JP2009513704A - グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換ジヒドロイソインドロン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、代謝性障害を治療するための特定の新規な化合物、その化合物、組成物、中間体および誘導体の製造方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、代謝性障害、例えば糖尿病および肥満などの治療、改善または発症の抑制で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターである。
糖尿病は、動物における炭水化物、脂肪および蛋白質の代謝に影響を与える慢性障害である。
1型糖尿病(これが全糖尿病症例の約10%を構成している)は以前にはインスリン依存性糖尿病(“IDDM”)または若年発症糖尿病と呼ばれていた。この病気は膵臓のベータ細胞によるインスリン分泌機能が進行的に失われることを特徴とする。また、非突発性、即ち“二次性”糖尿病(これの源は膵臓病にある)もそのような特徴を有する。1型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状を伴う:持続的に高い血糖値または高血糖症;多尿症;多渇症および/または過食症;慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など;および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など(これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある)。
2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病または“NIDDM”)は、糖代謝の調節異常およびインスリン感受性異常を伴う代謝性障害である。2型糖尿病を発症するのは一般に成人であり、これは体がインスリンを充分に利用または産生することができないことを伴う。後期2型糖尿病に苦しんでいる患者は、インスリン抵抗性が標的細胞に観察されることに加えて、相対的にインスリン非感受性を示す、即ちそのような患者のインスリン濃度は所定血糖値から予測される濃度より高い。2型糖尿病は下記の臨床的兆候または症状で特徴づけられる:持続的に高い血糖値または高血糖症;多尿症;多渇症および/または過食症;慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症および神経障害など;および大血管合併症、例えば高脂血症および高血圧など(これらによって盲目、最終段階の腎疾患、手足切断および心筋梗塞がもたらされる可能性がある)。
肥満は、先進国ばかりでなく発展途上国のある領域で急速に主要な健康危機になりつつある。成人および子供に肥満症の患者数が驚くべき速度で増えていることを示す証拠を入手することができる。先進国で1999年に推定された数は、肥満成人数が約88百万人でありそして1年間に2.8%の速度で増えていることを示している(非特許文献1)。肥満は数多くの健康問題および社会的問題、例えば冠動脈性心臓病、卒中、閉塞性睡眠時無呼吸、痛風、高脂血症,変形性関節症、低受精率および心理社会的機能障害などの原因になるか或はそれらを悪化させると考えられている。
肥満は自己管理が不足する結果として生じると言った幅広く受け入れられている意見はゆっくりと変化している。医者は肥満を空腹、満腹およびエネルギー消費の決定に関するシグナルを伴う様々な複雑なメッセージによって引き起こされる重大な病気であるとして認識し始めている。現在では、特定の環境信号、文化基準および遺伝的素因などの如き要因の全部が過度の体重上昇の一因になっていると認識されている。肥満治療の2つの主要な目的には、減量を適度に行った後に適切な体重維持を行うことに加えて罹病率および死亡率低下の最終的目標が含まれる。体重を5−10%低くすると血圧、コレステロールおよび血糖値の臨床的に有意な改善たもたらされることが示されている。一般的開業医は一
般に現存の肥満治療に関して下記の3種類の懸念を述べている。そのような懸念には1)現在の治療の効力が限られていること、2)副作用プロファイルが劣ることおよび3)医療費が高いことが理由で承諾が得られないことが含まれる。肥満症研究者は肥満症の基本的原因の理解の点で大きな進展を成しはしたが、治療の研究の点で1)効力の向上,2)より良好な安全プロファイル,3)費用の低下および4)患者の承諾の改善に関して多くを行うべきままである。
般に現存の肥満治療に関して下記の3種類の懸念を述べている。そのような懸念には1)現在の治療の効力が限られていること、2)副作用プロファイルが劣ることおよび3)医療費が高いことが理由で承諾が得られないことが含まれる。肥満症研究者は肥満症の基本的原因の理解の点で大きな進展を成しはしたが、治療の研究の点で1)効力の向上,2)より良好な安全プロファイル,3)費用の低下および4)患者の承諾の改善に関して多くを行うべきままである。
米国では肥満症治療用製品が数種認可され、例えば食欲抑制剤であるデキソフェンフルラミン(dexfenflurアミン)(d−FFまたはREDUXTM)およびフェンフルラミン(fenflurアミン)[両方とも5−HT取込み阻害剤]および抗肥満薬であるシブトラミン(sibutrアミン)(MERIDIATM),セロトニンおよびノルアドレナリン取込み阻害剤などが認可された。しかしながら、デキソフェンフルラミンおよびフェンフルラミンは、これらの薬剤を抗肥満薬であるフェンテルミン(phentermine)と組み合わせて用いるとノルエピネフリンの放出量が多くなることによってエクストラニューロンの(extraneuronal)ノルエピネフリンが増加する結果として肺高血圧症および心臓弁膜症を包含する病気を発症させると報告されたことが基になって市場から撤退した(非特許文献2)。他方、食欲を低下させるシブトラミン(sibutrアミン)が使用されたのは適格な肥満患者の中の小人数のみである、と言うのは、抗肥満薬は安全でないと考えられていたからである。このように、数百万人に影響を与える障害を治療する目的で認可された薬剤の成功率はある程度のみである、と言うのは、それらは欠点を有すると幅広く認識されているからである。
グルコキナーゼ(“GK”または“GLK”)は、グルコースからグルコース−6−ホスフェートを生じさせる変換、即ちグルコース代謝における第一段階に触媒作用を及ぼす律速酵素である。それは膵臓のβ−細胞および肝細胞(両方とも体全体の血糖恒常性に重要な役割を果たすことが知られている)の中に発現する。本発明の化合物はグルコキナーゼモジュレーターとして作用する。前記酵素がグルコースに対して示す親和性(Km)およびそれの速度(Vmax)を向上させるモジュレーターは、両方の細胞型におけるグルコース代謝のフラックスを向上させるであろう。膵臓のグルコキナーゼのモジュレーション(modulation)はインスリン分泌の増加と関連していることから、モジュレーターは糖尿病、例えば2型糖尿病などの治療で用いるに有用であろう。
新規なグルコキナーゼモジュレーターが継続して求められているままである。また、これらに限定するものでないが、代謝性障害、例えば糖尿病および肥満症などを包含する病気の治療で用いるに有用なグルコキナーゼモジュレーターも求められている。
Decision Resources Report(2000),Mosaic/Obesity 20:1−126 Connolly,H.M,Crary,J.M.,McGoon,M.D.他、Valvular heart disease associated with fenflurアミン−phentermine.N.Engl.J.Med.(1997)337:581−588
Decision Resources Report(2000),Mosaic/Obesity 20:1−126 Connolly,H.M,Crary,J.M.,McGoon,M.D.他、Valvular heart disease associated with fenflurアミン−phentermine.N.Engl.J.Med.(1997)337:581−588
発明の要約
本発明は、本発明のいろいろな態様において、例えばグルコキナーゼモジュレーターなどとして用いるに有用な新規な種類の化合物、前記化合物の製造方法、1種以上の前記化合物を含有して成る製薬学的組成物、前記1種以上の化合物を含有して成る製薬学的組成物を製造する方法、そして前記化合物または製薬学的組成物を用いてグルコキナーゼに関
連した1種以上の病気を治療、予防、抑制または改善する方法を提供する。
本発明は、本発明のいろいろな態様において、例えばグルコキナーゼモジュレーターなどとして用いるに有用な新規な種類の化合物、前記化合物の製造方法、1種以上の前記化合物を含有して成る製薬学的組成物、前記1種以上の化合物を含有して成る製薬学的組成物を製造する方法、そして前記化合物または製薬学的組成物を用いてグルコキナーゼに関
連した1種以上の病気を治療、予防、抑制または改善する方法を提供する。
本発明の1つの面は、式(I)
{式中、
R1は、HまたはC1−6アルキル[これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい]であり;
R2は、ハロ,-OR4,-SR4,-SO2-R4,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシル,アミド,場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいC2−6アルケニル,場合により置換されていてもよいC2−6アルキニルおよびアミノ[これは、場合により、場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいC5−8ヘテロシクリルで置換されていてもよい]から独立して選択される0−3員であり、ここで、R4はH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Bは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してN(1)と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してN(1)と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはO,SおよびNから選択される追加的ヘテロ原子を0から3個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の1個以上の環窒素原子は場合によりN−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル,場合により置換されていてもよいC2−4アルケニル,ハロ,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,-OR4,-SR4,-C(O)R4,-N(R4)(R5),-C(O)-N(R4)(R5),-SO2-R4および-SO2-N(R4)(R5)[ここで、R4およびR5は独立してH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される]から選択される1または2員で置換されていてもよく;
Xは、場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンであり;そして
Yは、-O-C(O)-,-N(H)-C(O)-,-C(O)-または-S(O)2-[ここで、前記C(O)官能はN(1)に隣接して位置する]である}
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
R1は、HまたはC1−6アルキル[これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい]であり;
R2は、ハロ,-OR4,-SR4,-SO2-R4,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシル,アミド,場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいC2−6アルケニル,場合により置換されていてもよいC2−6アルキニルおよびアミノ[これは、場合により、場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいC5−8ヘテロシクリルで置換されていてもよい]から独立して選択される0−3員であり、ここで、R4はH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Bは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してN(1)と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してN(1)と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはO,SおよびNから選択される追加的ヘテロ原子を0から3個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の1個以上の環窒素原子は場合によりN−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル,場合により置換されていてもよいC2−4アルケニル,ハロ,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,-OR4,-SR4,-C(O)R4,-N(R4)(R5),-C(O)-N(R4)(R5),-SO2-R4および-SO2-N(R4)(R5)[ここで、R4およびR5は独立してH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される]から選択される1または2員で置換されていてもよく;
Xは、場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンであり;そして
Yは、-O-C(O)-,-N(H)-C(O)-,-C(O)-または-S(O)2-[ここで、前記C(O)官能はN(1)に隣接して位置する]である}
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
本発明の別の面は、式(I)で表される少なくとも1種の化合物および少なくとも1種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。
本発明の1つの態様は、グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式(I)で表される少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。特に、本発明の1つの態様は、糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を提供することにあり、この方法は、前記被験体に(a)式(I)で表される少なくとも1種の化合物および(b)抗糖尿病薬,脂質低下薬,抗血栓症薬および血圧低下薬から選択した少なくとも1種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施する。1つの態様における追加的薬剤はグルコキナーゼモジュレーターである。
本発明の別の態様は、グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に(a)式(I)で表される少なくとも1種の化合物および(b)抗糖尿病薬,脂質低下薬,抗血栓症薬および血圧低下薬から選択される少なくとも1種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量は所望の予防効果をもたらす量である。1つの態様における追加的薬剤はまたグルコキナーゼモジュレーターである。
本発明のさらなる態様は、式(I)に従う化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法を提供することにある。
本発明の別の態様は、グルコキナーゼ媒介病、例えば糖尿病((これらに限定するものでないが、IDDM,NIDDM,IGT(耐糖能異常),IFG(空腹時血糖値異常)を包含),肥満症およびX症候群(または代謝症候群)などを治療または改善する方法である。本発明のさらなる態様は、糖尿病,肥満および/またはX症候群(これらに限定するものでないが、高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性を包含)の関連した症状または合併症を治療または改善する方法である。
以下の詳細な考察、実施例および請求項から本発明の追加的態様および利点が明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
本発明は糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症などの如き病気を治療または予防するための新規なグルコキナーゼモジュレーターおよびこれらの組成物に関する。
本発明は糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症などの如き病気を治療または予防するための新規なグルコキナーゼモジュレーターおよびこれらの組成物に関する。
本発明の1つの面は、式(I)
{式中、
R1は、HまたはC1−6アルキル[これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい]であり;
R2は、ハロ,-OR4,-SR4,-SO2-R4,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシル,アミド,場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいC2−6アルケニル,場合により置換されていてもよいC2−6アルキニルおよびアミノ[これは、場合により、場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいC5−8ヘテロシクリルで置換されていてもよい]から独立して選択される0−3員であり、ここで、R4はH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Bは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してN(1)と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してN(1)と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはO,SおよびNから選択される追加的ヘテロ原子を0から3個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の1個以上の環窒素原子は場合によりN−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル,場合により置換されていてもよいC2−4アルケニル,ハロ,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,-OR4,-SR4,-C(O)R4,-N(R4)(R5),-C(O)-N(R4)(R5),-SO2-R4および-SO2-N(R4)(R5)[ここで、R4およびR5は独立してH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される]から選択される1または2員で置換されていてもよく;
Xは、場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンであり;そして
Yは、-O-C(O)-,-N(H)-C(O)-,-C(O)-または-S(O)2-[ここで、前記C(O)官能はN(1)に隣接して位置する]である}
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
R1は、HまたはC1−6アルキル[これは、場合により、場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよい]であり;
R2は、ハロ,-OR4,-SR4,-SO2-R4,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシル,アミド,場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいC2−6アルケニル,場合により置換されていてもよいC2−6アルキニルおよびアミノ[これは、場合により、場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいC5−8ヘテロシクリルで置換されていてもよい]から独立して選択される0−3員であり、ここで、R4はH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Bは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してN(1)と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してN(1)と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはO,SおよびNから選択される追加的ヘテロ原子を0から3個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の1個以上の環窒素原子は場合によりN−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル,場合により置換されていてもよいC2−4アルケニル,ハロ,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,-OR4,-SR4,-C(O)R4,-N(R4)(R5),-C(O)-N(R4)(R5),-SO2-R4および-SO2-N(R4)(R5)[ここで、R4およびR5は独立してH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される]から選択される1または2員で置換されていてもよく;
Xは、場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンであり;そして
Yは、-O-C(O)-,-N(H)-C(O)-,-C(O)-または-S(O)2-[ここで、前記C(O)官能はN(1)に隣接して位置する]である}
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
特に、本発明は、
R1がC1−6アルキル[これは、場合により、場合により置換されていてもよいC6アリールまたはC10アリールで置換されていてもよい]であり;
R2がハロから独立して選択される0−2員であり;
AがC6アリールまたはC10アリールであり;
Bがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してN(1)と連結しており、前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してN(1)と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがSおよびNから選択されるヘテロ原子を0から2個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の1個以上の環窒素原子が場合によりN−オキサイド形態であってもよくそして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に場合により、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル,場合により置換されていてもよいC2−4アルケニル,ハロ,-CN,場合により置換されていてもよいC6-10-アリール,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,-OR4,-C(O)R4,-S(O)2-R4および-S(O)2-N(R4)(R5)[ここで、R4およびR5は独立してH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される]から選択される1または2員で置換されていてもよく;Xが場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンであり;そして
Yが-O-C(O)-,-N(H)-C(O)-,-C(O)-または-S(O)2-[ここで、前記C(O)官能はN(1)に隣接して位置する]である;
式(I)で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
R1がC1−6アルキル[これは、場合により、場合により置換されていてもよいC6アリールまたはC10アリールで置換されていてもよい]であり;
R2がハロから独立して選択される0−2員であり;
AがC6アリールまたはC10アリールであり;
Bがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してN(1)と連結しており、前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してN(1)と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがSおよびNから選択されるヘテロ原子を0から2個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の1個以上の環窒素原子が場合によりN−オキサイド形態であってもよくそして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に場合により、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル,場合により置換されていてもよいC2−4アルケニル,ハロ,-CN,場合により置換されていてもよいC6-10-アリール,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,-OR4,-C(O)R4,-S(O)2-R4および-S(O)2-N(R4)(R5)[ここで、R4およびR5は独立してH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される]から選択される1または2員で置換されていてもよく;Xが場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンであり;そして
Yが-O-C(O)-,-N(H)-C(O)-,-C(O)-または-S(O)2-[ここで、前記C(O)官能はN(1)に隣接して位置する]である;
式(I)で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
特に、本発明は、R1がC1−6アルキル(これは場合により置換されていてもよいアリールで置換されている)である式(I)で表される化合物を特徴とする。より詳細には、R1がフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルは場合によりハロ,メトキシ,ジメトキシ、ジメチルアミノまたはピロリルで置換されていてもよい。
特に、本発明は、R2がFおよびClから独立して選択される0−2員である式(I)で表される化合物を特徴とする。
特に、本発明は、Aがフェニルである式(I)で表される化合物を特徴とする。
特に、本発明は、Bが窒素原子を1−2個有するヘテロアリールである式(I)で表される化合物を特徴とする。特に、本発明は、Bが
から選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールである式(I)で表される化合物を特徴とする。より詳細には、1個以上の環窒素原子が場合によりN−オキサイド形態であってもよい。具体的には、本発明の1つの態様は
である。
特に、Bはハロ,C1−4アルキル,置換C1−4アルキル,アリール,置換アリール,-C(O)OH,-C(O)R4,-C(O)O-C1−4アルキルおよび-SO2-N(R4)(R5)から選択される0−2員で置換されており、ここで、R4およびR5はこの上で記述した通りである。特に、BはF,Br,-CH3,-CF3,-CH2-C(O)OH,-C(O)-CH3,-CH2-O-CH2-O-CH3,非置換フェニル,ハロ置換アリール,-C(O)OH,-C(O)O-CH3,-C(O)O-CH2-CH3および-SO2-NH2から選択される0−2員で置換されている。
特に、本発明は、Xが非置換C1−3アルキレンである式(I)で表される化合物を特徴とする。
特に、本発明は、Yが-O-C(O)-である式(I)で表される化合物を特徴とする。
特に、本発明は、Yが-N(H)-C(O)-である式(I)で表される化合物を特徴とする。
特に、本発明は、Yが-C(O)-である式(I)で表される化合物を特徴とする。
特に、本発明は、Yが-S(O)2-である式(I)で表される化合物を特徴とする。
より詳細には、本発明は、
R1がフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルが場合によりハロ,メトキシ,ジメトキシまたはピロリルで置換されていてもよく;
R2がFおよびClから独立して選択される0−2員であり;
Aがフェニルであり;
Bが
R1がフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルが場合によりハロ,メトキシ,ジメトキシまたはピロリルで置換されていてもよく;
R2がFおよびClから独立して選択される0−2員であり;
Aがフェニルであり;
Bが
から選択される場合により置換されていてもよい員であり;そして
Xが-CH2-または-CH2-CH2-である、
式(I)で表される化合物を特徴とする。
Xが-CH2-または-CH2-CH2-である、
式(I)で表される化合物を特徴とする。
特に、Bは、ハロ,C1−4アルキル,置換C1−4アルキル,アリール,置換アリール,-C(O)OH,-C(O)R4,-C(O)O-C1−4アルキルおよび-SO2-N(R4)(R5)から選択される0−2員で置換されており、ここで、R4およびR5は上述した通りである。より詳細には、Bは、F,Br,-CH3,-CF3,-CH2-C(O)OH,-C(O)-CH3,-CH2-O-CH2-O-CH3,非置換フェニル,ハロ置換アリール,-C(O)OH,-C(O)O-CH3,-C(O)O-CH2-CH3および-SO2-NH2から選択される0−2員で置換されている。例えば、ハロ置換アリールは
であり得る。
1つの面において、本発明は、下記:
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル;
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−イソキノリン−3−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド;
6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;および
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
から選択した式(I)で表される化合物を特徴とする。
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル;
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−イソキノリン−3−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド;
6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;および
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
から選択した式(I)で表される化合物を特徴とする。
別の面において、本発明は下記:
から選択した式(I)で表される化合物を特徴とする。
本発明の別の面は、式(I)で表される少なくとも1種の化合物および少なくとも1種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。本発明の別の面における本製薬学的組成物は、更に、グルコキナーゼ媒介病を治療、改善および/または予防するための少なくとも1種の追加的作用剤,薬,薬剤,抗体および/または阻害剤も含有して成る。本発明の製薬学的組成物の1つの態様における式(I)で表される少なくとも1種の化合物は、
から選択した化合物である。
別の態様における式(I)で表される少なくとも1種の化合物は、
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル;
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−イソキノリン−3−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド;
6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;および
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
から選択した化合物である。
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル;
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−イソキノリン−3−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド;
6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;および
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
から選択した化合物である。
本発明の別の態様では、グルコキナーゼ媒介病の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を開示し、この方法は、前記被験体に式(I)で表される少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の1つの態様は、糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択されるグルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式(I)で表される少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
本発明のさらなる態様は、IDDM,NIDDM,IGT(耐糖能異常),IFG(空腹時血糖値異常),X症候群(または代謝症候群),肥満症、高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性から選択されるグルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の治療、予防または改善を必要としている被験体におけるそれを治療、予防または改善する方法であり、この方法は、前記被験体に式(I)で表される少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
本発明の1つの態様は、糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療する方法である。
その上、グルコキナーゼモジュレーターをグルコキナーゼモジュレーター以外の2番目の薬剤と一緒に共投与することも可能であり、そのような2番目の薬剤は、例えば抗糖尿病薬,脂質低下薬,血圧低下薬,直接的トロンビン阻害剤(DTI)および抗血栓症薬(例えばアスピリン,ヘパリン,糖蛋白質IIb−IIIa阻害剤またはXa因子阻害剤)などであってもよい。
特に、本発明の1つの態様では、糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を提供し、この方法は、前記被験体に(a)式(I)で表される少なくとも1種の化合物および(b)グルコキナーゼモジュレーター,抗糖尿病薬,脂質低下薬,抗血栓症薬および血圧低下薬から選択した少なくとも1種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記投与をいずれかの順で実施する。1つの態様における追加的薬剤は2番目のグルコキナーゼモジュレーターである。さらなる態様における追加的薬剤は抗糖尿病薬である。別の態様における追加的薬剤は脂質低下薬である。更に別の態様における追加的薬剤は抗血栓症薬である。更に別の態様における追加的薬剤は血圧低下薬である。
本発明の別の態様は、グルコキナーゼモジュレーターによって調整される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式(I)で表される少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明の別の態様は、糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に(a)式(I)で表される少なくとも1種の化合物および(b)グルコキナーゼモジュレーター,抗糖尿病薬,脂質低下薬,抗血栓症薬および血圧低下薬から成る群から選択した少なくとも1種の化合物を有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み合わせた量は所望予防効果をもたらす量である。
本発明のさらなる態様は、糖尿病、例えばIDDMおよびNIDDM,IGT(耐糖能異常),IFG(空腹時血糖値異常),X症候群(または代謝症候群),高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される病気の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式(I)で表される少なくとも1種の化合物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。1つの態様における追加的薬剤は2番目のグルコキナーゼモジュレーターである。さらなる態様における追加的薬剤は抗糖尿病薬である。別の態様における追加的薬剤は脂質低下薬である。更に別の態様における追加的薬剤は抗血栓症薬である。更に別の態様における追加的薬剤は血圧低下薬である。
本発明のさらなる態様では、式(I)に従う化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法を提供する。
本発明のさらなる態様において、グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法は、前記被験体に式(I)で表される少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記式(I)で表される化合物の治療的に有効な量は約0.001mg/kg/日から約10mg/kg/日である。
本発明のさらなる態様において、グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法は、前記被験体に式(I)で表される少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成り、ここで、前記式(I)で表される化合物の治療的に有効な量は約0.001mg/kg/日から約10mg/kg/日である。
本発明を以下に更に説明する。
A)用語
いくつかの用語を以下および本開示の全体に渡る使用で定義する。
いくつかの用語を以下および本開示の全体に渡る使用で定義する。
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、親アルカンの1個の炭素原子から1個の水素が取り除かれることで生じた一価の飽和もしくは不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、これらに限定するものでないが、メチル;エチル、例えばエタニルなど;プロピル、例えばプロパン−1−イル,プロパン−2−イル,シクロプロパン−1−イルなど;ブチル、例えばブタン−1−イル,ブタン−2−イル,2−メチル−プロパン−1−イル,2−メチル−プロパン−2−イル,シクロブタン−1−イルなどが含まれる。好適な態様におけるアルキル基はC1−6アルキルであり、特にC1−3が好適である。“アルコキシ”基は、この上に記述した直鎖、分枝もしくは環式鎖アルキ
ル基から生じた酸素エーテルである。いくつかの態様におけるアルキルまたはアルコキシは、独立して、これらに限定するものでないが、オキソ,アミノ,アルコキシ,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシルおよびハロ(F,Cl,BrまたはI)を包含する1から5個、好適には1から3個の基で置換されている。
ル基から生じた酸素エーテルである。いくつかの態様におけるアルキルまたはアルコキシは、独立して、これらに限定するものでないが、オキソ,アミノ,アルコキシ,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシルおよびハロ(F,Cl,BrまたはI)を包含する1から5個、好適には1から3個の基で置換されている。
用語“アルケニル”は、親アルケンの1個の炭素原子から1個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素二重結合を少なくとも1個有する。この基の二重結合1個または2個以上の回りの配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、これらに限定するものでないが、エテニル;プロペニル、例えばプロポ−1−エン−1−イル,プロポ−1−エン−2−イル,プロポ−2−エン−1−イル,プロポ−2−エン−2−イル,シクロプロポ−1−エン−1−イル;シクロプロポ−2−エン−1−イルなど;ブテニル、例えばブト−1−エン−1−イル,ブト−1−エン−2−イル,2−メチル−プロポ−1−エン−1−イル,ブト−2−エン−1−イル,ブト−2−エン−1−イル,ブト−2−エン−2−イル,ブタ−1,3−ジエン−1−イル,ブタ−1,3−ジエン−2−イル,シクロブト−1−エン−1−イル,シクロブト−1−エン−3−イル,シクロブタ−1,3−ジエン−1−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルケニルは、これらに限定するものでないが、アミノ,アルコキシ,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシルおよびハロを包含する1から5個、好適には1から3個の基で置換されている。
用語“アルキニル”は、親アルキンの1個の炭素原子から1個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素三重結合を少なくとも1個有する。典型的なアルキニル基には、これらに限定するものでないが、エチニル;プロピニル、例えばプロポ−1−イン−1−イル,プロポ−2−イン−1−イルなど;ブチニル、例えばブト−1−イン−1−イル,ブト−1−イン−3−イル,ブト−3−イン−1−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルキニルは、これらに限定するものでないが、アミノ,アルコキシ,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシルおよびハロを包含する1から5個、好適には1から3個の基で置換されている。
用語“アルキレン”は、直鎖C1−3アルキルジラジカルを表す。C2−3アルキルジラジカルの結合価は2つの末端に位置する。いくつかの態様におけるアルキレンは、場合により、これらに限定するものでないが、ハロを包含する1または2個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる如き用語“シクロアルキル”は、環炭素を3から8個、好適には環炭素を5から7個含有する安定な飽和もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式環系を指す。そのような環式アルキル環の例には、シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチル,シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。いくつか態様におけるシクロアルキルは、これらに限定するものでないが、アミノ,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシルおよびハロを包含する1から5個、好適には1から3個の基で置換されている。
用語“オキソ”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素または硫黄原子のいずれかに対するO=を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンがオキソ置換基を有する化合物の例である。
本明細書で用いる如き用語“アリール”は芳香基を指し、これには、炭素原子で構成されている安定な6員の単環式または10員の二環式または14員の三環式芳香環系が含まれる。アリール基の例には、これらに限定するものでないが、フェニルまたはナフタレニルが含まれる。いくつかの態様における“アリール”は置換されている。例えば、“アリール”は、例えば場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,C2−6アルケニ
ル,C2−6アルキニル,ハロ,ニトロ,ヒドロキシル,エチニル,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,−C(O)NR’R”,−SR’,-OR’,-C(O)R’,-N(R’)(R”),-S(O)2-R’および-S(O)2-N(R’)(R”)[ここで、R’およびR”は、独立して、H,C1−6−アルキル,アリール,ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから選択される]などで置換されていてもよい。
ル,C2−6アルキニル,ハロ,ニトロ,ヒドロキシル,エチニル,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,−C(O)NR’R”,−SR’,-OR’,-C(O)R’,-N(R’)(R”),-S(O)2-R’および-S(O)2-N(R’)(R”)[ここで、R’およびR”は、独立して、H,C1−6−アルキル,アリール,ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから選択される]などで置換されていてもよい。
用語“ヘテロアリール”は、親複素芳香環系の1個の原子から1個の水素原子が取り除かれることで生じた一価の複素芳香基を指す。典型的なヘテロアリール基には単環式および二環式系(一方または両方の環が複素芳香である)が含まれる。複素芳香環はO,NおよびSから選択されるヘテロ原子を1-4個含有し得る。例には、これらに限定するものでないが、カルバゾール,イミダゾール,インダゾール,インドール,インドリジン,イソインドール,イソキノリン,イソチアゾール,イソオキサゾール,ナフチリジン,オキサジアゾール,オキサゾール,プリン,ピラジン,ピラゾール,ピリダジン,ピリジン,ピリミジン,ピロール,ピロリジン,キナゾリン,キノリン,キノリジン、キノキサリン,テトラゾール,チアジアゾール,チアゾール,チオフェン,トリアゾール,キサンテンなどから生じた基が含まれる。いくつか態様における“ヘテロアリール”は置換されている。例えば、“ヘテロアリール”は、例えば場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,C2−6アルケニル,C2−6アルキニル,ハロ,ニトロ,ヒドロキシル,エチニル,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,−C(O)NR’R”-OR’,−SR’-C(O)R’,-N(R’)(R”),-S(O)2-R’および-S(O)2-N(R’)(R”)[ここで、R’およびR”は独立してH,C1−6−アルキル,アリール,ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから選択される]などで置換されていてもよい。
用語“ヘテロシクリル”または“複素環”は、炭素原子を含有しかつN,OおよびSから選択されるヘテロ原子を1から6個含有する3から8員の飽和もしくは部分飽和の単もしくは縮合環系である。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が生じるようにいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、2−イミダゾリン,イミダゾリジン;モルホリン,オキサゾリン,2−ピロリン,3−ピロリン,ピロリジン,ピリドン,ピリミドン,ピペラジン,ピペリジン,インドリン,テトラヒドロフラン,2−ピロリン,3−ピロリン,2−イミダゾリン,2−ピラゾリン,インドリノンが含まれる。“ヘテロシクリル”は部分不飽和環、例えば2−ピロリン,3−ピロリン,2−イミダゾリン,2−ピラゾリン,インドリノンなどであってもよい。“ヘテロシクリル”は、式(I)に示すように、環窒素と二重結合を形成している環炭素原子を通してN(1)と連結しており、それには、これらに限定するものでないが、4,5−ジヒドロチアゾール,3−プソイドインドロンおよびピリミドンが含まれる。いくつかの態様における“ヘテロシクリル”または“複素環”は独立して置換されている。例えば、“ヘテロシクリル”または“複素環”は、例えば場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,C2−6アルケニル,C2−6アルキニル,ハロ,ニトロ,ヒドロキシル,エチニル,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,C(O)NR’R”,-OR’,−SR’,-C(O)R’,-N(R’)(R”),-S(O)2-R’および-S(O)2-N(R’)(R”)[ここで、R’およびR”は独立してH,C1−6−アルキル,アリール,ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから選択される]などで置換されていてもよい。
用語“置換”は、1個以上の水素原子が各々独立して同じまたは異なる置換基1個または2個以上に置き換わっている基を指す。
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が2個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
用語「組成物」に指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
ある分子内の個々の位置における如何なる置換基の定義または変項の定義も当該分子内の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に示す方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換パターンを選択することができると理解する。
本明細書で用いる如き用語“アロステリックモジュレーター”は、グルコキナーゼ蛋白質上の触媒部位から遠く離れた部位と結合することを通して前記蛋白質の配置または形態を安定化させる分子を指す。このような効果は当該蛋白質の触媒性質が変化することで明らかになり得る。実験的には、活性度を検査するか或はグルコキナーゼがモジュレーターの存在下でグルコースに燐酸化を受けさせることに関するKmまたはVmaxを引き出すことでそのような効果を観察することができる。別法として、そのようなアロステリックモジュレーターの効果は、グルコキナーゼが細胞系または動物内の調節作用に対して安定化されることで明らかになり得る。
糖尿病,肥満および関連した症状または合併症には、IDDM,NIDDM,IGT(耐糖能異常),IFG(空腹時血糖値異常),X症候群(または代謝症候群),高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性などの如き状態が含まれる。IGTおよびIFGはまた“前糖尿病状態”としても知られる。
開示する製薬学的組成物または開示する薬剤組み合わせを同じ組成物内に配合するか否かに拘わらず、それらを治療および予防目的で用いる時の有効量を決定する方法は本技術分野で公知である。用語“治療的に有効な量”を本明細書で治療の目的で用いる場合、これは研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応(治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含)を引き出す量を意味する。予防目的(即ち障害の発症または進行を抑制)の用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて被験体における障害を治療するか或はそれの発症または進行を抑制する量を指す。従って、本発明は、(a)各薬を独立して治療的または予防的に有効な量で投与するか;(b)組み合わせの中の少なくとも1種の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが本発明に従う2番目または追加的薬剤と組み合わせて投与した時には治療的または予防的である量で投与するか;或は(c)両方(またはそれ以上)の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが一緒に投与した時には治療的または予防的である量で投与することなどで2種以上の薬を組み合わせることを提供する。
用語“製薬学的に受け入れられる塩”は無毒の製薬学的に受け入れられる塩を指す(International J.Pharm.,1986,33,201−217;J.Pharm.Sci.,1997(1月),66,1,1を参照)。しかしながら、本分野の技術者に良く知られている他の塩も本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受
け入れられる塩を調製する時に用いるに有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
け入れられる塩を調製する時に用いるに有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
用語“保護基”は、官能基を隠す目的で用いられる本技術分野で公知の部分を指し、保護基は後で行う合成変換中または代謝もしくは他の生体内投与条件によって除去可能である。本発明の化合物を調製する工程のいずれかの過程で関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして/または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie編集,Plenum Press,1973;およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,1999に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
B)化合物
B)化合物
C)合成
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリクスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキームIからIVに提案する合成経路を記述する。本分野の技術者は、本スキーム、以下に示す指針および本実施例を用いて本発明の範囲内の所定化合物に適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。そのような方法は合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリクスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキームIからIVに提案する合成経路を記述する。本分野の技術者は、本スキーム、以下に示す指針および本実施例を用いて本発明の範囲内の所定化合物に適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。そのような方法は合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard編集,Elsevier,1985などに記述されている。
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも1つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を2つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光学活性塩基を用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離酸を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルHPLCカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は多形体として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物(即ち水化物)または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
記述する合成経路の例には実施例1から51およびスキームI−IVが含まれる。本実施例の目標化合物に類似した化合物の製造も同様な経路に従って実施可能である。この開
示する化合物は次の章に記述する如き薬剤として用いるに有用である。
示する化合物は次の章に記述する如き薬剤として用いるに有用である。
本明細書に有用な省略形または頭字語には下記が含まれる:
AIBN(2,2’−アゾビスイソブチロニトリル)
Boc(カルバミン酸t−ブチル)
BOP(ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム)
BuLi(ブチルリチウム)
DIBAL−H(水素化ジイソブチルアルミニウム)
DMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)
DME(エチレングリコールジメチルエーテル)
DMF(ジメチルホルムアミド)
DMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)
DMSO(メチルスルホキサイド)
EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)
EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの塩酸塩)EtOAc(酢酸エチル)
HATU(ヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム)
HMPA(ヘキサメチルホスホルアミド)
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物)
LCMS(マススペクトロメーター付き高圧液クロ)
LDA(リチウムジイソプロピルアミド)
LHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
MOM(メトキシメチル)
NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラジド)
NaOtBu(ナトリウムt−ブトキサイド)
NBS(N−ブロモスクシニミド)
NMP(N−メチルピロリジノン)
SPE(固相抽出)
TBTU(ヘキサフルオロ燐酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム)
TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ,フリーラジカル)
TFA(トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
AIBN(2,2’−アゾビスイソブチロニトリル)
Boc(カルバミン酸t−ブチル)
BOP(ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム)
BuLi(ブチルリチウム)
DIBAL−H(水素化ジイソブチルアルミニウム)
DMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)
DME(エチレングリコールジメチルエーテル)
DMF(ジメチルホルムアミド)
DMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)
DMSO(メチルスルホキサイド)
EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)
EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの塩酸塩)EtOAc(酢酸エチル)
HATU(ヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム)
HMPA(ヘキサメチルホスホルアミド)
HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物)
LCMS(マススペクトロメーター付き高圧液クロ)
LDA(リチウムジイソプロピルアミド)
LHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)
MOM(メトキシメチル)
NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラジド)
NaOtBu(ナトリウムt−ブトキサイド)
NBS(N−ブロモスクシニミド)
NMP(N−メチルピロリジノン)
SPE(固相抽出)
TBTU(ヘキサフルオロ燐酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム)
TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ,フリーラジカル)
TFA(トリフルオロ酢酸);
THF(テトラヒドロフラン)
TLC(薄層クロマトグラフィー)
一般的指針
R3が
を表しそしてA,B,R1およびR2が上述した通りである式Ia,IbおよびIcで表される化合物の調製は、スキームIに示すようにして実施可能である。商業的に入手可能な式iiで表されるフタルイミドにアルキル化剤、例えば置換ベンジルブロマイドなどおよび塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどを用いたアルキル化を溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはアセトンなど中で周囲温度から80℃の範囲の温度で受けさせることで適切に置換されている式iiiで表されるフタルイミドを得ることができる。また、式iiiで表されるフタルイミドの調製を置換第一級アミンを商業的に入手可能な式iで表される置換無水フタル酸に酢酸を溶媒として用いるか或は共溶媒、例えばトルエンを用いて添加した後に80℃から100℃の範囲の温度に加熱することで実施することも可能である。次に、前記式iiiで表される置換フタルイミドに還元をホウ水素化ナトリウムをアルコール系溶媒中で用いてか或はホウ水素化リチウムをTHFで用いて-30℃から0℃の範囲の温度でルイス酸、例えば塩化セリウム(III)の七水化物など
を存在させて受けさせることで式vで表される化合物を生じさせることができる。別法として、式vで表される化合物の調製を式ivで表されるベンズアニリン[これは置換第一級アミンと容易に入手可能な置換安息香酸または酸クロライドの連成で合成可能である]に位置選択的リチウム化(nBuLi)−親電子置換(Me2N−CHO)手順を受けさせることで実施することも可能である[Epstajn,J.(Tetrahedron
1993,929)に記述されている如く]。エトキシカルボニルメチリデントリフェニルホスホランを用いたWittig型縮合に続くアルカリによる加水分解そして次に酸による処理[A.Chihab−EddineおよびB.Daich他、(Heterocycles 2002,58,449−456)に記述されている如き]によって、式viで表される酢酸中間体を生じさせる。式viで表される化合物を酸クロライドに塩化チオニルまたは塩化オクザリルなどの如き反応体を塩素化溶媒、例えばジクロロメタンなど中で用いて変化させた後、塩基、例えばピリジン,2,6−ルチジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどおよび選択した式R3NH2で表される置換アミンを用いた処理を0℃から周囲温度の範囲の温度で実施することで式Iaで表される化合物を生じさせることができる。別法として、式viで表される化合物に連成剤、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの塩酸塩(EDCI)またはヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)を用いた処理を受けさせた後に式R3NH2で表される置換アミンおよび塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど添加することで式Iaで表される化合物を生じさせることができる。
を存在させて受けさせることで式vで表される化合物を生じさせることができる。別法として、式vで表される化合物の調製を式ivで表されるベンズアニリン[これは置換第一級アミンと容易に入手可能な置換安息香酸または酸クロライドの連成で合成可能である]に位置選択的リチウム化(nBuLi)−親電子置換(Me2N−CHO)手順を受けさせることで実施することも可能である[Epstajn,J.(Tetrahedron
1993,929)に記述されている如く]。エトキシカルボニルメチリデントリフェニルホスホランを用いたWittig型縮合に続くアルカリによる加水分解そして次に酸による処理[A.Chihab−EddineおよびB.Daich他、(Heterocycles 2002,58,449−456)に記述されている如き]によって、式viで表される酢酸中間体を生じさせる。式viで表される化合物を酸クロライドに塩化チオニルまたは塩化オクザリルなどの如き反応体を塩素化溶媒、例えばジクロロメタンなど中で用いて変化させた後、塩基、例えばピリジン,2,6−ルチジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどおよび選択した式R3NH2で表される置換アミンを用いた処理を0℃から周囲温度の範囲の温度で実施することで式Iaで表される化合物を生じさせることができる。別法として、式viで表される化合物に連成剤、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの塩酸塩(EDCI)またはヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)を用いた処理を受けさせた後に式R3NH2で表される置換アミンおよび塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど添加することで式Iaで表される化合物を生じさせることができる。
式viで表される化合物のホモロゲーション(Homologation)は、最初に当該カルボン酸にジボランを用いた還元を受けさせて式viiで表される第一アルコールを生じさせた後にメタンスルホニルクロライドを用いた処理を塩素化溶媒(例えばジクロロメタン)中で塩基、例えばトリエチルアミンなどを存在させて実施することで中間体であるメシレートを生じさせることを通して達成可能である。その後、前記中間体をシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムのいずれかと一緒に溶媒、例えばDMFまたは水和エタノールなど中で60-70℃に加熱することで式viiiで表される化合物を生じさせることができる。式viiiで表されるニトリルに加水分解をアルコール系溶媒中6Nの水酸化ナトリウムを用いた塩基性条件下でか或は6NのHCl水溶液を用いた酸性条件下で受けさせることで式ixで表される化合物を生じさせる。
別法として、式ixで表される化合物の調製を最初に(1,3−ジオキソラン−2−イルエチル)マグネシウムブロマイドを式iiiで表される置換フタルイミドに付加させるグリニヤール付加を本技術分野で公知の標準的条件下で起こさせて式xiで表される化合物を生じさせることで実施することも可能である。次に、前記手順に続いてトリエチルシラン/三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを用いた還元を実施することで式xiiで表される化合物を生じさせた後、それに酸化をJones試薬または亜塩素酸ナトリウム/次亜塩素酸ナトリウム溶液(TEMPOを触媒量で入れておいた)のいずれかを用いて溶媒、例えばアセトニトリルなど中で受けさせることで式ixで表される化合物を生じさせることができる。
式ixで表される化合物の調製をまた式vで表される化合物を用いてこれにLuzzio F.A.他(Tetra.Lett.1998,2285)が確立した手順に修飾を受けさせた手順を受けさせることで実施することも可能である。式vで表されるヒドロキシラクタムにチオフェノールを用いた処理を溶媒、例えばジクロロメタンなどまたは共溶媒系、例えばジクロロメタン/ジメチルホルムアミドなど中で触媒量のp−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて受けさせることでフェニルチオラクタムを生じさせることができ、次に、それに酸化をm−クロロ過安息香酸を用いてジクロロメタン中で受けさせることで相当する式xで表されるベンジル系スルホンを生じさせることができる
。式xで表される化合物に脱プロトンを塩基、例えばNaHまたはLDAなどを用いてTHF/HMPA(4:1)中で受けさせることができる。式xで表される化合物から生じたアニオンにアクリル酸メチルを用いたミハエル付加を受けさせた後にラネーニッケルを用いた脱スルホニルをエタノール中で受けさせることでメチルエステルを生じさせ、次に、それに加水分解を受けさせることで相当する式ixで表されるカルボン酸を生じさせることができる。式NH2R3で表される化合物を式ixで表される化合物に上述した条件を用いて添加することで式Ibで表される化合物を生じさせる。その上、式xiiで表される化合物に上述した如きホモロゲーションを受けさせることで式xiiiで表される化合物を生じさせることができ、次に、それに式R3NH2で表される置換アミンを用いたさらなる処理を受けさせることで式Icで表される化合物を生じさせることができる。
。式xで表される化合物に脱プロトンを塩基、例えばNaHまたはLDAなどを用いてTHF/HMPA(4:1)中で受けさせることができる。式xで表される化合物から生じたアニオンにアクリル酸メチルを用いたミハエル付加を受けさせた後にラネーニッケルを用いた脱スルホニルをエタノール中で受けさせることでメチルエステルを生じさせ、次に、それに加水分解を受けさせることで相当する式ixで表されるカルボン酸を生じさせることができる。式NH2R3で表される化合物を式ixで表される化合物に上述した条件を用いて添加することで式Ibで表される化合物を生じさせる。その上、式xiiで表される化合物に上述した如きホモロゲーションを受けさせることで式xiiiで表される化合物を生じさせることができ、次に、それに式R3NH2で表される置換アミンを用いたさらなる処理を受けさせることで式Icで表される化合物を生じさせることができる。
nが1-3でありそしてA,R1,R2およびR3が上述した通りである式Idで表される化合物の調製はスキームIIに示すようにして実施可能である。式xviで表される化合物に還元を適切な塩基、例えばボランなどを用いてテトラヒドロフラン混合溶液中で0℃から周囲温度の範囲の温度で受けさせることで式xxiiで表される化合物を生じさせることができるであろう。式vii,xiiまたはxxiiで表される化合物に式R3NCOで表されるイソシアネートを用いた直接的処理を溶媒、例えばトルエンなど中で還流温度で受けさせることで式Idで表される化合物を生じさせることができる。
また、式vii,xiiまたはxxiiで表される化合物をnが1-3でありそしてA,R1,R2およびR3が上述した通りである式Ieで表される化合物にスキームIIIに示すようにして変化させることも可能である。式vii,xiiまたはxxiiで表される化合物にメタンスルホニルクロライドを用いた処理を上述した方法を用いて受けさせることで式xxiiiで表されるメシレートを生じさせることができる。次に、式xxiiiで表される化合物から式xxivで表される第一級アミンを生じさせる変換を中間体であるアジドを本技術分野で公知の実験手順を用いて生じさせた後に還元段階をパラジウム触媒を用いた水添で実施することで起こさせることができる。そのような式xxivで表される第一級アミンに式R3NCOで表されるイソシアネートを用いた処理を上述した如く受けさせるか或は式R3NH2で表されるアミンを用いた処理をカルボニルジイミダゾールおよび塩基、例えばDMAPなどの存在下で60から100℃の範囲の温度で受けさせることで式Ieで表される化合物を生じさせることができる。
A,R1,R2およびR3が上述した通りである式Ifで表される化合物の調製はスキームIVに示すようにして実施可能である。式xxvで表される中間体であるメシレート[式viiで表される化合物にメタンスルホニルクロライドを用いた処理を受けさせることで調製]に亜硫酸ナトリウムを用いた処理を水和エタノール中で周囲温度から80℃の範囲の温度で受けさせることで式xxviで表されるスルホン酸を生じさせることができる。前記式xxviで表される化合物に塩化オクザリルを用いたさらなる処理を上述した如く受けさせた後、式R3NH2で表される置換アミンとの反応を起こさせることで式Ifで表される化合物を生じさせることができる。
[実施例]
3−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
A.(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸ベンジルエステル:
(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸(100mg,0.52ミリモル)を2mLの無水DMFに溶解させてN2下0℃で撹拌した。NaH(44mg,1.1ミリモル)を加えて撹拌を0.5時間継続した。ベンジルブロマイド(0.13mL,1.1ミリモル)を加えた後の混合物を室温に温めて3時間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈した。その有機相を2 X 10mLのLiCl水溶液そして10mLの食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(102mg,53%)。
(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸(100mg,0.52ミリモル)を2mLの無水DMFに溶解させてN2下0℃で撹拌した。NaH(44mg,1.1ミリモル)を加えて撹拌を0.5時間継続した。ベンジルブロマイド(0.13mL,1.1ミリモル)を加えた後の混合物を室温に温めて3時間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈した。その有機相を2 X 10mLのLiCl水溶液そして10mLの食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(102mg,53%)。
B.2−ベンジル−3−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:
パートAで得た生成物(800mg,2.2ミリモル)を6mLのメタノールに溶解させた。THF中2MのLiBH4(6.5mL)を滴下した。その混合物を室温で0.5時間に続いて70℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した後、1NのHClで希釈してpH2にした。EtOAcを加え、その有機相を1N HCl,NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(510mg,87%)。
パートAで得た生成物(800mg,2.2ミリモル)を6mLのメタノールに溶解させた。THF中2MのLiBH4(6.5mL)を滴下した。その混合物を室温で0.5時間に続いて70℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した後、1NのHClで希釈してpH2にした。EtOAcを加え、その有機相を1N HCl,NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(510mg,87%)。
C.メタンスルホン酸2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−エチルエステル:
パートBで得た生成物(218mg,0.82ミリモル)をCH2Cl2に溶解させた後、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.45mL,3.26ミリモル)およびメタンスルホニルクロライド(0.063mL,0.82ミリモル)を加えた後の混合物を室温に温めて撹拌を0.5時間継続した。その混合物をCH2Cl2で希釈した後、1N HClそしてNaHCO3水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を褐色の油として単離した(288mg,定量的)。
パートBで得た生成物(218mg,0.82ミリモル)をCH2Cl2に溶解させた後、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.45mL,3.26ミリモル)およびメタンスルホニルクロライド(0.063mL,0.82ミリモル)を加えた後の混合物を室温に温めて撹拌を0.5時間継続した。その混合物をCH2Cl2で希釈した後、1N HClそしてNaHCO3水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を褐色の油として単離した(288mg,定量的)。
D.3−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−プロピオニトリル:
パートCで得た生成物(288mg,0.83ミリモル)を2mLのDMFに溶解させた。KCN(81mg,1.25ミリモル)およびK2CO3を加えた後の混合物を50℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した後、水,10%のLiCl水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(158mg,69%)。
パートCで得た生成物(288mg,0.83ミリモル)を2mLのDMFに溶解させた。KCN(81mg,1.25ミリモル)およびK2CO3を加えた後の混合物を50℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した後、水,10%のLiCl水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(158mg,69%)。
E.3−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−プロピオン酸:
パートDで得た生成物(50mg,0.18ミリモル)をエチレングリコールに溶解させた。6.6NのNaOH水溶液(0.1ml,0.66ミリモル)を加えた後の混合物を100℃で7時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した後、1N HClそして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を褐色の油として単離した(50mg,94%)。
パートDで得た生成物(50mg,0.18ミリモル)をエチレングリコールに溶解させた。6.6NのNaOH水溶液(0.1ml,0.66ミリモル)を加えた後の混合物を100℃で7時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した後、1N HClそして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物を褐色の油として単離した(50mg,94%)。
F.3−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド:
パートEで得た生成物(50mg,0.17ミリモル)を1.5mLのDMFに入れてHOBt(52mg,0.34ミリモル),EDCI(48mg,0.25ミリモル)および2−アミノチアゾール(25mg,0.25ミリモル)と一緒にして室温で16時間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈した後、10%のLiCl水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(40mg,62%)。 1H NMR(300MHz,DMSO):δ11.84(s,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(m,1H),7.41(d,J=4Hz,1H),7.32(m,5H),7.17(d,J=4Hz,1H),5.11(d,J=15Hz,1H),4.58(m,1H),4.33(d,J=15Hz,1H),2.38(m,2H),2.10(m,1H),1.86(m,1H).MS:m/z(MH+)378.
パートEで得た生成物(50mg,0.17ミリモル)を1.5mLのDMFに入れてHOBt(52mg,0.34ミリモル),EDCI(48mg,0.25ミリモル)および2−アミノチアゾール(25mg,0.25ミリモル)と一緒にして室温で16時間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈した後、10%のLiCl水溶液そして食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(40mg,62%)。 1H NMR(300MHz,DMSO):δ11.84(s,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(m,1H),7.41(d,J=4Hz,1H),7.32(m,5H),7.17(d,J=4Hz,1H),5.11(d,J=15Hz,1H),4.58(m,1H),4.33(d,J=15Hz,1H),2.38(m,2H),2.10(m,1H),1.86(m,1H).MS:m/z(MH+)378.
6−[3−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸メチルエステル
実施例1のパートEで得た生成物(200mg,0.68ミリモル)を5mLのDMFに溶解させた。HOBt(312mg,2.04ミリモル)およびEDCI(340mg,2.04ミリモル)を加えた後の混合物を室温で0.5時間撹拌した。6−アミノニコチン酸メチルエステル(156mg,1.02ミリモル)を加えた後の混合物を16時間撹拌した。その混合物を100mLの飽和NaHCO3の中に注ぎ込んだ後、EtOAcを用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(10mg,3%)。 1H NMR(300MHz,アセトン−d6)δ9.64(br s,1H),8.78(s,1H),8.26(s,2H),7.78(d,J=7Hz,1H),7.62(m,2H),7.51(m,1H),7.34(m,5H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.64(m,1H),4.39(d,J=15Hz,1H),3.89(s,3H),2.51(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,1H).MS:m/z(MH+)430.
3−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
実施例1のパートEで得た生成物(200mg,0.68ミリモル)および2−アミノピリジン(95mg,1.02ミリモル)を実施例2に記述した方法と同様な様式で表題の化合物に変化させた(10mg,4%)。 1H NMR(300MHz,アセトン−d6)δ9.13(br s,1H),8.02(m,2H),7.63(m,2H),7.48(m,3H),7.20(m,5H),6.91(m,1H),5.13(d,J=15Hz,1H),4.48(m,1H),4.24(d,J=15Hz,1H),2.35(m,2H),1.84(m,2H).MS:m/z(MH+)372.
1−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−エチル]−3−チアゾール−2−イル−尿素
A.3−(2−アジドエチル)−2−ベンジル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:
実施例1のパートBで得た生成物(2.0g,7.5ミリモル),アジ化ナトリウム(731mg,11.25ミリモル)およびK2CO3(3.1g,225ミリモル)を20mLのDMFに入れて50℃で16時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで洗浄した。その有機相を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(2.04g,93%)。
実施例1のパートBで得た生成物(2.0g,7.5ミリモル),アジ化ナトリウム(731mg,11.25ミリモル)およびK2CO3(3.1g,225ミリモル)を20mLのDMFに入れて50℃で16時間撹拌した。その混合物を水の中に注ぎ込んだ後、EtOAcで洗浄した。その有機相を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(2.04g,93%)。
B.3−(2−アミノエチル)−2−ベンジル−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:
パートAで得た生成物(350mg,1.2ミリモル),蟻酸アンモニウム(525mg)および10% Pd/C(616mg)を5mLのMeOHに入れて4時間還流させた。その混合物を濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(250mg,78%)。
C.1−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−エチル]−3−チアゾール−2−イル−尿素:
パートBで得た生成物(125mg,0.47ミリモル)を4mLのジクロロエタンに溶解させた。カルボニルジイミダゾール(76mg,0.47ミリモル)およびDMAP(5mg)を加えた後の混合物を80℃に2時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、2−アミノチアゾール(42mg,0.42ミリモル)を2mLのジクロロエタンに入れた溶液として加えた。その混合物を80℃に16時間加熱した後、冷却しそして蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(44mg,24%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.34(br s,1H),7.83(d,J=7Hz,1H),7.41(m,3H),7.26(m,6H),6.78(dd,J=3Hz,1Hz,1H),5.45(d,J=15Hz,1H),4.52(m,1H),4.24(d,J=15Hz,1H),3.16(m,2H),2.37(m,2H).MS:m/z(MH+)393.
パートAで得た生成物(350mg,1.2ミリモル),蟻酸アンモニウム(525mg)および10% Pd/C(616mg)を5mLのMeOHに入れて4時間還流させた。その混合物を濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(250mg,78%)。
C.1−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−エチル]−3−チアゾール−2−イル−尿素:
パートBで得た生成物(125mg,0.47ミリモル)を4mLのジクロロエタンに溶解させた。カルボニルジイミダゾール(76mg,0.47ミリモル)およびDMAP(5mg)を加えた後の混合物を80℃に2時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、2−アミノチアゾール(42mg,0.42ミリモル)を2mLのジクロロエタンに入れた溶液として加えた。その混合物を80℃に16時間加熱した後、冷却しそして蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(44mg,24%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.34(br s,1H),7.83(d,J=7Hz,1H),7.41(m,3H),7.26(m,6H),6.78(dd,J=3Hz,1Hz,1H),5.45(d,J=15Hz,1H),4.52(m,1H),4.24(d,J=15Hz,1H),3.16(m,2H),2.37(m,2H).MS:m/z(MH+)393.
6−[3−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−プロピオニルアミノ]−ニコチン酸
実施例1のパートEで得た生成物(300mg,1.02ミリモル)を4mLのCH2Cl2で取り上げた後、0℃に冷却した。塩化オクザリル(0.1mL,1.22ミリモル)をゆっくり加えた後、撹拌を0.5時間継続した。6−アミノニコチン酸(211mg,1.53ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.27mL,1.53ミリモル)のスラリーをゆっくり加えた後、撹拌を室温で16時間継続した。濃HClを3滴加えた後、その有機相を食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(12mg,3%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H),8.70(m,1H),8.32(m,1H),7.87(m,1H),7.52(m,3H),7.34(m,6H),5.46(m,1H),4.60(br s,1H),4.31(m,1H),2.54(m,2H),2.09(m,2H).MS:m/z(MH+)416.
6−{2−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−アセチルアミノ}−ニコチン酸
A.(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸メチルエステル:
(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸(2.0g,10.4ミリモル)を100mLのメタノールに入れることで生じさせた溶液に2mLの濃H2SO4を5分かけて加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗油を200mLのEtOAcに溶解させた後、50mLの飽和NaHCO3そして2 X 50mLの水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を黄色の油として単離した(2.1g,98%)。
(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)−酢酸(2.0g,10.4ミリモル)を100mLのメタノールに入れることで生じさせた溶液に2mLの濃H2SO4を5分かけて加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その粗油を200mLのEtOAcに溶解させた後、50mLの飽和NaHCO3そして2 X 50mLの水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を黄色の油として単離した(2.1g,98%)。
B.[2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−酢酸メチルエステル:
パートAで得た生成物(1.09g,4.9ミリモル)を40mLの無水DMFに溶解させた後、N2下で0℃に冷却した。NaH(146mg,6.1ミリモル)を一度に加えた後、撹拌を0.5時間継続した。4−フルオロベンジルブロマイド(1.15g,6.1ミリモル)を加えた後、撹拌を室温で16時間継続した。その反応物を0℃に冷却し、200mLのEtOAcで希釈した後、100mLの氷水の中に注ぎ込んだ。その有機相に3 X 100mLの水を用いた抽出を受けさせ、それを乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を白色の固体として単離した(1.77g,低純度)。
パートAで得た生成物(1.09g,4.9ミリモル)を40mLの無水DMFに溶解させた後、N2下で0℃に冷却した。NaH(146mg,6.1ミリモル)を一度に加えた後、撹拌を0.5時間継続した。4−フルオロベンジルブロマイド(1.15g,6.1ミリモル)を加えた後、撹拌を室温で16時間継続した。その反応物を0℃に冷却し、200mLのEtOAcで希釈した後、100mLの氷水の中に注ぎ込んだ。その有機相に3 X 100mLの水を用いた抽出を受けさせ、それを乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を白色の固体として単離した(1.77g,低純度)。
C.[2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−酢酸:
パートBで得た生成物(200mg,0.64ミリモル)を10mLのTHFに溶解させた。LiOH(200mg,8.3ミリモル)を5mLの水に入れて加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を1N HClで希釈した後、EtOAcで抽出した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を油として単離した(160mg,84%)。
パートBで得た生成物(200mg,0.64ミリモル)を10mLのTHFに溶解させた。LiOH(200mg,8.3ミリモル)を5mLの水に入れて加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を1N HClで希釈した後、EtOAcで抽出した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を油として単離した(160mg,84%)。
D.6−{2−[2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−アセチルアミノ}−ニコチン酸:
パートCで得た生成物(140mg,0.47ミリモル)を15mLの無水THFに溶解させた。HATU(267mg,0.7ミリモル)を加えた後、トリエチルアミン(0.26mL,1.9ミリモル)を加えた。その混合物を1時間撹拌すると黄色に変化した。6−アミノニコチン酸トリメチルシリル(150mg,0.7ミリモル)に続いてトリエチルアミン(0.26mL,1.9ミリモル)を加えた後の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を100mLのEtOAcで取り上げた後、2 X 15mLの2N HClそして2 X 50mLの水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(65mg,33%)。6−{2−[2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−アセチルアミノ}−ニコチン酸:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.79(s,1H),8.25(d,J=8Hz,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=7Hz,1H),7.57(m,3H),7.28(m,2H),7.07(t,J=9Hz,2H),4.93(m,2H),4.50(d,J=15Hz,1H),3.09(dd,J=6Hz,16Hz,1H),2.91(dd,J=6Hz,16Hz,1H).MS:m/z(MH+)420.
パートCで得た生成物(140mg,0.47ミリモル)を15mLの無水THFに溶解させた。HATU(267mg,0.7ミリモル)を加えた後、トリエチルアミン(0.26mL,1.9ミリモル)を加えた。その混合物を1時間撹拌すると黄色に変化した。6−アミノニコチン酸トリメチルシリル(150mg,0.7ミリモル)に続いてトリエチルアミン(0.26mL,1.9ミリモル)を加えた後の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を100mLのEtOAcで取り上げた後、2 X 15mLの2N HClそして2 X 50mLの水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(65mg,33%)。6−{2−[2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−アセチルアミノ}−ニコチン酸:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.79(s,1H),8.25(d,J=8Hz,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=7Hz,1H),7.57(m,3H),7.28(m,2H),7.07(t,J=9Hz,2H),4.93(m,2H),4.50(d,J=15Hz,1H),3.09(dd,J=6Hz,16Hz,1H),2.91(dd,J=6Hz,16Hz,1H).MS:m/z(MH+)420.
6−{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸
A.2−(4−フルオロベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン:
無水フタル酸(5g,34ミリモル)を20mLの氷酢酸に入れてこれに4−フルオロベンジルアミン(20g,160ミリモル)を10mLのCH2Cl2 に入れて加えた。その反応物を100℃で4時間撹拌しながら水をDean−Starkトラップで集めた。溶媒を蒸発させた後、エタノールを用いた結晶化で生成物を得た(7.5g,87%)。
無水フタル酸(5g,34ミリモル)を20mLの氷酢酸に入れてこれに4−フルオロベンジルアミン(20g,160ミリモル)を10mLのCH2Cl2 に入れて加えた。その反応物を100℃で4時間撹拌しながら水をDean−Starkトラップで集めた。溶媒を蒸発させた後、エタノールを用いた結晶化で生成物を得た(7.5g,87%)。
B.3−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イルエチル)−2−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン:
Mg金属(800mg,0.033g・原子)および1−(2−ブロモエチル)−[1,3]ジオキソラン(426mg,2.4ミリモル)を50mLのTHFに入れて乾燥させておいたフラスコ内で70℃にマグネシウムの約半分が消費されるまで加熱した。パートAで得た生成物(3.0g,11.8ミリモル)をTHF中の溶液として40分かけて低下した。撹拌を2時間継続した後、塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(3.1g,83%)。
Mg金属(800mg,0.033g・原子)および1−(2−ブロモエチル)−[1,3]ジオキソラン(426mg,2.4ミリモル)を50mLのTHFに入れて乾燥させておいたフラスコ内で70℃にマグネシウムの約半分が消費されるまで加熱した。パートAで得た生成物(3.0g,11.8ミリモル)をTHF中の溶液として40分かけて低下した。撹拌を2時間継続した後、塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(3.1g,83%)。
C.2−(4−フルオロベンジル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン:
パートBで得た生成物(3.5g,10ミリモル)を100mLのCH2Cl2に溶解させた後、N2下で0℃に冷却した。BF3・Et2O(3.1mL,19ミリモル)に続いてトリエチルシラン(1.6mL,19ミリモル)を滴下した。その反応物を2.5時間撹拌した。その反応物を氷の中に注ぎ込んだ後、2 X 150mLのCH2Cl2を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして50mLの重炭酸塩水溶液,150mLの水そして100mLの食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗反応生成物(14g)をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
パートBで得た生成物(3.5g,10ミリモル)を100mLのCH2Cl2に溶解させた後、N2下で0℃に冷却した。BF3・Et2O(3.1mL,19ミリモル)に続いてトリエチルシラン(1.6mL,19ミリモル)を滴下した。その反応物を2.5時間撹拌した。その反応物を氷の中に注ぎ込んだ後、2 X 150mLのCH2Cl2を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして50mLの重炭酸塩水溶液,150mLの水そして100mLの食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗反応生成物(14g)をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
D.3−[2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
パートCで得た粗生成物(560mg,1.9ミリモル)を5mLのアセトンに溶解さ
せた後、0℃に冷却した。4mLのJones試薬を加えた後の混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を15mLのエーテルで取り上げた後、氷水の中に注ぎ込んだ。その混合物に50mLのCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にし、3 X 50mLの水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させることで褐色の油を得た(530mg,90%)。
パートCで得た粗生成物(560mg,1.9ミリモル)を5mLのアセトンに溶解さ
せた後、0℃に冷却した。4mLのJones試薬を加えた後の混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を15mLのエーテルで取り上げた後、氷水の中に注ぎ込んだ。その混合物に50mLのCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にし、3 X 50mLの水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させることで褐色の油を得た(530mg,90%)。
E.6−{3−[2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸:
パートDで得た生成物(300mg,0.96ミリモル)の溶液を15mLのTHFに溶解させた後、N2下で撹拌した。HATU(728mg,1.9ミリモル)を加えた後、撹拌を0.5時間継続した。6−アミノニコチン酸トリメチルシリル(150mg,0.7ミリモル)に続いてトリエチルアミン(0.53mL,3.8ミリモル)を加えた後の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を150mLのEtOAcで取り上げた後、35mLの2N HClそして2 X 50mLの水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。最終的生成物をシリカゲルクロマトグラフィーそしてエタノールを用いた結晶化で単離した(100mg,24%)。 1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.76(m,1H),8.09(d,J=9Hz,1H),7.72(m,1H),7.59(m,2H),7.49(m,2H),7.35(m,2H),7.14(m,2H),5.05(d,J=15Hz,1H),4.57(s,1H),4.37(d,J=15Hz,1H),2.35(m,2H),2.10(m,1H),1.86(m,1H).MS:m/z(MH+)434.
パートDで得た生成物(300mg,0.96ミリモル)の溶液を15mLのTHFに溶解させた後、N2下で撹拌した。HATU(728mg,1.9ミリモル)を加えた後、撹拌を0.5時間継続した。6−アミノニコチン酸トリメチルシリル(150mg,0.7ミリモル)に続いてトリエチルアミン(0.53mL,3.8ミリモル)を加えた後の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を150mLのEtOAcで取り上げた後、35mLの2N HClそして2 X 50mLの水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。最終的生成物をシリカゲルクロマトグラフィーそしてエタノールを用いた結晶化で単離した(100mg,24%)。 1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),8.76(m,1H),8.09(d,J=9Hz,1H),7.72(m,1H),7.59(m,2H),7.49(m,2H),7.35(m,2H),7.14(m,2H),5.05(d,J=15Hz,1H),4.57(s,1H),4.37(d,J=15Hz,1H),2.35(m,2H),2.10(m,1H),1.86(m,1H).MS:m/z(MH+)434.
6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸
A.2−(4−メトキシベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン:
4−メトキシベンジルアミン(4.9g,36ミリモル)を15mLの氷酢酸に入れておいた無水フタル酸(4.5g,30ミリモル)に加えた。その反応物を100℃で4時間撹拌しながら水をDean−Starkトラップで集めた。溶媒を蒸発させた後、生成物をエタノールを用いた結晶化で得た(7g,87%)。
4−メトキシベンジルアミン(4.9g,36ミリモル)を15mLの氷酢酸に入れておいた無水フタル酸(4.5g,30ミリモル)に加えた。その反応物を100℃で4時間撹拌しながら水をDean−Starkトラップで集めた。溶媒を蒸発させた後、生成物をエタノールを用いた結晶化で得た(7g,87%)。
B.3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン:
パートAで得た生成物(4.6g,17.2ミリモル)を表題の化合物に実施例7のパートBに記述した方法で変化させた(6.0gの粗生成物)。
パートAで得た生成物(4.6g,17.2ミリモル)を表題の化合物に実施例7のパートBに記述した方法で変化させた(6.0gの粗生成物)。
C.3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン:
パートBで得た生成物(4g,10.8ミリモル)を表題の化合物に実施例7のパート
Cに記述した方法で変化させた(700mg,23%)。
パートBで得た生成物(4g,10.8ミリモル)を表題の化合物に実施例7のパート
Cに記述した方法で変化させた(700mg,23%)。
D.3−[2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
パートCで得た生成物(700mg,2.3ミリモル)を表題の化合物に実施例7のパートDに記述した方法で変化させた(600mg,82%)。
パートCで得た生成物(700mg,2.3ミリモル)を表題の化合物に実施例7のパートDに記述した方法で変化させた(600mg,82%)。
E.6−{3−[2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸:
パートDで得た生成物(300mg,0.92ミリモル)を表題の化合物に実施例6のパートDに記述した方法で変化させた(100mg,24%)。%).1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.76(m,1H),8.50(d,J=9Hz,1H),8.20(m,1H),7.73-7.46(m,5H),7.25(m,2H),6.89(m,2H),5.06(d,J=15Hz,1H),4.50(m,1H),4.26(d,J=15Hz,1H),3.68(s,3H),2.32(m,2H),1.81−1.39(m,2H).MS:m/z(MH+)446.
パートDで得た生成物(300mg,0.92ミリモル)を表題の化合物に実施例6のパートDに記述した方法で変化させた(100mg,24%)。%).1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.76(m,1H),8.50(d,J=9Hz,1H),8.20(m,1H),7.73-7.46(m,5H),7.25(m,2H),6.89(m,2H),5.06(d,J=15Hz,1H),4.50(m,1H),4.26(d,J=15Hz,1H),3.68(s,3H),2.32(m,2H),1.81−1.39(m,2H).MS:m/z(MH+)446.
6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル
A.N−(4−メトキシベンジル)フタルイミド:
無水フタル酸(10g,0.067ミリモル)および4−メトキシベンジルアミン(9.7ml,0.074)を氷酢酸(60ml)に入れることで生じさせた混合物を90℃のオイルバス内で2時間半撹拌し、室温に冷却した後、余分な酢酸を減圧下で除去した。その残存する混合物を水(50ml)で希釈した後、飽和NaHCO3溶液(150ml)の中にゆっくり注ぎ込んだ。その混合物を室温で一晩撹拌し、沈澱物を濾過で集め、更に水で濯いだ。次に、その沈澱物を減圧下で乾燥させることで白色固体状の生成物を得た(15.7g)87%。
無水フタル酸(10g,0.067ミリモル)および4−メトキシベンジルアミン(9.7ml,0.074)を氷酢酸(60ml)に入れることで生じさせた混合物を90℃のオイルバス内で2時間半撹拌し、室温に冷却した後、余分な酢酸を減圧下で除去した。その残存する混合物を水(50ml)で希釈した後、飽和NaHCO3溶液(150ml)の中にゆっくり注ぎ込んだ。その混合物を室温で一晩撹拌し、沈澱物を濾過で集め、更に水で濯いだ。次に、その沈澱物を減圧下で乾燥させることで白色固体状の生成物を得た(15.7g)87%。
B.3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:
パートAで調製したフタルイミド(11.7g,0.044ミリモル)および塩化セリウム(III)の七水化物を無水テトラヒドロフラン(THF)(100mL)に入れることで生じさせた混合物を-30℃に冷却(CO2/アセトニトリル浴)した後、ホウ水素化リチウム(22ml,THF中2Mの溶液)を内部反応温度を-30℃に維持しながら滴下した。滴下終了後の反応物を0℃に温めて0℃で4時間撹拌した。その反応混合物の反応を氷H2O(150mL)で消滅させ、THFの大部分を真空下で除去した後、撹拌を一晩継続した。白色固体状沈澱物を集めた後、減圧下で乾燥させることで所望生成物を得た(10g)85%。
パートAで調製したフタルイミド(11.7g,0.044ミリモル)および塩化セリウム(III)の七水化物を無水テトラヒドロフラン(THF)(100mL)に入れることで生じさせた混合物を-30℃に冷却(CO2/アセトニトリル浴)した後、ホウ水素化リチウム(22ml,THF中2Mの溶液)を内部反応温度を-30℃に維持しながら滴下した。滴下終了後の反応物を0℃に温めて0℃で4時間撹拌した。その反応混合物の反応を氷H2O(150mL)で消滅させ、THFの大部分を真空下で除去した後、撹拌を一晩継続した。白色固体状沈澱物を集めた後、減圧下で乾燥させることで所望生成物を得た(10g)85%。
C.[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−酢酸:
パートBで調製したヒドロキシイソインドロン(6.3g,0.023ミリモル)および(カルボエトキシメチレン)−トリフェニルホスホラン(9.8g,28.1ミリモル)をトルエン(100mL)に入れることで生じさせた混合物を還流下で24時間撹拌し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させた。その結果として得た油をEtOH/H2O(90/30mL)で希釈した後、炭酸カリウム(4.2g,30.4ミリモル)を加えた。その反応混合物を還流下で16時間撹拌し、真空下で蒸発させ、水(150mL)で希釈した後、6N HClで酸性にしてpH3にした。その水性混合物を室温で16時間撹拌し、固体状沈澱物を集めた後、減圧下で乾燥させることで白色固体状生成物を得た(5.95g)82%。
パートBで調製したヒドロキシイソインドロン(6.3g,0.023ミリモル)および(カルボエトキシメチレン)−トリフェニルホスホラン(9.8g,28.1ミリモル)をトルエン(100mL)に入れることで生じさせた混合物を還流下で24時間撹拌し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させた。その結果として得た油をEtOH/H2O(90/30mL)で希釈した後、炭酸カリウム(4.2g,30.4ミリモル)を加えた。その反応混合物を還流下で16時間撹拌し、真空下で蒸発させ、水(150mL)で希釈した後、6N HClで酸性にしてpH3にした。その水性混合物を室温で16時間撹拌し、固体状沈澱物を集めた後、減圧下で乾燥させることで白色固体状生成物を得た(5.95g)82%。
D.3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:
パートCで調製したカルボン酸(1.98g,6.4ミリモル)を無水テトラヒドロフランに入れることで生じさせた冷(0℃)の溶液にボランとテトラヒドロフランの錯体溶液(9.5ml,THF中1Mの溶液)を加えた。その結果として得た反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、氷H2O(60ml)で反応を消滅させた。撹拌を30分間継続した後、その水性混合物に酢酸エチル(1 x 60mL)を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。濾過後に溶媒を除去することで所望生成物を淡黄色の油として得た(1,65g)87%。
パートCで調製したカルボン酸(1.98g,6.4ミリモル)を無水テトラヒドロフランに入れることで生じさせた冷(0℃)の溶液にボランとテトラヒドロフランの錯体溶液(9.5ml,THF中1Mの溶液)を加えた。その結果として得た反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、氷H2O(60ml)で反応を消滅させた。撹拌を30分間継続した後、その水性混合物に酢酸エチル(1 x 60mL)を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。濾過後に溶媒を除去することで所望生成物を淡黄色の油として得た(1,65g)87%。
E.メタンスルホン酸2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−エチルエステル:
パートDで調製したヒドロキシルエチルイソインドロン(1.36g,4.6ミリモル)およびトリエチルアミン(1.27mL,9.1ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液にメタンスルホニルクロライドをゆっくり加えた。その結果として得た溶液を0℃で2時間半撹拌した後、氷水(40mL)を加えた。ジクロロメタン(40mL)を加えた後、層分離を起こさせた。そのCH2Cl2層をH2Oそして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た(1.69g)98%。
パートDで調製したヒドロキシルエチルイソインドロン(1.36g,4.6ミリモル)およびトリエチルアミン(1.27mL,9.1ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液にメタンスルホニルクロライドをゆっくり加えた。その結果として得た溶液を0℃で2時間半撹拌した後、氷水(40mL)を加えた。ジクロロメタン(40mL)を加えた後、層分離を起こさせた。そのCH2Cl2層をH2Oそして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た(1.69g)98%。
F.3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル:
パートEで調製したメシレート(1.09g,2.9ミリモル)およびシアン化ナトリウム(0.28g,5.8ミリモル)をDMF(10mL)に入れることで生じさせた混合物を70℃のオイルバス内で4時間撹拌し、氷水(80mL)の中に注ぎ込んだ後、生成物を酢酸エチル(2 x 80mL)で抽出した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ後、濾過した。溶媒を減圧下で除去することで所望生成物を黄褐色の油として得た(0.828g)93%。
パートEで調製したメシレート(1.09g,2.9ミリモル)およびシアン化ナトリウム(0.28g,5.8ミリモル)をDMF(10mL)に入れることで生じさせた混合物を70℃のオイルバス内で4時間撹拌し、氷水(80mL)の中に注ぎ込んだ後、生成物を酢酸エチル(2 x 80mL)で抽出した。その酢酸エチル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ後、濾過した。溶媒を減圧下で除去することで所望生成物を黄褐色の油として得た(0.828g)93%。
G.3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
パートFで調製したニトリル(0.203mg,0.66ミリモル)をメタノール(10mL)に入れてこれに6Nの水酸化ナトリウム溶液(1.3mL)を加えた。その結果として得た溶液を還流下で一晩撹拌し、室温に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。水(60mL)を加えた後の混合物に酢酸エチル(1 x 60mL)を用いた抽出を受けさせることで不純物を除去した。その水層を6N HClで酸性にした後、EtOAc(1 x 60mL)を用いた抽出を実施した。そのEtOAc抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た(0.2g)93%。
パートFで調製したニトリル(0.203mg,0.66ミリモル)をメタノール(10mL)に入れてこれに6Nの水酸化ナトリウム溶液(1.3mL)を加えた。その結果として得た溶液を還流下で一晩撹拌し、室温に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。水(60mL)を加えた後の混合物に酢酸エチル(1 x 60mL)を用いた抽出を受けさせることで不純物を除去した。その水層を6N HClで酸性にした後、EtOAc(1 x 60mL)を用いた抽出を実施した。そのEtOAc抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た(0.2g)93%。
H.6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル:
表題の化合物の調製をヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)(0.326g,0.86ミリモル)をパートGで調製したカルボン酸(0.186g,0.57ミリモル)をジクロロメタン(4mL)に入れることで生じさせた混合物に添加することを通して実施した。その混合物を室温で15分間撹拌した後、6−アミノニコチン酸メチルエステル(0.087g,0.57ミリモル)およびトリエチルアミン(0.24mL,1.7ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で24時間撹拌し、真空下で蒸発させることでジクロロメタンを除去した。酢酸エチルを加えた後の混合物にH2O(3 x 25mL)を用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)による精製で所望生成物を得た(0.086g)32%。 1HNMR(400MHz,CDCL3)δ8.82(s,1H);8.28(d,J=8Hz,1H);8.19(d,J=8Hz,1H),8.04(幅広 s,1H);7.87(d,J=7.6Hz,1H);7.54-7.38(m,3H);7.29(d,J=8.8Hz 2H);6.84(d,J=8.4Hz,2H);5.20(d,J=14.8Hz,1H),4.59(m,1H);4.30(d,J=15.2Hz,1H);3.95(s,3H);3.77(s,3H);2.54-2.48(m,1H),2.45-2.39(m,1H);1.99-1.92(m,1H),1.83-1.77(m,1H).MS:m/z(MH+)460.
表題の化合物の調製をヘキサフルオロ燐酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)(0.326g,0.86ミリモル)をパートGで調製したカルボン酸(0.186g,0.57ミリモル)をジクロロメタン(4mL)に入れることで生じさせた混合物に添加することを通して実施した。その混合物を室温で15分間撹拌した後、6−アミノニコチン酸メチルエステル(0.087g,0.57ミリモル)およびトリエチルアミン(0.24mL,1.7ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で24時間撹拌し、真空下で蒸発させることでジクロロメタンを除去した。酢酸エチルを加えた後の混合物にH2O(3 x 25mL)を用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)による精製で所望生成物を得た(0.086g)32%。 1HNMR(400MHz,CDCL3)δ8.82(s,1H);8.28(d,J=8Hz,1H);8.19(d,J=8Hz,1H),8.04(幅広 s,1H);7.87(d,J=7.6Hz,1H);7.54-7.38(m,3H);7.29(d,J=8.8Hz 2H);6.84(d,J=8.4Hz,2H);5.20(d,J=14.8Hz,1H),4.59(m,1H);4.30(d,J=15.2Hz,1H);3.95(s,3H);3.77(s,3H);2.54-2.48(m,1H),2.45-2.39(m,1H);1.99-1.92(m,1H),1.83-1.77(m,1H).MS:m/z(MH+)460.
2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−エタンスルホン酸チアゾール−2−イルアミド
A.2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−エタンスルホン酸:
実施例9のパートEで調製したメシレート(0.8g,2.1ミリモル)をエタノール(6mL)に入れることで生じさせた混合物に亜硫酸ナトリウム(1.2g,9.6ミリモル)を水(14mL)に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を還流下で2時間撹拌し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることでEtOHを除去した。その水性混合物を酸性にしてpH3にした後、THF/EtOAc(9:1)を用いた抽出を数回実施した。その有機抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物をオフホワイトの固体として得た(0.48g)62.5%。
実施例9のパートEで調製したメシレート(0.8g,2.1ミリモル)をエタノール(6mL)に入れることで生じさせた混合物に亜硫酸ナトリウム(1.2g,9.6ミリモル)を水(14mL)に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を還流下で2時間撹拌し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることでEtOHを除去した。その水性混合物を酸性にしてpH3にした後、THF/EtOAc(9:1)を用いた抽出を数回実施した。その有機抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物をオフホワイトの固体として得た(0.48g)62.5%。
B.2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ソインドール−1−イル]−エタンスルホン酸チアゾール−2−イルアミド:
パートAで調製したスルホン酸(0.15g,0.42ミリモル)をジクロロメタン(6mL)[無水DMFを2滴入れておいた]に入れることで生じさせた冷溶液に塩化オクザリル(0.3mL,0.6ミリモル,CH2Cl2中2Mの溶液)をゆっくり加えた。その反応混合物を室温に温めて4時間撹拌した。次に、2−アミノチアゾール(0.046g,0.45ミリモル)およびトリエチルアミン(0.17mL,1.2ミリモル)をジクロロメタン(2mL)に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。H2O(30mL)を用いて反応を消滅させた後、ジクロロメタン(25mL)を加えて層分離を起こさせた。ジクロロメタン層をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。クロマトグラフィーによる精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.068g)37%。 1HNMR(400MHz,CDCL3)δ7.86(d,J=7.7Hz,1H);7.54-7.44(m,2H);7.35(d,J=7.6Hz,1H);7.22(d,J=8.6Hz,2H);6.94(d,J=4.8Hz,1H);6.84(d,J=8.5Hz,2H);6.46(d,J=4.9Hz,1H);5.26(d,J=14.5Hz,1H);4.56(m,1H),4.13(d,J=15.22Hz,1H);3.77(s,3H);2.65-2.55(m,2H);2.46-2.39(m,2H).MS:m/z(MH+)444.
ソインドール−1−イル]−エタンスルホン酸チアゾール−2−イルアミド:
パートAで調製したスルホン酸(0.15g,0.42ミリモル)をジクロロメタン(6mL)[無水DMFを2滴入れておいた]に入れることで生じさせた冷溶液に塩化オクザリル(0.3mL,0.6ミリモル,CH2Cl2中2Mの溶液)をゆっくり加えた。その反応混合物を室温に温めて4時間撹拌した。次に、2−アミノチアゾール(0.046g,0.45ミリモル)およびトリエチルアミン(0.17mL,1.2ミリモル)をジクロロメタン(2mL)に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。H2O(30mL)を用いて反応を消滅させた後、ジクロロメタン(25mL)を加えて層分離を起こさせた。ジクロロメタン層をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。クロマトグラフィーによる精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.068g)37%。 1HNMR(400MHz,CDCL3)δ7.86(d,J=7.7Hz,1H);7.54-7.44(m,2H);7.35(d,J=7.6Hz,1H);7.22(d,J=8.6Hz,2H);6.94(d,J=4.8Hz,1H);6.84(d,J=8.5Hz,2H);6.46(d,J=4.9Hz,1H);5.26(d,J=14.5Hz,1H);4.56(m,1H),4.13(d,J=15.22Hz,1H);3.77(s,3H);2.65-2.55(m,2H);2.46-2.39(m,2H).MS:m/z(MH+)444.
6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸
A.4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン:
無水3−フルオロフタル酸(20g,120ミリモル)および4−フルオロベンジルアミン(20g,160ミリモル)の混合物を150mLのトルエンに入れて撹拌した。氷酢酸(4mL)を滴下した後の反応物を110℃で撹拌した。水をDean−Starkトラップで16時間捕捉させた。その反応物を0℃に冷却した。ヘキサンを用いた洗浄を実施した後に生成物を濾過でオフホワイトの固体として単離した。表題の化合物を得た(34.3g,定量的)。
無水3−フルオロフタル酸(20g,120ミリモル)および4−フルオロベンジルアミン(20g,160ミリモル)の混合物を150mLのトルエンに入れて撹拌した。氷酢酸(4mL)を滴下した後の反応物を110℃で撹拌した。水をDean−Starkトラップで16時間捕捉させた。その反応物を0℃に冷却した。ヘキサンを用いた洗浄を実施した後に生成物を濾過でオフホワイトの固体として単離した。表題の化合物を得た(34.3g,定量的)。
B.3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン:
乾燥させておいたフラスコ内でMg金属(1.0g,0.041g・原子)を50mLのTHFに入れて還流に10分間加熱した。1−(2−ブロモエチル)−[1,3]ジオキソラン(1mL,5.5ミリモル)を加えた後の混合物の撹拌をグリニヤールの生成が始まるまで実施した(温かい溶液)。追加的1−(2−ブロモエチル)−[1,3]ジオキソラン(9g,50ミリモル)を50mLのTHFに入れて40分かけて滴下した後、2時間撹拌した。パートAで得た生成物を25mLのCH2Cl2に入れた溶液として滴下した。撹拌を2時間継続した後、塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止
させた。位置異性体の分離をシリカゲルクロマトグラフィーで実施した。表題の化合物(3.1g,41%)および3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−7−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(500mg,6.5%)を得た。
乾燥させておいたフラスコ内でMg金属(1.0g,0.041g・原子)を50mLのTHFに入れて還流に10分間加熱した。1−(2−ブロモエチル)−[1,3]ジオキソラン(1mL,5.5ミリモル)を加えた後の混合物の撹拌をグリニヤールの生成が始まるまで実施した(温かい溶液)。追加的1−(2−ブロモエチル)−[1,3]ジオキソラン(9g,50ミリモル)を50mLのTHFに入れて40分かけて滴下した後、2時間撹拌した。パートAで得た生成物を25mLのCH2Cl2に入れた溶液として滴下した。撹拌を2時間継続した後、塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止
させた。位置異性体の分離をシリカゲルクロマトグラフィーで実施した。表題の化合物(3.1g,41%)および3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−7−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(500mg,6.5%)を得た。
C.4−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン:
パートBで得た生成物(13.2g,35ミリモル)を350mLのCH2Cl2に溶解させて-78℃に冷却した。トリエチルシラン(11.9mL,140ミリモル)に続いてBF3・Et2O(5.65mL,35ミリモル)を滴下した。その混合物を0℃に温めて3時間撹拌した。その反応物を氷の中に注ぎ込んだ後、3 X 100mLのCH2Cl2を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして200mLの重炭酸塩水溶液,2 X 200mLの水そして200mLの食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗反応生成物(14g)をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
パートBで得た生成物(13.2g,35ミリモル)を350mLのCH2Cl2に溶解させて-78℃に冷却した。トリエチルシラン(11.9mL,140ミリモル)に続いてBF3・Et2O(5.65mL,35ミリモル)を滴下した。その混合物を0℃に温めて3時間撹拌した。その反応物を氷の中に注ぎ込んだ後、3 X 100mLのCH2Cl2を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして200mLの重炭酸塩水溶液,2 X 200mLの水そして200mLの食塩水で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗反応生成物(14g)をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
D.3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
パートCで得た粗生成物(317mg,1ミリモル)を5mLのアセトンに溶解させた後、2mLのJones試薬に0℃で加えた。その混合物を室温で2.5時間撹拌し、0に冷却した後、イソプロパノールの滴下を青色/緑色が持続するまで実施した。その混合物を50mLの水で希釈した後、2 X 60mLのEtOAcで抽出した。その有機物を一緒にし、2 X 30mLの水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させることで黄色の固体を得た。生成物をCH2Cl2とエーテルを用いた結晶化で白色の固体として得た(180mg,54%)。
パートCで得た粗生成物(317mg,1ミリモル)を5mLのアセトンに溶解させた後、2mLのJones試薬に0℃で加えた。その混合物を室温で2.5時間撹拌し、0に冷却した後、イソプロパノールの滴下を青色/緑色が持続するまで実施した。その混合物を50mLの水で希釈した後、2 X 60mLのEtOAcで抽出した。その有機物を一緒にし、2 X 30mLの水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させることで黄色の固体を得た。生成物をCH2Cl2とエーテルを用いた結晶化で白色の固体として得た(180mg,54%)。
E.6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸:
パートDで得た生成物(130mg,0.4ミリモル)を15mLのCH2Cl2と15mLのTHFに溶解させた。HOBt(60mg,0.4ミリモル),HATU(224mg,0.6ミリモル)およびトリエチルアミン(0.22mL,1.6ミリモル)を加えた後の混合物を1.5時間撹拌した。6−アミノニコチン酸トリメチルシリル(200mg,0.95ミリモル)を加えて撹拌を16時間継続した。その混合物を10mLの1N HClで希釈した後、150mLのEtOAcで抽出した。その有機相を2 X 30mLの水そして2 X 30mLの食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(40mg,22%)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.0(幅広 s,1H);10.58(s,1H),8.73(d,J=2Hz,1H),8.17(dd,J=9Hz,2Hz,1H),8.0(d,J=9Hz,1H),7.55(m,2H),7.39(m,3H),7.15(t,J=9Hz,1H),5.00(d,J=15Hz,1H),4.81(s,1H),4.39(d,J=15Hz,1H),2.4(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,1H).MS:m/z(MH+)452.
パートDで得た生成物(130mg,0.4ミリモル)を15mLのCH2Cl2と15mLのTHFに溶解させた。HOBt(60mg,0.4ミリモル),HATU(224mg,0.6ミリモル)およびトリエチルアミン(0.22mL,1.6ミリモル)を加えた後の混合物を1.5時間撹拌した。6−アミノニコチン酸トリメチルシリル(200mg,0.95ミリモル)を加えて撹拌を16時間継続した。その混合物を10mLの1N HClで希釈した後、150mLのEtOAcで抽出した。その有機相を2 X 30mLの水そして2 X 30mLの食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(40mg,22%)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.0(幅広 s,1H);10.58(s,1H),8.73(d,J=2Hz,1H),8.17(dd,J=9Hz,2Hz,1H),8.0(d,J=9Hz,1H),7.55(m,2H),7.39(m,3H),7.15(t,J=9Hz,1H),5.00(d,J=15Hz,1H),4.81(s,1H),4.39(d,J=15Hz,1H),2.4(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,1H).MS:m/z(MH+)452.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(100mg,0.3ミリモル)および2−アミノピリジン(43mg,0.45ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な方法で反応中にCH2Cl2をTHFの代わりに用いかつ処理中にEtOAcを用いそして結晶化無しに実施した(39mg,32%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(m,3H),7.67(m,2H),7.44(m,1H),7.31(m,2H),7.19(t,J=8Hz,1H),7.00(t,J=7Hz,3H),5.28(d,J=15Hz,1H),4.69(m,1H),4.22(d,J=15Hz,1H),2.54(m,2H),1.96(m,2H).MS:m/z(MH+)408.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(100mg,0.3ミリモル)およびピラジン−2−イルアミン(43mg,0.45ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な方法で反応中にCH2Cl2をTHFの代わりに用いかつ処理中にEtOAcを用いそして結晶化無しに実施した(8mg,7%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.31(d,J=3Hz,1H),8.15(m,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.46(m,1H),7.32(m,2H),7.20(t,J=9,1H),7.02(t,J=7Hz,2H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.61(m,1H),2.52(m,1H),2.00(m,2H).MS:m/z(MH+)409.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(100mg,0.3ミリモル)および2−アミノ−5−フルオロピリジン(110mg,0.45ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変化を実施例7のパートEに記述した方法に類似した様式で反応中に2;1のTHF/CH2Cl2をTHFの代わりに用いかつ処理中にEtOAcを用いそして結晶化無しに実施した(120mg,93%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.13(m,1H),7.92(d,J=3Hz,1H),7.65(d,J=8,1H),7.43(m,2H),7.30(m,2H),7.17(t,J=9Hz,1H),7.00(t,J=9Hz,2H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.69(m,1H),4.23(d,J=15Hz,1H),2.57(m,2H),1.97(m,2H).MS:m/z(MH+)426.
6−{3−[4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸
A.3−[4−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
表題の化合物を3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−7−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(実施例11のパートB)から実施例11のパートCおよびDに記述した方法に類似した様式で得た。
表題の化合物を3−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−7−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン(実施例11のパートB)から実施例11のパートCおよびDに記述した方法に類似した様式で得た。
B.6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸:
パートAで得た生成物(90mg,0.27ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例11のパートEに記述した方法に類似した様式で実施した(42mg,35%)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.29(d,J=9Hz,1H),8.16(d,J=9Hz,1H),7.56(m,2H),7.48(m,1H),7.34(m,2H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.12(t,J=9Hz,1H),7.04(m,2H),5.27(d,J=15Hz,1H),4.61(s,1H),2.49(m,2H),2.12(m,1H),1.94(m,1H).MS:m/z(MH+)452.
パートAで得た生成物(90mg,0.27ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例11のパートEに記述した方法に類似した様式で実施した(42mg,35%)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.29(d,J=9Hz,1H),8.16(d,J=9Hz,1H),7.56(m,2H),7.48(m,1H),7.34(m,2H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.12(t,J=9Hz,1H),7.04(m,2H),5.27(d,J=15Hz,1H),4.61(s,1H),2.49(m,2H),2.12(m,1H),1.94(m,1H).MS:m/z(MH+)452.
ピリジン−2−イル−カルバミン酸2−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−エチルエステル
A.4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンおよび7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:
実施例9のパートAで無水3−フルオロフタル酸および4−フルオロベンジルアミンを無水フタル酸および4−メトキシベンジルアミンの代わりに用いて、それにパートAからパートDに記述した反応条件を受けさせることで所望生成物を位置異性体の混合物として得た。
実施例9のパートAで無水3−フルオロフタル酸および4−フルオロベンジルアミンを無水フタル酸および4−メトキシベンジルアミンの代わりに用いて、それにパートAからパートDに記述した反応条件を受けさせることで所望生成物を位置異性体の混合物として得た。
B.ピリジン−2−カルボニルアジド:
アジ化ナトリウム(0.55g,8.4ミリモル)をH2O(2mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液に商業的に入手可能な塩化ピコリノイル塩酸塩(1g,5.6ミリモル)を加えた。その混合物を0℃で15分間に続いて室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3(20mL)を加えた後の混合物に酢酸エチル(1 x 25mL)を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで白色固体状のアシルアジドを得た(0.26g)25%。
アジ化ナトリウム(0.55g,8.4ミリモル)をH2O(2mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液に商業的に入手可能な塩化ピコリノイル塩酸塩(1g,5.6ミリモル)を加えた。その混合物を0℃で15分間に続いて室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3(20mL)を加えた後の混合物に酢酸エチル(1 x 25mL)を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで白色固体状のアシルアジドを得た(0.26g)25%。
C.ピリジン−2−イル−カルバミン酸2−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−エチルエステル:
パートBで調製したアシルアジドを無水THF(20mL)に溶解させ、還流に1時間加熱した後、室温に冷却した。次に、パートAで調製した位置異性体(0.120g,0.396ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解させることで生じさせた混合物を加えた。トルエン(10mL)を加えた後の混合物を還流下で一晩撹拌した。その結果として得た反応混合物を室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで位置異性体の粗混合物を得た。クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で2種類の位置異性体、即ち表題の化合物および実施例17の表題の化合物を得た。 1HNMR(400MHz,CDCL3)δ8.22(m 1H);7.87(d,J=8.3Hz,1H);7.72-7.67(m,2H);7.49-7.44(m,1H);7.31-7.19(m,4H);7.04-6.99(m,3H);5.34(d,J=15.2Hz,1H);4.66(m,1H);4.21(d,J=15.4Hz,1H);4.00-3.96(m,1H);3.92−3.88(m,1H);2.58-2.56(m,1H);2.41-2.36(m,1H).MS:m/z(MH+)423.
パートBで調製したアシルアジドを無水THF(20mL)に溶解させ、還流に1時間加熱した後、室温に冷却した。次に、パートAで調製した位置異性体(0.120g,0.396ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解させることで生じさせた混合物を加えた。トルエン(10mL)を加えた後の混合物を還流下で一晩撹拌した。その結果として得た反応混合物を室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで位置異性体の粗混合物を得た。クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で2種類の位置異性体、即ち表題の化合物および実施例17の表題の化合物を得た。 1HNMR(400MHz,CDCL3)δ8.22(m 1H);7.87(d,J=8.3Hz,1H);7.72-7.67(m,2H);7.49-7.44(m,1H);7.31-7.19(m,4H);7.04-6.99(m,3H);5.34(d,J=15.2Hz,1H);4.66(m,1H);4.21(d,J=15.4Hz,1H);4.00-3.96(m,1H);3.92−3.88(m,1H);2.58-2.56(m,1H);2.41-2.36(m,1H).MS:m/z(MH+)423.
ピリジン−2−イル−カルバミン酸2−[4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−エチルエステル
実施例16で調製した粗混合物をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物を実施例16の表題の化合物と一緒に得た。 1HNMR(400MHz,CDCL3)δ8.22(m,1H);7.89(d,J=8.3Hz,1H);7.70(t,J=7.3Hz,1H),7.53-7.46(m,1H);7.44(s,1H),7.32-7.28(m,2H);7.21(d,J=7.6Hz,1H);7.09(t,J=8.5Hz,1H),7.03-6.97(m,3H),5.35(d,J=15.2Hz,1H);4.66(m,1H);4.25(d,J=15.2Hz,1H);4.00-3.96(m,1H);3.92-3.88(m,1H);2.58-2.56(m,1H);2.41-2.36(m,1H).MS:m/z(MH+)423.
3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
A.3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
表題の化合物の合成を無水4,7−ジフルオロフタル酸を用いて実施例11のパートA-Dに記述した方法と同様な様式で実施した。
表題の化合物の合成を無水4,7−ジフルオロフタル酸を用いて実施例11のパートA-Dに記述した方法と同様な様式で実施した。
B.3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:
パートAで得た生成物(100mg,0.29ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例11のパートEに記述した方法と同様な様式で実施した(70mg,49%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.28
(d,J=9Hz,1H),7.91(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.33(m,3H),7.16(m,1H),7.02(m,3H),5.24(d,J=15Hz,1H),4.68(s,1H),4.22(d,J=15Hz,1H),2.51(m,2H),2.02(m,2H).MS:m/z(MH+)494.
パートAで得た生成物(100mg,0.29ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例11のパートEに記述した方法と同様な様式で実施した(70mg,49%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.28
(d,J=9Hz,1H),7.91(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.33(m,3H),7.16(m,1H),7.02(m,3H),5.24(d,J=15Hz,1H),4.68(s,1H),4.22(d,J=15Hz,1H),2.51(m,2H),2.02(m,2H).MS:m/z(MH+)494.
ピリジン−2−イル−カルバミン酸2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イルメチルエステル
A.2−エトキシカルボニルメチル−安息香酸エチルエステル:
ホモフタル酸(5.07g,28.1ミリモル)をDMF(30mL)に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム(13.6g,98.5ミリモル)およびヨウ化エチル(4.5mL,)を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水(100mL)の中に注ぎ込んだ。撹拌を15分間実施した後の水性混合物にジエチルエーテル(2x)を用いた抽出を受けさせた。そのエーテル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮することで所望のジエチルエステルを得た(3.7g)。
ホモフタル酸(5.07g,28.1ミリモル)をDMF(30mL)に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム(13.6g,98.5ミリモル)およびヨウ化エチル(4.5mL,)を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水(100mL)の中に注ぎ込んだ。撹拌を15分間実施した後の水性混合物にジエチルエーテル(2x)を用いた抽出を受けさせた。そのエーテル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮することで所望のジエチルエステルを得た(3.7g)。
B.2−(ブロモ−エトキシカルボニル−メチル)−安息香酸エチルエステル:
パートAで調製した化合物を四塩化炭素(20mL)に入れることで生じさせた溶液にN−ブロモスクシナミド(3.9g,22.2ミリモル)を加えた。触媒量のAIBNを加えた後の反応混合物を室温で1時間に続いて70℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン)にかけることで高純度の生成物を得た(3.8g)。
パートAで調製した化合物を四塩化炭素(20mL)に入れることで生じさせた溶液にN−ブロモスクシナミド(3.9g,22.2ミリモル)を加えた。触媒量のAIBNを加えた後の反応混合物を室温で1時間に続いて70℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン)にかけることで高純度の生成物を得た(3.8g)。
C.2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボン酸:
パートBで調製した化合物(3.5g,11.1ミリモル)をアセトニトリル(40mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液に4−メトキシベンジルアミン(2.9mL,22.3ミリモル)をゆっくり加えた。その混合物を撹拌しながら16時間かけて室温にゆっくり温めた。固体状沈澱物を濾過で除去した後、生成物が入っている母液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残存する半固体をEtOAc(60ml)で希釈し、1N HCl(1x),飽和NaHCO3(1x)に続いて食塩水で抽出した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで所望のエステルを得た。前記エステルをEtOH(50mL)に入れることで生じさせた溶液にNaOH水溶液(2当量)を添加することでさらなる加水分解を起こさせた。撹拌を室温で3時間実施した後、エタノールを減圧下で除去した。その残存する半固体を水で希釈した後、EtOAcを用いた抽出を実施した。生成物が入っている水性抽出液を塩酸で酸性にした後、EtOAc(2x)を用いた抽出を実施した。そのEtOAc抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た(2.76g)。
パートBで調製した化合物(3.5g,11.1ミリモル)をアセトニトリル(40mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液に4−メトキシベンジルアミン(2.9mL,22.3ミリモル)をゆっくり加えた。その混合物を撹拌しながら16時間かけて室温にゆっくり温めた。固体状沈澱物を濾過で除去した後、生成物が入っている母液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残存する半固体をEtOAc(60ml)で希釈し、1N HCl(1x),飽和NaHCO3(1x)に続いて食塩水で抽出した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで所望のエステルを得た。前記エステルをEtOH(50mL)に入れることで生じさせた溶液にNaOH水溶液(2当量)を添加することでさらなる加水分解を起こさせた。撹拌を室温で3時間実施した後、エタノールを減圧下で除去した。その残存する半固体を水で希釈した後、EtOAcを用いた抽出を実施した。生成物が入っている水性抽出液を塩酸で酸性にした後、EtOAc(2x)を用いた抽出を実施した。そのEtOAc抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た(2.76g)。
D.3−ヒドロキシメチル−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−イソ
インドール−1−オン:
パートCで調製したカルボン酸(2.7g,9.1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(40mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液にボランとテトラヒドロフランの錯体溶液(18ml,THF中1Mの溶液)を加えた。その結果として得た反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、氷H2O(60ml)で反応を消滅させた。撹拌を30分間継続した後、その水性混合物に酢酸エチル(1 x 80mL)を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。濾過後に溶媒を除去した後、クロマトグラフィーで精製することで所望生成物を得た(1.75g)68%。
インドール−1−オン:
パートCで調製したカルボン酸(2.7g,9.1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(40mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液にボランとテトラヒドロフランの錯体溶液(18ml,THF中1Mの溶液)を加えた。その結果として得た反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、氷H2O(60ml)で反応を消滅させた。撹拌を30分間継続した後、その水性混合物に酢酸エチル(1 x 80mL)を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。濾過後に溶媒を除去した後、クロマトグラフィーで精製することで所望生成物を得た(1.75g)68%。
E.ピリジン−2−イル−カルバミン酸2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イルメチルエステル:
実施例16のパートBで調製したアシルアジド(263g,1.77ミリモル)を無水テトラヒドロフランに溶解させた後、撹拌しながら還流下に1 1/2時間加熱した。次に冷却後、パートDで調製した化合物(0.g,0.396ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た反応混合物を還流下で2時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にかけることで表題の化合物を得た(90mg)66%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(m,1H);7.91(m,2H);7.82(幅広 s,1H);7.69(t,7.1Hz,1H);7.57-7.45(m,3H);7.25(d,J=8.5Hz,2H);6.99-6.96(m,1H);6.82(d,J=8.7Hz,2H);5.30(d,J=15.3Hz,1H);4.64-4.59(m,2H);4.48-4.44(m,1H);4.39(d,J=15.1Hz,1H);3.73(s,3H).MS:m/z(MH+)404.
実施例16のパートBで調製したアシルアジド(263g,1.77ミリモル)を無水テトラヒドロフランに溶解させた後、撹拌しながら還流下に1 1/2時間加熱した。次に冷却後、パートDで調製した化合物(0.g,0.396ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た反応混合物を還流下で2時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にかけることで表題の化合物を得た(90mg)66%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(m,1H);7.91(m,2H);7.82(幅広 s,1H);7.69(t,7.1Hz,1H);7.57-7.45(m,3H);7.25(d,J=8.5Hz,2H);6.99-6.96(m,1H);6.82(d,J=8.7Hz,2H);5.30(d,J=15.3Hz,1H);4.64-4.59(m,2H);4.48-4.44(m,1H);4.39(d,J=15.1Hz,1H);3.73(s,3H).MS:m/z(MH+)404.
6−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸
実施例18のパートAで得た生成物(100mg,0.29ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例11のパートEに記述した方法と同様な様式で実施した(59mg,43%)。 1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.73(d,J=2Hz,1H),8.17(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.99(d,J=9Hz,1H),7.38(m,5H),7.15(t,J=9Hz,2H),4.95(d,J=15Hz,1H),4.82(m,1H),4.36(d,J=15Hz,1H),2.38(m,2H),1.91(m,2H).MS:m/z(MH+)470.
2−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル
実施例18のパートAで得た生成物(100mg,0.29ミリモル)および2−アミノ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチルから表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した同様な様式で結晶化無しに実施した(80mg,55%)。
1H(300MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.77(s,1H),7.28(m,2H),7.12(m,1H),6.99(m,3H),5.21(d,J=15Hz,1H),4.65(m,1H),4.32(q,J=7Hz,2H),4.12(d,J=15Hz,1H),2.57(m,2H),2.14(m,1H),2.08(m,1H),1.35(t,J=7Hz,3H).MS:m/z(MH+)504.
(2−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸
A.(2−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル:
実施例18のパートAで得た生成物(100mg,0.29ミリモル)および(2−アミノ−4−チアゾリル)酢酸エチルエステルから表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した同様な様式で結晶化無しに実施した(70mg,47%)。
実施例18のパートAで得た生成物(100mg,0.29ミリモル)および(2−アミノ−4−チアゾリル)酢酸エチルエステルから表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した同様な様式で結晶化無しに実施した(70mg,47%)。
B.(2−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸:
パートAで得た生成物(30mg,0.058ミリモル)を10mLのTHFに溶解させた。LiOH(7mg,0.18ミリモル)を5mLの水に入れて加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を1N HClで希釈した後、EtOAcで抽出した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を油として単離した(20mg,70%)。 1H NMR(300MHz,DMSO)
δ12.27(s,1H),11.91(s,1H),7.38(m,4H),7.15(t,J=9Hz,2H),6.89(s,1H),4.94(d,J=15Hz,1H),4.82(m,1H),4.33(d,J=15Hz,1H),3.56(s,2H),2.40(m,2H),2.03(m,1H),1.91(m,1H).MS:m/z(MH+)490.
パートAで得た生成物(30mg,0.058ミリモル)を10mLのTHFに溶解させた。LiOH(7mg,0.18ミリモル)を5mLの水に入れて加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を1N HClで希釈した後、EtOAcで抽出した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を油として単離した(20mg,70%)。 1H NMR(300MHz,DMSO)
δ12.27(s,1H),11.91(s,1H),7.38(m,4H),7.15(t,J=9Hz,2H),6.89(s,1H),4.94(d,J=15Hz,1H),4.82(m,1H),4.33(d,J=15Hz,1H),3.56(s,2H),2.40(m,2H),2.03(m,1H),1.91(m,1H).MS:m/z(MH+)490.
2−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−イソニコチン酸エチルエステル
実施例11のパートDで得た生成物(100mg,0.30ミリモル)および2−アミノイソニコチン酸エチルエステル(75mg,0.45ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な様式で結晶化無しに実施した(120mg,83%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.31(d,J=5Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.58(dd,J=5Hz,1Hz,1H),7.47(m,1H),7.32(m,2H),7.20(t,J=9Hz,1H),7.02(t,J=9Hz,2H),5.27(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.41(q,J=7Hz,2H),4.24(d,J=15Hz,1H),2.55(m,2H),1.97(m,2H),1.41(t,J=7Hz,3H).MS:m/z(MH+)480.
1−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イルメチル]−3−ピリジン−2−イル−尿素
A.メタンスルホン酸2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イルメチルエステル:
実施例19のパートDで調製した化合物(1.75g,6.2ミリモル)およびトリエチルアミン(1.7mL,12.4ミリモル)をジクロロメタン(20mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液にメタンスルホニルクロライド(0.52ml,6.7ミ
リモル)をゆっくり加えた。その結果として得た溶液を0℃で2時間半撹拌した後、氷水(60mL)を加えた。ジクロロメタン(60mL)を加えた後、層分離を起こさせた。CH2Cl2層をH2Oそして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た(2.2g)99%。
実施例19のパートDで調製した化合物(1.75g,6.2ミリモル)およびトリエチルアミン(1.7mL,12.4ミリモル)をジクロロメタン(20mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液にメタンスルホニルクロライド(0.52ml,6.7ミ
リモル)をゆっくり加えた。その結果として得た溶液を0℃で2時間半撹拌した後、氷水(60mL)を加えた。ジクロロメタン(60mL)を加えた後、層分離を起こさせた。CH2Cl2層をH2Oそして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空下で蒸発させることで所望生成物を得た(2.2g)99%。
B.3−アジドメチル−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:
パートAで調製した化合物(2.3g,6.3ミリモル)およびアジ化ナトリウム(0.83g,12.7ミリモル)をDMF(8mL)に入れることで生じさせた混合物を80℃のオイルバス内で2時間撹拌し、氷水(50mL)の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチル(2 x 50ml)を用いた抽出を実施した。そのEtOAc抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にかけることで所望のアジドを得た(0.98g)50%。
パートAで調製した化合物(2.3g,6.3ミリモル)およびアジ化ナトリウム(0.83g,12.7ミリモル)をDMF(8mL)に入れることで生じさせた混合物を80℃のオイルバス内で2時間撹拌し、氷水(50mL)の中に注ぎ込んだ後、酢酸エチル(2 x 50ml)を用いた抽出を実施した。そのEtOAc抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にかけることで所望のアジドを得た(0.98g)50%。
C.3−アミノメチル−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン:
パートBで調製したアジド(0.102g,0.33ミリモル)に水添を10% Pd/Cを用いてH−キューブ装置内で受けさせることで所望のアミンを得た(0.060g)64%。
パートBで調製したアジド(0.102g,0.33ミリモル)に水添を10% Pd/Cを用いてH−キューブ装置内で受けさせることで所望のアミンを得た(0.060g)64%。
D.1−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イルメチル]−3−ピリジン−2−イル−尿素:
実施例16のパートBで調製したアシルアジドを無水テトラヒドロフランに溶解させた後、撹拌しながら還流下に1 1/2時間加熱した。次に冷却後、パートCで調製した化合物(0.060g,0.21ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た反応混合物を還流下で2時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にかけることで表題の化合物を得た(9mg)10%。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H);7.87(d,J=7.5Hz,1H);7.77-7.75(m,1H);7.56-7.47(m,4H);7.28(m,2H);6.84-6.77(m,3H);6.60(d,J=8.3Hz,1H);5.37(d,J=14.9Hz,1H);4.57(m,1H);4.31(d,J=15Hz,1H);4.03(m,1H);3.87(m,1H);3.79(s,3H).MS:m/z(MH+)403.
実施例16のパートBで調製したアシルアジドを無水テトラヒドロフランに溶解させた後、撹拌しながら還流下に1 1/2時間加熱した。次に冷却後、パートCで調製した化合物(0.060g,0.21ミリモル)を無水THF(5mL)に溶解させることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た反応混合物を還流下で2時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で蒸発させた後、クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にかけることで表題の化合物を得た(9mg)10%。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H);7.87(d,J=7.5Hz,1H);7.77-7.75(m,1H);7.56-7.47(m,4H);7.28(m,2H);6.84-6.77(m,3H);6.60(d,J=8.3Hz,1H);5.37(d,J=14.9Hz,1H);4.57(m,1H);4.31(d,J=15Hz,1H);4.03(m,1H);3.87(m,1H);3.79(s,3H).MS:m/z(MH+)403.
2−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸
実施例21で得た生成物(30mg,0.059ミリモル)から表題の化合物を生じさ
せる変換を実施例22のパートBに記述した方法と同様な様式で実施した(15mg,53%)。 1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.21(br s,1H),7.92(s,1H),7.40(m,4H),7.15(t,J=9Hz,2H),4.93(d,J=15Hz,1H),4.83(br s,1H),4.35(d,J=15Hz,1H),2.44(m,2H),2.05(m,1H),1.97(m,1H).MS:m/z(MH+)476.
せる変換を実施例22のパートBに記述した方法と同様な様式で実施した(15mg,53%)。 1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.21(br s,1H),7.92(s,1H),7.40(m,4H),7.15(t,J=9Hz,2H),4.93(d,J=15Hz,1H),4.83(br s,1H),4.35(d,J=15Hz,1H),2.44(m,2H),2.05(m,1H),1.97(m,1H).MS:m/z(MH+)476.
6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル
実施例11のパートDで得た生成物(331mg,1ミリモル)および2−アミノニコチン酸メチルエステル(316mg,2.1ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な様式で結晶化無しに実施した(269mg,58%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(d,J=2Hz,1H),8.27(dd,J=8Hz,2Hz,1H),8.16(d,J=9Hz,1H),7.87(br s,1H),7.69(d,J=7Hz,1H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.20(t,J=9Hz,1H),7.02(t,J=9Hz,2H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.70(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),3.92(s,3H),2.52(m,2H),1.98(m,2H).MS:m/z(MH+)466.
N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド
表題の化合物の調製を実施例11のパートDで調製した中間体であるカルボン酸(0.1g,0.302ミリモル)を無水ジクロロメタン溶液(4mL)[DMFを2滴入れておいた]に入れることで生じさせた冷溶液に塩化オクザリルの2M溶液をゆっくり加えることを通して実施した。撹拌を0℃で1 1/2時間継続した。溶媒を減圧下で除去した後、テトラヒドロフラン(3mL)を反応温度を0℃に維持しながら加えた。次に、2−アミノ−5−ブロモチアゾール(0.054g,0.302ミリモル)およびピリジン(0.1mL)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた後の反応混合物を室温に温めた。撹拌を更に3時間継続した後、氷水(20mL)で反応を消滅させた。1N HCl溶液(2mL)を加えた後の水性混合物に酢酸エチル(2 x 25mL)を用いた抽出を受けさせた。その酢酸エチル抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製することで表題の化合物を白色固体として得た(0.123g)83%。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=7.74Hz,1H);7.49(m,2H);7.31-7.21(m,3H);7.02-6.97(m,2H);6.91(s,1H);5.24(d,J=14.9Hz,1H);4.71(m,1H);4.19(d,J=15.08,1H),2.67-2.52(m,2H),2.03-1.99(m,2H).MS:m/z(MH+)492.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(200mg,0.6ミリモル)およびキノリン−2−イルアミン(131mg,0.91ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な様式で反応中にCH2Cl2をTHFの代わりに用いかつ処理中にEtOAcを用いそして結晶化無しに実施した(220mg,80%)。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.66(m,2H),7.48(t,J=7Hz,1H),7.41(m,1H),7.32(m,2H),7.16(t,J=9Hz,1H),7.01(t,J=7Hz,2H),5.30(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.59(m,2H),1.98(m,2H).MS:m/z(MH+)458.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−イソキノリン−3−イル−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(200mg,0.6ミリモル)およびイソキノリン−3−アミン(131mg,0.91ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な様式で反応中にCH2Cl2をTHFの代わりに用いかつ処理中にEtOAcを用いそして結晶化無しに実施した(95mg,35%)。 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=9Hz,1H),8.15(d,J=9Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(m,2H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.64(m,1H),7.45(m,2H),7.32(m,2H),7.20(t,J=9Hz,1H),7.02(m,2H),5.29(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.26(d,J=15Hz,1H),2.55(m,2H),2.00(m,2H).MS:m/z(MH+)458.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
A.(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノール:
6−アミノニコチン酸メチルエステル(0.511g,3.36ミリモル)および塩化セリウム(III)の七水化物(1.25g,3.36)を無水THFに入れることで生じさせた冷(0℃)混合物にホウ水素化リチウム(8.4mL,THF中1M)を30分かけてゆっくり加えた。その混合物を室温になるまで一晩かけて温めた後、氷水(20mL)をゆっくり添加することで反応を消滅させた。撹拌を1時間実施した後の混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(30mL)で希釈した後、層分離を起こさせた。その水層にEtOAc(1x)を用いたさらなる抽出を受けさせた。そのEtOAc抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。その白色固体状生成物をジエチルエーテルと一緒にして磨り潰し、濾過した後、減圧下で乾燥させた。
6−アミノニコチン酸メチルエステル(0.511g,3.36ミリモル)および塩化セリウム(III)の七水化物(1.25g,3.36)を無水THFに入れることで生じさせた冷(0℃)混合物にホウ水素化リチウム(8.4mL,THF中1M)を30分かけてゆっくり加えた。その混合物を室温になるまで一晩かけて温めた後、氷水(20mL)をゆっくり添加することで反応を消滅させた。撹拌を1時間実施した後の混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc(30mL)で希釈した後、層分離を起こさせた。その水層にEtOAc(1x)を用いたさらなる抽出を受けさせた。そのEtOAc抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させることで粗半固体を得た。その白色固体状生成物をジエチルエーテルと一緒にして磨り潰し、濾過した後、減圧下で乾燥させた。
B.5−メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イルアミン:
パートAで調製した化合物(0.222g,1.79ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL,2.68ミリモル)をCH2Cl2(10mL)
に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液にブロモメチルメチルエーテル(0.25mL,3.06ミリモル)を滴下した。その結果として得た混合物を0℃で21/2時間撹拌し、水を加えた後、層分離を起こさせた。そのCH2Cl2層をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望のMOM保護アミノピリジン生成物を得た。
パートAで調製した化合物(0.222g,1.79ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL,2.68ミリモル)をCH2Cl2(10mL)
に入れることで生じさせた冷(0℃)溶液にブロモメチルメチルエーテル(0.25mL,3.06ミリモル)を滴下した。その結果として得た混合物を0℃で21/2時間撹拌し、水を加えた後、層分離を起こさせた。そのCH2Cl2層をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで所望のMOM保護アミノピリジン生成物を得た。
C.3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:
表題の化合物の調製を実施例11のパートDで調製したカルボン酸およびパートBで調製したMOM保護アミノピリジンを用いて実施例28に記述した手順と同じ手順を用いることで実施した。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H);8.11(d,J=8.4Hz,1H);7.75-7.67(m,2H);7.47(m,1H);7.34-7.29(m,2H);7.24-7.18(m 1H);7.01(t,J=8.6Hz,2H);5.29(d,J=15Hz,1H);4.71(s,3H);4.54(s,2H);4.26(d,J=15Hz,1H);3.40(s,3H);2.54(m,2H);1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)482.
表題の化合物の調製を実施例11のパートDで調製したカルボン酸およびパートBで調製したMOM保護アミノピリジンを用いて実施例28に記述した手順と同じ手順を用いることで実施した。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H);8.11(d,J=8.4Hz,1H);7.75-7.67(m,2H);7.47(m,1H);7.34-7.29(m,2H);7.24-7.18(m 1H);7.01(t,J=8.6Hz,2H);5.29(d,J=15Hz,1H);4.71(s,3H);4.54(s,2H);4.26(d,J=15Hz,1H);3.40(s,3H);2.54(m,2H);1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)482.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(331mg,1ミリモル)および5−フェニルピリジン−2−イルアミン(230mg,0.6ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な様式で1:1 THF/CH3CNをTHFの代わりに用いそして結晶化無しに実施した(108mg,74%)。 1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.58(s,1H),8.04(s,2H),7.70(m,2H),7.59(m,2H),7.47(m,6H),7.15(t,J=9Hz,2H),5.03(d,J=15Hz,1H),4.83(m,1H),4.40(d,J=15Hz,1H),2.41(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,1H).MS:m/z(MH+)484.
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(150mg,0.45ミリモル)および5−ブロモピリジン−2−イルアミン(78mg,0.45ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(151mg,69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.18(d,J=2Hz,1H),8.05(m,2H),7.76(dd,J=9Hz,3Hz,1H),7.66(d,J=7Hz,1H),7.44(m,1H),7.30(m,2H),7.18(t,J=9,1H),7.01(t,J=7Hz,2H),5.26(d,J=15Hz,1H),4.69(m,1H),4.23(d,J=15Hz,1H),2.54(m,2H),1.95(m,2H).MS:m/z(MH+)486(MH+2)488.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
実施例50で得た生成物(50mg,0.10ミリモル)を10mLのDMEに溶解させた。Pd(PPh3)4(12mg,0.01ミリモル)に続いて4−フルオロフェニルホウ素酸(29mg,0.2ミリモル)および2M Na2CO3(1mL)を加えた。その混合物を50℃に4時間加熱した。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーに続くエーテルを用いた結晶化で得た(21mg,41%)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J=2Hz,1H),8.16(d,J=8Hz,1H),7.85(m,2H),7.68(d,J=7,1H),7.49(m,3H),7.33(m,2H),7.15(m,3H),7.02(t,J=7Hz,2H),5.28(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.56(m,2H),1.99(m,2H).MS:m/z(MH+)502.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−スルファモイル−ピリジン−2−イル
)−プロピオンアミド
)−プロピオンアミド
A.6−アミノピリジン−3−スルホン酸アミド:
6−クロロピリジン−3−スルホン酸アミド(200mg,1ミリモル)を密封型管に2mLの28% NH4OH水溶液と一緒に入れて110℃に4時間加熱した。その混合物を食塩水で希釈した後、表題の化合物を固体として集めた(120mg,67%)。
6−クロロピリジン−3−スルホン酸アミド(200mg,1ミリモル)を密封型管に2mLの28% NH4OH水溶液と一緒に入れて110℃に4時間加熱した。その混合物を食塩水で希釈した後、表題の化合物を固体として集めた(120mg,67%)。
B.3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−スルファモイル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:
パートAで得た生成物(110mg,0.636ミリモル)および実施例11のパートDで得た生成物(211mg,0.64ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な様式で1:1 CH2Cl2/CH3CNをTHFの代わりに用いそして結晶化無しに実施した(30mg,10%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(d,J=2Hz,1H),7.99(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.42(m,1H),7.21(m,4H),6.97(t,J=9Hz,2H),6.50(d,J=9Hz,1H),5.33(br s,2H),5.210(d,J=15Hz,1H),4.63(m,1H),4.05(d,J=15Hz,1H),2.49(m,1H),2.35(m,1H),1.84(m,2H).MS:m/z(MH+)487.
パートAで得た生成物(110mg,0.636ミリモル)および実施例11のパートDで得た生成物(211mg,0.64ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例7のパートEに記述した方法と同様な様式で1:1 CH2Cl2/CH3CNをTHFの代わりに用いそして結晶化無しに実施した(30mg,10%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(d,J=2Hz,1H),7.99(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.42(m,1H),7.21(m,4H),6.97(t,J=9Hz,2H),6.50(d,J=9Hz,1H),5.33(br s,2H),5.210(d,J=15Hz,1H),4.63(m,1H),4.05(d,J=15Hz,1H),2.49(m,1H),2.35(m,1H),1.84(m,2H).MS:m/z(MH+)487.
3−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
A.4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−イソインドール−1,3−ジオン:
4−クロロ−イソインドール−1,3−ジオン(2.75g,15ミリモル)および4−フルオロベンジルアミン(1.88g,15ミリモル)を氷酢酸(10mL)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で150℃に30分間加熱した。室温に冷却した後の反応混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後、白色の沈澱物を集めた。EtOHを用いた再結晶化で表題の化合物を得た(3.86g,89%)。
4−クロロ−イソインドール−1,3−ジオン(2.75g,15ミリモル)および4−フルオロベンジルアミン(1.88g,15ミリモル)を氷酢酸(10mL)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で150℃に30分間加熱した。室温に冷却した後の反応混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後、白色の沈澱物を集めた。EtOHを用いた再結晶化で表題の化合物を得た(3.86g,89%)。
B.メタンスルホン酸2−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−エチルエステルおよびメタンスルホン酸2−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−エチルエステル:
パートAで得た生成物を表題の化合物に位置異性体の混合物として実施例9のパートB−Eに記述した方法と同様な様式で変化させた。
パートAで得た生成物を表題の化合物に位置異性体の混合物として実施例9のパートB−Eに記述した方法と同様な様式で変化させた。
C.3−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル:
パートBで調製したメシレート(0.33g,0.83ミリモル)およびシアン化ナトリウム(0.20g,4.15ミリモル)をDMF(2mL)[15−クラウン−6エーテルを2滴入れておいた]に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で70℃に30分間加熱し、室温に冷却した後、水/酢酸エチルを加えた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで粗油を得た。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)による精製で表題の化合物(120mg)および2種類の位置異性体の混合物(77mg)を56%の全体収率で得た。
パートBで調製したメシレート(0.33g,0.83ミリモル)およびシアン化ナトリウム(0.20g,4.15ミリモル)をDMF(2mL)[15−クラウン−6エーテルを2滴入れておいた]に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で70℃に30分間加熱し、室温に冷却した後、水/酢酸エチルを加えた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで粗油を得た。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)による精製で表題の化合物(120mg)および2種類の位置異性体の混合物(77mg)を56%の全体収率で得た。
D.3−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
パートCで得た生成物(120mg)を6N HCl(1mL)に入れて懸濁させ、マイクロ波下で180℃に30分間加熱し、室温に冷却した後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、ジエチルエーテルと一緒にして磨り潰すことで表題の化合物を得た(80mg)63%。
パートCで得た生成物(120mg)を6N HCl(1mL)に入れて懸濁させ、マイクロ波下で180℃に30分間加熱し、室温に冷却した後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、ジエチルエーテルと一緒にして磨り潰すことで表題の化合物を得た(80mg)63%。
E.3−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド:
パートDで得た生成物(60mg,0.17ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法でCH2Cl2をTHFの代わりに用いて実施しそしてクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製を実施することで表題の化合物を得た(60mg,82%)。 1H NMR(300MHz,d−DMSO)δ10.26(s,1H),8.26-8.24(m,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.48-7.47(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.17-7.12(m,2H),7.06-7.03(m,1H),5.02(d,J=15Hz,1H),4.58-4.55(m,1H),4.35(d,J=15Hz,1H),2.37-2.32(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.84-1.07(m,1H).MS:m/z(MH+)424.
パートDで得た生成物(60mg,0.17ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法でCH2Cl2をTHFの代わりに用いて実施しそしてクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製を実施することで表題の化合物を得た(60mg,82%)。 1H NMR(300MHz,d−DMSO)δ10.26(s,1H),8.26-8.24(m,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.48-7.47(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.17-7.12(m,2H),7.06-7.03(m,1H),5.02(d,J=15Hz,1H),4.58-4.55(m,1H),4.35(d,J=15Hz,1H),2.37-2.32(m,2H),2.09-2.01(m,1H),1.84-1.07(m,1H).MS:m/z(MH+)424.
3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
A.3−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリルおよび3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル:
実施例35のパートBで調製したメシレート(0.40g,1.0ミリモル)およびシアン化カリウム(0.33g,5.0ミリモル)をEtOH(2mL)/H2O(0.5mL)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で100℃に15分間加熱し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させた。その粗混合物を水と酢酸エチルの間で分離させた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで粗油を得た。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)による精製で2種類の位置異性体、即ち3−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル(130mg)および3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル(70mg)を61%の全体収率で得た。
実施例35のパートBで調製したメシレート(0.40g,1.0ミリモル)およびシアン化カリウム(0.33g,5.0ミリモル)をEtOH(2mL)/H2O(0.5mL)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下で100℃に15分間加熱し、室温に冷却した後、真空下で蒸発させた。その粗混合物を水と酢酸エチルの間で分離させた。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮することで粗油を得た。クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)による精製で2種類の位置異性体、即ち3−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル(130mg)および3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル(70mg)を61%の全体収率で得た。
B.3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
パートAで得た生成物(70mg,0.21ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例35のパートDに記述した方法と同様な様式でクロマトグラフィー無しに実施した(70mg,95%)。
パートAで得た生成物(70mg,0.21ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例35のパートDに記述した方法と同様な様式でクロマトグラフィー無しに実施した(70mg,95%)。
C.3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド:
パートBで得た生成物(50mg,0.14ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式でCH2Cl2をTHFの代わりに用いることで実施しそしてクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製を実施することで表題の化合物を得た(27mg,44%)。 1H NMR(300MHz,d−DMSO)δ10.23(s,1H),8.25-8.23(m,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.65(m,3H),7.53(t,J=7.79Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.17-7.12(m,2H),7.05-7.02(m,1H),5.05(d,J=15.6Hz,1H),4.71-4.69(m,1H),4.39(d,J=15.6Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.33-2.47(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.72-1.64(m,1H).MS:m/z(MH+)424.
パートBで得た生成物(50mg,0.14ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式でCH2Cl2をTHFの代わりに用いることで実施しそしてクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製を実施することで表題の化合物を得た(27mg,44%)。 1H NMR(300MHz,d−DMSO)δ10.23(s,1H),8.25-8.23(m,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.65(m,3H),7.53(t,J=7.79Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.17-7.12(m,2H),7.05-7.02(m,1H),5.05(d,J=15.6Hz,1H),4.71-4.69(m,1H),4.39(d,J=15.6Hz,1H),2.67-2.60(m,1H),2.33-2.47(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.72-1.64(m,1H).MS:m/z(MH+)424.
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド
A.1−(6−アミノピリジン−3−イル)−エタノン:
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−エタノン(230mg,1.5ミリモル),1mLの28% NH4OH水溶液および触媒量のCuSO4・5H2Oを密封型管内で130℃に5時間加熱した。その混合物を冷却し、20mLの水で希釈した後、2 X 25mLのEtOAcで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで得た(163mg,80%)。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−エタノン(230mg,1.5ミリモル),1mLの28% NH4OH水溶液および触媒量のCuSO4・5H2Oを密封型管内で130℃に5時間加熱した。その混合物を冷却し、20mLの水で希釈した後、2 X 25mLのEtOAcで洗浄した。その有機物を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。表題の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで得た(163mg,80%)。
B.N−(5−アセチルピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド:
パートAで得た生成物(70mg,0.5ミリモル)および実施例11のパートDで得た生成物(172mg,0.5ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(96mg,21%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.21(m,2H),8.0(m,1H),7.68(d,J=7Hz,1H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.19(t,J=8Hz,1H),7.01(t,J=9,2H),5.25(d,J=15,1H),4.71(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.58(s,3H),2.52(m,2H),1.98(m,2H).MS:m/z(MH+)450.
パートAで得た生成物(70mg,0.5ミリモル)および実施例11のパートDで得た生成物(172mg,0.5ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(96mg,21%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.21(m,2H),8.0(m,1H),7.68(d,J=7Hz,1H),7.46(m,1H),7.31(m,2H),7.19(t,J=8Hz,1H),7.01(t,J=9,2H),5.25(d,J=15,1H),4.71(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.58(s,3H),2.52(m,2H),1.98(m,2H).MS:m/z(MH+)450.
N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−[4−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド
実施例35のパートDで得た生成物(65mg,0.19ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式でCH2Cl2をTHFの代わりに用いることで実施しそしてクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)による精製を実施することで表題の化合物を得た(7mg,7%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=2.18,1H),8.02(d,J=8.67,1H),7.82-7.74(m,2H),7.53-7.42(m,3H),7.33-7.26(m,2H),7.06-7.01(m,2H),5.28(d,J=15Hz,1H),4.65-4.63(m,1H),4.22(d,J=15Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.57-2.50(m,1H),1.85-1.72(m,2H).MS:m/z(MH+)502.
3−[4,7−ジクロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
表題の化合物の調製を4,7−ジクロロ−イソインドール−1,3−ジオンおよび4−フルオロベンジルアミンを用いて実施例35のパートA-Eに記述した手順と同様な手順で実施した。 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=4.4Hz,1H);8.07(d,J=8.3Hz,1H);7.70−7.65(m,2H);7.39−7.313(m,4H);7.06−7.00(m,3H);5.30(d,J=14.9Hz,1H);4.59(t,J=3.5Hz,1H);4.21(d,J=15Hz,1H);2.92-2.81(m,1H);2.59-2.48(m,1H);1.96-1.86(m,1H);1.79-1.67(m,1H).MS:m/z(MH+)458.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
表題の化合物の調製を実施例11のパートDで調製したカルボン酸および1−オキシ−ピリジン−2−イルアミンを用いて実施例27に記述した手順と同様な手順で実施した。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.36(d,J=7.2Hz,1H);8.21(d,J=6.58Hz,1H);7.72(d,J=7.7Hz,1H),(tt,J=7.8Hz,1H),7.33-7.21(m,4H);(m,3H);5.26(d,J=15.0Hz,1H);4.70(m,1H);(d,J=15.1Hz,1H);2.56-2.51(m,2H);2.10-2.03(m,2H).MS:m/z(MH+)424
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(120mg,0.36ミリモル)および5−メチルピリジン−2−イルアミン(39mg,0.36ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(78mg,50%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(d,J=7Hz,1H),7.49(dd,J=8Hz,2Hz,1H),7.43(m,1H),7.30(m,2H),7.17(t,J=9Hz,1H),7.00(t,J=7Hz,2H),5.26(d,J=15Hz,1H),4.68(m,1H),4.21(d,J=15Hz,1H),2.55(m,2H),2.27(s,3H),1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)422.
3−[7−フルオロ−3−オキソ−2−(4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
A.3−[7−フルオロ−2−(4−ニトロベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル:
表題の化合物を無水4−フルオロフタル酸および4−ニトロベンジルアミンを用いて実施例9のパートAからFに記述したようにして得た。
表題の化合物を無水4−フルオロフタル酸および4−ニトロベンジルアミンを用いて実施例9のパートAからFに記述したようにして得た。
B.3−[2−(4−アミノベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル:
パートAで得た生成物(510mg,1.7ミリモル)を40mLのEtOAcに溶解させた後、それに還元をPdを用いた接触水添で受けさせることで表題の化合物を得た。その化合物をさらなる精製無しに用いた(510mg,定量的)。
パートAで得た生成物(510mg,1.7ミリモル)を40mLのEtOAcに溶解させた後、それに還元をPdを用いた接触水添で受けさせることで表題の化合物を得た。その化合物をさらなる精製無しに用いた(510mg,定量的)。
C.3−[7−フルオロ−3−オキソ−2−(4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル:
パートBで得た生成物(300mg,0.97ミリモル)および2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.13mL,0.97ミリモル)を3mLのトルエンと3mLの氷
酢酸に入れて還流に2.5時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈した後、EtOAcで洗浄した。その有機相を水、NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。この化合物をさらなる精製無しに用いた(260mg,75%)。
パートBで得た生成物(300mg,0.97ミリモル)および2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(0.13mL,0.97ミリモル)を3mLのトルエンと3mLの氷
酢酸に入れて還流に2.5時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈した後、EtOAcで洗浄した。その有機相を水、NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、蒸発させた。この化合物をさらなる精製無しに用いた(260mg,75%)。
D.3−[7−フルオロ−3−オキソ−2−(4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
パートCで得た生成物(260mg,0.72ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例9のパートGに記述した方法と同様な様式で実施した(150mg,55%)。
パートCで得た生成物(260mg,0.72ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例9のパートGに記述した方法と同様な様式で実施した(150mg,55%)。
E.3−[7−フルオロ−3−オキソ−2−(4−ピロール−1−イル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−プロピオンアミド:
パートDで得た生成物(75mg,0.2ミリモル)および5−フルオロピリジン−2−イルアミン(22mg,0.2ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(14mg,15%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(m,1H),8.01(d,J=3Hz,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(m,1H),7.40(m,3H),7.36(m,2H),7.22(t,J=9Hz,1H),7.03(m,2H),6.32(m,2H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.76(m,1H),4.35(d,J=15Hz,1H),2.59(m,2H),1.93(m,2H).MS:m/z(MH+)473.
パートDで得た生成物(75mg,0.2ミリモル)および5−フルオロピリジン−2−イルアミン(22mg,0.2ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(14mg,15%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(m,1H),8.01(d,J=3Hz,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(m,1H),7.40(m,3H),7.36(m,2H),7.22(t,J=9Hz,1H),7.03(m,2H),6.32(m,2H),5.25(d,J=15Hz,1H),4.76(m,1H),4.35(d,J=15Hz,1H),2.59(m,2H),1.93(m,2H).MS:m/z(MH+)473.
N−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(150mg,0.453ミリモル)および3−アミノ−6−クロロピリダジン(57.3mg,0.453ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(112mg,18%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),8.45(d,J=9Hz,1H),7.61(d,J=8Hz,1H);7.49(d,J=9Hz,1H);7.39(m,1H);7.30(m,2H),7.17(t,J=9Hz,1H);7.01(t,J=8.5Hz,2H);5.29(d,J=15Hz,1H),4.69(m,1H),4.25(d,J=15Hz,1H),2.63-2.52(m,2H);2.29-2.17(m,2H).MS:m/z(MH+)443.
N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(120mg,0.45ミリモル)および2−アミノ−5−クロロピリジン(58mg,0.45ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(85mg,49%)。 1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.81(s,1H);7.69-7.61(m,3H);7.48-7.43(m,1H);7.35(m,2H),7.26(t,J=8.8Hz,1H);7.17(t,J=8.5Hz,2H);5.28(d,J=15Hz,1H),4.69(s,1H),4.26(d,J=15Hz,1H),2.59-2.48(m,2H);1.98-1.90(m,2H).MS:m/z(MH+)443.
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.81(s,1H);7.69-7.61(m,3H);7.48-7.43(m,1H);7.35(m,2H),7.26(t,J=8.8Hz,1H);7.17(t,J=8.5Hz,2H);5.28(d,J=15Hz,1H),4.69(s,1H),4.26(d,J=15Hz,1H),2.59-2.48(m,2H);1.98-1.90(m,2H).MS:m/z(MH+)443.
3−(6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ピリジン−3−イル)−アクリル酸エチルエステル
実施例11のパートDで得た生成物(137mg,0.41ミリモル)および3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−アクリル酸エチルエステル(80mg,0.41ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した(90.8mg,43%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.3(s,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),8.03(s,1H);7.89-7.86(d,J=8.6Hz,1H);7.71(d,J=7Hz,1H);7.62(d,J=16Hz,1H),7.49-7.44(m,1H);7.34(m,2H);7.23(t,J=8.75Hz,1H);7.04(t,J=8.8Hz,2H);6.44(d,J=16Hz,1H);5.28(d,J=15Hz,1H),4.70(m,1H),4.29-4.23(m,3H);2.57-2.50(m,2H);2.04-1.93(m,2H);1.36(t,J=7.4Hz,3H) MS:m/z(MH+)506.
6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸ベンジルエステル
A.6−アミノ−ニコチン酸ベンジルエステル:
6−アミノニコチン酸(1.0g,7.2ミリモル)および炭酸カリウム(1.5g,10.8ミリモル)をDMF(4mL)に入れることで生じさせた混合物に臭化ベンジル(0.86ml,7.9ミリモル)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、水(50mL)で希釈した。その水性混合物に酢酸エチル(1x)を用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮することで固体状の粗生成物を得た。ジエチルエーテルを用いた再結晶化で表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.88g,53%)。
6−アミノニコチン酸(1.0g,7.2ミリモル)および炭酸カリウム(1.5g,10.8ミリモル)をDMF(4mL)に入れることで生じさせた混合物に臭化ベンジル(0.86ml,7.9ミリモル)を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、水(50mL)で希釈した。その水性混合物に酢酸エチル(1x)を用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濃縮することで固体状の粗生成物を得た。ジエチルエーテルを用いた再結晶化で表題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.88g,53%)。
B.6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸ベンジルエステル:
実施例11のパートDで得た生成物(94mg,0.28ミリモル)およびパートAのベンジルエステル(65mg,0.28ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した同様な様式で実施した(81mg,53%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(幅広 s,1H);8.32(d,J=8.6Hz,1H),8.17(d,J=8.6Hz,1H),7.79(幅広 s,1H),7.70(d,J=7.4Hz,1H);7.48-7.29(m,9H),7.23(t,J=8.8Hz,1H),7.04(t,J=8.5Hz,2H);5.27(d,J=15Hz,1H),4.72(m,1H),4.27(d,J=15Hz,1H),2.61-2.45(m,2H);2.04-1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)542.
実施例11のパートDで得た生成物(94mg,0.28ミリモル)およびパートAのベンジルエステル(65mg,0.28ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した同様な様式で実施した(81mg,53%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(幅広 s,1H);8.32(d,J=8.6Hz,1H),8.17(d,J=8.6Hz,1H),7.79(幅広 s,1H),7.70(d,J=7.4Hz,1H);7.48-7.29(m,9H),7.23(t,J=8.8Hz,1H),7.04(t,J=8.5Hz,2H);5.27(d,J=15Hz,1H),4.72(m,1H),4.27(d,J=15Hz,1H),2.61-2.45(m,2H);2.04-1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)542.
N−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(113mg,0.34ミリモル)および2−アミ
ノ−5−シアノピリジン(41mg,0.34ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した同様な様式で実施した(61mg,41%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(幅広 s,1H);8.24(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.82(幅広 s,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H);7.49-7.45(m,1H),7.33(m,2H),7.23(t,J=8.6Hz,1H);7.04(t,J=8.5Hz,2H);5.24(d,J=15Hz,1H),4.72(m,1H),4.28(d,J=15Hz,1H),2.61-2.56(m,1H);2.53-2.46(m,1H);2.00-1.95(m,2H).MS:m/z(MH+)433.
ノ−5−シアノピリジン(41mg,0.34ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した同様な様式で実施した(61mg,41%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(幅広 s,1H);8.24(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.82(幅広 s,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H);7.49-7.45(m,1H),7.33(m,2H),7.23(t,J=8.6Hz,1H);7.04(t,J=8.5Hz,2H);5.24(d,J=15Hz,1H),4.72(m,1H),4.28(d,J=15Hz,1H),2.61-2.56(m,1H);2.53-2.46(m,1H);2.00-1.95(m,2H).MS:m/z(MH+)433.
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
実施例11のパートDで得た生成物(0.175g,0.529ミリモル)および5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルアミン(91mg,0.529ミリモル)から表題の化合物を生じさせる変換を実施例27に記述した同様な様式で実施した(159mg,62%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H);8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),8.09(幅広 s,1H),7.69(d,J=7Hz,1H);7.49-7.44(m,1H),7.33−7.30(m,2H),7.23(t,J=8.8Hz,1H);7.04(t,J=8.6Hz,2H);5.25(d,J=15Hz,1H),4.73(m,1H),4.28(d,J=15Hz,1H),3.18(s,3H);2.61-2.59(m,1H);2.53-2.50(m,1H);2.04-1.97(m,2H).MS:m/z(MH+)486.
6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸
A.3−[2−(4−ジメチルアミノベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル:
3Mの硫酸溶液(7mL)および37%のホルムアルデヒド溶液(8.3mL)をTHF(40mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)混合物を激しく撹拌した。次に、実施例42のパートBで調製した化合物(1.9g,6.15ミリモル)およびNaBH4(5g)をTHF(40mL)に入れることで生じさせたスラリーを分割して加えた(ホウ水素化ナトリウム溶液の半分を添加した時点で更に7mLの3M H2SO4を加えた)。その反応物を室温になるまで4時間かけて温めながら撹拌を継続した。水(50mL)を加えた後、THFを減圧下で除去した。50% KOH溶液を加えて塩基性のpHにした後、その混合物にEtOAc(3x)を用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗生成物を得た。クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で表題の化合物を得た(1.85g,89%)。
ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニトリル:
3Mの硫酸溶液(7mL)および37%のホルムアルデヒド溶液(8.3mL)をTHF(40mL)に入れることで生じさせた冷(0℃)混合物を激しく撹拌した。次に、実施例42のパートBで調製した化合物(1.9g,6.15ミリモル)およびNaBH4(5g)をTHF(40mL)に入れることで生じさせたスラリーを分割して加えた(ホウ水素化ナトリウム溶液の半分を添加した時点で更に7mLの3M H2SO4を加えた)。その反応物を室温になるまで4時間かけて温めながら撹拌を継続した。水(50mL)を加えた後、THFを減圧下で除去した。50% KOH溶液を加えて塩基性のpHにした後、その混合物にEtOAc(3x)を用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで粗生成物を得た。クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で表題の化合物を得た(1.85g,89%)。
B.3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオン酸:
パートAで調製した化合物(1.85g,5.49ミリモル)をMeOH(50mL)に入れることで生じさせた混合物に6.6NのNaOH溶液(10mL)をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を65-70℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、1N HClで酸性にした後、ジクロロメタン(3x)で抽出した。そのCH2Cl2抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで表題の化合物を得た(0.68g).
パートAで調製した化合物(1.85g,5.49ミリモル)をMeOH(50mL)に入れることで生じさせた混合物に6.6NのNaOH溶液(10mL)をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を65-70℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、1N HClで酸性にした後、ジクロロメタン(3x)で抽出した。そのCH2Cl2抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで表題の化合物を得た(0.68g).
C.6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸ベンジルエステル:
パートBの生成物(0.66g,1.85ミリモル)および実施例46のパートAで調製したベンジルエステル(0.42g,1.85ミリモル)から表題の化合物(0.517g,49%)を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した。
パートBの生成物(0.66g,1.85ミリモル)および実施例46のパートAで調製したベンジルエステル(0.42g,1.85ミリモル)から表題の化合物(0.517g,49%)を生じさせる変換を実施例27に記述した方法と同様な様式で実施した。
D.6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸:
パートCの生成物(0.52g,0.919ミリモル)をEtOAc/MeOH(25mL/25mL)[酢酸を1滴入れておいた]に入れて、これに水添を10% Pd/Cカートリッジが備わっているH−キューブ装置内で受けさせることで表題の化合物を淡黄色の固体として得た(358mg,82%)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(幅広 s,1H);8.25(d,J=8.8Hz,1H),8.07(m,1H),7.64(d,J=7.7Hz,1H);7.54-7.51(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,1H);7.22(d,J=8.3Hz,2H);6.72(d,J=8.2Hz,2H);5.02(d,J=15Hz,1H),4.81(m,1H),4.43(d,J=15Hz,1H),2.83(s,6H);2.53(m,2H);2.03-1.99(m,1H);1.94-1.88(m,1H).MS:m/z(MH+)477.
パートCの生成物(0.52g,0.919ミリモル)をEtOAc/MeOH(25mL/25mL)[酢酸を1滴入れておいた]に入れて、これに水添を10% Pd/Cカートリッジが備わっているH−キューブ装置内で受けさせることで表題の化合物を淡黄色の固体として得た(358mg,82%)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(幅広 s,1H);8.25(d,J=8.8Hz,1H),8.07(m,1H),7.64(d,J=7.7Hz,1H);7.54-7.51(m,2H),7.32(t,J=8.8Hz,1H);7.22(d,J=8.3Hz,2H);6.72(d,J=8.2Hz,2H);5.02(d,J=15Hz,1H),4.81(m,1H),4.43(d,J=15Hz,1H),2.83(s,6H);2.53(m,2H);2.03-1.99(m,1H);1.94-1.88(m,1H).MS:m/z(MH+)477.
実施例50−51
実施例26で調製した化合物の鏡像異性体にキラルパックAD 25cmカラムが用いられているキラルクロマトグラフィーを用いた分離を70/30のCH3CN/EtOHを可動相として用いて220nmで受けさせることで下記の表題化合物を得た。
(R)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル
実施例26で調製した化合物の鏡像異性体にキラルパックAD 25cmカラムが用いられているキラルクロマトグラフィーを用いた分離を70/30のCH3CN/EtOHを可動相として用いて220nmで受けさせることで下記の表題化合物を得た。
(R)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J=2Hz,1H),8.29(dd,J=8Hz,2Hz,1H),8.18(d,J=9Hz,1H),7.88(br s,1H),7.71(d,J=7Hz,1H),7.49(m,1H),7.34(m,2H),7.23(t,J=9Hz,1H),7.04(t,J=9Hz,2H),5.27(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.27(d,J=15Hz,1H),3.92(s,3H),2.60-2.54(m,1H);2.53-2.47(m,1H);2.09−1.91(m,2H).MS:m/z(MH+)466.
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J=2Hz,1H),8.467(幅広 s,1H);8.35(dd,J=8Hz,2Hz,1H),8.25(d,J=9Hz,1H),7.71(d,J=7Hz,1H),7.49(m,1H),7.34(m,2H),7.24(t,J=9Hz,1H),7.04(t,J=9Hz,2H),5.27(d,J=15Hz,1H),4.71(m,1H),4.29(d,J=15Hz,1H),3.94(s,3H),2.60-2.49(m,2H);2.09−1.92(m,2H).MS:m/z(MH+)466.
D)一般的投与、調合および投薬
本化合物はグルコキナーゼモジュレーターであり、従って、グルコキナーゼ媒介病、例えば代謝性障害[糖尿病,糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症を包含]の治療、予防または進行の抑制で用いるに有用である。特に、グルコキナーゼ媒介病は例えば糖尿病、例えばIDDMおよびNIDDMなど,肥満症,IGT(耐糖能異常),IFG(空腹時血糖値異常),X症候群(または代謝症候群)およびインスリン抵抗性から選択可能である。
本化合物はグルコキナーゼモジュレーターであり、従って、グルコキナーゼ媒介病、例えば代謝性障害[糖尿病,糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症を包含]の治療、予防または進行の抑制で用いるに有用である。特に、グルコキナーゼ媒介病は例えば糖尿病、例えばIDDMおよびNIDDMなど,肥満症,IGT(耐糖能異常),IFG(空腹時血糖値異常),X症候群(または代謝症候群)およびインスリン抵抗性から選択可能である。
本発明はグルコキナーゼ媒介病にかかっている被験体を治療する方法を特徴とし、前記方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量
で投与することを含んで成る。本発明は、また、被験体における糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療するか或はそれの進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
で投与することを含んで成る。本発明は、また、被験体における糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症を治療するか或はそれの進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
製薬学的に受け入れられる塩には、開示する化合物の治療的に活性のある無毒の塩が含まれる。後者を便利には塩基形態物を適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パルモン酸(palmoic acid)などが含まれる。用語“塩”は、また、開示する化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
立体異性体形態物は、本発明の化合物が持ち得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心は(R)配置または(S)配置を取り得、二価の環式飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。本発明は立体化学異性体形態物を包含し、それらには、開示する化合物のジアステレオイソマーばかりでなく如何なる比率のそれらの混合物も含まれる。この開示する化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明確には示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
E)使用
本発明の化合物は、例えばグルコキナーゼモジュレーターなどとして製薬学的活性を示す。グルコキナーゼ媒介病の例には、糖尿病(例えばIDDM,NIDDM,IGT,IFG),肥満症およびX症候群(または代謝症候群)およびそのような病気に関連した状態、例えば高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性などが含まれる。
本発明の化合物は、例えばグルコキナーゼモジュレーターなどとして製薬学的活性を示す。グルコキナーゼ媒介病の例には、糖尿病(例えばIDDM,NIDDM,IGT,IFG),肥満症およびX症候群(または代謝症候群)およびそのような病気に関連した状態、例えば高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性などが含まれる。
本発明の1つの面に従い、この開示する化合物および組成物は下記の状態および病気に関連した症状の改善、治療および予防で用いるに有用である:糖尿病、例えばIDDMおよびNIDDMなど,肥満症,IGT(耐糖能異常),IFG(空腹時血糖値異常),X症候群(または代謝症候群),高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性。
本発明の1つの面に従い、この開示する化合物は、グルコキナーゼ媒介病および場合により追加的グルコキナーゼ媒介病を治療するか或はそれらの進行を抑制する方法で用いるに有用であり得、前記方法は、治療を必要としている被験体に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
本発明は、また、製薬学的組成物も特徴とし、これは、これらに限定するものでないが、開示する1種以上の化合物および製薬学的に受け入れられる担体または賦形剤を含有する。
1.投薬
グルコキナーゼが媒介する障害または病気の治療に関する技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報から1日当たりの有効量を容易に決定することができるであ
ろう。正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する本発明の個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬剤などに依存する。その上、前記1日当たりの有効量をその治療すべき患者の反応に応じそして/または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に記述する1日当たりの有効量の範囲は本発明を実施する時の単なる指針である。
グルコキナーゼが媒介する障害または病気の治療に関する技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報から1日当たりの有効量を容易に決定することができるであ
ろう。正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する本発明の個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬剤などに依存する。その上、前記1日当たりの有効量をその治療すべき患者の反応に応じそして/または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に記述する1日当たりの有効量の範囲は本発明を実施する時の単なる指針である。
本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、茶サジ1杯などの投薬単位当たりの有効成分含有量は、前記有効成分をこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量である。本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ1杯などの単位投薬1単位当たりの含有量を約0.01mg/kgから約300mg/kg(好適には約0.01mg/kgから約100mg/kg、より好適には約0.01mg/kgから約30mg/kg)にして、約0.01mg/kg/日から約300mg/kg/日(好適には約0.01mg/kg/日から約100mg/kg/日、より好適には約0.01mg/kg/日から約30mg/kg/日、更により好適には約0.01mg/kg/日から約10mg/kg/日)の投薬量で投与してもよい。本明細書で定義する如き化合物のいずれかを用いて本発明に記述する代謝性障害を治療する方法では、その投薬形態物に好適には製薬学的に受け入れられる担体を含有させ、それに本化合物を約0.01mgから約100mg、より好適には約5mgから約50mg含有させ、そしてそれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構成してもよい。しかしながら、その投薬は当該被験体の要求、治療すべき状態のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディック(post−periodic)投与のいずれの使用も利用可能である。
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または吹送手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、再構成または吸入用乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に1回または月に1回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは経口注射用の持続性製剤を提供するに適し得る。
固体状の製薬学的組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびギルダント(gildants)などと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉(即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉)、ラクトース(顆粒品、スプレー乾燥品または無水品)、スクロース、スクロースが基になった希釈剤(粉砂糖、スクロースに加えて約7から10重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約3重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約4重量パーセントの転化糖、約0.1から0.2重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム)、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース[即ちFMC Corp.から入手可能なAVICEL(商標)微結晶性セルロース]、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系(即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど)、水溶性もしくは分散性結合剤(即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース[即ちHoechst Celaneseから入手可能なTYLOSE(商標)]、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉)などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉(トウモロコシ、ジャガイモなど)、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土(ケイ酸マグネシウムアルミニウム)、セルロース(例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース)、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉(即ちコーンスターチなど)、ゴム(即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム)、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩(マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム)、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット(stearowet)、ホウ酸、塩化ナトリウム、DL−ロイシン、カルボワックス4000、カルボワックス6000、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ[即ちCabotから入手可能CAB−O−SIL(商標)シリカ、W.R.Grace/Davisonから入手可能なSYLOID(商標)シリカおよびDegussaから入手可能なAEROSIL(商標)シリカ]などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性形態物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。一般的には、3種類の一般的方法、即ち(a)湿式顆粒、(b)乾式顆粒および(c)乾式ブレンドの中の1つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分の含有量が約0.1mgから約500mgの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて後者が前者を封じ込めている形態にしてもよい。この2つの成分を腸溶性層[これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする]で分離してもよい。そのような腸溶性層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース(即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート)、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質(湿式顆粒の場合には結合剤として働く)または低融点の固体を溶融形態(湿式顆粒の時に有効成分を取り込み得る)として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール(即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど)、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長時間放出もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で有効成分
の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液(食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な製薬学的媒体を用いた)が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート(即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど)、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー(即ちカルボキシポリメチレン)およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の製薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−9、ノノキシノール−10、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキサマー188、ポリオキサマー235およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には製薬学的品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質(即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど)、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン[即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩(これらは製剤の中でpH緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である)]が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン(即ちメチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチル)、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤1種または2種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いHLB[親水性−親油性バランス]を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト(stearalkonium hectorite)、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いHLBを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が必要である。非経口投与に有用な液状形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が必要な時には、等張性製剤(これには一般に適切な防腐剤が入っている)を用いる。
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
本発明の化合物はグルコキナーゼ媒介障害の治療を要する被験体が要求する場合にはいつでもこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は本技術分野で確立された組成物および投薬療法を用いて投与可能である。
本発明の製薬学的組成物の1日当たりの投与量は成人一人当たり約0.7mgから約500mg/日の幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量を好適には成人一人当たり約0.7mgから約100mg/日の範囲内にし、その投与量を最も好適には成人一人当たり約0.7mgから約50mg/日の範囲内にする。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本有効成分の含有量が0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本薬剤の有効量は、通常、本薬剤が体重1kg当たり約0.01mgから約300mg/日の投薬レベルで供給されるような量である。本発明の化合物を有利には日に1回の投与で投与してもよいか、或はその日1日の全投薬量を1日当たり2回、3回または4回に分割した用量で投与してもよい。
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
2.調合
本発明の製薬学的組成物を調合する時、式(I)で表される1種以上の化合物またはこれの塩を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与(例えば経口または非経口)で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をAmerican Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britainが出版したThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見ることができる。
本発明の製薬学的組成物を調合する時、式(I)で表される1種以上の化合物またはこれの塩を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与(例えば経口または非経口)で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をAmerican Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britainが出版したThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見ることができる。
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態に調合することができる。製薬学的組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばPharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,1−3巻,Lieberman他編集;Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,1−2巻,Avis他編集;およびPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,1−2巻,Lieberman他編集;Marcel Dekker,Inc出版などに記述されている。
3.組み合わせ療法
本発明の化合物は1種以上の製薬学的活性薬剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、他のグルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、他の脂質低下薬、直接的トロンビン阻害剤(DTI)ばかりでなく血圧低下薬、例えばスタチン薬およびフィブレート(fibrates)などが含まれる。
本発明の化合物は1種以上の製薬学的活性薬剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、他のグルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、他の脂質低下薬、直接的トロンビン阻害剤(DTI)ばかりでなく血圧低下薬、例えばスタチン薬およびフィブレート(fibrates)などが含まれる。
他のグルコキナーゼモジュレーターには下記が含まれる:
抗糖尿病には、RXR モジュレーター、例えば:
(1)ベキサロテン(bexarotene)[4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸(TARGRETIN,TARGRETYN,TARGREXINとして知られ;またLGD
1069,LG 100069,LG 1069,LDG 1069,LG 69,RO 264455としても知られる)];
(2)9−シス−レチノイン酸;
(3)AGN−4326(またALRT-4204,AGN-4204,ALRT-326,ALRT−324またはLGD 1324としても知られる);
(4)LGD 1324(ALRT 324);
(5)LG 100754;
(6)LY−510929;
(7)LGD 1268(6−(1,1,4,4,6−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−7−イルシクロプロポ−1−イル)ニコチン酸[ALRT 26
8またはLG 100268としても知られる]);
(8)LG 100264;および
(9)置換複素環(PCT公開WO 01/16122およびMaxiaのWO 01/16123に開示されている如き)。
(1)ベキサロテン(bexarotene)[4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸(TARGRETIN,TARGRETYN,TARGREXINとして知られ;またLGD
1069,LG 100069,LG 1069,LDG 1069,LG 69,RO 264455としても知られる)];
(2)9−シス−レチノイン酸;
(3)AGN−4326(またALRT-4204,AGN-4204,ALRT-326,ALRT−324またはLGD 1324としても知られる);
(4)LGD 1324(ALRT 324);
(5)LG 100754;
(6)LY−510929;
(7)LGD 1268(6−(1,1,4,4,6−ペンタメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト−7−イルシクロプロポ−1−イル)ニコチン酸[ALRT 26
8またはLG 100268としても知られる]);
(8)LG 100264;および
(9)置換複素環(PCT公開WO 01/16122およびMaxiaのWO 01/16123に開示されている如き)。
置換複素環の好適な一例はMX−6054[これは2,4−チアゾリジンジオン,5−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−3,5,5,8,8−ペンタメチル−2−ナフタレニル)−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチレン]−,(5Z)−(また3−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−4−トリフルオロメトキシベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオンとも呼ばれ、下記の式:
で表される)である]である。
置換複素環の別の好適な例は2,4−チアゾリジンジオン,5−[[3−(1−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4,4,6−トリメチル−2−オキソ−7−キノリニル)−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチレン]−,(5Z)−であり、これは下記の式:
で表される。
好適な置換複素環は下記から選択される置換複素環である:
)−4−トリフルオロメトキシベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジリデン−2−チオキソ−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジリデン−2−チオキソ−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジリデン−2−チオキソ−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジリデン−2−チオキソ−2,4−イミダゾリジンジオン;4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジリデン−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジリデン−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジル−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジル−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジル−2−チオキソ−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジル−2−チオキソ−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジル−2−チオキソ−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジル−2−チオキソ−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン;および4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン。
)−4−トリフルオロメトキシベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジリデン−2−チオキソ−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジリデン−2−チオキソ−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジリデン−2−チオキソ−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジリデン−2−チオキソ−2,4−イミダゾリジンジオン;4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジリデン−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジリデン−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジル−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジル−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジル−2−チオキソ−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジル−2−チオキソ−2,4−チアゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジル−2−チオキソ−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジル−2−チオキソ−2,4−イミダゾリジンジオン;
4−[2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−1,3−ジオキソラン]ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン;および4−[2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−プロピル]ベンジル−2,4−イミダゾリジンジオン。
抗糖尿病薬には、また、チアゾリジンジオン系および非チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬(これは標的器官および組織におけるインスリンの効果を高めることによって抹消インスリン抵抗性を低下させる)が含まれる。
下記の薬剤は核受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ(PPARγ)(これは特定のインスリン反応性遺伝子の転写を向上させる)と結合してそれらを活性化させることが知られている。PPAR−ガンマ作動薬の例はチアゾリジンジオン、例えば:
(1)ロシグリタゾン(rosiglitazone)(2,4−チアゾリジンジオン,5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−,(Z)−2−ブテンジオエート(1:1)または5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4-チアゾリジンジオン[AVANDIAとして知られ;またBRL 49653,BRL 49653C,BRL 49653c,SB 210232またはロシグリタゾンマレエートとしても知られる]);(2)ピオグリタゾン(pioglitazone)(2,4−チアゾリジンジオン,5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ)フェニル)メチル)−,一塩酸塩,(+−)-または5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4-チアゾリジンジオン[ACTOS,ZACTOSまたはGLUSTINとして知られ;またAD 4833,U 72107,U 72107A,U 72107E,ピオグリタゾン塩酸塩(USAN)としても知られる]);
(3)トログリタゾン(troglitazone)(5−((4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イ
ル)メトキシ)フェニル)メチル)−2,4-チアゾリジンジオン[NOSCAL,REZULIN,ROMOZINまたはPRELAYとして知られ;またCI 991,CS
045,GR 92132,GR 92132Xとしても知られる]);
(4)イサグリタゾン(isaglitazone)((+)−5−[[6−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−ナフタレニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンまたは5−((6−((2−フルオロフェニル)メトキシ)−2−ナフタレニル)メチル−2,4-チアゾリジンジオンまたは5−(6−(2−フルオロベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル)チアゾリジン−2,4-ジオン[またMCC−555またはネオグリタゾン(neoglitazone)としても知られる]);および
(5)5−BTZD;
である。
(1)ロシグリタゾン(rosiglitazone)(2,4−チアゾリジンジオン,5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−,(Z)−2−ブテンジオエート(1:1)または5−((4−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4-チアゾリジンジオン[AVANDIAとして知られ;またBRL 49653,BRL 49653C,BRL 49653c,SB 210232またはロシグリタゾンマレエートとしても知られる]);(2)ピオグリタゾン(pioglitazone)(2,4−チアゾリジンジオン,5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ)フェニル)メチル)−,一塩酸塩,(+−)-または5−((4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル)メチル)−2,4-チアゾリジンジオン[ACTOS,ZACTOSまたはGLUSTINとして知られ;またAD 4833,U 72107,U 72107A,U 72107E,ピオグリタゾン塩酸塩(USAN)としても知られる]);
(3)トログリタゾン(troglitazone)(5−((4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イ
ル)メトキシ)フェニル)メチル)−2,4-チアゾリジンジオン[NOSCAL,REZULIN,ROMOZINまたはPRELAYとして知られ;またCI 991,CS
045,GR 92132,GR 92132Xとしても知られる]);
(4)イサグリタゾン(isaglitazone)((+)−5−[[6−[(2−フルオロフェニル)メトキシ]−2−ナフタレニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンまたは5−((6−((2−フルオロフェニル)メトキシ)−2−ナフタレニル)メチル−2,4-チアゾリジンジオンまたは5−(6−(2−フルオロベンジルオキシ)ナフタレン−2−イルメチル)チアゾリジン−2,4-ジオン[またMCC−555またはネオグリタゾン(neoglitazone)としても知られる]);および
(5)5−BTZD;
である。
加うるに、インスリン抵抗性改善薬として作用する非チアゾリジンジオン系薬剤には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:
(1)JT−501(JTT 501,PNU−1827,PNU−716−MET−0096またはPNU 182716:イソオキサゾリジン−3,5−ジオン,4−((4−(2−フェニル−5−メチル)−1,3−オキサゾリル)エチルフェニル−4)メチル−);
(2)KRP−297(5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドまたは5−((2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル)−2−メトキシ−N−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ベンズアミド);および
(3)ファルグリタザル(Farglitazar)(L−チロシン,N−(2−ベンゾイルフェニル)−o−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)-またはN−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−L-チロシンまたはGW2570またはGI−262570)。
(1)JT−501(JTT 501,PNU−1827,PNU−716−MET−0096またはPNU 182716:イソオキサゾリジン−3,5−ジオン,4−((4−(2−フェニル−5−メチル)−1,3−オキサゾリル)エチルフェニル−4)メチル−);
(2)KRP−297(5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミドまたは5−((2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)メチル)−2−メトキシ−N−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ベンズアミド);および
(3)ファルグリタザル(Farglitazar)(L−チロシン,N−(2−ベンゾイルフェニル)−o−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)-またはN−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エチル)−L-チロシンまたはGW2570またはGI−262570)。
他の抗糖尿病薬もまたPPAR モジュレーター活性を有することが示されており、例えばPPARガンマ,SPPARガンマおよび/またはPPAR デルタ/ガンマが作動薬活性を有することが示されている。例を以下に示す:
(1)AD 5075;
(2)R 119702 ((+−)−5−(4−(5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル)チアゾリン−2,4−ジオン塩酸塩またはCI 1037またはCS 011);
(3)CLX−0940(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬/ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬);
(4)LR−90(2,5,5−トリス(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキサン−2−カルボン酸,PPARデルタ/γ作動薬);
(5)Tularik(PPAR γ作動薬);
(6)CLX−0921(PPAR γ作動薬);
(7)CGP−52608(PPAR 作動薬);
(8)GW−409890(PPAR 作動薬);
(9)GW−7845(PPAR 作動薬);
(10)L−764406(PPAR 作動薬);
(11)LG−101280(PPAR 作動薬);
(12)LM−4156(PPAR 作動薬);
(13)Risarestat(CT−112);
(14)YM 440(PPAR 作動薬);
(15)AR−H049020(PPAR 作動薬);
(16)GW 0072(4−(4−((2S,5S)−5−(2−(ビス(フェニルメチル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−ヘプチル−4−オキソ−3−チアゾリジニル)ブチル)安息香酸);
(17)GW 409544(GW−544またはGW−409544);
(18)NN 2344(DRF 2593);
(19)NN 622(DRF 2725);
(20)AR−H039242(AZ−242);
(21)GW 9820(フィブレート);
(22)GW 1929(N−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エチル)−L-チロシン[GW 2331,PPAR アルファ/γ作動薬としても知られる]);
(23)SB 219994((S)−4−(2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−アルファ−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンプロピオン酸または3−(4−−(2−(N−(2−ベンゾオキサゾリル)−N−メチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸,4−(2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−アルファ−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−,(アルファS)−,PPAR アルファ/γ作動薬);
(24)L−796449(PPAR アルファ/γ作動薬);
(25)フェノフィブレート(プロピオン酸,2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−,1−メチルエチルエステル[TRICOR,LIPCOR,LIPANTIL,LIPIDIL MICRO PPAR アルファ作動薬としても知られる]);
(26)GW−9578(PPAR アルファ作動薬);
(27)GW−2433(PPAR アルファ/γ作動薬);
(28)GW−0207(PPAR γ作動薬);
(29)LG−100641(PPAR γ作動薬);
(30)LY−300512(PPAR γ作動薬);
(31)NID525−209(NID−525);
(32)VDO−52 (VDO−52);
(33)LG 100754(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬);
(34)LY−510929(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬);
(35)ベキサロテン(4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸[TARGRETIN,TARGRETYN,TARGREXINとして知られ;またLGD 1069,LG 100069,LG 1069,LDG 1069,LG 69,RO 264455としても知られる]);および
(36)GW−1536(PPAR アルファ/γ作動薬)。
(1)AD 5075;
(2)R 119702 ((+−)−5−(4−(5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル)チアゾリン−2,4−ジオン塩酸塩またはCI 1037またはCS 011);
(3)CLX−0940(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬/ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬);
(4)LR−90(2,5,5−トリス(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキサン−2−カルボン酸,PPARデルタ/γ作動薬);
(5)Tularik(PPAR γ作動薬);
(6)CLX−0921(PPAR γ作動薬);
(7)CGP−52608(PPAR 作動薬);
(8)GW−409890(PPAR 作動薬);
(9)GW−7845(PPAR 作動薬);
(10)L−764406(PPAR 作動薬);
(11)LG−101280(PPAR 作動薬);
(12)LM−4156(PPAR 作動薬);
(13)Risarestat(CT−112);
(14)YM 440(PPAR 作動薬);
(15)AR−H049020(PPAR 作動薬);
(16)GW 0072(4−(4−((2S,5S)−5−(2−(ビス(フェニルメチル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−ヘプチル−4−オキソ−3−チアゾリジニル)ブチル)安息香酸);
(17)GW 409544(GW−544またはGW−409544);
(18)NN 2344(DRF 2593);
(19)NN 622(DRF 2725);
(20)AR−H039242(AZ−242);
(21)GW 9820(フィブレート);
(22)GW 1929(N−(2−ベンゾイルフェニル)−O−(2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エチル)−L-チロシン[GW 2331,PPAR アルファ/γ作動薬としても知られる]);
(23)SB 219994((S)−4−(2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−アルファ−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼンプロピオン酸または3−(4−−(2−(N−(2−ベンゾオキサゾリル)−N−メチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸,4−(2−(2−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ)エトキシ)−アルファ−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−,(アルファS)−,PPAR アルファ/γ作動薬);
(24)L−796449(PPAR アルファ/γ作動薬);
(25)フェノフィブレート(プロピオン酸,2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−,1−メチルエチルエステル[TRICOR,LIPCOR,LIPANTIL,LIPIDIL MICRO PPAR アルファ作動薬としても知られる]);
(26)GW−9578(PPAR アルファ作動薬);
(27)GW−2433(PPAR アルファ/γ作動薬);
(28)GW−0207(PPAR γ作動薬);
(29)LG−100641(PPAR γ作動薬);
(30)LY−300512(PPAR γ作動薬);
(31)NID525−209(NID−525);
(32)VDO−52 (VDO−52);
(33)LG 100754(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬);
(34)LY−510929(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬);
(35)ベキサロテン(4−(1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル)エテニル)安息香酸[TARGRETIN,TARGRETYN,TARGREXINとして知られ;またLGD 1069,LG 100069,LG 1069,LDG 1069,LG 69,RO 264455としても知られる]);および
(36)GW−1536(PPAR アルファ/γ作動薬)。
他のインスリン抵抗性改善薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:(1)INS−1(D−チロイノシトールまたはD−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン);
(2)蛋白質チロシンホスファターゼ1 B(PTP−1B)阻害剤;
(3)グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
(4)ベータ3アドレナリン受容体作動薬、例えばZD 2079((R)−N−(2−(4−(カルボキシメチル)フェノキシ)エチル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェネチル)アンモニウムクロライド[またICI D 2079としても知られる])またはAZ 40140;
(5)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;
(6)フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤;
(7)ピコリン酸クロム、硫酸バナジル(オキシ硫酸バナジウム);
(8)KP 102(有機バナジウム化合物);
(9)ポリニコチン酸クロム;
(10)カリウムチャンネル作動薬 NN 414;
(11)YM 268(5,5’−メチレン−ビス(1,4−フェニレン)ビスメチレンビス(チアゾリジン−2,4−ジオン);
(12)TS 971;
(13)T 174((+−)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール);
(14)SDZ PGU 693((+)−トランス−2(S−((4−クロロフェノキシ)メチル)-7アルファ−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロピロロ(2,1−b)オキサゾール−5(6H)-オン);
(15)S 15261((−)−4−(2−((9H−フルオレン−9−イルアセチル)アミノ)エチル)安息香酸2−((2−メトキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)エチルエステル);
(16)AZM 134(Alizyme);
(17)ARIAD;
(18)R 102380;
(19)PNU 140975(1−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸;
(20)PNU 106817(2−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸;
(21)NC 2100(5−((7−(フェニルメトキシ)−3−キノリニル)メチル)−2,4-チアゾリジンジオン;
(22)MXC 3255;
(23)MBX 102;
(24)ALT 4037;
(25)AM 454;
(26)JTP 20993(2−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ)ベンジル)−マロン酸ジメチルジエステル);
(27)Dexlipotam(5(R)−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタン酸[また(R)−アルファリポ酸または(R)−チオクト酸としても知られる]);
(28)BM 170744(2,2−ジクロロ−12−(p−クロロフェニル)ドデカン酸);
(29)BM 152054(5−(4−(2−(5−メチル−2−(2−チエニル)オキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4-ジオン);
(30)BM 131258(5−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4-ジオン);
(31)CRE 16336(EMLの16336);
(32)HQL 975(3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)フェニル)−2(S)−(プロピルアミノ)プロピオン酸);
(33)DRF 2189(5−((4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル)メチル)チアゾリジン−2,4-ジオン);
(34)DRF 554158;
(35)DRF−NPCC;
(36)CLX 0100,CLX 0101,CLX 0900またはCLX 0901;
(37)IkappaB Kinase(IKK B)阻害剤
(38)分裂促進活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)阻害剤
p38 MAPK刺激因子
(39)ホスファチジル−イノシチドトリホスフェート
(40)インスリン再利用受容体阻害剤
(41)ブドウ糖輸送担体4 モジュレーター
(42)TNF−α 拮抗薬
(43)血漿細胞分化抗原−1(PC−1)拮抗薬
(44)脂肪細胞脂質結合蛋白質(ALBP/aP2)阻害剤
(45)ホスホグリカン
(46)Galparan;
(47)Receptron;
(48)島細胞成熟因子;
(49)インスリン促進因子(IPFまたはインスリン促進因子−1);
(50)結合蛋白質と結合したソマトメジンC(またIGF−BP3,IGF−BP3,SomatoKineとしても知られる);
(51)Diab II(V−411として知られる)またはGlucanin(Biotech Holdings Ltd.またはVolque Pharmaceuticalが製造);
(52)グルコース−6ホスファターゼ阻害剤;
(53)脂肪酸グルコース輸送蛋白質;
(54)グルココルチコイド受容体拮抗薬;および
(55)グルタミン:フルクトース−6−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)モジュレーター。
(2)蛋白質チロシンホスファターゼ1 B(PTP−1B)阻害剤;
(3)グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
(4)ベータ3アドレナリン受容体作動薬、例えばZD 2079((R)−N−(2−(4−(カルボキシメチル)フェノキシ)エチル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェネチル)アンモニウムクロライド[またICI D 2079としても知られる])またはAZ 40140;
(5)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;
(6)フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害剤;
(7)ピコリン酸クロム、硫酸バナジル(オキシ硫酸バナジウム);
(8)KP 102(有機バナジウム化合物);
(9)ポリニコチン酸クロム;
(10)カリウムチャンネル作動薬 NN 414;
(11)YM 268(5,5’−メチレン−ビス(1,4−フェニレン)ビスメチレンビス(チアゾリジン−2,4−ジオン);
(12)TS 971;
(13)T 174((+−)−5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−(2−ナフチルメチル)ベンゾオキサゾール);
(14)SDZ PGU 693((+)−トランス−2(S−((4−クロロフェノキシ)メチル)-7アルファ−(3,4−ジクロロフェニル)テトラヒドロピロロ(2,1−b)オキサゾール−5(6H)-オン);
(15)S 15261((−)−4−(2−((9H−フルオレン−9−イルアセチル)アミノ)エチル)安息香酸2−((2−メトキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)エチルエステル);
(16)AZM 134(Alizyme);
(17)ARIAD;
(18)R 102380;
(19)PNU 140975(1−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸;
(20)PNU 106817(2−(ヒドラジノイミノメチル)ヒドラジノ)酢酸;
(21)NC 2100(5−((7−(フェニルメトキシ)−3−キノリニル)メチル)−2,4-チアゾリジンジオン;
(22)MXC 3255;
(23)MBX 102;
(24)ALT 4037;
(25)AM 454;
(26)JTP 20993(2−(4−(2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ)ベンジル)−マロン酸ジメチルジエステル);
(27)Dexlipotam(5(R)−(1,2−ジチオラン−3−イル)ペンタン酸[また(R)−アルファリポ酸または(R)−チオクト酸としても知られる]);
(28)BM 170744(2,2−ジクロロ−12−(p−クロロフェニル)ドデカン酸);
(29)BM 152054(5−(4−(2−(5−メチル−2−(2−チエニル)オキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4-ジオン);
(30)BM 131258(5−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)ベンゾチエン−7−イルメチル)チアゾリジン−2,4-ジオン);
(31)CRE 16336(EMLの16336);
(32)HQL 975(3−(4−(2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ)フェニル)−2(S)−(プロピルアミノ)プロピオン酸);
(33)DRF 2189(5−((4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル)メチル)チアゾリジン−2,4-ジオン);
(34)DRF 554158;
(35)DRF−NPCC;
(36)CLX 0100,CLX 0101,CLX 0900またはCLX 0901;
(37)IkappaB Kinase(IKK B)阻害剤
(38)分裂促進活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)阻害剤
p38 MAPK刺激因子
(39)ホスファチジル−イノシチドトリホスフェート
(40)インスリン再利用受容体阻害剤
(41)ブドウ糖輸送担体4 モジュレーター
(42)TNF−α 拮抗薬
(43)血漿細胞分化抗原−1(PC−1)拮抗薬
(44)脂肪細胞脂質結合蛋白質(ALBP/aP2)阻害剤
(45)ホスホグリカン
(46)Galparan;
(47)Receptron;
(48)島細胞成熟因子;
(49)インスリン促進因子(IPFまたはインスリン促進因子−1);
(50)結合蛋白質と結合したソマトメジンC(またIGF−BP3,IGF−BP3,SomatoKineとしても知られる);
(51)Diab II(V−411として知られる)またはGlucanin(Biotech Holdings Ltd.またはVolque Pharmaceuticalが製造);
(52)グルコース−6ホスファターゼ阻害剤;
(53)脂肪酸グルコース輸送蛋白質;
(54)グルココルチコイド受容体拮抗薬;および
(55)グルタミン:フルクトース−6−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(GFAT)モジュレーター。
抗糖尿病薬には更にビグアニド(これは肝臓グルコース産生を減少させかつグルコースの吸収を増加させる)も含まれ得る。ビグアニドの例にはメトホルミン、例えば:
(1)1,1-ジメチルビグアニド(例えばメトホルミン-DepoMed,メトホルミン−Biovail Corporationまたはメトホルミン GR(メトホルミン胃貯留重合体));および
(2)メトホルミン塩酸塩(N,N−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミドの一塩酸塩(またLA 6023,BMS 207150,GLUCOPHAGEまたはGLUCOPHAGE XRとしても知られる))
が含まれる。
(1)1,1-ジメチルビグアニド(例えばメトホルミン-DepoMed,メトホルミン−Biovail Corporationまたはメトホルミン GR(メトホルミン胃貯留重合体));および
(2)メトホルミン塩酸塩(N,N−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミドの一塩酸塩(またLA 6023,BMS 207150,GLUCOPHAGEまたはGLUCOPHAGE XRとしても知られる))
が含まれる。
加うるに、抗糖尿病薬にはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤(これはアルファ−グルコシダーゼを阻害する)も含まれる。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させることによって炭水化物の消化を遅らせる。その未消化の炭水化物がその後に腸の中で分解することで食事後のグルコースピークが小さくなる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:
(1)アカルボース(acarbose)(D−グルコース,O−4,6−ジデオキシ−4−(((1S−(1アルファ,4アルファ,5ベータ,6アルファ))−4,5,6−トリヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−シクロヘキセン−1−イル)アミノ)−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−O−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−[またAG-5421,Bay−g−542,BAY−g−542,GLUCOBAY,PRECOSE,GLUCOR,PRANDASE,GLUMIDAまたはASCAROSEとしても知られる]);
(2)Miglitol(3,4,5−ピペリジントリオール,1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−,(2R(2アルファ,3ベータ,4アルファ,5ベータ))-または(2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル−3,4,5-ピペリジントリオール[またBAY 1099,BAY M 1099,BAY−m−1099,BAYGLITOL,DIASTABOL,GLYSET,MIGLIBAY,MITOLBAY,PLUMAROLとしても知られ
る);
(3)CKD−711(0−4−デコキシ−4−((2,3−エポキシ−3−ヒドロキシメチル−4,5,6−トリヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)アミノ)−アルファ−b−グルコピラノシル−(1−4)−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−D-グルコピラノース);
(4)エミグリテート(emiglitate)(4−(2−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル)エトキシ)安息香酸エチルエステル[またBAY o 1248またはMKC 542としても知られる]);
(5)MOR 14(3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−,(2R−(2アルファ,3ベータ,4アルファ,5ベータ))−[またN−メチルデコキシノジリマイシンまたはN−メチルモラノリンとしても知られる]);および
(6)Voglibose(3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−D−エピ-イノシトールまたはD−エピ−イノシトール,3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−[またA 71100,AO 128,BASEN,GLUSTAT,VOGLISTATとしても知られる]。
(1)アカルボース(acarbose)(D−グルコース,O−4,6−ジデオキシ−4−(((1S−(1アルファ,4アルファ,5ベータ,6アルファ))−4,5,6−トリヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−シクロヘキセン−1−イル)アミノ)−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−O−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−[またAG-5421,Bay−g−542,BAY−g−542,GLUCOBAY,PRECOSE,GLUCOR,PRANDASE,GLUMIDAまたはASCAROSEとしても知られる]);
(2)Miglitol(3,4,5−ピペリジントリオール,1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−,(2R(2アルファ,3ベータ,4アルファ,5ベータ))-または(2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル−3,4,5-ピペリジントリオール[またBAY 1099,BAY M 1099,BAY−m−1099,BAYGLITOL,DIASTABOL,GLYSET,MIGLIBAY,MITOLBAY,PLUMAROLとしても知られ
る);
(3)CKD−711(0−4−デコキシ−4−((2,3−エポキシ−3−ヒドロキシメチル−4,5,6−トリヒドロキシシクロヘキサン−1−イル)アミノ)−アルファ−b−グルコピラノシル−(1−4)−アルファ−D−グルコピラノシル−(1−4)−D-グルコピラノース);
(4)エミグリテート(emiglitate)(4−(2−((2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル)エトキシ)安息香酸エチルエステル[またBAY o 1248またはMKC 542としても知られる]);
(5)MOR 14(3,4,5−ピペリジントリオール,2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−,(2R−(2アルファ,3ベータ,4アルファ,5ベータ))−[またN−メチルデコキシノジリマイシンまたはN−メチルモラノリンとしても知られる]);および
(6)Voglibose(3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−D−エピ-イノシトールまたはD−エピ−イノシトール,3,4−ジデオキシ−4−((2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル)アミノ)−2−C−(ヒドロキシメチル)−[またA 71100,AO 128,BASEN,GLUSTAT,VOGLISTATとしても知られる]。
抗糖尿病薬には、また、インスリン、例えばレギュラーまたは短時間作用型、中時間作用型および長時間作用型インスリン、非注射型または吸入型インスリン、組織選択的インスリン、クルコホスホキニン(D−キロイノシトール)、インスリン類似物、例えば天然アミノ酸配列が若干異なるインスリン分子および低分子インスリン模擬物(インスリン模擬物)およびエンドソームモジュレーターなども含まれる。例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる:
(1)Biota;
(2)LP 100;
(3)(SP−5−21)−オキソビス(1−ピロリジンカルボジチオエート−S,S’)バナジウム,
(4)インスリンアスパルト(ヒトインスリン(28B−L−アスパラギン酸)またはB28−Asp−インスリン[またインスリン X14,INA−X14,NOVORAPID,NOVOMIXまたはNOVOLOGとしても知られる]);
(5)インスリンデテミル(detemir)(Human 29B−(N6−(1−オキソテトラデシル)−L−リシン)−(1A−21A),(1B−29B)-インスリンまたはNN 304);
(6)インスリンリスプロ(”28B−L−リシン−29B−L−プロリンヒトインスリンまたはLys(B28),Pro(B29)ヒトインスリン類似物[またlys−pro インスリン,LY 275585,HUMALOG,HUMALOG MIX 75/25またはHUMALOG MIX 50/50としても知られる]);
(7)インスリングラルジン(ヒト(A21−グリシン,B31−アルギニン,B32−アルギニン)インスリン HOE 901[またLANTUS,OPTISULINとしても知られる]);
(8)インスリン亜鉛懸濁液,増量(Ultralente)[またHUMULIN UまたはULTRALENTEとしても知られる];
(9)インスリン亜鉛懸濁液(Lente),70%が結晶性で30%が非晶質のインスリンの懸濁液[またLENTE ILETIN II,HUMULIN LまたはNOVOLIN Lとしても知られる];
(10)HUMULIN 50/50(50%がイソフェンインスリンで50%がインスリン注射液);
(11)HUMULIN 70/30(70%がイソフェンインスリン NPHで30%がインスリン注射液)[またNOVOLIN 70/30,NOVOLIN 70/30
PenFill,NOVOLIN 70/30 Prefilledとしても知られる];
(12)インスリンイソフェン懸濁液、例えばNPH ILETIN II,NOVOLIN N,NOVOLIN N PenFill,NOVOLIN N Prefilled,HUMULIN N;
(13)レギュラーインスリン注射液、例えばILETIN II Regular,NOVOLIN R,VELOSULIN BR,NOVOLIN R PenFill,NOVOLIN R Prefilled,HUMULIN RまたはRegular U−500(濃縮);
(14)ARIAD;
(15)LY 197535;
(16)L−783281;および
(17)TE−17411。
(1)Biota;
(2)LP 100;
(3)(SP−5−21)−オキソビス(1−ピロリジンカルボジチオエート−S,S’)バナジウム,
(4)インスリンアスパルト(ヒトインスリン(28B−L−アスパラギン酸)またはB28−Asp−インスリン[またインスリン X14,INA−X14,NOVORAPID,NOVOMIXまたはNOVOLOGとしても知られる]);
(5)インスリンデテミル(detemir)(Human 29B−(N6−(1−オキソテトラデシル)−L−リシン)−(1A−21A),(1B−29B)-インスリンまたはNN 304);
(6)インスリンリスプロ(”28B−L−リシン−29B−L−プロリンヒトインスリンまたはLys(B28),Pro(B29)ヒトインスリン類似物[またlys−pro インスリン,LY 275585,HUMALOG,HUMALOG MIX 75/25またはHUMALOG MIX 50/50としても知られる]);
(7)インスリングラルジン(ヒト(A21−グリシン,B31−アルギニン,B32−アルギニン)インスリン HOE 901[またLANTUS,OPTISULINとしても知られる]);
(8)インスリン亜鉛懸濁液,増量(Ultralente)[またHUMULIN UまたはULTRALENTEとしても知られる];
(9)インスリン亜鉛懸濁液(Lente),70%が結晶性で30%が非晶質のインスリンの懸濁液[またLENTE ILETIN II,HUMULIN LまたはNOVOLIN Lとしても知られる];
(10)HUMULIN 50/50(50%がイソフェンインスリンで50%がインスリン注射液);
(11)HUMULIN 70/30(70%がイソフェンインスリン NPHで30%がインスリン注射液)[またNOVOLIN 70/30,NOVOLIN 70/30
PenFill,NOVOLIN 70/30 Prefilledとしても知られる];
(12)インスリンイソフェン懸濁液、例えばNPH ILETIN II,NOVOLIN N,NOVOLIN N PenFill,NOVOLIN N Prefilled,HUMULIN N;
(13)レギュラーインスリン注射液、例えばILETIN II Regular,NOVOLIN R,VELOSULIN BR,NOVOLIN R PenFill,NOVOLIN R Prefilled,HUMULIN RまたはRegular U−500(濃縮);
(14)ARIAD;
(15)LY 197535;
(16)L−783281;および
(17)TE−17411。
抗糖尿病薬には、また、インスリン分泌モジュレーター、例えば下記も含まれ得る:
(1)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびこれの模擬物;
(2)グルコース−インスリン分泌促進ペプチド(GIP)およびこれの模擬物;
(3)エキセンジン(exendin)およびこれの模擬物;
(4)ジペプチルプロテアーゼ(DPPまたはDPPIV)阻害剤、例えば
(4a)DPP−728またはLAF 237(2−ピロリジンカルボニトリル,1−(((2−((5−シアノ−2−ピリジニル)アミノ)エチル)アミノ)アセチル)[NVP−DPP-728,DPP−728A,LAF-237として知られる]);
(4b)P 3298またはP32/98(ジ−(3N−((2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタノイル)−1,3−チアゾリジン)フマレート);
(4c)TSL 225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸);
(4d)バリンピロリジド(バルピル(valpyr));
(4e)1−アミノアルキルイソキノリノン−4−カルボキシレートおよびこれの類似物;
(4f)SDZ 272−070(1−(L−バリル)ピロリジン);
(4g)TMC−2A,TMC−2BまたはTMC−2C;
(4h)ジペプチドニトリル(2−シアノピロロジド);
(4i)CD26阻害剤;および
(4j)SDZ 274−444など;
(5)グルカゴン拮抗薬、例えばAY−279955;および
(6)アミリン作動薬[これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド(pramlintide)(AC−137,Symlin,トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチド)が含まれる]。
(1)グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびこれの模擬物;
(2)グルコース−インスリン分泌促進ペプチド(GIP)およびこれの模擬物;
(3)エキセンジン(exendin)およびこれの模擬物;
(4)ジペプチルプロテアーゼ(DPPまたはDPPIV)阻害剤、例えば
(4a)DPP−728またはLAF 237(2−ピロリジンカルボニトリル,1−(((2−((5−シアノ−2−ピリジニル)アミノ)エチル)アミノ)アセチル)[NVP−DPP-728,DPP−728A,LAF-237として知られる]);
(4b)P 3298またはP32/98(ジ−(3N−((2S,3S)−2−アミノ−3−メチル−ペンタノイル)−1,3−チアゾリジン)フマレート);
(4c)TSL 225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸);
(4d)バリンピロリジド(バルピル(valpyr));
(4e)1−アミノアルキルイソキノリノン−4−カルボキシレートおよびこれの類似物;
(4f)SDZ 272−070(1−(L−バリル)ピロリジン);
(4g)TMC−2A,TMC−2BまたはTMC−2C;
(4h)ジペプチドニトリル(2−シアノピロロジド);
(4i)CD26阻害剤;および
(4j)SDZ 274−444など;
(5)グルカゴン拮抗薬、例えばAY−279955;および
(6)アミリン作動薬[これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド(pramlintide)(AC−137,Symlin,トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチド)が含まれる]。
良く知られている抗糖尿病薬には、インスリン,スルホニル尿素,ビグアニド,メグリチニド,AGI’s(アルファ−グルコシダーゼ阻害剤;例えばGlyset),PPAR アルファ作動薬およびPPAR ガンマ作動薬および二重PPAR アルファ/ガンマ作動薬が含まれる。
脂質低下薬の例には、胆汁酸抑制薬、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸およびHMGCoA還元酵素阻害剤が含まれる。具体例には、スタチン、例えばLIPITOR(R),ZOCOR(R),PRAVACHOL(R),LESCOL(R)およびMEVACOR(R)など、およびピタバスタチン(ニスバスタチン)(Nissan,Kowa K
ogyo,Sankyo,Novartis)およびそれらの長時間放出形態物、例えばADX−159(長時間放出型ロバスタチン)ばかりでなくColestid,Locholest,Questran,Atromid,LopidおよびTricorが含まれる。
ogyo,Sankyo,Novartis)およびそれらの長時間放出形態物、例えばADX−159(長時間放出型ロバスタチン)ばかりでなくColestid,Locholest,Questran,Atromid,LopidおよびTricorが含まれる。
血圧低下薬の例には、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(Accupril,Altace,Captopril,Lotensin,Mavik,Monopril,Prinivil,Univasc,VasotecおよびZestril),アドレナリン遮断薬(例えばCardura,Dibenzyline,Hylorel,Hytrin,MinipressおよびMinizide)アルファ/ベータアドレナリン遮断薬(例えばCoreg,NormodyneおよびTrandate),カルシウムチャンネル遮断薬(例えばAdalat,Calan,Cardene,Cardizem,Covera−HS,Dilacor,DynaCirc,Isoptin,Nimotop,Norvace,Plendil,Procardia,Procardia XL,Sula,Tiazac,VascorおよびVerelan),利尿薬,アンギオテンシンII 受容体拮抗薬(例えばAtacand,Avapro,CozaarおよびDiovan),ベータアドレナリン遮断薬(例えばBetapace,Blocadren,Brevibloc,Cartrol,Inderal,Kerlone,Lavatol,Lopressor,Sectral,Tenormin,Toprol−XLおよびZebeta),血管拡張薬(例えばDeponit,Dilatrate,SR,Imdur,Ismo,Isordil,Isordil Titradose,Monoket,Nitro−Bid,Nitro−Dur,Nitrolingual Spray,NitrostatおよびSorbitrate)およびこれらの組み合わせ(例えばLexxel,Lotrel,Tarka,Teczem,Lotensin HCT,Prinzide,Uniretic,Vaseretic,Zestoretic)が含まれる。
加うるに、この上のB)章に記述した如き2番目のグルコキナーゼモジュレーターをまた3番目の抗糖尿病薬として用いることも可能であるが、それが1番目のグルコキナーゼモジュレーターとは異なることを条件とする。
F)生物学的実施例
グルコキナーゼ酵素検定
精製組換え型ヒト肝臓/膵臓酵素を用いた酵素グルコキナーゼ(GK)検定を用いて潜在的低分子モジュレーターが示す効果を評価した。
グルコキナーゼ酵素検定
精製組換え型ヒト肝臓/膵臓酵素を用いた酵素グルコキナーゼ(GK)検定を用いて潜在的低分子モジュレーターが示す効果を評価した。
この検定では、GKがグルコースの燐酸化にATPの存在下で触媒作用を及ぼす。次に、この反応の生成物であるグルコース−6−ホスフェートに酸化を過剰量のグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼを用いて受けさせることでグルコネート−6−ホスフェートを生じさせることに付随させてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)に還元を受けさせる。還元されたアデニンジヌクレオチド(NADH)が生じると結果として蛍光が増加し、このことを利用してGKの活性を監視する。ヒトGK(肝臓/膵臓)を大腸菌内で(His)6−タグ付き融合蛋白質として発現させた後、金属キレート親和性クロマトグラフィーで精製した。この検定を紫外線吸収度が低い透明な96穴プレート内で最終インキュベーション体積が80μlになるように実施した。そのインキュベーション混合物を25mMのHEPES,2mMのMgSO4,1mMのジチオトレオトール(DTT),1mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA),1mMのATP,1mMのNADおよび12mMのグルコース,1mL当たり10単位のグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび1mL当たり+/−300ngのGKで構成させた。親和性(Km)およびVmaxの測定では、0.5mMから40mMの範囲のいろいろなグルコース濃度を検定で用いた[Grimsby,J.,Sarabu,R.;Grippo,J.F.他;Science 2003,301,370-373を参照]。還元されたNAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)の産生量を96穴プレート読み取り装置(Envisionモデル# 2101 Multilabel Plate読み取り装置)を用いて340nmの所の吸収度の変化として測定した。化合物の有効濃度が50μMであるとして、50μMにおける活性化%を媒体対照と比べた時のGK活性向上%として計算した。EC50%(μM)を媒体対照に比べて50%の活性向上をもたらす有効化合物濃度であるとして計算しかつEC100%(μM)を媒体対照に比べて100%の活性向上をもたらす有効化合物濃度として計算した。
以下の表IIおよびIIIに示す化合物を前記検定1種または2種以上で試験した:
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および/または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
Claims (37)
- 式(I)
{式中、
R1は、HまたはC1−6アルキル[これは、場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで場合により置換されていてもよい]であり;
R2は、ハロ,-OR4,-SR4,-S(O)2-R4,カルボキシ,ニトロ,ヒドロキシル,アミド,場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいC2−6アルケニル,場合により置換されていてもよいC2−6アルキニルおよびアミノ[これは、場合により置換されていてもよいC1−6アルキル,場合により置換されていてもよいアリール,場合により置換されていてもよいC5−6ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよいC5−8ヘテロシクリルで場合により置換されていてもよい]から独立して選択される0−3員であり、ここで、R4はH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Bは、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してN(1)と連結しており、前記ヘテロシクリルは、環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してN(1)と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはO,SおよびNから選択される追加的ヘテロ原子を0から3個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の1個以上の環窒素原子は場合によりN−オキサイド形態であってもよく、そして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、更に場合により、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル,場合により置換されていてもよいC2−4アルケニル,ハロ,-CN,アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,-SO3H,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,-OR4,-SR4,-C(O)R4,-N(R4)(R5),-C(O)-N(R4)(R5),-S(O)2-R4および-S(O)2-N(R4)(R5)[ここで、R4およびR5は独立してH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される]から選択される1または2員で置換されていてもよく;
Xは、場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンであり;そして
Yは、-O-C(O)-,-N(H)-C(O)-,-C(O)-または-S(O)2-[ここで、前記C(O)官能はN(1)に隣接して位置する]である}
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩。 - R1がC1−6アルキル[これは、場合により置換されていてもよいC6アリールまたはC10アリールで場合により置換されていてもよい]であり;
R2がハロから独立して選択される0−2員であり;
AがC6アリールまたはC10アリールであり;
Bがヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロアリールが環窒素に隣接して位置する環炭素原子を通してN(1)と連結しており、前記ヘテロシクリルが環窒素と二重結合を形成している炭素原子を通してN(1)と連結しておりかつ追加的に前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがSおよびNから選択される追加的ヘテロ原子を0から2個有し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル中の1個以上の環窒素原子が場合によりN−オキサイド形態であってもよくそして前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、更に、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル,場合により置換されていてもよいC2−4アルケニル,ハロ,-CN,場合により置換されていてもよいC6-またはC10-アリール,-C(O)OH,-C(O)O-C1−4アルキル,-OR4,-SR4,-C(O)R4,-C(O)-N(R4)(R5),-S(O)2-R4および-S(O)2-N(R4)(R5)[ここで、R4およびR5は独立してH,C1−6アルキル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される]から選択される1または2員で場合により置換されていてもよく;
Xが場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンであり;そして
Yが-O-C(O)-,-N(H)-C(O)-,-C(O)-または-S(O)2-[ここで、前記C(O)官能はBに隣接して位置する]である;
請求項1記載の化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に受け入れられる塩。 - R1がフェニルで置換されているメチルであり、ここで、前記フェニルが場合によりハロ,メトキシ,ジメトキシまたはピロリルで置換されていてもよい請求項2記載の化合物。
- R2がFおよびClから独立して選択される0−2員である請求項1記載の化合物。
- Aがフェニルである請求項1記載の化合物。
- Bがハロ,C1−4アルキル,置換C1−4アルキル,アリール,置換アリール,-C(O)OH,-C(O)R4,-C(O)O-C1−4アルキルおよび-S(O)2-N(R4)(R5)から選択される0−2員で置換されている請求項6記載の化合物。
- BがF,Br,-CH3,-CF3,-CH2-C(O)OH,-C(O)-CH3,-CH2-O-CH2-O-CH3,非置換フェニル,ハロ置換アリール,-C(O)OH,-C(O)O-CH3,-C(O)O-CH2-CH3および-S(O)2-NH2から選択される0−
2員で置換されている請求項6記載の化合物。 - Xが非置換C1−3アルキレンである請求項1記載の化合物。
- Xがメチレンまたはエチレンである請求項9記載の化合物。
- Yが-O-C(O)-である請求項1記載の化合物。
- Yが-C(O)-である請求項1記載の化合物。
- Yが-N(H)-C(O)-である請求項1記載の化合物。
- (S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル;
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−イソキノリン−3−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド;
6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;およ
び
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
から選択される請求項1記載の化合物。 - BがN含有ヘテロアリールであり、ここで、環B中の環窒素が場合によりN−オキサイド形態であってもよい請求項1記載の化合物。
- Bがハロ,C1−4アルキル,置換C1−4アルキル,アリール,置換アリール,-C(O)OH,-C(O)R4,-C(O)O-C1−4アルキルおよび-S(O)2-N(R4)(R5)から選択される0−2員で置換されている請求項18記載の化合物。
- BがF,Br,-CH3,-CF3,-CH2-C(O)OH,-C(O)-CH3,-CH2-O-CH2-O-CH3,非置換フェニル,ハロ置換アリール,-C(O)OH,-C(O)O-CH3,-C(O)O-CH2-CH3および-S(O)2-NH2から選択される0−2員で置換されている請求項19記載の化合物。
- 請求項1記載の少なくとも1種の化合物および少なくとも1種の製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
- 更にグルコキナーゼ媒介病を治療、改善または予防するための少なくとも1種の追加的薬剤,薬,医薬,抗体および/または阻害剤も含有して成る請求項21記載の製薬学的組成物。
- (S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル;
(S)−6−{3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4,7−ジフルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[4−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−イソキノリン−3−イル−プロピオンアミド;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド;
N−(5−アセチル−ピリジン−2−イル)−3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオンアミド;
6−{3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
6−{3−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−プロピオニルアミノ}−ニコチン酸;
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ
−1H−イソインドール−1−イル]−N−(5メトキシメトキシメチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
3−[7−クロロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド;および
3−[7−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−プロピオンアミド
から選択される少なくとも1種の化合物を含有して成る請求項21記載の製薬学的組成物。 - グルコキナーゼ媒介病の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 前記グルコキナーゼ媒介病が糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される請求項25記載の方法。
- 前記グルコキナーゼ媒介病が肥満,IDDM,NIDDM,IGT,IFG,X症候群,高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される請求項25記載の方法。
- 前記被験体に(a)請求項1記載の少なくとも1種の化合物および(b)グルコキナーゼモジュレーター,抗糖尿病薬,脂質低下薬,抗血栓症薬,直接的トロンビン阻害剤および血圧低下薬から選択した少なくとも1種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成っていて、前記投与をいずれかの順で実施する請求項26または27記載の方法。
- 前記追加的薬剤がグルコキナーゼモジュレーターである請求項28記載の方法。
- グルコキナーゼ媒介病の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であって、前記被験体に請求項1記載の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
- 前記グルコキナーゼ媒介病が糖尿病,肥満およびこれらに関連した症状または合併症から選択される請求項30記載の方法。
- 前記グルコキナーゼ媒介病が肥満,IDDM,NIDDM,IGT,IFG,X症候群,高血糖症,高血糖値およびインスリン抵抗性から選択される請求項30記載の方法。
- 前記被験体に(a)請求項1記載の少なくとも1種の化合物および(b)グルコキナーゼモジュレーター,抗糖尿病薬,脂質低下薬,抗血栓症薬,直接的トロンビン阻害剤および血圧低下薬から成る群から選択した少なくとも1種の追加的薬剤を治療的に有効な量で投与することを含んで成っていて、前記共投与をいずれかの順で実施しかつそれらを組み
合わせた量が所望予防効果をもたらす量である請求項31または32記載の方法。 - 前記追加的薬剤がグルコキナーゼモジュレーターである請求項33記載の方法。
- 請求項1記載化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
- 請求項1記載化合物の治療的に有効な量が約0.001mg/kg/日から約10mg/kg/日である請求項25記載の方法。
- 請求項1記載化合物の治療的に有効な量が約0.001mg/kg/日から約10mg/kg/日である請求項30記載の方法。
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