JP2008519034A - イオンチャネル調節剤としてのピリミジン誘導体および使用方法 - Google Patents
イオンチャネル調節剤としてのピリミジン誘導体および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008519034A JP2008519034A JP2007540050A JP2007540050A JP2008519034A JP 2008519034 A JP2008519034 A JP 2008519034A JP 2007540050 A JP2007540050 A JP 2007540050A JP 2007540050 A JP2007540050 A JP 2007540050A JP 2008519034 A JP2008519034 A JP 2008519034A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- group
- aliphatic
- aryl
- nitrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 81
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 title abstract description 19
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 17
- -1 haloaliphatic Chemical group 0.000 claims description 226
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 121
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 105
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 90
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 67
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 62
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 53
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 51
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 51
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 44
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 35
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 26
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006492 halo alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 claims description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 69
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 abstract description 11
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 abstract description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 115
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 43
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 30
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 21
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 21
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 16
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 12
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 11
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 11
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 10
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 9
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 9
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 8
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 8
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 8
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 8
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 7
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 7
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 6
- 101000654356 Homo sapiens Sodium channel protein type 10 subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 6
- 102100031374 Sodium channel protein type 10 subunit alpha Human genes 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 6
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino) hydrogen sulfate Chemical group NC(=O)NOS(O)(=O)=O NWGPLYYBECWONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 5
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002779 membrane potential assay Methods 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 4
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 4
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 0 *C(c1c(*)nc(*)nc1-c1ccccc1)=O Chemical compound *C(c1c(*)nc(*)nc1-c1ccccc1)=O 0.000 description 3
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- IBTFWRYZJWROQP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfonyl-n-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN(C(C)C)C(=O)C=2C(=NC(=NC=2)S(C)(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 IBTFWRYZJWROQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033974 Sodium channel protein type 11 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 3
- SRJBDGLSCPDXBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl SRJBDGLSCPDXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 3
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 3
- CKBRVUAVIFWJQM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(2-chlorophenyl)-2-morpholin-4-yl-n-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)N=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 CKBRVUAVIFWJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMPJHMWMJHDXTG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(2-fluorophenyl)-2-morpholin-4-yl-n-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)N=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 AMPJHMWMJHDXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDOJPEPNXXYRRI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-morpholin-4-yl-n-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound CC=1N=C(N2CCOCC2)N=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 QDOJPEPNXXYRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCAPTTPXCZRLTD-UHFFFAOYSA-N n-benzylcyclobutanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1CCC1 KCAPTTPXCZRLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 3
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 3
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- ZZUXLTWVONQPEI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-propan-2-ylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(NC(C)C)=C1 ZZUXLTWVONQPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OKSBIBBAZUCZGS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC=C1F OKSBIBBAZUCZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQQKQQGUHCZHGA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(C)=NC(N2CCOCC2)=NC=1C1=CC=CC=C1F QQQKQQGUHCZHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHGCRKDAQAUKX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-n-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN(C(C)C)C(=O)C=2C(=NC(SC)=NC=2)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 LRHGCRKDAQAUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004129 N-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000699 N-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710134422 Sodium channel protein type 10 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101710102203 Sodium channel protein type 11 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FTZLWXQKVFFWLY-UHFFFAOYSA-L disodium;2,5-dichloro-4-[3-methyl-5-oxo-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazol-1-yl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC1=NN(C=2C(=CC(=C(Cl)C=2)S([O-])(=O)=O)Cl)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FTZLWXQKVFFWLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- LEDJZMHDYHHGIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-(2-chlorophenyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1C1=CC=CC=C1Cl LEDJZMHDYHHGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNVPJSKHBGTDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluorophenyl)-2-methylsulfinylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(S(C)=O)N=C1C1=CC=CC=C1F GSNVPJSKHBGTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARAASOLVYSGMJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluorophenyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC=C1F ARAASOLVYSGMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTOBCSAWFBCBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC=C1F LNTOBCSAWFBCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWDQAKDVQNVAR-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN=C1 YCWDQAKDVQNVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002780 ion channel assay Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical group CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- YQXOPUHFLCTRMO-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CNC(C)C)=C1 YQXOPUHFLCTRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNTKXCRPRCRVOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-cyclobutyl-4-(2-fluorophenyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC=C1C(=O)N(C1CCC1)CC1=CC=CC=C1 NNTKXCRPRCRVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000004412 neuroendocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 2
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005542 phthalazyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 2
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical group C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVUTHWUIUXZBY-QLANQDRJSA-N 147794-23-8 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 FHVUTHWUIUXZBY-QLANQDRJSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXIARSRSOJNGB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1F MGXIARSRSOJNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRAIQWOVNFZBN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-piperidin-1-yl-n-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN(C(C)C)C(=O)C=2C(=NC(=NC=2)N2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 FFRAIQWOVNFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical group C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical group C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHYKTCTQKBKIC-UHFFFAOYSA-N CC(C=CC=C1)=C2C1N=NCC2 Chemical compound CC(C=CC=C1)=C2C1N=NCC2 GCHYKTCTQKBKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 101150047856 Cav2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031976 Channelopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 101000941893 Felis catus Leucine-rich repeat and calponin homology domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000640020 Homo sapiens Sodium channel protein type 11 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000684820 Homo sapiens Sodium channel protein type 3 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000935123 Homo sapiens Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000012905 Myotonic disease Diseases 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056565 NAV1.8 Voltage-Gated Sodium Channel Proteins 0.000 description 1
- 102000004194 NAV1.8 Voltage-Gated Sodium Channel Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010061339 Perineal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100029812 Protein S100-A12 Human genes 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040037 Sensory neuropathy hereditary Diseases 0.000 description 1
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025342 Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Human genes 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026802 afebrile Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006550 alkoxycarbonyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005096 aminoalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 208000034757 axonal type 2FF Charcot-Marie-Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical class C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane Chemical class C1C2CC1CC2 JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000002944 cyanoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Chemical group CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ACENRLIOXYJLGB-KOLCDFICSA-N ethyl (1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound C1CC[C@@]2(C(=O)OCC)CC[C@]1([H])N2C ACENRLIOXYJLGB-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- MKNYHTGOVKPZMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O MKNYHTGOVKPZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSZDIHTNBRANI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-(2-fluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1F NPSZDIHTNBRANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOXGFRNDFQZCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-cyanophenyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC=C1C#N KKOXGFRNDFQZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMPCHRQXNHFSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluorophenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1C1=CC=CC=C1F QNMPCHRQXNHFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAYFYKBDBXNQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1F NQAYFYKBDBXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFIQTJURIHEMLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1F FFIQTJURIHEMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGOAHHHDBIXSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(C)C(C(=O)OCC)=CN=C1N1CCOCC1 RXGOAHHHDBIXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 201000000182 femoral cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006847 hereditary sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical group C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940126181 ion channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Chemical group COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000025350 membrane depolarization involved in regulation of action potential Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000029264 myotonic syndrome Diseases 0.000 description 1
- IPPCUUFTHMDJST-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=CC(NC2CC2)=C1 IPPCUUFTHMDJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical class C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005889 octahydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- FDQZTPPHJRQRQQ-NZPQQUJLSA-N omega-conotoxin GVIA Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N4C[C@H](O)C[C@H]4C(=O)N1)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2)=O)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 FDQZTPPHJRQRQQ-NZPQQUJLSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-UHFFFAOYSA-N prialt Chemical compound N1C(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CSSC2)CSSCC(C(NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CSSC3)C(N)=O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C2NC(=O)C3NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N saxitoxin Chemical compound NC(=O)OC[C@@H]1N=C(N)N2CCC(O)(O)[C@@]22N=C(N)N[C@@H]12 RPQXVSUAYFXFJA-HGRQIUPRSA-N 0.000 description 1
- RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N saxitoxin hydrate Natural products NC(=O)OCC1N=C(N)N2CCC(O)(O)C22NC(N)=NC12 RPQXVSUAYFXFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IOIOILDYKMQXSF-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;thiourea Chemical compound NC(N)=S.OS(O)(=O)=O IOIOILDYKMQXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- LXUQDZITPQYMIR-UHFFFAOYSA-N thiourea;urea Chemical compound NC(N)=O.NC(N)=S LXUQDZITPQYMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 102000008538 voltage-gated sodium channel activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002416 voltage-gated sodium channel activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 108091058553 ω-conotoxin GVIA Proteins 0.000 description 1
- 108091058538 ω-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 1
- 108091058537 ω-conotoxin MVIIC Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は一般に、イオンチャネル調節剤として有用な化合物に関する。今般、本発明の化合物およびその医薬上許容される組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが見出された。
Description
優先権の主張
本願は米国仮出願第60/624,718号、同第60/624,716号、および同第60/624,800号(全て2004年11月3日出願)の優先権を主張するものである。前記出願の全開示内容はそのまま本明細書の一部とされる。
本願は米国仮出願第60/624,718号、同第60/624,716号、および同第60/624,800号(全て2004年11月3日出願)の優先権を主張するものである。前記出願の全開示内容はそのまま本明細書の一部とされる。
本発明の技術分野
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物、および様々な障害の処置における該組成物の使用方法に関する。
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物、および様々な障害の処置における該組成物の使用方法に関する。
本発明の背景
ナトリウムチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのあらゆる興奮性細胞における活動電位の発生の中枢である。ナトリウムチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道をはじめとする興奮性組織において重要な役割を果たす。ナトリウムチャネルはそれ自体、癲癇(Moulard, B. and D. Bertrand (2002) “Epilepsy and sodium channel blockers” Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)参照)、疼痛(Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) “Sodium channels and pain” Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7635-9およびWaxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) “Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review” J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28参照)、筋緊張(Meola, G. and V. Sansone (2000) “Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies” Neurol Sci 21(5): S953-61およびMankodi, A. and C. A. Thornton (2002) “Myotonic syndromes” Curr Opin Neurol 15(5): 545-52参照)、運動失調(Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) “Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy” Novartis Found Symp 241: 72-81参照)、多発性硬化症(Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) “Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis” Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598-602、およびRenganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) “Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells” Brain Res 959(2): 235-42参照)、過敏性腸(Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) “Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia” Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8、およびLaird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) “Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)- null mice” J Neurosci 22(19): 8352-6参照)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) “The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain” J Neurosci 21(21): 8690-6参照)、ならびに不安症および鬱病などの一連の精神機能障害(Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update and its use in mood disorders” Ann Pharmacother 36(5): 860-73参照)などの様々な病態において重要な役割を果たす。
ナトリウムチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのあらゆる興奮性細胞における活動電位の発生の中枢である。ナトリウムチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道をはじめとする興奮性組織において重要な役割を果たす。ナトリウムチャネルはそれ自体、癲癇(Moulard, B. and D. Bertrand (2002) “Epilepsy and sodium channel blockers” Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)参照)、疼痛(Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) “Sodium channels and pain” Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7635-9およびWaxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) “Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review” J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28参照)、筋緊張(Meola, G. and V. Sansone (2000) “Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies” Neurol Sci 21(5): S953-61およびMankodi, A. and C. A. Thornton (2002) “Myotonic syndromes” Curr Opin Neurol 15(5): 545-52参照)、運動失調(Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) “Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy” Novartis Found Symp 241: 72-81参照)、多発性硬化症(Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) “Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis” Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598-602、およびRenganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) “Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells” Brain Res 959(2): 235-42参照)、過敏性腸(Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) “Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia” Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8、およびLaird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) “Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)- null mice” J Neurosci 22(19): 8352-6参照)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) “The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain” J Neurosci 21(21): 8690-6参照)、ならびに不安症および鬱病などの一連の精神機能障害(Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update and its use in mood disorders” Ann Pharmacother 36(5): 860-73参照)などの様々な病態において重要な役割を果たす。
電位依存性ナトリウムチャネルは9種の異なるサブタイプ(NaV1.1〜NaV1.9)からなる遺伝子ファミリーを含む。表Aに示すように、これらのサブタイプは組織特異的な局在と機能的な違いを示す(Goldin, A. L. (2001) “Resurgence of sodium channel research” Annu Rev Physiol 63: 871-94参照)。この遺伝子ファミリーの3つのメンバー(NaV1.8、1.9、1.5)は、周知のナトリウムチャネル遮断薬TTXによる遮断に抵抗性があり、これはこの遺伝子ファミリー内のサブタイプ特異性を示している。突然変異分析により、グルタミン酸387がTTXの結合のために重要な残基であることが確認されている(Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) “A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II” FEBS Lett 259(1): 213-6参照)。
一般に、電位依存性ナトリウムチャネル(NaV)は、神経系の興奮性組織において活動電位の急速な立ち上がりの誘導を担い、正常な、また、異常な疼痛感覚を構成およびコードする電気シグナルを伝達する。NaVチャネルの拮抗薬はこれらの疼痛シグナルを減衰し、限定されるものではないが、急性痛、慢性痛、および神経因性疼痛を含む様々な疼痛症状を処置するのに有用である。TTX、リドカイン(Mao, J. and L. L. Chen (2000) “Systemic lidocaine for neuropathic pain relief” Pain 87(1): 7-17参照)、ブピバカイン、フェニトイン(Jensen, T. S. (2002) “Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence” Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8参照)、ラモトリジン(Rozen, T. D. (2001) “Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia” Headache 41 Suppl 1: S25-32 and Jensen, T. S. (2002) “Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence” Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8参照)、およびカルバマゼピン(Backonja, M. M. (2002) “Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain” Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7参照)などの既知のNaV拮抗薬は、ヒトモデルおよび動物モデルで疼痛を和らげるのに有用であることが示されている。
組織損傷または炎症が存在する場合に発生する痛覚過敏(少しの痛みにも極度に敏感になる)は、少なくとも1つには、損傷部位に分布している高閾値の一次求心ニューロンの興奮の増強を反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロンの活動電位の発生と増幅に重要である。NaV電流の調節がニューロンの興奮性を制御するために用いられている内在機構であることを示す実質的な証拠が増えている(Goldin, A. L. (2001) “Resurgence of sodium channel research” Annu Rev Physiol 63: 871-94参照)。いくつかの動態的、薬理学的に異なる電位依存性ナトリウムチャネルが後根神経節(DRG)ニューロンに見られる。TTX抵抗性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンには感受性がなく、緩慢な活性化および不活性化動態を示し、他の電位依存性ナトリウムチャネルに比べてより高い脱分極活性化閾値を示す。TTX抵抗性ナトリウム電流は、基本的に、痛覚に関与する可能性のある感覚ニューロンの部分集団に限定される。具体的には、TTX抵抗性ナトリウム電流は、細胞体径が小さく、小径で伝達の遅い軸索を生じ、また、カプサイシン応答性であるニューロンでほぼ排他的に発現する。実質的に多くの実験的証拠が、TTX抵抗性ナトリウムチャネルがC繊維で発現され、脊髄への侵害受容情報の伝達に重要であることを証明している。
TTX抵抗性ナトリウムチャネル(NaV1.8)の特異な領域を標的とするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与の結果、PGE2により誘導された痛覚過敏が有意に軽減された(Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) “A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat” Neurosci Lett 256(1): 17-20参照)。さらに最近、Woodおよび共同研究者によって、機能的なNaV1.8を欠いたノックアウトマウス系統が作出された。この突然変異は、炎症薬カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において 鎮痛作用を有する(Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) “The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways” Nat Neurosci 2(6): 541-8参照)。さらに、これらの動物では触覚および熱覚の双方の欠損が見られた。Nav1.8ノックアウト変異体によって示される痛覚脱失は、痛覚におけるTTX抵抗性電流の役割についての所見と一致している。
免疫組織化学、in-situハイブリダイゼーションおよびin-vitro電気生理学的実験は全て、ナトリウムチャネルNaV1.8が後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在することを示した(Akopian, A. N., L. Sivilotti, et al. (1996) “A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons” Nature 379(6562): 257-62参照)。これらのニューロンの主要な役割は侵害受容刺激の検知と伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠はまた、神経因性疼痛にけるNaV1.8の役割を裏付けるものである(Lai, J., M. S. Gold, et al. (2002) “Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8” Pain 95(1-2): 143-52、およびLai, J., J. C. Hunter, et al. (2000) “Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin- resistant sodium channels in sensory neurons” Methods Enzymol 314: 201-13参照)。NaV1.8タンパク質は、神経損傷に隣接する非損傷C繊維においてアップレギュレーションされる。アンチセンス処置は、その神経上のNaV1.8の再分布を妨げ、神経因性疼痛を逆転させる。この遺伝子ノックアウトのデータとアンチセンスのデータを考え合わせると、炎症および神経因性疼痛の検知と伝達におけるNaV1.8の役割を支持する。
神経因性疼痛状態においては、ナトリウムチャネルの分布とサブタイプのリモデリングが起こる。損傷した神経では、NaV1.8およびNaV1.9の発現が著しく低下し、一方、TTX感受性サブユニットNaV1.3の発現は、5〜10倍アップレギュレーションされる(Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al. (1999) “Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain.” Pain 83(3): 591-600参照)。神経損傷後の動物モデルにおいて、経時的なNaV1.3の増加は、異痛症の出現と並行する。NaV1.3チャネルの生物物理学は、活動電位に続く不活性化の後に極めて速く再プライミングを示すという点で異なっている。これにより、損傷神経でよく見られるように、持続的な高い発火速度が可能となる(Cummins, T. R., F. Aglieco, et al. (2001) “Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons” J Neurosci 21(16): 5952-61参照)。NaV1.3は、ヒトの中枢系および末梢系で発現する。NaV1.9は、後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在することから、NaV1.8に類似している(Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002). “The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons.” J Neurosci 22(17): 7425-33参照)。NaV1.9は、不活性化速度が遅く、活性化に関して左にシフトした電位依存を有する(Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) “NaN/Nav1.9: a sodium channel with unique properties” Trends Neurosci 25(5): 253-9参照)。これら2つの生物物理学的特性は、NaV1.9に、生じる侵害受容ニューロンの膜電位を確立する役割を果たさせる。生じるNaV1.9発現細胞の膜電位は、他のほとんどの末梢ニューロンおよび中枢ニューロンの-65mVに対して、−55〜−50mVの範囲である。この持続的脱分極は、NaV1.9チャネルの持続的な低レベルの活性化によるところが大きい。この脱分極により、ニューロンは、侵害受容刺激に応答して活動電位を発火する閾値により容易に達することができる。NaV1.9チャネルを遮断する化合物は、有痛刺激の検知のための設定値を確立する上で重要な役割を果たす可能性がある。慢性疼痛状態では、神経および神経終末は膨張し、過敏感となり、軽い刺激、または無刺激であっても高頻度の活動電位発火を示す場合がある。これらの病的な神経膨張は神経腫と呼ばれ、神経腫において発現される主要なナトリウムチャネルはNaV1.8およびNaV1.7である(Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) “Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma- evidence from immunocytochemistry” Acta Neurochir (Wien) 144(8): 803-10; discussion 810参照)。NaV1.6およびNaV1.7はまた後根神経節ニューロンでも発現され、これらの細胞で見られる小TTX感受性成分に寄与する。従って、NaV1.7は特に、神経内分泌の興奮性におけるその役割に加え、可能性のある疼痛標的であり得る(Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) “Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin- sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells” Embo J 14(6): 1084-90参照)。
NaV1.1(Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al. (2001) “Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures.” Neurology 57(4): 703-5参照)およびNaV1.2(Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al. (2001) “A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction” Proc Natl Acad Sci U S A 98(11): 6384-9参照)は、熱性発作を含む癲癇症状に関連づけられている。熱性発作に関連するNaV1.1には9を超える遺伝子突然変異がある(Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) “Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy” Novartis Found Symp 241: 72-81参照)。
NaV1.5の拮抗薬が発見され、心不整脈を処置するために用いられている。電流に対してより大きな非不活性化成分をもたらすNaV1.5における遺伝子欠損はヒトにおいてQT延長症と関連づけられており、この症状を処置するためには経口使用可能な局所麻酔薬メキシリチン(mexilitine)が使用されている(Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) “Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels.” J Clin Invest 99(7): 1714-20参照)。
現在、いくつかのナトリウムチャネル遮断薬が癲癇(Moulard, B. and D. Bertrand (2002) “Epilepsy and sodium channel blockers” Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91参照);急性疼痛(Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) “Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain” Cochrane Database Syst Rev 3参照)、慢性疼痛(Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) “Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain” Cochrane Database Syst Rev 3、およびGuay, D. R. (2001) “Adjunctive agents in the management of chronic pain” Pharmacotherapy 21(9): 1070-81参照)、炎症性疼痛(Gold, M. S. (1999) “Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia.” Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7645-9参照)、および神経因性疼痛(Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) “Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain” Novartis Found Symp 241: 189-201、およびSandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) “Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section” Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4参照);心不整脈(An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) “Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels” Circ Res 79(1): 103-8、およびWang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) “Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels” J Clin Invest 99(7): 1714-20参照)の処置に、また、神経保護のために(Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) “Sodium channels and therapy of central nervous system diseases” Adv Pharmacol 39: 47-98参照)、また、麻酔薬として(Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) “Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain.” Novartis Found Symp 241: 189-201参照)用いられているか、あるいは、臨床試験下にある。
臨床上有意な様々な動物モデルが、多くの異なる疼痛適応症用のナトリウムチャネル調節剤の研究のために開発されている。例えば、悪性慢性疼痛(Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3参照);大腿癌性疼痛(Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3参照);非悪性慢性骨痛(Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6):593-6参照);関節リウマチ(Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(1):11-29参照);変形性関節症(Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6):619-24参照);脊柱管狭窄症(Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2):191-8参照);神経因性腰痛(Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9参照);筋筋膜疼痛症候群(Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1):99-104; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24(1):37-46参照);繊維筋痛症(Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995;15(3):115-9参照);顎関節痛(Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1):87-97参照);腹痛を含む慢性内臓痛(Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5):1276-85参照); 骨盤/会陰疼痛(Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2):73-6参照);膵臓疼痛(Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2):474-84参照);IBS疼痛(Verne, G. N., et al., Pain. 2003; 105(1-2):223-30; La JH et al., World Gastroenterol. 2003; 9(12):2791-5参照);慢性頭痛(Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10):963-71参照); 片頭痛(Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2):479-93参照);群発性頭痛を含む、緊張性頭痛(Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2):85-91参照);疱疹後神経痛を含む、慢性神経因性疼痛(Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355参照);糖尿病性神経障害(Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-8; Courteix, C., et al., Pain. 1993; 53(1):81-8参照);HIV関連神経障害(Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15):731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107(1-2):147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14):5027-35参照);三叉神経痛(Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1):18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116(1):97-103参照);シャルコー・マリー・トゥース神経障害(Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16(5):1049-60参照);遺伝性感覚神経障害(Lee, M. J., et al., Hum Mol Genet. 2003; 12(15):1917-25参照);末梢神経損傷(Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62参照);有痛性神経腫(Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1):15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37(2):276-83参照);異所性遠位および近位放電(Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900(1):119-27参照);神経根障害(Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23(8):877-85参照);化学療法誘発性神経因性疼痛(Aley, K. O., et al., Neuroscience. 1996; 73(1):259-65参照);放射線療法誘発性神経因性疼痛;乳房切除後疼痛(Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8参照);中枢痛(Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98(6):1581-4)、脊髄損傷疼痛(Hains, B. C., et al., Exp Neurol. 2000; 164(2):426-37参照);脳卒中後疼痛;視床疼痛(LaBuda, C. J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290(1):79-83参照);複合性局所疼痛症候群(Wallace, M. S., et al., Anesthesiology. 2000; 92(1):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1参照);幻肢痛(phanton pain)(Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17):813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(1):67-73参照);難治性疼痛(Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(8):810-3参照);急性疼痛、急性術後疼痛(Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98(4):1050-5; Brennan, T. J., et al., Pain. 1996; 64(3):493-501参照);急性筋骨格性疼痛;関節痛(Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52(11):817-22参照);機械的腰痛(Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85(3):333-43参照);頸部疼痛;腱炎;損傷/運動疼痛(Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(2):137-43参照);腹痛を含む、急性内臓痛;腎盂腎炎; 虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニアなど(Giambernardino, M. A., et al., Pain. 1995; 61(3):459-69参照);心臓痛を含む、胸痛(Vergona, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35(18):1877-84参照);骨盤痛、腎臓疝痛、陣痛を含む急性分娩痛(Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87(4):864-9参照); 帝王切開痛;急性炎症性、火傷性および外傷性疼痛;子宮内膜症を含む、急性間欠痛(Cason, A. M., et al., Horm Behav. 2003; 44(2):123-31参照);急性帯状疱疹疼痛;鎌形赤血球貧血;急性膵炎(Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119(5):1373-81参照); 突発痛;副鼻腔炎、歯痛を含む、口腔顔面痛(Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24(7):487-91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(1):55-67参照);多発性硬化症(MS)性疼痛(Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162(2):162-8参照);鬱病における疼痛(Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4):272-7参照); らい病性疼痛;ベーチェット病性疼痛;有痛脂肪症(Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24(3):240-1参照); 静脈炎性疼痛;ギラン-バレー性疼痛;ペインフルレッグズ・アンド・ムービングトゥズ(painful legs and moving toes);ハグルンド症候群;先端紅痛症性疼痛(Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4):429-33参照);ファブリー病性疼痛(Germain, D. P., J Soc Biol. 2002;196(2):183-90参照);尿失禁を含む、膀胱および泌尿器疾患(Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1):1540-3参照);過活動膀胱(Chuang, Y. C., et al., Urology. 2003; 61(3):664-70参照);有痛性膀胱症候群(Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21):8690-6参照);間質性膀胱炎(interstitial cyctitis)(IC)(Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(1):203-8参照);および前立腺炎(Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166(1):323-8参照)。
電位依存性カルシウムチャネルは、膜の脱分極に応答して開き、細胞外環境からCaを流入させる膜貫通型で、複数のサブユニットを有するタンパク質である。カルシウムチャネルはまず、チャネル開放の時間および電圧依存性に基づき、また、薬理学的遮断に対する感受性に基づき分類された。カテゴリーとしては、低電圧活性化型(主として、T型)と高電圧活性化型(L、N、P、QまたはR型)がある。この分類法は、表Bにまとめるように、分子のサブユニット組成に基づく命名法に取って代わられた(Hockerman GH, Peterson BZ, Johnson BD, Catterall WA. 1997. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37: 361-96; Striessnig J. 1999. Cell Physiol Biochem 9: 242-69)。カルシウムチャネルを構成するものとして、4つの主要なサブユニット型、α1、α2δ、βおよびγが存在する(例えば、De Waard et al. Structural and functional diversity of voltage-activated calcium channels. In Ion Channels, (ed. T. Narahashi) 41-87, (Plenum Press, New York, 1996)参照)。α1サブユニットは薬理特性の主要な決定因子であり、チャネル孔と電圧センサーを含む(Hockerman et al., 1997; Striessnig, 1999)。下表Iに示すように、α1サブユニットでは10のイソ型が知られている。α2δサブユニットは、主として細胞外にあるα2サブユニットとトランスメンブランδサブユニットの2つのジスルフィド結合したサブユニットからなる。α2δでは、α2δ−1、α2δ−2、α2δ−3およびα2δ−4の4つのイソ型が知られている。βサブユニットは、α1サブユニットと結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β1〜β4と呼ばれる4つのイソ型が知られている。γサブユニットは、Cav1チャネルおよびCav2チャネルの成分として生化学的に単離されたトランスメンブランタンパク質である。少なくとも8つのイソ型が知られている(γ1〜γ8)[Kang MG, Campbell KP. 2003. J Biol Chem 278: 21315-8]。電位依存性カルシウムチャネルの名称は、表Bに示すように、α1サブユニットの内容に基づいている。各タイプのα1サブユニットは、様々なβ、α2δまたはγサブユニットと会合することができ、その結果、各Cav型は多くの異なるサブユニットの組合せに対応している。
Cav2電流は、中枢神経系および末梢神経系と神経内分泌細胞でほぼ排他的に見られ、シナプス前電位依存性カルシウム電流の主要な形態となっている。シナプス前活動電位はチャネル開放を引き起こし、神経伝達物質の放出は続いて起こるカルシウム流入に著しく依存する。よって、Cav2チャネルは、神経伝達物質放出の媒介に中枢的な役割を果たす。
Cav2.1およびCav2.2はそれぞれ、ペプチド毒であるω−コノトキシン−MVIICおよびω−コノトキシン−GVIAに対する高親和性結合部位を含み、これらのペプチドは、各チャネル型の分布や機能を調べるために用いられている。CaV2.2は、後根神経節のニューロンおよび後角の第I層および第II層のニューロンのシナプス前神経終末において発現が高い(Westenbroek RE, Hoskins L, Catterall WA. 1998. J Neurosci 18: 6319-30; Cizkova D, Marsala J, Lukacova N, Marsala M, Jergova S, et al. 2002. Exp Brain Res 147: 456-63)。また、CaV2.2チャネルは、脊髄の2番目と3番目の介在ニューロンの間のシナプス前終末にも見られる。神経伝達の両部位は脳への疼痛情報の中継ぎに極めて重要である。
疼痛は急性、炎症性および神経因性の3つの異なるタイプに大まかに分類することができる。急性疼痛は、組織損傷を起こすおそれのある刺激から生物の安全を確保するという重要な防御機能を提供する。極端な熱的、機械的、または化学的インプットは、それを無視すれば生物に重大な損傷を引き起こすおそれがある。急性疼痛には、有害な環境から個体を素早く離脱させる働きがある。急性疼痛は、その本質により、持続時間は短く、強いものである。他方、炎症性疼痛は、はるかに長い期間持続する場合があり、その強度はもっと段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答、および病原体の侵入を含む多くの理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスP、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、CGRP、サイトカイン、ATP、および神経伝達物質放出からなる「炎症スープ」によって媒介される。3つ目の疼痛の種類は神経因性のものであり、ニューロンタンパク質の再編成と、長年持続する慢性疼痛をもたらし得る病的な「増感」状態を作り出す回路を生じる神経損傷を含む。この種の疼痛には適応的な利益は全くなく、既存の治療法での処置は特に難しい。
疼痛、特に、神経因性疼痛および難治性疼痛には、未だ応じられていない大きな医学的必要性がある。何百人という人が、現行の治療法では十分に制御できない重度の疼痛を抱えている。疼痛の処置に用いられている現行薬としては、NSAIDS、COX2阻害剤、オピオイド、三環系抗鬱薬、および抗痙攣薬がある。神経因性疼痛は、高用量に達するまでオピオイド(opiods)に十分応答しないことから、特に処置が難しいものであった。現状では、ガバペンチンが神経因性疼痛の処置に好ましい治療薬であるが、患者の60%にしか働かず、そこそこの有効性しか示さない。しかしながら、この薬剤は極めて安全であり、副作用は一般に許容されるものであるが、高用量では鎮静作用の問題がある。
神経因性疼痛の治療標的としてのCav2.2の確認は、このチャネルの選択的ペプチド遮断薬であるジコノチド(ω−コノトキシン−MVIIAとしても知られる)を用いた研究によって得られた(Bowersox SS, Gadbois T, Singh T, Pettus M, Wang YX, Luther RR. 1996. J Pharmacol Exp Ther 279: 1243-9; Jain KK. 2000. Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 2403-10; Vanegas H, Schaible H. 2000. Pain 85: 9-18)。ヒトでは、ジコノチドの髄腔内注入が難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド抵抗性疼痛、および神経因性疼痛の処置に有効である。この毒物はヒトでの疼痛処置に85%の成功率を示し、モルヒネよりも効力が高い。CaV2.2の経口使用可能な拮抗薬は、髄腔内注入の必要なく、同等の効力を有するはずである。CaV2.1およびCaV2.3も侵害受容経路のニューロンであり、これらのチャネルの拮抗薬も疼痛処置に使用可能である。
また、CaV2.1、CaV2.2またはCaV2.3の拮抗薬は、過剰なカルシウム流入を明らかに伴う中枢神経系の他の病態の処置にも有用であるはずである。脳虚血および脳卒中は、ニューロンの脱分極による過剰なカルシウム流入に関連している。CaV2.2拮抗薬ジコノチドは、実験動物を用いた局部虚血モデルにおいて梗塞の大きさを小さくするのに効果的であるが、このことはCaV2.2拮抗薬が脳卒中の処置に使用できることを示唆する。同様に、ニューロンへの過剰なカルシウム流入の軽減は、癲癇、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症および他種の痴呆、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒物もしくは他の有毒物質によって引き起こされるニューロン損傷の処置にも有用であり得る。
CaV2.2はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出も媒介し、拮抗薬を用いて、高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全などの心血管性疾患を処置することができる。
残念ながら、上記のように、現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の、上記病態に対する有効性は、いくつかの副作用によって大幅に制限されている。これらの副作用としては、視朦、めまい、悪心、および鎮静などの様々なCNS障害、その上さらに可能性としては、生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。よって、さらなるNaチャネル拮抗薬およびCaチャネル拮抗薬、好ましくは効力が高く、かつ、副作用の少ないものを開発する必要が依然としてある。残念ながら、上記のように、現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の、上記病態に対する有効性は、いくつかの副作用によって大幅に制限されている。これらの副作用としては、視朦、めまい、悪心、および鎮静などの様々なCNS障害、その上さらに可能性としては、生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。
発明の概要
一般に本発明は、イオンチャネル調節剤として有用な化合物に関する。本発明の化合物およびその医薬上許容される組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。これらの化合物は一般式I:
(式中、R1、R2、R3、R4、X、Yおよびnは下記に概説される)
を有し、またはその医薬上許容される塩である。
一般に本発明は、イオンチャネル調節剤として有用な化合物に関する。本発明の化合物およびその医薬上許容される組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。これらの化合物は一般式I:
を有し、またはその医薬上許容される塩である。
別の態様では、本発明の化合物およびその医薬上許容される組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの阻害剤として有用である。これらの化合物は一般式Ia:
(式中、R1、R2、R3、R4、X、Yおよびnは下記に概説される)
を有し、またはその医薬上許容される塩である。
を有し、またはその医薬上許容される塩である。
本発明はまた、カルシウムイオンチャネルおよび/またはナトリウムイオンチャネルの活性化または活性亢進が病態に関連づけられている疾病、症状、または障害を処置する、またはその重篤度を軽減する方法も含む。疼痛症状を処置する、またはその重篤度を軽減する方法も開示される。一態様において、この方法は、患者に本発明の少なくとも1種類の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。
本発明の化合物は、限定されるものではないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、 頭頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛を含む、疾病、障害、または症状を処置する、またはその重篤度を軽減するために有用である。
発明の詳細な説明
I. 定義
本発明では、化学元素はthe Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載され、これらの全開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる。
I. 定義
本発明では、化学元素はthe Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載され、これらの全開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる。
本明細書において「調節する」とは、例えば測定可能な量により活性を増加または低下させることを意味する。カルシウムイオンチャネル活性および/またはナトリウムイオンチャネル活性などのイオンチャネル活性を、そのイオンチャネル、例えば、カルシウムイオンチャネルおよび/またはナトリウムイオンチャネルの活性を増加させることにより調節する化合物は作用薬と呼ばれる。カルシウムイオンチャネル活性および/またはナトリウムイオンチャネル活性などのイオンチャネル活性を、そのイオンチャネル、例えば、カルシウムイオンチャネルおよび/またはナトリウムイオンチャネルの活性を低下させることにより調節する化合物は拮抗薬と呼ばれる。作用薬は、内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を高めるように、カルシウムイオンチャネルなどのイオンチャネルと相互作用する。拮抗薬は、内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を低下させるように、イオンチャネルと相互作用し、受容体上の結合部位をめぐって内因性リガンドまたは基質と競合する。
「イオンチャネル介在疾患を処置する、またはその重篤度を軽減する」とは、イオンチャネル活性によって直接もたらされる疾病の処置と、イオンチャネル活性によって直接もたらされない疾病の症状の緩和の双方を指す。症状がイオンチャネル活性によって影響を受けないと考えられる疾病の例としては、限定されるものではないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、 頭頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛が挙げられる。
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、上記で概説したものなど、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように、1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書において「脂肪族」とは、アルキル、アルケニル、アルキニルを包含する。
本明細書において「アルキル」基とは、1〜8(例えば、1〜6または1〜4)個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝であってもよい。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘプチル、または2−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書において「アルケニル」基とは、2〜10(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10)個の炭素原子と少なくとも1つの二重結合を含む脂肪族炭素基を指す、アルキル基と同様に、アルケニル基は直鎖であっても分枝であってもよい。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、2−ブテニル、および2−ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書において「アルキニル」基とは、2〜8(例えば、2〜6または2〜4)個の炭素原子と少なくとも1つの三重結合を含む脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様に、アルキニル基は直鎖であっても分枝であってもよい。アルキニル基は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書において「アミノ」基とは、−NRXRYを指し、ここで、各RXおよびRYは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、スルホニル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、その各々は本明細書で定義され、任意に置換されていてもよい。この「アミノ」が末端基でない場合(例えば、アルキルカルボニルアミノ)、それは−NRX−で示される。RXは 上記定義と同じ意味である。
本明細書において、単独で用いられる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のように、より大きな部分の一部として用いられる「アリール」基とは、単環式(例えば、フェニル);二環式(例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル);三環式(例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、アントラセニル、またはテトラヒドロアントラセニル);または三環を有するベンゾ縮合基を指す。例えば、ベンゾ縮合基としては、2つ以上のC4−8炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族(例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル);シクロアルキル;(シクロアルキル)アルキル;ヘテロシクロアルキル;(ヘテロシクロアルキル)アルキル;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;シクロアルキルオキシ;ヘテロシクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;へテロアラルキルオキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;アミノアルキル;ニトロ;−C(O)OH;カルボニル(例えば、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル;またはスルホニルカルボニル);アラルキルカルボニルオキシ;スルホニル(例えば、アルキルスルホニルまたはアミノスルホニル);スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル);スルファニル(例えば、アルキルスルファニル);シアノ;ハロ;ヒドロキシル;アシル;メルカプト;スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルを含む1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。あるいは、アリールは非置換であってもよい。
置換アリールの例としては、ハロアリール、アルコキシカルボニルアリール、アルキルアミノアルキルアミノカルボニルアリール、p,m−ジハロアリール、p−アミノ−p−アルコキシカルボニルアリール、m−アミノ−m−シアノアリール、アミノアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シアノアルキルアリール、アルコキシアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アミノアリール、p−ハロ−m−アミノアリール、シアノアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシアルキルアリール、ヒドロキシアリール、カルボキシアルキルアリール、ジアルキルアミノアルキルアリール、m−複素脂環式−o−アルキルアリール、ヘテロアリールアミノカルボニルアリール、ニトロアルキルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキルアリール、複素脂環式カルボニルアリール、アルキルスルホニルアルキルアリール、シアノアルキルアリール、複素脂環式カルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルキルカルボニルアリール、アミノカルボニルアリール、アルキルスルホニルアミノアリール、ジアルキルアミノアリール、アルキルアリール、およびトリハロアルキルアリールが挙げられる。
本明細書において「芳香脂肪族」基とは、アリール基で置換された脂肪族基(例えば、C1−4アルキル基、C1−4アルケニル基、またはC1−4アルキニル基)を指す。「脂肪族」および「アリール」はいずれも上記で定義されている。
本明細書において「アラルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基(例えば、C1−4アルキル基)を指す。「アルキル」および「アリール」はいずれも上記で定義されている。アラルキル基の例としては、ベンジルがある。
本明細書において「二環式環系」とは、二環を形成する7〜12(例えば、9、10、または11)員の構造を含む、一般に、この二環は少なくとも1個の原子(例えば、一般に2個の原子)を含む。二環式環構造はとしては、二環脂環式(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、二環複素脂環式(例えば、ビシクロヘテロアルキルまたはビシクロヘテロアルケニル)、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
「脂環式」とは、分子の残部との結合点を1個有する飽和または部分不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素環を意味する脂環式環は3〜8員の単環式環(例えば、3〜6員環)である。脂環式環はまた、8〜12員の二環式炭化水素環(例えば、10員の二環式炭化水素環)も含む。脂環式基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含する。
本明細書において「シクロアルキル」基とは、3〜10(例えば、5〜10)個の炭素原子の飽和炭素環式単環式、二環式、または三環式、または多環式(縮合または架橋)環を指す。限定されるものではないが、単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルなどが挙げられる。限定されるものではないが、二環式シクロアルキル基の例としては、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2.]デシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクル[2.2.1]ヘプタニル、またはビシクル[3.1.1]ヘプタニルなどが挙げられる。限定されるものではないが、多環式基としては、アダマンチル、キュビル、またはノルボルニルなどが挙げられる。シクロアルキル環は、環の化学的に実行可能ないずれの位置でも任意に置換することができる。
本明細書において「シクロアルケニル」基とは、1以上の二重結合を有する、3〜10(例えば、4〜8)個の炭素原子の非芳香族炭素環式環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、1,4−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、およびビシクロ[3.3.1]ノネニルが挙げられる。シクロアルケニル環構造は、環または複数の環の化学的に実行可能ないずれの位置でも任意に置換することができる。
シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、脂肪族(例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル)、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アシル、メルカプト、スルホニル(例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル)、スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル)、スルファニル(例えば、アルキルスルファニル)、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
限定されるものではないが、置換脂環式基の例としては、アルキルシクロアルキル(例えば、プロピルシクロヘキシル)、アルキルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、またはアルキルシクロアルケニルなどが挙げられる。
本明細書において「複素脂環式」および「複素環式」とは、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含する。
本明細書において「ヘテロシクロアルキル」基とは、1以上の環原子がヘテロ原子(例えば、N、O、S、またはそれらの組合せ)である、3〜10員の単環式または二環式(縮合または架橋)(例えば、5〜10員の単環式または二環式)飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、任意に置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル(piperazinyl)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,4−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、1,3−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフラニル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリンジニル、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,6−ジオキサ−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル、トロパンが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンなどのフェニル部分と縮合されていてもよい。ヘテロシクロアルキル環構造は、環または複数の環の化学的に実行可能ないずれの位置でも任意に置換することができる。
本明細書において「ヘテロシクロアルケニル」基とは、1以上の二重結合を有し、かつ、1以上の環原子がヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)である、単環式または二環式(例えば、5〜10員の単環式または二環式)非芳香環構造を指す。ヘテロシクロアルケニルの例としては、2−ピロリル、3−ピロリル、2−イミダゾリル、または2−ピラゾリルが挙げられる。単環式複素脂環式基は、標準的な化学命名法に従って命名される。例えば、
ヘテロシクロアルケニル環構造は、環または複数の環の化学的に実行可能ないずれの位置でも任意に置換することができる。
ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル;およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル(ベンズイミダゾリジニルなど)、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ(同じ原子上または隣接する原子上の2個のアルコキシ基は、それらが結合している原子を伴って環を形成してもよい)、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アシル、メルカプト、スルホニル(アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルなど)、スルフィニル(アルキルスルフィニルなど)、スルファニル(アルキルスルファニルなど)、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
限定されるものではないが、置換複素脂環式基の例としては、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル(例えば、エトキシカルボニルトロパン)、またはアルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル(例えば、エトキシカルボニルピペリジル)などが挙げられる。
本明細書において「ヘテロアリール」基とは、4〜15個の環原子を有し、1以上の環原子がヘテロ原子(例えば、N、O、S、またはそれらの組合せ)であり、かつ、二環式または三環式環の1以上の環が芳香族である、単環式、二環式、または三環式環を指す。ヘテロアリール基としては、2〜3環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、1個または2個のC4−8複素環式部分(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)とのベンゾ縮合を含む。ヘテロアリールの例としては、アゼチジニル、ピリジニル、1H−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル,シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、4H−キノリジル、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾリル、または1,8−ナフチリジルがある。
限定されるものではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、2H−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリル(thazolyl)、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、2H−ピラニル、4−H−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または1,3,5−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って命名される。例えば、
限定されるものではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、1,8−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って命名される。例えば、
ヘテロアリールは、アルキル(例えば、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソアルキル、アラルキル、(アルキルスルホニルアミノ)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、オキソアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、(シクロアルキル)アルキルヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアラルキル、およびハロアルキル(トリフルオロメチルなど))、アルケニル、アルキニルを含む脂肪族;シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル)を含む脂環式基;ヘテロシクロアルキル(例えば、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperazinyl)、1,3,5−トリチアニル、モルホリニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリジル、またはピペリジニル)を含む複素脂環式基;アリール、ヘテロアリール(例えば、キノリル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]−4H−ピラニル、シンノリル、キノキシリル、ベンズイミダジル、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾリル、ベンゾ−1,2,5−オキサジアゾリル、またはベンズチオフェニル);アルコキシ;シクロアルキルオキシ;ヘテロシクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;へテロアラルキルオキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ(例えば、カルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、スルファニルアミノ、および(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ);ニトロ;カルボキシ;カルボニル(例えば、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、チアゾールアミノカルボニル、チオモルホリンカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル);アルキルカルボニルオキシ;シアノ;ハロ;ヒドロキシル;アシル;メルカプト;スルホニル(例えば、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、モルホリンスルホニル、またはアリールスルホニル);スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル);スルファニル(例えば、アルキルスルファニル);スルホキシ;尿素;チオ尿素;スルファモイル;スルファミド;オキソ;またはカルバモイルなどの1以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書において「複素芳香脂肪族」基とは、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基(例えば、C1−4アルキル基、C1−4アルケニル基、またはC1−4アルキニル基)を指す。「脂肪族」および「ヘテロアリール」はいずれも上記で定義されている。
本明細書において「へテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基(例えば、C1−4アルキル基)を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」はいずれも定義されている。
本明細書において「環式部分」としては、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールを含み、その各々は従前に定義されている。
本明細書において「環式基」としては、各々従前に定義されている脂環式基、複素脂環式基、アリール、またはヘテロアリールを含む単環式、二環式、および三環式構造を含む。
本明細書において「アシル」基とは、ホルミル基またはアルキル−C(=O)−(「アルキルカルボニル」とも呼ばれる)を指し、ここで、「アルキル」は従前に定義されている。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。
本明細書において「カルボニル」基、単独で用いられる、または別の構造の一部として用いられる場合、構造−C(O)−を指す。
本明細書において「カルバモイル」基とは、構造−O−CO−NRXRYまたは−NRX−CO−O−RZを有する基を指し、ここで、RXおよびRYは上記で定義され、RZはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはへテロアラルキルであり得る。
本明細書において「カルボキシ」基および「スルホ」基とは、それぞれ−C(O)OHまたは−C(O)ORXおよび−SO3Hまたは−SO3RXを指す。
本明細書において「アルコキシ」基はアルキル−O−基を指し、ここで、「アルキル」は従前に定義されている。さらに、アルコキシ基は、同じ原子上または隣接する原子上の2個のアルコキシ基(それらが結合している原子を伴って環を形成する)を含む構造も含む。
本明細書において「スルホキシ」基は−O−SO−RXまたは−SO−O−RXを指し、ここで、RXは上記で定義されている。
本明細書において「メルカプト」基は−SHを指す。
本明細書において「スルホニル」基は−S(O)2−を指す。
本明細書において「スルフィニル」基は−S(O)−を指す。
本明細書において「スルファニル」基は−S−を指す。
本明細書において「メルカプト」基は−SHを指す。
本明細書において「スルホニル」基は−S(O)2−を指す。
本明細書において「スルフィニル」基は−S(O)−を指す。
本明細書において「スルファニル」基は−S−を指す。
本明細書において「ハロゲン」基または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書において「ハロ脂肪族」基は、1〜3個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルとは、基−CF3を含む。
本明細書において「ハロ脂肪族」基は、1〜3個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルとは、基−CF3を含む。
本明細書において「スルファモイル」基は、構造−S(O)2−NRxRyまたは−NRx−S(O)2−Rzを指し、ここで、Rx、Ry、およびRzは上記で定義されている。
本明細書において「スルファミド」基は、構造−NRx−S(O)2−NRyRzを指し、ここで、Rx、Ry、およびRzは上記で定義されている。
本明細書において「スルファミド」基は、構造−NRx−S(O)2−NRyRzを指し、ここで、Rx、Ry、およびRzは上記で定義されている。
本明細書において、単独で用いられる、または別の基と組み合わせて用いられる「カルボニルアミノ」基は、Rx−C(O)−NRx−などのアミド基を指す。例えば、アルキルカルボニルアミノとしては、アルキル−C(O)−NRx−が挙げられ、ここで、Rxは上記で定義されている。
本明細書において、単独で用いられる、または別の基と組み合わせて用いられる「アミノカルボニル」基は、N(Rx)2−C(O)−などのアミド基を指す。
本明細書において、単独で用いられる、または別の基と組み合わせて用いられる「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−C(O)−などのカルボニル基を指す。
本明細書において「アルコキシアルキル」は、アルキル−O−アルキル−などのアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
本明細書において、単独で用いられる、または別の基と組み合わせて用いられる「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−C(O)−などのカルボニル基を指す。
本明細書において「アルコキシアルキル」は、アルキル−O−アルキル−などのアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
本明細書において「アミノカルボニル」は、−NRx−C(O)−などのアミド基を指し、ここで、Rxは上記で定義されている。
本明細書において「アミノスルホニル」は、構造−N(Rx)2−S(O)2−を指し、ここで、Rxは上記で定義されている。
本明細書において「アミノスルホニル」は、構造−N(Rx)2−S(O)2−を指し、ここで、Rxは上記で定義されている。
本明細書において「オキソ」は=Oを指す。
本明細書において「アミノアルキル」は、構造N(Rx)2−アルキル−を指す。
本明細書において「シアノアルキル」は、構造(CN)−アルキル−を指す。
本明細書において「アミノアルキル」は、構造N(Rx)2−アルキル−を指す。
本明細書において「シアノアルキル」は、構造(CN)−アルキル−を指す。
本明細書において「アルキルスルホニル」基は、構造アルキル−S(O)2−を指す。
本明細書において「スルホニルアミノ」基は、構造Rx−S(O)2−N(Rx)2−を指し、ここで、Rxは上記で定義されている。
本明細書において「グアニジニル」基は、構造NH2C(NH)NH−を指す。
本明細書において「スルホニルアミノ」基は、構造Rx−S(O)2−N(Rx)2−を指し、ここで、Rxは上記で定義されている。
本明細書において「グアニジニル」基は、構造NH2C(NH)NH−を指す。
本明細書において「脂肪鎖」は、分枝または直鎖脂肪族基を指す。直鎖脂肪鎖は構造−[CH2]p−を有し、ここで、pは1〜6である。分枝脂肪鎖は、1以上の脂肪族基を有する直鎖脂肪鎖である。分枝脂肪鎖は構造−[CHW]p−を有し、ここで、Wは水素または脂肪族基であるが、少なくとも1つの場合では、Wは脂肪族基でなければならない。
本明細書において「尿素」基は構造−NRx−CO−NRyRzを指し、「チオ尿素」基は構造−NRx−CS−NRyRzを指す。Rx、Ry、およびRzは上記で定義されている。
一般に、「置換される」とは、「任意に」という言葉が付いているかいないかによらず、ある構造の水素基が明示された置換基に置き換わっていることを指す。特定の置換基は上記の定義、また下記の化合物とその例の説明のところで記載されている。特に断りのない限り、任意に置換されていてもよい基は、その基の置換可能な各位置に置換基を持っている可能性があり、ある構造の1を超える位置が、明示された基から選択される1を超える置換基で置換され得る場合、その置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環と結合してスピロ二環式環系(例えば、両環が1個の共通原子を共有する)を形成してもよい。当業者ならば認識するように、本発明によって考えられる置換基の組合せは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
本明細書において「安定な、または化学的に実現可能な」とは、化合物の製造、検出、ならびに好ましくは化合物の回収、精製、および本明細書に開示される1以上も目的での使用を可能とする条件に曝されても実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件の不在下にて40℃以下の温度で少なくとも1週間維持した場合に実質的に変化がないものである。
本明細書において、有効量は、処置される患者に治療効果を与えるのに必要な量として定義され、一般に、患者の齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物とヒトの用量の相互関係(mg/体表面積m2に基づく)は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長と体重からおよその決定をすることができる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)参照。本明細書において「患者」は、ヒトを含む哺乳類を指す。
本明細書において「患者」は、ヒトを含む哺乳類を指す。
特に断りのない限り、本明細書に示される構造は、その構造のあらゆる異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体(または配座異性体))形態;例えば、各不斉中心に関するRおよびS配置、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体を含むものとする。よって、本発明の化合物の、単独の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、および幾何異性体(または配座異性体)混合物は本発明の範囲内にある。特に断りのない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形も本発明の範囲内にある。さらに、特に断りのない限り、本明細書で示される構造はまた、1以上の同位体的に豊富な原子の存在下でのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素またはトリチウム化合物により置換されているか、または炭素が13Cまたは14C豊富な炭素により置換されていること以外は、本発明の構造を有する化合物も本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析手段または生体アッセイにおけるプローブとして有用である。
各Xは−ZAR6により定義され、ここで、各ZAは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖C1−6脂肪鎖であり、ZAの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRA−、−CONRANRA−、−CO2−、−OCO−、−NRACO2−、−O−、−NRACONRA−、−OCONRA−、−NRANRA−、−NRANRACO−、−NRACO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、−NRASO2−、または−NRASO2NRA−により置換されていてもよい。
各R6は独立に、RA、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。
各RAは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRAが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成する。
各nは1〜4である。
各R1およびR2は−ZBR7により定義され、ここで、各ZBは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZBの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBNRBCO−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−により置換されていてもよい。
各R7は独立に、RB、ハロ、−OH、−NHC(NH)NH2、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。
各RBは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRBが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成する。
各R3およびR4は−ZCR8により定義され、ここで、各ZCは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZCの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCNRCCO−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−により置換されていてもよい。
各R8は独立に、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。
各RCは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRCが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成する。
各Yは水素または非置換C1−3アルキルである。
B. 特定の実施形態
1. 置換基R 1 およびR 2
各R1およびR2は−ZBR7により定義され、ここで、各ZBは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZBの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBNRBCO−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−により置換されていてもよい。
1. 置換基R 1 およびR 2
各R1およびR2は−ZBR7により定義され、ここで、各ZBは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZBの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBNRBCO−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−により置換されていてもよい。
各R7は独立に、RB、ハロ、−OH、−NHC(NH)NH2、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。
各RBは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRBが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は独立に水素;またはC1−8脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)、へテロアラルキル、アルコキシアルキル、複素脂環式基、グアニジニルアルキル、アリールオキシアルキル、C1−6脂環式基であるか;あるいはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子を伴って、任意に置換されていてもよい5〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和複素環式環を形成する。
他のいくつかの実施形態では、R1およびR2の1つは、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族またはアリール脂環式基である。R1またはR2のいくつかの例として、任意に置換されていてもよい−C1−3脂肪族−アリールが挙げられる。別の群の例では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよいアリールシクロアルキル(例えば、−シクロプロピル−アリール、−シクロブチル−アリール、または−シクロペンチル−アリールなど)である。さらに他の例では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい単環式または二環式アラルキルである。R1またはR2のいくつかのさらなる例としては、任意に置換されていてもよい−C1−3脂肪族−フェニル(例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル)が挙げられる。他の例では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい二環式−C1−3脂肪族−アリール(例えば、−C1−3脂肪族−ナフチルまたは−C1−3脂肪族−インデニル)である。他の例では、R1またはR2はナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、インデニルメチル、インデニルエチル、またはインデニルプロピルであり、その各々は任意に置換されていてもよい。他の例では、R1またはR2は、非置換のナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、インデニルメチル、インデニルエチル、またはインデニルプロピルである。いくつかの実施形態では、R1またはR2は、置換されたアラルキルまたはアリールシクロアルキルである。例えば、R1またはR2は、脂肪鎖上の、またはアリール基上の、化学的に実現可能ないずれかの位置で置換されたアラルキルである。いくつかの実施形態では、R1またはR2は、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、アルキルアミノ、脂環式基、複素脂環式基、(複素脂環式)アルキル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せ(その各々は任意に置換されていてもよい)で置換されている。一実施形態では、R1またはR2は非置換アラルキルである。一例では、R1またはR2は非置換フェニルメチル、非置換フェニルエチル、または非置換フェニルプロピルである。
他のいくつかの実施形態では、R1またはR2は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族である。いくつかの実施形態では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい直鎖(例えば、エチル、プロピル、またはsec−ブチルなど)または分枝(例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−プロピル、またはsec−ブチルなど)脂肪族である。例えば、R1またはR2は、各々1〜3個の置換基(例えば、1〜2個の置換基)で置換された、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。他の例では、R1またはR2は、1〜2個の置換基で任意に置換されていてもよいイソプロピルであるか、あるいはR1またはR2は非置換イソプロピルである。さらなる例では、R1またはR2は、1〜2個の置換基で置換されたsec−プロピルである。いくつかの実施形態では、R1またはR2は、1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、またはそれらの組合せで置換されている。別の実施形態では、R1またはR2は、アルコキシアルキルで置換されている。他の実施形態では、R1またはR2は非置換のメチルまたはsec−プロピルである。
他の実施形態では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい単環式または二環式脂環式基である。例えば、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい単環式C3−8脂環式基である。他の例では、R1またはR2は、完全飽和または部分不飽和である。他の例では、R1またはR2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、その各々は、1〜2個の置換基で任意に置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、R1またはR2は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の実施形態では、R1またはR2は置換シクロプロピルである。例えば、R1またはR2は、1〜3個のハロ、ヒドロキシ、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されている。他の実施形態では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい二環式脂環式基である。他の例では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい架橋二環式脂環式基である。他の実施形態では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよいビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。さらなる例では、R1またはR2は、非置換ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、または1〜3個のメチル基で置換されたビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。別の例では、R1またはR2は、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチルである。
いくつかの実施形態では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよいアリールである。例えば、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい6〜10員の単環式または二環式アリールである。他の例では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよいフェニル、インデニル、ジヒドロインデニルまたはナフチルである。他の実施形態では、R1またはR2は、1〜2個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、または任意に置換されていてもよい脂肪族、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール;またはそれらの組合せで置換されている。他の実施形態では、R1またはR2は、非置換のフェニル、インデニル、ジヒドロインデニルまたはナフチルである。
いくつかの実施形態では、R1またはR2は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい単環式または二環式複素脂環式基である。ある群の例では、R1またはR2は、完全飽和または部分不飽和である。ある群の例では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい完全飽和単環式複素脂環式基である。別の群の例では、R1またはR2は、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルであり、その各々は任意に置換されていてもよい。例えば、R1またはR2は、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルであり、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、脂肪族、またはアリールから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい。別の群の例では、R1またはR2は、非置換のモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルである。別の群の例では、R1またはR2は非置換トロパンである。
いくつかの実施形態では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族である。いくつかの実施形態では、R1またはR2は、直鎖または分枝脂肪鎖を含む。例えば、R1またはR2は、直鎖C1−4脂肪鎖を含む。別の例では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい−C1−3脂肪族−ヘテロアリール(heteraryl)である。上述のように、R1またはR2は、脂肪鎖上の、またはヘテロアリール基上の、化学的に実現可能ないずれの位置においても置換することができる。他の実施形態では、R1またはR2は、C1−3脂肪鎖を有する核構造と結合した6〜10員の単環式または二環式ヘテロアリール基を含む。例えば、R1またはR2は、任意に置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾフリルアルキル、インドリニルアルキル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルアルキル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルアルキル、ピリジニルアルキル、イソインドリニルアルキル、またはキノリニルアルキルである。他の例では、R1またはR2は、非置換へテロアラルキルである。
いくつかの実施形態では、R1またはR2は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。例えば、R1またはR2は、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、その各々は任意に置換されていてもよい。いくつかの例では、R1またはR2は、非置換の2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである。
他のいくつかの実施形態では、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子は、1〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい4〜12員の単環式または二環式完全飽和または部分不飽和環を形成する。いくつかの例では、R1およびR2は、モルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、または3,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを形成し、その各々は、ハロ、アルキルカルボニル、C1−4アルキル、エチル、アルコキシ、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子は、1〜2個の置換基で任意に置換されていてもよい、部分飽和複素環式環を形成する。例えば、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子は、置換1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルを形成する。他の例では、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子は、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、またはアリールから選択される1〜2個の置換基で置換されたピペリジニル、またはテトラヒドロピリジニルを形成する。他の例では、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子は、非置換完全飽和または部分不飽和複素脂環式基を形成する。
いくつかの実施形態では、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子を伴って、部分不飽和または完全不飽和であって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい5〜10員の単環式環または二環式環を形成する。いくつかの実施形態では、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子を伴って、任意に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールを形成する。いくつかの例では、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロアリールは、1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、脂肪族、アリール、または脂環式基で置換されている。例えば、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよいインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、または3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジニルである。他の例では、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロアリールは、1〜2個の脂肪族基で置換されている。他の例では、R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子から形成されているヘテロアリールは、1〜2個のメチル基で置換されている。
いくつかの実施形態では、R1またはR2は水素である。
いくつかの実施形態では、R1またはR2は、1〜2個の置換基を有する、任意に置換されていてもよいグアニジニルアルキルである。他の実施形態では、R1またはR2は、非置換グアニジニルアルキルである。
いくつかの実施形態では、R1またはR2は、1〜2個の置換基を有する、任意に置換されていてもよいグアニジニルアルキルである。他の実施形態では、R1またはR2は、非置換グアニジニルアルキルである。
2. 置換基R 3 およびR 4
各R3およびR4は−ZCR8により定義され、ここで、各ZCは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZCの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCNRCCO−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−により置換されていてもよい。
各R3およびR4は−ZCR8により定義され、ここで、各ZCは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZCの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCNRCCO−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−により置換されていてもよい。
各R8は独立に、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。
各RCは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRCが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、R3、R4およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよい4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素脂環式基を形成する。いくつかの実施形態では、R3、R4およびそれらが結合している窒素原子から形成される複素脂環式基は、1〜3個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、R3、R4およびそれらが結合している窒素原子は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式複素脂環式基を形成する。別の例では、R3、R4およびそれらが結合している窒素原子は、完全飽和の、任意に置換されていてもよい複素脂環式基(例えば、ヘテロシクロアルキル)を形成する。さらに別の例では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよいモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはイミダゾリニルを形成する。いくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子により形成される完全飽和複素脂環式基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよいC1−5脂肪族、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアラルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子から形成される複素脂環式基は、脂肪族、脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、複素脂環式基、脂環式基、へテロアラルキルまたはアラルキルで置換されたピペラジニル(piperadinyl)であるか、または非置換ピペラジニル(piperadinyl)である。例えば、R3、R4およびそれらが結合している窒素原子から形成されるピペラジニル(piperadinyl)は、メチル、ピロリジニル、シクロペンチル、フェニルメチル、またはプリリジニルメチル(pryridinylmethyl)で置換されている。いくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、非置換のモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルを形成する。いくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、アルキル置換ピペラジニル(piperazinyl)またはモルホリニルを形成する。例えば、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、1〜2個のアルキル基で任意に置換されていてもよいピペラジニル(piperazinyl)またはモルホリニルを形成する。他の例では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子はピペラジニル(piperazinyl)またはモルホリニルを形成し、その各々は1〜2個のアルキル基で置換されている。
いくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和または部分不飽和二環式複素脂環式基を形成する。例えば、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子から形成される二環式複素脂環式基は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する。他の実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子により形成される複素脂環式基は、1〜3個の置換基で置換されている。他の実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよいデカヒドロキノリニル、トロパン、またはオクタヒドロインドリルを形成する。いくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、非置換デカヒドロキノリニルを形成する。他のいくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、1〜2個のメチル基で任意に置換されていてもよいデカヒドロキノリニルを形成する。
いくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよい6〜10員のヘテロアリールを形成する。例えば、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子により形成されるヘテロアリールは、1〜3個の置換基で置換されている。R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子により形成される、任意に置換されていてもよいヘテロアリールは、単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、またはオクタヒドロイソインドリルを形成する。別の実施形態では、R3、R4、およびそれらが結合している窒素原子は、非置換の1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、またはオクタヒドロイソインドリルを形成する。
いくつかの実施形態では、R3またはR4の1つは、任意に置換されていてもよい6〜10員の単環式または二環式アリールである。別の例では、R3またはR4は1〜3個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい単環式アリールである。例えば、R3またはR4は、1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、C1−6脂肪族、アミノカルボニル、またはそれらの組合せで置換された単環式アリールである。他の例では、R3またはR4はフェニルである。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい二環式アリールである。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよいナフチルまたはインデニルである。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、1〜3個の置換基で置換されている。例えば、R3またはR4は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、C1−4脂肪族、アリールまたはヘテロアリールから選択される1〜3個の置換基で置換されている。他の例では、R3またはR4は、非置換のナフチルまたはインデニルである。
いくつかの実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい直鎖または分枝C1−8脂肪族である。例えば、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい、直鎖(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなど)、または分枝(例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−プロピル、またはsec−ブチルなど)脂肪族である。例えば、R3またはR4は、各々1〜3個の置換基(例えば、1〜2個の置換基)で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。他の例では、R3またはR4は、1〜3個の置換基(例えば、1〜2個の置換基)で任意に置換されていてもよいイソプロピルまたはsec−プロピルであるか、あるいはR3またはR4は非置換のsec−プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、R3またはR4は−C(O)OH置換脂肪族(例えば、アルキル−C(O)OH)である。例えば、R3またはR4は、各々−C(O)OHで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよい脂環式基、複素脂環式基、アリール、アルコキシ、ハロアルキルアリール、二環脂環式基、アリールオキシ、ハロアリール、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式プロピル、イソプロピル、またはそれらの組合せを含む1〜2個の置換基で置換されている。他の実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい単環式アリールで置換されているメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、R3またはR4は、アルコキシフェニル、脂環式フェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、またはヒドロキシフェニルで置換されているメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、R3またはR4は、二環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、R3またはR4は、非置換のナフチルまたはインデニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、R3またはR4は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、またはアルコキシから独立に選択される2個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、脂肪族およびアリールで置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい部分不飽和脂肪族(例えば、アルケニルまたはアルキニル)を含む。いくつかの例では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよいエテニル、プロペニル、またはブテニルである。他の実施形態では、R3またはR4は、非置換プロペニルを含む。
いくつかの実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。例えば、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい6〜10員の単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの例では、R3またはR4は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。他の例では、R3またはR4は、置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである。他の例では、R3またはR4は、非置換のピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである。例えば、R3またはR4は、1〜3個の置換基で置換された二環式ヘテロアリールである。他の例では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、非置換イソインドリニルである。
いくつかの実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい単環式または二環式脂環式基である。いくつかの実施形態では、R3またはR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、脂肪族、ハロ、またはそれらの組合せを含む1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式脂環式基である。他の実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。例えば、R3またはR4は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。他の実施形態では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよい二環脂環式基である。いくつかの例では、R3またはR4は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、脂肪族、およびハロから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい二環脂環式または架橋二環脂環式基である。他の例では、R3またはR4は、任意に置換されていてもよいビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。他の例では、R3またはR4は、非置換のビシクロ[2.1.1]ヘキシル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
いくつかの実施形態では、R3またはR4は水素である。
いくつかの実施形態では、R3またはR4は水素である。
3. 置換基X
各Xは−ZAR6により定義され、ここで、ZAは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖C1−6脂肪鎖であり、ZAの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRA−、−CONRANRA−、−CO2−、−OCO−、−NRACO2−、−O−、−NRACONRA−、−OCONRA−、−NRANRA−、−NRANRACO−、−NRACO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、−NRASO2−、または−NRASO2NRA−により置換されていてもよい。
各Xは−ZAR6により定義され、ここで、ZAは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖C1−6脂肪鎖であり、ZAの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRA−、−CONRANRA−、−CO2−、−OCO−、−NRACO2−、−O−、−NRACONRA−、−OCONRA−、−NRANRA−、−NRANRACO−、−NRACO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、−NRASO2−、または−NRASO2NRA−により置換されていてもよい。
各R6は独立に、RA、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。
各RAは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRAが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Xは、任意に置換されていてもよい分枝または直鎖のC1−6脂肪族である。例えば、Xは、完全飽和または部分不飽和の、任意に置換されていてもよい分枝または直鎖C1−6脂肪族である。他の例では、Xは、完全飽和(例えば、アルキル)である。いくつかの実施形態では、Xは、各々1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、Xは、任意に置換されていてもよい分枝脂肪族である。例えば、Xは、各々1〜2個の置換基で任意に置換されていてもよい、イソプロピル、イソブチル、イソペンタン、sec−ブチル、またはsec−プロピルである。いくつかの例では、Xは、非置換C1−6脂肪族である。例えば、Xは、非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、Xは、アルキルカルボニル、アルコキシ、−C(O)OH、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、およびアルキルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Xは、部分不飽和の、任意に置換されていてもよいC1−6脂肪族である。例えば、Xは、少なくとも1個のC−C二重結合、または少なくとも1個のC−C三重結合を有する、任意に置換されていてもよいC1−6脂肪族である。他の例では、Xは、任意に置換されていてもよいエテニル、プロペニル、ブタ−1−エニル、またはブタ−2−エニルである。いくつかの実施形態では、Xは、アルキルカルボニル、アルコキシ、−C(O)OH、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、およびアルキルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。他の実施形態では、Xは、−C(O)OH(例えば、アクリル酸)で置換されたエテニルである。
いくつかの実施形態では、Xは、任意に置換されていてもよいC1−6アルコキシである。このアルコキシのアルキル基は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい。例えば、Xはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであり、その各々は任意に置換されていてもよい。他の例では、Xは、プロプ−2−オキシ、ブト−2−オキシ、ペント−2−オキシ、またはペント−3−オキシであり、その各々は任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Xは、非置換のプロプ−2−オキシ、ブト−2−オキシ、ペント−2−オキシ、またはペント−3−オキシである。他の例では、Xは、C1−3脂肪族基で置換されている。例えば、Xは、各々メチルまたはエチルで置換されたエトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、Xは、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和であって、オキシ(−O−)基を有する核フェニルに結合した、任意に置換されていてもよい環系である。いくつかの例では、Xは、任意に置換されていてもよいアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂環式オキシ、または複素脂環式オキシから選択される。いくつかの実施形態では、Xは、非置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂環式オキシ、または複素脂環式オキシである。例えば、Xは、非置換フェノキシである。他の実施形態では、Xは、ハロ、−CF3、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されたフェノキシである。
いくつかの実施形態では、Xは、任意に置換されていてもよいアミノである。例えば、Xは、脂肪族、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、および複素脂環式基から選択される1〜3個の置換基で置換されている。いくつかの例では、Xはアルキルカルボニルアミノである。
いくつかの実施形態では、Xは、ハロ(例えば、F、Cl、Br、またはI)である。
4. 置換基Yとn
各Yは水素、または任意に置換されていてもよいメチルである。
各nは1〜4である。
いくつかの実施形態では、Yはメチルである。
いくつかの実施形態では、nは1または2である。
各Yは水素、または任意に置換されていてもよいメチルである。
各nは1〜4である。
いくつかの実施形態では、Yはメチルである。
いくつかの実施形態では、nは1または2である。
式Iaのいくつかの実施形態では、R1がアルキルである場合、R2は3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−アルキルではなく;R1とR2がともに、各々−CH3または−CH2CH3で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルを形成する場合、Xはm−メチル、o−ハロ、p−アリール、またはp−シアノではなく;R1またはR2が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Xはm−メチル、o−ハロ、p−アリール、またはp−シアノではなく;また、R1が、1〜2個の−CH3基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、R2が非置換のメチル、エチル、またはイソプロピルである場合、
(1)R3はR4を伴って、脂肪族、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成するか、あるいはR3またはR4の一方がフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり;かつ
(2)Xはm−メチル、p−アリール、o−ハロまたはp−シアノではない。
(1)R3はR4を伴って、脂肪族、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成するか、あるいはR3またはR4の一方がフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり;かつ
(2)Xはm−メチル、p−アリール、o−ハロまたはp−シアノではない。
式Iaの他の実施形態では、R3またはR4は、各々任意に置換されていてもよい複素脂環式基、ビシクロアリール、二環複素脂環式基、ビシクロヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、脂環式基、アルケニル、5員複素脂環式、へテロアラルキル、またはビシクロアラルキルであるか;またはR3およびR4の一方は水素であり、R3またはR4は、脂環式基、ヘテロアリール、複素脂環式基、シアノ、アルコキシカルボニル、−C(O)OH、グアニジニルアルキル、ビシクロアリール、ハロ、またはアルコキシで置換されたアルキルであるか、またはR3はR4を伴って、チオモルホリニル、ビシクロヘテロアリール、二環式複素脂環式基、5員複素脂環式基、および6員ヘテロシクロアルケニルから選択される環系を形成する、ただし、R1とR2がともに、各々−CH3または−CH2CH3で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成する場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、およびp−シアノから選択されるものではなく;R1およびR2が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、およびp−シアノから選択されるものではなく;また
(1)R1が、1〜2個の−CH3基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、R2が、非置換のメチル、エチル、およびイソプロピルから選択されるものである場合、R3はR4を伴ってピロリジニル、モルホリニル、脂肪族で任意に置換されていてもよいピペリジニル、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルを形成しなければならないか;またはR3およびR4の一方がフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり、かつ、
(2)Xがo−ハロまたはp−シアノではない。
(1)R1が、1〜2個の−CH3基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、R2が、非置換のメチル、エチル、およびイソプロピルから選択されるものである場合、R3はR4を伴ってピロリジニル、モルホリニル、脂肪族で任意に置換されていてもよいピペリジニル、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルを形成しなければならないか;またはR3およびR4の一方がフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり、かつ、
(2)Xがo−ハロまたはp−シアノではない。
各Vは、−CH−、−CH2−、−N−、−O−、および−S−から選択されるものである。
各mは1または2である。
各mは1または2である。
各R9およびR10は−ZDR14により定義され、ここで、各ZDは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZDの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRD−、−CONRDNRD−、−CO2−、−OCO−、−NRDCO2−、−O−、−NRDCONRD−、−OCONRD−、−NRDNRD−、−NRDNRDCO−、−NRDCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRD−、−SO2NRD−、−NRDSO2−、または−NRDSO2NRD−により置換されていてもよい。
各R14は独立に、RD、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。
各RDは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系;あるいは2個のRDが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい。
式IIのいくつかの実施形態では、R1またはR2は3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルである場合、R9およびR10を伴った環Aは、ピペラジニル(piperazinyl)、任意に置換されていてもよいピペリジニル、モルホリニル、またはイミダゾリルではなく;R1とR2がともに、各々−CH3または−CH2CH3で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成する場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、およびp−シアノではなく;R1およびR2が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、およびp−シアノを形成せず;また、R1が、1〜2個の−CH3基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、R2が、非置換のメチル、エチル、およびイソプロピルから選択されるものである場合、
(1)環Bは、ピロリジニル、モルホリニル、脂肪族で任意に置換されていてもよいピペリジニル、またはアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルを形成しなければならず、かつ
(2)Xは、o−ハロ、p−アリール、m−アルキル、またはp−シアノではない。
(1)環Bは、ピロリジニル、モルホリニル、脂肪族で任意に置換されていてもよいピペリジニル、またはアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルを形成しなければならず、かつ
(2)Xは、o−ハロ、p−アリール、m−アルキル、またはp−シアノではない。
各R9およびR10は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはC1−6脂肪族、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、へテロアラルキル、脂環式基、または複素脂環式基であり、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく;またはR9およびR10は、それらが結合している原子を伴って、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい5〜6員環を形成する。
いくつかの実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよいC1−6脂肪族である。例えば、R9またはR10は、任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪族である。例えば、R9またはR10は、任意に置換されていてもよい直鎖(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなど)または分枝(例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−プロピル、またはsec−ブチルなど)脂肪族である。例えば、R9またはR10は、各々1〜3個の置換基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。他の例では、R9またはR10は、1〜2個の置換基で任意に置換されていてもよいイソプロピルまたはsec−プロピルであるか、あるいはR9またはR10は、非置換のsec−プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、R9またはR10は、非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、R9またはR10は、−C(O)OH置換脂肪族(例えば、ヒドロキシカルボニルアルキル)である。例えば、R9またはR10は、各々−C(O)OHで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、R9またはR10は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよい脂環式基、複素脂環式基、アリール、アルコキシ、ハロアルキルアリール、二環脂環式、アリールオキシ、ハロアリール、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、または複素脂環式基で置換されている。他の実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよい単環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、R9またはR10は、アルコキシフェニル、脂環式フェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、またはヒドロキシフェニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、R9またはR10は、二環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、R9またはR10は、非置換のナフチルまたはインデニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、R9またはR10は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、またはアルコキシから独立に選択される2個の置換基で二置換されている。いくつかの実施形態では、R9またはR10は、脂肪族およびアリールで置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよい部分不飽和脂肪族(例えば、アルケニルまたはアルキニル)を含む。いくつかの例では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよいエテニル、プロペニル、またはブテニルを含む。他の実施形態では、R9またはR10は、非置換のメチルまたはプロペニルを含む。
いくつかの実施形態では、R9、R10、およびそれらが結合している原子は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい5〜6員の環を形成する。例えば、R9およびR10は、異なる炭素原子と結合し、それらの炭素原子を伴って、式IIの環Aと縮合した、任意に置換されていてもよい5〜6員環を形成する。いくつかの実施形態では、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和5〜6員環を形成する。例えば、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい5〜6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、環Aと縮合した、任意に置換されていてもよいシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する。例えば、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、環Aと縮合した非置換シクロヘキシルを形成し、非置換のデカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロインドリルとなっている。別の実施形態では、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、環Aと縮合した非置換シクロペンチルを形成し、非置換のオクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジニルまたはオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリルとなっている。他の実施形態では、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、環Aと縮合しなおかつハロ、脂肪族、アルコキシ、脂環式基、複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリールで置換されたシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、環Aと縮合した、任意に置換されていてもよいアリール環を形成する。例えば、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、環Aと縮合した、任意に置換されていてもよいフェニルを形成し、置換または非置換の1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルまたはインドリニルを形成する。
いくつかの実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよいアルコキシである。例えば、アルコキシの脂肪鎖は、直鎖であっても分枝であってもよく、化学的に実現可能ないずれの位置で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。他の実施形態では、R9またはR10は非置換である。
いくつかの実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよいアルコキシカルボニルである。例えば、アルコキシの脂肪鎖は、直鎖であっても分枝であってもよく、化学的に実現可能ないずれの位置で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよいメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキソキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよい単環式または二環式脂環式基である。いくつかの実施形態では、R9またはR10は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、脂肪族、およびハロから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式脂環式基である。他の実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。例えば、R9またはR10は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。他の実施形態では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよい二環脂環式基である。いくつかの例では、R9またはR10は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、脂肪族、およびハロから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい二環脂環式基である。他の例では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタンである。他の例では、R9またはR10は、非置換のビシクロ[2.1.1]ヘキシル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
いくつかの実施形態では、R9またはR10は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい単環式または二環式複素脂環式基である。ある群の例では、R9またはR10は、完全飽和または部分不飽和である。ある群の例では、R9またはR10は、任意に置換されていてもよい完全飽和単環式複素脂環式基である。別の群の例では、R9またはR10は、各々1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルである。別の群の例では、R9またはR10は、非置換のモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルである。別の群の例では、R9またはR10は、非置換トロパンである。
式IIの化合物のいくつかの例では、R9およびR10が水素である場合、R1もR2もH、−CH3、または−CH3C6H5ではない。
各Uは、−CH−、−CH2−、−N−、−O−、および−S−から選択されるものである。
各pは1または2である。
各pは1または2である。
各R12およびR13は−ZER15により定義され、ここで、各ZEは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZCの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRE−、−CONRENRE−、−CO2−、−OCO−、−NRECO2−、−O−、−NRECONRE−、−OCONRE−、−NRENRE−、−NRENRECO−、−NRECO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−により置換されていてもよい。
各R15は独立に、RE、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。
各REは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系;あるいは2個のREはそれらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい。
式IIIのいくつかの実施形態では、環Bがピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルであって、R12またはR13は−CH3または−CH2CH3である場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、またはp−シアノではない。
各R12およびR13は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはC1−6脂肪族、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、へテロアラルキル、脂環式基、または複素脂環式基であり、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している原子を伴って、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい5〜6員環を形成する。
いくつかの実施形態では、R12、R13、およびそれらが結合している原子は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい5〜6員環を形成する。例えば、R12およびR13は、異なる炭素原子と結合し、それらの炭素原子を伴って、式IIIの環Bと縮合した、任意に置換されていてもよい5〜6員環を形成する。いくつかの実施形態では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和5〜6員環を形成する。例えば、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい5〜6員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、環Bと縮合した、任意に置換されていてもよいシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する。例えば、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、環Bと縮合した非置換シクロヘキシルを形成し、非置換のデカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロインドリルとなっている。別の実施形態では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、環Bと縮合した非置換シクロペンチルを形成し、非置換のオクタヒドロシクロペンタ[b]ピリジニルまたはオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリルとなっている。他の実施形態では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、環Bと縮合しなおかつハロ、脂肪族、アルコキシ、脂環式基、複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリールで置換されたシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、環Bと縮合した、任意に置換されていてもよいアリール環を形成する。例えば、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、環Bと縮合した、任意に置換されていてもよいフェニルを形成し、置換または非置換の1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルまたはインドリニルを形成する。他の例では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、一置換または二置換フェニルを形成する。いくつかの実施形態では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、アルコキシ(例えば、メトキシ)、脂肪族、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルで置換されたフェニルを形成する。いくつかの例では、R12、R13、およびそれらが結合している炭素原子は、環Bと縮合し、1〜2個のメトキシ基で置換されたフェニルを形成する。
いくつかの実施形態では、R12またはR13は、任意に置換されていてもよいアリールである。例えば、R12またはR13は、1〜2個の置換基で置換されたアリールである。他の例では、R12またはR13は、脂肪族、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルで置換されたアリールである。いくつかの例では、R12またはR13は非置換である。
いくつかの例では、R12またはR13は、任意に置換されていてもよいアルコキシである。例えば、R12またはR13は、任意に置換されていてもよいC1−6アルコキシである。いくつかの例では、R12またはR13は、任意に置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。他のいくつかの例では、R12またはR13は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、または複素脂環式基で置換されている。いくつかの実施形態では、R12またはR13は、非置換のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。
いくつかの実施形態では、R12またはR13は、任意に置換されていてもよいアルキルカルボニルである。例えば、R12またはR13は、任意に置換されていてもよいC1−6−アルキル−カルボニルである。他の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、またはヘキシルカルボニルが挙げられ、その各々は、1〜2個の置換基で任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、R12またはR13は、脂肪族、アミノ、ヒドロキシル、アリール、またはヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、R12またはR13は、非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、またはヘキシルカルボニルである。
いくつかの実施形態では、R12またはR13は、任意に置換されていてもよいC1−6脂肪族である。例えば、R12またはR13は、任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪族である。例えば、R12またはR13は、任意に置換されていてもよい直鎖(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなど)または分枝(例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−プロピル、またはsec−ブチルなど)脂肪族である。例えば、R12またはR13は、各々1〜3個の置換基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。他の例では、R12またはR13は、1〜2個の置換基で任意に置換されていてもよいイソプロピルまたはsec−プロピルであるか、あるいはR12またはR13は、非置換のsec−プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、R12またはR13は、非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、R12またはR13は、−C(O)OH置換脂肪族(例えば、アルキル−C(O)OH)である。例えば、R12またはR13は、各々−C(O)OHで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、R12またはR13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよい脂環式基、複素脂環式基、アリール、アルコキシ、ハロアルキルアリール、二環脂環式基、アリールオキシ、ハロアリール、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、または複素脂環式基で置換されている。他の実施形態では、R12またはR13は、任意に置換されていてもよい単環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、R12またはR13は、アルコキシフェニル、脂環式フェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、またはヒドロキシフェニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、R12またはR13は、二環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、R12またはR13は、非置換のナフチルまたはインデニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、R12またはR13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、またはアルコキシから独立に選択される2個の置換基で二置換されている。いくつかの実施形態では、R12またはR13は、脂肪族およびアリールで置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、R12またはR13は、任意に置換されていてもよい部分不飽和脂肪族(例えば、アルケニルまたはアルキニル)を含む。いくつかの例では、R12またはR13は、任意に置換されていてもよいエテニル、プロペニル、またはブテニルを含む。他の実施形態では、R12またはR13は、非置換のメチルまたはプロペニルを含む。
式Ia、II、またはIIIの化合物のいくつかの例では、
R1がアルキルである場合、R2は3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−アルキルではない。
R1がアルキルである場合、R2は3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−アルキルではない。
R1とR2がともに、各々−CH3または−CH2CH3で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルを形成する場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、またはp−シアノではない。
各R1またはR2が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、およびp−シアノではない。
R1が、1〜2個の−CH3基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、R2が非置換のメチル、エチル、またはイソプロピルである場合、R3はR4を伴って、脂肪族、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成しなければならないか、あるいは各R3またはR4は、フェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり、Xは、m−メチル、p−アリール、o−ハロまたはp−シアノではない。
III. 合成スキーム
本発明の化合物は、当技術分野で公知の通常の反応によって合成することができる。限定されるものではないが、1つの合成方法をスキーム1に示す。
スキーム1
aの合成
R11はアルキル基である。i. DMF−DMA、トルエン;ii. 硫酸2−メチルイソチオ尿素、NaOAc、DMF、80〜90℃;iii. m−CPBA、CH2Cl2、−78〜0℃;iv. NHR3R4、THF、還流;v. 10N NaOH水溶液、MeOH、還流;vi.1)(COCl)2、CH2Cl2;2)NHR1R2、トルエン;vii. HCl、Et2O。
本発明の化合物は、当技術分野で公知の通常の反応によって合成することができる。限定されるものではないが、1つの合成方法をスキーム1に示す。
スキーム1
R11はアルキル基である。i. DMF−DMA、トルエン;ii. 硫酸2−メチルイソチオ尿素、NaOAc、DMF、80〜90℃;iii. m−CPBA、CH2Cl2、−78〜0℃;iv. NHR3R4、THF、還流;v. 10N NaOH水溶液、MeOH、還流;vi.1)(COCl)2、CH2Cl2;2)NHR1R2、トルエン;vii. HCl、Et2O。
スキーム1において、R5はC1−5アルキルである。ケト−エステルbと、例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのホルムアミドジアルキルアセタールとの反応により、アミノメチレン化合物cが得られる。酢酸ナトリウムの存在下でのcと硫酸2−メチルイソチオ尿素との反応により、チオピリミジンdが得られる。好適な酸化試薬でのdの酸化により、スルホキソ−ピリミジンeが得られる。好適な酸化試薬としては、例えば、m−クロロ過安息香酸が挙げられる。eとアミンR3R4NHとの反応により、2−アミノピリミジンfが得られる。例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ土類水酸化物によるfの加水分解により、酸gが得られる。例えば、gから本発明の化合物アミドaへの変換は、まず酸gを、例えば、酸塩化物などの活性型の酸誘導体へと変換し、次に、その活性型の誘導体をアミンR1R2NHと反応させることにより達成することができる。あるいは、このアミドの形成は、例えば、EDCまたはHATUなどの好適なカップリング試薬の存在下でgとアミンR1R2NHを反応させることにより達成してもよい。例えば塩酸塩などの酸付加塩は、塩基性化合物1と酸を、例えばジエチルエーテルなどの塩が沈殿する溶媒中で反応させることにより作製することができる。
限定されるものではないが、スキーム1の変形形態をスキーム2に示す。
スキーム2
i. NaOH、水、MeOH、還流、1時間。ii.a. (COCl)2、DMF、CH2Cl2、b. NHR1R2、DIPEA。iii. MCPBA、CH2Cl2。iv. NHR3R4、THF、熱。
スキーム2
スキーム2において、エステルピリミジン(スキーム1)は、アミドaを製造するための上記のような手順に従って、対応するアミドピリミジンhに変換される。スキーム1で上記したように、hの酸化およびスルホニル基のHNR3R4での置換により、本発明の化合物aが得られる。
限定されるものではないが、これら化合物の製造のための別法をスキーム3に示す。
スキーム3
i. CuCl、BF3OEt2、THF、還流、18時間。ii. 60%HNO3、室温、30分。iii. PyBrop、HNR3R4、Et3N、THF、室温、2時間。iv. NaOH、水、EtOH。v.a. (COCl)2、DMF、CH2Cl2。b. DIPEA、NHR1R2、室温、16時間。
スキーム3
スキーム3において、例えば塩化銅(I)などの触媒と例えば三フッ化ホウ素エテレートなどのルイス酸の存在下でアリールアルデヒドとアセト酢酸エステルおよび尿素とを縮合させることにより、ジヒドロピリミジノンjが得られる。例えば60%硝酸によるhの酸化により、ピリミジノンkが得られる。例えば、PyBrop(ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)などの縮合試薬の存在下でのiとアミンHNR3R4の縮合により、アミノピリジンfが得られる。fから本発明の化合物への変換は、スキーム1で上記したようにして達成することができる。
アミン中間体HNR1R2は市販されているか、当技術分野で公知であるか、あるいは既知の還元的アミノ化法、または既知の方法を用いた、本明細書の実施例に示されているようなアミンとハロゲン化アリールの縮合によって製造することもできる。
スキーム4において、ピリミジンジオンa'は、ジメチルホルムアミドの存在下でオキシ塩化リンと反応させることにより、ジクロロピリミジンb'に変換される。例えば、Pd2(dba)3などのパラジウム触媒と、例えばトリ−t−ブチルホスフィンなどののトリアルキルホスフィンの存在下でb'とアリールボロン酸を縮合させることにより、アリール置換ピリミジンc'が得られる。c'のクロロ基をアミンHNR3R4で置換することにより、アミノピリミジンd'が得られる。d'のエステルを、例えば、エタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解することによって対応する酸が得られ、これが、既知のアミド形成条件を用い、本発明の化合物aに変換される。
IV. 製剤、投与および使用
A. 医薬上許容される組成物
上述のように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、よって、本化合物は、限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失調症を含む疾病、障害、および症状の処置に有用である。よって、本発明の別の態様では、医薬上許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載のいずれかの化合物を含み、かつ、所望により、医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は所望により、1以上の付加的治療薬をさらに含む。
A. 医薬上許容される組成物
上述のように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルおよび/またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、よって、本化合物は、限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失調症を含む疾病、障害、および症状の処置に有用である。よって、本発明の別の態様では、医薬上許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載のいずれかの化合物を含み、かつ、所望により、医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は所望により、1以上の付加的治療薬をさらに含む。
また、本発明の化合物のあるものは処置のため遊離型で存在することもできるし、あるいは必要に応じてその医薬上許容される誘導体としても存在することができると考えられる。本発明によれば、医薬上許容される誘導体としては、限定されるものではないが、医薬上許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要とする患者に投与した際に、他の点では本明細書に記載されているような化合物、または代謝産物もしくはその残渣を直接的または間接的に提供し得る他のいずれかの付加物または誘導体が挙げられる。
本明細書において「医薬上許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などなく、ヒトおよびより下等な動物の組織との接触に用いるのに好適であり、かつ、合理的な利益/リスク比に見合う塩を指す。「医薬上許容される塩」とは、レシピエントに投与した際に、本発明の化合物または阻害活性代謝物またはその残渣を直接的または間接的に提供し得る本発明の化合物の無毒な塩、またはエステルの塩を意味する。本明細書において「阻害活性代謝物またはその残基」とは、代謝産物またはその残基も電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
医薬上許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、出典明示により本明細書の一部とされるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に医薬上許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが挙げられる。医薬上許容される無毒な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を伴って、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を伴って、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いることで形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1−4アルキル)4塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示されている化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の第四級化も意図する。水または油に可溶または分散性の製品はこのような第四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬上許容される塩としては、必要に応じ、ハロゲン化合物物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキルおよびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成される、無毒なアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。
上記のように、本発明の医薬上許容される組成物は医薬上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これらは本明細書において、所望の特定の投与形に適合されるような溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固形結合剤、および滑沢剤などのいずれか、また全てを含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)には、医薬上許容される組成物を調剤する際に用いられる様々な担体、既知のその調製技術が開示されている。望ましくない生体作用を生じる、またはそうでなければ、医薬上許容される組成物の他の成分と有害な相互作用を起こすなどにより、通常の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあるものと考えられる。医薬上許容される担体として働き得る材料のいくつかの例として、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質(リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど)、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩)、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛、脂、糖類(ラクトース、グルコースおよびスクロースなど)、デンプン類(コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど)、セルロースおよびその誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど)、粉末トラガカントガム、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤(カカオ脂および坐剤用ワックスなど)、油(ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油など)、グリコール類(プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど)、エステル類(オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど)、寒天、緩衝剤(水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど)、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液が挙げられ、ならびに、他の無毒な適合性滑沢剤(ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど)、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および酸化防止剤も、調剤士の判断に応じて本組成物中に存在してよい。
B. 化合物および医薬上許容される組成物の使用
さらにもう1つの態様では、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物、または化合物を含む医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の他の実施形態では、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、または頸部痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または化合物を含む医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。さらに他の実施形態では、重篤または難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴(tinnitis)または癌性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
さらにもう1つの態様では、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物、または化合物を含む医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の他の実施形態では、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、または頸部痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または化合物を含む医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。さらに他の実施形態では、重篤または難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴(tinnitis)または癌性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明のある特定の実施形態において、化合物または医薬上許容される組成物「有効量」とは、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、耳鳴(tinnitis)または癌性疼痛の1以上を処置する、またはその重篤度を軽減するために有効な量である。
本発明の方法の化合物および組成物は、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、耳鳴(tinnitis)または癌性疼痛の1以上を処置する、またはその重篤度を軽減するために有効な量および投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、齢および健康状態、感染の重篤度、特定の薬剤、およびその投与様式などによって対象ごとに異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与がしやすく、用量が均一な単位投与形として調剤される。本明細書において「単位投与形」とは、処置される患者に適当な薬剤の物理的に独立した単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全一日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されると理解される。特定の患者または生物に対する特定の有効用量は、処置される疾患、および疾患の重篤度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる特定の組成物;患者の齢、体重、健康状態、性および食生活;投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度;処置の期間;用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬物;ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子によって異なる。本明細書において「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の医薬上許容される組成物は、処置される感染症の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経腸投与、大槽内投与、腟内投与、腹膜内投与、局所投与(散剤、軟膏、または滴剤による)、頬側投与、または口腔もしくは鼻腔スプレーなどとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療作用を得るために、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは、約1mg/kg〜約25mg/kg被験体体重/日に用量レベルで1日1回以上、経口または非経腸投与することができる。
経口投与用の液体投与形としては、限定されるものではないが、医薬上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。これらの液体投与形は、有効化合物の他、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、アメリカホドイモ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で汎用されている不活性希釈剤を含んでもよい。経口組成物は、不活性希釈剤の他、湿潤剤、乳化・沈殿防止剤、甘味剤、香味剤、および香料などの佐剤を含んでもよい。
注射用製剤、例えば、無菌注射水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、既知の技術に従って調剤することができる。無菌注射用製剤はまた、無毒な非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液またはエマルションであってもよく、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液としてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌硬化油を溶媒または懸濁媒として用いるのが便利である。このためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれの銘柄の硬化油も使用可能である。さらに、注射用製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターを通す濾過により、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固形組成物の形態に殺菌剤を配合することにより除菌することができる。
本発明の化合物の作用を延長させるためには、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収が遅いことが望ましい場合が多い。これは、水溶解度の低い結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することで達成可能である。化合物の吸収速度は、もう一つ、その溶解速度によっても異なり、これは結晶の大きさおよび結晶の形態によって異なる場合がある。あるいは、非経腸投与された化合物の形態の吸収の遅延は、化合物をオイルビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチドポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。化合物とポリマーの比率および用いられる特手のポリマーの性質により、化合物の放出速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することにより製造される。
直腸投与または膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸腔または膣腔内で融解して有効化合物を放出する坐剤ワックスを混合することによって製造することができる坐剤である。
経口投与用の固形投与形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形投与形では、有効化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも1つの不活性の医薬上許容される賦形剤または担体、および/またはa) デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの増量剤またはエクステンダー、b) 例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジン、スクロース、およびアラビアガムなどの結合剤、c) グリセロールなどの保湿剤、d) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶解遅延剤、f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) 例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h) カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ならびにi) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形は緩衝剤を含んでもよい。
また、同様のタイプの固形組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の増量剤としても使用可能である。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形投与形は、腸溶コーティングおよび製薬調剤の分野で周知の他のコーティングなどの被覆および剤皮を用いて製造することができる。これらの固形投与形は所望により不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定部分のみで、または優先的に、所望により遅延様式で有効成分を放出する組成とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックス類が挙げられる。また、同様のタイプの固形組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の増量剤としても使用可能である。
有効化合物は、上述のような1以上の賦形剤を伴ってマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形投与形は、腸溶コーティング、徐放性コーティングおよび製薬調剤の分野で周知の他のコーティングなどの被覆および剤皮を用いて製造することができる。このような固形投与形では、有効化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。このような投与形はまた、通常の実践通りに、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの錠剤補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの投与形はまた緩衝剤を含んでもよい。それらは所望により不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定部分のみで、または優先的に、所望により遅延様式で有効成分を放出する組成とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックス類が挙げられる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。有効成分は無菌条件下で医薬上許容される担体および必要であれば保存剤またはバッファーと混合される。眼科製剤、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に化合物の制御送達をもたらすという付加的な利点を有する経皮パッチの使用も意図する。このような投与形は、適当な媒体に化合物を溶解または懸濁させることで製造される。皮膚を介した化合物の流入を高めるために吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
一般に上記したように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル、好ましくは、N型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の1以上の阻害剤であり、従って、特定の理論に縛られるつもりはないが、これらの化合物および組成物は、NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の1以上の活性化または活性亢進が疾病、症状、または障害に関連づけられている疾病、症状、または障害を治療する、またはその重篤度を軽減するために特に有用である。NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の活性化または活性亢進が特定の疾病、症状、または障害に関連づけられている場合、その疾病、症状、または障害はまた、「NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8またはNaV1.9媒介性疾病、症状または障害」または「CaV2.2媒介性症状または障害」とも呼ばれる。よって、別の態様では、本発明は、NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の1以上の活性化または活性亢進が病態に関連づけられている疾病、症状、または障害を治療する、またはその重篤度を軽減する方法を提供する。
本発明においてNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2の阻害剤として使用される化合物の活性は、本明細書の実施例で一般に示される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイすることができる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物はNaV1.3の阻害剤として有用である。他の実施形態では、本発明の化合物はNaV1.3およびCaV2.2の阻害剤として有用である。さらに他の実施形態では、本発明の化合物はCaV2.2の阻害剤として有用である。
また、本発明の化合物および医薬上許容される組成物は組合せ療法で使用することができ、すなわち、これらの化合物および医薬上許容される組成物は1以上の他の所望の治療薬または医学的手段と同時に、またはその前に、またはその後に投与することができると考えられる。組合せ投与計画で用いるための療法(治療薬または手順)の特定の組合せは、所望の治療薬および/または手順と達成される所望の治療作用の適合性を考慮する。また、用いられる療法は同じ障害に対して所望の作用を達成する場合もあるし(例えば、本発明の化合物は同じ障害を処置するために用いられる別の薬剤と同時に投与してもよい)、あるいは異なる作用(例えば、有害作用の制御)を達成する場合もある。本明細書において、特定の疾病または症状を処置または予防するために通常投与される付加的治療薬は、「処置される疾病または症状に適当」であるとして知られる。例えば、付加的治療薬の例としては、限定されるものではないが、非オピオイド系鎮痛薬(エトドラック、インドメタシン、スリンダック、トルメチンなどのインドール類;ナブメトンなどのナフチルアルカノン類;ピロキシカムなどのオキシカム類;アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体;フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸;アスピリン、三サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサルなどのサリチル酸塩;メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸;およびフェニルブタゾンなどのピラゾール類);またはオピオイド(麻薬)作用薬(コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン)が挙げられる。さらに、非薬物性の鎮痛アプローチを、本発明の1以上の化合物の投与と併用してもよい。例えば、麻酔(脊髄内注入、神経遮断)、神経外科的アプローチ(CNS経路の神経剥離)、神経刺激アプローチ(経皮電気的神経刺激、脊柱刺激)、物理療法的アプローチ(物理療法、矯正器具、ジアテルミー)、または心理学的アプローチ(認識法−催眠、バイオフィードバック、または挙動法)も使用可能である。その他の適当な治療薬またはアプローチは、一般に、The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999、およびthe Food and Drug Administration website, www.fda.govに記載されており、これらの全開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる。
本発明の組成物中に存在する付加的治療薬の量は、その治療薬を単独の有効薬として含む組成物において通常投与される量を超えない。好ましくは、今般開示される組成物中の付加的治療薬の量は、その薬剤を単独の治療上有効な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%〜100%の範囲である。
本発明の化合物またはその医薬上許容される組成物はまた、補綴、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルなどの移植可能な医療器具をコーティングするための組成物中に配合することもできる。よって、本発明、別の態様において、一般に上記したような本発明の化合物と、本明細書のクラスおよびサブクラスにおいては、該移植可能器具をコーティングするのに好適な担体とを含む、移植器具コーティング用組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、一般に上記したような本発明の化合物と、本明細書のクラスおよびサブクラスにおいては、該移植可能器具をコーティングするのに好適な担体とを含む組成物でコーティングされた移植可能器具を含む。好適なコーティング剤およびコーティングされた移植可能器具の一般調製法は、米国特許第6,099,562号、同第5,886,026号、および同第5,304,121号に記載されている。これらのコーティング剤は一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。これらのコーティング剤は所望により、組成物に徐放性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの好適なトップコートでさらに覆ってもよい。
本発明のもう1つの態様は、生体サンプルまたは患者においてNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2活性の1以上の阻害に関し、その方法は、患者に式Iの化合物または該化合物を含む組成物を投与するか、またはと生体サンプルを式Iの化合物または該化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書において「生体サンプル」とは、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物; および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が挙げられる。
NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2活性の1以上の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例としては、限定されるものではないが、生体現象および病理現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、および新規なナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
V. 製造例および実施例
製造例1: N−ベンジルシクロブチルアミン
室温にて、メタノール(9ml)および氷酢酸(1ml)中、ベンズアルデヒド(0.71g, 7.00mmol)の攪拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.88g, 14mmol)をゆっくり加え、混合物を60℃で3時間加熱し、室温まで冷却する。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗材料を水に溶かし、2N NaOH溶液(10ml)で塩基性とする。水層をEtOAc(3×50ml)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(10%〜80% EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、N−ベンジルシクロブチルアミン(0.65g, 58%)を得た。
質量スペクトルFIA MS 312 (M+1),
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ7.26-7.31(m, 4H), 7.17-7.21(d, 1H), 3.58(s, 2H), 3.13(m, 1H), 2.11(brs, 1H), 2.04(m, 2H), 1.50-1.69(m, 4H)。
製造例1: N−ベンジルシクロブチルアミン
質量スペクトルFIA MS 312 (M+1),
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ7.26-7.31(m, 4H), 7.17-7.21(d, 1H), 3.58(s, 2H), 3.13(m, 1H), 2.11(brs, 1H), 2.04(m, 2H), 1.50-1.69(m, 4H)。
製造例2: N−イソプロピル−3−メトキシベンゼンアミン
攪拌子を入れたマイクロ波管に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.10g, 1.6mmol)およびメタノール(1ml)中のm−アニシジン(0.075ml, 0.8mmol)を加えた。この溶液にアセトン(0.5ml)および氷酢酸(0.5ml)を加えた。ガスの発生が収まったところで、管をクリンプし、130℃で15分間マイクロ波照射を行った。この溶液をCH2Cl2で希釈し、1N NaOHで洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)し、濾過および濃縮して黄色の液体を得た。これを、酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(4:1Hex/EtOAcにてRf=0.60)、N−イソプロピル−3−メトキシベンゼンアミンを無色の油状物として得た。
FIA MS 166(M+1)。
FIA MS 166(M+1)。
製造例3: N−シクロプロピル−3−メトキシベンゼンアミン
高圧管に、3−ブロモアニソール(0.250ml, 2mmol)、シクロプロピルアミン(0.225ml, 3.2mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(0.29g, 3.0mmol)、(+/−)BINAP(0.04g, 0.06mmol)、およびPd2(dba)3(0.010g, 0.01mmol)を加えた。この混合物を4ml無水トルエン中に懸濁させた。この管を乾燥窒素ガスでフラッシュした後、蓋をし、アルミ箔で包んだ。この反応混合物を80℃で一晩、攪拌および加熱した後、放冷し、反応容器を開放した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して黄色の油状物を得た。LC/MS分析では適正な質量を有するピークを示し、この材料の安定性が限られていたため、さらに精製することなく実施した。
FIA MS 164(M+1)。
FIA MS 164(M+1)。
実施例1: 4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(化合物番号326)
4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(化合物番号326)の合成:i. DMF−DMA、トルエン;ii. 硫酸2−メチルイソチオ尿素、NaOAc、DMF、80〜90℃、2段階で60%;iii. m−CPBA、CH2Cl2、−78〜0℃;iv. モルホリン、THF、還流;v. 10N NaOH水溶液、MeOH、還流、3段階で74%;vi. 1)(COCl)2、CH2Cl2;2)Bn(i−Pr)NH、トルエン、92%;vii. HCl、Et2O
ステップi. 3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチルエステル
トルエン(50ml)中、エチル3−(2−フルオロフェニル)−3−オキソプロパノエート(14.29g, 68.0mmol)およびDMF−DMA(12.15g, 0.102mol, 1.5当量)の混合物を2時間還流し、濃縮し、3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチルエステルを赤色の油状物として定量的収量で得た。
トルエン(50ml)中、エチル3−(2−フルオロフェニル)−3−オキソプロパノエート(14.29g, 68.0mmol)およびDMF−DMA(12.15g, 0.102mol, 1.5当量)の混合物を2時間還流し、濃縮し、3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチルエステルを赤色の油状物として定量的収量で得た。
ステップii: 4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチルエステルをDMF(100ml)に溶かした。この溶液に硫酸イソチオ尿素(18.92g, 68.0mmol)およびNaOAc(23.24g, 0.28mol)を加えた。この反応混合物を80〜90℃で一晩加熱した。この冷却溶液に水を加えた。生成物をEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1Lシリカ, EtOAc)により精製し、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを黄色の油状物として得た(11.86g, 40.6mmol, 2段階で60%)。
3−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチルエステルをDMF(100ml)に溶かした。この溶液に硫酸イソチオ尿素(18.92g, 68.0mmol)およびNaOAc(23.24g, 0.28mol)を加えた。この反応混合物を80〜90℃で一晩加熱した。この冷却溶液に水を加えた。生成物をEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1Lシリカ, EtOAc)により精製し、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを黄色の油状物として得た(11.86g, 40.6mmol, 2段階で60%)。
ステップiii: 4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
CH2Cl2(100ml)中、m−CPBA(10.64g, およそ45mmol)の溶液をNa2SO4で乾燥させたものを、温度を−65℃以下に維持しながら、CH2Cl2(200ml)中、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの冷(−65℃)溶液に滴下した。この黄色懸濁液を1時間かけて0℃まで温めた。0℃で3時間後、飽和NaHCO3水溶液(100ml)を加えて反応物をクエンチした。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をCH2Cl2中に取り、再び飽和NaHCO3水溶液で洗浄してm−C(P)BAの痕跡を除去し、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを得た(12.86g, >100%)。
CH2Cl2(100ml)中、m−CPBA(10.64g, およそ45mmol)の溶液をNa2SO4で乾燥させたものを、温度を−65℃以下に維持しながら、CH2Cl2(200ml)中、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの冷(−65℃)溶液に滴下した。この黄色懸濁液を1時間かけて0℃まで温めた。0℃で3時間後、飽和NaHCO3水溶液(100ml)を加えて反応物をクエンチした。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をCH2Cl2中に取り、再び飽和NaHCO3水溶液で洗浄してm−C(P)BAの痕跡を除去し、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを得た(12.86g, >100%)。
ステップiv: 4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
THF(80ml)中、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの溶液に、モルホリン(7.0ml, 6.9g, 80mmol)を加えた。得られた混合物を3時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、生成物を黄色の油状物として得た。モルホリンの痕跡をKugelrohr装置のオイルポンプバキュームで除去し、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを得た(16.00g, >100%)。
THF(80ml)中、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−メタンスルフィニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの溶液に、モルホリン(7.0ml, 6.9g, 80mmol)を加えた。得られた混合物を3時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、生成物を黄色の油状物として得た。モルホリンの痕跡をKugelrohr装置のオイルポンプバキュームで除去し、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを得た(16.00g, >100%)。
ステップv: 4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸
4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを、メタノール(150ml)と33%NaOH水溶液(150ml)の混合物に溶かした。この混合物を3時間加熱還流し、一晩、室温まで放冷した。この溶液をおよそ半分の容量になるまで減圧下で濃縮した。得られた懸濁液を1〜5N HCl水溶液でpH7に調整した。生じた沈殿を濾別し、水(3×)で洗浄し、45℃で一晩風乾し、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を黄褐色固体として得た(9.051g, 29.8mmol, 3段階で74%)。
4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを、メタノール(150ml)と33%NaOH水溶液(150ml)の混合物に溶かした。この混合物を3時間加熱還流し、一晩、室温まで放冷した。この溶液をおよそ半分の容量になるまで減圧下で濃縮した。得られた懸濁液を1〜5N HCl水溶液でpH7に調整した。生じた沈殿を濾別し、水(3×)で洗浄し、45℃で一晩風乾し、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸を黄褐色固体として得た(9.051g, 29.8mmol, 3段階で74%)。
ステップvi: 4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド
CH2Cl2(100ml)およびDMF(2滴)中、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(4.321g, 14.25mmol)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(1.5ml, 2.21g, 17.5mmol)を滴下した。まずほとんどの固体が溶け、その後、沈殿が生じた。この懸濁液を0℃で1時間攪拌した後、室温まで温めた(全ての固体が溶解した)。この溶液を濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これは放置すると結晶化した。この粗酸塩化物をトルエン(50ml, 蒸留し、Na2SO4で乾燥させたもの)に取り、氷中で冷却した。N−イソプロピルベンジルアミン(9.5ml, 8.5g, 56.8mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で90分間攪拌し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(400mlシリカ, EtOAc/ヘプタン1:1)により精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮した。余分なアミンがいくらか生成物とともに溶出した。この混合物のCH2Cl2(50ml)中の溶液を10%クエン酸水溶液(2×25ml)、水(25ml)、および飽和NaCl水溶液(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、純粋な4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドを黄色泡沫として得た(5.685g, 13.08mmol, 92%)。
CH2Cl2(100ml)およびDMF(2滴)中、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(4.321g, 14.25mmol)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(1.5ml, 2.21g, 17.5mmol)を滴下した。まずほとんどの固体が溶け、その後、沈殿が生じた。この懸濁液を0℃で1時間攪拌した後、室温まで温めた(全ての固体が溶解した)。この溶液を濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これは放置すると結晶化した。この粗酸塩化物をトルエン(50ml, 蒸留し、Na2SO4で乾燥させたもの)に取り、氷中で冷却した。N−イソプロピルベンジルアミン(9.5ml, 8.5g, 56.8mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で90分間攪拌し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(400mlシリカ, EtOAc/ヘプタン1:1)により精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮した。余分なアミンがいくらか生成物とともに溶出した。この混合物のCH2Cl2(50ml)中の溶液を10%クエン酸水溶液(2×25ml)、水(25ml)、および飽和NaCl水溶液(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、純粋な4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドを黄色泡沫として得た(5.685g, 13.08mmol, 92%)。
ステップvii: 4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドHCl塩
Et2O(20ml)中、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドの溶液に、Et2O中1NのHCl(15ml, 15mmol)を加えた。得られたスラリーを1時間激しく攪拌した。固体を濾別し、Et2O(2×20ml)で洗浄し、一晩真空乾燥させ(0.01ミリバール)、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドHCl塩を得た(5.70g, 12.10mmol, 93%)。
Et2O(20ml)中、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドの溶液に、Et2O中1NのHCl(15ml, 15mmol)を加えた。得られたスラリーを1時間激しく攪拌した。固体を濾別し、Et2O(2×20ml)で洗浄し、一晩真空乾燥させ(0.01ミリバール)、4−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドHCl塩を得た(5.70g, 12.10mmol, 93%)。
実施例2: N−ベンジル−N−シクロブチル−4−(2−フルオロフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド(化合物番号86)
室温にて、CH2Cl2(2ml)およびDMF(0.030ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボン酸(実施例1;0.03g, 0.1mmol)の攪拌溶液に、CH2Cl2中2Mの塩化オキサリル溶液(0.062ml, 0.125mmol)を加え、15分間攪拌を続けた。CH2Cl2(1ml)中、N−ベンジルシクロブタンアミン(0.016g, 0.1mmol)の溶液とジイソプロピルエチルアミン(0.044ml, 0.25mmol)を加え、3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(10%〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、N−ベンジル−N−シクロブチル−4−(2−フルオロフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド(0.032g, 72%)を得た。
質量スペクトルFIA MS 447(M+1),
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.43(brs,1H), 7.52-7.55(m,2H), 6.99-7.31(m,7H), 4.62(brm,2H), 3.78(brm,4H0, 3.68(brm,4H), 2.15(brm,2H), 1.85(brm,2H), 1.17(brm,2H)。
質量スペクトルFIA MS 447(M+1),
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.43(brs,1H), 7.52-7.55(m,2H), 6.99-7.31(m,7H), 4.62(brm,2H), 3.78(brm,4H0, 3.68(brm,4H), 2.15(brm,2H), 1.85(brm,2H), 1.17(brm,2H)。
実施例5: 重要ではない変更をした実施例1および2の手順に従い、そして製造例3の手順によって製造されるアミンHNR1R2を使用して、化合物番号31を製造した。
実施例7: 4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−N−(3−メトキシベンジル)−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物番号20)
4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−N−(3−メトキシベンジル)−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物番号20)の合成 i. NaOH、水、MeOH、還流、1時間。ii.a. (COCl)2、DMF、CH2Cl2、b. N−(3−メトキシベンジル)プロパン−2−アミン、DIPEA。iii. MCPBA、CH2Cl2。iv. ピペリジン、THF、熱。
ステップiおよびii: N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド
エタノール(30ml)および水(6ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(3.3g, 10.96mmol)、固体NaOH(3.2g)の混合物を1時間還流し、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を6N HClで酸性化した。生成物をEtOAC(3×50ml)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗酸(1.6g)を得た。室温にて、CH2Cl2(25ml)およびDMF(1ml)中、この粗酸(1.6g)の攪拌溶液に、CH2Cl2中2Mの塩化オキサリル溶液(3.00ml, 6mmol)を加え、15分間攪拌を続けた。CH2Cl2(2ml)およびジイソプロピルエチルアミン(2ml, 12mmol)中、N−(3−メトキシベンジル)プロパン−2−アミン(1.07g, 6.00mmol)の溶液を加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(10%〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.6g, 13%)を得た。
質量スペクトルFIA MS 426(M+1)。
エタノール(30ml)および水(6ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(3.3g, 10.96mmol)、固体NaOH(3.2g)の混合物を1時間還流し、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を6N HClで酸性化した。生成物をEtOAC(3×50ml)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗酸(1.6g)を得た。室温にて、CH2Cl2(25ml)およびDMF(1ml)中、この粗酸(1.6g)の攪拌溶液に、CH2Cl2中2Mの塩化オキサリル溶液(3.00ml, 6mmol)を加え、15分間攪拌を続けた。CH2Cl2(2ml)およびジイソプロピルエチルアミン(2ml, 12mmol)中、N−(3−メトキシベンジル)プロパン−2−アミン(1.07g, 6.00mmol)の溶液を加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(10%〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.6g, 13%)を得た。
質量スペクトルFIA MS 426(M+1)。
ステップiii: N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
CH2Cl2(10ml)中、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.60g, 1.41mmol)の攪拌溶液に、70%のMCPBA(0.688g, 2.80mmol)を加え、この混合物を室温で2時間攪拌した。この溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(5%〜40%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.32g, 49%)を得た。
質量スペクトルFIA MS 463(M+1)。
CH2Cl2(10ml)中、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.60g, 1.41mmol)の攪拌溶液に、70%のMCPBA(0.688g, 2.80mmol)を加え、この混合物を室温で2時間攪拌した。この溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(5%〜40%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.32g, 49%)を得た。
質量スペクトルFIA MS 463(M+1)。
ステップiv: N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物番号20)
THF(1ml)中、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.015g, 0.032mmol)の攪拌溶液に、ピペリジン(0.0054g, 0.064mmol)を加え、この混合物を80℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、生成物を分取HPLC(15分にわたって5〜80%CH3CN/0.05%TFA勾配)により精製し、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド化合物番号20を得た(0.012g, 81%)。
THF(1ml)中、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド(0.015g, 0.032mmol)の攪拌溶液に、ピペリジン(0.0054g, 0.064mmol)を加え、この混合物を80℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、生成物を分取HPLC(15分にわたって5〜80%CH3CN/0.05%TFA勾配)により精製し、N−(3−メトキシベンジル)−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド化合物番号20を得た(0.012g, 81%)。
実施例9: N−ベンジル−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−6−メチル−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド(化合物番号338)
N−ベンジル−4−(2−フルオロフェニル)−N−イソプロピル−6−メチル−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド化合物番号338の合成:i. CuCl、BF3OEt2、THF、還流、18時間。ii. 60%HNO3、室温、30分。iii. PyBrop、モルホリン、Et3N、THF、室温、2時間。iv. NaOH、水、EtOH。v.a. (COCl)2、DMF、CH2Cl2、b. DIPEA、N−ベンジルプロパン−2−アミン、室温、16時間。
ステップi: 4−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボン酸エチル
THF(80ml)中、2−フルオロベンズアルデヒド(5g, 40.28mmol)、尿素(3.8g, 61mmol)、アセト酢酸エチル(5.24g, 40.28mmol)、CuCl(0.4g, 4mmol)、BF3・OEt2(7ml, 53mmol)、および氷酢酸(0.24g, 4mmol)の混合物を18時間還流した後、室温まで冷却した。この混合物を飽和NaHCO3(50ml)でクエンチし、EtOAc(100ml)を加えた。層を分離し、白色懸濁液を含む有機層を蒸発させて白色固体を得た。この固体をトルエン(100ml)に懸濁させ、室温で2日間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、4−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボン酸(9.9g, 88%)を得た。
質量スペクトルFIA MS 279(M+1)。
THF(80ml)中、2−フルオロベンズアルデヒド(5g, 40.28mmol)、尿素(3.8g, 61mmol)、アセト酢酸エチル(5.24g, 40.28mmol)、CuCl(0.4g, 4mmol)、BF3・OEt2(7ml, 53mmol)、および氷酢酸(0.24g, 4mmol)の混合物を18時間還流した後、室温まで冷却した。この混合物を飽和NaHCO3(50ml)でクエンチし、EtOAc(100ml)を加えた。層を分離し、白色懸濁液を含む有機層を蒸発させて白色固体を得た。この固体をトルエン(100ml)に懸濁させ、室温で2日間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、4−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボン酸(9.9g, 88%)を得た。
質量スペクトルFIA MS 279(M+1)。
ステップii: 4−(2−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボン酸エチル
60%硝酸溶液(12ml)の攪拌溶液に、0℃で5分かけて少量ずつ4−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.00g, 7.2mmol)を加えた。得られた溶液を室温まで温め(30分)、その後、氷中に注ぎ、6N NaOHでゆっくりと塩基性とした。生成物をCHCl3(3×50ml)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(7%〜20%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、4−(2−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボキン酸エチルを緑色泡沫として得た(1.5g, 76%)。
質量スペクトルLCMS 277(M+1)。
60%硝酸溶液(12ml)の攪拌溶液に、0℃で5分かけて少量ずつ4−(2−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.00g, 7.2mmol)を加えた。得られた溶液を室温まで温め(30分)、その後、氷中に注ぎ、6N NaOHでゆっくりと塩基性とした。生成物をCHCl3(3×50ml)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(7%〜20%MeOH/CH2Cl2勾配)により精製し、4−(2−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボキン酸エチルを緑色泡沫として得た(1.5g, 76%)。
質量スペクトルLCMS 277(M+1)。
ステップiii: 4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
室温にて、1,4−ジオキサン(20ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボン酸エチル(0.75g, 2.72mmol)、PyBroP(1.4g, 3mmol)、およびトリエチルアミン(1ml)の攪拌溶液に、モルホリン(0.5ml)を加えた。この溶液を室温で3時間攪拌し、EtOAcで希釈した。この溶液を飽和NH4Clおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(5%〜80%EtOAC/ヘキサン勾配)により精製し、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た(0.937g, 64%)。
質量スペクトルLCMS 346(M+1)。
室温にて、1,4−ジオキサン(20ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−6−メチル−2−オキソピリミジン−5−カルボン酸エチル(0.75g, 2.72mmol)、PyBroP(1.4g, 3mmol)、およびトリエチルアミン(1ml)の攪拌溶液に、モルホリン(0.5ml)を加えた。この溶液を室温で3時間攪拌し、EtOAcで希釈した。この溶液を飽和NH4Clおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(5%〜80%EtOAC/ヘキサン勾配)により精製し、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た(0.937g, 64%)。
質量スペクトルLCMS 346(M+1)。
ステップiv: 4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸
エタノール(5ml)および水(1ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.6g, 10.96mmol)、および固体NaOH(2g, 50mmol)の混合物を1時間還流した後、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を6N HCl溶液で酸性とした。その後、生成物をEtOAC(3×25ml)で抽出し、有機抽出液を乾燥させ、濃縮し、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.43g, 78%)を白色固体として得た。
質量スペクトルLCMS 318(M+1)。
エタノール(5ml)および水(1ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(0.6g, 10.96mmol)、および固体NaOH(2g, 50mmol)の混合物を1時間還流した後、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を6N HCl溶液で酸性とした。その後、生成物をEtOAC(3×25ml)で抽出し、有機抽出液を乾燥させ、濃縮し、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.43g, 78%)を白色固体として得た。
質量スペクトルLCMS 318(M+1)。
ステップv: 4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(化合物番号338)
室温にて、CH2Cl2(2ml)およびDMF(0.030ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.03g, 0.09mmol)の攪拌溶液に、CH2Cl2中2Mの塩化オキサリル溶液(0.070ml, 0.14mmol)を加え、15分間攪拌を続けた。CH2Cl2(1ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.044ml, 0.25mmol)中、N−ベンジルイソプロピルアミン(0.013g, 0.1mmol)の溶液を加え、24時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(10%〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(0.016g, 40%)を得た。
質量スペクトルLCMS 449(M+1)。
室温にて、CH2Cl2(2ml)およびDMF(0.030ml)中、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸(0.03g, 0.09mmol)の攪拌溶液に、CH2Cl2中2Mの塩化オキサリル溶液(0.070ml, 0.14mmol)を加え、15分間攪拌を続けた。CH2Cl2(1ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.044ml, 0.25mmol)中、N−ベンジルイソプロピルアミン(0.013g, 0.1mmol)の溶液を加え、24時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのBiotage SP1(10%〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製し、4−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(0.016g, 40%)を得た。
質量スペクトルLCMS 449(M+1)。
実施例10: N−ベンジル−4−(2−クロロフェニル)−N−イソプロピル−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド(化合物番号194)
N−ベンジル−4−(2−クロロフェニル)−N−イソプロピル−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミドの合成:i. POCl3、DMA。ii. Pd2(dba)3、P(t−Bu)3、K3PO4、THF、160℃、mW。iii. モルホリン、100℃。iv.A. NaOH、EtOH、80℃、B. アミン、BtSO2Me、NEt3、ジオキサン、160℃、mW。
ステップi: 2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸エチル
N2雰囲気下、5−カルボエトキシウラシル(1.0g, 5.4mmol)およびPOCl3(10ml)の混合物を30分間加熱還流した。この溶液を減圧下で濃縮し、過剰なPOCl3を除去し、残渣を氷中に注いだ(20g)。CH2Cl2(100ml)を加え、この混合物を、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH 9に塩基性化した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸エチルを黄色の油状物として得た(900mg, 75%)。
N2雰囲気下、5−カルボエトキシウラシル(1.0g, 5.4mmol)およびPOCl3(10ml)の混合物を30分間加熱還流した。この溶液を減圧下で濃縮し、過剰なPOCl3を除去し、残渣を氷中に注いだ(20g)。CH2Cl2(100ml)を加え、この混合物を、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH 9に塩基性化した。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸エチルを黄色の油状物として得た(900mg, 75%)。
ステップii: 2−クロロ−4−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル
マイクロ波管内に、4mlジオキサン中、1当量の2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸エチル(200mg, 0.91mmol)、0.5当量の3−クロロフェニルボロン酸(67mg)、0.1当量のPd2(dba)3(83mg)、3当量のK3PO4を加えた。この溶液に1当量のトリ−(t−ブチル)ホスフィンを加えた。この反応物をマイクロ波で1200秒、160℃/300Wで加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
ES+ = 296.8。
マイクロ波管内に、4mlジオキサン中、1当量の2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸エチル(200mg, 0.91mmol)、0.5当量の3−クロロフェニルボロン酸(67mg)、0.1当量のPd2(dba)3(83mg)、3当量のK3PO4を加えた。この溶液に1当量のトリ−(t−ブチル)ホスフィンを加えた。この反応物をマイクロ波で1200秒、160℃/300Wで加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
ES+ = 296.8。
ステップiii: 4−(2−シアノフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボン酸エチル
1mlモルホリン中、2−クロロ−4−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(50mg)の入ったフラスコを12時間100℃に加熱した。この粗混合物を分取HPLCにより精製した。その後、このエステルを、還流下で5時間、エタノール中NaOHで加水分解した。
ES+ = 319.9, ES- = 318.0。
1mlモルホリン中、2−クロロ−4−(2−クロロフェニル)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(50mg)の入ったフラスコを12時間100℃に加熱した。この粗混合物を分取HPLCにより精製した。その後、このエステルを、還流下で5時間、エタノール中NaOHで加水分解した。
ES+ = 319.9, ES- = 318.0。
ステップiv: N−ベンジル−4−(2−クロロフェニル)−N−イソプロピル−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド
マイクロ波管に、4mlジオキサン中、1当量の4−(2−クロロフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボン酸(80mg)、1.1当量のイソプロピルベンジルアミン(43ml)、2.5当量のトリエチルアミン(80ml)および1.2当量のBtSO2Meを加えた。この反応混合物を1200秒、160℃/300Wで加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。ES+ = 451.0。NMRにより構造が確認された。
マイクロ波管に、4mlジオキサン中、1当量の4−(2−クロロフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボン酸(80mg)、1.1当量のイソプロピルベンジルアミン(43ml)、2.5当量のトリエチルアミン(80ml)および1.2当量のBtSO2Meを加えた。この反応混合物を1200秒、160℃/300Wで加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。ES+ = 451.0。NMRにより構造が確認された。
VI. 化合物の阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
A. 化合物のCaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
これらの実施形態の化合物は電位依存性カルシウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗薬特性は次のようにして評価した。対象とするCaVを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位に感受性のある蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。これらの細胞を電気的手段で刺激して、非遮断チャネルからの、CaV依存性の膜電位変化を誘導し、これを膜間電位感受性色素で検出および測定した。拮抗薬を刺激に対する膜電位応答の低下として検出した。この光学的膜電位アッセイでは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)により記載されている電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ionプローブリーダー(VIPR(登録商標))(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)などの、蛍光測定のための機器と組み合わせて用いた。
A. 化合物のCaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
これらの実施形態の化合物は電位依存性カルシウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗薬特性は次のようにして評価した。対象とするCaVを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位に感受性のある蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。これらの細胞を電気的手段で刺激して、非遮断チャネルからの、CaV依存性の膜電位変化を誘導し、これを膜間電位感受性色素で検出および測定した。拮抗薬を刺激に対する膜電位応答の低下として検出した。この光学的膜電位アッセイでは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)により記載されている電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ionプローブリーダー(VIPR(登録商標))(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)などの、蛍光測定のための機器と組み合わせて用いた。
電気刺激を用いたVIPR(登録商標)光学的膜電位アッセイ法
以下は、CaV2.2阻害活性が光学的膜電位法を用いてどのようにして測定されるの一例である。他のサブタイプも、対象とするCaVを発現する細胞系統において類似の様式で行われる。
以下は、CaV2.2阻害活性が光学的膜電位法を用いてどのようにして測定されるの一例である。他のサブタイプも、対象とするCaVを発現する細胞系統において類似の様式で行われる。
CaV2.2を安定発現するHEK293細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに置いた。適当なインキュベーション期間の後、これらの細胞を次のように電位感受性色素CC2−DMPE/DiSBAC2(3)で染色した。
試薬:
無水DMSO中、100mg/mlのPluronic F−127(Sigma #P2443)
無水DMSO中、10mMのDiSBAC6(3)(Aurora #00−100−010)
無水DMSO中、10mMのCC2−DMPE(Aurora #00−100−008)
H20中、200mMのAcid Yellow 17(Aurora #VABSC)
H20中、370mMの塩化バリウム(Sigmaカタログ番号B6394)
Bath X
160mM NaCl(Sigmaカタログ番号S−9888)
4.5mM KCl(Sigmaカタログ番号P−5405)
1mM MgCl2(Flukaカタログ番号63064)
10mM HEPES(Sigmaカタログ番号H−4034)
NaOHを用いてpH7.4とする。
試薬:
無水DMSO中、100mg/mlのPluronic F−127(Sigma #P2443)
無水DMSO中、10mMのDiSBAC6(3)(Aurora #00−100−010)
無水DMSO中、10mMのCC2−DMPE(Aurora #00−100−008)
H20中、200mMのAcid Yellow 17(Aurora #VABSC)
H20中、370mMの塩化バリウム(Sigmaカタログ番号B6394)
Bath X
160mM NaCl(Sigmaカタログ番号S−9888)
4.5mM KCl(Sigmaカタログ番号P−5405)
1mM MgCl2(Flukaカタログ番号63064)
10mM HEPES(Sigmaカタログ番号H−4034)
NaOHを用いてpH7.4とする。
添加プロトコール:
2×CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE: 10mM CC2−DMPEを10%プルロニックとともにボルテックスにかけた後、10mM HEPESを含有する必要量のHBSSをボルテックスにかける。各細胞プレートには5mlの2×CC2−DMPEが必要である。洗浄した細胞を含むウェルに50μLの2×CC2−DMPEを加え、最終染色濃度は10μMとなる。細胞を室温、暗所で30分間染色する。
2×CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE: 10mM CC2−DMPEを10%プルロニックとともにボルテックスにかけた後、10mM HEPESを含有する必要量のHBSSをボルテックスにかける。各細胞プレートには5mlの2×CC2−DMPEが必要である。洗浄した細胞を含むウェルに50μLの2×CC2−DMPEを加え、最終染色濃度は10μMとなる。細胞を室温、暗所で30分間染色する。
2×CC2DMPE & DISBAC6(3)=8μM CC2DMPE & 2. 5μM DISBAC6(3): 両色素を1当量の10%プルロニック(DMSO中)とともにボルテックスにかける。必要量のBath Xをβ−シクロデキストリンとともにボルテックスにかける。各96ウェル細胞プレートには5mlの2×CC2DMPEが必要である。Bath Xを含むELx405でプレートを洗浄すると、残量が50μL/ウェルとなる。各ウェルに50μLの2×CC2DMPE & DISBAC6(3)を加える。室温、暗所で30分間染色する。
1.5×AY17=750μM AY17(15mM BaCl2を含む): Bath Xを含有する容器にAcid Yellow 17を加える。ウェルを混合する。溶液を10分間放置する。370mM BaCl2中でゆっくり混合する。この溶液を用いて化合物プレートを溶媒和することができる。化合物プレートは1.5倍薬物濃度で作製され、通常の2倍ではないことに注意。CC2で染色されたプレートを再び洗浄すると、残量50μLとなる。室温、暗所で15分間染色する。プレートを光学リーダーで測定する。
電気刺激装置および使用方法は、出典明示により本明細書の一部とされるイオンチャネルアッセイ法PCT/US01/21652に記載されている。この装置はマイクロタイタープレートハンドラー、クマリン色素を励起すると同時にクマリンおよびオキソールの発光を記録するための光学系、波形発生器、 電流または電位制御型の増幅器、およびウェル内に電極を挿入するための装置を含む。この装置は、内臓コンピューター制御下で、ユーザによりプログラムされた電子刺激プロトコールをマイクロタイタープレート内の細胞に送る。
アッセイプロトコール
アッセイされる各ウェルへ電極を挿入し、使用する。
電流制御型増幅器を用い、3〜5秒間刺激波パルスを送る。無刺激強度を得るため、刺激前2秒間の記録を行う。休止状態への弛緩を調べるため、刺激後5秒間の記録を行う。
アッセイされる各ウェルへ電極を挿入し、使用する。
電流制御型増幅器を用い、3〜5秒間刺激波パルスを送る。無刺激強度を得るため、刺激前2秒間の記録を行う。休止状態への弛緩を調べるため、刺激後5秒間の記録を行う。
データ解析
データは、460nmと580nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
データは、460nmと580nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
このデータを、初期比(Ri)と最終比(Rf)を算出することでさらに補正する。これらは、刺激前の一部期間または全期間、ならびに刺激期間のサンプル点間の平均の比の値である。次に、刺激に対する応答R=Rf/Riを算出する。
対照応答は、ミベフラジルなどの所望の特性を有する化合物(陽性対照)の存在下、および薬理剤の不在下(陰性対照)でアッセイを行うことにより得られる。陰性対照(N)および陽性対照(P)に対する応答は上記のように算出される。化合物の拮抗薬活性Aは、次のように定義される。
(式中、Rは試験化合物の応答比である)
CaV活性および試験化合物の阻害のエレクトロフォレシオロジー(Electrophoresiology)アッセイ
パッチクランプ電気生理学を用い、HEK293細胞で発現されるカルシウムチャネル遮断薬の有効性を評価した。CaV2.2を発現するHEK293細胞は視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments)に接続された微小ガラス電極でプロービングされた。「ボルテージクランプ」モードを用い、−100mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
パッチクランプ電気生理学を用い、HEK293細胞で発現されるカルシウムチャネル遮断薬の有効性を評価した。CaV2.2を発現するHEK293細胞は視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments)に接続された微小ガラス電極でプロービングされた。「ボルテージクランプ」モードを用い、−100mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
CaV2.2を発現するHEK293細胞におけるボルテージクランプアッセイ
パッチクランプ技術の全細胞変形形態を用い、HEK293細胞からのCaV2.2カルシウム電流を記録した。室温(〜22℃)で厚壁ホウケイ酸ガラス電極(WPI;Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を用いて抵抗3〜4MΩ)を用いて記録を行った。全細胞構成を確立した後、記録の開始前にピペット溶液を細胞内で平衡化するため、およそ15分置いた。電流は2〜5kHzの間で低域濾波し、10kHzでデジタルサンプリングを行った。一連の抵抗を60〜70%補償し、実験を通じて監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液の間の液体接合部電位(−7mV)はデータ解析において考慮されなかった。試験溶液は、重力駆動型のファーストパーフュージョンシステム(SF−77; Warner Instruments)を用いて細胞に適用した。
パッチクランプ技術の全細胞変形形態を用い、HEK293細胞からのCaV2.2カルシウム電流を記録した。室温(〜22℃)で厚壁ホウケイ酸ガラス電極(WPI;Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を用いて抵抗3〜4MΩ)を用いて記録を行った。全細胞構成を確立した後、記録の開始前にピペット溶液を細胞内で平衡化するため、およそ15分置いた。電流は2〜5kHzの間で低域濾波し、10kHzでデジタルサンプリングを行った。一連の抵抗を60〜70%補償し、実験を通じて監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液の間の液体接合部電位(−7mV)はデータ解析において考慮されなかった。試験溶液は、重力駆動型のファーストパーフュージョンシステム(SF−77; Warner Instruments)を用いて細胞に適用した。
用量応答相関は、ブルテージクランプモードにおいて、細胞を、周波数0.1、1, 5、10、15、および20Hzで50分間、実験特異的な保持電位から+20mVの試験電位まで繰り返し脱分極することにより決定した。遮断作用は次の試験濃度に移る前に平衡化した。
溶液
細胞内溶液(mM):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
細胞外溶液(mM):NaCl(138)、BaCl2(10)、KCl(5.33)、KH2PO4(0.44)、MgCl2(0.5)、MgSO4(0.41)、NaHCO3(4)、Na2HPO4(0.3)、グルコース(5.6)、HEPES(10)。
溶液
細胞内溶液(mM):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
細胞外溶液(mM):NaCl(138)、BaCl2(10)、KCl(5.33)、KH2PO4(0.44)、MgCl2(0.5)、MgSO4(0.41)、NaHCO3(4)、Na2HPO4(0.3)、グルコース(5.6)、HEPES(10)。
(A)これらの手順に従い、実施形態の代表的化合物は、所望のN型カルシウムチャネル調節活性および選択性を有することが判明した。
B. 化合物のNaV阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗薬特性は次のようにして評価した。対象とするNaVを発現する細胞をマイクロタイタープレートに置いた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。これらの細胞を化学的手段または電気的手段のいずれかで刺激し、非遮断チャネルからNaV依存性の膜電位変化を誘発し、これを膜電位感受性色素を用いて検出および測定した。拮抗薬は、刺激に対して膜電位応答が低下したものとして検出した。この光学的膜電位アッセイでは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) “Improved indicators of cellmembrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)に記載されている電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ionプローブリーダー(VIPR(登録商標))(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)などの、蛍光測定のための機器と組み合わせて用いた。
化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗薬特性は次のようにして評価した。対象とするNaVを発現する細胞をマイクロタイタープレートに置いた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。これらの細胞を化学的手段または電気的手段のいずれかで刺激し、非遮断チャネルからNaV依存性の膜電位変化を誘発し、これを膜電位感受性色素を用いて検出および測定した。拮抗薬は、刺激に対して膜電位応答が低下したものとして検出した。この光学的膜電位アッセイでは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) “Improved indicators of cellmembrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)に記載されている電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ionプローブリーダー(VIPR(登録商標))(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)などの、蛍光測定のための機器と組み合わせて用いた。
化学的刺激を用いたVIPR(登録商標)光学的膜電位アッセイ法
細胞の取扱いと色素の添加
VIPRでアッセイする24時間前に、NaV1.2型電位依存性NaVを内因的に発現するCHO細胞を96ウェルのポリリシンコーティングプレートに60,000細胞/ウェルで播種した。他のサブタイプも、対象とするNaVを発現する細胞系統で同様に実施した。
1)アッセイ1日目、培地を吸引し、細胞を225μLのBath Solution #2(BS#2)で2回先勝する。
2)5mMクマリン原液と10%プルロニック127を1:1で混合した後、この混合物を適当量のBS#2に溶解させることによって、15μMのCC2−DMPE溶液を調製する。
3)96ウェルプレートからBath Solutionを除去し、細胞に80μLのCC2−DMPE溶液を添加する。プレートを暗所、室温で30分間インキュベートする。
4)細胞をクマリンで染色している間に、BS#2中15μLのオキソノール溶液を調製する。この溶液は、DiSBAC2(3)の他、0.75mM ABSC1と30μLベラトリジン(10mM EtOH原液から調製, Sigma #V-5754)を含まなければならない。
5)30分後、CC2−DMPEを除去し、細胞を225μLのBS#2で2回洗浄する。前記のように、残量は40μLとなるはずである。
6)浴液を除去したところで、細胞に80μLのDiSBAC2(3)溶液を添加し、その後、DMSOに溶解させた試験化合物を、薬物添加プレートから各ウェルに所望の試験濃度となるように添加し、十分混合する。ウェル中の容量はおよそ121μlになるはずである。次に、細胞を20〜30分間インキュベートする。
7)インキュベーションが完了したところで、細胞にナトリウムアドバックプロトコールを用いるVIPR(登録商標)でアッセイする準備をする。120μLのBath Solution #1を加えてNaV依存性脱分極を刺激する。NaVチャネル遮断の拮抗薬陽性対照として200μLテトラカインを用いる。
細胞の取扱いと色素の添加
VIPRでアッセイする24時間前に、NaV1.2型電位依存性NaVを内因的に発現するCHO細胞を96ウェルのポリリシンコーティングプレートに60,000細胞/ウェルで播種した。他のサブタイプも、対象とするNaVを発現する細胞系統で同様に実施した。
1)アッセイ1日目、培地を吸引し、細胞を225μLのBath Solution #2(BS#2)で2回先勝する。
2)5mMクマリン原液と10%プルロニック127を1:1で混合した後、この混合物を適当量のBS#2に溶解させることによって、15μMのCC2−DMPE溶液を調製する。
3)96ウェルプレートからBath Solutionを除去し、細胞に80μLのCC2−DMPE溶液を添加する。プレートを暗所、室温で30分間インキュベートする。
4)細胞をクマリンで染色している間に、BS#2中15μLのオキソノール溶液を調製する。この溶液は、DiSBAC2(3)の他、0.75mM ABSC1と30μLベラトリジン(10mM EtOH原液から調製, Sigma #V-5754)を含まなければならない。
5)30分後、CC2−DMPEを除去し、細胞を225μLのBS#2で2回洗浄する。前記のように、残量は40μLとなるはずである。
6)浴液を除去したところで、細胞に80μLのDiSBAC2(3)溶液を添加し、その後、DMSOに溶解させた試験化合物を、薬物添加プレートから各ウェルに所望の試験濃度となるように添加し、十分混合する。ウェル中の容量はおよそ121μlになるはずである。次に、細胞を20〜30分間インキュベートする。
7)インキュベーションが完了したところで、細胞にナトリウムアドバックプロトコールを用いるVIPR(登録商標)でアッセイする準備をする。120μLのBath Solution #1を加えてNaV依存性脱分極を刺激する。NaVチャネル遮断の拮抗薬陽性対照として200μLテトラカインを用いる。
VIPR(登録商標)データの解析:
データは、460nmと580nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
データは、460nmと580nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
このデータを、初期比(Ri)と最終比(Rf)を算出することでさらに補正する。これらは、刺激前の一部期間または全期間、ならびに刺激期間のサンプル点間の平均の比の値である。次に、刺激に対する応答R=Rf/Riを算出する。Na+アドバック分析時間枠については、ベースラインは2〜7秒であり、最終応答は15〜24秒にサンプリングする。
対照応答は、ミベフラジルなどの所望の特性を有する化合物(陽性対照)の存在下、および薬理剤の不在下(陰性対照)でアッセイを行うことにより得られる。陰性対照(N)および陽性対照(P)に対する応答は上記のように算出される。化合物の拮抗薬活性Aは、次のように定義される。
(式中、Rは試験化合物の応答比である)
溶液[mM]:
Bath Solution #1: NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4
Bath Solution #2: TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHでpH7.4(最終K濃度〜5mM)
CC2−DMPE: DMSO中5mM原液として調製し、−20℃で保存
DiSBAC2(3): DMSO中12mM原液として調製し、−20℃で保存
ABSC1: 蒸留水中200mM原液として調製し、室温で保存
Bath Solution #1: NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4
Bath Solution #2: TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHでpH7.4(最終K濃度〜5mM)
CC2−DMPE: DMSO中5mM原液として調製し、−20℃で保存
DiSBAC2(3): DMSO中12mM原液として調製し、−20℃で保存
ABSC1: 蒸留水中200mM原液として調製し、室温で保存
細胞培養
CHO細胞は、10%FBS(ウシ胎児血清, 定性済み; GibcoBRL #16140-071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン; GibcoBRL #15140-122)を添加したDMEM(ダルベッコの改変イーグル培地; GibcoBRL #10569-010)で増殖させる。細胞は通気孔を備えたキャップをしたフラスコ内で、湿度90%、10%CO2下で集密度100%まで増殖させる。細胞は、日程的な必要にもよるが、通常はトリプシン処理により1:10または1:20分割し、2〜3日増殖させた後に次の分割を行う。
CHO細胞は、10%FBS(ウシ胎児血清, 定性済み; GibcoBRL #16140-071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン; GibcoBRL #15140-122)を添加したDMEM(ダルベッコの改変イーグル培地; GibcoBRL #10569-010)で増殖させる。細胞は通気孔を備えたキャップをしたフラスコ内で、湿度90%、10%CO2下で集密度100%まで増殖させる。細胞は、日程的な必要にもよるが、通常はトリプシン処理により1:10または1:20分割し、2〜3日増殖させた後に次の分割を行う。
電気的刺激を用いたVIPR(登録商標)光学的膜電位アッセイ法
以下は、工学的膜電位法#2を用いて、どのようにNaV1.3阻害活性が測定されるかを示した例である。他のサブタイプも、対象とするNaVを発現する細胞系統で同様に実施する。
以下は、工学的膜電位法#2を用いて、どのようにNaV1.3阻害活性が測定されるかを示した例である。他のサブタイプも、対象とするNaVを発現する細胞系統で同様に実施する。
NaV1.3を安定発言するHEK293細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに置く。適当なインキュベーション期間の後、細胞を次のように電位感受性色素CC2−DMPE/DiSBAC2(3)で染色する。
試薬:
無水DMSO中、100mg/mlのプルロニックF−127(Sigma #P2443)
無水DMSO中、10mMのDiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)
無水DMSO中、10mMのCC2−DMPE(Aurora #00-100-008)
H20中、200mMのABSC1
10mMのHEPES(Gibco #15630-080)を添加したハンクスのバランス塩溶液(Hyclone #SH30268.02)
試薬:
無水DMSO中、100mg/mlのプルロニックF−127(Sigma #P2443)
無水DMSO中、10mMのDiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)
無水DMSO中、10mMのCC2−DMPE(Aurora #00-100-008)
H20中、200mMのABSC1
10mMのHEPES(Gibco #15630-080)を添加したハンクスのバランス塩溶液(Hyclone #SH30268.02)
添加プロトコール:
2×CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE: 10mM CC2−DMPEを10%プルロニックとともにボルテックスにかけた後、10mM HEPESを含有する必要量のHBSSをボルテックスにかける。各細胞プレートには5mlの2×CC2−DMPEが必要である。洗浄した細胞を含むウェルに50μLの2×CC2−DMPEを加え、最終染色濃度は10μMとなる。細胞を室温、暗所で30分間染色する。
2×CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE: 10mM CC2−DMPEを10%プルロニックとともにボルテックスにかけた後、10mM HEPESを含有する必要量のHBSSをボルテックスにかける。各細胞プレートには5mlの2×CC2−DMPEが必要である。洗浄した細胞を含むウェルに50μLの2×CC2−DMPEを加え、最終染色濃度は10μMとなる。細胞を室温、暗所で30分間染色する。
ABSC1を含む2×DISBAC2(3)=6μM DISBAC2(3)および1 mM ABSC1: 必要量の10mM DISBAC2(3)を50ml容のコニカル試験管に加え、作製する溶液1mlに対して1μLの10%プルロニックを混合し、一緒にボルテックスにかける。その後、HBSS/HEPESを加えて2倍溶液を作製する。最後にABSC1を加える。
この2×DiSBAC2(3)溶液を用いて化合物プレートを溶媒和することができる。化合物プレートは2倍薬物濃度で作製されることに注意。染色されたプレートを再び洗浄すると、残量50μLとなる。50μL/ウェルの2×DiSBAC2(3)w/ABSC1を加える。室温、暗所で30分間染色する。
電気刺激装置および使用方法は、出典明示により本明細書の一部とされるイオンチャネルアッセイ法PCT/US01/21652に記載されている。この装置はマイクロタイタープレートハンドラー、クマリン色素を励起すると同時にクマリンおよびオキソールの発光を記録するための光学系、波形発生器、 電流または電位制御型の増幅器、およびウェル内に電極を挿入するための装置を含む。この装置は、内臓コンピューター制御下で、ユーザによりプログラムされた電子刺激プロトコールをマイクロタイタープレート内の細胞に送る。
試薬
アッセイバッファー#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.40、330mOsm
プルロニック原液(1000倍): 無水DMSO中、100mg/mlのプルロニック127
オキソノール元気(3333倍): 無水DMSO中、10mMのDiSBAC2(3)
クマリン原液(1000倍): 無水DMSO中、10mMのCC2−DMPE
ABSC1原液(400倍): 水中、200mMのABSC1
アッセイバッファー#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.40、330mOsm
プルロニック原液(1000倍): 無水DMSO中、100mg/mlのプルロニック127
オキソノール元気(3333倍): 無水DMSO中、10mMのDiSBAC2(3)
クマリン原液(1000倍): 無水DMSO中、10mMのCC2−DMPE
ABSC1原液(400倍): 水中、200mMのABSC1
アッセイプロトコール
1.アッセイされる各ウェルへ電極を挿入し、使用する。
2.電流制御型増幅器を用い、3秒間刺激波パルスを送る。無刺激強度を得るため、刺激前2秒間の記録を行う。弛緩〜休止状態を調べるため、刺激後5秒間の記録を行う。
1.アッセイされる各ウェルへ電極を挿入し、使用する。
2.電流制御型増幅器を用い、3秒間刺激波パルスを送る。無刺激強度を得るため、刺激前2秒間の記録を行う。弛緩〜休止状態を調べるため、刺激後5秒間の記録を行う。
データ解析
データは、460nmと580nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
データは、460nmと580nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
このデータを、初期比(Ri)と最終比(Rf)を算出することでさらに補正する。これらは、刺激前の一部期間または全期間、ならびに刺激期間のサンプル点間の平均の比の値である。次に、刺激に対する応答R=Rf/Riを算出する。
対照応答は、ミベフラジルなどの所望の特性を有する化合物(陽性対照)の存在下、および薬理剤の不在下(陰性対照)でアッセイを行うことにより得られる。陰性対照(N)および陽性対照(P)に対する応答は上記のように算出される。化合物の拮抗薬活性Aは、次のように定義される。
(式中、Rは試験化合物の応答比である)
NaV活性および試験化合物の阻害のエレクトロフォレシオロジー(Electrophoresiology)アッセイ
パッチクランプ電気生理学を用い、後根神経節ニューロンにおいてチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で2〜10日間培養維持した(培養培地はB27、グルタミンおよび抗生物質を添加したNeurobasalAからなった)。直径の小さなニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)は視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments)に接続された微小ガラス電極でプロービングされた。「ボルテージクランプ」モードを用い、−60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。これに加え、「カレントクランプ」モードを用い、電流の印可に応答した活動電位の形成を遮断する化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
パッチクランプ電気生理学を用い、後根神経節ニューロンにおいてチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で2〜10日間培養維持した(培養培地はB27、グルタミンおよび抗生物質を添加したNeurobasalAからなった)。直径の小さなニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)は視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments)に接続された微小ガラス電極でプロービングされた。「ボルテージクランプ」モードを用い、−60mVで細胞を保持する化合物のIC50を評価した。これに加え、「カレントクランプ」モードを用い、電流の印可に応答した活動電位の形成を遮断する化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
DRGニューロンにおけるボルテージクランプアッセイ
パッチクランプ技術の全細胞変形形態を用い、DRG体からのTTX抵抗性ナトリウム電流を記録した。室温(〜22℃)で厚壁ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)を用い、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を用いて記録を行った。全細胞構成を確立した後、記録の開始前にピペット溶液を細胞内で平衡化するため、およそ15分置いた。電流は2〜5kHzの間で低域濾波し、10kHzでデジタルサンプリングを行った。一連の抵抗を60〜70%補償し、実験を通じて監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液の間の液体接合部電位(−7mV)はデータ解析において考慮されなかった。試験溶液は、重力駆動型のファーストパーフュージョンシステム(SF−77; Warner Instruments)を用いて細胞に適用した。
パッチクランプ技術の全細胞変形形態を用い、DRG体からのTTX抵抗性ナトリウム電流を記録した。室温(〜22℃)で厚壁ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)を用い、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を用いて記録を行った。全細胞構成を確立した後、記録の開始前にピペット溶液を細胞内で平衡化するため、およそ15分置いた。電流は2〜5kHzの間で低域濾波し、10kHzでデジタルサンプリングを行った。一連の抵抗を60〜70%補償し、実験を通じて監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液の間の液体接合部電位(−7mV)はデータ解析において考慮されなかった。試験溶液は、重力駆動型のファーストパーフュージョンシステム(SF−77; Warner Instruments)を用いて細胞に適用した。
用量応答相関は、ブルテージクランプモードにおいて、細胞を6秒ごとに一度、実験特異的な保持電位から+10mVの試験電位まで繰り返し脱分極することにより決定した。遮断作用は次の試験濃度に移る前に平衡化した。
溶液
細胞内溶液(mM): Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm
細胞外溶液(mM): NaCl(138)、CaCl2(1.26)、KCl(5.33)、KH2PO4(0.44)、MgCl2(0.5)、MgSO4(0.41)、NaHCO3(4)、Na2HPO4(0.3)、グルコース(5.6)、HEPES(10)、CdCl2(0.4)、NiCl2(0.1)、TTX(0.25×10−3)
細胞内溶液(mM): Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm
細胞外溶液(mM): NaCl(138)、CaCl2(1.26)、KCl(5.33)、KH2PO4(0.44)、MgCl2(0.5)、MgSO4(0.41)、NaHCO3(4)、Na2HPO4(0.3)、グルコース(5.6)、HEPES(10)、CdCl2(0.4)、NiCl2(0.1)、TTX(0.25×10−3)
化合物のNaVチャネル阻害活性のカレントクランプアッセイ
Multiclamp 700A増幅器(Axon Inst)を用い、全細胞構成において細胞のカレントクランプを行った。ホウケイ酸ピペット(4〜5MOhm)に150mMグルコン酸カリウム、10mM NaCl、0.1mM EGTA、10mM HEPES、2mM MgCl2(KOHでpH7.34に緩衝させる)を充填した。細胞を、140mM NaCl、3mM KCl、1mM MgCl、1mM CaCl、および10mM HEPESに浸漬した。封止前のピペット電位は0であり、液体接合部電位は取得中補正しなかった。記録は室温で行った。
Multiclamp 700A増幅器(Axon Inst)を用い、全細胞構成において細胞のカレントクランプを行った。ホウケイ酸ピペット(4〜5MOhm)に150mMグルコン酸カリウム、10mM NaCl、0.1mM EGTA、10mM HEPES、2mM MgCl2(KOHでpH7.34に緩衝させる)を充填した。細胞を、140mM NaCl、3mM KCl、1mM MgCl、1mM CaCl、および10mM HEPESに浸漬した。封止前のピペット電位は0であり、液体接合部電位は取得中補正しなかった。記録は室温で行った。
CaV 2.2、NaV 1.3、およびNaV 1.8受容体に対する式(IおよびIa)のイオンチャネル調節剤の活性の例を下表9に示す。CaV 2.2、NaV 1.3、およびNaV 1.8受容体に対する化合物の活性は、測定された活性が2.0μM未満である場合には「+++」、測定された活性が2.0μM〜10.0μMである場合には「++」、測定された活性が10.0μを上回る場合には「+」、データが得られなかった場合には「−」で示す。
VIII. その他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに記載したが、以上の記載は例示であって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解すべきである。他の態様、利点および改変も特許請求の範囲内にある。
本発明をその詳細な説明とともに記載したが、以上の記載は例示であって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解すべきである。他の態様、利点および改変も特許請求の範囲内にある。
Claims (67)
- ナトリウムイオンチャネルを調節する方法であって、ナトリウムイオンチャネルを式I:
各Xは−ZAR6により定義され、ここで、各ZAは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖C1−6脂肪鎖であり、ZAの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRA−、−CONRANRA−、−CO2−、−OCO−、−NRACO2−、−O−、−NRACONRA−、−OCONRA−、−NRANRA−、−NRANRACO−、−NRACO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、−NRASO2−、または−NRASO2NRA−により置換されていてもよく;
各R6は独立に、RA、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
各RAは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRAが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し;
各nは1〜4であり;
各R1およびR2は−ZBR7により定義され、ここで、各ZBは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZBの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBNRBCO−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−により置換されていてもよく;
各R7は独立に、RB、ハロ、−OH、−NHC(NH)NH2、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
各RBは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRBが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し;
各R3およびR4は−ZCR8により定義され、ここで、各ZCは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZCの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCNRCCO−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−により置換されていてもよく;
各R8は独立に、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
各RCは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRCが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよく;
各Yは水素または非置換C1−3アルキルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と接触させるステップを含む、方法。 - R1が、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族(araliphatic)、任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の方法。
- R1が任意に置換されていてもよいC1−3脂肪族−アリールである、請求項2に記載の方法。
- R1がフェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、その脂肪族およびフェニル部分は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、アルキルアミノ、脂環式基、複素脂環式基、(複素脂環式)アルキル、アミノカルボニル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項3に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよい脂肪族である、請求項2に記載の方法。
- R1がイソプロピルである、請求項5に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよい脂環式基または任意に置換されていてもよい複素脂環式基である、請求項2に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項2に記載の方法。
- R2が水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、または任意に置換されていてもよい脂環式基である、請求項2に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、または任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族である、請求項9に記載の方法。
- R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子が、1〜3個のヘテロ原子を含む任意に置換されていてもよい4〜12員の完全飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を形成する、請求項1に記載の方法。
- R1、R2およびそれらが結合している窒素原子が、モルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、または3,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを形成し、その各々は、アルキルカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1−5脂肪族、脂環式基、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルおよびへテロアラルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項11に記載の方法。
- R3、R4およびそれらが結合している窒素原子が、4〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式複素脂環式基、または任意に置換されていてもよい8〜12員の二環式ヘテロアリールを形成し、その各々は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、請求項1に記載の方法。
- R3、R4およびそれらが結合している窒素原子が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル;N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分不飽和二環式複素脂環式基を形成し、その各々は、アルキルカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1−5脂肪族、脂環式基、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルおよびへテロアラルキルの1から3個で任意に置換されていてもよい、請求項13に記載の方法。
- R3が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族である、請求項1に記載の方法。
- R3が、任意に置換されていてもよいアリールである、請求項16に記載の方法。
- R3が、任意に置換されていてもよい脂肪族である、請求項16に記載の方法。
- R3が、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項16に記載の方法。
- Xがo−ハロである、請求項1に記載の方法。
- カルシウムイオンチャネルまたはナトリウムイオンチャネルを調節する方法であって、カルシウムイオンチャネルまたはナトリウムイオンチャネルを式Ia:
各Xは−ZAR6により定義され、ここで、各ZAは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖C1−6脂肪鎖であり、ZAの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRA−、−CONRANRA−、−CO2−、−OCO−、−NRACO2−、−O−、−NRACONRA−、−OCONRA−、−NRANRA−、−NRANRACO−、−NRACO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、−NRASO2−、または−NRASO2NRA−により置換されていてもよく;
各R6は独立に、RA、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
各RAは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRAが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し;
各nは1〜4であり;
各R1およびR2は−ZBR7により定義され、ここで、各ZBは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZBの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBNRBCO−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−により置換されていてもよく;
各R7は独立に、RB、ハロ、−OH、−NHC(NH)NH2、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
各RBは、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRBが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し;
各R3およびR4は−ZCR8により定義され、ここで、各ZCは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZCの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCNRCCO−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−により置換されていてもよく;
各R8は独立に、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;かつ
各RCは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRCが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と接触させるステップを含む、方法。 - R1が、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項20に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよいC1−3脂肪族−アリールである、請求項21に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよい脂肪族である、請求項21に記載の方法。
- R1がイソプロピルである、請求項23に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよい脂環式基または任意に置換されていてもよい複素脂環式基である、請求項21に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項21に記載の方法。
- R2が水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、または任意に置換されていてもよい脂環式基である、請求項21に記載の方法。
- R1が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、または任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族である、請求項27に記載の方法。
- R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子が、1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい4〜12員の完全飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を形成する、請求項20に記載の方法。
- R3、R4およびそれらが結合している窒素原子が、4〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式複素脂環式基、または任意に置換されていてもよい8〜12員の二環式ヘテロアリールを形成し、その各々は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、請求項20に記載の方法。
- R3が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族である、請求項20に記載の方法。
- ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムイオンチャネルを調節する方法であって、ナトリウムイオンチャネルを表1の化合物番号1〜351から選択される化合物と接触させるステップを含む、方法。
- 式Ia:
各Xは−ZAR6により定義され、ここで、各ZAは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖C1−6脂肪鎖であり、ZAの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRA−、−CONRANRA−、−CO2−、−OCO−、−NRACO2−、−O−、−NRACONRA−、−OCONRA−、−NRANRA−、−NRANRACO−、−NRACO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、−NRASO2−、または−NRASO2NRA−により置換されていてもよく;
各R6は独立に、RA、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
各RAは独立に、水素、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRAが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し;
各nは1〜4であり;
各R1およびR2は−ZBR7により定義され、ここで、各ZBは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZBの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBNRBCO−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−、または−NRBSO2NRB−により置換されていてもよく;
各R7は独立に、RB、ハロ、−OH、−NHC(NH)NH2、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
各RBは、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRBが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し;
各R3およびR4は−ZCR8により定義され、ここで、各ZCは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝C1−6脂肪鎖であり、ZCの2個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCNRCCO−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−により置換されていてもよく;
各R8は独立に、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;かつ
各RCは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜8員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環;窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい8〜12員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか;あるいは2個のRCが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい3〜12員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい、
ただし、
R1がアルキルである場合、R2は3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−アルキルではなく;
R1とR2がともに、各々−CH3または−CH2CH3で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルを形成する場合、Xはm−メチル、o−ハロ、p−アリール、またはp−シアノではなく;
R1またはR2が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Xはm−メチル、o−ハロ、p−アリール、またはp−シアノではなく;また
R1が、1〜2個の−CH3基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、R2が非置換のメチル、エチル、またはイソプロピルである場合、
(1)R3はR4を伴って、脂肪族、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成するか、あるいはR3またはR4の一方がフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり;かつ
(2)Xはm−メチル、p−アリール、o−ハロまたはp−シアノではない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1が、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族、任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族基、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項33に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されていてもよいC1−3脂肪族−アリールである、請求項34に記載の化合物。
- R1がフェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、その脂肪族およびフェニル部分は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、アルキルアミノ、脂環式基、複素脂環式基、(複素脂環式)アルキル、アミノカルボニル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項35に記載の化合物。
- R1がナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、インデニルメチル、インデニルエチル、またはインデニルプロピルであり、その脂肪族および二環式アリール基は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、アルキルアミノ、脂環式基、複素脂環式基、(複素脂環式)アルキル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せの1〜3個で任意に置換されていてもよい、請求項35に記載の化合物。
- 前記アリール部分が、任意に置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルまたは任意に置換されていてもよいベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである、請求項35に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾフリルアルキル、任意に置換されていてもよいインドリニルアルキル、任意に置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルアルキル、任意に置換されていてもよいベンゾ[d][1,3]ジオキソリルアルキル、任意に置換されていてもよいピリジニルアルキル、任意に置換されていてもよいイソインドリニルアルキル、または任意に置換されていてもよいキノリニルアルキルである、請求項34に記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはイソプロピルであり、その各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、または複素脂環式基から独立に選択される1〜2個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項34に記載の化合物。
- R1がイソプロピルである、請求項40に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されていてもよい脂環式基または任意に置換されていてもよい複素脂環式基である、請求項34に記載の化合物。
- R1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり、その各々は、1〜2個のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで任意に置換されていてもよい、請求項42に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項34に記載の化合物。
- R1がフェニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、またはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルであり、その各々は、1〜2個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、または任意に置換されていてもよい脂肪族、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール;またはそれらの組合せで任意に置換されていてもよい、請求項34に記載の化合物。
- R2が水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、または任意に置換されていてもよい脂環式基である、請求項34に記載の化合物。
- R1が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、または任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族である、請求項46に記載の化合物。
- R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子が、1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい4〜12員の完全飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を形成する、請求項33に記載の化合物。
- R1、R2、およびそれらが結合している窒素原子が、モルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、または3,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]オキサジンを形成し、その各々は、アルキルカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1−5脂肪族、脂環式基、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルおよびへテロアラルキルから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項49に記載の化合物。
- R3、R4およびそれらが結合している窒素原子が、4〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式複素脂環式基、または任意に置換されていてもよい8〜12員の二環式ヘテロアリールを形成し、その各々は、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、請求項33に記載の化合物。
- R3、R4およびそれらが結合している窒素原子が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル;N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分不飽和二環式複素脂環式基を形成し、その各々は、1〜3個のアルキルカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいC1−5脂肪族、脂環式基、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルおよびへテロアラルキルで任意に置換されていてもよい、請求項52に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、または任意に置換されていてもよいC1−8脂肪族である、請求項33に記載の化合物。
- R3が、各々1〜3個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、任意に置換されていてもよいC1−6脂肪族、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、およびヘテロアリールで任意に置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはインデニルである、請求項54に記載の化合物。
- R3が、1〜2個のハロ、シアノ、−C(O)OH、ヒドロキシ、脂環式基、複素脂環式基、任意に置換されていてもよいアリール、アルコキシ、ハロアルキルアリール、二環脂環式基、アリールオキシ、ハロアリール、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、および複素脂環式プロピルで任意に置換されていてもよいアルキルである、請求項54に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されていてもよいアルケニルである、請求項54に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリニルである、請求項54に記載の化合物。
- R3が、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルである、請求項54に記載の化合物。
- Xがo−ハロである、請求項33に記載の化合物。
- 各R3またはR4が複素脂環式基、ビシクロアリール、ビシクロヘテロ脂肪族、ビシクロヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、脂環式基、アルケニル、5員複素脂環式基、へテロアラルキル、またはビシクロアラルキルであり、その各々は任意に置換されていてもよく;
R3およびR4の1つは水素であり;
R3またはR4は、脂環式基、ヘテロアリール、複素脂環式基、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、グアニジニルアルキル、ビシクロアリール、ハロ、またはアルコキシで置換されたアルキルであるか;あるいは
R3はR4を伴って、チオモルホリニル、ビシクロヘテロアリール、二環式複素脂環式基、5員複素脂環式基、および6員ヘテロシクロアルケニルから選択される環系を形成する;
ただし、R1とR2がともに、各々−CH3または−CH2CH3で任意に置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成する場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、およびp−シアノから選択されるものではなく;
R1およびR2が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Xは、m−メチル、o−ハロ、p−アリール、およびp−シアノから選択されるものではなく;かつ
R1が、1〜2個の−CH3基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、R2が、非置換のメチル、エチル、およびイソプロピルから選択されるものである場合、R3はR4を伴って、ピロリジニル、モルホリニル、脂肪族で任意に置換されていてもよいピペリジニル、またはアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルを形成するか、あるいは、R3またはR4はフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり、Xはo−ハロまたはp−シアノではない、
請求項33に記載の化合物。 - 表2の化合物番号1〜207から選択される化合物。
- 請求項32〜66のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62471604P | 2004-11-03 | 2004-11-03 | |
US62471804P | 2004-11-03 | 2004-11-03 | |
US62480004P | 2004-11-03 | 2004-11-03 | |
PCT/US2005/039881 WO2006050476A2 (en) | 2004-11-03 | 2005-11-03 | Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008519034A true JP2008519034A (ja) | 2008-06-05 |
Family
ID=36319810
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007540050A Withdrawn JP2008519034A (ja) | 2004-11-03 | 2005-11-03 | イオンチャネル調節剤としてのピリミジン誘導体および使用方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7767680B2 (ja) |
EP (1) | EP1809290A2 (ja) |
JP (1) | JP2008519034A (ja) |
WO (1) | WO2006050476A2 (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013525377A (ja) * | 2010-04-23 | 2013-06-20 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法 |
JP2014525431A (ja) * | 2011-09-02 | 2014-09-29 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン |
JP2017511794A (ja) * | 2014-02-12 | 2017-04-27 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | イソキノリン誘導体及びその使用 |
US9994528B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-06-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
US10076519B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-09-18 | Cytokinetics, Inc. | Substituted pyridazines as skeletal muscle modulators |
JP2022506146A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Nav1.8阻害薬としての2-アミノ-N-ヘテロアリール-ニコチンアミド類 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200533357A (en) | 2004-01-08 | 2005-10-16 | Millennium Pharm Inc | 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases |
HUP0400405A3 (en) * | 2004-02-10 | 2009-03-30 | Sanofi Synthelabo | Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
TW200827346A (en) | 2006-11-03 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TW200836719A (en) | 2007-02-12 | 2008-09-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2011518216A (ja) * | 2008-04-22 | 2011-06-23 | アストラゼネカ アクチボラグ | 置換ピリミジン−5−カルボキサミド |
AU2010231694A1 (en) | 2009-03-30 | 2011-10-06 | Astellas Pharma Inc. | Pyrimidine compound |
WO2011103196A1 (en) * | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Amgen Inc. | Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain |
US8580805B2 (en) * | 2010-08-31 | 2013-11-12 | Hubert Maehr | Pyrimidine carboxamide derivatives |
KR20140145947A (ko) | 2011-03-16 | 2014-12-24 | 암젠 인크 | Nav1.3과 nav1.7의 유효한 선별적 저해제 |
EP2970408B1 (en) | 2013-03-12 | 2018-01-10 | Amgen Inc. | Potent and selective inhibitors of nav1.7 |
AR096927A1 (es) | 2013-03-12 | 2016-02-10 | Amgen Inc | INHIBIDORES POTENTES Y SELECTIVOS DE NaV1.7 |
US10934276B2 (en) * | 2016-12-16 | 2021-03-02 | Vanderbilt University | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4 |
CN107686456B (zh) * | 2017-07-25 | 2018-10-23 | 杭州师范大学 | 一种喹喏酮关键中间体乙酯胺化物及其制备方法和应用 |
KR102006547B1 (ko) * | 2017-11-16 | 2019-08-01 | 서울대학교산학협력단 | 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
EP3873468A4 (en) * | 2018-11-02 | 2022-10-26 | Merck Sharp & Dohme LLC | 2-AMINO-N-PHENYL-NICOTINAMIDE USED AS NAV1.8 INHIBITORS |
MA56398A (fr) * | 2019-06-27 | 2022-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Composés 2,3-dihydroquinazoline en tant qu'inhibiteurs de nav1.8 |
JP2024519487A (ja) * | 2021-05-07 | 2024-05-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Nav1.8阻害薬としてのアリール 3-オキソピペラジンカルボキサミド類及びヘテロアリール 3-オキソピペラジンカルボキサミド類 |
CN116789644A (zh) * | 2022-03-17 | 2023-09-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US128277A (en) * | 1872-06-25 | Improvement in car-brakes | ||
US4151A (en) * | 1845-08-16 | Am photu litho cd n y | ||
IL91418A (en) * | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
US5530000A (en) * | 1993-12-22 | 1996-06-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors |
US5795905A (en) * | 1995-06-06 | 1998-08-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US6274588B1 (en) * | 1999-05-31 | 2001-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-phenyl-pyrimidine derivatives |
AU2001284504A1 (en) * | 2000-09-14 | 2002-03-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel pyrimidine derivative and novel pyridine derivative |
ES2265452T3 (es) | 2000-12-21 | 2007-02-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa. |
JP2005508833A (ja) * | 2001-02-20 | 2005-04-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Kcnqカリウムチャネル・モジュレーターとしての2,4−ジ置換ピリミジン−5−カルボキサミド誘導体 |
WO2002072088A2 (en) * | 2001-02-20 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
AR039208A1 (es) | 2002-04-03 | 2005-02-09 | Syngenta Participations Ag | Compuestos de fenil- y piridilalquinos, composicion herbicida que los contiene, procedimiento de preparacion de aquellos y procedimiento para combatir el crecimiento de plantas indeseadas |
AU2003239150A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-substituted amino-1h-indole-2-carboxylic acid and 3-substituted amino-benzo |
US7361665B2 (en) | 2002-07-09 | 2008-04-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases |
AU2003280558A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Kowa Co., Ltd. | Method for treatment of cancer |
US7459460B2 (en) | 2003-05-28 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Trisubstituted heteroaromatic compounds as calcium sensing receptor modulators |
HUP0400405A3 (en) * | 2004-02-10 | 2009-03-30 | Sanofi Synthelabo | Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
-
2005
- 2005-11-03 JP JP2007540050A patent/JP2008519034A/ja not_active Withdrawn
- 2005-11-03 EP EP05851346A patent/EP1809290A2/en not_active Withdrawn
- 2005-11-03 WO PCT/US2005/039881 patent/WO2006050476A2/en active Application Filing
- 2005-11-03 US US11/266,142 patent/US7767680B2/en active Active
-
2010
- 2010-03-15 US US12/724,077 patent/US8236815B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-29 US US13/538,667 patent/US8546414B2/en active Active
-
2013
- 2013-08-23 US US13/974,986 patent/US20130345208A1/en not_active Abandoned
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013525377A (ja) * | 2010-04-23 | 2013-06-20 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法 |
US9730886B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-08-15 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
US9994528B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-06-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
US10076519B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-09-18 | Cytokinetics, Inc. | Substituted pyridazines as skeletal muscle modulators |
US10272030B2 (en) | 2010-04-23 | 2019-04-30 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
US10765624B2 (en) | 2010-04-23 | 2020-09-08 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
US11369565B2 (en) | 2010-04-23 | 2022-06-28 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
JP2014525431A (ja) * | 2011-09-02 | 2014-09-29 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン |
JP2017511794A (ja) * | 2014-02-12 | 2017-04-27 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | イソキノリン誘導体及びその使用 |
JP2022506146A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Nav1.8阻害薬としての2-アミノ-N-ヘテロアリール-ニコチンアミド類 |
JP7288051B2 (ja) | 2018-11-02 | 2023-06-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | Nav1.8阻害薬としての2-アミノ-N-ヘテロアリール-ニコチンアミド類 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1809290A2 (en) | 2007-07-25 |
WO2006050476A2 (en) | 2006-05-11 |
US7767680B2 (en) | 2010-08-03 |
US8546414B2 (en) | 2013-10-01 |
US20060160817A1 (en) | 2006-07-20 |
US8236815B2 (en) | 2012-08-07 |
US20120270318A1 (en) | 2012-10-25 |
WO2006050476A3 (en) | 2006-10-19 |
US20130345208A1 (en) | 2013-12-26 |
US20100184753A1 (en) | 2010-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8546414B2 (en) | Ion channel modulators and methods of use | |
US8193194B2 (en) | Ion channel modulators and methods of use | |
EP1891063B1 (en) | Bicyclic derivatives as modulators of ion channels | |
EP1888558B1 (en) | Bicyclic derivatives as modulators of ion channels | |
EP1934191B1 (en) | Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels | |
US7989481B2 (en) | Indane derivatives as modulators of ion channels | |
JP5112297B2 (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキノリン誘導体 | |
JP2009512717A (ja) | イオンチャネルを調節するための誘導体 | |
JP2010539244A (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとしてのピリジルスルホンアミド | |
JP2009507851A (ja) | 電位型イオンチャネルの調節因子としての二環式誘導体 | |
CN101910166A (zh) | 用作钠离子通道调节剂的杂环衍生物 | |
JP2013100374A (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なヘテロ環式類 | |
JP2008540665A (ja) | イオンチャネルのモジュレーターとして有用なビアリール |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080708 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20100329 |