공하였다(0.9g, 조질물). LCMS (방법-C2): 29.38%(RT 0.924, 222.0㎚) (MS: ESI +ve 198.16 [M+1]).
단계-3: (S)-N-(3-사이아노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)데칸아마이드의 제조.
Figure pct00910
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질물을 3% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (S)-N-(3-사이아노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)데칸아마이드(0.75g, 46.77%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 63.70%(RT 1.519, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 352.25 [M+1]).
단계-4: (S)-N-(1-(헥실아미노)-4-(하이드록시아미노)-4-이미노-1-옥소부탄-2-일)데칸아마이드의 제조.
Figure pct00911
EtOH(40㎖) 중 (S)-N-(3-사이아노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일) 데칸아마이드(0.7g, 1.994 mmol), 탄산칼륨(1.65g, 11.965 mmol) 및 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(0.831g, 11.965 mmol)를 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜, (S)-N-(1-(헥실아미노)-4-(하이드록시아미노)-4-이미노-1-옥소부탄-2-일)데칸아마이드(0.6g, 조질물)를 제공하였고, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (방법-C2): 45.50%(RT 1.384, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 385.42 [M+1]).
단계-5: (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-데칸아미도-4-(헥실아미노)-1-이미노-4-옥소부틸)(하이드록시)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드의 제조
Figure pct00912
(S)-N-(1-(헥실아미노)-4-(하이드록시아미노)-4-이미노-1-옥소부탄-2-일)데칸아마이드(0.6g, 1.562 mmol) 및 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조산(0.550g, 1.041 mmol)을 건조 DCM:DMF(20:2㎖)에 용해시키고, -10℃까지 냉가시켰다. HOBT(0.140g, 1.041 mmol) 및 DIPC(0.131g, 1.041 mmol)를 첨가하고, -10℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 1.5시간 동안 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액(2×50㎖), 물(50㎖) 및 0.5M KHSO4(2×50㎖)로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 조질의 생성물을 6% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(((S)-3-데칸아미도-4-(헥실아미노)-1-이미노-4-옥소부틸)(하이드록시)카바모일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(0.32g, 21.2%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 55.93%(RT 1.502, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 905.18 [M+1]).
단계-6: (3S,4S)-1-(4-(3-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 271의 제조.
Figure pct00913
알릴 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(3-(4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로파노에이트에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(3-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 271)(0.075g, 25.51%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT 1.563, 265.0㎚) (MS: ESI + ve 886.7 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.84-0.85(m, 6H), 1.10-1.41(m, 26H), 1.84-1.85(m, 1H), 1.96-1.99(m, 1H), 2.07-2.10(m, 2H), 2.68-2.78(m, 2H), 3.01-3.25(m, 6H), 3.49-3.57(m, 2H), 3.63-3.67(m, 1H), 3.79-3.86(m, 1H), 4.76-4.77(m, 1H), 7.06-7.08(d, J=7.6Hz, 2H), 7.13-7.19(m, 4H), 7.23-7.30(m, 4H), 7.75-7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.99-8.02(t, 1H), 8.13-8.19(m, 3H), 8.36-8.52(m, 2H).
(3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 285의 합성.
Figure pct00914
단계-1: tert-부틸 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-티옥소부타노에이트의 제조.
Figure pct00915
THF(10㎖) 중 라웨슨 시약(1.8g, 4.600 mmol)의 혼합물을 THF(15㎖) 중 tert-부틸 ((벤질옥시)카보닐)-L-아스파라기네이트(3g, 9.300 mmol)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 고체를 EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액(2×50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-40% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-티옥소부타노에이트(1.3g, 41.9% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 98.2%(RT: 0.818, 265㎚) (MS: ESI -ve 283.4 [M-56]).
단계-2: tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-이미노-4-(메틸티오)부타노에이트의 제조.
Figure pct00916
tert-부틸 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-티옥소부타노에이트(1.3g, 3.800 mmol)를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 요오드화메틸(2.4㎖, 38.400 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 10% aq K2CO3 용액(0.529g, 1.12㎖의 물 중 3.800 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 내지 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-이미노-4-(메틸티오)부타노에이트(1.1g, 84.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H): 68%(RT: 3.374, 214㎚) (MS: ESI +ve 353.0 [M+1]).
단계-3: tert-부틸 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-이미노부타노에이트의 제조.
Figure pct00917
tert-부틸 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-이미노-4-(메틸티오)부타노에이트(1.1g, 3.100 mmol)를 MeOH(15㎖)에 용해시켰다. 염화암모늄(0.166g, 3.100 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-이미노부타노에이트(1.1g, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-J2): 74.4%(RT: 2.953, 214㎚) (MS: ESI +ve 322.0 [M+1]).
단계-4: 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1-(트라이플루오로-l5-보라닐리덴)다이아젠-1-윰 플루오라이드의 제조.
Figure pct00918
메틸 4-아미노벤조에이트(2g, 13.200 mmol)를 0℃에서 물(10㎖) 중 플루오로붕산(7㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 물(1.98㎖) 중 아질산나트륨(0.912g, 13.200 mmol)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 아세톤(10㎖)에 용해시키고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 석출물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1-(트라이플루오로-l5-보라닐리덴)다이아젠-1-윰 플루오라이드(1.0g, 30.3% 수율)를 제공하였다. 질량 m/z= 249.05
단계-5: 메틸 (S)-4-(5-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00919
tert-부틸 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-이미노부타노에이트(0.900g, 2.800 mmol)를 DMSO(10㎖)에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.93g, 14.002 mmol) 및 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)-1-(트라이플루오로-l5-보라닐리덴)다이아젠-1-윰 플루오라이드(0.699g, 2.800mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMSO 중 요오드(0.852g, 3.360 mmol) 및 요오드화칼륨(0.697g, 4.200 mmol)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트(2×25㎖) 및 물(2×25㎖)로 추출하고, 재차 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-20% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트(0.308g, 23.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법- C 패스트): 74.8%(RT: 1.772, 268㎚) (MS: ESI +ve 482.5 [M+1]).
단계-6: 메틸 (S)-4-(5-(2-아미노-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00920
메틸 (S)-4-(5-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트(0.380g, 0.789 mmol)를 MeOH(20㎖) 및 DCM(10㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 탄소 상의 팔라듐(0.380g)을 첨가하고, 이것을 수소(풍선) 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, MeOH, 이어서 DCM(10㎖)으로 헹구었다. 여과액을 농축시키고, 조질의 생성물을 0-10% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(2-아미노-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트(0.207g, 75.5% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 73.2%(RT: 0.387, 265.0㎚) (MS: ESI +ve 348.3 [M+1]).
단계-7: 메틸 (S)-4-(5-(3-(tert-부톡시)-2-데칸아미도-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00921
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-30% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(3-(tert-부톡시)-2-데칸아미도-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트(0.160g, 66.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 83.1%(RT: 2.275, 228㎚) (MS: ESI +ve 502.7 [M+1]).
단계-8: (S)-2-데칸아미도-3-(2-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2H-테트라졸-5-일)프로판산의 제조.
Figure pct00922
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, (S)-2-데칸아미도-3-(2-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2H-테트라졸-5-일)프로판산(0.167g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 88.6%(RT: 1.576, 257㎚) (MS: ESI +ve 446.7 [M+1]).
단계-9: 메틸 (S)-4-(5-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00923
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-60% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-4-(5-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조에이트를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 96.9%(RT: 2.201, 268㎚) (MS: ESI +ve 529.8 [M+1]).
단계-10: (S)-4-(5-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조산의 제조.
Figure pct00924
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-4-(5-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조산(0.136g, 93.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 97.5%(RT: 1.815, 268.0㎚) (MS: ESI +ve 515.4 [M+1]).
단계-11: (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 285의 제조.
Figure pct00925
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 고체를 MeOH에 배산에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(4-(5-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-2H-테트라졸-2-일)벤조일)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 285)(0.037g, 16.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 100%(RT: 2.119, 266.0㎚) (MS: ESI -ve 885.9 [M-1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.799-0.857 (m, 6 H,), 1.124-1.166 (m, 22 H), 1.318-1.376 (m, 4 H), 1.854 (s, 1 H), 1.989 (s, 1 H), 2.059-2.094 (t, J=14Hz, 2 H), 2.687 (s, 1 H), 2.798 (s, 1 H), 2.991 (m, 1 H), 3.084 (m, 1 H), 3.125 (m, 3 H), 3.227-3.305 (m, 2 H), 3.558-3.579 (t, J=8Hz, 2 H), 3.677-3.697 (m, 1 H), 3.824-3.845 (m, 1 H), 4.785-4.802 (m, 1 H), 7.062-7.081 (d, 2 H), 7.132-7.228 (m, 4 H), 7.264-7.301 (m, 4 H), 7.813-7.834 (d, 2 H), 8.009 (m, 1 H), 8.116-8.171 (m, 3 H), 8.327-8.336 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.461-8.470 (d, 3.6Hz, 1 H).
(3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 240의 합성.
Figure pct00926
단계-1: (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-카복실산의 제조.
Figure pct00927
DMF(7㎖) 중 (S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)데칸아마이드(0.400g, 1.171 mmol) 및 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-5-카복실산(0.270g, 1.405 mmol)의 혼합물 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉수를 첨가하고, pH를 5% HCl을 사용하여 4로 조절하였다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-카복실산(0.520g, 86.2% 수율)을 제공하였다. (방법-C3): 73.7%(RT: 1.780, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 516.6 [M+1]).
단계-2: (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 240의 제조.
Figure pct00928
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-10% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 240)(0.256g, 28.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 98.2%(RT: 4.475, 224.0㎚) (MS: ESI +ve 888.9 [M+1]). 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.818-0.862 (m, 6 H,), 1.085-1.237 (m, 21 H), 1.315-1.333 (m, 4 H), 1.839 (s, 1 H), 1.976-2.043 (m, 3 H), 2.949-2.995 (m, 2 H), 3.009-3.027 (m, 2 H), 3.136-3.214 (m, 3 H), 3.471-3.621 (m, 3 H), 3.692-3.727 (m, 1 H), 3.747-3.875 (m, 2 H), 4.590-4.646 (m, 1 H), 7.048-7.066 (d, 2 H), 7.121-7.217 (m, 4 H), 7.235-7.291 (m, 4 H), 7.897-7.945 (t, 3 H), 8.013-8.033 (d, 2 H), 8.320-8.330 (d, J=4Hz, 1 H), 8.451-8.461 (d, J=4Hz, 1 H).
(3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-3-옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 241의 합성.
Figure pct00929
단계-1: 메틸 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-3-옥소아이소인돌린-5-카복실레이트의 제조.
Figure pct00930
다이메틸 4-(브로모메틸)아이소프탈레이트(0.5g, 1.7414 mmol)를 톨루엔(7㎖)에 용해시켰다. (S)-N-(3-아미노-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)데칸아마이드(0.594g, 1.7414 mmol) 및 TEA(0.73㎖, 5.224 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 염수(2×20㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-60% EtOAc:헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-3-옥소아이소인돌린-5-카복실레이트(0.418g, 46.5% 수율)를 수득하였다. (방법-H): 95.5%(RT: 3.818, 214.0㎚) (MS: ESI +ve 516.2 [M+1]).
단계-2: (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-3-옥소아이소인돌린-5-카복실산의 제조.
Figure pct00931
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-3-옥소아이소인돌린-5-카복실산(0.379g, 93.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (방법-C3): 96.5%(RT: 1.584, 228.0㎚) (MS: ESI +ve 502.4[M+1]).
단계-3: (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-3-옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 241의 제조.
Figure pct00932
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-3-옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 241)(0.106g, 40.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT: 3.911, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 874.6 [M+1]). 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.813-0.872 (m, 6 H,), 1.121-1.177 (m, 18 H), 1.324-1.375 (m, 2 H), 1.855 (s, 1 H), 1.987 (s, 1 H), 2.058-2.093 (t, J=14Hz, 2 H), 2.863 (s, 1 H), 2.993 (s, 1 H), 3.025-3.054 (m, 2 H), 3.089-3.134 (m, 1 H), 3.152-3.217 (m, 1 H), 3.486-3.533 (m, 2 H), 3.564-3.649 (m, 1 H), 3.736-3.752 (m, 2 H), 3.840 (m, 1 H), 4.539 (s, 2 H), 4.659-4.679 (m, 1 H), 7.064-7.082 (d, 2 H), 7.131-7.228 (m, 4 H), 7.246-7.298 (m, 4 H), 7.681-7.732 (m, 3 H), 8.015-8.068 (m, 1H), 8.309 (s, 1 H), 8.452 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1-옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 242의 합성.
Figure pct00933
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-3-옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 241)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-1-옥소아이소인돌린-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 242)(0.107g, 30.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-H): 100%(RT: 3.880, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 874.6 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.804-0.857 (m, 6 H,), 1.100-1.160 (m, 23 H), 1.312-1.328 (m, 4 H), 1.832 (s, 1 H), 1.975 (s, 1 H), 2.054-2.063 (m, 3 H), 3.044 (s, 1 H), 3.061 (s, 1 H), 3.076-3.115 (m, 2 H), 3.135-3.170 (m, 1 H), 3.170-3.209 (m, 1 H), 3.448-3.555 (m, 2 H), 3.588-3.609 (m, 1 H), 3.632-3.752 (m, 2 H), 3.805-3.856 (m, 1 H), 4.463-4.563 (t, J=40Hz, 2 H), 4.653-4.671 (d, J=7.2Hz, 1 H), 7.047-7.065 (d, 2 H), 7.120-7.218 (m, 4 H), 7.237-7.271 (m, 4 H), 7.567-7.586 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.680-7.735 (t, J=22Hz, 2 H), 8.013-8.049 (t, J=14.4Hz, 2 H), 8.319 (s, 1H), 8.448 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(2-((S)-3-(헥실아미노)-2-(노닐아미노)-3-옥소프로필) 벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 269의 합성.
Figure pct00934
단계-1: 벤질 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트의 제조.
Figure pct00935
3-아미노-4-하이드록시벤조산(5g, 0.032 mmol)을 DMF(20㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 탄산칼륨(4.5g, 0.032 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 벤질 클로라이드(4.1g, 0.032 mmol)를 적가 방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 빙랭수에 붓고, EtOAc(2×70㎖)로 추출하고, 염수(2×70㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 0-30% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 벤질 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(1.4g, 17.7% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 100%(RT: 0.537, 230㎚) (MS: ESI +ve 244.2 [M+1]).
단계-2: 벤질 (S)-2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조.
Figure pct00936
(S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(알릴옥시)-4-옥소부탄산(1.95g, 0.004 mmol)을 DCM(10㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 염화옥살릴(0.51㎖, 0.005 mmol)을 적가 방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 농축시키고, 톨루엔(2×30㎖)과 공비혼합하였다. 조질의 생성물을 자일렌(30㎖)에 용해시키고, 이 혼합물에 자일렌 중 벤질 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(1.2g, 0.004 mmol)의 용액을 첨가하고, 140℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(2×70㎖)로 추출하고, 물(2×70㎖)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 0-35% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 벤질 (S)-2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(1.2g, 41.3% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 91.4%(RT: 2.129, 265㎚) (MS: ESI +ve 603.5 [M+1]).
단계-3: (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(5-((벤질옥시)카보닐)벤조[d]옥사졸-2-일)프로판산의 제조.
Figure pct00937
벤질 (S)-2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(알릴옥시)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(1.2g, 0.001 mmol)를 DCM(15㎖)에 용해시켰다. 페닐실란(0.430g, 0.003 mmol)을 첨가하고 나서, 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(0.115g, 0.00009 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 혼합물을 DCM(2×20㎖)으로 추출하고, 물(2×20㎖)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(5-((벤질옥시) 카보닐) 벤조[d]옥사졸-2-일)프로판산(1.4g, 조질물)을 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 48.2%(RT: 1.765, 202㎚) (MS: ESI +ve 563.3 [M+1]).
단계-4: 벤질 (S)-2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조.
Figure pct00938
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하여, 벤질 (S)-2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(3g, 조질물)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 5.6%(RT: 2.219, 225㎚) (MS: ESI +ve 646.3 [M+1]).
단계-5: 벤질 (S)-2-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조.
Figure pct00939
벤질 (S)-2-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-옥소-3-(펜틸아미노) 프로필) 벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(3g, 0.004 mmol)를 아세토나이트릴(4㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 피페리딘(1㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고 나서, 진공 중 농축시켜 용매를 제거하였다. 조질의 생성물을 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 벤질 (S)-2-(2-아미노-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(0.992g, 52.2% 수율)를 제공하였다. LCMS (방법-H: 59.1%(RT: 3.386, 214㎚) (MS: ESI +ve 424.2 [M+1]).
단계-6: 벤질 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조.
Figure pct00940
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-50% EtOAc/헥산 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 벤질 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 99.1%(RT: 2.407, 221㎚) (MS: ESI +ve 578.6 [M+1]).
단계-7: (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 벤조[d]옥사졸-5-카복실산의 제조.
Figure pct00941
벤질 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(0.300g, 0.519 mmol)를 MeOH(20㎖) 및 DCM(10㎖)에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐(0.300g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 수소(풍선) 분위기 하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, MeOH(15㎖)로 헹구고, 여과액을 농축시켜 (S)-2-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카복실산(0.213g, 84.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 97.4%(RT: 1.781, 280.0㎚) (MS: ESI +ve 488.5 [M+1]).
단계-8: (3S,4S)-1-(2-((S)-3-(헥실아미노)-2-(노닐아미노)-3-옥소프로필) 벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 269의 제조.
Figure pct00942
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(2-((S)-3-(헥실아미노)-2-(노닐아미노)-3-옥소프로필)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 269)(0.063g, 16.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J2): 100%(RT: 4.722, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 860.6 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO, HT) δ ppm: 0.824-0.870 (m, 6 H,), 1.098-1.193 (m, 22 H), 1.334-1.392 (m, 4 H), 1.844 (s, 1 H), 1.982 (s, 1 H), 2.080-2.098 (t, J=7.2Hz, 2 H), 2.861 (s, 1 H), 3.000 (s, 1 H), 3.017-3.066 (m, 2 H), 3.082-3.171 (m, 4 H), 3.233-3.409 (m, 2 H), 3.540-3.658 (m, 1 H), 3.806-3.857 (m, 1 H), 4.815-4.871 (s, 1 H), 4.076 (m, 1 H), 7.061-7.079 (d, 2 H), 7.131-7.196 (m, 4 H), 7.228-7.300 (m, 4 H), 7.522-7.543 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.703-7.724 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.818 (s, 1 H), 8.005-8.032 (m, 1 H), 8.249-8.270 (d, J=8.4Hz, 1 H), 8.304-8.313 (d, J=3.6Hz, 1 H), 8.463-8.472 (d, J=3.6Hz, 1 H).
(3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 벤조[d]옥사졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 279의 합성.
Figure pct00943
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(2-((S)-3-(헥실아미노)-2-(노닐아미노)-3-옥소프로필) 벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 269)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 최종 생성물을 0-10% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(2-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 벤조[d]옥사졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 279)를 회백색 고체로서 제공하였다(0.073g, 34.5%). LCMS (방법-C-패스트): 100%(RT 2.160, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 860[M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.85 (m, 6H); 1.17 (s, 21H); 1.37 (s, 5H); 1.82 (s, 1H); 1.96 (s, 2H); 2.04-2.08 (t, 2H); 2.67 (s, 2H); 2.76 (s, 2H); 3.01-3.06 (t, 4H); 3.50-3.55 (t, 2H); 3.64-3.66 (d, J=8.4, 1H); 3.79-3.82 (d, J=9.6, 1H); 4.82-4.84 (d, J=7.2, 1H); 7.04-7.06 (d, J=7.2, 2H); 7.11-7.18 (m, 4H); 7.21-7.26 (m, 4H); 7.48-7.50 (d, J=8, 1H); 7.68-7.70 (d, J=8, 1H);7.83 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.23-8.25 (d, J=8, 2H); 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 245의 합성.
Figure pct00944
단계-1: 메틸 2-머캅토벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00945
이황화탄소(3.6㎖, 59.8mmol) 및 1M NaOH(50㎖)를 MeOH(100㎖) 중 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(5.0g, 29.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 50℃에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 2N HCl(50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 10-15% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 2-머캅토벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트를 회백색 고체로서 제공하였다(5.0g, 79.90%). LCMS (방법-C2): 98.75%(RT: 1.128, 254.00㎚) (MS: ESI +ve 209.8 [M]).
단계 2: 메틸 2-클로로벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 합성.
Figure pct00946
DMF(0.5㎖) 중 메틸 2-머캅토벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(1.0g, 4.6 mmol) 및 염화티오닐(10㎖)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 증발시키고, DCM(50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 물(50㎖)로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 15-20% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-클로로벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(0.45g, 44.49%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 100%(RT: 1.259, 230.0㎚) (MS: ESI +ve 212.1 [M+1]).
단계-3: 메틸 2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조.
Figure pct00947
메틸 2-클로로벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(0.1g, 0.47mmol), 1-((3S,4S)-4-메톡시피롤리딘-3-일)-3-트라이데실유레아(0.193g, 0.56mmol) 및 K2CO3(0.129g, 0.94mmol)의 혼합물을 DMF(10㎖)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 이 반응을 물(10㎖)로 중지시키고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, DCM에 용해시키고, 건조시키고, 농축시켜 메틸 2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(0.197g, 68.54%)를 제공하였다. LCMS (방법-C2): 99.29%(RT 1.72, 240.0㎚) (MS: ESI +ve 517.4 [M+H]).
단계-4: 2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카복실산의 합성
Figure pct00948
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, 2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카복실산을 갈색 고체로서 제공하였다(0.18g). LCMS (방법-C3): 98.56%(RT 1.547, 230㎚) (MS: ESI + ve 502.8 [M]).
단계-5: (3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 245의 합성.
Figure pct00949
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 5-6% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 245)(0.12g, 69.0%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 96.98%(RT 5.029, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 874.5 [M]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.86 (t, J =0.8, 3H), 1.10-1.17 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 22H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.84 (bs, 1H), 1.96 (bs, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.96-2.98(m, 2H)`,3.08-3.12(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H), 3.29-3.34(m, 3H), 3.48-3.52(m, 3H), 3.58-3.60(m, 1H), 3.64-3.66(m, 1H), 3.73-3.80(m, 3H). 3.85(s, 1H), 4.18(bs, 1H), 5.70-5.73 (t, J=4, 1H), 6.28-6.30(d, J=8, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.11-7.18(m, 5H), 7.22-7.27(m, 4H), 7.45-7.47(d, J=8, 2H), 8.28(s, 1H), 8.43(s, 1H).
(3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 247의 합성.
Figure pct00950
적용 가능한 출발 물질을 치환하여, (3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 245)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 5-6% MeOH:DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 247)(0.27g, 99.3%)를 제공하였다. LCMS (방법-C 패스트): 96.97%(RT 2.365, 298.0㎚) (MS: ESI +ve 874.8 [M]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83-0.87 (t, J =8, 3H), 1.11-1.23 (m, 28H), 1.34 (s, 3H), 1.96 (bs, 1H), 2.79-2.84 (d, J=20, 2H), 2.96-3.00 (t, J=0.4, 3H), 3.11 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.48-3.61(m, 5H), 3.74-3.76(m, 4H), 3.85(s, 1H), 4.19(s, 1H), 5.70-5.72(t, J=5.6, 1H), 6.28-6.29(d, J=4, 1H), 7.08-7.16(m, 6H), 7.24-7.37(m, 6H). 7.60(s, 1H), 8.27-8.41(d, J=56, 2H).
(3S,4S)-1-(2-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 246의 합성.
Figure pct00951
적용 가능한 출발 물질을 사용하여, (3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 245)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 5-6% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(2-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 246)(0.078g, 29.07%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.347, 220.0㎚) (MS: ESI +ve 874.4 [M]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.67-0.85 (M, 6H), 1.10-1.23 (m, 24H), 1.33-1.37 (d, J=16, 4H), 1.83 (bs, 1H), 1.96-1.99 (d, J=12, 2H), 2.08-2.12 (t,J=0.4, 2H), 2.77-2.84 (d, J=28 2H), 3.01-3.03 (d, J=8, 2H), 3.08-3.28(m, 2H)`,3.48-3.56(m, 4H), 3.48-3.56(m, 2H), 4.51-4.53(d, J=8,1H), 7.06-7.15(m, 7H), 7.21-7.26(m, 14H), 7.35-7.37(d, J=8,2H), 7.81(s, 1H). 7.96-7.98(d, J=8, 1H), 8.08(bs, 1H), 8.28-8.42 (d, J=56, 2H).
(3S,4S)-1-(2-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)벤조[d]옥사졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 261의 합성.
Figure pct00952
적용 가능한 출발 물질을 사용하여, (3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 245)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 12에 의해 정제하여, (3S,4S)-1-(2-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노) 벤조[d] 옥사졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 261)를 백색 고체로서 제공하였다(0.06g, 19.07%). LCMS (방법-J2): 100%(RT: 4.322, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 874.1 [M+H]). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.81-0.87 (M, 6H), 1.19 (bs, 20H), 1.32-1.34 (d, J=8, 2H), 1.44 (bs, 2H), 1.86 (bs, 1H), 1.97-2.00 (d, J=12, 1H), 2.09-2.13 (t,J=7.2, 2H), 2.79-2.85 (d, J=24, 2H), 3.02-3.05(m, 2H), 3.11(s, 1H), 3.14(s, 1H), 3.48-3.68(m, 4H), 3.73-3.79(m, 2H), 4.51-4.56(m, 1H), 7.08-7.14(d, J=24,6H), 7.24-7.26(d, J=8, 5H). 7.33-7.35(d, J=4, 1H), 7.91-7.94(t, J=4, 1H), 8.05-8.07 (d, J=4, 1H).
(3S,4S)-1-(2-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필) 아미노)벤조[d]티아졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 262의 합성.
Figure pct00953
단계-1: 메틸 2-클로로벤조[d]티아졸-6-카복실레이트의 제조.
Figure pct00954
메틸 2-아미노벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(1.0g, 5.0 mmol) 및 H3PO4(9.5㎖)을 -5℃까지 냉각시켰다. 물(2.4㎖) 중 NaNO2(1.0g, 15.0 mmol)의 용액을 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 첨가하고, 첨가 후 2.5시간 동안 교반하였다. 물(2.4㎖) 중 CuSO4(2.4g, 15.0 mmol)과 물(2.4㎖) 중 NaCl(4.38g, 75.0 mmol)의 용액을 -5℃에서 서서히 첨가하였다. 빙염욕을 제거하고, 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온되게 하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 조질의 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 2-클로로벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(7.0g, 수율: 62%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 98.72%(RT: 1.425, 265.0㎚) (MS: ESI +ve 228.1 [M+H]). 나머지 단계는, 적용 가능한 출발 물질을 사용하여, (3S,4S)-1-(2-((3S,4S)-3-메톡시-4-(3-트라이데실우레이도)피롤리딘-1-일)벤조[d]옥사졸-5-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 245)에 대해서 보고된 것과 유사하다.
단계 2: (3S,4S)-1-(2-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)벤조[d]티아졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 262의 제조.
Figure pct00955
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(2-(((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)아미노)벤조[d]티아졸-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 262)(0.040g, 11%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT 4.378, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 891.0 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.80-86(m, 6H), 1.11-1.19 (m, 23H), 1.33-1.35(m, 2H), 1.45 (s, 2H), 2.85(m, 1H), 2.96(s, 1H), 2.09-2.13(m, 2H), 2.78(s, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.00-3.03(m, 2H), 3.10(s, 1H), 3.18(s, 1H), 3.54-3.59(m, 3H), 3.64-3.66(m, 1H), 3.73-3.75(m, 2H), 4.48-4.53(m, 1H), 7.07(bs, 2H), 7.13 (bs, 4H), 7.24(m, 4H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.88-7.91(s, 2H), 8.06-8.08(m, 1H), 8.28-8.30(m, 2H), 8.44 (s, 1H).
(3S,4S)-1-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 248의 합성.
Figure pct00956
단계-1: 메틸 3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트의 제조.
Figure pct00957
DMF(50㎖) 중 6-브로모퀴나졸린-4(3H)-온(3.0g, 13.33 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(THF 중 1M)(19.9㎖, 19.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후에, DMF(10㎖) 중 메틸 (R)-3-브로모-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(4.5g, 15.99 mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(150㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×150㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 2% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(2.7g, 47%)를 수득하였다. LCMS (방법-C2): 92.72%(RT: 1.294, 235.0㎚) (MS: ESI +ve 426.2 [M+H]) 부분입체이성질체의 혼합물로서.
단계-2: 3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산의 제조.
Figure pct00958
메틸 (S)-3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(2.7g, 6.34 mmol)를 RT에서 THF:MeOH:H2O(4:2:1, 70㎖)에 용해시키고, 이어서 LiOH.H2O(1.3g, 3.17 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 제거하여, 빙랭수(10㎖), 및 10% 시트르산 용액(3-4㎖)을 첨가하고, 석출물을 진공하에 여과 건조시켜 (S)-3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(2.5g, 95%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 97.87%(RT 1.167, 275㎚) (MS: ESI + ve 412.3 [M+H]).
단계-3: tert-부틸 (3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조.
Figure pct00959
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-5% MeOH/DC으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (S)-(3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.4g, 52%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 87.95%(RT: 1.421, 273.0㎚) (MS: ESI +ve 494.2[M+H]), 부분입체이성질체의 혼합물로서.
단계-4: 메틸 3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트의 제조.
Figure pct00960
tert-부틸 (S)-(3-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-1-(헥실아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.4g) 및 PdCl2(dppf) (0.2g)를 오토클레이브에서 DMF(15㎖), MeOH(15㎖) 및 TEA(5㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 일산화탄소 압력(35 kg)하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 얻어진 조질의 생성물을 60-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 메틸 (S)-3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다(0.9g, 67%). LCMS (방법-C2):89.40%(RT: 1.350, 254.0㎚) (MS: ESI +ve 475.4 [M+H]) 부분입체이성질체의 혼합물로서.
단계-5: 메틸 3-(3-(헥실아미노)-3-옥소-2-((2,2,2-트라이플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트의 제조.
Figure pct00961
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하여, 메틸 (S)-3-(3-(헥실아미노)-3-옥소-2-((2,2,2-트라이플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트를 이의 TFA염으로서 제공하였다(0.5g, 조질물). LCMS (방법-C2): 94.16%(RT 1.074, 232.0㎚) (MS: ESI +ve 375.3[M+1]), 부분입체이성질체의 혼합물로서.
단계-6: 메틸 3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트의 제조.
Figure pct00962
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 0-2% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 (S)-3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실레이트(0.42g, 68%)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-C2): 46.12%(RT: 1.618, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 527.5[M-H]). 부분입체이성질체의 혼합물.
단계 7: 3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실산의 제조.
Figure pct00963
일반적인 에스터 가수분해 절차를 사용하여 제조하여, (S)-3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카복실산(0.3g, 조질물)을 제공하였다 LCMS (방법-C2): 33.91%(RT 1.418, 202㎚) (MS: ESI + ve 513.6 [M-H]).
단계 8: (3S,4S)-1-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 248의 제조.
Figure pct00964
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 248)(0.035g, 8%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 99.11%(RT 4.713, 220.0㎚) (MS: ESI + ve 886.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83 (bs, 6H), 1.10-1.18 (m, 20H), 1.32(m, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.98(s, 1H), 2.02-2.05(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.85(s, 1H), 3.03(s, 2H), 3.10-3.12(m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.53-3.58(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.81-3.84(m, 1H), 3.92-3.95(m, 1H), 4.36(bs,1H), 4.76(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.12-7.14 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 4H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.93-7.95(m, 1H), 8.12-8.23(m, 4H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 부분입체이성질체의 혼합물로서.
(3S,4S)-1-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-7-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드, 화합물 270의 합성.
Figure pct00965
적용 가능한 출발 물질을 사용하여, (3S,4S)-1-(3-(2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 248)에 대해서 보고된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep HPLC 방법 10을 사용하여 정제하여, (3S,4S)-1-(3-((S)-2-데칸아미도-3-(헥실아미노)-3-옥소프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-7-카보닐)-N3,N4-비스((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드(화합물 270)(0.035g, 8%)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 99.62%(RT 4.669, 202.0㎚) (MS: ESI + ve 886.6 [M+H]). 1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ ppm: 0.83 -86(m, 6H), 1.11-1.35 (m, 24H), 1.85 (s, 1H), 1.98-2.05(s, 4H), 2.78(m, 1H), 2.87(s, 1H), 3.04(s, 2H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.21-3.23 (m, 1H), 3.46-3.57(m, 2H), 3.64(m, 1H), 3.82-3.87(m, 1H), 3.92-3.97(m, 1H), 4.36-4.39(m, 1H), 4.77(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.71(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.19-8.22(m, 3H), 8.33-8.34 (m, 1H), 8.49-8.50 (s, 1H).
(tert-부틸 (R)-4-(4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조에이트의 합성.
Figure pct00966
단계-1: tert-부틸 (R)-4-(4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조에이트의 제조.
Figure pct00967
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, tert-부틸 (R)-4-(4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조에이트(0.007g, 7%)를 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 6.494, 202.0㎚) (MS: ESI - +ve 544.3 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.837-0.869 (m, 3H,), 1.236 (s, 21H), 1.558 (s, 9 H), 2.144-2.161 (m, 6H), 2.978-3.228 (m, 7H), 3.341 (m, 2H), 7.495-7.515 (d, 2H), 7.947-7.962 (m, 3H).
(R)-4-(4-메틸-3-(테트라데실카바모일) 피페라진-1-카보닐) 벤조산의 합성.
Figure pct00968
단계-1: (R)-4-(4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조산의 제조.
Figure pct00969
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 1을 사용하여 정제하여, (R)-4-(4-메틸-3-(테트라데실카바모일)피페라진-1-카보닐)벤조산(0.008g, 6.4%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT: 5.404, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 488.2 [M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.848-0.882 (t, 3H,), 1.247 (s, 20 H), 2.062 (s, 1H), 2.162 (s, .3H), 2.812 (s, 1H), 2.988 (s, 2 H), 3.093 (s, 1H), 3.222-3.249 (m, 2 H), 4.168-4.269 (m, 2 H), 7.498-7.518 (s, 2H), 7.894-8.011 (s, 3 H), 13.154-13.246 (s, 1H).
tert-부틸 (R)-4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐) 벤조에이트의 합성.
Figure pct00970
단계-1: tert-부틸 (R)-4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조에이트의 제조.
Figure pct00971
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, tert-부틸 (R)-4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조에이트(0.036g, 4.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT:5.968, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 544.2[M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.852-0.865 (m, 6 H,), 1.225 (m, 15 H), 1.483-1.561 (m, 11 H), 2.337-2.507 (m, 5 H), 3.018 (s, 2 H), 3.345-3.582 (m, 2 H), 3.841 (m, 1 H), 4.218 (s, 1 H), 4.598-4.672 (m, 1 H), 7.421-7.440 (m, 2 H), 7.677 (s, 1 H), 7.941-7.957 (m, 2 H).
(R)-4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조산의 합성
단계-1: (R)-4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조산의 제조
Figure pct00972
일반적인 Boc 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물을 Prep HPLC 방법 12를 사용하여 정제하여, (R)-4-(3-(헥실카바모일)-4-옥타노일피페라진-1-카보닐)벤조산(0.076g, 40% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (방법-J): 100%(RT:5.038, 202.0㎚) (MS: ESI +ve 488.2[M+1]). 1 H NMR: (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.857-0.874 (m, 6 H,), 1.238-1.269 (m, 14 H), 1.494 (s, 2 H), 2.342-2.380 (m, 2 H), 2.515-2.554 (m, 1 H), 2.888-3.180 (m, 3 H), 3.586-3.636 (m, 1 H), 3.891-4.209 (m, 3 H), 4.685 (s, 2 H), 7.340-7.359 (d, 2 H), 7.948-7.968 (d, 2 H).
tert- 부틸 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조산의 합성.
Figure pct00973
단계 1: tert-부틸 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R) -2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조에이트의 합성.
Figure pct00974
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 3-5% MeOH/DCM으로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, tert-부틸 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R) -2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조에이트(0.035g, 8.75%)를 제공하였다. LCMS (방법-C3): 100%(RT: 1.870, 226.00㎚) (MS: ESI +ve 594.33 [M+1]). 1 H NMR: -1.09-1.17(m, 4H), 1.55(s, 9H), 1.84(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.76(s, 1H), 2.85(s, 1H), 3.07-3.20(m, 2H), 3.42-3.62(m, 3H), 3.79-3.84(t, J=10.8Hz, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.61-7.63(d, J=7.6Hz, 2H), 7.94-7.96(d, J=8Hz, 2H), 8.29(s, 1H), 8.44(s, 1H).
4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)벤조산의 합성.
Figure pct00975
단계 1: 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조산의 합성.
Figure pct00976
일반적인 BOC 탈보호 절차를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC 방법 4를 사용하여 정제하여, 4-((3S,4S)-3,4-비스(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필) 카바모일) 피롤리딘-1-카보닐)벤조산(0.030g, 33.13%)을 제공하였다. LCMS (방법-03): 100%(RT 1.610, 226.0㎚) (MS: ESI +ve 538.31 [M+H]). 1 H NMR: -1.09-1.01(d, J=4.8Hz, 2H), 1.17-1.18(d, J=5.2Hz, 2H), 1.85(s, 1H), 1.96(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.84(s, 1H), 3.09-3.20(m, 2H), 3.44-3.62(m, 3H), 3.79-3.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06-7.28(m, 10H), 7.61-7.63(d, J=8Hz, 2H), 7.98-8.00(d, J=8Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 8.44(s, 1H), 13.15(s, 1H).
실시예 43: 일반적인 절차
일반적인 EDC, HOBT 커플링 절차
DMF 중 카복실산(1 eq) 및 아민(2 eq)의 교반된 용액에 2,6-루티딘(5 eq) 또는 TEA(5 eq), HOBT(2 eq) 및 EDC.HCl(2 eq)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다.
일반적인 PyBroP 커플링 절차
DMF 중 아민(1 eq) 및 카복실산(1 eq)의 교반된 용액에 DIPEA(3 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. PyBroP(1 eq)를 첨가하고, 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응을 빙랭수로 정지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×12㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시켜 조질의 생성물을 제공하였다.
일반적인 Boc 탈보호 절차
DCM 중 Boc 보호된 아민을 DCM:TFA의 2:1 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 수 시간 동안 교반하고 실온까지 서서히 가온시키고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 DCM 또는 톨루엔(3X)으로 추적하고, 조질의 아민 트라이플루오로아세테이트염은 달리 특정되지 않는 한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반적인 tert-부틸 에스터 탈보호 절차
DCM 중 tert-부틸 에스터를 0℃에서 DCM:TFA의 2:1 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 수 시간 동안 교반하여 실온까지 서서히 가온시키고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 DCM 또는 톨루엔(3X)으로 추적하여 조질의 카복실산을 제공하였다.
일반적인 에스터 가수분해 절차
수산화리튬 일수화물(5 equiv)을 THF/MeOH/물(6:3:1, 0.1mM) 중 출발 에스터(1 equiv)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 16시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 이 혼합물을 시트르산의 수용액으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 제공하였으며, 이것은 기재된 바와 같이 정제하였다.
Prep HPLC 방법 1:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 ymc actus triart c18(250*20) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 16.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 수중 0.1% 폼산 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 2:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 ymc aqua c18(150*20) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 15.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 수중 0.1% 폼산 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 3:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 x-bridge c18(250*19) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 15.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 5mM 중탄산암모늄+수중 0.1% 암모니아 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 4:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 x-bridge c18(250*19) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 17.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 수중 0.1% 폼산 및 (B) 100% 아세토나이트릴
Prep HPLC 방법 5:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 Gemini nx c18(150*21.2) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 16.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 5mM 중탄산암모늄+수중 0.1% 암모니아 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 6:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 Gemini nx c18(150*21.2) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 16.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 수중 0.1% 폼산 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 7:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 x-bridge c8(250*19) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 15.0 ㎖/분이었다. 이동상;(A) 5mM 중탄산암모늄+ 수중 0.1% 암모니아 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 8:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 x-bridge c8(250*19) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 16.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 수중 0.1% 폼산 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 9:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 x-select 페닐 헥실 (250*19) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 15.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 5mM 중탄산암모늄+수중 0.1% 암모니아 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 10:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 sunfire c18(250*19) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 12.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 수중 0.1% 폼산 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPCL 방법 11:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 ymc actus 트라이아rt c18(250*20) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 15.0 ㎖/분이었다. 이동상; (A) 5mM 중탄산암모늄 + 수중 0.1% 암모니아 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
Prep HPLC 방법 12:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 x-select 페닐 헥실 (250*19) mm, 5 미크론이었고, 칼럼 유량은 15.0 ㎖/분이었다. 사용된 이동상은 (A) 수중 0.1% 폼산 및 (B) 100% 아세토나이트릴이었다.
Prep HPLC 방법 13:
Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기. 사용된 칼럼은 phenomenex c8 (250*21.2) mm, 5 미크론이었다. 칼럼 유량은 15.0 ㎖/분이었다. 이동상 (A) 수중 0.1% 폼산 및 (B) 100% 아세토나이트릴.
분석적 LCMS 방법-C3
Figure pct00977
칼럼: BEH C18 (50*2.1mm) 1.7 um
Figure pct00978
이동상: (A) 2mM 아세트산암모늄에 이어서 수중 0.1% 폼산; (B) 0.1% 폼산 아세토나이트릴
Figure pct00979
유량; 0.55 ㎖/분
Figure pct00980
구배:
Figure pct00981
Figure pct00982
분석적 LCMS 방법-H2
Figure pct00983
칼럼: X-Bridge C18 (50*4.6mm) 3.5 um
Figure pct00984
이동상: (A) 수중 5mM 중탄산암모늄; (B) 100% 아세토나이트릴
Figure pct00985
유량; 1.0 ㎖/분
Figure pct00986
구배:
Figure pct00987
Figure pct00988
분석적 LCMS 방법-DEV.M
Figure pct00989
칼럼: X-Select C8H(4.6×250mm) 5 um
Figure pct00990
이동상: (A) 수중 10mM 아세트산암모늄; (B) 100% 아세토나이트릴
Figure pct00991
유량; 1.0 ㎖/분
Figure pct00992
구배:
Figure pct00993
Figure pct00994
분석적 LCMS 방법 J
Figure pct00995
칼럼: BEH C18 (50*2.1mm) 1.7 um
Figure pct00996
이동상: (A) 2mM 아세트산암모늄에 이어서 수중 0.1% 폼산; (B) 아세토나이트릴 중 0.1% 폼산
Figure pct00997
유량; 0.45 ㎖/분
Figure pct00998
구배:
Figure pct00999
Figure pct01000
분석적 LCMS 방법 X
Figure pct01001
칼럼: BEH C18 (50*2.1mm) 1.7 um
Figure pct01002
이동상: (A) 2mM 아세트산암모늄에 이어서 수중 0.1% 폼산; (B) 아세토나이트릴(90:10)
Figure pct01003
유량; 0.6 ㎖/분
Figure pct01004
구배:
Figure pct01005
약어의 일람:
ABPR 자동배압조절제
DCM 다이클로로메탄
DIPEA 다이아이소프로필에틸아민
DMF 다이메틸 폼아마이드
DIPC N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDC.HCl 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)-N,N-다이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드
EtOH 에탄올
1H NMR 양성자 핵자기공명 스펙트럼
HOBT 하이드록시벤조트라이아졸
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
MeOH 메탄올
MS:ESI 질량 스펙트럼:전기분무 이온화
Prep HPLC 분취 고압 액체 크로마토그래피
PyBroP 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
RT 체류시간
실시예 44. TLR2 작용제 스크리닝 검정
TLR은 병원체-유래 분자에 존재하는 보존된 구조적 모티프를 인식하는 많은 상이한 세포 유형에서 발현되는 세포-표면 수용체의 한 부류이다. TLR2는 박테리아-유래 리포펩타이드를 인식한다. 현재까지 특성화된 가장 강력한 작용제 중 하나는 3개의 친유성 꼬리가 있는 펩타이드-유사 골격으로 이루어진 Pam3CSK4로 알려진 합성 리포펩타이드이다. 보다 최근에, 이량체 분자인 디프로보심(Diprovocim)은 확장된 지질 도메인이 없음에도 불구하고 TLR2의 강력한 작용제인 것으로 입증되었다. 신규한 TLR2 작용제의 결합 친화도를 식별하고 특성규명하기 위한 검정이 본 명세서에서 제공된다.
요약
시험관내 TLR2 검정은 배양 배지에서 색상 변화를 유도하는 인자를 생성함으로써 TLR2 관여에 반응하는 세포주로 구성되며 다양한 비색 검출 방법에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 이 검정은 TLR2에 관여하는 기존 및 신규 화합물의 식별을 가능하게 하고, 화합물 희석으로 인해, TLR2 신호를 유도하기 위한 이들 화합물의 결합 친화도를 근사화할 수 있다.
검정
TLR2 스크리닝 검정은 Invivogen(캘리포니아주 샌디에고 소재)에서 상업적으로 입수 가능한 HEK-Blue TLR2 리포터 세포주로부터 개발되었다. 리포터 세포주는 TLR2를 발현하도록 조작된 HEK-293 배아 신장 세포와 분비형 알칼리성 포스파타제(Secreted Alkaline Phosphatase: SEAP)의 발현을 유도하는 NF-kB 프로모터로 구성된다. TLR2의 관여 시, 다운스트림 신호전달은 NF-kB 경로 활성화의 활성화 및 SEAP의 분비를 초래한다. 조직 배양 배지에 검출 시약이 있는 경우, SEAP는 600㎚에서 흡광도를 측정하여 쉽게 평가되는 투명에서부터 남색까지의 색상 변화를 중재한다.
절차
HEK-Blue TLR2 리포터 세포는 70 내지 90%의 합류가 될 때까지 제조사의 사양에 따라서 배양되며, 이 시점에서 세포는 트립신처리되고, 계수되고, 웰당 대략 40,000개 세포로 96-웰 플레이트에 플레이팅된다. 세포를 하룻밤 배양하고 TLR2 검정을 96 웰 플레이트에 플레이팅 후 16 내지 24시간에 수행한다.
화합물 친화도를 결정하기 위해, 대조군 또는 시험 화합물은 10 마이크로몰의 최고 농도를 포함하고 10 피코몰로 10배 희석되는 7점 희석 계획으로 평가된다. 화합물은 DMSO에 용해된 스톡에서 희석되고 1% DMSO 최종 농도는 모든 시험 웰에서 유지된다.
검정은 세포를 하룻밤 배양한 후 세포 배양 배지를 제거하고 표시된 희석 계획에서 TLR2 작용제로 HEK-Blue 검출 배지로 배지를 교체하는 것으로 이루어진다. 검출 매체는 SEAP에 의해 작용될 때 투명에서부터 인디고로 변하는 화학 기질을 함유한다. 이어서, HEK-Blue 세포를 희석된 화합물이 포함된 검출 배지에서 하룻밤 배양한다. 작용제와 함께 하룻밤 배양한 후, 플레이트의 각 웰은 600 나노미터 흡광도에서 플레이트 판독기에서 검정된다.
프로토콜
(1) HEK-Blue TLR2 세포를 완전 DME 배양 배지에 희석시키고 웰당 40,000개 세포로 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 하룻밤 배양한다.
(2) 배양 16 내지 24시간 후, 배지를 제거하고 HEK-Blue 검출 배지의 웰당 200 마이크로리터로 교체한다.
(3) TLR2 작용제를 DMSO 스톡에서부터 각 웰로 100배 희석시켜 모든 웰에서 1%의 최종 DMSO 농도를 수득한다.
(4) 처리된 세포를 하룻밤 배양하고 다음날 플레이트 판독기에서 600 나노미터에서의 흡광도를 검정한다.
실시예 45. TLR2 기능 검정
면역계의 세포는 부분적으로는 사이토카인을 분비함으로써 TLR 작용제에 반응한다. TLR2 작용제에 대한 기능 검정은 정제된 면역 세포 또는 면역 세포에서 유래된 불멸화 세포주로부터 사이토카인 방출을 측정한다. 사이토카인 방출은 표준 ELISA 접근 방식 또는 Meso Scale Discovery(MSD) 플랫폼을 사용한 다중 분석에 의해 측정된다.
검정
정제된 1차 인간 말초 혈액 단핵 세포 또는 RAW 264.7 마우스 대식세포 세포주 세포를 웰당 대략 40,000개 세포로 플레이팅한다. 세포를 작용제 화합물로 처리하고 세포 배양 배지로 방출된 사이토카인에 대해 처리 후 6 내지 24시간에 검정한다
분석
HEK-Blue 검출 또는 사이토카인 방출을 사용한 검정 측정 후, 모든 데이터는 GraphPad Prism8 통계 패키지로 분석되어 TLR2 조절제에 대한 EC50, 결합 및 활성 메트릭을 결정한다.
실시예 46. TLR2 시험관내 기능 검정
많은 세포 유형이 TLR 관여에 반응할 수 있다. 1차 면역 세포는, TLR의 레퍼토리를 표현하고 생체 내 주요 기능이 병원체 유래 모이어티에 의한 TLR 관여를 통해 종종 검출되는 감염에 반응하는 것이기 때문에, TLR 연구에 특히 잘 적합하다. 인간, 마우스 및 래트로부터 정제된 1차 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 본 명세서에 기재된 화합물에 의한 TLR2 관여를 입증하였다.
PBMC 프로토콜
정제된 세포는 세포 준비 실험실에서 얻었다. 간단히 말해서, 프로토콜은 Ficoll 완충액 분리 구배에 대한 원심분리를 통해 혈액으로부터, 또는 물리적 검색(예를 들어, 자기 분류)을 가능하게 하는 집단 특이적 항체를 사용하여 목적하는 세포 집단을 양성으로 분류함으로써 비장으로부터 PBMC를 단리할 필요가 있다. 정제된 PBMC는 정제 후 얼음에 보관한 다음에, 96-웰 플레이트의 무혈청 배지에 플레이팅하고 1시간 동안 인큐베이션한다. 1시간 후, 세포를 다양한 농도의 다양한 TLR2-관여 화합물로 개별적으로 처리한다. 24시간 후, 상청액을 수집하고 다중 면역검출(인간, 마우스 또는 래트용의 Meso Scale Discovery plex 염증 마커 검출 키트)에 의해 배지에의 사이토카인 분비에 대해 검정한다.
세포주 프로토콜
다양한 세포 유형에서 유래된 수많은 세포주는 정형화된 사이토카인 및 케모카인 분비로 TLR2 작용제에 반응할 수 있다. 특히, 대식세포로부터 유래된 세포주는 TNF-알파, IL-1, IL-10 및 IL-12를 포함하는(이들로 제한되지 않음) 광범위한 배열의 사이토카인을 분비함으로써 TLR2 작용제에 강력하게 반응한다. 인간 단핵구 세포주 THP-1, 마우스 대식세포주 RAW-264.7 및 래트 대식세포주 NR8383을 사용하였다. 각각의 검정을 위하여, 각각의 세포주를 96-웰 플레이트에 하룻밤 플레이팅하고, 이어서 다음날 다양한 농도의 다양한 TLR2-관여 화합물로 처리하였다. 다음날, 상청액을 수집하고 방출된 사이토카인에 대한 다중 면역검출(각 종에 대한 MSD 검출 키트)에 의해 검정하였다.
데이터는 실시예 44에 기재된 프로토콜을 사용하여 생성된다.
Figure pct01006
Figure pct01007
Figure pct01008
Figure pct01009
Figure pct01010
Figure pct01011
Figure pct01012
Figure pct01013
표 5에 제공된 데이터는 실시예 45 및 46에 기재된 프로토콜을 사용하여 생성된다.
Figure pct01014
Figure pct01015
Figure pct01016
실시예 47. TLR2 길항제 스크리닝 검정
TLR은 리간드-매개 이량체화 또는 다량체화를 통해 신호를 전달한다. TLR2는 TLR1 또는 TLR6과 협력하여 작용제 신호를 생성할 수 있다. 작용제 신호전달을 방지하는 화합물인 길항제는 적절한 이량체화 또는 하류 신호전달을 방해할 수 있다. 다음 검정은 신규한 TLR2 길항제를 식별하고 특성규명하기 위해 개발되었다.
요약
시험관내 TLR2 검정은 배양 배지에서 색상 변화를 유도하는 인자를 생성함으로써 TLR2 결합에 반응하는 세포주로 구성되며 다양한 비색 검출 방법으로 쉽게 측정될 수 있다. 이 검정은 TLR2에 관여하는 기존 및 신규 화합물의 식별을 가능하게 한다. 추정적 TLR2 길항제로 리포터 세포를 처리하면 TLR2 작용제에 대한 리포터 반응을 감소시킬 것이다.
TLR2 길항제의 스크리닝을 위한 TLR2 HEK Blue 검정:
TLR2 길항제는 경쟁 분석으로 TLR2 결합 및 차단에 대해 스크리닝하였다. 간단히 말해서, 공개된 TLR2 작용제인 디프로보심은, 증가하는 농도의 길항제의 존재 하에 EC50으로 투여되었다. 디프로보심에 의해 유도된 TLR2 활성화의 억제를 기반으로 하여 길항제에 대해서 용량 반응이 생성되었다. 검정은 인간 TLR2 수용체뿐만 아니라 NFkB-유도성 분비형 알칼리성 포스파타제를 발현하는 Invivogen HEK Blue 세포로 수행되었다. 알칼리성 포스파타제 활성은 TLR2 활성화에 비례하였으므로, 비색 리포터로서 역할하였다.
HEK Blue hTLR2 세포(Invivogen)를 10% FBS(Seradigm)가 포함된 DMEM에서 성장시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 40,000개 세포/웰로 파종하고 하룻밤 인큐베이션하여 부착시켰다. 배지를 200 uL/웰 HEK Blue 검출 배지(Invivogen)로 교체하였다. 이어서, 세포에 10μM에서 10nM의 로그 희석액으로 TLR2 길항제를 투여하고 나서, EC50 농도가 3nM인 디프로보심을 투여하였다. 세포를 16 내지 24시간 동안 인큐베이션한 후, SpectraMax M2(Molecular Devices)에서 600㎚에서의 흡광도를 판독하였다. IC50을 결정하기 위하여, 흡광도값을 3nM 디프로보심 단독으로 정규화한 다음, Prism 8(Graphpad)에 입력하였다. 4 파라미터 용량 반응 곡선을 다음 모델에 따라 적합화시켰으며, IC50 값을 보고하였다:
Y=하단 + (상단-하단)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
여기서 X는 길항제 농도이고, Y는 정규화된 흡광도이고, 상단 및 하단은 안정기이고, IC50은 반수 저해량(half-maximal inhibition)에서의 농도이고, 그리고 HillSlope는 기울기 인자이다.
프로토콜
1. HEK-Blue TLR2 세포를 완전 DME 배양 배지에 희석시키고 웰당 40,000개 세포로 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 하룻밤 배양한다.
2. 배양 16 내지 24시간 후, 배지를 제거하고 HEK-Blue 검출 배지의 웰당 200 마이크로리터로 교체한다.
3. TLR2 길항제를 DMSO 스톡으로부터 각 웰로 100배 희석시켜, 모든 웰에서 1%의 최종 DMSO 농도를 수득한다. 리포터 세포를 1 내지 2시간 동안 처리한 다음에, EC50-70 농도로 희석된 TLR2 작용제로 처리한다.
4. 처리된 세포를 하룻밤 배양하고 다음날 플레이트 판독기에서 600 나노미터에서의 흡광도를 분석한다.
Figure pct01017
실시예 48. 생체내 기능 검정
정위(orthotopic) 종양 성장 모델은 세포 독성 T 세포 기능을 결정하기 위한 매우 민감한 방법이다. 마우스를 잠재적인 치료용 화합물로 처리하고 배양된 암 세포주의 덩어리를 동물에, 통상 옆구리에 정위적으로 이식한다. 처리는 암세포 이식 전, 이식 후, 또는 전후 둘 다의 소정 시간 동안 개시될 수 있다. 시간 경과에 따른 종양 성장의 속도와 정도는 시험된 화합물의 면역-강화 및 암-억제 활성의 양호한 지표이다.
실시예 49. 생체내 종양학/종양 모델
암 요법에서 개시된 화합물의 효능을 평가하기 위하여, 암 세포 이식 전 및/또는 후에 다양한 시간 동안 마우스를 TLR2 조절제(예컨대, 작용제 또는 부분 작용제)로 경구 처리한다. 종양 성장은 대조군으로부터의 진행의 변경에 대해 모니터링한다. 항생제 투여는 항-PD1 요법의 효능을 감소시킨다. 본 명세서에서의 종양학 실험은 이러한 효과, 및 항-PD1 요법에 대한 마이크로바이옴의 손실의 영향을 구제하기 위한 경구 TLR2 조절제의 잠재적 능력을 이용한다.
항암 활성에 대한 프로토콜
MC38 마우스 선암종 세포주는 동계 c57/Black6 마우스에 이식될 때 만져질 수 있는 종양으로 발전한다. MC38 세포주는 내인성 단백질 PD1의 T 세포 억제 작용을 차단하는 단클론성 항체 요법인 항-PD1 관문 요법에도 반응한다. 항생제(ABX)는 부분적으로는 장내 마이크로바이옴을 고갈시킴으로써 항-PD1 요법을 크게 무효하게 하는 것으로 나타났다. 본 명세서에서 기재된 검정은 ABX를 사용하여 MC38 종양-보유 마우스가 항-PD1 관문 요법의 효과에 대해 불응이 되도록 한 다음, 항-PD1 효능을 회복하기 위해 경구 TLR2 작용제로 처리하는 것이다.
방법
C57/Black6 마우스를 전체 종양 연구 동안 대조군 또는 항생제(ABX)-함유수로 처리하였다. ABX 처리는 종양 이식 14일 전에 시작하였다. 경구 TLR2 작용제는 종양 이식 12일 전부터 시작하여 MC38 종양 세포 이식 후 20일까지 진행하였다.
마우스에게는 ABX 처리와 함께 또는 이것 없이 Q3D를 투여하였다. MC38 종양 성장은 종양 성장 진행을 추적하기 위해 2 또는 3일마다 캘리퍼스로 측정하였다.
실시예 50. 투여 및 약력학 연구
종양 성장은 Q3D의 투여 일정에 따라 본 명세서에 개시된 TLR2 조절제 화합물을 투여함으로써 동물 모델에서 평가한다. TLR2 조절제의 처리는 본 명세서에 기재된 별도의 투여 일정에 따라 투여되는 항-PD1 제제와 조합한다.

Claims (61)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct01018

    식 중:
    R은 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01019
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01020
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01021
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01022
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01023
    ,
    Figure pct01024
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01025
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01026
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01027
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01028
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01029
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01030
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01031
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01032
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01033
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01034
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01035
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01036
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01037
    , 또는 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01038
    이고;
    L1은 결합, -CO-, -SO2-, -(CH2)m-, -CH(CH3)-, -CH(CF3)-, -CF2-, -NHC(=O)-, -NHCH2-, 5-원 헤테로사이클릴렌, 5-원 헤테로아릴렌 또는
    Figure pct01039
    이고;
    G는,
    Figure pct01040

    Figure pct01041

    Figure pct01042

    Figure pct01043
    이고;
    X는 -NH(CH2)m CH3, -NH(CH2)m-(치환된 또는 비치환된 Ph) 또는
    Figure pct01044
    이고;
    Z는 CH 또는 N이되, 단 임의의 하나의 고리 상의 1개 이하의 Z는 N이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
    각각의 Z2는 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
    L2는 결합, -(CH2)m-, -CO-, -SO2-, -(C=O)NH- 또는 -(C=O)O-이고;
    Y는 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, -SO2(CH2)13CH3, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
    W는 H, 하이드록실, -OCH3, -O(CH2)mCH3, -NH(C=O)CH3 -NH(C=O)(CH2)mCH3, -(C=O)-NH(CH2)mCH3, 치환된 또는 비치환된 C1-16 알킬, C1-16 알킬-(치환된 또는 비치환된 Ph), -NH(CH2)mCH3, -N((CH2)mCH3)2, -N(CH3)(Y), 또는 치환된 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이고;
    각각의 m은 독립적으로 1 내지 16이고;
    각각의 n은 독립적으로 1 내지 3이고; 그리고
    각각의 p는 독립적으로 3 내지 8이고;
    단, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct01045

    Figure pct01046
    가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, G는
    Figure pct01047
    인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, G는
    Figure pct01048
    인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, G는
    Figure pct01049
    또는
    Figure pct01050
    인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, G는
    Figure pct01051
    또는
    Figure pct01052
    인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, G는
    Figure pct01053
    인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, G는
    Figure pct01054
    인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, G는
    Figure pct01055
    인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R은 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01056
    또는 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01057
    인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R은 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01058
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01059
    , 또는 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01060
    인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R은
    Figure pct01061
    또는
    Figure pct01062
    인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R은 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01063
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01064
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01065
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01066
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01067
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01068
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01069
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01070
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01071
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01072
    , 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01073
    , 또는 치환된 또는 비치환된
    Figure pct01074
    인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -CO- 또는 -SO2-인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 5-원 헤테로사이클릴렌 또는 5-원 헤테로아릴렌인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L1은
    Figure pct01075
    또는
    Figure pct01076
    인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 (-CH2-)m 또는 -CO-인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, p는 5 내지 8인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Z는 N인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z2는 독립적으로 -O- 또는 -S-인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, W는 H, 하이드록실 또는 -OCH3인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -NH(CH2)mCH3인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 (II), (III), (IV) 또는 (V)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct01077
    .
  26. 제25항에 있어서, 화학식 (II)의 구조를 갖되, L2는 -(CH2)m-, -SO2- 또는 -CO-인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 하기 화합물:
    Figure pct01078

    Figure pct01079

    Figure pct01080

    Figure pct01081

    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제25항에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖되, W는 H인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 하기 화합물:
    Figure pct01082

    Figure pct01083
    ;
    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제25항에 있어서, 화학식 (IV)의 구조를 갖되,
    W는 -OH, -OCH3, -O(CH2) m CH3, -NH(C=O)CH3 또는 NH(C=O)(CH2) m CH3이고,
    각각의 m은 독립적으로 4 내지 15인, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 하기 화합물:
    Figure pct01084

    Figure pct01085

    Figure pct01086
    ;
    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물.
  32. 제25항에 있어서, 화학식 (V)의 구조를 갖되, L1은 -CO-, -SO2-, (-CH2-)m 또는 -(CF2)-인, 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    Figure pct01087
    의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VI), (VII) 또는 (VIII)의 구조:
    Figure pct01088

    Figure pct01089
    를 갖는, 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제34항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 구조를 갖되, m은 10, 11 또는 12인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 하기 화합물:
    Figure pct01090

    Figure pct01091

    Figure pct01092

    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물.
  37. 제34항에 있어서, 상기 화학식 (VII)의 구조를 갖되, p는 5, 6, 7 또는 8인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 하기 화합물:
    Figure pct01093

    Figure pct01094

    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물.
  39. 제34항에 있어서, 상기 화학식 (VIII)의 구조를 갖되, p는 5, 6, 7 또는 8인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 하기 화합물:
    Figure pct01095

    Figure pct01096

    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물. 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 경구 투여를 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 주사에 의한 투여를 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 주사는 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 척추강내, 두개내, 종양내 또는 종양주변으로 수행되는, 약제학적 조성물.
  45. 제41항에 있어서, 장내 전달을 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  46. 제41항에 있어서, 대상체의 하부 장(lower intestine) 또는 결장 내에서 제어된 방출을 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 장내 전달을 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  48. 제41항에 있어서, 대상체의 체순환 외부로 전달을 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  49. 제41항에 있어서, 국소 또는 방광내 전달을 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  50. 제41항에 있어서, 흡입에 의한 전달을 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
  51. 톨-유사 수용체 2(Toll-like receptor 2: TLR2) 단백질 또는 TLR2-매개 경로 또는 시스템의 활성의 조절을 필요로 하는 대상체에서 이러한 활성을 조절하기 위한 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. TLR2 단백질-매개 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 TLR2 단백질-매개 장애는 자가면역 질환, 암, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 또는 이들의 조합인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 암은 고형암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 신장암, 구순 및 구강암, 간암, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암, 비흑색종 피부암, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 소세포 폐암 또는 갑상선암인, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물이 1종 이상의 종양용해제와 공동 투여되는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 종양용해제는 관문 저해제(예컨대, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 트레멜리무맙), 면역항암(immuno-oncology: IO)제, 예를 들어, (예컨대, STING 작용제 또는 IDO 저해제)와 같은 표적요법제, 예를 들어, 단백질 키나제 저해제, PARP 저해제, 핵 수용체 길항제/분해제/호르몬 요법제(예컨대, 이마티닙, 엘로티닙, 올라파립, 타목시펜 및 풀베스트란트), 세포독성제(예컨대, 사이클로포스파마이드, 카보플라틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 에포틸론, 이리노테칸, 에토포사이드, 아자시티딘, 빈블라스틴 및 블레오마이신), 후성유전학적 요법제(예컨대, 보리노스타트 및 로미뎁신), 세포 요법제(예컨대, CAR-T)로부터 선택되는, 방법.
  57. 제53항에 있어서, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물이, 아데노바이러스 백신접종, 탄저병 백신접종(예컨대, AVA(BioThrax)), 콜레라 백신접종(예컨대, Vaxchora), 디프테리아 백신접종, DTaP 백신접종(예컨대, Daptacel, Infanrix), Tdap 백신접종(예컨대, Adacel, Boostrix), DT 백신접종(예컨대, Tenivac), DTaP-IPV 백신접종(예컨대, Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV 백신접종(예컨대, Pediarix), DTaP-IPV/Hib 백신접종(예컨대, Pentacel), A형 간염(HepA) 백신접종(예컨대, Havrix, Vaqta), HepA-HepB 백신접종(예컨대, Twinrix), B형 간염(HepB) 백신접종(예컨대, Engerix-B, Recombivax HB, Heplisav-B), DTaP-HepB-IPV 백신접종(예컨대, Pediarix), b형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae type b)(Hib) 백신접종(예컨대, ActHIB, PedvaxHIB, Hiberix), DTaP-IPV/Hib 백신접종(예컨대, Pentacel), 인간 유두종바이러스(HPV) 백신접종(예컨대, Gardasil 9), 비활성화 인플루엔자 백신접종(예컨대, Afluria, Fluad, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluarix, Fluvirin, Fluzone, Fluzone High-Dose, Fluzone Intradermal, FluMist), 일본뇌염 백신접종(예컨대, Ixiaro), 홍역 백신접종, MMR 백신접종(예컨대, M-M-R II), MMRV 백신접종(예컨대, ProQuad), MenACWY(예컨대, Menactra, Menveo) 및 MenB(예컨대, Bexsero, Trumenba)와 같은 수막염 백신접종, PCV13(예컨대, Prevnar13) 및 PPSV23(예컨대, Pneumovax 23)와 같은 폐렴 백신접종, 소아마비 백신접종(예컨대, Ipol), 광견병 백신접종(예컨대, Imovax Rabies, RabAvert), RV1(예컨대, Rotarix) 및 RV5(예컨대, RotaTeq)와 같은 로타바이러스 백신접종, ZVL(예컨대, Zostavax) 및 RZV(예컨대, Shingrix)와 같은 대상포진 백신접종, 백시니아(예컨대, ACAM2000)와 같은 두창 백신접종, 결핵 백신접종, 장티푸스 백신접종(예컨대, Vivotif, Typhim Vi), 수두 백신접종(예컨대, Varivax) 및 황열 백신접종(예컨대, YF-Vax)으로부터 선택되는 백신접종 요법에서의 애주번트(adjuvant)로서 투여되는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 알루미늄, MPL, MF59, AS01B 및 CpG 1018로부터 선택되는 1종 이상의 백신 애주번트의 투여를 더 포함하는, 방법.
  59. 제53항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 궤양성 결장염 또는 크론병인, 방법.
  60. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인, 방법.
KR1020227043069A 2020-05-27 2021-05-26 Tlr2 조절제 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도 KR20230017796A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063030370P 2020-05-27 2020-05-27
US63/030,370 2020-05-27
PCT/US2021/034346 WO2021242923A1 (en) 2020-05-27 2021-05-26 Tlr2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230017796A true KR20230017796A (ko) 2023-02-06

Family

ID=78722874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227043069A KR20230017796A (ko) 2020-05-27 2021-05-26 Tlr2 조절제 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11951094B2 (ko)
EP (1) EP4171547A1 (ko)
JP (1) JP2023527792A (ko)
KR (1) KR20230017796A (ko)
CN (1) CN115666553A (ko)
AU (1) AU2021280287A1 (ko)
BR (1) BR112022024071A2 (ko)
CA (1) CA3177546A1 (ko)
WO (1) WO2021242923A1 (ko)

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9200781D0 (en) 1992-01-15 1992-03-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2819517B1 (fr) 2000-10-03 2003-03-21 Atofina Composition comprenant un nitroxyde, un promoteur et eventuellement un initiateur de radicaux libres
US7226964B2 (en) 2003-04-03 2007-06-05 Arkema France Composition comprising a nitroxide, a promoter and optionally a free-radical initiator
JP2007502778A (ja) 2003-08-21 2007-02-15 グリフィス ユニバーシティ 新規スルフェンアミドオキシド
MXPA06001976A (es) 2003-08-21 2006-05-31 Univ Griffith Nuevas sulfenamidas.
US7550487B2 (en) * 2004-03-26 2009-06-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
EP2581440B1 (en) 2005-06-08 2016-03-16 The University of North Carolina At Chapel Hill Methods of facilitating neural cell survival using non-peptide and peptide BDNF neurotrophin mimetics
UY31281A1 (es) 2007-08-13 2009-03-31 Aminas, benzamidas y sulfonamidas {[4-(5,6-dimetil-2-piridin-2-il-piridin-3-il) oxipiridin-2-il]amino} sustituidas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones contenniéndolas y aplicaciones.
TWI461411B (zh) 2007-08-17 2014-11-21 Du Pont 製備５－鹵烷基－４，５－二氫異唑衍生物之方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
JP6460382B2 (ja) 2014-11-28 2019-01-30 株式会社豊田自動織機 飽和ヘテロ環含有化合物、並びにこれを用いた二次電池用電極及び二次電池、結着剤、蛍光物質
US20180230166A1 (en) 2015-07-13 2018-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3445758B1 (en) * 2016-06-29 2020-11-04 The Scripps Research Institute Diprovocims: a new and potent class of tlr agonists
WO2018107112A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 University Of Iowa Research Foundation Quinolone-based compounds with anticancer activity
CN107093096B (zh) 2016-12-15 2022-03-25 口碑(上海)信息技术有限公司 一种业务量预测方法及装置
CN106892904A (zh) 2017-03-10 2017-06-27 深圳无微华斯生物科技有限公司 吡咯烷‑2,5‑二酮衍生物的制备方法
WO2019126696A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Nek inhibitors and methods of use
WO2019206828A1 (en) 2018-04-23 2019-10-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heteroaromatic compounds having activity against rsv
WO2020023872A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Children's Medical Center Corporation Use of toll-like receptor 2 (tlr-2) agonist for modulating human immune response
EP3829571A4 (en) * 2018-08-02 2022-04-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System ADJUVANT ACTION OF THE TLR1/2 AGONIST DIPROVOCIM IN SYNERGY WITH CHECKPOINT INHIBITING ANTIBODIES TO COMBAT DISEASE
WO2023091747A1 (en) * 2021-11-22 2023-05-25 Axial Therapeutics, Inc. Modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023527792A (ja) 2023-06-30
EP4171547A1 (en) 2023-05-03
US11951094B2 (en) 2024-04-09
BR112022024071A2 (pt) 2022-12-20
AU2021280287A1 (en) 2023-01-05
US20230051773A1 (en) 2023-02-16
US20240156780A1 (en) 2024-05-16
CN115666553A (zh) 2023-01-31
CA3177546A1 (en) 2021-12-02
WO2021242923A1 (en) 2021-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102642203B1 (ko) 급속 진행형 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 다중 고리 화합물 및 방법
TWI789381B (zh) 雜環化合物
JP2023521698A (ja) Ｋｒａｓの標的化分解のための化合物及び方法
ES2777123T3 (es) Pirazol para el tratamiento de trastornos autoinmunes
JP2022516401A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
ES2550312T3 (es) Antagonistas ciclohexil-azetidinilo de CCR2
BR112020015509A2 (pt) macrociclos como moduladores de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, composições farmacêuticas dos mesmos, sua utilização no tratamento da fibrose cística, e processo para sua produção
KR20220102156A (ko) Bcl6 표적화 모이어티에 연결된 e3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 함유하는 이기능성 분자
KR20200101423A (ko) Nlrp3 인플라마좀 조절제로서의 설포닐 우레아 유도체
US9562035B2 (en) Benzamide derivative useful as FASN inhibitors for the treatment of cancer
AU2015240535A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
EA024201B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
US11981683B2 (en) Indazole based compounds and associated methods of use
TW201204735A (en) Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
KR20230142745A (ko) Cdk2 억제제 및 그의 사용 방법
CN116234802A (zh) 喹啉cgas拮抗剂化合物
CN116783199A (zh) 作为btk抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物
WO2019241751A1 (en) Ssao inhibitors and uses thereof
ES2629729T3 (es) Derivados de espiro azetidina asoxazol y uso de los mismos como antagonistas de sstr5
CN113348168A (zh) 杂环衍生物
WO2021020585A1 (ja) 複素環化合物
JPWO2019189555A1 (ja) 複素環化合物
WO2023059792A1 (en) Coronavirus non-structural protein 3 degrading compounds
KR20230017796A (ko) Tlr2 조절제 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도
TW202321210A (zh) 用於治療冠狀病毒相關疾病之化合物及組成物