JP4445704B2 - キヌクリジンカルバメート誘導体およびm3アンダゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
キヌクリジンカルバメート誘導体およびm3アンダゴニストとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
(技術分野)
本発明は、新規な治療に有用なキヌクリジンカルバメート誘導体、それらの幾つかの調製法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【0002】
本発明による新規な構造は、有力かつ持続効果を持つ抗ムスカリン作用薬である。特にこれらの化合物はムスカリンM3受容体に対して高い親和性を表す。ムスカリン受容体のサブタイプは、腺および平滑筋に存在し、そして腺分泌および内蔵の平滑筋の収縮に対して副交感神経系の刺激効果を媒介する(H.P.Rang et al.,Pharmacologyの第6章、コリン作動性伝達(Cholinergic Transmission)、チャーチル リビングストーン(Churchill Livingstone)、ニューヨーク、1995)。
【0003】
したがってM3アンタゴニストは、副交感神経的緊張の上昇、過剰な腺分泌、または平滑筋収縮を特徴とする疾患の処置に有用であることが知られている(R.M.Eglen and S.S.Hegde,(1997),Drug News Perspect.10(8):462-469)。
【0004】
この種の疾患の例は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、気管支機能亢進、喘息、咳および鼻炎のような呼吸器障害;尿失禁、頻尿、神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患;過敏性腸症候群、緊張性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害;および迷走神経誘導性洞徐脈のような心血管障害である(グッドマンおよびギルマンの治療の薬理学的基礎、第7章、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト(Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)、第10版、マグローヒル、ニューヨーク、2001)。
【0005】
本発明の化合物は単独またはこれらの疾患の処置に効果的であると通常みなされている他の薬剤と一緒に使用することができる。例えば、それらは呼吸器疾患の処置において同時に、別個にまたは連続して使用するためにβ2-アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼIVインヒビターおよび/またはロイコトリエンD4(LTD4)アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。特許請求する化合物は、β2-アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬またはホスホジエステラーゼIVインヒビターと一緒に上に詳細に記載した呼吸器疾患の処置に有用である。
【0006】
関連構造を持つ化合物は、幾つかの特許では抗−痙攣薬および抗−コリン作用性剤としても記載された。
【0007】
例えば欧州特許出願公開第747,355号明細書では、以下の一般式
【0008】
【化10】
【0009】
により表されるカルバメート誘導体を記載する。
【0010】
ここで各記号は以下の意味を有する:
A環は、ベンゼンまたはピリジン環であり、
【0011】
【化11】
【0012】
環は、窒素原子上に置換基を有することができ、そして架橋結合を有することができる含窒素飽和複素環であり、
R1は、置換基を有することができるフェニル基、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基、または5-もしくは6-員の含窒素複素環式基であり、
Xは、単結合またはメチレン基であり、
Yは、単結合、カルボニル基、ヒドロキシル基で置換されてもよいメチレン基、または式-S(O)l-により表される基であり、そしてlは0〜2の整数である。
【0013】
これらの化合物はカルバメート結合の窒素原子上に常に1つの水素を有するので、それらの構造的特徴という点で本発明の化合物とは明らかに異なる。
【0014】
さらに別の欧州特許出願公開第801,067号明細書は、式
【0015】
【化12】
【0016】
により表される化合物を開示する。
【0017】
ここで
【0018】
【化13】
【0019】
はアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロアリール基であり、
Xは、単結合またはメチレン基であり、
lは、0または1であり、
nは1または2の整数である。
【0020】
これらの化合物もカルバメート基の窒素が環式構造に含まれるので本発明で特許請求する化合物とは異なる。
【0021】
国際公開01/04118号明細書は以下の一般式
【0022】
【化14】
【0023】
式中、Bは式(i)または(ii)
【0024】
【化15】
【0025】
であり、
A、
【0026】
【化16】
【0027】
R1、R2、R3、m、n、p、X-、Q、R8、R9および
R10は引用した出願の請求項1に定義した通りである、
を有する化合物を記載する。
【0028】
本発明は、ムスカリンM3受容体で有力なアンタゴニスト活性を持ち、しかも式(I)に記載する化学構造を有し、または式(II)の塩を含むそれらの医薬的に許容される塩であるキヌクリジンカルバメート誘導体である新規化合物を提供する。
【0029】
式(I)は以下の一般構造:
【0030】
【化17】
【0031】
のカルバメートを表し、これは四級化して式(I)のカルバメートの医薬的に許容される塩、特に一般式(II)
【0032】
【化18】
【0033】
式中、
R1は
【0034】
【化19】
【0035】
式中、
R3は、水素またはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基またはシアノ基を表す、
を表し、
R2は、ベンジル、フェネチル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、チオフェン-2-イルメチルまたはチオフェン-3-イルメチル基、または3〜8個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、3〜8個の炭素原子を有するアルケニル基、または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基を表し;
pは、1または2であり、そしてアザビシクロ環の置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む2、3もしくは4位であることができ、
mは、0〜8の整数であり、
Aは、-CH2-、-CH=CR4-、-CR4=CH-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR4-または-CR4R5-基であり、ここでR4およびR5は各々が独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、あるいはR4およびR5は一緒に脂環式環を形成し;
nは、0〜4の整数であり;
Bは、水素原子、アルコキシ基、シクロアルキル基、-COOR4または-OOCR4(ここでR4は上記定義の通りである)、またはシアノ基、ナフタレニル基、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル基、ビフェニル基、あるいは式(i)または(ii)
【0036】
【化20】
【0037】
式中、Zは、O、NまたはSを表し;
R3は上記定義の通りであり;そして
R6、R7およびR8は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、フェニル基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4または-CF3、または直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し、ここで、R4およびR5は各々が独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、あるいはR4およびR5は一緒に脂環式環を形成し;あるいはR6およびR7は一緒に芳香族、脂環式もしくは複素環式環を形成し;そして
X-が、単もしくは多価酸の医薬的に許容されるアニオンを表す、
の基を表す、
の塩を与えることができ、ただし、3−キヌクリジルN−ベンジルN−フェニルカルバメート塩酸塩およびそのRエナンチオマーは除かれる。
【0038】
式(II)により表される化合物を含む本発明の四級アンモニウム化合物では、アニオン(X-)の均等物はN原子の正電荷と会合する。X-は例えばクロライド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または例えばアセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、フマレート、サイトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、メタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであることができる。X-は好ましくはクロライド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレートまたはスクシネートから選択されるアニオンである。より好ましくはX-はクロライド、ブロミド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【0039】
本明細書で挙げる低級アルキル基および部分は、特に言及しない限り、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。好適な低級アルキル基および部分には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルを含む。基R2に存在するような本明細書で挙げる3〜8個の炭素を有するアルキル基には、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含む。
【0040】
本明細書で挙げる場合により置換された低級アルキルには、上記のように1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を含み、これらは非置換であるか、または1以上の置換基、例えば1、2もしくは3個の置換基により任意の位置で置換されてよい。2以上の置換基が存在する時、各置換基は同じかまたは異なってよい。置換基(1つまたは複数)は、典型的にはヒドロキシまたはアルコキシ基である。
【0041】
基R2に存在するような本明細書で挙げる3〜8個の炭素原子を有するアルケニル基は、直鎖もしくは分枝鎖プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルのような直鎖もしくは分枝鎖の基である。二重結合は、カルバメート基に関して末端結合上のようなアルケニル基の任意の位置でよい。
【0042】
基Bに存在するような本明細書で挙げるアルコキシ基は、典型的には低級アルコキシ基、すなわち1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む基であり、炭化水素鎖は分枝鎖もしくは直鎖である。好適なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシを含む。
【0043】
本明細書で挙げるシクロアルキル基および脂環式基とは、特に言及しない限り典型的には3〜8個の炭素原子、好ましくは3〜6個の炭素原子を含む。3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル基および脂環式環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【0044】
R6およびR7との関連で挙げる芳香族環は典型的には5〜14個、好ましくは5〜10個の炭素原子を含む。芳香族基の例には、シクロペンタジエニルおよびナフタレニルを含む。
【0045】
R6およびR7との関連で挙げる複素環式環は、N、SおよびOから選択される1以上のヘテロ原子を含む5もしくは6員環のような典型的には3〜10員の環である。典型的には1、2、3または4個のヘテロ原子が存在し、好ましくは1または2個のヘテロ原子が存在する。複素環式環の例には、ピペリジル、ピロリジル、アゼチジニル、アジリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチエニルを含む。
【0046】
本明細書で使用するハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子を含む。
【0047】
1以上の不斉炭素を有することができる式(I)により表される本発明の化合物および式(II)により表されるようなそれらの塩には、すべての可能な立体異性体を含む。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲に入る。
【0048】
式(I)の好適なカルバメートは、R1が非置換のフェニル、チオフェン-2-イルメチル、チエニルまたはフラン-2-イルメチル基である(すなわちR3は水素である)カルバメートである。R1基が基R3(水素以外)で置換される場合、置換基は2、3、4、5にあることができ、またはR1がフェニル基である場合、6位である。R1がフェニルである時、置換基は好ましくは環の4位である。置換基R3は好ましくは水素、ハロゲンまたは低級アルキル、好ましくは水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、そして特に好ましくは水素、フッ素またはメチルである。置換されたR1基の例には、ハロ-フェニル、ハロ-チオフェン-2-イルメチル、ハロ-チエニル、ハロ-フラン-2-イルメチル、(C1-4アルキル)-フェニル、(C1-4アルキル)-チオフェン-2-イルメチル、(C1-4アルキル)-チエニルまたは(C1-4アルキル)-フラン-2-イルメチルを含む。具体的な例には、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4-エチルフェニル、3-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-エチルフェニル、フルオロチオフェン-2-イルメチル、フルオロチエニルおよびフルオロフラン-2-イルメチルを含む。特に好適な基R1には、フェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、チオフェン-2-イルメチル、チエニルおよびフラン-2-イルメチルを含む。
【0049】
好適な基R2にはベンジル、チオフェン-2-イルメチル、チオフェン-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、フェネチル、ペンテ-4-エニル、ペンチル、ブチル、アリルまたはシクロペンチルを含む。
【0050】
式(I)の好適な基-NR1R2には、基-N(ベンジル)(フェニル);-N(ベンジル)(4-フルオロフェニル);-N(ベンジル)(p-トリルフェニル);-N(ブチル)(フェニル);-N(フェニル)(チオフェン-2-イルメチル);-N(フェネチル)(フェニル);-N(ペンチル)(フェニル);-N(ペンテ-4-エニル)(フェニル);-N(フェニル)(チオフェン-3-イルメチル);-N(ブチル)(チオフェン-2-イルメチル);-Nビスチオフェン-2-イルメチル;-N(フラン-2-イルメチル)(チオフェン-2-イルメチル);-N(アリル)(チオフェン-2-イルメチル);-N(シクロペンチル)(チオフェン-2-イルメチル);-N(フラン-2-イルメチル)(フェニル)および-Nビスフラン-2-イルメチルを含む。
【0051】
pは好ましくは2である。アザビシクロ[2.2.2]オクタン中の置換は好ましくは3位である。置換された炭素原子は、(R)または(S)の立体配置、好ましくは(R)の立体配置を有することができる。
【0052】
以下の一般式(I)の化合物は具体的説明を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。
【0053】
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジル(4-フルオロフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジル-p-トリルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ブチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェネチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ペンチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ペンテ-4-エニルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フラン-2-イルメチル-2-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
アリルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フラン-2-イルメチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ビス-フラン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ペプチ-4-イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル
およびそれらの医薬的に許容される塩であり、ただし、ベンジルフェニルカルバミン酸1−アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステルは除かれる。
【0054】
式(II)の好適な塩は、上記式(I)に関して好適なR1、R2、-NR1R2およびpの定義を有し、そしてアゾニアビシクロ環上で同じ位置および立体配置の置換基を有する塩である。
【0055】
さらにBが、水素原子または置換もしくは非置換フェニル、ピロリル、チエニルまたはフリル基、またはビフェニル、ナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニルまたはベンゾ[1.3]ジオキソリル基、特に2-チエニル基もしくは3-チエニル基、特に2-チエニル基のような置換もしくは非置換フェニルまたはチエニル基を表すことが好適である。
【0056】
チエニル、ピロリルまたはフリル基は、非置換もしくは上記定義の基R3で置換されてもよい。置換基は環の2、3、4または5位にあることができる。
【0057】
フェニル基は非置換であるか、または1、2もしくは3個の基(R6〜R8)で置換されてもよく、置換は環上の任意の位置でよい。典型的には非置換であるか、または1つの基により例えば2、3または4位で置換され得る。好ましくは置換基R6、R7およびR8は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、tert-ブチル、-CH2OH、3-ヒドロキシプロピル、-OMe、
-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMeまたは-CF3基を表すか、あるいはR6およびR7は一緒に、フェニルまたはチアゾリル環のような5-もしくは6-員の環を形成する。より好ましくはR6、R7およびR8は水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMeまたは-CF3基、特に水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、ここでハロゲン原子は好ましくはフッ素である。Bを表す置換フェニル基の例は、o-、m-およびp-トリルを含むトリル、3-シアノフェニル、2-、3-および4-ヒドロキシフェニル、2-、3-および4-フルオロフェニルおよびベンゾチアゾリルである。Bは特に好ましくはフェニル、4-フルオロフェニルまたは3-ヒドロキシフェニル基である。
【0058】
典型的にはn=0または1;mが1〜6の整数、特に1、2または3であり;そしてAが-CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NMe-、-O-または-S-基、特に-CH2-、-CH=CH-または-O-基を表す。適当な基-(CH2)m-A-(CH2)n-の例には、メチレン、エチレン、アリレン、n-プロピレン、i-プロピレン、ブチレン、4-メチル ペンテ-3-エニレン、ヘプチレン、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ、スルファノイルプロピレン、メチルアミノプロピレンおよび4-オキソブチレン、好ましくはメチレン、エチレン、アリレン、n-プロピレン、ヘプチレン、エチレンオキシまたはプロピレンオキシを含む。
【0059】
より好適な式(II)の塩は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、4-フェニルブチル、3-フェニルプロピル、3-[2-ヒドロキシフェノキシ]プロピル、3-[4-フルオロフェノキシ]プロピル、2-ベンジルオキシエチル、3-ピロール-1-イルプロピル、2-チエン-2-イルエチル、3-チエン-2-イルプロピル、3-フェニルアミノプロピル、3-(メチルフェニルアミノ)プロピル、3-フェニルスルファニルプロピル、3-o-トリルオキシプロピル、3-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)プロピル、3-(2-tert-ブチル-6-メチルフェノキシ)プロピル、3-(ビフェニル-4-イルオキシ)プロピル、3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-プロピル、3-(ナフタレン-2-イルオキシ)プロピル、3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル、3-(2-クロロフェノキシ)プロピル、3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル、3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル、3-(3-シアノフェノキシ)プロピル、3-(4-シアノフェノキシ)プロピル、3-(3-メトキシフェノキシ)プロピル、3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル、3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル、3-(2-カルバモイルフェノキシ)プロピル、3-(3-ジメチルアミノフェノキシ)プロピル、3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル、3-(3-ニトロフェノキシ)プロピル、3-(4-アセチルアミノフェノキシ)プロピル、3-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)プロピル、3-[4-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]プロピル、3-(2-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(3-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル、3-(2-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、4-オキソ-4-チエン-2-イルブチル、3-(1-メチル-[1H]-イミダゾール-2-イルスルファニル)プロピル、3-(ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)プロピル、3-ベンジルオキシプロピル、6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル、4-フェノキシブチルまたは2-ベンジルオキシエチル基により置換されている塩である。
【0060】
特に好適な塩は、アゾニアビシクロ基が窒素原子上で3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、3-フェニルプロピル、3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル、3-チオフェン-2-イルプロピル、1-アリルまたは1-ヘプチル基により置換されている塩である。
【0061】
以下の一般式(II)の塩は、具体的に説明することを意図するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【0062】
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモルイルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イル-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-(2-フェノキシ-エチル)-3-(R)(フェニル-チオフェン-2-イルメチル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-ヘプチル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-アリル-3-(R)(フェニル-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-(2-フェノキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(アリルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(フラン-2-イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-アリル-3-(R)(ビス-フラン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
本発明はまた、式(I)および(II)の化合物の調製法も提供する。
【0063】
一般式(I)の化合物は、以下のスキームに具体的に説明し、そして実験の章に詳細に記載する方法(a)により調製することができる。
【0064】
【化21】
【0065】
式中、(I)、(III)および(IV)においてR1、R2およびpは上記定義の通りである。
【0066】
一般式(III)の化合物は、対応する二級アミンから技術文献に記載された標準的な方法(b)に従い調製することができる。
【0067】
【化22】
【0068】
市販されていない一般式(V)のアミンは、標準的な方法に従う合成により調製した。例えばR1がチオフェン-2-イルメチルであり、そしてR2が上記定義の通りであるアミンは、還元的アルキル化により得た。対応するアルデヒドを対応する一級アミンで処理してイミンを形成し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して二級アミンを得た。
【0069】
式(I)のカルバメートは、当該技術分野で既知の方法により医薬的に許容される塩に転換することができる。典型的には式(I)のカルバメートを、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような無機または有機酸で処理する。
【0070】
一般式(II)の四級アンモニウム誘導体は、一般式(VI)のアルキル化剤と一般式(I)の化合物との反応により調製することができる。式(I)、(II)および(VI)において、R1、R2、A、B、X、n、mおよびpは上記定義の通りである。
【0071】
【化23】
【0072】
式(VI)において、Wは上記定義の基Xのような任意の適当な脱離基を表す。好ましくはWは基Xを表す。
【0073】
このアルキル化反応は、2つの異なる実験的手順、以下に記載する(c)および(d)により行うことができる。特に方法(d)は数種の化合物の平行調製を可能とする固相抽出法を使用する新規な実験法を提供する。WがX以外の基を表す場合、式(II)の四級アンモニウム塩は方法(c)または(d)の生成物から、アニオンW-を所望するアニオンX-に置き換えるための標準的な方法に従う交換反応を行うことにより生成される。
【0074】
方法(c)および(d)は実験の章に記載する。市販されていない一般式(VI)の化合物は、標準的な方法に従う合成により調製した。例えばn=0そしてA=-O-、-S-または-NR4である化合物(ここでR4は上記定義の通りである)は、対応する芳香族誘導体またはそのカリウム塩と、一般式Y-(CH2)m-X(式中、Xはハロゲンであることができ、そしてYはハロゲンまたはスルホネートエステルであることができる)のアルキル化剤との反応により得た。別の例では、一般式(VI)の化合物(式中、n>=1)は、一般式(VII)の対応するアルコール誘導体から既知の方法により合成した。
【0075】
【化24】
【0076】
式(IV)の化合物は:
国際公開第93/15080号明細書に記載された4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
Grob,C.A.et al.Helv.Chim.Acta(1958),41,1184-1190に記載された4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
Ringdahl,R.Acta Pharm Suec.(1979),16、281-283に記載され、そしてCU ケミ ウェチコン社(Chemie Uetikon GmbH)から販売されている3(R)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンまたは3(S)-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンであることができた。
【0077】
調製した化合物の構造は、1H-NMRおよびMSにより確認した。NMRはバリアン(Varian)300MHz装置を使用して記録し、そしてケミカルシフトは内部参照のテトラメチルシランから百万分の1(δ)で表す。それらの純度はウォーターズ(Waters)の装置で逆相クロマトグラフィーを使用してHPLCにより決定し、95%より高い値を得た。分子イオンは、ヒューレットパッカード(Hewlett Packard)の装置でエレクトロスプレーイオン化質量分析により得た。HPLC-MS実験は、バイナリーポンプ(ギルソン(Gilson)のピストンポンプ321);真空脱気装置(ギルソン864);注入器−フラクションコレクター(ギルソンリキッドハンドラー215);2つの注入モジュール、分析および調製用(ギルソン819);バルブ(ギルソン バルブメイト(Valvmate) 7000);1/1000スプリッター(LCパッキングによるアキュレート(Acurate by LC Packings));メイクアップポンプ(ギルソン307);ダイオードアレイ検出器(ギルソン 170)およびMS検出器(Thermoquest Finnigan aQa、ESおよびAPCIイオン化モードでの四重極型質量分析機)を具備したギルソンの装置で行った。HPLC-MS装置はIBM PCにより制御した。
方法(a)
実施例54−ブチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステルの調製
0.65g(28.50ミリモル)のナトリウムを70mlの乾燥トルエンに加えた。懸濁液を激しく撹拌しながら還流した。すべてのナトリウムが融解した時、3.60g(28.30ミリモル)の(R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを加え、そして撹拌を2時間続行し、この時点までにすべてのナトリウムが反応してアルコラートを形成した。次いで6.00(28.30ミリモル)のフェニルブチルカルバミルクロライド(30mlのトルエンに溶解)をゆっくりと加えた。混合物を1時間還流し、そして次いで反応物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を蒸発させた。エーテルを残渣に加え、そして10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して7.18gの茶色い油を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、クロロホルム/エタノール/アンモニア 140:8:1)、1.78g(5.89ミリモル)(22%)の純粋な生成物を得、構造を1H-NMRで確認した。
1H-NMR.300 MHz,CDCl3:δ0.9(m,3H),1.3(m,4H),1.5(m,4H),1.9(s,1H),2.7(m,5H),3.2(m,1H),3.7(m,2H),4.7(m,1H),7.2-7.4(m,5H);MS[M+1]+:303。
実施例150−シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステルの調製
0.57g(24.59ミリモル)のナトリウムを70mlの乾燥トルエンに加えた。懸濁液を激しく撹拌しながら還流した。すべてのナトリウムが融解した時、3.11g(24.42ミリモル)の(R)-3-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを加え、そして2時間撹拌し、この時点までにすべてのナトリウムが反応してアルコラートを形成した。次いで4.96(20.35ミリモル)のシクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミルクロライド(30mlのトルエンに溶解)をゆっくりと加えた。混合物を5時間還流し、そして次いで反応物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を水で洗浄した。有機層を20%HClで抽出し、そして水性層を8N NaOHで塩基性とし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた油(4.50g)をカラムクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、クロロホルム/エタノール/アンモニア 225:8:1)、2.25g(6.73ミリモル)(33%)の純粋な生成物を得、構造を1H-NMRで確認した。
1H-NMR.300 MHz,(DMSO-d6):δ1.20-1.40(m,1H),1.45-1.72(m,11H),1.89(bs,1H),2.45-2.62(m,5H),3.03-3.10(m,1H),4.22(bs,1H),4.50-4.63(m,3H),6.93-6.99(m,2H),7.38(m,1H);MS[M+1]+:335。
実施例159−ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-4-イル エステルの調製
2首フラスコに窒素下で、3mlのTHFおよび150mg(1.33ミリモル)の4-ヒドロキシ-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを入れた。懸濁液を-60℃に冷却し、そして0.7ml(1.46ミリモル)のLDAを滴下した。添加後、温度を0℃に上げ、そして2時間維持した。295mg(1.20ミリモル)のベンジルフェニルカルバミルクロライド溶液(2mlのTHF中)を30分で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして18時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を2N HClで抽出し、そして水性層を8N NaOHで塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた油(162mg)をHPLC-MSにより精製してホルミエート(formiate)として4.86mg(0.015ミリモル)1.3%の純粋な生成物を得、構造を1H-NMRで確認した。
1H-NMR.300 MHz,(DMSO-d6):δ1.86(m,4H),2.65(s,2H),2.77(bs,2H),3.03(bs,2H),4.84(s,2H),7.14-7.32(m,10H),8.19(s,1H);MS[M-HCOO]+:323。
方法(b)
一般式(III)のカルバモイルクロライドを技術文献:M.Sarawati et al.Drug Development Research(1994),31,142-146;G.M.Shutske et al.J.Heterocycl.Chem.(1990),27,1617;独国特許第1246606号明細書;米国特許第2762796号明細書に記載されている手順に従い調製した。
実施例I−1−ブチルフェニルカルバミルクロライドの調製
6.72g(45ミリモル)の10℃に冷却したブチルフェニルアミンの溶液(50mlの塩化メチレン中)に、6.67g(22.5ミリモル)のトリホスゲン(40mlの塩化メチレン中)を撹拌しながらゆっくり加えた。反応を室温で27時間続行した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をn-ヘキサンで2回抽出した。有機溶液を真空下で濃縮して9.11g(43.03ミリモル)の黄色い油を得た(96%)。
1H-NMR(CDCl3):δ0.9(m,3H),1.3(m,2H),1.6(m,2H),3.7(m,2H),7.2-7.4(m,5H)。
実施例I−2−シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミルクロライドの調製
5.0g(27.58ミリモル)のシクロペンチルチオフェン-2-イルメチルアミンの溶液(40mlの塩化メチレン中)に10℃で、4.09g(13.79ミリモル)のトリホスゲン(35mlの塩化メチレン中)を撹拌しながらゆっくり加えた。反応を室温で64時間続行し、4時間還流し、そして室温でさらに25時間以上行った。溶媒を蒸発させ、そして残渣をn-ヘキサンで抽出した。有機溶液を濃縮して4.96g(20.34ミリモル)の茶色い油を得た(74%)。1H-NMR(CDCl3):δ1,4(m,8H),4,2(bs,1H),4,5(m,2H),6,8-7,3(m,3H).
方法(c)
実施例146−(R)-3-(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、ブロミドの調製
0.54g(1.5ミリモル)のビス-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸-1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イルエステル、7.5mlのテトラヒドロフランおよび0.46g(2.25ミリモル)の2-(3-ブロモプロピル)チオフェンを混合した。溶液を4時間還流し、そして室温で116時間撹拌を続行した。エーテルを加え、そして懸濁液を30分間撹拌した。溶媒を抽出し、そしてさらにエーテルを加えた。アルキル化剤を除去するためにこの手順を数回繰り返した。最後に懸濁液を濾過し、そして残渣を真空オーブン中で乾燥させた。収量は0.69g(1.22ミリモル)(81%)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.78-2.10(m,6H),2.34(bs,1H),2.82(m,2H),3.21-3.46(m,7H),3.89(m,1H),4.54(m,4H),5.06(m,1H),6.95-7.01(m,4H),7.07-7.11(m,2H),7.38-7.49(m,3H);MS[M-Br]+:487;mp:143℃。
方法(d)
実施例133−1-ヘプチル-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、トリフルオロアセテートの調製
30mg(0.08ミリモル)のフェニル-チオフェン-3-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イルエステルを、1mlのDMSOに溶解した。この溶液に75mg(0.40ミリモル)のヘプチルブロミドを加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物は前以て0.1M NaH2PO4バッファーでpH=7.5にコンディショニングしたカチオン交換Mega Bond Elut カートリッジを用いて固相抽出により精製した。反応混合物をカートリッジに添加し、そして2mlのDMSOで最初に洗浄し、次いで5mlのCH3CNで3回洗浄し、すべての出発材料をすすいだ。アンモニウム誘導体を5mlの0.03M TFA溶液(CH3CN:CHCl3(2:1)中)で溶出した。この溶液を300mgのポリ(4-ビニルピリジン)で中和し、濾過し、そして蒸発乾固した。
【0078】
収量は表題化合物12mg(34%)であった。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(m,3H),1.28(m,8H),1.60-2.19(m,7H),3.00-3.41(m,7H),3.83(m,1H),4.88(s,2H),5.99(m,1H),7.01(m,1H),7.21-7.39(m,6H),7.49-7.52(m,1H);MS[M-CF3COO]+:441。
【0079】
また本発明の範囲に含まれるのは、有効成分として一般式(I)または(II)の少なくとも1つのキヌクリジン誘導体を医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物である。好ましくはこの組成物は経口投与に適する形態に作られる。
【0080】
本発明の組成物を形成するために活性化合物(1つまたは複数)と混合する医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤はそれ自体周知であり、そして使用される実際の賦形剤は、とりわけ意図する組成物の投与法に依存する。
【0081】
本発明の組成物は好ましくは経口投与に適合されている。この場合、経口投与用の組成物は錠剤、フィルムコート錠剤、液体吸入薬、粉末吸入薬および吸入エーロゾルの形態を取ることができ;すべて1以上の本発明の化合物を含み;そのような調製物は当該技術分野で周知な方法により作ることができる。
【0082】
組成物の調製に使用できる希釈剤には、所望により着色剤または風味剤を含む有効成分と適合性がある液体および固体希釈剤を含む。錠剤またはフィルムコート錠剤は0.1mgから500mgの間、好ましくは0.5〜200mgの間の有効成分を都合よく含むことができる。吸入組成物は1μgから1,000μgの間、好ましくは10〜800μgの間の有効成分を含むことができる。ヒトの治療では、一般式(I)または(II)の化合物の用量は、所望する効果および処置の期間に依存し;成人の用量は一般に錠剤として1日あたり0.5mgから300mgの間、そして吸入組成物として1日あたり10μgから800μgの間である。
【0083】
本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物は、呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続して使用するためにβ2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤および/またはホスホジエステラーゼIVインヒビターと一緒に使用することもできる。
薬理学的作用
以下の例は本発明の化合物の優れた薬理学的活性を示す。ヒトのムスカリン受容体結合およびモルモットの気管支痙攣に関する試験の結果を以下に記載するように得た。
【0084】
ヒトのムスカリン受容体実験
[3H]-NMSのヒトのムスカリン受容体への結合は、Waelbroek et al(1990),Mol.Pharmacol.,38:267-273に従い行った。アッセイは25℃で行った。ヒトのムスカリンM3受容体遺伝子を発現している安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣-K1細胞(CHO)に由来する膜調製物を使用した。
【0085】
M3サブタイプについて、IC50値の決定に関して膜の調製物をDPBSに89μg/mlの最終濃度で懸濁した。膜懸濁液を60分間、トリチル化した化合物とインキューベーションした。インキューベーション後、膜画分を濾過により分離し、そして結合した放射活性を測定した。非特異的結合は、10-4Mアトロピンを添加することにより測定した。少なくとも6種の濃度を2連でアッセイして、個々の置換曲線を作成した。
【0086】
我々の実験では(表1)、本発明の化合物がムスカリンM3受容体、好ましくはヒトのムスカリン受容体に高い親和性を有することを示す。
【0087】
【表1】
【0088】
本発明の好適な化合物は、M3受容体に関して35未満、好ましくは25、20または15未満、より好ましくは10未満ののIC50(nM)値を有する。
【0089】
モルモットを対象とした気管支痙攣に関する試験
この実験はH.Kozett and F.Roessler(1940),Arch.Exp.Path.Pharmacol.195,71-74に従い行った。試験する薬剤の水溶液を霧状とし、そして麻酔をかけ、人工呼吸器を付けたオスのモルモット(Dunkin-Hartley)に吸入させた。静脈内のアセチルコリン攻撃に対する気管支の応答を薬剤の投与前後に測定し、そして幾つかの時点で肺耐性における変化を気管支痙攣の阻害の割合として表した。
【0090】
本発明の化合物は高い効力および長い作用期間の気管支拡張活性を示した。
【0091】
上記の結果から、当業者は本発明の化合物が優れた抗ムスカリン活性(M3)を有し、したがって慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、喘息、気管支機能亢進および鼻炎のような呼吸器障害;尿失禁、頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患;過敏性腸症候群、緊張性大腸炎、憩室炎および消化性潰瘍のような胃腸障害;および迷走神経誘導性洞徐脈のような心血管障害を含むムスカリンM3受容体が関係する疾患の処置に有用であることを容易に理解することができる。例えば本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息および鼻炎のような呼吸器障害;尿失禁およびニューリペニア(neuripenia)頻尿における頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣および慢性膀胱炎のような泌尿器疾患;および過敏性腸症候群、緊張性大腸炎および憩室炎のような胃腸障害の処置に有用である。
【0092】
本発明は、さらに式(I)もしくは(II)の化合物または式(I)もしくは(II)の化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物を、治療によるヒトまたは動物の処置法に、特に呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置に使用するために提供する。
【0093】
さらに本発明は、式(I)もしくは(II)の化合物または式(I)もしくは(II)の化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物を、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置のための薬剤の製造に使用することを提供する。
【0094】
さらに式(I)もしくは(II)の化合物および式(I)もしくは(II)の化合物を含んで成る医薬組成物は、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患の処置法に使用することができ、この方法はそのような処置が必要なヒトまたは動物患者に、有効量の式(I)もしくは(II)の化合物または式(I)もしくは(II)の化合物を含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る。
【0095】
さらに式(I)の化合物および式(I)の化合物を含んで成る医薬組成物は、これらの疾患の処置に効果的な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えばβ2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼIVインヒビターおよび/またはロイコトリエンD4(LTD4)インヒビターと一緒に、呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続して使用するために使用することができる。
【0096】
したがって本発明はさらに、
(i)本発明の化合物;および
(ii)呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的な別の化合物、を含んで成る、同時、別個または連続使用のための組み合わせ生成物を提供する。
【0097】
この生成物が呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続的に使用される時、呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的である化合物(ii)は、β2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼIVインヒビターおよび/またはロイコトリエンD4(LTD4)アンタゴニストであり得る。あるいは生成物が呼吸器疾患の処置に同時に、別個に、または連続的に使用される時、化合物(ii)は、β2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬および/またはホスホジエステラーゼIVインヒビターであり得る。
【0098】
本発明はさらに以下の実施例で説明する。この実施例は具体的説明のみの目的に与え、そして限定するものと解釈されない。
【0099】
【実施例】
実施例1
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イルエステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1000mg、18%であった。1H-NMR(CDCl3):δ1.3-1.7(m,4H),1.9(s,1H),2.5-2.8(m,5H),3.2(m,1H),4.8(m,1H),4.9(s,2H),7.1-7.4(m,10H);MS[M+1]+:337。
【0100】
実施例2
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は20mg、34%であった。H-NMR(DMSO-d6):δ1.54-1.90(m,4H),2.17(s,1H),2.95(s,3H),3.22-3.52(m,5H),3.84(m,1H),4.92(s,2H),4.99(m,1H),7.12-7.37(m,10H);MS[M-CF3COO]+:351。
【0101】
実施例3
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-メチルペンテ-3-エニル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は18mg、25%であった。MS[M-CF3COO]+:419。
【0102】
実施例4
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は21mg、26%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.56-1.91(m,4H),2.11-2.20(m,3H),3.12(m,1H),3.34-3.51(m,6H),3.86(m,1H),4.06(m,2H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),6.97(m,3H),7.20-7.38(m,12H);MS[M-CF3COO]+:471。
【0103】
実施例5
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は220mg、70%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.92(m,4H),2.21(s,1H),3.15(m,1H),3.34-3.50(m,5H),3.90(m,1H),4.1(m,2H),4.02(s,2H),5.05(m,1H),6.49(m,1H),6.85-6.90(d,1H),7.20-7.59(m,12H),7.59-7.61(m,2H);MS[M-Br]+:453;mp:129℃。
【0104】
実施例6
1-アリル-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は230mg、85%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.58-1.91(m,4H),2.20(s,1H),3.10(m,1H),3.27-3.41(m,4H),3.79-3.90(m,3H),4.92(s,2H),5.03(m,1H),5.61(m,2H),5.98(m,1H),7.20-7.38(m,10H);MS[M-Br]+:377;mp:70℃。
【0105】
実施例7
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、19%であった。MS[M-CF3COO]+:381。
【0106】
実施例8
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-イソプロピル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は17mg、26%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.24(m,6H),1.64-1.89(m,4H),2.20(s,1H),2.78(m,1H),3.23-3.32(m,4H),3.50(m,1H),3.76(m,1H),4.92(s,2H),5.06(m,1H),7.20-7.38(m,10H);MS[M-CF3COO]+:379。
【0107】
実施例9
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-プロピル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、25%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(m,3H),1.57-1.68(m,4H),1.89(m,2H),2.18(s,1H),2.99-3.14(m,3H),3.26-3.40(m,4H),3.83(m,1H),4.92(s,2H),5.01(m,1H),7.20-7.37(m,10H);MS[M-CF3COO]+:379。
【0108】
実施例10
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-シクロプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、19%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.67-2.07(m,6H),2.19(s,1H),2.60(m,2H),3.07(m,1H),3.21-3.48(m,6H),3.85(m,1H),4.92(s,2H),5.01(m,1H),7.20-7.37(m,10);MS[M-CF3COO]+:404。
【0109】
実施例11
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-シクロプロピルメチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は9mg、14%であった。MS[M-CF3COO]+:391。
【0110】
実施例12
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-エトキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は22mg、32%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.12(m,3H),1.58-1.90(m,4H),2.19(s,1H),3.12-3.15(m,1H),3.28-3.53(m,8H),3.75(m,2H),3.90(m,1H),4.91(s,2H),5.02(m,1H),7.20-7.37(m,10H);MS[M-CF3COO]+:409。
【0111】
実施例13
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-エトキシカルボニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、18%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.19(m,3H),1.50-1.67(m,4H),1.85-1.88(m,2H),2.18(s,1H),2.38(m,2H),3.99(m,1H),3.16-3.42(m,8H),3.82(m,1H),4.06(m,2H),4.92(s,2H),5.02(m,1H),7.19-7.37(m,10H);MS[M-CF3COO]+:465。
【0112】
実施例14
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、18%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.57-1.65(m,6H),1.88(m,2H),2.18(s,1H),2.63(m,2H),3.00(m,1H),3.18-3.42(m,6H),3.79-3.86(m,1H),4.94(s,2H),5.00(m,1H),7.18-7.37(m,15H);MS[M-CF3COO]+:469。
【0113】
実施例15
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は21mg、25%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.91(m,4H),2.10-2.20(m,3H),3.10(m,1H),3.28-3.50(m,6H),3.88(m,1H),4.02(m,2H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),6.95-7.12(m,2H),7.12-7.38(m,12H);MS[M-CF3COO]+:489。
【0114】
実施例16
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、18%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.54-1.88(m,6H),2.18(s,1H),3.09(m,1H),3.23-3.49(m,8H),3.85(m,1H),4.85(m,OH),4.92(s,2H),5.02(m,1H),7.19-7.37(m,10H);MS[M-CF3COO]+:395。
【0115】
実施例17
1-(4-アセトキシブチル)-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は9mg、12%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-1.70(m,5H),1.81-1.91(m,3H),2.02(m,3H),2.19(s,1H),3.03(m,1H),3.19(m,2H),3.26-3.46(m,4H),3.80-3.84(m,1H),4.04(m,2H),4.92(s,2H),5.01-5.02(m,1H),7.19-7.37(m,10H);MS[M-CF3COO]+:451。
【0116】
実施例18
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、19%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.69(m,2H),1.87-2.05(m,4H),2.19(s,1H),3.09(m,3H),3.22(m,2H),3.29-3.46(m,4H),3.88(m,1H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),7.19-7.38(m,11H),7.98-8.06(m,2H);MS[M-CF3COO]+:489。
【0117】
実施例19
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は17mg、21%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.57-1.68(m,2H),1.90(m,2H),2.08-2.19(m,3H),3.11(m,1H),3.28-3.50(m,6H),3.88(m,1H),3.97(m,2H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),6.33-6.40(m,3H),7.04(m,1H),7.20-7.38(m,10H),9.5(s,OH);MS[M-CF3COO]+:487。
【0118】
実施例20
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-ヘプチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は17mg、23%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(m,3H),1.28(m,8H),1.62(m,4H),1.85-1.88(m,2H),2.18(s,1H),3.02(m,1H),3.15(m,2H),3.26-3.40(m,4H),3.83(m,1H),4.92(s,2H),5.01(m,1H),7.20-7.37(m,10H);MS[M-CF3COO]+:435。
【0119】
実施例21
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は20mg、25%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.54-1.94(m,4H),2.20(s,1H),3.17(m,1H),3.28-3.55(m,6H),3.85(m,2H),9.92-3.99(m,1H),4.53(s,2H),4.91(s,2H),5.02(m,1H),7.18-7.40(m,15H);MS[M-CF3COO]+:471。
【0120】
実施例22
ベンジル-(4-フルオルフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1110mg、13%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.16-1.52(m,4H),1.81(s,1H),2.42-2.57(m,5H),2.99-3.07(m,1H),4.63(m,1H),4.84(s,2H),7.10-7.32(m,9H);MS[M+1]:355。
【0121】
実施例23
1-アリル-3-(R)[ベンジル-(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、23%であった。MS[M-CF3COO]+:395。
【0122】
実施例24
3-(R)[ベンジル-(4-フルオロフェニル)カルバモイルオキシ]-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、25%であった。MS[M-CF3COO]+:473。
【0123】
実施例25
ベンジル-p-トリルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1070mg、11%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.18-1.30(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.83(s,1H),2.25(s,3H),2.43-2.59(m,5H),3.01-3.10(m,1H),4.64(m,1H),4.85(s,2H),7.12-7.34(m,9H);MS[M+1]+:351。
【0124】
実施例26
1-アリル-3-(R)(ベンジル-p-トリル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は9mg、19%であった。MS[M-CF3COO]+:391。
【0125】
実施例27
3-(R)(ベンジル-p-トリルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、25%であった。MS[M-CF3COO]+:469。
【0126】
実施例28
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は390mg、84%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.75(m,2H),1.88(m,2H),2.17(s,1H),3.14(m,1H),3.22(s,3H),3.29-3.55(m,10H),3.78(m,2H),3.90(m,1H),4.89(s,2H),4.99(m,1H),7.17-7.35(m,10H);MS[M-Br]+:439。
【0127】
実施例29
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は200mg、65%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.75(m,2H),1.90(m,2H),2.19(s,1H),3.00(m,2H),3.10(m,1H),3.31-3.51(m,6H),3.90(m,1H),4.91(s,2H),5.04(m,1H),7.18-7.37(m,15H);MS[M-Br]+:441;mp 81℃。
【0128】
実施例30
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は970mg、82%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.69(m,2H),1.85-2.04(m,4H),2.18(s,1H),2.83(m,2H),3.01(m,1H),3.20-3.44(m,6H),3.85(m,1H),4.92(s,2H),5.00(m,1H),6.94-7.00(m,2H),7.19-7.40(m,11H);MS[M-Br]+:461;mp 95℃。
【0129】
実施例31
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は880mg、79%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.69(m,2H),1.85-2.00(m,4H),2.18(s,1H),2.59(m,2H),3.04(m,1H),3.23-3.44(m,6H),3.85(m,1H),4.92(s,2H),5.02(m,1H),7.18-7.36(m,15H);MS[M-Br]+:455;mp 101℃。
【0130】
実施例32
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は360mg、67%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.73(m,2H),1.89(m,2H),2.20(s,1H),3.23(m,1H),3.46-3.72(m,6H),4.02(m,1H),4.43(m,2H),4.92(s,2H),5.03(m,1H),7.01(m,3H),7.17-7.38(m,12H);MS[M-Br]+:457;mp 117℃。
【0131】
実施例33
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-シアノフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、36%であった;MS[M-CF3COO]+:496。
【0132】
実施例34
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、21%であった;MS[M-CF3COO]+:521。
【0133】
実施例35
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(メチルフェニルアミノ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、28%であった;MS[M-CF3COO]+:484。
【0134】
実施例36
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルスルファニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は8mg、18%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-2.00(m,6H),2.17(bs,1H),3.00(m,2H),3.28-3.41(m,7H),3.83(m,1H),4.91(s,2H),4.98(m,1H),7.18-7.41(m,15H);MS[M-CF3COO]+:487。
【0135】
実施例37
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-オキソ-4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、23%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.06(m,6H),2.20(bs,1H),3.13-3.47(m,9H),3.89(m,1H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),7.19-7.38(m,10H),7.54-7.70(m,3H),7.98-8.00(m,2H);MS[M-CF3COO]+:483。
【0136】
実施例38
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(2,4,6-トリメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、30%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.20(m,7H),2.19(s,9H),3.16-3.52(m,7H),3.73(m,2H),3.92(m,1H),4.93(s,2H),5.03(m,1H),6.83(s,2H),7.19-7.38(m,10H);MS[M-CF3COO]+:513。
【0137】
実施例39
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(2-クロロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、31%であった;MS[M-CF3COO]+:506。
【0138】
実施例40
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、29%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.00(m,4H),2.08-2.20(m,3H),3.12-3.50(m,7H),3.90(m,1H),4.14(m,2H),4.93(s,2H),5.03(m,1H),7.19-7.38(m,13H),7.54-7.59(m,1H);MS[M-CF3COO]+:539。
【0139】
実施例41
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(ビフェニル-4-イルオキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、24%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.00(m,7H),3.14(bs,1H),3.28-3.52(m,6H),3.91(m,1H),4.10(m,2H),4.93(s,2H),5.03(m,1H),7.03-7.08(m,2H),7.18-7.47(m,13H),7.61-7.65(m,4H);MS[M-CF3COO]+:547。
【0140】
実施例42
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.19(m,7H),3.10(bs,1H),3.28-3.51(m,6H),3.90(m,1H),4.10(m,2H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),7.02-7.09(m,1H),7.19-7.37(m,12H);MS[M-CF3COO]+:507。
【0141】
実施例43
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22%であった。1H-NMR(DMSO-d6):1.50-2.19(m,7H),3.11(bs,1H),3.28-3.51(m,6H),3.70(s,3H),3.89(m,1H),3.94-3.99(m,2H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),6.85-6.92(m,4H),7.19-7.38(m,10H);MS[M-CF3COO]+:501。
【0142】
実施例44
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、21%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-1.71(m,6H),1.87-2.19(m,5H),2.63-2.68(m,4H),3.10(bs,1H),3.28-3.50(m,6H),3.88(m,1H),3.98(m,2H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),6.63-6.70(m,2H),6.95-6.98(d,1H),7.19-7.38(m,10H);MS[M-CF3COO]+:525。
【0143】
実施例45
1-[3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル]-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、26%であった;MS[M-CF3COO]+:515。
【0144】
実施例46
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(2-カルバモイルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.27(m,7H),3.09(bs,1H),3.28-3.48(m,6H),3.88(m,1H),4.14(m,2H),4.93(s,2H),5.04(m,1H),7.02-7.15(m,2H),7.19-7.38(m,10H),7.44-7.50(m,1H),7.55(bs,NH2),7.69-7.72(dd,1H);MS[M-CF3COO]+:514。
【0145】
実施例47
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ジメチルアミノフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、26%であった;MS[M-CF3COO]+:514。
【0146】
実施例48
1-[3-(4-アセチルアミノフェノキシ)プロピル]-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、25%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-1.92(m,4H),2.01(s,3H),2.04-2.20(m,3H),3.12(bs,1H),3.28-3.51(m,6H),3.89(m,1H),4.00(m,2H),4.93(s,2H),5.02(m,1H),6.86-6.91(m,2H),7.19-7.38(m,10H),7.48-7.53(m,2H),9.85(s,NH);MS[M-CF3COO]+:528。
【0147】
実施例49
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-メトキシカルボニルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、25%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.20(m,7H),3.12(bs,1H),3.29-3.51(m,6H),3.82(s,3H),3.87-3.93(m,1H),4.14(m,2H),4.93(s,2H),5.03(m,1H),7.04-7.09(m,2H),7.19-7.38(m,10H),7.92-7.96(m,2H);MS[M-CF3COO]+:529。
【0148】
実施例50
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、26%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.27(m,7H),3.12(bs,1H),3.29-3.51(m,6H),3.87-3.94(m,1H),4.21(m,2H),4.93(s,2H),5.03(m,1H),7.14-7.38(m,12H),8.22-8.28(m,2H);MS[M-CF3COO]+:516。
【0149】
実施例51
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22%であった;MS[M-CF3COO]+:501。
【0150】
実施例52
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(S)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1000mg、23%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.14-1.57(m,4H),1.83(bs,1H),2.43-2.61(m,5H),2.61-3.01(m,1H),4.64(m,1H),4.89(s,2H),7.16-7.35(m,10H);MS[M+1]+:337。
【0151】
実施例53
3-(S)-(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は660mg、83%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-2.00(m,6H),2.18(bs,1H),2.59(m,2H),2.95-3.44(m,7H),3.84(m,1H),4.92(s,2H),5.00(m,1H),7.19-7.36(m,15H);MS[M-Br]+:445;mp 64℃。
【0152】
実施例54
ブチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1880mg、22%であった。1H-NMR(CDCl3):δ0.9(m,3H),1.3(m,4H),1.5(m,4H),1.9(s,1H),2.7(m,5H),3.2(m,1H),3.7(m,2H),4.7(m,1H),7.2-7.4(m,5H);MS[M-1]+:303。
【0153】
実施例55
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、30%であった;MS[M-CF3COO]+:317。
【0154】
実施例56
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-メチルペンテ-3-エニル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は18mg、27%であった;MS[M-CF3COO]+:385。
【0155】
実施例57
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は21mg、28%であった;MS[M-CF3COO]+:437。
【0156】
実施例58
3-(R)-(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は182mg、48%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.84(m,3H),1.25(m,2H),1.40(m,2H),1.70-1.91(m,4H),2.20(s,1H),3.2-3.4(m,6H),3.64(m,2H),3.88(m,1H),3.88-4.07(d,2H),4.97(m,1H),6.45(m,1H),6.83-6.88(d,1H),7.23-7.45(m,7H),7.60(m,2H);MS[M-Br]+:419;mp:144℃。
【0157】
実施例59
1-アリル-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は200mg、72%であった。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(m,3H),1.21-1.34(m,3H),1.40-1.45(m,2H),1.70-2.18(m,4H),3.15-3.40(m,5H),3.61-3.67(m,2H),3.82(m,1H),3.92-3.94(m,2H),4.95(m,1H),5.62(m,2H),5.97-6.01(m,1H),7.26-7.44(m,5H);MS[M-Br]+:343;mp:141℃。
【0158】
実施例60
3(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、19%であった;MS[M-CF3COO]+:347。
【0159】
実施例61
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-イソプロピル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は20mg、29%であった;MS[M-CF3COO]+:345。
【0160】
実施例62
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-プロピル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、23%であった;MS[M-CF3COO]+:345。
【0161】
実施例63
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(シアノプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、20%であった;MS[M-CF3COO]+:370。
【0162】
実施例64
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-シクロプロピルメチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は2mg、3%であった;MS[M-CF3COO]+:357。
【0163】
実施例65
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(エトキエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は19mg、25%であった;MS[M-CF3COO]+:357。
【0164】
実施例66
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-エトキカルボニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、14%であった;MS[M-CF3COO]+:431。
【0165】
実施例67
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、17%であった;MS[M-CF3COO]+:361。
【0166】
実施例68
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-ピロール-1-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は19mg、23%であった;MS[M-CF3COO]+:410。
【0167】
実施例69
1-(4-アセトキシブチル)-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、12%であった;MS[M-CF3COO]+:417。
【0168】
実施例70
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は17mg、19%であった;MS[M-CF3COO]+:455。
【0169】
実施例71
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(4-フェニルブチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は17mg、20%であった;MS[M-CF3COO]+:435。
【0170】
実施例72
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ヒドロキフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は21mg、23%であった;MS[M-CF3COO]+:453。
【0171】
実施例73
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-ヘプチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は17mg、21%であった;MS[M-CF3COO]+:401。
【0172】
実施例74
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は22mg、25%であった;MS[M-CF3COO]+:437。
【0173】
実施例75
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は330mg、82%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.83(m,3H),1.27-1.34(m,2H),1.41-1.48(m,3H),1.60-2.23(m,4H),2.96-3.47(m,7H),3.57-3.71(m,4H),3.92(m,1H),4.98(m,1H),7.25-7.45(m,10H);MS[M-Br]+:407;mp:139℃。
【0174】
実施例76
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は520mg、81%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.82(m,3H),1.24-1.31(m,2H),1.39-1.47(m,2H),1.70-2.20(m,5H),3.26(s,3H),3.35-3.70(m,13H),3.82-3.86(m,3H),4.94(m,1H),7.26-7.44(m,5H);MS[M-Br]+:405。
【0175】
実施例77
ブチル-(4-フルオロフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1650mg、24%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.82(m,3H),1.20-1.54(m,8H),1.83(m,1H),2.49-2.70(m,5H),3.02-3.09(m,1H),3.36-3.63(m,2H),4.59(m,1H),7.19-7.35(m,4H);MS[M+1]+:321。
【0176】
実施例78
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;クロライド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は390mg、75%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.82(m,3H),1.26-1.31(m,2H),1.40-1.48(m,2H),1.70-2.17(m,5H),3.20-3.7(m,11H),3.86(m,1H),4.02(m,2H),4.94(m,1H),6.95-7.00(m,2H),7.12-7.18(m,2H),7.26-7.44(m,5H);MS[M-Cl]+:455;mp:126℃。
【0177】
実施例79
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は260mg、53%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.84(m,3H),1.23-1.30(m,2H),1.39-1.48(m,2H),1.70-2.20(m,5H),3.20-3.72(m,9H),3.99(m,1H),4.44(m,2H),4.95(m,1H),7.01(m,3H),7.24-7.40(m,7H);MS[M-Br]+:423;mp:153℃。
【0178】
実施例80
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は1100mg、62%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.84(m,3H),1.24-1.31(m,2H),1.42(m,2H),1.60-2.21(m,7H),2.85(m,2H),3.0-3.50(m,7H),3.60-3.69(m,2H),3.85(m,1H),4.93(m,1H),6.95-7.00(m,2H),7.28-7.43(m,6H);MS[M-Br]+:427;mp:127℃。
【0179】
実施例81
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は280mg、56%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.84(m,3H),1.23-1.33(m,2H),1.43(m,2H),1.60-2.20(m,7H),2.59(m,2H),3.00-3.78(m,9H),3.84(m,1H),4.92(m,1H),7.20-7.42(m,10H);MS[M-Br]+:421;mp:120℃。
【0180】
実施例82
フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は310mg、10%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.60(m,4H),1.87(s,1H),2.46-2.63(m,5H),3.04-3.33(m,1H),4.66(m,1H),5.01(s,2H),6.87-6.94(m,2H),7.20-7.43(m,6H);MS[M+1]+:343。
【0181】
実施例83
1-メチル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は160mg、80%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.00(m,4H),2.20(s,1H),2.98(s,3H),3.32-3.52(m,5H),3.85-3.92(m,1H),4.98-5.04(m,3H),6.94(m,2H),7.24-7.45(m,6H);MS[M-Br]+:357℃。
【0182】
実施例84
1-(3-フェノキシプロピル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、42%であった;MS[M-CF3COO]+:477。
【0183】
実施例85
1-(3-フェニルプロピル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、35%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.72-2.3(m,7H),2.58(m,2H),3.00-3.48(m,7H),3.84(m,1H),5.04(m,3H),6.92-6.94(m,2H),7.20-7.43(m,11H);MS[M-CF3COO]+:461。
【0184】
実施例86
1-(3-フェニルアリル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は4mg、11%であった;MS[M-CF3COO]+:459。
【0185】
実施例87
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、37%であった;MS[M-CF3COO]+:477。
【0186】
実施例88
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は11mg、28%であった;MS[M-CF3COO]+:493。
【0187】
実施例89
1-ヘプチル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37%であった;MS[M-CF3COO]+:441。
【0188】
実施例90
3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は140mg、48%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-2.30(m,7H),2.83(m,2H),3.00-3.60(m,7H),3.88(m,1H),5.04(m,3H),6.93-6.99(m,4H),7.28-7.43(m,7H);MS[M-Br]+:467。
【0189】
実施例91
1-(2-フェノキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は510mg、80%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-2.30(m,5H),3.20-3.73(m,7H),4.05(m,1H),4.44(bs,2H),5.04(m,3H),6.91-7.04(m,5H),7.24-7.41(m,8H);MS[M-Br]+:463;mp:133℃。
【0190】
実施例92
1-アリル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は360mg、66%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-2.30(m,5H),3.00-3.41(m,5H),3.81-3.92(m,3H),5.04(m,3H),5.61(m,2H),5.93-6.05(m,1H),6.93-6.96(m,2H),7.24-7.46(m,6H);MS[M-Br]+:383;mp:110℃。
【0191】
実施例93
フェネチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1400mg、17%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.60(m,4H),1.83(s,1H),2.40-2.70(m,5H),2.78(m,2H),3.00-3.08(m,1H),3.87(m,2H),4.58(m,1H),7.16-7.40(m,10H);MS[M+1]+:351。
【0192】
実施例94
1-メチル-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は140mg、73%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-2.30(m,5H),2.80(m,2H),2.94(s,3H),3.10-3.50(m,5H),3.78-3.95(m,3H),4.89(m,1H),7.16-7.41(m,10H);MS[M-Br]+:365;mp:203℃。
【0193】
実施例95
1-アリル-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は11mg、35%であった;MS[M-CF3COO]+:391。
【0194】
実施例96
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、41%であった;MS[M-CF3COO]+:485。
【0195】
実施例97
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、40%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-2.18(m,5H),2.81(m,2H),3.28-3.70(m,7H),3.80-4.02(m,3H),4.43(m,2H),4.95(m,1H),6.98-7.04(m,2H),7.16-7.40(m,13H);MS[M-CF3COO]+:471。
【0196】
実施例98
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、37%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-2.20(m,7H),2.59(m,2H),2.81(m,2H),3.05-3.5(m,7H),3.78-3.89(m,3H),4.91(m,1H),7.17-7.42(m,15H);MS[M-CF3COO]+:469。
【0197】
実施例99
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は4mg、11%であった;MS[M-CF3COO]+:467。
【0198】
実施例100
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は4mg、36%であった;MS[M-CF3COO]+:485。
【0199】
実施例101
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、35%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-2.20(m,7H),2.82(m,2H),3.05-3.50(m,7H),3.83-3.99(m,5H),4.94(m,1H),6.33-6.39(m,3H),7.04-7.09(m,1H),7.18-7.44(m,10H),9.49(s,OH);MS[M-CF3COO]+:501。
【0200】
実施例102
1-ヘプチル-3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、42%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(m,3H),1.28(m,8H),1.55-2.20(m,7H),2.82(m,2H),3.00-3.50(m,7H),3.68-3.89(m,3H),4.92(m,1H),7.18-7.43(m,10H);MS[M-CF3COO]+:449。
【0201】
実施例103
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、39%であった;MS[M-CF3COO]+:475。
【0202】
実施例104
ペンチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は620mg、9%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.83(m,3H),1.22-1.30(m,5H),1.43-1.56(m,5H),1.83(s,1H),2.42-2.65(m,5H),3.01-3.06(m,1H),3.59-3.65(m,2H),4.49(m,1H),7.22-7.41(m,5H);MS[M+1]+:317。
【0203】
実施例105
1-メチル-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は130mg、68%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.81(m,3H),1.21(m,5H),1.45-2.20(m,6H),2.93(s,3H),3.10-3.70(m,7H),3.80(m,1H),4.88(m,1H),7.24-7.41(m,5H);MS[M-Br]+:331。
【0204】
実施例106
1-アリル-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、35%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.83(m,3H),1.21-1.28(m,4H),1.46(m,3H),1.54-1.91(m,3H),2.30(m,1H),3.28-3.41(m,5H),3.78-3.92(m,5H),4.94(m,1H),5.54-5.64(m,2H),5.98(m,1H),7.26-7.43(m,5H);MS[M-CF3COO]+:357。
【0205】
実施例107
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、36%であった;MS[M-CF3COO]+:451。
【0206】
実施例108
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は14mg、40%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.82(m,3H),1.23(m,4H),1.46(m,3H),1.54-1.91(m,3H),2.25(s,1H),3.28-3.70(m,9H),3.98(m,1H),4.43(m,2H),4.95(m,1H),6.98-7.04(m,3H),7.23-7.4(m,7H);MS[M-CF3COO]+:437。
【0207】
実施例109
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.82(m,3H),1.20-1.25(m,5H),1.44(m,3H),1.68-2.13(m,7H),2.58(m,2H),3.00-3.41(m,5H),3.54-3.69(m,2H),3.79-3.85(m,1H),4.92(m,1H),7.20-7.42(m,10H);MS[M-CF3COO]+:435。
【0208】
実施例110
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は4mg、12%であった;MS[M-CF3COO]+:433。
【0209】
実施例111
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、42%であった;MS[M-CF3COO]+:451。
【0210】
実施例112
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、32%であった;MS[M-CF3COO]+:467。
【0211】
実施例113
1-ヘプチル-3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、45%であった;MS[M-CF3COO]+:415。
【0212】
実施例114
3-(R)(ペンチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.82(m,3H),1.22-1.26(m,5H),1.46(m,3H),1.60-2.14(m,7H),2.82(m,2H),3.20-3.41(m,5H),3.50-3.70(m,2H),3.82(m,1H),4.92(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.25-7.43(m,6H);MS[M-CF3COO]+:441。
【0213】
実施例115
ペンテ-4-エニルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は690mg、14%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.60(m,6H),1.84(bs,1H),1.97-2.04(m,2H),2.45-2.65(m,5H),3.02-3.10(m,1H),3.29-3.66(m,2H),4.59(m,1H),4.61-5.00(m,2H),5.70-5.84(m,1H),7.22-7.42(m,5H);MS[M+1]+:315。
【0214】
実施例116
1-アリル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、35%であった;MS[M-CF3COO]+:355。
【0215】
実施例117
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、42%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-2.20(m,11H),3.23-3.47(m,7H),3.56-3.73(m,2H),3.87(m,1H),4.03(m,2H),4.92-4.95(m,2H),5.00(m,1H),5.70-5.82(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.26-7.44(m,8H);MS[M-CF3COO]]+:449。
【0216】
実施例118
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.55(m,2H),1.65-2.20(m,7H),3.28-3.75(m,9H),3.98(m,1H),4.43(bs,2H),4.92-4.99(m,3H),5.70-5.83(m,1H),6.98-7.04(m,3H),7.24-7.40(m,7H);MS[M-CF3COO]+:435。
【0217】
実施例119
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、37%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.56(m,3H),1.70-2.14(m,8H),2.58(m,2H),3.19-3.41(m,7H),3.56-3.71(m,2H),3.81(m,1H),4.92-4.99(m,3H),5.70-5.83(m,1H),7.20-7.43(m,10H);MS[M-CF3COO]+:433。
【0218】
実施例120
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は4mg、12%であった;MS[M-CF3COO]+:431。
【0219】
実施例121
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、44%であった;MS[M-CF3COO]+:449。
【0220】
実施例122
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、32%であった;MS[M-CF3COO]+:465。
【0221】
実施例123
1-ヘプチル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は3mg、9%であった;MS[M-CF3COO]+:413。
【0222】
実施例124
1-メチル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、49%であった;MS[M-CF3COO]+:429。
【0223】
実施例125
3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、43%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-2.20(m,11H),2.82(m,2H),3.05-3.5(m,7H),3.58-3.86(m,3H),4.92-4.95(m,2H),5.00(m,1H),5.70-5.84(m,1H),693-7.00(m,2H),7.26-7.44(m,6H);MS[M-CF3COO]+:439。
【0224】
実施例126
フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は2000mg、15%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.60(m,4H),1.84(bs,1H),2.46-2.62(m,5H),3.02-3.10(m,1H),4.62-4.67(m,1H),4.84(s,2H),6.99(m,1H),7.18-7.36(m,6H),7.47-7.50(m,1H);MS[M+1]+:343。
【0225】
実施例127
1-アリル-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は8mg、26%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-2.00(m,4H),2.21(bs,1H),3.04-3.42(m,5H),3.78-3.91(m,3H),4.87(s,2H),5.02(m,1H),5.54-5.64(m,2H),5.91-6.02(m,1H),7.00-7.02(m,1H),7.22-7.39(m,6H),7.50-7.52(m,1H);MS[M-CF3COO]+:383。
【0226】
実施例128
1-(3-フェノキシプロピル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、31%であった;MS[M-CF3COO]+:477。
【0227】
実施例129
1-(3-フェニルプロピル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は15mg、41%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-2.18(m,7H),2.59(m,2H),3.02-3.44(m,7H),3.84(m,1H),4.87(s,2H),4.99(m,1H),7.00(m,1H),7.21-7.38(m,11H),7.47-7.50(m,1H);MS[M-CF3COO]+:461。
【0228】
実施例130
1-(3-フェニルアリル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は4mg、11%であった;MS[M-CF3COO]+:459。
【0229】
実施例131
1-(2-ベンジルオキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は16mg、42%であった;MS[M-CF3COO]+:477。
【0230】
実施例132
1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、33%であった;MS[M-CF3COO]+:493。
【0231】
実施例133
1-ヘプチル-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、34%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(m,3H),1.28(m,8H),1.60-2.19(m,7H),3.00-3.41(m,7H),3.83(m,1H),4.88(s,2H),5.99(m,1H),7.01(m,1H),7.21-7.39(m,6H),7.49-7.52(m,1H);MS[M-CF3COO]+:441。
【0232】
実施例134
1-メチル-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は12mg、42%であった;MS[M-CF3COO]+:357。
【0233】
実施例135
3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は500mg、78%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-2.19(m,7H),2.83(m,2H),3.04-3.13(m,1H),3.19-3.46(m,6H),3.83-3.90(m,1H),4.88(s,2H),4.99(m,1H),6.94(m,3H),7.20-7.40(m,7H),7.49(m,1H);MS[M-Br]+:467;mp:110℃。
【0234】
実施例136
3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は350mg、63%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.45-2.20(m,5H),3.27(m,1H),3.40-3.80(m,6H),4.00-4.06(m,1H),4.44(bs,2H),4.87(s,2H),5.02(m,1H),6.99-7.04(m,4H),7.20-7.38(m,8H),7.48(m,1H);MS[M-Br]+:463;mp:131℃。
【0235】
実施例137
ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1300mg、29%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(m,3H),1.19-1.68(m,8H),1.92(m,1H),2.49-2.64(m,5H),3.05-3.22(m,3H),4.56-4.62(m,3H),6.95-7.04(m,2H),7.42-7.44(m,1H);MS[M+1]+:323。
【0236】
実施例138
1-アリル-3-(R)(ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、23%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.86(m,3H),1.20-1.26(m,2H),1.42-1.49(m,2H),1.58-2.05(m,4H),2.32(bs,1H),3.20-3.41(m,7H),3.74-3.94(m,3H),4.51-4.72(m,2H),4.99(m,1H),5.55-5.64(m,2H),5.87-6.10(m,1H),6.99(m,1H),7.08(m,1H),7.46(m,1H);MS[M-CF3COO]+:363。
【0237】
実施例139
3-(R)(ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、25%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(m,3H),1.19-1.26(m,2H),1.41-1.50(m,2H),1.75-2.10(m,6H),2.30(bs,1H),2.59(m,2H),3.10-3.50(m,9H),3.83(m,1H),4.50-4.74(m,2H),4.97(m,1H),6.97(m,1H),7.07(m,1H),7.20-7.35(m,5H),7.43(m,1H);MS[M-CF3COO]+:441。
【0238】
実施例140
ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は340mg、7%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.28-1.31(m,1H),1.45-1.72(m,3H),1.94-1.97(m,1H),2.49-2.71(m,5H),3.06-3.14(m,1H),4.50-4.57(m,4H),4.62-4.69(m,1H),6.96-7.06(m,4H),7.44-7.46(m,2H);MS[M+1]+:363。
【0239】
実施例141
1-アリル-3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は9mg、19%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70-2.06(m,4H),2.35(bs,1H),3.25-3.50(m,5H),3.80-3.94(m,3H),4.54-4.71(m,4H),5.10(m,1H),5.55-5.65(m,2H),5.87-6.10(m,1H),6.98-7.01(m,2H),7.06-7.10(m,2H),7.47-7.48(m,2H);MS[M-CF3COO]+:403。
【0240】
実施例142
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は690mg、82%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.78-2.10(m,6H),2.34(bs,1H),2.53-2.63(m,2H),3.23-3.48(m,7H),3.88(m,1H),4.53-4.74(m,4H),5.05(m,1H),6.98-7.01(m,2H),7.02-7.11(m,2H),7.21-7.37(m,5H),7.44-7.48(m,2H);MS[M-Br]+:481。
【0241】
実施例143
フラン-2-イルメチル-2-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は700mg、10%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.34(m,1H),1.44-1.67(m,3H),1.93(bs,1H),2.50-2.70(m,5H),3.05-3.12(m,1H),3.37-4.40(m,2H),4.57-4.66(m,3H),6.26-6.42(m,2H),6.95-7.03(m,2H),7.45(m,1H),7.61(m,1H);MS[M+1]+:347。
【0242】
実施例144
1-アリル-3-(R)(フラン-2-イルメチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は7mg、15%であった;MS[M-CF3COO]+:387。
【0243】
実施例145
3-(R)(フラン-2-イルメチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は11mg、20%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70-2.10(m,6H),2.31(bs,1H),2.59(m,2H),3.15-3.50(m,7H),3.84(m,1H),4.36-4.56(m,4H),5.03(m,1H),6.32-6.44(m,2H),6.92-7.08(m,2H),7.20-7.35(m,5H),7.41-7.46(m,1H),7.59-7.62(m,1H);MS[M-CF3COO]+:465。
【0244】
実施例146
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
表題化合物は、方法cに従い合成した。最終工程の収量は690mg、81%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.78-2.10(m,6H),2.34(bs,1H),2.82(m,2H),3.21-3.46(m,7H),3.89(m,1H),4.54(m,4H),5.06(m,1H),6.95-7.01(m,4H),7.07-7.11(m,2H),7.38-7.49(m,3H);MS[M-Br]+:487;mp:143℃。
【0245】
実施例147
アリルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は3220mg、30%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20-1.33(m,1H),1.45-1.80(m,3H),1.93(bs,1H),2.49-2.72(m,5H),3.05-3.09(m,1H),3.81-3.83(m,2H),3.83-4.55(m,3H),5.14(m,2H),5.70-5.82(m,1H),6.96-7.04(m,2H),7.44-7.45(m,1H);MS[M+1]+:307。
【0246】
実施例148
1-アリル-3-(R)(アリルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、24%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.80-2.10(m,4H),2.32(bs,1H),3.20-3.50(m,5H),3.75-3.94(m,5H),4.5-4.69(m,2H),5.01(m,1H),5.10-5.23(m,2H),5.51-5.65(m,2H),5.70-5.85(m,1H),5.90-6.08(m,1H),6.95-7.10(m,2H),7.47(m,1H);MS[M-CF3COO]+:347。
【0247】
実施例149
3-(R)(アリルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は11mg、22%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.74-2.10(m,6H),2.31(bs,1H),2.59(m,2H),3.16-3.56(m,7H),3.76-3.90(m,3H),4.48-4.71(m,2H),4.99(m,1H),5.11-5.23(m,2H),5.72-5.83(m,1H),6.98(m,1H),7.06-7.07(m,1H),7.20-7.35(m,5H),7.44(m,1H);MS[M-CF3COO]+:425。
【0248】
実施例150
シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は2250mg、33%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20-1.40(m,1H),1.45-1.72(m,11H),1.89(bs,1H),2.45-2.62(m,5H),3.03-3.10(m,1H),4.22(bs,1H),4.50-4.56(m,3H),6.93-6.99(m,2H),7.38(m,1H);MS[M+1]+:335。
【0249】
実施例151
1-アリル-3-(R)(シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は10mg、22%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-2.05(m,12H),2.27(bs,1H),3.03,3.42(m,5H),3.70-3.95(m,3H),4.15-4.35(m,1H),5.58(m,2H),4.99(m,1H),5.54-5.65(m,2H),5.87-6.10(m,1H),6.97(m,1H),7.03(m,1H),7.41-7.43(m,1H);MS[M-CF3COO]+:375。
【0250】
実施例152
3-(R)(シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は13mg、24%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-2.10(m,14H),2.25(bs,1H),2.58(m,2H),2.95-3.50(m,7H),3.81(m,1H),4.26(m,1H),4.50-4.70(m,2H),4.97(m,1H),6.93(m,1H),7.03(m,1H),7.20-7.40(m,6H);MS[M-CF3COO]+:453。
【0251】
実施例153
フラン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は1400mg、18%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.19-1.60(m,4H),1.84(bs,1H),2.44-2.57(m,5H),3.01-3.09(m,1H),4.63(m,1H),4.82(s,2H),6.21(m,1H),6.36(m,1H),7.20-7.37(m,5H),7.59(m,1H);MS[M+1]+:327。
【0252】
実施例154
1-アリル-3-(R)(フラン-2-イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は7mg、16%であった;1H-NMR(DMSO-d6);δ;MS[M-CF3COO]+:367。
【0253】
実施例155
3-(R)(フラン-2-イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は11mg、21%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.65-2.10(m,6H),2.19(bs,1H),2.59(m,2H),3.10-3.50(m,7H),3.83(m,1H),4.85(bs,2H),4.98(m,1H),6.26(m,1H),6.36(m,1H),7.20-7.39(m,10H),7.59(m,1H);MS[M-CF3COO]+:445。
【0254】
実施例156
ビス-フラン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量は2100mg、22%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20-1.70(m,4H),1.89(bs,1H),2.45-2.71(m,5H),3.00-3.12(m,1H),4.40(m,4H),4.62(m,1H),6.22-6.40(m,4H),7.59(m,2H);MS[M+1]+:331。
【0255】
実施例157
1-アリル-3-(R)(ビス-フラン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は7mg、16%であった;1H-NMR(DMSO-d6);δ;MS[M-CF3COO]+:371。
【0256】
実施例158
3-(R)(ビス-フラン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
表題化合物は、方法dに従い合成した。最終工程の収量は11mg、20%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.70-2.10(m,6H),2.29(bs,1H),2.59(m,2H),3.10-3.50(m,7H),3.82(m,1H),4.32-4.54(m,4H),5.01(m,1H),6.29-6.41(m,4H),7.20-7.35(m,5H),7.57-7.61(m,2H);MS[M-CF3COO]+:449。
【0257】
実施例159
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-4-イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量はホルミエートとして4.86mg、1.3%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1.86(m,4H),2.65(s,2H),2.77(bs,2H),3.03(bs,2H),4.84(s,2H),7.14-7.32(m,10H),8.19(s,1H);MS[M-HCOO]+:323。
【0258】
実施例160
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル
表題化合物は、方法aに従い合成した。最終工程の収量はホルミエートとして2.56mg、1%であった;1H-NMR(DMSO-d6):δ1,81(m,6H),2,83(m,6H),4,81(s,2H),7,14-7,32(m,10H),8.24(s,1H);MS[M-HCOO]+:337。
【0259】
実施例181〜165は本発明の医薬組成物およびそれらの調製手順を具体的に説明する。
【0260】
実施例161
医薬組成物の調製:錠剤
配合:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 113.6mg
微晶質セルロース 28.4mg
軽質無水珪酸 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
混合機を使用して、15gの本発明の化合物を340.8gのラクトースおよび85.2gの微晶質セルロースと混合した。混合物はローラーコンパクターを使用する圧縮成形機にかけて、フレーク様の圧縮された材料を与えた。このフレーク様の圧縮された材料をハンマーミルを使用して微粉砕し、そして微粉砕した材料を20メッシュスクリーンに通して篩にかけた。4.5gの軽質無水珪酸および4.5gのステアリン酸マグネシウム部分を篩にかけた材料に加え、そして混合した。混合生成物は、直径7.5mmのダイ/パンチシステムを備えた打錠機にかけ、これにより各々が150mgの重量を有する3,000錠の錠剤を得た。
【0261】
実施例162
医薬組成物の調製:コート錠剤
配合:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 95.2mg
コーンスターチ 40.8mg
ポリビニルピロリドン 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.3mg
ポリエチレングリコール 0.4mg
二酸化チタン 1.1mg
精製タルク 0.7mg
流動床造粒機を使用して、15gの本発明の化合物を285.6gのラクトースおよび122.4gのコーンスターチと混合した。別個に22.5gのポリビニルピロリドンを127.5gの水に溶解して結合溶液を調製した。流動床造粒機を使用して、結合溶液を上記の混合物に噴霧して粒子を与えた。4.5g部分のステアリン酸マグネシウムを得られた粒子に加え、そして混合した。得られた混合物は、直径6.5mmのダイ/パンチ二凹(biconcave)システムを備えた打錠機にかけ、これにより各々が150mgの重量を有する3,000錠の錠剤を得た。
【0262】
別個にコート溶液は、6.9gのヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、1.2gのポリエチレングリコール6000、3.3gの二酸化チタンおよび2.1gの精製タルクを72.6gの水に懸濁することにより調製した。ハイコート(High Coated)を使用して、上記のように調製した3,000錠の錠剤をコート溶液で被覆して、各々が154.5mgの重量を有するフィルムコート錠剤を与えた。
【0263】
実施例163
医薬組成物の調製:液体吸入薬
配合
本発明の化合物 400μg
生理食塩水 1 ml
40mg部分の本発明の化合物を90mlの生理食塩水に溶解し、そして溶液を同じ生理食塩水で100mlの総容量に調整し、1ml部分を1mlの容量のアンプルに分配し、そして115゜で30分間滅菌して液体吸入薬を与えた。
【0264】
実施例164
医薬組成物の調製:粉末吸入薬
配合
本発明の化合物 200μg
ラクトース 4,000μg
20g部分の本発明の化合物を400gのラクトースと均一に混合し、そして混合物の200mg部分を粉末吸入薬を生成するために専ら使用される粉末吸入器に充填した。
【0265】
実施例165
医薬組成物の調製:粉末エーロゾル
配合
本発明の化合物 200μg
脱水(無水)エチルアルコールUSP 8,400μg
1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC-134A) 46,810μg
有効成分の濃縮物は、0.0480gの本発明の化合物を2.0160gのエチルアルコールに溶解することにより調製した。濃縮物を適当な充填装置に加えた。有効成分濃縮物をエーロゾル容器に分配し、容器の頭の部分には窒素もしくはHFC-134A蒸気(パージ成分は1ppm以上の酸素を含んではならない)をパージし、そしてバルブを用いて密閉した。11.2344gのHFC-134A推進薬を密閉容器に圧を加えて充填した。
Claims (31)
- 式(I)
R1は、
R3は、水素またはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、またはシアノ基を表す、
を表し、
R2は、ベンジル、フェネチル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、チオフェン-2-イルメチルまたはチオフェン-3-イルメチル基、または3〜8個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、3〜8個の炭素原子を有するアルケニル基、または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基を表し;
pは、1または2であり、そしてアザビシクロ環の置換は不斉炭素原子のすべての可能な立体配置を含む2、3もしくは4位であることができる、
のカルバメートであるか、またはそれらの医薬的に許容される塩である化合物であり、
ただし、3−キヌクリジルN−ベンジル−N−フェニルカルバメート塩酸塩およびそのRエナンチオマーを除く、上記化合物。 - 式(II):
R1、R2およびpが、請求項1に定義した通りであり;
mが、0〜8の整数であり;
Aが、-CH2-、-CH=CR4-、-CR4=CH-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR4-または-CR4R5-基であり、ここでR4およびR5は各々が独立して水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、またはR4およびR5は一緒に脂環式環を形成し;
nが、0〜4の整数であり;
Bが、水素原子、アルコキシ基、シクロアルキル基、-COOR4または-OOCR4(ここでR4は上記定義の通りである)、またはシアノ基、ナフタレニル基、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル基、ビフェニル基、あるいは式(i)または(ii)
R3は上記定義の通りであり;そして
R6、R7およびR8は各々が独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、フェニル、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4または-CF3基、または直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換低級アルキル基を表し;
式中、R4およびR5は各々が独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を表すか、またはR4およびR5は一緒に脂環式環を形成し;あるいはR6およびR7は一緒に芳香族、脂環式もしくは複素環式環を形成する;
の基を表し、そして
X-が、単もしくは多価酸の医薬的に許容されるアニオンを表す、
により表される請求項1に記載の化合物。 - アルキル基が1〜6個の炭素原子を有し、シクロアルキル基が3〜6個の炭素原子を有する、請求項1に記載の化合物。
- アルキル基が1〜6個の炭素原子を有し、アルコキシ基が1〜6個の炭素原子を有し、シクロアルキル基が3〜6個の炭素原子を有し、置換アルキル基の置換基が1またはそれ以上のヒドロキシ基またはC1〜C6アルコキシ基であり、芳香族環が5〜14個の炭素原子を有し、脂環式環が3〜8個の炭素原子を有し、複素環式環が3〜10個の炭素原子を有する、請求項1に記載の化合物。
- pが2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、チオフェン-2-イルメチル、チエニルまたはフラン-2-イルメチル基を表す、請求項1〜5のいずれか1項のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、ベンジル、チオフェン-2-イルメチル、チオフェン-3-イルメチル、フラン-2-イルメチル、フェネチル、ペンテ-4-エニル、ペンチル、ブチル、アリルまたはシクロペンチル基を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、水素原子または置換もしくは非置換フェニル、ピロリル、チエニルまたはフリル基、またはビフェニル、ナフタレニル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニルまたはベンゾ[1.3]ジオキソリル基を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、置換もしくは非置換フェニル基であり、そしてR6、R7およびR8が各々独立して、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシル、メチル、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMeまたは-CF3基を表す、請求項8に記載の化合物。
- Bがフェニル、4-フルオロフェニルまたは3-ヒドロキシフェニル基を表す、請求項9に記載の化合物。
- n=0または1;mが1〜6の整数であり;そしてAが-CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NMe-、-O-または-S-基を表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- mが1、2または3であり、そしてAが-CH2-、-CH=CH-または-O-基を表す、請求項11に記載の化合物。
- B-(CH2)n-A-(CH2)m-が3-フェノキシプロピル、2-フェノキシエチル、3-フェニルアリル、フェネチル、3-フェニルプロピル、3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル、3-チオフェン-2-イルプロピル、1-アリルおよび1-ヘプチルから選択される基を表す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- X-がクロライド、ブロミドまたはトリフルオロ酢酸アニオンを表す、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- アザビシクロ基が3-位で置換されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 3-位の置換基が(R)の立体配置を有する、請求項15に記載の化合物。
- 単一の異性体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジル(4-フルオロフェニル)カルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジル-p-トリルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ブチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フェネチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ペンチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ペンテ-4-エニルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ブチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フラン-2-イルメチル-2-チオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
アリルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
フラン-2-イルメチルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ビス-フラン-2-イルメチルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.1]ペプチ-4-イル エステル
ベンジルフェニルカルバミン酸 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチ-4-イル エステル
またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物であり、
ただし、ベンジルフェニルカルバミン酸1−アザビシクロ[2.2.2]オクチ-3-(R)イル エステルを除く、
上記化合物。 - 3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-フェネチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イル-プロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ベンジルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルアリル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ブチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-(2-フェノキシ-エチル)-3-(R)(フェニル-チオフェン-2-イルメチル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(フェニルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(フェネチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-ヘプチル-3-(R)(ペンテ-4-エニルフェニルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
1-アリル-3-(R)(フェニル-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-(2-フェノキシエチル)-3-(R)(フェニルチオフェン-3-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
3-(R)(ビス-チオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-チオフェン-2-イルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;ブロミド
1-アリル-3-(R)(アリルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
3-(R)(シクロペンチルチオフェン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート 3-(R)(フラン-2-イルメチルフェニルカルバモイルオキシ)-1-(3-フェニルプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテートまたは
1-アリル-3-(R)(ビス-フラン-2-イルメチルカルバモイルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン;トリフルオロアセテート
である請求項2に記載の化合物。 - ムスカリンM3受容体に関して35未満のIC50値(nM)を有することを特徴とする、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが請求項2または14で定義される基Xを表す、請求項22に記載の方法。
- 生成した反応混合物が固相抽出により精製される、請求項22または請求項23に記載の方法。
- 医薬的に許容されるキャリアーまたは希釈剤との混合物である請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含んで成る医薬組成物。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置法に使用するための、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置法に使用するための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項25に記載の医薬組成物の使用。
- (i)請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物;および
(iii)呼吸器、泌尿器または胃腸疾患または障害の処置に効果的な別の化合物、を含んで成る、同時、別個または連続使用のための医薬組成物。 - 呼吸器疾患の処置に、同時に、別個にまたは連続的に使用するための
(i)請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物;および
(iv)β2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼIVインヒビターおよび/またはロイコトリエンD4(LTD4)アンタゴニストを含んで成る請求項30に記載の医薬組成物。
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