ES2423206T3 - Compuestos químicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (1):**Fórmula** en la que: Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3, o R15 y R1, junto con elátomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros; R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3,cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquiloC1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionadosentre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'C(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; yR5' y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto conel átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)] y los sustituyentes opcionalespara heterociclilo y el grupo heterociclilo en heterociclil-alquilo C1-3 se seleccionan adicionalmente entre R21, R21COR21S(O)k (donde k es 0, 1 ó 2) y R21CH2OC(O)- donde R21 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentesindependientemente seleccionados entre halo, hidroxi, ciano y trifluorometilo; o cuando Q es un enlace, R1 puede también ser hidrógeno, donde heterociclilo es un anillo monocíclico, saturado de 4-7miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Compuestos químicos
La presente invención se refiere a compuestos químicos o a sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos poseen actividad inhibidora de la enzima humana 11-�-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11�HSD1) y, por consiguiente, tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad, y son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, como un hombre. La invención se refiere también a su uso en la fabricación de medicamentos destinados a inhibir la enzima 11�HSD1 en animales de sangre caliente tales como el ser humano.
Los glucocorticoides (cortisol en los seres humanos, corticosterona en roedores) son hormonas contrarreguladoras, es decir, se oponen a las acciones de la insulina (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). Regulan la expresión de las enzimas hepáticas implicadas en la gluconeogénesis y aumentan el suministro de sustrato liberando glicerol del tejido adiposo (mayor lipólisis) y aminoácidos de los músculos (menor síntesis de proteínas y mayor degradación de proteínas). Los glucocorticoides son también importantes en la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros capaces de conservar triglicéridos (Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 31883196). Esto puede ser crítico en estados de enfermedad en los que los glucocorticoides inducidos por "estrés" se asocian con obesidad central que en sí misma es un importante factor de riesgo de diabetes de tipo 2, hipertensión y enfermedad cardiovascular (Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85)
Se sabe bien ahora que la actividad de los glucocorticoides es controlada no simplemente por la secreción de cortisol sino también, a nivel de tejido, por la interconversión intracelular de cortisol activo y cortisona inactiva por parte de las 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasas, 11�HSD1 (que activa la cortisona) y 11�HSD2 (que inactiva el cortisol) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). El hecho de que este mecanismo puede ser importante en los seres humanos se demostró inicialmente usando tratamiento con carbenoxolona (un fármaco antiúlceras que inhibe tanto la enzima 11�HSD1 como la 2) que (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) conduce a una mayor sensibilidad de la insulina, lo que indica que la enzima 11�HSD1 puede estar regulando los efectos de la insulina al disminuir los niveles de tejido de glucocorticoides activos (Walker BR et al. 1995;
J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
Clínicamente, el síndrome de Cushing está asociado con el exceso de cortisol, que a su vez está asociado con intolerancia a la glucosa, obesidad central (causada por estimulación de la diferenciación de pre-adipocitos en este depósito), dislipidemia e hipertensión. El síndrome de Cushing demuestra una serie de claros paralelos con el síndrome metabólico. Si bien el síndrome metabólico en general no está asociado con el exceso de niveles circulantes de cortisol (Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114), se esperaría que una actividad de la enzima 11�HSD1 anormalmente alta dentro de los tejidos tuviera el mismo efecto. En hombres obesos, se demostró que a pesar de que tienen niveles de cortisol en plasma similares o inferiores que los controles delgados, la actividad de la enzima 11�HSD1 en grasa subcutánea se potenció en gran medida (Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). Además, la grasa central, asociada con el síndrome metabólico, expresa niveles mucho más altos de actividad de la enzima 11�HSD1 que la grasa subcutánea (Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213). Por lo tanto, parece haber una relación entre los glucocorticoides, la enzima 11�HSD1 y el síndrome metabólico.
Los ratones con genes inactivados de 11�HSD1 muestran una atenuación en la activación inducida por glucocorticoides de las enzimas gluconeogénicas en respuesta a niveles de glucosa en ayuna y plasma inferior en respuesta a estrés u obesidad (Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929) indicando la utilidad de la inhibición de 11�HSD1 en la reducción de glucosa en plasma y glucosa hepática en diabetes de tipo 2. Asimismo, estos ratones expresan un perfil de lipoproteínas antiaterogénico, con bajos triglicéridos, mayor colesterol HDL y mayores niveles de apo-lipoproteína AI. (Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). Este fenotipo se debe a una mayor expresión hepática de enzimas de catabolismo de grasa y PPARa. Nuevamente, esto indica la utilidad de la inhibición de la enzima 11�HSD1 en el tratamiento de la dislipidemia del síndrome metabólico.
La demostración más convincente de una relación entre el síndrome metabólico y la enzima 11�HSD1 proviene de estudios recientes de ratones transgénicos que sobrexpresan 11�HSD1 (Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 21662170). Cuando se expresa bajo el control de un promotor específico adiposo, los ratones trangénicos 11�HSD1 tienen altos niveles adiposos de corticosterona, obesidad central, diabetes resistente a insulina, hiperlipidemia e hiperfagia. Lo que es más importante, los niveles en aumento de actividad de 11�HSD1 en la grasa de estos ratones son similares a aquellos observados en sujetos obesos. La actividad de la enzima 11�HSD1 hepática y los niveles de corticosterona en plasma fueron normales, no obstante, los niveles de corticosterona en la vena porta aumentaron al triple y se cree que esto se debe a los efectos metabólicos en el hígado.
En general, está ahora claro que el síndrome metabólico completo puede imitarse en ratones simplemente sobrexpresando 11�HSD1 en grasa sola a niveles similares a aquellos en el hombre obeso.
La distribución de tejido de 11�HSD1 es amplia y se superpone con aquella del receptor de glucocorticoides. Por consiguiente, la inhibición de la enzima 11 HSD1 podría oponerse potencialmente a los efectos de los glucocorticoides en una serie de funciones fisiológicas/patológicas. La enzima 11� HSD1 está presente en músculo esquelético humano y la oposición de los glucocorticoides a los efectos anabólicos de la insulina sobre el recambio de proteínas y metabolismo de glucosa están bien documentados (Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 22962308). El músculo esquelético debe, por lo tanto, ser una diana importante para la terapia basada en 11 �HSD1.
Los glucocorticoides también disminuyen la secreción de insulina y esto podría exacerbar los efectos de la resistencia a insulina inducida por glucocorticoides. Los islotes pancreáticos expresan 11� HSD1 y la carbenoxolona puede inhibir los efectos de 11-deshidrocorticosterona sobre la liberación de insulina (Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 3484134844). Por lo tanto, en el tratamiento de la diabetes, los inhibidores de 11 HSD1 pueden no solamente actuar a nivel del tejido sobre la resistencia a insulina sino que además pueden aumentar la secreción de insulina propiamente dicha.
El desarrollo esquelético y la función ósea están también regulados por la acción de los glucocorticoides. La enzima 11�HSD1 está presente en osteoclastos y osteoblastos óseos humanos, y el tratamiento de voluntarios sanos con carbenoxolona demostró una reducción en los marcadores de resorción ósea sin ningún cambio en los marcadores de la formación ósea (Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381). La inhibición de la actividad de la enzima 11 HSD1 en los huesos podría utilizarse como mecanismo protector en el tratamiento de la osteoporosis.
Los glucocorticoides pueden también estar implicados en enfermedades del ojo tales como glaucoma. Se ha demostrado que la enzima 11 �HSD1 afecta la presión intraocular en el hombre, y se puede esperar que la inhibición de 11�HSD1 alivie el aumento de presión intraocular asociada con glaucoma (Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
Parece haber una relación convincente entre la enzima 11 HSD1 y el síndrome metabólico tanto en roedores como en seres humanos. Los datos indican que un fármaco que inhibe específicamente la enzima 11� HSD1 en pacientes obesos con diabetes de tipo 2 disminuirá la glucemia reduciendo la gluconeogénesis hepática, disminuirá la obesidad central, mejorará el fenotipo de lipoproteína aterogénica, disminuirá la presión arterial y disminuirá la resistencia a la insulina. Los efectos de la insulina en el músculo serán potenciados y la secreción de insulina de células beta del islote podrá también aumentar.
Actualmente, existen dos definiciones reconocidas principales de síndrome metabólico.
1) La Definición del Adult Treatment Panel (ATP III 2001 JMA) de síndrome metabólico indica que está presente si el paciente tiene tres o más de los siguientes síntomas:
Cintura que mide por lo menos 40 pulgadas (102 cm) en el hombre, 35 pulgadas (88 cm) en la mujer;
Niveles de triglicéridos séricos de por lo menos 150 mg/dl (1,69 mmol/l);
Niveles de colesterol HDL inferiores a 40 mg/dl (1,04 mmol/l) en el hombre, inferiores a 50 mg/dl (1,29 mmol/l) en la mujer;
Presión arterial de por lo menos 135/80 mm Hg; y/o
Glucemia (glucosa sérica) de por lo menos 110 mg/dl (6,1 mmol/l).
2) La interconsulta con la OMS ha recomendado la siguiente definición que no implica relaciones causales y se indica como una definición de trabajo que se ha de mejorar en su debido momento: El paciente tiene por lo menos una de las siguientes condiciones: intolerancia a la glucosa, tolerancia a la glucosa reducida (IGT) o diabetes mellitus y/o resistencia a la insulina; junto con dos o más de los siguientes:
Presión arterial elevada
Triglicéridos en plasma elevados
Obesidad central
Microalbuminuria
El documento WO2004/089896 describe derivados amídicos que son inhibidores de 11� HSD1.
El documento WO2004/065351 describe derivados amídicos que son inhibidores de 11� HSD1.
Hemos descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, son inhibidores de eficaces de la enzima 11� HSD1 y, por consiguiente, tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con el síndrome metabólico. También hemos descubierto que los compuestos de la invención tienen mejores propiedades, que los convertirían en mejores candidatos para uso como productos farmacéuticos. Por ejemplo, en general los compuestos de la invención tienen buena biodisponibilidad oral a la vez que retienen la potencia. Por lo tanto, se esperaría que este grupo de compuestos proporcionara una exposición oral superior a una dosis menor y de ese modo sería particularmente adecuado para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección tratable mediante la inhibición de la enzima 11 �HSD1. Los compuestos de la invención pueden también tener potencia superior y/o propiedades físicas ventajosas y/o perfiles de toxicidad favorables y/o perfiles metabólicos favorables en comparación con otros inhibidores de 11 �HSD1 conocidos en la técnica. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de fórmula (1) para su uso como un medicamento para el tratamiento de glaucoma, osteoporosis, tuberculosis, demencia, trastornos cognitivos o depresión:
en la que:
Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3 o R15 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros;
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3, cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'C(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y
R5'
y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)] y los sustituyentes opcionales para heterociclilo y el grupo heterociclilo en heterociclil-alquilo C1-3 se seleccionan adicionalmente entre R21, R21CO-R21S(O)k (donde k es 0, 1 ó 2) y R21CH2OC(O)- donde R21 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, ciano y trifluorometilo; o cuando Q es un enlace, R1 puede ser también hidrógeno;
R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde los anillos cicloalquilo y policicloalquilo contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6);
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 cicloalquilo C3-5 y cicloalquilmetilo C3-5;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7;
R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-2, ciano, alcoxi C1-2 y trifluorometilo;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9")NC(O)-, (R9')(R9")N-, R9S(O)a- donde a es 0 a 2, R9'OC(O)-, (R9')(R9")NSO2-, R9SO2N(R9")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9"')-, fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente
contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre y el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoromoxi, halo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino, N-alquilamino C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)amino, N-alquilcarbamoílo C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4S(O)r-, alquil C1-4-S(O)r-alquilo C1-4 (donde r es 0, 1 y 2)]; R9 es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi y ciano;
R9', R9" y R9"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi o ciano);
p es 0, 1 ó 2;
o bien X es -O(CH2)q-, -S(CH2)q- o -N(R12)(CH2)q- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3 y q es 0 ó 1; y
Y es:
1) un anillo cicloalcdiilo C3-7, un anillo fenileno, un grupo adamantdiilo, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o -[C(Rx)(Ry)]v- (donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 e hidroxilo o Rx y Ry junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalcdiilo C3-7 y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más que 1, el grupo -[C(Rx)(Ry)]v- puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-, -S- o -N(R20)-, donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-3; o
2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
en la que: el anillo A está unido al grupo piridina y -(Z)t[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono-, bi- o espiro que contiene un átomo de nitrógeno
mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Z es -O-, -S- o -N(R16)- donde R16 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3; t es 0 ó 1 siempre que cuando s es 0, entonces t es 0; R10
se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R11CON(R11'), (R11')(R11")NC(O)-, R11'OC(O)- y (R11')(R11")NSO2- (donde R11 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o ciano; y
R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi o ciano) o R11' y R11", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y
s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Siempre que el compuesto no sea:
ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético; o
ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto se proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento como se mencionó anteriormente de fórmula (I):
en la que:
Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3 o R15 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros;
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3, cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n-(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y
R5'
y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)]; o
cuando Q es un enlace, R1 puede ser también hidrógeno;
R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6);
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 cicloalquilo C3-5 y cicloalquilmetilo C3-5;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7;
R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-2, ciano, alcoxi C1-2 y trifluorometilo;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9")NC(O)-, (R9')(R9")N-, R9S(O)a- donde a es 0 a 2, R9'OC(O)-, (R9')(R9")NSO2-, R9SO2N(R9")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9"')-, fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoromoxi, halo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino, N-alquilamino C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)amino, N-alquilcarbamoílo C1-4,di-N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C1-4S(O)r-, alquil C1-4-S(O)r-alquilo C1-4 (donde r es 0, 1 y 2)]; R9 es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi y ciano;
R9', R9" y R9"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi o ciano);
p es 0, 1 ó 2;
X es -O-, -S- o -N(R12)- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3;
Y es o bien:
1) un anillo cicloalcdiilo C3-7, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o -[C(Rx)(Ry)]v- (donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 e hidroxilo, o Rx y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo C3-7 y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más que 1, el grupo [C(Rx)(Ry)]v- puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-, -S- o -N(R20)-, donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-3; o
2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
en la que:
el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono-, bi- o espiro que contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R10
se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R11CON(R11'), (R11')(R11")NC(O)-, R11'OC(O)- y (R11')(R11")NSO2- (donde R11 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o ciano; y
R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi o ciano) o R11' y R11", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y s es 0, 1 ó 2;
o una sal aceptable farmacéuticamente de éste.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo C1-4" incluye propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas de la versión de cadena lineal sólo y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada, individuales, tales como "isopropilo" son específicas de la versión de cadena ramificada sólo. Una convención similar se aplica a otros radicales, por consiguiente "alcoxi C1-4-alquilo C1-4" incluiría 1-(alcoxi C1-4)propilo, 2(alcoxi C1-4)etilo y 3-(alcoxi C1-4)butilo. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados.
Un anillo saturado de 4-7 miembros (por ejemplo formado entre R1 y R15 o R5' y R5" y el átomo de nitrógeno al que están unidos) es un anillo monocíclico que contiene el átomo de nitrógeno como el único átomo de anillo.
"Heteroarilo", a menos que se especifique otra cosa, es un anillo monocíclico totalmente insaturado, anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos 1, 2 ó 3 átomos de anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique otra cosa, estar unidos por carbono. Un átomo de nitrógeno de anillo puede estar además oxidado para formar el correspondiente N-óxido. Los ejemplos y valores adecuados del término "heteroarilo" son tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo. Particularmente, "heteroarilo" se refiere a tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo o pirazolilo.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado de 4-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclilo incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo
Un anillo policicloalquilo es un sistema de anillo en el cual o bien por lo menos 2 anillos están condensados entre sí o en el cual 2 anillos tienen un átomo de anillo en común (espiro). En particular, el anillo policicloalquilo tiene 2, 3 ó 4 anillos. Un ejemplo de un anillo policicloalquilo es adamantilo.
Un "sistema de anillo saturado mono, bicíclico o puente que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre", a menos que se especifique otra cosa, contiene 4-14 átomos de anillo. Particularmente, un anillo mono contiene 4-7 átomos de anillo, un anillo bicíclico 6-14 átomos de anillo y un sistema de anillo puente 6-14 átomos de anillo. Los ejemplos de anillos mono incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los ejemplos de anillos bicíclicos incluyen decalin y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-1H-indeno.
Los sistemas de anillo puente son sistemas de anillo en los que hay dos o más enlaces comunes a dos o más anillos. Los ejemplos de sistemas de anillos puente incluyen 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano y 7-azabiciclo(2,2,1)heptano, 1- y 2-adamantanilo.
Un "anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado" es, a menos que se especifique otra cosa, un anillo de 4-7 miembros. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y fenilo.
Un "anillo cicloalcdiilo C3-7" es un anillo carbocíclico, monocíclico saturado. Es el di-radical del anillo cicloalcano. Adamantdiilo es el di-radical de un sistema de anillo adamantano. Fenileno es el di-radical del anillo benceno. En un aspecto particular, los radicales están en átomos de anillo diferentes.
Los ejemplos de "anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de anillo) que contienen 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" incluyen piperazinilo, piperidinilo y morfolinilo.
Un "sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o espiro heterocíclico de 4-7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno de anillo que está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre" es un sistema de anillo saturado que es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o un sistema de anillo que tiene 4 a 7 átomos de anillo.
Los ejemplos del "sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o espiro de 4-7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre" incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Los ejemplos de un "anillo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre" incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Los ejemplos de "alcoxi C1-4" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcoxi C1-4-alquilo C1-4" incluyen metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 2-propoxietilo. Los ejemplos de "alquil C1-4-S(O)n en los que n es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alquil C1-4S(O)q-alquilo C1-4" donde q es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metiltiometilo, etiltiometilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, mesilmetilo y etilsulfonilmetilo. Los ejemplos de "alcanoílo C1-4" incluyen acetilo y propionilo. Los ejemplos de "N-(alquil C1-4)amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquil C1-4)2amino" incluyen N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo C2-4" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C2-4" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N-(alquil C14)carbamoílo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "N,N-(alquil C1-4)2carbamoílo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "cicloalquil C3-7-alcalquilo C1-3" incluyen ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de "cicloalquil C3-7alcalquenilo C2-3" incluyen 2-ciclopropiletenilo, 2-ciclopentiletenilo y 2-ciclohexiletenilo. Los ejemplos de "cicloalquil C3-7alcalquinilo C2-3" incluyen 2-ciclopropiletenilo, 2-ciclopentiletinilo y 2-ciclohexiletinilo.
Los ejemplos de "cicloalquil C3-7-(CH2)m-" incluyen ciclopropimetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de policicloalquil C6-12-(CH2)m- incluyen norbornil biciclo[2.2.2]octano(CH2)m-, biciclo[3.2.1]octano(CH2)m-y 1- y 2-adamantanil(CH2)m-.
Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que sea suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido, por ejemplo, con un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina,tercbutilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Algunos compuestos de la fórmula (1) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z) y se debe entender que la invención abarca todos esos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora de la enzima 11� HSD1.
La invención se refiere a cualquiera y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (1) que poseen actividad inhibidora de la enzima 11� HSD1.
También debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula (1) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de la enzima 11 �HSD1.
Cuando se hace referencia general a las posiciones del anillo piridina, la posición 2 se refiere a la posición que está sustituida por el grupo -Q-R1 y las otras posiciones se enumeran de manera acorde.
Los valores particulares de los grupos variables son los siguientes. Dichos valores pueden usarse cuando resulte conveniente con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones del presente documento, para compuestos de fórmula (1):
En un aspecto, Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3, o R15 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros y R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3, cicloalquil C3-7alquinilo C2-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y
R5'
y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)].
En un aspecto, Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3, o R15 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros y R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3, cicloalquil C3-7alquinilo C2-3, fenilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y
R5'
y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)].
En un aspecto, Q es O, S o un enlace sencillo y R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3 o cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n-(donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R5' y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)].
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para su uso en un método de tratamiento como se mencionó anteriormente, donde Q es un enlace sencillo.
En otro aspecto, Q es -N(R15)-.
En un aspecto, R15 es hidrógeno. En otro aspecto, R15 es alquilo C1-3. En un aspecto, R15 es metilo. En un aspecto, Q es O. En otro aspecto, Q es S. En un aspecto, R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, [cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano,
trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (en donde n es 0, 1, 2 ó 3).
En otro aspecto, R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-3. En otro aspecto, R1 es cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi C1-3.
En otro aspecto, R1 es cicloalquilo C3-4.
En otro aspecto, R1 es cicloalquil C3-4-alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi C1-3. En otro aspecto, R1 es cicloalquil C3-4-alquilo C1-2. En otro aspecto, R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi C1-3. En otro aspecto, R1 es alquilo C1-4. En otro aspecto, R1 es propilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados
entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi C1-3. En otro aspecto, R1 es propilo. En otro aspecto, R1 es fenil-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi C1-3. En otro aspecto, R1 es fenil-alquilo C1-3.
En otro aspecto, R1 es heteroaril-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi C1-3. En otro aspecto, R1 es heteroaril-alquilo C1-3. En otro aspecto, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados
entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi C1-3. En otro aspecto, R1 es fenilo. En otro aspecto, R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi C1-3. En otro aspecto, R1 es heteroarilo. En otro aspecto -Q-R1 es hidrógeno. En un aspecto, R3 es alquilo C1-4. En otro aspecto, R3 es hidrógeno, metilo o etilo. En otro aspecto, R3 es hidrógeno.
En otro aspecto, R3 es metilo.
En otro aspecto, R3 es etilo.
En un aspecto, R4 es metilo.
En un aspecto, p es 0.
En un aspecto, p es 1 ó 2.
En otro aspecto, p es 0 ó 1.
En otro aspecto, p es 1.
En otro aspecto, p es 2.
En un aspecto, p es 1 y R4 está en la posición 5.
En un aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6) como se definió anteriormente en este documento).
En otro aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6, donde R6 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halo y trifluorometilo).
En otro aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-7 y policicloalquilo C6-1, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 R6, donde R6 se selecciona entre hidroxilo, halo y trifluorometilo).
En un aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquil C5-7-(CH2)m- y policicloalquil C8-12-(CH2)m-(donde los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6) y donde m es 0, 1 ó
2.
En otro aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquil C5-7-(CH2)m-, bicicloalquil C7-10-(CH2)m- y tricicloalquil C10-(CH2)m-(donde los anillos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6) y donde m es 0, 1 ó 2.
Incluso en otro aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquil C5-7-(CH2)m-, bicicloalquil C7-10-(CH2)m- y adamantilo (donde los anillos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6) y donde m es 0, 1 ó 2.
En un aspecto, m es 0 ó 1.
En otro aspecto, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono saturado de 5 ó 6 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o puente de 6-12 miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o arilo, donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R7.
En otro aspecto, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono saturado de 5 ó 6 miembros, bicíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o arilo, donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R7.
En otro aspecto, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R7.
En un aspecto, R6 se selecciona independientemente entre hidroxilo, R9O-, R9CO- y R9C(O)O-donde R9 es como se definió anteriormente en este documento.
En un aspecto, R6 se selecciona independientemente entre hidroxilo, R9O-, R9CO- y R9C(O)O-donde R9 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4 o carboxi. En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre R9CON(R9')-, R9SO2N(R9")- y (R9')(R9")NC(O)N(R9"')-; donde R9 es como se definió anteriormente en este documento. En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre R9CON(R9')-, R9SO2N(R9")- y (R9')(R9")NC(O)N(R9"')-;
R9 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4 o carboxi; R9', R9" y R9"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con alcoxi C14 o carboxi).
En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre (R9')(R9")NC(O)- y (R9')(R9")N-; donde R9' y R9" son como se
han definido precedentemente en este documento. En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre (R9')(R9")NC(O)- y (R9')(R9")N-; donde R9', R9" y R9"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con alcoxi C1-4 o carboxi.
En un aspecto, R6 se selecciona entre metilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, bromo, metoxi, etoxi, trifluormetoxi, metanosulfonilo, etanosulfonilo, metiltio, etiltio, amino, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino, N,N-dimetilamino, N,Nmetiletilamino o N,N-dietilamino.
En un aspecto, R6 se selecciona entre hidroxi, halo y trifluorometilo. En otro aspecto, R6 es fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto, R6 es pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto, R6 es carboxi. En un aspecto, R7 se selecciona entre hidroxi, halo y trifluorometilo. En un aspecto, X es -O-, -S- o -N(R12)- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3.En un aspecto, X es -O-. En otro aspecto, X es -N(R12)-, donde R12 es como se ha definido anteriormente en este documento. En otro aspecto, X es -N(R12)-, donde R12 es hidrógeno. En otro aspecto, X es -S-. En un aspecto, Y es un anillo cicloalcdiilo C3-7, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unido por un átomo de
carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o[C(Rx)(Ry)]v- (donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo, o Rx y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo C3-7 y v es 1, 2, 3, 4 ó 5).
En otro aspecto, Y es un anillo cicloalcdiilo C3-7 o un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otro aspecto, Y es un anillo cicloalcdiilo C3-7. En otro aspecto, Y es un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otro aspecto, Y es de la fórmula -[C(Rx)(Ry)]v- (donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más de 1, el grupo -[C(Rx)(Ry)]v- puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-, -S- o -N(R20)- donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-3.
En otro aspecto, Y es de la formula -[C(Rx)(Ry)]v- (en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo, y v es 1, 2, 3, 4 ó 5).
En un aspecto, -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
en la que: el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y 5 A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono-, bi- o espiro que contiene un átomo de nitrógeno
mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, hidroxi, halo y trifluorometilo; u es 0, ó 1;
10 R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y s es 0, 1 ó 2. En otro aspecto, -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
15 en la que:
el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono- o bi- que contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
20 u es 0; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo;
y s es 0, 1 ó 2.
En otro aspecto, Rx y Ry son hidrógeno.
25 En otro aspecto, v es 3, 4 ó 5.
En un aspecto, A es un sistema de anillo monoheterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En otro aspecto, A es piperidino, pirrolidino, azabiciclo[3.1.0]hexano, morfolino o tiomorfolino. En otro aspecto, A es piperidino, morfolino o tiomorfolino. En otro aspecto, A es piperidino. En otro aspecto, A es piperidino donde el grupo -(Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH está en la posición 3. En otro aspecto, A es piperidino donde el grupo -(Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH está en la posición 4. En otro aspecto, A es pirrolidino. En un aspecto, Z es -N(R16)-, donde R16 es como se ha definido previamente en este documento. En otro aspecto, Z es -NH-. En un aspecto, t es 0. En un aspecto, R10 se selecciona entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo
y alcoxi. En otro aspecto, R10 se selecciona entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi. En otro aspecto, R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, hidroxi, halo y trifluorometilo. En otro aspecto, R10 se selecciona entre alquilo C1-3 y alcoxi. En un aspecto, u es 0 ó 1. En otro aspecto, u es 1. En otro aspecto, u es 0. En un aspecto, R13 y R14 son independientemente hidrógeno o metilo. En otro aspecto, R13 y R14 son hidrógeno. En un aspecto, s es 0 ó 1. En un aspecto, s es 0. En otro aspecto, s es 1.
1. Una clase de compuestos de la presente invención es la fórmula (1) en la que:
Q es -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3, o R15 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros;
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3, cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, fenilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y
R5'
y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)]; o
R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6);
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 cicloalquilo C3-5 y cicloalquilmetilo C3-5;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9")NC(O)-, (R9')(R9")N-, R9S(O)a- donde a es 0 a 2, R9'OC(O)-, (R9')(R9")NSO2-, R9SO2N(R9")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9"')-, fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoromoxi, halo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino, N-alquilamino C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)amino, N-alquilcarbamoílo C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C14-S(O)r-, alquil C1-4-S(O)r-alquilo C1-4 (donde r es 0, 1 y 2)]; R9 es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi y ciano;
R9', R9" y R9"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi o ciano);
p es 0;
o bien X es -O-, -S- o -N(R12)- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3; y
Y es:
1) un anillo cicloalcdiilo C3-7, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o -[C(Rx)(Ry)]v- (donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 e hidroxilo, o Rx y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo C3-7 y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más que 1, el grupo -[C(Rx)(Ry)]v- puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-, -S- o -N(R20)-, donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-3; o
2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
en la que:
el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono-, bi- o espiro que contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R10
se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R11CON(R11'), (R11')(R11")NC(O)-, R11'OC(O)- y (R11')(R11")NSO2- (donde R11 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o ciano; y
R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi o ciano), o R11' y R11", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Otra clase de compuestos de la presente invención es la fórmula (1) en la que:
Q es -S-;
R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3,alquil C1-3-S(O)n- (en donde n es 0, 1, 2 ó 3). o
R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6);
R3 se selecciona de hidrógeno;
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9")NC(O)-, (R9')(R9")N-, R9S(O)a- donde a es 0 a 2, R9'OC(O)-, (R9')(R9")NSO2-, R9SO2N(R9")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9"')-, fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoromoxi, halo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino, N-alquilamino C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)amino, N-alquilcarbamoílo C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C14-S(O)r-, alquil C1-4-S(O)r-alquilo C1-4 (donde r es 0, 1 y 2)]; R9 es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi y ciano;
R9', R9" y R9"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi o ciano);
p es 0;
o bien X es -O-, -S- o -N(R12)- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3; y
Y es:
1) un anillo cicloalcdiilo C3-7, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
en la que: el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono-, bi- o espiro que contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R10
se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R11CON(R11'), (R11')(R11")NC(O)-, R11'OC(O)- y (R11')(R11")NSO2- (donde R11 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o ciano; y
R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi o ciano) o R11' y R11", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, 1 ó 2;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3 Otra clase de compuestos de la presente invención es la fórmula (1) en la que:
Q es -S-;
R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-3;o
R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6); R3 se selecciona de hidrógeno; o
R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9")NC(O)-, (R9')(R9")N-, R9S(O)a- en donde a es 0 a 2, R9'OC(O)-, (R9')(R9")NSO2-, R9SO2N(R9")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9"')-;
R9', R9" y R9"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi o ciano);
p es 0;
o bien X es -O-, -S- o -N(R12)- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3; y Y es: 1) un anillo cicloalcdiilo C3-7 o un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de
anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o 2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
en la que:
el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y
A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono-, bi- o espiro que contiene un átomo de nitrógeno mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R10
se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R11CON(R11'), (R11')(R11")NC(O)-, R11'OC(O)- y (R11')(R11")NSO2- (donde R11 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o ciano; y
R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi o ciano) o R11' y R11", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
u es 0, ó 1;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y
s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Otra clase de compuestos de la presente invención es la fórmula (1) en la que: Q es -S-; R1 es alquilo C1-C6; R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están
opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6); R3 se selecciona de hidrógeno; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puenteo
saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo y trifluorometilo; p es 0;
o bien X es -N(R12)- en donde R12 es hidrógeno; y
Y:
1) un anillo cicloalcdiilo C3-7 o un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unidos por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o 2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
en la que: el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono-, bi- o espiro que contiene un átomo de nitrógeno
mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, hidroxi, halo y trifluorometilo;
u es 0, ó 1; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y
s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Otra clase de compuestos de la presente invención es la fórmula (1) en la que: Q es -S-; R1 es alquilo C1-C6; R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-7 y policicloalquilo C6-12, cada uno de los cuales está independiente y
opcionalmente sustituido con 1 R6; R3 se selecciona de hidrógeno; R6 se selecciona entre hidroxilo, halo y trifluorometilo; p es 0; 2)-X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
en la que:
el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono- o bi- que contiene un átomo de nitrógeno mediante el
cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; u es 0; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo;
y s es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo. 19
6. En otro aspecto, una clase de compuestos de acuerdo con la presente invención es de la fórmula (1B):
en la que R1, R2, X e Y tienen cualquiera de los significados expuestos precedentemente.
En otro aspecto de la invención, los compuestos adecuados de la invención son uno o más de cualquiera de los
Ejemplos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención se refiere a: Un compuesto elegido entre:
ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-3-carboxílico
ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico
ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético
ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperazin-1-il]acético
ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico
ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico
ácido 4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-metil-amino]ciclohexano-1-carboxílico
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoico
ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoico
ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]acético
ácido 3-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]propanoico
ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético
ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenoxi]acético
ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]propanoico
ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético
ácido 2-[3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]acético ácido 2-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-1-carboxílico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-2-carboxílico ácido (2S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]propanoico ácido 4-[[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6
propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1-carboxílico ácido 3-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]propanoico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azepano-4-carboxílico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico ácido (1S,5R)-3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-amino]ciclohexano-1-carboxílico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-propan-2-il-piperidina-4-carboxílico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-4-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 3-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanoico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azetidin-3-il]oxiacético ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclobutano-1-carboxílico ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]propanoico ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]-2-metilpropanoico ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]acético ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-3-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]-2-metil-propanoico ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]ciclobutano-1-carboxílico ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (2S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (1S,5R)-3-[5-(2
adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 4-[[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1-carboxílico ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico
ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético ácido (1R,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6
carboxílico ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metilpiperidina-4-carboxílico ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanoico ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (2S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6
carboxílico ácido 1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (2S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido (3R)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (1R,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
6-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[6-bencilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-feniletilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico ácido (1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6
carboxílico ácido (1S,5R)-3-[6-ciclohexilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6
carboxílico
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-2-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(piperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-pirazin-2-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(4-carbamoilpiperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-ciclopropil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-(ciclopropilmetil)carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-etil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilpropan-2-il-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-[(4-hidroxiciclohexil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-metilsulfonil-2-adamantilcarbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3-metilbutoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3-fenilpropoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-iletoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-metoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(1-piperidil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-[2-(4
clorofenil)etilamino]-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-fenilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-etilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-[4-(bencenosulfonil)piperazin-1-il]-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-fenilmetoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(fenetilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(metil-fenetil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-pirrolidin-1-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-morfolin-4-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(1-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil
piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[6-butil-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopropil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético ácido {(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
ácido [(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
ácido 2-[(3S)-1-[S-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
ácido(1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
ácido (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético y ácido (R)-2-(1-(5(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en un método de tratamiento como se mencionó anteriormente.
Tal como se ha declarado anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención tienen actividad inhibidora de la enzima 11 �HSD1.Estas propiedades pueden evaluarse usando el siguiente ensayo.
Ensayos
La conversión de cortisona al cortisol de esteroide activo por actividad de la oxo-reductasa 11 HSD1 puede medirse usando un ensayo competitivo, homogéneo de fluorescencia resuelta en tiempo (HTRF) (CisBio International, R&D, Administration y Europe Office, In Vitro Technologies -HTRF® / Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Cèze Cedex, Francia. Kit de HTRF con carga de cortisol: Cat No. 62CORPEC).
La evaluación de los compuestos descritos en este documento se llevó a cabo usando una enzima(*1) de 11 �HSD1 humana de longitud total marcada con 6-His N terminal expresada en baculovirus. La enzima se purificó a partir de un lisado celular solubilizado con detergente, usando una columna de quelato de cobre. Los inhibidores de 11 �HSD1 reducen la conversión de cortisona a cortisol, que es identificada por un incremento en la señal, en el ensayo anterior.
Los compuestos a ensayar se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) a 10mM y se diluyeron adicionalmente en tampón de ensayo que contenía DMSO al 1% a una concentración de 10 veces la concentración de ensayo final. Los compuestos diluidos se dispusieron luego en placas negras de 384 pocillos (Matrix, Hudson NH, EE. UU.).
El ensayo se llevó a cabo en un volumen total de 20 μl que consistía en cortisona (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, 160nM), glucosa-6-fosfato (Roche Diagnostics, 1mM), NADPH (Sigma, Poole, Dorset, 100μM), glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Roche Diagnostics, 12,5μg/ml), EDTA (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, 1mM), tampón de ensayo (K2HPO4/KH2PO4, 100mM) pH 7,5, 11� HSD1 recombinante [usando una dilución apropiada para dar una ventana de ensayo viable -un ejemplo de una dilución adecuada puede ser una dilución 1 en 1000 de enzima stock] más el compuesto de ensayo. Las placas de ensayo se incubaron durante 25 minutos a 37ºC, después de lo cual se detuvo el tiempo de reacción por la adición de 10 μl de ácido glicerrhetínico 0,5mM más cortisol conjugado (XL665 o D2). Se añadieron luego 10 μl de anti-cortisol Cryptate y las placas se sellaron e incubaron durante 6 horas a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia a 665nm y 620nm y se calculó la relación 665nm:620nm usando una lectora de placas Envision.
Estos datos se usaron luego para calcular los valores CI50 de cada compuesto (Origin 7.5, Microcal software, Northampton MA, EE. UU.) y/o el % de inhibición a 30μM de compuesto.
*1 The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, pp16653 - 16658 Los compuestos de la presente invención típicamente exhiben un valor CI50 inferior a 30μM, y preferiblemente inferior a 5 μM.
La tabla siguiente expone los valores CI50 para los compuestos seleccionados:
Nº Ej.
CI 50 (uM) Ej. Nº CI 50 (uM) Ej. Nº CI 50 (uM) Ej. Nº CI 50 (uM)
1
0,095 4 0,198 6 0,157
7
0,007 60 0,008 81 0,009 121 0,031
25
0,250 68 0,006 91 0,006 136 0,120
30
0,240 74 0,006 99 0,007 158 0,079
42
0,021 75 0,006 112 0,016 162 0,006
54
0,035 78 0,009 117 0,100 177 0,020
La tabla siguiente exhibe el % de inhibición de la enzima 11-�HSD humana a una concentración de ensayo de 30μM de compuesto:
Ej. Nº
% @30uM Ej. Nº % @30uM Ej. Nº % @30uM Ej. Nº % @30uM
1
87 51 90 100 92 150 74
2
84 52 92 101 100 151 83
3
87 53 82 102 89 152 81
4
77 54 85 103 90 153 92
5
86 55 89 104 87 154 97
6
98 56 97 105 92 155 94
7
87 57 97 106 95 156 78
8
78 58 83 107 90 157 91
9
92 59 94 108 88 158 88
10
88 60 87 109 88 159 55
Ej. Nº
% @30uM Ej. Nº % @30uM Ej. Nº % @30uM Ej. Nº % @30uM
11
83 61 91 110 95 160 80
12
81 62 89 111 93 161 84
13
94 63 91 112 96 162 89
14
78 64 89 113 90 163 93
15
73 65 89 114 101 164 87
16
43 66 89 115 93 165 95
17
89 67 88 116 89 166 95
18
81 68 89 117 101 167 95
19
61 69 91 118 101 168 108
20
89 70 95 119 99 169 100
21
88 71 92 120 104 170 92
22
65 72 84 121 97 171 97
23
78 73 92 122 88 172 88
24
77 74 93 123 94 173 92
25
93 74a 90 124 92 174 92
26
76 75 87 125 102 175 91
27
94 76 87 126 87 176 92
28
86 77 99 126b 99 177 88
29
88 78 96 127 96 178 93
30
84 79 90 128 91 179 87
31
94 80 94 129 82 180 95
32
89 81 96 130 91 181 93
33
80 82 95 131 91 182 91
Ej. Nº
% @30uM Ej. Nº % @30uM Ej. Nº % @30uM Ej. Nº % @30uM
34
86 83 87 132 98 183 88
35
93 84 101 133 58 184 94
36
89 85 89 135 92 185 97
37
89 86 90 136 89 186 104
38
87 87 91 137 99 187 90
39
74 88 89 138 98
40
87 89 85 139 89
41
82 90 88 140 88
42
84 91 88 141 96
43
92 92 89 142 94
44
85 93 85 143 95
45
85 94 90 144 93
46
83 95 88 145 84
47
90 96 88 146 58
48
75 97 97 147 86
49
77 98 95 148 56
50
81 99 96 149 83
Los compuestos: ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético; y ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético no lograron 50% de inhibición de la
enzima a 30 micromolares o menos y, en consecuencia, no son compuestos preferidos de la invención. El compuesto ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético logró 50% de inhibición en un
ensayo, pero en 3 ensayos subsiguientes no lo hizo y, en consecuencia, tampoco es un aspecto preferido de la invención. En un aspecto, la invención no se refiere al ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético.
La biodisponibilidad oral de los compuestos de la invención puede ensayarse de la siguiente manera:
Determinación de biodisponibilidad en estudios de PK
Los compuestos se dosifican por vía intravenosa a 2mg/kg (2ml/kg) y por vía oral a 5mg/kg (5ml/kg) en una formulación de 25% HPBCD en tampón de Sorenson a pH 5,5. Se extraen muestras de sangre (200ul) antes de la dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 24 h después de la dosis para ambas vías y el plasma se prepara por centrifugación. Las muestras de plasma se analizan como se indica a continuación. Los parámetros de PK (depuración, volumen de distribución, biodisponibilidad, fracción absorbida, etc.) se calculan por métodos de PK convencionales usando software de PK adecuado (WinNon-Lin).
Bioanálisis de muestras de plasma
Las pautas descritas son para la preparación manual de muestras de plasma después de la administración de un compuesto individual o la administración casete de los compuestos del proyecto a todas las especies de PK utilizadas dentro de DMPK de descubrimiento. Se describe el análisis por planteamientos de acceso abierto (LC-MS/MS) o planteamientos manuales (LC-MS).
Contenidos
1.
Materiales
2.
Método de extracción genérico 3 Lista de muestra ilustrativa que utiliza un esquema de placas genérico
4.
Presentación y controles de sistemas de partidas de acceso abierto
5.
Criterios de aceptación para aprobación de partidas
1.
Materiales Disolventes: Metanol, acetonitrilo y DMSO Agua: Purificada o de grado HPLC Placas superficiales de 96 pocillos de 1 ml O tubos eppendorf Placas de 96 pocillos de 2 ml más tapas Plasma blanco (control)
2.
Método de extracción genérico
Se solubiliza el compuesto(s) a 1 mg/ml usando DMSO, teniendo en cuenta los factores de sal, si los hubiese. El stock(s) de DMSO se puede usar para realizar todas las muestras de calibración y control de calidad (QC):
2.i Análisis de un compuesto individual
2.i.a Preparación de muestras de calibración y QC:
1.
Se preparan disoluciones estándar de la siguiente manera:
2.
Se transfieren 50ul de plasma blanco a un pocillo de una placa de 96 pocillos de 1 ml (pocillo superficial) 3 Se transfieren 5ul de cada una de las disoluciones estándar a otros pocillos de la placa
Stock ng/ml
diluido Metanol en volumen ml Stock en volumen ml ]Conc.ng/ml estándar. Conc. dilución post plasma ng/ml
1mg/ml
0,9 0,1 100,000 10,000
Stock ng/ml
diluido Metanol en volumen ml Stock en volumen ml ]Conc.ng/ml estándar. Conc.ng/ml dilución post plasma
100,000
0,5 0,5 50,000 5,000
50,000
0,75 0,5 20,000 2,000
20,000
0,5 0,5 10,000 1,000
10,000
0,5 0,5 5,000 500
5,000
2 0,5 1,000 100
1,000
0,5 0,5 500 50
500
0,75 0,5 200 20
200
0,5 0,5 100 10
100
0,5 0,5 50 5
50
0,5 0,5 10 1
4. Se añaden 50ul de plasma blanco a cada uno de estos pocillos.
5 5. Para generar muestras QC, se añaden tres alícuotas de 5 ul de las disoluciones estándar de 100ng/ml, 1000ng/ml y 10.000ng/ml a la placa (3 QC en cada concentración).
6.
Se añaden 50ul de plasma blanco a cada uno de éstos.
7.
Se transfieren 50ul de cada muestra de PK a la placa de 96 pocillos de 1 ml
8.
Se añaden 5ul de metanol (- compuesto) a cada una de las muestras de PK
10 9. Se asegura que todas las formulaciones de dosis se mezclen bien en vórtex.
10. Se diluyen las formulaciones de dosis intravenosa (IV) y oral (PO) de la concentración esperada a 10ug/ml en metanol. (Por ejemplo, una formulación elaborada a una concentración esperada de 2 mg/ml se diluiría 1:200 para dar 10ug/ml de disolución).
11. Se añaden 6x 50 ul de alícuotas de plasma a la placa. Se añaden 5 ul de formulación IV diluida a tres de los 15 pocillos, se repite con formulación PO y 3 pocillos restantes.
12.
Precipitan las proteínas añadiendo 100ul de acetonitrilo que contiene un patrón interno asociado al proyecto (a 1ug/ml) a toda la calibración, QC, PK y muestras de la formulación.
13.
Se mezcla en vórtex la placa antes de la centrifugación a 4.000g durante 10 minutos.
14.
Se transfieren 100ul del sobrenadante a los pocillos de una placa de 96 pocillos de 2 ml (véase el siguiente mapa de placas). Se toma la precaución de no obstruir el sedimento.
15.
Se añaden ଩1,5ml de 50:50 Metanol: Agua al último pocillo.
16.
Para el análisis en sistemas cuadráticos triples: se añaden 400ul de agua (grado HPLC) a cada muestra. Se mezcla moderadamente.
17.
Se añaden 100ul del stock de 100.000ng/ml de cada una de las disoluciones estándar a la placa de 2 ml y se añaden 900ul de agua. Se añade una muestra de patrón interno a otro pocillo (véase mapa de placas). Esto se hace para ajuste del compuesto (denotado en el mapa de placa como disoluciones ajustadas)
18.
Para análisis en sistemas de plataformas: se añaden 100ul de agua (grado HPLC) a cada muestra. Se mezcla moderadamente.
19.
Se ajustan manualmente todos los compuestos usando disoluciones del compuesto preparadas hasta 5.000ng/ml (se añaden 100ul de las disoluciones patrón de 50.000ng/ml a 900ul de agua)
2.ii Análisis de dosis casete 2.iia Preparación de muestras de calibración y QC: Nota: Para dosificación en casete, la cantidad de metanol requerida para diluir el stock de 1mg/ml se ajusta de acuerdo
al número de compuestos presentes.
1.
Se añaden 100ul de cada stock de 1mg/ml requerido a un vial.
2.
Se añade el volumen requerido de metanol para proporcionar un volumen total de 1ml. 3 Se siguen todos los pasos del análisis de un compuesto individual (etapas 2 -16 arriba).
2.iii En los casos en los que las muestras de PK excedan el límite superior de cuantificación (ULOQ).
1.
Se prepara otra curva de calibración y muestras QC como arriba (etapas 1 - 6).
2.
Se transfieren <50ul (p. ej. 25ul) de las muestras de PK que exceden ULOQ.
3 Se añade suficiente plasma control a estas muestras para proveer un volumen de plasma final de 50ul. Se toma nota de la dilución realizada.
4.
Se transfieren 50ul de todas las muestras PK restantes.
5.
Se preparan todas las muestras de formulación y se extraen todas las muestras anteriormente descritas. (etapas 8 - 16)
Nota: Las concentraciones superiores utilizadas para generar la curva de calibración pueden ser revisadas, no obstante, se debe tomar la precaución de evitar la saturación de la columna de HPLC o los equipos de MS. Por esta razón, se recomienda la dilución de las muestras de PK.
2.iv En casos de poca sensibilidad (límite superior de cuantificación alto).
Nota: El LLOQ alto se toma como cuando las concentraciones de plasma se encuentran debajo del límite inferior de cuantificación o como cuando el LLOQ es mayor que 10ng/ml. Los siguientes métodos deben aplicarse ante cualquiera de ambas situaciones.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de los Ejemplos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para un uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersibles, jarabes o elixires), para un uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa, estéril, para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o administración intramuscular o como un supositorio para administración rectal). En general, se prefieren las composiciones en una forma adecuada para uso oral.
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes adecuados aceptables farmacéuticamente para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas o para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo en el tubo digestivo o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento y procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno-sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno-sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de nuez de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersibles, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua, contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ilustran agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilénico. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable, estéril, que se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable, estéril, también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral, no tóxico, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado, convencional, dispuesto para dispensar el ingrediente activo o como un aerosol que contiene gotitas de sólido finamente dividido o líquidas. Se pueden usar propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de principio activo.
Para más información sobre formulación, se remite al lector al Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial); Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación individuales contendrán en general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para más información sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial); Pergamon Press 1990.
Hemos descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, son inhibidores eficaces de la enzima 11�HSD1.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, para ser utilizado en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
Así, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria para su uso como un medicamento.
Según otra característica de la invención, se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento para su utilización en la producción de un efecto inhibidor de la enzima 11 �HSD1 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Si se hace referencia a producción o a producir un efecto inhibidor de la enzima 11� HSD1, esto adecuadamente se refiere al tratamiento del glaucoma, osteoporosis, tuberculosis, demencia, trastornos cognitivos o depresión.
Alternativamente, si se hace referencia a un efecto inhibidor de la enzima 11 �HSD1, esto se refiere al tratamiento de trastornos cognitivos, como mejorar la capacidad cognitiva de una persona, por ejemplo mejorando la fluidez verbal, la memoria verbal o la memoria lógica, o para el tratamiento de trastornos cognitivos leves. Véase, por ejemplo, el documento WO03/086410 y referencias allí citadas, y Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8), 4717-4721.
Alternativamente, si se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de la enzima 11� HSD1, esto se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o trastornos neurodegenerativos.
Además de su utilización en medicina terapéutica, los compuestos de Fórmula (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables, son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas analíticos in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de 11 �HSD1 en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
La inhibición de 11� HSD1 descrita en este documento puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además del sujeto de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos distintos. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en un único comprimido o en comprimidos separados. Por ejemplo, los agentes que podrían coadministrarse con inhibidores de 11� HSD1, particularmente aquellos de la presente invención, pueden incluir las siguientes categorías principales de tratamiento:
1) Insulina y análogos de insulina;
2) Secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida), agonista del péptido tipo glucagón 1 (agonista de GLP1) (por ejemplo exenatida, liraglutida) e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV);
3) Agentes sensibilizadores de la insulina que incluyen agonistas PPARy (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona);
4) Agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo, metformina);
5) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa procedente del intestino (por ejemplo, acarbosa);
6) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglucemia prolongada; p. ej. inhibidores de aldosa reductasa
7) Otros agentes antidiabéticos que incluyen inhibidores de fosfotirosina fosfatasa, inhibidores de glucosa 6 - fosfatasa, antagonista del receptor de glucagón, activadores de glucocinasas, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de fructosa 1,6 bisfosfatasa, inhibidores de glutamina:fructosa -6-fosfato amidotransferasa
8) Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat);
9) Agentes anti-dislipidemia tales como, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, p. ej. pravastatina); agonistas de PPARa (fibratos, por ej., gemfibrozil); secuestrantes de ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción del colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de absorción de ácido biliar ileal (IBATi), inhibidores de proteínas de transferencia de éster de colesterol y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
10) Agentes antihipertensores tales como, bloqueantes � (por ej., atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ej., lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina); Antagonistas de los receptores de angiotensina (por ej., candesartán), antagonistas a y agentes diuréticos (por ej., furosemida, benztiazida);
11) Moduladores de hemostasis tales como antitrombóticos, activadores de fibrinolisis y agentes antiplaquetas; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa; agentes antiplaquetas (por ej., aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina;
12) Agentes anti-inflamatorios tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ej., aspirina) y agentes antiinflamatorios esteroideos (por ej., cortisona); y
13) Agentes que impiden la reabsorción renal de la glucosa (inhibidores de SGLT).
En lo anterior también se aplica otra composición farmacéutica, procedimiento, método, uso y características de fabricación del medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos en los que, a menos que se afirme otra cosa:
(i)
las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura dentro del intervalo de 18-25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(ii)
la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pa; 4,5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía de resolución rápida en gel de sílice;
(iv)
en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;
(v)
los rendimientos se dan únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por un desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
cuando se dan, se citan los datos de RMN (1H) y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz ó 400 MHz (a menos que se indique de otro modo) utilizando perdeuterio dimetil sulfóxido (DMSO-d6) como disolvente, a menos que se indique de otro modo; las multiplicidades de los picos se exhiben entonces como: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; a, ancho;
(vii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(viii) las relaciones de disolvente se indican en términos de volumen: volumen (v/v);
(ix)
los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electron voltios en el modo de ionización química (CI) usando una sonda de exposición directa; donde estuvo indicada, la ionización se efectuó por impacto de electrones (EI), bombardeo rápido con átomos (FAB) o electroatomización (ESP); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal
(x)
Las siguientes abreviaturas se pueden utilizar en lo sucesivo o en la sección de procedimientos anteriormente expuesta:
Et2O dietiléter
DMF dimetilformamida DCM diclorometano DME 1,2-dimetoxietano MeOH metanol EtOH etanol
H2O agua
TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano DMSO dimetilsulfóxido; HOBt 1-hidroxibenzotriazol EDCI (EDAC) hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida DIPEA diisopropiletilamina DEAD azodicarboxilato de dietilo EtOAc acetato de etilo
NaHCO3 bicarbonato sódico
K3PO4 fosfato de potasio
MgSO4 sulfato de magnesio
PS polímero soportado BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dba dibencilidinoacetona PS-CDI carbonildiimidazol soportado por polímero
Ejemplo 1
Ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Se mezclaron 6-cloro-N-ciclohexil-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (Intermedio 2, 1,88 g, 6,03 mmol), hidrocloruro de Acetato de Metil-(R)-3-Piperidina (1,17 g, 6,03 mmol), K2CO3 (2,50 g, 18,08 mmol) y butironitrilo en un tubo de microondas y se agitó a 170 ºC durante 2 horas. La mezcla se transformó de una mezcla blanca poco soluble en una disolución anaranjada. La reacción se detuvo y la mayor parte del butironitrilo se evaporó a presión reducida. Se añadió
10 agua (20 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite anaranjado. Se precargó sobre Celite y la purificación por cromatografía en columna rápida (SiO2, gradiente de elución: 0% a 50%, hexano:EtOAc) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite levemente amarillo que cristalizó para dar un sólido blanco(1,44 g, 55%).
El sólido se sumergió en THF (20 mL), se añadió agua (10 mL) seguida de LiOH (281 mg). La reacción se agitó a
15 temperatura ambiente durante tres horas. La disolución se acidificó con HCl 2 N entre pH 4 y pH 5 y el producto se extrajo en EtOAc (2 x 40 mL). La disolución se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO4 y la fase orgánica se evaporó a presión reducida para dar un sólido blanco (1,38g, 99%).
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,95 (3H, t), 1,11 (1H, m), 1,26 (3H, m), 1,30 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,59 (2H, t), 1,65
-
1,72 (2H, m), 1,69 - 1,73 (1H, m), 1,77 (3H, m), 1,83 - 1,85 (1H, m), 2,12 - 2,25 (2H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,86 - 3,02 20 (3H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,79 (1H, d)
MS m/e MH+420
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 2 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
2 ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidina-3-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, t), 1,11 - 1,37 (6H, m), 1,46 - 1,57 (2H, m), 1,65 1,78 (5H, m), 1,92 - 1,97 (2H, m), 2,03 - 2,07 (1H, m), 2,50 - 2,57 (1H, m), 3 ,02 - 3,12 (3H, m), 3,42 (1H, q), 3,88 - 3,95 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,36 - 4,41 (1H, m), 6,33 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,73 (1H, d) 406
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,95 - 1,01 (3H, m), 1,14 (1H, m), 1,19 - 1,22 (2H, m),
3 ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidina-4-carboxílico 1,23 (1H, d), 1,31 - 1,41 (2H, m), 1,52 - 1,56 (1H, m), 1,62 1,72 (4H, m), 1,65 -1,73 (1H, m), 1,76 - 1,80 (1H, m), 1,92 - 1,97 (3H, m), 2,00 - 2,01 (1H, m), 2,55 - 2,62 (1H, m), 3,03 3,09 (4H, m), 3,91 (1H, s), 4,13 - 4,18 (2H, m), 6,40 (2H, m), 7,74 (1H, d) 406
4 ácido 2-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-4piperidil]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, t), 1,16 - 1,33 (7H, t), 1,34 - 1,41 (2H, m), 1,54 (1H, d), 1,62 - 1,71 (4H, m), 1,77 - 1,81 (2H, m), 1,91 - 1,96 (2H, m), 2,24 (2H, d), 2,83 -2,90 (2H, m), 3,06 (2H, t), 3,92 (1H, m), 4,29 (2H, d), 6,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,72 (1H, d) 420
5 ácido 2-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1HNMR (400,13 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, t), 1,15 - 1,40 (7H, m), 1,50 - 1,59 (2H,m), 1,62 1,69 (4H, m), 1,82 - 1,98 (3H, m), 2,01 - 2,07 (1H, m), 2,20 - 2,25 (2H, m), 2,75 (1H, t), 2,92 - 3,13 (3H, m), 3,91 (1H, s), 4,15 -4,21 (2H, m), 6,32 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,73 (1H, d) 420
6 ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, t), 1,09 - 1,40 (7H, m), 1,64 - 1,70 (4H, m), 1,88 1,97 (2H, m), 2,23 (2H, m), 3,04 -3,18 (3H, m), 3,42 - 3,46 (1H, m), 3,54 - 3,60 (1H, m), 3,69 (1H, d), 3,91 (1H, s), 5,98 (1H, d), 6,55 (1H, d), 7,72 (1H, d) 392
7 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,05 - 1,18 (1H, m), 1,15 - 1,35 (5H, m), 1,41 1,49 (1H, m), 1,55 - 1,90 (10H, m), 2,12 - 2,26 (2H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,85 -3,01 (3H, m), 3,63 - 3,66 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,79 (1H, d), 12,15 (1H, s) 420
8 ácido 2-[4-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]piperazin-1-il]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,83 - 0,85 (1H, m), 0,91 - 0,97 (3H, m), 1,19 -1,24 (6H, m), 1,25 (1H, s), 1,28 - 1,35 (1H, m), 1,33 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,91 (1H, d), 2,99 (2H, t), 3,14 (2H, m), 3,53 - 3,57 (2H, m), 3,66 - 3,70 (1H, m), 3,80 (3H, m), 3,87 (2H, m), 6,25 (1H, d), 6,49 - 6,50 (1H, m), 7,68 (1H, d) 421
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,98 (3H, t),
ácido (3R,5S)-4-[[5
1,11 - 1,19 (1H, m), 1,20 - 1,31 (4H, m), 1,55
(iclohexilcarbamoil)-6
1,64 (5H, m), 1,68 - 1,82 (10H, m), 1,95 - 2,00
9
propilsulfanil-piridin-2 (1H, m), 2,08 - 2,13 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,60 472
il]amino]adamantano-1
- 3,70 (1H, m), 4,02 -4,15 (1H, m), 6,34 (1H,
carboxílico
d), 6,94 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,60 (1H, d),
11,85 (1H, s)
10 ácido (3R,5S)-4-[[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2- il]amino]adamantano-1carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,08 - 1,16 (1H, m), 1,18 - 1,36 (4H, m), 1,46 (2H, d), 1,53 - 1,62 (3H, m), 1,68 - 1,75 (6H, m), 1,92 (5H, s), 1,95 - 2,10 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,58 - 3,70 (1H, m), 4,05 -4,07 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,66 (1H, d), 12,14 (1H, s) 472
11 ácido 4-[[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-metilamino]ciclohexano-1-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,99 (3H, t), 1,11 - 1,17 (1H, m), 1,24 - 1,34 (4H, m), 1,43 1,53 (2H, m), 1,57 - 1,67 (7H, m), 1,72 (2H, t), 1,79 (2H, d), 2,00 - 2,03 (2H, m), 2,18 - 2,28 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,95 - 2,99 (2H, m), 3,65 (1H, d), 4,50 (1H, s), 6,31 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,03 (1H, s) 434
12 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,09-1,2 (1H, m), 1,22-1,35 (4H, m), 1,58 -1,85 (8H, m), 2,12-2,2 (1H, m), 2,31-2,45 (2H, m), 2,52-2,64 (1H, m), 2,98 (2H, t), 3,09 (1H, dd), 3,34 - 3,41 (1H, m), 3,5-3,8 (3H, m), 6,10 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, s), 12,2 (1H, s). 406; HPLC tR = 2,62 min.
13 ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]oxibenzoico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,58 (t, 3H), 1,06 - 1,38 (m, 7H), 1,51 - 1,63 (m, 1H), 1,65 - 1,86 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,60 -3,74 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,78 - 7,87 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 12,57-13,46 (m, 1H) 415
14 ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]sulfanilbenzoico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,71 (t, 3H), 1,04 - 1,42 (m, 7H), 1,49 - 1,84 (m, 5H), 2,57 (t, 2H), 3,57 - 3,72 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 12,73 - 13,56 (m, 1H) 431
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
15 ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]sulfanilbenzoico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,71 (t, 3H), 1,05 - 1,38 (m, 7H), 1,50 - 1,62 (m, 1H), 1,65 - 1,84 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,66 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 13,26 (s, 1H) 431
16 ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]oxibenzoico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,60 (t, 3H), 1,06 - 1,39 (m, 7H), 1,50 - 1,63 (m, 1H), 1,64 - 1,87 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,58 -3,73 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,13 (d, 1H) 415
17 ácido 2-[4-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]oxifenil]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,73 (t, 3H), 1,14 - 1,50 (m, 7H), 1,55 - 1,81 (m, 3H), 1,95 - 2,07 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,91 4,07 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,92 (d, 1H) 429
18 ácido 3-[4-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]oxifenil]propanoico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,64 (t, 3H), 1,01 - 1,38 (m, 7H), 1,50 - 1,63 (m, 1H), 1,65 - 1,89 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,58 - 3,75 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H) 443
19 ácido 2-[4-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]sulfanilfenoxi]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,91 (t, 3H), 1,18 - 1,67 (m, 7H), 1,68 - 1,81 (m, 2H), 1,93 - 2,08 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,88 - 4,10 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,88 - 5,49 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,67 (d, 1H) 461
20 ácido 2-[4-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]oxifenoxi]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,77 (t, 3H), 1,12 - 1,52 (m, 7H), 1,56 - 1,68 (m, 1H), 1,69 - 1,80 (m, 2H), 1,93 - 2,08 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,91 - 4,07 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,92 (d, 1H) 445
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
21 ácido 2-[4-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]oxifenil]propanoico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,71 (t, 3H), 1,14 - 1,50 (m, 7H), 1,53 (d, 3H), 1,57 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,80 (m, 2H), 1,94 - 2,08 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,77 (q, 1H), 3,92 - 4,07 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,92 (d, 1H) 443
22 ácido 2-[4-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]sulfanilfenil]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,88 (t, 3H), 1,13 - 1,81 (m, 10H), 1,91 - 2,08 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,87 -4,05 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,64 (d, 1H) 445
23 ácido 2-[3-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]oxifenil]acético 1H NMR (400,132 MHz, CDCl3) 0,71 (t, 3H), 1,14 - 1,49 (m, 7H), 1,56 - 1,66 (m, 1H), 1,68 - 1,80 (m, 2H), 1,95 - 2,06 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,92 - 4,06 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,01 - 7,09 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,91 (d, 1H) 429
24 ácido 2-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]sulfanilbenzoico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,81 (t, 3H), 1,13 - 1,51 (m, 7H), 1,57 - 1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,81 (m, 2H), 1,94 - 2,08 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,90 - 4,08 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,02 (d, 1H) 431
25 ácido 4-[5-(ciclohexilcarba moil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxiciclohexano-1-carboxílico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,98 (t, 3H), 1,06 - 2,15 (m, 20H), 2,20 - 2,33 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,57-3,74 (m, 1H), 4,88 - 5,03 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 11,98 - 12,22 (m, 1H) 421
26 ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidina-2-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,94 (3H, t), 1,08 -1,13 (1H, m), 1,21- 1,33 (4H, m), 1,411,47 (1H, m), 1,52 -1,67 (4H, m), 1,68 - 1,80 (4H, m), 2,24 (2H, d), 2,91 (2H, t), 3,09 - 3,17 (2H, m), 3,60 - 3,66 (2H, m), 4,11 (1H, s), 5,02 (1H, s), 6,42 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,78 (1H, d) 406 HPLC tR= 1,47 min.
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
27 ácido (2S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidina-2-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 1,00 - 1,05 (3H, m), 1,22 - 1,31 (4H, m), 1,40 -1,46 (2H, m), 1,59 - 1,64 (1H, m), 1,67 - 1,77 (3H, m), 1,97 - 2,04 (2H, m), 2,10 - 2,19 (3H, m), 2,47 (1H, s), 2,99 3,06 (1H, m), 3,16 -3,23 (1H, m), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,55 - 3,59 (1H, m), 3 ,96 - 4,01 (1H, m), 4,65 (1H, d), 6,20 - 6,23 (1H, m), 6,51 (1H, d), 7,84 (1H, d) 392 HPLC tR = 1,48 min.
28 ácido 2-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-4piperidil]propanoico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,03 (3H, d), 1,12 - 1,18 (2H, m), 1,20 - 1,23 (2H, m), 1,26 (3H, d), 1,57 -1,63 (4H, m), 1,68 -1,73 (4H, m), 1,75 - 1,80 (2H, m), 2,18 (1H, t), 2,81- 2,89 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,61 - 3,67 (1H, m), 4,40 (1H, d), 4,44 (1H, s), 6,51 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,80 (1H, d) 434 HPLC tR = 1,55 min.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,94 - 0,99
ácido 4-[[[5
(5H, m), 1,1 - 1,22 (1H, m), 1,23 - 1,40 (6H, 434;
(ciclohexilcarbamoil)-6
m), 1,53 - 1,69 (4H, m), 1,71 - 1,81 (6H, m), HPLC
29
propilsulfanil-piridin-2 1,91 (2H, d), 2,10 - 2,16 (1H, m), 2,94 - 2,96 tR =
il]amino]metil ]ciclohexano-1
(2H, t), 3,16 (2H, d), 3,55 - 3,65 (1H, m), 6,14 2,65
carboxílico
(1H, d), 7,15 (1H, s), 7,47 (1H, d), 7,69 (1H, d), min.
12,20 (1H, s)
30 ácido 3-[[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]amino]propanoico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,09 - 1,15 (1H, m), 1,25 - 1,29 (5H, m), 1,55 1,65 (4H, m), 1,70 - 1,77 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,58 - 3,70 (1H, m), 6,16 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,71 (1H, d) 366; HPLC tR = 2,21 min.
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, t),
1,16 - 1,26 (3H, m), 1,31 - 1,41 (2H, m), 1,52
420;
ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)
1,74 (7H, m), 1,82 -1,96 (5H, m), 2,10 - 2,17 HPLC
31
6-propilsulfanil-piridin-2 (1H, m), 2,40 - 2,46 (1H, m), 3,00 - 3,11 (2H, tR =
il]azepano-4-carboxílico
m), 3,35 - 3,45 (1H,m), 3,55 -3,65 (1H, m), 2,64
3,70 - 3,85 (2H, m), 3,88 - 3,96 (1H, m), 6,14
min.
(1H, d), 6,44 (1H, d), 7,71 (1H, d)
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
32 ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4metil-piperidina-4-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,10 (3H, s), 1,22 - 1,33 (7H, m), 1,56 - 1,65 (3H, m), 1,71 - 1,77 (4H, m), 2,00 (2H, d), 2,91 (2H, t), 3,15 - 3,22 (2H, m), 3,62 - 3,65 (1H, m), 4,00 (2H, d), 6,50 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,80 (1H, d) 420; HPLC tR = 2,75 min.
33 ácido (1S,5R)-3-[5(ciclohexilcarba moil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3azabiciclo[3.1.0] hexano-6carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 - 1,00 (3H, t), 1,10 - 1,17 (1H, m), 1,24 - 1,28 (4H, m), 1,40 (1H, t), 1,58 - 1,78 (7H, m), 2,19 (2H, s), 2,97 (2H, t), 3,50 (2H, d), 3,65 (1H, s), 3,79 (2H, d), 6,13 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,76 (1H, d) 404; HPLC tR = 2,55 min.
34 ácido 4-[[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,15 (2H, m), 1,24 -1,30 (6H, m), 1,37 - 1,44 (2H, m), 1,57 - 1,66 (3H, m), 1,70 -1,78 (4H, m), 1,95 - 2,03 (4H, m), 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,97 (2H, t), 3,64 (1H, s), 3,71 - 3,77 (1H, m), 6,14 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,63 (1H, d) 420; HPLC tR = 2,52 min.
35 ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4propan-2-il-piperidina-4carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,87 (6H, d), 0,96 (3H, t), 1,14 - 1,39 (7H, m), 1,54 - 1,63 (1H, m), 1,69 1,76 (5H, m), 1,92 -1,96 (2H, m), 2,08 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,05 (2H, t), 3,92 - 4,00 (1H, m), 4,20 (2H, d), 6,21 - 6,29 (1H, d), 6,40 (1H, d), 7,72 (1H, d) 448; HPLC tR = 2,99 min.
36 ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3metil-piperidina-4-carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,90 1,16 (6H, m), 1,20 - 1,38 (6H, m), 1,52 - 1,68 (5H, m), 1,85 - 1,91 (4H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,26 (1H, d), 3,55 - 3,70 (3H, m), 3,88 - 4,00 (2H, m), 6,34 (1H, d), 6,40 (1H, d), 7,72 (1H, d) 420; HPLC tR = 2,60 min.
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
37 ácido 2-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]-2-metil-propanoico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,09 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,24 - 1,53 (6H, m), 1,55 - 1,63 (5H, m), 1,71 -1,79 (6H, m), 2,64 - 2,87 (3H, m), 3,05 - 3,12 (1H, m), 3,62 (1H, s), 4,33 (1H, d), 4,43 (1H, d), 6,42 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,20 (1H, s) 448; HPLC tR = 2,93 min.
38 ácido 2-[(3R)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,94 (3H, t), 1,06 - 1,18 (1H, m), 1,22 - 1,34 (4H, m), 1,55 - 1,78 (8H, m), 2,12 - 2,19 (1H, m), 2,40 (2H, d), 2,55 -2,62 (1H, m), 2,96 (2H, t), 3,09 (1H, t), 3,39 - 3,43 (1H, m), 3,53 - 3,68 (3H, m), 6,09 (1H, d), 7,60 - 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, d) 406; HPLC tR = 2,57 min.
39 ácido 3-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]propanoico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,11 - 1,30 (6H, m), 1,37 -1,50 (4H, m), 1,55 - 1,64 (4H, m), 1,69 - 1,79 (5H,m), 2,28 (2H, t), 2,59 - 2,67 (1H, m), 2,91 - 3,02 (3H, m), 3,60 (1H, s), 4,19 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,48 (1H, d), 7,57 - 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, d), 12,00 (1H, s) 434; HPLC tR = 2,75 min.
40 ácido 2-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]azetidin3-il]oxiacético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,10 -1,20 (1H, m), 1,24 - 1,28 (2H, m), 1,26 1,31 (3H, m), 1,58 - 1,66 (3H, m), 1,72 - 1,80 (4H, m), 1,85 (1H, s), 2,96 (2H, t), 3,71 (1H, s), 3,84 - 3,88 (2H, m), 4,17 (2H, t), 4,55 - 4,58 (1H, m), 6,04 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,75 (1H, d) 408; HPLC tR = 2,37 min.
41 ácido 1-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]ciclobutano-1carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,10 - 1,19 (1H, m), 1,22 - 1,34 (5H, m), 1,35 1,45 (1H, m), 1,56 - 1,64 (3H, m), 1,72 - 1,83 (9H, m), 2,09 - 2,13 (2H, m), 2,27 - 2,34 (2H, m), 2,67 - 2,90 (3H, m), 3,04 - 3,11 (1H, m), 3,66 (1H, s), 4,30 (1H, d), 4,53 (1H, d), 6,48 (1H, d), 7,60 - 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, d), 12,20 (1H, s) 460; HPLC tR = 2,97 min.
42 ácido 1-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]ciclopropano-1- carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,79 - 0,83 (2H, m), 0,96 (3H, t), 1,04 - 1,20 (3H, m), 1,25 - 1,50 (6H, m), 1,53 - 1,78 (10H, m), 2,73 - 3,04 (4H, m), 3,65 (1H, s), 4,39 - 4,45 (2H, m), 6,50 (1H, d), 7,60 - 7,62 (1H, d), 7,79 (1H, d), 12,21 (1H, s) 446; HPLC tR = 1,87 min.
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
43 ácido 2-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]oxiacético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,12 -1,21 (1H, m), 1,27 (4H, m), 1,59 - 1,66 (3H, m), 1,68 - 1,74 (2H, m), 1,76 -1,82 (2H, m), 2,04 - 2,13 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,45 (1H, q), 3,53 - 3,57 (3H, m), 3,66 (1H, s), 4,06 (2H, s), 4,31 (1H, s), 6,14 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,69 (1H, d) 422; HPLC tR = 2,42 min.
44 ácido 2-[[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]oxi]propanoico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 - 1,00 (3H, m), 1,09 1,12 (1H, m), 1,16 -1,43 (7H, m), 1,40 - 1,45 (1H, m), 1,58 - 1,68 (4H, m), 1,71- 1,79 (5H, m), 1,94 - 2,02 (1H, m), 2,91 3,05 (3H, m), 3,20 - 3,40 (3H, m), 3,65 (1H, s), 4,09 - 4,17 (2H, m), 6,47 - 6,53 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,50 (1H, s) 450; HPLC tR = 2,63 min.
45 ácido 2-[[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]oxi]-2-metil- propanoico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,09 - 1,18 (1H, m), 1,15 - 1,28 (4H, m), 1,37 (6H, d), 1,42 - 1,51 (2H, m), 1,54 - 1,66 (3H, m), 1,68 - 1,80 (5H, m), 1,99 - 2,10 (1H, m), 2,86 - 2,93 (2H, m), 3,00 - 3,08 (2H, m), 3,33 3,37 (1H, m), 3,66 (1H, s), 4,08 (1H, d), 4,31 (1H, d), 6,45 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,50 (1H, s) 464; HPLC tR = 2,84 min.
46 ácido 2-[[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]oxi]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,13 - 1,18 (1H, m), 1,20 - 1,27 (4H, m), 1,39 1,45 (1H, m), 1,51 - 1,67 (4H, m), 1,70 - 1,79 (4H, m), 1,98 2,02 (1H, m), 2,93 -3,01 (2H, m), 3,18 - 3,30 (2H, m), 3,41 - 3,47 (2H, m), 3,66 (1H, m), 3,82 - 3,87 (1H, m), 4,08 - 4,09 (2H, s), 4,14 - 4,18 (1H, m), 6,52 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,50 (1H, s) 436; HPLC tR = 2,51 min.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,12 (4H, s), 1,27 - 1,32 (4H, m), 1,48 -1,55
420;
ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)
(1H, m), 1,65 - 1,85 (7H, m), 2,03 (1H, s), 2,06 HPLC
47
6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3 (1H, s), 2,94 2,96 (2H, m), 3,25 - 3,35 (2H, tR =
metil-piperidina-3-carboxílico
m), 3,65 (1H, s), 3,82 (1H, d), 4,10 (1H, d), 5,75 (1H, s), 6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,71 (1H, d) 2,76 min.
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
48 ácido 2-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-4piperidil]-2-metil-propanoico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,05 (6H, s), 1,17 - 1,31 (7H, m), 1,57 - 1,66 (5H, m), 1,72 - 1,84 (5H, m), 2,81 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,65 - 3,67 (1H, m), 4,46 (2H, d), 6,49 (1H, d), 7,59 - 7,62 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,09 (1H, s) 448; HPLC tR = 2,90 min.
49 ácido 1-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-4piperidil]ciclobutano-1carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,11 - 1,29 (7H, m), 1,56 - 1,80 (11H, m), 1,90 - 2,01 (3H, m), 2,21 - 2,31 (2H, m), 2,84 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,65 -3,67 (1H, m), 4,47 (2H, d), 6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d), 11,95 (1H, s) 460; HPLC tR= 2,98 min.
50 ácido 1-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-4piperidil]ciclopropano-1carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,73 - 0,75 (2H, m), 0,94 1,01 (5H, m), 1,11 -1,16 (1H, m), 1,27 - 1,34 (4H, m), 1,43 - 1,52 (2H, m), 1,57 - 1,66 (6H, m), 1,72 - 1,79 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,66 (1H, s), 4,42 -4,46 (2H, d), 6,49 (1H, d), 7,59 - 7,61 (1H, d), 7,73 (1H, d), 12,00 (1H, s) 446; HPLC tR = 2,87 min.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t),
1,07-1,19 (1H, m), 1,24 - 1,31 (4H, m), 1,57
408;
ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)
1,66 (3H, m), 1,71 - 1,79 (4H, m), 2,95 (2H, t), HPLC
51
6-propilsulfanil-piridin-2 3,32 - 3,37 (2H, m), 3,61 - 3,67 (2H, m), 3,78 tR =
il]morfolina-2-carboxílico
3,81 (1H, m), 3,97 - 4,02 (1H, m), 4,19 - 4,22 2,30
(2H, m), 6,55 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,81 (1H,
min.
d), 12,92 (1H, s)
Intermedio 1 2,6-dicloro-N-ciclohexil-piridina-3-carboxamida
5 A una disolución de ácido 2,6-dicloronicotínico (5,005 g, 26,18 mmol) en DCM (60 ML) se le añadieron algunas gotas de DMF seguida de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (2,27 mL, 26,18 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas hasta que cesó el burbujeo de gas. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite. Se añadió DCM (60 ml) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente ciclohexilamina (5,98 mL,52,36 mmol), manteniendo la temperatura debajo de 15ºC. Se agitó la reacción a temperatura
10 ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se extrajo en DCM y se lavó con bicarb. sat. (30 mL), agua (30 mL) y salmuera. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un sólido pardo/rojo. Se recristalizó en hexano/acetato de etilo y se filtró para dar un sólido blanco (6,986 g, 25,6 mmol, 98%)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,12 - 1,18 (1H, m), 1,21 - 1,25 (1H, m), 1,29 (2H, m), 1,30 - 1,34 (1H, m), 1,55 - 1,59 (1H, m), 1,70 -1,73 (2H, m), 1,84 (2H, m, 3,69 - 3,77 (1H, m), 7,62 - 7,64 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,46 (1H, d)
MS m/e MH+ 273
Intermedio 2
6-cloro-N-ciclohexil-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
A una disolución de propano tiol (2,975 mL, 32,89 mmol)1 en DMF (25 mL) se le añadió lentamente una disolución de NaHMDS 1N en THF (33 ml, 33,00mmol). La mezcla se agitó durante diez minutos a temperatura ambiente y luego se añadió lentamente a una disolución de 2,6-dicloro-N-ciclohexil-piridina-3-carboxamida (Intermedio 1, 8,95 g, 32,89 mmol) en DMF (50 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se detuvo y la
15 mayoría del THF y la DMF se evaporó. El producto se extrajo con DCM (150 mL), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 mL). La disolución se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida para dar un sólido de color ligeramente rosado. El sólido se trituró en hexano y se filtró; toda la impureza de color se transformó en una disolución para dejar un sólido blanco (7,84 g, 76%).
1H NMR (300,072 MHz, DMSO-d6) 5 0,98 (3H, t), 1,21 - 1,25 (1H, m), 1,28 (3H, d), 1,59 - 1,68 (3H, m), 1,71 (1H, d), 20 1,73 - 1,74 (1H, m), 1,83 (2H, d), 3,04 (2H, t), 3,61-3,74 (1H, m), 7,26 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,30 (1H, d)
MS m/e MH+ 313
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 3 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
52 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,05 - 1,35 (7H, m), 1,44 (3H, d), 1,54 - 1,88 (11H, m), 2,06 - 2,25 (4H, m), 2,73 (1H, d), 2,91 - 2,98 (1H, m), 3,60 3,65 (1H, m), 3,88 - 3,95 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,78 (1H, d), 12,14 (1H, s) 446
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
53 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il] acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,11 - 1,16 (1H, m), 1,2-1,37 (4H, m), 1,43-1,85 (12H, m), 2,03 - 2,2 (3H, m), 2,35-2,46 (2H, m), 2,53-2,6 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,36 - 3,43 (1H, m), 3,5- 3,78 (3H, m), 3,9 - 4,01 (1H, m), 6,09 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,67 (1H, s), 12,2 (1H, s). 432; HPLC tR = 2,81 min.
54 ácido 2-[(3R)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,07 - 1,18 (2H, m), 1,20 - 1,35 (4H, m), 1,45 - 1,85 (11H, m), 2,10 - 2,17 (3H, m), 2,42 (2H, d), 2,54 2,64 (1H, m), 3,07 - 3,12 (1H, m), 3,35 -3,44 (1H, m), 3,55 - 3,73 (3H, m), 3,93 - 4,00 (1H, m), 6,09 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,15 (1H, s) 432; HPLC tR = 2,73 min
55 ácido 2-[(3R)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,11 - 1,33 (6H, m), 1,43 - 1,89 (15H, m), 2,07 - 2,25 (4H, m), 2,71 - 2,78 (1H, m), 2,92 - 3,00 (1H, m), 3,59 - 3,70 (1H, m), 3,89 - 3,97 (1H, m), 4,15 - 4,22 (1H, m), 4,25 - 4,32 (1H, m), 6,46 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, d), 12,07 (1H, s) 446; HPLC tR = 2,80 min.
56 ácido 1-[1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6- ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]ciclopropano-1carboxílico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,73 (1H, s), 1,00 (2H, s), 1,23 -1,30 (3H, m), 1,06 - 1,54 (3H, m), 1,46 - 1,76 (17H, m), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,77 (1H, m), 3,61 (1H, s), 3,85 - 4,02 (1H, m), 4,34 - 4,38 (2H,m), 6,46 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,76 (1H, d) 472; HPLC tR = 3,03 min.
Intermedio 3 6-cloro-N-ciclohexil-2-(ciclopentiltio)nicotinamida
5 Se añadió ciclopentanotiol (7,84 mL, 73,22 mmol) en una porción a 2,6-dicloro-N-ciclohexilnicotinamida (20 g, 73,22 mmol) y carbonato de sodio (23,28 g, 219,65 mmol) en DMF (150 mL). La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante tres horas. La mezcla se enfrió, se evaporó, se añadió DCM (250 mL) y la mezcla se lavó con agua (3x100 mL) y salmuera (50mL), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta obtener un sólido amarillo pálido, pegajoso. Éste se trituró con 4:1 hexano:acetato de etilo, se filtró y se secó para dar 6-cloro-N-ciclohexil-2-(ciclopentiltio)nicotinamida
10 (13,8g, 55,6%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,1-1,38 (5H, m), 1,46 - 1,78 (9H, m), 1,8-1,89 (2H, m), 2,1 - 2,21 (2H, m), 3,62 3,73 (1H, m), 3,86 - 3,95 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,29 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 339; HPLC tR = 3,16 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 4 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
57 ácido 2-[(3R)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6ciclohexilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,14 -1,40 (10H, m), 1,55 - 1,81 (9H, m), 2,00 - 2,03 (2H, m), 2,14 - 2,18 (1H, m), 2,38 - 2,47 (2H, m), 2,55 - 2,63 (1H, m), 3 ,07 - 3,11 (1H, m), 3,34 - 3,43 (1H, m), 3,53 - 3,75 (4H, m), 6,09 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,66 (1H, d), 12,15 (1H, s) 446; HPLC tR = 2,85 min.
58 ácido 2-[(3R)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,11 -1,49 (12H, m), 1,57 - 1,92 (11H, m), 1,96 - 2,04 (2H, m), 2,12 - 2,27 (2H, m), 2,72 - 2,79 (1H, m), 2,93 - 3,00 (1H, m), 3,63 - 3,71 (2H, m), 4,16 - 4,27 (2H, m), 6,46 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,72 (1H, d), 12,08 (1H, s) 460; HPLC tR = 2,97 min.
Intermedio 4 6-cloro-N-ciclohexil-2-ciclohexilsulfanil-piridina-3-carboxamida
Este intermedio se preparó en un modo análogo a aquel del intermedio 3
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,08 - 1,47 (10H, m), 1,54 - 1,63 (2H, m), 1,66 - 1,76 (4H, m), 1,78 - 1,86 (2H, m),
1,99 - 2,01 (2H, m), 3,66 - 3,75 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,29 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 3,14 min 15 Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 6 y un material de partida
de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
59 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,02 (3H, t), 1,30 - 1,39 (1H, m), 1,52 - 1,61 (1H, m), 1,66 - 1,81 (8H, m), 1,83 - 2,10 (11H, m), 2,32 (2H, d), 2,78 - 2,89 (1H, m), 2,97 - 3,06 (1H, m), 3,09 - 3,26 (2H, m), 4,20 - 4,31 (3H, m), 6,38 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,91 (1H, d) 472
60 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin3-il]oxiacético 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 1,04 (3H, t), 1,67-2,1 (16H, m), 2,12 - 2,32 (2H, m), 3,20 - 3,24 (2H, m), 3,60 -3,75 (4H, m), 4,17 (2H, s), 4,23-4,29 (1H, m), 4,34 - 4,38 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,91 (1H, d) 474; HPLC tR = 2,99 min.
61 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin3-il]oxiacético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,98 (3H, t), 1,4-1,49 (2H, m), 1,51 - 1,61 (2H, m), 1,61 - 1,68 (2H, m), 1,69- 1,81 (6H, m), 1,81 - 1,85 (2H, m), 1,95- 2,03 (4H, s), 3,0 (2H, t), 3,363,44 (1H, m), 3,45-3,58 (3H, m), 3,88-3,93 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,2-4,3 (1H, m), 6,1 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, d), 12,5 (1H, s). 474; HPLC tR = 3,01 min.
62 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin3-il]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,5-158 (2H, m), 1,59 - 1,89 (11H, m), 1,91,97 (2H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 2,12-2,2 (1H, m), 2,41 - 2,46 (2H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 3,04 (2H, t), 3,1 (1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,52-3,6 (1H, m), 3,70 - 3,74 (1H, m), 3,93-4,0 (1H, m), 6,13 (1H, d), 7,56 (1H, m), 7,65 (1H, d), 12,2 (1H, s). 458; HPLC tR = 3,16 min.
63 ácido (3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,03 (t, 3H), 1,61 - 2,09 (m, 16H), 2,24 - 2,42 (m, 2H), 3,17 - 3,31 (m, 3H), 3,48 - 3,72 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 4,21 - 4,31 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) 444
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
64 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin3-il]acético 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,94 (t, 3H), 1,45 - 2,23 (m, 18H), 2,19 (d, 2H), 2,49 2,63 (m, 1H), 2,96 - 3,10 (m, 3H), 3,28 - 3,44 (m 1H), 3,46 3,59 (m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,91 - 3,98 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H) 458
65 ácido (2S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidina-2-carboxílico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,95 (t, 3H), 1,42 - 2,14 (m, 19H), 2,20 - 2,37 (m, 1H), 2,81 - 2,97 (m, 1H), 2,99 - 3,14 (m, 1H), 3,37 3,59 (m, 2H), 3,90 - 3,98 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 7,56 - 7,69 (m, 2H), 12,21 12,66 (m, 1H) 444
66 ácido (1S,5R)-3-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3azabiciclo[3.1.0]hexano-6carboxílico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,96 (t, 3H), 1,38 (s, 1H), 1,50 (d, 2H), 1,56 - 1,86 (m, 10H), 1,91 (s, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,22 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,49 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,89 - 3,99 (m, 1H), 6,14 (d, 1H), 7,53 - 7,70 (m, 2H), 11,80 - 12,82 (m, 1H) 456
67 ácido (3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,03 (t, 3H), 1,60 - 2,11 (m, 16H), 2,21 - 2,41 (m, 2H), 3,15 - 3,29 (m, 3H), 3,46 - 3,71 (m, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,26 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 444
68 ácido 4-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina2-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,52 (2H, t), 1,58 - 1,66 (2H, m), 1,72 -1,79 (2H, m), 1,81 - 1,84 (6H, m), 1,92 - 1,96 (2H, m), 2,06 - 2,09 (2H, m), 3,00 (2H, d), 3,33 3,39 (2H, m), 3,61 - 3,67 (1H, m), 3,77 - 3,80 (1H, m), 3,96 - 4,02 (2H, m), 4,19 - 4,23 (2H, m), 6,56 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,72 (1H, d), 12,90 (1H, s) 460; HPLC tR = 2,76 min.
Intermedio 5 N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (8,72 ml, 100,00 mmol) a ácido 2,6-dicloronicotínico (9,60 g, 50 mmol) y N,N
5 dimetilformamida (0,039 ml, 0,50 mmol) en DCM a 20 ºC durante un periodo de 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 20 ºC durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se azeotropó con tolueno para proporcionar el cloruro de ácido bruto, que se disolvió en DCM (25mL) y se añadió en porciones a una disolución agitada de hidrocloruro de 2-adamantanamina (9,39 g, 50,00 mmol) y N-Etildiisopropilamina (26,1 ml, 150,00 mmol) en DCM enfriado hasta 0ºC, durante un periodo de 15 minutos en atmósfera de nitrógeno. La
10 suspensión resultante se agitó a 20 ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se agitó con agua (50mL) durante 10 min y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2x25 mL) y se secó a vacío para proporcionar N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3carboxamida (16,01 g, 98%) como un sólido de color crema, que se utilizó son purificación adicional.
1H NMR (400,132 MHz, CDCl3) 5 1,69 - 1,76 (2H, m), 1,79 (2H, s), 1,82 - 1,96 (8H, m), 2,07 (2H, s), 4,27 (1H, d), 6,92 - 15 7,01 (1H, m), 7,39 (1H, d), 8,19 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 325; HPLC tR = 2,66 min.
Intermedio 6
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
20 Se añadió propanotiol (1,45 mL, 16 mmol) a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida (5,2 g, 16 mmol), y carbonato de sodio (5,09 g, 48 mmol) en DMF (50 mL) a 20ºC en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 ml) y se lavó con agua (2 x 3 x 50 ml) y salmuera saturada (25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proporcionar un producto bruto que se recristalizó a partir de 15% acetato de etilo/hexano para dar N-(2-adamantil)-6-cloro-2-propilsulfanil
25 piridina-3-carboxamida (4,9 g, 84%)
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 5 1,06 (t, 3H), 1,63 - 1,84 (m, 6H), 1,85 - 1,99 (m, 8H), 2,02 - 2,14 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 4,22 - 4,31 (m, 1H), 6,85 - 6,96 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3,23min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 7 y un material de partida 30 de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
69 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]oxiacético 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 1,6- 2,07 (20H, m), 2,13 - 2,21 (4H, m), 3,60 - 3,75 (4H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,35 - 4,37 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,90 (1H, d) 500; HPLC tR = 3,19 min.
70 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]oxiacético 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 1,6- 2,07 (20H, m), 2,13 - 2,21 (4H, m), 3,60 - 3,75 (4H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,3 5 - 4,3 7 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,90 (1H, d) 500; HPLC tR = 3,21 min.
Intermedio 7:
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-piridina-3-carboxamida
Se añadió carbonato de sodio anhidro (2,201 mL, 52,58 mmol) en una porción a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3carboxamida (5,7 g, 17,53 mmol) y ciclopentil mercaptano (1,885 mL, 17,53 mmol) en DMF (50 mL) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con DCM (150 mL), y se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera saturada10 (75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. Éste se trituró con
4:1 isohexano:EtOAc para dar el producto deseado (5,6g, 82%) en forma de un polvo blanco.
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 5 1,60 -1,94 (18H, m), 2,02-2,1 (2H, m), 2,21 - 2,27 (2H, m), 4,12 - 4,19 (1H, m), 4,26 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,89 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tR = 3,62 min.
15 Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 8 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
71 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6ciclohexilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]oxiacético 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 1,3- 2,3 (26H, m), 3,57-3,78 (4H, m), 3,94- 4,05 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,25-4,3 (1H, m), 4,35-4,4 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,93 (1H, d) 514; HPLC tR = 3,36 min.
72 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6ciclohexilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]oxiacético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,2-1,49 (5H, m), 1,51 - 1,64 (3H, m), 1,66-1,9 (10H, m), 1,91,96 (2H, m), 2,06-2,2 (6H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,53 - 3,62 (3H, m), 3,78-3,88 (1H, m), 3,92- 4,0 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,3-4,35 (1H, s), 6,16 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,5 (1H, s). 514; HPLC tR = 3,38 min.
Intermedio 8: N-(2-adamantil)-6-cloro-2-ciclohexilsulfanil-piridina-3-carboxamida
Se añadió carbonato de sodio anhidro (2,201 mL, 52,58 mmol) en una porción a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3carboxamida (5,7 g, 17,53 mmol) y ciclohexil mercaptano (2,14 mL, 17,53 mmol) en DMF (50 mL) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con DCM (150 mL), y se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera saturada10 (75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. Éste se trituró con
4:1 isohexano:EtOAc para dar el producto deseado (6,5g, 92%) en forma de un polvo blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,31 (1H, s), 1,36 - 1,42 (2H, m), 1,42 (2H, d), 1,45 (1H, s), 1,49 (1H, d), 1,53 (1H, s), 1,58 (1H, t), 1,70 (4H, d), 1,77 (1H, s), 1,82 (6H, d), 1,95 (2H, s), 1,97 -2,00 (2H, m), 2,06 - 2,09 (2H, m), 3,76 (1H, t), 3,99 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,69 - 7,71 (1H, m), 8,28 (1H, d)
15 m/z (ESI+) (M+H)+ = 405; HPLC tR = 3,77 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 9 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
73 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,38 (t, 3H), 1,61 - 1,80 (m, 5H), 1,81 - 2,09 (m, 9H), 2,19 - 2,33 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 2,74 (quintete, 1H), 3,09 - 3,22 (m, 1H), 3,24 (q, 2H), 3,49 (q, 1H), 3,60 - 3,73 (m, 1H), 3,80 (t, 1H), 4,22 - 4,33 (m, 1H), 4,42 - 4,82 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 444
74 ácido (3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,38 (t, 3H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,81 - 2,08 (m, 10H), 2,28 - 2,40 (m, 2H), 3,24 (q, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 3,61 - 3,72 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,22 - 4,30 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 430
74 b ácido (3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanilpiridin-2-ilpirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,38 (t, 3H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,81 - 2,08 (m, 10H), 2,28 - 2,40 (m, 2H), 3,24 (q, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 3,61 - 3,72 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,22 - 4,30 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 430
75 ácido (1S,5R)-3-[5-(2adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanilpiridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0] hexano-6-carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,38 (t, 3H), 1,58 - 1,63 (m, 1H), 1,64 - 1,81 (m, 4H), 1,81 - 2,09 (m, 10H), 2,33 (s, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,22 4,28 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) 442
Intermedio 9 N-(2-adamantil)-6-cloro-2-etilsulfanil-piridina-3-carboxamida
Se añadió etanotiol (0,433 mL, 5,84 mmol) a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida (2 g, 6,15 mmol), y carbonato de sodio (1,955 g, 18,45 mmol) en DMF (12 mL) a 20ºC en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 3 x 20 ml) y salmuera saturada (25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proporcionar producto
5 bruto que se recristalizó a partir de 15% acetato de etilo/hexano para dar N-(2-adamantil)-6-cloro-2-etilsulfanil-piridina-3carboxamida (1,489 g, 69%)
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 5 1,40 (t, 3H), 1,66 - 1,81 (m, 4H), 1,85 - 1,96 (m, 8H), 2,03 - 2,12 (m, 2H), 3,26 (q, 2H), 4,22 - 4,31 (m, 1H), 6,78 - 6,89 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 351; HPLC tR = 3,05 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 10 y un material de 10 partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
76 ácido 2-[(3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin3-il]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,61 -1,82 (m, 5H), 1,81 2,11 (m, 10H), 2,17 - 2,31 (m, 1H), 2,53 (d, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,65 -2,79 (m, 1H), 3,10 - 3,22 (m, 1H), 3,40 - 3,55 (m, 1H), 3,59 - 3,72 (m, 1H), 3,74 - 3,87 (m, 1H), 4,20 -4,32 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) 430
77 ácido (3R)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina3-carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,62 -1,80 (m, 4H), 1,81 2,10 (m, 10H), 2,26 - 2,40 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,25 (quintete, 1H), 3,49 - 3,61 (m, 1H), 3,61 - 3,74 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,86 (d, 1H) 416
78 ácido (1S,5R)-3-[5-(2adamantilcarbamoil)-6metilsulfanil-piridin-2-il]-3azabiciclo[3.1.0] hexano-6carboxílico 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,53 -2,10 (m, 15H), 2,34 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,59 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,84 (d, 1H) 428

Intermedio 10 N-(2-adamantil)-6-cloro-2-metilsulfanil-piridina-3-carboxamida
Se añadió tiometóxido de sodio (0,409 g, 5,84 mmol) a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridina-3-carboxamida (2 g, 6,15 mmol) en DMA (10 mL) a 20ºC en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante tres horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 3 x 20 ml) y salmuera saturada (25 ml). La
5 capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto bruto que se purificó por cristalización a partir de EtOAc/isohexano para dar N-(2-adamantil)-6-cloro-2-metilsulfanil-piridina-3-carboxamida (1,150 g, 55,5%) en forma de un sólido blanco
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 5 1,65 - 1,82 (m, 4H), 1,85 - 1,98 (m, 8H), 2,01 - 2,12 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 4,22 - 4,33 (m, 1H), 6,73 - 6,82 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,87 (d, 1H)
10 m/z (ESI+) (M+H)+ = 337; HPLC tR = 2,97 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 12 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
1H NMR (400,13 MHz, DMSO
d6) 0,99 (3H, t), 1,35-1,43 (2H,
m), 1,59 - 1,8 (9H, m), 1,96-2,14
(5H, m), 2,16-2,28 (1H, m),
79
ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 2,41 - 2,47 (2H, m), 2,53 - 2,63 (1H, m), 3,06 (2H, t), 3,10 (1H, dd), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,56-3,65 474; HPLC tR = 2,08 min.
(1H, m), 3,71-3,8 (1H, m), 3,9
3,97 (1H, m), 4,42 (1H, s), 6,17
(1H, d), 7,57 (1H, d), 7,69 (1H,
d), 12,2 (1H, s).
1H NMR (300,073 MHz, DMSO
d6) 0,96 (t, 3H), 1,15 - 1,42 (m,
ácido 4-[[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2
4H), 1,43 - 2,21 (m, 21H), 3,00
80
adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1 (t, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,19 - 3,65 (m, 1H), 3,79 - 3,89 (m, 502
carboxílico
1H), 6,16 (d, 1H), 6,96 - 7,09
(m, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 2H),
11,32 - 12,50 (m, 1H)
1H NMR (300,073 MHz, DMSO
d6) 0,96 (t, 3H), 1,13 - 1,49 (m,
ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2
7H), 1,51 - 1,75 (m, 8H), 1,86 -
81
adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]amino]ciclohexano-1 2,07 (m, 9H), 2,09 - 2,22 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,64 - 3,79 (m, 488
carboxílico
1H), 3,80 - 3,89 (m, 1H), 6,14
(d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,42 - 7,51
(m, 2H)
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
1H NMR (300,073 MHz, DMSO
d6) 0,95 (t, 3H), 1,32 (d, 2H),
ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2
1,47 - 1,80 (m, 13H), 1,81 - 2,09
82
adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]amino]ciclohexano-1 (m, 8H), 2,33 - 2,45 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,80 - 3,88 (m, 1H), 488
carboxílico
3,88 - 4,02 (m, 1H), 4,20 - 4,56
(m, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,88 (d,
1H), 7,41 - 7,52 (m, 2H)
83 ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,95 (3H, t), 1,24 - 1,48 (4H, m), 1,56 - 1,72 (9H, m), 1,81 1,88 (2H, m), 1,93 - 2,07 (5H, d), 2,13 -2,27 (2H, m), 2,72 2,78 (1H, m), 2,90 - 3,06 (3H, m), 3,83 - 3,88 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,29 (1H, d), 4,43 (1H, s), 6,49 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,16 (1H, s) 488; HPLC tR =2,19 min
84 ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]piperidina-4-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,96 (3H, t), 1,29 - 1,36 (2H, m), 1,44 - 1,75 (9H, m), 1,82 1,89 (2H, m), 1,93 - 2,07 (6H, m), 2,52 - 2,59 (1H, m), 2,96 3,10 (4H, m), 3,84 - 3,88 (1H, m), 4,23 - 4,30 (2H, m), 4,43 (1H, s), 6,55 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d), 12,28 (1H, s) 474; HPLC tR =2,06 min
85
ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carba moil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,95 (3H, t), 1,22 - 1,49 (4H, m), 1,55 - 1,74 (6H, m), 1,78 1,90 (3H, m), 1,92 - 2,07 (7H, m), 2,17 - 2,20 (2H, m), 2,72 2,78 (1H, m), 2,90 - 3,06 (3H, m), 3,84 - 3,88 (1H, m), 4,17 488; HPLC tR =2,21 min
4,24 (1H, m), 4,26 - 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, s), 6,49 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,16 (1H, s)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO
d6) 0,95 (3H, t), 1,09 - 1,20 (2H,
m), 1,29 - 1,36 (2H, m), 1,5
86
ácido 2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-4-piperidil]acético 1,74 (10H, m), 1,92 - 2,06 (6H, m), 2,17 (2H, d), 2,88 - 2,99 (4H, m), 3,83 - 3,89 (1H, m), 488; HPLC tR =2,13 min
4,32 - 4,39 (2H, m), 4,43 (1H,
s), 6,52 (1H, d), 7,61 (1H, d),
7,66 (1H, d), 12,11 (1H, s)
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
87 ácido (1R,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,97 (3H, t), 1,29 - 1,40 (3H, m), 1,58 - 1,74 (8H, m), 1,92 2,06 (5H, m), 2,18 - 2,21 (2H, m), 3,01 (2H, t), 3,50 (2H, d), 3,79 (2H, d), 3,83 - 3,88 (1H, m), 4,43 (1H, s), 6,15 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,28 (1H, s) 472; HPLC tR =2,03 min
1H NMR (400,13 MHz, DMSO
d6) 0,96 (3H, t), 1,17 (3H, s),
88
ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-metil-piperidina-4carboxílico 1,31 - 1,40 (4H, m), 1,57 - 1,74 (8H, m), 1,92 - 2,07 (7H, m), 2,95 - 3,01 (2H, m), 3,19 - 3,26 (2H, m), 3,84 - 3,88 (1H, m), 3,95 - 4,03 (2H, m), 4,43 (1H, 488; HPLC tR =2,22 min
s), 6,54 (1H, d), 7,61 (1H, d),
7,68 (1H, d), 12,44 (1H, s)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO
d6) 0,96 (3H, t), 1,30 - 1,38
(2H, m), 1,59 - 1,74 (8H, m),
89
ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico 1,93 - 2,07 (5H, m), 2,11 - 2,28 (2H, m), 3,00 - 3,04 (2H, m), 3,17 - 3,25 (1H, m), 3,42 - 3,56 (2H, m), 3,60 - 3,70 (2H, m), 460; HPLC tR =2,2 min
3,84 - 3,89 (1H, m), 4,43 (1H,
s), 6,17 (1H, d), 7,61 (1H, d),
7,64 (1H, d), 12,53 (1H, s)
90
ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carba moil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,96 (3H, t), 1,31 - 1,38 (2H, m), 1,59 - 1,73 (9H, m), 1,92 2,08 (5H, d), 2,14 - 2,18 (1H, m), 2,41 - 2,47 (2H, m), 2,53 2,59 (1H, m), 3,00 - 3,05 (2H, m), 3,08 - 3,12 (1H, m), 3,38 3,43 (1H, m), 3 ,52 - 3,60 (1H, 474; HPLC tR =2,11 min
m), 3,68 - 3,76 (1H, m), 3,87 3,88 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,13 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,18 (1H, s)
91
ácido 3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]propanoico 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,97 (3H, t), 1,17 - 1,22 (2H, m), 1,31 - 1,57 (6H, m), 1,59 1,75 (8H, m), 1,79 - 1,87 (1H, m), 1,93 - 2,08 (5H, m), 2,29 (2H, t), 2,63 - 2,69 (1H, m), 2,91 - 3,07 (3H, m), 3,85 - 3,89 (1H, 500; HPLC tR =2,30 min
m), 4,17 - 4,23 (1H, m), 4,27 4,33 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,51 (1H, d), 7,60 (2H, d), 12,00 (1H, s)
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
92 ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carba moil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,96 (3H, t), 1,09 -1,10 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,31 - 1,41 (4H, m), 1,55 - 1,66 (6H, m), 1,71 (4H, m), 1,95 - 2,04 (5H, m), 2,66 (1H, t), 2,80 (1H, t), 2,87 - 2,91 (1H, m), 3,09 - 3,16 (1H, m), 3,40 (2H, q), 3,86 (1H, s), 4,35 (1H, d), 4,45 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,25 (1H, s) 516; HPLC tR = 2,44 min.

Intermedio 11 2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)nicotinamida
5 Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2,6-dicloronicotinoílo (25,2 g, 119,60 mmol) en DCM (100 mL) a una suspensión agitada de 4-aminoadamantan-1-ol (20,00 g, 119,6 mmol) y N-Etildiisopropilamina (24,83 mL, 143,52 mmol) en THF (400 mL) a 20ºC, durante un periodo de 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua secuencialmente (100 ml) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se
10 evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2,6-dicloro-N(5-hidroxiadamantan-2-il)nicotinamida (20,65g, 51%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,31 - 1,38 (2H, m), 1,60 - 1,67 (4H, d), 1,69 - 1,76 (2H, m), 1,87 - 1,94 (2H, m), 1,99 - 2,00 (1H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 3,91 - 3,96 (1H, m), 4,47 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,49 (1H, d)
15 m/z (ESI-) (M-H)- = 339; HPLC tR = 1,59 min.
Intermedio 12
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida
20 Se añadió 1-propanotiol (1,327 mL, 14,65 mmol) en una porción a 2,6-dicloro-N-(5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3carboxamida (5 g, 14,65 mmol) y carbonato sódico (4,66 g, 43,96 mmol) en DMF (50 mL). La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante tres horas. La mezcla se enfrió, se evaporó, se añadió DCM (250 mL) y la mezcla se lavó con agua (3x50 mL) y salmuera (50mL), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta obtener un sólido amarillo pálido, pegajoso. Éste se trituró con 4:1 hexano:acetato de etilo, se filtró y se secó para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (5,0g, 90%).
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,92 (3H, t), 1,22 - 1,3 (2H, m), 1,5 - 1,7 (8H, m), 1,85 - 1,96 (3H, m), 1,97-2,03 (2H, s), 3,0 (2H, t), 3,83-3,9 (1H, m), 4,34 (1H, s), 7,2 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,18 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 381; HPLC tR = 2,34 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 13 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
93 ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,331,4 (2H, m), 1,45-1,78 (13H, m), 1,9-2,2 (8H, m), 2,36-2,48 (2H, m), 2,53 - 2,58 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,5-3,62 (1H, m), 3,63 - 3,75 (1H, m), 3,84-3,9 (1H, m), 3,95 - 4,04 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,64 (1H, d), 12,2 (1H, s). 500; HPLC tR = 2,25 min.
94 ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,221,74 (17H, d), 1,82 - 2,26 (11 H, m), 2,72 - 2,79 (1H, m), 2,92 - 3,01 (1H, m), 3 ,84 3,89 (1H, m), 3 ,93 - 4,01 (1H, m), 4,15 4,22 (1H, m), 4,26 -4,32 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,48 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,61 (1H, d), 12,08 (1H, s) 514; HPLC tR =2,34 min
95 ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,31 1,37 (2H, m), 1,49 - 1,73 (13H, m), 1,94 - 2,18 (8H, m), 2,42 (2H, d), 2,53 - 2,60 (1H, m), 3,08 - 3,12 (1H, m), 3,36 - 3,44 (1H, m), 3,53 - 3,60 (1H,m), 3,68 - 3,75 (1H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 3,96 - 4,04 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,14 (1H, s) 500; HPLC tR = 2,22 min.
96 ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1,31 1,38 (2H, m), 1,50 - 1,73 (12H, m), 1,92 - 2,38 (9H, m), 3,19 - 3,24 (1H, m), 3,46 - 3,53 (2H, m), 3,61 - 3,68 (2H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,17 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,46 (1H, s) 486; HPLC tR = 2,14 min.
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
97 ácido (2S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidina-2-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,32 1,73 (14H, m), 1,92 - 2,07 (9H, m), 2,17 - 2,34 (2H, m), 3,41 - 3,57 (2H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 3,95 -4,02 (1H, m), 4,36 (1H, s), 4,50 -4,55 (1H, m), 6,18 (1H, d), 7,58 - 7,63 (2H, m), 12,40 (1H, s) 486; HPLC tR = 2,06 min.
98 ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3azabiciclo[3.1.0] hexano-6-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,32 1,39 (3H, m), 1,49 - 1,72 (12H, m), 1,93 - 2,04 (5H, m), 2,09 - 2,21 (4H, m), 3,48 - 3,53 (2H, m), 3,78 - 3,88 (3H, m), 3,95 - 4,02 (1H, m), 4,36 (1H, s), 6,14 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,61 (1H, d), 12,19 (1H, s) 498; HPLC tR = 2,15 min.
99 ácido 1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin2-il]piperidina-4-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,30 1,37 (2H, m), 1,47 - 1,73 (14H, m), 1,84 - 1,88 (2H, m), 1,94 - 2,14 (7H, m), 2,52 - 2,62 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 3,93 - 4,00 (1H, m), 4,22 - 4,29 (2H, m), 4,36 (1H, s), 6,53 (1H, d), 7,59 - 7,64 (2H, m), 12,19 (1H, s) 500; HPLC tR = 2,21 min.

Intermedio 13 6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
5 Este intermedio se preparó en un modo análogo a aquel del intermedio 12 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,31 - 1,37 (2H, m), 1,47 - 1,74 (12H, m), 1,94 - 2,00 (3H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 2,12 - 2,20 (2H, m), 3,90 - 3,97 (2H, m), 4,39 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,22 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR = 2,52 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 14 y un material de 10 partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
100 ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,21 1,85 (m, 16H), 1,85 - 1,99 (m, 4H), 2,05 2,36 (m, 6H), 2,48 - 2,58 (m, 2H), 2,74 (quintete, 1H), 3,17 (t, 1H), 3,48 (q, 1H), 3,57 - 3,70 (m, 1H), 3,74 - 3,87 (m, 1H), 3,92 - 4,05 (m, 1H), 4,18 - 4,27 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,92 (d, 1H) 514
101 ácido (2S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidina-2-carboxílico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 1,13 1,76 (m, 17H), 1,80 - 2,11 (m, 10H), 2,16 2,39 (m, 1H), 2,94 - 3,66 (m, 1H), 3,74 3,89 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 2H) 500
102 ácido (3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidina-3- carboxílico 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 1,16 1,50 (m, 7H), 1,49 - 1,84 (m, 9H), 1,85 2,10 (m, 7H), 2,10 - 2,29 (m, 2H), 3,03 3,55 (m, 3H), 3,56 - 3,69 (m, 2H), 3,71 3,91 (m, 2H), 4,30 - 4,48 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) 500
103 ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,25 1,46 (9H, m), 1,55 - 1,76 (10H, m), 1,80 - 2,07 (9H, m), 2,13 - 2,27 (2H, m), 2,73 - 2,79 (1H, m), 2,93 - 3,01 (1H, m), 3,68 -3 ,77 (1H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 4,17 4,28 (2H, m), 4,37 (1H, s), 6,48 (1H, d), 7,58 - 7,63 (2H, m), 12,09 (1H, s) 528; HPLC tR =2,47 min

Intermedio 14 6-cloro-2-ciclohexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
Este intermedio se preparó en un modo análogo a aquel del intermedio 12
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,32 - 1,48 (7H, m), 1,56 - 1,74 (9H, m), 1,92 - 2,09 (7H, m), 3,74 - 3,79 (1H, m), 3,88 - 3,93 (1H, m), 4,39 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,23 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2,64 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 15 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
104 ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi2-adamantil]carbamoil]-6-(3metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,89 (6H, d), 1,22 - 1,56 (6H, m), 1,59 - 1,74 (8H, m), 1,79 2,06 (7H, m), 2,12 - 2,26 (2H, m), 2,73 - 2,79 (1H, m), 2,92 -3,00 (2H, m), 3,03 - 3,11 (1H, m), 3,83 - 3,88 (1H, m), 4,21 - 4,29 (2H, m), 4,43 (1H, s), 6,49 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,16 (1H, s) 516; HPLC tR = 2,46min.
105 ácido (3R)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carba moil]-6-(3metilbutilsulfanil)piridin-2il]pirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,91 (6H, d), 1,31 - 1,38 (2H, m), 1,49 - 1,56 (2H, m), 1,62 1,73 (7H, m), 1,92 - 2,08 (5H, m), 2,16 - 2,25 (2H, m), 3,04 -3,10 (2H, m), 3,17 - 3,24 (1H, m), 3,45 - 3,53 (2H, m), 3,65 - 3,69 (2H, m), 3,87 - 3,88 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,17 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,45 (1H, s) 488; HPLC tR = 2,25 min.
106 ácido (1R,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3- metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3azabiciclo[3,1,0] hexano-6carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,91 (6H, d), 1,30 - 1,40 (3H, m), 1,48 - 1,54 (2H, m), 1,62 1,73 (7H, m), 1,92 - 2,07 (5H, m), 2,18 - 2,22 (2H, m), 3,04 -3,08 (2H, m), 3,47 - 3,54 (2H, m), 3,79 - 3,87 (3H, m), 4,37 (1H, s), 6,15 (1H, d), 7,57 - 7,62 (2H, m), 12,20 (1H, s) 500; HPLC tR = 2,26 min.

Intermedio 15 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-(3-metilbutilsulfanil)piridina-3-carboxamida
Este intermedio se preparó en un modo análogo a aquel del intermedio 12
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,86 - 0,98 (6H, m), 1,30 - 1,38 (2H, m), 1,48 - 1,53 (2H, m), 1,62 - 1,74 (7H, m), 1,94 - 2,00 (3H, m), 2,07 - 2,10 (2H, m), 3,07 - 3,11 (2H, m), 3,89 - 3,94 (1H, m), 4,39 (1H, s), 7,26 (1H, d), 7,72 (1H, d), 8,23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2,61 min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 16 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
107 ácido 2-[(3S)-1-[6-bencilsulfanil-5[[(2r,5s)-5-hidroxi-2- adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,21 - 1,46 (4H, m), 1,57 - 1,73 (8H, m), 1,78 - 2,05 (7H, m), 2,11 - 2,24 (2H, m), 2,72 - 2,80 (1H, m), 2,92 3,00 (1H, m), 3,82 -3,87 (1H, m), 4,17 - 4,35 (4H, m), 6,51 (1H, d), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,26 - 7,28 (2H, m), 7,35 - 7,37 (2H, m), 7,65 - 7,70 (2H, m) 536, HPLC tR =2,30 min

Intermedio 16 2-bencilsulfanil-6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
Este intermedio se preparó en un modo análogo a aquel del intermedio 12 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,28 1,35 (2H, m), 1,58 - 1,73 (6H, m), 1,89 - 2,06 (5H, m), 3,86 - 3,90 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,44 (1H, s), 7,21 7,25 (1H, m), 7,28 - 7,32 (3H, m), 7,40 - 7,44 (2H, m), 7,78 (1H, d), 8,30 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR = 2,44 min.
15 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 17 y un material de partida de aminoéster apropiado: Intermedio 17
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
108 ácido 2-[(3S)-1[5-[[(2r,5s)-5hidroxi-2-adamantil]carbamoil]6-fenetilsulfanil 1-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,21 1,51 (4H, m), 1,59 - 1,74 (7H, m), 1,79 - 2,06 (8H, m), 2,10 - 2,22 (2H, m), 2,74 - 2,80 (1H, m), 2,87 - 3,02 (3H, m), 3,22 - 3,40 (2H, m), 3,83 - 3,88 (1H, m), 4,24 - 4,30 (1H, m), 4,43 (1H, s), 6,52 (1H, d), 7,18 -7,31 (5H, m), 7,62 - 7,68 (2H, d), 12,17 (1H, s) 550; HPLC tR=2,41 min
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-fenetilsulfanil-piridina-3-carboxamida
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,29 - 1,37 (2H, m), 1,60 - 1,66 (4H, m), 1,68 - 1,75 (2H, m), 1,91 - 2,08 (5H, m), 2,89
-
2,93 (2H, m), 3,27 - 3,33 (2H, m), 3,87 - 3,92 (1H, m), 4,46 (1H, s), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,30 - 7,34 (5H, m), 7,77 (1H, d), 8,30 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC tR = 2,59 min
10 Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 18 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
109 ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5hidroxi-2-adamantil]carbamoil]6-propoxi-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,00 (3H, t), 1,23 - 1,34 (1H, m), 1,38 - 1,51 (3H, m), 1,63 - 1,93 (13H, m), 1,99 2,08 (3H, m), 2,13 - 2,28 (2H, m), 2,79 - 2,86 (1H, m), 2,98 - 3,06 (1H, m), 3,97 4,02 (1H, m), 4,09 - 4,16 (1H, m), 4,22 - 4,28 (1H, m), 4,32 - 4,40 (2H, m), 4,42 (1H, s), 6,44 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,03 (1H, d), 12,09 (1H, s) 472; HPLC tR =2,21 min
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
110 ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi2-adamantil)carbamoil]-6propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]2-metil-propanoico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,99 (3H, t), 1,10 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,39 (2H, t), 1,47 (2H, d), 1,66 (5H, m), 1,73 (6H, m), 1,78 - 1,86 (2H, m), 2,02 - 2,07 (3H, m), 2,69 (1H, t), 2,84 (1H, t), 3,90 - 3,95 (1H, m), 4,25 - 4,28 (1H, m), 4,34 - 4,40 (2H, m), 4,42 (1H, s), 4,46 - 4,50 (1H, m), 6,41 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,03 (1H, d), 12,19 (1H, s) 500; HPLC tR = 2,44 min.

Intermedio 18 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-propoxi-piridina-3-carboxamida
5 Se añadió bis-hexametildisililamida de sodio 1,0M en THF (1 ml,1 mmol) a 2,6-dicloro-N-(5-hidroxiadamantan-2il)nicotinamida (341mg, 1mmol) y se calentó a 150 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 6
10 cloro-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propoxinicotinamida (341 mg, 93%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,99 (3H, t), 1,41 - 1,45 (2H, m), 1,64 - 1,67 (4H, m), 1,72 - 1,84 (5H, m), 2,01 - 2,08 (3H, m), 3,96 - 4,01 (1H, m), 4,34 (2H, t), 4,49 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,16 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 2,39 min
Ejemplo 111
15 Ácido (1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6carboxílico
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (102 mg, 2,44 mmol) a una disolución agitada de 3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3
20 (piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de (1R,5S,6r)-metilo (400 mg, 0,81 mmol) en metanol (5 mL)/agua (2 mL). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. El volumen del disolvente orgánico se eliminó a vacío y la disolución resultante se acidificó con ácido cítrico 1N. La
suspensión resultante se concentró y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con disolución de HCl (pH3, 30mL), salmuera saturada (30mL), luego se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron para proporcionar ácido (1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico (195mg, 50%)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,25 (1H, s), 1,40 (1H, s), 1,50 - 1,72 (6H, m), 1,90 - 2,10 (1H, m), 2,10 -2,20 (3H, m), 2,29 - 2,35 (1H, m), 3,30 - 3,55 (5H, m), 3,64 (1H, s), 3,72 - 3,95 (3H, m), 4,01 - 4,07 (1H, m), 6,16 (1H, d), 7,30 - 7,80 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,40 - 8,60 (2H, m), 12,18 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 479
El 3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de (1R,5S,6r)-metilo utilizado como material de partida se preparó como se describe a continuación
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,274 mL, 3,15 mmol) a una disolución agitada de ácido 2-(ciclopentiltio)-6((1R,5S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)nicotínico (380 mg, 1,05 mmol) en DCM (5 mL)/DMF (1 gota) a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se redisolvió en DCM (8 mL). La disolución se enfrió hasta 0 ºC, luego se trató con una disolución de 3-pirrolidin-3-ilpiridina (171 mg, 1,15 mmol) y trietilamina (0,438 mL, 3,15 mmol) en DCM (5mL). La reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico 1N (30 mL), agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 0 a 5% MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-(6(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de (1R,5S,6r)metilo (400 mg, 77%) en forma de un aceite amarillo, m/z (ESI+) (M+H)+ = 493; HPLC tR = 1,84 min.
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 5 1,58 -1,70 (4H, m), 1,71 - 1,80 (3H, m), 2,11 - 2,20 (3H, m), 2,25 (2H, s), 2,36 (1H, s), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,69 (4H, s), 3,74 - 3,87 (4H, m), 4,05 - 4,12 (2H, m), 5,99 (1H, d), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,57 (1H, s), 8,40 - 8,60 (1H, m)
El ácido 2-(ciclopentiltio)-6-((1R,5S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)nicotínico utilizado como material de partida se preparó como se describe a continuación
Se agitó una disolución de 3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopentiltio)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de (1R,5S,6r)-metilo (Intermedio 21, 968 mg, 2,31 mmol) en cloruro de hidrógeno (4M en dioxano) (30 ml, 120,00 mmol) a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar ácido 2-(ciclopentiltio)-6((1R,5S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)nicotínico (760 mg, 91%) en forma de un sólido amarillo.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 363; HPLC tR = 2,48 min.
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 5 1,50 - 1,80 (7H, m), 2,10 - 2,25 (2H, m), 2,29 (2H, s), 3,61 - 3,71 (5H, m), 3,80 - 4,00 (2H, m), 4,02 - 4,11 (1H, m), 6,00 (1H, d), 8,03 (1H, d)
Intermedio 19
2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butilo
Se calentó una suspensión de ácido 2,6-dicloronicotínico (15 g, 78,13 mmol) en tolueno (170 mL) a 90 ºC en atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión se le añadió N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal (74,9 mL, 312,50 mmol) gota a gota. La disolución resultante se agitó a 90 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se redisolvió en EtOAc (200 mL), y se lavó en secuencias con NaHCO3 (100 mL) saturado y salmuera (50 mL) saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 10 a 30% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2,6-dicloronicotinato de terc-butilo (17,13 g, 88%) en forma de un aceite amarillo pálido.
1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 5 1,54 (9H, s), 7,67 (1H, d), 8,23 (1H, d)
Intermedio 20 (1R,5S)-3-[6-cloro-5-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de metilo
Una suspensión de 3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de (1R,5S,6r)-metilo (2,99 g, 21,16 mmol), 2,6dicloronicotinato de terc-butilo (5g, 20,15 mmol) y trietilamina (3,37 mL, 24,18 mmol) en DMA (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se redisolvió en EtOAc (150 mL), y se lavó en secuencias con ácido cítrico 1N (50 mL), agua (50 mL), y salmuera saturada (50 mL). La capa
10 orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 10 a 30% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6carboxilato de (1R,5S,6r)-metilo (2,18g, 31%)
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 5 1,47 (1H, t), 1,50 (9H, s), 2,19 - 2,21 (2H, m), 3,50 - 3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,77 15 (2H, d), 6,12 (1H, d), 7,86 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR = 2,75 min.
Intermedio 21
(1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de metilo
Se añadió ciclopentanotiol (1,157 mL, 10,81 mmol) a una suspensión agitada de terc-butóxido de potasio (0,416 g, 3,71 mmol) en DMA (4ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos en atmósfera de 25 nitrógeno, después se trató con una disolución de 3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano6-carboxilato de (1R,5S,6r)-metilo (1,09 g, 3,09 mmol) en DMA (5ml). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, después se trató con disolución saturada de NH4Cl (15 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mL) y se lavó secuencialmente con NH4Cl saturado (25 mL), agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se
30 purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 10 a 30% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopentiltio)piridin-2-il)-3azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de 1R,5S,6r)-metilo (0,968 g, 74,9%) en forma de un aceite incoloro.
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 5 1,55 - 1,82 (16H, m), 2,10 - 2,22 (2H, m), 2,27 (2H, t), 3,60 (2H, d), 3,70 (3H, s), 3,87 (2H, d), 4,00 - 4,08 (1H, m), 5,95 (1H, d), 7,90 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 419; HPLC tR = 3,43 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 111, usando el Intermedio 22 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
112 ácido (1S,5R)-3-[6ciclohexilsulfanil-5-(3-piridin-3ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]3-azabiciclo[3,1,0] hexano-6carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,20 1,32 (4H, m), 1,38 - 1,45 (4H, m), 1,60 (1H, d), 1,72 (2H, s), 1,95 - 2,05 (3H, m), 2,18 (2H, s), 2,29 - 2,35 (1H, m), 3,25 - 3,49 (4H, m), 3,71 (4H, d), 6,16 (1H, d), 7,34 (2H, d), 7,65 - 7,80 (1H, m), 8,45 - 8,50 (2H, m), 11,80 (1H, br s) 493
Intermedio 22
(1R,5S)-3-[6-ciclohexilsulfanil-5-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de metilo
10 El Intermedio 22 se preparó a partir del Intermedio 20, usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 21 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 5 1,24 - 1,46 (5H, m), 1,49 (9H, s), 1,52 (1H, t), 1,55 -1,65 (1H, m), 1,73 1,76 (2H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,20 - 2,22 (2H, m), 3,52 (2H, d), 3,63 (3H, s), 3,70 - 3,85 (3H, m), 5,87 (1H, d), 7,83 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 433; HPLC tR = 3,60 min.
15 Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 111, usando el Intermedio 24 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6)
0,99 (3H, t), 1,28 - 1,38 (1H, m), 1,51
- 1,54 (1H, m), 1,66 - 1,74 (3H, m),
1,86 - 1,90 (1H, m), 1,94 - 1,98 (1H,
m), 2,01 - 2,05 (1H, m), 2,17 - 2,28
113
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3piridin-3-ilpirrolidina-1carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético (2H, m), 2,34 - 2,38 (1H, m), 2,80 2,86 (1H, m), 3,00 - 3,07 (1H, m), 3,09 - 3,13 (2H, m), 3,38 - 3,45 (1H, m), 3,47 - 3,54 (2H, m), 3,57 - 3,64 469
(1H, m), 3,82 - 3,86 (1H, m), 4,07
4,13 (1H, m), 4,20 - 4,24 (1H, m),
6,48 (1H, d), 7,31 - 7,35 (2H, m),
7,69 (1H, d), 8,44 - 8,46 (1H, m),
8,53 (1H, d), 11,50 (1H, s)
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 0,99
(3H, t), 1,27 (1H, m), 1,50 - 1,62 (1H,
m), 1,63 - 1,78 (3H, m), 1,85 - 1,99
114
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3piridin-2-ilpirrolidina-1carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético (1H, m), 2,00 - 2,10 (1H, m), 2,20 2,45 (4H, m), 2,68 - 2,80 (1H, m), 2,90 - 3,00 (1H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,57 - 3,94 (5H, m), 4,10 - 4,30 469
(2H, m), 6,29 - 6,33 (1H, m), 7,19
7,35 (3H, m), 7,60 - 7,70 (1H, m),
8,58 (1H, d)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6)
0,94 (3H, t), 1,20 - 1,30 (1H, m), 1,44
115
ácido 2-[(3S)-1-[5-(piperidina-1carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]3-piperidil]acético - 1,49 (6H, m), 1,58 - 1,70 (5H, m), 1,81 - 1,89 (2H, m), 2,13 - 2,26 (2H, m), 2,71 - 2,76 (2H, m), 2,88 - 2,95 (1H, m), 2,98 - 3,09 (2H, m), 4,15 406
(1H, d), 4,27 (1H, d), 6,40 (1H, d),
7,25 (1H, d), 12,05 (1H, s)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6)
0,94 (3H, s), 1,20 - 1,30 (1H, m),
1,35 - 1,50 (1H, m), 1,61 - 1,65 (3H,
116
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3pirazin-2-ilpirrolidina-1carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético m), 1,75 - 1,90 (2H, m), 2,12 - 2,34 (4H, m), 2,65 - 2,75 (1H, m), 2,89 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,01 (2H, m), 3,45 - 3,65 (5H, m), 4,10 - 4,20 (1H, 470
m), 4,23 - 4,33 (1H, m), 6,50 (1H, s),
7,36 (1H, d), 8,52 - 8,69 (3H, m),
12,03 (1H, s)
117 ácido 2-[(3S)-1-[5-(4,4difluoropiperidina-1-carbonil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,00 (3H, t), 1,31 - 1,39 (1H, m), 1,53 1,77 (4H, m), 1,92 - 2,09 (6H, m), 2,32 (2H, d), 2,75 - 2,82 (1H, m), 2,90 - 3,05 (1H, m), 3,05 - 3,15 (2H, m), 3,67 (4H, br s), 4,17 - 4,30 (2H, m), 6,33 (1H, d), 7,24 (1H, d) 442
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
118 ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3(trifluorometil)piperidina-1carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,00 (3H, t), 1,23 - 1,38 (1H, m), 1,50 1,81 (7H, m), 1,93 (1H, d), 2,00 -2,15 (4H, m), 2,31 (2H, d), 2,39 (1H, br s), 2,73 - 3,01 (4H, m), 3,02 - 3,16 (2H, m), 4,10 - 4,30 (2H, m), 6,33 (1H, d), 7,22 (1H, d) 474
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,00
(3H, t), 1,28 - 1,38 (1H, m), 1,50 -
ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[4
1,80 (6H, m), 1,83 - 1,95 (3H, m),
119
(trifluorometil)piperidina-1 2,00 - 2,15 (3H, m), 2,22 - 2,32 (3H, 474
carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
m), 2,70 - 2,82 (1H, m), 2,83 - 3,02
(3H, m), 3,04 - 3,15 (2H, m), 4,22
(2H, m), 6,33 (1H, d), 7,25 (1H, d)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6)
0,94 (3H, t), 1,18 - 1,22 (1H, m),
1,40- 1,53 (3H, m), 1,63 - 1,80 (5H,
ácido 2-[(3S)-1-[5-(4
m), 1,81 - 1,89 (2H, m), 2,14 - 2,26
120
carbamoilpiperidina-1-carbonil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3 (2H, m), 2,30 - 2,36 (2H, m), 2,67 2,73 (1H, m), 2,88 - 2,97 (1H, m), 449
piperidil]acético
2,99 - 3,09 (2H, m), 4,16 (1H, d),
4,28 (1H, d), 6,51 (1H, d), 6,81 (1H,
s), 7,25 (1H, d), 7,29 (1H, s), 12,17
(1H, s)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6)
0,43 - 0,53 (4H, m), 0,94 (3H, t), 1,10
- 1,20 (1H, m), 1,22 - 1,31 (3H, m),
121
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilciclopropil-carbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético 1,40 - 1,50 (1H, m), 1,56 - 1,70 (5H, m), 1,73 - 1,91 (7H, m), 2,14 - 2,26 (2H, m), 2,53 - 2,62 (1H, m), 2,69 2,74 (1H, m), 2,89 - 2,96 (1H, m), 460
2,97 - 3,10 (2H, m), 3,80 - 3,90 (1H,
m), 4,15 (1H, d), 4,26 (1H, d), 6,47
(1H, d), 7,30 (1H, d), 12,09 (1H, s)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6)
0,20 (2H, s), 0,40 (2H, s), 0,94 (3H,
122 ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil(ciclopropilmetil)carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético t), 1,08 (3H, s), 1,20 - 1,35 (2H, m), 1,20 - 1,59 (13H, m), 1,80 - 1,93 (2H, m), 2,14 - 2,25 (2H, m), 2,65 - 2,75 (1H, m), 2,88 - 2,98 (1H, m), 3,00 3,20 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,27 (1H, 474
d), 6,50 (1H, d), 7,23 (1H, d), 11,90
(1H, d)
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
123 ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-etilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,94 (3H, t), 1,08 - 1,31 (5H, m), 1,34 - 1,45 (3H, m), 1,42 - 1,70 (13H, m), 1,82 - 1,92 (2H, m), 2,13 - 2,28 (2H, m), 2,80 (1H, t), 2,95 (1H, t), 3,01 -3,10 (2H, m), 4,14 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,22 (1H, d), 12,10 (1H, s) 448
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6)
0,93 (3H, t), 1,10 - 1,85 (20H, m),
ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-propan
1,81 - 1,90 (3H, m), 2,14 - 2,26 (2H,
124
2-il-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin m), 2,64 - 2,70 (1H, m), 2,83 - 2,95 462
2-il]-3-piperidil]acético
(1H, m), 3,06 (3H, s), 3,58 (1H, s),
4,13 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,48 (1H,
d), 7,16 (1H, d), 12,20 (1H, s)
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,02
(3H, t), 1,31 - 1,51 (5H, m), 1,52
125 ácido 2-[(3S)-1-[5-[(4hidroxiciclohexil)carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1,63 (1H, m), 1,67 - 1,79 (3H, m), 1,90 - 2,17 (7H, m), 2,31 (2H, d), 2,79 - 2,86 (1H, m), 2,93 - 3,07 (1H, m), 3,08 - 3,20 (2H, m), 3,62 - 3,70 (1H, m), 3,85 - 4,03 (1H, m), 4,18 436
4,32 (2H, m), 6,35 (1H, d), 6,53 (1H,
d), 7,78 (1H, d)
126 ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-1carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,25 (2H, m), 1,64 (7H, m), 1,83 - 1,90 (4H, m), 2,18 (2H, m), 2,60 - 3,07 (4H, m), 3,72 (1H, s), 4,00 - 4,13 (1H, m), 6,49 (1H, s), 7,43 (3H, s), 7,65 - 7,88 (3H, m), 12,09 (1H, s) 536; HPLC tR = 2,86 min.
1H NMR (700,03 MHz, DMSO-d6)
0,97 (3H, t), 1,20 - 1,32 (2H, m), 1,35
- 1,49 (3H, m), 1,58 - 1,70 (3H, m),
ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5
1,79 - 1,90 (2H, m), 1,90 - 2,00 (4H, 550;
126b
metilsulfonil-2-adamantilcarbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3 m), 2,00 - 2,10 (5H, m), 2,10 - 2,25 (3H, m), 2,75 (1H, t), 2,83 (3H, s), HPLC tR = 2,34
piperidil]acético
2,90 - 3,00 (2H, m), 3,00 - 3,05 (1H, min.
m), 3,90 (1H, s), 4,20 (1H, d), 4,25
(1H, d), 6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d),
7,75 (1H, d)

Intermedio 23 2-cloro-6-[(3S)-3-(metoxicarbonilmetil)-1-piperidil]piridina-3-carboxilato de terc-butilo
73 El Intermedio 23 se preparó a partir del intermedio 19, usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 20 1H NMR (499,8 MHz, CDCl3) 51,23 - 1,31 (1H, m), 1,48 -1,60 (10H, m), 1,69 - 1,74 (1H, m), 1,87 - 1,90 (1H, m), 2,01 - 2,05 (1H, m), 2,21 - 2,33 (2H, m), 2,80 - 2,85 (1H, m), 3,00 - 3,05 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,18 (2H, d), 6,45
- 6,47 (1H, m), 7,90 - 7,92 (1H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 369; HPLC tR = 2,99 min. Intermedio 24 6-[(3S)-3-(metoxicarbonilmetil)-1-piperidil]-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxilato de terc-butilo
10 El Intermedio 24 se preparó a partir del intermedio 23, usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 21
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 51,04 (3H, t), 1,30 - 1,37 (1H, m), 1,53 - 1,63 (10H, m), 1,62 - 1,79 (3H, m), 1,89 - 1,93 (1H, m), 2,03 - 2,10 (1H, m), 2,23 - 2,34 (2H, m), 2,74 - 2,87 (1H, m), 2,99 - 3,10 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,28 (2H, t), 6,28 (1H, d), 7,92 (1H, d)
15 m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 3,49 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 111, usando el Intermedio 25 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
127 ácido 2-[(3S)-1-[6ciclopentilsulfanil-5-(3-piridin-3ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,20 - 1,30 (1H, m), 1,45 - 1,80 (8H, m), 1,81 - 1,89 (2H, m), 2,02 2,40 (6H, m), 2,71 (1H, t), 2,92 (1H, t), 3,25 - 3,65 (4H, m), 3,70 (1H, s), 4,05 (1H, t), 4,14 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,30 - 7,40 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,45 (1H, d), 8,52 (1H, s), 12,05 (1H, s) 495
128 ácido 2-[(3S)-1-[6ciclopentilsulfanil-5-[3-(2hidroxipropan-2-il)piperidina-1carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil] acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,01 - 1,10 (7H, m), 1,17 - 1,70 (13H, m), 1,83 - 1,92 (3H, m), 2,07 - 2,26 (4H, m), 2,65 - 2,75 (2H, m), 2,85 - 2,96 (2H, m), 3 ,97 - 4,04 (1H, m), 4,12 - 4,18 (2H, m), 4,25 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,22 (1H, d), 12,06 (1H, s) 490
Intermedio 25:
2-ciclopentilsulfanil-6-[(3S)-3-(metoxicarbonilmetil)-1-piperidil]piridina-3-carboxilato de terc-butilo
El Intermedio 25 se preparó a partir del intermedio 23, usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 21
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 26 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
129 ácido 2-[(3R)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,10 - 1,16 (1H, m), 1,20 - 1,35 (5H, m), 1,38 -1,52 (1H, m), 1,57 1,92 (7H, m), 2,09 - 2,22 (2H, m), 2,72 - 2,81 (1H, m), 2,91 (2H, t), 2,93 - 3,05 (1H, m), 3,18 - 3,35 (3H, m), 3,64 - 3,67 (1H, m), 4,25 (2H, t), 6,50 (1H, d), 7,18 - 7,31 (5H, m), 7,64 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,07 (1H, s) 482
130 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 1,18 - 1,32 (6H, m), 1,35 - 1,46 (2H, m), 1,53 -1,65 (2H, m), 1,65 - 1,75 (3H, m), 1,91 - 2,02 (2H, m), 2,24 (2H, d), 2,73 2,80 (1H, m), 2,90 - 3,10 (3H, m), 3,35 - 3,49 (2H, m), 3,93 - 4,02 (1H, m), 4,25 - 4,33 (2H, m), 6,38 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,19 - 7,32 (5H, m), 7,81 (1H, d) 482
10 Intermedio 26 6-cloro-N-ciclohexil-2-fenetilsulfanil-piridina-3-carboxamida
A una disolución de 2-feniletanotiol (295 μl, 2,2 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaHMDS (2,2 ml, 2,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos, luego se añadió a una disolución de 2,6-dicloro-Nciclohexil-piridina-3-carboxamida (Intermedio 1, 600mg, 2,2 mmol) en DMF (2 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre ácido
5 cítrico (20 ml) y EtOAc (40 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), luego se secó (MgSO4), filtró y evaporó hasta obtener un sólido. Este sólido se trituró con EtOAc/IH (1:9) para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (700mg, 85%).
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,11-1,35 (5H, m), 1,57 - 1,60 (1H, m), 1,70 - 1,73 (2H, m), 1,78 -1,85 (2H, m), 2,85 2,95 (2H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,65 - 3,72 (1H, m), 7,20 - 7,27 (1H, m), 7,28 - 7,34 (5H, m), 7,79 (1H, d), 8,38 (1H, d)
10 m/z (ESI+) (M+H)+ = 375; HPLC tR = 3,04 min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 27 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
131 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(2piridin-3-iletilsulfanil)piridin-2-il]3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,23 (6H, d), 1,35 - 1,50 (1H, m), 1,57 - 1,87 (8H, m), 2,08 2,22 (2H, m), 2,76 (1H, t), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,20 - 3,40 (3H, m), 3,63 - 3,66 (1H, m), 4,26 (2H, t), 6,51 (1H, d), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,65 - 7,69 (2H, m), 7,82 (1H, d), 8,41 - 8,43 (1H, m), 8,45 (1H, d), 12,20 (1H, s) 483
15 Intermedio 27 6-cloro-N-ciclohexil-2-(2-piridin-3-iletilsulfanil)piridina-3-carboxamida
El Intermedio 27 se preparó en un método análogo al intermedio 26
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 51,16 - 1,34 (3H, m), 1,35 - 1,50 (2H, m), 1,61 - 1,78 (4H, m), 1,95 - 2,07 (1H, m), 2,97 20 3,05 (2H, m), 3,38 - 3,45 (2H, m), 3,92 - 4,04 (1H, m), 6,16 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m), 7,76 (1H, d), 8,45 - 8,48 (1H, m), 8,55 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 376; HPLC tR = 1,49 min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 28 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
132 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(2pirazin-2-iletilsulfanil)piridin-2il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,05 - 1,35 (5H, m), 1,35 - 1,50 (1H, m), 1,57 - 1,83 (7H, m), 2,09 - 2,24 (2H, m), 2,64 - 2,78 (2H, m), 2,90 - 3,00 (1H, m), 3,13 (2H, t), 3,30 - 3,48 (3H, m), 3,62 (1H, s), 4,28 (2H, d), 6,51 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,49 (1H, s), 8,56 (2H, s), 12,21 (1H, s) 484

Intermedio 28 6-cloro-N-ciclohexil-2-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)piridina-3-carboxamida
5 El Intermedio 28 se preparó en un método análogo al intermedio 26 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,05 - 1,35 (5H, m), 1,53 - 1,63 (1H, m), 1,68 -1,75 (2H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m), 3,16 (2H, t), 3,46 (2H, t), 3,63 - 3,68 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,59 - 8,61 (2H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2,20 min. 10 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 29 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
133 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,011,42 (7H, m), 1,47-2,0 (8H, m), 2, 14 - 2,20 (2H, m), 2,94 (1H, s), 3,12 (1H, s), 3,723,74 (1H, m), 4,24 (2H, d), 7,12 (1H,s), 8,14 (1H,d), 8,22 (1H,S), 8,49 (1H, s) 346; HPLC tR = 1,31 min

Intermedio 29 15 6-cloro-N-ciclohexilnicotinamida 77
A una disolución de ácido 6-cloronicotínico (778 mg, 5 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (565 mg, 5,43 mmol) agitada en diclorometano (25 ml) se le añadió trietilamina (1,5 ml, 10,86 mmol), seguida de EDAC, HCl (1,04 g, 5,43 mmol). Después de 5 minutos, se añadió ciclohexilamina (565 ul, 5 mmol) y se siguió agitando durante otras 16 horas.
5 La reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se extrajo con disolución saturada de NaHCO3 (50 ml), HCl 1M (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), y después se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para dar 6-cloro-N-ciclohexilnicotinamida (950 mg, 79%) en forma de un sólido color crema.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,12 - 1,18 (1H, m), 1,24 - 1,35 (4H, m), 1,61 (1H, d), 1,73 - 1,75 (2H, m), 1,81 - 1,82 (1H, m), 1,84 (1H, d), 3,74 - 3,78 (1H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 8,22 - 8,25 (1H, m), 8,49 (1H, d), 8,81 - 8,82 (1H, m)
10 MS m/e (M-H)+ 237
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 30 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Intermedio 30
15 N-adamantan-2-il-6-cloronicotinamida
El Intermedio 30 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 29 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,52 (2H, d), 1,72 (2H, s), 1,78 - 1,85 (6H, m), 1,98 (2H, s), 2,11 (2H, d), 4,04 (1H, t), 7,61 - 7,63 (1H, m), 8,21 - 8,29 (2H, m), 8,79 - 8,80 (1H, m) MS m/e (M+H)+ 291
20 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 31 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
135 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-[2-(4fluorofenil)etoxi]piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,91-1,04 (3H, m), 1,21-1,28 (4H, m), 1,55-1,64 (7H, m), 1,82 (1H, d), 2,14 - 2,19 (1H, m), 2,22 - 2,28 (1H, m), 2,90 (2H, d), 3,10 (2H, t), 3,64 (1H, t), 4,16 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,66 - 4,70 (2H, m), 6,44 (1H, d), 7,13 - 7,18 (2H, m), 7,29 - 7,37 (3H, m), 7,99 (1H, d), 12,19 (1H, s) 484; HPLC tR = 2,91 min

Intermedio 31 6-cloro-N-ciclohexil-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]nicotinamida
Se agitó 2,6-dicloro-N-ciclohexilnicotinamida (Intermedio 1, 273 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). A esta disolución se le añadió alcohol 4-fluorofenetílico (154 mg, 1,1 mmol) seguido de bis-hexametildisililamida de sodio 1,0M en THF (1,1 ml, 1,1 mmol). El tubo se selló y sometió a calentamiento en microondas a 150 ºC (Iniciador Biotage 300W) durante 2
10 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con diclorometano (2x20 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó sobre SiO2 (40 g) eluyendo con acetato de etilo/isohexano 0-40% y proporcionó 6-cloro-N-ciclohexil-2-[2-(4fluorofenil)etoxi]nicotinamida (153 mg, 40%) en forma de un sólido blanco
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,99 - 1,33 (5H, m), 1,54 - 1,74 (5H, m), 3,10 (2H, t), 3,65 - 3,72 (1H, m), 4,63 (2H, t), 15 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,35 - 7,39 (2H, m), 7,70 (1H, d), 8,11 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 377.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 32 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
136 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(3metilbutoxi)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (6H, d), 1,17 - 1,44 (7H, m), 1,55 -1,68 (6H, m), 1,74 1,87 (5H, m), 2,12 - 2,26 (2H, m), 2,77 - 2,83 (1H, m), 2,96 - 3,02 (1H, m), 3,77 (1H, t), 4,14 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,39 -4,43 (2H, m), 6,43 (1H, d), 7,67 (1H, d), 8,00 (1H, d), 12,19 (1H, bs), 432; HPLC tR = 3,04m in

Intermedio 32 6-cloro-N-ciclohexil-2-isoamilnicotinamida
5 El Intermedio 32 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,94 (6H, d), 1,17 - 1,24 (1H, m), 1,28 (2H, d), 1,36 (2H, t), 1,55 - 1,59 (1H, m), 1,63 - 1,71 (2H, m), 1,66 - 1,71 (2H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m), 1,85 (1H, s), 3,77 (1H, t), 4,38 (2H, t), 7,20 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,09 (1H, d)
MS m/e (M+H)+325
10 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 33 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
137 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(3fenilpropoxi)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,29 (7H, d), 1,54 - 1,67 (4H, m), 1,80 - 1,88 (4H, m), 2,04 2,26 (4H, m), 2,78 (3H, d), 2,96 (1H, d), 3,75 -3,82 (1H, m), 4,11 (1H, d), 4,22 (1H, d), 4,34 -4,40 (2H, m), 6,43 (1H, d), 7,18 - 7,24 (3H, m), 7,29 - 7,32 (2H, m), 7,70 (1H, d), 8,00 (1H, d), 12,17 (1H, s) 480; HPLC tR = 3,07m in
15 Intermedio 33 6-cloro-N-ciclohexil-2-(3-fenilpropoxi)nicotinamida
80 El Intermedio 33 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,23 (5H, d), 1,56 (1H, d), 1,69 (2H, d), 1,86 (2H, d), 2,04 - 2,11 (2H, m), 2,77 (2H, t), 3,77 - 3,80 (1H, m), 4,33 (2H, t), 7,18 - 7,21 (2H, m), 7,22 - 7,24 (2H, m), 7,28 - 7,32 (2H, m), 8,02 (1H, d), 8,07 (1H, d) MS m/e (M+H)+373. El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 34 y un material de partida de
aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
138 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(2piridin-3-iletoxi)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,94 (2H, d), 1,05-1,35(4H, m), 1,39- 1,70 (7H, m), 1,84 (2H, d), 2,14 - 2,20 (1H, m), 2,22 - 2,28 (1H, m), 2,83 (1H, d), 3,00 (1H, d), 3,14 (2H, t), 3,64 (1H, t), 4,15 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,69 - 4,73 (2H, m), 6,44 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,35 - 7,38 (1H, m), 7,75 - 7,77 (1H, m), 7,98 (1H, d), 8,45 - 8,47 (1H, m), 8,54 (1H, d), 12,19 (1H, s) 467;H PLC tR = 1,67 min
10 Intermedio 34 6-cloro-N-ciclohexil-2-(2-piridin-3-iletoxi)nicotinamida
El Intermedio 34 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,01 - 1,05 (1H, m), 1,08 (1H, s), 1,10 - 1,11 (1H, m), 1,14 - 1,18 (1H, m), 1,25 (1H, 15 d), 1,53 - 1,57 (1H, m), 1,62 - 1,66 (2H, m), 1,69 - 1,74 (2H, m), 3,13 (2H, t), 3,66 - 3,70 (1H, m), 4,65 (2H, t), 7,21 (1H, d), 7,33 - 7,36 (1H, m), 7,73 - 7,78 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,45 - 8,46 (1H, m), 8,54 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 360 Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 35 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
139 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-metoxipiridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,31 (7H, d), 1,62 (4H, d), 1,84 (4H, d), 2,19 (2H, d), 2,79 -2,84 (1H, m), 3,01 (1H, d), 3,75 - 3,78 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,13 (1H, d), 4,30 (1H, d), 6,43 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,99 (1H, d), 12,19 (1H, s) 376; HPLC tR = 2,45 min

Intermedio 35 6-cloro-N-ciclohexil-2-metoxinicotinamida
El Intermedio 35 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31 1H NMR (499,8 MHz, DMSO-d6) 51,19 (1H, d), 1,27 - 1,37 (4H, m), 1,57 - 1,59 (1H, m), 1,71 (2H, t), 1,83 (2H, d), 3,77
10 (1H, d), 3,97 (3H, d), 7,19 - 7,21 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,05 - 8,07 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 269
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 36 y un material de
partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
140 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6propoxi-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,02 (3H, t), 1,19 - 1,44 (7H, m), 1,56 (1H, d), 1,66 (3H, d), 1,81 (6H, d), 2,13 2,26 (2H, m), 2,77 - 2,83 (1H, m), 2,99 (1H, t), 3,77 (1H, t), 4,13 (1H, d), 4,23 4,35 (3H, m), 6,43 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,00 (1H, d), 12,17 (1H, s) 404; HPLC tR = 2,79 min

Intermedio 36 6-cloro-N-ciclohexil-2-propoxinicotinamida
82 El Intermedio 36 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 31
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,00 (3H, t), 1,17 - 1,39 (5H, m), 1,54 - 1,57 (1H, m), 1,67 - 1,70 (2H, m), 1,75 - 1,81 (2H, m), 1,84 (2H, s), 3,76 - 3,79 (1H, m), 4,30 (2H, t), 7,20 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,09 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 297 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 37 y un material de partida de
aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
141 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(1piperidil)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,16 (1H, d), 1,21 (1H, s), 1,25 (2H, d), 1,31 (1H, s), 1,34 (1H, s), 1,42 (1H, d), 1,54 (2H, d), 1,63 - 1,64 (5H, m), 1,71 (2H, d), 1,81 (2H, d), 1,86 (2H, s), 1,90 (1H, s), 2,12 - 2,17 (1H, m), 2,20 - 2,26 (1H, m), 2,72 2,97 (2H, m), 3,01 - 3,03 (4H, m), 3,71 (1H, t), 4,15 (1H, d), 4,22 (1H, d), 6,44 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,69 (1H, d), 12,16 (1H, s) 429; HPLC tR = 1,82 min
10 Intermedio 37 6-cloro-N-ciclohexil-2-piperidin-1-ilnicotinamida
Se sellaron 2,6-dicloro-N-ciclohexilnicotinamida (273 mg, 1 mmol), piperidina (109 ul, 1,1 mmol) y carbonato de potasio
15 (345 mg, 2,5 mmol) en butironitrilo (4 ml) en un tubo de microondas y se calentaron (iniciador Biotage) a 150 ºC durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó sobre SiO2 (12 g), eluyendo con acetato de etilo/isohexano 0-30% y proporcionó 6-cloro-2 (piperidina)-N-ciclohexilnicotinamida (100mg, 33%) en forma de un polvo blanco.
20 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,21 (5H, d), 1,56 - 1,60 (7H, m), 1,69 - 1,73 (2H, m), 1,83 (2H, d), 3,29 - 3,30 (4H, m), 3,65 - 3,68 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,55 (1H, d), 8,31 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 322
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 38 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
142 ácido 2-[(3S)-1-[6-[2-(4clorofenil)etilamino]-5(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,12 (1H, d), 1,25 (5H, s), 1,39 (1H, d), 1,45 (1H, d), 1,58 - 1,87 (8H, m), 2,12 - 2,17 (1H, m), 2,20 - 2,26 (1H, m), 2,74 (1H, d), 2,79 - 2,86 (2H, m), 2,86 (1H,m), 3,54 (2H, q), 3,64 (1H, s), 4,20 (2H, d), 5,95 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,76 (1H, t), 12,15 (1H,bs), 498; HPLC tR= 3,16 min

Intermedio 38 6-cloro-2-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-N-ciclohexilmicotinamida
El Intermedio 38 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,09 - 1,29 (5H, m), 1,58 - 1,78 (5H, m), 2,85 (2H, t), 3,57 (2H, q), 3,68 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,62 (1H, t) 10 MS m/e(M+H)+393. El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 39 y un material de partida de aminoéster apropiado:
15 5 El Intermedio 39 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
143 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-[3-(4fluorofenil)pirrolidin-1-il]piridin-2il]-3-piperidil] acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,09 - 1,30 (7H, m), 1,45 (1H, d), 1,38- 1,80 (10H, m), 2,11 - 2,34 (3H, m), 2,64 2,73 (1H, m), 2,89 (1H, d), 3,52 (2H, d), 3,56 (1H, d), 3,61 (1H, d), 3,69 (1H, t), 4,18 (2H, d), 6,05 (1H, d), 7,12 - 7,17 (2H, m), 7,33 (3H, m), 7,79 (1H, d) 509; HPLC tR = 2,76 min

Intermedio 39 6-cloro-N-ciclohexil-2-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]nicotinamida
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,19 (5H, d), 1,66 (5H, d), 1,96 - 2,02 (1H, m), 2,26 - 2,28 (1H, m), 3,39 (1H, d), 3,44 (1H, d), 3 ,51 - 3,55 (2H, m), 3,63 - 3,66 (1H, m), 3,71 - 3,75 (1H, m), 6,65 (1H, d), 7,14 -7,19 (2H, m), 7,32 - 7,36 (2H, m), 7,46 (1H, d), 8,31 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 402.
10 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 40 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
144 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4dihidro-1H-isoquinolin-2il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,01 - 1,11 (3H, m), 1,20 - 1,30 (3H, m), 1,32-1,67 (4H, m), 1,68-1,93 (4H, m), 2,12 - 2,25 (2H, m), 2,71 2,77 (1H, m), 2,94-3,0 (3H, m), 3,49 (2H, t), 3,68 (1H, t), 4,10 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,30 (2H, s), 6,36 (1H, d), 7,15 (5H, d), 7,71 (1H, d), 8,3 6 (1H, d), 12,11 (1 H, bs) 477; HPLC tR =2,85 min

Intermedio 40 15 6-cloro-N-ciclohexil-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)nicotinamida 85
El Intermedio 40 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,05 - 1,40 (5H, m), 1,53 - 1,61 (1H, m), 1,71 (1H, d), 1,68 - 1,73 (1H, m), 1,85 (2H, d),2,90 (2H, m) 3,63 (2H, t), 3,68 - 3,76 (1H, m), 4,47 - 4,57 (2H, m), 6,82 (1H, t), 7,15 - 7,19 (4H, m), 7,56 (1H, d), 8,35 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 370
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 41 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
145 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(4fenilpiperazin-1-il)piridin-2-il]3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,03-1,28 (7H, m), -1,29-1,51 (2H, m), 1,51-1,68 (3H, m), 1,681,84 (4H, m), 2,23 - 2,37 (3H, m), 2,76-2,82 (1H,m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,24 (1H, s), 3,25 (6H, m), 3,72 - 3,75 (1H, m), 4,14 (1H, d), 4,23 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,81 (1H, t), 6,99 (2H, d), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,80 (1H, d), 8,43 (1H, d) 505; HPLC tR = 3,28 min

Intermedio 41 6-cloro-N-ciclohexil-2-(4-fenilpiperazin-1-il)nicotinamida
El Intermedio 41 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
15 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,15 1,33 (5H, m), 1,51-1,61 (1H, m), 1,68-1,77 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,22 (1H, s), 3,24 (3H, t), 3,49 (4H, t), 3,71 (1H, t), 6,80 (1H, t), 6,88 (1H, d), 6,96 - 6,99 (2H, m), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,61 (1H, d), 8,32 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ 399.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 42 y un material de partida de 20 aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
146 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-[4-(4fluorobenzoil)piperazin-1-il]piridin2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,051,43 (8H, m), 1,55-1,90 (8H, m), 2,11 - 2,25 (2H, m), , 2,45 - 2,47 (1H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,94 (1H, d), 3,15 (4H, s), 3,69 -3,74 (4H, m), 4,11 (1H, d), 4,24 (1H, d), 6,41 (1H, d), 7,29 (2H, t), 7,51 -7,55 (2H, m), 7,72 (1H, d), 8,25 (1H, d) 552; HPLC tR =2,53 min

Intermedio 42 6-cloro-N-ciclohexil-2-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]nicotinamida
5 El Intermedio 42 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,02-1,35 (6H, m), 1,58 (1H, d), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, d), 3,39 (5H, s), 3,64 - 3,69 (3H, m), 6,90 (1H, d), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,51 - 7,54 (2H, m), 7,61 (1H, d), 8,36 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 445. 10 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 43 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
147 ácido 2-[(3S)-1-[6-(4acetilpiperazin-1-il)-5(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,021,48 (7H, m), 1,51-1,98 (8H, m), 2,03 (3H, s), 2,18 (2H, d), 2,70 - 2,76 (1H, m), 2,94 (1H, t), 3,06 (2H, t), 3,12 (2H, t), 3,54 (4H, d), 3,70 - 3,72 (1H, m), 4,12 (1H, d), 4,25 (1H, d), 6,41 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,29 (1H, d), 11,98 (1H, vbs), 472; HPLC tR =1,99 min
Intermedio 43 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-N-ciclohexilnicotinamida
El Intermedio 43 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,21 (5H, d), 1,59 (1H, d), 1,72 (2H, d), 1,84 (2H, d), 2,01 (3H, s), 3,36 - 3,39 (4H, m), 3,52 (4H, q), 3,66 - 3,70 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,36 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 365. El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 44 y un material de partida de
aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
148 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(4etilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-2il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,07-1,50 (11H, m), 1,57-1,86 (8H, m), 2,13 - 2,25 (2H, m), 2,67-2,74 (1H, m), 2,94 (1H, d), 3,12 (2H, q), 3,28 (4H, d), 3,29 (4H,d), 4,10 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,39 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,14 (1H, d), 12,19 (1H, s) 522; HPLC tR =2,34 min

Intermedio 44 6-cloro-N-ciclohexil-2-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]nicotinamida
El Intermedio 44 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
15 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,11 - 1,35 (8H, m), 1,54 - 1,62 (1H, m), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, s), 3,11 (2H, q), 3,25 (4H, t), 3,39 - 3,42 (4H, m), 3,63 - 3,70 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,36 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 415 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 45 y un material de partida de
aminoéster apropiado: El Intermedio 45 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37 MS m/e (M+H)+
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
149 ácido 2-[(3S)-1-[6-[4(bencenosulfonil)piperazin-1-il]-5(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,74 - 1,42 (7H, m), 1,5-1,71 (7H, m), 1,79-1,90 (2H, m), 2,13 - 2,24 (2H, m), 2,68 - 2,74 (1H, m), 2,99 (4H, s), 3,13 (4H, t), 3,52 - 3,59 (1H, m), 4,06 (1H, d), 4,28 (1H, d), 6,43 (1H, s), 7,68 - 7,73 (3H, m), 7,76 - 7,78 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,16 (1H, d), 12,22 (1H, s) 570; HPLC tR =2,66 min

Intermedio 45 6-cloro-N-ciclohexil-2-[4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il]nicotinamida
464.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 46 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
150 ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6(4-fenilmetoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-2il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 1,08-1,49 (7H, m), 1,53 1,87 (8H, m), 2,16 -2,22 (2H, m), 2,72 - 2,78 (1H, m), 2,903,00 (1H, m), 3,11 (4H, t), 3,55 (4H, s), 3,71(1H,s), 4,08 (1H, d), 4,24 (1H, d), 5,12 (2H, s), 6,41 (1H, d), 7,33 - 7,39 (5H, m), 7,75 (1H, d), 8,25 (1H, d), 12,12 (1H, bs) 564;H PLC tR =2,83 min
10 Intermedio 46 4-[6-cloro-3-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de bencilo El Intermedio 46 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,05-1,35 (5H, m), 1,58 (1H, d), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, d), 3,4-3,48(4H, m), 3,50 (4H, s), 3,69 (1H, d), 5,11 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,32 - 7,39 (5H, m), 7,60 (1H, d), 8,35 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 457 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 47 y un material de partida de
aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
151 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-propil amino-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,90 (3H, t), 1,27-1,30 (7H, m), 1,61- 1,74 (10H, m), 2,10 2,24 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 3,27 (2H, t), 3,67 (1H, bs), 4,19-4,24 (2H, m), 5,92 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,76 (1H, bs), 12,12 (1H, bs) 403; HPLC tR = 2,71 min
10 Intermedio 47 6-cloro-N-ciclohexil-2-(propilamino)nicotinamida
El Intermedio 47 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
15 1H NMR(400,13 MHz, DMSO-d6) 50,91 (3H, t), 1,21-35 (5H, m), 1,57 (3H, d), 1,75 (4H, d), 3,27 - 3,31 (2H, m), 3,70 (1H,m), 6,59 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,68 (1H, t) MS (M+H)= 296 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 48 y un material de partida de
aminoéster apropiado: 5 El Intermedio 48 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
152 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6(fenetilamino)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,08 - 1,48 (7H, m), 1,58 - 1,88 (8H, m), 2,11 - 2,17 (1H, m), 2,21 - 2,26 (1H, m), 2,77 (4H, d), 3,55 (2H, s), 3,65 (1H, s), 4,24 (2H, d), 5,95 (1H, d), 7,177,31 (5H, m), 7,59 (1H, s), 7,76 (1H, d), 8,81 (1H, s), 12,16 (1H, s) 465; HPLC tR = 2,98 min

Intermedio 48 6-cloro-N-ciclohexil-2-[(2-feniletil)amino]nicotinamida
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,24 - 1,30 (5H, m), 1,75 (5H, d), 2,85 (2H, t), 3,55 - 3,60 (2H, m), 3,60-3,71 (1H,m), 6,62 (1H, d), 7,21 - 7,32 (5H, m), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,65 (1H, s) MS (M+H)= 358 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 49 y un material de partida de
10 aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
153 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(metilfenetil-amino)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,19 (7H, d), 1,61 (8H, d), 1,81 - 1,89 (2H, m), 2,12 - 2,26 (1H, m), 2,70 - 2,75 (1H, m), 2,82 (4H, d), 2,93 (1H, t), 3,47 3,56 (2H, m), 3,62 - 3,66 (1H, m), 4,20 (2H, d), 6,26 (1H, d), 7,19 (3H, t), 7,27 (2H, d), 7,54 (1H, d), 8,00 (1H, d), 12,15 (1H, bs), 479; HPLC tR = 2,12 min

Intermedio 49 6-cloro-N-ciclohexil-2-[metil(2-feniletil)amino]nicotinamida
91 El Intermedio 49 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,10-1,33 (5H, m), 1,50-1,80 (5H, m), 2,83 (2H, t), 2,94 (3H, s), 3,57 (1H, d), 3,59 (1H, d), 3,64 - 3,67 (1H, m), 6,69 (1H, d), 7,19 - 7,22 (1H, m), 7,25 - 7,32 (4H, m), 7,46 (1H, d), 8,32 (1H, d) MS (M+H)= 372 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 50 y un material de partida de
aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
154 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-(metilpropil-amino)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,82 (3H, t), 1,08-1,71 (13H, m), 1,81 (4H, d), 2,10 - 2,22 (2H, m), 2,64 - 2,71 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,86 (1H, d), 3,14 - 3,25 (2H, m), 3,63 - 3,68 (1H, m), 4,11 (1H, d), 4,20 (1H, d), 6,18 (1H, d), 7,49 (1H, d), 8,22 (1H, d), 12,16 (1H, s) 417; HPLC tR = 1,64 min
10 Intermedio 50 6-cloro-N-ciclohexil-2-[metil(propil)amino]nicotinamida
El Intermedio 50 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,81 (3H, t), 1,10 - 1,34 (5H, m), 1,48-1,60 (3H, m), 1,69 - 1,73 (2H, m), 1,81 (2H, d), 15 2,89 (3H, s), 3,30-3,40 (2H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 6,64 (1H, d), 7,42 (1H, d), 8,32 (1H, d)
MS(M+H)=310
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 51 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
155 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-pirrolidin1-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,47-1,91 (19H, m), 2,14 - 2,21 (2H, m), 2,64 (1H, d), 2,86 (1H, s), 3,48 (4H, s), 3,68 (1H, m), 4,09 (1H, d), 4,19 (1H, d), 6,00 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,81 (1H, d), 12,16 (1H, bs) 415; HPLC tR = 1,85 min

Intermedio 51 6-cloro-N-ciclohexil-2-pirrolidin-1-ilnicotinamida
El Intermedio 51 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
5 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,00-1,35 (6H, m) 1,50-1,71 (4H, m), 1,80 - 1,87 (6H, m), 3,33-3,37 (2H,m), 3,64 3,67 (1H, m), 6,60 (1H, d), 7,41 (1H, d), 8,28 (1H, d) MS (M+H)= 308. El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 52 y un material de partida de
aminoéster apropiado: 10
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
156 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6morfolin-4-il-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,10-1,48 (7H, m), 1,58-1,73 (4H, m), 1,75-1,92 (4H, m), 2,12 - 2,26 (2H, m), 2,73 -2,79 (1H, m), 2,97 (1H, d), 3,09 (4H, t), 3,68 - 3,73 (5H, m), 4,12 (1H, d), 4,24 (1H, d), 6,41 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,33 (1H, d), 12,10 (1H, s) 431; HPLC tR = 2,24 min

Intermedio 52 6-cloro-N-ciclohexil-2-morfolin-4-ilnicotinamida
15 El Intermedio 52 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,02-1,33 (5H, m), 1,52-1,65 (1H, d), 1,70-1,80 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 3,68-3,72 (5H, m), 6,88 (1H, d), 7,59 (1H, d), 8,30 (1H, d)
MS (M+H)= 324.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 53 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
157 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexil-metilcarbamoil)-6-propilaminopiridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,83 - 0,93 (3H, t), 1,04 - 1,27 (4H, m), 1,35-1,74 (9H, m), 1,74 - 1,91 (4H, m), 2,11 - 2,24 (2H, m), 2,62 - 2,70 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,88 (1H, m), 3,24-3,39 (2H, m), 3,823,88 (1H, m), 4,14 (1H, d), 4,21 (1H, d), 5,91 (1H, d), 6,51 (1H, t), 7,17 (1H, d), 12,10 (1H, bs), 417; HPLC tR =2,66 min

Intermedio 53 6-cloro-N-ciclohexil-N-metil-2-(propilamino)nicotinamida
10 El Intermedio 53 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37 m/z (EI+) (M+H)+ = 310; HPLC tR = 2,93 min.
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 54 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
158 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexil-metil-carbamoil)6-(metil-propilamino)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6) 0,86 (3H, t), 1,11 - 1,33 (4H, m), 1,47 - 1,71 (10H, m), 1,78 (2H, d), 1,84 - 1,88 (1H, m), 1,92 - 1,97 (1H, m), 2,14 - 2,24 (2H, m), 2,75 (2H, d), 2,77 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,95 (2H, m), 4,02 (1H, d), 4,11 - 4,15 (1H, m), 6,04 (1H, d), 7,09 (1H, d), 11,85 (1H, vbs), 431; HPLC tR =2,47 min
Intermedio 54
6-cloro-N-ciclohexil-N-metil-2-[metil(propil)amino]nicotinamida
El Intermedio 54 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 37 m/z (EI+) (M+H)+ = 324; HPLC tR = 2,90 min. El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 55 y un material de partida de
aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
159 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6-metilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,20 (7H, d), 1,71 (8H, d), 2,10 - 2,16 (1H, m), 2,22 - 2,27 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,65 - 2,71 (1H, m), 2,87 (1H, d), 3,66 - 3,69 (1H, m), 4,18 - 4,23 (2H, m), 6,59 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,87 (1H, s), 12,16(1H,s) 360; HPLC tR = 1,18 min

Intermedio 55 10 6-cloro-N-ciclohexil-2-metilnicotinamida
Una disolución de ácido 2-metil-6-cloronicotínico (300 mg, 1,75 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (260 mg, 1,92 mmol) se agitó en diclorometano (25 ml), después se añadieron trietilamina (561 ul,4,02 mmol) y EDAC (401 mg, 2,1 mmol) y se agitó durante 5 minutos, luego se añadió ciclohexilamina (201 ul,1,75mmol) y la reacción se agitó durante otras 16 horas
15 a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó con NaHCO3 sat., HCl 1M, agua, salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 6-cloro-2-metil-N-ciclohexilnicotinamida (340 mg, 77%) en forma de un polvo de color cervato
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,23 (5H, d), 1,58 (1H, s), 1,70 - 1,74 (2H, m), 1,82 - 1,85 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,72 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,37 (1H, d)
20 MS m/e (M+H)+253
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 56 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
160 ácido 2-[(3S)-1-[5-(1adamantilcarbamoil)-6-metilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,18-1,28 (1H, m), 1,35-1,45 (1H, m), 1,64 (7H, s), 1,80 1,86 (2H, m), 2,02 (9H, s), 2,10 - 2,16 (1H, m), 2,21 2,27 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,64 - 2,69 (1H, m), 2,83 - 2,89 (1H, m), 4,16 - 4,22 (2H, m), 6,57 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,45 (1H, s), 12,16 (1H,s) 412; HPLC tR = 1,50 min

Intermedio 56 N-adamantan-1-il-6-cloro-2-metilnicotinamida
5 El Intermedio 56 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 55
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,65 (6H, s), 2,04 (9H, s), 2,47 (3H, d), 7,36 (1H, d), 7,37 - 7,40 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,96 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 305
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 57 y un material de partida de 10 aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
161 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6-metilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,23 (1H, t), 1,40 (1H, t), 1,50 (2H, d), 1,63 - 1,67 (1H, m), 1,70 (2H, s), 1,82 (8H, d), 1,92 (2H, s), 2,06 (2H, d), 2,11 - 2,28 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,66 - 2,71 (1H, m), 2,88 (1H, d), 3,98 (1H, t), 4,21 (2H, d), 6,60 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,88 (1H, d), 12,18 (1H,bs) 412; HPLC tR = 1,52 min

Intermedio 57 N-adamantan-2-il-6-cloro-2-metilnicotinamida
El Intermedio 57 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 55 96
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,52 (2H, d), 1,71 (2H, s), 1,78 - 1,82 (5H, m), 1,85 (1H, s), 1,94 (2H, s), 2,03 (2H, d), 2,47 (3H, s), 4,04 (1H, d), 7,38 - 7,40 (1H, m), 7,73 (1H, d), 8,39 (1H, d)
MS m/e (M+H)+305
Los siguientes Ejemplos se prepararon de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 63 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
162 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6-butilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,87 (3H, t), 1,24-1,33 (3H, m), 1,37 - 1,52 (3H, m), 1,57 - 1,66 (3H, m), 1,71 (2H, s), 1,79 (6H, d), 1,85 (2H, s), 1,93 (2H, s), 2,05 -2,27 (4H, m), 2,68 2,76 (3H, m), 2,90 (1H, d), 3,99 (1H, d), 4,21 (2H, d), 6,58 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,86 (1H, d), 12,09 (1H, bs) 454; HPLC tR =2,08 min
163 ácido 3-[5-(2adamantilcarbamoil)-6-butilpiridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0] hexano-6-carboxílico 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6) 0,90 (3H, t), 1,35 (2H, q), 1,40 (1H, t), 1,56 (2H, d), 1,64 -1,70 (2H, m), 1,76 (2H, s), 1,81-1,88 (6H, m), 1,98 (2H, s), 2,06 (2H, d), 2,19 (2H, s), 2,81 (2H, t), 3,50 (2H, d), 3,82 (2H, d), 4,03 (1H, s), 6,30 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,49 (1H, d) 438; HPLC tR =1,84 min

Intermedio 58 Etil)-3-aminohept-2-enoato
Se agitaron 3-oxoheptanoato de etilo (8,28 g, 48,13 mmol) y acetato de amonio (18,55 g, 240 mmol) en etanol (80 ml) a temperatura ambiente durante 96 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó en diclorometano (100 ml) durante 30 minutos. El sólido formado se filtró y el filtrado se lavó con agua (50 ml), salmuera saturada (50 ml) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 3-aminohept-2-enoato de etilo (7,8 g, 94%) en forma de un aceite amarillo
15 pálido.
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 5 0,90 (3H, t), 1,19 - 1,29 (3H, m), 1,31 - 1,38 (2H, m), 1,47 - 1,57 (2H, m), 2,06 - 2,13 (2H, m), 4,09 (2H, q), 4,52 (1H, s)
MS m/e (M+H) +172.
Intermedio 59
20 1-metil-4-(1-aminopentilideno)pent-2-enedioato de 5-etilo Se agitó -3-aminohept-2-enoato de etilo (7,8 g, 45,16 mmol) en tolueno (80 ml), se añadió propiolato de metilo (4,865 ml, 54,73 mmol) y la reacción se agitó en atmósfera de N2 a 100 ºC durante 96 horas. El disolvente se evaporó para dar un aceite anaranjado. La cromatografía (SiO2) eluyendo con acetato de etilo/isohexano 20-40% proporcionó 1-metil-4
5 (1-aminopentilideno) pent-2-enedioato de 5-etilo (9,5 g, 81%) en forma de un aceite amarillo.
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 5 0,96 (3H, q), 1,35 - 1,50 (5H, m), 1,60 - 1,68 (2H, m), 2,05 (1H, s), 2,54 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,13 (1H, q), 4,26 (2H, q), 6,21 (1H, d), 7,64 - 7,70 (1H, m)
MS m/e (M+H)+256.
Intermedio 60
10 2-butil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
Se agitaron 1-metil-4-(1-aminopentilideno) pent-2-enedioato de 5-etilo (2 g, 7,8 mmol) y terc-butóxido de sodio (100 mg,1 mmol) en NMP (20 ml). La disolución se calentó a 180 ºC durante 4 horas, proporcionando una disolución muy oscura. Al enfriar, la reacción se diluyó con hielo/agua (50 ml) y el precipitado resultante se filtró y lavó con agua (10 ml)
15 y se secó para dar 2-butil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (1,35 g, 78%) en forma de un polvo gris.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,90 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,31-1,38 (2H, m), 1,50 - 1,58 (2H, m), 2,90 (2H, m), 4,22 (2H, q), 6,21 (1H, d), 7,82 (1H, d), 11,97 (1H, s)
MS m/e (M+H)+224.
Intermedio 61
20 2-butil-6-cloronicotinato de etilo
Se agitó 2-butil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (450 mg, 2,02 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml, 30,5 mmol) y se calentó a 120 ºC durante 2 horas, proporcionando una disolución de color pardo claro. La reacción se evaporó y el residuo se sumergió en EtOAc (25 ml), se lavó con agua (25 ml), salmuera saturada (25 ml), luego se secó
25 sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo (SiO2) eluyendo con acetato de etilo/isohexano 1030% proporcionó 2-butil-6-cloronicotinato de etilo (395 mg, 81%) en forma de un aceite claro.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,91 (3H, t), 1,30 - 1,39 (5H, m), 1,58 - 1,65 (2H, m), 3,02 (2H, t), 4,34 (2H, q), 7,48 (1H, d), 8,16 - 8,19 (1H, m)
MS m/e (M+H)+ 242 Intermedio 62 ácido 2-butil-6-cloronicotínico
5 Se agitó 2-butil-6-cloronicotinato de etilo (395 mg, 1,63 mmol) en metanol (10 ml) y se añadió hidróxido sódico 2M (2 ml, 4 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se sumergió en hielo/agua (10 ml) y se acidificó con HCl 2M. La disolución lechosa se extrajo con diclorometano (2x15 ml) y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. La trituración con isohexano proporcionó ácido 2-butil-6-cloronicotínico (300 mg, 86%) en forma de un sólido blanco.
10 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,90 (3H, t), 1,29 - 1,38 (2H, m), 1,58 - 1,66 (2H, m), 3,06 (2H, t), 7,45 (1H, d), 8,17 (1H, d), 13,41 (1H, s)
MS m/e (M+H)+ 214.
Intermedio 63
N-adamantan-2-il-2-butil-6-cloronicotinamida
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de oxalilo (0,105 mL,1,20 mmol) en diclorometano (2 mL) a una suspensión agitada de ácido 2-butil-6-cloronicotínico (214 mg, 1,00 mmol), en diclorometano (25 mL) en un periodo de 2 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en DCM (5 mL). Esta disolución se añadió gota a gota a una disolución
20 agitada de hidrocloruro de 2-adamantanamina (188 mg, 1,00 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,693 mL, 4,01 mmol) en diclorometano (20mL) en un periodo de 2 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó secuencialmente con HCl 0,1 M (20 mL), NaHCO3 saturado (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para proveer N-adamantan-2-il-2-butil-6-cloronicotinamida (290 mg, 83%)
25 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,87 (3H, t), 1,24 -1,34 (2H, m), 1,50 (2H, d), 1,57 - 1,64 (2H, m), 1,71 (2H, s), 1,82 (6H, d), 1,92 (2H, s), 2,03 (2H, d), 2,77 (2H, t), 4,05 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,43 (1H, d)
MS m/e (M+H)+ = 347
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 64 y un material de partida de aminoéster apropiado:
30 5 El Intermedio 64 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 63
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
164 ácido 2-[(3S)-1-[6-butil-5(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,87 (3H, t), 1,02-1,48 (10H,m), 1,55 - 1,88 (9H, m), 2,11 - 2,27 (2H, m), , 2,75 (3H, t), 2,88 (1H, d), 3,67 (1H, s), 4,20 (2H, t), 6,57 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,84 (1H, d), 12,07 (1H, s) 402; HPLC tR = 1,65 min

Intermedio 64 2-butil-6-cloro-N-ciclohexilnicotinamida
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,87 (3H, t), 1,09 - 1,36 (7H, m), 1,56 - 1,63 (3H, m), 1,70 -1,74 (2H, m), 1,83 (2H, s), 2,78 (2H, t), 3,69 - 3,76 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,39 (1H, d) MS m/e (M+H)+ 295 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 65 y un material de partida de
10 aminoéster apropiado: Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 6-cloro-2-ciclopropilnicotinoílo (patente WO2005/080342) (0,216 g, 1 mmol) en DCM (2,5 mL) a una disolución agitada de ciclohexilamina (0,171 mL, 1,50 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,606 mL, 3,50 mmol) en THF (5 mL) a 20 ºC, durante un periodo de 2 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
165 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexilcarbamoil)-6ciclopropil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,78 - 0,97 (6H, m), 1,07-1,45 (7H, d), 1,55-1,90 (7H, d), 2,10 - 2,23 (2H, m), 2,65 - 2,70 (1H, m), 2,84 2,91 (1H, m), 3,68 - 3,71 (1H, m), 4,09 (1H, d), 4,17 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,88 (1H, d), 12,09 (1H, s) 386 HPLC tR =2,2m in

Intermedio 65 6-cloro-N-ciclohexilnicotinamida
5 lavó secuencialmente con HCl 2 M (10 mL), NaHC03 saturado (10 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se recogió desde un cartucho de separación de fases (15 ml) y se evaporó para proporcionar el producto bruto. Éste se trituró con Et2O para dar un sólido que se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 6-cloro-N-ciclohexil-2ciclopropilnicotinamida (79%) en forma de un sólido blanco.
m/z (EI+) (M+H)+ = 279; HPLC tR = 2,43 min.
10 El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 66 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
166 ácido 2-[(3S)-1-[5-(2adamantilcarbamoil)-6ciclopropil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,78 - 0,81 (2H, m), 0,84-1,00 (2H, m), 1,20-1,44 (2H, m), 1,51 (2H, d), 1,61 - 1,64 (1H, m), 1,71 (2H, s), 1,83 (8H, d), 1,94 (2H, s), 2,05 - 2,22 (4H, m), 2,42 - 2,46 (1H, m), 2,65 - 2,71 (1H, m), 2,88(1H, t), 4,01 (1H, t), 4,10 (1H, d), 4,18 (1H, d), 6,52 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,86 (1H, d),12,01 (1H, vbs), 438 HPLC tR =2,74 min

Intermedio 66 15 N-adamantan-2-il-6-cloro-2-ciclopropilnicotinamida
El Intermedio 66 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 65 m/z (EI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2,92 min. El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 67 y un material de partida de
20 aminoéster apropiado: El Intermedio 67 se preparó usando un método análogo a aquel utilizado para preparar el intermedio 65 m/z (EI+) (M+H)+ = 347; HPLC tR = 1,86 min.
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
167 ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopropil-5[[(2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSOd6) 0,78 - 0,81 (2H, m), 0,91 (1H, q), 0,97 (1H, t), 1,25 (2H, s), 1,33 (2H, d), 1,41 (1H, s), 1,63 (4H, d), 1,73 (2H, d), 1,79 (2H, d), 1,94 (1H, s), 1,98 (2H, d), 2,06 (2H, s), 2,10 - 2,15 (1H, m), 2,17 -2,22 (1H, m), 2,41 - 2,46 (1H, m), 2,68 (1H, d), 2,88 (1H, d), 3,92 (1H, t), 4,09 (1H, d), 4,18 (1H, d), 4,37 (1H, s), 6,51 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,83 (1H, d), 11,99 (1H, bs) 454 HPLC tR =1,75 min

Intermedio 67 Trans-4-cloro-2-ciclopropil-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)nicotinamida
Ejemplo 168
Ácido 2-[(3R)-1- [5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
10 Se mezclaron 6-cloro-N-ciclohexil-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (Intermedio 2, 1,46 g, 4,66 mmol ), hidrocloruro de metil-(R)-3-piperidina acetato (0,90 g, 4,66 mmol), K2CO3 (1,93 g, 13,98 mmol) y butironitrilo en un tubo de microondas y se agitaron a 170 ºC durante 2 horas. La mezcla se transformó de una mezcla blanca poco soluble en una disolución anaranjada. La mayor parte del butironitrilo se evaporó a presión reducida. Se añadió agua (20 mL) y el producto se extrajo en EtOAc (2 x 40 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a
15 presión reducida para dar un aceite anaranjado. Se precargó sobre Celite y se purificó por cromatografía en columna rápida (SiO2, gradiente de elución: 0% a 50%, hexano:EtOAc) para proporcionar 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo en forma de un aceite ligeramente amarillo que se cristalizó para dar un sólido blanco (1,15 g, 57%).
La mezcla bruta luego se disolvió en THF (25 mL), en atmósfera de N2, en un recipiente de cristal seco y se añadió una
20 disolución 1N de LiHMDS (2,92 mL, 2,92 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió MeI (199 μl, 3,12 mmol) y la disolución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo y se repartió entre EtOAc (50 mL), NH4Cl saturado, acuoso, (20 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar una goma amarilla clara. La purificación por cromatografía en columna instantánea
25 (SiO2, gradiente de elución: hexano:EtOAc , 30% a 80% EtOAc) proporcionó 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexil-metilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo en forma de una goma incolora (400 mg, 34%).
La goma se disolvió en metanol y se añadió una disolución acuosa de NaOH 2N (2,6 mL, 5,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La TLC no mostró más material de partida. El MeOH se evaporó a presión reducida y la disolución restante se acidificó hasta pH 4,6. El producto se extrajo en DCM (2x25 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar ácido 2-[(3R)-1-[5
5 (ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético en forma de una goma incolora. Se trituró en éter para dar un sólido blanco (352 mg, 93%).
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,94 (3H, t), 1,00 - 1,09 (2H, m), 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,47 - 1,55 (4H, m), 1,56 - 1,81 (8H, m), 1,84 - 1,91 (2H, m), 2,20 - 2,26 (2H, m), 2,70 - 2,90 (4H, m), 2,95 (1H, m), 2,97 - 3,11 (2H, m), 4,15 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,23 (1H, d), 12,22 (1H, br s)
10 MS m/e MH+ 434
El siguiente Ejemplo se preparó de un modo similar al Ejemplo 168, usando el Intermedio 2 y un material de partida de aminoéster apropiado:
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
169 ácido 2-[(3S)-1-[5(ciclohexil-metil-carbamoil)6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,94 (3H, t), 1,05 - 1,11 (2H, m), 1,20 - 1,30 (2H, m), 1,41 - 1,51 (4H, m), 1,56 -1,69 (8H, m), 1,80 - 1,90 (2H, m), 2,14 -2,26 (2H, m), 2,65 - 2,85 (4H, m), 2,85 - 2,95 (1H, m), 2,99 - 3,09 (2H, m), 4,15 (1H, d), 4,28 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,23 (1H, d), 12,15 (1H, br s) 434
15 Ejemplo 170 Ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
Se añadió gota a gota una disolución de hidróxido sódico (0,036g, 0,9 mmol) en agua (0,45 mL) a una disolución agitada de [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de 20 metilo (Intermedio 69, 96 mg, 0,18 mmol) en MeOH (5 mL) a 18 ºC, en un periodo de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18 ºC durante 45 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto bruto se purificó por columna HPLC preparativa (Phenomenex Gemini C18 110A (axia), 5μ sílice, 21 mm diámetro, 100 mm longitud), usando mezclas
25 polares decrecientes de agua (que contenía 0,5% NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para eliminar el volumen de CH3CN. La disolución incolora se ajustó a pH 4,5 con HCl 2M y el sólido blanco se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml), se secó a vacío para proporcionar ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3il]acético (54 mg, 58%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,95 (3H, t), 1,21 - 1,33 (1H, m), 1,40 - 1,53 (3H, m), 1,58 - 1,77 (9H, m), 1,80 - 2,00 (4H, m), 2,14 - 2,26 (3H, m), 2,39 - 2,45 (2H, m), 2,70 - 2,75 (1H, m), 2,91 - 3,13 (9H, m), 4,01 - 4,04 (1H, m), 4,11 - 4,19 (1H, m), 4,25 - 4,28 (1H, m), 6,51 (1H, d), 7,27 (1H, d), 12,09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 2,67 min
Intermedio 68
6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida y 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida
Se añadió en porciones 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(propiltio)nicotinamida (Intermedio 12, 0,38 g, 1
10 mmol) a hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0,043 g, 1,07 mmol) en DMF (5 mL) enfriada a 0ºC durante un periodo de 2 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó y se agitó a 20ºC durante 1 hora. Se disminuyó la temperatura a 0ºC, se añadió yoduro de metilo (0,069 ml, 1,1 mmol) en una porción, y la suspensión se calentó y agitó a 20 ºC durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado, acuoso (5 mL), luego se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en secuencias con agua (10 mL) y salmuera saturada (10
15 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida (0,077g, 19%) en forma de un vidrio claro y 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida (0,303g, 77%) en forma de un sólido blanco.
20 6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,97 (1H, t), 1,49 - 1,55 (2H, m), 1,61 - 1,77 (8H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,15 - 2,20 (1H, m), 2,39 - 2,46 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 - 3,16 (5H, m), 3,95 - 4,15 (1H, m), 7,29 (1H, d), 7,64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 2,88 min
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida
25 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,97 (1H, t), 1,46 - 1,52 (2H, m), 1,59 - 1,77 (8H, m), 1,90 - 1,98 (2H, m), 2,10 - 2,14 (1H, m), 2,29 - 2,37 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,14 (2H, t), 3,95 - 4,12 (1H, m), 4,41 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 395; HPLC tR = 2,42 min
Intermedio 69
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-Metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo Se añadió 6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida (0,074 g, 0,18 mmol) a 2(piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo. Se calentaron HCl (0,053 g, 0,27 mmol) y carbonato de potasio (0,088 g, 0,63 mmol) en butironitrilo (3 mL) hasta 130ºC en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 130 ºC durante 168 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua
5 secuencialmente (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto bruto, [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2il}piperidin-3-il]acetato de metilo (97 mg, 100%) en forma de una goma amarilla.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 530; HPLC tR = 3,13 min
Ejemplo 171
10 Ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
Se añadió gota a gota hidróxido sódico (0,066 g, 1,65 mmol) en agua (0,83 mL) a una disolución agitada de [(3S)-1-{5[(5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (171 mg, 0,33 mmol) en 15 MeOH (5 mL) a 18 ºC, en un periodo de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18 ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y la suspensión ligera se filtró a través de un filtro de miliporos de nylon para eliminar el sólido. La evaporación proporcionó el producto, ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)
20 5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético (162 mg, 98%), en forma de un sólido blanco
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,95 (3H, t), 1,24 - 1,29 (2H, m), 1,41 - 1,52 (3H, m), 1,57 -1,72 (8H, m), 1,82 - 2,00 (4H, m), 2,10 - 2,26 (3H, m), 2,30 - 2,35 (2H, m), 2,69 - 2,75 (1H, m), 2,90 - 3,11 (6H, m), 3,99 - 4,03 (1H, m), 4,11 - 4,88 (1H, m), 4,24 - 4,30 (1H, m), 4,38 (1H, s), 6,51 (1H, d), 7,26 (1H, d), 12,09 (1H, s)
25 m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2,29 min
Intermedio 70
[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-Hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo
Se añadió 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propiltio)nicotinamida (0,289 g, 0,73 mmol) a 2
30 (piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo. Se calentaron HCl (0,213 g, 1,1 mmol) y carbonato de potasio (0,354 g, 2,56 mmol) en butironitrilo (5 mL) a 130 ºC en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 130 ºC durante 168 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua secuencialmente (20
ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (0,282g, 75%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,95 (3H, t), 1,27 - 1,32 (1H, m), 1,41 - 1,52 (3H, m), 1,58 - 1,70 (9H, m), 1,79 - 2,00 (4H, m), 2,11 (1H, s), 2,25 - 2,36 (4H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,90 - 3,10 (6H, m), 3,62 (3H, s), 3,99 - 4,03 (1H, m), 4,11
-
4,17 (1H, m), 4,22 - 4,28 (1H, m), 4,38 (1H, s), 6,52 (1H, d), 7,27 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 2,68 min
Ejemplo 172
Ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
Se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de litio (0,053 g, 1,26 mmol) en agua (1 mL) a una disolución agitada de {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo (Intermedio 73, 204 mg, 0,42 mmol) en MeOH (3 mL) y THF (2 mL) a 18 ºC, en un periodo de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18 ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2il]piperidin-3-il}acético (180 mg, 91%), en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,95 (3H, t), 1,21 - 1,49 (2H, m), 1,55 - 1,70 (9H, m), 1,78 - 1,89 (2H, m), 1,99 - 2,06 (9H, m), 2,11 - 2,25 (2H, m), 2,70 - 2,76 (1H, m), 2,87 - 3,03 (3H, m), 4,19 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,45 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,53 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 472; HPLC tR = 3,12 min
Intermedio 71
N-adamantan-1-il-2,6-dicloronicotinamida
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2,6-dicloronicotinoílo (4,21 g, 20 mmol) en DCM (20 mL) a una suspensión agitada de 1-aminoadamantano (3,03 g, 20 mmol) y N-etildiisopropilamina (4,19 mL, 24 mmol) en DCM (20 mL) a 0 ºC, en un periodo de 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con agua secuencialmente (100 ml) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 0 a 5% Et2O en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar N-adamantan-1-il-2,6dicloronicotinamida (5,57g, 76 %) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,63 - 1,67 (6H, m), 2,01 - 2,08 (9H, m), 7,61 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,12 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 366; HPLC tR = 2,66 min
Intermedio 72 N-adamantan-1-il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida
Se añadió gota a gota 1-propanotiol (0,499 mL, 5,50 mmol) a N-adamantan-1-il-2,6-dicloronicotinamida (1,63g, 5 mmol) y carbonato de potasio (2,07 g, 15,00 mmol) en butironitrilo (15 mL) a 20 ºC durante un periodo de 2 minutos en
5 atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se calentó a 150 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar N-adamantan-1-il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida (2,21 g, 100%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,97 (3H, t), 1,61 - 1,66 (8H, m), 2,01 - 2,07 (9H, m), 3,04 (2H, t), 7,24 (1H, d), 7,67 10 (1H, d), 7,94 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3,30 min
Intermedio 73
{(3S)-1-[5-(Adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo
Se añadió N-adamantan-1-il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida (0,365 g, 1 mmol) a (S)-2-(piperidin-3-il)acetato de metilo. Se calentaron HCl (0,194 g, 1 mmol) y carbonato de potasio (0,415 g, 3 mmol) en butironitrilo (4 mL) a 150 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto
20 se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 50% EtOAc en hexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo (0,215g, 44%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,96 (3H, t), 1,22 - 1,33 (1H, m), 1,37 - 1,48 (1H, m), 1,55 - 1,69 (9H, m), 1,76 - 1,91 (2H, m), 1,99 - 2,06 (9H, m), 2,23 - 2,35 (2H, m), 2,72 - 2,78 (1H, m), 2,87 - 3,02 (3H, m), 3,61 (3H, s), 4,18 (1H, d), 4,26
25 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,54 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 3,54 min
Ejemplo 173
Ácido 3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
Se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de litio (0,055 g, 1,29 mmol) en agua (1 mL) a una disolución agitada de {(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo (188 mg, 0,43 mmol) en MeOH (3 mL) y THF (2 mL) a 18 ºC, en un periodo de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18 ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar ácido {(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2il]piperidin-3-il}acético (191 mg, 100%), en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,95 (3H, t), 1,25 - 1,88 (11H, m), 2,13 - 2,25 (2H, m), 2,72 - 2,77 (1H, m), 2,85 - 3,02 (3H, m), 3,33 - 3,40 (2H, m), 3,84 - 3,90 (3H, m), 4,21 (1H, d), 4,30 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,91 (1H, d), 12,18 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 422; HPLC tR = 2,05 min
Intermedio 74
2,6-dicloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2,6-dicloronicotinoílo (4,21 g, 20 mmol) en DCM (20 mL) a una suspensión agitada de 4-aminotetrahidropiran (2,03 g, 20 mmol) y N-etildiisopropilamina (4,19 mL, 24 mmol) en DCM (20 mL) a 0 ºC, en un periodo de 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua secuencialmente (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proveer 2,6-dicloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (5,03 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,43 - 1,53 (2H, m), 1,78 - 1,83 (2H, m), 3,37 - 3,43 (2H, m), 3 ,83 - 3,88 (2H, m), 3 ,91 - 4,00 (1H, m), 7,66 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,65 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 273; HPLC tR = 1,28 min
Intermedio 75
6-cloro-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
Se añadió hexametildisilazida de sodio (1M en THF)(9 mL, 9 mmol) a una disolución de 1-propanotiol (0,684g, 9 mmol) en DMF (14 mL) en atmósfera de N2. Esta disolución se añadió a una disolución de 2,6-dicloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4il)nicotinamida (2,93g, 9 mmol) en DMF (14 mL) en atmósfera de nitrógeno N2 y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua secuencialmente (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 50% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proveer 2,6-dicloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (2,60 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,97 (3H, t), 1,45 - 1,55 (2H, m), 1,59 - 1,68 (2H, m), 1,75 - 1,79 (2H, m), 3,04 (2H, t), 3,34 - 3,43 (2H, m), 3,84 - 3,96 (3H, m), 7,29 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,49 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 315; HPLC tR = 2,17 min Intermedio 76 {(3S)-1-[6-(Propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo
Se añadió 6-cloro-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (0,205 g, 0,65 mmol) a 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo. Se calentaron HCl (0,189 g, 0,98 mmol) y carbonato de potasio (0,607 g, 2,93 mmol) en butironitrilo (3 mL) a 150 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc:MeOH
(19:1) en hexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar {(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetrahidro2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acetato de metilo (0,214g, 76%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,95 (3H, t), 1,23 - 1,34 (1H, m), 1,37 -1,93 (10H, m), 2,24 - 2,35 (2H, m), 2,73 - 2,79 (1H, m), 2,86 - 3,00 (3H, m), 3,33 - 3,41 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,83 - 3,93 (3H, m), 4,19 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,92 (1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 436; HPLC tR = 2,46 min
Ejemplo 174
Ácido [(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
Se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (0,130 g, 3,25 mmol) en agua (1,63 mL) a una disolución agitada de [(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (293 mg, 0,65 mmol) en MeOH (5 mL) a 18 ºC, en un periodo de 1 minuto. La disolución resultante se agitó a 18 ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 4,5 con HCl 2M y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y la suspensión leve se filtró a través de un filtro de miliporos de nylon para eliminar el sólido. La evaporación proporcionó el producto, ácido [(3S)-1-{5[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético (281 mg, 100%), en forma de un sólido blanco
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,93 (3H, t), 1,23 - 1,29 (1H, m), 1,40 -1,92 (10H, m), 2,14 - 2,26 (2H, m), 2,67 - 3,55 (9H, m), 3,89 (2H, d), 4,15 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,36 - 4,66 (1H, m), 6,51 (1H, d), 7,26 (1H, d), 12,16 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 2,13 min
Intermedio 77
6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
Se añadió en porciones 6-cloro-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (0,410 g, 1,3 mmol) en DMF (4 mL) a hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0,063 g, 1,56 mmol) en DMF (2 mL) enfriado a 0 ºC en un periodo de 2 minutos en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 25 minutos. Se añadió en una porción yoduro de metilo (0,069 ml, 5 1,1 mol) y la suspensión se calentó y agitó durante 72 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado, acuoso (5 mL), luego se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó en secuencias con agua (10 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proveer 6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4
10 il)nicotinamida (0,422g, 99%) en forma de una goma clara incolora.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) (Rotámeros) 50,95 (3H + 3H, q), 1,18 (1H, t), 1,50 - 1,68 (4H + 4H, m), 1,75 - 1,85 (2H
+ 2H, m), 2,67 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,07 - 3,18 (3H + 3H, m), 3,27 - 3,37 (1H, m), 3,42 (1H + 1H, d), 3,81 (1H + 1H, d), 3,93 - 3,97 (1H + 1H, m), 4,53 - 4,63 (1H, m), 7,28 - 7,31 (1H + 1H, m), 7,64 - 7,68 (1H + 1H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 329; HPLC tR = 2,28 min
15 Intermedio 78
[(3S)-1-{5-[Metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo
Se añadió 6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (0,398 g, 1,21 mmol) a 2-(piperidin-3il)acetato de (S)-metilo. Se calentaron HCl (0,353 g, 1,82 mmol) y carbonato de potasio (0,753 g, 5,45 mmol) en
20 butironitrilo (3 mL) a 150ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (60 ml) y se lavó con agua secuencialmente (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea, gradiente de elución de 0 a 100% EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar [(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metilo (0,310g, 57%) en forma de un sólido blanco.
25 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 50,94 (2H, t), 1,25 - 1,31 (1H, m), 1,44 -1,93 (10H, m), 2,25 - 2,36 (2H, m), 2,68 - 2,84 (4H, m), 2,88 - 3,11 (3H, m), 3,13 - 3,49 (2H, m), 3,83 - 3,94 (2H, M), 4,14 (1H, d), 4,24 - 4,27 (1H, m), 6,52 (1H, d), 7,26 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 450; HPLC tR = 2,52 min
Ejemplo 175
30 Ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético A una disolución de 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (600 mg, 1,04 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió hidróxido sódico 2M (5,19 mL, 10,39 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La reacción se acidificó con ácido cítrico 1M (30 mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego
5 se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (430 mg, 73%) en forma de un polvo blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,22-1,47 (7H, m), 1,55-1,64 (1H, m), 1,66-1,79 (3H, m), 1,81 - 2,25 (14H, m), 2,36 - 2,46 (2H, m), 2,55 - 2,64 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,36 - 3,40 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,7 - 3,85 (2H, m), 3,9-3,96 (1H,
10 m), 6,12 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,6 (1H, d), 7,62 (1H, d), 12,15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3,12 min.
Intermedio 79
6-cloro-2-ciclohexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
15 Se añadió carbonato de sodio anhidro (1,104 mL, 26,37 mmol) en una porción a 2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)piridina-3-carboxamida (3 g, 8,79 mmol) y ciclohexil mercaptano (1,022 g, 8,79 mmol) en DMF (50 mL) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con DCM (150 mL), y se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera saturada (75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto bruto que se
20 trituró con 4:1 isohexano:EtOAc para dar el producto deseado (3,5g, 95%) en forma de un polvo blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,32 - 1,5 (7H, m), 1,59 - 1,8 (10H, m), 1,94-2,05 (5H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 3,73,85 (1H, m), 3,91-3,97 (1H, m), 4,39 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,23 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tR = 2,7 min.
Intermedio 80
25 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Se añadió carbonato de potasio anhidro (0,985 g, 7,13 mmol) en una porción a hidrocloruro de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (S)-metilo (0,427 g, 2,38 mmol) y 6-cloro-2-ciclohexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (1,0 g, 2,38 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión resultante se agitó a 115 ºC durante 3 días.
30 La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta un aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (740mg, 59%) en forma de una espuma amarilla.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,22 - 1,45 (7H, m), 1,57-1,8 (10H, m), 1,92-2,09 (7H, m), 2,14-2,23 (1H, m), 2,532,65 (1H, m), 3,1 (1H, dd), 3,36-3,44 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,66-3,84 (2H, m), 3,84 - 3,9 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,63 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tR = 2,84 min.
Intermedio 81
2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,286 mL, 2,77 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (730 mg, 1,38 mmol) y yoduro de cobre (I) (52,7 mg, 0,28 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) y se calentó a 45ºC, durante un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a
15 45 ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 20 a 50% EtOAc
20 en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto deseado (640 mg, 80%) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,1 - 1,34 (8H, m), 1,43-1,52 (1H, m), 1,53-1,67 (3H, m), 1,72 - 1,83 (4H, m), 1,842,1 (11H, m), 2,4 - 2,58 (1H, m), 2,99 (1H, dd), 3,23 - 3,33 (1H, m), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,5 (3H, s), 3,54 - 3,7 (2H, m), 3,79 - 3,85 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,75 (1H, t), 7,48 (1H, d), 7,51 (1H, d),
25 m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3,6 min.
Ejemplo 176
Ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
A una disolución de 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-330 piperidil]acetato de metilo (600 mg, 1,01 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió hidróxido sódico 2M (5,07 mL, 10,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30 mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (500 mg, 85%) en forma de una espuma blanca.
5 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,26-1,5 (10H, m), 1,55-1,78 (4H, m), 1,8-2,08 (12H, m), 2,10-2,3 (4H, m), 2,75 (1H, dd), 2,97 (1H, dd), 3,68-3,78 (1H, m), 3,92 - 3,97 (1H, m), 4,18-4,3 (2H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,07 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3,28 min.
Intermedio 82
10 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Se añadió carbonato de potasio anhidro (0,985 g, 7,13 mmol) en una porción a hidrocloruro de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo (0,460 g, 2,38 mmol) y 6-cloro-2-ciclohexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (1 g, 2,38 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión resultante se agitó a 115 ºC durante 3 días.
15 La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta un aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (960 mg, 74%) en forma de una espuma amarilla pálida.
20 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,15-1,43 (9H, m), 1,48-1,69 (10H, m), 1,70 - 2,0 (9H, m), 2,14-2,31 (2H, m), 2,71 (1H, dd), 2,85 - 2,95 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,6-3,7 (1H, m), 3,77-3,83 (1H, m), 4,07-4,21 (2H, m), 4,3 (1H, s), 6,43 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,55 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 542; HPLC tR = 3,00 min.
Intermedio 83
25 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,362 mL, 3,51 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]3-piperidil]acetato de metilo (950 mg, 1,75 mmol) y yoduro de cobre (I) (66,8 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo anhidro (27
30 mL) calentado a 45ºC, en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a 45 ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 20 a 50% EtOAc 5 en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto deseado (650 mg, 62%) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,26 - 1,52 (10H, m), 1,58 - 2,08 (15H, m), 2,09-2,12 (3H, m), 2,24 - 2,39 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,68-3,77 (1H, m), 3,92 - 3,97 (1H, m), 4,15-4,3 (2H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d)
10 m/z (ESI+) (M+H)+ = 592; HPLC tR = 3,72 min.
Ejemplo 177
Ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
15 A una disolución de 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (700 mg, 1,24 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió hidróxido sódico 2M (6,21 mL, 12,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30 mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La
20 capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (560 mg, 82%) en forma de un polvo blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,42 (2H, d), 1,49 - 1,75 (7H, m), 1,84 -2,25 (14H, m), 2,42 (2H, d), 2,55 - 2,62 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3 ,69 - 3,74 (1H, m), 3,92-4,05 (2H, m), 6,12 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,15 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 550; HPLC tR = 3,01 min.
25 Intermedio 84
6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida
Se añadió carbonato sódico anhidro (1,104 mL, 26,37 mmol) en una porción a 2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2adamantil)piridina-3-carboxamida (3 g, 8,79 mmol) y ciclopentil mercaptano (0,946 mL, 8,79 mmol) en DMF (50 mL) en 30 atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 60 ºC durante 6 horas.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con DCM (150 mL), y se lavó con agua (2x75 mL) y salmuera saturada (75 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto bruto que se trituró con 4:1 isohexano:EtOAc para dar el producto deseado (3,2g, 89%) en forma de un polvo blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,38 (2H, d), 1,47 - 1,6 (2H, m), 1,64-1,85 (10H, m), 1,94-2,08 (3H, m), 2,1-2,15 (2H, m), 2,16 - 2,28 (2H, m), 3,90 - 3,97 (2H, m), 4,45 (1H, s), 7,3 (1H, d), 7,70 - 7,75 (1H, m), 8,28 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tR = 2,55 min.
Intermedio 85 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,019 g, 7,37 mmol) en una porción a hidrocloruro de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (S)-metilo (0,441 g, 2,46 mmol) y 6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (1,0 g, 2,46 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión resultante se agitó a 115 ºC durante 3 días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta un aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (1,0g, 79%) en forma de una espuma amarilla pálida.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,3-1,4 (2H, m), 1,48-1,78 (13H, m), 1,9-2,22 (8H, m), 2,55-2,7 (1H, m), 3,1 (1H, dd), 3,35-3,45 (1H, m), 3,52-3,6 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,68 - 3,73 (1H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 3,98 - 4,05 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 514; HPLC tR = 2,68 min.
Intermedio 86
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,382 mL, 3,70 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (950 mg, 1,85 mmol) y yoduro de cobre (I) (70,4 mg, 0,37 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) y se calentó a 45ºC, durante un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a 45 ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto deseado (740 mg, 71%) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,27-1,36 (2H, m), 1,37-1,65 (7H, m), 1,73 - 1,82 (5H, m), 1,83-1,92 (5H, m), 1,962,1 (6H, m), 2,4-2,57 (1H, m), 3,0 (1H, dd), 3,25 - 3,35 (1H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 3,8-3,93 (2H, m), 6,12 (1H, d), 6,57 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,54 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3,46 min.
Ejemplo 178
Ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
A una disolución de 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo (700 mg, 1,21 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió hidróxido sódico 2M (6,06 mL, 12,12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30 mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (620 mg, 91%) en forma de una espuma blanca.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,23-1,35 (1H, m), 1,38-1,75 (10H, m), 1,8-1,93 (6H, m), 1,95-2,06 (4H, m), 2,082,27 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 3,9-4,03 (2H, m), 4,15-4,23 (1H, m), 4,25-4,34 (1H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,1 (1H, s),
m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tR = 3,13 min.
Intermedio 87
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,019 g, 7,37 mmol) en una porción a hidrocloruro de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo (0,476 g, 2,46 mmol) y 6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)piridina-3-carboxamida (1,0 g, 2,46 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión resultante se agitó a 115 ºC durante 3 días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta un aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[(2r,5s)- (5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo (1,15g, 89%) en forma de una espuma blanca.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,28-1,75 (17H, m), 1,79 - 2,2 (9H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,77 (1H, dd), 2,92-3,02 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3 ,84 - 3,87 (1H, m), 3,92-4,0 (1H, m), 4,12 - 4,18 (1H, m), 4,24 - 4,30 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,49 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,61 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tR = 2,86 min.
Intermedio 88 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,431 mL, 4,17 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]3-piperidil]acetato de metilo (1,1 g, 2,08 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,079 g, 0,42 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) calentado a 45ºC, en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a 45 ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto deseado (750 mg, 62%) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,24 -1,34 (1H, m), 1,40-1,74 (10H, m), 1,81-1,94 (6H, m), 1,95 - 2,21 (9H, m), 2,23-2,37 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,90 - 4,00 (2H, m), 4,16 - 4,19 (1H, m), 4,27 - 4,32 (1H, m), 6,49 (1H, d), 6,89 (1H, t), 7,61 - 7,63 (1H, d), 7,67 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tR = 3,55 min.
Ejemplo 179
Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
A una disolución de 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo (850 mg, 1,54 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió hidróxido de sodio 2M (7,70 mL, 15,41 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30 mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (750 mg, 91%) en forma de una espuma blanca.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (3H, t), 1,22 - 1,33 (1H, m), 1,40-1,52 (3H, m), 1,58 - 1,7 (3H, m), 1,8-1,94 (6H, m), 1,95-2,07 (4H, m), 2,11 - 2,3 (5H, m), 2,80 (1H, dd), 2,9-3,1 (3H, m), 3,9-3,98 (1H, m), 4,17-4,25 (1H, m), 4,27 - 4,32 (1H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,09 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 2,96 min.
Intermedio 89 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,088 g, 7,88 mmol) en una porción a hidrocloruro de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo (0,508 g, 2,63 mmol) y 6-cloro-N-(5-hidroxi-2-adamantil)-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (1 g, 2,63 10 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión resultante se agitó a 115 ºC durante 3 días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta un aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-315 piperidil]acetato de metilo (1,11g, 84%) en forma de una espuma amarilla pálida.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (3H, t), 1,25 - 1,36 (3H, m), 1,40 - 1,46 (1H, m), 1,57 - 1,77 (9H, m), 1,79 -2,1 (7H, m), 2,24 - 2,38 (2H, m), 2,7 (1H, dd), 2,93 - 3,06 (3H, m), 3,62 (3H, s), 3,82-3,9 (1H, m), 4,13-4,21 (1H, m), 4,24 - 4,3 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,62 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2,64 min.
20 Intermedio 90
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,453 mL, 4,39 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3
25 piperidil]acetato de metilo (1,1 g, 2,19 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,084 g, 0,44 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) calentado a 45ºC, en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a 45 ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto en forma de un
30 aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto deseado (875 mg, 72%) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (3H, t), 1,24 - 1,34 (1H, m), 1,38-1,5 (3H, m), 1,58 - 1,71 (3H, m), 1,76- 2,08 (10H, m), 2,09-2,2 (3H, m), 2,24 - 2,35 (2H, m), 2,81 (1H, dd), 2,91 - 3,08 (3H, m), 3,62 (3H, s), 3,92-3,98 (1H, m), 4,154,22 (1H, m), 4,24 - 4,32 (1H, m), 6,50 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 552; HPLC tR = 3,39 min.
Ejemplo 180
Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
A una disolución de 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3il]acetato de metilo (760 mg, 1,41 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió hidróxido sódico 2M (7,07 mL, 14,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (30 mL), se evaporó hasta aproximadamente la mitad del volumen, luego se añadió acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se lavó en secuencias con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado (670 mg, 91%) en forma de un polvo amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (3H, t), 1,40 - 1,47 (2H, m), 1,59 - 1,75 (3H, m), 1,85-2,24 (12H, s), 2,41 - 2,47 (2H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,1 (1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,52-3,6 (1H, m), 3,7-3,78 (1H, m), 3,92-3,98 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,15 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 524; HPLC tR = 2,86 min.
Intermedio 91
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,088 g, 7,88 mmol) en una porción a hidrocloruro de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (S)-metilo (0,472 g, 2,63 mmol) y 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)-2-propilsulfanil-piridina-3-carboxamida (1,0 g, 2,63 mmol) en butironitrilo (15 mL). La suspensión resultante se agitó a 115 ºC durante 3 días.
La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x30 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta un aceite anaranjado.
El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin3-il]acetato de metilo (980 mg, 77%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (3H, t), 1,33 - 1,36 (2H, m), 1,59 - 1,75 (9H, m), 1,92-2,08 (5H, m), 2,11-2,23 (1H, m), 2,53-2,7 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,08 - 3,13 (1H, m), 3,39 - 3,41 (1H, m), 3,52-3,61 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,69 - 3,74 (1H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,13 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 488; HPLC tR = 2,52 min.
Intermedio 92 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,411 mL, 3,98 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) a una disolución de 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]acetato de metilo (970 mg, 1,99 mmol) y yoduro de cobre (I) (76 mg, 0,40 mmol) en acetonitrilo anhidro (27 mL) calentado a 45ºC, en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a 45 ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (50 mL), y se lavó con agua (2x25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto deseado (790 mg, 74%) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (3H, t), 1,39-1,48 (2H, m), 1,59 - 1,78 (3H, m), 1,84 - 1,95 (4H, m), 1,96-2,06 (5H, s), 2,07-2,22 (5H, t), 2,53 - 2,7 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,1 (1H, dd), 3,33 - 3,46 (1H, m), 3,52-3,6 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,70 - 3,77 (1H, m), 3,91 - 3,97 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,88 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,64 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tR = 3,29 min.
Ejemplo 181
Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
A una disolución de 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo (120 mg, 0,22 mmol) en MeOH (5 mL) se le añadió hidróxido sódico 2M (1 mL, 2,00 mmol). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se evaporó hasta aproximadamente un cuarto de volumen, se añadió agua (5 mL) y la mezcla se acidificó con ácido cítrico 1M (2 mL), causando la formación de un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC para proporcionar ácido 2-[(3S)-1-[5-[[5-(difluorometoxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético (110 mg, 94%)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,00 (3H, t), 1,2-1,35 (1H, m), 1,37-1,49 (1H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1,61 - 1,96 (11H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,1-2,3 (5H, m), 2,82 (1H, dd), 2,95-3,06 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,1 - 4,2 (1H, m), 4,25 - 4,28 (1H, m), 4,31 - 4,41 (2H, m), 6,45 (1H, d), 6,9 (1H, t), 7,97 (1H, d), 8,02 (1H, d), 12,2 (1H, s),
m/z (ESI+) (M+H)+ = 522; HPLC tR = 2,97 min.
Intermedio 93 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (disolución 2M en éter) (0,329 mL, 0,66 mmol) a una disolución agitada de ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético (207 mg, 0,44 mmol) en 3:2 tolueno:metanol (5 mL) a 22ºC, en un periodo de 1 minuto. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadieron gota a gota otros 200μL de TMS diazometano 2M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice con EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo (210mg, 99%) en forma de un aceite incoloro que se cristalizó en reposo hasta un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,00 (3H, t), 1,18 - 1,45 (4H, m), 57 - 1,9 (13H, m), 1,93 - 2,05 (3H, m), 2,2 - 2,32 (2H, m), 2,79 (1H, dd), 2,9 - 3,0 (1H, m), 3,6 (3H, s), 3,92-3,98 (1H, m), 4,04-4,1 (1H, m), 4,17 - 4,23 (1H, m), 4,26 - 4,35 (1H, m), 4,4 (1H, s), 6,4 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,0 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 2,63 min.
Intermedio 94
2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,128 mL, 1,24 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a una disolución de 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo (200 mg, 0,41 mmol) y yoduro de cobre (I) (15,69 mg, 0,08 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mL) calentado a 45ºC, en un periodo de 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La disolución resultante se agitó a 45 ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (25 mL), y se lavó con agua (2x10 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto deseado (120 mg, 54%) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 5 1,06 (3H, t), 1,24-1,38 (1H, m), 1,5-1,64 (4H, m), 1,7 - 1,8 (1H, m), 1,82 -2,18 (11H, m), 5 2,2-2,32 (5H, m), 2,81 (1H, dd), 3,00 - 3,07 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,10 - 4,15 (1H, m), 4,24,3 (2H, m), 4,36 - 4,42 (2H, m), 6,28 (1H, d), 6,37 (1H, t), 8,10 (1H, d), 8,26 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 536; HPLC tR = 3,46 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon en un modo similar al Ejemplo 175 a partir de los correspondientes compuestos ácidos.
Compuesto
Ej. Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
182 ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2adamantil]carbamoil]piridin-2il]pirrolidina-3-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,36-1,44 (2H, m), 1,45-1,73 (6H, m), 1,88-1,91 (4H, m), 1,92-2,06 (4H, m), 2,07 - 2,3 (7H, m), 3,13-3,27 (1H, m), 3,43 - 3,58 (2H, m), 3,60 - 3,72 (2H, m), 3,89-3,95 (1H, m), 3 ,96 -4,04 (1H, m), 6,17 (1H, d), 6,9 (1H, t), 7,64 (1H, d), 7,69 (1H, d), 12,5 (1H, s), 536; HPLC tR = 2,92 min.
183 ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,32-1,44 (2H, m), 1,45-1,74 (7H, m), 1,83 - 1,90 (4H, m), 1,92-2,01 (4H, m), 2,05-2,21 (7H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,72 - 3,85 (2H, m), 3,884,02 (2H, m), 6,14 (1H, d), 6,89 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,69 (1H, d), 12,3 (1H, s), 548; HPLC tR = 2,92 min.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H,
t), 1,37 - 1,45 (2H, m), 1,57- 1,77 (3H, m),
184 ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5(difluorometoxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 1,83 - 1,90 (4H, m), 1,93- 2,04 (4H, m), 2,08-2,22 (4H, m), 2,39 - 2,49 (2H, m), 2,53 - 2,62 (1H, m), 3,01 (2H, t), 3,05-3,14 (1H, m), 3,3-3,43 (1H, m), 3,5-3,62 (1H, m), 3,653,78 (1H, m), 3,9-3,98 (1H, m), 6,13 (1H, d), 524; HPLC tR = 2,84 min.
6,9 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,20
(1H, s),
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,9 (3H,
t), 1,3-1,4 (2H, m), 1,5 - 1,62 (2H, m), 1,77
510;
ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)
1,89 (4H, m), 1,9-2,0 (4H, m), 2,03-2,24 HPLC
185
2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil (5H, m), 2,96 (2H, t), 3,1-3,22 (1H, m), 3,37 tR =
piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
3,48 (2H, m), 3,52-3,65 (2H, m), 3,83-3,9 2,77
(1H, m), 6,13 (1H, d), 6,84 (1H, t), 7,6 (1H,
min.
d), 7,64 (1H, d), 12,5 (1H, s),
Ejemplo 186
Ácido (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
Se añadió una disolución de hidróxido sódico acuoso 2N (1,6 mL, 3,19 mmol) a una disolución agitada de 2-(1-(5(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo (240 mg, 0,53 mmol) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó a 20 ºC durante 18 horas.
5 La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en EtOAc (25 mL), y se lavó en secuencias con HCl 2M (2 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar ácido (S)-2(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético (225 mg, 97%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,95 (3H, t), 1,13 - 1,18 (1H, m), 1,22 - 1,30 (6H, m), 1,55 - 1,65 (4H, m), 1,70 - 1,84
10 (5H, m), 1,93 - 2,00 (1H, m), 2,13 - 2,24 (2H, m), 2,80 (1H, t), 2,93 - 3,02 (3H, m), 3 ,62 - 3,68 (1H, m), 4,03 (1H, d), 4,11 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,95 (1H, d), 12,17 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR =2,83 min.
Intermedio 95
2,6-dicloro-N-ciclohexil-5-fluoronicotinamida
Se añadió en porciones cloruro de oxalilo (3,74 mL, 42,86 mmol) a ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (3,00 g, 14,29 mmol) en diclorometano (40 mL) a 20ºC. La suspensión resultante se agitó a 20 ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en DCM (10 mL).
Esta disolución se añadió en porciones a una disolución agitada de ciclohexilamina (2,45 mL, 21,4 mmol) en 20 diclorometano (40 mL) a 20ºC. La disolución resultante se agitó a 20 ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó secuencialmente con HCl 1 N (10 mL), agua (10 ml), NaHC03 saturado (10 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,28 (5H, t), 1,57 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,84 (2H, m), 3,72 (1H, m), 8,21 - 8,23 (1H, 25 d), 8,54 - 8,58 (1H, d)
m/z (ESI+) M+Acetonitrilo = 332; HPLC tR = 2,33 min.
Intermedio 96
6-cloro-N-ciclohexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida
Se añadió una disolución de bis(trimetilsilil)amida de sodio (8,24 mL, 8,24 mmol) en THF (1M) a una disolución agitada de 1-propanotiol (0,622 mL, 6,87 mmol) en DMF (30 mL) a 5ºC, en un periodo de 3 minutos bajo aire. La suspensión resultante se agitó a 20 ºC durante 15 minutos. Se añadió 2,6-dicloro-N-ciclohexil-5-fluoronicotinamida (2,0 g, 6,87 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en EtOAc (75 mL), y se lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (15 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 0 a 30% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 6-cloro-N-ciclohexil-5-fluoro-2(propiltio)nicotinamida (0,900 g, 40 %) en forma de un sólido blanco.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 2,98 min.
Intermedio 97
2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo
Se añadió hidrocloruro de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo (263 mg, 1,36 mmol) a 6-cloro-N-ciclohexil-5-fluoro-2(propiltio)nicotinamida (500 mg, 1,51 mmol) y carbonato de potasio (418 μl, 3,02 mmol) en butironitrilo (20 ml) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de aire. La suspensión resultante se agitó a 120 ºC durante 80 horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en EtOAc (50 mL), y se lavó en secuencias con agua (20 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 0 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo (240 mg, 35%) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (3H, t), 1,10 - 1,17 (1H, m), 1,24 - 1,32 (5H, m), 1,54 - 1,64 (4H, m), 1,70 - 1,73 (3H, m), 1,80 - 1,84 (3H, m), 1,97 - 2,02 (1H, m), 2,26 - 2,31 (2H, m), 2,82 (1H, t), 2,96 (2H, t), 3,02 (1H, t), 3,61 (3H, s), 3,60 - 3,66 (1H, m), 4,02 (1H, d), 4,08 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,91 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 452; HPLC tR = 3,29 min.
Ejemplo 187
Ácido (R)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
Se preparó en un modo similar a aquel descrito arriba a partir de 6-cloro-N-ciclohexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida, usando hidrocloruro de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo seguido de hidrólisis de éster como se describió anteriormente para dar el compuesto deseado (190 mg) en forma de un sólido blanco.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 0,95 (3H, t), 1,08 - 1,22 (2H, m), 1,26 - 1,30 (5H, m), 1,55 - 1,65 (4H, m), 1,70 - 1,84 (5H, m), 1,93 - 1,98 (1H, m), 2,16 - 2,21 (2H, m), 2,80 (1H, t), 2,93 - 3,00 (3H, m), 3,60 - 3,70 (1H, m), 4,02 (1H, d), 4,11 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,95 (1H, d), 12,17 (1H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tR = 2,81 min.
Como parte del programa de trabajo anterior, se prepararon una serie de materiales de partida de aminoéster y se utilizaron de acuerdo con los siguientes procedimientos
hidrocloruro de 2-(pirrolidin-3-iloxi)acetato de (R)-etilo
Se disolvió (3R)-3-(etoxicarbonilmetoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,0g, 15,42 mmol) en HCl 4N en 1,4dioxano (50 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó, se co-evaporó con 1,4-dioxano (3x50 mL) y se secó en alto vacío para dar hidrocloruro de 2-(pirrolidin-3-iloxi)acetato de (R)-etilo en forma de un aceite anaranjado que solidificó en reposo. (3,2 g, 100%),
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (3H, t), 1,89 - 1,98 (1H, m), 2,05 - 2,10 (1H, m), 3,14 - 3,4 (4H, m), 4,14 (2H, q), 4,18 (2H, s), 4,29 - 4,33 (1H, m), 9,29 (1H, s ancho), 9,65 (1H, s ancho),
El (3R)-3-(etoxicarbonilmetoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo utilizado se preparó como se describe a continuación
Se añadió gota a gota una disolución de bis(trimetilsilil)amida de sodio en THF (58,7 mL, 58,75 mmol) a una disolución agitada de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (10 g, 53,41 mmol) en DMF (100 mL) en un periodo de 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (8,92g, 53,41mmol) durante 10 minutos (exotermo. La temperatura se mantuvo debajo de 30ºC usando un baño de agua fría) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla de reacción se evaporó, se añadió EtOAc (200 ml) y se lavó con agua secuencialmente (4 x 50 ml) y salmuera saturada (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto (14 g) en forma de un aceite anaranjado.
El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 20 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto (4,0 g, 28%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (3H, t), 1,41 (9H, s), 1,83-2,01 (2H, m), 3,2-3,32 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,1-4,2 (5H, m)
hidrocloruro de 2-(pirrolidin-3-iloxi)acetato de (S)-etilo
Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente, a partir de 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (4,7g, 17,2 mmol) para dar el producto deseado (3,6g, 100%) en forma de un aceite que se solidificó en reposo.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (3H, t), 1,86 - 1,97 (1H, m), 2,04 - 2,12 (1H, m), 3,1 - 3,3 (4H, m), 4,12 (2H, q), 4,17 (2H, s), 4,27 - 4,33 (1H, m), 9,3 (1H, s ancho), 9,55 (1H, s ancho) el 3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo empleado como material de partida se preparó como se describe a continuación
Se preparó en un modo similar a aquel de arriba, a partir de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (10 g, 53,41 mmol) para dar el producto deseado (4,7g, 32%) en forma de un aceite amarillo pálido.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (3H, t), 1,41 (9H, s), 1,83-2,01 (2H, m), 3,2-3,32 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,1-4,2 (5H, m)
hidrocloruro de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (R)-metilo
10 Se agitó ácido (R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (5,0 g, 21,81 mmol) en HCl 4N en dioxano (50 mL) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó, se co-evaporó con dioxano (3x30 mL) y se secó en alto vacío para dar un aceite amarillo.
Éste se disolvió en metanol (50 mL) a 10ºC y la disolución se saturó con gas HCl. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se evaporara. El residuo se co-evaporó con metanol (2x30 mL) y tolueno (3x 30 mL)
15 y se secó en alto vacío para dar un aceite amarillo (4,0 g),
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,52 - 1,57 (1H, m), 2,063- 2,13 (1H, m), 2,47 - 2,59 (3H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 3 ,03 - 3,12 (1H, m), 3 ,14 - 3,25 (1H, m), 3 ,27 - 3,48 (3H, m), 3,61 (3H, s), 9,42 (2H, s)
hidrocloruro de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de S)-metilo
20 Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente, a partir de ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3il)acético (5,0g, 21,81 mmol) para dar el compuesto deseado (4,0g, 100%) en forma de un aceite amarillo.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,52 -1,57 (1H, m), 2,063- 2,13 (1H, m), 2,47 - 2,59 (3H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 3,03 3,12 (1H, m), 3,14 - 3,25 (1H, m), 3,27 - 3,48 (3H, m), 3,61 (3H, s), 9,42 (2H, s),
Hidrocloruro de 2-metil-2-(3-piperidil)propanoato de etilo
Se agitaron 2-metil-2-piridin-3-il-propanoato de etilo (1,80 g, 9,3 mmol) en etanol (100 ml) y rodio al 5% en alúmina (180 mg, 0,09 mmol) en atmósfera de hidrógeno a una presión de 4 bar y una temperatura de 25ºC durante 12 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador. Se añadieron 10 mL de HCl 4N en dioxano para formar la sal hidrocloruro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar hidrocloruro de 2-metil-2-(330 piperidil)propanoato de etilo en forma de un aceite pardo (2,19 g, 100%).
1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 51,07 - 1,08 (6H, m), 1,20 (3H, t), 1,52 - 1,70 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,96 - 2,04 (1H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m), 3,05 - 3,19 (2H, m), 4,08 (2H, q), 8,75 - 9,35 (2H, m)
El 2-metil-2-piridin-3-il-propanoato de etilo utilizado como material de partida se preparó como se describe a continuación
5 A una disolución de 3-piridil acetato de etilo (3,30 g, 20,0 mmol) en DMF (30,0 mL) se le añadió una disolución 0,5M de bis(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (80,0 mL, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir MeI (3,99 mL, 64,0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas,
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en DCM (150 mL) y se lavó secuencialmente con NH4Cl
10 saturado (25 mL), agua (50 ml) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 0 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-metil-2-piridin-3-il-propanoato de etilo (1,80 g, 9,3 mmol, 47%) en forma de un aceite anaranjado.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,14 (3H, t), 1,55 (6H, s), 4,08 (2H, q), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,70 - 7,75 (1H, m), 8,46 15 8,48 (1H, m), 8,56 (1H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 0,71 min.
Hidrocloruro de 1-(3-piperidil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo
Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente, haciendo reaccionar 2-piridin-3-ilacetato de etilo con 1,220 dibromoetano para dar 1-piridin-3-ilciclopropano-1-carboxilato de etilo, que luego se hidrogenó para dar el compuesto deseado en forma de un aceite pardo (reacción cuantitativa).
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 5 1,03 - 1,22 (5H, m), 1,23 - 1,28 (2H, m), 1,45 - 1,83 (5H, m), 2,67 - 2,93 (2H, m), 3,02 - 3,36 (2H, m), 4,01 - 4,08 (2H, m), 8,75 - 9,35 (2H, m)
Hidrocloruro de 1-(3-piperidil)ciclobutano-1-carboxilato de etilo
Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente, haciendo reaccionar 2-piridin-3-ilacetato de etilo con 1,3dibromopropano para dar 1-piridin-3-ilciclobutano-1-carboxilato de etilo, que luego se hidrogenó para dar el compuesto deseado en forma de un aceite pardo (reacción cuantitativa).
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 51,11 - 1,18 (1H, m), 1,20 - 1,26 (3H, t), 1,62 - 1,79 (5H, m), 2,03 - 2,31 (5H, m), 2,58 - 30 2,78 (2H, m), 3,19 (2H, d), 4,13 (2H, q), 8,90 - 9,42 (2H, d)
2-Metil-2-(4-piperidil)propanoato de etilo Se agitaron 2-metil-2-piridin-4-il-propanoato de etilo (1,50 g, 7,77 mmol) en etanol (100 ml) y rodio al 5% en alúmina (150 mg, 0,075 mmol) en atmósfera de hidrógeno a una presión de 4 bars y una temperatura de 25ºC durante 12 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador. El disolvente se evaporó a presión 5 reducida para dar 2-metil-2-(4-piperidil)propanoato de etilo en forma de un aceite negro (reacción cuantitativa).
1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 5 1,04 (6H, s), 1,17 (3H, t), 1,25 - 1,33 (2H, m), 1,48 (1H, d), 1,52 - 1,64 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,55 - 2,61 (2H, m), 3,09 (2H, d), 4,05 (2H, q)
El 2-metil-2-piridin-4-il-propanoato de etilo utilizado como material de partida se preparó como se describe a continuación
10 A una disolución de 4-piridil acetato de etilo (1,855 mL, 12,12 mmol) en DMF (30,0 mL) se le añadió LiHMDS (15,15 mL, 15,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir yoduro de metilo (1,21 mL, 19,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora antes de añadir más LiHMDS (15,15 mL, 15,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra hora antes de añadir más yoduro de metilo (1,21 mL, 19,4 mmol). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante dos horas.
15 La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió en DCM (150 mL) y se lavó secuencialmente con NH4Cl saturado (25 mL), agua (50 ml) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto. El producto en bruto se cargó en Celite y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, gradiente de elución de 0 a 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-metil-2-piridin-4-il-propanoato de etilo (1,061 g, 5,50 mmol, 45%) en forma de un aceite
20 amarillo.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tR = 2,44 min.
1-(4-Piperidil)ciclobutano-1-carboxilato de etilo
Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente, haciendo reaccionar 4-piridil acetato de etilo con 1,325 dibromopropano para dar 1-piridin-4-ilciclobutano-1-carboxilato de etilo que luego se hidrogenó para dar el compuesto deseado en forma de un aceite negro (reacción cuantitativa).
1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 5 1,06 (2H, t), 1,10 - 1,23 (5H, m), 1,50 - 1,54 (2H, m), 1,63 - 1,75 (3H, m), 1,83 (1H, s), 1,95 - 2,01 (2H, m), 2,22 - 2,28 (2H, m), 2,42 (1H, d), 2,99 (1H, d), 4,07 (2H, q)
1-(4-Piperidil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente, haciendo reaccionar 4-piridil acetato de etilo con 1,2dibromoetano para dar 1-piridin-4-ilciclopropano-1-carboxilato de etilo que luego se hidrogenó para dar el compuesto deseado en forma de un aceite negro (reacción cuantitativa).
1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 5 0,73 - 0,78 (2H, m), 0,92 - 0,98 (2H, m), 1,14 (3H, t), 1,23 - 1,32 (2H, m), 1,42 1,50 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,89 - 2,93 (4H, m), 4,01 (2H, q)
2-(3-Piperidiloxi)propanoato de etilo
Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente a partir de 2-piridin-3-iloxipropanoato de etilo para dar el 10 compuesto deseado en forma de una goma negra (reacción cuantitativa).
1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 5 1,17 - 1,22 (5H, m), 1,25 - 1,27 (2H, m), 1,38 (2H, d), 1,64 - 1,68 (2H, m), 1,76 1,86 (2H, m), 2,76 - 3,05 (2H, m), 3,36 - 3,42 (1H, m), 4,03 - 4,18 (3H, m)
2-Metil-2-(3-piperidiloxi)propanoato de etilo
15 Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente a partir de 2-metil-2-piridin-3-iloxi-propanoato de etilo para dar el compuesto deseado en forma de una goma negra (reacción cuantitativa).
1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 5 1,20 (3H, t), 1,23 - 1,28 (2H, m), 1,30 (6H, s), 1,54 - 1,59 (1H, m), 1,82 - 1,91 (1H, m), 2,20 - 2,29 (2H, m), 2,69 (1H, d), 2,95 - 2,97 (2H, m), 3 ,17 - 3, 28 (1H, m), 4,10 (2H, q)
2-(3-Piperidiloxi)acetato de etilo
Se preparó en un modo similar a aquel descrito anteriormente, a partir de 2-(2-cloropiridin-3-il)oxiacetato de etilo para dar el compuesto deseado en forma de una goma de color pardo (reacción cuantitativa).
1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 5 1,20 (3H, t), 1,54 - 1,65 (2H, m), 1,76 - 1,84 (2H, m), 2,89 - 2,95 (4H,m), 3,13 3,19 (1H, m), 3,68 - 3,76 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,20 (2H, s)
25 Como parte del programa de trabajo anterior, se caracterizó una serie de intermedios de éster de productos finales. Los ejemplos representativos se exponen a continuación
Éster
Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-metilsulfonil-2adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil] acetato de metilo 1H NMR (300,13 MHz, CDCl3) 0,97 (3H, t), 1,15 - 1,35 (2H, m), 1,55 - 1,75 (5H, m), 1,82 - 1,87 (1H, m), 1,94 - 2,26 (14H, m), 2,70 - 2,80 (4H, m), 2,92 - 3,01 (1H, m), 3,07 - 3,18 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,11 - 4,25 (3H, m), 6,32 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,84 (1H, d) 564; HPLC tR = 2,72 min.
(1R,5S)-3- [5-(2-adamantilcarbamoil)6-metilsulfanil-piridin-2-il]-3azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de metilo 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,59 (t, 1H), 1,64 - 1,81 (m, 4H), 1,82 - 2,07 (m, 10H), 2,24 -2,29 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,87 (d, 2H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,82 - 6,93 (m, 1H), 7,84 (d, 1H) 442; HPLC tR = 3,09 min
(3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)5-hidroxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2il]pirrolidina-3-carboxilato de metilo 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,29 - 2,38 (m, 26H), 3,23 (quintete, 1H), 3,47 - 3,58 (m, 1H), 3,59 - 3,70 (m, 1H), 3,72 -3,81 (m, 5H), 3,94 -4,05 (m, 1H), 4,19 - 4,27 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,92 (d, 1H) 514; HPLC tR = 2,65 min.
(3S)-1-[(2r,5s)-5-(2adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidina-3-carboxilato de metilo 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,03 (t, 3H), 1,61 - 2,09 (m, 16H), 2,31 (q, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 3H), 3,45 - 3,87 (m, 7H), 4,22 - 4,32 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 7,04 - 7,13 (m, 1H), 7,90 (d, 1H) 458; HPLC tR = 3,33 min.
3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoato de metilo 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 0,70 (t, 3H), 1,20 - 1,52 (m, 7H), 1,58 - 1,69 (m, 1H), 1,70 - 1,82 (m, 2H), 1,95 - 2,09 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,96 - 4,08 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) 429; HPLC tR = 3,06 min
2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3il]acetato de metilo 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,38 (t, 3H), 1,61 - 1,81 (m, 5H), 1,81 - 2,08 (m, 10H), 2,24 (q, 1H), 2,49 (d, 2H), 2,65 - 2,79 (m, 1H), 3,10 - 3,21 (m, 1H), 3,23 (q, 2H), 3,48 (q, 1H), 3,59 -3,69 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,79 (t, 1H), 4,21 - 4,31 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,99 - 7,05 (m, 1H), 7,88 (d, 1H) 458; HPLC tR = 3,28 min.
Éster
Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 1,63 (4H, m), 1,69
(1R,5S)-3-[6-ciclopentil sulfanil- 5-(3
- 1,80 (3H, m), 2,11 - 2,20 (3H, m), 2,25 (2H, s),
piridin-3-il pirrolidina-1-carbonil)piridin2-il]-3-azabiciclo [3,1,0]hexano-6
2,36 (1H, s), 3,52 - 3,60 (4H, m), 3,69 (4H, s), 3,74 - 3,87 (4H, m), 4,05 - 4,12 (2H, m), 5,99 (1H, 493
carboxilato de metilo
d), 7,21 - 7,29 (2H, m), 7,57 (1H, s), 8,41 - 8,47
(1H, m)
1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,10- 1,40 (10H,
2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[3-(2
m), 1,52 - 1,80 (12H, m), 1,86 - 1,95 (2H, m), 2,08
hidroxipropan-2-il)piperidina-1carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil] acetato
- 2,16 (3H, m), 2,26 -2,29 (2H, m), 2,60 (1H, s), 2,72 - 2,79 (2H, m), 2,92 - 3,01 (1H, m), 3,69 (3H, 504
de metilo
s), 4,03 - 4,16 (2H, m), 4,24 (1H, d), 6,31 (1H, d),
7,19 (1H, d)
2-[(3S)-1-[5-(piperidina-1-carbonil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo 1H NMR (300,072 MHz, CDCl3) 1,01 (3H, t), 1,22 - 1,35 (1H, m), 1,62 - 1,78 (11H, m), 1,87 - 1,93 (1H, m), 2,03 - 2,13 (1H, m), 2,22 - 2,35 (2H, m), 2,71 - 2,80 (1H, m), 2,92 -3,02 (1H, m), 3,05 3,17 (2H, m), 3,43 - 3,65 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,13 - 4,25 (2H, m), 6,32 (1H, d), 7,21 (1H, d) 420
(1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)6-etilsulfanil-piridin-2-il]-3azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de metilo 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,26 (3H, t), 1,49 - 1,54 (3H, m), 1,71 (2H, s), 1,77 - 1,81 (5H, m), 1,84 (1H, s), 1,91 (2H, s), 2,05 - 2,08 (2H, m), 2,23 -2,24 (2H, m), 3,03 (2H, q), 3,51 (2H, d), 3,62 (2H, s), 3,81 (2H, d), 3,92 - 3,97 (1H, m), 4,01 - 4,09 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,62 - 7,67 (2H, m) 456; HPLC tR = 3,31 min.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t),
1,10 - 1,18 (1H, m), 1,20 - 1,30 (5H, m), 1,42 (1H,
434;
2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6
d), 1,60 (3H, m), 1,64 - 1,69 (2H, m), 1,73 (1H, HPLC
propilsulfanil-piridin-2-il]-3
m), 1,79 (3H, t), 1,85 - 1,90 (1H, m), 2,29 (2H, m), tR =
piperidil]acetato de metilo
2,73 - 2,79 (1H, m), 2,86 - 3,00 (3H, m), 3,63 (4H, 3,14
d), 4,18 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,48 (1H, d), 7,62
min.
(1H, d), 7,79 (1H, d)
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,27 (3H, t),
1,52 (2H, d), 1,72 (2H, s), 1,78 - 1,86 (6H, m),
444;
(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6
1,92 (2H, s), 2,08 (2H, d), 2,15 - 2,21 (1H, m), HPLC
etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3
2,24 - 2,30 (1H, m), 3,06 (2H, q), 3,27 - 3,36 (2H, tR =
carboxilato de metilo
m), 3,48 - 3,58 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,70 - 3,75 3,25
(1H, m), 3,94 - 3,99 (1H, m), 6,19 (1H, d), 7,58
min.
(1H, d), 7,67 (1H, d)
Éster
Nombre 1H NMR 5 MS m/e MH+
2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-3fluoro-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo 1H NMR (500,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,06 - 1,11 (1H, m), 1,24 -1,32 (5H, m), 1,54 1,64 (4H, m), 1,70 - 1,73 (3H, m), 1,80 - 1,84 (3H, m), 1,97 - 2,02 (1H, m), 2,26 - 2,31 (2H, m), 2,82 (1H, t), 2,96 (2H, t), 3,02 (1H, t), 3,61 (3H, s), 3,60 -3,66 (1H, m), 4,02 (1H, d), 4,08 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,91 (1H, d) 452; HPLC tR = 3,29 min.
1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]ciclopropano-1-carboxilato de etilo 1H NMR (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,81 - 0,88 (2H, m), 1,00 - 1,08 (2H, m), 1,15 (3H,t), 1,25 (3H, m), 1,35 - 1,41 (1H, m), 1,44 - 1,50 (5H, m), 1,48 - 1,74 (10H, m), 1,75 - 1,82 (2H, m), 2,03 2,11 (2H, m), 2,71 - 2,89 (2H, m), 3,60 - 3,65 (1H, m), 3,87 - 3,93 (1H, m), 3,98 - 4,07 (2H, q), 4,32 4,45 (2H, m), 6,47 (1H, d), 7,57 - 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, d) 500; HPLC tR = 3,71 min.
4-[[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]amino]metil]ciclohexano-1carboxilato de metilo 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 0,87 - 0,98 (5H, m), 1,12 - 1,25 (3H, m), 1,29 - 1,41 (4H, m), 1,49 1,55 (2H, m), 1,61 - 1,70 (4H, m), 1,83 (2H, d), 1,92 - 1,97 (4H, m), 2,14 - 2,22 (1H, m), 3,06 (2H, t), 3,15 (2H, t), 3,59 (3H, s), 3,82 -3,83 (1H, m), 4,90 (1H, s), 6,01 (1H, d), 6,43 (1H, d), 7,62 (1H, d) 448; HPLC tR = 3,09 min.
2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2metil-propanoato de etilo 1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 0,96 (3H, t), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,17 - 1,22 (4H, m), 1,23 (1H, d), 1,30 - 1,38 (2H, m), 1,45 - 1,55 (2H, m), 1,58 - 1,75 (9H, m), 1,92 -1,96 (2H, m), 2,59 2,65 (1H, m), 2,70 - 2,74 (1H, m), 2,96 - 3,03 (1H, m), 3,12 - 3,19 (1H, m), 3,88 - 3,95 (1H, m), 4,09 (2H, q), 4,33 (2H, d), 6,25 (1H, d), 6,38 (1H, d), 7,70 (1H, d) 476; HPLC tR = 3,48 min.
1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,09 - 1,15 (1H,
m), 1,21 - 1,31 (5H, m), 1,40 -1,48 (1H, m), 1,57
2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil-6-(2pirazin-2-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo
1,65 (2H, m), 1,69 - 1,75 (4H, m), 1,81 - 1,91 (1H, m), 2,19 - 2,32 (2H, m), 2,73 - 2,79 (1H, m), 2,90 3,00 (1H, m), 3,12 (2H, t), 3,35 (2H, t), 3,39 - 3,46 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,58 -3,63 (1H, m), 4,22 498
(1H, d), 4,32 (1H, d), 6,52 (1H, d), 7,67 (1H, d),
7,82 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,52 - 8,55 (2H, m)
1H NMR (400,13 MHz, CDCl3) 1,21 - 1,33 (3H,
m), 1,41 - 1,50 (3H, m), 1,53 - 1,63 (2H, m), 1,68
2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metilo
1,73 (3H, m), 1,88 - 1,92 (1H, m), 1,96 - 2,00 (2H, m), 2,03 - 2,09 (1H, m), 2,22 (2H, d), 2,75 - 2,81 (1H, m), 2,98 - 3,04 (3H, m), 3,36 - 3,47 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,90 - 4,03 (1H, m), 4,23 - 4,30 (2H, 496
m), 6,33 - 6,43 (2H, m), 7,19 - 7,32 (5H, m), 7,78
(1H, d)

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (1):
    en la que:
    Q es un enlace sencillo, -O-, -S- o -N(R15)- donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C2-3, o R15 y R1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros;
    R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3, cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-3 [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'C(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y
    R5'
    y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)] y los sustituyentes opcionales para heterociclilo y el grupo heterociclilo en heterociclil-alquilo C1-3 se seleccionan adicionalmente entre R21, R21CO-R21S(O)k (donde k es 0, 1 ó 2) y R21CH2OC(O)- donde R21 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, ciano y trifluorometilo; o
    cuando Q es un enlace, R1 puede también ser hidrógeno, donde heterociclilo es un anillo monocíclico, saturado de 4-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
    R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m-, y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde los anillos cicloalquilo y policicloalquilo contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6);
    R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 cicloalquilo C3-5 y cicloalquilmetilo C3-5;
    R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono, bicíclico o puente saturado que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente condensado a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado donde el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7;
    R4 se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-2, ciano, alcoxi C1-2 y trifluorometilo;
    R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9')-, (R9')(R9")NC(O)-, (R9')(R9")N-, R9S(O)a- donde a es 0 a 2, R9'OC(O)-, (R9')(R9")NSO2-, R9SO2N(R9")-, (R9')(R9")NC(O)N(R9"')-, fenilo y heteroarilo [donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillo resultante está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoromoxi, halo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, amino, N-alquilamino C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)amino, N-alquilcarbamoílo C1-4, di-N,N-(alquil C1-4)carbamoílo, alquil C14-S(O)r-, alquil C1-4-S(O)r-alquilo C1-4 (donde r es 0, 1 y 2)]; donde heteroarilo, a menos que se especifique de otro modo, es un anillo monocíclico totalmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos 1, 2 ó 3 átomos
    de anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique de otro modo, estar unidos por carbonos;
    R9 es independientemente alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi y ciano;
    R9', R9" y RR9'" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, carboxi o ciano);
    p es 0, 1 ó 2;
    o bien X es -O(CH2)q-, -S(CH2)q- o -N(R12)(CH2)q- donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3 y q es 0 ó 1; y
    Y es:
    1) un anillo cicloalcdiilo C3-7, un anillo fenileno, un grupo adamantdiilo, un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o -[C(Rx)(Ry)]v- (donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 e hidroxilo, o Rx y Ry, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalcdiilo C3-7 y v es 1, 2, 3, 4 ó 5) y cuando v es más que 1, el grupo -[C(Rx)(Ry)]v- puede estar opcionalmente interrumpido por un grupo -O-, -S- o -N(R20)-, donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-3; o
    2) -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
    en la que: el anillo A está unido al grupo piridina y -(Z)t[C(R13)(R14)]e- está unido al grupo carboxi; y A es un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o espiro de 4-7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno de
    anillo mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Z es -O-, -S- o -N(R16)- donde R16 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3; t es 0 ó 1 siempre que cuando s es 0, entonces t es 0; R10
    se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R11CON(R11'), (R11')(R11")NC(O)-, R11'OC(O)- y (R11')(R11")NSO2- (donde R11 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halo o ciano; y
    R11' y R11" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi o ciano), o R11' y R11", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros;
    u es 0, 1 ó 2;
    R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y
    s es 0, 1 ó 2;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
    siempre que el compuesto no sea: 134
    ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético; o
    ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(piperazin-1-il)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un medicamento para el tratamiento de glaucoma, osteoporosis, tuberculosis, demencia, trastornos cognitivos o depresión.
  2. 2.
    El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que, en el compuesto de fórmula (I):
    Q es O, S o un enlace sencillo y R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-alquenilo C2-3 o cicloalquil C3-7-alquinilo C2-3, [cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-3, alquil C1-3-S(O)n- (donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")NC(O)-, R5'OC(O)- y (R5')(R5")NSO2- (donde R5 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R5' y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, alcoxi C1-3, carboxi y ciano, o R5' y R5", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de 4-7 miembros)].
  3. 3.
    El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que, en el compuesto de fórmula (I): Q es -S- y R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-3.
  4. 4.
    El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en el compuesto de fórmula (I) p es 0.
  5. 5.
    El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona entre cicloalquil C3-7-(CH2)m y policicloalquil C6-12-(CH2)m- (donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R6, y R6 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halo y trifluorometilo).
  6. 6.
    El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es hidrógeno.
  7. 7.
    El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo mono saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene 1 heteroátomo de anillo adicional seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R7, donde R7 se selecciona entre hidroxi, halo y trifluorometilo.
  8. 8.
    El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X es -O-, -S- o -N(R12)-donde R12 es hidrógeno, alquilo C1-3 o alcanoílo C1-3 e Y es un anillo cicloalcdiilo C3-7 o un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros (unido por un átomo de carbono de anillo) que contiene 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
  9. 9.
    El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -X-Y- juntos representan un grupo de la fórmula:
    en la que: el anillo A está unido al grupo piridina y -[C(R13)(R14)]s- está unido al grupo carboxi; y A es un sistema de anillo heterocíclico de 4-7 miembros mono-, bi- o espiro que contiene un átomo de nitrógeno
    mediante el cual está unido al anillo piridina y además opcionalmente a otro heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3, hidroxi, halo y trifluorometilo;
    u es 0, ó 1;
    R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-3, o R13 y R14 pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo C3-7; y
    s es 0, 1 ó 2.
  10. 10. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (1) es: ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-3-carboxílico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperazin-1-il]acético ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico ácido (3R,5S)-4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico ácido 4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-metil-amino]ciclohexano-1-carboxílico
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoico
    ácido 3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
    ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico
    ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxibenzoico
    ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]acético
    ácido
    3-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]propanoico ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6
    propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético
    ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenoxi]acético
    ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]propanoico
    ácido 2-[4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilfenoxi]acético
    ácido 2-[3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]oxifenil]acético
    ácido
    2-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]sulfanilbenzoico ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6
    propilsulfanil-piridin-2-il]oxiciclohexano-1-carboxílico
    ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-2-carboxílico
    ácido (2S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico
    ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]propanoico
    ácido 4-[[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1-carboxílico ácido 3-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]propanoico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azepano-4-carboxílico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico ácido (1S,5R)-3-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 4-[[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-amino]ciclohexano-1-carboxílico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-propan-2-il-piperidina-4-carboxílico ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-4-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 3-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanoico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]azetidin-3-il]oxiacético ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclobutano-1-carboxílico ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]propanoico ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6- propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]-2-metil- propanoico ácido 2-[[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]oxi]acético ácido 1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-metil-piperidina-3-carboxílico ácido 2-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]-2-metil-propanoico ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]ciclobutano-1-carboxílico ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico ácido 4-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)
    6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carboxílico
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[6-(2
    adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (2S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]morfolina-2-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclohexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (38)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 4-[[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]ciclohexano-1-carboxílico ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]ciclohexano-1-carboxílico ácido 2-1(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético ácido (1R,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6
    carboxílico ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil- piridin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico
    ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
    ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propanoico ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r5s)-5-hidroxi2--adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (2S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6
    carboxílico ácido 1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]piperidina-4-carboxílico ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido (2S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-2-carboxílico ácido (3R)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido (3R)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico ácido (1R,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
    6-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[6-bencilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-feniletilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[1-[5
    [((2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propanoico
    ácido (1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6carboxílico ácido (1S,5R)-3-[6-ciclohexilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6
    carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-2-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(piperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-pirazin-2-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(4,4-difluoropiperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(4-carbamoilpiperidina-1-carbonil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-ciclopropil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-(ciclopropilmetil)carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-etil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-propan-2-il-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[(4-hidroxiciclohexil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-metilsulfonil-2-adamantilcarbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido
    2-[(3R)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5
    (ciclohexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido
    2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3-metilbutoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5
    (ciclohexilcarbamoil)-6-(3-fenilpropoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-iletoxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-metoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propoxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(1-piperidil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[6-[2-(4-clorofenil)etilamino]-5-(ciclohexilcarba moil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-fenilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-etilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-[4-(bencenosulfonil)piperazin-1-il]-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(4-fenilmetoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(SS)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(fenetilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(metil-fenetil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-pirrolidin-1-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-morfolin-4-il-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilamino-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-(metil-propil-amino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(1-adamantilcarbamoil)-6metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético 3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]3-ezabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico ácido 2-[(3S)-1-[6-butil-5-(ciclohexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6ciclopropil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopropil-5-[[(2r,5s)-5-hidroxi-2-adamantil]carbamoil]piridin2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3R)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-(ciclohexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético ácido {(3S)-1-[6-(propiltio)-5-((tetrahidro-2H-piran-4ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético ácido [(3S)-1-{5-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2il}piperidin-3-il]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclohexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2il]-3-piperidil]acético ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propoxi-piridin-Z-il]-3-piperidil]acético
    ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
    ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
    ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    ácido 1-[5-[[(2r,5s),5-(difluorometoxi)-2-adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidina-3-carboxílico
    ácido (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético o ácido (R)-2-(1-(5(ciclohexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
    o su sal farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    El compuesto para su uso en una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un medicamento para el tratamiento de glaucoma, osteoporosis, tuberculosis, demencia, trastornos cognitivos o depresión.
  12. 12.
    El compuesto para su uso como un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de glaucoma, osteoporosis, tuberculosis, demencia, trastornos cognitivos o depresión en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
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