KR20180041135A - Ret 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물 - Google Patents

Ret 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물 Download PDF

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KR20180041135A
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스티븐 더블유. 앤드류
제임스 에프. 블레이크
마크 제이. 치캐럴리
애덤 골로스
줄리아 하스
유통 지앙
가브리엘 알. 콜라코우스키
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어레이 바이오파마 인크.
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Abstract

본 출원은 일반식 I의 화합물:
Figure pct00881

I
및 이의 입체이성질체 및 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 A, B, D, E, X1, X2, X3 및 X4는 명세서에서 주어지는 의미를 가지고, 이는 RET 키나아제의 억제제이며 RET 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 비롯한, RET 키나아제 억제제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

RET 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-A]피리딘 화합물
관련 출원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 7월 16일 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제 62/193,448호, 및 2015년 12월 31일 출원된 제 62/274,018호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 모두는 본 출원에 전부 참고로 포함된다.
배경
본 출원은 형질감염 중 재배열 (RET) 키나아제 억제를 나타내는 신규한 화합물, 이 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 이 화합물의 제조 방법, 및 이 화합물의 치료요법(therapy)에 있어서의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 출원은 RET-연관 질병 및 질환을 비롯한, RET 키나아제 억제제로 치료될 수 있는 질병의 치료 및 예방에 유용한 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물에 관한 것이다.
RET는 몇 가지 조직들 및 세포 유형들의 정상적인 발생, 성숙 및 유지에 필요한 티로신 키나아제 수퍼패밀리에 속하는 단일-통과 막횡단 수용체이다 (Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186). RET 키나아제의 세포외 부분은 리간드 결합에 관여하는 4개의 칼슘-의존성 카드헤린-유사 반복부 및 RET 세포외 도메인의 정확한 폴딩에 필요한 막근방 시스테인-풍부 영역을 내포하지만, 이 수용체의 세포질 부분은 2개의 티로신 키나아제 서브도메인을 포함한다.
RET 신호전달은 신경아교 세포주-유래 신경영양 인자 (GDNF) 패밀리 리간드 (GFL)의 가용성 단백질 그룹의 결합에 의해 매개되며, 이는 또한 뉴르투린 (NTRN), 아르테민 (ARTN) 및 페르세핀 (PSPN)을 포함한다 (Arighi 외, Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67). 다른 수용체 티로신 키나아제들과 달리, RET는 GFL에 직접 결합하지 않으며 추가적인 공동-수용체: 즉, 4개의 GDNF 패밀리 수용체-α (GFRα) 패밀리 구성원 중 하나를 필요로 하며, 이는 글리코실포스파티딜이노시톨 링키지(linkage)에 의해 세포 표면에 테더(tether)된다. GFL 및 GFRα 패밀리 구성원들은 이원 복합체를 형성하고 차례로 RET에 결합하여, 지질 뗏목으로 공지되어 있는 콜레스테롤-풍부 막 서브도메인 내부로 이를 모집시키고, 여기에서 RET 신호전달이 발생한다.
리간드-공동-수용체 복합체의 결합시, 세포내 티로신 잔기들에서 RET 이합체화 및 자가인산화는 다수의 하위 경로들을 자극하기 위한 어댑터 및 신호전달 단백질들을 모집시킨다. 이들 도킹 부위들에 대한 어댑터 단백질 결합은 Ras-MAPK 및 PI3K-Akt/mTOR 신호전달 경로들을 활성화시키거나 RET-매개되는 기능들의 RET 하향조절에 작용하는 유비퀴틴 연결효소들의 CBL 패밀리를 모집시킨다.
이상 RET 발현 및/또는 활성이 상이한 암들에서 그리고 위장관 질환, 가령, 과민성 대장 증후군 (IBS)에서 나타난 바 있다.
발명의 요약
치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물은 RET 키나아제의 억제제이며, 암을 비롯한 증식성 질병과 같은 질병 치료에 유용함이 밝혀졌다.
따라서, 본 출원은 일반식 I의 화합물:
Figure pct00001
I
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 A, B, D, E, X1, X2, X3 및 X4는 본 출원에서 정의된 바와 같다.
또한 본 출원은 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 출원은 세포 증식의 시험관내 또는 생체내 억제 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에서 RET-연관 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료 및/또는 특정 암과 연관된 전이의 억제 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에서 과민성 대장 증후군 (IBS) 및/또는 IBS와 연관된 통증의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 암 환자에게 화학요법적 치료를 비롯한 치료와 연관된 위장관 질환, 가령, 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 비롯한 보조적 치료를 제공하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 치료요법에 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 출원은 암 치료 및/또는 특정 암과 연관된 전이 억제에 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 출원은 과민성 대장 증후군 (IBS) 또는 IBS와 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 화학요법적 치료를 비롯한 치료와 연관된 위장관 질환, 가령, 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 비롯한 보조적 치료를 암 환자에게 제공함에 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 출원은 RET 키나아제 활성의 억제에 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한 본 출원은 RET-연관 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 출원은 암 치료 및/또는 특정 암과 연관된 전이 억제를 위한 약제의 제조에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 출원은 과민성 대장 증후군 (IBS) 또는 IBS와 연관된 통증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또한 화학요법적 치료를 비롯한 치료와 연관된 위장관 질환, 가령, 설사를 예방 또는 최소화하는 것을 비롯한 보조적 치료를 암 환자에게 제공하기 위한 약제의 제조에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 출원은 RET 키나아제 활성의 억제를 위한 약제의 제조에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 출원은 RET-연관 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 출원은 필요로 하는 환자에서의 암 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 (a) 암이 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관되어 있는지 여부(예컨대, RET-연관 암)를 결정하는 단계; 및 (b) 암이 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관된 것으로 결정된 경우 (예컨대, RET-연관 암), 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 필요로 하는 환자에서 암 (예컨대, RET-연관 암, 가령, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)을 치료하기 위한 제약학적 복합물을 제공하며, 이 복합물은 (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가적 치료제, 및 (c) 선택적으로 최소한 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 여기서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제는 암 치료에 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 별도의 조성물 또는 용량으로 제제화되며, 여기서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제의 양들은 암 치료에 있어 함께 유효하다. 또한 본 출원은 이러한 복합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 또한 본 출원은 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이러한 복합물의 용도를 제공한다. 또한 본 출원은 이러한 복합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합된 제재로서 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 필요로 하는 환자에서의 암 치료 방법을 제공한다.
또한 본 출원은 항암 약물에 대한 후천적 내성의 역전 또는 예방 방법을 제공하며, 이 방법은 항암 약물에 대한 후천적 내성을 발생시킬 또는 가질 위험이 있는 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 환자에게 일정 용량의 항암 약물을 투여한다 (예컨대, 일정 용량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 실질적으로 동시에 환자에게 투여한다).
또한 본 출원은 개체에서 항암 약물에 대한 암 내성 발달의 지연 및/또는 예방 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 유효량의 항암 약물 투여 전, 투여 중, 또는 투여 후, 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 항암 약물에 대한 내성 발달이 증가할 가능성이 있는, 암 보유 개체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 (a) 유효량의 일반식 I의 화합물 및 (b) 유효량의 항암 약물을 개체에게 동시에 투여하는 단계를 포함한다.
또한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대해 암의 내성을 증가시키는 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이(예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 RET-연관 암을 보유한 개체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 또 다른 항암 약물 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 키나아제 억제제)의 투여 전, 투여 중, 또는 투여 후에 투여하는 단계를 포함한다.
또한 RET-연관 암을 보유한 개체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 또 다른 항암 약물 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 키나아제 억제제)의 투여 전, 투여 중, 또는 투여 후에 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 필요로 하는 환자에서의 과민성 대장 증후군 (IBS) 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 (a) IBS가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관되어 있는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) IBS가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관된 것으로 결정된 경우, 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 필요로 하는 환자에서 과민성 대장 증후군 (IBS)의 치료를 위한 제약학적 복합물을 제공하며, 이는 IBS 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가적 치료제(therapeutic agent), 및 (c) 선택적으로 최소한 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제의 양들은 합하여 IBS의 치료에 유효하다. 또한 본 출원은 이러한 복합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 또한 본 출원은 IBS 치료용 약제의 제조를 위한 이러한 복합물의 용도를 제공한다. 또한 본 출원은 이러한 복합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합된 제재로서 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 필요로 하는 환자에서의 IBS 치료 방법을 제공한다.
또한 본 출원은 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 공정을 제공한다.
또한 본 출원은 본 출원에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 공정으로 얻은 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법들 및 재료들이 본 출원에 기재되어 있으며; 해당 분야에 공지된 그 밖의 적합한 방법 및 재료들 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며 제한을 하고자 하는 것이 아니다. 본 출원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원들, 특허들, 절차들, 데이터베이스 목록들, 및 그 밖의 다른 참고문헌들은 전부 본 출원에 참고문헌으로 포함된다. 의미가 충돌하는 경우, 정의를 포함한 본 출원의 상세한 설명의 내용이 우선한다.
본 발명의 그 밖의 다른 특징 및 이점들은 다음 상세한 설명 및 도면, 그리고 청구범위로부터 명확해 질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 출원은 일반식 I의 화합물:
Figure pct00002
I
또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하며, 여기서:
X1은 CH, CCH3, CF, CCl 또는 N이고;
X2는 CH, CF 또는 N이고;
X3는 CH, CF 또는 N이고;
X4는 CH, CF 또는 N이고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;
A는 H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬, (RaRbN)C(=O)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬, hetCyca 및 4-메톡시벤질로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
hetCyca는 N 및 O에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 다이(C1-C3 알킬)NCH2C(=O), (C1-C6 알콕시)C(=O) 또는 (C1-C6 알콕시)CH2C(=O)로 선택적으로 치환되고;
D는 hetCyc1, hetCyc2, hetCyc3 또는 hetCyc9이고;
hetCyc1는 N 및 O에서 선택된 1-2개 고리 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소 그룹으로 치환되고;
hetCyc2는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
hetCyc3는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
hetCyc9는 1-3개 고리 질소 원자들을 가지며 옥소로 선택적으로 치환된 융합된 9-10 원 헤테로사이클릭 고리이고;
E는
(a) 수소,
(b) OH,
(c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
(d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
(e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬-,
(f) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시,
(g) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시(C1-C6 알콕시),
(h) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)하이드록시 C1-C6 알킬-,
(i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
(j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
(k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(l) (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)-,
(m) HC(=O)-,
(n) Cyc1,
(o) Cyc1C(=O)-,
(p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 OH, 플루오로, C1-C3 알콕시 및 RcRdN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
(q) hetCyc4,
(r) hetCyc4C(=O)-,
(s) hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-,
(t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬-,
(u) hetCyc4C(=O)NH-,
(v) Ar2,
(w) Ar2C(=O)-,
(x) Ar2C1-C6 알킬-,
(y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬-,
(z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
(aa) hetAr2C(=O)-,
(bb) (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬-,
(cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고,
(ff) R1R2NC(=O)C1-C2 알킬-,
(gg) R1R2NC(=O)NH-,
(hh) CH3SO2(C1-C6 알킬)C(=O)-,
(ii) (C1-C6 알킬)SO2-,
(jj) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-,
(kk) hetCyc5-SO2-,
(ll) R4R5NSO2-,
(mm) R6C(=O)NH-,
(nn) hetCyc6;
(oo) hetAr2C1-C6 알킬-,
(pp) (hetCyc4)C1-C6 알킬-,
(qq) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬- 여기서 상기 알콕시 부분은 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환되고,
(rr) (C3-C6 사이클로알콕시)C1-C6 알킬-,
(ss) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬- 여기서 상기 사이클로알킬은 1-2개 플루오로로 선택적으로 치환되고,
(tt) (RgRhN)C1-C6 알킬- 여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
(uu) Ar2-O-,
(vv) (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬-,
(ww) (C1-C6 알콕시)C(=O)NHC1-C6 알킬-,
(xx) (C3-C6 사이클로알콕시)C(=O)-,
(yy) (C3-C6 사이클로알킬)SO2- 여기서 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고,
(zz) Ar4CH2OC(=O)-,
(aaa) (N-(C1-C3 알킬)피리딘온일)C1-C3 알킬-, 및
(bbb) (Ar4SO2)C1-C6 알킬-;
Cyc1은 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 (a) 사이클로알킬은 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 및 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (b) 사이클로알킬은 페닐로 치환되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (c) 사이클로알킬은 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 RiRjN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이고;
hetAr2는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지고, 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN 및 R'R''N-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된, 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
hetCyc4은 (a) N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리, 여기서 상기 S는 SO2로 산화되고, (b) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지며 선택적으로 1-2개 C1-C6 알킬 치환기들로 독립적으로 치환된 6-12 원의 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알킬)C(=O)-, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
hetCyc5는 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고;
hetCyc6은 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 고리 헤테로원자를 가지는 5 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 옥소로 치환되고 그리고 고리는 OH 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 추가로 선택적으로 치환되고;
R1은 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고;
R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Cyc3, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3, Ar3C1-C3 알킬-, 하이드록시C1-C6 알콕시 또는 (C3-C6 사이클로알킬)CH2O-이고;
Cyc3는 C1-C6 알콕시, OH 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-2개 그룹들로 선택적으로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리이고;
hetCyc7은 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 여기서 고리는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
Ar3는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬 및 트라이플루오로C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6는 C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 페닐 또는 hetCyc8이고;
hetCyc8은 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
Ar4는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
본 출원에서 명사 앞에 사용되는 단어 "하나"는 그 특정 명사의 하나 또는 그 이상을 나타낸다. 예를 들면, 어구 "하나의 세포"는 "하나 또는 그 이상의 세포들"을 나타낸다.
본 출원에서 사용되는 복합체 화학명에 있어서, 치환기 그룹은 전형적으로 그것이 부착하는 그룹 앞부분에 명명된다. 예를 들면, 메톡시에틸 그룹은 메톡시 치환기와 함께 에틸 골격을 포함한다.
용어 "할로겐"은 -F (종종 본 출원에서 "플루오로" 또는 "플루오로들"로 지칭됨), -Cl, -Br 및 -I를 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "아자사이클릭 고리"는 고리 질소 원자를 가지는 포화된 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "C1-C3 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 각각 1 내지 3개 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예들에는, 메틸, 에틸, 1-프로필, 아이소프로필, 1-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 및 헥실이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에서 사용되는 용어 "C1-C3 알콕시", "C1-C4 알콕시" 및 "C1-C6 알콕시"는 각각, 1 내지 3개, 1 내지 4개 또는 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 알콕시 라디칼을 지칭하며, 여기서 라디칼은 산소 원자 상에 존재한다. 예들에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 및 뷰톡시가 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "플루오로C1-C6 알킬"은, 수소 원자들 중 하나가 플루오린으로 대체된 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 라디칼을 지칭한다. 예들에는, 플루오로메틸, 3-플루오로프로필 및 2-플루오로에틸이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "다이플루오로C1-C6 알킬"은, 수소 원자들 중 두 개가 플루오린으로 대체된 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 라디칼을 지칭한다. 예들에는, 다이플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 및 1,3-다이플루오로프로프-2-일이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "트라이플루오로C1-C6 알킬"은, 수소 원자들 중 세 개가플루오린으로 대체된 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 라디칼을 지칭한다. 예들에는 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 및 3,3,3-트라이플루오로프로필이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "(C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬"은, 탄소 원자들 중 하나가 본 출원에서 정의된 (C1-C6 알콕시) 그룹으로 치환된, 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 라디칼을 지칭한다. 예들에는 메톡시메틸 (CH3OCH2-) 및 메톡시에틸 (CH3OCH2CH2-)이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "하이드록시C1-C6 알킬"은, 탄소 원자들 중 하나가 하이드록시 그룹으로 치환된, 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "하이드록시C1-C6 알콕시"는 탄소 원자들 중 하나가 하이드록시 그룹으로 치환된, 1 내지 6개 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 알콕시 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "(C1-C6 알콕시)하이드록시C1-C6 알킬"은 탄소 원자들 중 하나가 본 출원에 정의된 C1-C6 알콕시 그룹으로 치환된, 본 출원에 정의된 바와 같은 하이드록시 (C1-C6 알킬) 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "Cyc1(C1-C6 알킬)"은, 탄소 원자들 중 하나가 3-6 원의 사이클로알킬 고리로 치환된, 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-"는, C1-C6 알킬이 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 라디칼이고 C1-C6 알킬 부분의 탄소 원자들 중 하나가 C3-C6 사이클로알킬 그룹으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)- 그룹을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "Ar2C1-C6 알킬"은 알킬 부분의 탄소 원자들 중 하나가 Ar2로 치환된, 본 출원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "(Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬"은 알킬 부분의 탄소 원자들 중 하나가 Ar2로 치환된, 본 출원에 정의된 바와 같은 하이드록시C1-C6 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-"는 C1-C3 알킬 부분이 1 내지 3개 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 알킬 라디칼이고 탄소 원자들 중 하나가 Ar2로 치환된, C1-C3 알킬(C=O)- 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "(hetAr2)하이드록시 C2-C6 알킬"은 탄소 원자들 중 하나가 hetAr2로 치환된, 본 출원에 정의된 바와 같은 하이드록시C1-C6 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-"는 C1-C3 알킬 부분이 1 내지 3개 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 알킬 라디칼이고 탄소 원자들 중 하나가 hetAr2로 치환된, C1-C3 알킬(C=O)- 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "R1R2NC(=O)C1-C2 알킬"은, 탄소 원자들 중 하나가 R1R2NC(=O)- 그룹으로 치환된 C1-C2 알킬 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-"는 C1-C3 알킬 부분이 1 내지 3개 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 알킬 라디칼이고 탄소 원자들 중 하나가 R1R2N- 그룹으로 치환되며 R1 및 R2가 일반식 I에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬(C=O)- 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "(C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬"은, 탄소 원자들 중 하나가 (C1-C6 알킬)SO2- 그룹 (예컨대, (CH3)2CH2SO2- 그룹)으로 치환된, 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "(Ar4SO2)C1-C6 알킬"은, 탄소 원자들 중 하나가 (Ar4)SO2- 그룹으로 치환된, 1 내지 6개 탄소 원자들의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 일가 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "가교 헤테로사이클릭 고리"는 고리 중 2개의 공통 비인접 탄소 원자들이 1, 2, 3, 또는 4개 탄소 원자들의 알킬렌 가교에 의해 연결되어 있는 바이사이클릭 헤테로사이클을 지칭한다. 가교 헤테로사이클릭 고리 시스템의 예들에는 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 및 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "스피로사이클릭 고리"는 공통의 단일 탄소 원자를 통한 스피로사이클릭 링키지에 의해 결합된 2개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 4-7-원 고리 (공통의 탄소 원자를 포함)인 그룹을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "헤테로스피로사이클릭"은 탄소 원자를 통한 스피로사이클릭 링키지에 의해 결합된 2개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 4 내지 6개 고리 원자들을 가지고 (하나의 고리 원자가 두 고리 모두에 공통됨), 고리 원자들 중 1 또는 2개는 N 및 O로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로원자이고, 헤테로원자들은 인접하지 않음을 조건으로 하는, 그룹을 지칭한다. 예들에는, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵테인, 2,5-다이아자스피로[3.4]옥테인, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥테인, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥테인, 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노네인, 7-옥사-2-아자스피로[4.5]데케인, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노네인, 2,7-다이아자스피로[3.5]노네인, 2,6-다이아자스피로[3.5]노네인, 2,5-다이아자스피로[3.5]노네인, 1,6-다이아자스피로[3.4]옥테인, 1,7-다이아자스피로[4.4]노네인, 2,7-다이아자스피로[4.4]노네인, 2,8-다이아자스피로[4.5]데케인, 2,7-다이아자스피로[4.5]데케인, 2,6-다이아자스피로[4.5]데케인, 1,7-다이아자스피로[3.5]노네인, 2,7-다이아자스피로[3.5]노네인, 1,6-다이아자스피로[3.5]노네인, 1,8-다이아자스피로[4.5]데케인, 2,8-다이아자스피로[4.5]데케인, 2,7-다이아자스피로[4.5]데케인, 1,7-다이아자스피로[4.5]데케인, 2,9-다이아자스피로[5.5]운데케인, 및 7-아자스피로[3.5]노네인이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬리딘 고리"는 이가 카보사이클릭 고리를 지칭한다. 접미사 "일리딘"은 동일한 탄소 원자의 2개의 수소 원자들을 제거함으로써 포화된 탄화수소로부터 유도된 이가 라디칼을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "화합물"은 도시된 구조들의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소들을 포함하고자 한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서의 명칭 또는 구조로 식별되는 본 출원의 화합물은 달리 특정되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태들을 포함하는 것으로 한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "호변이성질체"는 원자 배열에 있어서 그 구조가 현저히 상이하지만, 용이하고 신속한 평형상태로 존재하는 화합물을 지칭하고, 본 출원에서 제공되는 화합물은 상이한 호변이성질체로 도시될 수 있으며, 화합물이 호변이성질체 형태들을 가질 경우, 모든 호변이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 하며 그 화합물의 명칭이 임의의 호변이성질체를 제외시키는 것은 아님을 이해하여야 한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다. 예를 들면, 옥소 그룹으로 치환된 헤테로사이클릭 고리의 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00003
.
본 출원에서 사용되는 용어 "(N-(C1-C3 알킬)피리딘온일)C1-C3 알킬"은 피리돈 질소 상에서 1-3개 탄소들로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘으로 알킬 부분의 탄소 원자들 중 하나가 치환되어 있는, 본 출원에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 라디칼을 지칭한다. 예들에는 1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온이 포함된다.
화학식 I의 특정 구체예들에서, X1은 CH, CCH3, CF, 또는 CCl이고, X2는 CH 또는 CF이고, X3는 CH 또는 CF이고, 그리고 X4는 CH 또는 CF이다. 특정 구체예들에서, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 CH이다.
화학식 I의 특정 구체예들에서, X1은 CH, CCH3, CF, CCl 또는 N이고, X2는 CH, CF 또는 N이고, X3는 CH, CF 또는 N이고, 그리고 X4는 CH, CF 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이다.
화학식 I의 특정 구체예들에서, X1은 N이고, X2는 CH 또는 CF이고, X3는 CH 또는 CF이고, 그리고 X4는 CH 또는 CF이다. 특정 구체예들에서, X1은 N이고, 그리고 X2, X3 및 X4는 CH이다.
화학식 I의 특정 구체예들에서, X1은 CCH3이고, X2는 CH, CF 또는 N이고; X3는 CH, CF 또는 N이고, 그리고 X4는 CH, CF 또는 N이고; 여기서 X2, X3 및 X4 중 하나는 N이다. 특정 구체예들에서, X1은 CCH3이고, X2는 N이고; X3는 CH 또는 CF이고, 그리고 X4는 CH 또는 CF이다. 특정 구체예들에서, X1은 CCH3이고, X2는 N이고, 그리고 X3 및 X4는 CH이다.
화학식 I의 특정 구체예들에서, X1은 CH, CCH3, CF, CCl 또는 N이고, X2는 CH, CF 또는 N이고, X3는 CH, CF 또는 N이고; 그리고 X4는 CH, CF 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 두 개는 N이다.
화학식 I의 특정 구체예들에서, X1 및 X2는 N이고, 그리고 X3 및 X4는 CH 또는 CF이다. 특정 구체예들에서, X1 및 X2는 N이고, 그리고 X3 및 X4는 CH이다.
특정 구체예들에서, X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH 또는 CF이다. 특정 구체예들에서, X1 및 X3는 N이고, 그리고 X2 및 X4는 CH이다.
특정 구체예들에서, A는 H, Cl, CN, Br, CH3, 또는 CH2CH3이다.
특정 구체예들에서, A는 H이다.
특정 구체예들에서, A는 Cl이다.
특정 구체예들에서, A는 CN이다.
특정 구체예들에서, A는 Br이다.
특정 구체예들에서, A는 CH3이다.
특정 구체예들에서, A는 CH3CH2-이다.
특정 구체예들에서, A는 사이클로프로필이다.
특정 구체예들에서, B는 hetAr1이고, 여기서 hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬, (RaRbN)C(=O)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬, hetCyca 및 4-메틸벤질로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, B는 hetAr1이고, 여기서 hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, hetAr1은 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬, (RaRbN)C(=O)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬, hetCyca 및 4-메톡시벤질로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥사다이아졸릴이다.
특정 구체예들에서, B는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, hetCyca 및 4-메톡시벤질에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 아이속사졸릴이다.
특정 구체예들에서, B는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다.
특정 구체예들에서, B는 C1-C6 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
hetAr1의 비-제한적 예들에는 다음 구조들이 포함된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
특정 구체예들에서, D는 hetCyc1 이고 여기서 hetCyc1는 N 및 O에서 선택된 1-2개 고리 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환되고, 또는 헤테로사이클릭 고리는 옥소 그룹으로 치환된다.
특정 구체예들에서, hetCyc1은 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일 또는 아제티딘일 고리이고, 또는 hetCyc1은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환된 피페라진일 고리이고, 또는 hetCyc1은 옥소 그룹으로 치환된 피페라진일 고리이다.
특정 구체예들에서, hetCyc1은 C1-C3 알킬 및 트라이플루오로C1-C3 알킬에서 선택된 그룹으로 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 또는 아제티딘일 고리이고, 또는 hetCyc1은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환되고, 또는 hetCyc1은 피페라진-2-온일이다. 특정 구체예들에서, hetCyc1은 C1-C3 알킬 및 트라이플루오로C1-C3 알킬에서 선택된 그룹으로 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 모르폴린일 고리이고, 또는 hetCyc1은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환된다.
특정 구체예들에서, hetCyc1은 피페리딘일 또는 피페라진일이다.
특정 구체예들에서, hetCyc1은 피페라진일이다.
hetCyc1으로 나타내어지는 경우 D의 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
여기서 별표는 E 그룹에 대한 부착점을 표시한다.
D-E 그룹의 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 수소이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00027
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 OH이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 고리 질소 원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 트라이플루오로1-C3 알킬로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00028
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 RaRbN-이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 고리 질소 원자를 가지는 6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
.
D-E 그룹의 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00034
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00035
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시(C1-C6 알콕시)이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00036
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)하이드록시 C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00037
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 1-2개 고리 질소 원자들을 가지는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 고리 질소 원자를 가지는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 1-2개 고리 질소 원자들을 가지는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 사이클로프로필 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00045
Figure pct00046
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)-이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00047
Figure pct00048
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 HC(=O)-이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00049
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Cyc1, Cyc1C(=O)-, 또는 Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-이고, 여기서 각 경우에, Cyc1은 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 (a) Cyc1은 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 및 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (b) Cyc1은 페닐로 치환되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (c) Cyc1은 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Cyc1이고, 여기서 Cyc1는 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬은 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 및 1-3 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, Cyc1는 OH로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. D가 hetCyc1이고 E는 Cyc1인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00050
Figure pct00051
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Cyc1C(=O)-이고, 여기서 Cyc1은 일반식 I에서 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Cyc1은 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬은 OH 또는 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, 사이클로알킬은 페닐로 치환된다. D가 hetCyc1이고 E가 Cyc1C(=O)-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-이고, 여기서 알킬 부분은 OH, 플루오로, C1-C3 알콕시 및 RcRdN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 한 구체예에서, Cyc1는 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 및 1-3 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 한 구체예에서, Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-의 알킬 부분은 치환되지 않는다. 한 구체예에서, Cyc1는 치환되지 않는다. D가 hetCyc1이고 E가 Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-인 경우 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00064
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4, hetCyc4C(=O)-, hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-, (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬, 또는 hetCyc4C(=O)NH-이고, 여기서 각 경우에, hetCyc4는 일반식 I에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4, hetCyc4C(=O)-, hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-, (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬, 또는 hetCyc4C(=O)NH-이고, 여기서 각 경우에 hetCyc4는 (a) 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, (b) 7-8 원 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) 8-12 원 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, hetCyc4는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일 또는 테트라하이드로-2H-싸이오피란일 1,1-다이옥사이드이다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4이고, 여기서 hetCyc4는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, hetCyc4는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 S는 선택적으로 SO2로 산화되고, 그리고 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4이고, 여기서 hetCyc4는 N, O, 및 S에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 S는 선택적으로 SO2 로 산화되고, 헤테로사이클릭 고리는 OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4이고, 여기서 hetCyc4는 O 및 S에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 S는 선택적으로 SO2로 산화되고, 그리고 헤테로사이클릭 고리는 OH 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
D가 hetCyc1이고 E가 hetCyc4인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, hetCyc4은 (a) N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리, 여기서 상기 S는 SO2로 산화되고, (b) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지며 선택적으로 1-2개 C1-C6 알킬 치환기들로 독립적으로 치환된 6-12 원의 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알킬)C(=O)-, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 (a) 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, (b) 7-8 원 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) 6-12 원 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 (a) 4-6 원 헤테로사이클릭 고리, (b) 7-8 원 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) 6-12 원의 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 고리는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지고, 그리고 각각의 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일이고, 그리고 E는 hetCyc4C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 (a) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 여기서 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, (b) 고리 질소 원자를 가지는 7-8 원 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지며 C1-C6 알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개 그룹들로 선택적으로 치환된 6-12 원의 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) 고리 질소 원자를 가지는 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
한 구체예에서, D는 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일이고, 그리고 E는 hetCyc4C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
D가 hetCyc1이고 E가 hetCyc4C(=O)-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 그리고 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다. 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않는다.
한 구체예에서, D는 피페라진일이고 E는 hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다. 한 구체예에서, 고리는 치환되지 않는다.
D가 hetCyc1이고 E가 hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬이고, 여기서 hetCyc4는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 그리고 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬이고, 여기서 hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 치환되지 않는다. 한 구체예에서, D는 피페라진일이고 hetCyc4는 고리 질소 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이다. 한 구체예에서, hetCyc4는 고리 질소 원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이다.
D가 hetCyc1이고 E가 (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬인 경우 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00086
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4C(=O)NH-이고, 여기서 hetCyc4은 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, hetCyc4는 (a) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리, 여기서 상기 고리는 할로겐, OH, CN, C1-C6 알킬 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), C1-C6 알콕시, 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, (b) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 8-12 원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
D가 hetCyc1이고 E는 hetCyc4C(=O)NH-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Ar2; Ar2C(=O)-; Ar2C1-C6 알킬; (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬; 또는 Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적인 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 E에 관한 각 경우에, Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 RiRjN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이다. 한 구체예에서, Ar2는 할로겐 및 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Ar2; Ar2C(=O)-; Ar2C1-C6 알킬; (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬; 또는 Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 여기서 E에 관한 각 경우에, Ar2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬 및 트라이플루오로C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이다. 한 구체예에서, Ar2는 할로겐 및 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Ar2이고 여기서 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar2은 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 모르폴린일이다. D가 hetCyc1이고 E는 Ar2인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00097
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Ar2C(=O)-이고, 여기서 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar2는 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐 또는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00098
Figure pct00099
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Ar2C1-C6 알킬이고 여기서 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, CN, 및 RiRjN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 또는 피페라진-2-온일이다. 한 구체예에서, E는 Ar2C1-C2 알킬이고 여기서 Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CN, 및 RiRjN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이다.
D가 hetCyc1이고 E가 Ar2C1-C6 알킬인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬이고 여기서 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar2은 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이다.
D가 hetCyc1이고 E가 (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00111
Figure pct00112
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 Ar2은 일반식 I에 정의된 바와 같고 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이다. 한 구체예에서, Ar2은 할로겐, CN, C1-C6 알킬 및 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 Ar2은 일반식 I에 정의된 바와 같고 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이다.
D가 hetCyc1이고 E가 Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetAr2C(=O)-; (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬; 또는 hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고; 여기서 E에 관한 각 경우에, hetAr2는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된), 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN, 및 R'R''N-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetAr2C(=O)-; (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬; hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-이며, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬; 또는 hetAr2C1-C6 알킬이고; 여기서 E에 관한 각 경우에, hetAr2는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, C1-C3 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬 및 하이드록시C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C3 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딜, 피리다진일, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 아이속사졸릴이다. 한 구체예에서, hetAr2는 C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetAr2C(=O)-이고, 여기서 hetAr2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, hetAr2는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, C1-C3 알킬, (C3-C6)사이클로알킬 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이다.
D가 hetCyc1이고 E가 hetAr2C(=O)-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬이고 여기서 hetAr2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, hetAr2는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리이며 상기 고리는 치환되지 않는다. 한 구체예에서, hetAr2는 피리딘일이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00126
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 hetAr2는 일반식 I에 정의된 바와 같고 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되며, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 한 구체예에서, hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-의 알킬 부분은 치환되지 않는다. 한 구체예에서, hetAr2는 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리이고 할로겐 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이다.
D가 hetCyc1이고 E가 hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-인 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 R1R2NC(=O)-; R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)- , 여기서 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고; R1R2NC(=O)C1-C2 알킬; 또는 R1R2NC(=O)NH-이고; 여기서 각 경우에, R1은 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고, R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Cyc3, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3, Ar3C1-C3 알킬-, 하이드록시C1-C6 알콕시 또는 (3-6C 사이클로알킬)CH2O-이다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 R1R2NC(=O)-; R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)- , 여기서 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고; R1R2NC(=O)C1-C2 알킬; 또는 R1R2NC(=O)NH-이고; 여기서 각 경우에, R1은 H, 또는 C1-C6 알킬이고, R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Cyc3, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3 또는 Ar3C1-C3 알킬-이다.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 R1R2NC(=O)-이고; R1은 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고, R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Cyc3, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3, Ar3C1-C3 알킬-, 하이드록시C1-C6 알콕시 또는 (3-6C 사이클로알킬)CH2O-이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피롤리딘일, (C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된) 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일 또는 아제티딘일이다. 한 구체예에서, hetCyc1은 피롤리딘일, (C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된) 피페리딘일, 피페라진일 또는 모르폴린일이다.
D가 hetCyc1이고 E가 R1R2NC(=O)-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 C1-C3 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고 R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 R1R2NC(=O)C1-C2 알킬이다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고 R2는 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 R1R2NC(=O)NH-이고, 여기서 R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고 R2는 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00172
Figure pct00173
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 CH3SO2(C1-C6 알킬)C(=O)-이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00174
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C1-C6 알킬)SO2-이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00175
Figure pct00176
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00177
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc5-SO2-이고, 여기서 hetCyc5는 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00178
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 R4R5NSO2-이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00179
Figure pct00180
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 R6C(=O)NH-이고, 여기서 R6은 C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬), 페닐 또는 hetCyc8이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc6이고, 여기서 hetCyc6은 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 고리 헤테로원자를 가지는 5 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 옥소로 치환되고 그리고 고리는 OH 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 추가로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00185
Figure pct00186
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetAr2C1-C6 알킬이고, 여기서 hetAr2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetAr2C1-C6 알킬이고, 여기서 hetAr2는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 할로겐, C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 하이드록시C1-C6 알킬, CN 및 (RaRbN)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 그리고 hetCyc1은 (옥소로 선택적으로 치환된) 피페라진일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일이다. 한 구체예에서, hetAr2는 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴 고리이며 할로겐, C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 하이드록시C1-C6 알킬, CN 및 (RaRbN)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 하이드록시C1-C6 알킬, CN 및 (RaRbN)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 한 구체예에서, hetAr2는 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 한 구체예에서, hetAr2는 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이며 할로겐, C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 하이드록시C1-C6 알킬, CN 및 (RaRbN)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
D가 hetCyc1이고 E가 hetAr2C1-C6 알킬인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (hetCyc4)C1-C6 알킬이고, 여기서 hetCyc4는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, E는 (hetCyc4)C1-C6 알킬이고, 여기서 hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 (C1-C6 알킬)C(=O)-로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 hetCyc4(C1-C2 알킬)이고, 여기서 hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 (C1-C6 알킬)C(=O)-로 선택적으로 치환된다.
D가 hetCyc1이고 E가 (hetCyc4)C1-C6 알킬인 경우 비-제한적 구체예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고 여기서 상기 알콕시 부분은 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C3-C6 사이클로알콕시)C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00210
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬이고 여기서 상기 사이클로알킬은 1-2 플루오로로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00211
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (RgRhN)C1-C6 알킬이고 여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00212
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 Ar2-O-이고, 여기서 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar2는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00213
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00214
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)NHC1-C6 알킬이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00215
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (C3-C6 사이클로알킬)SO2-이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00216
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (N-(C1-C3 알킬)피리딘온일)C1-C3 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00217
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (Ar4SO2)C1-C6 알킬이고, 여기서 Ar4는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar4는 치환되지 않은 페닐이다. D가 hetCyc1이고 E가 (Ar4SO2)C1-C6 알킬인 경우 비-제한적 예는 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00218
.
한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 E는 (N-(C1-C3 알킬)피리딘온일)C1-C3 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00219
.
D-E 그룹에 관한 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 (여기서 hetCyc1은 2개 고리 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리, 또는 옥소 그룹으로 선택적으로 치환됨) E 그룹은 D 고리의 고리 질소 원자에 존재하며, 여기서 E는 (a) 수소, (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬, (h) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)하이드록시 C1-C6 알킬, (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-, (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (l) (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)-, (n) Cyc1, (o) Cyc1C(=O)-, (p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, 플루오로, C1-C3 알콕시 및 RcRdN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, (q) hetCyc4, (r) hetCyc4C(=O)-, (s) hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-, (t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬, (z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, (aa) hetAr2C(=O)-, (bb) (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬, (cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, (dd) R1R2NC(=O)-, (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고, (ff) R1R2NC(=O)C1-C2 알킬, (hh) CH3SO2(C1-C6 알킬)C(=O)-, (ii) (C1-C6 알킬)SO2-, (jj) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-, (kk) hetCyc5-SO2-, (ll) R4R5NSO2-, (nn) hetCyc6, (oo) hetAr2C1-C6 알킬, (pp) (hetCyc4)C1-C6 알킬, (qq) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 여기서 상기 알콕시 부분은 1-3 플루오로로 선택적으로 치환되고, (rr) (C3-C6 사이클로알콕시)C1-C6 알킬, (ss) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬, 여기서 상기 사이클로알킬은 1-2개 플루오로로 선택적으로 치환되고, (tt) (RgRhN)C1-C6 알킬, 여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, (vv) (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬, (ww) (C1-C6 알콕시)C(=O)NHC1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)SO2-, 여기서 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고, (yy) (C3-C6 사이클로알킬)SO2-, 여기서 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고, (aaa) (N-(C1-C3 알킬)피리딘온일)C1-C3 알킬, 또는 (bbb) (Ar4SO2)C1-C6 알킬에서 선택된다. 한 구체예에서, D는 피페라진일 고리이다.
D-E 그룹에 관한 한 구체예에서, D는 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제티딘일 또는 모르폴린일이고, 각각은 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 또는 트라이플루오로C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 E는 (a) 수소, (b) OH, (c) RaRbN-, (f) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, (g) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시(C1-C6 알콕시), (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (m) HC(=O)-, (r) hetCyc4C(=O)-, (u) hetCyc4C(=O)NH-, (v) Ar2, (dd) R1R2NC(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, (ff) R1R2NC(=O)C1-C2 알킬, (gg) R1R2NC(=O)NH-, (ii) (C1-C6 알킬)SO2-, (ll) R4R5NSO2-, (mm) R6C(=O)NH-, (nn) hetCyc6, 또는 (uu) Ar2-O-에서 선택된다. 한 구체예에서, D는 피페리딘일 고리이다.
화학식 I의 한 구체예에서, D는 hetCyc2이고, 여기서 hetCyc2는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, hetCyc2는 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 7-8 원 가교 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, hetCyc2는 치환되지 않는다. hetCyc2로 나타내어지는 경우 D의 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
여기서 별표는 E 그룹에 대한 부착점을 표시한다.
화학식 I의 한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 (a) 수소, (b) OH, (c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고, (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬, (f) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)- , (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (o) Cyc1C(=O)-, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬, (aa) hetAr2C(=O)-, (cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고, (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 상기 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고, (oo) hetAr2C1-C6 알킬 또는 (qq) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 알콕시 부분은 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 수소이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00223
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 OH이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00224
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 RaRbN-이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 RaRbN-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 H이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00225
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00226
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00227
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00228
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00229
Figure pct00230
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 Ar2C(=O)-이고, 여기서 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar2는 할로겐 및 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이다. D가 hetCyc2이고 E가 Ar2C(=O)인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00231
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 Ar2C1-C6 알킬이고, 여기서 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar2는 치환되지 않은 페닐이다. D가 hetCyc2이고 E가 Ar2C1-C6 알킬인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 hetAr2C(=O)-이고, 여기서 hetAr2는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서 hetAr2는 1-2개 고리 질소 원자들을 가지는 6-원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN 및 R'R''N-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 한 구체예에서 hetAr2는 할로겐 및 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딜이다. D가 hetCyc2이고 E가 hetAr2C(=O)-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00235
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고, 그리고 hetAr2는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, E는 hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 알킬 부분은 치환되지 않는다. 한 구체예에서, hetAr2는 1-2개 고리 질소 원자들을 가지는 6-원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN 및 R'R''N-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 한 구체예에서 hetAr2는 할로겐에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딜이다. D가 hetCyc2이고 E가 hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-인 비-제한적 예는 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00236
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00237
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 hetAr2C1-C6 알킬이고, 여기서 hetAr2는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, E는 hetAr2C1-C6 알킬이고 여기서 알킬 부분은 치환되지 않는다. 한 구체예에서, hetAr2는 1-2개 고리 질소 원자들을 가지는 6-원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN 및 R'R''N-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 한 구체예에서, hetAr2는 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 피리딜이다. D가 hetCyc2이고 E가 hetAr2C1-C6 알킬인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00238
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 E는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고 여기서 상기 알콕시 부분은 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된다. 비-제한적 예들은 다음 구조를 포함한다:
Figure pct00239
.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 (여기서 hetCyc2는 2개의 고리 질소 원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬을 구성하는 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고), 그리고 E는 hetCyc2의 고리 질소 원자에 존재하며, 여기서 E는 (a) 수소, (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)- , (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, (aa) hetAr2C(=O)-, (oo) hetAr2C1-C6 알킬, 또는 (qq) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 알콕시 부분은 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc2이고 (여기서 hetCyc2는 1개의 고리 질소 원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고), 그리고 E는 hetCyc2의 고리 탄소 원자에 존재하며, 여기서 E는 (b) OH, (c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 또는 (f) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시이다.
화학식 I의 한 구체예에서, D는 hetCyc3이고, 여기서 hetCyc3는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, hetCyc3는 치환되지 않는다. D가 hetCyc3 로 나타내어지는 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
여기서 별표는 E 그룹에 대한 부착점을 표시한다.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 (a) 수소, (c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고, (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬, (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-, (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (o) Cyc1C(=O)-, (p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O), (r) hetCyc4C(=O)-, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬, (z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 상기 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고, (dd) R1R2NC(=O), (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-, (mm) R6C(=O)NH-, (xx) (C3-C6 사이클로알콕시)C(=O)- 및 (zz) Ar4CH2OC(=O)-에서 선택된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 (여기서 hetCyc3는 2개 고리 질소 원자를 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고), 여기서 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고), 그리고 E는 고리 D의 고리 질소 원자에 존재하고, 그리고 E는 (a) 수소, (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬, (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-, (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (o) Cyc1C(=O)-, (p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O), (r) hetCyc4C(=O)-, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬, (z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 상기 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고, (dd) R1R2NC(=O), (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-, (xx) (C3-C6 사이클로알콕시)C(=O)- 및 (zz) Ar4CH2OC(=O)-에서 선택된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 (여기서 hetCyc3는 1개의 고리 질소 원자를 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고), 그리고 E는 고리 D의 고리 탄소 원자에 존재하고, 그리고 E는 (a) 수소, (c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 및 (mm) R6C(=O)NH-에서 선택된다.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 수소이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 RaRbN-이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 한 구체예에서, Ra 및 Rb는 H이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00258
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00259
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00260
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00261
Figure pct00262
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00263
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 (C1-C6 알콕시)C(=O)-이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 Cyc1C(=O)-이고, Cyc1은 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Cyc1은 치환되지 않는다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00272
Figure pct00273
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-이고, 여기서 상기 알킬 부분은 OH, 플루오로, C1-C3 알콕시 및 RcRdN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Cyc1은 일반식 I에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-이고, 여기서 상기 알킬 부분은 치환되지 않으며, Cyc1은 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Cyc1은 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이다.
D가 hetCyc3이고 E가 Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-인 경우 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00274
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 hetCyc4C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 상기 고리는 치환되지 않는다. D가 hetCyc3이고 E가 hetCyc4C(=O)-인 경우 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00275
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 Ar2C(=O)-이고 여기서 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, Ar2는 치환되지 않는다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00276
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 Ar2C1-C6 알킬이다. 한 구체예에서, Ar2는 치환되지 않은 페닐이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00277
Figure pct00278
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고 그리고 Ar2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 상기 알킬 부분은 치환되지 않는다. 한 구체예에서, Ar2는 치환되지 않은 페닐이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00279
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 R1R2NC(=O)-이고, 여기서 R1 및 R2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고 R2는 H 또는 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예들은 다음 구조들을 포함한다:
Figure pct00280
Figure pct00281
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-이고, 여기서 C1-C3 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고, 그리고 R1 및 R2는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고 R2는 H 또는 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00282
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 R6C(=O)NH-이고, 여기서 R6은 C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬), 페닐 또는 hetCyc8이다. 한 구체예에서, R6은 C1-C6 알콕시이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00283
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 (C3-C6 사이클로알콕시)C(=O)-이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00284
.
한 구체예에서, D는 hetCyc3이고 E는 Ar4CH2OC(=O)-이다. 비-제한적 예는 다음 구조이다:
Figure pct00285
.
화학식 I의 한 구체예에서, D는 hetCyc9이고, 여기서 hetCyc9는 1-3개 고리 질소 원자를 가지며 옥소로 선택적으로 치환된 융합된 9-10 원 헤테로사이클릭 고리이고,
Figure pct00286
여기서 별표는 E 그룹에 대한 부착점을 표시한다.
한 구체예에서, 일반식 I은 화학식 I-A의 화합물을 포함하고, 여기서 X1은 CH 또는 CH3이고, X2는 CH이고, X3는 CH이고, 그리고 X3는 CH이고; 그리고 A, B, D 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 일반식 I은 화학식 I-B의 화합물을 포함하고, 여기서 X1은 N, CH 또는 CH3이고, X2는 CH 또는 N이고, X3는 CH 또는 N이고, 그리고 X3는 CH 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고; 그리고 A, B, D 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 일반식 I은 화학식 I-C의 화합물을 포함하고, 여기서 B는 hetAr1이고, 여기서 hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 그리고 X1, X2, X3, X4, A, D 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 일반식 I은 화학식 I-D의 화합물을 포함하고, 여기서 D는 hetCyc1 또는 hetCyc3이고, 여기서 hetCyc1은 N 및 O에서 선택된 1-2개 고리 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬, OH, 또는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환된 헤테로사이클릭 고리로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소 그룹으로 치환되고; hetCyc3는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 X1, X2, X3, X4, A, B 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 화학식 I-D의 한 구체예에서, D는 hetCyc1이다.
화학식 I-D의 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고, 여기서 hetCyc1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고; 그리고 X1, X2, X3, X4, A, B 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 화학식 I-D의 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 여기서 hetCyc1은 피페라진일 또는 피페리딘일이고, 여기서 피페리딘일 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고 X1, X2, X3, X4, A, B 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 화학식 I-D의 한 구체예에서, D는 hetCyc1이고 hetCyc1은 피페라진일이고, 그리고 X1, X2, X3, X4, A, B 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I-D의 한 구체예에서, D는 hetCyc3이고, 여기서 hetCyc3는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고, 그리고 X1, X2, X3, X4, A, B 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 화학식 I-D의 한 구체예에서, D는 hetCyc3이고, 여기서 hetCyc3는 치환되지 않는다.
한 구체예에서, 화학식 I은 화학식 I-E의 화합물이고, 여기서:
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3는 CH이고;
X4는 CH이고;
여기서 X1 및 X2 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 H, Cl 또는 CN이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬 및 hetCyca로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
D는 hetCyc1 또는 hetCyc3이고;
hetCyc1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소 그룹으로 치환되고;
hetCyc3는 2개 고리 질소 원자를 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
E는
(a) 수소,
(d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
(e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬,
(i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
(j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
(k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(o) Cyc1C(=O)-,
(r) hetCyc4C(=O)-,
(x) Ar2C1-C6 알킬,
(y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬,
(z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
(cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고,
(ii) (C1-C6 알킬)SO2-, 또는
(mm) R6C(=O)NH-;
Cyc1은 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 (a) 사이클로알킬은 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 및 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (b) 사이클로알킬은 페닐로 치환되고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (c) 사이클로알킬은 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환되고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
hetCyc4는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 여기서 상기 S는 SO2로 산화되고 할로겐, OH, CN, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알킬)C(=O)-, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 RiRjN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이고;
hetAr2는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지고, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN 및 R'R''N-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된, 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고;
R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Cyc3, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3, Ar3C1-C3 알킬-, 하이드록시C1-C6 알콕시 또는 (C3-C6 사이클로알킬)CH2O-이고;
Cyc3는 C1-C6 알콕시, OH 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-2개 그룹들로 선택적으로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리이고;
Ar3는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬 및 트라이플루오로C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고;
hetCyc7은 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 여기서 고리는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
R6는 C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 페닐 또는 hetCyc8이고; 그리고
hetCyc8은 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자들을 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 또는 하이드록시C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다. 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이고 E는 (a) 수소, (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬, (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-, (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-, (o) Cyc1C(=O)-, (r) hetCyc4C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬, (z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- , 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, (cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, (dd) R1R2NC(=O)-, (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고, (ii) (C1-C6 알킬)SO2-, 또는 (mm) R6C(=O)NH-이다. 이러한 일부 구체예들에서, E는 (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬, (i) (C1-C6 알킬)C(=O)- 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환됨, (j) (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)- 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환됨, (o) Cyc1C(=O)-, (r) hetCyc4C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, 또는 (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이고 E는 (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-, 또는 (r) hetCyc4C(=O)-이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이고 E는 hetCyc4C(=O)-이다. 화학식 I-E의 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이고 E는 hetCyc4C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 할로겐, OH, CN, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피롤리딘일이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이고 E는 hetCyc4C(=O)-이고, 여기서 hetCyc4는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 피롤리딘일이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, hetCyc1은 피페라진일이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, X1은 N이고 그리고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, A는 CN이다.
화학식 I-E의 한 구체예에서, A는 Cl이다.
한 구체예에서, 화학식 I은 화학식 I-F의 화합물을 포함하고, 여기서:
X1은 N이고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이고;
A는 CN 또는 Cl이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
D는 hetCyc1이고;
hetCyc1은 피페라진일이고;
E는 (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-, 또는 (r) hetCyc4C(=O)-이고; 그리고
hetCyc4는 일반식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I-F의 한 구체예에서, hetAr1은 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 또는 하이드록시C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다. 화학식 I-F의 한 구체예에서, hetAr1은 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 또는 하이드록시C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다.
화학식 I-F의 한 구체예에서, hetCyc4는 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-F의 한 구체예에서, A는 CN이다.
한 구체예에서, 화학식 I은 화학식 I-G의 화합물을 포함하고, 여기서:
X1은 N이고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이고;
A는 CN이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
D는 hetCyc1이고;
hetCyc1은 피페라진일이고;
E는 (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-, 또는 (r) hetCyc4C(=O)-이고; 그리고
hetCyc4는 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-G의 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 화학식 I-G의 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
화학식 I-G의 한 구체예에서, E는 (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-이다.
화학식 I-G의 한 구체예에서, E는 (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-이다.
화학식 I-G의 한 구체예에서, E는 (r) hetCyc4C(=O)-이다.
한 구체예에서, 화학식 I은 화학식 I-H의 화합물을 포함하고, 여기서:
X1은 N이고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이고;
A는 CN이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
D는 hetCyc3이고;
hetCyc3는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
E는 일반식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I-H의 한 구체예에서, E는 (a) 수소; (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬; (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-; (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-; (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-; (o) Cyc1C(=O)-; (w) Ar2C(=O)-; 또는 (z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 (mm) R6C(=O)NH-이다.
화학식 I-H의 한 구체예에서, E는 (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)- 또는 (o) Cyc1C(=O)-이다.
한 구체예에서, 화학식 I은 화학식 I-I의 화합물을 포함하고, 여기서:
X1, X2, X3 및 X4는 CH이고;
A는 H, Cl 또는 CN이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬 및 hetCyca로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
D는 hetCyc1이고;
hetCyc1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
E는
(a) 수소,
(i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
(j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
(k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
(ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고, 또는
(ii) (C1-C6 알킬)SO2;
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Cyc3, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3 또는 Ar3C1-C3 알킬-이고;
Cyc3는 C1-C6 알콕시, OH 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-2개 그룹들로 선택적으로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리이고;
Ar3는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬 및 트라이플루오로C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고
hetCyc7은 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 여기서 고리는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-I의 한 구체예에서, hetAr1은 2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, 화학식 I은 화학식 I-I의 화합물을 포함하고, 여기서:
X1은 N이고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이고;
A는 CN 또는 Cl이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
D는 hetCyc1이고;
hetCyc1은 피페라진일이고;
E는 (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬, (o) Cyc1C(=O)-, (x) Ar2C1-C6 알킬, (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬, 또는 (bb) (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬이고; 그리고
Ar2 및 hetAr2는 일반식 I에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 화학식 I은 화학식 I-J의 화합물을 포함하고, 여기서:
X1은 N이고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이고;
A는 CN이고;
B는 hetAr1이고;
hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬 및 hetCyca로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
D는 hetCyc1이고;
hetCyc1은 피페라진일이고;
E는 (x) Ar2C1-C6 알킬 또는 (oo) hetAr2C1-C6 알킬이고;
Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 RiRjN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이고; 그리고
hetAr2는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지고, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN 및 R'R''N-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된, 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I-J의 한 구체예에서, hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자들을 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된다. 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 또는 하이드록시C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다. 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
화학식 I-J의 한 구체예에서, E는 (x) Ar2C1-C6 알킬 또는 (oo) hetAr2C1-C6 알킬이다. 화학식 I-J의 한 구체예에서, E는 hetAr2C1-C6 알킬이다.
화학식 I-J의 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 화학식 I-J의 한 구체예에서, B는 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
본 출원에서 제공되는 특정 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 내포할 수 있으므로 이성질체들의 혼합물, 가령, 라세미 혼합물로, 또는 거울이성질체적으로 순수한 형태로 제조되고 분리될 수 있음이 이해될 것이다.
일반식 I의 화합물 또는 이의 염은 용매화물의 형태로 분리될 수 있고, 이에 따라 임의의 이러한 용매화물은 본 발명의 범위에 속함이 또한 이해될 것이다. 예를 들면, 일반식 I의 화합물 또는 이의 염은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 제약학적으로 허용가능한 용매들, 가령, 물, 에탄올, 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
일반식 I의 화합물은 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 일반식 I의 화합물은 또한 이러한 화합물의 다른 염을 포함하고, 이러한 염은 반드시 제약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없으며, 일반식 I의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체들을 분리하기 위한 중간체들로서 유용할 수 있다. 염의 비-제한적 예들은 화학식 I의 화합물의 모노클로라이드, 다이클로라이드, 트라이플루오로아세틱 애시드, 및 다이-트라이플루오로아세틱 애시드 염을 포함한다.
한 구체예에서, 일반식 I의 화합물은 실시예 1-567, 569-570, 572, 574-654, 및 656-744의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 한 구체예에서, 실시예 1-567, 569-570, 572, 574-654, 및 656-744의 화합물은 유리 염기 형태로 존재한다. 한 구체예에서, 실시예 1-567, 569-570, 572, 574-654, 및 656-744의 화합물은 모노클로라이드, 다이클로라이드, 트라이플루오로아세틱 애시드, 또는 다이-트라이플루오로아세틱 애시드 염이다.
일부 구체예들에서, 본 출원에서 제공되는 화합물은 효능있는 그리고 선택적인 RET 억제를 나타낸다. 예를 들면, 본 출원에서 제공되는 화합물은 야생형 RET에 대한 나노몰 효능을 나타내고 관련 키나아제에 대하여 최소 활성을 가지는 RET 변이체를 선택하며, 이러한 변이체는 KIF5B-RET 융합 및 V804M 게이트키퍼 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, RET 키나아제를 선택적으로 표적한다. 예를 들면, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 RET 키나아제를 또 다른 키나아제 또는 비-키나아제 표적 이상으로 선택적으로 표적할 수 있다.
일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 또 다른 키나아제 이상으로 RET 키나아제에 대해 최소한 30-배 선택성을 나타낸다. 예를 들면, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 또 다른 키나아제 이상으로 RET 키나아제에 대해 최소한 40-배 선택성; 최소한 50-배 선택성; 최소한 60-배 선택성; 최소한 70-배 선택성; 최소한 80-배 선택성; 최소한 90-배 선택성; 또는 최소한 100-배 선택성을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 또 다른 키나아제 이상의 RET 키나아제에 대한 선택성은 세포 분석 (예컨대, 본 출원에서 제공되는 세포 분석)으로 측정된다.
일부 구체예들에서, 본 출원에서 제공되는 화합물은 KDR 키나아제 (예컨대, VEGFR2) 이상으로 RET 키나아제에 대해 선택성을 나타낼 수 있다. 일부 구체예들에서, KDR 키나아제 이상의 RET 키나아제에 대한 선택성은 게이트키퍼 변이체 효능이 손실됨 없이 관찰된다 . 일부 구체예들에서, KDR 키나아제에 비해 선택성은 KIF5B-RET의 억제와 비교하여 최소한 10-배 (예컨대, 최소한 40-배 선택성; 최소한 50-배 선택성; 최소한 60-배 선택성; 최소한 70-배 선택성; 최소한 80-배 선택성; 최소한 90-배 선택성; 또는 최소한 100-배)이다 (즉, 화합물은 KDR 보다 KIF5B-RET에 대해 더 효능있었다). 일부 구체예들에서, KDR 키나아제 이상의 RET 키나아제에 대한 선택성은 약 30-배이다. 임의의 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 효능있는 KDR 키나아제 억제는 RET를 표적하는 멀티키나아제 억제제들 (MKI)에서의 공통적인 특징인 것으로 생각되며 이러한 화합물로 관찰되는 용량-제한적 독성의 원인일 수 있다.
일부 구체예들에서, V804M의 억제는 야생형 RET에서 관찰된 것과 유사하였다. 예를 들면, V804M의 억제는 야생형 RET의 억제의 약 2-배 이내였다 (예컨대, 약 5-배, 약 7-배, 약 10-배) (즉, 화합물은 야생형 RET 및 V804M에 대해 유사하게 효능이 있었다). 일부 구체예들에서, 본 출원에서 제공되는 화합물은 RET-변이체 세포들에 대해 선택적 세포독성을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 높은 GI 흡수, 낮은 청소율(clearance), 및 낮은 약물-약물 상호작용 가능성 중 하나 또는 그 이상을 나타낸다.
용어 "제약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제재를 포함하는 다른 성분들과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 상용가능하며, 및/또는 환자가 이를 이용하여 치료됨을 나타낸다.
본 출원에서 제공되는 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자들에서 비자연 비율의 원자의 동위원소들을 내포할 수 있다. 즉, 특히, 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 경우, 원자는 자연 발생한 또는 합성하여 제조된 그 원자의 모든 동위원소들 및 동위원소 혼합물을 자연 존재비로 또는 동위원소적으로 농후해진 형태로 포함한다. 예를 들면, 수소가 언급되는 경우, 1H, 2H, 3H 또는 이의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급되는 경우, 11C, 12C, 13C, 14C 또는 이의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 질소가 언급되는 경우, 13N, 14N, 15N 또는 이의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 산소가 언급되는 경우, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 이의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되고; 그리고 플루오로가 언급되는 경우, 18F, 19F 또는 이의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 그러므로 본 출원에서 제공되는 화합물은 또한 방사성 화합물을 비롯하여 하나 또는 그 이상의 원자의 하나 또는 그 이상의 동위원소들을 가지는 화합물들, 그리고 이의 혼합물들을 포함하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 비-방사성 원자들은 방사성이 농후한 그 동위원소들 중 하나로 대체되어 있다. 방사선표지 화합물은 치료제, 예컨대, 암 치료제, 연구 시약, 예컨대, 분석 시약, 및 진단제, 예컨대, 생체내 조영제로서 유용하다. 본 출원에서 제공되는 화합물들의 모든 동위원소적 변이는, 방사성 여부에 관계없이, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
설명을 위해, 반응식 1-4는 본 출원에서 제공되는 화합물 뿐만 아니라 중요한 중간체들의 일반적인 제조 방법들을 보여준다. 개개의 반응 단계들의 더욱 상세한 설명을 위해, 아래 실시예 부분을 보라. 해당 분야의 숙련된 기술자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로들이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 이하에서 특정 출발 물질 및 시약들이 반응식에 도시되고 논의되지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건들을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약들이 용이하게 치환될 수 있다. 또한, 이하에서 기재된 방법들에 의해 제조된 많은 화합물들은 해당 분야의 숙련된 기술자들에게 널리 공지된 전통적인 화학을 이용하여 본 출원을 고려하여 추가로 변형될 수 있다.
Figure pct00287
반응식 1은 A가 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, D 및 E가 일반식 I에서 정의된 바와 같은 화합물 13의 합성, 및 A가 CN이고, D가 일반식 I에 정의된 바와 같은 화합물 13a의 합성을 보여주며, D 고리는 D 고리에 있는 고리 질소 원자를 통해 X1, X2, X3 및 X4에 의해 정의된 고리에 커플링되고 X1, X2, X3, X4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 X1 및 X2 중 최소한 하나는 질소이고, 그리고 B, X3, X4, 및 E는 일반식 I에서 정의된 바와 같음을 조건으로 한다.
화합물 2는 MSH 시약을 3-브로모-5-메톡시피리딘으로 처리하여 얻어지며, 이는 상업적으로 구입가능하다. 아민화 시약 O-메시틸설폰일하이드록실아민 (MSH)은 Mendiola, J., 외, Org. Process Res. Dev. 2009, 13(2), 263-267에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 2는 에틸 프로피올레이트와 반응하여 화합물 3A 및 3B의 혼합물인 피라졸로[1,5-a]피리딘을 제공할 수 있으며 이는 전형적으로 대략 2:1 내지 9:1의 비율로 얻어진다. 화합물 3A 및 3B의 혼합물은 상승된 온도에서 48% HBr로 처리된 후, 재결정화 또는 크로마토그래피 정제하여, 부 이성질체(minor isomer)로서 화합물 4A 및 주 이성질체(major isomer)로서 화합물 4B 를 분리할 수 있다.
분리된 화합물 4B는 POCl3를 사용하여 포르밀 그룹으로 작용기화된 후 정제되어 화합물 5를 제공할 수 있다. 화합물 5의 포르밀 그룹은 NH2OH를 사용하여 옥심 그룹으로 전환되어, 화합물 6을 제공할 수 있다. 화합물 6 의 옥심 그룹은 아세틱 무수물을 사용하여 나이트릴 그룹으로 전환되어 화합물 7을 제공할 수 있다. B 그룹은 적절한 팔라듐-촉매화된 가교-결합 반응 조건들, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, 상승된 온도에서 다이옥세인에서 Pd2(dba)3, X-Phos 및 Na2CO3)을 사용하여, 화합물 7을 화학식 hetAr1-B(ORa)(ORb) (여기서 hetAr1은 일반식 I에 정의된 바와 같고 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 1 내지 4개 C1-C3 알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)을 가지는 상응하는 보로닉 에스터로 처리하여 준비(install)되어, 일반식 I에 정의된 바와 같은 B가 hetAr1인 화합물 8을 제공할 수 있다. 화합물 8의 메톡시 그룹은 화합물 8을 알루미늄 트라이클로라이드로 처리함으로써 하이드록시 그룹으로 전환되어 화합물 9를 제공할 수 있다. 화합물 9의 유리 하이드록시 그룹은 화합물 9를 트라이플레이트화 시약, 예를 들면, 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드로 처리함으로써 트라이플레이트 그룹으로 전환되어, 화합물 10을 제공할 수 있다. 화합물 12는, 적절한 팔라듐-촉매화된 가교-결합 반응 조건들, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, 상승된 온도에서 다이옥세인에서 Pd2(dba)3, X-Phos 및 Na2CO3)을 사용하여, 화합물 10을 상응하는 보로닉 에스터 화합물 11 (여기서 Z는 -B(ORa)(ORb)이고 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 1 내지 4개 C1-C3 알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 화합물 11의 D 고리가 치환되지 않은 고리 질소 원자를 포함하는 경우, 커플링 이전에 질소 원자는적절한 아민 보호 그룹으로 보호된다. 보호 그룹이 화합물 12의 D 고리에 존재하는 경우 이는 표준 조건들하에서 제거되어 (예를 들면, Boc 보호 그룹은, 산성 조건들 하에서, 예컨대, HCl을 사용하여 화합물 12를 처리함으로써 제거될 수 있다) E가 H인 화합물 13을 제공할 수 있다. 택일적으로, 탈보호된 D 고리는 표준 조건들, 가령, 아래 기재된 조건들하에서 E 그룹을 도입시키기 위해 작용기화 되어 (즉, 적절한 시약과 함께 반응되거나 처리되어), E가 일반식 I에 정의된 바와 같으나 E가 H는 아닌 화합물 13을 제공할 수 있다.
택일적으로, 화합물 10은 적절한 팔라듐-촉매화된 가교-결합 반응 조건들, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에서 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)을 사용하여 화합물 14와 커플링되어, 화합물 15를 제공할 수 있다. 화합물 15는 적절한 SNAr 조건들하에 (예를 들면, 선택적으로 염기, 가령, K2CO3의 존재하에서 그리고 상승된 온도에서) 화합물 16과 반응되어, 화합물 12a를 제공할 수 있으며, 화합물 16의 D 고리가 치환되지 않은 제 2 고리 질소 원자를 포함하는 경우, 이 제 2 질소 원자는 커플링 이전에 적절한 아민 보호 그룹으로 보호된다. 보호 그룹이 화합물 12a의 D 고리에 존재하는 경우 이는 표준 조건들하에서 제거되어 (예를 들면, Boc 그룹은, 산성 조건들 하에서, 예컨대, HCl, 화합물 12a를 처리함으로써 제거될 수 있다) E가 H인 화합물 13a를 제공할 수 있다. 택일적으로, 탈보호된 D 고리는 표준 조건들, 가령, 아래 기재된 조건들하에서 E 그룹을 도입시키기 위해 작용기화 되어 (즉, 적절한 시약과 함께 반응되거나 처리되어) E가 일반식 I에 정의된 바와 같으나 E가 H는 아닌 화합물 13a를 제공할 수 있다.
반응식 2는 화합물 13,의 합성에 관한 택일적 경로를 보여주며, 여기서 A는 CN이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, D 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다. (반응식 1에서와 같이 제조된) 화합물 4A는 POCl3를 사용하여 포르밀 그룹으로 작용기화되어 화합물 17을 제공할 수 있다. 포르밀 그룹은 NH2OH를 사용하여 옥심 그룹으로 전환되어, 화합물 18을 제공할 수 있다. 옥심 그룹은 아세틱 무수물을 사용하여 나이트릴 그룹으로 전환되어 화합물 19를 제공할 수 있다. 화합물 19의 메톡시 그룹은 화합물 19를 알루미늄 트라이클로라이드로 처리함으로써 하이드록시 그룹으로 전환되어 화합물 20을 제공할 수 있다. 화합물 21은, 적절한 팔라듐-촉매화된 가교-결합 반응 조건들, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, 상승된 온도에서 다이옥세인에서 Pd(PPh3)4 , X-Phos 및 Na2CO3)을 사용하여, 화합물 20을 상응하는 보로닉 에스터 화합물 11 (여기서 Z는 -B(ORa)(ORb)이고 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 1 내지 4개 C1-C3 알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 화합물 11의 D 고리가 치환되지 않은 고리 질소 원자를 포함하는 경우, 커플링 이전에 질소 원자는적절한 아민 보호 그룹으로 보호된다. 화합물 21의 유리 하이드록시 그룹은 화합물 21을 트라이플레이트화 시약, 예를 들면, 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드로 처리함으로써 트라이플레이트 그룹으로 전환되어, 화합물 22를 제공할 수 있다. B 그룹은 적절한 팔라듐-촉매화된 가교-결합 반응 조건들, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, 상승된 온도에서 다이옥세인에서 Pd2(dba)3, X-Phos 및 Na2CO3)을 사용하여, 화합물 22를 화학식 hetAr1-B(ORa)(ORb) (여기서 hetAr1은 일반식 I에 정의된 바와 같고 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 1 내지 4개 C1-C3 알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)을 가지는 상응하는 보로닉 에스터로 처리하여 준비(install)되어, 일반식 I에 정의된 바와 같은 B가 hetAr1인 화합물 12를 제공할 수 있다. 보호 그룹이 화합물 12의 D 고리에 존재하는 경우 이는 표준 조건들하에서 제거되어 (예를 들면, Boc 그룹은, 산성 조건들 하에서, 예컨대, 프로판-2-올에서 HCl, 화합물 12를 처리함으로써 제거될 수 있다) E가 H인 화합물 13을 제공할 수 있다. 택일적으로, 탈보호된 D 고리는 표준 조건들, 가령, 아래 기재된 조건들하에서 E 그룹을 도입시키기 위해 작용기화 되어 (즉, 적절한 시약과 함께 반응되거나 처리되어) E가 일반식 I에 정의된 바와 같으나 E가 H는 아닌 화합물 13을 제공할 수 있다.
Figure pct00289
반응식 3은 화합물 28의 합성에 관한 일반 반응식을 보여주며, 여기서 A는 Cl이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, D 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다. (반응식 1에서와 같이 제조된) 화합물 4B는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 염소화되어 화합물 23을 제공할 수 있다. B 그룹은 적절한 팔라듐-촉매화된 가교-결합 반응 조건들, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, 상승된 온도에서 다이옥세인에서 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)하에서, 화합물 23을 화학식 hetAr1-B(ORa)(ORb) (여기서 hetAr1은 일반식 I에 정의된 바와 같고 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 1 내지 4개 C1-C3 알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)을 가지는 적절한 보로닉 에스터로 커플링하여 준비(install)되어, 일반식 I에 정의된 바와 같은 B가 hetAr1인 화합물 24를 제공할 수 있다. 화합물 24의 메톡시 그룹은 표준 조건하에서, 예를 들면, 화합물 24를 BBr3로 처리함으로써 하이드록시 그룹으로 전환되어 화합물 25를 산출할 수 있다. 화합물 25의 유리 하이드록시 그룹은 화합물 25를 염기의 존재하에서 적절한 트라이플레이트화 시약, 예컨대, 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 및 DIEA로 처리함으로써 트라이플레이트 그룹으로 전환되어, 화합물 26을 제공할 수 있다. 화합물 27은, 표준 커플링 조건들하에, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, 상승된 온도에서 다이옥세인에서 Pd(PPh3)4 , X-Phos 및 Na2CO3)을 사용하여, 화합물 26을 상응하는 보로닉 에스터 화합물 11 (여기서 Z는 -B(ORa)(ORb)이고 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 1 내지 4개 C1-C3 알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)과 커플링시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 화합물 11의 D 고리가 치환되지 않은 고리 질소 원자를 포함하는 경우, 커플링 이전에 질소 원자는 적절한 아민 보호 그룹으로 보호된다. 보호 그룹이 화합물 27의 D 고리에 존재하는 경우 이는 표준 조건들하에서 제거되어 (예를 들면, Boc 그룹은, 산, 예컨대, 프로판-2-올에서의 5-6 N HCl에서, 화합물 27을 처리함으로써 제거될 수 있다) E가 H인 화합물 28을 제공할 수 있다. 택일적으로, 탈보호된 D 고리는 표준 조건들, 가령, 아래 기재된 조건들하에서 E 그룹을 도입시키기 위해 작용기화 되어 (즉, 적절한 시약과 함께 반응되거나 처리되어) E가 일반식 I에 정의된 바와 같으나 E가 H는 아닌 화합물 28을 제공할 수 있다.
Figure pct00290
반응식 4는 화합물 33의 합성에 관한 일반 반응식을 보여주며, 여기서 A는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, D 및 E는 일반식 I에 정의된 바와 같다. 화합물 4B (반응식 1에서와 같이 제조됨)는 B 그룹을 준비하기 위해 적절한 팔라듐-촉매화된 가교-결합 반응 조건들, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, 상승된 온도에서 다이옥세인에서 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3)하에서, 화학식 hetAr1-B(ORa)(ORb) (여기서 hetAr1은 일반식 I에 정의된 바와 같고 Ra 및 Rb는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자와 함께 1 내지 4개 C1-C3 알킬 그룹으로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성함)을 가지는 적절한 보로닉 에스터과 커플링되어, 일반식 I에 정의된 바와 같은 B가 hetAr1인 화합물 29를 제공할 수 있다. 화합물 29의 메톡시 그룹은 표준 조건하에서, 예를 들면, 화합물 29를 알루미늄 트라이클로라이드로 처리함으로써 하이드록시 그룹으로 전환되어 화합물 30을 제공할 수 있다. 화합물 30의 유리 하이드록시 그룹은 화합물 33을 염기의 존재하에서 적절한 용매, 가령, THF에서의 트라이플레이트화 시약, 예컨대, 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 및 DIEA로 처리함으로써 트라이플레이트 그룹으로 전환되어, 화합물 31을 제공할 수 있다. 화합물 32는, 적절한 팔라듐-촉매화된 가교-결합 반응 조건들, 예컨대, 스즈키 커플링 반응 조건 (예를 들면, 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드, 예를 들면, 상승된 온도에서 다이옥세인에서 Pd(PPh3)4 , X-Phos 및 Na2CO3)하에서, 화합물 31을 화합물 11 과 커플링시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 화합물 11의 D 고리가 치환되지 않은 고리 질소 원자를 포함하는 경우, 커플링 이전에 질소 원자는 적절한 아민 보호 그룹으로 보호된다. 보호 그룹이 화합물 32의 D 고리에 존재하는 경우 이는 표준 조건들하에서 제거되어 (예를 들면, Boc 그룹은, 산성 조건들 하에서, 예컨대, 프로판-2-올에서 HCl, 화합물 32를 처리함으로써 제거될 수 있다) E가 H인 화합물 33을 제공할 수 있다. 택일적으로, 탈보호된 D 고리는 표준 조건들, 가령, 아래 기재된 조건들하에서 E 그룹을 도입시키기 위해 작용기화 되어 (즉, 적절한 시약과 함께 반응되거나 처리되어) E가 일반식 I에 정의된 바와 같으나 E가 H는 아닌 화합물 33을 제공할 수 있다.
반응식 1-4에 기재되어 있는 화합물 13, 13a, 28, 및 33 중 어느 하나의 D 고리는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 널리 공지된 표준 화학을 사용하여 작용기화되어 (즉, 적절한 시약과 반응 또는 적절한 시약으로 처리되어) E 그룹을 도입시킬 수 있으며, 여기서 E는 수소를 제외하고 일반식 I에 정의된 E 그룹들 중 어느 하나이다. 본 출원에서 사용되는 용어 "작용기화된"은 E가 수소인 화학식 I의 화합물이 적절한 시약과 반응 또는 적절한 시약으로 처리되어 E가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공하는 과정을 지칭한다.
예를 들면, 작용기화된 화합물 13을 제공하기 위해, 종래의 아마이드 결합 형성 조건들을 사용하여, 탈보호된 아미노 D 고리를 가지는 화합물 13을 카르복시산 (예컨대, 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)OH; 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)OH; (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)OH; Cyc1C(=O)OH; Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)OH; hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)OH; Ar2C(=O)OH; Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)OH (여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-(여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이고 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고)으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환됨); hetAr2C(=O)OH; 또는 hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)OH (여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-(여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 (C1-C6 알킬)이고 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성함)으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환됨)의 화학식을 가지는 산)으로 처리함으로써, 예를 들면, 카르복시산을 활성화제 (예컨대, HATU)로 처리한 후 적절한 용매 (가령, DMA)에서의 염기 (예컨대, 아민 염기, 가령, DIEA)의 존재하에서 탈보호된 아미노 D 고리를 가지는 화합물 13을 추가함으로써, 아마이드 유도체 (예컨대, D가 hetCyc1이고 hetCyc1이 피페라진일이며 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-; 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-; (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)-; Cyc1C(=O)-; Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)-; hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-; Ar2C(=O)-; Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- (여기서, 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-(여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이고 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고)으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환됨); hetAr2C(=O)-; 또는 hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)- (여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-(여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬)이고 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가적 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성함)으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환됨)인 경우)가 수득될 수 있다. 화합물 13a, 28 및 33을 이용하여 각각, 작용기화된 화합물 13a, 28 및 33을 제조하기 위해 동일한 화학이 이용될 수 있다.
또 다른 예로서, 작용기화된 화합물 13을 제공하기 위해 DIEA의 존재하에서 그리고 용매, 가령, DCM에서, 화합물 13의 D 고리에 있는 고리 질소를 트라이포스젠으로 먼저 활성화시킨 후, 일차 또는 이차 아민 시약 (예컨대, 화학식 hetCyc4NH2 또는 R1R2NH를 가지는 시약)을 추가함으로써 우레아 유도체 (예컨대, D가 hetCyc1이고 hetCyc1이 피페라진일이고 E가 hetCyc4C(=O)- 또는 R1R2NC(=O)-인 경우)가 제조될 수 있다. 화합물 13a, 28 및 33을 이용하여 각각, 작용기화된 화합물 13a, 28 및 33을 제조하기 위해 동일한 화학이 이용될 수 있다.
또 다른 예로서, 작용기화된 화합물 13을 제공하기 위해, 주위 또는 상승된 온도의 용매에서 염기, 가령, DIEA의 존재하에서, E가 H인 화합물 13을 알킬 브로마이드 또는 알킬 클로라이드 (예컨대, 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬-X; (C1-C6 알콕시)하이드록시 C1-C6 알킬-X; Ar2C1-C6 알킬-X; (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬-X; 또는 (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬-X (여기서 X는 Br 또는 Cl임) 또는 에폭사이드로 처리함으로써 N-알킬 유도체 (예컨대, D가 hetCyc1이고 hetCyc1이 피페라진일이고 E는 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬; (C1-C6 알콕시)하이드록시 C1-C6 알킬; Ar2C1-C6 알킬; (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬; 또는 (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬인 경우)가 제조될 수 있다. 화합물 13a, 28 및 33을 이용하여 각각, 작용기화된 화합물 13a, 28 및 33을 제조하기 위해 동일한 화학이 이용될 수 있다.
또 다른 예로서, D가 hetCyc1이고 (여기서 hetCyc1은 2개 고리 질소 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소 그룹으로 치환됨) 그리고 E가 Ar2C1-C6 알킬, hetAr2C1-C6 알킬, (hetCyc4)C1-C6 알킬, 또는 (C3-C6 사이클로알콕시)C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물은, 표준 환원 아민화 반응 조건들하에서, 예를 들면, 염기 및 환원제의 존재하에서, 예를 들면, 환원제, 가령, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 사이아노보로하이드라이드의 존재하에서, E가 H인 화합물 13 (여기서 E는 hetCyc1의 고리 질소 원자 위에 존재함)을 화학식 Ar2(C1-C5 알킬)C(=O)H, hetAr2(C1-C5 알킬)C(=O)H, (hetCyc4)(C1-C5 알킬)C(=O)H, 또는 (C3-C6 사이클로알콕시)(C1-C5 알킬)C(=O)H를 가지는 적절한 알데하이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 예로서, 작용기화된 화합물 13을 제공하기 위해, 적절한 용매에서 염기, 가령, 아민 염기 (가령, 트라이에틸아민)의 존재하에서, E가 H인 화합물 13을 적절한 설폰일 클로라이드로 처리함으로써 설폰아마이드 유도체가 제조될 수 있다. 화합물 13a, 28 및 33을 이용하여 각각, 작용기화된 화합물 13a, 28 및 33을 제조하기 위해 동일한 화학이 이용될 수 있다.
또한 본 출원은 다음 단계를 포함하는, 본 출원에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 제공한다.
(a) E가 H이고 A, B, X1, X2, X3, X4, 및 D가 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물에 있어서, 다음 화학식을 가지는 상응하는 화합물을
Figure pct00291
여기서 A 및 B는 일반식 I에 정의된 바와 같으며, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재하에서 그리고 염기의 존재하에서, 다음 화학식 11을 가지는 상응하는 화합물과 커플링시킨 후, 존재하는 경우 D 고리의 보호 그룹을 제거하는 단계
Figure pct00292
여기서 Z는 -B(ORa)(ORb)이고 Ra 및 Rb는 H 또는 (1-6C)알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 원자들과 함께 (C1-C3 알킬)에서 선택된 1-4개 치환기들로 선택적으로 치환된 5-6 원의 고리를 형성하고,
Figure pct00293
고리는 화학식 I의 hetCyc1, hetCyc2 및 hetCyc3 에 정의된 바와 같고 X1, X2, X3 및 X4는 일반식 I에 정의된 바와 같으며; 또는
(b) A, B, X1, X2, X3, X4, D 및 E가 일반식 I에 정의된 바와 같고 E는 수소가 아닌 일반식 I의 화합물에 있어서, 다음 화학식을 가지는 상응하는 화합물을 작용기화 하는 단계
Figure pct00294
여기서
Figure pct00295
모이어티는 화학식 I의 hetCyc1, hetCyc2 및 hetCyc3에 정의된 바와 같으며, A, B, X1, X2, X3 및 X4는 일반식 I에 정의된 바와 같고; 또는
(c) A가 CN이고, D는 일반식 I에 정의된 바와 같고 , D 고리는 D 고리에 있는 고리 질소 원자를 통해 X1, X2, X3 및 X4로 정의되는 고리에 커플링되며, X1, X2, X3, X4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 X1 및 X2 중 최소한 하나는 질소이고, E는 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물에 있어서, 염기의 존재하에서, 화학식 15를 가지는 상응하는 화합물을
Figure pct00296
여기서 B, X1, X2, X3 및 X4는 일반식 I에 정의된 바와 같고 X1 및 X2 중 최소한 하나는 질소이며, 화학식 17을 가지는 상응하는 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00297
여기서
Figure pct00298
고리는 화학식 I의 hetCyc1, hetCyc2 및 hetCyc3에 정의된 바와 같고, 또는
(d) A가 CN이고, E는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 및 D는 일반식 I에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물에 있어서, 화학식 22를 가지는 화합물을
Figure pct00299
여기서 X1, X2, X3, X4 및 D는 일반식 I에 정의된 바와 같고, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재하에서 그리고 염기의 존재하에서 다음 화학식을 가지는 상응하는 보로닉 에스터와 반응시키는 단계
Figure pct00300
여기서 hetAr1은 일반식 I에 정의된 바와 같고 Ra 및 Rb는 H 또는 CC6 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 원자들과 함께 1 내지 4개 C1-C3 알킬 치환기들로 선택적으로 치환되는 5-6 원 고리를 형성하고; 그리고
임의의 보호 그룹들을 제거하고 선택적으로 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계.
공정 (a) 및 (d)와 관련하여, 적합한 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, 및 Pd(PPh3)2Cl2를 포함한다. 적합한 리간드는 X-PHOS (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필바이페닐), DIPHOS (1,2-비스(다이페닐포스피노)에테인) 또는 rac-BINAP (라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)을 포함한다. 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 카보네이트, 하이드록사이드, 알콕사이드 또는 아세테이트, 가령, 예를 들면 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 소듐 tert-뷰톡사이드 또는 포타슘 아세테이트일 수 있다. 용이한 용매는 비양자성 용매, 가령, 에터 (예를 들면, 테트라하이드로퓨란 또는 p-다이옥세인), 톨루엔, DMF 또는 DME를 포함한다. 반응은 주위 온도 내지 120 ℃, 예를 들면, 80 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 용이하게 실시될 수 있다.
RET 억제제로서 작용하는 테스트 화합물의 능력은 실시예 A에 기재된 분석에 의해 증명될 수 있다. IC50을 표 5에 나타낸다.
일반식 I의 화합물은 RET 키나아제의 억제제인 것으로 밝혀졌으며, RET 키나아제 억제제로 치료될 수 있는 질병 및 질환, 가령, RET-연관 질병 및 질환, 예컨대, 증식성 질환, 가령, 혈액암 및 고형암을 비롯한 암, 및 위장관 질환, 가령, IBS를 치료함에 유용하다.
본 출원에서 사용되는 용어 "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)"는 치료요법적 또는 완화적(palliative) 조치를 지칭한다. 유익한 또는 원하는 임상적 결과들에는 질병 또는 질환 또는 병태와 연관된 증상들 전체 또는 일부의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 저하, 질환 병태(예컨대, 질병의 하나 또는 그 이상의 증상들)의 경감 또는 완화, 및 차도 (부분적이든 또는 전체적이든), 검출가능한지 또는 검출불가능한지 여부가 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존에 비하여 연장된 생존을 의미할 수 있다.
본 출원에서 호환적으로 사용되는 용어 "피험체," "개체," 또는 "환자"는 포유동물, 가령, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 환자는 인간이다. 일부 구체예들에서, 피험체는 치료될 및/또는 예방될 질병 또는 질환 중 최소한 하나의 증상이 치료되거나 및/또는 예방되는 것을 경험하였다 및/또는 나타내었다. 일부 구체예들에서, 피험체는 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상을 보유한 암 (RET-연관 암)을 가지는 것으로 확인 또는 진단받은 바 있다 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 분석법 또는 키트를 사용하여 결정됨). 일부 구체예들에서, 피험체는 RET 유전자, RET 단백질, 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양을 가진다 (예컨대, 규제 기관-승인된 분석법 또는 키트를 사용하여 결정됨). 피험체는 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양(들)을 가지는 피험체일 수 있다 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 분석법 또는 키트를 사용하여 양성으로 확인됨). 피험체는 피험체의 종양이 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상을 가지는 피험체일 수 있다 (예컨대, 여기서 암은 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 키트 또는 분석법을 사용하여 확인된다). 일부 구체예들에서, 피험체는 RET-연관 암을 가지는 것으로 의심된다. 일부 구체예들에서, 피험체는 피험체가 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상을 가지는 종양을 가짐을 나타내는 임상 기록을 갖는다 (그리고 선택적으로 이러한 임상 기록은 피험체가 본 출원에서 제공되는 임의의 조성물로 치료되어야 함을 나타낸다). 일부 구체예들에서, 환자는 소아 환자이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료시 21세 이하의 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 다음을 포함하는 다양한 부분모집단으로 더욱 나뉠 수 있다: 신생아 (삶의 출생시부터 제 1 개월까지); 영아 (1 개월부터 2살 이하); 어린이 (2살부터 12살 이하); 및 청소년 (12살부터 21살까지 (22번째 생일까지이나 22살 생일을 포함하지 않음)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, 외 Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. 일부 구체예들에서, 소아 환자는 삶의 출생시부터 첫 28일까지, 29일부터 2살 미만까지, 2살부터 12살 미만까지, 또는 12살부터 21살까지 (22번재 생일까지 이나 22살 생일을 포함하지 않음)이다. 일부 구체예들에서, 소아 환자는 삶의 출생시부터 첫 28일까지, 29일부터 1살 미만까지, 1개월부터 4개월 미만까지, 3개월부터 7개월 미만까지, 6개월부터 1살 미만까지, 1살부터 2살 미만까지, 2살부터 3살 미만까지, 2살부터 7살 미만까지, 3살부터 5살 미만까지, 5살부터 10살 미만까지, 6살부터 13살 미만까지, 10살부터 15살 미만까지, 또는 15살부터 22살 미만까지이다.
특정 구체예들에서, 일반식 I의 화합물은 본 출원에 정의된 질병 및 질환 (예를 들면, 자가면역 질병, 염증성 질병, 및 암)을 예방함에 유용하다. 본 출원에서 사용되는 용어 "예방하는 것"은 본 출원에 기재된 질병 또는 병태, 또는 이의 증상의 전체적인 또는 부분적인 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어 "RET-연관 질병 또는 질환"은 RET 유전자, RET 키나아제 (본 출원에서 RET 키나아제 단백질 또는 RET 키나아제로 불림), 또는 이들 중 어느 하나 (예컨대, 하나 또는 그 이상)의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 본 출원에 기재된 RET 유전자, RET 키나아제, RET 키나아제 도메인, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준에 관한 임의의 조절이상 유형들)과 연관된 또는 조절이상을 가지는 질병 또는 질환을 지칭한다. RET-연관 질병 또는 질환의 비-제한적 예들에는 예를 들면, 암 및 위장관 질환 가령, 과민성 대장 증후군 (IBS)이 포함된다.
본 출원에서 사용되는 용어 "RET-연관 암"은 RET 유전자, RET 키나아제 (또한 본 출원에서 RET 키나아제 단백질 또는 RET 키나아제로도 불림), 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상과 연관된 또는 조절이상을 가지는 암을 지칭한다. RET-연관 암의 비-제한적 예들이 본 출원에 기재되어 있다.
어구 "RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상"은, 세포에서 RET 단백질의 키나아제 도메인(예컨대, RET 단백질의 구조적 활성 키나아제 도메인)의 활성에 있어서의 병원성 증가를 가져오는, 유전적 돌연변이 (예컨대, 융합 단백질의 발현을 가져오는 RET 유전자 전위, 야생형 RET 단백질에 비해 최소한 하나의 아미노산 결실을 포함하는 RET 단백질의 발현을 가져오는 RET 유전자의 결실, 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이를 가지는 RET 단백질의 발현을 가져오는 RET 유전자, 또는 야생형 RET 단백질에 비해 RET 단백질에서 최소한 하나의 아미노산 결실을 가져오는 RET 단백질을 생성하는 택일적으로 스플라이싱된 버전의 RET mRNA에서의 돌연변이), 또는 세포에서 RET 유전자의 과발현으로부터 생기는 자가분비 활성 또는 RET 단백질의 과발현을 가져오는 RET 유전자 증폭(amplification)을 지칭한다. 또 다른 예에서, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상은, 돌연변이를 포함하지 않는 RET 유전자에 의하여 인코딩되는 단백질에 비해 구조적으로 활성인 또는 증가된 활성을 가지는 RET 단백질을 인코딩하는 RET 유전자에서의 돌연변이가 될 수 있다. 예를 들면, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상은 기능적 키나아제 도메인을 포함하는 RET의 제 1 부분, 및 파트너 단백질 (즉, RET가 아닌 단백질)의 제 2 부분을 내포하는 융합 단백질의 발현을 가져오는 유전자 또는 염색체 전위의 결과일 수 있다. 일부 예들에서, RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성의 조절이상은, 하나의 RET 유전자를 또 다른 RET 유전자와 함께 유전자 번역한 결과일 수 있다. 융합 단백질들의 비-제한적 예들이 표 1에 기재되어 있다. RET 키나아제 단백질 점 돌연변이/삽입의 비-제한적 예들은 표 2에 기재되어 있다. RET 키나아제 단백질 점 돌연변이의 추가 예들은 RET 억제제 내성 돌연변이이다.. RET 억제제 내성 돌연변이의 비-제한적 예들은 표 3 및 4에 기재되어 있다.
용어 "야생형" 또는 "야생-형"은 RET-연관 질병, 예컨대, RET-연관 암을 가지지 않는 (그리고 선택적으로 또한 RET-연관 질병을 발달시킬 위험이 증가되지 않은 및/또는 RET-연관 질병을 가질 것으로 의심되지 않는) 피험체에서 발견되거나, 또는 RET-연관 질병, 예컨대, RET-연관 암을 가지지 않는 (그리고 선택적으로 또한 RET-연관 질병을 발달시킬 위험이 증가되지 않은 및/또는 RET-연관 질병을 가질 것으로 의심되지 않는) 피험체의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예컨대, RET 유전자 또는 RET mRNA) 또는 단백질 (예컨대, RET 단백질)을 기재한다.
용어 "규제 기관"은 국가와 함께 제약학적 제제의 의학적 사용에 관한 승인을 위한 국가 기관을 지칭한다. 예를 들면, 규제 기관의 비-제한적 예는 미국 식품 의약국 (FDA)이다.
본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에서 암 (예컨대, RET-연관 암)의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 출원에 기재된 임의의 방법 또는 용도에 관한 일부 구체예들에서, 암 (예컨대, RET-연관 암)은 혈액암이다. 본 출원에 기재된 임의의 방법 또는 용도에 관한 일부 구체예들에서, 암 (예컨대, RET-연관 암)은 고형 종양이다. 본 출원에 기재된 임의의 방법 또는 용도에 관한 일부 구체예들에서, 암 (예컨대, RET-연관 암)은 폐암 (예컨대, 소세포 폐암종 또는 비-소세포 폐암종), 유두상 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발 갑상선암, 불응성 분화 갑상선암, 폐 선암종, 폐기관지 폐세포 암종, 다발 내분비샘 종양 2A 또는 2B형 (각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상샘 과형성증, 유방암, 결장직장암 (예컨대, 전이성 결장직장암), 유두상 신장 세포 암종, 위장관 점막의 신경절신경종증, 염증성 근섬유모세포 종양, 또는 자궁경부암이다. 본 출원에 기재된 임의의 방법 또는 용도에 관한 일부 구체예들에서, 암 (예컨대, RET-연관 암)은 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다: 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 청소년 암 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 별아교세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 카르시노이드 종양, 원발 부위 불명 암종, 심장 종양, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수증식 종양, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 담관암, 도관 제자리 암종, 배아성 종양, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종(Ewing sarcoma), 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 안구암, 난관암, 골의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암(gastric cancer), 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (GIST), 생식 세포 종양, 임신 영양막병, 신경아교종, 털 세포 종양, 털 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 하인두암, 안구내 흑색종, 도세포 종양(islet cell tumors), 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 순암 및 구강암, 간암, 폐암, 림프종, 마크로글로불린혈증, 골의 악성 섬유성 조직구종, 골암종(osteocarcinoma), 흑색종, 메켈 세포(Merkel cell) 암종, 중피종, 전이성 편평 경부 암, 중선관 암종, 입 암 (mouth cancer), 다발 내분비샘 종양 증후군, 다발 골수종, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 종양, 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발 골수종, 골수증식성 종양, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 경구암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구순암, 입인두암, 골육종, 난소 암, 췌장 암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상샘 암, 음경 암, 인두 암(pharyngeal cancer), 크롬친화세포종(pheochromosytoma), 뇌하수체 암, 형질 세포 종양, 흉막폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선 암, 육종, 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 편평 경부 암, 위암(stomach cancer), T-세포 림프종, 고환암(testicular cancer), 인두암(throat cancer), 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암(갑상선 cancer), 신우 및 요관의 이행 세포 암, 원발 부위 불명 암종, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음암, 및 빌름스 종양(Wilms' tumor).
일부 구체예들에서, 혈액암 (예컨대, RET-연관 암들인 혈액암)은 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨병 (호지킨 림프종으로도 불림), 및 골수종, 예를 들면, 급성 림프구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수세포 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 만성 호중구 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구 백혈병 (PML), 연소형 골수단구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수형성이상의 AML (AML/TMDS), 혼합 계열 백혈병 (MLL), 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 및 다발 골수종 (MM)으로 구성된 그룹에서 선택된다. 혈액암의 추가 예들은 골수증식성 질환 (MPD), 가령, 진성적혈구증가증 (PV), 본태 혈소판감소증 (ET) 및 특발성 원발성 골수섬유증 (IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 한 구체예에서, 혈액암 (예컨대, RET-연관 암인 혈액암)은 AML 또는 CMML이다.
일부 구체예들에서, 암 (예컨대, RET-연관 암)은 고형 종양이다. 고형암 (예컨대, RET-연관 암인 고형암)의 예들에는, 예를 들면, 갑상선암 (예컨대, 유두상 갑상선암종, 갑상선 수질암종), 폐암 (예컨대, 폐 선암종, 소-세포 폐 암종), 췌장 암, 췌장 도관 암종, 유방암, 결장암, 결장직장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 두경부 종양, 신경모세포종, 및 흑색종이 포함된다. 예를 들면, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186를 보라.
일부 구체예들에서, 암은 폐암, 유두상 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발 갑상선암, 불응성 분화 갑상선암, 다발 내분비샘 종양 2A 또는 2B형 (각각, MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상샘 과형성증, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장관 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암으로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 환자는 인간이다.
일반식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 RET-연관 암 치료에 유용하다.
따라서, 본 출원은 또한 RET-연관 암, 예컨대, 본 출원에 개시된 임의의 예시 RET-연관 암을 가지는 것으로 진단된 또는 확인된 환자의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
RET 키나아제, RET 유전자, 또는 이들 중 어느 하나 (예컨대, 하나 또는 그 이상의) 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 종양발생의 원인이 될 수 있다. 예를 들면, RET 키나아제, RET 유전자, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 키나아제, RET 유전자, 또는 RET 키나아제 도메인의 전위, 과발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이 일 수 있다. 전위는 RET 키나아제 도메인을 내포하는 전위들을 포함할 수 있으며, 돌연변이는 RET 리간드-결합 부위를 내포하는 돌연변이를 포함할 있고, 증폭은 RET 유전자의 증폭일 수 있다. 다른 조절이상들은 RET mRNA 스플라이스 변이체 및 RET 자가분비/근거리 신호전달를 포함할 수 있으며, 이들 또한 종양발생의 원인이 될 수 있다.
일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 야생형 RET 키나아제의 과발현 (예컨대, 자가분비 활성화를 초래)을 포함한다. 일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, RET 유전자 또는, 예를 들면, 키나아제 도메인 부분, 또는 키나아제 활성을 나타낼 수 있는 부분을 비롯한 RET 유전자의 일부를 포함하는 염색체 분절에서의 과발현, 활성화, 증폭, 또는 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 유전자 융합을 가져오는 하나 또는 그 이상의 염색체 전위(translocations) 또는 역위(inversions)을 포함한다. 일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 발현되는 단백질이 비-RET 파트너 단백질로부터의 잔기들을 내포하는 융합 단백질인 유전적 전위의 결과이며, 기능적 RET 키나아제 도메인을 최소한으로 포함한다.
RET 융합 단백질들의 비-제한적 예들을 표 1에 나타낸다.
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
1 Grubbs 외, J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:788-793, 2015.
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16 Joung 외, Histopathology 69(1):45-53, 2016
일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, RET 키나아제에서의 결실 (예컨대, 위치 4의 아미노산 결실), 삽입, 또는 점 돌연변이(들) 중 하나 또는 그 이상을 포함한다. 일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, RET 키나아제 도메인의 구조적 활성을 생성하는, RET 키나아제로부터의 하나 또는 그 이상의 잔기들의 결실을 포함한다.
일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 야생형 RET 키나아제에 비해 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 키나아제를 생성하는, RET 유전자에서의 최소한 하나의 점 돌연변이 (예를 들면, 표 2에 열거된 미스센스 점 돌연변이 참조)를 포함한다.
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
1 미국 공개 특허 출원 제 2014/0272951.
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11 Scollo 외, Endocr. J. 63:87-91, 2016.
12 Wells 외, Thyroid 25:567-610, 2015.
일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 발현된 단백질을 생성하는 RET mRNA에 스플라이스 변이체를 포함하며, 이러한 변이체는 RET 키나아제 도메인의 구조적 활성을 생성하는, (야생형 RET 키나아제에 비해) 최소한 하나의 결실된 잔기를 가지는 RET의 택일적으로 스플라이싱된 변이체이다.
일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 야생형 RET 키나아제에 비해, 하나 또는 그 이상의 아미노산이 치환된 RET 키나아제를 생성하는 RET 유전자에서의 최소한 하나의 점 돌연변이, 또는, 하나 또는 그 이상의 아미노산이 삽입되거나 제거된 RET 키나아제를 생성하는 RET 유전자에서의 삽입 또는 결실을 포함하며, 이는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 하나 또는 그 이상의 RET 키나아제 억제제(들)에 의한 포스포트랜스퍼라아제 활성의 억제에 대해 보다 내성을 띤다. 이러한 돌연변이는, 선택적으로, 암 세포 또는 종양이 (예컨대, 특정 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하지 않는 암 세포 또는 종양에 비해) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대한 민감도를 감소시키도록 하지 않을 수 있다. 이러한 구체예들에서, RET 억제제 내성 돌연변이는, 야생형 RET 키나아제 또는 동일한 RET 키나아제 억제제의 존재하에서 동일한 돌연변이를 가지지 않는 RET 키나아제에 비해, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 키나아제 억제제가 존재할 경우, ATP에 있어 증가된 V최대, 감소된 Km, 및 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 키나아제 억제제에 있어 증가된 KD 중 하나 또는 그 이상을 가지는 RET 키나아제를 생성할 수 있다.
다른 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은, 야생형 RET 키나아제에 비해 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 키나아제를 생성하는, RET 유전자에서의 최소한 하나의 점 돌연변이를 포함하고, 그리고 이는 야생형 RET 키나아제 또는 동일한 돌연변이를 포함하지 않는 RET 키나아제에 비해, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 증가된 내성을 가진다. 이러한 구체예들에서, RET 억제제 내성 돌연변이는, 야생형 RET 키나아제 또는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 존재하에서 동일한 돌연변이를 가지지 않는 RET 키나아제에 비해, 동일한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 존재하에서 증가된 V최대, 감소된 Km, 및 감소된 KD 중 하나 또는 그 이상을 가지는 RET 키나아제를 생성할 수 있다.
RET 억제제 내성 돌연변이의 예들은, 예컨대, 게이트키퍼 잔기, P-루프 잔기들, DFG 모티프 내 또는 근방의 잔기들, 및 ATP 클레프트 용매 전선 아미노산 잔기들 (ATP cleft solvent front amino acid residues)을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) RET 키나아제의 삼차 구조에서 ATP 결합 부위 내 또는 근방에 점 돌연변이, 삽입 또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 유형들의 돌연변이의 추가 예들은, 효소 활성 및/또는 약물 결합에 영향을 줄 수 있는, 활성화 루프 내 잔기들, 활성화 루프 근방 또는 활성화 루프와 상호작용하는 잔기들, 활성 또는 비활성 효소 입체형태의 원인이 되는 잔기들을 비롯한 잔기들에서의 변화 및 C-나선 유발 루프 (loop proceeding the C-helix) 내 그리고 C-나선 내 돌연변이, 결실 및 삽입을 비롯한 변화를 포함한다. 변화될 수 있는 (그리고 RET 억제제 내성 돌연변이인) 특정 잔기들 또는 잔기 영역들은, 인간 야생형 RET 단백질 서열 (예컨대, 서열 번호: 1)에 기초하여 표 3에 열거된 영역들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. RET 억제제 내성 돌연변이 위치들의 추가 예들을 표 4에 나타낸다. 이러한 잔기들의 변화는 단일 또는 다수의 아미노산 변화, 상기 서열 내 또는 서열에 연접한 삽입, 및 상기 서열 내 또는 서열에 연접한 결실을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은, 존재하는 약물 치료 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 다른 RET 키나아제 억제제)와 병용 투여함으로써 또는 이에 대한 후속(follow-up) 치료요법으로서, RET 억제제 내성 돌연변이 (일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대해 증가된 내성을 가져오는 돌연변이, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암을 발달시키는 환자들을 치료함에 유용하다. 예시적 RET 키나아제 억제제 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 다른 RET 키나아제 억제제)가 본 출원에 기재되어 있다. 일부 구체예들에서, RET 키나아제 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 소라페닙, 레바티닙, 포나티닙, 도비티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667, 및 BLU6864으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.
일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대한 증가된 내성을 가져오는 돌연변이, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 것으로 확인된 바 있는 암을 치료함에 유용할 것이다.
Figure pct00310
1 Yoon 외, J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016.
2 미국 특허 제 8,629,135.
3 Cranston, 외, Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006.
4 Carlomagno, 외, Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009.
Figure pct00311
RET의 종양발생 역할은 처음으로 유두상 갑상선암종 (PTC) (Grieco 외, Cell, 1990, 60, 557-63)에 기재되어 있었으며, 이는 소포 갑상선 세포로부터 발생하며 가장 통상적인 갑상선 암(malignancy)이다. PTC 중 대략 20-30%에, 구조적으로 발현된, RET 티로신 키나아제 도메인에 관련되지 않은 유전자들의 5' 부위들과 프로모터를 연결시키는 체세포 염색체 재배열 (전위 또는 역위)이 존재하므로 (Greco 외, Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), 갑상선 세포들에서의 이소성 발현(ectopic expression)을 가져온다. 지금까지, 다양한 융합 파트너가 확인되었으며, 모두 리간드-독립성 RET 이합체화 및 구조적 키나아제 활성을 유도하는 단백질/단백질 상호작용 도메인을 제공한다 (예컨대, 표 1을 보라). PTC의 발병기전에서 RET-PTC 재배열의 역할은 유전자삽입 마우스에서 확인된 바 있다 (Santoro 외, Oncogene, 1996, 12, 1821-6). 최근, RET 유전자 지도에서, 키메라 유전자 KIF5B-RET의 상이한 변이체들을 생성하는, 염색체 10에서의 10.6 Mb 협동원체 역위(pericentric inversion)가 약 2%의 폐 선암종 환자들에서 확인되었다 (Ju 외, Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno 외, 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi 외, Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson 외, 2012, Nature Med., 18, 382-4). 융합 전사체는 고도로 발현되며 생성된 모든 키메라 단백질들은 동종이합체화를 매개하는 KIF5B의 코일된-코일 영역의 N-말단 부분, 및 전체 RET 키나아제 도메인을 내포한다. RET 양성 환자들에는 다른 공지된 종양발생 변형 (가령, EGFR 또는 K-Ras 돌연변이, ALK 전위)이 전혀 없었으며, 이는 KIF5B-RET 융합이 폐 선암종의 유발 돌연변이(driver mutation)일 수 있는 가능성을 뒷받침한다. KIF5B-RET의 종양발생 가능성은 융합 유전자를 배양시킨 세포주 내부로 형질감염시킴으로써 확인되었는데: 이는 RET-PTC 융합 단백질들에서 관찰되었던 것과 유사하였으며, KIF5B-RET는 구조적으로 인산화되어 NIH-3T3 형질전환 및 BA-F3 세포들의 IL-3 독립성 성장을 유도한다. 그러나, 다른 RET 융합 단백질들, 가령, CCDC6-RET 융합 단백질이 폐 선암종 환자들에서 확인된 바 있으며, 이는 인간 폐 선암종 세포주 LC-2/ad의 증식에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876). RET 억제제는 RET 재배열과 관련된 폐암을 치료함에 유용한 것으로 나타났다 (Drilon, A.E. 외 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8007)). RET 융합 단백질들은 또한 결장직장암을 가지는 환자들에서 확인된 바 있다 (Song Eun-Kee, 외 International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975).
RET 서열의 재배열 이외에도, RET 원암유전자(proto-oncogene)의 점 돌연변이로 인한 기능 획득 또한, 여포주변세포 칼시토닌- 생성 세포들로부터 생기는 갑상선 수질암종 (MTC)에서 보는 바와 같이 종양발생을 유발하는 사건이다 (de Groot, 외, Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells 및 Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). MTC의 대략 25%는, RET의 생식선 활성화 점 돌연변이에 의해 유발되는 신경내분비 기관들에 영향을 미치는 한 그룹의 유전성 암 증후군인, 다발 내분비샘 종양 2형 (MEN2)과 연관되어 있다. MEN2 아형 (MEN2A, MEN2B 및 가족성 MTC/FMTC)에서 RET 유전자 돌연변이는 상이한 MTC 공격성 및 질병의 임상 소견을 정의하는 강한 표현형-유전자형 상관관계를 가진다. MEN2A 증후군에서 돌연변이들은 시스테인-풍부 세포외 영역에 위치한 6개의 시스테인 잔기들 중 하나 (주로 C634)를 포함하며, 리간드-독립성 동종이합체화 및 구조적 RET 활성화를 초래한다. 환자들은 어린 연령에 (5-25세에 발병) MTC를 발달시키며 또한 크롬친화세포종 (50%) 및 부갑상샘항진증도 발달시킬 수 있다. MEN2B는 주로 키나아제 도메인에 위치한 M918T 돌연변이에 의해 유발된다. 이 돌연변이는 RET를 그 단량체 상태로 구조적으로 활성화시키며 상기 키나아제에 의한 기질 인식을 변화시킨다. MEN2B 증후군은 초기 발병 (< 1년) 및 MTC의 매우 공격성인 형태, 크롬친화세포종 (환자들의 50%) 및 신경절신경종으로 특징지어진다. FMTC에서 오직 하나의 질병 소견은 MTC이며, 이는 통상적으로 성인 연령에서 발생한다. 전체 RET 유전자에 걸쳐 많은 상이한 돌연변이들이 검출된 바 있다. MTC 사례의 나머지 75%는 특발성이고 이들 중 약 50%에 RET 체세포 돌연변이가 존재하며: 가장 빈번한 돌연변이는, MEN2B에서와 같이, 가장 공격성인 표현형과 연관되어 있는 M918T이다. RET의 체세포 점 돌연변이들 또한 다른 종양들, 가령, 결장직장암 (Wood 외, Science, 2007, 318, 1108-13) 및 소세포 폐암종 (Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30)에서 기재된 바 있다.
RET 신호전달 성분들은 원발성 유방 종양에서 발현되며 유방 종양 세포주에서 에스트로겐 수용체-cc 경로와 기능적으로 상호작용을 하는 반면 (Boulay 외, Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho 외, Oncogene, 2010, 29, 4648-57), GDNF 패밀리 리간드에 의한 RET 발현 및 활성화는 상이한 유형들의 암 세포들에 의한 신경주위 침윤에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Ito 외, Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil 외, J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi 외, Cancer, 2002, 94, 167-74).
RET는 또한 침습성 유방암의 30-70%에서 발현되며, 이러한 발현은 비교적으로 에스트로겐 수용체-양성 종양들에서 더욱 빈번하다 (Plaza-Menacho, I., 외, Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., 외, Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., 외, Cancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).
RET 재배열의 확인은 결장직장암으로부터 생성된 PDX의 서브세트(환자-유래 이종이식편)에서 보고된 바 있다. 결장직장암 환자에서 이러한 사건의 빈도가 정의되어 있으나, 이러한 데이터는 이러한 적응증 (indication)에서 표적으로서의 RET의 역할을 암시한다(Gozgit 외, AACR Annual Meeting 2014). 연구들은, RET 프로모터가 결장직장암들에서 빈번히 메틸화되며, RET 발현을 감소시키는 것으로 예상되는 이형접합 미스센스 돌연변이는 사례들 중 5-10%에서 확인됨을 보여주었는데, 이 RET가 특발성 결장암에서 종양 억제인자의 일부 특징들을 가질 수 있음을 암시한다 (Luo, Y., 외, Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., 외, Science, 2006, 268-274; 암 Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337).
증가하는 종양 유형들의 수는 현재 야생형 RET 키나아제의 실질적 수준을 표현하는 것으로 보이며 이는 종양 진행 및 확산에 영향을 줄 수 있다. RET는 췌장 도관 암종의 50-65%에서 발현되며, 발현은 전이 및 보다 높은 등급의 종양들에서 더욱 빈번하다 (Ito, Y, 외, Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., 외, J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664).
조혈 계통의 종양에서, RET는 단핵구 분화를 가진 급성 골수성 백혈병 (AML) 뿐만 아니라 CMML에서 발현된다 (Gattei, V. 외, Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., 외, Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954). 최근의 연구들은 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML)을 가진 환자에서 RET를 포함하는 보기드문 염색체 재배열을 확인하였다. CMML은 몇가지 티로신 키나아제들의 재배열과 빈번히 연관되는데, 이는 RAS 경로들의 활성화를 초래하는 키메라 세포질 종양단백질들의 발현을 가져온다 (Kohlmann, A., 외, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). RET의 사례에서, BCR (BCR-RET)와 또는 섬유모세포 성장 인자 수용체 1 종양유전자 파트너 (FGFR1OP-RET)와 RET를 연결시키는 유전자 융합은 초기 조혈 전구 세포에서 형질전환 중이었으며 아마도 RET-매개된 RAS 신호전달의 개시를 통해 이들 세포들의 성숙을 단핵구 경로로 이동시킬 수 있었다 (Ballerini, P., 외, Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
RET 발현은 또한 전립선암, 소-세포 폐 암종, 흑색종, 신장 세포 암종, 및 두경부 종양을 비롯한 몇가지 다른 종양 유형들에서 발생하는 것으로 나타난 바 있다 (Narita, N., 외, Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., 외, Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., 외, Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523).
신경모세포종에서, GFL에 의한 RET 발현 및 활성화는, 종양 세포 분화에 있어서, 그 발현이 좋지 못한 예후의 표지자인 N-Myc를 하향조절하기 위해 다른 신경영양 인자 수용체들과 잠재적으로 협력하는 역할을 가진다 (Hofstra, R. M., W., 외, Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. and Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216).
RET와 교차반응하는 다중표적 억제제는 공지되어 있다 (Borrello, M.G., 외, Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; 국제 특허 출원 제 WO 2014/141187, WO 2014/184069, 및 WO 2015/079251).
따라서, 본 출원은 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예컨대, RET-연관 암) (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 RET-연관 암)을 진단받은 (또는 암을 가지는 것으로 확인된) 환자의 치료 방법을 제공한다. 또한 본 출원은 RET-연관 암(예컨대, 본 출원에 기재된 또는 해당 기술 분야에서 공지된 임의의 RET-연관 암) (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 RET-연관 암)을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자 (예컨대, 규제 기관-승인된 용도, 예컨대, 환자에서 또는 환자로부터 얻은 생검에서 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 FDA-승인된 테스트 또는 분석을 통해 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인받았거나 진단받은 환자)의 치료 방법을 제공하며 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 테스트 또는 분석은 키트로 제공된다.
또한 본 출원은 다음 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서의 암 치료 방법을 제공한다: (a) 환자에서 암이 RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암을 비롯한 RET-연관 암)인지를 결정하는 단계 (예컨대, 환자 또는 환자의 생검 샘플에서, RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관 승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트를 사용하여, 또는 본 출원에 기재된 임의의 비-제한적 분석법을 실시함으로써); 그리고 (b) 암이 RET-연관 암인 겻으로 결정된 경우, 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물을 투여하는 단계. 이들 방법들 중 일부 구체예들은 피험체에게 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제, 또는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 상이한 RET 억제제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예들에서, 피험체는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제로 사전에 치료되었거나 또는, 예컨대, 종양 절제 또는 방사선 치료요법 후, 사전에 또 다른 항암 치료를 받았다.
또한 본 출원은 환자 (예컨대, RET-연관 암을 가지는 것으로 의심되는 환자, RET-연관 암의 하나 또는 그 이상의 증상들을 나타내는 환자, 또는 RET-연관 암을 발달시킬 상승된 위험을 가진 환자)의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자로부터 얻은 샘플에 대해 분석 (예컨대, 차세대 염기서열 분석법, 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석법 (break apart FISH 분석법)을 이용하는 분석)을 실시(예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트를 사용)하여 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)를 가지는지 여부를 결정하는 단계, 그리고 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물을 상기 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절 이상을 가지는 것으로 결정된 환자에게 투여 (예컨대, 특이적으로 또는 선택적으로 투여) 하는 단계를 포함한다. 이들 방법에서 사용될 수 있는 추가적인 비-제한적 분석법들이 본 출원에 기재되어 있다. 추가적인 분석법들 또한 해당 분야에 공지이다. 이들 방법들 중 일부 구체예들은 피험체에게 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제, 또는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 상이한 RET 억제제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 방법들 중 일부 구체예들에서, 피험체는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제로 사전에 치료되었거나 또는, 예컨대, 종양 절제 또는 방사선 치료요법 후, 사전에 또 다른 항암 치료를 받았다.
또한 환자로부터 얻은 샘플에 대하여, 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)의 조절이상을 가지는지 여부를 결정하기 위한 분석 (예컨대, 시험관내 분석) (예컨대, 차세대 염기서열 분석법, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석법을 이용하는 분석)을 실시하는 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트를 사용) 단계를 통해 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에서 RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암들을 비롯한 RET-연관 암) 치료에 사용하기 위한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물을 제공하며 상기 샘플에서 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 존재는 환자가 RET-연관 암을 가짐을 확인시켜준다. 또한 본 출원은 또한 환자로부터 얻은 샘플에 대하여, 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는지 여부를 결정하기 위한 분석 (예컨대, 시험관내 분석) (예컨대, 차세대 염기서열 분석법, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석법을 이용하는 분석)을 실시하는 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트를 사용) 단계를 통해 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에서 RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암) 치료용 약제의 제조를 위한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물의 용도를 제공하며 상기 샘플에서 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 존재는 환자가 RET-연관 암을 가짐을 확인시켜준다. 본 출원에 기재된 임의의 방법들 또는 용도들 중 일부 구체예들은 상기 분석을 실시함을 통해 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 것으로 결정된 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 것으로 결정된) 환자가 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물을 투여받아야 함을 환자의 임상 기록 (예컨대, 컴퓨터 판독가능한 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함한다.
또한 필요로 하는 환자 또는 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자 (예컨대, RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상, 환자 또는 환자로부터 얻은 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위해, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트를 사용하여 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자)에서 암 (예컨대, RET-연관 암, 예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암) (예컨대, 본 출원에 기재된 또는 해당 분야에 공지된 임의의 RET-연관 암들) 치료에 사용하기 위한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 또한 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자 (예컨대, RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상, 환자 또는 환자로부터 얻은 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위해, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트를 사용하여 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자)에서 암 (예컨대, RET-연관 암, 예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암) (예컨대, 본 출원에 기재된 또는 해당 분야에 공지된 임의의 RET-연관 암들) 치료용 약제의 제조를 위한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 출원에 기재된 임의의 방법들 또는 용도들 중 일부 구체예들에서, 환자는 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 분석법 또는 키트를 사용하여 결정된) RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암)이 확인되었거나 진단받았다. 본 출원에 기재된 임의의 방법들 또는 용도들 중 일부 구체예들에서, 환자는 (예컨대, 규제 기관-승인된 분석법 또는 키트를 사용하여 결정된) RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이에 대해 양성인 종양)을 가진다. 본 출원에 기재된 임의의 방법들 또는 용도들 중 일부 구체예들에서, 환자는 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 분석법 또는 키트를 사용하여 양성으로 확인된) RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상에 대해 양성인 종양(들) (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이에 대해 양성인 종양)을 가지는 환자일 수 있다. 본 출원에 기재된 임의의 방법들 및 용도들 중 일부 구체예들에서, 환자는 그 종양들이 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 환자 (예컨대, 종양들이 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 환자) (예컨대, 여기서 종양은 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 키트 또는 분석법을 사용하여 확인됨)일 수 있다. 본 출원에 기재된 임의의 방법들 또는 용도들 중 일부 구체예들에서, 환자는 RET-연관 암을 가지는 것으로 의심된다. 본 출원에 기재된 임의의 방법들 또는 용도들 중 일부 구체예들에서, 환자는, 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 종양 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 종양)을 가짐을 표시하는 임상 기록을 가진다 (그리고 선택적으로 임상 기록은 환자가 일반식 I의 임의의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 본 출원에서 제공되는 조성물로 치료되어야 함을 표시함).
또한 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가짐을 표시하는 임상 기록을 가지는 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자 치료방법을 제공한다. 또한 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가짐을 표시하는 임상 기록을 가지는 환자에서 RET-연관 암 치료용 약제의 제조를 위한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 또한 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가짐을 표시하는 임상 기록을 가지는 환자에서 RET-연관 암 치료를 위한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 이들 방법들 및 용도들 중 일부 구체예들은 다음 단계들을 추가로 포함할 수 있다: 환자로부터 얻은 샘플에 대하여 분석 (예컨대, 시험관내 분석) (예컨대, 차세대 염기서열 분석법, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석법을 이용하는 분석)을 실시 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 키트를 사용)하여 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는지 여부를 결정하는 단계 그리고 환자의 임상 파일 (예컨대, 컴퓨터 판독가능한 매체)에 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는 것으로 확인되었다는 정보를 기록하는 단계.
또한 본 출원은 피험체의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 피험체로부터 얻은 샘플에 대해 분석을 실시하여 피험체가 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 또한 이 방법은 RET 유전자, RET 단백질, 또한 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는 것으로 결정된 피험체에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, RET 융합은 KIF5B-RET 융합 및 CCDC6-RET 융합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성의 조절이상은 RET 융합 단백질 (예컨대, 본 출원에 기재된 임의의 RET 융합 단백질들)의 발현을 가져오는 유전자 또는 염색체 전위이다. 일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이 (예컨대, 본 출원에 기재된 임의의 하나 또는 그 이상의 RET 점 돌연변이)이다. RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는, 예컨대, 다음과 같은 아미노산 치환 중 하나 또는 그 이상을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져올 수 있다: M918T, M918V, C634W, V804L, 및 V804M. 일부 구체예들에서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (예컨대, 본 출원에 기재된 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 임의의 조합)이다. 이들 방법들 중 일부 구체예들은 피험체에게 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제, 또는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 상이한 RET 억제제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한 RET-연관 암(예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자 (예컨대, RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상, 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트 사용을 통해 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자) (예컨대, 본 출원에 기재된 또는 해당 분야에 공지된 임의의 RET-연관 암)에 대한 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는, 환자의 치료 선택 방법 (예컨대, 시험관내 방법)을 제공한다. 일부 구체예들은 RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에게 선택된 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예들은 RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에게 선택된 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예들은 환자로부터 얻은 샘플에 대하여 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 키트를 사용한) 분석 (예컨대, 시험관내 분석) (예컨대, 차세대 염기서열 분석법, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석법을 이용한 분석)을 실시하여 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는지 여부를 결정하는 단계, 및 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는 것으로 결정된 환자를, RET-연관 암을 가지는 것으로 확인 및 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 본 출원은 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는, 환자를 위한 치료 선택 방법들을 제공하며, 여기서 이 방법은 환자로부터 얻은 샘플에 대해 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 키트를 사용한) 분석 (예컨대, 시험관내 분석) (예컨대, 차세대 염기서열 분석법, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석법을 이용한 분석)을 실시하여 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는지 여부를 결정하는 단계, 그리고 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는 것으로 결정된 환자를, RET-연관 암을 가지는 것으로 확인 또는 진단하는 단계, 그리고 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에 대한 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료요법적 치료를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들은 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에게 선택된 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또한 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 위한 환자 선택 방법을 제공하며, 여기서 이 방법은 RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)을 가지는 환자를 선택, 확인 또는 진단하는 단계, 및 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함하는 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, RET-연관 암을 가지는 것으로 환자를 확인 또는 진단하는 단계는 환자로부터 얻은 샘플에 대해 (예컨대, 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트를 사용한) 분석 (예컨대, 시험관내 분석) (예컨대, 차세대 염기서열 분석법, 면역조직화학, 또는 브레이크 어파트 FISH 분석법을 이용한 분석)을 실시하여 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는지 여부를 결정하는 단계, 및 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 것으로 결정된 환자를, RET-연관 암을 가지는 것으로 확인 또는 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료 선택 방법은 RET-연관 암의 다양한 치료들의 투여를 포함하는 임상 연구의 일부로서 사용될 수 있다.
본 출원에 기재된 임의의 방법들 또는 용도들 중 일부 구체예들에서, 환자 (예컨대, RET-연관 암을 가지는 것으로 의심되는 환자, RET-연관 암의 하나 또는 그 이상의 증상들을 가지는 환자, 및/또는 RET-연관 암을 발달시킬 증가된 위험을 가지는 환자)로부터의 샘플 (예컨대, 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예컨대, 파라핀-포매된 생검 샘플)을 사용하여 환자가 RET 유전자, 또는 RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)을 가지는지 여부를 결정하기 위해 사용되는 분석은, 예를 들면, 차세대 염기서열 분석법, 면역조직화학, 형광 현미경, 브레이크 어파트 FISH 분석법, 서던 블롯법, 웨스턴 블롯법, FACS 분석법, 노던 블롯법, 및 PCR-기반 증폭법 (예컨대, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR)을 포함할 수 있다. 해당 분야에 널리 공지된 바와 같이, 이러한 분석들은 전형적으로, 예컨대, 최소한 하나의 표지된 핵산 프로브 또는 최소한 하나의 표지된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용하여 실시된다. 분석은 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위한 해당분야에 공지된 다른 검출 방법들을 이용할 수 있다 (예컨대, 본 출원에서 인용된 참고문헌들을 보라).
의학적 종양학 분야에서 암을 가진 각 환자를 치료하기 위한 상이한 치료형태들의 조합을 사용하는 것이 일반적인 관례이다. 의학적 종양학에서 본 출원에서 제공되는 조성물 이외에 이러한 공동 치료 또는 치료요법의 다른 요소(들)은, 예를 들면, 수술, 방사선치료요법, 및 화학치료제, 가령, 키나아제 억제제, 신호 전달 억제제 및/또는 단클론 항체일 수 있다. 그러므로 일반식 I의 화합물은 또한 암 치료에 대한 보조제로서 유용할 수 있다, 즉, 이 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가적 요법들 또는 치료제들, 예를 들면, 동일한 또는 상이한 작용 기전에 의해 작동하는 화학치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 출원에 기재된 임의의 방법들 중 일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 (또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)은 하나 또는 그 이상의 추가 요법들 또는 치료제 (예컨대, 화학치료제)에서 선택된 치료적 유효량의 최소한 하나의 추가적 치료제와 복합되어 투여된다.
추가적 치료제들의 비-제한적 예들에는 다음이 포함된다: 다른 RET-표적화 치료제들 (즉, 다른 RET 키나아제 억제제; 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제), 수용체 티로신 키나아제-표적화 치료제, 신호 전달 경로 억제제, 관문 억제제, 세포사멸 경로의 조절제 (예컨대 오바타클락스(obataclax)); 세포독성 화학치료제, 혈관형성-표적화 치료요법, 면역-표적화제, 및 방사선치료요법.
일부 구체예들에서, 다른 RET-표적화 치료제(therapeutic)는 RET 억제 활성을 나타내는 멀티키나아제 억제제이다. 일부 구체예들에서, 다른 RET-표적화 치료 억제제(therapeutic inhibitor)는 RET 키나아제에 대해 선택적이다. 예시적 RET-표적화 치료제는 RET 키나아제에 대하여 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성 (IC50)을 나타낼수 있다.
RET-표적화 치료제들의 비-제한적 예들에는 알렉티닙, 아파티닙, 카보잔티닙 (XL-184), 도비티닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 시트라바티닙 (MGCD516), 수니티닙, 소라페닙, 바타라닙, 반데타닙, AUY-922 (5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필-페닐)-N-에틸-4-[4-(모르폴리노메틸)페닐]아이속사졸-3-카르복스아마이드), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, NVP-AST487 (1-[4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-[4-[6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]옥시페닐]우레아), PZ-1, RPI-1 (1,3-다이하이드로-5,6-다이메톡시-3-[(4-하이드록시페닐)메틸렌]-H-인돌-2-온), RXDX-105 (1-(3-((6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판-2-일)아이속사졸-3-일)우레아), SPP86 (1-아이소프로필-3-(페닐에틴일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), 및 TG101209 (N-(1,1-다이메틸에틸)-3-[[5-메틸-2-[[4-(4-메틸-1-피페라진일)페닐]아미노]-4-피리미딘일]아미노]-벤젠설폰아마이드)가 포함된다.
다른 RET 키나아제 억제제의 추가적 예들에는 미국 특허 제 9,150,517 및 9,149,464, 및 국제 공개 특허 출원 제 WO 2014075035에 기재된 것들이 포함되며, 이들 모두는 본 출원에 참고문헌으로 포함된다. 예를 들면, 일부 구체예들에서 다른 RET 억제제는 화학식 I의 화합물:
Figure pct00312
여기서 R1은 C6-C24알킬 또는 폴리에틸렌 글리콜이고; 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염 형태이다. 일부 구체예들에서, 다른 RET 억제제는 4-{5-[비스-(클로로에틸)-아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일}뷰티릭 애시드 도데실 에스터이다.
또한 다른 치료제들에는, RET 억제제들, 가령, 예를 들면, 미국 특허 제 7,504,509; 8,299,057; 8,399,442; 8,067,434; 8,937,071; 9,006,256; 및 9,035,063; 미국 공개 특허 제 2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; 국제 공개 특허 제 WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; WO 2005/062795; 및 WO 2005/044835; 및 J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876에 기재된 것들이 포함되며, 이들 모두는 전부 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
수용체 티로신 키나아제 (Trk) 표적화 치료제들의 비-제한적 예들에는, 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔트렉티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르투주맙, 수니티닙, 트라스투주맙, 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2- 메틸피리미딘-5-일)-1-페닐- 1H-피라졸-5-일)우레아, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Gㆆ 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005, 및 TSR-011이 포함된다. 추가적인 Trk 표적화 치료제들에는, 미국 특허 제 8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; 및 8,912,194; 미국 공개 특허 제 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; 및 2015/0306086; 국제 공개 특허 출원 제 WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; 및 WO 2013/074518에 기재된 것들이 포함되며, 이들 모두는 본 출원에 전부 참고문헌으로 포함된다.
Trk 억제제의 또 다른 예들은 미국 특허 제 8,637,516, 국제 공개 특허 출원 제 WO 2012/034091, 미국 특허 제 9,102,671, 국제 공개 특허 출원 제 WO 2012/116217, 미국 공개 특허 제 2010/0297115, 국제 공개 특허 출원 제 WO 2009/053442, 미국 특허 제 8,642,035, 국제 공개 특허 출원 제 WO 2009092049, 미국 특허 제 8,691,221, 국제 공개 특허 출원 제 WO2006131952에서 찾을 수 있으며, 이들 모두는 본 출원에 전부 참고문헌으로 포함된다. 예시적 Trk 억제제들에는 Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015에 기재된 GNF-4256; 및 ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012에 기재된 GNF-5837 (N-[3-[[2,3-다이하이드로-2-옥소-3-(1H-피롤-2-일메틸렌)-1H-인돌-6-일]아미노]-4-메틸페닐]-N′-[2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-우레아)이 포함되며, 이들 문헌 모두는 본 출원에 전부 참고문헌으로 포함된다.
Trk 억제제들의 추가 예들에는 미국 공개 특허 제 2010/0152219, 미국 특허 제 8,114,989, 및 국제 공개 특허 출원 제 WO 2006/123113에 개시된 것들이 포함되며, 이들 모두는 본 출원에 전부 참고문헌으로 포함된다. 예시적 Trk 억제제들에는 Cancer 117(6):1321-1391, 2011에 기재된 AZ623; Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015에 기재된 AZD6918; Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012에 기재된 AZ64; Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009에 기재된 AZ-23 ((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-아이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민); 및 AZD7451이 포함되며; 이들 각각은 전부 참고문헌으로 포함된다.
Trk 억제제는 미국 특허 제 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; 및 5,844,092에 기재된 것들을 포함하며, 이들 각각은 전부 참고문헌으로 포함된다.
Trk 억제제들의 또다른 예들에는 Int. J. Cancer 72:672-679, 1997에 기재된 CEP-751; Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015에 기재된 CT327; 국제 공개 특허 출원 제 WO 2012/034095에 기재된 화합물; 미국 특허 제 8,673,347 및 국제 공개 특허 출원 제 WO 2007/022999에 기재된 화합물; 미국 특허 제 8,338,417에 기재된 화합물; 국제 공개 특허 출원 제 WO 2016/027754에 기재된 화합물; 미국 특허 제 9,242,977에 기재된 화합물; 미국 공개 특허 제 2016/0000783에 기재된 화합물; PLoS One 9:e95628, 2014에 기재된 수니티닙 (N-(2-다이에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카르복스아마이드); 국제 공개 특허 출원 제 WO 2011/133637에 기재된 화합물; 미국 특허 제 8,637,256에 기재된 화합물; Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014에 기재된 화합물; Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009에 기재된 화합물; ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015에 기재된 (R)-2-페닐피롤리딘 치환된 이미다조피리다진, 예컨대, (4-((5-클로로-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모르폴리노)메탄온; PLoS One 8(12):e83380, 2013에 기재된 GTx-186 및 기타; Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010에 기재된 K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-하이드록시-10-(메톡시카보닐)-9-메틸-9,12-에폭시-1H-다이인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조다이아조신-1-온); J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008에 기재된 4-아미노피라졸릴피리미딘, 예컨대, AZ-23 (((S)-5-클로로-N2-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N4-(5-아이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민)); Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007에 기재된 PHA-739358 (다누세르팁); J. Neurochem. 72:919-924, 1999에 기재된 Gㆆ 6976 (5,6,7,13-테트라하이드로-13-메틸-5-옥소-12H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-12-프로페인나이트릴); IJAE 115:117, 2010에 기재된 GW441756 ((3Z)-3-[(1-메틸인돌-3-일)메틸리덴]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온); J. Carcinog. 12:22, 2013에 기재된 밀시클립 (PHA-848125AC); AG-879 ((2E)-3-[3,5-비스(1,1-다이메틸에틸)-4-하이드록시페닐]-2-사이아노-2-프로펜싸이오아마이드); 알티라티닙 (N-(4-((2-(사이클로프로페인카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-다이플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로페인-1,1-다이카르복스아마이드); 카보잔티닙 (N-(4-((6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로페인-1,1-다이카르복스아마이드); 레스타우르티닙 ((5S,6S,8R)-6-하이드록시-6-(하이드록시메틸)-5-메틸-7,8,14,15-테트라하이드로-5H-16-옥사-4b,8a,14-트라이아자-5,8-메테이노다이벤조[b,h]사이클로옥타[jkl]사이클로펜타[e]-as-인다센-13(6H)-온); 도바티닙 (4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 모노 2-하이드록시프로페이노에이트 하이드레이트); 시트라바티닙 (N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)싸이에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)사이클로프로페인-1,1-다이카르복스아마이드); ONO-5390556; 레고라페닙 (4-[4-({[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아마이드 하이드레이트); VSR-902A가 포함되며; 상기 문헌들 모두는 본 출원에 전부 참고문헌으로 포함된다.
TrkA, TrkB, 및/또는 Trk C 억제제로서 작용하는 Trk 억제제의 능력은 미국 특허 제 8,513,263의 실시예 A 및 B에 기재된 분석들을 사용하여 테스트될 수 있으며, 이 문헌은 본 출원에 참고로 포함된다.
일부 구체예들에서, 신호 전달 경로 억제제들에는 Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예컨대, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라피닙, 소라페닙, 트라메티닙, 및 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예컨대 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스), 및 다른 키나아제 억제제, 가령, 바리시티닙, 브리가티닙, 카프마티닙, 다누세르팁, 이브루티닙, 밀시클립, 쿠에르세틴, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 세막사닙, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-아미노-N-[5,6-다이하이드로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1H피롤로[4,3,2-ef][2,3]벤조다이아제핀-8-일]-사이클로헥세인아세트아마이드), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108, 및 TG101209 (N-tert-뷰틸-3-(5-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠설폰아마이드)가 포함된다.
관문 억제제들의 비-제한적 예들에는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, 및 펨브롤리주맙이 포함된다.
일부 구체예들에서, 세포독성 화학치료제는 알세닉 트라이옥사이드, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루오로우라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 마이토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉시드, 테모졸로마이드, 및 빈크리스틴에서 선택된다.
혈관형성-표적화 치료요법의 비-제한적 예들에는 아플리베르셉트 및 베바시주맙이 포함된다.
일부 구체예들에서, 면역-표적화제는 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 및 시풀류셀-T에서 선택된다.
방사선치료요법의 비-제한적 예들에는 방사선아이오다이드 치료요법, 외부-빔 방사선, 및 라듐 223 치료요법이 포함된다.
추가적인 키나아제 억제제들에는 예를 들면, 미국 특허 제 7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,260,437; 9,273,051; 미국 공개 특허 제 US 2015/0018336; 국제 공개 특허 출원 제 WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; 및 WO 2016/075224에 기재된 것들이 포함되며, 이들 모두는 본 출원에 전부 참고문헌으로 포함된다.
키나아제 억제제들의 또 다른 예들에는, 예를 들면, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; 및 WO 2014/011900에 기재된 것들이 포함되며, 이들 각각은 본 출원에 전부 참고문헌으로 포함된다.
따라서, 본 출원은 또한 필요로 하는 환자에게 암 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가적 치료제, 및 (c) 선택적으로 최소한 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암 치료용 제약학적 복합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공하며, 여기서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제의 양은 함께 암을 치료함에 유효하다.
일부 구체예들에서, 추가적 치료제(들)에는 RET 유전자, RET 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절이상을 가지는 암에서 진료 표준이 되는 상기 열거된 치료요법들 또는 치료제들 중 임의의 하나를 포함한다.
이러한 추가적 치료제들은 해당 분야의 숙련된 기술자에게 공지된 표준 제약학적 관례에 따라 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 및/또는 동일하거나 상이한 투여 일정으로 동일한 또는 별도의 투약형의 하나로서, 일반식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 제약학적 조성물의 하나 또는 그 이상의 용량들로 투여될 수 있다.
또한 본 출원은 (i) 필요로 하는 환자에서 암 치료를 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 최소한 하나의 추가적 치료제 (예컨대, 본 출원에 기재된 또는 해당 분야에 공지된 임의의 예시적 추가적 치료제), 및 (c) 선택적으로 최소한 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암 (예컨대, RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암))을 치료하기 위한 제약학적 복합물, 여기서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 그리고 추가적 치료제의 양은 함께 암을 치료함에 유효하며; (ii) 이러한 복합물을 포함하는 제약학적 조성물; (iii) 암 치료용 약제의 제조를 위한 이러한 복합물의 용도; 및 (iv) 이러한 복합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합된 제재로서 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 환자는 인간이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "제약학적 복합물(pharmaceutical combination)"은 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성되는 제약학적 치료제(therapy)를 지칭하며 이러한 활성 성분들의 고정 및 비-고정 복합물 모두를 포함한다. 용어 "고정 복합물"은 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 최소한 하나의 추가적 치료제 (예컨대, 화학치료제) 모두가, 환자에게 단일 조성물 또는 단일 용량 형태로 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정 복합물"은 필요로 하는 환자에게 다양한 중간 시한(intervening time limit)으로 동시에, 일제히 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 최소한 하나의 추가적 치료제 (예컨대, 화학치료제)가 별도의 조성물 또는 용량으로 제제화됨을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 둘 또는 그 이상의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 이들은 또한 칵테일 치료요법, 예컨대, 셋 또는 그 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
따라서, 본 출원은 또한 필요로 하는 환자에게 암 (예컨대, RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)) 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가적 치료제, 및 (c) 선택적으로 최소한 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암 치료용 제약학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공하며, 여기서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제의 양은 함께 함을 치료함에 유효하다. 한 구체예에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 별도의 용량으로 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 별도의 용량으로서 임의의 순서로 순차적으로, 합하여 치료적 유효량으로, 예컨대, 일일 또는 간헐 용량으로 투여된다. 한 구체예에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 동시에 복합 용량으로 투여된다.
또한 본 출원은 치료를 요하는 환자에서 RET (예컨대, RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상, 예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 환자 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. RET (예컨대, RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상, 예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이)에 의해 매개되는 질병 또는 질환은 과발현 및/또는 비정상적 활성 수준을 비롯한, RET의 발현 또는 활성에 직접 또는 간접적으로 연관된 임의의 질병, 질환 또는 병태를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 질병은 암 (예컨대, RET-연관 암)이다. 한 구체예에서, 암은 본 출원에 기재된 임의의 암들 또는 RET-연관 암들이다.
종양발생의 유전적인 기반은 상이한 암 유형들 간에 다를 수 있으나, 전이에 필요한 세포 및 분자상의 기전은 모든 고형 종양 유형들에 있어 유사한 것으로 보인다. 전이 연쇄반응 동안, 암 세포들은 성장 억제성 반응을 소실하고, 유착성(adhesiveness)의 변형을 거쳐 세포외 기질 성분들을 분해할 수 있는 효소들을 생성한다. 이는 본래의 종양으로부터 종양 세포들의 분리, 새로이 형성된 혈관계통을 통한 순환으로의 침습, 종양세포들이 군집을 형성할 수 있는 선호적인 원위 부위들에서 종양 세포들의 이동 및 혈관외유출을 초래한다. 수많은 유전자들이 전이의 프로모터들 또는 억제인자들인 것으로 확인된 바 있다. 예를 들면, 신경아교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF) 및 이의 RET 수용체 티로신 키나아제의 과발현은 암 증식 및 전이와 연관성이 있었다. 예컨대, Zeng, Q. 외 J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64를 보라.
따라서, 본 출원은 또한 필요로 하는 환자에서 암 전이 증상들을 억제, 예방, 예방하는 것을 도움, 또는 감소하는 방법을 제공하며, 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이의 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법들은 본 출원에 기재된 하나 또는 그 이상의 암들의 치료에 사용될 수 있다. 예컨대, 미국 공개 특허 제 2013/0029925; 국제 공개 특허 출원 제 WO 2014/083567; 및 미국 특허 제 8,568,998을 보라. 일부 구체예들에서, 암은 RET-연관 암이다. 일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 추가적 치료요법 또는 화학치료제, 가령, 키나아제 억제제를 비롯한 또 다른 치료제와 병용하여 사용된다.
용어 "전이"는 해당 분야에 공지된 용어이고 피험체 또는 환자의 원발성 종양으로부터 원위 부위에서의 추가 종양 (예컨대, 고형 종양) 형성을 의미하며, 여기서 추가 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다.
또한 다음 단계를 포함하는, RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)을 가지는 환자에서 전이 또는 추가 전이 발달 위험의 감소 방법을 제공한다: RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)을 가지는 것으로 환자를 선택, 확인 또는 진단하는 단계, 및 RET-연관 암을 가지는 것으로 선택된, 확인된, 또는 진단된 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계. 또한 RET-연관 암 (예컨대, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 RET-연관 암)을 가지는 환자에서 전이 또는 추가 전이 발달 위험의 감소 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매를 RET-연관 암을 가지는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. RET-연관 암을 가지는 환자에서 전이 또는 추가 전이 발달 위험 감소는 치료 전 환자에서 전이 또는 추가 전이 발달 위험과 비교되거나, 또는 치료를 전혀 받지 않았거나 상이한 치료를 받았던 유사하거나 동일한 RET-연관 암을 가지는 환자 또는 환자 모집단과 비교될 수 있다.
어구 "전이 발달 위험"은 원발성 종양을 가지는 피험체 또는 환자가 일정 설정 시기에 걸쳐 피험체 또는 환자의 원발성 종양으로부터 원위 부위에서 추가 종양 (예컨대, 고형 종양)을 발달시키게 될 위험을 의미한다. 본 출원은 암을 가지는 피험에 또는 환자에서 전이 발달 위험 감소 방법을 기재한다.
어구 "추가 전이 발달 위험"은 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터 원위 부위에 하나 또는 그 이상의 추가 종양들(여기서 하나 또는 그 이상의 추가 종양은 원발성 종양과 동일 또는 유사한 암 세포들을 포함함)을 가지는 피험체 또는 환자가 원발성 종양으로부터 원위에 하나 또는 그 이상의 또 다른 종양들을 발달시키게 될 위험을 의미하며, 여기서 또 다른 종양들은 원발성 종양과 동일 또는 유사한 암 세포들을 포함한다. 본 출원은 추가 전이 발달 위험의 감소 방법을 기재한다.
일부 구체예들에서, 종양에 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는 종양이 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 보다 큰 내성을 띠게 한다 (예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E). RET 억제제 내성 돌연변이가 종양으로 하여금 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 보다 큰 내성을 띠게 할 때 유용한 방법들이 하기 기재되어 있다. 예를 들면, 본 출원은 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체를 확인하는 단계; 및 확인된 피험체에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 포함하지 않는 치료제(treatment)(예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료제)를 단일치료요법(monotherapy)으로서 투여하는 단계. 또한 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 것으로 확인된 피험체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 피험체에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 포함하지 않는 치료제(예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료제)를 단일치료요법으로서 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 출원은 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에 대한 치료제 선택 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체를 확인하는 단계; 및 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 포함하지 않는 치료제(예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료제)를 상기 확인된 피험체를 위한 단일치료요법으로서 선택하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가진 피험체를 위한 치료제 선택 방법을 제공한다: 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 포함하지 않는 치료제 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료제)를, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 것으로 확인된 피험체를 위한 단일치료요법으로서 선택하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 포함하지 않는 치료제에 대해 암을 가지는 피험체를 선택하는 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체를 확인하는 단계; 및 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 포함하지 않는 치료제 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료제)에 대해 상기 확인된 피험체를 선택하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 포함하지 않는 치료제에 대해 암을 가지는 피험체를 선택하는 방법을 제공한다: 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 포함하지 않는 치료제 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료제)에 대해, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 것으로 확인된 피험체를 선택하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암을 가지는 피험체가 양성 반응을 가지게 될 가능성을 결정하는 방법을 제공한다: 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체가, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 양성 반응을 가질 가능성이 감소함을 결정하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체가 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료제에 대해 양성 반응을 가지게 될 가능성을 결정하는 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체가, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 양성 반응을 가질 가능성이 감소함을 결정하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에서 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료 효능 예측 방법을 제공한다: 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여함 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포를 가지는 피험체에서 유효 가능성이 더 작음을 결정하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에서 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료 효능 예측 방법을 제공한다: 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포를 가지는 피험체에서 유효 가능성이 더 작음을 결정하는 단계.
또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료 방법을 제공한다: (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을, 일정 시기동안 피험체에 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 피험체가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 항암제, 예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 단계 (a)에서 투여된 것과 동일한 RET 억제제)와 병용하여 피험체에 투여하는 단계; 또는 (d) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에 투여하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에게 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량들을 투여하는 경우, 피험체는 또한 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를 투여받을 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암 보유 피험체의 치료 방법을 제공한다: (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을, 일정 시기동안 피험체에 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 피험체가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 상이한 ((a)에서 투여된 RET 억제제와 상이한) RET 억제제를 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 항암제, 예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 단계 (a)에서 투여된 것과 동일한 RET 억제제)와 병용하여 피험체에 투여하는 단계; 또는 (d) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에 투여하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에게 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량들을 투여하는 경우, 피험체는 또한 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를 투여받을 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암 보유 피험체의 치료 방법을 제공한다: (a) 암을 가지는 그리고 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 피험체가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 항암제, 예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 사전에 피험체에 투여된 것과 동일한 RET 억제제)와 병용하여 피험체에 투여하는 단계; 또는 (d) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에 투여하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에게 투여하는 경우, 피험체는 또한 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를 투여받을 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암보유 피험체의 치료 방법을 제공한다: (a) 암을 가지는 그리고 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 피험체가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 상이한 (피험체에 사전에 투여되었던 RET 억제제와 상이한) RET 억제제를 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 항암제, 예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 사전에 피험체에 투여된 것과 동일한 RET 억제제)와 병용하여 피험체에 투여하는 단계; 또는 (d) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에 투여하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에게 투여하는 경우, 피험체는 또한 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를 투여받을 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암보유 피험체에 대한 치료제 선택 방법을 제공한다: (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을, 일정 시기동안 피험체에 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 피험체가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 피험체에 대해 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 항암제, 예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 단계 (a)에서 투여된 것과 동일한 RET 억제제)와 병용하여 선택하는 단계; 또는 (d) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에 대해 선택하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에 대해 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량들이 선택되는 경우, 이 방법은 상기 피험체에 대해 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 용량들을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암보유 피험체에 대한 치료제 선택 방법을 제공한다: (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을, 일정 시기동안 피험체에 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 피험체가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 상이한 ((a)에서 피험체에 투여되었던 RET 억제제와 상이한) RET 억제제를 피험체에 대해 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 항암제, 예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, (a)에서 피험체에 투여된 것과 동일한 RET 억제제)와 병용하여 선택하는 단계; 또는 (d) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에 대해 선택하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에 대해 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량들이 선택되는 경우, 이 방법은 상기 피험체에 대해 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 용량들을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암보유 피험체에 대한 치료제 선택 방법을 제공한다: (a) 암을 가지는 그리고 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; (b) 피험체가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 항암제, 예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 사전에 피험체에 투여된 것과 동일한 RET 억제제)와 병용하여 피험체에 대해 선택하는 단계; 또는 (c) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에 대해 선택하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 추가 용량들이 피험체에 대해 선택되는 경우, 이 방법은 상기 피험체에 대해 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 용량들을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에 대한 치료제 선택 방법을 제공한다: (a) 암을 가지는 그리고 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; (b) 피험체가 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 상이한 (피험체에 사전에 투여되었던 RET 억제제와 상이한) RET 억제제를 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 해당 분야에 공지된 임의의 항암제, 예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 사전에 피험체에 투여된 것과 동일한 RET 억제제)와 병용하여 피험체에 대해 선택하는 단계; 또는 (c) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 추가 용량들을 피험체에 선택하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 추가 용량들이 피험체에 대해 선택되는 경우, 이 방법은 상기 피험체에 대해 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 용량들을 선택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대해 일부 내성을 가지는 암을 발달시킬 피험체의 위험을 결정하는 방법을 제공한다: 피험체로부터 얻은 샘플 내 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 세포를 가지는 피험체를, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지는 암을 발달시킬 증가된 가능성을 가지는 것으로 확인하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대해 일부 내성을 가지는 암을 발달시킬 피험체의 위험을 결정하는 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체를, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지는 암을 발달시킬 증가된 가능성을 가지는 것으로 확인하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대해 일부 내성을 가지는 암의 존재를 결정하는 방법을 제공한다: 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체가, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지는 암을 가짐을 결정하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 피험체에서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대해 일부 내성을 가지는 암의 존재를 결정하는 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체가, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제에 대한 일부 내성을 가지는 암을 가짐을 결정하는 단계.
본 출원에 기재된 임의의 방법들 중 일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 또는 4에 열거된 임의의 RET 억제제 내성 돌연변이 (예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)일 수 있다.
일부 구체예들에서, 종양 내 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이의 존재는, 종양이 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 보다 큰 내성을 띠게 한다. RET 억제제 내성 돌연변이가 종양으로 하여금 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 보다 큰 내성을 띠게 할 때 유용한 방법들이 하기 기재되어 있다. 예를 들면, 본 출원은 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체를 확인하는 단계; 및 확인된 피험체에 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는 치료제를 투여하는 단계. 또한 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 것으로 확인된 피험체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 피험체에 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에 대한 치료제 선택 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체를 확인하는 단계; 및 확인된 피험체에 대해 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는 치료제를 선택하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에 대한 치료제 선택 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 것으로 확인된 피험체에 대해 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는 치료제를 선택하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는 치료제에 대한, 암을 가지는 피험체 선택 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체를 확인하는 단계; 및 확인된 피험체를 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는 치료제에 대하여 선택하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는 치료제에 대한, 암을 가지는 피험체 선택 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 것으로 확인된 피험체를, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하지 않는 치료제에 대하여 선택하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 암을 가지는 피험체가 양성 반응을 가지게 될 가능성을 결정하는 방법을 제공한다: 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체가, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 양성 반응을 가질 가능성이 감소함을 결정하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체가 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료제에 대해 양성 반응을 가지게 될 가능성을 결정하는 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체가, 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 양성 반응을 가질 가능성이 감소함을 결정하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에서 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료 효능 예측 방법을 제공한다: 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 부여함)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포를 가지는 피험체에서 유효 가능성이 더 작음을 결정하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에서 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료 효능 예측 방법을 제공한다: 단일치료요법으로서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포를 가지는 피험체에서 유효 가능성이 더 작음을 결정하는 단계.
또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체 치료방법을 제공한다: (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 하나 또는 그 이상의 용량을, 일정 시기동안 피험체에 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 상이한 RET 억제제 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 화합물, 또는 단계 (a)에서 투여된 것과 상이한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를, 단일치료요법으로써 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 본 출원에 기재된 임의의 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 예컨대, (a)에서 투여된 것과 동일한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)와 병용하여 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 ((a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체에 투여하는 단계; 또는 (d) RET 억제제 내성 돌연변이 ((a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 피험체에게 단계 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량들을 투여하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에게 단계 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 투여하는 경우, 피험체는 또한 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제, 또는 단계 (a)의 화합물과 상이한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를 투여받을 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체 치료방법을 제공한다: (a) 암을 가지는 그리고 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 하나 또는 그 이상의 용량을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; (b) 상이한 RET 억제제 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 화합물, 또는 피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 상이한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를, 단일치료요법으로써 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 본 출원에 기재된 임의의 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 예컨대, 피험체에 사전에 투여된 것과 동일한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)와 병용하여 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체에 투여하는 단계; 또는 (c) RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 피험체에게, 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량들을 투여하는 단계. 일부 구체예들에서, 피험체에게 단계 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 투여하는 경우, 피험체는 또한 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제, 또는 단계 (a)의 화합물과 상이한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를 투여받을 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에 대한 치료제 선택 방법을 제공한다: (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 하나 또는 그 이상의 용량을, 일정 시기동안 피험체에 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 (c) 피험체가 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 ((a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 경우,피험체에 대해 상이한 RET 억제제 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 화합물, 또는 단계 (a)에서 투여된 것과 상이한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를, 단일치료요법으로써 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 본 출원에 기재된 임의의 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 예컨대, (a)에서 투여된 것과 동일한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)와 병용하여 선택하는 단계; 또는 (d) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 ((a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 피험체에 대해 단계 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량들을 선택하는 단계. 일부 구체예들에서, 단계 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 피험체에 대해 선택되는 경우, 이 방법은 또한 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제, 또는 단계 (a)의 화합물과 상이한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를 추가로 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 피험체에 대한 치료제 선택방법을 제공한다: (a) 암을 가지는 그리고 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 하나 또는 그 이상의 용량을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; (b) 피험체가 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 경우, 피험체에 대해, 상이한 RET 억제제 (예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 화합물, 또는 피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 상이한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를, 단일치료요법으로써 또는 또 다른 항암제 (예컨대, 본 출원에 기재된 임의의 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 예컨대, 피험체에 사전에 투여된 것과 동일한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)와 병용하여 선택하는 단계; 또는 (c) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이 (피험체에 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 암 세포 또는 종양에 증가된 내성을 부여함)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량들을 피험체에 대해 선택하는 단계. 일부 구체예들에서, 단계 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 피험체에 대해 선택되는 경우, 이 방법은 또한 또 다른 항암제 (예컨대, 또 다른 RET 억제제, 예컨대, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제, 또는 단계 (a)의 화합물과 상이한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)를 추가로 선택하는 단계를 포함할 수 있다.
또한 다음 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지는 암을 발달시킬 피험체의 위험을 결정하는 방법을 제공한다: 피험체로부터 얻은 샘플 내 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 피험체가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 세포를 가지는 경우, 피험체를 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대한 일부 내성을 가지는 암을 발달시킬 증가된 가능성을 가지는 것으로 확인하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지는 암을 발달시킬 피험체의 위험을 결정하는 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체를, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대한 일부 내성을 가지는 암을 발달시킬 증가된 가능성을 가지는 것으로 확인하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지는 암의 존재를 결정하는 방법을 제공한다: 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체가, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대한 일부 내성을 가지는 암을 가지는 것으로 결정하는 단계. 또한 다음 단계를 포함하는, 피험체에서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대해 일부 내성을 가지는 암의 존재를 결정하는 방법을 제공한다: 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이 (암 세포 또는 종양에 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 부여함)를 가지는 암 세포를 가지는 피험체가, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 대한 일부 내성을 가지는 암을 가짐을 결정하는 단계.
본 출원에 기재된 임의의 방법들 중 일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이는 표 3 또는 4에 열거된 임의의 RET 억제제 내성 돌연변이일 수 있다.
RET 억제제(예컨대, 본 출원에 기재된 또는 해당 분야에 공지된 임의의 RET 억제제)에 대한 암 세포 또는 종양의 내성 수준은 해당 분야에 공지된 방법들을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, RET 억제제에 대한 암 세포의 내성 수준은 암 세포의 생존력에 대한 RET 억제제 (예컨대, 본 출원에 기재된 또는 해당 분야에 공지된 임의의 RET 억제제)의 IC50을 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예들에서, RET 억제제에 대한 암 세포의 내성 수준은 RET 억제제 (예컨대, 본 출원에 기재된 임의의 RET 억제제)의 존재시 암세포의 성장 속도를 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예들에서, RET 억제제에 대한 종양의 내성 수준은 RET 억제제 (예컨대, 본 출원에 기재된 임의의 RET 억제제)로 치료하는 동안 시간에 따른 피험체의 하나 또는 그 이상의 종양들의 질량 또는 크기를 결정함으로써 평가될 수 있다. 다른 예들에서, RET 억제제에 대한 암 세포 또는 종양의 내성 수준은 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 RET 키나아제 (즉, 피험체의 암 세포 또는 종양에서 발현된 것과 동일한 RET 키나아제)의 활성을 결정함으로서 간접적으로 평가될 수 있다. RET 억제제에 대한, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암 세포 또는 종양의 내성 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포 또는 종양 (예컨대, 동일한 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포 또는 종양, 임의의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 RET 단백질을 발현시키는 암 세포 또는 종양)에서의 내성 수준에 상대적이다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암 세포 또는 종양의 결정된 내성 수준은 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포 또는 종양 (예컨대, 동일한 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포 또는 종양, 임의의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포 또는 종양, 또는 야생형 RET 단백질을 발현시키는 암 세포 또는 종양)에서의 내성 수준의 약 1% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 4% 초과, 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 10% 초과, 약 11% 초과, 약 12% 초과, 약 13% 초과, 약 14% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 약 150% 초과, 약 160% 초과, 약 170% 초과, 약 180% 초과, 약 190% 초과, 약 200% 초과, 약 210% 초과, 약 220% 초과, 약 230% 초과, 약 240% 초과, 약 250% 초과, 약 260% 초과, 약 270% 초과, 약 280% 초과, 약 290% 초과, 또는 약 300% 초과일 수 있다.
RET는 피부 및 내장에서 구심성 통각수용기의 발달 및 생존에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. RET 키나아제 녹-아웃 마우스는 장 신경세포가 없으며 다른 신경계 기형을 가지는데, 이는 기능적 RET 키나아제 단백질 생성물이 발달 중에 필요함을 암시한다 (Taraviras, S. 외, Development, 1999, 126:2785-2797). 더욱이 정상적인 결장 보존(colonic enervation) 결여로 인한 결장 폐쇄로 특징되는 히르쉬스프룽(Hirschsprung) 병을 가진 환자들의 모집단 연구들은 기능적 RET 돌연변이의 가족력상 및 산발적 소실 모두의 비율이 더 높다 (Butler Tjaden N., 외, Transl. Res., 2013, 162: 1-15). 과민성 대장 증후군 (IBS)은 선진국에서 10-20%의 개체에 영향을 미치는 통상적인 질병이며 비정상적 배변 습관, 팽만감 및 내장 과민증으로 특징지어진다 (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635). IBS의 병인은 공지되어 있지 않으나 뇌와 위장관 간의 질환, 장 마이크로바이옴에서의 장애 또는 증가된 염증 중 어느 하나로부터 생기는 것으로 생각된다. 생성된 위장관 변화들은 정상적인 장 수송에 영향을 주어 설사 또는 변비를 일으킨다. 더욱이, 많은 IBS 환자들에서 말초 신경계의 민감화는 내장 과민증 또는 무해자극통증(allodynia)을 일으킨다 (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454). 예컨대, 미국 공개 특허 제 2015/0099762를 보라.
따라서, 본 출원은 설사-우세형, 변비-우세형 또는 교번 대변 패턴을 비롯한 과민성 대장 증후군 (IBS), 기능성 팽만감, 기능성 변비, 기능성 설사, 비특이적 기능성 장질환, 기능성 복부 통증 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 질환, 기능성 위십이지장 질환, 기능성 항문직장 통증, 및 염증성 장 질환을 진단받은 (또는 이를 가지는 것으로 확인된) 환자 치료 방법을 제공하며 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 RET-연관 과민성 대장 증후군 (IBS)을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자 (예컨대, 환자 또는 환자로부터의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관-승인된, 예컨대, FDA-승인된, 키트 사용을 통해 RET-연관 과민성 대장 증후군 (IBS)을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받았던 환자)의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 출원은 IBS와 연관된 통증 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하나 또는 그 이상의 IBS 증상들 치료에 유용한 또 다른 치료제와 복합되어 투여된다.
또한 본 출원은 다음 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서의 과민성 대장 증후군 (IBS) 치료 방법을 제공한다: (a) 환자에서 과민성 대장 증후군 (IBS)이 RET-연관 IBS인지를 결정하는 단계 (예컨대, 환자 또는 환자의 생검 샘플에서, RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 확인하기 위한 규제 기관 승인된, 예컨대, FDA-승인된 키트를 사용하여, 또는 본 출원에 기재된 임의의 비-제한적 분석법을 실시함으로써); 그리고 (b) IBS가 RET-연관 IBS인 것으로 결정된 경우, 환자에게 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계.
일부 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 동일한 또는 상이한 작용 기전으로 작동하는 과민성 대장 증후군 치료에 유효한 하나 또는 그 이상의 추가적 치료제 또는 치료요법들과 병용하여 과민성 대장 증후군 (IBS)을 치료함에 유용하다. 최소한 하나의 추가적 치료제는 해당 분야의 숙련된 기술자에게 공지된 표준 제약학적 관례에 따라 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일하거나 상이한 투여 일정으로 동일한 또는 별도의 투약형의 하나로서, 일반식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 투여될 수 있다.
과민성 대장 증후군 (IBS)의 치료를 위한 추가적 치료제들의 비-제한적 예들은 프로바이오틱스, 섬유질 보충제 (예컨대, 사일륨(psyllium), 메틸셀룰로오스), 항-설사 약제 (예컨대, 로페라마이드), 담즙산 결합제 (예컨대, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세베람), 항콜린 및 항연축 약제 (예컨대, 하이오시아민, 다이사이클로민), 항우울 약제 (예컨대, 트라이사이클릭 항우울제, 가령, 이미프라민 또는 노트립틸린 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 가령, 플루옥세틴 또는 파록세틴), 항생제 (예컨대, 리팍시민), 알로세트론, 및 루비프로스톤을 포함한다.
따라서, 또한 본 출원은 필요로 하는 환자에게, 과민성 대장 증후군 (IBS) 치료에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 추가적 치료제, 및 (c) 선택적으로 최소한 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 IBS 치료용 제약학적 복합물을 투여하는 단계를 포함하는, IBS 치료 방법을 제공하며 여기서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 추가적 치료제의 양들은 함께 IBS의 치료에 유효하다. 한 구체예에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 별도의 용량으로 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 별도의 용량으로서 임의의 순서로 순차적으로, 합하여 치료적 유효량으로, 예컨대, 일일 또는 간헐 용량으로 투여된다. 한 구체예에서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 동시에 복합 용량으로 투여된다.
또한 본 출원은 (i) 필요로 하는 환자에서 암 치료를 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (b) 최소한 하나의 추가적 치료제 (예컨대, 본 출원에 기재된 또는 해당 분야에 공지된 임의의 예시적 추가적 치료제), 및 (c) 선택적으로 최소한 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 제약학적 복합물, 여기서 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 그리고 추가적 치료제의 양은 함께 과민성 대장 증후군을 치료함에 유효하며; (ii) 이러한 복합물을 포함하는 제약학적 조성물; (iii) 과민성 대장 증후군 치료용 약제의 제조를 위한 이러한 복합물의 용도; 및 (iv) 이러한 복합물을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합된 제재로서 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 필요로 하는 환자에서 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서 환자는 인간이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "제약학적 복합물(pharmaceutical combination)"은 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성되는 제약학적 치료제(therapy)를 지칭하며 이러한 활성 성분들의 고정 및 비-고정 복합물 모두를 포함한다. 용어 "고정 복합물"은 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 최소한 하나의 추가적 치료제 (예컨대, 과민성 대장 증후군 치료에 유효한 제제) 모두가, 환자에게 단일 조성물 또는 단일 용량 형태로 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정 복합물"은 필요로 하는 환자에게 다양한 중간 시한으로 동시에, 일제히 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 최소한 하나의 추가적 치료제 (예컨대, 예컨대, 과민성 대장 증후군 치료에 유효한 제제)가 별도의 조성물 또는 용량으로 제제화됨을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 둘 또는 그 이상의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물 및 추가적 치료제는 별도의 단위 투여 형태로 제제화되며, 여기서 별도의 투여 형태는 순차적 또는 동시 투여에 적합하다. 이들은 또한 칵테일 치료요법, 예컨대, 셋 또는 그 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
일부 구체예들에서, 본 출원에서 제공되는 화합물은 암 치료 중인 환자를 위한 보조적 치료용 제제로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 하나 또는 그 이상의 암 치료요법들, 가령, 설사 또는 변비 합병증 및/또는 복부 통증의 치료와 연관된 하나 또는 그 이상의 증상들을 감소시킴에 유용할 수 있다. 예를 들면, 미국 공개 특허 제 2015/0099762 및 Hoffman, J.M. 외 Gastroenterology (2012) 142:844-854를 보라. 따라서, 본 출원에서 제공되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물은 암 치료와 연관된 하나 또는 그 이상의 합병증 (예컨대, 위장관 합병증, 가령, 설사, 변비, 또는 복부 통증)을 해결하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 암 치료중인 환자 (예컨대, 암 치료와 연관된 유해 사례, 가령, 면역-관련 유해 사례 또는 설사, 변비, 및 복부 통증을 비롯한 위장관 합병증을 경험한 환자)에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 출원에서 제공되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 관문 억제제의 투여와 함께 결장염 또는 IBS의 치료에 사용될 수 있다; 예컨대, Postow, M.A. 외 Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982를 보라. 이러한 일부 구체예들에서, 본 출원에서 제공되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은, 낮은 생체이용률을 나타내도록 제제화될 수 있으며 및/또는 위장관에서의 전달을 위해 표적화될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 6,531,152를 보라.
또한 세포를 일반식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 RET 키나아제 활성 억제 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 이러한 접촉은 시험관내에서 일어난다. 한 구체예에서, 접촉은 생체내에서 일어난다. 한 구체예에서, 접촉은 생체내에서 일어나고, 여기서 상기 방법은 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 RET 키나아제 활성을 가지는 세포를 가지는 피험체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 세포는 암 세포이다. 한 구체예에서, 암 세포는 본 출원에 기재된 임의의 암이다. 일부 구체예들에서, 암 세포는 RET-연관 암 세포이다. 일부 구체예들에서, 세포는 위장관 세포이다.
또한 세포를 일반식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 RET 키나아제 활성 억제 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 이러한 접촉은 시험관내에서 일어난다. 한 구체예에서, 접촉은 생체내에서 일어난다. 한 구체예에서, 접촉은 생체내에서 일어나고, 여기서 상기 방법은 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 RET 키나아제 활성을 가지는 세포를 가지는 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예들에서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포이다. 한 구체예에서, 포유동물 암 세포는 본 출원에 기재된 임의의 암 세포이다. 일부 구체예들에서, 포유동물 암 세포는 RET-연관 암 세포이다. 일부 구체예들에서, 포유동물 세포는 위장관 세포이다.
본 출원에서 사용되는 용어 "접촉"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티들을 함께 모으는 것을 지칭한다. 예를 들면, RET 키나아제를 본 출원에서 제공되는 화합물과 "접촉시키는 것"은 RET 키나아제를 가지는 개체 또는 환자, 가령, 인간에게 본 출원에서 제공되는 화합물을 투여하는 것, 뿐만 아니라, 예를 들면, RET 키나아제를 내포하는 세포 또는 정제된 제재를 내포하는 샘플로 본 출원에서 제공되는 화합물을 도입시키는 것을 포함한다.
또한 본 출원은 세포 증식의 시험관내 또는 생체내 억제 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 출원에 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
어구 "유효량"은 화합물의 양이, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, (i) RET 키나아제-연관 질병 또는 질환을 치료, (ii) 특정 질병, 병태, 또는 질환의 하나 또는 그 이상의 증상들을 약화, 개선, 또는 제거, 또는 (iii) 본 출원에 기재된 특정 질병, 병태, 또는 질환의 하나 또는 그 이상의 증상들의 발병을 지연시키는데 충분함을 의미한다. 이러한 양에 상응하게 될 일반식 I의 화합물의 양은 인자들, 가령, 특정 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 신원 (예컨대, 체중)에 따라 달라질 것이지만, 해당 분야의 숙련된 기술자가 통상적으로 결정할 수 있다.
약으로 사용될 경우, 일반식 I의 화합물은 제약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 국부 또는 전신 치료가 필요한지 여부 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로들로 투여될 수 있다. 투여는 국소적 (표피, 경피, 안구 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함한 점막에 대한 것을 포함), 폐 (예컨대, 분무기에 의한 것을 비롯한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기법; 기관내 또는 비강내에 의함), 경구 또는 비경구 일 수 있다. 경구 투여는 일일 1회 또는 일일 2회 (BID) 투여를 위해 제제화된 투여 형태를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 수막강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 1회 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 제약학적 조성물 및 제형들은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적약, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 제약학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
또한 본 출원은, 활성 성분으로서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 (부형제)와 조합하여 내포하는 제약학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예들에서, 이러한 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 출원에서 제공되는 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나 또는 예를 들면, 캡슐, 샤셋(sachet), 종이, 또는 다른 용기 형태의 담체 내부에 봉입된다. 부형제가 희석제로 기능하는 경우, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 재료 일 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 운반체, 담체 또는 매질로 작용한다. 그러므로 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지제, 샤셋, 카세제, 엘릭서제, 현탁액, 유탁액, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질로), 예를 들면, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 내포하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 한 구체예에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제형화된다.
일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은, 각 용량이 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 보다 통상적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 내포하는 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 피험체 및 다른 환자들을 위한 단위 용량으로 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 제약학적 부형제와 함께 필요한 치료 효과를 생성하기 위하여 계산된 예정된 양의 활성 재료 (즉, 본 출원에서 제공되는 일반식 I의 화합물)를 내포한다.
일부 구체예들에서, 본 출원에서 제공되는 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 내포한다. 해당 분야의 통상의 지식을 가진 기술자는 이러한 기재가 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 내포하는 화합물 또는 조성물을 구체화하는 것임을 이해할 것이다.
일부 구체예들에서, 본 출원에서 제공되는 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 내포한다. 해당 분야의 통상의 지식을 가진 기술자는 이러한 기재가 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 내포하는 화합물 또는 조성물을 구체화하는 것임을 이해할 것이다.
일부 구체예들에서, 본 출원에서 제공되는 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 내포한다. 해당 분야의 통상의 지식을 가진 기술자는 이러한 기재가 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 내포하는 화합물 또는 조성물을 구체화하는 것임을 이해할 것이다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 유효할 수 있으며 일반적으로 제약학적 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개체 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상들의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 따라 통상적으로 의사에 의해 결정됨이 이해될 것이다.
본 출원은, 예를 들면, RET-연관 질병 또는 질환, 가령, 암 또는 과민성 대장 증후군 (IBS)의 치료에 유용한 제약학적 키트를 제공하며, 이 키트는 본 출원에서 제공되는 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 내포하는 하나 또는 그 이상의 용기들을 포함한다. 이러한 키트는, 필요한 경우, 해당 분야의 숙련된 기술자에게 용이하게 자명한, 하나 또는 그 이상의 다양한 종래의 제약학적 키트 구성요소들, 가령, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 보유한 용기들, 추가 용기들 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여되는 성분들의 양, 투여를 위한 지침, 및/또는 성분들을 혼합하기 위한 지침을 표시하는, 삽입물로서 또는 라벨로서의 지시사항들 또한 키트에 포함될 수 있다.
해당 분야의 숙련된 기술자는 적합한, 공지의 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델들을 사용하는 생체내 및 시험관내 시험들 모두가 주어진 질환을 치료 또는 예방하기 위한 테스트 화합물의 능력을 예측함을 이해하고 있다.
해당 분야의 숙련된 기술자는 건강한 환자들 및/또는 주어진 질환을 앓고 있는 환자들에서 최초 인체 적용 시험(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 인간 임상 시험들이 임상 및 의학 분야에 널리 공지된 방법들에 따라 이루어질 수 있음을 또한 이해할 것이다.
실시예
다음 실시예들은 본 발명을 설명한다.
생물학적 실시예
실시예 A
RET 효소 분석
일반식 I의 화합물을 CisBio's HTRF® KinEASE™-TK 분석 기술을 사용하여 야생형 및 V804M 변이체 RET 키나아제를 억제하는 능력에 대해 선별하였다. 간단하게는, Eurofins 사 (0.25 nM RET; 카탈로그 번호14-570M)의 N-말단 GST 태그된 재조합 인간 RET 세포질 도메인 (aa 658-단부) 또는 Millipore 사(0.25 nM 효소; 카탈로그 번호 14-760)의 N-말단 GST 태그된 재조합 인간 V804M 변이체 RET 세포질 도메인 (aa 658-단부)을 25 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO로 구성된 8 μL 부피의 완충액에서 테스트 화합물과 함께 250 nM TK-기질 비오틴 (CisBio사, 카탈로그 번호 62TK0PEC의 일부) 및 1 mM ATP로 배양시켰다. 화합물들은 전형적으로 DMSO에서 3배 연속 희석하여 제조되었으며 적절한 최종 농도를 제공하기 위해 분석물에 추가되었다. 22 ℃에서 30-분 배양 후, 반응을 HTRF 검출 완충액 중에 31.25 nM Sa-XL665 및 1X TK-ab-크립테이트 (모두 CisBio사, 카탈로그 번호 62TK0PEC의 일부)를 내포하는 퀀칭 용액 8 μL를 추가하여 퀀칭하였다. 22℃에서 1 시간 배양 후, 반응 정도를 HTRF 이중 파장 검출을 통해 PerkinElmer EnVision 다기능 플레이트 리더를 사용하여 결정하였으며, 대조 백분율 (POC)을 비율계량 방출 인자를 사용하여 계산하였다. 테스트 화합물을 전혀 사용하지 않고 100 POC를 결정하였으며 사전-퀀칭된 대조 반응을 사용하여 0 POC를 결정하였다. POC 값들을 4 변수 로지스틱 곡선에 적합시켰으며 적합된 곡선에서 POC가 50과 같게 되는 억제제 농도로서 IC50을 정의하였다. 본 분석에서 테스트된 화합물에 대한 IC50 값들이 표 5에 제공되어 있다.
실시예 B
RET 세포 분석
RET 키나아제를 억제하는 화합물의 세포 효능을 Kif5b-RET 융합 단백질을 발현시키는 HEK-293 세포들에서 결정하였다. 간단하게는, 분석 하루 전에 Kif5b-RET 융합 단백질을 발현시키는 HEK-293 세포들을 96 웰의 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 50K 세포/웰로 도말하였다. 세포들을 0.5% 최종 DMSO 농도의 DMEM (둘베코 변형 이글 배지, Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 테스트 화합물과 함께 1시간 동안 배양시켰다. 화합물들은 전형적으로 DMSO에서 3배 연속 희석하여 제조되었으며 적절한 최종 농도를 제공하도록 분석물에 추가되었다. 1시간 후 배지를 제거하였으며, 세포들을 3.8% 포름알데하이드로 20분간 고정시키고, PBS로 세척하고, 100% 메탄올로 10분간 투과시켰다. 이후 플레이트를 PBS-0.05% Tween20으로 세척하였으며, LI-COR 블로킹 용액 (LI-COR 카탈로그 # 927-40000)으로 1 시간 동안 블록킹시켰다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween20으로 세척한 다음, 항-포스포-RET(Tyr1062) (Santa Cruz 카탈로그 #sc-20252-R) 항체 및 항-GAPDH (Millipore 카탈로그 # MAB374) 항체와 함께 2시간 동안 배양시켰다. 플레이트를 PBS-0.05%Tween20으로 세척하고, 항-토끼 680 (Molecular Probes 카탈로그# A21109) 및 항-마우스 800 (LI-COR 카탈로그 # 926-32210) 이차 항체와 함께 1 시간 동안 배양시켰다. 모든 항체들을 0.05% Tween을 내포하는 LI-COR 블록 용액에 희석시켰다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween20으로 세척하고, 100 μL PBS를 각 웰에 추가하였으며, 플레이트를 LI-COR Aerius 형광 플레이트 리더에서 판독하였다. 포스포-RET 신호를 GAPDH 신호에 대해 정규화시켰다. 테스트 화합물을 전혀 사용하지 않고 100 POC (대조 백분율)을 결정하였으며 1 ㅅM의 대조 억제제를 사용하여 0 POC를 결정하였다. POC 값들을 4 변수 로지스틱 곡선에 적합시켰다. IC50 값은 이러한 곡선이 50 POC를 교차하는 지점이다. 본 분석에서 테스트된 화합물에 대한 IC50 값들이 표 5에 제공되어 있다.
실시예 C
KDR 세포 분석
KDR 키나아제를 억제하는 화합물의 세포 효능을 유도성 인간 KDR 단백질을 발현시키는 HEK-293 세포에서 결정하였다. 간단하게는, KDR 단백질을 발현시키는 HEK-293 세포들을 분석 하루 전에 96-웰의 콜라겐 (실시예 번호 2, 88, 290, 291, 295, 297, 298, 299, 332, 333, 및 339의 화합물) 또는 폴리-D-리신 (모든 다른 테스트 화합물) 코팅된 플레이트에 40K 세포/웰로 도말하였다. 세포들이 플레이트에 부착될 수 있게 세포들을 4 내지 6시간 동안 배양하였으며 그 후 1 μg/ mL 독시사이클린을 추가하여 하룻밤 동안 단백질 발현을 유도한다. 세포들을 0.25% 최종 DMSO 농도의 DMEM에서 테스트 화합물과 함께 1시간 동안 배양시켰다. 화합물들은 전형적으로 DMSO에서 3배 연속 희석하여 제조되었으며 적절한 최종 농도를 제공하기 위해 분석물에 추가되었다. 1시간 후, 세포들을 VEGF (75 ng/ml 최종; 실시예 번호 # 2, 88, 290, 291, 295, 297, 298, 299, 332, 333, 339의 화합물) 또는 VEGF (56 ng/ml 최종; 모든 다른 테스트 화합물)로 37 ℃에서 5분 동안 자극하였다. 배지를 흡인하였으며 35 μL의 1X 용해 완충액을 추가하였다. 플레이트들을 1-2 분 동안 흔들어서 세포 용해를 완결시켰다. 분석이 준비될 때까지 용해물을 -80 ℃에 보관하였다. Meso Scale Diagnostics사 (메릴랜드 주, Rockville)로부터 구입한 포스포-KDR 키트 (카탈로그 #K151BOC)를 제조업자의 지시사항에 따라 사용하여 포스포-KDR을 측정하였다. 모든 값들은 대조 백분율 (POC)의 백분율로 표현된다. POC 값들을 4 변수 로지스틱 곡선 핏(fit)에 적합시켰으며 IC50 값은 곡선이 50 POC를 교차하는 지점이다. 본 분석에서 테스트된 화합물에 대한 IC50 값들이 표 5에 제공되어 있다.
Figure pct00313
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Figure pct00342
Figure pct00343
N/A = 해당 없음
합성예
합성 중간체의 합성
실시예 P1 및 P2
6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (P1) 및 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (P2)
Figure pct00344
Figure pct00345
단계 1: 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-이움 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트의 제조 0 ℃로 냉각시킨 DCM (570 mL)에서의 O-(메시틸설폰일)하이드록실아민 (중간체 R1, 26.6 g, 117 mmol) 용액에 3-브로모-5-메톡시피리딘 (22.1 g, 117 mmol)을 부분부분 추가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 h 동안 교반한 후, 추가 3-브로모-5-메톡시피리딘 (250 mg, 1.39 mmol)을 처리하고, 0 ℃에서 2 h 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (600 mL)로 희석시키고, 0 ℃에서 10분 동안 교반한 다음 진공 여과시키고, Et2O (3 × 250 mL)로 헹구었다. 부피가 약 1/3 만큼 감소시, 여과액은 여과로 수집된 추가 침전물을 산출하였다. 두 필터 케이크 모두를 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (39.3 g, 83% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.25 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
단계 2: 에틸 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트의 제조. 주위 온도의 DMF (82 mL)에서의 1-아미노-3-브로모-5-메톡시피리딘-1-이움 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 (33.24 g, 82.42 mmol)의 자기 교반된 백색 현탁액에 TEA (22.98 mL, 164.8 mmol)를 추가한 후, 에틸 프로피올레이트 (16.71 mL, 164.8 mmol)를 적가(drop-wise)하였다. 2일간 격렬한 교반 후, 급속히 교반중인 얼음물 (820 mL)에 부분부분 추가하여 반응을 서서히 퀀칭시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 10 분간 교반한 다음 진공 여과시켰다. 수집된 고체들을 물로 헹구고, 대기-건조시켜, 주 이성질체가 6-Br 이성질체인 (1H NMR로) 약 4:1의 이성질체 비율의 오렌지색 고체로 표제 화합물이 산출되었다 (21 g). 습윤 고체 이성질체 혼합물 (약 75% w/w)을 추가 정제 없이 곧바로 단계 3에서 사용하였다. MS (apci) m/z = 298.9, 300.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3)에서의 MeO 화학 변위에 의해 위치이성질체(Regioisomer) 비율을 결정하였다 δ 3.98 (6-Br 이성질체) 대 3.83 (4-Br 이성질체).
단계 3: 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (P1) 및 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (P2)의 제조. 단계 2 (15 g, 50.1 mmol)로부터의 에틸 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸 4-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트의 이성질체 혼합물을 교반하면서 48% HBr (114 mL)에 추가한 다음, 80 ℃에서 90분 동안 가열한 후, 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 물로 헹구었다. 수성 여과액 및 필터 케이크를 독립적으로 처리하였다. 필터 케이크를 MTBE에 용해시키고 진공 여과시켜 불용성 불순물들을 제거하였다. MTBE 여과액을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P1)이 베이지색 고체로 산출되었다 (약 98:2 6-/4- Br; 5.08 g). MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).
독립적으로 원래의 수성 반응 혼합물 여과액을 EtOAc (2 × 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 DCM (50 mL)에 용해시킨 다음 여과시켜, 불용성 고체를 제거하였다. DCM 여과액을 진공하에 농축시킨 후 실리카 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥세인)하여 백색 고체의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P1) (상부 R f 점, 2.06 g), 뿐만 아니라 또한 백색 고체인 소량의 이성질체 표제 화합물 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P2) (하부 R f 점, 1.32 g)의 제 2 배치가 산출되었다. MS (apci) m/z = 226.9, 228.9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
중간체 P3
Figure pct00346
6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르발데하이드
DMF (33 mL)에서의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P1, 0.75 g, 3.303 mmol)의 0 ℃ 용액에 POCl3 (0.92 mL, 9.909 mmol)를 서서히 추가하였다. 반응을 주위 온도로 데우고, 4 h 동안 교반한 다음 H2O (30 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 1 M NaOH(수용액)를 사용하여 pH 9-10으로 염기화시킨 다음, 1 h 동안 교반하고 진공 여과시킨 후, H2O (25 mL) 및 MTBE (50 mL)로 순차적으로 헹구어, 표제 화합물이 산출되었다 (0.76 g, 90% 수율). MS (apci) m/z = 256.9 (M+H).
중간체 P4
Figure pct00347
6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: (E)-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르발데하이드 옥심의 제조. EtOH (40 mL)에서의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르발데하이드 (중간체 P3, 0.76 g, 3.0 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.31 g, 4.5 mmol)의 현탁액에 물 (20 mL)을 추가하고, 반응을 50 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔부를 물에 현탁시킨 다음, 포화 NaHCO3(수용액)로 처리하고 진공 여과시켰다. 고체를 H2O (25 mL) 및 MTBE (50 mL)로 순차적으로 헹구어 표제 화합물이 산출되었다 (0.68 g, 84% 수율). MS (apci) m/z = 271.9 (M+H).
단계 2: 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 아세틱 무수물 (707 mL, 7.49 mol)에서의 (E)-6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르발데하이드 옥심 (17.15 g, 63.50 mmol) 용액을 하룻밤동안 120 ℃에서 가열하였다. 아세틱 무수물을 제거하기 위한 후속 증류 후, 남아있는 잔부를 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 산출되었다 (15.92 g, 99.4% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).
중간체 P5
Figure pct00348
3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트
단계 1: 4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3- 카보나이트릴의 제조. 다이옥세인 (660 mL)에서의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P4, 50 g, 198.4 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (49.53 g, 238.0 mmol) 용액에 2 M Na2CO3(수용액) (297.5 mL, 595.1 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물에 20분 동안 질소를 살포한 후, Pd(PPh3)4 (4.584 g, 3.967 mmol)를 넣은 다음, 추가 5분간 질소를 살포하였다. 반응을 80 ℃에서 18 h 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고 2 h 동안 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, H2O (2 × 300 mL) 및 MTBE (3 × 300 mL)로 순차적으로 헹군 다음, 진공에서 하룻밤동안 건조시켜, 표제 화합물이 산출되었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다 (52.62 g). MS (apci), m/z = 254.1 (M+H).
단계 2: 4-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DCE (2 L)에서의 4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (52.62 g, 207.8 mmol) 현탁액에 AlCl3 (92.86 g, 696.42 mmol)을 추가하였으며, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 추가 AlCl3 (2.5 g, 18.75 mmol)를 넣고, 반응을 하룻밤동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 DCE (1 L)로 희석시킨 다음, 부분량의 H2O (5 × 500 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반한 후 생성된 현탁액을 진공 여과시키고, 필터 케이크를 진공 오븐 (40 ℃)에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다 (43.69 g). MS (apci) m/z = 239.9 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 3: 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트의 제조. DMA (365 mL)에서의 4-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (43.69 g, 182.6 mmol) 현탁액에 DIEA (63.6 mL, 365.3 mmol), 이후 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (71.77 g, 200.9 mmol)를 추가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2 h 동안 교반한 다음 H2O (4 L)에 서서히 부었다. 생성된 현탁액을 2 h 동안 교반한 다음 진공 여과시켰다. 필터 케이크를 H2O (3 × 500 mL)로 헹구고 하룻밤동안 대기 건조시켰다. 이후 필터 케이크를 DCM (1.6 L)에 용해시키고 생성된 2상 혼합물을 상-분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, Celite® 를 통해 여과시키고 DCM으로 헹구었다. 조합된 유기층들을 농축시켜 표제 화합물이 90% 순도의 황갈색 고체로 산출되었다 (64.3 g, 95% 수율). 표제 화합물의 순도는 실리카 크로마토그래피 (0-90% 아세톤/헥세인)를 통해 >95%로 더욱 개선될 수 있다. 19F NMR (CDCl3) δ -72.0. 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.01 (s, 3H).
중간체 P6
Figure pct00349
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
압력관에서 다이옥세인 (13 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5, 500 mg, 1.35 mmol) 용액을 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘 (451 mg, 2.02 mmol), Pd(PPh3)4 (77.8 mg, 0.0673 mmol), 이후 2 M Na2CO3(수용액) (3367 μL, 6.73 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포하고, 밀봉시키고, 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 진공 여과시키고 필터 케이크를 물 (3 × 5 mL)로 헹구고, 후속하여 진공에서 하룻밤 동안 건조시켜 표제 화합물이 산출되었다 (285 mg, 67% 수율). MS (apci), m/z = 319.0 (M+H).
중간체 P7
Figure pct00350
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트
단계 1: 4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. 다이옥세인 (10 mL)에서의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P1; 2.00 g, 227.1 mmol) 및 1-메틸-4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (2.02 g, 208.1 mmol) 용액에 2 M Na2CO3(수용액) (8.1 mL, 17.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.584 g, 3.967 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지시키고, 밀봉하여, 90 ℃에서 4 h 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고, 순차적으로 물 (2 × 20 mL) 및 Et2O (2 × 10 mL)로 헹구어, 미정제 표제 화합물이 산출되었으며 미정제 표제 화합물, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (apci), m/z = 229.1 (M+H).
단계 2: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올의 제조. 4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (2.1 g, 9.2 mmol)을 DCE (50 mL)에 현탁시키고 AlCl3 (6.134 g, 46.00 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각 시, 반응 혼합물을 THF (50 mL)에서의 Na2SO4·10H2O로 퀀칭하고 2 h 동안 교반한 후 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 포화 NH4Cl(수용액) (50 mL)에 용해시키고 EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 PS 여과지를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물이 제공되었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (apci) m/z = 215.1 (M+H).
단계 3: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트의 제조. THF (20 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (1.0 g, 4.67 mmol), DIEA (4.1 mL, 23.3 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (2.2 g, 6.07 mmol) 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0-20% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (757 mg, 47% 수율). MS (apci) m/z = 346.9 (M+H).
중간체 P8
Figure pct00351
3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트
단계 1: 6-브로모-3-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. DCM (16 mL)에서의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (부분 HBr 염으로서 중간체 P1; 1000 mg, 4.40 mmol) 용액에 NCS (433.59 mg, 3.247 mmol)를 주위 온도에서 추가하였다. 하룻밤동안 교반 후, 추가 NCS (125 mg, 0.936 mmol)를 넣고 반응을 추가 2 h 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 물 (25 mL)로 희석시키고 DCM (2 × 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 헹구고, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 농축시켜, 주 성분이 표제 화합물인 두 성분들의 85:15 혼합물이 산출되었다 (1106 mg). 1H NMR (CDCl3): 주 성분 δ 8.18 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.96 (s, 3H). 부 성분 δ 8.22 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 2.78 (s, 3H). 주 성분: MS (apci) m/z = 260.1, 262.9 (M+H). 이러한 미정제 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 3-클로로-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조. 압력관에서 다이옥세인 (7 mL)에서의 6-브로모-3-클로로-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (550 mg, 2.10 mmol) 현탁액을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (656 mg, 3.15 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (3155 μL, 6.31 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (122 mg, 0.105 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 질소를 살포한 다음, 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여, 표제 화합물이 제공되었다 (393 mg, 71% 수율). MS (apci) m/z = 263.0 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 1H).
단계 3: 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올의 제조. DCM 중 1 M BBr3 (19.03 mL, 19.03 mmol)에서의 3-클로로-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (1.0 g, 3.807 mmol)의 현탁액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가 22 h 동안 40 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 MeOH (10 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mL) 및 DCM에서의 10%MeOH (2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물이 제공되었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용되었다 (1959 mg). MS (apci) m/z = 249.0 (M+H).
단계 4: 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트의 제조. DCM (20 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (0.95 g, 3.82 mmol)의 현탁액에 DIEA (1.33 mL, 7.64 mmol), 그 후 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (1.50 g, 4.20 mmol)를 추가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반시키고, 후속하여 DCM (20 mL)으로 희석시키고 물 (50 mL)로 퀀칭하였다. 수성 상을 DCM (3 × 50 mL)으로 추출하고 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 산출되었다 (860 mg, 59% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). 19F NMR (CDCl3) δ -72.5. 19F NMR (CDCl3) δ -72.5.
중간체 P9
Figure pct00352
3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
압력관에서 다이옥세인 (3 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P8; 150 mg, 0.394 mmol) 용액을 순차적으로 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘 (132 mg, 0.591 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (985 μL, 1.97 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22.8 mg, 0.0197 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물에 질소를 살포한 다음, 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 진공 여과시키고 필터 케이크를 순차적으로 물 (10 mL) 및 MTBE (3 × 5 mL)로 헹구고, 후속하여 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (79 mg, 61% 수율)이 산출되었다. MS (apci), m/z = 327.9 (M+H).
중간체 P10
Figure pct00353
4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르발데하이드
DMF (220 mL)에서의 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P2; 5.0 g, 22 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, POCl3 (6.2 mL, 66 mmol)로 서서히 처리하였다. 반응을 주위 온도로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (220 mL)로 퀀칭하고, 6 M NaOH(수용액) 로 pH 9-10으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음 진공 여과시켰다. 고체를 순차적으로 물 (3 × 50 mL) 및 MTBE (3 × 50 mL)로 헹구었다. 수집된 고체를 DCM (500 mL)에 현탁시키고 초음파처리 조에서 30분 동안 교반한 다음 진공 여과시켰다. 여과액을 유지(retain)시키고, 필터 케이크를 물 (300 mL)에 용해시키고 DCM (2 × 300 mL)으로 추출하였다. 유지시킨 DCM 여과액과 함께 유기 추출물을 조합하고 무수 Na2SO4를 통해 건조시킨 다음, 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (4.84 g, 86% 수율). MS (apci), m/z = 256.9 (M+H).
중간체 P11
Figure pct00354
4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르발데하이드 옥심의 제조. 주위 온도의 EtOH (253 mL)에서의 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르발데하이드 (중간체 P10; 4.84 g, 19.0 mmol) 현탁액에 물 (127 mL) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.98 g, 28.5 mmol)를 추가하였다. 50 ℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 물 (150 mL)에 현탁시킨 다음 포화 NaHCO3(수용액) (30 mL)로 서서히 퀀칭하였다. 주위 온도에서 1시간 교반 후 현탁액을 진공 여과시키고 필터 케이크를 순차적으로 H2O (500 mL) 및 MTBE (100 mL)로 헹구어 표제 화합물이 2:1 E/Z 혼합물로서 산출되었으며 (5.13 g, 정량적 수율), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (apci) m/z = 271.9 (M+H).
단계 2: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 아세틱 무수물 (172.9 mL, 1833 mmol)에서의 단계 1의 E/Z 혼합물 (4.95 g, 18.33 mmol)을 140 ℃에서 25 h 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 얼음조에서 15분 동안 추가 냉각시킨 다음 진공 여과시키고 순차적으로 물 (200 mL) 및 MTBE (300 mL)로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (3.74 g, 81% 수율). 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
중간체 P12
Figure pct00355
4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCE (10 mL)에서의 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P11; 1500 mg, 5.951 mmol)의 현탁액에 AlCl3 (2380 mg, 17.85 mmol)를 추가하였으며, 반응 혼합물을 80 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각 시, 반응 혼합물을 THF (100 mL)에서의 Na2SO4·10H2O로 퀀칭시킨 다음, 하룻밤동안 교반한 후, 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (963 mg, 68% 수율). MS (apci) m/z = 238.0 (M-H).
중간체 P13
Figure pct00356
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
압력관에서 다이옥세인 (30 mL)에서의 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P12; 419 mg, 1.76 mmol) 용액을 tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (824 mg, 2.12 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (1764 μL, 3.53 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (20.4 mg, 0.0176 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 5분 동안 살포한 다음, 100 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수용액) (20 mL) 및 염수 (2 mL)로 희석시킨 다음, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 PS 여과지를 통해 여과시킨 다음 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물이 제공되었으며, 이는 추가 정제 없이 사용되었다. MS (apci) m/z = 421.1 (M+H).
중간체 P14
Figure pct00357
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P13; 750 mg, 1.78 mmol), DIEA (1553 μL, 8.92 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (828 mg, 2.32 mmol)를 THF (20 mL)에서 조합하고 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 후속하여 진공에서 농축시키고 곧바로 실리카 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 산출되었다 (723 mg, 73% 수율). MS (apci) m/z = 553.1 (M+H).
중간체 P15
Figure pct00358
4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
압력관에서 다이옥세인 (10 mL)에서의 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴, (중간체 P12; 500 mg, 2.10 mmol) 용액을 3,3-다이메틸-1-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)피페라진-1-일)뷰탄-1-온 (중간체 R11; 974 mg, 2.52 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (2100 μL, 4.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24.3 mg, 0.0210 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 5분 동안 살포한 다음, 100 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 염수 (각 2 mL)로 희석시킨 다음, EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 PS 여과지를 통해 여과시킨 다음 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물이 제공되었으며, 이는 추가 정제 없이 사용되었다 (510 mg, 58% 수율). MS (apci), m/z = 419.1 (M+H).
중간체 P16
Figure pct00359
3-사이아노-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 트라이플루오로메테인설포네이트
THF (20 mL)에서의 4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P15; 510 mg, 1.22 mmol) 현탁액에 DIEA (439 μL, 2.44 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (480 mg, 1.34 mmol)를 추가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음, 곧바로 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 산출되었다 (611 mg, 91% 수율).
중간체 R1
Figure pct00360
O-(메시틸설폰일)하이드록실아민
단계 1: tert-뷰틸 (메시틸설폰일)옥시카르바메이트의 제조. MTBE (100 mL)에서의 2,4,6-트라이메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드 (10.0 g, 45.72 mmol) 및 tert-뷰틸 하이드록시카르바메이트 (6.088 g, 45.72 mmol)의 0 ℃ 용액에 TEA (14.46 mL, 48.01 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 추가 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 데웠다. 이후 반응을 물 (100 mL)로 희석시키고, 1 N HCl(수용액)로 pH 4로 조절하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 농축시켜, 먼저 표제 화합물이 누르스름한 오일로 산출되었으며, 고 진공하에 하룻밤동안 건조시 백색 고체가 되었다 (12.89 g, 89% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (br s, 1H), 6.98 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: O-(메시틸설폰일)하이드록실아민 (중간체 R1 , MSH)의 제조. 0 ℃의 TFA (117 mL, 1521 mmol)에 tert-뷰틸 (메시틸설폰일)옥시카르바메이트 (39.0 g, 124 mmol)를 25분에 걸쳐 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 h 동안 교반한 다음, 파쇄 얼음 (5 × ca. 200 mL) 및 물 (2 × 125 mL)을 순차적으로 추가하여 퀀칭시켰다. 생성된 진한 현탁액을 주위 온도에서 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 필터 케이크를 건조시키지 않고, 여과액이 pH 6에 도달할 때까지 조심스럽게 진공 여과시켜 고체를 수집한 다음 후속하여 물 (4 L)로 헹구었다 (주의: 주위 온도에서 건조 화합물과 폭발 위험이 존재함). 습윤 필터 케이크를 DCM (150 mL)에 용해시키고 생성된 2상 용액을 분리하였다. DCM층을 MgSO4를 통해 30분 동안 건조시킨 다음, 여과시키고 DCM (420 mL)으로 헹구어, 표제 화합물이 DCM에서의 0.22 M 용액으로 제공되었다.
중간체 R2
Figure pct00361
tert-뷰틸 7-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-4-카르복실레이트
DMSO (1.4 mL)에서의 tert-뷰틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-4-카르복실레이트 (177 mg, 0.835 mmol) 및 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘 (100 mg, 0.418 mmol) 용액을 압력관에서 하룻밤동안 150 ℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고 염수 (3 × 25 mL)로 헹구었다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4를 통해 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (91 mg, 53% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (s, 12H), 1.00 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
표 A에 나타낸 보롤레인 중간체를 적절한 출발 재료를 사용하여 중간체 R2의 합성에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00362
Figure pct00363
중간체 R9
Figure pct00364
tert-뷰틸 ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)카르바메이트
DMSO (3 mL)에서의 tert-뷰틸 (1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일카르바메이트 (378 mg, 1.67 mmol) 및 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘 (200 mg, 0.835 mmol) 용액을 150 ℃ 압력관에서 3일 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (228 mg, 64% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 3.75 (br s, 1H), 2.14-2.27 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (s, 12H).
중간체 R10
Figure pct00365
tert-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1: tert-뷰틸 4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조. 주위 온도에서, DCM (20 mL)에서의 4-(4-브로모페닐)피페리딘 (1000 mg, 4.164 mmol) 현탁액을 DIEA (1451 μL, 8.328 mmol), 이후 Boc-무수물 (1064 μL, 4.581 mmol)로 처리한 다음, 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속하여 물 (50 mL)로 희석시킨 다음 DCM (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (1363 mg, 96% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 2.79 (dt, 2H), 2.61 (tt, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: tert-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조. 압력관에서 다이옥세인에서의 tert-뷰틸 4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1363 mg, 4.006 mmol) 용액을 비스(피나콜라토)다이보론 (1526 mg, 6.009 mmol), KOAc (1179 mg, 12.02 mmol), 및 PdCl2(dppf)·DCM (327.1 mg, 0.4006 mmol)으로 처리하였다. 혼합물에 질소를 1분 동안 살포한 다음, 밀봉하고 100 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)/물 (50 mL)/ 염수 (25 mL) 혼합물로 희석시켰으며, 생성된 유탁액을 Celite®를 통해 여과시키고 EtOAc로 헹구었다. 2상 여과액을 분리하고 유기상을 염수로 헹군 다음 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1437 mg, 93% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 2.79 (dt, 2H), 2.65 (tt, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.63 (dq, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (s, 12H).
중간체 R11
Figure pct00366
3,3-다이메틸-1-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)피페라진-1-일)뷰탄-1-온
DCM (10 mL)에서의 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)피페라진 (850 mg, 2.95 mmol) 및 TEA (1233 μL, 8.85 mmol) 혼합물에 3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드 (486 μL, 3.54 mmol)를 추가하였다. 반응을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였으며 후속하여 MeOH (1 mL)로 퀀칭하고, 진공에서 농축시키고, 물 (5 mL)에 용해시켜 초음파처리하였다. 여과시켜 고체를 수집하고, 물 (2 mL) 및 헥세인 (3 × 5 mL)으로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (938 mg, 82% 수율).
중간체 P17
Figure pct00367
6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCE (7.93 mL)에서의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P4; 0.200 g, 0.793 mmol) 실온 용액을 AlCl3 (0.529 g, 3.97 mmol)로 처리한 다음, 80 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 퀀칭하였으며, DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-75% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (78.6 mg, 42% 수율). MS (apci) m/z = 237.9 (M+H).
중간체 P18
Figure pct00368
4-하이드록시-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
다이옥세인 (42.0 mL)에서 6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P17; 1.00 g, 4.20 mmol)의 실온 용액을 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (1.98 g, 6.30 mmol) 및 2 M K2CO3 수용액 (4.20 mL, 8.402 mmol)으로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하였다. 반응 혼합물을 XPhos (0.401 g, 0.842 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.192 g, 0.210 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하고, 밀봉하여 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 (Biotage Isolera, 80 g, Isco RediSep, 기울기 용리액으로 DCM에서의 0-10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물이 제공되었다 (1.06 g, 73% 수율).
중간체 P19
Figure pct00369
3-사이아노-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트
DCM (15.3 mL)에서의 4-하이드록시-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P18; 1.057 g, 3.061 mmol)의 실온 용액을 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (2.187 g, 6.121 mmol) 및 DIEA (1.6 mL, 9.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 물로 퀀칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-50% DCM/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (958 mg, 66% 수율).
중간체 P20
Figure pct00370
6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
다이옥세인 (10.5 mL)에서의 6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P17; 0.250 g, 1.05 mmol)의 실온 용액을 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-보로닉 애시드 피나콜 에스터 (0.350 g, 1.58 mmol) 및 2M K2CO3 수용액 (1.10 mL, 2.10 mmol)으로 처리한 다음, N2를 5분간 살포하였다. 반응 혼합물을 XPhos (0.100 g, 0.210 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0481 g, 0.0525 mmol)으로 처리한 다음, N2를 5분간 살포하고, 밀봉하고, 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 1:1의 DCM 및 헥세인을 미정제 재료에 추가하고 고체를 여과시켜 표제 화합물이 제공되었다 (0.135 g, 51% 수율). MS (apci) m/z = 254.1 (M+H).
중간체 P21
Figure pct00371
3-사이아노-6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트
DCM (2.67 mL)에서의 6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P20; 0.135 g, 0.533 mmol)의 실온 용액을 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (0.209 g, 0.586 mmol) 및 DIEA (0.186 mL, 1.07 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 물로 퀀칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-50% DCM/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (125 mg, 61% 수율). MS (apci) m/z = 386.0 (M+H).
중간체 P22
Figure pct00372
6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
다이옥세인 (10.5 mL)에서의 6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P17; 0.250 g, 1.05 mmol)의 실온 용액을 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-보로닉 애시드 피나콜 에스터 (0.350 g, 1.58 mmol) 및 2M K2CO3 수용액 (1.10 mL, 2.10 mmol)으로 처리한 다음, N2를 5분간 살포하였다. 반응 혼합물을 XPhos (0.100 g, 0.210 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0481 g, 0.0525 mmol)으로 처리한 다음, N2를 5분간 살포하고, 밀봉하고, 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 1:1의 DCM 및 헥세인을 미정제 재료에 추가하고 고체를 여과시켜 표제 화합물이 제공되었다 (0.192 g, 72% 수율). MS (apci) m/z = 254.1 (M+H).
중간체 P23
Figure pct00373
3-사이아노-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트
DCM (3.79 mL)에서의 6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P22; 0.192 g, 0.757 mmol)의 실온 용액을 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (0.298 g, 0.833 mmol) 및 DIEA (0.264 mL, 1.51 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 물로 퀀칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-50% DCM/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (189 mg, 65% 수율). MS (apci) m/z = 386.0 (M+H).
중간체 P24
Figure pct00374
3-아이오도-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
DCM (20 mL)에서의 4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P7, 단계 1; 1.90 g, 8.32 mmol) 및 PPTS (0.209 g, 0.832 mmol)의 실온 용액을 NIS (1.97 g, 8.74 mmol)로 처리한 다음 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 2 N NaOH 수용액으로 행구었다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 헥세인에서의 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.4 g, 81% 수율). MS (apci) m/z = 355.0 (M+H).
중간체 P25
Figure pct00375
4-메톡시-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
DMF (67.8 mL)에서의 3-아이오도-4-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P24; 2.4 g, 6.78 mmol), 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리네인 (2.84 mL, 20.3 mmol), PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (0.553 g, 0.678 mmol), 및 K2CO3 (4.68 g, 33.9 mmol)의 혼합물에 아르곤을 살포한 다음, 밀봉하여 18 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 헥세인에서의 50-100% EtOAc 사용) 및 그 후 역상 HPLC (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (500 mg, 31% 수율). MS (apci) m/z = 243.1 (M+H).
중간체 P26
Figure pct00376
3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올
DCE (20.6 mL)에서의 4-메톡시-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P25; 500 mg, 2.06 mmol)의 실온 용액을 AlCl3 (1.38 g, 10.3 mmol)로 처리한 다음, 2 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 퀀칭하고, DCM에서의 20% iPrOH로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (390 mg, 83% 수율). MS (apci) m/z = 229.1 (M+H).
중간체 P27
Figure pct00377
3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트
DCM (17.1 mL)에서의 3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올 (중간체 P26; 0.390 g, 1.71 mmol)의 실온 용액을 DIEA (0.613 mL, 3.42 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (0.671 g, 1.88 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 25-75% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (400 mg, 65% 수율). MS (apci) m/z = 361.0 (M+H).
중간체 R12
Figure pct00378
(R)-3-하이드록시-2-페닐프로파노익 애시드
단계 1: (S)-4-벤질-3-(2-페닐아세틸)옥사졸리딘-2-온의 제조. THF (100 mL)에서의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리딘온 (1.34 g, 7.57 mmol) 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 다음, THF (7.95 mL, 7.95 mmol)에서의 1.0 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 16 h 교반한 후, 물로 퀀칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물과 염수로 헹군 다음, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-60% 헥세인-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (1.55 g, 69% 수율). MS (apci) m/z = 252 [(M-CO2)+1].
단계 2: (S)-4-벤질-3-((R)-3-하이드록시-2-페닐프로판오일)옥사졸리딘-2-온의 제조. DCM (50 mL)에서의 (S)-4-벤질-3-(2-페닐아세틸)옥사졸리딘-2-온 (단계 1; 1.55 g, 5.25 mmol)의 실온 용액에 N2를 살포한 다음, 0 ℃로 냉각시켰다. 생성된 탈기 용액 (degassed solution)을 티타늄 (IV) 클로라이드 (0.604 mL, 5.51 mmol)로 처리하고, 및 5분 동안 0℃에서 교반한 후, DIEA (1.01 mL, 5.77 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 순차적으로 DCM에서의 0.60 M 1,3,5-트라이옥세인 (10 mL, 6.04 mmol) 및 추가 티타늄 (IV) 클로라이드 (0.604 mL, 5.51 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 4 h 동안 0 ℃에서 교반한 후, 포화 NH4Cl로 퀀칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 헹군 다음, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-50% DCM-아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (1.22 g, 71% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.23 (m, 10H), 5.20-5.14 (m, 2H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.28-4.24 (t, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H).
단계 3: (R)-3-하이드록시-2-페닐프로파노익 애시드의 제조. THF (40 mL)에서의 (S)-4-벤질-3-((R)-3-하이드록시-2-페닐프로판오일)옥사졸리딘-2-온 (단계 2; 1.22 g, 3.75 mmol)의 저온(0 ℃) 용액을 순차적으로 30% (w/w) H2O2 수용액 (3.60 mL, 37.5 mmol) 및 2 M LiOH(3.75 mL, 7.50 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M KOH 수용액 (3.75 mL, 7.50 mmol)으로 처리하고, 2 h 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을h 1 M Na2SO3 수용액 (5 mL)으로 처리한 후, 진공에서 농축시켜 휘발성 유기물질들을 제거하였다. 생성된 수용액 잔부를 Et2O로 희석시키고, 1 M NaOH 수용액으로 세척하였다. 수성 추출물을 4 M HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰으며 4:1 DCM/iPrOH으로 추출하였다. 조합된 DCM/iPrOH 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (355.6 mg, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 3.93-3.89 (t, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H).
중간체 R13
Figure pct00379
tert-뷰틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
단계 1: tert-뷰틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조. THF (10 mL)에서의 아연 분진 (<10 um, 98+ %; 0.353 g, 5.40 mmol) 실온 현탁액을 1,2-다이브로모에테인 (0.0310 mL, 0.360 mmol) 및 클로로트라이메틸실레인 (0.0457 mL, 0.360 mmol)으로 처리한 후, 60 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DMA (10 mL)에서의 tert-뷰틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (1.02 g, 3.60 mmol)의 용액으로 처리하였으며, 60 ℃에서 추가 15분간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2,5-다이브로모피리딘 (0.896 g, 3.78 mmol), PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (0.147 g, 0.180 mmol), 및 CuI (0.0343 g, 0.180 mmol)로 처리하고, 아르곤을 살포하고, 밀봉하여, 16 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시킨 다음, 여과시켰다. 여과액을 추가 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-70% 헥세인-EtOAc )로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (357.6 mg, 32% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.71 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: tert-뷰틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조. 다이옥세인 (4.9 mL)에서의 tert-뷰틸 3-(5-브로모피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (단계 1; 153.5 mg, 0.4901 mmol) 실온 용액을 비스(피나콜라토)다이보론 (136.9 mg, 0.5391 mmol), PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (40.02 mg, 0.04901 mmol), 및 CH3CO2K (144.3 mg, 1.470 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 아르곤을 살포하고, 아르곤, 16 h 동안 100 ℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (176.0 mg, 99.7% 수율). MS (apci) m/z = 279.1; (M(BOH)+1).
tert-뷰틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트를 단계 1에 적절한 알킬로 대체하여 중간체 R13에 기재된 방법에 따라 표 DD에서의 화합물을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 생성물들을 크로마토그래피에서 적절한 기울기 용리액을 이용하여 중간체 R13으로 정제하여, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00380
중간체 R16
Figure pct00381
1-(5-보로노피리딘-2-일)-4-에틸피페리딘-4-카르복시산
DMSO (18 mL)에서의 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘 (2.0 g, 9.0 mmol) 실온 용액을 4-에틸피페리딘-4-카르복시산 (4.7 g, 30 mmol) 및 K2CO3 (5.0 g, 36 mmol)로 처리한 다음, 하룻밤동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 20% MeOH/DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 불순물을 내포하는 표제 화합물이 제공되었다 (4.2 g, 정량적 수율). 이 재료를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 279.1 (M+H).
중간체 R17
Figure pct00382
(6-(4-에틸-4-(아이소프로필카르바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드
DMA (35.2 mL)에서의 1-(5-보로노피리딘-2-일)-4-에틸피페리딘-4-카르복시산 (중간체 R16; 2.45 g, 8.81 mmol)의 실온 용액을 DIEA (8.44 mL, 48.5 mmol), 프로판-2-아민 (2.25 mL, 26.4 mmol), 및 HATU (8.37 g, 22.0 mmol)로 처리한 다음, 하룻밤동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 20% MeOH/DCM로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 재료를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.0 g, 36% 수율). MS (apci) m/z = 320.2 (M+H).
중간체 R18
Figure pct00383
(S)-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드
DMA (36.2 mL)에서의 (6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (1.5 g, 7.25 mmol)의 실온 용액을 DIEA (5.05 mL, 29.0 mmol)로 처리하고 20분 동안 실온에서 교반한 다음 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트 (2.92 g, 14.5 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. DIEA (5 mL, 29.0 mmol) 및 (S)-3-메톡시피롤리딘 (3.66 g, 36.2 mmol)을 추가하였으며, 반응 혼합물을 48 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 20% MeOH/DCM로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-40% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.0 g, 41% 수율). MS (apci) m/z = 335.1 (M+H).
중간체 R19
Figure pct00384
1-에틸-3-비닐-1H-피라졸
4:1 다이옥세인/물 (100 mL)에서의 1-에틸-3-아이오도피라졸 (2.52 g, 11.4 mmol)의 실온 용액을 포타슘 비닐트라이플루오로보레이트 (1.67 g, 12.5 mmol), XPhos (0.107 g, 0.225 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0516 g, 0.0563 mmol)로 처리한 다음, 아르곤을 살포하고, 밀봉하여, 16 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 여과시켰다. 여과액을 추가 DCM으로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-70% 헥세인-EtOAc )로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (689.1 mg, 50% 수율). MS (apci) m/z = 123.1 (M+H).
중간체 R20
Figure pct00385
1,3-다이에틸-1H-피라졸
MeOH (28 mL)에서의 1-에틸-3-비닐-1H-피라졸 (중간체 R19; 689.1 mg, 5.641 mmol)의 실온 용액을 10% Pd/C (600.3 mg, 0.2820 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물에 수 분 동안 N2, 그 후 H2를 살포한 다음, H2 대기하에서 16 h 동안 주위 온도 및 압력에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 GF/F 여과지를 통해 여과시키고 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (453.3 mg, 65% 수율). MS (apci) m/z = 125.2 (M+H).
중간체 R21
Figure pct00386
4-브로모-1,3-다이에틸-1H-피라졸
ACN (30 mL)에서의 1,3-다이에틸-1H-피라졸 (중간체 R20; 390.2 mg, 3.142 mmol)의 실온 용액을 NBS (559.2 mg, 3.142 mmol)로 처리한 다음, 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-50% 헥세인-EtOAc )로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (418.2 mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 203.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 4.07-4.01 (q, 2H), 2.52-2.47 (q, 2H), 1.34-1.30 (t, 3H), 1.16-1.12 (t, 3H).
중간체 R22
Figure pct00387
1-에틸-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸
THF (21 mL)에서의 4-브로모-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸 (404.4 mg, 2.139 mmol)의 -78℃ 용액을 헥세인에서의 2.5 M n-BuLi (1198 μL, 2.995 mmol)로 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인 (916.4 μL, 4.492 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 포화 NH4Cl로 처리하였다. 2상 혼합물을 EtOAc로 추출하였으며 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-70% 헥세인-EtOAc )로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (324.5 mg, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 4.05-3.99 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33-1.29 (t, 3H), 1.23 (s, 12H).
4-브로모-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸을 적절한 상업적으로 구입가능한 브로모피라졸로 대체하여 (명시된 경우 제외) 중간체 R22에 기재된 방법에 따라 표 EE에서의 화합물을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 생성물들을 크로마토그래피에서 적절한 기울기 용리액을 이용하여 중간체 R22로 정제하여, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00388
* 중간체 R21로부터 제조됨
중간체 R27
Figure pct00389
tert-뷰틸 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
다이옥세인 (4 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(6-클로로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.336 mmol)의 실온 용액을 비스(피나콜라토)다이보론 (93.8 mg, 0.369 mmol), Pd(OAc) 2 (9.05 mg, 0.0403 mmol), X-Phos (28.8 mg, 0.0604 mmol), 및 KOAc (98.9 mg, 1.01 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 아르곤을 살포하고, 아르곤, 하룻밤 동안 90 ℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 미정제 생성물을 추가 정제 없이 정량적 수율을 추정하여 다음 단계에서 사용하였다. MS (apci) m/z = 208 (M(B(OH)2-BOC).
합성예의 제조
실시예 1
Figure pct00390
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트.
다이옥세인 (250 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 10.0 g, 26.9 mmol) 및 tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12.6 g, 32.3 mmol)의 혼합물에 2 M Na2CO3(수용액) (14.3 g, 135 mmol)을 추가하고, 반응 혼합물에 질소를 15분 동안 살포한 후, Pd2(dba)3 (1.23 g, 1.35 mmol) 및 X-Phos (2.57 g, 5.39 mmol)를 넣었다. 혼합물에 질소를 추가 5분 동안 살포한 다음, 80 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (1.5 L)에 붓고 2 h 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고 순차적으로 H2O (3 × 200 mL), MTBE (4 × 100 mL) 및 헥세인 (4 × 100 mL)으로 헹구고, 진공에서 하룻밤동안 건조시킨 후 표제 화합물이 고체로 산출되었다 (12 g, 92% 수율). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
실시예 2
Figure pct00391
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
MeOH (12 mL) 및 DCM (50 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 1, 12.0 g, 24.77 mmol)의 용액에 HCl (iPrOH에서의 5-6M, 49.53 mL, 247.7 mmol)을 추가하였다. 주위 온도에서 21 h 동안 교반 후, 반응을 MeOH (50 mL) 및 DCM (50 mL)으로 희석시켰다. LCMS가 반응이 완결되었음을 표시할 때까지 현탁액을 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, Et2O (5 × 50 mL)로 헹군 다음, 45 ℃ 진공 오븐에서 19h 동안 건조시켜 표제 화합물이 산출되었다 (9.97 g, 88% 수율). MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
실시예 2a
Figure pct00392
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴.
20% MeOH/DCM (50 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 1, 1.26 g, 2.60 mmol) 용액에 다이옥세인 (10 mL)에서의 4 N HCl을 추가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 교반한 다음 물로 처리하고 20% MeOH/DCM (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 상 분리 후, 조합된 유기 추출물 및 수성상을 독립적으로 추가 처리하였다. 수성층을 포화 NaHCO3(수용액)로 처리하고, 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 물과 헥세인으로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (600 mg). 반응에서 얻은 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3(수용액)로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 진공에서 농축시켜 제 2 배치의 표제 화합물이 제공되었다 (243 mg). 2개 배치들의 생성물들을 조합하여 표제 화합물이 제공되었다 (843 mg, 84% 수율). MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
실시예 3
Figure pct00393
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3-(메틸설폰일)프로판오일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
3-(메틸설폰일)프로파노익 애시드 (12 mg, 0.078 mmol) 및 HATU (30 mg, 0.078 mmol)를 주위 온도에서 DMA (325 μL)에 용해시켰다. 25분 후, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 2a, 25 mg, 0.065 mmol)을 한번에 (in one portion) 추가한 후, DIEA (34 μL, 0.20 mmol)를 추가하였다. 하룻밤동안 주위 온도에서 교반 후, 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 연속하여 얼음처럼 찬 MeOH ( 1 mL) 및 Et2O (3 mL)로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (18 mg, 52% 수율). MS (apci) m/z = 519.0 (M+H).
실시예 4
Figure pct00394
((S)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-페닐프로판오일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(S)-2-하이드록시-3-페닐프로파노익 애시드 (8.18 mg, 0.0492 mmol) 및 HATU (18.7 mg, 0.0492 mmol)를 주위 온도에서 DMA (164 μL)에 용해시켰다. 25분 후, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2, 15 mg, 0.033 mmol)를 한번에 추가한 후, DIEA (29 μL, 0.16 mmol)를 추가하였다. 반응을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음, 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-50% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (16.8 mg, 94% 수율). MS (apci) m/z = 533.1 (M+H).
3-(메틸설폰일)프로파노익 애시드 또는 (S)-2-하이드록시-3-페닐프로파노익 애시드를 적절한 산 출발 재료로 대체하여 실시예 3 및 4의 합성에 기재된 것과 유사한 방식으로 표 B의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
실시예 22
4-(6-(4-(2-(tert-뷰틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DCM (0.1 mL)에서의 tert-뷰틸(2-(4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)카르바메이트 (실시예 18, 10 mg, 0.017 mmol)의 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (167 μL, 0.84 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (9 mg, 93% 수율). MS (apci) m/z = 498.2 (M+H).
실시예 23
Figure pct00401
(S)-4-(6-(4-(3-아미노-3-페닐프로판오일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DCM (0.1 mL)에서의 (S)-tert-뷰틸 (3-(4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소-1-페닐프로필)카르바메이트 (실시예 17, 18 mg, 0.028 mmol)의 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (285 μL, 1.4 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (17 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 532.2 (M+H).
실시예 24
Figure pct00402
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(1-페닐사이클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
1-페닐사이클로펜테인카르복시산 (12.5 mg, 0.0656 mmol) 및 HATU (24.9 mg, 0.0656 mmol)를 주위 온도에서 DMA (273 μL)에 용해시키고 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 후, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (25 mg, 0.0547 mmol) 및 DIEA (47.6 μL, 0.273 mmol)를 각각 한번에 추가하였다. 하룻밤동안 교반시킨 후, 생성된 현탁액을 EtOAc (0.5 mL)로 희석시키고 진공 여과시키고 연속하여 EtOAc (3 × 0.5 mL) 및 Et2O (1 mL)로 헹구어 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다 (21 mg, 68% 수율). MS (apci) m/z = 557.2 (M+H).
1-페닐사이클로펜테인카르복시산을 적절한 산 출발 재료로 대체하여 실시예 24의 합성에 사용된 방법에 따라 표 C의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00403
Figure pct00404
실시예 30
Figure pct00405
(S)-4-(6-(4-(2-하이드록시프로판오일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (2.60 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (0.030 g, 0.0780 mmol) 및 L-(+)-락틱 애시드 (0.00729 mL, 0.0975 mmol) 용액에 HATU (0.0386 g, 0.101 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음 물 (10 mL)로 퀀칭하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하고 조합된 유기층들을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (MeOH/ DCM에서의 0-7% 5%NH4OH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.010 g, 28% 수율). MS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
L-(+)-락틱 애시드를 적절한 산 출발 재료로 대체하여 실시예 30의 합성에 사용된 방법에 따라 표 D의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00406
실시예 33
Figure pct00407
4-(6-(4-(3-(다이메틸아미노)프로판오일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)
주위 온도에서 DCM (1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (30 mg 0.066 mmol)의 혼합물에 순차적으로 N-메틸모르폴린 (14 μL,0.13 mmol), 3-(다이메틸아미노)프로파노익 애시드 (9.2 mg, 0.079 mmol), 및 HATU (25 mg, 0.066 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 h 동안 교반시킨 다음, 농축시키고 역상 분취 HPLC (0.1 v/v % TFA와의 10 내지 80% 아세토나이트릴/물)로 정제하여 표제 화합물이 산출되었다 (17 mg, 36% 수율). MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
3-(다이메틸아미노)프로파노익 애시드를 적절한 산 출발 재료로 대체한 실시예 33의 합성에 기재된 방법에 따라 표 E의 화합물들이 제조되었으며, 역상 분취 HPLC (0.1 v/v % TFA 또는 0.04 v/v % NH4OH와의 10 내지 80% 아세토나이트릴/물)를 이용하여, 달리 언급이 없는 한, 정제된 표제 화합물이 TFA 염으로서 산출되었다.
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
실시예 53
Figure pct00414
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-4-메틸펜테인오일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (2.17 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (25 mg, 0.065 mmol) 용액에 DIEA (0.0114 mL, 0.065 mmol), (R)-2-하이드록시-4-메틸펜테이노익 애시드 (8.6 mg, 0.065 mmol), 및 HBTU (27.1 mg, 0.0715 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 하룻밤동안 교반한 다음, 물로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하고 조합된 유기층들을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/ DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0128 g, 40% 수율). MS (apci) m/z = 499.3 (M+H).
(R)-2-하이드록시-4-메틸펜테이노익 애시드를 적절한 산 출발 재료로 대체하여, 실시예 53의 합성에 사용된 방법에 따라 표 F의 화합물을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00415
Figure pct00416
실시예 64
Figure pct00417
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (30 mg, 0.078 mmol) 및 TEA (54 μL, 0.39 mmol) 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드 (9.3 μL, 0.117 mmol)를 추가하였다. 반응을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음, 피롤리딘 (51.6 μL, 0.62 mmol)을 추가하고 반응을 추가 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0244 g, 63% 수율). MS (apci) m/z = 496.2 (M+H). 1H NMR (DMSO) δ 9.20 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.68 (s, 4H).
실시예 65
Figure pct00418
4-(6-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (4 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (40 mg, 0.10 mmol) 및 피리딘 (33.7 μL, 0.42 mmol)의 용액에 3,3-다이메틸뷰티릴 클로라이드 (0.97mL, 0.21 mmol)를 추가하였다. 반응을 주위 온도에서 2 h 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 퀀칭하고 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (DCM에서의 NH4OH와 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0327 g, 65% 수율). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
실시예 66
Figure pct00419
4-(6-(4-아이소뷰티릴피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.022 mmol) 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드 (3.5 mg, 0.033 mmol) 및 TEA (30 μL, 0.22 mmol)를 추가하였다. 반응을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피 (0-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (9 mg, 91% 수율). MS (apci) m/z = 455.1 (M+H).
실시예 67
Figure pct00420
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-프로피오닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.022 mmol) 용액에 프로피오닐 클로라이드 (3.0 mg, 0.033 mmol) 및 TEA (30 μL, 0.22 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5 mg, 52% 수율). MS (apci) m/z = 441.1 (M+H).
프로피오닐 클로라이드를 적절한 산 할로겐화물 출발 재료로 대체하여 실시예 67의 합성에 사용된 방법에 따라 표 G의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00421
실시예 70
Figure pct00422
4-(6-(4-뷰티릴피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (13 mg, 0.028 mmol) 용액에 뷰티릴 클로라이드 (4.5 mg, 0.043 mmol) 및 TEA (40 μL, 0.28 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음 물 (5 mL)로 퀀칭하고 DCM (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (9 mg, 65% 수율). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
뷰티릴 클로라이드를 적절한 산 할로겐화물 출발 재료로 대체하고 역상 크로마토그래피에 적절한 ACN/물 기울기 용리액을 이용하여 실시예 70의 합성에 기재된 것과 유사한 방식으로 표 H의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00423
실시예 75
Figure pct00424
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.033 mmol) 용액에 3-메틸뷰타노일 클로라이드 (5.9 mg, 0.049 mmol) 및 TEA (46 μL, 0.33 mmol)를 추가하였다. 반응을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음 물 (5 mL)로 퀀칭하고 PS 프릿(PS frit)에서 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 생성된 미정제 잔부를 MeOH (0.3 mL)에 용해시켜 초음파처리하였다. 진공 여과시켜 생성된 고체를 수집하고, Et2O (3 × 2 mL)로 세척하고 대기 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (12 mg, 78% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
3-메틸뷰타노일 클로라이드를 적절한 산 할로겐화물 출발 재료로 대체하여 실시예 75의 합성에 사용된 방법에 따라 표 I의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00425
실시예 79
Figure pct00426
4-(6-(4-(3-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (4.34 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (50 mg, 0.130 mmol) 용액에 3-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (210 μL, 0.195 mmol), DMAP (55.6 mg, 0.455 mmol), 및 EDC-HCl (31.2 mg, 0.163 mmol)을 추가하였다. 하룻밤동안 주위 온도에서 교반 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (0-50%, EtOAc에서의 20% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (51.1 mg, 80% 수율). MS (apci) m/z = 485.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
3-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드를 적절한 산 출발 재료로 대체하여, 실시예 79의 합성에 사용된 방법에 따라 표 J의 화합물을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00427
실시예 82
Figure pct00428
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (910 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (35 mg, 0.0910 mmol) 용액에 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드 (13.9 mg, 0.0.0912 mmol), DMAP (33.4 mg, 0.273 mmol), 및 EDC-HCl (21.8 mg, 0.114 mmol)를 추가하였다. 하룻밤동안 주위 온도에서 교반 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시킨 다음 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 역상 크로마토그래피 (0-60%, ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (32.8 mg, 67% 수율). MS (apci) m/z = 519.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 6.68 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.86 (m, 1H).
실시예 82a
Figure pct00429
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드
DCM (5 mL)에서의 (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (19 mg, 0.037 mmol) 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (29 μL, 0.15 mmol)을 추가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (22 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 519.1 (M+H).
실시예 83
Figure pct00430
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (390 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (15 mg, 0.0390 mmol) 용액에 (R)-2-메톡시-2-페닐아세틱 애시드 (9.73 mg, 0.0585 mmol), DMAP (14.3 mg, 0.117 mmol), 및 EDC-HCl (11.6 mg, 0.0605 mmol)을 추가하였다. 하룻밤동안 주위 온도에서 교반 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)를 사용하여 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (9.2 mg, 44% 수율). MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
실시예 84
Figure pct00431
(S)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (390 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (15 mg, 0.0390 mmol) 용액에 (S)-2-메톡시-2-페닐아세틱 애시드 (9.73 mg, 0.0585 mmol), DMAP (14.3 mg, 0.117 mmol), 및 EDC-HCl (11.6 mg, 0.0605 mmol)을 추가하였다. 하룻밤동안 주위 온도에서 교반 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석시킨 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)를 사용하여 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.0 mg, 19.2% 수율). MS (apci) m/z = 533.0 (M+H).
실시예 85
Figure pct00432
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (2.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (25 mg, 0.065 mmol) 용액에(R)-2-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (11.5 mg, 0.098 mmol), DMAP (28 mg, 0.23 mmol), 및, 마지막으로, EDC-HCl (15.6 mg, 0.081 mmol)을 추가하였다. 하룻밤동안 주위 온도에서 교반 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시킨 다음 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-50%, EtOAc에서의 20%MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (7.7 mg, 24.2% 수율). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
실시예 85a
Figure pct00433
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드
DCM (2 mL)에서의 (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (17 mg, 0.035 mmol) 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl(21 μL, 0.11 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (18 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
실시예 86
Figure pct00434
(R)-4-(6-(4-(2-메톡시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
NaH (1.7 mg, 0.041 mmol)를 THF (1 mL)에서의 (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (10 mg, 0.021 mmol) 용액에 추가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. MeI (41 μL, 0.041 mmol)를 추가하고 반응을 주위 온도에서 1h 동안 교반한 다음, 물 (1 mL)로 퀀칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5.5 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 499.1 (M+H).
실시예 87
Figure pct00435
4-(6-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.0219 mmol) 용액에 사이클로프로필메테인설폰일 클로라이드 (4.4 mg, 0.028 mmol), 이후 TEA (30 μL, 0.22 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음 물 (1 mL)로 퀀칭하고 PS 프릿(PS frit)에서 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 DCM 추출물을 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10.1 mg, 87% 수율). MS (apci) m/z = 503.1 (M+H).
사이클로프로필메테인설폰일 클로라이드를 적절한 설폰일 클로라이드 출발 재료로 대체하고, 역상 크로마토그래피 정제에 적절한 ACN/물 기울기 용리액을 이용하여, 실시예 87의 합성에 사용된 방법에 따라 표 K의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00436
실시예 92
Figure pct00437
4-(6-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DriSolv® DCM (164 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.033 mmol) 및 DIEA (34 μL, 0.20 mmol)의 현탁액을 DriSolv® DCM (164 μL)에서의 트라이포스젠 (4.9 mg, 0.016 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반 후, 피페리딘-4-올 (3.3 mg, 0.033 mmol)을 추가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (0.5 mL)로 희석시키고, 진공 여과시키고, 고체를 EtOAc (3 × 0.5 mL)로 헹구어, 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다 (16 mg, 93% 수율). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 93
Figure pct00438
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피페리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DriSolv® DCM (328 μL + 100 μL 헹굼)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.033 mmol) 및 DIEA (34 μL, 0.20 mmol)의 현탁액을 DriSolv® DCM (328 μL)에서의 트라이포스젠 (4.9 mg, 0.016 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 1시간 동안 0 ℃에서 교반 후, 피페리딘 (4.9 μL, 0.049 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 주로 원하는 생성물을 내포하는 고체가 산출되었으며, 이는 MTBE (2 mL)로 트리튜레이트되어 표제 화합물이 제공되었다 (7.0 mg, 43% 수율). MS (apci) m/z = 496.1 (M+H).
실시예 94
Figure pct00439
4-(6-(4-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DriSolv® DCM (428 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.033 mmol) 및 DIEA (34 μL, 0.20 mmol)의 현탁액을 DriSolv® DCM (328 μL)에서의 트라이포스젠 (4.9 mg, 0.016 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 1 h 동안 0 ℃에서 교반한 후, 3,3-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 (7.8 mg, 0.049 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 주로 원하는 생성물을 내포하는 고체가 산출되었으며, 이는 MTBE (2 mL)로 트리튜레이트되어 표제 화합물이 제공되었다 (2.2 mg, 13% 수율). MS (apci) m/z = 532.1 (M+H). 19F NMR (CDCl3) δ -102.6.
실시예 95
Figure pct00440
4-(6-(4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DriSolv® DCM (164 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.033 mmol) 및 DIEA (46 μL, 0.26 mmol) 현탁액을 DriSolv® DCM (164 μL)에서의 트라이포스젠 (4.9 mg, 0.016 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하고, 4 h 동안 교반한 후, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 하이드로클로라이드 (4.4 mg, 0.033 mmol)를 한번에 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 데우고 3 h 동안 교반하였다. 추가 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 하이드로클로라이드 (4.4 mg, 0.033 mmol)를 추가하고 LCMS에 의해 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 반응 혼합물을 추가 2h 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 최소량의 따뜻한 DMSO에 용해시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (C18, 5-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.5 mg, 26% 수율). MS (apci) m/z = 508.1 (M+H).
실시예 96
Figure pct00441
(R)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(1-하이드록시뷰탄-2-일)피페라진-1-카르복스아마이드
DriSolv® DCM (325 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (25 mg, 0.0650 mmol) 및 DIEA (68.0 μL, 0.390 mmol)의 현탁액을 DriSolv® DCM (325 μL)에서의 트라이포스젠 (9.65 mg, 0.0325 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1.5 h 동안 0 ℃에서 교반한 후, (R)-2-아미노뷰탄-1-올 (6.96 mg, 0.0780 mmol)을 추가하고 반응을 주위 온도에서 주위 온도 하룻밤동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 DMSO (0.5 mL)로 희석시키고, 데우고 (미립자 물질을 용해시킬 때까지), 진공에서 원 부피의 1/2까지 농축시키고 역상 크로마토그래피 (5-50% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (11.3 mg, 34% 수율). MS (apci) m/z = 500.1 (M+H).
실시예 97
Figure pct00442
(S)-4-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DriSolv® DCM (164 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.033 mmol) 및 DIEA (34 μL, 0.20) mmol)의 현탁액을 DriSolv® DCM (164 μL)에서의 트라이포스젠 (4.9 mg, 0.016 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반 후, (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (4.5 mg, 0.033 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 h 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (C18, 5-50% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다 (11.7 mg, 68% 수율). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.37-3.72 (m, 12H), 3.33 (s, 3H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H).
(R)-2-아미노뷰탄-1-올 또는 (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드를 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 96 및 97의 합성에 기재된 것과 유사한 방식으로 표 L의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
실시예 125
Figure pct00449
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
주위 온도에서 DCM (1.30 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (100 mg, 0.260 mmol) 및 DIEA (136 μL, 0.780 mmol)의 현탁액을 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드 (52 mg, 0.39 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하고 진공에서 농축시켜 DCM 벌크를 제거한 다음, 고온의 DMSO (1 mL)로 희석시켰다. 생성된 용액을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (66.4 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 482.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.38-3.44 (m, 8H), 1.82-1.86 (m, 4H).
실시예 125a
Figure pct00450
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드
DCM (5 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 125, 50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (29 μL, 0.15 mmol)을 추가하였다. 30분 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 백색 고체로 제공되었다 (55 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 482.0 (M+H).
실시예 126
Figure pct00451
4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N- 아이소프로필피페라진-1-카르복스아마이드
주위 온도에서 DCM (195 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (15 mg, 0.039 mmol) 및 DIEA (34 μL, 0.20 mmol)를 2-아이소시아나토프로페인 (3.3 mg, 0.039 mmol)에 한번에 추가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 교반한 다음 EtOAc (0.5 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 연속하여 EtOAc (2 mL) 및 MTBE (1 mL)로 헹구었다. 분리된 고체들을 DMSO에 용해시키고 역상 크로마토그래피 (5-60% ACN/물)로 정제하여, 표제 화합물이 제공되었다 (7.9 mg, 43% 수율). MS (apci) m/z = 470.2. 1H NMR (CDCl3) δ 8.62 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.71 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 4H), 1.18 (m, 6H).
실시예 127
Figure pct00452
4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐피페라진-1-카르복스아마이드
DCM (175 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (16 mg, 0.035 mmol) 및 DIEA (30 μL, 0.17 mmol)의 현탁액에 아이소시아나토벤젠 (4.6 mg, 0.038 mmol)을 추가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 4 h 동안 교반한 다음, EtOAc (0.5 mL)로 희석시키고, 진공 여과시키고 EtOAc (2 mL)로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (18 mg, 100% 수율). MS (apci) m/z = 504.1 (M+H).
아이소시아나토벤젠을 적절한 아이소시아네이트 출발 재료로 대체하여 실시예 127의 합성에 사용된 방법에 따라 표 M의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00453
실시예 130
Figure pct00454
4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
DMF (1.0 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (30 mg 0.066 mmol) 용액에 (4-나이트로페닐) 카보노클로리데이트 (18.88 mg, 0.094 mmol), DMAP (1.91 mg, 0.016 mmol) 및 DIEA (83 μL, 0.47 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12 h 동안 교반한 다음, 2-메톡시-N-메틸-에탄아민 (7.65 mg, 0.086 mmol)을 한번에 추가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 12 h 동안 교반한 다음, 곧바로 역상 분취 HPLC (0.1 v/v % TFA와의 10 내지 80% 아세토나이트릴/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10 mg, 25% 수율). MS (ES-API Pos) m/z = 500.4 (M+H), 522.3 (M+Na).
2-메톡시-N-메틸-에탄아민을 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 130의 합성에 기재된 방법에 따라 표 N의 화합물들을 제조하였다. 달리 언급이 없는 한, 모든 화합물들을 유사하게 역상 분취 HPLC (0.1 v/v % TFA 또는 0.04 v/v % NH4OH와의 10 내지 80% 아세토나이트릴/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 산출되었다.
Figure pct00455
Figure pct00456
실시예 137
Figure pct00457
N-(tert-뷰틸)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-설폰아마이드
DCM (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.022 mmol) 용액에 tert-뷰틸설파모일 클로라이드 (4.5 mg, 0.026 mmol), 이후 TEA (30 μL, 0.22 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음 물로 퀀칭하고 PS 프릿에서 DCM으로 추출하였다. 조합된 DCM 추출물들을 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.6 mg, 23% 수율). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
실시예 138
Figure pct00458
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피롤리딘-1-일설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.033 mmol) 용액에 피롤리딘-1-설폰일 클로라이드 (5.6 mg, 0.033 mmol), 이후 TEA (46 μL, 0.33 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음 물로 퀀칭하고 PS 프릿에서 DCM으로 추출하였다. 조합된 DCM 추출물들을 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (13 mg, 77% 수율). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H).
실시예 139
Figure pct00459
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL) 및 TEA (22.9 μL, 0.164 mmol)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.0328 mmol) 용액을 (브로모메틸)벤젠 (11.2 mg, 0.0656 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12.3 mg, 79% 수율). MS (apci) m/z = 475.1 (M+H).
실시예 140
Figure pct00460
4-(6-(4-(4-클로로펜에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (219 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (20 mg, 0.044 mmol), 1-(2-브로모에틸)-4-클로로벤젠 (12 mg, 0.052 mmol) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민 (39 μL, 0.22 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 하룻밤동안 가열한 다음, LCMS에 의해 반응이 완결된 것으로 표시될 때까지 100 ℃에서 추가 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 산출되었다 (4.5 mg, 19% 수율). MS (apci) m/z = 523.0 (M+H).
실시예 141
Figure pct00461
4-(6-(4-포름일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
실시예 140의 크로마토그래피 정제 공정으로부터 표제 화합물이 백색 고체의 부 생성물로서 분리되었다 (1.8 mg, 9.7% 수율). MS (apci) m/z = 413.1 (M+H).
실시예 142
Figure pct00462
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (1.3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (25 mg, 0.065 mmol) 및 3-브로모-1-메틸피롤리딘-2-온 (23 mg, 0.13 mmol) 용액에 Cs2CO3 (42 mg, 0.13 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 하룻밤동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시키고 물 (10 mL)로 희석시킨 후, 1 M HCl(수용액)을 사용하여 반응 pH를 8로 조절하고 후속하여 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.8 mg, 8.8% 수율). MS (apci) m/z = 482.1 (M+H).
실시예 143
Figure pct00463
2-(4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
주위 온도에서 ACN (1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (30 mg, 0.066 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (18 mg, 0.13 mmol) 및 2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드 (9.6 mg, 0.079 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 h 동안 교반하고, 역상 분취 HPLC (0.1 v/v % TFA와의 10 내지 80% 아세토나이트릴/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (23 mg, 60% 수율). MS (ES-API Pos) m/z = 470.3 (M+H).
2-클로로-N,N-다이메틸아세트아마이드를 적절한 적절한 알킬 할로겐화물로 대체하여, 실시예 143의 합성에 기재된 방법에 따라 표 O의 화합물들을 제조하였다. 달리 언급이 없는 한, 모든 화합물들을 유사하게 역상 분취 HPLC (0.1 v/v % TFA 또는 0.04 v/v % NH4OH와의 10 내지 80% 아세토나이트릴/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 산출되었다.
Figure pct00464
실시예 147
Figure pct00465
4-(6-(4-((1R,2R)-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
메탄올 (325 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (25 mg, 0.0650 mmol) 및 (2R,3R)-2-메틸-3-페닐옥시레인 (8.73 mg, 0.0650 mmol) 혼합물을 밀봉된 바이얼에서 교반하였으며 75 ℃에서 40 h 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (C18, 5-50% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (17.0 mg, 50% 수율). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
(2R,3R)-2-메틸-3-페닐옥시레인을 적절한 옥시레인 출발 재료로 대체하여, 실시예 147의 합성에 기재된 것과 유사한 방식으로 표 P의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00466
Figure pct00467
실시예 155
Figure pct00468
4-(6-(4-((1r,2r)-2-하이드록시사이클로헥실)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
메탄올 (325 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (25 mg, 0.065 mmol) 및 7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵테인 (6.4 mg, 0.065 mmol) 혼합물을 75 ℃의 밀봉된 바이얼에서 40 h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 저온 MeOH (325 μL)로 희석하고, 진공 여과시키고, 순차적으로 저온 MeOH 및 Et2O (각 1 mL)로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (19.9 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵테인을 적절한 옥시레인 출발 재료로 대체하여 실시예 155의 합성에 사용된 방법에 따라 표 Q의 화합물들을 제조하였다. 고체 생성물을 헹구기 위한 용매로서 저온 MeOh를 단독으로 또는 저온 MeOH 및 Et2O를 이용하여, 모든 화합물들을 본 출원에 기재된 방법과 유사하게 정제하였다.
Figure pct00469
Figure pct00470
실시예 166
Figure pct00471
tert-뷰틸 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-4-카르복실레이트
다이옥세인 (1.5 mL)에서의 tert-뷰틸 7-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-4-카르복실레이트 (중간체 R2; 91 mg, 0.219 mmol) 용액을 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 62.6 mg, 0.169 mmol)에 추가하였다. 생성된 혼합물을 2 M Na2CO3(수용액) (421 μL, 0.843 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9.74 mg, 0.00843 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 퍼지시킨 다음, 밀봉하고, 90 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물이 H2O (10 mL)와 DCM (10 mL) 사이에 분획되었다. 상-분리 및 DCM (2 × 10 mL)을 이용한 수성층 추출 후, 유기층들을 조합하고 농축시키고 잔부를 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥세인, 이후 0-10% MeOH/ EtOAc)로 정제하여, Ph3PO로 오염된 표제 화합물이 제공되었으며, MTBE를 이용한 트리튜레이션으로 Ph3PO를 제거하여, 표제 화합물이 산출되었다 (19.4 mg, 23% 수율). MS (apci) m/z = 511.2 (M+H).
실시예 167
Figure pct00472
4-(6-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.2 mL)에서의 tert-뷰틸 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-4-카르복실레이트 (18.7 mg, 0.0366 mmol)의 현탁액에 iPrOH에서의 5 M HCl을 추가하였다 (293 μL, 1.46 mmol). 생성된 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 여과시켰다. 분리된 고체들을 Et2O (3 mL)로 헹군 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (15.5 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 411.1 (M+H).
실시예 168
Figure pct00473
4-(6-(4-(3-하이드록시-3-메틸뷰타노일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DIEA (22 μL, 0.12 mmol), 3-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (4.9 mg, 0.041 mmol), 및 HATU (12 mg, 0.031 mmol)를 순차적으로 ACN (0.4 mL)에서의 4-(6-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.021 mmol) 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10.8 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 511.1 (M+H).
실시예 169
Figure pct00474
4-(6-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (0.4 mL)에서의 4-(6-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥테인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.0103 mmol)의 용액에 DIEA (10.8 μL, 0.0621 mmol) 및 3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드 (2.17 μL, 0.0155 mmol)를 추가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 필터 케이크를 연속하여 물 (1 mL) 및 Et2O (2 × 1 mL)로 헹군 다음, 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (3.2 mg, 61% 수율). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
실시예 170
Figure pct00475
(1S,4S)-tert-뷰틸 5-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카르복실레이트
(1S,4S)-tert-뷰틸5-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카르복실레이트 (중간체 R3; 48 mg, 0.12 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (236 μL, 0.47 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (5.5 mg, 0.0047 mmol)를 순차적으로 다이옥세인 (0.4 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 35 mg, 0.0943 mmol) 용액에 추가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 퍼지시킨 다음, 밀봉하고, 90 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, H2O (5 mL)로 희석하였다. 격렬한 교반 후 생성된 현탁액을 DCM (2 × 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/헥세인 그후 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12.1 mg, 26% 수율). MS (apci) m/z = 497.1 (M+H).
실시예 171
Figure pct00476
4-(6-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.2 mL)에서의 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카르복실레이트 (11 mg, 0.022 mmol)의 현탁액에 iPrOH에서의 5 M HCl (301 μL, 1.5 mmol)을 추가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 4 h 동안 교반하였다. LCMS는 출발 재료의 존재를 지속적으로 표시하였다. iPrOH에서의 5 M HCl 추가분 (0.2 mL)을 추가하였다. 반응을 하룻밤동안 교반한 다음 여과시켰다. 필터 케이크를 Et2O (3 mL)로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (7.6 mg, 73% 수율). MS (apci) m/z = 397.1 (M+H).
실시예 172
Figure pct00477
4-(6-((1S,4S)-5-(3,3-다이메틸뷰타노일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DIEA (13.4 μL, 0.0767 mmol) 및 3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드 (2.7 μL, 0.019 mmol)를 순차적으로 DCM (0.4 mL)에서의 4-(6-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (6 mg, 0.0128 mmol) 현탁액에 추가하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반시킨 다음 MeOH (0.1 mL)로 퀀칭하였다. 용액을 부분적으로 진공에서 농축시킨 다음 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5.0 mg, 79% 수율). MS (apci) m/z = 495.2 (M+H).
실시예 173
Figure pct00478
tert-뷰틸 3-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카르복실레이트
다이옥세인 (1 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트, (중간체 P5; 41.3 mg, 0.111 mmol)의 용액에 tert-뷰틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카르복실레이트 (중간체 R4; 60 mg, 0.144 mmol)를 추가하였다. 생성된 혼합물을 2 M Na2CO3(수용액) (278 μL, 0.56 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (6.42 mg, 0.0056 mmol)으로 처리한 다음, 질소를 살포하고, 밀봉시켜 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 H2O (10 mL)로 희석시키고 여과시켰다. 분리된 고체들을 MTBE에 용해시켰다. 수성상을 DCM (10 mL)으로 세척하고 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 Ph3PO로 오염된 표제 화합물이 제공되었으며 MTBE (3 mL)를 이용한 트리튜레이션으로 Ph3PO를 제거하여 표제 화합물이 산출되었다 (15.8 mg, 28% 수율). MS (apci) m/z = 511.1 (M+H).
실시예 174
Figure pct00479
4-(6-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.2 mL)에서의 tert-뷰틸 3-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카르복실레이트 (14.7 mg, 0.0288 mmol)의 현탁액에 iPrOH에서의 5 M HCl (305 μL, 1.53 mmol)을 추가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 2h 동안 교반 후, iPrOH에서의 5 M HCl 추가분 (0.3 mL, 1.50 mmol)을 추가하고 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 여과시켜 고체들을 수집하고 Et2O (3 mL)로 헹군 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (10 mg, 72% 수율). MS (apci) m/z = 411.1 (M+H).
실시예 175
Figure pct00480
4-(6-(8-(3,3-다이메틸뷰타노일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (0.4 mL)에서의 4-(6-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (4.5 mg, 0.00931 mmol) 용액에 DIEA (9.7 μL, 0.056 mmol) 및 3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드 (2.0 μL, 0.014 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 필터 케이크를 Et2O (3 × 1 mL)로 헹군 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (4.7 mg, 99% 수율). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
실시예 176
Figure pct00481
tert-뷰틸 (1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
압력관에서 다이옥세인 (1.2 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 53.7 mg, 0.145 mmol), tert-뷰틸 (1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 R8; 70 mg, 0.174 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (8.4 mg, 0.0072 mmol)의 용액을 2 M Na2CO3(수용액) (362 μL, 0.72 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 밀봉시킨 다음 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (3 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 추가분의 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (57.9 mg, 83% 수율). MS (apci) m/z = 499.1 (M+H).
실시예 177
Figure pct00482
4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.2 mL)에서의 tert-뷰틸 (1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (56 mg, 0.112 mmol)의 현탁액에 iPrOH에서의 5 M HCl (449 μL, 2.25 mmol)을 추가하였다. 주위 온도에서 3일 동안 교반 후, 생성된 현탁액을 진공 여과시키고, 고체를 Et2O (3 mL)로 헹군 다음, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (44.7 mg, 84% 수율). MS (apci) m/z = 399.1 (M+H).
실시예 178
Figure pct00483
(R)-N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)테트라하이드로퓨란-2-카르복스아마이드
4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.0212 mmol)를 순차적으로 DMA (0.4 mL)에서의 (R)-테트라하이드로퓨란-2-카르복시산 (4.9 mg, 0.042 mmol)의 용액, DIEA (22 μL, 0.13 mmol) 및 HATU (12.1 mg, 0.032 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음, 곧바로 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여, 표제 화합물이 제공되었다 (10.6 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 497.0 (M+H).
(R)-테트라하이드로퓨란-2-카르복시산을 적절한 산 출발 재료로 대체하고 용매로 DMA (또는 DMF)를 사용하여, 실시예 178의 합성에 사용된 방법에 따라 표 R의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00484
실시예 183
Figure pct00485
N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-2-메톡시아세트아마이드
DMA (0.4 mL)에서의 4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.021 mmol)의 용액을 DIEA (15 μL, 0.085 mmol) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드 (3.5 mg, 0.032 mmol)로 처리하였다. 생성된 맑은 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. LCMS는 반응 진행 및 산으로의 산 할로겐화물 분해가 전혀 의심되지 않았음을 나타내었다. 그리하여 반응 혼합물을 HATU (20 mg, 0.0526 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 2 h 동안 주위 온도에서 교반 후, LCMS는 카보나이트릴 출발 재료의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 곧바로 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.5 mg, 85% 수율). MS (apci) m/z = 471.1 (M+H).
실시예 184
Figure pct00486
N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)벤즈아마이드
DCM (0.3 mL)에서의 4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (8 mg, 0.017 mmol)의 용액을 DIEA (11.82 μL, 0.068 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (3.9 μL, 0.034 mmol)로 처리하였다. 생성된 맑은 용액을 2일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 여과시키고, 고체를 Et2O (3 × 1 mL)로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (4.8 mg, 56% 수율). MS (apci) m/z = 503.1 (M+H).
실시예 185
Figure pct00487
N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아이소뷰티르아마이드
DMA (0.5 mL)에서의 4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (40 mg, 0.085 mmol)의 용액을 DIEA (59 μL, 0.34 mmol) 및 아이소뷰티릴 클로라이드 (13.4 μL, 0.13 mmol)로 처리하였다. 생성된 맑은 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (26.4 mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 185a
Figure pct00488
N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아이소뷰티르아마이드 하이드로클로라이드
DCM/MeOH의 4:1 용매 혼합물 (3 mL)에서의 N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아이소뷰티르아마이드 (26.4 mg, 0.056 mmol) 용액을 iPrOH에서의 5 M HCl (113 μL, 0.56 mmol)로 처리하였다. 생성된 맑은 용액을 10분 동안 주위 온도에서 교반한 다음,진공에서 농축시켰다. 잔부를 Et2O (5mL)로 희석시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (30.3 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 186
Figure pct00489
3-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-1,1-다이메틸우레아
주위 온도에서 DCM (0.2 mL) 및 DIEA (18 μL, 0.11 mmol)에서의 4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.02121 mmol)의 현탁액에 다이메틸카르바믹 클로라이드 (4.9 μL, 0.053 mmol)를 추가하였다. 이 현탁액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 후 추가분의 DIEA (20 μL, 0.1148 mmol) 및 다이메틸카르바믹 클로라이드 (10 μL, 0.1090 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 4일 동안 교반한 다음, ACN으로 희석시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.4 mg, 64% 수율). MS (apci) m/z = 470.2 (M+H).
실시예 187
Figure pct00490
1-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-아이소프로필우레아
DCM (0.2 mL) 및 DIEA (18 μL, 0.11 mmol)에서의 4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.021 mmol)의 현탁액에 2-아이소시아나토프로페인 (2.7 mg, 0.032 mmol)을 추가하였다. 이 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 진공 여과시켰다. 분리된 고체들을 Et2O로 헹군 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (7.3 mg, 71% 수율). MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
실시예 188
Figure pct00491
아이소프로필 (1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트
DCM (0.2 mL) 및 DIEA (18 μL, 0.11 mmol)에서의 4-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.021 mmol)의 현탁액에 아이소프로필 카보노클로리데이트 (3.9 mg, 0.032 mmol)를 추가하였다. 이 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 진공 여과시켰다. 분리된 고체들을 Et2O로 헹군 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (5.7 mg, 55% 수율). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
실시예 189
Figure pct00492
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMSO (0.3 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 13.6 mg, 0.043 mmol) 및 1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (21.6 mg, 0.13 mmol)을 마이크로파 용기에서 조합하였다. 생성된 진한 현탁액을 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-90% ACN/물)로 정제하였다. 표제 화합물을 내포하는 크로마토그래피 분획들을 조합하고, 진공에서 농축시킨 다음 MTBE로 트리튜레이트하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.3 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z = 467.1 (M+H).
실시예 190
Figure pct00493
(S)-4-(6-(4-(3-하이드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
마이크로파 용기에서 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 15 mg, 0.047 mmol) 및 (S)-3-하이드록시-1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (26.0 mg, 0.14 mmol)을 DMSO (0.3 mL)에 추가하고 조합하였다. 생성된 진한 현탁액을 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12.4 mg, 55% 수율). MS (apci) m/z = 483.0 (M+H).
실시예 191
Figure pct00494
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
MeOH (0.5 mL)에서의 3-(피페리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 (29 mg, 0.14 mmol)의 용액을 기본 수지(basic resin) (Stratospheres MP-HCO3, 100 mg, 0.18 mmol/g)를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부를 DMSO (0.3 mL)에 용해시키고 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 15 mg, 0.047 mmol)을 내포하는 마이크로파 용기에 추가하였다. 생성된 진한 현탁액을 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (9.7 mg, 44% 수율). MS (apci) m/z = 469.1 (M+H).
실시예 192
Figure pct00495
tert-뷰틸 ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)카르바메이트
압력관에서 다이옥세인 (1.2 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 45.4 mg, 0.12 mmol), tert-뷰틸 ((1R,3s,5S)-8-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)카르바메이트 (중간체 R5; 63 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7.1 mg, 0.0061 mmol)의 용액을 2 M Na2CO3(수용액) (306 μL, 0. 61 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포하고, 밀봉시키고, 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 물 (13 mL)로 희석시키고 EtOAc (2 × 17 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (32.7 mg, 51% 수율). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
실시예 193
Figure pct00496
4-(6-((1R,3s,5S)-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.2 mL)에서의 tert-뷰틸 ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)카르바메이트 (31 mg, 0.0591 mmol)의 현탁액에 iPrOH에서의 5 M HCl (414 μL, 2.07 mmol)을 추가하였다. 주위 온도에서 4 h 동안 교반 후 반응은 LCMS에 의해 완결된 것으로 나타났다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 Et2O (3 mL)로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (23.5 mg, 80% 수율). MS (apci) m/z = 425.1 (M+H).
실시예 194
Figure pct00497
tert-뷰틸 ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)카르바메이트
압력관에서, 다이옥세인 (2 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 75 mg, 0.202 mmol), tert-뷰틸 ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)카르바메이트 (중간체 R9; 104 mg, 0.242 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (11.7 mg, 0.0101 mmol)의 용액을 2 M Na2CO3(수용액) (505 μL, 1.01 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물에 N2를 살포하고, 밀봉시키고 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (3 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 희석시키고 교반하였다. 생성된 유탁액을 여과시키고 여과액을 추가분의 물 (10 mL)로 희석시키고 EtOAc (2 × 15 mL)로 여과시켰다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (25.9 mg, 24% 수율). MS (apci) m/z = 525.1 (M+H).
실시예 195
Figure pct00498
4-(6-((1R,3r,5S)-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.2 mL)에서의 tert-뷰틸 ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)카르바메이트 (24.8 mg, 0.0473 mmol)의 현탁액에 iPrOH에서의 5 M HCl (407 μL, 2.03 mmol)을 추가하였다. 주위 온도 하룻밤동안 교반 후 생성된 현탁액을 여과시키고, 고체를 Et2O (3 mL)로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (16.8 mg, 71% 수율). MS (apci) m/z = 425.1 (M+H).
실시예 196
Figure pct00499
4-(6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
압력관에서 다이옥세인 (1.2 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 44.9 mg, 0.121 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올 (중간체 R6; 81 mg, 0.133 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7.0 mg, 0.0061 mmol)의 용액을 2 M Na2CO3(수용액) (303 μL, 0.61 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포하고, 밀봉시키고, 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 H2O (3 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반하고, 진공 여과시키고, 수집된 고체를 연속하여 물 (20 mL)과 EtOAc (20 mL)로 헹구었다. 분리된 고체들을 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (14.0 mg, 29% 수율). MS (apci) m/z = 400.1 (M+H).
실시예 197
Figure pct00500
4-(6-(4-아이소뷰톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMSO (0.2 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 15 mg, 0.0471 mmol) 및 4-아이소뷰톡시피페리딘 (22.2 mg, 0.141 mmol)을 마이크로파 용기에서 조합하고 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (17.1 mg, 80% 수율). MS (apci) m/z = 456.1 (M+H).
실시예 198
Figure pct00501
4-(6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMSO (0.2 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 17 mg, 0.0534 mmol) 및 4-메톡시피페리딘 (18.5 mg, 0.160 mmol)을 마이크로파 용기에서 조합하고 125 ℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하였다. 표제 화합물을 내포하는 크로마토그래피 분획들을 조합하고, 진공에서 농축시킨 다음 MTBE(1 mL)로 트리튜레이트하여 표제 생성물이 산출되었다 (12.4 mg, 56% 수율). MS (apci) m/z = 414.1 (M+H).
실시예 199
Figure pct00502
4-(6-((1R,3r,5S)-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
압력관에서, 다이옥세인 (0.7 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 35 mg, 0.094 mmol), (1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-올 (중간체 R7; 33 mg, 0.100 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5.4 mg, 0.0047 mmol)의 용액을 2 M Na2CO3(수용액) (236 μL, 0.47 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포하고, 밀봉시키고, 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O (7 mL)로 희석시키고 DCM (2 × 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.5 mg, 9% 수율). MS (apci) m/z = 426.1 (M+H).
실시예 200
Figure pct00503
4-(6-((1R,3r,5S)-3-메톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
MeOH (0.5 mL)에서의 (1R,3r,5S)-3-메톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.141 mmol)의 용액을 기본 수지 (Stratospheres MP-HCO3, 100 mg, 1.8 mmol/g)를 통해 여과시키고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔부를 DMSO (0.3 mL)에 용해시키고 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 15 mg, 0.047 mmol)을 내포하는 마이크로파 용기에 추가하였다. 생성된 진한 현탁액을 125 ℃에서 2 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10.7 mg, 52% 수율). MS (apci) m/z = 440.1 (M+H).
실시예 201
Figure pct00504
tert-뷰틸 (1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트
마이크로파 용기에서, 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 30 mg, 0.094 mmol)을 DMSO (0.4 mL)에서의 tert-뷰틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (61 mg, 0.28 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 진한 현탁액을 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (41 mg, 85% 수율). MS (apci) m/z = 513.1 (M+H).
실시예 202
Figure pct00505
4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (1 mL)에서의 tert-뷰틸 (1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 (40 mg, 0.0780 mmol)의 현탁액에 iPrOH 에서의 5 M HCl (2 mL, 10 mmol)을 추가하였다. 주위 온도 하룻밤동안 교반 후 생성된 현탁액을 여과시키고, 고체를 Et2O (3 mL)로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (29.8 mg, 79% 수율). MS (apci) m/z = 413.1 (M+H).
실시예 203
Figure pct00506
N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아이소뷰티르아마이드
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (8 mg, 0.016 mmol)의 용액을 DIEA (11.48 μL, 0.066 mmol) 및 아이소뷰티릴 클로라이드 (2.6 μL, 0.025 mmol)로 처리하였다. 생성된 맑은 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성된 혼합물을 곧바로 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (7.0 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 483.1 (M+H).
실시예 204
Figure pct00507
tert-뷰틸 8-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트
마이크로파 용기에서, 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 15 mg, 0.047 mmol) and tert-뷰틸 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (34.0 mg, 0.14 mmol)를 DMSO (0.4 mL)에 현탁시켰다. 생성된 진한 현탁액을 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (17.0 mg, 67% 수율). MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
실시예 205
Figure pct00508
4-(6-(2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.1 mL) 및 DCM (0.1 mL)에서의 tert-뷰틸 8-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (16 mg, 0.030 mmol)의 현탁액에 iPrOH에서의 5 M HCl (208 μL, 1.04 mmol)을 추가하였다. 주위 온도에서 2 h 동안 교반 후, 생성된 현탁액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (14.9 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 439.1 (M+H).
실시예 206
Figure pct00509
(R)-4-(6-(2-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(R)-2-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (1.7 mg, 0.015 mmol) 및 HATU (4.5 mg, 0.012 mmol)를 순차적으로 DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.0098 mmol) 및 DIEA (22 μL, 0.12 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (0.2 mL)로 퀀칭시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.1 mg, 59% 수율). MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
실시예 207
Figure pct00510
4-(6-(2-아이소뷰티릴-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.01 mmol) 및 DIEA (10.2 μL, 0.058 mmol)의 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드 (1.5 μL, 0.015 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 h 동안 교반한 다음,물 (3 mL)로 희석시키고 추가 1 h 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 필터 케이크를 물로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (1.9 mg, 38% 수율). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
실시예 208
Figure pct00511
tert-뷰틸 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트
마이크로파 용기에서, 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 15 mg, 0.0471 mmol) 및 tert-뷰틸 2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (34.0 mg, 0.141 mmol)를 DMSO (0.2 mL)에 현탁시켰다. 생성된 진한 현탁액을 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (16.0 mg, 63% 수율). MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
실시예 209
Figure pct00512
4-(6-(2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.1 mL) 및 DCM (0.1 mL)에서의 tert-뷰틸 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (15 mg, 0.028 mmol)의 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (195 μL, 0.98 mmol)를 추가하였다. 주위 온도에서 2 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (13.9 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 439.1 (M+H).
실시예 210
Figure pct00513
4-(6-(2-((R)-2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)-2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(R)-2-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (1.7 mg, 0.015 mmol) 및 HATU (4.5 mg, 0.012 mmol)를 순차적으로 DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.0098 mmol) 및 DIEA (10 μL, 0. 059 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 1 h 동안 교반 후, 추가분의 HATU (4 mg, 0.011 mmol) 및 (R)-2-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (2 mg, 0.018 mmol)를 추가하고, 반응 혼합물을 추가 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물 (1:1 부분입체이성질체 혼합물, 1.11 mg, 21% 수율. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H))이 제공되었으며 개개의 부분입체이성질체는 하기 실시예 211 및 212에 열거된 바와 같다.
실시예 211
Figure pct00514
4-(6-((S)-2-((R)-2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)-2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
기울기 용리액으로 5-80% ACN/물을 사용하는 역상 크로마토그래피 분리에 의해 실시예 210에서 제조된 부분입체이성질체 혼합물을 정제하였다. 보다 높은 R f 의 하나의 부분입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.25 mg, 4.7% 수율). 스피로사이클에 대한 절대 키랄 센스는 임의로 할당되었다. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
실시예 212
Figure pct00515
4-(6-((R)-2-((R)-2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)-2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
기울기 용리액으로 5-80% ACN/물을 사용하는 역상 크로마토그래피 분리에 의해 실시예 210에서 제조된 부분입체이성질체 혼합물을 정제하였다. 보다 낮은 R f 의 하나의 부분입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.52 mg, 9.8% 수율). 스피로사이클에 대한 절대 키랄 센스는 임의로 할당되었다. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
실시예 213
Figure pct00516
4-(6-(2-아이소뷰티릴-2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[4.5]데칸-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.01 mmol) 및 DIEA (10.2 μL, 0.058 mmol)의 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드 (1.55 μL, 0.015 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 h 동안 교반한 다음,물 (3 mL)로 희석시키고 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시킨 다음 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.3 mg, 86% 수율). MS (apci) m/z = 509.1 (M+H).
실시예 214
Figure pct00517
tert-뷰틸 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-카르복실레이트
마이크로파 용기에서 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 15 mg, 0.047 mmol) 및 tert-뷰틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-카르복실레이트 (32.0 mg, 0.14 mmol)를 DMSO (0.2 mL)에 현탁시켰다. 생성된 진한 현탁액을 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 그 후 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (14.0 mg, 57% 수율). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) ■ 8.63 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 3.62 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
실시예 215
Figure pct00518
4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.1 mL) 및 DCM (0.1 mL)에서의 tert-뷰틸 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-카르복실레이트 (13 mg, 0.025 mmol)의 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (198 μL, 0.99 mmol)을 추가하였다. 주위 온도에서 2 h 동안 교반 후 생성된 현탁액을 DCM으로 희석시키고 추가 2일 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (11.0 mg, 89% 수율). MS (apci) m/z = 425.1 (M+H).
실시예 216
Figure pct00519
(R)-4-(6-(2-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(R)-2-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (1.8 mg, 0.015 mmol), 그 후 HATU (4.6 mg, 0.012 mmol)를 순차적으로 DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.010 mmol) 및 DIEA (11 μL, 0.060 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반 후 반응 혼합물을 물 (0.2 mL)로 퀀칭시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.7 mg, 70% 수율). MS (apci) m/z = 525.1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) ■ 8.64 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 4H), 3.81 (d, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.19 (d, 1H), 1.86-1.93 (m, 5H), 1.05 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
실시예 217
Figure pct00520
4-(6-(2-벤조일-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5.4 mg, 0.011 mmol)의 용액을 DIEA (11.4 μL, 0.065 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (2.5 μL, 0.022 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음 물 (0.1 mL)로 퀀칭시키고 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고 진공 여과시켰다. 분리된 고체들을 물로 헹군 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (3.8 mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 529.2 (M+H).
벤조일 클로라이드를 적절한 산 염화물 출발 재료로 대체하여, 실시예 217의 합성에 사용된 방법에 따라 표 S의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00521
실시예 220
Figure pct00522
4-(6-(2-아세틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (6.0 mg, 0.012 mmol)의 용액을 DIEA (13 μL, 0.072 mmol) 및 DCM에서의 1 M 아세틸 클로라이드 (24 μL, 0.024 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 1 h 동안 교반 후 반응을 물 (0.1 mL)로 퀀칭시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.8 mg, 85% 수율). MS (apci) m/z = 467.1 (M+H).
실시예 221
Figure pct00523
4-(6-(2-아이소뷰티릴-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.010 mmol)의 용액을 DIEA (10.5 μL, 0.060 mmol) 및 아이소뷰티릴 클로라이드 (1.6 μL, 0.015 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응을 물 (3 mL)로 퀀칭시키고 추가 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.4 mg, 85% 수율). MS (apci) m/z = 495.1 (M+H).
실시예 222
Figure pct00524
아이소프로필 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-카르복실레이트
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5.0 mg, 0.010 mmol)의 용액을 DIEA (11 μL, 0.060 mmol) 및 톨루엔에서의 1 M 아이소프로필 카보노클로리데이트 (20 μL, 0.020 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 4 h 동안 교반 후 반응을 물 (0.1 mL)로 퀀칭시키고, 추가분의 물 (2 mL)로 희석시키고 진공 여과시키고 고체를 물로 헹구었다. 고체들을 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (2.9 mg, 57% 수율). MS (apci) m/z = 511.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) ■ 8.63 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.26 (d, 6H).
실시예 223
Figure pct00525
tert-뷰틸 2-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-카르복실레이트
마이크로파 용기에서, DMSO (1 mL)에서의 tert-뷰틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-카르복실레이트 (85 mg, 0.38 mmol), DIEA (44 μL, 0.25 mmol), 및 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 40 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 125 ℃에서 2 h 동안 마이크로파 조사하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 역상 분취 HPLC (10 내지 80% 아세토나이트릴/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12 mg, 18% 수율). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
실시예 224
Figure pct00526
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-모르폴리노피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
마이크로파 용기에서, DMSO (0.2 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 15 mg, 0.0471 mmol) 및 모르폴린 (12.3 μL, 0.128 mmol)의 혼합물을 125 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-90% ACN/물)로 정제하였다. 표제 화합물을 내포하는 크로마토그래피 분획들을 조합하고, 농축시킨 다음 MTBE(2 mL)로 트리튜레이트하여 표제 화합물이 산출되었다 (4.0 mg, 22% 수율). MS (apci) m/z = 386.1 (M+H).
실시예 225
Figure pct00527
(S)-N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드
단계 1: ( S )-4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMSO (6.28 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.100 g, 0.314 mmol), (S)-tert-뷰틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (0.252 g, 1.26 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.174 g, 1.26 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 1 M HCl(수용액)을 이용하여 pH 7로 산성화시키고 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 물로 헹구었다. 분리된 고체를 20% MeOH/DCM (5 mL)에 용해시키고, 다이옥세인에서의 4M HCl (1 mL)로 처리하고 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물이 고체로 제공되었으며, 이는 추가 정제없이 곧바로 다음 단계에서 사용되었다 (0.106 g, 85% 수율). MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
단계 2: (S)-N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드의 제조. DMA (2.5 mL)에서의 (S)-4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (30 mg, 0.075 mmol) 및 DIEA (0.079 mL, 0.45 mmol)의 용액에 아이소뷰티릭 애시드 (13.3 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (57.3 mg, 0.15 mmol)를 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (14.4 mg, 39% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 226
Figure pct00528
(R)-N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드
단계 1: ( R )-4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMSO (6.28 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.100 g, 0.314 mmol), tert-뷰틸 (R)-tert-뷰틸 피페리딘-3-일-카르바메이트 (0.252 g, 1.26 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.174 g, 1.26 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl(수용액)을 이용하여 pH 7로 산성화시키고 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 물로 헹구었다. 분리된 고체를 20% MeOH/DCM (5 mL)에 용해시키고, 다이옥세인에서의 4M HCl (1 mL)로 처리하고 농축시켜 미정제 표제 화합물이 고체로 제공되었으며, 이는 추가 정제없이 곧바로 다음 단계에서 사용되었다. MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
단계 2: (R)-N-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아이소뷰티르아마이드의 제조. DMA (2.5 mL) 에서의 (R)-4-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (30 mg, 0.075 mmol) 및 DIEA (0.066 mL, 0.38 mmol)의 용액에 아이소뷰티릭 애시드 (13.3 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (57.3 mg, 0.15 mmol)를 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0131 g, 37% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 227
Figure pct00529
(R)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필모르폴린-2-카르복스아마이드
단계 1: (R)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)모르폴린-2-카르복시산의 제조. DMSO (3.14 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.100 g, 0.314 mmol)의 용액을 (R)-모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.211 g, 1.26 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.347 g, 2.51 mmol)로 처리하였다. 생성된 진한 현탁액을 교반하고 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 그 후 1 M HCl(수용액)을 추가하여 반응 혼합물을 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (0.091 g, 68% 수율). MS (apci) m/z = 430.0 (M+H).
단계 2: (R)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필모르폴린-2-카르복스아마이드의 제조. DIEA (0.051 mL, 0.29 mmol), 프로판-2-아민 (6.9 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (56 mg, 0.15 mmol)를 순차적으로 DMA (1.9 mL)에서의 (R)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)모르폴린-2-카르복시산 (25 mg, 0.058 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50% 내지 0-10% MeOH/DCM를 이용한 4 단계 분리)로 정제하여 표제 화합물 (0.0069 g, 25% 수율). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 228
Figure pct00530
(S)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필모르폴린-2-카르복스아마이드
단계 1: (S)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)모르폴린-2-카르복시산의 제조. DMSO (3.14 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.100 g, 0.31 mmol)의 용액을 (S)-모르폴린-2-카르복시산 하이드로클로라이드 (0.211 g, 1.26 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.347 g, 2.51 mmol)로 처리하였다. 생성된 진한 현탁액을 교반하고 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 1 M HCl(수용액)을 이용하여 반응 혼합물을 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (0.100 g g, 74% 수율). MS (apci) m/z = 430.0 (M+H).
단계 2: (S)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필모르폴린-2-카르복스아마이드의 제조. DIEA (0.051 mL, 0.29 mmol), 프로판-2-아민 (6.9 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (55.3 mg, 0.146 mmol)를 순차적으로 DMA (1.9 mL)에서의 (S)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)모르폴린-2-카르복시산 (25 mg, 0.058 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50% 내지 0-10% MeOH/DCM를 이용한 4 단계 분리)로 정제하여 표제 화합물 (5.6 mg, 20.0% 수율). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 229
Figure pct00531
(R)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필피페리딘-3-카르복스아마이드
단계 1: (R)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복시산의 제조. DMSO (9.42 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 300 mg, 0.942 mmol)의 용액을 (R)-피페리딘-3-카르복시산 (487 mg, 3.77 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (521 mg, 3.77 mmol)로 처리하였다. 생성된 진한 현탁액을 교반하고 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 그 후 포화 NaHCO3(수용액)을 이용하여 반응 혼합물을 pH 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (0.272 g, 68% 수율). MS (apci) m/z = 428.2 (M+H).
단계 2: (R)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필피페리딘-3-카르복스아마이드의 제조. 프로판-2-아민 (6.9 mg, 0.12 mmol), DIEA (0.051 mL, 0.29 mmol), 및 HATU (55.3 mg, 0.15 mmol)를 순차적으로 DMA (2 mL)에서의 (R)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복시산 (25 mg, 0.058 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0147 g, 54% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 230
Figure pct00532
(S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필피페리딘-3-카르복스아마이드
단계 1: (S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복시산의 제조. DMSO (3 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 100 mg, 0.31 mmol)의 용액을 (S)-피페리딘-3-카르복시산 (162 mg, 1.26 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (174 mg, 1.26 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 교반하고 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 그 후 포화 NaHCO3(수용액)을 추가하여 반응 혼합물을 pH 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (32.9 mg, 26% 수율). MS (apci) m/z = 428.2 (M+H).
단계 2: (S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필피페리딘-3-카르복스아마이드의 제조. 프로판-2-아민 (8.3 mg, 0.14 mmol), DIEA (0.061 mL, 0.35 mmol), 및 HATU (53.4 mg, 0.14 mmol)를 순차적으로 DMA (2.3 mL)에서의 (S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-3-카르복시산 (30 mg, 0.070 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0204 g, 62% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 231
Figure pct00533
(S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-카르복스아마이드
단계 1: 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산의 제조. DMSO (31.4 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 1.00 g, 3.14 mmol)의 용액을 피페리딘-4-카르복시산 (1.623 g, 12.57 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.737 g, 12.57 mmol)로 처리하였다. 생성된 진한 현탁액을 교반하고 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 그 후 포화 NaHCO3(수용액)을 이용하여 반응 혼합물을 pH 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (1.077 g, 80% 수율). MS (apci) m/z = 428.2 (M+H).
단계 2: (S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)피페리딘-4-카르복스아마이드의 제조. (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민 (13.2 mg, 0.12 mmol), DIEA (0.051 mL, 0.29 mmol), 및 HATU (44.5 mg, 0.12 mmol)를 순차적으로 DMA (2 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 (25 mg, 0.058 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0151 g, 49% 수율). MS (apci) m/z = 523.2 (M+H).
(S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-아민을 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 231의 합성에 기재된 방법에 따라 표 T의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
실시예 242
Figure pct00537
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드
DMF (2 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 (25 mg, 0.058 mmol)의 용액에 DIEA (0.0102 mL, 0.058 mmol), 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 (6.6 mg, 0.058 mmol), 및 HBTU (24.4 mg, 0.064 mmol)를 추가하였다. 40 ℃에서 하룻밤동안 교반 후, 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.017 g, 55% 수율). MS (apci) m/z = 523.1 (M+H).
실시예 243
Figure pct00538
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드
DMF (2 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 (0.025 g, 0.05849 mmol)의 용액에 DIEA (0.0102 mL, 0.0585 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에탄아민 (5.8 mg, 0.058 mmol), 및 HBTU (0.0244 g, 0.0643 mmol)를 추가하였다. 40 ℃에서 하룻밤동안 교반 후, 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (0-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.8 mg, 28% 수율). MS (apci) m/z = 509.1 (M+H).
실시예 244
Figure pct00539
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소뷰틸-N-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드
N-메틸아이소뷰틸아민 (5.1 mg, 0.058 mmol), DIEA (0.010 mL, 0.058 mmol), 및 HBTU (24.4 mg, 0.064 mmol)를 순차적으로 DMF (2 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 (25 mg, 0.058 mmol)의 용액에 추가하였다. 30 ℃에서 하룻밤동안 교반 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.019 g, 64% 수율). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
N-메틸아이소뷰틸아민을 적절한 아민 출발 재료로 대체항, 실시예 244의 합성에 기재된 방법에 따라 표 U의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00540
실시예 248
Figure pct00541
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
THF (4 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 (0.100 g, 0.23 mmol)의 용액을 -5 ℃로 냉각시킨 다음, 카보노클로리데이트 (0.11 mL, 1.170 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피롤리딘 (0.097 mL, 1.17 mmol)을 추가하였다. -5 ℃에서 30분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 h 동안 교반한 다음, TEA 및 피롤리딘 여러 방울을 더 추가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가 1 h 시간 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭시키고 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0045 g, 4% 수율). MS (apci) m/z = 481.1 (M+H).
실시예 249
Figure pct00542
2-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-N-아이소프로필아세트아마이드
단계 1: 2-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세틱 애시드의 제조. DMSO (9.7 mL) 에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.309 g, 0.97 mmol)의 용액을 2-(피페리딘-4-일)아세틱 애시드 (0.556 g, 3.88 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.537 g, 3.88 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 교반하고 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 그 후 포화 NaHCO3(수용액)을 이용하여 반응 혼합물을 pH 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 구체를 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (0.1924 g, 45% 수율). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
단계 2: 2-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-N-아이소프로필아세트아마이드의 제조. 프로판-2-아민 (0.00669 g, 0.113 mmol), DIEA (0.049 mL, 0.283 mmol), 및 HATU (0.0431 g, 0.113 mmol)를 순차적으로 DMA (1.89 mL)에서의 2-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세틱 애시드 (0.025 g, 0.0566 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.014 g, 51% 수율). MS (apci) m/z = 483.3 (M+H).
실시예 250
Figure pct00543
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드
단계 1: 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카르복시산의 제조. DMSO (14 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.45 g, 1.41 mmol), 4-메틸피페리딘-4-카르복시산 (0.81 g, 5.66 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.78 g, 5.66 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 후 포화 NaHCO3(수용액)을 이용하여 반응 혼합물을 pH 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 물로 헹구어 미정제 표제 생성물이 고체로 제공되었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용되었다. MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
단계 2: 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드의 제조. DMA (1.9 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카르복시산 (25 mg, 0.056 mmol)의 용액에 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 (12.8 mg, 0.11 mmol), DIEA (0.050 mL, 0.28 mmol) 및 HATU (43.1 mg, 0.11 mmol)를 추가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0234 g, 73% 수율). MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
3,3,3-트라이플루오로프로필아민을 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 250의 합성에 기재된 방법에 따라 표 V의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00544
실시예 254
Figure pct00545
메틸 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
DMSO (1.88 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.060 g, 0.188 mmol), 메틸 4-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 (0.119 g, 0.754 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.104 g, 0.754 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 110 ℃에서 가열하였다. 그 후 포화 NaHCO3(수용액)를 이용하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 물 및 헥세인으로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (0.0451 g, 50% 수율). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
실시예 255
Figure pct00546
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드
단계 1: 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸피페리딘-4-카르복시산의 제조. DMSO (9.4 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.300 g, 0.942 mmol), 4-에틸피페리딘-4-카르복시산 (0.593 g, 3.77 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.521 g, 3.77 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 110 ℃에서 가열하였다. 그 후 포화 NaHCO3(수용액)을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (0.176 g, 41% 수율). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
단계 2: 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드의 제조. 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민 (12.4 mg, 0.11 mmol), DIEA (0.0478 mL, 0.274 mmol), 및 HATU (41.7 mg, 0.110 mmol)를 순차적으로 DMA (1.83 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸피페리딘-4-카르복시산 (25 mg, 0.055 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 1.5 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0072 g, 24% 수율). MS (apci) m/z = 551.2 (M+H).
3,3,3-트라이플루오로프로필아민을 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 255의 합성에 기재된 방법에 따라 하기 표 W의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00547
실시예 259
Figure pct00548
(R)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피롤리딘-3-카르복스아마이드
단계 1: (R)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복시산의 제조. DMSO (9.425 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.300 g, 0.9425 mmol) 의 용액을 (R)-피롤리딘-3-카르복시산 (0.4340 g, 3.770 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.5210 g, 3.770 mmol)로 처리하였다. 생성된 진한 현탁액을 교반하고 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 포화 NaHCO3(수용액)을 이용하여 반응 혼합물을 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 물과 염수로 희석시킨 다음, 진공 여과시키고, 고체를 물과 헥세인으로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (0.31 g, 79% 수율). MS (apci) m/z = 414.1 (M+H).
단계 2: (R)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피롤리딘-3-카르복스아마이드의 제조. 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민 (13.7 mg, 0.121 mmol), DIEA (0.0527 mL, 0.30 mmol), 및 HATU (46.0 mg, 0.12 mmol)를 순차적으로 DMA (2.0 mL)에서의 (R)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복시산 (25 mg, 0.060 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (18.5 mg, 59% 수율). MS (apci) m/z = 509.1 (M+H).
3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민을 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 259의 합성에 기재된 방법에 따라 표 X의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00549
실시예 262
Figure pct00550
(S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피롤리딘-3-카르복스아마이드
단계 1: (S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복시산의 제조. DMSO (9.425 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.300 g, 0.9425 mmol) 의 용액을 (S)-피롤리딘-3-카르복시산 (0.434 g, 3.77 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.521 g, 3.77 mmol)로 처리하였다. 생성된 진한 현탁액을 교반하고 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 그 후 포화 NaHCO3(수용액)을 이용하여 반응 혼합물을 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 물과 염수로 희석시킨 다음, 진공 여과시키고, 고체를 물과 헥세인으로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (0.523 g, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 414.2 (M+H).
단계 2: (S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피롤리딘-3-카르복스아마이드의 제조. 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민 (0.0137 g, 0.121 mmol), DIEA (0.0527 mL, 0.302 mmol), 및 HATU (0.0460 g, 0.121 mmol)를 순차적으로 DMA (2.02 mL)에서의 (S)-1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복시산 (0.025 g, 0.0605 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물과 염수로 퀀칭시킨 다음 EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0141 g, 45% 수율). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민을 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 262의 합성에 기재된 방법에 따라 표 Y의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00551
실시예 265
Figure pct00552
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
압력관에서 다이옥세인 (20 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 150 mg, 0.271 mmol), 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (133 mg, 0.543 mmol), Pd(PPh3)4 (31.4 mg, 0.0271 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (679 μL, 1.36 mmol)에 질소를 살포한 다음, 밀봉시키고 100 ℃에서 하룻밤동안 교반하며 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 여과시키고, 고체를 물과 Et2O로 헹군 다음 대기 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (124 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 521.2 (M+H).
실시예 266
Figure pct00553
6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DCM (5 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.231 mmol)의 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (231 μL, 1.15 mmol)을 추가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (111 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 421.1 (M+H).
실시예 267
Figure pct00554
6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.020 mmol)의 용액에 3-메틸뷰타노일 클로라이드 (3.7 mg, 0.030 mmol) 및 TEA (8.5 μL, 0.061 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.4 mg, 33% 수율). MS (apci) m/z = 505.1 (M+H).
실시예 268
Figure pct00555
(R)-6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.020 mmol)의 용액에 3-메틸뷰타노일 클로라이드 (3.7 mg, 0.030 mmol) 및 TEA (8.5 μL, 0.061 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.4 mg, 33% 수율). MS (apci) m/z = 555.1 (M+H).
실시예 269
Figure pct00556
(S)-6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: ( S )-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐 클로라이드의 제조. DCM (3.48 mL)에서의 (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.45 mmol) 및 DIEA (1.52 mL, 8.72 mmol)의 현탁액에 트라이포스젠 (129 mg, 0.436 mmol)을 소 부분들로 30분의 기간에 걸쳐 추가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반하여 표제 화합물이 DCM (0.25 M)에서의 미세 현탁액으로 제공되었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: (S)-6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DCM (405 μL)에서의 6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (20 mg, 0.0405 mmol) 및 DIEA (42.4 μL, 0.243 mmol)의 혼합물에 DCM에서의 (S)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐 클로라이드 (0.25 M, 195 μL, 0.0486 mmol)를 추가하였다. 반응을 주위 온도에서 3일 동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-75% ACN/물)로 정제하여, 표제 화합물이 제공되었다 (1.8 mg, 8% 수율). MS (apci) m/z = 548.1 (M+H).
실시예 270
Figure pct00557
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
다이옥세인 (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 150 mg, 0.271 mmol),1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (113 mg, 0.543 mmol), Pd(PPh3)4 (31.4 mg, 0.0271 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (679 μL, 1.36 mmol)을 압력관에서 조합하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포한 다음, 밀봉하여 100 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 물 (10 mL)로 희석시키고 여과시켰다. 고체를 물 (2 × 5 mL) 및 Et2O (2 × 5 mL)로 세척하고 대기 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (108 mg, 82% 수율). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
실시예 271
Figure pct00558
6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DCM (5 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.206 mmol) 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (206 μL, 1.03 mmol)을 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 후 생성된 현탁액을 여과시켰다. 분리된 고체를 Et2O (2 × 5 mL)로 세척한 다음 대기 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (95 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
실시예 272
Figure pct00559
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(R)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드 (7.5 mg, 0.049 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol), 및 TEA (23 μL, 0.16 mmol)를 순차적으로 DMF (328 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (15 mg, 0.033 mmol) 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 1 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.3 mg, 25% 수율). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
실시예 273
Figure pct00560
6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(4-(3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.22 mmol)의 용액을 3-메틸뷰타노일 클로라이드 (4.0 mg, 0.033 mmol) 및 TEA (9.1 μL, 0.066 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 1 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5.7 mg, 56% 수율). MS (apci) m/z = 469.1 (M+H).
실시예 274
Figure pct00561
(S)-4-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (437 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (20 mg, 0.0437 mmol) 및 DIEA (45.7 μL, 0.262 mmol)의 용액을 (S)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐 클로라이드 (실시예 269, 단계 1, 0.25 M, 210 μL, 0.0525 mmol) 및 TEA (9.1 μL, 0.066 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 3일 동안 교반 후, 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (0-75% ACN/ 물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.9 mg, 13% 수율). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 275
Figure pct00562
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
다이옥세인 (2693 μL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 250 mg, 0.673 mmol), tert-뷰틸 4-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (299 mg, 0.741 mmol), Pd(PPh3)4 (19.5 mg, 0.0168 mmol), 및 2 M K2CO3(수용액) (2020 μL, 4.04 mmol)의 혼합물에 질소를 살포한 다음, 밀봉시켜 85 ℃에서 12 h 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물이 EtOAc (10 mL)와 2 M K2CO3(수용액) (10 mL) 사이에 분획되었으며 상들이 분리되었다. 유화된 유기 상을 PVDF (0.45 μm) 디스크를 통해 여과시키고 여과액을 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물들을 진공에서 농축시키고 잔부를 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.11 g, 32% 수율). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
실시예 276
Figure pct00563
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-메틸-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DCM (4 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 275, 110 mg, 0.221 mmol)의 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (2206 μL, 11.0 mmol)를 추가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음, 진공에서 거의 건조될 때까지 농축시켰다. 잔부를 Et2O로 처리하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (104 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 399.1 (M+H).
실시예 277
Figure pct00564
4-(6-(4-(3-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
3-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (4.51 mg, 0.0382 mmol) 및 HATU (14.5 mg, 0.0382 mmol)를 DMA (159 μL)에 용해시키고 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-메틸-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 276, 15 mg, 0.0318 mmol)를 한번에 추가한 후 DIEA (27.7 μL, 0.159 mmol)를 추가하였다. 45분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10.2 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
실시예 278
Figure pct00565
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(R)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드 (5.8 mg, 0.038 mmol) 및 HATU (15 mg, 0.038 mmol)를 DMA (159 μL)에 용해시키고 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-메틸-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 276, 15 mg, 0.032 mmol)를 한번에 추가하고, 그 후 DIEA (28 μL, 0.16 mmol)를 추가하였다. 90분 동안 교반 후, 반응을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (9.3 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 533.1 (M+H).
실시예 279
Figure pct00566
4-(6-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (159 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-메틸-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 276, 15 mg, 0.0318 mmol)의 혼합물에 DIEA (27.7 μL, 0.159 mmol), 그 후 3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드 (5.14 mg, 0.0382 mmol)를 추가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (C18, 5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12.7 mg, 78% 수율). MS (apci) m/z = 497.1 (M+H).
실시예 280
Figure pct00567
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-메틸-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DriSolv® DCM (212 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-메틸-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 276, 20 mg, 0.0424 mmol) 및 DIEA (44.3 μL, 0.255 mmol)의 현탁액을 DriSolv® DCM (212 μL)에서의 0 ℃ 트라이포스젠 (6.30 mg, 0.0212 mmol) 용액에 적가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 교반한 후, 피롤리딘 (3.02 mg, 0.0424 mmol)을 한번에 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반한 다음, 곧바로 역상 크로마토그래피 (C18, 5-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (16.2 mg, 76% 수율). MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
실시예 281
Figure pct00568
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
단계 1: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 2.00 g, 5.39 mmol), (2-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)보로닉 애시드 (2.49 g, 8.08 mmol), Pd(PPh3)4 (0.124 g, 0.108 mmol) 및 K3PO4 (3.43 g, 16.2 mmol)를 압력관의 다이옥세인 (20 mL)에서 조합하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포하고, 밀봉시키고, 100 ℃에서 하룻밤동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 PS 프릿에서 DCM 여러 부분으로 추출하였다. 조합된 DCM 추출물들을 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.148 g, 6% 수율). MS (apci) m/z = 386.1 (M+H-Boc).
단계 2: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드의 제조. DCM (10 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.289 mmol) 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (173 μL, 0.867 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6 h 동안 교반한 다음, Et2O (10 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 Et2O로 세척하고 대기 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (92 mg, 70% 수율). MS (apci) m/z = 386.0 (M+H).
실시예 282
Figure pct00569
(R)-4-(2-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (105 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (12 mg, 0.262 mmol)의 용액을 순차적으로 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드 (0.0133 g, 0.151 mmol), HATU (19.9 mg, 0.0524 mmol), 및 TEA (18.2 μL, 0.131 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-65% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10.8 mg, 79.4% 수율). MS (apci) m/z = 520.1 (M+H).
실시예 283
Figure pct00570
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(4-(3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.22 mmol)의 용액을 TEA (9.1 μL, 0.065 mmol) 및 3-메틸뷰타노일 클로라이드 (3.9 mg, 0.033 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.1 mg, 30% 수율). MS (apci) m/z = 470.1 (M+H).
실시예 284
Figure pct00571
(R)-4-(2-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (87 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.22 mmol) 용액에 (R)-2-메톡시-2-페닐아세틱 애시드 (11 mg, 0.065 mmol), DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol), DIEA (11 μL, 0.065 mmol) 및 EDC-HCl (17 mg, 0.087 mmol)을 추가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-65% ACN/물)를 사용하여 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.8 mg, 58% 수율). MS (apci) m/z = 534.1 (M+H).
실시예 285
Figure pct00572
(R)-4-(2-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.022 mmol) 및 EDC-HCl (17 mg, 0.087 mmol) 용액을 (R)-2-하이드록시-3-메틸뷰테이노익 애시드 (7.7 mg, 0.065 mmol), DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol) 및 TEA (15 μL, 0.11 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-55% ACN/물)를 사용하여 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.2 mg, 59% 수율). MS (apci) m/z = 486.1 (M+H).
실시예 286
Figure pct00573
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (436 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (20 mg, 0.044 mmol) 및 DIEA (46 μL, 0.26 mmol)의 혼합물을 (S)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐 클로라이드 (실시예 269, 단계 1, 0.25 M, 209 μL, 0.052 mmol)로 처리하였다. 반응을 3일동안 주위 온도에서 교반하고, 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.5 mg, 20% 수율). MS (apci) m/z = 513.1 (M+H).
실시예 287
Figure pct00574
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 100 mg, 0.269 mmol), tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (105 mg, 0.269 mmol), Na2CO3 (143 mg, 1.35 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (15.6 mg, 0.0135 mmol)를 4:1 다이옥세인/물 (4 mL)에서 조합하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼지시킨 다음, 아르곤 연속 대기하에 하룻밤동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부가 DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분획되었으며 조합된 유기 추출물들을 MgSO4,를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다. MS (apci) m/z = 486.2 (M+H). 미정제 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용되었다.
단계 2: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드의 제조. DCM (4 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (131 mg, 0.270 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 주위 온도에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 DCM에서의 20% iPrOH 용액 (50 mL)에 용해시키고 10% NaHCO3(수용액) (50 mL)로 추출하였다. 수성층을 분리한 다음 DCM에서의 20% iPrOH 용액 (50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4를 통해 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 잔부를 2회, 첫번째는 실리카 크로마토그래피 (DCM에서의 10% MeOH로 그 후 2% TEA를 내포하는 DCM에서의 5% MeOH로 용리)로, 그 다음은 역상 크로마토그래피 (5-95% ACN/물)로 정제하여, 표제 화합물이 제공되었다 (0.051 g, 49% 수율). MS (apci) m/z = 386.0 (M+H).
실시예 288
Figure pct00575
(R)-4-(5-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피라진-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (4 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (20 mg, 0.052 mmol) 용액을 순차적으로 D-(-)-만델산 (11.84 mg, 0.07784 mmol), HATU (19.9 mg, 0.0524 mmol), 및 DIEA (90.38 μL, 0.5189 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물은 주위 온도에서 하룻밤동안 교반된 다음 물 (50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분획되었다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4를 통해 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (1:4 헥세인/ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.016 g, 60% 수율). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
실시예 289
Figure pct00576
(S)-4-(5-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피라진-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DriSolv® DCM (415 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(피페라진-1-일)피라진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (32 mg, 0.083 mmol) 및 DIEA (87 μL, 0.50 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시킨 다음 DriSolv® DCM (415 μL)에서의 0 ℃ 트라이포스젠 (11 mg, 0.037 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 0 ℃에서 교반 후, (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (11 mg, 0.083 mmol)를 한번에 추가하고, 반응을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 EtOAc에서의 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.023 g, 54% 수율). MS (apci) m/z = 513.3 (M+H).
실시예 290
Figure pct00577
tert-뷰틸 4-(4-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 25 mg, 0.0673 mmol), tert-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (34.0 mg, 0.0875 mmol), Pd(PPh3)4 (7.78 mg, 0.00673 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (362 μL, 0.723 mmol)를 압력관의 다이옥세인 (0.3 mL)에 조합시켰다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포한 다음, 밀봉하여 100 ℃에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 염수 (1 mL)로 희석시키고 DCM 여러 부분들로 추출하였다. 조합된 DCM 추출물들을 진공에서 농축시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (28 mg, 72% 수율). MS (apci) m/z = 215.1 (M+H-Boc).
실시예 291
Figure pct00578
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DCM (1 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(4-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.049 mmol) 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (49 μL, 0.24 mmol)를 추가하였다. 반응을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 진공 여과시켰다. 분리된 고체를 DCM 및 Et2O로 세척하고 대기 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (19 mg, 86% 수율). MS (apci) m/z = 384.1 (M+H).
실시예 292
Figure pct00579
4-(4-(4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (0.1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.0219 mmol) 용액을 TEA (30.5 μL, 0.219 mmol) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드 (4.76 mg, 0.0438 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고 곧바로 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5.2 mg, 52.1% 수율). MS (apci) m/z = 456.1 (M+H).
실시예 293
Figure pct00580
4-(4-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드
DCM (0.5 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (35 mg, 0.077 mmol)의 용액을 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (31.41 mg, 0.23 mmol) 및 TEA (30.5 μL, 0.219 mmol로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, MeOH (0.2 mL) 및 NaOH (383.46 μL, 0.383 mmol)를 추가하고 반응을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 물 (1 mL)로 퀀칭하고 PS 프릿에서 DCM 여러 부분들로 추출하였다. DCM 추출물들을 진공에서 농축시키고 미정제 잔부를 1:1 DCM/MeOH (1 mL)에 용해시키고 iPrOH에서의 5 M HCl (46 μL, 0.23 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔부를 DCM (2 mL)에서 용해시키고 초음파처리하였다. 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 연속하여 DCM (2 mL) 및 Et2O (3 × 2 mL)로 헹군 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (27 mg, 80% 수율). MS (apci) m/z = 442.0 (M+H).
실시예 294
Figure pct00581
4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (12 mg, 0.026 mmol) 용액을 3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드 (11 mg, 0.079 mmol) 및 TEA (18 μL, 0.13 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음 물 (1 mL)로 퀀칭하고 PS 프릿에서 DCM 여러 부분들(3 × 5 mL)로 추출하였다. 조합된 DCM 추출물들을 진공에서 농축시킨 다음 MeOH (0.5 mL)에 용해시키고 초음파처리하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 Et2O (3 × 2 mL)로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (10 mg, 79% 수율). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드를 적절한 산 염화물 출발 재료로 대체하여, 실시예 294의 합성에 기재된 방법에 따라 표 Z의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00582
실시예 297
Figure pct00583
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드 (6 mg, 0.014 mmol)의 용액에 TEA (10 μL, 0.071 mmol), 이후 메테인설폰일 클로라이드 (29 μL, 0.029 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.2 mg, 94% 수율). MS (apci) m/z = 462.1 (M+H).
실시예 298
Figure pct00584
메틸 4-(4-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.022 mmol), 메틸 카보노클로리데이트 (6.2 mg, 0.066 mmol) 및 TEA (18 μL, 0.13 mmol)를 DCM (0.1 mL)에서 조합하고 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5.1 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
실시예 299
Figure pct00585
4-(4-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)-N-메틸피페라진-1-설폰아마이드
DCM (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.0219 mmol) 용액을 TEA (30.5 μL, 0.219 mmol) 및 메틸설파모일 클로라이드 (110 μL, 0.110 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.2 mg, 12% 수율). MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
실시예 300
Figure pct00586
tert-뷰틸 4-(4-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
다이옥세인 (0.8 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 30 mg, 0.0808 mmol) 용액을 압력관에서 tert-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 R10; 46.9 mg, 0.121 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (202 μL, 0.404 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.67 mg, 0.00404 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포하고, 밀봉시키고 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (5 mL)로 희석시키고 잘 교반하였다. 생성된 현탁액을 추가분의 물 (3 mL)로 희석시키고 수성 현탁액을 DCM (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (23.4 mg, 60% 수율). MS (apci) m/z = 383.1 (M+H-Boc). 1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
실시예 301
Figure pct00587
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
EtOH (0.2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(4-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (22.3 mg, 0.0462 mmol)의 현탁액에 iPrOH에서의 5 M HCl (305 μL, 1.52 mmol)을 추가하였다. 주위 온도에서 2 h 동안 교반 후, 생성된 현탁액을 진공 여과시키고, 고체를 Et2O (2 mL)로 헹구고, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (17.0 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 383.1 (M+H).
실시예 302
Figure pct00588
4-(4-(1-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페리딘-4-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (0.4 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (8 mg, 0.0176 mmol) 용액을 3,3-다이메틸뷰타노일 클로라이드 (3.68 μL, 0.0264 mmol) 및 DIEA (12.2 μL, 0.0703 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 MeOH (0.2 mL)로 퀀칭한 다음 부분적으로 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.5 mg, 77% 수율). MS (apci) m/z = 481.2 (M+H).
실시예 303
Figure pct00589
4-(4-(1-(2-(다이메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (0.4 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (8 mg, 0.018 mmol)의 용액을 2-(다이메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (4.2 mg, 0.026 mmol) 및 DIEA (18 μL, 0.11 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 MeOH (0.2 mL)로 퀀칭하고, 부분적으로 진공에서 농축시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/물)로 정제하여, 표제 화합물이 제공되었다 (2.4 mg, 29% 수율). MS (apci) m/z = 468.1 (M+H).
실시예 304
Figure pct00590
(S)-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
다이옥세인 (4 mL)에서의 3-사이아노-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P16; 0.030 g, 0.055 mmol) 용액을 (S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (0.021 g, 0.082 mmol) 및 2 M K2CO3(수용액) (0.055 mL, 0.11 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼지시킨 다음, X-Phos (0.0052 g, 0.011 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0025 g, 0.0027 mmol)를 반응 혼합물에 추가하였다. 혼합물을 질소로 추가 5분 동안 퍼지시킨 다음 80 ℃에서 질소 대기하에 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 물 (5 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5.4 mg, 18% 수율). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
실시예 305
Figure pct00591
(R)-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
다이옥세인 (4 mL)에서의 3-사이아노-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (0.030 g, 0.0546 mmol)의 용액을 (R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (0.0206 g, 0.0819 mmol) 및 2 M K2CO3(수용액) (0.0546 mL, 0.109 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지시킨 다음, X-Phos (0.00520 g, 0.0109 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.00250 g, 0.00273 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가 5분 동안 퍼지시킨 다음 하룻밤동안 80 ℃에서 질소 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 물 (5 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0161 g, 54% 수율). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
실시예 306
Figure pct00592
(R)-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 다이옥세인 (15 mL)에서의 3-사이아노-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P16; 0.200 g, 0.3639 mmol) 용액을 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.1606 g, 0.5459 mmol) 및 2 M K2CO3(수용액) (0.3639 mL, 0.7278 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지시킨 다음, X-Phos (0.03470 g, 0.07278 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.01666 g, 0.01820 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가 5분 동안 퍼지시킨 다음 하룻밤동안 80 ℃에서 질소 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 물 (20 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하였다. 원하는 질량의 tert-뷰틸 4-(3-사이아노-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (LCMS에 의함)를 내포하는 분획들을 조합하고, 진공에서 농축시키고, 20% MeOH/DCM (25 mL)에 용해시키고, 다이옥세인에서의 4 N HCl (5 mL)로 처리하고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수용액)로 퀀칭하고 10% MeOH/DCM (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기 및 수성 추출물들을 별도로 처리하였다. 유기 추출물들을 조합하고 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고 여과시키고 보류( reserved)시켰다. 수성층을 여과시키고 수집된 불용성 고체를 별도로 MeOH (50 mL) 및 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 처음 추출 및 고체 세척 모두로부터 얻은 유기 여과액들을 조합하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (0.1663 g, 98% 수율). MS (apci) m/z = 468.1 (M+H).
단계 2: (R)-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMF (1.283 mL, 0.0645 mmol)에서의 4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (0.030 g, 0.06416 mmol) 및 (S)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올 (0.0134 mL, 0.1283 mmol) 용액을 Cs2CO3 (0.04181 g, 0.128 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 가열하였으며 하룻밤동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 1 N HCl(수용액)을 사용하여 pH를 8로 조절한 다음 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0131 g, 38% 수율). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
실시예 307
Figure pct00593
(S)-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (1.283 mL, 0.0645 mmol)에서의 4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (0.030 g, 0.0645 mmol) 및 (R)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올 (0.01344 mL, 0.1283 mmol) 용액을 Cs2CO3 (0.04181 g, 0.128 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 가열하였으며 하룻밤동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 1 N HCl(수용액)을 사용하여 pH를 8로 조절하고 EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0133 g, 38% 수율). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
실시예 308
Figure pct00594
4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
압력관에서, 3-사이아노-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (20 mg, 0.036 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-이미다졸 (15 mg, 0.073 mmol), PdCl2 ( dppf)·CH2Cl2 (3.0 mg, 0.0036 mmol) 및 Cs2CO3 (59 mg, 0.18 mmol)을 다이옥세인 (0.2 mL)에서 조합하고 N2를 살포하고 밀봉시키고 100 ℃에서 3 h 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석시키고 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (9 mg, 65% 수율). 조합된 유기 추출물들을 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0.1% HCl과 0-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2 mg, 11% 수율). MS (apci) m/z = 482.3 (M+H).
실시예 309
Figure pct00595
4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
압력관에서, 3-사이아노-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P16; 20 mg, 0.036 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (15 mg, 0.073 mmol), Pd(PPh3)4 (4.2 mg, 0.0036 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (91 μL, 0.18 mmol)를 다이옥세인 (0.2 mL)에서 조합하고, N2를 살포하고, 밀봉시켜 100 ℃에서 3 h 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고 하룻밤동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석시키고 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (0-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.6 mg, 26% 수율). MS (apci) m/z = 482.1 (M+H).
실시예 310
Figure pct00596
4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
압력관에서, 3-사이아노-4-(4-(4-(3,3-다이메틸뷰타노일)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P16; 20 mg, 0.036 mmol), 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (15 mg, 0.073 mmol), Pd(PPh3)4 (4.2 mg, 0.0036 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (91 μL, 0.18 mmol)를 다이옥세인 (0.2 mL)에서 조합하였다. 반응 혼합물에 N2를 살포하고, 밀봉시키고, 100 ℃에서 3 h 동안 가열한 다음 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 희석시키고 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시킨 다음 MeOH (0.2 mL)로 트리튜레이트하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 분리된 고체를 Et2O로 헹구고 대기 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (7 mg, 40% 수율). MS (apci) m/z = 482.1 (M+H).
실시예 311
Figure pct00597
tert-뷰틸 4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
압력관에서, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P7; 750 mg, 2.17 mmol), (6-(4-(tert-뷰톡시카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (998 mg, 3.25 mmol), Pd(PPh3)4 (250 mg, 0.217 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (5.42 mL, 10.8 mmol)를 다이옥세인 (20 mL)에서 조합하였다. 생성된 반응 혼합물에 질소를 살포한 다음, 밀봉하여 100 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 PS 프릿에서 DCM 여러 부분으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (10-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (826 mg g, 83% 수율). MS (apci) m/z = 460.1 (M+H).
실시예 312
Figure pct00598
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드
DCM (5 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (820 mg, 1.78 mmol) 용액에 iPrOH에서의 5 M HCl (1784 μL, 8.92 mmol)를 추가하였다. 반응을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 고체를 Et2O(2 × 5 mL)로 세척한 다음 대기 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (640 mg, 99% 수율). MS (apci) m/z = 360.1 (M+H).
실시예 313
Figure pct00599
(R)-2-하이드록시-1-(4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-페닐에탄온
DCM (1.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (24.6 mg, 0.0568984 mmol)의 용액을 D-(-)-만델산 (12.99 mg, 0.08535 mmol), HATU (21.63 mg, 0.05690 mmol) 및 DIEA (99.11 μL, 0.5690 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (10-80% DCM/아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (13.2 mg, 47% 수율). MS (apci) m/z = 494.1 (M+H).
D-(-)-만델산을 적절한 산 출발 재료로 대체하여, 실시예 313의 합성에 기재된 것과 유사한 방식으로 표 AA의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00600
Figure pct00601
실시예 320
Figure pct00602
(R)-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시-1-(4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄온
DMF (1.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (17.4 mg, 0.040 mmol)의 용액을 (R)-(-)-2-클로로만델산 (9.0 mg, 0.048 mmol), HATU (18.4 mg, 0.048 mmol) 및 DIEA (70 μL, 0.40 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 물 (2 × 10 mL)과 염수 (10 mL)로 세척하고, 조합된 유기 추출물들을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (10-80% DCM/아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.6 mg, 40% 수율). MS (apci) m/z = 528.1 (M+H).
D-(-)-만델산을 적절한 산 출발 재료로 대체하여, 실시예 320의 합성에 기재된 방법에 따라 표 BB의 화합물들을 제조하였다.
Figure pct00603
실시예 323
Figure pct00604
N-메틸-4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-페닐피페라진-1-카르복스아마이드
DriSolv® DCM (0.5 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (50.4 mg, 0.117 mmol) 및 DIEA (122 μL, 0.699 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시킨 다음 DriSolv® DCM (1.1 mL)에서의 0 ℃ 트라이포스젠 (13.8 mg, 0.0466 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 0 ℃에서 교반한 후, N-메틸아닐린 (13.9 μL, 0.128 mmol)을 한번에 추가하고, 반응을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 NaHCO3(수용액)로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (10 - 80% DCM/아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (13.1 mg, 23% 수율). MS (apci) m/z = 493.1 (M+H).
실시예 324
Figure pct00605
(R)-2-(4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-1-페닐에탄올
메탄올 (1.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (22.1 mg, 0.0615 mmol) 및 (R)-(+)-스타이렌 옥사이드 (8.43 μL, 0.0738 mmol)의 혼합물을 75 ℃의 밀봉된 시험관에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 후속하여 주위 온도로 냉각시키고 곧바로 실리카 크로마토그래피 (10-90% DCM/아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (7.8 mg, 27% 수율). MS (apci) m/z = 480.1 (M+H).
실시예 325
Figure pct00606
tert-뷰틸 4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
압력관에서, 다이옥세인 (3 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P8; 150 mg, 0.394 mmol)의 용액을 tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.591 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (985 μL, 1.97 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22.8 mg, 0.0197 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 밀봉시켜 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석시키고 DCM (3 × 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4을 통해 건조시키고, 진공 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 트라이페닐포스핀 옥사이드로 오염된 고체로서 표제 화합물이 제공되었다 (131 mg). 이 고체 혼합물을 MTBE (3 mL)에 현탁시키고 초음파 처리한 다음, 진공 여과시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (75.7 mg, 39% 수율). MS (apci) m/z = 494.0 (M+H).
실시예 326
Figure pct00607
3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드
Tert-뷰틸 4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmol)를 EtOH (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)에 현탁시킨 다음 iPrOH에서의 5 M HCl (0.5 mL, 2.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공에서 농축시켰다. 고체를 Et2O에서 초음파처리 한 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (75 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 394.0 (M+H).
실시예 327
Figure pct00608
(R)-1-(4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시-2-페닐에탄온
DCM (0.5 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (8.0 mg, 0.017 mmol) 용액을 D-(-)-만델산 (3.13 mg, 0.0206 mmol), HATU (7.82 mg, 0.0206 mmol) 및 DIEA (29.85 μL, 0.1714 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반한 다음 곧바로 실리카 크로마토그래피 (5-60% DCM/아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.9 mg, 43% 수율). MS (apci) m/z = 528.1 (M+H).
실시예 328
Figure pct00609
1-(4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온
DCM (0.4 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.021 mmol) 및 2-(다이메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (5.1 mg, 0.032 mmol)의 용액을 DIEA (22 μL, 0.13 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 MeOH (0.2 mL)를 추가하여 퀀칭하고, 부분적으로 진공에서 농축시킨 다음 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.2 mg, 60% 수율). MS (apci) m/z = 479.0 (M+H).
실시예 329
Figure pct00610
1-(4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-메톡시에탄온
DCM (0.4 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (10 mg, 0.021 mmol)의 용액을 DCM (2.9 μL, 0.032 mmol) 및 DIEA (19 μL, 0.11 mmol)에서의 2-메톡시아세틸 클로라이드 10 M 용액으로 처리하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 MeOH (0.2 mL)를 추가하여 퀀칭하였다. 생성된 현탁액을 초음파처리하고 진공 여과시키고, 수집된 고체를 Et2O (2 × 1 mL)로 헹구어, 표제 화합물이 제공되었다 (7.2 mg, 72% 수율). MS (apci) m/z = 466.0 (M+H).
2-메톡시아세틸 클로라이드를 적절한 산 염화물 출발 재료로 대체하여, 실시예 329의 합성에 기재된 방법에 따라 표 CC의 화합물들을 제조하고 정제하였다. MeOH 또는 Et2O를 사용하여 초음파처리를 실시하였다.
Figure pct00611
실시예 332
Figure pct00612
3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
DCM (1 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드 (8.9 mg, 0.021 mmol)의 용액을 피리딘 (8.4 μL, 0.10 mmol) 및 메테인설포닉 무수물 (4.3 mg, 0.025 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 6일 동안 교반하였다. 추가 피리딘 (0.1 mL, 1.19 mmol) 및 메테인설포닉 무수물 (20 mg, 0.115 mmol)을 추가하고 반응 혼합물을 추가 18 h 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (25-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (1.5 mg, 15% 수율). MS (apci) m/z = 472.0 (M+H).
실시예 333
Figure pct00613
3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
압력관에서, 다이옥세인 (0.5 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P8; 15 mg, 0.039 mmol)의 용액을 (6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (13 mg, 0.059 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (98 μL, 0.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.3 mg, 0.0020 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 밀봉시킨 다음 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석시키고 DCM (25 mL)으로 추출한 다음 MeOH/DCM의 5:95 용액 (2 × 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4을 통해 건조시키고, 진공 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-60% ACN/물)로 정제하여 트라이페닐포스핀 옥사이드로 오염된 고체로서 표제 화합물이 제공되었다 (9.0 mg). 이 재료를 분취 박층 실리카 크로마토그래피 (10:90 MeOH:DCM에서의 0.2 M NH3)로 정제하였다. 하부 띠가 분리되었으며, NH4OH와의 10:90 MeOH/DCM에 현탁시킨 다음, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (7.1 mg, 44% 수율). MS (apci) m/z = 408.1 (M+H).
실시예 333a
Figure pct00614
3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드
압력관에서 다이옥세인 (3 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P8; 95 mg, 0.250 mmol)의 용액을 (6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (82.7 mg, 0.374 mmol), 2 M Na2CO3(수용액) (624 μL, 1.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (14.4 mg, 0.0125 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 밀봉시킨 다음 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석시키고 MeOH/DCM의 10:90 용액 (3 × 25 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 역상 크로마토그래피 (0.1 N HCl과의 5-60% ACN/물)로 정제하였다. 생성물을 Et2O (5 mL)에서 트리튜레이트 시킨 다음 여과시켰다. 분리된 고체들을 Et2O (3 mL)로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (69.3 mg, 58% 수율). MS (apci) m/z = 408.0 (M+H).
실시예 334
Figure pct00615
tert-뷰틸 8-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카르복실레이트
압력관에서 DMSO (3 mL)에서의 3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P9; 8 mg, 0.024 mmol) 및 tert-뷰틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.24 mmol)의 용액을 150 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.0 mg, 63% 수율). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
실시예 335
Figure pct00616
4-(6-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드
iPrOH에서의 5 M HCl (562 μL, 2.81 mmol)에서 t-뷰틸 8-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카르복실레이트 (실시예 334, 7.3 mg, 0.0140 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (6.2 mg, 90% 수율). MS (apci) m/z = 420.1 (M+H).
실시예 336
Figure pct00617
1-(8-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일)-2-(다이메틸아미노)에탄온
DCM (0.4 mL)에서의 4-(6-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.010 mmol) 및 2-(다이메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (2.4 mg, 0.015 mmol)의 용액을 DIEA (11 μL, 0.061 mmol)로 처리하고 생성된 용액을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 MeOH (0.2 mL)를 추가하여 퀀칭하고, 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피 (5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.1 mg, 12% 수율). MS (apci) m/z = 505.1 (M+H). .
실시예 337
Figure pct00618
tert-뷰틸 3-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복실레이트
마이크로파 바이얼에서 DMSO (0.2 mL)에서의 3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P9; 5 mg, 0.015 mmol) 및 tert-뷰틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복실레이트 (9.1 mg, 0.046 mmol)의 용액을 130 ℃에서 5 h 동안, 그 후 150 ℃에서 6 h 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.6 mg, 34% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.45 (d, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 338
Figure pct00619
3-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인 다이하이드로클로라이드
iPrOH에서의 5 M HCl (98.0 μL, 0.490 mmol)에서 t-뷰틸 3-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복실레이트 (실시예 337, 1.24 mg, 0.00245 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (0.98 mg, 84% 수율). MS (apci) m/z = 406.0 (M+H).
실시예 339
Figure pct00620
3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
압력관에서 DMA (0.5 mL)에서의 3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P9; 16 mg, 0.0488 mmol) 및 피롤리딘 (40.8 μL, 0.488 mmol)의 용액을 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 곧바로 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 내포하는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로서 제공되었으며 (27 mg), 이를 후속하여 MeOH에 용해시키고 기본 수지 (Stratospheres SPE HCO3-MP 수지, 100 mg, 0.18 mmol/g)를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (13.3 mg, 72% 수율). MS (apci) m/z = 379.0 (M+H).
실시예 340
Figure pct00621
4-(6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-일)피리딘-3-일)-3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
압력관에서 DMA (0.3 mL)에서의 3-클로로-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 P9; 10 mg, 0.031 mmol) 및 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 하이드로클로라이드 (12 mg, 0.092 mmol)의 용액을 110 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 추가분의 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 하이드로클로라이드 (12 mg, 0.092 mmol)를 DIEA (18 μL, 0.15 mmol)와 함께 추가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 7일 동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고 염수 (2 × 25 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10 mg, 37% 수율). MS (apci) m/z = 405.0 (M+H).
실시예 341
Figure pct00622
4-(6-(4-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
1-(4-클로로페닐)사이클로프로페인카르복시산 (12.9 mg, 0.0656 mmol) 및 HATU (24.9 mg, 0.0656 mmol)를 실온에서 DMA (273 μL)에 용해시켰다. 25분 후, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 25 mg, 0.0547 mmol) 및 DIEA (47.6 μL, 0.273 mmol)를 순차적으로 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반한 다음 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-85% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (22.6 mg, 71% 수율). MS (apci) m/z = 563.3 (M+H).
1-(4-클로로페닐)사이클로프로페인카르복시산을 적절한 카르복시산 출발 재료로 대체하여, 실시예 341에 기재된 방법에 따라 표 FF의 화합물들을 제조하였다. 각 반응 진행 후 LCMS를 수행하였으며, 반응 시간은 필요에 따라 조절되었다. 생성물을 크로마토그래피에서 적절한 기울기 용리액을 이용하여 실시예 341 (표시된 경우 제외)에서와 같이 정제하여, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
* 실시예 342: 반응 혼합물을 곧바로 크로마토그래피 하는 대신, EtOAc로 트리튜레이트하고 표제 화합물을 여과시켜 분리하고, 고체를 EtOAc 및 Et2O로 헹구고 진공에서건조시켰다.
3-(다이메틸아미노)프로파노익 애시드를 적절한 카르복시산 출발 재료로 대체하여, 실시예 33의 합성에 기재된 방법에 따라 표 GG의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다. 생성물들을 0.1 v/v % TFA와의 적절한 기울기 용리액을 이용하여 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00632
Figure pct00633
실시예 371
Figure pct00634
(S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판오일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 15 mg 0.033 mmol)의 실온 용액을 TEA (14 μL, 0.098 mmol) 및 (R)-3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판오일 클로라이드 (12 mg, 0.049 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 ( mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 601.1 (M+H).
실시예 372
Figure pct00635
(R)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판오일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(R)-3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판오일 클로라이드를 (S)-3,3,3-트라이플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판오일 클로라이드로 대체하여 실시예 371에 기재된 절차를 사용하고, C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다(16 mg, 61% 수율). MS (apci) m/z = 601.2 (M+H).
실시예 373
Figure pct00636
(R)-4-(6-(4-(3-하이드록시-2-페닐프로판올)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (1.10 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 50.3 mg, 0.110 mmol)의 실온 용액을 (R)-3-하이드록시-2-페닐프로파노익 애시드 (중간체 R12; 21.9 mg, 0.132 mmol), HATU (50.2 mg, 0.132 mmol) 및 DIEA (191.6 μL, 1.10 mmol)로 처리하였다. 반응을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 곧바로 실리카 크로마토그래피 (10-90% DCM/아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (32.0 mg, 55% 수율). MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
실시예 374
Figure pct00637
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((1-메틸사이클로프로필)설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (500 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 25 mg, 0.055 mmol), 1-메틸사이클로프로페인-1-설폰일 클로라이드 (8.45 mg, 0.0547 mmol) 및 TEA (76 μL, 0.55 mmol)의 혼합물을 20 h 동안 70 ℃에서 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 곧바로 실리카 크로마토그래피 (DCM에서의 0.2% MeOH/ 0.2% NH4OH)로 정제하여 표제 화합물 (8.5 mg, 31% 수율)이 제공되었다. MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
실시예 375
Figure pct00638
(S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3-페닐피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DriSolv® DCM (164 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 25 mg, 0.055 mmol) 및 DIEA (57 μL, 0.33) mmol)의 현탁액을 DriSolv® DCM (273 μL)에서의 트라이포스젠 (8.1 mg, 0.027 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 90분 동안 0 ℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 (S)-3-페닐피롤리딘 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.082 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-75% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (9.5 mg, 31% 수율). MS (apci) m/z = 558.2 (M+H).
(S)-3-페닐피롤리딘 하이드로클로라이드를 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 375의 합성에 기재된 방법에 따라 표 HH의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다. 생성물을 적절한 기울기 용리액을 이용하여 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
2-메톡시-N-메틸-에탄아민을 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 130의 합성에 기재된 방법에 따라 표 II의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다. 생성물들을 적절한 기울기 용리액을 이용하여 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00642
실시예 388
Figure pct00643
4-(6-(4-(3-사이클로프로필피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-나이트로페닐 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. DMA (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 100 mg, 0.219 mmol)의 실온 현탁액을 순차적으로 DIEA (114 μL, 0.656 mmol) 및 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트 (66.1 mg, 0.328 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였으며, 그 시점에서 LCMS는 표제 화합물이 주 생성물로서 형성되었음을 나타내었다, MS (apci) m/z = 550 (M+H). 반응 혼합물을 6개의 동등한 분획들로 나누고, 하나의 분획을 곧바로 단계 2에서 사용하였다. 나머지 5개 분획들을 보류시키고, 표 JJ에 열거된 화합물들 각각의 제조에 사용하였다.
단계 2: 4-(6-(4-(3-사이클로프로필피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMA (0.1 mL)에서의 3-사이클로프로필피롤리딘 (6.1 mg, 0.055 mmol) 및 DIEA (19 μL, 0.11 mmol)의 실온 용액을 DIEA/DMA (약 0.35 mL, 약 0.33 M)에서의 4-나이트로페닐 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 1의 현탁액의 1/6; 약 20 mg, 0.036 mmol)의 현탁액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1 mL)로 희석시킨 다음, 여과시켰다. 고체 필터 케이크를 물로 헹군 다음, ACN에 용해시키고 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5- 90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (5.6 mg, 29% 수율). MS (apci) m/z = 522.2 (M+H).
3-사이클로프로필피롤리딘을 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 388의 합성에서 단계 2에 기재된 방법에 따라 표 JJ의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다. 화합물을 적절한 기울기 용리액을 이용하여 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00644
실시예 392
Figure pct00645
4-(6-(4-(2-아이소프로폭시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (0.3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.018 g, 0.0394 mmol) 및 TEA (54.9 μL, 0.394 mmol)의 실온 용액을 2-(2-브로모에톡시)프로판 (0.0197 g, 0.118 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반한 다음, 추가 2-(2-브로모에톡시)프로판 (1 당량) 및 TEA (1 당량)를 추가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 75 ℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-99% ACN/물 )로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (7.4 mg, 41% 수율). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
2-(2-브로모에톡시)프로페인을 적절한 알킬 할로겐화물 출발 재료로 대체하고 반응 용매로 DMF 또는 DMA를 사용하여, 실시예 392의 합성에 기재된 방법에 따라 표 KK의 화합물을 제조하였다. 반응들을 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 일부 경우들에서, 75 ℃에서 24 h 후 알킬 할로겐화물/ TEA 추가 당량 (1-5 당량) 추가가 필요하였다. 적절한 기울기 용리액을 이용한 C18 역상 크로마토그래피 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00646
Figure pct00647
* 실시예 401: 오직 1.5 당량의 알킬 할로겐화물 (2-(클로로메틸)-4,6-다이메틸피리미딘), 10 당량의 TEA를 사용하였으며, 실온에서 수행되었고, 그 밖에는 유사한 절차를 따랐다.
실시예 402
Figure pct00648
4-(6-(4-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF(1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.0199 g, 0.0435 mmol)의 실온 용액을 Cs2CO3 (0.0425 g, 0.131 mmol) 및 4-브로모테트라하이드로-2H-싸이오피란-1,1-다이옥사이드 (0.0185 g, 0.0870 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 4 h 동안 60 ℃에서 교반한 다음, 하룻밤동안 75 ℃에서 교반 한 후, 추가분의 4-브로모테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드 (20 mg, 0.939 mmol) 및 Cs2CO3 (40 mg, 0.301 mmol)를 추가하였다. 75 ℃에서 3일 후, 4-브로모테트라하이드로-2H-싸이오피란-1,1-다이옥사이드 (35 mg, 0.164 mmol) 및 Cs2CO3 (60 mg, 0.451 mmol)를 추가한 다음, 추가 24 h 동안 75 ℃에서 교반하여 이 공정을 반복하였다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-99% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.2 mg, 19% 수율). MS (apci) m/z = 562.1 (M+2 Na).
실시예 403
Figure pct00649
4-(6-(4-(2-(아이소프로필설폰일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (500 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 25 mg, 0.055 mmol), 2-((2-클로로에틸)설폰일)프로페인 (18.7 mg, 0.109 mmol) 및 TEA (76 μL, 0.55 mmol)의 실온 혼합물을 3일 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 DCM에서의 2% MeOH/ 0.02% NH4OH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.6 mg, 30% 수율). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
2-((2-클로로에틸)설폰일)프로페인을 적절한 알킬 할로겐화물로 대체하여, 실시예 403의 합성에 기재된 방법에 따라 표 LL의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 완결에 대해 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 달리 언급이 없는 한 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 DCM에서의 2% MeOH/ 0.02% NH4OH) 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00650
* 진공에서 DMA 제거 후 EtOAc로 트리튜레이션 및 여과하여 분리됨
** 4 당량의 알킬 할로겐화물이 사용되었음
실시예 407
Figure pct00651
4-(6-(4-(2-사이클로프로폭시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (0.3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.0185 g, 0.0404 mmol)의 실온 용액을 TEA (56.3 μL, 0.404 mmol) 및 (2-클로로에톡시)사이클로프로페인 (0.0146 g, 0.121 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반한 다음, 추가 (2-클로로에톡시)사이클로프로페인 (1 당량) 및 DMF (0.2 mL)를 KI (20.1 mg, 0.121 mmol)와 함께 추가하였다. 반응을 48 h 동안 75 ℃에서 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.4 mg, 23% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 408
Figure pct00652
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (300 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 20 mg, 0.044 mmol) 및 TEA (61 μL, 0.44 mmol)의 실온 용액을 1-아이오도프로페인 (8.5 μL, 0.087 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 추가 1-아이오도프로페인 (8.5 μL, 0.087 mmol; 1 당량)을 추가하였다. HPLC에 의해 완결이 나타날때까지 반응을 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 10-99% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12 mg, 64% 수율). MS (apci) m/z = 427.2 (M+H).
1-아이오도프로페인을 적절한 알킬 할로겐화물 출발 재료로 대체하여 실시예 408의 합성에 기재된 방법에 따라 표 MM의 화합물들을 제조하였다(표시된 경우 제외). 반응들을 HPLC로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 일부 경우에서, 하룻밤동안 교반 후 추가 알킬 할로겐화물 (1 당량) / TEA (1.2 당량)이 필요하였다. 적절한 기울기 용리액을 이용한 C18 역상 크로마토그래피 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00653
*반응을 75 ℃에서 수행하였다.
실시예 412
Figure pct00654
(R)-4-(6-(4-(2-메톡시프로필)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
NaH (미네랄 오일에서의 60% w/w 분산물; 1.12 mg, 0.0280 mmol)를 건조 THF (0.2 mL)에서의 (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 158; 6.2 mg, 0.0140 mmol)의 저온 (0 ℃) 용액에 추가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 0 ℃에서 교반하였다. CH3I (THF에서 1 M; 1.74 μL, 0.0280 mmol)를 0 ℃ 혼합물에 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0 ℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응을 물 및 CHCl3로 퀀칭하였다. 2상 혼합물이 분리되고, 수성상을 CHCl3로 추출하고, 조합된 유기 추출물들을 PS 프릿을 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 25-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.8 mg, 44% 수율). MS (apci) m/z = 457.1 (M+H).
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 158)을 적절한 알코올로 대체하여, 실시예 412의 합성에 기재된 방법에 따라 표 NN의 화합물들이 제조되었다. 반응들을 완결에 대해 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 적절한 기울기를 사용하는 C18 역상 크로마토그래피 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00655
* 실시예 413은 퀀칭/ 워크-업에 DCM을 이용하였다.
실시예 418
Figure pct00656
4-(6-(4-(2,2-다이플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.0199 g, 0.0435 mmol)의 실온 용액을 TEA (60.6 μL, 0.435 mmol) 및 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트 (0.0279 g, 0.131 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 65 ℃에서 교반시킨 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-99% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10.6 mg, 54% 수율). MS (apci) m/z = 449.2 (M+H).
실시예 419
Figure pct00657
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (0.3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.0203 g, 0.0444 mmol)의 실온 용액을 TEA (61.9 μL, 0.444 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-아이오도에테인 (0.0280 g, 0.133 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 하룻밤동안 70 ℃에서 교반한 다음, 추가분의 건조 DMF (0.2 mL), TEA (50 μL, 0.359 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트 (19.8 μL, 0.133 mmol)를 추가하였다. 생성된 용액을 3일 동안 70 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-99% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12.8 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z = 467.1 (M+H).
실시예 420
Figure pct00658
4-(6-(4-(2-(tert-뷰톡시)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (0.3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.0175 g, 0.0383 mmol)의 실온 용액을TEA (53.3 μL, 0.383 mmol) 및 2-(tert-뷰톡시)에틸 메테인설포네이트 (0.0150 g, 0.0765 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반한 다음, 추가 2-(tert-뷰톡시)에틸 메테인설포네이트 (7.5 mg, 0.0.0383 mmol) 및 건조 DMF (0.2 mL)를 추가하였다. 반응을 48 h 동안 75 ℃에서, 그 후 24 h 동안 85 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 20-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.7 mg, 47% 수율). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)
실시예 421
Figure pct00659
(R)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
단계 1: (S)-1-페닐에틸 메테인설포네이트의 제조. DCM (10 mL)에서의 (S)-1-페닐에탄올 (0.95 g, 7.78 mmol) 및 TEA (2.17 mL, 15.6 mmol)의 저온 (0 ℃) 용액을 20분의 기간에 걸쳐 메테인설폰일 클로라이드 (1.07 g, 9.33 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 실온 혼합물을 물 (2 mL)로 퀀칭시키고, 상 분리 크로마토그래피를 사용하여 조합된 유기 추출물들을 분리하고 진공에서 농축시켰다. 생성물 오일을 단계 2에서 곧바로 사용하였다.
단계 2: (R)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드의 제조. 건조 DMF (0.9 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.05303 g, 0.1159 mmol)의 실온 용액을 Cs2CO3 (0.3778 g, 1.159 mmol) 및 (S)-1-페닐에틸 메테인설포네이트 (0.1393 g, 0.3478 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 70 ℃에서 교반한 다음, 추가 (S)-1-페닐에틸 메테인설포네이트 (50 μL)를 추가하였다. 반응 온도를 80 ℃로 올리고, 반응을 추가 24 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/DCM로 퀀칭하였다. 조합된 유기 추출물들을 분리하고, PS 여과지를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (10-99%, 기울기 용리액으로 0.01% HCl와의 ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 다이-HCl 염으로 제공되었다 (11.2 mg, 20% 수율). MS (apci) m/z = 489.2 (M+H).
실시예 422
Figure pct00660
(S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
단계 1에서 (S)-1-페닐에탄올을 (R)-1-페닐에탄올로 대체하고, 단계 2에서 (S)-1-페닐에틸 메테인설포네이트를 (R)-1-페닐에틸 메테인설포네이트로 대체하고, 메테인설포네이트 시약 (6 당량) 및 Cs2CO3 (13 당량) 모두의 양을 증가시켜, 실시예 421의 합성에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. C18 역상 크로마토그래피 (10-99%, 기울기 용리액으로 0.01% HCl와의 ACN/물) 후 표제 화합물이 다이-HCl 염으로 깨끗하게 분리되었다 (13.7 mg, 25% 수율). MS (apci) m/z = 489.2 (M+H).
실시예 423
Figure pct00661
4-(6-(4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (1.00 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 30.00 mg, 78.04 mmol) 및 5-플루오로니코틴알데하이드 (14.64 mg, 117.06 mmol)의 실온 혼합물을 TEA (32.45 mL, 234.12 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 아세틱 애시드를 이용하여 pH 6으로 산성화시킨 다음, 2 h 동안 25 ㅊC에서 교반하였다. NaBH3CN (9.808 mg, 156.08 mmol)을 반응 혼합물에 추가하였다. 생성된 혼합물을 25 ㅊC에서 10 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 미립자들을 제거하고, 여과액을 분취 HPLC (10 mM NH4(HCO3)/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (14.8 mg, 38% 수율). MS (apci) m/z = 494.1 (M+H), 516.1 (M+Na).
5-플루오로니코틴알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체하여, 실시예 423의 합성에 기재된 방법에 따라 표 OO의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 완결에 대해 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 적절한 기울기 용리액을 사용하는 분취 HPLC 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
실시예 464
Figure pct00670
4-(6-(4-(2-사이아노벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (1.1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 50 mg, 0.11 mmol)의 실온 현탁액을 2-포름일벤조나이트릴 (22 mg, 0.16 mmol) 및 TEA (46 μL, 0.33 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 아세틱 애시드를 이용하여 pH 6으로 산성화시킨 다음, 2 h 동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN (14 mg, 0.22 mmol)을 반응 혼합물에 추가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 간단하게 데우고, 여과시켜 미립자들을 제거하고, 여과액을 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-50% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (24.8 mg, 44% 수율). MS (apci) m/z = 500.2 (M+H).
2-포름일벤조나이트릴을 적절한 알데하이드로 대체하여, 실시예 464의 합성에 기재된 방법에 따라 표 PP의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 완결에 대해 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 표시된 경우를 제외하고, 적절한 기울기 용리액을 사용하는 C18 역상 크로마토그래피 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00671
Figure pct00672
*수성 워크업(워크업)으로 정제: EtOAc와 물 사이에 분획됨; 포화 NaHCO3를 사용하여 수성 추출물을 중성화 (pH 7로) 시킨 다음, extracted with EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4,를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨 후 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 471
Figure pct00673
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 10 mg, 0.022 mmol)의 실온 용액을 니코틴알데하이드 (3.5 mg, 0.033 mmol), Me4N(AcO)3BH (14 mg, 0.22 mmol) 및 TEA (9.1 μL, 0.066 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 18 h 동안 실온에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.5 mg, 63% 수율). MS (apci) m/z = 476.1 (M+H).
실시예 472
Figure pct00674
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.128 g, 0.280 mmol)의 실온 용액을 TEA (117 μL, 0.840 mmol), Me4N(AcO)3BH (147 mg, 0.560 mmol) 및 2-피리미딘 카르복스알데하이드 (60.5 mg, 0.560 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반한 다음, 추가 TEA (39 μL, 0.280 mmol), Me4N(AcO)3BH (73.5 mg, 0.187 mmol) 및 2-피리미딘 카르복스알데하이드 (20.2 mg, 0.28 mmol)를 추가하였다. 추가 24 h 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 물과 CHCl3로 퀀칭시키고 20분 동안 교반시켰다. 생성된 2상 혼합물을 PS 프릿을 통해 여과시키고, 수성층을 CHCl3로 세척하였다. 유기 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 15-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (60 mg, 45% 수율). MS (apci) m/z = 477.1 (M+H).
실시예 473
Figure pct00675
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 10 mg, 0.022 mmol)의 실온 용액을 피콜린알데하이드 (3.5 mg, 0.033 mmol), Me4N(AcO)3BH (12 mg, 0.044 mmol) 및 TEA (9.1 μL, 0.066 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5.5 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
실시예 474
Figure pct00676
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (2.5 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.125 g, 0.273 mmol)의 실온 용액을 TEA (114 μL, 0.820 mmol), Me4N(AcO)3BH (144 mg, 0.547 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (0.0750 g, 0.547 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 물과CHCl3로 퀀칭하고 30분 동안 교반시켰다. 생성된 2상 혼합물을 PS 프릿을 통해 여과시키고, 수성층을 CHCl3로 세척하였다. 유기 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (56 mg, 41% 수율). MS (apci) m/z = 506.0 (M+H).
실시예 475
Figure pct00677
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (0.4 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.0208 g, 0.0455 mmol)의 실온 용액을 TEA (19.0 μL, 0.136 mmol), 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 (15.0 μL, 0.091 mmol) 및 Me4N(AcO)3BH (23.9 mg, 0.091 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 80 ℃에서 교반한 다음, 추가 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 (15.0 μL, 0.091 mmol)을 추가하였다. LCMS에 의해 완결이 나타날 때까지 반응 혼합물을 80 ℃에서 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 10-99% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.4 mg, 21% 수율). MS (apci) m/z = 469.1 (M+H).
실시예 476
Figure pct00678
4-(6-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (0.3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.018 g, 0.0394 mmol)의 실온 용액을 TEA (16.5 μL, 0.118 mmol), 사이클로뷰탄온 (10.0 μL, 0.0787 mmol) 및 Me4N(AcO)3BH (20.7 mg, 0.0787 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 하룻밤동안 70 ℃에서 교반한 다음, 추가 사이클로뷰탄온 (10.0 μL, 0.0787 mmol) 및 TEA (25 μL, 0.179 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 10-99% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8 mg, 46% 수율). MS (apci) m/z = 439.2 (M+H).
실시예 477
Figure pct00679
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DCM (1.8 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 2a; 34.3 mg, 0.0892 mmol)의 실온 용액을 옥세테인-3-카르발데하이드 (11.5 mg, 0.134 mmol), NaBH(AcO)3 (28.4 mg, 0.134 mmol) 및 아세틱 애시드 (25.5 μL, 0.446 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염이 4:1 DCM/iPrOH와 포화 NaHCO3 사이에 분획되었다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (8 mg, 46% 수율). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
옥세테인-3-카르발데하이드을 적절한 알데하이드로 대체하여, 실시예 477의 합성에 기재된 방법에 따라 표 QQ의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 완결에 대해 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 적절한 기울기 용리액을 사용하는 C18 역상 크로마토그래피 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00680
실시예 480
Figure pct00681
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DCM (1.1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 2a; 41.6 mg, 0.108 mmol)의 실온 용액을 tert-뷰틸 메틸(2-옥소에틸)카르바메이트 (28.1 mg, 0.162 mmol)로 처리한 다음, NaBH(AcO)3 (34.4 mg, 0.162 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 1:1 DCM/TFA (1.1 mL)에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염이 4:1 DCM/iPrOH와 포화 NaHCO3 사이에 분획되었다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (24.5 mg, 51% 수율). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
실시예 481
Figure pct00682
4-(6-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
포름산 (308 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 480; 18.0 mg, 0.0408 mmol)의 실온 용액을 포름알데하이드 (91.9 μL, 1.22 mmol)로 처리하고, 80℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA와의 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염이 4:1 DCM/iPrOH와 포화 NaHCO3 사이에 분획되었다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (9.8 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
실시예 482
Figure pct00683
4-(6-(4-벤질-3-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
마이크로파 용기에서, DMSO (785 μL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 50 mg, 0.16 mmol)의 실온 용액을 1-벤질피페라진-2-온 (59.8 mg, 0.314 mmol) 및 K2CO3 (65.1 mg, 0.471 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 4 h 동안 150 ℃에서 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (5-65% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (42.4 mg, 54% 수율). MS (apci) m/z = 489.2 (M+H).
실시예 483
Figure pct00684
4-(6-((1S,4S)-5-벤질-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-(6-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카르복실레이트 (실시예 170; 75 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 1:1 DCM/TFA (2.0 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2% NH4OH와의 1-30% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (59.8 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 397.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-((1S,4S)-5-벤질-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DCM (1.5 mL)에서의 4-(6-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (59.8 mg, 0.151 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (102 μL, 0.754 mmol) 및 벤질 브로마이드 (53.7 μL, 0.453 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (35.3 mg, 48%수율). MS (apci) m/z = 487.2 (M+H).
(1S,4S)-tert-뷰틸 5-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카르복실레이트 (실시예 170)를 적절한 아미노 출발 재료로 대체하여, 실시예 483의 합성에 기재된 방법에 따라 표 RR의 화합물들이 제조되었다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하여, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00685
실시예 486
Figure pct00686
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 3-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복실레이트의 제조. s-BuOH (1.5 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 48.1 mg, 0.151 mmol)의 실온 혼합물을 3,6-다이아자-바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복시산 tert-뷰틸 에스터 (31.5 mg, 0.159 mmol) 및 DIEA (132 μL, 0.756 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 130 ℃에서 교반한 다음, 용해도 문제를 완화시키기 위해 DMSO (1 mL)를 추가하였다. 반응 혼합물을 추가 24 h 동안 130 ℃에서 교반하였으며, 그 시간 후 추가 3,6-다이아자-바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복시산 tert-뷰틸 에스터 (32 mg, 0.16 mmol) 및 DIEA (132 μL, 0.756 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 추가 60 h의 기간 동안 130 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 연속하여 물과 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었으며, 이를 추가 정제 없이 곧바로 단계 2로 가져갔다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. tert-뷰틸 3-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복실레이트 잔부를 1:1 DCM/TFA (2.0 mL)에 용해시키고, 1 h 동안 실온에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2% NH4OH와의 1-30% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (59.9 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 397.2 (M+H).
실시예 487
Figure pct00687
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 6-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-카르복실레이트의 제조. DMSO (1.2 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; (38.7 mg, 0.122 mmol)의 실온 혼합물을 3,6-다이아자-바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-카르복시산 tert-뷰틸 에스터 (25.3 mg, 0.128 mmol) 및 DIEA (106 μL, 0. 608 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 130 ℃에서 교반한 다음, 추가 3,6-다이아자-바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-카르복시산 tert-뷰틸 에스터 (25mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (106 μL, 0. 608 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 추가 60 h 동안 130 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 연속하여 물과 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었으며, 이를 추가 정제 없이 곧바로 단계 2로 가져갔다. MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. tert-뷰틸 6-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-카르복실레이트를 1:1 DCM/TFA (2.0 mL)에 용해시키고, 1 h 동안 실온에서 교반시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2% NH4OH와의 1-30% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (48.2 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 397.2 (M+H).
실시예 488
Figure pct00688
4-(6-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 8-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카르복실레이트의 제조. DMSO (1.2 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 48.1 mg, 0.151 mmol)의 실온 혼함물을 tert-뷰틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카르복실레이트 (49.9 mg, 0.235 mmol) 및 DIEA (102 μL, 0.587 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 h 동안 130 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 연속하여 물과 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (5-50% DCM/아세톤 as the 기울기 용리액)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었으며 이를 곧바로 단계 2로 가져갔다. MS (apci) m/z = 511.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. tert-뷰틸 8-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카르복실레이트를 1:1 DCM/TFA (2.0 mL)에 용해시키고, 30분 동안 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (20.4 mg, 42%수율). MS (apci) m/z = 411.1 (M+H).
실시예 489
Figure pct00689
4-(6-(6-벤질-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (1.5 mL)에서의 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 486; 59.9 mg, 0.151 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (102 μL, 0.755 mmol) 및 벤질 브로마이드 (53.8 μL, 0.453 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2% NH4OH와의 1-30% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (49.3 mg, 13% 수율). MS (apci) m/z = 487.2 (M+H).
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴을 적절한 아미노 출발 재료로 대체하여, 실시예 489의 합성에 기재된 방법에 따라 표 SS의 화합물들을 제조하였다. 유리 염기 워크업(free base work up) 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다 (즉, 최종 실리카 크로마토그래피 정제가 생략되었다).
Figure pct00690
실시예 492
Figure pct00691
4-(6-(2-(사이클로프로페인카보닐)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 215; 5.4 mg, 0.011 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 DIEA (11.4 μL, 0.065 mmol), 그 후 사이클로프로페인카보닐 클로라이드 (3.0 μL, 0.033 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반시킨 다음 물 (2 mL)로 희석시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 여과시켰다. 분리된 고체들을 물과 Et2O로 헹군 다음 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (3.9 mg, 73% 수율). MS (apci) m/z = 493.1 (M+H).
사이클로프로페인카보닐 클로라이드를 적절한 산 염화물 출발 재료로 대체하고, 반응 용매로 DMF 또는 DMA를 그리고 염기로 DIEA 또는 TEA를 사용하여, 실시예 492의 합성에 기재된 방법에 따라 표 TT의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 달리 언급이 없는 한, 수성 퀀칭 후 여과에 의해 표제 화합물들이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00692
Figure pct00693
* 수용액 퀀칭 후, 반응 혼합물을 곧바로 적절한 기울기 용리액을 이용하는 C18 역상 크로마토그래피 정제시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
실시예 499
Figure pct00694
사이클로펜틸 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-카르복실레이트
DMA (0.3 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 215; 8 mg, 0.016 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 DIEA (28 μL, 0.16 mmol), 그 후 사이클로펜틸 카보노클로리데이트 (12 mg, 0.080 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반시킨 다음 물 (2 mL)로 희석시켰다. 생성된 흰색 현탁액을 여과시켰다. 고체를 수집하고, 물과 Et2O로 헹구고, 진공에서 건조시켰다. 미정제 고체를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-100% 아세톤/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (2.1 mg, 24% 수율). MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
실시예 500
Figure pct00695
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(2-(피롤리딘-1-카보닐)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 215; 5.6 mg, 0.011 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 DIEA (12 μL, 0.068 mmol) 및 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드 (3.0 mg, 0.023 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반시킨 후 물 (2 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반시킨 다음 현탁액을 여과시켰다. 고체를 수집하고 물과 Et2O로 헹구었다. 여과액을 다시 여과시키고, 고체를 물과 Et2O로 헹구었다. 수집된 고체를 조합하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 제공되었다 (2.1 mg, 36% 수율). MS (apci) m/z = 522.2 (M+H).
피롤리딘-1-카보닐 클로라이드를 적절한 산 할로겐화물 출발 재료로 대체하여, 실시예 500의 합성에 기재된 방법에 따라 표 UU의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 표시된 경우를 제외하고, 여과 후 표제 화합물들이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00696
* C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-90% ACN/물)로 정제
실시예 503
Figure pct00697
4-(6-(2-벤질-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 제조. DCM (4.0 mL)에서의 tert-뷰틸 7-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-카르복실레이트 (실시예 214; 56 mg, 0.11 mmol)의 실온 용액을 TFA (2 mL, 26 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 TFA 염으로 추정되는 표제 화합물이 제공되었다 (45 mg, 정량적 수율). 이 재료를 추가 정제 없이 단계 2로 가져갔다. MS (apci) m/z = 425.2 (M+H)
단계 2: 4-(6-(2-벤질-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMF (2 mL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-7-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (45 mg, 0.1 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 벤질 브로마이드 (40.3 μL, 0.317 mmol) 및 TEA (102 μL, 0.754 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 추가 벤질 브로마이드 (37.7 μL, 0.339 mmol) 및 TEA (30.6 μL, 0.226 mmol)를 추가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (DCM/MeOH (50:1) 그 후 DCM/MeOH (25:1)의 단계식 기울기로 용리)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (10 mg, 18% 수율). MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
실시예 504
Figure pct00698
tert-뷰틸 9-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트
마이크로파 용기에서, DMSO (1.00 mL)에서의 tert-뷰틸 2,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (95.89 mg, 0.3770 mmol) 및 DIEA (43.89 μL, 0.2513 mmol)의 실온 용액을 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 40.00 mg, 0.1257 mmol)로 처리하고 2 h 동안 125 ℃에서 마이크로파 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 역상 분취 HPLC (기울기 용리액으로 10 내지 80% ACN/물을 사용)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10 mg, 14% 수율). MS (apci) m/z = 553.3 (M+H).
tert-뷰틸 2,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트를 적절한 아민 출발 재료로 대체하여, 실시예 504의 합성에 기재된 방법에 따라 표 VV의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다. 생성물들을 적절한 기울기 용리액을 이용하여 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
실시예 537
Figure pct00707
4-(6-(2,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DCM (133 μL)에서의 tert-뷰틸 9-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (실시예 504, 3 mg, 0.005 mmol)의 실온 혼합물을 iPrOH에서의 HCl [5 N, IPA] (109 μL, 0.543 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (2.85 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 453.2 (M+H).
9-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트를 표 VV의 적절한 t-뷰틸카르복실레이트로 대체하여, 실시예 537의 합성에 기재된 방법에 따라 표 WW의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 추가 시기 및 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다. 생성물을 진공 여과시켜 분리하여, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
실시예 554
Figure pct00712
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (200 μL)에서의 4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (5 mg, 0.012 mmol) 및 TEA (16 μL, 0.12 mmol)의 실온 용액을 MTBE에서의 0.1 M 아이오도메테인 (240 μL, 0.024 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 10-99% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.7 mg, 33% 수율). MS (apci) m/z = 439.1 (M+H).
4-(6-(2,7-다이아자스피로[3.5]노네인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드를 표 WW의 적절한 아민 다이하이드로클로라이드 출발 재료로 대체하여, 실시예 554의 합성에 기재된 방법에 따라 표 XX의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 적절한 기울기 용리액을 이용한 C18 역상 크로마토그래피 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00713
*추가 아이오도메테인 (1 당량), TEA (1 당량) 및 DMF를 were added after 24 h 후에 추가하고, 추가 48 h 후 반응 혼합물을 모든 다른 경우에 지시된 바와 같이 정제하였다.
실시예 558
Figure pct00714
4-(6-(2-벤질-2,6-다이아자스피로[3.4]옥테인-6-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (2 mL)에서의 4-(6-(2,6-다이아자스피로[3.4]옥테인-6-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 549; 25 mg, 0.052 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 벤질 브로마이드 (20 μL, 0.32 mmol) 및 TEA (721 μL, 0.517 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (DCM/MeOH (50:1) 그 후 DCM/MeOH (25:1)의 단계식 기울기로 용리)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (8 mg, 31% 수율). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
실시예 559
Figure pct00715
4-(6-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(1S,4S)-tert-뷰틸 5-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카르복실레이트 (실시예 526; 7.5 mg, 0.015 mmol)를 1:1 DCM/TFA (0.3 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4:1 DCM/iPrOH로 희석시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (6 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 397.1 (M+H).
실시예 560
Figure pct00716
4-(6-(6-벤질-2,6-다이아자스피로[3.3]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (0.3 mL)에서의 4-(6-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵테인-2-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 559; 6.0 mg, 0.0151 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (10.3 μL, 0.755 mmol) 및 벤질 브로마이드 (5.39 μL, 0.0454 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (4.4 mg, 54%수율). MS (apci) m/z = 487.2 (M+H).
실시예 561
Figure pct00717
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-아이소프로필피페리딘-4-카르복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
2-(아이소프로필아미노)에탄올 (0.014 mL, 0.12 mmol), DIEA (0.051 mL, 0.29 mmol), 및 HATU (45 mg, 0.12 mmol)를 순차적으로 DMA (2 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 (실시예 231, 단계 1; 25 mg, 0.058 mmol)의 실온 용액에 추가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭한 다음 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% 물/ACN)로 정제하여, 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다 (4.7 mg, 15% 수율). MS (apci) m/z = 513.3 (M+H).
실시예 562
Figure pct00718
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N,N-다이메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
표제 화합물은 실시예 561의 반응의 부생성물로서 분리되었다 (8.8 mg, 33% 수율). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
실시예 563
Figure pct00719
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메톡시)피페리딘-4-카르복스아마이드
O-사이클로프로필메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.015 g, 0.12 mmol), DIEA (0.061 mL, 0.35 mmol), 및 HATU (45 mg, 0.12 mmol)를 순차적으로 DMA (2 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 (실시예 231, 단계 1; 25 mg, 0.058 mmol)의 용액에 추가하였다. 주위 온도에서 하룻밤동안 교반 후 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50%)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.5 mg, 28% 수율). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
O-사이클로프로필메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드를 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 563의 합성에 기재된 방법에 따라 표 YY의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다. 적절한 기울기 용리액을 이용한 실리카 크로마토그래피 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00720
실시예 567
Figure pct00721
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMSO (6.28 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.030 g, 0.094 mmol)의 실온 용액을 4-(메틸설폰일)피페리딘 (0.062 g, 0.38 mmol) 및 K2CO3 (0.10 g, 0.75 mmol)로 처리하고 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3를 추가하여 반응 혼합물을 pH 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (26 mg, 57% 수율). MS (apci) m/z = 462.1 (M+H).
실시예 568
Figure pct00722
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-설포닉 애시드
DMSO (2.4 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.100 g, 0.314 mmol)의 실온 용액을 피페리딘-4-설포닉 애시드 (0.16 g, 0.94 mmol) 및 K2CO3 (0.13 g, 0.94 mmol)로 처리한 다음, 하룻밤동안 110 ℃에서 교반하였다. 1 M HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7로 조절하였다. 생성된 현탁액을 나일론 막을 통해 진공 여과시키고 물로 헹구어 표제 화합물이 제공되었다 (85 mg, 78% 수율). MS (apci) m/z = 462.1 (M-H).
실시예 569
Figure pct00723
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필피페리딘-4-설폰아마이드
단계 1: 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-설폰일 클로라이드의 제조. DCE (1.1 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-설포닉 애시드 (실시예 568; 0.025 g, 0.054 mmol)의 실온 혼합물을 순차적으로 SOCl2 (0.020 mL, 0.27 mmol) 및 DMF (0.027 mL, 0.054 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 환류하에 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 미정제 표제 화합물 (25 mg, 96% 수율)이 제공되었으며, 이는 추가 정제 없이 곧바로 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필피페리딘-4-설폰아마이드의 제조. DCM (2.6 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-설폰일 클로라이드 (단계 1로부터 얻음; 25 mg, 0.052 mmol) 및 DIEA (45 μL, 0.259 mmol)의 실온 용액을 아이소프로필 아민 (8.9 μL, 0.10 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 (DCM에서의 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12.2 mg, 45% 수율). MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)
실시예 570
Figure pct00724
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
마이크로파 용기에서, DMSO (471 μL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 30 mg, 0.094 mmol)의 실온 용액을 2-(피페리딘-4-일메틸)피리딘 다이하이드로클로라이드 (35 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 100 ℃에서, 그 후 12 h 동안 150 ℃에서 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (5-40% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (15 mg, 33% 수율). MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
실시예 571
Figure pct00725
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복시산
DMSO (9.42 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.300 g, 0.942 mmol)의 실온 용액을 아제티딘-3-카르복시산 (0.381 g, 3.77 mmol) 및 K2CO3(s) (0.521 g, 3.77 mmol)로 처리한 다음, 하룻밤동안 110 ℃에서 교반하였다. 1 M HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고, 고체를 물로 세척하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (0.281 g, 74.6 % 수율). MS (apci) m/z = 400.2 (M+H).
실시예 572
Figure pct00726
1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소프로필아제티딘-3-카르복스아마이드
DMA (2.09 mL)에서의 1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-카르복시산 (실시예 571; 25 mg, 0.0626 mmol)의 실온 용액에 DIEA (54.5 μL, 0.313 mmol), 프로판-2-아민 (7.4 mg, 0.125 mmol) 및 HATU (47.6 mg, 0.125 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50% 기울기)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.7 mg, 31% 수율). MS (apci) m/z = 441.2 (M+H).
실시예 573
Figure pct00727
2-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아세틱 애시드
DMSO (7.07 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.225 g, 0.707 mmol)의 실온 용액을 아제티딘-3-일-아세틱 애시드 하이드로클로라이드 (0.4296 g, 2.83 mmol) 및 K2CO3 (0.782 g, 5.66 mmol)로 처리한 다음, 하룻밤동안 110 ℃에서 교반하였다. 1 M HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 진공 여과시키고, 고체를 물로 세척하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (0.393 g, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 414.2 (M+H).
실시예 574
Figure pct00728
2-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-N-아이소프로필아세트아마이드
DMA (2.42 mL)에서의 2-(1-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)아세틱 애시드 (실시예 573; 50 mg, 0.121 mmol)의 실온 용액을 DIEA (0.105 mL, 0.605 mmol), 프로판-2-아민 (14.3 mg, 0.242 mmol) 및 HATU (92.0 mg, 0.242 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50% 기울기)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.6 mg, 8% 수율). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
실시예 575
Figure pct00729
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
4:1 다이옥세인/물 (1.5 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 55.3 mg, 0.150 mmol)의 실온 용액을 2-(피페리딘-4-일)피리딘-5-보로닉 애시드 (61.4 mg, 0.298 mmol), Pd2(dba)3 (6.82 mg, 0.00745 mmol), XPhos (14.2 mg, 0.0298 mmol), 및 K2CO3 (61.8 mg, 0.447 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물에 아르곤을 살포하고, 밀봉시킨 다음, 16 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM/iPrOH로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (18.1 mg, 32%수율). MS (apci) m/z = 384.1 (M+H).
실시예 576
Figure pct00730
4-(6-(1-벤질피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (1.0 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 575; 18.1 mg, 0.0472 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (32.0 μL, 0.236 mmol) 및 벤질 브로마이드 (16.8 μL, 0.142 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (15.6 mg, 70%수율). MS (apci) m/z = 474.2 (M+H).
실시예 577
Figure pct00731
4-(6-(아제티딘-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 3-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조. 4:1 다이옥세인:물 (2.5 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 89.5 mg, 0.241 mmol)의 실온 용액을 tert-뷰틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 R13; 174 mg, 0.482 mmol), Pd2(dba)3 (11.0 mg, 0.0120 mmol), XPhos (23 mg, 0.0482 mmol), 및 K2CO3 (100 mg, 0.723 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물에 아르곤을 살포하고, 밀봉시키고, 16 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM/iPrOH로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다. MS (apci) m/z = 356.1 ((M-Boc)+1).
단계 2: 4-(6-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. tert-뷰틸 3-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 1:1 DCM/TFA (2.0 mL)에 희석시키고 30분 동안 실온에서 교반시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (12.7 mg, 15%수율). MS (apci) m/z = 356.1 (M+H).
단계 1에서 tert-뷰틸 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 표 DD의 적절한 보로네이트 에스터로 대체하여, 실시예 577의 합성에 기재된 방법에 따라 표 ZZ의 화합물들을 제조하였다. 반응 진행 후 LCMS를 수행하였으며, 반응 시간은 필요에 따라 조절되었다. 각 단계의 생성물들을, 적절한 정지상 및 기울기 용리액을 사용하여, 실시예 577의 합성에 기재된 방법에 따라 정제하였다.
Figure pct00732
실시예 580
Figure pct00733
4-(6-(1-벤질아제티딘-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (0.7 mL)에서의 4-(6-(아제티딘-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 577; 12.7 mg, 0.0357 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (24.2 μL, 0.179 mmol) 및 벤질 브로마이드 (12.7 μL, 0.107 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (4.1 mg, 26%수율). MS (apci) m/z = 446.2 (M+H).
4-(6-(아제티딘-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴을 표 ZZ의 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 580의 합성에 기재된 방법에 따라 표 AAA의 화합물들을 제조하였다. 생성물들을, 적절한 기울기 용리액을 사용하여, 실시예 580의 합성에 기재된 방법에 따라 정제하였다.
Figure pct00734
실시예 583
Figure pct00735
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
1:1 DCM/MeOH (1.7 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 578; 31.3 mg, 0.0847 mmol)의 실온 용액을 4-포름일테트라하이드로피란 (19.3 mg, 0.169 mmol), NaBH(AcO)3 (35.9 mg, 0.169 mmol) 및 한 방울의 아세틱 애시드로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA와의 5->95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (29.0 mg, 73% 수율). MS (apci) m/z = 468.2 (M+H).
실시예 584
Figure pct00736
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
실시예 583에 사용된 것과 유사한 방법을 따랐으나, 4-포름일테트라하이드로피란을 피리미딘 카르복스알데하이드로 대체하였으며, 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다 (24.2 mg, 46% 수율). MS (apci) m/z = 462.2 (M+H).
실시예 585
Figure pct00737
6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-아이소프로폭시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (400 μL)에서의 6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 266; 20 mg, 0.041 mmol)의 실온 용액을 TEA (76 μL, 0.55 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로페인 (0.0203 g, 0.122 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (용리액으로 15-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12.4 mg, 60% 수율). MS (apci) m/z = 507.2 (M+H).
실시예 586
Figure pct00738
6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 266; 10 mg, 0.020 mmol) 및 Me4N(AcO)3BH (16 mg, 0.061 mmol)의 실온 용액을 피콜린알데하이드 (3.3 mg, 0.030 mmol) 및 TEA (8.5 μL, 0.061 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.4 mg, 23% 수율). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
실시예 587
Figure pct00739
4-(6-(4-(2-아이소프로폭시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (400 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 271; 21 mg, 0.046 mmol)의 실온 용액을 TEA (64 μL, 0.46 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로페인 (23 mg, 0.138 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (용리액으로 15-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (12.4 mg, 57% 수율). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 588
Figure pct00740
6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 271; 10 mg, 0.022 mmol)의 실온 용액을 피콜린알데하이드 (3.5 mg, 0.033 mmol), Me4N(AcO)3BH (17 mg, 0.066 mmol) 및 TEA (9.1 μL, 0.066 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.3 mg, 22% 수율). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
실시예 589
Figure pct00741
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
다이옥세인 (28.2 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P19; 0.538 g, 1.13 mmol)의 실온 용액을 tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.658 g, 1.69 mmol) 및 2 M K2CO3 (1.13 mL, 2.25 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하였다. 반응 혼합물을 XPhos (0.107 g, 0.225 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0516 g, 0.0563 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하고, 밀봉시키고, 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 헥세인으로 트리튜레이트시키고, 진공 여과시켜 표제 화합물이 제공되었다 (0.615 g, 92% 수율). MS (apci) m/z = 591.3 (M+H)
실시예 590
Figure pct00742
6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (10.4 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 589; 0.615 g, 1.04 mmol)의 실온 용액을 TFA (5.21 mL, 1.04 mmol)로 처리하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔부를 DCM으로 희석시키고 진공에서 농축시켜 잔부 TFA를 제거하였다. 잔부는 DCM에서의 10% MeOH와 포화 NaHCO3사이에 분획되었으며, 수성상을 DCM에서의 10% MeOH로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (0.489 g, 96% 수율). MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
실시예 591
Figure pct00743
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMA (4.89 mL)에서의 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 590; 0.240 g, 0.489 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (0.341 mL, 2.45 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.116 mL, 0.978 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반시킨 다음, 물로 퀀칭하고, 2상 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (0.284 g, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 581.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (0.284 g, 0.489 mmol)을 TFA (9.78 mL, 4.89 mmol)로 처리하였다. 반응을 하룻밤동안 70 ℃에서 교반시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 DCM (15 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 (60 mL) 및 물 (5 mL)로 처리하였다. 2상 혼합물을 20% MeOH/DCM (50 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 진공 여과시켰다. 2상 여과액이 분리되었으며, 유기상을 보류(reserve)시켰다. 수성 추출물들을 20% MeOH/DCM으로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/H2O)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.221 g, 98% 수율). MS (apci) m/z = 461.2 (M+H).
실시예 592
Figure pct00744
(R)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (1 mL)에서의 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 591; 0.014 g, 0.030 mmol)의 실온 용액을 Cs2CO3 (0.050 g, 0.15 mmol) 및 (S)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올 (16 μL, 0.15 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 70 ℃에서 교반한 다음, 물로 퀀칭하였다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출한 다음 PS 프릿을 통해 여과시켰다. 그 후 조합된 유기 추출물들을 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과 함께 10-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10.6 mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
실시예 593
Figure pct00745
(S)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(S)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올을 (R)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올로 대체하여, (R)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 합성에 기재된 방법 (실시예 592)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 재료를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과 함께 10-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (17.4 mg, 56% 수율). MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
실시예 594
Figure pct00746
tert-뷰틸 3-(4-(4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-사이아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 DMF (0.5 mL)에서의 4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 591; 0.1165, 0.2530 mmol)의 실온 용액을 Cs2CO3 (0.3778 g, 1.159 mmol) 및 tert-뷰틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.1271 g, 0.5059 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 압력관에 밀봉시키고 하룻밤동안 70 ℃에서 교반한 다음, 물로 퀀칭하였다. 2상 혼합물을 EtOAc로, 그 후 CHCl3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 진공에서 농축시키고, 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-99%, ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (26 mg, 17% 수율). MS (apci) m/z = 616.2 (M+H).
실시예 595
Figure pct00747
6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
건조 DCM (0.2 mL)에서의 tert-뷰틸 3-(4-(4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-사이아노피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 594; 0.024 g, 0.039 mmol)의 실온 용액을 ith iPrOH에서의 5 M HCl (39 μL, 0.19 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2일 동안 교반 후, 추가 iPrOH에서의 5 M HCl (7.8 μL, 0.038 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 다이하이드로클로라이드 염으로서 제공되었다 (25 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
실시예 596
Figure pct00748
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (300 μL)에서의 6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 595; 0.007 g, 0.012 mmol)의 실온 용액을 TEA (17 μL, 0.12 mmol) 및 2-아이오도프로페인 (3.6 μL, 0.036 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 70 ℃에서 교반한 다음, 곧바로 기울기 용리액으로 5-85% ACN/물을 사용하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제한 후, 기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 70-99% ACN/물을 사용하는 C18 역상 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.6 mg, 24% 수율). MS (apci) m/z = 558.2 (M+H).
실시예 597
Figure pct00749
1-(5-(3-사이아노-6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-아이소프로필피페리딘-4-카르복스아마이드
다이옥세인 (1.95 mL)에서의 3-사이아노-6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P21; 0.030 g, 0.078 mmol)의 실온 용액을 (6-(4-에틸-4-(아이소프로필카르바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (중간체 R17; 0.037 g, 0.12 mmol) 및 2 M K2CO3 (0.078 mL, 0.16 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하였다. 반응 혼합물을 XPhos (0.0074 g, 0.016 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0036 g, 0.0039 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하고, 밀봉시키고, 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 겔 (DCM에서의 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0187 g, 47% 수율). MS (apci) m/z = 511.3 (M+H).
실시예 598
Figure pct00750
(S)-6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
다이옥세인 (1.95 mL)에서의 3-사이아노-6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P21; 0.030 g, 0.078 mmol)의 실온 용액을 (S)-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (중간체 R18; 0.039 g, 0.12 mmol) 및 2 M K2CO3 (0.078 mL, 0.16 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하였다. 반응 혼합물을 XPhos (0.0074 g, 0.016 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0036 g, 0.0039 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하고, 밀봉시키고, 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50% 기울기)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (24.2 mg, 57% 수율). MS (apci) m/z = 526.3 (M+H).
실시예 599
Figure pct00751
1-(5-(3-사이아노-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-에틸-N-아이소프로필피페리딘-4-카르복스아마이드
다이옥세인 (1.95 mL)에서의 3-사이아노-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P23; 0.030 g, 0.078 mmol)의 실온 용액을 (6-(4-에틸-4-(아이소프로필카르바모일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (중간체 R17; 0.037 g, 0.12 mmol) 및 2 M K2CO3 (0.078 mL, 0.16 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하였다. 반응 혼합물을 XPhos (0.0074 g, 0.016 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0036 g, 0.0039 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하고, 밀봉시키고, 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50% 기울기)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.0357 g, 89% 수율). MS (apci) m/z = 511.3 (M+H).
실시예 600
Figure pct00752
(S)-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
다이옥세인 (1.9 mL)에서의 3-사이아노-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P23; 0.030 g, 0.078 mmol)의 실온 용액을 (S)-(6-(4-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (중간체 R18; 0.039 g, 0.12 mmol) 및 2 M K2CO3 (0.078 mL, 0.16 mmol)로 처리하고 N2를 5분 동안 살포하였다. 반응 혼합물을 XPhos (0.0074 g, 0.016 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.0036 g, 0.0039 mmol)로 처리한 다음, N2를 5분 동안 살포하고, 밀봉시키고, 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 EtOAc에서의 20% MeOH/DCM의 0-50% 기울기)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (7.7 mg, 19% 수율). MS (apci) m/z = 526.3 (M+H).
실시예 601
Figure pct00753
6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 4:1 다이옥세인/물 (2.0 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 98.6 mg, 0.178 mmol)의 실온 용액을 1-에틸-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (중간체 R22; 46.3 mg, 0.196 mmol), Pd2(dba)3 (8.17 mg, 0.00892 mmol), XPhos (17.0 mg, 0.0357 mmol) 및 K2CO3(s) (74.0 mg, 0.535 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물에 아르곤을 살포하고, 밀봉시키고, 16 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4:1 DCM/iPrOH로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-60% DCM-아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (44.6 mg, 61% 수율). MS (apci) m/z = 413.2 (M+H).
단계 2: 6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 1:1 DCM/TFA (3.0 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 1; 44.6 mg, 0.108 mmol)의 실온 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (44.6 mg, 61% 수율). MS (apci) m/z = 591.3 (M+H).
1-에틸-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸을 표 EE의 적절한 보로네이트 에스터 출발 재료로 대체하여, 실시예 601의 합성에 기재된 방법에 따라 표 BBB의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하였다.
Figure pct00754
Figure pct00755
실시예 609
Figure pct00756
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (1.4 mL)에서의 6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 601; 28.8 mg, 0.0698 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (47.4 μL, 0. 349 mmol) 및 벤질 브로마이드 (24.9 μL, 0.209 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (17.9 mg, 51% 수율). MS (apci) m/z = 503.2 (M+H).
표시된 경우를 제외하고, 6-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴을 적절한 아미노 출발 재료로 대체하여, 실시예 609의 합성에 기재된 방법에 따라 표 CCC의 화합물들을 제조하였다. 반응들을 LCMS로 모니터하였으며, 반응 시간을 이에 따라 조절하여, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다.
Figure pct00757
Figure pct00758
*TFA 염을 유리-염기화(free-basing)하기 위해 수성 유리-염기화 단계를 기울기 용리액으로 2% NH4OH와의 1-30% DCM/MeOH를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 대체하였다.
실시예 617
Figure pct00759
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
4:1 다이옥세인/물 (8 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 60.0 mg, 0.11 mmol)의 실온 용액을 3-사이클로프로필-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (40 mg, 0.16 mmol), K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol), XPhos (10 mg, 0.022 mmol) 및 Pd2(dba)3 (5.0 mg, 0.0054 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물에 아르곤을 10분 동안 살포하고, 밀봉시키고, 하룻밤동안 90 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 헥세인에서의 30-50% EtOAc 사용)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.032 g, 56% 수율). MS (apci) m/z = 525.3 (M+H).
실시예 618
Figure pct00760
6-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (4 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 617; 32 mg, 0.061 mmol)의 실온 용액을 TFA (2 mL, 0.40 mmol)로 처리하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔부를 DCM에서의 20% iPrOH에 용해시키고 10% NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 충분한 순도의 표제 화합물이 제공되었다 (0.024 g, 92% 수율). MS (apci) m/z = 425.2 (M+H).
실시예 619
Figure pct00761
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (2 mL)에서의 6-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 618; 12 mg, 0.028 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 벤질 브로마이드 (10.7 μL, 0.0905 mmol) 및 TEA (19.7 μL, 0.141 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 EtOAc에서의 20% 헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (10 mg, 69% 수율). MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
실시예 620
Figure pct00762
6-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (2 mL)에서의 6-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (12 mg, 0.028 mmol)의 실온 용액을 연속하여 피콜린알데하이드 (11 mg, 0.099 mmol) 및 아세틱 애시드 (17 mg, 0.28 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 역상 HPLC (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10 mg, 69% 수율). MS (apci) m/z = 516.3 (M+H).
실시예 621
Figure pct00763
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(3-메틸아이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
다이옥세인 (20 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 150 mg, 0.271 mmol), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)아이속사졸 (85.1 mg, 0.407 mmol), Pd(PPh3)4 (31.4 mg, 0.0271 mmol) 및 2 M Na2CO3 (679 μL, 1.36 mmol)의 혼합물에 N2(g)를 살포한 다음, 밀봉시키고, 4 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 PS 여과지를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 0-100% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (124 mg, 94 % 수율). MS (apci) m/z = 486.2 (M+H).
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)아이속사졸을 적절한 보로닉 에스터로 대체하여, 실시예 621의 합성에 기재된 방법에 따라 표 DDD의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00764
실시예 623
Figure pct00765
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.413 mmol), CH3I (38.6 μL, 0.619 mmol) 및 Cs2CO3 (538 mg, 1.65 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 진공 여과시켰다. 고체를 물과 헥세인으로 세척한 다음 대기-건조시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (182 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
실시예 624
Figure pct00766
6-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DCM (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.247 mmol)의 실온 용액을 iPrOH에서의 5 M HCl (49.4 μL, 0.247 mmol)로 처리하였다. 반응을 72 h 동안 실온에서 교반한 다음 여과시켰다. 고체를 Et2O로 세척하고 대기-건조시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (50 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 386.1 (M+H).
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 적절한 Boc-보호된 피페라진 화합물로 대체하여, 실시예 624에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표 EEE의 화합물들을 제조하였다. 반응 후 LCMS를 수행하였으며, 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다.
Figure pct00767
* 출발 재료, tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 실시예 621에 따라 제조하였다.
실시예 628
Figure pct00768
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 624; 12 mg, 0.0262 mmol)의 실온 용액을 TEA (10.9 μL, 0.0785 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (4.04 μL, 0.0340 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1 h 실온에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.8 mg, 55% 수율). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
실시예 629
Figure pct00769
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-메틸아이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
6-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드를 6-(3-메틸아이속사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 625)로 대체하여, 실시예 628의 합성에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (3.3 mg, 32% 수율). C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물) 후, 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다 (3.3 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
실시예 630
Figure pct00770
4-(6-(4-(2-아이소프로폭시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 626; 10 mg, 0.026 mmol)의 실온 용액을 TEA (18 μL, 0.13 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로페인 (8.7 mg, 0.052 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서, 그 후 4 h 동안 60 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.4 mg, 28% 수율). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 631
Figure pct00771
4-(6-(4-(2-아이소프로폭시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-메틸아이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (0.2 mL)에서의 6-(3-메틸아이속사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드 (실시예 625; 5 mg, 0.012 mmol)의 실온 용액을 TEA (16.5 μL, 0.12 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로페인 (6 mg, 0.036 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반한 다음, 추가 TEA (7.2 μL, 0.052 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)프로페인 (6 mg, 0.036 mmol)을 추가하였다. 반응이 완결된 것으로 LCMS에 의해 나타날 때까지 생성된 혼합물을 75 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 20-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2 mg, 36% 수율). MS (apci) m/z = 472.2 (M+H).
실시예 632
Figure pct00772
4-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 624; 8 mg, 0.02 mmol)의 실온 용액을 DIEA (12.2 μL, 0.0698 mmol) 및 브로모에테인 (5 μL, 0.067 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 h 동안 50 ℃에서 교반한 다음, 추가 DIEA (20 μL, 0.114 mmol) 및 브로모에테인 (5 μL, 0.067 mmol)을 추가하였다. 생성된 혼합물을 4일 동안 75 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.2 mg, 44% 수율). MS (apci) m/z = 414.1 (M+H).
브로모에테인을 적절한 알킬 할로겐화물로 대체하여, 실시예 632의 합성에 기재된 방법에 따라 표 FFF의 화합물들을 제조하였다. 반응 후 LCMS를 수행하였으며, 반응 시간, 뿐만 아니라 보충 DIEA 및 알킬 할로겐화물 추가를 필요에 따라 조절하였다. 적절한 기울기 용리액을 사용하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 깨끗한 표제 화합물 분리가 가능하였다.
Figure pct00773
실시예 635
Figure pct00774
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-메틸아이속사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (0.4 mL)에서의 6-(3-메틸아이속사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드 (실시예 625; 6 mg, 0.014 mmol)의 실온 용액을 TEA (6 μL, 0.043 mmol), Me4N(AcO)3BH (7.5 mg, 0.028 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (4 mg, 0.0284 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음, 추가 TEA (4 μL, 0.22 mmol), Me4N(AcO)3BH (7.5 mg, 0.028 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (4 mg, 0.0284 mmol)를 추가하였다. 반응을 실온에서 84 시간 동안 교반한 다음, 물과 CHCl3로 퀀칭시키고, 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 생성된 혼합물을 PS 프릿을 통해 여과시키고, 유기층들을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 20-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.3 mg, 18% 수율). MS (apci) m/z = 507.1 (M+H).
실시예 636
Figure pct00775
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.4 mL)에서의 6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 626; 40 mg, 0.087 mmol)의 실온 용액을 TEA (61 μL, 0.44 mmol), 6-메톡시니코틴알데하이드 (36 mg, 0.26 mmol) 및 Me4N(AcO)3BH (23 mg, 0.087 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 48 h 실온에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (30 mg, 68% 수율). MS (apci) m/z = 506.2 (M+H).
6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 및 6-메톡시니코틴알데하이드를 표 DDD의 적절한 피페라진 및 적절한 시판 알데하이드로 대체하여, 실시예 636의 합성에 기재된 방법에 따라 표 GGG의 화합물들을 제조하였다. 반응 후 LCMS를 수행하였으며, 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다. 각 실시예에서, 적절한 기울기 용리액을 이용한 C18 역상 크로마토그래피 후 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다.
Figure pct00776
실시예 639
Figure pct00777
4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (0.2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 281; 15 mg, 0.033 mmol)의 실온 용액을 (브로모메틸)벤젠 (8.4 mg, 0.049 mmol) 및 TEA (14 μL, 0.098 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1 h 실온에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물 사용)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (9.5 mg, 61% 수율). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
실시예 640
Figure pct00778
tert-뷰틸 4-(6-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
4:1 다이옥세인/물 (4 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 100 mg, 0.269 mmol), tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (131 mg, 0.269 mmol), Na2CO3 (143 mg, 1.35 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (15.6 mg, 0.0135 mmol)의 혼합물에 아르곤을 살포한 다음 하룻밤동안 90 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰으며, 잔부가 EtOAc와 물 사이에 분획되었다. 수성 추출물들을 EtOAc로 세척하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (50-50% 헥세인/EtOAc 이후 25-75% 헥세인/EtOAc의 단계식 기울기로 용리)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (13 mg, 10% 수율). MS (apci) m/z = 485.1 (M+H).
실시예 641
Figure pct00779
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (4 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(6-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 640; 13 mg, 0.027 mmol)의 실온 용액을 TFA (2 mL, 0.4 mmol)로 처리하고, 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 역상 HPLC (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (9 mg, 87% 수율). MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
실시예 642
Figure pct00780
(R)-4-(5-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMF (4 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 641; 9 mg, 0.023 mmol)의 실온 용액을 D-(-)-만델산 (5.34 mg, 0.351 mmol), HATU (8.90 mg, 0.023 mmol) 및 DIEA (40.8 μL, 0.234 mmol)로 처리하였다. 반응을 16 h 동안 실온에서 교반한 다음, 곧바로 실리카 크로마토그래피 (100% EtOAc 이후 EtOAc에서의 5% MeOH의 단계식 기울기 용리액 사용)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.2 mg, 26% 수율). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
실시예 643
Figure pct00781
(S)-(3-메톡시피롤리딘-1-일)(4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온
DCM (500 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (실시예 312; 28.4 mg, 0.0657 mmol) 및 DIEA (114 μL, 0.657) mmol)의 현탁액을 DCM (273 μL)에서의 트라이포스젠 (7.80 mg, 0.0263 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 1 h 동안 0 ℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (9.94 mg, 0.0723 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 곧바로 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 40-100% DCM/아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (13.5 mg, 42% 수율). MS (apci) m/z = 487.1 (M+H).
실시예 644
Figure pct00782
3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
1:1 DCM/TFA (15.0 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 325; 1.55 g, 3.13 mmol)의 실온 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2%NH4OH와의 1-30% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (716 mg, 58% 수율). MS (apci) m/z = 494.2 (M+H), 495.2 (M+2), Cl 패턴 존재.
실시예 645
Figure pct00783
(S)-(4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(3-메톡시피롤리딘-1-일)메탄온
DCM (500 μL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드 (실시예 326; 14.1 mg, 0.0302 mmol) 및 DIEA (52.6 μL, 0.302 mmol)의 현탁액을 DCM (500 μL)에서의 트라이포스젠 (3.59 mg, 0.0121 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 1 h 동안 0 ℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (4.57 mg, 0.0332 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 40-100% DCM/아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (7.2 mg, 46% 수율). MS (apci) m/z = 521.1 (M+H), 522.1 (M+2H).
실시예 646
Figure pct00784
1-(4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-메틸뷰탄-1-온
DCM (1.3 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 644; 51.7 mg, 0.131 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 DIEA (45.7 μL, 0.263 mmol) 및 아이소발레릴 클로라이드 (19.2 μL, 0.158 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반한 다음 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (48.9 mg, 78%수율). MS (apci) m/z = 478.1 (M+H), 479.1 (M+2H).
실시예 647
Figure pct00785
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
DCM (1.3 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 644; 52.3 mg, 0.133 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (90.1 μL, 0.664 mmol) 및 벤질 브로마이드 (47.3 μL, 0.398 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반한 다음, 곧바로 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2% NH4OH와의 1-25% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (43.5 mg, 68% 수율). MS (apci) m/z = 484.1 (M+H), 485.1 (M+2H).
실시예 648
Figure pct00786
1-(4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-메틸뷰탄-2-올
MeOH (1.3 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 644; 52.6 mg, 0.134 mmol)의 실온 용액을 1,2-에폭시-3-메틸뷰테인 (13.8 mg, 0.160 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밀봉시키고 16 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2% NH4OH와의 1-25% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (46.2 mg, 72% 수율). MS (apci) m/z = 480.2 (M+H), 481.2 (M+2), Cl 패턴 존재.
실시예 649
Figure pct00787
tert-뷰틸 4-(5-(3-브로모-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (4 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 311; 0.203 g, 0.442 mmol)의 저온 (0 ℃) 용액을 NBS (0.0865 g, 0.486 mmol)로 처리하였다. 1 h 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 헥세인에서의 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (0.157 g, 66% 수율). MS (apci) m/z = 538.0 (M+H).
실시예 650
Figure pct00788
tert-뷰틸 4-(5-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
4:1 다이옥세인/물 (4 mL)에서의 3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 27; 250 mg, 0.694 mmol), tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (297 mg, 0.763 mmol), Na2CO3 (368 mg, 3.47 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (40.1 mg, 0.0347 mmol)의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 살포한 다음, 하룻밤동안 90 ℃에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰으며, 잔부가 EtOAc와 물 사이에 분획되었다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 헥세인에서의 50-100% EtOAc 사용)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (225 mg, 69% 수율). MS (apci) m/z = 485.1 (M+H). MS (apci) m/z = 474.2 (M+H).
실시예 651
Figure pct00789
3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
DCM (4.0 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 650; 1.55 g, 3.13 mmol)의 실온 용액을 TFA로 처리한 다음, 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔부를 역상 HPLC (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (151 mg, 79% 수율). MS (apci) m/z = 374.2 (M+H).
실시예 652
Figure pct00790
(R)-2-하이드록시-1-(4-(5-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-페닐에탄-1-온
DMF (4 mL)에서의 3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 651; 20 mg, 0.054 mmol)의 실온 용액을 D-(-)-만델산 (12 mg, 0.080 mmol), HATU (20 mg, 0.054 mmol) 및 DIEA (93 μL, 0.54 mmol)로 처리하였다. 반응을 16 h 동안 실온에서 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 25% 헥세인 이후 100% EtOAc의 단계식 기울기 사용)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (20 mg, 74% 수율). MS (apci) m/z = 508.2 (M+H).
실시예 653
Figure pct00791
4-(6-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
DMF (2 mL)에서의 3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 651; 17 mg, 0.0455 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 벤질 브로마이드 (17.3 μL, 0.0905 mmol) 및 TEA (31.7 μL, 0.146 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 25% 헥세인 이후 100% EtOAc의 단계식 기울기 용리액 사용)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (16 mg, 76% 수율). MS (apci) m/z = 464.2 (M+H).
실시예 654
Figure pct00792
3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
DMF (2 mL)에서의 3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 651; 21 mg, 0.56 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 피콜린알데하이드 (0.021 g, 0.20 mmol), TEA (39 μL, 0.28 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (28.4 mg, 0.134 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반시킨 다음, 아세틱 애시드 (10 당량)를 추가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 역상 HPLC (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (20 mg, 77% 수율). MS (apci) m/z = 465.2 (M+H).
실시예 655
Figure pct00793
tert-뷰틸 4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-비닐피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
4:1 다이옥세인/물 (8 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-브로모-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 649; 0.220 g, 0.409 mmol), 포타슘 비닐트라이플루오로보레이트 (350 mg, 1.23 mmol), Pd2(dba)3 (59.9 mg, 0.0654 mmol), XPhos (62.3 mg, 0.131 mmol) 및 K2CO3 (169 mg, 1.23 mmol)의 실온 현탁액에 아르곤을 살포한 다음, 4 h 동안 90 ℃에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, EtOAc로 희석시키고 물로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 헥세인에서의 30-75% EtOAc 사용)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (120 mg, 61% 수율). MS (apci) m/z = 486.1 (M+H).
실시예 656
Figure pct00794
tert-뷰틸 4-(5-(3-에틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
EtOAc (6 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-비닐피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 655; 0.120 g, 0.247 mmol)의 실온 용액을 10% Pd/C (0.0263 g, 0.0247 mmol)로 처리한 다음, H2를 10분 동안 살포하고 H2 대기하에 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 GF/F 여과지를 통해 여과시키고 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 (120 mg, 정량적 수율) 충분한 순도로 제공되었다. MS (apci) m/z = 488.1 (M+H).
실시예 657
Figure pct00795
3-에틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
DCM (4.0 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-에틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 656; 0.120 g, 0.246 mmol)의 실온 용액을 TFA (2 mL)로 처리한 다음, 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔부를 역상 HPLC (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (70 mg, 73% 수율). MS (apci) m/z = 388.2 (M+H).
실시예 658
Figure pct00796
(R)-1-(4-(5-(3-에틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-하이드록시-2-페닐에탄온
DMF (4 mL)에서의 3-에틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 657; 27 mg, 0.070 mmol)의 실온 용액을 D-(-)-만델산 (16 mg, 0.10 mmol), HATU (26 mg, 0.070 mmol) 및 DIEA (121 μL, 0.70 mmol)로 처리하였다. 반응을 16 h 동안 실온에서 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (EtOAc에서의 1:2 헥세인 이후 EtOAc에서의 1:4 헥세인의 단계식 기울기 사용)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (20 mg, 55% 수율). MS (apci) m/z = 522.2 (M+H).
실시예 659
Figure pct00797
(S)-(4-(5-(3-에틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(3-메톡시피롤리딘-1-일)메탄온
DriSolv® DCM (490 μL)에서의 3-에틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 657; 38 mg, 0.098 mmol) 및 DIEA (102 μL, 0.59 mmol)의 현탁액을 DriSolv® DCM (490 μL)에서의 트라이포스젠 (13 mg, 0.044 mmol) 0 ℃ 용액에 적가하였다. 30분 동안 0 ℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 90분 동안 0 ℃에서 교반 후, 반응 혼합물을 (S)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드 (13 mg, 0.098 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 역상 HPLC (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (30 mg, 59% 수율).MS (apci) m/z = 515.2 (M+H).
실시예 660
Figure pct00798
3-사이클로프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
밀봉된 용기에서, DCE (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-비닐피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 655; 0.100 g, 0.206 mmol)의 -35 ℃ 용액을 순차적으로 헥세인에서의 1.0 M 다이에틸아연 (4.12 mL, 4.12 mmol) 및 다이아이오도메테인 (0.332 mL, 4.12 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 하룻밤동안 75 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, tert-뷰틸 4-(5-(3-사이클로프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트가 제공되었다. 미정제 재료를 즉시 1:2 TFA/DCM (3 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔부를 역상 HPLC (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 4:1 DCM/iPrOH에 현탁시키고 포화 NaHCO3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (1.1 mg, 1.3% 수율). MS (apci) m/z = 400.2 (M+H).
실시예 661
Figure pct00799
(S)-4-(6-(4-(2-(다이메틸아미노)-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
무수 MeOH (0.4 mL)에서의 (S)-4-(6-(4-(2-아미노-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트) (실시예 50; 7 mg, 0.014 mmol)의 현탁액을 순차적으로 포름알데하이드 (20.3 μL, 0.27 mmol) 및 Me4N(AcO)3BH (21.3 mg, 0.0811 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 추가 포름알데하이드 (5 μL, 0.066 mmol), 및 Me4N(AcO)3BH (5 mg, 0.019 mmol)를 넣었다. 3일의 추가 기간 동안 주위 온도에서 교반 후, 혼합물을 물과 CHCl3로 퀀칭한 다음, PS 프릿에서 CHCl3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물들을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 물에서 25-80% ACN)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3 mg, 41% 수율). MS (apci) m/z = 546.3 (M+H).
실시예 662
Figure pct00800
아이소뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
DCM (1.0 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 50 mg, 0.11 mmol), 아이소뷰틸 카보노클로리데이트 (28 μL, 0.22 mmol), DMAP (1.3 mg, 0.011 mmol) 및 DIEA (98 μL, 0.55 mmol)의 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 DCM에서의 0-20% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.2 mg, 8% 수율). MS (apci) m/z = 484.9 (M+H).
실시예 663
Figure pct00801
(R)-4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-카르복스아마이드
무수 DMA (0.9 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 34 mg 0.074 mmol)의 현탁액을 (R)-1-플루오로-4-(1-아이소시아나토에틸)벤젠 (14.7 mg, 0.089 mmol) 및 TEA (52 μL, 0.37 mmol)로 처리하였다. LCMS로 모니터하면서, 반응이 완결될 때까지 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% 포름산와의 20- 80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (29.2 mg, 72% 수율). MS (apci) m/z = 550.3 (M+H).
실시예 664
Figure pct00802
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(2-(페닐설폰일)에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (500 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 19.6 mg, 0.0429 mmol), ((2-클로로에틸)설폰일)벤젠 (26.3 mg, 0.129 mmol) 및 TEA (59.7 μL, 0.429 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 20-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (10.2 mg, 43% 수율). MS (apci) m/z = 553.2 (M+H).
실시예 665
Figure pct00803
4-(6-(4-((6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (500 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 0.125 g, 0.273 mmol)의 현탁액을 순차적으로 TEA (40.7 μL, 0.292 mmol), Me4N(AcO)3BH (23.0 mg, 0.0876 mmol), 6-(다이메틸아미노)니코틴알데하이드 (13.2 mg, 0.0876 mmol) 및 1 방울의 빙초산으로 처리하였다. 하룻밤동안 주위 온도에서 교반 후, 혼합물을 물/CHCl3 로 퀀칭시키고 PS 프릿에서 CHCl3로 추출하였다 . 조합된 유기 추출물들을 진공에서 농축시키고, 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 물에서 20-80% ACN)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (15 mg, 50% 수율). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
실시예 666
Figure pct00804
4-(6-(4-((5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (3 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 100 mg, 0.219 mmol)의 현탁액을 DIEA (95.5 μL, 0.547 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 주위 온도에서 교반 후, 혼합물을 순차적으로 5-플루오로-6-메톡시니코틴알데하이드 (37.3 mg, 0.241 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (92.7 mg, 0.437 mmol)로 처리하였다. 12 h 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 10% Na2CO3(수용액)으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 1% NH4OH와의 10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (85 mg, 74% 수율). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
실시예 667
Figure pct00805
4-(6-(4-((5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 30 mg, 0.066 mmol)의 현탁액을 DIEA (29 μL, 0.16 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 주위 온도에서 교반 후, 혼합물을 순차적으로 3-클로로-5-포름일-2-메톡시피리딘 (17 mg, 0.098 mmol) 및 NaBH(AcO)3 (28 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. 이 염을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수용액)으로 처리하고 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 유기 추출물을 분리하고, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (29 mg, 82% 수율). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
3-클로로-5-포름일-2-메톡시피리딘을 적절한 알데하이드 출발 재료로 대체하여, 실시예 667의 합성에 기재된 방법에 따라 표 HHH의 화합물들을 제조하고 정제하였다.
Figure pct00806
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
실시예 682
Figure pct00810
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DMF (1093 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 50 mg, 0.109 mmol)의 현탁액을 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카르발데하이드 (22.5 mg, 0.164 mmol) 및 TEA (45.7 μL, 0.328 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 AcOH를 이용하여 약 pH 6으로 산성화시킨 다음, 1 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaBH3CN (10.3 mg, 0.164 mmol)으로 처리하고, 2일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 데워 미립자들을 용해시키고, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 불순물과 함께 제공되었다. C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% HCl(수용액)와의 5-45% ACN/물)로 추가 정제하여 표제 화합물이 다이하이드로클로라이드 염으로 깨끗하게 제공되었다 (11.2 mg, 19% 수율). MS (apci) m/z = 506.2 (M+H).
실시예 683
Figure pct00811
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드
DMF (1093 μL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 50 mg, 0.109 mmol)의 현탁액을 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카르발데하이드 (22.5 mg, 0.164 mmol) 및 TEA (45.7 μL, 0.328 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 AcOH를 이용하여 약 pH 6으로 산성화시킨 다음, 2 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaBH3CN (10.3 mg, 0.164 mmol)으로 처리하고, 2일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 데워 미립자들을 용해시키고, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-50% ACN/물)로 정제하여 반 순도 (semi pure)의 표제 화합물이 제공되었다. C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% HCl(수용액)과의 5-50% ACN/물)로 이러한 반 순도의 재료를 추가 정제하여 표제 화합물이 다이하이드로클로라이드 염으로 깨끗하게 제공되었다 (20.2 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z = 506.2 (M+H).
실시예 684
Figure pct00812
(S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: (S)-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조. THF (10 mL)에서의 (S)-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 (1 g, 8.61 mmol), sulfur (0.276 g, 8.61 mmol), TsCl (1.81 g, 9.47 mmol), 및 KOH(s) (0.725 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 유리 프릿을 통해 여과시키고, THF로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.33 g, 57% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 3.95 (d, 2 H), 3.91-3.96 (m, 1 H), 3.50-3.56 (m, 1 H), 3.34-3.40 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.82-1.86 (m, 1 H), 1.41-1.59 (m, 4 H), 1.22-1.31 (m, 1 H).
단계 2: (S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 2; 50 mg, 0.109 mmol), (S)-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (단계 1; 35.5 mg, 0.131 mmol) 및 TEA (76.2 μL, 0.547 mmol)의 혼합물을 1:1 DCM:DMA (2 mL)에 용해시켰다. 하룻밤동안 90 ℃에서 교반 후, 추가 (S)-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (단계 1; 35.5 mg, 0.131 mmol) 및 한 방울의 TEA를 추가하고 반응이 완결에 도달할 때까지 반응을 하루 더 교반하였다. 미정제 혼합물을 곧바로 역상 크로마토그래피 (5-50% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (26.5 mg, 50% 수율). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
실시예 685
Figure pct00813
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 톨루엔 (17.0 mL)에서의 5-브로모-2-플루오로피리딘 (0.175 mL, 1.70 mmol), tert-뷰틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.512 g, 2.56 mmol) 및 포타슘 t-뷰톡사이드 (0.287 g, 2.56 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc와 물로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 헹군 다음, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부 (607 mg, 정량적 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
단계 2: 1-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-2-온의 제조. DCM (8.52 mL) 및 TFA (8 mL, 1.70 mmol)에서의 tert-뷰틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (607 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-95% 헥세인:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (208 mg, 48% 수율). MS (apci) m/z = 258.0 (M+2), 브롬 동위원소 비율 존재.
단계 3: 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-2-온의 제조. DCE (8.12 mL)에서의 1-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진-2-온 (208 mg, 0.812 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (0.134 g, 0.975 mmol)의 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, NaBH(AcO)3 (0.344 g, 1.62 mmol)를 추가하였다. 생성된 혼합물을 추가 2 h 동안 주위 온도에서 교반한 후 DCM과 물로 추출하였다. 수성 추출물을 추가 DCM으로 역-추출(back-extracted)하였다. 조합된 DCM 추출물을 염수로 헹구고, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-95% EtOAc:헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (274 mg, 89% 수율). MS (apci) m/z = 377.0 (M+), 379.1 (M+2), 브롬 동위원소 비율 존재.
단계 4: 4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온의 제조. 다이옥세인 (7.26 mL)에서의 1-(5-브로모피리딘-2-일)-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-2-온 (274 mg, 0.726 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인) (738 mg, 2.91 mmol), KOAc (143 mg, 1.45 mmol) 및 PdCl2 (dppf)·CH2Cl2 (59.3 mg, 0.0726 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 90 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 GF/F 여과지를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-95% 헥세인:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (60 mg, 20% 수율). MS (apci) m/z = 425.2 (M+H).
단계 5: 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 다이옥세인 (0.61 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 45 mg, 0.12 mmol) 4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온 (62 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3 (5.6 mg, 0.0061 mmol), X-Phos (12 mg, 0.024 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (0.15 mL, 0.303 mmol)의 혼합물을 Ar으로 5분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 3 h 동안 90 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 GF/F 여과지를 통해 여과시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (0.1% TFA를 내포하는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다 (27 mg). TFA 염은 DCM과 포화 Na2CO3(수용액) 사이에 분획되었다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (20.4 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
실시예 686
Figure pct00814
4-(6-(2-벤질-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
마이크로파 용기에서, DMSO (471 μL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 30 mg, 0.094 mmol) 및 2-벤질헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 (44 mg, 0.19 mmol)의 실온 혼합물을 28 h 동안 150 ℃에서 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (8.1 mg, 15% 수율). MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
실시예 687
Figure pct00815
4-(6-(6-(6-메톡시니코티노일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
주위 온도에서, DCM (530 μL)에서의 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 486; 21 mg, 0.053 mmol), 2-메톡시-5-피리딘카르복시산 (12.2 mg, 0.0795 mmol) 및 HATU (22.2 mg, 0.0583 mmol)의 혼합물을 DIEA (46.3 μL, 0.265 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 주위 온도에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA를 내포하는 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염은 DCM과 포화 NaHCO3(수용액) 사이에 분획되었다. DCM 추출물들을 보류시키고 수성 추출물들을 DCM으로 역-추출하였다. DCM 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (19.1 mg, 68% 수율). MS (apci) m/z = 532.2 (M+H).
2-메톡시-5-피리딘카르복시산을 적절한 카르복시산 출발 재료로 대체하여, 실시예 실시예 687의 합성에 기재된 것과 유사한 방식으로 표 III의 화합물들을 제조하고, 정제하고 유리-염기화시켰다. 각 예(example)에서 반응 진행 후 LCMS를 수행하였으며, 반응 시간은 필요에 따라 조절되었다.
Figure pct00816
Figure pct00817
실시예 692
Figure pct00818
4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드의 제조. DMSO (5 mL)에서의 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P6; 0.10 g, 0.31 mmol)의 용액을 tert-뷰틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복실레이트 (69 mg, 0.35 mmol) 및 K2CO3 (0.22 g, 1.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 90 ℃에서 교반한 다음, 추가 tert-뷰틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-6-카르복실레이트 (70 mg, 0.36 mmol) 및 K2CO3 (0.1 g, 0.73 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 추가 24 h 동안 90 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시킨 다음, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 분리된 고체를 DCM (2.5 mL)에 용해시키고, iPrOH에서의 5M HCl (0.3 mL)로 처리하고 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 다이하이드로클로라이드 염으로 제공되었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용되었다 (133.7 mg, 89% 수율). MS (apci) m/z = 397.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(6-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMA (1 mL)에서의 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (단계 1; 26 mg, 0.055 mmol)의 용액을 TEA (23.2 μL, 0.166 mmol), NaBH(AcO)3 (17.6 mg, 0.0831 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (11.4 mg, 0.0831 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 후, 물로 퀀칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (용리액으로 20-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (5.3 mg, 19% 수율). MS (apci) m/z = 518.2 (M+H).
실시예 693
Figure pct00819
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(6-(피리딘-2-일메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
6-메톡시니코틴알데하이드를 피콜린알데하이드로 대체하여, 실시예 692의 제조 및 정제에 관한 단계 2에서 사용된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다 (7.4 mg, 26% 수율). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
실시예 694
Figure pct00820
4-(6-(6-(2-에톡시에틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (500 μL)에서의 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 692, 단계 1; 20 mg, 0.0426 mmol)의 용액을 TEA (59.4 μL, 0.426 mmol), 및 1-브로모-2-에톡시에테인 (16.1 μL, 0.128 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 20-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2 mg, 10% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 695
Figure pct00821
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(6-프로필-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (500 μL)에서의 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵테인-3-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 692, 단계 1; 20 mg, 0.0426 mmol)의 용액을 TEA (5.94 μL, 0.0426 mmol), 및 1-아이오도프로페인 (7.24 mg, 0. 0426 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 20-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2 mg, 10% 수율). MS (apci) m/z = 439.2 (M+H).
실시예 696
Figure pct00822
6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.5 mL)에서의 6-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 266; 21 mg, 0.043 mmol)의 용액을 TEA (17.8 μL, 0.128 mmol), Me4N(AcO)3BH (16.8 mg, 0.0638 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (7 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 후, 추가 TEA (20 μL, 0.144 mmol), Me4N(AcO)3BH (10 mg, 0.038 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (7.01 mg, 0.0511 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 3일의 추가 기간 동안 교반한 다음 물/CHCl3로 퀀칭시켰다. 퀀칭시킨 혼합물을 PS 프릿에서 CHCl3로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 20-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.9 mg, 30% 수율). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
실시예 697
Figure pct00823
6-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 1-아미노-3,5-다이브로모피리딘-1-이움 2,4,6-트라이메틸-벤젠설포네이트의 제조. DCM (2 L)에서의 O-(메시틸설폰일)하이드록실아민 (중간체 R1; 409 g, 1.90 mol)의 용액에 0-5 ℃에서 DCM (2.5 L)에서의 3,5-다이브로모피리딘 (320 g, 1.35 mol) 용액을 추가하였다. 반응을 이 온도에서 16 h 동안 교반한 후, 에터 (5 L)를 0-5 ℃에서 추가하였다. 현탁액을 여과시키고 필터 케이크를 Et2O (4 L)로 세척하여 표제 생성물이 제공되었으며 (500 g, 82% 수율), 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용되었다. 1H NMR (d 6 -DMSO) ■ 9.11 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
단계 2: 4,6-다이브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 준비. 다이옥세인 (400 mL)에서의 1-아미노-3,5-다이브로모피리딘-1-이움 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트 (40 g, 88.5 mmol)의 혼합물에 아크릴로나이트릴 (10.72 g, 202 mmol) 및 DIEA (14.8 g, 11.5 mmol)를 추가한 다음, 주위 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논 (41.8 g, 184 mmol)을 반응 혼합물에 추가하고 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.6 L)에 붓고, 여과시키고, 생성된 고체를 실리카 크로마토그래피 (용리액 = EtOAc/석유 에터 1:2)로 정제하여 표제 생성물이 백색 고체로 제공되었다 (13.8 g, 52% 수율). 1H NMR (CDCl3) ■ 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1 H).
단계 3: 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진의 제조. 무수 DCM (350 mL)에서의 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (20.00 g, 69.16 mmol), 6-메톡시니코틴알데하이드 (10.43 g, 76.08 mmol), 및 아세틱 애시드 (0.40 mL, 6.916 mmol)의 저온 (0 ℃) 용액을 NaBH(OAc)3 (21.99 g, 103.7 mmol)로 처리하고, 2 부분(portion)을 대략 1분 간격으로 추가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 실리카 겔 (40 g) 및 Celite® (40 g)를 추가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 퀀칭시킨 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후 활성탄 (20 g)을 넣었다. 10분 동안 주위 온도에서 교반 후, 혼합물을 Celite®를 씌운 실리카 겔 플러그(plug) (100g)를 통해 여과시키고 이 플러그를 DCM에서의 70% 아세톤 용액 (5 x 250 mL)으로 헹구었다. 생성된 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 헵테인 (80 mL)으로 희석시키고, 용액을 포화 NaHCO3(수용액) (300 mL)로 서서히 처리하였다. 2상 현탁액을 얼음조에서 10 ℃의 내부 온도까지 냉각시키고, 후속하여 진공 여과시키고, 필터 케이크를 최소한의 냉수 및 냉온 헵테인으로 헹구었다. 필터 케이크를 MTBE에 용해시키고, 진공에서 농축시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (20.66 g, 73% 수율). MS (apci) m/z = 411.2 (M+H).
단계 4: 6-브로모-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMF (1.8 mL)에서의 4,6-다이브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (55 mg, 0.18 mmol), 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (67 mg, 0.16 mmol), Pd(PPh3)4 (5.3 mg, 0.0046 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (15 μL, 135 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 60 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 1-10% DCM:MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (79 mg, 86 % 수율). MS (apci) m/z = 505.1 (M+1). 1H NMR은 7:1 선택성을 보여주었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) ■■ 8.68 (d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.55 (t, 4H).
단계 5: 6-(1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 다이옥세인 (476 μL)에서의 6-브로모-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (24 mg, 0.0476 mmol), 1-아이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸 (13.5 mg, 0.0571 mmol), Pd(PPh3)4 (1.37 mg, 0.00119 mmol) 및 2 M Na2CO3(수용액) (59.5 μL, 0.119 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 90 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1% TFA와의 5-95% 물/ACN)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염은 DCM과 포화 NaHCO3(수용액) 사이에 분획되었다. DCM으로 수성층을 역-추출한 후, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (15.7 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z = 534.4 (M+H).
실시예 698
Figure pct00824
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)의 제조. TFA (10.2 mL, 5.10 mmol)에서의 6-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 590; 250 mg, 0.510 mmol)의 용액을 하룻밤동안 65 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었으며 (288 mg, 94% 수율), 이는 추가 정제 또는 분석 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 건조 DMA (3 mL)에서의 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트) (288 mg, 0.481 mmol)의 용액을 TEA (213 μL, 1.53 mmol), Me4N(AcO)3BH (201 mg, 0.765 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (84.0 mg, 0.612 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음 물과 CHCl3로 퀀칭하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 기울기 용리액으로 1% HCl과의 15-50% ACN/물을 사용하는 C18 역상 크로마토그래피로 먼저 정제한 다음, 기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 5-50 ACN/물을 사용하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (40 mg, 16% 수율). MS (apci) m/z = 492.2 (M+H).
실시예 699
Figure pct00825
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (900 μL)에서의 4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트) (실시예 698, 단계 1; 6 mg, 0.0162 mmol)의 실온 용액을 순차적으로 TEA (22.6 μL, 0.162 mmol) 및 2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘 (9.82 mg, 0.0486 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 후, 추가 TEA (1 μL, 0.01 mmol) 및 2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘 (2 mg, 0.01 mmol)을 넣었다. LCMS가 반응이 완결되었음을 표시할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 15-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (2.5 mg, 51% 수율). MS (apci) m/z = 492.2 (M+H).
실시예 700
Figure pct00826
(R)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
2-메톡시에탄올 (1 mL)에서의 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 698; 단계 2; 18 mg, 0.0366 mmol)의 용액을 순차적으로 Cs2CO3 (40 mg, 0.123 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시레인 (7.7 μL, 0.110 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 40 h 동안 75 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시켜 무기 재료 (Cs2CO3)를 제거하고, 여과액을 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 10-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (13 mg, 65% 수율). MS (apci) m/z = 550.3 (M+H).
실시예 701
Figure pct00827
(S)-6-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
2-메톡시에탄올 (500 μL)에서의 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 698; 단계 2; 23 mg, 0.0468 mmol)의 용액을 순차적으로 Cs2CO3 (45.7 mg, 0.140 mmol) 및 (S)-2-메틸옥시레인 (8.2 mg, 0.140 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 75 ℃에서 교반하고 LCMS에 의해 완결을 모니터하였다. 완결시, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, DCM으로 희석시키고 포화 NH4Cl(수용액)로 퀀칭하였다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 10-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (14.6 mg, 57% 수율). MS (apci) m/z = 550.3 (M+H).
실시예 702
Figure pct00828
6-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (500 μL)에서의 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 698; 단계 2; 11.8 mg, 0.02401 mmol) 용액을 순차적으로 Cs2CO3 (78.2 mg, 0.240 mmol) 및 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (12.3 μL, 0.110 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (12 μL, 0.110 mmol)을 넣었다. 24 h 동안 주위 온도에서 교반 후, 추가 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (12.3 μL, 0.110 mmol)을 넣고, LCMS에 의해 반응 완결에 대해 모니터하였다. 반응 완결 시, 반응 혼합물을 물/CHCl3로 퀀칭시키고 2상 혼합물을 PS 프릿에서 CHCl3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 15-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.9 mg, 14% 수율). MS (apci) m/z = 564.3 (M+H).
실시예 703
Figure pct00829
6-(1-(2-(아이소프로필설폰일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (500 μL)에서의 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 698; 단계 2; 23 mg, 0.047 mmol)의 용액을 순차적으로 Cs2CO3 (91 mg, 0.28 mmol) 및 2-((2-클로로에틸)설폰일)프로페인 (24 mg, 0.14 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 60 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CHCl3로 희석시키고 포화 NH4Cl(수용액).로 퀀칭하였다 생성된 2상 혼합물을 PS 프릿에서 CHCl3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시킨 다음, 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 10-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (14 mg, 48% 수율). MS (apci) m/z = 626.3 (M+H).
2-((2-클로로에틸)설폰일)프로페인을 적절한 알킬 할로겐화물 출발 재료로 대체하고 60 ℃ - 75 ℃ 범위의 온도를 사용하여, 실시예 703의 합성에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 표 JJJ의 화합물들을 제조하였다. 각 예에서 반응 진행을 LCMS로 모니터하고, 반응 시간을 필요에 따라 조절하였다. 반응 완결시, 반응을 CHCl3 및, 물 또는 포화 NH4Cl(수용액)을 사용하여 퀀칭한 다음, C18 역상 크로마토그래피 정제에서 적절한 기울기 용리액을 사용하여 실시예 703에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 워크업하고 정제하였다.
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
실시예 711
Figure pct00833
6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)
단계 1: tert-뷰틸 3-(4-(3-사이아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조. DMA (1 mL)에서의 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 698; 단계 2; 60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 순차적으로 Cs2CO3 (240 mg, 0.73 mmol) 및 tert-뷰틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.370 mmol)로 처리하였다.생성된 혼합물을 4 h 동안 60 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수용액) 로 퀀칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (70 mg, 89% 수율). MS (apci) m/z = 647.3 (M+H).
단계 2: 6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)의 제조. DCM (1 mL)에서의 tert-뷰틸 3-(4-(3-사이아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (단계 1; 70 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 iPrOH에서의 5 M HCl (110 μL, 0.54 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl(수용액)을 사용하여 용해화시키고 1 M NaOH(수용액)를 사용하여 pH 7로 조절하였다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (4.4 mg, 7% 수율). MS (apci) m/z = 547.3 (M+H).
실시예 712
Figure pct00834
tert-뷰틸 4-(4-(3-사이아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMA (1 mL)에서의 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 698; 단계 2; 0.070 g, 0.142 mmol) 및 Cs2CO3 (0.199 g, 0.610 mmol)의 혼합물을 순차적으로 tert-뷰틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트 (113 mg, 0.427 mmol)로 처리하였다.생성된 혼합물을 하룻밤동안 75 ℃에서 교반한 후, 추가 Cs2CO3 (278 mg, 0.142 mmol) 및 tert-뷰틸 4-브로모피페리딘-1-카르복실레이트 (38 mg, 0.142 mmol)를 넣었다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 75 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 NH4Cl(수용액) 로 퀀칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4을 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (113 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 675.3 (M+H).
실시예 713
Figure pct00835
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DCM (1 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(4-(3-사이아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 712; 113 mg, 0.167 mmol)의 용액을 iPrOH에서의 5 M HCl (200 μL, 0.837 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 주위 온도에서 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔부를 1 M HCl(수용액)을 사용하여 용해화시킨 다음, 1 M NaOH(수용액)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 10-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (42.3 mg, 52% 수율). MS (apci) m/z = 575.3 (M+H).
실시예 714
Figure pct00836
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)
포름산 (89.4 μL, 2.37 mmol) 및 포름알데하이드 (35.6 μL, 0.474 mmol)에서의 tert-뷰틸 4-(4-(3-사이아노-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 712; 8 mg, 0.01 mmol) 용액을 밀봉시키고 4 h 동안 90 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% ACN/ 물)로 정제하여 표제 화합물이 비스-TFA 염으로 깨끗하게 제공되었다 (3.8 mg, 54% 수율). MS (apci) m/z = 589.3 (M+H).
실시예 715
Figure pct00837
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 하이드로클로라이드의 제조. 냉온 (0 ℃) TFA (2 mL)를 tert-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.0 mmol)에 추가하고, 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔부를 다이옥세인에서의 4N HCl (5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, ACN과 공비혼합한 다음, 고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (1.7 g, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 278.2 (M+H).
단계 2: 1-(2-메톡시에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘의 제조. 주위 온도에서, DMF (19 mL)에서의 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 하이드로클로라이드 (단계 1; 1.5 g, 4.8 mmol)의 용액을 순차적으로 K2CO3 (2.3 g, 17 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에테인 (1.1 mL, 12 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 70 ℃에서 교반한 다음, 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부를 5% iPrOH/ DCM (100 mL)에 현탁시키고, 5-10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 GF/F 여과지를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시키고 진공에서 건조시켰다. 생성된 잔부를 헥세인 (5 mL)으로 트리튜레이트하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.43 g, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 336.2 (M+H).
단계 3: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 압력관에서, 4:1 다이옥세인/물 (1.81 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 100 mg, 0.181 mmol), 1-(2-메톡시에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (60.7 mg, 0.181 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (9.37 mg, 0.00905 mmol), XPhos (17.3 mg, 0.0362 mmol) 및 K2CO3(s) (75.0 mg, 0.543 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하고, 압력관을 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5% iPrOH/ DCM (20 mL) 용액으로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 가져갔다. MS (apci) m/z = 611.9, 612.8 (M+H).
단계 4: 6-(1-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드의 제조. TFA (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 실온 용액을 1 h 동안 실온에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 깨끗하게 제공되었다. TFA 염을 MeOH 몇방울을 내포하는 DCM (1 mL)에 현탁시킨 다음, 다이옥세인에서의 4 N HCl (2 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 다이하이드로클로라이드 염으로 깨끗하게 제공되었다 (45 mg, 43% 수율). MS (apci) m/z = 511.9 (M+H).
단계 5: (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMF (1.1 mL)에서의 6-(1-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (31 mg, 0.053 mmol)의 용액을 D-알파-하이드록시아이소발레릭 애시드 (7.5 mg, 0.064 mmol), HATU (24.2 mg, 0.0636 mmol) 및 DIEA (46.2 μL, 0.265 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (20 mL)로 희석시키고 물 (5 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시킨 다음진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 2% NH4OH(수용액)와의 8% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (20 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z = 611.9, 612.9 (M+1).
실시예 716
Figure pct00838
(R)-6-(1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (200 μL)에서의 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (실시예 636; 8 mg, 0.0158 mmol), (S)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올 (2.91 mg, 0.0190 mmol) 및 Cs2CO3 (25.8 mg, 0.0791 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-60% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (3.3 mg, 36% 수율). MS (apci) m/z = 578.3 (M+H).
실시예 717
Figure pct00839
(S)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMF (500 μL)에서의 6-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 624; 21.3 mg, 0.0465 mmol)의 용액을 순차적으로 DIEA (24.3 μL, 0.139 mmol), HATU (26.5 mg, 0.0697 mmol) 및 (S)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드 (10.6 mg, 0.0697 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 4일 동안 주위 온도에서 교반하였으며, 반응이 완결되도록 하기 위해 교반하는 동안 추가량의 DIEA, HATU 및 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드를 추가하였다 (각 1 당량/일(day), 총 3 당량의 각 시약). 반응 혼합물을 물/CHCl3로 퀀칭시키고, 생성된 2상 혼합물을 PS 프릿에서 CHCl3로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과 물 중에서의 25-80% ACN)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.3 mg, 10% 수율). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
실시예 718
Figure pct00840
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(S)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드를 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드로 대체하여, 실시예 717의 제조 및 정제에 관해 단계 2에서 사용된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다 (2.6 mg, 11% 수율). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
실시예 719
Figure pct00841
(S)-4-(6-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(S)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드를 (S)-2-메톡시-2-페닐아세틱 애시드로 대체하고, 추가(extra) 시약들의 추가를 생략하고 건조제로서 PS 프릿 보다 무수 Na2SO4를 사용하여, 실시예 717의 제조 및 정제에 관해 단계 2에서 사용된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다 (6.3 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
실시예 720
Figure pct00842
(R)-4-(6-(4-(2-메톡시-2-페닐아세틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
(S)-2-하이드록시-2-페닐아세틱 애시드를 (R)-2-메톡시-2-페닐아세틱 애시드로 대체하고, 추가 시약들의 추가를 생략하여, 실시예 717의 제조 및 정제에 관해 단계 2에서 사용된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물이 깨끗하게 분리되었다 (4.3 mg, 18% 수율). MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
실시예 721
Figure pct00843
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (500 μL)에서의 6-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 624 ; 20.1 mg, 0.0439 mmol)의 용액을 TEA (18.3 μL, 0.132 mmol), Me4N(AcO)3BH (17.3 mg, 0.0658 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (9.02 mg, 0.0658 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가 TEA (6.1 μL, 0.044 mmol), Me4N(AcO)3BH (11.5 mg, 0.044 mmol) 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (6.01 mg, 0.044 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음, 추가 TEA 및 6-메톡시니코틴알데하이드 (각 20 μL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 3일 동안 교반 후 물/CHCl3로 퀀칭하였다. 퀀칭시킨 혼합물을 PS 프릿에서 CHCl3로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 15-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.7 mg, 12% 수율). MS (apci) m/z = 506.8 (M+H).
실시예 722
Figure pct00844
6-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
건조 DMA (500 μL)에서의 6-(2-메틸옥사졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 624 ; 21.7 mg, 0.0473 mmol)의 용액을 순차적으로 TEA (19.8 μL, 0.142 mmol), Me4N(AcO)3BH (18.7 mg, 0.071 mmol) 및 피콜린알데하이드 (6.8 μL, 0.071 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가 TEA (6.6 μL, 0.048 mmol), Me4N(AcO)3BH (12.5 mg, 0.047 mmol) 및 피콜린알데하이드 (4.5 μL, 0.047 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음, 물/CHCl3로 퀀칭하였다. 퀀칭시킨 혼합물을 PS 프릿에서 CHCl3로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 15-90% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (4.4 mg, 20% 수율). MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
실시예 723
Figure pct00845
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(2-메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 압압력관에서, 4:1 다이옥세인/물 (1.81 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 100 mg, 0.181 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)싸이아졸 (48.9 mg, 0.217 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (9.37 mg, 0.00905 mmol), XPhos (17.3 mg, 0.0362 mmol) 및 K2CO3(s) (75.0 mg, 0.543 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하고, 압력관을 밀봉시켰다. 용기를 밀봉시키고 반응 혼합물을 하룻밤동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2-40% 아세톤/ DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (80 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 502.2 (M+H).
단계 2: 6-(2-메틸싸이아졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드의 제조. TFA (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(2-메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (78 g, 156 mmol) 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 DCM (1 mL)에 용해시키고 다이옥세인에서의 4 N HCl (2 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, ACN과 공비혼합하여 표제 화합물이 다이하이드로클로라이드 염으로서 깨끗하게 제공되었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 가져갔다. MS (apci) m/z = 402.1 (M+H).
단계 3: (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 제조. DCM (3 mL)에서의 6-(2-메틸싸이아졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (42 mg, 0.0885 mmol)의 용액을 DIEA (61.7 μL, 0.354 mmol), D-알파-하이드록시아이소발레릭 애시드 (12.5 mg, 0.106 mmol) 및 HATU (40.4 mg, 0.106 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 비스트라이플루오로아세테이트 염으로 깨끗하게 제공되었다 (15 mg, 28% 수율). MS (apci) m/z = 502.2 (M+H).
실시예 724
Figure pct00846
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 6-(2-메틸싸이아졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. MeOH (7.8 mL) 및 여러 방울의 AcOH를 내포하는 물 (2 mL)에서의 6-(2-메틸싸이아졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 723ㅈ 단계 2; 37 mg, 0.0780 mmol)의 용액을 5% iPrOH/ DCM (30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3(수용액) 및 염수로 세척하였다. 그 후 중화된 유기층을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 유리 염기로 제공되었다 (28 mg, 90% 회수). MS (apci) m/z = 502.2 (M+H).
단계 2: 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 제조. MeOH (2.0 mL)에서의 6-(2-메틸싸이아졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (28.0 mg, 0.0697 mmol)의 용액을 순차적으로 6-메톡시니코틴알데하이드 (19.1 mg, 0.139 mmol), NaBH(AcO)3 (41 mg, 0.209 mmol) 및 2-3 방울의 AcOH로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 약 60%의 반응하지 않은 출발 재료가 혼합물에 남았다. 그러므로, 추가 아세틱 애시드 (0.5 mL)를 추가하고 반응 혼합물을 추가 24 h 동안 교반하였으나, 이는 반응을 완결시키지 못하였다. 그리하여 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔부를 DCM (10 mL)에 재현탁시키고 6-메톡시니코틴알데하이드 (30.7 mg, 0.224 mmol), NaBH(AcO)3 (65.8 mg, 0.336 mmol) 및 AcOH (1 mL)로 재처리하였다. 생성된 혼합물을 36 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음 물로 퀀칭하였다. 퀀칭시킨 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 모노 트라이플루오로아세테이트 염으로 제공되었다 (12.7 mg, 12% 수율). MS (apci) m/z = 523.2 (M+H).
실시예 725
Figure pct00847
6-(2,4-다이메틸싸이아졸-5-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(2,4-다이메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 압력관에서, 4:1 다이옥세인/물 (0.91 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 50 mg, 0.0905 mmol), 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)싸이아졸 (26.0 mg, 0.109 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (4.68 mg, 0.00452 mmol), XPhos (8.63 mg, 0.0181 mmol) 및 K2CO3(s) (37.5 mg, 0.271 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하였다. 압력관을 밀봉시키고 반응 혼합물을 하룻밤동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (용리액으로 30% 아세톤/ DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (58.2 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 516.2 (M+H).
단계 2: 6-(2,4-다이메틸싸이아졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드의 제조. TFA (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(2,4-다이메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.087 mmol)의 용액을 20분 동안 주위 온도에서 교반한 다음,진공에서 농축시켰다. 잔부를 DCM (2 mL)에 용해시키고 다이옥세인에서의 4 N HCl (2 mL) 용액으로 처리하였다.10분 동안 주위 온도에서 교반 후, 현탁액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 다이하이드로클로라이드 염으로 제공되었으며 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다 (41 mg, 96% 수율). MS (apci) m/z = 416.2 (M+H).
단계 3: 4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-메틸싸이아졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 제조. 메탄올 (1083 μL, 0.108 mmol)에서의 6-(2,4-다이메틸싸이아졸-5-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (45 mg, 0.108 mmol)의 혼합물을 순차적으로 6-메톡시니코틴알데하이드 (29.7 mg, 0.217 mmol), Na(OAc)3BH (63.7 mg, 0.325 mmol) 및 2-3 방울의 아세틱 애시드로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하여, LCMS으로 약 50% 전환율에 도달하였다. 혼합물을 추가 6-메톡시니코틴알데하이드 (29.7 mg, 0.217 mmol), Na(OAc)3BH (63.7 mg, 0.325 mmol) 및 몇 방울의 아세틱 애시드로 재처리하고 주위 온도에서 48 h에 걸쳐 교반시켰다. 반응이 아직 완결되지 않았다 (LCMS). 추가 아세틱 애시드 (0.5 mL)를 추가하고 혼합물을 주위 온도에서 추가 24 h 동안 교반시켰다. 이는 반응을 완결시키지 못했다. 혼합물을 추가 아세틱 애시드 (0.5 mL)로 재처리하고 45 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부를 DCE (5 mL)에 용해시킨 다음, 6-메톡시니코틴알데하이드 (29.7 mg, 0.217 mmol), Na(OAc)3BH (63.7 mg, 0.325 mmol) 및 몇 방울의 아세틱 애시드로 재처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 24 h 후 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석시키고 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4를 통해 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (5-75% 아세톤/헥세인)로 정제하여 표제 생성물이 고체로 제공되었다 (10.1 mg, 17.4% 수율). MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
실시예 726
Figure pct00848
6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-((트라이메틸실릴)에틴일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 압력관에서, DMF (1.45 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 P14; 200 mg, 0.362 mmol), Cu(I)I (13.8 mg, 0.0724 mmol), PdCl2(PPh3)2 (25.4 mg, 0.0362 mmol), TEA (151 μL, 1.09 mmol), 및 PPh3 (4.75 mg, 0.0181 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하였다. 살포시킨 혼합물을 에타인일트라이메틸실레인 (60.2 μL, 0.434 mmol)으로 처리하고, 다시 5분 동안 N2(g)를 살포한 후, 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 6 h 동안 65 ℃에서 교반한 다음, 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다.. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2-40% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (142 mg, 78% 수율). MS (apci) m/z = 501.2 (M+H).
단계 2: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-에타인일피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. MeOH (2.8 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-((트라이메틸실릴)에틴일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.280 mmol)의 용액을 K2CO3 분말 (11.6 mg, 0.0839 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 주위 온도에서 교반한 후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부가 EtOAc (50 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분획되었다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 10-70% 아세톤/DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (121.3 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 492.2 (M+H).
단계 3: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 1:1 t-BuOH:H2O (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-에타인일피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.13 mmol)의 슬러리를 CuSO4 (4.1 mg, 0.026 mmol), 소듐 (R)-5-((S)-1,2-다이하이드록시에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로퓨란-3-올레이트 (13 mg, 0.064 mmol) 및 (아지도메틸)트라이메틸실레인 (17 mg, 0.13 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 15 h 동안 주위 온도에서 교반한 후, 추가 (아지도메틸)트라이메틸실레인 (10 mg, 0.076 mmol), 및 소듐 (R)-5-((S)-1,2-다이하이드록시에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로퓨란-3-올레이트 (13 mg, 0.064 mmol), CuSO4 (4.1 mg, 0.026 mmol)를 넣었다. 그 후 혼합물을 추가 3일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 물 (20 mL)로 혼합물을 희석시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 중간체 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-((트라이메틸실릴)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (MS apci (m/z) = 558.3 (M+H)) 및 반응하지 않은 알카인이 제공되었다. 미정제 혼합물을 THF (2 mL)에 용해시키고, THF에서의 1 M TBAF (128 μL, 0.13 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음, EtOAc (30 mL)로 희석시키고 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4,를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (약 41 mg, 66% 수율, LCMS % 및 총 질량 기준; MS (apci) m/z = 486.2 (M+H)) 및 일부 반응하지 않은 알카인의 2:1 혼합물이 제공되었다. 이러한 미정제 혼합물은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 4: 6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 제조. TFA (2 mL)에서의 불순(impure) tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (41 mg, 0.084 mmol)의 용액을 1 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 단계 3으로부터 온 반응하지 않은 알카인과 2:1 비율로 표제 화합물이 제공되었다. 이 불순 혼합물을 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% ACN/물)로 정제하여 순수한 표제 화합물의 TFA 염 (27 mg, 단계 2로부터 42% 총 수율)을 분리하였다. MS (apci) m/z = 385.9, 386.9 (M+H).
실시예 727
Figure pct00849
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드의 제조. 다이옥세인 중 4 N HCl (2 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (실시예 726, 단계 4; 27 mg, 0.0541 mmol) 용액을 5분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeOH와 공비혼합하여, 표제 화합물이 제공되었다 (22 mg, 96% 수율). 이 재료를 추가 정제 또는 분석없이 단계 2에서 곧바로 사용하였다.
단계 2: (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 제조. DMF (1.5 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드 (22 mg, 0.0521 mmol)의 현탁액을 DIEA (45.4 μL, 0.261 mmol), D-알파-하이드록시아이소발레릭 애시드 (7.39 mg, 0.0626 mmol) 및 HATU (23.8 mg, 0.0626 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (20 mL)로 희석시키고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 2:1 MeOH:TFA (2.25 mL)로 트리튜레이트하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음, ACN (0.5 mL)으로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 트라이플루오로아세테이트 염으로 깨끗하게 제공되었다 (12 mg, 38% 수율). MS (apci) m/z = 485.8, 486.9 (M+H).
실시예 728
Figure pct00850
tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
단계 1: 4-메톡시-6-((트라이메틸실릴)에틴일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 압력관에서, DMF (16 mL)에서의 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P4; 1.0 g, 3.97 mmol), Cu(I)I (0.151 g, 0.793 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.278 g, 0.397 mmol), TEA (1.66 mL, 11.9 mmol), 및 PPh3 (52 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하였다. 살포시킨 혼합물을 에타인일트라이메틸실레인 (659 μL, 4.76 mmol)으로 처리하고, N2(g)를 플러싱(flush)한 후, 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 6 h 동안 65 ℃에서 교반한 다음, 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다.. 실온에서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 2-40% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (700 mg, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ■■8.30 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.64 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 0.26 (s, 9H)
단계 2: 6-에타인일-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. MeOH (26 mL)에서의 4-메톡시-6-((트라이메틸실릴)에틴일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (단계 1; 0.7 g, 2.60 mmol)의 용액을 분말 K2CO3 (0.108 g, 0.780 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 주위 온도에서 교반한 후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부가 EtOAc (100 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분획되었다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(530 mg, 정량적 수율)이 제공되었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 가져갔다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ■■8.331 (d, J=1.17 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.66 (d, J=0.78 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.16 (s, 1H).
단계 3: 6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 1:2 t-BuOH:H2O (3 mL)에서의 아이소프로필 브로마이드 (1.43 mL, 15.2 mmol) 및 소듐 아자이드 (989 mg, 15.2 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6-에타인일-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (300 mg, 1.52 mmol) 및 Cu(I)I (29.0 mg, 0.152 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 16 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석시키고 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다.미정제 잔부를 ACN으로 트리튜레이트하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음, ACN으로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (294 mg, 69% 수율). MS (apci) m/z = 283.0 (M+H).
단계 4: 4-하이드록시-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 2개 배치 (batch)의 6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (총 290 mg)을 아래 기재한 바와 같이 처리하여 표제 화합물이 제공되었다.
배치 1: 6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (150 mg, 0.531 mmol)을 1,2-다이클로로에테인 (5.3 mL, 0.531 mmol)에 현탁시키고 80℃로 가열하였다. 50 ℃에서 혼합물은 맑은 용액이 되었다. 생성된 용액을 50 ℃로 냉각시키고 AlCl3 (283 mg, 2.13 mmol)로 처리하고 환류하에 4 h 동안 격렬하게 교반하면서 가열하였다. 그 후 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안, 그리고 80 ℃에서 3 h 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 THF (20 mL)에서의 Na2SO4-10H2O (3355 mg, 10.4 mmol)의 혼합물에 부었다.
배치 2: 제 2 배치의 6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (140 mg) 또한 상기와 같이 처리하여 제 2 미정제 배치의 표제 화합물을 얻었다. 두 반응들로부터 얻은 미정제 생성물들을 조합하고 실리카 크로마토그래피 (1-10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (200 mg, 71.6 % 수율, 290 mg의 출발 재료로부터). MS (APCI+) m/z 269.1 (M+1).
단계 5: 3-사이아노-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트의 제조. THF (7.46 μL)에서의 4-하이드록시-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (200 mg, 0.746 mmol) 및 DIEA (649 μL, 3.73 mmol)의 주위 온도 용액을 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)메테인설폰아마이드 (533 mg, 1.49 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 6 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 3일 동안 냉동기에서 보관하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다.수득된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 10-90% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 74% 수율)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ■■9.08 (d, J = 0.74 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.78, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 1.65 (d, 6H).
단계 6: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 압력관에서, 4:1 다이옥세인/물 (1.25 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (50 mg, 0.12 mmol), tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (49 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (6.5 mg, 0.0062 mmol), XPhos (12 mg, 0.025 mmol), K2CO3(s) (52 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하고, 후속하여 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다.수득된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1-40% 아세톤/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 94% 수율)이 제공되었다. MS(apci) m/z = 513.8 (M+H).
실시예 729
Figure pct00851
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
단계 1: 6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드의 제조. TFA (2 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 728, 단계 6; 59 mg, 0.11 mmol)의 용액을 1 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔부를 DCM (1 mL)에 용해시키고 다이옥세인에서의 4 N HCl (2 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 주위 온도에서 교반한 다음 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (55 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 413.9 (M+H).
단계 2: (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 제조 DMF (1.5 mL)에서의 6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.111 mmol)의 현탁액을 DIEA (96.8 μL, 0. 556 mmol), D-알파-하이드록시아이소발레릭 애시드 (15.8 mg, 0.133 mmol) 및 HATU (50.7 mg, 0.133 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (20 mL)로 희석시키고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 트라이플루오로아세테이트 염으로 깨끗하게 제공되었다 (12 mg, 17% 수율). MS (apci) m/z = 513.9 (M+H).
실시예 730
Figure pct00852
6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)
압력관에서, 4:1 다이옥세인/물 (1.25 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (실시예 728, 단계 5; 50 mg, 0.12 mmol), 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (실시예 697, 단계 3; 61 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (6.5 mg, 0.0062 mmol), XPhos (12 mg, 0.025 mmol), K2CO3(s) (52 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하고, 후속하여 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다.수득된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-70% 아세톤/DCM)로 정제한 다음, 다시 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와의 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 비스트라이플루오로아세테이트 염 (55 mg, 58% 수율)으로 제공되었다. MS(apci) m/z = 534.8, 535.8 (M+H).
실시예 731
Figure pct00853
6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)
단계 1: 1-(피리딘-2-일메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진의 제조. DCM (85 mL)에서의 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (3 g, 10.4 mmol)의 용액을, 피콜린알데하이드 (1.22 g, 11.4 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 주위 온도에서 교반한 후 NaBH(OAc)3 (4.40 g, 20.7 mmol)를 넣었다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔부를 EtOAc에 용해시키고, 순차적으로 포화 NaHCO3(수용액) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 진한 오일을 최소한의 끓고 있는 EtOAc에 용해시키고, 생성된 용액을 냉각시켰다. 형성된 결정들을 진공 여과하여 수집하고, 헥세인으로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (2.88 g, 73% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.58-8.59 (m, 1 H), 8.53 (m, 1 H), 7.79-7.82 (m, 1 H), 7.65-7.69 (m, 1 H), 7.43-7.45 (m, 1 H), 7.16-7.20 (m, 1 H), 6.56-6.59 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.65 (t, 4 H), 2.61 (t, 4 H), 1.31 (s, 12 H).
단계 2: 6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)의 제조. 압력관에서, 4:1 다이옥세인/물 (1.25 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (실시예 728, 단계 5; 50 mg, 0.12 mmol), 1-(피리딘-2-일메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (단계 1; 57 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (6.5 mg, 0.0062 mmol), XPhos (12 mg, 0.025 mmol), K2CO3(s) (52 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하고, 후속하여 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 90 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.수득된 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 비스트라이플루오로아세테이트 염 (3 mg, 3% 수율)으로 제공되었다. MS(apci) m/z = 504.8 (M+H).
실시예 732
Figure pct00854
6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)
단계 1: 2-((4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피리미딘의 제조. DMF (6 mL)에서의 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (1.0 g, 3.5 mmol), 2-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (0.68 g, 4.1 mmol), 및 Cs2CO3 (2.8 g, 8.6 mmol)의 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 다음, LCMS가 반응 완결을 표시할 때까지 50 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE (20 mL)로 희석시키고, 순차적으로 1:1 물: 포화 NaHCO3(수용액) (5 mL) 및 염수 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다.수득된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1-25% DCM-MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 38% 수율)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76-8.75 (d, 2H), 8.54-8.53 (d, 1H), 7.82-7.79 (dd, 1H), 7.22-7.20 (t, 1H), 6.59-6.57 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 4H), 2.70-2.68 (m, 4H), 1.31 (s, 12H).
단계 2: 6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 비스(2,2,2-트라이플루오로아세테이트)의 제조. 압력관에서, 4:1 다이옥세인/물 (1.25 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-아이소프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (실시예 728, 단계 5; 50 mg, 0.12 mmol), 2-((4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피리미딘 (단계 1; 57 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (6.5 mg, 0.0062 mmol), XPhos (12 mg, 0.025 mmol), 및 K2CO3(s) (52 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2(g)를 살포하고 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다.수득된 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-80% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 비스트라이플루오로아세테이트 염 (42 mg, 46% 수율)으로 제공되었다. MS(apci) m/z = 505.8, 506.8 (M+H).
실시예 733
Figure pct00855
6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 6-브로모-4-(메톡시메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMA (33.6 mL)에서의 6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (중간체 P17; 2.0 g, 8.40 mmol)의 용액을 K2CO3(s) (3.48 g, 25.2 mmol)로 처리하고, 10분 동안 주위 온도에서 교반한 후 온도를 0 ℃까지 감소시켰다. 이후 0 ℃ 혼합물을 클로로(메톡시)메테인 (0.766 mL, 10.1 mmol)으로 방울방울 처리하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0 ℃에서 교반 후, 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (300 mL)에 붓고 1 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 분리된 고체를 물로 헹구어 보관하였다. 여과액을 DCM (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물 잔부를 ACN/헥세인으로 트리튜레이트하였다. 트리튜레이션하여 얻은 고체를 보관된 고체와 조합하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.34 mg, 99% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=1.17 Hz, 1H), 8.137 (s, 1H), 7.09 (d, J=1.17 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.56 (s, 3H).
단계 2: 4-(메톡시메톡시)-6-((트라이메틸실릴)에틴일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMF (17 mL)에서의 6-브로모-4-(메톡시메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (1.22 g, 4.32 mmol), Cu(I)I (0.165 g, 0.865 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.304 g, 0.432 mmol), TEA (1.81 mL, 13.0 mmol), 및 PPh3 (56.7 mg, 0.216 mmol)의 용액에 5분 동안 N2(g)를 살포하였다. 살포시킨 혼합물을 에타인일트라이메틸실레인 (659 μL, 4.76 mmol)으로 처리하고, 다시 5분 동안 N2(g)를 살포하였다. 반응 혼합물을 N2(g) 대기하에 5 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc (3x70 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1-25% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (1.1 g, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J=1.17 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.96 (d, J=1.17 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 0.253 (s, 9H).
단계 3: 6-에타인일-4-(메톡시메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. MeOH (37 mL)에서의 4-(메톡시메톡시)-6-((트라이메틸실릴)에틴일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (1.1 g, 3.67 mmol) 용액을 분말K2CO3 (0.152 g, 1.10 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반한 후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔부가 EtOAc (150 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분획되었다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1-40% EtOAc/ 헥세인)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (760 mg, 91% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J=0.78 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.00 (d, J=1.17 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (s, 1H).
단계 4: 6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(메톡시메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 1:2 t-BuOH:H2O (1.92 mL)에서의 1-브로모-2-메톡시에테인 (901.6 μL, 9.59 mmol) 및 소듐 아자이드 (623.7 mg, 9.59 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6-에타인일-4-(메톡시메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (218 mg, 0.96 mmol) 및 Cu(I)I (18.27 mg, 0.096 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (50 mL)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음, 물 (2 x 10 mL)으로 헹구고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (316 mg, 100% 수율). MS (apci) m/z = 328.9, 329.9 (M+H).
단계 5: 4-하이드록시-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드의 제조. THF (4 mL)에서의 6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(메톡시메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (315 mg, 0.959 mmol)의 현탁액을 4 N HCl(수용액) 로 처리하고 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔부를 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물이 하이드로클로라이드 염으로 제공되었다 (257 mg, 84% 수율). MS (apci) m/z = 284.9 (M+H).
단계 6: 3-사이아노-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트의 제조. THF (7.46 μL)에서의 4-하이드록시-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드 (단계 5; 255 mg, 0.795 mmol)의 주위 온도 용액을 순차적으로 DIEA (831 μL, 4.77 mmol) 및 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설폰일)-메테인설폰아마이드 (568 mg, 1.59 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다.수득된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1-55% 아세톤/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 정량적 수율)이 제공되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J=1.17 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.17 Hz, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
단계 7: 6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 압력관에서, 4:1 다이옥세인/물 (1.20 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (50 mg, 0.12 mmol), 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (실시예 697, 단계 3; 59 mg, 0.14 mmol), Pd2(dba)3 (6.2 mg, 0.0060 mmol), XPhos (11 mg, 0.024 mmol), K2CO3(s) (50 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2(g)를 살포하고, 후속하여 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 5-70% 아세톤/DCM)로 정제하고, 분리된 고체를 MeOH로 트리튜레이트하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (4.5 mg, 7% 수율). MS(apci) m/z = 551.2 (M+H).
실시예 734
Figure pct00856
(R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조. 압력관에서, 3-사이아노-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (실시예 733, 단계 6; 150 mg, 0.360 mmol), tert-뷰틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (154 mg, 0.396 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (18.6 mg, 0.0180 mmol), XPhos (34.4 mg, 0.0721 mmol), 및 K2CO3(s) (149 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 4:1 다이옥세인/물 (3.60 mL)에서 조합하였다. 혼합물에 5 분 동안 N2(g)를 살포하고 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 100 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1-40% 아세톤/DCM)로 정제하고, 후속하여 분리된 고체를 MeOH로 트리튜레이트하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (130 mg, 68% 수율). MS(apci) m/z = 530.2 (M+H).
단계 2: 6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드의 제조. TFA (3 mL)에서의 tert-뷰틸 4-(5-(3-사이아노-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (128 mg, 0.242 mmol)의 용액을 1 h 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔부를 DCM (1 mL)에 용해시키고 다이옥세인에서의 4 N HCl (3 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후 이 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물이 제공되었다 (130 mg, 정량적 수율). MS (apci) m/z = 430.2 (M+H).
단계 3: (R)-4-(6-(4-(2-하이드록시-3-메틸뷰타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMF (1.6 mL)에서의 6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (40 mg, 0.0796 mmol)의 용액을 D-알파-하이드록시아이소발레릭 애시드 (11.3 mg, 0.0955 mmol), HATU (36.3 mg, 0.0955 mmol) 및 DIEA (69.3 μL, 0.398 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% MeOH/DCM (20 mL)로 희석시키고 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔부를 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1-55% 아세톤/DCM)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (2 mg, 5% 수율). MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
실시예 735
Figure pct00857
4-(5-(3-사이아노-6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-아이소뷰틸피페라진-1-카르복스아마이드
DCM (2.65 mL)에서의 6-(1-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 734, 단계 2; 40 mg, 0.0796 mmol)의 용액을 TEA (66.6 μL, 0.478 mmol)로 처리하고, 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1-아이소시아나토-2-메틸프로페인 (9.87 μL, 0.0876 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 주위 온도에서 교반한 후, 물 (1 mL)로 퀀칭하였다. 퀀칭시킨 반응 혼합물을 DCM (3x10 mL)으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 MeOH (2 mL)로 트리튜레이트하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 추가 MeOH (1 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (2 mg, 5% 수율). MS (apci) m/z = 529.2 (M+H).
실시예 736
Figure pct00858
4-(5-플루오로-6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
단계 1: 4-(5,6-다이플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. 다이옥세인 (2.0 mL)에서의 3-사이아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P5; 150 mg, 0.404 mmol), (5,6-다이플루오로피리딘-3-일)보로닉 애시드 (89.9 mg, 0.566 mmol), Pd2(dba)3 (18.5 mg, 0.0202 mmol), XPhos (38.5 mg, 0.0808 mmol), 및 2 M Na2CO3(수용액) (0.505 mL, 1.01 mmol)의 혼합물에 5분 동안 아르곤을 살포하였다. 용기를 밀봉시키고 반응 혼합물을 하룻밤동안 90 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 곧바로 실리카 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 1-10% DCM:MeOH)로 정제하여 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (36 mg, 27% 수율).
단계 2: 4-(5-플루오로-6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴의 제조. DMSO (1.07 mL)에서의 4-(5,6-다이플루오로피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 (0.036 g, 0.107 mmol), 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진 (26.6 mg, 0.128 mmol) 및 K2CO3 (29.6 mg, 0.214 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 80 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물이 DCM과 물 사이에 분획되었다. 유기 추출물을 순차적으로 물과 염수로 헹군 다음, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. TFA 염을 DCM에 용해시키고 포화 Na2CO3(수용액)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 제공되었다 (29.2 mg, 52% 수율). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
실시예 737
Figure pct00859
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 281; 10 mg, 0.022 mmol)의 용액을 순차적으로 피콜린알데하이드 (3.0 mg, 0.028 mmol), Me4N(AcO)3BH (8.6 mg, 0.033 mmol) 및 TEA (9.1 μL, 0.065 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-70% ACN/물)로, 그 후 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% 포름산과의 0-70% ACN/물)로 정제하여, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (1.2 mg, 12% 수율). MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
실시예 738
Figure pct00860
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 291; 25 mg, 0.055 mmol)의 용액을 순차적으로 피콜린알데하이드 (7.6 mg, 0.071 mmol), Me4N(AcO)3BH (22 mg, 0.082 mmol) 및 TEA (23 μL, 0.16 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (23 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 475.2 (M+H).
실시예 739
Figure pct00861
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 291; 10 mg, 0.022 mmol)의 용액을 순차적으로 피리미딘-2-카르발데하이드 (3.1 mg, 0.028 mmol), Me4N(AcO)3BH (8.6 mg, 0.033 mmol) 및 TEA (9.2 μL, 0.066 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-70% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (6.5 mg, 62% 수율). MS (apci) m/z = 476.2 (M+H).
실시예 740
Figure pct00862
4-(4-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴
DMA (0.1 mL)에서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (실시예 291; 25 mg, 0.055 mmol)의 용액을 순차적으로 6-메톡시니코틴알데하이드 (3.9 mg, 0.028 mmol), Me4N(AcO)3BH (8.6 mg, 0.033 mmol) 및 TEA (9.2 μL, 0.066 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 h 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 곧바로 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0-65% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 제공되었다 (2.3 mg, 21% 수율). MS (apci) m/z = 505.2 (M+H).
실시예 741
Figure pct00863
3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
1:1 DCM:MeOH (1.2 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 644; 49.9 mg, 0.127 mmol)의 혼합물을 DIEA (29 μL, 0.16 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 교반 후, 혼합물을 순차적으로 2-피리미딘카르복스알데하이드 (27.4 mg, 0.253 mmol), NaBH(AcO)3 (53.7 mg, 0.253 mmol) 및 한두 방울(a couple of drops)의 AcOH로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5일 동안 교반하고, 추가 시약들, 2-피리미딘카르복스알데하이드 (27 mg), NaBH(AcO)3 (54 mg) 및 AcOH (2 drops)를, 첫 3일의 시간이 경과하는 동안 24 h 간격으로 3번 넣었다. LCMS로 측정하여 반응 완결 시, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수용액)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수용액)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (41.9 mg, 68% 수율). MS (apci) m/z = 486.2, 487.2 (M+H).
실시예 742
Figure pct00864
3-클로로-4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
압력 용기에서, 4:1 다이옥세인:물 (1.4 mL)에서의 3-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (52.7 mg, 0.138 mmol) (중간체 P8; 52.7 mg, 0.138 mmol)의 용액을 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (실시예 697, 단계 3; 62.5 mg, 0.152 mmol), Pd2(dba)3 (6.3 mg, 0.0069 mmol), XPhos (13.2 mg, 0.028 mmol), 및 K2CO3(수용액) (57.4 mg, 0.415 mmol)로 처리하였다. 혼합물에 Ar(g)을 살포 후, 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 16 h 동안 90 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수용액)로 처리하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (49 mg, 69% 수율). MS (apci) m/z = 515.2, 516.2 (M+H).
실시예 743
Figure pct00865
3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
4:1 다이옥세인:물 (1.4 mL)에서의 3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P27; 52.0 mg, 0.144 mmol)의 용액을 2-((4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피리미딘 (실시예 732, 단계 1; 60.5 mg, 0.159 mmol), Pd2(dba)3 (6.6 mg, 0.0069 mmol), XPhos (13.8 mg, 0.029 mmol), 및 Na2CO3(s) (45.9 mg, 0.433 mmol)로 처리하였다. 혼합물에 Ar(g)을 살포 후, 반응 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 16 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. 염을 4:1 DCM:iPrOH에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수용액)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (36.9 mg, 59% 수율). MS (apci) m/z = 466.2 (M+H).
실시예 744
Figure pct00866
4-(6-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
4:1 다이옥세인:물 (1.4 mL)에서의 3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메테인설포네이트 (중간체 P27; 50.1 mg, 0.139 mmol)의 용액을 1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인-2-일)피리딘-2-일)피페라진 (실시예 697, 단계 3; 62.8 mg, 0.153 mmol), Pd2(dba)3 (6.4 mg, 0.0070 mmol), XPhos (13.3 mg, 0.028 mmol), 및 Na2CO3(s) (44.2 mg, 0.417 mmol)로 처리하였다. 혼합물에 Ar(g)을 살포 후, 반응 용기를 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 16 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 4:1 DCM:iPrOH로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔부를 C18 역상 크로마토그래피 (기울기 용리액으로 0.1% TFA와 함께 5-95% ACN/물)로 정제하여 표제 화합물이 TFA 염으로 제공되었다. 그 후 염을 4:1 DCM:iPrOH로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수용액)로 처리하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물이 깨끗하게 제공되었다 (43.6 mg, 63% 수율). MS (apci) m/z = 495.2 (M+H).
약어:
Figure pct00867
Figure pct00868
Figure pct00869
SEQUENCE LISTING <110> Array BioPharma, Inc. <120> SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS <130> 40449-0026WO1 <150> 62/193,448 <151> 2015-07-16 <150> 62/274,018 <151> 2015-12-31 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser 20 25 30 Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr 35 40 45 Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro 50 55 60 Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu 65 70 75 80 His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr 85 90 95 Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg 100 105 110 Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser 115 120 125 Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg 130 135 140 Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu 145 150 155 160 Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile 165 170 175 Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro 180 185 190 Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu 195 200 205 Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser 210 215 220 Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val 225 230 235 240 Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val 245 250 255 Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe 260 265 270 Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys 275 280 285 Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val 290 295 300 Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro 305 310 315 320 Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn 325 330 335 Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His 340 345 350 Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg 355 360 365 Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro 370 375 380 Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val 385 390 395 400 Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala 405 410 415 Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala 420 425 430 Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn 435 440 445 Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile 450 455 460 Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu 465 470 475 480 Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala 485 490 495 Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu 500 505 510 Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys 515 520 525 Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg 530 535 540 Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro 545 550 555 560 Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln 565 570 575 Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly 580 585 590 Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr 595 600 605 Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp 610 615 620 Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala 625 630 635 640 Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys 645 650 655 Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala 660 665 670 Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser 675 680 685 Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val 690 695 700 Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro 705 710 715 720 Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly 725 730 735 Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr 740 745 750 Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu 755 760 765 Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His 770 775 780 Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu 785 790 795 800 Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu 805 810 815 Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser 820 825 830 Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met 835 840 845 Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr 850 855 860 Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile 865 870 875 880 Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser 885 890 895 Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg 900 905 910 Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr 915 920 925 Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile 930 935 940 Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu 945 950 955 960 Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys 965 970 975 Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro 980 985 990 Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met 995 1000 1005 Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro 1010 1015 1020 Ser Asp Ser Leu Ile Tyr Asp Asp Gly Leu Ser Glu Glu Glu Thr 1025 1030 1035 Pro Leu Val Asp Cys Asn Asn Ala Pro Leu Pro Arg Ala Leu Pro 1040 1045 1050 Ser Thr Trp Ile Glu Asn Lys Leu Tyr Gly Met Ser Asp Pro Asn 1055 1060 1065 Trp Pro Gly Glu Ser Pro Val Pro Leu Thr Arg Ala Asp Gly Thr 1070 1075 1080 Asn Thr Gly Phe Pro Arg Tyr Pro Asn Asp Ser Val Tyr Ala Asn 1085 1090 1095 Trp Met Leu Ser Pro Ser Ala Ala Lys Leu Met Asp Thr Phe Asp 1100 1105 1110 Ser

Claims (160)

  1. 일반식 I의 화합물:
    Figure pct00870

    I
    또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 여기서:
    X1은 CH, CCH3, CF, CCl 또는 N이고;
    X2는 CH, CF 또는 N이고;
    X3는 CH, CF 또는 N이고;
    X4는 CH, CF 또는 N이고;
    여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1, 또는 2개는 N이고;
    A는 H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 또는 사이클로프로필이고;
    B는 hetAr1이고;
    hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬, (RaRbN)C(=O)C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬, hetCyca 및 4-메톡시벤질로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    hetCyca는 N 및 O에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 다이(C1-C3 알킬)NCH2C(=O), (C1-C6 알콕시)C(=O) 또는 (C1-C6 알콕시)CH2C(=O)로 선택적으로 치환되고;
    D는 hetCyc1, hetCyc2, hetCyc3 또는 hetCyc9이고;
    hetCyc1는 N 및 O에서 선택된 1-2개 고리 원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환되고, 또는 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소 그룹으로 치환되고;
    hetCyc2는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
    hetCyc3는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 7-11 원 헤테로스피로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환되고;
    hetCyc9는 1-3개 고리 질소 원자들을 가지며 옥소로 선택적으로 치환된 융합된 9-10 원 헤테로사이클릭 고리이고;
    E는
    (a) 수소,
    (b) OH,
    (c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
    (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬-,
    (f) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시,
    (g) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시(C1-C6 알콕시),
    (h) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)하이드록시 C1-C6 알킬-,
    (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (l) (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (m) HC(=O)-,
    (n) Cyc1,
    (o) Cyc1C(=O)-,
    (p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 OH, 플루오로, C1-C3 알콕시 및 RcRdN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    (q) hetCyc4,
    (r) hetCyc4C(=O)-,
    (s) hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-,
    (t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬-,
    (u) hetCyc4C(=O)NH-,
    (v) Ar2,
    (w) Ar2C(=O)-,
    (x) Ar2C1-C6 알킬-,
    (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬-,
    (z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
    (aa) hetAr2C(=O)-,
    (bb) (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬-,
    (cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
    (dd) R1R2NC(=O)-,
    (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고,
    (ff) R1R2NC(=O)C1-C2 알킬-,
    (gg) R1R2NC(=O)NH-,
    (hh) CH3SO2(C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (ii) (C1-C6 알킬)SO2-,
    (jj) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-,
    (kk) hetCyc5-SO2-,
    (ll) R4R5NSO2-,
    (mm) R6C(=O)NH-,
    (nn) hetCyc6,
    (oo) hetAr2C1-C6 알킬-,
    (pp) (hetCyc4)C1-C6 알킬-,
    (qq) 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-,
    (rr) (C3-C6 사이클로알콕시)C1-C6 알킬-,
    (ss) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬-, 여기서 상기 사이클로알킬은 1-2개 플루오로로 선택적으로 치환되고,
    (tt) (RgRhN)C1-C6 알킬-, 여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    (uu) Ar2-O-,
    (vv) (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬-,
    (ww) (C1-C6 알콕시)C(=O)NHC1-C6 알킬-,
    (xx) (C3-C6 사이클로알콕시)C(=O)-,
    (yy) (C3-C6 사이클로알킬)SO2-, 여기서 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고,
    (zz) Ar4CH2OC(=O)-,
    (aaa) (N-(C1-C3 알킬)피리딘온일)C1-C3 알킬-, 및
    (bbb) (Ar4SO2)C1-C6 알킬-이고;
    Cyc1은 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 (a) 상기 사이클로알킬은 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, CN, 하이드록시C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 및 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (b) 상기 사이클로알킬은 페닐로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고, 또는 (c) 상기 사이클로알킬은 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로아릴 고리로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 CF3로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 RiRjN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    hetAr2는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지고, 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN, OH, 및 R'R''N-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된, 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    hetCyc4은 (a) N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로사이클릭 고리, 여기서 상기 S는 선택적으로 SO2로 산화되고, (b) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-8 원의 가교 헤테로사이클릭 고리, (c) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지며 선택적으로 1-2개 C1-C6 알킬 치환기들로 독립적으로 치환된 6-12 원의 융합 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 (d) N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 7-10 원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알킬)C(=O)-, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되며, 여기서 상기 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    hetCyc5는 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고;
    hetCyc6은 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 고리 헤테로원자를 가지는 5 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 옥소로 치환되고 그리고 상기 고리는 OH 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 추가로 선택적으로 치환되고;
    R1은 H, C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬이고;
    R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Cyc3, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3, Ar3C1-C3 알킬-, 하이드록시C1-C6 알콕시 또는 (C3-C6 사이클로알킬)CH2O-이고;
    Cyc3는 C1-C6 알콕시, OH 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-2개 그룹들로 선택적으로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리이고;
    hetCyc7은 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 여기서 상기 고리는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고;
    Ar3는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬 및 트라이플루오로C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6는 C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 페닐 또는 hetCyc8이고;
    hetCyc8은 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고
    Ar4는 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐임.
  2. 청구항 1에 있어서, D는 hetCyc1임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, hetCyc1은 C1-C3 알킬, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬, 트라이플루오로C1-C3 알킬 및 OH로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일 또는 아제티딘일 고리이고, 또는 hetCyc1은 C3-C6 사이클로알킬리덴 고리로 치환된 피페라진일 고리이고, 또는 hetCyc1은 옥소 그룹으로 치환된 피페라진일 고리임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, hetCyc1은 피페라진일임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서, E는
    (a) 수소,
    (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
    (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬,
    (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (l) (C1-C6 알콕시)(C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (n) Cyc1,
    (o) Cyc1C(=O)-,
    (p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O)- 여기서 알킬 부분은 OH, 플루오로, C1-C3 알콕시 및 RcRdN-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    (q) hetCyc4,
    (r) hetCyc4C(=O)-,
    (s) hetCyc4(C1-C3 알킬)C(=O)-,
    (t) (hetCyc4)C(=O)C1-C2 알킬,
    (w) Ar2C(=O)-,
    (x) Ar2C1-C6 알킬,
    (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬,
    (z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    (aa) hetAr2C(=O)-,
    (bb) (hetAr2)하이드록시C2-C6 알킬,
    (cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    (dd) R1R2NC(=O)-,
    (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고,
    (ff) R1R2NC(=O)C1-C2 알킬,
    (hh) CH3SO2(C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (ii) (C1-C6 알킬)SO2-,
    (jj) (C3-C6 사이클로알킬)CH2SO2-,
    (kk) hetCyc5-SO2-,
    (ll) R4R5NSO2-,
    (mm) R6C(=O)NH-,
    (oo) hetAr2C1-C6 알킬,
    (pp) (hetCyc4)C1-C6 알킬,
    (qq) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 여기서 상기 알콕시 부분은 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환되고,
    (rr) (C3-C6 사이클로알콕시)C1-C6 알킬,
    (ss) (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬, 여기서 상기 사이클로알킬은 1-2개 플루오로로 선택적으로 치환되고,
    (tt) (RgRhN)C1-C6 알킬, 여기서 Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    (vv) (C1-C6 알킬SO2)C1-C6 알킬,
    (ww) (C1-C6 알콕시)C(=O)NHC1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)SO2-, 여기서 상기 사이클로알킬은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되고,
    (aaa) (N-(C1-C3 알킬)피리딘온일)C1-C3 알킬, 또는
    (bbb) (Ar4SO2)C1-C6 알킬
    임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, E는
    (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
    (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬,
    (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (o) Cyc1C(=O)-,
    (r) hetCyc4C(=O)-,
    (x) Ar2C1-C6 알킬,
    (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬, 또는
    (oo) hetAr2C1-C6 알킬
    임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, E는
    (x) Ar2C1-C6 알킬, 또는 (oo) hetAr2C1-C6 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, E는 hetAr2C1-C6 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 8에 있어서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 하이드록시C1-C6 알킬, CN 및 (RaRbN)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딜임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 6에 있어서, E는 hetCyc4C(=O)- 이고 hetCyc4는 N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자들을 가지는 5-원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, OH, CN, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, hetCyc4는 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 3에 있어서, hetCyc1은 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 아제티딘일임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서, E는:
    (a) 수소,
    (b) OH,
    (c) RaRbN-,
    (f) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시,
    (g) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시(C1-C6 알콕시),
    (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (m) HC(=O)-,
    (r) hetCyc4C(=O)-,
    (u) hetCyc4C(=O)NH-,
    (v) Ar2,
    (dd) R1R2NC(=O)-,
    (ff) R1R2NC(=O)C1-C2 알킬,
    (gg) R1R2NC(=O)NH-,
    (mm) R6C(=O)NH-,
    (nn) hetCyc6,
    (oo) hetAr2C1-C6 알킬, 또는
    (uu) Ar2-O-
    임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, D는 hetCyc2임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, E는
    (a) 수소,
    (b) OH,
    (c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고,
    (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
    (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬,
    (f) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시,
    (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (o) Cyc1C(=O)-,
    (w) Ar2C(=O)-,
    (x) Ar2C1-C6 알킬,
    (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬,
    (aa) hetAr2C(=O)-,
    (cc) hetAr2(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 알킬 부분은 OH, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
    (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 상기 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고; 또는
    (oo) hetAr2C1-C6 알킬, 또는
    (qq) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, 여기서 상기 알콕시 부분은 1-3개 플루오로로 선택적으로 치환됨
    을 특징으로 하는 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, D는 hetCyc3임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 16에 있어서, E는
    (a) 수소,
    (c) RaRbN-, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고;
    (d) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
    (e) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 하이드록시C1-C6 알킬,
    (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (o) Cyc1C(=O)-,
    (p) Cyc1(C1-C6 알킬)C(=O),
    (r) hetCyc4C(=O)-,
    (w) Ar2C(=O)-,
    (x) Ar2C1-C6 알킬,
    (y) (Ar2)하이드록시 C2-C6 알킬,
    (z) Ar2(C1-C3 알킬)C(=O)- 여기서 상기 알킬 부분은 OH, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 ReRfN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 그룹들로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Re 및 Rf는 이들이 부착되는 질소와 함께 N 및 O에서 선택된 추가 고리 헤테로원자를 선택적으로 가지는 5-6 원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
    (dd) R1R2NC(=O)-,
    (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-,
    (mm) R6C(=O)NH-,
    (xx) (C3-C6 사이클로알콕시)C(=O)-,
    (zz) Ar4CH2OC(=O)-, 또는
    (oo) hetAr2C1-C6 알킬\
    임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 청구항 1-17 중 어느 한 항에 있어서, hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  19. 청구항 18에 있어서, hetAr1은 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 또는 하이드록시C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴 또는 이미다졸릴임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, hetAr1은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N, CH 또는 CH3이고, X2는 CH 또는 N이고, X3는 CH 또는 N이고, 그리고 X4는 CH 또는 N이고, 여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 청구항 21에 있어서,
    X1은 N이고, 그리고
    X2, X3 및 X4는 CH임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 CCH3이고,
    X2는 CH, CF 또는 N이고;
    X3는 CH, CF 또는 N이고; 그리고
    X4는 CH, CF 또는 N이고;
    여기서 X2, X3 및 X4 중 하나는 N임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 CH, CCH3, CF, CCl 또는 N이고;
    X2는 CH, CF 또는 N이고;
    X3는 CH, CF 또는 N이고; 그리고
    X4는 CH, CF 또는 N이고,
    여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 둘은 N임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 청구항 24에 있어서, X1 및 X2는 N이고, 그리고 X3 및 X4는 CH 또는 CF임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 청구항 24에 있어서, X1 및 X3는 N이고, X2 및 X4는 CH 또는 CF임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CH 또는 CH3이고, X2, X3 및 X4는 CH임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 청구항 1-27 중 어느 한 항에 있어서, A는 H, Cl, CN, Br, CH3, 또는 CH2CH3임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 청구항 28에 있어서, A는 H임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 청구항 28에 있어서, A는 Cl임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 청구항 28에 있어서, A는 CN임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 청구항 1에 있어서, 여기서:
    X1은 N이고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이고;
    A는 CN 또는 Cl이고;
    B는 hetAr1이고;
    hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    D는 hetCyc1이고; 그리고
    hetCyc1은 피페라진일임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 청구항 1에 있어서, 여기서:
    X1은 N이고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이고;
    A는 CN이고;
    B는 hetAr1이고;
    hetAr1은 2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    D는 hetCyc1이고;
    hetCyc1은 피페라진일이고;
    E는 (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-, (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-, 또는 (r) hetCyc4C(=O)-이고; 그리고
    hetCyc4는 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  34. 청구항 1에 있어서, 여기서:
    X1, X2, X3 및 X4는 CH이고;
    A는 H, Cl 또는 CN이고;
    B는 hetAr1이고;
    hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬 및 hetCyca로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    D는 hetCyc1이고;
    hetCyc1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    E는
    (a) 수소,
    (i) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (j) 1 내지 3개 플루오로로 선택적으로 치환된 (하이드록시 C1-C6 알킬)C(=O)-,
    (k) (C1-C6 알콕시)C(=O)-,
    (ee) R1R2N(C1-C3 알킬)C(=O)-, 여기서 상기 알킬 부분은 페닐로 선택적으로 치환되고, 또는
    (ii) (C1-C6 알킬)SO2-이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Cyc3, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) 하이드록시C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C(=O), hetCyc7, Ar3 또는 Ar3C1-C3 알킬-이고;
    Cyc3는 C1-C6 알콕시, OH 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-2개 그룹들로 선택적으로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리이고;
    Ar3는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 플루오로C1-C3 알킬, 다이플루오로C1-C3 알킬 및 트라이플루오로C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고
    hetCyc7은 O 및 N에서 선택된 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 여기서 상기 고리는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  35. 청구항 1에 있어서, 여기서:
    X1은 N이고 각각의 X2, X3 및 X4는 CH이고;
    A는 CN이고;
    hetAr1은 N, S 및 O에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, 사이아노C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, (C1-C4 알콕시)CH2C(=O)-, (C1-C4 알콕시)C(=O)C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (RaRbN)C1-C6 알킬 및 hetCyca로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환되고;
    D는 hetCyc1이고;
    hetCyc1은 피페라진일이고;
    E는 (x) Ar2C1-C6 알킬 또는 (oo) hetAr2C1-C6 알킬이고;
    Ar2는 할로겐, C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, CN, N 및 O에서 독립적으로 선택된 1-2개 고리 헤테로원자를 가지는 5-6 원 헤테로사이클릭 고리, 및 RiRjN-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬이고; 그리고
    hetAr2는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 가지고, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, CN 및 R'R''N-으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된, 5-6 원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  36. 청구항 35에 있어서, hetAr1은 1-2개 고리 질소 원자를 가지는 5-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, 플루오로C1-C6 알킬, 다이플루오로C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬 및 하이드록시C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  37. 청구항 36에 있어서, hetAr1은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 청구항 35-37 중 어느 한 항에 있어서, E는 hetAr2C1-C6 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 청구항 38에 있어서, hetAr2는 할로겐, C1-C6 알킬, 트라이플루오로C1-C6 알킬, (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시, 하이드록시C1-C6 알킬, CN 및 (RaRbN)C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환된 피리딜임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 청구항 39에 있어서, hetAr2는 (1-3개 플루오로로 선택적으로 치환된) C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 피리딜임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 청구항 1에 있어서, 실시예 1-567, 569-570, 572, 574-654, 및 656-744 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  42. 청구항 1-41 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  43. 다음을 포함하는, 청구항 1에 따른 일반식 I의 화합물 제조 공정:
    (a) E가 H이고 A, B, X1, X2, X3, X4, 및 D가 청구항 1에 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물에 있어서, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재하에서 그리고 염기의 존재하에서, 다음 화학식을 가지는 상응하는 화합물을
    Figure pct00871

    여기서 A 및 B는 청구항 1에 정의된 바와 같으며, 다음 화학식 11을 가지는 화합물과 커플링시킨 후, 존재하는 경우 D 고리의 보호 그룹을 제거하는 단계,
    Figure pct00872


    여기서 Z는 -B(ORa)(ORb)이고 Ra 및 Rb는 H 또는 (1-6C)알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 원자들과 함께 (C1-C3 알킬)에서 선택된 1-4개 치환기들로 선택적으로 치환된 5-6 원의 고리를 형성하고,
    Figure pct00873
    고리는 화학식 I의 hetCyc1, hetCyc2 및 hetCyc3 에 정의된 바와 같고 X1, X2, X3 및 X4는 화학식 B에 정의된 바와 같으며; 또는
    (b) A, B, X1, X2, X3, X4, D 및 E가 청구항 1에 정의된 바와 같고 E는 수소가 아닌 청구항 1의 화합물에 있어서, 다음 화학식을 가지는 상응하는 화합물을 작용기화 하는 단계
    Figure pct00874

    여기서
    Figure pct00875
    모이어티는 화학식 I의 hetCyc1, hetCyc2 및 hetCyc3에 정의된 바와 같으며, A, B, X1, X2, X3 및 X4는 일반식 I에 정의된 바와 같고; 또는
    (c) A가 CN이고, D는 청구항 1에 정의된 바와 같고 , D 고리는 D 고리에 있는 고리 질소 원자를 통해 X1, X2, X3 및 X4로 정의되는 고리에 커플링되며, X1, X2, X3, X4는 청구항 1에 정의된 바와 같고 X1 및 X2 중 최소한 하나는 질소이고, E는 청구항 1에 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물에 있어서, 염기의 존재하에서, 화학식 15를 가지는 상응하는 화합물을
    Figure pct00876

    여기서 B, X1, X2, X3 및 X4는 청구항 1에 정의된 바와 같고, X1 및 X2 중 최소한 하나는 질소이고, 화학식 17을 가지는 상응하는 화합물과 반응시키는 단계
    Figure pct00877

    여기서
    Figure pct00878
    고리는 화학식 I의 hetCyc1, hetCyc2 및 hetCyc3에 정의된 바와 같고, 또는
    (d) A가 CN이고, E는 H이고, 그리고 B, X1, X2, X3, X4, 및 D는 청구항 1에 정의된 바와 같은 청구항 1의 화합물에 있어서, 팔라듐 촉매 및 선택적으로 리간드의 존재하에서 그리고 염기의 존재하에서, 화학식 22를 가지는 상응하는 화합물을
    Figure pct00879

    여기서 X1, X2, X3, X4 및 D는 청구항 1에 정의된 바와 같고, 다음 화학식을 가지는 보로닉 에스터와 반응시키는 단계
    Figure pct00880

    여기서 hetAr1은 청구항 1에 정의된 바와 같고 Ra 및 Rb는 H 또는 (1-6C) 알킬이고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 연결되는 원자들과 함께 (C1-C3 알킬)에서 선택된 1-4개 치환기들로 선택적으로 치환되는 5-6 원 고리를 형성하고; 그리고
    임의의 보호 그룹들을 제거하고 선택적으로 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하거나 유리 염기의 용매화물 또는 이의 염을 분리시키는 단계.
  44. 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서의 암 치료 방법.
  45. 필요로 하는 환자에서의 암 치료 방법으로서, 이 방법은 (a) 암이 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관되어 있는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 암이 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상과 연관된 것으로 결정된 경우, 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 환자에서의 RET-연관 암 치료 방법으로서, 이 방법은 RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 다음 단계를 포함하는, 환자에서의 RET-연관 암 치료 방법:
    환자의 암이 RET-연관 암인지를 결정하는 단계; 및
    RET-연관 암을 가지는 것으로 결정된 환자에게, 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 투여하는 단계.
  48. 환자가 RET 유전자, RET 키나아제, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가짐을 나타내는 임상 기록을 가지는 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법.
  49. RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자를 위해, 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 치료 선택 방법.
  50. 다음 단계를 포함하는, 암을 가지는 환자에 대한 치료 선택 방법:
    환자의 암이 RET-연관 암인지를 결정하는 단계; 및
    RET-연관 암을 가지는 것으로 결정된 환자를 위해 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 단계.
  51. 다음 단계를 포함하는, 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물의 투여를 포함하는 치료에 관한 환자 선택방법:
    RET-연관 암을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
    치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물의 투여를 포함하는 치료에 관한 환자를 선택하는 단계.
  52. 다음 단계를 포함하는, 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물의 투여를 포함하는 치료에 관한 암 환자 선택방법:
    환자의 암이 RET-연관 암인지를 결정하는 단계; 및
    치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물의 투여를 포함하는 치료에 관해 RET-연관 암을 가지는 것으로 결정된 환자를 선택하는 단계.
  53. 청구항 47, 50, 및 52 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 암이 RET-연관 암인지 여부를 결정하는 단계는 환자의 샘플에서 RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 검출하기 위한 분석을 수행하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    환자로부터 샘플을 수득하는 단계.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 샘플은 생검 샘플임을 특징으로 하는 방법.
  56. 청구항 53-55 중 어느 한 항에 있어서, 분석은 염기서열분석법(sequencing), 면역조직화학, 효소-결합 면역흡착 분석법, 및 형광 동소 보합법 (FISH)으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, FISH는 브레이크 어파트 FISH 분석법 (break apart FISH analysis)임을 특징으로 하는 방법.
  58. 청구항 56에 있어서, 염기서열분석법은 파이로시퀀싱 또는 차세대 염기서열 분석법임을 특징으로 하는 방법.
  59. 청구항 53-58 중 어느 한 항에 있어서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이임을 특징으로 하는 방법.
  60. 청구항 59에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 위치들 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 방법: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32, 34, 40, 64, 67, 114, 136, 145, 180, 200, 292, 294, 321, 330, 338, 360, 373, 393, 432, 510, 511, 515, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 686, 691, 694, 700, 706, 713, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 790, 791, 802, 804, 805, 806, 818, 819, 823, 826, 833, 841, 843, 844, 848, 852, 866, 873, 876, 881, 882, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 919, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1062, 1064, 및 1096.
  61. 청구항 60에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 위치들 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 방법: 32, 34, 40, 64, 67, 114, 145, 292, 321, 330, 338, 360, 393, 510, 511, 515, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 686, 691, 694, 700, 706, 713, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 790, 791, 804, 805, 806, 818, 819, 823, 826, 833, 841, 843, 844, 848, 852, 866, 873, 876, 881, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 901, 904, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 982, 1009, 1017, 1041, 및 1064.
  62. 청구항 61에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 치환들 중 하나 또는 그 이상을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 방법: S32L, D34S, L40P, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q,
    T338I, R360W, F393L, A510V, E511K, C515S, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, I602V, R600Q, K603Q, K603E, Y606C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C618S, C618Y, C618R, C618Y, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, S686N, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, E818K, S819I, G823E, Y826M, R833C, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, A866W, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, R897Q, D898V, E901K, S904F, S904C, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, R982C, M1009V, D1017N, V1041G, 및 M1064T.
  63. 청구항 59에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 인간 RET 유전자의 엑손 10, 11, 13, 14, 15, 및 16 중 하나 또는 그 이상에서 발생함을 특징으로 하는 방법
  64. 청구항 53-58 중 어느 한 항에 있어서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자 융합(fusion)임을 특징으로 하는 방법.
  65. 청구항 54에 있어서, RET 유전자 융합은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 방법: BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, ELKS-RET, RET-ELKS, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PCM1, RET-PPKAR1A, ET-TRIM24, RET-RFG9, RFP-RET, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, PPKAR1A-RET, RFG8/RET, RET/RFG8, H4-RET, ACBD5-RET, PTCex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET, 및 MPRIP-RET.
  66. 청구항 46, 47, 및 50-65 중 어느 한 항에 있어서, RET-연관 암은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 방법: 폐암, 유두상 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발 갑상선암, 불응성 분화 갑상선암, 다발 내분비샘 종양 2A 또는 2B형 (각각, MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상샘 과형성증, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장관 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암.
  67. 청구항 66에 있어서, 암은 RET 융합 폐암 또는 갑상선 수질암임을 특징으로 하는 방법.
  68. 청구항 66에 있어서, 폐암은 소세포 폐암종, 비-소세포 폐암, 폐기관지 폐세포 암종, 또는 폐 선암종임을 특징으로 하는 방법.
  69. 청구항 44-68 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 경구 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  70. 청구항 44-69 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료요법 또는 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 환자 방법.
  71. 청구항 70에 있어서, 상기 추가 치료요법 또는 치료제는 방사선요법, 세포독성 화학치료제, 키나아제 표적화-치료제, 세포사멸 조절제, 신호 전달 억제제, 면역-표적화 치료요법 및 혈관형성-표적화 치료요법에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  72. 청구항 71에 있어서, 상기 추가적 치료제는 하나 또는 그 이상의 키나아제 표적화 치료제에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  73. 청구항 70-72중 어느 한 항에 있어서, 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 별도의 용량으로 동시에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  74. 청구항 70-72중 어느 한 항에 있어서, 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가적 치료제는 별도의 용량으로 임의의 순서로 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  75. 환자의 RET-연관 암을 치료하기 위한 약제 제조를 위한, 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  76. 청구항 75에 있어서, RET-연관 암은 RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 암임을 특징으로 하는 용도.
  77. 청구항 76에 있어서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이임을 특징으로 하는 용도.
  78. 청구항 77에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 위치들 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 용도: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32, 34, 40, 64, 67, 114, 136, 145, 180, 200, 292, 294, 321, 330, 338, 360, 373, 393, 432, 510, 511, 515, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 686, 691, 694, 700, 706, 713, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 790, 791, 802, 804, 805, 806, 818, 819, 823, 826, 833, 841, 843, 844, 848, 852, 866, 873, 876, 881, 882, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 919, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1062, 1064, 및 1096.
  79. 청구항 78에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 위치들 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 용도: 32, 34, 40, 64, 67, 114, 145, 292, 321, 330, 338, 360, 393, 510, 511, 515, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 686, 691, 694, 700, 706, 713, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 790, 791, 804, 805, 806, 818, 819, 823, 826, 833, 841, 843, 844, 848, 852, 866, 873, 876, 881, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 901, 904, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 982, 1009, 1017, 1041, 및 1064.
  80. 청구항 79에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 치환들 중 하나 또는 그 이상을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 용도: S32L, D34S, L40P, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, A510V, E511K, C515S, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, R600Q, I602V, K603Q, K603E, Y606C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C618S, C618Y, C618R, C618Y, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, S686N, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, E818K, S819I, G823E, Y826M, R833C, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, A866W, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, R897Q, D898V, E901K, S904F, S904C, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, R982C, M1009V, D1017N, V1041G, 및 M1064T.
  81. 청구항 77에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 인간 RET 유전자의 엑손 10, 11, 13, 14, 15, 및 16 중 하나 또는 그 이상에서 발생함을 특징으로 하는 용도.
  82. 청구항 76에 있어서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자 융합임을 특징으로 하는 용도.
  83. 청구항 82에 있어서, RET 유전자 융합은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 용도: BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, ELKS-RET, RET-ELKS, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PCM1, RET-PPKAR1A, ET-TRIM24, RET-RFG9, RFP-RET, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, PPKAR1A-RET, RFG8/RET, RET/RFG8, H4-RET, ACBD5-RET, PTCex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET, 및 MPRIP-RET.
  84. 청구항 75-83 중 어느 한 항에 있어서, RET-연관 암은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 용도: 폐암, 유두상 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발 갑상선암, 불응성 분화 갑상선암, 다발 내분비샘 종양 2A 또는 2B형 (각각, MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상샘 과형성증, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장관 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암.
  85. 청구항 84에 있어서, 암은 RET 융합 폐암 또는 갑상선 수질암임을 특징으로 하는 용도.
  86. 청구항 84에 있어서, 폐암은 소세포 폐암종, 비-소세포 폐암, 폐기관지 폐세포 암종, 또는 폐 선암종임을 특징으로 하는 용도.
  87. 청구항 75-86 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 경구 투여용으로 제형화됨을 특징으로 하는 용도.
  88. RET-연관 암을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자를 치료함에 사용하기 위한, 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  89. 청구항 86에 있어서, RET-연관 암은 RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가지는 암임을 특징으로 하는 화합물.
  90. 청구항 89에 있어서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이임을 특징으로 하는 화합물.
  91. 청구항 90에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 위치들 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 화합물: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32, 34, 40, 64, 67, 114, 136, 145, 180, 200, 292, 294, 321, 330, 338, 360, 373, 393, 432, 510, 511, 515, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 686, 691, 694, 700, 706, 713, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 790, 791, 802, 804, 805, 806, 818, 819, 823, 826, 833, 841, 843, 844, 848, 852, 866, 873, 876, 881, 882, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 919, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1062, 1064, 및 1096.
  92. 청구항 91에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 위치들 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 화합물: 32, 34, 40, 64, 67, 114, 145, 292, 321, 330, 338, 360, 393, 510, 511, 515, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 686, 691, 694, 700, 706, 713, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 790, 791, 804, 805, 806, 818, 819, 823, 826, 833, 841, 843, 844, 848, 852, 866, 873, 876, 881, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 901, 904, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 982, 1009, 1017, 1041, 및 1064.
  93. 청구항 92에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 치환들 중 하나 또는 그 이상을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 화합물: S32L, D34S, L40P, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, A510V, E511K, C515S, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, R600Q, I602V, K603Q, K603E, Y606C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C618S, C618Y, C618R, C618Y, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, S686N, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, E818K, S819I, G823E, Y826M, R833C, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, A866W, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, R897Q, D898V, E901K, S904F, S904C, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, R982C, M1009V, D1017N, V1041G, 및 M1064T.
  94. 청구항 90에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 인간 RET 유전자의 엑손 10, 11, 13, 14, 15, 및 16 중 하나 또는 그 이상에서 발생함을 특징으로 하는 화합물.
  95. 청구항 89에 있어서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자 융합임을 특징으로 하는 화합물.
  96. 청구항 95에 있어서, RET 유전자 융합은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물: BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, ELKS-RET, RET-ELKS, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PCM1, RET-PPKAR1A, ET-TRIM24, RET-RFG9, RFP-RET, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, PPKAR1A-RET, RFG8/RET, RET/RFG8, H4-RET, ACBD5-RET, PTCex9-RET, MYH13-RET, PIBF1-RET, KIAA1217-RET, 및 MPRIP-RET.
  97. 청구항 86-96 중 어느 한 항에 있어서, RET-연관 암은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물: 폐암, 유두상 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발 갑상선암, 불응성 분화 갑상선암, 다발 내분비샘 종양 2A 또는 2B형 (각각, MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상샘 과형성증, 유방암, 결장직장암, 유두상 신장 세포 암종, 위장관 점막의 신경절신경종증, 및 자궁경부암.
  98. 청구항 97에 있어서, 암은 RET 융합 폐암 또는 갑상선 수질암임을 특징으로 하는 화합물.
  99. 청구항 97에 있어서, 폐암은 소세포 폐암종, 비-소세포 폐암, 폐기관지 폐세포 암종, 또는 폐 선암종임을 특징으로 하는 화합물.
  100. 포유동물 세포를 청구항 1-29 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는,포유동물 세포에서 RET 키나아제 활성의 억제 방법.
  101. 청구항 99에 있어서, 상기 접촉 단계는 생체내에서 일어남을 특징으로 하는 방법.
  102. 청구항 99에 있어서, 상기 접촉 단계는 시험관내에서 일어남을 특징으로 하는 방법.
  103. 청구항 99-102 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물 세포는 포유동물 암 세포임을 특징으로 하는 방법.
  104. 청구항 103에 있어서, 포유동물 암 세포는 포유동물 RET-연관 암 세포임을 특징으로 하는 방법.
  105. 청구항 99-104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  106. 청구항 105에 있어서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자에서의 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이임을 특징으로 하는 방법.
  107. 청구항 106에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 위치들 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 방법: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32, 34, 40, 64, 67, 114, 136, 145, 180, 200, 292, 294, 321, 330, 338, 360, 373, 393, 432, 510, 511, 515, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 686, 691, 694, 700, 706, 713, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 790, 791, 802, 804, 805, 806, 818, 819, 823, 826, 833, 841, 843, 844, 848, 852, 866, 873, 876, 881, 882, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 900, 901, 904, 905, 907, 908, 911, 912, 919, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 981, 982, 1009, 1015, 1017, 1041, 1062, 1064, 및 1096.
  108. 청구항 107에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 위치들 중 하나 또는 그 이상에서 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 방법: 32, 34, 40, 64, 67, 114, 145, 292, 321, 330, 338, 360, 393, 510, 511, 515, 531, 532, 533, 550, 591, 593, 600, 602, 603, 606, 609, 611, 618, 619, 620, 623, 624, 630, 631, 632, 634, 635, 636, 640, 641, 648, 649, 664, 665, 666, 686, 691, 694, 700, 706, 713, 736, 748, 750, 765, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 781, 790, 791, 804, 805, 806, 818, 819, 823, 826, 833, 841, 843, 844, 848, 852, 866, 873, 876, 881, 883, 884, 886, 891, 897, 898, 901, 904, 907, 908, 911, 912, 918, 919, 921, 922, 930, 961, 972, 982, 1009, 1017, 1041, 및 1064.
  109. 청구항 108에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 다음 아미노산 치환들 중 하나 또는 그 이상을 가지는 RET 단백질의 번역을 가져옴을 특징으로 하는 방법: S32L, D34S, L40P, P64L, R67H, R114H, V145G, V292M, G321R, R330Q, T338I, R360W, F393L, A510V, E511K, C515S, C531R, G533C, G533S, G550E, V591I, G593E, R600Q, I602V, K603Q, K603C, Y606C, C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W, C618S, C618Y, C618R, C618Y, C618G, C618F, C618W, F619F, C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F, E623K, D624N, C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E, E632K, E632G, C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, C634T, R635G, T636P, T636M, A640G, A641S, A641T, V648I, S649L, A664D, H665Q, K666E, K666M, K666N, S686N, G691S, R694Q, M700L, V706M, V706A, E713K, G736R, G748C, A750P, S765P, P766S, P766M, E768Q, E768D, L769L, R770Q, D771N, N777S, V778I, Q781R, L790F, Y791F, V804L, V804M, V804E, E805K, Y806E, Y806F, Y806S, Y806G, Y806C, E818K, S819I, G823E, Y826M, R833C, P841L, P841P, E843D, R844W, R844Q, R844L, M848T, I852M, A866W, R873W, A876V, L881V, A883F, A883S, A883T, E884K, R886W, S891A, R897Q, D898V, E901K, S904F, S904C, K907E, K907M, R908K, G911D, R912P, R912Q, M918T, M918V, M918L, A919V, E921K, S922P, S922Y, T930M, F961L, R972G, R982C, M1009V, D1017N, V1041G, 및 M1064T.
  110. 청구항 105에 있어서, RET 유전자에서 하나 또는 그 이상의 점 돌연변이는 인간 RET 유전자의 엑손 10, 11, 13, 14, 15, 및 16 중 하나 또는 그 이상에서 발생함을 특징으로 하는 방법.
  111. 청구항 105에 있어서, RET 유전자, RET 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절이상은 RET 유전자 융합임을 특징으로 하는 방법.
  112. 청구항 111에 있어서, RET 유전자 융합은 다음으로 구성된 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 방법: BCR-RET, CLIP1-RET, KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET, TRIM33-RET, ERC1-RET, ELKS-RET, RET-ELKS, FGFR1OP-RET, RET-MBD1, RET-RAB61P2, RET-PCM1, RET-PPKAR1A, RET-TRIM24, RET-RFG9, RFP-RET, RET-GOLGA5, HOOK3-RET, KTN1-RET, TRIM27-RET, AKAP13-RET, FKBP15-RET, SPECC1L-RET, TBL1XR1/RET, CEP55-RET, CUX1-RET, KIAA1468-RET, PPKAR1A-RET, RFG8/RET, RET/RFG8, H4-RET, ACBD5-RET, PTCex9-RET, MYH13-RET, PIBR1-RET, KIAA1217-RET, 및 MPRIP-RET.
  113. 환자에서의 과민성 대장 증후군 치료 방법으로서, 이 방법은 과민성 대장 증후군을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  114. 필요로 하는 환자에서의 과민성 대장 증후군과 연관된 통증의 감소 방법으로서, 과민성 대장 증후군을 가지는 것으로 확인된 또는 진단받은 환자에게 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  115. 필요로 하는 환자에서의 암 전이 억제 방법으로서, 치료적 유효량의 청구항 1-41 중 어느 한 항에 따른 일반식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 청구항 42에 따른 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법
  116. 청구항 115에 있어서, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 또 다른 화학치료제와 병용하여 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  117. 다음 단계들을 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료방법:
    (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량들을 피험체에게 일정 시기동안 투여하는 단계;
    (b) (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (c) 피험체가 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암세포를 가지는 경우 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제와 병용하여 피험체에게 투여하는 단계; 또는
    (d) 피험체가 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제의 추가 용량을 피험체에게 투여하는 단계.
  118. 청구항 117에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  119. 청구항 118에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 단계 (a)에서 투여되는 것과 동일한 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  120. 청구항 117에 있어서, 피험체는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제의 추가 용량이 투여되며, 상기 방법은 (e) 또 다른 항암제를 피험체에게 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  121. 청구항 120에 있어서, 단계 (e)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  122. 청구항 121에 있어서, 단계 (e)의 항암제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  123. 다음 단계들을 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료방법:
    (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량들을 피험체에게 일정 시기동안 투여하는 단계;
    (b) (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는지 여부를 결정하는 단계;
    (c) 피험체가 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암세포를 가지는 경우 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제와 상이한 RET 억제제를 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제와 병용하여 피험체에게 투여하는 단계; 또는
    (d) 피험체가 RET 억제제 내성 돌연변이(일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여함, 예컨대, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대, V804M, V804L, 또는 V804E)를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 단계 (a)의 RET 억제제의 추가 용량을 피험체에게 투여하는 단계.
  124. 청구항 123에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  125. 청구항 124에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 단계 (a)에서 투여되는 것과 동일한 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  126. 청구항 123에 있어서, 피험체는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 (a)의 RET 억제제의 추가 용량이 투여되며, 상기 방법은 (e) 또 다른 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  127. 청구항 126에 있어서, 단계 (e)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  128. 청구항 127에 있어서, 단계 (e)의 항암제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  129. 다음 단계들을 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료방법:
    (a) 암을 가지며, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량들을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 사전에 피험체에게 투여되었던 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (b) 피험체가 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 피험체에게 사전에 투여되었던 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암세포를 가지는 경우 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제와 병용하여 피험체에게 투여하는 단계; 또는
    (d) 피험체가 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 피험체에게 사전에 투여되었던 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 사전에 투여되었던 RET 억제제의 추가 용량을 피험체에게 투여하는 단계.
  130. 청구항 129에 있어서, 단계 (b)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  131. 청구항 130에 있어서, 단계 (b)의 항암제는 피험체에게 사전에 투여되었던 것과 동일한 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  132. 청구항 131에 있어서, 피험체는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 피험체에게 사전에 투여되었던 RET 억제제의 추가 용량이 투여되며, 상기 방법은 (d) 또 다른 항암제를 피험체에게 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  133. 청구항 132에 있어서, 단계 (d)의 항암제는 또 다른 항암제임을 특징으로 하는 방법.
  134. 청구항 133에 있어서, 단계 (d)의 항암제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  135. 다음 단계들을 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료방법:
    (a) 암을 가지며, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제의 하나 또는 그 이상의 용량들을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 사전에 피험체에게 투여되었던 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (b) 피험체가 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 피험체에게 사전에 투여되었던 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 최소한 하나의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암세포를 가지는 경우 피험체에게 사전에 투여되었던 것과 상이한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제를 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제와 병용하여 피험체에게 투여하는 단계; 또는
    (c) 피험체가 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌, 피험체에게 사전에 투여되었던 RET 억제제를 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포를 가지는 경우, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 사전에 투여되었던 RET 억제제의 추가 용량을 피험체에게 투여하는 단계.
  136. 청구항 135에 있어서, 단계 (b)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  137. 청구항 136에 있어서, 단계 (b)의 항암제는 피험체에게 사전에 투여되었던 것과 동일한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  138. 청구항 135에 있어서, 피험체는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 피험체에게 사전에 투여되었던 RET 억제제의 추가 용량이 투여되며, 상기 방법은 또 다른 항암제를 피험체에게 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  139. 청구항 138에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  140. 청구항 139에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  141. 다음 단계들을 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료방법:
    (a) 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 하나 또는 그 이상의 용량들을 일정 시기동안 투여하는 단계;
    (b) (a) 이후, 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가, (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대해 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는지 여부를 결정하는 단계; 및
    (c) (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암 세포를 가지는 피험체에게 상이한 RET 억제제를 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제와 병용하여 투여하는 단계; 또는
    (d) (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포를 가지는 피험체에게, 단계 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 투여하는 단계.
  142. 청구항 141에 있어서, 단계 (c)의 상이한 RET 억제제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  143. 청구항 141에 있어서, 단계 (c)의 상이한 RET 억제제는, 단계 (a)에서 투여되었던 것과 상이한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  144. 청구항 141에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 상이한 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  145. 청구항 144에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  146. 청구항 144에 있어서, 단계 (c)의 항암제는 단계 (a)에서 투여되었던 것과 동일한 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  147. 청구항 141에 있어서, 피험체는 단계 (a)의 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 투여되며, 상기 방법은 (e) 또 다른 항암제를 피험체에게 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  148. 청구항 147에 있어서, 단계 (e)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  149. 청구항 148에 있어서, 단계 (e)의 항암제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  150. 청구항 148에 있어서, 단계 (e)의 항암제는 단계 (a)의 화합물과 상이한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  151. 다음 단계들을 포함하는, 암을 가지는 피험체의 치료방법:
    (a) 암을 가지며, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 하나 또는 그 이상의 용량들을 사전에 투여받은 피험체로부터 얻은 샘플 내 암 세포가, 사전에 피험체에게 투여되었던, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는지 여부를 결정하는 단계;
    (b) 피험체에게 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 하나 또는 그 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지는 암 세포를 가지는 피험체에게 상이한 RET 억제제를 단일치료요법으로서 또는 또 다른 항암제와 병용하여 투여하는 단계; 또는
    (c) 피험체에게 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이용한 치료에 대한 증가된 내성을 암 세포 또는 종양에 부여하는 RET 억제제 내성 돌연변이를 가지지 않는 암 세포를 가지는 피험체에게, 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량을 투여하는 단계.
  152. 청구항 151에 있어서, 단계 (b)의 상이한 RET 억제제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 화합물임을 특징으로 하는 방법.
  153. 청구항 151에 있어서, 단계 (b)의 상이한 RET 억제제는, 피험체에게 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 상이한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  154. 청구항 151 에 있어서, 단계 (b)의 항암제는 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법..
  155. 청구항 151에 있어서, 단계 (b)의 항암제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  156. 청구항 151에 있어서, 단계 (b)의 항암제는 피험체에게 사전에 투여되었던 것과 동일한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
  157. 청구항 151에 있어서, 피험체에게 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 추가 용량이 피험체에게 투여되며, 상기 방법은 (d) 또 다른 항암제를 피험체에게 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  158. 청구항 157에 있어서, 단계 (d)의 항암제는 또 다른 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  159. 청구항 158에 있어서, 단계 (d)의 항암제는 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 아닌 RET 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  160. 청구항 158에 있어서, 단계 (d)의 항암제는, 피험체에게 사전에 투여되었던 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 상이한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물임을 특징으로 하는 방법.
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