JP2014506599A - Trk阻害剤としてのピラゾロ[1,5−a]ピリジン - Google Patents
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Abstract
【選択図】
Description
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、および該化合物を使用する方法に関する。
プロテインキナーゼ(PK)は、高度に保存された構造および触媒機能を有する機能的に関連したホスホリル転移酵素の大きな集合である。プロテインキナーゼは、ATPからタンパク質のチロシン、セリンおよび/またはスレオニン残基へのその末端のリン酸塩の転移を触媒するシグナル伝達経路の酵素成分であり、かくして、それらがリン酸化する基質によってファミリーにカテゴリー分けされる:タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)およびタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ。
本明細書中で、TRKA、TRKBおよび/またはTRKCキナーゼの阻害剤として有用な化合物およびその医薬組成物が提供される。本発明のさまざまな実施形態を本明細書中に記載する。各実施形態で詳述する特徴を他の特定の特徴と組み合せ、さらなる実施形態を提供し得ることは認識されよう。
[式中、Aは
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されているC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である。]。
Aが、
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合するシクロプロピル基スピロを形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である、化合物である。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立してHから選択され;
R10は、Hまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である。]。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
R10は、Hまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である。]。
の化合物またはその医薬上許容される塩であって、触媒の存在下で、式A
のアミンを、式C
の化合物とカップリングすることを含む工程により製造される:
[式中
X1は、CHまたはNであり;
X2は、I、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、Hから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である]。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
R10はHであり、および
nは0、1または2である]。
定義
用語「アルキル」は、本明細書で用いられるように、完全に飽和した分枝もしくは非分枝、直鎖炭化水素を意味する。本明細書で用いられるように、用語「C1−C3アルキル」、「C1−C4アルキル」、「C1−C5アルキル」、「C1−C6アルキル」、「C1−C7アルキル」および「C1−C8アルキル」は、それぞれ、少なくとも1個、そして多くても3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキルの代表例は、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびその他の類似物を含む。
急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性的、硬化性、びまん性、汎発性、滲出性、繊維素性、繊維化性(fibrosing)、病巣性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増殖的(productive)、増殖性(proliferous)、偽膜性、化膿性、硬化性、セロプラティック性(seroplastic)、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性、毒性(toxic)、外傷性(traumatic)および/または潰瘍性。炎症性疾患は、限定するものではないが、血管に影響を及ぼす炎症性疾患(多発動脈炎、側頭動脈炎);関節に影響を及ぼす炎症性疾患(関節炎:クリスタリンの炎症、骨(osteo)の炎症、乾癬、反応性炎、リウマチ様、ライター(Reither)炎);胃腸管に影響を及ぼす炎症性疾患(疾患);皮膚(皮膚炎);または多数の臓器および組織に影響を及ぼす炎症性疾患(全身性エリテマトーデス)をさらに含む。
TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性の阻害剤である化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体が、本明細書中で提供される。TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性に関連する疾患または状態/障害を処置するための、化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体、医薬組成物、医薬の組合せが、本明細書中で提供される。TRKA、TRKBおよびTRKCキナーゼ活性に関連する疾患または状態/障害を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書中で提供される化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物およびN−オキシドおよび異性体、ならびに該医薬上許容される塩類、溶媒和物およびN−オキシドおよび異性体を含む医薬組成物を投与することを含む方法が、本明細書中で提供される。
[式中、Aは
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2 またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である]。
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7−、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合するシクロプロピル基スピロを形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である。
[式中、n、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は本明細書中で定義したとおりである]。
[式中、n、R1、R2、R3およびR4は本明細書中で定義したとおりである]。
[式中、R1、R2、R3およびR4は、本明細書中で定義したとおりである]。
[式中、n、R1、R2、R3およびR4は本明細書中で定義したとおりである]。
式(I)の化合物を調製するための一般的な手順を、以下に実施例で記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシル基は、最終産物において望ましいものであり、それらは、反応中に望ましくない沈殿を回避するために保護されてもよい。通常の保護基を、標準的な実地に従って用いることができる(例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」John WileyおよびSons, 1991を参照のこと)。
反応スキーム(I)
反応スキーム(II)
反応スキーム(III)
反応スキーム(IV)
反応スキーム(V)
反応スキーム(VI)
反応スキーム(VII)
反応スキーム(VIII)
反応スキーム(IX)
反応スキーム(X)
反応スキーム(XI)
反応スキーム(XII)
反応スキーム(XIII)
反応スキーム(XIV)
反応スキーム(XV)
反応スキーム(XVI)
は、触媒の存在下で、式A:
のアミンを、式C:
の化合物とカップリングすることを含む方法で製造または調製される。
(ここで、
X1は、CHまたはNであり;
X2はI、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である)。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
R10はHであり、および
nは0、1または2である。]。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である]。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である]。
プロテインキナーゼ(PTK)は、細胞機能上、多種多様な細胞プロセスの調節および制御維持に中心的な役割を果たしている。プロテインキナーゼは様々な細胞外シグナルに応答して、リン酸基をタンパク質または脂質の標的に共有結合させることによって、リン酸化プロセスを触媒および調節している。そのような刺激の例としては、ホルモン類、神経伝達物質、増殖因子および分化因子、細胞周期事象、環境ストレスおよび栄養ストレスを含む。細胞外刺激は、細胞成長、遊走、分化、ホルモン類の分泌、転写因子の活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連した1以上の細胞応答に影響を及ぼしうる。
(a)チロシンキナーゼ、例えばIrk、IGFR−1、Zap−70、Bmx、Btk、CHK(Cskホモログキナーゼ)、CSK(C末端Srcキナーゼ)、Itk−1、Src(c−Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、FgrおよびFrk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR−1/ErbB−1、ErbB−2/NEU/HER−2、ErbB−3およびErbB−4)、FAK、FGF1R(FGFR1またはFGR−1とも称する)、FGF2R(FGR−2とも称する)、MET(Met−Iまたはc−METとも称する)、PDGFR(αおよびβ)、Tie−1、Tie−2(Tek−1またはTekとも称する)、VEGFR1(FLT−1とも称する)、c−FMS、VEGFR2(KDRとも称する)、FLT−3、FLT−4、c−KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、Ros、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(未分化リンパ腫キナーゼ)、EPHA(1−8)、EPHB(1−6)、RON、Fes、FerまたはEPHB4(EPHB4−1とも称する)、および
(b)セリン/スレオニンキナーゼ、例えばAurora、c−RAF、SGK、MAPキナーゼ(例えば、MKK4、MKK6など)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1−3)、CamK(1−IV)、CamKK、Chk1および2(チェックポイント・キナーゼ)、CKI、CK2、Erk、IKK−I(IKK−αまたはCHUKとも称する)、IKK−2(IKK−βとも称する)、Ilk、Jnk(1−3)、LimK(1および2)、MLK3Raf(A、BおよびC)、CDK(1−10)、PKC(すべてのPKCサブタイプを含む)、Plk(1−3)、NIK、Pak(1−3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP−2、GSK3(αおよびβ)、PKA、P38、Erk(1−3)、PKB(すべてのPKBサブタイプを含む)(AKT−1、AKT−2、AKT−3またはAKT3−1とも称する)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1およびTp1−2(COTとも称する)。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、多様な生物学的活性を有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを含む。多くの異なるRTKサブファミリーが同定され、例えば、限定するものではないが、ALK受容体ファミリー、EGF受容体ファミリー、インスリン受容体ファミリー、PDGF受容体ファミリー、FGF受容体ファミリー、VEGF受容体ファミリー、HGF受容体ファミリー、Trk受容体ファミリー、EPH受容体ファミリー、AXL受容体ファミリー、LTK受容体ファミリー、TIE受容体ファミリー、ROR受容体ファミリー、DDR受容体ファミリー、RET受容体ファミリー、KLG受容体ファミリー、RYK受容体ファミリーおよびMuSK受容体ファミリーを含む。
Trkファミリー受容体型チロシンキナーゼ(NTRK遺伝子)、TrkA(NTRK1)、TrkB(NTRK2)およびTrkC(NTRK3)は、ニューロトロフィン・ファミリーのペプチドホルモンの生物学的作用を媒介するシグナル伝達受容体である。Trk受容体は、いくつかのシグナルカスケードを通じて、ニューロン増殖および生存、そして分化、腫瘍細胞の移動および転移を制御する膜結合型受容体である。成長因子のニューロトロフィン・ファミリーは、神経発育因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、そして2つの神経栄養物質(NT)、NT−3およびNT−4を含む。ニューロトロフィンは神経系の機能化にきわめて重大であり、ニューロトロフィン結合によるTrk受容体の活性化は、細胞の生存および他の機能的調節を促進する結果をもたらすシグナルカスケードの活性化につながる。各タイプのニューロトロフィンは、その対応するTrk受容体に対して異なる結合親和性を有しており、ニューロトロフィンが結合すると、Trk受容体は自身とMAPK経路のメンバーをリン酸化する。これらの異なるタイプの受容体によって開始されるシグナル伝達の差は、多様な生物学的応答を作り出すために重要である。
本明細書に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体の治療上の使用に関し、該化合物は、単独または医薬組成物の一部として、治療上の有効量で投与される。したがって、本明細書に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物、その医薬上許容される塩類および/またはその溶媒和物、および1以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書中で提供される。加えて、該化合物および組成物は、単独で、または1以上のさらなる治療物質と組合せて投与される。式(I)の化合物および医薬組成物の投与経路は、限定するものではないが、経口投与、硝子体内投与、直腸投与、非経口、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、吸入、経粘膜投与、肺投与、腸投与、皮下投与、骨髄内投与、クモ膜下投与、直接の心室内投与、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含む。
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、別々の剤形として経口投与され、ここで、該剤形は、限定するものではないが、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、咀嚼錠、粉剤、ピル、糖剤、顆粒剤、液剤、ゲル剤、シロップ、風味付けシロップ、エリキシル剤、スラリー、水性もしくは非水性液体の液剤または懸濁剤、食用の発泡剤またはホイップ、および水中油液体乳剤もしくは油中水液体乳剤を含む。少なくとも1つの式(I)の化合物の経口投与に用いられるカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット、錠剤、ロゼンジ、咀嚼錠、粉剤または顆粒剤は、少なくとも1つの式(I)の化合物(活性成分)を少なくとも1つの賦形剤と共に、慣用の医薬組成物製造技術を用い、混合することによって製造される。本明細書に記載の経口剤形に用いられる賦形剤の非限定的な例は、限定するものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、吸収剤、着色剤、香料、防腐剤および甘味料を含む。
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、非経口的に、様々な経路で、限定するものではないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内および動脈内投与される。
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、経皮的に投与される。そのような経皮剤形は、「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチを含み、それらは、皮膚に適用され、所望量の式(I)の化合物の浸透を可能にする特定の期間装着される。単なる例示として、そのような経皮装置は、補助部材、皮膚への該装置を固定化する手段、および前記化合物を場合により担体と共に、場合により宿主の皮膚へ制御された所定の速度で長期間にわたって前記化合物を送達するための速度調節バリアーを含むリザーバーを含む帯具の形態である。他の実施形態において、マトリックス経皮製剤が用いられる。他の実施形態において、経皮投与は連続的に式(I)の化合物を提供するために用いられるが、一方、他の実施形態では、経皮投与は式(I)の化合物の断続的な注入を提供するために用いられる。
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物は、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有するローション剤、ゲル剤、軟膏液剤、エマルジョン、懸濁剤またはクリームの形態の医薬組成物の局所投与により投与される。皮膚への局所投与に適切な製剤は液剤、軟膏クリームまたはジェルであるが、一方、眼投与用の製剤は液剤である。そのような製剤は、場合により、可溶化剤、安定剤、浸透圧増化剤(tonicity enhancing agent)、緩衝液および防腐剤を含む。
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、吸入により投与される。吸入投与用の剤形は、エアロゾルまたは乾燥粉剤として製剤化される。吸入投与用のエアロゾルは、医薬上許容される液体または非水性溶媒中の少なくとも1つの式(I)の化合物の溶液または懸濁液を含む。加えて、そのような医薬組成物は、場合により、粉末基剤、例えば、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン、および場合により、性能改善剤(performance modifier)、例えばL−ロイシンまたは他のアミノ酸、および/またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムを含む。
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、坐剤、浣腸剤、残留浣腸剤軟膏(retention enemas ointment)、クリーム直腸発泡剤または直腸ゲル剤の剤形で直腸投与される。特定の実施形態において、該坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオ脂または他のグリセリドから調製される。
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、デポ製剤として製剤化される。そのような長期作用性製剤は、移植(単なる例示として、皮下または筋注)によって、または筋内注射によって投与される。特定の実施形態において、該製剤は、重合性または疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂、またはやや溶け難い誘導体、例えばやや溶け難い塩を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の式(I)の化合物または製薬組成物は、目に眼投与される。眼への投与は、概してその試薬と、投与した試薬の少なくとも一部が通過する角膜との直接的な接触を結果的にもたらす。特定の実施形態において、該式(I)の化合物または医薬組成物は、約2時間〜約24時間、眼において有効な滞留時間を有する。特定の実施形態において、該式(I)の化合物または医薬組成物は、約4時間〜約24時間、眼において有効な滞留時間を有する。特定の実施形態において、該式(I)の化合物または医薬組成物は、約6〜約24時間、眼において有効な滞留時間を有する。
特定の実施形態において、少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、点耳液として経耳投与される。そのような製剤は、場合により、可溶化剤、安定剤、浸透圧増化剤、緩衝剤および防腐剤を含む液剤である。
特定の実施形態において、本明細書中で提供される式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、または少なくとも1つの式(I)の化合物を含む医薬組成物は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性が関係する1以上の疾病および/または障害の処置のために、単独で(さらなる治療薬なしで)投与される。
本明細書中で提供される式(I)の化合物、その医薬上許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体、医薬組成物、および併用療法は、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼ活性の阻害剤であって、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼの正常でない活性、異常な活性または脱制御された活性がその病態および/または症状に寄与する疾患および/または障害の処置および/または予防に有用である。TrkA、TrkBおよびTrkBキナーゼが介在する該疾患および/または障害が、本明細書中で提供される。
1つの実施形態において、本発明は、2以上の別個の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも1つは式(I)の化合物を含むキットを提供する。1つの実施形態において、キットは、容器が該組成物を別個に保持する手段、例えば容器、別個の瓶または別個のホイルの小包を含む。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセル剤およびその他の類似物をパックするために典型的に用いられるブリスターパックがある。
以下の実施例は、限定するものではなく、式(I)の化合物の合成方法を例示するために提供する。温度は摂氏温度で表す。特に言及しない場合、蒸発はすべて減圧下にて、典型的には約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)の間で行われる。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性、例えばMS、IR、NMRにより確認する。用いる略語は当該分野で慣用されるものであり、以下を含む:
BOC 三級ブチルカルボキシ
br ブロード
d ダブレット(二重線)
dd ダブレット・ダブレット
DCM ジクロロメタン
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト・メタンアミニウム
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
MeOH メタノール
MS 質量分析法
m 多重線
mL ミリリッター
m/z 電荷に対する質量の比
NMR 核磁気共鳴
ppm パーツ・パー・ミリオン(百万分の一)
rac ラセミ化合物
s シングレット(一重線)
t トリプレット(三重線)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−6)の合成
注: 場合によって、2つのジアステレオマーを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン勾配を溶出液として用いて分離し、(2R,4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−4A)および(2S,4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−4B)を得た。しかしながら、より良好な分割は後の工程で行った。
方法A
DCM(6mL)中の(2R,4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−4A)(253mg、0.9mmol)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.25mL、1.8mmol)を加え、続いて、メタンスルホニル塩化物塩(95μL、1.3mmol)を加えた。2時間室温で攪拌した後、該反応混合物を減圧下にて濃縮し、その結果得られた固形物をEt2O(2×20mL)で抽出した。合した抽出物を、連続的に1%クエン酸水溶液、そして塩水で洗浄し、MgSO4により乾燥させ、濾過し、そして減圧下にて濃縮し、(2R,4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−((メチルスルホニル)オキソ)ピロリジン−1−カルボキシラート(I−29)を無色の油状物として得た。MS m/z 382.1(M+23)+.
DCM(5mL)中の(2R,4R)−tert−ブチル2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(I−4)(890mg、3.14mmol)溶液に、室温でTFA(5mL)を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、EtOAcを用いて希釈し、NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過および濃縮し、(3R,5R)−5−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−オール(I−32)を得て、これは精製することなく使用した。
MS m/z 659.2(M+1)+.
DCM(6mL)中の(S,E)−N−(2−ブロモ−5−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−44)(612mg、2.0mmol)溶液に、−78℃で、アリルマグネシウム塩化物塩(THF中2.0M、1.5mL、3.0mmol)溶液を滴加した。−78℃での5時間の攪拌後に、その反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(1mL)の添加により反応を停止させ、次いで、室温にまで温めた。該混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc/Hex(25−50%)を溶出液として用いて精製し、(S)−N−((R)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−45A)と(S)−N−((S)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−45B)の混合物を透明なワックス固形物として得た。後者は、NMR分析およびキラルHPLCデータにより、暫定的に該混合物の主要生成物と称した。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−113.32,−113.87.MS m/z 348.0,350.0(M+1)+.
飽和NaBr(10mL、水性)中の(S,E)−N−(2−ブロモ−5−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−44)(153mg、0.50mmol)およびインジウム粉末(230mg、2.0mmol)の攪拌懸濁液に、臭化アリル(169μL、2.0mmol)を加えた。36時間の攪拌後に、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、30分攪拌した。その混合物をEtOAcで抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc/Hex(5−35%)を溶出液として用いて精製し、(S)−N−((R)−1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I−45A)を透明油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J=5.3,8.8Hz,1H),7.14(dd,J=3.1,9.8Hz,1H),6.88(ddd,J=3.1,7.7,8.7Hz,1H),5.77(dddd,J=6.1,8.2,10.9,16.6Hz,1H),5.28−5.16(m,2H),4.98−4.89(m,1H),3.74(s,1H),2.76−2.63(m,1H),2.39(dt,J=8.3,14.2Hz,1H),1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−113.87.MS m/z 348.0,350.0(M+1)+.
該アミンをDCM(20mL)中に溶解し、0℃にまで冷却し、トリエチルアミン(0.98mL、7.0mmol)、次いで、無水酢酸(0.57mL、6.05mmol)を加えた。2時間の攪拌後、その反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液、水、1NのHCl、および塩水で連続的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そして乾燥するまで濃縮して、(R)−N−(1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ブタ−3−エン−1−イル)アセトアミド(I−46)を白色固形物として得た。MS m/z 286.0,288.0(M+1)+。
エチル5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(X−1)の合成
N2でパージしたフラスコを、エチル5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(27mg、0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2mg、2μmol)、キサントホス(5mg、8μmol)、炭酸セシウム(46mg、0.14mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)および(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン(I−6)(18mg、0.1mmol)で充填した。その内容物を120℃まで12時間加熱した。室温にまで冷却し、その反応物をEtOAcおよび水で分配した。その有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、エチル5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(X−1)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),7.31(td,J=5.6,7.6Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=2.8Hz,1H),6.96−6.91(m,2H),6.24(dd,J=2.8,8.0Hz,1H),5.39(d,J=52.8Hz,1H),5.04(dd,J=7.2,9.2Hz,1H),4.34−4.26(m,2H),4.17−3.90(m,2H),2.93−2.81(m,1H),2.11(dddd,J=3.6,9.2,13.2,40.8Hz,1H).MS m/z 372.1(M+1)+.
THF:MeOH:H2O 3:2:1(3mL)中のエチル5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(X−1)(51mg、0.14mmol)懸濁液に、LiOH(29mg、0.7mmol)を加えた。その反応物を、50℃まで48時間加熱し、次いで、室温にまで冷却し、1MのNaOHでpH6にまで中和した。その混合物を乾燥するまで量を減らし、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH勾配を溶出液として用いて、5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(X−3)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.36−7.29(m,1H),7.09−7.04(m,2H),7.00−6.92(m,2H),6.24(dd,J=2.4,7.6Hz,1H),5.41(d,J=52.8Hz,1H),5.06(t,J=8.4Hz,1H),4.29−3.92(m,2H),2.94−2.82(m,1H),2.24−2.05(m,1H).MS m/z 344.1(M+1)+.
DMF(1mL)中の5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(X−3)(42mg、0.12mmol)溶液に、DIEA(64μL、0.36mmol)およびHATU(51mg、0.13mmol)を加えた。その反応物を室温で10分間攪拌し、次いで、NH4OH(100μL)中のNH4Cl(20mg、0.36mmol)溶液を加え、3時間攪拌した。その粗反応混合物を、EtOAcを用いて希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。DCM/MeOH勾配を溶出液として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(X−5)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.32(td,J=6.0,7.8Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.99−6.90(m,2H),6.21(dd,J=2.8,7.6Hz,1H),5.40(bs,2H),5.38(d,J=52.4Hz,1H),5.05(dd,J=7.2,9.2Hz,1H),4.18−3.92(m,2H),2.92−2.80(m,1H),2.11(dddd,J=3.6,9.2,13.2,40.0Hz,1H). MS m/z 343.1(M+1)+.
N2でパージしたフラスコを、エチル5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(36mg、0.13mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.5mg、2μmol)、キサントホス(6mg、8μmol)、炭酸セシウム(61mg、0.19mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)および 3−フルオロ−5−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ベンゾニトリル(I−15)(28mg、0.13mmol)で充填した。その内容物を、マイクロ波照射下で140℃まで25分間加熱した。室温にまで冷却し、その反応物をEtOAcおよび水で分配した。その有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、エチル5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(X−7)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.31−7.27(m,1H),7.26−7.21(m,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.24(dd,J=2.8,7.6Hz,1H),5.40(d,J=52.4Hz,1H),5.07(dd,J=7.2,9.6Hz,1H),4.35−4.26(m,2H),4.23−4.08(m,1H),4.05−3.93(m,1H),2.97−2.85(m,1H),2.17−1.99(m,1H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).MS m/z 397.1(M+1)+.
N2でパージしたフラスコを、エチル5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(100mg、0.37mmol)、酢酸パラジウム(1.7mg、7μmol)、キサントホス(7mg、11μmol)、炭酸セシウム(170mg、0.52mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)および(R)−3−(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)−5−フルオロベンゾニトリル(I−24)(84mg、0.37mmol)で充填した。その内容物を、マイクロ波照射下で140℃まで1時間加熱した室温まで冷却した後、該反応物をEtOAcおよび水に分配した。その有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、(R)−エチル5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(X−8)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=7.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.38(s,1H),7.33−7.29(m,1H),7.25−7.21(m,1H),6.93(d,J=2.8Hz,1H),6.19(dd,J=2.8,7.6Hz,1H),5.14(dd,J=4.4,9.2Hz,1H),4.34−4.25(m,2H),4.25−4.16(m,1H),4.05−3.93(m,1H),3.14−2.98(m,1H),2.53−2.42(m,1H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).MS m/z 415.1(M+1)+.
THF:MeOH:H2O 3:2:1(2.5mL)中の(R)−エチル5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(X−8)(90mg、0.22mmol)溶液に、LiOH(46mg、1.1mmol)を加え、50℃で12時間攪拌した。その反応物を、続いて、中和して乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、DCM/MeOH勾配を溶出液として用いて精製し、(R)−5−(2−(3−カルボキシ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(I−52)を得て、それを直ぐに次の反応に用いた。MS m/z 406.1(M+1)+.
方法A
N2でパージしたフラスコを、5−ブロモ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(I−26)(25mg、0.05mmol)、酢酸パラジウム(1.0mg、5.1μmol)、キサントホス(4.5mg、7.8μmol)、炭酸セシウム(24mg、0.07mmol)、1,4−ジオキサン(0.25mL)および3−フルオロ−5−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ベンゾニトリル(I−15)(11mg、0.05mmol)で充填した。その内容物を、マイクロ波照射下にて140℃まで30分間加熱した。室温にまで冷却し、該反応物をEtOAcおよび水を用いて分配した。その有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで量を減らした。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(I−53)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.38(s,1H),7.30−7.26(m,1H),7.25−7.23(m,1H),7.22−7.16(m,5H),6.92−6.87(m,4H),6.16(dd,J=2.4,7.6Hz,1H),5.40(d,J=52.4Hz,1H),5.09(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),4.74(d,J=16.0Hz,2H),4.50(d,J=15.6Hz,2H),4.22−3.94(m,2H),3.82(s,6H),2.96−2.84(m,1H),2.07(dddd,J=4.0,9.6,13.6,40.0Hz,1H).MS m/z 608.1(M+1)+.
3Lのフラスコを、3−フルオロ−5−((2R,4S)−4−フルオロピロリジン−2−イル)ベンゾニトリル(I−15)(50g、240mmol)、5−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(I−43)(158g、290mmol)、Cs2CO3(133g、408mmol)および1,4−ジオキサン(1125mL)で充填した。その反応物を98℃にまで加熱し、30分間維持した。Pd(OAc)2(3.5g、15.6mmol)およびキサントホス(9.5g、16.4mmol)を加え、その反応物を102℃まで加熱し、3時間維持した。3時間後に、さらに5−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(I−43)(7g、13.3mmol)を加え、102℃で1時間維持した。HPLC分析(UV=215nm)を、反応を監視するために用いた。その混合物を20℃にまで冷却し、水(500mL)およびEtOAc(2L)を加えた。上記手順を同じスケールで繰り返し、その2試行物を合した。その懸濁液を200gのシリカゲルに通じて濾過し、真空下で乾燥すまで濃縮し、暗褐色の粘性固形物を得た。該固形物をi−PrOAc(3L)中に加熱しながら溶解し、水(500mL)で洗浄した。その有機層を乾燥するまで濃縮し、暗褐色固形物を得た。該固形物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の50%EtOAcを溶出液として用いて精製し、5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(I−53)を得た。融点:90℃(dec.)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.38(s,1H),7.30−7.26(m,1H),7.25−7.23(m,1H),7.22−7.16(m,5H),6.92−6.87(m,4H),6.6(dd,J=2.4,7.6Hz,1H),5.40(d,J=52.4Hz,1H),5.09(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),4.74(d,J=16.0Hz,2H),4.50(d,J=15.6Hz,2H),4.22−3.94(m,2H),3.82(s,6H),2.96−2.84(m,1H),2.18−2.05(m,1H).
N2でパージしたフラスコを、エチル5−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(30mg、0.11mmol)、酢酸パラジウム(1.0mg、5μmol)、RuPhos(5mg、10μmol)、炭酸セシウム(65mg、0.20mmol)、tBuOH(0.5mL)および(3S,5R)−5−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテート(I−31)(30mg、0.10mmol)で充填した。その内容物を、油浴槽にて120℃まで一晩加熱した。室温にまで冷却し、その反応物を、セライトを通じて濾過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、エチル5−((2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(X−19)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.22(d,J=7.6Hz,1H),7.40−7.32(m,1H),7.07−6.96(m,3H),6.88(d,J=9.4Hz,1H),6.24(dd,J=2.7,7.6Hz,1H),5.10(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),4.39−4.29(m,2H),4.23−4.14(m,1H),3.95−3.78(m,1H),3.42−3.29(m,1H),2.92−2.78(m,1H),2.50−2.39(m,1H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).MS m/z 379.1(M+1)+.さらにMeOH/DCM勾配による溶出を行い、エチル5−((2R,4S)−4−カルバモイル−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート(X−20)を得た。MS m/z 397.1(M+1)+.
N2下の、THF(0.75mL)中の5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(X−3)(50mg、0.15mmol)およびDIEA(0.052mL、0.30mmol)溶液に、DPPA(0.035mL、0.17mmol)を加え、その反応物を一晩室温で攪拌した。ベンジルアルコール(0.025mL、0.24mmol)をその反応物に加え、その混合物を65℃で3日間過熱した。室温にまで冷却させ、その反応物を、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を用いて分配した。その有機物をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン勾配を溶出液として用いて精製し、ベンジル(5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)カルバメート(X−21)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.52−7.25(m,6H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.98−6.84(m,2H),6.13(d,J=6.9Hz,2H),5.36(d,J=52.9Hz,1H),5.20(s,2H),5.03−4.86(m,1H),4.17−3.93(m,1H),3.93−3.72(m,1H),2.92−2.73(m,1H),2.16−1.97(m,1H). MS m/z 449.1(M+1)+.
N2下の、THF(0.75mL)中の5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(X−3)(50mg、0.15mmol)およびDIEA(0.052mL、0.30mmol)溶液に、DPPA(0.035mL、0.17mmol)を加え、その反応物を一晩室温で攪拌した。NH4Cl(42mg、0.73mmol)およびNH4OHをその反応物に加え、その混合物を65℃で一晩加熱した。室温にまで冷却し、その反応物を濃縮し、MeOH中にとり、濾過した。その濾液を分取LCMSにより精製し、凍結乾燥して1−(5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)ウレア(X−23)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.19−8.08(m,1H),7.83−7.67(m,1H),7.35(dd,J=7.8,14.0Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.11−7.01(m,1H),6.97(t,J=8.5Hz,1H),6.44(bd,J=5.7Hz,1H),6.26(bs,1H),5.40(d,J=52.9Hz,1H),5.12−4.99(m,1H),4.16(dd,J=11.4,35.7Hz,1H),3.87(dd,J=12.0,23.4Hz,1H),2.93−2.77(m,1H),2.24−2.04(m,1H).MS m/z 358.1(M+1)+.
TFA(0.5mL)中の5−((2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(I−35)(15mg、0.025mmol)溶液を60℃で2時間加熱した。その反応物を乾燥すまで量を減らし、粗物質をDMSO中にとり、分取LCMSにより精製し、凍結乾燥して5−((2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(X−25)を得た。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.22(d,J=7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.43−7.28(m,1H),7.10(d,J=7.7Hz,1H),7.06−6.96(m,3H),6.38(dd,J=2.8,7.7Hz,1H),5.09(dd,J=3.0,8.1Hz,1H),4.18(dd,J=7.6,9.6Hz,1H),3.82−3.70(m,1H),3.49−3.34(m,1H),2.86−2.68(m,1H),2.38−2.28(m,1H).MS m/z 350.1(M+1)+.
MeOH(1mL)中の5−((2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(I−35)(25mg、0.042mmol)溶液を0℃にまで冷却した。1MのNaOH溶液(0.17mL、0.17mmol)および30%H2O2(0.01mL)をその反応物に加え、0℃で1時間攪拌し、続いて室温で1時間攪拌した。その反応物を乾燥すまで濃縮し、その残渣をEtOAcおよびH2O間に分配した。その水層をEtOAcで2回抽出し、合した有機物をNa2SO4により乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いて精製し、5−((2R,4S)−4−カルバモイル−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(I−54)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=7.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.32−7.27(m,1H),7.18(d,J=8.5Hz,4H),7.14−7.09(m,1H),7.00−6.92(m,2H),6.89(d,J=8.6Hz,4H),6.85(s,1H),6.15(dd,J=2.7,7.6Hz,1H),5.75(bs,1H),5.54(bs,1H),5.05(d,J=7.7Hz,1H),4.72(d,J=15.7Hz,2H),4.51(d,J=15.8Hz,2H),4.04−3.97(m,1H),3.88−3.82(m,1H),3.81(s,6H),3.23−3.11(m,1H),2.87−2.73(m,1H),2.19(ddd,J=1.4,6.5,12.3Hz,1H).MS m/z 608.3(M+1)+.
化合物の希釈物の調製
試験化合物をDMSO中に溶解し(10mM)、各化合物のハブごとに特有な2Dマトリックス・チップを備えた1.4mLの平底またはV型マトリックスチューブに移した。そのチップ番号は、各化合物ごとの識別番号と個々に関連づけられた。ストック溶液は、直ぐに使用しない場合−20℃で保存した。試験手順に関し、バイアルは霜取りしてスキャナーで識別し、それによって、次の作業工程を手引きする作業シートを作成する。
化合物プレート:参照化合物を含む、30μLの個々の化合物(10mM)DMSO溶液を、384ウェル・プレートのカラム1および13に移した。20μLのDMSOを残りのウェルに加え、カラム1または13のウェルから10μLを次のカラム2または14にそれぞれMinitrackロボットの補助のもとで移して、化合物を連続的に希釈した(1:3)。
アッセイプレート:次いで、同一のアッセイプレートを化合物プレートの各化合物の希釈物50nLを384ウェルに加えることで調製し、“アッセイプレート”とした。次に、該化合物を50μLのアッセイ成分(細胞または酵素)と混合して、その阻害活性について試験した。
化合物は、wt Ba/F3細胞、および恒常的に発現するシフェラーゼ・レポーターおよびBCR−ABLまたはTel−FMSもしくは他のTel融合キナーゼ(EGFR、JAK2、ALK、BMX、FGFR3、FGFR4、FGR2、FLT1、FLT3、IGF1R,INSR,KDR、KIT、LCK、LYN、MEK、MET、PDGFRα、PDGFRβ、RET、RON、ROS、SRC、SYK、TIEおよびTYRO)またはBRafV600Eで形質転換したBa/F3細胞の増殖を阻害するそれらの能力について試験した。Ba/F3親細胞は組み換えマウスIL3を含む培地中で維持し、そして、キナーゼ形質転換Ba/F3細胞はIL−3を含まない培地中で維持した。7.5nlの化合物を、リキッドハンドリングシステム(Liquid handling System)Echo555(Labcyte)により1536ウェル・アッセイプレートの各ウェルにスポットした。次いで、ウェルあたり7μLの培地で、700個の細胞をアッセイプレートの各ウェルに撒き、化合物を0.17nM〜10μMの3倍の系列希釈にて試験した。次いで、細胞を37℃で48時間インキュベートした。3μLのBright−Glo(登録商標)(Promega)を各ウェルに加え、そのプレートを、ViewLux(PerkinElmer)を用いて読み取った。
式(I)の化合物をアッセイし、Tel(ETV6)転写因子の2量体化ドメインとの融合による活性型TrkA、TrkBまたはTrkCを発現するBa/F3細胞の細胞増殖ならびに全長のrTrkAおよびmNGFを共発現するBa/F3細胞の細胞増殖を選択的に阻害するそれらの性能を測定し、BaF3親細胞と比較した。
遊離形または医薬上許容される塩形の式(I)の様々な化合物は、例えば、本願明細書に記載のインビトロおよびインビボ試験で示されるように、薬理学的特徴を示す。それらの実験中のIC50は、阻害剤を使用しない対照を用いて得られた細胞数よりも結果として50%低い細胞数となる問題の試験化合物の濃度で与えられる。特定の実施例において、式(I)の化合物は、0.1nM〜1μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.8μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.6μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.4μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.2μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.1μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.08μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.06μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は0.0001μM〜0.04μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.02μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.0001μM〜0.01μMのIC50値を有する。他の実施例において、式(I)の化合物は、0.01μM〜1μMのIC50値を有する。さらに他の実施例において、式(I)の化合物は、1nM未満のIC50値を有する。特定の実施形態において、式(I)の化合物は、50%超の阻害パーセンテージを示すか、または、他の実施形態において、式(I)の化合物は、約70%超の阻害パーセンテージを示す。
以下は、本発明のさらなる実施形態である:
実施形態1:式(I):
[式中、Aは
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である]
の化合物またはその医薬上許容される塩。
[式中、Aは
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7−、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合するシクロプロピル基スピロを形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である。]
の化合物またはその医薬上許容される塩。
実施形態7:実施形態1〜5のいずれかの化合物であって、ここで、各R4が、H、F、−CN、−C(O)NH2、−OCF3、−OCHF2および−OCH2Fから独立して選択される化合物。
実施形態8:実施形態1〜7のいずれかの化合物であって、ここで、各R3が、H、−CN、−C(O)NH2およびFから独立して選択され、および各R2はHである化合物。
実施形態9:実施形態1〜6のいずれかの化合物であって、ここで、各R3は、HおよびFから独立して選択され、そして各R2はHである化合物。
実施形態10:実施形態1〜9のいずれかの化合物であって、ここで、R1は−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2または−C(O)OR7である化合物。
実施形態11:実施形態1〜7のいずれかの化合物であって、ここで、各R1 は−C(O)NH2である化合物。
5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;エチル5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;(R)−エチル5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸;(R)−5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸;5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;(R)−5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;エチル5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;(R)−エチル5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;(R)−5−(2−(3−カルバモイル−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;(R)−5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;エチル5−(4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;エチル5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;5−(4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸;5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸;5−(4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;エチル5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;エチル5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;5−(2−(3−カルバモイル−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド、および5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド。
実施形態15:N−エチル−5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドから選択される実施形態1の化合物。
実施形態16:エチル5−[(2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートから選択される実施形態1の化合物。
実施形態17:エチル5−[(2R,4S)−4−カルバモイル−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートから選択される実施形態1の化合物。
実施形態18:治療上有効量の実施形態1〜17のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物および医薬上許容される担体。
実施形態19:治療上有効量の実施形態12に記載の化合物を含む医薬組成物および医薬上許容される担体。
実施形態21:その必要のある身体または対象に、治療上有効量の実施形態1〜17のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩類もしくは医薬組成物を投与することを含む、TRKキナーゼを阻害する方法。
実施形態22:TRKキナーゼ介在疾患または状態の処置の必要のある身体または対象に、有効量の実施形態1〜17のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩類もしくは医薬組成物を投与することを含む、TRKキナーゼ介在疾患または状態の処置方法であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、方法。
実施形態23:TRKキナーゼ活性が関与する疾患の処置に使用するための、実施形態1〜17のいずれかに記載の化合物であって、該疾患が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎および喘息から選択される、化合物。
実施形態25:医薬の組合せである、実施形態24に記載の組合せ。
実施形態26:共試薬が、化学療法剤、抗炎症剤、気管支拡張剤および抗増殖剤から選択される、実施形態24の組合せ。
実施形態27:治療上有効量の実施形態1〜17のいずれかに記載の化合物および1以上の付加的な治療剤を含む組合せ。
実施形態28:医薬の組合せである、実施形態27に記載の組合せ。
実施形態29:付加的な治療剤が、化学療法剤、抗炎症剤、気管支拡張剤および抗増殖剤から選択される、実施形態27に記載の組合せ。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは、0、1または2である]。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である]。
のアミンを、式C:
の化合物とカップリングすることを含む工程により調製される
式(II):
の化合物またはその医薬上許容される塩
[ここで、
X1は、CHまたはNであり;
X2はI、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、そして
nは0、1または2である]。
の化合物である、化合物
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
R10はHであり、および
nは0、1または2である]。
Claims (25)
- 式(I):
[式中、
Aは、
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である。]
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aは、
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合するシクロプロピル基スピロを形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である、
請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式(I)の化合物が、式(II):
の構造を有する化合物である、請求項1または2に記載の化合物。 - 式(II)の化合物が、式(II−a)または式(II−b):
の構造を有する化合物である、請求項1または2に記載の化合物。 - 式(II)または式(II−a)の化合物が、式(II−c):
の構造を有する化合物である、請求項3または請求項4に記載の化合物。 - 各R7がH、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4が、H、F、−CN、−C(O)NH2、−OCF3、−OCHF2および−OCH2Fから独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3が、H、−CN、−C(O)NH2およびFから独立して選択され、そして、各R2はHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3が、HおよびFから独立して選択され、そして、各R2はHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2または−C(O)OR7である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−C(O)NH2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
エチル5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
(R)−エチル5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸;
(R)−5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸;
5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
エチル5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
(R)−エチル5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
(R)−5−(2−(3−カルバモイル−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド、および
(R)−5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 5−[2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
5−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N,N−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−tert−ブチル−5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(4,4−ジフルオロ−2−{5−フルオロ−2−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]フェニル}ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
エチル5−[(2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
エチル5−[(2R,4S)−4−カルバモイル−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
ベンジル N−{5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル}カルバメート;
5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
{5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル}ウレア;
5−[(2R,4R)−2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−[(2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド、および
(3S,5R)−1−{3−カルバモイルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}−5−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。
- N−エチル−5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。
- エチル5−[(2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートから選択される、請求項1に記載の化合物。
- エチル5−[(2R,4S)−4−カルバモイル−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 治療上有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- TRKキナーゼ介在疾患または状態の処置用の医薬の製造における請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、使用。
- その必要のある身体または対象に、治療上有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩類もしくは医薬組成物を投与することを含む、TRKキナーゼを阻害する方法。
- TRKキナーゼ介在疾患または状態の処置の必要のある身体または対象に、有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩類もしくは医薬組成物を投与することを含む、TRKキナーゼ介在疾患または状態の処置方法であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、方法。
- TRKキナーゼ活性が関与する疾患の処置に使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物であって、該疾患が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎および喘息から選択される、化合物。
- 式(A)の化合物またはその医薬上許容される塩:
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンに結合したスピロシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、Hから独立して選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは、0、1または2である。]。 - 式(A)の化合物が式(B)の化合物である、請求項23に記載の化合物:
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である。]。 - 式(B)の化合物が、
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