JP2014513108A - イソインドリノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、H、F及びCF3:からなる群より選択され;
R2は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び−CH2−S−CH3:からなる群より選択され;
R3は、
であり;
R4は、H、Br及び−CH(OH)−CH2OH:からなる群より選択され;そして
R5は、−CH(OH)−CH2OH、−CH2−C(CH3)2−O−CH3、−CH2−CH2OH、−CH2−C(O)−O−C(CH3)3、−(CH2)2O−CH3、−CH2−COOH、−(CH2)2−COOH、−(CH2)2−C(O)−O−C(CH3)3、−(CH2)2−CH2OH、−(CH2)2−O−CH(CH3)2及び−CH3:からなる群より選択され;
そしてここで、
R3が、
である場合、
R1は、CF3であり;そして
R2は、イソプロピル、シクロペンチル及び−CH2−S−CH3:からなる群より選択され;そして
(2)R3が、
である場合、
R1は、H、F及びCF3:からなる群より選択され;そして
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピル:からなる群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に部分的に向けられる。
で示される化合物の、式(VIII):
H2N−R3 (VIII)
で示される化合物との反応[式中、R1、R2及びR3は、先に定義したとおりである]を含む、式(I)で示される化合物の調製のための方法に関する。
[式中、
R1は、H、F及びCF3:からなる群より選択され;
R2は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び−CH2−S−CH3:からなる群より選択され;
R3は、
であり;
R4は、H、Br及び−CH(OH)−CH2OH:からなる群より選択され;そして
R5は、−CH(OH)−CH2OH、−CH2−C(CH3)2−O−CH3、−CH2−CH2OH、−CH2−C(O)−O−C(CH3)3、−(CH2)2O−CH3、−CH2−COOH、−(CH2)2−COOH、−(CH2)2−C(O)−O−C(CH3)3、−(CH2)2−CH2OH、−(CH2)2−O−CH(CH3)2及び−CH3:からなる群より選択され;
そしてここで、
R3が、
である場合、
R1は、CF3であり;そして
R2は、イソプロピル、シクロペンチル及び−CH2−S−CH3:からなる群より選択され;そして
(2)R3が、
である場合、
R1は、H、F及びCF3:からなる群より選択され;そして
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピル:からなる群より選択される]で示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容しうる塩が提供される。
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−4−メチルスルファニル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチルアミド;
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸ピラジン−2−イルアミド;
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−アミド;
からなる群より選択される式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロヘキシル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロプロピル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸;
からなる群より選択される式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−4−メチルスルファニル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチルアミド;
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸ピラジン−2−イルアミド;
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−アミド;
からなる群より選択される式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
からなる群より選択される式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(S)−3−シクロヘキシル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロプロピル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
からなる群より選択される式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
からなる群より選択される式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸;
からなる群より選択される式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
で示される化合物と、式(VIII)、H2N−R3で示される化合物との反応[式中、R1、R2及びR3は、先に定義したとおりである]を含む、式(I)で示される化合物の調製のための方法である。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
メタノール(20mL)中の2−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸(Apollo、1g、4.90mmol)の溶液に、濃硫酸(0.5mL)を加え、そして得られた混合物を、一晩加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、そして水(25mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)で希釈した。この混合物を、酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を、濾過し、そして蒸発させて、2−メチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(0.95g、4.35mmol、89%)を得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.35 (t, J=7.85 Hz, 1H), 7.72 - 8.01 (m, 2H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
エタノール(100mL)中の1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−3−ニトロ−1H−ピラゾール(米国特許出願公開第20080021032号、実施例67のようにして調製した、6.34g、23.36mmol)の溶液を、濃塩酸(12滴)で処理し、そして室温で1時間撹拌した。この後、別の部分の濃塩酸を加え(12滴)、そしてそれを、室温で一晩撹拌した。この後、この反応混合物を、真空下で濃縮し、そして次にアセトニトリルと共沸させた。次に、この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル60、230〜400メッシュ、80% 酢酸エチル/ヘキサン)、2−(3−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−エタノール(2.36g、94%)を白色の固体として得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.31 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 5.49 Hz, 2H)。
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル
塩化メチレン(4mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(4滴)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(100mg、0.29mmol、実施例1のようにして調製した)の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液(2.0M、150μL、0.30mmol)で処理し、そして室温で15分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン(4mL)に溶解し、そして次に、室温で、塩化メチレン(3mL)中の(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(米国特許出願公開第20080021032号、実施例3のようにして調製した、86mg、0.44mmol)及び2,6−ルチジン(100μL、0.87mmol)の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を、メタノールの添加によってクエンチし、そして次に塩化メチレンで希釈した。次に、有機層を、シリカゲル(2.0g)と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、SIM内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(40Sシリカゲルカラム、25% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(151mg、100%)を白色の泡状物として得た:HR-ES(+) m/e C26H31N4O4F3[M+H]+の計算値 521.2370, 実測値 521.2368; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 7.03, 8.52 Hz, 1H), 4.70 - 4.81 (m, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 3H), 1.10 - 2.25 (m, 20H)。
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸
室温で、テトラヒドロフラン:水(1:1、10mL)中の{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル(133mg、0.26mmol、実施例3のようにして調製した)及び水酸化リチウム一水和物(22mg、0.52mmol)の混合物を、2時間撹拌した。次に、反応混合物を、真空下で濃縮して、そして1N 塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸(118mg、98%)を白色の泡状物として得た:HR-ES(+) m/e C22H23N4O4F3[M+H]+の計算値 465.1744, 実測値 465.1744; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 13.00 Hz, 2H), 7.69 - 7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.95 - 5.12 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (d, J = 17.90 Hz, 1H), 1.09 - 2.11 (m, 11H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5滴)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(100mg、0.29mmol、実施例1のようにして調製した)の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液(2.0M、200μL、0.40mmol)で処理し、そして室温で15分間撹拌した。この後、次に、反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン(5mL)に溶解し、そして次に、室温で塩化メチレン(3mL)中の(R)−3−(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−プロパン−1,2−ジオール(米国特許出願公開第20080021032号、実施例35のようにして調製した、70mg、0.45mmol)及び2,6−ルチジン(250μL)の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、メタノールの添加によりクエンチし、そして次に塩化メチレンで希釈した。次に、有機層を、1N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、シリカゲル(2.0g)と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、SIM内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(40Sシリカゲルカラム、100% 酢酸エチル〜10% メタノール/酢酸エチル)を介して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(98mg、69%)を白色の泡状物として得た:[α]29 D = +12.0°, (c=0.15, メタノール); HR-ES(+) m/e C23H27N4O4F3[M+H]+の計算値 481.2057, 実測値 481.2055; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.99 - 5.11 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 4.67 - 4.76 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 3.84, 13.85 Hz, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 1.05 - 2.13 (m, 11H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5滴)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(100mg、0.29mmol、実施例1のようにして調製した)の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液(2.0M、200μL、0.40mmol)で処理し、そして室温で15分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン(5mL)に溶解し、そして次に、室温で、塩化メチレン(3mL)中の(S)−3−(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−プロパン−1,2−ジオール(米国特許出願公開第20080021032号、実施例34のようにして調製した、70mg、0.45mmol)及び2,6−ルチジン(250μL)の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、メタノールの添加によってクエンチし、そして次に、塩化メチレンで希釈した。次に、有機層を、1N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、シリカゲル(2.0g)と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、SIM内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(40Sシリカゲルカラム、100% 酢酸エチル〜5% メタノール/酢酸エチル)を介して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(99mg、69%)を白色の泡状物として得た:[α]28 D = -12.0°, (c=0.15, メタノール); HR-ES(+) m/e C23H27N4O4F3[M+H]+の計算値 481.2057, 実測値 481.2057; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.98 - 5.11 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 4.05, 13.64 Hz, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.24 - 3.30 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 1.06 - 1.95 (m, 10H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
0℃に冷却した塩化メチレン(5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(50mg、0.15mmol、実施例1のようにして調製した)の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液(2.0M、88μL、0.18mmol)で処理し、そして0℃で10分間撹拌した。この後、反応混合物を、室温に温め、そして次にさらに25分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン(2mL)に溶かし、そして0℃に冷却した塩化メチレン(5mL)中の1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(米国特許出願公開第20080021032号、実施例94のようにして調製した、37mg、0.22mmol)及び2,6−ルチジン(32μL、0.29mmol)の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして16時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、そして次に、塩化メチレンで抽出した(3×15mL)。次に、有機層を、1N 塩酸水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲルカラム、50% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(51mg、71%)を白色の泡状物として得た:[α]32 D = -41.1°, (c=0.09, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C25H31N4O3F3[M+H]+の計算値 493.2421, 実測値 493.2419; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 7.68 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 4.97 - 5.17 (m, 2H), 4.71 (d, J = 18.41 Hz, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 2H), 3.06 - 3.22 (m, 3H), 0.93 - 2.16 (m, 17H)。
(S)−3−シクロヘキシル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
アセトニトリル(120mL)中の(S)−(+)−a−アミノシクロヘキサンプロピオン酸水和物(5.00g、29.2mmol)及びフタル酸ジカルボキシアルデヒド(4.21g、31.3mmol)の混合物を、窒素下で20時間還流した。この混合物を、室温に冷やし、そしてさらに0℃に冷却した。この固体を濾別し、そして冷アセトニトリル(50mL)で一度洗浄して、(S)−3−シクロヘキシル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸を白色の固体として得た(6.54g、78%):EI-HRMS m/e C17H21NO3 (M+)の計算値 287.1521, 実測値 287.1521。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
アセトニトリル中のベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(1.9g、14mmol)及び(S)−2−アミノ−3−シクロペンチル−プロピオン酸(2.0g、13mmol)の溶液を、17時間加熱還流した。この溶液を、4℃に3時間冷却し、その間に沈殿物が生じた。この混合物を濾過し、そして固体を、冷アセトニトリルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(3.0g、86%)を白色の固体として得た:LR-ES(+) m/e C16H19NO3 [M+H]+の計算値 274.15, 実測値 274.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 2.29 (m, 11H), 4.23 - 5.12 (m, 3H), 7.20 - 7.99 (m, 4H), 13.00 (s, 1H)。
(S)−3−シクロプロピル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
アセトニトリル(15mL)中のベンゼン−1,2−ジカルバルデヒド(340mg、2.55mmol)及び(S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロピオン酸(300mg、2.32mmol)の溶液を、18時間加熱還流した。この溶液を冷却し、濃縮し、そして残留物を、塩化メチレン(50mL)に再溶解した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。層を分離し、そして水相を、塩酸(3N)で酸性化し(pH=2)、塩化メチレンで抽出した(2×50mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、(S)−3−シクロプロピル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(170mg、30%)を黄色の固体として得た:LR-ES(+) m/e C14H15NO3[M+H]+の計算値 246.29, 実測値 246.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.24 - 7.94 (m, 4H), 4.83 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 2.16 (m, 1H), 1.54 - 1.79 (m, 1H), 0.65 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 0.29 - 0.48 (m, 2H), -0.01 - 0.19 (m, 2H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(5mL)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例9のようにして調製した、94mg、0.35mmol)及び1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(米国特許出願公開第20080021032号、実施例101のようにして調製した、70mg、0.41mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムへキサフルオロホスファート(Chemimpex、0.18g、0.41mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.0mmol)を滴下し、そして得られた溶液を、室温で4時間撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、1N 塩酸溶液(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー(Analogix、SF4-12gカラム、50% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(110mg、75%)をオフホワイトの固体として得た:[α]31 D = -50.6°, (c= 0.36, クロロホルム); HR-ES(+) m/e C24H32N4O3[M+H]+の計算値 425.2547, 実測値 425.2547;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 2.18 (m, 17H), 3.40 - 5.25 (m, 8H), 6.39 (d, J=2.11 Hz, 1H), 7.26 - 7.91 (m, 5H), 10.86 (s, 1H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(8mL)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例9のようにして調製した、80mg、0.29mmol)及び3−(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−プロパン−1−オール(米国特許出願公開第20080021032号、実施例23のようにして調製した、49mg、0.35mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムへキサフルオロホスファート(Chemimpex、0.15g、0.35mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.88mmol)を滴下し、そして得られた溶液を、室温で4時間撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、1N 塩酸溶液(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー(Analogix、SF4-12gカラム、50〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(28mg、24%)をオフホワイトの固体として得た:HR-ES(+) m/e C22H28N4O3[M+H]+の計算値 397.2234, 実測値 397.2233; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 2.34 (m, 7H), 4.04 (t, J=6.79 Hz, 3H), 4.37 - 5.28 (m, 6H), 6.39 (s, 2H), 7.31 - 7.90 (m, 8H), 10.86 (s, 2H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(5mL)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1のようにして調製した、71mg、0.21mmol)及び1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(米国特許出願公開第20080021032号、実施例72のようにして調製した、32mg、0.23mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムへキサフルオロホスファート(Chemimpex、0.11g、0.25mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.62mmol)を滴下し、そして得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、1N 塩酸溶液(15mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー(Analogix、SF4-12gカラム、50〜80% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(42mg、43%)をオフホワイトの固体として得た:HR-ES(+) m/e C23H27N4O3F3[M+H]+の計算値 465.2108, 実測値 465.2107; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 2.18 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 3.51 - 4.28 (m, 4H), 4.60 - 5.34 (m, 3H), 6.40 (d, J=1.81 Hz, 1H), 7.41 - 8.28 (m, 5H), 10.93 (s, 1 H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(10mL)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例9のようにして調製した、0.1g、0.37mmol)及び1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(米国特許出願公開第20080021032号、実施例94のようにして調製した、0.065g、0.38mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムへキサフルオロホスファート(0.19g、0.44mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.10mmol)を加え、そして得られた溶液を、室温で19時間撹拌した。この溶液を、塩化メチレンで希釈し、1N 塩酸溶液(15mL)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー(Analogix、SF15-40gカラム、50%〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(0.063g、0.21mmol、41%)をオフホワイトの固体として得た;[α]29 D = -47.5° (c=0.28, クロロホルム); HR-ES(+) m/e C24H32N4O3[M+Na]+の計算値 447.2366, 実測値 447.2368; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.88 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 6.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 - 2.10 (m, 11H)。
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド
0℃に冷却した塩化メチレン(10mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1のようにして調製した、160mg、0.47mmol)の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液(2.0M、281μL、0.56mmol)で処理し、そして0℃で15分間撹拌した。この後、反応混合物を、室温に温め、そして次にさらに30分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、容量 約1mLまで真空下で濃縮し、そして追加量の塩化メチレン(3mL)を加えた。この調製した酸クロリドの溶液の半分(2mL、0.23mmol)を、0℃に冷却した塩化メチレン(5mL)中のピラジン−2−イルアミン(33mg、0.35mmol)及び2,6−ルチジン(52μL、0.47mmol)の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そして16時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、そして次に塩化メチレンで抽出した(3×10mL)。次に、有機層を、1N 塩酸水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、25〜75% 酢酸エチル/ヘキサン、そして次に4gシリカゲルカラム、40〜60% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド(39mg、40%)を白色の泡状物として得た:[α]28 D = -65.0° (c=0.10, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C21H21N4O2F3[M+H]+の計算値 419.1690, 実測値 416.1688; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.34 - 8.49 (m, 2H), 8.02 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 7.67 - 7.84 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 4.98, 10.41 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 18.41 Hz, 1H), 4.67 - 4.85 (m, 1H), 1.02 - 2.21 (m, 11H)。
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(4mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(4滴)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1のようにして調製した、100mg、0.29mmol)の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液(2.0M、150μL、0.30mmol)で処理し、そして室温で15分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン(4mL)に溶解し、そして次に、室温で、塩化メチレン(3mL)中の5−ブロモ−ピラジン−2−イルアミン(76mg、0.44mmol)及び2,6−ルチジン(100μL、0.87mmol)の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。得られた反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、メタノールの添加によってクエンチし、そして次に、塩化メチレンで希釈し、そして有機層を、1N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、濾過し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Biotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(40Sシリカゲルカラム、25% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(74mg、51%)を白色の泡状物として得た:HR-ES(+) m/e C21H20N4O2F3Br [M+H]+の計算値 497.0795, 実測値 497.0796; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.07 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.88, 10.44 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.90, 10.66 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 18.33 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 1.04 - 2.19 (m, 11H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(10mL)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1のようにして調製した、160mg、0.47mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)で処理し、そして0℃に冷却した。次に、それを、塩化オキサリルの溶液(塩化メチレン中2.0M、281μL、0.56mmol)で処理し、そして0℃で15分間撹拌し、そして次に、室温に温め、そして30分間撹拌した。この後、反応混合物を、約1mLまで真空下で濃縮し、そして次に、塩化メチレンを加えた(3mL)。得られた容量の半分(インサイチュー生成された酸クロリド 約2mL、約0.235mmol)を、0℃で、塩化メチレン(5mL)中の1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(米国特許出願公開第20080021032号、実施例101のようにして調製した、60mg、0.35mmol)及び2,6−ルチジン(52μL、0.47mmol)を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして一晩16時間撹拌した。この後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した(3×10mL)。次に、有機層を合わせ、そして1N 塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Analogix Intelliflash 280クロマトグラフィーシステム(4gシリカゲルカラム、45〜55% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(89mg、77%)を白色の泡状物として得た: HR-ES(+) m/e C25H31N4O3F3[M+H]+の計算値 493.2421, 実測値 493.2422; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 7.89 - 8.19 (m, 2H), 7.68 - 7.83 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 4.91 - 5.25 (m, 2H), 4.71 (d, J =18.41 Hz, 1H), 4.10 (t, J =5.28 Hz, 2H), 3.57 - 3.79 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.15, 12.15 Hz, 1H), 0.89 - 2.17 (m, 17H)。
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド
室温で、メタノール(135mL)中の3−フルオロ−2−メチル−安息香酸(Aldrich、10.2g、66.17mmol)の溶液を、三フッ化ホウ素エーテラート(15mL)で処理し、そして室温で撹拌した。次に、反応混合物を、真空下で濃縮して、メタノールを除去し、そして次にジエチルエーテル(約300mL)を加えた。この溶液を、分液漏斗に移し、そして水(200mL)及び5% 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、pH>7.5にした。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、3−フルオロ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(9.74g、87%)を明橙色の油状物として得て、これを精製せずに使用した。
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル
塩化メチレン(4mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(4滴)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1のようにして調製した、100mg、0.29mmol)の溶液を、塩化メチレン中の塩化オキサリルの溶液(2.0M、150μL、0.30mmol)で処理し、そして室温で15分間撹拌した。この後、次に反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、塩化メチレン(4mL)に溶解し、そして次に、室温で塩化メチレン(3mL)中の3−(3−アミノ−ピラゾール−1−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(米国特許出願公開第20080021032号、実施例8のようにして調製した、92mg、0.44mmol)及び2,6−ルチジン(100μL、0.87mmol)の混合物を含有する別個の反応フラスコに滴下した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、メタノールの添加によってクエンチし、そして次に塩化メチレンで希釈し、そして次に、1N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして次に、濾液を、シリカゲル(2.0g)と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、SIM内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(40Sシリカゲルカラム、25% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(145mg、94%)を白色の泡状物として得た:HR-ES(+) m/e C27H33N4O4F3[M+H]+の計算値 535.2527, 実測値 535.2526; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 12.79 Hz, 2H), 7.71 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.96 - 5.14 (m, 2H), 4.71 (d, J =18.33 Hz, 1H), 4.19 (t, J =6.50 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.61 Hz, 2H), 0.77 - 2.09 (m, 20H)。
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
室温で、塩化メチレン(3mL)中の3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(実施例19のようにして調製した、130mg、0.24mmol)の混合物を、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理し、そして室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を、クロロホルム(3mL)で希釈し、そして半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸(66mg、58%)を白色の半固体として得た:HR-ES(+) m/e C23H25N4O4F3[M+H]+の計算値 479.1901, 実測値 479.1901; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 15.13 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.97 - 5.11 (m, 2H), 4.70 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 1.05 - 2.09 (m, 11H)。
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
塩化メチレン(10mL)中の(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオン酸(実施例1のようにして調製した、125mg、0.37mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)で処理し、そして0℃に冷却した。次に、それを、塩化オキサリルの溶液(塩化メチレン中2.0M、220μL、0.44mmol)で処理し、そして0℃で10分間撹拌し、そして次に室温に温め、そして30分間撹拌した。この後、反応混合物を、約1mLまで真空下で濃縮して、そして次に、それを、0℃で、塩化メチレン(10mL)中の5−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン(国際公開公報第2004052869号、実施例54のようにして調製した、107mg、0.55mmol)及び2,6−ルチジン(81μL、0.73mmol)を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして一晩16時間撹拌した。この後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、そして塩化メチレン(3×10mL)で抽出した。次に、有機層を合わせ、そして1N 塩酸水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、真空下で濃縮した。この粗物質を、Analogix Intelliflash 280クロマトグラフィーシステム(12gシリカゲルカラム、15〜40% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製して、(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド(78mg、41%)を白色の泡状物として得た:[α]27 D = -18.0° (c=0.15, 塩化メチレン); HR-ES(+) m/e C26H29N4O4F3[M+Na]+の計算値 541.2033, 実測値 541.2030; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.21 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.21 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 5.12 - 5.29 (m, 2H), 5.05 (d, J =17.81 Hz, 1H), 4.76 (d, J =18.11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J =6.64, 8.45 Hz, 1H), 3.93 (dd, J =6.64, 8.45 Hz, 1H), 1.04 - 2.20 (m, 17H)。
(S)−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−4−メチルスルファニル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチルアミド
アセトニトリル(5mL)及びトリエチルアミン(280μL、2mmol)中の(S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−酪酸メチルエステル塩酸塩(Aldrich、199mg、1mmol)及び2−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(実施例1のようにして調製した、297mg、1mmol)の混合物を、マイクロ波反応容器内に置き、そして密閉した。次に、反応混合物を、マイクロ波反応器内に置き、そして115℃で15分間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、そしてシリカゲル(2g)と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、SIM内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(40Sシリカゲルカラム、25% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−4−メチルスルファニル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−酪酸メチルエステル(137mg、40%)を無色の粘性油状物として得た:HR-ES(+) m/e C15H16NO3SF3[M+H]+の計算値 348.0876, 実測値 348.0874; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 4.69, 10.44 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 17.47 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.47 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.38 - 2.62 (m, 3H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.13 (s, 3H)。
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸ピラジン−2−イルアミド
アセトニトリル(5mL)及びトリエチルアミン(420μL、3.0mmol)中の(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩(Aldrich、273mg、1.5mmol)及び2−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(実施例1のようにして調製した、445mg、1.5mmol)の混合物を、マイクロ波反応容器内に置き、そして密閉した。次に、反応混合物を、マイクロ波反応器内に置き、そして115℃で15分間加熱した。この後、反応混合物を冷却し、そしてシリカゲル(2g)と共に真空下で濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、SIM内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(40Sシリカゲルカラム、20% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸メチルエステル(275mg、56%)を無色の粘性油状物として得た。
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−アミド
室温で、塩化メチレン(5mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5滴)中の(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸(実施例23のようにして調製した、79mg、0.25mmol)の溶液を、塩化オキサリルの溶液(塩化メチレン中2.0M、150μL、0.30mmol)で処理し、そして15分間撹拌した。この後、反応混合物を、真空下で濃縮し、そして次に塩化メチレン(5mL)で希釈し、そして室温で、塩化メチレン(2.5mL)中の5−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−ピラジン−2−イルアミン(国際公開公報2004052869号、実施例54のようにして調製した、98mg、0.50mmol)、2,6−ルチジン(100μL、0.50mmol)の溶液を含有するフラスコに加えた。次に、反応混合物を、室温で2時間の間、撹拌した。この後、反応混合物を、メタノールで処理し、そして次に塩化メチレンで希釈した。次に、反応混合物を、分液漏斗に移し、そして1N 塩酸水溶液で洗浄した。次に、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、この乾燥剤を除去し、そして濾液を、シリカゲル(2g)と共に濃縮した。吸収された物質を含むシリカゲルを、SIM内に置き、そしてBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー(40Sシリカゲルカラム、40% 酢酸エチル/ヘキサン)を介して精製して、(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸[5−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−ピラジン−2−イル]−アミド(54mg、44%)を無色の粘性固体として得た:HR-ES(+) m/e C24H27N4O4F3[M+H]+の計算値 493.2057, 実測値 493.2059; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.37 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.50 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 6.93, 8.84 Hz, 1H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 6.82, 8.52 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.29, 8.42 Hz, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 1.53 - 1.69 (m, 1H), 1.44 - 1.52 (m, 6H), 0.97 - 1.07 (m, 6H)。
インビトロ・グルコキナーゼ活性
実施例において記載された化合物を含む、式Iで示される化合物は、本実施例の手順によって、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見出された。このように、それらは、グルコース代謝の流れを増加させ、それはインスリン分泌の増加を引き起こす。したがって、式Iで示される化合物は、インスリン分泌を増加させるのに有用なグルコキナーゼ活性化剤である。
インビボ・グルコキナーゼ活性
痩せたマウスにおけるグルコキナーゼ活性化剤インビボ・スクリーン・プロトコール:2時間の絶食期間に続いて、痩せたC57BL/6Jマウスに、胃管栄養法を介してグルコキナーゼ(GK)活性化剤を経口投与した。研究の間に、血中ブドウ糖測定を、様々な時間(例えば、経口胃管栄養法後、0、1、2、4及び8時間)に行った。
Claims (23)
- 式(I):
[式中、
R1は、H、F及びCF3からなる群より選択され;
R2は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び−CH2−S−CH3からなる群より選択され;
R3は、
であり;
R4は、H、Br及び−CH(OH)−CH2OHからなる群より選択され;そして
R5は、−CH(OH)−CH2OH、−CH2−C(CH3)2−O−CH3、−CH2−CH2OH、−CH2−C(O)−O−C(CH3)3、−(CH2)2O−CH3、−CH2−COOH、−(CH2)2−COOH、−(CH2)2−C(O)−O−C(CH3)3、−(CH2)2−CH2OH、−(CH2)2−O−CH(CH3)2及び−CH3からなる群より選択され;
そしてここで、
(1)R3が、
である場合、
R1は、CF3であり;そして
R2は、イソプロピル、シクロペンチル及び−CH2−S−CH3からなる群より選択され;そして
(2)R3が、
である場合、
R1は、H、F及びCF3からなる群より選択され;そして
R2は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピルからなる群より選択される]で示される化合物又は前記化合物の薬学的に活性な塩。 - 以下:
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−4−メチルスルファニル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチルアミド;
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸ピラジン−2−イルアミド;
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−アミド
からなる群より選択される、請求項1又は2記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 以下:
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロヘキシル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロプロピル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項1又は4記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - R1がCF3である、請求項1、2又は4のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−4−メチルスルファニル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチルアミド;
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸ピラジン−2−イルアミド;
(S)−4−メチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−アミド
からなる群より選択される、請求項1又は6記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - R2がシクロペンチルである、請求項1、2、4又は6のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項1又は8記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - R1がHである、請求項1、4又は8のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が、以下:
(S)−3−シクロヘキシル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロプロピル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−イソプロポキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−メトキシ−2−メチル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
からなる群より選択される、請求項1又は10記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 化合物が、以下:
(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−ピラジン−2−イル−プロピオンアミド;
(S)−N−(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[5−((S)−1,2−ジヒドロキシ−エチル)−ピラジン−2−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項1、2、6又は8のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 化合物が、以下:
(S)−3−シクロペンチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸tert−ブチルエステル;
{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−酢酸;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
(S)−3−シクロペンチル−N−[1−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミド;
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3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[(S)−3−シクロペンチル−2−(1−オキソ−4−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオニルアミノ]−ピラゾール−1−イル}−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項1、4、6又は8のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 代謝疾患又は障害の処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 代謝疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 代謝疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 治療有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を患者に投与することを含む、グルコキナーゼを活性化するための方法。
- 代謝疾患又は障害の治療又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む、方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 代謝疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項1記載の化合物。
- 請求項21記載の方法に従って調製される、請求項1記載の化合物。
- 先に記載の発明。
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