ES2248409T3 - Derivados de carbamato de quinuclidina y su uso como antagonistas de m3. - Google Patents
Derivados de carbamato de quinuclidina y su uso como antagonistas de m3.Info
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Abstract
Un compuesto que es un carbamato de fórmula (I): en la que R1 representa R3 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o un grupo ciano; R2 representa un grupo bencilo, fenetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo o tiofen-3-ilmetilo o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; p es 1 ó 2 y la sustitución en el anillo azabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con la exclusión de hidrocloruro de N-bencil-N-fenilcarbamato de 3-quinu clidilo y su enantiómero R.
Description
Derivados de carbamato de quinuclidina y su uso
como antagonistas de M3.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
carbamato de quinuclidina terapéuticamente útiles, a algunos
procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas
que los contienen.
Las nuevas estructuras de acuerdo con la
invención son agentes antimuscarínicos con un potente efecto de
larga duración. En particular, estos compuestos presentan alta
afinidad por los receptores M3 muscarínicos. Este subtipo de
receptor muscarínico está presente en glándulas y músculos lisos y
media los efectos excitadores del sistema parasimpático sobre la
secreción glandular y sobre la contracción del músculo liso visceral
(Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H.P. Rang et
al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York,
1995).
Por consiguiente se sabe que los antagonistas de
M3 son útiles para tratar enfermedades caracterizadas por un
aumento del tono parasimpático, por excesiva secreción glandular o
por contracción de los músculos lisos (R.M. Eglen and S.S. Hegde,
(1997), Drug News Perspect.,
10(8):462-469).
Entre los ejemplos de esta clase de enfermedades
se encuentran trastornos respiratorios, tales como obstrucción
pulmonar crónica (OPC), bronquitis,
hiper-reactividad bronquial, asma, tos y rinitis;
trastornos urológicos, tales como incontinencia urinaria,
polaquiuria, vejiga neurógena o inestable, cistoespasmo y cistitis
crónica; trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de colon
irritable, colitis espasmódica, diverticulitis y ulceración
péptica; y trastornos cardiovasculares, tal como bradicardia
sinusal inducida por el vago (Chapter 7, Muscarinic Receptor
Agonists and Antagonists, en Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 10the edition, McGraw
Hill, New York, 2001).
Los compuestos de la invención pueden usarse
solos o asociados con otros fármacos considerados generalmente
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo,
pueden administrarse combinados con agonistas \beta_{2},
esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de la
fosfodiesterasa IV y/o antagonistas del leucotrieno D4 (LTD4) para
uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria. Los compuestos reivindicados son útiles en
el tratamiento de las enfermedades respiratorias antes detalladas
asociados a los agonistas \beta_{2}, esteroides, fármacos
antialérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
En diversas patentes se han descrito como agentes
anti-espasmódicos y
anti-colinérgicos compuestos con estructuras
relacionadas.
Por ejemplo, en la solicitud de patente EP
747.355 se describen derivados del carbamato que están
representados por la siguiente fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada símbolo tiene el
siguiente
significado:
- el anillo A es un anillo de benceno o una piridina,
- el anillo \code{B} es un hetero-anillo saturado que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente en el átomo de nitrógeno y que puede tener una reticulación,
- R1 es un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros,
- X es enlace sencillo o un grupo metileno,
- Y es un enlace sencillo, un grupo carbonilo, un grupo metileno que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo representado por la fórmula -S(0)_{l}-, y l es un número entero de 0 a 2.
Estos compuestos se diferencian claramente de los
compuestos de la presente invención en cuanto a sus características
estructurales, puesto que siempre llevan un hidrógeno en el
nitrógeno del enlace del carbamato.
Además, otra solicitud de patente, EP 801.067,
describe los compuestos representados por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que \code{A} es un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo o un grupo heteroarilo,
- X es un enlace sencillo o un grupo metileno,
- l es 0 ó 1,
- n es un número entero 1 ó 2.
Estos compuestos son también diferentes de los
compuestos reivindicados en la presente invención debido a que el
nitrógeno del grupo carbamato está incluido en una estructura
cíclica.
En el documento WO 01/04118 se describen
compuestos que tienen la siguiente fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B es un grupo de fórmula (i) o
(ii):
\vskip1.000000\baselineskip
A, \code{C}, R1, R2, R3, m, n, p, X^{-}, Q,
R8, R9 y R10 están definidos en la reivindicación 1 de la citada
solicitud.
El documento WO 02/00652 describe carbamatos de
arilalquil-amina como antagonistas del receptor
M_{3} muscarínico y, selectivamente, el receptor M_{2}. Los
únicos compuestos relacionados con la novedad de la presente
solicitud descritos en WO/0200652 son hidrocloruro de
N-bencil-N-fenil-carbamato
de 3-quinuclidilo y su enantiómero R.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que son derivados del carbamato de quinuclidina con
potente actividad antagonista de los receptores M3 muscarínicos y
que tienen la estructura química descrita en la fórmula (I) o son
sus sales farmacéuticamente aceptables incluyendo las sales de
fórmula (II).
\newpage
La fórmula (I) representa un carbamato de la
siguiente estructura general:
que puede estar cuaternizado dando
una sal farmacéuticamente aceptable del carbamato de fórmula (I), en
particular una sal de fórmula general
(II)
en la
que:
- R1 representa
\vskip1.000000\baselineskip
- en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o un grupo ciano;
- R2 representa un grupo bencilo, fenetilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo o tiofen-3-ilmetilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
- p es 1 ó 2 y la sustitución en el anillo bicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos;
- m es un número entero de 0 a 8;
- A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR4-, -CR4=CH-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO_{2}, -NR4- o -CR4R5-, en donde R4 y R5 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o R4 y R5 juntos forman un anillo alicíclico;
- n es un número entero de 0 a 4;
- B representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, -COOR4 o -OOCR4, en donde R4 es como se ha definido antes o un grupo ciano, un grupo naftalenilo, un grupo 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, un grupo bifenilo o un grupo de fórmula (i) o (ii)
- en donde Z representa O, N o S;
- R3 es como se ha definido antes; y
- R6, R7 y R8 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO_{2}, -COOR4 o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, en donde R4 y R5 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o R4 y R5 juntos forman un anillo alicíclico; o
- R6 y R7 juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico; y
- X^{-} representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o poli-valente con la exclusión del hidrocloruro de N-bencil-N-fenilcarbamato de 3-quinuclidinilo y sus enantiómeros R.
En los compuestos de amonio cuaternario de la
presente invención, incluyendo los representados por la fórmula
(II), está asociado un equivalente de un anión (X^{-}) con la
carga positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de
diversos ácidos minerales, tales como, por ejemplo, cloruro,
bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido
orgánico, tal como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato,
maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato,
mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
X^{-} es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro,
bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato o
succinato. Más preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro,
trifluoroacetato o metanosulfonato.
Los grupos y restos alquilo inferior mencionados
en la presente memoria, salvo indicación contraria, son grupos
alquilo lineales o ramificados que contienen de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos y
restos alquilo inferior preferidos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo y
t-butilo. Los grupos alquilo que tienen de 3 a 8
átomos de carbono mencionados en la presente memoria, tales como
los presentes en el grupo R2, incluyen n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
hexilo, heptilo y octilo.
Los grupos alquilo inferior opcionalmente
sustituidos mencionados en la presente memoria incluyen grupos
alquilo lineales o ramificados que contienen de 1 a 6,
preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono como se ha mencionado
antes, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier
posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3
sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El(los)
sustituyente(s) es(son) típicamente grupos hidroxi o
alcoxi.
Los grupos alquenilo que tienen de 3 a 8 átomos
de carbono mencionados en la presente memoria, tales como los
presentes en el grupo R2, son grupos lineales o ramificados, tales
como propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo
lineales o ramificados. El doble enlace puede estar en cualquier
posición en el grupo alquenilo, tal como en el enlace terminal con
relación al grupo carbamato.
Los grupos alcoxi mencionados en la presente
memoria, tales como los presentes en el grupo B, son típicamente
grupos alcoxi inferior, es decir grupos que contienen de 1 a 6
átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono,
siendo la cadena hidrocarbonada ramificada o lineal. Los grupos
alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi y
t-butoxi.
Los grupos cicloalquilo y los grupos alicíclicos
mencionados en la presente memoria, salvo indicación contraria,
contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente
de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo y los anillos
alicíclicos de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El anillo aromático mencionado con relación a R6
y R7 contiene típicamente de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10
átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen
ciclopentadienilo, fenilo y naftalenilo.
El anillo heterocíclico mencionado con relación a
R6 y R7 es típicamente un anillo de 3 a 10 miembros, tal como un
anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados de N, S y O. Típicamente, están presentes 1, 2, 3 ó 4
heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos. Ejemplos de
anillos heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo,
azetidinilo, aziridilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo y
tienilo.
Como se usa en la presente memoria un átomo de
halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, típicamente
un átomo de flúor, cloro o bromo.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) y sus sales, tales como las
representadas por la fórmula (II), que pueden tener uno o más
carbonos asimétricos, incluyen todos los estereoisómeros posibles.
Cada uno de los isómeros y las mezclas de isómeros caen dentro del
alcance de la presente invención.
Los carbamatos de fórmula (I) preferidos son
aquellos en los que R1 es un grupo fenilo,
tiofen-2-ilmetilo, tienilo o
furan-2-ilmetilo que está no
sustituido (es decir, R3 es hidrógeno). Sin embargo, si R1 está
sustituido con un grupo R3 que es distinto de hidrógeno, el
sustituyente puede estar en la posición 2, 3, 4, 5 o, si R1 es un
grupo fenilo, en la posición 6. Cuando R1 es fenilo, el sustituyente
está preferiblemente en la posición 4 del anillo. El sustituyente
R3 es preferiblemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior,
preferiblemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo o etilo y en
particular preferiblemente hidrógeno, flúor o metilo. Ejemplos de
grupos R1 sustituidos incluyen halo-fenilo,
halo-tiofen-2-ilmetilo,
halo-tienilo,
halo-furan-2-ilmetilo,
(alquil C_{1-4})-fenilo, (alquil
C_{1-4})-tiofen-2-ilmetilo,
(alquil C_{1-4})-tienilo o (alquil
C_{1-4})-furan-2-ilmetilo.
Ejemplos específicos incluyen 4-fluorofenilo,
4-metilfenilo, 4-clorofenilo,
4-etilfenilo, 3-metilfenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
3-etilfenilo,
flourotiofen-2-ilmetilo,
fluorotienilo y
fluorofuran-2-ilmetilo. Los grupos
R1 particularmente preferidos incluyen fenilo,
4-fluorofenilo, 4-metilfenilo,
tiofen-2-ilmetilo, tienilo y
furan-2-ilmetilo.
Los grupos R2 preferidos incluyen bencilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo, fenetilo,
pent-4-enilo, pentilo, butilo,
alilo o ciclopentilo.
Los grupos -NR1R2 preferidos en la fórmula (I)
incluyen los grupos -N(bencil)-(fenilo);
-N(bencil)(4-fluorofenilo);
-N(bencil)(p-tolilfenilo);
-N(butil)(fenilo);
-N(fenil)-(tiofen-2-ilmetilo);
-N(fenetil)(fenilo); -N(pentil)(fenilo);
-N(pent-4-enil)(fenilo);
-N(fenil)-(tiofen-3-ilmetilo);
-N(butil)(tiofen-2-ilmetilo);
-N-bistiofen-2-ilmetilo;
-N(furan-2-ilmetil)-(tiofen-2-ilmetilo);
-N(alil)(tiofen-2-ilmetilo);
-N(ciclopentil)(tiofen-2-ilmetilo);
-N(furan-2-ilmetil)(fenilo) y
-N-bisfuran-2-ilmetilo.
p es preferiblemente 2. La sustitución en el
azabiciclo[2.2.2]octano está preferiblemente en la
posición 3. El átomo de carbono sustituido puede tener configuración
(R) o (S), preferiblemente configuración (R).
Se pretende que los siguientes compuestos de
fórmula general (I) ilustren aunque sin limitarlo el alcance de la
presente invención.
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido bencil-p-tolilcarbámico
Éster 1-azabiciclo
[2.2.2]oct-3-(R)ílico de ácido
butilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
feniltiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido fenetilfenilcarbámico,
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido pentilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
pent-4-enilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
feniltiofen-3-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
butiltiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
bistiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
furan-2-ilmetil-2-tiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
aliltiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
furan-2-ilmetilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
bis-furan-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ílico
de ácido bencilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ílico
de ácido bencilfenilcarbámico
y sus sales farmacéuticamente aceptables; con la
exclusión del hidrocloruro del éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido bencilfenilcarbámico.
Las sales preferidas de fórmula (II) son las que
tienen las definiciones preferidas de R1, R2, -NR1R2 y p para la
fórmula (I) anterior y la misma localización y configuración del
sustituyente en el anillo azoniabicíclico.
Además, se prefiere que B represente un átomo de
hidrógeno o un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo o furilo sustituido
o no sustituido, o un grupo bifenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o
benzo[1,3]dioxolilo, en particular un grupo fenilo o
tienilo sustituido o no sustituido, tal como un grupo
2-tienilo o un grupo 3-tienilo, en
particular un grupo 2-tienilo.
El grupo tienilo, pirrolilo o furilo puede estar
no sustituido o sustituido con un grupo R3 como se ha definido
antes. El sustituyente puede estar en la posición 2, 3, 4 ó 5 en el
anillo.
El grupo fenilo puede estar no sustituido o
sustituido con uno, dos o tres grupos (R6 a R8) que pueden estar en
cualquier posición en el anillo. Típicamente está no sustituido o
sustituido con un grupo, por ejemplo en la posición 2, 3 ó 4.
Preferiblemente, los sustituyentes R6, R7 y R8 representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo
hidroxilo, metilo, terc.butilo, -CH_{2}OH,
3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe_{2}, -NHCOMe,
-CONH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOMe o -CF_{3}, o R6 y R7
juntos forman un anillo de 5 o 6 miembros, tal como un anillo de
fenilo o tiazolilo. Más preferiblemente, R6, un grupo
NMe_{2}, -NHCOMe, -CONH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOMe o
-CF_{3}, o R6 y R7 juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, tal
como un anillo fenilo o tiazolilo. Más preferiblemente, R6, R7 y R8
representan un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxilo,
metilo, -CH_{2}OH, -OMe, -NMe_{2}, -NHCOMe, -CONH_{2}, -CN,
-NO_{2}, -COOMe o -CF_{3}, especialmente un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, en el que el átomo de
halógeno es preferiblemente flúor. Ejemplos de grupos fenilo
sustituidos que puede representar B son tolilo, incluyendo o-, m- y
p-tolilo, 3-cianofenilo, 2-, 3- y
4-hidroxifenilo, 2-, 3- y
4-fluorofenilo y benzotiazolilo. B es en particular
preferiblemente un grupo fenilo, 4-fluorofenilo o
3-hidroxi-
fenilo.
fenilo.
Típicamente, n = 0 ó 1; m es un número entero de
1 a 6, particularmente 1, 2 ó 3; y A representa un grupo
-CH_{2}-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- o -S-, en particular un grupo
-CH_{2}-, -CH=CH- u -O-. Ejemplos de grupos
-(CH_{2})_{m}-A-(CH_{2})_{n}-
adecuados incluyen metileno, etileno, alileno,
n-propileno, i-propileno, butileno,
4-metil-pent-3-enileno,
heptileno, etilenoxi, propilenoxi, butilenoxi, sulfamoilpropileno,
metilaminopropileno y 4-oxobutileno, preferiblemente
metileno, etileno, alileno, n-propileno, heptileno,
etilenoxi o propilenoxi.
Las sales más preferidas de fórmula (II) son
aquellas en las que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el
átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropilo,
2-fenoxietilo, 3-fenilalilo,
fenetilo, 4-fenilbutilo,
3-fenilpropilo,
3-[2-hidroxifenoxi]propilo,
3-[4-fluorofenoxi]propilo,
2-benciloxietilo,
3-pirrol-1-ilpropilo,
2-tien-2-iletilo,
3-tien-2-ilpropilo,
3-fenilaminopropilo,
3-(metilfenilamino)propilo,
3-fenilsulfanilpropilo,
3-o-toliloxipropilo,
3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propilo,
3-(2-terc.butil-6-metilfenoxi)propilo,
3-(bifenil-4-iloxi)propilo,
3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)-propilo,
3-(naftalen-2-iloxi) propilo,
3-(naftalen-1-iloxi)propilo,
3-(2-clorofenoxi)propilo,
3-(2,4-difluorofenoxi)propilo,
3-(3-trifluorometilfenoxi)propilo,
3-(3-cianofenoxi)propilo,
3-(4-cianofenoxi)propilo,
3-(3-metoxifenoxi)propilo,
3-(4-metoxifenoxi)propilo,
3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo,
3-(2-carbamoilfenoxi)propilo,
3-(3-dimetilaminofenoxi)propilo,
3-(4-nitrofenoxi)propilo,
3-(3-nitrofenoxi)propilo,
3-(4-acetilaminofenoxi)propilo,
3-(3-metoxicarbonilfenoxi)propilo,
3-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]propilo,
3-(2-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(3-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(4-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(2-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-hidroxifenoxi)propilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
4-oxo-4-tien-2-ilbutilo,
3-(1-metil-[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propilo,
3-(benzotiazol-2-iloxi)propilo,
3-benciloxipropilo,
6-(4-fenilbutoxi)hexilo,
4-fenoxibutilo o 2-benciloxietilo.
Las sales especialmente preferidas son aquellas en las que el grupo
azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo
3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo,
3-fenilalilo, fenetilo,
3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tiofen-2-ilpropilo,
1-alilo o 1-heptilo.
Se pretende que las siguientes sales de fórmula
general (II) ilustren aunque no lo limiten el alcance de la
presente invención.
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-il-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2,2]octano;
Bromuro de
1-(2-fenoxietil)-3-(R)-(feniltiofen-2-ilmetil-carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(fenetilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-heptil-3-(R)(pent-4-enilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)-(feniltiofen-3-ilmetil-carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano;
Bromuro de
1-(2-fenoxietil)-3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)(aliltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(furan-2-ilmetilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)(bis-furan-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano.
La presente invención proporciona también
procedimientos para preparar los compuestos de fórmulas (I) y
(II).
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse por el método (a) ilustrado en el siguiente esquema y
detallado en la sección experimental.
En las fórmulas (I), (III) y (IV), R1, R2 y p son
como se han definido antes.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (III) pueden
prepararse a partir de las correspondientes aminas secundarias
siguiendo el método estándar (b) descrito en la bibliografía.
Las aminas de fórmula general (V) que no están
comercialmente disponibles se prepararon por síntesis de acuerdo con
métodos estándares. Por ejemplo, las aminas en las que R1 es
tiofen-2-ilmetilo y R2 es como se ha
definido antes, se obtuvieron por alquilación reductora. El
aldehído correspondiente se trata con la amina primaria
correspondiente formando la imina, que se reduce con borohidruro de
sodio para obtener la amina secundaria.
Los carbamatos de fórmula (I) pueden convertirse
en sales farmacéuticamente aceptable por métodos conocidos en la
técnica. Típicamente, un carbamato de fórmula (I) se trata con un
ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido fumárico, tartárico,
succínico o clorhídrico.
Los derivados de amonio cuaternario de fórmula
general (II), pueden prepararse por reacción de un agente alquilante
de fórmula general (VI) con compuestos de fórmula general (I). En
las fórmulas (I), (II) y (VI), R1, R2, A, B, X, n, m y p son como
se han definido antes:
En la fórmula (VI), W representa cualquier grupo
saliente adecuado, tal como un grupo X como se ha definido antes.
Preferiblemente, W representa un grupo X.
Esta reacción de alquilación puede efectuarse por
dos procedimientos diferentes experimentales, (c) y (d) que se
describen a continuación. En particular el método (d) proporciona
un nuevo procedimiento experimental, usando metodologías de
extracción en fase sólida que permiten la preparación en paralelo de
diversos compuestos. Si W representa un grupo distinto que X, la
sal de amonio cuaternario de fórmula (II) se obtiene a partir del
producto del método (c) o (d) llevando a cabo una reacción de
intercambio de acuerdo con métodos estándares para sustituir el
anión W^{-} por el anión X^{-} deseado.
Los métodos (c) y (d) se describen en la sección
experimental. Los compuestos de fórmula general (VI) que no están
comercialmente disponibles se prepararon por síntesis de acuerdo
con métodos estándares. Por ejemplo, los compuestos en los que n =
0 y A = -O-, -S- o -NR4, en donde R4 es como se ha definido antes,
se obtuvieron por reacción del correspondiente derivado aromático, o
su sal de potasio, con un agente alquilante de fórmula general
Y-(CH_{2})_{m}-X, en donde X puede ser
un halógeno e Y puede ser un halógeno o un éster sulfonato. En otros
ejemplos, los compuestos de fórmula general (VI), en la que
n>=1, se sintetizaron a partir del correspondiente derivado de
alcohol de fórmula general (VII) por métodos conocidos.
(VII)B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-OH
Los compuestos de fórmula (IV) podían ser:
- 4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.1]heptano, descrito en WO93/15080
- 4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano, descrito en Grob, C.A. et al. Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190
- 3(R)-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano o 3(S)-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano, descrito en Ringdahl, R: Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283 y comercialmente disponible en CU Chemie Uetikon GmbH.
Las estructuras de los compuestos preparados se
confirmaron por ^{1}H-RMN y EM. La RMN se realizó
usando un instrumento Varian 300 MHz y los desplazamientos químicos
se expresan en partes por millón (\delta) de tetrametilsilano como
patrón interno. Su pureza se determinó por HPLC, usando
cromatografía en fase inversa en un instrumento Waters,
obteniéndose valores superiores al 95%. Los iones moleculares se
obtuvieron por espectrometría de masas con ionización por
electropulverización en un instrumento Hewlett Packard. Los
experimentos por HPLC-EM se realizaron en un
instrumento Gilson equipado con una bomba binaria (bomba de pistón
Gilson 321); un desgasificador a vacío (Gilson 864); un
inyector-colector de fracciones (manipulador de
líquidos Gilson 215); dos módulos de inyección, analítica y
preparatoria (Gilson 819); una válvula (Gilson Valvemate 7000); un
divisor 1/1000 (Acurate de LC Packings); una bomba de aportación
(Gilson 307); un detector con diodos (Gilson 170) y un detector de
EM (un Thermoquest Finnigan aQa, un espectrómetro de masas
tetrapolar con modos de ionización ES y APCI). El instrumento
HPLC-EM era controlado por un PC de IBM.
Método
(a)
Se añadieron 0,65 g (28,50 mmol) de sodio a 70 ml
de tolueno anhidro. La suspensión se llevó a reflujo con agitación
enérgica. Cuando se hubo fundido todo el sodio, se añadieron 3,60 g
(28,30 mmol) de
(R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y se continuo la agitación durante 2 horas, durante las cuales todo
el sodio había reaccionado hasta formar el alcoholato. A
continuación se añadieron lentamente 6,00 g (28,30 mmol) de cloruro
de fenilbutilcarbamilo disueltos en 30 ml de tolueno. La mezcla se
llevó a reflujo durante una hora y a continuación se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y se
evaporó el filtrado. Se añadió éter al residuo y se agitó durante
10 min. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a vacío
obteniéndose 7,18 g aceite pardo. Este producto se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, cloroformo/etanol/amoniaco
140:8:1) obteniéndose 1,78 g (5,89 mmol) (22%) de un producto puro,
cuya estructura fue confirmada por ^{1}H-RMN.
300 MHz, CDCl_{3}: \delta 0,9 (m, 3H), 1,3
(m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,7
(m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); EM
[M+1]^{+} : 303.
Se añadieron 0,57 g (24,59 mmol) de sodio a 70 ml
de tolueno anhidro. La suspensión se llevó a reflujo con agitación
enérgica. Cuando se hubo fundido todo el sodio, se añadieron 3,11 g
(24,42 mmol) de
(R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y se agitó durante 2 horas, durante las cuales todo el sodio había
reaccionado formando el alcoholato. A continuación se añadieron
lentamente 4,96 g (20,35 mmol) de cloruro de
ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamilo
disueltos en 30 ml de tolueno. La mezcla se llevó a reflujo durante
cinco horas, y a continuación se agitó durante la noche a la
temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y el filtrado se lavó
con agua. La capa orgánica se extrajo con HCl al 20% y la capa
acuosa se alcalinizó con NaOH 8N y se extrajo con acetato de
etilo. La orgánica capa se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó. El aceite obtenido (4,50 g)
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
cloroformo/etanol/amoniaco 225:8:1) obteniéndose 2,25 g (6,73 mmol)
(33%) de un producto puro, cuya estructura fue confirmada por
^{1}H-RMN.
300 MHz, (DMSO-d_{6}): \delta
1,20-1,40 (m, 1H), 1,45-1,72 (m,
11H), 1,89 (s ancho, 1H), 2,45-2,62 (m, 5H),
3,03-3,10 (m, 1H), 4,22 (s ancho, 1H),
4,50-4,63 (m, 3H), 6,93-6,99 (m,
2H), 7,38 (m, 1H).; EM [M+1]^{+}: 335.
En un matraz de dos bocas bajo nitrógeno, se
introdujeron 3 ml de THF y 150 mg (1,33 mmoles) de
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.1]heptano.
La suspensión se enfrió hasta -60ºC y se añadieron gota a gota 0,7
ml (1,46 mmoles) de LDA. Después de la adición se dejó aumentar la
temperatura hasta 0ºC y se mantuvo durante dos horas. En 30 minutos
se añadió una solución de 295 mg (1,20 mmoles) de cloruro de
bencilfenilcarbamilo en 2 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó
calendar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 18 horas. Se filtró la suspensión y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con
diclorometano y agua. La capa orgánica se extrajo con HCl 2N y la
capa acuosa se alcalinizó con NaOH 8N y se extrajo con
diclorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporaron. El aceite obtenido (162
mg) se purificó por HPLC-EM obteniéndose 4,86 mg
(0,015 mmoles) (1,3%) de un producto puro en forma de formiato,
cuya estructura fue confirmada por ^{1}H-RMN.
300 MHz, (DMSO-d_{6}): \delta
1,86 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,77 (s ancho, 2H), 3,03 (s ancho, 2H),
4,84 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H). 8,19 (s, 1H); EM
[M-HCOO]^{+}: 323.
Método
(b)
Se prepararon cloruros de carbamoilo de fórmula
general (III) de acuerdo con procedimientos descritos en la
bibliografía: M. Saraswati et al. Drug Development Research
(1994), 31, 142-146; G. M. Shutske et al. J.
Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617; GB 1246606; US 2762796.
A una solución de 6,72 g (45 mmol) de
butilfenilamina en 50 ml de cloruro de metileno enfriada hasta 10ºC
se añadieron lentamente con agitación 6,67 g (22,5 mmol) de
trifosgeno en 40 ml de cloruro de metileno. La reacción se dejó que
continuará a la temperatura ambiente durante 27 horas. Se evaporó el
disolvente y el residuo se extrajo dos veces con
n-hexano. La solución orgánica se concentró a vacío
obteniéndose 9,11 g (43,03 mmol) de un aceite amarillo (96%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,9 (m, 3H), 1,3
(m, 2H), 1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m,
5H).
A una solución de 5,0 g (27,58 mmol) de
ciclopentiltiofen-2-ilmetilamina en
40 ml de cloruro de metileno a 10ºC se añadieron lentamente con
agitación 4,09 g (13,79 mmol) de trifosgeno en 35 ml de cloruro de
metileno. La mezcla de reacción se dejó con agitación a la
temperatura ambiente durante 64 horas, se llevó a reflujo durante 4
horas y se tuvo 25 horas más a la temperatura ambiente. Se evaporó
el disolvente y el residuo se extrajo con n-hexano.
Se concentró la solución orgánica obteniéndose 4,96 g (20,34 mmol)
de un aceite pardo (74%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,4 (m, 8H), 4,2 (s ancho, 1H), 4,5 (m, 2H),
6,8-7,3 (m, 3H).
Método
(c)
Se mezclaron 0,54 g (1,5 mmol) de éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
bis-tiofen-2-ilmetilcarbámico,
7,5 ml de tetrahidrofurano y 0,46 g (2,25 mmol) de
2-(3-bromopropil)tiofeno. La solución se
llevó a reflujo durante 4 horas y se dejó con agitación a la
temperatura ambiente durante 116 horas. Se añadió éter y la
suspensión se agitó durante 30 min. Se extrajo el disolvente y se
añadió más éter. Este procedimiento se repitió varias veces con el
fin de eliminar el agente alquilante. Por ultimo, se filtró la
suspensión y el residuo se secó en una estufa de vacío. El
rendimiento fue 0,69 g (1,22 mmol) (81%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (s ancho, 1H), 2,82 (m,
2H), 3,21-3,46 (m, 7H), 3,89 (m, 1 H), 4,54 (m, 4H),
5,06 (m, 1 H), 6,95-7,01 (m, 4H),
7,07-7,11 (m, 2H), 7,38-7,49 (m,
3H); EM [M-Br]^{+}: 487; p.f.: 143ºC.
Método
(d)
Se disolvieron 30 mg (0,08 mmoles) de éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
fenil-tiofen-3-ilmetilcarbámico
en 1 ml de DMSO. A esta solución se añadieron 75 mg (0,40 mmol) de
bromuro de heptilo. Después de agitación durante la noche a la
temperatura ambiente, la mezcla se purificó por extracción en fase
sólida con un cartucho intercambiador de cationes Mega Bond Elut,
acondicionado previamente a pH = 7,5 con tampón
NaH_{2}PO_{4}0,1 M. Se aplicó al cartucho la mezcla de reacción
y se lavó en primer lugar con 2 ml de DMSO y a continuación tres
veces con 5 ml de CH_{3}CN, separando por lavado todas las
materias primas. Se eluyó el derivado de amonio con 5 ml de
solución de TFA 0,03 M en CH_{3}CN:CHCl_{3} (2:1). Esta solución
se neutralizó con 300 mg de
poli(4-vinilpiridina), se filtró y se evaporó
hasta sequedad.
El rendimiento fue 12 mg (34%) del compuesto del
epígrafe. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H),
1,60-2,19 (m, 7H), 3,00-3,41 (m,
7H), 3,83 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H),
7,21-7,39 (m, 6H), 7,49-7,52 (m,
1H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 441.
También incluidas en el alcance de la presente
invención se encuentran las composiciones farmacéuticas que
comprenden, como principio activo, al menos un derivado de
quinuclidina de fórmula general (I) o (II) asociado a un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la
composición está conformada adecuadamente para administración por
vía oral.
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos,
para formar la composición de esta invención son muy conocidos
per se y los excipientes usados dependen entre otros del
método de administración deseado de la composición.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente a la administración por vía oral. En este caso, la
composición para administración por vía oral puede tomar forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos con película, inhalante
líquido, inhalante en polvo y aerosol para inhalación; conteniendo
todos uno o más compuestos de la invención; dichas preparaciones
pueden obtenerse por métodos muy conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden usarse en las
preparaciones de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos
y sólidos que sean compatibles con el principio activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o
comprimidos recubiertos con película pueden contener
convenientemente entre 0,1 mg y 500 mg, preferiblemente de 0,5 a
200 mg, de principio activo. Las composiciones inhalantes pueden
contener entre 1 \mug y 1.000 \mug, preferiblemente de 10 a 800
\mug, de principio activo. En terapia humana, la dosis del
compuesto de fórmula general (I) o (II) dependerá del efecto y
duración de tratamiento deseados; las dosis para adultos están
comprendidas generalmente entre 0,5 mg y 300 mg al día en forma de
comprimidos y 10 \mug y 800 \mug al día en forma de composición
inhalante.
Los compuestos de la presente invención, o
composiciones farmacéuticas que los contienen, pueden usarse junto
con un agonista \beta_{2}, esteroide, fármaco antialérgico y/o
inhibidor de la fosfodiesterasa IV, para uso simultáneo, por
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria.
Los siguientes ejemplos demuestran las excelentes
actividades farmacológicas de los compuestos de la presente
invención. Los resultados sobre la unión a los receptores
muscarínicos humanos y en el ensayo sobre broncoespasmo en cobayas,
se obtuvieron como se describe a continuación.
La unión de [^{3}H]-NMS a
receptores muscarínicos humanos se realizó de acuerdo con Waelbroek
et al (1990), Mol. Pharmacol., 38: 267-273.
Las valoraciones se efectuaron a 25ºC. Se usaron preparaciones de
membranas a partir de células K1 de ovario de hámster chino (CHO)
transfectadas establemente que expresaban los genes de los
receptores M3 muscarínicos humanos.
Para la determinación de la CI_{50}, las
preparaciones de membranas se pusieron en suspensión en DPBS hasta
una concentración final de 89 \mug/ml para el subtipo M3. La
suspensión de membranas se incubó con el compuesto tritiado durante
60 min. Después de incubación la fracción de membranas se separó
por filtración y se determinó la radiactividad asociada. La unión
no específica se determinó por adición de atropina 10^{-4} M.
Para generar curvas de desplazamiento individuales se valoraron por
duplicado al menos seis concentraciones.
Nuestros resultados (Tabla 1) muestran que los
compuestos de la presente invención tienen altas afinidades por los
receptores M3 muscarínicos, preferiblemente los receptores
muscarínicos humanos.
| Ejemplo Nº | Unión al receptor M3 (CI_{50} nM) |
| Atropina | 3,2 |
| Ipratropio | 3,0 |
| 1 | 5,0 |
| 5 | 11,1 |
| 6 | 18,0 |
| Ejemplo Nº | Unión al receptor M3 (CI_{50} nM) |
| 31 | 8,0 |
| 32 | 8,0 |
| 58 | 8,0 |
| 79 | 14,0 |
| 82 | 4,5 |
| 90 | 9,2 |
| 91 | 6,8 |
| 92 | 11,5 |
| 104 | 19,0 |
| 126 | 8,6 |
| 136 | 9,0 |
| 142 | 17,8 |
| 146 | 14,4 |
| 153 | 6,0 |
| 156 | 18 |
Los compuestos preferidos de la invención tienen
un valor de CI_{50}(nM) para los receptores M3 inferior a
35, preferiblemente inferior a 25, 20 ó 15, más preferiblemente
inferior a 10.
Los estudios se realizaron de acuerdo con H.
Konzett and F. Rössler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195,
71-74. Soluciones acuosas de los agentes de ensayo
se nebulizaron e hicieron inhalar por cobayas macho
(Dunkin-Hartley) ventilados y anestesiados. Se
determinó la respuesta bronquial a la inoculación intravenosa de
acetilcolina antes y después de la administración del fármaco y los
cambios en la resistencia pulmonar en diversos momentos se expresó
como el porcentaje de inhibición del broncoespasmo.
Los compuestos de la presente invención mostraron
actividad broncodilatadora de gran potencia y larga duración.
De los resultados antes descritos los expertos en
la técnica pueden deducir fácilmente que los compuestos de la
presente invención tienen excelente actividad antimuscarínica (M3)
y por consiguiente son útiles en el tratamiento de enfermedades en
las que está implicado el receptor M3 muscarínico, incluyendo
enfermedades respiratorias, tales como obstrucción pulmonar crónica,
bronquitis, asma, hiper-reactividad bronquial y
rinitis; enfermedades urinarias, tales como incontinencia urinaria,
polaquiuria, vejiga neurógena, enuresis nocturna, vejiga inestable,
cistoespasmo y cistitis crónica; enfermedades gastrointestinales,
tales como síndrome de colon irritable, colitis espasmódica,
diverticulitis y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares,
tal como bradicardia sinusal inducida por el vago. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento
de enfermedades respiratorias, tales como obstrucción pulmonar
crónica, bronquitis crónica, asma y rinitis; enfermedades
urinarias, tales como incontinencia urinaria y polaquiuria en
polaquiuria neuripénica, vejiga neurógena, enuresis nocturna,
vejiga inestable, cistoespasmo y cistitis crónica; y enfermedades
gastrointestinales, tales como síndrome de colon irritable, colitis
espasmódica y diverticulitis.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula (I) o (II) o una composición farmacéuticamente
aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) para uso
en un método de tratamiento de un ser humano o animal por terapia,
en particular para el tratamiento de una enfermedad respiratoria,
urinaria o gastrointestinal.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula (I) o (II) o una composición
farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula
(I) o (II) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad respiratoria, urinaria o gastrointestinal.
Además, los compuestos de fórmula (I) o (II) y
las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de
fórmula (I) o (II) pueden usarse en un método para tratar una
enfermedad respiratoria, urinaria o gastrointestinal, comprendiendo
dicho método administrar a un paciente humano o animal que necesite
dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I) o (II) o una composición farmacéutica que contenga un compuesto
de fórmula (I) o (II).
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula
(I) pueden usarse en combinación con otros fármacos eficaces en el
tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, con agonistas
\beta_{2}, esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de la
fosfodiesterasa IV y/o inhibidores de leucotrieno D4 (LTD4), para
uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria.
Por consiguiente la presente invención
proporciona además un producto de combinación que comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con la invención; y
- (ii)
- otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal
para uso simultáneo, por separado o
secuencial.
El compuesto (ii) que es eficaz en el tratamiento
de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o
gastrointestinal puede ser un agonista \beta_{2}, esteroide,
fármaco antialérgico, inhibidor de la fosfodiesterasa IV y/o
antagonista de leucotrieno D4 (LTD4) cuando el producto sirve para
uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria. Alternativamente, el compuesto (ii) puede
ser agonista \beta_{2}, esteroide, fármaco antialérgico y/o
inhibidor de la fosfodiesterasa IV cuando el producto sirve para
uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria.
La presente invención será además ilustrada por
los siguientes ejemplos. Los ejemplos se proporcionan sólo como
ilustración y de ningún modo han de considerarse limitativos del
alcance de la invención.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1000 mg,
18%. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,3-1,7 (m, 4H), 1,9 (s, 1H).
2,5-2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (s,
2H), 7,1-7,4 (m, 10H); EM [M+1]^{+}:
337.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 20 mg, 34%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,54-1,90 (m, 4H), 2,17 (s, 1H), 2,95 (s,
3H), 3,22-3,52 (m, 5H), 3,84 (m, 1H); 4,92 (s, 2H),
4,99 (m, 1H), 7,12-7,37 (m, 10H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 351.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 18 mg, 25%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 419.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 21 mg, 26%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,56-1,91 (m, 4H),
2,11-2,20 (m, 3H), 3,12 (m, 1 H),
3,34-3,51 (m, 6H), 3,86 (m, 1 H), 4,06 (m, 2H),
4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,20-7,38
(m, 12H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 471.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 220 mg, 70%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,55-1,92 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 3,15 (m,
1H), 3,34-3,50 (m, 5H), 3,90 (m, 1H), 4,1 (m, 2 H),
4,02 (s, 2 H), 5,05 (m, 1H), 6,49 (m, 1H),
6,85-6,90 (d, 1H), 7,20-7,59 (m,
12H), 7,59-7,61 (m, 2H); EM
[M-Br]^{+}:
453; p.f.: 129ºC.
453; p.f.: 129ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 230 mg, 85%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,10 (m,
1H), 3,27-3,41 (m, 4H), 3,79-3,90
(m, 3H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,61 (m, 2H), 5,98 (m, 1H),
7,20-7,38 (m, 10H); EM
[M-Br]^{+}: 377; p.f.: 70ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 19%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 381.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 17 mg, 26%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,24 (m, 6H), 1,64-1,89 (m, 4H), 2,20
(s,1H), 2,78 (m,1H), 3,23-3,32 (m, 4H), 3,50 (m,
1H), 3,76 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,06 (m, 1H),
7,20-7,38 (m,10H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 379.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). Elrendimiento de la etapa final fue 16 mg, 25%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,88 (m, 3H), 1,57-1,68 (m, 4H), 1,89 (m,
2H), 2,18 (s, 1H), 2,99-3,14 (m, 3H),
3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m,1H), 4,92 (s, 2H), 5,01
(m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 379.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 19%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,67-2,07 (m, 6H), 2,19 (s, 1H), 2,60
(m,2H), 3,07 (m, 1H), 3,21-3,48 (m, 6H), 3,85
(m,1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m,1H), 7,20-7,37 (m,
10H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 404.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 9 mg, 14%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 391.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 22 mg, 32%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,12 (m, 3H), 1,58-1,90 (m, 4H), 2,19 (s,
1H), 3,12-3,15 (m, 1H), 3,28-3,53
(m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,02 (m, 1H),
7,20-7,37 (m, 10H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 409.
\newpage
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 18%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,19 (m, 3H), 1,50-1,67 (m, 4H),
1,85-1,88 (m, 2H), 2,18 (s,1H), 2,38 (m, 2H), 3,99
(m,1H), 3,16-3,42 (m, 8H), 3,82 (m, 1H), 4,06 (m,
2H), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H);
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 465.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). Elrendimiento de la etapa final fue 14 mg, 18%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,57-1,65 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,18 (s,
1H), 2,63 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,18-3,42 (m, 6H),
3,79-3,86 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,00 (m, 1H),
7,18-7,37 (m, 15H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 469.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 21 mg, 25%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,55-1,91 (m, 4H),
2,10-2,20 (m,3H), 3,10 (m, 1H),
3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,95-7,12 (m, 2H),
7,12-7,38 (m, 12H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 489.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 18%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,54-1,88 (m, 6H), 2,18 (s, 1H), 3,09 (m,
1H), 3,23-3,49 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 4,84 (m, OH),
4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 395.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 9 mg, 12%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40-1,70 (m, 5H),
1,81-1,91 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 3,03
(m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,26-3,46 (m, 4H);
3,80-3,84 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H),
5,01-5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m,
10H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 451.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 19%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,55-1,69 (m, 2H),
1,87-2,05 (m, 4H), 2,19 (s, 1H), 3,09 (m, 3H), 3,22
(m, 2H), 3,29-3,46 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,93 (s,
2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 11H),
7,98-8,06 (m, 2H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 489.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 17 mg, 21%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,57-1,68 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
2,08-2,19 (m, 3H), 3,11 (m, 1H),
3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,33-6,40 (m, 3H), 7,04 (m,
1H), 7,20-7,38 (m, 10H), 9,5 (s, OH); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 487.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 17 mg, 23%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,62 (m, 4H),
1,85-1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,15
(m, 2H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,92 (s,
2H), 5,01 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 435.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 20 mg, 25%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,54-1,94 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,17 (m,
1H), 3,28-3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 2H),
9,92-3,99 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,02
(m, 1H), 7,18-7,40 (m, 15H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 471.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1110 mg,
13%. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,16-1,52 (m, 4H), 1,81 (s, 1H),
2,42-2,57 (m, 5H), 2,99-3,07 (m,
1H), 4,63 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,10-7,32 (m, 9H);
EM [M+1]: 355.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 23%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 395.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 25%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 473.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1070 mg,
11%. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,18-1,30 (m, 2H),
1,45-1,55 (m, 2H), 1,83 (s, 1H), 2,25 (s, 3H),
2,43-2,59 (m, 5H), 3,01-3,10 (m,
1H), 4,64 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,12-7,34 (m, 9H);
EM [M+1]^{+}: 351.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 9 mg, 19%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 391.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 25%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 469.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 390 mg, 84%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,55-1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (s,
1H), 3,14 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,29-3,55 (m, 10H),
3,78 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,99 (m, 1H),
7,17-7,35 (m, 10H); EM
[M-Br]^{+}: 439.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 200 mg, 65%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,55-1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s,
1H), 3,00 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H),
3,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,18-7,37
(m, 15H). EM [M-Br]^{+}: 441; p.f.:
81ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 970 mg, 82%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,55-1,69 (m, 2H),
1,85-2,04 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,01
(m, 1H), 3,20-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s,
2H), 5,00 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H),
7,19-7,40 (m, 11H). EM
[M-Br]^{+}: 461; p.f.: 95ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 880 mg, 79%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,55-1,69 (m, 2H),
1,85-2,00 (m, 4H), 2,18 (s, 1 H), 2,59 (m, 2H), 3,04
(m, 1H), 3,23-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s,
2H), 5,02 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 15H); EM
[M-Br]^{+}: 455; p.f.:
101ºC.
101ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 360 mg, 67%.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,5-1,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,20 (s,
1H), 3,23 (m, 1H), 3,46-3,72 (m, 6H), 4,02 (m, 1H),
4,43 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,01 (m, 3H),
7,17-7,38 (m, 12H); EM
[M-Br]^{+}: 457; p.f.:
117ºC.
117ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 36%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 496.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 21%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 521.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 28%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 484.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 8 mg, 18%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,45-2,00 (m, 6H), 2,17 (s ancho, 1H), 3,00
(m, 2H), 3,28-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,91 (s,
2H), 4,98 (m, 1H), 7,18-7,41 (m, 15H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 487.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 23%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,06 (m, 6H), 2,20 (s ancho, 1H),
3,13-3,47 (m, 9H), 3,89 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,02
(m, 1H), 7,19-7,38 (m, 10H),
7,54-7,70 (m, 3H), 7,98-8,00 (m,
2H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 483.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 30%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,20 (m, 7H), 2,19 (s, 9H),
3,16-3,52 (m, 7H), 3,73 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,93
(s, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 7,19-7,38 (m,
10H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 513.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 31%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 506.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 29%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,00 (m, 4H),
2,08-2,20 (m, 3H), 3,12-3,50 (m,
7H), 3,90 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H),
7,19-7,38 (m, 13H), 7,54-7,59 (m,
1H). EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 539.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 24%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,20 (m, 7H), 3,14 (s ancho, 1H),
3,28-3,52 (m, 6H), 3,91 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H),
7,18-7,47 (m, 13H), 7,61-7,65 (m,
4H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 547.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 22%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,19 (m, 7H), 3,10 (s ancho, 1H),
3,28-3,51 (m, 6H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H),
7,19-7,37 (m, 12H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 507.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 22%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
1,50-2,19 (m, 7H), 3,11 (s ancho, 1H),
3,28-3,51 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,89 (m, 1H),
3,94-3,99 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H),
6,85-6,92 (m, 4H), 7,19-7,38 (m,
10H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 501.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 21%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-1,71 (m, 6H),
1,87-2,19 (m, 5H), 2,63-2,68 (m,
4H), 3,10 (s ancho, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88
(m, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H),
6,63-6,70 (m, 2H), 6,95-6,98 (d,
1H), 7,19-7,38 (m, 10H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 525.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 26%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 515.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 22%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,27 (m, 7H), 3,09 (s ancho, 1H),
3,28-3,48 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,02-7,15 (m, 2H),
7,19-7,38 (m, 10H), 7,44-7,50 (m,
1H), 7,55 (s ancho, NH_{2}), 7,69-7,72 (dd, 1H);
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 514.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 26%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 514.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 25%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-1,92 (m, 4H), 2,01 (s, 3H),
2,04-2,20 (m, 3H), 3,12 (s ancho, 1H),
3,28-3,51 (m, 6H), 3,89 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,93
(s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H),
7,19-7,38 (m, 10H), 7,48-7,53 (m,
2H), 9,85 (s, NH); EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
528.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). Elrendimiento de la etapa final fue 12 mg, 25%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,20 (m, 7H), 3,12 (s ancho, 1H),
3,29-3,51 (m, 6H), 3,82 (s, 3H),
3,87-3,93 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03
(m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H),
7,19-7,38 (m, 10H), 7,92-7,96 (m,
2H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 529.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 26%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,27 (m, 7H), 3,12 (s ancho, 1H),
3,29-3,51 (m, 6H), 3,87-3,94 (m,
1H), 4,21 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H),
7,14-7,38 (m, 12H), 8,22-8,28 (m,
2H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 516.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 22%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 501.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1000 mg,
23%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,14-1,57 (m, 4H), 1,83 (s ancho, 1H),
2,43-2,61 (m, 5H), 2,61 -3,01 (m, 1H), 4,64 (m, 1H),
4,89 (s, 2H), 7,16-7,35 (m, 10H); EM
[M+1]^{+}: 337.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 660 mg, 83%.
^{1}H-RMN (OMSO-d_{6}):
\delta 1,40-2,00 (m, 6H), 2,18 (s ancho, 1H), 2,59
(m, 2H), 2,95-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (s,
2H), 5,00 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 15H). EM
[M-Br]^{+}: 455; p.f.: 64ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1880 mg,
22%; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,9 (m,
3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m,
1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); EM
[M+1]^{+}: 303.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 30%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 317.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). Elrendimiento de la etapa final fue 18 mg, 27%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 385.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 21 mg, 28%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 437.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 182 mg, 48%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H),
1,70-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H),
3,2-3,4 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 3,88 (m, 1H),
3,88-4,07 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,45 (m, 1H),
6,83-6,88 (d, 1H), 7,23-7,45 (m,
7H), 7,60 (m, 2H); EM [M-Br]^{+}: 419;
p.f.: 144ºC
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 200 mg, 72%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,85 (m, 3H), 1,21-1,34 (m, 3H),
1,40-1,45 (m, 2H), 1,70-2,18 (m,
4H), 3,15-3,40 (m,5H), 3,61-3,67
(m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,92-3,94 (m, 2H), 4,95 (m,
1H), 5,62 (m, 2H), 5,97-6,01 (m, 1H),
7,26-7,44 (m, 5H); EM
[M-Br]^{+}: 343; p.f.: 141ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 19%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 347.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 20 mg, 29%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 345.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 23%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 345.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 20%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 370.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 2 mg, 3%; EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 357.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 19 mg, 25%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 375.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 14%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 431.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 17%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 361.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 19 mg, 23%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 410.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 12%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 417.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 17 mg, 19%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 455.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 17 mg, 20%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 435.
\newpage
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 21 mg, 23%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 453.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 17 mg, 21%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 401.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 22 mg, 25%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 437.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 330 mg, 82%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,83 (m, 3H), 1,27-1,34 (m, 2H),
1,41-1,48 (m, 3H), 1,60-2,23 (m,
4H), 2,96-3,47 (m, 7H), 3,57-3,71
(m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,25-7,45 (m,
10H); EM [M-Br]^{+}: 407; p.f.: 139ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 520 mg, 81%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,82 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H),
1,39-1,47 (m, 2H), 1,70-2,20 (m,
5H), 3,26 (s, 3H), 3,35-3,70 (m, 13H),
3,82-3,86 (m, 3H), 4,94 (m, 1H),
7,26-7,44 (m, 5H); EM
[M-Br]^{+}: 405.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1650 mg,
24%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,82 (m, 3H), 1,20-1,54 (m, 8H), 1,83 (m,
1H), 2,49-2,70 (m, 5H), 3,02-3,09
(m, 1H), 3,36-3,63 (m, 2H), 4,59 (m, 1H),
7,19-7,35 (m, 4H); EM [M+1]^{+}: 321.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 390 mg, 75%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,82 (m, 3H), 1,26-1,31 (m, 2H),
1,40-1,48 (m, 2H), 1,70-2,17 (m,
5H), 3,20-3,7 (m, 11H), 3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 2H),
4,94 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H),
7,12-7,18 (m, 2H), 7,26-7,44 (m,
5H); EM [M-Cl]^{+}: 455; p.f.: 126ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 260 mg, 53%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,84 (m, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H),
1,39-1,48 (m, 2H), 1,70-2,20 (m,
5H), 3,20-3,72 (m, 9H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H),
4,95 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H); EM
[M-Br]^{+}: 423; p.f.: 153ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 1100 mg,
62%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,84 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,42 (m,
2H), 1,60-2,21 (m, 7H), 2,85 (m, 2H),
3,0-3,50 (m, 7H), 3,60-3,69 (m,
2H), 3,85 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H),
7,28-7,43 (m, 6H); EM
[M-Br]^{+}: 427; p.f.: 127ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 280 mg, 56%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,84 (m, 3H), 1,23-1,33 (m, 2H), 1,43 (m,
2H), 1,60-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H),
3,00-3,78 (m, 9H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (m, 1H),
7,20-7,42 (m, 10H); EM
[M-Br]^{+}: 421; p.f.: 120ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 310 mg, 10%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,10-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 1H),
2,46-2,63 (m, 5H), 3,04-3,33 (m,
1H), 4,66 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H),
7,20-7,43 (m, 6H); EM [M+1]^{+}: 343.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 160 mg, 80%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
1,65-2,00 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,98 (s, 3H),
3,32-3,52 (m, 5H), 3,85-3,92 (m,
1H), 4,98-5,04 (m, 3H), 6,94 (m, 2H),
7,24-7,45 (m, 6H); EM
[M-Br]^{+}: 357.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 42%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 477.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 35%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,72-2,3 (m, 7H), 2,58 (m, 2H),
3,00-3,48 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 5,04 (m, 3H),
6,92-6,94 (m, 2H), 7,20-7,43 (m,
11H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 461.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 4 mg, 11%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 459.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 37%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 477.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 28%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 493.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 37%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 441.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 140 mg, 48%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40-2,30 (m, 7H), 2,83 (m, 2H),
3,00-3,60 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 5,04 (m, 3H),
6,93-6,99 (m, 4H), 7,28-7,43 (m,
7H); MS [M-Br]^{+}: 467.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 510 mg, 80%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40-2,30 (m, 5H),
3,20-3,73 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4,44 (s ancho, 2H),
5,04 (m, 3H), 6,91-7,04 (m, 5H),
7,24-7,41 (m, 8H); EM
[M-Br]^{+}: 463; p.f.: 133ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 360 mg, 66%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40-2,30 (m, 5H),
3,00-3,41 (m, 5H), 3,81-3,92 (m,
3H), 5,04 (m, 3H), 5,61 (m, 2H), 5,93-6,05 (m, 1H),
6,93-6,96 (m, 2H), 7,24-7,46 (m,
6H); EM [M-Br]^{+}: 383; p.f.: 110ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1400 mg,
17%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,10-1,60 (m, 4H), 1,83 (s, 1 H),
2,40-2,70 (m, 5H), 2,78 (m, 2H),
3,00-3,08 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,58 (m, 1H),
7,16-7,40 (m, 10H); EM [M+1]^{+}: 351.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 140 mg, 73%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40-2,30 (m, 5H), 2,80 (m, 2H), 2,94 (s,
3H), 3,10-3,50 (m, 5H), 3,78-3,95
(m, 3H), 4,89 (m, 1H), 7,16-7,41 (m, 10H); EM
[M-Br]^{+}: 365; p.f.: 203ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 35%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 391.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 41%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 485.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 40%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,45-2,18 (m, 5H), 2,81 (m, 2H),
3,28-3,70 (m, 7H), 3,80-4,02 (m,
3H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H),
7,16-7,40 (m, 13H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 471.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 37%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,45-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,81 (m,
2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,78-3,89 (m,
3H), 4,91 (m, 1H), 7,17-7,42 (m, 15H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 469.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 4 mg, 11%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 467.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 36%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 485.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 35%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,45-2,20 (m, 7H), 2,82 (m, 2H),
3,05-3,50 (m, 7H), 3,83-3,99 (m,
5H), 4,94 (m, 1H), 6,33-6,39 (m, 3H),
7,04-7,09 (m, 1H), 7,18-7,44 (m,
10H), 9,49 (s, OH); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 501.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 42%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,55-2,20 (m,
7H), 2,82 (m, 2H), 3,00-3,50 (m, 7H),
3,68-3,89 (m, 3H), 4,92 (m, 1H),
7,18-7,43 (m, 10H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 449.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 39%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 475.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 620 mg, 9%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,83 (m, 3H), 1,22-1,30 (m, 5H),
1,43-1,56 (m, 5H), 1,83 (s, 1H),
2,42-2,65 (m, 5H), 3,01-3,06 (m,
1H), 3,59-3,65 (m, 2H), 4,49 (m, 1H),
7,22-7,41 (m, 5H); EM [M+1]^{+}: 317.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 130 mg, 68%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,81 (m, 3H), 1,21 (m, 5H), 1,45-2,20 (m,
6H), 2,93 (s, 3H), 3,10-3,70 (m, 7H), 3,80 (m, 1 H),
4,88 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 5H); EM
[M-Br]^{+}: 331.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 35%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,83 (m, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,46 (m,
3H), 1,54-1,91 (m, 3H), 2,30 (m, 1H),
3,28-3,41 (m, 5H), 3,78-3,92 (m,
5H), 4,94 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H), 5,98 (m, 1H),
7,26-7,43 (m, 5H); EM
[M-CF_{3}
COO]^{+}: 357.
COO]^{+}: 357.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 36%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 451.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 40%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,82 (m, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,46 (m, 3H),
1,54-1,91 (m, 3H), 2,25 (s, 1H),
3,28-3,70 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,95
(m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,23-7,4
(m, 7H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
437.
437.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 37%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,82 (m, 3H), 1,20-1,25 (m, 5H), 1,44 (m,
3H), 1,68-2,13 (m, 7H), 2,58 (m, 2H),
3,00-3,41 (m, 5H), 3,54-3,69 (m,
2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4,92 (m, 1H),
7,20-7,42 (m, 10H); EM [M-
CF_{3}COO]^{+}:
435.
435.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 4 mg, 12%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 433.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 42%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 451.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 32%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 467.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 45%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 415.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 37%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,82 (m, 3H), 1,22-1,26 (m, 5H), 1,46 (m,
3H), 1,60-2,14 (m, 7H), 2,82 (m, 2H),
3,20-3,41 (m, 5H), 3,50-3,70 (m,
2H), 3,82 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H),
7,25-7,43 (m, 6H); EM
[M-CF_{3}
COO]^{+}: 441.
COO]^{+}: 441.
\newpage
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 690 mg, 14%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,10-1,60 (m, 6H), 1,84 (s ancho, 1H),
1,97-2,04 (m, 2H), 2,45-2,65 (m,
5H), 3,02-3,10 (m, 1H), 3,29-3,66
(m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,61-5,00 (m, 2H),
5,70-5,84 (m, 1H), 7,22-7,42 (m,
5H); EM [M+1]^{+}: 315.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 35%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 355.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 42%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-2,20 (m, 11H),
3,23-3,47 (m, 7H), 3,56-3,73 (m,
2H), 3,87 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,92-4,95 (m, 2H),
5,00 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H),
6,93-6,99 (m, 2H), 7,26-7,44 (m,
8H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 449.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 37%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,55 (m, 2H), 1,65-2,20 (m, 7H),
3,28-3,75 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (s ancho,
2H), 4,92-4,99 (m, 3H), 5,70-5,83
(m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H),
7,24-7,40 (m, 7H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 435.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 37%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,56 (m, 3H), 1,70-2,14 (m, 8H), 2,58 (m,
2H), 3,19-3,41 (m, 7H), 3,56-3,71
(m, 2H), 3,81 (m, 1H), 4,92-4,99 (m, 3H),
5,70-5,83 (m, 1H), 7,20-7,43 (m,
10H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 433.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). Elrendimiento de la etapa final fue 4 mg, 12%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 431.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 44%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 449.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 32%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 465.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 3 mg, 9%; EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 413.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 49%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 429.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 43%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40-2,20 (m, 11H), 2,82 (m, 2H),
3,05-3,5 (m, 7H), 3,58-3,86 (m, 3H),
4,92-4,95 (m, 2H), 5,00 (m, 1H),
5,70-5,84 (m, 1H), 6,93-7,00 (m,
2H), 7,26-7,44 (m, 6H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 439.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 2000 mg,
15%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,10-1,60 (m, 4H), 1,84 (s ancho, 1H),
2,46-2,62 (m, 5H), 3,02-3,10 (m,
1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,99 (m, 1H),
7,18-7,36 (m, 6H), 7,47-7,50 (m,
1H); EM [M+1]^{+}: 343.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 8 mg, 26%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,45-2,00 (m, 4H), 2,21 (s ancho, 1H),
3,04-3,42 (m, 5H), 3,78-3,91 (m,
3H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H),
5,91-6,02 (m, 1H), 7,00-7,02 (m,1H),
7,22-7,39, (m, 6H), 7,50-7,52
(m,1H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 383.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 31%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 477.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 41%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,45-2,18 (m, 7H), 2,59 (m, 2H),
3,02-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,99
(m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11H),
7,47-7,50 (m, 1H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 461.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 4 mg, 11%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 459.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 42%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 477.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 33%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 493.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 34%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,60-2,19 (m,
7H), 3,00-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,88 (s, 2H),
5,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H),
7,49-7,52 (m, 1H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 441.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 42%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 357.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 500 mg, 78%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,45-2,19 (m, 7H), 2,83 (m, 2H),
3,04-3,13 (m, 1H), 3,19-3,46 (m,
6H), 3,83-3,90 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,99 (m, 1H),
6,94 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 7H), 7,49 (m, 1H); EM
[M-Br]^{+}: 467; p.f.: 110ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 350 mg, 63%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,45-2,20 (m, 5H), 3,27 (m, 1H),
3,40-3,80 (m, 6H), 4,00-4,06 (m,
1H), 4,44 (s ancho, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H),
6,99-7,04 (m, 4H), 7,20-7,38 (m,
8H), 7,48 (m, 1H); EM [M-Br]^{+}: 463;
p.f.: 131ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1300 mg,
29%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,85 (m, 3H), 1,19-1,68 (m, 8H), 1,92
(m,1H), 2,49-2,64 (m, 5H), 3,05-3,22
(m, 3H), 4,56-4,62 (m, 3H),
6,95-7,04 (m, 2H), 7,42-7,44 (m,
1H); EM [M+1]^{+}: 323.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 23%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,86 (m, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H),
1,42-1,49 (m, 2H), 1,58-2,05 (m,
4H), 2,32 (s ancho, 1H), 3,20-3,41 (m, 7H),
3,74-3,94 (m, 3H), 4,51-4,72 (m,
2H), 4,99 (m, 1H), 5,55-5,64 (m, 2H),
5,87-6,10 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1 H), 7,46
(m, 1 H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 363.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 25%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,85 (m, 3H), 1,19-1,26 (m,
2H),1,41-1,50 (m, 2H), 1,75-2,10 (m,
6H), 2,30 (s ancho, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50
(m, 9H), 3,83 (m, 1H), 4,50-4,74 (m, 2H), 4,97 (m,
1H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H),
7,43 (m, 1H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
441.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 340 mg, 7%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,28-1,31 (m, 1H),
1,45-1,72 (m, 3H), 1,94-1,97 (m,
1H), 2,49-2,71 (m, 5H), 3,06-3,14
(m, 1H), 4,50-4,57 (m, 4H),
4,62-4,69 (m, 1H), 6,96-7,06 (m,
4H), 7,44-7,46 (m, 2H); EM [M+1]^{+}:
363.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 9 mg, 19%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,70-2,06 (m, 4H), 2,35 (s ancho, 1H),
3,25-3,50 (m, 5H), 3,80-3,94 (m,
3H), 4,54-4,71 (m, 4H), 5,10 (m, 1H),
5,55-5,65 (m, 2H), 5,87-6,10 (m,
1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,06-7,10
(m, 2H), 7,47-7,48 (m, 2H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 403.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 690 mg, 82%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (s ancho, 1H),
2,53-2,63 (m, 2H), 3,23-3,48 (m,
7H), 3,88 (m, 1H), 4,53-4,74 (m, 4H), 5,05 (m, 1H),
6,98-7,01 (m, 2H), 7,02-7,11 (m,
2H), 7,21-7,37 (m, 5H), 7,44-7,48
(m, 2H); EM [M-Br]^{+}: 481.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 700 mg, 10%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,10-1,34 (m, 1H),
1,44-1,67 (m, 3H), 1,93 (s ancho,1H),
2,50-2,70 (m, 5H), 3,05-3,12 (m,
1H), 3,37-4,40 (m, 2H), 4,57-4,66
(m, 3H), 6,26-6,42 (m, 2H),
6,95-7,03 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (m, 1H); EM
[M+1]^{+}: 347.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 7 mg, 15%;
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 387.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 20%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,70-2,10 (m, 6H), 2,31 (s ancho, 1H), 2,59
(m, 2H), 3,15-3,50 (m, 7H), 3,84 (m, 1H),
4,36-4,56 (m, 4H), 5,03 (m, 1H),
6,32-6,44 (m, 2H), 6,92-7,08 (m,
2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,41-7,46
(m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 465.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (c). El rendimiento de la etapa final fue 690 mg, 81%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (s ancho, 1H), 2,82
(m, 2H); 3,21-3,46 (m, 7H), 3,89 (m, 1H), 4,54 (m,
4H), 5,06 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 4H),
7,07-7,11 (m, 2H), 7,38-7,49 (m,
3H); EM [M-Br]^{+}: 487; p.f.: 143ºC.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 3220 mg,
30%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,20-1,33 (m, 1H),
1,45-1,80 (m, 3H), 1,93 (s ancho, 1H),
2,49-2,72 (m, 5H), 3,05-3,09 (m,
1H), 3,81-3,83 (m, 2H), 3,83-4,55
(m, 3H), 5,14 (m, 2H), 5,70-5,82 (m, 1H),
6,96-7,04 (m, 2H), 7,44-7,45 (m,
1H); EM [M+1]^{+}: 307.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 24%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,80-2,10 (m, 4H), 2,32 (s ancho, 1H),
3,20-3,50 (m, 5H), 3,75-3,94 (m,
5H), 4,5-4,69 (m, 2H), 5,01 (m, 1H),
5,10-5,23 (m, 2H), 5,51-5,65 (m,
2H), 5,70-5,85 (m, 1H), 5,90-6,08
(m, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,47 (m, 1H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 347.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 22%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,74-2,10 (m, 6H), 2,31 (s ancho, 1H), 2,59
(m, 2H), 3,16-3,56 (m, 7H),
3,76-3,90 (m, 3H), 4,48-4,71 (m,
2H), 4,99 (m, 1H), 5,11-5,23 (m, 2H),
5,72-5,83 (m, 1H), 6,98 (m, 1H),
7,06-7,07 (m, 1H), 7,20-7,35 (m,
5H), 7,44 (m, 1H); EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
425.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 2250 mg,
33%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,20-1,40 (m, 1H),
1,45-1,72 (m, 11H), 1,89 (s ancho, 1H),
2,45-2,62 (m, 5H), 3,03-3,10 (m,
1H), 4,22 (s ancho, 1H), 4,50-4,56 (m, 3H),
6,93-6,99 (m, 2H), 7,38 (m, 1H); EM
[M+1]^{+}: 335.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 22%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40-2,05 (m, 12H), 2,27 (s ancho, 1H),
3,03,3,42 (m, 5H), 3,70-3,95 (m, 3H),
4,15-4,35 (m, 1H), 5,58 (m, 2H), 4,99 (m, 1H),
5,54-5,65 (m, 2H), 5,87-6,10 (m,
1H), 6,97 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H);
EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 375.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 24%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40-2,10 (m, 14H), 2,25 (s ancho, 1H),
2,58 (m, 2H), 2,95-3,50 (m, 7H), 3,81 (m, 1H), 4,26
(m, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,93 (m,
1H), 7,03 (m, 1H), 7,20-7;40 (m, 6H); EM [M-
CF_{3}COO]^{+}: 453.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 1400 mg,
18%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,19-1,60 (m, 4H), 1,84 (s ancho, 1H),
2,44-2,57 (m, 5H), 3,01-3,09 (m,
1H), 4,63 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,21 (m, 1H), 6,36 (m, 1H),
7,20-7,37 (m, 5H), 7,59 (m, 1H); EM
[M+1]^{+}: 327.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 7 mg, 16%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta; EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 367.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 21%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,65-2,10 (m, 6H), 2,19 (s ancho, 1H), 2,59
(m, 2H), 3,10-3,50 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,85 (s
ancho, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,36 (m, 1H),
7,20-7,39 (m, 10H), 7,59 (m, 1H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}: 445.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 2100 mg,
22%; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,20-1,70 (m, 4H), 1,89 (s ancho, 1H),
2,45-2,71 (m, 5H), 3,00-3,12 (m,
1H), 4,40 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 6,22-6,40 (m, 4H),
7,59 (m, 2H); EM [M+1]^{+}: 331.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 7 mg, 16%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta; EM [M-CF_{3}COO]^{+}: 371.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (d). El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 20%;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,70-2,10 (m, 6H), 2,29 (s ancho, 1H), 2,59
(m, 2H), 3,10-3,50 (m, 7H); 3,82 (m, 1H),
4,32-4,54 (m, 4H), 5,01 (m, 1H),
6,29-6,41 (m, 4H), 7,20-7,35 (m,
5H), 7,57-7,61 (m, 2H); EM
[M-CF_{3}COO]^{+}:
449.
449.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 4,86 mg,
1,3%, en forma de formiato; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,86 (m, 4H), 2,65 (s, 2H),
2,77 (s ancho, 2H), 3,03 (s ancho, 2H), 4,84 (s, 2H),
7,14-7,32 (m, 10H), 8,19 (s, 1H); EM
[M-HCOO]^{+}: 323.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de acuerdo
con el método (a). El rendimiento de la etapa final fue 2,56 mg, 1%,
en forma de formiato; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,81 (m, 6H), 2,83 (m, 6H),
4,81 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H), 8,24. (s, 1H); EM
[M-HCOO]^{+}: 337
Los ejemplos 161 a 165 ilustran composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y procedimientos
para su preparación.
| Formulación: | ||
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg | |
| Lactosa | 113,6 mg | |
| Celulosa microcristalina | 28,4 mg | |
| Anhídrido silícico ligero | 1,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Usando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g
del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2
g de celulosa microcristalina. La mezcla se moldeo por compresión
usando una compactador de rodillo obteniéndose un material
comprimido en forma de escamas. El material comprimido en forma de
escamas se pulverizó usando un molino de martillos y el material
pulverizado se tamizó por un tamiz de malla 20. Al material
tamizado se añadió una porción de 4,5 g de anhídrido silícico
ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El producto
mezclado se introdujo en una máquina formadora de comprimidos
equipada con un sistema matriz/punzón de 7,5 mm en diámetro,
obteniéndose con ello 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg
de
peso.
peso.
| Formulación: | ||
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg | |
| Lactosa | 95,2 mg | |
| Almidón de maíz | 40,8 mg | |
| Polivinilpirrolidona | 7,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg | |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,3 mg | |
| Polietileneglicol | 0,4 mg | |
| Dióxido de titanio | 1,1 mg | |
| Talco purificado | 0,7 mg |
Usando una máquina granuladora de lecho
fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención
con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado,
se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua
para preparar una solución aglutinante. Usando una máquina
granuladora de lecho fluidizado, la solución aglutinante se
pulverizó sobre la mezcla anterior obteniéndose granulados. A los
granulados obtenidos se añadió una porción de 4,5 g de estearato de
magnesio y se mezclaron. La mezcla obtenida se introdujo en una
máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo
de matriz/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000
comprimidos, cada uno de 150 mg de peso. Por separado, se preparó
una solución para recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de
hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietileneglicol 6000,
3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g
de agua. Usando un aparato de recubrimiento (High Coated), se
recubrieron los 3.000 comprimidos antes preparados con la solución
de recubrimiento anterior obteniéndose comprimidos recubiertos con
película, cada uno de 154,5 mg de peso.
| Formulación: | ||
| Compuesto de la presente invención | 400 \mug | |
| Solución salina fisiológica | 1 ml |
Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de
la presente invención en 90 ml de solución salina fisiológica, y la
solución se ajustó hasta un volumen total de 100 ml con la misma
solución salina, se distribuyó en porciones de 1 ml en ampollas con
una capacidad de 1 ml y a continuación se esterilizó a 115ºC
durante 30 minutos obteniéndose un inhalante líquido.
| Formulación: | ||
| Compuesto de la presente invención | 200 \mug | |
| Lactosa | 4.000 \mug |
Se mezcló uniformemente una porción de 20 g del
compuesto de la presente invención con 400 g de lactosa, y una
porción de 200 mg de esta mezcla se introdujo en un inhalador de
polvo para uso exclusivo obteniéndose un inhalante en polvo.
| Formulación: | ||
| Compuesto de la presente invención | 200 \mug | |
| Alcohol etílico (absoluto) deshidratado USP | 8.400 \mug | |
| 1,1,1,2-Tetrafluoroetano (HFC-134A) | 46.810 \mug |
El concentrado del principio activo se preparó
disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en
2,0160 g de alcohol etílico. El concentrado se introdujo en un
aparato de llenado apropiado. El concentrado del principio activo
se distribuyó en un recipiente para aerosol, el espacio en cabeza
del envase se purgó con nitrógeno o vapor de
HFC-134A (los ingredientes de purga no deben
contener más de 1 ppm de oxígeno) y se cerró herméticamente con la
válvula. A continuación se introdujeron a presión en el recipiente
cerrado 11,2344 g del gas propulsor HFC- 134A.
Claims (27)
1. Un compuesto que es un carbamato de fórmula
(I):
en la
que
R1 representa
R3 representa un átomo de hidrógeno
o halógeno, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o un
grupo
ciano;
R2 representa un grupo bencilo, fenetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo o
tiofen-3-ilmetilo o un grupo alquilo
lineal o ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
p es 1 ó 2 y la sustitución en el anillo
azabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas
las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos; o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables; con la exclusión de
hidrocloruro de
N-bencil-N-fenilcarbamato
de 3-quinuclidilo y su enantiómero R.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que está representado por la fórmula (II):
en la
que
R1, R2 y p son como se han definido en la
reivindicación 1;
m es un número entero de 0 a 8;
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR4-,
-CR4=CH-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR4- o
-CR4R5-, en donde R4 y R5 representa cada uno independientemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o
R4 y R5 juntos forman un anillo alicíclico;
n es un número entero de 0 a 4;
B representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcoxi, un grupo cicloalquilo, -COOR4 u -OOCR4, en donde R4 es
como se ha definido antes, o un grupo ciano, un grupo naftalenilo,
un grupo 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, un grupo
bifenilo o un grupo de fórmula (i) o (ii)
en las
que
Z representa O, N o S;
R3 es como se ha definido antes; y
R6, R7 y R8 representa cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo
hidroxi, fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN,
-NO_{2}, -COOR4 o -CF_{3} o un grupo alquilo inferior, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido;
en donde R4 y R5 representa cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, lineal o ramificado, o
R4 y R5 juntos forman un anillo alicíclico; o R6
y R7 juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico;
y X^{-} representa un anión farmacéuticamente aceptable de un
ácido mono- o poli-valente.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o reivindicación 2, en el que p es 2.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un grupo fenilo,
4-fluorofenilo, 4-metilfenilo,
tiofen-2-ilmetilo, tienilo o
furan-2-ilmetilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R2 representa un grupo
bencilo, tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo, fenetilo,
pent-4-enilo, pentilo, butilo, alilo
o ciclopentilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que B representa un átomo de
hidrógeno o un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo o furilo sustituido
o no sustituido, o un grupo bifenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o
benzo[1,3]dioxolilo.
7. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 6,
en el que B representa un grupo fenilo, sustituido o no sustituido,
y R6, R7 y R8 representa cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxilo, metilo, -CH_{2}OH,
-OMe, -NMe_{2}, -NHCOMe, -CONH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOMe o
-CF_{3}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que B representa un grupo fenilo,
4-fluorofenilo o
3-hidroxifenilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que n = 0 ó 1; m es un
número entero de 1 a 6; y A representa un grupo -CH_{2}-,
-CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- o -S-.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, en el que m es 1, 2 ó 3 y A representa un grupo -CH_{2}-,
-CH=CH- u -O-.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
representa a grupo seleccionado de 3-fenoxipropilo,
2-fenoxietilo, 3-fenilalilo,
fenetilo, 3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tiofen-2-ilpropilo,
1-alilo y 1-heptilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que X^{-} representa un
anión cloruro, bromuro o trifluoroacetato.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo biciclo está
sustituido en la posición 3.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, en el que el sustituyente en la posición 3 tiene la
configuración (R).
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que es un único isómero.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido bencilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
bencil(4-fluorofenil)carbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido bencil-p-tolilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido butilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
feniltiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido fenetilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido pentilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
pent-4-enilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
feniltiofen-3-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
butiltiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
bis-tiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
furan-2-ilmetil-2-tiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
aliltiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
furan-2-ilmetilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido
bis-furan-2-ilmetilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.1]hept-4-ílico
de ácido bencilfenilcarbámico
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ílico
de ácido bencilfenilcarbámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la exclusión del hidrocloruro del éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(R)ílico
de ácido bencilfenilcarbámico.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es:
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-il-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2,2]octano;
Bromuro de
1-(2-fenoxietil)-3-(R)-(feniltiofen-2-ilmetil-carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(fenetilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-heptil-3-(R)(pent-4-enilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano;
Bromuro de
1-(2-fenoxietil)-3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)(aliltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(furan-2-ilmetilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
o
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)(bis-furan-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene
un valor de CI_{50} (nM) para los receptores M3 muscarínicos
inferior a 35.
19. Un procedimiento para la preparación de un
carbamato de fórmula (I)
en la que R1, R2 y p son como se
han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 5 ó
13 a 16, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
(III):
con un compuesto de fórmula
(IV):
en donde R1, R2 y p en las fórmulas
(III) y (IV) son como se han definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 a 5 ó 13 a
16.
20. Un procedimiento para producir una sal de
fórmula (II):
en la que R1, R2, p, m, n, A, B y X
son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 17, comprendiendo dicho procedimiento cuaternizar el átomo de
nitrógeno del anillo azoniabicíclico de un compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2 y p son como se
han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 5 ó
13 a 16, con un agente alquilante de fórmula
(VI):
(VI)B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-W
en donde m, n, A y B son como se
han definido anteriormente, y W representa un grupo
saliente.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que W representa un grupo X como se ha
definido en la reivindicación 1 ó 12.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20 o la reivindicación 21, en el que la mezcla de
reacción resultantes se purifica por extracción en fase sólida.
23. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, mezclada con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, o una composición farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 23, para uso en un método de
tratamiento de un ser humano o animal por terapia.
25. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal.
26. Un producto de combinación, que
comprende:
- (i)
- a compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18; y
- (iii)
- otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal
para uso simultáneo, por separado o
secuencial.
27. Un producto de combinación de acuerdo con la
reivindicación 26, que comprende:
- (i)
- un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18; y
- (iv)
- un agonista \beta_{2}, esteroide, fármaco antialérgico, inhibidor de la fosfodiesterasa IV y/o antagonista del leucotrieno D4 (LTD4)
para uso simultáneo, por separado o
secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria.
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