JP2004521095A - イソインドリン−1−オンのグルコキナーゼアクチベーター - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
グルコキナーゼ(GK)は、哺乳動物において見い出される4つのヘキソキナーゼの1つである〔Colowick, S.P.,「酵素(The Enzymes)」, 第9巻(P. Boyer 編) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝における第1工程、即ちグルコースの、グルコース−6−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、細胞分布が限定されており、主として膵β細胞及び肝実質細胞に見い出される。更に、GKは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて決定的に重要な役割を演じていることが知られている、これら2つの細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L. 及び Ruderman, N.B.,「ジョスリンの糖尿病 (Joslin's Diabetes)」 (C.R. KhanとG.C. Wier 編), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994〕。GKが最大値の半分の活性を示すグルコースの濃度は、約8mMである。他の3つのヘキソキナーゼは、ずっと低い濃度(<1mM)のグルコースで飽和する。したがって、GK経路を通るグルコースの流れは、血中グルコースの濃度が、炭水化物含有食により空腹時(5mM)から食後(≒10〜15mM)レベルに上昇するにつれて高まる〔Printz, R.G., Magnuson, M.A.,及びGranner, D.K.,「年次総説栄養 (Ann. Rev. Nutrition)」, 第13巻 (R.E. Olson, D.M. Bier, 及び D.B. McCormick 編), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993〕。これらの知見は、GKが、β細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説を10年以上前に導いた(Meglasson, M.D.とMatschinsky, F.M., Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。ここ数年の間に、トランスジェニック動物における研究により、GKが、全身のグルコースホメオスタシスにおいて実際に決定的に重要な役割を演じることが確認されている。GKを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生から数日以内に死亡するが、一方GKを過剰発現する動物は、耐糖能が改善されている(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A.ら、Cell 83, 69-78, 1995;Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.ら、FASEB J., 10, 1213-1218, 1996)。グルコース曝露の上昇は、β細胞のGKを介してインスリン分泌上昇につながり、そして肝細胞のGKを介してグリコーゲン沈着の上昇及び恐らくグルコース産生の低下につながっている。
【0002】
II型若年発症型成人型糖尿病(MODY−2)が、GK遺伝子における機能消失突然変異により引き起こされるという知見は、GKがヒトにおけるグルコースセンサーとしても機能することを示唆する(Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.ら、Biochem. J. 309, 167-173, 1995)。ヒトのグルコース代謝の調節におけるGKの重要な役割を支持する追加的証拠は、酵素活性が増大したGKの変異体を発現する患者の同定により提供された。これらの患者は、血漿インスリンの不適切に上昇した濃度に関係した空腹時低血糖を示す(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M.ら、New England J. Med. 338, 226-230, 1998)。GK遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大多数には見い出されないが、GKを活性化し、これによりGKセンサー系の感受性を増大させる化合物は、それでも全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖の治療において有用であろう。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流れを増大させ、そしてこのことが、インスリン分泌の増大につながるであろう。このような薬剤は、II型糖尿病の治療に有用であろう。
【0003】
本発明は、式(I):
【0004】
【化4】
【0005】
〔式中、
Aは、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されているか、又は低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ若しくはニトロで単置換されているフェニルであり;
R1は、3〜9個の炭素原子を有するシクロアルキル又は2〜4個の炭素原子を有する低級アルキルであり;
R2は、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の5員又は6員ヘテロ芳香環である(この5員又は6員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の2個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ、低級アルキル、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ、−(CH2)n−OR3、−(CH2)n−C(O)−OR3、−(CH2)n−C(O)−NH−R3、−C(O)C(O)−OR3、又は−(CH2)n−NHR3よりなる群から選択される置換基で単置換されている(ここで、R3は、水素又は低級アルキルであり;そしてnは、0、1、2、3又は4である))〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはN−オキシドである化合物を提供する。
【0006】
好ましくは、R2は、環炭素原子により、式(I)に示されるアミノ基に結合している、5員又は6員ヘテロ芳香環である(この5員又は6員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接している)。この環は、単環であっても、又はその環炭素の2個でフェニルと縮合していてもよい。本発明の実施態様では、窒素含有ヘテロ芳香環の隣接窒素は、環炭素原子に隣接した窒素がN−オキシドに変換されている、N−オキシドの形であってもよい。他方では、式(I)の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形であってもよい。
【0007】
式(I)の化合物は、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見い出された。グルコキナーゼアクチベーターは、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増大させるのに有用である。
【0008】
本発明はまた、式(I)の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物に関する。更には、本発明は、治療活性物質としてのこのような化合物の使用、またII型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造のためのこれらの使用に関する。本発明は更に、式(I)の化合物の製造方法に関する。また、本発明は、II型糖尿病の予防又は治療処置の方法に関し、そしてこの方法は、式(I)の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする。
【0009】
更に詳細には、本発明は、上記式(I)のアミド又は上記式(I)のアミドのN−オキシド、更にはその薬学的に許容しうる塩である化合物を提供する。
【0010】
式(I)の化合物において、「*」は、この化合物中の不斉炭素原子を図示している。式(I)の化合物は、示される不斉炭素でラセミ体として存在してもよい。しかし、このアミドが不斉炭素で「S」立体配置をとる「S」エナンチオマーが好ましい。フェニル環Aが、低級アルキルスルホニル、ニトロ又は低級アルキルチオで単置換されているとき、式(I)に示される5位又は6位で置換されていることが好ましい。よって、Aが、ニトロで置換されているフェニルであるとき、この置換は、5−ニトロフェニル及び6−ニトロフェニルのように、5位又は6位であることが好ましい。
【0011】
式(I)の1つの実施態様において、上述のR2環は、単一の環、即ち単環(非縮合環)である。R2が、単環であるとき、これは、好ましくは置換又は非置換ピリジンである。式(I)の別の実施態様において、上述のR2環は、二環である(即ち、フェニルと縮合している)。
【0012】
本出願を通じて使用される、「低級アルキル」という用語は、1〜10個、そして好ましくはプロピル、イソプロピル、ヘプチルのような3〜9個の炭素原子、そして特に2〜4個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖両方のアルキル基を含む。
【0013】
本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、3員〜9員シクロアルキル環(好ましくは5員〜8員)、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。
【0014】
本明細書において使用される、「ペルフルオロ−低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素が、フルオロにより置換又は置き換えられている、任意の低級アルキル基を意味する。好ましいペルフルオロ−低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルなどがある。
【0015】
本明細書において使用される、「低級アルキルチオ」は、チオ基の硫黄原子により分子の残部に結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。
【0016】
本明細書において使用される、「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基の硫黄原子により分子の残部に結合している、上記と同義の低級アルキル基を意味する。
【0017】
本明細書において使用される、「ハロゲン」という用語は、「ハロ」という単語と互換的に使用され、そして他に記載がなければ、4つ全てのハロゲン、即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を表す。
【0018】
本明細書において使用される、「N−オキシド」という用語は、ヘテロ芳香環の正に荷電している窒素に共有結合している、負に荷電した酸素原子を意味する。
【0019】
本明細書において使用される、「ヘテロ芳香環」は、1個以上の炭素が、酸素、窒素、又は硫黄のようなヘテロ原子により置換されている、5員又は6員の不飽和炭素環を意味する。このヘテロ芳香環は、単環であっても、又は二環式(即ち、2個の環の縮合により形成される)であってもよい。
【0020】
R2により定義されるヘテロ芳香環は、酸素、窒素又は硫黄よりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、そして環炭素により示されるアミド基のアミンに結合されている、非置換又は単置換の5員又は6員ヘテロ芳香環であってよい。少なくとも1個のヘテロ原子は、窒素であり、そして結合環炭素原子に隣接している。存在するならば、他のヘテロ原子は、硫黄、酸素又は窒素であってよい。R2により定義される環は、単環であってもよい。このようなヘテロ芳香環は、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルを含む。好ましいヘテロ芳香環は、ピリジニルである。R2により定義される環は、二環式であってもよい(即ち、その遊離環炭素の2個でフェニルと縮合していてもよい)。このような環の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾオキサゾリルなどである。R2により定義される環は、環炭素原子を介してアミド基に結合して、式(I)のアミドを形成している。アミド結合を介して結合して、式(I)の化合物を形成している、ヘテロ芳香環の環炭素原子は、置換基を含んでいてはならない。R2が、非置換又は単置換の5員ヘテロ芳香環であるとき、好ましい環は、結合環炭素に隣接した窒素ヘテロ原子、及び結合環炭素に隣接した第2のヘテロ原子を含む環である。
【0021】
本明細書において使用される、−C(O)OR3は、下記式:
【0022】
【化5】
【0023】
で示される基などを表す。
【0024】
本明細書において使用されるとき「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機の薬学的に許容しうる酸の両方との任意の塩を含む。「薬学的に許容しうる塩」という用語はまた、アミン塩、トリアルキルアミン塩などのような、任意の薬学的に許容しうる塩基塩を含む。このような塩は、標準法を用いて、当業者には極めて容易に形成することができる。
【0025】
また本発明の一部は、式(I)の化合物のプロドラッグである。プロドラッグとは、患者に投与されると、薬物及び許容しうる副産物に分解される、薬物の代謝前駆体を意味する。本発明の化合物は、任意の通常のプロドラッグにしてもよい。本発明の1つの特定のプロドラッグは、上述のN−オキシドである。本発明の任意の個々の化合物は、一般にプロドラッグとして入手してもよい。
【0026】
反応スキーム及び考察に後述される反応の経過において、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基のような種々の官能基は、従来の加水分解性エステル又はエーテル保護基を介して保護してもよい。本明細書において使用される、「加水分解性エステル又はエーテル保護基」という用語は、加水分解を受けると、それぞれカルボキシル又はヒドロキシル基が得られる、カルボン酸又はアルコールを保護するために従来から使用されている、任意のエステル又はエーテルを表す。こういった目的に有用な典型的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸、又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。このような基を形成するのに利用できる活性酸としては、アリール又は低級アルカン酸から誘導される、酸無水物、酸ハロゲン化物(好ましくは酸塩化物又は酸臭化物)がある。無水物の例は、無水酢酸、安息香酸無水物のようなモノカルボン酸から誘導される無水物、及び低級アルカンジカルボン酸無水物(例えば、無水コハク酸)、更にはクロロギ酸エステル(例えば、トリクロロ、エチルクロロギ酸エステルが好ましい)である。適切なアルコールのためのエーテル保護基は、例えば、4−メトキシ−5,6−ジヒドロキシ−2H−ピラニルエーテルのようなテトラヒドロピラニルエーテルである。他には、ベンジル、ベンズヒドリル若しくはトリチルエーテルのようなアロイルメチルエーテル、又はα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル(例えば、メトキシメチル)、又はアリルエーテル、又はトリメチルシリルエーテルのようなアルキルシリルエーテルがある。
【0027】
同様に、「アミノ保護基」という用語は、開裂すると、遊離アミノ基が得られる、任意の従来のアミノ保護基を表す。好ましい保護基は、ペプチド合成において使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましいのは、約pH2〜3の弱酸性条件下で開裂しうるアミノ保護基である。とりわけ好ましいアミノ保護基は、t−ブチルカルバマート(BOC)、ベンジルカルバマート(CBZ)、及び9−フルオレニルメチルカルバマート(FMOC)である。
【0028】
式(I)の好ましい化合物において、R1は、5〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そしてR2は、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の5員又は6員ヘテロ芳香環である(この5員又は6員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であっても、又はその環炭素の2個でフェニルと縮合していてもよく、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ又は低級アルキルよりなる群から選択される置換基で単置換されている)(式(AB))。式(AB)に記述されるR2は、単環であっても(式(A))、又はフェニルとの縮合により二環であってもよい(式(B))。式(A)の化合物において、R2が、置換又は非置換ピリジンであることが特に好ましい。また、R1が、シクロヘキシルであることが好ましい。フェニル(A)は、好ましくは非置換である。
【0029】
式(I)の好ましい化合物において、R1は、シクロヘキシルであり、そしてR2は、単環である(式(A−1))。式(A−1)の化合物において、フェニル(A)が、非置換であることが好ましい。R2が、置換又は非置換ピリジンであることが特に好ましい。
【0030】
式(A−1)の1つの実施態様において、R2は、非置換ピリジンであり、そして別の態様ではR2は、単置換ピリジンである。好ましくは、この置換基は、ブロモ、フルオロ若しくはクロロのようなハロ、又はメチルのような低級アルキルである。
【0031】
式(A−1)の1つの実施態様において、R2は、単置換ピリミジンである。好ましくは、この置換基は、メチルのような低級アルキルであり、そしてフェニル(A)は、非置換である。R2はまた、式(A−1)の非置換ピリミジンであってもよい。好ましくは、フェニル(A)は、非置換であるか、又は4位又は7位で低級アルキルスルホニルで置換されている。
【0032】
式(A−1)の1つの実施態様において、R2は、非置換チアゾールである。好ましいこのような化合物において、Aは、非置換であるか、あるいは5位と6位でクロロで置換されているか、又は5位若しくは6位でニトロで置換されているか、又は4位若しくは7位でハロ若しくは低級アルキルスルホニルで置換されている、フェニルである。
【0033】
式(A−1)の1つの実施態様において、R2は、単置換チアゾールである。好ましくは、置換基は、ハロであり、そしてAは、非置換であるか、あるいは5位と6位でクロロで置換されているか、又は5位若しくは6位でニトロで置換されているか、又は4位若しくは7位でハロ若しくは低級アルキルスルホニルで置換されている、フェニルである。
【0034】
式(A−1)の1つの実施態様において、R2は、非置換ピラジンである。Aは、好ましくは非置換であるか、又は4位若しくは7位でハロ若しくは低級アルキルスルホニルで置換されている、フェニルである。
【0035】
R1が、シクロヘキシルであり、そしてR2が、単環である、式(A−1)の1つの実施態様において、R2は、非置換イミダゾールであり、そしてフェニル(A)は、好ましくは非置換フェニルである。
【0036】
式(I)又は式(A)の別の実施態様において、フェニル(A)は、非置換であり、R2は、単環であり、そして好ましくはR2は、置換又は非置換チアゾールである(式(A−2))。式(A−2)のある化合物では、R1は、シクロペンチルであり、別の化合物では、R1は、シクロヘプチルであり、そして他の化合物では、R1は、シクロオクチルである。
【0037】
R2が、その環炭素の2個でのフェニルとの縮合による、二環式ヘテロ芳香環である、式(I)の好ましい化合物において、R1は、シクロヘキシルである(式(B−1))。式(B−1)の化合物において、好ましくは、フェニル(A)は、非置換である。更に好ましくは、R2は、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、又はキノリン(全て好ましくは非置換である)である。
【0038】
本発明の1つの好ましい実施態様において、Aは、非置換フェニルであるか、あるいは4位若しくは7位でフルオロ、低級アルキルスルホニル若しくは低級アルキルチオで、又は5位若しくは6位若しくは5位と6位でクロロで、又は5位若しくは6位でブロモ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニルである。別の好ましい実施態様において、Aは、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されていてもよいか、又は低級アルキルスルホニル若しくはニトロで単置換されていてもよいフェニルである。最も好ましくは、Aは、非置換フェニル又はハロにより(好ましくはフルオロにより)単置換されているフェニルである。
【0039】
本発明の1つの好ましい実施態様において、R1は、3〜9個、好ましくは5〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルである。最も好ましいR1基は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【0040】
本発明の1つの好ましい実施態様において、R2は、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の5員又は6員ヘテロ芳香環であり、この5員又は6員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の2個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ又は低級アルキルよりなる群から選択される置換基で単置換されている。別の好ましい実施態様において、R2は、チアゾリル、キノリニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルから選択されるヘテロ芳香環であり、該ヘテロ芳香環は、場合によりハロ(好ましくはクロロ又はブロモ)又は低級アルキル(好ましくはメチル)により単置換されている。更に好ましいヘテロ芳香環基のR2は、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル又はピリジルから選択され、該ヘテロ芳香環は、場合によりハロ(好ましくはブロモ又はクロロ)、又は低級アルキル(好ましくはメチル)により単置換されている。最も好ましいR2基は、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル又はピリジルから選択される非置換ヘテロ芳香環、あるいはクロロにより置換されているチアゾリル又はクロロ、ブロモ若しくは低級アルキル(好ましくはメチル)により置換されているピリジルから選択される単置換ヘテロ芳香環である。
【0041】
本発明の好ましい化合物は、下記:
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(R)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−クロロ−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−4−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド、
(S)−N−3−シクロヘキシル−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−N−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−シクロオクチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−N−ベンゾチアゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−ベンゾオキサゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド、及び
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドよりなる群から選択される。
【0042】
本発明の最も好ましい化合物は、下記:
3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−クロロ−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、及び
(R)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミドよりなる群から選択される。
【0043】
本発明の化合物は、以下の反応スキームにより調製することができる(ここで、フェニル(A)、R1、R2、及びR3は、式(I)と同義である)。
【0044】
【化6】
【0045】
本発明の化合物は、置換オルト−フェニレンジアルデヒド(1)又は(1′)をアミノ酸誘導体(2)又は(2′)と、アセトニトリルのような適切な溶媒中で反応させて、カルボン酸誘導体(3)又は(3′)を得ることによって入手できる。(3)又は(3′)は、次に適切なヘテロ芳香族アミンのH2N−R2と、アミド結合形成のための通常の反応条件下でカップリングさせて、式(I)の化合物が得られる。
【0046】
フェニル(A)が、ハロ(ハロフタル酸から得られる)又はニトロで置換されている、式(I)の化合物は、(4)が、適切な市販の置換フタル酸であれば、上記スキーム2に記載されるように得られる。置換オルト−フェニレンジアルデヒド(1)又は(1′)は、フタル酸(4)の還元により、ジオール中間体にして、次に酸化により(1′)を得ることによって、調製することができる。
【0047】
フェニル(A)が、低級アルキルスルホニルで置換されている、式(I)の化合物は、Raが、フルオロであり、そしてRbが、水素である、フタル酸(4)から出発して多段階の手順により調製することができる:
a)メタノール中の硫酸による、対応するジメチルエステルへの変換
b)Raが、低級アルキルチオであるとき、ジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中のナトリウムチオメトキシドによるフッ化物の求核置換(これによって、(4)が得られる)
c)Raが、低級アルキルチオであるとき、生じたフタル酸(4)の、ジオールへの還元、これに続く、Raが、低級アルキルチオであるとき、対応するオルト−フェニレンジアルデヒド(1)への酸化
d)Raが、低級アルキルチオであるとき、オルト−フェニレンジアルデヒド(1)の、還流アセトニトリル中のアミノ酸(2)との反応(これによって、低級アルキルチオ、低級アルキルチオカルボン酸異性体(3)の混合物が得られる)、及び
e)H2N−R2とのカップリング(これによって、Raが、低級アルキルチオである、式(I)の化合物が得られる)。
【0048】
Raが、低級アルキルスルホニルであり、そしてRbが、水素である、式(I)の化合物は、最初に上記工程(d)の低級アルキル異性体を過酸化水素で酸化することにより、式(3)の低級アルキルスルホニルカルボン酸(Raは、低級アルキルスルホニルであり、Rbは、水素である)を形成し、次に生じた式(3)のカルボン酸を、H2N−R2とカップリングさせて、Raが、低級アルキルスルホニルである、式(I)の化合物が得られることによって、入手することができる。
【0049】
R1が、C3−C9シクロアルキル又はC2−C4アルキルである、式(I)の化合物(R、S、又はラセミ体)は、(2)又は(2′)が、適切な市販のアミノ酸である場合、上述のとおりに得られる。アミノ酸(2)又は(2′)はまた、スキーム3により(5)から入手することができる。(5)は、文献の方法(O'Donnell, M.J.;Polt, R.L., J. Org. Chem. 1982, 47, 2663-2666)により調製して、塩基性条件下で、望まれるR1で置換されている適切なハロゲン化アルキル試薬と反応させて、酸性加水分解後に任意のアミノ酸(2)が得られる。ハロゲン化アルキル試薬は、市販されているか、又は従来法を用いて製造することができる。
【0050】
R2が、式(I)と同義である、式(I)の化合物は、目的のヘテロ芳香族アミン(市販されているか、又は従来法により製造することができる)をカルボン酸誘導体(3)又は(3′)に、アミンを酸と反応させるための通常条件下でカップリングさせることにより得られる。N−オキシドヘテロ芳香族アミン(例えば、2−アミノピリジン−N−オキシド)は、(3)又は(3′)にカップリングさせるか、又は式(I)の対応する化合物を非置換R2環で、N−オキシドを得るための既知の方法により酸化してもよい。
【0051】
式(I)の化合物のR又はS異性体を製造しようとするならば、この化合物は、従来の物理的又は化学的手段によりこれらの異性体に分離することができる。分離の1つの物理的手段は、キラル剤を詰めたクロマトグラフィーカラムを取り付けた高速液体クロマトグラフィー装置を用いる、式(1)の化合物のエナンチオマー対の分割を伴う。好ましい化学的手段には、中間体のカルボン酸(3)又は(3′)を光学活性塩基と反応させるというものがある。任意の通常の光学活性塩基を利用して、この分割を行うことができる。好ましい光学活性塩基には、アルファ−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロアビエチルアミン及びアルファ−メチルナフチルアミンのような光学活性アミン塩基がある。光学活性有機アミン塩基で有機酸を分割する際に利用される任意の従来法を利用して、この反応を実施することができる。
【0052】
分割工程において、(3)又は(3′)は、不活性有機溶媒中で光学活性塩基と反応させることにより、(3)又は(3′)のR及びS異性体両方との光学活性アミンの塩が生成する。これらの塩の形成において、温度及び圧力は、決定的に重要ではなく、そしてこの塩形成は、室温及び大気圧で起こりうる。R及びS塩は、分別結晶のような任意の従来法により分離することができる。結晶化後、それぞれの塩は、酸での加水分解によりそれぞれR及びS立体配置の(3)又は(3′)に変換することができる。好ましい酸には、希酸水溶液、即ち、硫酸水溶液又は塩酸水溶液のような、約0.001N〜2Nの酸水溶液がある。この分割の方法により製造される(3)又は(3′)の立体配置は、反応スキーム全体にわたって保持されることによって、式(I)又は(II)の目的のR又はS異性体が得られる。R及びS異性体の分離はまた、(3)又は(3′)の任意の低級アルキルエステル誘導体の酵素的エステル加水分解を用いて達成することができ(例えば、Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett., 1989, 7053を参照のこと)、これによって対応するキラル酸及びキラルエステルが形成される。このエステル及び酸は、エステルから酸を分離するための任意の従来法により分離することができる。化合物(3)又は(3′)のラセミ体の別の好ましい分割の方法は、対応するジアステレオマーのエステル又はアミドの形成を介する。これらのジアステレオマーのエステル又はアミドは、カルボン酸(3)又は(3′)をキラルアルコール又はキラルアミンとカップリングすることにより調製することができる。この反応は、カルボン酸をアルコール又はアミンとカップリングするための任意の従来法を用いて実施することができる。カルボン酸(3)又は(3′)の誘導体の対応するジアステレオマーは、次にHPLCのような任意の通常の分離法を用いて分離することができる。生じた純粋なジアステレオマーのエステル又はアミドは、次に加水分解することより、対応する純粋なR又はS異性体が得られる。この加水分解反応は、ラセミ化なしにエステル又はアミドを加水分解するための既知の従来法を用いて実施することができる。
【0053】
これらのグルコキナーゼを活性化する能力に基づき、上記式(I)の化合物は、II型糖尿病の処置用医薬として使用することができる。したがって、前述されたように、式(I)の化合物を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同様にこのような医薬の製造法(1つ以上の式(I)の化合物、及び必要ならば、1つ以上の他の治療上有用な物質を、例えば、式(I)の化合物を薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤と合わせることにより、製剤の投与剤形にすることを特徴とする)もまた目的の1つである。
【0054】
本医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬又は軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。投与はまた、例えば、坐剤を使用して直腸内に;例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して、局所又は経皮的に;あるいは、例えば、注射液剤を使用して、非経口的に(例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に)行うことができる。更には、投与は、舌下に、又は例えばスプレーの剤形でエーロゾルとして行うことができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製には、本発明の化合物は、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を含む。軟ゼラチンカプセル剤と共に使用するのに適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどを含む;しかし活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必要としない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製には、使用してもよい賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びブドウ糖を含む。注射液剤には、使用してもよい賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油を含む。坐剤に、及び局所又は経皮適用には、使用してもよい賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。本医薬組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧の変化のための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。前述されたように、これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでもよい。調剤の製造において使用される全ての補助剤が非毒性であることは、前提条件である。
【0055】
好ましい使用の形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましいのは、経口投与である。式(I)の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要求、並びに適用の様式に依存する。一般には、約1〜100mg/kg体重/日の用量が検討される。
【0056】
本発明は、以下の実施例により更に理解が深まるが、これら実施例は、説明の目的で存在するのであって、本明細書に後述される請求の範囲に定義される本発明を限定するものではない。
【0057】
合成実施例
実施例1
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0058】
【化7】
【0059】
工程A:(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル(120mL)中の(S)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(5.00g;29.2mmol)とフタル酸ジカルボキサルデヒド(4.21g;31.3mmol)との混合物を窒素下で20時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、更に0℃に冷却した。固体を濾過して、冷アセトニトリル(50mL)で1回洗浄することにより、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸6.54g(78%)を白色の固体として得た:EI−HRMS m/e C17H21NO3(M+)の計算値 287.1521、実測値 287.1521。
【0060】
工程B:(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
無水塩化メチレン(10mL)中の(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(工程Aで調製、286mg;1.0mmol)、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム(BOP、500mg;1.1mmol)及び2−アミノチアゾール(125mg;1.2mmol)の溶液に0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL;3.1mmol)を滴下により加えた。この混合物が室温まで温まるのを待って、一晩撹拌した。次に混合物を水で分液して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過して真空で濃縮することにより、粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40S;溶離液:3%メタノール/塩化メチレン)により、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド325mg(75%)を明褐色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C20H23N3O2S(M+)の計算値 369.1511、実測値 369.1513。
【0061】
実施例2
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0062】
【化8】
【0063】
本化合物は、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1の工程Aで調製;120mg;0.42mmol)と2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(90mg;0.51mmol)とのBOPカップリングを介して調製することにより、N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミドを白色の固体として収率59%で得た:EI−HRMS m/e C20H22ClN3O2S(M+)の計算値 403.1121、実測値 403.1124。
【0064】
実施例3
(S)−N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0065】
【化9】
【0066】
無水四塩化炭素(1.0mL)中の(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド(実施例1で調製;21mg;0.06mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(11mg;0.06mmol)の懸濁液に、過酸化ベンゾイル(1mg;0.004mmol)を加えた。この混合物を95℃で密閉チューブに入れて撹拌した。1.5時間後、N−ブロモスクシンイミド(2mg)及び過酸化ベンゾイル(1mg)を加え、この混合物を更に30分間撹拌した。混合物が室温まで冷却するのを待って、真空で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルにとって、水で洗浄した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。この粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)12S、溶離液:20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド15mg(58%)を灰色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C20H23BrN3O2S(M+)の計算値 447.0616、実測値 447.0623。
【0067】
実施例4
(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0068】
【化10】
【0069】
工程A:4,5−ジクロロ−1,2−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン
窒素下で0℃に冷却したボラン・テトラヒドロフラン錯塩(テトラヒドロフラン/ジエチルエーテル中の1.5M溶液45mL)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン(35mL)中の4,5−ジクロロフタル酸(5.013g;21.1mmol)の溶液を20分かけて滴下により加えた。添加終了時、混合物を0℃で2.5時間撹拌させておいた。この混合物は、ガス発生が止むまで、メタノールをゆっくり添加することによりクエンチした。この混合物を室温で30分間撹拌させておき、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルにとって、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮することにより、4,5−ジクロロ−1,2−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン4.41g(100%)を白色の固体として得た:ES−LRMS C8H7Cl2O2(M+−1)の計算値 205、実測値 205。
【0070】
工程B:4,5−ジクロロフタル酸−1,2−ジカルボキサルデヒド
窒素下−78℃の無水塩化メチレン(35mL)中の塩化オキサリルの撹拌溶液(2.6mL;29.2mmol)に、塩化メチレン(10mL)中のジメチルスルホキシドの溶液(4.2mL;59.1mmol)を滴下により加えた。この溶液を10分間撹拌し、次に1:1の塩化メチレン/ジメチルスルホキシド16mLに溶解した4,5−ジクロロ−1,2−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン(2.50g;12.1mmol)の溶液を滴下により加えた。生じた混合物を−78℃で2時間撹拌した。トリエチルアミン(30mL;17.6mmol)を15分かけてゆっくり加え、混合物が室温まで温まるのを2時間待った。この混合物を冷水(150mL)で希釈して、塩化メチレンで抽出した。抽出液を1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することにより、4,5−ジクロロフタル酸−1,2−ジカルボキサルデヒド2.58gを黄色の固体として得た:ES−LRMS C8H3O2(M+−1)の計算値 201、実測値 201。
【0071】
工程C:(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル(35mL)中の(S)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(1.05g;5.83mmol)と4,5−ジクロロフタル酸ジカルボキサルデヒド(工程Bで調製;1.25g;5.86mmol)との混合物をアルゴン下で72時間還流した。次にこの混合物が冷却してから、室温で2時間静置させておいた。固体を濾過して、冷アセトニトリルで1回洗浄することにより、(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸1.33g(64%)を明褐色の固体として得た:EI−HRMS m/e C17H1 9Cl2NO3(M+)の計算値 355.0742、実測値 355.0747。
【0072】
工程D:(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(工程Cで調製;248mg;0.70mmol)と2−アミノチアゾール(91mg;0.88mmol)とのBOPカップリングにより、(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドをベージュ色の泡状物として収率35%で得た:EI−HRMS m/e C20H21Cl2N3O2S(M+)の計算値 437.0731、実測値 437.0725。
【0073】
実施例5
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0074】
【化11】
【0075】
本化合物は、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例4、工程Cで調製;250mg;0.70mmol)と2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(154mg;0.88mmol)とのBOPカップリングを介して調製することにより、N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミドをベージュ色の固体として収率37%で得た:EI−HRMS m/e C20H20Cl3N3O2S(M+)の計算値 471.0342、実測値 471.0345。
【0076】
実施例6
(S)−N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0077】
【化12】
【0078】
本化合物は、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例4、工程Cで調製;248mg;0.70mmol)と2−アミノ−5−ブロモチアゾール塩酸塩(154mg;0.89mmol)とのBOPカップリングを介して調製することにより、N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミドをベージュ色の固体として収率40%で得た:EI−HRMS m/e C20H20BrCl2N3O2S(M+)の計算値 514.9837、実測値 514.9836。
【0079】
実施例7
(S)−N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0080】
【化13】
【0081】
本化合物は、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.0mmol)と2−アミノ−ベンゾイミダゾール(119mg;1.0mmol)とのBOPカップリングを介して調製することにより、粗N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミドを得た。この粗生成物は、10%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸から100%アセトニトリルの勾配を用いてC18カラムで逆相HPLC(ライニン・ダイナマックス(Rainin Dynamax)SD−1装置)により精製した。生成物を含む合わせた画分を濃縮することにより、アセトニトリルの大部分を除去し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)して、真空で濃縮することにより、N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド240mg(60%)を白色の固体として得た:EI−HRMS m/e C24H26N4O2(M+)の計算値 402.2056、実測値 402.2056。
【0082】
実施例8
(S)−N−ベンゾチアゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0083】
【化14】
【0084】
本化合物は、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;144mg;0.5mmol)と2−アミノ−ベンゾチアゾール(81mg;0.55mmol)とのBOPカップリングを介して調製することにより、粗N−ベンゾチアゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミドを得た。この粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、N−ベンゾチアゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド185mg(44%)を白色の固体として得た:EI−HRMS m/e C24H25N3O2S(M+)の計算値 419.1667、実測値 419.1661。
【0085】
実施例9
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0086】
【化15】
【0087】
工程A:(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル(60mL)中の(R)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸塩酸塩(2.69g;15.7mmol)とフタル酸ジカルボキサルデヒド(2.50g;14.6mmol)との混合物を窒素下で42時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、更に0℃に冷却した。固体を濾過して、冷アセトニトリルで1回洗浄することにより、(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸2.65g(63%)を白色の固体として得た:EI−HRMS m/e C17H21NO3(M+)の計算値 287.1521、実測値 287.1523。
【0088】
工程B:(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
無水塩化メチレン(3mL)中の(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(工程Aで調製、144mg;0.5mmol)、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム(BOP、268mg;0.55mmol)及び2−アミノチアゾール(50mg;0.5mmol)の溶液に室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL;1.15mmol)を滴下により加えた。この混合物を1時間撹拌させた。次にこの混合物を塩化メチレンで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過して真空で濃縮することにより、粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)により、(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド150mg(81%)をオフホワイト色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C20H23N3O2S(M+)の計算値 369.1511、実測値 369.1511。
【0089】
実施例10
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド
【0090】
【化16】
【0091】
本化合物は、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1の工程Aで調製;288mg;1.0mmol)と2−アミノキノリン(180mg;1.2mmol)とのBOPカップリングを介して調製することにより、3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミドを白色の固体として収率99%で得た:EI−HRMS m/e C26H27N3O2(M+)の計算値 413.2103、実測値 413.2103。
【0092】
実施例11
11.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド及び11.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0093】
【化17】
【0094】
工程A:4−ニトロ−1,2−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン
窒素下で0℃に冷却したボラン・テトラヒドロフラン錯塩(テトラヒドロフラン/ジエチルエーテル中の1.5M溶液70mL)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン(50mL)中の4−ニトロフタル酸(7.01g;33.2mmol)の溶液を20分かけて滴下により加えた。添加終了時、混合物を0℃で3.5時間撹拌させておいた。この混合物が室温まで温まるのを待って、次に18時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、メタノールでクエンチして真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルにとって、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮することにより、4−ニトロ−1,2−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン5.61g(92%)を白色の固体として得た:ES−LRMS C8H8NO4(M+−1)の計算値 182、実測値 182。
【0095】
工程B:4−ニトロ−オルト−フェニレン−1,2−ジカルボキサルデヒド
窒素下−78℃の無水塩化メチレン(60mL)中の塩化オキサリル(4.90mL;55.0mmol)の撹拌溶液に、塩化メチレン(20mL)中のジメチルスルホキシド(8.20mL;115mmol)の溶液を滴下により加えた。この溶液を10分間撹拌し、次に1:1の塩化メチレン/ジメチルスルホキシド20mLに溶解した4−ニトロ−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼン(3.99g;21.8mmol)の溶液を滴下により加えた。生じた混合物を−78℃で3時間撹拌した。トリエチルアミン(60mL;426mmol)を15分かけてゆっくり加え、この混合物が室温まで温まるのを2時間待った。この混合物を冷水(300mL)で希釈して、塩化メチレンで抽出した。抽出液を1N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することにより、粗4−ニトロ−オルト−フェニレン−1,2−ジカルボキサルデヒドを得たが、これをフラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M、溶離液:35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4−ニトロ−1,2−ジカルボキサルデヒド2.5g(64%)を得たが、これはNMRにより純度約40%と概算された。ES−LRMS C8H4NO4(M+−1)の計算値 178、実測値 178。
【0096】
工程C:(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル(20mL)中の(S)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(0.708g;3.93mmol)と4−ニトロフタル酸ジカルボキサルデヒド(工程Bで調製;2.02g;3.95mmol)との混合物をアルゴン下で加熱還流した。追加量の(S)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(0.775g;4.30mmol)を2時間かけて少量ずつ加え、この混合物を一晩還流させておいた。次にこの混合物が室温に冷却してから、固体を濾過して、冷アセトニトリルで1回洗浄することにより、(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸を1:2.7の比でレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸と一緒に含む、ベージュ色の固体(0.511g)を得た。次に濾液を真空で濃縮して、残渣をアセトニトリルから再結晶することにより、第2クロップの生成物(1.01g)を得たが、これは(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸が更に濃縮されていると考えられた。この混合物は、ES−LRMSがC17H19N2O5(M+)の計算値 331、実測値 331であった。
【0097】
工程D:(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(レジオ異性体の約1:1混合物、工程Cで調製;301mg;0.91mmol)と2−アミノチアゾール(116mg;1.12mmol)とのBOPカップリングにより、クロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M、溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)後に、3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド131mg:EI−HRMS m/e C20H22N4O4S(M+)の計算値 414.1362、実測値 414.1362及びレジオ異性体の3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド121mg:EI−HRMS m/e C20H22N4O4S(M+)の計算値 414.1362、実測値 414.1368を得た。
【0098】
実施例12
12.1.(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド及び12.2.(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)プロピオンアミド
【0099】
【化18】
【0100】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(5,6−レジオ異性体の約1:1混合物、工程Cで調製;307mg;0.92mmol)と2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(360mg;2.04mmol)とのBOPカップリングにより、クロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M、溶離液:25%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド134mg:EI−HRMS m/e C20H21ClN4O4S(M+)の計算値 448.0972、実測値 448.0970及びレジオ異性体の(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド111mg:EI−HRMS m/e C20H21ClN4O4S(M+)の計算値 448.0972、実測値 448.0972を得た。
【0101】
実施例13
13.1.(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド及び13.2.(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0102】
【化19】
【0103】
工程A:3−フルオロ−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼン
アルゴン下で0℃に冷却したボラン・テトラヒドロフラン錯塩(テトラヒドロフラン/ジエチルエーテル中の1.5M溶液50mL)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン(40mL)中の3−フルオロフタル酸(4.51g;24.0mmol)の溶液を15分かけて滴下により加えた。添加終了時、混合物を0℃で2時間撹拌させておいた。この混合物が室温まで温まるのを待って、次に20時間還流した。混合物が室温まで冷却するのを待って、メタノール(30mL)でクエンチして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)にとって、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×125mL)で更に抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮することにより、3−フルオロ−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼン3.73g(99%)を白色の固体として得た:ES−LRMS C8H8FO2(M+−1)の計算値 155、実測値 155。
【0104】
工程B:3−フルオロフタル酸ジカルボキサルデヒド
窒素下−78℃の無水塩化メチレン(35mL)中の塩化オキサリル(2.80mL;31.5mmol)の撹拌溶液に、塩化メチレン(10mL)中のジメチルスルホキシド(4.6mL;64.7mmol)の溶液を滴下により加えた。この溶液を30分間撹拌し、次に1:1の塩化メチレン/ジメチルスルホキシド20mLに溶解した3−フルオロ−1,2−ジ−ヒドロキシメチルベンゼン(2.00g;12.8mmol)の溶液を滴下により加えた。生じた混合物を−78℃で2.5時間撹拌した。トリエチルアミン(35mL;248.6mmol)を15分かけてゆっくり加え、この混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に室温まで温まるのを4時間以上待った。この混合物を冷水(200mL)に注ぎ入れて、塩化メチレンで抽出した。抽出液を1N HCl、食塩水で洗浄し、次に乾燥(硫酸ナトリウム)して濃縮することにより、粗3−フルオロフタル酸ジカルボキサルデヒドを得たが、これは更に精製しなかった:ES−LRMS C8H4FO2(M+−1)の計算値 151、実測値 151。
【0105】
工程C:(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル(20mL)中の(S)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(0.565g;3.14mmol)と3−フルオロフタル酸ジカルボキサルデヒド(工程Bで調製;1.60g;3.16mmol)との混合物をアルゴン下で加熱還流した。追加量の(S)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(0.437g;2.43mmol)を7時間かけて少量ずつ加え、この混合物を72時間還流させておいた。この混合物が室温まで冷却するのを3時間待って、次に冷蔵庫に1時間貯蔵した。固体を濾過して、冷アセトニトリルで1回洗浄することにより、約1:1の比で(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸をレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸と一緒に含む、白色の固体(1.39g、77%)を得た:ES−LRMS C17H19FNO3(M+−1)の計算値 304、実測値 304。
【0106】
工程D:(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド及び(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)プロピオンアミド
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(レジオ異性体の約1:1混合物、工程Cで調製;501mg;1.64mmol)と2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(643mg;3.64mmol)とのBOPカップリングにより、順相HPLC(ウォーターズ・プレップ(Waters Prep.)500、塩化メチレンによるカラムの充填、溶離液:20%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド194mg:EI−HRMS m/e C20H21ClFN3O2S(M+)の計算値 421.1027、実測値 421.1024;及びレジオ異性体の(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド173mg:EI−HRMS m/e C20H21ClFN3O2S(M+)の計算値 421.1027、実測値 421.1031を得た。
【0107】
実施例14
3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド
【0108】
【化20】
【0109】
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と4−アミノピリミジン(108mg;1.14mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:50%酢酸エチル/ヘキサン)後に、3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド271mg(74%)を白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C21H24N4O2(M+)の計算値 364.1899、実測値 364.1893。
【0110】
実施例15
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド
【0111】
【化21】
【0112】
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と2−アミノピラジン(95mg;1.00mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:50%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド350mg(96%)を白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C21H24N4O2(M+)の計算値 364.1899、実測値 364.1908。
【0113】
実施例16
(S)−N−ベンゾオキサゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0114】
【化22】
【0115】
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;144mg;0.50mmol)と2−アミノベンゾオキサゾール(67mg;0.50mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:50%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−N−ベンゾオキサゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド161mg(96%)を白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C24H25N3O3(M+)の計算値 403.1896、実測値 403.1895。
【0116】
実施例17
3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0117】
【化23】
【0118】
工程A:3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル(30mL)中の2−アミノ−3−シクロペンチル−プロピオン酸(0.800g;5.09mmol)とフタル酸ジカルボキサルデヒド(0.684g;5.10mmol)との混合物を窒素下で3時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、固体を濾過し、冷アセトニトリル(5mL)で1回洗浄することにより、3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸1.16g(83%)を白色の固体として得た:EI−HRMS m/e C16H19NO3(M+)の計算値 273.1365、実測値 273.1374。
【0119】
工程B:3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(工程Aで調製;273mg;1.00mmol)と2−アミノチアゾール(100mg;1.00mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:40%酢酸エチル/ヘキサン)後に、3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド132mg(37%)を白色の固体として得た:ES−HRMS m/e C19H21N3O2SNa(M++Na+)の計算値 378.1247、実測値 378.1250。
【0120】
実施例18
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0121】
【化24】
【0122】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;277mg;1.01mmol)と2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(397mg;2.30mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M、溶離液:20%酢酸エチル/ヘキサン)後に、N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド290mg(74%)を明黄色の固体として得た:EI−HRMS m/e C19H21N3O2S(M+)の計算値 389.0965、実測値 389.0966。
【0123】
実施例19
3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0124】
【化25】
【0125】
工程A:シクロヘプタンメタノール
アルゴン下で0℃でボラン・テトラヒドロフラン錯塩(テトラヒドロフラン/エーテル中の1.5M溶液95mL)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン30mL中のシクロヘプタンカルボン酸(10.05g;69.3mmol)を加えた。2時間後、この混合物を、メタノールの注意深い添加によりクエンチして、混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルにとって、順に1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮することにより、シクロヘプタンメタノール9.19g(100%)を無色の油状物として得た。
【0126】
工程B:ヨウ化シクロヘプチルメチル
0℃に冷却した塩化メチレン(100mL)中のトリフェニルホスフィン(24.59g;92.8mmol)及びイミダゾール(6.40g;93.1mmol)の撹拌溶液に、ヨウ素(23.52g;92.7mmol)を10分かけて少量ずつ加えた。塩化メチレン(50mL)に溶解したシクロヘプタンメタノール(9.14g;71.3mmol)の溶液を次に5分かけて加えた。冷却浴をはずして、この混合物が室温まで温まるのを待ち、一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄して、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)に付して、ヨウ化シクロヘプチルメチル15.35g(93%)を油状物として得た。
【0127】
工程C:2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−3−シクロヘプチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下で−78℃でテトラヒドロフラン30mL中の(ベンズヒドリリデン−アミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(2.56g;8.68mmol)の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液(10.0mL;シクロヘキサン中の1.5M溶液)を滴下により加えた。30分後、テトラヒドロフラン20mL中のヨウ化シクロヘプチルメチル(工程Bで調製;3.48g;14.6mmol)の溶液を滴下により加え、この混合物が室温まで温まるのを待って18時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチした。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M;溶離液:5%酢酸エチル/ヘキサン)に付して、2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−3−シクロヘプチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル2.56g(73%)を淡黄色の油状物として得た。
【0128】
工程D:2−アミノ−3−シクロヘプチル−プロピオン酸
メタノール(5mL)中の2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−3−シクロヘプチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル(1.34g;3.31mmol)の溶液に、10N HCl溶液(15mL)を加え、この混合物を加熱還流した。15時間後、この混合物が室温まで冷却するのを待って、分液ロートに移し、酢酸エチルで洗浄した。次に水層を濃水酸化アンモニウム溶液で中和して、白色の固体を濾過して、空気乾燥することにより、2−アミノ−3−シクロヘプチル−プロピオン酸329mgを得た。
【0129】
工程E:3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル中のフタル酸ジカルボキサルデヒド(248mg;1.80mmol)及び2−アミノ−3−シクロヘプチル−プロピオン酸(318mg;1.72mmol)の溶液を18時間加熱還流した。次にこの混合物が室温まで冷却するのを待って、この混合物を冷蔵庫に3時間貯蔵した。固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄して、空気乾燥することにより、3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸424mg(82%)をベージュ色の固体として得た:EI−HRMS m/e C18H23NO3(M+)の計算値 301.1678、実測値 301.1668。
【0130】
工程F:3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(工程Eで調製;173mg;0.58mmol)と2−アミノチアゾール(97mg;0.94mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40S、溶離液:35%酢酸エチル/ヘキサン)後に、3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド217mg(99%)を白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C21H25N3O2S(M+)の計算値 383.1667、実測値 383.1660。
【0131】
実施例20
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0132】
【化26】
【0133】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(工程Eで調製;177mg;0.59mmol)と2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(168mg;0.95mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M、溶離液:20%酢酸エチル/ヘキサン)後に、N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド99mg(40%)をオフホワイト色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C21H24ClN3O2S(M+)の計算値 417.1278、実測値 417.1289。
【0134】
実施例21
3−シクロオクチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0135】
【化27】
【0136】
工程A:ヨウ化シクロオクチルメチル
室温で無水塩化メチレン(100mL)中のシクロオクチルメタノール(5.00g;35.2mmol)及びヨウ素(8.93g;35.2mmol)の撹拌溶液に、10分かけてトリフェニルホスフィン(9.23g;35.2mmol)を少量ずつ加えた。1時間後、この混合物を塩化メチレンで希釈し、水、続いて飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)に付して、ヨウ化シクロオクチルメチル5.35g(60%)を油状物として得た。
【0137】
工程B:2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−3−シクロオクチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル
アルゴン下で−78℃でテトラヒドロフラン60mL中の(ベンズヒドリリデン−アミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(3.00g;10.1mmol)の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液(11.5mL;シクロヘキサン中の1.5M溶液)を滴下により加えた。30分後、ヨウ化シクロヘプチルメチル(工程Aで調製;3.83g;15.2mmol)の溶液をシリンジを介して滴下により加え、この混合物が室温まで温まるのを待って18時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、真空でほとんどのテトラヒドロフランを除去した。この混合物を水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(溶離液:4%酢酸エチル/ヘキサン)に付して、2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−3−シクロオクチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル3.34g(79%)を淡黄色の油状物として得た。
【0138】
工程C:2−アミノ−3−シクロオクチル−プロピオン酸
メタノール(15mL)中の2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−3−シクロオクチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル(2.00g)の溶液に、10N HCl溶液(30mL)を加え、この混合物を加熱還流した。20時間後、この混合物が室温まで冷却するのを待って、水20mLで希釈し、分液ロートに移して酢酸エチルで洗浄した。次に水層を10N水酸化ナトリウム溶液で中和して、更に0℃に冷却した。この白色の固体を濾過して、空気乾燥することにより、2−アミノ−3−シクロオクチル−プロピオン酸590mgを得た。
【0139】
工程D:3−シクロオクチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル(20mL)中のフタル酸ジカルボキサルデヒド(349mg;2.60mmol)及び2−アミノ−3−シクロオクチル−プロピオン酸(500mg;2.51mmol)の溶液を3時間加熱還流した。次にこの混合物を熱濾過することにより、不溶性物質を除去し、次いで室温まで冷却するのを待って、更に0℃に冷却した。固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄して、空気乾燥することにより、3−シクロオクチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸480mg(62%)を白色の固体として得た:EI−HRMS m/e C19H25NO3(M+)の計算値 315.1834、実測値 315.1840。
【0140】
工程E:3−シクロオクチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、3−シクロオクチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(工程Dで調製;200mg;0.65mmol)と2−アミノチアゾール(70mg;0.70mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)後に、3−シクロオクチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド226mg(88%)を白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C22H27N3O2S(M+)の計算値 397.1824、実測値 397.1825。
【0141】
実施例22
(R)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0142】
【化28】
【0143】
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と2−アミノ−5−ブロモピリジン(173mg;1.00mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド243mg(55%)を白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C22H24BrN3O2(M+)の計算値 441.1052、実測値 441.1036。
【0144】
実施例23
23.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド及び23.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0145】
【化29】
【0146】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(499mg;1.63mmol、レジオ異性体の1:1混合物として)と2−アミノチアゾール(376mg;3.64mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M;溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド(221mg):EI−HRMS m/e C20H22FN3O2S(M+)の計算値 387.1417、実測値 387.1422;及び不純な(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドを得たが、これを更に放射状クロマトグラフィー(溶離液:35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、純粋な(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド48mgを白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C20H22FN3O2S(M+)の計算値 387.1417、実測値 387.1415。
【0147】
実施例24
(S)−3−シクロヘキシル−N−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0148】
【化30】
【0149】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と2−アミノイミダゾール(241mg;1.79mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M;溶離液:4%メタノール/塩化メチレン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−N−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド320mgを得て、次にこれを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより、純粋な物質209mgを得た:EI−HRMS m/e C20H24N4O2(M+)の計算値 352.1899、実測値 352.1895。
【0150】
実施例25
25.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド及び25.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド
【0151】
【化31】
【0152】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(331mg;1.08mmol、レジオ異性体の1:1混合物として)と2−アミノピラジン(232mg;2.41mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M;溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドを得たが、これを更に、40%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸〜100%アセトニトリルの勾配を用いてC18カラムで逆相HPLC(ライニン・ダイナマックス(Rainin Dynamax)SD−1装置)により精製して、純粋な(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド39mgを白色の泡状物として:EI−HRMS m/e C21H23FN4O2(M+)の計算値 382.1805、実測値 382.1794;及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド43mg:EI−HRMS m/e C21H23FN4O2(M+)の計算値 382.1805、実測値 382.1810を得た。
【0153】
実施例26
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
【0154】
【化32】
【0155】
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と2−アミノピリジン(94mg;1.00mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:45%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド186mgを白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C22H25N3O2(M+)の計算値 363.1947、実測値 363.1935。
【0156】
実施例27
(S)−N−3−シクロヘキシル−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0157】
【化33】
【0158】
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;150mg;0.52mmol)と2−アミノ−6−メチルピリミジン(57mg;0.52mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:65%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド109mgを白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C22H26N4O2(M+)の計算値 378.2056、実測値 378.2054。
【0159】
実施例28
28.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド及び28.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0160】
【化34】
【0161】
工程A:3−フルオロフタル酸、ジメチルエステル
塩酸を、無水メタノール中の3−フルオロフタル酸(2.00g;10.9mmol)の撹拌溶液に室温で2分間バブリングした。この混合物を温めて還流した。1時間還流後、濃硫酸1mLを加え、22時間還流を続けた。この混合物が室温まで冷却するのを待ち、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮することにより、3−フルオロフタル酸、ジメチルエステル1.70gを油状物として得た。
【0162】
工程B:3−チオメチルフタル酸
DMSO(20mL)中の3−フルオロフタル酸、ジメチルエステル(2.27g;10.7mmol)とナトリウムチオメトキシド(6.34g;85.9mmol)との混合物を50℃に加熱した。24時間後、砕氷を加え、生じた混合物を1N HClで酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出して、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物を、0%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸〜100%アセトニトリルの勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLC(ライニン・ダイナマックス(Rainin Dynamax)SD−1装置)により精製して、3−チオメチルフタル酸802mgを得た。
【0163】
工程C:3−チオメチル−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼン
アルゴン下で0℃に冷却したボラン・テトラヒドロフラン錯塩(テトラヒドロフラン/ジエチルエーテル中の1.5M溶液14.0mL)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン20mL中の3−チオメチルフタル酸(0.739g;3.48mmol)の溶液を加えた。添加終了時、この混合物を15時間還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、メタノール(20mL)でクエンチし、2時間還流して真空で濃縮した。残渣を1N HClと酢酸エチルとに分液した。水層を酢酸エチルで更に抽出して、合わせた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して真空で濃縮することにより、粗3−チオメチル−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼンを得たが、これをフラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M;溶離液:酢酸エチル/ヘキサンの25%〜50%勾配)で精製することにより、純粋な3−チオメチル−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼン454mgを得た。
【0164】
工程D:3−チオメチルフタル酸ジカルボキサルデヒド
無水塩化メチレン(5mL)中の塩化オキサリル(0.42mL;4.72mmol)の撹拌溶液にアルゴン下で−78℃で、塩化メチレン(2mL)中のジメチルスルホキシド(0.70mL;9.67mmol)の溶液を滴下により加えた。この溶液を10分間撹拌し、次に1:1の塩化メチレン/ジメチルスルホキシド3mLに溶解した3−チオメチル−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼン(0.415g;2.25mmol)の溶液を滴下により加えた。生じた混合物を−78℃で2時間撹拌した。トリエチルアミン(5.5mL;17.4mmol)を滴下により加え、次にこの混合物が室温まで徐々に温まるのを待って、20時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、層を分離した。抽出液を食塩水で洗浄し、次に乾燥(硫酸ナトリウム)して濃縮することにより、粗3−チオメチルフタル酸ジカルボキサルデヒドを得たが、これは更に精製しなかった。
【0165】
工程E:(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルチオ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
アセトニトリル(5mL)中の(S)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(0.125g;0.70mmol)と粗3−チオメチルフタル酸ジカルボキサルデヒド(工程Dで調製;0.250g;1.4mmol)との混合物をアルゴン下で18時間加熱還流した。この混合物が室温まで冷却するのを待って、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40S;溶離液:5%メタノール/塩化メチレン)により精製して、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルチオ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸260mgをレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルチオ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸と一緒に約1:1の比で得た。
【0166】
工程F:(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
ギ酸(4mL)中の(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルチオ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルチオ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(0.790g;2.37mmol;約1:1混合物)の溶液に0℃で、30%過酸化水素溶液(1.3mL;12.7mmol)を滴下により加えた。この混合物が室温まで温まるのを待って、19時間撹拌した。窒素流下でこの混合物を濃縮することにより、ギ酸を除去して、粗(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸0.901gを得た。
【0167】
工程G:(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(112mg;0.31mmol)と2−アミノチアゾール(54mg;0.52mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40M;溶離液:酢酸エチル/塩化メチレン:勾配15%〜50%酢酸エチル)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド51mg:EI−HRMS m/e C21H25N3O4S2(M+)の計算値 445.1130、実測値 445.1125;及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド39mgを得た:EI−HRMS m/e C21H25N3O4S2(M+)の計算値 447.1286、実測値 447.1280。
【0168】
実施例29
29.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド及び29.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド
【0169】
【化35】
【0170】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(200mg;0.55mmol)と2−アミノピラジン(88mg;0.91mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40S;溶離液:酢酸エチル/塩化メチレン、勾配20%〜60%)後に、粗混合物を得て、これは、10%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸〜90%アセトニトリルの勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLC(ライニン・ダイナマックス(Rainin Dynamax)SD−1装置)により精製して、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド21mg:EI−HRMS m/e C22H24N4O4SNa(M++Na+)の計算値 465.1567、実測値 465.1570;及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド13mgを得た:EI−HRMS m/e C22H24N4O4SNa(M++Na+)の計算値 465.1567、実測値 465.1568。
【0171】
実施例30
30.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド及び30.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド
【0172】
【化36】
【0173】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(200mg;0.55mmol)と4−アミノピリミジン(89mg;0.91mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40S;溶離液:酢酸エチル/塩化メチレン、勾配25%〜70%酢酸エチル)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド83mgを泡状物として:EI−HRMS m/e C22H24N4O4SNa(M++Na+)の計算値 465.1567、実測値 465.1568;及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド77mgを泡状物として得た:EI−HRMS m/e C22H26N4O4SNa(M++Na+)の計算値 465.1567、実測値 465.1572。
【0174】
実施例31
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
【0175】
【化37】
【0176】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と2−アミノ−5−メチルピリジン(143mg;1.32mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40S;溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド352mgを白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C23H27N3O2(M+)の計算値 377.2103、実測値 377.2107。
【0177】
実施例32
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−4−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
【0178】
【化38】
【0179】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と2−アミノ−4−メチルピリジン(143mg;1.32mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40S;溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−4−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド344mgを白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C23H27N3O2(M+)の計算値 377.2103、実測値 377.2106。
【0180】
実施例33
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−クロロ−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
【0181】
【化39】
【0182】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例1、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と2−アミノ−5−クロロピリジン(129mg;1.00mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:25%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−クロロ−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド160mgを白色の泡状物として得た:EI−HRMS m/e C22H24N3O2ClNa(M++Na+)の計算値 420.1449、実測値 420.1451。
【0183】
実施例34
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド
【0184】
【化40】
【0185】
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1、工程Aで調製;287mg;1.00mmol)と2−アミノピリジンN−オキシド(110mg;1.00mmol)とのBOPカップリングにより、フラッシュクロマトグラフィー(メルク(Merck)シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液:2%メタノール/酢酸エチル)後に、(S)−N−(ピリジン−N−オキシド−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド340mg(55%)をオフホワイト色の泡状物として得た。この生成物は、NMRによると純粋とは考えられなかったため、10%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸〜100%アセトニトリルの勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLC(ライニン・ダイナマックス(Rainin Dynamax)SD−1装置)により精製して、純粋な(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド188mgを得た:ES−LRMS m/e C22H25N3O3(M++H+)の計算値 380、実測値 380。
【0186】
実施例35
35.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド及び35.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
【0187】
【化41】
【0188】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(レジオ異性体の約1:1混合物、実施例13、工程Cで調製;501mg;1.64mmol)と2−アミノピリジン(643mg;3.64mmol)とのBOPカップリングにより、40%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸〜70%アセトニトリルの勾配を用いるC18カラムでの逆相HPLC(ライニン・ダイナマックス(Rainin Dynamax)SD−1装置)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド157mg:EI−HRMS m/e C22H24FN3O2Na(M++Na+)の計算値 404.1745、実測値 404.1748;及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド99mgを得た:EI−HRMS m/e C22H24FN3O2Na(M++Na+)の計算値 404.1745、実測値 404.1749。
【0189】
実施例36
36.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド及び36.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
【0190】
【化42】
【0191】
工程A:3−クロロ−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼン
3−クロロ−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼンは、実施例13、工程Aに記載された3−フルオロ−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼンの調製に使用された方法と同様に、3−クロロフタル酸のボラン還元を介して収率97%で調製した。3−クロロフタル酸は、Fertel, L.B.ら、J. Org. Chem. 1993, 58(1), 261-263の文献の手順により調製した。
【0192】
工程B:3−クロロフタル酸ジカルボキサルデヒド
3−クロロフタル酸ジカルボキサルデヒドは、実施例13、工程Bに記載された3−フルオロフタル酸ジカルボキサルデヒドの調製に使用された方法と同様に、3−クロロ−1,2−ジ−(ヒドロキシメチル)ベンゼン(工程Aで調製)の酸化を介して調製し、そしてこの粗生成物は、更に精製することなく次の工程に使用した。
【0193】
工程C:(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(約1:1混合物)は、実施例13、工程Cに記載された(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸の調製に使用された方法と同様に、(S)−(+)−α−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物と3−クロロフタル酸ジカルボキサルデヒド(工程Bで調製)との縮合により調製した。
【0194】
工程D:(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド及び(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(レジオ異性体の約1:1混合物、工程Cで調製;326mg;1.0mmol)と2−アミノチアゾール(231mg;2.23mmol)とのBOPカップリングにより、クロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40Mカラム;溶離液:酢酸エチル/ヘキサンの5%〜30%勾配)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド132mg:EI−HRMS m/e C20H22ClN3O2S(M++Na+)の計算値 426.1013、実測値 426.1016;及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド91mg:EI−HRMS m/e C20H22ClN3O2SNa(M++Na+)の計算値 426.1013、実測値 426.1017を得た。
【0195】
実施例37
37.1.(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド及び37.2.(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
【0196】
【化43】
【0197】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(レジオ異性体の約1:1混合物、実施例36、工程Cで調製;151mg;0.47mmol)と2−アミノ−5−クロロチアゾール塩酸塩(186mg;1.05mmol)とのBOPカップリングにより、クロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40Mカラム;溶離液:酢酸エチル/ヘキサンの5%〜20%勾配)後に、(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド67mg:EI−HRMS m/e C20H21Cl2N3O2S(M+)の計算値 437.0731、実測値 437.0727;及びレジオ異性体の(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド46mg:EI−HRMS m/e C20H21Cl2N3O2S(M++Na+)の計算値 437.0731、実測値 437.0726を得た。
【0198】
実施例38
38.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド及び38.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド
【0199】
【化44】
【0200】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(レジオ異性体の約1:1混合物、実施例36、工程Cで調製;201mg;0.62mmol)と2−アミノピリジン(132mg;1.39mmol)とのBOPカップリングにより、クロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40Sカラム;溶離液:30%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド107mg:EI−HRMS m/e C22H24ClN3O2(M+)の計算値 397.1557、実測値 397.1563;及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド46mg:EI−HRMS m/e C22H24ClN3O2(M+)の計算値 397.1557、実測値 397.1551を得た。
【0201】
実施例39
39.1.(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド及び39.2.(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド
【0202】
【化45】
【0203】
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドの調製(実施例9、工程Bに略述)に使用された方法と同様に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(レジオ異性体の約1:1混合物、実施例36、工程Cで調製;243mg;0.76mmol)と2−アミノピラジン(170mg;1.77mmol)とのBOPカップリングにより、クロマトグラフィー(バイオタージ(Biotage)40Mカラム;溶離液:20%酢酸エチル/ヘキサン)後に、(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド53mg:EI−HRMS m/e C21H23ClN4O2(M+)の計算値 398.1510、実測値 398.1520;及びレジオ異性体の(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド41mg:EI−HRMS m/e C21H23ClN4O2(M+)の計算値 398.1510、実測値 398.1507を得た。
【0204】
生物学的活性の実施例
実施例に記載された化合物を含む、本発明の全ての化合物は、生物学的活性の実施例Aの方法によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはグルコース代謝の流れを増大させ、それによってインスリン分泌を増大させる。したがって、式(I)の化合物は、インスリン分泌を増大させるのに有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
【0205】
生物学的活性の実施例A:インビトロのグルコキナーゼ活性
グルコキナーゼ検定:グルコキナーゼ(GK)は、カップリング酵素としてのロイコノストック・メゼンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)由来のグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH、0.75〜1k単位/mg;ベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim)、インディアナポリス、インディアナ州)によって、グルコース−6−リン酸の産生をNADHの生成に関連づけることにより検定した(スキーム2)。
【0206】
【化46】
【0207】
組換えヒト肝GK1は、グルタチオンS−トランスフェラーゼ融合タンパク質(GST−GK)〔Liangら、1995〕として大腸菌(E. coli)で発現させ、製造業者(アマーシャム・ファルマシア・バイオテク(Amersham Pharmacia Biotech)、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)が提供する手順を用いて、グルタチオン−セファロース4Bアフィニティーカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。予備試験では、未変性GK及びGST−GKの酵素的性質が本質的に同一であることが証明されている(Liangら、1995;Neetら、1990)。
【0208】
本検定は、120μLの最終インキュベーション容量でコスター(Costar)(ケンブリッジ、マサチューセッツ州)製の平底96ウェル組織培養プレートで25℃で行った。インキュベーション混合物は、以下を含むものとした:25mM Hepes緩衝液(pH7.1)、25mM KCl、5mM D−グルコース、1mM ATP、1.8mM NAD、2mM MgCl2、1μMソルビトール−6−リン酸、1mMジチオスレイトール、試験薬物又は10% DMSO、1.8単位/ml G6PDH、及びGK(以下を参照のこと)。全ての有機試薬は、純度>98%であり、シグマ化学(Sigma Chemical Co.)(セントルイス、ミズーリ州)製のD−グルコースとHepesを除いて、ベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim)製とした。試験化合物は、DMSOに溶解して、インキュベーション混合物からGST−GKを引いたものに12μlの容量で加えることにより、10%の最終DMSO濃度にした。この混合物を、スペクトラマックス(SPECTRAmax)250マイクロプレート分光光度計(モレキュラー・デバイス社(Molecular Devices Corporation)、サニーヴェール、カリフォルニア州)の温度制御チャンバーで10分間予備インキュベートすることにより、温度を平衡化させ、次いでGST−GK 20μlの添加により反応を開始させた。
【0209】
酵素の添加後、GK活性の尺度として、340nmの光学密度(OD)の上昇を10分間のインキュベーション時間にわたりモニターした。10% DMSOを含むが試験化合物を含まないウェルで、10分間のインキュベーション時間にわたって0.08〜0.1単位のOD340の上昇を得るのに充分なGST−GKを加えた。予備実験では、GK活性を5倍上昇させるアクチベーターの存在下でさえも、GK反応が、この試験時間にわたって線形であることを確認した。対照ウェルのGK活性を、試験GKアクチベーターを含むウェルの活性と比較して、GKの活性を50%上昇させるアクチベーターの濃度、即ち、SC1.5を算出した。
【0210】
合成実施例に記述された本発明の全ての化合物は、実施例9(36μMのSC1.5であった)を除いて、30μM未満のSC1.5であった。これらの結果は、GKアクチベーター活性を示している。
【0211】
生物学的活性の実施例Aに関する参考文献
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., 及びMatschinsky, F.M. 「若年発症型成人型糖尿病(MODY)関連グルコキナーゼ突然変異がこの酵素の基質相互作用及び安定性に及ぼす種々の影響」 Biochem. J. 309: 167-173, 1995。
Neet, K., Keenan, R.P., 及びTippett, P.S. 「モノマーのグルコキナーゼにおける緩慢転移動態の観察」 Biochemistry 29: 770-777, 1990。
【0212】
生物学的活性の実施例B:インビボ活性
グルコキナーゼアクチベーターのインビボスクリーニングプロトコール:C57BL/6Jマウスに、2時間の絶食後、50mg/kg体重でグルコキナーゼ(GK)アクチベーターをガバージュを介して経口投与した。血中グルコース測定は、6時間の投与後試験期間に5回行った。
【0213】
マウス(n=6)を秤量して、経口処置の前2時間絶食させた。GKアクチベーターは、ゲルシレ(Gelucire)ビヒクル中に6.76mg/mlに処方した(エタノール:ゲルシレ44/14:PEG400十分量、4:66:30 v/w/v)。マウスに、体重1グラム当たり処方7.5μl(50mg/kgの用量に等しい)を経口投与した。投与の直前に、マウス尾の小部分(〜1mm)を切り取って、分析用のヘパリン化毛細管中に血液15μLを回収することにより、投与前(ゼロ時点)血中グルコースの読みを取得した。GKアクチベーター投与後、同じ尾の創傷部から投与の1、2、4、及び6時間後に追加の血中グルコースの読みを得た。結果は、6匹のビヒクル処置マウスの平均血中グルコース値を6匹のGKアクチベーター処置マウスと6時間の試験期間にわたって比較することにより解釈した。化合物は、連続する2測定時点でビヒクルに比較して血中グルコースが統計的に有意な(p≦0.05)低下を示すときに活性と考えた。
【0214】
実施例1、18、22、23.1、25.1、26、14、15、31、33の化合物を試験したが、これらは、生物学的活性の実施例Bに記述された検定法により経口投与されると、優れたインビボのグルコキナーゼアクチベーター活性を有することが見い出された。
【0215】
実施例A
以下の成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる:
【0216】
【表1】
【0217】
実施例B
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる:
【0218】
【表2】
Claims (24)
- 式(I):
Aは、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されていてもよいか、又は低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ若しくはニトロで単置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、3〜9個の炭素原子を有するシクロアルキル又は2〜4個の炭素原子を有する低級アルキルであり;
R2は、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の5員又は6員ヘテロ芳香環であり(この5員又は6員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の2個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ、低級アルキル、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ、−(CH2)n−OR3、−(CH2)n−C(O)−OR3、−(CH2)n−C(O)−NH−R3、−C(O)C(O)−OR3、又は−(CH2)n−NHR3よりなる群から選択される置換基で単置換されている);
R3は、水素又は低級アルキルであり;そして
nは、0、1、2、3又は4である〕で示されるアミド、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはN−オキシドである化合物。 - 該化合物が、該アミド又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項1記載の化合物。
- Aが、非置換フェニルであるか、あるいは4位若しくは7位でフルオロ、低級アルキルスルホニル若しくは低級アルキルチオで、又は5位若しくは6位若しくは5位と6位でクロロで、又は5位若しくは6位でブロモ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニルである、請求項2記載の化合物。
- アミドが、示される不斉炭素でS立体配置をとる、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- Aが、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されていてもよいか、又は低級アルキルスルホニル若しくはニトロで単置換されていてもよいフェニルである、請求項1、2又は4のいずれか1項記載の化合物。
- Aが、非置換フェニル又はハロにより単置換されたフェニルである、請求項1、2又は4のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、3〜9個の炭素原子を有するシクロアルキルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の5員又は6員ヘテロ芳香環である(この5員又は6員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の2個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ又は低級アルキルよりなる群から選択される置換基で単置換されている)、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、チアゾリル、キノリニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルから選択されるヘテロ芳香環である(該ヘテロ芳香環は、場合によりハロ又は低級アルキルにより単置換されている)、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル又はピリジルから選択されるヘテロ芳香環である(該ヘテロ芳香環は、場合によりハロ又は低級アルキルにより単置換されている)、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル又はピリジルから選択される非置換ヘテロ芳香環、あるいはクロロにより置換されているチアゾリル、又はクロロ、ブロモ若しくは低級アルキルにより置換されているピリジルから選択される単置換ヘテロ芳香環である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- Aが、非置換フェニルであるか、あるいはハロで単置換若しくはジ置換されていてもよいか、又は低級アルキルスルホニル若しくはニトロで単置換されていてもよいフェニルであり;R1が、5〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;R2が、環炭素原子により、示されるアミノ基に結合している、非置換又は単置換の5員又は6員ヘテロ芳香環である(この5員又は6員ヘテロ芳香環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個のヘテロ原子は、窒素であって、これは結合環炭素原子に隣接しており、そしてこの環は、単環であるか、又はその環炭素の2個でフェニルと縮合しており、該単置換ヘテロ芳香環は、該結合炭素原子と隣接したもの以外の環炭素原子の位置で、ハロ又は低級アルキルよりなる群から選択される置換基で単置換されている)、請求項1記載の化合物。
- 以下:
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(R)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−クロロ−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−4−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド、
(S)−N−3−シクロヘキシル−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(R)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5,6−ジクロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(5−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(6−ニトロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−メチルスルホニル−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−N−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロヘプチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
3−シクロオクチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−N−ベンゾチアゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−N−ベンゾオキサゾール−2−イル−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−キノリン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド、及び
(S)−3−シクロヘキシル−2−(7−クロロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミドよりなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 以下:
3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリミジン−4−イル−プロピオンアミド、
N−(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−クロロ−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド、
(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−5−メチル−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド、及び
(R)−N−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミドよりなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
- 請求項16記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項1〜15のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤と合わせることを特徴とする方法。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物の使用。
- II型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物の使用。
- II型糖尿病の予防又は治療処置の方法であって、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする、方法。
- 請求項22記載の方法により製造される、化合物。
- 本明細書に定義される、発明。
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