CZ301323B6 - Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující - Google Patents

Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ301323B6
CZ301323B6 CZ20031758A CZ20031758A CZ301323B6 CZ 301323 B6 CZ301323 B6 CZ 301323B6 CZ 20031758 A CZ20031758 A CZ 20031758A CZ 20031758 A CZ20031758 A CZ 20031758A CZ 301323 B6 CZ301323 B6 CZ 301323B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azoniabicyclo
octane
formula
group
azabicyclo
Prior art date
Application number
CZ20031758A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031758A3 (en
Inventor
Albero@Maria Antonia Buil
Forner@Maria Dolors Fernandez
Quinones@Maria Prat
Original Assignee
Laboratorios Almirall, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Almirall, S.A. filed Critical Laboratorios Almirall, S.A.
Publication of CZ20031758A3 publication Critical patent/CZ20031758A3/cs
Publication of CZ301323B6 publication Critical patent/CZ301323B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

Sloucenina, kterou je karbamátová sloucenina vzorce I, ve kterém R1 znamená skupiny níže uvedených obecných vzorcu, R2, R3 a p mají specifický význam nebo její farmaceuticky prijatelná sul, s výjimkou 3-chinuklidyl-N-Benzyl-N-fenylkarbamát-hydrochloridu a jeho R-enantiomeru. Farmaceuticky prijatelnou solí muže být sloucenina reprezentovaná vzorcem II, ve kterém R1, R2, A, m, n a p mají specifický význam, B znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, -COOR4 nebo -OOCR4, kde R4 má specifický význam, nebo kyanoskupinu, naftylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce i nebo ii, a X.sup.-.n. znamená farmaceuticky prijatelný anion monovalentní nebo polyvalentní kyseliny. Farmaceutické prostredky obsahující slouceninu vzorce I nebo II a použití techto sloucenin pro výrobu léciva pro lécení respiracní, urologické nebo gastrointestinální choroby nebo poruchy.

Description

Oblast techniky
Vynález se vztahuje na nové terapeuticky vhodné chinuklidinkarbamátové deriváty, na některé způsoby jejich přípravy a na farmaceutické kompozice je obsahující.
Dosavadní stav techniky
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny s antimuskarinovými účinky se silným a dlouhotrvajícím působením. Uvedené sloučeniny vykazují vysokou afinitu zejména na muskarinové M3 receptory. Tento subtyp muskarinového receptoru se vyskytuje ve žlázách a ve hladkém svalu a zprostředkovává excitační účinky parasympatického systému na sekreci žláz a na kontrakci viscerálního hladkého svalu (kapitola 6, Cholinergic Transmission, v práci H.P.Ranga a sp., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995).
O antagonistech receptoru M3 je známé, že jsou to vhodné prostředky pro léčení chorob charak20 terizovaných zvýšeným tonem parasympatiku, nadměrnou glandulámí sekrecí nebo nadměrnou kontrakcí hladkého svalu (R. M. Eglen a S. S. Hedge, (1997), Drug News Perspect, 10 (8):462469).
Příklady chorob výše uvedeného typu zahrnují onemocnění respiračního systému, jako je chro25 nicka obstrukční plicní nemoc (COPD), bronchitis, bronchiální hyperreaktivita, astma, kašel a rhinitis; urologická onemocnění, jako je močová inkontinence, polakisurie, neurogenní nebo nestabilní měchýř, cystospasmus a chronická cystitis; onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je syndrom dráždivého tračníku, spastická kolitida, divertikulitida a žaludeční vředy; a kardiovaskulární choroby, jako je vagově indukovaná sinusová bradykardie (kapitola 7, Muscarinic
Receptor Agonists and Antagonists, v práci Goodmana a Gilmana, The Pharmacological Basis of Therapeutics, lO.vydání, MqGraw Hill, New York, 2001).
Sloučeniny podle vynálezu je možné použít samotné nebo ve spojení s dalšími léčivy obecně pokládanými jako účinné pro léčení výše uvedených chorob. Sloučeniny podle vynálezu je mož35 né podávat v kombinaci s Vagon isty, steroidy, antialergiky, inhibitory fosfodiesterasy IV a/nebo antagonisty leukotrienu D4 (LTD4) v simultánním, odděleném nebo sekvenčním podání pří léčbě respiračních chorob. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné k léčbě respiračních onemocnění popsaných výše ve spojení fi2-agonisty, steroidy, antialergiky nebo inhibitory fosfodiesterasy IV.
Sloučeniny s podobnou strukturou již byly popsané v několika patentech jako antispastické prostředky a anticholinergní prostředky.
Například v patentové přihlášce EP 747 355 jsou popsané karbamátové deriváty znázorněné níže uvedeným obecným vzorcem
R1 kde každý ze symbolů znázorněných ve vzorci má níže uvedený význam:
A kruh znamená benzenový nebo pyridinový kruh,
- 1 CZ 301323 B6
kruh znamená nasycený heterocyklický kruh obsahující dusík, který může obsahovat na atomu dusíku substituční a který může mít příčnou vazbu,
Rl znamená fenylovou skupinu, která může obsahovat substituent, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku nebo pétičlennou nebo šestičlennou dusík obsahující heterocyklickou skupinu,
X znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu, io
Y znamená jednoduchou vazbu, karbonylovou skupinu, methylenovou skupinu, která může být substituovaná hydroxylovou skupinou nebo skupinou znázorněnou vzorcem -S (O)i-, kde 1 znamená celé číslo 0-2.
Výše uvedené sloučeniny se zřetelně liší od sloučenin podle vynálezu svojí strukturou, jelikož vždy obsahují na dusíku karbamátové vazby jeden atom vodíku.
Kromě toho, v další patentové přihlášce EP 801 067 jsou popsané sloučeniny obecného vzorce
kde znamená arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,
X znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu,
1 znamená 0 nebo 1, n znamená celé číslo 1 nebo 2.
Tyto sloučeniny se také liší od sloučenin nárokovaných podle přítomného vynálezu, protože 30 dusík karbamátové skupiny je součástí cyklické struktury.
Ve WO 01/04118 jsou popsané sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce
-2CZ 301323 Bó kde B znamená skupinu obecného vzorce (i) nebo (ii):
A, XZJ' Rl, R2, R3, m, η, ρ, X, Q, R8, R9 a R10 mají význam uvedený v patentovém nároku 1 citované přihlášky.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje nové sloučeniny, kterými jsou chinuklidinkarbamátové deriváty vyka2Uio jící silný antagonistický účinek na muskarinové M3 receptory, a které mají chemickou strukturu znázorněnou vzorcem I nebo to jsou jejich farmaceuticky přijatelné soli včetně solí vzorce II.
Tento vynález se týká karbamátové sloučeniny vzorce I
R3
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku 20 s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo kyanoskupinu;
R2 znamená benzylovou, fenethylovou, fúran-2-yl-methylovou, furan-3-ylmethylovou, thiofen-2-ylmethylovou nebo thiofen-3-ylmethyIovou skupinu nebo alkylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku;
p znamená 1 nebo 2 a substituent na azabicyklickém kruhu může být v poloze 2, 3 nebo 4 a zahrnovat tak všechny možné konfigurace na asymetrických uhlících;
-3CZ 301323 B6 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, s výjimkou 3-chin úklidy 1-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochloridu a jeho R enantiomeru.
Farmaceuticky přijatelnými solemi může být karbamátová sloučenina znázorněná vzorcem II
Rl, R2 a p mají význam definovaný výše;
io m znamená celé číslo 0 až 8;
A znamená skupinu -CH2- -CH=CR4-, -CR4=CH-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-NR4-, nebo -CR4R5-, kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo R4 a R5 společně tvoří alicyklický kruh o 3 až 8 atomech uhlíku;
n znamená celé číslo 0 až 4;
B znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, -COOR4 nebo -OOCR4, kde R4 má význam uvedený výše, nebo kyanoskupinu, naftylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydronaflylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo skupinu vzorce i nebo ii
kde Z znamená O, N nebo S;
R3 má význam definovaný výše; a
R6, R7 a R8 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5. -CN, -NO2,
-COQR4 nebo -CF3, nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která je substituována nebo nesubstituována jednou nebo několika hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami o I až 6 atomech uhlíku;
kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku 35 s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo R4 a R5 společně tvoří alicyklický kruh o 3 až atomech uhlíku; nebo R6 a R7 společně tvoří aromatický kruh o 5 až 14 atomech uhlíku, alicyklický kruh o 3 až 8 atomech uhlíku nebo 3- až 10-členný heterocyklický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z N, S a O; a
X znamená farmaceuticky přijatelný anion monovalentní nebo polyvalentní kyseliny.
-4CZ 301323 B6
V kvartémích amoniových sloučeninách podle vynálezu zahrnujících sloučeniny znázorněné obecným vzorcem II je ekvivalent aniontu (X) spojený s kladně nabitým atomem N. X' může znamenat aniont různých minerálních kyselin, jako je například chlorid, bromid, jodid, síran, dusičnan, fosforečnan, nebo může znamenat anion organické kyseliny, jako je například acetát, trifluoracetát, maleát, fumarát, citrát, oxalát, sukcinát, tartrát, mandlan, methansulfonát a ptoluensulfonát. Výhodně X“ znamená aniont zvolený ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid, síran, dusičnan, acetát, maleát, oxalát a sukcinát. Ještě výhodněji X“ znamená chlorid, bromid, trifluoracetát nebo methansulfonát.
Alkylové skupiny a části uváděné v tomto popisu znamenají, pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, výhodně o 1 až 4 atomech uhlíku. Výhodné alkylové skupiny a části molekul zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl a terc-butyl. Alkylové skupiny o 3 až 8 atomech uhlíku zde uváděné, jako jsou skupiny uvedené pro skupinu R2, zahrnují propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl.
Případně substituované alkylové skupiny uváděné zde zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem o 1 až 6, výhodně o 1 až 4 atomech uhlíku, jak je popsané výše, které mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované v kterékoli poloze jedním nebo více substituenty, například 1, 2 nebo 3 substituenty. Jestliže substituenty jsou dva nebo je jich více, jednotlivé substituenty mohou být stejné nebo různé. Typické substituenty zahrnují hydroxylovou skupinu a alkoxylové skupiny.
Alkenylové skupiny o 3 až 8 atomech uhlíku uváděné zde, jako jsou skupiny ve významu skupiny R2, zahrnují skupiny s přímým a s rozvětveným řetězcem, jako je propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl nebo oktenyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Dvojná vazba může být v kterékoli poloze alkenylové skupiny, jako je vazba na terminální vazbě vzhledem ke karbamátové skupině.
Alkoxylové skupiny uváděné zde, jako jsou skupiny ve významu skupiny B, jsou obvykle nižší alkylové skupiny, jako jsou skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, výhodně o 1 až 4 atomech uhlíku, kde uhlovodíkový řetězec může být rozvětvený nebo přímý. Výhodné alkoxylové skupiny zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek-butoxy a terc-butoxy.
Cykloalkylové skupiny a alicyklické skupiny uváděné zde, obsahují, pokud není uvedeno jinak, 3 až 8 atomů uhlíku, výhodně 3 až 6 atomů uhlíku. Cykloalkylové skupiny a alicyklické kruhy o 3 až 6 atomech uhlíku zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Aromatický kruh uvedený v souvislosti s významem R6 a R7 obsahuje od 5 do 14, výhodně 5 až 10 atomů uhlíku. Příklady aromatických skupin zahrnují cyklopentadienyl, fenyl a naftyl.
Heterocyklický kruh uvedený v souvislosti s významem R6 a R7 je 3- až 10-clenný kruh, jako je 5- nebo 6-členný kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, výhodně obsahující l nebo 2 hete45 roatomy, které jsou vybrány z N, S a O. Příklady heterocyklických kruhů zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující piperidyl, pyrrolidyl, azetidinyl, aziridyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolidínyl, pyrazolinyl, indolinyl, isoíndolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, tri50 azolyl, pyrazolyl, tetrazolyl a thienyl.
Výraz „halogen“ použitý v tomto textu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, obvykle atom fluoru, chloru nebo bromu.
-5CZ 301323 B6
Sloučeniny podle vynálezu znázorněné obecným vzorcem I ajejich soli, jako jsou soli, znázorněné obecným vzorcem II, mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíků a vynález zahrnuje všechny možné stereo i somery. Vynález zahrnuje jednotlivé isomery a směsí uvedených isomerů.
Výhodné karbamáty obecného vzorce 1 jsou ty sloučeniny, kde R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, thiofen-2-yI methyl, thienyl nebo furan-2-ylmethyl, která je nesubstituováná (tj. R3 znamená vodík). Jestliže však R1 znamená substituovanou skupinu, skupina R3 má jiný význam než vodík, substituent může být v poloze 2, 3, 4, 5 nebo v případě, když R1 znamená io fenylovou skupinu, v poloze 6, Jestliže Rl znamená fenylovou skupinu, výhodně je substituent
R1 v poloze 4 kruhu. Substituent R3 výhodně znamená vodík, halogen nebo nižší alkylovou skupinu, výhodně znamená vodík, fluor, chlor, methylovou nebo ethylovou skupinu, zvláště výhodně znamená vodík, fluor nebo methylovou skupinu. Příklady substituovaných Rl skupin zahrnují halogenfenyl, halogenthiofen-2-ylmethyl, halogenthienyl, halogenfuran-2-ylmethyl, (C|.^alkyl) fenyl, (C] 4alkyl)thiofen-2-y 1 methyl, (C]4alkyl) thienyl nebo (Ci_4alkyl) furan-2-ylmethyl. Specifické příklady těchto skupin zahrnují 4-fluorfenyl, 4—methylfenyl, 4—chlorfenyl, 4-ethylfenyl, 3-methylfenyl, 3-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-ethylfenyl, fluorthiofen-2-ylmethyl, fluorthienyl a fluorfuran-2-ylmethyl. Zvláště výhodné skupiny Rl zahrnují fenyl, 4~fluorfenyl, 4-methylfenyl, thiofen-2-ylmethyl, thienyl a furan-2-ylmethyl.
Skupina R2 výhodně znamená skupinu ze skupiny zahrnující benzyl, thiofen-2-yl methyl, thiofen-3-ylmethyl, furan-2-ylmethyl, fenethyl, pent-4-enyl, pentyl, butyl, allyl a cyklopentyl.
Výhodné skupiny -NR1R2 v obecném vzorci I zahrnují -N(benzylXfenyl); -N(benzyl)(4-fluor25 fenyl); -N(benzyl)(p-tolylfenyl); -N(butyl)(fenyl); , -N(fenyl)(thiofen-2-ylmethyl);
-N(fenethyl)(fenyl); -N(pentyl)(fenyl); -N(pent-4-enyl)(fenyl); -N(fenyl)(thiofen-3-ylmethyl); -N(butyl)(thiofen-2-ylmethyl); -N-bis-thiofen-2-ylmethyl; -N(furan-2-ylmethyl)(thiofen-2ylmethyl); -N(allylXthiofen-2-ylmethyl); -N(cyklopentyl)(thiofen-2-ylmethyl); N(furan-2-ylmethyl)(fenyl) a -N-bis-furan-2-ylmethyl.
Hodnota p je výhodně 2. Azabicyklo[2.2.2]oktan je výhodně substituovaný v poloze 3. Substituovaný atom uhlíku může mít konfiguraci (R) nebo (S), výhodně konfiguraci (R).
Následující sloučeniny vzorce I jsou určeny k ilustraci rozsahu přítomného vynálezu, ale nejsou na ně omezeny.
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzylfenyl karbamové,
1-azabicyklo[2.2.2]okt~3~(R)-ylester kyseliny benzyl-(4-fluorfenyl)karbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-p-tolylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butyl-fenyl karbamové, i azabicyklo(2.2.2]okt-3-(R>-ylester kyseliny fenyl-thiofen-2 -ylmethylkarbamové, l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenethylfenylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny pentylfenylkarbamové,
-azabi cy klo [2.2.2] okt-3 -(R)-y 1 ester kyše 1 i ny pent-4-eny 1 feny I karbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-{R)-ylester kyseliny fenylthiofen-3-ylmethylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R}-ylester kyseliny butylthiofen-2-ylmethy(karbamové,
-6CZ 301323 B6 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R}-ylester kyseliny bisthiofen-2-ylmethylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furan-2-ylmethyl-2-thiofen-2-ylmethyl5 ^karbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R}~ytester kyseliny allyl-thiofen-2-ylmethy Ikarbamové,
1-azabieyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny cyklopentylthiofen-2-ylmethylkarbamové, io l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furan-2-yl methyl feny Ikarbamové, l-azabicykIo[2.2.2]okt-34R)~ytester kyseliny bís-furan-2-ylmethy Ikarbamové, l-azabicyklo[2.2. l]hept-^-ytester kyseliny benzylfenylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbamové, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výjimkou hydrochloridu l-azabÍcyklo[2.2.2]okt-3-(R)20 ylester kyseliny benzylfenylkarbamové.
Výhodné soli vzorce II jsou ty sloučeniny, které ve kterých Rl, R2, -NR1R2 a p mají výhodný význam výše uvedený pro sloučeniny vzorce I a stejnou polohu a konfiguraci substituentu v azoniabicyklickém kruhu.
Dále je výhodné, když B znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, pyrrolylovou, thienylovou nebo furylovou skupinu, nebo bifenylovou, naftylovou, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovou nebo benzo[t,3]-dioxolylovou skupinu, zejména substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou nebo thienylovou skupinu, jako je 2-thienylová nebo 3-thieny30 lová skupina, zvláště 2-thienylová skupina.
Uvedené thienylová, pyrrolylová nebo furylová skupina mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované skupinou R3 popsanou výše. Uvedený substituent může být v poloze 2, 3, 4 nebo 5 kruhu.
Uvedená fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami (R6 až R8), které mohou být v libovolných polohách kruhu.
V typickém provedení je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou skupinou například v poloze 2, 3 nebo 4. Výhodně každý ze substituentu R6, R7 a R8 nezávisle na sobě znamená skupinu ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo halogenu, nebo hydroxy, methyl, terc-butyl, -CH2OH, 3-hydroxypropyl, -OCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -CONH2, -CN, -NO2, -<OOCH3 nebo CF3, nebo R6 a R7 společně tvoří 5 nebo óčlenný kruh, jako je fenylový nebo thiazolylový kruh. Ještě výhodněji R6, R7 a R8 znamenají skupiny ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo halogenu, nebo hydroxy, methyl, -OCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -42ONH2, -CN, -NO2,
-COOCH3 nebo CF3, zejména atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu, kde atom halogenu je výhodně fluor. Příklady substituovaných fenylových skupin, které mohou znamenat skupinu B, zahrnují tolyl zahrnující o-, m a p-tolyl, 3-kyanfenyl, 2-, 3- a 4-hydroxyfenyl, 2-, 3 a 4-fluorfenyl a benzothiazolyl. Zvláště výhodně B znamená skupinu ze skupiny zahrnující fenyl, 4~fluorfenyl a 3-hydroxyfenyl.
V typickém provedení n = 0 nebo 1; m znamená celé číslo 1 až 6, zejména znamená 1, 2 nebo 3; a A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH2- -CH=CH- -CO-, -NCH3-, -Oa-S-, zejména ze skupiny zahrnující -CH2-, CH=CH- a -O-. Příklady vhodných skupin -CCH2)ro-A-<CH2)n- zahrnují methylen, ethylen, allylen, propylen, isopropylen, butylen, 455 methylpent-3-enylen, heptylen, ethylenoxy, propylenoxy, butylenoxy, sulfanylpropylen, methyl-7CZ 301323 B6 aminopropylen a 4-oxobutylen, výhodně ze skupiny zahrnující methylen, ethylen, allylen, propylen, heptylen, ethylenoxy a propylenoxy.
Ještě výhodnější soli obecného vzorce II zahrnují soli, ve kterých azoniabicyklická skupina je na 5 atomu dusíku substituovaná skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyethyl, 3-fenylallyl, fenethyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-[2-hydroxyfenoxy]propyl, 3—[4— fluorfenoxyjpropyl, 2-benzyloxyethyl, 3—pyrrol— l —yIpropy 1, 2—thien—2—ylethyl, 3—thien—2— ylpropyl, 3-fenylaminopropyl, 3-(methylfenylamino)propyl, 3-fenylsulfanylpropyl, 3-o-tolyloxypropyl, 3-(2,4,6-trimethylfenoxy)propyl, 342-terc-butyI-6-methyIfenoxy)propyl, 3-(bifeio nyl-4yloxy)propyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propyl, 3-(naftalen-2 -yloxy)propyl,
3-(naftalen-l-yloxy)propyl, 342-chlorťenoxy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoxy)-propyl, 3—<3—trifluormethylfenoxy)propyl, 343-kyanofenoxy)propyl, 3-(4-kyanofenoxy)propyl, 343-methoxyfenoxy)propyl, 3-(4-methoxyfenoxy)propyl, 3-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propyl, 342karbamoylfenoxyjpropyl, 343-diniethylaminoťenoxy)propy!, 344”n'tr°fenoxy)ProPyh 3-(315 nitrofenoxy)propyl, 3-(4-acetylaminofenoxy)propyl, 343-methoxy karbony lfenoxy)propyI, 3[4-(3-hydroxypropyl)fenoxypropyl, 3-(2-hydroxy-methylfenoxy)propyl, 3-(3-hydroxymethylfenoxyjpropyl, 3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl, 3-(2-hydroxyfenoxy)propyI, 3-(4-hydroxyfenoxy)propyl, 3-(3~hydroxyfenoxy)propyl, 4-oxo-4-thien-2-ylbutyl, 3-(1- methyl[ 1H]imidazol-2-yl~sulfanyl)propyl, 3-(benzothiazol-2-yloxy)propyl, 3-benzyloxy-propyl, 6-(420 fenylbutoxy)hexyl, 4-fenoxybutyl a 2-benzyloxyethyl.
Zvláště výhodné soli jsou soli, ve kterých azoniabicykloskupina je na atomu dusíku substituovaná skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující 3-fenoxypropyl, 2-fenoxyethyl, 3-fenylallyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 3-(3-hydroxyfenoxy)propyl, 3-{4-fluorfenoxy)propyl, 3-thiofen-225 ylpropyl, 1-allyl a 1-heptyl.
K dalšímu znázornění vynálezu jsou níže uvedené soli obecného vzorce II, ale vynález není na uvedené příklady solí nijak omezený.
3-(R)-(ben2ylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylallyl>-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid, l-a!lyl-3-(RHhenzyIfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofen-2-y Ipropy I)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
34RHbenzylfenylkarbamoyloxy)-H3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
34R)4benzylfenylkarbamoyloxy)-142-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
34R)4butylfenylkarbamoyloxy)-143-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid, l-al!yl-34R)4butylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
34R)4butylfeny]karbamoy]oxy)-l42-fenoxyethyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan; bromid,
34R)4butylfenylkarbamoyíoxy}-l-[343-hydroxyfenoxy)-propyl]-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan; 50 bromid,
34R)4hutylfenylkarbamoyloxy)-l-[344-fluorfenoxy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid,
-8CZ 3IH3Z3 B6
3-(R)“(butylfenylkarbamoyloxy)_l-(3-thiofen-2-ylpropyl)-l_azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid,
3-(RHbutylfenylkarbamoyloxy)-l-{3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
34RHfenylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-H3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid, l-(2-fenoxyethyl)-34R)“(fenylthiofen-2-ylmethyl-karbamoyloxy)_l-azoniabicyklo[2.2.2]10 oktan; bromid, l-a!lyl-3-(RHftttyIthÍofen-2-yÍmethylkarbamoyloxy)-l-azoníabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
3-(R)-(fenethylfenylkarbamoyloxy)-Í-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluor15 acetát, l-heptyl-3”(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyIoxy)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát, l-allyl-3-{R)-(fenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]0ktan; trífluor20 acetát,
3-(R)-(fenylthiofen-3-yImethyÍkarbamoyloxy)-l-(3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan; bromid, l-(2-fenoxyethyl)-3-(R)-Jťenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid,
3-(RMhis-thiofen-2-ylmethyIkarbamoyloxy)“l-(3-'fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[212.2Joktan;
bromid,
3-(R)-(bis-thiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofěn-2-ylpropyl)-l-azoniabicyk]o[2.2.2]oktan; bromid, l-allyl-3-(RHallylthiofen-2-ylmethylkarbainoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluor35 acetát,
3-(R)-(cyklopentylthiofen~2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-(3—fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát,
3-(R)“(furan-2-yJmethylkarbanioyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát, l-aílyl-3-(R)-(bÍs-furan-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan; trifluoracetát
Vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecných vzorců I a II.
-9CZ 3W1J2J B6
Sloučeniny obecného vzorce I je možné připravit způsobem (a) znázorněným v níže uvedeném schématu a podrobné popsaným v experimentální části přihlášky.
Rl, R2 a p v obecných vzorcích 1,111 a IV mají význam uvedený výše.
Sloučeniny vzorce III je možné připravit z odpovídajících sekundárních aminů standardním způsobem (b) popsaným v literatuře.
io
HN
R1
R2 (V) trifosgen způsob b)
R1
R2
Aminy vzorce V, které nejsou obchodně dostupné, se připraví synteticky standardními způsoby. Například aminy, ve kterých Rl znamená thiofen-2-y Imethy lovou skupinu a R2 má význam popsaný výše, se připraví redukční alkylací. Odpovídající aldehyd se zpracuje s odpovídajícím primárním aminem za vzniku iminu, který se redukuje tetrahydridoboritanem sodným k získání sekundárního aminu.
Karbamáty vzorce I je možné převést na farmaceuticky přijatelné soli způsoby v oboru známými. Obvykle se karbamát obecného vzorce I zpracuje s anorganickou nebo s organickou kyselinou, jako je kyselina fumarová, vinná, jantarová nebo chlorovodíková.
- IOCZ J01J23 B6
Kvartémí amoniové deriváty vzorce II je možné připravit reakcí alkylačního prostředku vzorce VI se sloučeninami vzorce L Ve vzorcích I a II mají Rl, R2, A, B, X, n, map význam
uvedený výše.
/Rl (CHz)n-A — (CHOnr- W
N- 2) Y R2 + B -
(l) způsoby c) a d) (VI)
B -(CH2)n-A—(CHzJm—N\CH,
(II)
Ve vzorci VI W znamená libovolnou vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je skupina X, jejíž význam je popsaný výše. Výhodně W znamená skupinu X.
Uvedenou alky láci je možné provést dvěma odlišnými způsoby označenými (c) a (d), které jsou popsány dále. Zvláště způsob (d) je nový experimentální způsob, který s použitím způsobů extrakce na tuhé fázi umožňuje paralelní přípravu několika sloučenin. Jestliže W znamená jinou skupinu než X, kvartémí amoniová sůl vzorce II se připraví z produktu připraveného způsobem (c) nebo (d) substituční reakcí provedenou standardními způsoby umožňující nahrazení aníontu W“ požadovaným aniontem X.
Způsoby (c) a (d) jsou popsané v experimentální části. Sloučeniny vzorce VI, které nejsou obchodně dostupné, se připraví standardními způsoby. Například sloučeniny, ve kterých n = 0 a A ~ -0-, -S- nebo -NR4, kde R4 má význam uvedený výše, se připraví reakcí odpovídajícího aromatického derivátu nebo jeho draselné soli s alkylačním prostředkem vzorce Y-(CH2)m-X, kde X může znamenat halogen a Y může znamenat halogen nebo sulfonátovou ester tvořící skupinu. V jiných příkladech, kde n > 1, se sloučeniny obecného vzorce VI připraví z odpovídajících derivátů alkoholů obecného vzorce VII známými způsoby.
B4CH2)n-A4CH2)m-OH (VII)
Sloučeninou obecného vzorce IV může být:
4-hydroxy-l-azabicyklo [2.2.1] heptan v popsaný ve WO 93/15080,
4-hydroxy-I-azabicyklo[2.2.2]oktan popsaný v práci autorů Grob C.A. a sp., Helv.Chim.Acta (1958),41, 1184-1190,
CZ JU1JZJ 130
3(R)-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan nebo 3(S)-hydroxy-l--azabicyklo[2.2.2]oktan, popsané v práci Ringdahla R,, Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283, které jsou obchodně dostupné u firmy CU Chemie Uetikon GmbH.
Struktury připravených sloučenin byly potvrzené metodami 'H-NMR a MS. NMR spektra byla pořízená přístrojem Varian 300 MHz a chemické posuny jsou uvedené v dílech na milion dílů (ppm) (6) vzhledem k internímu referenčnímu standardu, tetramethylsilanu, Čistota připravených sloučenin byla stanovena metodou HPLC na reverzní fázi s použitím přístroje firmy Waters, a zjištěná čistota byla více než 95%. Molekulové ionty byly získané hmotnostní spektrometrií io s použitím ionizace elektrosprejem na přístroji firmy Hewlett Packard, Měření HPLC-MS byla provedena na přístroji firmy Gilson opatřeném binárním čerpadlem (Gilson piston pump 321); vakuovým odplyňovačem (Gilson 864); sběračem frakcí (Gilson liquid handler 215); dvěma nástřikovými moduly, pro analytické a preparativní použití (Gilson 819); ventilem (Gilson Valvemate 7000); a děličem 1/1000 (Acurate by LC Packíngs); přídavné čerpadlo (Gilson 307);
detektor s diodovým polem (Gilson 170) a MS detektor (Thermoquest Finnigan aQa, kvadrupólový hmotnostní spektrometr se způsoby ionizace ES a APCI). Přístroj HPLC-MS byl řízený počítačem IBM PC.
Způsob a)
Příklad 54
Příprava l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylesteru kyseliny butylfenylkarbamové
K 70 ml suchého toluenu se přidá 0,65 g (28,50 mmol) sodíku. Suspenze se pak zahřívá za intenzivního míchání při teplotě zpětného toku. Po roztavení veškerého sodíku se přidá 3,60 g (28,30 mmol) (R)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a v míchání se pokračuje další dvě hodiny, během kterých veškerý sodík zreaguje za tvorby alkoholátu. V 30 ml toluenu se rozpustí
6,00 g (28,30 mmol) fenylbutylkarbamoylehloridu a roztok se pomalu přidá k reakční směsi.
Směs se zahřívá jednu hodinu při teplotě zpětného toku a pak se reakční směs míchá pres noc při teplotě místnosti. Suspenze se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá ether a směs se míchá 10 minut. Suspenze se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu, a získá se tak 7,18 g hnědého oleje. Přečištěním získaného produktu chromatografii na sloupci (silikagel, chloroform/etha35 nol/amoniak 140:8:1) se získá 1,78 g (5,89 mmol) čistého produktu, jehož struktura byla ověřená 'H-NMR.
300 MHZ, CDCIj: 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, IH), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 5H); MS [M+l]+: 303.
Příklad 150
Příprava l-azabicyklo[2.2.21okt-3-(R)- -ylesteru kyseliny cyklopentylthiofen-2-ylmethyl45 karbamové
K 70 ml suchého toluenu se přidá 0,57 g (24,59 mmol) sodíku. Suspenze se pak zahřívá za intenzivního míchání při teplotě zpětného toku. Po roztavení veškerého sodíku se přidá 3,11 g (24,42 mmol) (R)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a v míchání se pokračuje další dvě hodiny, během kterých veškerý sodík zreaguje za tvorby alkoholátu. V 30 ml toluenu se rozpustí 4,96 g (20,35 mmol) cyklopentylth i ofen-2-ylmethyl-karbamoy leh loridu a roztok se pomalu přidá k reakční směsi. Směs se zahřívá pět hodin při teplotě zpětného toku a pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Suspenze se potom zfiltruje a filtrát se promyje vodou. Organická vrstva se pak extrahuje 20% HC1 a vodná vrstva se zalkalizuje NaOH 8 mol/1 a extra55 huje se ethylacetátem. Pak se organická vrstva promyje vodou, vysuší se bezvodým Na2SO4
- 12CZ. JUUZJ DO a odpaří se. Získaný olej (4,50 g) se přečistí chromatografií na sloupci (silikagel, chloroform/ethanol/amoniak 225:8:1) a získá se 25 g (6,73 mmol) (33 %) čistého produktu, jehož struktura byla ověřená H-NMR.
300 MHZ (DMSO-d6): 1,20-1,40 (m, 1H), 1,45-1,72 (m, 11H), 1,89 (bs, 1H), 2,45-2,62 (m, 5H), 3,03-3,10 (m, 1H), 4,22 (bs, 1H), 4,50-4,63 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,38 (m, 1H); MS [M+l]+:335.
io Příklad 159
Příprava l-azabicyklo[2.2.1]hept-4-ylesteru kyseliny benzyIfenylkarbamové
Do dvouhrdlé baňky se v atmosféře dusíku vnesou 3 ml THF 150 mg (1,33 mmol) 4-hydroxy-l15 azabicyklo[2.2.1]heptanu.
Suspenze se ochladí na -60 °C po kapkách se přidá 0,7 ml (1,46 mmol) LDA. Po přídavku se teplota nechá stoupnout na 0 °C a udržuje se na této teplotě dvě hodiny. Pak se během 30 minut přidá roztok 295 mg (1,20 mmol) benzylfenylkarbamoylchloridu ve 2 ml THF. Pak se reakční směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Suspenze se pak zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem a vodou. Organická vrstva se extrahuje HC1 2 mol/1 a vodná vrstva se zalkalizuje NaOH 8 mol/1 a extrahuje se dichlormethanem. Organické vrstvy se vysuší bezvodým Na2SO4 a odpaří se. Získaný olej (162 mg) se přečistí HPLC-MS a získá se 4,86 mg (0,015 mmol), 1,3 % čistého produktu ve formě formátu, jehož struktura byla potvrzená Ή-NMR.
300 MHZ, (DMSO-cU): 1,86 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,77 (bs, 2H), 3,03 (bs, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H), 8,19 (s, 1H); MS [M-HCOO]+: 323.
Způsob b)
Karbamoylchloridy obecného vzorce III se připraví způsoby popsanými v literatuře: M.Saraswati a sp., Drug Development Research (1994), 31, 142-146; G.M.Shutske a sp., J.Heterocycl.Chem. (1990), 27, 1617; GB 1 246 606; US 2 762 796.
Příklad 1-1
Příprava butylfenylkarbamoylchloridu
K roztoku 6,72 g (45 mmol) butylfeny laminu v 50 ml díchlormethanu ochlazeného na 10 °C se pomalu za míchání přidá 6,67 g (22,5 mmol) trifosgenu ve 40 ml díchlormethanu. Reakce se nechá probíhat 27 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se dvakrát extrahuje hexanem. Organický roztok se zahustí ve vakuu a získá se tak 9,11 g (43,03 mmol) žlutého oleje (96 %). Ή-NMR (CDCh): 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Příklad 1-2
Příprava cykIopentylthÍofen-2-ylmethylkarbamoylchloridu
K roztoku 5,0 g (27,58 mmol) cyklopentylthiofen-2-yl-methylaminu ve 40 ml díchlormethanu se pří 10 °C pomalu za míchání přidá 4,09 g (13,79 mmol) trifosgenu v 35 ml díchlormethanu.
Reakce se nechá probíhat 64 hodin při teplotě místnosti, pak 4 hodiny při teplotě zpětného toku
-13CZ JUU2J Bó a dalších 25 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se extrahuje hexanem. Organický roztok se zahustí a získá se tak 4,96 g (20,34 mmol) hnědého oleje (74 %). '11 NMR(CDCb): 1,4 (m, 8H), 4,2 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,8-7,3 (m, 3H).
Způsob c)
Příklad 146 ío Příprava (R)-3-(bís-thíofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)~lH3-thiofen-2-ylpropyl)-l~azoniabicyklo[2.2.2]oktan-bromidu
Smísí se 0,54 g (1,5 mmol) l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylesteru kyseliny bis-thiofen-2-ylmethylkarbamové, 7,5 ml tetrahydrofuranu a 0,46 g (2,25 mmol) 2-(3-brompropyl)thiofenu.
Roztok se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se míchá 116 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá ether a suspenze se míchá 30 minut. Rozpouštědlo se oddělí a přidá se další podíl etheru. Tento postup se několikrát opakuje, aby se odstranilo alky lační činidlo. Nakonec se suspenze zfiltruje a zbytek se vysuší ve vakuové sušárně. Výtěžek je 0,69 g (1,22 mmol) (81 %). 'H-NMR (DMSO-dé): 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,21-3,46 (m, 7H), 3,89 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 5,06 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 4H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 3H),
MS [M-Brf: 487; t.t.: 143 °C.
Způsob d)
Příklad 133
Příprava 1 -heptyl-3-(Rf feny lthiofen-3-y Imethylkarbamoyloxy)-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktantrifluoracetátu mg l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylesteru kyseliny fenylthiofen-3-ylmethylkarbamové se rozpustí v 1 ml DMSO. K tomuto roztoku se přidá 75 mg (0,40 mmol) heptylbromidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se přečistí extrakcí na tuhé fázi s použitím kolonky Mega Bond Elut předem aktivované při pH = 7,5 tlumivým roztokem NaH2PO4
0,1 mol/1. Reakční směs se nanese do kolonky a promyje se nejprve 2 ml DMSO a potom třikrát ml CH3CN, čímž se vymyjí veškeré výchozí složky. Amoniový derivát se eluuje 5 ml roztoku TFA 0,03 mol/l ve směsi CH3CN:CHCI3 (2:1). Získaný roztok se zneutralizuje 300 mg poly(4-vinylpyridinu), zfiltruje se a odpaří se do sucha.
Získá se 12 mg (34% výtěžek) titulní sloučeniny. 'H-NMR (DMSO-d*): 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,60-2,19 (m, 7H), 3,00-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H), 7,49-7,52 (m, 1H); MS [M-CF3COO]+: 441
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice, které obsahují jako účinnou složku nejméně jeden chinuklidinový derivát obecného vzorce I nebo II ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Výhodně je kompozice podle vynálezu ve formě vhodné pro orální podání.
Farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidla, které se při přípravě kompozic mísí s účinnou sloučeninou nebo sloučeninami podle vynálezu, jsou v oboru obecně známé, přičemž volba konkrétních použitých přísad závisí mimo jiné na určeném způsobu podání kompozice.
Kompozice podle vynálezu jsou výhodně přizpůsobené pro podání orální. V tomto případě, kompozice pro orální podání může být ve formě tablet, filmem potažených tablet, tekutého inhalač55 ního přípravku, práškového inhalačního přípravku a aerosolu pro inhalaci; všechny uvedené
-14CZ B6 formy obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu; uvedené přípravky je možné připravit způsoby v oboru obecně známými.
Ředidla, která je možné použít při přípravě výše uvedených kompozic, zahrnují ta tekutá a tuhá ředidla, která jsou kompatibilní s účinnou složkou, a která se, je-li to žádoucí, použijí společně s barvivý a s aromatizujícími přísadami. Tablety nebo filmem potahované tablety vhodné obsahují od 0,1 do 500 mg, výhodně od 0,5 do 200 mg účinné složky. Inhalační kompozice mohou obsahovat od 1 do 1000 pg, výhodně od 10 do 800 pg účinné složky. Dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo II v humánní terapii závisí na požadovaném účinku a trvání léčby; u dospělých se io obecně podává 0,5 až 300 mg denně ve formě tablet a 10 až 800 pg denně ve formě ínhalačního přípravku.
Sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceutické kompozice, které je obsahují, je možné použít společně s β2 agonistou, steroidem, antialergikem a/nebo inhibitorem fosfodiesterasy IV, a podá15 vat je společně, odděleně nebo sekvenčně při léčení respirační choroby.
Farmakologický účinek
Níže uvedené příklady prokazují vynikající farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu.
Výsledky stanovení vazby na lidský muskarinový receptor a výsledky vlivu na bronchospasmus u morčat byly získané způsobem popsaným níže.
Studie vazby na lidský muskarinový receptor
Stanovení vazby [3H]-NMS ([3H]-methylskopolamin) na lidské muskarinové receptory bylo provedené způsobem popsaným v práci Waelbroeka a sp. (1990), Mol.Pharmacol., 38:267-273. Stanovení se prováděla při 25 °C. Byly použité zpracované membrány stabilně transfektovaných ovariálních K1-buněk (CHO) čínských křečků exprimující geny lidských muskarinových M3 receptorů.
Pro stanovení hodnot IC5o se zpracované membrány suspendují v DPBS na konečnou koncentraci 89 pg/ml vztaženou na subtyp M3. Suspenze obsahující membrány se pak inkubuje s tritiovanou sloučeninou 60 minut. Po inkubaci se frakce tvořená membránami odfiltruje a stanoví se navázaný podíl radioaktivity. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem atropinu 10^ mol/1. Ke zjištění jednotlivých vytěsňovacích křivek se použije vždy nejméně šest koncentrací v paralelním stanovení.
Z výsledků výše uvedeného testu (tabulka 1) vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu na muskarinové M3 receptory, výhodně na lidské muskarinové receptory.
- 15CZ JU1J2J B6
Tabulka 1
Přiklad č.
Vazba na receptor M3 (ICg^nM)
atropin 3,2
ipratropium 3,0
1 5,0
5 11,1
6 18,0
31 8,0
32 8,0
58 8,0
79 14,0
32 4,5
90 9,2
91 6,8
92 11,5
104 19,0
126 8,6
136 9,0
142 17,8
146 14,4
153 6,0
156 18
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají hodnotu IC$o (nM) pro M3 receptory menší než 35, výhodně menší než 25, 20 nebo 15, ještě výhodněji menší než 10.
Hodnocení bronchospasmu na morčatech
Studie byly provedené způsobem popsaným v práci autorů H.Konzetta a F.Rósslera (1940),
Arch.Exp.Path.Pharmacol. 195, 71-74. Vodné roztoky hodnocených prostředků byly uvedené do io rozprášeného stavu a podané inhalaci anestezovaným ventilovaným samcům morčat (DunkinHartley). Před a po podání léčiva se stanoví bronichální odezva na reakci vyvolanou intravenózním podáním acetylcholinu a stanoví se pulmonální rezistence v několika časových bodech vyjadřující procenta inhibice bronchospasmu.
Bylo prokázané, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou bronchodilatační aktivitu s dlouhotrvajícím účinkem.
Z výše uvedených výsledků je možné snadno zjistit, že sloučeniny podle vynálezu mají vynikající antimuskarinovou aktivitu (M3) a jsou tedy vhodné pro léčení chorob, ve kteiých se uplatňuje muskarinový M3 receptor zahrnující onemocnění respiračního systému jako je chronická obstrukční plic ní nemoc, bronchítis, astma, bronchiální hyperreaktivita a rhinitis; urologická onemoc-16CZ 301323 Bú není, jako je močová inkontinence, polakisurie, neurogenní měchýř, noční pomočování, nestabilní měchýř, cytospasmus a chronická cystitida; gastrointestinální onemocnění, jako je syndrom dráždivého tračníku, spastická kolitida, divertikulitida a žaludeční vředy; a kardiovaskulární choroby, jako je vagem indukovaná sinusová bradykardie. Sloučeniny podle vynálezu jsou napří5 klad vhodné pro léčení chorob respiračního systému, jako je chronická obstrukční plícní nemoc, chronická bronchitida, astma a rhinitis; urologických onemocnění, jako je močová inkontinence a polakisurie při neuripenní polakisurii, neurogenní měchýř, noční pomočování, nestabilní měchýř, cystospasmus, chronická cystitida; a onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je syndrom dráždivého tračníku, spastická kolitida a divertikulitida.
Vynález dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II pro použití ve způsobu léčení Člověka nebo živočicha terapeutickou léčbou, zejména při léčení respirační, urologické nebo gastrointestinální choroby.
Vynález dále poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky vhodné kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II pro přípravu léčiva určeného k léčbě respirační, urologické nebo gastrointestinální choroby.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I je možné použít v kombinaci s dalšími léčivy účinnými při léčení výše uvedených chorob. Uvedené prostředky je možné použít ve spojení s β2 agonisty, steroídy, antialergiky, inhibitory fosfodiesterasy IV a/nebo inhibitory leukotrienu D4 (LTD4) pro simultánní, oddělenou nebo sekvenční terapii při léčení respiračního onemocnění.
Vynález proto dále poskytuje kombinovaný produkt obsahující
i) sloučeninu podle vynálezu; a i i) další sloučeninu účinnou při léčení respirační, urologické nebo gastrointestinální choroby nebo poruchy pro simultánní, oddělenou nebo sekvenční aplikaci.
Sloučeninou podle bodu (ii), která je účinná při léčení respirační, urologické nebo gastrointestinální choroby, může být β2 agonista, steroid, antialergikum, inhibitor fosfodiesterasy IV a/nebo antagonista leukotrienu D4 (LTD4), je-li produkt určený pro simultánní, oddělenou nebo sekvenční terapii respirační choroby. Alternativně sloučeninou podle bodu (ii) může být β2 agonista, steroid, antialergikum, a/nebo inhibitor fosfodiesterasy IV, je-li produkt určený pro simultánní, oddělenou nebo sekvenční terapii respirační choroby.
Vynález je dále znázorněný pomocí níže uvedených příkladů. Uvedené příklady jsou určené pouze k dalšímu znázornění vynálezu a vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzylfenylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1000 mg, 18 %.
’H NMR (CDCb): 1,3-1,7 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,5-2,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (s,
2H), 7,1-7,4 (m, 10H); MS [M+l]+: 337.
- 17CZ 301323 B6
Příklad 2
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l“methyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 20 mg, 34 %. lH NMR (DMSO-d6): 1,54-1,90 (m, 4H), 2,17 (s, IH), 2,95 (s, 3H), 3,22-3,52 (m, 5H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,12-7,37 (m, I OH); MS [M-CF3COOf: 351.
Příklad 3
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)~l-(4-methylpent-3-enyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 18 mg, 25 %. MS [M-CF3COO]+: 419.
Příklad 4
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(3“fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 21 mg, 26 %. ’H NMR (DMSO-d6): 1,56-1,91 (m, 4H), 2,11-2,20 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,34-3,51 (m, 6H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,20-7,38 (m, 12H); MS [M^CF3COOf: 471.
Příklad 5
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(3~fenylallyl)-]-azontabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 220 mg, 70 %. Ή NMR (DMSO-d6): 1,55-1,92 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,34-3,50 (m, 5H), 3,90 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,85-6,90 (d, 1H), 7,20-7,59 (m, 12H), 7,59-7/61 (m, 2H); MS [M-Brf: 453; t.t.: 129 ŮC.
Příklad 6 l-allyl-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 230 mg, 85 %. Ή NMR (DMSO-dé): 1,58-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,27-3,41 (m, 4H), 3,79-3,90 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, IH), 5,61 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); MS [M-Br]+: 377; tt.: 70 °C.
-18CZ JUIJZJ BO
Příklad 7
3-(RHbenzylfenylkarbamoyloxy)-l-(2-hydroxyethyl)-l-azoníabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 19 %, MS [M-CF3COO]+: 381.
io Příklad8
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)“l-isopropyl-l-azoniabicykÍo-[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 17 mg, 26 %. 15 lH NMR (DMSO-dé): 1,24 (m, 6H), 1,64-1,89 (m, 4H), 2,20 (s, IH), 2,78 (m, 1H), 3,23-3,32 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,06 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 379.
Příklad 9
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-propyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 25 %. 25 'H NMR (DMSO-dó): 0,88 (m, 3H), 1,57-1,68 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,99-3,14 (m, 3H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, lOH); MS [M~CF3COO]+: 379.
Příklad 10
3-(R)-(benzylfenyIkarbamoyloxy)-l-(3-kyanopropyl)“l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 19 %. Ή NMR (DMSO-d,): 1,67-2,07 (m, 6H), 2,19 (s, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,21-3,48 (m, 6H), 3,85 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); MS [M-CFjCOOf: 404.
Příklad 11
34RHbenzylfenylkarbamoyloxy)-l-cyklopropylmethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 9 mg, 14 %. MS [M-CF3COO]+: 391.
Příklad 12
3-(R)~{benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(2-ethoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2T2,2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 22 mg, 32 %.
'H NMR (DMSO-d,): 1,12 (m, 3H), 1,58-1,90 (m, 4H), 2,19 (s, 1H), 3,12-3,15 (m, 1H), 3,28- 19CZ 301323 B6
3,53 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 10H); MS [MCF3COO]':409.
Příklad 13
3-(R)-(benzylfenylkarbamoy!oxy)-l-(2-ethoxykarbonylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát ío Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 18 %. 'H NMR (DMSO-dí): 1,19 (m, 3H), 1,50-1,67 (m, 4H), 1,85-1,88 (tn, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,38 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,16-3,42 (m, 8H), 3,82 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H); MS [M-CF,COO]f: 465.
Příklad 14
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 18 %. 'H NMR (DMSO-d*): 1,57-1,65 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,18-3,42 (m, 6H), 3,79-3,86 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 7,18-7,37 (m, 15H); MS [M-CF3COQ]+: 469.
Příklad 15
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-l~azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 21 mg, 25 %. 'H NMR (DMSO-ds): 1,55-1,91 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,95-7,12 (m, 2H), 7,12-7,38 (m, I2H); MS [M-CF3COO]+: 489.
Příklad 16
3HR)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-hydroxypropyl)-l-azoniabicyk]o[2.2,2]oktan; trifluor40 acetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 18 %. 'H NMR (DMSO—d6): 1,54-1,88 (m, 6H), 2,18 (s, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,23-3,49 (m, 8H), 3,85 (m, 1H), 4,84 (m, OH), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 395.
Příklad 17 l-(4~acetoxybutyl)-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluor50 acetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 9 mg, 12 %.
H NMR (DMSO-dň): 1,40-1,70 (m, 5H), 1,81-1,91 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,26-3,46 (m, 4H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H),
5,01-5,02 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 451.
-20CZ JUUZJ Bb
Příklad 18
3-(R)-(ben7y)feny]karbamoyloxy>-l-(4-<txc>-4-thiofen-2-vlbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]5 oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 19 %. lH NMR (DMSO-dJ: 1,55-1,69 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 4H), 2,19 (s, 1H), 3,09 (m, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,29-3,46 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 11H), io 7,98-8,06 (m, 2H); MS [M-CF3COOf: 489.
Příklad 19
3-(RHbenzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 17 mg, 21 %. lH NMR (DMSO-d6); 1,57-1,68 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 3H), 3,11 (m, 1H),
3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,33-6,40 (m, 3H),
7,04 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H), 9,5 (s, OH); MS [M-CF3COO]+: 487.
Příklad 20
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-heptyl-l~azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 17 mg, 23 %. 'HNMR(DMSO-dó): 0,88 (m, 3H), l,28(m, 8H), l,62(m, 4H), 1,85-1,88(m,2H), 2,18(s, 1H),
3,02 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,207,37 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 435.
Příklad 21 l-{2-benzyloxyethyl)-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 20 mg, 25 %. 40 'H NMR (DMSO-A): 1,54-1,94 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,28-3,55 (m, 6H), 3,85 (m, 2H), 9,92-3,99 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,18-7,40 (m, 15H); MS [M-CF3COO]+: 471.
Příklad 22
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-{R)-ylester kyseliny benzyl-(4-fluorfenyl)karbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1110 mg, 13 %, 50 lH NMR (DMSO-d6): 1,16-1,52 (m, 4H), 1,81 (s, IH), 2,42-2,57 (m, 5H), 2,99-3,07 (m, 1H),
4,63 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,10-7,32 (m, 9H); MS [M+lf: 355.
-21 CZ 301323 B6
Příklad 23 l“allyl-3-(R)-[benzyl-(4-fluorfenyl)karbamoyloxy]-l-azoniabicyklo[2.2.21oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 23 %. MS [M-CFjCOO]+: 395.
Příklad 24 io
3-{R)-ibenzyl-(4-í1uorfěnyl)karbamoyloxyJ-l'-(3-l'enylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 25 %. 15 MS [M-CF3COOf: 473.
Příklad 25
1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-p-tolyIkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1070 mg, 11 %. Ή NMR (DMSO-dé): 1,18-1,30 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,83 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,43-2,59 (m, 5H), 3,01-3,10 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 7,12-7,34 (m, 9H);
MS [M+l]+: 351.
Příklad 26 l-allyl-3-(R)-(benzyl-p-tolylkarbamoyloxy)-l-azoniabieyklo[2.2.2Joktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 9 mg, 19 %. MS [M-CF3COO]+: 391.
Příklad 27
3-(R)~(benzyl-p-tolylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 25 %. MS [M-CF3COO]+: 469.
Příklad 28
34R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 390 mg, 84 %. 'HNMR(DMSCMÓ): 1,55-1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H),2,17(s, lH),3,14(m, 1H), 3,22 (s,3H), 3,29-3,55 (m, 10H), 3,78 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,17-7,35 (m, 10H); MS [M-Br]+: 439.
-22CZ JU1J2Ú B6
Příklad 29
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy>-t-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 200 mg, 65 %. ‘HNMRíDMSCHh): 1,55-1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s, lH),3,00(m,2H),3,10(m, IH), 3,31-3,51 (m, 6H), 3,90 (m, IH), 4,91 (s, 2H), 5,04 (m, IH), 7,18-7,37 (m, 15H); MS [M-Brf 441; t.t. 81 °C.
Příklad 30
3-{R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 970 mg, 82 %. Ή NMR (DMSO-dů): 1,55-1,69 (m, 2H), 1,85-2,04 (m, 4H), 2,18 (s, IH), 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, IH), 3,20-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, IH), 4,92 (s, 2H), 5,00 (m, IH), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,19-7,40 (m, 11H); MS [M-Br]+: 461; t.t. 95 °C.
Příklad 31
3-(R)4benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 880 mg, 79 %. lH NMR (DMSO-dů): 1,55-1,69 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 4H), 2,18 (s, IH), 2,59 (m, 2H), 3,04 (m, IH), 3,23-3,44 (m, 6H), 3,85 (m, IH), 4,92 (s, 2H), 5,02 (m, IH), 7,18-7,36 (m, 15H); MS [M-Brf: 455; t.t. 101 °C.
Příklad 32
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 360 mg, 67 %. Ή NMR (DMSO-d6): 1,5-1,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, IH), 3,23 (m, IH), 3,46-3,72 (m, 6H), 4,02 (m, IH), 4,43 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,03 (m, IH), 7,01 (m, 3H), 7,17-7,38 (m, 12H); MS [M-Br]+: 457; t.t. 117 ŮC.
Příklad 33
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(3-kyanofenoxy)propyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; 45 trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 36 %. MS [M-CF3COO]+: 496.
-23CZ 301323 B6
Příklad 34
3-(RHbenzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(naftalen-l->loxy)-propyl)-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 21 %. MS [M-CF3COO]': 521.
io Příklad 35
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[34methylfenylamino)-propyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 28 %. MS [MCF3COO]+: 484.
Příklad 36
3-(R)-(benzyIfenylkarbamoyloxy)“l-(3-fenylsulfanylpropyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 8 mg, 18 %. 25 'H NMR (DMSO-d6): 1,45-2,00 (m, 6H), 2,17 (bs, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,28-3,41 (m, 7H), 3,83 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 7,18-7,41 (m, 15H); MS [M-CF.3COOf: 487.
Příklad 37
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(4-oxo-4-fenylbutyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 23 %. 35 'H NMR (DMSO-dó): 1,50-2,06 (m, 6H), 2,20 (bs, 1H), 3,13-3,47 (m, 9H), 3,89 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,54-7,70 (m, 3H), 7,98-8,00 (m, 2H); MS [MCF3COO]+: 483.
Příklad 38
3-(R)-( benzyifenylkarbamoyloxy )-l-[3-(2,4,6-trimethylfenoxy)-propyl]-l-azoniabÍcyklo[2,2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 30 %. 'H NMR (DMSO-dé): 1,50-2,20 (m, 7H), 2,19 (s, 9H), 3,16-3,52 (m, 7H), 3,73 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H); MS [M-CF3COO]f: 513.
-24CL· ÓU13Z0 tit)
Příklad 39
3-(R)-(benzylfeny!karbamoyloxy)-l-[3-(2-ehlorfenoxy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 31 %. MS [M-CF3COO]+: 506.
io Příklad 40
3-(RHbenzylfenyIkarbamoyloxy)-l-[3-(3-trifluorfenoxy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 29 %, 'H-NMR (DMSO-dft): 1,50-2,20 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 3H), 3,12-3,50 (m, 7H), 3,90 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 13H), 7,54-7,59 (m, 1H); MS [MCF3COOf: 539.
Příklad 41
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(bÍfenyM—yloxy)-propyl]-l~azoniabícyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 24 %. Ή NMR (DMSO-d6): 1,50-2,20 (m, 7H), 3,14 (bs, 1H), 3,28-3,52 (m, 6H), 3,91 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,18-7,47 (m, 13H), 7,61-7,65 (m, 4H); MS [M-CF3COO]+: 547.
Příklad 42
3RHbenzylfenylkarbamoyioxy)-l-[3-(2.4^1ifluorfenoxy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]35 oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 22 %. 'H NMR (DMSO-dé): 1,50-2,19 (m, 7H), 3,10 (bs, 1H), 3,28-3,51 (m, 6H), 3,90 (m, IH), 4,10 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 12H); MS [M-CF3C00f:
507.
Příklad 43
3-{R)-{benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(4-methoxyfenoxy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 22 %. 'H NMR (DMSO-d«): 1,50-2,19 (m, 7H), 3,11 (bs, 1H), 3,28-3,51 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 4H), 7,19-7,38 (m, 10H);
MS [M-CFjCOOf: 501.
-25CZ 301323 B6
Příklad 44
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen~2-yloxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 21 %. !HNMR(DMSO-d6): 1,50-1,71 (m, 6H), 1,87-2,19 (m, 5H), 2,63-2,68 (m, 4H),3,10(bs, IH), 3,28-3,50 (m, 6H), 3,88 (m, IH), 3,98 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, IH), 6,63-6,70 (m, 2H), 6,95-6,98 (d, IH), 7,19-7,38 (m, 10H); MS [M-CF3C00]T: 525.
Příklad 45 l-[3-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)propyl]-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo15 [2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 26 %. MS [M-CF3COO]+: 515.
Příklad 46
3-(RHbenzylfenytkarbamoyloxy)-l-[3-(2-karbamoylfenoxy)-propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 22 %. !H NMR (DMSO-dé): 1,50-2,27 (m, 7H), 3,09 (bs, IH), 3,28-3,48 (m, 6H), 3,88 (m, IH), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,04 (m, IH), 7,02-7,15 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,44-7,50 (m, IH), 7,55 (bs,NH2), 7,69-7,72 (dd, IH); MS [M-CF3COO]+: 514.
Příklad 47
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(3-dimethylaminofenoxy)“propyl]-1-azoniabicyklo35 [2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 26 %. MS [M-CF3COO]+: 514.
Příklad 48
-[3-(4-acety I am i nofenoxy)propy 1 ]—3—(R)-( benzy 1 feny 1 karbamoy foxy)-1 -azon Íab icyk lo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 25 %. ’H NMR (DMSO-dJ: 1,50-1,92 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,04-2,20 (m, 3H), 3,12 (bs, IH), 3,28-3,51 (m, 6H), 3,89 (m, IH), 4,00 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,02 (m, IH), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,48-7,53 (m, 2H), 9,85 (s, NH); MS [M-CF3COOf: 528.
-26CZ JU1JZJ BO
Příklad 49
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(4-methoxykarbamoylfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 25 %. 'H NMR (DMSO-dí): 1,50-2,20 (m, 7H), 3,12 (bs, 1H), 3,29-3,51 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,87-3,93 (ra, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 7,92-7,96 (m, 2H); MS [M-CF3COO]’: 529.
Příklad 50
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(4-nitrofenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 26 %. lH NMR (DMSO-dó): 1,50-2,27 (m, 7H), 3,12 (bs, 1H), 3,29-3,51 (m, 6H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 7,14-7,38 (m, 12H), 8,22-8,28 (m, 2H); MS [M20 CF3COO]+: 516.
Příklad51
34RHbenzylfeny lkarbamoy loxy)-l ~[3-(4-hydroxymethylfenoxy)propyl]-l -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 22 %. MS [M-CF3COO]+: 501.
Příklad 52 l-azabÍcyklo[2.2.2]okt-3-(S)-ylester kyseliny benzylfenylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1000 mg, 23 %. 'H NMR (DMSO-dó): 1,14-1,57 (m, 4H), l,83(bs, 1H), 2,43-2,61 (m, 5H), 2,61-3,01 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,16-7,35 (m, 10H); MS [M+lf: 337.
Příklad 53
3-{S}-(benzylfenylkarbamoyÍoxy)-l-{3-fenylpropyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 660 mg, 83 %. 'H NMR (DMSO-4,): 1,40-2,00 (m, 6H), 2,18 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,95-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 15H); MS [M-Brf: 455; t.t.: 64 °C,
-27CZ 301323 B6
Příklad 54 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butylfenylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1880 mg, 22 %. HNMR(CDCh): 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (s, 1H), 2,7 (m, 5H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); MS [M+l]r: 303.
io Příklad 55
3-(RHbutylfenylkarbamoyloxy)-l-methyl-l-azoniabicyklo-[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 30 %, 15 MS[M-CF3COOf:317.
Příklad 56
3-(RHbutylfenylkarbamoyloxy)-l-(4-methylpent-3-enyiy4 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 18 mg, 27 %. MS [M-CF3COO]+:385.
Příklad 57
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-Í-(3-fenoxypropyl)”l-azoníabícyklo[2.2.2]oktan; trifluor30 acetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 21 mg, 28 %. MS [M-CF3COO]+: 437.
Příklad 58
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
-ío Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 182 mg, 48 %. 'HNMR(DMSCM6): 0,84 (m,3H), 1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,70-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,88^1,07 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,83-6,88 (d, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 419; t.t.: 144 °C.
Příklad 59 l-al!yl-3-(KHbutylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 200 mg, 72 %. 'H NMR (DMSO-ds): 0,85 (m, 3H), 1,21-1,34 (m, 3H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,70-2,18 (m, 4H), 3,15-3,40 (m, 5H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,92-3,94 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,62 (m, 2H), 5,97-6,01 (m, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H), 7,60 (m, 2H); MS [M-Br]+: 343; t.t.: 141 °C.
-28CZ 3U1323 B6
Příklad 60
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy>-l-{2-hydroxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 19 %. MS [M-CF3COO]+: 347.
io Příklad 61
3~(R-)-(butylfenylkarbamoyIoxy)-l-isopropyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 20 mg, 29 %. 15 MS [M-CFjCOOf: 345.
Příklad 62
3~(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-t-propyH-azomabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 23 %. MS [M-CF3COOf: 345.
Příklad 63
3™(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-kyanopropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 20 %. MS [M-CF3COOf: 370.
Příklad 64
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-l-cyklopropylmethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d), Výtěžek v konečném stupni je 2 mg, 3 %. MS [M-CF3COO]+: 357.
Příklad 65
34RHbutylfenylkarbamoyloxy)-l-(2-ethoxyethyl}-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 19 mg, 25 %. MS [M-CF3COOf: 375.
-29CZ 3U1JZ3 B6
Příklad 66
34R-Hbutylfenylkarbamoyloxy)-144-ethoxykarbonylbutyl)-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 14 %. MS [M-CF3COO]+: 431.
ío Příklad 67
3-(RHhutylfenylkarbamoyloxy)-l-(^-hydroxypropyÍ)-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 17 %. MS [M-CF3COO]+: 361.
Příklad 68
3-( RHbuty Ifeny Ikarbamoy )oxy)-1 -(3-pyrrol-l -y Ipropy 1)-1 -azoníabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 19 mg, 23 %. 25 MS [M42F3COO]+: 410.
Příklad 69 l-(4-acetoxybutyl)-3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)“l-azoníabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 12 %. MS [M~CF3COO]+: 417.
Příklad 70
3-(R)~(butylfenylkarbamoyloxy)-l-(4-oxo-4-thiofen-2-ylbutyl)~l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan; 40 trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 17 mg, 19 %. MS [M-CF3COO]+: 455.
Příklad 71
4 R)-( buty 1 feny I karbamoy loxy )~ 144-feny I buty I)-1 -azon i abicyklo [2.2.2 ] oktan; tri fl uorac etát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 17 mg, 20 %. MS [M-CF3COO]+: 435.
-30CZ JUUW Bb
Příklad 72
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-I-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 21 mg, 23 %, MS [M-CF3COO]+: 453.
io Příklad 73
3-(RHbutylfenylkarbamoyloxy)-l-heptyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 17 mg, 21 %. 15 MS [M-CF3COO]+: 401.
Příklad 74 l-(2-benzyloxyethyl)-3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-I-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 22 mg, 25 %. MS [M-CF3COOf: 437.
Příklad 75
3-(R)-(butylfenylkarbamoyk)xy)-l-fenethyl-l-azoniabtcyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 330 mg, 82 %, *H NMR (DMSO-d6): 0,83 (m, 3H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,41-1,48 (m, 3H), 1,60-2,23 (m, 4H), 2,96-3,47 (m, 7H), 3,57-3,71 (m, 4H), 3,92 (m, 1H), 4,98 (m, IH), 7,25-7,45 (m, 10H); MS [M-Br]+: 407; t.t.: 139 °C.
Příklad 76
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-1 -[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1 -azoniabicyklo[2.2.2]oktan; 40 bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 520 mg, 81 %. 'H NMR (DMSO-d{): 0,82 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 5H), 3,26 (s, 3H), 3,35-3,70 (m, 13H), 3,82-3,86 (m, 3H), 4,94 (m, IH), 7,26-7,44 (m, 5H);
MS [M-Br]+: 405.
Příklad 77 l-azabícyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butyl(4-fluorfenyl)karbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1650 mg, 24 %. lH NMR (DMSO-de): 0,82 (m, 3H), 1,20-1,54 (m, 8H), 1,83 (m, IH), 2,49-2,70 (m, 5H), 3,02-3,09 (m, IH), 3,36-3,63 (m, 2H), 4,59 (m, IH), 7,19-7,35 (m, 4H); MS [M-Hf: 321.
-31 CZ 301323 B6
Příklad 78
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propyl J- l-azoniabicyklof2.2.2]oktan;
chlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 390 mg, 75 %. 'H NMR (DMSO-Λ): 0,82 (m, 3H), 1,26-1,31 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,70-2,17 (m, 5 H), 3,20-3,7 (m, 11H), 3,86 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,26-7,44 io (m, 5H); MS [M-Cl]r; 455; t.t.: 126 °C.
Příklad 79
34RHbutylfenylkarbamoyloxy}-H2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 260 mg, 53 %. Ή NMR (DMSOd6): 0,84 (m, 3H), 1,23-1,30 (m, 2H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,70-2,20 (m, 5H), 3,20-3,72 (m, 9H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H);
MS [M-Br]+; 423; t.t: 153 ŮC.
Příklad 80
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azonÍabÍcykIo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 1100 mg, 62 %. 'H NMR (DMSO-d,): 0,84 (m, 3H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,60-2,21 (m, 7H), 2,85 (m, 2H), 3,0-3,50 (m, 7H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,93 (m, IH), 6,95-7,00 (m, 2H),
7,28-7,43 (m, 6H); MS [M-Br]+: 427; t.t.: 127 °C.
Příklad 81
3-(RHbutylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 280 mg, 56 %. 'H NMR (DMSO-dó): 0,84 (m, 3H), 1,23-1,33 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,60-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 3,00-3,78 (m, 9H), 3,84 (m, IH), 4,92 (m, IH), 7,20-7,42 (m, 10H); MS [M-Br]+: 421;
t.t.: 120 °C.
Příklad 82 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenylthiofen-2-ylmethylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 310 mg, 10 %. *H NMR (DMSO-Λ): 1,10-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, IH), 2,46-2,63 (m, 5H), 3,04-3,33 (m, IH),
4,66 (m, IH), 5,01 (s, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,20-7,43 (m, 6H); MS [M+1 ]+: 343.
-32CZ 301323 B6
Příklad 83 l-methyl-3-(RHTenylthiofen-2-yImethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 160 mg, 80 %. 'H NMR (DMSO-dí): 1,65-2,00 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,32-3,52 (m, 5H), 3,853,92 (m, 1H), 4,98-5,04 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 7,24-7,45 (m, 6H); MS [M-Br]+: 357.
io Příklad 84
143-fenoxypropyl)-3-(R)-(fenylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 42 %. MS [M^CF3COO]+: 477.
Příklad 85 l-(3-fenylpropyl)-3-(R)-(fenylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azonÍabicyklo[2.2,2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 35 %. 25 'H NMR (DMSO-d6): 1,72-2,3 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 3,00-3,48 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 6,92-6,94 (m, 2H), 7,20-7,43 (m, 11H); MS [M-CF3COO]+: 461.
Příklad 86 l-(3-fenylallyI)-3-(R)-(fenylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 4 mg, 11 %. 35 MS [M-CF3COO]+: 459.
Příklad 87 l-(2-benzyloxyethyI)-3-(R)-(feny^biofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)~l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 37 %. MS [M-CF3COO]+: 477.
Příklad 88 l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-3-(RHfenylthiofen-2-ylmethylkarbamoyIoxy)-l-azonÍabi50 cyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 11 mg, 28 %.
MS [M-CF3COO]+: 493.
-33CZ 301323 B6
Příklad 89
1-hepty 1-3-( RHfenylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 37 %. MS [M-CF?COOf:441.
io Příklad 90
3-(R)4fenylthiofen-2-ylmethylkarbanioyloxy)“143-thiofen-2-ylpropyl)-]-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 140 mg, 48 %. 'H NMR (DMSO-d,)·. 1,40-2,30 (m, 7H), 2,83 (m, 2H), 3,00-3,60 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 4H), 7,28-7,43 (m, 7H); MS [M-Brf: 467.
Příklad 91 l-(2-fenoxyethyl)-3-(R)-( feny lthíofen-2-ylmethy1karbamoyloxy}-l-azoniabicykIo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 510 mg, 80 %. 'H NMR (DMSO-d6): 1,40-2,30 (m, 5H), 3,20-3,73 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 4,44 (bs, 2H), 5,04 (m, 3H), 6,91-7,04 (m, 5H), 7,24-7,41 (m, 8H); MS [M-Br]+: 463; tt.: 133 °C.
Příklad 92 l-allyl-3-(R)-(fenylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 360 mg, 66 %. 35 ‘H NMR (DMSO-d6): 1,40-2,30 (m, 5H), 3,00-3,41 (m, 5H), 3,81-3,92 (m, 3H), 5,04 (m, 3H),
5,61 (m, 2H), 5,93^6,05 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 2H), 7,24-7,46 (m, 6H); MS [M-Br]+: 383; t.t.: 110 °C.
Příklad 93 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R}-ylester kyseliny fenethylfeny Ikarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1400 mg, 17 %. 45 'H NMR (DMSO-f): 1,10-1,60 (tn, 4H), 1,83 (s, IH), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,78 (m, 2H),
3,00-3,08(m, IH),3,87(m,2H),4,58(m, 1H),7,16-7,40(m, 10H); MS [M+l]': 351.
Příklad 94 l-methyl-3-(R)-(fenethylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 140 mg, 73 %. Ή NMR (DMSO-d6): 1,40-2,30 (m, 5H), 2,80 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,10-3,50 (m, 5H), 3,7855 3,95 (m, 3H), 4,89 (m, 1H), 7,16-7,41 (m, 10H); MS [M-Br]+: 365; t.t.: 203 °C.
-34CZ 30U23 B6
Příklad 95 l-allyl-3-(R)-(fenethylfenylkarbamoyIoxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 11 mg, 35 %; MS [M-CF3COO]+: 391.
io Příklad 96
34RHfenethylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 41 %; MS [M-CF3COO]+: 485.
Příklad 97
3-(RHfenethylfenylkarbamoyloxy)-H2-fenoxyethyl>-l~azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 40 %, 'H NMR (DMSO-dJ: 1,45-2,18 (m, 5H), 2,81 (m, 2H), 3,28-3,70 (m, 7H), 3,80—4,02 (m, 3H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,16-7,40 (m, 13H); MS [M-CF3COO]+: 471.
Příklad 98
3-(R)-(fěnethylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 37 %. *H NMR (DMSO-dó): 1,45-2,20 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,78-3,89 (m, 3H), 4,91 (m, 1H), 7,17-7,42 (m, 15H); MS [M-CF3COO]+: 469.
Příklad 99
3-{R)-(fcnethylfenylkarbamoyloxy)-l“(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 4 mg, 11 %. MS [M-CF3COO]+: 467.
Příklad 100 l-(2-benzyloxyethyl)-3-(R)-(íenethylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 36 %.
MS [M-CF3COO]+: 485.
-35CZ 301323 B6
Příklad 101 [3-(3-hydroxyfenoxy)propyil-'3{R)-(féncthylfenylkarbanioyk)xy)-l-azoniabicyklí)j2.2,2]5 oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 35 %. *H NMR (DMSO-d6): 1,45-2,20 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 3,05-3,50 (m, 7H), 3,83-3,99 (m, 5H), 4,94 (m, IH), 6,33-6,39 (m, 3H), 7,04-7,09 (m, IH), 7,18-7,44 (m, 10H), 9,49 (s, OH); MS [Μι o CF3COOf: 501.
Příklad 102 l-heptyl-3-(RHfenethylfciiylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 42 %. ‘H NMR (DMSO-dó): 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,55-2,20 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 3,00-3,50 (m, 7H), 3,68-3,89 (m, 3H), 4,92 (m, IH), 7,18-7,43 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 449.
Příklad 103
3-(R)-(fcnethylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 39 %. MS [M-CF3COO]+: 475.
Příklad 104 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)ylester kyseliny pentylfenylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 620 mg, 9 %. 'H NMR (DMSO-d,): 0,83 (m. 3H), 1,22-1,30 (m, 5H), 1,43-1,56 (m, 5H), 1,83 (s, IH), 2,422,65 (m, 5H), 3,01-3,06 (m, IH), 3,59-3,65 (m, 2H), 4,49 (m, IH), 7,22-7,41 (m, 5H); MS [M+l]\317.
Příklad 105 l-methyl-3-(R)-{pentylfenyIkarbamoyloxy}-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 130 mg, 68 %. *H NMR (DMSOd6): 0,81 (m, 3H), 1,21 (m, 5H), 1,45-2,20 (m, 6H), 2,93 (s, 3H), 3,10-3,70 (m, 7H), 3,80 (m, IH), 4,88 (m, IH), 7,24-7,41 (m, 5H); MS [M-Br]+: 331.
Příklad 106 l-allyl-3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 35 %.
'H NMR (DMSO-dý): 0,83 (m, 3H), 1,21-1,28 (m, 4H), 1,46 (m, 3H), 1,54-1,91 (m, 3H), 2,30
-36CZ 301323 B6 (m, 1H), 3,28-3,41 (m, 5H), 3,78-3,92 (m, 5H), 4,94 (m, 1H), 5,54-5,64 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,26-7,43 (m, 5H); MS [M-CF3COO]+: 357.
Příklad 107
3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenoxypropyÍ)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát io Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 36 %. MS [M-CF3COO]+: 451.
Příklad 108
3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-l--(2fenoxyethyl)“l-azoniabicyklo[2.2.2]oktaii; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 14 mg, 40 %. 20 'HNMR (DMSO-d6): 0,82 (m, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,46 (m, 3H), 1,54-1,91 (m, 3H), 2,25 (s, 1H),
3,28-3,70 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,23-7,4 (m, 7H); MS [M-CF3COO]+: 437.
Příklad 109
3-(R)(pentylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl}“l“azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 37 %. *H NMR (DMSO-dó): 0,82 (m, 3H), 1,20-1,25 (m, 5H), 1,44 (m, 3H), 1,68-2,13 (m, 7H), 2,58 (m, 2H), 3,00-3,41 (m, 5H), 3,54-3,69 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,20-7,42 (m, 10H); MS [M-CF3COO]+: 435.
Příklad i 10
3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 4 mg, 12 %; MS [M-CF3COO]+: 433.
Příklad 111 l~{2-benzyloxyethyl)-3-(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy}-l~azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 42 %; 50 MS [M-CF3COO]+: 451.
-37CZ 301323 B6
Příklad 112 l-[343-hydroxyfenoxy)propyl]-34fQ4pentylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]5 oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 32 %; MS [M-CFiCOOf: 467.
Příklad 113 l-heptyl-3-(RHpentylfenylkarbamoyloxy)-l“azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát (5 Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 45 %; MS [M-CF3COOf: 415.
Příklad 114
3~(R)-(pentylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofen-2~ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 37 %, 25 lH NMR (DMSO-dé): 0,82 (m, 3H), 1,22-1,26 (m, 5H), 1,46 (m, 3H), 1,60-2,14 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 3,20-3,41 (m, 5H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,25-7,43 (m, 6H); MS [M-CFjCOOf: 441.
Příklad 115 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)ylester kyseliny penM-envIfenylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 690 mg, 14 %. 35 'H NMR (DMSO-Λ): 1,10-1,60 (m, 6H), 1,84 (bs, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,45-2,65 (m, 5H),
3,02-3,10 (m, 1H), 3,29-3,66 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,61-5,00 (m, 2H), 5,70-5,84 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 5H); MS [M+1 ]+: 315.
Příklad 116 l-aIIyl-3-(R}“(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-I-azoniabicykIo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d), Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 35 %; 45 MS [M-CF3COO]+: 355.
Příklad 117
3-{R)-(pent-4~enylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenoxypropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 42 %;
lH NMR (DMSO-dó): 1,50-2,20 (m, 11H), 3,23-3,47 (m, 7H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,87 (m, 1H),
-38CZ 301323 B6
4,03 (m, 2H), 4,92-4,95 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 8H); M$ [M-CF3COO]+: 499,
Příklad 118
3-{P-Hpent^-enylfenylkarbamoyloxy)-l-(2-fenoxyethyi)l-azonÍabícyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát io Titulní sloučenina se připraví způsobem (d), Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 37 %; 'H NMR (DMSO-Λ): 1,55 (m, 2H), 1,65-2,20 (m, 7H), 3,28-3,75 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 4,43 (bs, 2H), 4,92-4,99 (m, 3H), 5,70-5,83 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,24-7,40 (m, 7H); MS [MCF3COO]+: 435.
Příklad 119
3-(R)-{pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 37 %; 'H NMR (DMSO-d«): 1,56 (m, 3H), 1,70-2,14 (m, 8H), 2,58 (m, 2H), 3,19-3,41 (m, 7H), 3,563,71 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 4,92-4,99 (m, 3H), 5,70-5,83 (m, 1H), 7,20-7,43 (m, 10H); MS [MCF,COO]+: 433.
Příklad 120
3-(RHpent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylallyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluor30 acetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 4 mg, 12 %; MS [M-CF3COO]+: 431.
Příklad 121 l-(2-benzyloxyethyl)-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 44 %; MS [M-CF3COO]+: 449.
Příklad 122 l-[3~{3-hydroxyfenoxy)propyl]“3-(R)“-{pent-d-enylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicykÍo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 32 %; MS [M-CF3COO]+: 465.
-39CZ 301323 B6
Příklad 123 — heptyl—3—(R)—(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 3 mg, 9 %; MS [M-CF3COOf: 413.
io Příklad 124 l-rnethyl-3-(R)-(pent-4-enylfenylkarbamoyloxy)-l-azonÍabÍcyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 49 %; 15 MS [M-CF3COO]+: 429.
Příklad 125
3-(R)-(penM-enyltěnylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofěn-2-ylpropyl)-l-azoniabícyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 43 %; lH NMR (DMSO-d6): 1,40-2,20 (m, 1 IH), 2,82 (m, 2H), 3,05-3,5 (m, 7H), 3,58-3,86 (m, 3H),
4,92-4,95 (m, 2H), 5,00 (m, IH), 5,70-5,84 (m, IH), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 6H); MS [M-CF3COO]+: 439,
Příklad 126 l-azabicyklo[2.2.2]okt’--3-(R)-ylester kyseliny feny lth i ofen-3-yImethy lkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 2000 mg, 15 %; Ή NMR (DMSO-dů): 1,10-1,60 (m, 4H), 1,84 (bs, IH), 2,46-2,62 (m, 5H), 3,02-3,10 (m, IH),
4,62—1,67 (m, IH), 4,84 (s, 2H), 6,99 (m, IH), 7,18-7,36 (m, 6H), 7,47-7,50 (m, IH); MS [M+lf 343.
Příklad 127 l-allyl-3-(R)-(fenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 8 mg, 26 %; 45 Ή NMR (DMSO-d6): 1,45-2,00 (m, 4H), 2,21 (bs, IH), 3,04-3,42 (m, 5H), 3,78-3,91 (m, 3H),
4,87 (s, 2H), 5,02 (m, IH), 5,54-5,64 (m, 2H), 5,91-6,02 (m, IH), 7,00-7,02 (m, IH), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,50-7,52 (m, 1H); MS [M-CF3COOf: 383.
-40CZ JtllJZJ Bb
Příklad 128 l-(3-fenoxypropyl)-3-(RXfenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]5 oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 31 %; MS M-CF3COO]+: 477.
io
Příklad 129 l-(3-fenylpropyl)-3“(R)-(fenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 15 mg, 41 %; 'H NMR (DMSO-d6): 1,45-2,18 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 3,02-3,44 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11H), 7,47-7,50 (m, 1H); MS [M-CF,COO]+: 461.
Příklad 130 l-(3-fenylallyl)-3-(R)-(fenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2,2]oktan; 25 trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 4 mg, 11 %; MS M~CF3COO]+: 459.
Příklad 131 l-(2-benzyloxyethyl)-34RHfenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 16 mg, 42 %; MS [M-CF3COO]+: 477.
Příklad 132 l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-34RHfenylthÍofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 33 %; MS [M-CF3COOf: 493.
Příklad 133 50 l-heptyl-3-(RXfenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 34 %; 55 Ή NMR (DMSO-dé): 0,88 (m, 3H), 1,28 (m, 8H), 1,60-2,19 (m, 7H), 3,00-3,41 (m, 7H), 3,83
-41 CZ 301323 B6 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H), 7,49-7,52 (m, 1H); MS lM-CF-,COOp 441.
Příklad 134 l-methyl-3-(R)-{fenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 12 mg, 42 %; MS [M-CF3COO]+: 357.
Příklad 135
3-(R)4fenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyIoxy)-143-thiofen-2—ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 500 mg, 78 %; 20 lH NMR (DMSO-dfj): 1,45-2,19 (m, 7H), 2,83 (m, 2H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,19-3,46 (m, 6H),
3,83-3,90 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 7H), 7,49 (m, 1H); MS [M-Br]+: 467; tt: 110°C.
Příklad 136
3-(R)-(fenylthiofen-3-ylniethylkarbamoyloxy)-142-fenoxyethyl)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c), Výtěžek v konečném stupni je 350 mg, 63 %;
'H NMR (DMSO-Λ): 1,45-2,20 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 6H), 4,00-4,06 (m, 1H),
4,44 (bs, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 4H), 7,20-7,38 (m, 8H), 7,48 (m, 1H);
MS [M-Br]+: 463; tt: 131 °C.
Příklad 137 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butylthiofen~2-ylmethylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1300 mg, 29 %; *H NMR (DMSO-dft): 0,85 (m, 3H), 1,19-1,68 (m, 8H), 1,92 (m, 1H), 2,49-2,64 (m, 5H), 3,053,22 (m, 3H), 4,56-4,62 (m, 3H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,24-7,44 (m, 1H); MS [M+l]+: 323.
Příklad 138 l-allyl-3-(R)-(butylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy}4-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 23 %; Ή NMR (DMSO-d6): 0,86 (m, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,58-2,05 (m, 4H), 2,32 (bs, 1H), 3,20-3,41 (m, 7H), 3,74-3,94 (m, 3H), 4,51^1,72 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,555,64 (m, 2H), 5,87-6,10 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,46 (m, 1H); MS [M-CFjCOOf: 363.
-42CZ 301323 B6
Příklad 139
3-4R)-(butylthiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-<3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]5 oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 25 %; 'H NMR (DMSO-ds): 0,85 (m, 3H), 1,19-1,26 (m, 2H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,75-2,10 (m, 6H),
2,30 (bs, 1H), 2,59 (tn, 2H), 3,10-3,50 (m, 9H), 3,83 (m, IH), 4,5<M,74 (m, 2H), 4,97 (m, IH),
6,97 (tn, IH), 7,07 (m, IH), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,43 (m, IH); MS [M-CF3COO]+: 441.
Příklad 140
1 -azabÍcyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bis-thiofen-2-ylmethylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a), Výtěžek v konečném stupni je 340 mg, 7 %; ’H NMR (DMSO-dů): 1,28-1,31 (m, IH), 1,45-1,72 (m, 3H), 1,94-1,97 (tn, 8H), 2,49-2,71 (m, 5H), 3,06-3,14 (m, IH), 4,5<M,57 (m, 4H), 4,62-4,69 (m, IH), 6,96-7,06 (m, 4H), 7,4420 7,46 (m, 2H); MS [M+l]+: 363.
Příklad 141 l-ailyl-3-(R)-(bis-thiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 9 mg, 19 %; 'H NMR (DMSO-d6): 1,70-2,06 (m, 4H), 2,35 (bs, IH), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,80-3,94 (tn, 3H),
4,544,71 (m, 4H), 5,10 (tn, IH), 5,55-5,65 (tn, 2H), 5,87-6,10 (m, IH), 6,98-7,01 (m, 2H),
7,06-7,10 (tn, 2H), 7,47-7,48 (m, 2H); MS [M-CF,COO]+: 403.
Příklad 142
3-(R)-(bis-thiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 690 mg, 82 %; 40 'H NMR (DMSO-dů): 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, IH), 2,53-2,63 (m, 2H), 3,23-3,48 (m, 7H),
3,88 (m, IH), 4,53H,74(m, 4H), 5,05 (m, IH), 6,98-7,01 (m,2H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 5H), 7,44-7,48 (m, 2H); MS [M-Brf: 481.
Příklad 143 l-azabicyklo(2.2,2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furan-2-ylmethyl-2-thiofen-ylmethylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 700 mg, 10 %; 50 'H NMR (DMSO-d6): 1,10-1,34 (m, IH), 1,44-1,67 (m, 3H), 1,93 (bs, IH), 2,50-2,70 (m, 5H),
3,05-3,12 (m, IH), 3,37-3,40 (m, 2H), 4,57—4,66 (m, 3H), 6,26-6,42 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,45 (m, IH), 7,61 (m, IH); MS [M+lf: 347.
-43CZ 301323 B6
Příklad 144 l-allyl-3-(R)4fůran-2-ylmethylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l“azoniabicyklo[2.2.2]5 oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 7 mg, 15 %; MS [M-CFjCOOf: 387.
Příklad 145
3-(R)-(furan-2-ylmethylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-I-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 11 mg, 20 %; 'H NMR (DMSO-dó): 1,70-2,10 (m, 6H), 2,31 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 3,15-3,50 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 4,36-4,56 (m, 4H), 5,03 (m, 1H), 6,32-6,44 (m, 2H), 6,92-7,08 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H); MS [M-CF3COOf: 465.
Příklad 146
3-(RHbis-thiofen-2-ylmethyikarbamoyloxy>-I-(3thiofen-2-yt-propyl)-l-azoniabicyklo25 [2.2.2]oktan; bromid
Titulní sloučenina se připraví způsobem (c). Výtěžek v konečném stupni je 690 mg, 82 %; *H NMR (DMSO-dé): 1,78-2,10 (m, 6H), 2,34 (bs, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,21-3,46 (m, 7H), 3,89 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 5,06 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 4H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 3H);
MS [M-Brf: 487; t.t.: 143 °C.
Příklad 147 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny alIylthiofen-2-ylmethylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 3220 mg, 30 %; 'H NMR (DMSO-dů): 1,20-1,33 (m, 1H), 1,45-1,80 (m, 3H), 1,93 (bs, 1H), 2,49-2,72 (m, 5H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,81-3,83 (m, 2H), 3,83-1,55 (m, 3H), 5,14 (m, 2H), 5,70-5,82 (m, 1H),
6,96-7,04 (m, 2H), 7,44-7,45 (m, 1H); MS [M+lf 307.
Příklad 148 l-allyl-3-(R)-(allylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 24 %; 'H NMR (DMSO-Hdé): 1,80-2,10 (m, 4H), 2,32 (bs, 1H), 3,20-3,50 (m, 5H), 3,75-3,94 (m, 5H),
4,5—1,69 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 5,10-5,23 (m, 2H), 5,51-5,65 (m, 2H), 5,70-5,85 (m, 1H), 5,906,08 (m, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,47 (m, 1H); MS [M-CF3COOf: 347.
-44CZ 301323 B6
Příklad 149
3—(R)—(ally lthiofen-2-y Imethyíkarbamoy loxy)- l-(3-fenylpropyl)-1 -azoniabícyklo[2.2.2]oktan; 5 trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 11 mg, 22 %; 'H NMR (DMSO-d,): 1,74-2,10 (m, 6H), 2,31 (bs, IH), 2,59 (m, 2H), 3,16-3,56 (m, 7H), 3,76-3,90 (m, 3H), 4,48-4,71 (m, 2H), 4,99 (m, IH), 5,11-5,23 (m, 2H), 5,72-5,83 (m, IH), 6,98 io (m, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,44 (m, 1H); MS [M-CF,COO]’: 425.
Příklad 150
1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny cyklopentylthiofen-2-ylmethylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 2250 mg, 30 %; 'HNMR(DMSO-d6): 1,20-1,40 (m, IH), 1,45-1,72 (m, 11H), 1,89 (bs, IH), 2,45-2,62 (m, 5H), 3,03-3,10 (m, IH), 4,22 (bs, IH), 4,50-4,56 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,38 (m, IH); MS [M+l]+: 335.
Příklad 151 l-allyl-3^(R)-Tcyklopentylthiofen-2~ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 10 mg, 22 %; ‘H NMR (DMSO-Λ): 1,40-2,05 (m, 12H), 2,27 (bs, IH), 3,03, 3,42 (m, 5H), 3,70-3,95 (m, 3H),
4,15-4,35 (m, IH), 5,58 (m, 2H), 4,99 (m, IH), 5,54-5,65 (m, 2H), 5,87-6,10 (m, IH), 6,97 (m,
IH), 7,03 (m, IH), 7,41-7,43 (m, IH); MS [M-CF3COO]+: 375.
Příklad 152
3-(RMcyklopentylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-(3-fenyl-propyl)-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 13 mg, 24 %; 40 Ή NMR (DMSO-dó): 1,40-2,10 (m, 14H), 2,25 (bs, IH), 2,58 (m, 2H), 2,95-3,50 (m, 7H), 3,81 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,5(M,70 (m, 2H), 4,97 (m, IH), 6,93 (m, IH), 7,03 (m, IH), 7,20-7,40 (m, 6H); MS (M-CF3COO]+: 453.
Příklad 153 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furan-2-ylmethylfenylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 1400 mg, 18 %; 50 'H NMR (DMSO-d6): 1,19-1,60 (m, 4H), 1,84 (bs, IH), 2,44-2,57 (m, 5H), 3,01-3,09 (m, IH),
4,63 (m, IH), 4,82 (s, 2H), 6,21 (m, IH), 6,36 (m, IH), 7,20-7,37 (m, 5H), 7,59 (m, IH); MS [M+lf: 327.
-45CZ 301323 B6
Příklad 154 l-allyl-3-(RHfuran-2-ylmethylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d), Výtěžek v konečném stupni je 7 mg, 16 %; MS [M-CF3C00f: 367.
io Příklad 155
3-(R)-(furan-2-ylmethylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan;
trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 11 mg, 21 %; 'H NMR (DMSO-dí): 1,65-2,10 (m, 6H), 2,19 (bs, IH), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m, 7H), 3,83 (m, IH), 4,85 (bs, 2H), 4,98 (m, IH), 6,26 (m, IH), 6,36 (m, IH), 7,20-7,39 (m, 10H), 7,59 (m, IH); MS [M-CF 3COOf: 445.
Příklad 156 l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bis-furan-2-yl methyl feny Ikarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 2100 mg, 22 %; 'H NMR (DMSO-A): 1,20-1,70 (m, 4H), 1,89 (bs, IH), 2,45-2,71 (m, 5H), 3,00-3,12 (m, IH), 4,40 (m, 4H), 4,62 (m, IH), 6,22-6,40 (m, 4H), 7,59 (m, 2H); MS [M+lf: 331.
Příklad 157 l-allyl-3-(R)-(bis-furan-2“ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoníabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 7 mg, 16 %; 35 MS [M-CF3COO]+: 371.
Příklad 158
3-(R)-(bis“furan-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan; trifluoracetát
Titulní sloučenina se připraví způsobem (d). Výtěžek v konečném stupni je 11 mg, 21 %; *H NMR (DMSO-dó): 1,70-2,10 (m, 6H), 2,29 (bs, IH), 2,59 (m, 2H), 3,10-3,50 (m, 7H), 3,82 (m, IH), 4,32—1,54 (m, 4H), 5,01 (m, IH), 6,29-6,41 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,57-7,61 (m, 2H); MS [M-CF3COOf: 449.
Příklad 159
-azabicyklo[2.2.1 ]hept-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 4,86 mg, 1,3 % ve formě formiátu; ’H NMR (DMSO-cU): 1,86 (m, 4H), 2,65 (s, 2H), 2,77 (bs, 2H), 3,03 (bs, 2H),
4,84 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H), 8,19 (s, IH); MS [M-HCOO]+: 323.
-46CZ 301323 B6
Příklad 160 - l-azabicyklo[2.2.2]okt-4-ylester kyseliny benzylfenylkarbamové
Titulní sloučenina se připraví způsobem (a). Výtěžek v konečném stupni je 2,56 mg, 1 % ve formě formiátu; ‘H-NMR (DMSO-dJ: 1,81 (m, 6H), 2,83 (m, 6H), 4,81 (s, 2H), 7,14-7,32 (m, 10H), 8,24 (s, 1H); MS [M-HCOO]*: 337.
io Příklady 161 až 165 znázorňují farmaceutické kompozice podle vynálezu azpůsobyjejich přípravy.
Příklad 161
Příprava farmaceutické kompozice: tablety
Složení:
sloučenina podle vynálezu 5,0 mg laktóza 113,6 mg celulóza mikrokrystalická 28,4 mg oxid křemičitý lehký 1,5 mg steatit hořečnatý 1,5 mg g sloučeniny podle vynálezu se v mísícím zařízení smísí s 340,8 g laktózy a 85,2 g mikrokrystalické celulózy. Směs se pak zpracuje lisováním na válcovém zhutňovači na stlačený materiál do formy podobné vločkám. Vločkovitý stlačený materiál se pak upráškuje na kladivovém drtiči a upráškovaný materiál se proseje sítem 20 mesh. K prosetému materiálu se přidá 4,5 g lehkého oxidu křemičitého a 4,5 g stearátu hořečnatého a směs se promísí. Promísený produkt se pak zpracuje na tabletovacím zařízení opatřeným razícím systémem tvořeným matricí a trnem o průměru 7,5 mm na 3000 tablet o hmotnosti jedné tablety 150 mg.
Příklad 162
Příprava farmaceutické kompozice: potažené tablety
Složení:
sloučenina podle vynálezu 5,0 mg laktóza 95,2 mg kukuřičný škrob 40,8 polyvinylpyrrolidon 7,5 mg hydroxypropylcelulóza 2,3 mg polyethylenglykol 0,4 mg oxid titaničitý 1,1 mg talek, přečištěný 0,7 mg
V granulačním zařízení s fluidním ložem se smísí 15 g sloučeniny podle vynálezu s 285,6 g laktózy a 122,4 g kukuřičného škrobu. Odděleně se rozpuštěním 22,5 g polyvinylpyrrolidonu ve
-47CZ 301323 B6
127,5 g vody připraví roztok pojívá. Pak se s použitím granulačního zařízení s fluidním ložem nanese na výše uvedenou směs postřikem roztok pojivá a připraví se granulát. K získanému granulátu se přidá 4,5 g stearátu hořečnatého a směs se promísí. Získaná směs se pak zpracuje na tabletovacím zařízení opatřeným bikonkávním razícím systémem matrice/tm o průměru 6,5 mm a získá se tak 3000 tablet o hmotnosti jedné tablety 150 mg.
Odděleně se připraví suspendováním 6,9 g hydroxypropylmethylcelulózy 2910, 1,2 g polyethylenglykolu 6000, 3,3 g oxidu titaničitého a 2,1 g přečištěného talku v 72,6 g vody roztok pro přípravu potahu. S použitím systému „High Coated“ se výše uvedených 3000 tablet zpracuje s roztokem pro přípravu potahu na filmem potažené tablety o hmotnosti jedné tablety 154,5 mg.
Příklad 163
Příprava farmaceutické kompozice: tekutý přípravek k inhalaci
Složení:
sloučenina podle vynálezu 400 pg fyziologický solný roztok 1 ml mg sloučeniny podle vynálezu se rozpustí v 90 ml fyziologického solného roztoku a objem roztoku se upraví pomocí stejného fyziologického solného roztoku na 100 ml, potom se roztok rozplní po 1 ml do ampulí pro objem 1 ml a sterilizaci při 115 °C po 30 minut se získá konečná forma tekutého inhalačního přípravku.
Příklad 164
Příprava farmaceutické kompozice: práškový inhalační přípravek
Složení:
sloučenina podle vynálezu 200 pg laktóza 4000 pg g sloučeniny podle vynálezu se homogenně promísí se 400 g laktózy a rozplní se po 200 mg dávkách do práškového inhalátoru určeného k podávání prášků inhalací.
Příklad 165
Příprava farmaceutické kompozice: aerosol k inhalaci
Složení:
sloučenina podle vynálezu 200 pg bezvodý (absolutní) ethylalkohol USP 8400 pg
1,1,1,2-tetrafluorethan (HFC-134A) 46810 pg
Rozpuštěním 0,0480 g sloučeniny podle vynálezu v 2,0160 g ethylalkoholu se připraví koncentrát účinné složky. Koncentrát se vnese do vhodného plnicího zařízení. Pak se koncentrát účinné složky rozplní do lahve pro aerosol, prostor nad roztokem se pak propláchne dusíkem nebo plynným HFC-134A (prostředky pro proplachování by neměly obsahovat více než 1 ppm kyslíku)
-48CZ 301323 B6 a lahvička se uzavře ventilkem. Do uzavřené nádobky se pak pod tlakem vnese 11,2344 g hnacího plynu HFC-134A.
Ve výše uvedeném textu se používá dále uvedených zkratek: methyl (Me), dimethylsulfoxid 5 (DMSO), diisopropylamid lithný (LDA), tetrahydrofuran (THF), trifluoroctová kyselina (TFA) aDulbeccův fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (DPBS). Pokud není uvedeno jinak, ether představuje diethylether

Claims (27)

15 1. Karbamátová sloučenina vzorce I
o.
kde
Rl znamená
R3 K3 R3
R1
R2
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo kyanoskupinu;
R2 znamená benzylovou, fenethylovou, furan-2-yl-methyIovou, furan-3-ylmethylovou, thio25 fen-2-ylmethylovou nebo thiofen-3-ylmethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku;
p znamená 1 nebo 2 a substituent na azabicyklickém kruhu může být v poloze 2, 3 nebo 4 30 a zahrnovat tak všechny možné konfigurace na asymetrických uhlících;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, s výjimkou 3-chinukIÍdyl-N-benzyl-N-fenylkarbamáthydrochloridu a jeho R enantiomeru.
35 2. Karbamátová sloučenina podle nároku 1 znázorněná vzorcem II
-49CZ 301323 B6 B —(CH2)n-A-(CH2)—N^(Ch2);
χ(Π),
R1
R2 kde
Rl, R2 a p mají význam uvedený v nároku l;
m znamená celé číslo 0 až 8;
A znamená skupinu —CH2—, CH—CR4—, —CR4—CH—, —CO—, —Ο—, —S—, —S(O)—, — SO2—,
-NR4-, nebo -CR4R5- kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu to o I až 6 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo R4 a R5 společně tvoří alicyklický kruh o 3 až 8 atomech uhlíku;
n znamená celé číslo 0 až 4;
I5
B znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, -COOR4 nebo -OOCR4, kde R4 má význam uvedený výše, nebo kyanoskupinu, naftylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydronaftylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo skupinu vzorce (i) nebo (ii)
20 kde Z znamená O, N nebo S;
R3 má význam uvedený v nároku 1; a
R6, R7 a R8 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo hydroxylovou 25 skupinu, fenylovou skupinu, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2,
-COOR4 nebo -CF3, nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která je substituována nebo nesubstituována jednou nebo několika hydroxyskupinami nebo alkoxyskupinami o 1 až 6 atomech uhlíku;
30 kde R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo R4 a R5 společně tvoří alicyklický kruh o 3 až 8 atomech uhlíku; nebo R6 a R7 společně tvoří aromatický kruh o 5 až 14 atomech uhlíku, alicyklický kruh o 3 až 8 atomech uhlíku nebo 3- až 10-členný heterocyklický kruh obsahující 1,
2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané z N, S a O; a
X znamená farmaceuticky přijatelný anion monovalentní nebo polyvalentní kyseliny.
3. Karbamátová sloučenina podle nároku 1 vzorce I nebo podle nároku 2 vzorce II, kde p znamená 2.
-50CZ JU1J2J Bb
4. Karbamátová sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, vzorce I nebo II, kde Rl znamená fenylovou, 4-fluor-fenylovou, 4-methylfenylovou, thiofen-2-ylmethylovou, thienylovou nebo furan-2-ylmethylovou skupinu.
5 5. Karbamátová sloučenina podle některého z předcházejících nároků vzorce I nebo II, kde R2 znamená benzylovou, thiofen-2-ylmethylovou, thiofen-3-ylmethylovou, furan-2-yl-methylovou, fenethylovou, pent-4-enylovou, pentylovou, butylovou, allylovou nebo cyklopentylovou skupinu.
io
6. Karbamátová sloučenina podle některého z předcházejících nároků vzorce II, kde B znamená atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, pyrrolylovou, thienylovou nebo ťurylovou skupinu, nebo bifenylovou, naftylovou, 5,6,
7,
8-tetrahydronaftylovou nebo benzo[l,3]dioxolylovou skupinu.
15 7. Karbamátová sloučenina podle nároku 6 vzorce II, kde B znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a R6, R7 a R8 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo halogenu nebo hydroxyskupinu, methylovou skupinu, skupinu -CH2OH, -OCH3, -N(CH3)2, -NHCOCHj, -CONH2, -CN, -NO2í -COOCH3 nebo -CF3.
20 8. Karbamátová sloučenina podle nároku 7 vzorce II, kde B znamená fenylovou, 4-ťluorfenylovou nebo 3-hydroxyfenylovou skupinu.
9, Karbamátová sloučenina podle některého z předcházejících nároků vzorce II, kde n = 0 nebo 1; m znamená celé číslo 1 až 6; a A znamená skupinu -CH2-, -CH=CH- -CO-, -NCH325 -Ό- nebo -S-.
10. Karbamátová sloučenina podte nároku 9 vzorce II, kde m znamená 1, 2 nebo 3 a A znamená skupinu —CH2—, -CH=CH- nebo -0-,
30
11. Karbamátová sloučenina podle některého z předcházejících nároků vzorce II, kde B-(CH2)nA-(ClI2)m- znamená skupinu zvolenou z 3-fenoxypropylu, 2-fenoxy ethylu, 3-fenyl-allylu, fenethylu, 3-fenylpropyIu, 3-(3-hydroxyfenoxy)~propylu, 3-(4-fluorfenoxv)propylu, 3-thiofen2-ylpropylu, l-allylu a 1-heptylu.
35
12. Karbamátová sloučenina podle některého z předcházejících nároků vzorce II, kde X“ znamená chloridový, bromidový nebo trifluoracetátový anion.
13. Karbamátová sloučenina podle některého z předcházejících nároků vzorce I nebo II, kde bicykloskupina je substituovaná v poloze 3.
14. Karbamátová sloučenina podle nároku 13 vzorce I nebo II, kde substituent v poloze 3 má konfiguraci (R).
15. Karbamátová sloučenina podle některého z předcházejících nároků vzorce I nebo II, kterou
45 je jediný stereoisomer.
16. Karbamátová sloučenina podle nároku 1 vzorce I, kterou je:
1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-y tester kyseliny benzylfenylkarbamové,
1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-{R)-ytester kyseliny benzyl(4-fluorfenyl)karbamové, l-azabicyk!o[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny benzyl-p-tolylkarbamové,
55 l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ytester kyseliny butylfenylkarbamové,
-51 CZ 301323 B6 l-azabicykIo[2.2.2]okt~3-(R)-ylester kyseliny fenylthiofen-2-ylmethylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenethylfenylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny pentylfenylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny penM-enyl feny Ikarbamové, io l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny fenylthiofen-3-ylmethylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny butylthiofen-2-ylmethylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bis-thiofen-2-ylmethylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furan-2-ylmethyl-2-thiofen-2-ylmethylkarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny allylthiofen-2-ylmethylkarbarnové,
1 -azabicyk!o[2,2.2]okt-3-(R)-y lester kyseliny cyklopentyIthiofen-2-y lmethyl karbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny furan-2-y lmethyl feny Ikarbamové,
25 1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-(R)-ylester kyseliny bisfuran-2-ylmethylkarbamové, t-azabicyklo[2.2.1 ]hepM-y lester kyseliny benzyl feny Ikarbamové, l-azabicyklo[2.2.2]okt-^4-y lester kyseliny benzylfeny Ikarbamové, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
17. Karbamátová sloučenina podle nároku 2 vzorce II, kterou je:
35 3--<R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylallyl)-]-azoniabicyklo[2.2.2Joktan bromid, l-allyl-3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,
3-(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-fenethyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,
3-(RHbenzylfenylkarbamoyloxy)-143-thiofen-2“ylpropyt)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,
3 -(R)-(benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl> l-azoniabicyklo|2.2.2]oktan bromid,
3-(R)-{benzylfenylkarbamoyloxy)-l-(2-fenoxyethyl)-l-azoniabicykIo[2.2.2]oktan bromid, 3-{R)-(butylfenyIkarbamoyloxy)-1 -(3-fenylally 1)-1 -azoniabicy klo[2.2.2]oktan bromid,
50 l-allyl-3-{RMbutylfenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,
3-(RHbutylfenylkarbamoyloxy)-l-(2-fenoxyethyl)-Í-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,
3-(R)-(butylfenylkarbamoyloxy)-l-[343-hydroxyfenoxy)propyl]-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan 55 bromid,
-52CZ 3U13Z3 B6
3-(RHbutylfenylkarbamoyloxybl-[34^fluorfenoxy)propyl]-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,
5 3-(RHbutylfenylkarbamoyloxy)~l-(3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan bromid,
3-<R)-(butyIfenylkarbamoyloxy)-H3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid, io 34R)-(fenylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid, l-(2-fenoxyethyl)-3-(R)-(fenylthíofen-2-y]methylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.22]oktan bromid, l-allyl-3-(R)-(feny^iofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2,2.2]oktan bromid,
3-(R}-{fenethylfenylkarbamoyloxy)-l-{2-fenoxyethyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát, l-heptyl-3-(RHPent~4-enylťenylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]okUn trifluoracetát, l-allyl-3-(R)-(fenylthiofen-3_ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabÍcyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát,
3-(RHfenylthiofen-3-ylmethylkarbamoyIoxy)-l“(3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,
H2-fenoxyethyl)-3-(R)-(fenyRhiofen-3-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azonÍabicyklo[2.2.2]oktan 30 bromid,
3-(R)-(bis-thiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan bromid,
35 3-(R)-(bis-thiofen-2-yImethylkarbamoyloxy)-l-(3-thiofen-2-ylpropyl)-l-azonÍabicyklo[2.2.2] oktan bromid, l-allyl-3-(R)-(allylthiofen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan trifluoracetát,
3-(R)-(cyklopentylthioťen-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyl)-l-azoniabicyklo[2.2.2] oktan trifluoracetát,
3-(RHfuran-2-ylmethylfenylkarbamoyloxy)-l-(3-fenylpropyÍ)-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan 45 trifluoracetát, nebo ]-allyl-3-(R)-(bis-furan-2-ylmethylkarbamoyloxy)-l-azoniabicyklo[2.2.2Joktan trifluoracetát,
18. Karbamátová sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků vzorce I nebo II, která 50 má hodnotu IC5o pro muskarinové M3 receptory menší než 35 nM.
-53CZ 301323 B6
19. Způsob přípravy karbamátu vzorce 1 kde R1, R2 a p maj í význam uvedený v některém z nároků 1,3 až 5 nebo 13 až 16, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce III:
/
O (lil) se sloučeninou vzorce IV:
OH n:
R2 (IV) io kde Rl, R2 a p ve vzorcích III a IV mají význam uvedený v některém z nároků l, 3 až 5 nebo 13 až 16.
20. Způsob přípravy karbamátové soli vzorce II:
/R1 /~ O
B —(CH2) - A - (CH2)m— n4h2A
X (II), i5 kde Rl, R2, p, m,n. A,BaX mají význam uvedený v některém z nároků l až 17, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje kvartenizaci atomu dusíku vazabicyklickém kruhu sloučeniny vzorce I:
(i),
-54CZ 3U13Z3 B6 kde Rl, R2 a p mají význam uvedený v některém z nároků 1,3 až 5 nebo 13 až 16, pomocí alkylačního prostředku vzorce VI:
5 MCH2)n-A4CH2)m-W (VI), kde m, n, A a B mají význam uvedený v některém z nároků 2 nebo 6 až 11 a W znamená io odštěpitelnou skupinu.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, žeW znamená skupinu X definovanou v nároku 2 nebo 12.
15
22. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že výsledná reakční směs se přečistí extrakcí na tuhé fázi.
23. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje karbamátovou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 18 vzorce I nebo lí ve směsi s farmaceuticky přijatelným
20 nosičem nebo ředidlem.
24. Karbamátová sloučenina podle některého z nároků 1 až 18 vzorce I nebo II nebo farmaceutická kompozice podle nároku 23 pro použití pro způsob terapeutického léčení lidského nebo živočišného organismu.
25. Použití karbamátové sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 vzorce I nebo II nebo farmaceutické kompozice podle nároku 23 pro výrobu léčiva pro léčení respirační, urologické nebo gastrointestinální choroby nebo poruchy.
30
26. Kombinovaný produkt, vyznačující se tím, že obsahuje
i) karbamátovou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 18 vzorce I nebo II; a i i) další sloučeninu účinnou při léčení respirační, urologické nebo gastrointestinální choroby 35 nebo poruchy, pro simultánní, oddělené nebo sekvenční použití.
27, Kombinovaný produkt podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsahuje
i) karbamátovou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 18 vzorce I nebo II; a ii) beta?-agonistu, steroid, antialergikum, inhibitor fosfodiesterasy IV a/nebo antagonistů leukotrienu D4 (LTD4), pro simultánní, oddělené nebo sekvenční použití při léčení respiračního onemocnění.
Konec dokumentu
CZ20031758A 2000-12-22 2001-12-20 Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující CZ301323B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200003084 2000-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031758A3 CZ20031758A3 (en) 2004-03-17
CZ301323B6 true CZ301323B6 (cs) 2010-01-13

Family

ID=8496114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031758A CZ301323B6 (cs) 2000-12-22 2001-12-20 Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7208501B2 (cs)
EP (1) EP1345937B1 (cs)
JP (1) JP4445704B2 (cs)
KR (1) KR100869722B1 (cs)
CN (1) CN1298717C (cs)
AR (1) AR035410A1 (cs)
AT (1) ATE305468T1 (cs)
AU (1) AU2002228015B2 (cs)
BG (1) BG107930A (cs)
BR (1) BR0116450A (cs)
CA (1) CA2441896A1 (cs)
CZ (1) CZ301323B6 (cs)
DE (1) DE60113719T2 (cs)
DK (1) DK1345937T3 (cs)
EC (1) ECSP034660A (cs)
EE (1) EE200300295A (cs)
ES (1) ES2248409T3 (cs)
HK (1) HK1055120A1 (cs)
HU (1) HUP0303529A3 (cs)
IL (1) IL156499A0 (cs)
MX (1) MXPA03005583A (cs)
MY (1) MY136674A (cs)
NO (1) NO328707B1 (cs)
NZ (1) NZ526580A (cs)
PE (1) PE20020719A1 (cs)
PL (1) PL362989A1 (cs)
RU (1) RU2296762C2 (cs)
SI (1) SI1345937T1 (cs)
SK (1) SK8002003A3 (cs)
UA (1) UA76131C2 (cs)
UY (1) UY27092A1 (cs)
WO (1) WO2002051841A1 (cs)
ZA (1) ZA200304769B (cs)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
MXPA03000141A (es) * 2000-06-27 2003-05-27 S A L V A T Lab Sa Carbamatos derivados de arilalquilaminas.
CZ301323B6 (cs) 2000-12-22 2010-01-13 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující
BR0116624A (pt) 2000-12-28 2003-12-23 Almirall Prodesfarma Ag Composto, processo para produzir o mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou da composição farmacêutica, e, produto de combinação
JP2005538683A (ja) 2001-12-14 2005-12-22 ターガセプト，インコーポレイテッド 中枢神経系疾患の治療のための方法及び組成物
CN1832948B (zh) 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
EP1546099B1 (en) * 2002-07-08 2008-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
AU2003214520A1 (en) 2003-04-09 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA009387B1 (ru) 2003-04-11 2007-12-28 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
WO2004106333A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
EP1644356A1 (en) 2003-07-11 2006-04-12 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
DE602004021959D1 (de) 2003-11-21 2009-08-20 Theravance Inc Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2-adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1723113A1 (en) 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723112A1 (en) 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087737A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200538095A (en) 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528416A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
JP2007528412A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
JP2007528415A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なビフェニル化合物
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2246170B1 (es) * 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2008533028A (ja) 2005-03-10 2008-08-21 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200714587A (en) 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099031A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1866284A1 (en) 2005-03-10 2007-12-19 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1893577A1 (en) 2005-06-13 2008-03-05 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2007024814A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Targacept, Inc. HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
NZ567124A (en) 2005-10-21 2011-08-26 Novartis Ag Human antibodies against Interleukin-13 and therapeutic uses to treat asthma
US20090137623A1 (en) * 2005-12-30 2009-05-28 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
EP2322525B1 (en) 2006-04-21 2013-09-18 Novartis AG Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP1882691A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
TW200825084A (en) * 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
ATE493174T1 (de) 2007-01-10 2011-01-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal- aktivierende proteasehemmer
CA2678193A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
US20090010923A1 (en) * 2007-04-24 2009-01-08 University Of Maryland, Baltimore Treatment of cancer with anti-muscarinic receptor agents
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009046025A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
EP2065385A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
AU2008334629B2 (en) 2007-12-10 2012-04-12 Novartis Ag Organic compounds
CN101910153B (zh) 2008-01-11 2014-01-22 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶类
EP2080507A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug
SG188144A1 (en) 2008-02-13 2013-03-28 Targacept Inc Alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
WO2009134524A2 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US8236808B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENAC blockers
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
US20100112606A1 (en) * 2008-10-17 2010-05-06 Michael Armstrong Measurement and analysis of leukotrienes
EP2206712A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
KR20130111968A (ko) * 2010-06-22 2013-10-11 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물
PE20130282A1 (es) 2010-06-22 2013-03-25 Chiesi Farma Spa Formulacion en polvo seca que comprende una droga antimuscarinica
CN102947299B (zh) * 2010-06-22 2015-07-15 奇斯药制品公司 生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物
EP2585459B1 (en) * 2010-06-22 2015-01-07 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2643295B1 (en) 2010-11-26 2016-04-13 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US20120220557A1 (en) 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
GEP20156285B (en) 2011-02-25 2015-05-11 Aierem Elelsi Compounds and compositions as trk inhibitors
MY173998A (en) * 2011-03-18 2020-03-03 Genzyme Corp Glucosylceramide synthase inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
RU2611627C2 (ru) * 2011-04-29 2017-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
CN104363914A (zh) 2011-11-23 2015-02-18 因特利凯有限责任公司 使用mTOR抑制剂的增强的治疗方案
BR112014013179A2 (pt) 2011-12-30 2017-06-13 Chiesi Farm Spa compostos, combinação de um composto, composição farmacêutica e usos de um composto
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
JP6404944B2 (ja) 2014-04-24 2018-10-17 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
WO2015162459A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016007630A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2022018695A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2571053A1 (fr) * 1984-08-28 1986-04-04 Israel Inst Biolog Res Nouveaux composes d'ammonium quaternaire, leur preparation et applications
GB2225574A (en) * 1987-12-24 1990-06-06 Wyeth John & Brother Ltd Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists
JPH08198751A (ja) * 1995-01-19 1996-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバメート誘導体
EP0747355A1 (en) * 1994-02-10 1996-12-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
EP0801067A1 (en) * 1994-12-28 1997-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
WO2001004118A2 (en) * 1999-07-14 2001-01-18 Almirall Prodesfarma S.A. Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands
WO2002000652A1 (es) * 2000-06-27 2002-01-03 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamatos derivados de arilalquilaminas

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2762796A (en) 1956-09-11 Iminodibenzyl derivative
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1246606A (en) 1969-04-28 1971-09-15 Starogardzkie Zakl Farma Dibenzo-azepine derivatives
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
GB9201751D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9202443D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
CN1140447A (zh) * 1994-02-10 1997-01-15 山之内制药株式会社 新的氨基甲酸酯衍生物及其药物组合物
DE69615214T2 (de) 1995-10-13 2002-06-27 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte heteroaromatische derivate
AUPN862996A0 (en) 1996-03-13 1996-04-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. A novel substituted-acetamide compound
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
CZ301323B6 (cs) 2000-12-22 2010-01-13 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidinkarbamátové deriváty a lécivé kompozice je obsahující
BR0116624A (pt) 2000-12-28 2003-12-23 Almirall Prodesfarma Ag Composto, processo para produzir o mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou da composição farmacêutica, e, produto de combinação
CN1832948B (zh) * 2001-12-20 2011-06-15 基耶西药品股份公司 1-烷基-1-氮*双环[2.2.2]辛烷氨基甲酸酯衍生物及其用作蕈毒碱受体拮抗剂的用途
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US6946828B1 (en) * 2003-05-20 2005-09-20 Ami Semiconductor, Inc. Bi-directional current measurement circuit that uses a transconductance amplifier to generate a copy current
ES2246170B1 (es) 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
JP2008521902A (ja) * 2004-12-03 2008-06-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ８−フェニル−５，６，７，８−ヒドロキノリンタキキニン受容体拮抗薬
EP1882691A1 (en) 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
EP2065385A1 (en) 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2571053A1 (fr) * 1984-08-28 1986-04-04 Israel Inst Biolog Res Nouveaux composes d'ammonium quaternaire, leur preparation et applications
GB2225574A (en) * 1987-12-24 1990-06-06 Wyeth John & Brother Ltd Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists
EP0747355A1 (en) * 1994-02-10 1996-12-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
EP0801067A1 (en) * 1994-12-28 1997-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
JPH08198751A (ja) * 1995-01-19 1996-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバメート誘導体
WO2001004118A2 (en) * 1999-07-14 2001-01-18 Almirall Prodesfarma S.A. Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands
WO2002000652A1 (es) * 2000-06-27 2002-01-03 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamatos derivados de arilalquilaminas

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EGLEN R. M. ET AL.:"Muscarinic receptor ligands and their therapeutic potential" CURRENT OPINION IN CHEMICAL BIOLOGY, vol. 3, 1999, pages 426-432 *
REINER E. ET AL::"3-Hydroxyquinuclidinium derivatives: synthesis of compounds and inhibition of acetylcholinesterase" CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS, vol. 119-120, 1999, pages 173-181 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1345937T3 (da) 2006-01-16
EE200300295A (et) 2003-10-15
BR0116450A (pt) 2003-09-30
RU2296762C2 (ru) 2007-04-10
PE20020719A1 (es) 2002-10-11
NO328707B1 (no) 2010-05-03
AR035410A1 (es) 2004-05-26
NO20032889D0 (no) 2003-06-23
EP1345937A1 (en) 2003-09-24
US20040266816A1 (en) 2004-12-30
US20080021060A1 (en) 2008-01-24
US20040242629A1 (en) 2004-12-02
NZ526580A (en) 2005-04-29
SI1345937T1 (sl) 2006-02-28
DE60113719T2 (de) 2006-09-28
PL362989A1 (en) 2004-11-15
MY136674A (en) 2008-11-28
CZ20031758A3 (en) 2004-03-17
US7312231B2 (en) 2007-12-25
DE60113719D1 (de) 2006-02-09
NO20032889L (no) 2003-08-08
CA2441896A1 (en) 2002-07-04
UA76131C2 (en) 2006-07-17
CN1298717C (zh) 2007-02-07
HUP0303529A2 (hu) 2004-01-28
US7776879B2 (en) 2010-08-17
KR20030067714A (ko) 2003-08-14
SK8002003A3 (en) 2004-05-04
HUP0303529A3 (en) 2008-03-28
WO2002051841A1 (en) 2002-07-04
JP2004530641A (ja) 2004-10-07
ES2248409T3 (es) 2006-03-16
ECSP034660A (es) 2003-07-25
HK1055120A1 (en) 2003-12-24
ATE305468T1 (de) 2005-10-15
IL156499A0 (en) 2004-01-04
ZA200304769B (en) 2004-09-20
US7208501B2 (en) 2007-04-24
CN1492868A (zh) 2004-04-28
JP4445704B2 (ja) 2010-04-07
MXPA03005583A (es) 2004-05-05
AU2002228015B2 (en) 2007-08-23
EP1345937B1 (en) 2005-09-28
UY27092A1 (es) 2002-03-22
BG107930A (bg) 2004-08-31
KR100869722B1 (ko) 2008-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1345937B1 (en) Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
US7718670B2 (en) Quinuclidine amide derivatives
US7192978B2 (en) Pyrrolidinium derivatives
US20090054480A1 (en) Novel quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing the same
AU2002228015A1 (en) Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
TWI304067B (en) Novel quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101220