MX2013009767A - Compuestos y composiciones como inhibidores de trk. - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de trk.

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MX2013009767A
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Jeffrey M Smith
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Abstract

La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para usar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados con una actividad de cinasa TRK anormal o mal regulada.

Description

COM PUESTOS Y COMPOSIC IONES COMO INHIBIDORES DE TRK CAM PO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los inhibidores de cinasa de proteína , y a los métodos para utilizar estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN Las cinasas de proteína (PK) son un gran conjunto de fosforil-transferasas estructuralmente relacionadas que tienen estructuras altamente conservadas y funciones catalíticas. Las cinasas de proteína son componentes enzimáticos de la senda de transducción de señales que catalizan la transferencia del fosfato terminal desde el ATP hasta el g rupo hid roxilo de los resid uos de tirosina , serina y/o treon ina de las proteínas, y, por consiguiente, se categorizan en familias por los sustratos que fosforilan : las cinasas de proteína tirosina (PTK) , y las cinasas de proteína serina/treonina .
Las cinasas de proteína tienen una fu nción crítica en el control del crecimiento y la diferenciación celular, y son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales celulares, en donde las cinasas de proteína son los mediadores clave de las señales celulares que conducen a la producción de factores de crecimiento y citoq uinas. La sobre-expresión o la expresión inapropiada de las cinasas de proteína normales o mutantes tiene una función significativa en el desarrollo de muchas enfermedades y trastornos, incluyendo los trastornos del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer, los trastornos inflamatorios, tales como artritis, enfermedades óseas, tales como osteoporosis, trastornos metabólicos, tales como diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, tales como angiogénesis, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, enfermedades oculares, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, cáncer, trombosis, soriasis, restenosis, esquizofrenia, sensación de dolor, rechazo de trasplante, y enfermedades infecciosas, tales como infecciones virales y fúngicas.
Los ejemplos de las cinasas de proteína tirosina incluyen, pero no se limitan a, Irk, IGFR-1, Syk, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (cinasa homologa a Csk), CSK (cinasa Src C-terminal), ltk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Yes, Blk, Fgr y Frk), Tec, Txk/RIk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 y ErbB-4), FAK, FGF1R (también FGFR1 ó FGR-1), FGF2R (también FGR-2), ET (también Met-I o c-MET), PDGFR (a y ß), Tie-1, Tie-2 (también Tek-1 o Tek), VEGFR (también FLT-1), VEGFR2 (también KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, TRKB, TRKC, PYK2, ALK (cinasa de linfoma anaplásico), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Ros, Fes, Fer o EPHB4 (también EPHB4-1).
Los ejemplos de las cinasas de proteína serina/treonina incluyen, pero no se limitan a, Ark, ATM (1-3), CamK (1-IV), CamKK, Chk1 y 2 (cinasas Checkpoint), CKI, CK2, Erk, IKK-I (también IKK-a o CHUK), IKK-2 (también ???-ß), llk, Jnk (1-3), LimK (1 y 2), MLK3Raf (A, B y C), CDK (1-10), PKC (incluyendo todos los subtipos de PKC), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (a y ß), ???, ?38, Erk (1-3), ??? (incluyendo todos los subtipos de PKB) (también AKT-1 , AKT-2, AKT-3 ó AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 ó Tp1-2 (también COT).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de las cinasas TRKA, TRKB y/o TRKC. En la presente se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos), los derivados de N-óxido, derivados protegidos, estereoisómeros individuales, y mezclas de estereoisómeros de los mismos: en don A es X! es CH o N; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2l -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7, -NR7C(0) OR7, -NR7C(0)OR8, -C(0)NR7R8, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C (0)NH2> -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(O) N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H , alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH ; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H , alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenilo sustituido con 1 a 3 g rupos independientemente seleccionados a partir de R6, bencilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independ ientemente seleccionados a partir de O y N , q ue está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, un cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 gru pos independientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido q ue tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; cada R9 es un alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el q ue están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y n es 0, 1 ó 2.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son aquéllos en donde: X1 es CH o N; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7-, -NR7C(0) OR7, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C(0)NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H , halógeno, -O R7, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(O) N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN , -O R7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H , a lq u i lo de 1 a 6 átomos de ca rbono , o alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fen ilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heterocicloalq uilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6¡ cada R9 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y n es O, 1 ó 2.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (II), de la fórmula (III), o de la fórmula (IV): Fórmula (II) Fórmula (III) Fórmula (IV).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (II): Fórmula (II).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (ll-a) o de la fórmula (ll-b): En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (lll-a) o de la fórmula (lll-b): Fórmula (lll-a) Fórmula (lll-b).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) s los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (IV-a) o de fórmula (IV-b): Fórmula (IV-a) Fórmula (IV-b).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (ll-c): Fórmula (ll-c).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-¡), de la fórmula (ll-j), o de la fórmula (ll-k): Fórmula (ll-d) Fórmula (ll-e) Fórmula (ll-f) Fórmula (ll-j) Fórmula (ll-k).
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (M-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (M-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (M-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, F, -CN, -C(0)NH2, -OCF3, -OCHF2 y -OCH2F.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (M-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, -CN, -C(0)NH2 y F, y en donde cada R2 es H.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), cada R3 se selecciona independientemente a partir de H y F, y en donde cada R2 es H.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2 o -C(0)OR7.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (M-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), R1 es -C(0)NH2.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan a partir de 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de (R)-etilo; ácido 5-((2R,4S)-4- fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-p¡rrol¡din-1 -il)-p¡razolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico; ácido (R)-5-(4,4-d¡fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirid¡n-3-carboxílico; 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-p¡rrolid¡n-1-il)-p¡razolo-[1,5-a]-pir¡d¡n-3-carboxamida; (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-pir¡din-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -il)-p¡razolo-[1 ,5-a]-pir¡din-3-carbox¡lato de etilo; 5-(2-(3-cia ??-5-flu o ro-fenil)-4,4-diflu oro-pirro lid i n- 1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de (R)-etilo; (R)-5-(2-(3-carbamoil-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida, y (R)-5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carbox amida.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan a partir de 5-[2-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-{2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-pirrolidin-1-il}-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxamida; N-etil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-N,N-dimetil-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxamida; N-terbutil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-N-(2-hidroxi-etil)-pirazolo-[1 ,5-a]-p¡ridin-3-carboxam¡da¡ 5-(4,4-difluoro-2-{5-fluoro-2-[(propan-2-il)-carbamoil]-fenil}-pirrolidin-1 -il)-p i razo lo -[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida¡ 5-[(2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-[(2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1,5-a]-p¡ridin-3-carboxilato de etilo; N-{5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-il}-carbamato de bencilo; 5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-N-fenil-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; {5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-il}urea; 5-[(2R,4R)-2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxamida, y (3S,5R)-1-{3-carbamoil-pirazolo-[1 , 5-a]-pi rid i ?-5-i l}-5-(3-fluoro-fen ¡ l)-pi rro lid i n-3-carboxamida.
En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es la 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida.
En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es la N-etil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida.
En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es el 5-[(2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo.
En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es el 5-[(2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (N-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (M-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (IH-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades de estas composiciones farmacéuticas, estas composiciones farmacéuticas se formulan para administración intravenosa, administración oral, administración rectal, inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. En ciertas modalidades de estas composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica es una tableta, una pildora, una cápsula, un líquido, un inhalante, una solución para aspersión nasal, un supositorio, una solución, una emulsión, un ungüento, gotas para los ojos, o gotas para los oídos.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el uso de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK. En ciertas modalidades de estos usos, la enfermedad o condición es cáncer, una enfermedad proliferativa, un trastorno de dolor, una enfermedad dermatológica, una enfermedad metabólica, una enfermedad muscular, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, una enfermedad de inmunodeficiencia, una enfermedad inmunológicamente mediada, una enfermedad autoinmune, una enfermedad autoinmunológicamente mediada, una enfermedad ósea, una enfermedad inflamatoria, fibrosis, una enfermedad oftálmica, una enfermedad infecciosa, una enfermedad viral, reparación de heridas, una enfermedad respiratoria, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad del riñon, una enfermedad hepática, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad vascular, una enfermedad del corazón, muerte celular e hiperplasia, una enfermedad inflamatoria. En ciertas modalidades de estos usos, la enfermedad o condición es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, linfoma, metástasis, linfoma macrocelular anaplásico, osteosarcoma, fibrosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer colo-rectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, VIH o lupus. En ciertas modalidades de estos usos, la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el uso de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (M-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK. En ciertas modalidades de estos usos, la enfermedad o condición es cáncer, una enfermedad proliferativa, un trastorno de dolor, una enfermedad dermatológica, una enfermedad metabólica, una enfermedad muscular, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, una enfermedad de inmunodeficiencia, una enfermedad inmunológicamente mediada, una enfermedad autoinmune, una enfermedad autoinmunológicamente mediada, una enfermedad ósea, una enfermedad inflamatoria, fibrosis, una enfermedad oftálmica, una enfermedad infecciosa, una enfermedad viral, reparación de heridas, una enfermedad respiratoria, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad del riñon, una enfermedad hepática, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad vascular, una enfermedad del corazón, muerte celular e hiperplasia, una enfermedad inflamatoria. En ciertas modalidades de estos usos, la enfermedad o condición es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, linfoma, metástasis, linfoma macrocelular anaplásico, osteosarcoma, fibrosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer colo-rectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, VIH o lupus. En ciertas modalidades de estos usos, la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el uso de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (H-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK, en donde la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los medicamentos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK en un paciente, en donde el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b). En ciertas modalidades de los medicamentos, la enfermedad o condición es cáncer, una enfermedad proliferativa, un trastorno de dolor, una enfermedad dermatológica, una enfermedad metabólica, una enfermedad muscular, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, una enfermedad de inmunodeficiencia, una enfermedad inmunológicamente mediada, una enfermedad autoinmune, una enfermedad autoinmunologicamente mediada, una enfermedad ósea, una enfermedad inflamatoria, fibrosis, una enfermedad oftálmica, una enfermedad infecciosa, una enfermedad viral, reparación de heridas, una enfermedad respiratoria, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad del riñon, una enfermedad hepática, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad vascular, una enfermedad del corazón, muerte celular e hiperplasia, una enfermedad inflamatoria. En ciertas modalidades de los medicamentos, la enfermedad o condición es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, linfoma, metástasis, linfoma macrocelular anaplásico, osteosarcoma, fibrosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer colo-rectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, VIH o lupus. En ciertas modalidades de los medicamentos, la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un método para inhibir una cinasa TRK, el cual comprende administrar a un sistema o a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK, el cual comprende administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (H-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (H-g), de la fórmula (M-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, en donde la enfermedad o condición se selecciona a partir de cáncer, dolor, caquexia, una enfermedad proliferativa, un trastorno de dolor, una enfermedad dermatológica, una enfermedad metabólica, una enfermedad muscular, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, una enfermedad de inmunodeficiencia, una enfermedad inmunológicamente mediada, una enfermedad autoinmune, una enfermedad autoinmunológicamente mediada, una enfermedad ósea, una enfermedad inflamatoria, fibrosis, una enfermedad oftálmica, una enfermedad infecciosa, una enfermedad viral, reparación de heridas, una enfermedad respiratoria, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad del riñon, una enfermedad hepática, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad vascular, una enfermedad del corazón, muerte celular e hiperplasia, una enfermedad inflamatoria, y en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I). En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, linfoma, metástasis, linfoma macrocelular anaplásico, osteosarcoma, fibrosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer colo-rectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, VIH, lupus, cáncer de colon o carcinoma papilar de tiroides. En ciertas modalidades de estos métodos, la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK, el cual comprende administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula ( 11 - a ) , de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (H-g)- de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, en donde la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los métodos para el tratamiento de una condición proliferativa celular, los cuales comprenden administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (M-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo; en donde la condición proliferativa celular es linfoma, metástasis, linfoma macroceluiar anaplásico, osteosarcoma, fibrosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer colo-rectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer uterino o cáncer gastrointestinal. En ciertas modalidades de estos métodos, la condición proliferativa celular es linfoma macroceluiar anaplásico, cáncer pancreático, cáncer de ovario y cáncer de pulmón.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad en la que esté implicada la actividad de cinasa TRK, en donde la enfermedad se selecciona a partir de cáncer, dolor, caquexia, una enfermedad proliferativa, un trastorno de dolor, una enfermedad dermatológica, una enfermedad metabólica, una enfermedad muscular, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad neurológica, una enfermedad de inmunodeficiencia, una enfermedad inmunologicamente mediada, una enfermedad autoinmune, una enfermedad autoinmunológicamente mediada, una enfermedad ósea, una enfermedad inflamatoria, fibrosis, una enfermedad oftálmica, una enfermedad infecciosa, una enfermedad viral, reparación de heridas, una enfermedad respiratoria, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad del riñon, una enfermedad hepática, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad vascular, una enfermedad del corazón, muerte celular e hiperplasia, una enfermedad inflamatoria. En ciertas modalidades la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, escleroderm ia , urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, linfoma, metástasis, linfoma macrocelular anaplásico, osteosarcoma, fibrosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer colo-rectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, VIH, lupus, cáncer de colon o carcinoma papilar de tiroides. En ciertas modalidades la enfermedad es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (M-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (ll-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-¡), de la fórmula (ll-j), de la fórmula (ll-k), de la fórmula (lll-a), de la fórmula (lll-b), de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b), para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad en la que esté implicada la actividad de cinasa TR , en donde la enfermedad se selecciona a partir de carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis y asma.
Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los compuestos de la fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (Fórmula A) en donde: i es CH o N; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H; R10 es H o un grupo protector de amina, y n es 0, 1 ó 2.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (A), el compuesto de la fórmula (A) es un compuesto de la fórmula (B): Fórmula (B) en donde: , es CH o N; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; R10 es H o un grupo protector de amina, y n es 0, 1 ó 2.
En cierta modalidad de estos compuestos de la fórmula (B), el compuesto de la fórmula (B) es: Otro aspecto proporcionado en la presente es el de los compuestos de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula (II) preparados mediante un proceso que comprende acoplar, presencia de un catalizador, una amina de la fórmula A: (Fórmula A) con un compuesto de la fórmula C: (Fórmula C) en donde: X! es CH o N; X2 es I, Br o Cl; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7, -NR7C(0) OR7, -NR7C(0)OR8, -C(0)NR7R8, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C (0)NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, bencilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R , un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insusti-tuido, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; cada R9 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6¡ R10 es H, y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y n es 0, 1 ó 2.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (II), la amina de la fórmula (A) es un compuesto de la fórmula (B): Fórmula (B) en donde: es CH o N; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; R10 es H, y n es 0, 1 ó 2.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (B), el compuesto de la fórmula (B) es: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo completamente saturado de cadena recta ramificada o no ramificada. Como se utilizan en la presente, los términos "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 5 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", se refieren a un grupo alquilo que contiene cuando menos 1, y cuando mucho 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico saturado o un sistema de anillo bicíclico fusionado saturado. Como se utilizan en la presente, los términos "cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono", "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" y "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono", se refieren a un grupo cicloalquilo en donde el sistema de anillo saturado contiene cuando menos 3, y cuando mucho 5, 6 ó 7 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos cicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "halógeno" o "halo", como se utiliza en la presente, se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a los sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados que tienen un total de 5, 6, 9 ó 10 miembros del anillo, en donde cuando menos un miembro del anillo es un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos no limitantes de los grupos heteroarilo, como se utilizan en la presente, incluyen benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzazepinilo, bencimidazolilo, benzotiopiranilo, benzo-[b]-fur¡lo, benzo-[b]-t¡enilo, cinolinilo, furazanilo, furilo, ¡midazolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,8-naftiridinilo, oxazolilo, oxaindolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo y tetrazolilo.
El término "heteroátomo", como se utiliza en la presente, se refiere a un átomo de oxígeno, a un átomo de azufre, o a un átomo de nitrógeno.
El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático saturado o insaturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros, o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 miembros, y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S y N, en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de oxidación. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, asi como anillos espirocíclicos. Los ejemplos no limitantes de los grupos heterocicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperazinil-2-ona, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, azepanilo, hexahidro-1 ,4-diaze pinito, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiopiranilo, tioxanilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, oxepanilo, tiepanilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, ditianilo, ditiolanilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]-hexanilo, 2,5-diazabiciclo-[2.2.1]-heptano y 3-azabiciclo-[4.1.0]-heptanilo.
El término "hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, como se utilizan en la presente, incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y butilo normal sustituidos con uno o más grupos hidroxilo.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente, significa que no tiene ningún efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que sea tratado.
El término "administración" o "administrar" el compuesto al sujeto significa proporcionar un compuesto de la invención a un sujeto que necesite tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.
El término "cáncer", como se utiliza en la presente, se refiere a un crecimiento anormal de las células que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos, a metastatizarse (a extenderse). Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (tales como aquéllos de la vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñon, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (tales como las leucemias).
El término "vehículo", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos o agentes químicos que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en la presente en las células o tejidos.
Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "trastorno dermatológico", como se utiliza en la presente, se refiere a un trastorno de la piel. Los trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, los trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel, tales como dermatitis atópica, dermatitis, trastornos ampollares, colagenosis, dermatitis por contacto, eczema, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, y urticaria.
El término "diluyente", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en la presente antes del suministro. Los diluyentes también se pueden utilizar para estabilizar los compuestos descritos en la presente.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente que se administra y que aliviará hasta algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que se trate. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se da a conocer en la presente, requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual se puede determinar utilizando técnicas tales como un estudio de escalación de la dosis.
Los términos "mejorar" o "mejoramiento", como se utilizan en la presente, significan aumentar o prolongar ya sea en potencia o en duración un efecto deseado. Por consiguiente, con respecto a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "mejorar" se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, ya sea en potencia o en duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad mejoradora efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
Los términos "fibrosis" o "trastorno fibrosante", como se utilizan en la presente, se refieren a las condiciones que siguen a una inflamación aguda o crónica y están asociados con la acumulación anormal de las células y/o del colágeno e incluyen, pero no se limitan a, fibrosis de los órganos o tejidos individuales, tales como el corazón, riñon, articulaciones, pulmón, o piel, e incluyen los trastornos tales como fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis fibrosante criptogénica.
El término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo", como se utiliza en la presente, se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
El término "trastornos inflamatorios", como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se caracterizan por uno o más de los signos de dolor (dolor, a partir de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de los nervios), calor (calor, a partir de la vasodilatación), enrojecimiento (rubor, a partir de la vasodilatación y el aumento del flujo de sangre), tumefacción (tumor, a partir del flujo hacia dentro excesivo o del flujo hacia fuera restringido de fluido), y la pérdida de función (functio laesa, que puede ser parcial o completa, temporal o permanente). La inflamación toma muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación que es una o más de las siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferosa, pseudo-membranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, y/o ulcerativa. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin limitarse a aquéllas que afectan a los vasos sanguíneos (poliarteritis, arteritis temporal); de las articulaciones (artritis: cristalina, osteo-, soriática, reactiva, reumatoide, de Reiter); del tracto gastrointestinal (enfermedad); de la piel (dermatitis); o de múltiples órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico).
El término "que lo necesite", como se utiliza en la presente, se refiere a un tratamiento de un sujeto, y si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en su calidad de vida a partir de dicho tratamiento.
El término "isómeros", como se utiliza en la presente, se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas, las cuales pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluyen los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no poderse sobreponer en su compañera de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer en su compañera de imagen de espejo. Por consiguiente, la invención incluye los enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta sea desconocida, se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que roten la luz polarizada en el plano en la longitud de onda de la línea de sodio D. Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y. por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de su estereoquímica absoluta, como (R) o (S).
El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3,500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4,000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4,500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6,633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Los términos "enfermedad neurogenerativa" o "trastorno del sistema nervioso", como se utiliza en la presente, se refiere a las condiciones que alteran la estructura o función del cerebro, de la médula espinal, o del sistema nervioso periférico, incluyendo, pero no limitándose a, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, aquéllas que se encuentran después de trauma romo o quirúrgico (incluyendo disfunción cognitiva post-quirúrgica y lesión de la médula espinal o del tallo cerebral), así como los aspectos neurológicos de los trastornos, tales como enfermedad de disco degenerativo y ciática. El acrónimo "CNS" se refiere a los trastornos del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal).
El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en la presente. Estos materiales se administran a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o sin ¡nteractuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que estén contenidos.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención pero que no provocan una irritación significativa a un organismo al que se administren.
El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o de la combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde - esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
El término "composición farmacéutica", como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente, con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes.
El término "enfermedad respiratoria", como se utiliza en la presente, se refiere a las enfermedades que afectan a los órganos que están involucrados en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios, y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma agudo grave, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgeno, asma sensible a la aspirina, asma inducido por el ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma de establecimiento en niños, asma de establecimiento en adultos, asma variante con tos, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.
Como se utilizan en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticas aceptables". En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxiio, o grupos similares a los mismos.
El término "solvato", como se utiliza en la presente, se refiere a un complejo molecular de estequiometría variable formado por un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo), y una o más moléculas de solvente. Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que son conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. Los ejemplos no limitantes de un solvente son agua, acetona, metanol, etanol y ácido acético. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua.
El término "sujeto" o "paciente", como se utiliza en la presente, abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, primates, seres humanos, chimpancés, changos, monos, reses, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayos, y similares. Los ejemplos de los no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces, y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente que, comparándose con un sujeto correspondiente que no haya recibido esa cantidad, provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o la mitigación de los síntomas, el alivio de las condiciones, la ralentización o el retardo del progreso de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar cuando menos parcialmente una condición, o un trastorno, o una enfermedad (i) mediada por TRKA, TRKB y/o TRKC, o (ii) asociada con la actividad de TRKA, TRKB y/o TRKC, o (iii) caracterizada por una actividad (normal o anormal) de TRKA, TRKB y/o TRKC; o (2) reducir o inhibir la actividad de TRKA, TRKB y/o TRKC; o (3) reducir o inhibir la expresión de TRKA, TRKB y/o TRKC. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad de TRKA, TRKB y/o TRKC; o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión de TRKA, TRKB y/o TRKC.
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", de cualquier enfermedad o trastorno, como se utiliza en la presente, se refiere en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no pueden ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambas. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Los términos "uso" o "usado", como se utilizan en la presente, pretenden incluir un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente para utilizarse en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una o más enfermedades proporcionadas en la presente, un método de uso o un método de tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) a una persona que necesite dicho tratamiento, en una cantidad efectiva para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una o más enfermedades proporcionadas en la presente, la preparación o un método de preparación de una formulación/preparación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento profiláctico y terapéutico de una o más enfermedades proporcionadas en la presente, en especial que implica mezclar un compuesto de la fórmula (I) (como el ingrediente terapéuticamente activo) con cuando menos un material portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo dejarlo listo para utilizarse en ese tratamiento (por ejemplo, agregar un inserto de instrucciones (por ejemplo, un folleto de paquete o similar), formulación, preparación apropiada, adaptación para usos específicos, individualización, y similares), y el uso de un compuesto de la fórmula (I) para esta preparación, y/o todos los otros usos profilácticos o terapéuticos mencionados en la presente.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea de otra manera claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tales como"), proporcionados en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reclamada de otra manera.
Otros objetos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritas en la presente llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada, y los ejemplos específicos, aunque indican las modalidades específicas, se dan a manera de ilustración solamente.
Los nombres de compuestos proporcionados en la presente se obtuvieron utilizando ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft®) o JChem versión 5.0.3 (ChemAxon).
Compuestos En la presente se proporcionan compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, que son inhibidores de la actividad de cinasa TRKA, TRKB y TRKC. También en la presente se proporcionan compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, composiciones farmacéuticas, combinaciones farmacéuticas para el tratamiento enfermedades o condiciones/trastornos asociados con la actividad de cinasa TRKA, TRKB y TRKC. También en la presente se proporcionan métodos para el tratamiento de enfermedades o condiciones/trastornos asociados con la actividad de cinasa TRKA, TRKB y TRKC, en donde el método incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros del mismo, y composiciones farmacéuticas que contienen esas sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos.
En ciertas modalidades, las enfermedades y/o los trastornos incluyen, pero no se limitan a, cáncer, enfermedades proliferativas, dolor, enfermedades y/o trastornos dermatológicos, enfermedades y/o trastornos metabólicos, enfermedades y/o trastornos musculares, enfermedades y/o trastornos neurodegenerativos, enfermedades y/o trastornos neurológicos, enfermedades inflamatorias, fibrosis, enfermedades infecciosas, enfermedades y/o trastornos respiratorios, enfermedades y/o trastornos pulmonares, e hiperplasia.
El cáncer y las enfermedades proliferativas incluyen, pero no se limitan a, trastornos hematopoiéticos, malignidades hematopoiéticas, malignidades no hematopoiéticas, tumores benignos o malignos, tumores de cuello y cabeza, cáncer de cerebro, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, carcinoma de mama secretor, cáncer de estómago, tumores gástricos, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de colon, cáncer rectal, adenoma colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer pulmonar no microcelular, carcinoma quístico adenoideo humano, cáncer vaginal, cáncer de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, sarcoma, fibrosarcoma congénito, sarcoma osteolítico, osteosarcoma, fibrosarcoma, mieloma, metástasis tumoral al hueso, nefroma mesoblástico congénito, glioblastomas, melanoma, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (GIST), mastocitosis, neuroblastoma, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, hiperproliferación epidérmica, soriasis, metástasis, hiperplasia de próstata, neoplasia, neoplasia de carácter epitelial, linfomas, linfoma de células-B grandes difuso, linfoma de células-B, carcinoma mamario, tumor de Wilm, síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos, y síndrome de Bannayan-Zonana.
Los trastornos hematopoiéticos incluyen, pero no se limitan a, trastornos mieloproliferativos, trombocitemia, trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrosis (MF), mielofibrosis con metaplasia mieloide ( MM), mielofibrosis idiopática crónica (IMF), policitemia vera (PV), las citopenias, y síndromes mielodisplásicos pre-malignos.
Las malignidades hematológicas incluyen, pero no se limitan a, leucemias, leucemias mieloides, leucemia de células pilosas, linfomas (linfoma no de Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (también denominada como linfoma de Hodgkin), y mieloma, incluyendo, pero no limitándose a, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia no diferenciada aguda (AUL), linfoma macrocelular anaplásico (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), leucemia linfocítica aguda (ALL) de células-T de adultos, leucemia mieloblástica aguda (AML) con mielodisplasia de tri-linaje (AML/TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL), síndromes mielodisplásicos (MDSs), trastornos mieloproliferativos (MPD), mieloma múltiple, (MM), sarcoma mieloide, y leucemia promielocítica aguda (APL).
Los trastornos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor relacionado con cáncer, dolor esquelético causado por metástasis tumoral, osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, y dolor neurogénico.
Las enfermedades y/o los trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, dermatitis, eczema, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica (caspa, costra láctea), irritación por pañal, dermatitis por contacto inducida por urushiol, dermatitis por contacto, eritrodermia, liquen simple crónico, prurigo nodular, comezón, prurito anal, dermatitis numular, dishidrosis, pitiriasis alba, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angeítis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, adhesión peritoneal y sub-dérmica, y fotoenvejecimiento de la piel.
Las enfermedades y/o los trastornos metabólicos y el trastorno de la alimentación incluyen, pero no se limitan a, obesidad y diabetes.
Las enfermedades y/o los trastornos musculares incluyen, pero no se limitan a, atrofias musculares (por ejemplo, desuso), distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de la cintura escapuiohumeral o pélvica), sarcopenia, caquexia, consunción y distrofia facio-escapulohumeral.
Las enfermedades y/o los trastornos neurológicos y los trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no se limitan a, función neurológica deteriorada, y enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades y/o los trastornos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a, uveítis, ateroesclerosis, aterogénesis, glomerulonefritis, enfermedad de Kawasaki, respuestas inflamatorias, polimiositis, artritis, inflamación neurológica, inflamación por artritis crónica, y osteoartritis.
Las enfermedades y/o los trastornos de fibrosis incluyen, pero no se limitan a, matriz extracelular acumulación y fibrosis, esclerodermia, fibroesclerosis, fibrosis inducida por radiación, fibrosis renal, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, restenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, y queloides.
Las enfermedades y/o los trastornos oftálmicos/oculares incluyen, pero no se limitan a, vítreo-retinopatía proliferativa, escarificación ocular, escarificación de la córnea, trastornos oculares, heridas de la córnea, conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal.
Las enfermedades y/o los trastornos infecciosos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Chagas.
Las enfermedades y/o los trastornos respiratorios y los trastornos pulmonares incluyen, pero no se limitan a, asma, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco (no alérgico), asma extrínseco (alérgico), asma inducido por el ejercicio, asma inducido por fármacos (incluyendo inducido por aspirina y por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)), y asma inducido por polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD), bronquitis, bronquitis crónica, bronquitis aguda, disnea, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruposa, bronquitis ftinoide, rinitis, rinitis aguda, rinitis crónica, rinitis medicamentosa, rinitis vasomotora, rinitis alérgica perenne y estacional, rinitis nerviosa (fiebre de heno), enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar id iopática , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar debida a agentes infecciosos o tóxicos, enfisema, neumoconiosis, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, lesión pulmonar aguda (ALI), hipereosinofilia, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar primaria (PPH), hipertensión pulmonar secundaria (SPH), hipertensión pulmonar primaria (PPH) familiar, hipertensión pulmonar primaria (PPH) esporádica, hipertensión pulmonar pre-capilar, hipertensión arterial pulmonar (PAH), hipertensión de arterias pulmonares, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica (TPA), arteriopatía pulmonar plexogénica, hipertensión pulmonar funcional clases I a IV, e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada a, o secundaria a, disfunción de ventrículo izquierdo, enfermedad de válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, enfermedad vascular por colágeno, enfermedad cardíaca congénita, infección por el virus VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, hipoxemia, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración trastornada en el sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a altitud alta, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, enfermedad drepanocítica, otro trastorno de la coagulación, tromboembolia crónica, enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis, o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, son los compuestos que tienen estructuras de acuerdo con la fórmula (I): en don A es es CH o N; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7, -NR7C(0) OR7, -NR7C(0)OR8, -C(0)NR7R8, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C (0)NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, alqu ilo de 1 a 6 átom os de carbono, o alq u ilo de 1 a 6 átom os de carbono sustituido con 1 a 3 -OH ; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fen ilo, bencilo, fenilo sustituido con 1 a 3 g rupos independientemente seleccionados a partir de R6, bencilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heterocicloalq uilo de 5 a 6 miembros insustitu ido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , u n heterocicloalq uilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustitu ido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, u n cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a pa rtir de O y N , que está sustituido con 1 a 3 g rupos independientemente seleccionados a partir de Re; cada R9 es u n alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustitu ido con 1 a 3 grupos independ ientemente seleccionados a partir de R6; m es O, 1 , 2, 3 ó 4, n es O, 1 ó 2.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, que tienen las estructuras de acuerdo con la fórmula (I): X! es CH o N; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7-, -NR7C(0) OR7, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C(0)NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H , halógeno, -O R7, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independ ientemente a partir de H , alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN , -OR7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido q ue tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , un heterocicloalq uilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independ ientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustituido con 1 a 3 grupos i ndependientemente seleccionados a partir de R6, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 g rupos independientemente seleccionados a partir de R6, u n heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; cada R9 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4, n es 0, 1 ó 2.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, que tienen las estructuras de acuerdo con la fórmula (I), están los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (II), de la fórmula (III), o de la fórmula (IV): Fórmula (II) Fórmula (III) Fórmula (IV), en donde n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, que tienen las estructuras de acuerdo con la fórmula (I), están los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (ll-a) o de la fórmula (ll-b): Fórmula (ll-a) fórmula (ll-b). en donde n, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, que tienen las estructuras de acuerdo con la fórmula (I), están los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (lll-a) o de la fórmula (lll-b): Fórmula (lll-a) Fórmula (lll-b).
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N- óxidos e isómeros de los mismos, que tienen las estructuras de acuerdo con la fórmula (I), están los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (IV-a) o de la fórmula (IV-b): Fórmula (IV-a) Fórmula (IV-b).
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, que tienen las estructuras de acuerdo con la fórmula (I), están los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (ll-c): Fórmula (ll-c), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente.
En ciertas modalidades de los compuestos anteriormente mencionados y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, que tienen las estructuras de acuerdo con la fórmula (I), están los compuestos que tienen la estructura de la fórmula (ll-d), de la fórmula (ll-e), de la fórmula (II-f), de la fórmula (ll-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-¡), de la fórmula (ll-j), o de la fórmula (ll-k): en donde n, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente.
A menos que se especifique de otra manera, el término "compuestos de la presente invención" o "compuestos proporcionados en la presente", se refiere a los compuestos de la fórmula (I), y de las sub-fórmulas de la misma (por ejemplo, los compuestos de la fórmula (II), de la fórmula (III), de la fórmula (IV), de la fórmula (ll-a), de la fórmula (ll-b), de la fórmula (ll-c), de la fórmula (ll-d), de la fórmula ( I l-e) , de la fórmula (ll-f), de la fórmula (H-g), de la fórmula (ll-h), de la fórmula (ll-i), de la fórmula (ll-j), y de la fórmula (ll-k)), las sales de los compuestos y/o los hidratos o solvatos de los compuestos, las sales y/o así como todos los estereoisómeros (incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos isotópicamente marcados (incluyendo las sustituciones con deuterio), así como las fracciones inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).
Los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óx¡dos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, también incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de los mismos. Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados.
Una variación isotópica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se define como una en donde cuando menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza.
Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 150, 31P, 32P, 35S, ?ß?, 36Q| y 125| respectivamente . La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde hay isótopos radioactivos presentes, tales como 3H y 1 C, o aquéllos en donde hay isótopos no radioactivos presentes, tales como 2H y 13C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 4C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H ó 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, puede ser particularmente deseable un 18F o un compuesto marcado para los estudios de PET o SPECT.
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se preparan mediante los procedimientos convencionales conocidos por los expertos en este campo, mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media ¡n vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, de-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula (I) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula (I).
Procesos para la elaboración de los compuestos de la fórmula (1) Los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se describen en los Ejemplos, ¡nfra. En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, se pueden proteger para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto de la fórmula (I) con un ácido orgánico o un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente se prepara mediante la reacción de la forma del ácido libre del compuesto de la fórmula (I) con una base orgánica o una base inorgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente están en la forma de otras sales, incluyendo, pero no limitándose a, oxalatos y trifluoro-acetatos. En ciertas modalidades, se forman hemi-sales de ácidos y bases, por ejemplo, las sales de hemi-sulfato y hemi-calcio.
Los ácidos orgánicos o los ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables utilizados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloro-acético, ácido hipúrico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido sebácico, ácido salicílico, ácido hexanoico, ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido nicotínico, ácido difenil-acético, ácido trifenil-acético, ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, ácido sulfosalicílico, ácidos sulfónicos, ácido metan-sulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ( + )-ácido canfor-10-sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico y ácido p-toluen-sulfónico. Los solvatos farmacéuticamente aceptables son en términos generales los hidratos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, un bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, succinato, maleato, formato, acetato, adipato, besilato, canfor-sulfonato, bicarbonato/carbonato, propionato, etandisulfonato, fumarato, clorteofilonato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, s a I i c i I a t o , glutamato, aspartato, p-toluen-sulfonato, bencen-sulfonato, metan-sulfonato, etan-sulfonato, naftalen-sulfonato (por ejemplo, 2-naftalen-sulfonato), sal de hexanoato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ciclamato, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/ yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, naftoato, napsilato, nicotinato, octadecanoato, oleato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato ácido / fosfato diácido, piroglutamato, poligalacturonato, propionato, sacarato, estearato, sulfosalicilato, tanato, tosilato, trifluoro-acetato, y las sales de xinofoato.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, las sales de aluminio, amonio, arginina, benzatina, calcio, colina, colinato, dietanolamina, dietil-amina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, etanolaminas, bencil-aminas, piridina, benetamina, dietanolamina, 4-(2-hidroxi-et¡l)-morfolina, 1 -(2-hidroxi-etil)-pirrolidina, N-metil-glutamina, piperazina, trietanol-amina, trometamina, y zinc.
En ciertas modalidades, las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la fórmula (I) descritas en la presente, se preparan a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), en una forma de sal de adición de ácido se convierte hasta la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una cantidad estequiométrica de una base adecuada (a manera de ejemplo solamente, hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato de magnesio, bicarbonato de potasio, o similares). Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), en una forma de sal de adición de base, se convierte hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con una cantidad estequiométrica de un ácido adecuado (a manera de ejemplo solamente, ácido clorhídrico). Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es recomendable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente en una forma no oxidada se preparan a partir de N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I) mediante el tratamiento con un agente reductor (a manera de ejemplo solamente, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares), en un solvente orgánico inerte adecuado (a manera de ejemplo solamente, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C.
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden formar, inherentemente o por diseño, solvatos, con solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por consiguiente, se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan o se forman, como solvatos (por ejemplo, hidratos). En ciertas modalidades, los hidratos de los compuestos de la fórmula (I) se preparan mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano (THF) o metanol.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar, inherentemente o por diseño, polimorfos.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como los isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diaestereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos, o como isómeros geométricos (c s o trans). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las mezclas diaestereoméricas, y las formas ópticamente puras.
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (c/s o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos sustancialmente puros, o mezclas de los mismos.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, de carbono, o similares) de los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, puede estar presente en mezclas racémicas o enantioméricamente enriquecidas, por ejemplo, la configuración (R), (S), o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por ciento, o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración (R) o (S).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, se preparan como una mezcla racémica. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como sus estereoisómeros individuales.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activa, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, el ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O.O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando las técnicas convencionales. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, se preparan como una mezcla racémica, y sus estereoisómeros individuales se obtienen utilizando cromatografía quiral, incluyendo, pero no limitándose a, cromatografía de líquidos quiral. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como sus estereoisomeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereomeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. En ciertas modalidades, la resolución de los enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la fórmula (I), o mediante la utilización de complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas).
Los diaestereomeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.), y se separan fácilmente aprovechando estas diferencias. En ciertas modalidades, los diaestereomeros se separan mediante cromatografía, o mediante técnicas de separación/ resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisomeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Los compuestos de la fórmula (I) se proporcionan en una forma sustancialmente pura. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son cuando menos el 60 por ciento puros. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son cuando menos el 75 por ciento puros. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son cuando menos el 85 por ciento puros. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son cuando menos el 98 por ciento puros (los porcentajes son sobre una base de peso por peso).
Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma c/'s (Z) o trans (E).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, se preparan como derivados protegidos empleando los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E.
Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de las reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
En ciertas modalidades, las sales de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se puede preparar de una manera conocida por los expertos en este campo. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como las sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con los compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención, se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones.
Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en este campo. Las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con los ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención, se pueden separar de una manera conocida por los expertos en este campo, en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante su división entre mezclas polifásicas de solventes, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo, sobre gel de sílice o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna en fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se pueda obtener de esta manera, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados en la presente antes y posteriormente en la presente.
Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en la condiciones de reacción que son conocidas por los expertos en este campo, incluyendo aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo, intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo, de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo, diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo, racematos o mezclas de diaestereoisómeros.
Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen aquéllos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo, dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como ?,?-dimetil-formamida (DMF) o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo, piridina o /V-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metil-ciclohexano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes.
La invención se refiere también a las formas del proceso en donde se utiliza como material de partida un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ.
Todos los materiales de partida, bloq ues de construcción , reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de aquéllos comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición 1 952 , Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21 ).
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se pueden elaborar mediante los procesos descritos en la presente, y como se i l u stran e n los Ejemplos. Los ejemplos no limitantes de los esquemas sintéticos utilizados para hacer los compuestos de la fórmula ( I ) descritos en la presente, o los intermediarios utilizados para hacer los compuestos de la fórmula (I) , se ilustran en los esquemas de reacción (I) a (XVI) , en donde m , n , A, X, , R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la presente.
El esquema de reacción (I) ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de un intermediario de amina con un haluro que contenga el intermediario, en la presencia de una base, u n catalizador de paladio, y un ligando en un solvente adecuado. A manera de ejemplo solamente, el catalizador de paladio es el tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (Pd2(dba)3) , el ligando es Xantphos, la base es Cs2C03, y el solvente es 1 ,4-dioxano.
Esquema de Reacción (I) El esquema de reacción (I I) ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de un intermediario de amina con un intermediario que contiene halu ro en la presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando en un solvente adecuado. A manera de ejemplo solamente, el catalizador de paladio es el tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (Pd2(dba)3) , el ligando es Xantphos, la base es Cs2C03 y el solvente es 1 ,4-dioxano.
Esquema de Reacción (II) El esquema de reacción (III) ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de un intermediario de amina con un intermediario que contiene haluro en donde R1 es una amida protegida. Nuevamente, el acoplamiento se hace en la presencia de una base, un catalizador de paladio, y un ligando en un solvente adecuado. A manera de ejemplo solamente, el catalizador de paladio es el tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (Pd2(dba)3), el ligando es Xantphos, la base es Cs2C03 y el solvente es 1 ,4-dioxano.
Esquema de Reacción (III) El esquema de reacción (IV) ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de un intermediario de amina con un intermediario que contiene haluro en donde R1 es una amida protegida. Nuevamente, el acoplamiento se hace en la presencia de una base, un catalizador de paladio, y un ligando en un solvente adecuado. A manera de ejemplo solamente, el catalizador de paladio es el tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (Pd2(dba)3) , el ligando es Xantphos, la base es Cs2C03 y el solvente es 1 ,4-dioxano.
Esquema de Reacción (IV) El esquema de reacción (V) ilustra la desprotección de una amida protegida para proporcionar los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 es una amida. A manera de ejemplo solamente, la desprotección se presenta en la presencia de ácido trifluoro-acético y dicloro-metano (DCM) .
Esquema de Reacción (V) El esquema de reacción (VI) ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula (I) mediante la interconversión de los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es una fracción de éster hasta una fracción de ácido carboxílico, y la subsiguiente conversión del ácido carboxílico hasta una amida. A manera de ejemplo solamente, el ácido carboxílico se forma mediante la hidrólisis del éster en la presencia de una base y un solvente adecuado. A manera de ejemplo solamente la base es LiOH, y el solvente es una mezcla de tetrahidrofurano (THF), metanol, y agua. A manera de ejemplo solamente, la amida se forma a partir de ácido carboxílico en la presencia de hidróxido de amonio, HATU, DIEA y ?,?-dimetil- formamida.
Esquema de Reacción (VI) Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en este campo.
El esquema de reacción (VII) ilustra la síntesis de ciertos intermediarios de amina utilizados para obtener ciertos compuestos de la fórmula (I), en donde cada R2 es H, cada R5 es H, y cada R3 es independientemente H o F. Los ejemplos no limitantes de los reactivos utilizados se muestran en el esquema de reacción (VII).
Esquema de Reacción (VII) El esquema de reacción (VIII) ilustra la síntesis de los intermediarios de amina utilizados para obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde cada R2 es H, cada R5 es H, y cada R3 es F. Los ejemplos no limitantes de los reactivos utilizados se muestran en el esquema de reacción (VIII).
Esquema de Reacción (VIII) El esq uema de reacción (IX) ilustra la síntesis de los intermedia rios de amina utilizados para obtener los compuestos de la fórmula (I) , en donde cada R2 es H , cada R5 es H , y cada R3 es independientemente H o F. Los ejemplos no limitantes de los reactivos utilizados se muestran en el esquema de reacción (IX) .
Esquema de Reacción (IX) El esquema de reacción (X) ilustra la síntesis de un intermediario de amina específico utilizado para obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde cada R2 es H, cada R5 es H, n es 2, y cada R4 es independientemente CN o F, y cada R3 es independientemente H o F. Los ejemplos no limitantes de los reactivos utilizados se muestran en el esquema de Reacción (X).
Esquema de Reacción (X) El esquema de reacción (XI) ilustra una síntesis alternativa de un intermediario de amina específico utilizado para obtener los compuestos de la fórmula (I), en donde cada R2 es H, cada R5 es H, n es 2, y cada R4 es independientemente CN o F, y cada R3 es independientemente H o F. Los ejemplos no limitantes de los reactivos utilizados se muestran en el esquema de reacción (XI).
Esquema de Reacción (XI) El esquema de reacción (XII) ilustra la síntesis de ciertos intermediarios de amina utilizados para obtener ciertos compuestos de la fórmula (I), en donde cada R2 es H, cada R5 es H, y cada R3 es independientemente H o F. Los ejemplos no limitantes de los reactivos utilizados se muestran en el esquema de reacción (XII).
Esquema de Reacción (XII) El esquema de reacción (XIII) ilustra la síntesis de los intermediarios de pirazolo-piridina sustituidos por halógeno utilizados para obtener los compuestos de la fórmula (I). Los ejemplos no limitantes de los reactivos utilizados se muestran en el esquema de reacción (XIII).
Esquema de Reacción (XIII) El esquema de reacción (XIV) ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de un intermediario de amina con un haluro que contiene un intermediario de pirazolo-piridina en la presencia de una base, un catalizador de paladio, y un ligando, en un solvente adecuado. A manera de ejemplo solamente, el catalizador de paladio es el tris-(dibenciliden- acetona)-dipaladio(O) (Pd2(dba)3), el ligando es Xantphos, la base es Cs2C03 y el solvente es 1,4-dioxano.
Esquema de Reacción (XIV) El esquema de reacción (XV) ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de un intermediario de amina con un intermediario que contiene haluro en la presencia de una base, un catalizador de paladio, y un ligando, en un solvente adecuado. A manera de ejemplo solamente, el catalizador de paladio es el tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (Pd2(dba)3), el ligando es Xantphos, la base es Cs2C03 y el solvente es 1 ,4-dioxano.
Esquema de Reacción (XV) El esquema de reacción (XVI) ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de un intermediario de amina con un intermediario que contiene haluro, en donde R1 es una amida protegida. Nuevamente, el acoplamiento se hace en la presencia de una base, un catalizador de paladio, y un ligando, en un solvente adecuado. A manera de ejemplo solamente, el catalizador de paladio es el tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (Pd2(dba)3), el ligando es Xantphos, la base es Cs2C03 y el solvente es 1 ,4-dioxano.
Esquema de Reacción (XVI) En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), se elaboran o se preparan los compuestos de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula (II) mediante un proceso que comprende acoplar, en la presencia catalizador, una amina de la fórmula A: (Fórmula A) con un compuesto de la fórmula C: (Fórmula C) en donde: X es CH o N; X2 es I, Br o Cl; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7, -NR7C (O)OR7, -NR7C(0)OR8, -C(0)NR7R8, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C (0)NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átom os de carbono sustituido con 1 a 3 de ha lógeno , -C N y -C (0) N (R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H ; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN , -OR7 y halógeno ; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH ; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenilo sustituido con 1 a 3 g rupos independientemente seleccionados a partir de R6, bencilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6 , un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , u n heterocicloalq uilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independ ientemente seleccionados a partir de O y N , q ue está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, u n cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, u n cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; cada R9 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; R10 es H, y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y n es 0, 1 ó 2.
En ciertas modalidades, la amina de la fórmula (A) utilizada para hacer o preparar los compuestos de la fórmula (II) son los compuestos de la fórmula (B): Fórmula (B) en donde: Xi es CH o N; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; R10 es H, y n es O, 1 ó 2.
En ciertas modalidades de los compuestos de la fórmula (B), También en la presente se proporcionan los compuestos de la fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (Fórmula A) en donde: X1 es CH o N; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidin a ; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H , halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H ; R1 0 es H o u n grupo protector de amina , y n es 0, 1 ó 2.
En ciertas modalidades de estos compuestos de la fórmula (A), el compuesto de la fórmula (A) es u n compuesto de la fórmula (B) : Fórmula (B) en donde: Xi es C H o N ; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H , halógeno, -O R7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0) N (R7)2; R10 es H o un grupo protector de amina, y n es 0, 1 ó 2.
En cierta modalidad de estos compuestos de la fórmula (B), el compuesto de la fórmula (B) es: La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza como material de partida un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales como el material ópticamente puro.
Farmacología y Utilidad Las cinasas de proteina (PTK) tienen una función central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, y en el mantenimiento del control sobre la función celular. Las cinasas de proteína catalizan y regulan el proceso de fosforilación, mediante el cual, la cinasas unen covalentemente los grupos fosfato a las proteínas o a los objetivos de lípido en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Los ejemplos de estos estímulos incluyen hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, eventos del ciclo celular, tensiones del medio ambiente, y tensiones nutricionales. Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, la migración, o la diferenciación celular, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas, y la regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por los eventos mediados por la cinasa de proteína. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con hormonas.
Los ejemplos de las cinasas de proteína tirosina incluyen, pero no se limitan a: (a) cinasas de tirosina, tales como Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (cinasa homologa a Csk), CSK (cinasa Src C-terminal), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr y Frk), Tec, Txk/RIk, Abl, EGFR (EGFR-1 /ErbB-1 , ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 y ErbB-4), FAK, FGF1R (también FGFR1 ó FGR-1), FGF2R (también FGR-2), MET (también Met-I o c-MET), PDGFR (a y ß), Tie-1, Tie-2 (también Tek-1 o Tek), VEGFR1 (también FLT-1), c-FMS, VEGFR2 (también KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, Ros, TRKA, TRKB, TRKC, PYK2, ALK (cinasa de linfoma anaplásico), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Fes, Fer o EPHB4 (también EPHB4-1), y (b) cinasas de serina/treonina, tales como Aurora, c-RAF, SGK, cinasas MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.), SAPK2a, SAPK2ÍJ, Ark, ATM (1-3), CamK (1 -IV), CamKK, Chk1 y 2 (cinasas Checkpoint), CKI, CK2, Erk, IKK-I (también IKK-a o CHUK), IKK-2 (también ???-ß), llk, Jnk (1-3), LimK (1 y 2), MLK3Raf (A, B y C), CDK (1-10), PKC (incluyendo todos los subtipos de PKC), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (a y ß), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (incluyendo todos los subtipos de PKB) (también AKT-1 , AKT-2, AKT-3 Ó AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 y Tp1-2 (también COT).
La fosforilación modula o regula una variedad de procesos celulares, tales como proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, apoptosis, movilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización. Se ha observado una actividad de PTK aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad, incluyendo, pero no limitándose a, los trastornos proliferativos benignos y malignos, enfermedades resultantes de la activación inapropiada del sistema inmunológico, y enfermedades resultantes de la activación inapropiada de los sistemas nerviosos. Las enfermedades y condiciones de enfermedad específicas incluyen, pero no se limitan a, trastornos autoinmunitarios, rechazo de aloinjerto, enfermedad del injerto contra el huésped, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con el envejecimiento, soriasis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, invasión de pannus sinovial en artritis, esclerosis múltiple, miastenia grave, obesidad, diabetes mellitus, angiopatía diabética, retinopatía de prematuridad, hemangiomas infantiles, cánceres pulmonar no microcelular, de vejiga, y de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, gástrico y cáncer pancreático, soriasis, fibrosis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, restenosis, enfermedad autoinmune, alergia, enfermedades respiratorias, asma, rechazo de trasplante, inflamación, trombosis, proliferación de vasos retínales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedades óseas, trasplante o rechazo de trasplante de médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, caquexia, choque séptico, enfermedades o trastornos fibroproliferativos y de diferenciación de la piel, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, trastornos o condiciones relacionadas con daño de nervios y degeneración de axones después de una lesión cerebral o de la médula espinal, cáncer agudo o crónico, enfermedades oculares, infecciones virales, enfermedad del corazón, enfermedades del pulmón o pulmonares, o enfermedades del riñon o renales, y bronquitis.
Las cinasas de tirosina se pueden clasificar ampliamente como cinasas de proteína tirosina de tipo receptoras (que tienen dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares) o de tipo no receptoras (que son totalmente intracelulares). La activación inapropiada o incontrolada de muchas de estas cinasas (actividad aberrante de cinasa de proteína tirosina), por ejemplo, mediante una sobre-expresión o mutación, da como resultado el crecimiento celular incontrolado. Muchas de las cinasas de proteína tirosina, ya sea que se haya encontrado que una cinasa de tirosina receptora o no receptora está involucrada en las sendas de señalización celular involucradas en numerosas condiciones patogénicas, incluyendo, pero no limitándose a, inmunomodulación, inflamación, o trastornos proliferativos, tales como cáncer.
Los compuestos de la invención son inhibidores de TrkA, TrkB y/o TrkC, y como tales, los compuestos y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente son útiles para el tratamiento de las enfermedades o los trastornos en donde estas cinasas contribuyan a la patología y/o sintomatología de una enfermedad o de un trastorno asociado con tales cinasas. Las enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, cáncer, dolor, caquexia, una enfermedad proliferativa, un trastorno de dolor, una enfermedad dermatológica, una enfermedad metabólica, una enfermedad muscular, enfermedades y/o trastornos neurodegenerativos, enfermedades y/o trastornos neurológicos, una enfermedad inflamatoria, fibrosis, una enfermedad infecciosa, una enfermedad respiratoria, una enfermedad pulmonar, y una enfermedad inflamatoria por hiperplasia, y en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I). En ciertas modalidades, la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, soriasis, esclerodermia, linfoma, metástasis, linfoma macrocelular anaplásico, osteosarcoma, fibrosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de próstata, cáncer colo-rectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, cáncer de colon, o carcinoma papilar de tiroides.
Cinasas de tirosina receptoras (RTKs).
Las cinasas de tirosina receptoras (RTKs) comprenden una gran familia de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. Se ha identificado un número de sub-familias de RTK distintas, incluyendo, pero no limitándose a, la familia de receptoras de ALK, la familia de receptoras de EGF, la familia de receptoras de Insulina, la familia de receptoras de PDGF, la familia de receptoras de FGF, la familia de receptoras de VEGF, la familia de receptoras de HGF, la familia de receptoras de Trk, la familia de receptoras de EPH, la familia de receptoras de AXL, la familia de receptoras de LTK, la familia de receptoras de TIE, la familia de receptoras de ROR, la familia de receptoras de DDR, la familia de receptoras de RET, la familia de receptoras de KLG, la familia de receptoras de RYK, y la familia de receptoras de MuSK.
Se ha demostrado que las cinasas de tirosina receptoras son no solamente reguladores clave de los procesos celulares normales, sino que también tienen una función crítica en el desarrollo y progreso de muchos tipos de cáncer. La familia de cinasa de tirosina receptora (RTK) incluye receptoras que son cruciales para el crecimiento y la diferenciación de una variedad de tipos de células. La función intrínseca de la transducción de señales mediada por RTK se inicia con la interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), típicamente seguida por la dimerización del receptor, la estimulación de la actividad intrínseca de la cinasa de proteína tirosina, y la trans-fosforilación del receptor. Mediante lo mismo se crean sitios de enlace para las moléculas de transducción de señales intracelulares, y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplásmicas que facilitan la respuesta celular apropiada, tal como, a manera de ejemplo solamente, la división celular, la diferenciación, los efectos metabólicos, y los cambios en el micro-medio ambiente extracelular. Familia de cinasa receptora de tropomiosina (Trk) La familia Trk de cinasas de tirosina receptoras (genes NTRK), TrkA (NTRK1 ), TrkB (NTRK2), y TrkC (NTRK3), son los receptores de señalización que median las acciones biológicas de las hormonas peptídicas de la familia de neurotrofina. Los receptores Trk son receptores enlazados a membrana que, a través de varias cascadas de señales, controlan el crecimiento y la sobrevivencia neuronal, y la diferenciación, migración y metástasis de las células tumorales. La familia de factores de crecimiento de neurotrofina incluye el factor de crecimiento (NGF) de nervios, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y dos neurotrofinas (NT), NT-3, y NT-4. Las neurotrofinas son críticas para el funcionamiento del sistema nervioso, y la activación de los receptores Trk mediante el enlace con neurotrofina conduce a la activación de las cascadas de señales que dan como resultado la promoción de la sobrevivencia y otra regulación funcional de las células. Cada tipo de neurotrofina tiene una afinidad de enlace diferente hacia su receptor Trk correspondiente, y después del enlace con la neurotrofina, los receptores Trk se fosforilan ellos mismos y a los miembros de la senda de MAPK. Las diferencias en la señalización iniciada por estos distintos tipos de receptores son importantes para generar diversas respuestas biológicas.
La los receptores de cinasa de la familia Trk promueven la tumorigénesis y son capaces de controlar el crecimiento y la sobrevivencia de las células tumorales, así como la diferenciación, migración y metástasis. Los receptores Trk están implicados en el desarrollo y progreso del cáncer, a través de la sobre-regulación de ya sea el receptor, su ligando (NGF, BDNF, NT-3, y NT-4), o ambos. En muchos casos, la alta expresión de Trk está asociada con un comportamiento tumoral agresivo, un mal pronóstico, y metástasis. Por consiguiente, las enfermedades y los trastornos relacionados con los receptores Trk resultan de: 1) la expresión de un receptor Trk en las células que normalmente no expresan ese receptor; 2) la expresión de un receptor Trk por las células que normalmente no expresan ese receptor; 3) el aumento de la expresión de los receptores Trk que conduce a una proliferación celular indeseada; 4) el aumento de la expresión de los receptores Trk que conduce a la sobrevivencia celular independiente de la adhesión; 5) mutaciones que conducen a la activación constitutiva de los receptores Trk; 6) la sobre-estimulación de los receptores Trk debida a la cantidad anormalmente alta de, o a las mutaciones en, los receptores Trk, y/o 7) la cantidad anormalmente alta de actividad de los receptores Trk debida a la cantidad anormalmente alta de, o a las mutaciones en, los receptores Trk.
Se han encontrado anormalidades genéticas, es decir, mutaciones puntuales y reconfiguraciones cromosómicas que involucran tanto a los genes que expresan TrkB como TrkC en una variedad de tipos de cáncer. En un planteamiento de todo el quinoma para identificar mutantes puntuales en las cinasas de tirosina, se encontraron mutaciones en los genes que expresan TrkB y TrkC en las líneas celulares y en las muestras primarias de los pacientes con cáncer colo-rectal. En adición, se han encontrado translocalizaciones cromosómicas que involucran a los genes que expresan TrkA y TrkB en varios tipos diferentes de tumores. Las reconfiguraciones de los genes que involucran a los genes que expresan TrkA y un conjunto de diferentes componentes de fusión (TPM3, TPR, TFG) son una indicación de un subconjunto de cánceres papilares de tiroides. Más aún, se ha demostrado que el cáncer de mama secretor, el fibrosarcoma infantil, y el nefroma mesoblástico congénito están asociados con una reconfiguración cromosómica t( 12 ; 15) que genera un gen de fusión ETV6-NTR 3 que se demostró que tiene una actividad de cinasa constitutiva y un potencial de transformación en varias líneas celulares diferentes, incluyendo fibroblastos, células hematopoiéticas, y células epiteliales de mama.
TrkA tiene la afinidad más alta con el enlace del factor de crecimiento de nervios (NGF). El factor de crecimiento de nervios (NGF) es importante tanto en la acción local como nuclear, regulando los conos de crecimiento, la movilidad, y la expresión de los genes que codifican la enzimas de biosíntesis para los neurotransmisores. Las neuronas sensoriales nocirreceptivas expresan en su mayor parte TrkA y no TrkB o TrkC.
TrkB sirve como un receptor tanto para BDNF como para NT-4, y se expresa en las células de tipo neuroendocrino en el intestino delgado y en el colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y macrófagos de los ganglios linfáticos y del bazo, y en las capas granulares de la epidermis. TrkB también se expresa en las células cancerosas de la próstata pero no en las células normales. El enlace de BDNF con el receptor TrkB provoca la activación de las cascadas intercelulares que regulan el desarrollo y la plasticidad neuronal, la potenciación a largo plazo, y la apoptosis. BDNF promueve la proliferación, diferenciación y crecimiento y sobrevivencia de los componentes neurales normales, tales como las células retínales y las células gliales. En adición, la activación de TrkB es un supresor potente y específico de la muerte celular independiente del anclaje (anoikis), la cual es inducida por la apoptosis mediante la pérdida de unión de una célula a su matriz. A manera de ejemplo, la activación del eje de señalización de la cinasa de fosfatidil-inositol-3/cinasa B de proteína mediante TrkB, promueve la sobrevivencia de las células epiteliales no transformadas en cultivos tridimensionales, e induce la formación de tumor y la metástasis de esas células en los ratones ¡nmunocomprometidos. La sobrevivencia celular independiente del anclaje es un proceso metastásico que permite que las células tumorales migren a través de la circulación sistémica y crezcan en órganos distantes. El agonismo de TrkB da como resultado el fracaso de la muerte celular inducida por los tratamientos de cáncer. Por consiguiente, la modulación de TrkB es un objetivo para el tratamiento de las enfermedades proliferativas benignas y malignas, en especial de las enfermedades tumorales.
Las enfermedades y los trastornos relacionados con el receptor TrkB incluyen, pero no se limitan a, cánceres, tales como, a manera de ejemplo solamente, progreso de neuroblastoma, progreso de tumor de Wilm, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de próstata, y cáncer de pulmón. Se ha demostrado el receptor TrkB está asociado con la enfermedad de Alzheimer.
La investigación adicional ha descubierto mutaciones en TrkB en los seres humanos, que dan como resultado una pérdida parcial de la actividad enzimática del receptor. Esta legión genética da como resultado un aumento en el apetito y en la obesidad (obesidad hiperfágica). Se han obtenido resultados similares en los modelos de ratón, reforzando de esta manera la hipótesis de que la reducción de la actividad de TrkB podría servir para modular el comportamiento de la alimentación, y sería útil en el tratamiento de los trastornos tales como anorexia.
Otras indicaciones no oncológicas para el inhibidor de Trk incluyen dermatitis atópica y soriasis.
TrkC se activa mediante su enlace con NT-3, y es expresada por las neuronas sensoriales proprioceptivas. Los axones de estas neuronas sensoriales proprioceptivas son mucho más gruesos que aquéllos de las neuronas sensoriales nocirreceptivas, que expresan TrkA. La señalización a través de TrkC conduce a la diferenciación celular y al desarrollo de las neuronas proprioceptivas que perciben la posición corporal. Las mutaciones en este gen que expresan TrkC están asociadas con meduloblastomas, carcinomas de mama secretores, y otros cánceres. En adición, la alta expresión de TrkC es una indicación de melanoma, en especial en los casos con metástasis cerebral.
Los miembros de la familia Trk, en especial NTRK1 y NTRK2, tienen una función en el cáncer pancreático, en donde: i) se ha demostrado una alta expresión de diversos miembros de la familia Trk y sus ligandos cognados en las muestras de tejido de los pacientes con cáncer pancreático; ii) la sobre-expresión de NTRK2 se ha vinculado a un fenotipo maligno altamente metastásico del cáncer pancreático; iii) se ha correlacionado una alta expresión de NTRK1/NGF con una mayor proliferación, comportamiento invasivo, y dolor en los pacientes con cáncer pancreático (PC); y iv) se ha demostrado que el factor de crecimiento de nervios aumenta el potencial invasivo de las líneas celulares del cáncer pancreático. La sobre-expresión de TrkA en el cáncer pancreático podría ser causada por la metilación de los sitios AP-1 reguladores negativos en la reg ión del promotor de TrkA.
Las reconfigu raciones de genes que involucran a NTRK 1 son una indicación de un subconjunto de cánceres papilares de tiroides . Los oncogenes TRK específicos de tiroides se generan mediante reconfiguraciones del gen NTRK1 con tres genes activadores diferentes , es decir, TPR, TPM3, y TFG.
Varias mutaciones de pérdida de función en th r TrkA son responsables de la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (C IPA), un trastorno caracterizado por una falta de sensación de dolor y a n hid rosis . M ás recientemente , se ha demostrado que un anticuerpo antagonista de TrkA es eficaz en los modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático. En adición , TrkA y NGF han sido implicados en la provocación de dolor relacionado con cáncer. Se demostró que el NG F secretado por la célula tumoral y los macrófagos invasores de tumor, secretan NGF que estimula directamente a la TrkA localizada en las fibras periféricas del dolor. Utilizando diferentes modelos de tumor tanto en ratón como en ratas, se demostró que la neutralización del NG F con un anticuerpo monoclonal inhibe el dolor relacionado con cáncer hasta un grado similar o superior a la dosis más alta tolerada de morfina . Por consiguiente, se puede utilizar u n inhibidor selectivo de TrkA en el tratamiento de dolor asociado con cáncer.
Se encuentra una alta expresión de Trks en el tumor de Wilm , carcinoma de próstata, y cánceres pancreáticos. La alta expresión de TrkC es una indicación de carcinoma. En el neuroblastoma, la alta expresión de TRKB está correlacionada con tumores agresivos intratables y con la resistencia a las terapias citotóxicas convencionales. En los modelos de metástasis de cáncer de ratón, el gen NTRK2 (proteína de TrkB) puede inducir metástasis, y la remoción del gen revierte este potencial metastásico. El volumen de evidencia sugiere que la inhibición de las enzimas de Trk bloquearía el crecimiento y la extensión de diversos cánceres en donde esté involucrada la Trk. Adicionalmente, hay mutaciones activadoras presentes en las Trks en el 7 por ciento de los cánceres.
Ciertos compuestos, composiciones farmacéuticas, y combinaciones farmacéuticas proporcionados en la presente son inhibidores de las cinasas de tirosina receptoras de Trk (TrkA, TrkB, y TrkC) y, por consiguiente, estos compuestos, composiciones farmacéuticas y un combinaciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos que respondan a la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras de Trk (TrkA, TrkB, y TrkC). En ciertas modalidades, estos compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de cáncer mediante la inhibición del desarrollo y/o progreso del cáncer. En ciertas modalidades, estos compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de las enfermedades y/o los trastornos que incluyen, pero no se limitan a, neuroblastoma, tumor de Wilm, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, melanoma, dermatitis atópica, soriasis y enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o los trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva (véase, "Vías de Administración y Composiciones farmacéuticas", más adelante) de un compuesto de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
Vías de Administración v Composiciones Farmacéuticas Para los usos terapéuticos de los compuestos de la fórmula (I), o de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, descritos en la presente, estos compuestos se administran en las cantidades terapéuticamente efectivas ya sea solos o como parte de una composición farmacéutica. De conformidad con lo anterior, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrita en la presente, sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En adición, estos compuestos y composiciones se administran solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las vías de administración de los compuestos de la fórmula (I) y de las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, administración intravítrea, administración rectal, administración parenteral, administración intravenosa, administración intraperitoneal, administración intramuscular, inhalación, administración transmucosal, administración pulmonar, administración intestinal, administración subcutánea, administración intramedular, administración intratecal, administración intra-ventricular directa, administración intranasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran localmente, mientras que en otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran sistémicamente. La administración local incluye, pero no se limita a, inyección en un órgano, opcionalmente en una formulación de depósito o de liberación sostenida. La administración sistémica incluye, pero no se limita a, la administración oral o la administración intravenosa. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran en un sistema de suministro dirigido de fármacos, tal como, a manera de ejemplo solamente, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico del órgano. El liposoma se dirige hacia, y es absorbido selectivamente por, el órgano. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran en la forma de una formulación de liberación rápida, mientras que en otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran en la forma de una formulación de liberación prolongada . En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran en la forma de una formulación de liberación intermedia.
La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo, entre otras, de la enfermedad indicada, de la gravedad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto administrado, de la vía de administración, y del tratamiento deseado.
La composición o una combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, o de aproximadamente 1 a 500 miligramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 150 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 100 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto , del peso corporal , de la edad y condición individua l , del trastorno o enfermedad que se esté trata ndo , o de la gravedad de la m ism a. U n m édico , cl ín ico , o veterinario de una experiencia ordinaria puede determ inar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ing red ientes activos necesaria para preven ir, tratar, o in h ibir el prog reso del trastorn o o de la enferm edad .
Las propiedades de dosificación anterio rmente citadas se pueden dem ostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros , monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa . La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 1 0"3 molar y 10"9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración , puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, o de entre aproximadamente 1 y 1 00 miligramos/kilogramo.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar sig uiendo los métodos in vitro e in vivo.
Otros aspectos proporcionados en la presente son los procesos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente. En ciertas modalidades, estos procesos incluyen mezclar un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, se elaboran mediante los procesos de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulación, atrape o compresión y/o mediante los métodos de recubrimiento. En otras modalidades, estas composiciones opcionalmente contienen excipientes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) son esterilizadas.
Formas de dosificación orales En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran oralmente como formas de dosificación separadas, en donde estas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, cápsulas de gelatina, caplets, tabletas, tabletas masticables, polvos, pildoras, grageas, gránulos, líquidos, geles, jarabes, jarabes saborizados, elíxires, pastas acuosas, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o cremas batidas comestibles, y emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Las cápsulas, cápsulas de gelatina, caplets, tabletas, grageas, tabletas masticables, polvos o gránulos, utilizados para la administración oral de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se preparan mediante la mezcla de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) (ingrediente activo) junto con cuando menos un excipiente empleando las técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los ejemplos no limitantes de los excipientes utilizados en las formas de dosificación orales descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, absorbentes, colorantes, saborizantes, conservadores y edulcorantes.
Los ejemplos no limitantes de los aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, pasta de almidón, almidón pre-gelatinizado, o otros almidones, azúcares, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros algínatos, tragacanto, goma guar, celulosa y sus derivados (a manera de ejemplo solamente, etil-celulosa, acetato de celulosa, carboxi-metil-celulosa de calcio, carboxi-metil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa y celulosa micro- cristalina), silicato de magnesio y aluminio, polivinil-pirrolidona y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de los rellenos incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente está presente en de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o de la forma de dosificación.
Los ejemplos no limitantes de los desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, alginato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, poliacrilina-potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o de tapioca, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de desintegrante utilizada en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente es de aproximadamente el 0.5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de desintegrante, mientras que en otras modalidades, la cantidad es de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los ejemplos no limitantes de los lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, lauril-sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (a manera de ejemplo solamente, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de semilla de soya), estearato de zinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, sílice, y gel siloide de sílice (AEROSIL 200, elaborado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Texas), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.), y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la cantidad de lubricante utilizada en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente está en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o de las formas de dosificación.
Los ejemplos no limitantes de los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, o combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, las tabletas y cápsulas se preparan mediante la mezcla uniforme de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) (ingredientes activos) con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces se configura el producto en la presentación deseada, si es necesario. En ciertas modalidades, las tabletas se preparan mediante compresión. En otras modalidades, las tabletas se preparan mediante moldeo.
En ciertas modalidades, se administra oralmente cuando menos un compuesto de la fórmula (I) como una forma de dosificación de liberación controlada. Estas formas de dosificación orales pueden ser ya sea recubiertas de película o bien con recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Estas formas de dosificación se utilizan para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más compuestos de la fórmula (I). La liberación controlada se obtiene utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de múltiples capas, microparticulas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de liberación controlada se utilizan para extender la actividad del compuesto de la fórmula (I), para reducir la frecuencia de dosificación, y para aumentar el cumplimiento del paciente.
La administración del compuesto de la fórmula (I) como fluidos orales, tales como solución, jarabes y elíxires, se preparan en formas de dosificación unitaria, de tal manera que, una cantidad dada de solución, jarabes o elíxires, contenga una cantidad previamente determinada de un compuesto de la fórmula (I). Los jarabes se preparan mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se formulan mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Los ejemplos no limitantes de los excipientes utilizados como fluidos orales para su administración oral incluyen, pero no se limitan a, solubilizantes, emulsionantes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos no limitantes de los solubilizantes y emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, alcoholes isoestearílicos etoxilados, y éteres de sorbitol de polioxietileno. Los ejemplos no limitantes de los conservadores incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio. Los ejemplos no limitantes de los agentes saborizantes incluyen, pero no se limitan a, aceite de hierbabuena o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales.
Formas de dosificación parenterales En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran parenteralmente mediante diversas vías, incluyendo, pero no limitándose a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intra-arterial.
Las formas de dosificación parenterales se administran en la forma de soluciones inyectables estériles o esterilizables, suspensiones, productos secos y/o liofilizados listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles), y emulsiones. Los vehículos utilizados en estas formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agua para inyecciones USP; vehículos acuosos, tales como, pero no limitándose a, inyección de cloruro de sodio, regulador de solución salina fisiológica, solución para inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, y solución para inyección de Ringer lactatada; vehículos miscibles en agua, tales como, pero no limitándose a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, tales como, pero no limitándose a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) o una composición que contiene uno o más compuestos de la fórmula (I) se administra parenteralmente mediante inyección de bolo. En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) o una composición que contiene uno o más compuestos de la fórmula (I) se administra parenteralmente mediante infusión continua. Las formulaciones para inyección se presentan en una forma de dosificación unitaria, a manera de ejemplo solamente, en ampolletas, o las formulaciones para inyección se presentan en recipientes de múltiples dosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Administración Transdérmica En ciertas modalidades, composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran transdérmicamente. Las formas de dosificación transdérmicas incluyen los parches de "tipo de depósito" o de "tipo de matriz", los cuales se aplican a la piel y se usan durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de un compuesto de la fórmula (I). A manera de ejemplo solamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. En otras modalidades, se utilizan formulaciones transdérmicas de matriz. En ciertas modalidades, se utiliza la administración transdérmica para proporcionar una dosificación continua, mientras que en otras modalidades, se utiliza la administración transdérmica para proporcionar una infusión discontinua de un compuesto de la fórmula (I) en cantidades controladas.
En ciertas modalidades, la velocidad de absorción se hace más lenta utilizando membranas de control de velocidad, o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. En ciertas modalidades, el suministro transdérmico es por medio de un parche transdérmico.
Las formulaciones para suministro transdérmico de un compuesto de la fórmula (I) incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un vehículo, y un diluyente opcional. Un vehículo incluye, pero no se limita a, solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped, tales como agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1 ,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, los sistemas de suministro transdérmico incluyen potenciadores de la penetración para ayudar a suministrar uno o más compuestos de la fórmula (I) al tejido. Estos potenciadores de la penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diversos alcoholes, tales como etanol, oleílo, y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como polivinil-pirrolidona; grados de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diversos ésteres de azúcares solubles o insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80), y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En otras modalidades, el pH de la composición farmacéutica o forma de dosificación transdérmica, o del tejido al que se aplique la composición farmacéutica o la forma de dosificación, se ajusta para mejorar el suministro de uno o más compuestos de la fórmula (I). En otras modalidades, la polaridad de un vehículo de solvente, la concentración iónica, o la tonicidad, se ajustan para mejorar el suministro. En otras modalidades, los compuestos, tales como los estearatos, se agregan para alterar convenientemente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más compuestos de la fórmula (I) con el fin de mejorar el suministro. En ciertas modalidades, los estearatos sirven como un vehículo de lípido para la formulación, como un agente emulsionante o tensoactivo, y como un agente mejorador del suministro o mejorador de la penetración. En otras modalidades, se utilizan diferentes sales, hidratos o solvatos del compuesto de la fórmula (I) para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
En otras modalidades, el suministro transdérmico del compuesto de la fórmula (I) se lleva a cabo por medio de parches iontoforéticos y similares Formas de dosificación tópicas En ciertas modalidades, se administra cuando menos un compuesto de la fórmula (I) mediante la aplicación tópica de la composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), en la forma de lociones, geles, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones o cremas. Las formulaciones adecuadas para su aplicación tópica a la piel son soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles, mientras que las formulaciones para su administración oftálmica son soluciones acuosas. Estas formulaciones opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
Las formulaciones tópicas incluyen cuando menos un vehículo, y opcionalmente cuando menos un diluyente. Estos vehículos y diluyentes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1 ,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas incluyen potenciadores de la penetración para ayudar en el suministro de uno o más compuestos de la fórmula (I) al tejido. Los potenciadores de la penetración incluyen, pero no se limitan a, acetona; diversos alcoholes, tales como etanol, oleílo, y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetil-acetamida; dimetil-formamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como polivinil-pirrolidona; grados de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diversos ésteres de azúcares solubles o insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80), y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
Administración pulmonar En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran mediante inhalación. Las formas de dosificación para su administración inhalada se formulan como aerosoles o como polvos secos. Las formulaciones en aerosol para su administración mediante inhalación comprenden una solución o suspensión fina de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) en un solvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. En adición, estas composiciones farmacéuticas opcionalmente comprenden una base de polvo, tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, y opcionalmente un modificador del desempeño, tal como L-leucina u otro aminoácido, y/o sales de ácido esteárico de metales, tales como estearato de magnesio o de calcio.
En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se administra directamente al pulmón mediante inhalación utilizando un inhalador de dosis medida ("MDI"), el cual utiliza latas que contienen un propelente de bajo punto de ebullición adecuado, por ejemplo, dicloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano, dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado, o un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI), el cual utiliza una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, el cual entonces es inhalado por el paciente. En ciertas modalidades, las cápsulas y cartuchos de gelatina para utilizarse en un inhalador o insuflador, se formulan conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la fórmula (I), y una base de polvo, tal como lactosa o almidón. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se suministra al pulmón utilizando un dispositivo de aspersión de líquido, en donde estos dispositivos utilizan orificios de boquilla extremadamente pequeños para aerosolizar las formulaciones de fármaco líquidas, las cuales entonces pueden ser directamente inhaladas hacia el pulmón. En otras modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se suministra al pulmón utilizando un dispositivo nebulizador, en donde un nebulizador crea un aerosol de formulaciones de fármaco líquidas utilizando energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser fácilmente inhaladas. En otras modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se suministra al pulmón utilizando un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD"), en donde estos dispositivos de aerosol electrohidrodinámicos (EHD) utilizan energía eléctrica para aerosolizar las soluciones o suspensiones de fármaco líquidas.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, descrita en la presente, también contiene uno o más potenciadores de absorción. En ciertas modalidades, estos potenciadores de absorción incluyen, pero no se limitan a, glicocolato de sodio, caprato de sodio, N-lauril-ß-D-maltopiranosida, EDTA, y micelios mixtos.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran nasalmente. Las formas de dosificación para administración nasal se formulan como aerosoles, soluciones, gotas, geles, o polvos secos.
Administración Rectal En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran rectalmente en la forma de supositorios, enemas, enemas de retención, ungüento, cremas, espumas rectales, o geles rectales. En ciertas modalidades, los supositorios se preparan a partir de em ulsiones o suspensiones g rasas , m anteca de cacao , u otros g licéridos.
Adm i nistración de Depósito En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se formulan como una preparación de depósito. Estas formulaciones de larga acción se ad ministran mediante implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. En ciertas modalidades, estas formu laciones incluyen materiales poliméricos o hidrofóbicos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable), o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
En ciertas modalidades, las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto de la fórmula (I) en pol ímeros biodegradables. La velocidad en que se libera el compuesto de la fórmu la (I) se controla variando la proporción del compuesto de la fórmula (I ) al pol ímero, y la natu raleza del polímero particular empleado. En otras modalidades, las formulaciones de depósito inyectables se preparan atrapando el compuesto de la fórmula (I ) en liposomas o en microemulsiones.
Adm i nistración Oftálm ica En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I ) o una composición farmacéutica descrita en la presente, se administra oftálmicamente a los ojos. La administración a los ojos, en términos generales, da como resultado el contacto directo de los agentes con la córnea, a través de la cual pasa cuando menos una porción de los agentes administrados. En ciertas modalidades, estos compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas, tienen un tiempo de residencia efectivo en el ojo de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, estos compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas, tienen un tiempo de residencia efectivo en el ojo de aproximadamente 4 a aproximada-mente 24 horas. En ciertas modalidades, estos compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas, tienen un tiempo de residencia efectivo en el ojo de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas.
La administración oftálmica, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, administración tópica, inyección intraocular, inyección sub-retinal, inyección intravítrea, administración periocular, inyecciones sub-conjuntivales, inyecciones retrobulbares, inyecciones intracamarales (incluyendo en la cámara anterior o vitrea), inyecciones o implantes de sub-tenon, soluciones oftálmicas, suspensiones oftálmicas, ungüentos oftálmicos, implantes oculares e insertos oculares, soluciones intraoculares, el uso de iontoforesis, incorporación en soluciones irrigadoras quirúrgicas, y paquetes (a manera de ejemplo solamente, un algodón saturado insertado en el fórnix). En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en la P presente, se formulan como una composición oftálmica, y se administran tópicamente a los ojos. Estas composiciones oftálmicas tópicamente administradas incluyen, pero no se limitan a, soluciones, suspensiones, geles, o ungüentos.
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, utilizadas para su administración oftálmica, toman la forma de un líquido, en donde las composiciones están presentes en solución, en suspensión, o ambas. En algunas modalidades, una composición líquida incluye una formulación de gel. En otras modalidades, la composición líquida es acuosa. En otras modalidades, estas composiciones líquidas toman la forma de un ungüento. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I) se administran oftálmicamente como gotas para los ojos formuladas como soluciones acuosas que opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores. Una dosificación deseada se administra por medio de un número conocido de gotas en el ojo. A manera de ejemplo solamente, para un volumen de una gota de 25 microlitros, la administración de 1 a 6 gotas proporciona de 25 a 150 microlitros de la composición. En ciertas modalidades, las composiciones acuosas contienen de aproximadamente el 0.01 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento en peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I). En otras modalidades, las composiciones acuosas contienen de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento en peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I). En todavía otras modalidades, las composiciones acuosas contienen de aproximadamente el 0.2 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I). En ciertas modalidades, las composiciones acuosas contienen de aproximadamente el 0.5 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso/volumen de un compuesto de la fórmula (I).
En ciertas modalidades, las composiciones acuosas tienen un pH y una osmolaridad oftálmicamente aceptables. En ciertas modalidades, las composiciones acuosas incluyen uno o más agentes de ajuste del pH o agentes reguladores oftálmicamente aceptables, incluyendo ácidos, tales como ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases, tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, y tris-hidroxi-metil-amino-metano; y reguladores, tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, y cloruro de amonio. Estos ácidos, bases y reguladores se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo oftálmicamente aceptable.
En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen una o más sales oftálmicamente aceptables en una cantidad requerida para llevar la osmolaridad de la composición hasta un intervalo oftálmicamente aceptable. Estas sales incluyen aquéllas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio, y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio, y sulfato de amonio.
En ciertas modalidades, las composiciones acuosas también contienen uno o más polímeros como agentes de suspensión. Estos polímeros incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua, tal como los polímeros celulósicos descritos en la presente, (como ejemplo solamente, hidroxí-propil-metil-celulosa), y los polímeros insolubles en agua descritos en la presente (como ejemplo solamente, polímeros reticulados que contienen carboxílo). En ciertas modalidades, las composiciones acuosas también incluyen un polímero mucoadhesivo oftálmicamente aceptable, seleccionado, por ejemplo, a partir de carboxi-metil-celulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli-(metacrilato de metilo), poli-acrilamida, poli-carbofil, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio, y dextrano.
En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen agentes solubilizantes oftálmicamente aceptables para ayudar en la solubilidad de un compuesto de la fórmula (I). El término "agente solubilizante", en términos generales, incluye los agentes que dan como resultado la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. En ciertas modalidades, se utilizan tensoactivos no iónicos oftálmicamente aceptables, incluyendo, pero no limitándose a, polisorbato 80, como agentes solubilizantes. En otras modalidades, se utilizan glicoles oftálmicamente aceptables, incluyendo, pero no limitándose a, poliglicoles, polietilenglicol 400, y glicol-éteres, como agentes solubilizantes.
En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen uno o más tensoactivos oftálmicamente aceptables para mejorar la estabilidad física o para otros propósitos. Estos tensoactivos no iónicos incluyen, pero no se limitan a, glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales (a manera de ejemplo solamente, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60)), y alquil-éteres y alquil-fenil-éteres de polioxietileno (a manera de ejemplo solamente, octoxinol 10 y octoxinol 40).
En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen uno o más conservadores oftálmicamente aceptables para inhibir la actividad microbiana. Estos conservadores incluyen, pero no se limitan a, sustancias que contienen mercurio, tales como merfeno y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetil-trimetil-amonio, y cloruro de cetil-piridinio.
En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen uno o más antioxidantes para mejorar la estabilidad química cuando se requiera. Estos antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
En ciertas modalidades, las composiciones acuosas proporcionados en la presente se empacan en recipientes re-cerrables de una sola dosis, mientras que en otras modalidades, las composiciones acuosas proporcionados en la presente se empacan en recipientes re-cerrables de múltiples dosis, en donde se incluye un conservador en la composición.
Administración Ótica En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administran óticamente como gotas para los oídos. Estas formulaciones son soluciones acuosas que opcionalmente contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.
Terapias de Combinación En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I), se administra solo (sin un agente terapéutico adicional) para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se formula en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y se administra para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC.
En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, se administra en secuencia con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC.
En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC.
En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC.
En otras modalidades, los tratamientos de combinación proporcionados en la presente incluyen la administración de un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), de una manera concurrente con la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de una o más de las enfermedades y/o los trastornos asociados con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC.
En los tratamientos de combinación proporcionados en la presente, el compuesto de la fórmula (I) se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En ciertas modalidades de las terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales actúan de una manera aditiva. En ciertas modalidades de las terapias de combinación descritas en la presente, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, y los agentes terapéuticos adicionales actúan de una manera sinérgica.
En otras modalidades, un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), se administra a un paciente que previamente no se haya sometido, o que actualmente no se esté sometiendo al tratamiento con otro agente terapéutico.
Los agentes terapéuticos adicionales utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos, agentes anti-inflamatorios, agentes broncodilatadores, agentes anti-histamínicos, agentes descongestionantes, agentes anti-tusivos, agentes inmunomoduladores agentes anti-proliferativos, agentes citostáticos, agentes citotóxicos, inhibidores de la biosíntesis de poliamina, inhibidores de una cinasa de proteína, inhibidores de una cinasa de proteína serina/treonina, inhibidores de la cinasa C de proteína, inhibidores de una cinasa de proteína tirosina, inhibidores de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGF) (por ejemplo, Iressa®, inhibidores de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo, PTK787 o Avastin®), inhibidores de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (por ejemplo, STI571 (Glivec®)), una citoquina, un regulador de crecimiento negativo, tal como TGF-ß o IFN-ß, un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, letrozol (Femara®) o anastrozol), un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, anti-estrógenos, bisfosfonatos (por ejemplo, AREDIA® o ZOMETA®), y anticuerpos monoclonales (por ejemplo, contra HER2, tales como trastuzumab).
Los agentes anti-inflamatorios utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, tales como ácido salicílico, ácido acetil-salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenámico, meclofenamato-sodio, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, ¡buprofeno, naproxeno, naproxeno-sodio, fenoprofeno, quetoprofeno, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, nabumetoma, fenil-butazona, oxi-fenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona y nimesulida, antagonistas de leucotrieno, incluyendo, pero no limitándose a, zileuton, aurotioglucosa, oro-tiomalato de sodio y auranofina, esteroides, incluyendo, pero no limitándose a, diproprionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, betametasona, benzoato de betametasona, diproprionato de betametasona, betametasona-fosfato de sodio, valerato de betametasona, budesonida, ciclesonida, propionato de clobetasol, pivalato de clocortolona, hidrocortisona, derivados de hidrocortisona, desonida, desoximetasona, dexametasona, flunisolida, flucoxinolida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, glucocorticosteroides, halcinocida, medrisona, metil-prednisolona, acetato de metprednisolona, metil-prednisolona-succinato de sodio, furoato de mometasona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, prednisolona-fosfato de sodio, tebuatato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetoniuro de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, y hexacetoniuro de triamcinolona, y otros agentes anti-inflamatorios, incluyendo, pero no limitándose a, metotrexato, colquicina, alopurinol, probenecida, talidomida o un derivado de la misma, ácido 5-amino-salicílico, retinoide, ditranol o calcipotriol, sulfinpirazona, y benzobromarona.
Otros agentes anti-inflamatorios utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en la Patente Alemana Número DE 10261874, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 y WO 05/05452; antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700 y en la Publicación Internacional Número WO 04/108720; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; agonistas de los receptores de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolona y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (en donde el clorhidrato es Viozan® - AstraZeneca); inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark), y las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258 (Merck), WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 y WO 05/090345, así como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas de A2a, tales como aquéllos descritos en las Patentes Europeas Números EP 409595A2, EP 1052264, y EP 1241176, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; y los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/42298 y WO 03/042214.
Los agentes broncodilatadores utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, agonistas del adrenoceptor beta-2, agentes anti-colinérgicos, agentes anti-muscarínicos, bromuro de i ratropio , bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, glicopirrolato, CHF 4226 (Chiesi), SVT-40776, albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, formoterol, carmoterol, y GSK159797, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros agentes broncodilatadores utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601 o de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/087142, los compuestos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Europeas Números EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, y EP 1574501, en las Patentes Japonesas Números JP 05025045 y JP 2005187357, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/ 5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/ 19991, US 2006/58530, en las Publicaciones Internacionales Números WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897, WO 06/8173, en la Patente Europea Número EP 424021, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, y US 2005/182091, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 y WO 06/48225.
Los agentes anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, agonista del adrenoceptor beta-2 / antagonistas muscarínicos dobles, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, y US 2006/35933, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 y WO 06/23475.
Los agentes de sustancias de fármaco antihistamínicas utilizados en combinación con cuando menos un compuesto de la fórmula (I) descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de cetirizina, levocetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, dimetindeno, ebastina, epinastina, levocabastina, mizolastina y tefenadina, así como los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099807 y WO 04/026841, y en la Patente Japonesa Número JP 2004107299.
En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos adicionales utilizados en las terapias de combinación descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa COX-l/COX-2 (a manera de ejemplo solamente, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos, tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tal como ácido mefenámico, ¡ndometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenil-butazona, salicilatos tales como aspirina), inhibidores de Cox-2 (a manera de ejemplo solamente, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, parecoxib y etoricoxib); glucocorticosteroides; metotrexato, leflunomida; hidroxi-cloroquina, d-penicilamina, auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales.
Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos utilizados en combinación con los compuestos proporcionados en la presente para tratar enfermedades proliferativas y cáncer incluyen, pero no se limitan a, cirugía, radioterapia (radiación-?, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleucinas, y factor de necrosis tumoral (TNF)), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos, incluyendo, pero no limitándose a, antraciclinas, sulfonatos de alquilo, aziridínas, etileniminas, metilmelaminas, mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, análogos del ácido fólico, inhibidor de reductasa de dihidrofolato, análogos de purina, análogos de pirimidina, podofilotoxinas, agentes que contienen platino, interferones, interleucinas, agentes alquilantes (mecloretamina, clorambucil, Ciclofosfamida, Melfalano, Ifosfamida), anti-metabolitos (Metotrexato, gemcitabina o capecitabina), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5-fluoro-uracilo, Citarabina, Gemcitabina), venenos de huso / agentes activos en microtúbulos (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel, epotilona), inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, podofilotoxinas (Etoposida, Irinotecano, Topotecano), antibióticos (Doxorrubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureas (Carmustina, Lomustina), iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplatina), enzimas (Asparaginasa), y hormonas (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida, y egestrol), GLEEVECMR, adriamicina, dexametasona, ciclofosfamida, busulfano, improsulfano, piposulfano, benzodepa, carbocuona, meturedepa, uredepa, altretamina , trietilen-melamina, trietilen-fosforamida, trietilen-tiofosforamida, trimetilol-melamina, clorambucil, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobromano, aclacinomicinas, actinomicina F(1), antramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, daunomicina, 6-diazo-5-oxo-1 -norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluoro-uracilo, tegafur, L-asparaginasa, pulmozima, aceglatona, glicósido de aldofosfamida, ácido aminolevulínico, amsacrina, bestrabucil, bisantreno, carboplatina, cisplatina, defofamida, demecolcina, diazicuona, elfornitina, acetato de eliptinio, etoglucida, etoposida, flutamida, nitrato de galio, hidroxiurea, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gamma, interleucina-2, lentinano, lonidamina, metotrexato, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamet, pirarrubicina, ácido podofilínico, 2-etil-hidrazida, procarbazina, razoxano, sizofirano, espiro-germanio, paclitaxel, tamoxifeno, teniposida, ácido tenuazónico, triazicuona, o combinaciones de los mismos.
Otros agentes utilizados en combinación con los compuestos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a: los tratamientos para el asma, tales como albuterol y SINGULAIRMR; agentes anti-inflamatorios, tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL- RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes para el tratamiento de los trastornos sanguíneos, tales como corticosteroides y agentes anti-leucémicos.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I), y cuando menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRKA, TRKB y/o TRKC proporcionada en la presente. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula (I) y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula (I) y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y otro agente terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un vehículo/excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser reunidos en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de cinasa Los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación proporcionados en la presente, son inhibidores de la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC, y son útiles en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos en donde la actividad aberrante, anormal o mal regulada de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC contribuya a la patología y/o sintomatología de estas enfermedades y/o trastornos. Las enfermedades y/o los trastornos mediados por las cinasas TrkA, TrkB, y TrkC se proporcionan en la presente.
En ciertas modalidades, las enfermedades y/o los trastornos asociados con las cinasas TrkA, TrkB, y TrkC incluyen, pero no se limitan a, cáncer, enfermedades proliferativas, dolor, enfermedades y/o trastornos dermatológicos, enfermedades y/o trastornos metabólicos, enfermedades y/o trastornos musculares, enfermedades y/o trastornos neurodegenerativos, enfermedades y/o trastornos neurológicos, enfermedades inflamatorias, fibrosis, enfermedades infecciosas, enfermedades y/o trastornos respiratorios, enfermedades y/o trastornos pulmonares, e hiperplasia.
El cáncer y las enfermedades proliferativas incluyen, pero no se limitan a, trastornos hematopoiéticos, malignidades hematopoiéticas, malignidades no hematopoiéticas, tumores benignos o malignos, tumores de cuello y cabeza, cáncer de cerebro, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, carcinoma de mama secretor, cáncer de estómago, tumores gástricos, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de colon, cáncer rectal, adenoma colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer pulmonar no microcelular, carcinoma quístico adenoideo humano, cáncer vaginal, cáncer de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, sarcoma, fibrosarcoma congénito, sarcoma osteolítico, osteosarcoma, fibrosarcoma, mieloma, metástasis tumoral al hueso, nefroma mesoblástico congénito, glioblastomas, melanoma, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (GIST), mastocitosis, neuroblastoma, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, hiperproliferación epidérmica, soriasis, metástasis, hiperplasia de próstata, neoplasia, neoplasia de carácter epitelial, linfomas, linfoma de células-B grandes difuso, linfoma de células-B, carcinoma mamario, tumor de Wilm, síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos, y síndrome de Bannayan-Zonana.
Los trastornos hematopoiéticos incluyen, pero no se limitan a, trastornos mieloproliferativos, trombocitemia, trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrosis (MF), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis idiopática crónica (IMF), policitemia vera (PV), las citopenias, y síndromes mielodisplásicos pre-malignos.
Las malignidades hematológicas incluyen, pero no se limitan a, leucemias, leucemias mieloides, leucemia de células pilosas, linfomas (linfoma no de Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (también denominada como linfoma de Hodgkin), y mieloma, incluyendo, pero no limitándose a, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia pro-mielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia no diferenciada aguda (AUL), linfoma macrocelular anaplásico (ALCL), leucemia pro-linfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), leucemia linfocítica aguda de células-T de adultos, leucemia mieloide aguda con mielodisplasia de tri-linaje (AML/TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL), síndromes mielodisplásicos (MDSs), trastornos mielo-proliferativos (MPD), mieloma múltiple, (MM), sarcoma mieloide, y leucemia pro-mielocítica aguda (APL).
Los trastornos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor relacionado con cáncer, dolor esquelético causado por metástasis tumoral, osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, y dolor neurogénico.
Las enfermedades y/o los trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, dermatitis, eczema, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica (caspa, costra láctea), irritación por el pañal, dermatitis por contacto inducida por urushiol, dermatitis por contacto, eritrodermia, liquen simple crónico, prurigo nodular, comezón, prurito anal, dermatitis numular, dishidrosis, pitiriasis alba, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angeítis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bullosa adquirida, adhesión peritoneal y subdérmica, y fotoenvejecimiento de la piel.
Las enfermedades y/o los trastornos metabólicos y los trastornos en el comer incluyen, pero no se limitan a, obesidad y diabetes.
Las enfermedades y/o los trastornos musculares incluyen, pero no se limitan a, atrofias musculares (por ejemplo, desuso), distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de la cintura escapuiohumeral o pélvica), sarcopenia, caquexia, consunción, y distrofia facio-escapuiohumeral.
Las enfermedades y/o los trastornos neurológicos y los trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no se limitan a, función neurológica deteriorada y enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades y/o los trastornos neurológicos también incluyen, pero no se limitan a, epilepsia.
Las enfermedades y/o los trastornos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a, uveítis, ateroesclerosis, aterogénesis, glomerulonefritis, enfermedad de Kawasaki, respuestas inflamatorias, polimiositis, artritis, inflamación neurológica, inflamación por artritis crónica y osteoartritis.
Las enfermedades y/o los trastornos de fibrosis incluyen, pero no se limitan a, acumulación de matriz extracelular y fibrosis, esclerodermia, fibroesclerosis, fibrosis inducida por radiación, fibrosis del riñon, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, restenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, y queloides.
Las enfermedades y/o los trastornos infecciosos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Chagas.
Las enfermedades y/o los trastornos respiratorios y los trastornos pulmonares incluyen, pero no se limitan a, asma, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco (no alérgico), asma extrínseco (alérgico), asma inducido por el ejercicio, asma inducido por fármacos (incluyendo inducido por aspirina y por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)), y asma inducido por polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD), bronquitis, bronquitis crónica, bronquitis aguda, disnea, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruposa, bronquitis ftinoide, rinitis, rinitis aguda, rinitis crónica, rinitis medicamentosa, rinitis vasomotora, rinitis alérgica perenne y estacional, rinitis nerviosa (fiebre de heno), enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, hipertensión pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar debida a agentes infecciosos o tóxicos, enfisema, neumoconiosis, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis, lesión pulmonar aguda (ALI), hipereosinofilia, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar primaria (PPH), hipertensión pulmonar secundaria (SPH), hipertensión pulmonar primaria (PPH) familiar, hipertensión pulmonar primaria (PPH) esporádica, hipertensión pulmonar pre-capilar, hipertensión arterial pulmonar (PAH), hipertensión de arterias pulmonares, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica (TPA), arteriopatía pulmonar plexogénica, hipertensión pulmonar funcional clases I a IV, e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada a, o secundaria a, disfunción de ventrículo izquierdo, enfermedad de válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, enfermedad vascular por colágeno, enfermedad cardíaca congénita, infección por el virus VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, hipoxemia, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración trastornada en el sueño, trastorno de hipoventilación alveolar, exposición crónica a altitud alta, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, enfermedad drepanocítica, otro trastorno de la coagulación, tromboembolia crónica, enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis, o hemangiomatosis capilar pulmonar.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y/o las combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos respiratorios incluyendo, pero no limitándose a, asma, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por fármacos (incluyendo inducido por aspirina y por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID)), y asma inducido por polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, rinitis aguda y crónica, incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de heno).
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y/o las combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de trastornos dermatológicos incluyendo, pero no limitándose a, soriasis, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis por contacto inducida por urushiol, dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y foto-dermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen simple crónico, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, lupus eritematoso discoide, irritación por el pañal, eritrodermia, prurigo nodular, comezón, prurito anal, dermatitis numular, dishidrosis, y pitiriasis alba.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos, e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y/o las combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, trastornos hematopoiéticos, malignidades hematopoiéticas, malignidades no hematopoiéticas, tumores benignos o malignos, tumores de cuello y cabeza, cáncer de cerebro, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, carcinoma secretor de mama, cáncer de estómago, tumores gástricos, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de colon, cáncer rectal, adenoma colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer pulmonar no microcelular, carcinoma quístico adenoideo humano, cáncer vaginal, cáncer de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, sarcoma, fibrosarcoma congénito, sarcoma osteolítico, osteosarcoma, fibrosarcoma, mieloma, metástasis tumoral ósea, nefroma mesoblástico congénito, glioblastomas, melanoma, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (GIST), mastocitosis, neuroblastoma, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, hiperproliferación epidérmica, soriasis, metástasis, hiperplasia de próstata, neoplasia, neoplasia de carácter epitelial, linfomas, linfoma grande y difuso de células-B, linfoma de células-B, carcinoma mamario, tumor de Wilm, síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos, y síndrome de Bannayan-Zonana.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y/o las combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento y/o en la prevención de gliomas, incluyendo, pero no limitándose a, gliomas de cerebro.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y/o las combinaciones proporcionadas en la presente, se utilizan en el tratamiento y/o la prevención de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, trastornos hematopoiéticos, malignidades hematopoiéticas, malignidades no hematopoiéticas, tumores benignos o malignos, tumores de cuello y cabeza, cáncer de cerebro, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de glándulas suprarrenales, cáncer neuronal, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, carcinoma de mama secretor, cáncer de estómago, tumores gástricos, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de colon, cáncer rectal, adenoma colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer pulmonar no microcelular, carcinoma quístico adenoideo humano, cáncer vaginal, cáncer de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, sarcoma, fibrosarcoma congénito, sarcoma osteolítico, osteosarcoma, fibrosarcoma, mieloma, metástasis tumoral al hueso, nefroma mesoblástico congénito, glioblastomas, melanoma, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales (GIST), mastocitosis, neuroblastoma, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, hiperproliferación epidérmica, soriasis, metástasis, hiperplasia de próstata, neoplasia, neoplasia de carácter epitelial, linfomas, linfoma de células-B grandes difuso, linfoma de células-B, carcinoma mamario, tumor de Wilm, síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos, y síndrome de Bannayan-Zonana. Los trastornos hematopoiéticos incluyen, pero no se limitan a, trastornos mieloproliferativos, trombocitemia, trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrosis (MF), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis idiopática crónica (IMF), policitemia vera (PV), las citopenias, y síndromes mielodisplásicos pre-malignos. Las malignidades hematológicas incluyen, pero no se limitan a, leucemias, leucemias mieloides, leucemia de células pilosas, linfomas (linfoma no de Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (también denominada como linfoma de Hodgkin), y mieloma, incluyendo, pero no limitándose a, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia no diferenciada aguda (AUL), linfoma macrocelular anaplásico (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), leucemia linfocítica aguda (ALL) de células-T de adultos, leucemia mieloblástica aguda (AML) con mielodisplasia de tri-linaje (AML/TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL), síndromes mielodisplásicos (MDSs), trastornos mieloproliferativos ( PD), mieloma múltiple, (MM), sarcoma mieloide, y leucemia promielocítica aguda (APL).
Los compuestos de la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, N-óxidos e isómeros de los mismos, las composiciones farmacéuticas, y las terapias de combinación proporcionadas en la presente, se utilizan en los métodos para inhibir la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC en un sujeto (humano u otro mamífero) para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y/o los trastornos asociados con, o mediados por, la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC. En ciertas modalidades, estos métodos incluyen administrar a un sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una composición farmacéutica que contenga un compuesto de la fórmula (I).
En ciertas modalidades, los métodos para el tratamiento de un sujeto que padezca de una enfermedad y/o un trastorno asociado con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y TrkC incluyen administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica, como se describe en la presente.
En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se utiliza en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC.
De acuerdo con lo anterior, en la presente se proporcionan métodos para prevenir, tratar y/o mitigar una condición de cualquiera de las enfermedades o los trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los métodos y usos proporcionados en la presente, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
Adicionalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC, en donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC, en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de cinasa de TrkA, TrkB, y/o TrkC, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).
Kits En una modalidad, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, el kit comprende elementos para contener por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbujas, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas unas contra otras. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para la administración.
Ejemplos Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, los métodos sintéticos de los compuestos de la fórmula (I). Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, típicamente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, de los intermediarios, y de los materiales de partida se confirma mediante los métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en la materia, incluyendo: BOC terbutil-carboxilo br amplia d doblete dd doblete de dobletes DCM dicloro-metano (DCM) DIEA dietil-isopropil-amina DMF N,N-dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo DTT ditioeritritol ESI ionización por electroaspersión EtOAc acetato de etilo HATU hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 - 1,1 ,3,3-tetrametil-uronio, Metanaminio HPLC cromatografía de líquidos a alta presión LCMS cromatografía de líquidos y espectrometría de masas MeOH metanol MS espectrometría de masas m multiplete ml_ mililitro(s) m/z proporción de la masa a la carga RMN resonancia magnética nuclear ppm partes por millón rae racémico s singulete t triplete TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de aquéllos comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo, como se muestra en los siguientes ejemplos.
Síntesis de los Intermediarios Síntesis de (2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrol¡dina (1-6) A una solución de la (R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ona (5.0 gramos, 49.5 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (25 mililitros) a 0°C, se le agregaron TBDMSCI (7.8 gramos, 52 milimoles) e imidazol (5.1 gramos, 74.3 milimoles). La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua, y el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío durante la noche, para proporcionar el 4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-2-oxo-pirrolidin-1 - carboxilato de (R)-terbutilo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.80 (bs, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.60 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 3.3, 10.0 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 6.6, 16.0 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 4.2, 16.0 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.07 (s, 6H). MS m/z 238.1 (M+23) + .
A una solución del 4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-2-oxo-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (10.9 gramos, 50.7 milimoles) en CH3CN (100 mililitros) a 0°C bajo N2 se le agregaron trietil-amina (8.5 mililitros, 61 milimoles), DMAP (3.1 gramos, 25.45 milimoles), y dicarbonato de diterbutilo (14.4 gramos, 66.2 milimoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con HCI 1N, NaOH 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró, para proporcionar el 4-(terbuti l-d imetil-si li loxi)-2-oxo-pirrol id i n-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (1-1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.40 (m, 1 H), 3.88 (dd, J = 4.0, 6.5 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 4.0, 10.0 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1 H), 2.48 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1 H), 1.57 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H). MS m/z 338.1 (M + 23) + .
A una solución del 4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-2-oxo-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (1-1) (13.6 gramos, 43.2 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (100 mililitros) a 0°C bajo N2 se le agregó bromuro de (3-fluoro-fenil)-magnesio (52 mililitros de una solución 1 M en tetrahidrofurano (THF), 51.84 milimoles) durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregó metanol (80 mililitros) a la mezcla, seguido por NaBH4 (2.45 gramos, 64.8 milimoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, entonces se vertió en NH4CI acuoso al 10 por ciento. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice en un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el (2R)-2-(terbutil-dimetil-síliloxi)-4-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-butil-carbamato de terbutilo (I-2). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.13 - 7.09 (m, 2 H), 6.98 - 6.92 (m, 1 H), 4.97 - 4.90 (m, 1 H), 4.82 (bs, 1 H), 4.12 - 4.06 (m, 1 H), 3.42 - 3.33 (m, 1 H), 3.22 - 3.17 (m, 1 H), 1.88 - 1.84 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 0.93. (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H). MS m/z 436.1 (M + 23)+.
A una solución del (2R)-2-(terbutil-dimetil-sililoxi)-4-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-butil-carbamato de terbutilo (1-2) (15.8 gramos, 38.2 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (120 mililitros) a -60°C bajo N2 se le agregaron trietil-amina (16 mililitros, 114.6 milimoles), y MsCI (3.3 mililitros, 42.0 milimoles). La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró, para proporcionar el 4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxilato de (4R)-terbutilo (I-3). MS m/z 418.1 (M + 23) + .
A una solución del 4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de (4R)-terbutilo (I-3) (18.1 gramos, 38.2 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (76 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó TBAF (50 mililitros de una solución 1.0M en tetrahidrofurano (THF), 49.7 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice en un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el 2-(3-fluoro-fe n il)-4-h idroxi-pirrolid in- 1 -carboxilato de ( R)-terbutilo(l-4). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.07 (bd, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.01 (bd, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.92 (dt, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.83 (bs, 1 H), 4.50 (q, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.89 (bs, 1 H), 3.58 (ddd, J = 1.2, 3.6, 12.0 Hz, 1 H), 2.62 (bs, 1 H), 2.0 (dt, J = 4.4, 17.6 Hz, 1 H), 1.23 (s, 6 H). MS m/z 304.1 (M+23)+.
NOTA: En algunas instancias, los dos diaestereómeros se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el 2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxilato de (2R,4R)-terbutilo (I-4A) y el 2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxilato de (2S,4R)-terbutilo (I-4B). Sin embargo, se logró una mejor resolución en el siguiente paso.
A una solución del 2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxilato de (4R)-terbutilo (I-4) (2.7 gramos, 9.6 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (25 mililitros), en un frasco de plástico a -78°C, se le agregó DAST (2.5 mililitros, 19.2 milimoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas, y entonces se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agregó por goteo a NaHC03 acuoso a 0°C, y se extrajo con dicloro-metano (DCM). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. Los dos diaestereómeros se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el 4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de (2R,4S)-terbutilo (I-5A) (primer compuesto que se eluyó), y el 4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terbutilo (I-5B). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.21 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1 H), 6.92 (bd, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.88 - 6.82 (m, 2 H), 5.20 (bd, J = 52.0 Hz, 1 H), 4.80 (bs, 1 H), 4.02 (dd, J = 13.6, 22.8 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 12.8, 38.4 Hz, 1 H), 2.67 -2.56 (m, 1 H), 1.89 (dt, J = 11.2, 42 Hz, 1 H), 1.09 (s, 6 H). MS m/z 284.1 (M + 1)+.
A una solución del 4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terbutilo (I-5A) (890 miligramos, 3.14 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todos los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró, para proporcionar la (2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina (1-6). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.31 - 7.25 (m, 1 H), 7.15 - 7.10 (m, 2 H), 6.96 - 6.90 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 53.6 Hz 1 H), 4.50 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1 H), 3.43 -3.33 (m, 1 H), 3.31 - 3.28 (m, 1 H), 2.51 (ddd, J = 21.2, 14.0, 6.4 Hz, 1 H), 2.23 (bs, 1 H), 1.79 (dddd, J = 39.6, 14.4, 10.0, 4.4 Hz, 1 H). MS m/z 184.1 (M + 1)+.
Síntesis de (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina (1-9) A una solución del 2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxilato de (2R,4R)-terbutilo (I-4A) (1.4 gramos, 5.0 milimoles), y ácido tricloro-isocianúrico (1.2 gramos, 5.0 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (70 mililitros) a -10°C, se le agregó 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1 -oxilo (TEMPO) (0.08 gramos, 0.5 milimoles). La mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos, entonces a temperatura ambiente durante 1 hora, y subsiguientemente se vertió en NaHC03 acuoso frío que contenía hielo mientras se agitaba. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se redujo a sequedad, para proporcionar el 2-(3-fluoro-fenil)-4-oxo-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (I-7), como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 Hz, CD3OD) d 7.40 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.03 - 6.99 (m, 2 H), 5.34 (bs, 1 H), 4.07 - 3.91 (m, 2 H), 3.30 (dd, J = 18.8, 10.0 Hz, 1 H), 2.50 (dd, J = 18.8, 3.2 Hz, 1 H), 1.31 (bs, 9 H). MS m/z 224.1 (M-56)*.
A una solución del 2-(3-fluoro-fenil)-4-oxo-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (I-7) (1.3 gramos, 4.8 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (15 mililitros), en un frasco de plástico a -78°C, se le agregó DAST (1.9 mililitros, 14.4 milimoles) por goteo. La solución homogénea color naranja resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. La solución se calentó a temperatura ambiente, y se continuó agitando durante 2 horas adicionales. La solución resultante se vertió en agua helada agitada (100 mililitros), y se agitó durante 15 minutos, y entonces se extrajo con dicloro-metano (DCM) (50 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se redujeron a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de hexanos/EtOAc como eluyente, para proporcionar el 4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (1-8), como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.39 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.04 - 6.99 (m, 2 H), 5.03 (bs, 1 H), 4.02 - 3.89 (m, 2 H), 2.99 - 2.86 (m, 1 H), 2.39 -2.28 (m, 1 H), 1.20 (bs, 9 H). MS m/z 246.1 (M-56)\ A una solución del 4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (I-8) (0.9 gramos, 3.0 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (2 mililitros, 27 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se agregó NaHC03 mientras se agitaba rápidamente. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 acuoso, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se redujo a sequedad, para proporcionar la (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fen¡l)-pirrolidina (I-9), como un aceite amarillo claro que se cristalizó al reposar. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.40 (q, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.05 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.48 (q, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.30 (q, J = 15.2 Hz, 1 H), 2.74 - 2.63 (m, 1 H), 2.29 - 2.14 (m, 1 H). MS m/z 202.1 (M + 1) + .
Síntesis de 3-fluoro-5-((2R, 4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-il)- benzonitrilo (1-15) Método A A una solución del 3-bromo-5-fluoro-benzonitr¡lo (5.2 gramos, 0.26 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (26 mililitros) a -78°C, se le agregó lentamente cloruro de isopropil-magnesio (13.6 mililitros de una solución 2.0 en dietil-éter, 0.27 milimoles). La mezcla se calentó y se agitó a -30°C durante 1 hora, entonces se enfrió a -78°C. El arilo de Grignard resultante se agregó a una solución de 4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-2-oxo-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (1-1) (7.8 gramos, 25 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (25 mililitros) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó metanol (20 mililitros) a la mezcla de reacción, seguido por NaBH4 (1.4 gramos, 37 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, entonces se vertió en NH4CI acuoso al 10 por ciento. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el ((2R)-2-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-hidroxi-butil)-carbamato de terbutilo (1-10). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.47 (s, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 1 H), 7.25 - 7.20 (m, 1 H), 4.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.81 (bs, 1 H), 4.12 - 4.05 (m, 1 H), 3.76 (bs, 1 H), 3.45 - 3.35 (m, 1 H), 3.23 - 3.12 (m, 1 H), 1.87 - 1.71 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H). MS m/z 461.2 ( + 23) + .
A una solución del ((2R)-2-((terbutil-dimetil-silil)-ox¡)-4-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-hidroxi-butil)-carbamato de terbutilo (1-10) (5.3 gramos, 12.1 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (50 mililitros) a -60°C, se le agregaron trietil-amina (5.1 mililitros, 36.3 milimoles) y MsCI (0.98 mililitros, 12.2 milimoles). La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 2 horas. La reacción se vertió en agua, se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el metan-sulfonato de (3R)-4-((terbutoxi-carbonil)-amino)-3-((terbutil-dimetil-silM)-oxi)-1 -(3-ciano-5-fluoro-fenil)-butilo (1-11). MS m/z 539.1 (M + 23) + . El compuesto se descompuso al reposar. Se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción sin demoras.
A una solución del metan-sulfonato de (3R)-4-((terbutoxi-carbonil)-amino)-3-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-1 -(3-ciano-5-fluoro-fenil)-butilo (1-11) (5.3 gramos, 10.3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (30 mililitros) a 0°C, se le agregó NaH (0.43 miligramos de una dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 10.8 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se apagó con agua, y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el 4-((terbutil-dimetil-silil)-oxi)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de (4R)-terbutilo(l-12). H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.38 (s, 1 H), 7.33 - 7.20 (m, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 1 H), 4.90 (dd, J = 7.6, 56.2 Hz, 1 H), 4.45 - 4.39 (m, 1 H), 3.78 - 3.65 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 11.2, 36.8 Hz, 1 H), 2.56 -2.41 (m, 1 H), 1.89 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.47 (s, 4 H), 1.23 (s, 5 H), 0.75 (d, J = 7.6 Hz, 9 H), 0.03 (s, 3 H), -0.08 (d, J = 10.8 Hz, 3 H). MS m/z 443.2 (M + 23)+.
A una solución del 4-((terbutil-dimetil-sMil)-ox¡)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de (4R)-terbutilo (1-12) (2.7 gramos, 6.4 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (25 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó TBAF (7.1 mililitros de una solución 1.0M en tetrahidrofurano (THF), 7.0 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el isómero deseado, el 2-(3-ciano-5-fluo ro-fenil)-4-hid roxi-pirrolidin-1 -carboxilato de (2R,4R)-terbutilo (I-13A) y el 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxilato (2S,4R)-terbutilo (I-13B). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.41 (s, 1 H), 7.35 -7.26 (m, 1 H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 4.89 (d, J = 48.8 Hz, 1 H), 4.56 - 4.50 (m, 1 H), 3.85 - 3.70 (m, 1 H), 3.66 - 3.55 (m, 1 H), 2.59 (bs, 1 H), 2.00 - 1.90 (m, 1 H), 1.45 (bs, 3 H), 1.22 (bs, 6 H). MS m/z 304.1 (M + 23) + .
A una solución del 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin- 1-carboxilato de (2R,4R)-terbutilo (I-13A) (0.7 gramos, 2.3 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (4 mililitros), en un frasco de plástico a -78°C, se le agregó DAST (0.6 mililitros, 4.6 milimoles). La reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, y entonces se cargó directamente sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -carboxilato de (2R,4S)-terbutilo (1-14). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35 (s, 1 H), 7.30 -7.16 (m, 2 H), 5.25 (d, J = 52.0 Hz, 1 H), 5.06 -4.86 (m, 1 H), 4.20 - 3.98 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 11.6, 38.8 Hz, 1 H), 2.80 - 2.66 (m, 1 H), 2.06 - 1.78 (m, 1 H), 1.45 (bs, 3 H), 1.19 (bs, 6 H). MS m/z 331.1 (M+23) + .
A una solución del 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin- 1-carboxilato de (2R,4S)-terbutilo (1-14) (0.6 gramos, 1.95 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (2 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (2 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Todos los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró, para proporcionar el 3- fluoro-5-((2R,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-il)-benzonitrilo (1-15). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) 0 7.52 (s, 1 H), 7.43 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 - 7.20 (m, 1 H), 5.28 (dt, J = 3.6, 53.6 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 3.44 - 3.18 (m, 2 H), 2.63 - 2.50 (m, 1 H), 1.72 (dddd, J = 4.4, 10.0, 14.4, 39.6 Hz, 1 H). MS m/z 209.1 (M + 1) + .
Método B Un matraz de fondo redondo de 22 litros se cargó con (R)-2- metil-propan-2-sulfinamida (400 gramos, 3.3 moles), y 3-fluoro-benzaldehído (1-16) (447 gramos, 3.0 moles) en tetrahidrofurano (THF) (1877 mililitros). Se agregó Ti(OEt)4 (890 gramos, 3.9 moles), durante 40 minutos a 9-15°C enfriando con un baño de hielo como se requirió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se utilizó el análisis de HPLC para monitorear la reacción. La mezcla se enfrió de 0°C a 10°C. Se agregó EtOAc (7.5 litros) a la mezcla, seguido por salmuera (2.0 litros), y la pasta acuosa resultante se dejó agitándose de 10°C a 20°C durante 20 minutos. La pasta acuosa se filtró a través de un cojín de Celite. La parte superior de la capa orgánica se concentró al vacío (de 100 a 10 torr) en una temperatura del baño de 35°C, para dar un sólido color naranja, el cual se colocó en charolas y se secó en un horno al vacío (5 torr) a 25°C durante 20 horas, para dar la (R,E)-N-(3-ciano-5-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (1-17). Punto de fusión: 93 -99°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.56 (S, 1 H), 7.94 (S, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H).
Un matraz de fondo redondo de 22 litros se cargó con (R,E)-N-(3-ciano-5-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (1- 7) (337.5 gramos, 1.33 moles), HMPA anhidro (4200 mililitros), H20 (25.5 gramos, 1.4 moles), zinc (132.8 gramos, 2.04 moles), y bromuro de alilo (242.5 gramos, 2.0 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, se inició una exotermia lenta desde 22.5°C hasta 27°C mientras se agitaba a temperatura ambiente durante este periodo de 40 minutos. (Nota: La temperatura del lote se controló con un baño de agua). Cuando la mezcla alcanzó los 27°C se volvió a enfriar a 24.5°C. Durante los siguientes 30 minutos, la temperatura del lote presentó una exotermia a 25.2°C. Se utilizó el análisis de HPLC para monitorear la reacción. Se agregaron zinc (53 gramos, 0.81 moles) y bromuro de alilo (97 gramos, 0.80 moles) adicionales a 22.5°C. Inmediatamente después de que se cargaron los reactivos, la temperatura del lote cayó hasta 22.3°C y, aproximadamente 20 minutos después de que los reactivos se cargaron, comenzó la exotermia a 28°C. Esta exotermia alcanzó 28°C 1 hora después de que se agregaron los reactivos. La temperatura del lote se volvió a ajustar a 26.5°C utilizando un baño de agua (temperatura del baño a 18°C). La mezcla se agitó durante 1 hora a 26.5°C. Se agregó H20 (4.2 litros) durante 15 minutos para dar una exotermia desde 18°C hasta 23°C utilizando un baño de agua helada (temperatura del baño a 4°C). (Nota: La adición de agua causó un desprendimiento significativo de gas de propileno). Se agregó TBME (4 litros) a la mezcla, seguido por ácido cítrico al 10 por ciento (aproximadamente 2.1 litros) para obtener una mezcla bifásica clara (capa acuosa a un pM de aproximadamente 3). La mezcla se agitó durante 20 minutos a 23°C, y la capa acuosa se removió. La capa orgánica se lavó con salmuera (900 mililitros, que contenían 45 mililitros de ácido cítrico al 10 por ciento), y agua (900 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se concentró al vacío (de 150 a 5 torr) a una temperatura del baño de 30°C, para dar un sólido ceroso color naranja. Los sólidos cerosos se trituraron a 23°C utilizando 4 volúmenes de heptano, para proporcionar la (R)-N-((R)- 1- (3-ciano-5-fluoro-fenil)-but-3-en-1-il)-2-metil-propan-2-sulfinamida (1-18). Punto de fusión: 38-40°C. H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.43 (S, 1 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 5.56-5.62 (m, 1 H), 5.04-5.12 (m, 2 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 3.61-3.62 (m, 1 H), 2.69-2.73 (m, 1 H), 2.52-2.55 (m, 1 H), 1.23 (s, 9 H).
Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 22 litros se cargó con la (R)-N-((R)-1 -(3-ciano-5-fluoro-fenil)-but-3-enil)-2-metil-propan- 2- sulfinamida (1-18) (441 gramos, 1.5 moles), y dicloro-metano (DCM) (6 L). La solución se enfrió a <0°C, y se agregó mCPBA (737 gramos, 3.0 moles) en porciones durante 60 minutos a una temperatura del lote < ??'?. (Nota: se observó una exotermia leve y desprendimiento de gas. Se obtuvo una suspensión blanca después de la adición). La mezcla de reacción se agitó de 0°C a 10°C durante 20 minutos, y se calentó a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó mCPBA (387.5 gramos, 1.54 moles) adicional, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La reacción se monitoreó mediante HPLC hasta que se consideró completa. La mezcla se enfrió a <10°C y se le agregó agua (7.3 litros) a la mezcla de reacción. (Nota: Exotermia desde 5°C hasta 12°C). Se agregó una solución saturada de K2C03 (1.94 litros), hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 9.0. (Nota: Se obtuvo inicialmente una suspensión, y se obtuvo una solución bifásica después de la agitación). La capa de dicloro-metano (DCM) se separó, y se agregó una solución de bisulfito de sodio al 10 por ciento (2.9 litros) durante 15 minutos de 4°C a 9°C (capa acuosa, pH de 3 a 4). La mezcla se agitó durante 30 minutos de 9°C a 12°C, y la capa de dicloro-metano (DCM) se lavó entonces con una mezcla de salmuera (3 litros), y NaHC03 acuoso saturado (2 L) (capa acuosa, pH = 7). Se agregó K2C03 acuoso saturado (150 mililitros) hasta un pH = 8.5, de 10°C a 16°C. La solución de dicloro-metano (DCM) se concentró al vacío (de 250 a 50 torr) a 25°C, para dar la N-((1 R)-1 -(3-ciano-5-fluoro-fenil)-2-(oxiran-2-il)-etil)-2-metil-propan-2-sulfonamida (1-19), como un aceite (como una mezcla de diaestereoisómeros). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 748-7.50 (m, 1 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 7.28-7.29 (m, 1 H), 5.28-5.37 (m, 1 H), 4.77-4.88 (m, 1 H), 2.89-3.00 (m, 1 H), 2.79-2.85 (m, 1 H), 2.48-2.62 (m, 1 H), 2.21-2.31 (m, 1 H), 1.86-1.84 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H).
Un matraz de fondo redondo, de 4 cuellos, de 22 litros, se cargó con la N-((1 R)-1 -(3-ciano-5-fluoro-fenil)-2-(oxiran-2-il)-etil)-2-metil-propan-2-sulfonamida (1-19) (440.6 gramos, 1.35 moles), N,N-dimetil-formamida (DMF) (3200 mililitros), Kl (224.1 gramos, 1.35 moles), y K2C03 (558.9 gramos, 4.04 moles). La mezcla se agitó durante 16 horas a 20°C, entonces se calentó a 86.6°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El análisis de HPLC de la mezcla de reacción mostró que se consumió todo el (1-19). La reacción se enfrió a <20°C y se agregó agua (6.4 litros) lentamente de 11°C a 19°C, seguida por i-PrOAc (4.5 litros). La capa de i-PrOAc se separó y se lavó con agua (3 litros), y salmuera (3 litros). La capa de i-PrOAc se concentró a sequedad a una temperatura del baño de 30°C al vacío (de 150 a 10 torr), para dar 441 gramos de un sólido color café. El sólido color café (220.5 gramos) se absorbió en dicloro-metano (DCM), y se purificó utilizando una unidad Biotage Flash 150. La unidad Flash 150 se adaptó con un cartucho de 150 litros (5 kilogramos), el cual se equilibró con una mezcla de 1:1 (volumen/volumen) de EtOAc/heptano. La muestra cruda se cargó sobre la columna con presión de N2, y se enjuagó con dicloro-metano (DCM) (500 mililitros). La columna se eluyó con EtOAc/heptano (1:1), y el producto deseado se eluyó en las fracciones 14 a 20 (fracciones de 1.5 litros). Estas fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío a una temperatura de baño de 35°C, para dar el 3-((2R,4R)-1 -(terbutil-sulfonil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo (I-20), como un sólido blanco. Punto de fusión: 93-96°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.64 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 5.20-5.23 (m, 1 H), 4.62-4.64 (m, 1 H), 4.06-4.08 (m, 1 H), 3.38-3.41 (m, 1 H), 2.69-2.71 (m, 1 H), 2.15 (brs, 1 H), 1.98 (s, 9 H).
Un matraz de 22 litros se cargó con el 3-((2R,4R)-1 -(terbutil-sulfonil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo (1-20) (232 gramos, 0.71 moles), y dicloro-metano (DCM) (4600 mililitros). La mezcla se enfrió a -50°C y se agregó Et3N-3HF (232 gramos, 1.4 moles), se agitó durante 10 minutos, y entonces se agregó XtalFIuor-E (247 gramos, 1.0 moles) en una porción. (Nota: Se observó una exotermia desde -52.1 hasta -48.5°C). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0°C durante aproximadamente 2 horas. La reacción se monitoreó mediante HPLC hasta que se consumió el (1-20). La reacción se enfrió a -10°C, y se agregó dicloro-metano (DCM) (2350 mililitros), seguido por la adición lenta de una solución acuosa de NaHC03 al 5 por ciento (5870 mililitros). La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (1170 mililitros), y las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta obtener sequedad al vacio a 35°C, para dar un sólido bronceado (224 gramos). El sólido crudo se trituró a 20°C con EtOAc (605 mililitros), y el sólido blanco resultante se filtró y se secó al aire, para dar un primer cultivo de 3-((2R,4S)-1-(terbutil-sulfonil)-4-fluoro-pirrolidin-2-M)-5-fluoro-benzonitrilo (1-21). El triturado de EtOAc se concentró y se trituró una segunda vez con EtOAc fresco, para dar un segundo cultivo del (1-21). El proceso se repitió para dar el tercer cultivo del (1-21). Punto de fusión: 182-184°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43 (s, 1 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 5.22-5.36 (m, 2 H), 4.21-4.30 (m, 1 H), 3.55-3.68 (m 1 H), 2.79-2.85 (m, 1 H), 2.00 a 2.13 (m, 1 H), 1.24 (s, 9 H).
Un matraz de 12 litros se cargó con dicloro-metano (DCM) (3350 mililitros), y TfOH (433.3 gramos, 2.9 moles). La mezcla se enfrió a -30°C y se agregó anisol (156 gramos, 1.4 moles), seguido por la adición lenta de una solución de 3-((2R,4S)-1 -(terbutil-sulfonil)-4-fluoro-pirrolidin-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo (1-21 ) (316 gramos, 0.96 moles) en dicloro-metano (DCM) (1610 mililitros), mientras que se mantenía la temperatura entre -16°C y -12°C. La adición requirió de aproximadamente 35 minutos. La mezcla se calentó a -2°C y un análisis de la muestra mediante HPLC mostró el consumo del (1-21). La reacción se enfrió a -10°C y se agregó dicloro-metano (DCM) (2.4 litros), seguido por K2C03 acuoso saturado (1.0 litros) de -3°C a 3°C. Se agregó agua (1.5 litros), y se agitó durante 30 minutos para disolver el material insoluble. La capa acuosa se separó y se extrajo con i-PrOAc (1 litro, 3 veces). La capa de dicloro-metano (DCM) se concentró al vacío (250 a 220 torr) a 25°C, para dar un aceite amarillo (330 gramos). Los extractos de i-PrOAc se concentraron al vacío a 35°C, para dar 31.7 gramos de un sólido blanco. Los 330 gramos del aceite amarillo y los 31.7 gramos del sólido blanco se combinaron y se disolvieron en TBME (2.0 litros), y se acidificaron con HCI 2N (600 mililitros), mientras que se mantenía la temperatura entre 17°C y 23°C, para dar un pH = 1. La capa de TBME que contenía anisol y sus derivados, se separó. La capa acuosa se ajustó a un pH de 9 a 10 mediante la adición de K2C03 acuoso saturado (500 mililitros) y agitando durante 30 minutos. Se formó una solución lechosa blanca durante la adición. Se agregó i-PrOAc (2.5 litros) a la capa acuosa, y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (300 mililitros). La capa orgánica se concentró a sequedad, para dar un aceite amarillo, y la capa acuosa se volvió a extraer con i-PrOAc (1 litro, 2 veces), y la capa de i-PrOAc se concentró a sequedad, para dar un líquido turbio que se solidificó al reposar. Los extractos de i-PrOAc proporcionaron el 3-fluoro-5-((2R,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-il)-benzonitrilo (1-15). Punto de fusión: 45-50°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.48 (s, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 5.28 (dt, J = 3.6, 53.6 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 1 H), 3.44-3.18 (m, 2 H), 2.63-2.50 (m, 1 H), 1.78-1.61 (m, 1 H).
Síntesis de (R)-3-(4, 4-difluoro-pirrolidin-2-il)-5-fluoro- benzonitrilo (1-24) A una solución del 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin- 1-carboxilato de (2R,4R)-terbutilo (I-13A) (0.52 gramos, 1.7 mili- moles), y ácido tricloro-isocianúrico (0.4 gramos, 1.7 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros) a -10°C, se le agregó 2,2,6,6- tetrametil-piperidin-1 -oxilo (TEMPO) (27 miligramos, 0.17 milimoles). La mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos, entonces a temperatura ambiente durante 1 hora, y subsiguientemente se vertió en NaHC03 acuoso frío que contenía hielo mientras se agitaba. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se redujo a sequedad, para proporcionar el 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-oxo-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)- terbutilo (1-16). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.27 - 7.22 (m, 2 H), 7.12 (td, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 5.33 (bs, 1 H), 4.06 (d, J = 19.6 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 19.6 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 10.0, 18.8 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 3.2, 18.8 Hz, 1 H), 1.35 (bs, 9 H). MS m/z 249.1 (M-56)\ A una solución del 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-oxo-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (I -22) (0.54 gramos, 1.8 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (15 mililitros), en un frasco de plástico a -78°C, se le agregó DAST (1.9 mililitros, 14.4 milimoles). La solución homogénea color naranja resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, y entonces a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM), y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se redujo a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre sílice con un gradiente de hexanos/EtOAc como eluyente, para proporcionar el 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrol¡din-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (I-23), como un aceite claro que se cristalizó al reposar. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.33 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 1 H), 5.15 - 4.90 (m, 1 H), 4.02 - 3.84 (m, 2 H), 2.94 - 2.78 (m, 1 H), 2.36 - 2.22 (m, 1 H), 1.15 - 1.10 (m, 9 H). MS m/z 249.1 (M-56)+.
A una solución del 2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terbutilo (I-23) (0.45 gramos, 1.4 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (3 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (3 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró, para proporcionar el (R)-3-(4,4-difluoro-pirrolidin-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo (I-24), como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 4.46 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.52 - 3.30 (m, 2 H), 2.74 - 2.60 (m, 1 H), 2.20 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 (bs, 1 H). MS m/z 227.1 (M + 1)+.
Síntesis de 5-bromo-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]- piridin-3-carboxamida (1-26) A una suspensión del 5-bromo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (0.27 gramos, 1.0 milimoles) en EtOH (5 mililitros), se le agregó KOH 6N (0.3 microlitros, 2.0 milimoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se neutralizó a un pH de 6 con HCI 1M. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío, para proporcionar el ácido 5-bromo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (I-25), como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1 H). MS m/z 240.9, 242.9 (M + 1) + .
A una solución del ácido 5-bromo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (I-25) (66 miligramos, 0.27 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros), se le agregaron DIEA (0.14 mililitros), y HATU (0.10 gramos, 0.27 milimoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y entonces se le agregó bis-(4-metoxi-bencil)-amina (70 miligramos, 0.27 milimoles). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre sílice con un gradiente de hexanos/EtOAc como eluyente, para proporcionar la 5-bromo-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (1-26). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 0.4, 7.2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.00 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 4 H), 4.67 (s, 4 H), 3.82 (s, 6 H). MS m/z 480.1, 482.1 (M + 1) + .
Síntesis de 2-(2-(tr¡fluoro-metH)-fenil)-pirrolidina (1-28) 1-27 1-28 A una solución del 1 -bromo-2-(trifluoro-metil)-benceno (0.27 mililitros, 2.0 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros) a -78°C, se le agregó nBuLi (0.72 mililitros de una solución 2.8M en Hexano, 2.0 milimoles). La reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos, y entonces se agregó a una solución de 2-oxo-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo (0.33 mililitros, 2.0 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros) a -78°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado, y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo a sequedad, para proporcionar el 2-hidroxi-2-(2-(trifluoro-metil)-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo (I-27), como un aceite transparente. MS m/z 276.1 (M-55)+.
A una solución del 2-hidroxi-2-(2-(trifluoro-metil)-fenil)-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo (I-27) (0.44 gramos, 1.6 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (10 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó de acuerdo con la LCMS, y entonces se redujo a sequedad. La mezcla cruda se disolvió en EtOH:AcOH (10:1, 8 mililitros), y se le agregó NaCNBH3 (0.17 gramos, 2.7 milimoles). La reacción se agitó durante 1 hora, entonces se dividió con EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se redujo a sequedad, para proporcionar la 2-(2-(trifluoro-metil)-fenil)-pirrolidina (I-28), como un aceite transparente. MS m/z 216.1 (M + 1)+.
Síntesis de 2,2,2-trifluoro-acetato de (3S,5R)-5-(3-fluoro-fenil)- p irro lidin-3-carbon i t rilo (1-31) A una solución del 2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1- carboxüato de (2R,4R)-terbutilo (I-4A) (253 miligramos, 0.9 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (6 mililitros) a 0°C, se le agregó trietil-amina (0.25 mililitros, 1.8 milimoles), seguida por la adición por goteo de cloruro de metan-sulfonilo (95 microlitros, 1.3 milimoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se extrajo con Et20 (20 mililitros, 2 veces). Los extractos combinados se lavaron en secuencia con ácido cítrico acuoso al 1 por ciento y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para proporcionar el 2-(3-fluoro-fen i l)-4-((metil-sulfonil)-oxi)-pirrol id in-1 -carboxüato de (2R.4R)-terbutilo (1-29), como un aceite incoloro. MS m/z 382.1 (M + 23)*.
Una mezcla del 2-(3-fluoro-fenil)-4-((metil-sulfonil)-oxi)-pirrolidin-1 -carboxüato de (2R,4R)-terbutilo (I-29) (165 miligramos, 0.46 milimoles), cianuro de potasio (36 miligramos, 0.55 milimoles), y sulfóxido de dimetilo (DMSO) (2 mililitros), se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se dividió en Et20 y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y se eluyó con EtOAc/hexanos (gradiente del 0 al 50 por ciento), para proporcionar el 4-ciano-2-(3-fluoro-fenü)-pirrolidin-1 -carboxüato de (2R.4S)-terbutilo (I-30), como un aceite incoloro. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.35 - 7.30 (m, 1 H), 7.02 - 6.93 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5 16R1 (bs, 0.4 H), 5.00R2 (bs, 0.6 H), 4.00 - 3.73 (m, 2 H), 3.16 (bs, 1 H), 2.67 (bs, 1 H), 2.25 - 2.21 (m, 1 H), 1.49 (bs, 3 H), 1.23 (bs, 6 H). MS m/z 313.1 (M + 23)+.
A una solución del 4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de (2R,4S)-terbutilo (I-30) (72 miligramos, 0.25 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (0.5 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (0.5 mililitros) con agitación. Después de 1 hora, los productos orgánicos volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se trituró con Et20, y los sólidos resultantes se recolectaron y se secaron al vacío, para dar el 2,2,2-trifluoro-acetato de (3S,5R)-5-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-carbonitrilo (1-31), el cual se utilizó sin purificación. MS m/z 191.1 (M + 1)+.
Síntesis de 5-((2R, 4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-p¡rrolidin-1 -H)-N, N- bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (1-35) A una solución del 2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terbutilo (I-4) (890 miligramos, 3.14 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se concentró a sequedad. El producto crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró, para proporcionar el (3R,5R)-5-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ol (I -32) , el cual se utilizó sin purificación.
Un matraz purgado con N2 se cargó con la 5-bromo-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-26) (0.19 gramos, 0.39 milimoles), acetato de paladio (3 miligramos, 12 micromoles), RuPhos (11 miligramos, 24 micromoles), carbonato de cesio (0.25 gramos, 0.78 milimoles), fBuOH (1 mililitro), y (3R,5R)-5-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ol (I-32) (71 miligramos, 0.39 milimoles). El contenido se calentó a 120°C durante la noche en un baño de aceite. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar la 5-((2R,4R)-2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-¡l)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-33). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 - 7.84 (m, 1 H), 7.65 - 7.49 (m, 1 H), 7.09 -7.04 (m, 3 H), 7.01 - 6.95 (m, 3 H), 6.92 - 6.81 (m, 3 H), 6.72 - 6.64 (m, 4 H), 6.05 - 5.92 (m, 1 H), 4.79 - 4.69 (m, 1 H), 4.56 - 4.41 (m, 3 H), 4.38 - 4.26 (m, 2 H), 3.96 - 3.86 (m, 1 H), 3.66 - 3.59 (m, 6 H), 2.63 - 2.49 (m, 1 H), 2.06 - 1.94 (m, 1 H), 1.87 - 1.79 (m, 1 H). MS m/z 581.2 ( + 1) + A una solución de la 5-((2R,4R)-2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3- carboxamida (I-33) (150 miligramos, 0.26 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (anhidro, 2 mililitros) a 0°C, se le agregó trietil-amina (0.070 mililitros, 0.5 milimoles), seguida por la adición por goteo de cloruro de metan-sulfonilo (28 microlitros, 0.36 milimoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se absorbió en EtOAc, y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el (3R,5R)-1 -(3-(bis-(4-metoxi-bencil)-carbamoil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-5-il)-5-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il-metan-sulfonato (1-34), el cual se utilizó sin mayor purificación. MS m/z 659.2 (M + 1) + .
Una mezcla del metan-sulfonato de (3R,5R)-1 -(3-(bis-(4-metoxi-bencil)-carbamoil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-5-il)-5-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ilo (I-34) (0.17 gramos, 0.26 milimoles), cianuro de potasio (20 miligramos, 0.31 milimoles), y sulfóxido de dimetilo (DMSO) (anhidro, 1 mililitro), se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/ hexanos, para proporcionar la 5-((2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-p¡razolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-35). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 - 8.11 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.37 - 7.28 (m, 1 H), 7.22 - 7.15 (m, 5 H), 7.02 - 6.93 (m, 2 H), 6.93 - 6.86 (m, 5 H), 6.15 (dd, J = 2.7, 7.7 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J = 2.6, 7.9 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 15.7 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 15.8 Hz, 2 H), 4.20 - 4.14 (m, 1 H), 3.91 - 3.83 (m, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 3.37 - 3.24 (m, 1 H), 2.82 (ddd, J = 8.1, 10.1, 12.4 Hz, 1 H), 2.41 (ddd, J = 2.8, 6.4, 12.4 Hz, 1 H). MS m/z 590.2 (M + 1)+ Síntesis de 5-yodo-N, N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 , 5-aJ-piridin- 3-carboxamida (1-43) 1-43 Un matraz de cuatro cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador superior, termocople y un condensador, se cargó con 2-hidroxi-iso-indolina-1 ,3-diona (25 gramos, 153 milimoles), y acetona (500 mililitros). A esta suspensión agitada se le agregó trietil-amina (15.7 gramos, 154 milimoles). La mezcla de reacción cambió hasta un color rojo oscuro, y lentamente se disolvió la 2-hidroxi-iso-indolina-1 ,3-diona y se convirtió en una solución homogénea después de 10 minutos. Se agregó 1 -cloro-2,4-dinitro-benceno (31 gramos, 153 milimoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, se formó una suspensión color amarillo brillante, y la mezcla de reacción se vertió en 500 mililitros de agua helada. El precipitado se filtró y se lavó tres veces con metanol frío (100 mililitros). El sólido se comprimió y se lavó con heptanos (100 mililitros, 3 veces), y se secó al vacío, para dar la 2-(2,4-dinitro-fenoxi)-isoindolina-1 ,3-diona (1-33). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.99 (d, 1 H), 8.44 (dd, 1 H), 8.03-7.97 (m, 2 H), 7.95-7.90 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H).
Un matraz de cuatro cuellos, de 5 litros, equipado con un agitador superior, termocople y un condensador, se cargó con 2-(2,4-dinitro-fenoxi)-isoindolina-1 ,3-diona (1-36) (96 gramos, 291.6 mili-moles), y dicloro-metano (DCM) (2 litros). La solución agitada se enfrió a 0°C, y se agregó una solución de hidrato de hidrazina (36.46 gramos, 729 moles) en metanol (MeOH) (300 mililitros), a 0°C. La mezcla de reacción rápidamente se convirtió hasta un color amarillo brillante y se formó un precipitado. La suspensión se agitó a 0°C durante 2 horas. Se agregó HCI 0.5 N (2 litros), a 0°C, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se lavó con dicloro-metano (DCM) (200 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró, y el solvente se removió, para dar la 0-(2,4-dinitro-fenil)-hidroxilamina (I-37), como un sólido color rojo-naranja. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.82 (d, 1 H), 8.44 (dd, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 6.42 (sbr, 2 H).
Un matraz de cuatro cuellos, de 3 litros, equipado con un agitador superior, termocople y un condensador, se cargó con O-(2,4-dinitro-fenil)-hidroxilamina (I-37) (248 gramos, 1245.5 mili-moles), y 2-MeTHF (1 litro). A la suspensión agitada a temperatura ambiente, se le agregaron piridin-4-il-carbamato de terbutilo (254.6 gramos, 1245.5 milimoles) y 2-MeTHF (1 litro). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se calentó lentamente a 40°C (después de 30 minutos, la suspensión llegó a ser una solución a 30°C). Se observó una exotermia a 40°C, y la temperatura llegó hasta 45°C sin calentar. La mezcla se enfrió con un baño de agua hasta 40°C, y se agitó a 40°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió además a temperatura ambiente, y se agitó durante 15 horas. El lote se filtró y el sólido se lavó con metil-terbutil-éter (MTBE) (200 mililitros, 2 veces), y se secó al aire para dar el 2,4-dinitro-fenolato de 1 -amino-4-(terbutoxi-carbonil-amino)-piridinio (I-38), como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 10.90 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.54 (d, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 7.85 (m, 3 H), 6.30 (d, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
Un matraz de 22 litros se cargó con el 2,4-dinitro-fenolato de 1-amino-4-(terbutoxi-carbonil-amino)-piridinio (I-38) (800 gramos, 2033.8 milimoles), K2C03 (421.6 gramos, 3050.7 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (DMF) (4 litros). La mezcla se enfrió a 15-18°C. Se agregó por goteo 3-(trimetil-silil)-propiolato de etilo (400 gramos, 2338.9 milimoles), durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar de 20°C a 25°C durante 1 hora, y la mezcla se hizo de un color oscuro.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se enfrió con un baño de agua helada. Se agregaron EtOAc (400 mililitros) y agua (8000 mililitros), mientras que se mantenía una temperatura del lote < 25°C. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 litros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 litros, 2 veces), y salmuera (2 litros). La capa orgánica se concentró al vacío, para dar un residuo sólido oscuro (700 gramos). El residuo sólido se disolvió en dicloro-metano (DCM) (3 litros) con calentamiento suave. La solución se purificó por medio de Biotage utilizando 8 cartuchos de 800 gramos de sílice con EtOAc/Heptano como el eluyente. Las fracciones 10 a 15 (300 mililitros/fracción) se recolectaron y se concentraron al vacío hasta un volumen de aproximadamente 400 mililitros, y se agregó heptano (200 mililitros). La pasta acuosa resultante se filtró, y el sólido se enjuagó con heptano (300 mililitros, 2 veces). El sólido se secó al aire para dar el 5-((terbutoxi-carbonil)-amino)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirid¡n-3-carboxilato de etilo (1-38), como un sólido grisáceo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.39 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.35 (t, 3H).
Una solución del hidrato de ácido 4-metil-bencen-sulfónico (1046 gramos, 5.50 moles) en 2-metil-THF (2.4 litros) se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 2 litros, para remover azeotrópícamente el agua. El residuo se diluyó con 2-metil-tetrahidrofurano fresco, y se destiló para remover adicionalmente el agua hasta que la titulación de Karl-Fisher mostró que la solución contenía el 4.3 por ciento de agua (el volumen final debe ser de aproximadamente 2,000 mililitros). Un matraz de fondo redondo, de 22 litros, se cargó con el 5-(terbutoxi-carbonil-amino)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (I-39) (424 gramos, 1.39 moles), y la solución de ácido 4-metil-bencen-sulfónico en 2-metil-THF (2,000 mililitros). La mezcla se calentó a 32°C para formar una suspensión, y se calentó a 56°C, para dar una solución. La mezcla se calentó a 71°C, y empezó a desprenderse el C02. El calentamiento se interrumpió durante 20 minutos para hacer más lenta la reacción, y se obtuvo una suspensión. La mezcla se agitó a 73°C durante 2 horas. Se tomó una muestra para el análisis, y la HPLC mostró que la reacción estaba completa La mezcla se enfrió a 0-5°C, y se agregó lentamente una solución de KHC03 (1,000 gramos) en agua (6 litros), (capa acuosa, pH de aproximadamente 9). (Nota: Se desprendió una gran cantidad de gas). La capa acuosa se separó, y se agregó K2C03 (100 gramos), para ajustar el pH a 10. (Nota: La capa acuosa se hizo de un color azul oscuro). La capa acuosa se extrajo con 2-metil-THF (2 litros, 2 veces). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaCI al 15 por ciento (4,000 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron hasta un volumen de 800 mililitros. A la pasta acuosa resultante se le agregó heptano (600 mililitros). La pasta acuosa se filtró, y el sólido se enjuagó con heptano (300 mililitros). El sólido se secó al vacío a temperatura ambiente durante 6 horas, para dar el 5-amino-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (I-40), como un sólido gris. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.30 (b, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H).
Un matraz de fondo redondo, de 2 litros, se cargó con 5-amino-pirazolo-[1 ,5-a]-pir¡d¡n-3-carboxilato de etilo (I-40) (28.8 gramos, 140 milimoles), y CH3CN (450 mililitros). La suspensión se enfrió a 10°C, y se agregó BF3 Et20 (26.3 mililitros, 29.7 gramos, 209 milimoles), en una porción. La pasta acuosa clara resultante se enfrió a -15°C, y se agregó nitrito de isopentilo (28 mililitros, 24.5 gramos, 209 mili-moles), a -15 a -10°C durante 5 minutos. La mezcla se calentó entonces a 0°C, y se agitó a 0-5°C durante 2 horas, y se obtuvo una suspensión oscura. Se agregaron yodo (2.7 gramos, 11 milimoles), y Kl (35.1 gramos, 166 milimoles) de 0°C a 5°C en porciones durante 2 minutos. Se obtuvo una mezcla oscura con desprendimiento de gas. La mezcla se calentó a 20°C, y se agitó a 20°C durante 4 horas. Se tomó una muestra para el análisis, y la HPLC mostró el consumo del intermediario de diazonio. Se agregó una solución de pentahidrato de tiosulfato de sodio (75 gramos, 302 milimoles) en agua (450 mililitros), y la mezcla se agitó a 20°C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a 0-5°C, y se agitó a 0-5°C durante 30 minutos. La pasta acuosa se filtró, y la torta sólida se enjuagó con CH3CN/H20 (1:1, 400 mililitros), y agua (400 mililitros). El sólido se secó al aire durante 72 horas, para dar el 5-yodo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (1-41), como un sólido rojo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 4.31 (q, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
Un matraz de fondo redondo, de 22 litros, se cargó con el 5-yodo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (1-41) (376 gramos, 1.19 moles), KOH (133.5 gramos), EtOH (3856 mililitros), y agua (290 mililitros). La mezcla se calentó a 55°C, y se agitó a 55°C durante 3 horas. Se tomó una muestra para el análisis, y la HPLC no mostró más del (1-41) restante. Se agregó agua (2.5 litros), para obtener una solución oscura con algunos sólidos insolubles que se removieron mediante filtración. Al filtrado se le agregó ácido acético (150 gramos, 2.5 moles) hasta un pH de aproximadamente 6, seguido por agua (4 litros). La mezcla se agitó de 15°C a 20°C durante 30 minutos, para formar una pasta acuosa que se filtró y se enjuagó con EtOH/H20 (1:2, volumen/volumen), para proporcionar el ácido 5-yodo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (I-42), como un sólido rojo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.62 (b, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H).
Un matraz de fondo redondo, de 22 litros, se cargó con el ácido 5-yodo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (I-42) (200 gramos, 694.3 milimoles), bis-(4-metoxi-bencil)-amina (182.2 gramos, 708.3 milimoles), DMAP (42.4 gramos, 347.2 milimoles), EDCI (146.4 gramos, 763.8 milimoles), y ?,?-dimetil-formamida (DMF) (3,500 mililitros). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se obtuvo una solución oscura. La HPLC no mostró más del (I-42) restante. Se agregaron 2-metil-THF (4 litros) y agua (7 L) a la mezcla de reacción, mientras que se mantenía la temperatura del lote < 25°C. La capa acuosa se separó y se extrajo con 2-metil-THF (4 litros). Las capas de 2-metil-THF combinadas se lavaron con HCI 0.25 N (4 litros, 2 veces), NaHC03 acuoso saturado (4 litros), y salmuera al 10 por ciento (4 litros). La capa de 2-metil-THF se trató con carbono (20 gramos), y Na2S04 (80 gramos). La solución se pasó a través de un cojín de gel de sílice (400 gramos de gel de sílice, malla 240-400), y el cojín se lavó con 2-Me-THF (3 litros). El filtrado se concentró al vacío, para dar la 5-yodo-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-43), como un sólido.1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.73 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.22 (d, 4 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.92 (d, 4 H), 4.68 (s, 4 H), 3.83 (s, 6 H). Síntesis de (R)-2-(4, 4-difluoro-pirrolidin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil- benzamida (1-51) . Ácido tricloroisocianúrico DCM; luego TEMPO 2. DAST, DCM A una solución de 2-bromo-5-fluoro-benzaldehído (2.44 gramos, 12.0 milimoles), y (S)-(-)-2-metil-2-propan-sulf¡namida (1.45 gramos, 12.0 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (30 mililitros, anhidro), se le agregó tetraetóxido de titanio (2.8 mililitros, 13.2 milimoles, técnico), a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se cargó con salmuera (25 mililitros), y EtOAc (40 mililitros). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtró a través de un cojín de CeliteMR. Los filtrados combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con EtOAc/hexanos (del 0 al 25 por ciento) como eluyente, para dar la (S,E)-/V-(2-bromo-5-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (I-44), como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 3.1, 9.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 5.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J = 3.1, 7.5, 8.8 Hz, 1 H), 1.30 (s, 9 H).
Método A A una solución de la (S,E)-/V-(2-bromo-5-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (I-44) (612 miligramos, 2.0 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (6 mililitros) a -78°C, se le agregó por goteo una solución de cloruro de alil-magnesio (2.0M en tetrahidrofurano (THF), 1.5 mililitros, 3.0 milimoles). Después de agitar durante 5 horas a -78°C, la mezcla de reacción se apagó mediante la adición de NH4CI acuoso saturado (1 mililitro), y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (25 mililitros, 2 veces), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con EtOAc/hexanos (del 25 al 50 por ciento) como eluyente, para proporcionar una mezcla de (S)-N-((R)-1 -(2-bromo-5-fluoro-fenil)-but-3-en-1 -il)-2-metil-propan-2-sulfinamida (I-45A) y (S)-N-((S)-1 -(2-bromo-5-fluoro-fenil)-but-3-en-1-¡l)-2-metil-propan-2-sulfinamida (I-45B), como un sólido ceroso transparente. Éste último se asignó tentativamente como el producto mayor de la mezcla después del análisis de RMN y los datos de HPLC quiral. 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -113.32, -113.87. MS m/z 348.0, 350.0 (M + 1) + .
Método B A una suspensión agitada de la (S,E)-/V-(2-bromo-5-fluoro-benciliden)-2-metil-propan-2-sulfinamida (I-44) (153 miligramos, 0.50 milimoles) y polvo de indio (230 miligramos, 2.0 milimoles) en NaBr saturado (10 mililitros, acuoso), se le agregó bromuro de alilo (169 microlitros, 2.0 milimoles). Después de agitar durante 36 horas, la mezcla de reacción se cargó con NaHC03 acuoso saturado, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con EtOAc/hexanos (del 5 al 35 por ciento) como eluyente, para proporcionar la (S)-N-((R)-1 -(2-bromo-5-fluoro-fenil)-but-3-en-1 -il)-2-metil-propan-2-sulfinamida (I-45A), como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 3.1, 9.8 Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J = 3.1, 7.7, 8.7 Hz, 1 H), 5.77 (dddd, J = 6.1, 8.2, 10.9, 16.6 Hz, 1 H), 5.28 -5.16 (m, 2 H), 4.98 - 4.89 (m, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 2.76 - 2.63 (m, 1 H), 2.39 (dt, J = 8.3, 14.2 Hz, 1 H), 1.24 (s, 9 H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -113.87. MS m/z 348.0, 350.0 (M + 1)+.
A una solución de la (S)-N-((R)-1-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-but-3-en-1-il)-2-metil-propan-2-sulfinamida I-45A (1.95 gramos, 5.6 mili-moles) en metanol (MeOH) (15 mililitros) a 0°C, se le agregó una solución de HCI 4N en metanol (MeOH) (7.5 mililitros, 30 milimoles). Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se hizo lentamente básica con NaOH al 15 por ciento. La mezcla resultante se concentró hasta un volumen mínimo sobre un evaporador giratorio, y entonces se dividió en EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron, para proporcionar la homo-alil-amina correspondiente. MS m/z 244.0, 246.0 (M + 1)+. La amina se disolvió en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se enfrió hasta 0°C y se cargó con trietil-amina (0.98 mililitros, 7.0 milimoles), y luego con anhídrido acético (0.57 mililitros, 6.05 milimoles). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado, agua, HCI 1N y salmuera, entonces se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad, para proporcionar la (R)-N-(1 -(2-bromo-5-fluoro-fenil)-but-3-en-1 -il)- acetamida (1-46), como un sólido blanco. MS m/z 286.0, 288.0 (M + 1)+.
A una solución de la (R)-N-(1 -(2-bromo-5-fluoro-fenil)-but-3-en-1 -il)-acetamida (1-46) (1.50 gramos, 5.24 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (12 mililitros), se le agregó agua (3 mililitros), seguida por yodo (4.0 gramos, 15.7 milimoles). Después de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de NaHC03 acuoso saturado (30 mililitros), y Na2S203 acuoso saturado (25 mililitros), se extrajo con EtOAc (40 mililitros, 2 veces), se lavó sucesivamente con Na2S203 acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad, para dar el acetato de (5R)-5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ilo (1-47), como un aceite ámbar pálido, el cual se utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS m/z 302.0, 304.0 (M + 1) + .
A una mezcla del acetato de (5R)-5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ilo (I-47) (1.59 gramos, 5.24 milimoles), dioxano (15 mililitros), y agua (15 mililitros), se le agregó una solución de dicarbonato de diterbutilo (1M en tetrahidrofurano (THF), 6.6 mililitros, 6.6 milimoles). Se agregó NaOH 1N hasta que se alcanzó un pH de 9. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se dividió en EtOAc/agua, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad, para proporcionar el carbamato correspondiente. MS m/z 424.0, 426.0 (M+23) + .
El carbamato anterior se disolvió en metanol (MeOH) (15 mililitros), y se enfrió hasta 0°C, y entonces se cargó por goteo con NaOH 1N (3.93 mililitros, 0.75 equivalentes). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción no había progresado hasta completarse, como se determinó mediante el análisis de LCMS de una alícuota. Se agregó otra porción de NaOH 1N (0.75 equivalentes). Después de que se completó la hidrólisis (aproximadamente 1 hora), la mezcla de reacción se dividió en EtOAc/salmuera. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con EtOAc/hexanos (del 25 al 50 por ciento) como eluyente, para proporcionar el 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxilato de (2R)-terbutilo (I-48) como una espuma blanca. MS m/z 382.0, 384.0 (M + 23) + .
A una solución del 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-4-hidrox¡-p¡rrolidin-1-carboxilato de (2R)-terbutilo (I-48) (1.38 gramos, 3.83 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (30 mililitros) a -10°C, se le agregó ácido tricloro-isocianúrico (0.89 gramos, 3.8 milimoles), seguido por 2,2,6,6-tetrametil-piperidin- -oxilo (TE PO) (60 mili-gramos, 0.38 milimoles). Después de agitar durante 25 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso saturado y hielo (2 gramos), y entonces se extrajo con dicloro-metano (DCM). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 veces), y salmuera (2 veces), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad, para dar la cetona correspondiente como un aceite amarillo pálido, la cual se utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS m/z 380.0, 382.0 (M+23)+.
La cetona anterior se disolvió en dicloro-metano (DCM) (8 mililitros), a -78°C, y entonces se cargó con trifluoruro de dietil-amino-azufre (DAST) (1.0 mililitros, 7.6 milimoles). Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó a agua fría, y se extrajo con dicloro-metano (DCM). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad, para proporcionar el 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (1-49), como un sólido cristalino color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (dd, J = 5.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.06 - 6.85 (m, 2 H), 5.38 - 5.26 (m, 1 H), 4.16 - 4.01 (m, 1 H), 3.96 (q, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.06 - 2.88 (m, 1 H), 2.32 - 2.22 (m, 1 H), 1.49 (bs, 3 H), 1.23 (bs, 6 H). MS m/z 324.0, 326.0 (M-55) + .
A un frasco para microondas inundado con nitrógeno se le agregaron 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (1-49) (304 miligramos, 0.80 milimoles), molibdeno hexacarbon ílico (211 miligramos, 0.80 milimoles), trans-di-M-acetato-bis-[2-di-o-tolil-fosfino)-bencil]-dipaladio(ll) (Paladaciclo) (30 mili-gramos, 4 por ciento molar), tetrahidrofurano (THF) (1.6 mililitros), 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (DBU) (239 microlitros, 1.6 milimoles) e isopropil-amina (171 microlitros, 2.0 milimoles). El frasco se tapó, y entonces se calentó a 150°C durante 30 minutos en un reactor de microondas Biotage. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de Celite. Los filtrados combinados se lavaron sucesivamente con NH4CI acuoso saturado, agua, ácido cítrico al 2 por ciento, y salmuera, entonces se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con EtOAc/hexanos (del 5 al 30 por ciento) como eluyente, para proporcionar el 4,4-difluoro-2-(5-fluoro-2-(isopropil-carbamoil)-fenil)-pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terbutilo (I-50) como una espuma grisácea. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.44 (bs, 1 H), 7.11 (bs, 1 H), 7.00 (td, J = 2.5, 8.2 Hz, 1 H), 5.31 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.23 (bs, 1 H), 4.09 - 3.87 (m, 2 H), 2.91 (bs, 1 H), 2.41 (bs, 1 H), 1.45 (bs, 6 H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.19 (bs, 3 H). MS m/z 331.1 (M-55) + .
A una solución del 4,4-difluoro-2-(5-fluoro-2-(isopropil-carbamo¡l)-fenil)-pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terbutilo (I-50) (203 miligramos, 0.525 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (0.4 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (1 mililitro). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró a sequedad, se diluyó con dicloro-metano (DCM), se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a sequedad, para dar la (R)-2-(4,4-difluoro-pirrolidin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida (1-51), como un sólido color café pálido. MS m/z 287.1 (M + H) + . El 1-51 también se aisló como una mezcla racémica utilizando los I-45A y I-45B no resueltos del Método A en la secuencia anterior.
Síntesis de los Compuestos de Ejemplo Síntesis de 5-((2R.4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-Dirrolidin-1-il)- pirazolo-? .5-al-Diridin-3-carboxHato de etilo (X-1) Un matraz purgado con N2 se cargó con 5-bromo-p¡razolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (27 miligramos, 0.1 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (2 miligramos, 2 micromoles), Xantphos (5 miligramos, 8 micromoles), carbonato de cesio (46 miligramos, 0.14 milimoles), 1,4-dioxano (0.5 mililitros), y (2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidina (I-6) (18 miligramos, 0.1 mili-moles). El contenido se calentó hasta 120°C durante 12 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (X-1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31 (td, J = 5.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.96 - 6.91 (m, 2 H), 6.24 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 52.8 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1 H), 4.34 - 4.26 (m, 2 H), 4.17 - 3.90 (m, 2 H), 2.93 - 2.81 (m, 1 H), 2.11 (dddd, J = 3.6, 9.2, 13.2, 40.8 Hz, 1 H). MS m/z 372.1 (M + 1)+.
Síntesis de ácido 5-((2R.4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-Dirrolidin-1 -//)- pirazolo-fl .5-al-Diridin-3-carboxílico (X-3) A una suspensión del 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin- 1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirid¡n-3-carboxilato de etilo (X-1) (51 miligramos, 0.14 milimoles) en THF:MeOH:H20, 3:2:1 (3 mililitros), se le agregó LiOH (29 miligramos, 0.7 milimoles). La reacción se calentó a 50°C durante 48 horas, entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se neutralizó a un pH de 6 con NaOH 1M. La mezcla se redujo a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de dicloro-metano (DCM)/MeOH como eluyente, para proporcionar el ácido 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolid¡n-1-¡l)-p¡razolo- [1,5-a]-piridin-3-carboxílico (X-3). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.26 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.29 (m, 1 H), 7.09 - 7.04 (m, 2 H), 7.00 - 6.92 (m, 2 H), 6.24 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 52.8 Hz, 1 H), 5.06 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.29 - 3.92 (m, 2 H), 2.94 - 2.82 (m, 1 H), 2.24 - 2.05 (m, 1 H). MS m/z 344.1 (M + 1)*.
Síntesis de 5-((2R.4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-D¡rrolid¡n-1-il)- pirazolo-f1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (X-5) A una solución del ácido 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pírazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (X-3) (42 miligramos, 0.12 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (1 mililitro), se le agregaron DIEA (64 microlitros, 0.36 milimoles), y HATU (51 miligramos, 0.13 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, entonces se agregó una solución de NH CI (20 miligramos, 0.36 milimoles) en NH4OH (100 microlitros), y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo a sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de dicloro-metano (DCM)/MeOH como eluyente dio la 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (X-5). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.32 (td, J = 6.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H),7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.99 - 6.90 (m, 2 H), 6.21 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 5.40 (bs, 2 H), 5.38 (d, J = 52.4 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1 H), 4.18 - 3.92 (m, 2 H), 2.92 - 2.80 (m, 1 H), 2.11 (dddd, J = 3.6, 9.2, 13.2, 40.0 Hz, 1 H). MS m/z 343.1 (M + 1)+.
Síntesis de 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-D¡rrolidin-1- il)-pirazolo-[1 ,5-al-Diridin-3-carboxilato de etilo (X-7) Un matraz purgado con N2 se cargó con 5-bromo-pirazolo-[1 ,5-a]-pir¡din-3-carbox¡lato de etilo (36 miligramos, 0.13 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (2.5 miligramos, 2 micromoles), Xantphos (6 miligramos, 8 micromoles), carbonato de cesio (61 miligramos, 0.19 milimoles), 1,4-dioxano (0.5 mililitros), y 3-fluoro-5-((2R,4S)-4-fluoro-pirrol¡d¡n-2-¡l)-benzon¡trilo (1-15) (28 miligramos, 0.13 milimoles). El contenido se calentó hasta 140°C durante 25 minutos bajo irradiación con microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (X-7). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.22 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31 -7.27 (m, 1 H), 7.26 -7.21 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 52.4 Hz, 1 H), 5.07 (dd, J = 7.2, 9.6 Hz, 1 H), 4.35 - 4.26 (m, 2 H), 4.23 - 4.08 (m, 1 H), 4.05 - 3.93 (m, 1 H), 2.97 - 2.85 (m, 1 H), 2.17 - 1.99 (m, 1 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS m/z 397.1 (M + 1)+.
Síntesis de 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-Dirrolidin-1-il)- pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de (R)-etilo (X-8) Un matraz purgado con N2 se cargó con 5-bromo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (100 miligramos, 0.37 milimoles), acetato de paladio (1.7 miligramos, 7 micromoles), Xantphos (7 miligramos, 11 micromoles), carbonato de cesio (170 miligramos, 0.52 milimoles), 1,4-dioxano (0.5 mililitros), y (R)-3-(4,4-difluoro-pirrolidin-2-il)-5-fluoro-benzonitrilo (I-24) (84 miligramos, 0.37 mili-moles). El contenido se calentó hasta 140°C durante 1 hora bajo irradiación con microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar el 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de (R)-etilo (X-8). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 -7.29 (m, 1 H), 7.25 -7.21 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J = 4.4, 9.2 Hz, 1 H), 4.34 - 4.25 (m, 2 H), 4.25 - 4.16 (m, 1 H), 4.05 - 3.93 (m, 1 H), 3.14 - 2.98 (m, 1 H), 2.53 - 2.42 (m, 1 H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS m/z 415.1 (M + 1) + .
Síntesis de (R)-5-(2-(3-carbamoil-5-fluoro-fenil)-4, 4-difluoro- pirrolidin-1 -il)-pirazolo-f1 ,5-al-piridin-3-carboxamida (X-9) x-8 1-52 X-9 A una solución del 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de (R)-etilo (X-8) (90 miligramos, 0.22 milimoles) en THF:MeOH:H20, 3:2:1 (2.5 mililitros), se le agregó LiOH (46 miligramos, 1.1 milimoles), y se agitó a 50°C durante 12 horas. La reacción subsiguientemente se neutralizó y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de dicloro-metano (DCM)/MeOH como eluyente, para proporcionar el ácido (R)-5-(2-(3-carboxi-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (1-52), el cual se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción. MS m/z 406.1 (M + 1)+.
A una solución del ácido (R)-5-(2-(3-carboxi-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (1-52) (54 miligramos, 0.13 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros), se le agregaron DIEA (116 microlitros, 0.67 milimoles), y HATU (126 miligramos, 0.33 milimoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, entonces se agregó una solución de NH4CI (29 miligramos, 0.52 milimoles) en NH4OH (0.25 mililitros), y se continuó la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo a sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de dicloro-metano (DCM)/MeOH como eluyente, dio la (R)-5-(2-(3-carbamoil-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 - il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (X-9). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 5.25 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1 H), 4.26 (q, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.99 (q, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.20 - 3.02 (m, 1 H), 2.52 - 2.40 (m, 1 H). MS m/z 404.1 (M + 1)*.
Síntesis de 5-((2R.4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-DÍrrolidin-1- il)-pirazolo-í1 ,5-al-piridin-3-carboxamida (X-10) 1-26 Método A Un matraz purgado con N2 se cargó con la 5-bromo-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-pirid¡n-3-carboxamida (I-26) (25 mili-gramos, 0.05 milimoles), acetato de paladio (1.0 miligramos, 5.1 micromoles), Xantphos (4.5 miligramos, 7.8 micromoles), carbonato de cesio (24 miligramos, 0.07 milimoles), 1,4-dioxano (0.25 mililitros), y 3-fluoro-5-((2R,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-il)-benzonitrilo (1-15) (11 miligramos, 0.05 milimoles). El contenido se calentó hasta 140°C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexanos como eluyente, para proporcionar la 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -il)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-53). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 -7.26 (m, 1 H), 7.25 -7.23 (m, 1 H), 7.22 - 7.16 (m, 5 H), 6.92 - 6.87 (m, 4 H), 6.16 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 52.4 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 4.22 - 3.94 (m, 2 H), 3.82 (s, 6 H), 2.96 - 2.84 (m, 1 H), 2.07 (dddd, J = 4.0, 9.6, 13.6, 40.0 Hz, 1 H). MS m/z 608.1 (M + 1)+.
A una solución de la 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4- fluoro-pirrolidin-1 -il)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I -53) (10 miligramos, 0.02 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (0.5 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (0.5 mililitros), y se calentó a 50°C durante 12 horas. La reacción se redujo a sequedad, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de dicloro-metano (DCM)/MeOH como eluyente, para proporcionar la 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxamida (X-10). R N (400 MHz, CD3OD) d 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.48 -7.42 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 52.4 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J = 7.2, 9.6 Hz, 1 H), 4.21 (ddd, J = 3.2, 12.0, 36.8 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, J = 2.0, 12.4, 23.6 Hz, 1 H), 2.98 - 2.85 (m, 1 H), 2.16 (dddd, J = 3.6, 9.6, 14.0, 40.4 Hz, 1 H). S m/z 368.1 (M + 1)\ Método B Un matraz de 3 litros se cargó con el 3-fluoro-5-((2R,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-il)-benzonitrilo (1-15) (50 gramos, 240 milimoles), 5-yodo-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3- carboxamida (1-43) (158 gramos, 290 milimoles), Cs2C03 (133 gramos, 408 milimoles), y 1,4-dioxano (1125 mililitros). La reacción se calentó a 98°C y se mantuvo durante 30 minutos. Se agregaron Pd(OAc)2 (3.5 gramos, 15.6 milimoles), y Xantphos (9.5 gramos, 16.4 milimoles), y la reacción se calentó a 102°C, y se mantuvo durante 3 horas. Después de 3 horas, se agregó 5-yodo-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-43) adicional (7 gramos, 13.3 milimoles), y se mantuvo a 102°C durante 1 hora. El análisis de HPLC (UV = 215 nanómetros) se utilizó para monitorear la reacción. La mezcla se enfrió a 20°C y se agregaron agua (500 mililitros), y EtOAc (2 litros). El procedimiento anterior se repitió en la misma escala, y los dos productos se combinaron. La suspensión se filtró a través de 200 gramos de gel de sílice, y se concentró a sequedad al vacío, para dar un sólido pegajoso color café oscuro. Los sólidos se disolvieron en i-PrOAc (3 litros) con calor y se lavaron con agua (500 mililitros). La capa orgánica se concentró a sequedad, para dar un sólido color café oscuro. Los sólidos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 50 por ciento en heptanos como eluyente, para proporcionar la 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-53). Punto de fusión: 90°C (descomposición). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.22-7.16 (m, 5 H), 6.92-6.87 (m, 4 H), 6.6 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 52.4 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 2 H), 4.50 (d, J =15.6 Hz, 2 H), 4.22-3.94 (m, 2 H), 3.82 (s, 6 H), 2.96-2.84 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 1 H).
Un matraz se cargó con TfOH (136.4 gramos, 909 milimoles) y dicloro-metano (DCM) (505 mililitros), y se enfrió a -20°C. Se agregó anisol (45 gramos, 416 milimoles), seguido por una solución de 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-53) (101 gramos, 166 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (303 mililitros). La mezcla se calentó a 20°C, y se mantuvo durante 15 horas. La HPLC mostró el consumo del (1-53). La reacción se enfrió a < 0°C, y se agregaron dicloro-metano (DCM) (1 litro), y una solución acuosa saturada de K2C03 (1 litro), (pH de la capa acuosa = 9-10). La capa acuosa se separó y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (500 mililitros). La capa orgánica se filtró a través de Celite, y las dos capas se separaron. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a sequedad. El sólido resultante se trituró con el terbutil-metil-éter (TBME) (250 mililitros) a 20°C, para proporcionar la 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (X-10). Punto de fusión: 140°C (descomposición). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.61-7.58 (m, 1 H), 7.48-7.42 (m, 1 H), 7.03 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 52.4 1 H), 5.14 (dd, J = 7.2, 9.6 Hz, 1 H), 4.21 (ddd, J = 3.2, 12.0, 36.8 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, J = 2.0, 12.3, 23.8 Hz, 1 H), 2.98-2.85 (m, 1 H), 2.16 (dddd, J = 3.6, 9.6, 14.0, 40.4 Hz, 1 H).
Síntesis de 5-((2R.4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-Dirrolidin-1-il)- pirazolo-f1.5-al-piridin-3-carboxHato (X-19). y etilo 5-((2R,4S)-4- carbamoil-2-(3-fluoro-feniD-Dirrolidin-1 -il)-Dirazolo-f1 ,5-al-piridin-3- carboxilato de etilo (X-20) Un matraz purgado con N2 se cargó con el 5-bromo-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carbox¡lato de etilo (30 miligramos, 0.11 milimoles), acetato de paladio (1.0 miligramos, 5 micromoles), RuPhos (5 miligramos, 10 micromoles), carbonato de cesio (65 miligramos, 0.20 milimoles), tBuOH (0.5 mililitros), y 2,2,2-trifluoro-acetato de (3S,5R)-5-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-carbonitrilo (1-31) (30 mili-gramos, 0.10 milimoles). El contenido se calentó hasta 120°C durante la noche en un baño de aceite. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexano como eluyente, para proporcionar el 5-((2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (X-19). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 - 7.32 (m, 1 H), 7.07 - 6.96 (m, 3 H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 2.7, 7.6 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1 H), 4.39 -4.29 (m, 2 H), 4.23 - 4.14 (m, 1 H), 3.95 - 3.78 (m, 1 H), 3.42 - 3.29 (m, 1 H), 2.92 - 2.78 (m, 1 H), 2.50 - 2.39 (m, 1 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). MS m/z 379.1 (M + 1)+. Una elución adicional con un gradiente de metanol (MeOH)/dicloro-metano (DCM) proporcionó el 5-((2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo (X-20). MS m/z 397.1 (M + 1)+.
Síntesis de (5-((2R.4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-Dirrolidin-1-il)- pirazolo-f1 ,5-al-piridin-3-H)-carbamato de bencilo (X-21) A una solución del ácido 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (X-3) (50 miligramos, 0.15 milimoles), y DIEA (0.052 mililitros, 0.30 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (0.75 mililitros), bajo N2, se le agregó DPPA (0.035 mililitros, 0.17 milimoles), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó alcohol bencílico (0.025 mililitros, 0.24 milimoles) a la reacción, y la mezcla se calentó a 65°C durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, 'a reacción se dividió con EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Los materiales orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc/hexano como eluyente, para proporcionar el (5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-il)-carbamato de bencilo (X-21). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.52 - 7.25 (m, 6 H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.98 - 6.84 (m, 2 H), 6.13 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.36 (d, J = 52.9 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.03 - 4.86 (m, 1 H), 4.17 - 3.93 (m, 1 H), 3.93 - 3.72 (m, 1 H), 2.92 - 2.73 (m, 1 H), 2.16 - 1.97 (m, 1 H). MS m/z 449.1 (M + 1)+.
Síntesis de 1 -(5-((2R.4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-Dirrolidin-1 -/)- pirazolo-i1 ,5-al-piridin-3-H)-urea (X-23) A una solución del ácido 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico (X-3) (50 miligramos, 0.15 milimoles), y DIEA (0.052 mililitros, 0.30 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (0.75 mililitros), bajo N2, se le agregó DPPA (0.035 mililitros, 0.17 milimoles), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron NH4CI (42 miligramos, 0.73 milimoles) y NH4OH a la reacción, y la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se concentró, se absorbió en metanol (MeOH), y se filtró. El filtrado se purificó mediante LCMS de preparación y se liofilizó para dar la 1 -(5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-il)-urea (X-23). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 8.19 -8.08 (m, 1 H), 7.83 - 7.67 (m, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.8, 14.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 - 7.01 (m, 1 H), 6.97 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.44 (bd, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.26 (bs, 1 H), 5.40 (d, J = 52.9 Hz, 1 H), 5.12 - 4.99 (m, 1 H), 4.16 (dd, J = 11.4, 35.7 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 12.0, 23.4 Hz, 1 H), 2.93 - 2.77 (m, 1 H), 2.24 - 2.04 (m, 1 H). MS m/z 358.1 (M + 1) + .
Síntesis de 5-((2R.4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-Dirrolidin-1-il)- Dirazolo-f1.5-al-piridin-3-carboxamida (X-25) Una solución de la 5-((2R,4S)-4-c¡ano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-35) (15 miligramos, 0.025 milimoles) en ácido trifluoro-acético (TFA) (0.5 mililitros) se calentó a 60°C durante 2 horas. La reacción se redujo a sequedad, y el material crudo se absorbió en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se purificó mediante LCMS de preparación, y se liofilizó para dar la 5-((2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (X-25). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.43 - 7.28 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.06 - 6.96 (m, 3 H), 6.38 (dd, J = 2.8, 7.7 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J = 3.0, 8.1 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 7.6, 9.6 Hz, 1 H), 3.82 - 3.70 (m, 1 H), 3.49 - 3.34 (m, 1 H), 2.86 - 2.68 (m, 1 H), 2.38 - 2.28 (m, 1 H). MS m/z 350.1 (M + 1)\ Síntesis de 5-((2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolid¡n-1-iD- pirazolo-í1.5-al-piridin-3-carboxamida (X-26) Una solución de la 5-((2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)- pirrolidin-1 -il)-N,N-bis-(4-metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3- carboxamida (1-35) (25 miligramos, 0.042 milimoles) en metanol (MeOH) (1 mililitro) se enfrió a 0°C. Se agregaron a la reacción una solución de NaOH 1 M (0.17 mililitros, 0.17 milimoles), y H202 al 30 por ciento (0.01 mililitros), y se agitaron a 0°C durante 1 hora, seguido por temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad, y el residuo se dividió entre EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y los materiales orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con un gradiente de EtOAc/hexano como eluyente, para proporcionar la 5-((2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-p¡rrolidin-1-il)-N,N-b¡s-(4- metoxi-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-54). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.32 - 7.27 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 7.14 - 7.09 (m, 1 H), 7.00 - 6.92 (m, 2 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 6.15 (dd, J = 2.7, 7.6 Hz, 1 H), 5.75 (bs, 1 H), 5.54 (bs, 1 H), 5.05 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 15.7 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 15.8 Hz, 2 H), 4.04 - 3.97 (m, 1 H), 3.88 - 3.82 (m, 1 H), 3.81 (s, 6 H), 3.23 - 3.11 (m, 1 H), 2.87 - 2.73 (m, 1 H), 2.19 (ddd, J = 1.4, 6.5, 12.3 Hz, 1 H). MS m/z 608.3 (M + 1) + .
Una solución de la 5-((2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-N,N-bis-(4-metox¡-bencil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (I-54) (10 miligramos, 0.016 milimoles) en ácido trifluoro-acético (TFA) (0.5 mililitros) se calentó a 60°C durante 2 horas. La reacción se redujo a sequedad, y el material crudo se absorbió en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y se purificó mediante LCMS de preparación, y se liofilizó para dar la 5-((2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 - il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida (X-26). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.44 - 7.31 (m, 1 H), 7.15 - 7.01 (m, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.31 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.98 - 3.85 (m, 1 H), 3.65 - 3.54 (m, 1 H), 3.20 - 3.07 (m, 1 H), 2.60 - 2.52 (m, 1 H), 2.08 (dd, J = 6.9, 12.0 Hz, 1 H). MS m/z 368.1 (M + 1) + .
Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtuvieron los siguientes los compuestos de la fórmula I, como se identifican en la Tabla 1.
Tabla 1 Ensayos Preparación de dil uciones de los com puestos Los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 0 mM) , y se transfirieron a tubos Matrix de fondo plano o en forma de V de 1 .4 mililitros, portando un chip de matriz bidimensional único mediante cubos de los compuestos individuales. Los números de estos ch ips se relacionaron distintivamente con los números de identificación de los compuestos individuales. Las soluciones de suministro se almacenaron a -20°C si no se utilizaban inmediatamente. Para el procedimiento de prueba, los frascos se descongelaron y se identificaron mediante un escáner, en donde se generó una hoja de cálculo que guía los siguientes pasos del procesamiento.
Las diluciones de los compuestos se hicieron en placas de 384 pozos. Este formato hizo posible el ensayo de máximo 28 compuestos de prueba individuales en 11 concentraciones (puntos individuales), incluyendo 2 compuestos de referencia. El protocolo de dilución incluyó la producción de placas de pre-dilución, placas maestras, y placas de ensayo: Placas de compuestos: 30 microlitros de una solución del compuesto individual (10 mM) en sulfóxido de dimetilo (DMSO), incluyendo el compuesto de referencia, se transfirieron a las columnas 1 y 13 de una placa de 384 pozos. Se agregaron 20 microlitros de sulfóxido de dimetilo (DMSO) al resto de los pozos, y los compuestos se diluyeron en serie (1:3) transfiriendo 10 microlitros desde un pozo de la columna 1 ó 13 hasta el siguiente pozo de la columna 2 ó 14, respectivamente y sucesivamente con la ayuda de un robot Minitrack.
Placas de ensayo: Entonces se prepararon placas de ensayo idénticas mediante la adición de 50 nanolitros de cada una de las diluciones de compuestos de las placas de compuestos, en las "placas de ensayo" de 384 pozos. En seguida, los compuestos se mezclaron con 50 microlitros de los componentes de los ensayos (células o enzimas), y se probaron para determinar su actividad inhibidora.
Los compuestos de la fórmula (I) se ensayaron para medir su capacidad para inhibir las cinasas de proteína TrkA, TrkB, y/o TrkC. Otros compuestos de la fórmula (I) se ensayaron para medir su capacidad para inhibir un panel de cinasa Ba/F3, incluyendo, pero no limitándose a, las cinasas de proteína Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R y ALK.
Panel de ensayo de proliferación celular con Ba/F3 Los compuestos se probaron para determinar su capacidad para inhibir la proliferación de las células Ba/F3 de tipo silvestre, y de las células Ba/F3 transformadas con el reportero de luciferasa constitutivamente expresado y BCR-ABL o Tel-FMS u otras cinasas de fusión Tel (EGFR, JAK2, ALK, BMX, FGFR3, FGFR4, FGR2, FLT1, FLT3, IGF1R, INSR, KDR, KIT, LCK, LYN, MEK, MET, PDGFRa, PDGFRB, RET, RON, ROS, SRC, SYK, TIE y TYRO) o BRafV600E. Las células Ba/F3 progenitores se mantuvieron en un medio que contenía IL3 de ratón recombinante, y las células Ba/F3 transformadas con cinasa se mantuvieron en el medio sin IL-3. Se aplicaron 7.5 nanolitros de los compuestos a cada pozo de placas de ensayo de 1536 pozos, mediante el sistema de manejo de líquidos Echo 555 (Labcyte). Entonces se emplacaron 700 células en cada pozo de las placas de ensayo en 7 microlitros del medio de cultivo por pozo, y los compuestos se probaron en 0.17 n a 10 µ? en diluciones en serie triples. Las células entonces se incubaron durante 48 horas a 37°C. Se agregaron 3 microlitros de Bright-Glo® (Promega) a cada pozo, y las placas se leyeron utilizando el ViewLux (PerkinElmer).
Inhibición de la proliferación celular dependiente de TrkA. TrkB y TrkC Los compuestos de la fórmula (I) se ensayaron para medir su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación celular de las células Ba/F3 que expresaban TrkA, TrkB o TrkC activadas, a través de su fusión con el dominio de dimerización del factor de transcripción Tel (ETV6), así como de las células Ba/F3 que coexpresaron rTrkA y mNGF de longitud completa, comparándose con las células BaF3 progenitores.
La línea celular utilizada es la línea de células progenitoras hematopoiéticas de murino Ba/F3 que expresa luciferasa, transformada con los ADNcs humanos de Tel-TrkA, Tel-TrkB, o Tel-TrkC (Ba/F3 EN A/B/C). Estas células se mantuvieron en RPMI/suero fetal de becerro al 10 por ciento (RPMI/FCS) complementado con 50 miligramos/mililitro de penicilina, 50 miligramos/mililitro de estreptomicina, y L-glutamina 200 mM. Las células Ba/F3 no transformadas se mantuvieron de una manera similar con la adición de 5 nanogramos/mililitro de IL3 recombinante de murino. Se aplicaron 50 microlitros de una suspensión celular de Ba/F3 o Ba/F3 EN A/B/C a microplacas Gr.einer de 384 pozos (blancas), a una densidad de 2,000 células por pozo. A cada pozo se le agregaron 50 nanolitros del compuesto de prueba diluido en serie (solución 10- 0.0001 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO)). Las células se incubaron durante 48 horas a 37°C, con C02 al 5 por ciento. A cada pozo se le agregaron 25 microlitros de sustrato de luciferasa Bright glo® (Promega). La luminiscencia emitida se cuantifica utilizando el ViewLux (PerkinElmer). Los valores IC50 se calcularon mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto en 11 concentraciones.
Ciertos Resultados del Ensayo Diferentes compuestos de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas, por ejemplo, como se indica mediante las pruebas ¡n vitro e in vivo descritas en esta solicitud. El valor IC50 en estos experimentos se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que da como resultado un conteo celular que es el 50 por ciento más bajo que el obtenido utilizando el control sin inhibidor. En ciertos ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.1 nM a 1 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.8 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.6 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.4 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.2 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.1 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.08 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.06 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.04 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.02 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.0001 µ? a 0.01 µ?. En otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC50 de 0.01 µ? a 1 µ?. En todavía otros ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) tienen valores IC5o de menos de 1 nM. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) exhiben un porcentaje de inhibición de más del 50 por ciento, o en otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) exhiben un porcentaje de inhibición mayor de aproximadamente el 70 por ciento.
Modalidades Las siguientes son otras modalidades de la invención: Modalidad 1: Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula (I) en donde: X! es CH o N; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7, -NR7C(0) OR7, -NR7C(0)OR8, -C(0)NR7R8, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C(0) NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C (0)N (R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H y alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN , -O R7 y halógeno ; cada R7 se selecciona independientemente a pa rtir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH ; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R8, bencilo sustitu ido con 1 a 3 g ru pos i ndepend ientemente seleccionados a partir de R6, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , un heterocicloalq uilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, u n cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independ ientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustitu ido q ue tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustitu ido con 1 a 3 g rupos independientemente seleccionados a partir de R ; cada R9 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4, n es 0, 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 2: Un compuesto de la fórmula (I): fórmula (I) en donde: X, es CH o N; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7-, -NR7C(0) OR7, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C(0)NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H ; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono ; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN , -OR7 y halógeno, o los dos R3 ju nto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman u n g rupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y u n R3 ju nto con el átomo de carbono (C) con el que están u nidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H , halógeno, -OR7, alq uilo de 1 a 6 átom os de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0) N (R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C N , -OR7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH ; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con 1 a 3 g rupos independientemente seleccionados a pa rtir de R6, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; cada R9 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; m es 0, 1, 2, 3 ó 4, n es 0, 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Modalidad 3: El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II): Fórmula (II).
Modalidad 4: El compuesto de acuerdo con la modalidad 2, en donde el compuesto de la fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (ll-a) o de la fórmula (ll-b): Fórmula (ll-a) Fórmula (ll-b).
Modalidad 5: El compuesto de la modalidad 2 o de la modalidad 3, en donde el compuesto de la fórmula (II) o de la fórmula (ll-a) es un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (ll-c): Modalidad 6: El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 4, en donde cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo.
Modalidad 7: El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 5, en donde cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, F, -CN, -C(0)NH2, -OCF3, -OCHF2 y -OCH2F.
Modalidad 8: El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 7, en donde cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, -CN, -C(0)NH2 y F, y en donde cada R2 es H.
Modalidad 9: El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 6, en donde cada R3 se selecciona independientemente a partir de H y F, y en donde cada R2 es H.
Modalidad 10: El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 9, en donde R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2 o -C(0)OR7.
Modalidad 11: El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 7, en donde cada R1 es -C(0)NH2.
Modalidad 12: El compuesto de las modalidades 1 ó 2 seleccionado a partir de: 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]- pirid'in-3-carboxilato de (R)-etilo; ácido 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fen¡l)-pirrolid¡n-1 -il)-p¡razolo-[1 ,5-a]-p¡ridin-3-carboxílico¡ cido (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pÍrrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico; 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirro!idin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de (R)-etilo; (R)-5-(2-(3-carbamoil-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; (R)-5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fen¡l)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 - il)-pirazolo-[1 , 5-a]-p¡ri din-Sea rboxa mida; 5-(4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; ácido 5-(4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico; ácido 5-(4, 4 -d if luoro -2 -(3-fluoro-fenil) -pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxílico; 5-(4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pírrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-(2-(3-carbamoil-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4- fluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxam¡da, y 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida.
Modalidad 13: El compuesto de la modalidad 1 seleccionado a partir de: 5-[2-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-{2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-pirrolidin-1-il}-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida¡ N-etil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fe n i I )-p irro I id i n - 1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R, 4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-N, N-dimetil-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; N-terbutil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R, 4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-p¡rrolidin-1 -M]-N-(2-hidroxi-etil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-(4,4-difluoro-2-{5-fluoro-2-[(propan-2-il)-carbamoil]-fenil}-pirrolidin-1 - il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-[(2R,4S)-4-carbamoil- 2- (3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; N-{5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-il}-carbamato dé bencilo; 5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-N-fenil-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin- 3- carboxamida; {5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-il}-urea; 5-[(2R,4R)-2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R, 4S )-4-cian o-2 -(3-flu oro-fe n il)-pirrolidin - 1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida, y (3S,5R)-1 -{3-carbamoil-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-5-il}-5- (3-flu oro-fe nil)-pirrolidin-3-carboxam ¡da.
Modalidad 14: El compuesto de la modalidad 1 seleccionado a partir de: 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolid¡n-1 -il)-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxamida.
Modalidad 15: El compuesto de la modalidad 1 seleccionado a partir de: N-etil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida.
Modalidad 16: El compuesto de la modalidad 1 seleccionado a partir de: 5-[(2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo.
Modalidad 17: El compuesto de la modalidad 1 seleccionado a partir de: 5-[(2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-p¡razolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo.
Modalidad 18: Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Modalidad 19: Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la modalidad 12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Modalidad 20: El uso de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 17, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK, en donde la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis, o asma.
Modalidad 21: Un método para inhibir una cinasa TRK, el cual comprende administrar a un sistema o a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 17, o las sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo.
Modalidad 22: Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK, el cual comprende administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 17, o las sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, en donde la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis, o asma.
Modalidad 23: Un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 17, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad en la que esté implicada la actividad de cinasa TRK, en donde la enfermedad se selecciona a partir de carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis, y asma.
Modalidad 24: Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 17, y uno o más co-agentes terapéuticamente activos.
Modalidad 25: Una combinación de la modalidad 24, en donde la combinación es una combinación farmacéutica.
Modalidad 26: Una combinación de la modalidad 24, en donde el co-agente se selecciona a partir de un agente quimioterapéutico, un agente anti-inflamatorio, un agente broncodilatador, y un agente anti-proliferativo.
Modalidad 27: Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 17, y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Modalidad 28: Una combinación de la modalidad 27, en donde la combinación es una combinación farmacéutica.
Modalidad 29: Una combinación de la modalidad 27, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona a partir de un agente quimioterapéutico, un agente anti-inflamatorio, un agente broncodilatador, y un agente anti-proliferativo.
Modalidad 30: Los compuestos de la fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (Fórmula A) en donde: es C H o N ; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a pa rtir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN , -C(0)N (R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o u n R2 y un R3 j u nto con el átomo de carbono (C) con el que están u nidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H , halógeno , -O R7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0) N (R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H ; R10 es H o un grupo protector de amina, y n es 0, 1 ó 2.
Modalidad 31 : Los compuestos de la fórmula (A) de la modalidad 30 , en donde el compuesto de la fórmula (A) es un compuesto de la fórmula (B): Fórmula (B) en donde: X, es CH o N; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; R10 es H o un grupo protector de amina, y n es 0, 1 ó 2.
Modalidad 32: Los compuestos de la fórmula (B) de la modalidad 31, en donde el compuesto de la fórmula (B) es: Modalidad 32: Los compuestos de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: preparados mediante un proceso que comprende acoplar, presencia de un catalizador, una amina de la fórmula A: (Fórmula A) con un compuesto de la fórmula C: (Fórmula C) donde: es CH o N; es I, Br o Cl; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C (0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -N R7C(0)N(R )2; -C(0)OR7, -NR7C(0) OR7, -NR7C(0)OR8, -C(0)NR7R8, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C(0) NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH; cada R se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fen ilo, bencilo, fenilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a parti r de R6, bencilo sustituido con 1 a 3 gru pos independ ientemente seleccionados a partir de R6, u n heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido q ue tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , u n heterocicloalq uilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independ ientemente seleccionados a partir de O y N , q ue está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, u n cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono sustitu ido con 1 a 3 gru pos independ ientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independ ientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independ ientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustituido con 1 a 3 g rupos independientemente seleccionados a partir de R6; cada R9 es u n alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; R10 es H , y m es 0, 1 , 2 , 3 ó 4, y n es O, 1 ó 2.
Modalidad 34: Los compuestos de la fórmula (II) de la modalidad 33, en donde la amina de la fórmula (A) es un compuesto de la fórmula (B): Fórmula (B) en donde: X, es CH o N; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; R 0 es H, y n es 0, 1 ó 2.
Modalidad 35: Los compuestos de la fórmula (B) de la modalidad 34, en donde el compuesto de la fórmula (B) es: Se entiende que los ejemplos y las modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de las mismas para las personas expertas en la técnica, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud, y del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula (I) en donde: Xi es CH o N; R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C(0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -NR7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7, -NR7C (O)OR7, -NR7C(0)OR8, -C(0)NR7R8, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C (0)NH2, -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidin a ; o u n R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están un idos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a pa rtir de H , halógeno , -OR7, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0) N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada Re se selecciona independientemente a partir de H , alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN , -OR7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH ; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, bencilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, u n heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N , u n heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independ ientemente seleccionados a partir de O y N , que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R , un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; cada R9 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un hetero-cicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; m es 0, 1, 2, 304, n es 0, 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: Xi es CH R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2, -C(0)N(R8)2, -NR7C(0)R8, -NR7C(0)N(R7)2, -NR7C(0)N(R8)2, -N R7C(0)N(R9)2; -C(0)OR7, -NR7C (0)0R7, -C(0)NR7C(0)OR7, -C(0)NR7C(0)NH2l -C(0)NR7C(0) N(R7)2 ó H; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R6 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -OR7 y halógeno; cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 -OH; cada R se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido, un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros insustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O y N, que está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; cada R9 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros insustituido o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de R6; m es 0, 1, 2, 304, n es 0, 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II): Fórmula (II).
4. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (ll-a) o de la fórmula (ll-b): Fórmula (ll-a) Fórmula (ll-b).
5. El compuesto de la reivindicación 3 o de la reivindicación 4, en donde el compuesto de la fórmula (II) o de la fórmula (ll-a) es un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (ll-c): Fórmula (ll-c).
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, F, -CN, -C(0)NH2, -OCF3, -OCHF2 y -OCH2F.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, -CN, -C(0)NH2 y F, y en donde cada R2 es H.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde cada R3 se selecciona independientemente a partir de H y F, y en donde cada R2 es H.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es -C(0)NH2, -C(0)N(R7)2 o -C(0)OR7.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 es -C(0)NH2.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, seleccionado a partir de: 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il)-p¡razolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carbox¡lato de etilo; 5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenit)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo- [1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de (R)-etilo; ácido 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilico; ácido (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilico; 5-((2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de (R)-etilo; (R)-5-(2-(3-carbamoil-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-p¡razolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida, y (R)-5-(2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4,4-difluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida.
13. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 5-[2-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1 -il]-pirazolo-[ ,5-a]-piridin- 3-carboxamida; 5-{2-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-pirrolidin-1 - il}-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; N-etil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-N,N-dimetil-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxamida; N-terbutil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-M]-N-(2-hidroxi-etil)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-(4,4-difluoro-2-{5-fluoro-2-[(propan-2-il)-carbamoil]-fenil}-pirrolidin-1-il)-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; 5-[(2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-p¡razolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo; N-{5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-p¡rrolid¡n-1-¡l]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-il}-carbamato de bencilo; 5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-N-fenil-pirazolo-[1,5-a]-piridin-3-carboxamida; {5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-M}-urea; 5-[(2R,4R)-2-(3-fluoro-fenil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida; 5-[(2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida, y (3S,5R)-1-{3-carbamoil-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-5-il}-5-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-carboxamida.
14. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 5-((2R,4S)-2-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -il)-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida.
15. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: N-etil-5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-(3-fluoro-fen¡l)-pirrolidin-1-il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxamida.
16. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 5-[(2R,4S)-4-ciano-2-(3-fluoro-fenil)-pirrol¡din-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 5-[(2R,4S)-4-carbamoil-2-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -il]-pirazolo-[1 ,5-a]-piridin-3-carboxilato de etilo.
18. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK, en donde la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
20. Un método para inhibir una cinasa TRK, el cual comprende administrar a un sistema o a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o las sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo.
21. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por TRK, el cual comprende administrar a un sistema o a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o las sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, en donde la enfermedad o condición es carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis o asma.
22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad en la que esté implicada la actividad de cinasa TRK, en donde la enfermedad se selecciona a partir de carcinoma papilar de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de colon, carcinoma de mama, neuroblastoma, dolor, caquexia, dermatitis y asma.
23. Un compuesto de la fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Fórmula A) en donde: es CH o N; cada R2 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -C(0)N(R7)2, -OR7 y halógeno, o los dos R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un grupo espiro ciclopropilo unido a la pirrolidina; o un R2 y un R3 junto con el átomo de carbono (C) con el que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo fusionado con la pirrolidina; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; cada R5 se selecciona independientemente a partir de H R10 es H o un grupo protector de amina, y n es 0, 1 ó 2.
24. El compuesto de la reivindicación 23, en donde puesto de la fórmula (A) es un compuesto de la fórmula (B): Fórmula (B) en donde: es CH o N; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, -OR7, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 de halógeno, -CN y -C(0)N(R7)2; R10 es H o un grupo protector de amina, y n es 0, 1 ó 2.
25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde el compuesto de la fórmula (B)
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965200B (zh) 2008-09-22 2016-06-08 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
RS57221B2 (sr) 2008-10-22 2020-08-31 Array Biopharma Inc Jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-]pirimidina kao inhibitori trk kinaze
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
EP2791139B1 (en) 2011-12-12 2017-11-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
ES2654931T3 (es) * 2013-12-26 2018-02-15 Ignyta, Inc. Derivados de pirazolo[1,5-a]piridina y procedimientos de uso de los mismos
WO2015120136A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-13 VM Oncology LLC Compositions of compounds and uses thereof
CN105524058B (zh) * 2014-10-21 2018-03-27 广州艾格生物科技有限公司 吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其应用
SG11201703962XA (en) 2014-11-16 2017-06-29 Array Biopharma Inc Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
CN104529815B (zh) * 2014-12-04 2016-08-24 宁波欧迅化学新材料技术有限公司 合成2,4-二硝基苯氧胺的方法
WO2016196141A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
MA44936A1 (fr) 2015-06-01 2021-09-30 Loxo Oncology Inc Méthodes de diagnostic et de traitement du cancer
AU2016291676B2 (en) 2015-07-16 2020-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
RU2744852C2 (ru) 2015-10-26 2021-03-16 Локсо Онколоджи, Инк. Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы
KR102400423B1 (ko) 2016-04-04 2022-05-19 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복사미드의 액체 제형
CN109310694A (zh) 2016-04-04 2019-02-05 洛克索肿瘤学股份有限公司 治疗儿科癌症的方法
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
LT3800189T (lt) 2016-05-18 2023-10-10 Loxo Oncology, Inc. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas
PE20190500A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda spiro-lactam y uso de los mismos
PE20190501A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores nmda espiro-lactam y metodos de uso de los mismos
PE20190503A1 (es) 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN108003161B (zh) * 2016-10-28 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂
RU2764523C2 (ru) 2016-10-28 2022-01-18 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Соединение аминопиразолопиримидина, используемое в качестве ингибитора тирозинкиназного рецептора нейротрофического фактора
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN110945000B (zh) 2017-08-23 2021-09-03 正大天晴药业集团股份有限公司 含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
EP3700576A1 (en) 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
CN111971286B (zh) 2018-01-18 2023-04-14 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
TW201938169A (zh) 2018-01-18 2019-10-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為RET激酶抑制劑之經取代吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
MA52218A (fr) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc Traitement de cancers associés à trk
US20210330643A1 (en) 2018-07-31 2021-10-28 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
CN111171019A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 上海轶诺药业有限公司 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020187291A1 (zh) 2019-03-19 2020-09-24 华中师范大学 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN112979654B (zh) * 2019-12-16 2024-03-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN112779518B (zh) * 2020-12-17 2022-07-22 东北师范大学 一种高发光强度的薄膜、制备方法及其用途
CN112645955B (zh) * 2020-12-24 2022-11-04 四川国康药业有限公司 一种[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物及其制备方法和用途
CN112979646B (zh) * 2021-03-08 2022-01-14 北京富龙康泰生物技术有限公司 一种咪唑并吡啶类衍生物

Family Cites Families (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
AU677776B2 (en) 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
EP0636026B1 (en) 1992-04-02 2001-12-05 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3933870B2 (ja) 1998-06-23 2007-06-20 グラクソ グループ リミテッド ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
ES2264826T3 (es) 1998-10-16 2007-01-16 Pfizer Inc. Derivados de adenina.
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
IL152140A0 (en) 2000-04-27 2003-05-29 Boehringer Ingelheim Pharma Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
DE20122417U1 (de) 2000-06-27 2005-08-04 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A., Esplugues De Llobregat Von Arylalkylaminen abgeleitete Carbamate
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP2002114788A (ja) * 2000-08-03 2002-04-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd カルバペネム誘導体の製造方法及び合成中間体
IL154175A0 (en) 2000-08-05 2003-07-31 Glaxo Group Ltd 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
IL156499A0 (en) 2000-12-22 2004-01-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
SK287414B6 (sk) 2000-12-28 2010-09-07 Laboratorios Almirall, S.A. Chinuklidínové deriváty a kompozície s ich obsahom
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60220887T2 (de) 2001-03-08 2008-02-28 Glaxo Group Ltd., Greenford Agonisten von beta-adrenorezeptoren
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
WO2002076933A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
PA8546101A1 (es) 2001-05-25 2003-12-10 Pfizer Un antagonista de a2a en combinacion con un agente anticolinergico para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vias aereas
ATE399174T1 (de) 2001-06-12 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen
EP1578910A4 (en) 2001-06-21 2008-06-04 Verenium Corp NITRILASES
CA2458534C (en) 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
JP2005512974A (ja) 2001-10-17 2005-05-12 ユ セ ベ ソシエテ アノニム キヌクリジン誘導体、その調製方法、及びｍ２及び／又はｍ３ムスカリン受容体阻害剤としてのその使用
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
RU2318824C2 (ru) 2001-11-09 2008-03-10 Си Ви Терапьютикс, Инк. Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
MXPA04006206A (es) 2001-12-20 2004-12-06 S A L V A T Lab Sa Derivados de 1-alquil-azoniabiciclo(2.2.2(octano carbamato y su uso como antagonistas del receptor musrcarinico.
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DK1490062T3 (da) 2002-03-26 2008-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Glukokortikoidmimetika, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf
EP1490317A1 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2006515829A (ja) 2002-04-10 2006-06-08 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾病の処置のための、ａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用
WO2003086294A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Merck & Co., Inc. 1h-benzo[f]indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ATE381535T1 (de) 2002-04-25 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivate
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EP1517895B1 (en) 2002-06-25 2007-03-14 Merck Frosst Canada Ltd. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
EP1519922A1 (en) 2002-07-02 2005-04-06 Merck Frosst Canada &amp; Co. Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
EP1521733B1 (en) 2002-07-08 2014-08-20 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
PL372926A1 (en) 2002-08-10 2005-08-08 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
JP2005538138A (ja) 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
PL373597A1 (en) 2002-08-10 2005-09-05 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003253408A1 (en) 2002-08-17 2004-03-11 Nycomed Gmbh Novel phenanthridines
US20060113968A1 (en) 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel benzonaphthyridines
US6858627B2 (en) 2002-08-21 2005-02-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ATE423769T1 (de) 2002-08-23 2009-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6- disubstituierte azabicyclo 3.1.0 hexanderivate als muscarinrezeptorantagonisten
BR0313923A (pt) 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
AU2003255493B8 (en) 2002-08-29 2009-03-26 Takeda Gmbh 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as PDE-4 inhibitors
WO2004019945A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP4520309B2 (ja) 2002-09-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
MXPA05003866A (es) 2002-10-11 2005-06-22 Pfizer Derivados de indol como agonistas beta-2.
WO2004037807A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
WO2004037805A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT1556342E (pt) 2002-10-28 2008-04-28 Glaxo Group Ltd Derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
ES2291729T7 (es) 2003-01-09 2010-03-31 Astellas Pharma Inc. Derivados de pirrolopiridazina.
EP1587818A4 (en) 2003-01-21 2010-10-13 Merck Sharp & Dohme 17-CARBAMOYLOXY CORTISOL DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2004087142A1 (en) 2003-04-04 2004-10-14 Novartis Ag Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
AR044134A1 (es) 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
EP1477167A1 (en) 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2004106333A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
DE602004011513T2 (de) 2003-06-04 2009-01-29 Pfizer Inc. 2-amino-pyridin-derivate als beta-2 adrenoreceptor agonisten
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
EP1636222A1 (en) 2003-06-11 2006-03-22 Merck Frosst Canada Ltd. 7-[(1,3-thiazol-2-yl)thio]-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors
WO2004111044A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ITMI20031451A1 (it) 2003-07-16 2005-01-17 Zambon Spa Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
JP2007500685A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規の６−フェニルフェナントリジン
CA2533636A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
ES2319429T3 (es) * 2003-08-15 2009-05-07 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de cinesina mitotica.
GB0322726D0 (en) 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0322722D0 (en) 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005033121A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs
GB0323701D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324654D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20050133416A1 (en) 2003-12-19 2005-06-23 Bhan Opinder K. Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
JP2005187357A (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Suisan Kaisha Ltd 選択的なβ２受容体アゴニスト活性を有するベンゾチアゾロン誘導体の製造方法
DE102004001413A1 (de) 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
RS50538B (sr) 2004-01-22 2010-05-07 Pfizer Limited Sulfonamidni derivati namenjeni lečenju bolesti
ATE375977T1 (de) 2004-01-22 2007-11-15 Pfizer Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten
DE102004003428A1 (de) 2004-01-23 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0402797D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2005080375A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
ES2349470T3 (es) 2004-02-14 2011-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos beta-2-agonistas de acción de larga duración y su utilización como medicamentos.
US20080161339A1 (en) 2004-03-10 2008-07-03 Altana Pharma Ag Novel Thio-Containing Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and their Use as Pde4 Inhibitors
WO2005087745A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1574501A1 (en) 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
US20070225308A1 (en) 2004-03-15 2007-09-27 Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd. 2-Amino Quinazoline Derivative
AU2005223386A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Nycomed Gmbh Novel N- (alkoxyalkyl) carbamoyl - substituted 6-phenyl-benzonaphthyridine derivatives and their use as PDE3/4 inhibitors
AU2005223488A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Inc. Phenylethanolamine derivatives as Beta-2 agonists
US7244728B2 (en) 2004-03-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases
EP1577292A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylaminoethanol derivatives as beta2 receptor agonists
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
US20050215542A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 Pfizer Inc Compounds for the treatment of diseases
CA2560368A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of diseases
WO2005092860A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
JP2007530652A (ja) 2004-04-02 2007-11-01 グラクソ　グループ　リミテッド 化学物質、調製方法、及び、新規結晶形態
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
DE102004019539A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7307076B2 (en) 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
US20050256115A1 (en) 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
PE20060426A1 (es) * 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
CN1984876A (zh) 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB0416397D0 (en) 2004-07-22 2004-08-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
JP2008510015A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
US7838597B2 (en) 2004-08-20 2010-11-23 Sekisui Specialty Chemicals America, Llc Fluid loss concentrate for hydraulic cement
WO2006031556A2 (en) 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1846374A1 (en) 2005-01-11 2007-10-24 Glaxo Group Limited Cinnamate salts of a beta-2 adrenergic agonist
JP5089578B2 (ja) * 2005-05-13 2012-12-05 イーライ リリー アンド カンパニー 選択的なアンドロゲン受容体調節物質としての置換型ｎ−アリールピロリジン
CA2703106C (en) * 2007-10-24 2015-12-01 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivatives as trka inhibitors
KR101324804B1 (ko) * 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
ES2612731T3 (es) * 2008-08-19 2017-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptores al frío de mentol
RS57221B2 (sr) 2008-10-22 2020-08-31 Array Biopharma Inc Jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-]pirimidina kao inhibitori trk kinaze
TW201022233A (en) * 2008-11-04 2010-06-16 Organon Nv (Pyrrolidin-2-yl)phenyl derivatives
WO2010117787A2 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibiting eph b-3 kinase
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8637516B2 (en) * 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors

Also Published As

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