TWI753550B

TWI753550B - 經取代的1,3-苯基雜芳基衍生物及其在治療疾病中之用途

Info

Publication number: TWI753550B
Application number: TW109129135A
Authority: TW
Inventors: 克萊兒亞都科克; 捷克艾克斯福; 侯英; 金炯哲; 梅根萊福特; 亞歷桑德魯馬扎卡尼; 沈一平; 尼可拉史密斯; 凱瑟琳福克斯索羅維雅; 艾蜜莉史坦利; 武濟成; 路易斯懷特海
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-08-28
Filing date: 2020-08-26
Publication date: 2022-01-21
Also published as: JP2022547427A; PE20220346A1; IL289616A; JOP20220044A1; AR119819A1; US20220306617A1; CO2022001387A2; CA3146109A1; TW202122386A; DOP2022000034A; BR112022002569A2; CN114341132A; AU2020338971B2; ECSP22011156A; UY38860A; MX2022002374A; CR20220060A; WO2021038426A1; EP4021572A1; AU2020338971A1

Abstract

本發明係關於具有式(I)之雜環化合物

其中所有變數均符合說明書中的定義；該雜環化合物能夠調節TMEM16a的活性。本發明進一步提供了用於製備本發明之化合物的方法及其治療用途。本發明進一步提供了該等化合物的製備、該等化合物的醫學用途的方法，該等醫學用途特別地是用於治療或管理包括COPD、支氣管擴張、氣喘、囊性纖維化、原發性纖毛運動障礙、慢性支氣管炎、囊性纖維化、原發性纖毛運動障礙、呼吸道感染(急性和慢性；病毒和細菌)、肺癌之疾病或障礙。

Description

經取代的1,3-苯基雜芳基衍生物及其在治療疾病中之用途

本發明係關於經取代的1,3-苯基雜芳基衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物和共晶體；該等化合物的組成物，單獨或與至少一種另外的治療劑組合；該等衍生物的製備方法；該等衍生物在疾病的治療中之用途，該等衍生物單獨或與至少一種另外的治療劑組合以及視需要與藥學上可接受的載體組合用於製造藥物製劑之用途；該等藥物製劑在治療疾病中之用途；以及治療所述疾病之方法，該等方法包括將經取代的1,3-苯基雜芳基衍生物投與至溫血動物，特別是人。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)係特徵在於以下的肺部慢性炎性疾病：持續的呼吸道症狀(呼吸困難、咳嗽、痰液產生)和差的可逆的氣流受限，這是由於氣道和/或肺泡異常(通常是由於大量暴露於有害顆粒/氣體(特別是香煙煙霧和生物質煙霧暴露))而引起的。慢性氣流受限係由小氣道疾病(阻塞性細支氣管炎)和實質破壞(肺氣腫)之混合引起的。

COPD係非常重要的疾病，為全球第十大主要死因(GBD 2015死亡率和死因2016)。COPD與症狀惡化的偶發期有關，稱為惡化。惡化係住院醫療的最常見原因，並且也是COPD自然史中導致肺功能下降的重要事件(Donaldson等人，2002)。

COPD管理中的當前治療標準包括在遭受症狀和惡化的患者中使用的短效和長效支氣管擴張劑(LABA/LAMA)+/-吸入皮質類固醇(ICS)。黏液溶解劑在減輕惡化方面顯示出較小且不一致的益處，並且黏液溶解劑在最大吸入治療之上的功效尚未明確確立(Wedzicha等人2017)。因此，儘管目前有可用的治療方法，但每年仍有近70%的患者仍然受到呼吸困難(mMRC

2)的嚴重限制，並且40%的患者每年經歷

2次中度或

1次嚴重惡化(Mullerova等人，2017)。

TMEM16A已經被鑒定為鈣激活的氯化物通道(參見例如，Yang等人，Nature[自然]，455：1210-1215(2008))。也以其他一些名稱(例如ANO1、TAOS2、ORAOV2、和DOG-1)而聞名。TMEM16A屬於膜蛋白的anoctamin/TMEM16家族。此家族包括其他成員，例如TMEM16B-K。所有TMEM16蛋白具有相似的推定拓撲結構，其由十個跨膜區段和胞質N末端和C末端組成(參見例如，Galietta,Biophysical J.[生物物理雜誌]97：3047-3053,(2009)；Dang等人，Nature[自然]，v.552，第426-429頁，2017)。

鈣激活的氯離子通道在許多生理過程(包括跨上皮分泌、心臟和神經元興奮、感覺傳導、平滑肌收縮和受精)中起作用。TMEM16A可能參與上皮液分泌、嗅覺和光轉導、神經元和心臟的興奮性、以及包括腸蠕動的血管張力之調節(參見例如，Galietta,2009)。

TMEM16A係在氣道上皮中表現的鈣激活的氯離子通道。TMEM16A在不存在囊性纖維化穿膜傳導調節蛋白(CFTR)情況下(例如疾病性囊性纖維化)，為上皮氯化物分泌提供了替代途徑。TMEM16A增效劑促進來自具有離子轉運缺陷(COPD/CF)的肺上皮細胞的持久的氯離子通量，並且促進黏液分泌，增強黏液纖毛清除(MCC)，減少感染性惡化之發生率，並改善患有支氣管擴張、COPD、氣喘、和囊性纖維化的患者之預後。

鑒於上述情況，認為具有式(I)之TMEM16A增效劑在治療和/或預防慢性支氣管炎、COPD、支氣管擴張、氣喘、囊性纖維化、原發性睫狀運動障礙、呼吸道感染(急性和慢性；病毒和細菌)、肺癌和相關障礙方面具有價值。

本發明之第一方面係關於具有式(I)之化合物：

其中：

環A係含有2個選自N和O的雜原子的5員雜芳基；

環B係含有2或3個各自獨立地選自N、S和O的雜原子的5員雜芳基，其中所述雜原子的至少一個係N，或者環B係含有1或2個選自N的雜原子的6員雜芳基；

R¹係氫或鹵素；

R²選自由以下組成之群組：

其中

R^2a係H、(C₁-C₄)烷基或苯基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被鹵素、(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代；

R^2b係H、(C₁-C₄)烷基，或者R^2b與R^2a一起形成(C₃-C₆)環烷基環；

R^2c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或苄基；

R^2d係(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₆)環烷基、金剛烷基、5或6員雜芳基、或苯基，其中所述雜芳基含有1或2個獨立地選自N和O的雜原子；其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、鹵代-(C₁-C₄)烷基和腈的取代基取代；

R^2e係H、(C₁-C₄)烷基或(C₃-C₆)環烷基環；

R^2f係H、(C₁-C₄)烷基、或視需要被(C₁-C₄)烷基取代的(C₃-C₆)環烷基環，或者R^2e與R^2f一起形成(C₃-C₆)環烷基環；

R^2g係H；(C₁-C₄)烷基；選自苯并[d][1,3]二

呃(dioxole)和吲哚啉-2-酮稠合的部分，其中所述稠合的部分視需要被鹵素或(C₁-C₄)烷基取代；含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆)雜環烷基；-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自鹵素和(C₁-C₄)烷基的基團取代；

R³係H、(C₁-C₅)烷基或含有O的4至6員飽和雜環；其中所述(C₁-C₅)烷基視需要被1至3個獨立地選自羥基、(C₁-C₅)烷氧基、鹵素、磷酸二乙酯、-C(O)O(C₁-C₄)烷基、NH-苄基、O-苄基、苯并[d][1,3]二

呃、異吲哚啉基、-O-(C₂-C₄)烷基-O-(C₁-C₄)烷基、和含有1或2個選自N和O的雜原子的4至6員飽和雜環的基團取代，其中所述雜環視需要被1或2個選自(C₁-C₄)烷基和-C(O)NH(CHR⁵)C(O)O-(C₁-C₄)烷基的基團取代；

R⁴選自由以下組成之群組：

其中

R^4a係H、(C₁-C₄)烷基或苯基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被1至3個鹵素、(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代；

R^4b係H或(C₁-C₄)烷基，或者R^4b與R^4a一起形成(C₃-C₆)環烷基環；

R^4c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或苄基；

R^4e係H、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基或(C₃-C₆)環烷基環；

R^4f係H、(C₁-C₄)烷基或視需要被腈或(C₁-C₄)烷基取代的(C₃-C₆)環烷基環，或者R^4e與R^4f一起形成(C₃-C₆)環烷基環；

R^4g係H；(C₁-C₄)烷基；選自苯并[d][1,3]二

呃和吲哚啉-2-酮的稠合的部分，其中所述稠合的部分視需要被鹵素或(C₁-C₄)烷基取代；含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆)雜環烷基；-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個鹵素取代；

R^4h係(C₁-C₄)烷基、視需要被1或2個鹵素取代的(C₃-C₆)環烷基、金剛烷基、5或6員雜芳基、或苯基，其中所述雜芳基含有1或2個獨立地選自N和O的雜原子；其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₅)烷氧基、鹵代-(C₁-C₄)烷基、鹵代-(C₁-C₄)烷氧基和腈的取代基取代；

R⁴ⁱ係H，或者R⁴ⁱ與R^4h一起形成視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基和-C(O)O(C₁-C₄)烷基的取代基取代的(C₃-C₆)雜環烷基環；並且

R⁵係H或(C₁-C₄)烷基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代；

或其藥學上可接受的鹽、水合物或共晶體。

本發明之另一方面係關於具有式(I)之化合物的多晶型物和鹽。

本發明之另一方面係關於藥物組成物，該藥物組成物包含本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽或共晶體、以及藥物載體。可以根據本發明之方法投與此類組成物，通常作為治療方案的部分用於治療或預防由TMEM16A的增強介導的病症和障礙。在特定的方面，藥物組成物可以另外包含適合與本發明之化合物組合使用的一種或多種治療活性成分。在更特定的方面，該另外的治療活性成分是用於治療COPD和相關障礙的藥劑。

本發明之另一方面係關於包含本發明之化合物和其他治療劑的藥物組合，在患有由TMEM16A的增強介導的障礙的患者的治療中用作藥物。可以根據本發明之方法投與此類組合，通常作為治療方案的部分用於治療或預防COPD和相關障礙。

本發明之另一方面係關於具有式(I)之化合物的多晶型物、水合物和溶劑化物。

[圖1A]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物形式之XRPD。

[圖1B]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物形式之DSC熱分析圖。

[圖1C]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的微粒化的一水合物形式之DSC熱分析圖。

[圖2A]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的亞穩態水合物形式之XRPD。

[圖2B]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的亞穩態水合物形式之DSC熱分析圖。

[圖3A]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式A之XRPD。

[圖3B]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式A之DSC熱分析圖。

[圖4A]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式B之XRPD。

[圖4B]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式B之DSC熱分析圖。

[圖5A]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式C之XRPD。

[圖5B]. N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式C之DSC熱分析圖。

本發明之一方面提供了可用於治療或預防由TMEM16A的增強介導的疾病的化合物及其藥物配製物，該等疾病例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴張、氣喘、囊性纖維化，原發性睫狀運動障礙、呼吸道感染(急性和慢性；病毒和細菌)、肺癌和相關障礙。

本發明之第一實施方式提供了具有式(I)之化合物：

其中：

環A係含有2個選自N和O的雜原子的5員雜芳基；

環B係含有2或3個各自獨立地選自N、S和O的雜原子的5雜芳基，其中所述雜原子的至少一個係N，或者環B係含有1或2個選自N的雜原子的6員雜芳基；

R¹係氫或鹵素；

R²選自由以下組成之群組：

其中

R^2c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或苄基；

R^2e係H、(C₁-C₄)烷基或(C₃-C₆)環烷基環；

R^2g係H；(C₁-C₄)烷基；選自苯并[d][1,3]二

呃和吲哚啉-2-酮稠合的部分，其中所述稠合的部分視需要被鹵素或(C₁-C₄)烷基取代；含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆₎雜環烷基；-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自鹵素和(C₁-C₄)烷基的基團取代；

R⁴選自由以下組成之群組：

其中

R^4c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或苄基；

R^4g係H；(C₁-C₄)烷基；選自苯并[d][1,3]二

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第二實施方式提供了具有式(Ia)之化合物：

其中：

環B選自由以下組成之群組：

並且*指示附接點；

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第三實施方式提供了具有式(Ia)之如實施方式1或2所述之化合物：

其中：

環B選自由以下組成之群組：

並且*指示附接點；

R³選自由以下組成之群組：H或

並且*指示附接點；

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第四實施方式提供了如前述實施方式中任一項所述之化合物，其中：

R¹係氫；

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第五實施方式提供了具有式(IIa)之如實施方式1或2所述之化合物：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第六實施方式提供了具有式(IIb)之如實施方式1或2所述之化合物：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第七實施方式提供了具有式(IIc)之如實施方式1或2所述之化合物：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第八實施方式提供了具有式(IId)之如實施方式1或2所述之化合物：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第九實施方式提供了如前述實施方式中任一項所述之化合物，其中：

R¹係H；

R²選自由以下組成之群組：

R^2c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或苄基；

R^2e係H、(C₁-C₄)烷基或(C₃-C₆)環烷基環；

R^2g係H、(C₁-C₄)烷基、含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆)雜環烷基、-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自鹵素和(C₁-C₄)烷基的基團取代；

R³係H；

R⁴選自由以下組成之群組：

其中

R^4a係H、(C₁-C₄)烷基、苯基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被1至3個鹵素、(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代；

R^4c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基和苄基；

R^4g係H、(C₁-C₄)烷基、含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆)雜環烷基、-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個鹵素取代；

R^4h係(C₁-C₄)烷基、視需要被1或2個鹵素取代的(C₃-C₆)環烷基、金剛烷基、5或6員雜芳基、或苯基，其中所述雜芳基含有1或2個獨立地選自N和O的雜原子；其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₅)烷氧基、鹵代-(C₁-C₄)烷基、鹵代-(C₁-C₄)烷氧基和腈的取代基取代；並且

R⁴ⁱ係H，或者R⁴ⁱ與R^4h一起形成視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基和-C(O)O(C₁-C₄)烷基的取代基取代的(C₃-C₆)雜環烷基環；

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十實施方式提供了如實施方式1或2所述之化合物，其中：

R²選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十一實施方式提供了如實施方式1或2所述之化合物，其中：

R⁴選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十二實施方式提供了具有以下式的實施方式1、2或5的化合物：

其中R²選自由以下組成之群組：

R⁴選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十三實施方式提供了具有式(IIb)之如實施方式1、2或6所述之化合物：

其中R²選自由以下組成之群組：

R⁴選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十四實施方式提供了具有式(IIc)之實施方式1、2或7的化合物：

其中R²選自由以下組成之群組：

R⁴選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十五實施方式提供了具有式(IId)之如實施方式1、2或8所述之化合物：

其中R²選自由以下組成之群組：

R⁴選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十六實施方式提供了如實施方式1、2、12、13、14或15所述之化合物，其中

R²選自由以下組成之群組：

R⁴選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十七實施方式提供了選自由以下組成之群組的實施方式1的化合物：

甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

N-環戊基-2-(3-(5-(環戊基胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(2-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

N-(2-甲基戊烷-3-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(1-(2-(苄基胺基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-白胺酸酯；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

三級丁基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-((1-氰基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-((1-環丙基-2-甲氧基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

苄基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-2-(3-(2-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(1-(2-((二乙氧基磷醯基)氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-((環丁基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

三級丁基O-(三級丁基)-N-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-絲胺酸酯；

2-(3-(3-([1,1'-二(環丙)]-1-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(4-(戊烷-3-基胺基甲醯基)吡啶-2-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(二環丙基甲基)-2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

三級丁基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(2-(3-(5-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-((2-環丙基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-((環丙基(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

三級丁基O-(三級丁基)-N-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-絲胺酸酯；

2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(3-(((S)-1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(2-甲基戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-(三級丁基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-甲硫胺酸酯；

三級丁基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-白胺酸甘胺酸酯；

乙基(1-(2-羥基乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(R)-2-(3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(2-(3-(5-(((S)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((2-苯基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(((R)-1-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基)丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(1-(2-(((S)-1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(對甲苯基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(R)-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；

2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(2-(3-(1-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

二乙基2,2'-((2,2'-(1,3-伸苯基)雙(

唑-2,5-二基-5-羰基))雙(氮烷二基))(2S,2'S)-雙(3-甲基丁酸酯)；

2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2,3-二羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(1-(2-(異吲哚啉-2-基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(S)-3-環己基-2-(2-(3-(3-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯；

N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((R)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(1-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(2-(3-(1-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((1-苯基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(S)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；

三級丁基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-白胺酸甘胺酸酯；

乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2,2'-(2-甲基-1,3-伸苯基)雙(N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺)；

甲基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-白胺酸酯；

乙基(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2-二氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-((2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(2-(3-(3-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-((2-甲基-4-苯基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2,2'-(1,3-伸苯基)雙(N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺)；

2-(3-(3-((1-甲氧基-3-甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(5-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(2-(3-(3-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-((2-異丙氧基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(環己基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基4-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁酸酯；

2-(3-(3-((1-環丁基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；

N-(4-氟苄基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-((2-甲基戊烷-3-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(R)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺

甲基(S)-2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸酯；

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(1-苯基乙基)

唑-5-甲醯胺；

異丙基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-2-(3-(3-((1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-白胺酸酯；

(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺；

甲基1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯；

N-(庚烷-4-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(庚烷-4-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-2-(3-(4-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)噻唑-2-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(5-((環己基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-(2-甲基-4-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基6-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)己酸酯；

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(5-(((R)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-白胺酸酯；

2-(3-(3-(2-異丙基吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-白胺酸酯；

N-(3-氰基苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-丙胺酸酯；

2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(1-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-N-(金剛烷-1-基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(R)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；

甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)苯基丙胺酸酯；

2-(3-(3-(三級丁基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

(S)-N-(1-環己基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

甲基N-(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-S-甲基-D-半胱胺酸酯；

2-(3-(4-(2-甲氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-環戊基-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(5-(3-(5-(((S)-1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-白胺酸酯；

(R)-2-(3-(3-((1-環己基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-(3,5-二甲基苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-2-(3-(4-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基3-甲基-1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯；

乙基(2-(3-(3-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

三級丁基(S)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；

乙基(2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

2-(3-(3-((4-氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基2-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸酯；

2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-((S)-3-甲基丁烷-2-基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-D-甲硫胺酸酯；

N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((4,4-二氟環己基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-苯基丙胺酸酯；

乙基(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

二烯丙基2,2'-((2,2'-(1,3-伸苯基)雙(

唑-2,5-二基-5-羰基))雙(氮烷二基))(2S,2'S)-雙(3-甲基丁酸酯)；

2-(3-(3-((2-(三級丁硫基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)

唑-5-甲醯胺；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(4-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(3-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

異丙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)甘胺酸酯；

甲基(S)-3-環己基-2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯；

甲基(2-(3-(3-(((S)-1-甲氧基-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-白胺酸酯；

2-(3-(3-((2,6-二氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-2-(3-(3-(二級丁基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

三級丁基2-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯；

甲基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

苄基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-丙胺酸酯；

三級丁基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；

甲基(R)-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；

(S)-N-(二級丁基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-((3-異丙氧基苯基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(環戊基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

唑-5-甲醯胺；

三級丁基2-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸酯；

乙基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-丙胺酸酯；

2-(3-(3-(3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-N-([1,1'-二(環丙)]-1-基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

苄基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-丙胺酸酯；

(S)-2-(3-(3-((1-環己基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-((1-甲基環己基)甲基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

(R)-N-(1-環己基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-苯基丙胺酸酯；

三級丁基1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯；

甲基(S)-1-(2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸酯；

N-(2,6-二氟苄基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-D-纈胺酸酯；

N-苄基-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(S)-2-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(1-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

乙基(2-(3-(5-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；

(R)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(((1-

啉代環己基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

(R)-N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((1-苯基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(3-(苄基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(1-環丙基丙基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(S)-3-環己基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丙酸酯；

2-(3-(3-((環己基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

N-(3-氯苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

甲基(R)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；

2,2'-(4-氟-1,3-伸苯基)雙(N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺)；

N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基2-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯；

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸酯；

N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(S)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；

N-(異

唑-3-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺；

乙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-羰基)-L-苯基丙胺酸酯；和

2-(3-(3-((苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺；

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。

本發明之第十八實施方式提供了藥物組成物，該藥物組成物包含如實施方式1-17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體，以及藥學上可接受的載體、或稀釋劑。

本發明之第十九實施方式提供了如實施方式18所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含一種或多種另外的藥劑。

本發明之第二十實施方式提供了如實施方式19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑選自一種或多種黏液溶解劑、霧化的高張鹽水、一種或多種支氣管擴張劑、一種或多種抗生素、一種或多種抗感染劑、一種或多種CFTR調節劑、和一種或多種抗炎劑。

本發明之第二十一實施方式提供了如實施方式19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR調節劑。

本發明之第二十二實施方式提供了如實施方式19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑為CFTR校正劑。

本發明之第二十三實施方式提供了如實施方式19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR增效劑。

本發明之第二十四實施方式提供了如實施方式19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑包含一種或多種CFTR放大劑。

本發明之第二十五實施方式提供了用於治療與受試者的黏膜纖毛清除受損有關的疾病之方法，該方法包括向該受試者投與如實施方式1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體，或者如實施方式18至24中任一項所述之藥物組成物。

本發明之第二十六實施方式提供了如實施方式二十五所述之方法，其中該與黏膜纖毛清除受損有關的疾病選自囊性纖維化、氣喘、支氣管擴張、COPD、和慢性支氣管炎。

本發明之第二十七實施方式提供了如實施方式二十五或二十六所述之方法，其中該與黏膜纖毛清除受損有關的疾病為囊性纖維化或COPD。

本發明之第二十八實施方式提供了如實施方式二十五至二十七所述之方法，其中該與黏膜纖毛清除受損相關的疾病為囊性纖維化。

本發明之第二十九實施方式提供了如實施方式二十五所述之方法，其中該方法進一步包括在如實施方式1至17中任一項所述之化合物或者如實施方式18至24中任一項所述之藥物組成物之前、同時、或之後向該受試者投與一種或多種另外的藥劑。

本發明之第三十實施方式提供了如實施方式二十九所述之方法，其中該一種或多種另外的藥劑選自一種或多種黏液溶解劑、霧化的高張鹽水、一種或多種支氣管擴張劑、一種或多種抗生素、一種或多種抗感染劑、一種或多種CFTR調節劑、和一種或多種抗炎劑。

本發明之第三十一實施方式提供了如實施方式二十九所述之方法，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR調節劑。

本發明之第三十二實施方式提供了如實施方式二十九所述之方法，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR增效劑。

本發明之第三十三實施方式提供了如實施方式二十九所述之方法，其中該一種或多種另外的藥劑包含一種或多種CFTR放大劑。

本發明之第三十四實施方式提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼之一水合物形式，其中該一水合物形式具有以2θ表示的在約24.6°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。

本發明之第三十五實施方式提供了如實施方式三十四所述之一水合物形式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約7.6°、約12.0°、約15.6°、約16.6°、約18.6°、約18.9°、約21.5°、和約23.1°的峰。

本發明之第三十六實施方式提供了如實施方式三十四所述之一水合物形式，該一水合物形式具有基本上如圖1A中所示的X射線粉末繞射圖。

本發明之第三十七實施方式提供了如實施方式三十四所述之一水合物形式，該一水合物形式具有顯示在約104.6℃開始吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第三十八實施方式提供了如實施方式三十四所述之一水合物形式，該一水合物形式具有基本上如圖1B中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第三十九實施方式提供了如實施方式三十四所述之一水合物形式，該一水合物形式具有基本上如圖1C中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第四十實施方式提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的亞穩態水合物形式，其中該亞穩態水合物形式具有以2θ表示的在約5.0°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。

本發明之第四十一實施方式提供了如實施方式四十所述之亞穩態水合物形式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約15.1°、約16.3°、約18.9°、約19.1°、和約20.6°的峰。

本發明之第四十二實施方式提供了如實施方式四十所述之亞穩態水合物形式，該亞穩態水合物形式具有基本上如圖2A中所示的X射線粉末繞射圖。

本發明之第四十三實施方式提供了如實施方式四十所述之亞穩態水合物形式，該亞穩態水合物形式具有顯示在約34.0℃開始吸熱以及在約159.0℃開始第二次吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第四十四實施方式提供了如實施方式四十所述之亞穩態水合物形式，該亞穩態水合物形式具有基本上如圖2B中所示差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第四十五實施方式提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼之無水形式A，其中該一水合物形式具有以2θ表示的在約6.2°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。

本發明之第四十六實施方式提供了如實施方式四十五所述之無水形式A，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約13.5°、約16.5°、約18.5°、約18.9°、約20.4°、和約24.8°的峰。

本發明之第四十七實施方式提供了如實施方式四十五所述之無水形式A，該無水形式A具有基本上如圖3A中所示的X射線粉末繞射圖。

本發明之第四十八實施方式提供了如實施方式四十五所述之無水形式A，該無水形式A具有顯示在約191.6℃開始吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第四十九實施方式提供了如實施方式四十五所述之無水形式A，該無水形式A具有基本上如圖3B中所示差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第五十實施方式提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼之無水形式B，其中該一水合物形式具有以2θ表示的在約5.1°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。

本發明之第五十一實施方式提供了如實施方式五十所述之無水形式B，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約8.5°、約15.3°、約17.6°、約19.5°、和約21.0°的峰。

本發明之第五十二實施方式提供了如實施方式五十所述之無水形式B，該無水形式B具有基本上如圖4A中所示的X射線粉末繞射圖。

本發明之第五十三實施方式提供了如實施方式五十所述之無水形式B，該無水形式B具有顯示在約159.2C開始吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第五十四實施方式提供了如實施方式五十所述之無水形式B，該無水形式B具有基本上如圖4B中所示差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第五十五實施方式提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼之無水形式C，其中該一水合物形式具有以2θ表示的在約5.4°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。

本發明之第五十六實施方式提供了如實施方式五十五所述之無水形式C，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約14.8°、約15.1°、約16.9°、約18.5°、和約19.6°的峰。

本發明之第五十七實施方式提供了如實施方式五十五所述之無水形式C，該無水形式C具有基本上如圖5A中所示X射線粉末繞射圖。

本發明之第五十八實施方式提供了如實施方式五十五所述之無水形式C，該無水形式C具有顯示在約166.2C開始吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第五十九實施方式提供了如實施方式五十五所述之無水形式C，該無水形式C具有基本上如圖5B中所示差示掃描量熱法熱分析圖。

本發明之第六十實施方式提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺之固體形式，其中該固體形式具有以2θ表示的在約24.6°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。

本發明之第六十第一實施方式提供了具有式III之化合物

在某些實施方式中，本發明係關於前述方法，其中將所述化合物經腸胃外投與。

在某些實施方式中，本發明係關於前述方法，其中所述化合物經肌內、靜脈內、皮下、經口、經肺、鞘內、局部或鼻內投與。

在某些實施方式中，本發明係關於前述方法，其中所述化合物經全身投與。

在某些實施方式中，本發明係關於前述方法，其中所述受試者係哺乳動物。

在某些實施方式中，本發明係關於前述方法，其中所述受試者係靈長類動物。

在某些實施方式中，本發明係關於前述方法，其中所述受試者係人。

可以分離本文描述的化合物和中間體並將其作為化合物本身使用。可替代地，當存在能夠形成鹽的部分時，可以分離化合物或中間體並用作其相應的鹽。如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本發明之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。

可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、膽茶鹼(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。

可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出鹽的有機酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。

可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌

和胺丁三醇。

可以藉由常規化學方法從含有鹼性或酸性部分的化合物合成鹽。通常，此類鹽可以藉由將該等化合物的游離酸形式與化學計算量的適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽等)反應來製備，或藉由將該等化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備。這樣的反應典型地在水或有機溶劑或兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，希望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。另外的適合的鹽的列表可見於例如：「Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]」，第20版，Mack Publishing Company[馬克出版公司]，Easton[伊斯頓]，Pa.[賓夕法尼亞州]，(1985)中；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用]」(Wiley-VCH[威利-VCH出版社]，Weinheim[韋因海姆]，德國，2002)中。

同位素標記的具有式(I)之化合物通常可以藉由本領域技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。

根據本發明之藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如，D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

熟悉該項技術者將認識到，本發明之化合物可以含有手性中心，因此可以不同的立體異構物形式存在。如本文使用，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指針對本發明之給定化合物可存在的多種立體異構組態中的任何一者。應理解，取代基可以附接在碳原子的手性中心處。因此，本發明包括該化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。

「鏡像異構物」係一對立體異構物，它們是彼此不可重疊的鏡像。一對鏡像異構物的1：1混合物係「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指定外消旋混合物。當指定本發明化合物的立體化學時，使用常規的RS系統指定具有兩個手性中心的已知相對和絕對組態的單一立體異構物(例如(1S,2S))；具有已知相對組態但絕對組態未知的單一立體異構物用星號表示(例如(1R*,2R*))；和具有兩個字母的外消旋物(例如(1RS,2RS))係(1R,2R)和(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)係(1R,2S)和(1S,2R)的外消旋混合物)。「非鏡像異構物」係具有至少兩個非對稱原子，而彼此非鏡像的立體異構物。絕對立體化學根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定。當化合物係純的鏡像異構物時，每個手性碳的立體化學可以由R或S表示。未知絕對組態的拆分化合物可以取決於其在鈉D線的波長處使平面偏振光旋轉的方向(右旋或左旋)來指定(+)或(-)。可替代地，可以藉由手性HPLC藉由相應的鏡像異構物/非鏡像異構物的各自滯留時間來定義拆分的化合物。

本文所述之某些化合物含有一個或多個不對稱中心或軸，並且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物和其他立體異構形式(就絕對立體化學而言，其可定義為(R)-或(S)-)。

除非另有說明，否則本發明之化合物意指包括所有此類可能的立體異構物，包括外消旋混合物、光學純形式以及中間體混合物。光學活性(R)-和(S)-立體異構物可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術(例如使用適當的溶劑或溶劑混合物在手性SFC或HPLC層析柱(例如大賽璐公司(DAICEL Corp.)提供的CHIRALPAK®和CHIRALCEL®)上分離以實現良好分離)拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以為E或Z組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。所有互變異構形式也包括在內。

藥理學和效用

本發明之藥劑起到增強TMEM16A氯化物通道之作用，並且可用於治療對TMEM16A的增強有反應的病症，特別是受益於黏膜水化的病症。

跨膜成員16A(TMEM16A，也稱為Anoctamin-1(ANO1))係在氣道上皮中表現的鈣激活的氯離子通道。由TMEM16A增強介導的疾病包括與跨越上皮細胞膜的流體體積的調節相關的疾病。例如，氣道表面液體的體積係黏液纖毛清除和維持肺健康的關鍵調節劑。TMEM16A的增強作用將促進來自肺上皮細胞的持久的氯化物通量，導致氣道上皮黏膜側積液和黏液水化，從而促進黏液清除，並防止呼吸道組織(包括肺氣道)中黏液和痰液積聚。此類疾病包括呼吸道疾病，例如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴張、氣喘、囊性纖維化、原發性纖毛運動障礙、呼吸道感染(急性和慢性；病毒和細菌)和肺癌。由TMEM16A的增強介導的疾病還包括除與跨越上皮細胞的異常流體調節相關的呼吸疾病以外的疾病，也許係關於在其表面上的保護性表面液體的異常生理，例如口腔乾燥症(口乾)或乾燥性角膜結膜炎(乾眼)。此外，腎臟中TMEM16A的增強可以用於促進利尿並且從而誘導降壓作用。

支氣管擴張係肺的大支氣管(支氣管)的擴張和損傷，具有平滑肌的喪失和支氣管段的彈性的喪失。由此導致的氣道扭曲會阻止分泌物從肺中充分清除，從而允許細菌生長並引起反復的肺部感染。該疾病可以局限於肺的一個區域、或遍及整個兩個肺。支氣管擴張代表許多傳染性、遺傳性、自體免疫性、發育性和過敏性障礙的最終共同途徑，並且其病因、影響和預後高度不同(Chalmers JD等人，Eur Respir J[歐洲呼吸雜誌]2015)。該疾病為慢性呼吸系統疾病，其特徵在於咳嗽、痰液生成和支氣管感染的臨床綜合症，並且與許多患者的生活品質低下和發作頻繁有關。

支氣管擴張患者通常會因感染惡化而長期服用抗生素。儘管進行了抗生素治療，患者仍然遭受頻繁的發作。微生物耐藥使長期使用大環內酯類抗生素和其他抗生素變得複雜(Pomares等人2018)。藉由增強TMEM16A增強肺上皮中陰離子的分泌，將導致改善的病理性黏液的水合作用，藉由提高清除率來解決黏液纖毛清除功能失調，從而防止由反復惡化、慢性感染和黏液失調驅動的進行性慢性重塑。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)係特徵在於以下的肺部慢性炎性疾病：持續的呼吸道症狀(呼吸困難、咳嗽、痰液產生)和差的可逆的氣流受限，這是由於氣道和/或肺泡異常而引起的。慢性氣流受限係由小氣道疾病(阻塞性細支氣管炎)和實質破壞(肺氣腫)的混合引起的。COPD與症狀惡化的偶發期有關，稱為惡化。惡化係COPD的自然病史中的重要事件，可導致肺功能下降(Donaldson等人，2002)。COPD惡化與全身和肺部炎症有關，並且已在氣道組織(如TNF-α、IL-8、IL-6、白三烯B4、嗜中性球、淋巴球和嗜酸性球)中測量到炎症介質和細胞水平的升高(Beasley V.等人COPD,Int J of COPD[國際COPD雜誌]2012)。

COPD涵蓋了一系列疾病，一端為慢性支氣管炎，並且另一端為肺氣腫，由於以慢性咳嗽和痰為特徵的黏液分泌過多和黏液纖毛功能障礙，大多數個體同時具有慢性支氣管炎的某些特徵，這是在COPD受試者中的關鍵表現型，具有許多臨床後果(包括加重率增加、肺功能加速下降、與健康相關的生活品質變差以及死亡率可能增加)。(Kim等人，2012)。COPD患者的黏膜纖毛清除率降低、並且黏液固體增加，與氣道脫水相一致。TMEM16A的增強作用將改善氣道的水合作用，並有可能作為CFTR介導的氯化物分泌的替代物，從而改變黏液黏度並增強COPD中的黏膜纖毛清除率。

氣喘係慢性疾病，其中炎症會導致支氣管狹窄和腫脹，造成呼吸困難，這將輕度威脅生命。氣喘包括內因性(非過敏性)氣喘和外因性(過敏性)氣喘兩者、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、支氣管氣喘、運動誘導性氣喘、職業性氣喘和細菌感染後誘導的氣喘。氣喘的治療還應理解為涵蓋對例如年齡小於4或5歲的展現出喘息症狀並且被診斷或可診斷為「喘息嬰兒」的受試者的治療，該受試者係已確立的主要醫學關注患者類別並且現在經常被鑒定為初期或早期氣喘患者。(為了方便起見，將這種特定的氣喘病症稱為「喘息嬰兒綜合症」)。

氣喘治療的防預性功效將藉由症狀發作(例如急性氣喘或支氣管收縮發作)的頻率或嚴重性降低、肺功能改善或氣道高敏性改善來證明。它可以進一步藉由對其他症狀療法的需要降低來證明，該其他症狀療法即用於或旨在當其發作時限制或中止症狀發作的療法，例如抗炎藥(例如，皮質類固醇)或支氣管擴張藥。氣喘的防預性益處特別地在傾向於「晨降」的受試者中明顯。「晨降」係公認的氣喘性綜合症，在顯著百分比的氣喘患者中常見並且特徵在於氣喘發作，例如在約4-6 am的小時之間，即在通常顯著遠離任何先前投與的症狀性氣喘療法的時間。

在某些實施方式中，本發明提供了方法治療與跨越上皮細胞膜的流體體積的調節相關的病症、疾病、或障礙，該方法包括向有需要的受試者(較佳的的哺乳動物)投與包含具有式(I)之化合物的組成物。

根據本發明，化合物或藥物組成物的「有效劑量」或「有效量」是有效治療或減輕上述一種或多種疾病、障礙或病症的嚴重性的量。

根據本發明之方法，化合物和組成物可以使用有效治療或減輕上述一種或多種疾病、障礙或病症的嚴重性的任何量和任何投與途徑來投與。

將本發明之化合物通常用作藥物組成物(例如本發明化合物和至少一種藥學上可接受的載體)。如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」包括公認為安全的(GRAS)溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、緩衝劑(例如馬來酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉等)等及其組合，這對於本領域技術者來說是已知的(參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓氏藥物科學]，第18版Mack Printing Company[馬克出版公司]，1990，第1289-1329頁)。除了任何常規載體與活性成分均不相容的情況外，考慮其在治療或藥物組成物中之用途。出於本發明之目的，溶劑化物和水合物被認為係包含本發明化合物和溶劑(即，溶劑化物)或水(即，水合物)的藥物組成物。

可以使用常規的溶解和混合製程來製備配製物。例如，在一種或多種以上所述之賦形劑之存在下，將原料藥物質(即，本發明之化合物或化合物的穩定化形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合劑的複合物))溶解於適合的溶劑中。本發明之化合物典型地被配製成藥物劑型，以提供可易於控制的藥物劑量，並為患者提供優雅且易於處理的產品。

用於施加的藥物組成物(或配製物)可以根據用於投與藥物的方法而以多種方式包裝。一般來說，用於分配的物件包括藥物配製物以適當形式在其內貯存的容器。適合的容器對於本領域的技術者是熟知的並且包括材料如瓶(塑膠和玻璃)、小袋、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及其類似物。容器還可以包括防干擾組件，以防止不小心接觸到包裝的內容物。另外，容器設有描述容器的內容物的標籤。標籤還可以包括適當的警示語。

通常配製包含本發明化合物的藥物組成物以用作腸胃外或口服投與。

例如，本發明之藥物口服組成物可以固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)、或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製成。口服組成物還可以包括吸入形式，例如乾粉、氣溶膠或其他可霧化配製物。藥物組成物可以進行常規的製藥操作，例如滅菌，和/或可以含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和緩衝劑等。

典型地，藥物組成物係包含活性成分及以下項的片劑或明膠膠囊：

a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸；

b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含

c)黏結劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯啶酮；如果希望

d)崩散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或

e)吸附劑、著色劑、風味劑和甜味劑。

片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。

用於吸入的乾粉形式的藥物組成物可以裝在明膠或塑膠膠囊中，或裝在塑膠和/或箔紙包裝的泡罩中，該等包裝中含有活性成分以及

a)載體顆粒，例如糖，如乳糖、甘露醇和山梨糖醇；

b)潤滑劑，例如金屬硬脂酸鹽，如硬脂酸鎂；

c)附聚物，例如無水乳糖和無水葡萄糖；

d)疏水的成殼劑，例如白胺酸、三白胺酸、甘胺酸；

e)發泡劑，例如碳酸銨、PFOB；

f)穩定劑，例如氯化鈉、氯化鈣；

g)控釋劑，例如殼聚糖及其副產物、透明質酸；

h)吸收促進劑，例如檸檬酸、羥丙基-β-環糊精；

i)穩定劑，例如SLS；

j)緩衝劑，例如L-組胺酸、檸檬酸鈉；

k)控力劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、蔗糖硬脂酸酯；

l)pH控制劑，例如HCl、硫酸、NaOH；

m)基質形成劑，例如棉子糖、海藻糖、甘露醇、FDKP、DSPC、DPPC；和/或

n)抗氧化劑，例如蛋胺酸、麩胱甘肽、精胺酸。

用於口服投與的適合的組成物包括呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式的本發明之化合物。將旨在用於口服使用的組成物根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且為了提供藥學上精緻的並且適口的製劑，此類組成物可以包含一種或多種選自下組的試劑，該組由以下組成：甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑。片劑可含有活性成分，其與無毒的藥學上可接受的賦形劑混合，該賦形劑適合生產片劑。該等賦形劑係(例如)惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩散劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑未包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中的崩散和吸收，並且從而在較長時間內提供持續作用。例如，可以使用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的配製物能以硬明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者以軟明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

該等腸胃外組成物(例如，靜脈內(IV)配製物)係水性等張溶液或懸浮液。該等腸胃外組成物可以為滅菌的和/或含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。另外，該等組成物還可含有其他有治療價值的物質。該等組成物通常分別根據常規的混合、製粒或包衣方法製備，並含有約0.1%-75%，或含有約1%-50%的活性成分。

用於受試者(例如人)的本發明之化合物或其藥物組成物通常以小於或等於以下的治療劑量口服或者經腸胃外投與：約100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg，但較佳的不小於約0.0001mg/kg。當藉由輸注靜脈內投與時，劑量可以取決於靜脈內配製物投與的輸注速率。通常，化合物、藥物組成物、或其組合之治療有效劑量取決於受試者之物種，體重、年齡和個體狀況，所治療的障礙或疾病或其嚴重性。具有普通技能的醫師、藥劑師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病的進展所必需的每種活性成分的有效量。

使用有利的哺乳動物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或其分離的器官、組織和製劑，可以在體外和體內試驗中證明上述劑量特性。本發明化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式體外應用，和例如以懸浮液或以水溶液的形式完全地、腸胃外(有利地，靜脈內)體內應用。體外劑量可以在約10^-3莫耳濃度和10^-9莫耳濃度之間。

多晶型物

在一方面，具有式一之化合物可以表現為多晶型物、水合物和溶劑化物的形式。在一個特定的實施方式中，本發明提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼之一水合物，該一水合物具有以2θ表示的在約24.6°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一個實施方式中，X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約7.6°、約12.0°、約15.6°、約16.6°、約18.6°、約18.9°、約21.5°、和約23.1°的峰。因此，游離鹼的一水合物形式之X射線粉末繞射圖可以包含以2θ表示的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個特徵峰，選自在約7.6°、約12.0°、約15.6°、約16.6°、約18.6°、約18.9°、約21.5°、約23.1°和24.6°的峰。X射線粉末繞射圖可以進一步包括以2θ表示的一個與十五個之間的另外的特徵峰，選自在約10.9°、約13.9°、約15.2°、約17.1°、約17.8°、約19.4°、約20.1°、約22.6°、約23.8°、約25.3°、約25.5°、約26.5°、約26.9°、約27.8°、和約31.0°的峰。在另一個實施方式中，游離鹼的一水合物晶型具有基本上如圖1A中所示的X射線粉末繞射圖。如本文所用，術語「約」和「基本上」相對於2θ的值表示各個峰的此類值可變化±0.4°。在一些實施方式中，各個峰的2θ值可以變化±0.2°。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物晶型可以為熱表徵的。在一個實施方式中，游離鹼的一水合物晶型具有差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖顯示在約104.6℃下發生吸熱。在另一個實施方式中，游離鹼的一水合物晶型具有基本上如圖1B中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。在另外的實施方式中，N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物晶型在微粒化後顯示出輕微的結晶度損失，導致修飾的DSC表現出在118.8℃的吸熱。在另一個實施方式中，游離鹼的微粒化一水合物晶型具有基本上如圖1C中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。如本文使用的，術語「約」和「基本上」指示對於特徵如吸熱峰、放熱峰、基線位移等，它們的值可以變化±2℃。對於DSC，觀察到的溫度變化將取決於溫度變化的速率以及樣本製備技術和所使用的特定儀器。因此，本文報導的與DSC熱分析圖有關的值可以在±4℃之間變化。

在另一個特定的實施方式中，本發明提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼之亞穩態水合物，該水合物具有以2θ表示的在約5.0°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。在另一個實施方式中，X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約15.1°、約16.3°、約18.9°、約19.1°、和約20.6°的峰。因此，游離鹼的亞穩態水合物形式的X射線粉末繞射圖可以包含以2θ表示的一個、兩個、三個、四個、五個、或六個特徵峰，選自在約5.0°、約15.1°、約16.3°、約18.9°、約19.1°、和約20.6°的峰。X射線粉末繞射圖可以進一步包括以2θ表示的一個與十九個之間的另外的特徵峰，選自在約2.5°、約5.9°、約8.0°、約9.6°、約10.1°、約14.2°、約14.4°、約14.8°、約16.1°、約17.3°、約18.6°、約19.5°、約20.0°、約21.2°、約21.9°、約22.2°、約22.6°、約23.2°、和約23.7°的峰。在另一個實施方式中，游離鹼的亞穩態水合物晶型具有基本上如圖2A中所示的X射線粉末繞射圖。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的亞穩態水合物晶型可以為熱表徵的。在一個實施方式中，游離鹼的亞穩態水合物晶具有差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖顯示在約34.0℃下發生吸熱並且在159.0℃下發生第二次吸熱。在另一個實施方式中，游離鹼的亞穩態水合物晶型具有基本上如圖2B中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。

在另一個實施方式中，本發明提供了N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式A，該無水形式A具有以2θ表示的在約6.2°包含特徵峰的x射線粉末繞射圖。在另一個實施方式中，X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約13.5°、約16.5°、約18.5°、約18.8°、約20.4°、和約24.8°的峰。因此，游離鹼的無水A形式的X射線粉末繞射圖可以包含以2θ表示的一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個特徵峰，選自在約6.2°、約13.5°、約16.5°、約18.5°、約18.8°、約20.4°、和約24.8°的峰。X射線粉末繞射圖可以進一步包括以2θ表示的一個與十四個之間的另外的特徵峰，選自在約7.9°、約8.6°、約12.6°、約14.7°、約16.8°、約18.3°、約19.8°、約21.0°、約22.8°、約23.6°、約24.0°、約25.1°、約26.9°、和約27.1°的峰。在另一個實施方式中，游離鹼的無水形式A具有基本上如圖3A中所示的X射線粉末繞射圖。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式A可以為熱表徵的。在一個實施方式中，游離鹼的無水形式A具有差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖顯示在約191.6℃下發生吸熱。在另一個實施方式中，游離鹼的無水形式A具有基本上如圖3B中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式B，該無水形式B具有以2θ表示的在約5.1°包含特徵峰的x射線粉末繞射圖。在另一個實施方式中，X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約8.5°、約15.3°、約17.6°、約19.5°、和約21.0°的峰。因此，游離鹼的無水B形式的X射線粉末繞射圖可以包含以2θ表示的一個、兩個、三個、四個、五個、或六個特徵峰，選自在約5.1°、約8.5°、約15.3°、約17.6°、約19.5°、和約21.0°的峰。X射線粉末繞射圖可以進一步包括以2θ表示的一個與十五個之間的另外的特徵峰，選自在約4.2°、約6.1°、約10.3°、約12.6°、約14.2°、約15.7°、約16.0°、約16.1°、約18.7°、約19.2°、約20.0°、約21.5°、約21.6°、約23.7°、和約26.3°的峰。在另一個實施方式中，游離鹼的無水形式B具有基本上如圖4A中所示的X射線粉末繞射圖。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式B可以為熱表徵的。在一個實施方式中，游離鹼的無水形式B具有差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖顯示在約159.2℃下發生吸熱。在另一個實施方式中，游離鹼的無水形式B具有基本上如圖4B中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式C，該無水形式C具有以2θ表示的在約5.4°包含特徵峰的x射線粉末繞射圖。在另一個實施方式中，X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約14.8°、約15.1°、約16.9°、約18.5°、和約19.6°的峰。因此，游離鹼的無水形式的X射線粉末繞射圖可以包含以2θ表示的一個、兩個、三個、四個、五個、或六個特徵峰，選自在約5.4°、約14.8°、約15.1°、約16.9°、約18.5°、和約19.6°的峰。X射線粉末繞射圖可以進一步包括以2θ表示的一個與十五個之間的另外的特徵峰，選自在約6.7°、約9.2°、約9.7°、約10.8°、約13.4°、約13.9°、約15.2°、約17.3°、約17.9°、約19.2°、約20.2°、約21.0°、約21.4°、約23.1°、和約25.2°的峰。在另一個實施方式中，游離鹼的無水形式C具有基本上如圖5A中所示的X射線粉末繞射圖。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式C可以為熱表徵的。在一個實施方式中，游離鹼的無水形式C具有差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，該熱分析圖顯示在約166.2℃下發生吸熱。在另一個實施方式中，游離鹼的無水形式C具有基本上如圖5B中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。

在另一方面，本技術提供了用於製備N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物晶型之方法，該方法包括將800g的N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼溶於3.5L甲醇中，隨後經由滴加水進行沈澱(添加的水的總量：5.25L)。產率為84%。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式A之方法，該方法在50℃下包括將1.5g N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物晶型在10mL乙酸乙酯中平衡24小時，在環境條件下藉由過濾分離並在50℃下乾燥2小時。產率為87%。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式B之方法，該方法包括用0.3mL乙醇平衡30mg的N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物晶型以形成懸浮液，將混合物在50℃下漿化3週，並經由離心過濾器分離固體。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式C之方法，該方法包括用0.3ml異丙醇平衡30mg N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物晶型以形成懸浮液，將混合物在50℃下漿化3週，經由離心過濾器分離固體，並將該固體在50℃下乾燥。

唑-5-甲醯胺的游離鹼的亞穩態水合物之方法，該方法包括將40mg N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式B暴露於環境條件中持續兩週的時間。

組合療法

TMEM16A增效劑(包括具有式(I)之化合物)也可以用作共治療劑，用於與如抗炎劑、支氣管擴張劑、抗組織胺劑或止咳藥物物質的其他藥物物質組合，特別是在治療囊性纖維化、氣喘或阻塞性或炎性氣道疾病(如上文中提及的那些)中，例如作為此類藥物的治療活性的增效劑或作為降低此類藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。

TMEM16A增效劑可以與其他藥物物質混合在固定的藥物組成物中，或者它可以與其他藥物物質分開地、在其之前、與其同時或在其之後投與。

因此，本發明包括TMEM16A增效劑與抗炎劑、ENaC阻滯劑、支氣管擴張劑、抗組織胺劑、止咳藥、抗生素、上皮鈉通道阻滯劑或DNA酶藥物物質的組合，所述藥物物質在相同或不同的藥物組成物中。

適合的抗生素包括大環內酯抗生素，例如妥布黴素(tobramycin)(TOBI ^TM )。

適合的DNA酶藥物物質包括阿法鏈道酶(dornase alfa)(Pulmozyme^TM)，一種高度純化的重組人去氧核糖核酸酶I(rhDNase)溶液，其選擇性地切割DNA。阿法鏈道酶(Dornase alfa)用於治療囊性纖維化。

上皮鈉通道阻滯劑與抗炎藥物的其他有用組合是與以下的那些：趨化因子受體(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑，諸如先靈葆雅(Schering-Plough)拮抗劑SC-351 125、SCH-55700和SCH-D；武田(Takeda)拮抗劑，例如N/-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N/,N/-二甲基-2/-/-哌喃-4-胺陽離子氯化物(TAK-770)；以及USP 6,166,037(特別是請求項18和19)、WO 00/66558(特別是請求項8)、WO 00/66559(特別是請求項9)、WO 04/018425和WO 04/026873中描述的CCR-5拮抗劑。

適合的抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質類固醇，例如布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclamethasone)二丙酸酯、氟替卡松(fluticasone)丙酸酯、環索奈德(ciclesonide)或莫美他松糠酸酯(mometasone furoate)，或WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中描述的類固醇；非甾體類糖皮質激素受體促效劑，諸如DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中描述的那些；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)和紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo®葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline))、羅氟司特(Roflumilast)(百克頓公司(Byk Gulden))、V-1 1294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳公司(Bayer))、SCH-351591(先靈葆雅公司(Schering-Plough))、阿羅茶鹼(Arofylline)(艾美羅醫用藥物公司(Almirall Prodesfarma))、PD1 89659/PD1 68787(Parke-Davis)、AWD-12-281(愛斯達製藥公司(Asta Medica))、CDC-801(新基公司(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(新基公司)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田邊公司(Tanabe))、KW-4490(協和發酵工業株式會社(Kyowa Hakko Kogyo))，以及WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中揭露的那些；腺苷A2B受體拮抗劑，諸如WO 02/42298中描述的那些；以及β-2腎上腺素能受體促效劑，如舒喘寧(albuterol)(沙丁胺醇)、異丙喘寧(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅非諾特羅(salmeterol fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)，並且尤其是福莫特羅(formoterol)、卡莫特羅(carmoterol)及其藥學上可接受的鹽或共晶體，以及WO 0075114(將該文件藉由引用併入本文)的具有式(I)之化合物(呈游離形式或鹽形式或溶劑化物形式)，較佳的是其實例的化合物，尤其是以下式的化合物：

對應的茚達特羅(indacaterol)及其藥學上可接受的鹽或共晶體，以及WO 04/16601的具有式(I)之化合物(以游離形式或鹽形式或水合物形式)，而且還有以下文獻的化合物：EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO 04/108676。

適合的支氣管擴張藥物包括膽鹼劑或抗蕈毒鹼劑，特別是異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托溴銨鹽(tiotropium salt)和CHF 4226(凱西公司(Chiesi))和格隆溴銨(glycopyrrolate)，而且還有EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285中描述的那些。

適合的雙重抗炎和支氣管擴張藥物包括雙重β-2腎上腺素能受體促效劑/蕈毒鹼拮抗劑，諸如USP 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中揭露的那些。

適合的抗組織胺藥物物質包括鹽酸驅特異、乙醯胺酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙

、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和鹽酸非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)和特芬那定(tefenadine)，以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中揭露的那些。

根據前述內容，本發明還提供了用於治療與跨越上皮細胞膜的流體體積的調節相關的疾病(特別是阻塞性氣道疾病)之方法，該方法包括向有需要的受試者(特別是人受試者)投與呈游離形式的，或呈藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體形式的具有式(I)化合物。在另一方面，本發明提供了呈游離形式的，或呈藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體形式的具有式(I)之化合物，其用於製造用於治療對TMEM16A的增強有反應的病症、特別是阻塞性氣道疾病(例如慢性支氣管炎、COPD和支氣管擴張)的藥物。

定義：

如本文所用，術語「TMEM16A」係指屬於膜蛋白的anoctamin/TMEM16家族的鈣激活的氯離子通道。TMEM16家族有十個目前已知的成員。TMEM16A和TEMEM16B是最同源的。TMEM16A孔形成區域在整個家族中高度保守。TMEM16A在某些癌細胞(例如胃腸道癌和頭頸癌)中高表現。TMEM16A具有四個已知的剪接變體，稱為a、b、c和d(見表1)。功能性TMEM16A可以為剪接變體的以下組合之一：ac、abc、acd、或abcd異構形式。沒有缺少所有的剪接變體的已知的同功型，即功能性的氯離子通道。人TMEM16A的核酸和胺基酸序列係已知的，並且已經在以下中公開：例如Caputo A.等人，Science[科學]，24：322(5901)590-594(2008)。同功型之一(全長胺基酸序列)對應於NP_060513.5加上來自Ensembl數據庫的框內22個胺基酸的插入變體b(ANO1-007 ENSP 00000433445)(參見網站http：//uswest.ensembl.org/index.html)。一些其他物種中的TMEM16A序列也是已知的。例如，已經公開了小鼠TMEM16A(NM_178642、NP_848757、Gene ID 101772)和大鼠TMEM16A(NM_001107564、NP_848757、Gene ID 309135)。在結構上，TMEM16A蛋白具有八個跨膜區段以及胞質胺基末端和羧基末端。 TMEM16A還涵蓋為鈣激活的氯化物通道的蛋白，並且在其全長上與下表1中描述的SEQ ID NO：1的胺基酸序列具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性。TMEM16A核酸序列在其全長上與下表1中描述的SEQ ID NO：2的核酸序列具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性。

[表1].人TMEM16A胺基酸和核酸序列

人TMEM16A(abcd)的胺基酸序列(SEQ ID NO：1，1008個胺基酸)。

人TMEM16A的核酸序列(SEQ ID NO：2)

如本文所用，「CFTR」代表囊性纖維化穿膜傳導調節蛋白。如本文所用，「突變」可以是指CFTR基因或CFTR蛋白中的突變。「CFTR突變」係指CFTR基因中的突變，並且「CFTR突變」係指CFTR蛋白中的突變。遺傳缺陷或突變或基因中核苷酸的變化通常會導致從該基因翻譯的CFTR蛋白發生突變。

如本文所用，共晶體係指由同一晶格內的兩個或更多個不同分子(典型地，活性藥物成分(API)和共晶體形成體(co-crystal former、coformers))構成的結晶材料。

如本文所用，「F508del突變」或「F508del」係CFTR蛋白內的特異性突變。突變係刪除了包含位置508處胺基酸苯丙胺酸的密碼子的三個核苷酸，導致CFTR蛋白缺少該苯丙胺酸殘基。

如本文所用，術語「CFTR閘控突變」意指導致產生CFTR蛋白的CFTR突變，其中與正常CFTR相比的主要缺陷係低通道開放可能性(Van Goor,F.,Hadida S.和Grootenhuis P.,「Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis[突變CFTR功能治療囊性纖維化的藥理救援]」，Top.Med.Chem.[藥物化學的最新話題]3：91-120(2008))。閘控突變包括但不限於G551D、G178R、S549N、S549R、G551S、G970R、G1244E、S1251N、S1255P、和G1349D。

如本文所用，對特定突變(例如F508del)「純合」的患者在每個等位基因上具有相同的突變。

如本文所用，對特定突變(例如F508del)「雜合」的患者在一個等位基因上具有該突變，而在另一個等位基因上具有不同的突變。

如本文所用，術語「調節劑」係指增加生物化合物例如蛋白質的活性或量的化合物。例如，CFTR調節劑係增加CFTR活性或量之化合物。由CFTR調節劑引起的活性增加可以藉由如下所述之校正劑機制或增效劑機制進行。

如本文所用，術語「CFTR校正劑」係指增加細胞表面上功能性CFTR蛋白的量，從而導致增強的離子傳輸的化合物。

如本文所用，術語「CFTR增效劑」係指增加細胞表面上CFTR蛋白的通道活性，從而導致增強的離子傳輸的化合物。

如本文所用，術語「CFTR放大劑」係指增加細胞產生的CFTR蛋白的量的化合物。

如本文所用，術語「CFTR」係指囊性纖維化穿膜傳導調節蛋白，其係參與多個器官(包括肺)中的鹽和流體轉運的蛋白激酶A(PKA)活化的上皮陰離子通道。

如本文所用，術語「CFTR介導的疾病」係指與細胞表面上CFTR通道數量的減少(例如，合成或加工突變)、或受損的CFTR通道功能(例如，閘控或電導突變)、或兩者有關的疾病。

如本文所用，術語「ENaC抑制劑」係指上皮鈉通道的抑制劑。

如本文所用，本文所用的術語「調節」意指增加或減少可測量的量。

如本文所用，術語「誘導」(如在誘導CFTR活性中)係指藉由校正劑、增效劑或其他機制增加CFTR活性。

如本文所用，術語「黏膜纖毛清除(MCC)」係指肺的主要先天防禦機制。功能組分係保護性黏液層、氣道表面液層、和纖毛細胞表面的纖毛。

如本文所用，術語「發生吸熱」係指在熔化或結晶峰的開始處外推基線和拐切線的設計交點。從溫度相關的熱流信號確定基線和拐切線。在純淨均勻的材料中，起始溫度可以表示為熔融溫度。

如本文所用，術語「可轉移的」係指化學系統之晶型(即無水物、水合物或溶劑化物)，其中在給定的環境條件(即溫度、壓力、水或溶劑活性)下存在至少一種在熱力學上比亞穩形式更穩定的另外的晶型。如果晶型可以在相同的環境條件下存在或結晶，則認為該晶型是亞穩態的，但是將其轉變為最穩定的形式是動力學上受阻的(即，需要一定的活化能才能轉化為熱力學更穩定的晶型)。

如本文所用，氣喘包括內因性(非過敏性)氣喘和外因性(過敏性)氣喘兩者、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、支氣管氣喘、運動誘導性氣喘、職業性氣喘和細菌感染後誘導的氣喘。氣喘的治療還應理解為涵蓋對例如年齡小於4或5歲的展現出喘息症狀並且被診斷或可診斷為「喘息嬰兒」的受試者的治療，該受試者係已確立的主要醫學關注患者類別並且現在經常被鑒定為初期或早期氣喘患者。(為了方便起見，將這種特定的氣喘病症被稱為「喘息嬰兒綜合症」。)氣喘治療的防預性功效將藉由症狀發作(例如急性氣喘或支氣管收縮發作)的頻率或嚴重性降低、肺功能改善或氣道高敏性改善來證明。它可以進一步藉由對其他症狀療法的需要降低來證明，該其他症狀療法即用於或旨在當其發作時限制或中止症狀發作之療法，例如抗炎藥(例如，皮質類固醇)或支氣管擴張藥。氣喘的防預性益處特別地在傾向於「晨降」的受試者中明顯。「晨降」係公認的氣喘性綜合症，在顯著百分比的氣喘患者中常見並且特徵在於氣喘發作，例如在約4-6 am的小時之間，即在通常顯著遠離任何先前投與的症狀性氣喘療法的時間。

「患者」、「受試者」或「個體」可互換使用，係指人或非人動物。該術語包括哺乳動物，例如人。典型地，該動物為哺乳動物。受試者還指例如靈長類動物(例如人，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。較佳的是，受試者係人。

如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。

如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或病症，係指為了與疾病、病症或障礙作鬥爭而對患者進行的管理和護理，包括投與本發明化合物以預防症狀或併發症發作，減輕症狀或併發症，或消除疾病、病症或障礙。

如本文所用，術語「治療(treatment、treating)」等通常是指受試者中CF或其症狀的改善、或者CF或其症狀的嚴重程度的減輕。如本文所用，「治療」包括但不限於以下：(i)改善疾病或障礙(即減慢或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)；(ii)減輕或改善至少一種物理參數(包括患者可能無法識別的物理參數)；或者(iii)預防或延緩疾病或障礙的發作、發展或進展。(iiii)受試者的生長增加、體重增加獲得、肺黏液減少、胰臟和/或肝功能改善、胸部感染的病例減少、和/或咳嗽或呼吸急促的病例減少。根據本領域已知的標準方法和技術，可以容易地評估該等病症中任一種的嚴重程度的改善或減輕。

如本文所用，如果受試者(較佳的人)將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則該受試者為「需要」這種治療的。

如本文所用，術語「共同投與」係指個體的血液中存在兩種活性藥劑。共同投與的活性試劑可以並行或依序遞送。

術語「組合療法」或「與......組合」、「藥物組合」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的所治療的病症或障礙。此類投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，諸如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器(例如，膠囊、粉末和液體)中共同投與。可以將粉末和/或液體在投與之前重構或稀釋到所期望的劑量。另外，這種投與還涵蓋在沒有特定時間限制的情況下，在彼此之前、同時或相繼投與的每種類型的治療劑的使用。在每種情況下，治療方案將在治療本文描述的病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。

如本文所用，短語「視需要取代的」與短語「取代或未取代的」可互換使用。通常，術語「視需要取代的」係指用特定的取代基的自由基替換給定結構中的氫自由基。特定的取代基在定義和化合物及其實例的描述中進行描述。除非另有說明，否則視需要取代的基團可以在該基團的每個可取代的位置處具有取代基，並且當任何給定結構中的一個以上位置可被選自指定基團的一個以上取代基取代時，該取代基在每個位置處可以為相同或不同的。

如本文所用，術語「C_1-6烷基」係指具有1至6個碳原子的完全飽和的支鏈或無支鏈的烴部分。術語「C_1-6烷基」、「C_1-4烷基」和「C_1-2烷基」相應地解釋。C_1-6烷基的代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、和正己基。類似地，烷氧基的烷基部分(alkyl portion)(即，烷基部分(alkyl moiety))具有與上述相同的定義。當表示為「視需要取代的」時，烷烴基或烷基部分可以為未取代的或被一個或多個取代基(通常為1-3個取代基，但鹵素取代基如全氯或全氟烷基除外)取代。「鹵代-取代的烷基」係指具有至少一個鹵素取代基的烷基基團。

如本文所用，術語「C_1-4烷氧基」係指藉由氧橋附接的烷基部分(即，-O-C_1-4烷基基團，其中C_1-4烷基是如本文所定義的)。烷氧基的代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基等。較佳的是，烷氧基基團具有約1-4個，更較佳的是約1-2個碳。

如本文所用，術語「C_1-4烷氧基」係指具有1至4個碳原子的完全飽和的支鏈或無支鏈的烴部分。術語「C_1-2烷氧基」應相應地解釋。

「鹵素」或「鹵代」可以為氟、氯、溴或碘(作為取代基較佳的的鹵素係氟和氯)。

如本文所用，術語「鹵代取代的C_1-4烷基」或「鹵代-C_1-4烷基」係指如本文所定義的C_1-4烷基基團，其中至少一個氫原子被鹵代原子替換。鹵代-C_1-4烷基基團可以是單鹵代-C_1-4烷基、二鹵代-C_1-4烷基或多鹵代-C_1-4烷基(包括全鹵代-C_1-4烷基)。單鹵代-C_1-4烷基可以在烷基基團內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵代-C_1-4烷基和多鹵代-C_1-4烷基基團可以在烷基內具有兩個或更多個相同的鹵代原子或不同的鹵代基團的組合。典型地，多鹵代-C_1-4烷基基團含有高達9或8、或7、或6、或5、或4、或3、或2個鹵代基團。鹵代-C_1-4烷基的非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵代-C_1-4烷基基團係指所有氫原子均被鹵代原子替換的C_1-4烷基基團。

如本文所用，術語「鹵代取代的C_1-4烷氧基」或「鹵代-C_1-4烷氧基」係指如本文上文所定義的C_1-4烷氧基基團，其中至少一個氫原子被鹵代原子替換。鹵代-取代的-C_1-4烷氧基的非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基等。

如本文所用，術語「羥基-取代的-C_1-4烷基」係指如本文所定義的C_1-4烷基基團，其中至少一個氫原子被羥基基團替換。羥基-取代的-C_1-4烷基基團可以是單羥基-C_1-4烷基、二羥基-C_1-4烷基或多羥基-C_1-4烷基(包括全羥基-C_1-4烷基)。單羥基-C_1-4烷基可以在烷基基團內具有一個羥基基團。二羥基-C_1-4烷基和多羥基-C_1-4烷基基團可以在烷基內具有兩個或更多個相同的羥基基團或不同的羥基基團的組合。典型地，多羥基-C_1-4烷基基團含有高達9或8、或7、或6、或5、或4、或3、或2個羥基基團。羥基取代的-C_1-4烷基的非限制性實例包括羥基-甲基、二羥基-甲基、五羥基-乙基、二羥基乙基、和二羥基丙基。全羥基-C_1-4烷基基團係指所有氫原子均被羥基原子替換的C_1-4烷基基團。

術語「側氧基」(=O)係指藉由雙鍵與碳或硫原子連接的氧原子。實例包括羰基、亞磺醯基或磺醯基基團(-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-)，例如酮，醛，或酸、酯、醯胺、內酯或內醯胺基團等的部分。

術語「芳基或C_6-10芳基」係指6至10員芳香族碳環部分，該等部分具有單環系統(例如苯基)或稠合環系統(例如萘)。典型的芳基基團係苯基。

術語「C_3-6環烷基」係指完全飽和的碳環(例如，環丙基、環丁基、環戊基和環己基)。

術語「C_4-6雜環」係指具有4至6個環原子的完全飽和的單環，該環原子包含1或2個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子。典型的「C_4-6雜環」基團包括氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二

基、

啉基、1,4-二噻

基、哌

基、哌啶基、1,3-二氧戊環基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基、氧硫雜環己基(oxathiolanyl)、二硫戊環基、1,3-二

基、1,3-二噻

基、氧硫雜環己烷基、硫代

啉基、硫代

啉基1,1二氧化物、四氫-噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮雜環庚烷基。

術語「完全或部分飽和的雜環」係指部分或完全飽和並且可以作為單環、二環(包括稠合雜環)或螺旋環存在的非芳香族環。除非另有說明，否則雜環通常是含有1至4個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子(較佳的1、2或3個雜原子)的4至10員環。部分飽和的雜環還包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環的基團(例如2,3-二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基(或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并硫苯基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡

基)。如本文所用，術語「螺旋(spiral)」或「螺(spiro)」意指兩環系統，其中兩個環共用一個共同的原子。螺旋環之實例包括2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2 2,6-二氮雜螺[3.3] 庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、5-氮雜螺[2.5]辛烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基等。

部分飽和的或完全飽和的雜環包括以下基團：例如環氧基、氮丙啶基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、1H-二氫咪唑基、六氫嘧啶基、哌啶基、哌

基、吡唑啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、

基、

啉代、硫代

啉代、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、

唑啶基、噻唑啶基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷等。

術語「稠合的雜環或8至10員稠合的雜環」環包括完全或部分飽和的基團，例如4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-醇、八氫吡咯并[1,2-a]吡

、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡

、3,8二氮雜二環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、1H-吡唑、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡

或3-氮雜二環[3.1.0]己烷。部分飽和的雜環還包括其中雜環稠合至芳基或雜芳基環的基團(例如2,3-二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基(或2,3-二氫吲哚基)、2,3-二氫苯并硫苯基、2,3-二氫苯并噻唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡

基等)。

除非另外指明，否則術語「雜芳基」係指在5至6員芳香族環系統內含有至少一個雜原子(例如氧、硫、氮或其組合)的芳香族部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、

唑基、咪唑基、四唑基、三

基、嘧啶基、吡

基、噻唑基等)。

短語「藥學上可接受」指示必須與包含配製物的其他成分和/或正用其治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容的物質、組成物或劑型。

除非另有說明，否則術語「本發明之化合物」係指具有式(I)之化合物，以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物、同位素標記的化合物(包括氘取代)、以及固有形成的部分(例如，多晶型物、共晶體、溶劑化物和/或水合物)。當存在能夠形成鹽的部分時，則同樣包括鹽，特別是藥學上可接受的鹽。

如本文所用，術語「一個」、「一種」、「該(the)」以及在本發明之上下文中(尤其是在申請專利範圍的上下文中)使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數二者，除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「如」)的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。

在一個實施方式中，本文提供了呈分離的立體異構物的實例之化合物，其中該化合物具有一個立體中心並且該立體異構物為R組態。

在一個實施方式中，本文提供了呈分離的立體異構物的實例之化合物，其中該化合物具有一個立體中心並且該立體異構物為S組態。

在一個實施方式中，本文提供了呈分離的立體異構物的實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心並且該立體異構物為R R組態。

在一個實施方式中，本文提供了呈分離的立體異構物的實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心並且該立體異構物為R S組態。

在一個實施方式中，本文提供了呈分離的立體異構物的實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心並且該立體異構物為S R組態。

在一個實施方式中，本文提供了呈分離的立體異構物的實例之化合物，其中該化合物具有兩個立體中心並且該立體異構物為S S組態。

在一個實施方式中，本文提供了實例的化合物，其中該化合物具有1或2個立體中心，為外消旋混合物。

本發明之中間體和化合物也能以不同的互變異構形式存在，並且所有該等形式都包括在本發明之範圍內。術語「互變異構物」或「互變異構形式」係指經由低能障可相互轉化的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(proton tautomers)(也稱為質子異變的互變異構物(prototropic tautomers))包括經由質子遷移的相互轉化，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物的特別的實例係咪唑部分，其中質子可以在兩個環氮之間遷移。價互變異構物包括藉由一些鍵合電子的重組而進行的相互轉化。

在一個實施方式中，本發明係關於如本文所定義的呈游離形式的具有式(I)之化合物。在另一個實施方式中，本發明係關於如本文所定義的呈鹽形式的具有式(I)之化合物。在另一個實施方式中，本發明係關於如本文所定義的呈酸加成鹽形式的具有式(I)之化合物。在另外的實施方式中，本發明係關於如本文所定義的呈藥學上可接受的鹽形式的具有式(I)之化合物。在又另外的實施方式中，本發明係關於如本文所定義的呈藥學上可接受的酸加成鹽形式的具有式(I)之化合物。在又另外的實施方式中，本發明係關於呈游離形式的實例的任一種化合物。在又另外的實施方式中，本發明係關於呈鹽形式的實例的任一種化合物。在又另外的實施方式中，本發明係關於呈酸加成鹽形式的實例的任一種化合物。在又另外的實施方式中，本發明係關於呈藥學上可接受的鹽形式的實例的任一種化合物。在仍另一個實施方式中，本發明係關於呈藥學上可接受的酸加成鹽形式的實例的任一種化合物。

此外，本發明之化合物(包括其鹽)還可以以其水合物形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。本發明之化合物可以固有地或經設計與藥學上可接受的溶劑(包括水)形成溶劑化物；因此，本發明包括溶劑化的形式和非溶劑化的形式兩者。術語「溶劑化物」係指本發明之化合物(包括其藥學上可接受的鹽)與一種或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子係製藥領域常用的那些，已知它們對接受者是無害的，例如水、乙醇等。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。

本發明之化合物，即含有能夠充當氫鍵供體和/或受體的基團的具有式(I)之化合物，能夠與適合的共晶體形成體形成共晶體。該等共晶體可以藉由已知的共晶體形成方法由具有式(I)之化合物製備。此類方法包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔或使具有式(I)之化合物與共晶體形成體在溶液中接觸，並分離由此形成的共晶體。適合的共晶體形成體包括WO 2004/078163中描述的那些。因此本發明進一步提供了包含具有式(I)之化合物的共晶體。

本發明之化合物(包括其鹽、水合物和溶劑化物)，可以固有地或藉由設計形成多晶型物。

本發明之化合物可以藉由合成途徑合成，該等合成途徑包括類似於化學領域中熟知的那些方法，特別是根據本文所包含的描述。起始材料通常可從商業來源獲得，例如西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)或者使用本領域技術者熟知的方法很容易地製備(例如藉由一般描述於以下中的方法製備：Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis[用於有機合成的試劑]，第1-19卷，Wiley[威利出版社]，紐約(1967-1999編輯)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie[貝爾斯坦有機化學手冊]，4,Aufl.編輯Springer-Verlag[斯普林格出版社]，柏林，包括增刊(也可以經由Beilstein線上數據庫獲得)。

具有式(I)之化合物的進一步視需要的還原、氧化或其他官能化可以根據本領域技術者熟知的方法進行。在本文的範圍中，除非內容另有明確指示，否則僅非本發明之化合物的特定所需最終產物的成分的易於移除的基團被指定為「保護基」。官能基受該等保護基的保護、保護基本身及其裂解反應是描述(例如)在標準參考著作中，如J.F.W.McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry[有機化學中的保護基團]」，Plenum Press[Plenum出版社]，倫敦和紐約1973，在T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的格林保護基團]」，第三版，Wiley[威利出版社]，紐約1999中；在「The Peptides[肽]」；第3卷(編輯：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press[學術出版社]，倫敦和紐約1981中；在「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry[有機化學方法])，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag[格奧爾格蒂梅出版社]，斯圖加特(Stuttgart)1974中；以及在H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,「Aminosäuren,Peptide,Proteine」(Amino acids,Peptides,Proteins[胺基酸、肽、蛋白質])，Verlag Chemie[化學出版社]，魏因海姆(Weinheim)，迪爾菲爾德比奇(Deerfield Beach)，和巴塞爾(Basel)1982中。保護基團的特徵在於其可易於移除(即，不發生非所需的副反應)，例如，藉由溶劑分解、還原、光解或可替代地在生理條件下(例如，藉由酶切割)移除。

可以按本領域技術者已知的方式製備具有至少一個成鹽基團的本發明化合物的鹽。例如，本發明化合物的酸加成鹽以常規方式獲得，例如藉由用酸或適合的陰離子交換試劑處理化合物。可以根據本領域技術者已知的方法將鹽轉化為游離化合物。酸加成鹽可以例如藉由用適合的鹼性試劑處理而轉化。

任何所得異構物混合物可以基於組分的物理化學差異分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物，例如藉由層析法和/或分級結晶。

對於含有不對稱碳原子的那些化合物，該等化合物以單獨的光學活性異構物形式或以其混合物形式存在，例如以外消旋或非鏡像異構物混合物形式存在。非鏡像混合物可以基於其物理化學差異，藉由本領域技術者熟知的方法(例如藉由層析法和/或分步結晶)分成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物(例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher's acid chlorid))反應將鏡像異構物混合物轉變成非鏡像混合物，分離該等非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉變(例如，水解)成對應的純鏡像異構物。鏡像異構物也可以藉由使用可商購的手性HPLC柱進行分離。

本發明進一步包括本發明方法的任何變體，其中反應組分以其鹽或光學純物質的形式使用。本發明化合物和中間體還可以根據本領域技術者通常已知的方法彼此轉化。

為了說明的目的，下面描述的反應方案提供了合成本發明化合物以及關鍵中間體的潛在途徑。有關各個反應步驟的詳細說明，請參見下面的實例部分。儘管在方案中描述了具體的原料和試劑，並在下面進行了討論，但是可以容易地替換其他起始材料和試劑以提供各種衍生物和/或反應條件。另外，根據本揭露，可以使用本領域技術者熟知的常規化學進一步修飾藉由下述方法製備的許多化合物。

通用合成方法

本發明之化合物的以下實例說明了本發明。下文中描述了製備此類化合物的方法。

縮寫：

所使用的縮寫是本領域常規的縮寫或以下縮寫：

分析方法

使用電灑、化學和電子衝擊電離方法在LC-MS、SFC-MS或GC-MS系統上從一系列以下配置的儀器中獲取質譜：Agilent 1100 HPLC系統與Agilent 6110質譜儀[M+H]+係指化學種類的質子化分子離子。

NMR譜是在Bruker AVANCE 400MHz或500MHz NMR光譜儀上使用ICON-NMR在TopSpin程式控制下運行的。除非另外指明，否則光譜在298K下測量，並相對於溶劑共振來參考。

LC/MS：

將樣本溶解於適合的溶劑(如MeCN、DMSO、或MeOH)中，並且使用自動樣本處理器將其直接注入柱中。使用以下方法之一進行分析：

HPLC條件：

MS方法：使用Agilent 1100 HPLC系統與Agilent 6110質譜儀

方法低pH_v002

柱 Phenomenex Gemini C18 50 x 4.6mm，3.0μm

柱溫 50℃

溶析液 A：H ₂ O，B：甲醇，兩者均含有0.1% TFA

流速 1.0mL/min

梯度 2.0min內5%至95% B，0.2min 95% B

方法2min低pH LC_v003

柱 Waters BEH C18 50 x 2.1mm，1.7μm

柱溫 50℃

溶析液 A：H₂O，B：乙腈，兩者均含有0.1% TFA

流速 0.8mL/min

梯度 0.20min 5% B；1.30min內5%至95% B，0.25min 95% B

方法RXNMON_酸性

柱 Sunfire C18 3.5μm 3.0 x 30mm

柱溫 40℃

溶析液 A：水+0.05%三氟乙酸，B：ACN

流速 2.0mL/min

梯度 2.0min內5%至95% B

方法RXNMON_鹼性

柱 XBridge C18 3.5μm 3.0 x 30mm

柱溫 40℃

溶析液 A：水+5mM氫氧化銨，B：ACN

流速 2.0mL/min

梯度 2.0min內5%至95% B

方法RXNMON_酸性_非極性

柱 Sunfire C18 3.5μm 3.0 x 30mm

柱溫 40℃

溶析液 A：水+0.05%三氟乙酸，B：ACN

流速

梯度 2.0min內40%至98% B

方法8min低pH v01

柱 Acquity CSH C18 100 x 2.1mm

柱溫 50℃

溶析液 A：H₂O，B：乙腈，兩者均含有0.1%甲酸

流速 0.7mL/min

梯度 0.0min 2% B；6.20min內2%至98% B，1.0min 98% B

方法產物分析_酸性

柱 ACQUITY UPLC BEH C18，130Å，1.7μm，2.1mm X 50mm

柱溫 50℃

溶析液 A：水+0.1%甲酸，B：ACN

流速 2.0mL/min

梯度 5.0min內2%至98% B

方法產物分析_鹼性

柱 ACQUITY UPLC BEH C18，130Å，1.7μm，2.1mm X 50mm

溫 50℃

溶析液 A：水+5mM氫氧化銨，B：ACN

流速 2.0mL/min

梯度 5.0min內2%至98% B

SFC方法1

共溶劑：40% EtOH

柱：Lux Cellulose-4 30 x 250mm

檢測：UV @ 260nm

流速：80g/分鐘

BPR設定點：125巴

注射尺寸：50mg

SFC方法2

共溶劑：40% MeOH 10mM NH₄OH

柱：IC 21 x 250mm

檢測：UV @ 205nm

流速：80g/分鐘

BPR設定點：100巴

SFC方法3

共溶劑：40% EtOH

柱：IA 21 x 250mm 5um

檢測：UV @ 270nm

流速：80g/分鐘

BPR設定點：125巴

注射尺寸：50mg

SFC方法4

共溶劑：5%-55% MeOH與10mM MH4OH

柱：Lux Cellulose-2 4.6 x 100mm 5μm

檢測：UV @ 250nm

流速：5mL/分鐘

SFC方法5

柱：IB 21 x 250mm

流速：80g/分鐘

共溶劑：15% MeOH 10mM NH4OH

檢測：260nm

BPR設定點：125巴

注射尺寸：12mg

SFC方法6

柱：Chiralpak IB 21 x 250mm

流速：80g/分鐘

共溶劑：20% MeOH

檢測：254nm

BPR設定點：125巴

注射尺寸：11mg

製備型HPLC方法1

柱 X-Bridge 30 x 50mm 5um柱

溶析液 A：水性5mM NH4OH，B：ACN

流速 75ml/min

注射尺寸：1.5ml注射

製備型HPLC方法2：(低pH 20%-50% B甲酸)

實驗

中間體的製備

可以根據方案1製備本發明之中間體1。

步驟(a)係關於在適合的溶劑(例如DME、DMA、DMF、THF或甲苯)中，在適合的鈀催化劑(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和配位體(例如Xphos、Sphos、cy-JohnPhos或RuPhos)之存在下，或藉由使用可商購的預形成的鈀配位體加合物催化劑(例如Xphos-Pd-G1、G2或G3，RuPhos-Pd-G1、G2、 G3)，在三甲基乙酸和適合的鹼(例如Cs2CO3)之存在下，伴隨加熱在惰性氣氛下，

唑與鹵代芳香族的C-H插入反應。

步驟(b)係關於用強鹼(例如LiHMDS或LDA)，在THF中，在低溫下的去質子化，隨後添加二-三級丁基草酸酯以給出三級丁基烯醯基乙酸酯，將其粗品用於下個步驟。

步驟(c)係關於藉由用肼水合物處理三級丁基烯醯基乙酸酯中間體，隨後與乙酸加熱，形成吡唑環。

中間體1：

乙基2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯

步驟1：乙基2-(3-乙醯基苯基)

唑-5-甲酸酯

在氮下，將三甲基乙酸(24.8mL，221mmol)添加至乙基

唑-5-甲酸酯[CAS118994-89-1](78.0g，553mmol)和1-(3-溴苯基)乙酮[CAS 2142-63-4](110g，553mmol)在二

(1.4L)中的溶液中。向此溶液中添 加K₂CO₃(229g，1659mmol)，隨後添加三環己基膦(10.8g，38.71mmol)和Pd(OAc)₂(4.7g，6.98mmol)。將RM加溫至110℃並攪拌16h。藉由TLC(石油醚中的30%乙酸乙酯)監測反應的過程，其表示起始材料的完全消耗。將RM通過矽藻土過濾並用水和EtOAc(2×200mL)稀釋。將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮以得到136.0g(67%)的乙基2-(3-乙醯基苯基)

唑-5-甲酸酯中間體1a：呈灰白色固體。

LCMS Rt：1.19min MS m/z；260.3[M+H]+ 2min低pH_v3

步驟2：(Z)-乙基2-(3-(4-(三級丁氧基)-3-羥基-4-側氧基丁-2-烯醯基)苯基)

唑-5-甲酸酯

在-78℃下，向乙基2-(3-乙醯基苯基)

唑-5-甲酸酯中間體1a(40g，154.4mmol)在THF(320mL)中的攪拌溶液中經1h添加LiHMDS(1M，在THF中)(183.7mL，183.7mmol)。將RM保持在-78℃下持續30min。經30min添加在THF(100mL)中的二-三級丁基草酸酯[CAS 691-64-5](40.24g，199.1mmol)，同時保持內部溫度低於-70℃。將所得溶液在10℃下攪拌1h。將反應的過程藉由TLC(20%乙酸乙酯，在石油醚中)監測，其指示乙基2-(3-乙醯基苯基)

唑-5-甲酸酯的完全消耗。將反應混合物用飽和NH ₄ Cl(300ml)淬滅並用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。將合併的有機層經Na ₂ SO ₄ 乾燥並濃縮以得到215g(87%)的(Z)-乙基2-(3-(4-(三級丁氧基)-3-羥基-4-側氧基丁-2-烯醯基)苯基)

唑-5-甲酸酯中間體1b；呈棕色油狀物，將其以粗品用於下個步驟。

LCMS Rt：1.57min MS m/z；388.4[M+H]+ 2min低pH_v3

步驟3：乙基2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯

將肼水合物(9.4mL，168.2mmol)添加至(Z)-乙基2-(3-(4-(三級丁氧基)-3-羥基-4-側氧基丁-2-烯醯基)苯基)

唑-5-甲酸酯(60.0g，155.0mmol)在乙醇(500mL)中的攪拌溶液中，並將RM冷卻至10℃。經30min滴加乙酸(23.16mL，386mmol)，然後將溫度升高至70℃，並將RM攪拌1h。將反應的過程藉由TLC(20%乙酸乙酯，在石油醚中)監測，其指示(Z)-乙基2-(3-(4-(三級丁氧基)-3-羥基-4-側氧基丁-2-烯醯基)苯基)

唑-5-甲酸酯的完全消耗。將RM濃縮以給出粗材料，將該粗材料添加至飽和NaHCO₃中並用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。將有機層相繼用水和鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-30%乙酸乙酯/石油醚)進行純化以得到25.1g(47%)的乙基2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯中間體1；呈灰白色固體。

LCMS Rt：1.53min MS m/z；384.2[M+H]+ 2min低pH_v3

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.52(s,1 H)8.17(s,1 H)8.09(br d,J=7.82Hz,1 H)8.03(br d,J=7.82Hz,1 H)7.67(br t,J=7.83Hz,1 H)7.30(s,1 H)4.39(q,J=7.01Hz,2 H)1.57(s,9 H)1.35(t,J=7.09Hz,3 H)

可以根據方案2製備本發明之中間體2。

方案2的步驟(a)係關於使用適合的酸(例如HCl或TFA)，在溶劑(例如DCM或二

)中，去除三級丁基酯以給出羧酸。

中間體2：3-(3-(5-(乙氧基羰基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸

將TFA(4.02mL，52.2mmol)緩慢添加至乙基2-(3-(5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯中間體1，1g，2.61mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中，並藉由LCMS監測RM。3.5小時後，將RM濃縮以得到3-(3-(5-(乙氧基羰基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸中間體2，以定量產率。

LCMS Rt：0.87min MS m/z；328.3[M+H]+ RXNMON-酸性

可以根據方案3製備本發明之中間體3。

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.52(s,1 H)8.06-8.16(m,1 H)8.03(br d,J=7.58Hz,1 H)7.67(s,1 H)7.29(s,1 H)1.57(s,9 H)

方案3

方案3的步驟(a)係關於使用適合的鹼(例如NaOH、KOH或KOTMS)，在THF、甲醇或水中，將中間體1的乙基酯轉化為羧酸。

中間體3：2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸

在室溫下，向乙基2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯中間體1(15.38g，40.1mmol)在乙醇(100mL)中的懸浮液中添加NaOH(3.21g，80mmol)在水(40mL)中的溶液。RM迅速變為澄清黃色- 橙色溶液。45min後，添加150mL的10%水性檸檬酸使pH變為2。將所得沈澱物過濾，用水洗滌並乾燥以得到定量產率的2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸中間體3。

LCMS Rt：0.90min MS m/z；356.3[M+H]+ RXNMON-酸性

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.53(t,J=1.52Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.08(dt,J=7.83,1.39Hz,1 H)8.03(dt,J=8.08,1.26Hz,1 H)7.66(t,J=7.83Hz,1 H)7.34(s,1 H)4.38(q,J=7.07Hz,2 H)1.35(t,J=7.07Hz,3 H)

可以根據方案4製備本發明之中間體4。

步驟(a)係關於胺與中間體3在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P、HCTU、或pyBOP)之反應。

方案4的步驟(b)係關於使用適合的酸(例如HCl或TFA)，在溶劑(例如DCM或二

)中，去除三級丁基酯以給出羧酸。

中間體4：5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸

步驟1：三級丁基5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯

將2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸中間體3(20g，56.3mmol)在EtOAc(200mL)中攪拌以給出精細的懸浮液。添加TEA(23.53mL，169mmol)和3-戊胺(14.43mL，124mmol)。滴加T3P(50%，在EtOAc中)(49.7mL，84mmol)，並將RM在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由添加5%檸檬酸(300mL)淬滅，並在室溫下攪拌20min。將水層用EtOAc洗滌。將合併的有機層依次用水、1N NaOH、再次用水、然後用鹽水洗滌。將EtOAc經Na2SO4乾燥並濃縮以得到21.6g(86%)的三級丁基5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯中間體3a。

LCMS Rt：1.12min MS m/z；425.2[M+H]+ RXNMON-酸性

步驟2：5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸

向三級丁基5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯中間體3a(21.6g，50.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的攪拌的懸浮液中添加TFA(40mL，519mmol)。將RM攪拌18h並藉由LCMS監測。將RM濃縮以給出黃色固體。將固體懸浮於50/50 EtOAc/水混合物中。將10N NaOH(55mL)的溶液緩慢地攪拌，以將粗產物溶於水層(pH 10)中。除去EtOAc層，並將25mL的6N HCl添加至水層(伴隨良好攪拌)以獲得白色沈澱物，將該沈澱物過濾，用水洗滌並乾燥以得到呈白色固體的16.89g(90%產率)的5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸中間體4。

LCMS Rt：0.84min MS m/z；369.5[M+H]+ RXNMON-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 14.04(br s,1 H)13.46(br s,1 H)8.56(br s,1 H)8.29(br d,J=8.56Hz,1 H)8.11(br d,J=7.58Hz,1 H)8.05(br d,J=7.09Hz,1 H)7.91(s,1 H)7.65(br t,J=7.34Hz,1 H)7.33(br s,1 H)3.72-3.85(m,1 H)1.55-1.66(m,2 H)1.44-1.54(m,2 H)0.89(t,J=7.34Hz,6 H)。

可以根據方案5製備本發明之中間體5。

方案5

步驟(a)係關於可商購的硫代醯胺與試劑(例如三甲基氧陽離子四氟硼酸鹽)，在適合的溫度(例如0℃)下的烷基化。

步驟(b)係關於烷基化材料與3-溴苯并醯肼在適合的溶劑(例如DCM)中之反應。

步驟(c)係關於在溶劑(例如NMP或EtOH)中，將中間體亞胺基乙酸酯加熱至適合的溫度(例如120℃或180℃以提供三唑中間體5。

中間體5：乙基5-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯

步驟1：乙基2-(2-(3-溴苯甲醯基)肼基)-2-亞胺基乙酸酯

以若干批次在0℃下，向乙基硫代胺基甲醯基甲酸酯(250g，1.88mol)在二氯甲烷(6.25L)中的溶液中添加三甲基氧陽離子四氟硼酸鹽(306g，2.07mol)。將所得溶液在室溫下攪拌48h。將3-溴苯并醯肼(213g，990.48mmol)添加至RM中，隨後滴加TEA(247g，2.44mol)，在0℃下攪拌。將RM在40℃下攪拌4h，然後冷卻至室溫。將所得固體藉由過濾收集，並用2L DCM洗滌以得到呈白色固體的235g(40%)的乙基2-[(3-溴苯基)甲酸肼(formohydrazido)]-2-亞胺基乙酸酯。LCMS Rt：0.86min MS m/z；316.2[M+H]+ RXNMON-酸性

¹H NMR(400MHz DMSO-d ₆,ppm)：δ 10.11(s,1H),8.02(s,1H),7.89-7.79(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.50-7.40(m,1H),6.83(br.s.,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)

步驟2：乙基5-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯

在5-L壓力罐反應器中在氮下，將其放置於在NMP(2.35L)中的乙基2-[(3-溴苯基)甲酸肼]-2-亞胺基乙酸酯(235g，748.09mmol)中。將所得溶液在180℃下攪拌2h然後冷卻至室溫。將溶液用6L的EtOAc稀釋，並用4 x 2L鹽水洗滌。將混合物經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC(1：3乙酸乙酯：石油醚)進行純化以得到50.99g(23%)的乙基5-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯中間體5；呈白色固體。

LCMS Rt：1.22min MS m/z；297.8[M+H]+ RXNMON-酸性

¹ H NMR(400MHz DMSO-d ₆ ,ppm)：δ 15.28-15.11(s,1H),8.20(s,1H),8.05-8.03(m,1H),7.73-7.71(d,J=6Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),4.41-4.34(m,2H),1.36-1.31(m,3H)。

可以根據方案6製備本發明之中間體6。

步驟(a)係關於在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)和醯胺偶合試劑(例如T3P、pyBOP、或HATU)的醯胺形成，以給出中間體6。

中間體6：N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將

唑-5-甲酸(3g，26.5mmol)在乾DMF(30ml)中的溶液用三乙胺(8.88mL，63.7mmol)、HATU(12.11g，31.8mmol)然後用戊烷-3-胺(6.18mL，53.1mmol)處理。將反應用水和EtOAc稀釋，並將水層用4：1EtOAc：庚烷萃取兩次。將有機物合併，用水(3x)和鹽水(1x)洗滌，然後經Na2SO4乾燥。將粗材料藉由FCC(庚烷中0-100% EtOAc)進行純化以給出呈黃色結晶固體的0.8g的N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

1H NMR(400MHz，氯仿-d)d=7.91(s,1H),7.73(s,1H),5.99-5.90(m,1H),4.05-3.94(m,1H),1.75-1.62(m,2H),1.54-1.44(m,2H),0.97(t,J=7.5Hz,6H)。

實例的製備

可以根據方案7製備本發明之實例1。

步驟(a)係關於胺(R ₃ NH2)與中間體2在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

方案6的步驟(b)係關於使用適合的鹼(例如NaOH、KOH或KOTMS)，在溶劑(例如THF、甲醇或水)中，將乙基酯轉化為羧酸。

步驟(c)係關於胺(R₁NH2)與游離酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P、HOPO/DIC、或pyBOP)之反應。

實例1.0：(S)-乙基2-(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

步驟1：(S)-乙基2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯：將T3P(50%溶液，在EtOAc中，3.11mL，5.22mmol)的溶液滴加至3-(3-(5-(乙氧基羰基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸中間體2，0.854g，2.61mmol)、TEA(2.18mL，15.66mmol)和(S)-1-環丙基乙胺(0.333g，3.92mmol)在EtOAc(13mL)中的溶液中。2.5小時後，將RM用EtOAc(約150mL)稀釋，並用50%飽和NaHCO ₃ (100mL)洗滌。將有機相分離，經MgSO ₄ 乾燥，並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC(20%-60% EtOAc/庚烷)進行純化以得到呈白色固體的939mg(91%)的(S)-乙基2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯。LCMS Rt：1.08min MS m/z；395.1[M+H]+ RXNMON-酸性 ¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.46(t,J=1.5Hz,1H),8.18(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.93-7.87(m,2H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.67(s,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.71-3.60(m,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.37(d,J=6.6 Hz,3H),1.03-0.93(m,1H),0.64-0.51(m,2H),0.51-0.44(m,1H),0.38-0.32(m,1H)。

步驟2：(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸：將(S)-乙基2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯(0.60g，1.521mmol)溶解於乙醇(10mL)中。添加1M NaOH的水溶液(3.04mL，3.04mmol)，並將RM在室溫下攪拌1。添加檸檬酸(10%，水性)使RM變為pH 4。將所得沈澱物過濾用水洗滌並乾燥以得到定量產率的(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸。

LCMS Rt：1.13min MS m/z；367.1[M+H]+ RXNMON-酸性.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.77(d,J=1.0Hz,1H),8.57-8.13(m,2H),8.06-7.96(m,2H),7.89(s,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.37(s,1H),3.52-3.41(m,1H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.01(s,1H),0.51-0.43(m,1H),0.42-0.36(m,1H),0.35-0.27(m,1H),0.26-0.17(m,1H)。

步驟3：(S)-乙基2-(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯：向(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸(160mg，0.437mmol)在DMF(體積：2.5mL)中的溶液中添加TEA(0.183mL，1.310mmol)、和L-纈胺酸乙基酯(83mg，0.459mmol)以給出無色溶液。緩慢添加T3P(50% EtOAc)(0.338mL，0.568mmol)，並允許反應在室溫下攪拌。將反應藉由LCMS監測，根據需要經24-48h添加另外的等分T3P。將RM用EtOAc和水與1N HCl稀釋。將有機相分離並用鹽水洗滌。將EtOAc相經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-10% MeOH，在DCM中)進行純化以得到0.12g(55.1%)的(S)-乙基2-(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯。LCMS Rt：1.42min MS m/z；494.2[M+H]+ RXNMON-酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ ppm 8.64(br.s.,0.3 H)8.56(s,0.7 H)8.13-8.23(m,1 H)8.00-8.06(m,0.3 H)7.89-7.95(m,1.7 H)7.59-7.69(m,1 H)7.29(br.s.,0.3 H)7.16(s,0.7 H)4.51(d,J=7.09Hz,1 H)4.23(m,J=3.79Hz,2 H)3.49-3.55(m,1 H)2.24-2.37(m,1 H)1.33(d,J=6.72Hz,3 H)1.30(t,J=7.15Hz,3 H)1.06(dd,J=8.19,6.85Hz,6 H)0.99-1.03(m,1 H)0.53-0.61(m,1 H)0.46-0.53(m,1 H)0.37-0.43(m,1 H)0.25-0.32(m,1 H)。

藉由與實例1.0中相似的方法，藉由用適當的可商購的胺替換步驟1和步驟3中的胺來製備實例1.1至1.53。

實例1.1：(S)-乙基3-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.38min MS m/z；496.6[M+H]+ 2min低pH_v3

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.38(s,1 H)8.09(d,J=7.83Hz,1 H)7.87(d,J=7.83Hz,1 H)7.83(s,1 H)7.59(t,J=7.83Hz,1 H)7.13(s,1 H)7.07(d,J=8.59Hz,1 H)6.55(br d,J=9.09Hz,1 H)4.77(dd,J=8.59,5.31Hz,1 H)4.15-4.35(m,2 H)4.01-4.12(m,1 H)2.24-2.41(m,1 H)1.64-1.79(m,2 H)1.55(dt,J=14.21,7.42Hz,2 H)1.33(t,J=7.07Hz,3 H)1.06(dd,J=6.69,4.42Hz,6 H)0.94-1.01(m,6 H)

實例1.2：(N-環戊基-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.19min MS m/z；436.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.3：(N-(3,5-二甲基苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.32min MS m/z；472.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.4：(S)-甲基3-環己基-2-(2-(3-(3-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯

LCMS Rt：1.63min MS m/z；560.3[M+H]+ RXNMON-酸性_非極性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.57(brs,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H),7.93(brs,1H),7.91(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.18(brs,1H),4.80-4.72(m,1H),3.75(s,3H),3.09(t,J=8.1Hz,1H),1.91-1.83(m,1H),1.83-1.78(m,2H),1.77-1.71(m,2H),1.69-1.63(m,1H),1.50-1.38(m,1H),1.36-1.17(m,4H),1.17-1.08(m,2H),1.07-0.93(m,2H),0.63-0.54(m,2H),0.49-0.43(m,2H),0.42-0.35(m,4H)。

實例1.5：(S)-甲基2-(2-(3-(3-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.35min MS m/z；480.2[M+H]+ RXNMON-酸性_非極性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.57(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.94(s,2H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.18(s,1H),4.53(d,J=7.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.54-3.44(m,1H),2.30(h,J=6.8Hz,1H),1.33(d,J=6.7Hz,3H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),1.04(d,J=6.8Hz,3H),1.03-0.99(m,1H),0.57(tt,J=8.6,4.8Hz,1H),0.53-0.46(m,1H),0.40(dq,J=9.7,5.0Hz,1H),0.28(dq,J=9.3,5.0Hz,1H)。

實例1.6：(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.18min MS m/z；436.4[M+H]+ 2min低pH_v2

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.41(s,1 H)8.04(br d,J=7.82Hz,1 H)7.81-7.87(m,2 H)7.52(t,J=7.70Hz,1 H)7.11(s,1 H)6.78(br d,J=8.31Hz,2 H)4.03-4.14(m,1 H)3.55-3.67(m,1 H)1.64-1.77(m,2 H)1.55(dquin,J=14.40,7.40,7.40,7.40,7.40Hz,2 H)1.37(d,J=6.60Hz,3 H)0.99(br t,J=7.34Hz, 7 H)0.56-0.64(m,1 H)0.52(br dd,J=7.58,4.89Hz,1 H)0.46(br dd,J=9.41,4.77Hz,1 H)0.27-0.36(m,1 H)

實例1.7：(S)-甲基2-(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.35min MS m/z；480.3[M+H]+ RXNMON-酸性_非極性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.57(br s,1H),8.18(d,J=6.5Hz,1H),7.94(s,2H),7.65(br s,1H),7.18(br s,1H),4.53(d,J=7.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.49(q,J=6.9Hz,1H),2.37-2.23(m,1H),1.33(d,J=6.7Hz,3H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),1.04(d,J=6.8Hz,3H),1.03-0.97(m,1H),0.57(tt,J=8.6,4.8Hz,1H),0.53-0.45(m,1H),0.40(dq,J=9.7,5.1Hz,1H),0.28(dq,J=9.3,4.9Hz,1H)。

實例1.8：N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.06min MS m/z；434.2[M+H]+ RXNMON-酸性

¹ H NMR(400MHz，乙腈-d ₃ )δ ppm 8.46(s,1 H)8.07(dt,J=7.82,1.28Hz,1 H)7.84(br d,J=7.58Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.56(t,J=7.82Hz,1 H)7.20 (br d,J=8.07Hz,1 H)7.07(s,1 H)7.02(br d,J=7.46Hz,1 H)3.30-3.51(m,2 H)1.24(d,J=6.72Hz,3 H)1.21(d,J=6.60Hz,3 H)0.94(s,2 H)0.42-0.51(m,2 H)0.33-0.40(m,2 H)0.27(br dd,J=9.90,4.89Hz,3 H)0.12-0.23(m,2 H)

實例1.9：(S)-三級丁基3-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.25min MS m/z；452.5[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.10：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.42min MS m/z；460.2[M+H]+ RXNMON-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.72(d,J=8.8Hz,1 H)8.53(t,J=1.5Hz,1 H)8.25(d,J=8.4Hz,1 H)8.13(dt,J=7.8,1.3Hz,1 H)8.00(dt,J=8.0,1.3Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.61-7.68(m,1 H)7.35(s,1 H)3.38-3.57(m,1 H)2.93(q,J=8.6Hz,1 H)1.25(d,J=6.7Hz,3 H)1.09-1.20(m,2 H)0.98-1.08(m,1 H)0.50-0.58(m,2 H)0.44-0.50(m,1 H)0.35-0.44(m,5 H)0.19-0.35(m,4 H)。

實例1.11：N-(2-甲基戊烷-3-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.33min MS m/z；524.5[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.12：(S)-乙基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.38min MS m/z；520[M+H]+ RXNMON-鹼性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.58(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.94(s,2H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.50(d,J=7.0Hz,1H),4.24(qq,J=7.3,3.7Hz,2H),3.09(t,J=8.2Hz,1H),2.37-2.25(m,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.18-1.10(m,2H),1.06(dd,J=8.4,6.9Hz,6H),0.59(td,J=8.3,2.0Hz,2H),0.46(ddd,J=10.2,6.0,1.6Hz,2H),0.38(dd,J=4.6,2.9Hz,4H)

實例1.13：N-(三級丁基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.19min MS m/z；424.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.14：(S)-乙基4-(甲硫基)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.21min MS m/z；528.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.15：(S)-甲基2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯

LCMS Rt：1.25min MS m/z；539.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.16：(S)-三級丁基2-(4-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)戊醯胺基)乙酸酯

LCMS Rt：1.33min MS m/z；524.5[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.17：N-(4-氟苄基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.21min MS m/z；476.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.18：2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.24min MS m/z；466.3[M+H]+ 2min低pH_v3

實例1.19：N-苄基-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.32min MS m/z；458.4[M+H]+ 2min低pH_v3

實例1.20：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.33min MS m/z；438.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.40(s,1 H)8.11(br d,J=8.07Hz,1 H)7.82-7.87(m,2 H)7.59(br t,J=7.82Hz,1 H)7.14(s,1 H)6.54-6.63(m,1 H)6.13(br d,J=8.56Hz,1 H)3.99-4.12(m,2 H)1.66-1.80(m,4 H)1.48-1.64(m,4 H)0.96-1.06(m,12 H)

實例1.21：(S)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(1-苯基乙基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.23min MS m/z；472.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.22：(2S)-乙基3-甲基-2-(2-(3-(5-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.39min MS m/z；536.3[M+H]+ RXNMON-鹼性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.49(s,1H),8.10(d,J=7.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.18(s,0H),4.57(ddd,J=11.3,7.6,3.7Hz,1H),4.40(d,J=7.0Hz,1H),4.14(tq,J=7.1,3.4Hz,1H),2.21(h,J=6.8Hz,1H),1.85(ddd,J=14.0,7.4,3.8Hz,1H),1.70(ddd,J=14.0,11.1,7.3Hz,1H),1.25-1.12(m,3H),0.96(dd,J=8.0,6.9Hz,5H)。

實例1.24：(S)-N-(1-環己基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.33min MS m/z；478.5[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.25：(S)-甲基2-(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-(甲硫基)丙酸酯

LCMS Rt：1.30min MS m/z；498.0[M+H]+ RXNMON-酸性

實例1.26：(S)-甲基4-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)戊酸酯

LCMS Rt：1.31min MS m/z；496.6[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.27：N-(3-氰基苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.21min MS m/z；469.5[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.28：(R)-乙基2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯

LCMS Rt：1.25min MS m/z；530.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.29：(S)-甲基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.34min MS m/z；506.5[M+H]+ RXNMON_鹼性.

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.56(s,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.93(s,2H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.53(d,J=7.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.38-2.22(m,J=6.8Hz,1H),1.21-1.00(m,9H),0.66-0.53(m,2H),0.53-0.44(m,2H),0.44-0.32(m,5H)。

實例1.30：N-(異

唑-3-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.10min MS m/z；435.3[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.31：N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.17min MS m/z；502.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.32：異丙基2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)乙酸酯

LCMS Rt：1.14min MS m/z；468.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.33：N-(3-氯苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.31min MS m/z；478.3[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.34：N-((1-甲基環己基)甲基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.34min MS m/z；478.5[M+H]+ 2min低pH__v2

實例1.35：N-(庚烷-4-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.47min MS m/z；466.4[M+H]+ 2min低pH_v3

實例1.36：(S)-乙基2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯

LCMS Rt：1.25min MS m/z；530.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.37：(S)-三級丁基2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯

LCMS Rt：1.34min MS m/z；558.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.38：(S)-乙基2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-苯基丙酸酯

LCMS Rt：1.27min MS m/z；544.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.39：(R)-甲基2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯

LCMS Rt：1.21min MS m/z；516.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.40：(R)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.30min MS m/z；436.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.41：(S)-苄基2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯

LCMS Rt：1.25min MS m/z；530.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.42：(R)-N-(1-環己基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.33min MS m/z；478.5[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.43：N-(2,6-二氟苄基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.20min MS m/z；494.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.44：(R)-乙基3-甲基-2-(2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.38min MS m/z；496.4[M+H]+ 2min低pH_v03

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 13.61-13.93(m,1 H)8.83-9.01(m,1 H)8.52(t,J=1.47Hz,1 H)8.12(br d,J=7.82Hz,1 H)8.09(s,1 H)7.99-8.03(m,1 H)7.64-7.73(m,1 H)4.33(t,J=7.70Hz,1 H)4.11-4.23(m,3 H)3.73-3.84(m,1 H)2.14-2.28(m,1 H)1.42-1.63(m,5 H)1.23(t,J=7.09Hz,3 H)0.99(dd,J=14.67,6.85Hz,6 H)0.88(t,J=7.34Hz,6 H)。

實例1.45：(S)-N-(二級丁基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.17min MS m/z；424.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.46：(R)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.21min MS m/z；438.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.47：(S)-甲基3-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.19min MS m/z；482.4[M+H]+ 2min低pH_v2

實例1.48：2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(1-環丙基丙基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.10min MS m/z；448.2[M+H]+ RXNMON-酸性

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.79(d,J=42.7Hz,1H),8.61-8.48(m,2H),8.45-7.96(m,3H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.61(m,1H),7.32(d,J=106.4Hz,1H),3.58-3.37(m,1H),3.31-3.20(m,1H),1.80-1.56(m,2H),1.24(d,J=6.6Hz,3H),1.04-0.95(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H),0.59-0.13(m,8H)。

實例1.49：(S)-甲基1-(2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)環丁烷甲酸酯

LCMS Rt：1.22min MS m/z；477.8[M+H]+ RXNMON-鹼性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.36(t,J=1.6Hz,1H),7.98(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.75(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.06(s,1H),3.69(s,3H),3.46(dd,J=8.4,6.7Hz,1H),2.67(dtt,J=13.2,5.7,2.4Hz,2H),2.40(ddd,J=13.0,9.8,7.7Hz,2H),2.03(dtd,J=13.5,9.8,8.6,3.4Hz,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H),0.86(dt,J=8.3,4.9Hz,1H),0.45(ddd,J=8.5,5.5,4.2Hz,1H),0.42-0.35(m,1H),0.31(dd,J=9.6,4.6Hz,1H),0.19(dt,J=9.3,4.5Hz,1H)。

實例1.50：(S)-三級丁基3-(三級丁氧基)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：4.85min MS m/z；456.5[M+H]+ 8min低pH v02

實例1.51：乙基2-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.43min MS m/z；482.6[M+H]+ 2min低pH_v2

可以根據方案8製備本發明之實例2.0。

步驟(a)係關於胺(R ₁ NH2)與中間體3在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

步驟(b)係關於使用適合的酸(例如TFA或HCl)，在適合的溶劑(例如DCM或二

)中，將三級丁基酯轉化為羧酸。

步驟(c)係關於胺(R ₃ NH2)與游離酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

實例2.0：(S)-乙基2-(2-(3-(5-(((R)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

步驟1：(S)-三級丁基3-(3-(5-((1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯：將T3P(50%溶液，在EtOAc中，4.66mL，7.82mmol)滴加至2-(3-(5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸(2-(3-(5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸中間體3；(1.39g，3.91mmol)、S-纈胺酸乙基酯鹽酸鹽(1.066g，5.87mmol)、和TEA(3.27mL，23.47mmol)在EtOAc(19.5mL)中的攪拌懸浮液，並將RM在室溫下攪拌18h。將反應藉由LCMS監測，添加另外的等分試劑直至完成。將RM用EtOAc和水稀釋。將有機相分離並用鹽水洗滌，然後經MgSO ₄ 乾燥並過濾。將粗材料藉由FCC(10%-60% EtOAc/庚烷)進行純化以得到1.28g(67%)的(S)-三級丁基3-(3-(5-((1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。LCMS Rt：1.25min MS m/z；483.2[M+H]+ RXNMON-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 14.05(d,J=13.5Hz,1H),8.88(dd,J=17.0,8.1Hz,1H),8.56(d,J=28.8Hz,1H),8.19-7.99(m,3H),7.67(dt,J=23.3,7.8Hz,1H),7.27(dd,J=47.2,1.8Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.24-4.09(m,2H),2.21(dq,J=13.7,6.8Hz,1H),1.56(d,J=7.7Hz,9H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),0.99(dd,J=15.3,6.8Hz,6H)。

步驟2：(S)-3-(3-(5-((1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸：將TFA(4.09mL，53.1mmol)添加至(S)-三級丁基3-(3-(5-((1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(1.28g，2.65mmol)在DCM(13.3mL)中的攪拌溶液 中，並將RM在室溫下攪拌24h。將RM濃縮以得到呈灰白色固體的1.374g(96%)的(S)-3-(3-(5-((1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。

LCMS Rt：0.93min MS m/z；427.2[M+H]+ RXNMON-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.89(d,J=8.1Hz,1H),8.57(t,J=1.5Hz,1H),8.12(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.32(s,1H),4.32(t,J=7.8Hz,1H),4.23-4.09(m,2H),2.21(dq,J=13.7,6.8Hz,1H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),0.99(dd,J=15.0,6.8Hz,6H)。

步驟3：(S)-乙基2-(2-(3-(5-(((R)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯：將T3P(50%溶液，在EtOAc中，84μL，0.141mmol)滴加至(S)-3-(3-(5-((1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸((S)-3-(3-(5-((1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(38mg，0.07mmol)、TEA(59μL，0.422mmol)和(R)-甲基2-胺基-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽(18mg，0.105mmol)在EtOAc(0.7mL)中的攪拌溶液中，並將RM在室溫下攪拌2.5h。將RM用50%飽和NaHCO₃(20mL)稀釋並用EtOAc(30mL)萃取。將有機相分離，經MgSO₄乾燥，並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC(20%-70% EtOAc/庚烷)進行純化以得到32mg(83%)的(S)-乙基2-(2-(3-(5-(((R)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯(實例2.0，呈澄清玻璃樣的固體)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 14.10-13.69(m,1H),8.90(s,1H),8.73-7.93(m,5H),7.80-7.21(m,2H),4.35(dt,J=18.4,7.7Hz,2H),4.25-4.08(m,2H),3.69(s,3H),2.29-2.13(m,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.07-0.89(m,12H)。LCMS Rt：1.14min MS m/z；540.1[M+H]+ RXNMON-酸性

藉由與實例2.0中相似的方法，藉由用適當的胺替換步驟1和步驟3中的胺來製備實例2.1至2.5。

實例2.1：(S)-甲基2-(5-(3-(5-(((S)-1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-4-甲基戊酸酯

LCMS Rt：1.42min MS m/z；554.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例2.2：(S)-乙基2-(2-(3-(3-(((S)-1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.42min MS m/z；554.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 13.77-14.03(m,1 H)8.91(br s,1 H)8.51-8.55(m,1 H)8.12-8.19(m,1 H)8.09(s,1 H)8.03(d,J=8.07Hz,1 H)7.66-7.74(m,1 H)4.30-4.39(m,2 H)4.10-4.22(m,4 H)2.17-2.26(m,2 H)1.23(td,J=7.09,1.22Hz,6 H)0.93-1.05(m,12 H)

實例2.3(i)和實例2.3(ii)：(2S)-乙基2-(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯和 (2S)-乙基2-(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

使用SFC方法3分離異構物。

實例2.3(i)：(2S)-乙基2-(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

獲得自SFC分離的更快的溶析峰。

LCMS Rt：1.40min MS m/z；548.4[M+H]+產物分析-鹼性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.52(s,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.22(s,1H),4.52(d,J=7.0Hz,1H),4.25(qd,J=7.1,4.4Hz,2H),4.17-4.06(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.34-1.27(m,4H),1.07(dd,J=8.7,6.8Hz,6H),0.79(dt,J=8.4,5.1Hz,1H),0.64(tt,J=10.7,5.2Hz,2H),0.47-0.38(m,1H)。

實例2.3(ii)：(2S)-乙基2-(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

獲得自SFC分離的更慢的溶析峰。

LCMS Rt：1.41min MS m/z；548.3[M+H]+產物分析-鹼性

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.52(s,1H),8.17(d,J=7.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.22(s,1H),4.52(d,J=7.0Hz,1H),4.25(qd,J=7.1,4.5Hz,2H),4.18-4.06(m,1H),2.31(h,J=6.8Hz,1H),1.31(t,J=7.1Hz,4H),1.07(dd,J=8.7,6.8Hz,6H),0.80(s,1H),0.64(dt,J=12.4,5.3Hz,2H),0.46-0.40(m,1H)。

實例2.4：(2S)-乙基2-(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2-二氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：2.37min MS m/z；530.1[M+H]+產物分析-鹼性

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 12.58(s,1H),8.32(d,J=10.9Hz,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=9.3Hz,2H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.18-7.13(m,1H),6.04(t,J=56.0Hz,1H),4.75(ddd,J=8.7,6.0,2.9Hz,1H),4.35-4.07(m,2H),3.92(d,J=9.3Hz,1H),2.30(ddt,J=13.4,10.8,6.7Hz,1H),1.30(td,J=7.1,3.1Hz,3H),1.25-1.09(m,1H),1.09-1.02(m,6H),0.74(tt,J=8.3,4.3Hz,1H),0.55(dddt,J=30.1,17.8,8.7,4.4Hz,3H)。

實例2.5：N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.27min MS m/z；434.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 13.66-13.89(m,1 H)8.61-8.70(m,1 H)8.51(t,J=1.59Hz,1 H)8.12(br d,J=7.58Hz,1 H)7.99(d,J=7.83Hz,1 H)7.91(s,1 H)7.67(br t,J=7.70Hz,1 H)3.38-3.52(m,2 H)1.25(dd,J=11.74,6.60Hz,6 H)0.96-1.07(m,2 H)0.46-0.57(m,2 H)0.37-0.44(m,2 H)0.31(dt,J=9.11,4.62Hz,2 H)0.24(dt,J=9.41,4.58Hz,2 H)

可以根據方案9製備本發明之實例3。

步驟(a)係關於胺(R ₃ NH2)與中間體4在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

實例3.0(i)和3.0(ii)：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((R)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺和N-(戊烷-3- 基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

向5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(中間體4)(2.6g，5.39mmol)在EtOAc(200mL)中的懸浮液中添加(1S)-1-(四氫呋喃-2-基)乙胺(1.512g，9.97mmol)、TEA(3.76mL，26.9mmol)和T3P(50%，在EtOAc中)(6.35mL，10.78mmol)。3.5h後，添加10%檸檬酸，並將RM用EtOAc萃取2x。將合併的有機層依次用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC(2%-7% MeOH，在DCM中)進行純化以得到1.03g(40%)立體異構物的混合物。

將立體異構物藉由SFC方法1進行分離。

實例3.0(i)：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((R)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

第一溶析峰Rt=6.8分鐘。(701mg，1.506mmol，27.9%產率)。藉由參考已知立體中心的X射線晶體結構證實了立體化學。

LCMS Rt：2.08min MS m/z；466.5[M+H]+產物分析-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)TFA δ ppm 8.51(t,J=1.59Hz,1 H)8.30(d,J=8.80Hz,1 H)8.09-8.19(m,2 H)8.00(dt,J=8.07,1.22Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.67(t,J=7.95Hz,1 H)7.34(s,1 H)4.00(dt,J=8.93,7.03Hz,1 H)3.74-3.87(m,3 H)3.59-3.71(m,1 H)1.78-1.96(m,2 H)1.44-1.73(m,4 H)1.18(d,J=6.85Hz,3 H)0.89(t,J=7.34Hz,6 H)

實例3.0(ii)：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

第二溶析峰Rt=11.3分鐘。(580mg，1.246mmol，23.12%產率)藉由參考已知立體中心的X射線晶體結構證實了立體化學。

LCMS Rt：2.08min MS m/z；466.5[M+H]+產物分析-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )TFA δ ppm 8.51(s,1 H)8.30(d,J=8.80Hz,1 H)8.12(dt,J=7.98,1.27Hz,1 H)8.00(dt,J=8.07,1.28Hz,1 H)7.95(br d,J=8.93Hz,1 H)7.92(s,1 H)7.67(t,J=7.83Hz,1 H)7.38(s,1 H)4.08(s,1 H)3.76-3.89(m,3 H)3.61-3.68(m,1 H)1.86-1.97(m,1 H)1.76-1.86(m,2 H)1.55-1.65(m,3 H)1.44-1.55(m,2 H)1.17(d,J=6.85Hz,3 H)0.89(t,J=7.40Hz,6 H)。

藉由與實例3.0中相似的方法，藉由用適當的胺替換(1S)-1-(四氫呋喃-2-基)乙胺來製備實例3.1至3.69。

實例3.1：2-(3-(3-((1-環丙基-2-甲氧基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.27min MS m/z；466.4[M+H]+ 2min低pHv03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.43(s,1 H)8.06-8.12(m,1 H)7.87(s,1 H)7.83(br d,J=7.83Hz,1 H)7.56(t,J=7.83Hz,1 H)7.39(br d,J=7.58Hz,1 H)7.07(s,1 H)6.38(br d,J=9.05Hz,1 H)4.00-4.11(m,1 H)3.65-3.75(m,3 H)3.44(s,3 H)1.66-1.79(m,2 H)1.57(dt,J=14.31,7.03Hz,2 H)1.13-1.23(m,1 H)1.00(t,J=7.46Hz,6 H)0.50-0.65(m,3 H)0.34-0.43(m,1 H)

實例3.2：2-(3-(3-(庚烷-4-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.48min MS m/z；466.6[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 13.48-13.98(m,1 H)8.51(s,1 H)8.27-8.37(m,1 H)8.12(br d,J=7.58Hz,1 H)7.97-8.05(m,1 H)7.93(s,1 H)7.56-7.79(m,1 H)7.15-7.55(m,1 H)3.94-4.04(m,1 H)3.74-3.85(m,1 H)1.55-1.66(m,2 H)1.41-1.54(m,7 H)1.24-1.38(m,4 H)0.89(br t,J=7.21Hz,12 H)

實例3.3：(S)-苄基3-甲基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.50min MS m/z；558.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 13.78-13.95(m,1 H)8.52(s,1 H)8.28-8.34(m,1 H)8.13(br d,J=7.09Hz,1 H)8.01(br d,J=8.07Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.65-7.74(m,1 H)7.31-7.44(m,5 H)5.19(d,J=1.47Hz,2 H)4.42(t,J= 7.34Hz,1 H)3.75-3.85(m,1 H)2.18-2.28(m,1 H)1.56-1.65(m,2 H)1.44-1.56(m,2 H)0.96-1.00(m,2 H)0.94(br d,J=6.60Hz,2 H)0.89(t,J=7.34Hz,6 H)

實例3.4(i)、3.4(ii)、和3.4(iii)和3.4(iv)：2-(3-(3-((環丙基-(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將立體異構物藉由SFC方法4進行分離。

實例3.4(i)：2-(3-(3-((環丙基(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

峰在3.20min溶析。

LCMS Rt：2.25min MS m/z；492.6[M+H]+產物分析-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(添加TFA)δ ppm 8.50(t,J=1.53Hz,1 H)8.29(br d,J=8.31Hz,1 H)8.12(br d,J=8.07Hz,1 H)7.97-8.03(m,1 H)7.92(s,1 H)7.67(t,J=7.83Hz,1 H)4.01(br d,J=4.89Hz,1 H)3.74-3.86(m,2 H)3.62-3.70(m,1 H)1.88-2.00(m,1 H)1.81(t,J=7.03Hz,2 H)1.43-1.68(m,5 H)1.04-1.16(m,1 H)0.88(t,J=7.34Hz,6 H)0.46-0.56(m,1 H)0.31-0.44(m,1 H)0.25-0.31(m,1 H)。

實例3.4(ii)：2-(3-(3-((環丙基(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

峰在3.67min溶析。

LCMS Rt：2.23min MS m/z；492.6[M+H]+產物分析-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(添加TFA)δ ppm 8.50(s,1 H)8.24-8.34(m,1 H)8.07-8.16(m,1 H)7.96-8.03(m,1 H)7.92(s,1 H)7.63-7.71(m,1 H)3.92-4.03(m,1 H)3.73-3.85(m,2 H)3.62-3.72(m,1 H)3.50-3.59(m,1 H)1.72-1.95(m,4 H)1.54-1.65(m,2 H)1.42-1.54(m,2 H)1.00-1.14(m,1 H)0.88(t,J=7.40Hz,6 H)0.50-0.59(m,1 H)0.29-0.39(m,2 H)0.20-0.27(m,1 H)。

實例3.4(iii)：2-(3-(3-((環丙基(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

峰在3.75min溶析。

LCMS Rt：2.25min MS m/z；492.6[M+H]+產物分析-酸性

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )(互變異構物)δ ppm 13.88(br s,0.5 H)13.72(br s,0.5 H)8.51(t,J=1.47Hz,1 H)8.31(br t,J=7.64Hz,1 H)8.12-8.28(m,1 H)7.90-8.11(m,3 H)7.59-7.74(m,1 H)7.55(s,0.5 H)7.21(s,0.5 H)3.95-4.06(m,1 H)3.76-3.84(m,2 H)3.61-3.70(m,1 H)3.39-3.48(m,1 H)1.88-2.02(m,1 H)1.81(quin,J=7.12Hz,2 H)1.55-1.69(m,3 H)1.43-1.55(m,3 H)1.05-1.12(m,1 H)0.88(t,J=7.40Hz,7 H)0.47-0.56(m,1 H)0.37-0.45(m,1 H)0.24-0.36(m,2 H)

實例3.4(iv)：2-(3-(3-((環丙基(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

峰在3.99min溶析。

LCMS Rt：2.23min MS m/z；492.6[M+H]+產物分析-酸性

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )(添加TFA)δ ppm 8.31(br d,J=8.80Hz,2 H)8.09-8.15(m,2 H)8.01(dt,J=8.04,1.30Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.68(t,J=7.76Hz,1 H)7.37(s,1 H)3.99(q,J=6.48Hz,1 H)3.76-3.85(m,2 H)3.65-3.72(m,1 H)3.50-3.59(m,1 H)1.87-1.97(m,1 H)1.74-1.87(m,3 H)1.55-1.67(m,2 H)1.44-1.54(m,2 H)1.02-1.13(m,1 H)0.89(t,J=7.40Hz,6 H)0.50-0.58(m,1 H)0.30-0.38(m,2 H)0.22-0.30(m,1 H)。(一些芳香族質子被TFA峰掩蓋)

實例3.5：2-(3-(3-((環丁基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.36min MS m/z；436.3[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.41(s,1 H)8.06(d,J=7.82Hz,1 H)7.81-7.88(m,2 H)7.56(t,J=7.83Hz,1 H)7.11(s,1 H)6.94(br t,J=5.38Hz,1 H)6.24(br d,J=9.29Hz,1 H)3.99-4.13(m,1 H)3.52-3.57(m,2 H)2.55-2.69(m,1 H)2.08-2.20(m,2 H)1.88-2.00(m,2 H)1.76-1.86(m,2 H)1.67-1.75(m,2 H)1.51-1.63(m,2 H)1.00(t,J=7.46Hz,6 H)

實例3.6：2-(3-(3-([1,1'-二(環丙)]-1-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.30min MS m/z；448.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.35-8.40(m,1 H)8.04(d,J=8.07Hz,1 H)7.81(s,2 H)7.54(t,J=7.83Hz,1 H)7.32(s,1 H)7.09(s,1 H)6.22(br d,J=9.05Hz,1 H)3.97-4.10(m,1 H)1.64-1.78(m,2 H)1.48-1.62(m,3 H)0.98(t,J=7.46Hz,6 H)0.83-0.88(m,2 H)0.69-0.74(m,2 H)0.41-0.48(m,2 H)0.21-0.27(m,2 H)

實例3.7：2-(3-(3-((2-環丙基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.40min MS m/z；450.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.38(s,1 H)8.04(d,J=8.07Hz,1 H)7.80-7.86(m,2 H)7.53(t,J=7.82Hz,1 H)7.06(s,1 H)6.80(s,1 H)6.30(d,J=9.29Hz,1 H)4.04(dt,J=8.99,5.29Hz,1 H)1.65-1.77(m,2 H)1.56(dquin,J=14.52,7.37,7.37,7.37,7.37Hz,2 H)1.32-1.40(m,1 H)0.98(t,J=7.46Hz,6 H)0.42-0.53(m,4 H)

實例3.8：2-(3-(3-((2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.45min MS m/z；504.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.35(t,J=1.47Hz,1 H)8.10(dt,J=7.95,1.16Hz,1 H)7.83(s,1 H)7.76-7.80(m,1 H)7.60(t,J=7.83Hz,1 H)7.11(s,1 H)6.82(s,1 H)6.08(br d,J=9.29Hz,1 H)4.00-4.12(m,1 H)1.68-1.81(m,2 H)1.64(s,3 H)1.58(br dd,J=14.55,6.97Hz,3 H)1.00(t,J=7.46Hz,6 H)0.57-0.71(m,4 H)

實例3.9：2-(3-(3-((2-異丙氧基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.28min MS m/z；454.3[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.44(s,1 H)8.10(d,J=7.82Hz,1 H)7.82-7.87(m,2 H)7.69(br s,1 H)7.58(t,J=7.83Hz,1 H)7.12(s,1 H)6.25(br d,J=9.05Hz,1 H)3.99-4.12(m,1 H)3.69-3.73(m,4 H)1.65-1.79(m,2 H)1.57(dquin,J=14.52,7.37,7.37,7.37,7.37Hz,2 H)1.20(d,J=6.11Hz,6 H)1.00(t,J=7.46Hz,6 H)

實例3.10：2-(3-(3-((1-環丁基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.37min MS m/z；450.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.41(s,1 H)8.00(d,J=8.07Hz,1 H)7.86(s,1 H)7.82(br d,J=7.82Hz,1 H)7.48(t,J=7.83Hz,1 H)7.10(s,1 H)6.91(br d,J=9.05Hz,1 H)6.52(br d,J=9.05Hz,1 H)4.19-4.31(m,1 H)3.99-4.10(m,1 H)2.35-2.46(m,1 H)1.98-2.12(m,2 H)1.77-1.93(m,4 H)1.64-1.75 (m,2 H)1.50-1.62(m,2 H)1.17(d,J=6.60Hz,3 H)0.98(t,J=7.34Hz,6 H)

實例3.11：(S)-2-(3-(3-((1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.19min MS m/z；440.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.39(s,1 H)8.07(d,J=8.07Hz,1 H)7.86(s,1 H)7.80(d,J=7.82Hz,1 H)7.54(t,J=7.83Hz,1 H)7.23-7.27(m,1 H)7.03(s,1 H)6.51(br d,J=9.29Hz,1 H)4.49(ddd,J=8.56,4.52,2.08Hz,1 H)3.99-4.11(m,1 H)3.56(t,J=5.01Hz,2 H)1.66-1.76(m,2 H)1.51-1.63(m,2 H)1.34(d,J=6.85Hz,3 H)1.00(td,J=7.46,3.42Hz,6 H)

實例3.12：2-(3-(3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.23min MS m/z；454.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.51(s,1 H)8.14(d,J=7.58Hz,1 H)7.88(d,J=7.82Hz,1 H)7.86(s,1 H)7.63(d,J=7.58Hz,1 H)7.14(s,1 H)6.98-7.06(m,1 H)6.09-6.15(m,1 H)3.99-4.12(m,1 H)3.54(d,J=5.87Hz,2 H)3.30(s,3 H)1.68-1.79(m,3 H)1.60(br dd,J=14.67,7.09Hz,3 H)1.27(s,6 H)1.01(t,J=7.34Hz,6 H)

實例3.13：2-(3-(3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.02min MS m/z；436.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.44(s,1 H)8.05(d,J=7.83Hz,1 H)7.82-7.89(m,2 H)7.55(t,J=7.82Hz,1 H)7.13(s,1 H)7.02(br t,J=5.26Hz,1 H)6.28(br d,J=9.05Hz,1 H)4.05(dt,J=9.05,5.26Hz,1 H)3.39(d,J=5.62Hz,2 H)1.65-1.79(m,2 H)1.52-1.64(m,2 H)1.18(s,3 H)0.99(t,J=7.46Hz,6 H)0.54(s,2 H)0.37-0.43(m,2 H)

實例3.14：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.35min MS m/z；528.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.15：2-(3-(3-(3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.23min MS m/z；464.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.16：2-(3-(3-(苄基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.30min MS m/z；458.3[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.17：(S)-乙基3-環己基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丙酸酯

LCMS Rt：1.55min MS m/z；550.5[M+H]+ 2min低pH v03 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 13.66-14.07(m,1 H)8.52(s,1 H)8.31(br d,J=8.56Hz,1 H)8.13(br d,J=7.09Hz,1 H)8.01(d,J=7.82Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.69(t,J=7.70Hz,1 H)4.41-4.61(m,1 H)4.05-4.22(m,2 H)3.74-3.87(m,1 H)1.73-1.80(m,2 H)1.63-1.72(m,4 H)1.56-1.63(m,3 H)1.46-1.55(m,2 H)1.34-1.43(m,1 H)1.20(t,J=7.09Hz,3 H)1.10-1.18(m,2 H)0.93-1.03(m,1 H)0.89(t,J=7.34Hz,6 H)

實例3.18：2-(3-(3-((環己基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.42min MS m/z；464.3[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.48(br s,1 H)8.13(br d,J=7.34Hz,1 H)7.84(s,2 H)7.61(br d,J=7.34Hz,1 H)7.18(br s,1 H)7.06-7.14(m,1 H)6.19-6.32(m,1 H)4.00-4.11(m,1 H)3.35(br t,J=5.26Hz,2 H)1.67-1.87(m,7 H)1.51-1.65(m,3 H)1.16-1.35(m,3 H)1.03-1.10(m,1 H)0.99(br t,J=7.46Hz,6 H)

實例3.19：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((4-(3-(三氟甲基)-3H-二氮雜丙因-3-基)苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.50min MS m/z；566.7[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.20：乙基3-甲基-1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯

LCMS Rt：1.19min MS m/z；508.5[M+H]+ 2min低pHv03

實例3.21：2-(3-(3-((3-異丙氧基苯基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.33min MS m/z；502.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.22：2-(3-(3-((苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.17min MS m/z；502.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.23：2-(3-(3-((2-(三級丁硫基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.24min MS m/z；484.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.24：(S)-2-(3-(3-(二級丁基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.16min MS m/z；424.4[M+H]+ 2min低pH v03

吡唑實例3.25：(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

向5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(7.83g，21.25mmol)在EtOAc(100mL)中的懸浮液中添加(S)-1-環丙基乙胺(3.40mL，31.9mmol)、TEA(8.89mL，63.8mmol)和T3P(50%，在EtOAc中)(25.05mL，42.5mmol)。藉由LCMS監測RM並在1.25h後進行後處理。將RM用100mL的10%檸檬酸淬滅。將水相用EtOAc洗滌。將合併的有機物依次用水和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。將粗材料藉由FCC(2%-8% MeOH，在DCM中)進行純化以得到8.03g(87%產率)的(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.01min MS m/z；436.6[M+H]+ RXNMON-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )(添加TFA)δ ppm 8.30(d,J=8.93Hz,1 H)8.25(d,J=8.44Hz,1 H)8.12(dt,J=8.07,1.22Hz,1 H)8.00(dt,J=8.07,1.28Hz,1 H)7.92(s,1 H)7.64-7.70(m,1 H)7.34(s,1 H)3.79(br d,J=8.68Hz,1 H)3.46(br d,J=6.72Hz,1 H)1.58(br dd,J=7.46,5.14Hz,2 H)1.44-1.54(m,2 H)1.24(d,J=6.72Hz,3 H)0.96-1.08(m,1 H)0.89(t,J=7.40Hz,6 H)0.44-0.53(m,1 H)0.36-0.43(m,1 H)0.28-0.35(m,1 H)0.18-0.26(m,1 H)

吡唑實例3.25-甲磺酸酯：(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺甲磺酸酯

伴隨加熱，將(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(1.755g，4.03mmol)溶解於乙腈(60mL)和2-丙醇(5mL)的混合物中。添加甲磺酸(0.275mL，4.23mmol)，並將所得混合物在旋轉式蒸發器(rotovap)上濃縮。

LCMS Rt：2.25min MS m/z；436.5[M+H]+產物分析-酸性

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.50(t,J=1.53Hz,1 H)8.30(d,J=8.93Hz,1 H)8.25(br d,J=8.19Hz,1 H)8.11(dt,J=7.76,1.38Hz,1 H)7.99(dt,J=8.07,1.28Hz,1 H)7.92(s,1 H)7.67(t,J=7.83Hz,1 H)7.34(s,1 H)3.73-3.84(m,1 H)3.39-3.50(m,1 H)2.33(s,3 H)1.55-1.65(m,2 H)1.44-1.54(m,2 H)1.24(d,J=6.72Hz,3 H)0.97-1.07(m,1 H)0.88(t,J=7.40Hz,6 H)0.44-0.52(m,1 H)0.36-0.43(m,1 H)0.27-0.35(m,1 H)0.19-0.26(m,1 H)。

吡唑實例3.25-硫酸鹽：(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺硫酸酯

伴隨加熱，將(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(1.199g，2.75mmol)溶解於乙腈(40mL)和2-丙醇(5mL)的混合物中。滴加H2SO4(0.161mL，2.89mmol)，並將所得混合物在旋轉式蒸發器上濃縮。

LCMS Rt：2.25min MS m/z；436.5[M+H]+產物分析-酸性

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 8.51(t,J=1.47Hz,1 H)8.21-8.35(m,2 H)8.12(dt,J=7.82,1.34Hz,1 H)7.97-8.02(m,1 H)7.93(s,1 H)7.67(t,J=7.82Hz,1 H)7.34(s,1 H)4.28(dt,J=12.47,6.24Hz,1 H)3.73-3.87(m,1 H)3.38-3.51(m,1 H)1.44-1.67(m,4 H)1.24(d,J=6.85Hz,3 H)1.12(d,J=6.36Hz,6 H)0.98-1.07(m,1 H)0.89(t,J=7.34Hz,6 H)0.44-0.52(m,1 H)0.37-0.44(m,1 H)0.28-0.37(m,1 H)0.18-0.28(m,1 H)。

實例3.26：(R)-2-(3-(3-((1-氰基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺或(S)-2-(3-(3-((1-氰基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

藉由SFC方法3，使用以下條件分離所希望的立體異構物，得到159mg(43%)的所希望的異構物(在Rt=1.95min溶析)與鏡像異構物(在Rt=3.62min溶析)。

LCMS Rt：2.08min MS m/z；435.3[M+H]+產物分析-酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)與TFA δ ppm 9.12(d,J=8.1Hz,1 H)8.53(t,J=1.6Hz,1 H)8.29(d,J=8.8Hz,1 H)8.14(dt,J=8.1,1.2Hz,1 H)8.02(dt,J=8.2,1.2Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.69(t,J=7.8Hz,1 H)7.36(s,1 H)4.90(q,J=7.7Hz,1 H)3.70-3.86(m,1 H)1.85-2.03(m,2 H)1.55-1.66(m,2 H)1.45-1.55(m,2 H)1.13(d,J=15.4Hz,1 H)1.01(t,J=7.5Hz,3 H)0.89(t,J=7.5Hz,6 H)。

實例3.27：(S)-甲基4-甲基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)戊酸酯

LCMS Rt：1.36min MS m/z；496.6[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.31(s,1 H)8.17(br d,J=8.07Hz,1 H)8.08(br d,J=7.82Hz,1 H)7.83(s,1 H)7.72(br d,J=7.82Hz,1 H)7.48-7.57(m,1 H)7.02(s,1 H)6.61(br d,J=9.29Hz,1 H)4.90(br d,J=7.09Hz,1 H)3.99-4.10(m,1 H)3.80(s,3 H)1.82(br d,J=6.36Hz,1 H)1.74-1.79(m,2 H)1.65-1.73(m,2 H)1.58(td,J=13.75,6.97Hz,2 H)0.96-1.04(m,12 H)

實例3.28：甲基2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸酯

LCMS Rt：1.24min MS m/z；530.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.29：2-(3-(3-((2-甲基戊烷-3-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.25min MS m/z；452.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.30：甲基1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯

LCMS Rt：1.09min MS m/z；480.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.31：2-(3-(3-(2-異丙基吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.26min MS m/z；464.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.32：2-(3-(3-((環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.24min MS m/z；422.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.43(s,1 H)8.06(d,J=7.82Hz,1 H)7.85(s,2 H)7.55(s,1 H)7.12(s,1 H)7.05-7.10(m,1 H)6.24-6.33(m,1 H)4.00-4.10(m,1 H)3.35-3.42(m,2 H)1.65-1.78(m,2 H)1.50-1.64(m,2 H)1.06-1.19(m,1 H)0.99(t,J=7.46Hz,6 H)0.59(br dd,J=7.95,1.10Hz,2 H)0.32(d,J=5.38Hz,2 H)

實例3.33：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.13min MS m/z；396.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.34：2-(3-(3-((2,6-二氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.19min MS m/z；422.3[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.35：(S)-2-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.37min MS m/z；452.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.51(s,1 H)8.32(br d,J=8.80Hz,1 H)8.12(br d,J=7.83Hz,1 H)8.01(br d,J=7.83Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.81(br d,J=8.31Hz,1 H)7.43(br s,1 H)3.92-4.01(m,2 H)3.80(br d,J=4.89Hz,2 H)1.56-1.65(m,2 H)1.51(br dd,J=14.67,7.09Hz,2 H)1.12(d,J=7.09Hz,3 H)0.92(s,9 H)0.89(br t,J=7.34Hz,6 H)

實例3.36：2-(3-(3-((1-甲氧基-3-甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.19min MS m/z；468.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.44(s,1 H)8.10(d,J=7.82Hz,1 H)7.87(s,1 H)7.84(br d,J=8.07Hz,1 H)7.58(t,J=7.83Hz,1 H)7.15(br d,J=9.29Hz,1 H)7.10(s,1 H)6.27(br d,J=9.54Hz,1 H)4.13(td,J=8.56,4.65Hz,1 H)4.01-4.09(m,1 H)3.71(dd,J=9.90,4.52Hz,1 H)3.55(dd,J=9.78,3.91Hz,1 H)3.41(s,3 H)1.99-2.13(m,1 H)1.66-1.80(m,2 H)1.51-1.65(m,2 H)1.05(t,J=6.36Hz,6 H)1.01(t,J=7.46Hz,6 H)

實例3.37：(R)-2-(3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.37min MS m/z；437.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.38：(S)-N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((1-苯基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.23min MS m/z；472.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.39：2-(3-(3-((2-甲基-4-苯基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.37min MS m/z；514.0[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.40：2-(3-(3-(環己基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.24min MS m/z；450.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.41：(S)-甲基3-甲基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.19min MS m/z；482.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.42：(S)-甲基2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丙酸酯

LCMS Rt：1.09min MS m/z；454.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.43：2-(3-(3-(三級丁基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.30min MS m/z；424.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.44：(R)-2-(3-(3-((1-環己基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.48min MS m/z；477.6[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.45：2-(3-(3-((4-氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：4.16min MS m/z；476.5[M+H]+ 8min低pH v01

實例3.46：(R)-甲基4-(甲硫基)-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：4.15min MS m/z；514.5[M+H]+ 8min低pH v01

實例3.47：2-(3-(3-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.07min MS m/z；433.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.48：2-(3-(3-(環戊基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.29min MS m/z；436.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.49：(S)-2-(3-(3-((1-環己基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.33min MS m/z；478.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.50：(S)-甲基2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸酯

LCMS Rt：1.24min MS m/z；530.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.51：(R)-N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((1-苯基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.35min MS m/z；472.4[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.52：(S)-乙基3-甲基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.39min MS m/z；496.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.52(s,1 H)8.27-8.35(m,1 H)8.13(br d,J=7.58Hz,1 H)8.02(br d,J=7.58Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.65-7.74(m,1 H)4.36(br t,J=7.34Hz,1 H)4.16(br dd,J=6.97,5.50Hz,2 H)3.75-3.84(m,1 H)2.16-2.27(m,1 H)1.59(br dd,J=14.18,6.36Hz,2 H)1.43-1.54(m,2 H)1.23(t,J=7.09Hz,3 H)0.94-1.01(m,6 H)0.89(t,J=7.34Hz,6 H)

實例3.53：2-(3-(3-(((R)-1-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基)丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

所用胺的製備參見：Preparation of arylamino heterocyclylmethyl cyclobutenediones as antiinflammatories.[製備芳基胺基雜環基甲基環丁烯二酮作為抗炎藥]

Press,Neil John[尼爾．約翰出版社]；Watson,Simon,James；Porter,David

受託人諾華公司(Novartis)A.-G.,瑞士。WO 2008148790

LCMS Rt：1.23min MS m/z；494.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.54：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((2-苯基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.27min MS m/z；486.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.55：(2S)-乙基3-甲基-2-(2-(3-(5-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

LCMS Rt：1.34min MS m/z；522.2[M+H]+ RXNMON_鹼性.

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.57(t,J=1.5Hz,1H),8.18(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),7.98-7.89(m,2H),7.64(t,J=7.9Hz,1H),7.25(s,1H),4.50(d,J=7.0Hz,1H),4.24(qq,J=7.2,3.7Hz,2H),2.30(hept,J=6.8Hz,1H),1.45(d,J=7.1Hz,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.06(dd,J=8.3,6.8Hz,6H)。

實例3.56：(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.31min MS m/z；436.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 13.70-13.80(m,1 H)8.51(s,1 H)8.26-8.36(m,1 H)8.09-8.16(m,1 H)8.00(br d,J=7.34Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.64-7.73(m,1 H)3.74-3.85(m,1 H)3.41-3.52(m,1 H)1.46-1.65(m,4 H)1.25(d,J=6.85Hz,3 H)0.98-1.08(m,1 H)0.89(t,J=7.46Hz,6 H)0.45-0.52(m,1 H)0.37-0.43(m,1 H)0.30-0.36(m,1 H)0.20-0.27(m,1 H)

實例3.57：(S)-三級丁基2-(4-甲基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)戊醯胺基)乙酸酯

LCMS Rt：1.25min MS m/z；539.5[M-Boc]+ 2min低pH v03

實例3.58：(S)-甲基2-(2-(3-(3-(((S)-1-甲氧基-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-4-甲基戊酸酯

LCMS Rt：1.27min MS m/z；554.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 12.20-12.60(m,1 H)8.18(br s,1 H)8.09(br d,J=7.82Hz,1 H)7.70-7.81(m,3 H)7.63(s,1 H)7.56(br t,J=7.95Hz,1 H)7.04(s,1 H)4.87-5.00(m,2 H)3.80(s,3 H)3.72(s,3 H)1.70-1.93(m,6 H)1.27-1.50(m,1 H)1.01(br d,J=6.11Hz,12 H)

實例3.59：(R)-乙基2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.26min MS m/z；530.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.60：(S)-乙基4-甲基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)戊酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.28min MS m/z；510.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 13.72-14.04(m,1 H)8.60-8.79(m,1 H)8.52(s,1 H)8.31(br d,J=8.56Hz,1 H)8.13(br d,J=7.58Hz,1 H)8.01(br d,J=7.58Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.69(br t,J=7.83Hz,1 H)7.26-7.53(m,1 H)4.46-4.58(m,1 H)4.13(q,J=7.09Hz,2 H)3.75-3.84(m,1 H)1.76-1.87(m,1 H)1.67-1.75(m,1 H)1.55-1.64(m,3 H)1.45-1.55(m,2 H)1.21(t,J=7.09Hz,3 H)0.85-0.99(m,12 H)

實例3.61：(S)-三級丁基3-(三級丁氧基)-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丙酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.56min MS m/z；456.3[M+H-2tBu]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.28(s,1 H)8.12(br d,J=7.82Hz,2 H)7.85(s,1 H)7.73(br d,J=7.58Hz,1 H)7.54(t,J=7.70Hz,1 H)6.87-6.95(m,2 H)4.86(br d,J=8.31Hz,1 H)4.02-4.11(m,1 H)3.98(br dd,J=8.80,2.20Hz, 1 H)3.75(br dd,J=8.80,2.45Hz,1 H)1.70(br d,J=5.62Hz,2 H)1.52-1.65(m,2 H)1.44(s,9 H)1.19(s,9 H)0.96-1.08(m,6 H)

實例3.62：三級丁基1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.36min MS m/z；522.7[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.63：(S)-乙基2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丙酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.14min MS m/z；466.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.64：(S)-苄基2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丙酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.25min MS m/z；530.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.65：(R)-甲基2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

LCMS Rt：1.21min MS m/z；516.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.66：(S)-乙基2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基基-胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸酯三氟乙酸酯

LCMS Rt：1.27min MS m/z；544.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.67：2-(3-(3-(((1-

啉代環己基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺三氟乙酸酯

LCMS Rt：0.94min MS m/z；549.6[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.68：N-(2-甲基-4-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基基-胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.36min MS m/z；514.5[M+H]+ 2min低pH v03

實例3.69：三級丁基2-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯六氟磷酸鹽丙酸酯六氟磷酸鹽

LCMS Rt：1.27min MS m/z；510.7[M+H]+ 2min低pH v03

可以根據方案10製備本發明之實例4.0。

方案10

步驟(a)係關於中間體1與鹵代烷基苄基醚的烷基化以給出可變鏈長(varying chain length)，在鹼(例如Cs2CO3、NEt3、Na2CO3或K2CO3)之存在下，在溶劑(例如THF或DMF)中，以給出不可分離的位置異構物產物的混合物。

步驟(b)係關於藉由用酸(例如TFA或HCl)處理，在溶劑(例如DCM或二

)中，將位置異構物三級丁基酯的混合物轉化為羧酸。

步驟(c)係關於胺(R ₃ NH2)與位置異構物羧酸的混合物在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

方案9的步驟(d)係關於使用適合的鹼(例如NaOH、KOH或KOTMS)，在溶劑(例如THF、甲醇或水)中，將乙基酯轉化為羧酸。

步驟(e)係關於胺(R₁NH2)與位置異構物游離酸的混合物在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

步驟(f)係關於氫化以從苄基保護基團釋放鏈(tether)中的醇，使用適合的鈀催化劑(例如在碳黑上的Pd(0))，在適合的溶劑(例如甲醇、乙醇)中，隨後藉由層析法分離位置異構物，以獲得所希望的位置異構物。

實例4.0：(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

步驟1：乙基2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯：將乙基2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯中間體1(2.00g，5.22mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(4.13mL，26.1mmol)和Na2CO3(2.76g，26.1mmol)在DMF(50mL)中的混合物平均分配到3 x 10-20mL微波瓶，然後將其用氮沖洗，密封，並將每個瓶藉由微波在110℃下加熱4小時。然後將RM倒出併合並。然後將有機物用水(3x)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-10% EtOAc/異己烷)進行純化以得到1.90g(66.9%)的乙基2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(三級丁氧羰基)-1H- 吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯。LCMS Rt：1.80min；MS m/z 518.6[M+H]+ 2min低pH v03 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.54(t,J=1.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.13-8.08(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.29-7.17(m,5H),4.81(t,J=5.3Hz,2H),4.46(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.83(t,J=5.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟2：1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(乙氧基羰基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸：將乙基2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯(950mg，1.835mmol)和TFA(5.66mL，73.4mmol)在DCM(18.4mL)的混合物在RT下攪拌72h。將RM濃縮以得到呈淡黃色固體的850mg(定量產率)的1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(乙氧基羰基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。LCMS Rt：1.51min；MS m/z 462.5[M+H]+ 2min低pH v03。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.59(s,1H),8.05(dd,J=22.0,7.9Hz,2H),7.95(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.21(q,J=8.5,7.1Hz,5H),4.89(d,J=5.5Hz,2H),4.50(s,2H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),3.91(t,J=5.5Hz,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟3：乙基2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯：將1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(乙氧基羰基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(850mg，1.842mmol)、戊烷-3-胺(0.322mL，1.842mmol)、在EtOAc(0.822mL，2.76mmol)中的T3P 50%、和三乙胺(7.7mL，55.2mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物在RT下攪拌18h。將反應藉由LCMS監測，根據需要添加另外的等分T3P。將RM用EtOAc(20mL)稀釋，並用水、飽和NaHCO3、和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮以得到1.08g(定量產率)的乙基2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯。LC-MS Rt：1.66min；MS m/z 531.6[M+H]+ 2min低pH v03。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 8.60(d,J=1.26Hz,1 H)8.10-8.14(m,1 H)8.03-8.07(m,1 H)7.99(s,1 H)7.64(t,J=7.83Hz,1 H)7.19-7.28(m,5 H)4.84(s,2 H)4.50(s,2 H)4.45(d,J=7.07Hz,2 H)3.90(t,J=5.43Hz,2 H)3.84(br t,J=4.67Hz,1 H)1.58-1.69(m,2 H)1.45-1.56(m,2 H)1.43(t,J=7.20Hz,3 H)0.95(t,J=7.45Hz,6 H)

步驟4：2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸：將乙基2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯(1g，1.885mmol)和TMSOK(280mg，2.83mmol)在乾THF中的混合物在氮下在RT下攪拌18h。將RM濃縮以給出呈淡黃色固體的1.06g(定量產率)的2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸。LCMS Rt：1.54min；MS m/z 503.6[M+H]+ 2min低pH v03。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 8.53(t,J=1.39Hz,1 H)8.00-8.06(m,1 H)7.96(dd,J=7.96,1.14Hz,1 H)7.56(s,1 H)7.52(t,J=7.71Hz,1 H)7.18(s,1 H)7.09-7.17(m,5 H)4.75(t,J=5.31Hz,2 H)4.41(s,2 H)3.81(t,J=5.31Hz,2 H)3.72-3.79(m,1 H)1.50-1.63(m,2 H)1.34-1.48(m,2 H)0.87(t,J=7.33Hz,6 H)

步驟5：(S)-2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(1-環丙基乙基)

唑-5-甲醯胺：將2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸(50mg，0.099mmol)、(S)-1-環丙基乙烷-1-胺(0.298mmol)、在EtOAc(0.089mL，0.149mmol)中的T3P 50%、和三乙胺(0.083mL，0.597mmol)在EtOAc(1mL)中的混合物在RT下攪拌，根據需要添加另外的等分T3P以驅動反應完成。將RM用EtOAc(20mL)稀釋，並用水、sat NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮以得到(S)-2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(1-環丙基乙基)

唑-5-甲醯胺，將其以粗品用於下個步驟。LCMS Rt：1.59min；MS m/z 570.6[M+H]+ 2min低pH v03。

步驟6：將(S)-2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(1-環丙基乙基)

唑-5-甲醯胺(81mg，0.142mmol)在乙醇(10mL)中的溶液穿過10% Pd/C CatCart(使用H-CUBE系統)。條件：全H2，60℃。將RM在系統中循環2小時。將RM濃縮以給出43mg(56.8%)的(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺(實例4.0)；呈白色固體。LCMS Rt：1.30,MS m/z 480.5[M+H]+ 2min低pH v03。 ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.66(t,J=1.39Hz,1 H)8.13-8.20(m,1 H)8.04(dd,J=7.70,1.14Hz,1 H)7.85(s,1 H)7.62(t,J=7.83Hz,1 H)7.23(s,1 H)4.70(t,J=5.56Hz,2 H)3.98(t,J=5.68Hz,2 H)3.88(s,1 H)3.50(dd,J=8.97,6.69Hz,1 H)1.63-1.76(m,2 H)1.49-1.61(m,2 H)1.37(d,J=6.82Hz,3 H)1.05-1.13(m,1 H)1.00(t,J=7.33Hz,6 H)0.56-0.66(m,1 H)0.48-0.55(m,1 H)0.41(s,1 H)0.28-0.36(m,1 H)。

藉由實例4.0中相似的方法，在步驟3和步驟5中藉由用適當的可商購的胺替換來製備實例4.1至4.5。

實例4.1：(S)-乙基2-(2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：4.36min；MS m/z 540.6[M+H]+ 8min低pH v01

¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 8.66(s,1 H)8.16(d,J=7.82Hz,1 H)8.05(br d,J=8.07Hz,1 H)7.96(s,1 H)7.63(t,J=7.82Hz,1 H)7.24(s,1 H)4.71(t,J=5.62Hz,2 H)4.52(d,J=7.09Hz,1 H)4.26(qd,J=7.09,3.18Hz,2 H)3.98(t,J=5.62Hz,2 H)3.83-3.94(m,1 H)2.27-2.39(m,1 H)1.63-1.77(m,2 H)1.52-1.62(m,2 H)1.33(t,J=7.09Hz,3 H)1.08(t,J=7.34Hz,6 H)1.00(t,J=7.46Hz,6 H)

實例4.2：(S)-乙基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.43min；MS m/z 538.1[M+H]+ RXNMON_酸性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.64(t,J=1.53Hz,1 H)8.14(dt,J=7.83,1.41Hz,1 H)8.03(dt,J=8.07,1.28Hz,1 H)7.94(s,1 H)7.61(t,J= 7.64Hz,1 H)7.22(s,1 H)4.68(t,J=5.62Hz,2 H)4.50(d,J=6.97Hz,1 H)4.19-4.29(m,2 H)3.96(t,J=5.62Hz,2 H)2.30(dq,J=13.69,6.85Hz,1 H)1.32(app.t,J=6.97Hz,6 H)1.29(s,2 H)1.03-1.09(m,6 H)0.98-1.02(m,1 H)0.83-0.93(m,2 H)0.53-0.62(m,1 H)0.44-0.53(m,1 H)0.36-0.43(m,1 H)0.25-0.32(m,1 H)

實例4.3：(S)-甲基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.35min；MS m/z 550.4[M+H]+ RXGMON_鹼性

1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.31(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.76(s,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.90(s,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),4.71-4.66(m,1H),4.66-4.62(m,2H),4.01-3.96(m,2H),3.72(s,3H),3.15(q,J=8.2Hz,1H),2.29-2.18(m,1H),0.95(dd,J=6.8,2.7Hz,8H),0.52(dt,J=8.4,4.4Hz,2H),0.45-0.28(m,6H)。

實例4.4(S)-乙基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.41min；MS m/z 564.4[M+1]+ RXNMON_鹼性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(t,J=1.6Hz,1H),8.17-8.10(m,1H),8.03(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.23(s,1H),4.67(t,J=5.6Hz,2H),4.49(d,J=7.1Hz,1H),4.24(tq,J=7.1,3.4Hz,2H),3.96(t,J=5.6Hz,2H),3.06(t,J=8.3Hz,1H),2.31(dp,J=13.7,7.2,6.8Hz,1H),1.39-1.16(m,5H),1.13(tdd,J=8.2,4.9,3.2Hz,2H),1.06(dd,J=8.4,6.8Hz,6H),0.67-0.52(m,2H),0.51-0.32(m,6H)。

實例4.5(S)-乙基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.43min；MS m/z 578.3[M+1]+ RXNMON_鹼性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.59(t,J=1.7Hz,1H),8.10(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),8.00(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.64(t,J=6.9Hz,2H),4.50(d,J=6.9Hz,1H),4.24(qq,J=7.4,3.7Hz,2H),3.57(t,J=6.3Hz,2H),3.04(t,J=8.3Hz,1H),2.29(hept,J=6.8Hz,1H),2.10(p,J=6.6Hz,2H),2.01(s,1H),1.35-1.21(m,3H),1.24-1.08(m,2H),1.06(dd,J=8.5,6.8Hz,6H),0.68-0.52(m,2H),0.46(tt,J=8.0,1.7Hz,2H),0.46-0.32(m,4H)。

可以根據方案11製備本發明之實例5。

步驟(a)係關於中間體1與鹵代烷基苄基醚的烷基化以給出可變鏈長，在鹼(例如Cs2CO3、NEt3、Na2CO3或K2CO3)之存在下，在溶劑(例如THF或DMF)中，以給出不可分離的位置異構物產物的混合物。

方案10的步驟(b)係關於使用適合的鹼(例如NaOH、KOH或KOTMS)，在溶劑(例如THF、甲醇或水)中，將位置異構物乙基酯的混合物轉化為羧酸。

步驟(c)係關於胺(R ₁ NH2)與位置異構物羧酸的混合物在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

步驟(d)係關於藉由用酸(例如TFA或HCl)處理，在溶劑(例如DCM或二

)中，將位置異構物三級丁基酯的混合物轉化為羧酸。

步驟(e)係關於胺(R ₃ NH2)與位置異構物游離酸的混合物在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

步驟(f)係關於氫化以釋放鏈中的醇，使用適合的鈀催化劑(例如在碳黑上的Pd(0))，在適合的溶劑(例如甲醇、乙醇)中，隨後藉由層析法分離以獲得所希望的位置異構物。

可替代地，在步驟(b)中，用鹼延長的治療可以提供雙去保護的二酸，然後使用先前描述的條件，該二酸可以同時形成雙醯胺。

實例5.0：(S)-乙基2-(1-(2-羥基乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

步驟1：2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸：將乙基2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯(來自實例4.0的合成的步驟1的中間體)(275mg，0.31mmol)和TMSOK(114mg，0.797mmol)在乾THF(5mL)中的混合物在氮下攪拌過夜。將RM在減壓下濃縮以給出300mg呈淡黃色固體的2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸。LCMS Rt：1.68min MS m/z；490.4[M+H]+ 2min低pH v03。

步驟2：三級丁基1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯：將2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸(300mg，0.568mmol)、戊烷-3-胺(99μL，0.851mmol)、在EtOAc(507μL，0.851mmol)中的T3P 50%、和TEA(237μL，1.703mmol)在EtOAc(5ml)中的混合物在RT下攪拌過夜。將RM用EtOAc(20mL)稀釋，並用水、sat NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-50% EtOAc/異己烷)進行純化以得到169mg(53.3%)的三級丁基1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。LCMS Rt：1.75min MS m/z；559.6[M+H]+ 2min低pHv03. ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.65(t,J=1.52Hz,1 H)8.11-8.18(m,1 H)8.05 (dd,J=7.83,1.26Hz,1 H)7.86(s,1 H)7.61(t,J=7.83Hz,1 H)7.27(s,1 H)7.18-7.26(m,5 H)4.86(t,J=5.43Hz,2 H)4.49(s,2 H)3.91-3.98(m,1 H)3.89(t,J=5.56Hz,2 H)1.66-1.76(m,2 H)1.60-1.65(m,1 H)1.58(s,9 H)0.97-1.01(m,6 H)

步驟3：1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸：將三級丁基1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(169mg，0.303mmol)和TFA(699μL，9.08mmol)在DCM(3mL)中的混合物在RT下攪拌過夜。將RM濃縮以給出207mg呈白色固體的1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。LCMS Rt：1.50min MS m/z；503.5[M+H]+ 2min低pH v03

步驟4：(S)-乙基2-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯：將1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，0.199mmol)、(S)-乙基2-胺基-3-甲基丁酸酯HCl(34.7mg，0.239mmol)、三乙胺(0.111mL，0.796mmol)、和T3P(50%在EtOAc)(0.178mL，0.298mmol)的混合物在EtOAc中攪拌18h。將RM用EtOAc稀釋並用水洗滌。將水層分離然後用EtOAc萃取(2x)。然後將合併的有機物用sat NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮以得到68mg(51.6%)的(S)-乙基2-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯。LCMS Rt：1.65min MS m/z；630.7[M+H]+ 2min低pHv03。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 8.67(t,J=1.47Hz,1 H)8.18(d,J=8.07Hz,1 H)8.03-8.07(m,1 H)7.87(s,1 H)7.64(t,J=7.95Hz,1 H)7.34(s,1 H)7.18-7.27(m,5 H)4.79-4.83(m,2 H)4.52(s,2 H)4.48(d,J=6.36Hz,1 H)4.18-4.29(m,3 H)3.92(t,J=5.14Hz,3 H) 2.18-2.31(m,1 H)1.66-1.77(m,2 H)1.53-1.64(m,2 H)1.24-1.34(m,3 H)0.97-1.05(m,12 H)

步驟5：將(S)-乙基2-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯在乙醇(10mL)中的溶液穿過10% Pd/C CatCart(使用H-CUBE系統)。條件：全H2，60℃。將粗材料藉由FCC(0-50% EtOAc/異己烷)進行純化以給出24mg(40.0%)的(S)-乙基2-(1-(2-羥基乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯(實例5.0，呈白色固體)。LCMS Rt：0.6min；MS m/z 540.7[M+H]+ 2min低pH v03。 ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.67(t,J=1.47Hz,1 H)8.16(dt,J=8.01,1.25Hz,1 H)8.06(dt,J=8.07,1.22Hz,1 H)7.86(s,1 H)7.62(t,J=7.82Hz,1 H)7.31(s,1 H)4.70(dt,J=8.93,5.44Hz,2 H)4.52(d,J=6.36Hz,1 H)4.21-4.32(m,2 H)4.00(t,J=5.75Hz,2 H)3.93(s,1 H)2.26-2.37(m,1 H)1.66-1.78(m,2 H)1.60(ddd,J=13.94,8.68,7.46Hz,2 H)1.33(t,J=7.09Hz,3 H)1.07(dd,J=6.72,1.34Hz,6 H)1.00(t,J=7.34Hz,6 H)

藉由實例5.0中相似的方法，在步驟5中藉由用適當的可商購的胺替換來製備實例5.1和5.2。

實例5.1：(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.65(s,1H),8.15(d,J=7.7Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.23(s,1H),4.70(t,J=5.4Hz,2H),3.98(t,J=5.4Hz,2H),3.96-3.89(m,1H),3.54-3.45(m,1H),1.70(dq,J=14.1,7.4,7.0Hz,2H),1.58(dq,J=15.1,7.6Hz,2H),1.35(d,J=6.6Hz,3H),1.09-1.02(m,1H),0.99(t,J=7.3Hz,6H),0.63-0.55(m,1H),0.52(dt,J=8.1,4.9Hz,1H),0.42(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),0.30(dd,J=9.1,4.4Hz,1H)。LCMS：Rt 1.38min；MS m/z 480.4[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

實例5.2：N-環戊基-2-(3-(5-(環戊基胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS：Rt=1.32分鐘；MS m/z 492[M+1] ⁺ ；RXNMON_鹼性.

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.38(s,1H),7.99(dd,J=12.3,7.9Hz,2H),7.81(s,1H),7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.89(s,1H),6.62(d,J=7.3Hz,1H),6.52(d,J=7.5Hz,1H),4.76-4.68(m,2H),4.51-4.34(m,2H),3.53(q,J=5.1Hz,2H),2.23-2.07(m,6H),1.75(dddd,J=30.8,15.0,8.1,3.0Hz,8H),1.59(dp,J=14.4,7.5,6.9Hz,4H)。

可以根據方案12製備本發明之實例6。

方案1212

步驟(a)係關於在鹼(例如Cs2CO3、Net3、Na2CO3或K2CO3)之存在下，在溶劑(例如THF或DMF)中中間體1與鹵烷(R-X)的烷基化以給出不可分離的位置異構物產物的混合物。

方案11的步驟(b)係關於使用適合的鹼(例如NaOH、KOH或KOTMS)，在溶劑(例如THF、甲醇或水)中，將位置異構物乙基酯的混合物轉化為羧酸。

步驟(c)係關於胺(R₁NH2)與位置異構物羧酸的混合物在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P、HATU或pyBOP)之反應。

步驟(d)係關於藉由用酸(例如TFA或HCl)處理，在溶劑(例如DCM或二

)中，將位置異構物三級丁基酯的混合物轉化為羧酸。

步驟(e)係關於胺(R₃NH2)與位置異構物游離酸的混合物在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

如果需要，步驟(f)係關於氫化苄醚保護基團以釋放鏈中的醇，使用適合的鈀催化劑(例如在碳黑上的Pd(0))，在適合的溶劑(例如甲醇、乙醇)中，隨後藉由層析法分離以獲得所希望的位置異構物。

可替代地，步驟(b)酯皂化可以在較高的溫度或持續更長的時間進行，以將材料轉化為二酸。二酸可以經受對稱的雙醯胺形成條件。

實例6.0：

(S)-乙基3-甲基-2-(2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

步驟1：乙基2-(3-(5-(三級丁氧羰基)-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯

向4-(2-溴乙基)

啉HBr(86mg，0.313mmol)和三乙胺(44μL，0.313mmol)在乾DMF(2.5mL)中的攪拌溶液中添加乙基2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯(中間體1)(100mg，0.261mmol)、和碳酸鈉(30mg，0.287mmol)，並將所得反應混合物在110℃下在氮下攪拌18h。將RM在EtOAc與水之間分配。將水層分離並用EtOAc萃取(2x)。然後將合併的有機物用水(2x)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC方法2：低pH 20%-50% B進行純化以得到24mg(17.6%)的乙基2-(3-(5-(三級丁氧羰基)-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯。

LCMS Rt：1.09min；MS m/z 497.6[M+H]+ 2min低pH v03

步驟2：3-(3-(5-(乙氧基羰基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸

將乙基2-(3-(5-(三級丁氧羰基)-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯(24mg，0.048mmol)和TFA(149μL，1.933mmol)在DCM(500μL)中的溶液在RT下攪拌18h。將RM濃縮並將粗材料直接用於下個步驟。

LCMS Rt：0.92min；MS m/z 441.5[M+H]+ 2min低pH v03。

步驟3：乙基2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯

將3-(3-(5-(乙氧基羰基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(47mg，0.107mmol)、戊烷-3-胺(14μL，0.117mmol)、在EtOAc(95μL，0.160mmol)中的T3P 50%、和三乙胺(45μL，0.320mmol)在EtOAc(1mL)中的混合物在RT下攪拌3h。將RM在水與EtOAc之間分配。將水層分離並用EtOAc萃取(2x)。然後將合併的有機物濃縮以給出77mg的乙基2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯，將其以粗品用於下個步驟。

LCMS Rt：1.04min；MS m/z 510.5[M+H]+ 2min低pH v03

步驟4：2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸

將乙基2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯(77mg，0.151mmol)和TMSOK(28mg，0.196mmol)的混合物在乾THF(1mL)中攪拌過夜。將RM濃縮以給出73mg的2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸，將其以粗品用於下個步驟。

LCMS Rt：0.88min；MS m/z 482.5[M+H]+ 2min低pH v03

步驟5：(S)-乙基3-甲基-2-(2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

將2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸(77mg，0.160mmol)、(S)-乙基2-胺基-3-甲基丁酸酯HCl(29mg，0.160mmol)、在EtOAc(143μL，0.240mmol)中的T3P 50%，和三乙胺(67μL，0.480mmol)在EtOAc(1.5mL)中的混合物在RT下攪拌過夜。

將RM用水和EtOAc稀釋。將水層用EtOAc萃取(2x)，並將合併的有機物濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC(方法：低pH 20%-50%B)進行純化以得到17mg(16.6%)的(S)-乙基3-甲基-2-(2-(3-(1-(2-

啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丁酸酯。

LCMS Rt：1.09min；MS m/z 609.6[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 8.64(d,J=1.47Hz,1 H)8.17(br d,J=7.82Hz,1 H)8.04(d,J=7.83Hz,1 H)7.93-7.96(m,1 H)7.63(t,J=7.83Hz,1 H)7.31(s,1 H)4.83-4.87(m,2 H)4.49-4.57(m,1 H)3.89(s,1 H)3.73-3.80(m,3 H)3.18(br s,1 H)2.84(br s,3 H)2.33(br d,J=6.60Hz,1 H)1.64-1.77(m,2 H)1.51-1.62(m,2 H)1.08(dd,J=6.85,1.22Hz,6 H)1.01(t,J=7.34Hz,6 H)

藉由與實例6.0中相似的方法，藉由用適當的胺和溴-烷基類替換來製備實例6.1至6.5。

實例6.1：(2S)-甲基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.54min；MS m/z 618.4[M+H]+ RXNMON_鹼性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(t,J=1.6Hz,1H),8.13(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),8.03(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H), 7.26(s,1H),4.77(ddd,J=14.0,3.6,1.0Hz,1H),4.58-4.49(m,2H),3.77(s,3H),3.07(t,J=8.3Hz,1H),2.38-2.21(m,J=6.7Hz,1H),2.03(s,1H),1.21-1.09(m,2H),1.05(dd,J=9.5,6.8Hz,6H),0.67-0.53(m,2H),0.53-0.43(m,2H),0.39(qt,J=5.5,3.4Hz,4H)。

實例6.2：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.19min；MS m/z 450.4[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.49(t,J=1.5Hz,1H),8.06(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.99(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.13(d,J=7.6Hz,1H),6.05(d,J=9.2Hz,1H),4.27(s,3H),4.10-4.00(m,1H),3.64-3.52(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.63-1.52(m,2H),1.36(d,J=6.6Hz,3H),1.02(t,J=7.4Hz,6H),0.67-0.59(m,1H),0.59-0.51(m,1H),0.49-0.42(m,1H),0.38-0.31(m,1H)。

實例6.3：N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.37min；MS m/z 506.4[M+H]+ RXNMON_鹼性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.54(t,J=1.6Hz,1H),8.05(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.94(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.13(s,1H),4.48(s,2H),3.43-3.33(m,2H),1.26(d,J=6.7Hz,3H),1.23(d,J=6.7Hz,3H),1.16(s,3H),1.15(s,3H),1.03-0.85(m,2H),0.55-0.44(m,2H),0.44-0.36(m,2H),0.36-0.24(m,2H),0.25-0.15(m,2H)。

實例6.5：(2S)-甲基2-(2-(3-(5-(((S)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.26min；MS m/z 638.4[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.93(d,J=8.1Hz,1H),8.78(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.13(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J =7.8Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),6.65(s,1H),4.85-4.74(m,2H),4.52(s,1H),4.40-4.31(m,2H),3.69(d,J=2.0Hz,6H),2.26-2.13(m,2H),1.00(d,J=6.7Hz,6H),0.96(d,J=6.8Hz,6H)。

可以根據方案13製備本發明之實例7。

步驟(a)係關於在鹼(例如NEt3、Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)之存在下，在溶劑(例如THF或DMF)中適合的吡唑與鹵烷(R ₄ -X)的烷基化。

步驟(b)係關於使用適合的鹼(例如NaOH、KOH時KOTMS)，在溶劑(例如THF、甲醇或水)中，將乙基酯轉化為羧酸。

步驟(c)係關於胺(R₁NH2)與羧酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

步驟(d)係關於在適合的溶劑(例如DME、DMA、DMF、THF或甲苯)中，在適合的鈀催化劑(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和配位體(例如Xphos、Sphos、cy-JohnPhos或RuPhos)之存在下，或藉由使用可商購的預形成的鈀配位體加合物催化劑(例如Xphos-Pd-G1、G2或G3，RuPhos-Pd-G1、G2、G3)，在三甲基乙酸和適合的鹼(例如Cs2CO3)之存在下，伴隨加熱在惰性氣氛下，

唑與鹵代芳香族的C-H插入反應。

步驟(e)係關於使用適合的鹼(例如NaOH、KOH或KOTMS)，在溶劑(例如THF、甲醇或水)中，將乙基酯轉化為羧酸。

步驟(f)係關於胺(R₃NH2)與游離酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

實例7.0：(S)-乙基3-甲基-2-(1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

步驟1：乙基5-碘-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-3-甲酸酯、乙基3-碘-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸酯

向4-(2-氯乙基)

啉HCl(1.04g，5.64mmol)和三乙胺(786μL，5.64mmol)在DMF(18mL)中的混合物中添加乙基5-碘-1H-吡唑-3-甲酸酯(500mg，1.879mmol)和Cs₂CO₃(1.84g，5.64mmol)。將所得混合物在微波中在110℃下攪拌2h。添加第二部分的Cs₂CO₃(612mg，1.879mmol)，並將RM在110℃下進行微波2h。將RM過濾以除去固體Cs₂CO₃，用EtOAc徹底洗滌。將有機濾液依次用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC：(0-50% EtOAc/異己烷)進行純化以給出459mg的乙基3-碘-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。

LCMS Rt：0.68min；MS m/z 380.3[M+H]+ 2min低pH v03

步驟2：2-(3-溴苯基)

唑-5-甲酸

將乙基2-(3-溴苯基)

唑-5-甲酸酯(200mg，0.675mmol)和TMSOK(144mg，1.013mmol)在THF(7mL)中的混合物在RT下在氮下攪拌過夜。將RM濃縮以給出251mg呈白色固體的2-(3-溴苯基)

唑-5-甲酸，將其以粗品用於下個反應。

LCMS Rt：1.21min；MS m/z 268.2[M+H]+ 2min低pH v03

步驟3：2-(3-溴苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將2-(3-溴苯基)

唑-5-甲酸(250mg，0.933mmol)、戊烷-3-胺(120μL，1.026mmol)、T3P 50% EtOAc(833μL，1.399mmol)和TEA(390μL，2.80mmol)的混合物在RT下攪拌72h。將RM用EtOAc稀釋並用水洗滌。將水層分離並用EtOAc萃取(2x)。將合併的有機物用飽和NaHCO₃溶液、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮以給出273mg呈白色固體的2-(3-溴苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺，將其以粗品用於下個反應。

LCMS Rt：1.41min；MS m/z 339.3[M+H]+ 2min低pH v03

步驟4：乙基1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯

將2-(3-溴苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(89mg，0.264mmol)、XPhos-Pd-G2(21mg，0.026mmol)、XPhos(25mg，0.053mmol)、二硼酸(71mg，0.791mmol)和KOAc(78mg，0.791mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在80℃下在氮下攪拌2小時。然後添加乙基3-碘-1-(2-

啉代乙基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(100mg，0.264mmol)在乙醇(500μL)中的溶液，隨後添加2M K₂CO₃(396μL，0.791mmol)。然後將RM在80℃下在氮下再次攪拌6h。將RM在EtOAc與水之間分配。將水層分離並用EtOAc萃取(2x)。將合併的有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，藉由矽藻土過濾並濃縮以給出158mg呈黃色油狀物的乙基1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯，將其以粗品用於下個反應。

LCMS Rt：1.01min；MS m/z 510.6[M+H]+ 2min低pH v03

步驟5：1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸

將乙基1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(158mg，0.310mmol)和TMSOK(119mg，0.465mmol)在乾THF(3mL)中的混合物在RT下在氮下攪拌18h。將RM在減壓下濃縮以給出240mg呈淡黃色固體的1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸，將其以粗品用於下個反應。

LCMS Rt：0.92min；MS m/z 482.5[M+H]+ 2min低pHv03

步驟6：(S)-乙基3-甲基-2-(1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)丁酸酯

將1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(240mg，0.461mmol)、(S)-乙基2-胺基-3-甲基丁酸酯HCl(74mg，0.507mmol)、T3P(50%，在EtOAc中)(274μL，0.461mmol)和三乙胺(193μL，1.383mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物在RT下攪拌18h。將RM用EtOAc稀釋並用水洗滌。然後將水層用EtOAc萃取(2x)並將合併的有機物用飽和NaHCO₃、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC方法：(低pH 20%-50% B)進行純化以給出24mg(8.13%)呈白色固體的(S)-乙基3-甲基-2-(1-(2-

啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)丁酸酯。

LCMS Rt：1.07min；MS m/z 609.7[M+H]+ 2min低pHv03

可以根據方案14製備本發明之實例8。

方案14

步驟(a)係關於用鹼(例如乙醇鈉)，在乙醇中在低溫下，隨後添加草酸二乙酯進行去質子化。

步驟(b)係關於藉由處理乙基烯醯基乙酸酯與肼水合物和酸(例如乙酸)形成吡唑環。

步驟(c)係關於胺(R₃NH2)與乙基酯在適合的溶劑(例如THF)中，與適合的鹼(例如2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶)之反應，以給出醯胺。

步驟(d)係關於將吡唑添加至烷基鹵化物(R₄-X)或SN2(打開適合的環氧化物)，在鹼(例如NEt3、Na2CO3、Cs2CO3、或K2CO3)之存在下，在溶劑(例如THF或DMF)中。

步驟(e)係關於胺(R₁NH2)與游離酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如HATU、T3P或pyBOP)之反應。

步驟(f)係關於在適合的溶劑(例如DME、DMA、DMF、THF或甲苯)中，在適合的鈀催化劑(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和配位體(例如Xphos、Sphos、cy-JohnPhos或RuPhos)之存在下，或藉由使用可商購的預形成的鈀配位體加合物催化劑(例如Xphos-Pd-G1、G2或G3，RuPhos-Pd-G1、G2、G3)，在三甲基乙酸和適合的鹼(例如Cs2CO3)之存在下，伴隨加熱在惰性氣氛下，

唑與鹵代苯基吡唑的C-H插入反應。

可替代地，步驟(f)可以在適合的酯取代的

唑上進行，然後可以將其用於獲得所希望的最終醯胺。

實例8.0：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

(Z)-乙基4-(3-溴苯基)-4-羥基-2-側氧基丁-3烯酸酯

在0℃，向1-(3-溴苯基)乙酮(1.00g，5.02mmol)在20mL EtOH中的溶液中滴加乙醇鈉溶液(2.06mL，5.5mmol)(21%，在EtOH中)，隨後滴加草酸二乙酯(0.81g，5.5mmol)。將RM在室溫下攪拌過夜然後真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和NH4Cl溶液處理。將有機層用EtOAc萃取，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，並真空濃縮。將粗材料藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)進行純化以給出1.2g(80%)的(Z)-乙基4-(3-溴苯基)-4-羥基-2-側氧基丁-3烯酸酯。

LCMS Rt：0.70min；MS m/z 300.6[M+H]+ RXNMON_鹼性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.17(d,J=1.6Hz,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.08(s,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟2：乙基5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯

在0℃下，向乙基4-(3-溴苯基)-2,4-二側氧基丁酸酯(1.2g，4.01mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加肼一水合物(0.221g，4.41mmol)和乙酸(0.253mL，4.41mmol)。將混合物攪拌18h。將混合物濃縮並將殘餘物吸收進DCM中。將溶液用sat碳酸氫鈉和水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)進行純化以給出1.04g(88%)的乙基5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯。

LCMS Rt：1.43min；MS m/z 296.5[M+H]+ RXNMON_酸性

步驟3：(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺

向5mL微波瓶中添加乙基5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯(1.0g，3.39mmol)、(S)-1-環丙基乙胺(1.083mL，10.16mmol)、2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(0.118g，0.847mmol)和THF(3mL)。將混合物藉由微波在140℃下加熱2h。將混合物濃縮並藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)進行純化以給出0.81g(71.5%)的(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。

LCMS Rt：1.39min；MS m/z 335.7[M+H]+ RXNMON_酸性

步驟4：(S)-3-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺

向(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺在DMF(1mL)中的溶液中添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.199mL，2.244mmol)和碳酸銫(487mg，1.496mmol)。將混合物在100℃下加熱4h。冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取(2x)。將萃取物經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)進行純化以給出((S)-3-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.57min；MS m/z 408.1[M+H]+ RXNMON_酸性

步驟5：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

在氮下，將三甲基乙酸(10.05mg，0.098mmol)、K₂CO₃(102mg，0.738mmol)、和RuPhos-Pd-G1(8.97mg，0.012mmol)合併進小瓶中。添加(S)-3-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(100mg，0.246mmol)在甲苯(1mL)中的溶液，隨後添加中間體6(90mg，0.492mmol)。將混合物在110℃下攪拌16h。將混合物用CH2Cl2稀釋，通過矽藻土過濾，並濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC方法1進行純化以提供20.5mg(16.4%)的(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.51min；MS m/z 508.5[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.63(t,J=1.5Hz,1H),8.18-8.11(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.85(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.22(s,1H),4.57(s,2H),3.91(tt,J=9.1,5.0Hz,1H),3.52-3.40(m,1H),1.77-1.64(m,2H),1.64-1.49(m,2H),1.33(d,J=6.7Hz,3H),1.25(s,3H),1.24(s,3H),1.08-1.00(m,1H),0.97(t,J=7.4Hz,6H),0.64-0.53(m,1H),0.53-0.44(m,1H),0.39(dq,J=9.7,5.0Hz,1H),0.29(dq,J=9.4,4.9Hz,1H)。

藉由與實例8.0中相似的方法，藉由用適當的胺和鹵代-烷基類替換來製備實例8.1和8.2。

實例8.1(i)和8.1(ii)：(2S)-甲基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯和(2S)-甲基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

將兩種異構物藉由SFC方法5進行分離。

實例8.1(i)：(2S)-甲基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯：獲得自SFC方法5的較快的溶析非鏡像異構物。

LCMS Rt：1.26min；MS m/z 592.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.93(d,J=8.0Hz,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.51(t,J=1.6Hz,1H),8.13(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.50(s,1H),6.62(s,1H),4.87-4.75(m,2H),4.56(s,1H),4.35(t,J=7.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.55-3.43(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.06-0.91(m,7H),0.54-0.45(m,1H),0.44-0.37(m,1H),0.37-0.29(m,1H),0.27-0.18(m,1H)。

實例8.1(ii)：(2S)-甲基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

獲得自SFC方法5的較後的溶析非鏡像異構物。

LCMS Rt：1.26min；MS m/z 592.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.93(d,J=7.9Hz,1H),8.55(d,J=7.1Hz,1H),8.51(t,J=1.5Hz,1H),8.13(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),8.10(s,1H),8.04-7.97(m,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.51(s,1H),6.64(s,1H),4.89-4.75(m,2H),4.62-4.48(m,1H),4.35(t,J=7.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.55-3.42(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.05-0.92(m,7H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.36(m,1H),0.36-0.29(m,1H),0.28-0.20(m,1H)。

實例8.2：N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.25min；MS m/z 544.8[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.64(d,J=8.3Hz,1H),8.58-8.52(m,1H),8.50(s,1H),8.12(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=2.7Hz,1H),6.63(d,J=6.8Hz,1H),4.90-4.74(m,2H),4.61-450(m,1H),3.55-3.38(m,2H),1.25(dd,J=9.1,6.8Hz,6H),1.07-0.94(m,2H),0.56-0.37(m,4H),0.36-0.18(m,4H)。

可以根據方案15製備本發明之實例9。

步驟(a)係關於將吡唑添加至烷基鹵化物(R ₄ -X)或SN2(打開適合的環氧化物)，在鹼(例如NEt3、Na2CO3、Cs2CO3、或K2CO3)之存在下，在溶劑(例如THF或DMF)中。可替代地，可以進行係關於Pd(0)的、在溶劑(例如甲醇或乙醇)中以除去苄基保護基團的氫化的另外的步驟，以為了暴露帶有羥基基團的鏈。

實例9.0：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(實例3.25)(50mg，0.115mmol)、2-(2-氯乙氧基)丙烷(24mg，0.196mmol)、和K ₂ CO ₃ (32mg，0.23mmol)在DMF(0.574mL)中的攪拌懸浮液在90℃下加熱42h。將RM用1：1 EtOAc：二乙醚(70mL)稀釋並用水(30mL)洗滌。將有機相分離，經MgSO ₄ 乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由FCC(5%-60% EtOAc/庚烷)進行純化以得到22mg(34.9%)的(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.33min；MS m/z 522.4[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.49(t,J=1.5Hz,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.10(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.99(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.66(t,J=7.8Hz,1H),7.39(s,1H),4.69(t,J=5.9Hz,2H),3.84-3.76(m,1H),3.74(t,J=5.9Hz,2H),3.56-3.42(m,2H),1.66-1.43(m,4H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.01(d,J=6.1Hz,6H),0.99-0.94(m,1H),0.88(t,J=7.4Hz,6H),0.53-0.44(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.33(dq,J=9.4,5.1Hz,1H),0.23(dq,J=9.2,5.0Hz,1H)。

藉由與實例9.0中相似的方法，藉由用適當的胺和溴-烷基類替換來製備實例9.1至9.8。

實例9.1：2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.28min；MS m/z 548.3[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.60-8.54(m,1H),8.52-8.48(m,1H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),8.12(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=2.9Hz,1H),6.65(d,J=6.8Hz,1H),4.89-4.75(m,2H),4.61-4.48(m,1H),3.85-3.72(m,1H),3.54-3.42(m,1H),1.65-1.42(m,4H),1.24(d,J=6.6Hz,3H),1.04-0.94(m,1H),0.88(t,J=7.4Hz,6H),0.53-0.45(m,1H),0.44-0.37(m,1H),0.36-0.28(m,1H),0.27-0.19(m,1H)。

實例吡唑鏈9.2(i)和9.2(ii)：2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺和2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺

實例9.2(i)：

2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺

P1-1，獲得自SFC方法6的較快的溶析非鏡像異構物。

LCMS Rt：1.31min；MS m/z 572.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.71(d,J=8.8Hz,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.52-8.48(m,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.51(s,1H),6.62(d,J=6.8Hz,1H),4.87-4.77(m,2H),4.60-4.49(m,1H),3.49(h,J=6.7Hz,1H),2.93(q,J=8.5Hz,1H),1.24(d, J=6.7Hz,3H),1.17-1.07(m,2H),1.03-0.94(m,1H),0.59-0.44(m,3H),0.44-0.30(m,6H),0.30-0.18(m,3H)。

實例9.2(ii)：

唑-5-甲醯胺

P1-2，獲得自SFC方法6的較慢的溶析非鏡像異構物。(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.31min；MS m/z 572.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.71(d,J=8.8Hz,1H),8.54(d,J=8.3Hz,1H),8.50(t,J=1.6Hz,1H),8.13(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),8.00(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.51(s,1H),6.62(d,J=6.8Hz,1H),4.88-4.75(m,2H),4.60-4.49(m,1H),3.48(h,J=6.8Hz,1H),2.93(q,J=8.6Hz,1H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.17-1.06(m,2H),1.05-0.94(m,1H),0.59-0.45(m,3H),0.44-0.20(m,9H)。

實例9.3：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.33min；MS m/z 492.3[M+H]+ RXNMON_鹼性

NMR：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.67(t,J=1.5Hz,1H),8.12(ddt,J=28.7,7.8,1.1Hz,2H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),6.23-6.11(m,1H),5.22(t,J=6.5Hz,2H),5.06(td,J=7.2,2.1Hz,2H),3.91(tt,J=9.1,5.0Hz,1H),3.49-3.36(m,1H),1.77-1.49(m,4H),1.32(d,J=6.7Hz,3H),1.08-0.93(m,7H),0.63-0.43(m,2H),0.32(ddq,J=42.6,9.4,5.0Hz,2H)。

實例9.4：(S)-甲基-2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.45min；MS m/z 578.4[M+H]+ RXNMON_鹼性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(t,J=1.5Hz,1H),8.15(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),8.05(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.23(s,1H),4.57(s,2H),4.52(d,J=7.1Hz,1H),3.77(s,3H),3.04(t,J=8.3Hz,1H),2.29(hept,J=6.8Hz,1H),1.25(s,6H),1.12(tdd,J=8.2,4.9,3.2Hz,2H),1.05(dd,J=9.5,6.8Hz,6H),0.65-0.52(m,2H),0.51-0.42(m,2H),0.38(hept,J=3.9Hz,4H)。

實例9.5：2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.34min；MS m/z 494.4[M+H]+ RXNMON_鹼性

NMR： ¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.53(t,J=1.6Hz,1H),8.04(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.92(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=1.0Hz,1H),4.51-4.37(m,2H),4.12(qt,J=9.1,4.5Hz,1H),3.81(tt,J=9.0,5.0Hz,1H),3.44-3.31(m,1H),1.59(dtd,J=14.9,7.4,5.1Hz,2H),1.48(ddd,J=13.9,8.7,7.4Hz,2H),1.23(dd,J=6.7,3.7Hz,3H),1.12(d,J=6.3Hz,3H),0.98-0.90(m,1H),0.88(t,J=7.4Hz,6H),0.48(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),0.43-0.36(m,1H),0.34-0.26(m,1H),0.19(dt,J=9.5,5.0Hz,1H)。

實例9.6：(S)-乙基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.51min；MS m/z 592.4[M+H]+ RXNMON_鹼性

LCMS：MS m/z 592[M+1]⁺；HPLC峰Rt=1.51分鐘；純度>95%；RXNMON_鹼性.

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.64(t,J=1.5Hz,1H),8.14(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),8.05(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.23(s,1H),4.57(s,2H),4.24(qq,J=7.1,3.7Hz,2H),3.04(t,J=8.3Hz,1H),2.39-2.22(m,J=6.8Hz,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.25(s,6H),1.23-0.94(m,9H),0.65-0.55(m,2H),0.51-0.32(m,6H)。

實例9.7：2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.34min；MS m/z 482.6[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 8.66(s,1 H)8.12-8.27(m,1 H)8.04(d,J=7.82Hz,1 H)7.86(s,1 H)7.58-7.65(m,1 H)7.23(s,1 H)4.71(t,J=5.62Hz,2 H)3.98(t,J=5.62Hz,2 H)3.84-3.96(m,2 H)1.65-1.78(m,4 H)1.50-1.64(m,4 H)1.00(td,J=7.46,2.93Hz,12 H)

實例9.8：

(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.32min；MS m/z 480.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.64(t,J=1.47Hz,1 H)8.12-8.17(m,1 H)7.99-8.04(m,1 H)7.84(s,1 H)7.60(t,J=7.82Hz,1 H)7.21(s,1 H)4.68(t,J=5.69Hz,2 H)3.97(t,J=5.62Hz,2 H)3.87-3.94(m,1 H)3.45-3.51(m,1 H)1.64-1.75(m,2 H)1.51-1.64(m,2 H)1.33(d,J=6.72Hz,3 H)1.01-1.07(m,1 H)0.97(t,J=7.40Hz,6 H)0.55-0.61(m,1 H)0.45-0.54(m,1 H)0.36-0.44(m,1 H)0.24-0.32(m,1 H)。

可以根據方案16製備本發明之實例10。

方案16

步驟(a)係關於胺(R₁NH2)與中間體1在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如HATU、T3P或pyBOP)之反應。

步驟(b)係關於將吡唑添加至烷基鹵化物(R ₄ -X)或SN2(打開適合的環氧化物)，在鹼(例如Na2CO3、Cs2CO3、或K2CO3)之存在下，在溶劑(例如THF或DMF)中。在促進SN2反應的過程中，用適合的溫度和時間，鹼也可以水解三級丁基酯以給出游離酸。

步驟(d)係關於胺(R ₃ NH2)與游離酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如HATU、T3P或pyBOP)之反應。

實例10.0：(S)-乙基2-(3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

步驟1 三級丁基5-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯

在0℃下，向2-(3-(3-(三級丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸(中間體1)(0.47g，1.32mmol)和二環丙基甲烷胺鹽酸鹽(0.215g，1.455mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.513g，3.97mmol)和HATU(0.553g，1.455mmol)。將反應混合物攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用1M HCl、水、和鹽水洗滌。將有機萃取物經Na2SO4乾燥然後藉由FCC(0-100% EtOAc/庚烷)進行純化以給出0.47g(79%)的三級丁基5-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.04(d,J=10.7Hz,1H),8.71(dd,J=19.3,8.7Hz,1H),8.58(s,1H),8.19-7.97(m,2H),7.92(d,J=13.0Hz,1H),7.67(dt,J=23.6,7.8Hz,1H),7.32(s,1H),2.92(q,J=8.6Hz,1H),1.56(d,J=7.6Hz,9H),1.16(dt,J=14.6,7.2Hz,2H),0.54(dt,J=8.4,4.6Hz,2H),0.38(tq,J=10.9,5.2Hz,4H),0.31-0.20(m,2H)。

LCMS：Rt 1.57min,MS m/z[M+H]+；449.3,RXNMON_酸性_非極性

步驟2：3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸

向三級丁基5-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸酯(200mg，0.445mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(291mg，0.892mmol)和2,2-二甲基環氧乙烷(96mg，1.338mmol)。將混合物加熱至100℃持續3h。將反應混合物用水稀釋並用1M HCl溶液酸化(pH 2)。將混合物用EtOAc萃取(x2)。將萃取物經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將所得3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸以粗品用於下個步驟。

LCMS Rt：1.34min；MS m/z 465.2[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.49(s,1H),8.73(d,J=8.7Hz,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.40(s,1H),4.59(s,2H),2.91(q,J=8.6Hz,1H),1.87(d,J=18.8Hz,1H),1.20-1.13(m,2H),1.11(s,6H),0.60-0.49(m,2H),0.42-0.34(m,4H),0.30-0.20(m,2H)。

步驟3：(S)-乙基2-(3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

在0℃下，向3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(48mg，0.103mmol)在DMF中的溶液中添加(S)-乙基2-胺基-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽(20.6mg，0.114mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(40mg，0.31mmol)、和HATU(43mg，0.114mmol)。將混合物攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3淬滅並用在CH2Cl2中的10% MeOH萃取(x2)。將萃取物羥Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗材料藉由FCC (0-100% EtOAc/庚烷)進行純化以給出32mg(52%產率)的(S)-乙基2-(3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯。

LCMS Rt：1.60min；MS m/z 592.3[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.65(t,J=1.5Hz,1H),8.15(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),8.05(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.29(s,1H),4.57(dd,J=34.8,13.7Hz,2H),4.49(s,1H),4.23(qd,J=7.1,2.4Hz,2H),2.99(t,J=8.6Hz,1H),2.37-2.21(m,J=6.8Hz,1H),1.34-1.28(m,6H),1.27(s,3H),1.22-1.12(m,2H),1.05(dd,J=6.8,3.5Hz,6H),0.61(tdd,J=7.9,5.0,3.4Hz,2H),0.48(ddd,J=8.1,3.9,2.8Hz,2H),0.37(dtt,J=10.6,5.3,2.7Hz,4H)。

藉由與實例10.0中相似的方法，藉由用適當的胺和鹵代-烷基類替換來製備實例10.1和10.2。

實例10.1：N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：0.64min；MS m/z 478.2[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 8.63(d,J=8.3Hz,1 H)8.49(t,J=1.5Hz,1 H)8.47(d,J=8.3Hz,1 H)8.10(dt,J=8.0,1.3Hz,1 H)7.98(dt,J=8.1,1.3Hz,1 H)7.92(s,1 H)7.66(t,J=7.8Hz,1 H)7.41(s,1 H)4.90(br s,1 H)4.61(t,J=6.1Hz,2 H)3.76(t,J=6.0Hz,2 H)3.38-3.54(m,2 H)1.26(d,J=6.7Hz,3 H)1.23(d,J=6.7Hz,3 H)0.92-1.06(m,2 H)0.45-0.54(m,2 H)0.38-0.46(m,2 H)0.29-0.37(m,2 H)0.24(dq,J=11.9,4.5Hz,2 H)0.00-0.00(m,1 H)。

實例10.2：N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.08min；MS m/z 478.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.63(d,J=8.3Hz,1 H)8.49(t,J=1.5Hz,1 H)8.47(d,J=8.3Hz,1 H)8.10(dt,J=8.0,1.3Hz,1 H)7.98(dt,J=8.1,1.3Hz,1 H)7.92(s,1 H)7.66(t,J=7.8Hz,1 H)7.41(s,1 H)4.78-5.04(m,1 H)4.61(s,2 H)3.76(t,J=6.0Hz,2 H)3.45(td,J=8.5,6.8Hz,2 H)1.25(app.dd,J=10.9,6.7Hz,6 H)0.94-1.07(m,2 H)0.46-0.56(m,2 H)0.38-0.45(m,2 H)0.29-0.36(m,2 H)0.20-0.28(m,2 H)。

可以根據方案17製備本發明之實例11.0。

方案17

步驟(a)係關於游離羥基基團在溶劑(例如THF或DCM)中與鹼(例如DMAP、DIPEA或TEA)的磷酸化。

實例11.0：(S)-乙基2-(1-(2-((二乙氧基磷醯基)氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

步驟1：(S)-乙基2-(1-(2-((二乙氧基磷醯基)氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

將(S)-乙基2-(1-(2-羥基乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯(實例5.0)(23mg，0.043mmol)、TEA(14.9μL，0.107mmol)、和DMAP(催化量)在THF(0.43mL)中的攪拌溶液在冰浴中冷卻。向該溶液中添加二乙基磷醯氯(10μL，0.069mmol)並允許RM在室溫下攪拌96h。添加另外的2.5 Eq TEA(14.9μL，0.107mmol)、和1.62 Eq二乙基磷醯氯(10μL，0.069mmol)並繼續攪拌5小時。將RM用DCM (5mL)稀釋並用水(1mL)洗滌。將有機相分離並藉由製備型HPLC方法2(甲酸修飾劑)進行純化以給出14.4mg(50%)的(S)-乙基2-(1-(2-((二乙氧基磷醯基)氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯。

LCMS Rt：1.27min；MS m/z 676.3[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.71(d,J=7.9Hz,1H),8.51(t,J=1.5Hz,1H),8.30(d,J=8.9Hz,1H),8.12(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.93(s,1H),7.72(s,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),4.83(t,J=5.0Hz,2H),4.39-4.28(m,3H),4.21-4.09(m,2H),3.94-3.85(m,4H),3.82-3.73(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.63-1.42(m,4H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.13(t,J=7.1Hz,6H),0.99(dd,J=14.9,6.8Hz,6H),0.88(t,J=7.4Hz,6H)。

可以根據方案18製備本發明之實例12。

方案18

步驟(a)係關於胺(R₃NH2)與中間體5在適合的溶劑(例如THF)中，與適合的鹼(例如2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶)之反應，以給出醯胺。

步驟(b)係關於用適合的保護基團(例如苄基或SEM-Cl)，藉由使用適當的烷基鹵化物在鹼(例如NaH、NEt3、DIPEA、Cs2CO3)之存在下，三唑氮的保護。

步驟(c)係關於在鹼(例如DIPEA或TEA)之存在下，在溶劑(如THF或乙腈)中，二碳酸二三級丁酯與DMAP反應從羧酸形成三級丁基酯。

步驟(d)係關於在適合的溶劑(例如DME、DMA、DMF、THF或甲苯)中，在適合的鈀催化劑(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和配位體(例如 Xphos、Sphos、cy-JohnPhos、CatacXium A或RuPhos)之存在下，或藉由使用可商購的預形成的鈀配位體加合物催化劑(例如Xphos-Pd-G1、G2或G3，RuPhos-Pd-G1、G2、G3)，在三甲基乙酸和適合的鹼(例如Cs2CO3)之存在下，伴隨加熱在惰性氣氛下，

唑與溴苯基吡唑的C-H插入反應。

步驟(e)係關於藉由用酸(例如HCl或TFA)處理，在溶劑(例如DCM或二

)中，去除酸不穩定的保護基團，從三級丁基酯釋放

唑羧酸。可替代地，如果保護基團是苄基，則可以藉由在碳黑上的在Pd(0)之存在下，在溶劑(例如甲醇、乙醇或THF)中，用氫處理將其除去，隨後用酸處理以產生游離羧酸。

步驟(f)係關於胺(R₁NH2)與游離酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P或pyBOP)之反應。

實例12.0：N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

步驟1：三級丁基

唑-5-甲酸酯

向

唑-5-甲酸(5.g，44.2mmol)在乙腈(100mL)(具有DMAP(0.540g，4.42mmol)和NEt3(12.33mL，88mmol))中的溶液中添加二碳酸二三級丁酯(20.53mL，88mmol)。將RM在室溫下攪拌21h。將RM濃縮並藉由FCC(0-50% EtOAc/庚烷)進行純化以得到6.1g(71.8%)呈無色油狀物的三級丁基

唑-5-甲酸酯。

LCMS Rt：1.11min；MS m/z 170.2[M+H]+ RXNMON_酸性

¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 8.29-8.39(m,1 H)7.73(s,1 H)1.58(s,9 H)。

步驟2：(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺

在20mL微波瓶中放置乙基5-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(中間體5)(3.54g，11.95mmol)與在THF(12mL)中的(S)-1-環丙基乙胺(3.5mL，32.8mmol)和1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(0.333g，2.391mmol)。將RM藉由微波在140℃下加熱1h。將RM濃縮並藉由FCC(0-10% MeOH/DCM)進行純化以得到3.7g(92%)呈白色泡沫的(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。

LCMS Rt：1.39min；MS m/z 336.9[M+H]+ RXNMON_酸性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.27(t,J=1.71Hz,1 H)8.04(d,J=7.82Hz,1 H)7.64(d,J=7.82Hz,1 H)7.43(t,J=7.89Hz,1 H)3.45-3.50(m,1 H)1.35(d,J=6.72Hz,3 H)1.29(br.s.,2 H)1.02-1.12(m,1 H)0.54-0.61(m,1 H)0.46-0.53(m,1 H)0.36-0.43(m,1 H)0.25-0.33(m,1 H)

步驟3：(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺或(S)-3-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺

向(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1.15g，3.43mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加SEMCl(0.852mL，4.80mmol)和NEt3(0.956mL，6.86mmol)。將RM在室溫下攪拌2h。添加水和EtOAc，將有機層分離並用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-50% EtOAc/庚烷)進行純化以得到1.3g(81%)呈無色油狀物的兩種可能的位置異構物(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺或(S)-3-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺中的一種。

LCMS Rt：1.82min；MS m/z 427.9[M-CH3]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d₂)δ ppm 8.33(t,J=1.8Hz,1 H)8.10(dt,J=7.8,1.3Hz,1 H)7.59(ddd,J=8.0,2.1,1.1Hz,1 H)7.50(br d,J=7.8Hz,1 H)7.38(t,J=7.7Hz,1 H)6.01(s,2 H)3.69-3.78(m,2 H)3.47-3.58(m,1 H)1.36(d,J=6.6Hz,3 H)0.99-1.06(m,1 H)0.93-0.98(m,2 H)0.58-0.65(m,1 H)0.49-0.58(m,1 H)0.43(td,J=9.5,5.3Hz,1 H)0.29-0.37(m,1 H)0.00(s,9 H)。

步驟4：(S)-三級丁基2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯或三級丁基(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯

將(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(3.4g，7.30mmol)、三級丁基

唑-5-甲酸酯(1.643g，8.25mmol)、和碳酸銫(5.95g，18.26mmol)在甲苯(12mL)中的懸浮液脫氣並放置在氮下。將X-Phos-Pd-G3(CAS # 1445085-55-1)(0.618g，0.730mmol)和三甲基乙酸(0.424mL，3.65mmol)添加至混合物中，並將反應在105℃下加熱18h。將所得懸浮液過濾用EtOAc洗滌。將濾液濃縮並藉由FCC(0-40% EtOAc/庚烷)進行純化以得到2.75g(64.6%)呈白色固體的(S)-三級丁基2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯。

LCMS Rt：1.85min；MS m/z 554.2[M+H]+ RXNMON_酸性

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 9.13(d,J=8.80Hz,1 H)8.83(t,J=1.53Hz,1 H)8.35(dt,J=8.04,1.24Hz,1 H)8.16-8.24(m,1 H)8.12(s,1 H)7.82(t,J=7.82Hz,1 H)6.02(s,2 H)3.74(t,J=7.95Hz,2 H)3.46(td,J=8.68,6.85Hz,1 H)1.64(s,9 H)1.35(d,J=6.72Hz,2 H)1.16-1.25(m,1 H)0.93(t,J=7.95Hz,2 H)0.52-0.62(m,1 H)0.42-0.51(m,1 H)0.26-0.38(m,2 H)0.00(s,9 H)

步驟3：(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸

向(S)-三級丁基2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸酯和三級丁基(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸酯(2.75g，4.97mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(10mL，130mmol)。將RM攪拌48h並濃縮。伴隨攪拌添加EtOAc和水，並將有機相分離並用水洗滌(3x)。將有機相濃縮給出2.16g呈米黃色固體的(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-甲酸，將其以粗品用於下個步驟。

LCMS Rt：1.13min；MS m/z 368.1[M+H]+ RXNMON_酸性

步驟6：N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

向(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲酸(210mg，0.372mmol)在EtOAc(3mL)中的懸浮液中添加(S)-1-環丙基乙胺(0.069mL，0.743mmol)和NEt3(0.259mL，1.858mmol)，隨後添加T3P(50%，在ETOAc中)(0.285mL，0.483mmol)。將RM進行超音波處理然後在室溫下攪拌18h。將RM用水、EtOAc和10%檸檬酸稀釋。將有機相依次用水和鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-6% MeOH，在DCM中)進行純化以得到78mg呈白色薄片狀固體的N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.34min；MS m/z 435.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 15.13(br s,1 H)8.89(br s,1 H)8.75-8.86(m,1 H)8.66(d,J=8.4Hz,1 H)8.18-8.32(m,2 H)7.90-7.98(m,1 H)7.63-7.79(m,1 H)3.35-3.53(m,2 H)1.24-1.32(m,5 H)1.07-1.18(m,1 H)0.97-1.07(m,1 H)0.45-0.54(m,2 H)0.38-0.45(m,1 H)0.19-0.34(m,4 H)。

藉由與實例12.0中相似的方法，藉由用適當的可商購的胺替換來製備實例12.1至12.17。

實例12.1：N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.34min；MS m/z 435.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.85-8.97(m,1 H)8.75-8.84(m,1 H)8.60-8.71(m,1 H)8.16-8.29(m,2 H)7.93(s,1 H)7.66-7.79(m,1 H)3.35-3.49(m,2 H)1.23-1.31(m,6 H)1.15(br dd,J=11.7,7.7Hz,1 H)0.96-1.07 (m,1 H)0.45-0.55(m,2 H)0.37-0.45(m,2 H)0.27-0.36(m,2 H)0.20-0.27(m,2 H)。

實例12.2：(S)-乙基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.42min；MS m/z 495.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400 MHz，甲醇-d ₄ )d ppm 8.87-8.90(m,1 H)8.24-8.30(m,2 H)7.94(s,1 H)7.69(t,J=7.83Hz,1 H)4.50(d,J=6.97Hz,1 H)4.19-4.28(m,2 H)3.48-3.55(m,1 H)2.26-2.36(m,1 H)1.36(d,J=6.72Hz,3 H)1.30(t,J=7.15Hz,4 H)1.06(dd,J=8.68,6.85Hz,7 H)0.55-0.63(m,1 H)0.47-0.54(m,1 H)0.38-0.45(m,1 H)0.27-0.34(m,1 H)

實例12.3：(S)-甲基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.34min；MS m/z 481.0[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)d ppm 8.89(s,1 H)8.28(t,J=7.33Hz,2 H)7.94(s,1 H)7.70(t,J=7.71Hz,1 H)4.53(d,J=7.07Hz,1 H)3.77(s,3 H)3.72(s,1 H)3.49-3.54(m,1 H)2.26-2.36(m,1 H)1.36(d,J=6.69Hz,3 H)1.02-1.11(m,7 H)0.89-0.97(m,2 H)0.54-0.63(m,1 H)0.47-0.53(m,1 H)0.38-0.46(m,1 H)0.26-0.35(m,1 H)

實例12.4：(S)-三級丁基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.54min；MS m/z 523.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )d ppm 8.89(s,1 H)8.28(t,J=8.93Hz,2 H)7.95(s,1 H)7.70(t,J=7.89Hz,1 H)4.39(d,J=6.72Hz,1 H)3.48-3.55(m,1 H)2.22-2.34(m,1 H)1.51(s,9 H)1.37(d,J=6.60Hz,3 H)1.10-1.13(m,1 H)1.06(dd,J=6.79,4.95Hz,6 H)0.91-0.97(m,1 H)0.56-0.63(m,1 H)0.47-0.54(m,1 H)0.37-0.45(m,1 H)0.26-0.35(m,1 H)

實例12.5：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.39min；MS m/z 461.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)d ppm 8.90(s,1 H)8.30(d,J=7.82Hz,1 H)8.26(d,J=7.82Hz,1 H)7.85(s,1 H)7.70(t,J=7.89Hz,1 H)3.48-3.55(m,1 H)3.01(t,J=8.62Hz,1 H)1.37(d,J=6.72Hz,3 H)1.13-1.23(m,2 H)1.03-1.12(m,1 H)0.56-0.65(m,3 H)0.35-0.54(m,8 H)0.27-0.34(m,1 H)

實例12.6：(S)-乙基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：0.91min；MS m/z 521.2[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.90(s,1 H)8.28(br t,J=8.1Hz,2 H)7.95(s,1 H)7.71(t,J=7.8Hz,1 H)4.50(d,J=7.0Hz,1 H)4.24(qd,J=7.1,3.4Hz,2 H)3.05(t,J=8.4Hz,1 H)2.24-2.37(m,1 H)1.27-1.34(m,6 H)1.13-1.22(m,2 H)1.06(dd,J=8.4,6.8Hz,6 H)0.56-0.65(m,2 H)0.38-0.51(m,6 H)。

實例12.7：(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：0.76min；MS m/z 461.2[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.90(s,1 H)8.22-8.34(m,2 H)7.84(s,1 H)7.70(t,J=7.8Hz,1 H)3.48-3.53(m,1 H)3.05(t,J=8.4Hz,1 H)1.36(d,J=6.7Hz,3 H)1.14-1.26(m,3 H)1.02-1.12(m,1 H)0.55-0.66(m,3 H)0.43-0.54(m,3 H)0.38-0.42(m,5 H)0.26-0.33(m,1 H)。

實例12.8：N-(二環丙基甲基)-2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：0.88min；MS m/z 487.2[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ ppm 8.90(s,1 H)8.24-8.31(m,2 H)7.85(s,1 H)7.68-7.73(m,1 H)3.06(t,J=8.4Hz,1 H)3.00(t,J=8.6Hz,1 H)1.13-1.23(m,4 H)0.57-0.65(m,4 H)0.43-0.51(m,4 H)0.32-0.43(m,8 H)。

實例12.9：(S)-甲基2-(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.42min；MS m/z 507.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.90(br s,1 H)8.24-8.35(m,2 H)7.95(s,1 H)7.71(br t,J=7.8Hz,1 H)4.53(d,J=7.1Hz,1 H)3.77(s,3 H)3.05(t,J=8.5Hz,1 H)2.31(dq,J=13.7,6.8Hz,1 H)1.14-1.23(m,2 H)1.05(dd,J=9.8,6.8Hz,6 H)0.58-0.64(m,2 H)0.38-0.50(m,6 H)。

實例12.10：(S)-甲基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.43min；MS m/z 495.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.89(br s,1H)8.28(br t,J=7.4Hz,2 H)7.99(s,1 H)7.71(br t,J=7.8Hz,1 H)4.64(s,1 H)3.77(s,3 H)3.51(br d,J=8.4Hz,1 H)1.32-1.45(m,3 H)1.11(s,9 H)0.92-1.00(m,1 H)0.55-0.64(m,1 H)0.55-0.64(m,1 H)0.51(br dd,J=8.0,4.5Hz,1 H)0.38-0.46(m,1 H)0.24-0.36(m,1 H)。

實例12.11：(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-((S)-3-甲基丁烷-2-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.38min；MS m/z 437.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.88(s,1 H)8.21-8.33(m,2 H)7.85(s,1 H)7.70(t,J=7.9Hz,1 H)3.95(quin,J=6.9Hz,1 H)3.49-3.56(m,1 H)1.77-1.92(m,1 H)1.37(d,J=6.7Hz,3 H)1.25(d,J=6.8Hz,3 H)1.03-1.15(m,1 H)1.00(dd,J=6.8,2.3Hz,6 H)0.95(dd,J=6.7,4.9Hz,1 H)0.54-0.63(m,1 H)0.47-0.54(m,1 H)0.41(dt,J=9.7,4.6Hz,1 H)0.26-0.33(m,1 H)。

實例12.12：((S)-異丙基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.49min；MS m/z 509.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ ppm 8.89(s,1 H)8.28(br t,J=9.2Hz,2 H)7.95(s,1 H)7.70(t,J=7.8Hz,1 H)5.07(quin,J=6.2Hz,1 H)4.45(d,J=7.0Hz,1 H)3.50(dd,J=8.7,6.8Hz,1 H)2.23-2.36(m,1 H)1.37(d,J=6.7Hz,3 H)1.29(dd,J=6.2,4.0Hz,7 H)1.09-1.13(m,1 H)1.06(t,J=7.2Hz,7 H)0.54-0.63(m,1 H)0.46-0.54(m,1 H)0.36-0.46(m,1 H)0.31(dt,J=9.5,4.6Hz,1 H)。

實例12.13：((S)-甲基2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-4-甲基戊酸酯

LCMS Rt：1.41min；MS m/z 495.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )d ppm 8.89(s,1 H)8.28(t,J=8.31Hz,2 H)7.91(s,1 H)7.70(t,J=7.83Hz,1 H)4.70-4.75(m,1 H)3.75(s,3 H)3.49-3.55(m,1 H)1.81-1.89(m,1 H)1.72-1.80(m,2 H)1.37(d,J=6.72Hz,3 H)1.05-1.13 (m,1 H)1.00(dd,J=11.74,6.11Hz,7 H)0.55-0.63(m,1 H)0.47-0.55(m,1 H)0.37-0.45(m,1 H)0.26-0.34(m,1 H)

實例12.14：((2S)-乙基2-(2-(3-(3-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.48min；MS m/z 549.3[M+H]+ RXNMON_酸性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.86(s,1H),8.31-8.23(m,2H),7.94(s,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),4.51(d,J=6.9Hz,1H),4.24(qd,J=7.1,3.7Hz,2H),4.09(dd,J=9.8,7.5Hz,1H),2.31(h,J=6.8Hz,1H),1.43-1.34(m,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.06(dd,J=8.5,6.8Hz,6H),0.80(ddd,J=8.2,6.1,3.9Hz,1H),0.64(dt,J=9.5,4.6Hz,2H),0.46-0.38(m,1H)。

實例12.15：((S)-N-([1,1'-二(環丙)]-1-基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.32min；MS m/z 447.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)d ppm 8.85-8.89(m,1 H)8.23-8.29(m,2 H)7.82(s,1 H)7.69(t,J=7.82Hz,1 H)3.48-3.54(m,1 H)2.58(d,J=14.43Hz,1 H)2.41(d,J=14.55Hz,1 H)1.44-1.54(m,1 H)1.37(d,J=6.72Hz,3 H)1.21-1.32(m,1 H)1.04-1.15(m,1 H)0.79-0.85(m,1 H)0.27-0.74(m,10 H)0.14-0.21(m,1 H)

實例12.1816：(S)-N-(金剛烷-1-基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.61min；MS m/z 501.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400 MHz，甲醇-d ₄ )d ppm 8.85-8.88(m,1 H)8.22-8.29(m,2 H)7.81(s,1 H)7.64-7.72(m,1 H)3.48-3.53(m,1 H)2.19-2.23(m,6 H)2.10-2.16(m,3 H)1.76-1.80(m,6 H)1.37(d,J=6.85Hz,3 H)1.03-1.12(m,1 H)0.56-0.63(m,1 H)0.48-0.55(m,1 H)0.38-0.44(m,1 H)0.23-0.36(m,1 H)。

實例12.17：(S)-甲基3-環己基-2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺基)丙酸酯

LCMS Rt：1.56min；MS m/z 535.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)d ppm 8.89(s,1 H)8.28(t,J=8.38Hz,2 H)7.91(s,1 H)7.70(t,J=7.89Hz,1 H)4.72-4.78(m,1 H)3.75(s,3 H)3.48-3.54(m,1 H)1.63-1.87(m,8 H)1.36(d,J=6.72Hz,3 H)1.21-1.33(m,5 H)1.02-1.11(m,2 H)0.57-0.63(m,1 H)0.48-0.55(m,1 H)0.38-0.46(m,1 H)0.26-0.35(m,1 H)

可以根據方案19製備本發明之實例13。

方案19

步驟(a)係關於用適合的保護基團(例如苄基或SEM-Cl)，藉由使用適當的烷基鹵化物，在鹼(例如NaH、NEt3、DIPEA、或Cs2CO3)之存在下，乙基5-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯中間體5的三唑氮的保護。

步驟(b)係關於胺(R ₁ NH2)與羧酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如T3P、HATU、TBTU或pyBOP)之反應。

步驟(c)係關於在適合的溶劑(例如DME、DMA、DMF、THF或甲苯)中，在適合的鈀催化劑(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和配位體(例如Xphos、Sphos、cy-JohnPhos、CatacXium A或RuPhos)之存在下，或藉由使用可商購的預形成的鈀配位體加合物催化劑(例如Xphos-Pd-G1、G2或G3，RuPhos-Pd-G1、G2、G3)，在三甲基乙酸和適合的鹼(例如Cs2CO3)之存在下，伴隨加熱在惰性氣氛下，

唑與溴苯基吡唑的C-H插入反應。

步驟(d)係關於將酸不穩定的保護基團藉由以下去除：用酸(例如HCl或TFA)處理，在溶劑(例如DCM或二

)中；或者可替代地，如果保護基團是苄基，可以藉由用氫處理，在碳黑上Pd(0)之存在下，在溶劑(例如甲醇、乙醇或THF)中除去。

步驟(e)係關於使用適合的鹼(例如NaOH、KOH或KOTMS)，在溶劑(例如THF、甲醇或水)中，將酯轉化為羧酸。

可替代地，C-H偶合可以在不使用三唑氮上的保護基團的情況下進行；然而，產率可能會受到影響。

可替代地，使用胺R₃NH2，在適合的溶劑(例如THF)中，用鹼(例如2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶)，三唑上的乙基酯可以直接轉化為醯胺。

可替代地，可以交換除去保護基團以及合成三唑醯胺形成之反應的順序。

實例13.0：N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

步驟1：乙基1-苄基-5-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯、乙基1-苄基-3-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸酯

向乙基5-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(中間體5)(4.14g，13.98mmol)在100mL THF中的溶液中添加NEt3(3.90mL，28.0mmol)，隨後添加苄基溴(1.995mL，16.78mmol)。將RM在室溫下攪拌48h。添加另外的1.5mL的苄基溴和2mL更多的NEt3，並在室溫下將混合物攪拌另外的24h，然後在50℃下攪拌24h。將RM用水和EtOAc稀釋。將有機相用水、然後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。將粗材料藉由FCC(0-100% EtOAc，在庚烷中)進行純化以提供4.08g的苄基化的位置異構物的混合物。

LCMS Rt：1.34min；MS m/z 387.9[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性

步驟2：(S)-N-(1-環丙基乙基)

唑-5-甲醯胺

向

唑-5-甲酸(3.65g，32.3mmol)在50mL的DMF中的溶液中添加(S)-1-環丙基乙胺(3.14mL，33.9mmol)、NEt3(13.50mL，97mmol)和HATU(13.50g，35.5mmol)。將RM攪拌96h，然後用EtOAc稀釋。將RM用水洗滌3x，然後用鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。將粗材料藉由FCC(0-10% MeOH，在DCM中)進行純化以給出3.03g(52%)呈棕色固體的(S)-N-(1-環丙基乙基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：0.82min；MS m/z 181.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 8.46-8.56(m,2 H)7.75(s,1 H)3.33-3.44(m,1 H)1.20(d,J=6.6Hz,3 H)0.89-1.07(m,1 H)0.42-0.52(m,1 H)0.34-0.42(m,1 H)0.23-0.30(m,1 H)0.15-0.23(m,1 H)

步驟3：(S)-乙基1-苄基-3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸酯/(S)-甲基1-苄基-3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸酯

在氮下，將(S)-N-(1-環丙基乙基)

唑-5-甲醯胺(2.094g，11.62mmol)、乙基1-苄基-3-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸酯(4.08g，10.56mmol)、三甲基乙酸(0.490mL，4.23mmol)、Cs2CO3(8.60g，26.4mmol)合併進20mL的甲苯中。添加X-Phos-Pd-G3(CAS # 1445085-55-1)(0.536g，0.634mmol)，並將RM加熱至105℃持續20h。允許RM冷卻至室溫然後通過矽藻土過濾，藉由EtOAc和MeOH洗滌。將粗製混合物濃縮，然後藉由FCC(20%-70% EtOAc，在庚烷中)進行純化以給出乙基酯和甲基酯的混合物(在用甲醇過濾期間發生一些酯交換反應)以及苄基保護基團位置異構物混合物，將其不經進一步純化直接用於使用。

LCMS Rt：1.57min；MS m/z 472.1[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性(甲基酯)

LCMS Rt：1.64min；MS m/z 486.1[M+H]+ RXNMON_酸性_非極性(乙基酯)

步驟4：(S)-甲基3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸酯

在H2氣體氣囊下，將(S)-甲基1-苄基-3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸酯(2g，4.24mmol)在80mL甲醇與鹽酸37%(體積：0.1mL)中的溶液用Pd-C(10%，濕)(0.451g，0.424mmol) 劇烈攪拌96h。將RM用EtOAc稀釋，並添加固體碳酸氫鈉。將混合物通過矽藻土過濾並藉由FCC(0-10% MeOH，在DCM中)進行純化以給出1.34g(83%)的(S)-甲基3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸酯。

LCMS Rt：1.16min；MS m/z 382.0[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ ppm 8.87(s,1 H)8.31(d,J=7.9Hz,1 H)8.24(br d,J=7.9Hz,1 H)7.84(s,1 H)7.71(t,J=7.9Hz,1 H)4.02(s,3 H)3.47-3.54(m,1 H)1.36(d,J=6.7Hz,3 H)1.07(br d,J=8.8Hz,1 H)0.56-0.64(m,1 H)0.47-0.55(m,1 H)0.39(dt,J=9.8,4.6Hz,1 H)0.25-0.34(m,1 H)。

步驟5：(S)-3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸

在室溫下，向(S)-甲基3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸酯(1.34g，3.51mmol)在30mL的THF(體積：30mL)中的溶液中添加KOTMS(0.541g，4.22mmol)。將RM攪拌20h。將RM藉由旋轉蒸發儀濃縮，然後在真空下乾燥至恒定質量以給出定量產率的呈自由流動的黃色固體的(S)-3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鉀，將其以粗品用於隨後之反應中。

LCMS Rt：1.06min；MS m/z 368.0[M+H]+ RXNMON_酸性

步驟6：N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

向(S)-3-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸鉀(120mg，0.242mmol)在2mL EtOAc中的懸浮液中添加(R)-1-環丙基乙胺(41.2mg，0.484mmol)、NEt3(0.135mL，0.968mmol)、和T3P(50%在EtOAc)(0.214mL，0.363mmol)。將RM在室溫下攪拌8天。將RM用水、10%檸檬酸和DCM稀釋。將有機相濃縮然後藉由FCC(0-10% MeOH，在DCM中)進行純化以給出79mg(72%)的N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.34min；MS m/z 435.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ ppm 8.89(s,1 H)8.28(br dd,J=13.6,7.7Hz,2 H)7.84(s,1 H)7.70(t,J=7.9Hz,1 H)3.48-3.54(m,2 H)1.33-1.41(m,6 H)0.98-1.13(m,3 H)0.55-0.64(m,2 H)0.46-0.55(m,2 H)0.36-0.45(m,3 H)0.30(tt,J=9.3,4.6Hz,2 H)0.14-0.24(m,1 H)。

藉由與實例13.0中相似的方法，藉由用適當的可商購的胺替換來製備實例13.1至13.7。

實例13.1：(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.41min；MS m/z 461.1[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.85-8.94(m,1 H)8.28-8.34(m,1 H)8.21-8.28(m,1 H)7.85(s,1 H)7.66-7.75(m,1 H)3.48-3.57(m,1 H)3.01(t,J=8.6Hz,1 H)1.37(d,J=6.6Hz,3 H)1.12-1.23(m,3 H)1.03-1.12(m,1 H)0.56-0.66(m,3 H)0.34-0.56(m,9 H)0.24-0.33(m,1 H)。

實例13.2：N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(3-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：0.96min；MS m/z 435.4[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 15.13(br s,1 H)8.83-8.97(br.s,1 H)8.81(t,J=1.53Hz,1 H)8.66(d,J=8.31Hz,1 H)8.21-8.28(m,2 H)7.94(s,1 H)7.74(br t,J=7.70Hz,1 H)3.35-3.50(m,2 H)1.22-1.31(m,6 H)1.09-1.17(m,1 H)0.98-1.05(m,1 H)0.46-0.53(m,2 H)0.37-0.44(m,2 H)0.28-0.34(m,2 H)0.20-0.27(m,2 H)。

實例13.3：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.35min MS m/z 439.4[M+H]+ 2min低pv03

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 15.11(br s,1 H)8.81(s,1 H)8.34(d,J=8.80Hz,1 H)8.20-8.29(m,2 H)7.95(s,1 H)7.74(br t,J=7.82Hz,1 H) 3.79(dt,J=8.68,4.22Hz,2 H)1.52-1.65(m,6 H)1.50(br d,J=8.31Hz,2 H)0.88(q,J=3.42Hz,12 H)

實例13.4：(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((4,4-二氟環己基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.33min；MS m/z 485.3[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.88(s,1 H)8.29(br d,J=7.7Hz,1 H)8.25(br d,J=7.5Hz,1 H)7.84(d,J=0.6Hz,1 H)7.70(t,J=7.8Hz,1 H)5.20(br d,J=16.1Hz,1 H)4.16-4.25(m,1 H)4.08(br t,J=10.5Hz,1 H)3.49-3.54(m,1 H)2.39-2.50(m,1 H)2.34(br d,J=4.2Hz,1 H)2.19-2.32(m,1 H)2.09-2.19(m,1 H)2.01-2.09(m,2 H)1.89-1.99(m,2 H)1.77-1.87(m,1 H)1.36(d,J=6.7Hz,3 H)1.00-1.12(m,1 H)0.55-0.64(m,1 H)0.46-0.55(m,1 H)0.36-0.44(m,1 H)0.24-0.34(m,1 H)。

實例13.5：2-(3-(5-((環己基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.44min；MS m/z 465.4[M+H]+ 2min低pH v01

實例13.6：(S)-乙基2-(5-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.34min MS m/z 495.4[M+H]+ 2min低pv03

¹ H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.87(s,1 H)8.33(br d,J=7.82Hz,1 H)8.21(br d,J=7.82Hz,1 H)7.89(s,1 H)7.85(br d,J=9.05Hz,1 H)7.64(t,J=7.83Hz,1 H)6.56(br d,J=7.34Hz,1 H)4.81(dd,J=9.05,4.89Hz,1 H)4.30(br dd,J=7.09,3.18Hz,2 H)3.56-3.69(m,1 H)2.32-2.47(m,1 H)1.39(d,J=6.60Hz,3 H)1.35(t,J=7.09Hz,3 H)1.08(t,J=6.11Hz,6 H)0.99-1.04(m,1 H)0.53-0.65(m,2 H)0.48(dq,J=9.54,4.81Hz,1 H)0.35(dq,J=9.23,4.50Hz,1 H)

實例13.7：(S)-甲基2-(3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺基)-3-甲基丁酸酯

LCMS Rt：1.43min；MS m/z 507.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 8.79(s,1 H)8.75(d,J=8.7Hz,1 H)8.24(d,J=7.8Hz,1 H)8.15(br s,1 H)7.92(s,1 H)7.66(br s,1 H)4.40(dd,J=8.4,6.7Hz,1 H)3.69(s,3 H)2.92(q,J=8.6Hz,1 H)2.24(br d,J=6.5Hz,1 H)1.07-1.18(m,3 H)0.96(t,J=6.2Hz,6 H)0.79-0.88(m,1 H)0.48-0.58(m,2 H)0.32-0.44(m,4 H)0.22-0.30(m,2 H)。

可以根據方案20製備本發明之實例14。

步驟(a)係關於胺(R ₃ NH2)與乙基5-(3-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(中間體5)在適合的溶劑(例如THF)中，與適合的鹼(例如2,3,4,6,7,8-六氫-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶)之反應，以給出醯胺。

步驟(b)係關於胺(R ₁ NH2)與游離酸在適合的溶劑(例如DMF或乙酸乙酯)中，與適合的鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺)，以及醯胺偶合試劑(例如HATU、TBTU、T3P或pyBOP)之反應。

步驟(c)係關於在適合的溶劑(例如DME、DMA、DMF、THF或甲苯)中，在適合的鈀催化劑(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)和配位體(例如Xphos、Sphos、cy-JohnPhos、CatacXium A或RuPhos)之存在下，或藉由使用可商購的預形成的鈀配位體加合物催化劑(例如Xphos-Pd-G1、G2或G3，RuPhos-Pd-G1、G2、G3)，在三甲基乙酸和/或CuI和適合的鹼(例如Cs2CO3或K2CO3)之存在下，伴隨加熱在惰性氣氛下，

唑與溴苯基吡唑的C-H插入反應。

實例14.0：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

步驟1：(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺

LCMS Rt：1.39min；MS m/z 336.9[M+H]+ RXNMON_酸性

¹ H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )δ ppm 8.27(t,J=1.71Hz,1 H)8.04(d,J=7.82Hz,1 H)7.64(d,J=7.82Hz,1 H)7.43(t,J=7.89Hz,1 H)3.45-3.50(m,1 H)1.35(d,J=6.72Hz,3 H)1.29(br.s.,2 H)1.02-1.12(m,1 H)0.54-0.61(m,1 H)0.46-0.53(m,1 H)0.36-0.43(m,1 H)0.25-0.33(m,1 H)

步驟2：N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將

唑-5-甲酸(3g，26.5mmol)在乾DMF(30ml)中的溶液用三乙胺(8.88mL，63.7mmol)、HATU(12.11g，31.8mmol)然後用戊烷-3-胺(6.18mL，53.1mmol)處理。將反應用水和EtOAc稀釋，並將水層用4：1 EtOAc：庚烷萃取兩次。將有機物合併，用水(3x)和鹽水(1x)洗滌，然後經Na2SO4乾燥。將粗材料藉由FCC(庚烷中0-100% EtOAc)進行純化以給出呈黃色結晶固體的0.8g的N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

步驟3：(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將(S)-5-(3-溴苯基)-N-(1-環丙基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.179mmol)、N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(45.7mg，0.251mmol)、CuI(40.9mg，0.215mmol)、和K2CO3(49.5mg，0.358mmol)懸浮在1mL DMF中。添加乙酸鈀(8.04mg，0.036mmol)，並將反應藉由微波在150℃下加熱30min。添加EtOAc和飽和的NH4Cl，並將有機相用水、然後鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。將粗材料藉由製備型HPLC方法2(低pH)進行純化以給出4mg的(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.39min；MS m/z 437.4[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)d ppm 8.88(br.s.,1 H)8.22-8.31(m,2 H)7.85(s,1 H)7.65-7.73(m,1 H)3.85-3.96(m,1 H)1.64-1.74(m,2 H)1.53-1.63(m,2 H)1.36(d,J=6.72Hz,3 H)1.29(s,4 H)0.94-1.00(m,6 H)0.82-0.91(m,1 H)0.55-0.62(m,1 H)0.47-0.54(m,1 H)0.38-0.45(m,1 H)0.27-0.33(m,1 H)

可以根據方案21製備本發明之實例15。

步驟(a)係關於在鹼(例如LiHMDS、或NaH)之存在下三唑氮與適當的烷基鹵化物的烷基化，隨後藉由層析法分離所希望的異構物。

實例15.0：N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

將N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺(實例13.3)(400mg，0.912mmol)在DMF(3mL)中 的溶液在氮下冷卻至0℃。滴加1M LiHMDS(2.189mL，2.189mmol)，隨後添加1-(2-溴乙基)哌啶(299mg，1.095mmol)在DMF(1mL)中的溶液。允許RM加溫至RT，然後在RT下攪拌18h。將RM傾倒入冰水(50mL)中，並將藉由過濾收集所得ppt。將棕褐色固體溶解於DCM(50mL)中，用鹽水(20mL)洗滌，並穿過相分離筒，然後在減壓下濃縮以給出470mg的黃色泡沫。將粗材料藉由FCC(0-100% EtOAc/異己烷)進行純化以得到呈白色泡沫的N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺(270mg，51.2%產率)。

LCMS Rt：3.58min；MS m/z 550.5[M+H]+；8min低pH v01

1H NMR(AVW14528)：NMR1(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.77(t,1H),8.61(d,1H),8.32(d,1H),8.24(tt,2H),7.95(s,1H),7.73(t,1H),4.78(t,2H),3.84-3.73(m,2H),2.74(t,2H),2.41-2.31(m,4H),1.66-1.28(m,14H),0.90(t,6H),0.88(t,6H)。

藉由與實例15.0中相似的方法，藉由用適當的溴化物替換1-(2-溴乙基)哌啶，並用適當的三唑替換N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺，製備實例15.1至三唑鏈15.1211。

實例15.1：2-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.53min MS m/z 497.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.82-8.86(m,1 H)8.27-8.31(m,1 H)8.16(dd,J=7.83,1.26Hz,1 H)7.84(s,1 H)7.60(t,J=7.83Hz,1 H)7.24-7.29(m,1 H)6.11(br d,J=9.35Hz,1 H)4.98(t,J=5.56Hz,2 H)4.01-4.11(m,1 H)3.92-4.00(m,1 H)3.90(t,J=5.56Hz,2 H)3.37(s,3 H)1.66-1.80(m,4 H)1.58(dt,J=14.34,7.36Hz,4 H)1.01(td,J=7.33,3.03Hz,12 H)

實例15.2：乙基2-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸酯

LCMS Rt：1.57min MS m/z 525.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.82(s,1 H)8.27(br d,J=7.82Hz,1 H)8.16(br d,J=7.82Hz,1 H)7.84(s,1 H)7.60(t,J=7.83Hz,1 H)7.20(br d, J=9.54Hz,1 H)6.09(br d,J=9.05Hz,1 H)5.52(s,2 H)4.28(q,J=7.09Hz,2 H)3.99-4.13(m,1 H)3.87-3.98(m,1 H)1.66-1.78(m,4 H)1.57(dt,J=14.31,7.27Hz,4 H)1.31(t,J=7.09Hz,3 H)1.00(q,J=7.34Hz,12 H)

實例15.3：2-(3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.70 MS m/z 581.8[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.83(s,1 H)8.28(br d,J=7.82Hz,1 H)8.16(br d,J=7.58Hz,1 H)7.84(s,1 H)7.60(t,J=7.82Hz,1 H)7.25-7.30(m,1 H)6.10(br d,J=9.29Hz,1 H)4.96-5.02(m,2 H)4.00-4.11(m,3 H)3.89-3.99(m,1 H)3.64-3.69(m,2 H)3.51(t,J=4.52Hz,2 H)3.33(s,3 H)1.67-1.80(m,4 H)1.58(dt,J=14.31,7.27Hz,4 H)1.01(td,J=7.21,3.67Hz,12 H)

實例15.4：2-(3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.16min MS m/z 510.6[M+H]+ 2min低pH v03

實例15.5：2-(3-(4-(2-甲氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.34min MS m/z 497.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.59(s,1 H)8.30(br d,J=8.31Hz,1 H)8.00(br d,J=7.83Hz,1 H)7.84(s,1 H)7.68(t,J=7.82Hz,1 H)7.00(br d,J=9.54Hz,1 H)6.16(br d,J=8.80Hz,1 H)4.43(br t,J=4.65Hz,2 H)4.05(br dd,J=13.45,7.83Hz,2 H)3.97(br t,J=4.77Hz,2 H)3.35(s,3 H)1.63-1.81(m,4 H)1.47-1.62(m,4 H)0.99(br t,J=7.09Hz,12 H)

實例15.6：2-(3-(1-(2-(苄基胺基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.15min，MS 572.5[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 8.92(t,J=1.52Hz,1 H)8.24-8.33(m,2 H)7.87(s,1 H)7.67(t,J=7.83Hz,1 H)7.25-7.34(m,4 H)7.22(br d,J=6.82Hz,1 H)4.88-4.92(m,2 H)3.84-4.00(m,2 H)3.81(s,2 H)3.16(t,J=6.06Hz,2 H)1.65-1.78(m,4 H)1.52-1.65(m,4 H)0.99(td,J=7.45,1.77Hz,12 H)

實例15.7：2-(3-(1-(2-(異吲哚啉-2-基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.13min MS m/z 584.7[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.83(s,1 H)8.28(br d,J=7.58Hz,1 H)8.16(br d,J=7.83Hz,1 H)8.10(br s,1 H)7.85(s,1 H)7.61(br t,J=7.70Hz,1 H)7.24-7.31(m,1 H)6.20(br d,J=9.05Hz,1 H)5.71(br s,1 H)5.05(br t,J=6.24Hz,2 H)4.19(s,4 H)4.00-4.10(m,1 H)3.91-3.99(m,1 H)3.43(br t,J=6.24Hz,2 H)1.71(dt,J=13.51,6.82Hz,4 H)1.57(dt,J=13.69,6.85Hz,4 H)0.99(dt,J=14.86,7.37Hz,12 H)

實例15.8：乙基4-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁酸酯

LCMS Rt：1.662min MS m/z 553.7[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.83(s,1 H)8.27(br d,J=8.07Hz,1 H)8.16(br d,J=7.83Hz,1 H)7.84(s,1 H)7.61(t,J=7.70Hz,1 H)7.24(br d,J=9.29Hz,1 H)6.08(br d,J=9.05Hz,1 H)4.84(t,J=6.72Hz,2 H)4.13(q,J=7.17Hz,2 H)4.06(br d,J=8.31Hz,1 H)3.88-3.98(m,1 H)2.41-2.49(m,2 H)2.26-2.37(m,2 H)1.67-1.79(m,4 H)1.52-1.65(m,4 H)1.25(t,J=7.21Hz,3 H)1.01(td,J=7.34,2.69Hz,12 H)

實例15.9：2-(3-(1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.50min MS m/z 585.7[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.82(s,1 H)8.28(br d,J=7.82Hz,1 H)8.15(br d,J=7.82Hz,1 H)7.84(s,1 H)7.60(s,1 H)7.24(br d,J=9.29Hz,1 H)6.08(br d,J=9.05Hz,1 H)4.97(br t,J=5.50Hz,2 H)4.04-4.10(m,1 H)4.01(br t,J=5.62Hz,2 H)3.89-3.97(m,1 H)3.65-3.74(m,2 H)3.55-3.64(m,4 H)3.45-3.51(m,2 H)3.34(s,3 H)1.66-1.78(m,4 H)1.58(dt,J=14.37,7.37Hz,4 H)1.01(td,J=7.34,4.16Hz,12 H)

實例15.10：三級丁基2-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-基唑-1-基)乙酸酯

LCMS Rt：1.69min MS m/z 497.6[M+H des三級丁基基團]

¹ H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.43(s,1 H)8.31(br d,J=7.82Hz,1 H)7.81-7.86(m,2 H)7.69(s,1 H)6.95(br d,J=9.54Hz,1 H)6.21(br d,J= 9.05Hz,1 H)5.02(s,2 H)4.38(s,3 H)3.98-4.11(m,2 H)2.00(br s,2 H)1.71(dq,J=14.27,7.14Hz,4 H)1.54-1.63(m,4 H)1.45(s,9 H)1.00(br s,12 H)

實例15.11：乙基6-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基基-胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)己酸酯

LCMS Rt：1.70 MS m/z 581.8[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.83(s,1 H)8.28(br d,J=7.82Hz,1 H)8.16(br d,J=7.82Hz,1 H)7.85(s,1 H)7.61(s,1 H)7.24-7.28(m,1 H)6.09(br d,J=9.54Hz,1 H)4.77(br t,J=7.21Hz,2 H)4.12(d,J=7.34Hz,2 H)4.01-4.07(m,1 H)3.89-3.98(m,1 H)2.33(t,J=7.34Hz,2 H)1.95-2.06(m,2 H)1.66-1.80(m,8 H)1.58(br dd,J=13.20,5.87Hz,5 H)1.46(br d,J=7.09Hz,2 H)1.25(t,J=7.21Hz,3 H)1.01(td,J=7.21,3.18Hz,12 H)

可以根據方案22製備本發明之實例16。

方案22

步驟(a)係關於三唑氮與鹵代烷基苄基醚的烷基化以給出可變鏈長，在鹼(例如LiHMDS、NaH、Cs2CO3、NEt3、Na2CO3或K2CO3)之存在下，在溶劑(例如THF或DMF)中，以給出不可分離的位置異構物產物的混合物。

步驟(b)係關於氫化以從苄基保護基團釋放鏈(tether)中的醇，使用適合的鈀催化劑(例如在碳黑上的Pd(0))，在適合的溶劑(例如甲醇、乙醇)中，隨後藉由層析法分離位置異構物，以獲得所希望的位置異構物。

實例16.0：2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

步驟1：2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

唑-5-甲醯胺(200mg，0.456mmol)溶解於DMF(2ml)中，並在冰浴中冷卻。滴加在THF(1ml，1.003mmol)中的1M LiHMDS，並將RM攪拌15 分鐘。然後添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(159ul，1.003mmol)，並允許RM加溫至RT並攪拌18h。添加另外的2.2eq LHMDS(1ml，1.003mmol)和2.2eq((2-溴乙氧基)甲基)苯(159ul，1.003mmol)，並將RM攪拌18h更久，然後將其直接藉由製備型HPLC進行純化以給出82mg(30.2%)的2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.68min MS m/z 573.7[M+H]+ 2min低pH v03

步驟2：2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(65mg，0.143mmol)溶解於EtOH(14.3ml)。添加EtOAc(5ml)並使用H-cube裝置，使用C上的10% Pd催化劑，在70℃下、大氣壓力下，將RM氫化。將溶析液濃縮，然後藉由FCC(10%-90% EtOAc/異己烷)進行純化以給出52mg(71.5%)的2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.37min MS m/z 483.5[M+H]+ 2min低pH_v3

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.81(s,1 H)8.26(br d,J=8.07Hz,1 H)8.15(br d,J=7.82Hz,1 H)7.83(s,1 H)7.60(t,J=7.82Hz,1 H)7.29-7.33(m,1 H)6.05(br d,J=9.29Hz,1 H)4.95(br t,J=4.89Hz,2 H)4.11(br t,J=5.01Hz,2 H)4.00-4.07(m,1 H)3.89-3.98(m,1 H)1.67-1.79(m,4 H)1.57(dq,J=14.46,7.41Hz,4 H)0.97-1.05(m,12 H)

藉由與實例16.0中相似的方法，藉由用適當的三唑替換N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺，並用適當的鹵代苄基醚替換((2-溴乙氧基)甲基)苯來製備實例16.1和16.2。

實例16.1：N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.30min MS m/z 479.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.73(t,J=1.59Hz,1 H)8.14-8.20(m,1 H)8.07(dt,J=8.07,1.34Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.48-7.55(m,2 H)6.31(br d,J=8.31Hz,1 H)4.84(dd,J=5.75,4.03Hz,2 H)4.02(t,J=4.89Hz,2 H)3.52(br dd,J=8.31,1.71Hz,1 H)3.38-3.49(m,1 H)1.29(d,J=6.60Hz,6 H)0.87-0.98(m,2 H)0.49-0.58(m,2 H)0.43-0.49(m,2 H)0.32-0.42(m,2 H)0.20-0.30(m,2 H)

實例16.2：N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)

唑-5-甲醯胺

LCMS Rt：1.32min MS m/z 493.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.74(t,J=1.47Hz,1 H)8.17(dd,J=7.95,1.59Hz,1 H)8.05-8.11(m,1 H)7.74(s,1 H)7.48-7.57(m,2 H)6.30(br d,J=8.31Hz,1 H)4.80(td,J=6.11,1.47Hz,2 H)3.40-3.59(m,4 H)2.04-2.12(m,2 H)1.29(dd,J=6.72,3.06Hz,6 H)0.87-0.97(m,2 H)0.50-0.58(m,2 H)0.43-0.50(m,2 H)0.33-0.42(m,2 H)0.20-0.30(m,2 H)

實例17.0：2-(3-(2-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

步驟1：乙基4-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯、乙基5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯

將乙基4-溴-1H-咪唑-2-甲酸酯(180mg，0.867mmol)和TEA(302μL，2.169mmol)在THF(4.34mL)中的溶液在冰浴中冷卻。添加SEM-Cl(184μL，1.041mmol)，並將RM在冰浴溫度下持續20分鐘，然後允許加溫至室溫並攪拌18h。將RM用水(40mL)稀釋並用EtOAc(40mL)萃取。將有機相分離，經MgSO ₄ 乾燥，並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC(5%-35% EtOAc/庚烷)進行純化以得到

108mg(35%)的乙基5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯和68mg(22%)的乙基4-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯。

乙基4-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯

LCMS Rt：1.29min；MS m/z 351.0[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.30(s,1H),5.73(s,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),3.58-3.51(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),0.86-0.80(m,2H),-0.07(s,9H)。

步驟2：乙基4-(3-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯

將氮鼓泡藉由(3-氯苯基)硼酸(46mg，0.292mmol)和乙基4-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯(68mg，0.195mmol)在二

(0.78mL)中的攪拌懸浮液。向該懸浮液中添加Pd(PPh₃)₄(23mg，0.019mmol)，隨後添加Na₂CO₃(62mg，0.584mmol)在水(0.2mL)中的溶液。將RM密封並在100℃下在微波照射下加熱45分鐘。將RM用EtOAc(40mL)稀釋並用水(20mL)洗滌。將有機相分離，經MgSO₄乾燥，並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC(0-20% EtOAc/庚烷)進行純化以得到25mg(33%)的乙基4-(3-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯。

LCMS Rt：1.48min；MS m/z 381.1/383.0[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.73-7.69(m,1H),7.61-7.53(m,3H),7.38(s,1H),5.69(s,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),3.50-3.43(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),0.83-0.76(m,2H),-0.08(s,9H)。

步驟3：乙基4-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯

在氮下，將三甲基乙酸(3mg，0.026mmol)、RuPhos-Pd-G1 TBME加合物(4mg，0.005mmol)、乙基4-(3-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯(25mg，0.066mmol)、N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(中間體6)、24mg，0.131mmol)和K ₂ CO ₃ (27mg，0.197mmol)與甲苯(0.328mL)合併，並在110℃下加熱16小時。將RM用EtOAc(30mL)稀釋並用水(15mL)洗滌。將有機相分離，經MgSO ₄ 乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC方法1(鹼性)進行純化以得到13mg(37.6%)的乙基4-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯。

LCMS Rt：1.40min；MS m/z 527.2[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.31(t,J=1.5Hz,1H),8.28-8.20(m,2H),7.91(s,1H),7.80(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.42(s,1H),5.67(s,2H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.83-3.72(m,1H),3.49-3.42(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),0.90-0.80(m,8H),-0.11(s,9H)。

步驟4：4-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸

將1M NaOH(30μL，0.03mmol)添加至乙基4-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸酯(13mg，0.025mmol)在EtOH(123μL)中的攪拌溶液中。1h後，將RM濃縮以給出4-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸，將其以粗品用於下個步驟。

LCMS Rt：1.06min；MS m/z 499.2[M+H]+ RXNMON_酸性

步驟5：(S)-2-(3-(2-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將HATU(14mg，0.038mmol)添加至粗製4-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)

唑-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸(12 mg，0.025mmol)、TEA(9μL，0.063mmol)、和(S)-1-環丙基乙胺(4mg，0.05mmol)在DMF(0.25mL)中的攪拌溶液中。2後，將RM用二乙醚(20mL)稀釋，並用水(10mL)洗滌。將有機相分離，經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮以得到(S)-2-(3-(2-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺，將其以粗品用於下個步驟。

LCMS Rt：1.55min；MS m/z 566.3[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.51(d,J=8.7Hz,1H),8.31(t,J=1.5Hz,1H),8.25(d,J=8.9Hz,1H),8.20(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.81(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,1H),7.33(s,1H),5.84(d,J=1.7Hz,2H),3.84-3.72(m,1H),3.54-3.45(m,2H),3.45-3.36(m,1H),1.64-1.42(m,4H),1.25(d,J=6.7Hz,3H),1.14-1.05(m,1H),0.89-0.80(m,8H),0.50-0.42(m,1H),0.41-0.33(m,1H),0.32-0.25(m,1H),0.25-0.18(m,1H),-0.11(s,9H)。

步驟6：(S)-2-(3-(2-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將TFA(197μL，2.56mmol)添加至(S)-2-(3-(2-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(14mg，0.025mmol)在DCM(0.64mL)中的攪拌溶液中，並將RM在室溫下攪拌72h。將RM濃縮並藉由製備型HPLC方法1(鹼性)進行純化以得到(S)-2-(3-(2-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.12min；MS m/z 436.3[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 13.19(s,1H),8.65-8.60(m,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.26(d,J=8.9Hz,1H),8.08-7.98(m,2H),7.94-7.89(m,2H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),3.85-3.72(m,1H),3.45-3.35(m,1H),1.66-1.54(m, 2H),1.54-1.41(m,2H),1.28(d,J=6.7Hz,3H),1.20-1.10(m,1H),0.88(t,J=7.4Hz,6H),0.54-0.44(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.34-0.20(m,2H)。

步驟7：2-(3-(2-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺

將氮鼓泡通過(S)-2-(3-(2-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(25mg，0.057mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇(15μL，0.144mmol)在DMF(0.574mL)中的攪拌溶液中。添加Na₂CO₃(30mg，0.287mmol)，並將RM密封並在微波照射下在120℃下加熱一小時。將RM用EtOAc(30mL)稀釋並用水(15mL)洗滌。將有機相分離，經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC方法1(鹼性)進行純化以得到15.5mg(48%)的2-(3-(2-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺。

LCMS Rt：1.29min；MS m/z 5483[M+H]+ RXNMON_酸性

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.58(t,J=1.5Hz,1H),8.45(d,J=7.9Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.06-8.00(m,3H),7.93(s,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),6.69(s,1H),4.89(ddd,J=13.2,7.1,2.8Hz,1H),4.49(s,1H),4.44-4.35(m,1H),3.84-3.73(m,1H),3.45-3.35(m,1H),1.65-1.43(m,4H),1.28(dd,J=6.7,2.6Hz,3H),1.20-1.09(m,1H),0.88(t,J=7.4Hz,6H),0.53-0.36(m,2H),0.34-0.20(m,2H)。

實例18.0：2,2'-(1,3-伸苯基)雙(N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺)

向N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺(中間體6)(717mg，3.93mmol)在NMP(體積：30mL)中的溶液中添加1,3-二溴苯(717mg，3.93mmol)，隨後添加Pd(OAc) ₂ (44.2mg，0.197mmol)碳酸銫(3846mg，11.80mmol)和環-Johnphos(138mg，0.393mmol)。將RM加熱至100℃並攪拌2h。將RM用EtOAc稀釋並用飽和NH ₄ Cl和鹽水洗滌。將有機相藉由過濾通過相分離器乾燥並濃縮。將粗材料藉由製備型HPLC方法1(高pH 40%-80%)進行純化以給出10.4mg(0.57%)的2,2'-(1,3-伸苯基)雙(N-(戊烷-3-基)

唑-5-甲醯胺)。

LCMS Rt：1.23min；MS m/z 439.4[M+H]+ 2min低pH v03

¹ H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 8.28-8.33(m,2 H)8.14(dt,J=7.95,1.16Hz,1 H)7.89(s,1 H)7.78-7.83(m,1 H)7.56(t,J=7.95Hz,1 H)3.72-3.85(m,1 H)1.58(br dd,J=7.46,5.26Hz,2 H)1.43-1.54(m,2 H)0.88(t,J=7.34Hz,6 H)

自動膜片鉗測定法測量全細胞中的TMEM16A活性

細胞系的維護和製備

在含有細胞培養基(1 x F-12 Ham、10% FBS、1%青黴素-鏈黴素、5μg/mL殺稻瘟菌素(BlasticidinS)HCl、400μg/mL博來黴素)的通風細胞 培養瓶(康寧公司(Corning))中培養表現人TMEM16A通道的abc異構物(Ref)的中國倉鼠卵巢細胞(CHO)(在5% CO2、95% O2和100%濕度的培養箱中，維持在37℃)。藉由抽吸細胞培養基，每2-3天以80%-90%匯合率傳代細胞，用10mL D-PBS洗滌兩次，然後與4mL胰蛋白酶-EDTA孵育不超過5分鐘。向細胞懸浮液中添加32mL生長培養基中和胰蛋白酶，使用活細胞計數器(Vi-CELL；Beckmann-Coulter)對細胞進行計數，並以每cm2 0.01、0.02或0.05 x 106個細胞的細胞密度接種新燒瓶，分別可生長3、2或1天。將細胞懸浮液在新的175cm2燒瓶中用50mL生長培養基稀釋。

將去氧羥四環素用於誘導TMEM16A通道蛋白的表現，並在測定前18-24小時以1μg/mL的最終濃度直接添加到培養瓶中。用D-PBS洗滌誘導的細胞，並藉由添加10mL Detachin並孵育10分鐘而使其從培養瓶中分離。分離後，添加5mL QPatch測定培養基(1 x CHO-S-SFM II(西格瑪公司(Sigma))，25mM HEPES)，並使用Vi-CELL活細胞計數器對所得細胞懸浮液進行計數。此QPatch測定的最佳細胞密度為2-5 x 106個細胞/mL；根據需要使用QPatch測定培養基進行重新調整。

自動膜片鉗記錄

使用自動膜片鉗系統(Qpatch，Sophion)評估CHO細胞中表現的TMEM16A(abc)的離子通道活性。該等系統使用平面膜片鉗技術，使能夠並行地從多個細胞中進行高電阻、連續的全細胞記錄，同時將每個細胞保持為獨立的實驗。首先，將每個孔都用下述細胞內和細胞外溶液灌注。將細胞離心，洗滌，然後用細胞外溶液重懸。

細胞內溶液：130mM N-甲基-D-還原葡糖胺、10mM EGTA、20mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES 10、10mM BAPTA、99mM蔗糖、2mM Mg-ATP、pH 7.3、320mOsm

細胞外溶液：130mM N-甲基-D-還原葡糖胺、10mM EGTA、20mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES 10、10mM BAPTA、99mM蔗糖、2mM Mg-ATP、pH 7.3、320mOsm。

然後將重懸的細胞添加至每個孔中，並從細胞內側抽吸以將細胞定位在晶片孔上，形成高阻(GΩ)密封並實現全細胞記錄配置。

成功訪問(access)整個細胞後，將細胞膜維持在-70mV的電壓下，直到施加電壓方案為止。從該電壓起，將膜去極化至+70mV持續1500ms，然後超極化至-70mV，然後以連續的斜坡波形再次從-90極化至+70mV。在斜坡結束時，膜電壓降回到-70mV，直到施加下一個波形。將化合物以10mM溶於100% DMSO中，然後稀釋到細胞外溶液中(最終為0.3% DMSO)至所需的最終濃度。

測定的下限和上限定義如下，將每個細胞媒介物添加的最後3次掃描的平均振幅(nA)視為基礎電流(下限)；在最大濃度(上限)下，參考增強劑在3個細胞中的平均最大電流響應。

然後將每種化合物濃度的電流值對時間作圖。使用QPatch軟體中的曲線擬合功能(希爾擬合(Hill fit))，將EC50曲線擬合到濃度響應數據。曲線擬合被限制在濃度範圍內測量的最低濃度(僅添加媒介物)和最高電流值之間。

化合物% TMEM16A最大活化計算如下：

化合物% TMEM16A最大活化=(最大劑量下限時的最大電流)/(上限-下限)*100

表格-計算得出的測試化合物的EC50和% TMEM16A最大活化

如上文所述之測試結果所示，本發明之化合物可藉由調節TMEM16A功能用於治療疾病、病症和障礙；因此，本發明之化合物(包括其中使用的組成物和方法)可用於製備用於本文所述之治療應用的藥物。因此，本發明之另一個實施方式是藥物組成物，該藥物組成物包含本發明之化合物(該化合物單獨或與至少一種另外的治療劑)或其藥學上可接受的鹽、水合物或共晶體，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。

Claims

一種具有式(I)之化合物，
其中：環A係含有2個獨立地選自N和O的雜原子的5員雜芳基環；環B係含有2或3個各自獨立地選自N、S和O的雜原子的5員雜芳基環，其中所述雜原子的至少一個係N，或者環B係含有1或2個選自N的雜原子的6員雜芳基；R¹係氫或鹵素；R²選自由以下組成之群組：
其中R^2a係H、(C₁-C₄)烷基或苯基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被鹵素、(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代；R^2b係H、(C₁-C₄)烷基，或者R^2b與R^2a一起形成(C₃-C₆)環烷基環； R^2c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或苄基；R^2d係(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₆)環烷基、金剛烷基、5或6員雜芳基、或苯基，其中該雜芳基含有1或2個獨立地選自N和O的雜原子；其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、鹵代-(C₁-C₄)烷基和腈的取代基取代；R^2e係H、(C₁-C₄)烷基或(C₃-C₆)環烷基環；R^2f係H、(C₁-C₄)烷基、或視需要被(C₁-C₄)烷基取代的(C₃-C₆)環烷基環，或者R^2e與R^2f一起形成(C₃-C₆)環烷基環；R^2g係H；(C₁-C₄)烷基；選自苯并[d][1,3]二
呃和吲哚啉-2-酮稠合的部分，其中所述稠合的部分視需要被鹵素或(C₁-C₄)烷基取代；含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆)雜環烷基；-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自鹵素和(C₁-C₄)烷基的基團取代；R³係H、(C₁-C₅)烷基或含有O的4至6員飽和雜環；其中所述(C₁-C₅)烷基視需要被1至3個獨立地選自羥基、(C₁-C₅)烷氧基、鹵素、磷酸二乙酯、-C(O)O(C₁-C₄)烷基、NH-苄基、O-苄基、苯并[d][1,3]二
呃、異吲哚啉基、-O-(C₂-C₄)烷基-O-(C₁-C₄)烷基、和含有1或2個選自N和O的雜原子的4至6員飽和雜環的基團取代，其中所述雜環視需要被1或2個選自(C₁-C₄)烷基和-C(O)NH(CHR⁵)C(O)O-(C₁-C₄)烷基的基團取代；R⁴選自由以下組成之群組：

其中R^4a係H、(C₁-C₄)烷基或苯基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被1至3個鹵素、(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代；R^4b係H或(C₁-C₄)烷基，或者R^4b與R^4a一起形成(C₃-C₆)環烷基環；R^4c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或苄基；R^4e係H、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基或(C₃-C₆)環烷基環；R^4f係H、(C₁-C₄)烷基或視需要被腈或(C₁-C₄)烷基取代的(C₃-C₆)環烷基環，或者R^4e與R^4f一起形成(C₃-C₆)環烷基環；R^4g係H；(C₁-C₄)烷基；選自苯并[d][1,3]二
呃和吲哚啉-2-酮的稠合的部分，其中所述稠合的部分視需要被鹵素或(C₁-C₄)烷基取代；含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆)雜環烷基；-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個鹵素取代；R^4h係(C₁-C₄)烷基、視需要被1或2個鹵素取代的(C₃-C₆)環烷基、金剛烷基、5或6員雜芳基、苯基，其中所述雜芳基含有1或2個獨立地選自N和O的雜原子；其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₅)烷氧基、鹵代-(C₁-C₄)烷基、鹵代-(C₁-C₄)烷氧基和腈的取代基取代；R⁴ⁱ係H，或者R⁴ⁱ與R^4h一起形成視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基和-C(O)O(C₁-C₄)烷基的取代基取代的(C₃-C₆)雜環烷基環；並且R⁵係H或(C₁-C₄)烷基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代；或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1所述之化合物，該化合物具有式(Ia)：
其中：環B選自由以下組成之群組：其中*指示附接點：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，該化合物具有式(Ia)：
其中：環B選自由以下組成之群組：其中*指示附接點：
R³選自由以下組成之群組：其中*指示附接點：*H，

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，其中：R¹係氫；或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，該化合物具有式(IIa)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，該化合物具有式(IIb)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，該化合物具有式(IIc)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，該化合物具有式(IId)：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，其中R¹係H；R²選自由以下組成之群組：
其中R^2a係H、(C₁-C₄)烷基或苯基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被鹵素、(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代；R^2b係H、(C₁-C₄)烷基，或者R^2b與R^2a一起形成(C₃-C₆)環烷基環；R^2c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基或苄基；R^2e係H、(C₁-C₄)烷基或(C₃-C₆)環烷基環；R^2f係H、(C₁-C₄)烷基、或視需要被(C₁-C₄)烷基取代的(C₃-C₆)環烷基環，或者R^2e與R^2f一起形成(C₃-C₆)環烷基環；R^2g係H、(C₁-C₄)烷基、含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆)雜環烷基、-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自鹵素和(C₁-C₄)烷基的基團取代；R³係H；R⁴選自由以下組成之群組：
其中R^4a係H、(C₁-C₄)烷基、苯基，其中所述(C₁-C₄)烷基視需要被1至3個鹵素、(C₃-C₆)環烷基、苯基、-O-(C₁-C₄)烷基或-S-(C₁-C₄)烷基取代； R^4b係H或(C₁-C₄)烷基，或者R^4b與R^4a一起形成(C₃-C₆)環烷基環；R^4c係(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)烯基和苄基；R^4e係H、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基或(C₃-C₆)環烷基環；R^4f係H、(C₁-C₄)烷基或視需要被腈或(C₁-C₄)烷基取代的(C₃-C₆)環烷基環，或者R^4e與R^4f一起形成(C₃-C₆)環烷基環；R^4g係H、(C₁-C₄)烷基、含有1或2個選自N和O的雜原子的(C₃-C₆)雜環烷基、-(C₀-C₂)烷基-苯基，其中所述苯基視需要被1或2個鹵素取代；R^4h係(C₁-C₄)烷基、視需要被1或2個鹵素取代的(C₃-C₆)環烷基、金剛烷基、5或6員雜芳基、或苯基，其中所述雜芳基含有1或2個獨立地選自N和O的雜原子；其中所述苯基視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₅)烷氧基、鹵代-(C₁-C₄)烷基、鹵代-(C₁-C₄)烷氧基和腈的取代基取代；並且R⁴ⁱ係H，或者R⁴ⁱ與R^4h一起形成視需要被1或2個獨立地選自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基和-C(O)O(C₁-C₄)烷基的取代基取代的(C₃-C₆)雜環烷基環；或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，其中：R²選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，其中：R⁴選自由以下組成之群組：

或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，所述化合物具有式(IIa)：
其中R²選自由以下組成之群組：
R⁴選自由以下組成之群組：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，該化合物具有式(IIb)：
其中R²選自由以下組成之群組：

R⁴選自由以下組成之群組：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，該化合物具有式(IIc)：
其中R²選自由以下組成之群組：

R⁴選自由以下組成之群組：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，，該化合物具有式(IId)：
其中R²選自由以下組成之群組：

R⁴選自由以下組成之群組：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1或2所述之化合物，其中R²選自由以下組成之群組：
R⁴選自由以下組成之群組：
或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
如請求項1所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組：甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；N-環戊基-2-(3-(5-(環戊基胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(2-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(1-(2-
啉代乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；N-(2-甲基戊烷-3-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(1-(2-(苄基胺基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-白胺酸酯；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；三級丁基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-((1-氰基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-((1-環丙基-2-甲氧基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；甲基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；苄基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(1-(2-(苄基氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(S)-2-(3-(2-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(1-(2-((二乙氧基磷醯基)氧基)乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；甲基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-((環丁基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；三級丁基O-(三級丁基)-N-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-絲胺酸酯；2-(3-(3-([1,1'-二(環丙)]-1-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；甲基(3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(4-(戊烷-3-基胺基甲醯基)吡啶-2-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(二環丙基甲基)-2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺三級丁基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(2-(3-(5-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-((2-環丙基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-((1-氰基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(3-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-((環丙基(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；三級丁基O-(三級丁基)-N-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-絲胺酸酯；2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(3-(((S)-1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯； 2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(2-甲基戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-(三級丁基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-甲硫胺酸酯；三級丁基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-白胺酸甘胺酸酯；乙基(1-(2-羥基乙基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(R)-2-(3-(3-((3-甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(5-(((S)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((2-苯基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-((1-氰基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-(((R)-1-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基)丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(1-(2-(((S)-1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯； 2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(對甲苯基)
唑-5-甲醯胺；(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(R)-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(2-(3-(1-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；二乙基2,2'-((2,2'-(1,3-伸苯基)雙(
唑-2,5-二基-5-羰基))雙(氮烷二基))(2S,2'S)-雙(3-甲基丁酸酯)；2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2,3-二羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(1-(2-(異吲哚啉-2-基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；甲基(S)-3-環己基-2-(2-(3-(3-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)丙酸酯； N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((R)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺乙基(2-(3-(1-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(2-(3-(1-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((1-苯基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基(S)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；三級丁基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-白胺酸甘胺酸酯；乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯； 2,2'-(2-甲基-1,3-伸苯基)雙(N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺)；甲基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-白胺酸酯；乙基(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2-二氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-((2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(3-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-((2-甲基-4-苯基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2,2'-(1,3-伸苯基)雙(N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺)；2-(3-(3-((1-甲氧基-3-甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(5-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(2-(3-(3-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-((2-異丙氧基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺； 2-(3-(3-(環己基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基4-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丁酸酯；2-(3-(3-((1-環丁基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；N-(4-氟苄基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-((2-甲基戊烷-3-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(R)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((R)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基(S)-2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸酯； (S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(1-苯基乙基)
唑-5-甲醯胺；異丙基(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-2-(3-(3-((1-甲氧基丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-白胺酸酯；(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(1-(2-
啉代乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-2-(3-(3-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)
唑-5-甲醯胺；甲基1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯； N-(庚烷-4-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-(庚烷-4-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-((環丙基(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-2-(3-(4-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)噻唑-2-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(5-((環己基甲基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-(2-甲基-4-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基6-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)己酸酯；(S)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-(((R)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-白胺酸酯；2-(3-(3-(2-異丙基吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-((二環丙基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-白胺酸酯；N-(3-氰基苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺2-(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-丙胺酸酯；2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(1-(4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁基)-5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-N-(金剛烷-1-基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(R)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)苯基丙胺酸酯；2-(3-(3-(三級丁基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(二環丙基甲基)
唑-5-甲醯胺；(S)-N-(1-環己基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基N-(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-S-甲基-D-半胱胺酸酯；2-(3-(4-(2-甲氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-環戊基-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基(5-(3-(5-(((S)-1-乙氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-白胺酸酯；(R)-2-(3-(3-((1-環己基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-(3,5-二甲基苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；(S)-2-(3-(4-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基3-甲基-1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯；乙基(2-(3-(3-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；三級丁基(S)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；乙基(2-(3-(1-(2-羥基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；2-(3-(3-((4-氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基2-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸酯；2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-((S)-3-甲基丁烷-2-基)
唑-5-甲醯胺；甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-D-甲硫胺酸酯；N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((4,4-二氟環己基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-苯基丙胺酸酯；乙基(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((1S)-1-(四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((R)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；二烯丙基2,2'-((2,2'-(1,3-伸苯基)雙(
唑-2,5-二基-5-羰基))雙(氮烷二基))(2S,2'S)-雙(3-甲基丁酸酯)；2-(3-(3-((2-(三級丁硫基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(R)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(4-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-咪唑-2-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-((R)-1-環丙基乙基)-2-(3-(3-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；異丙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)甘胺酸酯；甲基(S)-3-環己基-2-(2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)丙酸酯；甲基(2-(3-(3-(((S)-1-甲氧基-4-甲基-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-白胺酸酯；2-(3-(3-((2,6-二氟苄基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(S)-2-(3-(3-(二級丁基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-((2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；三級丁基2-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)丙酸酯；甲基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；苄基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-丙胺酸酯；三級丁基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-纈胺酸酯；甲基(R)-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；(S)-N-(二級丁基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-((3-異丙氧基苯基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺； N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((R)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-(環戊基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-((環丙基(四氫呋喃-2-基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；三級丁基2-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸酯；乙基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-丙胺酸酯；2-(3-(3-(3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(S)-N-([1,1'-二(環丙)]-1-基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；苄基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-丙胺酸酯；(S)-2-(3-(3-((1-環己基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-((1-甲基環己基)甲基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；(R)-N-(1-環己基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)-L-苯基丙胺酸酯；三級丁基1-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-羰基)吡咯啶-3-甲酸酯；甲基(S)-1-(2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)環丁烷-1-甲酸酯；N-(2,6-二氟苄基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-(((1-甲基環丙基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-D-纈胺酸酯；N-苄基-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基(2-(3-(3-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(S)-2-(3-(3-((3,3-二甲基丁烷-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(1-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；乙基(2-(3-(5-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-纈胺酸酯；(R)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺； 2-(3-(3-(((1-
啉代環己基)甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；(R)-N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((1-苯基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(3-(苄基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)-N-(1-環丙基丙基)
唑-5-甲醯胺；乙基(S)-3-環己基-2-(5-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)丙酸酯；2-(3-(3-((環己基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；N-(3-氯苯基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；甲基(R)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；2,2'-(4-氟-1,3-伸苯基)雙(N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺)；N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基2-甲基-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)丙酸酯；三級丁基2-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-3-(3-(5-(戊烷-3-基胺基甲醯基)
唑-2-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸酯； N-((S)-1-環丙基乙基)-2-(3-(5-(((S)-1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(S)-2-(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺基)-2-苯基乙酸酯；N-(異
唑-3-基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(5-((1-環丙基乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；(S)-N-(1-環丙基乙基)-2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺；乙基(2-(3-(3-(戊烷-3-基胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-羰基)-L-苯基丙胺酸酯；和2-(3-(3-((苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(戊烷-3-基)
唑-5-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至17中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體，以及藥學上可接受的載體、或稀釋劑。
如請求項18所述之藥物組成物，該藥物組成物進一步包含一種或多種另外的藥劑。
如請求項19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑選自一種或多種黏液溶解劑、霧化的高張鹽水、一種或多種支氣管擴張劑、一種或多種抗生素、一種或多種抗感染劑、一種或多種CFTR調節劑、和一種或多種抗炎劑。
如請求項19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR調節劑。
如請求項19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR校正劑。
如請求項19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR增效劑。
如請求項19所述之藥物組成物，其中該一種或多種另外的藥劑包含一種或多種CFTR放大劑。
一種如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、或共晶體或者如請求項18至24中任一項所述之藥物組成物在製造用於治療受試者中與黏膜纖毛清除受損有關的疾病的藥物中之用途。
如請求項25所述之用途，其中該與黏膜纖毛清除受損有關的疾病選自囊性纖維化、氣喘、支氣管擴張、COPD、和慢性支氣管炎。
如請求項26所述之用途，其中該與黏膜纖毛清除受損有關的疾病為囊性纖維化、或COPD。
如請求項26所述之用途，其中該與黏膜纖毛清除受損有關的疾病為囊性纖維化。
如請求項25所述之用途，進一步包括在如請求項1至17中任一項所述之化合物、或者如請求項18至24中任一項所述之藥物組成物之前、同時、或之後向受試者投與一種或多種另外的藥劑。
如請求項29所述之用途，其中該一種或多種另外的藥劑選自一種或多種黏液溶解劑、霧化的高張鹽水、一種或多種支氣管擴張劑、一種或多種抗生素、一種或多種抗感染劑、一種或多種CFTR調節劑、和一種或多種抗炎劑。
如請求項29所述之用途，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR調節劑。
如請求項29所述之用途，其中該一種或多種另外的藥劑為一種或多種CFTR增效劑。
如請求項29所述之用途，其中該一種或多種另外的藥劑包含一種或多種CFTR放大劑。
一種N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺的游離鹼的一水合物形式，其中該一水合物形式具有以2θ表示的在約24.6°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。
如請求項34所述之一水合物形式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約7.6°、約12.0°、約15.6°、約16.6°、約18.6°、約18.9°、約21.5°、和約23.1°的峰。
如請求項34所述之一水合物形式，該一水合物形式具有基本上如圖1A中所示的X射線粉末繞射圖。
如請求項34所述之一水合物形式，該一水合物形式具有顯示在約104.6℃開始吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。
如請求項34所述之一水合物形式，該一水合物形式具有基本上如圖1B中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。
如請求項34所述之一水合物形式，該一水合物形式具有基本上如圖1C中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。
一種N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺的游離鹼的亞穩態水合物形式，其中該亞穩態水合物形式具有以2θ表示的在約5.0°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。
如請求項40所述之亞穩態水合物形式，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約15.1°、約16.3°、約18.9°、約19.1°、和約20.6°的峰。
如請求項40所述之亞穩態水合物形式，其中該亞穩態水合物形式具有基本上如圖2A中所示的X射線粉末繞射圖。
如請求項40該之亞穩態水合物形式，其中該亞穩態水合物形式具有差示掃描量熱法熱分析圖，該熱分析圖顯示在約34.0℃開始吸熱以及在159.0℃開始第二次吸熱。
如請求項40所述之亞穩態水合物形式，其中該亞穩態水合物形式具有基本上如圖2B中所示的差示掃描量熱法熱分析圖。
一種N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式A，其中該無水形式具有以2θ表示的在約6.2°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。
如請求項45所述之無水形式A，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約13.5°、約16.5°、約18.5°、約18.9°、約20.4°、和約24.8°的峰。
如請求項45所述之無水形式A，該無水形式A具有基本上如圖3A中所示的X射線粉末繞射圖。
如請求項45所述之無水形式A，該無水形式A具有顯示在約191.6℃開始吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。
如請求項45所述之無水形式A，該無水形式A具有基本上如圖3B中所示差示掃描量熱法熱分析圖。
一種N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式B，其中該無水形式具有以2θ表示的在約5.1°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。
如請求項50所述之無水形式B，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約8.5°、約15.3°、約17.6°、約19.5°、和約21.0°的峰。
如請求項50所述之無水形式B，該無水形式B具有基本上如圖4A中所示的X射線粉末繞射圖。
如請求項50所述之無水形式B，該無水形式B具有顯示在約159.2C開始吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。
如請求項50所述之無水形式B，該無水形式B具有基本上如圖4B中所示差示掃描量熱法熱分析圖。
一種N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺的游離鹼的無水形式C，其中該無水形式具有以2θ表示的在約5.4°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。
如請求項55所述之無水形式C，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含以2θ表示的一個或多個特徵峰，選自在約14.8°、約15.1°、約16.9°、約18.5°、和約19.6°的峰。
如請求項55所述之無水形式C，該無水形式C具有基本上如圖5A中所示的X射線粉末繞射圖。
如請求項55所述之無水形式C，該無水形式C具有顯示在約166.2C開始吸熱的差示掃描量熱法熱分析圖。
如請求項55所述之無水形式C，該無水形式C具有基本上如圖5B中所示差示掃描量熱法熱分析圖。
一種N-(戊烷-3-基)-2-(3-(3-(((S)-1-((S)-四氫呋喃-2-基)乙基)胺基甲醯基)-1H-吡唑-5-基)苯基)
唑-5-甲醯胺的固體形式，其中該固體形式具有以2θ表示的在約24.6°包含特徵峰的X射線粉末繞射圖。
如請求項1所述之化合物，其中該具有式(I)之化合物為