ES2857081T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret - Google Patents

Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret Download PDF

Info

Publication number
ES2857081T3
ES2857081T3 ES16741825T ES16741825T ES2857081T3 ES 2857081 T3 ES2857081 T3 ES 2857081T3 ES 16741825 T ES16741825 T ES 16741825T ES 16741825 T ES16741825 T ES 16741825T ES 2857081 T3 ES2857081 T3 ES 2857081T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridin
methyl
pyrazolo
pyrazol
carbonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16741825T
Other languages
English (en)
Inventor
Steven W Andrews
James F Blake
Mark J Chicarelli
Adam Golos
Julia Haas
Yutong Jiang
Gabrielle R Kolakowski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2857081T3 publication Critical patent/ES2857081T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula General I: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es CH, CCH3, CF, CCl o N; X2 es CH, CF o N; X3 es CH, CF o N; X4 es CH, CF o N; en donde cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N; A es H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 o ciclopropilo; B es het Ar1; het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3- C6, (RaRbN)alquilo C1-C6, (RaRbN)C(=O)alquilo C1-C6, (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6, het Cica y 4- metoxibencilo; Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6; het Cica es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, di(alquilo C1- C3)NCH2C(=O), (alcoxi C1-C6)C(=O) o (alcoxi C1-C6)CH2C(=O); D es hetCic1, hetCic2, hetCic3 o hetCic9; hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo; hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7- 8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; hetCic9 es un anillo heterocíclico condensado de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con oxo; E es (a) hidrógeno, (b) OH, (c) RaRbN-, en donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo; (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (g) hidroxi(alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (h) (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (1) (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)C(=O)-, (m) HC(=O)-, (n) Cic1, (o) Cic1C(=O)-, (p) Cic1(alquilo C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN-, donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6, (q) hetCic4, (r) hetCic4C(=O)-, (s) hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-, (t) (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2-, (u) hetCic4C(=O)NH-, (v) Ar2, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6-, (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6-, (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, (aa) hetAr2C(=O)-, (bb) (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6-, (cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6 o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, (dd) R1R2NC(=O)-, (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ff) R1R2NC(=O)alquilo C1-C2-, (gg) R1R2NC(=O)NH-, (hh) CH3SO2(alquilo C1-C6)C(=O)-, (ii) (alquilo C1-C6)SO2-, (jj) (cicloalquilo C3-C6)CH2SO2-, (kk) hetCic5-SO2-, (11) R4R5NSO2-, (mm) R6C(=O)NH-, (nn) hetCic6, (oo) hetAr2-alquilo C1-C6-, (pp) (hetCic4)alquilo C1-C6-, (qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (rr) (cicloalcoxi C3-C6)alquilo C1-C6-, (ss) (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C6-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 fluoros, (tt) (RgRhN)alquilo C1-C6-, en donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6, (uu) Ar2-O-, (vv) (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6-, (ww) (alcoxi C1-C6)C(=O)NH-alquilo C1-C6-, (xx) (cicloalcoxi C3-C6)C(=O)-, (aa) (cicloalquilo C3-C6)SO2-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1- C6, (zz) Ar4CH2OC(=O)-, (aaa) (N-(alquilo C1-C3)piridinonil)alquilo C1-C3-, y (bbb) (Ar4SO2)alquilo C1-C6-; Cic1 es un cicloalquilo C3-C6, en donde (a) dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o (b) dicho cicloalquilo está sustituido con fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF, o (c) dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y RiRjN- en donde Ri y Rj son independientemente H o alquilo C1-C6; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1- C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN, OH y R'R"N-, en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3; hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO2, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros que tiene 1- 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; hetCic5 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N; hetCic6 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo está sustituido con oxo y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH y alquilo C1-C6; R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6; R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hetCic7, Ar3, Ar3- alquilo C1-C3, hidroxialcoxi C1-C6 o (cicloalquilo 3-6C)CH2O-; Cic3 es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1-C6, OH y halógeno; hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C6; R6 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, fenilo o hetCic8; hetCic8 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; y Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret
Antecedentes
La presente descripción se refiere a compuestos novedosos que exhiben inhibición de la quinasa reordenada durante la transfección (RET), composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, procesos para preparar los compuestos y el uso de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades que pueden tratarse con un inhibidor de la quinasa RET, que incluyen enfermedades y trastornos asociados a RET.
RET es un receptor con un solo segmento transmembrana que pertenece a la superfamilia de tirosina quinasas que se requiere para el desarrollo normal, la maduración y el mantenimiento de varios tejidos y tipos de células (Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186). La porción extracelular de la quinasa RET contiene cuatro repeticiones tipo cadherina dependientes del calcio involucradas en la unión al ligando y una región yuxtamembrana rica en cisteína necesaria para el plegamiento correcto del dominio extracelular de RET, mientras que la porción citoplasmática del receptor incluye dos subdominios de tirosina quinasa.
La señalización de RET está mediada por la unión de un grupo de proteínas solubles de los ligandos de la familia del factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF) (GFL), que también incluye neurturina (NTRN), artemina (ARTN) y persefina (PSPN) (Arighi y otros, Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67). A diferencia de otras tirosina quinasas receptoras, la RET no se une directamente a los GFL y requiere un correceptor adicional: es decir, uno de los cuatro miembros de la familia del receptor a de la familia GDNF (GFRa), que están unidos a la superficie celular por un enlace glicosilfosfatidilinositol. Los miembros de las familias GFL y GFRa forman complejos binarios que a su vez se unen a RET y lo reclutan a subdominios de membrana ricos en colesterol, que se conocen como balsas lipídicas, donde se produce la señalización de RET.
Tras la unión del complejo ligando-correceptor, la dimerización y autofosforilación de RET en residuos de tirosina intracelulares recluta proteínas adaptadoras y de señalización para estimular múltiples vías corriente abajo. La unión de proteínas adaptadoras a estos sitios de acoplamiento conduce a la activación de las vías de señalización Ras-MAPK y PI3K-Akt/mTOR o al reclutamiento de la familia CBL de ubiquitina ligasas que funciona en la regulación negativa de RET de las funciones mediadas por RET.
Se ha demostrado la expresión y/o actividad aberrante de RET en diferentes cánceres y en trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable (IBS).
El documento WO 2012/171337 A1 describe inhibidores de la isocitrato deshidrogenasa 1 y su neoactividad, que incluye una pirrolo[2,3-b]piridina y el uso de esos inhibidores para tratar el cáncer.
El documento WO 2011/045344 A1 describe compuestos de pirazolopiridina que incluyen pirazolo[3,4-b]piridinas como inhibidores de tirosina quinasas receptoras y el uso de esos compuestos como agentes contra el cáncer. El documento WO 2012/277247 A1 describe pirazolo[1,5-a]piridinas sustituidas como inhibidores de las quinasas Janus y el uso de inhibidores para tratar afecciones asociadas con la actividad aberrante de las quinasas Janus. El documento WO 2011/022439 A1 describe inhibidores de varias quinasas, que incluyen la quinasa RET.
Resumen de la invención
Ahora se ha descubierto que los compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos son inhibidores de la quinasa RET y son útiles para tratar enfermedades tales como enfermedades proliferativas que incluyen cánceres.
La presente invención está definida por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes representan otras modalidades de la invención.
En consecuencia, en la presente descripción se proporciona un compuesto de Fórmula General I:
Figure imgf000002_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, B, D, E, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la presente descripción.
En la presente descripción se proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
En la presente descripción se proporciona además un método para inhibir la proliferación celular, in vitro, el método comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción.
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado a RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción.
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar el cáncer y/o inhibir la metástasis asociada con un cáncer particular en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción.
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar el síndrome del intestino irritable (IBS) y/o el dolor asociado con iBs en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción.
Se proporciona además una composición para el uso en un método para proporcionar cuidados de apoyo a un paciente con cáncer, que incluye prevenir o minimizar los trastornos gastrointestinales, tales como la diarrea, asociados con el tratamiento, que incluye el tratamiento quimioterapéutico, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción.
En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción para el uso en terapia.
En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción para el uso en el tratamiento del cáncer y/o la inhibición de la metástasis asociada con un cáncer particular.
En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción para el uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS) o el dolor asociado con IBS.
Se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción para el uso en la prestación de cuidados de apoyo a un paciente con cáncer, que incluye la prevención o minimización de los trastornos gastrointestinales, tales como la diarrea, asociados con el tratamiento, que incluye el tratamiento quimioterapéutico.
En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en la inhibición de la actividad de la quinasa RET.
En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a RET.
En la presente descripción se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente descripción en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer y/o la inhibición de la metástasis asociada con un cáncer particular.
En la presente descripción se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente descripción en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS) o el dolor asociado con IBS.
En la presente descripción se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente descripción en la fabricación de un medicamento para proporcionar cuidados de apoyo a un paciente con cáncer, que incluye la prevención o minimización de los trastornos gastrointestinales, tales como la diarrea, asociados con el tratamiento, que incluye el tratamiento quimioterapéutico.
En la presente descripción se proporciona además un uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente descripción en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la quinasa RET.
En la presente descripción se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente descripción, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a RET.
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, el método comprende (a) determinar si el cáncer está asociado con una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, un cáncer asociado a RET); y (b) si se determina que el cáncer está asociado con una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, un cáncer asociado a RET), administrar al paciente un cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En la presente descripción se proporciona además una combinación farmacéutica para tratar el cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET, tal como un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) en un paciente que lo necesita, que comprende (a) un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional, y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se formulan como composiciones o dosis separadas para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y del agente terapéutico adicional en conjunto son eficaces en el tratamiento del cáncer. En la presente descripción se proporciona además una composición farmacéutica que comprende dicha combinación. En la presente descripción se proporciona además el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En la presente descripción se proporciona además un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial; y a una composición para el uso en un método de tratamiento del cáncer para un paciente que lo necesita.
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para revertir o prevenir la resistencia adquirida a un fármaco contra el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con riesgo de desarrollar o haber adquirido resistencia a un fármaco contra el cáncer. En algunas modalidades, al paciente se le administra una dosis del fármaco contra el cáncer (por ejemplo, sustancialmente al mismo tiempo que se administra al paciente una dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para retrasar y/o prevenir el desarrollo de cáncer resistente a un fármaco contra el cáncer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la administración de una cantidad eficaz del fármaco contra el cáncer.
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar a un individuo con cáncer que tiene una mayor probabilidad de desarrollar resistencia a un fármaco contra el cáncer, que comprende administrar concomitantemente al individuo (a) una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula General I y (b) una cantidad eficaz del fármaco contra el cáncer.
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar un individuo con un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que aumentan la resistencia del cáncer a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E), que incluyen la administración de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la administración de otro fármaco contra el cáncer (por ejemplo, un inhibidor de la quinasa RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar un individuo con un cáncer asociado a RET que incluyen administrar un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la administración de otro fármaco contra el cáncer (por ejemplo, un inhibidor de la quinasa RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar el síndrome del intestino irritable (IBS) en un paciente que lo necesita, el método comprende (a) determinar si el IBS está asociado con una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos; y (b) si se determina que el IBS está asociado con una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En la presente descripción se proporciona además una combinación farmacéutica para tratar el síndrome del intestino irritable (IBS) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar (a) un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable, para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del IBS, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y del agente terapéutico adicional en conjunto son eficaces en el tratamiento del IBS. En la presente descripción se proporciona además una composición farmacéutica que comprende dicha combinación. En la presente descripción se proporciona además el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del IBS. En la presente descripción se proporciona además un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial; y un método de tratamiento del IBS en un paciente que lo necesita.
En la presente descripción se proporciona además un proceso para preparar un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo obtenido mediante un proceso para preparar el compuesto como se define en la presente descripción.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Los métodos y materiales se describen en la presente descripción para el uso en la presente invención; también pueden usarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes. En caso de conflicto, la presente descripción, que incluye las definiciones, controlará.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras, y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
En la presente descripción se proporciona un compuesto de Fórmula General I:
Figure imgf000005_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es CH, CCH3, CF, CCl o N;
X2 es CH, CF o N;
X3 es CH, CF o N;
X4 es CH, CF o N;
en donde cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;
A es H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 o ciclopropilo;
B es hetAr1;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo c 1-C6, (RaRbN)C(=O)alquilo C1-C6, (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6, hetCica y 4-metoxibencilo; Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6;
hetCica es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, di(alquilo C1-C3)NCH2C(=O), (alcoxi C1-C6)C(=O) o (alcoxi C1-C6)cH2C(=O);
D es hetCic1, hetCic2, hetCic3 o hetCic9;
hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados de N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo;
hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3; hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
hetCic9 es un anillo heterocíclico condensado de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con oxo; E es
(a) hidrógeno,
(b) OH,
(c) RaRbN-, en donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo;
(d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(g) hidroxi(alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(h) (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
(l) (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)C(=O)-,
(m) (m) HC(=O)-,
(n) Cic1,
(o) Cic1C(=O)-,
(p) Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN-, donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6,
(q) hetCic4,
(r) hetCic4C(=O)-,
(s) hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-,
(t) (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2-,
(u) hetCic4C(=O)NH-,
(v) Ar2,
(w) Ar2C(=O)-,
(x) Ar2alquilo C1-C6-,
(y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6-,
(z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O) en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O,
(aa) hetAr2C(=O)-,
(bb) (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6-,
(cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O) en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O,
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O) en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ff) R1R2NC(=O)alquilo C1-C2-,
(gg) R1R2NC(=O)NH-,
(hh) CH3SO2(alquilo C1-C6)C(=O)-,
(ii) (alquilo C1-C6)SO2-,
(jj) (cicloalquilo c 3-C6)CH2SO2-,
(kk) hetCic5-SO2-,
(11) R4R5NSO2-,
(mm) R6C(=O)NH-,
(nn) hetCic6;
(oo) hetAr2alquilo C1-C6-,
(pp) (hetCic4)alquilo C1-C6-,
(qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 en donde dicha porción alcoxi está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros, (rr) (cicloalcoxi C3-C6)alquilo C1-C6-,
(ss) (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C6 en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 fluoros,
(tt) (RgRhN)alquilo C1-C6, en donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,
(uu) Ar2-O-,
(vv) (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6-,
(ww) (alcoxi C1-C6)C(=O)NH-alquilo C1-C6-,
(xx) (cicloalcoxi C3-C6)C(=O)-,
(yy) (cicloalquilo C3-C6)SO2 en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, (zz) Ar4CH2OC(=O)-,
(aaa) (N-(alquilo c1-C3)piridinonil)alquilo C1-C3-, y
(bbb) (Ar4SO2)alquilo C1-C6-;
Cic1 es un cicloalquilo C3-C6, en donde (a) el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o (b) el cicloalquilo está sustituido con fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF, o (c) el cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3;
Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y RiRjN-donde Ri y Rj son independientemente H y alquilo C1-C6;
hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, c N y R'R"N donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3;
hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO2, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde cada uno de los anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo en donde n dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; hetCic5 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N;
hetCic6 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo está sustituido con oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH y alquilo C1-C6;
R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hetCic7, A2, Ar3-alquilo C1-C3, hidroxialcoxi C1-C6 o (cicloalquilo C3-C6)CH2O-;
Cic3 es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1-C6, OH y halógeno;
hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;
Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3;
R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, fenilo o hetCic8; hetCic8 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; y
Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
Como se usa en la presente descripción, la palabra "un/una" antes de un sustantivo representa uno o más de los sustantivos en particular. Por ejemplo, la frase "una célula" representa "una o más células".
Para los nombres químicos complejos empleados en la presente descripción, un grupo sustituyente se nombra típicamente antes del grupo al que se une. Por ejemplo, el grupo metoxietilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente metoxi.
El término "halógeno" significa -F (a veces denominado en la presente descripción "fluoro" o "fluoros"), -Cl, -Br y -I. El término "anillo azacíclico" como se usa en la presente descripción se refiere a un anillo heterocíclico saturado que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo.
Los términos "alquilo C1-C3" y "alquilo C1-C6" como se usan en la presente descripción se refieren a radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a tres o de uno a seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, isopropilo, 1 -butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 2-metil-2-propilo, pentilo y hexilo.
Los términos "alcoxi C1-C3", "alcoxi C1-C4" y "alcoxi C1-C6", como se usan en la presente descripción, se refieren a radicales alcoxi monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a tres, uno a cuatro o uno a seis átomos carbonos, respectivamente, en donde el radical está en el átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
El término "fluoroalquilo C1-C6" como se usa en la presente descripción se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por flúor. Los ejemplos incluyen fluorometilo, 3-fluoropropilo y 2-fluoroetilo.
El término "difluoroalquilo C1-C6" como se usa en la presente descripción se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde dos de los átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor. Los ejemplos incluyen difluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 1,3-difluoroprop-2-ilo, El término "trifluoroalquilo C1-C6" como se usa en la presente descripción se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde tres de los átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo. El término "(alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6" como se usa en la presente descripción se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo (alcoxi C1-C6) como se define en la presente descripción. Los ejemplos incluyen metoximetilo (CH3OCH2-) y metoxietilo (CH3OCH2CH2-).
El término “hidroxialquilo C1-C6” como se usa en la presente descripción se refiere a radicales alquilo monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hidroxi.
El término "hidroxialcoxi C1-C6", como se usa en la presente descripción, se refiere a radicales alcoxi monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hidroxi.
El término "(alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6" como se usa en la presente descripción se refiere a un radical hidroxi (alquilo C1-C6) como se define en la presente descripción, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 como se define en la presente descripción.
El término "Cic1 (alquilo C1-C6)", como se usa en la presente descripción se refiere a radicales alquilo monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.
El término "Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)-" como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo (alquilo C1-C6)C(=O)-, en donde el alquilo C1-C6 es un radical monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono y en donde uno de los átomos de carbono de la porción alquilo C1-C6 está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6.
El término "Ar2-alquilo C1-C6" como se usa en la presente descripción se refiere al radical alquilo C1-C6 como se define en la presente descripción donde uno de los átomos de carbono de la porción alquilo está sustituido con Ar2. El término "(Ar2)hidroxialquilo C2-C6" como se usa en la presente descripción se refiere a un radical hidroxialquilo C1-C6 como se define en la presente descripción en donde uno de los átomos de carbono de la porción alquilo está sustituido con Ar2.
El término "Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)-" como se usa en la presente descripción se refiere a un radical alquilo C1-C3(C=O)- en donde la porción alquilo C1-C3 es un radical alquilo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a tres átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con Ar2.
El término "(hetAr2)hidroxialquilo C2-C6" como se usa en la presente descripción se refiere a un radical hidroxialquilo C1-C6 como se define en la presente descripción en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con hetAr2. El término "hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)-" como se usa en la presente descripción se refiere a un radical alquilo C1-C3(C=O)- en donde la porción alquilo C1-C3 es un radical alquilo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a tres átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con hetAr2. El término "R1R2NC(=O)alquilo C1-C2" como se usa en la presente descripción se refiere a un radical alquilo C1-C2 en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo R1R2NC(=O)-.
El término "R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)-" como se usa en la presente descripción se refiere a un radical alquilo C1-C3(C=O) en donde la porción alquilo C1-C3 es un radical alquilo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a tres átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo R1R2N, en donde R1 y R2 son como se definen para la Fórmula General I.
El término "(C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6" como se usa en la presente descripción como se usa en la presente descripción se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo (alquilo C1-C6)SO2- (por ejemplo, un grupo (CH3)2CH2SO2-).
El término "(Ar4SO2)alquilo C1-C6" como se usa en la presente descripción como se usa en la presente descripción se refiere a radicales monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo (Ar4)SO2-.
El término "anillo heterocíclico con puente", como se usa en la presente descripción, se refiere a un heterociclo bicíclico, en donde dos átomos de carbono no adyacentes comunes del anillo están unidos por un puente alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos con puente incluyen 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, 8-azabiciclo[3.2.1]octano y 7-azabiciclo[2.2.1]heptano.
El término "anillo espirocíclico" como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo que tiene dos anillos unidos por un enlace espirocíclico a través de un solo átomo de carbono común, en donde cada anillo es un anillo de 4-7 miembros (que incluye el átomo de carbono común).
El término "heteroespirocíclico", como se usa en la presente descripción, se refiere a un grupo que tiene dos anillos unidos por un enlace espirocíclico a través de un átomo de carbono, en donde cada anillo tiene de 4 a 6 átomos en el anillo (un átomo en el anillo es común a ambos anillos), y en donde 1 o 2 de los átomos en el anillo es un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N y O, siempre que los heteroátomos no sean adyacentes. Los ejemplos incluyen 2,6-diazaespiro[3.3]heptano, 2,5-diazaespiro[3.4]octano, 2,6-diazaespiro[3.4]octano, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octano, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano, 7-oxa-2-azaespiro[4.5]decano, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano, 2.7- diazaespiro[3.5]nonano, 2,6-diazaespiro[3.5]nonano, 2,5-diazaespiro[3.5]nonano, 1.6- diazaespiro[3.4]octano, 1.7- diazaespiro[4.4]nonano, 2,7-diazaespiro[4.4]nonano, 2,8-diazaespiro[4.5]decano, 2,7-diazaespiro[4.5]decano, 2,6-diazaespiro[4.5]decano, 1,7-diazaespiro[3.5]nonano, 2.7- diazaespiro[3.5]nonan 1o.6,- diazaespiro[3.5]nonano, 1.8- diazaespiro[4.5]decano, 2,8-diazaespiro[4.5]decano, 2.7- diazaespiro[4.5]decan 1o.7,- diazaespiro[4.5]decano, 2.9- diazaespiro[5.5]undecano y 7-azaespiro[3,5]nonano.
Como se usa en la presente descripción, el término "anillo de cicloalquilidina" se refiere a un anillo carbocíclico divalente. El sufijo "ilidina" se refiere a un radical bivalente derivado de un hidrocarburo saturado mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono.
El término "compuesto", como se usa en la presente descripción, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Se pretende que los compuestos en la presente descripción identificados por nombre o estructura como una forma tautomérica particular incluyan otras formas tautoméricas a menos que se especifique de otra manera.
El término "tautómero", como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren notablemente en la disposición de los átomos, pero que existen en un equilibrio fácil y rápido, y debe entenderse que los compuestos proporcionados en la presente descripción pueden representarse como tautómeros diferentes, y cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende que todas las formas tautoméricas estén dentro del alcance de la invención, y la denominación de los compuestos no excluye ningún tautómero.
El término "oxo", como se usa en la presente descripción, significa un oxígeno unido por doble enlace a un átomo de carbono. Por ejemplo, un ejemplo no limitante de un anillo heterocíclico que está sustituido con un grupo oxo es la estructura:
Figure imgf000010_0001
El término "(N-(alquil C1-C3)piridinonil)alquilo C1-C3" como se usa en la presente descripción se refiere a un radical alquilo C1-C3 como se define en la presente descripción donde uno de los átomos de carbono de la porción alquilo está sustituido con una 2-oxo-1,2-dihidropiridina que está sustituida en el nitrógeno de la piridona con 1-3 carbonos. Los ejemplos incluyen 1 -metil-1,2-dihidropiridin-2-ona.
En ciertas modalidades de Fórmula I, X1 es CH, CCH3, CF o CCl, X2 es CH o CF, X3 es CH o CF y X4 es CH o CF. En ciertas modalidades, cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CH.
En ciertas modalidades de Fórmula I, X1 es CH, CCH3, CF, CCl o N, X2 es CH, CF o N, X3 es CH, CF o N, y X4 es CH, CF o N, en donde uno de X1, X2, X3 y X4 es N.
En ciertas modalidades de Fórmula I, X1 es N, X2 es CH o CF, X3 es CH o CF y X4 es CH o CF. En ciertas modalidades, X1 es N y X2, X3 y X4 son CH.
En ciertas modalidades de Fórmula I, X1 es CCH3, X2 es CH, CF o N; X3 es CH, CF o N, y X4 es CH, CF o N; en donde uno de X2, X3 y X4 es N. En ciertas modalidades, X1 es CCH3, X2 es N; X3 es CH o Cf y X4 es CH o CF. En ciertas modalidades, X1 es CCH3, X2 es N y X3 y X4 son CH.
En ciertas modalidades de Fórmula I, X1 es CH, CCH3, CF, CCl o N; X2 es CH, CF o N; X3 es CH, CF o N; y X4 es CH, CF o N, en donde dos de X1, X2, X3 y X4 son N.
En ciertas modalidades de Fórmula I, X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CH o CF. En ciertas modalidades, X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CH.
En ciertas modalidades, X1 y X3 son N, y X2 y X4 son CH o CF. En ciertas modalidades, X1 y X3 son N, y X2 y X4 son CH.
En ciertas modalidades, A es H, Cl, CN, Br, CH3 o CH2CH3.
En ciertas modalidades, A es H.
En ciertas modalidades, A es Cl.
En ciertas modalidades, A es CN.
En ciertas modalidades, A es Br.
En ciertas modalidades, A es CH3.
En ciertas modalidades, A es CH3CH2-.
En ciertas modalidades, A es ciclopropilo.
En ciertas modalidades, B es hetAr1 donde hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo C1-C6, (RaRbN)C(=O)alquilo C1-C6, (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6, hetCica y 4-metilbencilo. En ciertas modalidades, B es hetAr1 donde hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, hetAr1 es pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo C1-C6, (RaRbN)C(=O)alquilo C1-C6, (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6, hetCica y 4-metoxibencilo.
En ciertas modalidades, B es pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hetCica y 4-metoxibencilo.
En ciertas modalidades, B es pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6.
Los ejemplos no limitantes de hetAr1 incluyen las estructuras:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
En ciertas modalidades, D es hetCic1 donde hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados de N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o el anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo.
En ciertas modalidades, hetCic1 es un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o hetCic1 es un anillo piperazinilo sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o hetCic1 es un anillo piperazinilo sustituido con un grupo oxo.
En ciertas modalidades, hetCic1 es un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3, o el hetCic1 está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o hetCic1 es piperazin-2-onilo. En ciertas modalidades, hetCic1 es un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3, o el hetCic1 está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6.
En ciertas modalidades, hetCic1 es piperidinilo o piperazinilo.
En ciertas modalidades, hetCic1 es piperazinilo.
Los ejemplos no limitantes de D cuando se representa por hetCic1 incluyen las estructuras:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E.
En una modalidad del grupo D-E, D es hetCic1 y E es hidrógeno. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000014_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es OH. En una modalidad, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con trifluoroalquilo 1-C3. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000014_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es RaRbN- donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo. En una modalidad, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000014_0004
En una modalidad del grupo D-E, D es hetCic1 y E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000014_0005
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000015_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000015_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hidroxi(alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Unos ejemplos no limitantes incluyen la estructura:
Figure imgf000015_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000015_0004
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. En una modalidad, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con ciclopropilo. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000015_0005
Figure imgf000016_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. En una modalidad, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con ciclopropilo. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000016_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (alcoxi C1-C6)C(=O)-. En una modalidad, hetCic1 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con ciclopropilo o alquilo C1-C3. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000016_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (alcoxi C1-C6) (alquilo C1-C6)C(=O)-. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000017_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es HC(=O)-. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000017_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Cic1, Cic1C(=O)- o Cic1(alquilo C1-C6)C(=O)-, en donde en cada caso, Cic1 es un cicloalquilo C3-C6, en donde (a) Cic1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi CI-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o (b) Cic1 está sustituido con fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF, o (c) Cic1 está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Cic1, donde Cic1 es un cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una modalidad, Cic1 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con OH. Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es Cic1 incluyen las estructuras:
Figure imgf000017_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Cic1 C(=O)- donde Cic1 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Cic1 es un cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH o halógeno. En una modalidad, el cicloalquilo está sustituido con fenilo. Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es Cic1C(=O)- incluyen las estructuras:
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000018_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN- donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6. En una modalidad, Cic1 es un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una modalidad, la porción alquilo de Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)- no está sustituida. En una modalidad, Cic1 no está sustituido. Un ejemplo no limitante cuando D es hetCic1 y E es Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)- es la estructura:
Figure imgf000018_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4, hetCic4C(=O)-, hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-, (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2, o hetCic4C(=O)NH-, en donde en cada caso, hetCic4 es como se define para la Fórmula General I.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4, hetCic4C(=O)-, hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-, (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2, o hetCic4C(=O)NH-, en donde en cada caso hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 8-12 miembros, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros, en donde cada uno de los anillos heterocíclicos tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y en donde cada uno de los anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6.
En una modalidad, hetCic4 es tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 1,1 -dióxido de tetrahidro-2H-tiopiranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4, donde hetCic4 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S en donde el S está opcionalmente oxidado a SO2, y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4, en donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S en donde el S está opcionalmente oxidado a SO2 y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con OH o alcoxi C1-C6.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4, en donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y S en donde el S está opcionalmente oxidado a SO2, y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con OH o alcoxi C1-C6.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es hetCic4 incluyen las estructuras:
Figure imgf000019_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4C(=O)-, donde hetCic4 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO2, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4C(=O)-, donde hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros, en donde cada uno de los anillos heterocíclicos tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y en donde cada uno de los anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4 C(=O)-, donde hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros, en donde cada uno de los anillos heterocíclicos tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y en donde cada uno de los anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.
En una modalidad, D es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, y E es hetCic4C(=O)-, donde hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6­ 12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros un átomo de nitrógeno del anillo.
En una modalidad, D es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, y E es hetCic4C(=O)-, donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo. En una modalidad, el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es hetCic4C(=O)- incluyen las estructuras:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)- donde hetCic4 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6. En una modalidad, el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-, donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C6. En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-, donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heterocíclico no está sustituido.
En una modalidad, D es piperazinilo y E es hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-, donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C6. En una modalidad, el anillo no está sustituido.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O) incluyen las estructuras:
Figure imgf000023_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2, donde hetCic4 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6. En una modalidad, el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2, donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heterocíclico no está sustituido. En una modalidad, D es piperazinilo y hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo. En una modalidad, hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo.
Un ejemplo no limitante cuando D es hetCic1 y E es (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2 es la estructura:
Figure imgf000023_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4C(=O)NH-, donde hetCic4 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 8-12 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es hetCic4C(=0)NH- incluyen las estructuras:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Ar2; Ar2C(=O)-; Ar2-alquilo C1-C6; (Ar2)hidroxialquilo C2-C6; o Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6 y ReRfN- donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O; en donde para cada caso de E, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y RiRjN- donde Ri y Rj son independientemente H y alquilo C1-C6. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C3.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Ar2; Ar2C(=O)-; Ar2-alquilo Cl-C6; (Ar2)hidroxialquilo C2-C6; o Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en Oh , alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6; en donde para cada caso de E, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C3.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Ar2 en donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno. En una modalidad, hetCic1 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo. Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es Ar2 incluyen las estructuras:
Figure imgf000025_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Ar2C(=O)- en donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O. En una modalidad, hetCic1 es piperazinilo. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000025_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Ar2 alquilo C1-C6 en donde Ar 2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, CN y RRjN- donde Ri y Rj son independientemente H y alquilo C1-C6. En una modalidad, hetCic1 es piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo o piperazin-2-onilo. En una modalidad, E es Ar2-alquilo C1-C2 donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, CN y RRjN- donde Ri y Rj son independientemente H y alquilo C1-C6.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es Ar2-alquilo Cl-C6 incluyen las estructuras:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (Ar2)hidroxialquilo C2-C6 en donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno. En una modalidad, hetCic1 es piperazinilo.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es (Ar2)hidroxialquilo C2-C6 incluyen las estructuras:
Figure imgf000027_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I y la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H y alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O. En una modalidad, hetCic1 es piperazinilo. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros).
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I y la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H y alquilo C1-C6. En una modalidad, hetCic1 es piperazinilo.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- incluyen las estructuras:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetAr2C(=O)-; (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6; o hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo en el anillo seleccionado de N y O; en donde para cada caso de E, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN y R'R"N- donde R 'y R" son independientemente H o alquilo C1-C6.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetAr2C(=O)-; (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6; hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6; o hetAr2-alquilo C1-C6; en donde para cada caso de E, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3.
En una modalidad, hetAr2 es piridilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6) y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6. En una modalidad, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C3 seleccionados independientemente.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetAr2C(=O)-, donde hetAr2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo (C3-C6) y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6. En una modalidad, hetCic1 es piperazinilo.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es hetAr2C(=O)- incluyen las estructuras:
Figure imgf000029_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6 donde hetAr2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O en donde dicho anillo no está sustituido. En una modalidad, hetAr2 es piridinilo. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000030_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde hetAr2 es como se define para la Fórmula General I y la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6. En una modalidad, la porción alquilo de hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- no está sustituida. En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C6. En una modalidad, hetCic1 es piperazinilo.
Los ejemplos no limitantes D es hetCic1 y E es hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- incluyen las estructuras:
Figure imgf000030_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es R1R2NC(=O)-; R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo; R1R2NC(=O)alquilo C1-C2; o R1R2NC(=O)n H-; donde en cada caso, R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, y R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hetCic7, Ar3, Ar3-alquilo C1-C3, hidroxialcoxi C1-C6 o (cicloalquilo 3-6C)CH2O-.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es R1R2NC(=O)-; R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo; R1R2NC(=O)alquilo C1-C2; o R1R2NC(=O)NH-; donde en cada caso, R1 es H o alquilo C1-C6, y R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo Cl-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hetCic7, Ar3 o Ar3-alquilo C1-C3-.
En una modalidad, D es hetCic1 y E es R1R2NC(=O)-, donde R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, y R2 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hetCic7, Ar3, Ar3-alquilo C1-C3, hidroxialcoxi C1-C6 o (cicloalquilo C3-6)CH2O-. En una modalidad, hetCic1 es pirrolidinilo, piperidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3), piperazinilo, morfolinilo o azetidinilo. En una modalidad, hetCic1 es pirrolidinilo, piperidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3), piperazinilo o morfolinilo.
Ċ
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es R1R2NC(=O)- incluyen las estructuras:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituida con fenilo. En una modalidad, R1 es H o alquilo C1-C6 y R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) o (alcoxi C1-C6)C(=O)-. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000033_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es R1R2NC(=O)alquilo C1-C2. En una modalidad, R1 es H o alquilo C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000034_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es R1R2NC(=O)NH-, donde R1 es H o alquilo C1-C6, y R2 es alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000034_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (alquilo C1-C6)SO2-. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000034_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (cicloalquilo C3-C6)CH2SO2-. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000034_0004
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic5-SO2-, donde hetCic5 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000034_0005
En una modalidad, D es hetCic1 y E es R4R5NSO2-, donde R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C6. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000035_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es R6C(=O)NH-, donde R6 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6), fenilo o hetCic8. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000035_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic6, donde hetCic6 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo está sustituido con oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH y alquilo C1-6. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000035_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetAr2-alquilo C1-C6, donde hetAr2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetAr2-alquilo C1-C6, donde hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, c N y (RaRbN)alquilo C1-C6; y hetCic1 es piperazinilo (opcionalmente sustituido con oxo), piperidinilo o pirrolidinilo. En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, CN y (RaRbN)alquilo C1-C6. En una modalidad, hetAr2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, CN y (RaRbN)alquilo C1-C6. En una modalidad, hetAr2 es piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, CN y (RaRbN)alquilo C1-C6.
Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic1 y E es hetAr2-alquilo C1-C6 incluyen las estructuras:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (hetCic4)alquilo C1-C6, donde hetCic4 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, E es (hetCic4)alquilo C1-C6, donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con (alquilo C1-C6)C(=O)-. En una modalidad, D es hetCic1 y E es hetCic4 (alquilo C1-C2), donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con (alquilo C1-C6)C(=O)-.
Las modalidades no limitantes cuando D es hetCic1 y E es (hetCic4)alquilo C1-C6 incluyen las estructuras:
Figure imgf000038_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 en donde dicha porción alcoxi está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000038_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (cicloalcoxi C3-C6)alquilo C1-C6. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000038_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C6 en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000038_0004
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (RgRhN)alquilo C1-C6 en donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000039_0001
En una modalidad, D es hetCic1 y E es Ar2-O-, donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000039_0002
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000039_0003
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (alcoxi C1-C6)C(=O)NH-alquilo C1-C6. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000039_0004
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (cicloalquilo C3-C6)SO2- en donde cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000039_0005
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (N-(alquil C1-C3)piridinonil)alquilo C1-C3. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000039_0006
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (Ar4SO2)alquilo C1-C6 donde Ar4 es como se define para la Fórmula I. En una modalidad, Ar4 es fenilo no sustituido. Un ejemplo no limitante cuando D es hetCic1 y E es (Ar4SO2)alquilo C1-C6 incluye la estructura:
Figure imgf000039_0007
En una modalidad, D es hetCic1 y E es (N-(alquil C1-C3)piridinonil)alquilo C1-C3. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000040_0001
En una modalidad del grupo D-E, D es hetCic1 (en donde hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 2 átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o un grupo oxo) y el grupo E está en un átomo de nitrógeno del anillo del anillo D, en donde E se selecciona de (a) hidrógeno, (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (h) (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (1) (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)C(=O)-, (n) Cic1, (o) Cic1C(=O)-, (p) Cic1(alquilo C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN-, donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6, (q) hetCic4, (r) hetCic4C(=O)-, (s) hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-, (t) (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6, (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6, (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en Oh , alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (aa) hetAr2C(=O)-, (bb) (hetAr2)hidroxialquilo c2-C6, (cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (dd) R1R2NC(=O)-, (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ff) R1R2NC(=O)alquilo C1-C2, (hh)CHaSO2(alquilo C1-C6)C(=O)-, (ii) (alquilo C1-C6)SO2-, (jj) (cicloalquilo C3-C6)CH2SO2-, (kk) hetCic5-SO2-, (11) R4R5NSO2-, (nn) hetCic6, (oo) hetAr2-alquilo C1-C6, (pp) (hetCic4)alquilo C1-C6, (qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 en donde dicha porción alcoxi está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros, (rr) (cicloalcoxi C3-C6)alquilo C1-C6, (ss) (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C6 en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 fluoros, (tt) (RgRhN)alquilo C1-C6 en donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6, (vv) (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6, (ww) (alcoxi C1-C6)C(=O)NH-alquilo C1-C6, (C3-C6 cicloalquilo)SO2- en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, (yy) (cicloalquilo C3-C6)SO2- en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, alquilo (aaa) (N-(alquilo C1-C3)piridinonilo)alquilo C1-C3 o (bbb) (Ar4SO2)alquilo C1-C6. En una modalidad, D es un anillo piperazinilo.
En una modalidad del grupo D-E, D es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo o morfilinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 o trifluoroalquilo C1-C3, en donde E se selecciona de (a) hidrógeno, (b) OH, (c) RaRbN-, (f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (g)hidroxi(alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)-opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (m) HC(=O)-, (r) hetCic4C(=O)-, (u) hetCic4C(=O)NH-, (v) Ar2, (dd) R1R2NC(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6, (ff) R1R2NC(=O)alquilo C1-C2, (gg) R1R2NC(=O)NH-, (ii) (alquilo C1-C6)SO2-, (11) R4R5NSO2-, (mm) R6C(=O)NH-, (nn) hetCic6 o (uu) Ar2-O-. En una modalidad, D es un anillo de piperidinilo.
En una modalidad de Fórmula I, D es hetCic2, donde hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3. En una modalidad, hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3. En una modalidad, hetCic2 no está sustituido. Los ejemplos no limitantes de D cuando se representa por hetCic2 incluyen las estructuras:
Figure imgf000041_0001
donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E.
En una modalidad de Fórmula I, D es hetCic2 y E es (a) hidrógeno, (b) OH, (c) RaRbN- donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo, (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (o) Cic1C(=O)-, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2alquilo C1-C6, (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6, (aa) hetAr2C(=O)-, (cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (oo) hetAr2alquilo C1-C6 o (qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 en donde dicha porción alcoxi está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros.
En una modalidad, D es hetCic2 y E es hidrógeno. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000041_0002
En una modalidad, D es hetCic2 y E es OH. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000041_0003
En una modalidad, D es hetCic2 y E es RaRbN- donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo. En una modalidad, D es hetCic2 y E es RaRbN- donde Ra y Rb son H. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000041_0004
En una modalidad, D es hetCic2 y E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000041_0005
En una modalidad, D es hetCic2 y E es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000042_0001
En una modalidad, D es hetCic2 y E es (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000042_0002
En una modalidad, D es hetCic2 y E es (alcoxi C1-C6)C(=O)-. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000042_0003
En una modalidad, D es hetCic2 y E es Ar2C(=O)-, donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic2 y E es Ar2C(=O) incluyen las estructuras:
Figure imgf000042_0004
En una modalidad, D es hetCic2 y E es Ar2-alquilo C1-C6 donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Ar2 es un fenilo no sustituido. Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic2 y E es Ar2-alquilo C1-C6 incluyen las estructuras:
Figure imgf000042_0005
En una modalidad, D es hetCic2 y E es hetAr2C(=O)- donde hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN y R'R"N-donde R 'y R" son independientemente H o alquilo C1-C3. En una modalidad, hetAr2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic2 y E es hetAr2C(=O)-incluyen las estructuras:
Figure imgf000043_0001
En una modalidad, D es hetCic2 y E es hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman una anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, y hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una modalidad, E es hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde el la porción alquilo no está sustituida. En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN y R'R"N- donde R 'y R" son independientemente H o alquilo C1-C3. En una modalidad, hetAr2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno. Un ejemplo no limitante D es hetCic2 y E es hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- incluye la estructura:
Figure imgf000043_0002
En una modalidad, D es hetCic2 y E es R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)-. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000043_0003
En una modalidad, D es hetCic2 y E es hetAr2-alquilo C1-C6, donde hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una modalidad, E es hetAr2-alquilo C1-C6 en donde la porción alquilo no está sustituida. En una modalidad, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN y R'R"N- donde R 'y R" son independientemente H o alquilo C1-C3. En una modalidad, hetAr2 es piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). Los ejemplos no limitantes cuando D es hetCic2 y E es hetAr2-alquilo C1-C6 incluyen las estructuras:
Figure imgf000043_0004
En una modalidad, D es hetCic2 y E es (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 en donde dicha porción alcoxi está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000043_0005
En una modalidad, D es hetCic2 (donde hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo CI-C3), y E está en un átomo de nitrógeno del anillo de hetCic2 en donde E es (a) hidrógeno, (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6, (aa) hetAr2C(=O)-, (oo) hetAr2-alquilo C1-C6, o (qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 en donde dicha porción alcoxi está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros.
En una modalidad, D es hetCic2 (donde hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo Cl-C3), y E está en un átomo de carbono en el anillo de hetCic2 en donde E es (b) OH, (c) RaRbN- donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo, o (f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros.
En una modalidad de Fórmula I, D es hetCic3, donde hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3. En una modalidad, hetCic3 no está sustituido. Los ejemplos no limitantes cuando D se representa por hetCic3 incluyen las estructuras:
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E.
En una modalidad, D es hetCic3 y E se selecciona de (a) hidrógeno, (c) RaRbN- donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo, (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (o) Cic1C(=O)-, (p) Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O), (r) hetCic4C(=O)-, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6, (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6, (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, (dd) R1R2NC(=O), (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)-, (mm) R6C(=O)NH-, (xx) (cicloalcoxi C3-C6)C(=O)- y (zz) Ar4CH2OC(=O)-.
En una modalidad, D es hetCic3 (en donde un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo), en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3), y E está en un átomo de nitrógeno del anillo del anillo D, y E se selecciona de (a) hidrógeno, (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)-opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (o) Cic1C(=O)-, (p) Cic1(alquilo C1-C6)C(=O), (r) hetCic4C(=O)-, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6, (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6, (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, (dd) R1R2NC(=O), (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)-, (xx) (cicloalcoxi C3-C6)C(=O)- y (zz) Ar4CH2OC(=O)-.
En una modalidad, D es hetCic3 (en donde hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3) y E está en un átomo de carbono en el anillo del anillo D y E se selecciona de (a) hidrógeno, (c) RaRbN- en donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo, y (mm) R6C(=O)NH-.
En una modalidad, D es hetCic3 y E es hidrógeno. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000046_0001
En una modalidad, D es hetCic3 y E es RaRbN- donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo. En una modalidad, Ra y Rb son H. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000046_0002
En una modalidad, D es hetCic3 y E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000047_0001
En una modalidad, D es hetCic3 y E es hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000047_0002
En una modalidad, D es hetCic3 y E es (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000047_0003
En una modalidad, D es hetCic3 y E es (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000047_0004
En una modalidad, D es hetCic3 y E es Cic1C(=O)-, donde Cic1 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Cic1 no está sustituido. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000048_0001
En una modalidad, D es hetCic3 y E es Cic1C(=O)-, donde Cic1 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Cic1 no está sustituido. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000049_0001
En una modalidad, D es hetCic3 y E es Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN-, donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6, y Cic1 es como se define para la Fórmula General I.
En una modalidad, D es hetCic3 y E es Cic1(alquilo C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo no está sustituida, y Cic1 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Cic1 es un cicloalquilo C3-C6 no sustituido.
Ejemplos no limitantes cuando D es hetCic3 y E es Cic1(alquilo C1-C6)C(=O)- incluyen las estructuras:
Figure imgf000049_0002
En una modalidad, D es hetCic3 y E es hetCic4C(=O)-, donde hetCic4 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo no está sustituido. Un ejemplo no limitante cuando D es hetCic3 y E es hetCic4C(=O)- es la estructura:
Figure imgf000049_0003
En una modalidad, D es hetCic3 y E es Ar2C(=O)- donde Ar2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, Ar2 no está sustituido. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000049_0004
En una modalidad, D es hetCic3 y E es Ar2-alquilo C1-C6. En una modalidad, Ar2 es fenilo que está no sustituido. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000050_0001
En una modalidad, D es hetCic3 y E es Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6 o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, y Ar2 es como se define para la Fórmula General I. En una modalidad, D es hetCic3 y E es Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo no está sustituida. En una modalidad, Ar2 es fenilo que está no sustituido. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000050_0002
En una modalidad, D es hetCic3 y E es R1R2NC(=O)- donde R1 y R2 son como se definen para la Fórmula General I. En una modalidad, R1 es H o alquilo C1-C6 y R2 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. Los ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000050_0003
En una modalidad, D es hetCic3 y E es R1R2N (alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituida con fenilo, y R1 y R2 son como se definen para la Fórmula General I. En una modalidad, R1 es H o alquilo C1-C6 y R2 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000050_0004
En una modalidad, D es hetCic3 y E es R6C(=O)NH-, donde R6 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, fenilo o hetCic8. En una modalidad, R6 es alcoxi C1-C6. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000051_0001
En una modalidad, D es hetCic3 y E es (cicloalcoxi C3-C6)C(=O)-. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000051_0002
En una modalidad, D es hetCic3 y E es Ar4CH2OC(=O)-. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000051_0003
En una modalidad de Fórmula I, D es hetCic9, donde hetCic9 es un anillo heterocíclico condensado de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con oxo
Figure imgf000051_0004
donde el asterisco indica el punto de unión al grupo E.
En una modalidad, la Fórmula General I incluye compuestos de Fórmula I-A, en donde X1 es CH o CH3, X2 es CH, X3 es CH y X3 es CH; y A, B, D y E son como se definen para la Fórmula General I.
En una modalidad, la Fórmula General I incluye compuestos de Fórmula I-B, en donde X1 es N, CH o CH3, X2 es CH o N, X3 es CH o N, y X3 es CH o N, en donde uno de X1, X2, X3 y X4 es N; y A, B, D y E son como se definen para la Fórmula General I.
En una modalidad, la Fórmula General I incluye compuestos de Fórmula I-C, en donde B es hetAr1, en donde hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; y X1, X2, X3, X4, A, D y E son como se definen para la Fórmula General I.
En una modalidad, la Fórmula General I incluye compuestos de Fórmula I-D, en donde D es hetCic1 o hetCic3, donde hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados de N y O, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3, OH, o el anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo; hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 1­ 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; y X1, X2, X3, X4, A, B y E son como se definen para la Fórmula General I. En una modalidad de Fórmula I-D, D es hetCic1.
En una modalidad de la Fórmula I-D, D es hetCic1 donde hetCic1 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo Cl-C3; y X1, X2, X3, X4, A, B y E son como se definen para la Fórmula General I. En una modalidad de la Fórmula I-D, D es hetCic1 donde hetCic1 es piperazinilo o piperidinilo, en donde el anillo piperidinilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, y X1, X2, X3, X4, A, B y E son como se definen para la Fórmula General I. En una modalidad de la Fórmula I-D, D es hetCic1 donde hetCic1 es piperazinilo, y X1, X2, X3, X4, A, B y E son como se definen para la Fórmula General I.
En una modalidad de Fórmula I-D, D es hetCic3 en donde el hetCic3 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, y X1, X2, X3, X4, A, B y E son como se definen para la Fórmula General I. En una modalidad de Fórmula I-D, D es hetCic3 en donde hetCic3 no está sustituido.
En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-E, en donde:
X1 es CH o N;
X2 es CH o N;
X3 es CH;
X4 es CH;
en donde cero, uno o dos de X1 y X2 es N;
A es H, Cl o CN;
B es hetAr1;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo c 1-C6 y hetCica;
D es hetCic1 o hetCic3;
hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo;
hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
E es
(a) hidrógeno,
(d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
(o) Cic1C(=O)-,
(r) hetCic4C(=O)-,
(x) Ar2alquilo C1-C6,
(y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6,
(z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O,
(cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O,
(dd) R1R2NC(=O)-,
(ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ii) (alquilo C1-C6)SO2-, o
(mm) R6C(=O)NH-;
Cic1 es un cicloalquilo C3-C6, en donde (a) el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o (b) el cicloalquilo está sustituido con fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF, o (c) el cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3;
hetCic4 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO2 y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;
Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y RiRjN- donde R1 y Rj son independientemente H y alquilo C1-C6;
hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN y R'R"N-donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3;
R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6(C(=O), hetCic7, Ar3, Ar3-alquilo C1-C3, hidroxialcoxi C1-C6 o (cicloalquilo C3-C6)CH2O-;
Cic3 es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1-C6, OH y halógeno;
Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3; hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;
R6 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, fenilo o hetCic8; y hetCic8 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-E, hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6. En una modalidad, B es pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6. En una modalidad, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-E, hetCic1 es piperazinilo y E es (a) hidrógeno, (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (o) Cic1C(=O)-, (r) hetCic4C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6, (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6, (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (dd) R1R2NC(=O)-, (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ii) (alquilo C1-C6)SO2-, o (mm) R6C(=O)NH-. En algunas de tales modalidades, E es (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)-opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (o) Cic1C(=O)-, (r) hetCic4C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6, o (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6.
En una modalidad de Fórmula I-E, hetCic1 es piperazinilo y E es (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, o (r) hetCic4C(=O)-.
En una modalidad de Fórmula I-E, hetCic1 es piperazinilo y E es (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros.
En una modalidad de Fórmula I-E, hetCic1 es piperazinilo y E es hetCic4C(=O)-. En una modalidad de Fórmula I-E, hetCic1 es piperazinilo y E es hetCic4C(=O)- donde hetCic4 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-E, hetCic1 es piperazinilo y E es hetCic4C(=O)-, donde hetCic4 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-E, hetCic1 es piperazinilo y E es (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros.
En una modalidad de Fórmula I-E, X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH.
En una modalidad de Fórmula I-E, A es CN.
En una modalidad de Fórmula I-E, A es Cl.
En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-F, en donde:
X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;
A es CN o Cl;
B es hetAr1;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6;
D es hetCic1;
hetCic1 es piperazinilo;
E es (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)-opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, o (r) hetCic4C(=O)-; y hetCic4 es como se define para la Fórmula General I.
En una modalidad de Fórmula IF, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6. En una modalidad, B es pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6. En una modalidad de Fórmula I-F, hetAr1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6. En una modalidad, B es pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-F, hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-F, A es CN.
En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-G, en donde:
X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;
A es CN;
B es hetAr1;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6;
D es hetCic1;
hetCic1 es piperazinilo;
E es (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)-opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros o (r) hetCic4C(=O)-; y
hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-G, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6. En una modalidad de Fórmula I-G, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6. En una modalidad de Fórmula I-G, E es (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros. En una modalidad de Fórmula I-G, E es (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros.
En una modalidad de Fórmula I-G, E es (r) hetCic4C(=O)-.
En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-H en donde:
X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;
A es CN;
B es hetAr1;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6;
D es hetCic3;
hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; y
E es como se define para la Fórmula General I.
En una modalidad de Fórmula I-H, E es (a) hidrógeno; (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-; (o) CicC(=O)-; (w) Ar2C(=O)-; o (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6; o (mm) R6C(=O)NH-.
En una modalidad de Fórmula I-H, E es (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)- o (o) Cic1C(=O)-.
En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula II, en donde:
X1, X2, X3 y X4 son CH;
A es H, Cl o CN;
B es hetAr1;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo c 1-C6 y hetCica;
D es hetCic1;
hetCic1 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3;
E es
(a) hidrógeno,
(i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
(k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
(ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, o (ii) (alquilo C1-C6)SO2;
R1 es H o alquilo C1-C6;
R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6(C(=O), hetCic7, Ar3 o Ar3-alquilo C1-C3;
Cic3 es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1-C6, OH y halógeno;
Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3; y hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N en donde el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-I, hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6.
En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-I en donde
X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;
A es CN o Cl;
B es hetAr1;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6;
D es hetCic1;
hetCic1 es piperazinilo;
E es (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (o) Cic1C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6, (y) (Ar2)hidroxialquilo C2 -C6 o (bb) (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6; y
Ar2 y hetAr2 son como se define para la Fórmula General I.
En una modalidad, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-J, en donde:
X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;
A es CN;
B es hetAr1;
hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo c 1-C6, y hetCica;
D es hetCic1;
hetCic1 es piperazinilo;
E es (x) Ar2-alquilo C1-C6 o (oo) hetAr2-alquilo C1-C6;
Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y RRjN- donde Ri y Rj son independientemente H y alquilo C1-C6; y
hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN y R'R"N-donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3.
En una modalidad de Fórmula I-J, hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6. En una modalidad, B es pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6. En una modalidad, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-J, E es (x) Ar2-alquilo C1-C6 o (oo) hetAr2-alquilo C1-C6. En una modalidad de Fórmula I-J, E es hetAr2-alquilo C1-C6.
En una modalidad de Fórmula I-J, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6. En una modalidad de Fórmula I-J, B es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6.
Se apreciará que ciertos compuestos proporcionados en la presente descripción pueden contener uno o más centros de asimetría y, por lo tanto, pueden prepararse y aislarse en una mezcla de isómeros, tal como una mezcla racémica, o en una forma enantioméricamente pura.
Además, se apreciará que los compuestos de Fórmula General I o sus sales pueden aislarse en forma de solvatos y, en consecuencia, que cualquier solvato de este tipo se incluye dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula General I y sus sales pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.
Los compuestos de Fórmula General I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula General I también incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como productos intermedios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula General I y/o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula I. Los ejemplos no limitantes de sales incluyen sales de monocloruro, dicloruro, ácido trifluoroacético y ácido ditrifluoroacético de compuestos de Fórmula I.
En una modalidad, los compuestos de Fórmula General I incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-567, 569-570, 572, 574-654 y 656-744 y estereoisómeros y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, los compuestos de los Ejemplos 1-567, 569-570, 572, 574-654 y 656-744 están en forma de base libre. En una modalidad, los compuestos de los Ejemplos 1-567, 569-570, 572, 574-654 y 656-744 son sales de monocloruro, dicloruro, ácido trifluoroacético o ácido ditrifluoroacético.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente descripción exhiben una inhibición de RET potente y selectiva. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en la presente descripción exhiben una potencia nanomolar contra RET de tipo salvaje y mutantes de RET seleccionados, que incluyen la fusión KIF5B-RET y la mutación guardiana de V804M, con actividad mínima contra quinasas relacionadas.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se dirigen selectivamente contra una quinasa RET. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dirigirse selectivamente contra una quinasa RET sobre otra diana quinasa o no quinasa.
En algunas modalidades, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, exhibe una selectividad de al menos 30 veces por una quinasa RET sobre otra quinasa. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, exhibe una selectividad de al menos 40 veces; una selectividad de al menos 50 veces; una selectividad de al menos 60 veces; una selectividad de al menos 70 veces; una selectividad de al menos 80 veces; una selectividad de al menos 90 veces; o una selectividad de al menos 100 veces por una quinasa RET sobre otra quinasa. En algunas modalidades, la selectividad por una quinasa RET sobre otra quinasa se mide en un ensayo celular (por ejemplo, un ensayo celular como se proporciona en la presente descripción).
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente descripción pueden exhibir selectividad por una quinasa RET sobre una quinasa KDR (por ejemplo, VEGFR2). En algunas modalidades, se observa la selectividad por una quinasa RET sobre una quinasa KDR sin pérdida de la potencia del mutante guardián. En algunas modalidades, la selectividad sobre una quinasa KDR es de al menos 10 veces (por ejemplo, una selectividad de al menos 40 veces; una selectividad de al menos 50 veces; una selectividad de al menos 60 veces; una selectividad de al menos 70 veces; una selectividad de al menos 80 veces; una selectividad de al menos 90 veces; o de al menos 100 veces) en comparación con la inhibición de KIF5B-RET (es decir, los compuestos eran más potentes contra KIF5B-RET que KDR). En algunas modalidades, la selectividad por una quinasa RET sobre una quinasa KDR es aproximadamente 30 veces mayor. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que la potente inhibición de la quinasa KDR es una característica común entre los inhibidores de múltiples quinasas (MKI) que se dirigen a RET y puede ser la fuente de las toxicidades limitantes de la dosis observadas con tales compuestos. En algunas modalidades, la inhibición de V804M fue similar a la observada para RET de tipo salvaje. Por ejemplo, la inhibición de V804M estuvo dentro de aproximadamente 2 veces (por ejemplo, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 7 veces, aproximadamente 10 veces) de inhibición de RET de tipo salvaje (es decir, los compuestos eran potentes de manera similar contra RET de tipo salvaje y V804M). En algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente descripción exhiben citotoxicidad selectiva por células mutantes de RET. En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, exhiben uno o más de absorción GI alta, aclaramiento bajo y bajo potencial de interacciones fármacofármaco.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o el paciente que está en tratamiento con ella.
Los compuestos proporcionados en la presente descripción también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Es decir, un átomo, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de ese átomo, producido de manera natural o por síntesis, con abundancia natural o en forma isotópica enriquecida. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H o mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C o mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 14N, 15N o mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, se entiende que se refiere a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O o mezclas de los mismos; y cuando se menciona fluoro, se entiende que se refiere a 18F, 19F o mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos proporcionados en la presente descripción también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más átomos, y mezclas de los mismos, que incluyen compuestos radioactivos, en donde uno o más átomos no radioactivos se han reemplazados por uno de sus isótopos enriquecidos radioactivos. Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos proporcionados en la presente descripción, sean radioactivos o no, queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Con fines ilustrativos, los Esquemas 1-4 muestran métodos generales para preparar los compuestos proporcionados en la presente descripción así como productos intermedios clave. Para obtener una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras rutas de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan en los Esquemas y se analizan a continuación, otros materiales de partida y reactivos pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta descripción mediante el uso de química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.
Figure imgf000059_0001
Esquema 1
El esquema 1 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 13 donde A es CN, y B, X1, X2, X3, X4, D y E son como se definen para la Fórmula General I, y la síntesis del compuesto 13a donde A es CN, D es como se define para la Fórmula General I siempre que el anillo D esté acoplado al anillo definido por X1, X2, X3 y X4 a través de un átomo de nitrógeno del anillo en el anillo D, X1, X2, X3, X4 son como se definen para la Fórmula I siempre que al menos uno de X1 y X2 sea nitrógeno, y B, X 3, X 4 y E sean como se definen para la Fórmula General I.
El compuesto 2 se obtiene mediante el tratamiento del reactivo MSH con 3-bromo-5-metoxipiridina, que está disponible comercialmente. El reactivo aminante O-mesitilsulfonilhidroxilamina (MSH) puede prepararse como se describe en Mendiola, J. y otros, Org. Process Res. Dev. 2009, 13(2), 263-267. El compuesto 2 puede hacerse reaccionar con propiolato de etilo para proporcionar a la pirazolo[1,5-a]piridina una mezcla de compuestos 3A y 3B, que típicamente se obtienen en una relación de aproximadamente 2:1 a 9:1. La mezcla de compuestos 3A y 3B puede tratarse con HBr al 48 % a temperaturas elevadas, seguido de purificaciones por recristalización o cromatografía para aislar el compuesto 4A como isómero minoritario y el compuesto 4B como isómero principal.
El compuesto 4B aislado puede funcionalizarse con un grupo formilo mediante el uso de POCl3 seguido de purificación para proporcionar el compuesto 5. El grupo formilo del compuesto 5 puede convertirse en un grupo oxima mediante el uso de NH2OH para proporcionar el compuesto 6. El grupo oxima del compuesto 6 puede convertirse en un grupo nitrilo mediante el uso de anhídrido acético para proporcionar el compuesto 7. El grupo B puede instalarse mediante el tratamiento del compuesto 7 con un éster borónico correspondiente que tiene la fórmula hetAr1-B(ORa)(ORb) donde hetAr1 es como se define para la Fórmula General I y Ra y Rb son H o alquilo C1-C6, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3, mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd2(dba)3, X-Phos y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas) para proporcionar el compuesto 8 donde B es hetAr1 como se define para la Fórmula General I. El grupo metoxi del compuesto 8 puede convertirse en un grupo hidroxi mediante el tratamiento del compuesto 8 con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 9. El grupo hidroxi libre del compuesto 9 puede convertirse en un grupo triflato mediante el tratamiento del compuesto 9 con un reactivo triflante, por ejemplo 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida para proporcionar el compuesto 10. Compuesto 12 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto 10 con el compuesto de éster borónico correspondiente 11 donde Z es - B(ORa)(ORb) y Ra y Rb son H o alquilo C1-C6, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3, mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd2(dba)3, X-Phos y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en donde si el anillo D del compuesto 11 comprende un átomo de nitrógeno del anillo no sustituido, el átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amina apropiado antes del acoplamiento. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 12, puede eliminarse en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo protector Boc puede eliminarse mediante el tratamiento del compuesto 12 en condiciones ácidas, por ejemplo, mediante el uso de HCl) para proporcionar el compuesto 13 donde E es H. Alternativamente, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse (es decir, hacerse reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir el grupo E en condiciones estándar tal como se describe a continuación para proporcionar el compuesto 13 donde E es como se define para la Fórmula General I excepto que E es no H.
Alternativamente, el compuesto 10 puede acoplarse con el compuesto 14 mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3) para proporcionar el compuesto 15. El compuesto 15 puede hacerse reaccionar con el compuesto 16 en condiciones SNAr apropiadas (por ejemplo, opcionalmente en presencia de una base tal como K 2 CO 3 y a temperatura elevada) para proporcionar el compuesto 12a, en donde si el anillo D del compuesto 16 comprende un segundo átomo de nitrógeno del anillo no sustituido, el segundo átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amina apropiado antes del acoplamiento. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 12a, puede eliminarse en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse mediante el tratamiento del compuesto 12a en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 13a donde E es H. Alternativamente, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse (es decir, hacerse reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir el grupo E en condiciones estándar tales como las que se describen a continuación para proporcionar el compuesto 13a donde E es como se define para la Fórmula General I excepto que E no es H.
Figure imgf000060_0001
El Esquema 2 muestra una ruta alternativa para la síntesis del compuesto 13, en donde A es CN, y B, X1, X2, X3, X4, D y E son como se definen para la Fórmula General I. El compuesto 4A (preparado como en Esquema 1) puede funcionalizarse con un grupo formilo mediante el uso de POCE para proporcionar el compuesto 17. El grupo formilo puede convertirse en un grupo oxima mediante el uso de NH2OH para proporcionar el compuesto 18. El grupo oxima puede convertirse en un grupo nitrilo mediante el uso de anhídrido acético para proporcionar el compuesto 19. El grupo metoxi del compuesto 19 puede convertirse en un grupo hidroxi mediante el tratamiento del compuesto 19 con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 20. El compuesto 21 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto 20 con el compuesto de éster borónico 11 correspondiente en donde Z es -B(ORa)(ORb) y Ra y Rb son H o alquilo C1-C6, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3, mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en donde si el anillo D del compuesto 11 comprende un átomo de nitrógeno del anillo no sustituido, el átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amina apropiado antes del acoplamiento. El grupo hidroxi libre del compuesto 21 puede convertirse en un grupo triflato mediante el tratamiento del compuesto 21 con un reactivo triflante, por ejemplo 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida para proporcionar el compuesto 22. El grupo B puede instalarse mediante el tratamiento del compuesto 22 con el éster borónico correspondiente que tiene la fórmula hetAr1_B(ORa)(ORb) donde hetAr1 es como se define para la Fórmula General I y Ra y Rb son H o alquilo C1-C6, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo conectado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3, mediante el uso de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd2(dba)3, X-Phos y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas) para proporcionar compuesto 12 donde B es hetAr1 como se define para la Fórmula General I. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 12, puede eliminarse en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse mediante el tratamiento del compuesto 12 en condic¡ones,uáicíd2as, por ejemplo, HCl en propan-2-ol) para proporcionar el compuesto 13 donde E es H. Alternativamente, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse (es decir, hacerse reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir el grupo E en condiciones estándar tal como se describe a continuación para proporcionar el compuesto 13 donde E es como se define para la Fórmula General I excepto que E no es H.
Figure imgf000061_0001
El Esquema 3 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 28 donde A es Cl, y B, X1, X2, X3, X4, D y E son como se definen para la Fórmula General I. El compuesto 4B (preparado como en el Esquema 1) puede clorarse mediante el uso de N-clorosuccinimida para proporcionar el compuesto 23. El grupo B puede instalarse mediante el acoplamiento de compuesto 23 con un éster borónico apropiado que tiene la fórmula hetAr1-B(ORa)(ORb) donde hetAr1 es como se define para la Fórmula General I y Ra y Rb son H o alquilo C1-C6, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3, en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas) para proporcionar el compuesto 24 donde B es hetAr1 como se define para la Fórmula General I. El grupo metoxi del compuesto 24 puede convertirse en un grupo hidroxi en condiciones estándar, por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto 24 con BBr3, para producir el compuesto 25. El grupo hidroxi libre del compuesto 25 puede convertirse en un grupo triflato mediante el tratamiento del compuesto 25 con un reactivo triflante apropiado en presencia de una base, por ejemplo, 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida y DIEA para proporcionar el compuesto 26. El compuesto 27 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto 26 con el compuesto de éster borónico correspondiente 11 donde Z es -B(ORa)(ORb) y Ra y Rb son H o alquilo C1-C6, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3, mediante el uso en condiciones de acoplamiento estándar de, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en donde si el anillo D del compuesto 11 comprende un átomo de nitrógeno del anillo no sustituido, el átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amina apropiado antes del acoplamiento. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 27, puede eliminarse en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse mediante el tratamiento del compuesto 27 con ácido (por ejemplo, HCl 5-6 N en propan-2-ol) para proporcionar el compuesto 28 donde E es H. Alternativamente, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse (es decir, hacerse reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir el grupo E en condiciones estándar tal como se describe a continuación para proporcionar el compuesto 28 donde E es como se define para Fórmula General I excepto que E no es H.
Figure imgf000062_0001
D y E son como se definen para la Fórmula General I. El compuesto 4B (preparado como en el Esquema 1) puede acoplarse con un éster borónico apropiado que tiene la fórmula hetAr1-B(ORa)(ORb) donde hetAr1 es como se define para la Fórmula General I y Ra y Rb son H o alquilo C1-C6, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3, en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas) para instalar el grupo B para proporcionar el compuesto 29 donde B es hetAr1 como se define para la Fórmula General I. El grupo metoxi del compuesto 29 puede convertirse en un grupo hidroxi mediante el tratamiento del compuesto 29 con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 30. El grupo hidroxi libre del compuesto 30 puede convertirse en un grupo triflato mediante el tratamiento del compuesto 33 con un reactivo triflante en presencia de una base, por ejemplo, 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida y DIEA en un solvente apropiado tal como THF para proporcionar el compuesto 31. El compuesto 32 puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto 31 con el compuesto 11 en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio apropiadas, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperaturas elevadas), en donde si el anillo D del compuesto 11 comprende un átomo de nitrógeno del anillo no sustituido, el átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amina apropiado antes del acoplamiento. El grupo protector, si está presente en el anillo D del compuesto 32, puede eliminarse en condiciones estándar (por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse mediante el tratamiento del compuesto 32 en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl en propan-2-ol) para proporcionar el compuesto 33 donde E es H. Alternativamente, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse (es decir, hacerse reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir el grupo E en condiciones estándar tal como se describe a continuación para proporcionar el compuesto 33 donde E es como se define para la Fórmula General I excepto que E no es H.
El anillo D de cualquiera de los compuestos 13, 13a, 28 y 33 descritos en los Esquemas 1-4 puede funcionalizarse (es decir, hacerse reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir un grupo E, donde E es cualquiera de los grupos E definidos para la Fórmula General I con la excepción del hidrógeno, mediante el uso de química estándar bien conocida por los expertos en la técnica. Como se usa en la presente descripción, el término "funcionalizado" se refiere a una etapa de proceso en la que un compuesto de Fórmula I donde E es hidrógeno se hace reaccionar o se trata con un reactivo apropiado para proporcionar un compuesto de Fórmula I donde E es distinto de hidrógeno.
Por ejemplo, un derivado de amida (por ejemplo, donde D es hetCic1 donde hetCic1 es piperazinilo y E es (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)C(=O)-; Cic1C(=O)-; Cic1(alquilo C1-C6)C(=O)-; hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-; Ar2C(=O)-; Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo Cl-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H y alquilo C1-C6 o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O; hetAr2C(=O)-; o hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en o H, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6) o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, puede obtenerse mediante el tratamiento del compuesto 13 que tiene un anillo D con amino desprotegido con un ácido carboxílico (por ejemplo, con un ácido que tiene la fórmula (alquilo C1-C6)C(=O)OH opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)OH opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)C(=O)OH; Cic1C(=O)OH; Cic(alquilo C1-C6)C(=O)OH; hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)OH; Ar2C(=O)OH; Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)OH en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H y alquilo C1-C6 o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O; hetar2C(=O)OH; o hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)OH en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6) o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O) mediante el uso de condiciones de formación de enlaces amida convencionales, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido carboxílico con un agente activante (por ejemplo, HATU), seguido de la adición del compuesto 13 que tiene un anillo D con amino desprotegido en presencia de una base (por ejemplo, una base de amina tal como DIEA) en un solvente apropiado (tal como DMA) para proporcionar un compuesto funcionalizado 13. Se puede utilizar la misma química con los compuestos 13a, 28 y 33 para preparar los compuestos funcionalizados 13a, 28 y 33, respectivamente.
Como otro ejemplo, un derivado de urea (por ejemplo, donde D es hetCic1 donde hetCic1 es piperazinilo y E es hetCic4C(=o)- o R1R2NC(=O)-) puede prepararse mediante la activación primero de un nitrógeno del anillo en el anillo D del compuesto 13 con trifosgeno en presencia de DIEA y en un solvente tal como DCM, seguido de la adición de un reactivo de amina primaria o secundaria (por ejemplo, un reactivo que tiene la fórmula hetCic4NH2 o R1R2NH) para proporcionar un compuesto funcionalizado 13. Se puede utilizar la misma química con los compuestos 13a, 28 y 33 para preparar los compuestos funcionalizados 13a, 28 y 33, respectivamente.
Como otro ejemplo, un derivado de N-alquilo (por ejemplo, donde D es hetCic1 donde hetCic1 es piperazinilo y E es hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6; Ar2-alquilo C1-C6; (Ar2)hidroxialquilo C2-C6; o (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6, pueden prepararse mediante el tratamiento del compuesto 13 donde E es H con un bromuro de alquilo o cloruro de alquilo (por ejemplo, hidroxialquilo-X C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6-X; Ar2-alquilo-X C1-C6; (Ar2)hidroxialquilo-X C2-C6, o (hetAr2)hidroxialquilo-X C2-C6 donde X es Br o Cl) o un epóxido en presencia de una base tal como DIEA en un solvente a temperatura ambiente o elevada) para proporcionar un compuesto funcionalizado 13. Se puede utilizar la misma química con los compuestos 13a, 28 y 33 para preparar los compuestos funcionalizados 13a, 28 y 33, respectivamente.
Como otro ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde D es hetCic1 (donde hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo) y E es Ar2-alquilo C1-C6, hetAr2-alquilo C1-C6, (hetCic4)alquilo C1-C6 o (cicloalcoxi C3-C6)alquilo C1-C6, se pueden preparar mediante el tratamiento del compuesto 13 donde E es H (en donde E está en un átomo de nitrógeno del anillo de hetCic1) con un aldehído apropiado que tiene la fórmula Ar2(alquilo C1-C5)C(=O)H, hetAr2(alquilo C1-C5)C(=O)H, (hetCic4)(alquilo C1-C5)C(=O)H, o (cicloalcoxi C3-C6)(alquilo C1-C5)C(=O)H en condiciones de reacción de aminación reductora estándar, por ejemplo en presencia de una base y un reducción g, por ejemplo en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio.
Como otro ejemplo, un derivado de sulfonamida puede prepararse mediante el tratamiento del compuesto 13 donde E es H con un cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base, tal como una base amina (tal como trietilamina) en un solvente apropiado para proporcionar un compuesto funcionalizado 13. Se puede utilizar la misma química con los compuestos 13a, 28 y 33 para preparar los compuestos funcionalizados 13a, 28 y 33, respectivamente.
En la presente descripción se proporciona además un proceso para preparar un compuesto de Fórmula General I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente descripción que comprende:
(a) para un compuesto de Fórmula General I donde E es H y A, B, X1, X2, X3, X4 y D son como se definen para la Fórmula General I, mediante el acoplamiento de un compuesto correspondiente que tiene la fórmula
Figure imgf000064_0001
donde A y B son como se definen para la Fórmula General I, con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula 11
Figure imgf000064_0002
en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando y en presencia de una base, en donde Z es -B(ORa)(ORb) y Ra y Rb son H o alquilo (1-6C), o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de (alquilo C1-C3), el
Figure imgf000064_0003
anillo es como se define para hetCic1, hetCic2 y hetCic3 de Fórmula I, y X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula General I, seguido de la eliminación de un grupo protector en el anillo D si está presente; o
(b) para un compuesto de Fórmula General I donde A, B, X1, X2, X3, X4, D y E son como se definen para la Fórmula General I con la excepción de que E no es hidrógeno, funcionalizar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula
Figure imgf000065_0001
en donde el
Figure imgf000065_0002
resto es como se define para hetCic1, hetCic2 y hetCic3 de Fórmula I, y A, B, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para Fórmula General I; o
(c) para un compuesto de Fórmula General I donde A es CN, D es como se define para la Fórmula General I siempre que el anillo D esté acoplado al anillo definido por X1, X2, X3 y X4 a través de un átomo de nitrógeno del anillo en el anillo D, X1, X2, X3, X4 son como se definen para la Fórmula I siempre que al menos uno de X1 y X2 sea nitrógeno, y E sea como se define para la Fórmula General I, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene el Fórmula 15
Figure imgf000065_0003
donde B, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula General I siempre que al menos uno de X1 y X2 sea nitrógeno, con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula 17
Figure imgf000065_0004
en presencia de una base, en donde el
Figure imgf000065_0005
anillo es como se define para hetCic1, hetCic2 y hetCic3 de Fórmula I; o
(d) para un compuesto de Fórmula General I donde A es CN, E es H, y B, X1, X2, X3, X4 y D son como se definen para la Fórmula General I, hacer reaccionar un compuesto que tiene la Fórmula 22
Figure imgf000066_0001
donde X1, X2, X3, X4 y D son como se definen para la Fórmula General I, con un éster borónico correspondiente que tiene la fórmula
hetAr1\ ^ORa
B
ORb
donde hetAr1 es como se define para la Fórmula General I y Ra y Rb son H o alquilo CC6, o Ra y Rb junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes alquilo C1-C3, en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando y en presencia de una base; y eliminar cualquier grupo protector y formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Con referencia a los procesos (a) y (d), los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 y Pd(PPh3)2Cl2. Los ligandos adecuados incluyen X-PHOS (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo), DIPHOS (1,2-Bis(difenilfosfino)etano) o rac-BINAP (racémico-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo). La base puede ser, por ejemplo, un carbonato, hidróxido, alcóxido o acetato de metal alcalino, tal como por ejemplo carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de sodio o acetato de potasio. Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos tales como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano o p-dioxano), tolueno, DMF o DME. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a 120 °C, por ejemplo de 80 a 110 °C.
La capacidad de los compuestos de prueba para actuar como inhibidores de RET puede demostrarse mediante el ensayo descrito en el Ejemplo A. Los ICso se muestran en la Tabla 5.
Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula General I son inhibidores de una quinasa RET y son útiles para tratar enfermedades y trastornos que pueden tratarse con un inhibidor de la quinasa RET, tales como enfermedades y trastornos asociados a RET, por ejemplo, trastornos proliferativos tales como cánceres., incluidos cánceres hematológicos y tumores sólidos, y trastornos gastrointestinales tales como IBS.
Como se usa en la presente descripción, los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio, en su totalidad o en parte, de los síntomas asociados con una enfermedad o trastorno o afección, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad (por ejemplo, uno o más síntomas de la enfermedad) y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto", "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, que incluye mamíferos tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas modalidades, el paciente es un ser humano. En algunas modalidades, el sujeto ha experimentado y/o exhibido al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir. En algunas modalidades, se ha identificado o diagnosticado que el sujeto tiene un cáncer con pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos (un cáncer asociado a RET) (por ejemplo, como se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas modalidades, el sujeto tiene un tumor que es positivo para la pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, como se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora). El sujeto puede ser un sujeto con un(os) tumor(es) que sea(n) positivo(s) para la pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, identificado como positivo mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la f Da ). El sujeto puede ser un sujeto cuyos tumores tienen pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o un nivel de los mismos (por ejemplo, cuando el tumor se identifica como tal mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas modalidades, se sospecha que el sujeto tiene un cáncer asociado a RET. En algunas modalidades, el sujeto tiene una historia clínica que indica que el sujeto tiene un tumor que tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos (y opcionalmente la historia clínica indica que el sujeto debe tratarse con cualquiera de las composiciones proporcionadas en la presente descripción). En algunas modalidades, el paciente es un paciente pediátrico.
El término "paciente pediátrico", como se usa en la presente descripción, se refiere a un paciente menor de 21 años en el momento del diagnóstico o tratamiento. El término "pediátrico" puede dividirse en varias subpoblaciones que incluyen: recién nacidos (desde el nacimiento hasta el primer mes de vida); bebés (1 mes hasta dos años de edad); niños (dos años de edad hasta 12 años de edad); y adolescentes (desde 12 años de edad hasta 21 años de edad (hasta el vigésimo segundo cumpleaños, pero sin incluirlo)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15ta Ed. Filadelfia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM y otros, Rudolph's Pediatrics, 21ra Ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2002; y Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2a Ed. Baltimore: Williams y Wilkins; 1994. En algunas modalidades, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde los 29 días de edad hasta menos de dos años de edad, desde dos años de edad hasta menos de 12 años de edad, o desde 12 años de edad hasta 21 años de edad (hasta el vigésimo segundo cumpleaños, pero sin incluirlo). En algunas modalidades, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde los 29 días de edad hasta menos de 1 año de edad, desde un mes de edad hasta menos de cuatro meses de edad, desde los tres meses de edad hasta menos de siete meses de edad, desde seis meses de edad a menos de 1 año de edad, desde 1 año de edad hasta menos de 2 años de edad, desde 2 años de edad hasta menos de 3 años de edad, desde 2 años de edad hasta menos de siete años de edad, desde 3 años de edad hasta menos de 5 años de edad, desde 5 años de edad hasta menos de 10 años de edad, desde 6 años de edad hasta menos de 13 años de edad, desde 10 años de edad hasta menos de 15 años de edad, o desde 15 años de edad hasta menos de 22 años de edad.
En ciertas modalidades, los compuestos de Fórmula General I son útiles para prevenir enfermedades y trastornos como se definen en la presente descripción (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y cáncer). El término "prevenir" como se usa en la presente descripción significa la prevención del inicio, recurrencia o propagación, en su totalidad o en parte, de la enfermedad o afección como se describe en la presente descripción, o un síntoma de la misma.
El término "enfermedad o trastorno asociado a RET", como se usa en la presente descripción, se refiere a enfermedades o trastornos asociados con o que tienen una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET (también llamada en la presente descripción proteína quinasa RET o quinasa RET), o la expresión o actividad o nivel de cualquiera (por ejemplo, uno o más) de los mismos (por ejemplo, cualquiera de los tipos de pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, un dominio quinasa de RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos descritos en la presente descripción). Los ejemplos no limitantes de una enfermedad o trastorno asociado a RET incluyen, por ejemplo, cáncer y trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable (IBS).
El término "cáncer asociado a RET" como se usa en la presente descripción se refiere a cánceres asociados con o que tienen una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET (también llamada en la presente descripción proteína quinasa RET o quinasa RET), o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos. En la presente descripción se describen ejemplos no limitantes de un cáncer asociado a RET.
La frase "pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (por ejemplo, una translocación del gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína de fusión, una eliminación en un gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína RET que incluye una eliminación de al menos un aminoácido en comparación con la proteína RET de tipo salvaje, o una mutación en un gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína RET con una o más mutaciones puntuales, o una versión de corte y empalme alternativo de un ARNm de RET que da como resultado una proteína RET que da como resultado la eliminación de al menos un aminoácido en la proteína RET en comparación con la proteína RET de tipo salvaje), o una amplificación del gen de RET que da como resultado la sobreexpresión de una proteína RET o una actividad autocrina resultante de la sobreexpresión de un gen de RET una célula, que da como resultado un aumento patogénico en la actividad de un dominio quinasa de una proteína RET (por ejemplo, un dominio quinasa constitutivamente activo de una proteína RET) en una célula. Como otro ejemplo, una pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de RET que codifica una proteína RET que es constitutivamente activa o tiene mayor actividad en comparación con una proteína codificada por un gen de RET que no incluye la mutación. Por ejemplo, una pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser el resultado de una translocación de un gen o cromosoma que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de RET que incluye un dominio quinasa funcional y una segunda porción de una proteína asociada (es decir, que no es RET). En algunos ejemplos, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, puede ser el resultado de una traducción genética de un gen de RET con otro gen de RET. En la Tabla 1 se describen ejemplos no limitantes de proteínas de fusión. En la Tabla 2 se describen ejemplos no limitantes de mutaciones/inserciones puntuales de la proteína quinasa RET. Ejemplos adicionales de mutaciones puntuales de la proteína quinasa RET son mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En las Tablas 3 y 4 se describen ejemplos no limitantes de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.
El término "de tipo salvaje" o "tipo salvaje" describe un ácido nucleico (por ejemplo, un gen de RET o un ARNm de RET) o proteína (por ejemplo, una proteína RET) que se encuentra en un sujeto que no tiene una enfermedad asociada a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET (y, opcionalmente, tampoco tiene un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad asociada a RET y/o no se sospecha que tenga una enfermedad asociada a RET), o se encuentra en una célula o tejido de un sujeto que no tiene una enfermedad asociada a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET (y opcionalmente tampoco tiene un riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad asociada a RET y/o no se sospecha que tenga una enfermedad asociada a RET).
El término "agencia reguladora" se refiere a la agencia de un país para la aprobación del uso médico de agentes farmacéuticos con el país. Por ejemplo, un ejemplo no limitante de una agencia reguladora es la Administración de alimentos y fármacos de los EE. UU. (FDA).
En la presente descripción se proporciona una composición para el uso en un método para tratar el cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET) en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) es un cáncer hematológico. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) es cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células pequeñas o carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer papilar de tiroides, cáncer de tiroides medular, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente, cáncer de tiroides diferenciado refractario, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células pulmonares de los bronquiolos, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia de paratiroides, cáncer de mama, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer colorrectal metastásico), carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica, tumor miofibroblástico inflamatorio o cáncer de cuello uterino. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, el cáncer (por ejemplo, cáncer asociado a RET) se selecciona del grupo de: leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (AML), cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumor bronquial, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, carcinoma primario desconocido, tumores cardíacos, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), neoplasias mieloproliferativas crónicas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de vías biliares, carcinoma in situ ductal, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer de ojo, cáncer de trompas de Falopio, histiocitoma fibroso de hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioma, tumor de células pilosas, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular, histiocitosis, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de hueso, osteocarcinoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, carcinoma del tracto medio, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena, leucemia mieloide, mieloma múltiple, neoplasias mieloproliferativas, cáncer de cavidad nasal y de seno paranasal, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer de labio, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, cáncer de hipófisis, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, cáncer de embarazo y de mama, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y uréter, carcinoma primario desconocido, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva y tumor de Wilms.
En algunas modalidades, un cáncer hematológico (por ejemplo, cánceres hematológicos que son cánceres asociados a RET) se selecciona del grupo que consiste en leucemias, linfomas (linfoma no Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (también llamada linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia aguda indiferenciada (AUL), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), ALL de células T del adulto, AML con mielodisplasia trilinaje (AML/TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL), síndromes mielodisplásicos (MDS), trastornos mieloproliferativos (MPD) y mieloma múltiple (MM). Ejemplos adicionales de cánceres hematológicos incluyen trastornos mieloproliferativos (MPD) tales como policitemia vera (PV), trombocitopenia esencial (ET) y mielofibrosis primaria idiopática (IMF/IPF/PMF). En una modalidad, el cáncer hematológico (por ejemplo, el cáncer hematológico que es un cáncer asociado a RET) es AML o CMML.
En algunas modalidades, el cáncer (por ejemplo, el cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. Ejemplos de tumores sólidos (por ejemplo, tumores sólidos que son cánceres asociados a RET) incluyen, por ejemplo, cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma medular de tiroides), cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas), cáncer de páncreas, carcinoma ductal de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, tumores de cabeza y cuello, neuroblastoma y melanoma. Ver, por ejemplo, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173­ 186.
En algunas modalidades, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente, cáncer de tiroides diferenciado refractario, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica y cáncer de cuello uterino.
En algunas modalidades, el paciente es un ser humano.
Los compuestos de Fórmula General I y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos también son útiles para tratar un cáncer asociado a RET.
En consecuencia, en la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar a un paciente diagnosticado o identificado con un cáncer asociado a RET, por ejemplo, cualquiera de los cánceres asociados a RET ilustrativos descritos en la presente descripción, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción.
La pérdida de la regulación de una quinasa RET, un gen de RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera (por ejemplo, uno o más) de los mismos pueden contribuir a la tumorigénesis. Por ejemplo, una pérdida de la regulación de una quinasa RET, un gen de RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser una translocación, sobreexpresión, activación, amplificación o mutación de una quinasa RET, un gen de RET o un dominio quinasa de RET. La translocación puede incluir translocaciones que involucran el dominio quinasa de RET, las mutaciones pueden incluir mutaciones que involucran el sitio de unión al ligando RET y la amplificación puede ser de un gen de RET. Otras pérdidas de la regulación pueden incluir variantes de corte y empalme de ARNm de RET y señalización autocrina/paracrina de RET, que también pueden contribuir a la tumorigénesis.
En algunas modalidades, la pérdida de la regulación en un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye la sobreexpresión de quinasa RET de tipo salvaje (por ejemplo, que conduce a la activación autocrina). En algunas modalidades, la pérdida de la regulación en un gen de RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye la sobreexpresión, activación, amplificación o mutación en un segmento cromosómico que comprende el gen de RET o una porción del mismo, que incluye, por ejemplo, la porción del dominio quinasa, o una porción capaz de exhibir actividad quinasa. En algunas modalidades, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan como resultado fusiones del gen de RET. En algunas modalidades, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, es el resultado de translocaciones genéticas en las que la proteína expresada es una proteína de fusión que contiene residuos de una proteína asociada que no es RET, e incluye un mínimo de un dominio quinasa de RET funcional.
En la Tabla 1 se muestran ejemplos no limitantes de proteínas de fusión a RET.
Tabla 1. Parejas de fusión a RET y cánceres ilustrativos
Figure imgf000070_0001
En algunas modalidades, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una o más eliminaciones (por ejemplo, eliminación de un aminoácido en la posición 4), inserciones o mutación(ones) puntual(es) en una quinasa RET. En algunas modalidades, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una eliminación de uno o más residuos de la quinasa RET, lo que da como resultado la actividad constitutiva del dominio quinasa de RET.
En algunas modalidades, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da como resultado la producción de una quinasa RET que tiene uno o más sustituciones de aminoácidos en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje (ver, por ejemplo, las mutaciones puntuales con cambio de sentido enumeradas en la Tabla 2).
Tabla 2. Mutaciones/inserciones/eliminaciones puntuales activadoras de la proteína quinasa RET
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
En algunas modalidades, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una variación de corte y empalme en un ARNm de RET que da como resultado una proteína expresada que es una variante de corte y empalme alternativo de RET que tiene al menos un residuo eliminado (en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje) lo que da como resultado una actividad constitutiva de un dominio quinasa de RET.
En algunas modalidades, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da como resultado la producción de una quinasa RET que tiene uno o más sustituciones o inserciones o eliminaciones de aminoácidos en un gen de RET que dan como resultado la producción de una quinasa RET que tiene uno o más aminoácidos insertados o eliminados, en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje, que es más resistente a la inhibición de su actividad fosfotransferasa por uno o más inhibidores de la quinasa RET que no es(son) un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no incluye la misma mutación. Dichas mutaciones pueden, opcionalmente, no hacer que una célula cancerosa o un tumor disminuya su sensibilidad al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, en comparación con una célula cancerosa o un tumor que no incluyen la mutación particular de resistencia a inhibidores de RET). En tales modalidades, una mutación de resistencia a inhibidores de RET puede dar como resultado una quinasa de RET que tiene uno o más de un aumento de Vmáx, una disminución de la Km para el ATP y un aumento de Kd para un inhibidor de la quinasa RET que no es un compuesto de General Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando está en presencia de un inhibidor de la quinasa RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET no que tiene la misma mutación en presencia del mismo inhibidor de la quinasa RET.
En otras modalidades, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da como resultado la producción de una quinasa RET que tiene uno o más sustituciones de aminoácidos en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje, y que tiene mayor resistencia a un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una quinasa RET de tipo silvestre o una quinasa RET que no incluye la misma mutación. En tales modalidades, una mutación de resistencia a inhibidores de RET puede resultar en una quinasa de RET que tiene uno o más de un aumento de Vmáx, una disminución de Km y una disminución de Kd en presencia de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no tiene la misma mutación en presencia del mismo compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir, por ejemplo, mutaciones puntuales, inserciones o eliminaciones en y cerca del sitio de unión al ATP en la estructura terciaria de la quinasa RET, que incluyen pero sin limitarse a, el residuo guardián, los residuos del bucle P, los residuos en o cerca del motivo DFG, y residuos de aminoácidos del frente del solvente de la hendidura de ATP. Ejemplos adicionales de estos tipos de mutaciones incluyen cambios en los residuos que pueden afectar la actividad enzimática y/o la unión al fármaco, que incluyen pero no se limitan a, residuos en el bucle de activación, residuos cercanos o que interactúan con el bucle de activación, residuos que contribuyen a conformaciones enzimáticas activas o inactivas, cambios que incluyen mutaciones, eliminaciones e inserciones en el bucle a continuación de la hélice C y en la hélice C. Los residuos o regiones de residuos específicos que pueden cambiarse (y son mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) incluyen, pero no se limitan a, los enumerados en la Tabla 3 en base a la secuencia de la proteína RET de tipo salvaje humana (por ejemplo, SEQ ID NO: 1). En la Tabla 4 se muestran ejemplos adicionales de posiciones de mutación de resistencia a inhibidores de RET. Los cambios en estos residuos pueden incluir cambios de uno o múltiples aminoácidos, inserciones dentro de, o que flanquean, las secuencias y eliminaciones dentro de, o que flanquean, las secuencias.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula General I y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de pacientes que desarrollan cánceres con mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que dan como resultado una mayor resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E) mediante la dosificación en combinación o como terapia de seguimiento de tratamientos farmacológicos existentes (por ejemplo, otros inhibidores de la quinasa RET que no son un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En la presente descripción se describen inhibidores de la quinasa RET ilustrativos (por ejemplo, otros inhibidores de la quinasa RET que no son un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas modalidades, un inhibidor de la quinasa RET puede seleccionarse del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, levatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864.
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula General I y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables serían útiles para tratar un cáncer que se ha identificado con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que dan como resultado una mayor resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E).
Tabla 3. Mutaciones de resistencia a inhibidores de RET
Figure imgf000074_0001
Tabla 4. Posiciones de aminoácidos ilustrativos adicionales de mutaciones de resistencia a inhibidores de
RET
Figure imgf000075_0001
El papel oncogénico de RET se describió por primera vez en el carcinoma papilar de tiroides (PTC) (Grieco y otros, Cell, 1990, 60, 557-63), que surge de las células foliculares de la tiroides y es la neoplasia maligna de tiroides más común. Aproximadamente el 20-30 % de las PTC presentan reordenamientos cromosómicos somáticos (translocaciones o inversiones) que unen el promotor y las porciones 5' de genes no relacionados expresados constitutivamente con el dominio tirosina quinasa de RET (Greco y otros, Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), lo que conduce por lo tanto a su expresión ectópica en las células tiroideas. Hasta la fecha, se han identificado una variedad de parejas de fusión, todos los cuales proporcionan un dominio de interacción proteína/proteína que induce la dimerización de RET independiente del ligando y la actividad quinasa constitutiva (ver, por ejemplo, la Tabla 1). El papel de los reordenamientos de RET-PTC en la patogénesis del PTC se ha confirmado en ratones transgénicos (Santoro y otros, Oncogene, 1996, 12, 1821-6). Recientemente, se ha identificado una inversión pericéntrica de 10,6 Mb en el cromosoma 10, donde se mapea el gen de RET, en aproximadamente el 2 % de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, que genera diferentes variantes del gen quimérico KIF5B-RET (Ju y otros, Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno y otros, 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi y otros, Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson y otros, 2012, Nature Med., 18, 382-4). Los transcritos de fusión tienen una expresión alta y todas las proteínas quiméricas resultantes contienen la porción N-terminal de la región superenrollada de KIF5B, que media la homodimerización, y el dominio quinasa de RET completo. Ninguno de los pacientes positivos a RET presenta otras alteraciones oncogénicas conocidas (tales como EGFR o mutación K-Ras, translocación ALK), lo que respalda la posibilidad de que la fusión KIF5B-RET pueda ser una mutación que conduce al adenocarcinoma de pulmón. El potencial oncogénico de KIF5B-RET se ha confirmado mediante la transfección del gen de fusión en líneas celulares cultivadas: de manera similar a lo que se ha observado con las proteínas de fusión RET-PTC, KIF5B-RET se fosforila constitutivamente e induce la transformación NIH-3T3 y el crecimiento independiente de IL-3 de las células BA-F3. Sin embargo, se han identificado otras proteínas de fusión a RET en pacientes con adenocarcinoma de pulmón, tales como la proteína de fusión CCDC6-RET, que se ha encontrado que desempeña un papel clave en la proliferación de la línea celular de adenocarcinoma de pulmón humano LC-2/ad (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876). Se ha demostrado que los inhibidores de RET son útiles en el tratamiento de cánceres de pulmón que involucran reordenamientos de RET (Drilon, A.E. y otros, J Clin Oncol 33, 2015 (supl; resumen 8007)). También se han identificado proteínas de fusión a RET en pacientes que tienen cáncer colorrectal (Song Eun-Kee y otros, International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967­ 1975).
Además de los reordenamientos de la secuencia RET, la ganancia de mutaciones puntuales de función del protooncogén RET también conduce a eventos oncogénicos, como se muestra en el carcinoma medular de tiroides (MTC), que surge de células parafoliculares productoras de calcitonina (de Groot, y otros, Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells y Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). Alrededor del 25 % de los MTC están asociados con la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2), un grupo de síndromes de cáncer hereditarios que afectan a los órganos neuroendocrinos causados por mutaciones puntuales activadoras de la línea germinal de RET. En los subtipos de MEN2 (MEN2A, MEN2B y MTC familiar/FMTC), las mutaciones del gen de RET tienen una fuerte correlación fenotipo-genotipo que define diferentes agresividades de MTC y manifestaciones clínicas de la enfermedad. En el síndrome de MEN2A, las mutaciones involucran uno de los seis residuos de cisteína (principalmente C634) ubicados en la región extracelular rica en cisteína, que conducen a la homodimerización independiente del ligando y la activación de RET constitutiva. Los pacientes desarrollan MTC a una edad temprana (inicio a los 5-25 años) y también pueden desarrollar feocromocitoma (50 %) e hiperparatiroidismo. MEN2B es causada principalmente por la mutación M918T, ubicada en el dominio quinasa. Esta mutación activa constitutivamente a RET en su estado monomérico y altera el reconocimiento del sustrato por la quinasa. El síndrome MEN2B se caracteriza por una forma de CMT de inicio temprano (<1 año) y muy agresiva, feocromocitoma (50 % de los pacientes) y ganglioneuromas. En el FMTC, la única manifestación de la enfermedad es el MTC, que aparece normalmente en la edad adulta. Se han detectado muchas mutaciones diferentes que abarcan todo el gen de RET. El 75 % restante de los casos de MTC son esporádicos y aproximadamente 50 % de ellos presentan mutaciones somáticas de RET: la mutación más frecuente es M918T que, como en MEN2B, se asocia con el fenotipo más agresivo. También se han descrito mutaciones puntuales somáticas de RET en otros tumores tales como cáncer colorrectal (Wood y otros, Science, 2007, 318, 1108-13) y el carcinoma de pulmón de células pequeñas (Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30).
Se ha encontrado que los componentes de señalización de RET se expresan en tumores de mama primarios e interactúan funcionalmente con la vía del receptor de estrógeno-cc en líneas celulares de tumores de mama (Boulay y otros, Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho y otros, Oncogene, 2010, 29, 4648-57), mientras que la expresión y activación de RET por ligandos de la familia GDNF podrían desempeñar un papel importante en la invasión perineural por diferentes tipos de células cancerosas (Ito y otros, Surgery, 2005, 138, 788- 94; Gil y otros, J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi y otros, Cancer, 2002, 94, 167-74).
RET también se expresa en el 30-70 % de los cánceres de mama invasivos y la expresión es relativamente más frecuente en los tumores positivos a receptores de estrógenos (Plaza-Menacho, I., y otros, Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., y otros, Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., y otros, Cancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).
La identificación de reordenamientos de RET se ha informado en un subconjunto de PDX (xenoinjerto derivado del paciente) establecido a partir de cáncer colorrectal. Aunque la frecuencia de dicho evento en pacientes con cáncer colorrectal aún no se ha definido, estos datos sugieren un papel de RET como una diana en esta indicación (Gozgit y otros, AACR Annual Meeting 2014). Los estudios han demostrado que el promotor de RET se encuentra metilado con frecuencia en los cánceres colorrectales, y se identifican mutaciones heterocigóticas con cambio de sentido, que se prevé que reduzcan la expresión de RET, en 5-10 % de los casos, lo que sugiere que RET podría tener algunas características de supresor de tumores en cánceres de colon esporádicos (Luo, Y. y otros, Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T. y otros, Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330­ 337).
Ahora se está demostrando que un número creciente de tipos de tumores expresan niveles sustanciales de quinasa RET de tipo salvaje que podrían tener implicaciones para la progresión y diseminación del tumor. RET se expresa en 50-65 % de los carcinomas ductales de páncreas, y la expresión es más frecuente en tumores metastásicos y de grado superior (Ito, Y. y otros, Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q. y otros, J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664). En neoplasias de linajes hematopoyéticos, RET se expresa en leucemia mieloide aguda (AML) con diferenciación monocítica, así como en CMML (Gattei, V. y otros, Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V. y otros, Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954). Estudios recientes han identificado reordenamientos cromosómicos raros que involucran RET en pacientes con leucemia mielomonocítica crónica (CMML). La CMML se asocia frecuentemente con reordenamientos de varias tirosina quinasas, que dan como resultado la expresión de oncoproteínas citosólicas quiméricas que conducen a la activación de las vías RAS (Kohlmann, A. y otros, J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). En el caso de RET, las fusiones de genes que unen a RET con BCR (BCR-RET) o con la pareja oncogén del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1OPRET) fueron transformantes en células progenitoras hematopoyéticas tempranas y podían cambiar la maduración de estas células hacia vías monocíticas, probablemente a través del inicio de la señalización de RAS mediada por RET (Ballerini, P. y otros, Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
También se ha demostrado que la expresión de RET ocurre en varios tipos de tumores adicionales, que incluyen cáncer de próstata, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma, carcinoma de células renales y tumores de cabeza y cuello (Narita, N. y otros, Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M. y otros, Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R. y otros, Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J. Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523).
En el neuroblastoma, la expresión y activación de RET por GFL tiene papeles en la diferenciación de las células tumorales, al colaborar potencialmente con otros receptores de factores neurotróficos para regular negativamente N-Myc, cuya expresión es un marcador de mal pronóstico (Hofstra, R. M., W. y otros, Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. y Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203­ 216).
Se conocen inhibidores de múltiples dianas que reaccionan de forma cruzada con RET (Borrello, M. G. y otros, Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; solicitudes de patentes internacionales núm. WO 2014/141187, WO 2014/184069 y WO 2015/079251).
En consecuencia, en la presente descripción se proporcionan composiciones para el uso en métodos para tratar a un paciente diagnosticado con (o identificado con) un cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET) (por ejemplo, un cáncer asociado a RET que incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En la presente descripción se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar a un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un paciente que se ha identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET a través del uso de una prueba o ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA para identificar la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia del paciente) (por ejemplo, cualquiera de los cánceres asociados a RET descritos en la presente descripción o conocidos en la técnica) (por ejemplo, un cáncer asociado a RET que incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. En algunas modalidades, la prueba o ensayo se proporciona como un kit.
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, el método comprende: (a) determinar si el cáncer en el paciente es un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET que incluye cánceres asociados a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA, para identificar la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia del paciente, o mediante la realización de cualquiera de los ejemplos no limitantes de los ensayos descritos en la presente descripción); y (b) si se determina que el cáncer es un cáncer asociado a RET, administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. Algunas modalidades de estos métodos incluyen además administrar al sujeto otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un inhibidor de RET diferente que es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas modalidades, el sujeto se trató previamente con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o se trató previamente con otro tratamiento contra el cáncer, por ejemplo, después de la resección de un tumor o radioterapia.
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar un paciente (por ejemplo, un paciente sospechoso de tener un cáncer asociado a RET, un paciente que acude con uno o más síntomas de un cáncer asociado a RET, o un paciente que tiene un riesgo elevado de desarrollar un cáncer asociado a RET) que incluyen realizar un ensayo (por ejemplo, un ensayo que utiliza secuenciación de nueva generación, pirosecuenciación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación) (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA) a una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), y administrar (por ejemplo, administrar específica o selectivamente) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo al paciente que se ha determinado con pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En la presente descripción se describen ensayos adicionales no limitantes que pueden usarse en estos métodos. También se conocen ensayos adicionales en la técnica. Algunas modalidades de estos métodos incluyen además administrar al sujeto otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I 0 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un inhibidor de RET diferente que es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas modalidades de estos métodos, el sujeto se trató previamente con un inhibidor de r Et que no es un compuesto de Fórmula General 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o se trató previamente con otro tratamiento contra el cáncer, por ejemplo, después de la resección de un tumor o radioterapia.
Se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para el uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET que incluye cánceres asociados a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) en un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET a través de una etapa de realización de un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) (por ejemplo, un ensayo que utiliza secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación) (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, un kit aprobado por la FDA) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), donde la presencia de pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, identifica que el paciente tiene un cáncer asociado a RET. Se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) en un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET a través de una etapa de realización de un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) (por ejemplo, un ensayo que utiliza secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación) (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos donde la presencia de pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, identifica que el paciente tiene un cáncer asociado a RET. Algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción incluyen además registrar en la historia clínica del paciente (por ejemplo, un medio legible por computadora) que al paciente determinado con pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, determinado con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), mediante la realización del ensayo, debe administrarse un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
Se proporciona además un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) en un paciente que lo necesita o en un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un paciente que se ha identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET a través del uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA para identificar la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia de la muestra) (por ejemplo, cualquiera de los cánceres asociados a RET descritos en la presente descripción o conocidos en la técnica). Se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) en un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un paciente que se ha identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET a través del uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA para identificar la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia del paciente) (por ejemplo, cualquiera de los cánceres asociados a RET descritos en la presente descripción o conocido en la técnica).
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, se ha identificado o diagnosticado que el paciente tiene un cáncer con pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, un cáncer con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) (por ejemplo, como se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, el paciente tiene un tumor que es positivo para la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, un tumor positivo para una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) (por ejemplo, como se determina mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora). En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, el paciente puede ser un paciente con un(os) tumor(es) que es(son) positivo(s) para la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. (por ejemplo, un tumor que es positivo para una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) (por ejemplo, identificado como positivo mediante el uso de un ensayo o kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, el paciente puede ser un paciente cuyos tumores tienen pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, un paciente cuyos tumores tienen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) (por ejemplo, cuando el tumor se identifica como tal mediante el uso de un kit o ensayo aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA). En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, se sospecha que el paciente tiene un cáncer asociado a RET. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, el paciente tiene una historia clínica que indica que el paciente tiene un tumor que tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, un tumor con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) (y opcionalmente la historia clínica indica que el paciente debería tratarse con cualquiera de los compuestos de Fórmula General I o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones proporcionadas en la presente descripción).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar un paciente que incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que tiene una historia clínica que indica que el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). Se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer asociado a RET en un paciente que tiene una historia clínica que indica que el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). Se proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar un cáncer asociado a RET en un paciente que tiene una historia clínica que indica que el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). Algunas modalidades de estos métodos y usos pueden incluir además: una etapa de realización de un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) (por ejemplo, un ensayo que utiliza secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación) (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, y registrar en la historia clínica de un paciente (por ejemplo, un medio legible por computadora) la información de que se ha identificado que el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET).
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar a un sujeto. El método incluye realizar un ensayo en una muestra obtenida del sujeto para determinar si el sujeto tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). El método incluye además administrar a un sujeto que se ha determinado con pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la fusión a RET puede seleccionarse de una fusión KIF5B-RET y una fusión CCDC6-RET. En algunas modalidades, la pérdida de la regulación en un gen de RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o actividad de los mismos es una translocación génica o cromosómica que da como resultado la expresión de una proteína de fusión a RET (por ejemplo, cualquiera de las proteínas de fusión a RET descritas en la presente descripción). En algunas modalidades, la pérdida de la regulación en un gen de RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es una o más mutaciones puntuales en el gen de RET (por ejemplo, cualquiera de una o más de las mutaciones puntuales de RET descritas en la presente descripción). La una o más mutaciones puntuales en un gen de RET pueden dar como resultado, por ejemplo, la traducción de una proteína RET con una o más de las siguientes sustituciones de aminoácidos: M918T, M918V, C634W, V804L y V804M. En algunas modalidades, la pérdida de la regulación en un gen de RET, una proteína quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (por ejemplo, cualquier combinación de las una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET descritas en la presente descripción). Algunas modalidades de estos métodos incluyen además administrar al sujeto otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un inhibidor de RET diferente que es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
Se proporcionan además métodos (por ejemplo, métodos in vitro) para seleccionar un tratamiento para un paciente que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para un paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) (por ejemplo, un paciente que se ha identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET a través del uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA para identificar la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia del paciente) (por ejemplo, cualquiera de los cánceres asociados a RET descritos en la presente descripción o conocidos en la técnica). Algunas modalidades pueden incluir además administrar el tratamiento seleccionado al paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). Algunas modalidades pueden incluir además administrar el tratamiento seleccionado al paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). Algunas modalidades pueden incluir además una etapa de realización de un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) (por ejemplo, un ensayo que utiliza la secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación) (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), e identificar y diagnosticar que un paciente que se ha determinado con pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), tiene un cáncer asociado a RET.
En la presente descripción se proporcionan además composiciones para el uso en métodos de selección de un tratamiento para un paciente que incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los métodos incluyen una etapa de realización de un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) (por ejemplo, un ensayo que utiliza secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación) (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), e identificar o diagnosticar a un paciente que se ha determinado con pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), como que tiene un cáncer asociado a RET, y seleccionar un tratamiento terapéutico que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET. Algunas modalidades incluyen además administrar el tratamiento seleccionado al paciente identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET.
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos de selección de un paciente para el tratamiento, que incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo, en donde los métodos incluyen seleccionar, identificar, o diagnosticar a un paciente con un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) y seleccionar al paciente para el tratamiento que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, identificar o diagnosticar a un paciente con un cáncer asociado a RET puede incluir una etapa de realización de un ensayo (por ejemplo, un ensayo in vitro) (por ejemplo, un ensayo que utiliza secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica o análisis FISH de separación) (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA) en una muestra obtenida del paciente para determinar si el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), e identificar o diagnosticar que un paciente que se ha determinado con pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, tiene un cáncer asociado a RET. En algunos ejemplos, la composición para el uso en el método de selección de un tratamiento puede usarse como parte de un estudio clínico que incluye la administración de varios tratamientos de un cáncer asociado a RET.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o usos descritos en la presente descripción, un ensayo usado para determinar si el paciente tiene pérdida de la regulación de un gen de RET, o una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET), mediante el uso de una muestra (por ejemplo, una muestra biológica o una muestra de biopsia (por ejemplo, una muestra de biopsia incluida en parafina) de un paciente (por ejemplo, un paciente sospechoso de tener un cáncer asociado a RET, un paciente con uno o más síntomas de un cáncer asociado a RET, y/o un paciente que tiene un mayor riesgo de desarrollar un cáncer asociado a RET) pueden incluir, por ejemplo, secuenciación de nueva generación, inmunohistoquímica, microscopía de fluorescencia, análisis FISH de separación, transferencia Southern, transferencia Western, análisis FACS, transferencia Northern y amplificación basada en PCR (por ejemplo, RT-PCR y RT-PCR cuantitativa en tiempo real). Como bien se conoce en la técnica, los ensayos se realizan típicamente, por ejemplo, con al menos una sonda de ácido nucleico marcada o al menos un anticuerpo marcado o fragmento de unión a antígeno del mismo. Los ensayos pueden utilizar otros métodos de detección conocidos en la técnica para detectar la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, la o expresión o actividad o niveles de cualquiera de los mismos (ver, por ejemplo, las referencias citadas en la presente descripción).
En el campo de la oncología médica, es una práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el(los) otro(s) componente(s) de dicho tratamiento o terapia conjunta además de las composiciones proporcionadas en la presente descripción pueden ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia y agentes quimioterapéuticos, tales como inhibidores de quinasas, inhibidores de transducción de señales y/o anticuerpos monoclonales. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula General I también pueden ser útiles como adyuvantes para el tratamiento del cáncer, es decir, pueden usarse en combinación con una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un agente quimioterapéutico que actúa por el mismo mecanismo de acción o por uno diferente.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción, el compuesto de Fórmula General I (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, quimioterapéuticos).
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales incluyen: otros agentes terapéuticos dirigidos a RET (es decir, otros inhibidores de la quinasa r ET; inhibidores de RET que no son un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), agentes terapéuticos dirigidos a receptores tirosina quinasas, inhibidores de vías de transducción de señales, inhibidores de puntos de regulación, moduladores de la vía de la apoptosis (por ejemplo, obataclax); quimioterapéuticos citotóxicos, terapias dirigidas a la angiogénesis, agentes inmunodirigidos y radioterapia.
En algunas modalidades, el otro agente terapéutico dirigido a RET es un inhibidor multiquinasa que exhibe actividad de inhibición de RET. En algunas modalidades, el otro inhibidor terapéutico dirigido a RET es selectivo para una quinasa RET. Los agentes terapéuticos dirigidos a RET ilustrativos pueden exhibir actividad de inhibición (ICso) contra una quinasa RET de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM o menos de aproximadamente 1 nM.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos dirigidos a RET incluyen alectinib, apatinib, cabozantinib (XL-184), dovitinib, lenvatinib, motesanib, nintedanib, ponatinib, regorafenib, sitravatinib (MGCD516), sunitinib, sorafenib, vatalanib, vandetanib, AUY-922 (5-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-N-etil-4-[4-(morfolinometil)fenil]isoxazol-3-carboxamida), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, NVP-AST487 (1-[4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-3-[4-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]oxifenil]urea), PZ-1, RPI-1 (1,3-dihidro-5,6-dimetoxi-3-[(4-hidroxifenil)metilen]-H-indol-2-ona), RXDX-105 (1-(3-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)urea), SPP86 (1-isopropil-3-(feniletinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina) y TG101209 (N-(1,1 -dimetiletil)-3-[[5-metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]-bencenosulfonamida).
Ejemplos adicionales de otros inhibidores de la quinasa RET incluyen los descritos en las patentes de EE. UU. núm.
9,150,517 y 9,149,464, y la publicación internacional núm. WO 2014075035. Por ejemplo, en algunas modalidades, el otro inhibidor de RET es un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000081_0001
en donde Ri es alquilo C6-C24 o polietileno glicol; o una forma alternativa farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el otro inhibidor de RET es el éster dodecílico del ácido 4-{5-[bis-(cloroetil)-amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}butírico.
Otros agentes terapéuticos más incluyen inhibidores de RET tales como los descritos, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. núm. 7,504,509; 8,299,057; 8,399,442; 8,067,434; 8,937,071; 9,006,256; y 9,035,063; las publicaciones de EE. UU. núm. 2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; las publicaciones internacionales núm. WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; WO 2005/062795; y WO 2005/044835; y J. Med. Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876.
Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos dirigidos a receptores tirosina quinasas (Trk) incluyen afatinib, cabozantinib, cetuximab, crizotinib, dabrafenib, entrectinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, pazopanib, panitinumabumab, pertuzumab, sunitinib, trastuzumab, 1-((3S, 4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea, AG 879, Ar-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Go 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005 y TSR-011. Los agentes terapéuticos dirigidos a Trk adicionales incluyen los descritos en la patente de EE. UU. núm. 8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; y 8,912,194; la publicación de EE. UU. núm. 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; y 2015/0306086; la publicación internacional núm. WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; y WO 2013/074518.
Se pueden encontrar más ejemplos de inhibidores de Trk en la patente de EE. UU. núm. 8,637,516, la publicación internacional núm. WO 2012/034091, la patente de EE. UU. núm. 9,102,671, la publicación internacional núm. WO 2012/116217, la publicación de EE. UU. núm. 2010/0297115, la publicación internacional núm. WO 2009/053442, la patente de EE. UU. núm. 8,642,035, la publicación internacional núm. WO 2009092049, la patente de EE. UU. núm.
8,691,221, la publicación internacional núm. WO2006131952. Los inhibidores de Trk ilustrativos incluyen GNF-4256, descrito en Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1 ):131 -141, 2015; y GNF-5837 (N-[3-[[2,3-dihidro-2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetilen)-1H-indol-6-il]amino]-4-metilfenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-urea), descrito en ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012.
Ejemplos adicionales de inhibidores de Trk incluyen los descritos en la publicación de EE. UU. núm. 2010/0152219, la patente de EE. UU. núm. 8,114,989 y la publicación internacional núm. WO 2006/123113. Los inhibidores de Trk ilustrativos incluyen AZ623, descrito en Cancer 117(6):1321 -1391, 2011; AZD6918, descrito en Cancer Biol. Ther.
16(3):477-483, 2015; AZ64, descrito en Cáncer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012; AZ-23 ((S)-5-cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-iso-propoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina), descrito en Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009; y AZD7451.
Un inhibidor de Trk puede incluir los descritos en las patentes de EE. UU. núm. 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927; 6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; y 5,844,092.
Otros ejemplos de inhibidores de Trk incluyen CEP-751, descrito en Int. J. Cancer 72:672-679, 1997; CT327, descrito en Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015; compuestos descritos en la publicación internacional núm. WO 2012/034095; compuestos descritos en la patente de e E. UU. núm. 8,673,347 y la publicación internacional núm. WO 2007/022999; compuestos descritos en la patente de EE. UU. núm. 8,338,417; compuestos descritos en la publicación internacional núm. WO 2016/027754; compuestos descritos en la patente de EE. UU. núm. 9,242,977; compuestos descritos en la publicación de EE. UU. núm. 2016/0000783; sunitinib (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida), como se describe en PLoS One 9:e95628, 2014; compuestos descritos en la publicación internacional núm. WO 2011/133637; compuestos descritos en la patente de EE. UU. núm. 8,637,256; compuestos descritos en Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014; compuestos descritos en Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009; imadizopiridazinas sustituidas con (R)-2-fenilpirrolidina, por ejemplo, (4-((5-cloro-4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoxifenil)(morfolino)metanona como se describe en ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015; GTx-186 y otros, como se describe en PLoS One 8(12):e83380, 2013; K252a ((9S-(9a,10p,12a))-21319110111112-hexahidro-10-hidroxi-10-(metoxicarbonil)-9-metil-9, 12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona), como se describe en Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010; 4-aminopirazolilpirimidinas, por ejemplo, AZ-23 (((S)-5-cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina)), como se describe en J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008; PHA-739358 (danusertib), como se describe en Mol. Cancer Ther.
6:3158, 2007; Go 6976 (5,6,7,13-tetrahidro-13-metil-5-oxo-12H-indolo[213-a]pirrolo[314-c]carbazol-12-propanonitrilo), como se describe en J. Neurochem. 72:919-9241 1999; GW441756 ((3Z)-3-[(1-metilindol-3-il)metiliden]-1H-pirrolo[312-b]piridin-2-ona), como se describe en IJAE 115:1171 2010; milciclib (p Ha -848125AC), descrito en J. Carcinog. 12:221 2013; AG-879 ((2E)-3-[315-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-ciano-2-propenotioamida); altiratinib (N-(4-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-215-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); cabozantinib(N-(4-((617-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida); lestaurtinib ((5S,6S,8R)-6-hidroxi-6-(hidroximetil)-5-metil-7,8,14,15-tetrahidro-5H-16-oxa-4b,8a,14-triaza-518-metanodibenzo[b,h]cicloocta[jkl]ciclopenta[e]-as-indacen-13(6H)-ona); dovatinib (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona mono 2-hidroxipropanoato hidrato); sitravatinib (N-(3-fluoro-4-((2-(5-(((2-metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); ONO-5390556; regorafenib (4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida hidrato); VSR-902A.
La capacidad de un inhibidor de Trk para actuar como un inhibidor de TrkA, TrkB y/o Trk C puede evaluarse mediante el uso de los ensayos descritos en los Ejemplos A y B en la patente de EE. UU. núm. 815131263.
En algunas modalidades, los inhibidores de vías de transducción de señales incluyen inhibidores de la vía Ras-Raf-MEK-ERK (por ejemplo, binimetinib, selumetinib, encorafinib, sorafenib, trametinib, y vemurafenib), inhibidores de la vía PI3K-Akt-mTOR-S6K (por ejemplo, inhibidores de la vía de everolimus, rapamicina, perifosina, temsirolimus) y otros inhibidores de quinasas tales como baricitinib, brigatinib, capmatinib, danusertib, ibrutinib, milciclib, quercetina, regorafenib, ruxolitinib, semaxanib, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-amino-N-[516-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-1Hpirrolo[4,3,2-ef][213]benzodiazepin-8-il]-ciclohexanoacetamida), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108 y TG101209 (N-terc-butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencenosulfonamida).
Ejemplos no limitantes de inhibidores de puntos de regulación incluyen ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pidilizumab, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224 y pembrolizumab.
En algunas modalidades, los quimioterapéuticos citotóxicos se seleccionan de trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbacina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, irinotecán, lomustina, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida y vincristina.
Los ejemplos no limitantes de terapias dirigidas a la angiogénesis incluyen aflibercept y bevacizumab.
En algunas modalidades, los agentes dirigidos al sistema inmunitario se seleccionan de aldesleucina, interferón alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednisona y sipuleucel-T.
Los ejemplos no limitantes de radioterapia incluyen la terapia con radioyodo, la radiación de haz externo y la terapia con radio 223.
Los inhibidores de quinasas adicionales incluyen los descritos en, por ejemplo, la patente de EE. UU. núm.
715141446; 718631289; 810261247; 815011756; 815521002; 818151901; 819121204; 912601437; 912731051; la publicación de EE. UU. núm. US 2015/0018336; la publicación internacional núm. WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069; y WO 2016/075224.
Otros ejemplos de inhibidores de quinasas incluyen los descritos en, por ejemplo, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; y WO 2014/011900.
En consecuencia, en la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una combinación farmacéutica para tratar el cáncer que comprende (a) un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional, y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y los agentes terapéuticos adicionales en conjunto son eficaces en el tratamiento del cáncer.
En algunas modalidades, el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) incluye(n) cualquiera de las terapias o agentes terapéuticos enumerados anteriormente que son estándares de atención en cánceres en donde el cáncer tiene una pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, la o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos.
Estos agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse con una o más dosis del compuesto de Fórmula General I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, como parte de formas de dosificación únicas o separadas, a través de vías de administración iguales o diferentes, y/o en programas de administración iguales o diferentes de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar conocida por un experto en la técnica.
En la presente descripción se proporciona además (i) una combinación farmacéutica para tratar un cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET)) en un paciente que lo necesita, que comprende (a) un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales ilustrativos descritos en la presente descripción o conocidos en la técnica), y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional en conjunto son eficaces en el tratamiento del cáncer; (ii) una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; (iii) el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer; y (iv) un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial; y a un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita. En una modalidad, el paciente es un ser humano.
El término "combinación farmacéutica", como se usa en la presente descripción, se refiere a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente quimioterapéutico), se administran a un paciente simultáneamente en forma de una composición o dosis única. El término "combinación no fija" significa que un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) se formulan como composiciones o dosis separadas de manera que puedan administrarse a un paciente que lo necesita simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente con límites de tiempo intermedios variables, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos o más compuestos en el cuerpo del paciente. Estos también se aplican a las terapias de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos
En consecuencia, en la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar un cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET)), que comprende administrar a un paciente que lo necesita una combinación farmacéutica para tratar el cáncer que comprende (a) un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional, y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, separado o uso secuencial para el tratamiento del cáncer, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional en conjunto son eficaces en el tratamiento del cáncer. En una modalidad, el compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como dosis separadas. En una modalidad, el compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran como dosis separadas secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces en conjunto, por ejemplo, en dosis diarias o intermitentes. En una modalidad, el compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como una dosis combinada.
En la presente descripción se proporciona además una composición para el uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por RET (por ejemplo, pérdida de la regulación del gen de RET, una quinasa RET, la o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) en un paciente que necesita dicho tratamiento, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. Una enfermedad o trastorno mediado por RET (por ejemplo, pérdida de la regulación del gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, por ejemplo, una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que está directa o indirectamente asociada a la expresión o actividad de RET, que incluye la sobreexpresión y/o niveles de actividad anormales. En una modalidad, la enfermedad es cáncer (por ejemplo, un cáncer asociado a RET). En una modalidad, el cáncer es cualquiera de los cánceres o cánceres asociados a RET descritos en la presente descripción.
Aunque la base genética de la tumorigénesis puede variar entre diferentes tipos de cáncer, los mecanismos celulares y moleculares requeridos para la metástasis parecen ser similares para todos los tipos de tumores sólidos. Durante una cascada metastásica, las células cancerosas pierden la respuesta inhibidora del crecimiento, sufren alteraciones en la adhesividad y producen enzimas que pueden degradar los componentes de la matriz extracelular. Esto conduce al desprendimiento de las células tumorales del tumor original, la infiltración en la circulación a través de la vasculatura recién formada, la migración y la extravasación de las células tumorales en sitios distantes favorables donde pueden formar colonias. Se han identificado varios genes como promotores o supresores de metástasis. Por ejemplo, la sobreexpresión del factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) y su receptor tirosina quinasa RET se han correlacionado con la proliferación y metástasis del cáncer. Ver, por ejemplo, Zeng, Q. y otros, J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64.
En consecuencia, en la presente descripción se proporcionan además métodos para inhibir, prevenir, ayudar en la prevención o disminuir los síntomas de metástasis de un cáncer en un paciente que lo necesita, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo. Tales métodos pueden usarse en el tratamiento de uno o más de los cánceres descritos en la presente descripción. Ver, por ejemplo, la publicación de EE. UU. núm. 2013/0029925; la publicación internacional núm. WO 2014/083567; y la patente de EE. UU. núm. 8,568,998. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer asociado a RET. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con una terapia adicional u otro agente terapéutico, que incluye un agente quimioterapéutico, tal como un inhibidor de quinasa.
El término "metástasis" es un término conocido en la técnica y significa la formación de un tumor adicional (por ejemplo, un tumor sólido) en un sitio distante de un tumor primario en un sujeto o paciente, donde el tumor adicional incluye células cancerosas iguales o similares a las del tumor primario.
Se proporcionan además métodos para disminuir el riesgo de desarrollar una metástasis o una metástasis adicional en un paciente que tiene un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) que incluyen: seleccionar, identificar o diagnosticar que un paciente tiene un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente seleccionado, identificado o diagnosticado con un cáncer asociado a RET. Se proporcionan además métodos para disminuir el riesgo de desarrollar una metástasis o una metástasis adicional en un paciente que tiene un cáncer asociado a RET (por ejemplo, un cáncer asociado a RET con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) que incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvente farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que tiene un cáncer asociado a RET. La disminución del riesgo de desarrollar una metástasis o una metástasis adicional en un paciente que tiene un cáncer asociado a RET puede compararse con el riesgo de desarrollar una metástasis o una metástasis adicional en el paciente antes del tratamiento, o en comparación con un paciente o una población de pacientes que tienen un cáncer asociado a RET igual o similar que no ha recibido tratamiento o con un tratamiento diferente.
La frase "riesgo de desarrollar una metástasis" significa el riesgo de que un sujeto o paciente que tiene un tumor primario desarrolle un tumor adicional (por ejemplo, un tumor sólido) en un sitio distante de un tumor primario en un sujeto o paciente en un período de tiempo determinado, donde el tumor adicional incluye células cancerosas iguales 0 similares a las del tumor primario. En la presente descripción se describen métodos para reducir el riesgo de desarrollar una metástasis en un sujeto o paciente que tiene un cáncer.
La frase "riesgo de desarrollar metástasis adicionales" significa el riesgo de que un sujeto o paciente que tiene un tumor primario y uno o más tumores adicionales en sitios distantes del tumor primario (donde el uno o más tumores adicionales incluyen células cancerosas iguales o similares a las del tumor primario) desarrolle uno o más tumores adicionales distantes del tumor primario, donde los tumores adicionales incluyen células cancerosas iguales o similares a las del tumor primario. En la presente descripción se describen métodos para reducir el riesgo de desarrollar metástasis adicionales.
En algunas modalidades, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). A continuación, se describen métodos útiles cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en la presente descripción se proporcionan composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y administrar al sujeto identificado un tratamiento que no incluye un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un tratamiento que incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto identificado por tener una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E) que incluye administrar al sujeto un tratamiento que no incluye un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un tratamiento que incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se proporcionan además métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y seleccionar un tratamiento que no incluye un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia para el sujeto identificado (por ejemplo, un tratamiento que incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se proporcionan además métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: seleccionar un tratamiento que no incluye un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un tratamiento que incluye un compuesto de Fórmula General 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) para un sujeto identificado por tener una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). Se proporcionan además métodos de selección de un sujeto que tiene un cáncer para un tratamiento que no incluye un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: identificar a un sujeto que tiene un cáncer célula con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y seleccionar el sujeto identificado para un tratamiento que no incluye un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un tratamiento que incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se proporcionan además métodos de selección de un sujeto que tiene un cáncer para un tratamiento que no incluye un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: seleccionar un sujeto identificado por tener una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, un sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E), para un tratamiento que no incluye un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (por ejemplo, un tratamiento que incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se proporcionan además métodos para determinar la probabilidad de que un sujeto que tiene un cáncer tenga una respuesta positiva al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E), tiene una menor probabilidad de tener una respuesta positiva al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. Se proporcionan además métodos para determinar la probabilidad de que un sujeto con cáncer tenga una respuesta positiva al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E), tiene una menor probabilidad de tener una respuesta positiva al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. Se proporcionan además métodos para predecir la eficacia del tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia en un sujeto con cáncer que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, un sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y determinar que el tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia es menos probable que sea eficaz en un sujeto que tiene una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). Se proporcionan además métodos para predecir la eficacia del tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia en un sujeto con cáncer que incluyen: determinar que el tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia es menos probable que sea eficaz en un sujeto que tiene una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L, o V804E).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) administrar una o más dosis de un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y (c) administrar un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica, por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, el mismo inhibidor de RET administrado en la etapa (a)) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con al menos una mutación de resistencia a inhibidores de r Et (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); o (d) administrar dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En algunas modalidades, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), al sujeto también se le puede administrar otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) administrar una o más dosis de un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y (c) administrar un inhibidor de RET diferente que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (diferente del inhibidor de RET administrado en (a)) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica, por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, el mismo inhibidor de RET administrado en (a)) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804l o V804E); o (d) administrar dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804l o V804E). En algunas modalidades, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), al sujeto también se le puede administrar otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se administró previamente una o más dosis de un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y (c) administrar un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica, por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, el mismo inhibidor de RET administrado previamente al sujeto) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); o (d) administrar dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En algunas modalidades, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto, al sujeto también se le puede administrar otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se administró previamente una o más dosis de un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y (b) administrar un inhibidor de RET diferente que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (diferente del inhibidor de RET administrado previamente al sujeto) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica, por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, el mismo inhibidor de RET administrado previamente al sujeto) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); o (d) administrar dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En algunas modalidades, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto, al sujeto también se le puede administrar otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen (a) administrar una o más dosis de un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y (c) seleccionar un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica, por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, el mismo inhibidor de RET administrado en la etapa (a)) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); o (d) seleccionar dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En algunas modalidades, cuando se seleccionan para el sujeto dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), el método puede incluir además seleccionar dosis de otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) para el sujeto.
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen (a) administrar una o más dosis de un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y (c) seleccionar un inhibidor de RET diferente que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (diferente del inhibidor de RET administrado al sujeto en (a)) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica, por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, el mismo inhibidor de RET administrado al sujeto en (a)) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); o (d) seleccionar dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a), por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En algunas modalidades, cuando se seleccionan para el sujeto dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), el método puede incluir además seleccionar dosis de otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) para el sujeto.
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se administró previamente una o más dosis de un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); (b) seleccionar un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica, por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, el mismo RET inhibidor administrado previamente al sujeto) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804l o V804E); o (c) seleccionar dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En algunas modalidades, cuando se seleccionan para el sujeto dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable administrado previamente al sujeto, el método puede incluir además seleccionar dosis de otro agente contra el cáncer por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) para el sujeto.
Se proporcionan además composiciones para el uso en un método de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se administró previamente una o más dosis de un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de General Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); (b) seleccionar un inhibidor de RET diferente que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (diferente del inhibidor de RET administrado previamente al sujeto) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquier agente contra el cáncer conocido en la técnica, por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, el mismo inhibidor de RET administrado previamente al sujeto) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); o (c) seleccionar dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E). En algunas modalidades, cuando se seleccionan para el sujeto dosis adicionales del inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable administrado previamente al sujeto, el método puede incluir además seleccionar dosis de otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) para el sujeto.
Se proporcionan además métodos para determinar el riesgo de un sujeto de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluyen: determinar si una célula en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); e identificar a un sujeto que tiene una célula con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E), por tener una mayor probabilidad de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporcionan además métodos para determinar el riesgo de un sujeto de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E), por tener una mayor probabilidad de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporcionan además métodos para determinar la presencia de un cáncer que tiene cierta resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluye: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E); y determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E), tiene un cáncer que tiene cierta resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporcionan además métodos para determinar la presencia de un cáncer que tiene cierta resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en un sujeto que incluyen: determinar que un sujeto tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E), tiene un cáncer que tiene cierta resistencia a un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción, una mutación de resistencia a inhibidores de RET que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser cualquiera de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en la Tabla 3 o 4 (por ejemplo, una sustitución en la posición de aminoácido 804, por ejemplo, V804M, V804L o V804E).
En algunas modalidades, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. A continuación, se describen métodos útiles cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en la presente descripción se proporcionan composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo); y administrar al sujeto identificado un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. Se proporciona además composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto identificado por tener una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) que incluyen administrar al sujeto un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. Se proporcionan además métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo); y seleccionar un tratamiento que no incluya un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia para el sujeto identificado. Se proporcionan además métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: seleccionar un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia para un sujeto identificado por tener una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se proporcionan además métodos de selección de un sujeto que tiene un cáncer para un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo); y seleccionar el sujeto identificado para un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. Se proporcionan además métodos de selección de un sujeto que tiene un cáncer para un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: seleccionar un sujeto identificado por tener una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), para un tratamiento que no incluye un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. Se proporcionan además métodos para determinar la probabilidad de que un sujeto que tiene un cáncer tenga una respuesta positiva al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo); y determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), tiene una menor probabilidad de tener una respuesta positiva al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. Se proporcionan además métodos para determinar la probabilidad de que un sujeto con cáncer tenga una respuesta positiva al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia que incluyen: determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), tiene una menor probabilidad de tener una respuesta positiva al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia. Se proporcionan además métodos para predecir la eficacia del tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia en un sujeto con cáncer que incluyen: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo); y determinar que el tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia es menos probable que sea eficaz en un sujeto que tiene una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). Se proporcionan además métodos para predecir la eficacia del tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia en un sujeto con cáncer que incluyen: determinar que el tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia es menos probable que sea eficaz en un sujeto que tiene una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) administrar una o más dosis de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a)); y (c) administrar un inhibidor de RET diferente (por ejemplo, un compuesto que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es diferente del administrado en la etapa (a)) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en la presente descripción, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el mismo compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en (a)) a un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a)); o (d) administrar dosis adicionales de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) a un sujeto que tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a)). En algunas modalidades, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), al sujeto también se le puede administrar otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es diferente del compuesto de la etapa (a)).
Se proporciona además composiciones para el uso en métodos para tratar a un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se administró previamente una o más dosis de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto); (b) administrar un inhibidor de RET diferente (por ejemplo, un compuesto que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es diferente del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en la presente descripción, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el mismo compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto) a un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto); o (c) administrar dosis adicionales de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente a un sujeto que tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto). En algunas modalidades, cuando al sujeto se le administran dosis adicionales del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), al sujeto también se le puede administrar otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es diferente del compuesto de la etapa (a)).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) administrar una o más dosis de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto durante un período de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a)); y (c) seleccionar un inhibidor de RET diferente (por ejemplo, un compuesto que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es diferente del administrado en la etapa (a)) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en la presente descripción, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el mismo compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en (a)) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a)); o (d) seleccionar dosis adicionales de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (a)). En algunas modalidades, cuando se seleccionan para el sujeto dosis adicionales de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), el método puede incluir además la selección adicional de otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es diferente del compuesto de la etapa (a)).
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos de selección de un tratamiento para un sujeto que tiene un cáncer que incluyen: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que se administró previamente una o más dosis de un compuesto de La Fórmula General I o una sal 0 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto); (b) seleccionar un inhibidor de RET diferente (por ejemplo, un compuesto que no es un compuesto de Fórmula General 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es diferente del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto) como monoterapia o junto con otro agente contra el cáncer (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en la presente descripción, por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, el mismo compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto) para el sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa con una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto); o (c) seleccionar dosis adicionales del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado previamente al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administró previamente al sujeto). En algunas modalidades, cuando se seleccionan para el sujeto dosis adicionales de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), el método puede incluir además la selección adicional de otro agente contra el cáncer (por ejemplo, otro inhibidor de RET, por ejemplo, un inhibidor de RET que no es un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que es diferente del compuesto de la etapa (a)).
Se proporcionan además métodos para determinar el riesgo de un sujeto de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluyen: determinar si una célula en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo); e identificar al sujeto si el sujeto tiene una célula con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), por tener una mayor probabilidad de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporcionan además métodos para determinar el riesgo de un sujeto de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluyen: identificar a un sujeto que tiene una célula con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), por tener una mayor probabilidad de desarrollar un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporcionan además métodos para determinar la presencia de un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que incluye: determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo); y determinar que un sujeto que tiene una célula cancerosa con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), tiene un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporcionan además métodos para determinar la presencia de un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en un sujeto que incluyen: determinar que un sujeto tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que confieren a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), tiene un cáncer que tiene cierta resistencia a un compuesto de Fórmula General I o un sal aceptable o solvato del mismo.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción, una mutación de resistencia a inhibidores de RET que confiere a una célula cancerosa o tumor mayor resistencia al tratamiento con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser cualquiera de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en la Tabla 3 o 4.
Los métodos para determinar el nivel de resistencia de una célula cancerosa o un tumor a un inhibidor de RET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en la presente descripción o conocidos en la técnica) pueden determinarse mediante el uso de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un inhibidor de RET puede evaluarse mediante la determinación de la IC50 de un inhibidor de RET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en la presente descripción o conocidos en la técnica) en la viabilidad de una célula cancerosa. En otros ejemplos, el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un inhibidor de RET puede evaluarse mediante la determinación de la tasa de crecimiento de la célula cancerosa en presencia de un inhibidor de RET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en la presente descripción). En otros ejemplos, el nivel de resistencia de un tumor a un inhibidor de RET puede evaluarse mediante la determinación de la masa o tamaño de uno o más tumores en un sujeto en el tiempo durante el tratamiento con un inhibidor de RET (por ejemplo, cualquiera de los inhibidores de RET descritos en la presente descripción). En otros ejemplos, el nivel de resistencia de una célula cancerosa o un tumor a un inhibidor de RET puede evaluarse indirectamente mediante la determinación de la actividad de una quinasa RET que incluye una o más de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (es decir, la misma quinasa RET expresada en una célula cancerosa o un tumor en un sujeto). El nivel de resistencia de una célula cancerosa o un tumor con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET a un inhibidor de RET es relativo al nivel de resistencia en una célula cancerosa o tumor que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (por ejemplo, una célula cancerosa o tumor que no tiene las mismas mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, una célula cancerosa o un tumor que no tiene ninguna mutación de resistencia a inhibidores de RET, o una célula cancerosa o un tumor que expresa una proteína RET de tipo salvaje). Por ejemplo, el nivel determinado de resistencia de una célula cancerosa o un tumor con una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET puede ser mayor que aproximadamente 1 %, mayor que aproximadamente 2 %, mayor que aproximadamente 3 %, mayor que aproximadamente 4 %, mayor que aproximadamente 5 %, mayor que aproximadamente 6 %, mayor que aproximadamente 7 %, mayor que aproximadamente 8 %, mayor que aproximadamente 9 %, mayor que aproximadamente 10 %, mayor que aproximadamente 11 % mayor que aproximadamente 12 % mayor que aproximadamente 13 % mayor que aproximadamente 14 % mayor que aproximadamente 15 % mayor que aproximadamente 20 % mayor que aproximadamente 25 % mayor que aproximadamente 30 % mayor que aproximadamente 35 % mayor que aproximadamente 40 % mayor que aproximadamente 45 % mayor que aproximadamente 50 % mayor que aproximadamente 60 % mayor que aproximadamente 70 % mayor que aproximadamente 80 % mayor que aproximadamente 90 %, mayor que aproximadamente 100 % mayor que aproximadamente 110 %, mayor que aproximadamente 120 %, mayor que aproximadamente 130 % mayor que aproximadamente 140 %, mayor que aproximadamente 150 % í>,, mayor que aproximadamente 160 % mayor que aproximadamente 170 %, mayor que aproximadamente 180 % í>,, mayor que aproximadamente 190 % mayor que aproximadamente 200 %, mayor que aproximadamente 210 %, , mayor que aproximadamente 220 % mayor que aproximadamente 230 %, mayor que aproximadamente 240 % í>,, mayor que aproximadamente 250 % mayor que aproximadamente 260 %, mayor que aproximadamente 270 %, mayor que aproximadamente 280 %, mayor que aproximadamente 290 % o mayor que aproximadamente 300 % del nivel de resistencia en una célula cancerosa o tumor que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (por ejemplo, una célula cancerosa o tumor que no tiene las mismas mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, una célula cancerosa o un tumor que no tiene ninguna mutación de resistencia a inhibidores de RET, o una célula cancerosa o un tumor que expresa una proteína RET de tipo salvaje).
Se cree que RET desempeña un papel importante en el desarrollo y supervivencia de los nociceptores aferentes en la piel y el intestino. Los ratones con inactivación génica de la quinasa RET carecen de neuronas entéricas y tienen otras anomalías del sistema nervioso que sugieren que es necesario un producto de proteína quinasa RET funcional durante el desarrollo (Taraviras, S. y otros, Development, 1999, 126:2785-2797). Por otra parte, los estudios poblacionales de pacientes con enfermedad de Hirschsprung caracterizada por obstrucción colónica debido a la falta de enervación colónica normal tienen una mayor proporción de mutaciones familiares y esporádicas con pérdida de función de RET (Butler Tjaden N. y otros, Transl. Res., 2013, 162: 1-15). El síndrome del intestino irritable (IBS) es una enfermedad común que afecta al 10-20 % de los individuos en los países desarrollados y se caracteriza por hábitos intestinales anormales, distención abdominal e hipersensibilidad visceral (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635). Si bien se desconoce la etiología del IBS, se cree que es el resultado de un trastorno entre el cerebro y el tracto gastrointestinal, una alteración en el microbioma intestinal o un aumento de la inflamación. Los cambios gastrointestinales resultantes afectan el tránsito intestinal normal y provocan diarrea o estreñimiento. Además, en muchos pacientes con IBS, la sensibilización del sistema nervioso periférico da como resultado hipersensibilidad visceral o alodinia (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012,16: 1444-1454). Ver, por ejemplo, la publicación de EE. UU. núm. 2015/0099762.
En consecuencia, en la presente descripción se proporcionan composiciones para el uso en métodos para tratar a un paciente diagnosticado (o identificado con) un síndrome del intestino irritable (IBS) que incluye patrón de heces con predominio de diarrea, predominio de estreñimiento o alternancia, distensión abdominal funcional, estreñimiento funcional, diarrea funcional, trastorno intestinal funcional no especificado, síndrome de dolor abdominal funcional, estreñimiento idiopático crónico, trastornos esofágicos funcionales, trastornos gastroduodenales funcionales, dolor anorrectal funcional y enfermedad inflamatoria intestinal que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción se proporcionas además composiciones para el uso en métodos para tratar a un paciente identificado o diagnosticado con un síndrome del intestino irritable (IBS) asociado a RET (por ejemplo, un paciente que se ha identificado o diagnosticado con un síndrome del intestino irritable (IBS) asociado a RET) a través del uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA, para identificar la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia del paciente) que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción se proporcionas además composiciones para el uso en métodos para tratar el dolor asociado con IBS que incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, se administra un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con otro agente terapéutico útil para tratar uno o más síntomas del IBS.
Se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar un síndrome del intestino irritable (IBS) en un paciente que lo necesita, el método comprende: (a) determinar si el síndrome del intestino irritable (IBS) en el paciente es un IBS asociado a RET (por ejemplo, mediante el uso de un kit aprobado por una agencia reguladora, por ejemplo, aprobado por la FDA, para identificar la pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia del paciente, o mediante la realización de cualquiera de los ejemplos no limitantes de ensayos descritos en la presente descripción); y (b) si se determina que el IBS es un IBS asociado a RET, administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar el síndrome del intestino irritable (IBS) en combinación con uno o más agentes terapéuticos o terapias adicionales eficaces en el tratamiento del síndrome del intestino irritable que funcionan mediante el mismo mecanismo de acción o uno diferente. El al menos un agente terapéutico adicional puede administrarse con un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como parte de formas de dosificación únicas o separadas, a través de vías de administración iguales o diferentes, y en programas de administración iguales o diferentes de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar conocida por un experto en la técnica.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS) incluyen probióticos, suplementos de fibra (por ejemplo, Psyllium, metilcelulosa), medicamentos antidiarreicos (por ejemplo, loperamida), aglutinantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol, colesevelam), medicamentos anticolinérgicos y antiespasmódicos (por ejemplo, hiosciamina, diciclomina), medicamentos antidepresivos (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos tales como imipramina o notriptilina o un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) tal como fluoxetina o paroxetina), antibióticos (por ejemplo, rifaximina), alosetron y lubiprostona.
En consecuencia, en la presente descripción se proporcionan además composiciones para el uso en métodos para tratar el síndrome del intestino irritable (IBS), que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una combinación farmacéutica para tratar IBS que comprende (a) un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional, y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de IBS, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional en conjunto son eficaces en el tratamiento del IBS. En una modalidad, el compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como dosis separadas. En una modalidad, el compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran como dosis separadas secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces en conjunto, por ejemplo, en dosis diarias o intermitentes. En una modalidad, el compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como una dosis combinada.
En la presente descripción se proporciona además (i) una combinación farmacéutica para tratar el síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesita, que comprende (a) un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales ilustrativos descritos en la presente descripción para tratar el síndrome del intestino irritable o conocidos en la técnica), y (c) opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del síndrome del intestino irritable, en donde las cantidades del compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional en conjunto son eficaces en el tratamiento del síndrome del intestino irritable; (ii) una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; (iii) el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino irritable; y (iv) un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial; y a un método de tratamiento del síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesita. En una modalidad, el paciente es un ser humano.
El término "combinación farmacéutica", como se usa en la presente descripción, se refiere a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente eficaz en el tratamiento del síndrome del intestino irritable), se administran simultáneamente a un paciente en la forma de una composición o dosis única. El término "combinación no fija" significa que un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente eficaz en el tratamiento del síndrome del intestino irritable) se formulan como composiciones o dosis separadas, de manera que puedan administrarse a un paciente que lo necesita simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente con límites de tiempo intermedios variables, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos o más compuestos en el cuerpo del paciente. En una modalidad, el compuesto de Fórmula I y el agente terapéutico adicional se formulan como formas de dosificación unitarias separadas, en donde las formas de dosificación separadas son adecuadas para la administración secuencial o simultánea. Estos también se aplican a las terapias de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado en la presente descripción puede usarse como un agente para el cuidado de apoyo para un paciente que se somete a un tratamiento contra el cáncer. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser útil para reducir uno o más síntomas asociados con el tratamiento con una o más terapias contra el cáncer tales como complicaciones por diarreas o estreñimiento y/o dolor abdominal. Ver, por ejemplo, la publicación de EE. UU. núm.
2015/0099762 y Hoffman, J.M. y otros, Gastroenterología (2012) 142:844-854. En consecuencia, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición proporcionada en la presente descripción puede administrarse a un paciente para abordar una o más complicaciones asociadas con el tratamiento del cáncer (por ejemplo, complicaciones gastrointestinales tales como diarrea, estreñimiento o dolor abdominal).
En algunas modalidades, puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que se somete a un tratamiento contra el cáncer (por ejemplo, un paciente que experimenta un evento adverso asociado con el tratamiento contra el cáncer, tal como un evento adverso relacionado con la inmunidad o una complicación gastrointestinal que incluye diarrea, estreñimiento y dolor abdominal). Por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en el tratamiento de colitis o IBS asociado con la administración de un inhibidor de punto de regulación; ver, por ejemplo, Postow, M.A. y otros, Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982. En algunas de tales modalidades, puede formularse un compuesto proporcionado en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de modo que exhiba una baja biodisponibilidad y/o se dirija al suministro en el tracto gastrointestinal. Ver, por ejemplo, la patente de EE. UU. núm.
6,531,152.
Se proporciona además un método para inhibir la actividad de la quinasa RET en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula General I. En una modalidad, el contacto es in vitro. En una modalidad, el contacto es in vivo. En una modalidad, el contacto es in vivo, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que tiene una célula con actividad de la quinasa RET. En algunas modalidades, la célula es una célula cancerosa. En una modalidad, la célula cancerosa es cualquier cáncer como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, la célula cancerosa es una célula cancerosa asociada a RET. En algunas modalidades, la célula es una célula gastrointestinal.
Se proporciona además un método para inhibir la actividad de la quinasa RET en una célula de mamífero, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula General I. En una modalidad, el contacto es in vitro. En una modalidad, el contacto es in vivo. En una modalidad, el contacto es in vivo, en donde el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que tiene una célula con actividad de la quinasa RET. En algunas modalidades, la célula de mamífero es una célula cancerosa de mamífero. En una modalidad, la célula cancerosa de mamífero es cualquier cáncer como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, la célula cancerosa de mamífero es una célula cancerosa asociada a RET. En algunas modalidades, la célula de mamífero es una célula gastrointestinal.
Como se usa en la presente descripción, el término "poner en contacto" se refiere a reunir los restos indicados en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una quinasa RET con un compuesto proporcionado en la presente descripción incluye la administración de un compuesto proporcionado en la presente descripción a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una quinasa RET, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto proporcionado en la presente descripción en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la quinasa RET.
En la presente descripción se proporciona además un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, el método comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo como se define en la presente descripción
La frase "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar una enfermedad o trastorno asociado a la quinasa RET, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente descripción. La cantidad de un compuesto de Fórmula General I que corresponderá a dicha cantidad variará en dependencia de factores tales como el compuesto particular, la afección patológica y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del paciente que necesita tratamiento, sin embargo, puede determinarse de forma habitual por un experto en la técnica.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de Fórmula General I pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse mediante una variedad de vías, en dependencia de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (que incluye transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas que incluye administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, que incluye por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración oral puede incluir una forma de dosificación formulada para la administración una vez al día o dos veces al día (BID). La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o convenientes
En la presente descripción se proporcionan además composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones proporcionadas en la presente descripción, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se incluye dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. En una modalidad, la composición se formula para administración oral. En una modalidad, la composición se formula como un comprimido o cápsula.
Las composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula General I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 11 000 mg (1 g), más normalmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros pacientes, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo (es decir, un compuesto para la Fórmula General I como se proporciona en la presente descripción) calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente descripción contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo.
En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente descripción contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente descripción contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 11000 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto incluye compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 500 mg a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 650 mg, aproximadamente 650 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg o aproximadamente 950 mg a aproximadamente 11000 mg del ingrediente activo.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que normalmente un médico determinará la cantidad del compuesto realmente administrado, de acuerdo con las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
En la presente se proporcionan kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades o trastornos, asociados a RET tales como cáncer o síndrome del intestino irritable (IBS), que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente descripción. Dichos kits pueden incluir, además, si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También puede incluirse en el kit instrucciones, ya sea como prospectos o como etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrar, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
Un experto en la técnica reconocerá que, los ensayos tanto in vivo como in vitro que usan modelos celulares y/o animales conocidos y generalmente aceptados adecuados, son predictivos de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la técnica reconocerá además que los ensayos clínicos en seres humanos que incluyen los ensayos por primera vez en seres humanos de eficacia y determinación de la dosis en pacientes sanos y/o aquellos que padecen un trastorno dado, pueden completarse de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas clínica y médica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplos biológicos
Ejemplo A
Ensayo enzimático de RET
Los compuestos de Fórmula General I se evaluaron en cuanto a su capacidad para inhibir la quinasa RET de tipo salvaje y mutante V804M mediante el uso de la tecnología de ensayo HTRF® KinEASE™-TK de CisBio. Brevemente, el dominio citoplasmático de RET humana recombinante etiquetado con GST N-terminal (aa 658 terminal) de Eurofins (RET 0,25 nM; núm. cat. 14-570M) o dominio citoplasmático de RET mutante V804M humana recombinante etiquetado con GST N-terminal (aa 658 terminal) de Millipore (enzima 0,25 nM; núm. cat. 14-760) se incubó con biotina sustrato-TK 250 nM (CisBio, parte de núm. cat. 62TK0PEC) y ATP 1 mM junto con el compuesto de prueba en un tampón que consiste en HEPeS 25 mM pH 7,4, MgCh 10 mM, Triton X-100 al 0,01 % y Dm So al 2 % en un volumen de 8 pl. Los compuestos se prepararon típicamente en una dilución en serie triple en DMSO y se añadieron al ensayo para dar la concentración final apropiada. Después de una incubación de 30 minutos a 22 °C, la reacción se inactivó mediante la adición de 8 pl de solución de inactivación que contenía 31,25 nM de Sa-XL665 y TK-ab-Cryptate 1X en tampón de detección de HTRF (todos de CisBio, parte de núm. cat. 62TK0PEC). Después de una incubación de 1 hora a 22 °C, se determinó el alcance de la reacción mediante el uso de un lector de placas multimodo PerkinElmer EnVision mediante detección de longitud de onda dual de HTRF, y se calculó el porcentaje de control (POC) mediante el uso de un factor de emisión radiométrica. El 100 POC se determinó en ausencia de los compuestos de prueba y 0 POC se determinó mediante el uso de reacciones de control preinactivadas. Los valores de POC se ajustaron a una curva logística de 4 parámetros, y el IC50 se define como la concentración de inhibidor a la que el POC es igual a 50 para la curva ajustada. Los valores de IC50 para los compuestos evaluados en este ensayo se proporcionan en la Tabla 5.
Ejemplo B
Ensayo de RET en células
Se determinó la potencia celular de un compuesto que inhibe la quinasa RET en células HEK-293 que expresan una proteína de fusión Kif5b-RET. Brevemente, el día anterior al ensayo se sembraron células HEK-293 que expresan una proteína de fusión Kif5b-RET a 50K células/pocillo en placas de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina. Las células se incubaron durante 1 hora con el compuesto de prueba en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco) a una concentración final de DMSO de 0,5 %. Los compuestos se prepararon típicamente en una dilución en serie triple en DMSO y se añadieron al ensayo para dar la concentración final apropiada. Después de 1 hora se retiró el medio, las células se fijaron con formaldehído al 3,8 % durante 20 min, se lavaron con PBS y se permeabilizaron durante 10 min con metanol al 100 %. Después, las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 % y se bloquearon con solución de bloqueo LI-COR (# catálogo 927-40000 de LI-COR) durante 1 hora. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 %, después se incubaron con anticuerpo anti-fosfo-RET (Tyr1062) (# catálogo sc-20252-R de Santa Cruz) y anticuerpo anti-GAPDH (#catálogo MAB374 de Millipore) durante 2 horas. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 % y se incubaron con anticuerpos secundarios anticonejo 680 (# catálogo A21109 de Molecular Probes) y antirratón 800 (#catálogo 926-32210 de LI-COR) durante 1 hora. Todos los anticuerpos se diluyeron en LI-COR Block que contenía Tween al 0,05 %. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 %, se añadió 100 pl de PBS a cada pocillo y las placas se leyeron en un lector de placas fluorescentes LI-COR Aerius. La señal de fosfo-RET se normalizó respecto a la señal de GAPDH. El 100 POC (porcentaje de control) se determinó en ausencia de los compuestos de prueba y el 0 POC se determinó mediante el uso de 1 pM de un inhibidor de control. Los valores de POC se ajustaron a una curva logística de 4 parámetros. El valor de IC50 es el punto donde la curva cruza el POC 50. Los valores de IC50 para los compuestos evaluados en este ensayo se proporcionan en la Tabla 5.
Ejemplo C
Ensayo de KDR en células
Se determinó la potencia celular de un compuesto que inhibe la quinasa KDR en células HEK-293 que expresan una proteína KDR humana inducible. Brevemente, el día anterior al ensayo se sembraron células HEK-293 que expresan la proteína KDR a 40K células/pocillo en placas de 96 pocillos recubiertas con colágeno (compuestos de los Ejemplos núm. 2, 88, 290, 291, 295, 297, 298, 299, 332, 333 y 339) o poli-D-lisina (todos los demás compuestos evaluados). Las células se incubaron durante 4 a 6 horas para permitir que se adhirieran a la placa y después se indujo la expresión de proteínas mediante la adición de 1 pg/ml de Doxiciclina durante la noche. Las células se incubaron durante 1 hora con el compuesto de prueba en DMEM a una concentración final de DMSO de 0,25 %. Los compuestos se prepararon típicamente en una dilución en serie triples en DMSO y se añadieron al ensayo para dar la concentración final apropiada. Después de 1 hora, los pocillos se estimularon con VEGF (75 ng/ml final; los compuestos de los Ejemplos núm. # 2, 88, 290, 291, 295, 297, 298, 299, 332, 333, 339) o VEGF (56 ng/ml final; todos los demás compuestos evaluados) durante 5 minutos a 37 C. El medio se aspiró y se añadió 35 pl de tampón de lisis 1X. Las placas se agitaron durante 1-2 min para finalizar la lisis celular. El lisado se almacenó a -80 °C hasta que estuvo listo para el ensayo. La fosfo-KDR se midió mediante el uso de un kit de fosfo-KDR (# catálogo K151BOC) adquirido en Meso Scale Diagnostics (Rockville, Maryland) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Todos los valores se expresan como porcentaje del porcentaje de control (POC). Los valores de POC se ajustaron a un ajuste de curva logística de 4 parámetros y el valor IC50 es el punto donde la curva cruza el POC 50. Los valores de IC50 para los compuestos evaluados en este ensayo se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 5. Valores de IC50 de los compuestos evaluados en el ensayo de los Ejemplos A, B y/o C.
Figure imgf000099_0001
(continuación)
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0001
(continuación)
Figure imgf000102_0001
(continuación)
Figure imgf000103_0001
(continuación)
Figure imgf000104_0001
(continuación)
Figure imgf000105_0001
(continuación)
Figure imgf000106_0001
(continuación)
Figure imgf000107_0001
(continuación)
Figure imgf000108_0001
(continuación)
Figure imgf000109_0001
(continuación)
Figure imgf000110_0001
(continuación)
Figure imgf000111_0001
(continuación)
Figure imgf000112_0002
Ejemplos de síntesis
Síntesis de productos intermedios sintéticos
Ejemplos P1 y P2
6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (P1) y 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (P2)
Figure imgf000112_0001
Etapa 1: Preparación de 2,4.6-trimetilbencenosulfonato de 1-am¡no-3-bromo-5-metoxip¡r¡d¡n-1-¡o. A una solución de O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (Producto intermedio R1. 26,6 g. 117 mmol) en DCM (570 ml) enfriada a 0 °C se añadió 3-bromo-5-metoxipiridina (22,1 g. 117 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. después se trató con 3-bromo-5-metoxipiridina adicional (250 mg. 1,39 mmol) y se agitó durante 2 h adicionales a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (600 ml). se agitó a 0 °C durante 10 min y después se filtró al vacío. se enjuagó con Et2O (33250 ml). Tras la reducción de volumen en aproximadamente 1/3, el filtrado produjo un precipitado adicional que se recolectó por filtración. Ambas tortas de filtración se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (39,3 g. 83 % de rendimiento). 1H NMR (CDCb) 59,25 (br s. 1H). 8,99 (m. 1H).
8,74 (m. 1H). 7,46 (m. 1H). 6,83 (s. 2H). 3,92 (s. 3H). 2,65 (s. 6H). 2,22 (s. 3H).
Etapa 2: Preparación de 6-bromo-4-metox¡p¡razolor[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo y 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbox¡lato de etilo. A una suspensión blanca agitada magnéticamente de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-amino-3-bromo-5-metoxipiridin-1-io (33,24 g. 82,42 mmol) en DMF (82 ml) a temperatura ambiente se añadió TEA (22,98 ml. 164,8 mmol). seguido de la adición gota a gota de propiolato de etilo (16,71 ml. 164,8 mmol). Después de agitar vigorosamente durante 2 d. la reacción se inactivó lentamente mediante la adición en porciones a agua helada en agitación rápida (820 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se filtró al vacío. Los sólidos recolectados se enjuagaron con agua y se secaron al aire. para producir los compuestos del título como un sólido naranja en una relación isomérica de aproximadamente 4:1 (por 1H NMR) con el isómero 6-Br como isómero principal (21 g). La mezcla isomérica sólida húmeda (aproximadamente 75 % p/p) se usó directamente en la Etapa 3 sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 298,9, 300,9 (M+H). La relación de regioisómeros se determinó mediante desplazamiento químico de MeO en 1H NMR (CDCb) 53,98 (isómero 6-Br) vs. 3,83 (isómero 4-Br).
Etapa 3: Preparación de 6-bromo-4-metox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡na (P1) y 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡na (P2). La mezcla isomérica de 6-bromo-4-metox¡p¡razolo[1,5-a]pir¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo y 4-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]p¡rid¡n-3-carbox¡lato de etilo de la Etapa 2 (15 g. 50,1 mmol) se añadió a HBr al 48 % (114 ml) mientras se agitaba. después se calentó a 80 °C durante 90 min seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró al vacío y se enjuagó con agua. El filtrado acuoso y la torta de filtro se trataron independientemente. La torta de filtro se incorporó en MTBE y se filtró al vacío para eliminar las impurezas insolubles. El filtrado de MTBE se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío para producir 6-bromo-4-metoxipirazolo[1.5-a]piridina (Producto intermedio P1) como un sólido beige (aproximadamente 98:26-/4-Br; 5,08 g). MS (apci) m/z = 226,9, 228,9 (M+H). 1H NMR (CDCl3) 58,26 (m. 1H). 7,82 (d. 1H). 6,61 (m. 1H). 6,43 (m. 1H). 3,94 (s. 3H).
Independientemente, el filtrado de la mezcla de reacción acuosa original se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se incorporó en DCM (50 ml) y después se filtró para eliminar los sólidos insolubles. La concentración del filtrado de DCM al vacío seguido de cromatografía en sílice (0 a 50 % de EtOAc/hexanos) produjo un segundo lote de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1.5-a]piridina (Producto intermedio P1) como un sólido blanco (mancha de Rf superior. 2,06 g). así como el compuesto del título isómero menor 4-bromo-6-metoxipirazolo[1.5-a]piridina (Producto intermedio P2) también como sólido blanco (inferior R f lugar. 1.32 g). MS (apci) m/z = 226,9, 228,9
(M+H). 1H NMR (CDCb) 58,02 (m. 1H). 7,85 (d. 1H). 7,17 (d. 1H). 6,55 (m. 1H). 3,80 (s. 3H).
Producto intermedio P3
Figure imgf000113_0001
6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído
A una solución a 0 °C de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P1, 0,75 g, 3,303 mmol) en DMF (33 ml) se añadió lentamente POCl3 (0,92 ml, 9,909 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h y después se diluyó con H2O (30 ml). La suspensión resultante se basificó a pH 9-10 con NaOH(ac) 1 M, después se agitó durante 1 h y se filtró al vacío, después se enjuagó secuencialmente con H2O (25 ml) y MTBE (50 ml) para producir el compuesto del título (0,76 g, 90 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 256,9 (M+H).
Producto intermedio P4
Figure imgf000113_0002
6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de oxima de (E)-6-bromo-4-metox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbaldehído. A una suspensión de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (Producto intermedio P3, 0,76 g, 3,0 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,31 g, 4,5 mmol) en EtOH (40 ml). se añadió agua (20 ml) y la reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua, después se trató con NaHCO3 (ac) saturado y se filtró al vacío. Los sólidos se enjuagaron secuencialmente con H2O (25 ml) y MTBE (50 ml) para producir el compuesto del título (0,68 g, 84 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 271,9 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-bromo-4-metox¡p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de oxima de (E)-6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (17,15 g, 63,50 mmol) en anhídrido acético (707 ml, 7,49 mol) se calentó a 120 °C durante la noche. Después de la destilación posterior para eliminar el anhídrido acético, el residuo restante se secó al vacío para producir el compuesto del título (15,92 g, 99,4 % de rendimiento). 1H NMR (CDCl3) 68,32 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,03 (s, 3H).
Producto intermedio P5
Figure imgf000113_0003
Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo
Etapa 1: Preparación de 4-metox¡-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una solución de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P4, 50 g, 198,4 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (49,53 g, 238,0 mmol) en dioxano (660 ml) se añadió Na2CO3(ac) 2 M (297,5 ml, 595,1 mmol). La mezcla de reacción se roció con nitrógeno durante 20 min antes de introducir Pd(PPh3)4 (4,584 g, 3,967 mmol), seguido de 5 min adicionales de rociado con nitrógeno. La reacción se calentó a 80 °C durante 18 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 2 h. La suspensión se filtró al vacío, se enjuagó secuencialmente con H2O (2 x 300 ml) y MTBE (3 x 300 ml), después se secó al vacío durante la noche para producir el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (52,62 g). MS (apci), m/z = 254,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-h¡drox¡-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una suspensión de 4-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (52,62 g, 207,8 mmol) en DCE (2 l ) se añadió AlCl3 (92,86 g, 696,42 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Se introdujo AlCb adicional (2,5 g, 18,75 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCE (1 L) y después se inactivó con porciones de H2O (5 x 500 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de filtrar al vacío la suspensión resultante y secar la torta de filtro en un horno al vacío (40 °C) para producir el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (43,69 g). MS (apci) m/z = 239,9 (M+H). 1H NMR (d6-DMSO) ó 11,38 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de trifluorometanosulfonato de 3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡lo. A una suspensión de 4-h¡drox¡-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo (43,69 g, 182,6 mmol) en DMA (365 ml) se añadió DIEA (63,6 ml, 365,3 mmol) seguido de 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (71,77 g, 200,9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se vertió lentamente en H2O (4 L). La suspensión resultante se agitó durante 2 h y después se filtró al vacío. La torta de filtro se enjuagó con H2O (3 x 500 ml) y se secó al aire durante la noche. Después, la torta de filtración se disolvió en DCM (1,6 L) y la mezcla bifásica resultante se separó en fases. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir el compuesto del título como un sólido castaño 90 % puro (64,3 g, 95 % de rendimiento). La pureza del compuesto del título puede mejorarse aún más hasta > 95 % por cromatografía en sílice (0-90 % de acetona/hexanos). 19F NMR (CDCla) ó -72,0. 1H NMR (CDCl3) ó 8,66 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,01 (s, 3H).
Producto intermedio P6
Figure imgf000114_0001
4-(6-Fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5, 500 mg, 1,35 mmol) en dioxano (13 ml) se trató secuencialmente con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (451 mg, 2,02 mmol), Pd(PPh3)4 (77,8 mg, 0,0673 mmol), después Na2CO3(ac) 2 M (3367 pl, 6,73 mmol). La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno, se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se agitó vigorosamente. La suspensión se filtró al vacío y la torta de filtro se enjuagó con agua (3 x 5 ml) y posteriormente se secó al vacío durante la noche para producir el compuesto del título (285 mg, 67 % de rendimiento). MS (apci), m/z = 319,0 (M+H).
Producto intermedio P7
Figure imgf000114_0002
Trifluorometanosulfonato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo
Etapa 1: Preparación de 4-metox¡-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡na. A una solución de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P1; 2,00 g, 227,1 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,02 g, 208,1 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió Na2CO3(ac) 2 M (8,1 ml, 17,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (4,584 g, 3,967 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 2 min, se selló y se calentó a 90 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se agitó durante 30 min. La suspensión resultante se filtró al vacío, se enjuagó secuencialmente con agua (2 x 20 ml) y Et2O (2 x 10 ml) para producir el compuesto del título crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (apci), m/z = 229,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-ol. 4-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (2,1 g, 9,2 mmol) se suspendió en DCE (50 ml) y se trató con AlCb (6,134 g, 46,00 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con Na2SO4^10H2O en THF (50 ml) y se agitó durante 2 h antes de filtrarla y concentrarla al vacío. El residuo crudo se incorporó en NH4Cl(ac) saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de papel PS y se concentraron a l vac ío para producir el compuesto del título crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 215,1 (M+H).
Etapa 3: Preparación de trifluorometanosulfonato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡lo. Una suspensión de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol (1,0 g, 4,67 mmol), DIEA (4,1 ml, 23,3 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (2,2 g, 6,07 mmol) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró a l vac ío y se purificó por cromatografía en sílice (0-20 % de MeOH/EtOAc) para producir el compuesto del título (757 mg, 47 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 346,9 (M+H).
Producto intermedio P8
Figure imgf000115_0001
Trifluorometanosulfonato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡lo
Etapa 1: Preparación de 6-bromo-3-cloro-4-metox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡na. A una solución de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P1 como una sal parcial de HBr; 1000 mg, 4,40 mmol) en DCM (16 ml) se añadió nCs (433,59 mg, 3,247 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se introdujo más NCS (125 mg, 0,936 mmol) y la reacción se agitó durante otras 2 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir una mezcla 85:15 de dos componentes (1106 mg), donde el componente principal es el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3): componente principal 68,18 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,96 (s, 3H). Componente minoritario 68,22 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 2,78 (s, 3H). Componente principal: MS (apci) m/z = 260,1, 262,9 (M+H). Esta mezcla cruda se usó en la siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de 3-cloro-4-metox¡-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡na. En un tubo a presión se trató una suspensión de 6-bromo-3-cloro-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (550 mg, 2,10 mmol) en dioxano (7 ml) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (656 mg, 3,15 mmol), Na2CO3(ac) 2 M (3155 pl, 6,31 mmol) y Pd(PPh3)4 (122 mg, 0,105 mmol). La mezcla resultante se roció con nitrógeno y después se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron, y el filtrado se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (25-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (393 mg, 71 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 263,0 (M+H). 1H NMR (c Dc I3) 8,16 (1H d1), 7,76 (s1 1H), 7,75 (s1 1H), 7,62 (s1 1H), 115,46 (s1 1H), 4,01 (s13H), 3,99 (s1 1H).
Etapa 3: Preparación de 3-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-ol. Una suspensión de 3-cloro-4-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 3,807 mmol) en BBr31 M en Dc M (19,03 ml, 19,03 mmol) se agitó durante la noche a temperatura ambiente seguido de otras 22 h a 40 °C. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y MeOH (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (100 ml) y MeOH al 10 % en DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a l vacío para proporcionar el compuesto del título crudo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (1959 mg). MS (apci) m/z = 249,0 (M+H).
Etapa 4: Preparación de trifluorometanosulfonato de 3-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡lo. A una suspensión de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol (0,95 g, 3,82 mmol) en DCM (20 ml) se añadió DIEA (1,33 ml, 7,64 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,50 g, 4,20 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se diluyó con DCM (20 ml) y se inactivó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (25-100 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título (860 mg, 59 % de rendimiento). 1H NMR (CDCI3) 68,49 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,99 (s, 3H). 19F NMR (CDCI3) 6 -72,5. 19F NMR (CDCI3) 6 -72,5.
Producto intermedio P9
Figure imgf000116_0001
3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P8; 150 mg, 0,394 mmol) en dioxano (3 ml) se trató secuencialmente con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (132 mg, 0,591 mmol), Na2CO3(ac) 2 M (985 pl, 1,97 mmol) y Pd(PPh3)4 (22,8 mg, 0,0197 mmol). La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y después se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se agitó vigorosamente. La suspensión se filtró al vacío y la torta de filtro se lavó secuencialmente con agua (10 ml) y MTBE (3 x 5 ml), y posteriormente se secó al vacío para producir el compuesto del título (79 mg, 61 % de rendimiento). MS (apci) 1 m/z = 327,9 (M+H).
Producto intermedio P10
Figure imgf000116_0002
4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído
Una solución de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P2; 5,0 g, 22 mmol) en DMF (220 ml) se enfrió a 0 °C y después se trató lentamente con POCE (6,2 ml, 66 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua (220 ml) y se basificó con NaOH(ac) 6 M a pH 9-10. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se filtró al vacío. Los sólidos se enjuagaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y MTBE (3 x 50 ml). El sólido recolectado se suspendió en DCM (500 ml) y se agitó en un baño de ultrasonidos durante 30 min y después se filtró al vacío. El filtrado se retuvo, mientras que la torta de filtro se incorporó en agua (300 ml) y se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos, junto con el filtrado de DCM retenido, se combinaron y secaron sobre Na2SO4 anhidro, después se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,84 g, 86 % de rendimiento). MS (apci), m/z = 256,9 (M+H).
Producto intermedio P11
Figure imgf000116_0003
4-Bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de oxima de 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbaldehído. A una suspensión de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (Producto intermedio P10; 4,84 g, 19,0 mmol) en EtOH (253 ml) a temperatura ambiente se añadió agua (127 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (1,98 g, 28,5 mmol). Después de agitar a 50 °C durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua (150 ml) y después se inactivó lentamente con NaHCO3(ac) saturado (30 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró al vacío y la torta de filtro se enjuagó secuencialmente con H2O (500 ml) y MTBE (100 ml) para producir el compuesto del título como una mezcla 2:1 E/Z (5,13 g, rendimiento cuantitativo), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 271,9 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. La mezcla E/Z de la Etapa 1 (4,95 g, 18,33 mmol) en anhídrido acético (172,9 ml, 1833 mmol) se agitó a 140 °C durante 25 h, después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfrió adicionalmente en un baño de hielo durante 15 min y después se filtró al vacío y se enjuagó secuencialmente con agua (200 ml) y MTBE (300 ml) para proporcionar el compuesto del título (3,74 g, 81 % de rendimiento). 1H NMR (d6-DMSO) 68,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
Producto intermedio P12
Figure imgf000117_0001
4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P11; 1500 mg, 5,951 mmol) en DCE (10 ml) se añadió AlCb (2380 mg, 17,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con Na2SO4^10H2O en THF (100 ml), después se agitó durante la noche y después se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (963 mg, 68 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 238,0 (MH).
Producto intermedio P13
Figure imgf000117_0002
4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
En un tubo a presión, una solución de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P12; 419 mg, 1,76 mmol) en dioxano (30 ml) se trató con 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (824 mg, 2,12 mmol), Na2CO3(ac) 2 M (1764 pl, 3,53 mmol) y Pd(PPh3)4 (20,4 mg, 0,0176 mmol). La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno durante 5 min y después se agitó a 100 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl(ac) saturado (20 ml) y salmuera (2 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de papel PS y después se concentraron al vacío para producir el compuesto del título crudo, que se usó sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 421,1 (M+H).
Producto intermedio P14
Figure imgf000117_0003
4-(5-(3-Ciano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo 4-(5-(3-Ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio P13; 750 mg, 1,78 mmol), DIEA (1553 pl, 8,92 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (828 mg, 2,32 mmol) se combinaron en t Hf (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente temperatura durante la noche. La reacción se concentró posteriormente al vacío y se purificó directamente por cromatografía en sílice (EtOAc al 20-100%/hexanos) para producir el compuesto del título (723 mg, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 553,1 (M+H).
Producto intermedio P15
Figure imgf000118_0001
4-(4-(4-(3,3-Dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo a presión, una solución de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo, (Producto intermedio P12; 500 mg, 2,10 mmol) en dioxano (10 ml) se trató con 3,3-dimetil-1-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-il)butan-1-ona (Producto intermedio R11; 974 mg, 2,52 mmol), Na2CO3(ac) 2 M (2100 ml, 4,20 mmol) y Pd(PPh3)4 (24,3 mg, 0,0210 mmol). La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno durante 5 min y después se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y salmuera (2 ml cada uno) y después se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de papel PS y después se concentraron al vacío para producir el compuesto del título crudo, que se usó sin purificaciones adicionales (510 mg, 58 % de rendimiento). MS (apci), m/z = 419,1 (M+H). Producto intermedio P16
Figure imgf000118_0002
Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo A una suspensión de 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P15; 510 mg, 1,22 mmol) en THF (20 ml) se añadió DIEA (439 pl, 2,44 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (480 mg, 1,34 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se purificó directamente por cromatografía en sílice (0-100 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título (611 mg, 91 % de rendimiento).
Producto intermedio R1
Figure imgf000118_0003
O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina
Etapa 1: Preparación de (mesit¡lsulfon¡l)ox¡carbamato de terc-butilo. A una solución a 0 °C de cloruro de 2,4,6-trimetilbenceno-1-sulfonilo (10,0 g, 45,72 mmol) e hidroxicarbamato de terc-butilo (6,088 g, 45,72 mmol) en MTBE (100 ml) se añadió TEA (14,46 ml), 48,01 mmol) gota a gota mientras se agita. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 adicionales y después se calentó a temperatura ambiente. Después, la reacción se diluyó con agua (100 ml), se ajustó a pH 4 con HCl(ac) 1 N. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título inicialmente como un aceite amarillento, que al secarse durante la noche a alto vacío se convirtió en un sólido blanco (12,89 g, 89 % de rendimiento). 1H NMR (CDCb) 67,66 (br s, 1H), 6,98 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (Producto intermedio R1, MSH). A TFA (117 ml, 1521 mmol) a 0 °C se añadió lentamente (mesitilsulfonil)oxicarbamato de terc-butilo (39,0 g, 124 mmol) durante 25 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 h y después se inactivó con la adición secuencial de hielo triturado (5 x aprox. 200 ml) y agua (2 x 125 ml). La suspensión espesa resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 5 min. Sin dejar que la torta de filtro se seque, los sólidos se recolectaron mediante una cuidadosa filtración al vacío seguido de un enjuague posterior con agua (4 L) hasta que el filtrado alcanzó un pH 6 (Precaución: existe riesgo de explosión con el compuesto seco a temperatura ambiente). La torta de filtración húmeda se incorporó en DCM (150 ml) y la solución bifásica resultante se separó. La capa de DCM se secó sobre MgSO4 durante 30 min y después se filtró y se enjuagó con DCM (420 ml) para proporcionar el compuesto del título como una solución 0,22 M en DCM.
Producto intermedio R2
Figure imgf000119_0001
7-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato de terc-butilo (177 mg, 0,835 mmol) y 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (100 mg, 0,418 mmol) en DMSO (1,4 ml) se calentó a 150 °C en un tubo a presión durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (91 mg, 53 % de rendimiento). 1H NMR (CDCb) 5 8,51 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,32 (s, 12H), 1,00 (m, 2H), 0,88 (m, 2H).
Los productos intermedios de borolano que se muestran en la Tabla A se prepararon de acuerdo con el método usado para la síntesis del Producto intermedio R2, mediante el uso de los materiales de partida apropiados.
Tabla A
Figure imgf000120_0002
Producto intermedio R9
Figure imgf000120_0001
((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de tercbutilo
Una solución de (1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilcarbamato de terc-butilo (378 mg, 1,67 mmol) y 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (200 mg, 0,835 mmol) en DMs O (3 ml) se agitó a 150 °C en un tubo a presión durante 3 d. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y la suspensión resultante se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (228 mg, 64 % de rendimiento). 1H NMR (CDCla) 68,53 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,96 (br s, 1H), 4,55 (br s, 2H), 3,75 (br s, 1H), 2,14-2,27 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,32 (s, 12H).
Producto intermedio R10
Figure imgf000121_0001
4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Etapa 1: Preparación de 4-(4-bromofenil)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. A temperatura ambiente, una suspensión de 4-(4-bromofenil)piperidina (1000 mg, 4,164 mmol) en DCM (20 ml) se trató con DIEA (1451 pl, 8,328 mmol) seguido de Boc-anhídrido (1064 pl, 4,581 mmol) y después se agitó durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (1363 mg, 96 % de rendimiento). 1H NMR (CDCla) 67,42 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 2,79 (dt, 2H), 2,61 (tt, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,58 (qd, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. En un tubo a presión, una solución de 4-(4-bromofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1363 mg, 4,006 mmol) en dioxano se trató con bis(pinacolato)diboro (1526 mg, 6,009 mmol), KOAc (1179 mg, 12,02 mmol), y PdCh(dppf)^DCM (327,1 mg, 0,4006 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno durante 1 min y después se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de EtOAc (75 ml)/agua (50 ml)/salmuera (25 ml) y la emulsión resultante se filtró a través de Celite® y se enjuagó con EtOAc. El filtrado bifásico se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (0-50 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título (1437 mg, 93 % de rendimiento). 1H NMR (CDCb) 67,76 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 4,24 (d, 2H), 2,79 (dt, 2H), 2,65 (tt, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,63 (dq, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,33 (s, 12H). Producto intermedio R11
Figure imgf000121_0002
3,3-dimetil-1-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-il) butan-1-ona
A una mezcla de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazina (850 mg, 2,95 mmol) y TEA (1233 pl, 8,85 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (486 pl, 3,54 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente se inactivó con MeOH (1 ml), se concentró al vacío, se incorporó en agua (5 ml) y se sonicó. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua (2 ml) y hexanos (3 x 5 ml) para producir el compuesto del título (938 mg, 82 % de rendimiento).
Producto intermedio P17
Figure imgf000122_0001
6-bromo-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P4; 0,200 g, 0,793 mmol) en DCE (7,93 ml) se trató con AlCb (0,529 g, 3,97 mmol), después se agitó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (0-75 % de EtOAc/Hexanos como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (78,6 mg, 42 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 237,9 (M+H).
Producto intermedio P18
Figure imgf000122_0002
4-hidroxi-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-bromo-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P17; 1,00 g, 4,20 mmol) en dioxano (42,0 ml) se trató con 1-(4-metoxibencilo)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,98 g, 6,30 mmol) y K2CO3 acuoso 2 M (4,20 ml, 8,402 mmol), después se roció con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos (0,401 g, 0,842 mmol) y Pd2(dba)3 (0,192 g, 0,210 mmol), después se roció con N2 durante 5 min, se selló y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante gel de sílice (Biotage Isolera, 80 g, Isco RediSep, 0-10 % de MeOH en DCM como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (1,06 g, 73 % de rendimiento).
Figure imgf000122_0003
Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-hidroxi-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P18; 1,057 g, 3,061 mmol) en DCM (15,3 ml) se trató con 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (2,187 g, 6,121 mmol) y DIEA (1,6 ml, 9,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La mezcla bifásica resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (0-50 % de DCM/EtOAc como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (958 mg, 66 % de rendimiento).
Producto intermedio P20
Figure imgf000123_0001
6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-bromo-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P17; 0,250 g, 1,05 mmol) en dioxano (10,5 ml) se trató con éster de pinacol del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-borónico (0,350 g, 1,58 mmol) y K2CO3 acuoso 2 M (1,10 ml, 2,10 mmol), después se roció con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos (0,100 g, 0,210 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0481 g, 0,0525 mmol), después se roció con N2 durante 5 min, se selló y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. Se añadieron DCM y hexanos 1:1 al material crudo y los sólidos se filtraron para producir el compuesto del título (0,135 g, 51 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 254,1 (M+H).
Producto intermedio P21
Figure imgf000123_0002
Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P20; 0,135 g, 0,533 mmol) en DCM (2,67 ml) se trató con 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,209 g, 0,586 mmol) y DIEA (0,186 ml, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La mezcla bifásica resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (0-50 % de DCM/EtOAc como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (125 mg, 61 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 386,0 (M+H).
Producto intermedio P22
Figure imgf000123_0003
6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-bromo-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P17; 0,250 g, 1,05 mmol) en dioxano (10,5 ml) se trató con éster de pinacol del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-borónico (0,350 g, 1,58 mmol) y K2CO3 acuoso 2 M (1,10 ml, 2,10 mmol), después se roció con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos (0,100 g, 0,210 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0481 g, 0,0525 mmol), después se roció con N2 durante 5 min, se selló y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. Se añadieron DCM y hexanos 1:1 al material crudo y los sólidos se filtraron para producir el compuesto del título (0,192 g, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 254,1 (M+H).
Producto intermedio P23
Figure imgf000124_0001
Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P22; 0,192 g, 0,757 mmol) en DCM (3,79 ml) se trató con 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,298 g, 0,833 mmol) y DIEA (0,264 ml, 1,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La mezcla bifásica resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (0-50 % de DCM/EtOAc como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (189 mg, 65 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 386,0 (M+H).
Producto intermedio P24
Figure imgf000124_0002
3-yodo-4-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una solución a temperatura ambiente de 4-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P7, etapa 1; 1,90 g, 8,32 mmol) y PPTS (0,209 g, 0,832 mmol) en DCM (20 ml) se trató con NiS (1,97 g, 8,74 mmol) y después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaOH acuoso 2 N. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (0-50 % de EtOAc en hexanos como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (2,4 g, 81 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 355,0 (M+H).
Producto intermedio P25
Figure imgf000124_0003
4-metoxi-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una mezcla de 3-yodo-4-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P24; 2,4 g, 6,78 mmol), 2,4, 6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (2,84 ml, 20,3 mmol), PdChfdppf^C^Cb (0,553 g, 0,678 mmol) y K2CO3 (4,68 g, 33,9 mmol) en DMF (67,8 ml) se roció con argón, después se selló y se agitó durante 18 h a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (mediante el uso de 50-100 % de EtOAc en hexanos como eluyente en gradiente) y después por HPLC de fase reversa (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (500 mg, 31 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 243,1 (M+H).
Producto intermedio P26
Figure imgf000124_0004
3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol
Una solución a temperatura ambiente de 4-metoxi-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P25; 500 mg, 2,06 mmol) en DCE (20,6 ml) se trató con AlCb (1,38 g, 10,3 mmol), después se agitó durante 2 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con iPrOH al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (390 mg, 83 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 229,1 (M+H).
Producto intermedio P27
Figure imgf000125_0001
Trifluorometanosulfonato de 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo
Una solución a temperatura ambiente de 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol (Producto intermedio P26; 0,390 g, 1,71 mmol) en DCM (17,1 ml) se trató con DIEA (0,613 ml, 3,42 mmol) y 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,671 g, 1,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en sílice (25-75 % de EtOAc/Hexanos como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (400 mg, 65 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 361,0 (M+H).
Producto intermedio R12
Figure imgf000125_0002
Ácido (R)-3-hidroxi-2-fenilpropanoico
Etapa 1: Preparación de (S)-4-bencil-3-(2-fen¡lacet¡l)oxazol¡d¡n-2-ona. Una solución de (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (1,34 g, 7,57 mmol) en THF (100 ml) se enfrió a -78 °C y después se trató con bis(trimetilsilil)amida de litio 1,0 M en THF (7,95 ml, 7,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C, después se agitó 16 h a temperatura ambiente, antes de inactivarla con agua. La mezcla bifásica resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (5-60 % de hexanos-EtOAc como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (1,55 g, 69 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 252 [(M-CO2)+1].
Etapa 2: Preparación de (S)-4-bencil-3-((R)-3-hidroxi-2-fenilpropanoil)oxazolidin-2-ona. Una solución a temperatura ambiente de (S)-4-bencil-3-(2-fenilacetil)oxazolidin-2-ona (etapa 1; 1,55 g, 5,25 mmol) en DCM (50 ml) se roció con N2, después se enfrió a 0 °C. La solución desgasificada resultante se trató con cloruro de titanio (IV) (0,604 ml, 5,51 mmol) y se agitó durante 5 min a 0 °C, antes de tratarla con DIEA (1,01 ml, 5,77 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C, después se trató secuencialmente con 1,3,5-trioxano 0,60 M en DCM (10 ml, 6,04 mmol) y cloruro de titanio (IV) adicional (0,604 ml, 5,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h adicionales a 0 °C, antes de inactivarla con NH4Cl saturado. La mezcla bifásica resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, después se secaron sobre anhidro Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en sílice (5-50 % de DCM-Acetona como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (1,22 g, 71 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,34­ 7,23 (m, 10H), 5,20-5,14 (m, 2H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,28-4,24 (t, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,06­ 2,96 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de ácido (R)-3-hidroxi-2-fenilpropanoico. Una solución fría (0 °C) de (S)-4-bencil-3-((R)-3-hidroxi-2-fenilpropanoil)oxazolidin-2-ona (etapa 2; 1,22 g, 3,75 mmol) en THF (40 ml) se trató secuencialmente con H2O2 acuoso al 30 % (p/p) (3,60 ml, 37,5 mmol) y LiOH acuoso 2 M en (3,75 ml, 7,50 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con KOH acuoso 2 M (3,75 ml, 7,50 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con Na2SO3 acuoso 1 M (5 ml), antes de concentrarla al vacío para eliminar los compuestos orgánicos volátiles. El residuo acuoso resultante se diluyó con Et2O y se lavó con NaOH acuoso 1 M. Los extractos acuosos se acidificaron a pH 2 mediante el uso de HCl acuoso 4 M y se extrajeron con DCM/iPrOH 4:1. Los extractos de DCM/iPrOH combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (355,6 mg, 57 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,34 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 5H), 3,93 a 3,89 (t, 1H), 3,65-3,54 (m, 2H).
Producto intermedio R13
Figure imgf000126_0001
3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-bromop¡rid¡n-2-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. Una suspensión a temperatura ambiente de polvo de zinc (<10 um, 98+ %; 0,353 g, 5,40 mmol) en THF (10 ml) se trató con 1,2-dibromoetano (0,0310 ml, 0,360 mmol) y clorotrimetilsilano (0,0457 ml, 0,360 mmol) después se agitó durante 15 min a 60 °C. La mezcla resultante se trató con una solución de 3-yodoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,02 g, 3,60 mmol) en DMA (10 ml) y se agitó durante 15 min adicionales a 60 °C antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 2,5-dibromopiridina (0,896 g, 3,78 mmol), PdCl2(dppf)^CH2Cl2 (0,147 g, 0,180 mmol) y Cul (0,0343 g, 0,180 mmol), se roció con argón, se selló y se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua y después se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc adicional y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (5-70 % de hexanos-EtOAc como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (357,6 mg, 32 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,72-8,71 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 3H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de 3-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tercbutilo. Una solución a temperatura ambiente de 3-(5-bromopiridin-2-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (etapa 1; 153,5 mg, 0,4901 mmol) en dioxano (4,9 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (136,9 mg, 0,5391 mmol), PdCh(dppf)^CH2Cl2 (40,02 mg, 0,04901 mmol) y CH3CO2K (144,3 mg, 1,470 mmol). La mezcla resultante se roció con argón, se selló y se agitó durante 16 h a 100 °C antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (176,0 mg, 99,7 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 279,1; (M(BOH)+1).
Los compuestos de la Tabla DD se prepararon de acuerdo con el método descrito para el Producto intermedio R13, con reemplazo del 3-yodoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo con el yoduro de alquilo apropiado en la Etapa 1. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los productos se purificaron como en el Producto intermedio R13 mediante el uso del eluyente en gradiente apropiado en cromatografía para producir limpiamente los compuestos del título.
Tabla DD
Figure imgf000127_0003
Producto intermedio R16
Figure imgf000127_0001
ácido 1-(5-boronopiridin-2-il)-4-etilpiperidin-4-carboxílico
Una solución a temperatura ambiente de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,0 g, 9,0 mmol) en DMSO (18 ml) se trató con ácido 4-etilpiperidin-4-carboxílico (4,7 g, 30 mmol) y K2CO3 (5,0 g, 36 mmol), después se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla resultante se extrajo con MeOH al 20 %/DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título que contenía impurezas (4,2 g, rendimiento cuantitativo). El material se usó sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 279,1 (M+H).
Producto intermedio R17
Figure imgf000127_0002
ácido (6-(4-etil-4-(isopropilcarbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)borónico
Una solución a temperatura ambiente de ácido 1-(5-boronopiridin-2-il)-4-etilpiperidin-4-carboxílico (Producto intermedio R16; 2,45 g, 8,81 mmol) en DMA (35,2 ml) se trató con DIEA (8,44 ml, 48,5 mmol), propan-2-amina (2,25 ml, 26,4 mmol) y HATU (8,37 g, 22,0 mmol), después se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con MeOH al 20 %/DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (0-80 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (1,0 g, 36 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 320,2 (M+H).
Producto intermedio R18
Figure imgf000128_0001
ácido (S)-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1 -carbonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)borónico
Una solución a temperatura ambiente de ácido (6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)borónico (1,5 g, 7,25 mmol) en DMA (36,2 ml) se trató con DIEA (5,05 ml, 29,0 mmol) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y después se trató con carbonocloridato de 4-nitrofenilo (2,92 g, 14,5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió DIEA (5 ml, 29,0 mmol) y (S)-3-metoxipirrolidina (3,66 g, 36,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con MeOH al 20 %/DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (0-40 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (1,0 g, 41 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 335,1 (M+H).
Producto intermedio R19
Figure imgf000128_0002
1-etil-3-vinil-1H-pirazol
Una solución a temperatura ambiente de 1-etil-3-yodopirazol (2,52 g, 11,4 mmol) en dioxano/agua 4:1 (100 ml) se trató con viniltrifluoroborato de potasio (1,67 g, 12,5 mmol), XPhos (0,107 g, 0,225 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0516 g, 0,0563 mmol), después se roció con argón, se selló y se agitó durante 16 h a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM y se filtró. El filtrado se diluyó con DCM adicional y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (5-70 % de hexanos-EtOAc como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (689,1 mg, 50 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 123,1 (M+H).
Producto intermedio R20
Figure imgf000128_0003
1,3-dietil-1H-pirazol
Una solución a temperatura ambiente de 1-etil-3-vinil-1H-pirazol (Producto intermedio R19; 689,1 mg, 5,641 mmol) en MeOH (28 ml) se trató con Pd al 10 %/C (600,3 mg, 0,2820 mmol). La mezcla resultante se roció con N2 y después con H2 durante varios minutos, después se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h a temperatura y presión ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de papel GF/F y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título (453,3 mg, 65 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 125,2 (M+H).
Producto intermedio R21
Figure imgf000128_0004
4-bromo-1,3-dietil-1H-pirazol
Una solución a temperatura ambiente de 1,3-dietil-1H-pirazol (Producto intermedio R20; 390,2 mg, 3,142 mmol) en ACN (30 ml) se trató con NBS (559,2 mg, 3,142 mmol), después se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (5-50 % de hexanos-EtOAc como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (418,2 mg, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 203,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,86 (s, 1H), 4,07-4,01 (q, 2H), 2,52-2,47 (q, 2H), 1,34­ 1,30 (t, 3H), 1,16-1,12 (t, 3H).
Producto intermedio R22
Figure imgf000129_0001
1-etil-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Una solución a -78 °C de 4-bromo-1-etil-3-metil-1H-pirazol (404,4 mg, 2,139 mmol) en THF (21 ml) se trató gota a gota con n-BuLi 2,5 M en hexanos (1198 pl, 2,995 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C, después se trató con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (916,4 pl, 4,492 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se trató con NH4Cl saturado. La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (5-70 % de hexanos-EtOAc como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (324,5 mg, 64 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,77 (s, 1H), 4,05-3,99 (q, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,33-1,29 (t, 3H), 1,23 (s, 12H).
Los compuestos de la Tabla EE se prepararon de acuerdo con el método descrito para el Producto intermedio R22, con reemplazo del 4-bromo-1-etil-3-metil-1H-pirazol con el bromopirazol apropiado disponible comercialmente (excepto donde se indique). Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los productos se purificaron como en el Producto intermedio R22 mediante el uso del eluyente en gradiente apropiado en cromatografía para producir limpiamente los compuestos del título.
Figure imgf000129_0002
Producto intermedio R27
Figure imgf000130_0001
4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-cloropiridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,336 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (93,8 mg, 0,369 mmol), Pd(OAc )2 (9,05 mg, 0,0403 mmol), X-Phos (28,8 mg, 0,0604 mmol) y KOAc (98,9 mg, 1,01 mmol). La mezcla resultante se roció con argón, se selló y se agitó durante la noche a 90 °C antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación, asumiendo un rendimiento cuantitativo. M/z en la m S (apci) = 208 (M(B(OH)2-BOC).
Preparación de ejemplos de síntesis
Ejemplo 1
Figure imgf000130_0002
4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 10,0 g, 26,9 mmol) y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (12,6 g, 32,3 mmol) en dioxano (250 ml) se añadió Na2CO3(ac) 2 M (14,3 g, 135 mmol) y la mezcla de reacción se roció con nitrógeno durante 15 min antes de introducir Pd2(dba)3 (1,23 g, 1,35 mmol) y X-Phos (2,57 g, 5,39 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno durante 5 min adicionales y después se calentó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en H2O (1,5 L) y se agitó durante 2 h. La suspensión resultante se filtró y se enjuagó secuencialmente con H2O (3 x 200 ml), MTBe (4 x 100 ml) y hexanos (4 x 100 ml), para producir el compuesto del título como un sólido después de secar al vacío durante la noche (12 g, 92 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Ejemplo 2
Figure imgf000130_0003
diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, 12,0 g, 24,77 mmol) en MeOH (12 ml) y Dc M (50 ml) se añadió HCl (5-6 M en iPrOH, 49,53 ml, 247,7 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 21 h, la reacción se diluyó con MeOH (50 ml) y DCM (50 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con Et2O (5 x 50 ml) y después se secó durante 19 h en un horno de vacío a 45 °C para producir el compuesto del título (9,97 g, 88 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 385,1 (M+H).
Ejemplo 2a
Figure imgf000131_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
A una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, 1,26 g, 2,60 mmol) en MeOH al 20 %/DCM (50 ml), se añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche y después se trató con agua y se extrajo con MeOH al 20 %/DCM (3 x 50 ml). Después de la separación de fases, los extractos orgánicos combinados y la capa acuosa se trataron aún más, independientemente. La capa acuosa se trató con NaHCO3(ac) saturado y la suspensión resultante se filtró al vacío y se enjuagó con agua y hexanos para proporcionar el compuesto del título (600 mg). Los extractos orgánicos combinados de la reacción se lavaron con NaHCO3(ac) saturado, después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un segundo lote del compuesto del título (243 mg). Los dos lotes de producto se combinaron para proporcionar el compuesto del título (843 mg, 84 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 385,1 (M+H).
Ejemplo 3
Figure imgf000131_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-(metilsulfonil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se disolvió ácido 3-(metilsulfonil)propanoico (12 mg, 0,078 mmol) y HATU (30 mg, 0,078 mmol) en DMA (325 pl) a temperatura ambiente. Después de 25 min, se añadió 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2a, 25 mg, 0,065 mmol) en una porción seguido de la adición de DIEA (34 pl, 0,20 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron sucesivamente con MeOH helado (1 ml) y Et2O (3 ml) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 52 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,0 (M+H).
Ejemplo 4
Figure imgf000131_0003
((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se disolvió ácido (S)-2-hidroxi-3-fenilpropanoico (8,18 mg, 0,0492 mmol) y HATU (18,7 mg, 0,0492 mmol) en DMA (164 pl) a temperatura ambiente. Después de 25 min, se añadió diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2, 15 mg, 0,033 mmol) en una porción seguido de DIEA (29 pl, 0,16 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-50 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (16,8 mg, 94 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 533,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla B se prepararon de manera similar a la descrita para la síntesis de los Ejemplos 3 y 4, con reemplazo del ácido 3-(metilsulfonil)propanoico o el ácido ( S )-2-hidroxi-3-fenilpropanoico con el material de partida ácido apropiado.
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Ejemplo 22
Figure imgf000139_0001
diclorhidrato de 4-(6-(4-(2-(terc-butilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de (2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 18, 10 mg, 0,017 mmol) en Dc M (0,1 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (167 pl, 0,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 93 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 498,2 (M+H).
Ejemplo 23
Figure imgf000139_0002
diclorhidrato de (S)-4-(6-(4-(3-amino-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de (S)-(3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxo-1-fenilpropil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 17, 18 mg, 0,028 mmol) en DCM (0,1 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (285 pl, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título (17 mg, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 532,2 (M+H).
Ejemplo 24
Figure imgf000139_0003
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciclopentanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se disolvió ácido 1-fenilciclopentanocarboxílico (12,5 mg, 0,0656 mmol) y HATU (24,9 mg, 0,0656 mmol) en DMA (273 pl) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 25 min, seguido de la adición de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (25 mg, 0,0547 mmol) y DIEA (47,6 pl, 0,273 mmol), cada uno en una porción. Después de agitar durante la noche, la suspensión resultante se diluyó con EtOAc (0,5 ml) y se filtró al vacío y se enjuagó sucesivamente con EtOAc (3 x 0,5 ml) y Et2O (1 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg, 68 % rendimiento). MS (apci) m/z = 557,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla C se prepararon de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 24, con reemplazo del ácido 1-fenilciclopentanocarboxílico con el material de partida ácido apropiado.
Tabla C
Figure imgf000140_0001
Ejemplo 30
Figure imgf000141_0001
(S)-4-(6-(4-(2-hidroxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (0,030 g, 0,0780 mmol) y ácido L-(+)-láctico (0,00729 ml, 0,0975 mmol) en DMF (2,60 ml) se añadió HATU (0,0386 g, 0,101 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y después se inactivó con agua (10 ml). Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (0-7 % de un 5 % de NH4OH en MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,010 g, 28 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla D se prepararon y purificaron de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 30, con reemplazo del ácido L-(+)- láctico con el material de partida ácido apropiado.
Tabla D
Figure imgf000141_0003
Ejemplo 33
Figure imgf000141_0002
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(3-(dimetilamino)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (30 mg 0,066 mmol) en DCM (1 ml) se añad¡ó secuenc¡almente a temperatura ambiente N-met¡lmorfol¡na (14 pl, 0,13 mmol), ácido 3-(dimetilamino)propanoico (9,2 mg, 0,079 mmol) y HATU (25 mg, 0,066 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y después se concentró y purificó por HPLC preparativa de fase reversa (10 a 80 % de acetonitrilo/agua con TFA al 0,1 % v/v) para producir el compuesto del título (17 mg, 36 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 484,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla E se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 33, con reemplazo del ácido 3-(dimetilamino)propanoico con el material de partida ácido apropiado y mediante el uso de HPLC preparativa de fase reversa (10 a 80 % de acetonitrilo/agua con 0,1 % v/v de t Fa o 0,04 % v/v de NH4OH) para producir compuestos del título purificados como sales de TFA a menos que se indique de otra manera.
Figure imgf000142_0001
continuación
Figure imgf000143_0001
continuación
Figure imgf000144_0001
continuación
Figure imgf000145_0002
Ejemplo 53
Figure imgf000145_0001
(R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (25 mg, 0,065 mmol) en DMF (2,17 ml) se añadió DiEA (0,0114 ml, 0,065 mmol), ácido (R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico (8,6 mg, 0,065 mmol) y HBTU (27,1 mg, 0,0715 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C, se agitó durante la noche y después se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (0-50 % de un MeOH al 20 %/dCm en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,0128 g, 40 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 499,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla F se prepararon y purificaron de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 53, con reemplazo del ácido (R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico con el material de partida ácido apropiado.
Tabla F
Figure imgf000146_0001
continuación
Figure imgf000147_0001
Ejemplo 64
Figure imgf000148_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(pirrolidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (30 mg, 0,078 mmol) y TEA (54 pl, 0,39 mmol) en DMF (3 ml) se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (9,3 pl, 0,117 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadió pirrolidina (51,6 pl, 0,62 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,0244 g, 63 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 496,2 (M+H). 1H NMR (DMSO) 69,20 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (m, 8H), 3,37 (s, 2H), 2,53 (s, 4H), 1,68 (s, 4H).
Ejemplo 65
Figure imgf000148_0002
4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (40 mg, 0,10 mmol) y piridina (33,7 pl, 0,42 mmol) en DCM (4 ml) se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutirilo (0,97 ml, 0,21 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-20 % de MeOH con NH4OH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,0327 g, 65 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 483,2 (M+H).
Ejemplo 66
Figure imgf000148_0003
4-(6-(4-isobutirilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,022 mmol) en Dc M (2 ml) se añadió cloruro de isobutirilo (3,5 mg, 0,033 mmol) y TEA (30 pl, 0,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó por cromatografía de fase reversa (0-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (9 mg, 91 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 455,1 (M+H).
Ejemplo 67
Figure imgf000149_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-propionilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,022 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de propionilo (3,0 mg, 0,033 mmol) y TEA (30 pl, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa (0-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (5 mg, 52 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 441,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla G se prepararon y purificaron de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 67, con reemplazo del cloruro de propionilo con el material de partida de haluro de ácido apropiado.
Tabla G
Figure imgf000149_0003
Ejemplo 70
Figure imgf000149_0002
4-(6-(4-butirilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (13 mg, 0,028 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de butirilo (4,5 mg, 0,043 mmol) y TEA (40 pl, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y purificaron por cromatografía de fase reversa (0-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (9 mg, 65 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla H se prepararon y purificaron de una manera similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 70, con reemplazo del cloruro de butirilo con el material de partida de haluro de ácido apropiado y mediante el uso del eluyente en gradiente de ACN/agua apropiado para la cromatografía de fase reversa.
Tabla H
Figure imgf000150_0001
Ejemplo 75
Figure imgf000151_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de 3-metilbutanoilo (5,9 mg, 0,049 mmol) y TEA (46 pl, 0,33 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM en una frita PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo crudo resultante se incorporó en MeOH (0,3 ml) y se sonicó. El sólido resultante se recolectó por filtración al vacío, se lavó con Et2O (3 x 2 ml) y se secó al aire para producir el compuesto del título (12 mg, 78 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla I se prepararon y purificaron de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 75, con reemplazo del cloruro de 3-metilbutanoilo con el material de partida de haluro de ácido apropiado.
Tabla I
Figure imgf000151_0002
Ejemplo 79
Figure imgf000152_0001
4-(6-(4-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,130 mmol) en DMF (4,34 ml), se añadió ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico (210 pl, 0,195 mmol), DMAP (55,6 mg, 0,455 mmol) y EDC-HCl (31,2 mg, 0,163 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía en sílice (0-50 %, MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (51,1 mg, 80 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,1 (M+H). 1H NMR (CDCla) 68,63 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 1,31 (s, 6H).
Los compuestos de la Tabla J se prepararon y purificaron de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 79, con reemplazo del ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico con el material de partida ácido apropiado.
Tabla J
Figure imgf000152_0002
Ejemplo 82
Figure imgf000153_0001
(R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (35 mg, 0,0910 mmol) en DMF (910 pl) se añadió ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (13,9 mg, 0,0,0912 mmol), DMAP (33,4 mg, 0,273 mmol) y EDC- HCl (21,8 mg, 0,114 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa (0-60 %, ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (32,8 mg, 67 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,1 (M+H). 1H NMR (CDCla) 68,61 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,68 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,37 (m, 3H), 3,00 (s, 1H), 2,86 (m, 1H).
Ejemplo 82a
Figure imgf000153_0002
clorhidrato de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (19 mg, 0,037 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (29 pl, 0,15 mmol). La mezcla se concentró al vacío para producir el compuesto del título (22 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 519,1 (M+H).
Ejemplo 83
Figure imgf000153_0003
(R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,0390 mmol) en DMF (390 pl) se añadió ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacético (9,73 mg, 0,0585 mmol), DMAP (14,3 mg, 0,117 mmol) y EDC-HCl (11,6 mg, 0,0605 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó directamente mediante el uso de cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (9,2 mg, 44 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 533,2 (M+H).
Ejemplo 84
Figure imgf000154_0001
(S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,0390 mmol) en DMF (390 pl) se añadió ácido (S)-2-metoxi-2-fenilacético (9,73 mg, 0,0585 mmol), DMAP (14,3 mg, 0,117 mmol) y EDC-HCl (11,6 mg, 0,0605 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y después se purificó directamente mediante el uso de cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (4,0 mg, 19,2 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 533,0 (M+H).
Ejemplo 85
Figure imgf000154_0002
(R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (25 mg, 0,065 mmol) en DMF (2,2 ml) se añadió ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (11,5 mg, 0,098 mmol), DMAP (28 mg, 0,23 mmol) y, por último, EDC -HCl (15,6 mg, 0,081 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 %, MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (7,7 mg, 24,2 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Ejemplo 85a
Figure imgf000154_0003
clorhidrato de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (17 mg, 0,035 mmol) en DCM (2 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (21 pl, 0,11 mmol). La mezcla se concentró al vacío y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Ejemplo 86
Figure imgf000155_0001
(R)-4-(6-(4-(2-metoxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se añadió NaH (1,7 mg, 0,041 mmol) a una solución de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil) piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,021 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió Mel (41 pl, 0,041 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se inactivó con agua (1 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y purificaron por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (5,5 mg, 53 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 499,1 (M+H).
Ejemplo 87
Figure imgf000155_0002
4-(6-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,0219 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (4,4 mg, 0,028 mmol) seguido de TEA (30 pl, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml) en una frita PS. Los extractos de DCM combinados se concentraron y purificaron por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (10,1 mg, 87 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 503,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla K se prepararon de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 87, con reemplazo del cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo con el material de partida de cloruro de sulfonilo apropiado y mediante el uso del eluyente en gradiente de ACN/agua apropiado para purificaciones por cromatografía de fase reversa.
Tabla K
Figure imgf000156_0002
Ejemplo 92
Figure imgf000156_0001
4-(6-(4-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) y DIEA (34 pl, 0,20 mmol) en DriSolv® DCM (164 pL) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (4,9 mg, 0,016 mmol) en DriSolv® DCM (164 pl). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora a 0 °C, se añadió piperidin-4-ol (3,3 mg, 0,033 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (0,5 ml), se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron con EtOAc (3 x 0,5 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 93 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 93
Figure imgf000157_0001
6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidin-1 -carbonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) y DIeA (34 pl, 0,20 mmol) en DriSolv® DCM (328 pl 100 pl de enjuague) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (4,9 mg, 0,016 mmol) en DriSolv® DCM (328 pl). Después de agitar durante 1 hora a 0 °C, se añadió piperidina (4,9 pl, 0,049 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua) para producir un sólido que contenía principalmente el producto deseado, que se trituró con MTBE (2 ml) para proporcionar el compuesto del título (7,0 mg, 43 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 496,1 (M+H).
Ejemplo 94
Figure imgf000157_0002
4-(6-(4-(3,3-difluoropiperidin-1 -carbonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) y DIEA (34 pl, 0,20 mmol) en DriSolv® DCM (428 pl) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (4,9 mg, 0,016 mmol) en DriSolv® DCM (328 pl). Después de agitar la mezcla durante 1 h a 0 °C, se añadió clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (7,8 mg, 0,049 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua) para producir un sólido que contenía principalmente el producto deseado, que se trituró con MTBE (2 ml) para proporcionar el compuesto del título (2,2 mg, 13 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 532,1 (M+H). 19F NMR (CDCls) 6-102,6.
Ejemplo 95
Figure imgf000158_0001
4-(6-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(l-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) y DIEA (46 pl, 0,26 mmol) en DriSolv® DCM (164 pl) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (4,9 mg, 0,016 mmol) en DriSolv® DCM (164 pl) y se agitó durante 4 h, seguido de la adición de clorhidrato de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (4,4 mg, 0,033 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió más clorhidrato de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (4,4 mg, 0,033 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales para llegar al completamiento como se muestra por LCMS. Después, la mezcla de reacción se disolvió en una cantidad mínima de DMSO caliente y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (C18, ACN al 5-60 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (4,5 mg, 26 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 508,1 (M+H).
Ejemplo 96
Figure imgf000158_0002
(R)-4-(1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-hidroxibutan-2-il)piperazin-1 -carboxamida
Una suspensión de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (25 mg, 0,0650 mmol) y DIeA (68,0 pl, 0,390 mmol) en DriSolv® DCM (325 pl) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (9,65 mg, 0,0325 mmol) en DriSolv® DCM (325 pl). Después de agitar esta mezcla de reacción durante 1,5 h a 0 °C, se añadió (R)-2-aminobutan-1-ol (6,96 mg, 0,0780 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DMSO (0,5 ml), se calentó (para solubilizar la materia particulada), se concentró al vacío hasta 1/2 del volumen original y se purificó por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-50 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (11,3 mg, 34 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 500,1 (M+H).
Ejemplo 97
Figure imgf000158_0003
(S)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) y DIEA (34 pl, 0,20) mmol) en DriSolv® DCM (164 pl) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (4,9 mg, 0,016 mmol) en DriSolv® DCM (164 pl). Después de agitar durante 30 min a 0 °C, se añadió clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina (4,5 mg, 0,033 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (C18, ACN al 5-50 %/agua) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (11,7 mg, 68 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 512,2 (M+H). 1H NMR (CDCla) ó 8,61 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,37-3,72 (m, 12H), 3,33 (s, 3H), 1,98-2,04 (m, 1H), 1,88-1,94 (m, 1H).
Los compuestos de la Tabla L se prepararon de una manera similar a la descrita para la síntesis de los Ejemplos 96 y 97, con reemplazo de (R)-2-aminobutan-1-ol o clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina con el material de partida de amina apropiado.
Tabla L
Figure imgf000160_0001
continuación
Figure imgf000161_0001
continuación
Figure imgf000162_0001
continuación
Figure imgf000163_0001
continuación
Figure imgf000164_0001
continuación
Figure imgf000165_0003
Ejemplo 125
Figure imgf000165_0001
6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1 -carbonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una suspensión de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (100 mg, 0,260 mmol) y DIEA (136 pl, 0,780 mmol) en DCM (1,30 ml) a temperatura ambiente se trató con cloruro de pirrolidin-1-carbonilo (52 mg, 0,39 mmol). La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del DCM y después se diluyó con DMSO caliente (1 ml). La solución resultante se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (a Cn al 5-60 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (66,4 mg, 53 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 482,1 (M+H). 1H NMR (CDCla) ó 8,61 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,65-3,68 (m, 4H), 3,38-3,44 (m, 8H), 1,82-1,86 (m, 4H).
Ejemplo 125a
Figure imgf000165_0002
clorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 125, 50 mg, 0,10 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (29 pl, 0,15 mmol). Después de 30 min, la mezcla se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (55 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 482,0 (M+H).
Ejemplo 126
Figure imgf000166_0001
4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperazin-1-carboxamida A una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboitrilo (15 mg, 0,039 mmol) y DIEA (34 pl, 0,20 mmol) en DCM (195 pl) se añadió 2-isocianatopropano (3,3 mg, 0,039 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche y después se diluyó con EtOAc (0,5 ml). La suspensión resultante se filtró al vacío y se enjuagó sucesivamente con EtOAc (2 ml) y MTBe (1 ml). Los sólidos aislados se incorporaron en DMSO y se purificaron por cromatografía de fase reversa (a Cn al 5-60 %/agua) para producir el compuesto del título (7,9 mg, 43 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 470,2. 1H NMR (CDCb) 58,62 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,68-3,71 (m, 4H), 3,50-3,53 (m, 4H), 1,18 (m, 6H).
Ejemplo 127
Figure imgf000166_0002
4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida
A una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (16 mg, 0,035 mmol) y DIEA (30 pl, 0,17 mmol) en DCM (175 pl) se añadió isocianatobenceno (4,6 mg, 0,038 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se diluyó con EtOAc (0,5 ml), se filtró al vacío y se enjuagó con EtOAc (2 ml) para producir el compuesto del título (18 mg, 100 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 504,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla M se prepararon de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 127, con reemplazo del isocianatobenceno con el material de partida de isocianato apropiado.
Tabl a M
Figure imgf000167_0002
Ejemplo 130
Figure imgf000167_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida
A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (30 mg 0,066 mmol) en Dm F (1,0 ml) se añadió (4-nitrofenil) carbonocloridato (18,88 mg, 0,094 mmol), DMAP (1,91 mg, 0,016 mmol) y DIEA (83 pl, 0,47 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se añadió 2-metoxi-N-metil-etanamina (7,65 mg, 0,086 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 12 h y después se purificó directamente por HPLC preparativa de fase reversa (10 al 80 % de acetonitrilo/agua con TFA al 0,1 % v/v) para dar el compuesto del título (10 mg, 25 % de rendimiento). EM (ES-API Pos) m/z = 500,4 (M+H), 522,3 (M+Na).
Los compuestos de la Tabla N se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 130, con reemplazo de la 2-metoxi-N-metil-etanamina con el material de partida de amina apropiado. Todos los compuestos se purificaron de manera similar por HPLC preparativa de fase reversa (10 a 80 % de acetonitrilo/agua con TFA al 0,1 % v/v o NH4OH al 0,04 % v/v) para producir el compuesto del título como sal de TFA a menos que se indique de otra manera.
Tabla N
Figure imgf000168_0001
continuación
Figure imgf000169_0003
Ejemplo 137
Figure imgf000169_0001
N-(terc-butil)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-sulfonamida A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,022 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de terc-butilsulfamoilo (4,5 mg, 0,026 mmol) seguido de TEA (30 pl, 0,22 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua y se extrajo con DCM en una frita PS. Los extractos de DCM combinados se concentraron y purificaron por cromatografía de fase reversa (0-80 % de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (2,6 mg, 23 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 520,2 (M+H).
Ejemplo 138
Figure imgf000169_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de pirrolidin-1-sulfonilo (5,6 mg, 0,033 mmol) seguido de TEA (46 pl, 0,33 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua y se extrajo con DCM en una frita PS. Los extractos de DCM combinados se concentraron y purificaron por cromatografía de fase reversa (0-80 % de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 77 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 518,1 (M+H).
Ejemplo 139
Figure imgf000170_0001
4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,0328 mmol) en DMF (0,2 ml) y TEA (22,9 pl, 0,164 mmol) se trató con (bromometil)benceno (11,2 mg, 0,0656 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para producir el compuesto del título (12,3 mg, 79 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 475,1 (m +H).
Ejemplo 140
Figure imgf000170_0002
4-(6-(4-(4-clorofenetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,044 mmol), 1-(2-bromoetil)-4-clorobenceno (12 mg, 0,052 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (39 pl, 0,22 mmol) en DMA (219 pl) se calentó a 65 °C durante la noche, después a 100 °C durante 2 d adicionales para llegar al completamiento como se indica por LCMS. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (0-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (4,5 mg, 19 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 523,0 (M+H).
Ejemplo 141
Figure imgf000170_0003
4-(6-(4-formilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se aisló como un producto secundario del proceso de purificación cromatográfica en el Ejemplo 140 como un sólido blanco (1,8 mg, 9,7 % de rendimiento). m S (apci) m/z = 413,1 (M+H).
Ejemplo 142
Figure imgf000171_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (25 mg, 0,065 mmol) y 3-bromo-1-metilpirrolidin-2-ona (23 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,3 ml) se añadió Cs2CO3 (42 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente y diluir con agua (10 ml), el pH de la reacción se ajustó a 8 con HCl(ac) 1 M y posteriormente se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-10 % de MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (2,8 mg, 8,8 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 482,1 (M+H).
Ejemplo 143
Figure imgf000171_0002
2,2,2-trifluoroacetato de 2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
A una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (30 mg, 0,066 mmol) en ACN (1 ml) a temperatura ambiente se añadió K2CO3 (18 mg, 0,13 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (9,6 mg, 0,079 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (10 a 80 % de acetonitrilo/agua con TFA al 0,1 % v/v) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 60 % de rendimiento). MS (ES-API Pos) m/z = 470,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla O se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 143, con reemplazo de la 2-cloro-N,N-dimetilacetamida con el haluro de alquilo apropiado. Todos los compuestos se purificaron de manera similar por HPLC preparativa de fase reversa (10 a 80 % de acetonitrilo/agua con TFA al 0,1 % v/v o NH4OH al 0,04 % v/v) para producir el compuesto del título como sal de TFA a menos que se indique de otra manera.
Tabla O
Figure imgf000172_0002
Ejemplo 147
Figure imgf000172_0001
4-(6-(4-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (25 mg, 0,0650 mmol) y (2R,3R)-2-metil-3-feniloxirano (8,73 mg, 0,0650 mmol) en metanol (325 pl) se agitó en un frasco sellado y se calentó a 75 °C durante 40 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (C18, ACN al 5-50 %/agua) para producir el compuesto del título (17,0 mg, 50 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla P se prepararon de una manera similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 147 con reemplazo del (2R,3R)-2-metil-3-feniloxirano con el material de partida de oxirano apropiado.
Tabla P
Figure imgf000173_0001
continuación
Figure imgf000174_0002
Ejemplo 155
Figure imgf000174_0001
4-(6-(4-((1r,2r)-2-hidroxiciclohexil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (25 mg, 0,065 mmol) y 7-oxabiciclo[4.1.0]heptano (6,4 mg, 0,065 mmol) en metanol (325 pl) se agitó en un frasco sellado a 75 °C durante 40 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH frío (325 pl), se filtró al vacío y se enjuagó secuencialmente con MeOH frío y Et2O (1 ml de cada uno) para producir el compuesto del título (19,9 mg, 62 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 483,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla Q se prepararon de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 155, con reemplazo del 7-oxabiciclo[4.1.0]heptano con el material de partida de oxirano apropiado. Todos los compuestos se purificaron de manera similar al método descrito aquí, mediante el uso de MeOH frío solo como solvente para enjuagar el producto sólido o MeOH frío y Et2O.
Tabla Q
Figure imgf000175_0001
continuación
Figure imgf000176_0001
Ejemplo 166
Figure imgf000177_0001
7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 7-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2.5]octano-4-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio R2; 91 mg, 0,219 mmol) en dioxano (1,5 ml) se añadió a trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 62,6 mg, 0,169 mmol). La mezcla resultante se trató con Na2CO3(ac) 2 M (421 pl, 0,843 mmol) y Pd(PPh3)4 (9,74 mg, 0,00843 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno, después se selló y se agitó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H2O (10 ml) y DCM (10 ml). Después de la separación de fases y la extracción de la capa acuosa con DCM (2 x 10 ml), las capas orgánicas se combinaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (0-100 % de EtOAc/hexanos seguido de 0-10 % de MeOH/EtOAc) para producir el compuesto del título contaminado con Ph3PO, que se eliminó por trituración con MTBE para producir el producto del título (19,4 mg, 23 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,2 (M+H).
Ejemplo 167
Figure imgf000177_0002
diclorhidrato de 4-(6-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato de terc-butilo (18,7 mg, 0,0366 mmol) en EtOH (0,2 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (293 pl, 1,46 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró. Los sólidos aislados se enjuagaron con Et2O (3 ml) y después se secaron al vacío para producir el compuesto del título (15,5 mg, 88 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 411,1 (M+H).
Ejemplo 168
Figure imgf000177_0003
4-(6-(4-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
DIEA (22 pl, 0,12 mmol), ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico (4,9 mg, 0,041 mmol) y HATU (12 mg, 0,031 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(1 metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,021 mmol) en ACN (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 d a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (10,8 mg, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,1 (M+H).
Ejemplo 169
Figure imgf000178_0001
4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5 mg, 0,0103 mmol) en DCM (0,4 ml) se añadió DIEA (10,8 pl, 0,0621 mmol) y cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (2,17 pl, 0,0155 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 d. La suspensión resultante se filtró al vacío y la torta de filtro se enjuagó sucesivamente con agua (1 ml) y Et2Ü (2 x 1 ml), después se secó al vacío para producir el compuesto del título (3,2 mg, 61 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 170
Figure imgf000178_0002
(1 S,4S)-5-(5-(3-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
(1S,4S)-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio R3; 48 mg, 0,12 mmol), Na2CÜ3(ac) 2 M (236 pl, 0,47 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,5 mg, 0,0047 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 35 mg, 0,0943 mmol) en dioxano (0,4 ml). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno, después se selló y se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con H2O (5 ml). Después de agitar vigorosamente, la suspensión resultante se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y purificaron por cromatografía en sílice (25-100 % de EtOAc/hexanos y después 0-10 % de MeOH/EtOAc) para producir el compuesto del título (12,1 mg, 26 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 497,1 (M+H).
Ejemplo 171
Figure imgf000179_0001
diclorhidrato de 4-(6-(1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de (1S,4S)-5-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (11 mg, 0,022 mmol) en EtOH (0,2 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (301 pl, 1,5 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La LCMS indicó la presencia continua de material de partida. Se añadió HCl 5 M adicional en iPrOH (0,2 ml). La reacción se agitó durante la noche y después se filtró. La torta de filtro se enjuagó con Et2O (3 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (7,6 mg, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 397,1 (M+H).
Ejemplo 172
Figure imgf000179_0002
4-(6-((1S,4S)-5-(3,3-dimetilbutanoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
DIEA (13,4 pl, 0,0767 mmol) y cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (2,7 pl, 0,019 mmol) se añadieron secuencialmente a una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (6 mg, 0,0128 mmol) en DCM (0,4 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con MeOH (0,1 ml). La solución se concentró parcialmente al vacío y después se purificó directamente por cromatografía en sílice (0-10 % de MeOH/EtOAc) para producir el compuesto del título (5,0 mg, 79 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 495,2 (M+H).
Ejemplo 173
Figure imgf000179_0003
3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
A una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo, (Producto intermedio P5; 41,3 mg, 0,111 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio R4; 60 mg, 0,144 mmol). La mezcla resultante se trató con Na2CO3(ac) 2 M (278 pl, 0,56 mmol) y Pd(PPh3)4 (6,42 mg, 0,0056 mmol) y después se roció con nitrógeno, se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con H2O (10 ml) y se filtró. Los sólidos aislados se disolvieron en MTBE. La fase acuosa se lavó con DCM (10 ml) y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en sílice (25-100 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título contaminado con Ph3PO, que se eliminó por trituración con MTBE (3 ml) para producir el compuesto del título (15,8 mg, 28 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,1 (M+H).
Ejemplo 174
Figure imgf000180_0001
diclorhidrato de 4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de 3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (14,7 mg, 0,0288 mmol) en EtOH (0,2 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (305 pl, 1,53 mmol). Después de agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió HCl 5 M adicional en iPrOH (0,3 ml, 1,50 mmol) y la agitación continuó durante la noche. Los sólidos se recolectaron por filtración, se enjuagaron con Et2O (3 ml) y después se secaron al vacío para producir el compuesto del título (10 mg, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 411,1 (M+H).
Ejemplo 175
Figure imgf000180_0002
4-(6-(8-(3,3-dimetilbutanoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (4,5 mg, 0,00931 mmol) en dCm (0,4 ml) se añadió DIEA (9,7 pl, 0,056 mmol) y cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (2,0 pl, 0,014 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró al vacío y la torta de filtro se enjuagó con Et2O (3 x 1 ml) y después se secó al vacío para producir el compuesto del título (4,7 mg, 99 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H). Ejemplo 176
Figure imgf000180_0003
(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 53,7 mg, 0,145 mmol), (1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (Producto intermedio R8; 70 mg, 0,174 mmol) y Pd(PPh3)4 (8,4 mg, 0,0072 mmol) en dioxano (1,2 ml) se trató con Na2CO3(ac) 2 M (362 pl, 0,72 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno, se selló y después se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (3 ml). La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron con agua adicional para producir el compuesto del título (57,9 mg, 83 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 499,1 (M+H).
Ejemplo 177
Figure imgf000181_0001
diclorhidrato de 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una suspensión de (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (56 mg, 0,112 mmol) en EtOH (0,2 ml) se añadió HCl 5 M en iProH (449 pl, 2,25 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 d, la suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron con Et2O (3 ml) y después se secaron al vacío para producir el compuesto del título (44,7 mg, 84 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 399,1 (M+H).
Ejemplo 178
Figure imgf000181_0002
(R)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida
Diclorhidrato de 4-(6-(4-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,0212 mmol) se trató secuencialmente con una solución de ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (4,9 mg, 0,042 mmol) en DmA (0,4 ml), DIEA (22 pl, 0,13 mmol) y HATU (12,1 mg, 0,032 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (10,6 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 497,0 (M+H).
Los compuestos de la Tabla R se prepararon de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 178, con reemplazo del ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico con el material de partida ácido apropiado y mediante el uso de DMA (o DMF) como solvente.
Tabla R
Figure imgf000182_0002
Ejemplo 183
Figure imgf000182_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,021 mmol) en DMA (0,4 ml) se trató con DIEA (15 pl, 0,085 mmol) y cloruro de 2-metoxiacetilo (3,5 mg, 0,032 mmol). La solución transparente resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La LCMS indicó que no había progreso de la reacción y se sospechó la degradación del haluro de ácido a ácido. Por lo tanto, la mezcla de reacción se trató con HATU (20 mg, 0,0526 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h adicionales a temperatura ambiente, la LCMS indicó el consumo completo del material de partida de carbonitrilo. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (8,5 mg, 85 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,1 (M+H).
Ejemplo 184
Figure imgf000183_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)benzamida
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (8 mg, 0,017 mmol) en DCM (0,3 ml) se trató con DIeA (11,82 pl, 0,068 mmol) y cloruro de benzoilo (3,9 pl, 0,034 mmol). La solución transparente resultante se agitó 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron con Et2Ü (3 x 1 ml) y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (4,8 mg, 56 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 503,1 (M+H).
Ejemplo 185
Figure imgf000183_0002
N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)isobutiramida
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (40 mg, 0,085 mmol) en DMA (0,5 ml) se trató con DIEA (59 pl, 0,34 mmol) y cloruro de isobutirilo (13,4 pl, 0,13 mmol). La solución transparente resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía (5-80 %, ACN/agua) para producir el compuesto del título (26,4 mg, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 185a
Figure imgf000183_0003
clorhidrato de N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)isobutiramida
Una solución de N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)isobutiramida (26,4 mg, 0,056 mmol) en una mezcla de solventes 4:1 de DCM/MeOH (3 ml) se trató con HCl 5 M en iPrOH (113 pl, 0,56 mmol). La solución transparente resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con Et2O (5 ml) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (30,3 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 186
Figure imgf000184_0001
3-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,1 -dimetilurea
A una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,02121 mmol) en DCM (0,2 ml) y DIEA (18 pl, 0,11 mmol) a temperatura ambiente se añadió cloruro dimetilcarbámico (4,9 pl, 0,053 mmol). La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de tratarla con DIEA adicional (20 pl, 0,1148 mmol) y cloruro dimetilcarbámico (10 pl, 0,1090 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 4 d, después se diluyó con ACN y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (6,4 mg, 64 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 470,2 (M+H).
Ejemplo 187
Figure imgf000184_0002
1-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-3-isopropilurea
A una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,021 mmol) en DCM (0,2 ml) y DIEA (18 pL, 0,11 mmol) se añadió 2-isocianatopropano (2,7 mg, 0,032 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró al vacío. Los sólidos aislados se enjuagaron con Et2O y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (7,3 mg, 71 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 484,2 (M+H).
Ejemplo 188
Figure imgf000184_0003
(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de isopropilo A una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(4-aminopiperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,021 mmol) en DCM (0,2 ml) y DIeA (18 pl, 0,11 mmol) se añadió carbonocloridato de isopropilo (3,9 mg, 0,032 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró al vacío. Los sólidos aislados se enjuagaron con Et2Ü y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (5,7 mg, 55 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Ejemplo 189
Figure imgf000185_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 13,6 mg, 0,043 mmol) y 1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona (21,6 mg, 0,13 mmol) en DMSO (0,3 ml) se combinaron en un recipiente de microondas. La suspensión espesa resultante se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-90 % de ACN/agua). Las fracciones cromatográficas que contenían el compuesto del título se combinaron, se concentraron al vacío y después se trituraron con MTBE para proporcionar el compuesto del título (6,3 mg, 32 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 467,1 (M+H).
Ejemplo 190
Figure imgf000185_0002
(S)-4-(6-(4-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 15 mg, 0,047 mmol) y (S)-3-hidroxi-1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona (26,0 mg, 0,14 mmol) se añadió DMSO (0,3 ml) y se combinaron en un recipiente de microondas. La suspensión espesa resultante se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (12,4 mg, 55 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 483,0 (M+H).
Ejemplo 191
Figure imgf000185_0003
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oxooxazolidin-3-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de clorhidrato de 3-(piperidin-4-il)oxazolidin-2-ona (29 mg, 0,14 mmol) en MeOH (0,5 ml) se filtró a través de una resina básica (Stratospheres MP-HCO3, 100 mg, 0,18 mmol/g) y se concentró al vacío. El residuo resultante se incorporó en DMSO (0,3 ml) y se añadió a un recipiente de microondas que contenía 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 15 mg, 0,047 mmol). La suspensión espesa resultante se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (9,7 mg, 44 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,1 (M+H).
Ejemplo 192
Figure imgf000186_0001
((1R,3s,5S)-8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de terc-butilo
En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 45,4 mg, 0,12 mmol), ((1R,3s,5S)-8-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de terc-butilo (Producto intermedio R5; 63 mg, 0,15 mmol) y Pd(Pph3)4 (7,1 mg, 0,0061 mmol) en dioxano (1,2 ml) se trató con Na2CO3(ac) 2 M (306 pl, 0, 61 mmol). La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno, se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (13 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 17 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-95 %/agua) para producir el compuesto del título (32,7 mg, 51 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 525,2 (M+H).
Ejemplo 193
Figure imgf000186_0002
diclorhidrato de 4-(6-((1R,3s,5S)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de terc-butilo (31 mg, 0,0591 mmol) en EtOH (0,2 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (414 pl, 2,07 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la reacción pareció completa por LCMS. La suspensión se filtró y los sólidos se enjuagaron con Et2O (3 ml) y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (23,5 mg, 80 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 425,1 (M+H).
Ejemplo 194
Figure imgf000187_0001
((1R,3r,5S)-8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de terc-butilo
En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 75 mg, 0,202 mmol), ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de terc-butilo (Producto intermedio R9; 104 mg, 0,242 mmol) y pd(PPh3)4 (11,7 mg, 0,0101 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con Na2CO3(ac) 2 M (505 pl, 1,01 mmol). La mezcla de reacción resultante se roció con N2, se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (3 ml) y EtOAc (5 ml) y se agitó. La emulsión resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua adicional (10 ml) y se eXtrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-95 %/agua) para producir el compuesto del título (25,9 mg, 24 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 525,1 (M+H).
Ejemplo 195
Figure imgf000187_0002
diclorhidrato de 4-(6-((1R,3r,5S)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de terc-butilo (24,8 mg, 0,0473 mmol) en EtOH (0,2 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (407 pl, 2,03 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la suspensión resultante se filtró y los sólidos se enjuagaron con Et2O (3 ml) y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (16,8 mg, 71 % de rendimiento). Ms (apci) m/z = 425,1 (M+H).
Ejemplo 196
Figure imgf000187_0003
4-(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 44,9 mg, 0,121 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol (Producto intermedio R6; 81 mg, 0,133 mmol) y Pd(PPh3)4 (7,0 mg, 0,0061 mmol) en dioxano (1,2 ml) se trató con Na2CO3(ac) 2 M (303 pl, 0,61 mmol). La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno, se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (3 ml) y EtOAc (5 ml), se agitó durante 30 min y se filtró al vacío, los sólidos recolectados se enjuagaron sucesivamente con agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Los sólidos aislados se purificaron por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (14,0 mg, 29 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 400,1 (M+H).
Ejemplo 197
Figure imgf000188_0001
4-(6-(4-isobutoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 15 mg, 0,0471 mmol) y 4-isobutoxipiperidina (22,2 mg, 0,141 mmol) en DMSO (0,2 ml) se combinaron en un recipiente de microondas y se sometieron a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (17,1 mg, 80 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 456,1 (M+H).
Ejemplo 198
Figure imgf000188_0002
4-(6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 17 mg, 0,0534 mmol) y 4-metoxipiperidina (18,5 mg, 0,160 mmol) en DMSO (0,2 ml) se combinaron en un recipiente de microondas y se sometieron a irradiación con microondas a 125 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua). Las fracciones cromatográficas que contenían el compuesto del título se combinaron, se concentraron al vacío y se trituraron con MTBE (1 ml) para producir el producto del título (12,4 mg, 56 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 414,1 (M+H).
Ejemplo 199
Figure imgf000188_0003
4-(6-((1R,3r,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 35 mg, 0,094 mmol), (1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (Producto intermedio R7; 33 mg, 0,100 mmol) y Pd(PPh3)4 (5,4 mg, 0,0047 mmol) en dioxano (0,7 ml) se trató con Na2CO3(ac) 2 M (236 pl, 0,47 mmol). La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno, se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (7 ml) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y purificaron por cromatografía en sílice (0-10 % de MeOH/EtOAc) para producir el compuesto del título (3,5 mg, 9 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 426,1 (M+H).
Ejemplo 200
Figure imgf000189_0001
4-(6-((1R,3r,5S)-3-metoxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de clorhidrato de (1R,3r,5S)-3-metoxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (25 mg, 0,141 mmol) en MeOH (0,5 ml) se filtró a través de una resina básica (Stratospheres MP-HCO3, 100 mg, 1,8 mmol/g) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se incorporó en DMSO (0,3 ml) y se añadió a un recipiente de microondas que contenía 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 15 mg, 0,047 mmol). La suspensión espesa resultante se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-90 % de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (10,7 mg, 52 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 440,1 (M+H).
Ejemplo 201
Figure imgf000189_0002
(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de tercbutilo
En un recipiente de microondas, se trató 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 30 mg, 0,094 mmol) con una solución de (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (61 mg, 0,28 mmol) en DMSO (0,4 ml). La suspensión espesa resultante se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-90 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (41 mg, 85 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 513,1 (M+H).
Ejemplo 202
Figure imgf000189_0003
diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (40 mg, 0,0780 mmol) en EtOH (1 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (2 ml, 10 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la suspensión resultante se filtró y los sólidos se enjuagaron con Et2O (3 ml) y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (29,8 mg, 79 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 413,1 (M+H).
Ejemplo 203
Figure imgf000190_0001
N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)isobutiramida
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (8 mg, 0,016 mmol) en DMA (0,2 ml) se trató con DIEA (11,48 pl, 0,066 mmol) y cloruro de isobutirilo (2,6 pl, 0,025 mmol). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía (ACN al 5-80 %/agua) para producir el compuesto del título (7,0 mg, 88 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 483,1 (M+H).
Ejemplo 204
Figure imgf000190_0002
8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo
En un recipiente de microondas, 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 15 mg, 0,047 mmol) y 2,8-diazaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de terc-butilo (34,0 mg, 0,14 mmol) se suspendieron en DMSO (0,4 ml). La suspensión espesa resultante se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (17,0 mg, 67 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Ejemplo 205
Figure imgf000190_0003
diclorhidrato de 4-(6-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de 8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,8-diazaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de terc-butilo (16 mg, 0,030 mmol) en EtOH (0,1 ml) y DCM (0,1 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (208 pl, 1,04 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la suspensión resultante se concentró al vacío para producir el compuesto del título (14,9 mg, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 439,1 (M+H).
Ejemplo 206
Figure imgf000191_0001
(R)-4-(6-(2-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (1,7 mg, 0,015 mmol) y HATU (4,5 mg, 0,012 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,8-diazaespiro[4,5]decan)-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5 mg, 0,0098 mmol) y DieA (22 pl, 0,12 mmol) en DMA (0,2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua (0,2 ml) y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua) para producir el compuesto del título (3,1 mg, 59 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Ejemplo 207
Figure imgf000191_0002
4-(6-(2-isobutiril-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5 mg, 0,01 mmol) y DIEA (10,2 pl, 0,058 mmol) en DmA (0,2 ml) se añadió cloruro de isobutirilo (1,5 pl, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se diluyó con agua (3 ml) y se agitó durante 1 h más. La suspensión resultante se filtró al vacío y la torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título (1,9 mg, 38 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 208
Figure imgf000191_0003
7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo
En un recipiente de microondas, 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 15 mg, 0,0471 mmol) y 2,7-diazaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de terc-butilo (34,0 mg, 0,141 mmol) se suspendieron en DMSO (0,2 ml). La suspensión espesa resultante se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-90 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (16,0 mg, 63 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Ejemplo 209
Figure imgf000192_0001
diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,028 mmol) en EtOH (0,1 ml) y DCM (0,1 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (195 pl, 0,98 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título (13,9 mg, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 439,1 (M+H).
Ejemplo 210
Figure imgf000192_0002
4-(6-(2-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaespiro[4-5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (1,7 mg, 0,015 mmol) y HATU (4,5 mg, 0,012 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5 mg, 0,0098 mmol) y DIEA (10 pl, 0, 059 mmol) en DMA (0,2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadieron HATU (4 mg, 0,011 mmol) y ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (2 mg, 0,018 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 90 min adicionales. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua) para producir el compuesto del título (mezcla diastereomérica 1:1, 1,11 mg, 21 % de rendimiento. MS (apci) m/z = 539,2 (M+H)) más los diastereoisómeros individuales enumerados en los Ejemplos 211 y 212 a continuación.
Ejemplo 211
Figure imgf000192_0003
4-(6-((S)-2-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
La mezcla diastereoisomérica preparada en el Ejemplo 210 se purificó por separación cromatográfica de fase reversa mediante el uso de ACN al 5-80 %/agua como eluyente en gradiente. Se aisló el isómero diastereomérico único de Rf más alto para producir el compuesto del título (0,25 mg, 4,7 % de rendimiento). El sentido quiral absoluto para el espirociclo se asignó arbitrariamente. MS (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Ejemplo 212
Figure imgf000193_0001
4-(6-((R)-2-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
La mezcla diastereoisomérica preparada en el Ejemplo 210 se purificó por separación cromatográfica de fase reversa mediante el uso de ACN al 5-80 %/agua como eluyente en gradiente. Se aisló el isómero diastereomérico único de Rf más bajo para producir el compuesto del título (0,52 mg, 9,8 % de rendimiento). El sentido quiral absoluto para el espirociclo se asignó arbitrariamente. MS (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Ejemplo 213
Figure imgf000193_0002
4-(6-(2-isobutiril-2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5 mg, 0,01 mmol) y DIEA (10,2 pl, 0,058 mmol) en DmA (0,2 ml) se añadió cloruro de isobutirilo (1,55 pl, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20, después se diluyó con agua (3 ml) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y después se purificaron por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua) para producir el compuesto del título (4,3 mg, 86 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 509,1 (M+H). Ejemplo 214
Figure imgf000193_0003
7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 15 mg, 0,047 mmol) y 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (32,0 mg, 0,14 mmol) se suspendieron en DMSO (0,2 ml) en un recipiente de microondas. La suspensión espesa resultante se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (14,0 mg, 57 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 525,2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) ó 8,63 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,72 (s, 4H), 3,62 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 215
Figure imgf000194_0001
diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (13 mg, 0,025 mmol) en EtOH (0,1 ml) y DCM (0,1 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (198 pl, 0,99 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la suspensión resultante se diluyó con DCM y se agitó durante 2 d adicionales, después se concentró al vacío para producir el compuesto del título (11,0 mg, 89 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 425,1 (M+H).
Ejemplo 216
Figure imgf000194_0002
(R)-4-(6-(2-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (1,8 mg, 0,015 mmol), después HATU (4,6 mg, 0,012 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5 mg, 0,010 mmol) y DiEa (11 pl, 0,060 mmol) en DMA (0,2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua (0,2 ml) y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua) para producir el compuesto del título (3,7 mg, 70 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 525,1 (M+H). 1H NMR (CDCl3) ó 8,64 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91-3,98 (m, 4H), 3,81 (d, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,19 (d, 1H), 1,86-1,93 (m, 5H), 1,05 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).
Ejemplo 217
Figure imgf000195_0001
4-(6-(2-benzoil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5,4 mg, 0,011 mmol) en DMA (0,2 ml) se trató con DIEA (11,4 pl, 0,065 mmol) y cloruro de benzoilo (2,5 pl, 0,022 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se inactivó con agua (0,1 ml) y se agitó durante 2 d. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml) y se filtró al vacío. Los sólidos aislados se enjuagaron con agua y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (3,8 mg, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 529,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla S se prepararon de acuerdo con el método usado para la síntesis del Ejemplo 217, con reemplazo del cloruro de benzoilo con el material de partida de cloruro de ácido apropiado.
Tabla S
Figure imgf000195_0002
Ejemplo 220
Figure imgf000196_0001
4-(6-(2-acetil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (6,0 mg, 0,012 mmol) en DMA (0,2 ml) se trató con DIEA (13 pl, 0,072 mmol) y cloruro de acetilo 1 M en DCM (24 pl, 0,024 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se inactivó con agua (0,1 ml) y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua) para producir el compuesto del título (4,8 mg, 85 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 467,1 (M+H).
Ejemplo 221
Figure imgf000196_0002
4-(6-(2-isobutiril-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5 mg, 0,010 mmol) en DMA (0,2 ml) se trató con DIEA (10,5 pl, 0,060 mmol) y cloruro de isobutirilo (1,6 pl, 0,015 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se inactivó con agua (3 ml) y se agitó durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-80 %/agua) para producir el compuesto del título (4,4 mg, 85 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 495,1 (M+H).
Ejemplo 222
Figure imgf000196_0003
7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de isopropilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5,0 mg, 0,010 mmol) en DMA (0,2 ml) se trató con DIEA (11 pl, 0,060 mmol) y carbonocloridato de isopropilo 1 M en tolueno (20 pl, 0,020 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la reacción se inactivó con agua (0,1 ml), se diluyó con agua adicional (2 ml) y se filtró al vacío, los sólidos se enjuagaron con agua. Los sólidos se secaron al vacío para producir el compuesto del título (2,9 mg, 57 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,2 (M+H). 1H NMR (CDCla) ó 8,63 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,91 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,75 (s, 4H), 3,63 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 1,26 (d, 6H).
Ejemplo 223
Figure imgf000197_0001
2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo
En un recipiente de microondas, una mezcla de 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0,38 mmol), DIEA (44 pl, 0,25 mmol) y 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 40 mg, 0,13 mmol) en DMSO (1 ml) se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa de fase reversa (10 al 80 % de acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 18 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 525,2 (M+H).
Ejemplo 224
Figure imgf000197_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente de microondas, una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (intermedio P6; 15 mg, 0,0471 mmol) y morfolina (12,3 pl, 0,128 mmol) en DMSO (0,2 ml) se sometió a irradiación con microondas a 125 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-90 % de ACN/agua). Las fracciones cromatográficas que contenían el compuesto del título se combinaron, se concentraron y se trituraron con MTBE (2 ml) para producir el compuesto del título (4,0 mg, 22 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 386,1 (M+H).
Ejemplo 225
Figure imgf000197_0003
(S)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)isobutiramida Etapa 1: Preparación de (S)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,100 g, 0,314 mmol), (S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,252 g, 1,26 mmol) y carbonato de potasio (0,174 g, 1,26 mmol) en d Ms O (6,28 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con HCl(ac) 1 M y la suspensión resultante se filtró al vacío y se enjuagó con agua. Los sólidos aislados se disolvieron en MeOH al 20 %/DCM (5 ml), se trataron con HCl 4 M en dioxano (1 ml) y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título crudo como un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,106 g, 85 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 399,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (S)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)isobutiramida. A una solución de (S)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (30 mg, 0,075 mmol) y DIEA (0,079 ml, 0,45 mmol) en DMA (2,5 ml) se añadió ácido isobutírico (13,3 mg, 0,15 mmol) y HATU (57,3 mg, 0,15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (14,4 mg, 39 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 226
Figure imgf000198_0001
(R)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)isobutiramida Etapa 1: Preparación de (R)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,100 g, 0,314 mmol), (R)-terc-butilpiperidin-3-il-carbamato de terc-butilo (0,252 g, 1,26 mmol) y carbonato de potasio (0,174 g, 1,26 mmol) en DMSO (6,28 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con HCl(ac) 1 M y la suspensión resultante se filtró al vacío y se lavó con agua. Los sólidos aislados se disolvieron en MeOH al 20 %/DCM (5 ml), se trataron con HCl 4 M en dioxano (1 ml) y se concentraron para producir el compuesto del título crudo como un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 399,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (R)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)isobutiramida. A una solución de (R)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (30 mg, 0,075 mmol) y DIEA (0,066 ml, 0,38 mmol) en DMA (2,5 ml) se añadió ácido isobutírico (13,3 mg, 0,15 mmol) y HATU (57,3 mg, 0,15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0131 g, 37 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 227
Figure imgf000198_0002
(R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilmorfolin-2-carboxamida Etapa 1: Preparación de ácido (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)morfolin-2-carboxílico. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,100 g, 0,314 mmol) en DMSO (3,14 ml) se trató con clorhidrato de ácido (R)-morfolin-2-carboxílico (0,211 g, 1,26 mmol) y carbonato de potasio (0,347 g, 2,51 mmol). La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con la adición de HCl(ac) 1 M. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron con agua para producir el compuesto del título (0,091 g, 68 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 430,0 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilmorfolin-2-carboxamida. DIEA (0,051 ml, 0,29 mmol), propan-2-amina (6,9 mg, 0,12 mmol) y HATU (56 mg, 0,15 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)morfolin-2-carboxílico (25 mg, 0,058 mmol) en DMA (1,9 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (4 separaciones graduales mediante el uso de 0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc a 0-10 % de MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (0,0069 g, 25 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 228
Figure imgf000199_0001
(S)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilmorfolin-2-carboxamida Etapa 1: Preparación de ácido (S)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)morfolin-2-carboxílico. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,100 g, 0,31 mmol) en DMSO (3,14 ml) se trató con clorhidrato del ácido (S)-morfolin-2-carboxílico (0,211 g, 1,26 mmol) y carbonato de potasio (0,347 g, 2,51 mmol). La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con HCl(ac) 1 M. La suspensión resultante se filtró al vacío, los sólidos se enjuagaron con agua para producir el compuesto del título (0,100 g, 74 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 430,0 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilmorfolin-2-carboxamida. DIEA (0,051 ml, 0,29 mmol), propan-2-amina (6,9 mg, 0,12 mmol) y HATU (55,3 mg, 0,146 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido (S)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)morfolin-2-carboxílico (25 mg, 0,058 mmol) en DMA (1,9 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (4 separaciones graduales mediante el uso de 0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc a 0­ 10 % de MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (5,6 mg, 20,0 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 229
Figure imgf000199_0002
(R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-3-carboxamida Etapa 1: Preparación de ácido (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 300 mg, 0,942 mmol) en DMSO (9,42 ml) se trató con ácido (R)-piperidin-3-carboxílico (487 mg, 3,77 mmol) y carbonato de potasio (521 mg, 3,77 mmol). La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con NaHCO3(ac) saturado. La suspensión resultante se filtró al vacío, los sólidos se enjuagaron con agua para producir el compuesto del título (0,272 g, 68 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+h ).
Etapa 2: Preparación de (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-3-carboxamida. Propan-2-amina (6,9 mg, 0,12 mmol), DIEA (0,051 ml, 0,29 mmol) y HATU (55,3 mg, 0,15 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico (25 mg, 0,058 mmol) en DMA (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0147 g, 54 % de rendimiento). Ms (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 230
Figure imgf000200_0001
(S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-3-carboxamida Etapa 1: Preparación de ácido (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 100 mg, 0,31 mmol) en DMSO (3 ml) se trató con ácido (S)-piperidin-3-carboxílico (162 mg, 1,26 mmol) y carbonato de potasio (174 mg, 1,26 mmol). La suspensión resultante se agitó y se calentó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con la adición de NaHCO3(ac) saturado. La suspensión resultante se filtró al vacío, los sólidos se enjuagaron con agua para producir el compuesto del título (32,9 mg, 26 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-3-carboxamida. Propan-2-amina (8,3 mg, 0,14 mmol), DIeA (0,061 ml, 0,35 mmol) y HATU (53,4 mg, 0,14 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-carboxílico (30 mg, 0,070 mmol) en DMA (2,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0204 g, 62 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 231
Figure imgf000200_0002
(S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidin-4-carboxamida
Etapa 1: Preparación de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 1,00 g, 3,14 mmol) en DMSO (31,4 ml) se trató con ácido piperidin-4-carboxílico (1,623 g, 12,57 mmol) y carbonato de potasio (1,737 g, 12,57 mmol). La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con NaHCO3(ac) saturado. La suspensión resultante se filtró al vacío, los sólidos se enjuagaron con agua para producir el compuesto del título (1,077 g, 80 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidin-4-carboxamida. (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (13,2 mg, 0,12 mmol), DIEA (0,051 ml, 0,29 mmol) y HATU (44,5 mg, 0,12 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico (25 mg, 0,058 mmol) en DMA (2 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0151 g, 49 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 523,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla T se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 231, con reemplazo de la (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina con los materiales de partida de amina apropiados.
Tabla T
Figure imgf000201_0001
continuación
Figure imgf000202_0001
continuación
Figure imgf000203_0001
Ejemplo 242
Figure imgf000204_0001
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-carboxamida
A una solución de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico (25 mg, 0,058 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIEA (0,0102 ml, 0,058 mmol), 3,3,3-trifluoropropilamina (6,6 mg, 0,058 mmol) y HBTU (24,4 mg, 0,064 mmol). Después de agitar a 40 °C durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,017 g, 55 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 523,1 (M+H).
Ejemplo 243
Figure imgf000204_0002
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2, 2,2-trifluoroetil)piperidin-4-carboxamida
A una solución de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico (0,025 g, 0,05849 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIEA (0,0102 ml, 0,0585 mmol), 2,2,2-trifluoroetanamina (5,8 mg, 0,058 mmol) y HBTU (0,0244 g, 0,0643 mmol). Después de agitar a 40 °C durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase reversa (0-80 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (8,8 mg, 28 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 509,1 (M+H).
Ejemplo 244
Figure imgf000205_0001
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutil-N-metilpiperidin-4-carboxamida N-metilisobutilamina (5,1 mg, 0,058 mmol), DIEA (0,010 ml, 0,058 mmol) y HBTU (24,4 mg, 0,064 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico (25 mg, 0,058 mmol) en DMF (2 ml). Después de agitar a 30 °C durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,019 g, 64 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 497,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla U se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 244, con reemplazo de la N-metilisobutilamina con el material de partida de amina apropiado.
Tabla U
Figure imgf000206_0002
Ejemplo 248
Figure imgf000206_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico (0,100 g, 0,23 mmol) en Th F (4 ml) se enfrió a -5 °C y después se trató con TEA (0,098 ml, 0,70 mmol) y carbonocloridato de etilo (0,11 ml, 1,170 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 min y después se añadió pirrolidina (0,097 ml, 1,17 mmol). Después de agitar a -5 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y después se añadieron varias gotas más de TEA y pirrolidina. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional, después se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,0045 g, 4 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 481,1 (M+H).
Ejemplo 249
Figure imgf000207_0001
2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida Etapa 1: Preparación de ácido 2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)acético. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,309 g, 0,97 mmol) en DMSO (9,7 ml) se trató con ácido 2-(piperidin-4-il)acético (0,556 g, 3,88 mmol) y carbonato de potasio (0,537 g, 3,88 mmol). La suspensión resultante se agitó y se calentó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con NaHCO3(ac) saturado. La suspensión resultante se filtró al vacío, los sólidos se enjuagaron con agua para producir el compuesto del título (0,1924 g, 45 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida. Propan-2-amina (0,00669 g, 0,113 mmol), DlEA (0,049 ml, 0,283 mmol) y Ha Tu (0,0431 g, 0,113 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido 2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)acético (0,025 g, 0,0566 mmol) en DMA (1,89 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,014 g, 51 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 483,3 (M+H).
Ejemplo 250
Figure imgf000207_0002
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-carboxamida
Etapa 1: Preparación de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxílico. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,45 g, 1,41 mmol), ácido 4-metilpiperidin-4-carboxílico (0,81 g, 5,66 mmol) y carbonato de potasio (0,78 g, 5,66 mmol) en DMSO (14 ml) se agitó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con NaHCO3(ac) saturado. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron con agua para producir el producto del título crudo como un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 1 -(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-carboxamida. A una solución de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxílico (25 mg, 0,056 mmol) en DMA (1,9 ml) se añadió 3,3,3-trifluoropropilamina (12,8 mg, 0,11 mmol), DIEA (0,050 ml, 0,28 mmol) y hAt U (43,1 mg, 0,11 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0234 g, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 537,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla V se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 250, con reemplazo de la 3,3,3-trifluoropropilamina con el material de partida de amina apropiado.
Tabla V
Figure imgf000208_0001
Ejemplo 254
Figure imgf000209_0001
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxilato de metilo Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,060 g, 0,188 mmol), 4-metil-4-piperidincarboxilato de metilo (0,119 g, 0,754 mmol) y carbonato de potasio (0,104 g, 0,754 mmol) en Dm SO (1,88 ml) se calentó durante la noche a 110 °C. Después, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7 con NaHCO3(ac) saturado. La suspensión resultante se filtró al vacío y se enjuagó con agua y hexanos para producir el compuesto del título (0,0451 g, 50 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 255
Figure imgf000209_0002
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-carboxamida
Etapa 1: Preparación de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etilpiperidin-4-carboxílico. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,300 g, 0,942 mmol), ácido 4-etilpiperidin-4-carboxílico (0,593 g, 3,77 mmol) y carbonato de potasio (0,521 g, 3,77 mmol) en DMSO (9,4 ml) se calentó durante la noche a 110 °C. Después, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7 con NaHCO3(ac) saturado. La suspensión resultante se filtró al vacío y se enjuagó con agua para producir el compuesto del título (0,176 g, 41 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-carboxamida. 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (12,4 mg, 0,11 mmol), DIEA (0,0478 ml, 0,274 mmol) y HATU (41,7 mg, 0,110 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etilpiperidin-4-carboxílico (25 mg, 0,055 mmol) en DMA (1,83 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0072 g, 24 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 551,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla W siguiente se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 255, con reemplazo de la 3,3,3-trifluoropropilamina con el material de partida de amina apropiado.
Tabl a W
Figure imgf000210_0002
Ejemplo 259
Figure imgf000210_0001
(R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-carboxamida
Etapa 1: Preparación de ácido (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,300 g, 0,9425 mmol) en DMSO (9,425 ml) se trató con ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (0,4340 g, 3,770 mmol) y carbonato de potasio (0,5210 g, 3,770 mmol). La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó durante la noche a 110 °C. La mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con NaHCO3(ac) saturado.
La suspensión resultante se diluyó con agua y salmuera y después se filtró al vacío, los sólidos se enjuagaron con agua y hexanos para producir el compuesto del título (0,31 g, 79 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 414,1 (M+H). Etapa 2: Preparación de (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-carboxamida. 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (13,7 mg, 0,121 mmol), DiEa (0,0527 ml, 0,30 mmol) y hAt U (46,0 mg, 0,12 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico (25 mg, 0,060 mmol) en DMA (2,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (18,5 mg, 59 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 509,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla X se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 259, con reemplazo de la 3,3,3-trifluoropropan-1-amina con el material de partida de amina apropiado.
Tabla X
Figure imgf000211_0002
Ejemplo 262
Figure imgf000211_0001
(S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-carboxamida
Etapa 1: Preparación de ácido (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,300 g, 0,9425 mmol) en DMSO (9,425 ml) se trató con ácido (S)-pirrolidin-3-carboxílico (0,434 g, 3,77 mmol) y carbonato de potasio (0,521 g, 3,77 mmol). La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con NaHCO3(ac) saturado. La suspensión resultante se diluyó con agua y salmuera y después se filtró al vacío, los sólidos se enjuagaron con agua y hexanos para producir el compuesto del título (0,523 g, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 414,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-carboxamida. 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (0,0137 g, 0,121 mmol), DiEa (0,0527 ml, 0,302 mmol) y hAt U (0,0460 g, 0,121 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico (0,025 g, 0,0605 mmol) en DMA (2,02 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y salmuera y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0141 g, 45 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla Y se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 262, con reemplazo de la 3,3,3-trifluoropropan-1-amina con los materiales de partida de amina apropiados.
Tabla Y
Figure imgf000212_0002
Ejemplo 265
Figure imgf000212_0001
4-(5-(3-ciano-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo
En un tubo a presión, 4-(5-(3-ciano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio P14; 150 mg, 0,271 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (133 mg, 0,543 mmol), Pd(PPh3)4 (31,4 mg, 0,0271 mmol) y Na2CO3(ac) 2 M (679 pl, 1,36 mmol) en dioxano (20 ml) se roció con nitrógeno, después se selló y se calentó a 100 °C durante la noche con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se filtró, y los sólidos se enjuagaron con agua y Et2O y después se secaron al aire para producir el compuesto del título (124 mg, 88 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 521,2 (M+H).
Ejemplo 266
Figure imgf000213_0001
diclorhidrato de 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,231 mmol) en DCM (5 ml) Se añadió HCl 5 M en iProH (231 pl, 1,15 mmol). Después de agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título (111 mg, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 421,1 (M+H).
Ejemplo 267
Figure imgf000213_0002
6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de diclorhidrato de 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,020 mmol) en DMF (0,2 ml) se añadió cloruro de 3-metilbutanoilo (3,7 mg, 0,030 mmol) y TEA (8,5 pl, 0,061 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-60 %/agua) para producir el compuesto del título (3,4 mg, 33 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 505,1 (M+H).
Ejemplo 21368
Figure imgf000213_0003
(R)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,020 mmol) en DMF (0,2 ml) se añadió cloruro de 3-metilbutanoilo (3,7 mg, 0,030 mmol) y TEA (8,5 pl, 0,061 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-60 %/agua) para producir el compuesto del título (3,4 mg, 33 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 555,1 (M+H).
Ejemplo 269
Figure imgf000214_0001
(S)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de cloruro de (S)-3-metox¡p¡rrolid¡n-1-carbon¡lo. Se añadió trifosgeno (129 mg, 0,436 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 30 min a una suspensión de clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina (200 mg, 1,45 mmol) y DIEA (1,52 ml, 8,72 mmol) en DCM (3,48 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h para proporcionar el compuesto del título como una suspensión fina en DCM (0,25 M) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de (S)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. A una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,0405 mmol) y DIEA (42,4 pl, 0,243 mmol) en dCM (405 ml) se añadió cloruro de (S)-3-metoxipirrolidin-1-carbonilo en DCM (0,25 M, 195 pl, 0,0486 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (0 - 75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (1,8 mg, 8 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 548,1 (M+H).
Ejemplo 270
Figure imgf000214_0002
4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo 4-(5-(3-ciano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio P14; 150 mg, 0,271 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (113 mg, 0,543 mmol), Pd(PPh3)4 (31,4 mg, 0,0271 mmol) y Na2CÜ3(ac) 2 M (679 pl, 1,36 mmol) en dioxano (2 ml) se combinaron en un tubo a presión. La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno y después se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (10 ml) y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua (2 x 5 ml) y Et2Ü (2 x 5 ml) y se secaron al aire para proporcionar el compuesto del título (108 mg, 82 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Ejemplo 271
Figure imgf000214_0003
diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,206 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (206 pl, 1,03 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se filtró la suspensión resultante. Los sólidos aislados se lavaron con Et2O (2 x 5 ml) y después se secaron al aire para producir el compuesto del título (95 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 385,1 (M+H).
Ejemplo 272
Figure imgf000215_0001
(R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (7,5 mg, 0,049 mmol), HATU (25 mg, 0,066 mmol) y TEA (23 pl, 0,16 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,033 mmol) en DMF (328 pl). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-60 %/agua) para producir el compuesto del título (4,3 mg, 25 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Ejemplo 273
Figure imgf000215_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con cloruro de 3-metilbutanoilo (4,0 mg, 0,033 mmol) y TEA (9,1 pl, 0,066 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-60 %/agua) para producir el compuesto del título (5,7 mg, 56 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,1 (M+H).
Ejemplo 274
Figure imgf000215_0003
(5)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,0437 mmol) y DiEa (45,7 pl, 0,262 mmol) en Dc M (437 pl) se trató con cloruro de (S)-3-metoxipirrolidin-1-carbonilo (Ejemplo 269, Etapa 1, 0,25 M, 210 pl, 0,0525 mmol) y TEA (9,1 pl, 0,066 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 d, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase reversa (0-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (2,9 mg, 13 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 275
Figure imgf000216_0001
4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 250 mg, 0,673 mmol), 4-(3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (299 mg, 0,741 mmol), Pd(PPh3)4 (19,5 mg, 0,0168 mmol) y K2CÜ3(ac) 2 M (2020 pl, 4,04 mmol) en dioxano (2693 pl) se roció con nitrógeno, después se selló y se calentó a 85 °C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (10 ml) y K2CÜ3(ac) 2 M (10 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica emulsionada se filtró a través de un disco de PVDf (0,45 mm) y el filtrado se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (0,11 g, 32 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 499,2 (M+H).
Ejemplo 276
Figure imgf000216_0002
diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo A una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 275, 110 mg, 0,221 mmol) en DCM (4 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (2206 pl, 11,0 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró hasta casi la sequedad al vacío. El residuo se trató con Et2O, se concentró y se secó al vacío para producir el compuesto del título (104 mg, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 399,1 (M+H).
Ejemplo 277
Figure imgf000217_0001
4-(6-(4-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se disolvió ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico (4,51 mg, 0,0382 mmol) y HATU (14,5 mg, 0,0382 mmol) en DMA (159 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 276, 15 mg, 0,0318 mmol) en una porción, seguido de DIEA (27,7 pl, 0,159 mmol). Después de agitar durante 45 min, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-60 %/agua) para producir el compuesto del título (10,2 mg, 62 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 499,2 (m +H).
Ejemplo 278
Figure imgf000217_0002
(R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se disolvió ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (5,8 mg, 0,038 mmol) y HATU (15 mg, 0,038 mmol) en DMA (159 pl) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. se añadió diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 276, 15 mg, 0,032 mmol) en una porción, seguido de DIEA (28 pl, 0,16 mmol). Después de agitar durante 90 min, la reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-60 %/agua) para producir el compuesto del título (9,3 mg, 53 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 533,1 (M+H).
Ejemplo 279
Figure imgf000217_0003
4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 276, 15 mg, 0,0318 mmol) en DCM (159 pl) se añadió DIEA (27,7 pl, 0,159 mmol) seguido de cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (5,14 mg, 0,0382 mmol). Después de agitar durante 45 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (C18, 5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (12,7 mg, 78 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 497,1 (M+H).
Ejemplo 280
Figure imgf000218_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 276, 20 mg, 0,0424 mmol) y DIEA (44,3 pl, 0,255 mmol) en DriSolv® DCM (212 pL) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (6,30 mg, 0,0212 mmol) en DriSolv® DCM (212 pl) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, seguido de la adición de pirrolidina (3,02 mg, 0,0424 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (C18, ACN al 5-60 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (16,2 mg, 76 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 496,2 (M+H).
Ejemplo 281
Figure imgf000218_0002
diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 2,00 g, 5,39 mmol), ácido (2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)borónico (2,49 g, 8,08 mmol), Pd(PPh3)4 (0,124 g, 0,108 mmol) y K3PO4 (3,43 g, 16,2 mmol) se combinaron en dioxano (20 ml) en un tubo a presión. La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno, se selló y se calentó a 100 °C durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con varias porciones de DCM en una frita PS. Los extractos de DCM combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (10-100 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título (0,148 g, 6 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 386,1 (M H-Boc).
Etapa 2: Preparación de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-diclorhidrato de carbonitrilo. A una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,289 mmol) en DCM (10 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (173 pl, 0,867 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y después se diluyó con Et2O (10 ml). La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con Et2O y se secaron al aire para producir el compuesto del título (92 mg, 70 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 386,0 (M+H).
Ejemplo 282
Figure imgf000219_0001
(R)-4-(2-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (12 mg, 0,262 mmol) en DMF (105 pl) se trató secuencialmente con ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (0,0133 g, 0,151 mmol), HATU (19,9 mg, 0,0524 mmol) y TEA (18,2 pl, 0,131 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-65 %/agua) para producir el compuesto del título (10,8 mg, 79,4 % de rendimiento). M/z en la MS (apci) = 520,1 (M+H).
Ejemplo 283
Figure imgf000219_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con t Ea (9,1 pl, 0,065 mmol) y cloruro de 3-metilbutanoilo (3,9 mg, 0,033 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (a Cn al 0-60 %/agua) para producir el compuesto del título (3,1 mg, 30 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 470,1 (M+H).
Ejemplo 284
Figure imgf000219_0003
(R)-4-(2-(4-(2-metoxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,22 mmol) en DMF (87 pL) se añadió ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacético (11 mg, 0,065 mmol), DMAP (2,7 mg, 0,022 mmol), DlEA (11 pl), 0,065 mmol) y EDC-HCl (17 mg, 0,087 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se purificó directamente mediante el uso de cromatografía de fase reversa (ACN al 0-65 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (6,8 mg, 58 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 534,1 (M+H).
Ejemplo 285
Figure imgf000220_0001
(R)-4-(2-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,022 mmol) y EDC-HCl (17 mg, 0,087 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (7,7 mg, 0,065 mmol), DMAP (2,7 mg, 0,022 mmol) y TEA (15 pl, 0,11 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se purificó directamente mediante el uso de cromatografía de fase reversa (0-55 % de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (6,2 mg, 59 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 486,1 (M+H).
Ejemplo 286
Figure imgf000220_0002
(S)-4-(2-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,044 mmol) y DIEA (46 pl, 0,26 mmol) en DCM (436 pl) se trató con cloruro de (S)-3-metoxipirrolidin-1-carbonilo (Ejemplo 269, Etapa 1, 0,25 M, 209 pl 0,052 mmol). La reacción se agitó durante 3 d a temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (0-75 % de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (4,5 mg, 20 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 513,1 (M+H).
Ejemplo 287
Figure imgf000220_0003
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 100 mg, 0,269 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (105 mg, 0,269 mmol), Na2Cü3 (143 mg, 1,35 mmol) y Pd(PPh3)4 (15,6 mg, 0,0135 mmol) se combinaron en dioxano/agua 4:1 (4 ml). La mezcla de reacción resultante se purgó con argón durante 10 min y después se calentó a 90 °C bajo una atmósfera continua de argón durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo crudo se repartió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. MS (apci) m/z = 486,2 (M+H). El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (131 mg, 0,270 mmol) en DCM (4 ml) se trató con TFA (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío.
El residuo crudo se disolvió en una solución de ¡PrOH al 20 % en DCM (50 ml) y se extrajo con NaHCO3(ac) al 10 % (50 ml). La capa acuosa se separó y después se extrajo con una solución de ¡PrOH al 20 % en DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo resultante se purificó dos veces, primero por cromatografía en sílice (con elución con MeOH al 10 % en DCM y después con MeOH al 5 % en DCM que contenía TEA al 2 %), después por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-95 %/agua) para producir el compuesto del título (0,051 g, 49 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 386,0 (M+H). Ejemplo 288
Figure imgf000221_0001
(R)-4-(5-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,052 mmol) en DMF (4 ml) se trató secuencialmente con ácido D-(-)-mandélico (11,84 mg, 0,07784 mmol), HATU (19,9 mg, 0,0524 mmol) y DIEA (90,38 pl, 0,5189 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (hexanos/EtOAc 1:4) para producir el compuesto del título (0,016 g, 60 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 520,2 (M+H).
Ejemplo 289
Figure imgf000221_0002
(S)-4-(5-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (32 mg, 0,083 mmol) y DIEA (87 pl, 0,50 mmol) en DriSolv® DCM (415 pl) se enfrió a 0 °C y después se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (11 mg, 0,037 mmol) en DriSolv® DCM (415 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 0,5 h a 0 °C, se añadió clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina (11 mg, 0,083 mmol) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en sílice (MeOH al 5 % en EtOAc como eluyente) para producir el compuesto del título (0,023 g, 54 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 513,3 (M+H).
Ejemplo 290
Figure imgf000222_0001
4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 25 mg, 0,0673 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (34,0 mg, 0,0875 mmol), Pd(PPh3)4 (7,78 mg, 0,00673 mmol) y Na2CO3(ac) 2 M (362 pl, 0,723 mmol) se combinaron en dioxano (0,3 ml) en un tubo a presión. La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno y después se selló y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con salmuera (1 ml) y se extrajo con varias porciones de DCM. Los extractos de DCM combinados se concentraron al vacío y se purificaron directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para producir el compuesto del título (28 mg, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 215,1 (M H-Boc).
Ejemplo 291
Figure imgf000222_0002
diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de 4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (28 mg, 0,049 mmol) en dCm (1 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (49 pl, 0,24 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró al vacío. Los sólidos aislados se lavaron con DCM y Et2O y se secaron al aire para producir el compuesto del título (19 mg, 86 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 384,1 (M+H).
Ejemplo 292
Figure imgf000222_0003
4-(4-(4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,0219 mmol) en DCM (0,1 ml) se trató con TEA (30,5 pl, 0,219 mmol) y cloruro de 2-metoxiacetilo (4,76 mg, 0,0438 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se concentró al vacío y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para producir el compuesto del título (5,2 mg, 52,1 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 456,1 (M+H).
Ejemplo 293
Figure imgf000223_0001
clorhidrato de 4-(4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (35 mg, 0,077 mmol) en DCM (0,5 ml) se trató con acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (31,41 mg, 0,23 mmol) y TEA (30,5 pl, 0,219 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió MeOH (0,2 ml) y NaOH (383,46 pl, 0,383 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua (1 ml) y se extrajo con varias porciones de DCM en una frita PS. Los extractos de DCM se concentraron al vacío y el residuo crudo se disolvió en DCM/MeOH 1:1 (1 ml) y se trató con HCl 5 M en iPrOH (46 pl, 0,23 mmol). La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se incorporó en DCM (2 ml) y se sonicó. La suspensión se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron sucesivamente con DCM (2 ml) y Et2O (3 x 2 ml) y después se secó al vacío para producir el compuesto del título (27 mg, 80 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 442,0 (M+H).
Ejemplo 294
Figure imgf000223_0002
4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (12 mg, 0,026 mmol) en DCM (1 ml) se trató con cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (11 mg, 0,079 mmol) y TEA (18 pl, 0,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se inactivó con agua (1 ml) y se extrajo con varias porciones de DCM (3 x 5 ml) en una frita PS. Los extractos de DCM combinados se concentraron al vacío y después se incorporaron en MeOH (0,5 ml) y se sonicaron. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron con Et2O (3 x 2 ml) para producir el compuesto del título (10 mg, 79 % de rendimiento). Ms (apci) m/z = 482,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla Z se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 294, con reemplazo del cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo por el material de partida de cloruro de ácido apropiado.
Tabla Z
Figure imgf000224_0003
Ejemplo 297
Figure imgf000224_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una solución de clorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (6 mg, 0,014 mmol) en DCM (0,2 ml) se añadió TEA (10 pl, 0,071 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (29 pl, 0,029 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (6,2 mg, 94 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 462,1 (M+H).
Ejemplo 298
Figure imgf000224_0002
4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de metilo Diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,022 mmol), carbonocloridato de metilo (6,2 mg, 0,066 mmol) y TEA (18 pl, 0,13 mmol) se combinaron en DCM (0,1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-60 %/agua) para producir el compuesto del título (5,1 mg, 53 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 299
Figure imgf000225_0001
4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)-N-metilpiperazin-1-sulfonamida
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (10 mg, 0,0219 mmol) en DCM (0,2 ml) se trató con TEA (30,5 pl, 0,219 mmol) y cloruro de metilsulfamoilo (110 pl, 0,110 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa (ACN al 0-70 %/agua) para producir el compuesto del título (1,2 mg, 12 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 477,2 (M+H).
Ejemplo 300
Figure imgf000225_0002
4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 30 mg, 0,0808 mmol) en dioxano (0,8 ml) se trató con 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio R10; 46,9 mg, 0,121 mmol), Na2CÜ3(ac) 2 M (202 pl, 0,404 mmol) y Pd(PPh3)4 (4,67 mg, 0,00404 mmol) en un tubo a presión. La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno, se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (5 ml) y se agitó bien. La suspensión resultante se diluyó con agua adicional (3 ml) y la suspensión acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (EtOAc al 25-100 %/hexanos) para producir el compuesto del título (23,4 mg, 60 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 383,1 (M H-Boc). 1H NMR (CDCb) ó 8,65 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Ejemplo 301
Figure imgf000226_0001
diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperidin-4-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de 4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (22,3 mg, 0,0462 mmol) en EtOH (0,2 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (305 pl, 1,52 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se enjuagaron con Et2O (2 ml) y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (17,0 mg, 81 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 383,1 (M+H).
Ejemplo 302
Figure imgf000226_0002
4-(4-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperidin-4-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (8 mg, 0,0176 mmol) en DCM (0,4 ml) se trató con cloruro de 3,3-dimetilbutanoilo (3,68 pl, 0,0264 mmol) y DIEA (12,2 pl, 0,0703 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con MeOH (0,2 ml), después se concentró parcialmente al vacío y se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para producir el compuesto del título (6,5 mg, 77 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 481,2 (M+H).
Ejemplo 303
Figure imgf000226_0003
4-(4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperidin-4-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (8 mg, 0,018 mmol) en DCM (0,4 ml) se trató con clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo (4,2 mg, 0,026 mmol) y DIEA (18 pl, 0,11 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con MeOH (0,2 ml), se concentró parcialmente al vacío y después se purificó por cromatografía de fase reversa (5-75 % de MeCN/agua) para producir el compuesto del título (2,4 mg, 29 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 468,1 (M+H).
Ejemplo 304
Figure imgf000227_0001
(S)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo (Producto intermedio P16; 0,030 g, 0,055 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con (S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0,021 g, 0,082 mmol) y K2CO3(ac) 2 M (0,055 ml, 0,11 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con N2 durante 5 min y después se añadió X-Phos (0,0052 g, 0,011 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0025 g, 0,0027 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min adicionales y después se calentó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (5,4 mg, 18 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 526,2 (M+H).
Ejemplo 305
Figure imgf000227_0002
(R)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo (0,030 g, 0,0546 mmol) en dioxano (4 ml) se trató con (R)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0,0206 g, 0,0819 mmol) y K2CO3(ac) 2 M (0,0546 mL, 0,109 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno durante 5 min y después se añadió X-Phos (0,00520 g, 0,0109 mmol) y Pd2(dba)3 (0,00250 g, 0,00273 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min adicionales y después se calentó durante la noche a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0161 g, 54 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 526,2 (M+H).
Ejemplo 306
Figure imgf000228_0001
(R)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(4-(4-(3.3-d¡met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. Una solución de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo (Producto intermedio P16; 0,200 g, 0,3639 mmol) en dioxano (15 ml) se trató con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de terc-butilo (0,1606 g, 0,5459 mmol) y K2CO3(ac) 2 M (0,3639 ml, 0,7278 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno durante 5 min y después se añadió X-Phos (0,03470 g, 0,07278 mmol) y Pd2(dba)3 (0,01666 g, 0,01820 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min adicionales y después se calentó durante la noche a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc). Las fracciones que contienen la masa deseada para 4-(3-ciano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo (por LCMS) se combinaron, se concentraron al vacío, se disolvieron en MeOH al 20 %/DCM (25 ml), se trataron con HCl 4 N en dioxano (5 ml) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3(acuoso) saturado y se extrajo con MeOH al 10%/DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos y acuosos se trataron por separado. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se reservaron. La capa acuosa se filtró y el sólido insoluble recolectado se lavó por separado con MeOH (50 ml) y DCM (50 ml). Los filtrados orgánicos tanto de la extracción original como del lavado del sólido se combinaron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (0,1663 g, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 468,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (R)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1 -il)fenil)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (0,030 g, 0,06416 mmol) y (S)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol (0,0134 ml, 0,1283 mmol) en DMF (1,283 ml, 0,0645 mmol) se trató con Cs2CO3 (0,04181 g, 0,128 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se ajustó el pH a 8 con HCl(ac.) 1 N y después se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0131 g, 38 % rendimiento). MS (apci) m/z = 540,2 (M+H).
Ejemplo 307
Figure imgf000228_0002
(S)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1 -il)fenil)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1 -il)fenil)-6-(1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (0,030 g, 0,0645 mmol) y (R)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol (0,01344 ml, 0,1283 mmol) en Dm F (1,283 ml, 0,0645 mmol) se trató con Cs2CO3 (0,04181 g, 0,128 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), el pH se ajustó a 8 con HCl(ac) 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc) para producir el compuesto del título (0,0133 g, 38 % rendimiento). MS (apci) m/z = 540,2 (M+H).
Ejemplo 308
Figure imgf000229_0001
4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo En un tubo a presión, trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo (20 mg, 0,036 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol (15 mg, 0,073 mmol), PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (3,0 mg, 0,0036 mmol) y Cs2CO3 (59 mg, 0,18 mmol) se combinaron en dioxano (0,2 ml), se roció con N2, se selló y se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía de fase reversa (0-75 % de ACN/agua con HCl al 0,1%) para producir el compuesto del título (2 mg, 11 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 482,3 (M+H).
Ejemplo 309
Figure imgf000229_0002
4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo a presión, trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo (Producto intermedio P16; 20 mg, 0,036 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (15 mg, 0,073 mmol), Pd(PPh3)4 (4,2 mg, 0,0036 mmol) y Na2Co3(ac) 2 M (91 pl, 0,18 mmol) se combinaron en dioxano (0,2 ml), se roció con N2, se selló y se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía de fase reversa (0­ 95 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (4,6 mg, 26 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 482,1 (M+H).
Ejemplo 310
Figure imgf000229_0003
4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo a presión, trifluorometanosulfonato de 3-ciano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo (Producto intermedio P16; 20 mg, 0,036 mmol), 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (15 mg, 0,073 mmol), Pd(PPh3)4 (4,2 mg, 0,0036 mmol) y Na2CO3(ac) 2 M (91 pl, 0,18 mmol) se combinaron en dioxano (0,2 ml). La mezcla de reacción se roció con N2, se selló y se calentó a 100 °C durante 3 h y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y después se trituraron con MeOH (0,2 ml). La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos aislados se enjuagaron con Et2O y se secaron al aire para producir el compuesto del título (7 mg, 40 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 482,1 (M+H).
Ejemplo 311
Figure imgf000230_0001
4-(5-(6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo
En un tubo a presión, trifluorometanosulfonato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P7; 750 mg, 2,17 mmol), ácido (6-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)borónico (998 mg, 3,25 mmol), Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,217 mmol) y Na2cO3(ac) 2 M (5,42 ml, 10,8 mmol) se combinaron en dioxano (20 ml). La mezcla de reacción resultante se roció con nitrógeno, después se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con varias porciones de DCM en una frita PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (10-100 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título (826 mg, 83 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 460,1 (M+H).
Ejemplo 312
Figure imgf000230_0002
diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
A una solución de 4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo (820 mg, 1,78 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl 5 M en iPrOH (1784 pl, 8,92 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con Et2O (2 x 5 ml) y después se secaron al aire para producir el compuesto del título (640 mg, 99 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 360,1 (M+H).
Ejemplo 313
Figure imgf000230_0003
(R)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-feniletanona Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (24,6 mg, 0,0568984 mmol) en DCM (1,2 ml) se trató con ácido D-(-)-mandélico (12,99 mg, 0,08535 mmol), HATU (21,63 mg, 0,05690 mmol) y DIEA (99,11 pl, 0,5690 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en sílice (10 -80 % de DCM/acetona) para producir el compuesto del título (13,2 mg, 47 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 494,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla AA se prepararon de una manera similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 313, con reemplazo del ácido D-(-)-mandélico con el material de partida ácido apropiado.
Tabla AA
Figure imgf000231_0001
continuación
Figure imgf000232_0002
Ejemplo 320
Figure imgf000232_0001
(R)-2-(2-clorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (17,4 mg, 0,040 mmol) en DMF (1,2 ml) se trató con ácido (R)-(-)-2-cloromandélico (9,0 mg, 0,048 mmol), HATU (18,4 mg, 0,048 mmol) y DIEA (70 pL, 0,40 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con EtOAc (10 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (10-80 % de DCM/acetona) para producir el compuesto del título (8,6 mg, 40 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 528,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla BB se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 320, con reemplazo del ácido D-(-)-mandélico con el material de partida ácido apropiado.
Tabla BB
Figure imgf000233_0002
Ejemplo 323
Figure imgf000233_0001
N-metil-4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (50,4 mg, 0,117 mmol) y DIEA (122 pl, 0,699 mmol) en DriSolv® DCM (0,5 ml) se enfrió a 0 °C y después se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (13,8 mg, 0,0466 mmol) en DriSolv® DCM (1,1 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h a 0 °C, se añadió N-metilanilina (13,9 pl, 0,128 mmol) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCÜ3(ac) saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en sílice (10 - 80 % de DCM/acetona) para proporcionar el compuesto del título (13,1 mg, 23 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 493,1 (M+H).
Ejemplo 324
Figure imgf000234_0001
(R)-2-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-feniletanol
Una mezcla de 6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (22,1 mg, 0,0615 mmol) y óxido de (R)-(+)-estireno (8,43 pl, 0,0738 mmol) en metanol (1,2 ml) se calentó a 75 °C en un tubo sellado durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía en sílice (10-90 % de DCM/acetona) para producir el compuesto del título (7,8 mg, 27 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 480,1 (M+H).
Ejemplo 325
Figure imgf000234_0002
4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P8; 150 mg, 0,394 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,591 mmol), Na2CÜ3(ac) 2 M (985 pl, 1,97 mmol) y Pd(PPh3)4 (22,8 mg, 0,0197 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4 anhidro, se filtraron al vacío y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (25­ 100 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido contaminado con óxido de trifenilfosfina (131 mg). Esa mezcla sólida se suspendió en MTBE (3 ml), se sonicó y después se filtró al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (75,7 mg, 39 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 494,0 (M+H).
Ejemplo 326
Figure imgf000234_0003
diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,14 mmol) se suspendió en EtoH (0,5 ml) y dCm (0,5 ml) y después se trató con HCl 5 M en iPrOH (0,5 ml, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se concentró al vacío. Los sólidos se sonicaron en Et2O y después se secaron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (75 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 394,0 (M+H).
Ejemplo 327
Figure imgf000235_0001
(R)-1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-2-feniletanona
Una solución de diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (8,0 mg, 0,017 mmol) en DCM (0,5 ml) se trató con ácido D-(-)-mandélico (3,13 mg, 0,0206 mmol), HATU (7,82 mg, 0,0206 mmol) y DIEA (29,85 pl, 0,1714 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se purificó directamente por cromatografía en sílice (5-60 % de DCM/acetona) para producir el compuesto del título (3,9 mg, 43 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 528,1 (M+H).
Ejemplo 328
Figure imgf000235_0002
1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etenona Una solución de diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (10 mg, 0,021 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo (5,1 mg, 0,032 mmol) en DCM (0,4 ml) se trató con DIEA (22 pl, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con la adición de MeOH (0,2 ml), se concentró parcialmente al vacío y después se purificó por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del título (6,2 mg, 60 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 479,0 (M+H).
Ejemplo 329
Figure imgf000235_0003
1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-metoxietanona Una solución de diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (10 mg, 0,021 mmol) en DCM (0,4 ml) se trató con una solución 10 M de cloruro de 2-metoxiacetilo en DCM (2,9 pl, 0,032 mmol) y DIEA (19 pl, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo con la adición de MeOH (0,2 ml). La suspensión resultante se sonicó y se filtró al vacío, los sólidos recolectados se enjuagaron con Et2Ü (2 x 1 ml), para producir el compuesto del título (7,2 mg, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 466,0 (M+H).
Los compuestos de la Tabla CC se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 329, con reemplazo del cloruro de 2-metoxiacetilo por el material de partida de cloruro de ácido apropiado. La sonicación se realizó mediante el uso de MeOH o Ft2O.
Tabla CC
Figure imgf000236_0002
Ejemplo 332
Figure imgf000236_0001
3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una solución de clorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (8,9 mg, 0,021 mmol) en DCM (1 ml) se trató con piridina (8,4 pl, 0,10 mmol) y anhídrido metanosulfónico (4,3 mg, 0,025 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 d. Se añadieron piridina (0,1 ml, 1,19 mmol) y anhídrido metanosulfónico (20 mg, 0,115 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h adicionales. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en sílice (25-100 % de EtOAc/hexanos) para producir limpiamente el compuesto del título (1,5 mg, 15 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 472,0 (M+H). Ejemplo 333
Figure imgf000237_0001
3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
En un tubo a presión, una solución de trifluorometanosulfonato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P8; 15 mg, 0,039 mmol) en dioxano (0,5 ml) se trató con ácido (6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)borónico (13 mg, 0,059 mmol), Na2CO3(ac) 2 M (98 pl, 0,20 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,3 mg, 0,0020 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló y después se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (25 ml) y después con una solución 5:95 de MeOH/DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron al vacío y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-60 %/agua) para producir el compuesto del título como un sólido contaminado con óxido de trifenilfosfina (9,0 mg). Ese material se purificó por cromatografía preparativa en sílice de capa fina (10:90 NH30,2 M en MeOH:DCM). La banda inferior se aisló, se suspendió en 10:90 MeOH/DCM con NH4OH y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (7,1 mg, 44 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 408,1 (M+H).
Ejemplo 333a
Figure imgf000237_0002
diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina En un tubo a presión, una solución de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-iltrifluorometanosulfonato (Producto intermedio P8; 95 mg, 0,250 mmol) en dioxano (3 ml) se trató con ácido (6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)borónico (82,7 mg, 0,374 mmol), Na2CO3(ac) 2 M (624 pl, 1,25 mmol) y Pd(PPh3)4 (14,4 mg, 0,0125 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló y después se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con una solución 10:90 de MeOH/DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-60 %/agua con HCl 0,1 N). El producto se trituró en Et2O (5 ml) y después se filtró. Los sólidos aislados se enjuagaron con Et2O (3 ml) y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (69,3 mg, 58 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 408,0 (M+H).
Ejemplo 334
Figure imgf000237_0003
8-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo
En un tubo a presión, una solución de 3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P9; 8 mg, 0,024 mmol) y clorhidrato de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (52 mg, 0,24 mmol) en DMSO (3 ml) se calentó a 150 °C durante 2 d. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-95 %/agua) para producir el compuesto del título (8,0 mg, 63 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 520,2 (M+H).
Ejemplo 335
Figure imgf000238_0001
diclorhidrato de 4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una mezcla de 8-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de t-butilo (Ejemplo 334, 7,3 mg, 0,0140 mmol) en Hcl 5 M en iPrOH (562 pl, 2,81 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título (6,2 mg, 90 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 420,1 (M+H).
Ejemplo 336
Figure imgf000238_0002
1-(8-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(dimetilamino)etenona
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (5 mg, 0,010 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo (2,4 mg, 0,015 mmol) en DCM (0,4 ml) se trató con DIEA (11 pl, 0,061 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con la adición de MeOH (0,2 ml), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa (5-75 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (2,1 mg, 12 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 505,1 (M+H).
Ejemplo 337
Figure imgf000238_0003
3-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6 carboxilato de terc-butilo
En un frasco de microondas, una solución de 3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-ajpiridina (Producto intermedio P9; 5 mg, 0,015 mmol) y 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo (9,1 mg, 0,046 mmol) en DMSO (0,2 ml) se sometió a irradiación con microondas a 130 °C durante 5 h y después a 150 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-95 %/agua) para producir el compuesto del título (2,6 mg, 34 % de rendimiento). 1H NMR (CDCla) ó 8,51 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 1,45 (d, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 338
Figure imgf000239_0001
diclorhidrato de 3-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano
Una mezcla de 3-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de t-butilo (Ejemplo 337, 1,24 mg, 0,00245 mmol) en HCl 5 M en iPrOH (98,0 pl, 0,490 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título (0,98 mg, 84 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 406,0 (M+H).
Ejemplo 339
Figure imgf000239_0002
3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
En un tubo a presión, una solución de 3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P9; 16 mg, 0,0488 mmol) y pirrolidina (40,8 pl, 0,488 mmol) en DMA (0,5 ml) se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-95 %/agua que contenía TFA al 0,1 %) para producir el compuesto del título como una sal de TFA (27 mg) que se disolvió posteriormente en MeOH y se filtró a través de una resina básica (resina Stratospheres SPE HCO3-MP, 100 mg, 0,18 mmol/g). El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título (13,3 mg, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 379,0 (M+H).
Ejemplo 340
Figure imgf000239_0003
4-(6-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)piridin-3-il)-3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
En un tubo a presión, una solución de 3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Producto intermedio P9; 10 mg, 0,031 mmol) y clorhidrato de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (12 mg, 0,092 mmol) en DMA (0,3 ml) se calentó a 110 °C durante la noche. Se añadió clorhidrato de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (12 mg, 0,092 mmol) adicional junto con DIEA (18 pl, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 7 d y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con salmuera (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-95 %/agua) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 37 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 405,0 (M+H).
Ejemplo 341
Figure imgf000240_0001
4-(6-(4-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se disolvió ácido 1-(4-clorofenil)ciclopropanocarboxílico (12,9 mg, 0,0656 mmol) y HATU (24,9 mg, 0,0656 mmol) en DMA (273 pl) a temperatura ambiente. Después de 25 min, diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 25 mg, 0,0547 mmol) y DIEA (47,6 pl, 0,273 mmol) se añadieron secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó 18 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (5-85 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (22,6 mg, 71 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 563,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla FF se prepararon de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 341, con reemplazo del ácido 1-(4-clorofenil)ciclopropanocarboxílico con el material de partida de ácido carboxílico apropiado. La progresión de la reacción en cada uno se siguió por LCMS, y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. Los productos se purificaron como en el Ejemplo 341 (excepto donde se indique), mediante el uso del eluyente en gradiente apropiado en cromatografía para producir limpiamente los compuestos del título.
Tabla FF
Figure imgf000240_0002
continuación
Figure imgf000241_0001
continuación
Figure imgf000242_0001
continuación
Figure imgf000243_0001
Los compuestos de la Tabla GG se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 33, con reemplazo del ácido 3-(dimetilamino)propanoico con el material de partida de ácido carboxílico apropiado. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. Los productos se purificaron por HPLC preparativa de fase reversa mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado con TFA al 0,1 % v/v para producir limpiamente los compuestos del título como sales de TFA.
Tabla GG
Figure imgf000244_0001
continuación
Figure imgf000245_0001
continuación
Figure imgf000246_0001
continuación
Figure imgf000247_0002
Ejemplo 371
Figure imgf000247_0001
(S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 15 mg 0,033 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con TEA (14 pl, 0,098 mmol) y cloruro de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoilo (12 mg, 0,049 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 ha temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (13 mg, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 601,1 (M+H).
Ejemplo 372
Figure imgf000248_0001
(R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 371, con reemplazo del cloruro de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoilo con cloruro de (S)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoilo, el compuesto del título se aisló limpiamente (16 mg, 61 % de rendimiento) después de la purificación por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente). MS (apci) m/z = 601,2 (M+H).
Ejemplo 373
Figure imgf000248_0002
(R)-4-(6-(4-(3-hidroxi-2-fenilpropanol)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 50,3 mg, 0,110 mmol) en DCM (1,10 ml) se trató con ácido (R)-3-hidroxi-2-fenilpropanoico (Producto intermedio R12; 21,9 mg, 0,132 mmol), HATU (50,2 mg, 0,132 mmol) y DIEA (191,6 pl, 1,10 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía en sílice (10-90 % de DCM/acetona) para producir el compuesto del título (32,0 mg, 55 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 533,2 (M+H).
Ejemplo 374
Figure imgf000248_0003
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metilciclopropil)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 25 mg, 0,055 mmol), cloruro de 1-metilciclopropano-1-sulfonilo (8,45 mg, 0,0547 mmol) y TEA (76 pl, 0,55 mmol) en DMA (500 pl) se agitó a 20 h a 70 °C. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía en sílice (MeOH al 0,2 %/ NH4OH al 0,2 % en DCM) para producir el compuesto del título (8,5 mg, 31 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 503,2 (M+H).
Ejemplo 375
Figure imgf000249_0001
(S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 25 mg, 0,055 mmol) y DIEA (57 pl, 0,33) mmol) en DriSolv® DCM (164 pl) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (8,1 mg, 0,027 mmol) en DriSolv® DCM (273 pl). Después de agitar durante 90 min a 0 °C, la mezcla de reacción se trató con clorhidrato de (S)-3-fenilpirrolidina (15 mg, 0,082 mmol), después se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (5-75 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (9,5 mg, 31 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 558,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla HH se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 375, con reemplazo del clorhidrato de (S)-3-fenilpirrolidina con el material de partida de amina apropiado. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. Los productos se purificaron por cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado para producir limpiamente el compuesto del título.
Tabla HH
Figure imgf000250_0001
continuación
Figure imgf000251_0001
Los compuestos de la Tabla II se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 130, con reemplazo de 2-metoxi-N-metil-etanamina con el material de partida de amina apropiado. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. Los productos se purificaron por HPLC preparativa de fase reversa mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado para producir limpiamente los compuestos del título.
Tabla II
Figure imgf000252_0002
Ejemplo 388
Figure imgf000252_0001
4-(6-(4-(3-ciclopropilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de 4-nitrofenilo. Una suspensión a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 100 mg, 0,219 mmol) en DMA (2 ml) se trató secuencialmente con DlEA (114 pL, 0,656 mmol) y carbonocloridato de 4-nitrofenilo (66,1 mg, 0,328 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, momento en donde la LCMS indicó que el compuesto del título se había formado como el producto principal, MS (apci) m/z = 550 (M+H). La mezcla de reacción se dividió en 6 fracciones iguales y una fracción se usó directamente en la Etapa 2. Las cinco partes restantes se reservaron y se usaron en la preparación de cada uno de los compuestos enumerados en la Tabla JJ.
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(3-ciclopropilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución a temperatura ambiente de 3-ciclopropilpirrolidina (6,1 mg, 0,055 mmol) en DMA (0,1 ml) y DIEA (19 pl, 0,11 mmol) se trató con una suspensión de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (1/6to de la suspensión de la Etapa 1; aproximadamente 20 mg, 0,036 mmol) en DIEA/DMA (aproximadamente 0,35 ml, aproximadamente 0,33 M). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1 ml) y después se filtró. La torta de filtración sólida se enjuagó con agua, después se disolvió en ACN y se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (5-90 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (5,6 mg, 29 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 522,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla JJ se prepararon de acuerdo con el método descrito en la Etapa 2 en la síntesis del Ejemplo 388, con reemplazo de la 3-ciclopropilpirrolidina con el material de partida de amina apropiado. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. Los compuestos se purificaron por cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado para producir limpiamente el compuesto del título.
Tabla JJ
Figure imgf000253_0001
Ejemplo 392
Figure imgf000254_0001
4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,018 g, 0,0394 mmol) en DMF seco (0,3 ml) y TEA (54,9 pl, 0,394 mmol) se trató con 2-(2-bromoetoxi)propano (0,0197 g, 0,118 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 °C y después se añadieron 2-(2-bromoetoxi)propano (1 eq) y TEA (1 eq) adicionales. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 24 h a 75 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción resultante se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (5-99 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (7,4 mg, 41 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla KK se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 392, mediante el uso de DMF o DMA como solvente de reacción y con reemplazo del 2-(2-bromoetoxi)propano con los materiales de partida de haluro de alquilo apropiados. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos/temperaturas de reacción se ajustaron en consecuencia. En algunos casos, se requirió la adición de equivalentes adicionales de haluro de alquilo/TEA (1-5 eq) después de 24 h a 75 °C. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de una cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado.
Tabla KK
Figure imgf000255_0001
continuación
Figure imgf000256_0002
Ejemplo 402
Figure imgf000256_0001
4-(6-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,0199 g, 0,0435 mmol) en DMF seco (1 ml) se trató con Cs2CO3 (0,0425 g, 0,131 mmol) y 4-bromotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido (0,0185 g, 0,0870 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a 60 °C, después durante la noche a 75 °C, y después más 1, 1 -dióxido de 4-bromotetrahidro-2H-tiopirano (20 mg, 0,939 mmol) y Cs2CO3 (40 mg, 0,301 mmol). Después de 3 d a 75 °C, se repitió este proceso, con adición de 4-bromotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dióxido (35 mg, 0,164 mmol) y Cs2CO3 (60 mg, 0,451 mmol), después agitación durante 24 h adicionales a 75 °C. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (5-99 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (4,2 mg, 19 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 562,1 (M+2 Na).
Ejemplo 403
Figure imgf000257_0001
4-(6-(4-(2-(isopropilsulfonil)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 25 mg, 0,055 mmol), 2-((2-cloroetil)sulfonil)propano (18,7 mg, 0,109 mmol) y TEA (76 pl, 0,55 mmol) en DmA seco (500 pl) se agitó durante 3 d a 70 °C. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en sílice (MeOH al 2 %/NH4OH al 0,02 % en DCM como eluyente) para producir el compuesto del título (8,6 mg, 30 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla LL se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 403, con reemplazo del 2-((2-cloroetil)sulfonil)propano con el haluro de alquilo apropiado. El completamiento de las reacciones se monitorizó por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la cromatografía en sílice (MeOH al 2 %/NH4OH al 0,02 % en DCM como eluyente) a menos que se indique de otra manera.
Tabl a LL
Figure imgf000258_0002
Ejemplo 407
Figure imgf000258_0001
4-(6-(4-(2-ciclopropoxietil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,0185 g, 0,0404 mmol) en DMF seco (0,3 ml) se trató con TEA (56,3 pl, 0,404 mmol) y (2-cloroetoxi)ciclopropano (0,0146 g, 0,121 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 °C y después se añadieron (2-cloroetoxi)ciclopropano (1 eq) y DMF (0,2 ml) adicionales con KI (20,1 mg, 0,121 mmol). La reacción se dejó agitar durante 48 h a 75 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-80 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (4,4 mg, 23 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 408
Figure imgf000259_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-propilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 20 mg, 0,044 mmol) en DMF (300 pl) y TEA (61 pl, 0,44 mmol) se trató con 1-yodopropano (8,5 pl, 0,087 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se añadió 1-yodopropano adicional (8,5 pl, 0,087 mmol; 1 eq). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se completó por HPLC. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (10-99 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (12 mg, 64 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla MM se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 408 (excepto donde se indique), con reemplazo del 1-yodopropano con el haluro de alquilo apropiado de partida. Las reacciones se monitorizaron por HPLC y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. En algunos casos, se requirió haluro de alquilo adicional (1 eq)/TEA (1,2 eq) después de agitar durante la noche. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de una cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado.
Tabla MM
Figure imgf000259_0002
Ejemplo 412
Figure imgf000260_0001
(R)-4-(6-(4-(2-metoxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Se añadió NaH (dispersión al 60 % p/p en aceite mineral; 1,12 mg, 0,0280 mmol) a una solución fría (0 °C) de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 158; 6,2 mg, 0,0140 mmol) en THF seco (0,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C. Se añadió CH3I (1 M en THF; 1,74 pl, 0,0280 mmol) a la mezcla a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a 0 °C durante la noche. La reacción se inactivó con agua y CHCb. La mezcla bifásica se separó, la fase acuosa se extrajo con CHCb y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de una frita PS. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (25-90 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (2,8 mg, 44 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla NN se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 412, con reemplazo del (R)-4-(6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 158) con el alcohol apropiado. El completamiento de las reacciones se monitorizó por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de una cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un gradiente apropiado.
Tabla NN
Figure imgf000261_0001
Ejemplo 418
Figure imgf000262_0001
4-(6-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,0199 g, 0,0435 mmol) en DMF (0,3 ml) se trató con TEA (60,6 pl, 0,435 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,0279 g, 0,131 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65 °C y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (5-99 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (10,6 mg, 54 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 449,2 (M+H).
Ejemplo 419
Figure imgf000262_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,0203 g, 0,0444 mmol) en DMF seco (0,3 ml) se trató con TEA (61,9 pl, 0,444 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (0,0280 g, 0,133 mmol). La suspensión resultante se agitó durante la noche a 70 °C y después se añadieron DMF seco (0,2 ml), TEA (50 ml, 0,359 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (19,8 pl, 0,133 mmol) adicionales. La solución resultante se agitó durante 3 d a 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (5-99 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (12,8 mg, 62 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 467,1 (M+H).
Ejemplo 420
Figure imgf000262_0003
4-(6-(4-(2-(terc-butoxi)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,0175 g, 0,0383 mmol) en DMF seco (0,3 ml) se trató con TEA (53,3 pl, 0,383 mmol) y metanosulfonato de 2-(terc-butoxi)etilo (0,0150 g, 0,0765 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 °C y después se añadieron metanosulfonato de 2-(terc-butoxi)etilo (7,5 mg, 0,0,0383 mmol) y DMF seco (0,2 ml) adicionales. La reacción se dejó agitar durante 48 h a 75 °C y después durante 24 h a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (20-90 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (8,7 mg, 47 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H)
Ejemplo 421
Figure imgf000263_0001
diclorhidrato de (R)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(1-fen¡let¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)pirazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-1-feniletil metanosulfonato. Una solución fría (0 °C) de (S)-1-feniletanol (0,95 g, 7,78 mmol) y TEA (2,17 ml, 15,6 mmol) en DCM (10 ml) se trató durante un período de 20 min con cloruro de metanosulfonilo (1,07 g, 9,33 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla a temperatura ambiente se inactivó con agua (2 ml) y los extractos orgánicos combinados se separaron mediante el uso de cromatografía de separación de fases y se concentraron al vacío. El aceite resultante se usó directamente en la Etapa 2.
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,05303 g, 0,1159 mmol) en DMF seco (0,9 ml) se trató con Cs2CÜ3 (0,3778 g, 1,159 mmol) y metanosulfonato de (S)-1 -feniletilo (0,1393 g, 0,3478 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 70 °C y después se añadió metanosulfonato de (S)-1-feniletilo adicional (50 pl). La temperatura de reacción se elevó a 80 °C y la reacción se dejó agitar durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con agua/DCM. Los extractos orgánicos combinados se separaron, se filtraron a través de papel PS y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (10-99 %, ACN/agua con HCl al 0,01 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de di-HCl (11,2 mg, 20 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 489,2 (M+H).
Ejemplo 422
Figure imgf000263_0002
diclorhidrato de (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 421, con reemplazo del (S)-1-feniletanol con (R)-1-feniletanol en la Etapa 1, y con reemplazo del metanosulfonato de (S)-1-feniletilo con metanosulfonato de (R))-1 -feniletilo en la Etapa 2 y cantidades crecientes tanto del reactivo de metanosulfonato (6 eq) como de Cs2CÜ3 (13 eq). Después de la cromatografía de fase reversa C18 (10-99 %, ACN/agua con HCl al 0,01 % como eluyente en gradiente), el compuesto del título se aisló limpiamente como la sal de di-HCl (13,7 mg, 25 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 489,2 (M+H).
Ejemplo 423
Figure imgf000263_0003
4-(6-(4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una mezcla a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 30,00 mg, 78,04 mmol) y 5-fluoronicotinaldehído (14,64 mg, 117,06 mmol) en DMF (1,00 ml) se trató con TEA (32,45 ml, 234,12 mmol). La mezcla se acidificó a pH 6 con ácido acético y después se agitó durante 2 h a 25 °C. Se añadió NaBH3CN (9,808 mg, 156,08 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar las partículas y el filtrado se purificó por HPLC preparativa (NH4(HCO3) 10 mM/ACN) para producir el compuesto del título (14,8 mg, 38 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 494,1 (M+H), 516,1 (M+Na).
Los compuestos de la Tabla OO se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 423, con reemplazo del 5-fluoronicotinaldehído con el aldehído apropiado. El completamiento de las reacciones se monitorizó por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de HPLC preparativa mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado.
Tabla OO
Figure imgf000264_0001
(continuación)
Figure imgf000265_0001
(continuación)
Figure imgf000266_0001
(continuación)
Figure imgf000267_0001
(continuación)
Figure imgf000268_0001
(continuación)
Figure imgf000269_0001
(continuación)
Figure imgf000270_0001
Ejemplo 464
Figure imgf000271_0001
4-(6-(4-(2-cianobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 50 mg, 0,11 mmol) en DMF (1,1 ml) se trató con 2-formilbenzonitrilo (22 mg, 0,16 mmol) y TEA (46 pl, 0,33 mmol). La mezcla se acidificó a pH 6 con ácido acético y después se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió NaBHaCN (14 mg, 0,22 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó brevemente, se filtró para eliminar las partículas y el filtrado se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-50 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (24,8 mg, 44 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 500,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla PP se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 464, con reemplazo del 2-formilbenzonitrilo con el aldehído apropiado. El completamiento de las reacciones se monitorizó por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado, excepto donde se indique.
Tabla PP '
Figure imgf000272_0001
Ejemplo 471
Figure imgf000273_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 10 mg, 0,022 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con nicotinaldehído (3,5 mg, 0,033 mmol), Me4N(AcO)3BH (14 mg, 0,22 mmol) y TEA (9,1 pl, 0,066 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (6,5 mg, 63 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 476,1 (M+H).
Ejemplo 472
Figure imgf000273_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,128 g, 0,280 mmol) en DMA seco (3 ml) se trató con TeA (117 pl, 0,840 mmol), Me4N(AcO)3BH (147 mg, 0,560 mmol) y 2-pirimidina carboxaldehído (60,5 mg, 0,560 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 d a temperatura ambiente y después se añadieron TEA (39 pl, 0,280 mmol), Me4N(AcO)3BH (73,5 mg, 0,187 mmol) y 2-pirimidina carboxaldehído (20,2 mg, 0,28 mmol) adicionales. Después de agitar 24 h adicionales a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua y CHCl3 y se dejó agitar durante 20 min. La mezcla bifásica resultante se filtró a través de una frita PS, y la capa acuosa se lavó con CHCl3. El filtrado orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 15­ 90 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (60 mg, 45 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 477,1 (M+H).
Ejemplo 473
Figure imgf000273_0003
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 10 mg, 0,022 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con picolinaldehído (3,5 mg, 0,033 mmol), Me4N(AcO)3BH (12 mg, 0,044 mmol) y TEA (9,1 pl, 0,066 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (5,5 mg, 53 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 476,2 (M+H).
Ejemplo 474
Figure imgf000274_0001
4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,125 g, 0,273 mmol) en DMA seco (2,5 ml) se trató con Te a (114 pl, 0,820 mmol), Me4N(AcO)3BH (144 mg, 0,547 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (0,0750 g, 0,547 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se inactivó con agua y CHCb y se dejó agitar durante 30 min. La mezcla bifásica resultante se filtró a través de una frita PS y la capa acuosa se lavó con CHCb. El filtrado orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (5-90 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 41 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 506,0 (M+H).
Ejemplo 475
Figure imgf000274_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,0208 g, 0,0455 mmol) en DMF seco (0,4 ml) se trató con TEA (19,0 pl, 0,136 mmol), dihidro-2H-piran-4 (3H)-ona (15,0 pl, 0,091 mmol) y Me4N(AcO)3BH (23,9 mg, 0,091 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se añadió dihidro-2H-piran-4(3H)-ona adicional (15,0 pl, 0,091 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 80 °C hasta que se completó por LCMS y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (10-99 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (4,4 mg, 21 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,1 (M+H).
Ejemplo 476
Figure imgf000275_0001
4-(6-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 0,018 g, 0,0394 mmol) en d Mf seco (0,3 ml) se trató con TEA (16,5 pl, 0,118 mmol), ciclobutanona (10,0 pl, 0,0787 mmol) y Me4N(AcO)3BH (20,7 mg, 0,0787 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 70 °C y después se añadieron ciclobutanona (10,0 ml, 0,0787 mmol) y TEA (25 pl, 0,179 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se dejó agitar a 80 °C durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (10-99 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (8 mg, 46 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 439,2 (M+H). Ejemplo 477
Figure imgf000275_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2a; 34,3 mg, 0,0892 mmol) en DCM seco (1,8 ml) se trató con oxetano-3-carbaldehído (11,5 mg, 0,134 mmol), NaBH(AcO)3 (28,4 mg, 0,134 mmol) y ácido acético (25,5 pl, 0,446 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se repartió entre DCM/iPrOH 4:1 y NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (8 mg, 46 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla QQ se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 477, con reemplazo del oxetano-3-carbaldehído con el aldehído apropiado. El completamiento de las reacciones se monitorizó por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado.
Tabla QQ
Figure imgf000276_0002
Ejemplo 480
Figure imgf000276_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(metilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2a; 41,6 mg, 0,108 mmol) en DCM seco (1,1 ml) se trató con metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (28,1 mg, 0,162 mmol) y después con NaBH(AcO)3 (34,4 mg, 0,162 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM/TFA 1:1 (1,1 ml), se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se repartió entre DCM/iPrOH 4:1 y NaHCOa saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (24,5 mg, 51 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).
Ejemplo 481
Figure imgf000277_0001
4-(6-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(metilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 480; 18,0 mg, 0,0408 mmol) en ácido fórmico (308 pl) se trató con formaldehído (91,9 pl, 1,22 mmol) y se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 %) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se repartió entre DCM/iPrOH 4:1 y NaHCÜ3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (9,8 mg, 53 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 482
Figure imgf000277_0002
4-(6-(4-bencil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente de microondas, una solución a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (785 pl) se trató con 1-bencilpiperazin-2-ona (59,8 mg, 0,314 mmol) y K2CO3 (65,1 mg, 0,471 mmol). La mezcla resultante se sometió a irradiación con microondas durante 4 h a 150 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (5-65 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título (42,4 mg, 54 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 489,2 (M+H).
Ejemplo 483
Figure imgf000277_0003
4-(6-((1S, 4S)-5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(6-((1S',4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. (1 S,4S)-5-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 170; 75 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DCM/TFA 1:1 (2,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (DCM al 1-30 %/MeOH con NH4OH al 2 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (59,8 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 397,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-((1S,4S)-5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (59,8 mg, 0,151 mmol) en DCM (1,5 ml) se trató secuencialmente con TEA (102 pl, 0,754 mmol) y bromuro de bencilo (53,7 pl, 0,453 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (35,3 mg, 48 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 487,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla RR se prepararon de acuerdo el método descrito para la síntesis del Ejemplo 483, con reemplazo del (1 S,4S)-5-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 170) con los materiales de partida de amino apropiados. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia para producir limpiamente los compuestos del título.
Tabla RR
Figure imgf000278_0001
Ejemplo 486
Figure imgf000279_0001
4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 48,1 mg, 0,151 mmol) en s-BuOH (1,5 ml) se trató con éster terc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico (31,5 mg, 0,159 mmol) y DIEA (132 pl, 0,756 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 130 °C y después se añadió DMSO (1 ml) para aliviar los problemas de solubilidad. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h adicionales a 130 °C, después de lo cual se añadió éster terc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico adicional (32 mg, 0,16 mmol) y DIEA (132 pl, 0,756 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante un período adicional de 60 h a 130 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título que se llevó directamente a la Etapa 2 sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 497,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. El residuo de 3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo se disolvió en DCM/TFA 1:1 (2,0 ml), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (DCM al 1­ 30 %/MeOH con NH4OH al 2 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (59,9 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 397,2 (M+H).
Ejemplo 487
Figure imgf000279_0002
4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 6-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; (38,7 mg, 0,122 mmol) en DMSO (1,2 ml) se trató con éster terc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-3-carboxílico (25,3 mg, 0,128 mmol) y DIEA (106 pl, 0, 608 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 130 °C y después se añadió éster terc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-3-carboxílico (25 mg, 0,13 mmol) y DIEA (106 pl, 0, 608 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 h adicionales a 130 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título que se llevó directamente a la Etapa 2 sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 497,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. 6-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo se disolvió en DCM/t Fa 1:1 (2,0 ml), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (DCM al 1­ 30 %/MeOH con NH4OH al 2 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (48,2 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 397,2 (M+H).
Ejemplo 488
Figure imgf000280_0001
4-(6-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6 ; 48,1 mg, 0,151 mmol) en d Ms O (1,2 ml) se trató con 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (49,9 mg, 0,235 mmol) y DlEA (102 pl, 0,587 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 h a 130 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (5-50 % de DCM/acetona como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título que se llevó directamente a la Etapa 2. MS (apci) m/z = 511,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. 8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo se disolvió en DCM/TFA 1:1 (2,0 ml), se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (20,4 mg, 42 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 411,1 (M+H).
Ejemplo 489
Figure imgf000280_0002
4-(6-(6-bencil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 486; 59,9 mg, 0,151 mmol) en DCM (1,5 ml) se trató secuencialmente con TEA (102 pl, 0,755 mmol) y bromuro de bencilo (53,8 pl, 0,453 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (DCM al 1-30 %/MeOH con NH4OH al 2 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (9,3 mg, 13 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 487,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla SS se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 489, con reemplazo del 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3carbonitrilo con los materiales de partida de amino apropiados. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después del tratamiento de la base libre (es decir, se omitió la purificación cromatográfica en sílice final).
Tabla SS
Figure imgf000281_0002
Ejemplo 492
Figure imgf000281_0001
4-(6-(2-(ciclopropanocarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 215; 5,4 mg, 0,011 mmol) en d Ma (0,2 ml) se trató secuencialmente con DlEA (11,4 pl, 0,065 mmol), después cloruro de ciclopropanocarbonilo (3,0 pl, 0,033 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (2 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró al vacío. Los sólidos aislados se enjuagaron con agua y Et2Ü y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (3,9 mg, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 493,1 (M+H). Los compuestos de la Tabla TT se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 492, con reemplazo del cloruro de ciclopropanocarbonilo con el material de partida de cloruro de ácido apropiado, mediante el uso de DMF o DMA como solvente de reacción y DlEA o TEA como base. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente por filtración después de inactivación acuosa, a menos que se indique de otra manera.
Tabla TT
Figure imgf000282_0001
(continuación)
Figure imgf000283_0002
Ejemplo 499
Figure imgf000283_0001
7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ciclopentilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 215; 8 mg, 0,016 mmol) en d Ma (0,3 ml) se trató secuencialmente con DlEA (28 pl, 0,16 mmol), después carbonocloridato de ciclopentilo (12 mg, 0,080 mmol). La mezcla de reacción se agitó 3 d a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (2 ml). Se filtró la suspensión blanca resultante. El sólido se recolectó, se enjuagó con agua y Et2Ü y se secó al vacío. El sólido crudo se purificó por cromatografía en sílice (0-100 % de acetona/hexanos como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (2,1 mg, 24 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 537,2 (M+H).
Ejemplo 500
Figure imgf000284_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(2-(pirrolidin-1-carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 215; 5,6 mg, 0,011 mmol) en d Ma (0,2 ml) se trató secuencialmente con DlEA (12 pl, 0,068 mmol) y cloruro de pirrolidin-1-carbonilo (3,0 mg, 0,023 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente antes de diluirla con agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se filtró la suspensión. Los sólidos se recolectaron y se enjuagaron con agua y Et2Ü. El filtrado se volvió a filtrar, los sólidos enjuagados se enjuagaron con agua y Et2Ü. Los sólidos recolectados se combinaron y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (2,1 mg, 36 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 522,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla UU estaban de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 500, con reemplazo del cloruro de pirrolidin-1-carbonilo con el material de partida de haluro de ácido apropiado. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos/temperaturas de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la filtración, excepto donde se indique.
Tabla UU
Figure imgf000284_0002
Ejemplo 503
Figure imgf000285_0001
4-(6-(2-bencil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución a temperatura ambiente de 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 214; 56 mg, 0,11 mmol) en d Cm (4,0 ml) se trató con TFA (2 ml, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se concentró al vacío para producir el compuesto del título como la sal de TFA putativa (45 mg, rendimiento cuantitativo). Este material se llevó a la Etapa 2 sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 425,2 (M+H)
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(2-bencil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución a temperatura ambiente de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (45 mg, 0,1 mmol) en DMF (2 ml) se trató secuencialmente con bromuro de bencilo (40,3 pl, 0,317 mmol) y TEA (102 pl, 0,754 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se añadieron bromuro de bencilo (37,7 pl, 0,339 mmol) y TEA (30,6 pl, 0,226 mmol) adicionales. La mezcla resultante se agitó durante otras 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (con elución con un gradiente escalonado de DCM/MeOH (50:1) y después DCM/MeOH (25:1)) para producir limpiamente el compuesto del título (10 mg, 18 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 515,2 (M+H).
Ejemplo 504
Figure imgf000285_0002
9-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxilato de terc-butilo
En un recipiente de microondas, una solución a temperatura ambiente de 2,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxilato de terc-butilo (95,89 mg, 0,3770 mmol) y DIEA (43,89 pl, 0,2513 mmol) en DMSO (1,00 ml) se trató con 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 40,00 mg, 0,1257 mmol) y se sometió a irradiación con microondas durante 2 h a 125 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa de fase reversa (mediante el uso de 10 a 80 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (10 mg, 14 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 553,3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla VV se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 504, con reemplazo del 2,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxilato de terc-butilo con el material de partida de amina apropiado. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario.
Los productos se purificaron por HPLC preparativa de fase reversa mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado para producir limpiamente los compuestos del título.
Tabla VV
Figure imgf000286_0001
(continuación)
Figure imgf000287_0001
(continuación)
Figure imgf000288_0001
(continuación)
Figure imgf000289_0001
(continuación)
Figure imgf000290_0001
(continuación)
Figure imgf000291_0001
(continuación)
Figure imgf000292_0002
Ejemplo 537
Figure imgf000292_0001
diclorhidrato de 4-(6-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)piridin-3-il)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla a temperatura ambiente de 9-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 504, 3 mg, 0,005 mmol) en DCM (133 pl) se trató con HCl en iPrOH [5 N, IPA] (109 pl, 0,543 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título (2,85 mg, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 453,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla WW se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 537, con reemplazo del 9-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5 a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,9-diazaespiro[5.5]undecano-2-carboxilato con el carboxilato de t-butilo apropiado de la Tabla VV. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y el momento de las adiciones y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. Los productos se aislaron por filtración al vacío, lo que produjo limpiamente los compuestos del título.
Tabla WW
Figure imgf000293_0001
(continuación)
Figure imgf000294_0001
(continuación)
Figure imgf000295_0001
(continuación)
Figure imgf000296_0002
Ejemplo 554
Figure imgf000296_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (5 mg, 0,012 mmol) en DMF seco (200 pl) y t Ea (16 pl, 0,12 mmol) se trató con yodometano 0,1 M en MTBE (240 pl, 0,024 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (10-99 % de ACN/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (1,7 mg, 33 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 439,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla XX se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis de 554 (excepto donde se indique), con reemplazo del diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con el diclorhidrato de amina apropiado de partida de la Tabla WW. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos y temperaturas de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado.
Tabla XX
Figure imgf000297_0002
Ejemplo 558
Figure imgf000297_0001
4-(6-(2-bencil-2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 4-(6-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 549; 25 mg, 0,052 mmol) en DMF (2 ml) se trató secuencialmente con bromuro de bencilo (20 pl, 0,32 mmol) y TEA (721 pl, 0,517 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (con elución con un gradiente escalonado de DCM/MeOH (50:1) y después DCM/MeOH (25:1)) para producir limpiamente el compuesto del título (8 mg, 31 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 501,2 (M+H). Ejemplo 559
Figure imgf000298_0001
4-(6-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (1S,4S)-5-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-di-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 526; 7,5 mg, 0,015 mmol) se disolvió en DCM/TFA 1:1 (0,3 ml). La mezcla de reacción se diluyó con DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (6 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 397,1 (M+H).
Ejemplo 560
Figure imgf000298_0002
4-(6-(6-bencil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 559; 6,0 mg, 0,0151 mmol) en DCM (0,3 ml) se trató secuencialmente con TEA (10,3 pl, 0,755 mmol) y bromuro de bencilo (5,39 pl, 0,0454 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (4,4 mg, 54 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 487,2 (M+H).
Ejemplo 561
Figure imgf000298_0003
2,2,2-trifluoroacetato de 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropil-piperidin-4-carboxamida
2-(Isopropilamino)etanol (0,014 ml, 0,12 mmol), DIEA (0,051 ml, 0,29 mmol) y HATU (45 mg, 0,12 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución a temperatura ambiente de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 231, Etapa 1; 25 mg, 0,058 mmol) en DMA (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA (4,7 mg, 15 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 513,3 (M+H).
Ejemplo 562
Figure imgf000299_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida
El compuesto del título se aisló como un subproducto de la reacción del Ejemplo 561 (8,8 mg, 33 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 563
Figure imgf000299_0002
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(ciclopropilmetoxi)piperidin-4-carboxamida
Clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (0,015 g, 0,12 mmol), DIEA (0,061 ml, 0,35 mmol) y HATU (45 mg, 0,12 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 231, Etapa 1; 25 mg, 0,058 mmol) en DMA (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (8,5 mg, 28 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 497,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla YY se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 563, con reemplazo del clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina con las aminas apropiadas. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la cromatografía en sílice mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado.
Tabla YY
Figure imgf000300_0002
Ejemplo 567
Figure imgf000300_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,030 g, 0,094 mmol) en DMSO (6,28 ml) se trató con 4-(metilsulfonil)piperidina (0,062 g, 0,38 mmol) y K2CO3 (0,10 g, 0,75 mmol) y se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con la adición de NaHCO3 saturado. La suspensión resultante se filtró al vacío y se enjuagó con agua para producir el compuesto del título (26 mg, 57 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 462,1 (M+H).
Ejemplo de referencia 568
Figure imgf000301_0001
ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-sulfónico
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,100 g, 0,314 mmol) en DMSO (2,4 ml) se trató con ácido piperidin-4-sulfónico (0,16 g, 0,94 mmol) y K2CO3 (0,13 g, 0,94 mmol), después se agitó durante la noche a 110 °C. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con HCl 1 M. La suspensión resultante se filtró al vacío a través de una membrana de nailon y se enjuagó con agua para producir el compuesto del título (85 mg, 78 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 462,1 (MH).
Ejemplo 569
Figure imgf000301_0002
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-4-sulfonamida Etapa 1: Preparación de cloruro de 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-4H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-¡l)p¡perid¡n-4-sulfon¡lo. Una mezcla a temperatura ambiente de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-sulfónico (Ejemplo 568; 0,025 g, 0,054 mmol) en DCE (1,1 ml) se trató secuencialmente con SOCl2 (0,020 ml, 0,27 mmol) y DMF (0,027 ml, 0,054 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a reflujo y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título crudo (25 mg, 96 % de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-¡sopropilpiperidin-4-sulfonamida. Una solución a temperatura ambiente de cloruro de 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-sulfonilo (de la Etapa 1; 25 mg, 0,052 mmol) en DCM (2,6 ml) y DIEA (45 pl, 0,259 mmol) se trató con isopropilamina (8,9 pl, 0,10 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante gel de sílice (MeOH al 0-10 % en DCM) para producir el compuesto del título (12,2 mg, 45 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 505,2 (M+H)
Ejemplo 570
Figure imgf000302_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo En un recipiente de microondas, una solución a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 30 mg, 0,094 mmol) en DMSO (471 pl) se trató con diclorhidrato de 2-(piperidin-4-ilmetil)piridina (35 mg, 0,14 mmol) y K2CO3 (39 mg, 0,28 mmol). La mezcla resultante se sometió a irradiación con microondas durante 1 h a 100 °C y después durante 12 h a 150 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-40 %/agua) para producir el compuesto del título (15 mg, 33 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 571
Figure imgf000302_0002
ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-carboxílico
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,300 g, 0,942 mmol) en Dm So (9,42 ml) se trató con ácido azetidin-3-carboxílico (0,381 g, 3,77 mmol) y K2CO3(s) (0,521 g, 3,77 mmol), después se agitó durante la noche a 110 °C. La mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con HCl 1 M. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con agua para producir limpiamente el compuesto del título (0,281 g, 74,6 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Ejemplo 572
Figure imgf000302_0003
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilazetidin-3-carboxamida Una solución a temperatura ambiente de ácido 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-carboxílico (Ejemplo 571; 25 mg, 0,0626 mmol) en DMA (2,09 ml) se añadió DIEA (54,5 pl, 0,313 mmol), propan-2-amina (7,4 mg, 0,125 mmol) y HATU (47,6 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (gradiente de 0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc como eluyente) para producir el compuesto del título (8,7 mg, 31 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 573
Figure imgf000303_0001
2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acético
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0,225 g, 0,707 mmol) en DMSO (7,07 ml) se trató con clorhidrato de ácido azetidin-3-il-acético (0,4296 g, 2,83 mmol) y K2CO3 (0,782 g, 5,66 mmol), después se agitó durante la noche a 110 °C. La mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con HCl 1 M. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con agua para producir limpiamente el compuesto del título (0,393 g, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 414,2 (M+H).
Ejemplo 574
Figure imgf000303_0002
2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)-N-isopropilacetamida Una solución a temperatura ambiente de ácido 2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acético (Ejemplo 573; 50 mg, 0,121 mmol) en DMA (2,42 ml) se trató con DIEA (0,105 ml, 0,605 mmol), propan-2-amina (14,3 mg, 0,242 mmol) y HATU (92,0 mg, 0,242 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (gradiente de 0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc como eluyente) para producir el compuesto del título (4,6 mg, 8 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).
Ejemplo 575
Figure imgf000303_0003
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 55,3 mg, 0,150 mmol) en 4:1 dioxano/agua (1,5 ml) se trató con ácido 2-(piperidin-4-il)piridin-5-borónico (61,4 mg, 0,298 mmol), Pd2(dba)3 (6,82 mg, 0,00745 mmol), XPhos (14,2 mg, 0,0298 mmol) y K2CO3 (61,8 mg, 0,447 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón, se selló y después se agitó durante 16 h a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM/iPrOH 4:1 y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (18,1 mg, 32 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 384,1 (M+H).
Ejemplo 576
Figure imgf000304_0001
4-(6-(1-bencilpiperidin-4-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 575; 18,1 mg, 0,0472 mmol) en DCM (1,0 ml) se trató secuencialmente con TEA (32,0 pL, 0,236 mmol) y bromuro de bencilo (16,8 pl, 0,142 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (15,6 mg, 70 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 474,2 (M+H).
Ejemplo 577
Figure imgf000304_0002
4-(6-(azetidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo. Una solución a temperatura ambiente de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 89,5 mg, 0,241 mmol) en dioxano:agua 4:1 (2,5 ml) se trató con 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio R13; 174 mg, 0,482 mmol), Pd2(dba)3 (11,0 mg, 0,0120 mmol), XPhos (23 mg, 0,0482 mmol) y K2CO3 (100 mg, 0,723 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón, se selló y se agitó durante 16 h a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM/iPrOH 4:1 y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. MS (apci) m/z = 356,1 ((M-Boc)+1).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. El 3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo se diluyó con DCM/TFA 1:1 (2,0 ml), se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (12,7 mg, 15 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 356,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla ZZ se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 577, con reemplazo del 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo en la Etapa 1, con el éster de boronato apropiado de la Tabla DD. La progresión de la reacción se siguió por LCMS, y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. Los productos de cada etapa se purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 577, con empleo de la fase estacionaria y el eluyente en gradiente apropiados.
Tabla ZZ
Figure imgf000305_0002
Ejemplo 580
Figure imgf000305_0001
4-(6-(1-bencilazetidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-(azetidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 577; 12,7 mg, 0,0357 mmol) en d Cm (0,7 ml) se trató secuencialmente con TEA (24,2 pl, 0,179 mmol) y bromuro de bencilo (12,7 pl, 0,107 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5­ 95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (4,1 mg, 26 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 446,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla AAA se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 580, con reemplazo del 4-(6-(azetidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con la amina apropiada de la Tabla ZZ. Los productos se purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 580, con empleo del eluyente en gradiente apropiado.
Tabla AAA
Figure imgf000306_0003
Ejemplo 583
Figure imgf000306_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(pirrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 578; 31,3 mg, 0,0847 mmol) en DCM/MeOH 1:1 (1,7 ml) se trató con 4-formiltetrahidropirano (19,3 mg, 0,169 mmol), NaBH(AcO)3 (35,9 mg, 0,169 mmol) y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5->95 %/ACN con TFA al 0,1 %) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (29,0 mg, 73 % de rendimiento). m S (apci) m/z = 468,2 (M+H).
Ejemplo 584
Figure imgf000306_0002
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Siguiendo un método similar al usado para el Ejemplo 583, pero con reemplazo del 4-formiltetrahidropirano con pirimidina carboxaldehído, el compuesto del título se aisló limpiamente (24,2 mg, 46 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 462,2 (M+H).
Ejemplo 585
Figure imgf000307_0001
6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 266; 20 mg, 0,041 mmol) en DMA seco (400 pl) se trató con t Ea (76 pl, 0,55 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)propano (0,0203 g, 0,122 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a 75 °C. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 15-90 %/agua como eluyente) para producir el compuesto del título (12,4 mg, 60 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 507,2 (M+H).
Ejemplo 586
Figure imgf000307_0002
6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 266; 10 mg, 0,020 mmol) y Me4N(AcO)3BH (16 mg, 0,061 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con picolinaldehído (3,3 mg, 0,030 mmol) y TEA (8,5 pl, 0,061 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (2,4 mg, 23 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 587
Figure imgf000307_0003
4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3 il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 271; 21 mg, 0,046 mmol) en DMA seco (400 pl) se trató con TEA (64 pl, 0,46 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)propano (23 mg, 0,138 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a 75 °C. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 15-90 %/agua como eluyente) para producir el compuesto del título (12,4 mg, 57 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 588
Figure imgf000308_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 271; 10 mg, 0,022 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con picolinaldehído (3,5 mg, 0,033 mmol), Me4N(AcO)3BH (17 mg, 0,066 mmol) y TEA (9,1 pl, 0,066 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (2,3 mg, 22 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 476,2 (M+H).
Ejemplo 589
Figure imgf000308_0002
4-(5-(3-ciano-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo
Una solución a temperatura ambiente de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P19; 0,538 g, 1,13 mmol) en dioxano (28,2 ml) se trató con 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,658 g, 1,69 mmol) y K2CO32 M (1,13 ml, 2,25 mmol), después se roció con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos (0,107 g, 0,225 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0516 g, 0,0563 mmol), después se roció con N2 durante 5 min, se selló y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con hexanos y se filtró al vacío para producir el compuesto del título (0,615 g, 92 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 591,3 (M+H)
Ejemplo 590
Figure imgf000309_0001
6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-ciano-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 589; 0,615 g, 1,04 mmol) en DCM (10,4 ml) se trató con TFA (5,21 ml, 1,04 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se concentró al vacío para eliminar el TFA residual. El residuo se repartió entre MeOH al 10 % en DCM y NaHCO3 saturado, y la fase acuosa se extrajo con MeOH al 10 % en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (0,489 g, 96 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 491,2 (M+H).
Ejemplo 591
Figure imgf000309_0002
4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución a temperatura ambiente de 6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 590; 0,240 g, 0,489 mmol) en DmA (4,89 ml) se trató secuencialmente con TEA (0,341 ml, 2,45 mmol) y bromuro de bencilo (0,116 ml, 0,978 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua y la mezcla bifásica se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (0,284 g, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 581,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo.
4- (6-(4-Bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (0,284 g, 0,489 mmol) se trató con TFA (9,78 ml, 4,89 mmol). La reacción se agitó durante la noche a 70 °C y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM (15 ml) y se trató con NaHCO3 saturado (60 ml) y agua (5 ml). La mezcla bifásica se diluyó con MeOH al 20 %/DCM (50 ml) y la suspensión resultante se filtró al vacío. El filtrado bifásico se separó y se reservó la fase orgánica. Los extractos acuosos se lavaron con MeOH al 20 %/DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/H2O como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (0,221 g, 98 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 461,2 (M+H).
Ejemplo 592
Figure imgf000310_0001
(R)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 591; 0,014 g, 0,030 mmol) en Dm F seco (1 ml) se trató con Cs2CO3 (0,050 g, 0,15 mmol) y (S)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol (16 pl, 0,15 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 6 h a 70 °C y después se inactivó con agua. La mezcla bifásica se extrajo con DCM y después se filtró a través de una frita PS. Después, los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 10-80 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (10,6 mg, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 533,2 (M+H).
Ejemplo 593
Figure imgf000310_0002
(S)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la síntesis de (R)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 592), con reemplazo del (S)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol con (R)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol. El material crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 10-80 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (17,4 mg, 56 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 533,2 (M+H).
Ejemplo 594
Figure imgf000310_0003
3-(4-(4-(6-(4-bencilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 591; 0,1165, 0,2530 mmol) en DMF seco (0,5 ml) se trató con Cs2cOa (0,3778 g, 1,159 mmol) y 3-((metilsulfonil)oxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,1271 g, 0,5059 mmol). La mezcla resultante se selló en un tubo a presión y se agitó durante la noche a 70 °C y después se inactivó con agua. La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc y después con CHCb. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (5-99 %, ACN/agua como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 17 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 616,2 (M+H).
Ejemplo 595
Figure imgf000311_0001
diclorhidrato de 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 3-(4-(4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 594; 0,024 g, 0,039 mmol) en DCM seco (0,2 ml) se trató con HCl 5 M en iPrOH (39 pl, 0,19 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 d, se añadió HCl 5 M adicional en iPrOH (7,8 pl, 0,038 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título como la sal de diclorhidrato (25 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 516,2 (m +H).
Ejemplo 596
Figure imgf000311_0002
4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(1-isopropilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 595; 0,007 g, 0,012 mmol) en DMF seco (300 pl) se trató con TEA (17 pl, 0,12 mmol) y 2-yodopropano (3,6 pl, 0,036 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70 °C, después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de ACN al 5-85 %/agua como eluyente en gradiente y después se purificó adicionalmente por cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de ACN al 70-99 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como eluyente en gradiente para proporcionar el compuesto del título (1,6 mg, 24 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 558,2 (M+H).
Ejemplo 597
Figure imgf000311_0003
1-(5-(3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4- etil-N-isopropilpiperidin-4-carboxamida
Una solución a temperatura ambiente de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P21; 0,030 g, 0,078 mmol) en dioxano (1,95 ml) se trató con ácido (6-(4-etil-4-(isopropilcarbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)borónico (Producto intermedio R17; 0,037 g, 0,12 mmol) y K2CO32 M (0,078 ml, 0,16 mmol), después se roció con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos (0,0074 g, 0,016 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0036 g, 0,0039 mmol), después se roció con N2 durante 5 min, se selló y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante gel de sílice (MeOH al 0-10 % en DCM) para producir el compuesto del título (0,0187 g, 47 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,3 (M+H).
Ejemplo 598
Figure imgf000312_0001
(S)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P21; 0,030 g, 0,078 mmol) en dioxano (1,95 ml) se trató con ácido (S)-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)borónico (Producto intermedio R18; 0,039 g, 0,12 mmol) y K2CO32 M (0,078 ml, 0,16 mmol), después se roció con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos (0,0074 g, 0,016 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0036 g, 0,0039 mmol), después se roció con N2 durante 5 min, se selló y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (gradiente de 0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (24,2 mg, 57 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 526,3 (M+H).
Ejemplo 599
Figure imgf000312_0002
1-(5-(3-ciano-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-isopropilpiperidin-4-carboxamida
Una solución a temperatura ambiente de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P23; 0,030 g, 0,078 mmol) en dioxano (1,95 ml) se trató con ácido (6-(4-etil-4-(isopropilcarbamoil)piperdin-1-il)piridin-3-il)borónico (Producto intermedio R17; 0,037 g, 0,12 mmol) y K2CO32 M (0,078 ml, 0,16 mmol), después se roció con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos (0,0074 g, 0,016 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0036 g, 0,0039 mmol), después se roció con N2 durante 5 min, se selló y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (gradiente de 0-50 % de MeOH al 20%/DCM en EtOAc como eluyente) para producir el compuesto del título (0,0357 g, 89 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 511,3 (M+H).
Ejemplo 600
Figure imgf000313_0001
(S)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P23; 0,030 g, 0,078 mmol) en dioxano (1,9 ml) se trató con ácido (S)-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)borónico (Producto intermedio R18; 0,039 g, 0,12 mmol) y K2CO32 M (0,078 ml, 0,16 mmol) y se roció con N2 durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos (0,0074 g, 0,016 mmol) y Pd2(dba)3 (0,0036 g, 0,0039 mmol), después se roció con N2 durante 5 min, se selló y se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (gradiente de 0-50 % de MeOH al 20 %/DCM en EtOAc como eluyente) para producir el compuesto del título (7,7 mg, 19 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 526,3 (M+H).
Ejemplo 601
Figure imgf000313_0002
6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-ciano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio P14; 98,6 mg, 0,178 mmol) en dioxano/agua 4:1 (2,0 ml) se trató con 1-etil-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Producto intermedio R22; 46,3 mg, 0,196 mmol), Pd2(dba)3 (8,17 mg, 0,00892 mmol), XPhos (17,0 mg, 0,0357 mmol) y K2CO3(s) (74,0 mg, 0,535 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón, se selló y se agitó durante 16 h a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM/iPrOH 4:1 y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (5-60 % DCM-acetona como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (44,6 mg, 61 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 413,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolor[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-ciano-6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Etapa 1; 44,6 mg, 0,108 mmol) en DCM/TFA 1:1 (3,0 ml) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (agua al 5-95 %/ACN con t Fa al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (44,6 mg, 61 % de rendimiento). m S (apci) m/z = 591,3 (M+H).
Los compuestos de la tabla BBB se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 601, con reemplazo de 1-etil-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol con los materiales de partida de éster de boronato apropiados de la Tabla EE. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia.
Tabla BBB
Figure imgf000314_0001
(continuación)
Figure imgf000315_0002
Ejemplo 609
Figure imgf000315_0001
4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 601; 28,8 mg, 0,0698 mmol) en DCM (1,4 ml) se trató secuencialmente con TEA (47,4 pl, 0, 349 mmol) y bromuro de bencilo (24,9 pl, 0,209 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCÜ3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (17,9 mg, 51 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 503,2 (M+H).
Excepto donde se indique, los compuestos de la Tabla CCC se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 609, con reemplazo del 6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con los materiales de partida de amino apropiados. Las reacciones se monitorizaron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia para producir limpiamente los compuestos del título.
Tabla CCC
Figure imgf000316_0001
(continuación)
Figure imgf000317_0003
Ejemplo 617
Figure imgf000317_0001
4-(5-(3-ciano-6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-ciano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio P14; 60,0 mg, 0,11 mmol) en dioxano/agua 4:1 (8 ml) se trató con 3-ciclopropil-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (40 mg, 0,16 mmol), K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol), XPhos (10 mg, 0,022 mmol) y Pd2(dba)3 (5,0 mg, 0,0054 mmol). La mezcla se roció con argón durante 10 min, se selló y se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (mediante el uso de EtOAc al 30-50 % en hexanos como eluyente) para producir el compuesto del título (0,032 g, 56 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 525,3 (M+H).
Ejemplo 618
Figure imgf000317_0002
6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-ciano-6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 617; 32 mg, 0,061 mmol) en DCM (4 ml) se trató con TFA (2 ml, 0,40 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en iPrOH al 20 % en DCM y se extrajo con NaHCO3 al 10 %. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título con suficiente pureza (0,024 g, 92 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 425,2 (M+H).
Ejemplo 619
Figure imgf000318_0001
4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de 6-(3-ciclopropil-1-metiMH-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 618; 12 mg, 0,028 mmol) en DMF (2 ml) se trató secuencialmente con bromuro de bencilo (10,7 pl, 0,0905 mmol) y TEA (19,7 pl, 0,141 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (hexanos al 20 % en EtOAc como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (10 mg, 69 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 515,2 (M+H).
Ejemplo 620
Figure imgf000318_0002
6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (12 mg, 0,028 mmol) en DMF (2 ml) se trató sucesivamente con picolinaldehído (11 mg, 0,099 mmol) y ácido acético (17 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase reversa (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (10 mg, 69 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 516,3 (M+H).
Ejemplo 621
Figure imgf000319_0001
4-(5-(3-ciano-6-(3-metilisoxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 4-(5-(3-ciano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio P14; 150 mg, 0,271 mmol), 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (85,1 mg, 0,407 mmol), Pd(PPh3)4 (31,4 mg, 0,0271 mmol) y Na2CO32 M (679 pl, 1,36 mmol) en dioxano (20 ml) se roció con N2(g), después se selló y se agitó 4 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de papel PS, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos como eluyente) para producir el compuesto del título (124 mg, 94 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 486,2 (M+H). El compuesto de la Tabla DDD se preparó de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 621, con reemplazo del 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol con el éster borónico apropiado.
Tabla DDD
Figure imgf000319_0003
Ejemplo 623
Figure imgf000319_0002
4-(5-(3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 4-(5-(3-ciano-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,413 mmol), CH3I (38,6 pl, 0,619 mmol) y Cs2cO3 (538 mg, 1,65 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y el precipitado resultante se filtró al vacío. Los sólidos se lavaron con agua y hexanos y después se secaron al aire para producir limpiamente el compuesto del título (182 mg, 88 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 499,2 (M+H).
Ejemplo 624
Figure imgf000320_0001
diclorhidrato de 6-(2-metiloxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-ciano-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,247 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 5 M en iPrOH (49,4 pl, 0,247 mmol). La reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido se lavó con Et2O y se secó al aire para producir el compuesto del título (50 mg, 53 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 386,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla EEE se prepararon mediante el uso de un método similar al usado en el Ejemplo 624, con reemplazo del 4-(5-(3-ciano-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo con el compuesto de piperazina protegido con Boc apropiado. Las reacciones se siguieron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario.
Tabla EEE
Figure imgf000321_0002
Ejemplo 628
Figure imgf000321_0001
4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(2-metiloxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 624; 12 mg, 0,0262 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con TEA (10,9 pl, 0,0785 mmol) y (bromometil)benceno (4,04 pl, 0,0340 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (6,8 mg, 55 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 476,2 (M+H).
Ejemplo 629
Figure imgf000322_0001
4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilisoxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó (3,3 mg, 32 % de rendimiento) de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 628, con reemplazo del diclorhidrato de 6-(2-metiloxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con diclorhidrato de 6-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 625). Después de la cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente), se aisló limpiamente el compuesto del título (3,3 mg, 32 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 476,2 (M+H).
Ejemplo 630
Figure imgf000322_0002
4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de 6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 626; 10 mg, 0,026 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con TEA (18 pl, 0,13 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)propano (8,7 mg, 0,052 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después durante 4 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (3,4 mg, 28 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 471,2 (M+H).
Ejemplo 631
Figure imgf000322_0003
4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilisoxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de clorhidrato de 6-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 625; 5 mg, 0,012 mmol) en DMA seco (0,2 ml) se trató con TEA (16,5 pl, 0,12 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)propano (6 mg, 0,036 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 75 °C y después se añadieron TEA (7,2 pl, 0,052 mmol) y 2-(2-bromoetoxi) propano (6 mg, 0,036 mmol) adicionales. La mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 36 h hasta que la reacción se completó según LCMS. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (2 mg, 36 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 472,2 (M+H).
Ejemplo 632
Figure imgf000323_0001
4-(6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(2-metiloxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 624; 8 mg, 0,02 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con DIEA (12,2 pl, 0,0698 mmol) y bromoetano (5 pl, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 50 °C y después se añadieron DIEA (20 pl, 0,114 mmol) y bromoetano (5 pl, 0,067 mmol) adicionales. La mezcla resultante se agitó durante 4 d a 75 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-70 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (3,2 mg, 44 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 414,1 (M+H).
Los compuestos de la Tabla FFF se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 632, con reemplazo del bromoetano con el haluro de alquilo apropiado. Las reacciones se siguieron por LCMS, y los tiempos de reacción, así como las adiciones de DlEA y haluro de alquilo suplementarios se ajustaron según fue necesario. Las purificaciones se realizaron por cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado que permitió el aislamiento limpio de los compuestos del título.
Tabla FFF
Figure imgf000323_0002
Ejemplo 635
Figure imgf000324_0001
4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilisoxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución a temperatura ambiente de clorhidrato de 6-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 625; 6 mg, 0,014 mmol) en DMA seco (0,4 ml) se trató con TEA (6 pl, 0,043 mmol), Me4N(AcO)3BH (7,5 mg, 0,028 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (4 mg 0,0284 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se añadieron TEA (4 pl, 0,22 mmol), Me4N(AcO)3BH (7,5 mg, 0,028 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (4 mg, 0,0284 mmol) adicionales. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 84 h, después se inactivó con agua y CHCl3 y se dejó agitar durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de una frita PS y los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se purificaron directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (1,3 mg, 18 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 507,1 (M+H).
Ejemplo 636
Figure imgf000324_0002
4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 626; 40 mg, 0,087 mmol) en DMF (0,4 ml) se trató con TeA (61 pl, 0,44 mmol), 6-metoxinicotinaldehído (36 mg, 0,26 mmol) y Me4N(AcO)3BH (23 mg, 0,087 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (30 mg, 68 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 506,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla GGG se prepararon de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 636, con reemplazo del diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo y 6-metoxinicotinaldehído con la piperazina apropiada de la Tabla DDD, y el aldehído comercial apropiado. Las reacciones se siguieron por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. En cada ejemplo, los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la cromatografía de fase reversa C18 mediante el uso de un eluyente en gradiente apropiado.
Tabla GGG
Figure imgf000325_0003
Ejemplo 639
Figure imgf000325_0001
4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 281; 15 mg, 0,033 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con (bromometil)benceno (8,4 mg, 0,049 mmol) y TEA (14 pl, 0,098 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (mediante el uso de ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (9,5 mg, 61 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 476,2 (M+H).
Ejemplo 640
Figure imgf000325_0002
4-(6-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 100 mg, 0,269 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1 carboxilato de terc-butilo (131 mg, 0,269 mmol), Na2CO3 (143 mg, 1,35 mmol) y Pd(PPh3)4 (15,6 mg, 0,0135 mmol) en dioxano/agua 4:1 (4 ml) se roció con argón y después se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Los extractos acuosos se lavaron con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (eluido con un gradiente escalonado de hexanos al 50-50 %/EtOAc seguido de hexanos al 25-75 %/EtOAc) para producir limpiamente el compuesto del título (13 mg, 10 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,1 (M+H).
Ejemplo 641
Figure imgf000326_0001
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 4-(6-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 640; 13 mg, 0,027 mmol) en DCM (4 ml) se trató con TFA (2 ml, 0,4 mmol) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase reversa (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se lavó con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (9 mg, 87 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 385,1 (M+H).
Ejemplo 642
Figure imgf000326_0002
(R)-4-(5-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 641; 9 mg, 0,023 mmol) en DMF (4 ml) se trató con ácido D-(-)-mandélico (5,34 mg, 0,351 mmol), HATU (8,90 mg, 0,023 mmol) y DIEA (40,8 pl, 0,234 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía en sílice (mediante el uso de un eluyente en gradiente escalonado de EtOAc al 100 % seguido de MeOH al 5 % en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (3,2 mg, 26 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Ejemplo 643
Figure imgf000327_0001
(S)-(3-metoxipirrolidin-1-il)(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 312; 28,4 mg, 0,0657 mmol) y DIEA (114 pl, 0,657) mmol) en DCM (500 pl) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (7,80 mg, 0,0263 mmol) en dCm (273 pl). Después de agitar durante 1 h a 0 °C, la mezcla de reacción se trató con clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina (9,94 mg, 0,0723 mmol) y después se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía en sílice (DCM al 40-100 %/acetona como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (13,5 mg, 42 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 487,1 (M+H).
Ejemplo 644
Figure imgf000327_0002
3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 325; 1,55 g, 3,13 mmol) en DCM/TFA 1:1 (15,0 ml) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se concentró al vacío para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCÜ3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (DCM al 1-30 %/MeOH con NH4OH al 2 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (716 mg, 58 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 494,2 (M+H), 495,2 (M+2), con patrón de Cl. Ejemplo 645
Figure imgf000327_0003
(S)-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona
Una suspensión de diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5 ajpiridina (Ejemplo 326; 14,1 mg, 0,0302 mmol) y DIEA (52,6 pl, 0,302) mmol) en DCM (500 pl) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (3,59 mg, 0,0121 mmol) en DCM (500 ml). Después de agitar durante 1 h a 0 °C, la mezcla de reacción se trató con clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina (4,57 mg, 0,0332 mmol) y después se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con DCM y se lavó con NaHCÜ3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (DCM al 40-100 %/acetona como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (7,2 mg, 46 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 521,1 (M+H), 522,1 (M+2H). Ejemplo 646
Figure imgf000328_0001
1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona Una solución a temperatura ambiente de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 644; 51,7 mg, 0,131 mmol) en DCM (1,3 ml) se trató secuencialmente con DIEA (45,7 pl, 0,263 mmol) y cloruro de isovalerilo (19,2 pl, 0,158 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCÜ3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (48,9 mg, 78 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 478,1 (M+H), 479,1 (M+2H).
Ejemplo 647
Figure imgf000328_0002
4-(6-(4-bencilpiperazm-1-il)piridme-3-il)-3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una solución a temperatura ambiente de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 644; 52,3 mg, 0,133 mmol) en DCM (1,3 ml) se trató secuencialmente con TEA (90,1 pl, 0,664 mmol) y bromuro de bencilo (47,3 pl, 0,398 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía en sílice (DCM al 1-25 %/MeOH con NH4OH al 2 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (43,5 mg, 68 % de rendimiento). M/z en la MS (apci) = 484,1 (M+H), 485,1 (M+2H).
Ejemplo 648
Figure imgf000329_0001
1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-2-ol Una solución a temperatura ambiente de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 644; 52,6 mg, 0,134 mmol) en MeOH (1,3 ml) se trató con 1,2-epoxi-3-metilbutano (13,8 mg, 0,160 mmol). La mezcla resultante se selló y se agitó durante 16 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (DCM al 1­ 25 %/MeOH con NH4OH al 2 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (46,2 mg, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 480,2 (M+H), 481,2 (M+2), con patrón de Cl.
Ejemplo 649
Figure imgf000329_0002
4-(5-(3-bromo-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridm-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo Una solución fría (0 °C) de 4-(5-(6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 311; 0,203 g, 0,442 mmol) en DMF (4 ml) se trató con NBS (0,0865 g, 0,486 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 0-50 % en hexanos como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (0,157 g, 66 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 538,0 (M+H).
Ejemplo 650
Figure imgf000329_0003
4-(5-(3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio 27; 250 mg, 0,694 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (297 mg, 0,763 mmol), Na2CO3 (368 mg, 3,47 mmol) y Pd(PPh3)4 (40,1 mg, 0,0347 mmol) en dioxano/agua 4:1 (4 ml) se roció con argón durante 10 min, después se agitó durante la noche a 90 °C bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (mediante el uso de EtOAc al 50-100 % en hexanos como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (225 mg, 69 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,1 (M+H). MS (apci) m/z = 474,2 (M+H).
Ejemplo 651
Figure imgf000330_0001
3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 650; 1,55 g, 3,13 mmol) en DCM (4,0 ml) se trató con TFA, después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se lavó con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (151 mg, 79 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 374,2 (M+H).
Ejemplo 652
Figure imgf000330_0002
(R)-2-hidroxi-1-(4-(5-(3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-feniletan-1-ona
Una solución a temperatura ambiente de 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 651; 20 mg, 0,054 mmol) en DMF (4 ml) se trató con ácido D-(-)-mandélico (12 mg, 0,080 mmol), hAt U (20 mg, 0,054 mmol) y DIEA (93 pl, 0,54 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (mediante el uso de un gradiente escalonado de hexanos al 25 % en EtOAc seguido de EtOAc al 100 %) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 74 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 508,2 (M+H).
Ejemplo 653
Figure imgf000331_0001
4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una solución a temperatura ambiente de 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 651; 17 mg, 0,0455 mmol) en DMF (2 ml) se trató secuencialmente con bromuro de bencilo (17,3 pl, 0,0905 mmol) y TEA (31,7 pl, 0,146 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (mediante el uso de un eluyente en gradiente escalonado de hexanos al 25 % en EtOAc seguido de EtOAc al 100 %) para producir limpiamente el compuesto del título (16 mg, 76 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 464,2 (M+H).
Ejemplo 654
Figure imgf000331_0002
3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una solución a temperatura ambiente de 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 651; 21 mg, 0,56 mmol) en DMF (2 ml) se trató secuencialmente con picolinaldehído (0,021 g, 0,20 mmol), TeA (39 pl, 0,28 mmol) y NaBH(AcO)3 (28,4 mg, 0,134 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente y después se añadió ácido acético (10 eq). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase reversa (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se lavó con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 77 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 465,2 (M+H).
Ejemplo de referencia 655
Figure imgf000332_0001
4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-vinilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo Una suspensión a temperatura ambiente de 4-(5-(3-bromo-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 649; 0,220 g, 0,409 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (350 mg, 1,23 mmol), Pd2(dba)3 (59,9 mg, 0,0654 mmol), XPhos (62,3 mg, 0,131 mmol)) y K2CO3 (169 mg, 1,23 mmol) en dioxano/agua 4:1 (8 ml) se roció con argón y después se agitó durante 4 h a 90 °C bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, después se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 30-75 % en hexanos como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (120 mg, 61 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 486,1 (M+H).
Ejemplo 656
Figure imgf000332_0002
4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-vinilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 655; 0,120 g, 0,247 mmol) en EtOAc (6 ml) se trató con Pd al 10 %/C (0,0263 g, 0,0247 mmol), después se purgó con H2 durante 10 min y se agitó bajo una atmósfera de H2 durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de papel GF/F y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título (120 mg, rendimiento cuantitativo) con suficiente pureza. MS (apci) m/z = 488,1 (M+H).
Ejemplo 657
Figure imgf000333_0001
3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 656; 0,120 g, 0,246 mmol) en Dc M (4,0 ml) se trató con t Fa (2 ml), después se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se lavó con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (70 mg, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 388,2 (M+H).
Ejemplo 658
Figure imgf000333_0002
(R)-1-(4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-2-feniletanona Una solución a temperatura ambiente de 3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 657; 27 mg, 0,070 mmol) en DMF (4 ml) se trató con ácido D-(-)-mandélico (16 mg, 0,10 mmol), hAt U (26 mg, 0,070 mmol) y DIEA (121 pl, 0,70 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se diluyó con EtoAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (mediante el uso de un gradiente escalonado de hexanos 1:2 en EtOAc seguido de hexanos 1:4 en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 55 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 522,2 (M+H).
Ejemplo 659
Figure imgf000333_0003
(S)-(4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona
Una suspensión de 3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 657; 38 mg, 0,098 mmol) y DIEA (102 pl, 0,59) mmol) en DriSolv® DCM (490 pl) se añadió gota a gota a una solución a 0 °C de trifosgeno (13 mg, 0,044 mmol) en DriSolv® DCM (490 pl). Después de agitar durante 30 min a 0 °C, la mezcla de reacción se trató con clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina (13 mg, 0,098 mmol), después se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase reversa (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se lavó con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 59 % de rendimiento).MS (apci) m/z = 515,2 (M+H).
Ejemplo 660
Figure imgf000334_0001
3-ciclopropil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina
En un recipiente sellado, una solución a -35 °C de 4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-vinilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 655; 0,100 g, 0,206 mmol) en DCE (2 ml) se trató secuencialmente con dietilzinc 1,0 M en hexanos (4,12 ml, 4,12 mmol) y diyodometano (0,332 ml, 4,12 mmol). La mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche a 75 °C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 4-(5-(3-ciclopropil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo. El material crudo se suspendió inmediatamente en TFA/DCM 1:2 (3 ml) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM/iPrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3 saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,1 mg, 1,3 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).
Ejemplo 661
Figure imgf000334_0002
(S)-4-(6-(4-(2-(d¡met¡lam¡no)-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolor[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una suspensión de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (S)-4-(6-(4-(2-amino-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 50; 7 mg, 0,014 mmol) en MeOH anhidro (0,4 ml) se trató secuencialmente con formaldehído (20,3 pl, 0,27 mmol) y Me4N(AcO)3BH (21,3 mg, 0,0811 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, antes de introducir formaldehído adicional (5 ml, 0,066 mmol) y Me4N(AcO)3BH (5 pg, 0,019 mmol). Después de agitar un período adicional de 3 d a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con agua y CHCI3, y después se extrajo con CHCI3 en una frita PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 25-80 % en agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (3 mg, 41 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 546,3 (M+H).
Ejemplo 662
Figure imgf000335_0001
4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de isobutilo Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 50 mg, 0,11 mmol), carbonocloridato de isobutilo (28 pl, 0,22 mmol), DMAP (1,3 mg, 0,011 mmol) y DIEA (98 □!, 0,55 mmol) en DCM (1,0 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 0-20 % en DCM como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (4,2 mg, 8 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 484,9 (M+H).
Ejemplo 663
Figure imgf000335_0002
(R)-4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡I-1H-p¡razoI-4-¡I)p¡razoIo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡I)p¡r¡d¡n-2-¡I)-N-(1-(4-fIuorofen¡I)et¡I)p¡peraz¡n-1-carboxamida
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 34 mg 0,074 mmol) en DMA anhidro (0,9 ml) se trató con (R)-1-fluoro-4-(1-isocianatoetil)benceno (14,7 mg, 0,089 mmol) y TEA (52 pl, 0,37 mmol). Mientras se monitorizaba por LCMS, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 %/agua con ácido fórmico al 0,1 %) para producir el compuesto del título (29,2 mg, 72 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 550,3 (M+H).
Ejemplo 664
Figure imgf000336_0001
6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(2-(fen¡lsulfon¡l)et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una mezcla de d¡clorh¡drato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1 -¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 2; 19.6 mg. 0.0429 mmol). ((2-cloroet¡l)sulfon¡l)benceno (26.3 mg. 0.129 mmol) y TEA (59.7 pl.
0.429 mmol) en DMA seco (500 pl) se ag¡tó durante la noche a 75 °C. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (10.2 mg. 43 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 553.2 (M+H).
Ejemplo 665
Figure imgf000336_0002
4-(6-(4-((6-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡np¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una suspens¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 2; 0.125 g. 0.273 mmol) en DMA seco (500 ml) se trató secuenc¡almente con TEA (40.7 pl.
0.292 mmol). Me4N(AcO)3BH (23.0 mg. 0.0876 mmol). 6-(d¡met¡lam¡no)n¡cot¡naldehído (13.2 mg. 0.0876 mmol) y 1 gota de ác¡do acét¡co glac¡al. Después de ag¡tar durante la noche a temperatura amb¡ente. la mezcla se ¡nact¡vó con agua/CHCl3 y se extrajo con CHCl3 en una fr¡ta PS. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 % en agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (15 mg. 50 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 519.2 (M+H).
Ejemplo 666
Figure imgf000336_0003
4-(6-(4-((5-fluoro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 100 mg, 0,219 mmol) en dCm (3 ml) se trató con DIEA (95,5 pl, 0,547 mmol). Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, la mezcla se trató secuencialmente con 5-fluoro-6-metoxinicotinaldehído (37,3 mg, 0,241 mmol) y NaBH(AcO)3 (92,7 mg, 0,437 mmol). Después de agitar durante 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con Na2CO3(ac) al 10 %. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (MeOH al 10 %/DCM con NH4OH al 1 % como eluyente) para producir el compuesto del título (85 mg, 74 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 524,2 (M+H).
Ejemplo 667
Figure imgf000337_0001
4-(6-(4-((5-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 2; 30 mg, 0,066 mmol) en DCM (1 ml) se trató con DIEA (29 pl, 0,16 mmol). Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, la mezcla se trató secuencialmente con 3-cloro-5-formil-2-metoxipiridina (17 mg, 0,098 mmol) y NaBH(AcO)3 (28 mg, 0,13 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5­ 95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal se diluyó con EtOAc, se trató con NaHCO3(ac) saturado y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (29 mg, 82 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 540,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla HHH se prepararon y purificaron de acuerdo con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 667, con reemplazo de la 3-cloro-5-formil-2-metoxipiridina con el material de partida de aldehído apropiado.
Tabla HHH
Figure imgf000337_0002
(continuación)
Figure imgf000338_0001
(continuación)
Figure imgf000339_0001
Ejemplo 682
Figure imgf000340_0001
diclorhidrato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((1-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una suspens¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1 -¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 2; 50 mg. 0.109 mmol) en DMF (1093 pl) se trató con 1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carbaldehído (22.5 mg. 0.164 mmol) y TEA (45.7 pl. 0.328 mmol). La mezcla se ac¡d¡f¡có a aprox¡madamente pH 6 con AcOH y después se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con NaBHaCN (10.3 mg. 0.164 mmol) y se ag¡tó durante 2 d a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón resultante se calentó para d¡solver las partículas y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-60 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título junto con las ¡mpurezas. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-45 %/agua con HCl(ac) 0.1 % como eluyente en grad¡ente) proporc¡onó l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal de d¡clorh¡drato (11.2 mg. 19 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 506.2 (M+H).
Ejemplo 683
Figure imgf000340_0002
d¡clorh¡drato de_6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((1-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una suspens¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 2; 50 mg. 0.109 mmol) en DMF (1093 pl) se trató con 1-met¡l-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-carbaldehído (22.5 mg. 0.164 mmol) y TEA (45.7 pl. 0.328 mmol). La mezcla se ac¡d¡f¡có a aprox¡madamente pH 6 con AcOH y después se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con NaBH3CN (10.3 mg. 0.164 mmol) y se ag¡tó durante 2 d a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón resultante se calentó para d¡solver las partículas y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-50 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título sem¡puro. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal de este mater¡al sem¡puro por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-50 %/agua con HCl(ac) al 0.1 % como eluyente en grad¡ente) proporc¡onó l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal de d¡clorh¡drato (20.2 mg. 32 % de rend¡m¡ento). Ms (apc¡) m/z = 506.2 (M+H).
Ejemplo 684
Figure imgf000341_0001
(S)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-met¡lbencenosulfonato de (S)-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡lo. Una mezcla de (S)-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)metanol (1 g. 8.61 mmol). azufre (0.276 g. 8.61 mmol). TsCl (1.81 g. 9.47 mmol) y KOH(s) (0.725 g. 12.9 mmol) en THF (10 ml) se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón resultante se f¡ltró a través de una fr¡ta de v¡dr¡o y se enjuagó con THF. El f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (DCM al 100 % como eluyente) para produc¡r el compuesto del título (1.33 g. 57 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (CDCla) 67.79 (d. 2H). 7.33 (d. 2H). 3.95 (d. 2H). 3.91-3.96 (m. 1H). 3.50-3.56 (m. 1H).
3.34-3.40 (m. 1H). 2.44 (s. 3H). 1.82-1.86 (m. 1H). 1.41-1.59 (m. 4H). 1.22-1.31 (m. 1H).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razoloí-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de d¡clorh¡drato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 2; 50 mg. 0.109 mmol). 4-met¡lbencenosulfonato de (S)-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡lo (Etapa 1; 35.5 mg. 0.131 mmol) y TEA (76.2 pl. 0.547 mmol) se d¡solv¡ó en Dc M:DMa 1:1 (2 ml). Después de ag¡tar durante la noche a 90 °C. se añad¡ó 4-met¡lbencenosulfonato (S)-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡lo ad¡c¡onal (Etapa 1; 35.5 mg. 0.131 mmol) y una gota de TEA y se ag¡tó la reacc¡ón durante otro día para llegar al completam¡ento. La mezcla cruda se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa (ACN al 5-50 %/agua) para produc¡r el compuesto del título (26.5 mg. 50 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 483.2 (M+H).
Ejemplo 685
Figure imgf000341_0002
4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-oxop¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 5-bromo-2-fluorop¡r¡d¡na (0.175 ml. 1.70 mmol). 3-oxop¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0.512 g. 2.56 mmol) y t-butóx¡do de potas¡o (0.287 g. 2.56 mmol) en tolueno (17.0 ml) se somet¡ó a reflujo durante la noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla se extrajo con EtOAc y agua. Los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera. después se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo crudo (607 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo) se llevó adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2: Preparac¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-2-ona. Una mezcla de 4-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-oxop¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (607 mg. 1.70 mmol) en TFA (8 ml. 1.70 mmol) y DCM (8.52 ml) se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (hexanos al 5-95 %:EtOAc como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (208 mg. 48 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 258.0 (M+2). con relac¡ón ¡sotóp¡ca de bromo. Etapa 3: Preparac¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-2-ona. Una mezcla de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-2-ona (208 mg. 0.812 mmol) y 6-metox¡n¡cot¡naldehído (0.134 g. 0.975 mmol) en DCE (8.12 ml) se ag¡tó durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente y después se añad¡ó NaBH(AcO)3(0.344 g. 1.62 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente antes de extraer con DCM y agua. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con DCM adicional. Los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 5-95 %:hexanos como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (274 mg, 89 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 377,0 (M ), 379,1 (M+2), con relación isotópica de bromo.
Etapa 4: Preparación de 4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)p¡perazin-2-ona. Una mezcla de 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-2-ona (274 mg, 0,726 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (738 mg, 2,91 mmol), KOAc (143 mg, 1,45 mmol) y PdCh(dppf)^CH2Cl2 (59,3 mg, 0,0726 mmol) en dioxano (7,26 ml) se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de papel GF/F. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en sílice (hexanos al 5-95 %:EtOAc como eluyente en gradiente) para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 20 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 425,2 (M+H). Etapa 5: Preparación de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo (Producto intermedio P5; 45 mg, 0,12 mmol), 4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-2-ona (62 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (5,6 mg, 0,0061 mmol), X-Phos (12 mg, 0,024 mmol) y Na2CO3(ac) 2 M (0,15 ml, 0,303 mmol) en dioxano (0,61 ml) se desgasificó con Ar durante 5 min. La mezcla se agitó durante 3 h a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de papel GF/F y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua que contenía TFA al 0,1 %) para producir el compuesto del título como una sal de TFA (27 mg). La sal de TFA se repartió entre DCM y Na2CO3(ac) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (20,4 mg, 32 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 520,2 (M+H).
Ejemplo 686
Figure imgf000342_0001
4-(6-(2-benc¡l-3-oxohexah¡dro¡m¡dazo[1,5-a1p¡raz¡n-7(1 H)-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente de microondas, una mezcla a temperatura ambiente de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 30 mg, 0,094 mmol) y 2-bencilhexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona (44 mg, 0,19 mmol) en DMSO (471 pl) se sometió a irradiación con microondas durante 28 h a 150 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (8,1 mg, 15 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 530,2 (M+H).
Ejemplo 687
Figure imgf000342_0002
4-í6-í6-í6-metox¡n¡cot¡no¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.1lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-í1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolori.5-alpiridin-3-carbonitrilo
A temperatura ambiente. una mezcla de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡din-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 486; 21 mg. 0,053 mmol), ácido 2-metoxi-5-pir¡d¡ncarboxíl¡co (12,2 mg.
0,0795 mmol) y HATU (22,2 mg. 0,0583 mmol) en DCM (530 pl) se trató con DIEA (46,3 pl. 0,265 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de concentrar al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua que contenía TFA al 0.1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se repartió entre DCM y NaHCÜ3(ac) saturado. Los extractos de DCM se reservaron y los extractos acuosos se volvieron a extraer con DCM. Los extractos de DCM se combinaron. se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (19,1 mg. 68 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 532,2 (M+H).
Los compuestos de la Tabla III se prepararon. se purificaron y se obtuvo la base libre de una manera similar a la descrita para la síntesis del Ejemplo 687, con reemplazo del ácido 2-metoxi-5-pir¡d¡ncarboxíl¡co con el material de partida de ácido carboxílico apropiado. La progresión de la reacción en cada ejemplo se siguió por LCMS, y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario.
Tabla III
Figure imgf000343_0001
Ejemplo 692
Figure imgf000344_0001
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3.6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de diclorhidrato de 4-(6-(3.6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (Producto intermedio P6; 0.10 g. 0.31 mmol) en DMSO (5 ml) se trató con 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo (69 mg. 0.35 mmol) y K2CO3 (0.22 g. 1.6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 90 °C antes de introducir 3.6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de tercbutilo (70 mg. 0.36 mmol) y K2CO3 (0.1 g. 0.73 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h adicionales a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. después se filtraron y se concentraron al vacío. Los sólidos aislados se disolvieron en DCM (2.5 ml). se trataron con HCl 5 M en iPrOH (0.3 ml) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla de reacción al vacío proporcionó el compuesto del título como la sal de diclorhidrato. que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (133.7 mg. 89 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 397.2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3.6-diazabiciclo[3.1.1lheptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3.6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 1; 26 mg.
0.055 mmol) en DMA (1 ml) se trató con TEA (23.2 pl. 0.166 mmol). NaBH(AcO)3 (17.6 mg. 0.0831 mmol)) y 6-metoxinicotinaldehído (11.4 mg. 0.0831 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 d a temperatura ambiente. antes de inactivar con agua. La mezcla se extrajo con DCM. y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 %/agua como gradiente) para producir el compuesto del título (5.3 mg. 19 % de rendimiento). Ms (apci) m/z = 518.2 (M+H).
Ejemplo 693
Figure imgf000344_0002
6-(1-metil-1H-3.6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo
Siguiendo un método similar al usado en la Etapa 2 para la preparación y purificación del Ejemplo 692. con reemplazo del 6-metoxinicotinaldehído por picolinaldehído. se aisló limpiamente el compuesto del título (7.4 mg. 26 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 488.2 (M+H).
Ejemplo 694
Figure imgf000345_0001
4-(6-(6-(2-etox¡et¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1 lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 692. Etapa 1; 20 mg. 0.0426 mmol) en DMA (500 pl) se trató con TEA (59.4 pL. 0.426 mmol) y 1-bromo-2-etox¡etano (16.1 pl. 0.128 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche a 75 °C. después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (2 mg. 10 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 469.2 (M+H).
Ejemplo 695
Figure imgf000345_0002
6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(6-prop¡l-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1 lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Ejemplo 692, Etapa 1; 20 mg, 0,0426 mmol) en DMA (500 pl) se trató con TEA (5,94 pl, 0,0426 mmol) y 1-yodopropano (7.24 mg. 0. 0426 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente y después se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (2 mg. 10 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 439.2 (M+H).
Ejemplo 696
Figure imgf000345_0003
6-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(1-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 266; 21 mg. 0.043 mmol) en DMA (0.5 ml) se trató con TEA (17.8 pl. 0.128 mmol).
Me4N(AcO)3BH (16,8 mg, 0,0638 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (7 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de introducir TEA (20 pl, 0,144 mmol), Me4N(AcO)3BH (10 mg, 0,038 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (7,01 mg, 0,0511 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante un período adicional de 3 d antes y después se inactivó con agua/CHCb. La mezcla inactivada se extrajo con CHCb en una frita PS y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 20-80 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (6,9 mg, 30 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Ejemplo 697
Figure imgf000346_0001
6-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolor1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-am¡no-3,5-d¡bromop¡r¡d¡n-1-¡o. A una solución de O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (Producto intermedio R1; 409 g, 1,90 mol) en DCM (2 l) se añadió una solución de 3,5-dibromopiridina (320 g, 1,35 mol) en DCM (2,5 L) a 0-5 °C. La reacción se agitó durante 16 h a esta temperatura antes de añadir éter (5 l) a 0-5 °C. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con Et2O (4 l) para dar el producto del título (500 g, 82 % de rendimiento), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. 1H NMR (d6-DMSO) ó 9,11 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de 4.6-d¡bromop¡razolor1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. A una mezcla de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-amino-3,5-dibromopiridin-1-io (40 g, 88,5 mmol) en dioxano (400 ml) se añadió acrilonitrilo (10,72 g, 202 mmol) y DIEA (14,8 g, 11,5 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (41,8 g, 184 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (1,6 l), se filtró y el sólido resultante se purificó por cromatografía en sílice (eluyente = EtOAc/éter de petróleo 1:2) para producir el producto del título como un sólido blanco (13,8 g, 52 % de rendimiento). 1H NMR (CDCla) ó 8,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Etapa 3: Preparación de 1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)p¡perazina. Una solución fría (0 °C) de 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (20,00 g, 69,16 mmol), 6-metoxinicotinaldehído (10,43 g, 76,08 mmol) y ácido acético (0,40 ml, 6,916 mmol) en DCM anhidro (350 ml) se trató con NaBH(OAc)3 (21,99 g, 103,7 mmol), añadido en 2 porciones aproximadamente con 1 min de diferencia. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de gel de sílice (40 g) y Celite® (40 g). La mezcla inactivada se agitó durante 5 min a temperatura ambiente antes de introducir carbón activado (20 g). Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice (100 g) cubierto con Celite® y el tapón se enjuagó con una solución de acetona al 70 % en DCM (5 x 250 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo crudo se diluyó con heptano (80 ml) y la solución se trató lentamente con NaHCO3(ac) saturado (300 ml). La suspensión bifásica se enfrió en un baño de hielo a una temperatura interna de 10 °C y posteriormente se filtró al vacío, y la torta de filtro se enjuagó con un mínimo de agua fría y heptano frío. La torta de filtro se disolvió en MTBE, se concentró al vacío y se secó en un horno de vacío para producir limpiamente el compuesto del título (20,66 g, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Etapa 4: Preparación de 6-bromo-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla de 4,6-d¡bromop¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo (55 mg, 0,18 mmol), 1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (67 mg, 0,16 mmol), Pd(PPh3)4 (5,3 mg, 0,0046 mmol) y Na2CO3(ac) 2 M (15 pl, 135 mmol) en DMF (1,8 ml) se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en sílice (DCM al 1-10 %:MeOH como eluyente) para producir el compuesto del título (79 mg, 86 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 505,1 (M+1). La 1H NMR mostró una selectividad 7:1. 1H NMR (400 MHz, CDCla-d) ó 8,68 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (t, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,55 (t, 4H).
Etapa 5: Preparación de 6-(1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡hp¡razolori.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 6-bromo-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (24 mg. 0.0476 mmol). 1-¡soprop¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (13,5 mg, 0,0571 mmol), Pd(PPh3)4 (1,37 mg, 0,00119 mmol) y Na2CO3(ac) 2 M (59,5 pl, 0,119 mmol) en d¡oxano (476 pl) se ag¡tó durante la noche a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se repart¡ó entre DCM y NaHCO3(ac) saturado. Después de volver a extraer la capa acuosa con DCM, los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (15,7 mg, 62 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 534,4 (M+H).
Ejemplo 698
Figure imgf000347_0001
4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) de 4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 6-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 590; 250 mg, 0,510 mmol) en TFA (10,2 ml, 5,10 mmol) se ag¡tó durante la noche a 65 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se concentró al vacío para produc¡r el compuesto del título (288 mg, 94 % de rend¡m¡ento), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón n¡ anál¡s¡s ad¡c¡onales.
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) de 4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (288 mg, 0,481 mmol) en DMA seco (3 ml) se trató con t Ea (213 pl, 1,53 mmol), Me4N(AcO)3BH (201 mg, 0,765 mmol) y 6-metox¡n¡cot¡naldehído (84,0 mg, 0,612 mmol). La mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente y después se ¡nact¡vó con agua y CHCl3. La mezcla se extrajo con CHCl3 y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo crudo se pur¡f¡có pr¡mero por cromatografía de fase reversa C18 med¡ante el uso de ACN al 15-50 %/agua con HCl al 1 % como eluyente en grad¡ente y después se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 med¡ante el uso de ACN al 5-50/agua con ác¡do fórm¡co al 0,1 % como el eluyente en grad¡ente para produc¡r el compuesto del título (40 mg, 16 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 492,2 (M+H).
Ejemplo 699
Figure imgf000347_0002
4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón a temperatura amb¡ente de b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) de 4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 698, Etapa 1; 6 mg, 0,0162 mmol) en d Ma seco (900 pl) se trató secuenc¡almente con TEA (22,6 pl, 0,162 mmol) y 2-(bromomet¡l)-6-metox¡p¡r¡d¡na (9,82 mg, 0,0486 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de introducir TEA (1 pl, 0,01 mmol) y 2-(bromometil)-6-metoxipiridina (2 mg, 0,01 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 15-80 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (2,5 mg, 51 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 492,2 (M+H). Ejemplo 700
Figure imgf000348_0001
(R)-6-(1-(2-h¡drox¡prop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razoloí1,5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 698; Etapa 2; 18 mg, 0,0366 mmol) en 2-metoxietanol (1 ml) se trató secuencialmente con Cs2CÜ3 (40 mg, 0,123 mmol) y (R)-2-metiloxirano (7,7 pl, 0,110 mmol). La mezcla se agitó durante 40 h a 75 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró para eliminar el material inorgánico (Cs2CÜ3) y el filtrado se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 10-80 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como gradiente eluyente) para producir el compuesto del título (13 mg, 65 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 550,3 (M+H).
Ejemplo 701
Figure imgf000348_0002
(S)-6-(1-(2-h¡drox¡prop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razoloí1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 698; Etapa 2; 23 mg, 0,0468 mmol) en 2-metoxietanol (500 pl) se trató secuencialmente con Cs2CÜ3 (45,7 mg, 0,140 mmol) y (S)-2-metiloxirano (8,2 mg, 0,140 mmol). La mezcla resultante se agitó a 75 °C y se monitorizó hasta su completamiento mediante LCMS. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con DCM y se inactivó con NH4Cl(ac) saturado. La mezcla bifásica se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 10-70 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (14,6 mg, 57 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 550,3 (M+H).
Ejemplo 702
Figure imgf000349_0001
6-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)pirazolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(4-((6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡perazin-1 -il)pir¡d¡n-3-¡l)-6-(1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 698; Etapa 2; 11.8 mg. 0.02401 mmol) en DMA seco (500 pl) se trató secuencialmente con CS2CO3 (78.2 mg. 0.240 mmol) y 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (12.3 pl. 0.110 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de introducir más 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (12 pl. 0.110 mmol). Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente. se introdujo 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (12.3 pl. 0.110 mmol) adicional y la reacción se monitorizó por LCMS hasta su completamiento. Una vez completada. la mezcla de reacción se inactivó con agua/CHCb y la mezcla bifásica se extrajo con CHCb en una frita PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 15-80 %/agua con ácido fórmico al 0.1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (1.9 mg. 14 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 564.3 (M+H).
Ejemplo 703
Figure imgf000349_0002
6-(1-(2-(¡soprop¡lsulfon¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡perazin-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(4-((6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡perazin-1 -il)pir¡d¡n-3-¡l)-6-(1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 698; Etapa 2; 23 mg. 0.047 mmol) en DMA seco (500 pl) se trató secuencialmente con Cs2CO3 (91 mg. 0.28 mmol) y 2-((2-cloroetil)sulfonil)propano (24 mg. 0.14 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con CHCb y se inactivó con NH4Cl(ac) saturado. La mezcla bifásica resultante se extrajo con CHCb en una frita PS. A continuación. los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 10-70 %/agua con ácido fórmico al 0.1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (14 mg. 48 % rendimiento). MS (apci) m/z = 626.3 (M+H).
Los compuestos de la Tabla JJJ se prepararon mediante el uso de un método similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 703. con reemplazo del 2-((2-cloroetil)sulfonil)propano con el material de partida de haluro de alquilo apropiado y mediante el uso de temperaturas en el intervalo de 60 °C - 75 °C. La progresión de la reacción en cada ejemplo se monitorizó por LCMS y los tiempos de reacción se ajustaron según fue necesario. Una vez completadas. las reacciones se inactivaron mediante el uso de CHCb y agua o NH4Cl(ac) saturado. después se procesaron y purificaron mediante el uso de un método similar al descrito en el Ejemplo 703 mediante el uso del eluyente en gradiente apropiado en purificación cromatográfica de fase reversa C18.
Tabla JJJ
Figure imgf000350_0001
Ejemplo 711
Figure imgf000351_0001
b¡s(2,2.2-tr¡fluoroacetato) de 6-(1-(azet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(4-(3-c¡ano-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 698; Etapa 2; 60 mg.
0,12 mmol) en DMA (1 ml) se trató secuenc¡almente con CS2CO3 (240 mg. 0,73 mmol) y 3-yodoazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg, 0,370 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 4 h a 60 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl(ac) saturado. La mezcla b¡fás¡ca resultante se extrajo con CHCb. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (MeOH al 0-15 %/EtOAc como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (70 mg, 89 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 647,3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) de 6-(1-(azet¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una suspens¡ón de 3-(4-(3-c¡ano-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tercbut¡lo (Etapa 1; 70 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 ml) se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (110 pl, 0,54 mmol). La suspens¡ón resultante se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se solub¡l¡zó med¡ante el uso de HCl(ac) 1 M y se ajustó a pH 7 med¡ante el uso de NaOH(ac) 1 M. La mezcla b¡fás¡ca se extrajo con DCM y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (4,4 mg, 7 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 547,3 (M+H).
Ejemplo 712
Figure imgf000351_0002
4-(4-(3-c¡ano-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Una mezcla de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 698; Etapa 2; 0,070 g, 0,142 mmol) y Cs2CO3 (0,199 g, 0,610 mmol) en DMA (1 ml) se trató secuenc¡almente con 4-bromop¡per¡d¡na 1-carbox¡lato de terc-but¡lo (113 mg, 0,427 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche a 75 °C antes de ¡ntroduc¡r ad¡c¡onal Cs2CO3 (278 mg, 0,142 mmol) y 4-bromop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (38 mg, 0,142 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 3 h a 75 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se ¡nact¡vó con NH4Cl(ac) saturado. La mezcla b¡fás¡ca resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (MeOH al 0-10 %/EtOAc como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (113 mg, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). MS (apc¡) m/z = 675,3 (M+H).
Ejemplo 713
Figure imgf000352_0001
4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una soluc¡ón de 4-(4-(3-c¡ano-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Ejemplo 712; 113 mg. 0,167 mmol) en DCM (1 ml) se trató con HCl 5 M en ¡PrOH (200 pl, 0,837 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente, antes de concentrar al vacío. El res¡duo se solub¡l¡zó med¡ante el uso de HCl(ac) 1 M y después se trató con NaOH(ac) 1 M. La suspens¡ón resultante se concentró al vacío y el res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 10-70 %/agua con ác¡do fórm¡co al 0,1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (42,3 mg, 52 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 575,3 (M+H).
Ejemplo 714
Figure imgf000352_0002
b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(4-(3-c¡ano-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-y)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Ejemplo 712; 8 mg, 0,01 mmol) en ác¡do fórm¡co (89,4 pl, 2,37 mmol) y formaldehído (35,6 pl, 0,474 mmol) se selló y se ag¡tó durante 4 h a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y después se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal de b¡s-TFA. (3,8 mg, 54 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 589,3 (M+H).
Ejemplo 715
Figure imgf000352_0003
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-(1-(2-metox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de clorh¡drato de 4-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na. Se añad¡ó TFA frío (0 °C) (2 ml) a 4-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (1,5 g, 4,0 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se trató con HCl 4 N en dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se concentró al vacío, se formó un azeótropo con ACN y después se secó a alto vacío para producir limpiamente el compuesto del título (1,7 g, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 278,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 1-(2-metox¡et¡l)-4-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡na. A temperatura ambiente. una solución de clorhidrato de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina (Etapa 1; 1.5 g. 4.8 mmol) en DMF (19 ml) se trató secuencialmente con K2CO3 (2.3 g. 17 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (1.1 ml. 12 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 70 °C y después durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en ¡PrOH al 5 %/DCM (100 ml) y se agitó durante 5-10 min a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de papel GF/F y el filtrado se concentró y se secó al vacío. El residuo resultante se trituró con hexanos (5 ml) para producir el compuesto del título (2.43 g. rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 336.2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il(pirazolo\[1.5-a1piridin-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. En un tubo a presión. una mezcla de 4-(5-(3-ciano-6-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (Producto intermedio P14; 100 mg. 0.181 mmol). 1-(2-metox¡et¡l)-4-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-il)piperidina (60.7 mg. 0.181 mmol). Pd2(dba)3^CHCb (9.37 mg. 0.00905 mmol). XPhos (17.3 mg. 0.0362 mmol) y K2CO3(s) (75.0 mg. 0.543 mmol) en dioxano/agua 4:1 (1.81 ml) se roció durante 5 min con N2(g) y se selló el tubo a presión. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con una solución de ¡PrOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título que se llevó adelante sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 611.9. 612.8 (M+H).
Etapa 4: Preparación de diclorhidrato de 6-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3- ¡l)p¡razoloH.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución a temperatura ambiente de 4-(5-(3-ciano-6-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo en TFA (2 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-80 %/agua con TFA al 0.1 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se suspendió en DCM (1 ml) que contenía unas gotas de MeOH. después se trató con HCl 4 N en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se concentró y se secó al vacío para producir limpiamente el compuesto del título como la sal diclorhidrato (45 mg. 43 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 511.9 (M+H).
Etapa 5: Preparación de (R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-6-(1-(1-(2-metox¡et¡l)p¡per¡d¡n-4- ¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de diclorhidrato de 6-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo (31 mg.
0.053 mmol) en DMF (1.1 ml) se trató con ácido D-alfa-hidroxiisovalérico (7.5 mg. 0.064 mmol). HATU (24.2 mg.
0.0636 mmol) y DIEA (46.2 pl. 0.265 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro. después se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (MeOH al 8 %/dCm con NH4OH(ac) al 2 % como eluyente) para producir limpiamente el compuesto del título (20 mg. 62 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 611.9. 612.9 (M+1).
Ejemplo 716
Figure imgf000353_0001
(R)-6-(1-(3-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 636; 8 mg. 0.0158 mmol). (S)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol (2.91 mg. 0.0190 mmol) y Cs2CO3 (25.8 mg. 0.0791 mmol) en DMA (200 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-60 %/agua como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (3.3 mg. 36 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 578.3 (M+H).
Ejemplo 717
Figure imgf000354_0001
(S)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-met¡loxazol-5-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(2-met¡loxazol-5-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1 -¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 624; 21.3 mg. 0.0465 mmol) en DMF seco (500 pl) se trató secuenc¡almente con DIEA (24.3 pl.
0.139 mmol). HATU (26.5 mg. 0.0697 mmol) y ác¡do (S)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co (10.6 mg. 0.0697 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó 4 d a temperatura amb¡ente. t¡empo durante el cual se añad¡eron cant¡dades ad¡c¡onales de DIEA. HATU y ác¡do (R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co (1 equ¡valente/día de cada uno. total de 3 equ¡valentes ad¡c¡onales de cada react¡vo) en un esfuerzo por conduc¡r la reacc¡ón hasta su completam¡ento. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua/CHCl3 y la mezcla b¡fás¡ca resultante se extrajo con CHCb en una fr¡ta PS. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 25-80 % en agua con ác¡do fórm¡co al 0.1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (2.3 mg. 10 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 520.2 (M+H).
Ejemplo 718
Figure imgf000354_0002
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-met¡loxazol-5-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo S¡gu¡endo un método s¡m¡lar al usado en la Etapa 2 para la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón del Ejemplo 717. con reemplazo del ác¡do (S)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co con el ác¡do (R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co. se a¡sló l¡mp¡amente el compuesto del título (2.6 mg. 11 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 520.2 (M+H).
Ejemplo 719
Figure imgf000354_0003
(S)-4-(6-(4-(2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-met¡loxazol-5-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Siguiendo un método s¡m¡lar al usado en la Etapa 2 para la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón del Ejemplo 717. con reemplazo del ác¡do (S)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co con el ác¡do (S)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co, y om¡s¡ón de la ad¡c¡ón de react¡vos ad¡c¡onales y med¡ante el uso de Na2SÜ4 anh¡dro en lugar de la fr¡ta PS como agente de secado. se a¡sló l¡mp¡amente el compuesto del título (6.3 mg. 32 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 534,2 (M+H).
Ejemplo 720
Figure imgf000355_0001
(R)-4-(6-(4-(2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-met¡loxazol-5-¡l)p¡razoloí1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo S¡gu¡endo un método s¡m¡lar al usado en la Etapa 2 para la preparac¡ón y pur¡f¡cac¡ón del Ejemplo 717. con reemplazo del ác¡do (S)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co con el ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co. y om¡s¡ón de la ad¡c¡ón de react¡vos ad¡c¡onales. se a¡sló l¡mp¡amente el compuesto del título (4.3 mg. 18 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 534.2 (M+H).
Ejemplo 721
Figure imgf000355_0002
4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-met¡loxazol-5-¡l)p¡razoloí1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(2-met¡loxazol-5-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 624; 20.1 mg. 0.0439 mmol) en DMA seco (500 pl) se trató con TEA (18.3 pl. 0.132 mmol). Me4N(AcO)3BH (17.3 mg. 0.0658 mmol) y 6-metox¡n¡cot¡naldehído (9.02 mg. 0.0658 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. antes de ¡ntroduc¡r TEA (6.1 pl. 0.044 mmol). Me4N(AcO)3BH (11.5 mg. 0.044 mmol) y 6-metox¡n¡cot¡naldehído (6.01 mg. 0.044 mmol) ad¡c¡onales. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. después se trató con TEA y 6-metox¡n¡cot¡naldehído ad¡c¡onales (20 pl de cada uno). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 d ad¡c¡onales antes de ¡nact¡var con agua/CHCl3. La mezcla ¡nact¡vada se extrajo con CHCl3 en una fr¡ta PS y los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 15-80 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (2.7 mg. 12 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 506.8 (M+H).
Ejemplo 722
Figure imgf000356_0001
6-(2-met¡loxazol-5-¡l)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(2-met¡loxazol-5-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1 -¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 624; 21,7 mg, 0,0473 mmol) en DMA seco (500 pl) se trató secuenc¡almente con TEA (19,8 pl, 0,142 mmol), Me4N(AcO)3BH (18,7 mg, 0,071 mmol) y p¡col¡naldehído (6,8 pl, 0,071 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas antes de ¡ntroduc¡r TEA (6,6 pl, 0,048 mmol), Me4N(AcO)3BH (12,5 mg, 0,047 mmol) y p¡col¡naldehído (4,5 pl, 0,047 mmol) ad¡c¡onales. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente, después se ¡nact¡vó con agua/CHCb. La mezcla ¡nact¡vada se extrajo con CHCb en una fr¡ta PS y los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 15-90 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (4,4 mg, 20 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 477,2 (M+H).
Ejemplo 723
Figure imgf000356_0002
2,2.2-tr¡fluoroacetato_____ de_____ (R)-4-(6-(4-(2--h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)p¡razolo\[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. En un tubo a pres¡ón, una mezcla de 4-(5-(3-c¡ano-6-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Producto ¡ntermed¡o P14; 100 mg, 0,181 mmol), 2-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)t¡azol (48,9 mg, 0,217 mmol), Pd2(dba)3^CHCb (9,37 mg, 0,00905 mmol), XPhos (17,3 mg, 0,0362 mmol) y K2CO3(s) (75,0 mg, 0,543 mmol) en d¡oxano/agua 4:1 (1,81 ml) se roc¡ó durante 5 m¡n con N2(g). El rec¡p¡ente se selló y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a 100 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo crudo se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (acetona al 2-40 %/DCM como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (80 mg, 88 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 502,2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (78 g, 156 mmol) en TFA (2 ml) se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (1 ml) y se trató con HCl 4 N (2 ml) en d¡oxano. La suspens¡ón resultante se ag¡tó durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró al vacío, se formó un azeótropo con ACN para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal d¡clorh¡drato que se llevó adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (apc¡) m/z = 402,1 (M+H).
Etapa 3: Preparac¡ón de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de (R)-4-(6-(4-(2--h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (42 mg, 0,0885 mmol) en DCM (3 ml) se trató con DIEA (61,7 ml, 0, 354 mmol), ác¡do D-alfa-h¡drox¡¡sovalér¡co (12,5 mg, 0,106 mmol) y HATU (40,4 mg, 0,106 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título como la sal de bistrifluoroacetato (15 mg, 28 % de rendimiento). Ms (apci) m/z = 502,2 (M+H).
Ejemplo 724
Figure imgf000357_0001
2.2.2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡din-3-¡l)-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)p¡razolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)-4-(6-(p¡perazin-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de diclorhidrato de 6-(2-metiltiazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 723, Etapa 2; 37 mg, 0,0780 mmol) en MeOH (7,8 ml) y agua (2 ml) que contiene varias gotas de AcOH se extrajo con ¡PrOH al 5 %/DCM (30 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3(ac) saturado y salmuera. Después, la fase orgánica neutralizada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como base libre (28 mg, 90 % de recuperación). MS (apci) m/z = 502,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 6-(2-metiltiazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (28,0 mg, 0,0697 mmol) en MeOH (2,0 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (19,1 mg, 0,139 mmol), NaBH(AcO)3 (41 mg, 0,209 mmol) y 2-3 gotas de AcOH. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Aproximadamente el 60 % del material de partida sin reaccionar permaneció en la mezcla. Por lo tanto, se añadió ácido acético adicional (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 24 h, pero esto no logró que la reacción se completara. Por tanto, la mezcla se concentró al vacío. El residuo obtenido se resuspendió en DCM (10 ml) y se volvió a tratar con 6-metoxinicotinaldehído (30,7 mg, 0,224 mmol), NaBH(AcO)3 (65,8 mg, 0,336 mmol) y AcOh (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 36 h a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La mezcla inactivada se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de monotrifluoroacetato (12,7 mg, 12 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 523,2 (M+H).
Ejemplo 725
Figure imgf000357_0002
6-(2.4-d¡met¡lt¡azol-5-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo\[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2.4-d¡met¡lt¡azol-5. il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)p¡perazin-1-carboxilato de terc-butilo. En un tubo a presión, una mezcla de 4-(5-(3-ciano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio P14; 50 mg, 0,0905 mmol), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (26,0 mg, 0,109 mmol), Pd2(dba)3^CHCb (4,68 mg, 0,00452 mmol), xPhos (8,63 mg, 0,0181 mmol) y K2CO3(s) (37,5 mg, 0,271 mmol) en dioxano/agua 4:1 (0,91 ml) se roció durante 5 min con N2(g). El tubo a presión se selló y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 30%/DCM como eluyente) para producir el compuesto del título (58,2 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 516,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 6-(2.4-dimetiltiazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-ciano-6-(2.4-dimetiltiazol-5-il)pirazolo[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carbox¡lato de terc-butilo (45 mg. 0,087 mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con una solución de HCl 4 N en dioxano (2 ml). Después de agitar durante 10 min a temperatura ambiente. la suspensión se concentró al vacío para producir el compuesto del título como la sal de diclorhidrato que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (41 mg. 96 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 416,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 2.2.2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 6-(2.4-dimetiltiazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5-a]piridin-3-carbonitrilo (45 mg. 0,108 mmol) en metanol (1083 pl, 0,108 mmol) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (29,7 mg. 0,217 mmol). Na(OAc)3BH (63,7 mg. 0,325 mmol) y 2-3 gotas de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche para alcanzar aproximadamente el 50 % de conversión según LCMS. La mezcla se volvió a tratar con 6-metoxinicotinaldehído (29,7 mg. 0,217 mmol). Na(OAc)3BH (63,7 mg. 0,325 mmol) adicionales y algunas gotas de ácido acético y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción aún no se completó (LCMS). Se añadió ácido acético adicional (0.5 ml) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante otras 24 h. Esto no logró que la reacción se completara. La mezcla se volvió a tratar con ácido acético adicional (0.5 ml) y se agitó a 45 °C durante 4 horas antes de concentrarla al vacío. El residuo resultante se incorporó en DCE (5 ml). después se volvió a tratar con 6-metoxinicotinaldehído (29,7 mg. 0,217 mmol). Na(OAc)3BH (63,7 mg. 0,325 mmol) y algunas gotas de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h. la mezcla se diluyó con DCM (15 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se separó. se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 5-75 %/hexanos) para proporcionar el producto del título como un sólido (10,1 mg. 17,4 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 537,2 (M+H).
Ejemplo 726
Figure imgf000358_0001
2.2.2-trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-1.2.3-triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-c¡ano-6-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo. En un tubo a presión. una mezcla de 4-(5-(3-ciano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazolo[1.5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (intermedio P14; 200 mg. 0,362 mmol). Cu(I)I (13,8 mg. 0,0724 mmol). PdCl2(PPh3)2 (25.4 mg. 0,0362 mmol). TEA (151 pl. 1,09 mmol) y PPh3 (4.75 mg. 0,0181 mmol) en DMF (1,45 ml) se roció durante 5 min con N2(g). La mezcla rociada se trató con etiniltrimetilsilano (60,2 pl. 0,434 mmol) y se roció de nuevo durante 5 min con N2(g). antes de sellar el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 65 °C. después durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera. después se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo del producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 2-40 %/hexanos como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (142 mg. 78 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 501,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(5-(3-c¡ano-6-et¡n¡lp¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tercbutilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-((trimetilsilil)etinil)pirazolo[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (140 mg. 0,280 mmol) en MeOH (2.8 ml) se trató con K2CO3 en polvo (11,6 mg. 0,0839 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. antes de concentrar la mezcla al vacío. El residuo resultante se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo del producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 10-70 %/DCM como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (121,3 mg. rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 492.2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(5-(3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de terc-butilo. Una suspensión de 4-(5-(3-ciano-6-etinilpirazolo[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (55 mg. 0,13 mmol) en t-BuOH:H2O 1:1 (2 ml) se trató con CuSO4 (4.1 mg. 0,026 mmol).
(R)-5-((S)-1,2-dihidroxietil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofuran-3-olato de sodio (13 mg, 0,064 mmol) y (azidometil)trimetilsilano (17 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 h a temperatura ambiente antes de introducir (azidometil)trimetilsilano (10 mg, 0,076 mmol) y (R)-5-((S)-1,2-d i hidroxieti l )-4-hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofuran-3-olato de sodio (13 mg, 0,064 mmol), CuSO4 (4,1 mg, 0,026 mmol) adicionales. A continuación, la mezcla se agitó durante 3 d adicionales a temperatura ambiente antes de diluir la mezcla con agua (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto intermedio 4-(5-(3-ciano-6-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (MS apci (m/z) = 558,3 (M+H)) y alquino sin reaccionar. La mezcla cruda se disolvió en THF (2 ml) y se trató con TBAF 1 M en THF (128 pl, 0,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir una mezcla 2:1 del compuesto del título (aproximadamente 41 mg, 66 % de rendimiento, basado en % LCMS y la masa total; MS (apci) m/z = 486,2 (M+H)) y algo de alquino sin reaccionar. La mezcla cruda se usó en la siguiente etapa sin purificación. Etapa 4: Preparación de 2,2.2-trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución del 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo impuro (41 mg, 0,084 mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título en una relación 2:1 con el alquino sin reaccionar arrastrado de la Etapa 3. La sal de TFA del compuesto del título puro (27 mg, 42 % de rendimiento total de la Etapa 2) se aisló por purificación de la mezcla impura por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TfA al 0,1 % como eluyente en gradiente). MS (apci) m/z = 385,9, 386,9 (M+H).
Ejemplo 727
Figure imgf000359_0001
2.2.2-tr¡fluoroacetato de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 726, Etapa 4; 27 mg, 0,0541 mmol) en HCl 4 N en dioxano (2 ml) se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, se formó un azeótropo con MeOH, para producir el compuesto del título (22 mg, 96 % de rendimiento). Este material se usó directamente en la Etapa 2 sin purificación o análisis adicionales.
Etapa 2: Preparación de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-met¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una suspensión de clorhidrato de 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (22 mg, 0,0521 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con DIEA (45,4 pl, 0,261 mmol), ácido D-alfa-hidroxiisovalérico (7,39 mg, 0,0626 mmol) y HATU (23,8 mg, 0,0626 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se trituró con MeOH:TFA 2:1 (2,25 ml). El precipitado que se formó se recolectó por filtración, después se enjuagó con ACN (0,5 ml) y se secó al vacío para producir limpiamente el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato (12 mg, 38 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 485,8, 486,9 (M+H).
Ejemplo 728
Figure imgf000360_0001
4-(5-(3-c¡ano-6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tercbutilo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-metox¡-6-íítr¡met¡ls¡l¡het¡n¡l)p¡razolon.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. En un tubo a pres¡ón, una mezcla de 6-bromo-4-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Producto ¡ntermed¡o P4; 1.0 g. 3,97 mmol), Cu(I)I (0,151 g. 0,793 mmol). PdCl2(PPha)2 (0.278 g. 0,397 mmol). TEA (1,66 ml. 11,9 mmol) y PPha (52 mg. 0,198 mmol) en DMF (16 ml) se roc¡ó durante 5 m¡n con N2(g). La mezcla roc¡ada se trató con et¡n¡ltr¡met¡ls¡lano (659 pl, 4,76 mmol) y se lavó abundantemente con N2(g), antes de sellar el rec¡p¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 6 h a 65 °C. después durante la noche a temperatura amb¡ente. A temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (10 ml). después se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se filtraron y se concentraron al vacío. El res¡duo del producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (EtOAc al 2-40 %/hexanos como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (700 mg. 66 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 68,30 (d, J = 0,78 Hz. 1H). 8,16 (s.
1H). 6,64 (d, J = 0,78 Hz. 1H). 4,02 (s. 3H). 0,26 (s. 9H)
Etapa 2: Preparac¡ón de 6-et¡n¡l-4-metox¡p¡razolo[1,5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-metox¡-6-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Etapa 1; 0.7 g. 2,60 mmol) en MeOH (26 ml) se trató con K2CO3 en polvo (0,108 g. 0,780 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 3 h a temperatura amb¡ente antes de concentrar la mezcla al vacío. El res¡duo resultante se repart¡ó entre EtOAc (100 ml) y agua (30 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (530 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo), que se llevó adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H NMR (400 MHz. CDCb) 68,331 (d, J = 1,17 Hz. 1H). 8,17 (s. 1H). 6,66 (d, J = 0,78 Hz. 1H). 4,04 (s. 3H). 3,16 (s. 1H).
Etapa 3: Preparac¡ón de -6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-metox¡p¡razolo[1,5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Se ag¡tó una mezcla de bromuro de ¡soprop¡lo (1,43 ml. 15,2 mmol) y az¡da de sod¡o (989 mg. 15,2 mmol) en t-BuOH:H2O 1:2 (3 ml) se ag¡tó durante 2 h a 80 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se trató con 6-et¡n¡l-4-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (300 mg. 1,52 mmol) y Cu(I)I (29,0 mg. 0,152 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante 16 h a 80 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (30 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO4 anh¡dro, se filtraron y se concentraron al vacío. El res¡duo crudo se tr¡turó con ACN. El prec¡p¡tado que se formó se recolectó por f¡ltrac¡ón, después se enjuagó con ACN y se secó al vacío para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (294 mg. 69 % de rend¡m¡ento). Ms (apc¡) m/z = 283,0 (M+H).
Etapa 4: Preparac¡ón de -4-h¡drox¡-6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1,5alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Se procesaron dos lotes de 6-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-4-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (290 mg en total) como se descr¡be a cont¡nuac¡ón para proporc¡onar el compuesto del título.
Lote 1: Se suspend¡ó 6-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-4-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (150 mg. 0,531 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (5.3 ml. 0,531 mmol) y se calentó a 80 °C. A 50 °C. la mezcla se conv¡rt¡ó en una soluc¡ón transparente. La soluc¡ón resultante se enfr¡ó a 50 °C y se trató con AlCl3 (283 mg. 2,13 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 h con ag¡tac¡ón v¡gorosa. Después. la mezcla se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante la noche ya 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfr¡ó a 0 °C y se vert¡ó en una mezcla de Na2SO4-10H2O (3355 mg. 10,4 mmol) en THF (20 ml).
Lote 2: Tamb¡én se procesó un segundo lote de 6-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)-4-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (140 mg) como se descr¡b¡ó anter¡ormente para obtener un segundo lote crudo del compuesto del título. Los productos brutos obten¡dos de las dos reacc¡ones se comb¡naron y pur¡f¡caron por cromatografía en síl¡ce (MeOH al 1-10 %/DCM) para proporc¡onar el compuesto del título (200 mg. 71,6 % de rend¡m¡ento, a part¡r de 290 mg de mater¡al de part¡da). EM (APCI+) m/z 269,1 (M+1).
Etapa 5: Preparac¡ón de tr¡fluorometanosulfonato de 3-c¡ano-6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡lo. Una soluc¡ón a temperatura amb¡ente de 4-h¡drox¡-6-(1-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (200 mg, 0,746 mmol) y DIEA (649 pl, 3,73 mmol) en THF (7,46 pl) se trató con 1,1,1-tr¡fluoro-N-fen¡l-N-((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)metanosulfonam¡da (533 mg. 1,49 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 6 h a temperatura ambiente y después se almacenó en el congelador 3 d. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío.
El residuo obtenido se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 10-90 %/hexano como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (220 mg, 74 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 59,08 (d, J = 0,74 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (d, J = 0,78, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 1,65 (d, 6H).
Etapa 6: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-¡l)p¡perazin-1-carbox¡lato de terc-butilo. En un tubo a presión, una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-ilo (50 mg, 0,12 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (49 mg, 0,12 mmol), Pd2(dba)3^CHCb (6,5 mg, 0,0062 mmol), Xphos (12 mg, 0,025 mmol), K2CO3(s) (52 mg, 0,37 mmol) en dioxano/agua 4:1 (1,25 ml) se roció durante 5 min con N2(g) y, posteriormente, se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 1-40 %/DCM como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (60 mg, 94 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 513,8 (M+H).
Ejemplo 729
Figure imgf000361_0001
2.2.2- trifluoroacetato de (R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de clorhidrato de 6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolor[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1 -isopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 728, Etapa 6; 59 mg, 0,11 mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se trató con HCl 4 N en dioxano (2 ml). La suspensión resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título (55 mg, rendimiento cuantitativo). MS (apci) m/z = 413,9 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-isopropil-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)pirazol[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una suspensión de clorhidrato de 6-(1-isopropil-1H-1.2.3- triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,111 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con DIEA (96,8 pl, 0, 556 mmol), ácido D-alfa-hidroxiisovalérico (15,8 mg, 0,133 mmol) y HATU (50,7 mg, 0,133 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato (12 mg, 17 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 513,9 (M+H).
Ejemplo 730
Figure imgf000361_0002
b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) de 6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En un tubo a pres¡ón. una mezcla de tr¡fluorometanosulfonato de 3-c¡ano-6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡lo (Ejemplo 728. Etapa 5; 50 mg. 0.12 mmol). 1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (Ejemplo 697. Etapa 3; 61 mg. 0.15 mmol). Pd2(dba)3^CHCb (6.5 mg. 0.0062 mmol). XPhos (12 mg. 0.025 mmol). K2CO3(s) (52 mg. 0.37 mmol) en d¡oxano/agua 4:1 (1.25 ml) se roc¡ó durante 5 m¡n con N2(g) y poster¡ormente se selló el rec¡p¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a 100 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MeOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (acetona al 5-70 %/DCM como eluyente en grad¡ente) y después nuevamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título como la sal de b¡str¡fluoroacetato (55 mg.
58 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 534.8. 535.8 (M+H).
Ejemplo 731
Figure imgf000362_0001
b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) de 6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na. Una soluc¡ón de 1-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (3 g. 10.4 mmol). en DCM (85 ml) se trató con p¡col¡naldehído (1.22 g. 11.4 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente antes de ¡ntroduc¡r NaBH(OAc)3 (4.40 g. 20.7 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó secuenc¡almente con NaHCO3(acuoso) saturado y salmuera. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El ace¡te espeso resultante se d¡solv¡ó en EtOAc a ebull¡c¡ón mín¡ma y la soluc¡ón resultante se dejó enfr¡ar. Los cr¡stales que se formaron se recolectaron por f¡ltrac¡ón al vacío. se lavaron con hexanos y se secaron a alto vacío para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (2.88 g. 73 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (CDCla) 8.58-8.59 (m. 1H). 8.53 (m. 1H). 7.79-7.82 (m. 1H). 7.65-7.69 (m. 1H). 7.43-7.45 (m. 1H). 7.16-7.20 (m. 1H).
6.56-6.59 (m. 1H). 3.71 (s. 2H). 3.65 (t. 4H). 2.61 (t. 4H). 1.31 (s. 12H).
Etapa 2: Preparac¡ón de b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) de 6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. En un tubo a pres¡ón. una mezcla de tr¡fluorometanosulfonato de 3-c¡ano-6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡lo (Ejemplo 728. Etapa 5; 50 mg. 0.12 mmol). 1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (Etapa 1; 57 mg. 0.15 mmol). Pd2(dba)3^CHCb (6.5 mg. 0.0062 mmol). XPhos (12 mg. 0.025 mmol). K2CO3(s) (52 mg. 0.37 mmol) en d¡oxano/agua 4:1 (1.25 ml) se roc¡ó durante 5 m¡n con N2(g) y. poster¡ormente. se selló el rec¡p¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MeOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-80 %/agua con TFA al 0.1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título como la sal de b¡str¡fluoroacetato (3 mg. 3 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 504.8 (M+H).
Ejemplo 732
Figure imgf000363_0001
bis (2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(6-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 2-((4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡d¡na. Una soluc¡ón de 1-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (1.0 g. 3.5 mmol). clorh¡drato de 2-(cloromet¡l)p¡r¡m¡d¡na (0.68 g. 4.1 mmol) y CS2CO3 (2.8 g. 8.6 mmol) en DMF (6 ml) se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente y después a 50 °C hasta que la LCMS ¡nd¡có el completam¡ento de la reacc¡ón. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MTBE (20 ml) y se extrajo secuenc¡almente con agua: NaHCO3(acuoso) saturado 1:1 (5 ml) y salmuera (3 x 5 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en síl¡ce (DCM al 1­ 25 %-MeOH como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (500 mg. 38 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (400 MHz. CDCb) 68.76-8.75 (d. 2H). 8.54-8.53 (d. 1H). 7.82-7.79 (dd. 1H). 7.22-7.20 (t. 1H). 6.59-6.57 (d.
1H). 3.88 (s. 2H). 3.71-3.68 (m. 4H). 2.70-2.68 (m. 4H). 1.31 (s. 12H).
Etapa 2: Preparac¡ón de b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) de 6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(6-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)pvr¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. En un tubo a pres¡ón. una mezcla de tr¡fluorometanosulfonato de 3-c¡ano-6-(1-¡soprop¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡lo (Ejemplo 728. Etapa 5; 50 mg. 0.12 mmol). 2-((4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡d¡na (Etapa 1; 57 mg. 0.15 mmol). Pd2(dba)3^CHCb (6.5 mg. 0.0062 mmol). XPhos (12 mg. 0.025 mmol) y K2CO3(s) (52 mg. 0.37 mmol) en d¡oxano/agua 4:1 (1.25 ml) se roc¡ó durante 5 m¡n con N2(g) y se selló el rec¡p¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a 100 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MeOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-80 %/agua con TFA al 0.1 % como eluyente en grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título como la sal de b¡str¡fluoroacetato (42 mg. 46 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 505.8. 506.8 (M+H).
Ejemplo 733
Figure imgf000363_0002
6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 6-bromo-4-(metox¡metox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 6-bromo-4-h¡drox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Producto ¡ntermed¡o P17; 2.0 g. 8.40 mmol) en DMA (33.6 ml) se trató con K2CO3(s) (3.48 g. 25.2 mmol) y se ag¡tó durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente antes de reduc¡r la temperatura a 0 °C. Después. la mezcla a 0 °C se trató gota a gota con cloro(metox¡)metano (0.766 ml. 10.1 mmol). Después de ag¡tar la mezcla resultante durante 10 m¡n a 0 °C. la mezcla se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua helada (300 ml) y se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón resultante se f¡ltró y los sól¡dos a¡slados se enjuagaron con agua y se reservaron. El f¡ltrado se extrajo con DCM (4 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo del producto crudo se tr¡turó con ACN/Hexanos. El sól¡do de la tr¡turac¡ón se comb¡nó con los sól¡dos reservados para produc¡r el compuesto del título (2.34 mg. 99 % de rend¡m¡ento). 1H NMR (400 MHz. CDCb) 6 8.36 (d, J = 1.17 Hz. 1H). 8.137 (s. 1H). 7.09 (d, J = 1.17 Hz. 1H). 5.38 (s. 2H). 3.56 (s. 3H).
Etapa 2: Preparación de 4-ímetox¡metox¡)-6-íítr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)p¡razolori.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 6-bromo-4-(metoximetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (1.22 g. 4.32 mmol). Cu(I)I (0.165 g. 0.865 mmol). PdCl2(PPh3)2 (0.304 g. 0.432 mmol). TEA (1.81 ml. 13.0 mmol) y PPh3 (56.7 mg. 0.216 mmol) en DMF (17 ml) se roció durante 5 min con N2(g). La mezcla rociada se trató con etiniltrimetilsilano (659 pl. 4.76 mmol) y se roció de nuevo durante 5 min con N2(g). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de N2(g) durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml). después se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo del producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 1-25 %/hexanos como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (1.1 g. 85 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz. CDCla) ó 8.34 (d, J = 1.17 Hz. 1H). 8.17 (s. 1H). 6.96 (d, J = 1.17 Hz. 1H). 5.38 (s. 2H). 3.56 (s. 3H). 0.253 (s. 9H).
Etapa 3: Preparación de 6-et¡n¡l-4-(metox¡metox¡)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 4-(metox¡metox¡)-6-((tr¡met¡ls¡l¡l)et¡n¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (1.1 g. 3.67 mmol) en MeOH (37 ml) se trató con K2CO3 en polvo (0.152 g. 1.10 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. antes de concentrar la mezcla al vacío. El residuo resultante se repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (30 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo del producto crudo se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 1-40 %/Hexanos como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (760 mg. 91 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz. CDCla) ó 8.37 (d, J = 0.78 Hz. 1H). 8.19 (s.
1H). 7.00 (d, J = 1.17 Hz. 1H). 5.38 (s. 2H). 3.56 (s. 3H). 3.16 (s. 1H).
Etapa 4: Preparación de 6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(metox¡metox¡)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 1-bromo-2-metoxietano (901,6 pl, 9,59 mmol) y azida de sodio (623,7 mg, 9,59 mmol) en t-BuOH:H2O 1:2 (1.92 ml) se agitó durante 2 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se trató con 6-et¡n¡l-4-(metox¡metox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (218 mg. 0.96 mmol) y Cu(I)I (18.27 mg. 0.096 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El precipitado que se formó se recolectó por filtración. después se enjuagó con agua (2 x 10 ml) y se secó al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (316 mg. 100 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 328.9. 329.9 (M+H).
Etapa 5: Preparación de clorhidrato de 4-h¡drox¡-6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. Una suspensión de 6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(metox¡metox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (315 mg. 0.959 mmol) en THF (4 ml) se trató con HCl(ac) 4 N y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se secó a alto vacío para producir el compuesto del título como la sal de clorhidrato (257 mg. 84 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 284.9 (M+H).
Etapa 6: Preparación de trifluorometanosulfonato de 3-c¡ano-6-(1-(2-metox¡etil)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alpiridin-4-ilo. Una solución a temperatura ambiente de clorhidrato de 4-hidrox¡-6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Etapa 5; 255 mg, 0,795 mmol) en THF (7,46 pl) se trató secuencialmente con DIEA (831 pl, 4,77 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fen¡l-N-((tr¡fluorometil)sulfon¡l)-metanosulfonam¡da (568 mg. 1.59 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 1-55%/DCM como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título (380 mg. rendimiento cuantitativo). 1H NMR (400 MHz. CDCb) ó 9,07 (d, J = 1.17 Hz. 1H). 8.31 (s. 1H). 7.94 (d, J = 1.17 Hz. 1H). 4.62 (m. 2H). 3.79 (m. 2H). 3.39 (s. 3H).
Etapa 7: Preparación 6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. En un tubo a presión. una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡lo (50 mg. 0.12 mmol). 1-((6-metoxip¡r¡din-3-¡l)met¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (Ejemplo 697. Etapa 3; 59 mg. 0.14 mmol). Pd2(dba)3 (6.2 mg. 0.0060 mmol). XPhos (11 mg. 0.024 mmol). K2CO3(s) (50 mg. 0.36 mmol) en dioxano/agua 4:1 (1.20 ml) se roció durante 5 min con N2(g) y posteriormente se selló el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 5-70 %/DCM como eluyente en gradiente) y los sólidos aislados se trituraron con MeOH para producir limpiamente el compuesto del título (4.5 mg. 7 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 551.2 (M+H).
Ejemplo 734
Figure imgf000365_0001
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-(2-metox¡et¡1)-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-c¡ano-6-(1-(2-metoxiet¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡perazin-1-carbox¡lato de terc-butilo. En un tubo a presión. una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡lo (Ejemplo 733. Etapa 6; 150 mg. 0.360 mmol). 4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (154 mg. 0.396 mmol). Pd2(dba)3^CHCl3 (18.6 mg. 0.0180 mmol). XPhos (34.4 mg. 0.0721 mmol) y K2CO3(s) (149 mg. 1.08 mmol) se combinaron en dioxano/agua 4:1 (3.60 ml). La mezcla se roció durante 5 min con N2(g) y el recipiente se selló. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 1-40 %/DCM como eluyente en gradiente). y posteriormente los sólidos aislados se trituraron con MeOH para producir limpiamente el compuesto del título (130 mg. 68 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-il)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alpir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡din-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (128 mg. 0.242 mmol) en TFA (3 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo obtenido se d¡solv¡ó en DCM (1 ml) y se trató con HCl 4 N en d¡oxano (3 ml). La suspens¡ón resultante se ag¡tó durante 5 m¡n a temperatura ambiente antes de concentrar la mezcla al vacío para producir el compuesto del título (130 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). MS (apc¡) m/z = 430.2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de (R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alpir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de diclorhidrato de 6-(1-(2-metoxietil)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡din-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (40 mg. 0.0796 mmol) en DMF (1.6 ml) se trató con ácido D-alfa-hidroxiisovalérico (11.3 mg. 0.0955 mmol). HATU (36.3 mg. 0.0955 mmol) y DIeA (69.3 pl. 0.398 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 5 %/DCM (20 ml) y se lavó con agua (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílice (acetona al 1-55 %/DCM como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (2 mg. 5 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
Ejemplo 735
Figure imgf000365_0002
4-(5-(3-c¡ano-6-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-N-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carboxamida
Una solución de diclorhidrato de 6-(1-(2-metoxietil)-1H-1.2.3-triazol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1 -il)p¡r¡din-3-¡l)p¡razolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 734. Etapa 2; 40 mg. 0.0796 mmol) en DCM (2.65 ml) se trató con TEA (66.6 pl.
0.478 mmol) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 1-¡socianato-2-metilpropano (9.87 pl. 0.0876 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. antes de inactivarla con agua (1 ml). La mezcla de reacción inactivada se extrajo con DCM (3x10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con MeOH (2 ml). Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con MeOH adicional (1 ml) y se secaron al vacío para producir limpiamente el compuesto del título (2 mg, 5 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 529,2 (M+H).
Ejemplo 736
Figure imgf000366_0001
4-(5-fluoro-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5.6-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-c¡ano-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡lo (Producto intermedio P5; 150 mg, 0,404 mmol), (ácido 5,6-difluoropiridin-3-il)borónico (89,9 mg, 0,566 mmol), Pd2(dba)3 (18,5 mg, 0,0202 mmol), XPhos (38,5 mg, 0,0808 mmol) y Na2CO3(ac) 2 M (0,505 ml, 1,01 mmol) en dioxano (2,0 ml) se roció durante 5 min con argón. El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en sílice (DCM al 1-10 %:MeOH como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (36 mg, 27 % de rendimiento).
Etapa 2: Preparación de 4-(5-fluoro-6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla de 4-(5,6-difluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (0,036 g, 0,107 mmol), 1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazina (26,6 mg, 0,128 mmol) y K2CO3 (29,6 mg, 0,214 mmol) en DMSO (1,07 ml) se agitó durante la noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo del producto crudo se purificó por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir el compuesto del título como la sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en DCM y se extrajo con Na2CO3(ac) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (29,2 mg, 52 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 524,2 (M+H).
Ejemplo 737
Figure imgf000366_0002
6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(2-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 281; 10 mg, 0,022 mmol) en DMA (0,1 ml) se trató secuencialmente con picolinaldehído (3,0 mg, 0,028 mmol), Me4N(AcO)3BH (8,6 mg, 0,033 mmol) y TEA (9,1 pl, 0,065 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-70 %/agua como eluyente en gradiente) seguido de cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-70 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % como eluyente en gradiente) para producir limpiamente el compuesto del título (1,2 mg, 12 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 477,2 (M+H).
Ejemplo 738
Figure imgf000367_0001
6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(4-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(4-(p¡peraz¡n-1 -¡l)fen¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 291; 25 mg, 0.055 mmol) en DMA (0.1 ml) se trató secuenc¡almente con p¡col¡naldehído (7.6 mg, 0.071 mmol), Me4N(AcO)3BH (22 mg. 0.082 mmol) y TEA (23 pl. 0.16 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 h a temperatura amb¡ente y después se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-70 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (23 mg. 88 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 475.2 (M+H).
Ejemplo 739
Figure imgf000367_0002
6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(4-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 291; 10 mg. 0.022 mmol) en DMA (0.1 ml) se trató secuenc¡almente con p¡r¡m¡d¡na-2-carbaldehído (3.1 mg.
0.028 mmol). Me4N(AcO)3BH (8.6 mg. 0.033 mmol) y TEA (9.2 pl. 0.066 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 h a temperatura amb¡ente y después se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-70 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (6.5 mg. 62 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 476.2 (M+H).
Ejemplo 740
Figure imgf000367_0003
4-(4-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 291; 25 mg. 0.055 mmol) en DMA (0.1 ml) se trató secuenc¡almente con 6-metox¡n¡cot¡naldehído (3.9 mg.
0.028 mmol). Me4N(AcO)3BH (8.6 mg. 0.033 mmol) y TEA (9.2 pl. 0.066 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 h a temperatura amb¡ente y después se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 0-65 %/agua como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título (2.3 mg. 21 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 505.2 (M+H).
Ejemplo 741
Figure imgf000368_0001
3-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo\[1,5-a1p¡r¡d¡na
Una mezcla de 3-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡na (Ejemplo 644; 49.9 mg, 0,127 mmol) en DCM:MeOH 1:1 (1.2 ml) se trató con DIEA (29 pl, 0.16 mmol). Después de ag¡tar durante 5 m¡n, la mezcla se trató secuenc¡almente con 2-p¡r¡m¡d¡nacarboxaldehído (27,4 mg, 0,253 mmol), NaBH(AcO)3 (53,7 mg, 0,253 mmol) y un par de gotas de AcOH. La mezcla resultante se agitó a temperatura amb¡ente durante 5 d, con ¡ntroducc¡ón de react¡vos ad¡c¡onales, 2-p¡r¡m¡d¡ncarboxaldehído (27 mg), NaBH(AcO)3 (54 mg) y AcOH (2 gotas), 3 veces a ¡ntervalos de 24 h durante los pr¡meros 3 días del transcurso de t¡empo. Una vez completada, como se determ¡nó por LCMS, la mezcla de reacc¡ón se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3(ac) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título como la sal de TFA. La sal se d¡solv¡ó en DCM:¡PrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3(ac) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (41,9 mg, 68 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 486,2, 487,2 (M+H).
Ejemplo 742
Figure imgf000368_0002
3-cloro-4-(6-(4-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡na En un rec¡p¡ente a pres¡ón, una soluc¡ón de tr¡fluorometanosulfonato de 3-cloro-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡lo (52,7 mg, 0,138 mmol) (Producto ¡ntermed¡o P8 ; 52,7 mg, 0,138 mmol) en d¡oxano:agua 4:1 (1,4 ml) se trató con 1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (Ejemplo 697, Etapa 3; 62,5 mg, 0,152 mmol), Pd2(dba)3 (6,3 mg, 0,0069 mmol), XPhos (13,2 mg, 0,028 mmol) y K2CO3(ac) (57,4 mg, 0,415 mmol). Después de roc¡ar la mezcla con Ar(g), se selló el rec¡p¡ente. La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 16 h a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con DCM:¡PrOH 4:1 y se lavó con agua. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título como la sal de TFA. La sal se diluyó con DCM:¡PrOH 4:1 y se trató con NaHCO3(ac) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (49 mg, 69 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 515,2, 516,2 (M+H).
Ejemplo 743
Figure imgf000369_0001
3-met¡l-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) 4-(6-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo\[1,5-a1p¡r¡d¡na
Una soluc¡ón de tr¡fluorometanosulfonato de 3-met¡l-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡lo (Producto ¡ntermed¡o P27; 52,0 mg. 0,144 mmol) en d¡oxano:agua 4:1 (1.4 ml) se trató con 2-((4-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)p¡r¡m¡d¡na (Ejemplo 732, Etapa 1; 60,5 mg, 0,159 mmol), Pd2(dba)3 (6,6 mg, 0,0069 mmol), Xphos (13,8 mg, 0,029 mmol) y Na2CO3(s) (45,9 mg, 0,433 mmol). Después de roc¡ar la mezcla con Ar(g), se selló el rec¡p¡ente de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 h a 100 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con DCM:¡PrOH 4:1 y se lavó con agua. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título como la sal de TFA. La sal se d¡solv¡ó en DCM:¡PrOH 4:1 y se extrajo con NaHCO3(ac) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (36,9 mg, 59 % de rend¡m¡ento). m S (apc¡) m/z = 466,2 (M+H).
Ejemplo 744
Figure imgf000369_0002
4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡na
Una soluc¡ón de tr¡fluorometanosulfonato de 3-met¡l-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡lo (Producto ¡ntermed¡o P27; 50,1 mg, 0,139 mmol) en d¡oxano:agua 4:1 (1,4 ml) se trató con 1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (Ejemplo 697, Etapa 3; 62,8 mg, 0,153 mmol), Pd2(dba)3 (6,4 mg, 0,0070 mmol), XPhos (13,3 mg, 0,028 mmol) y Na2CO3(s) (44,2 mg, 0,417 mmol). Después de roc¡ar la mezcla con Ar(g), se selló el rec¡p¡ente de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 h a 100 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con DCM:¡PrOH 4:1 y se lavó con agua. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase reversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente en grad¡ente) para produc¡r el compuesto del título como la sal de TFA. Después, la sal se d¡luyó con DCM:¡PrOH 4:1 y se trató con NaHCO3(ac) saturado. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para produc¡r l¡mp¡amente el compuesto del título (43,6 mg, 63 % de rend¡m¡ento). m S (apc¡) m/z = 495,2 (M+H).
Abreviaturas:
Figure imgf000370_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula General I:
    Figure imgf000376_0001
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    X1 es CH, CCH3, CF, CCl o N;
    X2 es CH, CF o N;
    X3 es CH, CF o N;
    X4 es CH, CF o N;
    en donde cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;
    A es H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 o ciclopropilo;
    B es het Ar1;
    het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo C1-C6, (RaRbN)C(=O)alquilo C1-C6, (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6, het Cica y 4-metoxibencilo;
    Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6;
    het Cica es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, di(alquilo C1-C3)NCH2C(=O), (alcoxi C1-C6)C(=O) o (alcoxi C1-C6)CH2C(=O);
    D es hetCic1, hetCic2, hetCic3 o hetCic9;
    hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo; hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7­ 8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
    hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
    hetCic9 es un anillo heterocíclico condensado de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con oxo;
    E es
    (a) hidrógeno,
    (b) OH,
    (c) RaRbN-, en donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo;
    (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (g) hidroxi(alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (h) (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
    ( l) (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)C(=O)-,
    (m) HC(=O)-,
    (n) Cic1,
    (o) Cic1C(=O)-,
    (p) Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN-, donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6,
    (q) hetCic4,
    (r) hetCic4C(=O)-,
    (s) hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-,
    (t) (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2-,
    (u) hetCic4C(=O)NH-,
    (v) Ar2,
    (w) Ar2C(=O)-,
    (x) Ar2-alquilo C1-C6-,
    (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6-,
    (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O,
    (aa) hetAr2C(=O)-,
    (bb) (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6-,
    (cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1 -C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6 o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O,
    (dd) R1R2NC(=O)-,
    (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ff) R1R2NC(=O)alquilo C1-C2-,
    (gg) R1R2NC(=O)NH-,
    (hh) CHaSO2(alquilo C1-C6)C(=O)-,
    (ii) (alquilo C1-C6)SO2-,
    (jj) (cicloalquilo c 3-C6)CH2SO2-,
    (kk) hetCic5-SO2-,
    (11) R4R5NSO2-,
    (mm) R6C(=O)NH-,
    (nn) hetCic6,
    (oo) hetAr2-alquilo C1-C6-,
    (pp) (hetCic4)alquilo C1-C6-,
    (qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
    (rr) (cicloalcoxi C3-C6)alquilo C1-C6-,
    (ss) (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C6-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 fluoros,
    (tt) (RgRhN)alquilo C1-C6-, en donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,
    (uu) Ar2-O-,
    (vv) (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6-,
    (ww) (alcoxi C1-C6)C(=O)NH-alquilo C1-C6-,
    (xx) (cicloalcoxi C3-C6)C(=O)-,
    (aa) (cicloalquilo C3-C6)SO2-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6,
    (zz) Ar4CH2OC(=O)-,
    (aaa) (N-(alquilo C1-C3)piridinonil)alquilo C1-C3-, y
    (bbb) (Ar4SO2)alquilo C1-C6-;
    Cic1 es un cicloalquilo C3-C6, en donde (a) dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o (b) dicho cicloalquilo está sustituido con fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF, o (c) dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3;
    Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, c N, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y RiRjN- en donde Ri y Rj son independientemente H o alquilo C1-C6;
    hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN, OH y R'R"N-, en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3;
    hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO2, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros que tiene 1­ 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;
    hetCic5 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N;
    hetCic6 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo está sustituido con oxo y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH y alquilo C1-C6;
    R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6;
    R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hetCic7, Ar3, Ar3-alquilo C1-C3, hidroxialcoxi C1-C6 o (cicloalquilo 3-6C)CH2O-;
    Cic3 es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1-C6, OH y halógeno;
    hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;
    Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C6;
    R6 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, fenilo o hetCic8; hetCic8 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; y
    Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde D es hetCic1.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde hetCic1 es un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o azetidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o hetCic1 es un anillo piperazinilo sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o hetCic1 es un anillo piperazinilo sustituido con un grupo oxo, opcionalmente en donde hetCic1 es piperazinilo.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde E es
    (a) hidrógeno,
    (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
    ( l) (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)C(=O)-,
    (n) Cic1,
    (o) Cic1C(=O)-,
    (p) Cic1 (alquilo C1-C6)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN-, donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6,
    (q) hetCic4,
    (r) hetCic4C(=O)-,
    (s) hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-,
    (t) (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2,
    (w) Ar2C(=O)-,
    (x) Ar2alquilo C1-C6,
    (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6,
    (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6,
    (aa) hetAr2C(=O)-,
    (bb) (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6,
    (cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6,
    (dd) R1R2NC(=O)-,
    (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ff) R1R2NC(=O)alquilo C1-C2,
    (hh) CHaSO2(alquilo C1-C6)C(=O)-,
    (ii) (alquilo C1-C6)SO2-,
    (jj) (cicloalquilo C3-C6)CH2SO2-,
    (kk) hetCic5-SO2-,
    (11) R4R5NSO2-,
    (mm) R1C(=O)NH-,
    (00) hetAr2-alquilo C1-C6,
    (pp) (hetCic4)alquilo C1-C6,
    (qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 en donde dicha porción alcoxi está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros,
    (rr) (cicloalcoxi C3-C6)alquilo C1-C6,
    (ss) (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C6 en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 fluoros,
    (tt) (RgRhN)alquilo C1-C6 en donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,
    (vv) (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6,
    (ww) (alcoxi C1-C6)C(=O)NH-alquilo C1-C6, (cicloalquilo C3-C6)SO2- en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6,
    (aaa) (N-(alquilo C1-C3)piridinonil)alquilo C1-C3, o
    (bbb) (Ar4SO2)alquilo C1-C6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde E es
    (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (1) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (o) CicC(=O)-,
    (r) hetCic4C(=O)-,
    (x) Ar2-alquilo C1-C6,
    (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6, o
    (oo) hetAr2-alquilo C1-C6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde E es
    (x) Ar2-alquilo C1-C6, o (oo) hetAr2-alquilo C1-C6 opcionalmente en donde E es hetAr2-alquilo C1-C6, además opcionalmente en donde hetAr2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, CN y (RaRbN)alquilo C1-C6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde E es hetCic4C(=O)- y hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 y (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, opcionalmente en donde hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
    8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde hetCic1 es piperidinilo, pirrolidinilo o azetidinilo, opcionalmente en donde E es:
    (a) hidrógeno,
    (b) OH,
    (c) RaRhN-,
    (f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (g) hidroxi(alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
    (m) HC(=O)-,
    (r) hetCic4C(=O)-,
    (u) hetCic4C(=O)NH-,
    (v) Ar2,
    (dd) R1R2NC(=O)-,
    (ff) R1R2NC(=O)alquilo C1-C2,
    (gg) R1R2NC(=O)NH-,
    (mm) R6C(=O)NH-,
    (nn) hetCic6,
    (00) hetAr2-alquilo C1-C6, o
    (uu) Ar2-O-.
    9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde D es hetCic2, opcionalmente en donde E es
    (a) hidrógeno,
    (b) OH,
    (c) RaRbN-, en donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo,
    (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (1) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
    (o) Cic1C(=O)-,
    (w) Ar2C(=O)-,
    (x) Ar2-alquilo C1-C6,
    (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6,
    (a) hetAr2C(=O)-,
    (cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O,
    (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo; o
    (00) hetAr2-alquilo C1-C6, o
    (qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 en donde dicha porción alcoxi está opcionalmente sustituida con 1-3 fluoros.
    10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde D es hetCic3, opcionalmente en donde E es
    (a) hidrógeno,
    (c ) RaRbN-, en donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo;
    (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (1) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
    (o) Cic1C(=O)-,
    (p) Cic1(alquilo C1-C6)C(=O),
    (r) hetCic4C(=O)-,
    (w) Ar2C(=O)-,
    (x) Ar2-alquilo C1-C6,
    (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6,
    (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O,
    (dd) R1R2NC(=O)-,
    (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)-,
    (mm) R6C(=O)NH-,
    (xx) (cicloalcoxi C3-C6)C(=O)-,
    (zz) Ar4CH2OC(=O)-, o
    (oo) hetAr2-alquilo C1-C6.
    11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6, opcionalmente en donde het Ar1 es pirazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, además opcionalmente en donde het Ar1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
    12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde X1 es N, CH o CH3, X2 es CH o N, X3 es CH o N y X4 es CH o N, en donde uno de X1, X2, X3 y X4 es N, opcionalmente en donde X1 es N, y
    X2, X3 y X4 son CH.
    13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde
    X1 es CCH3,
    X2 es CH, CF o N;
    X3 es CH, CF o N; y
    X4 es CH, CF o N;
    en donde uno de X2, X3 y X4 es N.
    14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde
    X1 es CH, CCH3, CF, CCl o N;
    X2 es CH, CF o N;
    X3 es CH, CF o N; y
    X4 es CH, CF o N,
    en donde dos de X1, X2, X3 y X4 son N, opcionalmente en donde X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CH o CF.
    15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde X1 y X3 son N, y X2 y X4 son CH o CF, opcionalmente en donde X1 es CH o CH3, y X2, X3 y X4 son CH.
    16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde A es H, Cl, CN, Br, CH3 o CH2CH3, opcionalmente en donde A es H, o en donde A es Cl, o en donde A es CN.
    17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;
    A es CN o Cl;
    B es het Ar1;
    het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6;
    D es hetCic1; y
    hetCic1 es piperazinilo.
    18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;
    A es CN;
    B es het Ar1;
    het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6;
    D es hetCic1;
    hetCic1 es piperazinilo;
    E es (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros o (r) hetCic4C(=O)-; y
    hetCic4 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
    19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    X1, X2, X3 y X4 son CH;
    A es H, Cl o CN;
    B es het Ar1;
    het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo C1-C6 y hetCica;
    D es hetCic1;
    hetCic1 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3;
    E es
    (a) hidrógeno,
    (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros,
    (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
    (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, o
    (ii) (alquilo C1-C6)SO2-;
    R1 es H o alquilo C1 -C6 ;
    R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1­ 3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6(C(=O), hetCic7, Ar3 o Ar3-alquilo C1-C3;
    Cic3 es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1-C6, OH y halógeno;
    Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3; y hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
    20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    X1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH;
    A es CN;
    het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, (RaRbN)alquilo C1-C6, y hetCica;
    D es hetCic1;
    hetCic1 es piperazinilo;
    E es (x) Ar2-alquilo C1-C6 o (oo) hetAr2-alquilo C1-C6;
    Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y R1RjN-donde Ri y Rj son independientemente H y alquilo C1-C6; y hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN y R'R"N-, en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3.
    21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6, opcionalmente en donde het Ar1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6.
    22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-21, en donde E es hetAr2-alquilo C1-C6, opcionalmente en donde hetAr2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, CN y (RaRbN)alquilo C1-C6, además opcionalmente en donde hetAr2 es piridilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros).
    23. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de cualquiera de
    4-(5-(3-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo;
    diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-(metilsulfonil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(3-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(3-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-(2-(2-fluorofenil)-2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1S,3R)-3-hidroxiciclopentano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(3,3-difluorociclopentano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-hidroxi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-(3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxo-1-fenilpropil)carbamato de terc-butilo;
    terc-butil(2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(6-metilpiridin-3-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-(ciclopentanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    clorhidrato de 4-(6-(4-(2-(terc-butilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    clorhidrato de (S)-4-(6-(4-(3-amino-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciclopentanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciclopropano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-metil-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciclobutano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciclohexano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metil-2-fenilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-(2-hidroxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-hidroxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(3-(dimetilamino)propanoil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-pivaloilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirazin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2-(2,6-difluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-(piridin-3-il)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-prolilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-prolilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidin-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidin-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis (2,2,2-trifluoroacetato) de (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(5-metilpirazin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (S)-4-(6-(4-(2-amino-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(4-(dimetilamino)butanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(2-hidroxi-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(3-hidroxibutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(2-hidroxi-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-(3-hidroxibutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2,2-difluoropropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(tetrahidrofuran-3-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-hidroxi-3-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(pirrolidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-isobutirilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-propionilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-benzoilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-butirilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-3-il)acetil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-picolinoilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-nicotinoilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-ciclopropilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1-hidroxiciclopropano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(2-metoxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(2-metoxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-metoxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(neopentilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3,3-difluoropiperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-hidroxibutan-2-il)piperazin-1-carboxamida;
    (S) -4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida;
    (R) -4-(6-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-(3-fluoropirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(3-fluoropirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-carboxamida;
    (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-carboxamida;
    (R) -4-(6-(4-(3-isopropoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(3-isopropoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metil-N-fenilpiperazin-1-carboxamida;
    (R) -4-(6-(4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(2-(metoximetil)pirrolidin-1 -carbonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-(2-cianopirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-fluoropiperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(morfolin-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxamida;
    (S)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-hidroxibutan-2-il)piperazin-1-carboxamida;
    4-(6-(4-(hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida;
    N-(terc-butil)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1carboxamida;
    N-bencil-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxamida;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-ciclopropilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(5-(3-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-etilpiperazin-1 -carboxamida; 4-(5-(3-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxietil)piperazin-1-carboxamida;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-etil-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
    N-(terc-butil)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-sulfonamida;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-clorofenetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-formilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
    2.2.2- trifluoroacetato de 2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3- il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilpropanamida;
    4- (6-(4-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1S,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-(2-hidroxibutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metoxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1r,2r)-2-hidroxiciclohexil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-hidroxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((3r,4s)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(2-hidroxi-2-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(2-hidroxi-2-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazo1-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1r, 2r)-2-hidroxiciclopentil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-(2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    rac-4-(6-(4-((2R*,3S*)-3-hidroxibutan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4,7-diaza-espiro[2,5]octano-4-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)-4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (1 S,4S)-5-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-((1 S,4S)-5-(3,3-dimetilbutanoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    3- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(8-(3,3-dimetilbutanoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-i l )tetra hidrofuran-2-carboxamida;
    N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida;
    (S) -N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-hidroxipropanamida;
    (R) -N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-hidroxipropanamida;
    (S) -N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-i l )tetra hidrofuran-2-carboxamida;
    N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metoxiacetamida;
    N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)benzamida; N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)isobutiramida; 3- (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,1 -dimetilurea; 1-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-3-isopropilurea; (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de isopropilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oxooxazolidin-3-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-((1R,3s,5S)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    ((1 R,3r,5S)-8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)carbamato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-((1R,3r,5S)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-hidroxipiperidin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-isobutoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-((1R,3r,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5 a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-((1R,3r,5S)-3-metoxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)isobutiramida;
    8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(2-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-isobutiril-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-((S)-2-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-((R)-2-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-isobutiril-2,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(2-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-benzoil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(2-(2-fenilacetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-(ciclopentanocarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-acetil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-isobutiril-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    7- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de isopropilo;
    2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)isobutiramida;
    (R)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)isobutiramida;
    (R) -4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilmorfolin-2-carboxamida;
    (S) -4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilmorfolin-2-carboxamida;
    (R) -1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-3-carboxamida;
    (S) -1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-3-carboxamida;
    (S)-1 -(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-metoxipropan-2-il)piperidin-4-carboxamida;
    (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-isopropoxietil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-metoxipropil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-etoxipiperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3, 3-difluorociclobutil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxipropil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutil-N-metilpiperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-hidroxipropil)-N-metilpiperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-4-carboxamida;
    1- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropil-N-metilpiperidin-4-carboxamida;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2- (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-N-isopropilacetamida;
    1 -(5-(3-ciano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropil-4-metilpiperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-metoxipropan-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxamida;
    (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metil-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxilato de metilo;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-isopropilpiperidin-4-carboxamida;
    (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-carboxamida;
    (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-carboxamida;
    (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(3-(pirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpirrolidin-3-carboxamida;
    (S) -1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-carboxamida;
    (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(3-(pirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpirrolidin-3-carboxamida;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo;
    diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; (R) -4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(4-(pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(2-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(2-(4-(2-metoxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(2-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(2-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(5-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    (S) -4-(5-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(4-(4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; clorhidrato de 4-(4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(4-(4-(2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)-N-metilpiperazin-1-sulfonamida; 4-(4-(3-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo; diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperidin-4-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(4-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5 a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1 -il)fenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    (R)-2-hidroxi-1 -(4-(5-(6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -il)-2-feniletanona;
    2-(2,6-difluorofenil)-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona;
    (2,6-difluorofenil)(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
    (R)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-(ptolil)etanona;
    2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona;
    2-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona;
    2- (3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona;
    (R)-2-(2-clorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona;
    (R)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona;
    (R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona;
    N-metil-4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenilpiperazin-1 -carboxamida; (R)-2-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -il)-1 -feniletanol;
    4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo;
    diclorhidrato de 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    (R)-1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-2-feniletanona;
    1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-(dimetilamino)etanona;
    1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-metoxietanona;
    1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona;
    1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona;
    3- cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina; 3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    8-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3, 8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    1-(8-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(dimetilamino)etanona;
    3-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptano-6-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 3-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptano;
    3- cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    4- (6-(7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-7-il)piridin-3-il)-3-cloro-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina; 4-(6-(4-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(4-feniltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (6-(4-(1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1-(4-fluorofenil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1-cianociclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1-(3-fluorofenil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-(pirazin-2-il)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1-(metoximetil)ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1-(metoximetil)ciclobutanocarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-(1-(3-clorofenil)ciclopropano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-morfolinobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-(piridin-2-il)ciclopropano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    tris(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-morfolinoacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-morfolino-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(dietilamino)-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2-(4-cianofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metil-5-propilisoxazol-4-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-fenil-2-(piperidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-(piridin-3-il)ciclopropano-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(3-hidroxi-2-fenilpropanol)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metilciclopropil)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    (S) -6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-(4-metoxipiperidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    N-butil-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenilpiperazin-1carboxamida;
    (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-morfolinopirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(octahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxifenil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(4-metoxifenil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(6-(4-(6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-bis(2-metoxietil)piperazin-1-carboxamida;
    2,2,2-trifluoroacetato de 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-ciclopropil-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(6-(4-(3-ciclopropilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-etilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-isopropilpirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-isobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2-etoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(trifluorometoxi)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-((2-metoxipiridin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-(isopropilsulfonil)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-(2-ciclopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-propilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-fenetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-metoxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-metoxi-3-metilbutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-metoxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-(2-metoxipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((3r,4s)-4-metoxitetrahidrofuran-3-il)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-metoxi-3,3-dimetilbutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-(terc-butoxi)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-fluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-fluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2,5-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((5-cloropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metilpirazin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((3-fluoropiridin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((5-metilisoxazol-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((5-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((4-metilpiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((5-metilpirazin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-(3,5-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3 carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(3-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((2-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirazin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-(2-clorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-(3-clorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((1-acetilpiperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-((5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((5-metoxipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-((3,3-difluorociclobutil)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-(2-(dimetilamino)bencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-(dimetilamino)bencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((5-fluoropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    formiato de 4-(6-(4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-cianobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((2-metilpirimidin-5-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((2-metilpirimidin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(4-(3-cianobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-cianobencil)piperazm-1-il)piridm-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2,6-dimetilbencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-morfolinoetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(metilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencil-3-oxopiperazm-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-((1S,4S)-5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(8-bencil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(7-bencil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-bencil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(3-bencil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    4- (6-(3-bencil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-(ciclopropanocarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-(ciclobutanocarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-(2-(dimetilamino)acetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-(ciclohexanocarbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-(2-etilbutanoil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-(2-ciclopentilacetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-(2-ciclohexilacetil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-ciclopentildiazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato;
    6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(2-(pirrolidin-1-carbonil)-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    7- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dimetil-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxamida;
    7- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietil-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxamida;
    4-(6-(2-bencil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    9-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2, 9-diazaespiro[5.5]undecano-2- carboxilato de terc-butilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(fenilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-fenoxipiperidin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    9-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3- carboxilato de terc-butilo;
    2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo;
    8- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-carboxilato de terc-butilo;
    7- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaespiro[4.5]decano-1-carboxilato de terc-butilo;
    7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaespiro[3,5]nonano-1-carboxilato de terc-butilo;
    (7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)carbamato de terc-butilo;
    2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8carboxilato de terc-butilo;
    2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo;
    7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonano-2-carboxilato de terc-butilo;
    7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato de terc-butilo;
    6-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo;
    2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,6-diazaespiro[3,5]nonano-6-carboxilato de terc-butilo;
    2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazaespiro[3,5]nonano-5-carboxilato de terc-butilo;
    2- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazaespiro[3.4]octano-5-carboxilato de terc-butilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazaespiro[3.4]octano-5-carboxilato de bencilo;
    6-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2, 6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(7-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(2-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(3-fenilpirrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-bencilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(4-clorobencil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; diclorhidrato de 4-(6-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(4-(2-aminoetil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(1,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(1,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2-amino-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4.5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(1,7-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,6-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,5-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 4-(6-(2,5-diazaespiro[3.4]octan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(9-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(1-metil-1,7-diazaespiro[4.5]decan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-bencil-2,6-diazaespiro[3.4]octan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-bencil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilpiperidin-4-carboxamida;
    2.2.2- trifluoroacetato de 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(ciclopropilmetoxi)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metoxipiperidin-4-carboxamida;
    N-(terc-butoxi)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietoxi)piperidin-4-carboxamida;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilpiperidin-4-sulfonamida;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    1- (5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isopropilazetidin-3-carboxamida;
    2- (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)-N-isopropilacetamida;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(1-bencilpiperidin-4-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(azetidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(pirrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(1-bencilazetidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(1-bencilpiperidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(1-bencilpirrolidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo;
    6-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-bencilpiperazm-1-il)piridm-3-il)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    3- (4-(4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(1-isopropilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    1-(5-(3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-isopropilpiperidin-4-carboxamida;
    (S)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    1-(5-(3-ciano-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-isopropilpiperidin-4-carboxamida;
    (S)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(3-etil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-(terc-butil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1,3-dietil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-etil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1,3-dietil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-(terc-butil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo;
    6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(3-metilisoxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo;
    diclorhidrato de 6-(2-metiloxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; clorhidrato de 6-(3-metilisoxazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; diclorhidrato de 6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; diclorhidrato de 6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilisoxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilisoxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-etoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-isopropoxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilisoxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(3-ciano-6-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(5-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -(3-metoxipirrolidin-1-il)(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;
    3- cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    (S)-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona;
    1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona;
    4- (6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    1-(4-(5-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-2-ol;
    4-(5-(3-bromo-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato;
    4-(5-(3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo;
    3- metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    (R)-2-hidroxi-1-(4-(5-(3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-feniletan-1-ona;
    4- (6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    3- metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina; 4- (5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo;
    3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    (R) -1-(4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-2-feniletanona;
    (S) -(4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)(3-metoxipirrolidin-1-il)metanona;
    3- ciclopropil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    (S)-4-(6-(4-(2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de isobutilo;
    (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)piperazin-1-carboxamida;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(fenilsulfonil)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-etoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-isopropoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((5,6-dimetoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((2,6-dimetoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-etoxi-5-fluoropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-(terc-butil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-cianopiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil) piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    diclorhidrato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(2-bencil-3-oxohexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(1H)-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-(5-fluoro-6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-(3-fluoro-4-metoxibenzoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-(3-cloro-4-metoxibenzoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(6-(piridin-2-ilmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(6-(2-etoxietil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(6-propil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    S)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(2-(isopropilsulfonil)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(2-isopropoxietil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    3-(4-(3-ciano-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilpropanamida;
    (R) -6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(2-metoxipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2- (4-(3-ciano-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(4-(3-ciano-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -6-(1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R) -4-(6-(4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (S) -4-(6-(4-(2-metoxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-metoxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(2-metiloxazol-5-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 2.2.2- trifluoroacetato de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- carbonitrilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4- (5-(3-ciano-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo;
    2.2.2- trifluoroacetato de (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-isopropil-1H-1.2.3- triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    (R)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutilpiperazin-1-carboxamida;
    4-(5-fluoro-6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1 -il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo; 4-(4-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina; 3-cloro-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    3- metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina; 4- (6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)piridin-3-il)-3-metil-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    24. El compuesto de la reivindicación 23, seleccionado de los siguientes compuestos:
    ((S)-4-(6-(4-(2-hidroxi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida;
    1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoxi-3-metilbutil)piperidin-4-carboxamida;
    bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2,6-difluorobencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-(2-metoxibencil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    25. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES16741825T 2015-07-16 2016-07-15 Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret Active ES2857081T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562193448P 2015-07-16 2015-07-16
US201562274018P 2015-12-31 2015-12-31
PCT/US2016/042576 WO2017011776A1 (en) 2015-07-16 2016-07-15 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2857081T3 true ES2857081T3 (es) 2021-09-28

Family

ID=56507905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16741825T Active ES2857081T3 (es) 2015-07-16 2016-07-15 Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret

Country Status (26)

Country Link
US (7) US10023570B2 (es)
EP (1) EP3322706B1 (es)
JP (1) JP6816100B2 (es)
KR (1) KR20180041135A (es)
CN (1) CN108349969B (es)
AU (1) AU2016291676B2 (es)
BR (1) BR112018000808A2 (es)
CA (1) CA2992586A1 (es)
CL (1) CL2018000119A1 (es)
DK (1) DK3322706T3 (es)
EA (1) EA035049B1 (es)
ES (1) ES2857081T3 (es)
HK (1) HK1258905A1 (es)
HR (1) HRP20210177T1 (es)
HU (1) HUE053067T2 (es)
IL (1) IL256898B (es)
LT (1) LT3322706T (es)
MX (1) MX2018000577A (es)
PH (1) PH12018500121A1 (es)
PL (1) PL3322706T3 (es)
PT (1) PT3322706T (es)
RS (1) RS61485B1 (es)
SI (1) SI3322706T1 (es)
TN (1) TN2018000027A1 (es)
WO (1) WO2017011776A1 (es)
ZA (1) ZA201800771B (es)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TWI787018B (zh) 2015-11-02 2022-12-11 美商纜圖藥品公司 轉染過程重排之抑制劑
TW201738228A (zh) 2016-03-17 2017-11-01 藍圖醫藥公司 Ｒｅｔ之抑制劑
BR112018073300A2 (pt) 2016-05-13 2019-03-26 Instituto De Medicina Molecular métodos para tratamento de doenças associadas com as células ilc3
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JP6888101B2 (ja) * 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP2020519672A (ja) 2017-05-15 2020-07-02 ブループリント メディシンズ コーポレイション ＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せ及び異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんを処置するためのその使用
CN111032696B (zh) 2017-08-21 2023-11-03 大鹏药品工业株式会社 Dctn1蛋白质与ret蛋白质的融合蛋白
TWI783057B (zh) * 2017-10-10 2022-11-11 美商絡速藥業公司 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
TWI791053B (zh) * 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) * 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
LT3773589T (lt) 2018-04-03 2024-02-12 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitorius, skirtas naudoti vėžiui gydyti, esant ret pakitimui
CN112703014A (zh) 2018-08-10 2021-04-23 缆图药品公司 Egfr突变型癌症的治疗
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
WO2020063659A1 (en) * 2018-09-26 2020-04-02 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Substituted [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridine compounds as ret kinase inhibitors
WO2020063751A1 (en) * 2018-09-27 2020-04-02 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazo [1, 2-a] pyridine and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridine compounds as ret kinase inhibitors
EP3845531A4 (en) * 2018-09-30 2021-11-24 Applied Pharmaceutical Science, Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLE-CONDENSED RING DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US20220017539A1 (en) * 2018-12-06 2022-01-20 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compound, composition containing the same and use thereof
EP3891149A4 (en) * 2018-12-07 2022-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US20220119382A1 (en) 2018-12-07 2022-04-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Ret inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111592538A (zh) * 2019-02-21 2020-08-28 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的脂肪环衍生物
CN111635400A (zh) * 2019-03-02 2020-09-08 察略盛医药科技(上海)有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、及其制备方法和用途
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
BR112021019643A2 (pt) * 2019-04-03 2021-12-07 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co Ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory Compostos de pirazolopiridina como inibidores do ret e uso dos mesmos
CN111808077B (zh) 2019-04-12 2023-05-02 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
TW202108582A (zh) 2019-05-14 2021-03-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含二並環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
WO2020248972A1 (en) * 2019-06-10 2020-12-17 Js Innopharm (Shanghai) Ltd Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
EP3998265A4 (en) * 2019-07-12 2022-11-16 Shouyao Holdings (Beijing) Co., Ltd. SELECTIVE RET INHIBITOR, METHOD FOR PREPARATION AND USE
WO2021023209A1 (zh) * 2019-08-05 2021-02-11 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 含氮多环稠环类化合物，其药物组合物、制备方法和用途
WO2021043209A1 (zh) * 2019-09-04 2021-03-11 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057963A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057970A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112679405B (zh) * 2019-10-17 2023-12-15 南京富润凯德生物医药有限公司 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
CN112778337B (zh) * 2019-11-08 2023-09-26 杭州邦顺制药有限公司 作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物
CN112851664B (zh) * 2019-11-12 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈化合物及其在医药上的用途
CN112939967A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳晶泰科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
US20230095530A1 (en) * 2019-12-27 2023-03-30 TYK Medicines, Inc Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
CN113121524B (zh) * 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111269229B (zh) * 2020-03-27 2021-02-12 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗癌症的化合物
CN111285887B (zh) * 2020-03-27 2020-11-17 苏州信诺维医药科技有限公司 一种螺环化合物
CN111410662B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂
CN111548349A (zh) * 2020-05-13 2020-08-18 厦门云凡医药科技有限公司 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法
US20230295174A1 (en) * 2020-07-28 2023-09-21 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Salt and crystal form of pyrimidine compound, and preparation methods therefor
CA3191183A1 (en) * 2020-08-20 2022-02-24 Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaromatic ring compound as ret kinase inhibitor, and preparation and use thereof
WO2022053046A1 (zh) * 2020-09-14 2022-03-17 上海辉启生物医药科技有限公司 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
US20230365596A1 (en) * 2020-09-29 2023-11-16 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory Crystal forms of pyridopyrazole compounds and preparation method therefor
WO2022083741A1 (zh) * 2020-10-23 2022-04-28 上海辉启生物医药科技有限公司 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
JP2023550069A (ja) * 2020-11-13 2023-11-30 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 二環系誘導体を含む阻害剤の遊離塩基の結晶及びその製造方法と使用
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
IL309027A (en) 2021-06-03 2024-02-01 Fundac?O D Anna De Sommer Champalimaud E Dr Carlos Montez Champalimaud Neuro-messenger units that control ILC2 and obesity in brain fat cell circuit findings
WO2023239422A2 (en) 2021-10-22 2023-12-14 University Of Houston System Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
CN115772170A (zh) * 2021-12-03 2023-03-10 徐诺药业(南京)有限公司 一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用
WO2023212535A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Eli Lilly And Company Fgfr2 inhibitor compounds
WO2023216237A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions, and methods of use thereof
WO2024030968A1 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
CN115925680B (zh) * 2022-12-02 2024-01-23 浙江工业大学 一种含三氟甲基的吡啶类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
EP0914339B1 (en) 1996-05-08 2006-08-02 Biogen Idec MA Inc. RET LIGAND 3 (RetL3) FOR STIMULATING NEURAL AND RENAL GROWTH
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
AU7103900A (en) 1999-09-01 2001-03-26 Biogen, Inc. Ret ligand 5 (retl5) compositions and uses thereof
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
AU7142201A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Genentech Inc Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US7466344B2 (en) 2002-06-07 2008-12-16 Scimeasure Analytical Systems, Inc. High-speed low noise CCD controller
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
CA2493000A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
AU2004295061B2 (en) 2003-11-21 2008-11-20 Novartis Ag 1H-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
KR20060110307A (ko) 2003-11-28 2006-10-24 노파르티스 아게 단백질 키나아제 의존성 질환의 치료에서의 디아릴 우레아유도체
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
PE20051089A1 (es) 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0514094A (pt) 2004-08-02 2008-05-27 Osi Pharm Inc composto, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
CN101052629A (zh) * 2004-08-02 2007-10-10 Osi制药公司 芳基－氨基取代的吡咯并嘧啶多激酶抑制化合物
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN101257948A (zh) 2005-02-18 2008-09-03 阿特努奥恩公司 嘧啶并二氮䓬衍生物及吲哚并蝶啶化合物
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006113509A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof
AU2006248780B2 (en) 2005-05-16 2010-06-03 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2006128042A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 The Johns Hopkins University Methods of identifying mutations in nucleic acid
WO2006130613A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 The Pfahl Family Trust (Dated 9 July 1996) Substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
MX2008002524A (es) 2005-08-25 2008-03-14 Creabilis Therapeutics Spa Conjugados polimericos de k-252a y sus derivados.
WO2007053776A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
US7795273B2 (en) 2005-12-08 2010-09-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as EphB and VEGFR2 kinase inhibitors
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1978958A4 (en) 2006-01-24 2009-12-02 Merck & Co Inc INHIBITION OF TYROSINE KINASE RET
PT1973910E (pt) 2006-01-27 2013-09-06 Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd Inibidores de pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona 2-indolinona proteína cinase
BRPI0710181A2 (pt) 2006-03-16 2011-08-09 Novartis Ag compostos orgánicos
NZ571566A (en) 2006-03-17 2011-07-29 Ambit Biosciences Corp Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
MX2008012422A (es) 2006-03-27 2008-10-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa.
AU2007254491A1 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for FGF receptor kinases inhibitors
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
US20110195072A1 (en) 2006-09-12 2011-08-11 Anne Boulay Non-neuroendocrine cancer therapy
CN101553482B (zh) 2006-09-15 2013-11-20 艾科睿制药公司 激酶抑制剂化合物
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
DK2848610T3 (da) 2006-11-15 2017-11-06 Ym Biosciences Australia Pty Hæmmere af kinaseaktivitet
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
RU2009122670A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения и способы для модуляции киназ и показания к их применению
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
JP2010516692A (ja) 2007-01-19 2010-05-20 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 化学療法剤に対し抵抗性を有する癌の処置
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
WO2008137794A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2009003136A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders
CN101801962A (zh) 2007-07-09 2010-08-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗增殖疾病的三取代嘧啶衍生物
WO2009012262A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
KR101552742B1 (ko) 2007-07-19 2015-09-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 아미드 화합물
SI2176231T1 (sl) 2007-07-20 2017-01-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituirani indazolni derivati, aktivni kot kinazni inhibitorji
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
ES2547229T3 (es) 2007-08-07 2015-10-02 Purdue Research Foundation Inhibidores de cinasa y usos de los mismos
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
JP2011501760A (ja) 2007-10-23 2011-01-13 ノバルティス アーゲー 呼吸器疾患の処置のためのｔｒｋｂ抗体の使用
US8598172B2 (en) 2007-12-04 2013-12-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN101459004B (zh) 2007-12-14 2011-02-09 深圳富泰宏精密工业有限公司 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法
BRPI0906877A2 (pt) 2008-01-17 2015-07-28 Irm Llc Anticorpos anti-trkb aperfeiçoados
JP2009203226A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009103076A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Oxigene, Inc. Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
HUE032873T2 (en) * 2008-03-17 2017-11-28 Ambit Biosciences Corp 1- (3- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy) phenyl) -3- (5- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) isoxazol-3-yl) urea as RAF kinase inhibitor for the treatment of cancer
US8822500B2 (en) 2008-03-19 2014-09-02 Chembridge Corporation Tyrosine kinase inhibitors
MX2010010272A (es) 2008-03-19 2011-05-25 Chembridge Corp Nuevos inhibidores de tirosina quinasa.
JP5767101B2 (ja) 2008-03-28 2015-08-19 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性な３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬組成物
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2282995B1 (en) 2008-05-23 2015-08-26 Novartis AG Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
AU2009257635A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
US8629135B2 (en) 2008-07-14 2014-01-14 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising RET inhibitors and methods for the treatment of cancer
ES2532732T3 (es) 2008-07-29 2015-03-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma
JP5323841B2 (ja) 2008-09-01 2013-10-23 シャープ株式会社 有機エレクトロルミネセンスパネル、有機エレクトロルミネセンスディスプレイ、有機エレクトロルミネセンス照明、及び、それらの製造方法
US20100075916A1 (en) 2008-09-05 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
JP5746032B2 (ja) 2008-09-19 2015-07-08 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン誘導体
CA2738026C (en) 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
EP2331530B8 (en) 2008-09-26 2013-12-25 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
DK3106463T6 (da) 2008-10-22 2020-02-24 Array Biopharma Inc Pyrazolo[1,5-]pyrimidinforbindelse som trk-kinasehæmmer
WO2010054058A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Ambit Bioscience Corporation Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase
EP2376084B1 (en) 2008-11-24 2013-07-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
EP3009428B1 (en) 2009-05-08 2018-02-21 Astellas Pharma Inc. Diamino heterocyclic carboxamide compound
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
ES2570756T3 (es) 2009-06-15 2016-05-20 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
MX2012002066A (es) * 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
CA2771895A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
EP2470532A1 (en) * 2009-08-28 2012-07-04 Array Biopharma, Inc. 1h-pyrazolo [ 3, 4-b]pyridine compounds for inhibiting raf kinase
FR2951172B1 (fr) * 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
EA029273B1 (ru) 2009-10-29 2018-03-30 Джиноско Киназные ингибиторы
US8629132B2 (en) 2009-11-13 2014-01-14 Genosco Kinase inhibitors
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2528918B1 (en) 2010-01-29 2014-09-10 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5h)-one derivatives as protein kinase modulators
JP5676650B2 (ja) 2010-01-29 2015-02-25 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッドＨａｎｍｉ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． プロテインキナーゼ阻害活性を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
US9161944B2 (en) 2010-02-18 2015-10-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method for preventing cancer metastasis
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2569316B1 (en) * 2010-05-12 2014-04-23 Abbvie Inc. Pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine inhibitors of kinases
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
EP2668188B1 (en) 2011-01-26 2016-05-18 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2012101032A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.
WO2012113774A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
WO2012135631A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012135800A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
EP2702055A1 (en) 2011-04-11 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
BR112013026137B1 (pt) 2011-04-19 2020-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase
AR086042A1 (es) 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
MX342509B (es) 2011-05-12 2016-10-03 Nerviano Medical Sciences Srl Compuestos de indazol sustituidos como inhibidores de las cinasas de proteina.
KR101960555B1 (ko) 2011-05-13 2019-03-20 어레이 바이오파마 인크. Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP6016915B2 (ja) 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
CA2848369A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 National Cancer Center Fusion gene of kif5b gene and ret gene, and method for determining effectiveness of cancer treatment targeting fusion gene
SG2014012728A (en) 2011-08-23 2014-06-27 Foundation Medicine Inc Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
ES2660265T3 (es) 2011-10-07 2018-03-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona 4-alquil-sustituidos como inhibidores de cinasa
WO2013050446A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
AU2012339753A1 (en) 2011-11-14 2014-06-19 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
WO2013081188A1 (ja) 2011-11-30 2013-06-06 独立行政法人国立がん研究センター 誘導悪性幹細胞
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
RU2705577C2 (ru) 2011-12-30 2019-11-08 Ханми Фарм. Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ПРОТЕИНКИНАЗ
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
WO2013161919A1 (ja) 2012-04-26 2013-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害化合物
CA2871540A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
BR112014028841B1 (pt) 2012-05-23 2021-01-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Formas cristalinas 1 e 2, composição farmacêutica, uso da forma cristalina 1 para o tratamento de um estado de doença tratável pela inibição de alk e processo para a preparação de n-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1h-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
WO2014017491A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 独立行政法人国立がん研究センター Ｃｅｐ５５遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子
BR112015002152B1 (pt) 2012-08-02 2021-04-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos
CN114129566A (zh) 2012-09-07 2022-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂
SG10201704588XA (en) 2012-09-25 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ret inhibitor
CN104870446B (zh) 2012-11-07 2019-08-13 内尔维阿诺医学科学有限公司 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途
EP2917183A1 (en) 2012-11-12 2015-09-16 Ignyta, Inc. Bendamustine derivatives and methods of using same
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX366761B (es) 2012-11-13 2019-07-23 Array Biopharma Inc Compuestos bíciclicos de urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina útiles para el tratamiento del dolor.
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
DK2922844T3 (en) 2012-11-13 2018-03-05 Array Biopharma Inc N-PYRROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-URINE, THIOURINE, GUANIDINE AND CYANOGUANIDE COMPOUNDS AS TRKA-KINASE INHIBITORS
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
KR20150090116A (ko) 2012-11-29 2015-08-05 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 종양 전이를 예방하고, 암을 치료하고 예후를 예측하며, 추정상의 전이 억제인자 물질을 확인하는 방법
CN103848785B (zh) 2012-12-04 2016-07-13 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
AU2013371146C1 (en) 2012-12-28 2019-01-17 Crystalgenomics, Inc. 2,3-dihydro-isoindole-1-on derivative as BTK kinase suppressant, and pharmaceutical composition including same
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
BR122017003181A2 (pt) 2013-02-19 2019-09-10 Ono Pharmaceutical Co composto inibidor de trk, composição farmacêutica e medicamento compreendendo dito composto e seu uso para profilaxia e/ou terapia de doença relacionada à trk e/ou para inibir trk
WO2014160524A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cardio- metabolic and cascular effects of glp-1 metabolites
CN105051027A (zh) 2013-03-15 2015-11-11 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为转染期间重排(ret)激酶抑制剂的吡啶衍生物
US8937071B2 (en) 2013-03-15 2015-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
ES2646019T3 (es) 2013-05-14 2017-12-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015017528A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
EP3027655B1 (en) 2013-07-30 2019-08-21 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
CN105658814A (zh) 2013-08-20 2016-06-08 日本国立癌症研究中心 在肺癌中检测出的新型融合基因
SG11201601341QA (en) 2013-08-30 2016-03-30 Ambit Biosciences Corp Biaryl acetamide compounds and methods of use thereof
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
EP3409674B1 (en) 2013-10-17 2022-04-06 Blueprint Medicines Corporation Process for preparing compositions useful for treating disorders related to kit
JP6458023B2 (ja) 2013-10-25 2019-01-23 ブループリント メディシンズ コーポレイション 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
WO2015082887A2 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Bergenbio As Use of kinase inhibitors
SG11201605207PA (en) * 2013-12-26 2016-07-28 Ignyta Inc Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EA031863B1 (ru) 2014-01-24 2019-03-29 ТиПи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
MX2021001583A (es) 2014-02-14 2023-02-08 Exelixis Inc Formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi ] fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida, procesos para elaboración y métodos de uso.
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
WO2015161274A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
WO2015161277A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
WO2015191666A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
US10246750B2 (en) 2014-06-10 2019-04-02 Blueprint Medicines Corporation Method for detection of a TECR:PKN1 or an ANXA4:PKN1 gene fusion
CN105272930B (zh) 2014-07-17 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
US10370723B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation TERT fusions
EP3169809B1 (en) 2014-07-17 2020-04-29 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
EP3169804B3 (en) 2014-07-17 2019-09-18 Blueprint Medicines Corporation Fgr fusions
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
TR201908736T4 (tr) 2014-08-18 2019-07-22 Ono Pharmaceutical Co Trk-inhibe eden bileşiğin asit eklenmiş tuzu.
CN107148418A (zh) 2014-09-08 2017-09-08 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)‑n‑(5‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)异噁唑‑3‑基)乙酰胺的晶型
MY187169A (en) 2014-09-10 2021-09-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds as rearranged during transfection (ret) inhibitors
EP3191450B1 (en) 2014-09-10 2019-04-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
CN107108631B (zh) 2014-11-14 2020-06-16 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的6-氨基-7-二环-7-脱氮-嘌呤衍生物
DK3699181T3 (da) 2014-11-16 2023-03-20 Array Biopharma Inc Krystallinsk form af (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorphenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamidhydrogensulfat
US20170356052A1 (en) 2014-11-18 2017-12-14 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
WO2016096709A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
US20180045727A1 (en) 2015-03-03 2018-02-15 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
US10364247B2 (en) 2015-04-21 2019-07-30 Ruijin Hospital Affiliated To Shanghai Jiao Tong University School Of Medicine Preparation and use of novel protein kinase inhibitors
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
TWI787018B (zh) 2015-11-02 2022-12-11 美商纜圖藥品公司 轉染過程重排之抑制劑
EP3387145A1 (en) 2015-12-08 2018-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Method using a ret fusion gene as a biomarker to select non-small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
JP6871869B2 (ja) 2016-01-15 2021-05-19 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
PT3269370T (pt) 2016-02-23 2020-03-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novo composto de pirimidina condensada ou sal do mesmo
TW201738228A (zh) 2016-03-17 2017-11-01 藍圖醫藥公司 Ｒｅｔ之抑制劑
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
SG10201911665UA (en) 2016-04-15 2020-01-30 Cancer Research Tech Ltd Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
DK3442535T3 (da) 2016-04-15 2022-09-05 Cancer Research Tech Ltd Heterocykliske stoffer som as ret-kinase-hæmmere
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018500121A1 (en) 2018-07-23
LT3322706T (lt) 2021-03-10
US20190127375A1 (en) 2019-05-02
US10174028B2 (en) 2019-01-08
EA035049B1 (ru) 2020-04-22
TN2018000027A1 (en) 2019-07-08
US20180186790A1 (en) 2018-07-05
AU2016291676B2 (en) 2020-04-30
US10023570B2 (en) 2018-07-17
IL256898A (en) 2018-03-29
RS61485B1 (sr) 2021-03-31
EA201890318A1 (ru) 2018-08-31
DK3322706T3 (da) 2021-02-01
US20190127373A1 (en) 2019-05-02
AU2016291676A1 (en) 2018-02-08
US20180179203A1 (en) 2018-06-28
PL3322706T4 (pl) 2021-07-19
IL256898B (en) 2021-04-29
JP2018532690A (ja) 2018-11-08
HRP20210177T1 (hr) 2021-03-19
US20190127374A1 (en) 2019-05-02
EP3322706B1 (en) 2020-11-11
CA2992586A1 (en) 2017-01-19
ZA201800771B (en) 2021-05-26
PT3322706T (pt) 2021-03-08
HUE053067T2 (hu) 2021-06-28
HK1258905A1 (zh) 2019-11-22
US10174027B2 (en) 2019-01-08
CL2018000119A1 (es) 2018-06-29
US10138243B2 (en) 2018-11-27
BR112018000808A2 (pt) 2018-09-04
CN108349969A (zh) 2018-07-31
WO2017011776A1 (en) 2017-01-19
EP3322706A1 (en) 2018-05-23
SI3322706T1 (sl) 2021-04-30
JP6816100B2 (ja) 2021-01-20
CN108349969B (zh) 2022-05-10
KR20180041135A (ko) 2018-04-23
US20180186791A1 (en) 2018-07-05
US20170096425A1 (en) 2017-04-06
MX2018000577A (es) 2018-09-05
PL3322706T3 (pl) 2021-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2857081T3 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret
US11851434B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
US10953005B1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
JP2022515198A (ja) ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
EA035568B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ