KR20140047046A

KR20140047046A - 아이소인돌리논 유도체

Info

Publication number: KR20140047046A
Application number: KR1020137032052A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 조셉 버텔; 로버트 프랜시스 케스터; 루샤 오제코브스키
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2011-05-03
Filing date: 2012-04-30
Publication date: 2014-04-21
Also published as: US20130296339A1; BR112013027982A2; US8470866B2; JP6023176B2; JP2014513108A; US8697705B2; HK1191331A1; CN103502242B; WO2012150202A1; US20120283271A1; RU2013152140A; CA2832390A1; EP2705033A1; CN103502242A; MX338438B; MX2013011732A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물을 질환 및 장애의 치료 및 예방에 사용하는 방법에 관한 것이다.

(I)
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 대사성 질환 및 장애, 예컨대 제II형 당뇨병을 비롯한 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한 글루코키나아제 활성화제이다.

Description

아이소인돌리논 유도체{ISOINDOLINONE DERIVATIVES}

본 발명은 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 글루코키나아제 활성화제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.

헥소키나아제 IV로도 불리는, 글루코키나아제(GK)는 포유류 중에서 발견되는 네 가지 헥소키나아제 중 하나이다. 헥소키나아제는 글루코스의 물질대사의 첫번째 단계, 즉, 글루코스의 글루코스-6-포스페이트로의 전환을 촉진시킨다. GK는 전신 글루코스 항상성에서 중요한 역할을 갖는 것으로 확인되었다. 이와 같이, GK의 활성화는 잠재적으로 중요한 치료적 개입점을 나타내고, 소 분자 GK 활성화제는 대사성 질환 및 장애, 예를 들어, 제II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 있어 상당한 잠재성을 갖는다.

본 발명은 부분적으로 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다:

(I)

상기 식에서,

R₁은 H, F, 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 -CH₂-S-CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃는

이고;

R₄는 H, Br, 및 -CH(OH)-CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 -CH(OH)-CH₂OH, -CH₂-C(CH₃)₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂OH, -CH₂-C(O)-O-C(CH₃)₃, -(CH₂)₂O-CH₃, -CH₂-COOH, -(CH₂)₂-COOH, -(CH₂)₂-C(O)-O-C(CH₃)₃, -(CH₂)₂-CH₂OH, -(CH₂)₂-O-CH(CH₃)₂, 및 -CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

이때,

(1) R₃가

인 경우, R₁은 CF₃이고; R₂는 아이소프로필, 사이클로펜틸, 및 -CH₂-S-CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(2) R₃가

인 경우, R₁은 H, F, 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₂은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 화합물은 대사성 질환 및 장애, 예를 들어 제II형 당뇨병을 비롯한 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 글루코키나아제 활성화제로서 유용하다.

본 발명은 또한 하기 화학식 (VII)의 화합물과 하기 화학식 (VIII)의 화합물의 반응을 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:

(VII)

H₂N-R₃ (VIII)

상기 식에서, R₁, R₂, 및 R₃ 는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물을 제조하기 위해 상술된 방법에 따라 제조된, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료-효과적 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코키나아제를 활성화하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료-효과적 양을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태를 기술하기 위한 목적이지, 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 기술된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 본원에서는 바람직한 방법, 장치 및 물질이 기술된다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속한 당업계 숙련된 기술자들이 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 이하에서는 적합한 방법 및 물질을 기술한다.

본원에서 언급한 모든 출원, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌들은 본원에 전체로서 참조로 인용한다.

본 발명에서 사용된 명명법은, 달리 기재되지 않는한, IUPAC의 체계적인 명명법에 기초한다.

본원의 구조식에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방형 원자가는, 달리 기재되지 않는 한, 수소의 존재를 나타낸다.

본원에 기술된 정의는 논의되는 상기 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나는지와 관계없이 적용된다. 본원에 기술된 정의가 첨부되어 화학적으로 관련된 조합, 예를 들어 "헤테로사이클로알킬-아릴", "할로알킬-헤테로아릴", "아릴-알킬-헤테로사이클로알킬", 또는 "알콕시-알킬"을 형성할 수 있는 것도 고려될 수 있다. 상기 조합의 마지막 구성원은, 역순의 조합의 다른 구성원에 의해 치환된 라디칼이다.

용어 "치환된"은 명시된 기가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 임의의 기가 다수의 치환체를 갖고, 다양한 가능한 치환체가 제공되는 경우, 그 치환체는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요가 없다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 아무런 치환체도 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 명시된 기가 가능한 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 것을 의미한다. 치환체의 수를 지정하는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환체 내지 최대로 가능한 치환체 수, 즉 하나의 수소 내지 모든 수소가 치환체에 의해 치환됨을 의미한다.

용어 "본 발명의 화합물"은, 화학식 I의 화합물 및 이의 입체 이성질체(stereoisomers), 호변 이성질체(tautomers), 용매화물, 및 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 나타낸다.

본 발명의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 생체내에서 본 발명의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체도 본 발명의 범위 내에 든다.

용어 "프로드러그(prodrug)"는, 바람직한 약물 효과를 제공하기 위해 화합물의 약리적으로 활성인 형태로 투여된 후 예컨대 개체에 의해 생리학적인 유체 또는 효소에 의해 생체 내에서 대사화되는 화합물의 형태 또는 유도체를 나타낸다. 프로드러그는 예컨대 문헌["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs and Drug Delivery systems, pp. 497-558]에 기술되어 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염 모두를 포함한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산(예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 탄산, 인산) 및 지방족, 고리형지방족, 방향족, 방향성 지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실릭, 및 설포닉 군으로부터 선택된 유기산(예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스팔산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산)으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기와 함께 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 허용가능한 무기 염기의 예로 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민과 같은 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 알지닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드랍아민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.

용어 "용매화물"은 결정 격자에 혼입된, 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 갖는 결정 형태를 의미한다. 혼입된 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 혼입된 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알콜화물이다.

본원에 묘사된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자가 존재할 경우에만 달라지는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 교체되거나, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C- 농축된 탄소에 의해 교체된 것도 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 협약은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 광학적으로 활성인 화합물을 기술하는 과정에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는, 이의 키랄 중심 주위의 분자의 절대적인 배열을 나타내는데 사용된다. 키랄 중심에 부착되는 치환체는 문헌 [Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511)]에 따라 정렬되는 것으로 고려된다. 접두사 D 및 L, 또는 (+) 및 (-)은 화합물에 의한 면편광된 광의 회전 표시를 지정하는데 사용되고, (-) 또는 L은 화합물이 좌선성임을 지칭한다. (+) 또는 D로 표시된 화합물은 우선성이다.

용어 "입체 이성질체"는 동일한 분자 연결성 및 결합 다중도를 갖지만, 이의 원자들의 공간 배열이 다른 화합물을 의미한다.

용어 "키랄 중심"은 4개의 서로 다른 치환체에 결합된 탄소 원자를 의미한다. 용어 "키랄"은 거울 상과의 비대칭 능력을 나타내고, 용어 "아키랄"은 이의 거울 상과 대칭인 양태를 나타낸다. 키랄 분자는 광학적으로 활성, 즉, 면-편광 광된 광의 면을 회전시키는 능력을 갖는다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체 이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 키랄 중심이 화학적 구조에 존재하는 경우, 키랄 중심과 연관된 모든 입체이성질체가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 서로에게 비대칭 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 의미한다.

용어 "부분입체 이성질체(diastereomer)"는 두 개 이상의 키랄성 중심을 갖고 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대, 융점, 비점, 분광 특성, 및 반응성을 갖는다.

용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 광학적 활성이 없는 두 거울상 이성질성 종의 등몰 혼합물을 나타낸다.

용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의, 1가 선형 또는 분지형 포화 하이드로탄소 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸을 나타낸다.

용어 "활성 약학 성분" (또는 "API")은, 특정 생물학적 활성을 갖는, 약학 조성물 중의 화합물을 의미한다.

용어 "약학적으로-허용가능한"은, 일반적으로 안전하고 무독성이고, 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않으며, 수의학적으로 뿐만 아니라 인간 약학용으로도 허용가능한 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 물질의 특성을 의미한다.

용어 "약학적으로-허용가능한 부형제"는, 치료 활성이 없고, 예컨대 약학적 제품을 정형화하는데 사용되는 무독성인 임의의 성분, 예컨대 붕해제(disintegrator), 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 장력 조절제(tonicity agent), 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 의미한다.

용어 "약학 조성물"(또는 "조성물")은, 이를 필요로 하는 포유류, 예컨대 인간에게 투여하기 위한, 활성 약학 성분의 치료 효과적 양과 약학적으로 허용가능한-부형제를 포함하는 혼합물 또는 용액을 의미한다.

용어 "동결 건조(lyophilization)" 및 이의 변형(예컨대, "동결 건조된")은, 물질을 동결시킨 후 승화 및/또는 증발을 통해 생물적 또는 화학적 반응을 지지하지 않는 정도까지 물의 농도를 줄이는 방법을 의미한다.

본 발명의 조성물과 관련된 용어 "재구성된 조성물(reconstituted composition)"은, 재구성 매질의 첨가에 의해 재용해된 동결건조된 조성물을 의미한다. 재구성 매질은, 주입을 위한 물(WFI), 주입을 위한 멸균수(BWFI), 염화 나트륨 용액(예컨대 0.9% (w/v) NaCl), 글루코스 용액 (예컨대 5% 글루코스), 계면활성제 함유 용액 (예컨대 0.01% 폴리소르베이트 20) 또는 pH-완충 용액 (예컨대 포스페이트-완충 용액)을 포함한다.

용어 "멸균(sterile)"은 조성물 또는 부형제가 미생물적으로 10^-6 미만으로 오염될 확률을 갖는 것을 의미한다.

용어 "완충제"는 약학적 제제의 pH를 안정화하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 적절한 완충제는 당업계에 널리 공지되어있고, 문헌에서 찾을 수 있다. 특정 약학적으로 허용가능한 완충제는 히스티딘-완충제, 아르기닌-완충제, 시트레이트-완충제, 석시네이트-완충제, 아세테이트-완충제 및 포스페이트-완충제를 포함한다. 사용된 완충제와는 독립적으로, pH는 당업계에 공지된 산 또는 염기, 예컨대 염산, 아세트산, 인산, 황산 및 시트르산, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨으로 조정될 수 있다.

용어 "장력(tonicity)"은 반투과성 막에 의해 분리된 두 용액의 삼투압의 척도를 의미한다. 삼투압은 반투과성 막을 통과하는 물의 내측 흐름을 막기 위해 용액에 가해져야 하는 압력이다. 삼투압 및 장력은 오직 막을 지나갈 수 없는 용질이 삼투압을 형성하기 때문에 이에 의해서만 영향을 받는다. 막을 자유롭게 통과할 수 있는 용질은 막의 양쪽에서 항상 동일한 농도이기 때문에 장력에 영향을 주지 않는다.

일반적으로 장력은 통상 인간 혈청의 삼투압 대비 용액의 삼투압에 관한 것이다. 조성물은 저장성(hypotonic), 등장성(isotonic) 또는 고장성(hypertonic)일 수 있다. 등장성 조성물은 액체이거나 고체 형태(예컨대 동결건조된 형태)로부터 재구성된 액체이고, 비교되는 몇몇 다른 용액과 동일한 장력을 갖는 용액, 예컨대 생리염 용액 및 혈청을 의미한다.

용어 "계면활성제(surfactant)"는 교반 및 전단 같은 기계적 응력에 대항하여 단백질 조성물을 보호하는데 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 예는 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터(브리즈(Brij)), 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에터(트리톤-X(Triton-X)) 또는 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 포함한다.

용어 "폴록사머(poloxamer)"는, 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO)의 두 개의 친수성 쇄에 의해 연결된, 중앙 폴리(프로필렌 옥사이드) (PPO)의 소수성 쇄로 구성된 비이온성 삼중블록 공중합체를 의미하고, 이때 각각의 PPO 또는 PEO 쇄는 상이한 분자량을 가질 수 있다. 폴록사머는 또한 상표명 플루로닉스(Pluronics)로 공지되어 있다. 특정 폴록사머는, PPO 쇄가 1800 g/mol의 분자량 및 80% (w/w)의 PEO 함량을 갖는 폴록사머인 폴록사머 188이다.

용어 "폴리소르베이트(polysorbate)"는 보통 에틸렌 옥사이드와 공중합된 소르비톨 및 이의 무수물의 올리에이트 에스터를 의미한다. 특정 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20(폴리(에틸렌 옥사이드) (20) 소르비탄 모노라우레이트, 트윈(Tween) 20) 또는 폴리소르베이트 80(폴리(에틸렌 옥사이드) (80) 소르비탄 모노라우레이트, 트윈 80)이다.

용어 "산화방지제(antioxidant)"는 활성 약학적 성분의 산화를 방지하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 산화방지제는 아스코르브산, 글루타티온, 시스테인, 메티오닌, 시트르산, EDTA를 포함한다.

용어 "장력 조절제(tonicity agent)"는 조성물의 장력을 조절하는데 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 적절한 장력 조절제는 아미노산 및 당을 포함한다. 특정 장력 조절제는 트레할로오스, 수크로오스 또는 아르기닌이다.

용어 "당(sugar)"은 단당류 또는 올리고당을 의미한다. 단당류는 단순 당 및 이의 유도체, 예컨대 아미노당을 비롯한, 산에 의해 가수분해 되지 않는 단량체성 탄수화물을 의미한다. 단당류의 예로 글루코스, 프룩토오스, 갈락토오스, 만노스, 소르보스, 리보오스, 데옥시리보오스, 뉴라민산을 들 수 있다. 올리고당은 가지 또는 쇄에서 글리코사이드 결합을 통해 연결된 단당류 단위 하나 초과로 이루어진 탄수화물이다. 올리고당 내의 단당류 단위는 동일하거나 상이할 수 있다. 단당류 단위 수에 따라서 올리고당류는 다이-, 트라이-, 테트라- 펜타- 등의 당류이다. 다당류와는 대조적으로 단당류 및 올리고당류는 수용성이다. 올리고당류의 예로 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스 및 라피노오스를 들 수 있다.

용어 질환 상태의 "치료"는 하기를 포함한다: (1) 질환 상태를 예방하는 것, 즉, 질환 상태에 노출되거나 예비노출되었을 수는 있지만 질환 상태의 증상을 아직 겪거나 나타내지 않은 개체에서 질환의 임상적 증상을 발전시키지 않도록 하는 것, (2) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 억제하는 것, 또는 (3) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적이거나 영구적인 퇴보를 유발시키는 것.

용어 "치료 효과적 양"은 개체에게 투여한 경우, (i) 본원에 기술된 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 본원에 기술된 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 상기 치료 효과적 양은 화합물, 치료할 질환 상태, 치료할 질환의 심각도, 개체의 나이 및 상대적인 건강, 투여의 경로 및 형태, 참여하는 의학 또는 수의학 의사의 판단, 및 다른 요소들에 따라 다양할 수 있다.

용어 "개체"는 척추동물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 척추동물은 포유류이다. 척추 동물은 인간, 인간외의 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원, 및 원숭이 종, 목축 동물 예컨대 소, 말, 양, 염소, 및 돼지, 가축 예컨대 토끼, 개, 및 고양이, 설치류를 비롯한 실험 동물, 예컨대 래트, 마우스, 및 기니피그를 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유류는 인간이다. 용어 "개체"는 특정 나이 또는 성별을 나타내지 않는다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염이 제공된다:

(I)

상기 식에서,

R₁은 H, F, 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃는

이고;

이때,

(1) R₃가

(2) R₃가

화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예컨대 라세미체의 재용해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피 (카이랄 흡착제 또는 용리제에 의한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 형태를 모두 포함한다.

화학식 I의 화합물에서, 별표(*)는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 라세미체로 존재하거나 또는 R 또는 S 구조로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물은 S 구조로 존재한다.

하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 R₃가

인 화학식 (I)의 화합물이다.

하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:

(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드;

(S)-N-(5-브로모-피라진-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르아미드;

(S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 피라진-2-일아미드;

(S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 [5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-아미드; 및

이들의 약학적으로 허용가능한 염.

하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 R₃가

인 화학식 (I)의 화합물이다.

(S)-3-사이클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 3급-부틸 에스터;

{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로헥실-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로프로필-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;

(S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;

3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 3급-부틸 에스터;

3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산; 및

이들의 약학적으로 허용가능한 염.

하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 R₁이 CF₃인 화학식 (I)의 화합물이다.

3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산;

이들의 약학적으로 허용가능한 염.

하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 R₂가 사이클로펜틸인 화학식 (I)의 화합물이다.

(S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드; 및

이들의 약학적으로 허용가능한 염.

하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 R₁이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.

(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드; 및

이들의 약학적으로 허용가능한 염.

하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 R₁이 CF₃이고 R₂가 사이클로펜틸이고 R₃가

인 화학식 (I)의 화합물이다.

이들의 약학적으로 허용가능한 염.

인 화학식 (I)의 화합물이다.

이들의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 치료적 활성 물질, 예를 들어, 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명은 추가로 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적-효과적인 양을 이를 필요로하는 이에게 투여하는 것을 포함하는, 대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하루에 약 1mg 내지 약 1000 mg, 특히 하루에 약 1mg 내지 약 500mg의 범위 내의 투여량으로 투여된다.

본 발명의 방법의 실시에 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 통상적인 허용가능한 방법 중 임의의 방법을 통해 단독으로 또는 조합되어 투여된다. 따라서, 상기 화합물 또는 조성물은 정제 및 현탁액을 포함하는 고체, 액체 또는 기체 투여 제형으로 경구(예를 들어, 협측 강), 설하, 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들어, 좌약 또는 세척제에 의해), 경피(예를 들어, 피부 천공) 또는 흡입(예를 들어, 에어로졸에 의해) 투여될 수 있다. 투여는 연속 요법으로 단일 단위 투여분 형태로 또는 원하는 경우 단일 투여 요법으로 수행될 수 있다. 또한, 약학 조성물은 친유성 염, 예컨대, 파모산과 함께 오일 유화액 또는 분산액의 형태일 수 있거나 또는 경피 또는 근육내 투여를 위한 생분해성 지속-방출 조성물의 형태일 수 있다.

본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체로 구성된 약학적 조성물을 제공한다.

상기 조성물의 제조에 유용한 약학적으로 허용가능한 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 좌약제, 산제, 장용피 또는 다른 보호된 제제(예를 들어, 이온-교환 수지 상에의 결합 또는 액체-단백질 소포체 내로의 패키징), 지속-방출 제제, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태일 수 있다. 상기 담체는 석유계, 동물성, 식물성 또는 합성 오일을 비롯한 다양한 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광물유, 참깨유 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 생리수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 바람직한 액체 담체, 특히 (혈액과의 등장성을 나타내는 경우) 주사 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여용 제제는 고체 활성 성분을 물에 용해시켜 수용액을 제조하고 상기 수용액을 멸균시켜 제조한 활성 성분의 멸균 수용액을 포함한다. 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 탈크, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화 나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 상기 조성물은 통상적인 약학적 부형제, 예컨대, 방부제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등을 포함할 수 있다. 적절한 약학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 어떠한 경우에든, 수용자에게 적절히 투여되기에 적절한 투여 형태를 제조하기 위해, 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 하기 일반적인 반응식에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물(이때, R₁ 이 F 이거나 CF₃임)은 메탄올 중의 염산으로 환류 처리되어 화학식 III의 화합물을 생성한다. 화학식 III의 화합물은, 이후 80℃에서 벤조일 퍼옥사이드 촉매와 함께 탄소 테트라클로라이드 중의 N-브로모석신이미드로 처리되어 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 이후 110℃에서 마이크로파 반응기에서 화학식 V의 화합물 및 아세토나이트릴 중의 트라이에틸아민으로 처리되어 화학식 VI의 화합물을 제공할 수 있다. 달리, 화학식 IV의 화합물은 메탄올 중의 암모니아로 처리되어 화학식 IX의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 테트라하이드로퓨란 중의 나트륨 하이드라이드로 처리된 후, 화학식 X의 화합물로 처리되어 화학식 VI의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 물/테트라하이드로퓨란 중의 리튬 하이드록사이드를 이용하여 비누화되어 화학식 VII의 화합물(이때, R₁이 F 이거나 CF₃임)을 제공할 수 있다. 달리, 화학식 VII의 화합물(이때, R₁이 H임)은, 프탈릭 다이카복시알데하이드 (XI)를 화학식 XII의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 VII의 화합물은, 다이메틸포름아미드 촉매량과 다이클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드로 처리된 후, 실온에서 2,6-루티딘과 다이클로로메탄 중의 화학식 VIII로 처리되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 달리, 화학식 VII의 화합물은, 다이클로로메탄 중의 화학식 VIII의 화합물과 함께 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로 처리되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로 시작하여 일반적인 합성 기술 및 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 제조할 수 있다.

화학식 II의 화합물(2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조산 및 2-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산)은 상업적으로 이용가능하다(오크우드(Oakwood), 알파(Alfa), 아폴로(Apollo)). 화학식 V의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나(알드리치(Aldrich), 시그마(Sigma), 알파(Alfa), 바켐(Bachem), 케밈펙스(Chemimpex)) 또는 표준 조건을 사용하여 상응하는 아미노 산 또는 보호된 아미노 산 유도체로부터 제조될 수 있다. 아미노 산 (XII)은 구입하거나(알드리치, 시그마, 알파, 바켐, 케밈펙스) 또는 다양한 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 X의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나(알드리치, 팔츠&바우어(Pfaltz & Bauer)), 아크팜(ArkPharm)) 또는 표준 조건을 이용하여 상응하는 메틸 에스터를 브롬화시킴으로써 제조될 수 있다. 상응하는 메틸 에스터는 상업적으로 이용가능하거나(알드리치, 팔츠&바우어, 아크팜), 또는 표준 조건을 이용하여 상응하는 산으로부터 제조될 수 있다. 프탈릭 다이카복시알데하이드 (XI)는 상업적으로 이용가능하다(시그마, 알드리치). 화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나(매트릭스(Matrix), 알파, 오크우드), US 20080021032 또는 WO2004052869에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

일반적인 반응식

본 발명의 하나의 실시양태에서, 상술된 화학식 (VII)의 화합물과 상술된 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시킴을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다. R₁, R₂, 및 R₃는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 실시양태는 하기 화학식 (VII)의 화합물과 하기 화학식 (VIII)의 화합물의 반응을 포함하는 화학식 (I)에 따르는 화합물의 제조 방법이다.

(VII)

H₂N-R₃ (VIII)

상기 식에서, R₁, R₂, 및 R₃ 는 상기 정의된 바와 같다.

또한, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

실시예

본 발명은 하기 실시예를 참조하면 더욱 충분히 이해될 것이다. 하지만 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

화학 실험: 모든 비수성 반응은, 달리 지시하지 않는 한, 실온에서, 아르곤 또는 질소 분위기하에서 수행하였다. 달리 기술되지 않는 한, 모든 반응제 및 무수물 용매는 추가의 정제 또는 증류 없이 상업적으로 수득하여 사용하였다. 분석 박막 크로마토그래피 (TLC)는 EMD 케미칼스(Chemicals) 실리카겔 60 F254로 예비코팅된 플레이트(0.25 mm) 상에서 수행하였다. 화합물을 UV 광을 이용하여 가시화하고/하거나 p-애니스알데하이드, 요오드, 또는 포스포몰리브덴산 또는 KMnO₄ 용액으로 스테이닝한 후 가열하였다. 분석용 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 LC-MS 분석은 하기의 두 장비 및 조건을 이용하여 수행하였다.

방법 1: 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) HP-1090 펌프 및 215 nm로 설정된 HP-1090 PDA 검출기(마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) II 질량 분광기로 수행되는 MS 검출 및 전기분무 이온화 (ESI)를 이용함); 크로메가본드(Chromegabond) WR C18 3 ㎛, 120 Å, 3.2 x 30 mm 컬럼; 용매 A, H₂O-0.02% TFA; 용매 B, MeCN-0.02% TFA; 유속 2 mL/분; 출발 2% B, 최종 98% B, 4 분 간 선형 구배.

방법 2: 워터스(waters) 2795 펌프 및 214 nm로 설정된 워터스 2996 포토다이오드 어레이 검출기(워터스 ZQ 질량 분광기(ESI)로 수행되는 MS 검출을 이용함); 에픽 폴라 (Epic Polar) 친수성 3 ㎛, 120 Å, 3.2 x 30 mm 컬럼; 용매 A, H₂O-0.03% HCO₂H; 용매 B, MeCN-0.03% HCO₂H; 유속 2 mL/분; 출발 10% B, 최종 100% B, 3 분 간 선형 구배(1 분 남음).

달리 기재하지 않는 한, 화합물은 하기 방법 중 하나를 이용해 정제하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 EM 사이언스(Science) 실리카겔 60 (32-63 ㎛의 입자 크기, 60 Å) 또는 바이오티지(Biotage), ISCO 또는 아나로직스(Analogix)로부터의 상업적으로 이용가능한 실리카겔 컬럼 카트리지로 수행하였다. 제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피 (RP HPLC)를 하기 시스템 중 하나를 이용하여 수행하였다: (A) 워터스 델타 프렙 4000 펌프 / 조절기, 215 nm로 설정된 486 검출기, 및 LKB 울트로락(Ultrorac) 분획 수집기; 또는 (B) 사이엑스(Sciex) LC/MS 시스템 및 150 EX 단일 쿼드 질량 분광기, 시마쥬(Shimadzu) LC 시스템, LEAP 자동주사기, 및 길슨(Gilson) 분획 수집기.

샘플을 아세토나이트릴 / 20 mM 수성 암모늄 아세테이트, 또는 아세토나이트릴 / 물 / TFA 의 혼합물에 용해시키고, 퍼슈트(Pursuit) C-18 20 x 100 mm 컬럼에 가하고, 10%-90% B의 선형 구배로 20 ml/분으로 용리하였다(이때, (A): 20 mM 수성 암모늄 아세테이트 (pH 7.0) 및 (B): 아세토나이트릴, 또는 (A): 물과 0.05% TFA 및 (B): 아세토나이트릴과 0.05% TFA). 통합된 분획을 감압하에서 농축시키고 동결건조하여 원하는 화합물을 제공하였다. ¹H NMR 스펙트라를, 베리안 머큐리(Varian Mercury) 300 MHz 또는 베리안 이노바(Varian Inova) 400 MHz 분광기를 사용하여 기록하였다. NMR 데이터에 대한 모든 피크 목록은 ACD 랩스(Labs) 1D NMR 프로세서 버전 12.0를 사용하여 발생시켰다. 화학적 이동은 DMSO-d5 (2.49 ppm) 또는 CHCl₃ (7.26 ppm)에 대한 ppm(δ) 이다. 고-분해능 질량 스펙트라(HRMS)는 4.7 T 자석(ES)을 갖는 브루커 에이펙스(Bruker Apex) II FTICR 질량 분광기 또는 마이크로매스 오토스펙(AutoSpec) (EI) 질량 분광기 상에서 기록되었다. 슈미트&핸쉬(Schmidt & Haensch) 전기 편광계 상에서 광학 회전을 측정하였다. 파장은 나트륨 D 라인인 589.45 nm으로 설정되었다. 온도는 주변 실온이었다. 최종 화합물과 중간체는 MDL ISIS 드로우(Draw) 어플리케이션에서 오토 놈(Auto Nom) 2000 특징부를 사용하여 명명하였다.

실시예 1

( S )-3- 사이클로펜틸 - N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메탄올 (20 mL) 중의 2-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 (아폴로(Apollo), 1 g, 4.90 mmol)의 용액에 농축된 황산 (0.5 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 가열하여 밤새 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, 물(25 mL)과 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 유기상을 합치고, 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 2-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 (0.95 g, 4.35 mmol, 89%)를 제공하였다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.35 (t, J=7.85 Hz, 1H), 7.72 - 8.01 (m, 2H).

벤젠 (10 mL) 중의 2-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 (0.95 g, 4.35 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (0.77g, 4.33g) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.052 g, 0.21 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 다이에틸 에터로 세척하고, 여과액을 1 N 나트륨 티오설페이트 용액 (10 mL), 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 잔여물을 자동 플래시 크로마토그래피 (아나로직스, SF25-80g 컬럼, 5->10% 에틸 아세테이트/헥산 구배)를 통해 정제시키고, 2-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 (1.04 g, 3.50 mmol, 81%)를 황백색의 고체로서 수득하였다; ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ ppm 3.72 - 4.16 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 7.47 - 8.32 (m, 3H).

(S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-프로피온산 (케민펙스(Chemimpex), 1.0 g, 6.36 mmol), 메탄올 (15 mL) 및 농축된 염산 (2 mL)을 반응 플라스크에 넣고, 65℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 이후 물 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 이후, pH가 7 내지 9가 될 때까지 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 처리하였다. 이후 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켜 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스터 (796 mg, 73%)를 투명한 무색의 오일로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₉H₁₇NO₂에 대한 계산치: [M+H]⁺172.1332, 실측치: 172.1332; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.60 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 6.04, 7.85 Hz, 1H), 1.34 - 1.96 (m, 9H), 0.92 - 1.14 (m, 2H).

2-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 (695 mg, 2.34 mmol), (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스터 (400 mg, 2.34 mmol), 트라이에틸아민 (358 μL, 2.57 mmol), 및 아세토나이트릴 (20 mL)의 혼합물을 82℃에서 7 시간 동안 가열시켰다. 조 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 처리하고, 이후 진공농축시켜 아세토나이트릴을 제거하였다. 이후 잔여 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켰다. 잔여물을 이후 자동 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카겔 컬럼, 10-40% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터 (675 mg, 81%)를 맑은 무색의 오일로서 수득하였다: [α]²⁵ _D = -16.0°, (c=0.15, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₁₈H₂₀NO₃F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺356.1468, 실측치: 356.1466; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.02 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.71 - 7.89 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 4.08, 10.41 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 0.94 - 2.21 (m, 11H).

테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터 (350 mg, 0.98 mmol) 용액을 실온에서 물 (5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (82 mg, 1.96 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 1 N 수성 염산 용액으로 pH = 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켜 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (293 mg, 88%)을 무색의 오일로서 수득하였다: [α]²⁸ _D = -5.3°, (c=0.19, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₁₇H₁₈NO₃F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺342.1312, 실측치: 342.1310; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.13 (br. s., 1H), 8.02 (t, J = 8.15 Hz, 2H), 7.68 - 7.85 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 4.23, 11.17 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 1.02 - 2.20 (m, 11H).

메틸렌 클로라이드 (2.9 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.03 mL, 0.34 mmol)로 처리한 후, N,N-다이메틸포름아미드 (5 방울)로 처리하였다. 수득된 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이후에, 용액을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반시켰다. 반응물을 이후 진공농축시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 5 mL) 중에 재-현탁시키고, 이후 진공농축시켰다. 잔여물을 이후 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 (매트릭스, 30 mg, 1.05 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.05 mL, 0.47 mmol)의 예비-냉각된 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후, 반응물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석시키고, 1N 수성 염산 용액 (2 x 100 mL), 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (2 x 100 mL) 및 물 (1 x 100 mL)로 세척시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (50-75% 에틸 아세테이트/헥산)로 (S)-3-사이클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (94 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다; ES⁺-HRMS m/e C₂₁H₂₃N₄O₂F₃ (M+H)⁺ 에 대한 계산치: 421.1846, 실측치: 421.1844. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.87 (s, 1H), 8.01 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.81 (m, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.02 - 5.15 (m, 1H), 5.03 (d, J=18.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J=18.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 0.98 - 2.12 (m, 11H).

실시예 2

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-(2- 하이드록시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

에탄올 (100 mL) 중의 1-[2-(3급-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-에틸]-3-나이트로-1H-피라졸 (US 20080021032 실시예 67에서 제조됨, 6.34 g, 23.36 mmol)의 용액을 농축된 염산(12 방울)으로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후, 또 다른 부분의 농축된 염산(12 방울)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 이후 아세토나이트릴로 공비증류하였다. 조물질을 이후 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400 메쉬, 80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(3-나이트로-피라졸-1-일)-에탄올 (2.36 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.00 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.31 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 5.49 Hz, 2H).

에탄올 (40 mL) 중의 2-(3-나이트로-피라졸-1-일)-에탄올 (3.46 g, 22.02 mmol) 용액을 파르 쉐이커(Parr shaker) 용기에 넣고, 탄소 상의 10% 팔라듐(350 mg)으로 처리하였다. 용기를 이후 파르 쉐이커에 넣고, 수소로 50 psi로 충전시켜서 1시간 동안 흔들게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 에탄올로 세척하였다. 여과액을 이후 진공농축시키고, 아세토나이트릴 및 이후 클로로포름으로 공비혼합하여 2-(3-아미노-피라졸-1-일)-에탄올 (3.02 g, 정량 초과)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ δ ppm 7.26 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (q, J = 5.74 Hz, 2H).

0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (1 방울) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (50 mg, 0.15 mmol, 실시예 1에 따라 제조됨)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0 M, 88μL, 0.18 mmol) 으로 처리하고, 0℃에서 10 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이후 또 추가의 25 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL)에 취하고, 0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 2-(3-아미노-피라졸-1-일)-에탄올 (28 mg, 0.22 mmol) 및 2,6-루티딘 (32 μL, 0.29 mmol)의 혼합물을 포함하는 별도의 반응 플라스크에 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 이후 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 이후 메틸렌 클로라이드 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 이후 1N 수성 염산 용액 (10 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (4 g 실리카겔 컬럼, 60-95% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (57 mg, 86%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: [α]²⁹ _D = -28.5°, (c=0.26, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₂₂H₂₅N₄O₃F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 451.1952, 실측치: 451.1950; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.91 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.50 Hz, 2H), 7.69 - 7.81 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 4.97 - 5.13 (m, 2H), 4.85 (t, J = 5.29 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.67 Hz, 2H), 0.99 - 2.12 (m, 11H).

실시예 3

{3-[(S)-3- 사이클로펜틸 -2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피오닐아미노 ]- 피라졸 -1-일}-아세트산 3급-부틸 에스터

메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (100 mg, 0.29 mmol, 실시예 1에서와 같이 제조됨)의 용액 및 N,N-다이메틸포름아미드 (4 방울)를 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 용액 (2.0 M, 150 μL, 0.30 mmol)으로 처리하고, 15 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공농축시키고, 수득된 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중에 용해시키고, 이후 적가하여, 실온에서 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 3급-부틸 에스터 (US 20080021032, 실시예 3에서와 같이 제조됨, 86 mg, 0.44 mmol) 및 2,6-루티딘 (100 μL, 0.87 mmol)의 혼합물을 포함하는 별도의 반응 플라스크에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 이후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 메탄올을 첨가시킴으로써 켄칭하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 유기층을 이후 실리카겔 (2.0 g)과 함께 진공농축시켰다. 흡수된 물질을 가진 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지(Biotage) 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제시켜 {3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 3급-부틸 에스터 (151 mg, 100%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₆H₃₁N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 521.2370, 실측치: 521.2368; ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 7.03, 8.52 Hz, 1H), 4.70 - 4.81 (m, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 3H), 1.10 - 2.25 (m, 20H).

실시예 4

{3-[(S)-3- 사이클로펜틸 -2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피오닐아미노 ]- 피라졸 -1-일}-아세트산

테트라하이드로퓨란:물(1:1, 10 mL) 중의 {3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 3급-부틸 에스터 (133 mg, 0.26 mmol, 실시예 3에서와 같이 제조됨) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (22 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 진공농축시키고, 1 N 수성 염산 용액 및 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켜 {3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 (118 mg, 98%)을 흰색 거품으로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₂H₂₃N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 465.1744, 실측치: 465.1744; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 13.00 Hz, 2H), 7.69 - 7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.95 - 5.12 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (d, J = 17.90 Hz, 1H), 1.09 - 2.11 (m, 11H).

실시예 5

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-((R)-2,3- 다이하이드록시 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (5 방울) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (100 mg, 0.29 mmol, 실시예 1에서와 같이 제조됨)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 용액 (2.0 M, 200 μL, 0.40 mmol)으로 처리하고, 15 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공농축시켜 수득된 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, 이후 실온에서 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 (R)-3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로판-1,2-다이올 (US 20080021032, 실시예 35에서와 같이 제조됨, 70 mg, 0.45 mmol) 및 2,6-루티딘 (250 μL)의 혼합물을 포함하는 별도의 반응 플라스크에 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 이후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올의 첨가에 의해 켄칭하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 유기층을 이후 1 N 수성 염산 용액으로 세척하였다. 유기층을 이후 실리카겔 (2.0 g)로 진공농축시켰다. 흡수된 물질과 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 100% 에틸 아세테이트 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (98 mg, 69%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: [α]²⁹ _D = +12.0°, (c=0.15, 메탄올); HR-ES(+) m/e C₂₃H₂₇N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 481.2057, 실측치: 481.2055; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.99 - 5.11 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 4.67 - 4.76 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 3.84, 13.85 Hz, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 1.05 - 2.13 (m, 11H).

실시예 6

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-((S)-2,3- 다이하이드록시 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (5 방울) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (100 mg, 0.29 mmol, 실시예 1에서와 같이 제조됨)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0 M, 200 μL, 0.40 mmol) 으로 처리하고, 15 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 이후 진공농축시키고, 수득된 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고, 이후 실온에서 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 (S)-3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로판-1,2-다이올 (US 20080021032, 실시예 34에서와 같이 제조됨, 70 mg, 0.45 mmol) 및 2,6-루티딘 (250 μL)의 혼합물을 포함하는 별도의 반응 플라스크에 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 이후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올의 첨가에 의해 켄칭하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 유기층을 이후 1 N 수성 염산 용액으로 세척하였다. 유기층을 실리카겔 (2.0 g)로 이후 진공농축시켰다. 흡수된 물질과 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 100% 에틸 아세테이트 내지 5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (99 mg, 69%)를 흰색 거품으로서 제공하였다: [α]²⁸ _D = -12.0°, (c=0.15, 메탄올); HR-ES(+) m/e C₂₃H₂₇N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 481.2057, 실측치: 481.2057; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.98 - 5.11 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 4.05, 13.64 Hz, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.24 - 3.30 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 1.06 - 1.95 (m, 10H).

실시예 7

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-(2- 메톡시 -2- 메틸 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (1 방울) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (50 mg, 0.15 mmol, 실시예 1에서와 같이 제조됨)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0 M, 88μL, 0.18 mmol)으로 처리하고, 0℃에서 10 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이후 또 다른 25 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중에서 취하고, 0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일아민 (US 20080021032, 실시예 94에서와 같이 제조됨, 37 mg, 0.22 mmol) 및 2,6-루티딘 (32 μL, 0.29 mmol)의 혼합물을 포함하는 별도의 반응 플라스크에 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 이후 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 이후 메틸렌 클로라이드 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 이후 1N 수성 염산 용액 (10 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (4 g 실리카겔 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드(51 mg, 71%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: [α]³² _D = -41.1°, (c=0.09, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₂₅H₃₁N₄O₃F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 493.2421, 실측치: 493.2419; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 7.68 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 4.97 - 5.17 (m, 2H), 4.71 (d, J = 18.41 Hz, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 2H), 3.06 - 3.22 (m, 3H), 0.93 - 2.16 (m, 17H).

실시예 8

(S)-3- 사이클로헥실 -N-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

아세토나이트릴 (120 mL) 중의 (S)-(+)-a-아미노사이클로헥산프로피온산 하이드레이트 (5.00g, 29.2 mmol) 및 프탈릭 다이카복시알데하이드 (4.21g, 31.3 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 질소 하에서 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과 제거시키고, 냉 아세토나이트릴 (50 mL)로 한번 세척하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산(6.54g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C₁₇H₂₁NO₃ 에 대한 계산치: (M⁺) 287.1521, 실측치: 287.1521.

메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 (S)-3-사이클로헥실-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (60 mg, 0.21 mmol) 및 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민 (US 20080021032, 실시예 72에서와 같이 제조됨, 0.031 g, 0.22 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (케민펙스, 0.11 g, 0.25 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.63 mmol)을 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1 N 염산 용액 (15 mL), 포화 나트륨 클로라이드 용액 (20 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 수득된 물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (아나로직스, SF4-40g 컬럼, 70-100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로헥실-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (31 mg, 36%)를 황백색의 고체로서 수득하였다: [α]²⁸ _D = -69.7°, (c= 0.31, 클로로포름); HR-ES(+) m/e C₂₃H₃₀N₄O₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 411.2391, 실측치: 411.2389; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.84 - 1.24 (m, 7H) 1.47 - 1.99 (m, 2H) 3.18 (s, 4H) 3.49 - 5.29 (m, 8H) 6.36 (s, 1H) 7.31 - 7.89 (m, 7H) 10.83 (s, 1H).

실시예 9

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

아세토나이트릴 중의 벤젠-1,2-다이카발데하이드 (1.9 g, 14 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸-프로피온산 (2.0 g, 13 mmol)의 용액을 17 시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 4 ℃로 3 시간 동안 냉각시켜 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 냉 아세토나이트릴로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (3.0 g, 86%)을 백색 고체로서 제공하였다: LR-ES(+) m/e C₁₆H₁₉NO₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 274.15, 실측치: 274.1; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.89 - 2.29 (m, 11H), 4.23 - 5.12 (m, 3H), 7.20 - 7.99 (m, 4H), 13.00 (s, 1H).

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (100 mg, 0.37 mmol) 및 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민 (US 20080021032, 실시예 72에서와 같이 제조됨, 0.054 g, 0.38 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (케민펙스, 0.19 g, 0.44 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.1 mmol)을 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1 N 염산 용액 (15 mL), 포화 나트륨 클로라이드 용액 (20 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 수득된 물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (아나로직스, SF4-40g 컬럼, 50-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (94 mg, 65%)를 황백색의 고체로서 수득하였다: [α]²⁹ _D = -62.6°, (C= 0.31, 클로로포름); HR-ES(+) m/e C₂₂H₂₈N₄O₃에 대한 계산치: [M+Na]⁺ 419.2053, 실측치: 419.2055; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.01 - 2.09 (m, 7H), 3.18 (s, 4H), 3.61 (t, J=5.28 Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.13 Hz, 2H), 4.38 - 5.23 (m, 4H), 6.37 (d, J=2.11 Hz, 1H), 7.32 - 7.84 (m, 7H), 10.84 (s, 1 H).

실시예 10

(S)-3- 사이클로프로필 -N-[1-(2- 메톡시 -2- 메틸 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

아세토나이트릴 (15 mL) 중의 벤젠-1,2-다이카발데하이드 (340 mg, 2.55 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로피온산 (300 mg, 2.32 mmol)의 용액을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 농축시켜, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 생성층을 분리시키고, 수성 상을 염산 (3N)으로 (pH = 2)로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 (S)-3-사이클로프로필-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (170 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다: LR-ES(+) m/e C₁₄H₁₅NO₃에 대한 계산치: [M+H]⁺246.29, 실측치: 246.2; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.24 - 7.94 (m, 4H), 4.83 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.90 - 2.16 (m, 1H), 1.54 - 1.79 (m, 1H), 0.65 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 0.29 - 0.48 (m, 2H), -0.01 - 0.19 (m, 2H).

메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중의 (S)-3-사이클로프로필-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (85 mg, 0.35 mmol) 및 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일아민 (US 20080021032, 실시예 94에서와 같이 제조됨, 64 mg, 0.38 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (케민펙스, 0.18 g, 0.42 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1 N 염산 용액 (25 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (25 mL)으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 수득된 물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (아나로직스, SF4-40g 컬럼, 50-70% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로프로필-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (46 mg, 34%)를 황백색의 고체로서 수득하였다: [α]³⁰ _D = -38.1°, (c= 0.21, 클로로포름); HR-ES(+) m/e C₂₂H₂₈N₄O₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 397.2234, 실측치: 397.2235; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.03 - 1.69 (m, 9H), 2.00 - 2.28 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 3.99 (s, 2H), 4.36 - 5.39 (m, 4H), 6.42 (d, J=1.81 Hz, 1H), 7.25 - 7.88 (m, 6H), 10.80 (s, 1H).

실시예 11

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-(2- 아이소프로폭시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 9에서와 같이 제조됨, 94 mg, 0.35 mmol) 및 1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민 (US 20080021032, 실시예 101에서와 같이 제조됨, 70 mg, 0.41 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (케민펙스, 0.18 g, 0.41 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.0 mmol)을 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1 N 염산 용액 (25 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (25 mL)으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 수득된 물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (아나로직스, SF4-12g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (110 mg, 75%)를 황백색의 고체로서 수득하였다: [α]³¹ _D = -50.6°, (c= 0.36, 클로로포름); HR-ES(+) m/e C₂₄H₃₂N₄O₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 425.2547, 실측치: 425.2547;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.77 - 2.18 (m, 17H), 3.40 - 5.25 (m, 8H), 6.39 (d, J=2.11 Hz, 1H), 7.26 - 7.91 (m, 5H), 10.86 (s, 1H).

실시예 12

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-(3- 하이드록시 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로- 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 9에서와 같이 제조됨, 80 mg, 0.29 mmol) 및 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로판-1-올 (US 20080021032, 실시예 23에서와 같이 제조됨, 49 mg, 0.35 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (케민펙스, 0.15 g, 0.35 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.88 mmol)을 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1 N 염산 용액 (25 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (25 mL)으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 수득된 물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (아나로직스, SF4-12g 컬럼, 50-70% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (28 mg, 24%)를 황백색의 고체로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₂H₂₈N₄O₃에 대한 계산치: [M+H]⁺397.2234, 실측치: 397.2233; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.94 - 2.34 (m, 7H), 4.04 (t, J=6.79 Hz, 3H), 4.37 - 5.28 (m, 6H), 6.39 (s, 2H), 7.31 - 7.90 (m, 8H), 10.86 (s, 2H).

실시예 13

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.21 mmol) 및 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민 (US 20080021032, 실시예 72에서와 같이 제조됨, 32 mg, 0.23 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (케민펙스, 0.11 g, 0.25 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.62 mmol)을 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1 N 염산 용액 (15 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (20 mL)으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 수득된 물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (아나로직스, SF4-12g 컬럼, 50-80% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (42 mg, 43%)를 황백색의 고체로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₃H₂₇N₄O₃F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 465.2108, 실측치: 465.2107; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.04 - 2.18 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 3.51 - 4.28 (m, 4H), 4.60 - 5.34 (m, 3H), 6.40 (d, J=1.81 Hz, 1H), 7.41 - 8.28 (m, 5H), 10.93 (s, 1 H).

실시예 14

( S )-3- 사이클로펜틸 -N-[1-(2- 메톡시 -2- 메틸 -프로필)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 9에서와 같이 제조됨, 0.1 g, 0.37 mmol) 및 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일아민 (US 20080021032, 실시예 94에서와 같이 제조됨, 0.065 g, 0.38 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.19 g, 0.44 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.10 mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 19 시간 동안 교반시켰다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 1 N 염산 용액 (15 mL), 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 수득된 물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (아나로직스, SF15-40g 컬럼, 50%-70% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (0.063 g, 0.21 mmol, 41%)를 황백색의 고체로서 수득하였다; [α]²⁹ _D = -47.5°, (c=0.28, 클로로포름); HR-ES(+) m/e C₂₄H₃₂N₄O₃에 대한 계산치: [M+Na]⁺ 447.2366, 실측치: 447.2368; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.88 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 6.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 - 2.10 (m, 11H).

실시예 15

(S)-3- 사이클로펜틸 -2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 -아이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일- 프로피온아미드

0℃로 냉각된, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (1 방울) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1에서와 같이 제조됨, 160 mg, 0.47 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드(2.0 M, 281μL, 0.56 mmol)의 용액으로 처리하고, 0℃에서 15 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이후 추가의 30 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 약 1 mL 부피로 진공농축시키고, 추가량의 메틸렌 클로라이드 (3 mL)를 첨가하였다. 제조된 산성 클로라이드의 용액의 절반(2 mL, 0.23 mmol)을 0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 피라진-2-일아민 (33 mg, 0.35 mmol) 및 2,6-루티딘 (52 μL, 0.47 mmol)의 혼합물을 포함하는 별도의 반응 플라스크에 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 이후 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 이후 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 이후 1N 수성 염산 용액 (10 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 자동 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카겔 컬럼, 25-75% 에틸 아세테이트/헥산, 이후 4 g 실리카겔 컬럼, 40-60% 에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드(39 mg, 40%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: [α]²⁸ _D = -65.0°, (c=0.10, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₂₁H₂₁N₄O₂F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 419.1690, 실측치: 416.1688; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.34 - 8.49 (m, 2H), 8.02 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 7.67 - 7.84 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 4.98, 10.41 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 18.41 Hz, 1H), 4.67 - 4.85 (m, 1H), 1.02 - 2.21 (m, 11H).

실시예 16

(S)-N-(5- 브로모 -피라진-2-일)-3- 사이클로펜틸 -2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (4 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (4 방울) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1에서와 같이 제조됨, 100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드 용액(2.0 M, 150 μL, 0.30 mmol)으로 처리하고, 15 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공농축시키고, 수득된 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중에 용해시키고, 이후 실온에서 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 5-브로모-피라진-2-일아민 (76 mg, 0.44 mmol) 및 2,6-루티딘 (100 μL, 0.87 mmol)의 혼합물을 포함하는 별도의 반응 플라스크에 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 유기층을 1N 수성 염산 용액으로 세척하였다. 유기층을 이후 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-피라진-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (74 mg, 51%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₁H₂₀N₄O₂F₃Br에 대한 계산치: [M+H]⁺497.0795, 실측치: 497.0796; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.07 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.88, 10.44 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.90, 10.66 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 18.33 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 1.04 - 2.19 (m, 11H).

실시예 17

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[1-(2- 아이소프로폭시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1에서와 같이 제조됨, 160 mg, 0.47 mmol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아미드 (1 방울)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 이후 옥살릴 클로라이드의 용액(메틸렌 클로라이드 중 2.0 M, 281 μL, 0.56 mmol)으로 처리하고, 15 분 동안 0℃에서 교반시키고, 이후 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 약 1 mL로 진공 농축시키고, 이후 메틸렌 클로라이드(3 mL)를 첨가하였다. 수득된 부피의 절반(동일 반응계에서 생성된 산성 클로라이드, 약 2 mL, 약 0.235 mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민 (US20080021032, 실시예 101에서와 같이 제조됨, 60 mg, 0.35 mmol) 및 2,6-루티딘 (52 μL, 0.47 mmol)을 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 밤새 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 수성 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 이후 합치고, 1N 수성 염산 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 아나로직스 인텔리플래시 280 크로마토그래피 시스템 (4 g 실리카겔 컬럼, 45-55% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (89 mg, 77%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₅H₃₁N₄O₃F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺493.2421, 실측치: 493.2422; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 7.89 - 8.19 (m, 2H), 7.68 - 7.83 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 4.91 - 5.25 (m, 2H), 4.71 (d, J = 18.41 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 3.57 - 3.79 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.15, 12.15 Hz, 1H), 0.89 - 2.17 (m, 17H).

실시예 18

(S)-3- 사이클로헥실 -2-(4- 플루오로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-N-[1-(2- 메톡시 -에틸)-1H- 피라졸 -3-일]- 프로피온아미드

메탄올 (135 mL) 중의 3-플루오로-2-메틸-벤조산 (알드리치, 10.2 g, 66.17 mmol)의 용액을 실온에서 보론 트라이플루오라이드 에터레이트 (15 mL)로 처리하고, 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 진공농축시켜 메탄올을 제거하고, 다이에틸 에터 (약 300 mL)를 첨가하였다. 용액을 별도의 펀넬로 이동시키고, 물 (200 mL) 및 5% 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하여 pH를 7.5 초과로 만들었다. 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공농축시켜 3-플루오로-2-메틸-벤조산 메틸 에스터 (9.74 g, 87%)를 연한 오렌지색의 오일로서 수득하여 추가의 정제 없이 사용하였다.

탄소 테트라클로라이드 (100 mL) 중의 3-플루오로-2-메틸-벤조산 메틸 에스터 (3.64 g, 21.67 mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드 (3.85 g, 21.63 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.1 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 환류 온도에서 가열시키고, 3 시간 이후 가열을 제거하고, 실온에서 일주일 내내 교반시켰다. 반응물을 이후 여과시켜 고체를 제거하고, 진공농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 반응물을 이후, N-브로모석신이미드 (6.5 g, 36.5 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.1 g)를 이용하여 탄소 테트라클로라이드 중의 잔여의 3-플루오로-2-메틸-벤조산 메틸 에스터 (6.1 g, 36.3 mmol)로 환류 가열하며 반복 처리하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공농축시켰다. 두 반응으로부터의 두 물질을 합치고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 10% 다이에틸 에터/헥산)로 정제하여 2-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터 (14.22 g, 99%)를 백색 고체로서 제공하였다.

아세토나이트릴 (20 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-사이클로헥실-프로피온산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(노바바이오켐(Novabiochem), 500 mg, 2.25 mmol)의 용액을 플라스크에 넣고, 2-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터 (557 mg, 2.25 mmol) 및 트라이에틸아민 (660 μL, 4.74 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 (82℃로) 16 시간 동안 밤새 환류 가열시켰다. 이후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, 진공농축시켜 아세토나이트릴을 제거하였다. 남은 물질을 이후 다른 부분의 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 아나로직스 인텔리플래시 280 크로마토그래피 시스템 (RS-40 실리카겔 컬럼, 10-25% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 정제하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터 (411 mg, 57%)를 맑은 무색의 오일로서 수득하였다: [α]³⁰ _D = -17.3°, (c=0.30, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₁₈H₂₂NO₃F에 대한 계산치: [M+H]⁺ 320.1657, 실측치: 320.1656; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.42 - 7.54 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 4.53, 11.47 Hz, 1H), 4.49 - 4.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.48 - 1.99 (m, 7H), 0.74 - 1.23 (m, 6H).

테트라하이드로퓨란 (6 mL) 중의 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터 (311 mg, 0.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 물 (6 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (82 mg, 1.95 mL)의 혼합물로 처리하였다. 반응이 TLC에 의해 종결될 때까지(약 2시간) 반응 혼합물을 이후 실온에서 교반시켰다. 이후, pH가 2가 될 때까지 반응 혼합물을 1N 수성 염산 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공 농축시켜 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (230 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (230 mg, 0.75 mmol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아미드 (1 방울)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 이후 옥살릴 클로라이드의 용액(메틸렌 클로라이드 중 2.0 M, 452 μL, 0.91 mmol)으로 처리하고, 15 분 동안 0℃에서 교반시키고, 이후 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 약 1 mL로 진공 농축시키고, 이후 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 첨가하였다. 수득된 부피의 1/3(동일반응계에서 생성된 산성 클로라이드, 약 2 mL, 약 0.25 mmol)을 0℃ 에서 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민 (US20080021032, 실시예 72에서와 같이 제조됨, 53 mg, 0.38 mmol) 및 2,6-루티딘 (55 μL, 0.50 mmol)을 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 밤새 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 수성 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 1N 수성 염산 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 아나로직스 인텔리플래시 280 크로마토그래피 시스템 (4 g 실리카겔 컬럼, 40-60% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 정제하여 (S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아미드 (70 mg, 65%)를 흰색 거품으로서 제공하였다: [α]²⁸ _D = -63.0°, (c=0.10, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₂₃H₂₉N₄O₃F에 대한 계산치: [M+H]⁺ 429.2297, 실측치: 429.2297; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.88 (s, 1H), 7.41 - 7.62 (m, 4H), 6.39 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 4.68, 10.72 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 17.81 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 17.81 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.98 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.98 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.46 - 2.02 (m, 7H), 0.83 - 1.24 (m, 6H).

실시예 19

3-{3-[(S)-3- 사이클로펜틸 -2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피오닐아미노 ]- 피라졸 -1-일}-프로피온산 3급-부틸 에스터

메틸렌 클로라이드 (4 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (4 방울) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1에서와 같이 제조됨, 100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0 M, 150 μL, 0.30 mmol)으로 처리하고, 15 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공농축시키고, 수득된 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중에 용해시키고, 이후 실온에서 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로피온산 3급-부틸 에스터 (US 20080021032, 실시예 8에서와 같이 제조됨, 92 mg, 0.44 mmol) 및 2,6-루티딘 (100 μL, 0.87 mmol)의 혼합물을 포함하는 별도의 반응 플라스크에 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올을 첨가함으로써 켄칭하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 이후 1 N 수성 염산 용액으로 세척하였다. 유기층을 이후 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 이후 실리카겔 (2.0 g)로 진공농축시켰다. 흡수된 물질과 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 3급-부틸 에스터 (145 mg, 94%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₇H₃₃N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺535.2527, 실측치: 535.2526; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.91 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 12.79 Hz, 2H), 7.71 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.96 - 5.14 (m, 2H), 4.71 (d, J = 18.33 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.50 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.61 Hz, 2H), 0.77 - 2.09 (m, 20H).

실시예 20

3-{3-[(S)-3- 사이클로펜틸 -2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피오닐아미노 ]- 피라졸 -1-일}-프로피온산

실온에서 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중의 3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 3급-부틸 에스터 (실시예 19에서와 같이 제조됨, 130 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 트라이플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하고, 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 클로로포름 (3 mL)으로 희석시키고, 수성 반-포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공농축시켜 3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 (66 mg, 58%)을 백색 반-고체로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₃H₂₅N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 479.1901, 실측치: 479.1901; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.88 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.67, 15.13 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.97 - 5.11 (m, 2H), 4.70 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 1.05 - 2.09 (m, 11H).

실시예 21

(S)-3- 사이클로펜틸 -N-[5-((S)-1,2- 다이하이드록시 -에틸)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 프로피온아미드

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온산 (실시예 1에서와 같이 제조됨, 125 mg, 0.37 mmol)의 용액을 N,N-다이메틸포름아미드 (1 방울)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 이후 옥살릴 클로라이드 (메틸렌 클로라이드 중의 2.0 M, 220 μL, 0.44 mmol)의 용액으로 처리하고, 10 분 동안 0℃에서 교반시키고, 이후 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 약 1 mL 로 진공 농축시키고, 이후 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일아민 (WO2004052869, 실시예 54에서와 같이 제조됨, 107 mg, 0.55 mmol) 및 2,6-루티딘 (81 μL, 0.73 mmol)을 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 밤새 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 수성 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 이후 합치고, 1N 수성 염산 용액 (10 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 아나로직스 인텔리플래시 280 크로마토그래피 시스템 (12 g 실리카겔 컬럼, 15-40% 에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (78 mg, 41%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: [α]²⁷ _D = -18.0°, (c=0.15, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₂₆H₂₉N₄O₄F₃ [M+Na]⁺ 에 대한 계산치: 541.2033, 실측치: 541.2030; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.37 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.21 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.21 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 5.12 - 5.29 (m, 2H), 5.05 (d, J = 17.81 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 6.64, 8.45 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 6.64, 8.45 Hz, 1H), 1.04 - 2.20 (m, 17H).

테트라하이드로퓨란 (1.5 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (74 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 1N 수성 염산 용액 (1.5 mL)으로 처리하고, TLC 에 의해 측정된 더 이상의 출발 물질이 없을 때까지 (밤새, 약 16 시간) 실온에서 교반시켰다. 이후, 반응물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 처리하고, 이후 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 이후 합치고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고 여과액을 진공농축시켰다. 조물질을 아나로직스 인텔리플래시 280 크로마토그래피 시스템 (4 g 실리카겔 컬럼, 100% 에틸 아세테이트)을 이용하여 정제하여 (S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드 (49 mg, 72%)를 흰색 거품으로서 수득하였다: [α]²⁸ _D = -41.6°, (c=0.25, 메틸렌 클로라이드); HR-ES(+) m/e C₂₃H₂₅N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 479.1901, 실측치: 479.1899; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.27 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.91 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 7.70 - 7.82 (m, 1H), 5.55 (br. s., 1H), 5.22 (dd, J = 5.13, 10.26 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 4.90-4.50 (br. s., 1H), 4.75 (d, J = 18.11 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.13 Hz, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 1H), 1.03 - 2.21 (m, 11H).

실시예 22

(S)-N-[5-((S)-1,2- 다이하이드록시 -에틸)-피라진-2-일]-4- 메틸설파닐 -2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 부티르아미드

아세토나이트릴 (5 mL) 및 트라이에틸아민 (280 μL, 2 mmol) 중의 (S)-2-아미노-4-메틸설파닐-부티르산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 (알드리치, 199 mg, 1 mmol) 및 2-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 (실시예 1에서와 같이 제조됨, 297 mg, 1 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 넣고, 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 이후 마이크로파 반응기에 넣고, 115℃에서 15 분 동안 가열시켰다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 실리카겔 (2 g)로 농축시켰다. 흡수된 물질과 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제하여 (S)-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스터 (137 mg, 40%)를 무색의 점성 오일로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₁₅H₁₆NO₃SF₃에 대한 계산치: [M+H]⁺348.0876, 실측치: 348.0874; ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 4.69, 10.44 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 17.47 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 17.47 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.38 - 2.62 (m, 3H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).

테트라하이드로퓨란/물 (6 mL, 1:1) 중의 (S)-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스터 (134 mg, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (33 mg, 0.78 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수득된 물질을 이후 1N 수성 염산 용액으로 희석시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합치고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공 농축시켜 (S)-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르산 (126 mg, 97%)을 흰색 거품으로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₁₄H₁₄NO₃SF₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 334.0719, 실측치: 334.0717; ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.59 - 7.71 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 4.48, 10.44 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 17.47 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.47 Hz, 1H), 2.41 - 2.66 (m, 3H), 2.20 - 2.35 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (3 방울) 중의 (S)-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르산 (57 mg, 0.17 mmol)의 용액을 실온에서 옥살릴 클로라이드 (메틸렌 클로라이드 중의 2.0M, 210 μL, 0.34 mmol)의 용액으로 처리하고, 15 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 이후 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 희석시키고, 실온에서 메틸렌 클로라이드 (2.5 mL) 중의 5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일아민 (WO2004052869, 실시예 54에서와 같이 제조됨, 67 mg, 0.34 mmol), 2,6-루티딘 (64 μL, 0.34 mmol)의 용액을 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 메탄올로 처리하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 반응 혼합물을 이후 별도의 펀넬로 이동시키고, 1N 수성 염산 용액으로 세척하였다. 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 실리카겔 (2 g)로 농축시켰다. 흡수된 물질과 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 40%-60% 에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제하여 (S)-N-[5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르아미드 (28 mg, 32%)를 무색의 끈적한 고체로서 수득하였다.

테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중의 (S)-N-[5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르아미드 (26 mg, 0.05 mmol)의 용액을 1N 수성 염산 용액 (1 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 잔여 물질을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 나누었다. 유기층을 분리시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고 여과액을 진공농축시켜 (S)-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르아미드 (20 mg, 85%)를 연한 황색 검으로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₀H₂₁N₄O₄SF₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 471.1309, 실측치: 471.1306; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 7.71 - 7.81 (m, 1H), 5.55 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 5.01, 9.48 Hz, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 4.77 - 4.87 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.86 Hz, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 3.55 (td, J = 5.86, 11.29 Hz, 1H), 2.48 - 2.65 (m, 3H), 2.22 - 2.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).

실시예 23

(S)-4- 메틸 -2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-펜탄산 피라진-2- 일아미드

아세토나이트릴 (5 mL) 및 트라이에틸아민 (420 μL, 3.0 mmol) 중의 (S)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 (알드리치, 273 mg, 1.5 mmol) 및 2-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 (실시예 1에서와 같이 제조됨, 445 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 넣고, 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 이후 마이크로파 반응기에 넣고, 115℃에서 15 분 동안 가열시켰다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔 (2 g)로 진공중에 농축시켰다. 흡수된 물질과 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 메틸 에스터 (275 mg, 56%)를 무색의 점성 오일로서 제공하였다.

테트라하이드로퓨란/물 (12 mL, 1:1) 중의 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 메틸 에스터 (274 mg, 0.83 mmol)의 용액을 실온에서 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (70 mg, 1.66 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 수득된 물질을 이후 1N 수성 염산 용액 (10 mL)으로 희석시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합치고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 진공 농축시켜 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 (254 mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (5 방울) 중의 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 (95 mg, 0.30 mmol)의 용액을 실온에서 옥살릴 클로라이드의 용액(메틸렌 클로라이드 중 2.0M, 200 μL, 0.36 mmol)으로 처리하고, 15 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 이후 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 희석시키고, 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (2.5 mL) 중의 2-아미노피라진 (알드리치, 57 mg, 0.60 mmol), 2,6-루티딘 (250 μL)의 용액을 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 30 분의 시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 메탄올로 처리하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 반응 혼합물을 별도의 펀넬에 이동시키고, 1N 수성 염산 용액으로 세척하였다. 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 실리카겔 (2 g)로 농축시켰다. 흡수된 물질과 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 25%-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 피라진-2-일아미드 (14 mg, 12%)를 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₁₉H₁₉N₄O₂F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺393.1533, 실측치: 393.1532; ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.49 (s, 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.29 - 8.38 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 6.93, 8.84 Hz, 1H), 4.69 - 4.82 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 1.88 - 2.15 (m, 2H), 1.62 (td, J = 6.87, 13.96 Hz, 1H), 1.01 - 1.10 (m, 6H).

실시예 24

(S)-4- 메틸 -2-(1-옥소-4- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-펜탄산 [5-((S)-1,2- 다이하이드록시 -에틸)-피라진-2-일]-아미드

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드 (5 방울) 중의 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 (실시예 23에서와 같이 제조됨, 79 mg, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 옥살릴 클로라이드 (메틸렌 클로라이드 중의 2.0M, 150 μL, 0.30 mmol)의 용액으로 처리하고, 15 분 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 이후 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 희석시키고, 실온에서 메틸렌 클로라이드 (2.5 mL) 중의 5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일아민 (WO2004052869, 실시예 54에서와 같이 제조됨, 98 mg, 0.50 mmol), 2,6-루티딘 (100 μL, 0.50 mmol)의 용액을 포함하는 플라스크로 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 메탄올로 처리하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 반응 혼합물을 이후 별도의 펀넬로 이동시키고, 1N 수성 염산 용액으로 세척하였다. 유기층을 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고, 여과액을 실리카겔 (2 g)로 농축시켰다. 흡수된 물질과 실리카겔을 SIM에 넣고, 바이오타지 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 S 실리카겔 컬럼, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 [5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일]-아미드 (54 mg, 44%)를 무색의 끈적한 고체로서 수득하였다: HR-ES(+) m/e C₂₄H₂₇N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺ 493.2057, 실측치: 493.2059; ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.37 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.50 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 6.93, 8.84 Hz, 1H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 6.82, 8.52 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.29, 8.42 Hz, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 1.53 - 1.69 (m, 1H), 1.44 - 1.52 (m, 6H), 0.97 - 1.07 (m, 6H).

테트라하이드로퓨란 (1 mL) 중의 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 [5-((S)-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-피라진-2-일]-아미드 (53 mg, 0.11 mmol)의 용액을 1N 수성 염산 용액 (1 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 진공농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 잔여 물질을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 나누었다. 유기층을 분리시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켜 건조제를 제거하고 여과액을 진공농축시켜 (S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 [5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-아미드 (43 mg, 88%)를 크림색 거품으로서 수득하였다: [α]²⁹ _D = +22.9°, (c=0.14, 메탄올); HR-ES(+) m/e C₂₁H₂₃N₄O₄F₃에 대한 계산치: [M+H]⁺453.1744, 실측치: 453.1744; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.26 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.07 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.67, 11.29 Hz, 2H), 7.67 - 7.85 (m, 1H), 5.55 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.11, 10.65 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 18.33 Hz, 1H), 4.66 - 4.78 (m, 2H), 4.62 (q, J = 4.90 Hz, 1H), 3.67 (td, J = 5.30, 10.92 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 5.78, 11.24 Hz, 1H), 1.95 - 2.09 (m, 1H), 1.71 - 1.88 (m, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 0.90 - 1.00 (m, 6H).

실시예 25

시험관 내 글루코키나제 활성

상기 실시예들에서 열거된 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물은 본 실시예의 절차에 의해 시험관 내에서 글루코키나제를 활성화시킨다는 것을 확인하였다. 이러한 방식으로, 화학식 I의 화합물은, 인슐린 분비를 증가시키는 글루코스 대사의 플럭스(flux)를 증가시킨다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비에 유용한 글루코키나제 활성화제이다.

시험관 내에서의 글루코키나제 분석 프로토콜: 결합 효소로서 류코노스톡 메센테로이드(Leuconostoc mesenteroides)로부터의 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(G6PDH, 0.75 내지 1 kunit/㎎; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim))를 사용하여, 글루코스-6-포스페이트의 생성을 NADH의 생성과 결합시켜 글루코키나제(GK)를 분석하였다(하기 반응식 2 참조).

반응식 2

재조합 인간 간 GK1을 대장균(E. coli)에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK)로서 발현시키고, 제조자에 의해 제공된 절차(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마시아 바이오테크사(Amersham Pharmacia Biotech))를 사용하여 글루타티온-세파로즈 4B 친화성 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 연구는 천연 GK와 GST-GK의 효소적 물성이 본질적으로 동일함을 입증하였다.

상기 분석은 30℃에서 120 μL의 최종 배양 부피를 갖는, 코스타(Costar, 미국 메사추세츠주 캠브리지 소재)의 평저 96-웰(well) 조직 배양판에서 수행하였다. 배양 혼합물은 하기를 함유하였다: 25 mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.1), 25 mM KCl, 5 mM D-글루코스, 1 mM ATP, 1.8 mM NAD, 2 mM MgCl₂, 1 μM 솔비톨-6-포스페이트, 1 mM 다이티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% 다이메틸설폭사이드, 약 7 unit/mL G6PDH 및 GK(하기 참조). 모든 유기 시약은 순도 98% 초과이고 베링거 만하임사 제품이었으나, D-글루코스 및 헤페스는 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)의 제품이었다. 시험 화합물을 다이메틸설폭사이드에 용해시키고 GST-GK를 제외시킨 12 μL 부피의 배양 혼합물에 첨가하여 10% 농도의 최종 다이메틸설폭사이드를 수득하였다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax)의 250 마이크로플레이트 분광광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation))의 온도 제어 챔버에서 10분 동안 예비-배양하여 온도 평형을 이루게 한 다음 20 μL GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.

효소 첨가 후, 340 nm에서의 광학 밀도(Optical Density, OD) 증가를 분광 광도계로 모니터링하여, 변화 속도(OD₃₄₀/분)를 결정하였다. 대조용 웰(GK 활성화제가 없는 10% DMSO)에서의 GK 활성(OD₃₄₀/분)을, 시험 GK 활성화제를 함유하는 웰에서의 활성과 비교하였으며, GK 활성을 50% 증가시키는 활성화제의 농도(즉, SC_1.5)를 계산하였다.

하기 표는 상기 실시예의 화합물들에 대한 시험관 내 글루코키나제의 활성을 제공한다:

표 1

실시예 26

생체내 글루코키나제 활성

마른 마우스의 생체내 스크린 프로토콜에서의 글루코키나제 활성화제: 2시간의 금식 기간 후에 마른 C57BL/6J 마우스에 글루코키나제(GK) 활성화제를 위관영양에 의해 경구적으로 투여하였다. 연구중 다양한 시간(예를 들어, 경구 위관영양 후 0, 1, 2, 4 및 8시간)에 혈당을 측정하였다.

C57Bl/6J 마우스를 잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory, 미국 메인주 바 하버 소재)로부터 입수하고, 06:00 시부터 18:00 시까지 불을 켜는 명-암 사이클을 유지하였다. 마른 마우스 연구의 경우, 10 주령의 마우스를 수령하여 조절 식단(랩다이어트(LabDiet) 5001 음식, 피엠아이 뉴트리션(PMI Nutrition, 미국 미주리주 브렌트우드 소재))에 임의로 접근하도록 하였고, 연구 시에는 11 주령 이상이었다. DIO 모델 연구의 경우는, 5 주령의 마우스를 수령하여 바이오-서브 F3282 하이 팻 다이어트(Bio-Serv F3282 High Fat Diet, 미국 뉴저지주 프렌치타운 소재)에 임의로 접근하도록 하였고, 연구 시에는 16 주령 이상이었다. 명-암 사이클의 명 상태 동안 실험을 수행하였다. 마우스(n=6)를 칭량하고, 경구 처리 전에 2시간 동안 금식시켰다. GK 활성화제는 겔루시레(Gelucire) 비히클(에탄올:겔루시레44/14:PEG400 충분량 4:66:30 v/w/v)에서 제형화하였다. 마른 마우스 연구의 경우, 5.0 ㎕/g 체중(즉, 50 mg/kg 투여량과 동일한 5 mL/kg x 10.0 mg/mL 제형)을 마우스에 경구 투여하였다. DIO 마우스 연구의 경우, 5.0 ㎕/g 체중(즉, 25 mg/kg 투여량과 동일한 5 mL/kg x 5 mg/mL 제형)을 마우스에 경구 투여하였다. 투여 직전에, 동물의 꼬리의 작은 부분을 자르고, 15 ㎕ 혈액을 분석을 위한 헤파린첨가 모세관에 수집함으로써, 예비-투여(0 시) 혈당 기록을 획득하였다. GK 활성화제 투여에 이어서, 투여 후 다양한 시점에서 동일한 꼬리 상처로부터 추가의 혈당 기록을 취하였다. 연구 기간에 걸쳐 비히클 처리된 마우스의 평균 혈당을 GK 활성화제 처리된 마우스와 비교함으로써 결과를 해석하였다. 바람직한 화합물은 2회 연속 분석 시점 동안 비히클에 비해 혈당의 통계학적으로 유의미한(p≤0.05) 감소를 보이는 것들인 것으로 고려되었다.

하기 표 2는 C57B6 마우스에 있어서 25 또는 50 mg/kg 투여 후 2시간에서의 본 발명의 대표적인 화합물 대 대조군의 혈당 저하율(%)에 대한 데이터를 제공한다:

표 2

상술한 본 발명의 특정 실시양태의 변형이 이루어질 수 있으며 이는 여전히 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되기 때문에, 본 발명은 전술된 발명의 특정 실시양태에 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염:

(I)
상기 식에서,
R₁은 H, F, 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₂는 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 -CH₂-S-CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₃는
이고;
R₄는 H, Br, 및 -CH(OH)-CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₅는 -CH(OH)-CH₂OH, -CH₂-C(CH₃)₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂OH, -CH₂-C(O)-O-C(CH₃)₃, -(CH₂)₂O-CH₃, -CH₂-COOH, -(CH₂)₂-COOH, -(CH₂)₂-C(O)-O-C(CH₃)₃, -(CH₂)₂-CH₂OH, -(CH₂)₂-O-CH(CH₃)₂, 및 -CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이때,
(1) R₃가
인 경우, R₁은 CF₃이고; R₂는 아이소프로필, 사이클로펜틸, 및 -CH₂-S-CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(2) R₃가
인 경우, R₁은 H, F, 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₂은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1 항에 있어서,
R₃가
인, 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드;
(S)-N-(5-브로모-피라진-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르아미드;
(S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 피라진-2-일아미드;
(S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 [5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,
R₃가
인, 화합물.
제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
(S)-3-사이클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 3급-부틸 에스터;
{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로헥실-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로프로필-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로헥실-2-(4-플루오로-1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아미드;
3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 3급-부틸 에스터;
3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,
R₁이 CF₃인, 화합물.
제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
(S)-3-사이클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 3급-부틸 에스터;
{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드;
(S)-N-(5-브로모-피라진-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 3급-부틸 에스터;
3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-4-메틸설파닐-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-부티르아미드;
(S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 피라진-2-일아미드;
(S)-4-메틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-펜탄산 [5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 또는 제 6 항에 있어서,
R₂가 사이클로펜틸인, 화합물.
제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,
(S)-3-사이클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 3급-부틸 에스터;
{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드;
(S)-N-(5-브로모-피라진-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 3급-부틸 에스터;
3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항, 제 4 항 또는 제 8 항에 있어서,
R₁이 H인, 화합물.
제 1 항 또는 제 10 항에 있어서,
(S)-3-사이클로헥실-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로프로필-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 또는 제 8 항에 있어서,
(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-피라진-2-일-프로피온아미드;
(S)-N-(5-브로모-피라진-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[5-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-피라진-2-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항, 제 4 항, 제 6 항 또는 제 8 항에 있어서,
(S)-3-사이클로펜틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 3급-부틸 에스터;
{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-아세트산;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
(S)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피온아미드;
3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 3급-부틸 에스터;
3-{3-[(S)-3-사이클로펜틸-2-(1-옥소-4-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-프로피오닐아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
대사성 질환 또는 장애의 치료를 위한 치료적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료-효과적 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코키나아제를 활성화하는 방법.
대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료-효과적 양을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서,
대사성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
하기 화학식 (VII)의 화합물과 하기 화학식 (VIII)의 화합물의 반응을 포함하는 제조 방법:

(VII)
H₂N-R₃ (VIII)
상기 식에서,
R₁, R₂, 및 R₃ 는 상기 정의된 바와 같다.
제 21 항에 따른 방법에 따라 제조된, 제 1 항에 따른 화합물.
본원에서 전술된 발명.