SA07280596B1 - مركبات بيريدين الأميد وأستخدامها كمثبطات إنزيم β-11 هيدروكسى ستيرويد ديهيدروجينيز من النوع الأول - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بوصف مركبات لها الصيغة (I) حيث يتم فيها تحديد مجموعات متغيرة؛ واستخدامها في تثبيط إنزيم 11βHSD1، وعمليات لتصنيعها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها.

Description

‎Y —‏ _ مركبات بيريدين الأميد وأستخدامها كمثبطات إنزيم 0-11 هيدروكسى ستيرويد ديهيدروجينيز من النوع الأول ‎Pyridine amide compounds and their use as inhibitors of 11-B-hydroxysteroid‏ ‎dehydrogenase type 1 enzyme‏ الوصف الكامل : خلفية الاختراع: يتعلق هذا الاختراع بمركبات كيميائية أو أملاح مقبولة صيدلانياً منها. لهذه المركبات فعالية تثبيطية لإنزيم ‎11-B-hydroxysteroid dehydrogenase‏ البشرى من النوع الأول ‎(11BHSD1)‏ ‏ولذلك تعتبر ذات أهمية فى علاج الحالات المرضية بما فيها المتلازمه الأيضية وتعتبر مفيدة فى ‎oo‏ طرق علاج ‎cl Ql‏ الدم الحار ‎Jie‏ الإنسان. يتعلق أيضاً الاختراع بعمليات لتصنيع المركبات المذكورة؛ ويتعلق بتركيبات صيدلانية تحتوى عليها وباستعمالها فى تصنيع أدوية لتثبيط إنزيم 11811901 فى الكائنات ذات الدم الحار مثل الإنسان. تعتبر مركبات ‎cortisol) glucocorticoids‏ فى الإنسان 5 ‎corticosterone‏ فى القوارض) هرمونات منظمة مضادة أى أنها تقاوم تأثيرات ‎insulin‏ : ‎MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347).‏ مقسلاو0) وهى تنظم تعديل ‎١‏ لإنزيمات الكبدية ‎hepatic enzymes‏ التى تشترك فى تكوين ‎glucose‏ وفى زيادة إمداد المادة الخاضعة للإنزيم بواسطة إطلاق ‎glycerol‏ من نسيج دهنى ‎adipose tissue‏ (زيادة تحلل الدهن) والأحماض الأمينية ‎amino acids‏ من العضلات (نقص تخليق ‎protein degradation‏ وزيادة انحلاله). تعتبر أيضاً مركبات ‎glucocorticoids‏ هامة فى تمايز الخلايا قبل الدهنية إلى ‎Yyaivia‏

‎Y —‏ — خلايا دهنية ناضجة قادرة على تخزين ال ‎triglycerides‏ : ‎(Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196)‏ وقد يكون ذلك حاسماً فى الحالات المرضية عندما يصاحب مركبات ‎glucocorticoids‏ الناتجة عن "الإجهاد ‎"stress‏ سمنة مركزية ‎central obesity central obesity‏ والتى تعد فى ذاتها عامل خطر قوى لمرض السكر ‎diabetes‏ من ‎٠‏ النوع الثانى وارتفاع ضغط الدم ‎cardiovascular disease les 18 (ares hypertension‏ : ‎(Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int.

J.

Obesity 24, S80-S85)‏ من المعروف جيداً ‎oy)‏ أن فعالية ‎ay glucocorticoids‏ التحكم فيها ببساطة بواسطة إفراز ‎cortisol‏ ولكن يتم التحكم فيها أيضاً على مستوى النسيج بواسطة التحويل البينى فى ‎cortisol Wal‏ النشط ‎cortisone‏ غير النشط بواسطة إنزيمات : ‎11-beta hydroxysteroid dehydrogenases, 1 BHSD1 ٠‏ (الذى ينشط ‎(cortisone‏ وانزيم ‎sll) 11BHSDI‏ يخمد ‎(cortisol‏ ‎(Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453).‏ تم توضيح أهمية هذه الآليه أولاً باستخدام العلاج ب ‎lic) carbenoxolone‏ مضاد للقرحه يثبط كلا الإنزيمين 11811502 ) : ‎(Walker BR et al. 1995; J.

Clin.

Endocrinol.

Metab. 80, 3155-3159) ٠‏ الذى يؤدى إلى زيادة حساسية ‎insulin‏ مشيراً إلى أن إنزيم 11811501 ينظم تأثيرات ‎insulin‏ بواسطة تقليل مستويات مركبات ‎glucocorticoids‏ النشطة فى الأنسجة : ‎Walker BR et al. 1995; J.

Clin.

Endocrinol.

Metab. 80, 3155-3159).‏ إكلينيكياً يصاحب

و

متلازمة ‎Cushing’s‏ زيادة فى ‎cortisol‏ والتى يصاحبها بدورها عدم تحمل ‎glucose‏ أو سمنة

مركزية ‎central obesity‏ (تسببها استثارة تخليق الخلايا قبل الدهنية فى هذا المستودع)؛ واختلال

نسبة الدهون فى الدم ‎«dyslipidaemia‏ وارتفاع ضغط ‎hypertension pall‏ تظهر متلازمة

عدداً من الأشياء الواضحة التى تحدث على التوازى مع المتلازمة الأيضية ‎metabolic‏ ‎syndrome ©‏ حتى بالرغم من عدم مصاحبة المتلازمة الأيضية بشكل عام لزيادة فى مستويات

: ‏فى الدورة الدموية‎ cortisol

‎(Jessop DS et al. 2001; J.

Clin.

Endocrinol.

Metab. 86, 4109-4114)‏ فإنه يتوقع أن للزيادة

‏غير العادية فى نشاط إنزيم 11011501 داخل الأنسجة نفس التأثير. اتضح فى الرجال البدناء أنه

‏على الرغم من أن لديهم نفس مستويات ‎cortisol‏ فى بلازما أو أقل منها فى الرجال النحفاء إلا أن

‎: ‏نشاط إنزيم 1 فففى الدهن تحت الجلد تم تعزيزه بشكل كبير‎ ٠

‎J.Clin.

Endocrinol.

Metab. 1418 - 1421). ¢Rask E et al. 2001‏ علاوة على ‎«ly‏ فإن الدهن

‏المركزى المصاحب للمتلازمة الأيضية به مستويات أعلى بكثير من نشاط 11811801الدهن تحت

‏الجلد 1997 ‎Lancet 349 ¢(Bujalska U et al.‏ .(1210-1213 وهكذا يبدو أن هناك صله بين مركبات 058 وإنزيم 11811501 والمتلازمة الأيضية.

‎١‏ أظهر الفأر الذى تم عمل طفرة في إنزيم 11811801 باستبعاد جين معين تنشيطاً ضعيفاً بتأثير ‎glucocorticoids‏ لإنزيمات ‎gluconeogenic‏ نتيجة الصيام أو مستويات منخفضة لل ‎glucose‏ فى بلازما نتيجة الإجهاد ‎stress‏ أو السمنة ‎obesity‏ :

‎(Rask E et al. 2001; J.

Clin.

Endocrinol.

Metab. 1418-1421)‏ موضحاً استعمال تثبيط إنزيم 1 فى تخفيض نسبة ‎glucose‏ فى بلازما وتخفيض خرج الكبدى فى مرض السكر ‎diabetes ٠‏ من النوع الثانى. علاوة على ذلك؛ أظهر هذا الفأر منحنى مضاد لتعصد البروتين الدهنى ‎Yava‏

_ م __ به ‎triglycerides‏ منخفضة و ‎cholesterol‏ به ‎HDL‏ مرتفعة ومستويات مرتفعه من صميم بروتين دهنى : ‎(Morton NM et al. 2001; J.

Biol.

Chem. 276, 41293-41300)‏ يعتبر سبب هذا النمط الظاهرى ‎phenotype‏ هو زيادة التعديل الكبدى ‎hepatic expression‏ ‎٠‏ الإنزيمات هدم الدهن ‎fat catabolism‏ و > ‎.PPAR‏ مرة أخرى يوضح هذا استعمال تتبيط إنزيم 1 فى علاج اختلال نسبة الدهون فى الدم الناتج عن المتلازمة الأيضية ‎metabolic‏ ‏يأتى أكثر التوضيحات إقناعاً للصلة بين المتلازمة الأيضية وإنزيم 11811501من دراسات حديثة عن فأر متحول وراثياً يعدل بشكل زائد إنزيم : ‎(Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170).‏ 11811901 ‎٠‏ وعندما يتم التعديل تحت تحكم معزز دهنى نوعى» فإن الفأر المتحول وراثياً بواسطة إنزيم 71 يعانى من مستويات دهن عالية من ‎corticosterone‏ والسمنة المركزية ‎central‏ ‏17؛ ومرض السكر 5 المقاوم لل ‎«insulin‏ وزيادة نسبة الدهن فى الدم ‎«hyperlipidaemia‏ والقشم (فرط الابتلاع ‎(hyperphagia‏ ما لأهم أن المستويات المرتفعة لنشاط إنزيم 1 فى دهن هذه الفئران مشابه لذلك المشاهد فى المرضى البدناء . كان نشاط إنزيم ‎١٠‏ 1180115101 الكبدى ومستويات ‎corticosterone‏ فى بلازما عادية. إلا أن مستويات ال 00106 فى الوريد البابى الكبدى ‎hepatic portal vein‏ زادت ؟ مرات ويعتقد أن هذا هو سبب التأثيرات الأيضية ‎metabolic effects‏ فى الكبد ‎Jiver‏

‎A —‏ — وفى النهاية من الواضح الآن أن المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ الكاملة يمكن محاكاتها فى الفئران ببساطة بواسطة التعديل الزائد لإنزيم 11811511فى الدهن بمفرده عند مستويات مشابهة لتلك الموجودة فى رجل بدين . يتوزع إنزيم 11011501 على نطاق واسع فى النسيج ويتخطى توزيع مستقيل ‎«glucocorticoids‏ ‎٠‏ وهكذا يمكن أن يقاوم بقوة تثبيط إنزيم 11811501 تأثيرات مركبات ‎glucocorticoids‏ فى عدد من الوظائف الفسيولوجية ‎physiological‏ / الباثولوجية ‎pathological‏ يوجد إنزيم 11811801فى العضلة الهيكلية البشرية ‎human skeletal muscle‏ وتعتبر مقاومة ‎glucocorticoid‏ للتأثيرات البنائية لذ ‎insulin‏ على تحول البروتين وأيض 6 موثقه بشكل جيد : ‎(Whorwood CB et al. 2001; J.

Clin.

Endocrinol.

Metab. 86, 2296-2308).‏ ‎٠‏ لذلك يجب اعتبار العضلة الهيكلية ‎Skeletal muscle‏ هدفاً ‎Lala‏ للعلاج الذى يعتمد على إنزيم ‎.11BHSDI‏ ‏تقلل أيضاً مركبات ‎insulin 3h) glucocorticoids‏ ويمكن ان تؤدى إلى زيادة تأثيرات مقاومة ‎insulin‏ الناتجة عن ‎glucocorticoids‏ تعدل الجزر البنكرياسية ‎pancreatic islets‏ إنزيم 1 ويمكن أن يقبط ‎carbenoxolone‏ تأثير ‎11-dehydocorticosterone‏ على انبعاث : ‎(Davani 8 et al. 2000; J.

Biol.

Chem. 275, 34841-34844) ٠‏ وهكذا فإنه فى علاج مرض السكر يمكن أن تعمل مثبطاث إنزيم ‎Gull 1BHSDI‏ فقط على مستوى النسيج فيما يتعلق بمقاومة ‎insulin‏ ولكنها أيضاً تزيد إفراز ‎insulin‏ ذاته. يتم أيضاً تنظيم النمو الهيكلى ووظيفة العظام بتأثير ‎glucocorticoids‏ ويوجد إنزيم 11811801 فى الخلايا ‎Ay,‏ الناقضة والبانية للعظام وأوضح علاج المتطوعين الأصحاء بواسطة ال

‎Y —‏ _ ‎carbenoxolone‏ نقصاً فى دلالات ارتشاف العظام مع عدم حدوث تغير فى دلالات تكون العظام: ‎(Say (Cooper MS © al 2000; Bone 27, 375-381)‏ استخدام تثبيط نشاط إنزيم 11811501 العظام كآلية ,458 فى علاج هشاشه العظام ‎.osteoporosis‏ ‏قد تشترك أيضاً مركبات ‎glucocorticoids‏ فى أمراض العين مثل المياه الزرقاء ‎glaucoma‏ لقد اتضح أن إنزيم 1 يؤثر على الضغط داخل المقلة ‎intraocular pressure‏ فى الإنسان ومن المتوقع أن تثبيط إنزيم 11011571 يخفف الضغط الزائد داخل المقلة المصاحب للمياه الزرقاء: ‎(Rauz 5 et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).‏ ومن الواضح أنه توجد صلة مقنعة بين إنزيم 11811571 والمتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ فى كل من القوارض والبشر. وتشير الشواهد إلى أن العقار الذى يثبط بالتحديد إنزيم 11811501 ‎٠‏ مرضى السكر ‎diabetic‏ من النوع الثاني البدناء سوف يخفض مستوى ‎glucose‏ فى الدم بتقليل تكون ‎glucose‏ فى الكبد ؛ ويقلل السمنة المركزية ‎central obesity‏ ويحسن النمط الظاهرى للبروتين الد هنى المسبب للتعصد ‎٠»‏ ويخفض ضغط الدم ‎blood pressure‏ ©1037 ويقلل مقاومة 0. سيتم تعزيز تأثيرات ‎insulin‏ فى العضلة ويمكن أيضاً زيادة إفراز ‎WA (insulin‏ بيتا ‎beta cells‏ فى الجزر. ‎٠‏ يوجد ‎Wa‏ تعريفان ‎Glad)‏ معروفان للمتلازمة الأيضية ‎)١( metabolic syndrome‏ يوضح تعريف هيئة علاج البالغين ‎TMA)‏ 2001 77111) للمتلازمة الأيضية أنها تعتبر موجودة إذا عانى المريض من ثلاثة أو أكثر من الأعراض التالية: - كان قياس الوسط 460 بوصة ‎VY)‏ سم) على الأقل بالنسبة للرجال؛ و ‎AA‏ سم ‎YO)‏ بوصة )

‎A _‏ __ بالنسبة للنساء ¢ - كان مستوى ال ‎triglycerides‏ فى المصل ‎fame) © «serum‏ لتر ( 1 ملى مول/لتر) على الأقل؛ - كانت مستويات ‎cholesterol‏ فى ‎Jil HDL‏ من 46 مجم/ديسى لتر ( ‎Ho.‏ مول/لتر) لدى الرجال؛ وأقل من ‎٠٠0‏ مجم/ديسى لتر (9٠١٠مول/لتر)‏ فى السيدات؛ - كان ضغط ‎٠ [YY blood pressure pall‏ مم زثبق على الأقل؛ و/أو - كانت نسبة السكر فى الدم ‎Let 1) Al ىسيد/مجم١٠ (serum glucose) Blood sugar‏ مول/لتر) على الأقل : ‎(Y)‏ قد أوصت الهيئة الاستشارية لمنظمة الصحة العالمية ‎(WHO)‏ بالتعريف التالى الذى لا ‎٠‏ يتضمن علاقات سببيه وتم اقتراحه كتعريف كاف يتم تحسينه فى الوقت المناسب: - يعانى المريض من واحدة على الأقل من الحالات التالية: عدم تحمل ‎glucose‏ أو تحمل ‎glucose‏ مكتسب ‎oe (IGT)‏ مرض السكر ‎diabetes‏ و/أو مقاومة ‎insulin‏ مع اثنين أو أكثر مما - ضغط شرياتى مرتقع ‎¢raised arterial pressure‏ ‎١‏ - نسبة مرتفعة من ال ‎triglycerides‏ فى بلازما ؛ - سمنة مركزية ‎¢central obesity‏ - آثار من الزلال فى البول ‎.microalbuminuria‏ ‏لقد وجد المخترعون أن المركبات المعرفة فى الاختراع ‎all‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منها

و - هى مثبطات فعاله لإنزيم 11811501 ووفقا لذلك تعتبر ذات أهمية فى علاج حالات مرضية مصاحبة للمتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ ولقد اتضح ‎La‏ أن مركبات الاختراع لها خواص ‎Aina‏ يمكن أن تجعلها ‎Ble‏ عن عوامل أفضل مرشحة للاستخدام كمواد صيدلانية. على سبيل المثال ؛» عامة يكون لمركبات الاختراع إتاحة حيوية جيدة عن طريق الفم 0:81 في حين أنه ‎oo‏ تتوفر لها القدرة. بالتالي من المتوقع أن هذه المجموعة من المركبات توفر تعرض فائق عن طريق الفم بجرعة منخفضة وبالتالي تناسب بصفة خاصة العلاج أو الوقاية من مرض أو حالة طبية يمكن علاجها بواسطة تثبيط 11811501. ويمكن أن يشتمل الاختراع على قدرةٍ فائقة و/ أو خواص مادية مفيدة و/ أو سمات سمية مفضلة ‎favourable toxicity profiles‏ و/ أو سمات أيضية مفضلة ‎favourable metabolic‏ مقارنة بمثبطات 11811511 المعروفة في الفن. ‎٠‏ الوصف العام للاختراع: وفقاً لذلك يتم توفير مركب له الصيغة (1): ‎(RY), 0‏ ‎NF 0 Le‏ | حا ‎Ri‏ 0 )1( حيث: تكون © عبارة عن رابطة أحادية ‎bond‏ ع081؛ أو -0-؛ أو -4-8؛ أو ‎Cua N(R1S)—‏ تكون كلعز ‎Vo‏ عبارة عن ‎hydrogen, Cy.salkyl or Cyzalkanoyl‏ أو تشكل ‎RY‏ و81 بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ ‏التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى 7؛

‎Ne =‏ - تكون : ‎C,-salkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.scycloalkylCi.zalkyl,‏ بالإضةىللقم ,الوالقي ونع ‎Cs.rcycloalkylCs.salkenyl, C;.scycloalkylCy salkynyl, phenyl, phenylCi.salkyl,‏ ‎heteroaryl, heteroarylC,_salkyl, heterocyclyl, or heterocyclylC; alkyl‏ ‎٠‏ أوكل منها يكون به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين» أو ثلاث يتم اختيارها من : ‎Ci.alkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C;salkoxy, carboxyCj.jalkyl,‏ ‎C 1-3alkylS(O)p-‏ (حيث تكون ‎ple n‏ عن صفرء أو ‎١١‏ أو ‎oY‏ ؟)؛ و : ‎R¥0C(0)- and 2005 77150-:-‏ برماه'ئع -(716)0 087( 07 ,-( 12720011087 (حيث تكون ‎٠‏ لل ‎He‏ عن ‎Crsalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ‎FY‏ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎cyano g halos chydroxyl‏ ويتم اختيار 1 و 87 بصفة مستقلة من ‎Cjalkyl s hydrogen‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١ء‏ أو ء أو ؟ يتم اختيارما بصورة مستقلة من ‎halo 5 chydroxyl‏ ونن«مطلقير© « ‎cyano carboxy s‏ أو تشكل ‎RY RY‏ معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي ‎١‏ يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد أعضاء من ؛ إلى ‎[(V‏ ويتم بصورة إضافية اختيار مجموعات الاستبدال الاختيارية ‎heterocyclyl‏ ومجموعة ‎heterocyclyl‏ في ‎heterocyclyl Cy.salkyl‏ من ‎«R?!‏ ‏22100-78)0 (حيث تكون ‎k‏ عبارة عن صفرء أو ‎١٠‏ أو ؟) و -(82011:00)0 حيث يكون فى 12 استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١ء‏ أو 7 يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎halo‏ ‎<hydroxy s‏ ومصمن و ‎trifluoromethyl‏ أو ١ح‏

عندما تكون © عبارة عن رابطة فإنه يمكن أن تكون ل عبارة عن ‎hydrogen‏ يتم اختيار ‎R?‏ من ‎ Cepppolycycloalkyl(CHo)m- 5 «Cs.7cycloalkyl(CHz)m-‏ (حيث تشتمل حلقات ‎cycloalkyl‏ ‎polycycloalkyl 5‏ اختيارياً على ذرة أو ذرتين في الحلقة ويتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎oxygen 5 «nitrogen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ وتكون ‎Ble m‏ عن صفرء؛ أو ‎5h)‏ 7 ويتم اختيارياً ‎٠‏ استبدال الحلقات بواسطة عدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ‎oY‏ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎«RS‏ يتم ‎R? laa‏ من ‎Cs.scycloalkyl and Cs.scycloalkylmethyl‏ اتوللقير ‎¢hydrogen,‏ ‏تشكل ‎RPGR?‏ معاً با لإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام مشبع أحادي ‎saturated‏ ‎«mono‏ أو ثنائي الحلقة ‎bicyclic‏ أو نظام جسري ‎bridged system‏ يحتوي اختيارياً على ذرة أو )3( إضافيتين غير متجانستين يتم اختيارها من ‎oxygen «nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ الذي ‎٠‏ يندمج اختيارياً مع حلقة مشبعة ‎saturated‏ أو مشبعة جزئياً ‎partially-saturated partially‏ 410 أو حلقة أحادية غير مشبعة حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال )6 أو ‎oF‏ أو © يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎(R7‏ ‏يتم اختيار ‎RY‏ بصفة مستقلة من تإ«مغعللقير ‎<halo, C;.alkyl, cyano,‏ و ‎¢trifluoromethyl‏ ‏يتم اختيار © و87 بصفة مستقلة من : ‎hydroxyl, halo, oxo, carboxy, cyano, trifluoromethyl, R’, R°0O-, R’°CO-, R°C(0)0-,‏ ‎R°CONR)-, (R)(R*NC(0)-, (R*)R™)N-, R’S(0)s-‏ حيث تكون ‎Ble a‏ عن صفر إلى ؛ و: ‎(R*)R*’)NSO,-, R’SO,NR?)-, (R”)RINC(ON(R’")-, phenyl and‏ ممع ‎heteroaryl‏

‎Y —‏ \ — [حيث يتم اختيارياً دمج مجموعات ‎phenyl‏ و ‎heteroaryl groups‏ ب ‎<heteroaryl «phenyl‏ أو حلقة مشبعة ‎saturated‏ أو مشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ بها عدد ذرات © أو ‎١‏ تحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة ١٠؛‏ أو "+ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من (6ع0100؛ و ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات 0 استبدال ١ء‏ أو ‎oY‏ أو يتم اختيارها بصورةٍ مستقلة من : ‎hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromoxy, halo, Cj.4alkoxy,‏ باتطلقين ‎Ci.4alkoxyCialkyl, CisalkoxyCialkyl, amino, N-C,.salkylamino, di-N,N-(C,.alkyl)‏ ‎amino, N-C;_alkylcarbamoyl, di-N,N-(C;.salkyl)carbamoyl, C;.4alkylS(O);-, Ci.4alkylS‏ ‎(0),Ci4alkyl‏ ‎٠‏ حيث تكون : عبارة عن صفرء ‎f(YseVy‏ ‏يكون في 18 استبدال ب ‎Crsalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ‎١‏ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎¢cyano s hydroxyl, halo, C;.4alkoxy, carboxy‏ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RY‏ رو ‎R75‏ من ‎hydrogen‏ ويكون في 0.1191 استبدال اختياري ب ‎halo sl chydroxyl‏ « أو ‎«Cjalkoxy‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎¢(cyano‏ ‎Ve‏ تكون © عبارة عن صفرء أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‏تكون ‎X‏ إما عبارة عن م ‎or -N(R™)(CH)‏ م ‎—O(CHy)g, -S(CHz)‏ أو عندما تكون ‎R12‏ عبارة عن ‎<hydrogen‏ 1توللدير أو الإمصدالة:.ر وتكون و عبارة عن صفر أو ١؛و‏

تكون ‎Y‏ عبارة عن: ‎)١‏ حلقة 1رنة»الدما» وج أو حلقة ‎«phenylene‏ أو مجموعة ‎cadamantdiyl‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها عدد ذرات من © إلى ‎V‏ (مترابطة بواسطة ذرة حلقة كربون تحتوي على ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو ¥ يتم اختيارها من ‎oxygen «nitrogen‏ والكبريت ‎«sulphur‏ أ -.[لبقامق] ‎oo‏ (حيث يتم بصفة مستقلة اختيار ‎Rys Rx‏ من ‎«Cj.alkyl <hydrogen‏ نو«طلقيرة ‎hydroxyl s‏ أو ‎Jo‏ موي معاً بالإضافة إلى ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎Ci.scycloalkdiyl‏ ‏وتكون ‎Vv‏ عبارة عن 3 أو ل أو ّ“ أو ¥ أو ¢ أو °( وعندما تكون ‎Vv‏ أكبر من ‎١‏ فإنه يمكن اختيارياً إعاقة المجموعة بواسطة - ‎=O‏ أو -4-8© أو مجموعة ‎Can NRY)-‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو توللديرن؛ ‎Y ٠‏ ( تمثل ‎X-Y-‏ معاً مجموعة لها الصيغة : -و[(2(]0)413()414) حيث: تترابط ‎A‏ بمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط ‎(DCRR;‏ بمجموعة ‎toarboxy‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية أو بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١7‏ يشتمل على ذرة حلقة ‎nitrogen ٠‏ والتي ترتبط بها حلقة ‎pyridine‏ بالإضافة إلى ذرة أخرى غير متجانسة في الحلقة يتم اختيارها من ‎coxygen 5 «nitrogen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ ‎Yyivi‏

تكون 7 عبارة عن -0— أو -8-» أو قلعي حيث تكون كلع عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎«Cysalkyl‏ أو ‎¢C,.salkanoyl‏ ‏تكون ؛ عبارة عن صفر أو ‎١‏ على شرط عندما ‎Ble s 05S‏ عن صفر وتكون ‎t‏ عبارة عن صفر؛ يتم بصورة مستقلة اختيار ‎RY‏ من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C,.;alkoxy,‏ بالإسوللقمدة ‎C,.3alkenyl,‏ ,اتولالقير ‎C13alkylS(O)y-‏ ‎Cua)‏ تكون « عبارة عن صفرء أو 3 أو ‎oY‏ أو 0 ‘ مولا نع لع ‎RYCONR'™), R'R'INC(0)-, R'OC(0)- and‏ (حيث تكون ‎R'‏ ‏عبارة عن ‎Cpaalkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎hydroxyl‏ أو ‎sl halo‏ مصدى؛ ‎٠‏ يتم بصفة مستقلة اختيار الج و الع من ‎hydrogen‏ و ولاه :0 به استبدال اختياري ب ‎<hydroxyl‏ ‏ملقط ‎carboxy «Cjalkoxy‏ أو ‎(cyano‏ أو ‎LR! yr" J‏ بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ ‏التي يرتبطان بها حلقة بها عدد ذرات من ؛ إلى 7؛ تكون ‎Ble u‏ عن صفرء أو ‎١‏ أو ؟؛ يتم بصفة مستقلة اختيار 183 و ‎R™‏ من ‎hydrogen‏ و ‎Craalkyl‏ أو يمكن أن تُشكّل ‎RM, RS‏ معاً ‎١٠‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎¢cycloalkyl C37‏ تكون 5 عبارة عن صفرء؛ أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو ‎ester‏ منه قابل للتحلل في الكائن الحي. بشرط ان لا يكون المركب عبارة عن:

- ١و‎ -

: ‏أو‎ {(3S)-1-[5-(adamantan-1 -ylcarbamoyl)pyridin-2-yl]piperidin-3-yl} acetic acid {(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(piperazin-1 -yl)pyridin-2-yl]piperidin-3-yl}acetic acid

أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو ‎ester‏ منه في الكائن الحي قابل للتحلل بالماء. ‎٠‏ في جانب ‎DAT‏ يتم تقديم مركب له الصيغة ‎)١(‏ كمل هو موضح في الطلب الحالي فيما سبق أو ملح منه مقبول صيدلانياً. حيث: تكون © عبارة عن رابطة أحادية ‎esingle bond‏ أو-0- ¢ أو-8- ؛ أو -(1108015- حيث تكون كلع عبارة عن ‎hydrogen‏ 1وللقير أو ‎Cy3alkanoyl‏ أو تشكل ‎RY‏ وا بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ ‎٠‏ التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎Vv‏ ‏تكون ‎ble RY‏ عن : ‎Cp ¢alkenyl, C,galkynyl, Cs.rcycloalkyl, C;.7cycloalkylCi.zalkyl,‏ باطللة.ر ‎C3cycloalkylCy.jalkenyl, Cs.scycloalkylCs salkynyl, phenyl, phenylCi.;alkyl,‏ ‎heteroaryl, heteroarylC) alkyl, heterocyclyl, or heterocyclylC.salkyl‏ ‎٠‏ أوكل منها يكون به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين» أو ثلاث يتم اختيارها من ‎hydroxy,‏ ‏-(15)0وللقير ‎halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, Cjsalkoxy,‏ (حيث تكون « ‎ple‏ عن صفرء أو ١؛‏ أو ‎oY‏ أو ٠)؛‏ ‎RBCONRY)-, R*)RPINC(0)-, R¥OC(0)- and (R*)(R*INSO,-‏ حيث تكون م عبارة عن لله به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو 7» ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة ‎٠‏ من ‎chydroxyl‏ وملقط ‎¢cyano s‏ و يتم اختيار قثو "كج بصفة مستقلة من ‎hydrogen‏ و

‎Cyoalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو ‎oY‏ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎cyano hydroxyl, halo, C.alkoxy, carboxy‏ أو تشكل ‎RY SRY‏ معاً بالإضافة إلى 5 ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد أعضا ء من ؛ إلى 7)] ؛ أو © عندما تكون © ‎Ble‏ عن رابطة فإن ‎RY‏ يمكن أن تكون أيضاً عبارة عن ‎hydrogen‏ ‏يتم اختيار ‎R?‏ من ‎Cyaeycloalkyl(CHy)m-, and Ce.pppolycycloalkyl(CHy)m-‏ (حيث تكون ‎m‏ ‏عبارة عن صفرء أو ١؛‏ او ؟ ويكون في الحلقات استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو 1 أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من و يتم ‎R? jlaal‏ من ‎¢hydrogen, C;.4alkyl Cs.scycloalkyl and Cs.scycloalkylmethyl‏ ‎٠‏ تشكل 12و13 معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام مشبع أحادي ؛ أو ثنائي الحلقة ‎bicyclic‏ أو نظام جسري ‎bridged system‏ يحتوي اختيارياً على ذرة أو ذرتين إضافيتين غير متجانستين يتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ و ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ الذي يندمج اختيارياً مع حلقة مشبعة ‎saturated‏ أو مشبعة ‎cpartially-saturated Loa‏ أو حلقة أحادية ‎monocyclic‏ غير مشبعة حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ء أو ؟ ‎٠‏ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎(R7‏ ‏يتم اختيار ‎R*‏ بصفة مستقلة من ‎cyano, Cjoalkoxy‏ ,اطللقير© ‎halo,‏ و ‎¢trifluoromethyl‏ ‏يتم اختيار» و 17 بصفة مستقلة من : ‎R°CO-, R°C(0)0-,‏ دوتع ‎hydroxyl, halo, oxo, carboxy, cyano, trifluoromethyl, rR’,‏ اح

‎(R”)R’™)NC(O)-, (R”)R”™)N-, 175)0(‏ -( 17001107 حيث تكون ‎a‏ عبارة عن صفر إلى ؟؛ ‎phenyl and‏ -( 27)227110)011)67) )نر 28 77071150 (0)0 ل ‎heteroaryl‏ ‎٠‏ [حيث يتم اختيارياً دمج ‎heteroaryl groups.s phenyl cule sana‏ ب ‎cheteroaryl 5 «phenyl‏ أو حلقة مشبعة ‎saturated‏ أو مشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ بها عدد ذرات © أو 1 تحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو 7 أو ¥ يتم اختيارها بصورة مستقلة من 011008860 ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو 7؛ أو © يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎Ciaalkyl, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromoxy, halo, C,.4alkoxy,‏ ‎Ci.salkoxyCi4alkyl, C;.4alkoxyCi4alkyl, amino, N-C;_salkylamino, di-N,N-(C;.alkyl )‏ ‎amino, N-Cjalkylcarbamoyl, di-N,N-(C,.4alkyl)carbamoyl, C;4alkylS(O),-, C;4alkylS‏ ‎(0)C.4alkyl‏ ‏حيث تكون « ‎Ble‏ عن صفر؛ ‎(Ys Vg‏ ‎yo‏ يكون في ‎R®‏ استبدال ب للقي به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١ء‏ أو ‎oY‏ أو يتم ‎la lial‏ بصورة مستقلة من ‎tcyano sy hydroxyl, halo, C;.4alkoxy, carboxy‏ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎(R”‏ و 17 و 187 من ‎hydrogen‏ ويكون في ‎Cpsalkyl‏ استبدال اختياري ب ‎(cyano 0 hydroxyl, halo, C,_salkoxy, carboxy‏ ‎Yyiva‏

تكون © عبارة عن صفر؛ أو ‎١‏ أو ؟؛ تكون ‎WX‏ عبارة عن -0-) أو - 8.أو - ‎Cun NR)‏ تكون “لي عبارة عن :

hydrogen, ‏اتوللقير0‎ or C;.;alkanoyl ‏عبارة عن:‎ YS

‎«C3-7cycloalkdiyldila )١‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic‏ بها عدد ذرات من © إلى ‎V‏ (مترابطة بواسطة ذرة حلقة كربون) تحتوي على ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو ؟ يتم اختيارها من ‎oxygen nitrogen‏ والكبريت ‎esulphur‏ أو-,[(,005,005] (حيث يتم بصفة مستقلة اختيار ‎Rys Ry‏ من ‎hydrogen, Cisalkyl, Cjsalkoxy‏ و ‎hydroxyl‏ 0 تُشكّل ‎Ry sR‏ معاً بالإضافة إلى ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎C3-7cycloalkdiyl‏ وتكون ‎v‏ عبارة عن ١؛‏ أو

‎١ ٠‏ أو ‎fr Slav‏ ؛ أو 0( وعندما تكون » أكبر من ‎١‏ فإنه يمكن اختيارياً إعاقة المجموعة بواسطة - ‎(=O‏ أو -48© أو مجموعة ‎in N(R?)-‏ تكون 827 عبارة عن ‎hydrogen‏ ‏أو تطاديرن؛ ") تمثل ‎bee X-Y-‏ مجموعة لها الصيغة: ‎(R10), LJ‏ ‎[C(R™)(R™)],-‏ ‎٠‏ احيث: تترابط ‎A‏ بمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط ‎-[CRP)R™)]-‏ بمجموعة ‎tearboxy‏ وتكون ‎Ble A‏ عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية ‎spiro bi- or spiro heterocyclic ring sf‏ بها عدد اي

ذرات من 4 إلى ‎١‏ يشتمل على ذرةٍ حلقة ‎nitrogen‏ والتي ترتبط بها حلقة ‎pyridine‏ بالإضافة إلى ‎٠‏ ‏ذرة أخرى غير متجانسة في الحلقة يتم اختيارها من 0100860 و ‎coxygen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ ‏يتم بصورةٍ مستقلة اختيار ‎RY‏ من : ‎Cialkyl, Cy3alkenyl, Cyalkynyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, © 1-3alkoxy,‏ ‎Cy.3alkylS(O),-‏ ‏(حيث تكون « عبارة عن صفرء أو 3 أو ل أو 0 : -180 عت الع ‎and‏ رمعم الع ‎R')RINC(0)-,‏ ,(الع001!ل8 (حيث تكون ‎RY‏ ‏عبارة عن ‎Cysalkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎<hydroxyl‏ أو ‎tcyano ol halo‏ يتم بصفة مستقلة اختيار "!اج و "1871 من ‎hydrogen‏ و ‎Crsalkyl‏ ,4 استبدال اختياري ‎٠‏ ب ‎carboxy «Cisalkoxy chalo <hydroxyl‏ أو ‎(cyano‏ أو تُشكّل ‎LR SR‏ بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة بها عدد ذرات من 4 إلى 7؛ تكون ‎u‏ عبارة عن صفرء أو 1 أو ‎¢Y‏ ‏يتم بصفة مستقلة اختيار ‎hydrogen (RM sR"?‏ و ‎Cisalkyl‏ أو يمكن أن ‎JE‏ ابو ‎laa RY‏ بالإضافة إلى ذرةٍ الكربون التي يرتبطان بها حلقة بون ‎tcycloalkyl‏ ‎Ble نوكت yo‏ عن ‎ha‏ أو ١ء‏ أو ‎¢Y‏ ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً. فى هذ المواصفة يشمل المصطلح ' 11ج " كل من مجموعات ال ‎alkyl‏ ذات السلسلة المستقيمة والمتفرعة ولكن الإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة مثل ‎propyl”‏ تقتصر على النمط ذى

— ولا السلسلة المستقيمة فقط. تشمل على سبيل المثال "ولاب" مجموعات ‎«propyl‏ و ‎«isopropyl‏ و ‎t-butyl‏ إلا أن الإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة ‎“propyl” Jie‏ تقتصر على النمط ذى السلسلة المستقيمة فقط وأن الإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ منفصلة متفرعة مثل ‎isopropyl"‏ " تقتصر على النمط ذى ‎ALL‏ المتفرعة فقط. ينطبق إصطلاح مشابه على الشقوق الأخرى لذلك ° سوف 2 تشتما : ‎“Ci4alkoxyCi.satkyl” would include 1-(C,4alkoxy)propyl, 2-(Cj4alkoxy)ethyl and‏ ‎3-(Cj.4alkoxy)butyl.‏ ‏ويشير المصطلح ‎halo"‏ " إلى ‎«fluoro‏ و ‎<bromo 5 «chloro‏ و1000. عند اختيار مجموعات استبدال اختيارية ‎optional substituents‏ من 'مجموعة واحدة أو أكثر" يجب ‎٠‏ فهم أن هذا التعريف يشمل كل مجموعات الاستبدال التى تم اختيارها من واحدة من المجموعات المحددة أو مجموعات الاستبدال التى تم اختيارها من مجموعتين أو أكثر من المجموعات المحددة. تكون حلقة مشبعة ‎ring‏ 0 ذات حلقة بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎Ae) ١‏ سبيل المثال بين ل ول أو تج و ‎R*‏ وذرة ‎nitrogen‏ التي ترتبط بها) عبارة عن حلقة أحادية تحتوي على ذرة ‎3,X nitrogen‏ حلقة فقط. ‎١٠‏ تكون مجموعة " ‎heteroaryl‏ ما لم يتحدد غير ذلك؛ عبارة عن حلقة أحادية تحتوى على عدد ذرات من * أو ‎1١‏ ويتم بصورة مستقلة اختيار ذرة واحدة على الأقل؛ أو ذرتين؛ أو ثلاث من ‎«nitrogen‏ أو الكبريت ‎esulphur‏ أو ‎oxygen‏ والتى قد تكون مالم يذكر خلاف ذلك متصلة بذرة كربون. يمكن أن تتم أكسدة ذرة حلقة ‎nitrogen‏ لتشكيل ‎-N‏ أكسيد مناظر. الأمثلة والمعانى المناسبة للمصطلح " ‎"heteroaryl‏ هى :

- ٠7١ - thienyl, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyridyl.

Particularly “heteroaryl” refers to thienyl, fury, thiazolyl, pyridyl, imidazolyl or pyrazolyl. ‏تشتمل على ذرات غير‎ ١ ‏إلى حلقة أحادية مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى‎ "heterocyclyl ‏يشير‎

ه متجانسة من ‎١‏ إلى ؟ يتم اختيارها من ‎coxygen enitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ وتشتمل أمثلة ‎heterocyclyl‏ على ‎«piperidinyl‏ و ‎¢piperazinyl‏ و ‎<morpholinyl‏ و ‎-thiomorpholinyl‏ ‏تكون حلقة ‎polycycloalkyl‏ عبارة عن نظام حلقة يتم فيها ‎Lol‏ دمج حلقتين ‎Lea‏ أو حلقتين تشتمل على ذرة حلقة مشتركة ‎spiro)‏ ). وبصة خاصة تشتمل حلقة ‎polycycloalkyl‏ على حلقتين» أو ثلاث؛ أو أربع. يتضح مثال حلقة ‎polycycloalkyl‏ في ‎-adamantdiyl‏

‎٠‏ يشتمل "نظام حلقة مشبعة أحادية؛ أو ثنائية أو جسرية يحتوي على ذرة أو ذرتين إضافيتين غير متجانسة يتم اختيارها من 0150860 ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ "؛ ما لم يتحدد خلاف ذلك تشتمل على ذرات من ؛ إلى ‎Ne‏ وبخاصة تشتمل حلقة أحادية على عدد ذرات من ؛ إلى 7؛ وحلقة ثنائية بها عدد ذرات من ‎١‏ إلى ‎.٠4‏ وتشتمل أمثلة الحلقات الأحادية على ‎«piperidinyl‏ ‏و ‎.morpholinyl 5 «piperazinyl‏ وتشتمل أمثلة حلقات ثنائية على :

‎٠ 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1H-indene § decalin ٠٠‏ وتكون أنظمة الحلقة الجسرية عبارة عن أنظمة حلقات يتواجد فيها رابطتين أو أكثر مشتركة مع حلقتين أو أكثر. تشتمل أمثلة أنظمة الحلقة الجسرية على :

‎1,3,3-trimethyl-6-azabicyclo[3.2.1]octane, 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane and 7-azabicyclo (2,2,1)heptane, 1- and 2-adamantanyl.

‏يشير مصطلح "حلقة أحادية مشبعة؛ أو مشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ أو غير مشبعة"؛ ما لم

يتحدد غير ذلك إلى حلقة ؛- 7. تشتمل ‎A Bay‏ على ‎«cyclopropyl‏ و ‎«cyclobutyl‏

-phenyl ‏و‎ «cyclohexenyl 5 «cyclohexyl ‏و‎ «cyclopentenyl ‏و‎ «cyclopentyl s ‏إلى حلقة كربونية مشبعة أحادية. تكون عبارة عن حلقة شق ثنائي‎ "Cycycloalkdiyl ‏يشير "حلقة‎ ‏في نظام حلقة ثنائي الشق من نظام حلقة‎ adamantdiyl ‏تتمثل‎ .cycloalkane ‏من حلقة‎ ‏في جانب محدد تكون الشقوق على‎ . benzene ‏في شق حلقة‎ phenylene ‏يتمثل‎ .adamantane ٠

ذرات حلقة مختلفة. تشتمل أمثلة "حلقة غير متجانسة مشبعة بها عدد ذرات من © إلى ‎V‏ (تترابط بذرة حلقة كربون) تحتوي على ذرة أو ذرتين غير متجانستين يتم اختيارها من ‎oxygen s nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ " على ‎«piperazinyl‏ و ‎¢piperidinyl‏ و ‎-morpholinyl‏ ‎٠‏ يشير مصطلح "نظام حلقة غير متجانسة أحادي أو ثنائي أو ‎spiro‏ به عدد ذرات من ؛ إلى ‎١7‏ ‏يحتوي على ذرة حلقة ‎nitrogen‏ ومن خلالها ترتبط بحلقة ‎pyridine‏ وبالإضافة إلى ذلك حلقة أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من ‎coxygen «nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ " إلى نظام حلقة مشبعة تكون عبارة عن نظام حلقة أحادية؛ أو ثنائية؛ أو ‎spiro‏ به عدد ذرات من ؛ إلى 7. يشتمل "نظام حلقة غير متجانسة أحادي أو ثنائي أو ‎spiro‏ به عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ يحتوي على ‎yo‏ ذرةٍ حلقة ‎nitrogen‏ ومن خلالها ترتبط بحلقة ‎pyridine‏ وبالإضافة إلى ذلك حلقة أخرى غير متجانسة يتم اختيارما من ‎oxygen 5 ¢nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ " على ‎<piperidinyl‏ ‏و ‎piperazinyl‏ و ‎-morpholinyl‏ ‏تشتمل أمثلة "حلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ بها عدد ذرات © أو 7 تحتوي على

— سرج عدد ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو ‎SY‏ ¥ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎«nitrogen‏ و ‎cOXygen‏ ‏والكبريت ‎sulphur‏ " على ‎«piperidinyl‏ و ‎-morpholinyl «piperazinyl‏ تشتمل أمثلة ‎"Cj4alkoxy"‏ على ‎.propoxy cethoxy s «methoxy‏ وتشتمل أمثلة ‎CjalkoxyC,."‏ ‎"alkyl‏ على : ‎methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl and 2-‏ ‎propoxyethyl.‏ ‏وتشتمل ',(15)0:والدب:" حيث تكون « عبارة عن صفر إلى " على : ‎methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl and ethylsulphonyl.‏ وتشتمل أمثلة ‎"CialkylS(0),Cy alkyl”‏ حيث تكون ‎Ble q‏ عن "صفر إلى ‎"١‏ تشتمل على : ‎methylthio, ethylthio, methylsulphinyl, ethylsulphinyl, mesyl, ethylsulphonyl,‏ ‎methylthiomethyl, ethylthiomethyl, methylsulphinylmethyl, ethylsulphinylmethyl,‏ ‎mesylmethyl and ethylsulphonylmethyl.‏ وتشتمل ‎"Cyqalkanoyl” db]‏ على ‎.acetyl 5 propionyl‏ تشتمل ‎"N-(C4alkyl)amino" 4 tial‏ على ‎.ethylamino s methylamino‏ وتشتمل أمثلة ‎"N-(C).alkyl)amino"‏ على ‎"N,N-(Cy4alkyl)amino‏ ‎٠‏ على ‎<N,N dimethylamino‏ و ‎N,N diethylamino‏ و ‎N-ethyl-N-methylamino‏ . تتضح أمثلة " ‎"C,4alkenyl‏ في ‎-propenyl s «allyl 5 «phenyl‏ 1. تشتمل أمثلة ‎"Cy.4alkynyl’‏ في ‎cethynyl‏ ‎“N-(Cj4alkyl)carbamoyl” i Vid Ja iy .2-propynyl 5 ¢<1-propynyl s‏ فسي ‎methylaminocarbonyl‏ و ‎-ethylaminocarbonyl‏ تشتمل أمثلة ‎“N,N-(Cj4alkyl),carbamoyl”‏ ‏في ‎-methylethylaminocarbonyl 5 dimethylaminocarbonyl‏ تشتمل أمثلة : ‎“Cs.scycloalkylCy.salkalkyl” ٠٠‏ على ‎«2-cyclopropylethyl «cyclopropymethyl‏ و :

‎Y ¢ —‏ — ‎cyclopentylmethyl 5 «cyclobutylmethyl‏ و ‎.cyclohexylmethyl‏ وتشتمل أمثلة : ‎“C;.scycloalkylC;.salkalkenyl”‏ على ‎«2-cyclopropylethenyl‏ و ‎2-cyclopentylethenyl‏ ‏و ‎.2-cyclohexylethenyl‏ وتشتمل أمقلة ‎“CiacycloalkylCysalkalkynyl”‏ على : ‎«2-cyclopropylethynyl‏ و ‎2-cyclopentylethynyl‏ و ‎-2-cyclohexylethynyl‏ ‏م تشتل أمثلة "بن ‎"(CH,m-) cycloalkyl‏ على ‎ccyclopropymethyl‏ و ‎«2-cyclopropylethyl‏ ‏و ‎<cyclobutylmethyl‏ و ‎«cyclopentylmethyl‏ و ‎-cyclohexylmethyl‏ وتشتمل أمثلة : -(1)0112ولاد6200170710 على : ‎and 1- and 2-‏ و (11-)17:010]3-2.1[100130 ‎norbornyl bicyclo[2.2.2]octane(CH,)m-,‏ ‎adamantanyl(CH;)p,-.‏ ‎٠‏ يتضح الملح المناسب المقبول صيدلانياً وفقاً لمركب الاختراع على سبيل المثال في ملح إضافة حمض لمركب الاختراع والذى يكون قاعدياً إلى درجة كافية ‎Jie‏ ملح إضافة مع حمض غير عضوى أوحمض عضوى على سبيل المثال مثل حمض ‎<hydrochloric‏ أى ‎<hydrobromic‏ ‏أوالكبريت عتسداترادي أى ‎«phosphoric‏ أو ‎«trifluoroacetic‏ أو ‎«citric‏ أو ‎maleic‏ بالإضافة الى هذا يعتبر ملحاً مقبولاً صيدلانياً مناسباً لمركب الاختراع والذى يكون حمضياً إلى درجة كافية ملح ‎٠‏ فلز أقلاء مثل ملح ‎potassium sl sodium‏ أو ملح فلز أقلاء أرضية مثل ملح ‎calcium‏ أو ‎«magnesium‏ أو ملح ‎ammonium‏ أو ملح مع قاعدة عضوية ‎organic base‏ تعطى ‎cation‏ مقبول فسيولوجيا ‎Jie‏ ملح مع ‎«methylamine‏ أو ‎dimethylamine, trimethylamine, tert-butylamine, piperidine, morpholine or‏ ‎tris-(2-hydroxyethyl)amine.‏ ‏طخس

ها - يكون على سبيل المثال ‎ester‏ قابل للتحليل في الكائن الحي من مركب وفقاً للاختراع يحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ أو ‎carboxy‏ على سبيل المثال ‎ester‏ مقبول صيدلانياً حيث يتم تحليله في جسم الإنسان أو الحيوان للحصول على الحمض الرئيسي ‎parent acid‏ أو الكحول ‎alcohol‏ . وتشتمل ‎esters‏ المناسبة المقبولة صيدلانياً لل ‎carboxy‏ على ‎esters‏ من © إلى ‎alkoxymethyl Cs‏ على © سبيل المثال ‎esters 5 methoxymethyl‏ © إلى ‎alkanoyloxymethyl Cs‏ على سبيل المثال ‎¢<pivaloyloxymethyl‏ و ‎«phthalidyl esters‏ و : ‎to geycloalkoxycarbonyloxyC to alkyl esters‏ © على سبيل المثال : ‎,3-dioxolen-2-onylmethyl esters 5 ¢1-cyclohexylcarbonyloxyethyl‏ 1 على سبيل المثال ‎-Ci.¢alkoxycarbonyloxyethyl esters y ¢5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl‏ ‎٠‏ يشتمل ‎ester‏ قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي من مركب وققاً للاختراع يحتوي على مجموعات ‎hydroxy‏ على إسترات غير عضوية ‎Lay) phosphate esters Jia inorganic esters‏ في ذلك إسترات حلقية) ‎a-acyloxyalkyl ethers‏ والمركبات ذات الصلة التي تمثل ناتج التحليل بالماء في الكائن الحي للإستر المتكسر ‎ester breakdown‏ للحصول على مجموعة / مجموعات ال ‎hydroxy‏ ‏الرئيسية. ‎Vo‏ تشتمل أمثلة ‎a-acyloxyalkyl ethers‏ على ‎acetoxymethoxy‏ و ‎2,2-dimethylpropionyloxy-‏ ‎-methoxy‏ ويشتمل اختيار ‎ester‏ القابل للتحلل بالماء في الكائن الحي المُشكّلة لل ‎hydroxy‏ على ‎calkanoyl‏ و ‎benzoyl «acetyl phenyl 5 <benzoyl‏ به اسبتدال» و ‎«acetyl phenyl‏ و ‎alkoxycarbonyl‏ (للحصول على ‎«(alkyl ~~ carbonate esters‏ و ‎N-s dialkylcarbamoyl‏ ‎(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl‏ (للححول على مركبات ‎«(carbamates‏ ‎-acetyl carboxy 5 dialkylaminoacetyl 3 ٠‏

قد يكون لبعض المركبات ذات الصيغة (1) مراكز كيرالية ‎chiral centres‏ أو مراكز أيزومرية هندسية ‎(E- and 7- isomers) geometric isomeric‏ ويجب أن يفهم أن الاختراع يشتمل على جميع هذه الأيزومرات الضوئية ‎optical diastereoisomers‏ والهندسية ‎geometric‏ ومزدوجات التجاسم التى لها فعالية تثبيطية لإنزيم 1181181 ‎٠‏ يتعلق الاختراع بأى وبجميع الصور الصنوية ‎tautomeric‏ للمركبات ذات الصيغة )1( والتى لها فعالية تثبيطية لإنزيم 11811501 يجب أن يفهم أيضاً أنه يمكن أن توجد مركبات معينة لها الصيغة (1) فى صورة ذوابات بالإضافة إلى وجودها فى صورةٍ غير مذابة ‎Jie‏ الصور المتميئة. ويجب أن يفهم أن الاختراع يشتمل على جميع هذه الصور التى فى شكل ذوابات؛ والتى لها فعالية تثبيطية ‎inhibitory activity‏ ‎٠‏ الإنزيم 11811801. في أحد نماذج الاختراع يتم توفير مركب له الصيغة (1). يتم في نموذج بديل تقديم أملاح مقبولة صيدلانياً من المركبات التي لها الصيغة (1). عندما تتم الإشارة عامة إلى المواضع على حلقة ‎pyridine‏ يشير موضع ؟ إلى الموضع الذي يكون به استبدال بمجموعة !0-8- ويتم بالتالي ترقيم المواضع الأخرى. تتضح قيم محددة ‎vo‏ للمجموعات المتنوعة على النحو التالي . يمكن استخدام تلك القيم عندما يكون ذلك مناسباً مع أي من التعريفات؛ أو عناصر الحماية؛ أو النماذج المحددة في الطلب الحالي فيما سبق أو فيما يلي؛ بالنسبة للمركبات التي لها الصيغة (1):

‎١ -‏ - ‎(RY), 0‏ 2 ‎HO Y = :‏ ‎TN Te F‏ 1 0 0 ‎٠‏ في أحد النماذج تكون ‎Q‏ عبارة عن رابطة أحادية ‎bond‏ عاعدنه» أو-0- ¢ أو-8- ؛ أو -(110815- حيث تكون*!17 عبارة عن ‎<hydrogen‏ أى اتططلقير أو ‎alkanoyl‏ دي أو تُشكّل تابو ‎LR!‏ ‏بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي ترتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ وتكون + ‎٠‏ عبارة عن : ‎Cs.cycloalkylC jalkyl,‏ بابوللدماعنب ‎Ci.alkyl, Cy.alkenyl, Cy salkynyl,‏ ‎Cs.7cycloalkylCy.zalkenyl, Cs scycloalkylC, alkynyl, phenyl, phenylC, alkyl,‏ ‎heteroaryl, heteroarylC,.salkyl, heterocyclyl, or heterocyclylC;.salkyl‏ [وكل منها به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين؛ أو ثلاث يتم اختيارها من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, Cialkoxy, Ci.3alkylS(O),- ٠‏ (حيث ‎ng ssa‏ عبارة عن صفرء أو 3 أو ل أو ‎oY‏ و : ‎R¥OC(0)- and 22777150‏ (2777(771020 .-( 220011087 (حيث تكون 1 عبارة عن ابوللدين يه استبدال اختياري ‎Ady‏ مجموعات استبدال 3 أو ‎YY‏ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎chydroxyl‏ وملقط؛ ‎‘cyano‏ و ‎٠‏ ويتم اختيار ‎RY‏ و87 بصفة مستقلة من ‎Cpsalkyl g hydrogen‏ 4 استبدال اختياري بعدد ‎Yava‏

مجموعات استبدال ‎1١‏ أو ‎oY‏ أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎<halo § chydroxyl‏ و ‎«Cj.3alkoxy‏ و ‎carboxy‏ ومصدن أو ‎RY JE‏ و 87 بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى )] في أحد النماذج تكون © ‎Ble‏ عن رابطة أحادية ‎«single bond‏ أو-0- ؛ أو-8- ؛ أو -(14087- حيث ‎o‏ تكون "تع عبارة عن ‎hydrogen, C;salkyl or Cyalkanoyl‏ أو ‎J‏ تابجو ‎R!‏ معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي ترتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎Ci.salkyl, Cy.alkenyl, Cs.salkynyl, Csscycloalkyl, Cs scycloalkylC.salkyl,‏ ‎Cs.cycloalkyl C.zalkenyl, Cs.scycloalkylCs salkynyl, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl,‏ ‎or heterocyclylC,.salkyl‏ ‎٠‏ ([(وكل منها به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين؛ أو ثلاث يتم اختيارها من : ‎Cua hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C,.;alkoxy, C 1-3alkylS(O),-‏ تكون : « عبارة عن صفرء أو ‎١‏ أو ¥« أو ¥(« ‎sR’CONR®)-, R¥)R™INC(0)-, R*OC(0)-‏ ,8770877150 (حيث تكون 1 عبارة عن ‎Crsalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎6٠‏ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من 1نز«مدتلنزتل وملقط» و ‎cyano‏ و ‎vo‏ ويتم اختيار 187 و 187 بصفة مستقلة من ‎hydrogen‏ و ‎Cig alkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو ‎oY‏ أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎hydroxyl, halo, Cjsalkoxy, carboxy and cyano‏ أو ‎J‏ 5 و87 بالإضافة إلى ذرة

0 التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎JY‏ ‏في أحد النماذج تكون © عبارة عن ©0؛ أو 8 أو ‎daly‏ منفردة وتكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎Cs.scycloalkylCisalkyl,‏ بانوللدماعوجي ‎Cisalkyl, Cy.galkenyl, Cy.¢alkynyl,‏ ‎Cs.cycloalkylC, salkenyl or Cs.scycloalkylCy salkynyl,‏ [[(وكل منها يكون به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين؛ أو ثلاث يتم اختيارها من : ‎Ci.salkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C,.;alkoxy, C;.3alkylS(O),-‏ (حيث تكون ‎n‏ عبارة عن صفرء أو 1 أو زر أو ‎(v‏ . -7150 7ع ‎R’CONR®)-, (RP)R*NC(0)-, R¥OC(0)- and‏ (حيث تكون 1 عبارة عن ‎Cpaalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ؟؛ أو ؟ يتم اختيارها بصورة ‎٠‏ مستقلة من ‎cyano halo chydroxyl‏ ؛ ويتم اختيار ‎RY‏ و ‎R‏ بصفة مستقلة من ‎hydrogen‏ و ‎Cp alkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات )0 أو ‎oY‏ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎<hydroxyl‏ وملقطل و ‎Cjsalkoxy‏ + ولإل«ومطضتف و ‎cyano‏ أو ‎J‏ و ”#8بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ 2 يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى )]. في جانب آخرء يتعلق الاختراع بمركب له الصيغة ‎(I)‏ كما هو موضح فيما سبق حيث تكون ‎Q‏ ‎Vo‏ عبارةٍ عن رابطة أحادية ‎single bond‏ في ‎Jal cals‏ تكون © عبارة عن ‎NR)‏ ‏في أحد النماذج تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎-hydrogen‏ ‏في جانب ‎AT‏ تكون لي عبارة عن 1والةي0:4.

د و في أحد النماذج تكون "لعز عبارة عن ‎methyl‏ ‏في أحد النماذج تكون ‎Q‏ عبارة عن .0 في جانب آخر تكون © عبارة عن 5. في أحد النماذج تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎٠‏ للدي 0 1وللدماعوجي ,ابوللدما)عوو0 ‎«Crealkyl,‏ [وكل منها يكون به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين؛ أو ثلاث يتم اختيارها من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C,.jalkoxy, Cj.alkylS(O),-‏ (حيث تكون ‎n‏ ‏عبارة عن ‎(la‏ أو ل أو ل أو ‎(Y‏ ‏في جانب ‎Al‏ تكون اج عبارة عن ‎Cs.scycloalkyl or Cs.scycloalkylCisalkyl‏ ,الوللةمر0. ‎٠‏ في جانب آخر تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎cycloalkyl Cay‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ى أو ‎Af‏ أو 7 يتم اختيارها بصورة مستقلة من ؛ ‎Cisalkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and C;.;alkoxy.‏ في جاتب آأخر تكون ‎R!‏ عبارة عن ‎.Cscycloalkyl‏ ‏في جانب آخر تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎CycycloalkylCalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات ‎١‏ استبدال ١ء‏ أو 7ء أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎Ci.salkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and C,.;alkoxy.‏ في جانب ‎Al‏ تكون

اج عبارة عن وال 040610311010 . في جانب آخر تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Cpaalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١١‏ أو لل أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎Cj.salkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and Cj_alkoxy.‏ في جانب ‎Hal‏ تكون هت ‎R!‏ عبارة عن ‎.Craalkyl‏ ‏في جانب ‎AT‏ ا عبارة عن ‎propyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو 7 يتم اختيارها من : ‎Cisalkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and C,.;alkoxy.‏ في جانب ‎R! al‏ تكون ‎Ble‏ عن ‎-propyl‏ ‎٠‏ في جانب آخر تكون ‎5LeR!‏ عن ‎phenylCrsalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال 0 أو ؟ء أو 7 يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and C,.alkoxy‏ في جانب ‎Hal‏ تكون '«عبارة عن ‎-phenylCj.zalkyl‏ ‏في جانب آخر تكون ‎heteroarylCpaalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو 7 ‎Vo‏ أو ‎Y‏ يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and Cialkoxy.‏ في جانب آخر تكون ‎R!‏ عبارة عن ‎-heteroarylC,_;alkyl‏ ‏في جانب ‎AT‏ تكون أ عبارة عن ‎phenyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو 7؛

اسم ٍ أو ¥ يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and C,.salkoxy‏ في جانب ‎Hal‏ تكون أ عبارة عن ‎.phenyl‏ ‏في جانب ‎HAT‏ تكون ‎R'‏ عبارة عن ‎heteroaryl groups‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات ‎٠‏ استبدال ١؛‏ أو ؟؛ أو 7 يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and C;_salkoxy‏ في جانب ‎HAT‏ تكون 'جعبارة عن ‎heteroaryl‏ ‏في جانب آخر تكون ل0-18- عبارة عن ‎‘hydrogen‏ ‏في أحد الجوانب»؛ تكون 3 عبارة عن ‎Craalkyl‏ ‎٠‏ في جانب ‎AT‏ ¢ تكون 13 عبارة عن ‎methyl | chydrogen‏ أو ‎.ethyl‏ ‏في جانب آخرء تكون 18 عبارة عن ‎‘hydrogen‏ ‏في جانب آخر؛ تكون 18 ‎Ble‏ عن 1[ط1161. في جانب ‎AT‏ « تكون 187 عبارة عن ‎ethyl‏ ‏في أحد الجوانب»؛ تكون 1 عبارة عن ‎methyl‏ ‎١‏ في ‎al‏ النماذج تكون 7 عبارة عن صفر. في أحد الجوانب؛ تكون ط ‎ple‏ عن ‎١‏ أو 7.

د م في جانب ‎AT‏ تكون م عبارة عن صفر أو ‎.١‏ ‏في جانب ‎Poss al‏ عبارة عن ‎.١‏ ‏في جانب ‎Poss al‏ عبارة عن 7. في أحد النماذج تكون © ‎Ble‏ عن ‎١‏ وتكون ‎AR‏ الموضع #-. ‎٠‏ في أحد النماذج يتم اختيار ‎R?‏ من حوليتل) ‎«C37 cycloalkyl‏ وحمزيتكت) ‎polycycloalkyl‏ يو (حيث تكون « عبارة عن ١؛‏ أو ؟ ويكون في الحلقات استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١ء‏ أو ؛ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎R®‏ كما هو موضح في الطلب الحالي فيما سبق). في جاتب آخر يتم اختيار 12 من ‎polycycloalkyl (CHp)m- 5 «C.7 cycloalkyl (CHp)m-‏ رمم (حيث تكون ‎m‏ عبارة عن ١ء‏ أو ¥ ويكون في الحلقات استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎ye‏ 1 أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من 5ك حيث يتم بصورة مستقلة اختيار ‎<hydroxyl‏ و1810 ‎(trifluoromethyl 5‏ في جانب ‎jal‏ ¢ يتم اختيار ‎R?‏ من ‎cycloalkyl‏ برع ‎Coz polycycloalkyl s‏ في ‎JS‏ منها استيدال اختياري بصفة مسثتقلة ب ‎ROY‏ حيث يتم اختيار ‎RS‏ من ‎halo <hydroxyl‏ و ‎trifluoromethyl‏ ‎Ve‏ في أحد الجوانب؛ يتم اختيار ‎R*‏ من ‎Cs.12 polycycloalkyl (CHy)m- 5 Cs.7 cycloalkyl (CHp)m-‏ (حيث يكون في الحلقات استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال )6 أو 7 أو © يتم اختيارها بصورة مستقلة من 8) حيث تكون « عبارة عن صفر؛ أو ‎١‏ أو ‎١‏ ‏في جانب آخرء ‎a‏ اختيار ‎R?‏ من حلقات : ‎Cr.10bicycloalkyl(CH;)m- and Ciotricycloalkyl(CHy)pm-‏ -م(101)0112ل010ر0: بها استبدال

‎Y ¢ —‏ _ اختياري بعدد مجموعات استبدال 3 أو لل أو ‎als Y‏ اختيارها بصورة مستقلة من ‎(RS‏ حيث تكون 111 عبارة عن صفرء أو ‎١‏ أو . في جانب آخرء يتم اختيار “18 من : ‎Cr.pobicycloalkyl(CHy)m- and adamantyl‏ -م(12©)اإللةها0: (حيث يكون في حلقات ‎cycloalkyl, bicycloalkyl and tricycloalkyl ٠‏ استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎Yo ١‏ أو ؟ ويتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎(RY‏ حيث تكون « عبارة عن صفرء أو ١ء‏ أو 7. في أحد الجوانب؛ تكون ‎Ble m‏ عن صفر أو ‎.١‏ ‏في جانب آخرء تُشكّل 12و83 معاً بالإضافة إلى ذرةٍ ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام حلقة أحادية بها عدد ذرات © أو ‎١‏ أو ثنائية الحلقة بها عدد ذرات من ‎١‏ إلى ‎١١‏ أو جسرية بها عدد ‎٠‏ ذرات من ‎١‏ إلى ‎VY‏ ويحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة إضافية ‎١‏ أو ‎١‏ يتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ و ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ والذي يندمج اختيارياً بحلقة أريل أحادية مشبعة؛ ومشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو ‎oY‏ أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎.R’‏ ‏في ‎wails‏ آخرء تُشكّل 2و3 ‎Law‏ بالإضافة إلى 350 ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام حلقة ‎yo‏ مشبعة أحادية بها عدد ذرات © أو 1 ويحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة إضافية ‎١‏ أو ¥ يتم اختيارها من ‎oxygen s cnitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ والذي يندمج اختيارياً بحلقة أريل أحادية مشبعة؛ أو مشبعة جزئياً حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو 7؛ أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من 187. في جانب آخر؛ تُشكّل 12و83 معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام حلقة مشبعة أحادية بها عدد ذرات © أو 6؛

_ Yo -—

ويحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة إضافية ‎١‏ يتم اختيارها من ‎coxygen y «nitrogen‏

والكبريت ‎sulphur‏ ويكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو »يتم اختيارها بصورة مستقلة من 187.

في أحد الجوانب؛ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎R®‏ من ‎hydroxyl, 100 R°CO- and R’C(0)O-‏ © حيث تكون ‎WSR?‏ هو موضح في الطلب الحالي فيما سبق.

في أحد الجوانب؛ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎R®‏ من ‎hydroxyl, R°0-, R’CO- and R’C(0)O-‏

حيث تكون 177 عبارة عن 1وااله,© به استبدال اختياري ب ‎Cralkoxy‏ أو ‎.carboxy"‏

في جانب ‎«al‏ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RO‏ من :

ح١‎

‎and (RR INC(OINR®)-‏ -(2780:1187 ,(870011)87؛ حيث تكون “18 كما هو موضح في الطلب الحالي ‎Lad‏ سبق. في جانب آخر + يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RS‏ من : ‎and 2007077100107‏ -(29011007 ,-(80011087؛ حيث تكون “1 عبارة عن ٠ه ‎Craalkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎Ci.4alkoxy‏ أو ‎¢carboxy‏ ‏يتم بصفة مستقلة اختيار 07 واج و ‎rR”‏ بصفة مستقلة من ‎hydrogen‏ و المللممر0ن به استبدال اختياري بنز«؟القير أو ‎(carboxy‏ ‏في جانب آخر؛ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎R®‏ من -2677)0(11 ‎¢((R7)R*NC(0)- and‏ ‎ye‏ حيث تكون ‎RY‏ وضع كما هما محددتين في الطلب الحالي فيما سبق . في جانب آخرء يتم بصفة مستقلة اختيار ‎R®‏ من ‎‘(R”)R*)INC(0)- and (R*YR*)N-‏ ‎Cua‏ يتم ‎Rial‏ و 189 بصفة مستقلة من ‎Crzalkyly hydrogen‏ به استبدال اختياري ‎Ci4alkoxy-‏ أو ‎.carboxy‏ ‏في أحد النماذج يتم اختيار ‎RE‏ من : ‎methyl, trifluoromethyl, chloro, fluoro, bromo, methoxy, ethoxy, trifluormethoxy,‏ ‎methanesulfonyl, ethanesulfonyl, methylthio, ethylthio, amino, N-methylamino, N-‏ ‎ethylamino, N-propylamino, N,N-dimethylamino, N,N-methylethylamino or N,N-‏ ‎diethylamino.‏

‎vy —_‏ — في أحد النماذج يتم اختيار ‎R®‏ من ‎hydroxy, halo and trifluoromethyl‏ في جانب آخر ‎٠»‏ يكون في كج استبدال اختياري ب ‎.phenyl, pyridyl or pyrimidyl‏ في جانب آخر » يكون في ‎RS‏ استبدال اختياري ‎.pyrid-2-yl, pyrid-3-yl or pyrid-4-yl‏ في جانب آخرء تكون ‎Ble R®‏ عن ‎carboxy‏ ‏في أحد النماذج يتم اختيار 17 من ‎.hydroxy, halo and trifluoromethyl‏ في أحد النماذج تكون ‎X‏ عبارة عن -0-؛ أو -8أو ‎NR)‏ حيث تكون 82 ‎ble‏ عن ‎hydrogen, C;.salkyl or Cjsalkanoyl‏ في أحد النماذج تكون ‎Ble X‏ عن -0-. في جانب آخر تكون ‎X‏ عبارة عن ‎NR)‏ حيث تكون ‎RZ‏ عبارة كما هي محددة في الطلب ‎Vo‏ الحالى فيما سبق . في جانب ‎Al‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎«NR‏ حيث تكون ‎RZ‏ عبارة عن ‎‘hydrogen‏ ‏في جانب آخر تكون ‎X‏ عبارة عن -8-. في أحد النماذج تكون 7 ‎Ble‏ عن حلقة ‎«C3-Toycloalkdiyl‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها عدد ذرات من © إلى ‎V‏ (تترابط بذرة كربون في الحلقة) تشتمل على ‎ahd ae‏ غير متجانسة ‎So)‏ ‎١٠‏ آيتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ أو ‎oxygen‏ أو الكبريت ‎¢sulphur‏ أو ‎[CRIRY‏ (حيث يتم بصفة مستقلة اختيار ‎Ry Ry‏ من ‎methyl s hydrogen‏ أو تشكل ‎Ry‏ و8 معاً بالإضافة إلى حلقة ‎C3-Teycloalkdiyl‏ وتكون 177 عبارة عن ‎١‏ أو 7 أو » أو 4؛ أو 0(

في جانب آخر تكون 7 عبارة عن حلقة ‎ C3-Tcycloalkdiyl‏ حلقة مشبعة غير متجانسة تشتمل على ‎axe‏ ذرات من © إلى ‎Vo‏ (تترابط بذرة كربون في الحلقة) تشتمل على عدد ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو ¥ يتم اختيارها من ‎.sulphur 5 oxygen s ¢nitrogen‏ في جانب آخر تكون 7 عبارة عن حلقة ‎.aC3-Teycloalkdiyl‏ ‏في جانب آخر تكون 7 عبارة عن حلقة مشبعة غير متجانسة بها عدد ذرات من © إلى 1 (تترابط

بذرة كربون في الحلقة) تشتمل على عدد ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو ¥ يتم اختيارها من ‎«nitrogen‏ ‎oxygen s‏ وسطملة. ‏ - في جانب آخر يكون ‎Yd‏ الصيغة ‎[CRORY]-‏ (حيث يتم بصفة مستقلة اختيار ‎Ry‏ وبآ من

‎hydrogen ٠‏ والإطاء” وتكون ‎V‏ عبارة عن ‎١‏ أو ‎١‏ أو ‎٠‏ أو 4 أو ©). وعندما تكون ‎٠“‏ أكبر من ‎١‏ فإنه يمكن إعاقة المجموعة -,[(,8.()8)ع] بواسطة المجموعة - 0-؛ أو -8-. أو ‎NR)‏ ‏حيث تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎.Crsalkyl sl hydrogen‏ في جانب آخر يكون ل ‎Y‏ الصيغة ‎[CRIB]:‏ (حيث يتم بصفة مستقلة اختيار ‎Ry Ry‏ من ‎methyl 5 hydrogen‏ وتكون ‎V‏ عبارة عن ‎١‏ أو 1 أو 0 أو ‎of‏ أو ( .

‎١‏ في أحد النماذج تمثل ‎X-Y-‏ معاً مجموعة لها الصيغة:

‎(R19), J [CRN R™)],- ‏حيث:‎

تترابط الحلقة ‎A‏ بالمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط -.[(" 08( '008]- بمجموعة ‎tcarboxy‏ وتكون ‎A‏ ‏عبارة عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية؛ أو ‎spiro‏ بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١7‏ ‏ويشتمل على ذرة ‎nitrogen‏ ويرتبط بها حلقة ‎pyridine‏ واختيارياً بصفة إضافية ذرة اخرى غير متجانسة يتم اختيارها من ‎coxygen «nitrogen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ ‎٠‏ يتم بصفة مستقلة اختيار "لع من ‎alkyl, hydroxy, halo and trifluoromethyl‏ ؛

تكون ‏ عبارة عن صفر؛ أو ١؛‏ يتم بصفة مستقلة اختيار 13 و1814 من ‎Craalkyl shydrogen‏ أو يمكن أن ‎JR‏ اج وكاج معاً بالإضافة إلى ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة 1و11د0:70(010؛ و تكون 5 عبارة عن صفرء أو 3 أو رن

‎٠‏ في أحد ‎all‏ تمثل ‎-X-Y-‏ معاً مجموعة لها الصيغة:

‎[C(R®)(RM)],-

‏حيث: ‏تترابط الحلقة ‎A‏ بالمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط ‎[C(RP)R'™))s-‏ بمجموعة ‎tcarboxy‏ وتكون ‎A‏ ‏عبارة عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية؛ بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ ويشتمل على

‏م ذرة ‎nitrogen‏ ويرتبط بها حلقة ‎pyridine‏ واختيارياً بصفة إضافية ذرة أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من ‎¢nitrogen‏ و0ععنن:ه؛» والكبريت ‎¢sulphur‏

‎Yyaiva

- 0464 تكون ‎u‏ عبارة عن صفر؛ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎hydrogen (R's RP‏ و ‎‘methyl‏ و تكون ‎ples‏ عن صفرء أو ‎١‏ أو 7. في جانب آخر تكون ‎Ry Ry‏ عبارة عن ‎‘hydrogen‏ ‎٠‏ في جانب آخر تكون 7 عبارة عن » أو 4؛ أو © في أحد النماذج تكون ‎Ble A‏ عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية بها عدد ذرات من * إلى + ويشتمل على ذرة ‎nitrogen‏ في الحلقة ويرتبط بها حلقة ‎pyridine‏ واختيارياً بصفة إضافية ذرة أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من ‎coxygen 5 cnitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ‏في جانب آخر تكون ‎A‏ عبارة عن : ‎piperidino, pyrrolidino, azabicyclo[3.1.0]hexane, morpholino or thiomorpholino.‏ في جانب آخر تكون ‎A‏ عبارة عن ‎.piperidino, morpholino or thiomorpholino‏ في جانب ‎AT‏ تكون ‎A‏ عبارة عن ‎-piperidino‏ ‏في جانب ‎AT‏ تكون ‎A‏ عبارة عن ‎Cua piperidine‏ تكون مجموعة : 203 -[(2(,]00807(8)- في الموضع . ‎١‏ في جانب آخر تكون ‎A‏ عبارة عن ‎piperidino‏ حيث تكون مجموعة : 2(]608(080(1-2001)- في الموضع 4. اح

‎١ -‏ - في جانب ‎AT‏ تكون ‎Sued‏ عن ‎pyrrolidine‏ ‏في أحد النماذج تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎NR)‏ حيث تكون “!8 كما هي محددة في الطلب الحالي في جانب آخر تكون ‎Z‏ عبارة عن -1111. في أحد النماذج تكن + ‎Ble‏ عن صفر. في أحد النماذج يتم اختيار ‎RY‏ من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and alkoxy.‏ ماليطللقيورن ‎Cyialkenyl,‏ ,الوللقمرن في جانب آخر يتم اختيار : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl and alkoxy.‏ ,الوللقير ‎٠‏ في جانب آخر يتم بصفة مستقلة اختيار ‎R'®‏ من ‎.Cy3alkyl, hydroxy, halo and trifluoromethyl‏ في جانب ‎AT‏ يتم اختيار""18 من ‎.Cisalkyl and alkoxy‏ في أحد النماذج ‎uss‏ عبارة عن صفر أو١٠‏ في جانب ‎al‏ تكون «عبارة عن ‎.١‏ ‏في جانب آخر تكون ‎u‏ عبارة عن صفر. في أحد النماذج تكون 113 ‎R™‏ بصورةٍ مستقلة عبارة عن ‎.methyl | hydrogen‏ في جانب ‎AT‏ تكون ‎RRP‏ عبارة عن ‎‘hydrogen‏

في أحد النماذج تكون ‎S‏ عبارة عن صفرء أو ‎a‏ ‏في أحد التماذج تكون ‎s‏ عبارة عن صفر. في جانب ‎Al‏ تكون ‎bles‏ عن ‎.١‏ ‎-١‏ يكون لفئة من المركبات وفقاً للاختراع الحالي صيغة ‎)١(‏ حيث: ‎٠‏ تكون © عبارة عن -0-؛ أو-8- ؛ أو ‎NR)‏ حيث تكون ‎He RY‏ عن : الإمصقطلمينا ‎or‏ ادي ‎hydrogen,‏ أو تشكل كاج و21 بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى ؛ تكون 1 عبارة عن : ‎C;_scycloalkyl, Cs.scycloalkylCy alkyl,‏ ,الإ وللديين ‎Ci.salkyl, Cyalkenyl,‏ ‎Cs.tycloalkylC, salkenyl, Cs.scycloalkylC, salkynyl, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, or‏ ‎heterocyclylC, salkyl‏ [وكل منها يكون به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين؛ أو ثلاث يتم اختيارها من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C;salkoxy, C;.3alkylS(O),-‏ (حيث تكون ‎n‏ ‏عبارة عن صفرء أو 3 أو ‎oY‏ أو ‎(Y‏ : م -27707(1802) ‎(R¥)R*INC(O)-, R¥OC(0)- and‏ -(7 27001108 (حيث تكون 17 عبارة عن ‎alkyl‏ © به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو 7 ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎‘cyano s «halos chydroxyl‏ و

يتم بصفة مستقلة اختيار 5ج و كج من ‎hydrogen‏ و اتطللديرن به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو ‎oY‏ أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎carboxy and cyano‏ ادير ‎hydroxyl, halo,‏ أو تُشكّل تج ‎Ry‏ معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى 7)] ؛ أو م يتم اختيار ‎R?‏ من ‎cycloalkyl (CHy)m-‏ مين و -(1©) ‎polycycloalkyl‏ دم (حيث تكون ‎m‏ ‏عبارة عن ١؛‏ أو ؟ ويكون في الحلقات استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو 9 أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من85)؛ يتم اختيار 3 من : ‎JE hydrogen, C;4alkyl Cs.scycloalkyl and Cs.scycloalkylmethyl ٠‏ 1و3 معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام حلقة مشبعة أحادية أو ثنائية أو جسرية يحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة إضافية ‎١‏ أو 7 يتم اختيارها من ‎coxygen 5 enitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويندمج اختيارياً بالحلقة المشبعة؛ أو المشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ أو الحلقة الأحادية غير المشبعة حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ ١ء‏ أو ؟ أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎(RT‏ ‏يتم اختيار 5 و بصفة مستقلة من : ‎hydroxyl, halo, oxo, carboxy, cyano, trifluoromethyl, R’, 170 R’CO-, R’C(0)0-,‏ ‎R’S(0)s-‏ ملعت ‎R'CONRY)-, R7)RNC(0)-,‏ حيث تكون ‎le a‏ عن صفر ‎yiva‏

إلى ؟ . ‎(R*)R”INC(O)N(R®)-, phenyl and‏ -(01177 205 مي 077115 ‎0C(0)-,‏ ث1 ‎heteroaryl .‏ [حيث يتم اختيارياً دمج مجموعات ‎phenyl‏ و ‎heteroaryl groups‏ ب ‎cheteroaryl 5 «phenyl‏ أو © حلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ بها ‎axe‏ ذرات © أو 1 تحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة ١؛‏ أو ‎SY‏ ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎oxygen g «nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١١‏ أو ل أو ‎al Y‏ اختيارها بصورة مستقلة من : ‎Ci4alkyl, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromoxy, halo, C;_4alkoxy,‏ ‎Ci.4alkoxyCj.salkyl, Cj4alkoxyC,.4alkyl, amino, N-C_4alkylamino, di-‏ ‎N,N-(C,.4alkyl)amino, N-Cj_salkylcarbamoyl, di-N,N-(C,.4alkyl)carbamoyl,‏ ‎C1.4alkylS(O),-, Ci-4alkylS(O),C,4alkyl‏ حيث تكون + ‎Ble‏ عن صفر؛ ‎V5‏ و؟)]؛ يكون في ‎R®‏ استبدال ب 1نوااه:.,© به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎٠١‏ أو 7؛ أو ؟ يتم ‎١٠‏ اختيارها بصورة مستقلة من ‎thydroxyl, halo, C_salkoxy, carboxy and cyano‏ يثم بصفة مستقلة اختيار ‎RY‏ و7 و 7 من ‎hydrogen‏ ويكون في ‎Cy salkyl‏ استبدال اختياري ب ‎¢(hydroxyl, halo, C;.salkoxy, carboxy or cyano‏ تكون ‎Ble P‏ عن صفر؛

ا م ع —

تكون ‎WX‏ عبارة عن -0-؛ أو - 8.أو - ‎Goa NR)‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن :

hydrogen, ‏اتوللقير0‎ or ‏الومتةللقير0‎

تكون ‎Y‏ عبارة عن:

‎)١‏ حلقة ‎«C3-Tcycloalkdiyl‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها عدد ذرات من © إلى ‎V‏ (مترابطة © بواسطة ذرة حلقة كربون) تحتوي على ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو ¥ يتم اختيارها من 01050860

‎oxygen‏ والكبريت ‎esulphur‏ أو-[(082()8)©] (حيث يتم بصفة مستقلة اختيار ‎Rys Ry‏ من

‎Cpsalkoxy and hydroxyl‏ ,الوللقير ‎hydrogen,‏ أو تُشكّل م18 وبع[ ‎Le‏ بالإضافة إلى ذرة

‏الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎C3-Teycloalkdiyl‏ وتكون ‎v‏ عبارة عن ١ء‏ أو ؟ء أو ©“ أو © أو

‏؛ أو ©) وعندما تكون » أكبر من ‎ali ١‏ يمكن اختيارياً إعاقة المجموعة بواسطة - 0 أو -8- ‎٠١‏ أو ‎cua N(R)- Ac gana‏ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ابطللدي؛

‏") تمثل -16-7 معاً مجموعة لها الصيغة:

‎(R19), LJ [C(R*)(R™)]s-

‏حيث:

‏تترابط ‎A‏ بمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط ‎-[C(RP)R')]-‏ بمجموعة ‎tcarboxy‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن ‎١‏ نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية ‎spiro sl‏ بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ يشتمل على ذرة

‏حلقة ‎nitrogen‏ والتي ترتبط بها حلقة ‎pyridine‏ بالإضافة إلى ذرة أخرى غير متجانسة في الحلقة

‎¢sulphur ‏والكبريت‎ coxygen s «nitrogen ‏يتم اختيارها من‎

يتم بصورة مستقلة اختيار ‎RY‏ من : ‎Cs,salkynyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl,‏ «بالإصععادين) ‎Cisalkyl,‏ ‎Craalkoxy, CraalkylS(O),-‏ (حيث تكون. 8 عبارة عن صفرء أو ‎SJ)‏ ؟ أو ‎(fF‏ ‎RMOCO)- and R'MYR'INSO,-‏ .-(16)0 !078 (حيث تكون ‎pleR!‏ عن ‎Cpsalkyl ©‏ به استبدال اختياري ب ‎¢cyano sl halo sl chydroxyl‏ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RM‏ 5 !لي من ‎hydrogen‏ و 1ولادي© 43 استبدال اختياري ب ‎<halo <hydroxyl‏ د ر0الكوكسي؛ ‎carboxy‏ أو ‎(cyano‏ أو تشكّل ‎LR" SRT‏ بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة بها عدد ذرات من ؛ إلى 7؛ تكون ‎u‏ عبارة عن صفرء أو ‎oy‏ أو ‎¢y‏ ‎yo»‏ ‏يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RI‏ و ‎R™‏ من ‎hydrogen‏ و ‎Cralkyl‏ أو يمكن أن تُشكّل ‎RY‏ و ‎aR"‏ ‏بالإضافة إلى 33 الكربون التي يرتبطان بها حلقة جين ‎¢cycloalkyl‏ ‏تكون ‎s‏ عبارة عن صفرء أو ١ء‏ أو ؟؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي. ‎vo‏ ”- يكون لفئة من المركبات وفقاً للاختراع الحالي الصيغة ‎)١(‏ حيث: تكون ‎Q‏ عبارة عن -5- تكون ل عبارة عن نولقي 10والدمر70: ,اتوالدما»70:© ,اجللة؛».©؛ [وكل ‎Lie‏ يكون به

استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين؛ أو ثلاث يتم اختيارها من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C;salkoxy, C;.3alkylS(O),-‏ (حيث تكون ‎n‏ ‏عبارة عن صفرء أو 3 أو 31 أو ‎fv‏ أو يتم اختيار ‎R?‏ من -مزيتت) ‎cycloalkyl‏ ب و -وزيتت) ‎polycycloalkyl‏ يم (حيث تكون ‎m‏ ‎٠‏ عبارة عن صفرء أو ١ء‏ أو 7 ويكون في الحلقات استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ‎oY‏ أو يتم اختيارها بصورة مستقلة من5) ¢ يتم اختيار 13 من ‎thydrogen‏ ‎JK‏ ترثع معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام حلقة مشبعة أحادية أو ثنائية أو جسرية يحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة إضافية ‎١‏ أو ‎١‏ يتم اختيارها من ‎coxygen 5 enitrogen ٠‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويندمج اختيارياً بالحلقة المشبعة؛ أو المشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ أو الحلقة الأحادية غير المشبعة حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ‎١‏ أو ¥ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎R7‏ ‏يتم اختيار ‎RS‏ و7 بصفة مستقلة من : ‎hydroxyl, halo, oxo, carboxy, cyano, trifluoromethyl, R’, R°0-, R°CO-, R°C(0)O-,‏ ‎R’CONR’)-, (R”)R*)NC(0)-, (R”)(R*)N-, RS(O)s-‏ حيث تكون ‎a‏ عبارة عن صفر إلى ؟: ‎R”0OC(0)-, 077180 27501007-07-0018 777- phenyl and‏ ‎heteroaryl‏ ‎Yiva‏

[حيث يتم اختيارياً دمج مجموعات ‎phenyl‏ و ‎heteroaryl groups‏ ب ‎«heteroaryl 5 «phenyl‏ أو حلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ بها عدد ذرات © أو ‎١‏ تحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة ١ء‏ أو ‎oY‏ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎oxygen s ¢nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١١‏ أو ‎١ ٠‏ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎Ci4alkyl, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromoxy, halo, C;4alkoxy,‏ ‎Ci4alkoxyCi.4alkyl, Cj.4alkoxyCi.salkyl, amino, N-C;_4alkylamino, di-‏ ‎N,N-(Cj4alkyl)amino, N-C,_salkylcarbamoyl, di-N,N-(C,4alkyl)carbamoy],‏ ‎C 1 4alkylS(O),-, C 1-4alkylS(0),C 1 «alkyl‏ ‎٠‏ حيث تكون + عبارة عن صفرء و١ء‏ و١)]؛‏ يكون في وج استبدال ب ‎Cpsalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ل أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎thydroxyl, halo, C,.salkoxy, carboxy and cyano‏ يتم بصفة مستقلة اختيار كيل ‎R53 R”‏ من ‎hydrogen‏ ويكون في الله استبدال اختياري ب ‎(hydroxyl, halo, C;.4alkoxy, carboxy or cyano‏ ¢ ‎P58 vo‏ عبارة عن صفر؛ تكون 6 إما عبارة عن -0 أو - 8.أو - ‎Gin NR)‏ تكون “لي عبارة عن : ‎hydrogen, C,.;alkyl or C;_salkanoyl.‏ تكون 7 عبارة عن:

‎q —‏ 2 — ‎)١‏ حلقة ‎«C3-Teycloalkdiyl‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها عدد ذرات من © إلى ‎V‏ (مترابطة بواسطة ذرةٍ كربون في الحلقة) تحتوي على ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو 7 يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‎oxygen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ أو ") تمثل ‎de sane las X-Y-‏ لها الصيغة: هه ‎[C(RB)(RM)]¢-‏ ‏حيث: ‏تترابط ‎A‏ بمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط -و[("'608”(04]- بمجموعة ‎tcarboxy‏ وتكون ‎Ble A‏ عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية أو ‎spiro‏ بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ يشتمل على ذرة حلقة ‎nitrogen‏ والتي ترتبط بها حلقة ‎pyridine‏ بالإضافة إلى ذرة أخرى غير متجانسة في الحلقة ‎٠‏ يتم اختيارها من ‎oxygen s nitrogen‏ والكبريت ‎‘sulphur‏ ‏يتم بصورة مستقلة اختيار ‎RY‏ من : ‎hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C,.;alkoxy,‏ ,انإتوللقبين ‎Cisalkyl, Cyaalkenyl,‏ ‎C13alkylS(O),-‏ ‏(حيث تكون « عبارة عن صفرء أو ١ء‏ أو ؟ء أو 7 ‎‘RDRINCO)- RMCONR™)‏ ‎٠٠‏ -(00)0 ا و -90نا( ع8( 8 ((حيث تكون ‎LR!‏ عن ‎Craalkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎hydroxyl‏ أى ملقط أو ‎.¢cyano‏ ‏يتم بصفة مستقلة اختيار "اليو "!أ من ‎Cpsalkyls hydrogen‏ به استبدال اختياري ب

اسم ‎Q ٠‏ _ ‎(hydroxyl, halo, C;.alkoxy, carboxy or cyano‏ أو تُشكّل "الج و ‎LR‏ بالإضافة إلى ذرة ‎A nitrogen‏ يرتبطان بها حلقة بها عدد ذرات من ؛ إلى 7؛ تكون ‎u‏ عبارة عن صفرء أو ‎oy‏ أو ‎¢Y‏ ‏يتم بصفة مستقلة اختيار للع و لع من ‎Cialkyls hydrogen‏ أو يمكن أن تُشكّل للع و 4ل ‎Lee‏ ‎٠‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎¢Cy.zeycloalkyl‏ ‏تكون 5 عبارة عن صفرء أو 3 أو ‎¢Y‏ ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي. ؟"- يكون لفئة أخرى من المركبات وفقاً للاختراع الحالي الصيغة ‎)١(‏ حيث: تكون © عبارة عن -5- ‎٠‏ تكون ‎R!‏ عبارة عن ‎or Cs.7cycloalkylC alkyl‏ ابوالدماعنروجونا اتكللةمم رن ؛ أو يثم اختيار ‎R?‏ من -ى(0117) ‎«C3.7 cycloalkyl‏ و -م(يت) ‎polycycloalkyl‏ ددم (حيث تكون ‎m‏ ‎Bile‏ عن صفرء أو ١؛‏ أو 7 ويكون في الحلقات استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ‎At‏ يتم اختيارها بصورة مستقلة منئع) ¢ يتم اختيار 13 من ‎¢thydrogen‏ ‎KE vo‏ »و3 معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام حلقة مشبعة أحادية أو ثنائية أو جسرية يحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة إضافية ‎١‏ أو ؟ يتم اختيارها من ‎coxygen 5 ¢nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويندمج اختيارياً بالحلقة المشبعة؛ أو المشبعة جزئياً ‎partially-saturated‏ أو الحلقة الأحادية غير المشبعة حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال

‎oy —‏ - اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو ؟ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎(R”‏ ‏يتم اختيار ‎RT RE‏ بصفة مستقلة من : ‎hydroxyl, halo, oxo, carboxy, cyano, trifluoromethyl, rR’, R°O-, R°CO-, R°C(0)0-,‏ ‎R’CONR®)-, (R”)R**INC(O)-, 977 R°S(0),-‏ ‎Ble a 05S Cuno‏ عن صفر إلى 7؛ و: ‎R70C(0)-, (R7)R*NSO,-, R'SONR?)-, 707100157‏ يتم بصفة مستقلة اختيار *1؛ و 187 و 187 من ‎hydrogen‏ ويكون في ‎Craalkyl‏ استبدال اختياري ب : ‎hydroxyl, halo, C;4alkoxy, carboxy or cyano.‏ تكون © ‎Ble‏ عن صفر؛ ‎٠‏ تكون ‎WX‏ عبارة عن -0-؛ أو - 8أو - ‎Gn NR‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن : الومصفطاقير ‎or‏ الوللقير ‎hydrogen,‏ ‏تكون ‎Y‏ عبارة عن: ‎)١‏ حلقة ‎«C3-7cycloalkdiyl‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها عدد ذرات من 0 إلى ‎V‏ (مترابطة بواسطة ذرة كربون في الحلقة) تحتوي على ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو ؟ يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‎oxygen Vo‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ أو ") تمثل ‎X-Y-‏ معاً مجموعة لها الصيغة: ‎(R19), LJ‏ ‎[C(RB)(R™));-‏ ‏حيث: ‏تترابط ‎A‏ بمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط -,[("'608()8]- بمجموعة ‎tcarboxy‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن

‎Y —‏ جم نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية أو ‎spiro‏ بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ يشتمل على ذرة حلقة ‎nitrogen‏ والتي ترتبط بها حلقة ‎pyridine‏ بالإضافة إلى ذرة أخرى غير متجانسة في الحلقة يتم اختيارها من ‎coxygen 5 «nitrogen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ ‏يتم بصورة مستقلة اختيار ‎RIO‏ من : ‎Cialkyl, Cy3alkenyl, Cy3alkynyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl,‏ ‎Ci.zalkoxy, C,3alkylS(O),-‏ (حيث تكون « عبارة عن صفرء أو ‎PY SY Sl)‏ و7160 اعت الع ‎R'OC(0)- and‏ مرمإعتزز الع( الع ‎RYCONR'™),‏ (حيث تكون الع عبارة عن ‎Cpalkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎<hydroxyl‏ أو ‎fcyano sl halo‏ و ‎٠‏ يتم بصفة مستقلة اختيار الج و ‎R'‏ من ‎hydrogen‏ واوللهى© . به استبدال اختياري ب ‎carboxy «Cjsalkoxy <halo <hydroxyl‏ أو ‎Ja 0 (cyano‏ اليو ”!ليزمعاً بالإضافة إلى ذرة 068 التي يرتبطان بها حلقة بها عدد ذرات من ‎VE‏ ‏تكون « عبارة عن صفرء؛ أو ‎١‏ أو ؟؛ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RB‏ و ‎1-salkyl 5 hydrogen (RM‏ © أو يمكن أن تُشكّل ‎SRB‏ يزمعاً ‎١‏ بالإضافة إلى ذرة الكربون التي يرتبطان بها ‎dala‏ بين ‎tcycloalkyl‏ ‏تكون 5 عبارة عن صفرء أو 0 أو 31 أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو ‎ester‏ منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي. ؛- يكون لفئة أخرى من المركبات وفقاً للاختراع الحالي الصيغة ‎)١(‏ حيث:

— 7 جم -— تكون © ‎Ble‏ عن -5- تكون لي ‎Ble‏ عن الوالة».:©؛ أو يتم اختيار ث1 من ‎cycloalkyl (CHp)m-‏ بي و ‎polycycloalkyl (CHp)m-‏ دم (حيث تكون ‎m‏ ‏عبارة عن صفرء أو ١؛‏ أو 7 ويكون في الحلقات استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١١‏ أو ‎at 8‏ يتم اختيارها بصورة مستقلة منك) ¢ يتم اختيار ‎R®‏ من ‎¢hydrogen‏ ‎ROHR? (RUE‏ معاً بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام حلقة مشبعة أحادية أو ثنائية أو جسرية يحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة إضافية ‎١‏ أو 7 يتم اختيارها من ‎oxygen 3 <nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويندمج اختيارياً بالحلقة المشبعة ‎(saturated‏ أو المشبعة ‎partially-saturated Wa \‏ أو الحلقة ‎J‏ لأحادية غير المشبعة ‎unsaturated monocyclic‏ حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال )0 ¥ يتم اختيارها بصورة ‎Agua‏ من ‎«R’‏ ‏يتم اختيار ‎44.a3R7 9 R®‏ مستقلة من ‎chalo 5 <hydroxyl‏ و ‎¢trifluoromethyl‏ ‏تكون ‎P‏ عبارة عن صفر؛ تكون ‎X‏ إما عبارة عن - ‎Ca NR?)‏ تكون ‎R'?‏ عبارة عن ‎thydrogen‏ ‎GT‏ عبارة عن: ‎«C3-7cycloalkdiylddla )١‏ أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها عدد ذرات من © إلى ‎V‏ (مترابطة بواسطة ذرة كربون في الحلقة) تحتوي على ذرات غير متجانسة ‎١‏ أو ¥ يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ ‏اح

_ ع جم ‎oxygen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ أو ") تمثل -72-7 ‎bea‏ مجموعة لها الصيغة: ‎(R10), LJ‏ ‎[C(RT)(RM)];-‏ ‏حيث: ‎٠‏ تترابط ‎A‏ بمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط ‎[CRP)RM)-‏ بمجموعة (<دتا:ة؛ وتكون ‎A‏ عبارة عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية أو ‎spiro‏ بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎V‏ يشتمل على ذرة حلقة ‎nitrogen‏ والتي ترتبط بها حلقة ‎pyridine‏ بالإضافة إلى ذرة أخرى غير متجانسة في الحلقة يتم اختيارها من 0100860 5 ‎oxygen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ ‏يتم بصورة مستقلة اختيار ‎RY‏ من ‎«Cjzalkyl‏ ونن<متلنيط» و ‎<halo‏ و ‎trifluoromethyl‏ و ‎¢) Se ‏عبارة عن صفر‎ u ‏تكون‎ ٠

LRM ‏بو‎ J ‏أو يمكن أن‎ Cisalkyl 5 hydrogen ‏يتم بصفة مستقلة اختيار قلي و 14 من‎ ‏و‎ tcycloalkyl C37 ‏بالإضافة إلى ذرةٍ الكربون التي يرتبطان بها حلقة‎ ¢Y ‏تكون 5 عبارة عن صفرء أو 3 أو‎ ‏منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي.‎ ester ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو‎ ‏حيث:‎ )١( ‏يكون لفئة أخرى من المركبات وفقاً للاختراع الحالي الصيغة‎ -#« vo -S- ‏تكون © عبارة عن‎

Yava

تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Crealkyl‏ ؛ أو يتم اختيار 12 من ‎«C37 cycloalkyl‏ و ‎polycycloalkyl‏ دم ويكون في كل منها حيث استبدال اختياري 4 ‎RY‏ ‏يتم اختيار 1 من ‎¢hydrogen‏ ‎po‏ اختيارك1 من ‎trifluoromethyl <halo 5 chydroxyl‏ تكون © ‎Ble‏ عن صفر؛ تمثل ‎X-Y-‏ معاً مجموعة لها الصيغة: ‎[C(R13)(R™)].-‏ ‏حيث:

‎٠‏ تترايط ‎A‏ بمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط -7([6 08( '008]- بمجموعة ‎tcarboxy‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية ‎membered mono‏ أو ثنائية ‎bi- heterocyclic‏ أو ‎spiro‏ بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ يشتمل على ذرةٍ حلقة ‎nitrogen‏ والتي ترتبط بها حلقة ‎pyridine‏ بالإضافة إلى ذرة أخرى غير متجانسة في الحلقة يتم اختيارها من ‎¢nitrogen‏ و ‎coxygen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ ‏يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RP‏ و ‎¢methyl 5 hydrogen (eR!‏

‎Ne‏ و تكون 8 عبارة عن صفرء أو )¢ أو 1

_ 4 م أو ملح منه مقبول صيدلانياً | ‎ester‏ منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي. 1- في جانب آخر يكون لفئة من المركبات وفقاً للاختراع الحالي الصيغة (١ب):‏ 0 2 ‎HO Yo =‏ ‎X N S‏ ‎T‏ ‎R1‏ ‏حيث يكون ل ‎(R25 RY‏ و2 و77 أي من التعريفات المذكورة سابقاً. في جانب آخر وفقاً للاختراع» تتمضح المركبات المناسبة ‎suitable compounds‏ وفقاً للاختراع في مثال واحد أو أكثر من الأمثلة أو الملح منه المقبول صيدلانياً. في جانب آخر يتعلق الاختراع بمركب يتم اختياره من: ‎2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl Jacetic‏ ‎acid‏ ‎1-[5¥(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]piperidine-3-carboxylic acid‏ ‎1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid‏ ‎2-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4-piperidyl]acetic acid‏ ‎2-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid‏ ‎1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3 -carboxylic acid‏ ‎2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1]-3 -piperidyl]acetic‏ ‎acid‏ ‎2-[4-[5-(cyclohexylcarbamoy!)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]piperazin-1 -yl]acetic acid‏

- oy — (3R,5S)-4-[[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJamino]adamantane- 1-carboxylic acid (3R,58)-4-[[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]Jamino]adamantane- 1-carboxylic acid 4-[[8-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-methyl- amino]cyclohexane-1-carboxylic acid 2-[(38)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yljpyrrolidin-3-yl acetic acid 3-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxybenzoic acid 3-[5¥(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]sulfanylbenzoic acid 4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]sulfanylbenzoic acid 4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxybenzoic acid 2-[4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxyphenyl]acetic acid 3-[4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxyphenyl]propanoic acid 2-[4+[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yljsulfanylphenoxyJacetic acid 2-[4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]oxyphenoxy]acetic acid 2- [4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]oxyphenylpropanoic acid 2-[4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]sulfanylphenyl]acetic acid 2- [3¥[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxyphenyl]acetic acid 2-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJsulfanylbenzoic acid 4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxycyclohexane-1 -carboxylic acid

Yiva

- oA — 1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]piperidine-2-carboxylic acid (2S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxylic acid 2-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4-piperidyl]propanoic acide 4-[[[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yllamino]methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid 3-[[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJamino]propanoic acid 1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJazepane-4-carboxylic acid 1-[5¥(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1]-4-methyl-piperidine-4- carboxylic acid (1S,5R)-3-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid 4-[[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJamino]cyclohexane-1- carboxylic acid 1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4-propan-2-yl-piperidine-4- carboxylic acid 1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-methyl-piperidine-4- carboxylic acid 2-[1¥[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]-2-methyl- propanoic acid 2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- yl]acetic acid

- oq — 3-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]propanoic acid 2-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]azetidin-3-ylJoxyacetic acid 1-[1e[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]cyclobutane- 1-carboxylic acid 1-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]cyclopropane-1-carboxylic acid 2-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-ylJoxyacetic acid 2-[[1+[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]oxy]propanoic acid 2-[[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]oxy]-2- methyl-propanoic acid 2-[[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]oxy]acetic acid 1-[5¥ecyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl}-3-methyl-piperidine-3- carboxylic acid 2-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4-piperidyl]-2-methyl- propanoic acid 1-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4-piperidyl]cyclobutane-

I-catboxylic acid 1-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4- piperidyljcyclopropane-1-carboxylic acid

- +. 4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJmorpholine-2-carboxylic acid ‏ض‎ ‎2-[(3R)-1-[5 (cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclohexyl sulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- yl}acetic acid 2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclohexylsulfanyl-pyridin-2-yl}-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- yl]asatic acid 2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- yl]acetic acid 2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 1-[1¥5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyljcyclopropane-1-carboxylic acid 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- yl]oxyacetic acid 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- ylJoxyacetic acid

- +١ - 2-[(35)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- yl]acetic acid (3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3- carboxylic acid 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- yl]acetic acid (25)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-2- carboxylic acid (1S,5R)-3-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1]-3- azabieyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid (3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3- carboxylic acid 4-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJmorpholine-2-carboxylic acid 2-[(38)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- ylloxyacetic acid 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- ylJoxyacetic acid 2-[(35)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclohexylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- yl]oxyacetic acid 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclohexylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- ylloxyacetic acid

Yaivia

— ل ‎2-[(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-ethylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-‏ ‎yl]acetic acid‏ ‎(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-ethylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎(3Sp1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-ethylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎(1S,5R)-3-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-ethylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-‏ ‎azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid‏ ‎2-[(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-methylsulfanyl-pyridin-2-yljpyrrolidin-3-‏ ‎yllasetic acid‏ ‎(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-methylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎(18,5R)-3-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-methylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-‏ ‎azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid‏ ‎2-[(38)-1-[5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-‏ ‎yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid‏ ‎4-[[[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-‏ ‎ylJamino]methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid‏ ‎4-[[5-[((21,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-‏ ‎yl]atnino]cyclohexane-1-carboxylic acid‏ ‎4-[[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-‏ ‎ylJamino]cyclohexane-1-carboxylic acid‏ ‎Yiva‏

داس

2-[(3S)-1-[5-[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yl]-3-piperidyl]acetic acid 1-[5-[[(2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yl]piperidine-4-carboxylic acid 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yl]-3-piperidyl]acetic acid : 2-[1-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl1]-4- piperidyljacetic acid (1R,5S)-3-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid 1-[5-[[(2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl]|carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1]-4- methyl-piperidine-4-carboxylic acid 1-[5-[[(2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl}carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid 2-[(BR)-1-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yl]pyrrolidin-3-ylJacetic acid 3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]propanoic acid 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]-2-methyl-propanoic acid 2-[(35)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin- 2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid

اح

- vs — 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]pyridin- 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3R)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin- 2-yl]pyrrolidin-3-yljacetic acid (3R}¥-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin-2- yllpyrrolidine-3-carboxylic acid (2S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin-2- yl]pyrrolidine-2-carboxylic acid (1R,58)-3-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2- adarhantyl)carbamoyl]|pyridin-2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid 1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin-2- yl]piperidine-4-carboxylic acid 2-[(3R)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin- 2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid (2S)v3-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin-2- yllpyrrolidine-2-carboxylic acid (3R)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin-2- yllpyrrolidine-3-carboxylic acid 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]pyridin- 2-yl§-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl}-6-(3- methylbutylsulfanyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

Yyiva

- qo — (BR)-1-[5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-(3- methylbutylsulfanyl)pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid (IR,5S)-3-[5-[((21,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-(3- methylbutylsulfanyl)pyridin-2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid 2-[(3S)-1-[6-benzylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]pyridin-2- yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-phenethylsulfanyl-pyridin- 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propoxy-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[1-[5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propoxy-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]-2-methyl-propanoic acid (1R,58,6r)-3-(6-(cyclopentylthio)-5-(3-(pyridin-3-yl)pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-2- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid (1S,5R)-3-[6-cyclohexylsulfanyl-5-(3-pyridin-3-ylpyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]- 3-azabicyclo[3.1.0Thexane-6-carboxylic acid 2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-(3-pyridin-3-ylpyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]-3- piperidyl]jacetic acid 2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-(3-pyridin-2-ylpyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]-3-

piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(piperidine-1-carbonyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-(3-pyrazin-2-ylpyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(4,4-difluoropiperidine- 1-carbonyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl}acetic acid 2-[(8S)-1-[6-propylsulfanyl-5-[3-(trifluoromethyl)piperidine- 1-carbonyl]pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-[4-(trifluoromethyl)piperidine-1-carbonyl|pyridin-2-yl}-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(4-carbamoylpiperidine-1-carbonyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexyl-cyclopropyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexyl-(cyclopropylmethyl)carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(38)-1-[5-(cyclohexyl-ethyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexyl-propan-2-yl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-

piperidyljacetic acid 2-[(3S)-1-[5-[(4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine-1- carbonyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

2-[(3S)-1-[5-[((21,55)-5-methylsulfonyl-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl- pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-(3-pyridin-3-ylpyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]- 3-piperidyl]acetic acid 2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-phenethylsulfanyl-pyridin-2-y1]-3- piperidyl]jacetic acid2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-phenethylsulfanyl-pyridin-2- yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(2-pyridin-3-ylethylsulfanyl)pyridin-2-y1]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(38)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(2-pyrazin-2-ylethylsulfanyl)pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]pyridin-2-yl]-3- piperrdyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(3-methylbutoxy)pyridin-2-yl]-3-piperidyl acetic acid 2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(3-phenylpropoxy)pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(38)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(2-pyridin-3-ylethoxy)pyridin-2-yl]-3- piperidylJacetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-methoxy-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propoxy-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

Yiva

- A — 2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(1-piperidyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[6-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-yl1]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-[3-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin-2-yl]- 3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(3,4-dihydro- 1 H-isoquinolin-2-yl)pyridin-2-yl]- 3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)pyridin-2-yl]- 3-piperidyl]acetic acid 2-[(38)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-[4-(4-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]- 3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[6-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-3- piperrdyljacetic acid 2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3-

piperidyl]acetic acid 2-[(35)-1-[6-[4-(benzenesulfonyl)piperazin-1-yl]-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-yl]- 3-piperidyl]acetic acid

2-[(38)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(4-phenylmethoxycarbonylpiperazin-1-

yDpyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylamino-pyridin-2-yl]-3-piperidyl acetic acid

2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(phenethylamino)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(methyl-phenethyl-amino)pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(8S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoy!)-6-(methyl-propyl-amino)pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid\ + 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylamino-pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-(methyl-propyl-amino)pyridin-2-yl]-3- piperidyl]acetic acid 2-[(38)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-methyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-(1-adamantylcarbamoyl)-6-methyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

2-[(3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-methyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

2-[(35)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-butyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

3-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-butyl-pyridin-2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-

carboxylic acid

2-[(35)-1-[6-butyl-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl acetic acid

2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoy!)-6-cyclopropyl-pyridin-2-yl]-3 -piperidyl]acetic acid yivsa

.ا ‎2-[(3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclopropyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic‏ ‎acid‏ ‎2-[(35)-1-[6-cyclopropyl-5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-‏ ‎piperidyl]acetic acid‏ ‎2-[(3R)-1-[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-‏ ‎piperidyl]acetic acid‏ ‎2-[(3S)-1-[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-‏ ‎piperidyljacetic acid‏ ‎[(35)-1-{5-[((2r,55)-5-methoxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6-‏ ‎(propylthio)pyridin-2-yl} piperidin-3-yl]acetic acid‏ ‎[(38)-1-{5-[((2r,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6-‏ ‎(propylthio)pyridin-2-yl} piperidin-3-yl]acetic acid‏ ‎{(38)-1-[5-(adamantan-1-ylcarbamoyl)-6-(propylthio)pyridin-2-yl]piperidin-3-yl } acetic‏ ‎acid‏ ‎{(38)e1-[6-(propylthio)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl]piperidin-3-‏ ‎yl}acetic acid‏ ‎[(3S)-1-{5-[methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbamoyl]-6-(propylthio)pyridin-2-‏ ‎yl} piperidin-3-yl]acetic acid‏ ‎2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-‏ adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid 2-[(35)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2- adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

- vy - 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2- adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid 2-[(35)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2- adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(8S)-1-[5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl- pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl- pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propoxy-pyridin- 2-yli-3-piperidyl]acetic acid (3R)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl] pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid (1R,5S)-3-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl] carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl- pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid 1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid (8)-2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2-yl)piperidin-3-

yDatetic acid and (R)-2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2- yDpiperidin-3-yl)acetic acid

وأملاح منه مقبولة صيدلانياً.

‎YY —‏ _ وفي جانب آخر يقدم الاختراع عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً حيث تشتمل تلك العملية [حيث 7 تكون عبارة عن ‎-X-Y-COOH‏ وغيرها من مجموعات متنوعة أخرى]؛ ما لم يتحدد غير ذلك؛ كما هو مبين في الصيغة ‎])١(‏ على أي من العمليات من أ) إلى »( : ‎(i °‏ تفاعل مركب له الصيغة ) 0 مع مركب له الصيغة ‎:(Y)‏ ‎(RY), 9‏ ‎Ls‏ 9 2 2 1ج )3( )2 ب تفاعل مركب له الصيغة ) ¢ ( مع مركب له الصيغة )°(: ‎(RY), 0‏ ‎R2‏ ‎STN +‏ _ ‎z- ON 0 8‏ 1ج )5( 0 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن مجموعة تاركة؛ أو ‎٠١‏ =( تفاعل مركب له الصيغة ) 1( مع مركب له الصيغة ‎:(V)‏ ‎(R9), 0‏ ‎~R?‏ ‎SY ١‏ ‎RF‏ وحص 2 ا ‎H‏

)7( )6( حيث تكون ‎Ble *X‏ عن مجموعة تاركة ‎leaving group‏ أو د تفاعل مركب له الصيغة ‎(A)‏ مع مركب له الصيغة ) 4( : ‎RY, ١‏ ض 0 ‎oy‏ ‏ ‏1 3 = ‎N xX" R‏ 27 )9 ) 8 © حيث تكون ‎TX‏ عبارة عن مجموعة تاركة؛ أو »( تفا عل مركب له الصيغة ) ‎Ye.‏ ( مع مركب له الصيغة ) ‎١١‏ ( : ‎RY, |‏ 2 ‎rr‏ ‏ ‏3 = ‎xm" N Q R Z‏ ‎H‏ ‏)11( )10( حيث تكون ‎7X‏ عبارة عن مجموعة تاركة ‎tleaving group‏ وبعد ذلك إذا دعت الضرورة أو كان مطلوباً: ‎١ ) ٠١‏ يتم تحويل مركب له الصيغة ) 1 ( إلى مركب آخر له الصيغة ) 1 ( ‘ (7) إزالة أي مجموعات حامية ‎¢protecting groups‏

‘resolving enantiomers ‏إذابة المتشاكلات‎ (Y)

(؟) تكوين ملح مقبول صيدلانياً أو ‎ester‏ منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي.

تشتمل أمثلة عمليات تحويل المركب الذي له الصيغة (1) إلى مركب آخر له الصيغة (1) المعروفة

جيداً لأصحاب المهارة في الفن على تحويلات داخلية لمجموعات وظيفية مثل التحلل المائي ؛ و/ © أو إدخال الهيدروجين ‎hydrogenation‏ و/ أو التحلل بالهيدروجين ‎chydrogenolysis‏ و/ أو

الأكسدة ‎coxidation‏ 5 | أو الاختزال ‎«reduction‏ و/ أو المزيد من العمليات الوظيفية بواسطة

التفاعلات القياسية ‎standard reactions‏ مثل الإقران المحفز بال ‎amide‏ أو الفلز ‎metal‏ أو

تفاعلات الإزاحة الآلفة للنواة.

تكون تلك التفاعلات الخاصة بالعمليات السابقة من (أ إلى ه) على النحو التالي:

dichloromethane or N,N-dimethylformamide Jie ‏العملية { : تتم نمطياً في مذيب مناسب‎ ٠ ‏باستخدام مادة متفاعلة مناسبة‎ acyl halide ‏على سبيل المثال سواء عن طريق التكوين في المكان ل‎ ‏على سبيل المثال أو من خلال إضافة عنصر إقران‎ oxalyl chloride ‏مثل‎ suitable reagent ‏على سبيل‎ EDAC 5 HOBT ‏نشط مثل‎ ester ‏لتشكيل‎ (combination ‏مناسب (أو عوامل توليف‎ : ‏المثال» واختيارياً في وجود قاعهدة مناسبة متل‎

‎triethylamine or N,N-di-iso-propylamine ٠٠‏ على سبيل المثال. يتم التفاعل نمطياً عند درجة حرارة الجو المحيط أو درجة حرارة مرتفعة بين صفر - 0 م. العملية ب): تتم نمطياً في مذيب مناسب مثل ‎dichloromethane‏ أو ‎THF‏ على سبيل المثال باستخدام قاعدة قوية ‎Jia) strong base‏ : ‎(sodium hydride or lithium or potassium hexamethyldisilylazides‏ وعامل ألكلة ‎alkylating‏

‎Yava

- من

‎agent‏ مناسب (مثل ‎(alkyl iodide‏ ويتم التفاعل نمطياً عند درجة حرارة الجو المحيط. وتتجسد

‏الأمثلة المناسبة للمجموعات التاركة ‎leaving groups (X)‏ في :

‎chloro, bromo, iodo, mesylate, tosylate or triflate.‏ وتعرف غيرها من مجموعات في الفن.

‏العملية ج): تتم نمطياً في مذيب مناسب ‎acetonitrile, butyronitrile or methanol Jie‏ على سبيل © المثال؛ ونمطياً من خلال إضافة قاعدة مناسبة ‎Jie suitable base‏ :

‎potassium carbonate or sodium hydroxide‏ على سبيل المثال. ويتم التفاعل نمطياً عند درجة

‏حرارة مرتفعة؛ باستخدام الموجات الدقيقة ‎microwave‏ أو التسخين التقليدي ‎conventional‏

‎cheating‏ على سبيل ‎JU‏ عند درجات حرارة بين ‎١0 -٠٠١‏ م. في حالات معينة تتم

‏التفاعلات عند درجة حرارة الجو المحيط. تتضح الأمثلة المناسبة للمجموعات التاركة ‎(X)‏ في :

‎Cad chloro, bromo, iodo, mesylate, tosylate or triflate ~~ ٠‏ مجموعات أخرى في الفن. العملية د) : يمكن أن تتم في مذيب مناسب مثل ‎<butyronitrile sl «acetonitrile‏ أو ‎(DMF.‏ أو ‎THF‏ على سبيل المثال؛ وذلك نمطياً مع إضافة قاعدة حرة ‎suitable base‏ مثل ‎potassium carbonate‏ أو على سبيل المثال ‎.sodium hexamethyldisilylazide‏ ويتم التفاعل نمطياً عند درجة حرارة الجو المحيط أو عند درجة حرارة مرتفعة بين ‎a VAC‏

‎٠‏ (يتحقق ذلك بواسطة تسخين تقليدي ‎conventional heating‏ أو الإشعاع بموجات دقيقة ‎(microwave irradiation‏ . تتمثل الأمثلة المناسبة للمجموعات التاركة ‎(X")‏ في ‎«fluoro‏ ومتملط.

‏وتُعرف مجموعات أخرى في الفن. العملية ه) : يمكن أن تتم في مذيب مناسب ‎<butyronitrile sl «acetonitrile (ie‏ أو ‎(DMF‏ أو ‎THF‏ على سبيل المثال» ونمطياً من خلال إضافة قاعدة مناسبة ‎potassium carbonate Jie‏ أو

‎yn —‏ على سبيل المثال ‎sodium hexamethyldisilylazide‏ ويتم التفاعل نمطياً عند درجة حرارة الجو المحيط أو عند درجة حرارة مرتفعة بين ‎٠80 Fo‏ م (يتحقق ذلك بواسطة تسخين تقليدي ‎conventional heating‏ أو الإشعاع بموجات دقيقة ‎(microwave irradiation‏ . تتمثل الأمثلة المناسبة للمجموعات التاركة ‎(X™)‏ في ‎chloro s fluoro‏ وتُعرف مجموعات أخرى في الفن. ‎٠‏ سوف يتم تقدير إمكانية إتاحة المركبات الوسيطة لتخليق المركبات التي لها الصيغة (1) تجارياً؛ ويمكن أن تُعرف في الفن أو يمكن تحضيرها بواسطة إجراءات معروفة و/ أو إجراءات موصوفة فيما سبق أ( - ه). سوف يتم تقدير أن التسلسل الذي تتم فيه العمليات؛ سوف يتحدد بواسطة نوع المركب الذي له الصيغة ‎)١(‏ والذي يتم تخليقه. على سبيل المثال؛ سوف يكون ‎Jol‏ مركب له الصيغة ‎(VY)‏ مع المواد المتفاعلة المناسبة الألفة للنواة ‎(Nu) nucleophilic reagents‏ التي تؤدي ‎٠‏ إلى إزاحة المجموعات التاركة ‎(X*5 X') leaving groups‏ لتوليد مركبات من الأنوا ع ‎)١١(‏ أو )£ 1( مفيداً بصورة كبيرة في تخليق المركبات التي لها الصيغة (1) ‎(R%), ‏وف‎ (RY),

Xt Nd X2 Nu NT x2 Xt NG Nu (12) (13) (14) ‎(chloro ‏أو‎ fluoro ‏(نمطياً‎ leaving groups ‏و72 عبارة عن مجموعات تاركة‎ X! ‏عندما تكون‎ ١ ‏بواسطة عمليات‎ amide ‏أو بديلاً لذلك مجموعة يمكن تحويلها إلى‎ amide ‏عبارة عن‎ W ‏وتكون‎ ‏يمكن تحليله إلى حمض يمكن بالتالي تحويله إلى‎ ester ‏معروفة في الفن (على سبيل المثال‎ ¢(amide ‏وطبيعة 17 وطبيعة موضع أي من‎ X25 X! ‏سوف يتم يُقذّر أصحاب المهارة في الفن أن طبيعة‎

مجموعات استبدال ‎RY‏ وظرؤف تفاعل ذلك المذيب ودرجة حرارة أي من المحفزات الإضافية ‎additional catalysts‏ (على سبيل المثال ‎palladium‏ ومجموعات ترابطية من النحاس ‎copper‏ ‎(ligands‏ يمكنها أن تؤثر على تريب المجموعات التي تتم إزاحتها ‎XC‏ و32 وفي المقابل ترتيب ‎dle i‏ المطلوب إجراؤها للحصول على المركبات المطلوبة. سوف يتم تقدير أن أمثلة مركبات ‎pyridine ©‏ التي بها استبدال مناسب في المواضع ؛ و6 تكون معروفة في الفن ويمكن أيضاً استخدامها كنقاط بدء لتخليق المركبات التي من النوع (1). سوف يتم تقدير أنه عندما تكون © عبارة عن ‎H‏ فإنه يمكن الوصول إلى المركبات المطلوبة ‎required compounds‏ من خلال المركبات الوسيطة التي لها النوع ‎(V0)‏ وفقاً للعمليات الموصوفة ‎٠‏ فيما سبق. م83 ‎W‏ >< ‎iol‏ ‎Xs" ON‏ )15( سوف يتم تقدير إمكانية إدخال مجموعات استبدال محددة من العديد من مجموعات الاستبدال في مركبات الاختراع الحالي؛ وفي المركبات الوسيطة الخاصة بتحضيرها بواسطة تفاعلات الاستبدال ‎١‏ العطرية القياسية ‎standard aromatic substitution‏ أو يمكن إحداثها بواسطة تعديل المجموعات الوظيفية التقليدية إما قبل العمليات المذكورة من قبل أو بعدها على الفور وهكذا يمكن تضمينها فى العمليات التى هى صورة للاختراع. تشمل هذه التفاعلات والتعديلات؛ على سبيل المثال إدخال

مجموعة استبدال بواسطة تفاعل استبدال عطرى؛ واختزال مجموعات الاستبدال؛ وألكلة ‎alkylation‏ ‏مجموعات الاستبدال؛ وأكسدتها ‎oxidation‏ تعتبر العوامل الكيميائية وظروف التفاعل لهذه الإجراءات معروفة جيداً فى الفن الكيميائى. تشمل أمثلة محددة لتفاعلات الاستبدال العطرية إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام حمض ‎nitric‏ مركزء وإدخال مجموعة ‎acyl‏ باستخدام ‎acyl halide‏ هه وحمض ‎Lewis‏ (مثل ‎(aluminium trichloride‏ تحت ظروف ‎friedel crafts‏ على سبيل المثال: وإدخال مجموعة ‎alkyl‏ باستخدام ‎alkyl halide‏ وحمض ‎lewis‏ (مثل ‎(aluminium trichloride‏ تحت ظروف ‎crafts‏ 016061؛ وإدخال مجموعة 00عع1810. تشمل أمثلة محددة للتعديلات اختزال مجموعة ‎nitro‏ إلى مجموعة ‎amino‏ على سبيل المثال بالهدرجة ‎hydrogenation‏ الحفزية ‎catalytic‏ ‎hydrogenation‏ بواسطة محفز ‎nickel‏ أو المعالجة بواسطة ‎iron‏ فى وجود حمض ‎hydrochloric‏ ‎٠‏ مع التسخين؛ وأكسدة ‎alkylthio ie sana‏ إلى ‎.alkylsulphonyl sl alkylsulphinyl‏ سوف يتم تقدير أنه فى بعض التفاعلات المذكورة فى هذا الطلب قد يكون من الضرورى/ من المرغوب فيه حماية أى مجموعات حساسة ‎sensitive‏ فى المركبات. تعتبر الحالات التى تكون ‎led‏ ‏الحماية ضرورية أو مرغوبا فيها وكذلك الطرق المناسبة للحماية معروفة لذوى المهارة فى الفن. يمكن استخدام مجموعات حامية تقليدية وفقاً للأسلوب القياسى (للتوضيح أنظر: ‎.T.W.Green Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley and Sons,1991 Vo‏ وهكذا )13 احتوت المتفاعلات على مجموعات ‎«carboxy sl amino Jie‏ أو ‎hydroxy‏ فقد يكون المطلوب حماية ‎Jie‏ هذه المجموعة فى بعض التفاعلات المذكورة فى هذا الطلب. تعتبر مجموعة ‎acyl‏ على سبيل المثال مجموعة حامية مناسبة لمجموعة ‎Jie alkylamino sf amino‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ كمجموعة ‎«acetyl‏ أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ كمجموعة ‎«methoxycarbonyl‏ ‎«ethoxycarbonyl 0 ٠‏ أو ‎«t-butoxycarbonyl‏ 0 مجموعة ‎arylmethoxycarbonyl‏ كمجموعة

- ١8 ah) ‏تختلف بالضرورة ظروف‎ benzoyl ‏كمجموعة‎ aroyl ‏أو مجموعة‎ «benzyloxycarbonyl ‏الحماية للمجموعات الحامية السابقة مع اختيار المجموعة الحامية. وهكذا على سبيل المثال يمكن‎ ‏على‎ aroyl ‏أو مجموعة‎ alkoxycarbonyl ‏أو مجموعة‎ alkanoyl ‏مثتل مجموعة‎ acyl ‏إزالة مجموعة‎ ‏فلز‎ hydroxy ‏مثل‎ suitable base ‏بواسطة قاعدة مناسبة‎ hydrolysis ‏سبيل المثال بالتحلل المائى‎

Jie acyl ‏بديلا لذلك يمكن إزالة مجموعة‎ sodium ‏أو‎ lithium alkali metal hydroxide ‏أقلاء‎ ‏على سبيل المثال؛ بالمعالجة بواسطة حمض مناسب مثل حمض‎ t-butoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ‎ic gana ‏يمكن إزالة‎ ctrifluoroacetic ‏أو‎ «phosphoric ‏أو‎ csulphuric ‏أو الكبرتيك‎ <hydrochloric ‏المثال؛ بالهدرجة‎ Jue Je cbenzyloxycarbonyl ‏مثل مجموعة‎ arylmethoxycarbonyl

Jie lewis ‏على كربون؛ أو بالمعالجة بواسطة حمض‎ palladium Jie ‏فوق محفز‎ hydrogenation ‏مجموعة حامية بديلة‎ phthaloyl ‏على سبيل المثال مجموعة‎ yal. (trifluoroacetate) boron tris ٠٠

Jie alkylamine ‏يمكن إزالتها بالمعالجة بواسطة‎ Ally ‏إبتدائية‎ amino ‏مناسبة لمجموعة‎ .hydrazine ‏أو بواسطة‎ chydroxylamine : ‏مناسبة لمجموعة‎ protecting group ‏مجموعة حامية‎ acyl ‏تعتبر على سبيل المثال. مجموعة‎ ‏أو‎ benzoyl ‏كمجموعة‎ aroyl ‏أو مجموعة‎ cacetyl ‏كمجموعة‎ alkanoyl ‏مثل مجموعة‎ hydroxy ‏الحماية‎ Ah) ‏كمجموعة 060271. _سوف تختلف بالضرورة ظروف‎ arylmethyl ‏مجموعة‎ ٠ ‏لاختيار‎ Wy ‏المذكورة‎ protecting groups ‏للمجموعات الحامية‎ deprotection conditions ‏أو‎ alkanoyl ‏مجموعة‎ Jie acyl ‏المجموعة الحامية. وهكذا يمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة‎

Jie suitable base ‏بواسطة قاعدة مناسبة‎ hydrolysis ‏بالتحلل المائى‎ Mia aroyl ‏مجموعة‎ ‏بديلا لذلك يمكن إزالة‎ sodium ‏أو‎ lithium hydroxide ‏ك‎ alkali metal ‏أقلاء‎ 3% hydroxide hydrogenation ‏على سبيل المثال بواسطة الهدرجة‎ benzyl ‏مجموعة‎ Jie arylmethyl ‏مجموعة‎ ٠ ‏على كربون.‎ palladium Jie catalyst ‏فوق محفز‎

‎A. —‏ - تعتبر مجموعة إدخال ‎esterifying‏ على سبيل | المثال مجموعة حامية مناسبة لمجموعة ‎«carboxy‏ ‏ض ويمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة ‎«methyl‏ أو مجموعة ‎ethyl‏ بالتحلل المائى بواسطة قاعدة ‎hydroxide Jie‏ ال ‎sodium‏ أو ‎Sa‏ على سبيل المثال إزالة مجموعة ‎t-butyl‏ مثلا بالمعالجة بواسطة حمض؛ على سبيل ‎(JO‏ حمض عضوى ‎Jie organic acid‏ حمض ‎«trifluoroacetic‏ أو © يمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة ‎benzyl‏ مثلا بالهدرجة ‎hydrogenation‏ فوق محفز ‎catalyst‏ ‎palladium (fie‏ على كربون. يمكن إزالة المجموعات الحامية عند أى مرحلة مناسبة فى تفاعل التخليق باستخدام أساليب تقليدية معروفة جيداً فى الفن الكيميائى ‎.chemical art‏ كما ذكر من قبل فإن المركبات المعروفة فى الاختراع الحالي لها فعالية تثبيطية لإنزيم 11811501 ‎inhibitory activity | ٠‏ ويمكن تقييم هذه الخواص باستخدام التجربة التالية. التجارب يمكن قياس تحول ‎cortisone‏ إلى ‎steroid cortisol‏ نشط بواسطة نشاط ‎oxo-reductase‏ 11811901 باستخدام تجربة تألق تنافسية متجانسة ‎competitive homogeneous‏ يتم تحليلها على أساس الوقت ‎.(HTRF)‏ ‎(CisBio International, R&D, Administration and Europe Office, In Vitro Technologies‏ ‎HTRF® / Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Céze Cedex, France.

Cortisol bulk‏ — ‎HTREF kit: Cat No. 62CORPEC).‏ تم تقييم المركبات ‎evaluation of compounds‏ الموصوفة في الطلب الحالي باستخدام 11811501 ‎enzyme‏ بشري ذي طول كامل موسوم ب ‎His‏ طرفي ‎N‏ لفيروس عصوي ‎baculovirus‏ (*1). تمت ‎enzyme anv.‏ من ناتج إذابة الخلية ‎cell lysate‏ المذاب بالمطهر؛ باستخدام عمود خلابي نحاسي ‎Yava‏

‎AY -‏ - ‎copper chelate column‏ تقلل مثبطات 1 تحول ‎cortisone‏ إلى ‎«cortisol‏ الذي تم تحديده بواسطة زيادة في الإشارة في التجربة السابقة. تمت إذابة المركبات المراد اختبارها فى ‎dimethyl sulphoxide (DMSO)‏ إلى ١٠ملي‏ مولار وتم تخفيفها بصورة إضافية في محلول منظم للتجربة يحتوى على ‎DMSO 7١‏ إلى ‎٠١‏ أضعاف ‎٠‏ التركيز النهائي للتجربة. بعد ذلك تم وضع المركبات المخففة ‎diluted compounds‏ فى أطباق معتمة بها ‎YA¢‏ عين ‎.(Matrix, HudsonNH,USA)‏ تمت التجربة في حجم كلي يصل إلى ‎Yo‏ ميكرو لتر يتكون من ‎cortisone‏ : ‎٠٠١ Sigma, Poole, Dorset, UK)‏ 53 مولار) 5 ‎glucose-6-phosphate‏ : ‎١ «Roche Diagnostics)‏ ملي مولار)؛ ‎٠٠١ «Sigma, Poole, Dorset NADPH‏ ميكرو مولار)؛ ‎YY.o (Roche Diagnostics) glucose-6-phosphate dehydrogenases ٠‏ ميكرو جرام/ مل)؛ و ‎١ Sigma, Poole, Dorset)EDTA‏ ملي مولار)؛ ومحلول الخلية المنظم ‎«(K;HPO/KH,PO4)‏ ‏٠ملي‏ مولار) رقمه ‎pH‏ ©./ا؛ ناتج عودة الارتباط الجيني 11811571 [باستخدام مخفف مناسب ‎suitable dilution‏ للحصول على فترة تجربة بها حياة - يمكن أن يكون مثال المخفف ‎dilution‏ ‏المناسب عبارة عن ‎١‏ في ‎٠٠٠١‏ مخفف من الإنزيم الخام ‎[stock enzyme‏ بالإضافة إلى مركب ‎ve‏ الاختبار. تم احتضان أطباق التجربة لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند ‎TV‏ م وبعد ذلك الوقت تم إيقاف التفاعل بواسطة إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من 605 ملي مولار من حمض ‎glycerrhetinic‏ بالإضافة إلى ‎cortisol‏ المترافق ‎(XL665 or D2)‏ وتم بعد ذلك إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من مضاد ‎anti-cortisol‏ ‎Cryptate‏ وتم إحكام إغلاق الأطباق وتحضينها لمدة 7 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وتم قياس التألق الضوئي ‎fluorescence‏ عند 175 نانو ‎jie‏ و١170‏ نانو ‎jie‏ وتم حساب 119 نانو متر: ‎17٠ oy.‏ نانو ‎Je‏ باستخدام ‎tg)‏ أطباق 0

‎A Y —‏ _ تم استخدام هذا البيانات لحساب قيم ‎ICs‏ لكل مركب : ‎(Origin 7.5, Microcal software, Northampton MA, USA).‏ ‎The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, pp16653 — 16658‏ 1 * توضح مركبات الاختراع الحالي نمطياً قيمة ‎ICs)‏ أقل من ‎٠0‏ ميكرو مولار؛ ومن المفضل أقل من ‎٠‏ * ميكرو مولار. تم على سبيل المثال الحصول على النتائج التالية: 6 يكرد ملار) المركبات: ‎{(35)-1-[5-(adamantan-1-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl]piperidin-3-yl} 26116 acid; and‏ ‎{(38)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]piperidin-3-yl } acetic‏ ‎acid‏ ‏حققت تثبيط © 7 من الإنزبم عند أقل أو يساوي ‎7١‏ ميكرو مولار وبالتالي لا تكون مفضلة وفقاً للاخترا ع يمكن اختبار الإتاحة الحيوية ‎bioavailability‏ للمركبات وفقاً للاختراع على النحو التالي:

تحديد الإتاحة الحيوية في دراسات ‎PK‏ ‏يتم إعطاء المركبات داخل الوريد ‎intravenously‏ عند ‎[Je Y)‏ كجم) وعن طريق الفم ‎orally‏ عند © مجم/ كجم (5 مل/ كجم) في ‎١9‏ / من 11030 في صيغة محلول منظم ‎sorrensons‏ رقمه ال ‎pH‏ 0.. ‎٠‏ وتم أخذ عينات ‎٠٠١( blood samples pall‏ ميكرو لتر) قبل إعطاء الجرعة؛ وبعد الجرعة ب ‎Yo‏ .6)و0.) و٠١‏ “و ‎Fo oY‏ و + و1) وي ‎Ye‏ ساعة لكل من مساري الإعطاء وبلازما التي يتم تحضيرها بواسطة الطرد المركزي ‎centrifugation‏ وتم تحليل عينات بلازما كما هو مبين فيما يلي. وتم حساب محددات ‎PK‏ (التخلص ع206:د»1ه؛ حجم التوزيع ‎volume of distribution‏ والإتاحة ‎٠‏ الحيوية ‎bioavailability‏ والجزء الذي يتم امتصاصه ‎cabsorbed‏ إلخ) وذلك بواسطة طرق ‎PK‏ ‏قياسية باستخدام برمجيات ‎PK‏ مناسبة ‎.(WinNon-Lin)‏ ‏التحليل الحيوي ‎bioanalysis‏ لعينات بلازما : تنطبق الإرشادات الموصوفة على التحضير اليدوي لعينات بلازما بعد مركب واحد أو إعطاء ‎yo‏ قريصة من مركب | لاختبار لكل من أنوا 2 ‎PK‏ المستخدمة في ‎ais)‏ عن ‎a .DMPK‏ و صف التحليل بواسطة وصول مفتوح ‎(LC-MS/MS) open access‏ 0 الطرق اليدوية ‎-(LC-MS)‏ ‏المحتويات: ‎-١‏ المواد

— مم - “- طريقة الاستخلاص العامة *- قائمة أمثلة العينات باستخدام نسق عام للطبق ‎open access batch submission — ¢‏ وأنظمة الفحص ‎.system checks‏ 0— مقياس الموافقة لقبول الدفعة ‎-١ °‏ المواد: المذيبات ‎DMSO acetonitrile 3 cmethanol solvents‏ ماء: درجة تمت تتنقيتها أو استعمال ‎HPLC‏ معها ‎١‏ مل من أطباق ضحلة ذات 176 ‎le‏ أو أنابيب ‎eppendorf‏ ‏أطباق ذات 97 عيناً ‎leds‏ عمق ¥ مل بها أغطية ‎٠‏ المادة الغفل ‎due) blank‏ المقارنة) بلازما "- الطريقة العامة للاستخلاص ‎:generic extraction method‏ تتم إذابة المركب (المركبات) إلى ‎١‏ مجم/ مل باستخدام ‎DMSO‏ مع الأخذ في الاعتبار عوامل الملح إذا كان أي منها متواجداً. يمكن استخدام خام (خامات) ‎DMSO‏ للتوصل إلى عينات تحديد القياس والجودة: ‎١ -” ١‏ تحليل مركب واحد ‎IY -"‏ تحضير عينات تحديد قياس والجودة:

‎Ao -‏ - ‎-١‏ يتم تحضير المحاليل القياسية ‎standard solutions‏ على النحو التالي: تخفيف الخام | حجم ‎methanol‏ | حجم الخام | التركيز المعياري بلازما ‎١‏ مجم/ مل 4.. = ما م ‎٠١١...‏ ب ب 59.408 90.208 ‎Yeo on +.0 «Vo 0.28‏ محرأ ‎٠.١ Yeon v0 ..0 Yeon‏ ‎Ove ©. Ne] v0 Ye. eae‏ ‎Yoo Youu ..0 Y 00‏ ‎Ove ..0 «0 ٠.١٠‏ .2 ‎Y.

Yoo “0 «YO Ore‏ ‎Yeo‏ 0 ب ‎Ye ١٠‏ ‎Ow v0 ‘0 Yoo‏ 0 ‎Ye ..0 - Oo.‏ \ "- أنقل ‎٠٠‏ ميكرو لتر من بلازما الغفل !5180 بلازما إلى عين في طبق به 16 عيناً ١مل‏ (عين ضحلة ‎(shallow well‏ »- أنقل © ميكرو لتر من كل محلول قياسي إلى عيون الطبق. م 4- قم بإضافة ‎5٠‏ ميكرو لتر من بلازما الغفل ‎blank‏ بلازما إلى كل من تلك العيون. ‎=o‏ لتوليد عينات ©0؛ قم بإضافة ثلاث مقادير متساوية من © ميكرو لتر من ‎٠٠١‏ نانو جرام/ مل» و١٠٠٠‏ انو جرام/ مل» و١٠٠٠٠‏ نانو جرام/ مل من المحاليل القياسية إلى الطبق (؟ ‎iva‏

عينات ‎QC‏ عند كل تركيز). ‎-١‏ قم بإضافة ‎5٠‏ ميكرو لتر من بلازما الغفل بلازما إلى كل من تلك العيون. "- انقل 00 ميكرو لتر من كل عينة ‎PK‏ إلى طبق ذي 16 ‎١ lie‏ مل - أضف © ميكرو لتر من ‎methanol‏ (- مركب) إلى كل عينات ‎PK‏ ‏© 4- قم بالتأكد من أنه تم خلط كل صيغ الجرعات جيداً بواسطة الخلط بالتدويم ‎vortex mixing‏ ‎-٠‏ قم بتخفيف صيغ الجرعات التي تُعطى عن طريق الوريد ‎(IV) intravenous‏ وعن طريق الفم ‎(PO) oral dose‏ وذلك حتى التركيز المتوقع ‎٠١‏ ميكرو جرام/ مل في ‎methanol‏ (على سبيل المثال؛ الصيغة المعدة بحيث تصل إلى التركيز المتوقع ‎fase ١‏ مل المخففة إلى ‎٠٠0:١‏ ‏للحصول على محلول ‎٠١‏ ميكرو جرام/ مل). ‎-١١‏ قم بإضافة 1 مقادير متساوية ‎٠٠‏ ميكرو لتر من بلازما إلى الطبق. قم بإضافة © ميكرو لتر من الصيغة المخففة التي تُعطى عن طريق الوريد إلى ؟ عيون؛ وكرر ذلك بالنسبة للصيغة التي تُعطى عن طريق الفم ويبقى ؟ عيون. ‎-١‏ قم بترسيب البروتينات ‎precipitate proteins‏ من خلال إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎acetonitrile‏ يحتوي على معيار داخلي ذي صلة بالتجربة (عند ‎١‏ ميكرو ‎faba‏ مل) إلى كل ‎vo‏ عينات تحديد القياس» ‎(PK 5 «QC‏ وعينات الصيغة. ‎-٠‏ قم بتدويم الطبق ‎vortex mix the plate‏ قبل الطرد المركزي عند ‎4008١8‏ جرام ل ‎٠١‏ دقائق. ‎٠٠١ Jul -6‏ ميكرو لتر من المحلول الطافي ‎supernatant‏ إلى العيون في الطبق 47 ‎lie‏ ¥ مل (أنظر مخطط الطبق التالي). ينبغي الحرص الا يحدث اضطراب للكرية ‎disturb pellet‏

- قم بإضافة حوالي ‎٠.6‏ مل من +10 ‎imethanol ٠‏ ماء في العين الأخيرة ‎last well‏

- للتحليل على أنظمة كواد ثلاثية ‎quad systems‏ 016أ: قم بإضافة 4080 ميكرو لتر من الماء

(درجة ‎(HPLC‏ إلى كل عينة. وقم بالخلط بهذدوء.

standard ‏مل من محاليل قياسية‎ faba ‏نانو‎ ٠٠٠٠٠١ ‏ميكرو لتر من خام‎ ٠٠١ ‏قم بإضافة‎ -١١ ‏ميكرو لتر من الماء. قم بإضافة عينة من المعيار‎ 90٠0 ‏إلى طبق ؟ مل وقم بإضافة‎ solutions ©

الداخلي إلى عين أخرى (أنظر مخطط الطبق ‎(plate map‏

وذلك لضبط المركب (المشار إليه في مخطط الطبق بمحاليل ضبط ‎(tune solutions‏

‎-٠8‏ للتحليل على أنظمة البرنامج ‎platform systems‏ : قم بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من الماء

‏(نوع ‎(HPLC‏ إلى كل عينة. وقم بالخلط بهدوء.

‎٠‏ 9١-قم‏ يدوياً بضبط ‎manually tune‏ كل المركبات باستخدام محاليل المركب التي تم تحضيرها إلى ‎ne‏ اا نانو جرام/ مل (قم بإضافة ‎Yoo‏ ميكرو لتر من ‎Onan‏ نانو جرام/ مل محاليل قياسية ‎standard solutions‏ إلى ‎٠0٠0‏ ميكرو لتر من الماء)

‎cassette dose ‏تحليل جرعة القريصة‎ -٠ ‏تحضير عينات تحضير القياس ونل:‎ -7١

‎١ ‏المطلوبة لتخفيف خام‎ methanol ‏ملاحظة: لإعطاء جرعات القريصة؛ سوف يمكن ضبط مقدار‎ ٠

‏مجم/ مل وفقاً لعدد المركبات المتواجدة ‎.compounds present‏

‎vial ‏المطلوب إلى قارورة‎ stock ‏مجم/ مل من الخام‎ ١ ‏ميكرو لتر من‎ ٠٠١ ‏قم بإضافة‎ -١

‏"- قم بإضافة مقدار مطلوب من ‎methanol‏ للحصول على حجم كلي من ‎de ١‏

‎AA —‏ _— *- قم بإجراء المزيد من الخطوات لتحليل مركب واحد (الخطوات من ‎١١ NY‏ فيما سبق). ؛- في الحالة التي تتجاوز فيها عينات ‎PK‏ الحد الأعلى لتحديد الكميات ‎(ULOQ)‏ ‏© - قم بتحضير منحنى ‎curve‏ تحديد عيار ‎Alia)‏ وعينات ‎QC‏ كما هو محدد ‎Lad‏ سبق (الخطوات من ‎١‏ إلى 1( ‎٠‏ + - قم بنقل أقل من ‎٠٠‏ ميكرو لتر (مثلاً: ‎Yo‏ ميكرو لتر) من عينات 016 التي تتجاوز 00.آنا. ‎١‏ - قم بإضافة عينة مقارنة من بلازما إلى تلك العينات للحصول على حجم بلازما نهائي بلازما من ‎٠5٠‏ ميكرو لتر. لاحظ حدوث التخفيف ‎dilution‏ ‎٠٠ Jal — A‏ ميكرو لتر من عينات ‎PK‏ المتبقية. ‎٠‏ 4 - قم بتحضير كل عينات الصيغة واستخلص كل العينات كما هو موصوف فيما سبق. (الخطوات ‎(V1 = A‏ ملاحظة: يمكن مراجعة التركيزات الأعلى ‎upper concentrations‏ لتوليد منحنى العيار ‎calibration‏ ‎courve‏ على الرغم من ذلك ينبغي الأخذ في الاعتبار تجنب تشبع عمود ‎HPLC‏ أو معدات ‎MS‏ ‏ولهذا السبب يوصى بتخفيف عينات ‎PK‏ ‏6 في حالة الحساسية الضعيفة (الحد الأعلي من الأدنى لتحديد العيار). ملحوظة: يتم أخذ ‎LLOQ‏ العالي وذلك عندما تكون معظم تركيزات بلازما أقل من الحد الأدنى ‎lower limit‏ لتحديد العيار أو عندما يكون 11,00 أكبر من ‎٠١‏ نانو جرام/ مل. ينبغي تطبيق الطرق التالية عند استخدام أي من العمليات المتسلسلة.

- قي - وفقاً لصورة أخرى للاختراع تم توفير تركيبة صيدلانية تتضمن مركباً له الصيغ ‎(TAY)‏ أو ملح مقبول ‎cia‏ أو من الأمثلة؛ أو ملح مقبول منهاء كما تم تعريفه من قبل بمصاحبة مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.

يمكن للتركيبة أن تكون فى صورة مناسبة للاستخدام الفمي ‎oral‏ (على سبيل ‎JU‏ الأقراص ‎ctablets ©‏ القارص المحلاة ‎lozenges‏ أو الكبسولات الصلبة والرخوة ‎hard or soft capsules‏ والمعلقات المائية أو الزيتية ‎caqueous or oily suspensions‏ والمستحلبات ‎cemulsions‏ والمساحيق القابلة للتشتيت ‎«dispersible powders‏ أو الحبيبات ‎cgranules‏ أو الأشربة و(ن”ه؛ أو الأكاسير ‎(elixirs‏ » أو مناسبة للاستخدام الموضعي ‎topical use‏ (على سبيل المثال كريمات ‎creams‏ أو مراهم ‎ointments‏ أو جلات ‎of gels‏ محاليل مائية ‎aqueous‏ أو زيتية ‎oily‏ أو معلقات ‎«(suspensions ٠‏ أو مناسبة للإعطاء عن طريق الاستنشاق ‎le) inhalation‏ سبيل المثال على هيئة مسحوق يتم تجزئته على هيئة دقائق ‎powder‏ أو أيروسول سائل ‎«(liquid aerosol‏ أو مناسبة للإعطاء عن طريق الترذيذ ‎insufflation‏ (على سبيل المثال مسحوق قابل للتجزئة إلى دقائق ‎(divided powder‏ أو مناسبة للإعطاء بطريقة غير معوي ‎parenteral‏ (على سبيل المثال على هيئة محلول مائي ‎sterile aqueous‏ أو زيتي ‎oily‏ معقم للإعطاء عن طريق الوريد ‎intravenous‏ ‎vo‏ أو تحت الجلد ‎(subcutaneous‏ أو داخل العضل ‎cintramuscular‏ أو جرعات داخل العضل ‎intramuscular dosing‏ أو تحميلة ‎suppository‏ للإعطاء عن طريق المستقيم ‎.(rectal‏ عامة؛

تُفضل التركيبات التي في صورة معدة للاستخدام عن طريق الفم ‎coral‏ ‏يمكن الحصول على التركيبات وفقاً للاختراع بواسطة الإجراءات التقليدية باستخدام سواغات ‎excipients‏ صيدلانية تقليدية ؛ معروفة في جيداً في الفن. بالتالي؛ يمكن أن تشتمل التركيبات © المعدة للاستخدام الفمي على سبيل المثال على عامل تلوين واحد أو أكثرء و/ أو تحلية

9.0 - ‎«sweetening‏ و أو إكساب نكهات ‎flavouring‏ و/ أو عوامل حافظة ‎preservative agents‏ تشتمل السواغات المناسبة المقبولة صيدلانياً لتشكيل الأقررص على سبيل المثال على مخففات خاملة ‎inert diluents‏ مثل ‎«lactose‏ أو ‎«sodium carbonate‏ أو ‎«calcium phosphate‏ 0 ‎«calcium carbonate‏ أو عوامل التحبب ‎granulating‏ أو التفكيك ‎disintegrating‏ مثل نشا الذرة ‎ol «corn starch ©‏ حمض ‎algenic‏ ؛ عوامل رابطة مثل النشا ‎¢starch‏ عوامل تزليق ‎lubricating‏ ‎«magnesium stearate Jie agents‏ أو حمض ‎stale of stearic‏ وعوامل حافظة مثل ‎ethyl‏ أو ‎«propyl p-hydroxybenzoate‏ ومواد مضادة للأكسدة ‎Jie canti oxidants‏ حمض ‎ascorbic‏ يمكن أن تكون صيغ القرص غير مغلفة أو مغلفة سواء لتعديل تفككها والامتصاص التالي للمكون الفعال في القناة الهضمية ‎«gastrointestinal tract‏ أو لتحسين ثباتها و/ أو ‎Leda‏ في أي من الحالات؛ ‎٠‏ باستخدام عوامل تغليف تقليدية وإجراءات معروفة جيداً في الفن. يمكن أن تكون التركيبات المناسبة للإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ صورة كبسولات جيلاتينية صلبة ‎hard gelatin capsules‏ حيث يتم فيها خلط المكون الفعال ‎active ingredient‏ مع مخفف صلب خامل ‎inert solid diluent‏ على سبيل المخثال ‎calcium phosphate I «calcium carbonate‏ أو ‎kaolin‏ أو الكبسولات الجيلاتينية الصلبة حيث يتم خلط المكون الفعال بالماء أو الزيت مثل ‎cw) vo‏ جوز ‎ad‏ اذه ‎peanut‏ أو بارافين سائل ‎cliquid paraffin‏ أو زيت زيتون ‎.olive oil‏ تشتمل المعلقات الماثية ‎aqueous suspensions‏ على مكون فعال ‎active ingredient‏ في مسحوق ناعم ‎Lae finely powdered‏ مع عامل تعليق واحدة أو أكثرء ‎Jia‏ ‎<hydroxypropylmethylcellulose y «methylcellulose 3 « sodium carboxymethylcellulose‏ ‎«sodium alginate 5‏ و ‎polyvinyl-pyrrolidone‏ وصمغ الكثيراء ‎gum tragacanth‏ وصمغ السنط ‎acacia ٠‏ صصبع؛ أو عوامل تشتيت أو ترطيب ‎dispersing or wetting agents‏ مثل ‎lecithin‏

‎9١ -‏ - أو منتجات تكثيف من ‎alkylene oxide‏ مع أحماض دهنية ‎fatty acids fatty acids‏ (على سبيل المثال ‎(polyoxethylene stearate‏ ؛ أو منتجات تكثيف من ‎ethylene oxide‏ مع كحولات أليفاتية ‎aliphatic alcohols‏ ذات سلسلة طويلة ‎cong chain‏ على سبيل المثقال ‎cheptadecaethyleneoxycetanol‏ أو منتجات تكثيف من ‎ethylene oxide‏ مع إسترات جزئية ‎partial‏ ‎esters ©‏ مشتقة من أحماض دهنية ‎fatty acids‏ و ‎Jie hexitol‏ : ‎«polyoxyethylene sorbitol monooleate‏ أو منتجات تكثيف من ‎ethylene oxide‏ بالإضافة إلى كحولات أليفاتية ‎aliphatic alcohols‏ ذات سلسلة طويلة؛ على سبيل المثال : ‎<heptadecaethyleneoxycetanol‏ أو منتجات تكثيف من ‎ethylene oxide‏ بالإضافة إلى إسترات جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من أحماض دهنية ‎hexitol s fatty acids‏ مثل : ‎«polyoxyethylene sorbitol monooleate ٠‏ 0 منتجات تكثيف ‎condensation products‏ من ‎ethylene oxide‏ بالإضافة إلى إسترات جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من الأحماض الدهنية ‎chexitol anhydrides j fatty acids‏ على سبيل المثال ‎.polyethylene sorbitan monooleate‏ ويمكن أيضاً أن تشتمل المعلقات المائية ‎aqueous suspensions‏ على مادة حافظة واحدة أو أكثر (مثل ‎cethyl or propyl p hydroxybenzoate‏ ومضادات الأكسدة ‎anti-oxidants‏ (مثل حمض ‎¢(ascorbic ٠‏ وعوامل تلوين ‎«colouring agents‏ و أو عوامل إكساب نكهات ‎«flavouring agents‏ / أو عوامل تحلية ‎¢sucrose Jie) sweetening agents‏ | عمتقطعدي ‎(aspartame sl‏ يمكن صياغة المعلقات الزيتية ‎oily suspensions‏ بواسطة تعليق المكون الفعال في الزيت النباتي ‎vegetable oil‏ (مثل زيت الفول السوداني ‎carachis oil‏ أو زيت الزيتون اذه ‎colive‏ أو زيت السمسم ‎«sesame oil‏ أو زيت جوز الهند ‎(coconut oil‏ أو ‎mineral oil (Jaze Cu)‏ (مثل البارافين السائل ‎paraffin ٠‏ لندونا). يمكن ‎Load‏ أن تشتمل المعلقات الزيتية ‎oily suspensions‏ أيضاً على عامل

‎ay -‏ - تغليظ ‎Jia thickening agent‏ شمع عسل النحل ‎beeswax‏ والبرافين الصلب ‎hard paraffin‏ أو ‎-cetyl alcohol‏ يمكن إضافة عوامل تحلية ‎Jie sweetening agents‏ تلك الموضحة سابقاً. وعوامل إكساب النكهات ‎flavouring agents‏ للحصول على مستحضرات مستساغة عن طريق الفم ‎coral‏ ‏يمكن ان يتم حفظ تلك التركيبات بواسطة إضافة مضاد أكسدة ‎anti-oxidant‏ مثل حمض ٠ه ‎.ascorbic‏

‏تشتمل عامة المساحيق المشتتة ‎dispersible powders‏ والحبيبات ‎granules‏ المناسبة لتحضير معلق ‎Sle‏ بواسطة إضافة ماء على المكون الفعال ‎active ingredient‏ بالإضافة إلى عامل تشتيت او ترطيب ‎«dispersing or wetting agent‏ أو عامل تعليق ‎suspending agent‏ ومادة حافظة واحدة

‏أو أكثر.

‎٠‏ وثم بالفعل إعطاء أمثلة على عوامل التشتيت أو الترطيب ‎dispersing or wetting agents‏ المناسبة وعوامل التعليق ‎suspending agents‏ بتلك التي تم ذكرها سابقاً. يمكن أيضاً أن تتواجد السواغات الإضافية ‎additional excipients‏ مثل عوامل التحلية ‎csweetening‏ واكساب النكهات ‎flavouring‏ ‏وعوامل التلوين ‎.colouring agents‏ يمكن ‎Lad‏ أن تتواجد التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع في صورة مستحلبات زيت في ماء. يمكن

‎Vo‏ أيضاً ان يكون طور الزيت ‎oily phase‏ عبارة عن زيت نباتي ‎oil‏ ع76861801» ‎Jie‏ زيت الزيتون ‎<olive oil‏ أو الفول السوداني ‎«arachis oil‏ أو الزيت المعدني ‎emineral oil‏ مثل البرافين السائل ‎liquid paraffin‏ أو خليط منها. يمكن أن تكون عوامل الاستحلاب ‎emulsifying agents‏ المناسبة على سبيل المثال عبارة عن صمغ ناشيء طبيعياً ‎Jia naturally-occurring gums‏ صمغ السنط ‎gum acacia‏ أو صمغ الكثيراء ‎tragacanth‏ تصدع» أو مركبات ‎phosphatides‏ ناشئة طبيعياً مثل

‎٠7٠‏ تصقعط دتروى أو ‎clecithin‏ أو ‎esters‏ أو إسترات جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من الأحماض الدهنية

- و - ‎fatty acids‏ و ‎(Ae) hexitol anhydrides‏ سبيل المثال ‎(sorbitan monooleate‏ ومنتجات التكثيف من استرات الجزئية ‎partial esters‏ المذكورة ب ‎ethylene oxide‏ مثل ‎polyoxyethylene sorbitan‏ ‎.monooleate‏ يمكن ‎Lad‏ أن تشتمل المستحلبات ‎emulsions‏ على عوامل تحلية ‎sweetening‏ ‎agents ٠‏ واكساب نكهات ‎«flavouring‏ وعوامل حافظة ‎.preservative agents‏ © يمكن صياغة الأشربة ‎syrups‏ والأكاسير ‎elixirs‏ بعوامل تحلية مثل ‎«glycerol‏ أو ‎«propylene‏ أو ‎«glycol‏ أو ‎«sorbitol‏ أو ‎«aspartame‏ أو 5010:0858 ويمكن أيضاً أن تشتمل على عامل تطرية ‎«demulcent‏ و أو عامل حفظ ‎«preservative‏ و 0 إكساب نكهة ‎flavouring‏ 5[ أو عامل تلوين ‎.colouring agent‏ يمكن أيضاً أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة معلق معقم ‎sterile injectable‏ يمكن حقنه ‎٠‏ مائي ‎aqueous‏ أو زيتي ‎coily‏ ويمكن صياغته وفقاً لإجراءات معروفة باستخدام عامل واحد أو أكثر من عوامل التشتيت أو الترطيب أو التعليق المناسبة ؛ التي تم ذكرها سابقاً. يمكن أيضاً أن تكون الصيغة القابلة للحقن والمعقمة في صورة محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مخفف ‎diluent‏ أو مذيب غير سام ‎solvent non-toxic‏ مقبول بطريق غير معوي؛ على سبيل المثال محلول في ‎»١‏ 01ن4م«3-5:18. يمكن أن تكون التركيبات المعدة للإعطاء بواسطة الاستنشاق ‎inhalation ٠‏ في صورة ‎aerosol‏ مضغوطة تقليدية موضوعة لتوزيع المكون الفعال سواء على هيئة ‎aerosol‏ يحتوي على قطرات ‎sale‏ صلبة أو سائلة ‎solid or liquid droplets‏ مجزأة إلى دقائق. يمكن استخدام دفاعات الأيروسول التقليدية ‎Jie conventional aerosol propellants‏ هيدروكربونات المتطايرة المفلورة ‎volatile fluorinated hydrocarbons‏ أو ‎hydrocarbons‏ ويتم وضع أداة الأيروسول ‎aerosol device‏ بطريقة تقليدية لتوزيع كمية يمكن قياسها من المكون الفعال. ‎٠‏ لللمزيد من المعلومات يمكن أن يرجع القاريء إلى : ارخف

‎Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch;‏ ‎Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.‏ سوف تتنوع بالضرورة مقادير المكون الفعال الذي يتم تجميعه مع سواغ واحد أو أكثر للحصول على صورة جرعة واحدة طبقاً للعائل الذي يتم علاجه وطريق الإعطاء المحدد على سبيل المثال © سوف تشتمل صيغة معدة للإعطاء عن طريق الفم هه للبشر مثلاً على ‎٠5‏ مجم إلى ؟ جرام من مركب العامل الفعال مع مقدار مناسب وكافي من السواغات التي يمكن أن تتنوع من حوالي * إلى حوالي ‎AA‏ 7 بالوزن من التركيبة الكلية. سوف تشتمل ‎dale‏ صور وحدة جرعة على حوالي ‎١‏ ‏مجم إلى حوالي ‎50٠0‏ مجم من المكون الفعال. للمزيد من المعلومات الخاصة بطرق الإعطاء وأنظمة الجرعة يمكن للقارئ أن يرجع إلى : ‎Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; ٠١‏ ‎.Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990‏ لقد وجد المخترعون أن المركبات المعرفة فى الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها تعتبر مثبطات فعالة لإنزيم ‎ceffective 11811801 inhibitors‏ وبذلك لها أهمية فى علاج الحالات المرضية المصاحبة للمتلازمة الأيضية ‎.metabolic syndrome‏ 0 يجب أن يكون مفهوماً أنه عندما يستخدم المصطلح المتلازمة الأيضية فى هذا الطلب؛ فإن هذا الاستخدام يتعلق بالمتلازمة الأيضية كما تم تعريفها فى ‎)١(‏ و/أو ‎(Y)‏ أو أى تعريف معروف آخر لهذه المتلازمة. تشمل مترادفات "المتلازمة الأيضية "؛ المستخدمة فى الفن متلازمة ريفان ‎reaven’s‏ ‎<syndrome‏ ومتلازمة مقاومة ‎cinsulin‏ ومتلازمة 72. يجب أن يكون مفهوماً أنه عندما يستخدم المصطلح "المتلازمة الأيضية " فإنه يشير أيضاً إلى ‎reaven’s Aelia‏ ؛ ومتلازمة مقاومة

X ‏ومتلازمة‎ cinsulin ٠

— مو -

وفقاً لصورة أخرى للاختراع ‎Mall‏ تم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو من الأمثلة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء كما تم تعريفه من قبل للاستخدام فى طريقة لعلاج وقائى ‎prophylactic‏ أو دوائى ‎therapeutic‏ لكائن ذى دم حار ‎Jie‏ الإنسان.

وهكذا وفقاً لهذه الصورة من الاختراع تم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛

‎٠‏ أو الأمثلة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء كما تم تعريفه من قبل كدواء.

‏وفقاً لسمة أخرى للاختراع تم توفير استخدام مركب له الصيغة (1؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو من الأمثلة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء كما تم تعريفه من قبل للاستخدام فى تصنيع دواء يستخدم فى إنتاج تأثير مثبط لإنزيم ‎inhibitory effect‏ 11811901 فى كائن ذى دم حار ‎Jie‏ ‏الإنسان.

‎٠١ ‏عندما تتم الإشارة إلى إنتاج تأثير مثبط لإنزيم 11811571 بشكل مناسب؛ فإن هذا يشير إلى علاج‎ ‏بديلاً لذلك عندما تتم الإشارة إلى إنتاج تأثير متبط‎ metabolic syndrome ‏المتلازمة الأيضية‎ ‏أو إرتفاع‎ cobesity ‏لإنزيم 11811501 فإن هذا يشير إلى علاج مرض السكر 0:256:8؛ أو السمنة‎ ‏أو‎ chyperlipidaemia ‏أو إرتفاع نسبة الجلوكوز فى الدم‎ hyperlipidaemia ‏نسبة الدهون فى الدم‎ <hypertension ‏الدم‎ Jaz a ‏أو ارتفقاع‎ hyperinsulinemia ‏إرتفاع نسبة الإنسولين فى الدم‎ ١ ‏وبالتحديد مرضئّ السكر والسمنة. بديلاً لذلك عندما تتم الإشارة إلى إنتاج تأثير مثبط لإنزيم‎ costeoporosis ‏أو هشاشة العظام‎ «glaucoma ‏هذا يشير إلى علاج المياه الزرقاء‎ old (11BHSDI ‏أو‎ «cognitive disorders ‏أو اضطرابات الإدراك‎ «dementia ‏أو العته‎ ctuberculosis ‏أو السل‎

‎.depression ‏الإكتئاب‎

بديلاً لذلك؛ عندما تتم الإشارة إلى إنتاج تأثير تثبيطي ل 811801 11 فإن ذلك يرجع إلى علاج الاضطرابات الإدراكية ‎cognitive disorders‏ مثل تحسين القدرة الإدراكية للشخص؛ على سبيل ‎JU)‏ من خلال تحسين الطلاقة اللغوية ‎verbal fluency‏ « والذاكرة اللفظية ‎verbal memory‏ أو الذاكرة المنطقية ‎«logical memory‏ أو لعلاج الاضطرابات الإدراكية المتوسطة ‎mild cognitive‏ ‎disorders ٠‏ أنظر على سبيل المثال البراءة الدولية رقم ‎١7/08741١‏ والمراجع المتواجدة فيهاء و : ‎proceedings of national academy of sciences (pnas), 2001, 98(8), 4717-4721.‏ بديلاً لذلك. عندما تتم الإشارة إلى إنتاج تأثير تثبيطي ‎inhibitory effect‏ 11811801 إن ذلك يرجع إلى ‎ge‏ و/ أو تأخير بداية ‎delaying the onset‏ و/ أو تقليل خطورة التصلب العصيدي ‎risk of‏ ‎atherosclerosis‏ — أنظر على سبيل المثال : ‎J.

Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517527 ٠‏ بديلاً لذلك؛ عندما تتم الإشارة إلى إنتاج تأثير تثبيطي ل 11811501 فإن ذلك يرجع إلى علاج ‎alzheimers‏ و/ أو الاضطرابات الحالة للأعصاب ‎.neurodegenerative disorders‏ وفقاً لسمة أخرى لهذه الصورة من الاختراع؛ تم توفير طريقة لإنتاج تأثير مشبط لإنزيم 1 11 فى كائن ذى دم حار مثل الإنسان فى حاجة إلى هذا العلاج والتى تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً له. بالإضافة إلى استخداماتها فى الطب العلاجى ؛ تعتبر المركبات التي لها الصيغة (1)» والأملاح المقبولة صيد ‎Ly‏ منها مفيدة أيضاً كأدوات صيد لانية فى تطوير ووضع المواصفات معملياً وفى الكائن ‎all‏ لأنظمة اختبارات لتقييم تأثيرات مثتبطات إنزيم 11811501 فى كائنات المعمل ‎Jie‏ ‏القطط» والكلاب؛ والأرانب» والقردة؛ ‎chilly‏ والفئران كجزء من البحث عن ‎dale‏ علاجية جديدة.

— و - يمكن استخدام تثبيط إنزيم 118115701 المذكور فى هذا الطلب كعلاج وحيد أو يمكن أن يشتمل بالإضافة إلى موضوع الاختراع الحالى على مادة واحدة أو أكثر أخرى و/أو علاجات أخرى. يمكن عمل هذا العلاج المشترك عن طريق الإعطاء المتزامن ؛ أو الإعطاء المتتالى ؛ أو الإعطاء المنفصل للمكونات المنفصلة للعلاج. قد يكون العلاج المتزامن فى قرص واحد أو فى أقراص ‎separate tablets Abadia ©‏ يمكن على سبيل المثال الإعطاء المشترك لمواد أخرى مع مثبطات إنزيم ‎inhibitors‏ 11811501 وخاصة تلك المواد الخاصة بالإختراع الحالى والتى تشمل الفئات التالية من العلاج: ‎insulin )١‏ ونظائر ‎¢insulin‏ ‏") منبهات ‎hd)‏ هرمون ‎insulin‏ وتشمل مركبات ‎sulphonylureas‏ (مقثل ‎«glibenclamide‏ ‎(glipizide ys ٠‏ ومنظمات ‎glucose‏ الطعام (مثل ‎(nateglinide 5 crepaglinide‏ ومثبطات ‎dipeptidyl‏ ‎peptidase IV‏ (مثبطات ‎¢(DPP-IV‏ ‏¥( عوامل تجعل ‎insulin‏ حساساً وتشمل عوامل مساعدة ‎PPARy‏ (مثل ‎pioglitazone‏ ‎¢(rosiglitazone 3‏ ؛) ‎Jalse‏ تخمد خرج الجلوكوز الكبدى ‎¢(metformin Jie) hepatic glucose output‏ ‎ro‏ 0 عوامل مصممة ‎agents designed‏ لتقليل امتصاص ‎glucose‏ من الأمعاء ‎intestine‏ (مثل ‎¢(acarbose‏ ‏1( عوامل مصممة لعلاج مضاعفات إرتفاع نسبة ‎glucose‏ فى الدم لمدة طويلة؛ ‎Jie‏ مثبطات ‎«aldose reductase‏ 0/0( عوامل أخرى مضادة لمرض السكر ‎diabetes‏ تشمل مثبطات إنزيم ‎phosotyrosine‏ ‎phosphatase ٠‏ ومثبطات إنزيم ‎cglucose 6 - phosphatase‏ ومضادات مستقبل ‎cglucagon‏ ‏ومنشطات إنزيم ‎glucokinase‏ ومثبطات إنزيم ‎phosphorylase‏ 0©ع0اع» ومتبطات إنزيم

م - ‎glutamine 5 «fructose 1,6 bisphosphastase‏ مثبطات إنزيم : ‎fructose -6-phosphate amidotransferase.‏ ‎Jalse (A‏ مضادة للسمنة ‎¢(orlistat 5 sibutramine (fis) anti-obesity agents‏ 4( عوامل مضادة لخلل نسبة الدهون فى الدم ‎Jie‏ مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA reductase‏ (مركبات ‎statins ٠‏ مثل ‎¢(pravastatin‏ وعوامل مساعدة ‎PPARa agonists‏ (مركبات ‎Jie fibrates‏ ‎«(gemfibrozil‏ والمواد الحاجزة لحمض الصفراء ‎¢(cholestyramine) bile acid‏ ومثبطات امتصاص ‎cholesterol‏ (مركبات ستانول النباتية ‎stanols‏ 101ص والمثبطات التخليقية ‎synthetic‏ ‏58 ) ومثبطات امتصاص حمض الصفاء اللفائفى ‎«(IBATI) ileal bile acid‏ ومثبطات ‎fig»‏ نقل ‎«cholesterol ester‏ وحمض ‎nicotinic‏ ونظائره ‎niacin)‏ والتركيبات بطيئة الإنبعاث ‎¢(slow release formulations ٠‏ ‎Jase )٠‏ مضادة لارتفاع ضغط ‎Jalsa Jie hypertension pall‏ م ‎¢(inderal 5 «atenolol Jie)‏ ومثبطات ‎ACE‏ (مثل ‎(lisinopril‏ ومضادات ‎¢(nifedipine Ji) calcium‏ ومضادات مستقبل ‎sis) angiotensin‏ وعائى) ‎(candesartan Jia)‏ ومضادات ‎coc‏ وعوامل مدرةٍ للبول ‎diuretic‏ ‏م ‎¢(benzthiazide 5 furosemide Jie) agents‏ ‎(١‏ مُعدّلات ‎35S)‏ الدم ‎Jie haemostasis‏ موانع تكون الجلطة ‎cantithrombotics‏ ومنشطات تحلل ‎«fibrinolysis‏ وعوامل مضادة لتكون الصفائح ‎cantiplatelet agents‏ ومضادات الثرومبين ‎thrombin antagonists‏ ومثبطات العامل ‎¢Xa‏ ومثبطات العامل 7118)؛ وعوامل مضادة لتكون الصفائح ‎<aspirin Js) antiplatelet agents‏ و1©:ع100مم1ء)؛ ومضادات التجلط ‎anticoagulants‏ ‎٠‏ (مثل ‎heparin‏ ونظائره ذات الوزن الجزيئى المنخفض ‎dow molecular weight analogues‏ بفطخق

¢warfarin y «(hirudin

‎(VY‏ عوامل مضادة للالتهاب ‎anti-inflammatory agents‏ مثل عقاقير مضادة للالتهاب غير

‏سيترويدية ‎non-steroidal‏ (مثل ‎(aspirin‏ وعوامل مضادة للالتهاب سيترويدية | ‎steroidal‏

‎(fis) anti-inflammatory‏ عدصمديناه»).

‎-(SGLT ‏(مثبطات‎ kidney ‏بواسطة الكلى‎ glucose ‏عوامل تمنع إعادة امتصاص‎ )١١ ٠ ‏لأخرى المذكورة تستخدم أيضاً سمات عملية؛ وطريقة؛ واستخدام وتصنيع‎ | any ‏فى التركيبة الصيد‎ ‏دواء النماذج البديلة والمفضلة لمركبات الاختراع الحالى المذكورة فى هذا الطلب.‎ ‏الوصف التفصيلي:‎ ٠ ‏الأمثلة:

‏سوف يتم توضيح الاختراع الآن بواسطة الأمثلة التالية حيث؛ ما لم يتحدد غير ذلك:

‎)١(‏ يتم إعطاء درجات الحرارة بالدرجة المئوية (م )؛ تمت العمليات عند درجة حرارة الغرفة أو

‏درجة حرارة الجو المحيط؛ الذي يكون عند درجة حرارة تتراوح من ‎١8‏ إلى ‎diego YO‏ جو من

‏م غاز خامل ‎Jie inert gas‏ ممعتد؛

‏(7) تم تبخير المذيب ‎evaporation of solvent‏ باستخدام وسيلة تبخير دوارة ‎rotary evaporator‏

‏عند ضغط منخفض ) و1 ف ...ع بسكال ؛ 250 ‎٠١-‏ مم زثبق ( بدرجة حرارة حمام يصل إلى

“Vee —

ta El ٠ silica gel ‏ومضي على‎ chromatography ‏وسيلة‎ )(

)£( عامة تلى سلسلة التفاعلات ‎TLC‏ وأوقات تفاعل هي لغرض التوضيح فقط؛

)©( تم توضيح النواتج فقط ولا تكون بالضرورة تلك التي تك الحصول عليها بواسطة تكوين عملية

© متثقنة؛ تكررت العمليات إذا تطلبت المزيد من المواد؛

)1( عندما يتم بيانهاء تكون بيانات ‎NMR‏ (11!) في صورة قيم دلتا ‎delta values‏ للبروتونات

التشخيصية الكبيرة ‎diagnostic protons‏ «هزمصس التي توضح بالأجزاء لكل مليون بالنسبة

‎detramethylsilane (TMS)‏ يتحدد عند ‎Yoo‏ أو £0 ميجا هرتز (ما لم يتحدد غير ذلك)

‏باستخدام فوق ‎perdeuterio dimethyl sulfoxide (DMSO-ds)‏ كمذيب 5017©01؛ ما لم يتحدد غير ‎٠‏ ذلك؛ يتم بالتالي توضيح قمم المضاعفات: ‎os‏ مفرد؛ ‎d‏ مزدوج؛ ‎«dd‏ مزدوج من المزدوجات؛ ‎dt‏

‏مزدوج من الثلاثي؛ ‎dm‏ مزدوج من المضاعفات؛ ‎ot‏ ثلاثي» 7 مضاعف؛ ‎br‏ عريض؛

‎(V)‏ للرموز الكيميائية ‎chemical symbols‏ معانيها المعتادة: تم استخدام وحدات ورموز 51؛

‎(A)‏ يتم توضيح نسب المذيب ‎solvent ratios‏ بالحجم : مصطلحات الحجم (حجم/ حجم)

‏)4( تم قياس الطيف الكتلي ‎mass spectra (MS)‏ بواسطة طاقة الإلكترون ل ‎7١‏ الكترون فولت في ‎ve‏ نمط التأين الكيميائي ‎chemical ionisation (CI)‏ باستخدام مسبار التعرص المباشر؛ حيث يتم

‏التأين الموضح بواسطة تأثير إلكترون ‎celectron impact (EI)‏ وقذف الذرة السريع ‎fast atom‏

‎bombardment (FAB)‏ أو الرش الإلكتروني ‎electrospray (ESP)‏ وتم توضيح قيم ‎fmM/z‏ ويمكن

‏استخدام الاختصارات التالية أو في جزء المعالجة الموضح في الطلب الحالي فيما سبق:

- ١.١ -

diethyl ether : 0 dimethylformamide : DMF dichloromethane : DCM

2-dimethoxyethane : DME methanol : MeOH ه٠‎ ethanol : EtOH

‎HO‏ : ماء

‎trifluoroacetic ‏حمض‎ : TFA

‎tetrahydrofuran : THF dimethylsulfoxide : DMSO ٠

‎1-hydroxybenzotriazole : HOBt

‎1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodi-imide hydrochloride : EDCI (EDAC)

‎diisopropylethylamine : DIPEA

‎diethyl azodicarboxylate : DEAD ethyl acetate : EtOAc ٠

— \ ٠ Y —_ sodium bicarbonate NaHCO; potassium phosphate : K3PO4 magnesium sulfate : MgSO, ‏محمول‎ polymer : PS 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’binaphthyl : BINAP © 1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocene : Dppf dibenzylidineacetone : dba polymer ‏محمل على ال‎ carbonyldiimidazole : PS-CDI : ( ١ ) ‏المثال رقم‎ 2-[(3R)-1-[5-(Cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid ‏م‎ ‎0 0 ‏ع‎ ‎art ‏(المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-propylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide ‏ثم خلط‎ ٠١٠/( methyl-(r)-3-piperidine acetate hydrochloride 5 ٠ ‏ملي مول)‎ 1.07 cabin ٠7 ‏افخس‎

اسلو جرام؛ 1.07 ملي مول)ء و 16:60 (0 7.5 ‎٠80.08 aha‏ ملي مول) ‎butyronitrile y‏ في أنبوب ذي موجات دقيقة ويتم تقليبه عند ‎١78‏ م لمدة ساعتين. وتغير الخليط من خليط أبيض مذاب بدرجة ضعيفة إلى محلول برتقالي ‎orange solution‏ تم إيقاف التفاعل وتم تبخير معظم ‎butyronitrile‏ عند ضغط منخفض. تمت إضافة المياه وتم استخلاص المنتج ب م8:08 (40 مل © لمرتين)؛ وتم غسله بالأجاج ‎V+) brine brine‏ مل)؛ وتجفيفه على ,121850؛ وترشيحه وتبخيره عند ضغط منخفض للحصول على زيت برتقالي اللون اه ‎orange‏ تمت تعبثته مسبقاً على ‎celite‏ ‏وتمت تنقيته بواسطة عمود الكروماتوجراف الومضي ‎«8i0;) flash column chromatography‏ تدريج مادة تصفة تتابعية: صفر 7 إلى ‎(hexane 7 © ٠‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان حيث كان على هيئة زيت ذي لون أصفر خفيف به بلورات للحصول على مادة صلبة ‎solid‏ ‎٠‏ ذات لون أبيض ‎٠.44(‏ جرام» 55 7). تم امتصاص المادة الصلبة في ‎Yo) THF‏ مل)؛ وتمت إضافة الماء ‎٠١(‏ مل) ويليها ‎YAY)‏ ‏مجم). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. وتم تحميض المحلول ب 2171101 بين رقم ‎pH‏ ؛ 5 © وتم استخلاص المنتج في ‎EtOAc‏ )£1 مل لمرتين). ‎vo‏ تم ‎Jue‏ المحلول بالأجاج ‎(de V+) brine‏ وتم تجفيفه على 148504 وتم تبخير الطور العضوي ‎organic phase‏ عند ضغط منخفض للحصول على مادة صبة ذات لون أبيض ‎OYA)‏ 49 7). 1.30 لمم 311) 1.26 ءرد 111) 1.11 ‎'H NMR (400.13 111126 DMSO-dg) 60.95 (3H¢ t)¢‏ 1.77 رص ‎(1H¢‏ 1.73 - 1.69 نمم ‎(1H¢ m)¢ 1.43 )111 m)¢ 1.59 (2H¢ t)¢ 1.65 - 1.72 2H¢‏ ‎(3H¢ m)¢ 1.83 - 1.85 )111 m)¢ 2.12 - 2.25 )211 m)s 2.71 - 2.77 (1H¢ m)¢ 2.86 - 3.02‏ ‎(1H ٠‏ 7.61 له ‎(1H¢‏ 6.47 له ‎(3H m)¢ 3.63 - 3.67 (1H¢ m)« 4.20 (1H¢ d)¢ 4.29 (1H‏ ‎(1H¢ d)‏ 7.79 أ

- ١.6

MS m/e 0 ‏ومادة بادئة‎ oF ‏تم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مشابهة للمثال رقم (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ‏مناسب:‎ aminoester ‏من‎ ‎MS ‎m/e "HNMR § ‏الاسم‎ Jaa ‏المركب‎ ‎MH"

ا ‎Y‏ -5ا-1 | ‎(1H NMR (400.13 MHz‏ | 406 ‎(cyclohexylcarbam‏ «)CDCI13) 0.95 BH | ‏1-6و‎ o 0 (1.11 - 1.37 (6H propylsulfanyl- 0 (1.46 - 1.57 2H 0 3- َ 8 «m)1.65 - 1.78 (SH carboxylic acid Po «m)1.92- 1.97 2H «m):2.03 - 2.07 (1H « m)«2.50 - 2.57 (1H «m)3.02 - 3.12 GH 3.88 - 3.95 » q):3.42 (1H « m)¢ 4.03 (1H m)«(1H « m)«4.36 - 4.41 (1H ¢ 6.49 (1H: 06.33 (1H d)c 7.73 (1H«d) 406 | 1H NMR (300.072 1-[5- v

CDCI3) 0.95 - MHz (cyclohexylcarbam 1.14 )111 m)c1.01 3H Or srsulfanyl- 0 د ‎(2Hem) | pyridin-2-‏ 1.22 - 1.19 لبس ‎«d)1.23 (1H ia or‏ 1.31-1.41 ‎m)«(2H o LJ N :‏ « 1.56 - 1.52 ‎m)«(1H 0‏ « 1.72- 1.62 1.65 - 1.73 « m)«(4H 1.76 - 1.80 « m)«(1H 1.92 - 1.97 « m)«(1H 2.00-2.01 ¢ m)«(3H 2.55 - 2.62 « m)«(1H 3.03 -3.09 « m)«(1H ¢ 5)¢ 3.91 (1H: m)«(4H «m)4.13 - 4.18 (2H « 7.74 (1H m)«6.40 (2H d)

- ١.1 = 420 1H NMR (300.072 2-[1-[5- 1 : : « CDCI3) 0.95 (3H:MHz (cyclohexylcarbam . 0 oyl)-6- 01.16 - 1.33 (TH) | propvisulfanyl- oe cm)1.34- 1.41 2H | pyridin-2-yl}-4- ~ N : 1.62 - 1.71 « ‏طض 0906 | يرن مير‎ acid 1.77 - 1.81 « m)«(4H 1.91-1.96« m)«(2H ‏رفك‎ 2.24 2H m)«(2H «m):2.83 - 2.90 2H ¢ 3.92 (1H: t):3.06 2H 6.29 « d)« 4.29 (2Hm) «d)¢ 6.47 (1H: 18 d)«7.72 (1H 420 (lHNMR (400.13 MHz | 2-[1-[5- (cyclohexylcarbamoy 1.15 « t)«CDCI3) 0.95 3H 1)-6-propylsulfanyl- 0 0 1.50 - 1.59 « ‏لم‎ 1.40 (7H | pyridin-2-y1]-3- or (1.62 - 1.69 (4Hem) «(2H piperidyljacetic acid NN ‏نص‎ 1.82 - 1.98 (3Him) 2 : 2.20 - »00:2.01 - 2.07 (1H o 02.75 (1H: m).2.25 (2H 3.91 «m)2.92-3.13 GH «4.15 - 421 )211 83 6.50 « 0٠ 6.32 (1Hem) 0٠7.73 )111 3 392 1111111 (400.13 MHz | 1-]5- 1 (cyclohexylcarbamoy 1.09 « t)«CDCI3) 0.95 (3H 1)-6-propylsulfanyl- 1.64 - 1.70 » m).- 1.40 (7H | pyridin-2- yl}pyrrolidine-3- «1.88 - 1.97 )20 1 carboxylic acid 0 0 3.04 - « m)« 2.23 (2Hem) 6 3.42 - 3.46 003.18 GH 7 v 4 «3.54 - 3.60 (1H: 3 ‏ركه‎ ‎3.91 « 03.69 ‏(س111)‎ ‎6.55 0٠١5.98 )111 3 07.72 )111 3

- VV - (HNMR (400.13 MHz | 2-[(3S)-1-[5- 7 (cyclohexylcarbamoy 420 « )«DMSO-d6) 0.95 (3H 1)-6-propylsulfanyl- 1.15 - «m)«1.05 - 1.18 (1H | pyridin-2-yl}-3- 1.41 - 1.49 « m)e1.35 (SH piperidyl]acetic acid ‏د‎ 0 «1.55 - 1.90 (10H: 1 °° or cm): 2.12 - 2.26 (2H«m) yo \ 2.85-¢m)2.71 - 2.77 (1H 3.63 - 3.66 » m):3.01 BH « d)« 4.20 (1H m)«(1H ‏تف‎ 6.47 (1H: (4.29 (1H ١7.79 (1H: d).7.61 (1H 1.1 (1H «1H NMR (300.072 MHz | 2-[4-[5- A 421 (cyclohexylcarbamoy «CDCI3) 0.83 - (1H 1)-6-propylsulfanyl- 0 0 ‏(سة 0.97 - قرس‎ | pyridin-2- 2 ‏ءا‎ ‎yl]piperazin-1- NTN 1.25 ¢m)«1.19 - 1.24 (6H yljacetic acid ~~ N « 1.28 - 1.35 (1H¢ s)«(1H ‏مض‎ ‎1.65 « 10): 1.33 (2Hm) «d)c 1.91 (1H¢ m)«(1H ‏لص‎ 3.14 )211 2H 3.66 - » 103.53 - 3.57 2H «3.80 (3H: m)«3.70 (1H 6.25 ‏بس‎ 3.87 (2Hum) ¢ 6.49 - 6.50 (1H: d)«(1H d)¢ 7.68 (1Him) 472 'H NMR (400.13 MHz (3R,55)-4-[[5- q (cyclohexylcarbamoy «1)«DMSO-d¢) 0.98 (3H 1)-6-propylsulfanyl- . _ 0 0 1.20 - ¢m)¢1.11 - 1.19 (1H | pyridin-2- HOLL yl]Jamino]adamantane ° 1 155 - 1.64 ‏31س‎ (4H | 0 5 «1.68 — 1.82 (10H: 1 «m)¢ 1.95 - 2.00 (1Hm) 2.96 » 002.08 2.13 (4H ¢ 3.60 - 3.70 (1H« t)«(2H ‘ m)« 4.02 -4.15 (1H¢m) ‏جرف‎ 6.94 (1H: d)«6.34 (1H ‏جر‎ 7.60 (1H: d)<7.48 (1H s)«11.85 (1H

- ١١8م‎ 472 "HNMR (400.13 MHz (3R,5S)-4-[[5- Ye (cyclohexylcarbamoy « t)«DMSO-dg) 0.96 BH 1)-6-propylsulfanyl- o oo 1.18 —«m)«1.08 - 1.16 (1H | pyridin-2- OAL ylJamino]adamantane «1.46 QHem)1.36 (4H | 7 -carboxylic acid 7 ¢ m): 1.53 -1.62 )311.0( 1.92 » m)«1.68 — 1.75 (6H «1.95 2.10 411 1 3.58 - 10 2.95 )211( 4.05 - 4.07 » 003.70 (1H ل١634‎ (1H: 3 « d) 7.48 (1H: 6.96) s) 12.14 (1H: d).7.66 (1H 434 (HNMR (400.13 MHz | 4-[[5- ١1١ (cyclohexylcarbamoy « 1)«DMSO-d¢) 0.99 (3H )-6-propylsulfanyl- Q 0 0 1.24 - 1001.11 - 1.17 (1H | pyridin-2-yl}-methyl- “) or amino]cyclohexane- +" 1.43 - 1.53 00001.34 (4H | -carboxylic acid 5 0.57 - 1.67 (THe 1 « 1.79 (2H t)« 1.72 2Hum) ‏لس‎ 2.00 - 2.03 (2H.d) 2.87 «m)2.18 — 2.28 (1H «2.95 - 2.99 211 3 4.50 « d): 3.65 (1H:m) 7.62 « d)« 6.31 (1H: s)«(1H « dy 7.68 (1H 3 s)12.03 (1H 4406 | HNMR (400.13 MHz PO. > 1 VY cyclohexylcarbamoy

HPL + 1)«DMSO-dg) 0.96 (3H 1)-6-propylsulfanyl- 0 O

CR ١ 122-m)1.09-12(1H | pyridin-2- Cy or = yl]pyrrolidin-3- YR 2.62 1.58 - 1.85 « m).1.35 (4H yl]acetic acid N min. «m): 2.12-2.2 (1H: m)«(8H 2.52-¢m)«2.31-2.45 (2H ‏0ك‎ 2.98 (2H: m)«2.64 (1H 3.34 - 3.41 » 9 (1H ‏لصن‎ 3.5-3.8 )311 3 (7.62 (1He 610 (1H s).« 12.2 (1H: 5).7.68 (1H

- ١.84 415 |1111 3 3-]5- -

DMSO0-d6) 0.58 <MHz (cyclohexylcarbam 1.06 - 1.38 (me 3H)(t ‏الاو‎ ‎¢ 1.51 - 1.63 (m«7H) pyridin-2- 0 1.65 - 1.86 (me1H) ylJoxybenzoic acid ‏للم‎ ‎3.60- 211: 2.54 (t.4H) N ¢ 6.82 (d¢ 11173.74 (m 7.57 « 1H): 7.43 (d:1H) 117.65 (s¢ TH)«(t 2117.78 - 7.87 (m 12.57 - « 1H):8.13 (d 11113.46 (m 431 | IH NMR (300.073 3-[5- 0

DMSO0-d6) 0.71 MHz | (cyclohexylcarbam . 1.04 - 1.42 (ma H(t ‏لجر مو الإ‎ 149-184 (mH) | ‏-2ستفتوم‎ 00 © N 3.57 - « 2H). 2.57 (t5H) Yijsulfanylbenzoic ¢ 7.00 (d¢ 1113.72 (m 7.61 « 1H): 7.58 (d<1H) « 1H)« 7.80 )1 1H)«(t « 8.06 ‏م)‎ 1H):8.03 (d 12.73 « 1H): 8.16 (d<1H) 1H):- 13.56 (m 431 | 1H NMR (300.073 4-[5- vo

DMSO0-d6) 0.71 MHz | (cyclohexylcarbam (105-138 (me SEU | poongrsulfanyl- « 1.50 - 1.62 (m7H) pyridin-2- . . 1.65 - 1.84 (m:1H) yllsulfanylbenzoic ‏لطر م‎ 3.66 « 211( 2.61 (t4H) N 1107.03 )1 ¢ 7.65 )1 (d 8.17 « 2H): 7.99 (d2H) 1H)« 13.26 (s< 1H)«(d طخس

— \ \ . — 415 «HNMR (300.073 MHz | 4-[5- 1 (cyclohexylcarbamoy ‘ 3H)DMSO-d6) 0.60 (t 1)-6-propylsulfanyl- 1.50 - « 7TH)1.06 - 1.39 (m | pyridin-2- 0 1.64 - 1.87 1H)1.63 (m | Yoxybenzoic acid 1 3.58 2112.56 (t« 4H)«(m >> ‏جح‎ ‎0 NS 6.82 (d¢ 1H):- 3.73 (m N « 7.84 (ds 2H)« 7.25 (d«1H) « 8.13 ) 2H): 8.00 (d<1H) 1H) 429 111 NMR (300.072 MHz | 2-[4-[5- VY (cyclohexylcarbamoy 1.14 « 3H).CDCI3) 0.73 (t 1)-6-propylsulfanyl- 1.55 - 1.81 « 7H)«- 1.50 (m | pyridin-2- «1.95 - 2.07 (m« 3H)«(m Vlloxyphenyljacetic oo : 0) «3.66 (s« 2H): 2.75 1 a YW (5+ 2H): 275 (12H) 0 « 1H) 3.91 - 4.07 (m2H) N 111 6.62 (d« 1H)<6.33 (d « 2H)« 7.31 (d« 2H):7.08 (d 1H)7.92 (d 443 «lH NMR (300.073 MHz | 3-[4-[5- YA (cyclohexylcarbamoy « 3H)DMSO-d6) 0.64 (t | J) 6 propylsulfanyl- 1.50 - « 71101.01 - 1.38 (m | pyridin-2- 1.65-1.89 ‏.تر‎ (m | YJoxyphenyljpropan 0 oic acid o o 2.57 « 2H): 2.51 (t« 4H)«(m a Pe 0 Ns 3.58 - « 2H): 2.82 (t« 2H)«(t N «6.70 (d¢ 1113.75 (m ¢ 7.27 (d« 2H)« 7.04 (d<1H) « 8.08 )4 1H)« 7.79 (d<2H) 1H) 461 «lHNMR (300.072 MHz | 2-[4-[5- V4 (cyclohexylcarbamoy 1.18 + 3H).CDCI3) 0.91 0 1)-6-propylsulfanyl- oN . 1.68 - 1.81 « 711(- 1.67 (m | pyridin-2- “01 oo 1.93 - 2.08 (m« 2H)(m ylJsulfanylphenoxy]a Ns cetic acid N 3.88 - « 2H): 2.91 (t:2H) « 2H): 4.69 )6 1H)«4.10 (m 6.45 « 1H)«4.88 - 5.49 (m 6.95 « 1H): 6.64 )1 7.67 « 2H)« 7.50 )1 001 1H)«(d

- ١1١١٠ - 445 1111111 (300.072 MHz | 2-[4-[5- ٠. (cyclohexylcarbamoy o 1.12 « 3H)«CDCI3) 0.77 (t 1)-6-propylsulfanyl- A 1 . 1.56 - 1.68 « TH)«- 1.52 (m pyridin-2- “CL or ylJoxyphenoxy]acetic "Ns ¢« 1.69 - 1.80 ‏عدص‎ 1H)«(m acid \ « 2H)¢ 1.93 - 2.08 (m<«2H) 3.91-4.07 « 2H)2.77 (t 6.38 « 2H)« 4.67 (s« 1H)«(m 6.94 « 1H): 6.60 (d« 1H)«(d 7.92 « 211( 7.06 (d« 2H)«(d 1H)«(d 443 «HNMR (300.072 MHz | 2-[4-[5- YY (cyclohexylcarbamoy 1.14 - + 3H).CDCI3) 0.71 (t 1)-6-propylsulfanyl- O40 0 0 « 3H)« 1.53 ‏:ة)‎ 7101.50 (m | pyridin-2- ‘a oy 1.67 - 1101.57 - 1.67 م١‎ Yloxyphenyl]propan 600 oic acid ¢ 1.94 - 2.08 (m« 2111.80 (m ¢ 3.77 (q¢ 2H): 2.73 (t:2H) « 1H): 3.92 - 4.07 (m<1H) « 1H): 6.62 )1 1H)«6.33 (d « 2H). 7.34 (d 2H):7.08 (d 1H).7.92 (d 445 «1H NMR (300.072 MHz | 2-[4-[5- YY - 3H) (cyclohexylcarbamoy 1.13 - « 3H)«CDCI3) 0.88 (t 1)-6-propylsulfanyl- ‏به‎ . 0 1.91-2.08 « 10H)«1.81 (m pyridin-2- ©“ oy 3.64 « 2H). 2.88 (t. 2H)«(m | yl]sulfanylphenyl]ace sTNS « 1H): 3.87 - 4.05 ‏سم‎ 2H)«(s | tic acid 5 « 1H): 6.68 )1 (d « 2H): 7.51 (de 2H):7.31 (d 1H).7.64 (d 429 «1H NMR (400.132 MHz | 2-[3-[5- YY (cyclohexylcarbamoy 1.14 « 3H)«CDCI3) 0.71 (t 1)-6-propylsulfanyl- 1.56 - 1.66 « TH)¢- 1.49 (m | pyridin-2- ylJoxyphenyl]acetic +1.68- 1.80 (me IH)(m |; 4 ‏م‎ ‎« 2H)« 1.95 - 2.06 (m<2H) 3 2 or 0 © N's 211 3.65 ‏و6)‎ 0 N 6.35 « 1H)«3.92 - 4.06 (m 7.01 « 1H)« 6.62 (d¢ 1H)«(d « 7.14 (d« 2H)¢- 7.09 (m « 7.91 (d¢ 1H)«¢ 7.35 (t«1H) 1H)

431 | (HNMR (300.072 MHz | 2-[5- Ye (cyclohexylcarbamoy 1.13 + 3H)CDCI3) 0.81 (t 1)-6-propylsulfanyl- 0 0 1.57 - 1.69 « TH)«- 1.51 (m | pyridin-2- or (1.67 - 1.81 ) 1H)«(m yl]sulfanylbenzoic ‏وحضيىع‎ ‎acid ‏وض‎ 3 « 2H)« 1.94 - 2.08 (m«2H) 3.90 - 4.08 + 1 « 1H)« 6.29 (d« 1H)«(m 7.42 -7.53 + 60 ‏رتت‎ 7.57 (d¢ 2H)«(m 1H): 8.02 (d« 1H).7.72 (d 421 1111111 (300.073 MHz | 4-[5- Yo (cyclohexylcarbamoy « 3H)<DMSO0-d6) 0.98 (t I)-6-propylsulfanyl- 0 0 0 2.20 » 20111.06 - 2.15 (m | pyridin-2- SOLO ylloxycyclohexane-1- N § «2.99 (t 1H)«- 2.33 (m carboxylic acid « IH) 3.57 - 3.74 (m:2H) 6.44 « 1H)«4.88 - 5.03 (m 7.99 « 111( 7.68 (d« 1H)«(d « 11.98 - 12.22 (m« 1H)«(d 1H) 406 ١ (HNMR (400.13 MHz | I-[5- YX

HPL (cyclohexylcarbam cw | ¢«HDMSO-d6) 0.94 GH oyl)-6- ‏و‎ 0 0 = «m)¢1.08 — 1.13 (1H propylsulfanyl- 2 ‏حر‎ ‎1.7 pyridin-2- NON Ns min, | 2021-1-33 4H yl]piperidine-2- N «m)«1.41 - 1.47 (1H carboxylic acid «m)«1.52 - 1.67 (4H «m)1.68 — 1.80 (4H « 2.91 (2H: d)«2.24 (2H «m)¢ 3.09 - 3.17 (2H) «m)<3.60 — 3.66 2H «5.02 (1H¢ s)«4.11 (1H 7.59 « d)« 6.42 (1H:s) d). 7.78 )111 1

392 | (1HNMR (400.13 MHz | (25)-1-[5- 7

HPL (cyclohexylcarbam

CR | CDCI3) 1.00 - 1.05 BH | 416. 0 0 = | ‏سمتلي 1.22-1.31 ا(‎ | propylsulfanyl- or hs ‏مسمس‎ PERE 00 «m)«1.59 —- 1.64 (1H carboxylic acid 0 «m):1.67 - 1.77 GH «m)1.97 - 2.04 2H «m)2.10-2.19 GH 2.99 - 3.06 « 5):2.47 (1H 3.16 - 3.23 ‏:؛‎ 14 3.37 -3.41 « m)«(1H 3.55-3.59 « m)«(1H 3.96 — 4.01 « m)«(1H « d)¢ 4.65 (1H. m)«(1H « m):6.20 - 6.23 (1H « 7.84 (1H: d)«6.51 (1H d) 434 | (1H NMR (400.13 MHz | 2-[1-[5- YA

HPL (cyclohexylcarbam

CR | «:DMSO-d6) 0.95 GH | ‏يرون‎ ‎= 1.12-1.18 « d)¢1.03 (3H propylsulfanyl- min, | 120-123 emu ‏مو‎ pve ‏لق‎ 1.26 3H¢m)«2H | acid AA «m):1.57 - 1.63 (4H ‏ل‎ N «m):1.68 — 1.73 (4H ‏ل‎ ‎«m):1.75 - 1.80 (2H 2.81 2.89 « 1)2.18 (1H ¢ £)¢ 2.93 (2H¢ m)«(2H «m):3.61 —3.67 (1H « 4.44 (1H: d)«4.40 (1H 7.61 « d)« 6.51 (1H:s) d)« 7.80 (1H. d)«(1H

Yyiva

- ١1١6 - ¢434 | 111 11118 (400.13 MHz rl Yq

HPL | DMSO-d6) 0.94 - 0.99 prostate

CR | (1L1-122(AHem)(SH ‏تر‎ ‎= ‏رس‎ 1.23 - 1.40 (6Hm) | ylJamino]methyl]cycl 20> 1.71 - 001.53 - 1.69 (4H 0206-1 - ‏ا‎ ‎1.91 (2H: m).1.81 (6H 0 LA ‏لبس‎ 2.10 - 2.16 (1H:d) : 5 3.16 » 02.94 - 2.96 (2H . «3.55 - 3.65 111 3 ‏مخض‎ ‎7.15 (١ 6.14 (1Hem) 7.69 « d) 7.47 (1He 3 s) 12.20 (1H. d)«(1H 366 | {HNMR (400.13 MHz | 3-[[5- 2

HPL | 0450-40 095 GH | |g mmoonsuttons

CR | 1.25 - m)1.09- 1.15 (1H | pyridin-2- 221 | 155-165 m)120 (5H | YLlaminolpropanoic ‏ص‎ ‎min. | «1.70 - 1.77 (4H. m)«(4H ‏حر‎ ‎¢« 3.52 (2H¢ t)« 2.96 ‏و كي ير (نس211)‎ ‏لص‎ 3.58 - 3.70 (1Het) C N « d) 7.49 (1H: d):6.16 (1H °° d)7.71 (1H ‏420؛‎ | HNMR (400.13 MHz | 1-[5- vy

HPL | 1.16.:CDCI3) 0.95 3H A

CR | 131-141 ‏رس‎ 1.26 3H | pyridin-2-ylJazepane- 26 1.52 - 1.74 (THe m)«2H 4-carboxylic acid ) min. | ‏نس‎ 1.82 -1.96 (Hum) . ‏تللم‎ ‎2.40 - « m)2.10- 2.17 (1H 2 ( "ً ‏ب‎ ‎3.00-3.11 » 002.46 (1H (3.35 - 3.45 (1H 3 ‏لس‎ 3.55 -3.65 (1Hem) 3.88 - «m):3.70 - 3.85 (2H «6.14 (1H. m)3.96 (1H 7.71 (1He (١ 6.44 (1Hed) d) ح١‎

_ \ \ ‏اج‎ — ¢420 | «HNMR (400.13 MHz | 1-]5- YY

HPL | 1.10 ):DMSO-d6) 0.96 (3H ‏اس لس ب‎

CR | ‏ا(‎ 1.22 - 1.33 0116932 | pyridin-2-yl]4- = 1.71 - « m)<1.56 - 1.65 (3H methyl-piperidine-4- 27> ‏تر 2.00 رف‎ m):1.77 (4H | carboxylic acid or ¢3.15-3.22 (2H 0.2.91 (2H Ns 4.00 « m): 3.62 - 3.65 (1H.m) ‏انه‎ . 7.61 « d)« 6.50 (1H. d)«(2H d)« 7.80 (1H. 8 404 | {HNMR (400.13 MHz | (1S,5R)-3-[5- vy

HPL | DMSO-d6) 0.95 - 1.00 (3H ey ‏ا‎ 0 0

CR | 124m) 1.10 117 (1H) | poridin 2-yl}-3. ‏حر‎ ‎= « t)e 1.40 )111 (1.28 (4H azabicyclo[3.1.0]hexa ys Nig 4 2.19 m):1.58 - 1.78 (7H ne-6-carboxylic acid og 4 3.50 0.2.97 (2H. 3 3.79 » (3.65 (1H« 1 7.62 « 0 6.13 (1H: d).(2H d)« 7.76 (1H: d)«(1H 420 | 11111118 (400.13 MHz | 4-[[5- ve

HPL | 1.15 t)}.DMSO-d6) 0.97 3H en otto” o

CtR | ‏لس‎ 124 -1.30 (6H: m)«2H | pyridin-2- oo

Ss, | 157-0037 - 144 1| yllaminolcyclohexan ‏عل‎ ‏ونم‎ | 170-178 41-6 ¢-1-carboxylic acid : { 2.15 « m): 1.95 - 2.03 (4H.m) 02.97 2He m)e- 2.25 (1H ¢ ¢3.71-3.77 (1H: 5):3.64 (1H «7.48 (1H d)« 6.14 (1Hem) 0( 7.63 (1H.d) 1448 | 1HNMR (300.072 MHz | 1-[5- Yo

HPL | 0.96 «d).CDCI3) 0.87 (6H rast”

CR ١ (114-139 (FH GH | pyridin-2-yl]-4- oo ‏سي عامس‎ [POPE LO min. 1.92 - «m):1.69 - 1.76 (SH | carboxylic acid ‏جر‎ ‏؛‎ 2.08 (2H 1001.96 (2H AC " 4 « 3.05 (2H: t)¢ 2.78 (2Hed) ‏للم‎ 3.92 - 4.00 (1H) 6.21 - 6.29 « d)«4.20 (2H 7.72 « d)« 6.40 (1H« d)«(1H d)(1H ‏اي‎

- ١٠١ - ‏420؛‎ | 111115 (300.072 MHz 1-[5- ‏ا‎ ‎HPL | «m).CDCI3)0.90 - 1.16 (6H ri ‏ص‎ ‎CtR | 1.52-¢m)1.20-1.38 (6H pyridin-2-yl]-3- ‏حر‎ ‎= 1.85-1.91 cm)1.68(SH | methyl-piperidine-4- 0 J N 8 2:00 cm): 3.04 - 3.11 ‏,تر‎ m).(4H | Carboxylic acid 1 3.55 - 3.70 (3H: d):3.26 (1H 6.34 ‏(س211) 4.00 - 3.88 لص‎ 7.72 ل١‎ 6.40 (1H: 0 d)«(1H 448 | «IH NMR (300.073 MHz 2-[1-[5- vv

HPL | 1.09 « t)DMSO-d6) 0.95 (3H Se alto

CtR | 124-5) L14 GH: ‏تلقو‎ | pyridin-2-yl]-3- = 1.55 - 1.63 <m)¢1.53 (6H piperidyl]-2-methyl- ‏تررس تم 1.79 - 1.71 رس‎ | Propanoic acid ‏تنح مه‎ 3.05 - « m)2.64 - 2.87 (3H oy N ¢ §)¢ 3.62 (1H: m):3.12 (1H 5 « d)¢ 4.43 (1H: 04.33 (1H « d)¢ 7.58 (1H d)«6.42 (1H s)e 12.20 (1H. d)<7.74 (1H «406 | <1HNMR (300.073 MHz | 2-[(3R)-1-[5- YA

HPL | 1.06 « t)DMSO-d6) 0.94 (3H Ari

CtR | 1.22- 1.34 ‏ره‎ 1.18 021 | pyridin-2- = «m): 1.55 - 1.78 (8H: m):«(4H ١ yl]pyrrolidin-3- 27 2.40 » m)2.12 - 2.19 (1H yljacetic acid } oA ‏الس‎ 2.55 - 2.62 (1H¢ 31 AC N 8 03.09 (1H« t):2.96 2H 3.53 - » 003.39 - 3.43 (1H « d)¢ 6.09 (1H: m):3.68 (3H «7.68 (1H« d)«7.60 - 7.62 (1H d) «434 | «1HNMR (300.073 MHz 3-[1-[5- v4

HPL | 1.11 «)DMSO-d6) 0.96 3H AT

CtR | 1.37 - 1.30 ‏حيس‎ 130 (6H ١ pyridin-2-yl}-3- = ‏لص‎ 1.55 - 1.64 (4H. m)«(4H | piperidyl]propanoic 20 228m) 1.69-1795H | 4 A ‏نس‎ 2.59 - 2.67 (1H: t)«(2H NNTs 3.60 «m)2.91 - 3.02 (3H 5 4.27 (١4.19 (1H: s)«(1H 7.57 - » d)« 6.48 111 3 07.72 )111 7-0 5)¢12.00 (1H

- ١٠١ - ‏408؛‎ | «1H NMR (400.13 MHz 2-[1-[5- 1

Ch i (cyclohexylcarbamoy

HPL 1.10 « t).DMSO-d6) 0.96 (3H 1)-6-propylsulfanyl- ° 0

C tR 1 24 - 1 28 + m)¢- 1 20 (1H pyridin-2-yl]azetidin- 0 0 or = ‏لل‎ 1.26 - 1.31 (3H m)«(2H | 3-ylJoxyacetic acid T oy N y 2.37 1.72 - «m).1.58 - 3H min. ‏زف‎ 1.85 (1H: m)«1.80 (4H cs) 3.71 (1H: 2.96 2H 4.17 «m)3.84 - 3.88 (2H « m)c 4.55 - 4.58 )111 3 « d)¢ 7.60 )111 d)«6.04 (1H 0775 (1H «460 | «1HNMR (400.13 MHz ١ 1-{1-[5- 0 (cyclohexylcarbamoy

HPL « t)«DMSO-d6) 0.96 (3H I)-6-propylsulfanyl- oo 0 0

CR | 122. (1.10 - 1.19 (1H | pyridin-2-yI]-3- or = piperidyl]cyclobutane on 2.97 | 135-145 (1.34 ‏ل50)‎ | 4 -carboxylic acid min. «1.56 - 1.64 )311 m)«(1H «m)¢ 1.72 - 1.83 (9H:m) 2.27 - (2.09 - 2H 2.67 - 2.90 » 0-0 3.04 - 3.11 (1H. m)«3H «4.30 )111 (3.66 (1H) 648 )111 (١4.53 )111.( ‏رمد‎ 7.60 - 7.62 )1110( s) 12.20 (1H« d)«7.74 (1H 446 | 1H NMR (400.13 MHz ١ ‏مث‎ ear £Y 0: ِ cyclohexylcarbamoy

HPL | DMSO-dé6) 0.79 - 0.83 I)-6-propylsulfanyl- o 0

CtR 1.04 « t)« 0.96 311 1 pyridin-2-yl]-3- or 1 - 1.25 - 1.50 « m)«- 1.20 (3H | piperidyl]cyclopropan NTN 4 oo (1.53 - 1.78 (10H: m)(6H e-1-carboxylic acid ‏رص‎ 2.73 - - 3.04 (4H¢m) 4.39 - 4.45 ¢s)3.65 (1H « d)« 6.50 111: 1 7.79 07.60 7.62 (1H s)« 12.21 )111 1

- ١١8 - ‏422؛‎ | «1H NMR (400.13 MHz 2-[1-[5- gy

HPL | 1.12 t)DMSO-d6) 0.97 3H ‏ل ا‎ le : . 0

CHR | «m) 127 @Hem)-121 (1H | puridin-2- ‏حر م‎ = 1.68 - (1.59 - 1.66 3H | ylIpyrrolidin-3- Oo 8 2:42 176-182 cm) 1.74 2H | Ylloxyacetic acid cm). 2.04 - 2.13 (2H: 3 ‏لو‎ 3.45 (1H 3.00 (2H 3.66 « m):3.53 - 3.57 3H 4.31 ‏:ف‎ 4.06 2H. s)(1H 7.63 « d): 6.14 )111 3 d). 7.69 (1H. 3 ¢450 | «1HNMR (400.13 MHz 2-[[1-[5- £4

HPL | DMSO-d6) 0.95 - 1.00 (3H sult.

CtR | 1.16 cm): 1.09 - 1.12 ‏تست‎ | pyridin-2-yl]-3- 2 63 1.40 - 1.45 ‏لس‎ 1.43 (7TH piperidylJoxyJpropan . ] ‏ونج‎ | em) 1.58 - 1.68 (4H m) (1H 016 1 = ‏للح‎ ‎1.94 - cm)1.71- 1.79 (SH Oy ‏يض‎ ‎2.91 - 3.05 + (2.02 (1H N « m): 3.20 - 3.40 )3114 3 «4.09 - 4.17 (2H: 13.65 (1H 7.60 « m): 6.47 - 6.53 (1H«m) 12.50 « d) 7.74 (1H: d)(1H 1111 ‏464؛‎ | 1111018 (400.13 MHz | 2-{[1-[5- ‏م‎ ‎HPL | 001450-46 0.97 3H re ‏الس‎ ‎CR | 115 (1.09 - 1.18 (1H | pyridin-2-y1}-3- ‏بود‎ | «1.37 (6H m)1.28 4H ‏اد‎ oreo Te min. | «m) 142-151 QHd) | acid or 1.68 - « m)«1.54 - (3H J NTS 1.99 - 2.10 « m):1.80 (SH x 5 32.86 - 2.93 2H. 3 ‏مص"‎ ‏لس‎ 3.00 - 3.08 (2H«m) 3.66 «m):3.33 -3.37 (1H 4.31 « d): 4.08 )111 s)«(1H 7.60 « d)« 6.45 (1H. 3 «d)¢ 7.74 )111 3 s):12.50 (1H

- ١١ - ‏436؛‎ | 111101٠5 (400.13 MHz pri cab £1 cyclohexylcarbamoy

HPL « t)«DMSO-d6) 0.97 3H 1)-6-propylsulfanyl-

CR | 120-m)l.13-1.18 (1H | pyridin-2-yl}-3- = piperidyl]oxy]acetic 251 | 139-145.m)a27¢4H | PPS ‏؟‎ ‎min. | «1.51 - 1.67 (4He 8 or ‎(4Hem) 0 NS‏ 1.79 - 1.70 ارس ‎2.93-:m)1.98-2.02 (1H 0 5 ‎3.18 -3.30 » m):3.01 2H ‏مل‎ ‎2H. m).(2H‏ 3.47 - افق ‎3.82 - 103.66 )111( ‎4.08 - 4.09 « 003.87 (1H ‎«4.14 - 4.18 (1H: 0 ‎7.60 « 0٠ 6.52 (1 Hem) ‎07.74 011 3 ‎2.50) ‏420؛‎ | {HNMR (400.13 MHz | 1-[5- 8

HPL (cyclohexylcarbamoy ‎« ty DMSO-dé6) 0.97 (3H 1)-6-propylsulfanyl- 0 ‏ل‎ ‎CR | 127.132.s)1.124H | pyridin-2-yl]-3- ‏مه‎ or = methyl-piperidine-3- : 1 Nig 2.76 | 1:48 -1.55 (IH m)(4H carboxylic acid 5 min. | ‏رست‎ 1.65 - 1.85 (7Hem) ‎(1He 2.03 (1H‏ 2.06 لف ‎3.25 - 102.94 - 14 ‎2H‏ 73.35 111) 3.65 لف ‎٠١4.10 011 03.23 ‎٠١ 6.50 (1H: 5.75 (1H ‎d) 7.71 (1H: 17.60 (1H 448 | HNMR (400.13 MHz | 2-[1-[5- 1

HPL (cyclohexylcarbamoy ‎¢ t)xDMSO-d6) 0.96 (3H 1)-6-propylsulfanyl- 0 0

CIR ١ 117.131s)1.05(6H | pyridin-2-yl]-4- ‏حر‎ ‎= piperidyl]-2-methyl- ‏وح كيج كن‎ 290 | 1.57 - 1.66 )511: 1 propanoic acid 3 min. | «m) 1.72 - 1.84 (SHm) ‏وه‎ ‎02.95 )211 102.81 2H ‎4.46 » 13.65 - (1H ‎7.59 « d)s 6.49 )111 1 ‎«7.74 111 0-73 ‎(١ 12.09 (1H«d) ‏: اي

- ١. - ‏460؛‎ | 111115 (400.13 MHz | 1-]1-]5- T

HPL | 001450-40 0.96 GH | 1 gomoosutfanl.

CR ١ 156 - 1.11 - 1.29 (7H | pyridin-2-yl}-4- ‏.بس 190-201 | وود‎ (11H re so ‏ص‎ ‎min. | 2.21 - 2.31 (2H: 3 or ‏؛‎ 2.95 (2H: t)c 2.84 (2Hem) AL " { ‏الس‎ 3.65 - 3.67 (Hit) « d) 6.50 (1H: d)«4.47 (2H « d) 7.74 (1H. d).7.60 (1H s)11.95 (1H «446 | HNMR (400.13 MHz | 1-]1-]5-

HPL | DMSO-d6) 0.73 - 0.75 ee a

CR | <0.94-1.01 (SHem)«@H | ‏تفجو‎ 2 114- = «m)¢ 1.11 - 1.16 (1Hm) piperidyl]cyclopropan 287 1.43 - ‏يرم 1.34 - 27 رس‎ | &1-carboxylic acid ‏تللح‎ ‎1.57 - 1.66 « 001.52 (2H Hod N 4 «1.72 - 1.79 (4H. 3 «2.94 (2H. 0: 2.80 (2H.m) 4.42 - 4.46 « 5) 3.66 (1Ht) 7.59 « d)« 6.49 (1H. 1 «7.73 (1H. d)- 7.61 (1H s)¢ 12.00 (1H:d) «408 | 1111118 (400.13 MHz | 4-[5- 51

HPL | 001450-46 0.96 (3H re oe”

CR | 124-cm)1.07-119 1H | pyridin-2- ‏وود‎ | 157-166 main | orion ‏ص‎ ‎min. | «1.71 - 1.79 (4H. 1 or 3.32 - « t) 2.95 (2Hun) SRE 3.61 - 3.67 « m):3.37 2H 7 N «3.78 - 3.81 (1H. m)«(2H oe ‏لس‎ 3.97 - 4.02 (1Hem) 6.55 « m)4.19 - 4.22 (2H 7.81 « d)« 7.66 (1H. 3 s) 12.92 (1H: d)((1H

Yuva

‎7١ -‏ - المركب الوسيط ‎١‏ ‎2,6-dichloro-N-cyclohexyl-pyridine-3-carboxamide‏ ‎ye‏ ‎N‏ = ص2 ‎cI” ONT Tc‏ إلى محلول من حمض ‎2,6-dichloronicotinic‏ )00 0.4 جرام» 77.18 ملي مول) في ‎DCM‏ ‎٠١(‏ مل) تمت إضافة قطرات قليلة من ‎DMF‏ وتلاه على هيئة قطرات إضافة ‎oxalyl chloride‏ 0 (7.77 مل؛ ‎YUNA‏ ملي مول). وتمت تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين إلى أن توقفت فقاعات الغاز. وتم تبخير المذيب عند ضغط منخفض للحصول على زيت. تمت إضافة ‎(Jw 1+) DCM‏ وتم تبريد خليط التفاعل في حمام ثلج ‎ice bath‏ وتمت ببطء إضافة ‎57.7١ (Js 0.9 A) cyclohexylamine‏ ملي مول) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند أقل من ‎Yo‏ ‏م. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.

‎٠‏ تم استخلاص خليط التفاعل في ‎DOM‏ وتم غسله ‎bicarb‏ مشبعة (0٠؟‏ مل)؛ وماء ‎Te)‏ مل) وأجاج. تم تبخير المذيب عند ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة ذات لوزن بني/ أحمر. تمت إعادة تبلرها في ‎hexane/ethyl acetate‏ وتم ترشيحه للحصول على مادة صلبة ذات لون أبيض ‎AAT)‏ ‏جرام؛ ار ملي مول؛ ‎aA‏ %(

‎'H NMR (400.13 MHz DMSO-dg) 51.12 - 1.18 )111 ‏لص‎ 1.21 - 1.25 (1He ‏زم‎ 9 )2114 an)¢ 1.30 - 1.34 (1He m)e¢ 1.55 - 1.59 )111 m)¢ 1.70 - 1.73 )211 ‏لص‎ 1.84 (2H¢ me 3.69 - 3.77 (1H m)« 7.62 - 7.64 (1H« d)« 7.93 (1H¢ d)« 8.46 (1H: d)

‎MS m/e MH" 273

‎Yavs

‎١77 -‏ - المركب الوسيط 7 ‎6-chloro-N-cyclohexyl-2-propylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide‏ ‎i‏ ‎or‏ ‎ps‏ ‎Cl N 5‏ إلى محلول من ‎Y.4V0) propane thiol‏ مل» 7.84؟ ملي مول) في ‎DMF‏ تمت ببطء إضافة محلول من ‎NaHMDS‏ في ‎YT) THF‏ مل؛ ‎77.٠0٠١‏ ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ عند درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تمت ببطء إضافته إلى محلول من :

‎2,6-dichloro-N-cyclohexyl-pyridine-3-carboxamide‏ (المركب الوسيط ‎oY‏ 8.55 جرام؛ 4. ؟؟ ملي مول) في ‎DMF‏ (0 5 مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم إيقاف التفاعل ومعظم ‎THF‏ وتم تبخر ‎.DMF‏ تم استخلاص المنتج ب ‎٠٠١( DCM‏ مل)» وتم غسله بالماء ‎YO)‏ مل لمرتين) وبالأجاج ‎YO) brine‏ مل). تم تجفيف المحلول على ‎٠‏ 1/8504 وتم تبخيره عند ضغط منخفض للحصول على ‎sale‏ صلبة ذات لون قرنفلي خفيف. تم سحن المادة الصلبة في ‎hexane‏ وتم ترشيحها؛ ودخلت كل الشوائب الملونة في المحلول بحيث

‎(IVT ala YAS) ‏صلبة ذات لون أبيض‎ sale ‏تترك‎ ‎'H NMR (300.072 MHz: DMSO-dg) ‏ة‎ 0.98 (3H: t)¢ 1.21 - 1.25 (1H¢ m)« 1.28 3811 ٠ 1.59 - 1.68 (3H¢ m)¢ 1.71 )111 d)¢ 1.73 - 1.74 (1H¢ ‏بم‎ 1.83 211 d)¢ 3.04 211 ٠ 3.61+8.74 (1H< m)« 7.26 )111 d)¢ 7.73 )111 d)« 8.30 )111 ‏بف‎ ‎MS m/e MH" 313

‏ومادة بادئة‎ oF ‏تم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مشابهة للمثال رقم (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ‏مناسب:‎ aminoester ‏من‎ ‎MS ‎MH" ‎446 | .1HNMR (400.13 MHz 2-[(3S)-1-[5- oY .DMSO-d6) 1.05 - 1.35 (7H (cyclohexylcarbamoyl Co of 1.54-1.88 «d) 1.44 3H am) cyclopentylsulfanyl- ‏ب‎ LA 206-225 @H am) (1TH | yoridin 2 y1]-3- 2 2.91-2.98 «d) 2.73 )111 am) | piperidyl]acetic acid 3.60 - 3.65 (1H «m) «(1H an) 3.88 - 3.95 (1H am) «d) 4.29 (1H ‏له‎ 4.20 (1H «d) 7.61 (1H «d) 6.47 (IH 5) «12.14 (1H ‏له‎ «7.78 (1H ‏دجي‎ | «JHNMR (400.13 MHz 2-[(35)-1-[5- ov pL | 0150-49 111-116 (IH (cyclohexylcarbamoy) } ‏نبلم‎ ‏ين‎ | 143- am) 12-137 (4H ‏رس‎ cyclopentylsulfanyl- ey ‏يلها‎ ‎= 203-22 am) 1.45 (12H | puridin.o. A 2.81 | um) 2.35246 (2H m) GH | yl]pyrrolidin-3- min. | 3 0g (1H ‏رس‎ 2.53-2.6 (1H | yl]acetic acid am) 3.36 - 3.43 (1H «dd) 3.9-4.01 «m) 3.5-3.8 3H 762 «d) 6.09 (1H «m) (IH 12.2 ‏لي‎ 7.67 (1H ‏له‎ (1H s). «(1H ¢437 | 1H NMR (400.13 MHz 2-[(3R)-1-[5- of {pL | 0450-46 1.07 - 1.18 (2H (cyclohexylcarbamoyl) 2 6 o or

CR | ‏نس‎ 120-135 (4H am) cyclopentylsulfanyl- “oy Ns ~ 20 - am) 145 - (11H pyridin-2- A 73 |.) 2.42 (2H am) 2.17 3H | yl]pyrrolidin-3- min | 307. ‏رس‎ 2.54 - 2.64 (1H | yl]acetic acid 3.35 - 3.44 am) 3.12 (IH 3.55 - 3.73 GH am) «(1H am) 3.93 - 4.00 (1H am) «d) 7.62 (1H «d) «6.09 (IH 5) «12.15 (1H «d) «7.67 (1H yava

- ١١76 - ‏وي‎ ١115 (400.13 MHz 2-])318(-1-]5- .DMS0-d6) 1.11 - 1.33 (6H (cyclohexylcarbamoyl) 0 O ew 2 pe

CR | ‏نس‎ 143-189 (SH mM) oo opentylsulfanyl- 0 ‏وحص‎ ‎= 271+ am) 207-225 GH | pyridin-2-y1]-3- 2 2.80 | 292-3.00 am) 278 (1H | piperidyl]acetic acid mm. ١ 359.370 (1H am) (1H cm) 3.89 - 3.97 (1H mn) 425- am) 4.15 -4- (IH «d) 6.46 (1H am) «4.32 (IH «d) 7.72 (1H ‏زف‎ «7.60 (1H 5) «12.07 (1H ‏وجي‎ | THNMR (300.073 MHz | 1-[1-[5- SE 1 0

HPL s) DMSO-d6) 0.73 (1H (cyclohexylcarbames) Ly

CR | 123-130 9) LOCH ‏روماو‎ ulfanyl- 2 = ¢1.06 - 1.54 (3H am) «(3H pyridin-2-yl]-3- 3.03 |.m) 1.46 - 1.76 (17H am) | piperidyl]cyclopropan min. | ‏تزه 2.12- 2.01 رس دجو‎ | e-1-carboxylic acid 3.85 »( 3.61 (1H «m) «(1H 434-438 an) 4.02 (1H 7.60 «d) «6.46 (1H «m) «(2H d) 7.76 (1H ‏بف‎ (1H المركب الوسيط ؟: ‎6-chloro-N-cyclohexyl-2-(cyclopentylthio)nicotinamide‏ ‎LO‏ ‎N‏ ~ ‎Or‏ ‎Zo‏ ‎cr” ONT Ts‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎(V.AE) cyclopentanethiol‏ 7.77 ملي مول) على هيئة جزء واحد إلى 7 +- ‎Y +) 2,6-dichloro-N-cyclohexylnicotinamide‏ جرام» ‎١.77‏ ملى مول) 5 ‎sodium carbonate‏ ع : ‎"7.١ A)‏ جرام؛ ‎١6‏ ملي مول) في ‎You ) DMF‏ مل) ‎٠‏ تم تقليب المعلق الناتج عند درجة ‎Yava‏

م ‎Y‏ \ — حرارة ‎٠‏ 4 م لمدة ثلاث ساعات. وثم تبريد الخليط؛ وتبخيره» وتمت إضافة ‎(Je You ) DCM‏ وتم غسل الخليط بالماء ( ‎٠‏ مل لثلاث مرات) والأجاج ‎brine‏ )+ © مل)؛ وتم تجفيفه على (504ع/1) ¢ وترشيحه وتبخيره للحصول على مادة صلبة دبقة ذات لون أصفر باهت. تم سحنها ب ‎hexane:ethyl acetate‏ 1 وتم ترشيحها وتجفيفها للحصول على : ‎aha ٠ A) 6-chloro-N-cyclohexyl-2-(cyclopentylthio)nicotinamide °‏ 00.7 %( على ‎Via‏ ‏مادة صلبة ذات لون أبيض. ‎(SHe m)¢ 1.46 - 1.78 (9H¢ m)¢ 1.8-1.89‏ 1.38 -1.1 ة ‎1H NMR (400.13 MHz¢ DMSO-dg)‏ ‎(1He m)« 7.25 (1H¢ d)¢‏ 3.95 - 3.86 تس ‎(1He‏ 3.73 - 3.62 الس ‎(He me 2.1 - 221 (2He‏ ‎(1H: (١ 8.29 (1H¢ d)‏ 7.73 ‎HPLC tg = 3.16 min.¢m/z (ESI+) (M+H)+ = 339 ٠١‏ تم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مشابهة للمثال رقم (١)؛‏ باستخدام المركب الوسيط 4؛ ومادة بادئة من ‎aminoester‏ مناسب:

- ١71 -

MS m/e "HNMR & ‏المركب المثال الاسم‎

MH" 446 | HNMR (400.13 MHz | 21610-1-]5- 3" (cyclohexylcarbam 0 0

HPLC | DMSO-d6) 1.14 1.40 oy])-6- 1 or

R= 1.55-1.81 «m) «(10H cyclohexylsulfanyl- Lo Ns 2 85 pyridin-2- 0 min. | 2.00 - 2.03 211 «m) «(9H | y]]pyrrolidin-3- «m) 2.14 -2.18 (1H am) | YHacetic acid 2.55 «m) «2.38 - 2.47 2H 3.07- «m) «2.63 (1H 3.34 - 3.443 «m) «3.11 (1H 3.53 - 3.75 (4H «m) «(1H 760 «d) «6.09 (1H ‏بم‎ ‎«d) «7.66 (1H «d) «(1H s) «12.15 (1H 460 | (JHNMR (400.13 MHz | Z1GR-1-1>- oA (cyclohexylcarbam 0

HPLC | DMSO-d6) 1.11 - 149 | ‏زاون‎ ope oA

R= "1157.19 «m) «(12H cyclohexylsulfanyl- 0 Ns 2.97 pyridin-2-yl]-3- 0 min. ١ 1.96 - 2.04 ‏بس‎ «(11H piperidyl]acetic 2.12 -2.27 (2H ‏رس‎ «2H | 214 am) «2.72 -2.79 (1H ‏بس‎ ‎3.63 ‏بس‎ 2.93 - 3.00 (1H 4.16 - «m) «- 3.71 QH <6.46 (1H ‏بس‎ «4.27 H 7.72 «d) 7.59 (1H «d) s) 12.08 (1H «d) «(1H ava :

- ١77 - : 4 ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-cyclohexylsulfanyl-pyridine-3 -carboxamide ] > N ~ ct” NT 5 ‏تم تحضير هذا المركب الوسيط بطريقة مشابهة لتلك الموضحة بالنسبة للمركب الوسيط ؟:‎ 1H NMR (400.13 ‏عتتاا‎ DMSO-d) 6 1.08 - 1.47 (10H¢ m)¢ 1.54 - 1.63 (2H¢ m)¢ 1.66 - 1.76 (4H¢ m)¢ 1.78 - 1.86 (2H¢ m)¢ 1.99 - 2.01 )211 m)¢ 3.66 - 3.75 (2H¢ ‏حم‎ 7.25 (1H d)¢ 7.71 (1H¢ d)« 8.29 )1116 d)

HPLC tg = 3.14 min¢ém/z (ESI+) (M+H)+ = 353 ‏ومادة بادئة‎ ١ ‏تم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مشابهة للمثال رقم (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ‏مناسب:‎ aminoester ‏من‎ ٠

MS m/e 'H NMR 8 yw ‏سم‎ Call ‏المركب‎ ‎MH" J Ae) 472 JH NMR (300.072 MHz | 2-[3S)-1-[5-(2- 04 adamantylcarba 1.30 «) «CDCls) 1.02 GH | pmovl)-6- ‏ص 1 م‎ 1.52 - «m) « 1.39 (1H propylsulfanyl- [od pyridin-2-yl]-3- 1.66 - 1.81 «m) «1.61 (IH piperidyl]acetic N 1.83 2.10 «m) «(8H acid «d) 2.32 2H am) «(11H 2.97 am) 2.78 - 2.89 (1H 3.09- «n) « 3.06 (1H 420-431 am) 3.26 2H «d) «6.38 (1H «m) (3H 7.91 (1H «d) 7.20 (1H d) ‏يح‎

-\YA - «474 «1H NMR (400.13 MHz 2-[(39)-1-[5-(2- 1.

HPLC | ‏و‎ .CDCI3) 1.04 3H car 9 ] XJ =2.99 o ‏حم‎ ‏لوي‎ 1 212- am) 672.1 (16H | propylsulfanyl- SNe 320-324 «m) 2.32 (2H Dentin N 3.60 -3.75 (4H an) (2H | ylJoxyacetic acid 4.23- s) 4.17 (2H ‏نه‎ ‎434-438 am) 4.29 (1H «d) 6.10 (1H «m) «(1H d) 7.91 (1H «d) «7.14 (1H 474 1H NMR (400.13 MHz | 2-[GR)-1-[5-(2- +1١

HPLCR |.) [DMSO-d6) 0.98 (3H adamantylcarba 1 1 XJ =3.01 yl)-6 0 or ‏نس اق‎ (14-149 2H | propylsulfanyl- ‏ب‎ LA 1.61-1.68 «m) «1.61 (2H ‏وا‎ 3 «1.69-1.81 (6H «m) «(2H ١ ylJoxyacetic acid ‏رس‎ «1.81 - 1.85 (2H ‏نس‎ ‎3.0 «s) ¢1.95-2.03 (4H 3.36-3.44 (1H «t) (2H نس ‎(3H‏ 3.45-3.58« ربس ‎«m) 3.88-3.93 (1H‏ 4.02 am) 4.2-4.3 (1H «s) «2H «d) ¢7.5 (1H «d) «6.1 (1H s). 12.5 (1H «d) «7.6 (1H «458 111 NMR (400.13 MHz | 2-[3S)-1-[5-(2- 47 11161 | 1) [DMSO-d6) 0.97 8 or" ‏نينيل‎ ‎2 1.59 - «m) 1.5-158 (2H | propylsulfanyl- N 1.91.97 «m) «1.89 (11H 0 2.04 - 2.09 (2H «m) «2H | ylJacetic acid am) 2.12-2.2 (1H ‏بس‎ 2.54- «m) 2.41 - 2.46 (2H 3.04 (2H «m) 2.63 (1H 3.37- «d) 3.1 (1H «t) 3.52-3.6 «m) 3.41 (1H 3.70 - 3.74 (1H «m) «(1H «m) 3.93-4.0 (1H ‏بس‎ 7.56 (1H «d) 6.13 (1H 12.2 «d) 7.65 (1H ‏بس‎ 5). «(1H افد

- ١79 - 444 1H NMR (300.072 MHz | GR)-1-[5-(2- +1 adamantylcarba ox’ 1.61 3H) «CDC13) 1.03 (t | moyl)-6- bs J 224 - (16H) -2.09 (m | propylsulfanyl- NN - pyridin-2- TL 3 . 1 7 = 3 3 1 2H) 2.42 (m yllpyrrolidine-3- I ‏و"‎ 3.48 -3.72 (m 3H) ‏سا‎ | carboxylic acid 4.21 - 2H) 3.79 (d 2H) 6.09 (d <1H) «4.31 (m 7.90 1H) 7.15 (d 1H) 1H) «d 458 1H NMR (300.073 MHz | 2-[GR)-1-{5-(2- 4 adamantylcarba ‏ب‎ ‎3H) ‏(1150-06ه‎ 0.94 (t 1-6. a moyl) J 18H) 1.45 - 2.23 (m propylsulfanyl- Ch Ns pyridin-2- LL 249-2.63 2H) 2.19 | yjpyrrolidin-3- I 0 2.96 - 3.10 (m 1H) (m | yl]Jacetic acid 3.28 - 3.44 (m 1H) 3H) 3.60 1H) 3.46 - 3.59 (m 3.91 - dH) «3.70 (m «6.08 (d «1H) 3.98 (m 7.62 (1H) 7.56 (d ‏بها‎ ‎1H) «(d 444 1H NMR (300.073 MHz ١ (28)-1-[5-(2- 10 adamantylcarba 9 (3H) 014150-06 0.95 (t | moyl)-6- oe p (19H) 1.42 - 2.14 (m propylsulfanyl- N Ns pyridin-2- LL 2.81 (1H) 2.20-237(m | yjpourolidine-2- N 2.99 - (1H) «2.97 (m carboxylic acid ° 3.37 - 3.59 (1H) 3.14 (m 3.90 - 3.98 (m 2H) «(m 6.17 «1H) «4.49 (d 1H) 7.56 - 7.69 (m 1H) «(d (12.21 - 12.66 (m 2H) 1H)

- ‏.م‎ ‎MS ‎m/e | "HNMR 8 ‏المركب مثال رقم الاسم‎

MH" 456 | TH NMR (300.073 (1S,5R)-3-[5-(2- 11 1

MHz, DMSO-d6) 0.96 | adamantylcarbamoyl)-6- ae ‏م‎ ٍٍ (t, 3H), 1.38 (s, 1H), propylsulfanyl-pyridin-2-yl]- ‏مله‎ ‎1.50 (d, 2H), 1.56 - 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6- : 5 1.86 (m, 10H), 1.91 (s, | carboxylic acid 2H), 2.05 (d, 2H), 2.22 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 7.53 -7.70 (m, 2H), 11.80 - 12.82 (m, 1H) 444 | THNMR (300.072 (3S)-1-[5-(2- 17 1

MHz, CDCI3) 1.03 (t, | adamantylcarbamoyl)-6- De 2 3H), 1.60 - 2.11 (m, propylsulfanyl-pyridin-2- CL. 16H), 2.21 - 2.41 (m, | yl]pyrrolidine-3-carboxylic 0 ‏بر‎ ‎2H), 3.15 - 3.29 (m, acid 3H), 3.46 - 3.71 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.26 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) 575 |ّ

460; | 1H NMR (400.13 4-[5-(2-

HPL | MHz, DMSO-d6) 0.97 | adamantylcarbamoy!)-6- A

Ps

CtR | BH, t), 1.52 (2H, 1), propylsulfanyl-pyridin-2- ‏رب‎ N { = | 1.58 - 1.66 (2H, m), yl]morpholine-2-carboxylic ‏مك‎ 2.76 | 1.72 -1.79 (2H, m), acid min. | 1.81 - 1.84 (6H, m), 1.92 - 1.96 (2H, m), 2.06 - 2.09 (2H, m), 3.00 (2H, d), 3.33 - 3.39 (2H, m), 3.61 - 3.67 (1H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 3.96 - 4.02 2H, m), 4.19 - 4.23 (2H, m), 6.56 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (1H, d), 12.90 (1H, s) :)*( ‏المركب الوسيط‎

N-(2-adamantyl)-2,6-dichloro-pyridine-3 -carboxamide

Cl _N cl ‏ل‎ 7 © XO : ‏ملي مول) إلى حمض‎ ٠٠١ ‏ملء‎ AVY ( oxalyl chloride ‏تم بالتنقيط إضافة‎ ٠

‎١3 -‏ - ‎an 4.74) 2,6-dichloronicotinic‏ © ملي مول) و ‎٠.٠١ ( N,N-dimethylformamide‏ مل ‎٠‏ ملي مول) في ‎DOM‏ عند ‎7١‏ م خلال فترة ‎٠١‏ دقائق تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند 70 م لمدة ساعتين ‎٠‏ وتم تبخير الخليط الناتج حتى الجفاف وتقطير البقية ‎azeotroped‏ ‏باستخدام ‎toluene‏ للحصول على ‎chloride‏ الحمض الخام؛ الذي تمت إذابته في ‎YO) DCM‏ مل) ‎٠‏ واضافته على أجزاء إلى محلول متقلب من ‎٠٠0 aa 1.79( 2-adamantanamine hydrochloride‏ ملي مول) و ‎YT ( N-Ethyldiisopropylamine‏ مل؛ ‎٠5١‏ ملي مول) في ‎DCM‏ مبرد حتى صفر ‎dap‏ مئوية خلال فترة ‎Vo‏ دقيقة تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ساعتين. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتقليبه بماء ( ‎٠‏ مل) لمدة ‎٠١‏ دقائق وتم تجميع الراسب ‎٠‏ بالترشيح وغسيله بماء (مرتان ‎(Jo YO X‏ وتجفيفه تحت تفريغ للحصول على المركب : ‎can 16.0( N-(2-adamantyl)-2,6-dichloro-pyridine-3-carboxamide‏ 79548) كمادة صلبة كريم ‎cream solid‏ التي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. ‎1H NMR (400.132 MHz, CDCI3) 6 1.69 - 1.76 (2H, m), 1.79 (2H, s), 1.82 - 1.96 (8H,‏ ‎(1H, m), 7.39 (1H, d), 8.19 (1H, d)‏ 7.01 - 6.92 ,زه ‎m), 2.07 2H, 5), 4.27 (1H,‏ ‎m/zYESI+) (M+H)+ = 325; HPLC tr = 2.66 min.‏ المركب الوسيط (1): ‎N-(2-adamantyl)-6-chloro-2-propylsulfanyl-pyridine-3 -carboxamide‏ ‎A‏ ‏لابب © ‎IO‏ ‏تمت إضافة ‎١١ «Ja ). £0) propanethiol‏ ملي مول) إلى :

-\YY - sodium ‏مل مول) و‎ ١١ ‏جم‎ ©. 7 N-(2-adamantyl)-2,6-dichloro-pyridine-3-carboxamide ‏وتم‎ .nitrogen ‏مل) عند 70 م تحت‎ 50( DMF ‏ملي مول) في‎ EA cp ‏ف‎ 4) carbonate £14) EtOAc ‏تقليب المعلق الناتج عند 0+ م لمدة ؟ ساعات. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ‏وتم تخفيف الطبقة‎ (Je YO ( ‏وغسيله بماء (؟ مرات * 00 مل) ثم بمحلول ملحي مشبع‎ (Je ‏على ,14850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام الذي تم‎ organic layer ‏العضوية‎ © : ‏للحصول على‎ ethyl acetate/hexane 71١١ ‏إعادة تبلره من‎ (FAS ‏جم‎ £.9) N-(2-adamantyl)-6-chloro-2-propylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide 'H NMR (300.072 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 1.06 (t, 3H), 1.63 - 1.84 (m, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 8H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 4.22 - 431 (m, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 1H), 7.06 (4, 1H)) 7.90 (d, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tg = 3.23min. ‏وبمادة بادئة‎ (V) ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماثلة لمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ :aminoester ‏مناسبة من‎

MS ‏مثال‎ ‎1 ‎m/e HNMR § ‏الاسم‎ ١ ‏المركب‎ ‎MH ‏ركم‎ ‎506: | 111018 (400.13 MHz, | 2-35(-1-5-2- 24

HPLC CDCI3) 1.6-2.07 (20H, adamantylcarbamoyl)-6- {R = m), 2.13 - 2.21 (4H, m), cyclopentylsulfanyl- ° 0 ‏ور‎ ‎3.60 - 3.75 (4H, m), 4.15 - | pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- O° or 3.19 | 425(@H,m),4.18 2H, | ylloxyacetic acid ‏وك رمم‎ min. | ‏,زو‎ 4.35 -4.37 (1H, m), AN 6.10 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.90 (1H, d) 500. | TH NMR (400.13 MHz, | 2-[GR)-1-[5-2- v ;

HPLC CDCI3) 1.6-2.07 (20H, adamantylcarbamoyl)-6- * 5 N XJ

R= m), 2.13 - 2.21 (4H, m), cyclopentylsulfanyl- ‏مص‎ or 3.60 - 3.75 (4H, m), 4.15 - | pyridin-2-ylJpyrrolidin-3- >) ١ 7 3.21 | 425(H,m),4.18 2H, | yloxyacetic acid AN min. s), 4.35 - 4.37 (1H, m), 6.10 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.90 (1H, d)

L(V) ‏المركب الوسيط‎ ‏اح‎

‎-\Y¢ -‏ ‎N-(2-adamantyl)-6-chloro-2-cyclopentylsulfanyl-pyridine-3 -carboxamide‏ ‎I J‏ ‎N‏ ~ ‎Or‏ ‏~~ ‎ONT Ts‏ صن تمت إضافة ‎sodium carbonate‏ لا مائية ( 70. ‎ca‏ 01.08 ملي مول) على مرة واحدة إلى ‎N-(2-adamantyl)-2,6-dichloro-pyridine-3-carboxamide‏ (لأ .0 جم؛ ‎١.507‏ ملي مول) ‎cyclopentyls ٠‏ مركبتان )0 ‎٠4‏ ملء ‎١7.57‏ ملي مول) في ‎(Je 0+) DMF‏ تحت ‎nitrogen‏ ‏وتم تقليب المعلق الناتج عند ‎٠١‏ م لمدة 7 ساعات. وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎(Jo 10+) DOM‏ وغسيله تتابعياً بماء (مرتان ‎Vo X‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎٠ (de VO)‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتم سحق ذلك باستخدام ‎isohexane:EtOAc‏ 4:1 ‎٠‏ للحصول على الناتج المطلوب )0.1 ‎(JAY (aa‏ كمسحوق أبيض. ‎(18H, m), 2.02-2.1 (2H, m), 2.21 - 2.27‏ 1.94- 1.60 ة ‎1H NMR (400.13 MHz, CDCl3)‏ ‎(2H, m), 4.12 - 4.19 (1H, m), 4.26 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.89 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tg = 3.62 min.‏ وتم تحضير الأمثلة التالية بطرقة مماثلة للمثال (١)؛‏ باستخدام المركب الوسيط ‎(A)‏ ومادة بادئة ‎١٠‏ مناسبة من ‎:aminoester‏ ‏مثال ‎MS‏ ‏المركب الاسم 16 | ‎m/e‏ ‏رقم ‎MH’‏

- ١70 - 514: | IHNMR 2-[(3S)-1-[5-(2- 7 . 0

HPLC | (400.13 MHz, adamantylcarbamoyl)-6- A or {R= | 0031.32.33 | cyclohexylsulfanyl- 5 ‏ملحل‎ ‎3.36 | (26H, 0(, 3.57- | pyridin-2-yl]pyrrolidin- 0 0 min. 3.78 (4H, m), 3-ylJoxyacetic acid 3.94-4.05 (1H, m), 4.17 (2H, 5), 425-43 (1H, m), 4.35-4.4 (1H, m), 6.10 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.93 (1H, d) 514; | 1H NMR (400.13 | 2-[(3R)-1-[5-(2- vv

HPLC | MHz, DMSO- adamantylcarbamoyl)-6- o ‏ور‎ ‎tR ‏اح‎ 40 1.2-1.49 (5H, | cyclohexylsulfanyl- ‏مب‎ or 3.38 { m), 1.51 - 1.64 pyridin-2-yl]pyrrolidin- os Ls min. | (3H, m), 1.66-1.9 | 3-ylJoxyacetic acid 0 (10H, m), 1.9- 1.96 (2H, m), 2.06-2.2 (6H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.53-3.62 (3H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 3.92-4.0 (1H, m), 4.07 (2H, 5), 4.3-4.35 (1H, s), 6.16 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.5 (1H, s). (A) ‏المركب الوسيط‎

N-(2-adamantyl)-6-chloro-2-cyclohexylsulfanyl-pyridine-3 -carboxamide

Pe

OL

H

~ cr” ‏يي‎ A ‏ملي مول) على مرة واحدة إلى‎ 0Y.0A «Ja Y.Y +1) ‏لا مائية‎ sodium carbonate ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول)‎ ١7.57 ano ( N-(2-adamantyl)-2,6-dichloro-pyridine-3-carboxamide ٠

‎cyclohexyl 5‏ مركبتان ‎7.٠(‏ مل ‎١.07 ٠‏ ملي مول) في ‎(Je ٠ ( DMF‏ تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند ١م‏ لمدة 7 ساعات. وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎DOM‏ )+10 مل) وغسيله ‎Lond‏ بماء (مرتان ‎Vo x‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎VO)‏ مل) ‎٠‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ ‏5 وترشيحها وتبخيرما للحصسول على الناتج الخام . وتم سحق ذلك بامستخدام ‎isohexane:EtOAc‏ 4:1 للحصول على الناتج المطلوب )1.0 جم؛ 7957) كمسحوق أبيض. ‎(1H, 5), 1.36 - 1.42 (2H, m), 1.42 (H, d),‏ 1.31 ة ‎IH NMR (400.13 MHz, DMSO-d)‏ ‎(1H, 5), 1.49 (1H, d), 1.53 (1H, 5), 1.58 (1H, 1), 1.70 (4H, d), 1.77 (1H, 5), 1.82 (6H,‏ 1.45 ‎d), 1.95 (2H, 5), 1.97 - 2.00 (2H, m), 2.06 - 2.09 (2H, m), 3.76 (1H, 1), 3.99 (1H, 1), 7.25‏ ‎(1H) d), 7.69 - 7.71 (1H, m), 8.28 (1H, d)‏ ‎m/z (EST+) (M+H)+ = 405; HPLC tg = 3.77 min.‏ وتم تحضير الأمثلة التالية بطرقة مماثلة للمثال (١)؛‏ باستخدام المركب الوسيط )1( ومادة بادئة مناسبة من ‎:aminoester‏ ‎\o‏ ‏مثال ‎MS‏ ‏المركب ‎١‏ الاسم 8 ‎m/e 'HNMR‏ رقم ‎MH’‏

- ١١77 - 444 | 1H NMR (300.072 MHz, | 2-[(3R)-1-[5-(2- vy 3

CDCI3) 1.38 (t, 3H), 1.61 adamantylcarbamoyl)-6- °o - 1.80 (m, SH), 1.81 - ethylsulfanyl-pyridin-2- a N 3 2.09 (m, 9H), 2.19 - 233 | yllpyrrolidin-3-ylJacetic ‏مله‎ ‎(m, 1H), 2.54 (d, 2H), acid I XO 2.74 (quintet, 1H), 3.09 - 3.22 (m, 1H), 3.24 (q, 2H), 3.49 (q, 1H), 3.60 - 3.73 (m, 1H), 3.80 (t, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 4.42 - 4.82 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) 430 | 1H NMR (300.072 MHz, | 3R)-1-[5-(2- vi

CDCI3) 1.38 (t, 3H), 1.63 | adamantylcarbamoyl)-6- ‏ليده‎ ‎- 1.80 (m, 4H), 1.81 - ethylsulfanyl-pyridin-2- 3 N 2.08 (m, 10H), 2.28 - 2.40 yl]pyrrolidine-3-carboxylic ‏شال«‎ ‎(m, 2H), 3.24 (q, 3H), | acid CL. 3.48 - 3.60 (m, 1H), 3.61 I XO -3.72 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.22 - 4.30 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) 430 | 1H NMR (300.072 MHz, | (3S)-1-[5-(2- 074

CDCI3) 1.38 (t, 3H), 1.63 adamantylcarbamoyl)-6- ‏بده‎ ‎- 1.80 (m, 4H), 1.81 - ethylsulfanyl-pyridin-2- / N 2.08 (m, 10H), 2.28 - 2.40 yl]pyrrolidine-3-carboxylic Ch NS (m, 2H), 3.24 (q, 3H), | acid ‏مله‎ ‎3.48 - 3.60 (m, 1H), 3.61 I ‏بر‎ ‎- 3.72 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.22 - 4.30 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) 442 | THNMR (300.072 MHz, | (1S,5R)-3-[5-(2- vo

CDCI3) 1.38 (t, 3H), 1.58 | adamantylcarbamoyl)-6- J 0 - 1.63 (m, 1H), 1.64 - ethylsulfanyl-pyridin-2- 8 0 ‏م‎ ‎1.81 (m, 4H), 1.81 - 2.09 | yl}-3- ‏ال لاس كيم‎ re (m, 10H), 2.33 (s, 2H), azabicyclo[3.1.0]hexane-6- TL. 3.21 (q, 2H), 3.58 (d, 2H), | carboxylic acid ° jo 3.88 (d, 2H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.87 (d, 1H) :)6( ‏المركب الوسيط‎

N-(2-adamantyl)-6-chloro-2 -ethylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide ‏ح اح‎

‎AYA -‏ - ‎Cl 2 5‏ 1 ل ‎FO‏ ‏تمت إضافة ‎٠. vv) ethanethiol‏ مل) 5.84 ملي مول) إلى : ‎N-(2-adamantyl)-2,6-dichloro-pyridine-3-carboxamide‏ 7 جم؛ 1.19 همل مول) ‎V.400) sodium carbonate 5‏ جم؛ ‎١8.45‏ ملي مول) في ‎VY) DMF‏ مل) عند ‎٠‏ "م تحت ‎nitrogen ©‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند 0+ م لمدة ؟ ساعات. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎Yoo ) EtOAc‏ مل) وغسيله بماء 79 مرات ‎(Je Yeo X‏ ثم بمحلول ملحي مشبع ) ‎Yo‏ مل) ‎٠‏ وتم تخفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على 1418507 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام الذي تم إعادة تبلره من ‎ethyl acetate/hexane Ive‏ للحصول على : ‎AQ ج٠ EAR ) N-(2-adamantyl)-6-chloro-2-ethylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide‏ %( . ‎(t, 3H), 1.66 - 1.81 (m, 4H), 1.85 - 1.96 (m,‏ 1.40 ة ‎'H NMR (300.072 MHz, CDCI3)‏ ‎8H), 2.03 - 2.12 (m, 2H), 3.26 (, 2H), 4.22 - 431 (m, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 1H), 7.06 (d,‏ ‎1H), 7.89 (d, 1H)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 351; HPLC tg = 3.05 min.‏ وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماثلة لمثال (١)؛‏ باستخدام المركب الوسيط )+ 1( وبمادة بادئة ‎١٠‏ مناسبة من ‎:aminoester‏ ‏مثال ‎MS‏ ‏1 ‏المركب ‎١‏ الاسم & ‎m/e HNMR‏ رقم ‎MH‏ ‏| مد

- va - 430 | 1111111 2 2-[(3R)-1-[5-(2- vi

MHz, CDCI3) 1.61 - ١ adamantylcarbamoyl)-6- ‏بل‎ ‎1.82 (m, SH), 1.81 - methylsulfanyl-pyridin- o 2.11 (m, 10H), 2.17 - | 2-yl]pyrrolidin-3- a wd 231 (m, 1H), 2.53 (d, | ylJacetic acid TL. 2H), 2.58 (s, 3H), I ja 2.65 - 2.79 (m, 1H), 3.10 - 3.22 (m, 1H), 3.40 - 3.55 (m, 1H), 3.59 - 3.72 (m, 1H), 3.74 - 3.87 (m, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) 416 | 1H NMR (300.072 | (3R)-1-[5-(2- vy

MHz, CDCI3) 1.62 - | adamantylcarbamoyl)-6- oe’ 1.80 (m, 4H), 1.81 - | methylsulfanyl-pyridin- 3 2.10 (m, 10H), 2.26 - | 2-yl]pyrrolidine-3- ‏نبي"‎ ‎2.40 (m., 2H), 2.58 (s, | carboxylic acid ‏مله‎ ‎3H), 3.25 (quintet, 1 ‏بر‎ ‎1H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.74 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.86 (d, 1H) 428 | 1THNMR (300.072 (1S,5R)-3-[5-(2- VA

MHz, CDCI3) 1.53 - ١ adamantylcarbamoyl)-6- J ow 2.10 (m, 15H), 2.34 | methylsulfanyl-pyridin- © he (s, 2H), 2.56 (s, 3H), | 2-y1]-3- ‏م‎ TC 3.59 (d, 2H), 3.90 (d, | azabicyclo[3.1.0]hexane- NNN 2H), 4.18 - 4.31 (m, | 6-carboxylic acid © 0 1H), 6.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) :)٠١( ‏المركب الوسيط‎

و ع \ _ ‎N-(2-adamantyl)-6-chloro-2-methylsulfanyl-pyridine-3 -carboxamide‏ ‎Cl! _N 5‏ 1 ل ‎FO‏ ‏تمت إضافة ‎cpa +44) sodium thiomethoxide‏ 9.84 ملي مول) إلى : ‎N-(2-adamantyl)-2,6-dichloro-pyridine-3-carboxamide‏ ) ¥ جم؛ 1.9 ملي مول) في ‎Ve)‏ ‎(Joo‏ عند ‎7١‏ م تحت ©010086. وتم تقليب المعلو الناتج عند 20 م لمدة ؟ ساعات. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠ ) EtOAc‏ مل) وغسيله ‎ela‏ )¥ مرات ” ‎٠١‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎YO)‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على 148507 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام الذي تمت تنقيته بالتبلر من ‎isohexane [EtOAc‏ للحصول على : ‎١ N-(2-adamantyl)-6-chloro-2-methylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide‏ < ¢ ‎p>‏ ‎١‏ 52 6( كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (300.072 MHz, CDCI3) 6 1.65 - 1.82 (m, 4H), 1.85 - 1.98 (m, 8H), 2.01 -2.12‏ ‎(m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.87 (d,‏ ‎1H)‏ ‎m/z (ESI+) M+H)+ = 337; HPLC tg = 2.97 min.‏ ‎١‏ وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماثلة للمثال )1( باستخدام المركب الوسيط ‎(VY)‏ ومادة بادئة وم ‎Ja‏ = ¢ و مناسبة من ‎.aminoester‏

- ١61 - ‏م إل‎ | «١ ‏ذا‎ es m/e 'H NMR 8 ‏المركب ] الاسم‎

MH" 474; 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[(3S)-1-[5- va

HPLC | DMSO-dé6) 0.99 (3H, [((2r,55)-5- .

R= |t),1.35-1.43 (2H, m), | hydroxy-2- . A 208 | 1.59-1.8 (9H, m), adamantyl)carbam ory min. 1.96-2.14 (5H, m), oyl]-6- 5 2.16-2.28 (1H, m), 2.41 | propylsulfanyl- -2.47 (2H, m), 2.53 - pyridin-2- 2.63 (1H, m), 3.06 (2H, | yl]pyrrolidin-3- t), 3.10 (1H, dd), 3.4 - | yl]acetic acid 3.5 (1H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.71-3.8 (1H, m), 3.9-3.97 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.17 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.69 (1H, d), 12.2 (1H, 5). 502 | IHNMR (300.073 4-[[[5-[((21,55)-5- | A.

MHz, DMSO-d6) 0.96 | hydroxy-2- 9 ) 3H), 1.15 - 1.42 (m, | adamantyl)carbam ‏ل ا‎ 4H), 1.43 - 2.21 (m, oyl]-6- CL 21H), 3.00 ) 2H), 3.10 | propylsulfanyl- I JO -3.20 (m, 2H), 3.19 - pyridin-2- 3.65 (m, 1H), 3.79 - ylJamino]methyl]c 3.89 (m, 1H), 6.16 (d, yclohexane-1- 1H), 6.96 - 7.09 (m, carboxylic acid 1H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 11.32 - 12.50 (m, 1H) 488 | IHNMR (300.073 4-[[5-[((2r,5s)-5- AN

MHz, DMSO-d6) 0.96 | hydroxy-2- (t,3H), 1.13 - 1.49 (m, | adamantyl)carbam 7H), 1.51 - 1.75 (m, oyl]-6- on o 8H), 1.86 - 2.07 (m, propylsulfanyl- > 9H), 2.09 - 2.22 (m, pyridin-2- 1H), 2.99 ) 2H), 3.64 - | ylJamino]cyclohex ® 2 3.79 (m, 1H), 3.80 - ane-1-carboxylic Ns 8 3.89 (m, 1H), 6.14 (d, acid ‏مله‎ ‎1H), 6.85 (d, 1H), 7.42 - ] jan 7.51 (m, 2H)

- ١67 - 488 | 1H NMR (300.073 4-[[5-[((2r,5s)-5- AY

MHz, DMSO-d6) 0.95 | hydroxy-2- ‏ممه‎ ‎(t, 3H), 1.32 (d, 2H), adamantyl)carbam 1.47 - 1.80 (m, 13H), oyl]-6- ‏ل‎ ‎1.81 - 2.09 (m, 8H), propylsulfanyl- NI 233-2.45(m, 1H), | pyridin-2- TL 2.98 (t, 2H), 3.80 - 3.88 | yl]Jamino]cyclohex ‏و"‎ ‎(m, 1H), 3.88 - 4.02 (m, | ane-1-carboxylic © 0 1H), 4.20 - 4.56 (m, acid 1H), 6.21 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 2H) 488; 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[(3S)-1-[5- AY

HPLC | DMSO0-d6) 0.95 (3H, [(2r,5s)-5- 0 tR t), 1.24 - 1.48 (4H, m), | hydroxy-2- ° =2.19 | 1.56 - 1.72 (9H, m), adamantyl]carbam ‏ب‎ A min 1.81 - 1.88 (2H, m), oyl]-6- ‏مكل‎ ‎1.93 - 2.07 (5H, d), propylsulfanyl- I ~ “0 2.13 - 2.27 (2H, m), pyridin-2-yl}-3- 2.72 -2.78 (1H, m), piperidyl]acetic 2.90 - 3.06 (3H, m), acid 3.83 - 3.88 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.29 (1H, d), 4.43 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.61 (1H, 4d), 7.67 (1H, d), 12.16 (1H, s) 474, 1H NMR (400.13 MHz, | 1-[5-[[(2r,5s)-5- A

HPLC | DMSO-d6) 0.96 (3H, hydroxy-2- 0 {R t), 1.29 - 1.36 (2H, m), | adamantyl]carbam “0 2 -2.06 | 1.44 - 1.75 (9H, m), oyl]-6- TL min 1.82 - 1.89 (2H, m), propylsulfanyl- : No 1.93 - 2.07 (6H, m), pyridin-2- 2.52 - 2.59 (1H, m), yl]piperidine-4- 2.96 - 3.10 (4H, m), carboxylic acid 3.84 - 3.88 (1H, m), 4.23 - 4.30 (2H, m), 4.43 (1H, s), 6.55 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d), 12.28 (1H, s)

- Vey - 488: 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[(3R)-1-[5- AO

HPLC | DMSO-d6) 0.95 (3H, [[(2r,5s)-5- tR t), 1.22 - 1.49 (4H, m), | hydroxy-2- =221 ١ 1.55 - 1.74 (6H, m), adamantyl]carbam . min 1.78 - 1.90 (3H, m), oyl]-6- oN, 1.92 - 2.07 (7H, m), propylsulfanyl- © 2 2.17 - 2.20 (2H, m), pyridin-2-yl]-3- NN 2 2.72 - 2.78 (1H, m), piperidyl]acetic Chm, 2.90 - 3.06 (3H, m), acid ° 3.84 - 3.88 (1H, m), 4.17 - 4.24 (1H, m), 4.26 - 4.33 (1H, m), 4.43 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, d), 12.16 (1H, s) 488; 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[1-[5-[[(2r,55)-5- | ‏يم‎ ‎HPLC ١ DMSO0-dé6) 0.95 (3H, hydroxy-2- tR t), 1.09 - 1.20 (2H, m), | adamantyljcarbam =2.13 |1.29-1.36 2H, m), 1.5 | oyl}-6- oo min - 1.74 (10H, m), 1.92 - | propylsulfanyl- ‏ب‎ ‎2.06 (6H, m), 2.17 (2H, | pyridin-2-yl]-4- Nn d), 2.88 - 2.99 (4H, m), | piperidylJacetic Com 3.83 - 3.89 (1H, m), acid ° 7 4.32 - 4.39 (2H, m), 4.43 (1H, s), 6.52 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.66 (1H, d), 12.11 (1H, s) 472; 1H NMR (400.13 MHz, | (1R,5S)-3-[5- AY

HPLC | DMSO-d6) 0.97 (3H, [[(2r,5s)-5- tR t), 1.29 - 1.40 (3H, m), | hydroxy-2- =2.03 | 1.58 - 1.74 (8H, m), adamantyl]carbam 1 min 1.92 - 2.06 (5H, m), oyl]-6- A y 2.18 - 2.21 (2H, m), propylsulfanyl- WAN Ns 3.01 (2H, 1), 3.50 2H, | pyridin-2-yl]-3- Cm, d), 3.79 (2H, d), 3.83 - | azabicyclo[3.1.0]h ° 3.88 (1H, m), 4.43 (1H, | exane-6- s), 6.15 (1H, d), 7.61 carboxylic acid (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.28 (1H, s)

Yyaiva

488 | 1H NMR (400.13 MHz, | 1-[5-[[(2r,55)-5- AA

HPLC | DMSO-d6) 0.96 (3H, | hydroxy-2- 05 8 0.1.17 34, 5), 1.31 - | adamantyl]carbam + A =222 | 1.40 (4H, m), 1.57 - oyl]-6- [oe min | 1.74 (8H. m), 1.92 | propylsulfanyl- ro 2.07 (7H, m), 2.95 - pyridin-2-yl]-4- 3.01 2H, m), 3.19 - methyl-piperidine- 3.26 (2H, m), 3.84 - 4-carboxylic acid 3.88 (1H, m), 3.95 - 4.03 (2H, m), 4.43 (1H, 5), 6.54 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.44 (1H, 5) 1H NMR (400.13 MHz, | 1-[5-[[(2r,5s)-5- AQ 460; | DMSO-d6) 0.96 (3H, hydroxy-2- ‏ج1701‎ | ©), 1.30 - 1.38 (2H, m), | adamantyljcarbam ‏اس‎ 1.59 - 1.74 (8H, m), oyl]-6- . =2.02 | 1.93 -2.07 (5H, m), propylsulfanyl- DS min | 2.11 -2.28 (2H, m), pyridin-2- Ig. ’ 3.00 - 3.04 (2H, m), yl]pyrrolidine-3- TL. 3.17 - 3.25 (1H, m), carboxylic acid S ‏ملث)-‎ ‎3.42 - 3.56 (2H, m), 3.60 - 3.70 (2H, m), 3.84 - 3.89 (1H, m), 4.43 (1H, s), 6.17 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.53 (1H, s) 474; | TH NMR (400.13 MHz, | 2-[(3R)-1-[5- q.

HPLC | 014580-00 0.96 (3H, | [[(2r,55)-5- 9 tR | t), 1.31 - 1.38 (2H, m), | hydroxy-2- =o =2.11 | 1.59 - 1.73 (9H, m), adamantyl]carbam ‏ع‎ A min | 1.92 - 2.08 (5H, d), oyl]-6- ‏كله‎ ‎2.14-2.18 (1H, m), | propylsulfanyl- SMS 2.41 -2.47 (2H, m), pyridin-2- ° 2.53 - 2.59 (1H, m), yl]pyrrolidin-3- 3.00 - 3.05 (2H, m), yl]acetic acid 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.38 - 3.43 (1H, m), 3.52 - 3.60 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.87 - 3.88 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.13 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.64 aH, d), 12.18 (1H, s) ava

— \ $ ‏امج‎ ‎500:1 TH NMR (400.13 MHz, | 3-[1-[5-[[(2,55)-5- | ١

HPLC | DMSO0-d6) 0.97 (3H, | hydroxy-2- tR | t), 1.17 - 1.22 (2H, m), | adamantyl]carbam =2.30 1.31 - 1.57 (6H, m), oyl]-6- . min | 1.59 - 1.75 (8H, m), propylsulfanyl- ° 1.79 - 1.87 (1H, m), pyridin-2-yl]-3- 1.93 - 2.08 (5H, m), piperidyl]propanoi bn 2.29 (2H, ©), 2.63 - 2.69 | c acid ‏مله‎ ‎(1H, m), 2.91 - 3.07 I ~ Do (3H, m), 3.85 - 3.89 (1H, m), 4.17 - 4.23 (1H, m), 4.27 - 4.33 (1H, m), 4.37 (1H, 5), 6.51 (1H, d), 7.60 (2H, d), 12.00 (1H, s) 516; | 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[1-[5-[((2,55)-5- | qv

HPLC | DMSO-dé6) 0.96 (3H, hydroxy-2- tR =1t1),1.09-1.10 3H, s), adamantyl)carbam 2.44 | 1.15 (3H, 5), 1.31 - 1.41 | oyl}-6- 1 min. | (4H, m), 1.55 - 1.66 propylsulfanyl- (6H. m), 1.71 (4H, m), | pyridin-2-y1]-3- 2 J 1.95 - 2.04 (5H, m), piperidyl]-2- ‏ال‎ ‎2.66 )111, 1), 2.80 (1H, | methyl-propanoic TL t),2.87-2.91 (1H, m), | acid I ‏مر‎ ‎3.09 - 3.16 (1H, m), 0 3.40 (2H, q), 3.86 (1H, 5), 4.35 (1H, d), 4.45 (1H, d), 6.46 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.25 (1H, 5) :)١١( ‏المركب الوسيط‎ 2,6-dichloro-N-((2r,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)nicotinamide

Cl _N Cl ‏و‎ ‎"OH ‏ملي‎ ١١5.30 an 7 ( 2,6-dichloronicotinoyl chloride ‏"تم بالتنقيط إضافة محلول من‎ ٠ ١19.6 ‏جي‎ ٠١( 4-aminoadamantan-1-ol ‏من‎ lite ‏إلى محلول‎ (Jo ٠٠١( DCM ‏مول) في‎

ملي مول) 5 ‎Y£.AY) N-Ethyldiisopropylamine‏ ملء ‎٠7.©7‏ ملي مول) في ‎THF‏ عند ‎JY‏ ‏خلال فترة ‎٠‏ دقيقة تحت 01008©0. وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. وتم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎٠ ) EtOAc‏ مل) وغسيله تتابعياً بماء ومحلول ملحي مشبع ‎50١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ,14850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى ‎EtOAc 7٠٠0‏ في 0014. وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : ‎5١ (aa 858 ) 2,6-dichloro-N-(5-hydroxyadamantan-2-yl)nicotinamide‏ 0 كمادة صلبة بيضاء. ‎(2H, m), 1.60 - 1.67 (4H, d), 1 69 -‏ 1.38 - 1.31 ة ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(2H, m), 1.87 - 1.94 (2H, m), 1.99 - 2.00 (1H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 3.91 -3.96‏ 1.76 ‎(1H, m), 4.47 (1H, 5), 7.64 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.49 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI-) (M-H)- = 339; HPLC tg = 1.59 min.‏ المركب الوسيط )17( ‎6-chilero-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)-2-propylsulfanyl-pyridine-3 -carboxamide‏ 0 ‎J OH‏ ‎IAN‏ ‎H‏ 2 ‎Cl N §‏

- ١69 -

تمت إضافة المتطاعصهم1-0:0 ‎٠١١ 7١7(‏ مل ؛٠ ‎VETO‏ ملي مول) على مرة واحدة إلى : ‎2,6-dichloro-N-(5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3-carboxamide‏ )° جم ‎١٠.159‏ ملي مول) ‎can 17 ( sodium carbonate‏ 47.976 ملي مول) في ‎DMF‏ )© مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند 0 م لمدة ؟ ساعات. وتم تبريد وتبخير الخليط وتمت إضافة ‎Yo.) DCM‏ © مل) وتم غسيل الخليط ‎ela‏ (؟ مرات ‎5٠ X‏ مل) ثم بمحلول ملحي ( ‎٠‏ مل). وتم تجفيفه على ب0قع]٠1‏ وترشيحه وتبخيره إلى مادة صلبة صفراء باهتة لزجة . وتم سحق ذلك باستخدام 4:1 ‎hexane:ethyl acetate‏ وترشيحها وتجفيفها للحصول على الناتج المطلوب كمادة صلبة بيضاء )0

4 ٠ ‏جم؛‎ ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 8 0.92 (3H, 1), 1.22 - 1.3 (2H, m), 1.5 - 1.7 (8H, m), 1.85 - 1.96 (3H, m), 1.97-2.03 (2H, s), 3.0 (2H, 1), 3.83-3.9 (1H, m), 4.34 (1H, 5), 7.2 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.18 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+=381; HPLC tr = 2.34 min. ‏ومادة بادئة‎ (OF) ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ :aminoester ‏مناسبة من‎ ‏اف‎

- ١ 5/-

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 8 ‏الاسم‎ ١ ‏المركب‎ ‎MH" ‏رقم‎ ‎500; | 1H NMR (400.13 MHz, | 2-]35(-1-]6- qv

HPL | DMSO-dé6) 1.33-1.4 2H, cyclopentylsulfanyl-5-

CtR | m), 1.45-1.78 (13H, m), [((2r,5s)-5-hydroxy-2- = 1.9-2.2 (8H, m), 2.36-2.48 adamantyl)carbamoyl] 2.25 | (2H, m), 2.53 -2.58 (1H, | pyridin-2- min. | m),3.08 (1H, dd), 3.37- | ylJpyrrolidin-3- A 3.41 (1H, m), 3.5-3.62 ylJacetic acid Ley LAA (1H, m), 3.63 - 3.75 (1H, 2 m), 3.84-3.9 (1H, m), 3.95 -4.04 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.52 (1H, m), 7.64 (1H, d), 12.2 (1H, s). 514; | 1HNMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[6- q¢

HPL | DMSO-d6) 1.22-1.74 cyclopentylsulfanyl-5-

CtR | (17H, d), 1.82 -2.26 (11 [[(2r,5s)-5-hydroxy-2- =23 | H,m),2.72-2.79 (1H, adamantyl]carbamoyl] : 4min | m), 2.92 - 3.01 (1H, m), pyridin-2-yl}-3- o 3.84 - 3.89 (1H, m), 3.93 - | piperidyljacetic acid ° 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.22 ‏ب‎ ‎(1H, m), 4.26 - 4.32 (1H, ‏رذب‎ ‎m), 4.37 (1H, s), 6.48 (1H, Wm. d), 7.60 (1H, d), 7.61 (1H, © d), 12.08 (1H, s) 500; | 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[(3R)-1-[6- 40

HPL | DMSO-d6) 1.31 - 1.37 cyclopentylsulfanyl-5-

CtR | (2H, ‏,لص‎ 1.49-1.73 [((2r,5s)-5-hydroxy-2- j= = (13H, m), 1.94 - 2.18 adamantyl)carbamoyl] ; ‏زح‎ ‎2.22 | (8H, m), 2.42 (2H, d), pyridin-2- Cl nA min. | 2.53 - 2.60 (1H, m), 3.08 | yl]pyrrolidin-3- my -3.12 (1H, m), 3.36 - yl]acetic acid g - 3.44 (1H, m), 3.53 - 3.60 (1H, m), 3.68 - 3.75 (1H, m), 3.84 - 3.89 (1H, m), 3.96 - 4.04 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.14 (1H, s)

- ea - 486; | 1111111 (400.13 MHz, | (3R)-1-[6- 41

HPL | DMSO-d6) 1.31 - 1.38 cyclopentylsulfanyl-5-

CtR ١ (2H, m), 1.50-1.73 [((2r,5s)-5-hydroxy-2- = (12H, m), 1.92 - 2.38 adamantyl)carbamoyl] 2.14 | (9H, m), 3.19 - 3.24 (1H, | pyridin-2- 0 min. | m), 3.46 - 3.53 2H, m), | yl]pyrrolidine-3- 5 & 3.61 - 3.68 (2H, m), 3.84 | carboxylic acid N NSS -3.89 (1H, m), 3.97 - TS. 4.05 (1H, m), 4.37 (1H, © s), 6.17 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.46 (1H, s) 486; | 1THNMR (400.13 MHz, | (25)-1-[6- ay

HPL | DMSO-d6) 1.32-1.73 cyclopentylsulfanyl-5- o

CtR | (14H, m), 1.92 - 2.07 [((2r,5s)-5-hydroxy-2- ‏طح‎ & = (9H, m), 2.17 - 2.34 (2H, | adamantyl)carbamoyl] NN 2.06 |m), 341-357 (2H, m), | pyridin-2- TL. min. | 3.84 - 3.89 (1H, m), 3.95 | yl]pyrrolidine-2- 4 ND -4.02 (1H, m), 4.36 (1H, | carboxylic acid s), 4.50 - 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, d), 7.58 - 7.63 (2H, m), 12.40 (1H, s) 498: | 1H NMR (400.13 MHz, | (1R,5S)-3-[6- aA

HPL | DMSO-d6) 1.32 1.39 cyclopentylsulfanyl-5- .

CtR | (3H, m), 1.49-1.72 [((2r,5s)-5-hydroxy-2- ‏ال‎ O = (12H, m), 1.93 - 2.04 adamantyl)carbamoyl] HOA Ns 2.15 | (5H, m), 2.09 - 2.21 (4H, | pyridin-2-yl]-3- Chm, min. | m), 3.48 - 3.53 (2H, m), | azabicyclo[3.1.0]hexa ° 3.78 - 3.88 (3H, m), 3.95 | ne-6-carboxylic acid - 4.02 (1H, m), 4.36 (1H, s), 6.14 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.61 (1H, d), 12.19 (1H, s) 500; | IHNMR (400.13 MHz, | 1-[6- 44

HPL | DMSO-d6) 1.30 - 1.37 cyclopentylsulfanyl-5- o

CtR | (2H, m), 1.47 - 3 [((2r,5s)-5-hydroxy-2- 0 ‏ب‎ ‎= (14H, m), 1.84 - 1.88 adamantyl)carbamoyl] NS 2.21 | (2H, m), 1.94 - 2.14 (7H, | pyridin-2- Cy, min. | m),2.52-2.62 (1H, m), | yl]piperidine-4- ° 3.03 - 3.10 (2H, m), 3.84 | carboxylic acid -3.89 (1H, m), 3.93 - 4.00 (1H, m), 4.22 - 4.29 (2H, m), 4.36 (1H, s), 6.53 (1H, d), 7.59 - 7.64 (2H, m), 12.19 (1H, s)

_ \ Ov — (17) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-2-cyclopentylsulfanyl-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3- : carboxamide ‏و‎ ‎“OH ‎. ( VY) ‏تم تحضير هذا المركب الوسيط بطريقة مماثلة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط‎ 0 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 1.31 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.74 (12H, m), 1.94 - 2.00 (3H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.12 - 2.20 (2H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.22 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tg = 2.52 min. ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط )£ 1( ومادة بادئة‎ ٠ ‏ا‎ :aminoester ‏مناسبة من‎ ‏اح‎

MS : ‏مثال‎ ‎m/e HNMR 8 NY)

MH' | 5 ‏المركب رقم‎ 514 | 1H NMR (300.072 MHz, | 2-[3R)-1-[6- re

CDCI3) 1.21 - 1.85 (m, | cyclohexylsulfanyl- 2 16H), 1.85- 1.99 (m, | 5-[((2r,55)-5- I 0 4H), 2.05 - 2.36 (m, 6H), | hydroxy-2- Ga 2.48 - 2.58 (mn, 2H), 2.74 | adamantyl) TL. (quintet, 1H), 3.17 (t, carbamoyl]pyridin- I Jo 1H), 3.48 (q, 1H), 3.57 - | 2-yl]pyrrolidin-3- 3.70 (m, 1 0 3.74 - 3.87 | yl]acetic acid (m, 1H), 3.92 - 4.05 (m, 1H), 4.18 - 427 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.92 (d, 1H) 500 | 1H NMR (300.073 MHz, | (2S)-1-[6- ١

DMSO0-d6) 1.13 -6 cyclohexylsulfanyl- 0 (m, 17H), 1.80 - 2.11 (m, | 5-[((2r,55)-5- ‏نب طح‎ 10H), 2.16 - 2.39 (m, hydroxy-2- ‏ال‎ ‎1H), 2.94 - 3.66 (m, 1H), | adamantyl)carbamoy TL 3.74 -3.89 0 2H), 4.39 | 1pyridin-2- 1 0 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), yl]pyrrolidine-2- 0 6.15 (d, 1H), 7.53 - 7.64 | carboxylic acid (m, 2H) 500 | 1H NMR (300.073 MHz, | (3R)-1-[6- I.

DMSO0-d6) 1.16 - 1.50 cyclohexylsulfanyl- (m, 7H), 1.49 - 1.84 (m, | 5-[((2r,5s)-5- 9H), 1.85 - 2.10 (m, 7H), | hydroxy-2- 2.10 - 2.29 (m, 2H), 3.03 | adamantyl)carbamoy o=¢° -3.55 (m, 3H), 3.56 - }pyridin-2- 3 OQ 3.69 (m, 2H), 3.71 - 3.91 | yl]pyrrolidine-3- ‏الب‎ -S (m, 2H), 4.30 - 4.48 (m, | carboxylic acid TL. 1H), 6.15 (d} 1H), 7.55 6 eo (d, 1H), 7.60 (d, 1H) 528; | IHNMR (400.13 MHz, | 2-[(3S)-1-[6- yor

HPLC | DMSO-d6) 1.25 1.46 cyclohexylsulfanyl- 0

R (9H, m), 1.55 - 1.76 5-[[(2r,55)-5- 0 —2 47 | (10H, m), 1 P -2.07 hydroxy-2- ‏نج‎ ‎min (9H, m), 2.13 - 2.27 (2H, | adamantyl]carbamoy ‏لاب"‎ re m), 2.73 - 2.79 (1H, m), | l]pyridin-2-yl]-3- my, 2.93 -3.01 (1H, m), 3.68 | piperidyl]acetic acid © -3.77 (1H, m), 3.84 - 3.89 (1H, m), 417-428 (2H, m), 4.37 (1H, s), 6.48 (1H, d), 7.58 - 7.63 (2H, m), 12.09 (1H, s)

I

— \ 0 Y — :)١6( ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-2-cyclohexylsulfanyl-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3- carboxamide

Cl ‏ال‎ 5 ‏ل‎ 1 © jal "OH (VY) ‏تم تحضير هذا المركب الوسيط بطريقة مماثلة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط‎ 0 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 1.32 - 1.48 (7H, m), 1.56 - 1.74 (9H, m), 1.92 - 2.09 (7H, m), 3.74 - 3.79 (1H, m), 3.88 - 3.93 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.23 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tg = 2.64 min. ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماتلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط )10( ومادة بادئة‎ ٠ :aminoester ‏مناسبة من‎ yaivia

- ١ ‏اج‎ ‏مثال‎ ‏ضف ]ا سس | »» اسن‎

MH ‏سم‎ . ‏رقم‎ ‎516; 1H NMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[5- ys

HPLC tR ١ MHz, DMSO0-d6) | [[(2r,5s)-5-hydroxy- 9 =2 46min | 0.89 (6H, d), 1.22 - | 2- ° 1.56 (6H, m), 1.59 - adamantyl]carbamoyl 2 J 1.74 (8H, m), 1.79 - | ]-6-(3- has 2.06 (7H, m), 2.12 - | methylbutylsulfanyl) Lm, 2.26 (2H, m), 2.73 - | pyridin-2-yl}-3- © 2.79 (1H, m), 2.92 - | piperidyljacetic acid 3.00 (2H, m), 3.03 - 3.11 (1H, m), 3.83 - 3.88 (1H, m), 4.21 - 429 (2H, m), 443 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, d), 12,16 (1H, s) 488; IH NMR (400.13 | QR)-1-[5-[((2r,58)-5- | yo

HPLC tR | MHz, DMSO-d6) | hydroxy-2- ‏م‎ ‎=2.25 0.91 (6H, d), 1.31 - | adamantyl)carbamoyl 3 J min. 1.38 (2H, m), 1.49 - | ]-6-(3- NON _s 1.56 (2H, m), 1.62 - | methylbutylsulfanyl) Com 1.73 (7H, m), 1.92 - | pyridin-2- 5 ° 2.08 (5H, m), 2.16 - | yllpyrrolidine-3- 2.25 (2H, m), 3.04 - | carboxylic acid 3.10 (2H, m), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.53 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 3.87 - 3.88 (IH, m), 4.37 (1H, s), 6.17 (1H, ‏ول‎ ‎7.55 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.45 (1H, s) 500; IH NMR (400.13 | (1R,5S)-3-[5- 1

HPLC tR | MHz, DMSO0-d6) | [((2r,5s)-5-hydroxy- © 2226 | 091 (6H, d), 130 - | 2- A J min. 1.40 (3H, m), 1.48 - | adamantyl)carbamoyl HNN 2 1.54 (2H, m), 1.62 - | 1-6-3- Um. 1.73 (7H, m), 1.92 - | methylbutylsulfanyl) 8 2.07 (5H, m), 2.18 - | pyridin-2-yl]-3- 2.22 (2H, m), 3.04 - | azabicyclo[3.1.0]hex 3.08 (2H, m), 3.47 - | ane-6-carboxylic acid 3.54 (2H, m), 3.79 - 3.87 (3H, m), 437 (1H, s), 6.15 (1H, d), 7.57 - 7.62 (2H, m), 12.20 (1H, s)

_ \ ‏م‎ ¢ —_ (10) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)-2-(3 -methylbutylsulfanyl)pyridine-3- carboxamide

Cl _N J ye! "OH (VY ) ‏تم تحضير هذا المركب الوسيط بطريقة مماثلة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط‎ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.86 - 0.98 (6H, m), 1.30 - 1.38 (2H, m), 1.48 - 1.53 (2H, m), 1.62 - 1.74 (7H, m), 1.94 - 2.00 (3H, m), 2.07 - 2.10 (2H, m), 3.07 - 3.11 (2H, m), 3.89 - 3.94 (1H, m), 4.39 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.23 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tg = 2.61 min. ‏ومادة بادئة‎ (V1) ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماتلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ٠ : :aminoester ‏مناسبة من‎

MS m/e 1 ‏مثال‎ ‏رقم‎

— \ 00 — 536; 1H NMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[6- yoy

HPLC tR | MHz, DMSO-d6) | benzylsulfanyl-5- 1 =2.30min | 1.21 - 1.46 (4H, [[(2r,5s)-5-hydroxy- 8 0 m), 1.57 - 3 2- ‏ب‎ ‎(8H, m), 1.78 - adamantyl]carbamoy TL 2.05 (7H, m), 2.11 | l]pyridin-2-yl]-3- ° pa -2.24 (2H, m), piperidyl]acetic acid 2.72-2.80 (1H, m), 2.92 - 3.00 (1H, m), 3.82 - 3.87 (1H, m), 4.17 - 4.35 (4H, m), 6.51 (1H, d), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.26 - 7.28 (2H, m), 7.35 - 7.37 (2H, m), 7.65 - 7.70 (2H, m) (17) ‏المركب الوسيط‎ 2-benzylsulfanyl-6-chloro-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3-carboxamide

Cl ‏ا‎ ‏ال‎ 5 ‏ل‎ 1 © ja! "OH

AVY) ‏تم تحضير هذا المركب الوسيط بطريقة مماثلة لتلك الخاصة بالمركب الوسيط‎ 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-ds) 61.28 - 1.35 (2H, m), 1.58 - 1.73 (6H, m), 1.89 - 2.06 (5H, m), 3.86 - 3.90 (1H, m), 4.33 (2H, 5), 4.44 (1H, 5), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.28 - 7.32 (3H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.78 (1H, d), 8.30 (1H, d)

— ١ ‏م‎ "1 — m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tg = 2.44 min. ‏ومادة‎ (VV) ‏باستخدام المركب الوسيط‎ ¢ (V) ‏تم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة لطريقة المثال‎ :aminoester ‏بادئة مناسبة من‎ °

MS me ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎550: 1H NMR (400.13 2-[(35)-1-[5- Veal

HPLC | MHz, DMSO-d6) 1.21 | [[(2r,55)-5- o tR - 1.51 (4H, m), 1.59 - ١ hydroxy-2- =2.41mi | 1.74 (TH, m), 1.79 - adamantyl]carbamo NON 8 n 2.06 (8H, m),2.10- | ylJ-6- Lm, 2.22 (2H, m), 2.74 - phenethylsulfanyl- © 2.80 (1H, m), 2.87 - pyridin-2-yl}]-3- 3.02 3H, m), 3.22 - piperidyl]acetic 3.40 2H, m), 3.83 - acid 3.88 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.43 (1H, s), 6.52 (1H, d), 7.18 - 7.31 (5H, m), 7.62 - 7.68 (2H, d), 12.17 (1H, s) (19) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)-2-phenethylsulfanyl-pyridine-3- carboxamide

— \ ‏م‎ VY —

Cl _N 5 ‏مكل‎ ‏و‎ ‎“OH ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 81.29 - 1.37 (2H, m), 1.60 - 1.66 (4H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.91 - 2.08 (5H, m), 2.89 - 2.93 (2H, m), 3.27 - 3.33 (2H, m), 3.87 - 3.92 (1H, m), 4.46 (1H, 5), 7.20 - 7.26 (1H, m), 7.30 - 7.34 (SH, m), 7.77 (1H, d), 8.30 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 443; HPLC tg = 2.59 min ° ‏ومادة‎ (VA) ‏تم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة لطريقة المثال (١)؛ باستخدم المركب الوسيط‎ :aminoester ‏بادئة مناسبة من‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 8 ‏المركب ] الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎472; | IHNMR (400.13 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,58)- | y.4q

HPL | MHz, DMSO-d6) 5-hydroxy-2- °

CtR [1.00 (3H,1), 1.23 - adamantyl]carbamoyl 0 -2.2 ١ 1.34 (1H, m), 1.38 - | ]-6-propoxy-pyridin- 1 A min | 1.51 3H, m), 1.63 - | 2-yl]-3- oC 1.93 (13H, m), 1.99 - | piperidyl]acetic acid No 2.08 (3H, m), 2.13 - ° 2.28 (2H, m), 2.79 - 2.86 (1H, m), 2.98 - 3.06 (1H, m), 3.97 - 4.02 (1H, m), 4.09 - 4.16 (1H, m), 4.22 - 428 (1H, m), 4.32 - 4.40 (2H, m), 4.42 (1H, s), 6.44 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.03 (1H, d), 12.09 (1H, s)

— \ o A —_ 500; | 1H NMR (400.13 2-[1-[5-[((2r,55)-5- VY.

HPL | MHz, DMSO-d6) hydroxy-2- 0

CtR | 0.99 (3H,1), 1.10 adamantyl)carbamoyl 0 = (3H, s), 1.15 (3H, 5), | ]-6-propoxy-pyridin- A 2.44 | 1.39 (2H,t), 1.47 2-yl]-3-piperidyl]-2- MAN ; 0 min. | (2H, d), 1.66 (5H, methyl-propanoic CL m), 1.73 (6H, m), acid 0 0. 1.78 - 1.86 (2H, m), 2.02 - 2.07 3H, m), 2.69 (1H, 1), 2.84 (1H, t), 3.90 - 3.95 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 4.34 - 4.40 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.46 - 4.50 (1H, m), 6.41 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.03 (1H, d), 12.19 (1H, 5) (VA) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)-2-propoxy-pyridine-3-carboxamide

Cl _N 0 ‏ل‎ 1 0 “OH ‏ملي مول) إلى‎ ١ «Ja ١( THF ‏مولار في‎ ١ bis-sodium hexamethyldisilylamide ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏ملسي مول)‎ ١ ‏مجم؛‎ YE) 2,6-dichloro-N-(5-hydroxyadamantan-2-yl)nicotinamide ‏مل) وغسيله‎ 1+) EtOAc ‏م لمدة ساعتين. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ٠5١ ‏وتسخينه عند‎ ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ Yo) ‏مل) ومحلول ملحي مشبع‎ Yo) ‏تتابعيا باستخدام ماء‎ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام. وتمت تنقية الناتج‎ MgSO ‏على‎ organic layer

_ \ 0 9 — 7٠٠٠0 ‏مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى‎ silica ‏وميض على‎ chromatography ‏الخام ب‎ ‏حتى الجفاف للحصول على المركب‎ pure fractions ‏وتم تبخير الأجزاء النقية‎ .DCM ‏في‎ EtOAc ‏مجم 797) كمادة‎ YE) 6-chloro-N-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-propoxynicotinamide . ‏صلبة بيضاء‎ © 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-ds) 80.99 (3H, t), 1.41 - 1.45 (2H, m), 1.64 - 1.67 (4H, m), 1.72 - 1.84 (5H, m), 2.01 - 2.08 (3H, m), 3.96 - 4.01 (1H, m), 4.34 (2H, t), 4.49 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.16 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tg = 2.39 min )١١١( ‏مثال‎ ys (1R,58S,61)-3-(6-(Cyclopentylthio)-5-(3-(pyridin-3-yl)pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-2- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid 0 —N

N

H | ‏رما‎ ‎X N N 5

Ont

Th 0 0 ‏ملي مول) إلى محلول مقلب‎ ٠.44 cana V+ ¥) lithium hydroxide monohydrate ‏تمت إضافة‎ ‏من:‎ ١٠ (1R,58,6r)-methyl 3-(6-(cyclopentylthio)-5-(3-(pyridin-3-yl)pyrrolidine-1-carbonyl)

- ١١.0 pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate ‏مل). وتم تقليب المحلول الناتج‎ Y) ele ‏مل)/‎ ©) methanol ‏ملي مول) في‎ + AY cane £14) ‏في‎ organic solvent ‏المذيب العضوي‎ ABS ‏ساعة. وتمت إزالة‎ YE ‏عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏عياري. وتم استخلاص المعلق الناتج‎ citric ‏الفراغ وتم تحميض المحلول الناتج باستخدام حمض‎ ‏المشتركة‎ organic layers ‏مل). وتم غسيل الطبقات العضوية‎ Vo ” ‏مرات‎ ¥) EtOAc ‏م باستخدام‎ ‏ثم التجفيف على‎ (Je 7٠١( sat brine ‏ومحلول ملحي مشبع‎ (Je Yo 7 pH ‏(رقم‎ HCl ‏بمحلول‎ ‎: ‏والترشيح والتبخير للناتج من الحمض‎ (MSOy) (1R,58,6r)-3-(6-(cyclopentylthio)-5-(3-(pyridin-3-yl)pyrrolidine-1 -carbonyl)pyridin-2- yl) -3-azabicyclo[3.1.0Thexane-6-carboxylic acid (195mg, 50%). ١ 111 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.25 (1H, 5), 1.40 (1H, s), 1.50 - 1.72 (6H, m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 2.10 - 2.20 (3H, m), 2.29 - 2.35 (1H, m), 3.30 - 3.55 (5H, m), 3.64 (1H, 5), 3.72 - 3.95 (3H, m), 4.01 - 4.07 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.30 — 7.80 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.40 — 8.60 (2H, m), 12.18 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 479 Vo : ‏وتم تحضير المركب‎ (1R,58,6r)-methyl 3-(6-(cyclopentylthio)-5-(3-(pyridin-3-yl)pyrrolidine-1 -carbonyl) pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate ‏بعد.‎ Lad ‏كما يتم وصف ذلك‎ starting material ‏المستخدم كمادة بادئة‎ ‏ملي مول) إلى محلول‎ 1.٠١ (Ja ,..4 ) oxalyl chloride ‏إضافة‎ dropwise ‏وثم بالتنقيط‎ ٠

متقلب من حمض : ‎2-(cyclopentylthio)-6-((1R,5S,6r)-6-(methoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0}hexan-3-yl)‏ ‎nicotinic acid (380 mg, 1.05 mmol)‏ في ‎DCM‏ )© مل)/ ‎DMF‏ (نقطة واحدة) عند صفر درجة مئوية تحت ‎nitrogen‏ وتم السماح ‎٠‏ للمحلول الناتج بالتدفئة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف ‎dryness‏ واعادة الإذابة ‎redissolved‏ في ‎A) DCM‏ مل). وتم تبريد المحلول حتى صفر درجة مئوية ثم المعالجة بمحلول من ‎٠١٠٠ cana ١71١( 3-pyrrolidin-3-ylpyridine‏ ملي مول) ‎7.٠١9 «Jw +. £Y'A) triethylamine 5‏ ملي مول) في ‎DCM‏ )© مل). وتم السماح للتفاعل الناتج بالتدفئة إلى درجة الحرارة المحيطة والتقليب عند درجة الحرارة المذكورة لمدة ساعتين. وتم تخفيف ‎٠‏ خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ )+ مل) وغسيله تتابعياً باستخدام حمض ‎١ citric‏ عياري ‎Te)‏ ‏مل) ‎(Je To) elas‏ ومحلول ملحي مشبع ‎Vr)‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية | ‎organic‏ ‎layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتمت تنقية الناتج الخام ب

: ‏وميض على 511168 لالحصول على‎ chromatography (IR,58,6r)-methyl 3-(6-(cyclopentylthio)-5-(3-(pyridin-3-yl)pyrrolidine-1-carbonyl) pyriflin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate (400 mg, 77 %)

كزيت أصفر. ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 493; HPLC tR = 1.84 min.‏ ‎1H NMR (400.13 MHz, CDCI3) § 1.58 - 1.70 (4H, m), 1.71 - 1.80 (3H, m), 2.11 - 2.20‏ ‎(3H, m), 2.25 (2H, s), 2.36 (1H, s), 3.40 - 3.60 (4H, m), 3.69 (4H, s), 3.74 - 3.87 (4H,‏ ‎m), 1:05 - 4.12 (2H, m), 5.99 (1H, d), 7.20 — 7.30 (2H, m), 7.57 (1H, s), 8.40 — 8.60 (1H,‏ ‎m)‏

: ‏وتم تحضير‎ 2-(cyclopentylthio)-6-((1R,5S,6r)-6-(methoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl) nicotinic acid

المستخدم كمادة بادئة ‎starting material‏ كما يتم وصف ذلك فيما بعد.

م تم تقليب محلول من : ‎(1R,58,6r)-methyl 3-(5-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopentylthio)pyridin-2-yl)-3-‏ ‎azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate‏ ‏(المركحب الوسيط ‎ATA 7١‏ مجم؛ ‎7.7١‏ ملي مول) في ‎hydrogen chloride‏ )£ مولار في ‎٠ ) (dioxane‏ مل؛ ‎٠١١‏ ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 0 ساعات. وتمت ‎Ah)‏ ‎٠‏ المذيب في الفراغ للحصول على : ‎2-(cyclopentylthio)-6-((1R,58,6r)-6-(methoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]Thexan-3-yl)‏ ‎nicotinic acid (760 mg, 91 %)‏ كمادة صلبة صفراء ‎yellow solid‏ m/z (ESI+) (M+H)+ = 363: HPLC tR = 2.48 min. 1H NMR (300.072 MHz, CDCI3) 6 1.50 - 1.80 (7H, m), 2.10 — 2.25 (2H, m), 2.29 (2H, s), 3.61 -3.71 (5H, m), 3.80 - 4.00 (2H, m), 4.02 - 4.11 (1H, m), 6.00 (1H, d), 8.03 (1H, d)

‎١17 -‏ - المركب الوسيط ‎)١9(‏ ‎tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate‏ 0 ‎a‏ 6 — ‎Cl N Cl‏ تمت تدفئة معلق من حمض ‎YAY can V0) 2,6-dichloronicotinic‏ ملي مول) في ‎toluene‏ ‎(Ja ١7١( ٠‏ حتى 0 م تحت 0ع0»نه. والى هذا المعلق تمت إضافة : ‎7٠١7.5٠ (Je ١/4.9( N,N-dimethylformamide di-tert-butyl acetal‏ ملي مول) بالتنقيط ‎dropwise‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند 0 م لمدة © ساعات. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإعادة إذابته في 20/6 )+ ‎Yo‏ مل) وغسيله على التعاقب باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع ‎٠ )‏ مل) ومحلول ملحي مشبع )00 ‎(Ja‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO4 yo.‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام ‎Calg.‏ تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من ‎٠١‏ إلى ‎EtOAc 77١‏ في ‎.isohexane‏ وتم تبخير أجزاء نقية حتى الجفاف للحصول على : ‎YYY) tert-butyl 2,6-dichloronicotinate‏ جم ‎(ZAA‏ كزيت ‎jal‏ باهت ‎.pale yellow oil‏ ‎"1TH NMR (300.073 MHz, DMSO0-d6) 6 1.54 (9H, s), 7.67 (1H, d), 8.23 (1H, d)‏

‎(V+) ‏المركب الوسيط‎ ١٠ methyl (1R,58)-3-[6-chloro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyridin-2-yl]-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate

‎١٠١65 -‏ - 0 مير ‎H 2‏ ‎N N Cl‏ “ ‎One‏ ‏ا 1 ‎PY‏ ‏تم تقليب معلق من ‎(1R,5S,6r)-methyl 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate‏ )44.¥ ‎7٠016 cana‏ ملي مول) 5 ‎٠٠١٠# can ©) tert-butyl 2,6-dichloronicotinate‏ ملي مول) ‎١.216 (Ja Y. vv) triethylamine‏ ملي مول) في ‎(Je On ) DMA‏ عند درجة الحرارة المحيطة ‎٠‏ طوال الليل. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإعادة إذابته ‎redissolved‏ في ‎EtOAc‏ )+10 مل ( وغسيله تتابعياً باستخدام حمض ‎whe ١ citric‏ ) 94 مل) وماء ) ‎٠‏ مل ( ومحلول ملحي مشبع )00 مل) . وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على 14850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من ‎٠١‏ إلى ‎EtOAc 77٠8‏ في ‎-isohexane‏ وتم تبخير أجزاء نقية ‎pure‏ ‎fractions ٠‏ للحصول على : ‎(IR,58,6r)-methyl 3-(5-(tert-butoxycarbonyl)-6-chloropyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexane-6-carboxylate (2.18g, 31%).

IH NMR (400.13 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 1.47 (1H, 1), 1.50 (9H, 5), 2.19 - 2.21 (2H, m), 3.50 - 3.53 (2H, m), 3.62 (3H, 5), 3.77 (2H, d), 6.12 (1H, d), 7.86 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 353; HPLC tR 2.75 min. Vo ‏المركب الوسيط ‎)7١(‏ ‏اح

‎Vio -‏ = ‎methyl (1R,5S)-3-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyridin-‏ ‎2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate‏ ‏0 ‎[saa‏ : ‎H | 7‏ ‎7s‏ كلم ارح رة ‎Oxi‏ ‏ض بأ 7 00 تمت إضافة ‎٠١٠١77( cyclopentanethiol‏ مل ‎VAY‏ ملي مول) إلى محلول متقلب من ٠ه ‎(aa ٠٠ potassium tert-butoxide‏ . موا , وا يب ‎i butoxid‏ 631 + جم؛ ‎oY‏ ملي مول) في ‎DMA‏ )£ مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ دقائق تحت ‎nitrogen‏ ثم معالجته بمحلول من : ‎(IR,58,6r)-methyl 3-(5-(tert-butoxycarbonyl)-6-chloropyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]‏ ‎hexane-6-carboxylate‏ ‎ca Y..4 )‏ ,9 ملي مول) في ‎(Je °) DMA‏ . وتم تقليب خليط التفاعل الناتج عند درجة ‎٠‏ الحرارة المحيطة لمدة ساعتين ثم معالجته باستخدام محلول 111301 ‎V0)‏ مل). وتم تخفيف خليط ‎Je tall‏ باستخدام ‎(Ja Vo ) EtOAc‏ وغسيله تتابعياً باستخدام ‎(J Yo ( NH,Cl‏ وماء ‎(Je YO)‏ ومحلول ملحي مشبع ( ‎٠‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ,1850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام. وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ‏وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من ‎٠١‏ إلى ‎EtOAc 77٠‏ في ‎-isohexane‏ وتم ‎vo‏ تبخير أجزاء نقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على : ‎(IR,5S,6r)-methyl 3 -(5-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopentylthio)pyridin-2-yl)-3-‏ ‎azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate‏ ‏)0.974 جمء ‎(ZVE.‏ كزيت عديم اللون.

1H NMR (300.072 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 1.55 - 1.82 (16H, m), 2.10 — 2.22 (2H, m), 2.27 (2H, 1), 3.60 (2H, d), 3.70 (3H, s), 3.87 (2H, d), 4.00 - 4.08 (1H, m), 5.95 (1H, d), 7.90 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 419; HPLC tR = 3.43 min. ‏ومادة‎ (YY) ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماثلة للمثال (١١١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ٠ :aminoester ‏بادئة مناسبة من‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 8 ‏المركب الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎493 | 1H NMR (400.13 (1S,5R)-3-[6- VAY

MHz, DMSO-d6) cyclohexylsulfan 0 iN 120-132 (4H, m), | yl-5-(3-pyridin-3- \ ro-0 1.38 - 1.45 (4H, m), | ylpyrrolidine-1- . LI A 1.60 (1H, d), 1.72 carbonyl)pyridin- T (2H, 5), 1.95 - 2.05 | 2-y1]-3- (3H, m), 2.18 (2H, s), | azabicyclo[3.1.0] 2.29-235(1H, m), | hexane-6- 3.25-3.49 (4H, m), | carboxylic acid 3.71 (4H, d), 6.16 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.65 - 7.80 (1H, m), 8.45 - 8.50 (2H, m), 11.80 (1H, brs) (YY) ‏المركب الوسيط‎ ‏اي‎

- Vv - methyl (IR,5S)-3-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyridin- 2-yl}-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate 0 ort

H | — 4 1 ‏ل‎ +5

Oi 7 ‏ا‎ ‎0 ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك‎ ( Yo) ‏من المركب الوسيط‎ (YY ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ .)؟١( ‏المستخدمة في تحضير المركب الوسيط‎ 1H NMR (400.13 MHz, 0003( 6 1.24 - 1.46 (5H, m), 1.49 (9H, s), 1.52 (1H, t), 1.55 - 1.65 (1H, m), 1.73 - 1.76 (2H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.20 - 2.22 (2H, m), 3.52 (2H, d), 3.63 (3H, s), 3.70 — 3.85 (3H, m), 5.87 (1H, d), 7.83 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 433; HPLC tR = 3.60 min. ٠١ ‏ومادة‎ (V£) ‏تم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماثلة للمثال (١١١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ :aminoester ‏بادئة مناسبة من‎

MS ‏مثال‎ ‎1 ‎m/e HNMR § ‏المركب ] الاسم‎

MH ‏ركم‎

- VTA - 469 | 1H NMR (500.13 MHz, 2-[(3S)-1-[6- 1

DMSO0-d6) 0.99 (3H, 1), propylsulfanyl-5- . 1.28 - 1.38 (1H, m), 1.51 - | (3-pyridin-3- ‏مي‎ Se ave 1.54 (1H, m), 1.66 - 1.74 | ylpyrrolidine-1- Cy Oo (BH, m), 1.86 - 1.90 (1H, | carbonyl)pyridin- 3 m), 1.94 - 1.98 (1H, m), 2-yl}-3- 2.01-2.05 (1H, m), 2.17 - | piperidyl]acetic 2.28 (2H, m), 2.34 - 2.38 | acid (1H, m), 2.80 - 2.86 (1H, m), 3.00 — 3.07 (1H, m), 3.09 - 3.13 (2H, m), 3.38 - 3.45 (1H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.57 - 3.64 (1H, m), 3.82 - 3.86 (1H, m), 4.07 - 4.13 (1H, m), 4.20 - 4.24 (1H, m), 6.48 (1H, d), 7.31-17.35 (2H, m), 7.69 (1H, d), 8.44 - 8.46 (1H, m), 8.53 (1H, d), 11.50 (1H, s) 469 | 1HNMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[6- VY ¢

CDCI3) 0.99 (3H, t), 1.27 | propylsulfanyl-5- . (1H, m), 1.50 - 1.62 (1H, | (3-pyridin-2- O° Sow LT m), 1.63 - 1.78 (3H, m), ylpyrrolidine-1- ‏ب‎ oJ 1.85 - 1.99 (1H, m), 2.00 - | carbonyl)pyridin- 3 2.10 (1H, m),2.20-2.45 | 2-yl]-3- (4H, m), 2.68 — 2.80 (1H, | piperidyl]jacetic m), 2.90 - 3.00 (1H, m), acid 3.01-3.09 (2H, m), 3.57 - 3.94 (5H, m), 4.10 - 4.30 (2H, m), 6.29 - 6.33 (1H, m), 7.19 - 7.35 (3H, m), 7.60 - 7.70 (1H, m), 8.58 (1H, d) 406 | THNMR (400.13 MHz, | 2-[(3S)-1-[5- ‏م6‎ ‎DMSO0-d6) 0.94 (3H, t), (piperidine-1- 1.20 - 1.30 (1H, m), 1.44 - | carbonyl)-6- 1.49 (6H, m), 1.58 - 1.70 | propylsulfanyl- (5H, m), 1.81 - 1.89 (2H, | pyridin-2-yl]-3- ° m), 2.13 - 2.26 (2H, m), | piperidyl]acetic 0.0 Or 2.71-2.76 (2H, m), 2.88 - | acid NS LA @ 2.95 (1H, m), 2.98 - 3.09 N (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.40 (1H, d), 7.25 (1H, d), 12.05 (1H, s) yiva

- ١١8 - 470 | 1THNMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[6- yy

DMSO0-d6) 0.94 3H, s), | propylsulfanyl-5- 1.20 - 1.30 (1H, m), 1.35 - | (3-pyrazin-2- 1.50 (1H, m), 1.61 - 1.65 | ylpyrrolidine-1- (3H, m), 1.75 - 1.90 (2H, | carbonyl)pyridin- 0 m), 2.12 - 2.34 (4H, m), 2-yl]-3- op oro 2.65 - 2.75 (1H, m), 2.89 - | piperidyl]acetic 1S N 4 2.95 (1H, m), 2.95 - 3.01 | acid (2H, m), 3.45 - 3.65 (5H, m), 4.10 - 4.20 (1H, m), 4.23 - 4.33 (1H, m), 6.50 (1H, s), 7.36 (1H, d), 8.52 - 8.69 3H, m), 12.03 (1H, 5) 442 | 111 1111+ )300.072 MHz, | 2-[(3S)-1-[5-(4,4- ١

CDCI3) 1.00 (3H, t), 1.31 | difluoropiperidine- - 1.39 (1H, m), 1.53 - 1.77 | 1-carbonyl)-6- (4H, m), 1.92 - 2.09 (6H, | propylsulfanyl- m), 2.32 (2H, d), 2.75 - pyridin-2-yl]-3- o 2.82 (1H, m), 2.90 - 3.05 | piperidyl]acetic o 0 ‏وم‎ ‎(1H, m), 3.05 - 3.15 (2H, | acid NS Ws STF m), 3.67 (4H, br s), 4.17 - N 4.30 (2H, m), 6.33 (1H, d), 7.24 (1H, d) 474 | ITHNMR (300.072 MHz, | 2-[(3S)-1-[6- YY A

CDCI3) 1.00 3H, t), 1.23 | propylsulfanyl-5- . - 1.38 (1H, m), 1.50 - 1.81 | ]3- ‏مه‎ AAD (7H, m), 1.93 (1H, d), (trifluoromethyl)pi ‏بع‎ of 2.00 - 2.15 (4H, m), 2.31 | peridine-1- § (2H, d), 2.39 (1H, brs), carbonyl |pyridin- 2.73 - 3.01 (4H, m), 3.02 - | 2-yl]-3- 3.16 (2H, m), 4.10 - 4.30 | piperidyl]acetic (2H, m), 6.33 (1H, 4d), acid 7.22 (1H, d) 474 | THNMR (300.072 MHz, | 2-[(3S)-1-[6- 14

CDCI3) 1.00 (3H, t), 1.28 | propylsulfanyl-5- - 1.38 (1H, m), 1.50 - 1.80 | [4- (6H, m), 1.83 - 1.95 (3H, | (trifluoromethyl)pi m), 2.00 - 2.15 (3H, m), peridine-1- o 2.22 - 2.32 (3H, m), 2.70 | carbonyl]pyridin- Onp© NN —282(1H,m),2.83- | 2-yI]-3- ‏من بم‎ 3.02 )311, m), 3.04 - 3.15 | piperidyl]acetic (2H, m), 4.22 (2H, m), acid 6.33 (1H, d), 7.25 (1H, d

Yive

_ \ Y . — 449 | 1TH NMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[5-(4- 7

DMSO0-d6) 0.94 (3H, t), carbamoylpiperidi . 1.18 - 1.22 (1H, m), 1.40 | ne-1-carbonyl)-6- 0.0 No - 1.53 3H, m), 1.63 - propylsulfanyl- ‏مل" م‎ 1.80 (5H, m), 1.81 - 1.89 | pyridin-2-yl]-3- 5 " (2H, m), 2.14 - 2.26 (2H, | piperidyljacetic m), 2.30 - 2.36 (2H, m), acid 2.67 - 2.73 (1H, m), 2.88 - 2.97 (1H, m), 2.99 - 3.09 (2H, m), 4.16 (1H, d), 428 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.29 (1H, s), 12.17 (1H, 5) 460 | 1HNMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[5- 17١

DMSO0-d6) 0.43 0.53 (cyclohexyl- (4H, m), 0.94 (3H, t), 1.10 | cyclopropyl- - 1.20 (1H, m), 1.22 - carbamoyl)-6- 1.31 (3H, m), 1.40 — 1.50 | propylsulfanyl- (1H, m), 1.56 - 1.70 (5H, | pyridin-2-yl]-3- oo 0 @ m), 1.73 - 1.91 (7H, m), ١ piperidyljacetic © 0S 2.14 - 2.26 (2H, m), 2.53 - | acid vv oR 2.62 (1H, m), 2.69 - 2.74 3 (1H, m), 2.89 - 2.96 (1H, m), 2.97 - 3.10 (2H, m), 3.80 -- 3.90 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.26 (1H, d), 6.47 (1H, d), 7.30 (1H, d), 12.09 (1H, s) 474 | 1THNMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[5- YY

DMSO0-d6) 0.20 (2H, s), | (cyclohexyl- 0.40 (2H, 5), 0.94 GH, 1), | (cyclopropylmethy 0 ‏و‎ ‎1.08 )311 s), 1.20— 1.35 | I)carbamoyl)-6- COL (2H, m), 1.20 - 1.59 (13H, | propylsulfanyl- ‏با محص ب‎ m), 1.80- 1.93 (2H, m), pyridin-2-yl]-3- N 2.14 - 2.25 (2H, m), 2.65 | piperidyl]acetic —2.75 (1H, m), 2.88 - acid 2.98 (1H, m), 3.00 — 3.20 (3H, m), 4.14 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.50 (1H, 4d), 7.23 (1H, d), 11.90 (1H, d)

448 | 111 11117 (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[5- ‏ا‎ ‎DMSO-d6) 0.94 (3H, t), (cyclohexyl-ethyl- 1.08 - 1.31 (5H, m), 1.34 - | carbamoyl)-6- 1.45 (3H, m), 1.42 - 1.70 | propylsulfanyl- (13H, m), 1.82 - 1.92 (2H, | pyridin-2-yl]-3- m), 2.13 2.28 (2H, m), | piperidylJacetic ‏ع م‎ ( 2.80 (1H, 0, 2.95 (1H, t), | acid oC 3.01-3.10 (2H, m), 4.14 Yo (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.50 5 (1H, d), 7.22 (1H, d), 12.10 (1H, s) 462 | 1THNMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[5- ١7

DMSO0-d6) 0.93 (3H, t), (cyclohexyl- 1.10 - 1.85 (20H, m), 1.81 | propan-2-yl- -1.90 (3H, m), 2.14 - 2.26 | carbamoyl)-6- (2H, m), 2.64 - 2.70 (1H, | propylsulfanyl- m), 2.83 - 2.95 (IH, m), | pyridin-2-yl]-3- ‏ع م‎ ( 3.06 (3H, s), 3.58 (1H, 5), | piperidyl]acetic NS CO 4.13 (1H, d), 4.27 (1H, d), | acid YN 6.48 (1H, d), 7.16 (1H, d), 5 12.20 (1H, s) 436 | 11111116 (300.072 MHz, | 2-[(3S)-1-[5-[(4- \Yo

CDCI13) 1.02 (3H, t), 1.31 | hydroxycyclohexy ‏م‎ ‎- 1.51 (5H, m), 1.52 - 1.63 | ‏-6-[1لإمصتطاتة1(6‎ oo ‏تللم‎ ‎(1H, m), 1.67 - 1.79 (3H, | propylsulfanyl- NS 0 m), 1.90-2.17 (7H, m), | pyridin-2-yl]-3- N 2.31 (2H, d),2.79 - 2.86 | piperidyl]acetic (1H, m), 2.93 - 3.07 (1H, | acid m), 3.08 - 3.20 (2H, m), 3.62 - 3.70 (1H, m), 3.85 —4.03 (1H, m), 4.18 - 4.32 (2H, m), 6.35 (1H, d), 6.53 (1H, d), 7.78 (1H, d) 536; | 111 1111 (300.073 MHz, | 2-[(3S)-1-[6- YY"

HPL | DMSO0-d6) 0.96 (3H, t), propylsulfanyl-5- .

CR | 1.25 (2H, m), 1.64 (7TH, | [3-[2- ‏لولم مه‎ =| m), 1.83 - 1.90 (4H, m), (trifluoromethyl)p > nN > 2.86 | 2.18 (2H, m), 2.60 - 3.07 | henyl]pyrrolidine- 5 min. | (4H, m), 3.72 (1H, s), 1- 4.00 - 4.13 (1H, m), 6.49 | carbonyl]pyridin- (1H, s), 7.43 (3H, 5), 7.65 | 2-yl]-3- - 7.88 (3H, m), 12.09 (1H, | piperidyl]acetic 59) acid ‏اح‎

- ١/7 - 550; | 111 NMR (700.03 MHz, 2-[(3S)-1-[5- bY

HPL ١ DMSO-d6) 0.97 3H, 1), [((2r,5s)-5- 0 )

C tR | 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.35 - | methylsulfonyl-2- 0.0 re =| 1.49 3H, m), 1.58 - 1.70 | adamantyl)carbam NS, ‏ل‎ : 2.34 | 3H, m), 1.79 - 1.90 2H, | oyl]-6- min. | m), 1.90 - 2.00 (4H, m), propylsulfanyl- 2.00 - 2.10 (5H, m), 2.10 - | pyridin-2-yl]-3- 2.25 (3H, m), 2.75 (1H, 0. | piperidyl]acetic 2.83 (3H, s), 2.90 - 3.00 acid (2H, m), 3.00 - 3.05 (1H, m), 3.90 (1H, s), 4.20 (1H, d), 4.25 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, d)

YY ‏المركب الوسيط‎ tert-butyl 2-chloro-6-[(3S)-3-(methoxycarbonylmethyl)-1 -piperidyl]pyridine-3- carboxylate 0 ‏اجر م“‎ 7

N N Cl ‏من المركب الوسيط )14 ( باستخدام طريقة ممائلة لتلك‎ (YY ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ . ( Y. ) ‏المستخدمة في تحضير المركب الوسيط‎ 'H NMR (499.8 MHz, ‏(يلصط‎ 81.23 - 1.31 (1H, m), 1.48 — 1.60 (10H, m), 1.69 - 4 (1H, m), 1.87 - 1.90 (1H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.21 - 2.33 (2H, m), 2.80 - 2.85 (1H, m), 3.00:-3.05 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.18 (2H, d), 6.45 - 6.47 (1H, m), 7.90 - 7.92 (1H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 369; HPLC tR = 2.99 min. (Y¢) ‏المركب الوسيط‎

- ١77 - tert-butyl 6-[(35)-3 -(methoxycarbonylmethyl)-1 -piperidyl}-2-propylsulfanyl -pyridine-3- carboxylate 0 iS ‏ممم‎ ‎! ‎N N ( ‏لتلك‎ 3 Bilas ‏من المركب الوسيط 9 ( باستخدام طريقة‎ ( Ve ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ . ( ‏هه المستخدمة لتحضير المركب الوسيط ) نض‎ 'H NMR (400.13 MHz, CDCl;) 51.04 (3H, t), 1.30 - 1.37 (1H, m), 1.53 - 1.63 (10H, m), 1.62 - 1.79 (3H, m), 1.89 - 1.93 (1H, m), 2.03 - 2.10 (1H, m), 2.23 - 2.34 (2H, m), 2.74 - 2.87 (1H, m), 2.99 - 3.10 (3H, m), 3.69 (3H, 5), 4.28 (2H, 1), 6.28 (1H, d), 7.92 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tR = 3.49 min. ‏ومادة‎ (Y0) ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماثلة للمثال (١١١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ٠ :aminoester ‏بادئة مناسبة من‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 3 ‏المركب ] الاسم‎

MH" ‏رقم‎

- ١76 —- 495 1H NMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[6- \YY

DMSO0-d6) 1.20 — 1.30 cyclopentylsulfan oo ‏ماحم ل‎ (1H, m), 1.45 - 1.80 (8H, | yl-5-(3-pyridin-3- ‏يمحن م‎ m), 1.81 - 1.89 (2H, m), ylpyrrolidine-1- 2 2.02 - 2.40 (6H, m), 2.71 carbonyl)pyridin- (1H, 1), 2.92 (1H, 1), 3.25 - | 2-y1]-3- 3.65 (4H, m), 3.70 (1H, s), | piperidyl]acetic 4.05 (1H, 1), 4.14 (1H,d), | 40 4.27 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.30 — 7.40 2H, m), 7.73 (1H, s), 8.45 (1H, d), 8.52 (1H, s), 12.05 (1H, s) 490 1H NMR (400.13 MHz, 2-[(3S)-1-[6- VYA | owe ‏لمصطحر‎ ‎DMSO0-d6) 1.01 - 1.10 cyclopentylsulfan NS (Le (7H, m), 1.17 - 1.70 (13H, | y1-5-[3-(2- A m), 1.83 - 1.92 (3H, m), hydroxypropan-2- 2.07 - 2.26 (4H, m), 2.65 — | yl)piperidine-1- 2.75 (2H, m), 2.85 - 2.96 carbonyl]pyridin- (2H, m), 3.97 - 4.04 (1H, 2-yl}-3- m), 4.12 - 4.18 (2H, m), piperidyl]acetic 4.25 (1H, d), 6.49 (1H, d), | acid 7.22 (1H, d), 12.06 (1H, s) (Yo) ‏المركب الوسيط‎ tert-butyl 2-cyclopentylsulfanyl-6-[(3S)-3 -(methoxycarbonylmethyl)-1-piperidyl] pyridine-3-carboxylate 0 ‏مذ‎ Joh

N N 5 ‏باستخدام طريقة ممائلة لتلك‎ (Y 9 ‏من المركب الوسيط‎ ( Yo ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ . ( AR ) ‏المستخدمة في تحضير المركب الوسيط‎ ‏للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط (776) ومادة بادئة‎ Ailes ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة‎ .aminoester ‏مناسبة من‎

- ١8 -

MS ‏مثال‎ m/e "HNMR & ‏المركب ٍ"ِ الاسم‎

MH" ‏رقم‎ 482 | ITH NMR (400.13 | 2-[(3R)-1-[5- YY4 | ‏ل 9 مه‎

MHz, DMSO-d6) | (cyclohexylcarbamoyl)- Y or 1.10 - 1.16 (1H, m), | 6-phenethylsulfanyl- O US 1.20 - 1.35 (5H, m), | pyridin-2-yl]-3- 1.38 —1.52 (1H, m), | piperidyl]acetic acid 1.57 - 1.92 (7H, m), 2.09 - 2.22 (2H, m), 2.72 — 2.81 (1H, m), 291 (2H, t), 2.93 - 3.05 (1H, m), 3.18 - 3.35 (3H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 4.25 (2H, 1), 6.50 (1H, d), 7.18 - 7.31 (5H, m), 7.64 (1H, d), 7.74 (1H, d), 12.07 (1H, 5) 482 1 TH NMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[5- Wolo o 9 0

MHz, CDCI3) 1.18 - | (cyclohexylcarbamoyl)- or 1.32 (6H, m), 1.35 - | 6-phenethylsulfanyl- ‏ب‎ Vs 1.46 (2H, m), 1.53 - | pyridin-2-yl]-3- 1.65 (2H, m), 1.65 - | piperidyl]acetic acid 1.75 (3H, m), 1.91 - 2.02 (2H, m), 2.24 (2H, d), 2.73 - 0 (1H, m), 2.90 - 3.10 (3H, m), 3.35 - 3.49 (2H, m), 3.93 - 4.02 (1H, m), 4.25 - 4.33 (2H, m), 6.38 (1H, d), 6.49 (1H, 4d), 7.19 - 7.32 (5H, m), 7.81 (1H, d) (Y1) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-phenethylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide

‎Av -‏ - )0 0 ‎Cl N 0‏ إلى محلول من ‎ethanethiol phenyl —Y‏ (115 ميكرولتر؛ ‎١7‏ ملي مول) في ‎(Je ¥) DMF‏ تمت إضافة ‎NaHMDs‏ ( ". مل؛ 7.7 ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة دقيقتين واضافته بعد ذلك إلى محلول من : ‎2.6-dichloro-N-cyclohexyl-pyridine-3-carboxamide ٠‏ (المركب الوسيط ‎1٠068١ o)‏ مجم ‎YY‏ ‏ملي مول) في ‎Y) DMF‏ مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقسيم البقية الناتجة بين حمض ‎EtOAc (Ja Y +) citric‏ )1( وتم فصل الطبقات ‎layers separated‏ وتم غسيل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام ‎NaHCO; ٠‏ مشبع ‎٠١(‏ مل) وماء ‎٠١(‏ مل) ومحلول ملحي ‎٠١(‏ مل) وتجفيفها بعد ذلك على ‎(MgSO)‏ وترشيحها وتبخيرها إلى مادة صلبة. وتم سحق هذه المادة الصلبة باستخدام 111/20/56 (بنسبة )41( للحصول على الناتج كمادة صلبة بيضاء ‎Vet)‏ مجم ‎(FAS‏ ‎"H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 1.11 - 1.35 (5H, m), 1.57 - 1.60 (1H, m), 1.70 - 1 73‏ ‎(2H) m), 1.78 -1.85 (2H, m), 2.85 — 2.95 (2H, m), 3.25 - 3.29 (2H, m), 3.65 - 3.72 (1H,‏ ‎m), 7.20 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.34 (SH, m), 7.79 (1H, d), 8.38 (1H, d)‏

- ١/9 - m/z (ESI+) M+H)+ = 375; HPLC tR = 3.04 min. ‏ومادة بادئة‎ (YV) ‏باستخدام المركب الوسسيط‎ )١( ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester ‏مناسبة من‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 8 ‏المركب : الاسم‎ ‏رقم‎ ‎MH" ‎483 | ITHNMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[5- ١١

MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamoyl)- ‏تللح بج‎ 1.23 (6H, d), 1.35 - | 6-(2-pyridin-3- 5 1.50 (1H, m), 1.57 - | ylethylsulfanyl)pyridin- oH 1.87 (8H, m), 2.08 — | 2-y1]-3-piperidyl]acetic 2.22 (2H, m),2.76 | acid (1H, t), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.20 - 3.40 (3H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 4.26 (2H, t), 6.51 (1H, d), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.65 - 7.69 2H, m), 7.82 (1H, d), 8.41 - 8.43 (1H, m), 8.45 (1H, d), 12.20 (1H, s) (YV) ‏المركب الوسيط‎ 6-ctioro-N-cyclohexyl-2-(2-pyridin-3-ylethylsulfanyl)pyridine-3-carboxamide

- YYA -

LO

N

7 =

Cl N 5 2 << ‏لاا‎ ‎.)16( ‏بطريقة ممائلة للمركب الوسيط‎ (YY) ‏تم عمل المركب الوسيط‎ 'H NMR (300.072 MHz, CDCl) ‏1.16ة‎ - 1.34 (3H, m), 1.35 - 1.50 (2H, m), 1.61-1.78 (4H, m), 1.95 — 2.07 (1H, m), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.38 — 3.45 (2H, m), 3.92 - 4.04 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.62 - 7.66 (1H, m), 7.76 (1H, d), 8.45 - 8.48 (1H, m), 8.55 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 376; HPLC tR = 1.49 min. ‏ومادة بادئة‎ (YA) ‏باستخدام المركب الوسيط‎ (V) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester ‏مناسبة من‎ ٠

MS ‏مثال‎ ‎m/e | 15 ‏المركب الاسم‎

MH" ‏رقم‎

- ١79 - 484 | 111 ‏تال‎ ).3 2-[(3S)-1-[5- YY |. 0 ‏ل‎ ‎MHz, DMSO0-d6) 1.05 | (cyclohexylcarbamoyl)- or - 1.35 (5H, m), 1.35 - 6-(2-pyrazin-2- YN 1.50 (1H, m), 1.57 - ylethylsulfanyl)pyridin- 2 1.83 (7H, m), 2.09 - 2-yl]-3-piperidyl]acetic IJ 2.24 (2H, m), 2.64 - acid 2.78 (2H, m), 2.90 - 3.00 (1H, m), 3.13 (2H, t), 3.30 - 3.48 (3H, m), 3.62 (1H, s), 4.28 (2H, d), 6.51 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.56 (2H, s), 12.21 (1H, s) (YA) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-(2-pyrazin-2-ylethylsulfanyl)pyridine-3 -carboxamide ١ > N

OL

~

Cl N 5 ‏لأ‎ ‎)76( ‏بطريقة مماثلة للمركب الوسيط‎ (YA) ‏تم عمل المركب الوسيط‎ ٠ 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 51.05 - 1.35 (5H, m), 1.53 - 1.63 (1H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.75 — 1.83 (2H, m), 3.16 (2H, t), 3.46 (2H, 0. 3.63 - 3.68 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.59 - 8.61 (2H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2.20 min. ‏1ل باستخدام المركب الوسيط ) 9 ( ومادة بادئة‎ ١( ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ Y

_ \ A ‏ا و‎ :aminoester ‏مناسبة من‎

MSmle | ‏مثال د‎ ‏ركم‎ ‎346: | IHNMR (400.13 | -[3S)-1-[5- "-

HPLC MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamo ° 0

R= | 1.01-142 (7H, m), | yDpyridin-2-yl]-3- ‏ممه‎ or 1.31 1.47-2.0 (8H, m), 2. | piperidyl] acetic acid Ly nN min 14 - 2.20 (2H, m), 2.94 (1H, 5), 3.12 (1H, s), 3.72- 3.74 (1H, m), 4.24 (2H, d), 7.12 (1H), 8.14 (1H,d), 8.22 (1H,S), 8.49 (1H, 5) )15( ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexylnicotinamide 0 or 1 2

Cl N ©. 0 1-hydroxybenzotriazole 5 ‏مجم» © ملي مول)‎ YYA) 6-chloronicotinic ‏إلى محلول من حمض‎ : triethylamine ‏تمت إضافة‎ (Je Yo) dichloromethane ‏ملي مول) متقلب في‎ 5.47 cane 010) © ‏جم؛ 47.* ملي مول). وبعد‎ ٠٠١ £) EDACHCI ‏ملي مول) متبوع بإضافة‎ ٠7 «Ja 1.0) ١١ ‏ميكرولتر؛ © ملي مول) وتم استمرار التقليب لمدة‎ 0710) cyclohexylamine ‏دقائق ؛ تمت إضافة‎ ‏ساعة أخرى.‎ ٠

NaHCO; ‏مل) واستخلاصه بمحلول‎ © +) dichloromethane ‏وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎

Yava

- YAN - ‏مل ( وتجفيفه بعد‎ ٠ ) ‏مل ( ومحلول ملحي‎ ٠ ) ‏مولار ) 5 مل) وما ع‎ ١ HCl ‏مل‎ ٠ ) ‏مشبع‎ ‎: ‏المذيب في الفراغ للحصول على‎ Aly ‏وترشيحه‎ MgSO, ‏ذلك على‎ : ‏مجم 719) كمادة صلبة كريم.‎ 40+) 6-chloro-N-cyclohexylnicotinamide 'H NMR (400.13 MHz, ‏(وة-0150‎ 81.12 - 1.18 (1H, m), 1.24 - 1.35 (4H, m), 1.61 (1H, d), 2.73 - 1.75 (2H, m), 1.81 - 1.82 (1H, m), 1.84 (1H, d), 3.74 - 3.78 (1H, m), 7.63 - 7.65 (1H, m), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.49 (1H, d), 8.81 - 8.82 (1H, m)

MS m/e (M-H)+ 237 ‏ومادة بادئة‎ )٠١( ‏باستخدام المركب الوسيط‎ )١( ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester ‏مناسبة من‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e 'HNMR 8 ‏المركب ٍ:ِ الاسم‎

MH ‏ركم‎ ‎398; 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5-(2- VY

HPLC | MHz, DMSO-d6) adamantylcarbamoy tR = 1.25 - 1.44 (2H, m), | Dpyridin-2-yl]-3- 1.77 1.50 (2H, d), 1.68 | piperidyljacetic acid min | (3H, d), 1.82 (8H, oo 9 ‏لب‎ ‎d), 1.93 (2H, d), or 2.14 (3H, d), 2.23 - oN 2.29 (1H, m), 2.85 (2H, d), 4.01 (1H, t), 4.27 (2H, d), 6.82 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.94 - 7.97 (1H, m), 8.58 (1H, d), 12.18 (1H, s) ١ )30( ‏المركب الوسيط‎

- YAY -

N-adamantan-2-yl-6-chloronicotinamide 0 , IAN NH

SZ

Cl N ‏باستخدام طريق مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (Ye) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ .)( ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 81.52 (2H, d), 1.72 (2H, 1.78 - 1.85 (6H, m),1.98 © (2H, 5), 2.11 (2H, d), 4.04 (1H, 1), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.21 - 8.29 (2H, m), 8.79 - 8.80 (1H, m)

MS m/e (M+H)+ 291 ‏ومادة بادئة‎ (YY) ‏؛ باستخدام المركب الوسيط‎ )١( ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester ‏مناسبة من‎ ٠

- VAY -

MS ‏مثال‎ ‎m/e 'HNMR & ‏المركب ٍِ الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎484; 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- ‏و‎ ‎HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbam {R= |091-1.04 (3H, m), | oyl)-6-[2-(4- 2.91 1.21-1.28 (4H, m), fluorophenyl)ethox min 1.55-1.64 (7H, m), y]pyridin-2-yl]-3- 1.82 (1H, d), 2.14 - | piperidyl]acetic 2.19 (1H, m), 2.22 - | acid oo Fae 2.28 (1H, m), 2.90 NS (> (2H, d), 3.10 (2H, 1), 3.64 (1H, 1), 4.16 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.66 - 4.70 (2H, m), ‏م‎ ‎6.44 (1H, d), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.29 - 7.37 (3H, m), 7.99 (1H, d), 12.19 (1H, 5) )31( ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy] nicotinamide

LL

Zz cl N 0

F

‏ملي‎ ١ ‏مجم؛‎ 7777 ١ ‏(المركب الوسيط‎ 2,6-dichloro-N-cyclohexylnicotinamide ‏تم تقليب‎ ٠ 4-fluorophenethyl alcohol ‏مل). وإلى هذا المحلول تمت إضافة‎ 4( 1,4-dioxane ‏مول) في‎ ‏مولار) في‎ ١( bis-sodium hexamethyldisilylamide ‏ملي مول) متبوع بإضافة‎ ٠١٠ ‏مجم؛‎ VO ‏ملي مول). وتم إحكام قفل الأنبوبة وإخضاعها للتسخين بالميكروويف عند‎ ٠١ ‏مل‎ ٠١١( THF

- YAS - 10) ‏لمدة ساعتين. وتم تبخير المذيب وتم تخفيف البقية بماء‎ (Biotage Initiator 0 Ww) ‏م‎ Nou ‏مل). وتم غسيل الخلاصة المشتركة بمحلول‎ Yo * ‏(مرتان‎ dichloromethane ‏مل) واستخلاصها ب‎

Si0; ‏وترشيحها وتبخيرها. وتمت تنقية الناتج الخام على‎ MgSO, ‏مل) وتجفيفها على‎ Yr) ‏ملحي‎ ‎: ‏من صفر إلى 740 والحصول على‎ acetate/isohexane ‏جم) مع تصفية تتابعية باستخدام‎ £4) ‎cane VOY) 6-chloro-N-cyclohexyl-2-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]nicotinamide ٠‏ +( كمادة صلبة بيضاء . ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 50.99 - 1.33 (SH, m), 1.54 - 1.74 (SH, m), 3.10 (2H,‏ ‎(2H, m), 7.21 (1H, d), 7.35 - 7.39 (2H,‏ 7.18 - 7.12 ,ل ‎(1H, m), 4.63 2H,‏ 3.72 - 3.65 ,0 ‎m), 7.70 (1H, d), 8.11 (1H, d)‏ ‎MS m/e (M+H)" 377. \‏ وتم تحضير المثال التالي بطريقة ‎Alles‏ للمثال (١)؛‏ باستخدام المركب الوسيط ‎(FY)‏ ومادة بادئة مناسبة من ‎:aminoester‏

- YAo -

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 3 ‏المركب : الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎432: 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[(3S)-1-[5- YW lo 9 0

HPLC | DMSO0-d6) 0.95 (6H, d), | (cyclohexylcarbamo or tR = 1.17 - 1.44 (7H, m), 1.55 | y1)-6-(3- ١ ١" ‏؟‎ ‎3.04m | - 1.68 (6H, m), 1.74 - methylbutoxy)pyrid 2 in 1.87 (5H, m), 2.12 - 2.26 | in-2-yl]-3- (2H, m), 2.77 - 2.83 (1H, | piperidyl]acetic acid m), 2.96 - 3.02 (1H, m), 3.77 (1H, t), 4.14 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.39 - 4.43 (2H, m), 6.43 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.00 (1H, d), 12.19 (1H, bs). )37( ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-isoamylnicotinamide pe 6 ْ 2 cl N 0 ‏ل‎ ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (YY) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ (TY) ‏الوسيط‎ ٠ 11111112 (400.13 MHz, DMSO-dg) 50.94 (6H, d), 1.17 - 1.24 (1H, m), 1.28 (2H, d), 1.36 (2H, t), 1.55 - 1.59 (1H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.75 - 1.83 (ZH, m), 1.85 (1H, 5), 3.77 (1H, t), 4.38 (2H, t), 7.20 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.09 (1H, d)

MS m/e (M+H) 325 ‏ومادة بادئة‎ (YY) ‏باستخدام المركب الوسيط‎ 1 ١ ) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ ٠

Yava

- YA - :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e 'HNMR 8 ‏المركب ٍِ الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎480; | IHNMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- ay;

HPL | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamoyl)- o 0

CtR |129(7H,4d),1.54- |6-3- og © or = 1.67 (4H, m), 1.80 - phenylpropoxy)pyridin- ‏وحص ب‎ 3.07 | 1.88 (4H, m), 2.04 - 2-yl]-3-piperidyl]acetic min | 2.26 (4H, m),2.78 | acid (3H, d), 2.96 (1H, d), 3.75 -3.82 (1H, m), 4.11 (1H, d), 422 (1H, d), 4.34 - 4.40 (2H, m), 6.43 (1H, d), 7.18 - 7.24 (3H, m), 7.29 - 7.32 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.00 (1H, d), 12.17 (1H, s) (YY) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-(3-phenylpropoxy)nicotinamide i or = cl N 0 ‏باستخدام طريقة مماظة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (YY) ‏ثم تحضير المركب الوسيط‎ (7) ) ‏الوسيط‎ ‏يرا‎ NMR (400.13 ‘MHz, DMSO-d) 81.23 (5H, d), 1.56 (1H, d), 1.69 (2H, d), 1.86 (2H, ‏ادف‎

- VAY - d), 2.04 - 2.11 (2H, m), 2.77 (2H, t), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.33 (2H, t), 7.18 - 7.21 (2H, m), 7.22 - 7.24 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.07 (1H, d)

MS m/e (M+H) 373. ‏ومادة بادئة‎ (v ¢ ) ‏باستخدام المركب الوسيط‎ 1 ١ ) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمتال‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎ © ‏مثال 5م‎ m/e "HNMR & ‏المركب ٍ:ِ الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎467;HP | 111 NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- ‏ال‎ ‎LCtR | MHz, DMSO-d6) 0.94 | (cyclohexylcarbam =1.67 | (2H, d), 1.05-1.35(4H, | oyl)-6-(2-pyridin- 0 0 min | m), 1.39-1.70 (7H, m), | 3- ‏ممه‎ or 1.84 (2H, d), 2.14 - ylethoxy)pyridin- NTN Te 2.20 (1H, m), 2.22 - 2-yl]-3- 2.28 (1H, m), 2.83 piperidyljacetic 6 1 (1H, d), 3.00 (1H, d), | acid 3.14 (2H, 0. 3.64 (1H, t), 4.15 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.69 - 4.73 (2H, m), 6.44 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.77 (1H, m), 7.98 (1H, d), 8.45 - 8.47 (1H, m), 8.54 (1H, d), 12.19 (1H, s) (78) ‏المركب الوسيط‎

- ١م‎ - 6-chloro-N-cyclohexyl-2-(2-pyridin-3 -ylethoxy)nicotinamide ] =

Cl N 0 -

UN

‏ثم تحضير المركب الوسيط ) ¢ 0 باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (7) ) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-de) 51.01 - 1.05 (1H, m), 1.08 (1H, s), 1.10 - 1.11 (1H, m), 1.14 - 1.18 (1H, m), 1.25 (1H, d), 1.53 - 1.57 (1H, m), 1.62 - 1.66 (2H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 3.13 (2H, 1), 3.66 - 3.70 (1H, m), 4.65 (2H, 1), 7.21 (1H, d), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.73 - 7.78 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.45 - 8.46 (1H, m), 8.54 (1H, d)

MS m/e (M+H)" 360 ‏ومادة بادئة‎ (V0) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ٠ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e 1 ‏مثال‎ ‏رقم‎

- VAS - 376; 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- Ya lo 0 0

HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamo or tR = 1.31 (7H, d), 1.62 yl)-6-methoxy- YN ‏؟‎ ‎2.45 (4H, d), 1.84 (4H, d), pyridin-2-yl]-3- min 2.19 (2H, d), 2.79 - piperidyl]acetic acid 2.84 (1H, m), 3.01 (1H, d), 3.75 - 3.78 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.13 (1H, d), 4.30 (1H, d), 6.43 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.99 (1H, d), 12.19 (1H, s) (Yo) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-methoxynicotinamide ١ or

Zo

Ci N 0 \ ‏لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ A Blea ‏باستخدام طريقة‎ (v ° ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ ° (TY ) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (499.8 MHz, DMSO-d) 81.19 (1H, d), 1.27 - 1.37 (4H, m), 1.57 - 1.59 (1H, m), 1.71 (2H, t), 1.83 (2H, d), 3.77 (1H, d), 3.97 GH, d), 7.19 - 7.21 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.05 - 8.07 (1H, m)

MS m/e (M+H)" 9 Ve ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط (7؟) ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 8 ‏المركب الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‏اح‎

- ١. = 404; 1H NMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[5- Yee lo 0

HPLC | MHz, DMSO-d6) | (cyclohexylcarbamoyl)- oe tR= 1.02 (3H, t), 1.19 - | 6-propoxy-pyridin-2- yon 5 2.79 1.44 (7H, m), 1.56 | yl]-3-piperidyl]acetic min (1H, d), 1.66 (3H, | acid d), 1.81 (6H, d), 2.13-2.26 (2H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 2.99 (1H, t), 3.77 (1H, t), 4.13 (1H, d), 4.23 - 4.35 (3H, m), 6.43 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.00 (1H, d), 12.17 (1H, s) ‏المركب الوسيط (7؟)‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-propoxynicotinamide $e oc lL

Cl 'N ‏ب‎ ‎CH, ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (v 1 ) ‏ثم تحضير المركب الوسيط‎ (¥ ١ ) ‏الوسيط‎ ‎1H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 6 1.00 3H, t), 1.17 - 1.39 (5H, m), 1.54 - 1.57 (1H, m), 1.67 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.81 (2H, m), 1.84 (2H, 5), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.30 (2H, 1), 7.20 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.09 (1H, d)

MS w/e (M+H)" 7 ‏ومادة بادئة‎ (VV) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎

- ١8١ - :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e 'HNMR § ‏المركب . الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎429: 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- vey |. 0 0

HPLC | MHz DMSO-d) (cyclohexylcarbamoyl)- or tR= i he 8 0 21 d), 6-(1-piperidyl)pyridin- ‏نتن لا‎ 1.82 131 (1H, 5), 1.34 2-yl]-3-piperidyljacetic min (1H, s), 1.42 (1H, d), | acid 1.54 (2H, d), 1.63 - 1.64 (5H, m), 1.71 (2H, d), 1.81 (2H, d), 1.86 (2H, s), 1.90 (1H, 5), 2.12 - 2.17 (1H, m), 2.20 - 2.26 (1H, m), 2.72 - 2.97 (2H, m), 3.01 - 3.03 (4H, m), 3.71 (1H, 1), 4.15 (1H, d), 4.22 (1H, d), 6.44 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.69 (1H, d), 12.16 (1H, 5) (TY) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-piperidin-1 -ylnicotinamide

I I$ ~~ NH

I

Cl N ‏أ‎ ‏ملي مول)‎ ١ ‏مجم؛‎ YY 9 2,6-dichloro-N-cyclohexylnicotinamide ‏تم إحكام القفل على‎ ‏ملي‎ ٠.9 ‏مجم؛‎ YE ©) potassium carbonate 9 ‏ملي مول)‎ ٠١٠١ ‏ميكرولتر؛‎ ) piperidine 5 ‏م لمدة ساعة.‎ ١5١ ‏مل) في أنبوب ميكروويف ومسخن (بادئ) عند‎ £) butyronitrile ‏مول) في‎

Yavi

- yay - dichloromethane ‏مل) واستخلاصه باستخدام‎ Y0) ‏وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء‎ ads . ‏وترشيحها وتبخيرها‎ MgSO04 ‏مل) . وتم تجفيف الخلاصات المشتركة على‎ Yo * ‏(مرتان‎ ‎ethyl acetate/isohexane ‏جم) مع التصفية التتابعية باستخدام‎ ١١( 2 ‏تنقية الناتج الخام على‎ : ‏والحصول على‎ Ly ٠ ‏من صفر إلى‎ ‏كمسحوق أبيض.‎ (% YY ‏مجم؛‎ ٠٠١( 6-chloro-2 (piperidine)-N-cyclohexylnicotinamide © 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 81.21 (5H, d), 1.56 - 1.60 (7H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.83 (2H, d), 3.29 - 3.30 (4H, m), 3.65 - 3.68 (1H, m), 6.80 (1H, d), 7.55 (1H, ‏,لك‎ ‎8.31 (1H, d)

MS m/e (M+H)+ 322 ‏ومادة‎ (YA) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة لطريقة المثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ٠ :aminoester ‏بادئة مناسبة ل‎

MS m/e 1 ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎498: 11110016 (400.13 MHz, | 2-[(3S)-1-[6-[2- ro

HPLC | DMSO-d6) L12 (IH, d), | (4- ‏ص‎ ‎_ 1.25 (5H, s), 1.39 (1H, d), ‏مجه‎ ‎tR = 1.45 (1H. d), 1.58 - 1.87 chlorophenyl)eth or 3.16 (8H, m), 2.12 - 2.17 (1H, | Ylamino]-5- EN min m), 2.20 - 2.26 (1H, m), (cyclohexylcarba 2.74 (1H, d), 2.79 - 2.86 | moyl)pyridin-2- (2H, m), 2.86 (1H,m), y]-3: 3.54 2H, @),3.64 (1H, 9), | 7000 oo 0 420 2H. d), 5.95 ‏يرن‎ d), | Piperidyljacetic 7.25 (2H, d), 7.34 (2H, d), | acid 7.59 (1H, d), 7.76 (1H, t), 12.15 (1H,bs). (TA) ‏المركب الوسيط‎

- ١و7‎ - 6-chloro-2-{[2-(4-chlorophenyl)ethyl]amino} -N-cyclohexylnicotinamide

LO

AZ

0 N NH

Cl ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (v A ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ (YY) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, 1450-00 51.09 - 1.29 (SH, m), 1.58 - 1.78 (5H, m), 2.85 (2H, 1), 3.57 (2H, ‏,لو‎ 3.68 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.62 (1H, t)

MS m/e(M+H) 393. ‏بادئة‎ sala (V4 ) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال ( )( » باستخدام المركب الوسيط‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎ > ٠٠

MS m/e "HNMR 8 ‏المركب مثال رقم الاسم‎

MH’

- Vat - 509; 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- y gv 9 0

HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamo N° or (R= |1.09-130(7H,m), |yl)-6-3-(4- ‏ص‎ Wo 276 1.45 (1H, d), 1.38- fluorophenyl) min | 1-80 (10H, m), 2.11 - pyrrolidin-1- 2.34 3H, m), 2.64 - | yllpyridin-2-y1]-3- 2.73 (1H, m), 2.89 piperidyljacetic acid : (1H, d), 3.52 (2H, d), 3.56 (1H, d), 3.61 (1H, d), 3.69 (1H, t), 4.18 (2H, d), 6.05 (1H, d),7.12-7.17 (2H, m), 7.33 (3H, m), 7.79 (1H, d) (74) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-[3-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1 -yl]nicotinamide 0 0 4 cl N N

F

‏ثم تحضير المركب الوسيط ) 9 0 باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ 8 (TV) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 81.19 (5H, d), 1.66 (5H, d), 1 96 -2.02 (1H, m), 2.26 - 2.28 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.44 (1H, d), 3.51 - 3.55 (2H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.71 -3.75 (1H, m), 6.65 (1H, d), 7.14 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.46 (1H, d), 8.31 (1H, d) ٠١

MS m/e (M+H)" 402. ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال ) \ ( ‘ باستخدام المركب الوسيط ) 2 ( ومادة بادئة‎ :aminoester J ‏مناسبة‎

- ١و0‎ -

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 8 ‏المركب ٍِ الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎477, 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- Yet | ‏ل 9 مه‎

HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarba or tR= 1.01 -1.11 3H, m), | moyl)-6-(3,4- ١ “ ١ 2.85 1.20 - 1.30 (3H, m), dihydro-1H- min 1.32-1.67 (4H, m), isoquinolin-2- 1.68-1.93 (4H, m), yDpyridin-2-yl]- 2.12-2.25 (2H, m), 3-piperidyl]acetic 271-277 (1H, m), | acid 2.94-3.0 (3H, m), 3.49 (2H, t), 3.68 (1H, t), 4.10 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.30 (2H, s), 6.36 (1H, d), 7.15 (5H, d), 7.71 (1H, d), 8.36 (1H, d), 12.11(1H, bs) (£1) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-(3,4-dihydroi soquinolin-2(1H)-yDnicotinamide iL 7 2

Ci N N ‏تم تحضير المركب الوسيط )+¢( باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ ٠ (YY) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 61.05 - 1.40 (SH, m), 1.53 - 1.61 (1H, m), 1.71 (1H, d), 1.68 - 1.73 (1H, m), 1.85 (2H, d),2.90 (2H, m) 3.63 (2H, 1), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.47

- ١و5‎ - 4.57 (2H, m), 6.82 (1H, 1), 7.15 - 7.19 (4H, m), 7.56 (1H, d), 8.35 (1H, d)

MS m/e (M+H)+ 370 ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال 0 ؛ باستخدام المركب الوسيط )8( ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e 1 ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎505: 1H NMR (400.13 MHz, | 2-])35(-1-]5- 0

HPLC | DMSO-d6) 1.03-1.28 (cyclohexylcarbamoyl)- Veo | ‏تللم مه‎ 0 _ | (7TH, m), -1 29-1.51 (2H, | 6-(4-phenylpiperazin-1- ‏ب‎ NN m), 1.51-1.68 (3H, m), | yDpyridin-2-yl]-3- MO 3.28 | 1.68-1.84 (4H, m), 2.23 - | piperidyljacetic acid min | 2.37 3H, m), 2.76 - 2.82 (1H, m), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.24 (1H, s), 3.25 (6H, m), 3.72 - 3.75 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.23 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.81 (1H, t), 6.99 (2H, d), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.80 (1H, d), 8.43 (IH, d) (£1) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-(4-phenylpiperazin-1 -yDnicotinamide 0 I$ foe: = cl N N ey ‏باستخدام طريقة مماظة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ ( ١ ) ‏ثم تحضير المركب الوسيط‎ ٠ (YY) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 81.15 - 1.33 (SH, m), 1.51-1.61 (1H, m), 1.68-1.77

Yyiva

- ١7 - (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.24 (3H, 0, 3.49 (4H, 0. 3.71 (1H, 1), 6.80 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.96 - 6.99 (2H, m), 7.22 - 7.26 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.32 (1H, d)

MS m/e (M+H)" 399. ‏ومادة بادئة‎ (VV) ‏؛ باستخدام المركب الوسيط‎ )١( ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎ © ‏مثال‎ ‎552; 1H NMR 2-[(3S)-1-[5- yn a

HPLC R | (400.13 MHz, | (cyclohexylcarbamoyl)- N° Ie aa =2.53min ١ DMSO-d6) 6-[4-(4- NTN iQ . 1.05- 1.43 (8H, | fluorobenzoyl)piperazin- m), 1.55-1.90 1-yl]pyridin-2-yl]-3- (8H, m), 2.11 - | piperidyl]acetic acid ; 2.25 (2H, m),, 2.45 - 2.47 (1H, m), 2.71 - 2.77 (1H, m), 2.94 (1H, d), 3.15 (4H, s), 3.69 - 3.74 (4H, m), 4.11 (1H, d), 4.24 (1H, d), 6.41 (1H, d), 7.29 (2H, t), 7.51-7.55 (2H, m), 7.72 (1H, d), 8.25 (1H, d)

Yyiva

- ١8 )47( ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2- [4-(4-fluorobenzoyl)piperazin-1 -yl]nicotinamide iO)

CC

A cd” N NY ho

F aS yall ‏ثم تحضير المركب الوسيط ) و ( باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير‎ . (YY) ‏الوسيط‎ oo 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 81.02-1.35 (6H, m), 1.58 (1H, d), 1.71 (2H, d), 1.83 (2H, d), 3.39 (5H, s), 3.64 - 3.69 (3H, m), 6.90 (1H, d), 7.27 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.36 (1H, d)

MS m/e (M+H)" 445. ‏باستخدام المركب الوسيط 9 ¢ ( ومادة بادئة‎ 1 ١ ) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ ٠ :aminoester ‏مناسبة ل‎ ‏مثال‎ ‎ME se "HNMR 8 ‏الاسم‎ ١ ‏المركب‎ ‏ركم‎ ‎472: 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[(3S)-1-[6-(4- ١ ° 0

HPLC tR DMSO-d6) 1.02-1.48 acetylpiperazin-1-yl)- O° or 21 99min | (7H m), 1.51-1.98 (8H, 5- ‏ب‎ Lv ‏بصن‎ ‎77min m), 2.03 3H, s), 2.18 (cyclohexylcarbamoyl) ‏مرشش_أ‎ ‎(2H, d), 2.70 - 2.76 (1H, pyridin-2-yl]-3- T m), 2.94 (1H, t), 3.06 piperidyl]acetic acid (2H, 1), 3.12 (2H, 1), 3.54 (4H, d), 3.70 - 3.72 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.25 (1H, d), 6.41 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.29 (1H, d), 11.98 (1H, vbs).

- ١و8‎ (£7) ‏المركب الوسيط‎ 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-chloro-N-cyclohexylnicotinamide

LJ

0 1 = cl N NY ‏مان‎ ‎CH, ‏ثم تحضير المركب الوسيط 9 ¢ ( باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (TY) ‏الوسيط‎ ٠ 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 51.21 (5H, d), 1.59 (1H, d), 1.72 (2H, d), 1.84 (2H, d), 2.01 (3H, s), 3.36 - 3.39 (4H, m), 3.52 (4H, ‏,لو‎ 3.66 - 3.70 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.36 (1H, d)

MS m/e (M+H)" 365. ‏باستخدام المركب الوسيط ) ¢¢ ( ومادة بادئة‎ ‘ ( ١ ) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ ٠ :2101006516: ‏مناسبة ل‎

MS m/e 1 ‏مثال‎ ‎MH" HNMR 8 ‏المركب ِ الاسم‎ ‏رقم‎ ‎522: 1H NMR )40013 | 2-[3S)-1-[5- 9

HPLC tR | MHz, DMSO-d6) | (cyclohexylcarbamoyl)-6- VEA ‏مه‎ ol ‏د‎ 34min | 1.07-1.50 (11H, m), | )4- wo ‏ما‎ ‎1.57 - 1.86 (8H, m), | ethylsulfonylpiperazin-1- ‏م‎ ‎2.13 - 2.25 (2H, m), | yD)pyridin-2-yl]-3- 2.67 - 2.74 (1H, m), | piperidyl]acetic acid 294 (1H, d), 3.12 (2H, q), 3.28 (4H, d), 329 (4Hd), 4.10 (1H, d), 4.29 (1H, d), 639 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.14 (1H, d), 12.19 (1H, s) yivi -

.و ل المركب الوسيط )££( ‎6-chloro-N-cyclohexyl-2-[4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl] nicotinamide‏ ل 0 ‎oC‏ ‏= ‎Cl N N‏ ‎Tl 20‏ ورا 0 تم تحضير المركب الوسيط ) ¢¢ ( باستخدام طريقة مماظة لتلك المستخدمة في تحضير المركب ‎oo‏ الوسيط ‎(YVv)‏ . ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 8 1.11 - 1.35 (8H, m), 1.54 - 1.62 (1H, m), 1.71 (2H,‏ ‎(4H, 1), 3.39 - 3.42 (4H, m), 3.63 - 3.70 (1H, m), 6.90‏ 3.25 ,لو ‎d), 1.83 (2H, s), 3.11 (2H,‏ ‎(1H, d), 7.60 (1H, d), 8.36 (1H, d)‏ ‎MS m/e (M+H)" 415‏ ‎٠‏ وتم تحضير المثال التالي بطريقة ‎idles‏ للمثال ( 1 باستخدام المركب الوسيط )£0( ومادة بادئة مناسبة ل ‎:aminoester‏ ‏مثال : ‎MS m/e‏ ركم ‎1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[6-[4- y 44‏ ;570 ‎HPLC tR | MHz, DMSO-d6) 0.74 | (benzenesulfonyl)p‏ ‎=2.66min | - 1.42 (7TH, m), 1.5- iperazin-1-yl}-5- 0‏ ‎Po‏ مه ‎(7H, m), 1.79- (cyclohexylcarbam‏ 1.71 1 ان ‎W‏ ب ‎(2H, m), 2.13 - oyl)pyridin-2-yl]-‏ 1.90 ‎(2H, m), 2.68 - 3-piperidyl]acetic 0‏ 2.24 ‎(1H, m), 2.99 acid‏ 2.74 ‎(4H, s), 3.13 (4H, t),‏ ‎(1H, m),‏ 3.59 - 3.52 ‎(1H, d), 4.28‏ 4.06 ‎(1H, d), 6.43 (1H, s),‏ ‎(3H, m),‏ 7.73 - 7.68 ‎(2H, m),‏ 7.78 - 7.76 ‎(1H, s), 8.16 (1H,‏ 7.80 ‎d), 12.22 (1H, s)‏

_ Y ٠ \ — (£0) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2- [4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl] nicotinamide we oc

Z cl” ON N

TL 0 1 "- 0 ‏لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ Atlee ‏باستخدام طريقة‎ ( to ) ‏ثم تحضير المركب الوسيط‎ . (v ‏الوسيط (لا‎ o

MS m/e (M-+H)" 464. ‏باستخدام المركب الوسيط ) 5 ومادة بادئة‎ ( ١ ) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎ 1080/61 ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎564;HP | 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- youl, 9 ‏ل‎ ‎100. | MHz, DMSO-d6) | (cyclohexylcarbamoyl)- ° ‏محر‎ ‎=2.83m | 1.08-1.49 (7H, m), | 6-(4- Von i . in 1.53 - 1.87 (8H, m), | phenylmethoxycarbonylp Y 2.16 - 2.22 (2H, m), | iperazin-1-yl)pyridin-2- 2.72 - 2.78 (1H, m), | yl]-3-piperidyl]acetic 2.90-3.00 (1H, m), | acid 3.11 (4H, 1), 3.55 (4H, s), 3.71(1H,s), 4.08 (1H, d), 4.24 (1H, d), 5.12 (2H, s), 6.41 (1H, d), 7.33 - 7.39 (5H, m), 7.75 (1H, d), 8.25 (1H, d), 12.12 (1H, bs) (£1) ‏المركب الوسيط‎ 1١ ‏ا‎

— Y ٠ Y — benzyl 4-[6-chloro-3 -(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-yl] piperazine-1-carboxylate i

Or : oN NY ‏مانا‎ ‎4 ‏ثم تحضير المركب الوسيط ) 1 باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (YY) ‏الوسيط‎ ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 5 1.05-1.35 (SH, m), 1.58 (1H, d), 1.7 1 (2H, d), 1.83 (2H, d), 3.4-3.48(4H, m), 3.50 (4H, 5), 3.69 (1H, d), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, d), 7.32 - 7.39 (5H, m), 7.60 (1H, d), 8.35 (1H, d)

MS m/e (M+H)" 7 ‏ومادة بادئة‎ (£V) ‏؛» باستخدام المركب الوسيط‎ )١( ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester J ‏مناسبة‎ ٠ ‏اي‎

— .ا مثال ‎MS‏ ‏المركب ٍ:ِ الاسم & ‎m/e 'HNMR‏ رقم ‎MH"‏ ‏ل 9 ,| ‎1H NMR (400.13 2-[(35)-1-[5- yoy‏ :403 ‎HPLC | MHz, DMSO-d6) 0.90 | (cyclohexylcarbamoyl)- or‏ ‎tR = (3H, t), 1.27-1.30 (7H, | 6-propylamino-pyridin- NTONTONTN‏ ‎m), 1.61-1.74 (10H, 2-yl]-3-piperidyl]acetic‏ 2.71 ‎min m), 2.10 - 2.24 (2H, acid‏ ‎m), 2.90-2.80 (2H, m),‏ ‎(2H, 1), 3.67 (1H,‏ 3.27 ‎bs), 4.19-4.24 (2H,‏ ‎m), 5.92 (1H, d), 7.58‏ ‎(1H, d), 7.75 (1H, 4d),‏ ‎(1H, bs), 12.12‏ 8.76 ‎(1H, bs)‏ المركب الوسيط )£7( ‎6-chloro-N-cyclohexyl-2-(propylamino)nicotinamide.‏ ‎or 1‏ ‎CH‏ 2 ‎ao ONT SNH NTE‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب الوسيط ‎(£V)‏ باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب الوسيط ‎(TV)‏ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 50.91 (3H, 0. 1.21-35 (SH, m), 1.57 (3H, d), 1.75‏ ‎(4H, d), 3.27 - 3.31 (2H, m), 3.70 (1H,m), 6.59 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.68‏ ‎(1H, 1)‏ ‎MS (M+H)= 296 ٠١‏ ‎1١ ١‏

— .لا ل وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال ( ‎»)١‏ باستخدام المركب الوسيط ‎(£A)‏ ومادة بادئة مناسبة ل ‎:aminoester‏ ‏مثال ‏المركب الاسم 6ع | ‎MSmle‏ ‎MH X‏ رقم ‎1H NMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[5- yoy‏ ;465 ‎HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamoyl)-6- ° 0‏ ‎(7H, (phenethylamino)pyridin- Oy © or‏ 1.48 - 1.08 0 ‎a‏ ب ‎m), 1.58 - 1.88 2-yl]-3-piperidyljacetic‏ ‎(8H, m), 2.11 - acid ge‏ 28 ‎(1H, m), 2.21‏ 2.17 ‎(1H, m),‏ 2.26- ‎(4H, d), 3.55‏ 2.77 ‎(2H, s), 3.65 (1H,‏ ‎(2H, d),‏ 4.24 ,)5 ‎(1H, d), 7.17 -‏ 5.95 ‎(5H, m), 7.59‏ 7.31 ‎(1H, 5), 7.76 (1H,‏ ‎d), 8.81 (1H, s),‏ ‎(1H, s)‏ 12.16 المركب الوسيط )£4( ‎6-choro-N-cyclohexyl-2-[(2-phenylethyl)amino] nicotinamide‏ ‎oC 1‏ ‎Z‏ ‎Cl N NH |‏ ثم تحضير المركب الوسيط ) ‎¢A‏ ( باستخدام طريقة ‎Ales‏ لتلك المستخدمة في تحضير المركب الوسيط ‎(YY)‏ .

—_ Y ‏م.‎ — 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 81.24 - 1.30 (5H, m), 1.75 (5H, d), 2.85 (2H, 1), 3.55 - 3.60 (2H, m), 3.60-3.71 (1H,m), 6.62 (1H, d), 7.21 - 7.32 (5H, m), 7.94 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.65 (1H, s)

MS (M+H)= 358 ‏بادئة‎ sala (£9 ) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e 1 ‏مثال‎ ‏ركم‎ ‎479; | 11111118 (400.13 | 2-[(3S)-1-[5- Yor | o 9 ‏ل‎ ‎HPLC | MHz, DMSO-d6) | (cyclohexylcarbamoyl)- or tR 2 1.19 (7H, d), 1.61 6-(methyl-phenethyl- ١ " 2.12 | (8H, d), 1.81 - 1.89 | amino)pyridin-2-yl]-3- min | (2H, m), 2.12 - piperidyl]acetic acid 2.26 (1H, m), 2.70 -2.75 (1H, m), 2.82 (4H, d), 2.93 (1H, t), 3.47 - 3.56 (2H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 4.20 (2H, d), 6.26 (1H, d), 7.19 3H, ‏,و(‎ ‎7.27 2H, d), 7.54 (1H, d), 8.00 (1H, d), 12.15 (1H, bs). (£9) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-[methyl(2-phenylethyl)amino] nicotinamide ge 2 7 cl N N

CH, ١١ ‏يح‎

- 7.91 - ‏تم تحضير المركب الوسيط ) £4 ( باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ . (YY) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) ‏1.10-1.33ة‎ (5H, m), 1.50-1.80 (5H, m), 2.83 (2H, 1), 2.94 (3H, 5), 3.57 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.64 - 3.67 (1H, m), 6.69 (1H, d), 7.19 - 7.22 (1Hpm), 7.25 - 7.32 (4H, m), 7.46 (1H, d), 8.32 (1H, d)

MS (M+H)=372 ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال ) 0 باستخدام المركب الوسيط ) 0( ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e : ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎417: 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- ye

HPLC tR | MHz, DMSO-d6) 0.82 (cyclohexylcarbamoyl)- o =1.64 (3H, t), 1.08 - 1.71 6-(methyl-propyl- ‏رجه‎ Pas min (13H, m), 1.81 (4H, d), | amino)pyridin-2-yl]-3- ‏ب‎ LA 2.10-2.22 (2H, m), piperidyl]acetic acid 2.64 -2.71 (1H, m), 2.76 (3H, 5), 2.86 (1H, d), 3.14 - 3.25 (2H, m), 3.63 - 3.68 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.20 (1H, d), 6.18 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d), 12.16 (1H, 5) (0+) ‏المركب الوسيط‎ ٠ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-[methyl(propyl)amino] nicotinamide or 1 2 oN

CH, HC

_ Y . 7 — ‏تم تحضير المركب الوسيط ) 0 ( باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ . (YV) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 50.41 (3H, t), 1.10 - 1.34 (SH, m), 1.48-1.60 (3H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.89 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 6.64 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.32 (1H, d)

MS (M+H)=310 ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط )0( ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎415; 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- yoo

HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbam oo 1 0 {R= 1.47-1.91 (19H, m), | oyl)-6-pyrrolidin-1- or 185 214-221 (2H, m), | yl-pyridin-2-yl]-3- 0D min 2.64 (1H, d), 2.86 piperidyl]acetic (1H, s), 3.48 (4H, s), | acid 3.68 (1H, m), 4.09 (1H, d), 4.19 (1H, d), 6.00 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.81 (1H, d), 12.16 (1H, bs) (21) ‏المركب الوسيط‎ ٠ 6-chloro-N-cyclohexyl-2-pyrrolidin-1-ylnicotinamide

LL

= ‏اي‎

_ Y ٠ A — ‏تم تحضير المركب الوسيط ( )0( باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ (YY) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) §1.00-1.35 (6H, m) 1.50- 1.71 (4H, m), 1 .80 - 1.87 (6H, m), 3.33-3.37 (2H,m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.41 (1H, d), 8.28 (1H, d)

MS (M+H)= 308. ° ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط )0( ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 8 ‏المركب ٍِ الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎431; ١11 ‏ااا‎ ) 53 2-])35(-1-]5- you |, 0 0

HPLC ١ MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamoyl)- ° or tR= |1.10-1.48 (7H, m), | 6-morpholin-4-yl- yo i! 2.24 |1.58-1.73 (4H, m), | pyridin-2-yl]-3- min 1.75-1.92 (4H, m), piperidyljacetic acid 2.12 - 2.26 (2H, m), 2.73 - 2.79 (1H, m), 2.97 (1H, d), 3.09 (4H,1), 3.68 - 3.73 (5H, m), 4.12 (1H, d), 4.24 (1H, d), 6.41 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.33 (1H, d), 12.10 (1H, s) (27) ‏المركب الوسيط‎ 6-chlero-N-cyclohexyl-2-morpholin-4-ylnicotinamide

Ll = ct” ‏تي‎ NY ‏ما‎ ‎Yyavia

- 7.8 ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ ( oy ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ (YY) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) ‏1.02-1.33ة‎ (5H, m), 1.52-1.65 (1H, d), 1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.68-3.72 (5H, m), 6.88 (1H, d), 7.59 (1Hgd), 8.30 (1H, d)

MS (M+H)= 324. ‏ل باستخدام المركب الوسيط 90 °( ومادة بادئة‎ ١ ) ‏وثم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e : ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎417: IH NMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[5- yov 0 111.03 ‏ا‎ MHz, DMSO-d6) | (cyclohexyl-methyl- ~° a =2.66min | 0.83 - 0.93 (3H, t), | carbamoyl)-6- " ‏ا‎ ‎1.04 - 1.27 (4H, | propylamino-pyridin- 5 m), 1.35-1.74 (9H, | 2-yl]-3- m), 1.74 - 1.91 | piperidyl]acetic acid (4H, m), 2.11 - 2.24 (2H, m), 2.62 - 2.70 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.88 (1H, m), 3.24-3.39 (RH, m), 3.82 - 3.88 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.21 (1H, d), 591 (1H, 4d), 6.51 (1H, t), 7.17 (1H, d), 12.10 (1H, bs). ‏اح‎

- ١١ — (57) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-N-methyl-2-(propylamino)nicotinamide 0 ‏ب اس‎ oe

Cl N S

CH, ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ ( oY ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ (YV) ‏الوسيط‎ ٠ m/z (EI+) ‏+رتتجاط)‎ - 310: HPLC tg = 2.93 min. ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط )£ °( ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e ‏مثال‎ ‏ركم‎ ‎431: 1H NMR (500.13 | 2-[(3S)-1-[5- oA

HPLC tR | MHz, DMSO-d6) | (cyclohexyl-methyl- ‏مه‎ 8 0 =2.47min | 0.86 (3H, 0. 1.11 - | carbamoyl)-6- ‏صخر‎ ‎1.33 (4H, m), 1.47 | (methyl-propyl- ( “ 3 - 1.71 (10H, m), amino)pyridin-2-yl]- 1.78 (2H, d), 1.84 | 3-piperidyl]acetic - 1.88 (1H, m), acid 1.92 - 1.97 (1H, m), 2.14 - 2.24 (2H, m), 2.75 (2H, d), 2.77 3H, s), 2.87 (3H, 5), 2.95 (2H, m), 4.02 (1H, d),4.11-4.15 (1H, m), 6.04 (1H, d), 7.09 (1H, d), 11.85 (1H, vbs).

)54( ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-cyclohexyl-N-methyl-2- [methyl(propyl)amino]nicotinamide

LL

Ny

Ci N §

CH,

GS yall ‏باستخدام طريقة ممالة لتلك المستخدمة في تحضير‎ ( o¢ ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ (YY) ‏الوسيط‎ oo m/z (EI+) (M+H)+ = 324; HPLC tr = 2.90 min. ‏؛» باستخدام المركب الوسيط )00( ومادة بادئة‎ )١( ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester J ‏مناسبة‎ ‎MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 8 ‏المركب الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎360; | 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- y od 9 ‏ل‎ ‎HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamoyl)- nd oe tR =11.20(7H,d), 1.71 6-methyl-pyridin-2-yl]- ‏لا‎ ‎1.18 | )811, d),2.10-2.16 | 3-piperidyllacetic acid min | (1H, m), 2.22 - 2.27 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.65 - 2.71 (1H, m), 2.87 (1H, d), 3.66 - 3.69 (1H, m), 4.18 - 4.23 (2H, m), 6.59 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.87 (1H, s), 12.16 (1H, s) os

‎١٠١ -‏ - المركب الوسيط )00( ‎6-chloro-N-cyclohexyl-2-methylnicotinamide‏ ‎or 7‏ ‎A‏ ‎cI” NT CH,‏ تم تقليب محلول من حمض ‎٠ ) 2-methyl-6-chloronicotinic‏ مجم؛ ‎٠١5‏ ملي مول) ‎٠.57 (aaa ٠ ( 1-hydroxybenzotriazole s ٠‏ ملي مول) في ‎(J Yo) dichloromethane‏ ثم تمت إضافة ‎triethylamine‏ ( )07 ميكرولترء 4.07 ملي مول) و20/0 (0؛ ‎Yo) cana‏ ملي مول) وتقليبه لمدة © دقائق ثم تمت إضافة ‎٠١٠( cyclohexylamine‏ ميكرولتر» ‎٠١76‏ ملي ‎(Use‏ ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 17 ساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎YO) dichloromethane‏ مل) وغسيله باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع وماء ‎HCI‏ ‎١ ٠‏ مولار وماء ومحلول ملحي وتجفيفه على 148507 وترشيحه وتبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ للحصول على : ‎٠6 ) 6-chloro-2-methyl-N-cyclohexylnicotinamide‏ مجيء ‎VY‏ 7( كمسحوق بني ‎Js‏ ‏للرمادي الناتج. ‎(5H, d), 1.58 (1H, s), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.82‏ 51.23 و01150-0 ‎'H NMR (400.13 MHz,‏ ‎1.85(2H, m), 2.47 3H, s), 3.72 (1H, 1), 7.39 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.37 (1H, d)‏ - ‎MS m/e M+H)+253‏

- ١٠١7 - ‏باستخدام المركب الوسيط )07( ومادة بادئة‎ ؛)١(‎ Jad ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e 'HNMR & ‏المركب مثال رقم الاسم‎

MH" 412; 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5-(1- TH

HPLC | MHz, DMSO-d6) adamantylcarba 0 ¢ > {R= |1.18-128 (1H, m), |moyl)-6- °° or 1.50 | 1.35 - 1.45 )111, m), | methyl-pyridin- ‏ب‎ N min 1.64 (TH, s), 1.80 - 2-yl]-3- 1.86 (2H, m), 2.02 piperidyl]acetic (9H, 5), 2.10-2.16 acid (1H, m), 2.21 - 2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.64 -2.69 (1H, m), 2.83 - 2.89 (1H, m), 4.16 -4.22 (2H, m), 6.57 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.45 (1H, s), 12.16 (1H, s) (21) ‏المركب الوسيط‎

N-adamantan- 1-yl-6-chloro-2-methylnicotinamide 0 | ) or 7 2 cl” SN” ‏وه‎ ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ ( eo ) ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ (TY) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 51.65 (6H, s), 2.04 (9H, s), 2.47 (3H, d), 7.36 (1H, z

MS m/e (M+H)+ 305 ٠١ ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط (97) ومادة بادئة‎

- ١ - : aminoester J ‏مناسبة‎ ‎MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR 3 ‏المركب ٍ:ِ الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎412: | IHNMR (400.13 2-[(3S)-1-[5-(2- 1

HPLC | MHz, DMSO-d6) 1.23 adamantylcarbamoyl)- 0 (R= |(1H1),140(1Ht), | 6-methyl-pyridin-2- °° oc 1.52 1.50 (2H, d), 1.63 - yl]-3-piperidyl]acetic ‏ب‎ nN min 1.67 (1H, m), 1.70 (2H, | acid s), 1.82 (8H, d), 1.92 (24, 5), 2.06 (2H, d), 2.11-2.28 (2H, m), 2.40 (3H, 5), 2.66 - 2.71 (1H, m), 2.88 (1H, d), 3.98 (1H, 1), 4.21 (2H, d), 6.60 (1H, ٠ 7.48 (1H, d), 7.88 (1H, d), 12.18 (1H,bs) (0) ‏المركب الوسيط‎

N-adamantan-2-yl-6-chloro-2-methylnicotinamide 0 )

CL "

A ci” ONT TCHj . ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ ov ) ‏ثم تحضير المركب الوسيط‎ (00) ‏الوسيط‎ ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 61.52 (2H, d), 1.71 (2H, 5), 1.78 - 1.82 (5H, m), 1.85 (1H, s), 1.94 (2H, s), 2.03 (2H, d), 2.47 (3H, 5), 4.04 (1H, d), 7.38 - 7.40 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.39 (1H, d) ٠١

MS m/e (M+H)+305 ‏ل باستخدام المركب الوسيط 79 1( ومادة بادئة‎ ١ ) ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎

Yyiva

— Y \ o — :aminoester J ‏مناسبة‎ ‏مثال‎ ‏المركب ) الاسم 18 ا‎ ‏رقم‎ ‎454; 1H NMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[5-(2- yy

HPLC tR | MHz, DMSO-dé6) adamantylcarbamoyl)-6- -2 08min | 0.87 (3H, 1), 1.24 | butyl-pyridin-2-y1]-3- ‏مب‎ A AP - 1.33 (3H, m), piperidyl]acetic acid ‏لبا‎ ‎1.37 - 1.52 3H, m), 1.57 - 1.66 (3H, m), 1.71 (2H, s), 1.79 (6H, d), 1.85 (2H, s), 1.93 (2H, 5), 2.05 -2.27 (4H, m), 2.68 - 2.76 (3H, m), 2.90 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.21 (2H, d), 6.58 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.86 (1H, d), 12.09 (1H, bs) 438; 1H NMR (500.13 ١ 3-[5-(2- yy

HPLC tR | MHz, DMSO-d6) adamantylcarbamoyl)-6- —1.84min | 0-90 3H, 1), 5 butyl-pyridin-2-yl]-3- (2H, q), 1.40 (1H, | azabicyclo[3.1.0Jhexane- t), 1.56 (2H, d), 6-carboxylic acid o 1.64 - 1.70 (2H, ‏جم‎ AP m), 1.76 (2H, s), NON 1.81 - 1.88 (6H, A m), 1.98 (2H, s), o 2.06 (2H, d), 2.19 (2H, 5), 2.81 (2H, t), 3.50 (2H, d), 3.82 (2H, d), 4.03 (1H, s), 6.30 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.49 (1H, d)

Yavi

المركب الوسيط ‎(OA)‏ ‎ethyl)-3-aminohept-2-enoate‏ ‎N 0‏ تم تقليب ‎can ALY A) ethyl 3-oxoheptanoate‏ 48.17 ملي مول) 5 ‎ammonium acetate‏ ° )° ل جم 6+ ‎٠‏ ملي مول) في ‎(Ja Ae ) ethanol‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة. وثم تبخير المذيب وتقليب الباقية في ‎٠ ( dichloromethane‏ مل) ‎Te Baal‏ دقيقة. وتم ترشيح المادة الصلبة المتكونة وتم غسل ناتج الترشيح بماء )00 ‎(Je‏ ثم محلول ملحي مشبع ‎١(‏ 5 مل) وتجفيفه على 14850 وترشيحه وتبخيره للحصول على : ‎V.A) 3-aminohept-2-enoate‏ حم 4% %( كزيت اصفر باهت ‎.pale yellow oil‏ ‎1H NMR (300.072 MHz, CDCl3) § 0.90 (3H, t), 1.19 - 1 29 (3H, m), 1.31 - 1.38 (2H,‏ ‎(1H, 5)‏ 4.52 ,له ‎m), 1.47 - 1.57 (2H, m), 2.06 - 2.13 (2H, m), 4.09 (2H,‏ ‎MS m/e (M+H) +172.‏ المركب الوسيط )59( ‎5-ethyl 1-methyl-4-(1-aminopentylidene)pent-2-enedioate‏ 0 مص ‎He‏ ‏7 ‏ب 0 ‎N 0 \o‏

‎١١ -‏ - تم تقليب ‎V.A) ethyl -3-aminohept-2-enoate‏ حم 49.176 ملي مول) في ‎A+) toluene‏ مل) ‎Codi‏ إضافة ‎«Jw £.AT0) methyl propiolate‏ 4.77 *) وتم تقليب خليط التفاعل تحت ‎Np‏ ‏عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎AT‏ ساعة. وتم تبخير المذيب للحصول على زيت برتقالي. ولقد أدى ال ‎chromatography‏ (د510) مع تصفية تتابعية باستخدام ‎6-7٠١ ethyl acetate/isohexane‏ / ‎٠‏ إلى الحصول على : ‎5-ethyl 1-methyl -4-)1 _aminopentylidenc) pent-2-enedioate‏ )9.0 جم ‎(ZA‏ كزيت أصفر. ‎(SH, m), 1.60 - 1.68 (2H,‏ 1.50 - 1.35 ,لو ‎(3H,‏ 0.96 ة ‎1H NMR (300.072 MHz, CDCL)‏ ‎m), 2.05 (1H, 5), 2.54 (2H, 1), 3.74 (3H, 5), 4.13 (1H, q), 4.26 (2H, q), 6.21 (1H, d), 7.64‏ ‎(1H, m)‏ 7.70- ‎MS m/e (M+H)+256. ١‏ ‎(3+) ‏المركب الوسيط‎ ethyl 2-butyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate ‎0 ‎x] ‏ا يخ صو‎

H

CH, ‏تم تقليب ‎V.A can Y) S-ethyl 1-methyl-4-(1-aminopentylidene) pent-2-enedioate‏ ملي ‎Vo‏ مول) ‎٠٠١( sodium tertButoxides‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول) في ‎Yo) NMP‏ مل). وتم تسخين المحلول عند ‎٠88‏ م لمدة ؛ ساعات للحصول على محلول داكن جداً. وعند تبريد خليط التفاعل؛ ‎yaiva‏

‎YA -‏ - تم تخفيفه باستخدام ثلج/ ماء )00 ‎(de‏ وتم ترشيح الراسب الناتج وغسيله بماء ‎٠١(‏ مل) وتجفيفه للحصول على : ‎٠١١ *( ethyl 2-butyl-6-0x0-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ جم //ا7) كمسحوق رمادي. ‎(3H, t), 1.28 (3H, 1), 1.31 - 1.38 (2H, m), 0‏ 0.90ة ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(1H, d), 7.82 (1H, d), 11.97 (1H, 5)‏ 6.21 ,لو ‎(2H, m), 2.90 (2H, m), 4.22 (2H,‏ 1.58 - ‎MS m/e (M+H)+224.‏ المركب الوسيط )11( ‎ethyl 2-butyl-6-chloronicotinate‏ 0 0 | = ‎ao on‏ ‎CH,‏ ‎٠‏ تم تقليب ‎٠.١7 cana £00 ) ethyl 2-butyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate‏ ملي مول) في ‎٠ ( phosphorous oxychloride‏ ملء ‎Veo‏ ملي مول) وتسخينه حتى ‎NY.‏ م لمدة ساعتين للحصول على محلول بني رائق ‎brown‏ «وعاه. وتم تبخير خليط التفاعل وتم رفع البقية في ‎YO) EtOAc‏ مل)؛ وغسيلها بماء ‎(Je YO)‏ ثم محلول ملحي مشبع ‎(da YO)‏ وتجفيفها بعد ذلك على 148507 وترشيحها وتبخيرها. ولقد أدى ال ‎chromatography‏ للبقية على (:58:0) مع ‎Vo‏ تصفية تتابعية ب ‎70-٠١ ethyl acetate/isohexane‏ إلى الحصول على ‎ethyl 2-butyl-6-‏ ‎Y40) chloronicotinate‏ مجم ‎(ZA)‏ كزيت رائق ‎.clear oil‏

'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 50.91 (3H, 0, 1.30 - 1.39 (SH, m), 1.58 - 1.65 (2H, m), 3.02 (2H, 1), 4.34 (2H, q), 7.48 (1H, d), 8.16 - 8.19 (1H, m)

MS m/e (M+H)+ 242 (37) ‏المركب الوسيط‎ 2-butyl-6-chloronicotinic acid 0 ‎OH‏ | 72 ‎NN‏ ‎Cl N‏ ‎CH,‏ ‏تم تقليب ‎ethyl 2-butyl-6-chloronicotinate‏ )¥40 مجم ‎٠.17‏ ملي مول) في ‎V+) methanol‏ مل) وتمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ ¥ مولار )¥ ‎«Ja‏ ؛ ملي مول). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبخير المذيب ورفع البقية في ‎Ye ) ela [zt‏ مل) ‎٠‏ وتحميضها باستخدام ‎HCI‏ ¥ مولار. وتم استخلاص المحلول اللبني باستخدام ‎dichloromethane‏ ‏(مرتان ‎Yo X‏ =( وتم تجفيف الخلاصات المشتركة على ‎MgSOq4‏ وترشيحها وتبخيرها وسحقها باستخدام ‎isohexane‏ للحصول على ‎Yo +) 2-butyl-6-chloronicotinic (aes‏ مجم ‎(AAT‏ ‏كمادة صلبة بيضاء. 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 80.90 (3H, t), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.58 - 1.66 (2H, m), $:06 (2H, 1), 7.45 (1H, d), 8.17 (1H, d), 13.41 (1H, s)

MS m/e (M+H)+ 214.

‎yy. -‏ — المركب الوسيط )7 1( ‎N-adamantan-2-yl-2-butyl-6-chloronicotinamide‏ ‎JO)‏ : ‎NH‏ | 2 ‎Cl Si‏ ‎CH,‏ ‏تم بالتتقيط إضافة محلول ‎٠١٠١ «Js +.1 +0) oxalyl chloride‏ ملي مول) في ‎(J Y) dichloromethane ٠‏ إلى محلول متقلب من حمض ‎7١( 2-butyl-6-chloronicotinic‏ مجم؛ ‎١‏ ملي ‎(Js‏ في ‎Yo) dichloromethane‏ مل) خلال فترة دقيقتين تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإذابته في ‎DCM‏ )© مل). وتم بالتنقيط إضافة هذا المحلول إلى محلول متقلب من ‎adamantane -7 hydrochloride‏ أمين ‎VAA)‏ مجم ‎١‏ ملي مول) و ‎N-ethyldiisopropylamine‏ ‎(de AY) ٠‏ 4.01 ملي مول) في ‎٠١( dichloromethane‏ مل) خلال فترة دقيقتين تحت «©0. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Jo ¥+) DCM‏ وغسيله تتابعياً باستخدام ‎١-١ HCI‏ مولار ثم ‎NaHCO;‏ مشبع (؟ مل) ومحلول ملحي مشيع ‎٠١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على : ‎٠ ) N-adamantan-2-yl-2-butyl-6-chloronicotinamide ٠٠‏ مجم ‎AY‏ 0 .

‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) ‏ة‎ 0.87 (3H, 0. 1.24 1.34 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.71 (2H, 5), 1.82 (6H, d), 1.92 (2H, 5), 2.03 (2H, d), 2.77 (2H, 1), 4.05 (1H, 1), 7.38 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.43 (1H, d) MS m/e (M+H)+ = 347

‏؛ باستخدام المركب الوسيط (14) ومادة بادئة‎ )١( ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال‎ :aminoester J ‏مناسبة‎ ‎MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR & ‏المركب ٍِ الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎402: 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[6-butyl-5- VE | 0 0 0

HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamoyl) Or tR = 0.87 (3H, t), 1.02- pyridin-2-yl]-3- ow 1.65 1.48 (10H, m), 1.55 - piperidyl]acetic acid min 1.88 (9H, m), 2.11 - 2.27 (2H, m), , 2.75 (3H, 1), 2.88 (1H, d), 3.67 (1H, 5), 4.20 (2H, 1), 6.57 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.84 (1H, d), 12.07 (1H, s) (1£) ‏المركب الوسيط‎ 2-butyl-6-chloro-N-cyclohexylnicotinamide ° i

A

NS

Cl N ‏ونان‎ ‏تم تحضير المركب الوسيط (14) باستخدام طريقة مماثلة للطريقة المستخدمة في تحضير المركب‎

AY) ‏الوسيط‎ ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) ‏ة‎ 0.87 (3H, t), 1.09 - 1.36 (7H, m), 1.56 - 1.63 (3H, m), 1.70 - 1.74 (2H, m), 1.83 (2H, s), 2.78 (2H, t), 3.69 - 3.76 (1H, m), 7.38 (1H, d), ٠١ 7.70 (1H, d), 8.39 (1H, d)

MS m/e (M+H)" 295

‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط )10( ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS ‏مثال‎ ‎m/e "HNMR § ‏المركب ٍ: الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎386 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[5- vio | 4 9 0

HPLC | MHz, DMSO-d6) (cyclohexylcarbamoyl oe tR 0.78 - 0.97 (6H, m), | )-6-cyclopropyl- Yo =22m | 1.07-1.45 (7H, d), pyridin-2-yl]-3- in 1.55-1.90 (7H, d), piperidyl]acetic acid 2.10-2.23 (2H, m), 2.65-2.70 (1H, m), 2.84 - 2.91 (1H, m), 3.68 -3.71 (1H, m), 4.09 (1H, d), 4.17 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.88 (1H, d), 12.09 (1H, s) (10) ‏المركب الوسيط‎ 6-chdoro-N-cyclohexylnicotinamide

Ne ‏ب‎ ‎| 2

Cl N ‏(بالبراءة الدولية‎ 6-chloro-2-cyclopropylnicotinoyl chloride ‏تم بالتنقيط إضافة محلول من‎ ‏إلى محلول متقلب من‎ (J ¥.0) 0014 ‏ملي مول) في‎ ١ ‏جم؛‎ ..711( (٠.١ ‏ملء؛‎ +.7 +1) N-ethyldiisopropylamine 5 ‏ملي مول)‎ ٠.56 «Jw +. VV) cyclohexylamine ‏وتم تقليب‎ .nitrogen ‏م خلال فترةٍ دقيقتين تحت‎ 7١ ‏مل) عند‎ ©) THF ‏ملي مول) في‎ Teor ve

DCM ‏المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎

‏ثم‎ (Je V+) ‏مشبع‎ NaHCO; ‏مل) ثم‎ V+) ‏؟ مولار‎ HCI ‏وغسيله تتابعياً باستخدام‎ (J ٠١( ‏من خرطوشة فصل‎ Organic layer ‏وتم تجميع الطبقة العضوية‎ ٠ (Jee) ‏محلول ملحي مشبع‎ ‏مل) وتبخيرها للحصول على الناتج الخام‎ VO) phase separation cartridge ‏الطور‎ ‏التي ثم تجميعها وترشيحها‎ solid ‏للحصول على المادة الصابة‎ Eto ‏وتم سحق ذلك باستخدام‎ : ‏وتجفيفها تحت تفريغ للحصول على‎ ٠ ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ )779( 6-chloro-N-cyclohexyl-2-cyclopropylnicotinamide m/z (EI+) (M+H)+ = 279; HPLC tg = 2.43 min. ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال (١)؛ باستخدام المركب الوسيط )11( ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎ ‏مثال‎ ‎ME a 'H NMR § ‏الاسم‎ ١ ‏المركب‎ ‏رقم‎ ‎138 TH NMR (400.13 | 2-[(3S)-1-[5-2- ‘1

HPLC {R | MHz, DMSO-d6) | adamantylcarbamoyl)- oo 1 ‏يم‎ ‎=2.74min } 0.78 - 0.81 (2H, 6-cyclopropyl- CO m), 0.84-1.00 pyridin-2-yl]-3- (2H, m), 1.20- piperidyl]acetic acid 1.44 (2H, m), 1.51 (2H, d), 1.61 - 1.64 (1H, m), 1.71 (2H, 5), 1.83 (8H, d), 1.94 (2H, 5), 2.05 - 2.22 (4H, m), 2.42 - 2.46 (1H, m), 2.65 - 2.71 (1H, m), 2.88(1H, t), 4.01 (1H, 1), 4.10 (1H, d), 4.18 (1H, d), 6.52 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.86 (1H, d),12.01 (1H, vbs). ys

Yava

- 74+ - (11) ‏المركب الوسيط‎

N-adamantan-2-yl-6-chloro-2-cyclopropylnicotinamide oO 2

Cl N ‏تم تحضير المركب الوسيط )11( باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب‎ . (1 °) ‏الوسيط‎ oo m/z (EI+) (M+H)+ = 331; HPLC tr = 2.92 min. ‏وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال )0( ¢ باستخدام المركب الوسيط (17) ومادة بادئة‎ :aminoester ‏مناسبة ل‎

MS m/e ‏مثال‎ ‏ركم‎ ‎454 1H NMR (400.13 2-[(3S)-1-[6- YY

HPLC tR | MHz, DMSO-d6) cyclopropyl-5- oo ‏لل‎ Ao =1.75min | 0.78 - 0.81 (2H, m), | [[(2r,55)-5-hydroxy-2- ‏بع‎ ‎0.91 (1H, q), 0.97 adamantyl]carbamoyl] (1H, t), 1.25 (2H, s), | pyridin-2-yl]-3- 1.33 (2H, d), 1.41 piperidyljacetic acid (1H, s), 1.63 (4H, d), 1.73 (2H, d), 1.79 (2H, d), 1.94 (1H, 5), 1.98 (2H, d), 2.06 (2H, s), 2.10 - 2.15 (1H, m), 2.17 - 2.22 (1H, m), 2.41 - 2.46 (1H, m), 2.68 (1H, d), 2.88 (1H, d), 3.92 (1H, t), 4.09 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.37 (1H, s), 6.51 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.83 (1H, d), 11.99 (1H, bs)

‎Y Y oo —‏ — المركب الوسيط ‎(1V)‏ ‎Trans-4-chloro-2-cyclopropyl-N-((2r,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)nicotinamide‏ ‏0 ‏ض © ‎Cl N‏ تم تحضير المركب الوسيط باستخدام طريقة مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركب الوسيط 0 ) “> ( . ‎m/z (E+) (M+H)+ = 347; HPLC tg = 1.86 min.‏ مثال ‎١١8‏ ‎2-[(3R)-1-[5-(Cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1}-3-‏ ‎piperidyl] acetic acid‏ ‎LO‏ ‏0 0 ‎T Oo‏ ‎CL‏ © 0 أ تم خلط ‎6-Chloro-N-cyclohexyl-2-propylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide‏ (المركب الوسيط ‎can VET 7‏ 5.176 ملي مول)؛ ‎methyl-(R)-3-piperidine acetate hydrochloride s‏ )+ 4.+ ‎(aan‏ 5.776 ملي مول) 5 ‎KoCO3‏ )¥ 4 جم ‎١.548‏ ملي مول) ‎butyronitrile‏ في أنبوب ميكروويف وتقليبه عند ‎١7١‏ م لمدة ساعتين. ولقد تغير الخليط من خليط أبيض قابل للذوبان بشكل ‎١‏ ضعيف إلى محلول برتقالي. وتم تبخير معظم ال ‎butyronitrile‏ تحت ضغط مخفض. وتمت إضافة ‎٠١( elo‏ مل) وتم استخلاص الناتج في ‎EtOAc‏ (مرتان ‎(Jo 660 X‏ وغسيله بمحلول ملحي ض 7

‎٠ )‏ مل ( وتجفيفه على ‎MgSO;‏ وترشيحه وتبخيره تحثت ضغط مخفض للحصول على ‎Cu)‏ ‏برتقالي. وتم التحميل المسبق على ‎celite‏ وتنقيته ب ‎chromatography‏ عمود وميض ‎«Si0;)‏ ‏وتصفية تتابعية تدريجية ‎luent gradient‏ : من ‎ja‏ / إلى ‎(EtOAc hexane 78 ٠‏ للحصول على : ‎methyl 2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]‏ ‎acetate‏ ‏كزيت أصفر بشكل طفيف تم تبلره للحصول على مادة صلبة بيضاء ‎white solid‏ )1.10 جم؛ ‎(Lov‏ ‏وتم بعد ذلك إذابة الخليط الخام في ‎(Je Yo) THF‏ تحت ‎AN)‏ وعاء زجاجي جاف وتمت إضافة ‎٠‏ محلول ‎١‏ عياري من ‎(Jw 7.97( LIHMDS‏ 7.97 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎Mel‏ )149 ميكرولترء ‎7.١١‏ ملي مول) وتم تقليب المحلول الأصفر الرائق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم إيقاف التفاعل وتقسيمه بين ‎١( EtOAC‏ 5 مل) و1111,01 مائي مشبع ‎(de ٠١(‏ وتم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ باستخدام ‎EtOAc‏ (مرتان ‎Yo X‏ مل) وتم تجفيف ‎١‏ الطبقات العضوية المشتركة على ,118:50 وترشيحها وتبخيرها للحصول على صمغ أصفر رائق. ولقد أدت التنقية ب ‎chromatography‏ عمود وميض (:510؛ مع تصفية تتابعية تدريجية: ‎‘hexane‏ ‎(EtOAc‏ 7230 إلى 7850 ‎(EtOAc‏ إلى الحصول على : ‎methyl 2-[(3R)-1-[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-‏ ‎piperidyl]acetate‏ ‏فخ

‎7١ -‏ - كصمغ عديم اللون ‎YE cane tov)‏ %( . وتمت إذابة الصمغ في ‎methanol‏ وتمت إضافة محلول ماثي ‎aqueous solution‏ ؟ عياري من ‎NaOH‏ )71.¥ ملء؛ 9.77 ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. ولم يظهر ‎TLC‏ مزيد من المادة البادئة ‎starting‏ ‏08©21. وتم تبخير ال ‎MeOH‏ تحت ضغط مخفض وتم تحميض المحلول المتبقي حتى رقم ‎pH‏ ‏0 4.1. وتم استخلاص الناتج في ‎DCM‏ (مرتان ‎Yo X‏ مل) وغسيله بمحلول ملحي ‎٠١(‏ مل) وتجفيفه على ,14850 وتبخير المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على : ‎2-[(3R)-1-[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]‏ ‎acetic acid‏ كصمغ عديم اللون ‎colourless gum‏ وتم سحقه في ‎ether‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء ‎voy) ٠١‏ مجم؛ ‎(Zax‏ ‎(3H, t), 1.00 - 1.09 (2H, m), 1.25 - 1.40 (2H,‏ 50.94 (و01180-2 ‎'H NMR (400.13 MHz,‏ ‎m), 1.47 - 1.55 (4H, m), 1.56 - 1.81 (8H, m), 1.84 - 1.91 (2H, m), 2.20 - 2.26 (2H, m),‏ ‎(4H, m), 2.95 (1H, m), 2.97 - 3.11 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.27 (1H, 4d), 6.50‏ 2.90 - 2.70 ‎(1H, d), 7.23 (1H, d), 12.22 (1H, br s)‏ ‎MS m/e 4 Vo‏ وتم تحضير المثال التالي بطريقة مماثلة للمثال ‎(VIA)‏ باستخدام المركب الوسيط )1( ومادة بادئة ‎starting material‏ مناسبة ل ‎:aminoester‏

-YYA -

MS ‏مثال‎ ‎m/e 'HNMR 8 ‏المركب ] الاسم‎

MH" ‏رقم‎ ‎434 | 1H NMR (400.13 MHz, | 2-[(3S)-1-[5- 174

DMSO0-d6) 0.94 (3H, 0. | (cyclohexyl-methyl- 9 1.05 - 1.11 (2H, m), | carbamoyl)-6- op Pa 1.20 - 1.30 (2H, m), | propylsulfanyl- ١ ١ 1.41 - 1.51 (4H, m), | pyridin-2-yl]-3- 5 1.56 - 1.69 (8H, m), | piperidyl]acetic acid 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.14 - 2.26 (2H, m), 2.65 - 2.85 (4H, m), 2.85 -2.95 (1H, m), 2.99 - 3.09 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.28 (1H, ‏ول‎ ‎6.50 (1H, d), 7.23 (1H, d), 12.15 (1H, br s) (VV) ‏مثال‎ ‎[(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-Methoxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl] -6-(propylthio) pyridin-2-yl} piperidin-3-yl]acetic acid 0

N _N 5 ©

N

0 : ‏رز‎ 0” \ sla ‏ملي مول) في‎ ١-9 ‏جمء‎ 1 ( sodium hydroxide ‏إضافة محلول‎ dropwise ‏تم بالتنقيط‎ : ‏من‎ stirred solution ‏إلى محلول متقلب‎ (Ja ..40) methyl [(35)-1-{5-[((2r,55)-5-methoxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6- (propylthio)pyridin-2-yl} piperidin-3-yl]acetate

-Yva - (المركب الوسيط 19؛ 97 مجم؛ ‎VA‏ ++ ملي مول) في ‎(Je ©) MeOH‏ عند ‎VA‏ م خلال فترة دقيقة. وتم تقليب المحلول الناتج عند 8٠م‏ لمدة £0 ساعة. وتم تضبيط خليط التفاعل حتى رقم ‎pH‏ 0.£ باستخدام ‎Y HCI‏ مولار وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(de 5 ١( EtOAc‏ وغسيله تتابعياً بماء ‎To)‏ مل) ثم محلول ملحي مشبع ‎Yo)‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎layer ٠‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتمت تتقية الناتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎silica «Phenomenex Gemini 018 1108 (axia)‏ © ميكروء بقطر ‎YY‏ مم؛ وبطلو ‎٠٠١‏ مم)؛ باستخدام مخاليط قطبية ‎decreasingly polar mixtures‏ بشكل متناقص من الماء (تحتوي على ‎MeCN )7 0.5 NH;‏ كمواد تصفية تتابعية. وتم تركيز الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب تحت ضغط مخفض لإزالة كتلة ال ‎(CH3CN‏ وتم تضبيط ‎٠‏ المحلول عديم اللون حتى رقم ‎pH‏ 4.5 باستخدام ‎١ HCI‏ مولار وفصل المادة الصلبة البيضاء بالترشيح وغسيلها بماء (مرتان ‎(do © X‏ وتجفيفها تحت تفريغ للحصول على : ‎[(3S)-1-{5-[((2r,55)-5-methoxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6-(propylthio)‏ ‎pyridin-2-yl}piperidin-3-yl]acetic acid‏ كمادة صلبة بيضاء. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) ‏ة‎ 0.95 (3H, 0. 1.21 - 1.33 (1H, m), 1.40 - 1.53 (3H, m), 1.58 - 1.77 (9H, m), 1.80 - 2.00 (4H, m), 2.14 - 2.26 (3H, m), 2.39 - 2.45 (2H, m), 2.70 - 2.75 (1H, m), 2.91 - 3.13 (9H, m), 4.01 - 4.04 (1H, m), 4.11 - 4.19 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 6.51 (1H, d), 7.27 (1H, d), 12.09 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tr = 2.67 min

Yyaivia

- .رس المركب الوسيط ‎(TA)‏ ‎6-chloro-N-((2r,5s)-5 -methoxyadamantan-2-yl)-N-methyl-2-(propylthio)nicotinamide‏ ‎and 6-chloro-N-((2r,5s)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)-N-methyl-2-(propylthio)‏ ‎nicotinamide‏ ‎J‏ ‎ENGNG‏ ‎TL‏ ‎IO‏ ‏0 ‏‘ تم بالتنقيط إضافة : ض

‎6-chloro-N-((2r,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-(propylthio)nicotinamide‏ (المركب الوسيط ‎TA OY‏ + جم؛ ‎١‏ ملي مول) إلى ‎sodium hydride‏ (مشتت 710 في زيت) (47 ‎٠.‏ ‎٠.٠١١ aa‏ ملي مول) في ‎(Je ©) DMF‏ وتبريده حتى صفر درجة مئوية خلال فترة دقيقتين تحت ‎nitrogen)‏ وتمت تدفئة المعلق الناتج وتقليبه عند ‎7١‏ م لمدة ساعة. وتم خفض درجة الحرارة حتى صفر درجة مئوية وتمت إضافة ‎٠١٠ «de +. +19) methyl iodide‏ ملي ‎(Use‏ على مرةٍ واحدة وتمت تدفئة المعلق وتقليبه عند ‎7١‏ م ‎VA Baal‏ ساعة أخرى. وتم تخميد خليط التفاعل ب ‎loride‏ ‎Sle ammonium‏ مشبع ( © مل) وتخفيفه بعد ذلك باستخدام ‎(Je 50( EtOAc‏ وغسيله تتابعياً بماء ( ‎٠‏ مل) ثم محلول ملحي مشبع ‎٠١(‏ مل). وتم تخفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎Vo‏ 118504 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام. وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى ‎EtOAc 7٠٠٠‏

‏في 0014. وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف ‎dryness‏ للحصول على : ‎6-chloro-N-((2r,5s)-5-methoxyadamantan-2-yl)-N-methyl-2-(propylthio)nicotinamide.‏

: clear glass ‏كزجاج رائق‎ )719 cpa ٠.0 VY) 6-chloro-N-((2r,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-N-methyl-2-(propylthio)nicotinamide. ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ (ZVY ‏جم؛‎ +7) 6-chloro-N-((2r,5s)-5-methoxyadamantan-2-yl)-N-methyl-2-(propylthio)nicotinamide. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 8 0.97 (1H, t), 1.49 - 1.55 (2H, m), 1.61 - 1.77 (8H, m), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.15 - 2.20 (1H, m), 2.39 - 2.46 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.11 - 3.16 (5H, m), 3.95 - 4.15 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 409; HPLC tg = 2.88 min 6-chloro-N-((2r,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-N-methyl-2-(propylthio)nicotinamide. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 0.97 (1H, 0. 1.46 - 1.52 (2H, m), 1.59 - 1.77 (8H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.10 - 2.14 (1H, m), 2.29 - 2.37 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.14 (2H, 1), 3.95 - 4.12 (1H, m), 4.41 (1H, 5), 7.29 (1H, d), 7.64 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 395; HPLC tg = 2.42 min (19) ‏المركب الوسيط‎

Methyl [(3S)-1-{5-[((2r,55)-5-methoxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6- (propylthio)pyridin-2-yl} piperidin-3-yl]acetate 0 0”

A

QL

© jain

Yava

تمت إضافة : ‎6-chloro-N-((2r,5s)-5 -methoxyadamantan-2-yl)-N-methyl-2-(propylthio)nicotinamide.‏ ‎VA can +. VE )‏ + ملي مول) ‎.(S)-methyl 2-(piperidin-3-yl)acetate‏ وتدفئة ‎+.+0Y) HCL‏ ‎7١7 can‏ ملي مول) ‎NV can vo AA) potassium carbonate s‏ ++ ملي مول) في ‎butyronitrile‏ ‎٠‏ (؟ مل) ‎sia‏ ف م خلال فترة ساعة تحت 0100860. وتم تقليب المعلوّ , الناتج عند ‎NY‏ م لمدة ‎VIA‏ ساعة. وتم تقليب خليط التفاعل باستخدام ‎(Ja © +) BOA‏ وغسيله تتابعياً بماء ‎Yo)‏ مل) ثم محلول ملحي ‎(Je ٠١( brine‏ . وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ,14880 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام إلى : ‎methyl [(35)-1-{5-[((2r,5s)-5 -methoxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6-‏ ‎(propylthio)pyridin-2-yl} piperidin-3-yljacetate‏ ‎Vv)‏ مجم؛ ‎A ٠٠‏ كصمغ أصفر. ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 530; HPLC tg = 3.13 min‏ مثال ‎(YVY)‏ ‎[(3S)-1-{5-[((2r,55)-5 -Hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6-(propylthio)‏ ‎pyridlin-2-yl} piperidin-3-yl]acetic acid‏ 0 2 ‎N _N ¢‏ ربل رز ‎“OH‏

٠ - ٠ AY) ele ‏ملي مول) في‎ ٠.159 aa ‏تن‎ ) sodium hydroxide ‏تم بالتنقيط إضافة محلول‎ : ‏من‎ stirred solution ‏إلى محلول متقلب‎ (Je methyl [(35)-1-{5-[(5 -hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl] -6-(propylthio) pyridin-2-yl}piperidin-3-yl]acetate ‏م خلال فترة دقيقة واحدة. وتم تقليب‎ ١ YA ‏عند‎ (Ja ° ) MeOH ‏ملي مول) في‎ YY ‏مجم؛‎ ١١7١ ) 5 ‏باستخدام‎ £.0 pH ‏ساعة. وتم تضبيط خليط التفاعل حتى رقم‎ ٠١ ‏م لمدة‎ VA ‏المحلول الناتج عند‎ sequentially ‏مل) وغسيله تتابعياً‎ ) EtOAc ‏؟ مولار وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ HCI organic ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ (Je ٠ ( ‏ومحلول ملحي مشبع‎ (Je ٠١( ela ‏باستخدام‎ ‎DCM ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتمت إذابة البقية في‎ MgSO, ‏على‎ layer ‏لإزالة‎ nylon millipore filter ‏وترشيح المعلق الخفيف من خلال مرشح نيلون غشائي‎ )لم٠١(‎ ٠ : ‏ولقد أدى التبخير إلى الحصول على الناتج من‎ solid ‏المادة الصلبة‎ ])39-1-15-]))2.,59(-5 -hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl] -6-(propylthio) pyridin-2-yl} piperidin-3-yljacetic acid ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ (% aA ‏مجم؛‎ YY ) 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-de) ‏ة‎ 0.95 (3H, t), 1.24 - 1.29 (2H, m), 1.41 - 1.52 (3H, m), 1.57 - 1.72 (8H, m), 1.82 - 2.00 (4H, m), 2.10 - 2.26 (3H, m), 2.30 - 2.35 (2H, m), 2.69 - 2.75 (1H, m), 2.90 - 3.11 (6H, m), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.11 - 4.88 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.38 (1H, 5), 6.51 (1H, d), 7.26 (1H, d), 12.09 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tg = 2.29 min

Yava

(V+) ‏المركب الوسيط‎

Methyl [(3S)-1-{5-[((2t,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6- (propylthio)pyridin-2-y1} piperidin-3-yl]acetate 0 4 ف ‎N _N‏ رلك ‎FO‏ ‎“OH‏ ‏© تم إضافة : ‎6-chloro-N-((2r,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-N-methyl-2-(propylthio)nicotinamide.‏ ‎can +.YAQ)‏ لا ملي مول) إلى ‎(S)-methyl 2-(piperidin-3-yl)acetate‏ رو ‎potassium‏ ‎can +.V0£) carbonate‏ 07.¥ ملي مول) في ‎(Ja ©) butyronitrile‏ مُسخن حتى ‎Vr.‏ م خلال فترة ساعة تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند ‎٠“١‏ م لمدة 118 ساعة. وتم تخفيف ‎٠‏ خليط التفاعل باستخدام ‎١( BOA‏ © مل) وغسيله تتابعياً بماء ‎Yr)‏ مل) ومحلول ملحي ‎brine‏ ‎٠١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ,14850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام ‎٠‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى ‎EtOAc ٠‏ في ‎.DCM‏ وتم تبخير ‎J‏ لأجزاء النقية ‎pure‏ ‎Ja fractions‏ الجفاف للحصول على : ‎methyl [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6-‏ ‎(propylthio) pyridin-2-yl}piperidin-3-yl]acetate‏ كمادة صلبة بيضا ‎oe‏ ‎yiva‏

~Yro - 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) ‏ة‎ 0.95 (3H, t), 1.27 - 1.32 (1H, m), 1.41 - 1.52 (3H, m), 1.58 - 1.70 (9H, m), 1.79 - 2.00 (4H, m), 2.11 (1H, s), 2.25 - 2.36 (4H, m), 2.71 - 2.77 (1H, m), 2.90 - 3.10 (6H, m), 3.62 (3H, 5), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.11 - 4.17 (1H, m), 4.22 - 4.28 (1H, m), 4.38 (1H, s), 6.52 (1H, d), 7.27 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 516; HPLC tg = 2.68 min ° (YVY) ‏مثال‎ ‎{(3S)-1-[5-(Adamantan-1-ylcarbamoyl)-6-(propylthio)pyridin-2-yl]piperidin-3-yl} acetic acid

LA

Os oe ١ ~

N N : ‎٠‏ تم بالتنقيط إضافة محلول ‎٠.76 can +. 0 0Y) lithium hydroxide‏ ملي مول) في ماء ‎١(‏ مل) ‏إلى محلول متقلب من : ‎methyl {(35)-1-[5-(adamantan-1-ylcarbamoyl)-6-(propylthio)pyridin-2-yl]piperidin-3-‏ ‎yl} acetate‏ (المركب الوسيط ‎١.47 cama Yo VY‏ ملي مول) في ‎(Jw Y) THF 5 (J ¥) MeOH‏ عند 1 18م خلال 55% دقيقة واحدة. وتم تقليب المحلول الناتج عند 8٠م‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. وتم تضبيط ‎EtOAc‏ ) 54 مل) وغسيله تتابعياً باستخدام ‎Ye ) ela‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ) ‎(Je ١‏ . وتم ‎yiva‏

- yy -

تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على : ‎{(3S)-1-[5-(adamantan-1 -ylcarbamoyl)-6-(propylthio)pyridin-2-yl]piperidin-3 -yl}acetic‏ ‎acid‏

‎YA )‏ مجم ‎A ١‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 80.95 (3H, t), 1.21 - 1.49 (2H, m), 1.55 - 1.70 (9H,‏ ‎m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 1.99 - 2.06 (9H, m), 2.11 - 2.25 (2H, m), 2.70 - 2.76 (1H, m),‏ ‎(3H, m), 4.19 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.31 (1H, 5), 7.53 (1H, d)‏ 3.03 - 2.87 ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 472; HPLC tg = 3.12 min‏ المركب الوسيط ‎(V1)‏ ‎N-adamantan-1-yl-2,6-dichloronicotinamide ٠‏ 0 ‎cr‏ ‎CONT Ney‏ تمت إضافة ‎2,6-dichloronicotinoyl chloride‏ ) 4.71 جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ‎DCM‏ ‎(J ¥ +)‏ بالتنقيط إلى معلق متقلب من ‎٠١ can 7.07( l-aminoadamantane‏ ملي مول) ‎YE «dw 4019( N-ethyldiisopropylamine‏ ملي مول) في ‎٠١( DCM‏ مل) عند صفر درجة ‎ve‏ مثوية خلال فترة ‎Yo‏ دقيقة تحت «010086. وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ )+ +0 مل) وغسيله تتابعياً بماء ‎Veo)‏ ‎(J‏ ومحلول ملحي )00 ‎(Jw‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية على 148507 وترشيحها وتبخيرها

- لا للحصول على الناتج الخام ‎٠‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى م ‎Et,0‏ في ‎-DCM‏ وتم تبخير ‎١‏ لأجزاء النقية ‎pure‏ ‎Ja fractions‏ الجفاف ‎dryness‏ للحصول على: ‎0.0V) N-adamantan-1-yl-2,6-dichloronicotinamide‏ جم 1 ‎A‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 51.63 - 1.67 (6H, m), 2.01 - 2.08 (9H, m), 7.61 (1H, ٠‏ ‎d), 7.90 (1H, d), 8.12 (1H, 5)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 366; HPLC tg = 2.66 min‏ المركب الوسيط ‎(YY)‏ ‎N-adamantan-1-yl-6-chloro-2-(propylthio)nicotinamide‏ ‏0 ‎or‏ ‏ب ‎N §‏ )0 .1 تم بالتنتقيط إضافة ‎٠ Ja +. £49) 1-propanethiol‏ 50.9 ملي مول) إلى : ‎٠.17( N-adamantan-1-yl-2,6-dichloronicotinamide‏ جم © ملي مول)و | ‎potassium‏ ‎٠ Y) carbonate‏ جم ‎YO‏ ملي ‎(Use‏ في ‎١ °) butyronitrile‏ مل) عند ‎7١‏ م خلال فترة دقيقتين تحت ‎onitrogen‏ وتم تسخين المعلق الناتج عند ‎١5٠١‏ م لمدة ساعتين. ‎vo‏ وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 20/6 ‎T+)‏ مل) وغسيله تتابعياً بماء ‎(Je ٠١(‏ ومحلول

ملحي مشبع ‎٠١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ,1/850 وترشيحها

- YYA - : ‏وتبخيرها للحصول على‎ ‏كمادة صلبة‎ (ZV + + ‏جم؛‎ Y.Y)) N-adamantan-1-yl-6-chloro-2-(propylthio)nicotinamide ‏بيضا ع‎ 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 60.97 (3H, 0. 1.61 - 1.66 (8H, m), 2.01 - 2.07 (9H, m), 8.04 (2H, 1), 7.24 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.94 (1H, 5) m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tg = 3.30 min (YF) ‏المركب الوسيط‎ methyl {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ylcarbamoyl)-6-(propylthio)pyridin-2-yl]piperidin-3- yl}acetate 0 =

N N § \ ‏ملي‎ ١ ‏جم؛‎ +.¥10) N-adamantan-1-yl-6-chloro-2-(propylthio)nicotinamide ‏تمت إضافة‎ -(S)-methyl 2-(piperidin-3-yl)acetate ‏مول) إلى‎ ‏ملي مول)‎ ١ ‏جم؛‎ ١ £10) potassium carbonate y (Use ‏ملي‎ ١ spa 0.19 4( HCI ‏وتم تسخين‎ ‏م لمدة ساعتين.‎ ١٠٠5١ ‏عند‎ (Ja ‏(؛‎ butyronitrile ‏في‎ ‏مل) ومحلول‎ ١ ) ‏مل) وغسيله تتابعياً بما ع‎ ©. ) EtOAc ‏وتم 84% 4 تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ Vo ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية على 14850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على‎ ٠١( ‏ملحي‎

- ye - ‏مع تصفية تتابعية‎ silica ‏وميض على‎ chromatography ‏الناتج الخام. وتمت تنقية الناتج الخام ب‎ ‏حتى‎ pure fractions ‏وتم تبخير الأجزاء النقية‎ hexane ‏في‎ EtOAc 75 ٠ ‏تدريجية من صفر إلى‎ . ‏الجفاف للحصول على‎ methyl {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ylcarbamoyl)-6-(propylthio)pyridin-2-yl]piperidin-3- yl} acetate . ‏جم « ¢£ %( كمادة صلبة بيضاء‎ ٠ 7١ 5( 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 50.96 (3H, t), 1.22 - 1.33 (1H, m), 1.37 - 1.48 (1H, m), 1.55 - 1.69 (9H, m), 1.76 - 1.91 (2H, m), 1.99 - 2.06 (9H, m), 2.23 - 2.35 (2H, m), 2.72 - 2.78 (1H, m), 2.87 - 3.02 (3H, m), 3.61 (3H, s), 4.18 (1H, d), 4.26 (1H, d), 6.46 (1Hyd), 7.31 (1H, s), 7.54 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tg = 3.54 min ( ١ YY) ‏مثال‎ ‎385)-1-[6-(Propylthio)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl]piperidin-3- yl}acetic acid , =

N N S

> vo

74.0 ‏مل)‎ 00٠( ele ‏ملي مول) في‎ ٠١794 ‏جم؛‎ +. 00) lithium hydroxide ‏تم بالتنقيط إضافة محلول‎ : ‏إلى محلول متقلب من‎ methyl {(35)-1-[6-(propylthio)-5 -(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl] piperidin-3-yl} acetate ‏م خلال فترة دقيقة‎ VA ‏مل) عند‎ Y) THF 5 ‏مل)‎ ¥) MeOH ‏ملي مول) في‎ ١47 ‏مجم؛‎ YAA) ١ ‏ساعة.‎ ٠١ ‏م لمدة‎ VA ‏واحدة. وتم تقليب المحلول الناتج عند‎ ‏؟ مولار وتم تخفيف خليط التفاعل‎ HCI ‏باستخدام‎ ¢.© pH ‏وتم تضبيط خليط التفاعل حتى رقم‎

Ye. ) ‏ومحلول ملحي مشبع‎ (Je ١ ) ‏مل) وغسيله تتابعياً باستخدام ماء‎ SA ) EtOAc ‏باستخدام‎ ‏على ,1/850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على‎ organic layer ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ : ٠ {(35)-1-[6-(propylthio)-5 -(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl]piperidin-3- yl}acetic acid ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ )7٠٠0 ‏مجم؛‎ VY) 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 50.95 (3H, 0. 1.25 - 1.88 (11H, m), 2.13 - 2.25 (2H, m), 2:72 - 2.77 (1H, m), 2.85 - 3.02 (3H, m), 3.33 - 3.40 (2H, m), 3.84 - 3.90 (3H, m), 4.21 (1H, d), 4.30 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.91 (1H, d), 12.18 (1H, 5) m/z (ESI+) (M+H)+ = 422; HPLC tg = 2.05 min

المركب الوسيط ‎(VE)‏ ‎2,6-dichloro-N-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)nicotinamide‏ رز 1 ‎or‏ ‏27 ‎N Cl‏ 0 تمت إضافة محنول من ‎£.YY) 2,6-dichloronicotinoyl chloride‏ جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) ‎٠‏ في ‎Y+) DCM‏ مل) بالتتقيط ‎dropwise‏ إلى محلول متقلب ‎stirred suspension‏ ومن ‎Y.+¥) 4-aminotetrahydropyran‏ جي ‎٠١‏ ملي مول) 5 ‎N-ethyldiisopropylamine‏ )14.£ جم ‎Y¢‏ ملي مول) في ‎(Je ١ ) DCM‏ عند صفر درجة مئنوية . خلال فترة ‎١‏ دقيقة تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠ ) DCM‏ مل) وغسيله تتابعياً بماء ) 5 مل) ‎٠‏ ومحلول ملحي مشبع )04 مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ,14850 وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام. وتمت تتقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ‏وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى ‎EtOAc 7٠٠١‏ في ‎DCM‏ وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على : ‎6-dichloro-N-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)nicotinamide‏ ,2 كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 81.43 - 1.53 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.37 - 3.43‏ ‎(2H, m), 3.83 - 3.88 (2H, m), 3.91 - 4.00 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.65 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 273; HPLC tg = 1.28 min‏ ‎Yyivi‏

المركب الوسيط ‎(Vo)‏ ‎6-chloro-2-(propylthio)-N-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylnicotinamide‏ ‎Sol‏ ‎Or‏ ‏2 ‎Cl N N‏ تم إضافة ‎١( sodium hexamethyldisilazide‏ مولار في ‎(THF‏ )2 مل؛ 9 ملي مول) إلى محلول © من ‎1-propanethiol‏ ( 84 جم؛ 4 ملي مول) في ‎DMF‏ تحت ‎.nitrogen‏ وتم إضافة هذا المحلول إلى محلول من ‎Y.4Y) 2,6-dichloro-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylnicotinamide‏ جم؛ 4 ملي مول) في ‎(Jo V £) DMF‏ تحت ‎Np‏ وتقليبه لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 106 ‎(Ja ٠٠١(‏ وغسيله تتابعياً بماء ‎(do 5 ١(‏ ومحلول ملحي ‎١(‏ © مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . ‎٠‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى ‎EtOAc 75٠‏ في ‎DCM‏ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : ‎cam 7.٠١( 2,6-dichloro-N-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylnicotinamide‏ 797) كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 50.97 (3H, 1), 1.45 - 1.55 (2H, m), 1.59 - 1.68 (2H,‏ ‎m), 1675 - 1.79 (2H, m), 3.04 (2H, 1), 3.34 - 3.43 (2H, m), 3.84 - 3.96 (3H, m), 7.29 (1H,‏ ‎d), 7.78 (1H, d), 8.49 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 315; HPLC tg = 2.17 min‏ المركب الوسيط ‎(V1)‏

- yey -

Methyl {(3S)-1-[6-(propylthio)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl] piperidin-3-yl} acetate ‏لل ما‎ 0 ~

N N { : ‏تم إضافة‎ ‎6-chloro-2-(propylthio)-N-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)nicotinamide ~~ ©‏ ) 8 جم 10« ملي مول) إلى ‎.(S)-methyl 2-(piperidin-3-yl)acetate‏ وتم تسخين ‎CAA aa VAS ) HCI‏ ملي مول) 5 ‎can +.1+V) potassium carbonate‏ 7.97 ملي مول) في ‎Y) butyronitrile‏ مل) عند 160 م خلال فترة ؛ ساعات. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Jo 5 ١( DCM‏ وغسيله تتابعياً بماء ‎٠١(‏ مل) ومحلول ملحي ‎7١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO, ٠١‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى ‎MeOH: 7٠٠١‏ ‎: ‏في عصة*«عط. وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على‎ )١ :19( EtOAc methyl {(3S)-1-[6-(propylthio)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl] piperidin-3-yl} acetate ‎٠.7١ 3 ١‏ جم؛ 71( كمادة صلبة بيضاء.

- Yee - 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 60.95 (3H, t), 1.23 - 1.34 (1H, m), 1.37 - 1.93 (10H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.73 - 2.79 (1H, m), 2.86 - 3.00 (3H, m), 3.33 - 3.41 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.83 - 3.93 (3H, m), 4.19 (1H, d), 4.29 (1H, d), 6.50 (1H, ‏نل‎ 7.64 (1H, m), 7.92 (1H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 436; HPLC tg = 2.46 min ° { "7: ) ‏مثال‎ ‎[(3S)-1-{5-[Methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbamoyl]-6-(propylthio)pyridin-2-yl} ‎piperidin-3-ylJacetic acid , 3 0 0 _

N N N

1.7) ‏ملي مول) في ماء‎ 7.٠ can ٠7١( sodium hydroxide ‏ثم بالتنقيط إضافة محلول‎ ٠ مل) إلى محلول متقلب من : ‎methyl [(35)-1-{5-[methyl(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)carbamoyl]-6-(propylthio)pyridin-‏ ‎2-yl}piperidin-3-yl]acetate‏ ‎YAY)‏ مجم؛ ‎١75‏ ملي ‎(Use‏ في ‎MeOH‏ )© مل) عند ‎VA‏ م خلال فترةٍ دقيقة واحدة. وتم تقليب ‎١‏ المحلول الناتج عند ‎VA‏ م لمدة ‎Yo‏ ساعة. وتم تضبيط خليط التفاعل حتى رقم ‎pH‏ 0.£ باستخدام ‎Y HCI‏ مولار وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 20086 )+0 ‎(Ja‏ وغسيله تتابعياً باستخدام ماء ‎٠١(‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎٠١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية على ,14/850 وترشيحها ‎Yyivi‏

— Y ¢ ‏جم‎ — ‏مل) وترشيح‎ ١ ٠ ) DCM ‏إذابة البقية في‎ WW] ٠ ‏وتبخيرها للحصول على الناتج الخام‎ ‏ولقد أدى التبخير إلى‎ solid ‏غشائي لإزالة المادة الصلبة‎ nylon ‏المعلق الخفيف من خلال مرشح‎ : ‏الحصول على الناتج من‎ [(3S)-1-{5-[methyl(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)carbamoyl] -6-(propylthio)pyridin-2-yl} piperidin-3-yl]acetic acid . ‏كمادة صلبة بيضاء‎ (% ١٠ (ads YA ) 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 0.93 (3H, 0. 1.23 - 1.29 (1H, m), 1.40 - 1.92 (10H, m), 2.14 - 2.26 (2H, m), 2.67 - 3.55 (9H, m), 3.89 (2H, d), 4.15 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.36 - 4.66 (1H, m), 6.51 (1H, d), 7.26 (1H, d), 12.16 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ - 434: HPLC tg =2.13 min \. (VV) ‏المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-methyl-2-(propylthio)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)nicotinamide 0 > N lL

Cl N 5 : ‏تمت إضافة‎ ٠١١ ‏جسم‎ .٠١( 6-chloro-2-(propylthio)-N-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylnicotinamide ٠ ‏(مشتت 7760 في زيت )1.0 جم‎ sodium hydride ‏بالتنقيط إلى‎ (Je ‏(؛‎ DMF ‏ملي مول) في‎

1 ملي مول) في ‎DMF‏ )¥ مل) ومبرد حتى صفر درجة مئوية خلال فترة دقيقتين تحت «©0 وتقليبه لمدة ‎YO‏ دقيقة. وتمت إضافة ‎٠١١ «da 0.0 195( methyl iodide‏ ملي مول) على مرةٍ واحدة وتمت تدفئة المعلق وتقليبه عند ‎١7١‏ م لمدة ‎١77‏ ساعة. وتم تخميد خليط التفاعل باستخدام ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع )© مل) وتخفيفه بعد ذلك باستخدام ‎EtOAc‏ )+0 ‎٠‏ مل) وغسيله تتابعياً بماء ‎٠١‏ مل) ومحلول ملحي ‎٠١(‏ مل). وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى ‎EtOAc 7٠٠٠0‏ في ‎.DCM‏ وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على : ‎YY) 6-chloro-N-methyl-2-(propylthio)-N-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yDnicotinamide‏ £.+ جم 4( كمادة رائق عديم اللون. ‎(1H, t), 1.50 -‏ 1.18 ,لو ‎(3H + 3H,‏ 0.95ة ‎(Rotamers)‏ و01150-4 ‎'H NMR (400.13 MHz,‏ ‎(4H + 4H, m), 1.75 - 1.85 (2H + 2H, m), 2.67 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.07 - 3.18 (3H‏ 1.68 ‎3H, m), 3.27 - 3.37 (1H, m), 3.42 (1H + 1H, d), 3.81 (1H + 1H, d), 3.93 - 3.97 (1H +‏ + ‎1H, m), 4.53 - 4.63 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H + 1H, m), 7.64 - 7.68 (1H + 1H, m)‏ ‎m/z (ESH) (M+H)+ = 329; HPLC tg = 2.28 min‏ ‎S516‏ الوسيط ‎(YA)‏ ‎Methyl [(35)-1-{5-[methyl(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)carbamoyl]-6-(propylthio)pyridin-‏ ‎2-yl}piperidin-3-yl]acetate‏ ‎i‏ ‎NTs |‏ ©

: ‏تم إضافة‎ ‏جم؛‎ 0.4 A) 6-chloro-N-methyl-2-(propylthio)-N-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)nicotinamide ‏جم؛‎ +.YOY) HCI ‏وتم تسخين‎ (S)-methyl 2-(piperidin-3-yDacetate ‏ملي مول) إلى‎ ٠١١ ¥) butyronitrile ‏جم 8.45 ملي مول) في‎ » . Y) potassium carbonate 5 ‏ملي مول)‎ ١ (Jo 1+) DCM ‏خلال فترة ؛ ساعات. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ م١‎ ov ‏عند‎ (do © ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ 7١( brine ‏ومحلول ملحي‎ (do ٠١( ‏وغسيله تتابعياً بماء‎ ‏وتمت تتقية الناتج‎ ٠ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام‎ MgSO, ‏على‎ organic layer 7٠٠ ‏مع تصفية تتابعية تدريجية من صفر إلى‎ silica ‏وميض على‎ chromatography ‏الخام ب‎ : ‏وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على‎ DCM ‏في‎ EtOAc methyl [(35)-1-{5-[methyl(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)carbamoyl] -6-(propylthio)pyridin- 2-yl}piperidin-3-yl]acetate ‏كمادة صلبة بيضاء.‎ (Lov ca ٠ ٠ ) 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 60.94 (2H, t), 1.25 - 1.31 (1H, m), 1.44 - 1.93 (10H, m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 2.68 - 2.84 (4H, m), 2.88 - 3.11 (3H, m), 3.13 - 3.49 (2H, m), 3.83 3.94 (2H, M), 4.14 (1H, d), 4.24 - 4.27 (1H, m), 6.52 (1H, d), 7.26 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 450; HPLC tr = 2.52 min (Yvo) ‏مثال‎ ‎2-[(3S)-1-[6-Cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl] ‎carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid

‎-YE¢A -‏ م عر له 0 ‎F‏ 8 ِِ | 0 ‎N N S‏ إلى محلول من : ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[[(21,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl] carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yljacetate ‏مولار‎ Y sodium hydroxide ‏تمت إضافة‎ (Je ¥'+) methanol ‏ملي مول) في‎ ٠.04 cana Tee) 0 ‎٠٠١" (Ja 0.11)‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠7١‏ ساعة. وتم تحميض خليط التفاعل بحمض ‎١ citric‏ مولار ‎(Je Tv)‏ وتبخيره حتى نصف حجمه تقريباً ثم إضافة ‎(Ja 0+) ethyl acetate‏ وتم غسيل الخليط تتابعياً بماء (مرتان ‎Yo x‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎YO)‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها ‎. ‏كمسحوق أبيض‎ ( / YY « ‏مجم‎ ٠ ) ‏للحصول على الناتج المطلوب‎ ٠١ ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) ‏1.22-1.47ة‎ (7H, m), 1.55-1.64 (1H, m), 1.66-1.79 (3H, m), 1.81 — 2.25 (14H, m), 2.36 - 2.46 (2H, m), 2.55 - 2.64 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.36 - 3.40 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.7 - 3.85 (2H, m), 3.9-3.96 (1H, m), 6.12 (1H, d), 6.86 (1H, t), 7.6 (1H, d), 7.62 (1H, d), 12.15 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tg = 3.12 min. Vo

Yyiva

المركب الوسيط ‎(V4)‏ ‎6-chloro-2-cyclohexylsulfanyl-N-((2r,5s)-5 -hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مور : ‎IAN‏ ‎Cr :‏ و ‎Cl N 5‏ م تمت على مرة واحدة إضافة ‎sodium carbonate‏ لا مائية )£ ‎ca ٠١40‏ 771.77 ملي مول) إلى ‎2,6-dichloro-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3-carboxamide‏ 9 جي ‎ANA‏ ‏ملي مول) ‎AVA can ٠٠7 ) cyclohexyl mercaptan‏ ملي مول) في ‎DMF‏ ) 04 مل) تحت 08. وتم تقليب المعلق الناتج عند 20 م ‎sad‏ ساعات. وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎(Jo 10+) DCM‏ وغسيله تتابعياً بماء ‎Vo x lip)‏ ‎٠‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎VO)‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام الذي تم سحقه باستخدام ‎isohexane:FtOAc ٠4‏ للحصول على الناتج المطلوب )0.¥ ‎(aa‏ 190( كمسحوق أبيض. ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 1.32 - 1.5 (7H, m), 1.59 - 1.8 (10H, m), 1.94-2.05‏ ‎(5H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 3.7-3.85 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.39 (1H, 5), 7.25 (1H,‏ ‎d), 2.69 (1H, d), 8.23 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 421; HPLC tr = 2.7min.‏ ‎Yyivi‏

‎Yo. —‏ — المركب الوسيط ‎(A+)‏ ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5 -hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]‏ ‎pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate‏ ‏مر ‎NN A‏ ‎٠‏ تمت على مرة واحدة إضافة ‎potassium carbonate‏ لا مائية ‎+.4A0)‏ جم؛ ‎VAY‏ ملي مول) إلى ‎(S)-methyl 2-(pyrrolidin-3-yl)acetate hydrochloride‏ (لا 7 ‎٠.78 aa‏ ملي مول)و : ‎6-chloro-2-cyclohexylsulfanyl-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‎١ )‏ جم؛ 7.748 ملي ‎(Use‏ في ‎٠ )لم١ ©) butyronitrile‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند ‎1١١‏ م لمدة ‎٠‏ 7 أيام. وتم تبريد خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎(Jo 5 0( BIOAC‏ وغسيله تتابعياً بماء (مرّان ‎Tox‏ ‏مل) ومحلول ملحي مشبع ‎Vo)‏ مل) ‎٠.‏ وتم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ على ‎MgSO;‏ ‏وترشيحه وتبخيره إلى زيت برتقالي. وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ باستخدام ‎EtOAc‏ وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على : ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,55)-5 -hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]‏ ‎pyridin-2-yljpyrrolidin-3-yl]acetate‏ ‎VEL)‏ مجم؛ £09( كرغوة صفراء باهتة.

— Y ‏م‎ \ —_ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) § 1.22 - 1.45 (7H, m), 1.57-1.8 (10H, m), 1 .92-2.09 (7H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 3.1 (1H, dd), 3.36-3.44 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.66-3.84 (2H, m), 3.84 - 3.9 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.54(1H, d), 7.63 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 528; HPLC tg = 2.84 min. (A) ‏المركب الوسيط‎ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5 -(difluoromethoxy)-2-adamantyl] carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate 1 ‏ررد‎ 2 9 ‏ارب‎ 7 avs | ‏ا‎ 'ً ~

N N 5 ١

Y.VY ‏(ت مل‎ 2-(fluorosulphonyl)difluoroacetic acid ‏تم بالتنقيط إضافة محلول من‎ : ‏إلى محلول من‎ (Ja ‏لا مائي (؟‎ acetonitrile ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yljacetate ‏ملي مول) في‎ + YA cama ٠ V) copper (I) iodides ‏ملي مول)‎ ٠.786 ‏مجمء؛‎ ٠ ( ٠ ‏وتم تقليب‎ nitrogen ‏تحت‎ de Lu ‏م خلال فترة‎ 4© Ja ‏مل) وتدفئته‎ YY) ‏مائي‎ Y acetonitrile

‎Y 0 Y —‏ -_ المحلول الناتج عند £0 م لمدة ‎"٠0‏ دقيقة. وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام 2:06 )+0 مل) وغسيله تتابعياً بماء (مرتان ‎(Jo YO X‏ ومحلول ملحي مشبع ‎YO)‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام كزيت برتقالي. ‎٠‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من ‎٠‏ إلى ‎EtOAc Joo‏ في ‎.isohexane‏ وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على الناتج المطلوب )0 ‎TE‏ مجم؛ ‎Av‏ %( كرغوة صفراء باهتة ‎.pale yellow foam‏ ‎(8H, m), 1.43-1.52 (1H, m), 1.53-1.67‏ 1.34 - 1.1 ة ‎NMR (400.13 MHz, DMSO-dg)‏ 111 ‎GH, m), 1.72 - 1.83 (4H, m), 1.84 — 2.1 (11H, m), 2.4 - 2.58 (1H, m), 2.99 (1H, dd),‏ ‎(1H, m), 3.39 - 3.47 (1H, m), 3.5 (3H, 5), 3.54 - 3.7 (2H, m), 3.79 - 3.85 (1H,‏ 3.231-3.33 ‎m), 6.12 (1H, d), 6.75 (1H, 1), 7.48 (1H, d), 7.51 (1H, d). m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tg = 3.6 min. ‎(VV) ‏مثال‎ ‎2-[(3S)-1-[6-Cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl] ‎carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid ‎9 0 o_O XN ‏عر‎ ‎| H F

ZZ

N N 5 ‏افخق‎

_ Y o Y — : ‏إلى محلول من‎ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5 -(difluoromethoxy)-2-adamantyl] carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate

Y sodium hydroxide ‏تمت إضافة‎ (J ¥+) methanol ‏ملي مول) في‎ ٠.١٠ ‏مجمء‎ ٠ )

Yo ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ٠١١١٠ ‏ملء‎ 5. ) Wea 0 ‏ساعة.‎ ‏تقريباً ثم‎ dana ‏وتبخيره حتى نصف‎ (do To) ‏مولار‎ ١ citric ‏وتم تحميض خليط التفاعل بحمض‎ ‏ومحلول ملحي‎ (Ja Yo X (liye) ‏وتم غسيل الخليط تتابعياً بماء‎ (Ja © ١( ethyl acetate ‏إضافة‎ ‏على ,14880 وترشيحها وتبخيرها‎ organic layer ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ YO) ‏مشبع‎ ٠ ‏كرغوة بيضاء.‎ 0 Ao « ‏للحصول على الناتج المطلوب ) 6 مجم‎ 1H NMR (400.13 MHz, ‏(وة-1450‎ 6 1.26-1.5 (10H, m), 1.55-1.78 (4H, m), 1.8-2.08 (12H, m), 2.10-2.3 (4H, m), 2.75 (1H, dd), 2.97 (1H, dd), 3.68-3.78 (1H, m), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.18-4.3 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, 1), 7.60 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.07 (1H) s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tg = 3.28 min. (AY) ‏المركب الوسيط‎ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate

Yivia

— Y o ¢ — 1 Jon 0 0 ‏ب‎ N

EL

‏كل‎ ON” 5 ‏ملي مول) إلى‎ YT can ٠١145( ‏لا مائية‎ potassium carbonate ‏تمت على مرة واحدة إضافة‎ ‏جم ”© ملي مول) و:‎ +. £74) (S)-methyl 2-(piperidin-3-yl)acetate hydrochloride 6-chloro-2-cyclohexylsulfanyl-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3 -carboxamide ‏م لمدة‎ ١١١ ‏مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند‎ 10) butyronitrile ‏ملي مول) في‎ 7.74 ea) ٠ ‏أيام.‎ ¥ (do 30 X ‏(مرتان‎ elas ‏مل) وغسيله‎ *0( BLOC ‏وتم تبريد خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام‎ ‏على (,50ع08 وترشيحها‎ organic layer ‏مل) وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ Vo) ‏ومحلول ملحي‎ ‏وتبخيرها إلى زيت برتقالي.‎ ‏وتم تبخير‎ ethyl acetate ‏ب‎ silica ‏وميض على‎ chromatography ‏وتمت تنقية الناتج الخام ب‎ ٠ : ‏حتى الجفاف للحصول على‎ pure fractions ‏الأجزاء النقية‎ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] pyridin-2-yl]-3-piperidyljacetate ‏كرغوة صفراء باهتة.‎ (AVE ‏مجمء‎ 410) 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 1.15-1.43 (9H, m), 1.48-1.69 (10H, m), 1.70 — 2.0 (9H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.85 - 2.95 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.6-3.7 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 4.07-4.21 (2H, m), 4.3 (1H, s), 6.43 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.55 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 542; HPLC tg = 3.00 min.

Yyiva

‎Yoo —‏ ~ المركب الوسيط ‎(AY)‏ ‎methyl 2-[(3S)-1- [6-cyclohexylsulfanyl-5 -[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]‏ ‎carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate‏ ‎pe te)‏ 0 عر >< مي( ‎H F‏ ‎N N S‏ © تم بالتنقيط إضافة محلول من ‎+.Y1Y) 2-(fluorosulphonyl)difluoroacetic acid‏ مل ‎3.2١‏ ‏ملي مول) في ‎VY acetonitrile‏ مائي (؟ ‎(Je‏ إلى محلول من : ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5- [((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]‏ ‎pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate‏ ‎٠١75 cana do)‏ ملي ‎copper (I) iodides (Use‏ (11.8 مجم؛ ‎١.75‏ ملي مول) في ‎٠‏ 266001021 لا ‎(Je YV) Ale‏ وتدفئته حتى م م خلال فترة ساعة تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند £0 م لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ )+0 مل) وغسيله تتابعياً بماء ‎Yo x lise)‏ مل) ومحلول ملحي مشبع )0 ¥ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO;‏ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام كزيت برتقالي. ‎١‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من ‎٠‏ إلى ‎EtOAc Lov‏ في ‎.isohexane‏ وثم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف

- You - ‏كرغوة صفراء باهتة‎ (LAY (ome 104) desired product ‏للحصول على الناتج المطلوب‎ .pale yellow foam 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 1.26 - 1.52 (10H, m), 1.58 — 2.08 (15H, m), 2.09- 2.12 (3H, m), 2.24 - 2.39 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.68- 3.77%(1H, m), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.15-4.3 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 592; HPLC tg = 3.72 min. ( ١ YY) ‏مثال‎ ‎2-[(3S)-1-[6-Cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl] ‎carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid

Seas ‏جم‎ Ns 0 : ‏إلى محلول من‎ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl] carbamoyl ]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate ١ sodium hydroxide ‏تمت إضافة‎ (Je Y'+) methanol ‏ملي مول) في‎ ٠.4 cana Ver) ٠ ٠١ ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ١.4٠ ‏مل‎ 1.7١ ) ‏مولار‎ ‏ساعة.‎ ‎Yava

— Y ov — ‏مل) وتبخيره حتى نصف حجمه تقريباً ثم‎ Tr) ‏مولار‎ ١ citric ‏وتم تحميض خليط التفاعل بحمض‎ ‏ومحلول ملحي‎ (Je Yo x ‏وتم غسيل الخليط تتابعياً بماء (مرتان‎ (Je ©) ethyl acetate ‏إضافة‎ ‏على ,14880 وترشيحها وتبخيرها‎ organic layer ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ YO ( ‏مشبع‎ ‎. ‏كمسحوق أبيض‎ ( LAY « ‏مجم‎ © Te ) ‏للحصول على الناتج المطلوب‎ 1H AMR (400.13 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ 1.42 (2H, d), 1.49 - 1.75 (7H, m), 1.84 -5 (14H, m), 2.42 (2H, d), 2.55 - 2.62 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.37 - 3.41 (1H, m), 3.5-3.6 (1H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.92 — 4.05 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.86 (1H, 1), 7.58 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.15 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 550; HPLC tg = 3.01 min.

(Ae) ‏المركب الوسيط‎ ٠ 6-chloro-2-cyclopentylsulfanyl-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3- carboxamide

‎pe "OH‏ أ ‎or‏ ‎H‏ ص27 ‎Cl N S‏ تمت على مرة واحدة إضافة ‎potassium carbonate‏ لا مائية (4 + ).1 جمء 771.717 ملي مول) إلى ‎Vo‏ : ‎Yyiva‏

— Y ‏م‎ A —

AVE aa 9 2,6-dichloro-N-((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3-carboxamide ‏مل) تحث‎ o. ) DMF ‏ملي مول) في‎ AYA ‏مل‎ . . 7 ) cyclopentyl mercaptan ‏ملي مول)‎ ‏تقليب المعلق الناتج عند 30 م لمدة 7 ساعات.‎ 439 .nitrogen

Yo X ‏مل) وغسيله تعاقبياً بما ع (مرتان‎ You ) DCM ‏وتم تركيز وتخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ‏على (,50ع0118)‎ organic layer ‏مل) وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ ١ 0) ‏مل) ومحلول ملحي مشبع‎ 0 isohexane:EtOAc ١ :4 ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام الذي تم سحقه بنسبة‎ ‏كمسحوق أبيض.‎ (1A (aa 7.7( ‏للحصول على الناتج المطلوب‎ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 1.38 (2H, d), 1.47 - 1.6 (2H, m), 1.64-1.85 (10H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 2.1-2.15 (2H, m), 2.16 - 2.28 (2H, m), 3.90 - 3.97 (2H, m), 4.45 (1H)s), 7.3 (1H, d), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.28 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 407; HPLC tg = 2.55 min. ‏المركب الوسيط (85) ض‎ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] pyridin-2-ylJpyrrolidin-3-yl]acetate 1 pe OH \ 0 N N

H

®

N N S

O 1

Yyava

— Y ‏م‎ 9 — ‏ملي مول) إلى‎ V.YY ‏جيء‎ ٠ 1 ) ‏لا مائية‎ potassium carbonate ‏تمت على مرة واحدة إضافة‎ : ‏ملي مول)و‎ YET ‏جمء‎ 2441 ( (S)-methyl 2-(pyrrolidin-3-yl)acetate hydrochloride 6-chloro-2-cyclopentylsulfanyl-N-((2r,5s)-5 -hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3- carboxamide ‏م لمدة‎ ١١١ ‏مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند‎ ١ ©) butyronitrile ‏جم؛ 7.47 ملي مول) في‎ ١ ٠ ‏؟ أيام.‎

Yoox lis) ‏وغسيله تعاقبياً بماء‎ (Je 5 ١( EtOAc ‏وتم تركيز وتخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ (MgS04) ‏على‎ organic layer ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ (Ja VO) ‏مل) ومحلول ملحي مشبع‎ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على زيت برتقالي.‎ ‏وتم تبخير‎ (EtOAc ‏باستخدام‎ silica ‏وميض على‎ chromatography ‏وتمت تنقية الناتج الخام ب‎ ٠ : ‏الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على‎ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5 -hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate ‏جم 79( كرغوة صفراء باهتة.‎ ١ ) 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 1.3-1.4 (2H, m), 1.48-1.78 (13H, m), 1.9-2.22 (8H, m), 2.55-2.7 (1H, m), 3.1 (1H, dd), 3.35-3.45 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.68 - 3.73 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 3.98 - 4.05 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.64 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 514; HPLC tg = 2.68 min.

‎Y 1 . —‏ _ المركب الوسيط ‎(AT)‏ ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5 -[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]‏ ‎carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate‏ ‎Ke‏ ‏مر ‎x‏ م \ ‎JH F‏ | 0 ‎N N 5‏ © "تم بالتتقيط إضافة محلول من ‎+.YAY) 2-(fluorosulphonyl)difluoroacetic acid‏ مل ١لا‏ ؟ ملي مول) في ‎VY acetonitrile‏ مائي (؟ مل) إلى محلول من : ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,55)-5 -hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]‏ ‎pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yljacetate‏ ‎qe.)‏ مجم ‎٠.85‏ ملي مول) ‎٠8 ) copper (I) iodides‏ مجم؛ ‎TY‏ .+ ملي مول) في ‎acetonitrile ٠‏ لا مائي ‎(Je YY)‏ وتدفئته حتى ‎‘to‏ م خلال فترة ساعة تحت ‎.nitrogen‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند £0 م لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وتم تركيز خليط ‎Jeo lil‏ وتخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ )+0 مل) وغسيله تتابعياً ‎Yo x lin) elas‏ ‎(Je‏ ومحلول ملحي مشبع ‎(Je YO)‏ . وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام كزيت برتقالي. ‎ve‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية من ‎٠‏ إلى ‎EtOAc Toe‏ في ‎.isohexane‏ وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على الناتج المطلوب ( 5 مجم ‎IVY‏ ) كرغوة صفراء باهتة. افخق

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 1.27-1.36 (2H, m), 1.37-1.65 (7H, m), 1.73 - 1.82 (5H, m), 1.83-1.92 (5H, m), 1.96-2.1 (6H, m), 2.4-2.57 (1H, m), 3.0 (1H, dd), 3.25 - 3.35 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 3.8-3.93 (2H, m), 6.12 (1H, d), 6.57 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tg = 3.46 min. ° (YYA) ‏مثال‎ ‎2-[(3S)-1-[6-Cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl] ‎carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 0 ....0 0 0 ‏سر ب‎ 3 ‏ب‎ | H F ‏يو‎ ‎N N 5 : ‏إلى محلول من‎ ٠ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl] carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate ‏مولار‎ ١ sodium hydroxide ‏تمت إضافة‎ (Ja Yo) methanol ‏ملي مول) في‎ ٠١١١ cana Vit) ‏ساعة.‎ ٠١ ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ١.٠١١ ‏مل؛‎ 1.07) ‏وتبخيره حتى نصف حجمه تقريباً ثم‎ (Ja Ya ) ‏مولار‎ ١ citric ‏وثم تحميض خليط التفاعل بحمض‎ \o (Je Yo X ‏(مرتّان‎ olay mixture ‏مل) وتم غسيل الخليط تتابعياً‎ ©) ethyl acetate ‏إضافة‎ ‎MgSO, ‏على‎ organic layer ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ YO) ‏ومحلول ملحي مشبع‎

A Lay ‏كرغوة‎ ( aN ‏ونرب شيحها وتبخيرها للحصول على الناتج المطلوب ) 1 مجم‎

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 1.23-1.35 (1H, m), 1.38-1 .75 (10H, m), 1.8-1.93 (6H, m), 1.95-2.06 (4H, m), 2.08-2.27 (7H, m), 2.75 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.9-4.03 (2H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.1 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 564; HPLC tg = 3.13 min. ° (AV) ‏المركب الوسيط‎ methyl 2-[(3S)- 1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5 -hydroxy-2-adamanty!)carbamoyl] pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate 0 Se 0 0 > ‏مخ ب‎ 0 ‏ص‎ ‎N N S ‏ملي مول) إلى‎ V.TV ٠ ‏مل‎ ٠.١٠9( ‏لا مائية‎ potassium carbonate ‏تمت على مرة واحدة إضافة‎ ye : ‏ملي مول) و‎ 1.476 cpa ».471( (S)-methyl 2-(piperidin-3-ylacetate hydrochloride 6-chloro-2-cyclopentylsulfanyl-N-((2r,5s)-5 -hydroxy-2-adamantyl)pyridine-3- carboxamide ‏م لمدة‎ 1١١ ‏مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند‎ ٠ ( butyronitrile ‏جمء 7.47 ملي مول) في‎ ١ )

Yo x ‏مل) وغسيله بماء (مرتّان‎ 0+) EtOAc ‏وتم تبريد خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام‎ ٠ ‏؟ أيام‎ ١

MgSO; ‏على‎ organic layer ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ . (Jo V+) ‏ومحلول ملحي مشبع‎ (Je ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على زيت برتقالي.‎ ‏وتم تبخير‎ (EtOAc ‏وميض على 8 باستخدام‎ chromatography ‏وتمت تنقية الناتج الخام ب‎

: ‏حتى الجفاف للحصول على‎ pure fractions ‏الأجزاء النقية‎ methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[(2r,5s)- (5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate

‎٠١١ 5(‏ جم؛ 4م( كرغوة بيضاء. ‎(17H, m), 1.79 - 2.2 (9H, m), 2.25-2.35‏ 1.28-1.75 6 و01150-0 ‎1H NMR (400.13 MHz,‏ ‎(2H, m), 2.77 (1H, dd), 2.92-3.02 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.84 - 3.87 (1H, m), 3.92-4.0‏ ‎(1H, m), 4.12 - 4.18 (1H, m), 4.24 - 4.30 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.59 (1H,‏ ‎d), 7.61 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) M+H)+ = 528; HPLC tg = 2.86 min.‏ .1 المركب الوسيط ‎(AN)‏ ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]‏ ‎carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate‏ ‎Per‏ ‏عر ‎O° > N‏ ‎H F‏ ‎N N 5‏ تم بالتنقيط إضافة محلول من ‎«Jw +.£YY) 2-(fluorosulphonyl)difluoroacetic acid‏ 50117 ‎٠‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ لا مائي (؟ مل) إلى محلول من : ‎methyl 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]‏

‎Ys —‏ - ‎pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate‏ ‎٠.08 cana 1١٠(‏ ملي مول) ‎١.47 cama +. V4) copper (I) iodides‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ لا مائي ‎(Je YY)‏ وتدفئته حتى م م خلال فترة ساعة تحت «010086. وتم تقليب المحلول الناتج عند £0 م لمدة ‎Te‏ دقيقة.

‎Yo * ‏مل) وغسيله تتابعياً بماء (مرتان‎ © ١( BIOAC ‏وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام‎ ٠ 1850, ‏على‎ organic layer ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ ٠ (Je YO) ‏مل) ومحلول ملحي مشبع‎ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام كزيت برتقالي.‎ ‏وميض على 511108 مع تصفية تتابعية تدريجية من‎ chromatography ‏وتمت تنقية الناتج الخام ب‎ ‏وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على‎ -isohexane ‏في‎ EtOAc 7586 ‏إلى‎ ٠

‎٠‏ الناتج المطلوب ‎(ITY cane Vou)‏ كرغوة صفراء باهتة. ‎NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.40-1.74 (10H, m), 1.81-1.94‏ 111 ‎(6H, m), 1.95 - 2.21 (9H, m), 2.23-2.37 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.62‏ ‎(3H, 5), 3.90 - 4.00 (2H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.27 - 4.32 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.89‏

‎(1H, 1), 7.61 - 7.63 (1H, d), 7.67 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 578; HPLC tg = 3.55 min.

Vo )١79( ‏مثال‎ ‎2-[(3S)-1-[5-[[(2r,55)-5-(Difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsul fanyl- pyridin-2-yl}-3-piperidyl]acetic acid

- Yio - 1 ‏ررد‎ 9

O70 = N ‏عر‎ ‎| H F 27

N N § : ‏إلى محلول من‎ methyl 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl|carbamoyl]-6- propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate ‏مولار‎ ¥ sodium hydroxide ‏تمت إضافة‎ (Ja 7١( methanol ‏ملي مول) في‎ ٠.54 ‏مجم؛‎ 850( ‏ساعة.‎ ٠١ ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ١٠9.4٠ ‏ملء‎ VV) ‏وتبخيره حتى نصف حجمه تقريباً ثم تمت‎ (Je Vo) ‏مولار‎ ١ citric ‏تحميض الخليط بحمض‎ alg ‏مل) ومحلول ملحي‎ Yo x ‏وغسيل الخليط تتابعياً بماء (مرتّان‎ (Je 0+) ethyl acetate ‏إضافة‎ ‏على ,14850 وترشيحها وتبخيرها‎ organic layer ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية‎ YO) ‏مشبع‎ ‎white foam ‏كرغوة بيضاء‎ (% ١ ‏مجم؛‎ Vou) ‏للحصول على الناتج المطلوب‎ ٠ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ 0.96 (3H, 0. 1.22 - 1.33 (1H, m), 1.40-1.52 (3H, m), 1.58 - 1.7 (3H, m), 1.8-1.94 (6H, m), 1.95-2.07 (4H, ‏,لت‎ 2.11 - 2.3 (5H, m), 2.80 (1H, dd), 2.9-3.1 3H, m), 3.9-3.98 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.27 - 4.32 (1H, m), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.09 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tg = 2.96 min. \o (A) ‏المركب الوسيط‎ methyl 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsul fanyl- pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate

1 Jon

H

N N N

‏ملي مول) على مرة واحدة إلى‎ V.AA can ٠.١ AA) ‏لا مائية‎ potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول)‎ 7.17 can ».*0( (S)-methyl 2-(piperidin-3-yl)acetate hydrochloride (aa ) 6-chloro-N-(5-hydroxy-2-adamantyl)-2-propylsulfanyl-pyridine-3-carboxamide ‏مل).‎ Y©) butyronitrile ‏ملي مول) في‎ 7.17 ٠ ‏م لمدة ؟ أيام. وتم تبريد خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام‎ ١١١ ‏وتم تقليب المعلق الناتج عند‎ ‏مل) وتجفيف‎ ١( brine ‏ومحلول ملحي‎ (Jw ٠١ X ‏(مرتان‎ elas ‏وغسيله‎ (Jw © +) EtOAc ‏على 148507 وترشيحه وتبخيره إلى زيت برتقالي.‎ organic phase ‏الطور العضوي‎ ‏وتم تبخير‎ (EtOAc ‏وميض على 511168 باستخدام‎ chromatography ‏وتمت تنقية الناتج الخام ب‎ : ‏الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على‎ ٠ methyl 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl- pyridin-2-yl]-3-piperidyljacetate ‏كرغوة صفراء باهتة.‎ (LAE aa VY) 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ 0.96 (3H, 1), 1.25 - 1.36 (3H, m), 1.40 - 1.46 (1H, m), 157 - 1.77 (9H, m), 1.79 -2.1 (7H, m), 2.24 - 2.38 (2H, m), 2.7 (1H, dd), 2.93 - 3.06 (3H, m), 3.62 (3H, 5), 3.82-3.9 (1H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 4.24 - 4.3 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.50 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.62 (1H, d) m/z (ESI+) M+H)+ = 502; HPLC tg = 2.64 min.

(3+) ‏المركب الوسيط‎ methyl 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyljcarbamoyl]-6- propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate

0 1 ‎—F‏ >< 0.__0 ‎H F‏ | ب ‎Zo‏ ‎Ng :‏ ‎٠‏ .تم بالتنقيط إضافة محلول من ‎+.£0Y) 2-(fluorosulphonyl)difluoroacetic acid‏ مل ¥4.£ ملي مول في ‎Y acetonitrile‏ مائي )¥ مل) إلى محلول من : ‎methyl 2-[(3S)-1-[5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-‏ ‎pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate‏ ‎can 1.1)‏ 7.19 ملي مول) ‎can vo Af) copper (I) iodides‏ 88+ ملي مول) في ‎acetonitrile ٠‏ لا مائي ‎Y v)‏ مل) وتدفئته حتى م مم خلال فترة ساعة تحت 010:0880. وتم تقليب المحلول الناتج عند £0 م لمدة 70 دقيقة. وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ )© مل) وغسيله تتابعياً بماء ‎Yo XY)‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎YO)‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ ‏وترشيحها وتبخيرها الحصول على الناتج الخام كزيت برتقالي . ‎ve‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على 501168» مع تصفية تتابعية تدريجية ‎٠١‏ ‏إلى ‎EtOAc 78٠‏ في ع0ة«©1900. وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على الناتج المطلوب )° ‎(pa AY‏ 77( كرغوة صفراء باهتة. اي

- 0 - 111 NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 0.96 (3H, t), 1.24 - 1.34 (1H, m), 1.38-1.5 (3H, m), 1.58 - 1.71 (3H, m), 1.76- 2.08 (10H, m), 2.09-2.2 (3H, m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 2.81 (1H, dd), 2.91 - 3.08 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.24 - 4.32 (1H, m), 6.50 (1H, d), 6.87 (1H, 0, 7.61 (1H, d), 7.69 (1H, ‏جه‎ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 552; HPLC tg = 3.39 min. ° (VA ) ‏مثال‎ ‎2-[(35)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(Difluoromethoxy)-2-adamantyl carbamoyl] -6-propylsulfanyl- pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yljacetic acid 1 pe "0 0 ‏عر لله‎ 0 | _ H F

N N § : ‏إلى محلول من‎ ٠ methyl 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6- propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate

Y sodium hydroxide ‏تمت إضافة‎ (J ¥'+) methanol ‏ملي مول) في‎ ٠.4١ cana ٠ ) ٠١ ‏المحيطة لمدة‎ shall ‏ملي مول ( وتم تقليب الخليط عند درجة‎ ٠١4.٠4 ‏.لا مل»‎ ١ ( ‏مولار‎ ‏وتبخيرهه حتى نصف حجمه تقريباً ثم‎ (Je Vo) ‏مولار‎ ١ citric ‏ساعة. وتم تحميض الخليط بحمض‎ vo ‏ومحلول‎ (Jw Yo Xx ‏(مرتان‎ elas ‏وغسيل الخليط تتابعياً‎ (Jw ٠ ( ethyl acetate ‏تمت إضافة‎

Yyivia

‏وترشيحها‎ MgSO, ‏على‎ organic layer ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضو ية‎ Yo) ‏ملحي مشبع‎ ‏وتبخيرها للحصول على الناتج المطلوب (170 مجم؛ 791) كمسحوق اصفر باهت.‎ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 8 6 (3H, t), 1.40 - 1.47 (2H, m), 1.59 1.75 (3H, m), 1.85-2.24 (12H, 5), 2.41 - 2.47 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.03 (2H, 1), 3.1 (1H, dd),e3.37 - 3.41 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.7-3.78 (1H, m), 3.92-3.98 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.87 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.15 (1H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 524; HPLC tg = 2.86 min. (31) ‏المركب الوسيط‎ methyl 2-[(38)-1-[5-[((2r,5s)- 3-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] -6-propylsulfanyl- pyridlin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate 0 Jo "OH 0 IAN

N N

‏ملي مول) على مرةٍ واحدة إلى‎ VAM can ٠٠١ AA) ‏لا مائية‎ potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ : ‏ملي مول)‎ ٠.17 ‏جم‎ 77 ) (S)-methyl 2-(pyrrolidin-3-yl)acetate hydrochloride 6-chloro-N-((2r,5 5)-5-hydroxy-2-adamantyl)-2-propylsulfanyl-pyridine-3 -carboxamide ‏م لمدة‎ ١١١ ‏مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند‎ 10) butyronitrile ‏جم؛ 7.17 ملي مول) في‎ ١( vo ‏؟ أيام.‎

Yavs

د وتم تبريد خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎Ou ) EtOAc‏ مل)؛ وغسيله بما عِ (مرتان ‎Ye Xx‏ مل) ومحلول ملحي ‎(Ja ”١(‏ وتجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحه وتبخيره إلى زيت برتقالي. وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ باستخدام ‎(EtOAc‏ وتم تبخير ‎٠‏ الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على : ‎methyl 2-[(3S)-1-[5-[((2r,55)-5 -hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] -6-propylsulfanyl-‏ ‎pyridin-2-yl]Jpyrrolidin-3-yl]acetate‏ ‎(1VY (an 9.44)‏ كمادة صلبة صفراء باهتة ‎-pale yellow solid‏ ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) § 0.96 (3H, t), 1.33 - 1.36 (2H, m), 1.59 - 1.75 (9H,‏ ‎m), 1:92-2.08 (SH, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.53-2.7 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.08 - 3.13‏ ‎(1H, m), 3.39 - 3.41 (1H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.63 (3H, 5), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.85-‏ ‎(1H, m), 4.37 (1H, 5), 6.13 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.64 (1H, d)‏ 3.92 ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 488; HPLC tg = 2.52 min.‏ المركب الوسيط )37( ‎methyl 2-[(3S)-1-[5- [[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl] -6-‏ ‎propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate‏ ‎i J 9‏ بجا الله م \ ‎aes |‏ ~ ‎N N §‏

ا ‎77/١ -‏ - تم بالتنقيط إضافة محلول من ‎41١( 2-(fluorosulphonyl)difluoroacetic acid‏ .+ مل ‎¥.9A‏ ‏ملي مول) في ‎acetonitrile‏ لا مائي )¥ مل) إلى محلول من : ‎methyl 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2 -adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-‏ ‎pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetate‏ ‎av. ) 0‏ جم؛ 48 ملي مول) ‎١ ) copper (I) iodide‏ مجم؛ ‎x‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ ‏لا مائي ‎(do YY)‏ وتدفئته حتى 45م خلال فترة ساعة تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎ato‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎BIOAC‏ )© مل) وغسيله تتابعياً بماء )¥ ‎(J Yo x‏ ومحلول ملحي مشبع ( ‎Yo‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎٠4850,‏ ‎٠‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام كزيت برتقالي . وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية ‎٠١‏ ‏إلى ‎EtOAc 78٠‏ في ‎-isohexane‏ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على الناتج المطلوب )+ ‎VE cana Va‏ 0 كرغوة صفراء باهتة ‎-pale yellow foam‏ ‎NMR (400.13 MHz, DMSO-d) § 0.96 (3H, 1), 1.39-1.48 (2H, m), 1.59 - 1.78 (3H,‏ 111 ‎m), 184 - 1.95 (4H, m), 1.96-2.06 (SH, s), 2.07-2.22 (SH, 1), 2.53 - 2.7 (1H, m), 3.03‏ ‎(2H, 1), 3.1 (1H, dd), 3.33 - 3.46 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.70 - 3.77‏ ‎(1H, m), 3.91 - 3.97 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.88 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 538; HPLC tg = 3.29 min.‏

(VAY) Jie 2-[(3S)-1-[5-[[(21,55)-5 -(Difluoromethoxy)-2-adamantyl] carbamoyl]-6-propoxy-pyridin- 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid

‎Q 0‏ ح سر ب 0 0 ‎H F‏ 7 ‎N N 0‏ هه إلى محلول ‎HY‏ ‎methyl 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propoxy-‏ ‎pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetate‏ ‎٠ )‏ مجمء ‎١.77‏ ملي مول) في ‎MeOH‏ )© مل) تمت إضافة ‎sodium hydroxide‏ ¥ مولار ‎١(‏ ‎Y oa‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YE‏ ساعة.

‎٠‏ وتم تبخير الخليط حتى ربع حجمه تقريباً ثم تمت إضافة ماء )0 مل) وتحميض الخليط باستخدام حمض ‎١ citric‏ مولار ) ¥ ‎(d=‏ مما أدى إلى تكوين راسب أبيض ‎.white precipitate‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة وترشيحه وغسيله بماء وتجفيفه في الفراغ عند ‎٠‏ © م للحصول على :

‎2-[(38)-1-[5-[[5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl] -6-propoxy-pyridin-2-yl}-3- piperidyl]acetic acid

‎4 ‏مجم؛‎ ١١١( ١

-YVY - 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 5 1.00 (3H, t), 1.2-1.35 (1H, m), 1.37-1.49 (1H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 1.61 - 1.96 (11H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.1-2.3 (SH, m), 2.82 (1H, dd), 2.95-3.06 (1H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 4.1 - 4.2 (1H, m), 4.25 - 4.28 (1H, m), 4.31 - 4.41 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.9 (1H, 0, 7.97 (1H, d), 8.02 (1H, d), 12.2 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 522; HPLC tr = 2.97 min. ° (37) ‏المركب الوسيط‎ methyl 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] -6-propoxy-pyridin-2- yl]-3-piperidyl]acetate. 0 on 0 0 XN ‏مجر ب‎ " ps

N N { (ether ‏(محلول ¥ مولار في‎ trimethylsilyldiazomethane ‏ل ا من‎ a 1 : ‏ملي مول) إلى محلول متقلب من‎ ٠ ‏مل‎ +.YY4) 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propoxy-pyridin-2-yl]-3- piperidyljacetic acid ‏مل) عند 77 م خلال فترة‎ ©) toluene : methanol ١ :¥ ‏ملي مول) في‎ ٠.44 cana ٠٠ v) ‏دقيقة. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة.‎ ١٠ ح١‎

-YV¢ - ‏وتم تقليب الخليط عند‎ TMSdiazomethane ‏ميكرولتر‎ ٠٠١ ‏أيضاً إضافة‎ dropwise ‏وتم بالتنقيط‎ ‏درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة.‎ ‏باستخدام‎ silica ‏وميضي على‎ chromatography ‏وتم تبخير الخليط وتمت تنقية الناتج الخام ب‎ : ‏وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على‎ EtOAc methyl 2-[(35)-1-[5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propoxy-pyridin-2- yl]-3-piperidyl]acetate .e Lay ‏كزيت عديم اللون ثم تبلره عند الترسيب لمادة صلبة‎ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 1.00 (3H, t), 1.18 - 1.45 (4H, m), 57 - 1.9 (13H, m), 1.93 — 2.05 (3H, m), 2.2 - 2.32 (2H, m), 2.79 (1H, dd), 2.9 - 3.0 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3.92-3.98 (1H, m), 4.04-4.1 (1H, m), 4.17 - 4.23 (1H, m), 4.26 - 4.35 (1H, m), 4.4 (1H, s), 6.4 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.0 (1H, ‏ب‎ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 486; HPLC tg = 2.63 min. (34) ‏المركب الوسيط‎ methyl 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propoxy- pyridlm-2-yl]-3-piperidyl]acetate

O° NON ‏حر‎ ‎1S H F ‏يو‎ ‎N N §

Yyivi

‎Y 7 o —‏ — تم بالتنقيط إضافة محلول من ‎٠١١4 «Jw +.) YA) 2-(fluorosulphonyl)difluoroacetic acid‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ لا مائي ‎(Je ١(‏ إلى محلول من : ‎methyl 2-[(3S)-1-[5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propoxy-pyridin-2-‏ ‎yl]-3-piperidyl]acetate‏ ‎٠ ) °‏ جم ‎٠.4١‏ ملي مول) ‎copper (I) iodides‏ ) 4 مجي ‎٠...‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ لا مائي )0 ‎(Jw‏ وتدفئته حتى ‎to‏ م خلال فترة ساعة تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند £0 م لمدة ‎Te‏ دقيقة. وتم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام 1086 ‎YO)‏ مل) وغسيله تتابعياً بماء ‎٠١ XY)‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎٠١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO;‏ ‎٠‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام كزيت برتقالي. وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على 511168؛ مع تصفية تتابعية تدريجية ‎٠١‏ ‏إلى ‎EtOAc Lov‏ في ‎.isohexane‏ وتم تبخير ‎١‏ لأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على الناتج المطلوب )+ ‎VV‏ مجم؛ 54 %( كرغوة صفراء باهتة ‎.pale yellow foam‏ ‎(3H, t), 1.24-1.38 (1H, m), 1.5-1.64 (4H, m), 1.7‏ 1.06 ة ‎NMR (400.13 MHz, CDCl;)‏ 111 ‎61H, m), 1.82 —2.18 (11H, m), 2.2-2.32 (5H, m), 2.81 (1H, dd), 3.00 - 3.07 (1H, m),‏ 1.8 - ‎(3H, 5), 4.10 - 4.15 (1H, m), 4.24.3 (2H, m), 4.36 - 4.42 (2H, m), 6.28 (1H, d), 6.37‏ 3.69 ‎(1H, 1), 8.10 (1H, d), 8.26 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 536; HPLC tg = 3.46 min.‏ ‎Yyiva‏

‏من مركبات الحمض المناظرة.‎ (1Y0) ‏وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مماتلة لطريقة المثال‎ ‏مثال‎ ‎MS me 'HNMR § ‏الاسم‎ ١ ‏المركب‎ ‏رقم‎ ‎536: IH NMR (400.13 MHz, | 3R)-1-[6- YA

HPLC DMSO-d6) 1.36-1.44 (2H, | cyclopentylsulfanyl

R= m), 145-173 (6H, m), | -5-[[(2r,55)-5- ‘ 0 Je 1.88-1.91 (4H, m), 1.92- | (difluoromethoxy)- or a 2.92 2.06 (4H, m), 2.07 - 2.3 | 2- ‏وحص جل‎ min. (7H, m), 3.13-3.27 (1H, | adamantyl}carbamo ° A m), 3.43 - 3.58 (2H, m), | yl]pyridin-2- 3.60 - 3.72 (2H, m), 3.89- | yl]pyrrolidine-3- 3.95 (1H, m), 3.96 - 4.04 | carboxylic acid (1H, m), 6.17 (1H, d), 6.9 (1H, 1), 7.64 (1H, d), 7.69 (1H, d), 12.5 (1H, s). 548; IH NMR (400.13 MHz, | (IR,5S)-3-[6- VA

HPLC DMSO-d6) 1.32-1.44 (2H, | cyclopentylsulfanyl

R= m), 145-174 (TH, m), | -5-[[(2r,55)-5- - 0 Ks 1.83 - 1.90 (4H, m), 1.92- | (difluoromethoxy)- or ¢ 2.92 201 (4H, m), 2.05221 | 2- MN min. (7H, m), 3.45-3.55 (2H, | adamantyljcarbamo ‏نهل‎ A m), 3.72 - 3.85 (2H, m), | yl]pyridin-2-yl]-3- ° 3.88-4.02 (2H, m), 6.14 | azabicyclo[3.1.0]he (1H, d), 6.89 (1H, t), 7.60 | xane-6-carboxylic (1H, d), 7.69 (1H, d), 12.3 | acid (1H, s). 524; IH NMR (400.13 MHz, | 2-[(3R)-1-[5- A

HPLC | DMSO-d6) 0.96 (3H, 1), | [[(2r,55)-5- {R = 1.37 - 1.45 (2H, m), 1.57- | (difluoromethoxy)- ¢ 0 ‏مير‎ ‎1.77 (3H, m), 1.83 - 1.90 | 2- oP oC J 2.84 (4H, m), 1.93-2.04 (4H, | adamantyljcarbamo Loy Ws min. m), 2.08222 (4H, m), | yl}-6- 3 2.39 - 2.49 (2H, m), 2.53 - | propylsulfanyl- 2.62 (1H, m), 3.01 (2H, t), | pyridin-2- 3.05-3.14 (1H, m), 3.3- | yl]pyrrolidin-3- 343 (IH, m), 3.5-3.62 | yl]acetic acid (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.9-3.98 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.9 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.67 (1H, ٠ 12.20 (1H, 5). 510; 1H NMR (400.13 MHz, | 1-[5-[[(2r,55)-5- A ] 0

HPLC DMSO0-d6) 0.9 (3H, t), | (difluoromethoxy)- A ‏م3‎ ‎R= 1.3-1.4 (2H, m), 1.5 - 1.62 | 2- oa or ‏م‎ ‎(2H, m), 1.77-1.89 (4H, | adamantyl]carbamo J 2.77 m), 1.92.0 (4H, m), 2.03- | yI]-6- min. 2.24 (5H, m), 2.96 (2H, t}, | propylsulfanyl- 3.1-3.22 (1H, m), 3.37- | pyridin-2- 3.48 (ZH, m), 3.52-3.65 | yl]pyrrolidine-3- (2H, m), 3.83-3.9 (1H, m), | carboxylic acid 6.13 (1H, d), 6.84 (1H, 1), 7.6 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.5 (1H, 3). ‏يا‎

-YVV -

(YA) ‏مثال‎ ‎(S)-2-(1-(5-(Cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2-yl)piperidin-3-yl) ‎acetic acid

0 ‎CI‏ 7 ‎N N |‏ ‎٠‏ إلى محلول متقلب من : ‎(S)-methyl 2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2-‏ ‎yl)piperidin-3-yl)acetate‏ ‎v.OF ana YE )‏ ملي مول) في ‎٠١ ) methanol‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة محلول من ‎sodium hydroxide‏ ¥ عياري )1.7 مل؛ 9٠.؟‏ ملي مول) وتم تقليب المحلول الناتج ‎resulting solution ٠‏ عند ١٠م‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإذابته في ‎Yo ) EtOAc‏ مل) وغسيله تتابعياً باستخدام ‎HCI‏ ؟ مولار مل) ومحلول ملحي مشبع ) ‎٠١‏ ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على : ‎(S)-2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2-yl)piperidin-3-yl)‏ ‎acetieacid‏ ‎(ada YY °)‏ 751 كمادة صلبة بيضاء.

1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 6 0.95 (3H, t), 1.13 - 1.18 (1H, m), 1.22 - 1.30 (6H, m), 1.55 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.84 (SH, m), 1.93 - 2.00 (1H, m), 2.13 - 2.24 (2H, m), 2.80 (1H, 1), 2.93 - 3.02 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 4.03 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.95 (1H, d), 12.17 (1H, 5) m/z (ES+) (M+H)+ = 438; HPLC tg =2.83min. 5 (30) ‏المركب الوسيط‎ 2,6-dichloro-N-cyclohexyl-5-fluoronicotinamide ‏ب‎ ‎F ‎| I = cl N cl : ‏ملي مول) إلى‎ EY.AT ‏مل‎ ؟.١6‎ ) oxalyl chloride ‏تمت على أجزاء إضافة‎ dichloromethane ‏ملي مول) في‎ ٠4.79 can ¥) 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic ‏العم‎ ٠ ‏م. وتم تقليب المعلق الناتج عند ٠7م لمدة ساعة.‎ ٠١ ‏عند‎ (Je £0) (Ja V+) DCM ‏وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإذابته في‎ «Jw Y.£0) cyclohexylamine ‏وتمت على أجزاء إضافة هذا المحلول إلى محلول متقلب من‎ ‏م. وتم تقليب المحلول الناتج عند‎ Yo ‏مل) عند‎ +) dichloromethane ‏ملي مول) في‎ YY.¢ ‏"م لمدة 0 ساعات.‎ vo ٠١( ‏عياري‎ ١ HCI ‏وغسيله تتابعياً باستخدام‎ (Jo 5 ١( DCM ‏وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎

- ولا - ‎(Je‏ وماء ‎٠١(‏ مل) و,101100 مشبع ‎(Je ٠١(‏ ومحلول ملحي مشبع ‎٠١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . ‎(5H, 1), 1.57 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.84 (2H,‏ 1.28 (و-0 01/18 ‎1H NMR (400.13 MHz,‏ ‎m), 3.72 (1H, m), 8.21 - 8.23 (1H, d), 8.54 - 8.58 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) M+Acetonitrile = 332; HPLC tg = 2.33 min. °‏ المركب الوسيط )3%( ‎6-chloro-N-cyclohexyl-5-fluoro-2-(propylthio)nicotinamide‏ ‏ب ‎F‏ ‏1( ‏= ‎cl N |‏ تمت إضافة محلول من ‎«Ja AY 4( amide (trimethylsilyl)‏ 4 8.7 ملي مول) في ‎THF‏ ‎١( ٠‏ مولار) إلى محلول متقلب من ‎«Jw ».177( 1-propanethiol‏ 1.87 ملي مول) في ‎DMF‏ ‎(Ja 4)‏ عند 0 م خلال فترة 7 دقائق تحت هواء. وتم تقليب المعلق الناتج عند ١٠م‏ لمدة 10 دقيقة. وتمت إضافة : ‎Y) 2,6-dichloro-N-cyclohexyl-5-fluoronicotinamide‏ جم؛ ‎T.AY‏ ملي مول) في ‎DMF‏

‎YA. —‏ - ‎(Jo ٠١(‏ عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإذابته في ‎VO) EtOAc‏ مل) وغسيله تتابعياً بماء )+ ‎Y‏ مل) ومحلول ملحي مشبع )10 مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام. ‎٠‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية صفر إلى ‎EtOAc ye‏ في ‎-isohexane‏ وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على : ‎ca 0( 6-chloro-N-cyclohexyl-5-fluoro-2-(propylthio)nicotinamide‏ 40 7) كمادة صلبة بيضاء ‎white solid‏ ‎00/256810 (M+H)+ = 331; HPLC tg = 2.98 min. (AY) ‏المركب الوسيط‎ (S)-methyl 2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2- yl)piperidin-3-yl)acetate 0

FZ

N N

‏تمت إضافة ‎YAY) (S)-methyl 2-(piperidin-3-yl)acetate hydrochloride‏ مجم؛ ‎٠١76‏ ملي

‎YAY =‏ - مول) إلى مركب ‎6-chloro-N-cyclohexyl-5-fluoro-2-(propylthio)nicotinamide‏ )+ « © مجم؛ ‎٠.5١‏ ملي مول) 5 ‎potassium carbonate‏ (41 ميكرولتر» 1.81 ملي مول) في ‎butyronitrile‏ ‎٠١(‏ مل) عند درجة ‎Bla‏ الغرفة تحت هواء. وتم تقليب المعلق الناتج عند ١7١٠م‏ لمدة 80 ساعة. © وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإذابته في ‎EtOAc‏ )+ © مل) وغسيله تتابعياً بماء (0؟ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎٠١(‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO;‏ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية صفر إلى ‎EtOAc Tov‏ في ‎isohexane‏ وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف ‎٠١‏ للحصول على : ‎(S)-methyl 2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2-‏ ‎yl)piperidin-3-yl)acetate‏ ‎(ana AR )‏ 9( كمادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR (500.13 MHz, DMSO-dg) 8 0.96 (3H, 1), 1.10 - 1.17 (1H, m), 1.24 - 1.32 (5H,‏ ‎m), 1654 - 1.64 (4H, m), 1.70 - 1.73 (3H, m), 1.80 - 1.84 (3H, m), 1.97 - 2.02 (1H, m),‏ ‎(2H, m), 2.82 (1H, 1), 2.96 (2H, 1), 3.02 (1H, 1), 3.61 (3H, 5), 3.60 - 3.66 (1H,‏ 2.31 - 2.26 ‎m), 4.02 (1H, d), 4.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.91 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 452; HPLC tg = 3.29 min.‏ ‎Yiva‏

- YAY -

( \ AY) ‏مثال‎ ‎(R)-2-(1-(5-(Cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2-yl)piperidin-3 -yl) acetic acid

رز ‎F‏ 0 0 ‎Xx N‏ , 7 ‎I, 2‏ ‎N \‏ 0 ‎٠‏ تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً من : ‎6-chloro-N-cyclohexyl-5-fluoro-2-(propylthio)nicotinamide‏ باستخدام : ‎(8)-methyl 2-(piperidin-3-yl)acetate hydrochloride‏ متبوع بتجلل بالماء ‎ester hydrolysis‏ كما سبق وصف ذلك للحصول على المركب المطلوب )+14 مجم) كمادة صلبة بيضاء. ‎(3H, t), 1.08 - 1.22 (2H, m), 1.26 - 1.30 (5H,‏ 0.95 ة ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢)‏ ‎m), 1:55 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.84 (5H, m), 1.93 - 1.98 (1H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m),‏ ‎(1H, 1), 2.93 - 3.00 (3H, m), 3.60 - 3.70 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.11 (1H, d), 7.63‏ 2.80 ‎(1H, d), 7.95 (1H, d), 12.17 (1H, 5)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 438; HPLC tg = 2.81 min.‏ ‎Yyiva‏

- YAY - وتم تحضير عدد من المواد البادئة ل :0 كجزء من برنامج العمل السابق واستخدامها وفقاً للإجراءات التالية: ‎(R)-ethyl 2-(pyrrolidin-3-yloxy)acetate hydrochloride‏

HCI

68 0

A ~( 0 : ‏تمث إذابة‎ oo ١٠5.47 ‏(؛ جم‎ tert-Butyl (3R)-3-(ethoxycarbonylmethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate ‏وتقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ (Je 0+) 1,4-dioxane ‏ملي مول) في 1101 4 عياري في‎ ‏مرات .”25 مل) وتجفيفه تحت تفريغ‎ 9 1 ,4-dioxane ‏ساعات وتبخيره با لاشتراك باستخدام‎ 1 ‏الإطاء-() كزيت برتقالي يتم‎ 2-(pyrrolidin-3-yloxy)acetate hydrochloride ‏للحصول على‎ (7% ١٠ ‏جم؛‎ v.Y) ‏تصلبه عند الترسيب‎ ٠١ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-ds) 6 1.21 (3H, t), 1.89 - 1.98 (1H, m), 2.05 - 2.10 (1H, m), 3.14 - 3.4 (4H, m), 4.14 (2H, q), 4.18 (2H, s), 4.29 - 4.33 (1H, m), 9.29 (1H, broad s), 9.65 (1H, broad s). tert-butyl (3R)-3-(ethoxycarbonylmethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate QS yall ‏وتم تحضير‎ ‏المستخدم كمادة بادئة كما تم الوصف فيما يلي:‎ ١

‎YAS -‏ - تم بالتنقيط إضافة محلول من ‎(trimethylsilyl)‏ في ‎THF‏ (5017 ملء 508715 ملي مول) إلى محلول متقلب من ‎*.4١ can ٠١( (R)-tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate‏ ملي مول) في ‎٠ ( DMF‏ مل) خلال فترة ‎٠١‏ دقائق تحت 0100860. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة ‎bromo‏ و ‎A.9Y) ethyl acetate‏ جم؛ ‎(oT) ٠‏ بالتتقيط خلال ‎٠١‏ دقائق ‎ll)‏ للحرارة ؛ والحفاظ على درجة الحرارة أقل من 70م باستخدام حمام ماء بارد) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارةٍ لمدة ‎Ye‏ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل وإضافة ‎Yo +) EtOAc‏ مل) وغسيله تتابعياً بماء )£ مرات * ‎5٠‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎١(‏ 9 مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO;‏ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام ‎VE)‏ جم) كزيت برتقالي. ‎٠‏ وتمت تنقية الناتج الخام ‏ ب ‎chromatography‏ وميض على 511:08 مع تصفية تتابعية تدريجية ‎٠١‏ ‏إلى ‎EtOAc 75٠‏ في ‎-isohexane‏ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على الناتج (6 ‎aa‏ 777) كزيت أصفر باحت ‎pale yellow oil‏ ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 6 1.21 (3H, t), 1.41 (9H, 9(, 1.83-2.01 (2H, m), 3.2-‏ ‎(4H, m), 4.12 (2H, s), 4.1-4.2 (5H, m)‏ 3.32 ‎(S)-¢thyl 2-(pyrrolidin-3-yloxy)acetate hydrochloride‏ ‎HCI‏ ‏)0 ‏0 ‏و 0 0 — 75"أ1

_ Y A oO - : ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك المذكورة من‎ ‏ملي‎ ١١7.7 aa ). ‏(لا‎ (S)-tert-butyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate ‏كزيت تم تصلبه عند الترسيب.‎ 0 ٠٠١ ‏مول) للحصول على الناتج المطلوب ( 1 جم‎ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 1.21 (3H, t), 1.86 - 1.97 (1H, m), 2.04 - 2.12 (1H, m), 3.1 - 3.3 (4H, m), 4.12 2H, ‏,وزو‎ 4.17 (2H, s), 4.27 - 4.33 (1H, m), 9.3 (1H, broad s), 9.55 (1H, broad s) (S)-tert-butyl ~~ 3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)pyrrolidine-1-carboxylate aS all ‏وتم تحضير‎ ‏المستخدم كمادة بادئة كما يتم وصف ذلك فيما يلي:‎ : ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً من‎ ‏ملي مول) للحصول‎ 5.4٠ can ٠١( (S)-tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate ٠ .pale yellow oil ‏جم؛ 77( كزيت أصفر باهت‎ £.Y) ‏على الناتج المطلوب‎ 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 1.21 (3H, t), 1.41 (9H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 3.2- 3.32 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.1-4.2 (5H, m) (R)-methyl 2-(pyrrolidin-3-yl)acetate hydrochloride

HCI

N oO —0

Vo ‏اح‎

‎YAT -‏ - تم تقليب ‎(R)-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid‏ )© جم؛ ‎1٠١١١‏ ملي مول) في 1101 ؛ عياري في ‎dioxane‏ )© مل) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Yo‏ ساعة. وتم تبخير الخليط وتبخيره بالاشتراك باستخدام ‎dioxane‏ )1 مرات ‎7١ X‏ مل) وتجفيفه تحت تفريغ ‎٠‏ وتمت إذابة ذلك في ‎methanol‏ )+ 5 مل) عند ‎٠١‏ م والمحلول المشبع باستخدام غاز 1101. وتم بعد ذلك السماح لخليط التفاعل بالتدفئة إلى درجة الحرارة المحيطة وتبخيره. وتم التبخير بالاشتراك للبقية باستخدام ‎methanol‏ (مرتان ‎١ X‏ مل) ‎toluene s‏ (؟ مرات ‎Te X‏ مل) وتجفيفها بالاشتراك ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 6 1.52 - 1.57 (1H, m), 2.063- 2.13 (1H, m), 2.47 -‏ ‎m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.27 - 3.48 3H,‏ ,311) :2.59 ‎m), 3.61 (3H, 5), 9.42 (2H, 5)‏ ‎(S)-methyl 2-(pyrrolidin-3-yl)acetate hydrochloride‏ ‎HCI‏ ‎N‏ ‎ge‏ ‏0 ‏تم تحضيرهِ بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً من : م ‎7٠١8١ can ©) (S)-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylacetic ~~ acid‏ ملي مول) للحصول على الناتج المطلوب (؛ جم؛ ‎)7٠٠0‏ كزيت أصفر.

- YAY - 111 NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 1.52 - 1.57 (1H, m), 2.063- 2.13 (1H, m), 2.47 - 2.59 (3H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.03 - 3.12 (1H, m), 3.14 - 3.25 (1H, m), 3.27 - 3.48 (3H, m), 3.61 (3H, s), 9.42 (2H, s).

Ethyl 2-methyl-2-(3-piperidyl)propanoate hydrochloride 0 0

N

H—CI . ethanol ‏ملي مول) في‎ 5.7 can V.A+) ethyl 2-methyl-2-pyridin-3-yl-propanoate ‏تم تقليب‎ ‏مجم؛ 0.09 ملي مول) تحت جو من‎ YAY) alumina ‏على‎ rhodium ‏مل) و75‎ V+ +) ‏ساعة.‎ ١١ ‏م لمدة‎ YO ‏وعند ضغط ؛ بار وعند درجة حرارة‎ hydrogen ‏ال‎ ‎HCI ‏مل من‎ ٠١ ‏وتمت إضافة‎ catalyst ‏لإزالة المحفز‎ celite ‏وتم ترشيح خليط التفاعل من خلال‎ ‏وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض‎ hydrochloride ‏لتكوين ملح ال‎ dioxane ‏؛ عياري في‎ ٠ ‏كزيت بني سمط‎ ethyl 2-methyl-2-(3-piperidyl)propanoate hydrochloride ‏للحصول على‎ (7 ٠. ‏.أ جم؛‎ 1) oil 111 NMR (300.073 MHz, DMSO-d) 81.07 - 1.08 (6H, m), 1.20 (3H, t), 1.52 - 1.70 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.96 - 2.04 (1H, m), 2.60 - 2.80 (2H, m), 3.05 - 3.19 (2H, m), 4.08 (2H) q), 8.75 - 9.35 (2H, m) ‏المستخدم كمادة بادئة كما يتم‎ ethyl 2-methyl-2-pyridin-3-yl-propanoate ‏وتم تحضير المركب‎ ‏الوصف فيما يلي:‎

} ‎YAN —‏ - إلى محلول من ‎.7٠١( ethyl 3-pyridyl acetate‏ جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ‎Yo) THF‏ مل) تمت إضافة محلول 8. ؛ مولار من ‎potassium bis(trimethylsilyl)amide‏ في ‎«Ja A+) toluene‏ 60 ملي مول). وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎V+‏ دقيقة. قبل إضافة ‎Mel‏ )99.¥ ‎TE cde‏ ملي مول) على مرة واحدة. وتم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١ oo‏ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف واذابته في ‎Yo) DCM‏ مل) وغسيله تتابعياً ب 111101 ‎YO )‏ مل ( وما ‎s‏ ) 5 مل) ومحلول ملحي مشبع ) ‎Yo‏ مل ( . وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام. وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية صفر إلى +70 ‎EtOAc‏ ‎٠‏ في ‎.isohexane‏ وتم تبخير الأجزاء النقية ‎pure fractions‏ حتى الجفاف للحصول على :

‎٠ A) 2-methyl-2-pyridin-3-yl-propanoate‏ جمء 9.7 ملي مول؛ ‎£V‏ %( كزيت برتقالي. 7.39 - 7.35 ,لو ‎(2H,‏ 4.08 ,زه ‎1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 81.14 (3H, 1), 1.55 (6H,‏ ‎(1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.46 - 8.48 (1H, m), 8.56 (1H, d)‏ ‎m/z (ESI+) (M+H)+ = 194; HPLC tg = 0.71 min.‏

‏٠٠د ‎ethyl 1-(3-piperidyl)cyclopropane-1-carboxylate hydrochloride‏ ~~ 0 0 ‎N‏ ‎H—Cl‏ ‏تم تحضيرهٍ بطريقة مماثلة لتلك المذكورة بتفاعل ‎ethyl 2-pyridin-3-ylacetate‏ مع :

«ethyl 1-pyridin-3-ylcyclopropane-1-carboxylate ‏للحصول على‎ 1,2-dibromoethane ‏بعد ذلك للحصول على المركب المطلوب كزيت بني (تفاعل كمي‎ hydrogenated ‏وهدرجته‎ -(quantitative reaction 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 81.03 - 1.22 (5H, m), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.45 - 1.83 (SHem), 2.67 - 2.93 (2H, m), 3.02 - 3.36 (2H, m), 4.01 - 4.08 (2H, m), 8.75 - 9.35 (2H, m) ethyl 1-(3-piperidyl)cyclobutane-1-carboxylate hydrochloride 0 ‏ب‎ ‎0 ‎N ‎H—CI تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً بتفاعل ‎ethyl 2-pyridin-3-ylacetate‏ للحصول على ‎1,3-dibromopropane to give ethyl 1-pyridin-3-ylcyclobutane-1-carboxylate‏ الذي تم ‎٠‏ هدرجته ‎hydrogenated‏ بعد ذلك للحصول على المركب المطلوب كزيت بني ‎deli)‏ كمي .(quantitative reaction 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 81.11 - 1.18 (1H, m), 1.20 - 1.26 (3H, t), 1.62 - 1.79 (5H, m), 2.03 - 2.31 (5H, m), 2.58 - 2.78 (2H, m), 3.19 (2H, d), 4.13 (2H, q), 8.90 - 9.42 (2H, d)

Vo ethyl 2-methyl-2-(4-piperidyl)propanoate يح

‎Ya. - |‏ - 0 ‎x"‏ ‎N‏ ‏تم تقليب ‎V.VY can ٠.9 0( ethyl 2-methyl-2-pyridin-4-yl-propanoate‏ ملي مول) في ‎rhodium log (Je Yoo ) ethanol‏ على ‎YOu ) alumina‏ مجم ‎٠.0/9‏ ملي مول) تحت جو من ال ‎hydrogen‏ عند ضغط 4 بار ودرجة حرارة ‎YO‏ 2 لمدة ‎١١‏ ساعة. 0 وتم ترشيح خليط التفاعل من خلال ‎celite‏ لإزالة المحفز ‎remove catalyst‏ وتم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على ‎ethyl 2-methyl-2-(4-piperidyl)propanoate‏ كزيت أسود ‎Gey‏ كمي). ‎(6H, s), 1.17 (3H, 0. 1.25 - 1.33 (2H, m),‏ 1.04 6 وة-0150 ‎1H NMR (300.073 MHz,‏ ‎(1H, d), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.80 (1H, s), 2.55 - 2.61 (2H, m), 3.09 (2H, d), 4.05‏ 1.48 ‎(2H) q)‏ تم تحضير ‎ethyl 2-methyl-2-pyridin-4-yl-propanoate‏ المستخدم كمادة 4534 ‎starting material‏ كما يتم وصف ذلك فيما يلي: إلى محلول من ‎١.٠١7 (Je ٠١05 ) ethyl 4-pyridy! acetate‏ ملي مول) في ‎(Ja Ye. ) DMF‏ تمت إضافة ‎V0.1 0) LIHMDS‏ مل؛ 10.00 ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎١‏ حرارة الغرفة لمدة ‎"٠‏ دقيقة قبل إضافة ‎١9.4 cde VY) methyl iodide‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة قبل إضافة 11118405 أيضاً )10.10 مل؛ ‎١ 5‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة قبل إضافة ‎yavia‏

‎91١ -‏ - ‎methyl iodide‏ أيضاً ‎VY)‏ مل؛ ‎١15.4‏ ملي مول). وتم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإذابته في ‎(Je 10+) DCM‏ وغسيله تتابعياً باستخدام ‎NH,Cl‏ مشبع ) ‎Yo‏ مل ( وما ‎٠ ) c‏ مل ( ومحلول ملحي مشبع ) ‎Yo‏ مل) . وتم تجفيف الطبقة © العضوية ‎organic layer‏ على ‎MgSO,‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على الناتج الخام . وتم تحميل الناتج الخام على ‎celite‏ وتنقيته ب ‎chromatography‏ وميض على ‎silica‏ مع تصفية تتابعية تدريجية صفر إلى ‎EtOAc 78 ٠‏ في ع0ة*©1900. وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على ‎9.9٠ can ٠٠١ ١١( ethyl 2-methyl-2-pyridin-4-yl-propanoate‏ ملي مول 45 7) كزيت أصفر . ‎m/z (ESI) (M+H)+ = 194; HPLC tg = 2.44 min‏ ‎ethyl 1-(4-piperidyl)cyclobutane-1-carboxylate ٠‏ » ‎N‏ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً بتفاعل ‎ethyl 4-pyridil acetate‏ مع للحصول على ‎ethyl 1-pyridin-4-ylcyclobutane-1-carboxylate «1 ,3-dibromopropane‏ الذي تمت هدرجته ‎hydrogenated‏ بعد ذلك للحصول على المركب المطلوب كزيت أسود ‎Je lil)‏ كمي ‎quantitative‏ ‏مد ‎(reaction‏ ‎(2H, t), 1.10 - 1.23 (5H, m), 1.50 - 1.54 (2H,‏ 1.06 ة ‎1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d)‏ ‎m), 1.63 - 1.75 (3H, m), 1.83 (1H, s), 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.22 - 2.28 (2H, m), 2.42 (1H,‏

- Yay - d), 2.99 (1H, d), 4.07 2H, q) ethyl 1-(4-piperidyl)cyclopropane-1-carboxylate y x

N

‏مع للحصول على‎ ethyl 4-pyridil acetate ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً بتفاعل‎ ‏الذي تمت‎ ethyl 1-pyridin-4-yleyclopropane-1 -carboxylate 1,2 dibromoethane ethyl ٠ ‏هدرجته بعد ذلك للحصول على المركب المطلوب كزيت أسود (بتفاعل كمي).‎ 111 NMR (300.073 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ 0.73 - 0.78 (2H, m), 0.92 - 0.98 (2H, m), 1.14 (3H, 1), 1.23 - 1.32 (2H, m), 1.42 - 1.50 (2H, m), 2.38 (2H, 1), 2.89 - 2.93 (4H, m), 4.01 (2H, 9) ethyl 2-(3-piperidyloxy)propanoate | ٠ 0 0 ‏ل‎ ‎: \ ‏الحصول‎ ethyl 2-pyridin-3-yloxypropanoate ‏تم تحضيرهٍ بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً من‎ (quantitative reaction ‏(بتفاعل كمي‎ black gum ‏على المركب المطلوب كصمغ أسود‎ 1H NMR (300.073 MHz, ‏(وة-1150‎ 6 1.17 - 1.22 (SH, m), 1.25 - 1.27 (2H, m), 1.38 (2H) d), 1.64 - 1.68 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.76 - 3.05 (2H, m), 3.36 - 3.42 (1H,

Yyivi

- yar - m), 4.03 - 4.18 (3H, m) ethyl 2-methyl-2-(3-piperidyloxy)propanoate 0

N 0 0” : ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً من‎ ‏للحصول على المركب المطلوب كصمغ أسود‎ ethyl 2-methyl-2-pyridin-3-yloxy-propanoate ه٠‎ ‏يتفاعل كمي).‎ 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 6 1.20 (3H, 0. 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.30 (6H, 5(, 1.54 - 1.59 (1H, m), 1.82 - 1.91 (1H, m), 2.20 - 2.29 (2H, m), 2.69 (1H, d), 2.95 - 2.97 (2H, m), 3.17 - 3. 28 (1H, m), 4.10 (2H, q) ethyl 2-(3-piperidyloxy)acetate ٠ 0

N oJ 7 : ‏ثم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك المذكورة سابقاً من‎ ‏للحصول على المركب المطلوب كصمغ بني‎ ethyl 2-(2-chloropyridin-3-yl)oxyacetate (quantitative reaction ‏(بتفاعل كمي‎ \o 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 6 1.20 (3H, t), 1.54 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 2.89 - 2.95 (4H,m), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.12 (2H, q), 4.20

(2H, s) ‏للنواتج النهائية. ويتم‎ ester ‏وكجزء من برنانج العمل السابق » تم تمييز عدد المركبات الوسيطة لل‎ ‏في أمثلة نموذجية إعطاء ما يلى:‎

MS m/e "HNMR & ‏الاسم‎ Ester

MH’ 564; 1H NMR (300.13 MHz, | methyl 2-[(3S)-1-

HPLC | CDCI3) 0.97 (3H, t), [5-[((2r,55)-5- | 0 tR = 1.15- 1.35 (2H, m), methylsulfonyl-2- O° ‏الجر‎ ‎272 1.55 - 1.75 (5H, m), adamantyl)carbam ‏وح كيم ص‎ min. | 1.82 - 1.87 (1H, m), oyl]-6- N 1.94 - 2.26 (14H, m), propylsulfanyl- 2.70 - 2.80 (4H, m), pyridin-2-yl]-3- 2.92 -3.01 (1H, m), piperidyl]acetate 3.07 - 3.18 2H, m), 3.63 (3H, s), 4.11 -4.25 (3H, m), 6.32 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.84 (1H, d) 442; 1H NMR (300.072 methyl (IR,5S)-3- | >No

HPLC | MHz, CDCI3) 1.59 (t, [5-(2- oP H tg = 1H), 1.64 - 1.81 (m, adamantylcarbamo XO 3.09 4H), 1.82 - 2.07 (m, y1)-6- H ‏ال لأس‎ S$ min 10H), 2.24 - 2.29 (m, methylsulfanyl- Qs 2H), 2.56 (s, 3H), 3.58 | pyridin-2-yl}-3- I 0 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), azabicyclo[3.1.0]h 3.87 (d, 2H), 4.20 - 4.30 | exane-6- (m, 1H), 6.05 (d, 1H), carboxylate 6.82 - 6.93 (m, 1H), 7.84 (d, 1H) 514; | 1H NMR (300.072 methyl (3R)-1-[6- 1

HPLC | MHz, CDCI3) 1.29 - cyclohexylsulfanyl | o tr = 2.38 (m, 26H), 3.23 -5-[((21,55)-5- bs 0 2.65 (quintet, 1H), 3.47 - hydroxy-2- ‏اللا‎ ‎min. 3.58 (m, 1H), 3.59 - adamantyl)carbam Aw 3.70 (m, 1H), 3.72 - oyl]pyridin-2- Ts 3.81 (m, SH), 3.94 - yl]pyrrolidine-3- 0 Xn 4.05 (m, 1H), 4.19 - carboxylate 4.27 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H) ‏اح‎

- Ydo - 458: 1H NMR (300.072 methyl (3S)-1- oy"

HPLC | MHz, CDCI3) 1.03 (t, [(2r,55)-5-(2- 2 tR = 3H), 1.61 - 2.09 (m, adamantylcarbamo ‏و‎ ِ 3.33 16H), 2.31 (q, 2H), 3.15 | yl)-6- NA NS min. -3.28 (m, 3H), 3.45 - propylsulfanyl- Cs 3.87 (m, 7H), 4.22 - pyridin-2- 4.32 (m, 1H), 6.10 (d, yl]pyrrolidine-3- 0 2 1H), 7.04 - 7.13 (m, carboxylate 1H), 7.90 (d, 1H) 429; 1H NMR (300.072 methyl 3-[5- 0 0

HPLC | MHz, CDCI3)0.70 (t, | (cyclohexylcarbam 26 t= ١311, 1.20- 1.52 (m, oyl)-6- 8 JL 0 3.06 7H), 1.58 - 1.69 (m, propylsulfanyl- 0 9 ١ min 1H), 1.70 - 1.82 (m, pyridin-2- N 2H), 1.95 - 2.09 (m, yljoxybenzoate 2H), 2.71 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 - 4.08 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (d, 1H) 458; 1H NMR (300.072 methyl 2-[(3R)-1- ١ /

HPLC | MHz, CDCI3) 1.38 (t, [5-(2- pu tr = 3H), 1.61 - 1.81 (m, adamantylcarbamo | 0° * 328 | SH), 1.81-2.08(m, |yl)-6- ‏م ب‎ min. 10H), 2.24 (q, 1H), 2.49 | ethylsulfanyl- NS (d, 2H), 2.65 - 2.79 (m, | pyridin-2- Cs 1H), 3.10 - 3.21 (m, yl]pyrrolidin-3- I 0 1H), 3.23 (q, 2H), 3.48 | yl]acetate (g, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (t, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 7.88 (d, 1H) 493 1H NMR (400.13 MHz, | methyl (1R,5S)-3- 9 N

CDCI3) 1.63 (4H, m), | [6-cyclopentyl < ‏رح("‎ ‎1.69 -1.80 BH, m), | sulfanyl-5-(3- 1 or \ / 211-220 BH. m), | pyridin-3-yl 0 NTS 2.25 (2H, s), 2.36 (1H, | pyrrolidine-1- N° 4 2 s), 3.52 - 3.60 (4H, m), | carbonyl)pyridin- ‏ما‎ ‎3.69 (4H, s), 3.74 - 3.87 | 2-yl]-3-azabicyclo (4H, m), 4.05 - 4.12 [3.1.0]hexane-6- (2H, m), 5.99 (1H, d), carboxylate 7.21 -17.29 2H, m), 7.57 (1H, s), 8.41 — 8.47 (1H, m)

Yyiva

504 1H NMR (300.072 methyl 2-[(3S)-1- || 0

MHz, 01013( 1.10 - [6- 0° XN ON 1.40 (10H, m), 1.52 - cyclopentylsulfany or Th 1.80 (12H, m), 1.86 - 1-5-[3-(2- ‏ىه لا‎ 5 1.95 (2H, m), 2.08 - hydroxypropan-2- A 2.16 (3H, m), 2.26 - yl)piperidine-1- 2.29 (2H, m), 2.60 (1H, | carbonyl]pyridin- 5), 2.72 -2.79 (2H, m), | 2-yl]-3- 2.92 - 3.01 (1H, m), piperidyl]acetate 3.69 (3H, s), 4.03 - 4.16 (2H, m), 4.24 (1H, d), 6.31 (1H, d), 7.19 (1H, 0) 420 1H NMR (300.072 methyl 2-[(3S)-1- | | 0

MHz, CDCI3) 1.01 3H, | [5-(piperidine-1- | ‏ص بي‎ ©), 1.22 - 1.35 (1H, m), | carbonyl)-6- » © 1.62 -1.78 (11H, m), | propylsulfanyl- 0 ١١ 9 1.87 - 1.93 (1H, m), pyridin-2-yl}-3- N 2.03 - 2.13 (1H, m), piperidyl]acetate 2.22 - 2.35 (2H, m), 2.71 -2.80 (1H, m), 2.92 - 3.02 (1H, m), 3.05 - 3.17 (2H, m), 3.43 - 3.65 (3H, m), 3.69 (3H, 5), 4.13 —-4.25 (2H, m), 6.32 (1H, d), 7.21 (1H, d) 456; 1H NMR (400.13 MHz, | methyl (1S,5R)-3- ١ ‏بي‎ i

HPLC | DMSO-d6) 1.26 (3H, 1), | [5-(2- NE N tR = 1.49 - 1.54 3H, m), adamantylcarbamo WON Ns 3.31 1.71 (2H, s), 1.77 - 1.81 | yl)-6- TL min. | (5H, m), 1.84 (1H,s), | ethylsulfanyl- 1 ~2 1.91 2H, s), 2.05 - 2.08 | pyridin-2-yl]-3- (2H, m), 2.23 - 2.24 azabicyclo[3.1.0]h (2H, m), 3.03 (2H, q), exane-6- 3.51 (2H, d), 3.62 (2H, | carboxylate s), 3.81 (2H, d), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.01 - 4.09 (1H, m), 6.15 (1H, d), 7.62 - 7.67 (2H, m)

434: | 11110018 (400.13 MHz, | methyl 2-])38(-1- || ° 0

HPLC | DMSO-d6) 0.95 )311, 0, | [5- ‏وال مب‎ ‏,لبت 110-118 | حىئ‎ | (cyclohexylcarbam or 3.14 | 1.20-1.30 (5H, m), oyl)-6- ‏ب‎ Ns min. 1.42 (1H, d), 1.60 (3H, | propylsulfanyl- N m), 1.64 - 1.69 (2H, m), | pyridin-2-yl]-3- 1.73 (1H, m), 1.79 (3H, | piperidyljacetate ©, 1.85 - 1.90 (1H, m), 2.29 (2H, m), 2.73 - 2.79 (1H, m), 2.86 - 3.00 (3H, m), 3.63 (4H, d), 4.18 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.48 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.79 (1H, d) 444: | IH NMR (400.13 MHz, | methyl (3S)-1-[5- .

HPLC | DMSO-d6) 1.27 3H, 1), | (2- or Jey tg = 1.52 (2H, d), 1.72 (2H, | adamantylcarbamo | 1 325 |s),1.78-1.86 (6H, m), | yl)-6- | NWT min. 1.92 (2H, s), 2.08 2H, | ethylsulfanyl- vw 5 0, 2.15 -2.21 (1H, m), | pyridin-2- s 2.24 - 2.30 (1H, m), yl]pyrrolidine-3- 3.06 (2H, q), 3.27 -3.36 | carboxylate (2H, m), 3.48 - 3.58 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.70 - 3.75 (1H, m), 3.94 - 3.99 (1H, m), 6.19 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.67 (1H, d) 452; | IHNMR (500.13 MHz, | methyl 2-[GR)-1- || o 10

HPLC | 101150-060( 0.96 3H, t), | [5- ‏م‎ Fan . tr = 1.06 - 1.11 (1H, m), (cyclohexylcarbam T ‏رد‎ ‎329 ١1.24 - 1.32 (5H, m), oyl)-3-fluoro-6- | = min. 1.54 - 1.64 (4H, m), propylsulfanyl- N 1.70 - 1.73 (3H, m), pyridin-2-yl]-3- 1.80 - 1.84 (3H, m), piperidyl]acetate 1.97 - 2.02 (1H, m), 2.26 -2.31 (2H, m), 2.82 (1H, ©), 2.96 (2H, 1), 3.02 (1H, 1), 3.61 (3H, 5), 3.60 - 3.66 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.91 (1H, d) كاي

500: 111 NMR (300.073 ethyl 1-[1-[5- ™ 6 ‏ل‎ ‎HPLC | MHz, DMSO-d6) 0.81 - | (cyclohexylcarbam | ‏بجر ص؟‎ tR = 0.88 (2H, m), 1.00 - 1.08 | oyl)-6- N ‏يلح‎ ‎3.71 (2H, m), 1.15 BH,¢), cyclopentylsulfany 5 min. 1.25 (3H, m), 1.35 - 1.41 | l-pyridin-2-yl]-3- (1H, m), 1.44 - 1.50 piperidyl]cyclopro (5H, m), 1.48 - 1.74 pane-1- (10H, m), 1.75 - 1.82 carboxylate (2H, m), 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.71 - 2.89 (2H, m), 3.60 - 3.65 (1H, m), 3.87 -3.93 (1H, m), 3.98 - 4.07 (2H, ‏,رو‎ 4.32 - 4.45 (2H, m), 6.47 (1H, d), 7.57 - 7.60 (1H, d), 7.72 (1H, d) 448; 1H NMR (400.13 MHz, | methyl 4-[[[5- o

HPLC | CDCI3) 0.87 - 0.98 (5H, | (cyclohexylcarbam ‏ل‎ ‎tR = m), 1.12 - 1.25 (3H, m), | oyl)-6- or 3.09 1.29 - 1.41 (4H, m), propylsulfanyl- NT SNE Ns min. 1.49 - 1.55 (2H, m), pyridin-2- 7 1.61 - 1.70 (4H, m), yl]amino]methyl]c ; N 1.83 (2H, d), 1.92 - 1.97 | yclohexane-1- (4H, m), 2.14 2.22 carboxylate (1H, m), 3.06 (2H, t), Po 3.15 (2H, t), 3.59 (3H, s), 3.82 -3.83 (1H, m), 4.90 (1H, s), 6.01 (1H, d), 6.43 (1H, d), 7.62 (1H, d) 476, | 1H NMR (400.13 MHz, | ethyl 2-[1-[5- > 8

HPLC | 010013( 0.96 (3H, 1), (cyclohexylcarbam | 0-20 ‏للم‎ ‎tR= ١1.12 311,9, 1.15 (3H, | oyl)-6- 348 |s),1.17-1.22 (4H, m), | propylsulfanyl- Foy " min. 1.23 (1H, d), 1.30 - 1.38 | pyridin-2-yl]-3- N (2H, m), 1.45 - 1.55 piperidyl]-2- (2H, m), 1.58 - 1.75 methyl-propanoate (9H, m), 1.92 - 1.96 (2H, m), 2.59 - 2.65 (1H, m), 2.70 - 2.74 (1H, m), 2.96 - 3.03 (1H, m), 3.12 - 3.19 (1H, m), 3.88 - 3.95 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.33 (2H, d), 6.25 (1H, d), 6.38 (1H, d), 7.70 (1H, d)

Yyiva

- yaa - 498 HNMR (400.13 MHz, | methyl 2-[(3S)-1- | 0 0

DMSO-dg) 1.09 - 1.15 | [5- ‏به‎ re (1H, m), 1.21 - 1.31 (cyclohexylcarbam | ‏ل‎ ‎(5H, m), 1.40— 1.48 | oyl)-6-(2-pyrazin- NS Ns (1H, m), 1.57 - 1.65 2- (2H, m), 1.69 - 1.75 ylethylsulfanyl)pyr AN (4H, m), 1.81 - 1.91 idin-2-y1]-3- Ne (1H, m), 2.19 --2 piperidyl]acetate (2H, m), 2.73 -2.79 (1H, m), 2.90 — 3.00 (1H, m), 3.12 (2H, ‏و(‎ 3.35(2H, 1),3.39-3.46 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.58 - 3.63 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.32 (1H, d), 6.52 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.82 (1H, 4d), 8.49 (1H, d), 8.52 - 8.55 (2H, m) 496 H NMR (400.13 MHz, | methyl 2-[(35)-1- | 0 O

CDCl) 1.21-1.33 (3H, | [5- ‏فيه‎ or m), 1.41 — 1.50 (3H, m), | (cyclohexylcarbam | JH 1.53 - 1.63 (2H, m), oyl)-6- NS NTS 1.68 - 1.73 (3H, m), phenethylsulfanyl- 1.88 - 1.92 (1H, m), pyridin-2-yl}-3- 1.96 - 2.00 (2H, m), piperidyl]acetate 2.03 - 2.09 (1H, m), 2.22 (2H, d), 2.75 - 2.81 (1H, m), 2.98 - 3.04 (3H, m), 3.36 - 3.47 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.90 -- 4.03 (1H, m), 4.23 - 4.30 (2H, m), 6.33 — 6.43 2H, m), 7.19 - 7.32 (5H, m), 7.78 (1H, d)

Claims (1)

1. الس عناصر_الحماية ‎١ ١‏ - مركب له الصيغة (1): ‎RY - 9‏ ا ‎"Or x | N° a Le‏ 1 1( ل حيث: ؛ تكون © ‎be‏ عن رابطة أحادية ‎bondr‏ ع1[ع80» أو -0-, أو -8-؛ أو ‎NRI15)—‏ حيث © تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎of hydrogen‏ اتوالقي أو الإممصتطلقين أو تشكل ‎RY‏ ولع 1 بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى 7؛ : ‏عن‎ ple RU ‏تكون‎ ١ Cigalkyl, ‏«بالإمعطلقي‎ Cygalkynyl, Cs.scycloalkyl, Cs.scycloalkylCy.salkyl, A

   Ci.icycloalkylCy alkenyl, Cs.jcycloalkylCysalkynyl, phenyl, phenylC,.;alkyl, 1 heteroaryl, heteroarylC_salkyl, heterocyclyl, or heterocyclylCj.zalkyl Ye : ‏أوكل منها يكون به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين؛ أو ثلاث يتم اختيارها من‎ ١١ ‏,للقي‎ hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, Cisalkoxy, carboxy ‏بالملتقيرنا)‎ VY

   C1.3alkylS(O)p- VY ‏(حيث تكون « عبارة عن صفرء أو ١ء أو 7 أو “)ءو:‎ 1 € R’CONR?)-, ‏نت درمئء لاانعرئع‎ C(0)-, R¥OC(0)- and (R*)(R*INSO,- Vo ‏به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛ أو 7؛‎ Craalkyl ‏عبارة عن‎ R ‏(حيث تكون‎ 11 ‏و‎ tcyano 3 <halo s chydroxyl ‏؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من‎ ١١ ‎A‏ اختيار 1 و “كز بصفة مستقلة من ‎hydrogen‏ و1والدن,© به استبدال اختياري بعدد

   — ray chalo 5 chydroxyl ‏مجموعات استبدال ١ء أو ؟؛ أو ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من‎ VA nitrogen ‏معاً بالإضافة إلى ذرة‎ RY ‏أو تشكل يو‎ cyano s carboxy ‏و«طلفين؟ و‎ V9 ‏بصورة‎ alg ])7 ‏بها عدد أعضاء من ؛ إلى‎ saturated ring ‏التي يرتبطان بها حلقة مشبعة‎ Ye ‏في‎ heterocyclyl ‏ومجموعة‎ heterocyclyl ‏إضافية اختيار مجموعات الاستبدال الاختيارية ل‎ 7١ : ‏اوللدى0 أرادعوه:»)16 من‎ YY

   )9 ‏أو‎ ١ ‏(حيث تكون »ا عبارة عن صصفرء أو‎ RY, RUCO- RUSOK YY ‏يكون في !82 استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛ أو ؟‎ Cus R¥CHOC(0)-5 ‏؛؟‎ ‎¢ ‏أو‎ trifluoromethyl ‏و‎ cyano s <hydroxy <halo ‏اختيارها بصورة مستقلة من‎ Sy YO thydrogen ‏عبارة عن‎ R' ‏عندما تكون © عبارة عن رابطة فإنه يمكن أن تكون‎ YT

   ‎Yv‏ يتم اختيار ‎R?‏ من ‎Ce.12polycycloalkyl(CHp)m- 9 «Cs.scycloalkyl(CHa)m-‏ (حيث تشتمل ‎YA‏ حلقات ‎polycycloalkyl s cycloalkyl‏ اختيارياً على ذرة أو ذرتين في الحلقة ويتم اختيارها ‎YA‏ بصورة مستقلة من ‎coxygen 5 «nitrogen‏ والكبريت ‎¢sulphur‏ وتكون «« عبارة عن صفرء أو ‎١ ٠‏ او ¥ ويتم اختيارياً استبدال الحلقات بواسطة عدد مجموعات استبدال ١ء‏ أو ؟ء أو © يتم ‎١‏ اختيارها بصورة مستقلة من ‎(RE‏

   ‏يتم اختيار 13 من ‎Cj.scycloalkyl 5 hydrogen‏ ابوللقبر© و ‎¢C3.scycloalkylmethyl‏

   ‎YY‏ تشكل 18و23 ‎Lae‏ بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام مشبع أحادي ؛؟ ‎saturated mono‏ أو تثنائي الحلقة ‎bicyclic‏ أو نظام جسري يحتوي اختيارياً على ذرة أو ‎Yo‏ ذرتين إضافيتين غير متجانستين يتم اختيارها من ‎oxygen s enitrogen‏ و الكبريت ‎sulphur‏ ‏1 الذي يندمج اختيارياً مع حلقة مشبعة؛ أو مشبعة جزئياً ‎«partially-saturated‏ أو حلقة أحادية ‎YTV‏ غير مشبعة حيث يكون في نظام الحلقة الناتج استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ٠؛‏ ‎FA‏ أو ‎١‏ أو ¥ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎RT‏

   ‏4 يتم اختيار ‎R*‏ بصسفة مسققلة مسن ململ ‎«Cyalkoxy «cyano «Cjaalkyl‏

   ‎Yivs

   لالس ‎strifluoromethyl ( ٠‏ ‎١‏ يتم اختيار ‎RE‏ و87 بصفة مستقلة من : ‎hydroxyl, halo, oxo, carboxy, cyano, trifluoromethyl, rR’, R°0-, R’CO-, R’C(0)0-, 3‏ ‎R®)R’")N-, 228)0(- Al‏ -(م)7710ئع ‎R°CONR®)-,‏ ‏£8 حيث تكون ‎a‏ عبارة عن صفر إلى ‎١‏ و: ‎٠‏ ( لعاتارمقف 71 عع 208010877 :0180 -(2200)0 ‎phenyl s‏ ‎heteroaryl groupss 1‏ [حيث يتم اختيارياً دمج مجموعات ‎phenyl‏ و ‎heteroaryl groups‏ ب ‎«heteroaryl 5 «phenyl £V‏ أو حلقة مشبعة ‎saturated‏ أو مشبعة ‎partially-saturated Liss‏ بها ‎EA‏ عدد ذرات © أو ‎١‏ تحتوي اختيارياً على عدد ذرات غير متجانسة ١؛‏ أو ؟» أو يتم اختيارها £9 بصورة مستقلة من ‎oxygens enitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ويكون في نظام الحلقة الناتج ‎٠‏ استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو 7ء أو ¥ يتم اختيارها بصورة مستقلة من : ‎Cialkyl, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, triffluoromoxy, halo, C;_4alkoxy, 5١‏ ‎Ci4alkoxyC alkyl, C .4alkoxyCi.salkyl, amino, N-C 1-salkylamino, di- oY‏ ‎N,N-(C;.salkyl)amino, N-C)_salkylcarbamoyl, di-N,N-(Ci.4alkyl)carbamoyl, ov‏ ‎C14alkylS(0)r-, Ci4alkylS(0),C alkyl ot‏ 00 حيث تكون : عبارة عن صفرء و١‏ و؟)]؛ 1 يكون في “18 استبدال ب ‎Crsalkyl‏ به استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ‎١‏ أو ؟؛ أو ‎OV‏ ؟ يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎¢cyano _s hydroxyl, halo, C;4alkoxy, carboxy‏ ‎OA‏ يتم بصفة مستقلة اختيار قبل و7 و77 من ‎hydrogen‏ ويكون في ‎Cpaalkyl‏ استبدال 4 اختياري ب ‎hydroxyl, halo, C4alkoxy, carboxy‏ أو ‎¢(cyano‏ ‎ple Pos Te‏ عن صفرء أو ١ء‏ أو ؟؛ ‎١‏ تكون ‎X‏ إما ‎Ble‏ عن م ‎Laie -0)0112(-, -S(CH) ¢ or -NR)(CH)‏ تكون ‎RZ‏ عبارة

   Yava

   سرس -

   عن ‎hydrogen, Cialkyl‏ أو ‎Crs alkanoyl‏ وتكون ‎q‏ عبارة عن صفر أو ١؛و‏

   ‎TY‏ تكون ‎Y‏ عبارة عن:

   ‎)١ 4‏ حلقة ‎«C3-7cycloalkdiyl‏ أو حلقة ‎cphenylene‏ أو مجموعة ‎cadamantdiyl‏ أو حلقة 5 مشبعة غير متجانسة ‎saturated heterocyclic‏ بها عدد ذرات من © إلى ‎V‏ (مترابطة بواسطة 17 ذرةٍ حلقة كربسون تحتوي على ذرات غير ‎heteroatoms dilate‏ ‎Y وأ١ ١١‏ يتم اختيارها من ‎oxygen «nitrogen‏ والكبريت عنتطملن أو -[(ب05(] (حيث ‎TA‏ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RyRy‏ من ل««مطلقير ‎hydroxyl 5 hydrogen, Cjsalkyl,‏ أو ‎RyRy KE 4‏ معاً بالإضافة إلى ذرةٍ الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎C3-Teycloalkdiyl‏ ‎Ve‏ وتكون »” عبارة عن ‎١‏ أو ‎SY‏ "© أو © أو ؛ أو 0( وعندما تكون » أكبر من ‎١‏ فإنه ‎١‏ يمكن اختيارياً إعاقة المجموعة بواسطة - ‎(=O‏ أو -8-© أو مجموعة ‎NRY)-‏ حيث تكون ‎VY‏ 9ع عبارة عن ‎¢Crsalkyl sl hydrogen‏

   ‎(Y ١"‏ تمثل ‎X-Y-‏ معاً مجموعة لها الصيغة:

   ‏1 ل

   ‎Yo

   ‎(ZWCR)(RM)]-

   ‎yn‏ حيث:

   ‎A ‏وتكون‎ tcarboxy ‏بمجموعة‎ ZUCRDR™)]: ‏وتترابط‎ pyridine ‏بمجموعة‎ A ‏تترابط‎ yy 7 ‏بها عدد ذرات من ؛ إلى‎ spirsd ‏عبارة عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية؛ أو ثنائية‎ 8 ‏بالإضافة إلى ذرة أخرى غير‎ pyridine ‏والتي ترتبط بها حلقة‎ nitrogen ‏يشتمل على ذرة حلقة‎ vq ¢sulphur ‏والكبريت‎ coxygen s 100860 ‏متجانسة في الحلقة يتم اختيارها من‎ ٠

   ‏١م‏ تكون 2 عبارة عن -0-؛ أو -8-؛ أو -9ل1108 حيث تكون كل عبارة عن ‎hydrogen, Cy.‏

   دعاسم ‎AY‏ الإمصمللميه ‎or‏ الطللد؛ ‎AT‏ _تكون ؛ عبارة عن صفر أو ‎١‏ على شرط عندما تكون ‎s‏ عبارة عن صفر وتكون + عبارة عن 4 صفر؛ ‎: ‏من‎ RY ‏يتم بصورة مستقلة اختيار‎ AC ‎Cisalkyl, Cpsalkenyl, C,.alkynyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, A

   C1.salkoxy, Ci.3alkylS(O)o- AY DoT ‏عن صفرء أو ١ء أو ؟ء أو‎ Ble n ‏(حيث تكون‎ AA ‏4 مولا لالع ‎OC(0)- and‏ ال ,-(0) علا لع( الع ,(1ل001108! ل (حيث تكون ‎eR! ٠‏ عن ‎Craalkyl‏ به استبدال اختياري ب ‎<hydroxyl‏ أى ‎halo‏ أو ‎¢Cyano‏ ‎١‏ يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RYT‏ و ‎RY‏ من ‎Cpsalkyl s hydrogen‏ به استبدال اختياري ب ‎hydroxyl, halo, C;.alkoxy, carboxy 7‏ أو ‎(cyano‏ أو ‎JE‏ الاج و ‎aR"‏ بالإضافة إلى ‎AY‏ ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة بها عدد ذرات من ؛ إلى 7؛ ‏4 تكون ‎leu‏ عن صفرء أو ‎١‏ أو ؟؛ ‏9 يتم بصفة مستقلة اختيار ‎RP‏ و ‎RY‏ من ‎Craalkyl s hydrogen‏ أو يمكن أن ُشكّل ‎SRB‏ ‎RM 41‏ بالإضافة إلى ذرةٍ الكربون التي يرتبطان بها حلقة ‎¢Cs.scycloalkyl‏ ‎AY‏ تكون ‎ples‏ عن صفرء أو ‎١‏ أو ؟؛ ‏4 أو ملح منه مقبول صيدلانياً أو إستر ‎ester‏ منه قابل للتحلل في الكائن الحي. ‏4 بشرط ألا يكون المركب عبارة عن: ‎{(35)-1-[5-(adamantan- 1 -ylcarbamoyl)pyridin-2-yl]piperidin-3-yl } ‏عتامعة‎ acid; Yoo ‏أو‎ ٠١١ ‎{(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]piperidin-3- ٠١" yl}acetic acid; ٠١

   — Y «0 —- ‎٠4‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً ‎ester sf‏ منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي. ‎١٠١‏ ‎١‏ 7 - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث: ‏" تكون © عبارة عن ©0؛ أو 8 أو رابطة منفردة وتكون لي عبارة عن : ‎Crealkyl, ‏بالإمطلقي بالإمععالممي‎ Cs.scycloalkyl, Cs.cycloalkylCsalkyl, ¥

   ‎C3.scycloalkylC, jalkenyl or CsscycloalkylCs jalkynyl t ‏[(وكل منها يكون به استبدال اختياري بمجموعة؛ أو مجموعتين؛ أو ثلاث يتم اختيارها من‎ © ‎C3alkyl, hydroxy, halo, oxo, cyano, trifluoromethyl, C 13alkoxy, Ci.3alkylS(O)p- 1 : (¥ ‏أو‎ Y ‏عبارة عن صفر ‘ أو 3 أو‎ n ‏(حيث تكون‎ 7 ‎A‏ -(7060 807871160 -( 200011 و 180( 877205 (حيث تكون ‎RY‏ عبارة 4 عنا والهم© 4 استبدال اختياري بعدد مجموعات استبدال ١ء‏ أو 7ء أو ¥ يتم اختيارها ‎Vo‏ بصورة مستقلة من ‎shy tcyanos halo hydroxyl‏ اختيار كيز و *#بصفة مستقلة من ‎hydrogen ١‏ وي ألكيل به استبدال اختياري بعدد مجموعات ١؛‏ أو 7ء أو 7 يتم اختيارها ‎VY‏ بصورة مستقلة من ‎<hydroxyl‏ وملقطا ‎sR J 0 cyano carboxy s «Cisalkoxy s‏ ‎١٠‏ تع بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة مشبعة بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎JY‏ ‏ب" ‎١‏ * - مركب ‎Ty‏ لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون © عبارة عن - 8- وتكون ل عبارة ‎Y‏ عن ‎«Crgalkyl‏ أو ‎Cy5cycloalkyl‏ أو ‎.CsqcycloalkylC.salkyl‏ ‎١‏ + - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎(FU)‏ حيث تكون م عبارة عن صفر. ‏اح

   - Yr. -

   : ‏إلى ؛) حيث يتم اختيار 182 من‎ ١( ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ - © ١

   ‎١‏ -وليت) ا طلةملعوبرو ‎Copppolycycloalkyl(CHz)m-‏ (حيث تكون ‎m‏ عبارة عن صفرء " أو ‎١‏ او ؟ ويتم اختيارياً استبدال الحلقات بواسطة عدد مجموعات استبدال ‎٠١‏ أو ؛ يتم ؛ اختيارها بصورة مستقلة من 5 ويتم بصفة مستقلة اختيار كج من ‎<hydroxyl‏ وملميلء ‎(trifluoromethyl 5 ©‏

   ‎١ ١‏ - مركب ‎Wy‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى 0( حيث تكون ‎BR‏ عبارة عن ‎hydrogen Y‏

   ‎١‏ 7 - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎of‏ حيث تُشكّل 82 و83 معاً ‎ Y‏ بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها نظام مشبع أحادي ‎saturated mono‏ الحلقة " يحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة إضافية يتم اختيارها من ‎oxygens «nitrogen‏ ‎ ¢‏ والكبريت ‎«sulphur‏ ويكون به استبدال اخيتاري بعدد مجموعات استبدال ١؛‏ أو 7 يتم اختيارها © بصورة مستقلة من 7 حيث يتم اختيار 187 من ‎<hydroxy‏ وملقطل و ‎trifluoromethyl‏

   ‎,-0- ‏عبارة عن‎ X ‏حيث تكون‎ oY ‏إلى‎ ١( ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ - + ١ ‏أو اتوللدين أو الإمصدللدير‎ <hydrogen ‏أو -8-أو ضعي حيث تكون اج عبارة عن‎ saturated ‏أو حلقة مشبعة غير متجانسة‎ «Cygcycloalkdiyl ‏وتكون لا عبارة عن حلقة‎ F ‏(تترابط بذرة كربون في الحلقة) تشتمل على عدد‎ V ‏بها عدد ذرات من * إلى‎ heterocyclic .sulphur ‏أو الكبريت‎ oxygen ‏أو‎ nitrogen ‏يتم اختيارها من‎ Y ‏أو‎ ١ ‏ذرات غير متجانسة‎ ©

   ‎vy —‏ — ‎١ ١‏ - مركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١(‏ إلى ‎oY‏ حيث تمثل -72-7- معاً مجموعة ‎ "‏ لها الصيغة: ‎(R10), LJ‏ ‎v‏ ‎[C(RB)(RM)];-‏

   ‏؛ 0 حيث:

   ‏© تترابط الحلقة ‎A‏ بالمجموعة ‎pyridine‏ وتترابط ‎[CORR]‏ بمجموعة ‎tcarboxy‏ وتكون 1 لم عبارة عن نظام حلقة غير متجانسة أحادية ‎«membered mono‏ أو ثنائية ‎¢bi-‏ أو ‎spiro‏ ‎١‏ بها عدد ذرات من ؛ إلى ‎١‏ ويشتمل على ذرة ‎nitrogen‏ ويرتبط بها حلقة ‎pyridine‏ واختيارياً ‎A‏ بصفة إضافية ذرة أخرى غير متجانسة يتم اختيارها من ‎enitrogen‏ و ‎coxygen‏ والكبريت 4 تستطصلن؟؛

   ‎¢ trifluoromethyl ‏و‎ halo s chydroxy 5 ‏من المللميرن»‎ RY ‏يتم بصفة مستقلة اختيار‎ ٠

   ‎؛١ ‏تكون ن عبارة عن صفرء؛ أو‎ ١١ R“5R" ‏أو يمكن أن تشكّل‎ Crsalkyl shydrogen ‏و “8 من‎ RY ‏يتم بصفة مستقلة اختيار‎ ١" ‏معاً بالإضافة إلى ذرة الكربون التي يرتبطان بها حلقة ابوللة0:767610؛ و‎ ٠" ." ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفرء أو‎ نوكت‎ VE

   ‎٠١ ١‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث يكون:

   ‎2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1]-3- y piperidyl]acetic acid ¥ 1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]piperidine-3 carboxylic ¢ acid ° 1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylic 1

   م.م ‎acid v‏ ‎-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -4-piperidyl]acetic A‏ 5[-1[-2 ‎acid 1‏ ‎-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -3-piperidyl]acetic Ye‏ 5[-1[-2 ‎acid M‏ ‎-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3 -carboxylic A‏ 1 ‎acid 1‏ ‎2-[(3S)-1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -3- V¢‏ ‎piperidyl}acetic acid Ve‏ ‎-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]piperazin- 1-yl]acetic 1‏ 5[-4[-2 ‎acid VY‏ ‎(3R,5S)-4-[[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl Jamino] 8‏ ‎adamantane-1-carboxylic acid 4‏ ‎(3R,5S)-4-[[5 ~(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJamino] ve‏ ‎adamantane-1-carboxylic acid 9١‏ ‎[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yi] -methyl-amino] YY‏ ]-4 ‎cyclohexane-1-carboxylic acid vv‏ ‎2-[(3S5)-1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] pyrrolidin-3- vi‏ ‎yl]acetic acid yo‏ ‎-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yljoxybenzoic acid v1‏ 3 ‎3-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] sulfanylbenzoic acid YY‏ ‎4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] sulfanylbenzoic acid YA‏ ‎4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxybenzoic acid v4‏ ‎Yava‏

   .م

   2-]4- [5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxyphenyl] acetic ¥.

   acid 9 3-[4-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] oxyphenyl] vy propanoic acid vy 2-[4-[5 -(cyclohexylcarbamoy!)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] sulfanylphenoxy] vi acetic acid vo 2- [4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJoxyphenoxy] acetic v1 acid vY 2-[4-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsul fanyl-pyridin-2-ylJoxyphenyl] YA propanoic acid va 2-[4-[5-(cyclohexylcarbamoy!)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yljsulfanylphenyl] Ee acetic acid 3 2-[3-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] oxyphenyl]acetic ‏ل‎ ‎acid a 2-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJsulfanylbenzoic acid tt 4-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] oxycyclohexane-1- to carboxylic acid 3 1- [5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]piperidine-2-carboxylic 32 acid EA 25-1 -[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-2- £4 carboxylic acid or 2-[1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4- 2 piperidyl]propanoic acid oY

   ~- Fy. - 4-[[[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] amino]methyl] ov cyclohexane-1-carboxylic acid 24 3-[[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yi] amino]propanoic acid °° 1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] azepane-4-carboxylic 81 acid ov 1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -4-methyl-piperidine-4- oA carboxylic acid 24 (1 S,5R)-3-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1]-3- 1 azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid ١ 4-]]5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-ylJamino]cyclohexane- 1- 11 carboxylic acid w 1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl}-4-propan-2-yl- 14 piperidine-4-carboxylic acid 1 1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3 -methyl-piperidine-4- 1 carboxylic acid 1 2-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3 -piperidyl]-2- TA methyl-propanoic acid 14 2-[(3R)-1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- Ve yl]acetic acid ‏الا‎ ‎3-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl}-3- ‏ل‎ ‎piperidyljpropanoic acid ‏ل‎ ‎2-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]azetidin-3- ve ylJoxyacetic acid ve

   - FY - 1-[1-[5 (cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -3- va piperidyl]cyclobutane-1 -carboxylic acid vv 1-[1-[5 _(cyclohexylcarbamoy!l)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -3- VA piperidyl]cyclopropane-1 -carboxylic acid va 2-[1-[5 (eyelohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yllpyrrolidin-3 - As ylJoxyacetic acid AY 2-[[1-[5 _(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -3- AY piperidyl]oxy]propanoic acid AY 2-[[1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2 -yl]-3-piperidyl]oxy]-2- At methyl-propanoic acid Ao 2-[[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6 -propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- A piperidyl]oxyJacetic acid AY 1-[5 _(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -3-methyl-piperidine-3- AA carboxylic acid AQ 2-[1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] -4-piperidyl]-2- i methyl-propanoic acid 5 1-[1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4- ay piperidyljcyclobutane-1 -carboxylic acid ay 1-[1- [5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-4- it piperidyljcyclopropane-1 -carboxylic acid io 4-[5 _(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] morpholine-2- 41 carboxylic acid av 2-[(3R)-1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclohexylsulfanyl-pyridin-2-yl] pyrrolidin- A

   - TAY - 3-yl]acetic acid 4 2-[3R)-1 -[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclohexylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- ٠٠ piperidyl]acetic acid ٠١١ 2-[(35)-1 -[5-(cyclohexylcarbamoy!)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- ٠١ piperidyl]acetic acid Vo¥ 2-[(3S)-1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin- Ved 3-yl]acetic acid ٠.٠ 2-[(3R)-1 -[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin- ٠١١ 3-yl]acetic acid ٠١ 2-[(3R)-1 -[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- ٠ piperidyl]acetic acid ٠١ 1-]1 -[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- ٠٠ piperidyl]cyclopropane-1 -carboxylic acid ١١١ 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- NY piperidyljacetic acid WY 2-[(38)-1-[5 -(2-adamantylcarbamoy!)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3 - 114 ylJoxyacetic acid ١٠٠ 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- LAR yl]Joxyacetic acid VY 2-[(3S)-1-[5 -(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3 - ١١ yl]acetic acid ١٠ (3R)-1 -[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3- ٠٠ carboxylic acid ١7١ Yivi

   2-[(3R)-1 -[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- ١ yljacetic acid ١" (2S)-1-[5 -(2-adamantylcarbamoy1)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] pyrrolidine-2- ١ carboxylic acid ١ (1 S,5R)-3-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3 - ١١ azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid ١١ (3S)-1-{5 -(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2 -yl]pyrrolidine-3- VYA carboxylic acid AR 4-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yljmorpholine-2- ٠٠ carboxylic acid "١ 2-[(3S)-1-[5 -(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2- VY yl]pyrrolidin-3-ylJoxyacetic acid ١" 2-[(3R)-1-[5 -(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclopentylsulfanyl-pyridin-2- ١4 yl}pyrrolidin-3-ylJoxyacetic acid ‘Yo 2-[(3S)-1-[5 -(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclohexylsulfanyl-pyridin-2- 1 yl]pyrrolidin-3-ylJoxyacetic acid ‏ل‎ ‎2-[(3R)-1- [5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclohexylsulfanyl-pyridin-2- ‏يتل‎ ‎yl]pyrrolidin-3-ylJoxyacetic acid "1 2-[(3R)-1 -[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-ethylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3- Vee yljacetic acid ٠١ (3R)-1 -[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-ethylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3- VEY carboxylic acid VEY (35)-1 -[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-ethylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3 - Vet

   - Yt - carboxylic acid | Veo (18,5R)-3-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-ethylsulfanyl-pyridin-2-y1]-3- 1 azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid VEY 2-[(3R)-1- [5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-methylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3 . MEA yl]Jacetic acid 1 (3R)-1- [5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-methylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidine-3 - Vou carboxylic acid 10) (1S,5R)-3-[5 -(2-adamantylcarbamoyl)-6-methylsulfanyl-pyridin-2-yl] -3- ٠١ azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid Voy 2-[(38)-1-[5-[((21,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl- Vot pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-ylJacetic acid oo 4-[[[5-[((2r,5s)-5 -hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- ١1 ylJamino]methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid ٠٠ 4-[[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] -6-propylsulfanyl-pyridin-2- V oA ylJaminoJcyclohexane-1-carboxylic acid Ved 4-[[5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- yi. ylJamino]cyclohexane-1-carboxylic acid ١١ 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5 s)-5-hydroxy-2-adamantylJcarbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin- VY 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid yy 1-[5-[[(2r,5 s)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- Vit yl]piperidine-4-carboxylic acid Vio 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl- Vit pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid Vy Yyaivi

   - Yio - 2-[1-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]Jcarbamoy!]-6-propylsulfanyl-pyridin-2- 114 yl]-4-piperidyl]acetic acid V4 (1R,5 S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl- We pyridin-2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid AA 1-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl] -6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]- WY 4-methyl-piperidine-4-carboxylic acid 7 1-[5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl] -6-propylsulfanyl-pyridin-2- Wi yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid ve 2-[(3R)-1-[5-[[(21,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsul fany1- 71 pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yljacetic acid ‏للا‎ ‎3-[1-[5-[[(21,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl] -6-propylsulfanyl-pyridin-2- YA yl]-3-piperidyl]propanoic acid 71 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl] -6-propylsulfanyl-pyridin-2- YA. yl]-3-piperidyl]-2-methyl-propanoic acid YM 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2- YAY adamantyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-ylJacetic acid VAY 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5-hydroxy-2- YAS adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid ‏ا‎ ‎2-[(3R)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2- YAT adamantyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid YAY (3R)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2- ‏ها‎ ‎adamantyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid VAS (25)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,5s)-5-hydroxy-2- "٠

   ١9 - adamantyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxylic acid ٠5١ (IR,5S)-3-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((2r,55)-5-hydroxy-2- VAY adamantyl)carbamoyl]pyridin-2-yl] -3-azabicyclo[3.1. 0]hexane-6-carboxylic acid "١ 1 -[6-cyclopentylsulfanyl-5-[((21,5 §)-5 _hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]pyridin-2- Vat yl]piperidine-4-carboxylic acid 140 2-[(3R)-1 -[6-cyclohexylsulfanyl-5 -[((2r,5s)-5-hydroxy-2- 141 adamantyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-ylJacetic acid Vay

   (25)-1- [6-cyclohexylsulfanyl-5- [((2r,5s)-5-hydroxy-2- VA adamantyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidine-2-carboxylic acid 144 (3R)-1 -[6-cyclohexylsulfanyl-5-[((2r,55)-5-hydroxy-2- Yoo adamantyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid ١١ 2-])35(-1- [6-cyclohexylsulfanyl-5- [[(2r,5s)-5-hydroxy-2- VX adamantyl] carbamoyl]pyridin-2-y1]-3-piperidyl]acetic acid ٠ 2-])35(-1 -]5-]])2,5:(-5 ‏-3)-6-[الإ مات [الوالصمس0ة-2-بوده نيط‎ Vet methylbutylsulfanyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid Yeo (3R)-1 [5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-(3- ARR methylbutylsulfanyl)pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid ‏لا‎ ‎(1R,58)-3-[5-[((21,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoy!]-6-(3- ٠8 methylbutylsulfanyl)pyridin-2-y1]-3-azabicyclo[3 .1.0]hexane-6-carboxylic acid Yd 2-[(39)-1-[6-benzylsulfanyl-3-[[(21,55)-5-hydroxy-2-adamantylJcarbamoyl]pyridin- 97٠ 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 7١١ 2-[(3S)-1-[5-[[(2r, 55)-5-hydroxy-2-adamantyl] carbamoyl] -6-phenethylsulfanyl- YY pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid YAY Yava

   - YY -

   2-[(3S)-1-[5-[[(2r,55)-5 -hydroxy-2-adamantyl]carbamoyl}-6-propoxy-pyridin-2-yl]- Tie

   3-piperidyl]acetic acid 7١

   2-1 -[5-[((2r,55)-5-hydroxy-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propoxy-pyridin-2-yl]-3 - AAR piperidyl]-2-methy!-propanoic acid YVY (1 R,58S,6r)-3-(6-(cyclopentylthio)-5-(3-(pyridin-3-yl)pyrrolidine-1- VIA carbonyl)pyridin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0Jhexane-6-carboxylic acid 71 (18,5R)-3-[6-cyclohexylsulfanyl-5-(3-pyridin-3-ylpyrrolidine-1 -carbonyl)pyridin- YY.

   2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid 77

   2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-(3-pyridin-3-ylpyrrolidine-1 -carbonyl)pyridin-2-yl}- 79 3-piperidyl]acetic acid vy 2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-(3-pyridin-2-ylpyrrolidine-1 -carbonyl)pyridin-2-yl}- Yi 3-piperidyl]acetic acid Yyo 2-[(3S)-1-[5-(piperidine-1-carbonyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- YY piperidyl]acetic acid YyYv 2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-(3-pyrazin-2-ylpyrrolidine-1 -carbonyl)pyridin-2-yl]- YYA 3-piperidyl]acetic acid Yva 2-[(3S)-1-[5-(4 4-difluoropiperidine-1-carbonyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1}-3- Y'* piperidyl]acetic acid 77 2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-[3~(trifluoromethyl)piperidine-1-carbonyl]pyridin-2- YY yl]-3-piperidyl]acetic acid 177 2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-[4-(trifluoromethyl)piperidine-1-carbonyl]pyridin-2- AR: yl]-3-piperidyl]acetic acid YYo 2-[(3S)-1-[5-(4-carbamoylpiperidine-1-carbonyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- 7

   Yivia

   - TVA - piperidyl]acetic acid | YYv 2-[(3S)-1-[5 _(cyclohexyl-cyclopropyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl] 3 ¥ YA piperidyl]acetic acid 13 2-[(3S)-1-[5 _(cyclohexyl-(cyclopropylmethyl)carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin- vi. 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid Ye 2-[(3S)-1-[5 ~(cyclohexyl-ethyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2 -yl]-3- YY piperidyl]acetic acid ‏ب‎ ‎2-])33(-1 [5-(cyclohexyl-propan-2-yl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- vit piperidyl]acetic acid Y¢o 2-[(3S)-1-[5-[(4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -6-propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3- 7 piperidyl]acetic acid ‏ا‎ ‎2-[(3S)-1-[6-propylsulfanyl-5-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine-1- YEA carbonyl ]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid ved 2-[(35)-1 -[5-[((2r,55)-5-methylsulfonyl-2-adamantyl)carbamoyl]-6-propylsulfanyl- Yo. pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid Yo) 2-[(3S)-1- (6-cyclopentylsulfanyl-5 -(3-pyridin-3-ylpyrrolidine-1-carbonyl)pyridin- YoY 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid YoY 2-[(3R)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-phenethylsul fanyl-pyridin-2-y1]-3- vot piperidyl]acetic acid2-[(3S)-1- [5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-phenethylsulfanyl- Yoo pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid Yor 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(2-pyridin-3 -ylethylsulfanyl)pyridin-2-yl] 3. Tov piperidyl]acetic acid YoA 2-[(3S)-1 _[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(2-pyrazin-2-ylethylsulfanyl)pyridin-2-yl] 3. 1 ‏يح‎

   - v4 - piperidyl]acetic acid vi 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid Yu 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid vy 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]pyridin-2-yl]-3- viv piperidyl]acetic acid vit 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(3-methylbutoxy)pyridin-2-yl]-3- vio piperidyl]acetic acid 711 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoy!)-6-(3-phenylpropoxy)pyridin-2-yl}-3- viv piperidyl]acetic acid TIA 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(2-pyridin-3-ylethoxy)pyridin-2-yl]-3- vid piperidyl]acetic acid YV. 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-methoxy-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic 79١ acid 77 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propoxy-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic 77 acid ‏ني‎ ‎2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(1-piperidyl)pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic 17 acid 171 2-[(3S)-1-[6-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2- 17" 711[-3-010©1071[06116 410 YVA 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-[3-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin- 171 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid YA. 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)pyridin-2- YAN yl]-3-piperidyl]acetic acid VAY

   - FY. - 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yD)pyridin-2- YAY yl]-3-piperidyl]acetic acid YAS 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3- YAS piperidyl]acetic acid YAR 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-[4-(4-fluorobenzoyl)piperazin-1-yl]pyridin- ' AY 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid YAA 2-[(38)-1-[6-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-y1]-3- YA4 piperidylJacetic acid Yq. 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]- 75١ 3-piperidyl]acetic acid Yay 2-[(35)-1-[6-[4-(benzenesulfonyl)piperazin-1-yl]-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin- vay 2-yl]-3-piperidyl]acetic acid 9" 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(4-phenylmethoxycarbonylpiperazin-1- Ydo yD)pyridin-2-yl]-3-piperidyljacetic acid val 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-propylamino-pyridin-2-yl]-3- vay piperidyljacetic acid YA 2-[(35)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(phenethylamino)pyridin-2-y1]-3- vad piperidyl]acetic acid Yeo 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(methyl-phenethyl-amino)pyridin-2-yl]-3- ve piperidyl]acetic acid 7١١ 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(methyl-propyl-amino)pyridin-2-yl]-3- vey piperidyl]acetic acid Vet 2-[(3S)-1-[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-yl]-3- Veo piperidyl]acetic acid vel 2-[(35)-1 -[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-2-yl]-3- Vey piperidyl]acetic acid YA 2-[(3S)-1 -[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylamino-pyridin-2-yl]-3- ved piperidyljacetic acid "١ 2-])35(-1 -[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-(methyl-propyl-amino)pyridin-2- 5 yl]-3-piperidyljacetic acid YY 2-[(3S)-1 -[5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-methyl-pyridin-2-y1]-3 -piperidyl]acetic acid my 2-[(3S)-1-[5-(1 -adamantylcarbamoyl)-6-methyl-pyridin-2-yl]-3 -piperidyl]jacetic vio acid 1 2-[(35)-1 -[5-(2-adamantylcarbamoy!)-6-methyl-pyridin-2-yl]-3 -piperidyl]acetic viv acid IA 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-butyl-pyridin-2-yl]-3-piperidylJacetic acid 4 3-[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-butyl-pyridin-2-yl]-3 -azabicyclo[3.1.0]hexane-6- YY. carboxylic acid rm 2-[(3S)-1- [6-butyl-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-3 -piperidyl]acetic acid vYY 2-[(3S)-1-[5 -(cyclohexylcarbamoyl)-6-cyclopropyl-pyridin-2-yl] -3-piperidyl]acetic yyy acid 79" 2-[(3S)-1 -[5-(2-adamantylcarbamoyl)-6-cyclopropyl-pyridin-2-yl]-3 - YYo piperidyl]acetic acid AR 2-[(38)-1-[6-cyclopropyl-5-[[(21,55)-5-hydroxy-2-adamantyl]carbamoy|]pyridin-2- 1 yl]-3-piperidyl]acetic acid 7 2-[(3R)-1-[5 -(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2 -yl]-3- "1 ‏حا‎ piperidyl]acetic acid vv. 2-[(38)-1-[5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-6-propylsulfanyl-pyridin-2-y1]-3- mw piperidyl]acetic acid 1" [(38)-1-{5-[((2r,5s)-5-methoxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6- 7" (propylthio)pyridin-2-yl} piperidin-3-yljacetic acid YT [(35)-1-{5-[((2r,55)-5-hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)carbamoyl]-6- AL (propylthio)pyridin-2-yl} piperidin-3-yljacetic acid rv {(35)-1-[5-(adamantan-1-ylcarbamoy!)-6-(propylthio)pyridin-2-yl]piperidin-3- YvYy yl}acetic acid YYA {(35)-1-[6-(propylthio)-5-(tetrahydro-2 H-pyran-4-ylcarbamoyl)pyridin-2- 71 yl]piperidin-3-yl}acetic acid ve. [(35)-1-{5-[methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)carbamoyl]-6-(propylthio)pyridin-2- ve) yl} piperidin-3-yl]acetic acid vey 2-[(38)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2- vey adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid vit 2-[(3S)-1-[6-cyclohexylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2- vio adamantyl]carbamoy!]pyridin-2-yl]-3-piperidylJacetic acid ven 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2- vey adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid YEA 2-[(3S)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2- vid adamantylJcarbamoyl]pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid Yo. 2-[(35)-1-[5- [[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl}carbamoy1]-6- Yo) propylsulfanyl-pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid voy

   - إلا ‎2-[(38)-1-[5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyljcarbamoyl]-6- voy‏ ‎propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid voi‏ ‎2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl carbamoyl ]-6-propoxy- yoo‏ ‎pyridin-2-yl]-3-piperidyl]acetic acid vel‏ ‎(3R)-1-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,5s)-5-(difluoromethoxy)-2- Yov‏ ‎adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid YoA‏ ‎(IR,58)-3-[6-cyclopentylsulfanyl-5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2- ved‏ ‎adamantyl]carbamoyl]pyridin-2-yl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid vi.‏ ‎2-[(3R)-1-[5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6- vi‏ ‎propylsulfanyl-pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid vay‏ ‎1-[5-[[(2r,55)-5-(difluoromethoxy)-2-adamantyl]carbamoyl]-6-propylsulfanyl- vay‏ ‎pyridin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylic acid vie‏ ‎(S)-2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin-2-yl)piperidin-3- vie‏ ‎ylacetic acid or (R)-2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-3-fluoro-6-(propylthio)pyridin- via‏ ‎2-yDpiperidin-3-yl)acetic acid viv‏ ‎TIA‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ‎١١ ١‏ - تركيبة صيدلانية؛ حيث تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ بالاشتراك مع ¥ مخفف ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً . ‎١“ ١‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تُتخدم في طريقة كعلاج وقائي ‎prophylactic ~~ Y‏ أو دوائي ‎therapeutic‏ لكائن حي ذي دم حار ‎Jia «warm-blooded animal‏

   - YY -

   ‎YF‏ الإنسان. ‎١ ١‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ) ‎padi] ¢ ( ١‏ كدوا ‎os‏ ‎VE)‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎Cun (ITF)‏ يكون الدواء عبارة عن علاج للمتلازمة ‎Y‏ الأيضية ‎«metabolic syndrome‏ أو السكر من النوع الثاني ‎(II diabetes‏ أو السمنة ‎obesity‏ ‏أو التصلب العصيدي ‎.atherosclerosis‏ ‎١١١‏ - استخدام مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ في تصنيع دواء يُستخدم في إنتاج تأثير ‎Y‏ تثبيطي ‎inhibitory effect‏ لإنزيم 11811501 لدى ‎AS‏ من ذوات الدم الحار ‎warm-blooded‏ ‎Jie animal ¥‏ الإنسان.

   ‎¥Yo -‏ - ‎١١ ١‏ - عملية لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث [فيها تكون 7 عبارة عن ‎-X-Y-COOH "‏ وغيرها من مجموعات أخرى متنوعة؛ ما لم يتحدد غير ذلك؛ كما هي محددة " في الصيغة (1) في عنصر الحماية رقم ‎])١(‏ تشتمل على أي من العمليات من أ) إلى ه): ؛ أ) تفاعل مركب له الصيغة (2) مع مركب له الصيغة (3): ‎Ry, 9‏ ‎Le o‏ 0 َم" 2 1ج )3 )2 1 ب تفاعل مركب له الصيغة )4( مع مركب له الصيغة )5( : ‎(R%), 0‏ ‎R2‏ ‎X‏ م ‎XX‏ ‎H | 7‏ _ ‎ON 0 R?‏ 2 ا )5( )4 حيث تكون ‎Ble X‏ عن مجموعة تاركة؛ أو 1 =( تفاعل مركب له الصيغة (6) مع مركب له الصيغة (7): ‎RY, | 9‏ , 2ج ‎ro‏ © ‎R?‏ 3 72 ‎Na R‏ 27 ‎H ٠١‏ 0 )6( ‎١‏ حيث تكون ‎Ble TX‏ عن مجموعة تاركة؛ أو ‎VY‏ 2( تفاعل مركب له الصيغة )8( مع مركب له الصيغة (9): ‎Yyiva‏

   ‎١77 -‏ - 0 مج ‎(RD, 2 VY oo‏ ب 3 = ‎N xX" R‏ 2 0 0 4 حيث تكون ‎UX‏ عبارة عن مجموعة تاركة؛ أو ‎\o‏ »( تفاعل مركب له الصيغة )10( مع مركب له الصيغة ) 11 ( : ‎(R%), 0‏ 2 ‎i"‏ + م لل ‎x" N Q‏ ‎H‏ ‎(1D)‏ )10( ‎١"‏ حيث تكون ‎Ble TUX‏ عن مجموعة تاركة ‎leaving group‏ ؛ ‎VA‏ وبعد ذلك إذا دعت الضرورة أو كان مطلوباً: ‎١ ) 1‏ ( يتم تحويل مركب له الصيغة ) 1 ( إلى مركب آخر له الصيغة ) 1 ( ‘ ‎(Y) ve‏ إزالة أي مجموعات حامية ‎tprotecting groups‏ ‎(Y) 7‏ )4,03 المتشاكلات ‎‘resolving enantiomers‏ ‎YY‏ (4) تكوين ملح مقبول صيدلانياً أو إستر منه قابل للتحلل بالماء في الكائن الحي.