JP2009513711A - グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換ピロロン - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】

（Ｉ）
で表される化合物、前記化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法、そしてグルコキナーゼ媒介障害を治療する方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、これらに限定するものでないが、２型糖尿病を包含する障害の治療で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターである。

Description

本発明は、代謝性障害を治療するための特定の新規な化合物、その化合物、組成物、中間体および誘導体の製造方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、代謝性障害、例えば糖尿病および肥満などの治療、改善または発症の抑制で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターである。

糖尿病は、動物における炭水化物、脂肪および蛋白質の代謝に影響を与える慢性障害である。

１型糖尿病（これが全糖尿病症例の約１０％を構成している）は以前にはインスリン依存性糖尿病（“ＩＤＤＭ”）または若年発症糖尿病と呼ばれていた。この病気は膵臓のベータ細胞によるインスリン分泌機能が進行的に失われることを特徴とする。また、非突発性、即ち“二次性”糖尿病（これの源は膵臓病にある）もそのような特徴を有する。１型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状を伴う：持続的に高い血糖値または高血糖症；多尿症；多渇症および／または過食症；慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など；および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など（これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある）。

２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病または“ＮＩＤＤＭ”）は、糖代謝の調節異常およびインスリン感受性異常を伴う代謝性障害である。２型糖尿病を発症するのは一般に成人であり、これは体がインスリンを充分に利用または産生することができないことを伴う。後期２型糖尿病に苦しんでいる患者は、インスリン抵抗性が標的細胞に観察されることに加えて、相対的にインスリン非感受性を示す、即ちそのような患者のインスリン濃度は所定血糖値から予測される濃度より高い。２型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状で特徴づけられる：持続的に高い血糖値または高血糖症；多尿症；多渇症および／または過食症；慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など；および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など（これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある）。

肥満は、先進国ばかりでなく発展途上国のある領域で急速に主要な健康危機になりつつある。成人および子供に肥満症の患者数が驚くべき速度で増えていることを示す証拠を入手することができる。先進国で１９９９年に推定された数は、肥満成人数が約８８百万人でありそして１年間に２．８％の速度で増えていることを示している（非特許文献１）。肥満は数多くの健康問題および社会的問題、例えば冠動脈性心臓病、卒中、閉塞性睡眠時無呼吸、痛風、高脂血症，変形性関節症、低受精率および心理社会的機能障害などの原因になるか或はそれらを悪化させると考えられている。

肥満は自己管理が不足する結果として生じると言った幅広く受け入れられている意見はゆっくりと変化している。医者は肥満を空腹、満腹およびエネルギー消費の決定に関するシグナルを伴う様々な複雑なメッセージによって引き起こされる重大な病気であるとして認識し始めている。現在では、特定の環境信号、文化基準および遺伝的素因などの如き要因の全部が過度の体重上昇の一因になっていると認識されている。肥満治療の２つの主要な目的には、減量を適度に行った後に適切な体重維持を行うことに加えて罹病率および死亡率低下の最終的目標が含まれる。体重を５−１０％低くすると血圧、コレステロールおよび血糖値の臨床的に有意な改善たもたらされることが示されている。一般的開業医は一般に現存の肥満治療に関して下記の３種類の懸念を述べている。そのような懸念には１）
現在の治療の効力が限られていること、２）副作用プロファイルが劣ることおよび３）医療費が高いことが理由で承諾が得られないことが含まれる。肥満症研究者は肥満症の基本的原因の理解の点で大きな進展を成しはしたが、治療の研究の点で１）効力の向上，２）より良好な安全プロファイル，３）費用の低下および４）患者の承諾の改善に関して多くを行うべきままである。

米国では肥満症治療用製品が数種認可され、例えば食欲抑制剤であるデキソフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（ｄ−ＦＦまたはＲＥＤＵＸ^ＴＭ）およびフェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）［両方とも５−ＨＴ取込み阻害剤］および抗肥満薬であるシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（ＭＥＲＩＤＩＡ^ＴＭ），セロトニンおよびノルアドレナリン取込み阻害剤などが認可された。しかしながら、デキソフェンフルラミンおよびフェンフルラミンは、これらの薬剤を抗肥満薬であるフェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）と組み合わせて用いるとノルエピネフリンの放出量が多くなることによってエクストラニューロンの（ｅｘｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ）ノルエピネフリンが増加する結果として肺高血圧症および心臓弁膜症を包含する病気を発症させると報告されたことが基になって市場から撤退した（非特許文献２）。他方、食欲を低下させるシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）が使用されたのは適格な肥満患者の中の小人数のみである、と言うのは、抗肥満薬は安全でないと考えられていたからである。このように、数百万人に影響を与える障害を治療する目的で認可された薬剤の成功率はある程度のみである、と言うのは、それらは欠点を有すると幅広く認識されているからである。

グルコキナーゼ（“ＧＫ”または“ＧＬＫ”）は、グルコースからグルコース−６−ホスフェートを生じさせる変換、即ちグルコース代謝における第一段階に触媒作用を及ぼす律速酵素である。それは膵臓のβ−細胞および肝細胞（両方とも体全体の血糖恒常性に重要な役割を果たすことが知られている）の中に発現する。本発明の化合物はグルコキナーゼモジュレーターとして作用する。前記酵素がグルコースに対して示す親和性（Ｋ_ｍ）およびそれの速度（Ｖ_ｍａｘ）を向上させるモジュレーターは、両方の細胞型におけるグルコース代謝のフラックスを向上させるであろう。膵臓のグルコキナーゼのモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）はインスリン分泌の増加と関連していることから、モジュレーターは糖尿病、例えば２型糖尿病などの治療で用いるに有用であろう。

新規なグルコキナーゼモジュレーターが継続して求められているままである。また、これらに限定するものでないが、代謝性障害、例えば糖尿病および肥満症などを包含する病気の治療で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターも求められている。
Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｒｅｐｏｒｔ（２０００），Ｍｏｓａｉｃ／Ｏｂｅｓｉｔｙ ２０：１−１２６ Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｈ．Ｍ，Ｃｒａｒｙ，Ｊ．Ｍ．，ＭｃＧｏｏｎ，Ｍ．Ｄ．他、Ｖａｌｖｕｌａｒ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ−ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９７）３３７：５８１−５８８

発明の要約
本発明は、本発明のいろいろな態様において、例えばグルコキナーゼモジュレーターなどとして用いるに有用な新規な種類の化合物、前記化合物の製造方法、１種以上の前記化合物を含有して成る製薬学的組成物、前記１種以上の化合物を含有して成る製薬学的組成物を製造する方法、そして前記化合物または製薬学的組成物を用いてグルコキナーゼに関連した１種以上の病気を治療、予防、抑制または改善する方法を提供する。

本発明の１つの面は、式（Ｉ）

｛式中、
Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンであり；
Ｙは、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）またはＮ（Ｈ）であり；
Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい］であり；
Ｒ_２は、ハロ，-ＯＲ_４，-ＳＲ_４，-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ_４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいＣ_５−６ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ_５−８ヘテロシクリルで置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり，ここで、Ｒ_４はＨ，Ｃ_１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；そして
Ａは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり，ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており，前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、かつ追加的に、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｏ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ_２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ_３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，-ＯＲ_４，-ＳＲ_４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ_４および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨ，Ｃ_１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、
プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。

本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。

本発明の１つの態様は、グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。特に、本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を提供することにあり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施する。１つの態様における追加的薬剤はグルコキナーゼモジュレーターである。

本発明の別の態様は、グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬および血圧低下薬から選択される少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量は所望の予防効果をもたらす量である。１つの態様における追加的薬剤はまたグルコキナーゼモジュレーターである。

本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）に従う化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法を提供することにある。

本発明の別の態様は、グルコキナーゼ媒介病、例えば糖尿病（（これらに限定するものでないが、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常）を包含），肥満症およびＸ症候群（または代謝症候群）などを治療または改善する方法である。本発明のさらなる態様は、糖尿病，肥満および／またはＸ症候群（これらに限定するものでないが、高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性を包含）の関連した症状または合併症を治療または改善する方法である。

以下の詳細な考察、実施例および請求項から本発明の追加的態様および利点が明らかになるであろう。

発明の詳細な説明
本発明は糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症などの如き病気を治療または予防するための新規なグルコキナーゼモジュレーターおよびこれらの組成物に関する。

本発明の１つの面は、式（Ｉ）

｛式中、
Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンであり；
Ｙは、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）またはＮ（Ｈ）であり；
Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい］であり；
Ｒ_２は、ハロ，-ＯＲ_４，-ＳＲ_４，-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ_４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいＣ_５−６ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ_５−８ヘテロシクリルで置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり，ここで、Ｒ_４はＨ，Ｃ_１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；そして
Ａは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり，ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており，前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、かつ追加的に、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｏ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ_２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ_３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，-ＯＲ_４，-ＳＲ_４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ_４および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨ，Ｃ_１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される｝
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。

特に、本発明は、
Ｒ_１がＣ_１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ_６-またはＣ_１０-アリールまたは場合により置換されていてもよいＣ_４−１０ヘテロアリールで置換されていてもよい］であり；
Ａがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり，ここで、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており，前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、かつ追加的に、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から２個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ_２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，-ＯＲ_４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ_４および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_４およびＲ_５が独立してＨ，Ｃ_１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｘが場合により置換されていてもよいＣ_１−２アルキレンであり；そして
ＹがＯまたはＳである；
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。

特に、本発明は、Ｒ_１がＣ_１−６アルキル［これは、場合により置換されていてもよいアリールで置換されている］である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。より詳細には、Ｒ_１がフェニルまたはＣ_４−８ヘテロアリールで置換されているメチルであり，ここで、前記フェニルまたはＣ_４−８ヘテロアリールは場合によりＯＨ，Ｃ_１−３アルキル，-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），ハロ，アルコキシ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキルまたは-ＮＯ_２で置換されていてもよい。

特に、本発明は、Ａが１−２個の窒素原子を有するヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。特に、本発明は、Ａが

から選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。より詳細には、１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよい。具体的には、本発明の１つの態様は

である。

特に、Ａはハロ，Ｃ_１−４アルキル，置換Ｃ_１−４アルキル，-ＣＮ，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される０−２員で置換されており，ここで、Ｒ_４およびＲ_５は上述した通りである。特に、ＡはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，-ＣＨ_３，-ＣＨ_２-ＣＨ_３，-ＣＦ_３，-ＣＨ_２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-ＣＮ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ_３，-ＣＨ_２-Ｏ-ＣＨ_２-Ｏ-ＣＨ_３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ_３，-ＣＨ_２-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ_２-ＣＨ_３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ_２-ＣＨ_３，-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ_２および-Ｓ（Ｏ）_２-ＮＨ_２から選択される０−２員で置換されている。

特に、本発明は、Ｘが場合により置換されていてもよいＣ_１−２アルキレンである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。特に、Ｘは-Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）-または-ＣＨ_２-である。

特に、本発明は、ＹがＳである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。

特に、本発明は、ＹがＮ（Ｈ）またはＳ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。

特に、本発明は、ＹがＯである式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。

特に、ＡはＮ含有ヘテロアリールであり、ここで、環Ａ中の環窒素は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよい。

より詳細には、本発明は、
Ｒ_１が-ＣＨ_２-または-ＣＨ（ＣＨ_３）-であり、これが

で置換されており，ここで、前記

が場合によりＦ，ＯＨ，-ＣＨ_３，-Ｏ-ＣＨ_３，-ＮＯ_２，-Ｏ-ＣＨ（ＣＨ_３）_２および-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ_２で置換されていてもよく；
Ａが

から選択される場合により置換されていてもよい員であり；そして
Ｘがメチレンである
式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。

特に、Ａは、ハロ，Ｃ_１−４アルキル，置換Ｃ_１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキルおよび-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される０−２員で置換されており、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は上述した通りである。より詳細には、Ａが-ＣＨ_３，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ_３および-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ_２から選択される０−２員で置換されている。

１つの面において、本発明は、下記：
６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；および
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
から選択した式（Ｉ）で表される化合物を特徴とする。

本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。本発明の別の面における本製薬学的組成物は、更に、グルコキナーゼ媒介病を治療、改善および／または予防するための少なくとも１種の追加的作用剤，薬，薬剤，抗体および／または阻害剤も含有して成る。本発明の製薬学的組成物の１つの態様における式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物は、
６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
；
６−｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；および
６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
から選択した化合物である。

本発明の別の態様では、グルコキナーゼ媒介病の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を開示し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択されるグルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明のさらなる態様は、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），肥満症、高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択されるグルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明の１つの態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療する方法である。

その上、グルコキナーゼモジュレーターをグルコキナーゼモジュレーター以外の２番目の薬剤と一緒に共投与することも可能であり、そのような２番目の薬剤は、例えば抗糖尿病薬，脂質低下薬，血圧低下薬，直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）および抗血栓症薬（例えばアスピリン，ヘパリン，糖蛋白質ＩＩｂ−ＩＩＩａ阻害剤またはＸａ因子阻害剤）などであってもよい。

特に、本発明の１つの態様では、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を提供し、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）２番目のグルコキナーゼモジュレーター，抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記投与をいずれかの順で実施する。１つの態様における追加的薬剤は２番目のグルコキナーゼモジュレーターである。さらなる態様における追加的薬剤は抗糖尿病薬である。別の態様における追加的薬剤は脂質低下薬である。更に別の態様における追加的薬剤は抗血栓症薬である。更に別の態様における追加的薬剤は血圧低下薬である。

本発明の別の態様は、グルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを抑制する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の別の態様は、糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施
する方法であり、この方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼモジュレーター，抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬および血圧低下薬から成る群から選択した少なくとも１種の化合物を有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量は所望予防効果をもたらす量である。

本発明のさらなる態様は、糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，高血糖症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される病気の発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを抑制する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。１つの態様における追加的薬剤は２番目のグルコキナーゼモジュレーターである。さらなる態様における追加的薬剤は抗糖尿病薬である。別の態様における追加的薬剤は脂質低下薬である。更に別の態様における追加的薬剤は抗血栓症薬である。更に別の態様における追加的薬剤は血圧低下薬である。

本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）に従う化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法を提供する。

本発明のさらなる態様において、グルコキナーゼ媒介病の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明のさらなる態様において、グルコキナーゼ媒介病の発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを抑制する方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明を以下に更に説明する。

Ａ）用語
いくつかの用語を以下および本開示の全体に渡る使用で定義する。

特に明記しない限り、本明細書で用いる如き“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の飽和もしくは不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、これらに限定するものでないが、メチル；エチル、例えばエタニルなど；プロピル、例えばプロパン−１−イル，プロパン−２−イル，シクロプロパン−１−イルなど；ブチル、例えばブタン−１−イル，ブタン−２−イル，２−メチル−プロパン−１−イル，２−メチル−プロパン−２−イル，シクロブタン−１−イルなどが含まれる。好適な態様におけるアルキル基はＣ_１−６アルキルであり、特にＣ_１−３が好適である。“アルコキシ”基は、この上に記述した直鎖、分枝もしくは環式鎖アルキル基から生じた酸素エーテルである。いくつかの態様におけるアルキルまたはアルコキシは、独立して、これらに限定するものでないが、オキソ，アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロ（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ）を包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。

用語“アルケニル”は、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する。この基の二重結合１個または２個以上の回りの配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、これらに限定するものでないが、エテニル；プロペニル、例えばプロポ−１−エン−１−イル，プロポ−１−エン−２−イル，プロポ−２−エン−１−イル，プロポ−２−エン−２−イル，シクロプロポ−１−エン−１−イル；シクロプロポ−２−エン−１−イルなど；ブテニル、例えばブト−１−エン−１−イル，ブト−１−エン−２−イル，２−メチル−プロポ−１−エン−１−イル，ブト−２−エン−１−イル，ブト−２−エン−１−イル，ブト−２−エン−２−イル，ブタ−１，３−ジエン−１−イル，ブタ−１，３−ジエン−２−イル，シクロブト−１−エン−１−イル，シクロブト−１−エン−３−イル，シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルケニルは、これらに限定するものでないが、アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。

用語“アルキニル”は、親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する。典型的なアルキニル基には、これらに限定するものでないが、エチニル；プロピニル、例えばプロポ−１−イン−１−イル，プロポ−２−イン−１−イルなど；ブチニル、例えばブト−１−イン−１−イル，ブト−１−イン−３−イル，ブト−３−イン−１−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルキニルは、これらに限定するものでないが、アミノ，アルコキシ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。

用語“アルキレン”は、直鎖、分枝もしくは環式アルキルジラジカルまたは直鎖もしくは分枝アルケニルジラジカルまたは直鎖もしくは分枝アルキニルジラジカルを表し、ここで、結合価は２つの末端に位置する。“アルキレン”は、場合により、これらに限定するものでないが、場合により置換されていてもよいＣ_１−３アルキルおよびハロ（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ）を包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されていてもよい。

本明細書で用いる如き用語“シクロアルキル”は、環炭素を３から８個、好適には環炭素を５から７個含有する安定な飽和もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環系を指す。そのような環式アルキル環の例には、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。いくつか態様におけるシクロアルキルは、これらに限定するものでないが、アミノ，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。

用語“オキソ”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素または硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンがオキソ置換基を有する化合物の例である。

本明細書で用いる如き用語“アリール”は芳香基を指し、これには、炭素原子で構成されている安定な６員の単環式または１０員の二環式または１４員の三環式芳香環系が含まれる。アリール基の例には、これらに限定するものでないが、フェニルまたはナフタレニルが含まれる。いくつかの態様における“アリール”は置換されている。例えば、“アリール”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，Ｃ_２−６アルケニル，Ｃ_２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，エチニル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ_３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”，−ＳＲ’，-ＯＲ’，-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ
”），-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ，Ｃ_１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。

用語“ヘテロアリール”は、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じた一価の複素芳香基を指す。典型的なヘテロアリール基には単環式および二環式系（一方または両方の環が複素芳香である）が含まれる。複素芳香環はＯ，ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−４個含有し得る。例には、これらに限定するものでないが、カルバゾール，イミダゾール，インダゾール，インドール，インドリジン，イソインドール，イソキノリン，イソチアゾール，イソオキサゾール，ナフチリジン，オキサジアゾール，オキサゾール，プリン，ピラジン，ピラゾール，ピリダジン，ピリジン，ピリミジン，ピロール，ピロリジン，キナゾリン，キノリン，キノリジン、キノキサリン，テトラゾール，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリアゾール，キサンテンなどから生じた基が含まれる。いくつか態様における“ヘテロアリール”は置換されている。例えば、“ヘテロアリール”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，Ｃ_２−６アルケニル，Ｃ_２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，エチニル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ_３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”-ＯＲ’，−ＳＲ’-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ，Ｃ_１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。

用語“ヘテロシクリル”または“複素環”は、炭素原子を含有しかつＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から６個含有する３から８員の飽和もしくは部分飽和の単もしくは縮合環系である。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が生じるようにいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、２−イミダゾリン，イミダゾリジン；モルホリン，オキサゾリン，２−ピロリン，３−ピロリン，ピロリジン，ピリドン，ピリミドン，ピペラジン，ピペリジン，インドリン，テトラヒドロフラン，２−ピロリン，３−ピロリン，２−イミダゾリン，２−ピラゾリン，インドリノンが含まれる。“ヘテロシクリル”は部分不飽和環、例えば２−ピロリン，３−ピロリン，２−イミダゾリン，２−ピラゾリン，インドリノンなどであってもよい。“ヘテロシクリル”は、式（Ｉ）に示すように、環窒素と二重結合を形成している環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、それには、これらに限定するものでないが、４，５−ジヒドロチアゾール，３−プソイドインドロンおよびピリミドンが含まれる。いくつかの態様における“ヘテロシクリル”または“複素環”は独立して置換されている。例えば、“ヘテロシクリル”または“複素環”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，Ｃ_２−６アルケニル，Ｃ_２−６アルキニル，ハロ，ニトロ，ヒドロキシル，エチニル，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ_３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”，-ＯＲ’，−ＳＲ’，-Ｃ（Ｏ）Ｒ’，-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”），-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ’および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ，Ｃ_１−６−アルキル，アリール，ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。

用語“置換”は、１個以上の水素原子が各々独立して同じまたは異なる置換基１個または２個以上に置き換わっている基を指す。

置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。

用語「組成物」に指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。

本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。

ある分子内の個々の位置における如何なる置換基の定義または変項の定義も当該分子内の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に示す方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換パターンを選択することができると理解する。

本明細書で用いる如き用語“アロステリックモジュレーター”は、グルコキナーゼ蛋白質上の触媒部位から遠く離れた部位と結合することを通して前記蛋白質の配置または形態を安定化させる分子を指す。このような効果は当該蛋白質の触媒性質が変化することで明らかになり得る。実験的には、活性度を検査するか或はグルコキナーゼがモジュレーターの存在下でグルコースに燐酸化を受けさせることに関するＫ_ｍまたはＶ_ｍａｘを引き出すことでそのような効果を観察することができる。別法として、そのようなアロステリックモジュレーターの効果は、グルコキナーゼが細胞系または動物内の調節作用に対して安定化されることで明らかになり得る。

糖尿病，肥満および関連した症状または合併症には、ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性などの如き状態が含まれる。ＩＧＴおよびＩＦＧはまた“前糖尿病状態”としても知られる。

開示する製薬学的組成物または開示する薬剤組み合わせを同じ組成物内に配合するか否かに拘わらず、それらを治療および予防目的で用いる時の有効量を決定する方法は本技術分野で公知である。用語“治療的に有効な量”を本明細書で治療の目的で用いる場合、これは研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。予防目的（即ち障害の発症または進行を抑制）の用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて被験体における障害を治療するか或はそれの発症または進行を抑制する量を指す。従って、本発明は、（ａ）各薬を独立して治療的または予防的に有効な量で投与するか；（ｂ）組み合わせの中の少なくとも１種の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と組み合わせて投与した時には治療的または予防的である量で投与するか；或は（ｃ）両方（またはそれ以上）の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが一緒に投与した時には治療的または予防的である量で投与することなどで２種以上の薬を組み合わせることを提供する。

用語“製薬学的に受け入れられる塩”は無毒の製薬学的に受け入れられる塩を指す（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（１月），６６，１，１を参照）。しかしながら、本分野の技術者に良く知られている他の塩も本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に用いるに有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。

用語“保護基”は、官能基を隠す目的で用いられる本技術分野で公知の部分を指し、保護基は後で行う合成変換中または代謝もしくは他の生体内投与条件によって除去可能である。本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
Ｂ）化合物

Ｃ）合成
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリクスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキームＩおよびＩＩに提案する合成経路を記述する。本分野の技術者は、本スキーム、以下に示す指針および本実施例を用いて本発明の範囲内の所定化合物に適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。そのような方法は合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。

本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５などに記述されている。

本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光学活性塩基を用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離酸を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。

その上、本化合物が示す結晶形態の数種は多形体として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。

記述する合成経路の例には実施例１から５１およびスキームＩ−ＩＶが含まれる。本実施例の目標化合物に類似した化合物の製造も同様な経路に従って実施可能である。この開示する化合物は次の章に記述する如き薬剤として用いるに有用である。

本明細書に有用な省略形または頭字語には下記が含まれる：
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）
Ｂｏｃ（カルバミン酸ｔ−ブチル）
ＢＯＰ（ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）
ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）
ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）
ＤＭＳＯ（メチルスルホキサイド）
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）
ＥＤＣＩ （１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸塩
）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物）
ＬＣＭＳ（マススペクトロメーター付き高圧液クロ）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭＯＭ（メトキシメチル）
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＯ^ｔＢｕ（ナトリウムｔ−ブトキサイド）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）
Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）

一般的指針

Ｒ_３が

を表しそしてＲ_１，Ｒ_２およびＸが上述した通りである式ＩＡおよびＩＢで表される化合物の調製はスキームＩに示すようにして実施可能である。式２で表される化合物は一般に商業源から入手可能であるか或は置換第一級アミンを容易に入手可能な一般式１で表される無水置換マレイン酸に酢酸をトルエンの如き共溶媒の有り無しで用いて８０℃から１００℃の範囲の温度に加熱して付加させることで調製可能である。別法として、式３で表される化合物に例えば置換アルキルブロマイドまたはアルキルヨージドなどを用いた処理を塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの存在下の溶媒、例えばＤＭＦまたはアセトンなど中で周囲温度から還流温度で受けさせることによるＮ−アルキル化を受けさせることで式２で表される化合物を生じさせることも可能である。次に、置換マレイミド２に還元をホウ水素化ナトリウムをアルコール系溶媒（例えばＥｔＯＨ）中で用いるか或はホウ水素化リチウムをＴＨＦ中で用いて-３０℃から０℃の範囲の温度でルイス酸、例えば塩化セリウム（ＩＩＩ）の七水化物などの存在有り無しで受けさせることで式４で表される化合物を生じさせることができる。

一般式４で表される化合物に脱プロトンを塩基、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどを用いて受けさせた後にアルキル化剤、例えばブロモ酢酸メチルまたは３−ブロモプロピオン酸メチルなどを用いたアルキル化を溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど中で０℃から還流の範囲の温度で受けさせてもよい。次に、そのエステルに炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムを用いた鹸化をメタノール水溶液中で０℃から周囲温度で受けさせることで式５で表されるカルボン酸を生じさせることができる。式５で表される化合物から酸クロライドを生じさせる変換を塩化チオニルまたは塩化オクザリルなどの如き反応体を用いて塩素化溶媒中で起こさせた後、それに選択した式Ｒ_３ＮＨ_２で表される置換アミンおよび塩基、例えばピリジン，ジイソプロピルエチルアミンまたは２，６−ルチジンなどを用いた処理を０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで式ＩＡで表される化合物を生じさせることができる。別法として、式５で表される化合物に連成剤、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）などおよび式Ｒ_３ＮＨ_２で表される置換アミンを用いた処理を塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の塩素化溶媒、例えばジクロロメタンなど中で周囲温度で受けさせることで式ＩＡで表される化合物を生じさせることも可能である。

また、式４で表される化合物に五塩化燐を用いた処理をＫ．ＮｉｋｉｔｉｎおよびＮ．Ａｎｄｒｙｕｋｈｏｖａ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００１，８９−９２）に記述されているようにして受けさせた後、置換もしくは非置換グリシンのメチルエステル，β−アラニンのエチルエステルまたは４−アミノ酪酸エチルを添加することで中間体である置換エステルを生じさせることも可能である。上述した如き中間体であるエステルに鹸化を受けさせることで式７で表される酸を生じさせることができる。代替方法として、式４で表される化合物に塩化チオニルまたは五塩化燐に続いて水酸化アンモニウムを用いた処理を塩素化溶媒中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで式６で表される第一級アミンを生じさせることも可能である。次に、前記式６で表されるアミンに例えばブロモ酢酸エチルまたはブロモ酢酸メチルおよび塩基、例えば炭酸カリウムもしくはナトリウムなどを用いた処理を溶媒、例えばＤＭＦまたはジオキサンなど中で周囲温度から還流の範囲の
温度で受けさせることによるアルキル化を受けさせてもよい。式７で表されるカルボン酸を生じさせる鹸化は上述したようにして達成可能である。式７で表される化合物に上述した如き選択した式Ｒ_３ＮＨ_２で表されるアミンを用いたさらなる処理を受けさせることで式ＩＢで表される化合物を生じさせることができる。

Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３およびＸが上述した如くである一般式ＩＣおよびＩＤで表される化合物の調製は、スキームＩＩに示すようにし実施可能である。一般式４で表される化合物から一般式８で表される化合物を生じさせる変換は置換もしくは非置換メルカプト酢酸の付加をｐ−トルエンスルホン酸または樟脳スルホン酸の存在下で０℃から周囲温度の範囲の温度で起こさせることで実施可能である。次に、式８で表される化合物に上述した如き選択した式Ｒ_３ＮＨ_２で表される置換アミンによる処理を受けさせることで式ＩＣで表される化合物を生じさせることができる。その上、式ＩＣで表される化合物に酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸などによる処理を塩素化溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなど中で０℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで式ＩＤで表される化合物を生じさせることも可能である。

［実施例］

６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（化合物１）
Ａ．１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジメチルピロール−２，５−ジオン：
無水２，３−ジメチルマレイン酸（１ｇ，７．９ミリモル）および４−メトキシベンジルアミン（１ｍＬ，７．９ミリモル）を５ｍＬの氷酢酸に入れて４．５時間還流に加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃで取り上げた後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を固体として得た後、さらなる精製無しに用いた（１．９ｇ，定量的）。

Ｂ．５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジメチル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン：
パートＡで得た生成物（０．６ｇ，２．５ミリモル）および塩化セリウム七水化物（９１０ｍｇ，２．５ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに入れた後、-３０℃に冷却した。ＬｉＢＨ_４（１．２ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた後、撹拌を４．５時間継続しながら温度をゆっくり０℃にまで上昇させた。水を加え、ＴＨＦを蒸発させた後、その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発
させた。表題の化合物を半固体として得た後、さらなる精製無しに用いた（５９０ｍｇ，９７％）。

Ｃ．［１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
パートＢで得た生成物（５００ｍｇ，２ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、０℃に冷却した。メルカプト酢酸（０．１２ｍＬ，２ミリモル）および樟脳スルホン酸（４７ｍｇ，０．２ミリモル）を加えた後、その混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，その残留物をＥｔＯＡｃと水で取り上げた後、その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を油として得た後、さらなる精製無しに用いた（７７０ｍｇ，定量的）。

Ｄ．６−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル：
パートＣで得た生成物（３５０ｍｇ，１．１ミリモル）を５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と２滴のＤＭＦに入れた後、０℃に冷却した。塩化オクザリル（０．６５ｍＬ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２Ｍ）およびルチジン（０．０８ｍＬ，０．６５ミリモル）を加えた後、撹拌を３時間継続した。６−アミノニコチン酸メチルエステル（１９９ｍｇ，１．３ミリモル）およびルチジン（０．０８ｍＬ，０．６５ミリモル）を加えた後、撹拌を０℃で２．５時間継続した。水（１０ｍＬ）に続いてＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた後、層分離を起こさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭｅＯＨを用いた再結晶化で表題の化合物を白色の固体として得た（６２ｍｇ，１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（幅広ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｓ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，２Ｈ）；１．９４（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４０４．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（化合物２）
実施例１のパートＣで得た生成物（３５０ｍｇ，１．１ミリモル）および２−アミノチアゾール（１３１ｍｇ，１．３ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例１のパートＤに記述した方法を用いて実施した（１２２ｍｇ，３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｓ，２Ｈ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４０４．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（化合物３）
Ａ．１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−ピロール−２，５−ジオン：
無水フェニルマレイン酸（２．４ｇ，１３．８ミリモル）および４−メトキシベンジルアミン（１．８ｍＬ，１３．８ミリモル）を１０ｍＬの氷酢酸に入れて９５℃のオイルバス内で２時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈した後、濾過することで表題の化合物を固体として得た（３．２ｇ，７９％）。

Ｂ．５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン：
パートＡで得た生成物（１．０１ｇ，３．４ミリモル）および塩化セリウム七水化物（８５０ｍｇ，３．４ミリモル）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）に入れて０℃に冷却した．ＮａＢＨ_４（１３０ｍｇ，３．４ミリモル）を分割して加えた後、撹拌を０℃で２０分間継続した。氷水を加え，ＥｔＯＨを蒸発させた後、その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。その粗残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た（０．６６９ｍｇ，６６％）。

Ｃ．［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
パートＢで得た生成物（３１７ｍｇ，１．０７ミリモル）を３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた後、０℃に冷却した。メルカプト酢酸（０．１７ｍＬ，１．０７ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた後、その混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，その残留物をＥｔＯＡｃと水で取り上げた後、その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。Ｅｔ_２Ｏを用いた磨り潰しで表題の化合物を固体として得た（２７３ｍｇ，６９％）。

Ｄ．２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド：
パートＣで得た生成物（０．１３２ｍｇ，０．３６ミリモル）を３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と２滴のＤＭＦに入れた後、０℃に冷却した。塩化オクザリル（０．１８ｍＬ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２Ｍ）をゆっくり加えた。撹拌を０℃で１時間継続した後、ルチジン（０．０２ｍＬ，０．１７ミリモル）を加えた。２−アミノチアゾール（０．３６ｍｇ，０．３６ミリモル）およびルチジン（０．０４ｍＬ，０．３６ミリモル）を加え、撹拌を０℃で継続しながら室温になるまで１時間かけてゆっくり温めた。水（１０ｍＬ）に続いてＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた後、層分離を起こさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で表題の化合物をＭｅＯＨから白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｍ，６Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９８（ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４５２．

６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（化合物４）
Ａ．［１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
３，４−ジフェニルフラン−２，５−ジオンおよび４−メトキシベンジルアミンから表題の化合物を生じさせる変換を実施例１のパートＡ，ＢおよびＣに記述した方法を用いて
実施した。

Ｂ．６−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−３，４−ジフェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル：
パートＡで得た生成物（１５０ｍｇ，０．３ミリモル）および６−アミノニコチン酸メチルエステル（６２ｍｇ，０．４ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例１のパートＤに記述した方法を用いて実施した（５５ｍｇ，３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（幅広ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７４０−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．２９（ｍ，５Ｈ）７．１８−７．０６（ｍ，５Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；５．３９（ｓ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．０９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；２．９９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）５８０．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物５）
実施例１のパートＣで得た生成物（２００ｍｇ，０．６ミリモル）を２５ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解させ，ＨＯＢｔ（４８ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた後、撹拌を１時間継続した。２−アミノピリジン（８８ｍｇ，０．９ミリモル），トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．２６ミリモル）およびＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．６６ミリモル）を加えた後の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで白色の固体として単離した（１４０ｍｇ，５６％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３９８．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド（化合物６）
実施例１のパートＣで得た生成物（２００ｍｇ，０．６ミリモル）と２−アミノピラジン（８９ｍｇ，０．９ミリモル）を実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで黄褐色の固体として得た。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３９９．

（２−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（化合物７）
実施例１のパートＣで得た生成物（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）と（２−アミノチアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（９２ｍｇ，０．５ミリモル）を実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで得た（９０ｍｇ，３７％）． ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４９０．

Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセトアミド（化合物８）
実施例１のパートＣで得た生成物と５−クロロピリジン−２−イルアミンを実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで得た。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４３２．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物９）
実施例１のパートＣで得た生成物と５−メチルピリジン−２−イルアミンを実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで得た。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１２．

２−［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物１０）
Ａ．［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ−Ｃに記述したようにしてであるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに２，４−ジメトキシベンジルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡで得た生成物（２０６ｍｇ，０．５７ミリモル）を２５ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解させ，ＨＯＢｔ（４４ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた後、撹拌を１時間継続した。２−アミノピリジン（５４ｍｇ，０．５７ミリモル），トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６３ミリモル）およびＨＡＴＵ（２２０ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えた後の混合物を室温で５時間撹拌した。次に、水を加えた後、アセトニトリルを減圧下で除去した。その生成物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させた。その粗生成物混合物をＳＰＥカラムに通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（９：１）で更に溶離させることで生成物を得た（２５ｍｇ，１０％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５９（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．４２（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；１．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）２７６．

２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物１１）
Ａ．［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ，ＢおよびＣに記述したようにしてであるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに３，４−ジメトキシベンジル−アミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡで得た生成物を実施例５に記述したようにして処理することで表題の化合物を得た（３０ｍｇ，１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．８６ ６．７７（ｍ，３Ｈ）；５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｄ，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，６Ｈ）；２．９２（ｓ，２Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；１．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４２８．

２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物１２）
Ａ．［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ−Ｃに記述したようにしてであるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡで得た生成物（０．２ｇ，０．６４７ミリモル）を実施例５に記述するようにして処理した。メタノールを用いた再結晶化で高純度の生成物を得た（８２ｍｇ，４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｓ，１Ｈ）；４．２２（ｄ，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｓ，２Ｈ）；１．９６（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３８６．

１−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチル｝−３−メチル尿素（化合物１３）
実施例１のパートＣで得た生成物（２００ｍｇ，０．６ミリモル）を３ｍＬのクロロベンゼンと２滴のＤＭＦに溶解させた後、０℃に冷却した。塩化オクザリル（０．７２ｍＬ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中２Ｍ）を加えた後の混合物を１時間撹拌しながら温度を室温にまで上昇させた。メチル尿素（１３３ｍｇ，１．２ミリモル）を加えた後の混合物を７０℃で１０分間撹拌した。ピリジン（０．１２ｍＬ，１．２ミリモル）を加えた後の混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。反応用溶媒を蒸発させた後、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／エーテルを用いた再結晶化で表題の化合物を白色の固体として得た（１３０ｍｇ，５５％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５０．８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３７８．

（２−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸（化合物１４）
実施例７で得た生成物（１００ｍｇ，０．２ミリモル）を４ｍＬのＴＨＦに溶解させた後、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（５６ｍｇ，０．８ミリモル）を４ｍＬの水に入れて滴下した。その混合物を室温に温めて３時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却した後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。２ＮのＨＣｌ水溶液を混合物がｐＨ１に到達するまで加えた。その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして水で洗浄し，乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。エーテル／ヘキサンを用いた再結晶化で表題の化合物を黄褐色の粉末として得た（６０ｍｇ，６３％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４６２．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物１５）
Ａ．１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−ピロール−２，５−ジオン：
無水３−メチルマレイン酸（１０ｇ，８９．２ミリモル）および４−メトキシベンジルアミン（１１．６ｍＬ，８９．２ミリモル）を３５ｍＬの氷酢酸に入れて１００℃に５時間加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃで取り上げた後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を固体として得た後、さらなる精製無しに用いた（１８．７５ｇ，定量的）。

Ｂ．５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンおよび５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン：
パートＡで得た生成物（１．５ｇ，６．５ミリモル）および塩化セリウム七水化物（２．４ｇ，６．５ミリモル）を２５ｍＬのＴＨＦに入れて室温で２０分間撹拌した。次に、その混合物を-３０℃に冷却し，ＬｉＢＨ_４（１．２ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた後、撹拌を４．５時間継続しながら温度をゆっくりと０℃まで上昇させた。水を加え，ＴＨＦを蒸発させた後、その水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーにかけることで表題の化合物；即ち３−メチル位置異性体（０．４１６ｇ）および４−メチル位置異性体（０．８９９ｇ）を得た。

Ｃ．［１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
パートＢで得た３−メチル位置異性体（０．２ｇ，０．８６ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた後、０℃に冷却した。メルカプト酢酸（０．０６ｍＬ，０．８６ミリモル）および樟脳スルホン酸（２０ｍｇ，０．０８６ミリモル）を加えた後の混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，その残留物をＥｔＯＡｃと水で取り上げた後、その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を油として得た後、さらなる精製無しに用いた（３００ｍｇ，定量的）。

Ｄ．６−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル：
パートＣで得た生成物（２５０ｍｇ，０．８１）に処理を実施例５に記述したようにして受けさせた。ＭｅＯＨを用いた再結晶化で表題の化合物を得た（８９ｍｇ，３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３
Ｈ）；３．０７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３８４．

２−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物１６）
Ａ．［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ−Ｃに記述したようにしてであるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに４−ジフルオロメトキシベンジルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡで得た生成物（０．３５ｇ，０．９８ミリモル）を５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させた後、ＨＡＴＵ（０．５６ｇ，１．４７ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌し、２−アミノピリジン（０．１４ｇ，１．４７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．９４ミリモル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた。ジクロロメタンを加えることで層分離を起こさせた。そのＣＨ_２Ｃｌ_２層をＨ_２Ｏ（２ｘ）そして食塩水（１ｘ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、生成物をメタノールと一緒に磨り潰した。固体状生成物を濾過で単離し、ＭｅＯＨで数回濯ぐことで表題の化合物を得た（０．３３ｇ，７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）；７．０８−７．０４（ｍ，３Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２（ｓ，２Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４３４．

Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセトアミド（化合物１７）
実施例１のパートＣで得た生成物（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）と６−アミノニコチノニトリル（８９ｍｇ，０．７５ミリモル）を実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ，その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで得た（３０ｍｇ，１４％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ^＋）４４５．

６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチンアミド（化合物１８）
実施例１のパートＣで得た生成物（１６０ｍｇ，０．５ミリモル）と６−アミノニコチンアミド（１０３ｍｇ，０．７５ミリモル）を実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで得た（１０ｍｇ，５％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４４１．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物１９）
Ａ．［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
実施例１５のパートＢで得た４−メチル位置異性体に処理を実施例１５のパートＣに記述したようにして受けさせた。

Ｂ．２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡの生成物（０．３６ｇ，１．１７ミリモル）に処理を実施例１６のパートＢに記述したようにして受けさせることで表題の化合物を得た（６０ｍｇ，１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．００（ｓ，１Ｈ）；５．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，２Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３８４．

２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物２０）
Ａ．［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ−Ｃに記述したようにしてであるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−メチルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡで調製した化合物（０．３５ｇ，１．０５ミリモル）に処理を実施例１６のパ
ートＢに記述したようにして受けさせることで表題の化合物を得た（０．２５ｇ，６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６１（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７（ｔ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，２Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１０．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物２１）
実施例１のパートＣで得た生成物（０．３ｇ，０．９３ミリモル）および２−アミノ−４−ピコリン（０．１５１ｇ，１．４ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した方法を用いて実施した（０．２２３ｇ，５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（幅広ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．１１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｓ，２Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）；１．９４（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１２．

Ｎ−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセトアミド（化合物２２）
実施例１のパートＣで得た生成物（０．３ｇ，０．９３ミリモル）および２−アミノ−４−エチルピリジン（０．１７１ｇ，１．４ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した方法を用いて実施した（１２１ｍｇ，３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５３（幅広ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．９２（ｍ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．１１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，２Ｈ）；２．６７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４２６．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物２３）
実施例１のパートＣで得た生成物（０．３ｇ，０．９３ミリモル）および２−アミノ−６−ピコリン（０．１５２ｇ，１．４ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した方法を用いて実施した（２７１ｍｇ，７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（幅広ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１２．

２−（３，４−ジメチル−５−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物２４）
Ａ．（３，４−ジメチル−５−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル）−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ，ＢおよびＣに記述した方法を用いるが４−メトキシベンジルアミンの代わりにチオフェン−２−イル−メチルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−（３，４−ジメチル−５−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡの生成物（０．５ｇ，１．６８ミリモル）に処理を実施例１６のパートＢに記述した方法を用いて受けさせることで表題の化合物を得た（８４．５ｍｇ，１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７６（ｓ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９６（ｓ，２Ｈ）；１．９６（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３７４．

２−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物２５）
Ａ．［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ，ＢおよびＣに記述した方法を用いるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに４−イソプロピルベンジルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（４−イソプロピル−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡの生成物（０．５ｇ，１．５ミリモル）に処理を実施例１６のパートＢに記述した方法を用いて受けさせることで表題の化合物を得た（６５．３ｍｇ，１０％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ）；４．１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｓ，２Ｈ）；２．８８−２．８５（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１０．

２−［１−（４−エチル−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
（化合物２６）
Ａ．［１−（４−エチル−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ，ＢおよびＣに記述した方法を用いるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに４−エチルベンジルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（４−エチル−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡの生成物（０．５ｇ，１．５７ミリモル）に処理を実施例１６のパートＢに記述した方法を用いて受けさせることで表題の化合物を得た（７９．８ｍｇ，１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｓ，２Ｈ）；２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．９４（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３９６．

６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（化合物２７）
Ａ．［１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ］−酢酸メチルエステル：
実施例１のパートＢで得た生成物（４００ｍｇ，１．６ミリモル）を１５ｍＬのＴＨＦに入れてＮ２下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（５８ｍｇ，２．４ミリモル）を２分割して加えた後、撹拌を０．５時間継続した。ブロモ酢酸エチル（４００ｍｇ，２．４ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに入れて５分かけて滴下した後、撹拌を室温で２４時間継続した。溶媒を蒸発させ，その混合物を０℃に冷却し，ＥｔＯＡｃを加えた後，冷水を加えた。その水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を油として単離した後、さらなる精製無しに用いた（４５０ｍｇ，８３％）。

Ｂ．［１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ］−酢酸：
パートＣで得た生成物（１００ｍｇ，０．３ミリモル）をＬｉＯＨ（８１ｍｇ，１．２ミリモル）と一緒に５ｍＬのＴＨＦと５ｍＬの水に入れて撹拌した。室温で４時間後の混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をさらなる精製無しに用いた（９０ｍｇ，９８％）。

Ｃ．６−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル：
パートＢで得た生成物（９０ｍｇ，０．３ミリモル）と６−アミノニコチン酸メチルエステル（６７ｍｇ，０．４４ミリモル）を実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ
_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで白色の固体として得た（５０ｍｇ，３８％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４４０．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ］−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（化合物２８）
実施例２７のパートＢで得た生成物（１００ｍｇ，０．３ミリモル）と５−メチルピリジン−２−イルアミン（７１ｍｇ，０．６６ミリモル）を実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで白色の固体として得た。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３９６．

２−［１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物２９）
Ａ．［１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例２１のパートＡ，ＢおよびＣに記述した方法を用いるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに３，５−ジメトキシｌベンジルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡの生成物（０．５ｇ，１．４２ミリモル）に処理を実施例１６のパートＢに記述した方法を用いて受けさせることで表題の化合物を得た（０．４２ｇ，６９％）。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ）；６．４２（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，６Ｈ）；２．９５（ｓ，２Ｈ）；１．９６（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４２８．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物３０）
実施例２７のパートＢで得た生成物（９０ｍｇ，０．３ミリモル）と２−アミノピリジン（４２ｍｇ，０．４５ミリモル）を実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで白色の固体として得た（４０ｍｇ，３５％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）３８２．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（化合物３１）
実施例２７のパートＢで得た生成物（６０ｍｇ，０．２ミリモル）と２−チアゾール（３０ｍｇ，０．３ミリモル）を実施例５に記述したようにして反応させた。反応用溶媒を蒸発させた後、その残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、そしてその有機相をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで白色の固体として得た（５０ｍｇ，６５％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），１．８７（重なり合った一重線，６Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＮａ^＋）４１０．

２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（化合物３２）
Ａ．２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−プロピオン酸：
実施例１のパートＢで調製した化合物（０．３６ｇ，１．４５ミリモル），チオ乳酸（０．１２８ｍＬ，１．４５ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をジクロロメタン（３ｍＬ）に入れて室温で６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）を加えることで層分離を起こさせた。その有機層を食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。酸／塩基抽出によるさらなる精製で表題の化合物を得た（０．２３０ｇ，４７％）。

Ｂ．２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド：
パートＡで得た生成物（０．１７ｇ，０．５０ミリモル）に処理を実施例１６のパートＢに記述したようにして受けさせることで表題の化合物の２種類のジアステレオマーを得た（２５．６ｇおよび２３．９ｇ）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８
．６４（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．１８（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；１．８９（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；１．５（ｄ，Ｊ＝７．３６，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．９８（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）；１．９９（ｓ，３Ｈ）；１．８９（ｓ，３Ｈ）；１．５（ｄ，Ｊ＝７．３６，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１２．

６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸（化合物３３）
Ａ．（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−トリメチルシラニル−メタノン：
６−アミノニコチン酸（８６ｍｇ，０．６ミリモル）を０．６５ｍＬのピリジンと１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に入れた。クロロトリメチルシラン（０．６５ｍＬ，７ミリモル）を加えた後の混合物を６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その生成物を精製無しに用いた。

Ｂ．６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸：
パートＡで得た総生成物および実施例１のパートＣで得た生成物（１００ｍｇ，０．３ミリモル）から表題の化合物を生じさせる変換を実施例５に記述した方法を用いるが追加的ＥｔＯＡｃ／水洗浄をクロマトグラフィー後に行ってシリルエステル保護基を除去することで実施した（１０５ｍｇ，７７％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）． ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４４２．

２−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド（化合物３４）
Ａ．［１−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−酢酸：
表題の化合物の調製を実施例１のパートＡ，ＢおよびＣに記述した方法を用いるが４−メトキシベンジルアミンの代わりに４−ジメチルアミノベンジルアミンをパートＡで用いることで実施した。

Ｂ．２−［１−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド：
パートＡの生成物（０．０７８ｇ，０．２３ミリモル）に処理を実施例１６のパートＢに記述した方法を用いて受けさせることで表題の化合物を得た（３７．８ｍｇ，３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５５（幅広ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；６．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９１（ｓ，８Ｈ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４１１．

６−｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（化合物３５）
実施例１２のパートＡで調製した化合物（０．２９ｇ，０．９４ミリモル）および６−アミノニコチン酸メチルエステル（０．２１４ｇ，１．４０ミリモル）から表題の化合物（０．２３２ｇ，５６％）を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した手順に従って実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８６（ｓ，２Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｍ，２Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４４４．

６−｛２−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（化合物３６）
実施例１６のパートＡで調製した化合物（０．１５ｇ，０．４３ミリモル）および６−アミノニコチン酸メチルエステル（９７ｍｇ，０．６３ミリモル）から表題の化合物（０．０７３ｇ，３５％）を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した方法に従って実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．５（ｓ，１Ｈ）；５．１９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４９２．

６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（化合物３７）
実施例２０のパートＡで調製した化合物（０．３０ｇ，０．９１ミリモル）および６−アミノニコチン酸メチルエステル（０．２１ｇ，１．３６ミリモル）から表題の化合物（０．２１０ｇ，４９％）を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した手順に従って実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．３１−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ）；４．５６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；
４．１４（ｄ，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４６８．

６−［２−（３，４−ジメチル−５−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（化合物３８）
実施例２４のパートＡで調製した化合物（０．３１ｇ，１．０５ミリモル）および６−アミノニコチン酸メチルエステル（０．２４ｇ，１．５７ミリモル）から表題の化合物（０．２７０ｇ，６０％）を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した手順に従って実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；５．３２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４３２．

６−｛２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（化合物３９）
実施例１１のパートＡで調製した化合物（０．２６ｇ，０．７４ミリモル）および６−アミノニコチン酸メチルエステル（０．１７ｇ，１．１３ミリモル）から表題の化合物（０．１１０ｇ，３０％）を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した手順に従って実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５−６．７７（ｍ，３Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４８６．

６−｛２−［１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル（化合物４０）
実施例２９のパートＡで調製した化合物（０．３１ｇ，０．８８ミリモル）および６−アミノニコチン酸メチルエステル（０．２０ｇ，１．３２ミリモル）から表題の化合物（０．２１ｇ，４９％）を生じさせる変換を実施例１６のパートＢに記述した手順に従って実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；５．１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，６Ｈ）；３．０９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）４８６．

Ｄ）一般的投与、調合および投薬
本化合物はグルコキナーゼモジュレーターであり、従って、グルコキナーゼ媒介病、例えば代謝性障害［糖尿病，糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を包含］の治療、予防または進行の抑制で用いるに有用である。特に、グルコキナーゼ媒介病は例えば糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群）およびインスリン抵抗性から選択可能である。

本発明はグルコキナーゼ媒介病にかかっている被験体を治療する方法を特徴とし、前記方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、また、被験体における糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療するか或はそれの進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

製薬学的に受け入れられる塩には、開示する化合物の治療的に活性のある無毒の塩が含まれる。後者を便利には塩基形態物を適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ ａｃｉｄ）などが含まれる。用語“塩”は、また、開示する化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。

立体異性体形態物は、本発明の化合物が持ち得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を取り得、二価の環式飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。本発明は立体化学異性体形態物を包含し、それらには、開示する化合物のジアステレオイソマーばかりでなく如何なる比率のそれらの混合物も含まれる。この開示する化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明確には示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。

次の章に、開示する化合物および組成物の使用に関係した詳細な情報を含める。

Ｅ）使用
本発明の化合物は、例えばグルコキナーゼモジュレーターなどとして製薬学的活性を示す。グルコキナーゼ媒介病の例には、糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群）、高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性が含まれる。

本発明の１つの面に従い、この開示する化合物および組成物は下記の状態および病気に関連した症状の改善、治療および予防で用いるに有用である：糖尿病、例えばＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭなど，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群），高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性。

本発明の１つの面に従い、この開示する化合物は、グルコキナーゼ媒介病および場合により追加的グルコキナーゼ媒介病を治療するか或はそれらの進行を抑制する方法で用いるに有用であり得、前記方法は、治療を必要としている被験体に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明の別の面は、グルコキナーゼ媒介病がＩＤＤＭ、ｄ ＮＩＤＤＭ，肥満症，ＩＧＴ（耐糖能異常），ＩＦＧ（空腹時血糖値異常），Ｘ症候群（または代謝症候群）、高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性である使用方法である。

本発明は、また、製薬学的組成物も特徴とし、これは、これらに限定するものでないが、開示する１種以上の化合物および製薬学的に受け入れられる担体または賦形剤を含有する。

１．投薬
グルコキナーゼが媒介する障害または病気の治療に関する技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報から１日当たりの有効量を容易に決定することができるであろう。正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する本発明の個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬剤などに依存する。その上、前記１日当たりの有効量をその治療すべき患者の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に記述する１日当たりの有効量の範囲は本発明を実施する時の単なる指針である。

本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶サジ１杯などの投薬単位当たりの有効成分含有量は、前記有効成分をこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量である。本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ１杯などの単位投薬１単位当たりの含有量を約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ）にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日、更により好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。本明細書で定義する如き化合物のいずれかを用いて本発明に記述する代謝性障害を治療する方法では、その投薬形態物に好適には製薬学的に受け入れられる担体を含有させ、それに本化合物を約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好適には約５ｍｇから約５０ｍｇ含有させ、そしてそれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構成してもよい。しかしながら、その投薬は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディック（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれの使用も利用可能である。

本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または吹送手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、再構成または吸入用乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは経口注射用の持続性製剤を提供するに適し得る。

固体状の製薬学的組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な有効成分を製薬
学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびギルダント（ｇｉｌｄａｎｔｓ）などと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（粉砂糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。

一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性形態物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分の含有量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能で
ある。例えば、二重放出錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて後者が前者を封じ込めている形態にしてもよい。この２つの成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶性層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に有効成分を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長時間放出もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で有効成分の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。

経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な製薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の製薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には製薬学的品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が必要である。非経口投与に有用な液状形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が必要な時には、等張性製剤（これには一般に適切な防腐剤が入っている）を用いる。

その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。

また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。

本発明の化合物はグルコキナーゼ媒介障害の治療を要する被験体が要求する場合にはいつでもこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は本技術分野で確立された組成物および投薬療法を用いて投与可能である。

本発明の製薬学的組成物の１日当たりの投与量は成人一人当たり約０．７ｍｇから約５００ｍｇ／日の幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量を好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約１００ｍｇ／日の範囲内にし、その投与量を最も好適には成人一人当たり約０．７ｍｇから約５０ｍｇ／日の範囲内にする。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本有効成分の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本薬剤の有効量は、通常、本薬剤が体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇ／日の投薬レベルで供給されるような量である。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。

本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。

２．調合
本発明の製薬学的組成物を調合する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎが出版したＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見ることができる。

本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態に調合することができる。製薬
学的組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，１−３巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，１−２巻，Ａｖｉｓ他編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１−２巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版などに記述されている。

３．組み合わせ療法
本発明の化合物は１種以上の製薬学的活性薬剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、他のグルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、他の脂質低下薬、直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）ばかりでなく血圧低下薬、例えばスタチン薬およびフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）などが含まれる。

他のグルコキナーゼモジュレーターには下記が含まれる：

抗糖尿病には、ＲＸＲ モジュレーター、例えば：
（１）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）［４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ，ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ，ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ；またＬＧＤ
１０６９，ＬＧ １０００６９，ＬＧ １０６９，ＬＤＧ １０６９，ＬＧ ６９，ＲＯ ２６４４５５としても知られる）］；
（２）９−シス−レチノイン酸；
（３）ＡＧＮ−４３２６（またＡＬＲＴ-４２０４，ＡＧＮ-４２０４，ＡＬＲＴ-３２６，ＡＬＲＴ−３２４またはＬＧＤ １３２４としても知られる）；
（４）ＬＧＤ １３２４（ＡＬＲＴ ３２４）；
（５）ＬＧ １００７５４；
（６）ＬＹ−５１０９２９；
（７）ＬＧＤ １２６８（６−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−７−イルシクロプロポ−１−イル）ニコチン酸［ＡＬＲＴ ２６８またはＬＧ １００２６８としても知られる］）；
（８）ＬＧ １００２６４；および
（９）置換複素環（ＰＣＴ公開ＷＯ ０１／１６１２２およびＭａｘｉａのＷＯ ０１／１６１２３に開示されている如き）。

置換複素環の好適な一例はＭＸ−６０５４［これは２，４−チアゾリジンジオン，５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−（また３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンとも呼ばれ、下記の式：

で表される）である］である。

置換複素環の別の好適な例は２，４−チアゾリジンジオン，５−［［３−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−７−キノリニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−であり、これは下記の式：

で表される。

好適な置換複素環は下記から選択される置換複素環である：
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン；および４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン。

抗糖尿病薬には、また、チアゾリジンジオン系および非チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬（これは標的器官および組織におけるインスリンの効果を高めることによって抹消インスリン抵抗性を低下させる）が含まれる。

下記の薬剤は核受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）（これは特定のインスリン反応性遺伝子の転写を向上させる）と結合してそれらを活性化させることが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬の例はチアゾリジンジオン、例えば：
（１）ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）または５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン［ＡＶＡＮＤＩＡとして知られ；またＢＲＬ ４９６５３，ＢＲＬ ４９６５３Ｃ，ＢＲＬ ４９６５３ｃ，ＳＢ ２１０２３２またはロシグリタゾンマレエートとしても知られる］）；（２）ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩，（＋−）-または５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン［ＡＣＴＯＳ，ＺＡＣＴＯＳまたはＧＬＵＳＴＩＮとして知られ；またＡＤ ４８３３，Ｕ ７２１０７，Ｕ ７２１０７Ａ，Ｕ ７２１０７Ｅ，ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としても知られる］）；
（３）トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン［ＮＯＳＣＡＬ，ＲＥＺＵＬＩＮ，ＲＯＭＯＺＩＮまたはＰＲＥＬＡＹとして知られ；またＣＩ ９９１，ＣＳ
０４５，ＧＲ ９２１３２，ＧＲ ９２１３２Ｘとしても知られる］）；
（４）イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン［またＭＣＣ−５５５またはネオグリタゾン（ｎｅｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）としても知られる］）；および
（５）５−ＢＴＺＤ；
である。

加うるに、インスリン抵抗性改善薬として作用する非チアゾリジンジオン系薬剤には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ ５０１，ＰＮＵ−１８２７，ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６またはＰＮＵ １８２７１６：イソオキサゾリジン−３，５−ジオン，４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドまたは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）；および
（３）ファルグリタザル（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）-またはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシンまたはＧＷ２５７０またはＧＩ−２６２５７０）。

他の抗糖尿病薬もまたＰＰＡＲ モジュレーター活性を有することが示されており、例えばＰＰＡＲガンマ，ＳＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲ デルタ／ガンマが作動薬活性を有することが示されている。例を以下に示す：
（１）ＡＤ ５０７５；
（２）Ｒ １１９７０２（（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩またはＣＩ １０３７またはＣＳ ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬／ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸，ＰＰＡＲデルタ／γ作動薬）；
（５）Ｔｕｌａｒｉｋ（ＰＰＡＲ γ作動薬）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲ γ作動薬）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲ 作動薬）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲ 作動薬）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲ 作動薬）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲ 作動薬）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲ 作動薬）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲ 作動薬）；
（１３）Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ ４４０（ＰＰＡＲ 作動薬）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲ 作動薬）；
（１６）ＧＷ ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ ４０９５４４（ＧＷ−５４４またはＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ ２３４４（ＤＲＦ ２５９３）；
（１９）ＮＮ ６２２（ＤＲＦ ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ ９８２０（フィブレート）；
（２２）ＧＷ １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン［ＧＷ ２３３１，ＰＰＡＲ アルファ／γ作動薬としても知られる］）；
（２３）ＳＢ ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロピオン酸または３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸，４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−，ＰＰＡＲ アルファ／γ作動薬）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲ アルファ／γ作動薬）；
（２５）フェノフィブレート（プロピオン酸，２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル［ＴＲＩＣＯＲ，ＬＩＰＣＯＲ，ＬＩＰＡＮＴＩＬ，ＬＩＰＩＤＩＬ ＭＩＣＲＯ ＰＰＡＲ アルファ作動薬としても知られる］）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲ アルファ作動薬）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲ アルファ／γ作動薬）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲ γ作動薬）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲ γ作動薬）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲ γ作動薬）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ １００７５４（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬）；
（３５）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸［ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ，ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ，ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ；またＬＧＤ １０６９，ＬＧ １０００６９，ＬＧ １０６９，ＬＤＧ １０６９，ＬＧ ６９，ＲＯ ２６４４５５としても知られる］）；および
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲ アルファ／γ作動薬）。

他のインスリン抵抗性改善薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−チロイノシトールまたはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
（４）ベータ３アドレナリン受容体作動薬、例えばＺＤ ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロライド［またＩＣＩ Ｄ ２０７９としても知られる］）またはＡＺ ４０１４０；
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル（オキシ硫酸バナジウム）；
（８）ＫＰ １０２（有機バナジウム化合物）；
（９）ポリニコチン酸クロム；
（１０）カリウムチャンネル作動薬 ＮＮ ４１４；
（１１）ＹＭ ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ ９７１；
（１３）Ｔ １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ ＰＧＵ ６９３（（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）-７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５（６Ｈ）-オン）；
（１５）Ｓ １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ １３４（Ａｌｉｚｙｍｅ）；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ ３２５５；
（２３）ＭＢＸ １０２；
（２４）ＡＬＴ ４０３７；
（２５）ＡＭ ４５４；
（２６）ＪＴＰ ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）Ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸［また（Ｒ）−アルファリポ酸または（Ｒ）−チオクト酸としても知られる］）；
（２８）ＢＭ １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）；
（２９）ＢＭ １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ １６３３６（ＥＭＬの１６３３６）；
（３２）ＨＱＬ ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３４）ＤＲＦ ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ ０１００，ＣＬＸ ０１０１，ＣＬＸ ０９００またはＣＬＸ ０９０１；
（３７）ＩｋａｐｐａＢ Ｋｉｎａｓｅ（ＩＫＫ Ｂ）阻害剤
（３８）分裂促進活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤
ｐ３８ ＭＡＰＫ刺激因子
（３９）ホスファチジル−イノシチドトリホスフェート
（４０）インスリン再利用受容体阻害剤
（４１）ブドウ糖輸送担体４ モジュレーター
（４２）ＴＮＦ−α 拮抗薬
（４３）血漿細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）拮抗薬
（４４）脂肪細胞脂質結合蛋白質（ＡＬＢＰ ／ ａＰ２）阻害剤
（４５）ホスホグリカン
（４６）Ｇａｌｐａｒａｎ；
（４７）Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ；
（４８）島細胞成熟因子；
（４９）インスリン促進因子（ＩＰＦまたはインスリン促進因子−１）；
（５０）結合蛋白質と結合したソマトメジンＣ（またＩＧＦ−ＢＰ３，ＩＧＦ−ＢＰ３，ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても知られる）；
（５１）Ｄｉａｂ ＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）またはＧｌｕｃａｎｉｎ（Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ．またはＶｏｌｑｕｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌが製造）；
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤；
（５３）脂肪酸グルコース輸送蛋白質；
（５４）グルココルチコイド受容体拮抗薬；および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。

抗糖尿病薬には更にビグアニド（これは肝臓グルコース産生を減少させかつグルコースの吸収を増加させる）も含まれ得る。ビグアニドの例にはメトホルミン、例えば：
（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えばメトホルミン−ＤｅｐｏＭｅｄ，メトホルミン−Ｂｉｏｖａｉｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎまたはメトホルミン ＧＲ（メトホルミン胃貯留重合体））；および
（２）メトホルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミドの一塩酸塩（またＬＡ ６０２３，ＢＭＳ ２０７１５０，ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥまたはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲとしても知られる））
が含まれる。

加うるに、抗糖尿病薬にはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤（これはアルファ−グルコシダーゼを阻害する）も含まれる。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させることによって炭水化物の消化を遅らせる。その未消化の炭水化物がその後に腸の中で分解することで食事後のグルコースピークが小さくなる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（Ｄ−グルコース，Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−［またＡＧ−５４２１，Ｂａｙ−ｇ−５４２，ＢＡＹ−ｇ−５４２，ＧＬＵＣＯＢＡＹ，ＰＲＥＣＯＳＥ，ＧＬＵＣＯＲ，ＰＲＡＮＤＡＳＥ，ＧＬＵＭＩＤＡまたはＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られる］）；
（２）Ｍｉｇｌｉｔｏｌ（３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））-または（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール［またＢＡＹ １０９９，ＢＡＹ Ｍ １０９９，ＢＡＹ−ｍ−１０９９，ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ，ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ，ＧＬＹＳＥＴ，ＭＩＧＬＩＢＡＹ，ＭＩＴＯＬＢＡＹ，ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られる）；
（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デコキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル［またＢＡＹ ｏ １２４８またはＭＫＣ ５４２としても知られる］）；
（５）ＭＯＲ １４（３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−［またＮ−メチルデコキシノジリマイシンまたはＮ−メチルモラノリンとしても知られる］）；および
（６）Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールまたはＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−［またＡ ７１１００，ＡＯ １２８，ＢＡＳＥＮ，ＧＬＵＳＴＡＴ，ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても知られる］。

抗糖尿病薬には、また、インスリン、例えばレギュラーまたは短時間作用型、中時間作用型および長時間作用型インスリン、非注射型または吸入型インスリン、組織選択的インスリン、クルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、インスリン類似物、例えば天然アミノ酸配列が若干異なるインスリン分子および低分子インスリン模擬物（インスリン模擬物）およびエンドソームモジュレーターなども含まれる。例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）Ｂｉｏｔａ；
（２）ＬＰ １００；
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム，
（４）インスリンアスパルト（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）またはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン［またインスリンＸ１４，ＩＮＡ−Ｘ１４，ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ，ＮＯＶＯＭＩＸまたはＮＯＶＯＬＯＧとしても知られる］）；
（５）インスリンデテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）（Ｈｕｍａｎ ２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ），（１Ｂ−２９Ｂ）-インスリンまたはＮＮ ３０４）；
（６）インスリンリスプロ（”２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリンまたはＬｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似物［またｌｙｓ−ｐｒｏ インスリン，ＬＹ ２７５５８５，ＨＵＭＡＬＯＧ，ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５またはＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ５０／５０としても知られる］）；
（７）インスリングラルジン（ヒト（Ａ２１−グリシン，Ｂ３１−アルギニン，Ｂ３２−アルギニン）インスリン ＨＯＥ ９０１［またＬＡＮＴＵＳ，ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られる］）；
（８）インスリン亜鉛懸濁液，増量（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）［またＨＵＭＵＬＩＮ ＵまたはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られる］；
（９）インスリン亜鉛懸濁液（Ｌｅｎｔｅ），７０％が結晶性で３０％が非晶質のインスリンの懸濁液［またＬＥＮＴＥ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ，ＨＵＭＵＬＩＮ ＬまたはＮＯＶＯＬＩＮ Ｌとしても知られる］；
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ ５０／５０（５０％がイソフェンインスリンで５０％がインスリン注射液）；
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ ７０／３０（７０％がイソフェンインスリン ＮＰＨで３０％がインスリン注射液）［またＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０，ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０
ＰｅｎＦｉｌｌ，ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる］；
（１２）インスリンイソフェン懸濁液、例えばＮＰＨ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ，ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ，ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ ＰｅｎＦｉｌｌ，ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ，ＨＵＭＵＬＩＮ Ｎ；
（１３）レギュラーインスリン注射液、例えばＩＬＥＴＩＮ ＩＩ Ｒｅｇｕｌａｒ，ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ，ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ ＢＲ，ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ ＰｅｎＦｉｌｌ，ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ，ＨＵＭＵＬＩＮ ＲまたはＲｅｇｕｌａｒ Ｕ−５００（濃縮）；
（１４）ＡＲＩＡＤ；
（１５）ＬＹ １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１；および
（１７）ＴＥ−１７４１１。

抗糖尿病薬には、また、インスリン分泌モジュレーター、例えば下記も含まれ得る：
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびこれの模擬物；
（２）グルコース−インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）およびこれの模擬物；
（３）エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）およびこれの模擬物；
（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰまたはＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８またはＬＡＦ ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル，１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）［ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８，ＤＰＰ−７２８Ａ，ＬＡＦ−２３７として知られる］）；
（４ｂ）Ｐ ３２９８またはＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）；
（４ｃ）ＴＳＬ ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸）；
（４ｄ）バリンピロリジド（バルピル（ｖａｌｐｙｒ））；
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレートおよびこれの類似物；
（４ｆ）ＳＤＺ ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ，ＴＭＣ−２ＢまたはＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｉ）ＣＤ２６阻害剤；および
（４ｊ）ＳＤＺ ２７４−４４４など；
（５）グルカゴン拮抗薬、例えばＡＹ−２７９９５５；および
（６）アミリン作動薬［これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ−１３７，Ｓｙｍｌｉｎ，トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチド）が含まれる］。

良く知られている抗糖尿病薬には、インスリン，スルホニル尿素，ビグアニド，メグリチニド，ＡＧＩ’ｓ（アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；例えばＧｌｙｓｅｔ），ＰＰＡＲ アルファ作動薬およびＰＰＡＲ ガンマ作動薬および二重ＰＰＡＲ アルファ／ガンマ作動薬が含まれる。

脂質低下薬の例には、胆汁酸抑制薬、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が含まれる。具体例には、スタチン、例えばＬＩＰＩＴＯＲ^（Ｒ），ＺＯＣＯＲ^（Ｒ），ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ^（Ｒ），ＬＥＳＣＯＬ^（Ｒ）およびＭＥＶＡＣＯＲ^（Ｒ）など、およびピタバスタチン（ニスバスタチン）（Ｎｉｓｓａｎ，Ｋｏｗａ Ｋｏｇｙｏ，Ｓａｎｋｙｏ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびそれらの長時間放出形態物、例えばＡＤＸ−１５９（長時間放出型ロバスタチン）ばかりでなくＣｏｌｅｓｔｉｄ，Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ，Ｑｕｅｓｔｒａｎ，Ａｔｒｏｍｉｄ，ＬｏｐｉｄおよびＴｒｉｃｏｒが含まれる。

血圧低下薬の例には、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（Ａｃｃｕｐｒｉｌ，Ａｌｔａｃｅ，Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ，Ｌｏｔｅｎｓｉｎ，Ｍａｖｉｋ，Ｍｏｎｏｐｒｉｌ，Ｐｒｉｎｉｖｉｌ，Ｕｎｉｖａｓｃ，ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌ），アドレナリン遮断薬（例えばＣａｒｄｕｒａ，Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ，Ｈｙｌｏｒｅｌ，Ｈｙｔｒｉｎ，ＭｉｎｉｐｒｅｓｓおよびＭｉｎｉｚｉｄｅ）アルファ／ベータアドレナリン遮断薬（例えばＣｏｒｅｇ，ＮｏｒｍｏｄｙｎｅおよびＴｒａｎｄａｔｅ），カルシウムチャンネル遮断薬（例えばＡｄａｌａｔ，Ｃａｌａｎ，Ｃａｒｄｅｎｅ，Ｃａｒｄｉｚｅｍ，Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ，Ｄｉｌａｃｏｒ，ＤｙｎａＣｉｒｃ，Ｉｓｏｐｔｉｎ，Ｎｉｍｏｔｏｐ，Ｎｏｒｖａｃｅ，Ｐｌｅｎｄｉｌ，Ｐｒｏｃａｒｄｉａ，Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ，Ｓｕｌａ，Ｔｉａｚａｃ，ＶａｓｃｏｒおよびＶｅｒｅｌａｎ），利尿薬，アンギオテンシンＩＩ 受容体拮抗薬（例えばＡｔａｃａｎｄ，Ａｖａｐｒｏ，ＣｏｚａａｒおよびＤｉｏｖａｎ），ベータアドレナリン遮断薬（例えばＢｅｔａｐａｃｅ，Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ，Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ，Ｃａｒｔｒｏｌ，Ｉｎｄｅｒａｌ，Ｋｅｒｌｏｎｅ，Ｌａｖａｔｏｌ，Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ，Ｓｅｃｔｒａｌ，Ｔｅｎｏｒｍｉｎ，Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬおよびＺｅｂｅｔａ），血管拡張薬（例えばＤｅｐｏｎｉｔ，Ｄｉｌａｔｒａｔｅ，ＳＲ，Ｉｍｄｕｒ，Ｉｓｍｏ，Ｉｓｏｒｄｉｌ，Ｉｓｏｒｄｉｌ Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ，Ｍｏｎｏｋｅｔ，Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ，Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ，Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ Ｓｐｒａｙ，ＮｉｔｒｏｓｔａｔおよびＳｏｒｂｉｔｒａｔｅ）およびこれらの組み合わせ（例えばＬｅｘｘｅｌ，Ｌｏｔｒｅｌ，Ｔａｒｋａ，Ｔｅｃｚｅｍ，Ｌｏｔｅｎｓｉｎ ＨＣＴ，Ｐｒｉｎｚｉｄｅ，Ｕｎｉｒｅｔｉｃ，Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ，Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）が含まれる。

加うるに、この上のＢ）章に記述した如き２番目のグルコキナーゼモジュレーターをまた３番目の抗糖尿病薬として用いることも可能であるが、それが１番目のグルコキナーゼモジュレーターとは異なることを条件とする。

Ｆ）生物学的実施例
グルコキナーゼ酵素検定
精製組換え型ヒト肝臓／膵臓酵素を用いた酵素グルコキナーゼ（ＧＫ）検定を用いて潜在的低分子モジュレーターが示す効果を評価した。

この検定では、ＧＫがグルコースの燐酸化にＡＴＰの存在下で触媒作用を及ぼす。次に、この反応の生成物であるグルコース−６−ホスフェートに酸化を過剰量のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを用いて受けさせることでグルコネート−６−ホスフェートを生じさせることに付随させてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）に還元を受けさせる。還元されたアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）が生じると結果として蛍光が増加し、このことを利用してＧＫの活性を監視する。ヒトＧＫ（肝臓／膵臓）を大腸菌内で（Ｈｉｓ）６−タグ付き融合蛋白質として発現させた後、金属キレート親和性クロマトグラフィーで精製した。この検定を紫外線吸収度が低い透明な９６穴プレート内で最終インキュベーション体積が８０μｌになるように実施した。そのインキュベーション混合物を２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，２ｍＭのＭｇＳＯ_４，１ｍＭのジチオトレオトール（ＤＴＴ），１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），１ｍＭのＡＴＰ，１ｍＭのＮＡＤおよび１２ｍＭのグルコース，１ｍＬ当たり１０単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび１ｍＬ当たり＋／−３００ｎｇのＧＫで構成させた。親和性（Ｋ_ｍ）およびＶ_ｍａｘの測定では、０．５ｍＭから４０ｍＭの範囲のいろいろなグルコース濃度を検定で用いた［Ｇｒｉｍｓｂｙ，Ｊ．，Ｓａｒａｂｕ，Ｒ．；Ｇｒｉｐｐｏ，Ｊ．Ｆ．他；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，３０１，３７０−３７３を参照］。還元されたＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の産生量を９６穴プレート読み取り装置（Ｅｎｖｉｓｉｏｎモデル＃２１０１ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ読み取り装置）を用いて３４０ｎｍの所の吸収度の変化として測定した。化合物の有効濃度が５０μＭであるとして、５０μＭにおける活性化％を媒体対照と比べた時のＧＫ活性向上％として計算した。ＥＣ_５０％（μＭ）を媒体対照に比べて５０％の活性向上をもたらす有効化合物濃度であるとして計算しかつＥＣ_１００％（μＭ）を媒体対照に比べて１００％の活性向上をもたらす有効化合物濃度として計算した。

以下の表ＩＩおよびＩＩＩに示す化合物を前記検定１種または２種以上で試験した：

この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (32)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ｛式中、
   Ｘは、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキレンであり；
   Ｙは、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）またはＮ（Ｈ）であり；
   Ｒ_１は、ＨまたはＣ_１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい］であり；
   Ｒ_２は、ハロ，-ＯＲ_４，-ＳＲ_４，-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ_４，カルボキシ，ニトロ，ヒドロキシル，アミド，場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル，場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルキニルおよびアミノ［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル，場合により置換されていてもよいアリール，場合により置換されていてもよいＣ_５−６ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいＣ_５−８ヘテロシクリルで置換されていてもよい］から独立して選択される０−３員であり，ここで、Ｒ_４はＨ，Ｃ_１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；そして
   Ａは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり，ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており，前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、かつ追加的に、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｏ，ＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から３個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子は場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ_２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，-ＳＯ_３Ｈ，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，-ＯＲ_４，-ＳＲ_４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），-Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ_４および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨ，Ｃ_１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される｝
   で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩。
2. Ｒ_１がＣ_１−６アルキル［これは、場合により、場合により置換されていてもよいＣ_６-またはＣ_１０-アリールまたは場合により置換されていてもよいＣ_４−１０ヘテロアリールで置換されていてもよい］であり；
   Ａがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり，ここで、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してＮ（１）と連結しており，前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してＮ（１）と連結しており、かつ追加的に、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがＳおよびＮから選択される追加的ヘテロ原子を０から２個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の１個以上の環窒素原子が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に場合により、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル，場合により置換されていてもよいＣ_２−４アルケニル，ハロ，-ＣＮ，場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，-ＯＲ_４，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-ＳＲ_４，-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），−Ｓ（Ｏ）_２-Ｒ_４および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される１または２員で置換されていてもよく、ここで、Ｒ_４およびＲ_５が独立してＨ，Ｃ_１−６アルキル，アリール，ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
   Ｘが非置換Ｃ_１−２アルキレンであり；そして
   ＹがＯまたはＳである；
   請求項１記載の化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩。
3. Ｒ_１がフェニルまたはＣ_４−８ヘテロアリールで置換されているメチルであり，前記フェニルまたはＣ_４−８ヘテロアリールが場合によりＯＨ，Ｃ_１−３アルキル，-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），ハロ，アルコキシ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキルまたは-ＮＯ_２で置換されていてもよい請求項１または２記載の化合物。
4. Ａが
   

   

   から選択される場合により置換されていてもよい員である請求項１記載の化合物。
5. Ａがハロ，Ｃ_１−４アルキル，置換Ｃ_１−４アルキル，-ＣＮ，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキル，-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）および-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される０−２員で置換されている請求項４記載の化合物。
6. ＡがＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，-ＣＨ_３，-ＣＨ_２-ＣＨ_３，-ＣＦ_３，-ＣＨ_２-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-ＣＮ，-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ_３，-ＣＨ_２-Ｏ-ＣＨ_２-Ｏ-ＣＨ_３，非置換フェニル，ハロ置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ_３，-ＣＨ_２-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ_２-ＣＨ_３，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ_２-ＣＨ_３，-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ_２および-Ｓ（Ｏ）_２-ＮＨ_２から選択される０−２員で置換されている請求項５記載の化合物。
7. Ｘが場合により置換されていてもよいＣ_１−２アルキレンである請求項１記載の化合物
   。
8. Ｘが-Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）-または-ＣＨ_２-である請求項７記載の化合物。
9. ＹがＳである請求項１記載の化合物。
10. ＹがＮ（Ｈ）またはＳ（Ｏ）である請求項１記載の化合物。
11. ＹがＯである請求項１記載の化合物。
12. 下記：
    ６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
    ２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
    ６−｛２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
    ６−｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；および
    ６−｛２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−３，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
    から選択される請求項１記載の化合物。
13. ＡがＮ含有ヘテロアリールであり、ここで、環Ａ中の環窒素が場合によりＮ−オキサイド形態であってもよい請求項１記載の化合物。
14. Ｒ_１が-ＣＨ_２-または-ＣＨ（ＣＨ_３）-であり、これが
    

    

    で置換されており、ここで、前記
    

    

    が場合によりＦ，ＯＨ，-ＣＨ_３，-Ｏ-ＣＨ_３，-ＮＯ_２，-Ｏ-ＣＨ（ＣＨ_３）_２および-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ_２で置換されていてもよく；
    Ａが
    

    

    から選択される場合により置換されていてもよい員であり；そして
    Ｘがメチレンである
    請求項１記載の化合物。
15. Ａがハロ，Ｃ_１−４アルキル，置換Ｃ_１−４アルキル，アリール，置換アリール，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｒ_４，-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５），-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ_１−４アルキルおよび-Ｓ（Ｏ）_２-Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から選択される０−２員で置換されている請求項１４記載の化合物。
16. Ａが-ＣＨ_３，-Ｃ（Ｏ）ＯＨ，-Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ_３および-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ_２から選択される０−２員で置換されている請求項１５記載の化合物。
17. 請求項１記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
18. 更にグルコキナーゼ媒介病を治療、改善または予防するための少なくとも１種の追加的薬剤，薬，医薬，抗体および／または阻害剤も含有して成る請求項１７記載の製薬学的組成物。
19. 下記：
    ６−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチル｝−ニコチン酸メチルエステル；
    ６−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル；
    ２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド；および
    ６−｛２−［２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イルスルファニル］−アセチルアミノ｝−ニコチンアミド
    から選択される少なくとも１種の化合物を含有して成る請求項１７記載の製薬学的組成物。
20. グルコキナーゼ媒介病の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
21. 前記グルコキナーゼ媒介病が糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される請求項２０記載の方法。
22. 前記グルコキナーゼ媒介病が肥満，ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ，ＩＦＧ，Ｘ症候群，高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される請求項２０記載の方法。
23. 前記被験体に（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼモジュレーター，抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬，直接的トロンビン阻害剤および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成っていて、前記投与をいずれかの順で実施する請求項２１または２２記載の方法。
24. 前記追加的薬剤がグルコキナーゼモジュレーターである請求項２３記載の方法。
25. グルコキナーゼ媒介病の発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを抑制する方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
26. 前記グルコキナーゼ媒介病が糖尿病，肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される請求項２５記載の方法。
27. 前記グルコキナーゼ媒介病が肥満，ＩＤＤＭ，ＮＩＤＤＭ，ＩＧＴ，ＩＦＧ，Ｘ症候群，高血糖症，高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される請求項２５記載の方法。
28. 前記被験体に（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物および（ｂ）グルコキナーゼモジュレーター，抗糖尿病薬，脂質低下薬，抗血栓症薬，直接的トロンビン阻害剤および血圧低下薬から成る群から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成っていて、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量が所望予防効果をもたらす量である請求項２６または２７記載の方法。
29. 前記追加的薬剤がグルコキナーゼモジュレーターである請求項２８記載の方法。
30. 請求項１記載化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
31. 請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２０記載の方法。
32. 請求項１記載化合物の治療的に有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２５記載の方法。