EA029273B1 - Киназные ингибиторы - Google Patents

Киназные ингибиторы Download PDF

Info

Publication number
EA029273B1
EA029273B1 EA201290237A EA201290237A EA029273B1 EA 029273 B1 EA029273 B1 EA 029273B1 EA 201290237 A EA201290237 A EA 201290237A EA 201290237 A EA201290237 A EA 201290237A EA 029273 B1 EA029273 B1 EA 029273B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidine
pyrido
phenylamino
trifluoromethyl
piperidin
Prior art date
Application number
EA201290237A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290237A1 (ru
Inventor
Хонг Ву Ким
Джонг Сунг Кох
Джаекиоо Ли
Хо-Джун Сонг
Янгсам Ким
Хее Киу Ли
Джэнг-Сик Чой
Сун-Хее Лим
Сунва Чэнг
Original Assignee
Джиноско
Оскотек Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43922599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029273(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джиноско, Оскотек Инк. filed Critical Джиноско
Publication of EA201290237A1 publication Critical patent/EA201290237A1/ru
Publication of EA029273B1 publication Critical patent/EA029273B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Заявляется новая группа протеинкиназных ингибиторов, производных пиридо[4,3-d]пиримидин-5-она, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые применяют для лечения клеточных пролиферативных заболеваний и расстройств, таких как рак, аутоиммунные заболевания, инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания и расстройства, а также их применение для лечения медиированного протеинкиназой заболевания. В данном изобретении также заявлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение ингибитора протеинкиназы вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, а также их применение для лечения медиированного протеинкиназой заболевания.

Description

данное изобретение каким-либо образом.
Схема 1
Пример 1. Синтез 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3, б]пиримидин-6(6Н)-она
- 33 029273
Пример 1а. (1-Диметиламиноэтилиден)-2-метилизотиомочевина
К суспензии тиомочевины (13,6 г, 178,6 ммоль) в 130 мл ДХМ добавляют Ν,Ν-диметилацетамид диметилацеталь (25 г, 187,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (КТ) в течение 5 ч. Смесь конденсируют при пониженном давлении с получением оранжевого остатка. К остатку добавляют 100 мл ТГФ (ТНР) с получением оранжевой суспензии. К суспензии добавляют йодметан (14,5 мл) на ледяной бане и смесь нагревают до комнатной температуры. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч с получением осадка. Реакцию отслеживают ТСХ. Осадок, полученный из раствора, фильтруют и промывают холодным ТГФ с получением бледно-коричневого твердого вещества (44,89 г, 87,5%).
Пример 1Ъ. Этил-4-гидрокси-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат
К суспензии (1-диметиламиноэтилиден)-2-метилизотиомочевины (25 г, 7,1 ммоль) в 200 мл ДХМ добавляют этил-3-хлороксопропионат (15,7 г, 104,5 ммоль). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. К раствору медленно добавляют триэтиламин (30,3 мл, 220 ммоль) по каплям и смесь далее перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Реакционную смесь промывают водой, 2Ν раствором НС1. Отделенный органический слой сушат над М§804, конденсируют при пониженном давлении с получением желтого остатка. Остаток перекристаллизовывают из ЕЮАС с получением желтого твердого вещества (6,49 г, 33%). МС т/ζ: 229,1 (М+Н)+.
Пример 1с. Этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу загружают этил-4-гидрокси-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5карбоксилат (6,49 г, 28,4 ммоль) в 14 мл Р0С13. К раствору добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,2 мл), реакционную смесь перемешивают при 80~90°С в течение 2 ч. Смесь конденсируют при пониженном давлении с получением темно-коричневого остатка. К остатку добавляют ледяную воду, затем разбавляют ДХМ и насыщенным водным раствором \а11С03. Отделенный органический слой сушат над М§804. Растворитель удаляют на роторном испарителе с получением темно-коричневого маслянистого продукта (6,76 г, 96%). МС т/ζ: 246,9 (М+Н)+, 248,9 (изотоп).
Пример 1й. Этил 4-(3,5-диметоксифениламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат
В 200 мл КД (круглодонную) колбу загружают этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5карбоксилат (2,76 г, 11,1 ммоль) в 40 мл ацетонитрила. К раствору добавляют 3,5-диметоксианилин (1,784 г, 11,4 ммоль) и конц. раствор НС1 (494 мкл, 5,6 ммоль), реакционную смесь перемешивают при 60~70°С в течение 2 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором \а11С03. Смесь перемешивают еще 5 мин. Отделенный органический слой сушат над М§804 и конденсируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, сушат при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества (2,92 г, 72%). МС т/ζ: 364,1 (М+Н)+.
Пример 1е. (Е)-Этил 4-(3,5-диметоксифениламино)-6-(2-(диметиламино)винил)-2(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат
- 34 029273
К раствору этил 4-(3,5-диметоксифениламино)-6-метил-2(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (2,7 г, 7,4 ммоль) в 30 мл ДМФ добавляют диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (1,58 мл, 11,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение 2 ч. После отслеживания реакции ТСХ смесь охлаждают до комнатной температуры, затем смесь разбавляют ДХМ и водой. После экстрагирования три раза ДХМ из водного слоя, объединенный органический слой сушат над М§804. Раствор конденсируют при пониженном давлении с получением неочищенной смеси (3,16 г). Смесь применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример П 4-(3,5-Диметоксифениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-он
Неочищенный (Е)-этил 4-(3,5-диметоксифениламино)-6-(2-(диметиламино)винил)-2(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (3,16 г) растворяют в 45 мл ЕЮН. К раствору добавляют 30% раствор ΝΗ4ΟΗ (5,2 мл), реакционную смесь перемешивают при 75~85°С в течение 10 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества, полученные из раствора, фильтруют. Фильтрат конденсируют при пониженном давлении с получением твердого остатка. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Объединенные твердые вещества сушат при пониженном давлении с получением светложелтого твердого вещества (1,47 г). МС т/ζ: 344,9 (М+Н)+.
Пример 1д. 4-(3,5-Диметоксифениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3,-6]пиримидин6(6Н)-он
В 20 мл реакционный сосуд загружают 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,36]пиримидин-5(6Н)-он (151 мг, 0,44 ммоль) в 7 мл ДМФ при -20°С. Раствор выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. К раствору добавляют метахлорпербензойную кислоту (т-ХПБК) (146,4 мг, 1,32 ммоль) при этой температуре и далее перемешивают в течение 30 мин, нагревая до комнатной температуры. Реакцию отслеживают ЖХ-МС, подтверждая соответствующий оксид. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (354 мкл, 1,32 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (134 мг, 1,32 ммоль) и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь отслеживают ЖХ-МС. Растворитель удаляют на роторном испарителе с получением светло-коричневого остатка. К остатку добавляют ацетонитрил (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(4гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3,-6]пиримидин-6(6Н)-она (131 мг, 75%). МС т/ζ: 398 (М+Н)+.
Пример 2. Синтез 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пиридо [4,3-6] пиримидин-5(6Н)-она
Соединение 2
- 35 029273
В 20 мл реакционный сосуд загружают 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-он (70 мг, 0,32 ммоль) в 7 мл ДМФ при -20°С. Раствор выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. К холодному раствору добавляют т-ХПБК (148 мг, 0,60 ммоль) при этой температуре и затем перемешивают в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Реакцию отслеживают ЖХ-МС, подтверждая соответствующий оксид. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (83 мкл, 0,6 ммоль) и метил 4-гидроксипиперидин-4 карбоксилат (96 мг, 0,60 ммоль) и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживают ЖХ-МС. Растворитель удаляют на роторном испарителе с получением светло-желтого твердого вещества, метил 1-(4-гидрокси-(3,5диметоксифениламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-4карбоксилата (57 мг, 63%). Его растворяют в 8 мл сухого ТГФ в 20 мл реакционном сосуде. К смеси добавляют 1,0 М ЭШАЕ в толуоле (1,95 мл, 1,95 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят 20 мл МеОН. Растворители удаляют на роторном испарителе с получением светло-желтого остатка. Остаток повторно растворяют в смеси МеОН и ДХМ с получением белого осадка. Осадок фильтруют и фильтрат конденсируют при пониженном давлении с получением белого порошка, указанного в заголовке соединения (26 мг, 24%). МС т/ζ: 458 (М+1)+.
Пример 3. Синтез гидрохлорида 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3,5-диметоксифениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она
Указанное в заголовке соединение (соединение 3; МС т/ζ: 398 (М+Н)+) получают по методике примера 1д, начиная с 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она (40 мг, 0,29 ммоль) и 4-(Ьое-амино)пиперидина с обработкой 4Ν НС1 в диоксане (17 мг).
Представленные ниже соединения 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(аминозамещенного)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она получают из 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она и соответствующего амина по методике, описанной в примере 1д.
№ Структура Наименование Масса (М+1)
4 ^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ Δ МеСУ^^ТЭМе 4-(3,5диметоксифениламино)-2-(4морфолинопиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 467
5 ^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ Ме°уР Ρί МеСУ^ТЭМе метил 1-(4-(3,5диметоксифениламино)-5оксо-5,6-дигид ропиридо[4,3с/]пиримидин-2-ил)-4гидроксипиперидин-4карбоксилат 456
Пример 6. Синтез 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фенилами-но)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она
Пример 6а. Этил 4-метил-2-(метилтио)-6-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилат
- 36 029273
Указанное в заголовке соединение (; МС т/ζ: 372,2 (М+Н)+) получают по методике примера 1ά, начиная с этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (1,2 г, 4,86 ммоль) и 3(трифторметил)анилина (611 мкл, 4,86 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст темнокоричневое твердое вещество (этил 4-метил-2-(метилтио)-6-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин5-карбоксилат (1,76 г, 97,4%)).
Пример 6Ъ. (Е)-Этил 4-(2-(диметиламино)винил)-2-(метилтио)-6-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1е, начиная с этил 4-метил-2(метилтио)-6-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата 1,76 д(4,74 ммоль) и диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (947 мкл, 7,1 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст неочищенное указанное в заголовке соединение. Его применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 6с. 2-(Метилтио)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-он
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1£, начиная с (Е)-этил 4-(2(диметиламино)винил)-2-(метилтио)-6-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата и 30% раствором ΝΗ4ΟΗ и продолжая до тех пор, пока реакция не даст коричневое твердое вещество, 2(метилтио)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-0]пиримидин-5(6Н)-он (912 мг). МС т/ζ: 353,1 (м+н)+.
Пример 6ά. 2-(4-Г идроксипиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3 й]пиримидин-5(6Н)-он
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1д, начиная с 2-(метилтио)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она (100 мг, 0,26 ммоль) и 4гидроксипиперидина с получением указанного в заголовке соединения (73 мг) в виде белого твердого вещества. МС т/ζ: 406 (М+Н)+, 1Н ЯМР (300 МГц), δ ч./млн 1,21-1,35 (м, 4Н), 3,76-3,78 (м, 1Н), 4,26-4,28 (м, 4Н), 6,17 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,38-7,68 (м, 4Н), 7,90 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н).
Пример 7. Синтез гидрохлорида (К)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3 -й]пиримидин-5 (6Н)-она
- 37 029273
Указанное в заголовке соединение (соединение 7) получают по методике примера 1д. начиная с 2(метилтио)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она (100 мг, 0,28 ммоль) и (К)-(+)-(Вос-амино)пирролидина (107 мг, 0,57 ммоль) (93 мг, 93%) и обрабатывая 4Ν НС1 в диоксане. МС т/ζ: 405,2 (М+1)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн. 12,46 (д, 9Гц, 1Н), 8,37 (с, 3Н), 7,94-7,52 (м, 3Н), 6,75 (д, 36,6Гц, 1Н), 4,00-3,86 (м, 5Н), 2,40-2,09 (м, 2Н).
Пример 8. Синтез (8)-2-(пирролидин-3-иламино)-4-(4-трифторметиламино)пири-до[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она
Соединение 8 получают по методике примера 1д. начиная с 2-(метилтио)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она (160 мг, 0,45 ммоль) и (8)-(-)-1-Ьос-3аминопирролидин (167 мг, 0,90 ммоль) и обрабатывая 4Ν НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 57%). МС т/ζ: 391 (М+1)+.
Следующие соединения 4-(3-(трифторметил)фениламино)-2-(аминозамещенного)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она получают из 4-(3-(трифторметил)фениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она и соответствующего амина по методике, описанной в примере 6ά.
№ Структура Наименование, ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) Масса (М+1)
9 ^ΝΗ Л А ΗΝ Ν ΝΗ ό А, νη2 2-((1 Р?,4Р?)-4-аминоциклогексил амино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-он 419
10 ^ΝΗ сАгАын 7 А 2-(2-морфолиноэтокси)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-он 12,11 (с, 1Н), 11,45 (шс, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,68 (д, ϋ = 6,30 Гц, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 6,17 (д, ϋ = 5,40 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,81 (с, 4Н), 3,55-3,47 (м, 4Н), 2,45-2,39 (м, 4Н) 436
- 38 029273
11 ^ΝΗ |\|Λγ^Ο η2ν^^ У>, НС1 ^СРз гидрохлорид 2-(4-аминопиперидин-1 ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пири-до[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)она 405
12 ^ΝΗ /У Α ΝΑε, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 405
13 Α^νη Ν ΝΗ Α 2-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 438
14 ^ΝΗ Ν^γ^ο /^Ν^Ν^ΝΗ - :. (Я)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 392
15 ΑΆη Ν^γ^Ο ΑΆ^ν^ήη 0 Α 2-(пиперидин-1 -ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 390
16 ΑΆη Ν-^γ^Ο ΑΆ^Ά' ΝΗ η2ν^^ α4| НС1 ^СЕз гидрохлорид 2-(4-аминопиперидин-1 ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-она 405
- 39 029273
17 ^Ν^Ν^ΝΗ 0 СР3 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 405
18 ^ΝΗ ^ν^ρΑνη ϊ° ά НСУ ^^СР3 2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6И)он 12,11 (с, 1Н), 11,45 (шс, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,68 (д, ϋ = 6,30 Гц, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 6,17 (д, ϋ = 5,40 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,81 (с, 4Н), 3,55-3,47 (м, 4Н), 2,45-2,39 (м, 4Н) 435
19 ^ΝΗ иын н д ο=έ=° кХСРз метансульфонамид Л/-(2-((5-оксо-4-(3(трифторметил)фениламино)-5,6дигидропиридо[4,3-с/]пиримидин-2иламино)метил)фенила) 12,21 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,65-7,20 (м, 8Н), 6,54 (д, 4 = 7,20 Гц, 1Н), 3,06 (с, 2Н), 2,89 (с, ЗН) 505
20 +^ΝΗ ΗΟ-,./^Ν^Ν^ΝΗ :., (5)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4(З-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 392
- 40 029273
21 ΝΗ Χ^Ν^Ν^ΝΗ η2ν^Ύ ^4 НС1 СР3 гидрохлорид 2-(4-аминопиперидин-1 ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-она 405
22 Χ^ΝΗ Ν^+Λο Δ.„,° ^'νΛΓ ΝΗ °?·υ φ СР3 циклопропансульфонамид Л/-(1-(5оксо-4-(4-(трифторметил) фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3с/]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ила) 509
23 ^ΝΗ νΎΥ^ο ην^ι\γ"νη 0 Φ Η СР НС1 3 гидрохлорид 2-(пиперидин-4иламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-она 405
24 ^ΝΗ Ν ΛΛ° Η2Νη./>Ν^ν" ΝΗ " X, гидрохлорид (5)-2-(3аминопирролидин-1 -ил )-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-она 391
25 Χ^ΝΗ Ί 1^° ^Ν^Ν^ΝΗ ° <1 СР3 2-морфолино-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 392
- 41 029273
26 00Н Λ Λ ΗΝ Ν ΝΗ 9 0. он 2-((7 Я,4Я)-4гидроксициклогексиламино)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-он 420
27 +^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ 2-(4-оксопиперидин-1 -ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-он 404
28 ^ΝΗ АГтЛкн Ο φ СР3 2-(3,4-дигидроизохинолин-2(7/7)-ил)4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-он 438
29 ц-0 ГТ к Л 0 ф СР3 2-(3-(3-(трифторметил)фенил )-6,7дигидро-[1,2,3]триазоло[1,5а]пиразин-5(4/7)-ил )-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-он 573
30 ^ΝΗ Ν^γ^Ο ΗΝ^Ν^ΉΗ л 9 СР3 2-(циклопропиламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-он 362
- 42 029273
31 ^ΝΗ л Α ΗΝ Ν ΝΗ ό φ СР3 2-(циклопентиламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 390
^ΝΗ гидрохлорид (Я)-2-(пирролидин-3-
иламино)-4-(4-
ΗΝ Ν ΝΗ (трифторметил)фенилами-
32 ό ή '—ΝΗ Α 9 но)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-она 391
НС| ίρ3
^ΝΗ 2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-
Ν [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8/-/)-
33 ο4 Ν ΝΗ I ил)-4-(4-(трифторметил)фени- 497
Υ Λ ламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-
Ν-Ν V 5(6Н)-он
СР3
X 'ΝΗ 2-(бензиламино)-4-(4-
Ίί Ύ X (трифторме-
34 ΗΝΛΝ^ 'ΝΗ тил)фениламино)пиридо[4,3- 412
(ΓΫ г X с/]пиримидин-5(6/-/)-он
υ
τ СРз
X 'ΝΗ 2-(бензил(метил)амино)-4-(4-
ϊ Ί Λ (трифторме-
35 "ΧιΧ 'ΝΗ тил)фениламино)пиридо[4,3- 426
ГА1 г χ с/]пиримидин-5(6/-/)-он
υ τ
СРз
- 43 029273
- 44 029273
41 ^ΝΗ Λ^Ν^Ν^ΝΗ ΗΝ0 Λ НС1 СРз гидрохлорид 2-(1,4-диазепан-1-ил)-4(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-она 405
42 ^ΝΗ Ν'-'Κ^ο ΝΗ " φ СР3 2-(тиазолидин-3-ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 394
43 ^ΝΗ Ν^γ^ο ΗΝ^Ν^ΉΗ Λ ^^ЪНЗО2Меу СР3 метансульфонамид Л/-(2-((5-оксо-4-(4(трифторметил)фениламино)-5,6дигидропиридо[4,3-с/]пиримидин-2иламино)метил)фенила) 505
44 ^ΝΗ Ν^γ^ο ΗΝ^Ν^ΝΗ 0 φ СР3 (5)-2-(1 -циклогексилэтиламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 432
45 ^ΝΗ ΗΝ^Ν^ΉΗ ό Φ СР3 2-(циклогексиламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 404
- 45 029273
46 φ^ΝΗ л Λ ΗΝ Ν ΝΗ ύ φ СР3 (Я)-2-(1 -метилпирролидин-3иламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 405
47 φ^ΝΗ л Λ ΗΝ Ν ΝΗ ύ φ / СР3 (Я)-2-(1 -изопропилпирролидин-3иламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 433
48 ^ΝΗ Ν^γ^Ο ΗΝ^Ν^ΉΗ ,σ φ СР3 2-((1 -метилпиперидин-4ил)метиламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 433
49 φ^ΝΗ Ν^γΑο ΗΝ^Ν^ΉΗ ν</ φ ' СР3 2-((1 -изопропилпиперидин-4ил)метиламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 461
50 φ^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ Λ СР3 2-(4-( (диметиламино)метил)пиперидин-1 -ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 447
- 46 029273
51 ΗΝ^Ν^ ΝΗ 5^Ν X ч Μ СР3 2-(4-метилтиазол-2-иламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 419
52 ^ΝΗ Ί 1^° ΗΝ^Ν^ ΝΗ X 0" \ СРз (5)-2-(1(метилсульфонил)пирролидин-Зиламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 469
53 ^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ У φ СР3 2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 435
54 ^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ Λ" Λ он СР3 2-(4-( гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 420
55 ^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ Л φ СР3 этил 1 -(5-оксо-4-(4(трифторметил)фениламино)-5,6дигидропиридо[4,3-с/]пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксилат 462
- 47 029273
56 γ^ΝΗ Ν^Λο ^ΑνΑη Α Λ .ν γ Μ ср= он 2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1карбонил)пиперидин-1 -ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 546
57 ^ΝΗ νΑΑ ^νΑΑη ΐ : ΗΟ^ 2-(4-(4-( гидроксиметил)пиперидин-1карбонил)пиперидин-1 -ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 531
58 ^ΝΗ νΑΑο нгАй/Ан "Χ %, 2-((15,2Я)-2аминоциклогексиламино)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 419
59 Χ^ΝΗ ν^Α^ο λ Λ ΗΝ Ν ΝΗ "X χ. 2-((15,25)-2аминоциклогексиламино)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 419
60 ^ΝΗ νΑΑ0 ην^Ανη ΗΛ"Ο ό+ 2-((1 Я,25)-2аминоциклогексиламино)-4-(2(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,0 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,85-7,80 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 1,77 (шс, 2Н), 1,55 419
- 48 029273
(шс, 5Η), 1,32 (шс, 2Η)
61 ^ΝΗ ΗΝ^Ν^ΉΗ Η2Ννθ ^У°ГЗ 2-((1 Я,2К)-2аминоциклогексиламино)-4-(2(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,02 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,62 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 3,0(м, 1Н), 2,0 (шд, 2Н), 1,69 (шд, 2Н), 1,27-1,17 (ш, 5Н) 419
62 <^ΝΗ ΗΝ^ΙΨ^ΝΗ ό ό"· νη2 2-((1Я,4К)-4аминоциклогексиламино)-4-(2(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-он 12,0 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,72(т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 1,95-1,85 (м, 5Н), 1,32-1,19 (м,5Н) 419
63 ^ΝΗ -'° Л 2-(4-этилпиперазин-1 -ил )-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 419
64 ^ΝΗ ΗΝ^ΙΨ^ΝΗ 7 ά (А ^СРз ХУ 2-(2-морфолиноэтиламино)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 435
65 >^ΝΗ л Λ ΗΝ Ν ΝΗ „ύ X. 2-(3-аминоциклогексиламино)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с!]пиримидин-5(6/-/)-он 419
- 49 029273
66 ^ΝΗ /хЛХ ρ Ν Ν ΝΗ α. 2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 469
67 ^ΝΗ ΗΝ^Ν^ΝΗ 0 %. 2-(морфолиноамино)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,12 (с, 1Н), 11,50 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,68-7,56 (м, 2Н), 7,44-7,7,41 (м, 2Н), 6,20-6,17 (д, 1Н), 4,12 (с, 4Н), 2,73 (м, 4Н) 407
68 ^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ α„, 2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил )-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,14 (с, 1Н), 11,55 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,73 (д, ϋ = 7,50 Гц, 1Н), 7,63-7,56 (м, 2Н), 7,45 (т, 7 = 7,50, 1Н), 6,20 (д, 7 = 7,20 Гц, 1Н), 3,84 (д, 7 = 2,13 Гц, 4Н), 3,54 (с, 4Н), 2,06 (с, ЗН) 433
69 (Γ^ ^νη Μ Ν\Λ> Η°^ΝΛΝΛΝΗ " % (Я)-2-(2-гидрокси-1фенилэтиламино)-4-(3(трифторметил)фениламинопиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,18 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,84-7,76 (м, 2Н), 7,66-7,48 (м, 2Н), 7,43-7,17 (м, 6Н), 6,11 (д, ϋ = 7,20 Гц, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 4,93 (с, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,73-3,46 (м, 1Н) 442
- 50 029273
70 ΑνΗ У Хч " Υ (5)-2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)4-(3-(трифторметил)фениламинопиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,19 (с, 1 Η), 8,14 (с, 1 Η), 8,01 (д, ΰ = 7,80, 1 Η), 7,91-7,82 (м, 4Η), 7,66-7,19 (м, 4Н), 6,11 (д, ΰ = 7,50, 1Н), 5,25-5,23 (м, 1Н), 5,07-4,90 (м, 1Н), 4,16-4,12 (м, 2Н), 3,65-3,51 (м, 1Н) 442
71 Α>, ΑνΗ ноАААн " α. (Я)-2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2иламино)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,14 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,87 (с, 2Н), 7,83 (д, ϋ = 10,00 Гц, 2Н), 7,57 (τ, ϋ = 10,40 Гц, 1Н), 7,46-7,12 (м, 6Н), 6,05 (д, ϋ = 7,50, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 3,49-3,29 (м, 2Н), 2,97-2,85 (м, 1Н), 2,78 (д, й = 6,90 Гц, 1Н) 456
72 (Υΐ ί^ΝΗ ν%αο "'^νΑη " Υ (5)-2-(1-гидрокси-З-фенилпропан-2-ил амино)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,14 (с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,83-7,73 (м, 2Н), 7,57 (τ, ϋ = 15,90 Гц, 1Н), 7,47-7,09 (м, 4Н), 6,05 (д, 7 = 7,20 Гц, 1Н), 4,22-4,20 (м, 1Н), 2,97-2,85 (м, ЗН), 2,76-2,73 (м, 2Н) 456
- 51 029273
73 ^ΝΗ νΑΑΟ °Α л ΝΗ2 ^Лсрз 1 -(5-оксо-4-(3(трифторметил)фениламино)-5,6дигидропиридо[4,3-с/]пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксамид 12,12 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,65-7,56 (м, 1Н), 7,51-7,38 (м, ЗН), 7,32 (с, 1Н), 6,17 (д, 2 = 7,50 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,02 (т, 2 = 12,90 Гц, 1Н), 2,45-2,40 (м, 4Н), 1,80-1,56 (м, 4Н) 432
74 ^ΝΗ νΑΑ ΗΝ-/^Αν" ΝΗ - ά Υ-^'ΟΡ. (К)-2,2,2-трифтор-1\1-(1-(5-оксо-4-(3(трифторметил)фениламино)-5,6дигидропиридо[4,3-с/]пиримидин-2ил)пирролидин-3-ил)ацетамид 12,24 (с, 1Н), 11,48 (с, 1Н), 9,75 (д, 2=6,6 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (м, 2Н), 7,427,30 (м, 2Н), 6,21-6,17 (м, 1Н), 3,873,79 (м, 1Н), 3,74-3,55 (м, 4Н), 2,072,04 (м, 2Н) 487
75 ^ΝΗ ΥνΑΑη У -, С1 2-(4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидин-1 -ил)-4-(3(трифторметил) фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,13 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,88-7,83 (м, 4Н), 7,62-7,38 (м, 5Н), 6,19-6,17 (д, 2= 7,2Гц, 1Н), 5,40-5,34 (м, 1Н), 3,143,11 (м, 6Н), 2,15-2,05 (м, 2Н) 516
- 52 029273
76 0ΝΗ Λ Α ά. 2-((15,25)-2(фенилсульфонил)циклогексил амино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 544
ΊΊ 0ΝΗ ΗΝ^Ν^ ΝΗ "Ά φ СР3 2-((15,2Я)-2аминоциклогексиламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 419
78 0ΝΗ 0Ν^Ν^ΝΗ ° ά. 2-тиоморфолино-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 12,12 (с, 1Н), 11,50 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н) 7,68-7,56 (м, 2Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 6,20-6,17 (м, 1Н), 4,12 (с, 4Н), 2,73 (м, 4Н) 408
79 0ΝΗ 0Ν^Ν^ΝΗ Ά, 2-(4-сульфонилпиридо)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 440
80 ^ΝΗ ν^Λο ^Ν^Ν^ΝΗ Γ %. 2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 475
- 53 029273
81 ΗΝ^ΙΨ'ΝΗ % ацетамид Λ/-((1 Я^ЗЕЗ-^-оксо^З^рифторметил^ениламиноЕбЦдигидропиридо^З-с^пиримидин^иламино)циклогексила) 12,51 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,89-7,80 (м, ЗН), 7,70-7,60 (м, 2Н), 6,38-6,35 (д, 6= 6,9, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 1,64 (с, ЗН), 1,54-1,37 (м, 8Н), 1,96 (с, 2Н) 461
82 ΗΝ^Ν^ΝΗ ό % Ο^ΝΗ ацетамид Л/-((1 Я,4Я)-4-(5-оксо-4-(3(трифторметил)фениламино)-5,6дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-2иламино)циклогексила) 12,43 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,90-7,55 (м, 6Н), 6,35 (с, 1Н), 3,49 (с, 1Н), 3,46 (с, 1Н), 2,48 (с, 1Н), 1,85-1,79 (м, 4Н), 1,78-1,74 (м, 4Н) 461
83 ^ΝΗ I ΗΝ^Ν^ΝΗ % 2-((1К,2Я)-2(диметиламино)циклогексиламино)-4(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6/-/)-он 12,33 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,297,27 (д, ϋ= 8,4Гц, 1Н), 6,06-6,03 (д, 6=6,9Гц, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 2,15 (м, 7Н), 1,98 (м, 1Н), 1,80-1,77(м, 2Н), 1,64(м, 1Н), 1,78(м, 5Н) 447
Пример 84. Синтез гидрохлорида 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3-бромфениламино)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она
Соединение 84 получают по методике примера 1д, начиная с 2-(метилтио)-4-(3бромфениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она (80мг, 0,23 ммоль) и 4-(Ьос-амино)пиперидина (70 мг, 0,35 ммоль) и обрабатывая 4Ν НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 15%). МС т/ζ: 405,2 (М+1)+. 2Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 12,12 (с, 1Н), 11,92 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,09 (с, 3Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 2,08-0,87 (м, 7Н).
Следующие соединения 4-(3-бромфениламино)-2-(аминозамещенного)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она получают из 4-(3-бромфениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она и соответствующего амина по методике, описанной в примере 84.
№ Структура Наименование Масса (М+1)
85 Λ^ΝΗ %ΑΓ'νη О, Вг 4-(3-бромфениламино)-2-(4гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-он 417
- 54 029273
86 γ^ΝΗ νΑΑΟ ^νΆνη "· ά. гидрохлорид 2-(4аминопиперидин-1 -ил )-4-(3бромфениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 416
87 ^ΝΗ Ν^Αθ рАмн ά. 4-(3-бромфениламино)-2-(4(диметиламино)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 444
88 ^ΝΗ ν ΑΑ ^νΑΑη ΗΝ^Α Αρ /Ч/°Н (5)-4-(3-бромфениламино)-2(4-(1 -гидроксипропан-2иламино)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 474
89 ^ΝΗ νΑΑΟ ^ΑρΑνη ά. гидрохлорид (П)-2-(4-(3аминопирролидин-1 ил)пиперидин-1 -ил)-4-(3бромфениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 485
90 ^ΝΗ ΝΑΑΟ НС1 . 1 Λ η2ν-Ζ^ν ν νη ά,, гидрохлорид (П)-2-(3аминопирролидин-1 -ил )-4-(3бромфениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 422
91 Γ^ΝΗ νΑαο υ α. 4-(3-бромфениламино)-2-(3гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с!]пиримидин5(6Н)-он 417
- 55 029273
92 ^ΝΗ мАА Η2Ν^ΝΛΝΧ ΝΗ С Вг гидрохлорид (/7)-2-(3аминопирролидин-1 -ил )-4-(4бромфениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-она 402
93 ^ΝΗ νΑ/А Η2Ν-ΛνΑ ΝΗ НС| γϊι V Вг гидрохлорид (5)-2-(3аминопирролидин-1 -ил )-4-(4бромфениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-она 402
94 ^ΝΗ νΑΑ ^νΑΑη φ Вг 4-(4-бромфениламино)-2-(4гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6/7)-он 417
95 ^ΝΗ νΑΑΟ рЛА η2ν^Α Α НС1 Вг гидрохлорид 2-(4аминопиперидин-1 -ил )-4-(4бромфениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-она 416
96 ^ΝΗ ν ΑΑ ^νΑΑη ΗνΑ^ Αί ^/ΟΗ (5)-4-(3-бромфениламино)-2(4-(1 -гидроксипропан-2иламино)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6/7)-он 473
97 ^ΝΗ νΑΑ <^νΑΑη ά,. 4-(3-бромфениламино)-2-(4(диметиламино)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6/7)-он 443
98 ^ΝΗ νΑΑ0 ^νΑΑη η2νΑ Α нс кАСНз гидрохлорид 2-(4аминопиперидин-1 -ил)-4-(мтолиламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-она 351
99 ^ΝΗ νΑΑο ρΝ^Ν^ΝΗ ηΛ> ά„. 2-(4-гидроксипиперидин-1 ил)-4-(м-толил амино)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6/7)-он 352
Пример 100. Синтез 2-((1К,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-6] пиримидин-5(6Н)-она
- 56 029273
Пример 100а. Этил 4-(3,5-бис-(трифторметил)феииламиио)-6-метил-2-(метилтио)пиримидии-5карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 16, начиная с этил 4-хлор-6метил-2-(метилтио)пиримидии-5-карбоксилата (1,2 г, 4,86 ммоль) и 3,5-бис-(трифторметил)аиилииа (777 мкл, 4,86 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст коричневое твердое вещество, указанное в заголовке соединение этил 4-(3,5-бис-(трифторметил)феииламиио)-6-метил-2-(метилтио)пиримидии-5карбоксилат (1,53 г, 70,2%). МС т/ζ: 440,1 (М+1)+.
Пример 100Ь. (Е)-Этил 4-(3,5-бис-(трифторметил)феииламиио)-6-(2-(диметиламиио)вииил)-2(метилтио)пиримидии-5-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают по методике примере 1е, начиная с этил 4-(3,5-бис(трифторметил)феииламиио)-6-метил-2-(метилтио)пиримидии-5-карбоксилата (1,52 г, 3,6 ммоль) и диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (743 мкл, 5,2 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст неочищенное указанное в заголовке соединение (Е)-этил 4-(3,5-бис-(трифторметил)феииламиио)-6-(2(диметиламиио)вииил)-2-(метилтио)пиримидии-5-карбоксилат. Полученное соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 100с. 4-(3,5-бис-(Трифторметил)феииламиио)-2-(метилтио)пиридо[4,3-6]пиримидии-5(6Η)он
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1£, начиная с (Е)-этил 4-(3,5-бис(трифторметил)феииламиио)-6-(2-(диметиламиио)вииил)-2-(метилтио)пиримидии-5-карбоксилата и водн. раствора NΗ4ΟΗ и продолжая до тех пор, пока реакция не даст бледно-желтое твердое вещество, указанное в заголовке соединение (537 мг). МС т/ζ: 421,1 (М+1)+.
Пример 1006. 2-((1Κ,2Κ)-2-Амииоциклогексиламиио)-4-(3,5-бис-(трифторметил)феииламиио)пиридо[4,3-6]пиримидии-5(6Η)-ои
- 57 029273
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1д начиная с 4-(3,5-бис(трифторметил)фениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3-д]пиримидин-5(6Н)-она (100 мг, 0,24 ммоль) и (±)транс-1,2-диаминоциклогексана и продолжая до тех пор, пока реакция не даст указанное в заголовке соединение, 2-((1К,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3а]пиримидин-5(6Н)-он. МС т/ζ: 487 (М+1)+ 1Н ЯМР (300МГц, ДМСО-ф) δ ч./млн 1,25-1,97 (м, 10Н), 6,10 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,41-7,44 (м, 3Н), 7,41-7,76 (м, 4Н), 8,47 (с, 2Н), 12,49 (с, 1Н).
Пример 101. Синтез (2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-она с (2-((18,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-оном
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 2ά, начиная с 2-(метилтио)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-она, 100 мг (0,26 ммоль), (1К,28)-2аминоциклогексиламина и продолжая до тех пор, пока реакция не даст белое твердое вещество, указанное в заголовке соединение, (2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-он (92 мг, 77,4%). МС т/ζ: 419,3 (М+Н)+.
Пример 102. Синтез 4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-он
Соединение 102
Соединение 102 получают по методике примера 1д, начиная с 4-(3,5-бис(трифторметил)фениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3-а]пиримидин-5(6Н)-она (70 мг, 0,17 ммоль) и 4гидроксипиперидина (20,6мг, 0,2 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст светлокоричневое твердое вещество, соединение 102 (60 мг, 76%). МС т/ζ: 474,1(М+1)+, 1Н ЯМР (300МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 12,27 (с, 1Н), 8,47 (с, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,41 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 6,17 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 4,24 (ш, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н).
Следующие соединения 4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(аминозамещенного)пиридо[4,3а]пиримидин-5(6Н)-она получают из 4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3а]пиримидин-5(6Н)-она и соответствующего амина по методике, описанной в примере 100ά.
- 58 029273
№ Структура Наименование Масса (М+1)
4-(3,5-
бис(трифторметил)фениламин
103 <^νΑΑη о)-2-морфолинопиридо[4,3- 460
°+ Λ с/]пиримидин-5(6/-/)-он
РзС^^СРз
^ΝΗ νΆΖ^ο 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин
104 к λ ηΧ^ΝΗ Ν ΝΗ ηο'Ά' Α р3сАЛСРз 0)-2-((1 г, 4г)-4гидроксициклогексиламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 488
ΓΤ 2-(2-аминобензиламино)-4-(3,5-
бис(трифторметил)фениламин
105 ΗΝ Α^ΉΗ о)пиридо[4,3-с(|пиримидин- 495
ΓΥ γΊ 5(6Н)-он
νη2 3 3
4-(3,5-
νΑΟ бис(трифторметил)фениламин
106 ΛνΑΑη о)-2-(4-метилпиперазин-1 - 473
η ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-
Р3сААсР3 5(6Н)-он
ΥιΗ гидрохлорид 2-(4-
ν ΑΑο аминопиперидин-1 -ил )-4-(3,5-
107 ^νΑΑη η2νΑ Α бис(трифторметил)фениламин о)пиридо[4,3-с/]пиримидин- 473
НС| РзС^^СРз 5(6Н)-она
- 59 029273
108 Χ'ΝΗ νΑΑο λ Α ΗΝ Ν ΝΗ А Α гидрохлорид (5)-4-(3,5бис(трифторметил)фениламин о)-2-(пирролидин-3иламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 459
4ΝΖ ρ Η Нз° НС1 Χρ3
НС1 / ''ΝΗ гидрохлорид 4-(3,5-
X бис(трифторметил)фениламин
109 Χ-ν-'Χ ''ΝΗ о)-2-(пиперидин-4- 473
Η Α иламино)пиридо[4,3-
р3сг Χ> с/]пиримидин-5(6/-/)-она
е ''ΝΗ 4-(3,5-
эх А X бис(трифторметил)фениламин
110 ХХгг ''ΝΗ 0)-2-(1 -метилпиперидин-4- 487
Η Α иламино)пиридо[4,3-
р3с; Шр, с/]пиримидин-5(6/-/)-он
^ΝΗ (5)-4-(3,5-
бис(трифторметил)фениламин
111 ην^χΑη 7 I о)-2-(1 -метилпирролидин-3- 473
Α Α иламино)пиридо[4,3-
Χρ3 с/]пиримидин-5(6/-/)-он
4-(3,5-
Υ ''ΝΗ
Ν^Α X бис(трифторметил)фениламин
112 ΙΝ χ <χχ ''ΝΗ 0)-2-(4- 501
X (диметиламино)пиперидин-1 -
( ι 4 X ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-
Р3с ^^СР3
5(6/-/)-он
- 60 029273
113 ^ΝΗ νΔΔ0 Δ Λ °Η РзС^А^з 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин 0)-2-(4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 488
114 ^ΝΗ νΔΔ0 ^ΑιΔνη Γ Δ нс/ РзС^^СРз 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин 0)-2-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 503
115 Ζ^ΝΗ νΔΔ /"ΆΑνΗ Ε Δ РзС^^СРз (^)-4-(3,5бис(трифторметил)фениламин о)-2-(3-гидроксипирролидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 460
116 ^ΝΗ νΔΔο δγΔγΔνη " Δ РзС^^^СРз 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин о)-2-(3-гидроксиазетидин-1 ил)пиридо[4,3-с1]пиримидин5(6Н)-он 446
117 ^ΝΗ νΔΔ <ΆΑνη ΗΟ-^ΔΔ Δ, ρ3οΔΔΟρ3 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин 0)-2-(4-(2гидроксиэтил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 502
- 61 029273
118 ^ΝΗ νΑΧο ΗΝ^Ν^ΉΗ ХА, ΧΝΗ ο ΛΖ-((1 г, 4г)-4-(4-(3,5бис(трифторметил)фениламин о)-5-оксо-5,6дигидропиридо[4,3с/]пиримидин-2иламино)циклогексил)ацетами Д 529
119 ^ΝΗ νΧΧο Υ^νΧΧη НУ Λ ° РзС-АХз 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин о)-2-(3-оксопиперазин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 473
120 νΑΑΟ Υ^νΧΧη ΗΝΧ Α нс| ΛΑ гидрохлорид 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин о)-2-(пиперазин-1ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-она 495
121 ^ΝΗ νΧΑο МеО Γ^%Αν^ ΝΗ ° °η η РзС^^^СРз метил 1-(4-(3,5бис(трифторметил)фениламин о)-5-оксо-5,6дигидропиридо[4,3с/]пиримидин-2-ил)-4-гидрокси пиперидин-4-карбоксилат 532
122 ^ΝΗ γ^γΧιτ'νη η°Χ> Α Η° Γ:θΆ2 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин о)-2-(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 504
123 ^ΝΗ Ν|ΥγΧ ην^χΧη ΑΧ, νη2 2-((1Я,4Я)-4аминоциклогексиламино)-4(3,5бис(трифторметил)фениламин о)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 487
124 ^ΝΗ Ν^γΥο ^'νΧΑνη ηον+Ν X РзсХАсРз 4-(3,5бис(трифторметил)фениламин 0)-2-(4(гидроксиимино)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 487
Пример 125. Синтез гидрохлорида (3)-4-(феноксифениламино)-2-(пирролидин-3-иламино)пиридо [4,3-ά] пиримидин-5(6Н)-она
- 62 029273
Соединение 125 получают по методике примера 1д, начиная с 2-(метилтио)-4-(4феноксифениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она (87 мг, 0,23 ммоль) и (8)-(-)-1-Ьое-3аминопирролидина (129 мг, 0,69 ммоль) и обрабатывая 4Ν НС1 в диоксане, и продолжая до тех пор, пока реакция не даст указанное в заголовке соединение (54 мг, 52%). МС т/ζ: 415(М+1)+.
Пример 126. Синтез 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4(4-(метилсульфонил)фениламино)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она
Соединение 126 получают по методике примера 1д, начиная с 4-(4-(метилсульфонил)фениламино)2-(метилтио)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она (60 мг, 0,17 ммоль) и 4-гидроксипиперидина (34,1 мг, 0,33 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст желтое твердое вещество (39 мг, 57%). МС т/ζ: 416,4 (М+1)+.
Следующие соединения 4-(4-(метилсульфонил)фениламино)-2-(аминозамещенного)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она получают из 4-(4-(метилсульфонил)фениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она и соответствующего амина по методике, описанной в примере 126.
- 63 029273
№ Структура Наименование Масса (М+1)
6/-(2-((4-(4-
С Ан (метилсульфо-
А нил)фениламино)-5-оксо-5,6-
127 ΗΝ^Ν^ ΉΗ дигидропиридо[4,3- 515
А с/]пиримидин-2-
<х'-^?’АН5О2мАА илами-
ЗО2Ме но)метил)фенил)метансульф
онамид
^ΝΗ 2-(4-гидроксипиперидин-1 -
А^О ил)-4-(4-
128 γ^'Ν'Ά нсА Λνη Λ (метилсульфонил)фениламино)пиридо[4,3- 416
I с/]пиримидин-5(6/-/)-он
ЗО2Ме
^ΝΠ 4-(4-
ЫАА^0 (метилсульфо-
129 Α <Α Ν ΝΗ нил)фениламино)-2-(4- 485
Α морфолинопиперидин-1 -
о Υ ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-
ЗО2Ме 5(6Н)-он
г ^"ΝΗ 2-(4-гидроксипиперидин-1 -
Α^ο ил)-4-(3-
130 Υ'Ν'^Ν нсА Λνη (метилсульфо- 415
Α нил)фениламино)пиридо[4,3-
^^ЗОзМе с/]пиримидин-5(6/-/)-он
131 У ΗΝ^Ν^ (У Ан Α Α Ν-(2-((4-(4(метилсульфонил)фениламино)-5-оксо-5,6дигидропиридо[4,3с!]пиримидин-2- 541
^Ан Τ иламино)метил)фенил)циклопропан
0=5=0 А ЗО2Ме
сульфонамид
у Ан Ν-Μβτππ-Ν-(2-((4-(4-
Α (метилсульфо-
ηΑν* ΉΗ нил)фениламино)-5-оксо-5,6-
132 Α дигидропиридо[4,3- 555
УН' Υ с!]пиримидин-2-
0=3=0 А ЗО2Ме иламино)метил) фенил)циклопропансульфонамид
^ΝΗ (5)-2-(3-аминопирролидин-1 -
Νχ η2ν·.·0Λ' ЦА} ил)-4-(4-
133 Ν ΝΗ Α (метилсульфонил)фениламино)пиридо[4,3- 401
Υ с/]пиримидин-5(6/-/)-он
ЗО2Ме
- 64 029273
Пример 134. Синтез 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3ά] пиримидин-5 (6Н)-она
В 20 мл реакционный сосуд загружают 2-(метилтио)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3й]пиримидин-5(6Н)-он (74 мг, 0,20 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (60,6 мг, 0,60 ммоль) в 7 мл ДМФ при -20°С. Раствор выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. К раствору добавляют т-ХПБК (148 мг, 0,6 ммоль) при той же температуре и далее перемешивают в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Реакцию отслеживают ЖХ-МС, подтверждая соответствующий оксид. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (354 мкл, 1,32 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (134 мг, 1,32 ммоль) и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживают ЖХ-МС. Растворитель удаляют на роторном испарителе с получением светло-коричневого остатка. Остаток растворяют в 10 мл ТГФ. К раствору добавляют Си1 (0,4 ммоль, 76,2 мг) и диизопропилэтиламин (69 мкл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют ЕЮАс и промывают 30% раствором гидроксида аммония. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют на роторном испарителе с получением коричневого остатка. К остатку добавляют ацетонитрил (10 мл) с получением осадка. Фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (9 мг, 11%). МС т/ζ: 423,2 (М+1)+.
Следующие соединения 4-(4-морфолинофениламино)-2-(аминозамещенного)пиридо[4,3й]пиримидин-5(6Н)-она получают из 4-(4-морфолинофениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3й]пиримидин-5(6Н)-она и соответствующего амина по методике, описанной в примере 134.
№ Структура Наименование, ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) Масса (М+1)
135 Ανη ΝΗ ΰ Ν 4-(4-(4-ацетилпиперазин-1 ил)фениламино)-2-(4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 478
136 Ανη ΗΝ^Ν^ΝΗ ά ό нс| ϊ гидрохлорид (5)-4-(4морфолинофениламино)-2(пирролидин-3-иламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 408
- 65 029273
137 »х? Γ^ΝΗ ^ΙΨ'ΝΗ Φ 2 2-(4-( гидроксиметил)пиперидин-1ил)-4-(4сульфонилфениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 485
ΓΐΗ 4-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -
ил)фениламино)-2-(4-
Α Ν ΝΗ (гидроксиметил)пиперидин-1 -
138 Φ Ν ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 478
υ Α
I ^ΝΗ 2-(4-( гидроксиметил)пиперидин-1-
ил)-4-(4-
А Л Л Ν Ν ΝΗ морфолинофениламино)пиридо[4,3-
139 У л с/]пиримидин-5(6/-/)-он 437
он Μ
0
γ^ΝΗ гидрохлорид 4-оксида 4-(4-(5-оксо-2-
Ν' \-^о (пиперидин-4-илметил амино)-5,6-
ΗΝ^ Χ\ Ν ΝΗ дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-4-
140 ~α ΗΟΙ Φ 0 иламино)фенил)морфолин 452
- 66 029273
141 ^ΝΗ ν^Αο ΗΓ\Αγψ"ΝΗ гидрохлорид 4-(4морфолинофениламино)-2(пиперидин-4илметиламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-он 436
Ηα ΗΟΙ Α 0
^ΝΗ Л/-метил-Л/-(2-((4-(4-
Νχ морфолинофениламино)-5-оксо-5,6-
нА Ν ΝΗ дигидропиридо[4,3-с/]пиримидин-2-
142 Α Λ илами- 562
УХуу но)метил)фенил)циклопропансульф
0=5=0 Α 0 онамид
^ΝΗ Л/-(2-((4-(4-морфолинофениламино)-
Νχ ЦАО 5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-
II ΗΝ У. \Ι ΝΗ с/]пиримидин-2-
143 Α Λ илами- 548
αανη но)метил)фенил)циклопропансульф
0=5=0 Α 0 онамид
γ^ΝΗ Л/-(2-((4-(4-морфолинофениламино)-
Ν'" 5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-
ΗΝ^ Μ ΝΗ с/]пиримидин-2-
144 Γτ ο Λ илами- 522
ΑΑνΥ у но)метил)фенил)метансульфонами
η ο 0 Д
- 67 029273
145 γ^ΝΗ ΗΝ^Ν^ΝΗ 2-(2-аминобензиламино)-4-(4морфолинофениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 444
ОС ^νη2 Φ 0
146 Ν' ΗΝ^ 0х 'νη2 ^ΝΗ Ϋ° Ν ΝΗ Φ 2-((1 Κ,2Κ)-2аминоциклогексиламино)-4-(4морфолинофениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 436
С
147 Ν' ΗΝ^ [Ύ ^^νη2 Ο Ν ΝΗ Φ 2-((1 К,25)-2аминоциклогексиламино)-4-(4морфолинофениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 436
0
148 Ν' нЛ Η2Νκθ ^ΝΗ 0 Ν ΝΗ φ> Ό~~/ 2-((1К,2К)-2аминоциклогексиламино)-4(бензо[с/][ 1,3]диоксол-5иламино)пиридо[4,3-с1]пиримидин5(6Н)-он 11,83 (д, ϋ = 10,50 Гц, 1Н), 7,83 (д, ϋ = 1,50 Гц, 1Н), 7,56 (д, ϋ = 7,50 Гц, 1Н), 7,50 (д, 2 = 8,10 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,16 (д, 2 = 7,20 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,71 (д, ί = 10,80 Гц, 1Н), 2,00 (с, 2Н), 1,70 (с, 2Н), 395
1,22 (с, 4Н)
Пример 149. Синтез 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксифениламино)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она
Получают по методике примера 1д, начиная с 4-(3,4,5-триметоксифениламино)-2(метилтио)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она (112 мг, 0,30 ммоль) и 4-гидроксипиперидина (91 мг, 0,90 ммоль) с получением бледно-коричневого твердого вещества (112 мг, 87%). МС т/ζ: 428 (М+1)+, 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ ч./млн 1,16-1,81 (м, 6Н), 3,64 (с, 3Н), 3,80 (с, 6Н), 4,35 (д, I = 13,2 Гц, 2Н), 4,80 (д, I = 4,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 7,36 (д, I = 6,9 Гц, 1Н), 11,35 (с, 1Н), 11,87 (с, 1Н).
- 68 029273
Пример 150. Синтез 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-д]пиримидин-5(6Н)-она
ОМе
Соединение 150
Соединение 150 получают по методике примера 1д, начиная с 4-(4-метокси-3(трифторметил)фениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3-0]пиримидин-5(6Н)-она (70 мг, 0,18 ммоль) и 4гидроксипиперидина (55 мг, 0,54 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст светло-желтое твердое вещество (57 мг, 73%). МС т/ζ: 436 (М+1)+.
Пример 151. Синтез 2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-д]пиримидин-5(6Н)-она
Соединение 151 получают по методике примера 1д, начиная с 4-(4-метокси-3(трифторметил)фениламино)-2-(метилтио)пиридо[4,3-0]пиримидин-5(6Н)-она (70 мг, 0,18 ммоль) и 4пиперидинметанола (67 мг, 0,54 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст светло-желтое твердое вещество (67 мг, 83%). МС т/ζ: 450,4 (М+1)+.
Пример 152. Синтез 2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-д]пиримидин-5(6Н)-она
В 20 мл реакционный сосуд загружают 4-(4-метокси-3-(трифторметил)фениламино)-2(метилтио)пиридо[4,3-д]пиримидин-5(6Н)-он (70 мг, 0,18 ммоль) в 7 мл ДМФ при -20°С. Раствор выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. К холодному раствору добавляют т-ХПБК (133 мг, 0,54 ммоль) при этой температуре и далее перемешивают в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Реакцию отслеживают ЖХ-МС, подтверждая соответствующий оксид. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (75 мкл, 1,32 ммоль) и метил 4-гидроксипиперидин-4 карбоксилат (57 мг, 0,36 ммоль) и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживают ЖХ-МС. Растворитель удаляют на роторном испарителе с получением светло-желтого твердого вещества, метил 4гидрокси-1-(4-(4-метокси-3-(трифторметил)фениламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-д]пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксилата (65 мг, 73%). Его растворяют в 8 мл сухого ТГФ в 20 мл реакционном сосуде. К смеси добавляют 1,0М ΏΙΒΑΓ в толуоле (1,95 мл, 1,95 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят 20 мл МеОН. Растворители удаляют на роторном испарителе с получением светло-желтого остатка. Остаток растворяют в смеси МеОН и ДХМ с по- 69 029273
лучением белого осадка. Осадок фильтруют и фильтрат конденсируют при пониженном давлении с получением белого порошка, указанного в заголовке соединения, (25 мг, 41%). МС т/ζ: 466 (М+1)+.
Следующие соединения получают по методике, описанной для, например, 151 и 152.
№ Структура Наименование Масса (М+1)
153 ^ΝΗ ΑΆ^ρΑνη но^^ 2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4(З-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)он 435
154 ^ΝΗ ^Ν^Ν^ΝΗ 2-(4-( гидроксиметил)пиперидин-1ил)-4-(3-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин5(6Н)-он 450
155 ААн ^Ν^Ν^ΝΗ но^> X он 1 11 2-(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)4-(3-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,Зс/]пиримидин-5(6/-/)-он 466
- 70 029273
156 ^ΝΗ Ν^Αο φ N Ν ΝΗ ηο^> X он ( |1 МеО'ф^ЛЭМе ОМе 2-(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)4-(3,4,5-триметоксифениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин5(6Н)-он 458
157 ^ΝΗ ν^Αο ^Ν^Ν^ΝΗ Η0 он /0к 4-(3,5-диметилфениламино)-2-(4гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 396
158 φ^ΝΗ Ν^γ^Ο рАА ΗθΑ^ φΑ φΌΜθ ΟΙ 4-(4-хлор-3-метоксифениламино)2-(4-гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 402
159 φ^ΝΗ νΑΑο ^νΑΑη ΗΟ^Α Α МеО^^^СРз 2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4(З-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 436
160 φ^ΝΗ νΑΑ <"νΑΑη Α Λ °Η МеО^+^ТЖз 2-(4-( гидроксиметил)пиперидин-1 ил)-4-(3-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 450
161 ^ΝΗ νΑΑ <^νΑΑη А л °Η Μθο»0Ρ3 2-(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)4-(3-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин- 466
- 71 029273
5(6Н)-он
162 ^ΝΗ <~ΑΑνη <У, οι 4-(4-хлор-3(трифторметил)фениламино)-2(4-гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 440
163 ^ΝΗ ^ΑΑνη Λ9 ά °η οι 4-(4-хлор-3(трифторметил)фениламино)-2(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 454
164 ^ΝΗ <ΆΑνη Α λ ΟΗ οι 4-(4-хлор-3(трифторметил)фениламино)-2(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 470
165 ^ΝΗ <ΆΑνη Α Λ он сАЛе, 4-(3-хлор-5(трифторметил)фениламино)-2(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 470
166 ^ΝΗ νΑΑ <^ΑΑνη Α Λ он вгАЛСРз 4-(3-бром-5(трифторметил)фениламино)-2(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 514
167 ^ΝΗ Ν ΑΑ <ΆΑνη Α λ °Η Ч+ОСЕз ΟΙ 4-(4-хлор-3(трифторметокси)фениламино)-2(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 486
Пример 168. Синтез 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-метил-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-0]пиримидин-5(6Н)-она
Соединение 168 получают по методике примера 2ά, начиная с 6-метил-2-(метилтио)-4-(3трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-0]пиримидин-5(6Н)-она (90 мг, 0,24 ммоль) и 4гидроксипиперидина (35 мг, 0,35 ммоль) и продолжая до тех пор, пока реакция не даст указанное в заголовке соединение (35 мг, 33%). МС т/ζ: 420 (м+1)+.
- 72 029273
Следующие соединения получают по методике, описанной для примера 159.
№ Структура Наименование Масса (М+1)
169 ΗΝ^Ν^ΝΗ ,,Ό О 6-метил-4-(фениламино)-2-(3(трифторметил) фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)он 412
170 ν^ΑΑ) Ο X >> метил 4-(6-метил-2-морфолино-5оксо-5,6-дигидропиридо[4,3с/]пиримидин-4-иламино) бензоат 396
МеСУ^О
171 ^Ν^Ν^ΝΗ Η ϊ γΊι гидрохлорид 6-метил-2(метиламино)-4-(4-(пиперазин-1 карбонил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-она 394
ΗΝ^> НС1
172 '"'Ν^'Ν^ΉΗ Η ϊ метил 4-(6-метил-2-(метиламино)5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3с/]пиримидин-4-иламино)бензоат 340
МеСУХЭ
173 Λ Α Η2Ν Ν ΝΗ ό 2-амино-6-метил-4(фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-он 268
- 73 029273
174 ^ΑΑνη 4-(4-фторбензиламино)-6-метил-2(метиламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 314
175 ^ΑΑνη " ό 6-метил-2-(метиламино)-4(фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 282
176 νΑΑο ηιΑιΑνη шУ ό 2-(4-метоксибензиламино)-6метил-4-(фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 388
177 νΑΑο ηιΑιΑνη φ ό он 2-(4-гидроксициклогексиламино)6-метил-4(фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 366
Пример 178. Синтез 4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-(метиламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)она
Пример 178а. Этил 4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат
В 20 мл реакционный сосуд загружают этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (1,00 г, 4,06 ммоль), 4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновую кислоту (1,00 г, 4,22 ммоль) и тетракис(трифенил)фосфин)палладии(0) (0,17 г, 0,15 ммоль) в 10 мл диоксана. Реакционную смесь продувают Ν2 в течение 25 мин при перемешивании. К смеси добавляют карбонат калия (1,17 г, 8,44 ммоль) в 4 мл Н2О. Двухфазную смесь продувают Ν2 в течение 10 мин. Смесь перемешивают при 90°С в течение 14 ч. Смесь разбавляют ЕЮАс и промывают Н2О. Отделенный органический слой сушат над Ν2δΟ4. Растворители удаляют на роторном испарителе с получением коричневого маслянистого остатка. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента 0-5% МеОН в дихлорметане с получением белого твердого вещества (1,12 г, 68%). МС т/ζ: 319 (М+1)+.
Пример 178Ь. (Е)-Этил 4-(2-(диметиламино)винил)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат
- 74 029273
К раствору этил 4-(4-метоксифенил)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (0,67 г, 1,75 ммоль) в 5 мл ДМФ добавляют диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,32 мл, 2,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение 2 ч. После отслеживания реакции ТСХ охлаждают до комнатной температуры, затем смесь разбавляют ДХМ и водой. После экстрагирования три раза ДХМ из водного слоя, объединенные органические слои сушат над МдЗО4 Раствор конденсируют при пониженном давлении с получением неочищенной смеси (467 мг). Смесь применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 178с. 4-(4-Метоксифениламино)-6-метил-(метилтио)пиридо[4,3-д]пиримидин-5(6Н)-он
Неочищенный (Е)этил 4-(2-(диметиламино)винил)-6-(4-метоксифенил)-2-(метилтио)пиримидин-5карбоксилат (467 мг) растворяют в 45 мл ΕίΟΗ. К раствору добавляют 30% раствор ΝΗ4ΟΗ (3,0 мл), реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 10 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество, полученное из раствора, фильтруют. Его очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента 0-5% МеОН в дихлорметане с получением светло-желтого твердого вещества (246 мг, 46% за две стадии). МС т/ζ: 344,9 (М+Н)+.
Пример 178ά. 4-(4-Метоксифенил)-6-метил-2-(метиламино)пиридо[4,3,-д]пиримидин-5(6Н)-он
В 20 мл реакционный сосуд загружают (4-метоксифениламино)-6-метил(метилтио)пиридо[4,3Т]пиримидин-5(6Н)-он (69 мг, 0,23 ммоль) в 4 мл ДМФ при -20°С. Раствор выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. К раствору добавляют т-ХПБК (170 мг, 0,69 ммоль) при той же температуре и далее перемешивают в течение 30 мин, нагревая до комнатной температуры. Реакцию отслеживают ЖХ-МС, подтверждая соответствующим оксидом. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (96 мкл, 0,69 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (70 мг, 0,69 ммоль) и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакцию отслеживают ЖХ-МС. Растворитель удаляют на роторном испарителе с получением светло-коричневого остатка. К остатку добавляют ацетонитрил (10 мл) с получением осадка. Его фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (56 мг, 69%). МС т/ζ: 353 (М+Н)+.
Следующие соединения получают по методике, описанной для примера 178.
№ Структура Наименование Масса (М+1)
179 XX Н ОН 2-(4(гидроксиметил)пиперидин1-ИЛ)-4-(4метоксифенил)пиридо[4,3- 367
- 75 029273
с/]пиримидин-5(6/-/)-он
180 Νζγτ> 4-(4-метоксифенил)-6метил-2(метиламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-он 297
181 н СА νη2 НС1 гидрохлорид 4-(4аминофенил)-6-метил-2(метиламино) пиридо[4,30]пиримидин-5(6Н)-она 282
182 ν ν АГ А о ΑΥ н н н 1 -(4-фторфенил)-3-(4-(6метил-2-(метиламино)-5оксо-5,6дигидропиридо[4,3с/]пиримидин-4ил)фенил)мочевина 419
Пример 183. Синтез 8-бром-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-4]пиримидин-5(6Н)-она
Пример 183а. 8-Бром-2-(метилтио)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-4]пиримидин5(6Н)-он
В 20 мл реакционный сосуд загружают 2-(метилтио)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,34]пиримидин-5(6Н)-он (135 мг, 0,38 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (68 мг, 0,38 ммоль) в 7 мл сухого ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого остатка. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением желтого твердого вещества (100 мг, 74%). МС т/ζ: 431, 433 (М+Н)+.
Пример 183Ь. 2-(4-Г идроксипиперидин-1 -ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1д, начиная с 8-бром-2(метилтио)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-4]пиримидин-5(6Н)-она (60 мг, 0,26 ммоль) и 4гидроксипиперидина и продолжая до тех пор, пока реакция не даст указанное в заголовке соединение (40 мг, 60%)) в виде серого твердого вещества. МС т/ζ: 484 и 486 (М+Н)+.
Пример 184. Синтез 8-бром-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3- 76 029273
(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-он
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 183а, начиная с 2-(4-гидрокси-4(гидроксилметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она и Ν-бромсукцинимида и продолжая до тех пор, пока реакция не даст указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС т/ζ: 544 и 546 (М+Н)+.
Следующие соединения получают по методике, описанной для примеров 183 и 184.
№ Структура Наименование Масса (М+1)
185 0ΙΑνη νΛΛ° ^'νΑΑνΗ " У. 8-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-1ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 440
186 ΒγΑνη ν АА аДА но Ч ΝΙ ОН ^Аг3 8-бром-2-(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 514
187 ΒΓ'γ+'ΝΗ νΑΑ> ΝΗ "° Υ гидрохлорид (Я)-2-(3аминопирролидин-1 -ил)-8-бром4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-она 469
188 ΒΓΥ^ΝΗ νΜο Η2Ν^ΝΛν" ΝΗ нс| Α X Вг гидрохлорид (Я)-2-(3аминопирролидин-1 -ил)-8-бром4-(4-бром-3-метилфениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-она 529
189 Хн ΓΑ - Α 2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4(З-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 436
- 77 029273
190 00 Η Λλ ° Ν Ν^ΝΗ 2-(4-( гидроксиметил)пиперидин-1ил)-4-(3-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-с/]пиримидин5(6/7)-он 450
н°\к\к р3с' Α ο \
Г 'ΝΗ 4-(4-хлор-3-
ΐι Ί 0 (трифторметил)фениламино)-2-
191 „>0 'ΝΗ (4-гидроксипиперидин-1 - 440
к ил)пиридо[4,3-с1]пиримидин-5(6/7)-
9¼ οι он
Ν Η 4-(4-хлор-3-
ΤΑ (трифторметил)фениламино)-2-
192 ~οΧϊ " ^ΝΗ (4-(гидроксиметил)пиперидин-1 - 454
Λ ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)-
он
С1
9 0Η 4-(4-хлор-3-метоксифениламино)-
ν η Λ 2-(4-гид рокси-4-
193 0ϊλ+ 4νη (гидроксиметил)пиперидин-1 - 432
0 0 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/7)он
С1
194 Α 0 " 0Η Λ° ΝΗ ζ/0 2-(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)4-(3-метокси-5(трифторме- 466
ΗΟР3с СХО/ тил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/7)-он
- 78 029273
195 Λ^ΝΗ [ Ν Ν ΝΗ Α, ΟΙ 4-(4-хлор-3(трифторметил)фениламино)-2(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 470
196 Βγ%^νη Ί 1^° Α^ν^ν^νη ηο^> X он ^СРз 8-бром-2-(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 514
197 Γ^ΝΗ Λλ ° Ν^ΝΗ уТЭМе ОМе 4-(3,4-диметоксифениламино)-2(4-гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 398
198 ^ΝΗ лЛ ° <^Ν^Ν^ΉΗ ΗΟ^^ (Αί ОМе 4-(3-бром-4метоксифениламино)-2-(4гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 447
199 Βγ^^νη Ί Τ^° Η2Ν-Λν^ΝΖ ΝΗ ηοι гЛ V °Ό гидрохлорид (Я)-2-(3аминопирролидин-1 -ил)-8-бром4.(4. феноксифениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 493
- 79 029273
200 I О 2 о—<АЧ—2 \-·ζ. 8-бром-2-(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)4-(4феноксифениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 538
201 Γ^ΝΗ Ν,Υ° Κ'-'νΑ^ ΝΗ А Л у(ЭМе ОМе 4-(3,4-диметоксифениламино)-2(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с1]пиримидин-5(6Н)он 428
202 ^ΝΗ мААэ <ΑνΑ % ОМе 4-(3-бром-4метоксифениламино)-2-(4гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 477
203 ΒΓ%^ΝΗ ν ΑΑ рАА η2νΑ НС1 1<ΙΙ η гидрохлорид 2-(4аминопиперидин-1 -ил)-8-бром-4(4феноксифениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 507
- 80 029273
204 Ιχγ^ΝΗ ν ΑΛ° η2ν-Ζ\ΑΑνη нс| Α υ °Ό гидрохлорид (Я)-2-(3аминопирролидин-1 -ил)-8-йод-4(4феноксифениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 541
205 ν ΑΛ° [Χ^Ν^Ν^ΝΗ ΗΟΡ Λ НО ++СРЗ С1 4-(4-хлор-3(трифторметил)фениламино)-2(4-гидрокси-4(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)8-йодпиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 596
206 'γ^ΝΗ ν ΑΑ° ^νΑνη <+, С1 4-(4-хлор-3(трифторметил)фениламино)-2(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-8йодпиридо[4,3-с/]пиримидин5(6Н)-он 566
207 ΒγΧ^νη Ν ΑΑ° Η2Ν-/\Αν" ΝΗ ~ <+ С1 гидрохлорид (Я)-2-(3аминопирролидин-1 -ил)-8-бром4-(4-хлор-3-(трифторметил) фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 509
208 '^^ΝΗ ν ΑΛ° χ+Ανη ψ СР3 2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-8йод-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 503
- 81 029273
209 γ^ΝΗ Ν Αα° ΧχΑΑη ” X, 0 2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4(4-морфолино-З(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 491
210 ΒΓγ^ΝΗ Ί Τ^° Η2νΑν^ΝΖ ΝΗ " X ОМе гидрохлорид (Я)-2-(3аминопирролидин-1 -ил)-8-бром4-(4-метокси-3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 499
211 ΒγΧ^νη Ν ΑΑ° η2ν~>νΛνΧη НС| X γΌ0Ρ3 ΟΙ гидрохлорид (Я)-2-(3аминопирролидин-1 -ил)-8-бром4-(4-хлор-3(трифторметокси)фениламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-она 519
212 X Χ'ν^'ν^νη ά Т^ОСРз οι 4-(4-хлор-3(трифторметокси)фениламино)-2(4-гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 456
213 ХХн νΑΆ Χ'Ν^'Ν^ ΝΗ ηο^Ά Ж вг>хААСРз 4-(3-бром-5(трифторметил)фениламино)-2(4-гидроксипиперидин-1 ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)он 485
- 82 029273
214 'Α^ΝΗ Ха ° нс| (А V СЕз гидрохлорид (Я)-6-(3аминопирролидин-1 -ил)-4-йод-8(4-(трифторметил)фениламино)изохинолин-1 (2/-/)-она 517
215 ΒΓ>^ΝΗ РА н2М^/~у^Ан НС1 А, V СЕ, гидрохлорид (Я)-6-(3аминопирролидин-1 -ил)-4-бром8-(4-(трифторметил)фениламино)изохинолин-1 (2/-/)-она 471
216 Ег''->"мн хА° η2ν·<ν^νη СЕ3 гидрохлорид (5)-6-(3аминопирролидин-1 -ил)-4-бром8-(4-(трифторметил)фениламино)изохинолин-1 (2/-/)-она 471
217 ^ΝΗ Ί Т^° Ρ'ρΑρΑνη А 4-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6иламино)-2-(4гидроксипиперидин-1 -ил)пиридо[4,3-с1]пиримидин-5(6/-/)-он 396
218 ^ΝΗ N АЛо ΛνΆνη Е1сАА Αχ аХХ ΝΖ 2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4(нафталин-2-иламино)пиридо[4,3с/]пиримидин-5(6/-/)-он 388
219 ^ΝΗ Ν ΑΛ° ^ιΑιΑνη нсАА Αγ^χ 2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4(хинолин-5-иламино)пиридо[4,3с(|пиримидин-5(6/-/)-он 389
220 Α^νη Ί Τ^° Ι^ιΑιΑνΗ нсА^ Αν Ο 4-(3/-/-индол-2-иламино)-2-(4гидроксипиперидин-1 -ил)пиридо[4,3-с/]пиримидин-5(6/-/)-он 377
Пример 221. Синтез 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)-8-фенилпиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она
- 83 029273
В 20 мл реакционный сосуд загружают 2-(метилтио)-4-(4-феиоксифеииламиио)пиридо[4,36]пиримидии-5(6Н)-ои (221а, 182 мг, 0,48 ммоль) и N-йодсукцииимид (158 мг, 0,70 ммоль) в 8 мл сухого ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением бледно-коричневого твердого вещества (221Ь) после перекристаллизации из ацетонитрила (210 мг, 87%). В 20 мл реакционный сосуд загружают 8-йод-2-(метилтио)-4-(4феиоксифеииламиио)пиридо[4,3-б]пиримидии-5(6Η)-ои (221Ь, 52 мг, 0,10 ммоль), бензолбороновую кислоту (18 мг, 0,15 ммоль), тетракис(трифеиилфосфии)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль) и 2,0М водн. раствора карбоната натрия в 6 мл диоксана. Смесь продувают азотом в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого остатка. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением градиента 0-5% МеОН в дихлорметане с получением 221. Затем 221 получают по методике примера 1д, начиная с 2(метилтио)-4-(4-феиоксифеииламиио)-8-феиилпиридо[4,3-б]пиримидии-5(6Η)-оиа и 4-гидроксипиперидина с получением указанного в заголовке соединения. МС т/ζ: 506 (М+Н)+.
Биологические анализы.
1. Анализ ингибирования киназы.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют на способность ингибировать панель киназ, которая включает, но не ограничена ими, тирозиикииазу селезенки (δΥΚ), зета-цепь-связанную протеиикииазу 70 (ΖАΡ70), ПТК2В протеиитирозиикииазу 2 (ΡΥ 2), киназу фокальной адгезии (РА^, провирусную интеграцию киназы Ма1опеу 1 (ΡΙΜ1), киназу, перегруппированную во время трансфекции (ΚΕΤ), Ртз-подобную тирозиикииазу3 (ΡΔΤ3), Янус-киназу 2 (бА^) и богатую лейцином повторную киназу 2 (ΔΚΚΚ2).
ΡΔΤ3 является членом семейства рецептора тирозиикииазы ΙΙΙ типа (ΚΤΚ). Лиганд для ΡΔΤ3 экспрессируется клеткой костномозговой стромы и другими клетками и синергизирует с другими факторами роста для стимулирования пролиферации стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных клеток и натуральных клеток-киллеров. ΡΔΤ3 вовлечена в расстройства кроветворения, которые являются предраковыми расстройствами, включая миелопролиферативные расстройства, такие как тромбоцитемия, наследственный тромбоцитоз (НТ), ангиогенная миелоидная антаплазия, миелофиброз (МФ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), хронический идиопатический миелофиброз (ИМФ) и истинную полицитемию (ИП), цитопении и предраковые миелодиспластические синдромы. Гемобластозы
- 84 029273
включают лейкемии, лимфомы (не-Ходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую Ходжкинской лимфомой) и миелому, например острую лимфоцитную лейкемию (ОЛЛ), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), острую промиелотическую лейкемию (ОПЛ), хроническую лимфоцитную лейкемию (ХЛЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), хроническую нейтрофильную лейкемию (ХНЛ), острую недифференцированную лейкемию (ОНЛ), анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), пролимфоцитную лейкемию (ПЛЛ), юношескую миеломоноцитную лейкемию (ЮММЛ), взрослую ОЛЛ Т-клеток, ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДП), смешанную линейную лейкемию (СЛЛ), миелодиспластические синдромы (МДС), миелопролиферативные расстройства (МПР), множественную миелому (ММ) и миелоидную саркому. Отклоняющаяся от нормы экспрессия РЬТ3 задокументирована при лейкемиях как у взрослых, так и у детей, включая острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), ОМЛ с трехлинейной миелодисплазией (ОМЛ/ТМДП), острую лимфобластную лейкемию (ОЛЛ) и миелодиспластический синдром (МДС).
КЕТ является рецептором для членов семейства нейротрофического фактора, производного из колонии глиальных клеток (НФПГ) внеклеточных сигнальных молекул (ОРЬ). Трансдукция сигнала КЕТ является центральной для развития нормальных почек и энтерической части вегетативной нервной системы. Потеря функциональных мутаций КЕТ связана с развитием болезни Хиршспрунга, а увеличение функциональных мутаций и связано с развитием различных типов рака, включая медуллярный рак щитовидной железы и множественные эндокринные неоплазии типа II и III.
Тирозинкиназа селезенки (8УК) является членом семейства 8УК тирозинкиназ, которые являются не-рецепторными цитоплазматическими тирозинкиназами, имеющими характеристики двойного 8Н2 домена, разделенного линкерным доменом. 8УК играет роль в передаче сигналов от множества рецепторов поверхности клеток, включая ί'.Ό74. рецептор Рс и интегрины. Аномальная функция 8УК вовлечена в злокачественные расстройства кроветворения. Известно, что несколько трансформирующих вирусов, таких как вирус Эпштейна-Барр, вирус коровьего лейкоза и вирус опухоли молочной железы мышей содержат "мотивы активации иммунорецептора тирозина" (МАИТ), которые приводят к активации 8ΎΚ.
ΖΑΡ70 представляет собой фермент, который принадлежит к семейству протеинтирозинкиназы, и играет роль в развитии тимоцита, развитии Т-клетки и активации лимфоцита. ΖΑΡ70 фосфорилируется на тирозиновых остатках при стимуляции рецептора антигена Т-клетки (ТСК) и действует на начальной стадии медиированной ТСК-трансдукции сигнала в сочетании с семейством киназ 8тс, Ьск и Руп. Мутации в этом гене вызывают селективный дефект Т-клетки, тяжелое сочетанное заболевание иммунодефицита, характеризуемое селективным отсутствием СЭЗ-положительных Т-клеток.
ΡΥΚ2 представляет собой цитоплазматическую протеинтирозинкиназу, вовлеченную в вызванное кальцием регулирование ионных каналов и активацию сигнального пути киназы митогенактивируемого белка. Кодированный белок может представлять собой важное промежуточное соединение между активированными нейропептидом рецепторами или нейтротрансмиттерами, что повышает поток кальция и нисходящие сигналы, которые регулирую активность нейронов. Кодированный белок проходит быстрое фосфорилирование тирозина и активацию в ответ на увеличение внутриклеточной концентрации кальция, активацию рецептора никотинового ацетилхолина, деполяризацию мембраны или активацию протеинкиназы С. Его активация в значительной степени коррелирует со стимулированием активности с-1ип Ν-концевой киназы. ΡΥΚ2 вовлечена в заболевания, такие как остеопороз, артрит, миелоидная лейкемия, гипоосмолярность, саркома, бластный криз, глиома, эритролейкемия и рак.
РАК (кодированная геном ПТК2) является не рецепторной тирозинкиназой, которая интегрирует сигналы из интегринов и рецептора фактора роста. РАК играет роль в регулировании выживания, роста, распространения, миграции и инвазии клетки и регулируется и активируется фосфорилирова-нием на множестве тирозиновых остатков. Чрезмерная экспрессия РАК мРНК и/или белка вовлечена в рак молочной железы, толстой кишки, щитовидной железы и простаты. Фосфорилирование РАК повышено в злокачественных тканях.
1АК1 является членом семейства протеинтирозинкиназы (ПТК) и характеризуется вторым связанным с фосфотрансферазой доменом, сразу же Ν-концевым к домену ПТК. 1АК1 вовлечена в пути трансдукции сигнала интерферона альфа/бета и гамма. Взаимодействующая взаимозависимость между активностью 1АК1 и ТУК2 в пути интерферона альфа, и между 1АК1 и 1АК2 в пути интерферона гамма может отражать потребность в этих киназах при корректном сборе комплексов рецептора интерферона.
1АК2 вовлечена в подачу сигналов членами семейства рецептора цитокина II типа (например, рецепторов интерферона), семейства рецептора СМ-С8Р (ГО-3К, ГО-5К и СМ-С8Р-К), семейства рецептора §р130 (например, ГО-6К) и одноцепных рецепторов (например, Еро-К, Тро-К, СН-К, РКЬ-К). Слияние 1АК2 гена с ТЕЬ(ЕТУб) (ТЕЬ-1АК2) и РСМ1 генами связано с лейкемией. Далее, мутации 1АК2 вовлечены в истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и другие миелопролиферативные расстройства. Эта мутация, изменение валина на фенилаланин в положении 617, делает кроветворные клетки более чувствительными к факторам роста, таким как эритропоэтин и тромбопоэтин.
1АК3 является тирозинкиназой семейства Янус. 1АК3 преимущественно экспрессируется в иммунных клетках и трансдуцирует сигнал в ответ на активацию через фосфорилирование тирозина рецепторами интерлейкина. Мутации, которые аннулируют функцию 1АК3, вызывает аутосомную тяжелую со- 85 029273
четанную болезнь иммунодефицита (ТСБИ). Мыши, которые не экспрессируют 1ЛК3, имеют Т-клетки и В-клетки, которые не реагируют на различные цитокины. Так как экспрессия 1ЛК3 ограничена в основном кроветворными клетками, ее роль в подаче сигналов цитокинами считается более ограниченной, чем для других 1ЛК. 1ЛК3 вовлечена в трансдукцию сигнала рецепторами, которые применяют обычную гамма цепь (уС) семейства рецептора цитокина I типа (например, 1Ь-2К, 1Ь-4К, 1Ь-7К, 1Ь-9К, 1Ь-15К и 1Ь21К).
Киназа интеграции провируса Ма1опеу (Р1М-киназа) идентифицирована как один из частных протоонкогенов, способных транскрипционно активироваться интеграцией ретровируса Ма1опеу у мышей, вызывая лимфомы у пораженных мышей. Р1М 1, 2 и 3 являются серин/треонинкиназами, обычно функционирующими при выживании и пролиферации кроветворных клеток в ответ на факторы роста и цитокины. Трансгенные мыши, чрезмерно экспрессирующие Р1М1 или Р1М2, показывают увеличение случаев лимфом Т-клеток, в то время как чрезмерная экспрессия в сочетании с с-тус связана с поражением Вклеток. Неправильная экспрессия Р1М отмечена во многих случаях злокачественной опухоли у человека, включая рак простаты, злокачественную гепатому и рак поджелудочной железы. Р1М киназы также вовлечены в процесс ранней дифференциации Т-хелперов, которые координируют иммунологическую реакцию при аутоиммунных заболеваниях, аллергической реакции и отторжении трансплантата ткани. В дополнение к потенциальной роли для лечения рака и миелопролиферативных заболеваний, ингибитор Р1М может применяться для контроля экспансии иммунных клеток при других патологических состояниях, таких как аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и синдромы отторжения трансплантатов органов.
Способы.
Ингибирование ферментной активности δΥΙ<, 2ЛР70, РУК2, РЛК, Р1М1, КЕТ, РЬТ3, 1ЛК2 и ЬККК2 киназы.
Соединения в соответствии с данным изобретением сначала разводят до 10 мМ в 100% ДМСО (СЛЬВЮСНЕМ™) для хранения и добавляют в киназный буферный раствор для получения концентрации соединения от 1 до 10 мкМ. Серийные разведения соединений в соответствии с данным изобретением распределяют в 96-луночный планшет (ОРЕШЕК ВIОδСIЕNСЕδ™) по 6 мкл в каждую лунку. Очищенные полной длины человеческие δΥΙ<, 2ЛР70, Р1М1, РΥК2 и укороченные человеческие РЛК, КЕТ, РЬТ3, 1ЛК2 и ЬККК2 (САКNЛ ВIОδСIЕNСЕδ™) разводят в киназном буфере и добавляют к растворам соединения, предварительно инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре (1 ч для РУК2). Затем добавляют АТФ (ТЕКNОУЛ™) и раствор субстрата (предложены коммерчески доступные субстраты от Регк1пЕ1тег™, например иНдк1™-ТК пептид для δΥΙ<, ийдй1'™-Ро1уСТ для 2ЛР70, РЛК и РУК2, и иНдк1™-СКЕВ11ке для Р1М1 (РЕРКШЕЕМЕР™)) (12 мкл каждый) в лунки, содержащие раствор соединения и фермент. Реакционную смесь инкубируют в течение 1 ч (2 ч для РУК2). После инкубирования добавляют останавливающий раствор, полученный из ЭДТК, воды и буфера для определения Ланса (РЕККЗЖЬ ЕК™) (12 мкл каждый) для остановки фосфорилирования. После добавления останавливающего раствора и 5 мин встряхивания, к реакционной смеси добавляют раствор для определения, содержащий меченное европием антитело (предложены коммерчески доступные субстраты от РегкшЕ1тег™, например РТ66 для δΥΙ<, 2ЛР70, РУК2 и РЛК, и Лпк-СгеЬ для Р1М1), воду и буфер для определения Ланса (12 мкл каждый) и инкубируют в течение 50 мин. Фосфорилирование субстрата является функцией от 665 нм эмиссии, измеренной после добавления раствор для определения и 50 мин инкубирования.
Результаты.
Соединения формулы (I) демонстрируют полезные фармакологические свойства. В данном описании ноль % ингибирования означает отсутствие ингибирования активности киназы (например, что видно по сравнению с контролем, не обработанным ингибитором), а 100% ингибирование означает полное ингибирование активности киназы.
Соединения формулы (I) демонстрируют различные уровни ингибирования протеинкиназ на панели. Определенные соединения демонстрируют процент ингибирования более 80% для одной или более киназ в концентрации 1 мкМ, как показано в табл. 2.
Например, показано, что соединение 6 формулы (I), а именно 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-к]пиримидин-5(6Н)-он, ингибирует активность киназы δΥΙ< (88%), /ар70 (49%), РΥК2 (83%), РЛК (78%) и ИМ1 (32%) в концентрации 1 мкМ, и КЕТ (Ю50, 94,2 нМ) и ЬККК2 ЦС50, 54 нМ; см. табл. 2). В табл. 2 показан процентное/молярное ингибирование δΥΙ<, 2ЛР70, РУК2, РЛК, РШТ, КЕТ, РЬТ3, 1ЛК2 и ЬККК2 типовыми соединениями формулы (I).
- 86 029273
Таблица 2. Ингибирование активности различных киназ
Соединение 5ΥΚ ΖΑΡ70 ΡΥΚ2 РАК ΡΙΜ1
6 88% 49% 83% 78% 32%
7 92,6% 42,0% 84,9% 83,5% 51,4%
9 84% 32% 89% 83% 64%
84 95,7% 54,6% 92,8% 92,9% 71,2%
100 37,7% 9% 88,4% 21,9% н.о.
101 90% 45% 85% 77% 61%
126 95,1% 49,3% 39,5% 80,8% 12,7%
151 8,2 нМ н.о. 90,2 нМ 216,9 нМ н.о.
152 2,7 нМ н.о. 84,3 нМ 337,1 нМ н.о.
168 3% 6,2% 1% 4,9% 7,3%
К406 96,8% 58,5% 74,3% 46,5% н.о.
КЕТ РЬТЗ ЭАК2 ЬККК2
1 200,2 нМ 242,1 нМ 59,4 нМ н.о.
2 363,2 нМ 367,6 нМ 73,8 нМ н.о.
6 94,2 нМ н.о. н.о. 54 нМ
8 2,6 нМ 0,2 нМ 12,7 нМ н.о.
102 н.о. н.о. н.о. 325 нМ
125 3,4 нМ 0,6 нМ 24,9 нМ н.о.
134 7,3 нМ н.о. 3,7 нМ н.о.
136 1,3 нМ 0,1 нМ 3,9 нМ н.о.
137 5,8 нМ 12,4 нМ 1,6 нМ н.о.
139 4,1 нМ 9,1 нМ 1,6 нМ н.о.
149 32,7 нМ 151,1 нМ 151 нМ н.о.
150 115,3 нМ 106 нМ 65,3 нМ н.о.
178 7,5 мкМ 4,8 мкМ н.о. н.о.
Стауроспорин 2,2 нМ 0,2 нМ 0,3 нМ 7,8 нМ
*н.о. - не определено.
2. Анализ выделения фактора некроза опухоли (ФНО)-а.
Соединения в соответствии с изобретением тестируют на воздействие на выделение ФНО-α в колонии клеток острой моноцитарной лейкемии человека (ТНР-1) для иллюстрации потенциальной эффективности на клеточном уровне. ФНО-α является цитокином, вовлеченным в системное воспаление, и является членом группы цитокинов, которые стимулируют острую фазу. Первичной ролью ФНО-α является регулирование иммунных клеток. Известно, что ФНО-α вызывает смерть апоптозных клеток и воспаление и ингибирует ранний онкогенез и репликацию вирусов. Дисрегулирование и, в частности, чрезмерное образование ФНО-α вовлечено во множество заболеваний человека, аутоиммунных заболеваний, воспаление, артрит, рак и множество других заболеваний, связанных с дисрегулированием ФНО-α.
Образование или выделение ФНО-α контролируется типом стимула, на который реагирует клетка. Активность 8ΥΚ вовлечена в медиирование образования ФНО-α. При стимулировании 1§О, клетки увеличивают образование ФНО-α в зависимости от 8ΥΚ (т.е. зависимым от 8ΥΚ путем). Однако при стимулировании липополисахаридом (ЬР8) они образуют ФНО-α не зависимым от 8ΥΚ образом.
Способы.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения влияния выделения ФНО-α на клетки ТНР-1. Для анализа 8ΥΚ-зависимого выделения ФНО-α (т.е. через стимулирование 1§О), клетки ТНР-1, полученные из человеческих моноцитов, получают от Атепсап Туре СиНиге Со11есТоп (АТСС, Мап১а§, УА). Эту колонию клеток сохраняют в среде Ко§^е11 Рагк Метопа1 1п§Т1и1е (КРМГ) (О1БСО™), содержащей 10 фетальной телячьей сыворотки (ФТС; ОГБСО™) и 0,05 мМ 2меркаптоэтанола. Клетки ТНР-1 засевают в количестве 1 х105 клеток/100 мкл/лунку в покрытый человеческим 1§О (10 мкг/лунку, ШУГГИОСЕУ™) 96-луночный культуральный планшет и затем добавляют серийно разведенное соединение. После инкубирования в течение 18 ч при 37°С, надосадочные жидкости собирают для определения уровня ФНО-α с применением ферментсвязанного иммуносорбентного исследования (ЕЫ8А) и оставшиеся клетки подвергают анализу МТТ (желтая соль тетразолия) для определения цитотоксического действия соединения.
- 87 029273
Для анализа δΥΚ-независимого выделения ФНО-α (т.е. при стимулировании липополисахаридом (ΉΡδ)), ТНР-1 клетки, полученные из человеческих моноцитов, получают от Атепсап Туре СиЙиге Со11ес1юп (АТСС, Мапаззаз, УА). Эту колонию клеток сохраняют в среде ΚΡΜΙ (ОЮСО™), содержащей 10 фетальной телячьей сыворотки (ФТС, О1ВСО™) и 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола. Клетки ТНР-1 высевают в количестве 1х105 клеток/100 мкл/лунку в 96-луночные культуральные планшеты, и обрабатывают липополисахаридом (1 мкг/мл), и затем добавляют серийно разведенное соединение. После инкубирования в течение 18 ч при 37°С, надосадочные жидкости собирают для определения уровня ФНО-α с применением ЕЬКА, и оставшиеся клетки подвергают анализу МТТ для определения цитотоксического действия.
Результаты.
Соединения формулы (I) демонстрируют полезные фармакологические свойства. В данном описании контроль, применяемый в отсутствие ингибитора, означает ноль % ингибирования выделения ФНОα.
В определенных вариантах соединения формулы (I) демонстрируют процент ингибирования более 50 при концентрации 0,3 мкМ зависимым от δΥΚ путем (например, стимулирование 1дО). Конкретно, при концентрации 0,3 мкМ Соединения 6 и 151 в соответствии с данным изобретением демонстрируют процент ингибирования больше, чем процент ингибирования К406, широко известного ингибитора киназы, в анализе δΥΚ-зависимого выделения ФНО-α (т.е. выделения, стимулированного 1дО). Далее соединение 6 в соответствии с данным изобретением демонстрирует процент ингибирования, больше или равный тому, который демонстрирует дексаметазон, хорошо известный ингибитор ΤΝΡ-α, в анализе δΥΚнезависимого выделения ФНО-α (т.е. выделения, стимулированного ЛПС).
Например, соединение 152 формулы (I), 2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4метокси-3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-он (см. табл. 3, соединение 151) демонстрирует более высокий процент ингибирования выделения ΤΝΡ-α зависимым от δΥΚ образом в концентрации 0,3 мкМ. Данные процента ингибирования типовых соединений формулы (I) показаны в табл. 3.
Таблица 3. Ингибирование выделения ΤΝΡ-α
Стимулирование 1дС Стимулирование ЛПС
Соединение При 0,3 мкМ При 1 мкМ При 0,3 мкМ При 1 мкМ
6 51,9 83,0 58,0 68,9
152 80,5 82,9 н.о. н.о.
Н406 49,9 87,4 н.о. н.о.
Дексаметазон н.о. н.о. н.о. 68,4
*н.о. - не определено.
3. Анализ жизнеспособности клетки: ингибирование КЕТ.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения действия на жизнеспособность клетки в различных колониях раковых клеток человека, таких как МТС-ТТ для иллюстрации эффективности данного изобретения.
Протоонкоген КЕТ кодирует рецептор тирозинкиназы для членов семейства нейтротрофического фактора, полученного из колонии глиальных клеток внеклеточных сигнальных молекул. Потеря функциональных мутаций КЕТ связана с заболевания Хиршспрунга, а увеличение функциональных мутаций вовлечено в развитие различных типов рака человека, включая медуллярный рак щитовидной железы, множественные эндокринные неоплазии типа 2А (МЕЫ2А) и 2В (МЕЫ2В), феохромоцитому и паратиреоидную гиперплазию.
Способы.
Для определения КЕТ-зависимой жизнеспособности клетки колонию клеток медуллярного рака щитовидной железы, МТС-ТТ, представляющих ΜΗΝ2Λ, применяют для тестирования соединений в соответствии с данным изобретением. МТС-ТТ культивируют в КРМД содержащей 15 фетальную телячью сыворотку (Нус1оп™ от Тйегто™) с добавлением 2 мМ Р-Глутамина. Клетки выращивают при плотности 5х104 клеток/100 мкл/лунку, в двух повторениях, в 96-луночных планшетах в течение одного дня и обрабатывают различными концентрациями тестируемого соединения. Жизнеспособность клеток для МТС-ТТ через два дня после обработки лекарственным средством измеряют с применением Се11 Т11ег 96 Ациеоиз Опе δο1Ηΐίοη Кеадеп! (Рготеда™) в соответствии с инструкцией производителя. Значения Ю50 тестируемого соединения рассчитывают с применением Огабраб Рпзт 5, если не указано иначе.
Результаты.
В данном описании контроль, использованный в отсутствие ингибитора, показывает 50 ингибирующую концентрацию ^С50) жизнеспособности клеток.
Соединения формулы (I) демонстрируют степень ингибирования более 100 нМ при концентрации Ю50. Особенно, соединения 8 и 136 демонстрируют уровень ингибирования больше, чем уровень инги- 88 029273
бирования Вандетиниба и Сунитиниба, широко известных ингибиторов киназы, в КЕТ-индуцированной колонии раковых клеток.
Например, соединение 8 формулы (I), гидрохлорид (8)-2-(пирролидин-3-иламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она, (см. табл. 4) демонстрирует ингибирование в 6 раз выше при измерении 1С50, чем ингибирование, которое дает Вандетаниб (Азйайепеса™) и Сунитиниб (Рйгег™), которые являются антагонистами рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (РСЭФР) и рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Данные ингибирования 1С50 типовых соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением показаны в табл. 4.
Таблица 4. Жизнеспособность клетки при ингибировании КЕТ киназы
Соединение МТС-ТТ (1С50 нМ) Соединение МТС-ТТ (1С50 нМ)
8 14 Вандетаниб 81,6
136 33 Сунитиниб 116,7
4. Анализ жизнеспособности клетки: ингибирование РЬТ3-1ТВ-положительных клеток.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения ингибирования РЬТ3-1ТВ в колонии клеток острой лейкемии человека (МУ4-11). РЙТ3 преимущественно экспрессируется в незрелых кроветворных предшественниках, а также в зрелых миелоидных клетках. Они принадлежат к семейству рецептора тирозинкиназы III типа (КТК), включая К1Т, РМ8 и ΡΌΟΡΚ. Они активируются связыванием с РЬ, что приводит к повышению активности киназы и активации нисходящего сигнального пути, включая 8ТАТ5, Каз и РВ киназы.
Мутация Ρ^Т3-IТ^ (внутренняя тандемная дупликация) в околомембранном домене является наиболее часто наблюдаемым молекулярным дефектом при острой миелоидной лейкемии (ОМЛ). Ρ^Т3-IТ^ вызывает лиганднезависимую димеризацию, аутофосфорилирование и конститутивную активацию, и способен трансформировать кроветворные клетки. Известно, что клинически Ρ^Т3-IТ^ увеличивает лейкоцитоз, повышает бластные клетки, увеличивает частоту рецидивов, снижает безболезненное выживание и ухудшает общую выживаемость. Поэтому Ρ^Т3-IТ^ является привлекательной молекулярной целью для терапии ОМЛ.
Способы.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения жизнеспособности на клетках МУ4-11. Для анализа жизнеспособности клетки, МУ4-11 клетки, экспрессирующие человеческий Ρ^Т3-IТ^, получают от Атепсап Туре СиЙиге Со11есйоп (АТСС, Мапаззаз, УА). Эту колонию клеток сохраняют в среде Коз\уе!1 Рагк Метопа1 ЫзИШе (КРМТ) (НуС1опе™), содержащей 10 фетальную телячью сыворотку (ФТС; Нус1опе™) с добавлением железа. МУ4-11 клетки высевают в количестве 2х104 клеток в 96-луночные культуральные планшеты и затем добавляют серийно разведенное соединение. Через 72 ч инкубирования при 37°С жизнеспособность клеток измеряют с применением 1стадийного анализа АТРЬТе (Регкт-Е1тег™), который основан на количественной оценке АТФ жизнеспособных клеток. Также параллельно проводят анализ СеИТЯег Ациеоиз (Рготеда™) в качестве ортогонального анализа. Значения ΚΡ0 рассчитывают с применением нелинейной регрессии и определяют как концентрацию, необходимую для 50 снижения люминесценции или абсорбции для обработанных клеток по сравнению с контрольными клетками (ПО Рпзт™).
Результаты.
Соединения формулы (I) демонстрируют ингибирование более 10 нМ при концентрации Ю,,. Особенно соединения 8 и 136 в соответствии с изобретением демонстрируют ингибирование больше, чем ингибирование Вандетинибом и Сунитинибом в РЙТ3 ΠΌ индуцированной колонии раковых клеток.
Например, соединение 8 формулы (I), гидрохлорид (8)-2-(пирролидин-3-иламино)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она, демонстрирует ингибирование при ΚΡ0 в 10-30 раз превышающее ингибирование сунитинибом (Рйгег) и РКС-412(Иоуагйз), широко известными антагонистами рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (РСЭФР) и рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Данные ингибирования ΚΡ0 типовых соединений формулы (I) (например, соединения 6 и 136) показаны в табл. 5.
Таблица 5. Жизнеспособность Ρ^Т3-IТ^ индуцированной колонии раковых клеток
Соединение МУ-4-11 (1С50 нМ) Соединение МУ-4-11 (1С50нМ)
8 0,1 Сунитиниб 3,8
136 0,1 Р КС-412 11,7
5. Анализ жизнеспособности клетки: ингибирование 1АК2.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения ингибирования 1АК2 в колонии клеток человеческой эритролейкемии (НЕЙ) для иллюстрации потенциального эффекта на клеточном уровне. Семейство Янус-связанных киназ (ДАК), содержащее четыре различных протеин- 89 029273
тирозинкиназы .Ш<1, ,Ш<2. .Ш<3 и ΤΥΚ2, играет важную роль в выживании, пролиферации и дифференциации клеток. ν617Ρ, уникальная мутация гена .Ш<2, кодирующая замещение валина на фенилаланин, вызывает конститутивную активность киназы и способствует разрегулированию кроветворения. ,Ш<2 ν617Ρ часто определяется при миелопролиферативных расстройствах (МПР), группе расстройств клональных кроветворных стволовых клеток, которые вызывают истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и идиопатический миелофиброз (ИМФ), все которые могут трансформироваться в острую миелоидную лейкемию. 1А<2 ν617Ρ конститутивно фосфорилирован и способен активировать нисходящую подачу сигналов при отсутствии стимулирования цитокином.
,Ш<2 также является ключевым медиатором подачи сигнала по нисходящей для множества рецепторов цитокина и фактора роста. В частности, ,Ш<2 фосфорилирует трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции (δΊΆΤ) семейства белков. После фосфорилирования δΊΆΤ димеризуется и перемещается к ядру, где они связывают ДНК и регулируют экспрессию целевых генов. ^АΚ2/δΤΛΤ сигналы вовлечены в приведение в движение путей регулирования клеточного цикла и антиапоптоза.
Способы.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения их влияния на жизнеспособность клеток НЕЕ Для анализа жизнеспособности клетки НЕЕ клетки, экспрессирующие .Ш<2 ν617Ρ, получают от Атепеап Τуρе Си11иге СоПеейоп (АТСС, Μαηαδδαδ, МА). Эту колонию клеток сохраняют в среде Ко5\уе11 Ραΐ'1< Μетο^^а1 НыНШе (ΚΡΜΙ) (НуС1опе™), содержащей 10 фетальную телячью сыворотку (ФТС; Нуе1опе™) с добавлением железа. Клетки НЕЕ засевают в количестве 2х104 клеток в 96-луночные культуральные планшеты и затем добавляют серийно разведенное соединение. Через 72 ч инкубирование при 37°С, жизнеспособность клеток измеряют с применением 1-стадийного анализа АП ΡΙ л1е (Ρе^к^η-Е1те^™), который основан на количественной оценке АТФ жизнеспособных клеток. Также параллельно проводят анализ Се1ПЦег Ациеош (ЕготецаΙΧΙ) в качестве ортогонального анализа. Значения КЕ, рассчитывают с применением нелинейной регрессии и определяют как концентрацию, необходимую для 50 снижения люминесценции или абсорбции для обработанных клеток по сравнению с контрольными клетками (ПО Ρπδт™).
Результаты.
Соединения формулы (Ι) демонстрируют ингибирование более 10 нМ при концентрации КЕ,. Более конкретно, соединения 137 и 139 демонстрируют уровень ингибирования больше, чем уровни ингибирования Сорафениба Щауег), известного ингибитора киназы КаР, РСЭФР и ΡΌΘΓΚ в колониях раковых клеток.
Например, соединение 139, 2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-он, (см. табл. 6, соединение 139) демонстрирует около 10-кратное ингибирование при измерении КЕ, по сравнению с ингибированием Сорафенибом Щауег). Данные ингибирования КЕ, типовых соединений формулы (Ι) показаны в табл. 6.
Таблица 6. Жизнеспособность клетки: ингибирование .Ш<2 киназы
Соединение НЕ1_ (1С50 нМ) Соединение НЕ1_ (1С50 нМ)
139 152 Сорафениб >1000
137 89
6. Нейропротекция от медиированной ΕΚΚΚ2 допаминергической смерти клеток через ингибирование ΕΚΚΚ2.
Болезнь Паркинсона (БП) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, возникающим у около 1 из населения в возрасте более 65 лет. Дегенерация допаминергических нейронов в черной субстанции является основным патологическим фенотипом БП, вызывающим пониженную секрецию допамина. В течение последнего десятилетия было локализовано более десяти локусов ΡАΚΚ и несколько генов, таких как ΕΚΚΚ2, α-синуклеин, ΡΙΝΚ1, Паркин и ΌΙ-1, было идентифицировано как гены, соответствующие этим локусам ΡАΚΚ.
ΕΚΚΚ2 недавно идентифицирован как ген, являющийся причиной БП, соответствующий локусу ΡАΚΚ8. ΕΚΚΚ2 особенно важен, так как симптомы БП, вызванные мутациями ΕΚΚΚ2, являются наиболее схожими с симптомами идиопатических случаев БП. Белок присутствует в основном в цитоплазме, но также связывается с митохондриальной внешней мембраной. Экспрессия мутанта ΕΚΚΚ2 вызывает апоптозную смерть клеток в клетках нейробластомы и в кортикальных нейронах мышей. Было показано, что некоторые мутации в ΕΚΚΚ2, такие как Θ2019δ, связаны с БП.
Способы.
δΝ4741, колонию допаминергических клеток мышей, культивируют в ΚΜΡΜ, содержащей 10 ФТС при 37°С соответственно. Клетки δΝ4741 (1,5х104/лунку) засевают в 40-луночные планшеты за 1 день до временной трансфекции 1 мкг пкДНК3.1 плазмидов в каждый вектор, ΕΚΚΚ дикий тип кДНК, ΕΚΚΚ Θ2019δ кДНК, стандартным осаждением СаС12. Через два дня после трансфекции клетки обрабатывают 100 мкМ перекиси водорода в течение 1 дня и жизнеспособность клеток измеряют анализом кристаллическим фиолетовым. Для обработки соединением, тестируемые соединения добавляют при 0,05, 0,5 и 5 мкМ, и клетки инкубируют в течение 1 ч перед добавлением перекиси водорода.
- 90 029273
Результаты.
Клетки 8Ν4741 трансфицируют плазмидами, содержащими дикий тип ЬККК2 или Θ20198 и инкубируют их в течение 2 дней, затем добавляют 100 мкМ перекиси водорода в течение 24 ч для сенсибилизации их до окислительного стресса. Выживание клеток оценивают с применением кристаллического фиолетового. Как показано в табл. 7, после обработки перекисью водорода около 49-51 смерти клеток в клетках, трансфицированных пустым вектором, по сравнению с клетками, не подверженными окислительному стрессу. Клетки, чрезмерно экспрессирующие дикий тип ЬКВК2 и 020198, показали повышенную смертность клеток на 35,7-40,4 и 29,1-30,8, соответственно, что согласуется с предыдущими данными о том, что сочетание экспрессии либо дикого типа ЬКВК2, либо 020198 с окислительным стрессом синергетически увеличивает смерть клеток, де наиболее сильный эффект наблюдается для 020198.
Как показано в табл. 7, соединение 6 формулы (I), которое является 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-оном, и соединение 102, которое является 4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-оном, демонстрирует повышенное защитное действие против связанной с ЬКВК2 смерти клеток в клетках 8Ν4741, чрезмерно экспрессирующих либо дикий тип ЬККК2, либо ЬККК2 020198 при 0,05 мкМ и выше, по сравнению с тем, которое демонстрируется векторным контролем, ДМСО или Н2О2 контролями.
Таблица 7. Процент смерти клеток
Н.О. - обработка только Н2О2, без обработки соединением.
7. Ингибирование киназы Ιη Уйго.
Вплоть до 518 различных киназ идентифицированы у человека. Они действуют на маленькие молекулы, такие как жиры, углеводы, аминокислоты и нуклеотиды. Для определения ингибирующего действия типового соединения формулы (I) на известные киназы соединение 6 тестируют к 104 коммерчески доступным киназам (АшЪЁ ВюзОепсез™). 104 киназы включают ЛВЬ1(Е255К)-фосфорилированную, ЛВЫ(Т3151)-фосфорилированную, ЛВЫ-фосфорилированную, ЛСУК1В, ΑΌΟΚ3, АКТ1, АКТ2, АЬК, АИККА, АИККВ, АХЬ, ВМРК2, ВКАР, ВКАР(У600Е), ВТК, СЭК11, СИК2, СИК3, СИК7, СИК9, СНЕК1, С8Р1К, С8NК1^, С8Ж1О2, ЭСАМКЕ1, ИУКК1В, ЕОРК, ЕОРК(Ь858К), ЕРНА2, ЕКВВ2, ЕКВВ4, ЕКК1, РАК, РОРК2, РОРК3, РЬТ1, РЬТ3, РЬТ4, О8К3В, 1ОР1К, ЖК-α, ЖК-β, ΙΝ8Κ, 1АК2(1Н1 домен-каталитическую), 1АК3(Ш1 домен-каталитическую), ЖК1, ЖК2, ΡΝΕ3, К1Т, К1Т(И816У), К1Т(У559И,Т6701), ЕКВ1, ЬККК2, ЬККК2(О20198), МАР3К4, МАРКАРК2, МАКК3, МЕК1, МЕК2, МЕТ, МКЫК1, МКИК2, МЕК1, МТОК, р38-а, р38-в, РАК1, РАК2, РАК4, РСТК1, РИОРКА, РИОРКВ, РЭРК1, Р1К3С2В, Р1К3СА, Р1К3СО, Р1М1, Р1М2, Р1М3, РКАС-α, РЕК1, РЬК3, РЬК4, РККСЕ, РУК2, КАР1, КЕТ, К1ОК2, КОСК2, К8К2, 8тКК, 8КС, 8КРК3, 8УК, ТАК1, ТОРВК1, Т1Е2, ТККА, Т88К1В, ТУК2(РН1 домен-каталитическую), ИЕК2, УЕОРК2, УАЖ3 и 2АР70.
Результаты.
Ингибирующее действие соединения 6 показано как процент контроля, где нижние цифры указывают на наиболее сильное действие. В табл. 8 суммированы 29 различных киназ, активность которых в значительной степени ингибируется присутствием соединения 6. Обычно процент контроля менее 35 считается значительным ингибированием активности киназы, так как числительное 35 часто применяют в качестве порога.
- 91 029273
Таблица 8. Профиль ингибирования киназы процента контроля менее 35%
Киназа % ингибирования Киназа % ингибирования
АЬК 29 ЬППК2 2,2
АЫНКА 31 ЬППК2(С20193) 2,2
АХЬ 11 МЬК1 2,8
ВМРП2 0 РАК4 21
С5Р1Н 5,2 ΡϋΟΡΗΒ 19
РАК 34 РЬК4 13
РЬТЗ 28 ΡΥΚ2 32
ΰΑΚ2 3 ПЕТ 16
ΰΑΚ3 4,4 РЗК2 18
ΰΝΚ1 4,8 3ΝΑΠΚ 3,6
ΰΝΚ2 25 5 ПР КЗ 2,6
ΰΝΚ3 7 3ΥΚ 8,4
ΚΙΤ 11 ТАК1 1
ΚΙΤ(ϋ816ν) 9,3 ΤΥΚ2 16
ЬКВ1 18
8. Ингибирование роста колоний раковых клеток.
Соединения в соответствии с данным изобретением демонстрирует мощное ингибирование различных колоний раковых клеток. 60 колоний клеток из \а1юпа! ΙηδΙιίιιΝ о£ НеаНй (ΝΙΗ) (и.З. ЭерагЬтепЬ о£ НеаНй & Нитап Зегуюез) применяют для тестирования соединений. Тестируемые клони клеток включают, например, ССКР-ίΈΜ, ^-60^), К-562, ΜΘΓΓ-4, КΡΜI-8226, ЗК, А549/АТСС, РКХ-’Х НОГ-62, НОГ-92, \СГН226, ЖГН23, ЖГН322М, ЖГН460, ЖГН522, СОЬО 205, НСС-2998, НСТ-116, НСТ15, НТ29, ^12, З%-620, ЗР-268, ЗР-295, ЗР-539, 3ΝΒ-19, 3ΝΒ-75, И251, 1.ОХ ΙΜνΙ, ΜΑ^ΜЕ-3Μ, М14, Μ^Α-ΜΒ-435, 3Κ-ΜЕ^-28, 3Κ-ΜЕ^-5, ИАСС-257, ИАСС-62, ОVСΑК-3, ОVСΑК-4, ОVСΑК-5, ОVСΑК8, ЖЖИК-КЕЗ, 3К-О^3, 786-0, А498, АСН\ САКЫ, КХР 393, 3\12С, ТК-10, ИО-31, РС-3, Ш-145, ΜСР7, Μ^Α-ΜΒ-231/ΑΤСС, НЗ 578Т, ВТ-549, Т-47И и Μ^Α-ΜΒ-468.
Результаты.
Соединение 6 тестируют на способность ингибирования роста ^С^) и цитотоксичность (ЬС50) в отношении 60 колоний клеток \П Н Соединение 6 обладает действием в интервале концентрации от нМ до мкМ. Как показано в табл. 9, соединение 6 подавляет пролиферацию колоний клеток, связанных с лейкемией, раком легких, раком толстой кишки, раком ЦНС, меланомой, раком яичников, раком почек, раком простаты и раком молочной железы.
Таблица 9. Жизнеспособность клеток и ингибирование соединением 6 (молярная концентрация)
Тип рака Колония клеток ИР50 Ю50 ЛК50 ОИР
Лейкемия ССПР-СЕМ 2,09Е-06 4,07Е-06 0,0001 0,0001
Лейкемия НЬ-бО(ТВ) 8,71 Е-07 1.86Е-06 0,0001 5,01 Е-06
Лейкемия К-562 3,16Е-06 3,98Е-06 0,0001 0,0001
- 92 029273
Лейкемия МОЬТ-4 2,24Е-06 3,63Е-06 0,0001 7,76Е-06
Лейкемия ΡΡΜΙ-8226 2.95Е-06 5,5Е-06 0,0001 9,12Е-05
Лейкемия ЗР 7,08Е-07 2,51 Е-06 0,0001 2,69Е-05
N301.0 А549/АТСС 3,80Е-06 6,31 Е-06 0,0001 0,0001
N301-0 ЕКУХ 2,88Е-06 7,59Е-06 0,0001 1,2Е-05
N3010 НОР-62 4,37Е-06 8,91 Е-06 7,94Е-05 1.86Е-05
N3010 НОР-92 1,00Е-04 0,0001 0,0001 0,0001
N3010 Ν0Ι-Η226 3,24Е-06 8,32Е-06 0,0001 1.78Е-05
N3010 Ν0Ι-Η23 3,24Е-06 6,92Е-06 5,01 Е-05 1.38Е-05
N3010 Ν0Ι-Η322Μ 2,29Е-06 2,14Е-05 0,0001 2,88Е-05
N3010 ΝΟΙ-Η460 1,62 Е-06 2,4Е-06 6,46Е-05 1,51 Е-05
N3010 Ν0Ι-Η522 2,34Е-06 7,59Е-06 3,47Е-05 0,00001
Рак толстой кишки СОЮ 205 3,09Е-06 5,25Е-06 4,57Е-05 1.45Е-05
Рак толстой кишки НСС-2998 1, 12Е-05 2,51 Е-05 0,0001 3,8Е-05
Рак толстой кишки НСТ-116 8,71 Е-07 1,32Е-06 7,59Е-05 1.23Е-05
Рак толстой кишки НСТ-15 5,37Е-07 7,59Е-07 0,0001 3,16Е-05
Рак толстой кишки НТ29 3,89Е-06 7,08Е-06 0,0001 9,55Е-05
Рак толстой кишки КМ12 1,45Е-06 2,69Е-06 2,4Е-05 5,37Е-06
Рак толстой кишки 5М-620 1,91Е-06 2,82Е-06 7,41 Е-05 1.29Е-05
Рак ЦНС ЗР-268 3,09Е-06 1,29Е-05 0,0001 3,55Е-05
Рак ЦНС ЗР-295 2,95Е-06 6,76Е-06 5,62Е-05 7,76Е-06
Рак ЦНС 3Ρ-539 5,25Е-06 1,35Е-05 0,0001 3,89Е-05
Рак ЦНС 3ΝΒ-19 1,82Е-05 6,46Е-05 0,0001 0,0001
Рак ЦНС 3ΝΒ-75 5,75Е-06 7,76Е-05 0,0001 8,13Е-05
Рак ЦНС 11251 6,17Е-06 1,17Е-05 0,0001 0,0001
- 93 029273
Меланома Ι_ΟΧ ΙΜνί 1,41Ε-06 2,63Ε-06 9,12Ε-05 1,66Ε-05
Меланома МАЬМЕ-ЗМ 2,63Ε-06 9,77Ε-06 3,24Ε-05 7,94Ε-06
Меланома М14 1.55Ε-06 3,31 Ε-06 3,24Ε-05 8,32Ε-06
Меланома ΜϋΑ-ΜΒ-435 1.29Ε-06 2,57Ε-06 9,77Ε-06 3,55Ε-06
Меланома 5К-МЕБ-28 4,68Ε-06 1,1Ε-05 5,01 Ε-05 1,74Ε-05
Меланома 5К-МЕБ-5 1.23Ε-06 2,14Ε-06 5,13Ε-06 2,51 Ε-06
Меланома 11АСС-257 4,27Ε-06 8,71 Ε-06 4,57Ε-05 1,29Ε-05
Меланома 11АСС-62 1,82Ε-06 3,98Ε-06 2,75Ε-05 6,92Ε-06
Рак яичников ОУСАН-З 1.35Ε-06 3,63Ε-06 4,68Ε-05 3,98Ε-06
Рак яичников ОУСАН-4 1.74Ε-06 9,12Ε-06 0,0001 3,63Ε-05
Рак яичников ОУСАН-5 2,82Ε-05 7,41 Ε-05 0,0001 9,33Ε-05
Рак яичников СЛ/САН-8 3,31 Ε-06 5,01 Ε-06 0,0001 4,07Ε-05
Рак яичников ΝΟΙ/ΑϋΚ-ΚΕδ 2,34Ε-06 4,37Ε-06 0,0001 7,41 Ε-06
Рак яичников δκ-ον-з 4,90Ε-07 2Ε-05 0,0001 0,0001
Рак почек 786-0 2,04Ε-06 8,13Ε-06 0,0001 0,0001
Рак почек Α498 2,51 Ε-06 0,0001 0,0001 0,0001
Рак почек ΑΟΗΝ 7,08Ε-07 2,24Ε-06 0,0001 8,51 Ε-05
Рак почек САК1-1 2,82Ε-07 1,29Ε-06 0,0001 6,31 Ε-06
Рак почек ΗΧΕ 393 1,45Ε-06 2,14Ε-05 0,0001 2,34Ε-05
Рак почек 3Ν12Ο 4,07Ε-06 1,29Ε-05 0,0001 0,0001
Рак почек ΤΚ-10 6,03Ε-06 3,63Ε-05 0,0001 4,47Ε-05
Рак почек υο-31 7,76Ε-07 1,62Ε-05 0,0001 2,29Ε-05
Рак простаты РС-3 2,29Ε-06 4,68Ε-06 9,33Ε-05 1,29Ε-05
Рак простаты 011-145 1,55Ε-06 6,03Ε-06 0,0001 1,95Ε-05
Рак молочной железы МСЕ7 2,82Ε-06 4,07Ε-06 0,0001 1,26Ε-05
Рак молочной железы ΜϋΑ-ΜΒ231/АТСС 1,23Ε-05 0,0001 0,0001 0,0001
Рак молочной железы Ηδ 578Τ 1,95Ε-06 4,37Ε-05 0,0001 1,41 Ε-05
Рак молочной железы ΒΤ-549 1,58Ε-06 4,57Ε-06 1,41 Ε-05 4,37Ε-06
Рак молочной железы Τ-47ϋ 3,09Ε-06 8,51 Ε-06 0,0001 2,63Ε-05
Рак молочной железы ΜϋΑ-ΜΒ-468 1,78Ε-06 4,68Ε-06 0,0001 7,08Ε-06
* Х8СЬС - немелкоклеточный рак легких; ИР - ингибирование роста;
ЛК - летальная концентрация; ОИР - общее ингибирование роста.
Хотя данное изобретение было показано и описано в примерах, специалисту в данной области техники будет понятно, что различные изменения формы и деталей могут быть сделаны не выходя за объем данного изобретения, обозначенный формулой изобретения.
- 94 029273

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    н
    в которой К1 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
    Ζ представляет собой Н, галоген или фенил;
    X представляет собой ΝΚ2Κ3, ΝΚ4Κ5 или ОК9, где
    К2 и К3, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:
    (ΐ) 3-8-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую группу, необязательно содержащую один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, в дополнение к атому азота, к которому присоединены К2 и К3, где указанная 3-8-членная насыщенная или частично ненасыщенная моноциклическая группа необязательно замещена 1-2 одинаковыми или различными заместителями К7, где К7 независимо представляет собой гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкил, амино, причем амино необязательно замещен трифторацетилом или гидрокси(С1-С6)алкилом, морфолино, -С(О)О(С1-С6)алкил, (С1С6)алкил, (С3-С8)циклоалкилсульфонамино, оксо, (С1-С6)алкилсульфонил, галофенил, ди(С1С6)алкиламино(С1-С6)алкил, ди(С1-С6)алкиламино, гидроксиимино, -СОК8, где К8 независимо представляет собой гидрокси(С1-С6)алкилпиперазинил, гидрокси(С1-С6)алкилпиперидинил, амино или (С1С6)алкил;
    (ΐΐ) 9-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную бициклическую группу, содержащую 0-3 атома азота в дополнение к атому азота, к которому присоединены К2 и К3, необязательно замещенную гало(С1-С6)алкилфенилом или гало(С1-С6)алкилом;
    К4 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    К5 представляет собой водород; (С1-С6)алкил; 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, где указанный 5-6-членный гетероцикл необязательно замещен (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилсульфонилом; (С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси, ди(С1-С6)алкиламино, фенилсульфонилом или амино, причем амино необязательно замещен С(О)(С1-С6)алкилом; фенил(С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном, (С1С6)алкилсульфонамино, амино, алкокси, (С3-С8)циклоалкилсульфонамино или (С3С8)циклоалкилсульфон((С1-С6)алкил)амино; (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил; фенилгидрокси(С1С6)алкил; тетрагидропиранил(С1-С6)алкил; пиперидинил(С1-С6)алкил, необязательно замещенный (С1С6)алкилом; морфолино(С1-С6)алкил; фенил, необязательно замещенный гало(С1-С6)алкилом;
    К9 представляет собой морфолино(С1-С6)алкил;
    Υ представляет собой NНК6 или К10, где
    К6 представляет собой фенил(С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном, 9-10-членную ненасыщенную или частично ненасыщенную бициклическую группу, имеющую 0-2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, или фенил, где фенил необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, галогена, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилсульфонила, пиперазинила, необязательно замещенного алкокси; морфолино, фенокси, диоксотиоморфолино, Ν-оксид морфолино, -С(О)К11;
    К11 представляет собой (С1-С6)алкокси или пиперазинил;
    К10 представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси, амино и мочевины, замещенной фенилом, где фенил необязательно замещен галогеном,
    и его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Н и X представляет собой ИК2К3.
  3. 3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Н и X представляет собой ИК4К5.
  4. 4. Соединение по п.1, где К1 представляет собой Н и X представляет собой ОК9.
  5. 5. Соединение по п.1, где 3-8-членная насыщенная или частично ненасыщенная моноциклическая группа замещена гидрокси или амином.
  6. 6. Соединение по п.1, где 3-8-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической группой является азетидин, пиперидин или пирролидин, где азетидин, пиперидин или пирролидин независимо замещены 1-2 гидроксигруппами или аминогруппами и необязательно и независимо замещены гидроксиметилом при одном или различных атомах углерода.
  7. 7. Соединение по п.1, где гало(С1-С6)алкилом является СР3.
    - 95 029273
  8. 8. Соединение по п.1, где гало(С1-С6)алкокси является ОСР3.
  9. 9. Соединение, выбранное из
    4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пиридо [4,3-б]пиримидин-6(6Н)-она; 4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиридо[4,3ά] пиримидин-5 (6Н)-она;
    гидрохлорида 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3,5-диметоксифениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она;
    4-(3,5-диметоксифениламино)-2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она; метил 1-(4-(3,5-диметоксифениламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил)-4гидроксипиперидин-4-карбоксилата;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)она;
    гидрохлорида (К)-2-(3-амино пирролидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3ά] пиримидин-5 (6Н)-она;
    (8)-2-(пирролидин-3-иламино)-4-(4-трифторметиламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-((1К,4К)-4-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(2-морфолиноэтокси)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она; гидрохлорида 2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3ά] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она; 2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3Д]пиримидин5(6Н)-она;
    (К)-2-(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3Л]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(пиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Д]пиримидин-5(6Н)-она; гидрохлорида 2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3ά] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Л]пиримидин-5(6Н)она;
    2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Д]пиримидин5(6Н)-она;
    ^(2-((5-оксо-4-(3-(трифторметил)фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3Д]пиримидин-2иламино)метил)фенил)метансульфонамида;
    (8)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Д]пиримидин5(6Н)-она;
    гидрохлорида 2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3ά] пиримидин-5 (6Н)-она;
    ^(1-(5-оксо-4-(4-(трифторметил)фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3Л]пиримидин-2ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамида;
    гидрохлорида 2-(пиперидин-4-иламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Л]пиримидин5(6Н)-она;
    гидрохлорида (8)-2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3ά] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-морфолино-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Л]пиримидин-5(6Н)-она; 2-((1К,4К)-4-гидроксициклогексиламино)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3ά]пиримидин-5(6Η)-она;
    2-(4-оксопиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Д]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Д]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(3-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Д]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(циклопропиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Л]пиримидин-5(6Н)-она; 2-(циклопентиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Л]пиримидин-5(6Н)-она; гидрохлорида (К)-2-(пирролидин-3-иламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3ά] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Д]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(бензиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Л]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(бензил(метил)амино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Л]пиримидин-5(6Н)-она;
    (8)-2-(1-(4-фторфенил)этиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3Д]пиримидин5(6Н)-она;
    - 96 029273
    2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-фторбензиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    гидрохлорида 2-(пиперидин-4-илметиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    гидрохлорид 2-(1,4-диазепан-1-ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(тиазолидин-3-ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    Ы-(2-((5-оксо-4-(4-(трифторметил)фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3-й]пиримидин-2иламино)метил)фенил)метансульфонамида;
    (8)-2-(1-циклогексилэтиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)она;
    2-(циклогексиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    (К)-2-( 1 -метилпирролидин-3 -иламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    (К)-2-( 1 -изопропилпирролидин-3 -иламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(( 1 -метилпиперидин-4-ил)метиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(( 1 -изопропилпиперидин-4-ил)метиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-метилтиазол-2-иламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она; (8)-2-( 1 -(метилсульфонил)пирролидин-3 -иламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3й]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    этил 1-(5-оксо-4-(4-(трифторметил)фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3-й]пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоксилата;
    2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-4-(4(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-((18,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-((18,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(2-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-((1К,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(2-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-((1К,4К)-4-аминоциклогексиламино)-4-(2-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(4-этилпиперазин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(2-морфолиноэтиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(3-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)она;
    2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(морфолиноамино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она; 2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она; (К)-2-(2-гидрокси-1 -фенилэтиламино)-4-(3 -(трифторметил)фениламинопиридо [4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    (8)-2-(2-гидрокси-1 -фенилэтиламино)-4-(3 -(трифторметил)фениламинопиридо [4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    (К)-2-( 1 -гидрокси-3 -фенилпропан-2-иламино)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    - 97 029273
    (8)-2-( 1 -гидрокси-3 -фенилпропан-2-иламино)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    1- (5-оксо-4-(3-(трифторметил)фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3-й]пиримидин-2-ил)пиперидин4-карбоксамида;
    (К)-2,2,2-трифтор-Ы-(1-(5-оксо-4-(3-(трифторметил)фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3й]пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)ацетамида;
    2- (4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-((18,28)-2-(фенилсульфонил)циклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-((18,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    2-тиоморфолино-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-сульфонилпиридо)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)она;
    Ы-((1К,28)-2-(5-оксо-4-(3-(трифторметил)фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3-й]пиримидин-2иламино)циклогексил)ацетамида;
    Ы-((1К,4К)-4-(5-оксо-4-(3-(трифторметил)фениламино)-5,6-дигидропиридо[4,3-й]пиримидин-2иламино)циклогексил)ацетамида;
    2-((1К,2К)-2-(диметиламино)циклогексиламино)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-((1К,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    (2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она с (2-((18,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3й]пиримидин-5(6Н)-оном;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-морфолинопиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-((1г,4г)-4-гидроксициклогексиламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(2-аминобензиламино)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)она;
    гидрохлорида 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    гидрохлорида (8)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(пирролидин-3-иламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    гидрохлорида 4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(пиперидин-4-иламино)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридо[4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    (8)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-( 1 -метилпирролидин-3 -иламино)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    (К)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пиридо [4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиридо [4,3-й]пиримидин5(6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)пиридо[4,3й] пиримидин-5 (6Н)-она;
    Ы-((1К,4К)-4-(4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-й]пиримидин2-иламино)циклогексил)ацетамида;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)она;
    - 98 029273
    гидрохлорида 4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(пиперазин-1-ил)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она;
    метил 1-(4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-2-ил)4-гидроксипиперидин-4-карбоксилата;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-((1К,4К)-4-аминоциклогексиламино)-4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-(гидроксиимино)пиперидин-1-ил)пиридо[4,3б]пиримидин-5(6Н)-она;
    гидрохлорида (8)-4-(феноксифениламино)-2-(пирролидин-3-иламино)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она; 4-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино)-2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино)-2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)она;
    гидрохлорида 4-оксида 4-(4-(5-оксо-2-(пиперидин-4-илметиламино)-5,6-дигидропиридо[4,3б]пиримидин-4-иламино)фенил)морфолина;
    гидрохлорида 4-(4-морфолинофениламино)-2-(пиперидин-4-илметиламино)пиридо[4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    ^метил-Ы-(2-((4-(4-морфолинофениламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-2иламино)метил)фенил)циклопропансульфонамида;
    ^(2-((4-(4-морфолинофениламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-2иламино)метил)фенил)циклопропансульфонамида;
    ^(2-((4-(4-морфолинофениламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-2иламино)метил)фенил)метансульфонамида;
    2-(2-аминобензиламино)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-((1К,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она;
    2-((1К,2§)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)она;
    2-((1К,2К)-2-аминоциклогексиламино)-4-(бензо [б] [ 1,3]диоксол-5-иламино)пиридо [4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксифениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она; 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)-4-(4-метокси-3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)-4-(4-метокси-3 (трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-метокси-5-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)-4-(3 -метокси-5-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(3-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксифениламино)пиридо[4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(4-хлор-3 -метоксифениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пиридо [4,3-б]пиримидин-5(6Н)она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-метокси-5-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)-4-(3 -метокси-5-(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3б] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(3-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(4-хлор-3-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она;
    4-(4-хлор-3 -(трифторметил)фениламино)-2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [4,3- 99 029273
    6] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(4-хлор-3-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(3-хлор-5-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(3-бром-5-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(4-хлор-3 -(трифторметокси)фениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-метил-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    6-метил-4-(фениламино)-2-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она; метил 4-(6-метил-2-морфолино-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-6]пиримидин-4-иламино)бензоата; гидрохлорида 6-метил-2-(метиламино)-4-(4-(пиперазин-1-карбонил)фениламино)пиридо[4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-метоксифенил)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    1- (4-фторфенил)-3-(4-(6-метил-2-(метиламино)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-6]пиримидин-4ил)фенил)мочевины;
    8-бром-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    8-бром-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    8-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    8-бром-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-бром-4-(3 (трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-2-(3 -аминопирролидин-1-ил)-8-бром-4-(4-бром-3 -метилфениламино)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    8-бром-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    8-бром-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    8-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    8-бром-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-бром-4-(3 (трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-2-(3 -аминопирролидин-1-ил)-8-бром-4-(4-бром-3 -метилфениламино)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    8-бром-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    8-бром-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-метокси-3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    8-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-4-(3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    2- (4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-метокси-5-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(3-метокси-5-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(4-хлор-3-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    4-(4-хлор-3 -(трифторметил)фениламино)-2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(4-хлор-3 -метоксифениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(3-метокси-5(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(4-хлор-3-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    - 100 029273
    8-бром-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(3(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(3,4-диметоксифениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пиридо [4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(3 -бром-4-метоксифениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пиридо [4,3-6]пиримидин-5(6Н)она;
    гидрохлорида (К)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)-8-бром-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    8-бром-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(3,4-диметоксифениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(3 -бром-4-метоксифениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    гидрохлорида 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-8-бром-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-йод-4-(4-феноксифениламино)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(4-хлор-3-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-8йодпиридо [4,3 -6] пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(4-хлор-3-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-йодпиридо[4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-бром-4-(4-хлор-3 (трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-йод-4-(4-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4-морфолино-3 -(трифторметил)фениламино)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-бром-4-(4-метокси-3 (трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-бром-4-(4-хлор-3 (трифторметокси)фениламино)пиридо [4,3-6]пиримидин-5 (6Н)-она;
    4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    4-(3-бром-5-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3-6]пиримидин5(6Н)-она;
    гидрохлорида (К)-6-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-йод-8-(4-(трифторметил)фениламино)изохинолин1(2Н)-она;
    гидрохлорида (К)-6-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-бром-8-(4(трифторметил)фениламино)изохинолин-1(2Н)-она;
    гидрохлорида ^)-6-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-бром-8-(4(трифторметил)фениламино)изохинолин-1(2Н)-она;
    4-(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-иламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо [4,36] пиримидин-5 (6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(нафталин-2-иламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(хинолин-5-иламино)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она;
    4-(3Н-индол-2-иламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)-она или
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)-8-фенилпиридо[4,3-6]пиримидин-5(6Н)она.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
  11. 11. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения медиированного протеинкиназой заболевания у пациента, нуждающегося в таковом, включающее введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное медиированное протеинкиназой заболевание выбирают из группы, включающей астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродерму, крапивницу, буллезные расстройства, коллагеноз, контактный дерматит, экзему, болезнь Кавасаки, красные угри, синдром Шегрена-Ларссона, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром воспаленной толстой кишки, ВИЧ, волчанку, лимфому, остеосаркому, меланому, рак молочной железы, рак почек, рак простаты, рак толстой и ободочной кишки, рак щитовидной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак нервов, рак легких, рак матки, желудочно-кишечный рак,
    - 101 029273
    болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеопороз, остеопению, остеомаляцию, остеофиброз, болезнь Педжета, диабет, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, глазные болезни, рестеноз, фиброз, атеросклероз, аритмию, стенокардию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, аневризму сердца или сосудов, васкулит, удар, периферийную обструктивную артериопатию, реперфузионное повреждение после ишемии органа или ткани, эндотоксический, хирургический или травматический шок, гипертонию, порок клапана сердца, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление, сужение кровеносных сосудов, отторжение трансплантата, вирусные и грибковые инфекции.
  12. 12. Применение по п.11, где указанное соединение получено в форме, подходящей для введения внутривенно, подкожно, ингаляцией, перорально, ректально, парентерально, интравитреально, внутримышечно, интраназально, дермально, местно, в уши, в глаза, буккально, трахеально, бронхиально или подъязычно.
  13. 13. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования δΥΚ, ΡΥΚ2, ΡΑΚ, ΖΑΡ70, ΡΙΜ1, РЬТЗ, КЕТ, 1ΑΚ2, 1ΑΚ3, ΕΚΚΚ2, ΕΚΚΚ2 (020198), ΑΣΚ, ΑυΚΚΑ, ΑΧΕ, ΒΜΡΚ2, С8Р1К, 1ΝΚ1, 1ΝΚ2, ЕЖЗ, ΚΓΓ, ΚΓΓ (Ό816ν), ΕΚΒ1, ΜΕΚ1, ΡΑΚ4, ΡΌ0ΡΚΒ, ΡΕΚ4, Κ8Κ2, 8ΝΑΚΚ, δΚΡΚΆ ТΑΚ1 или ТΥΚ2 сигналов у пациента, нуждающегося в таковом.
  14. 14. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования роста раковых клеток.
  15. 15. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у пациента, нуждающегося в таковом.
  16. 16. Применение по п.15, где указанным раком является лейкемия, рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичников, рак почек, рак простаты или рак молочной железы.
  17. 17. Применение по п.16, где указанное соединение выбирается из группы, включающей
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(З-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,З-б]пиримидин-5(6Н)-он;
    (8)-2-(пирролидин-З-иламино)-4-(4-трифторметиламино)пиридо[4,З-б]пиримидин-5(6Н)-он; гидрохлорид (8)-4-(4-морфолинофениламино)-2-(пирролидин-З-иламино)пиридо[4,З-б]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-сульфонилфениламино)пиридо[4,З-б]пиримидин-5(6Н)он и
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,З-б]пиримидин-5(6Н)он.
  18. 18. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, нуждающегося в таковом.
  19. 19. Применение по п.18, где указанным заболеванием является болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.
  20. 20. Применение по п.18, где указанное соединение выбирается из
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(З-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,З-б]пиримидин-5(6Н)она или
    4-(З,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,З-б]пиримидин5(6Н)-она.
  21. 21. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения воспалительного заболевания у пациента, нуждающегося в таковом.
  22. 22. Применение по п.21, где указанным воспалительным заболеванием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродерма, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз или рак.
  23. 23. Применение по п.22, где указанное соединение выбирается из
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(З-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,З-б]пиримидин-5(6Н)она или
    2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)-4-(4-метокси-З (трифторметил)фениламино)пиридо[4,З-б]пиримидин-5(6Н)-она.
  24. 24. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения медиированного протеинкиназой заболевания у пациента, нуждающегося в таковом, где указанное медиированное протеинкиназой заболевание выбирают из группы, включающей астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресссиндром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродерму, крапивницу, буллезные расстройства, коллагеноз, контактный дерматит, экзему, болезнь Кавасаки, красные угри, синдром Шегрена-Ларссона, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром воспаленной толстой кишки, ВИЧ, волчанку, лимфому, остеосаркому, меланому, рак молочной железы, рак почек, рак простаты, рак толстой и ободочной кишки, рак щитовидной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак нервов, рак легких, рак матки, желудочно-кишечный рак, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, остеопороз, остеопению, остеомаляцию, остеофиброз, болезнь Педжета, диабет, пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, глазные болезни, рестеноз, фиб- 102 029273
    роз, атеросклероз, аритмию, стенокардию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, аневризму сердца или сосудов, васкулит, удар, периферийную обструктивную артериопатию, реперфузионное повреждение после ишемии органа или ткани, эндотоксический, хирургический или травматический шок, гипертонию, порок клапана сердца, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление, сужение кровеносных сосудов, отторжение трансплантата, вирусные и грибковые инфекции.
  25. 25. Применение по п.24, где указанное лекарственное средство способно вводиться внутривенно, подкожно, ингаляцией, перорально, ректально, парентерально, интравитреально, внутримышечно, интраназально, дермально, местно, в уши, в глаза, буккально, трахеально, бронхиально или подъязычно.
  26. 26. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования δΥΚ, ΡΥΚ2, ΡΆΚ, ΖΆΡ70, Ρ^1, РЬТ3, КЕТ, 1ΛΚ2, 1ΆΚ3, 1.ККИ2. 1.ККИ2 (Ο2019δ), АЬЮ АИ^А, АХЬ, ВΜΡК2, СδΡ1К, 1ΝΚ1, 1ΝΚ2, 1ΝΚ3, ЫТ, ЫТ (Ц816У), ЬЫВ1, МЬЮ, ΡΛΚ4, ΡΟΟΡΗΒ. ΡΡΚ4, К8Ю, δNΆКΚ, δΡΡΚλ ТАЮ или ΤΥΚ2 сигналов у пациента, нуждающегося в таковом.
  27. 27. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования роста раковых клеток.
  28. 28. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака у пациента, нуждающегося в таковом.
  29. 29. Применение по п.28, где указанным раком является лейкемия, рак легких, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичников, рак почек, рак простаты или рак молочной железы.
  30. 30. Применение по п.29, где указанное соединение выбирается из группы, включающей
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-он;
    (Ь)-2-(пирролидин-3-иламино)-4-(4-трифторметиламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-он; гидрохлорид (Ь)-4-(4-морфолинофениламино)-2-(пирролидин-3-иламино)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она;
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-сульфонилфениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)он и
    2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-4-(4-морфолинофениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)он.
  31. 31. Применение соединения по п. 1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, нуждающегося в таковом.
  32. 32. Применение по п.31, где указанным заболеванием является болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.
  33. 33. Применение по п.32, где указанное соединение выбирается из
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)она или
    4-(3,5-бис-(трифторметил)фениламино)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридо[4,3-б]пиримидин5(6Н)-она.
  34. 34. Применение соединения по п.1 или 9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания у пациента, нуждающегося в таковом.
  35. 35. Применение по п.34, где указанным воспалительным заболеванием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродерма, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз или рак.
  36. 36. Применение по п.35, где указанное соединение выбирается из
    2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-(3-(трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)она или
    2-(4-гидрокси-4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)-4-(4-метокси-3 (трифторметил)фениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-она.
EA201290237A 2009-10-29 2010-10-29 Киназные ингибиторы EA029273B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25622209P 2009-10-29 2009-10-29
PCT/US2010/054853 WO2011053861A1 (en) 2009-10-29 2010-10-29 Kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290237A1 EA201290237A1 (ru) 2013-04-30
EA029273B1 true EA029273B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=43922599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290237A EA029273B1 (ru) 2009-10-29 2010-10-29 Киназные ингибиторы

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8404677B2 (ru)
EP (1) EP2493313B1 (ru)
JP (1) JP5993742B2 (ru)
KR (1) KR101690358B1 (ru)
CN (1) CN102695416B (ru)
BR (1) BR112012010085B1 (ru)
CA (1) CA2779105C (ru)
CL (1) CL2012001073A1 (ru)
EA (1) EA029273B1 (ru)
ES (1) ES2658290T3 (ru)
IL (1) IL219447A (ru)
MX (1) MX2012004846A (ru)
MY (1) MY173494A (ru)
NZ (2) NZ630860A (ru)
SG (1) SG10201407012XA (ru)
TR (1) TR201802464T4 (ru)
WO (1) WO2011053861A1 (ru)
ZA (1) ZA201203842B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2719367C2 (ru) * 2015-06-18 2020-04-17 Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи Гетероарильное производное или его фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с pi3 киназами, содержащая данное действующее вещество

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20170098A (es) 2010-05-20 2017-07-17 Array Biopharma Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk
WO2012097479A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
CN103415516A (zh) * 2011-01-21 2013-11-27 Abbvie公司 Alk的双环抑制剂
HUE065564T2 (hu) 2011-08-23 2024-06-28 Libertas Bio Inc Pirimido-piridazinon vegyületek és alkalmazásuk
US9085578B2 (en) 2012-02-20 2015-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP2817308B1 (en) * 2012-02-23 2016-09-07 AbbVie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
WO2013142382A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Genosco Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors
EP3255049A1 (en) 2012-06-29 2017-12-13 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
ES2618004T3 (es) * 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
BR112015003058A2 (pt) 2012-08-13 2017-07-04 Novartis Ag derivados bicíclicos de heteroaril cicloalquildiamina como inibidores de tirosina quinases do baço (syk)
CN103664938A (zh) * 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 含有嘧啶并环的syk抑制剂
CA2884921A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Ziarco Pharma Ltd 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors
EP2900639B1 (en) 2012-09-27 2017-08-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2022-06-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
CN104341437A (zh) * 2013-07-30 2015-02-11 山东亨利医药科技有限责任公司 含有双环基团的syk抑制剂
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
WO2015146928A1 (ja) * 2014-03-24 2015-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10004751B2 (en) 2014-07-10 2018-06-26 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating Dengue virus infection
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
KR20160035411A (ko) * 2014-09-23 2016-03-31 주식회사 오스코텍 LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리도피리미딘 유도체 화합물
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016204429A1 (ko) * 2015-06-18 2016-12-22 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
AR106830A1 (es) * 2015-12-04 2018-02-21 Asana Biosciences Llc Usos de piridazinonas para tratar el cáncer
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US10898487B2 (en) 2016-12-22 2021-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylamino substituted quinazolines and derivatives as SOS1 inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP7525264B2 (ja) 2017-04-28 2024-07-30 リベルタス バイオ，インコーポレイティド アトピー性皮膚炎の治療及び原薬の安定性を向上するための製剤、方法、キット、及び剤形
CN107194205B (zh) * 2017-05-31 2020-11-24 浙江大学 具有杀菌活性的jak2激酶抑制剂及其虚拟筛选方法
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CA3085835A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
CA3085147A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Chromenopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
CN111971286B (zh) 2018-01-18 2023-04-14 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
CN110066236B (zh) * 2018-01-24 2023-03-24 上海迪诺医药科技有限公司 1h-吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
HUE066282T2 (hu) * 2018-03-30 2024-07-28 Servier Lab Heterobiciklusos MAT2A-gátlók és eljárások rák kezelésében történõ alkalmazásukra
KR20190131981A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SG11202013029UA (en) * 2018-06-27 2021-01-28 Oscotec Inc Pyridopyrimidinone derivatives for use as axl inhibitors
KR20200022712A (ko) * 2018-08-23 2020-03-04 주식회사 오스코텍 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN113874354B (zh) * 2019-06-04 2024-02-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202112784A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物
CN110327347B (zh) * 2019-08-16 2021-06-01 陕西科技大学 G-749在制备抗真菌药物中的应用
WO2021201574A1 (ko) * 2020-03-31 2021-10-07 보령제약 주식회사 Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물
CN113493453B (zh) * 2020-04-07 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4174067A4 (en) * 2020-06-30 2024-09-04 Boryung Corp PROCESS FOR PREPARING A COMPOUND USED AS A PI3K INHIBITOR AND INTERMEDIATE COMPOUND FOR ITS PREPARATION
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
JP2023533724A (ja) 2020-07-02 2023-08-04 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としての三環式尿素化合物
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11958861B2 (en) 2021-02-25 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
AR125057A1 (es) * 2021-03-10 2023-06-07 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de egfr
KR20230056824A (ko) * 2021-10-20 2023-04-28 전북대학교산학협력단 Pak4 저해제 및 그의 용도
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
WO2023178285A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2024055879A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类双并环化合物、其制备方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007041362A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Novartis Ag 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d] pyrimidin-5-ones
US7593820B2 (en) * 2005-05-12 2009-09-22 Cytopia Research Pty Ltd Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ATE231128T1 (de) 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2006119542A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Cytopia Research Pty Ltd A crystal structure and uses thereof
TW200938542A (en) * 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
EP2330909B1 (en) 2008-08-12 2013-09-18 GlaxoSmithKline LLC Chemical compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7593820B2 (en) * 2005-05-12 2009-09-22 Cytopia Research Pty Ltd Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof
WO2007041362A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Novartis Ag 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d] pyrimidin-5-ones

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2719367C2 (ru) * 2015-06-18 2020-04-17 Корея Рисерч Инститьют Оф Кемикал Текнолоджи Гетероарильное производное или его фармацевтически приемлемая соль, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с pi3 киназами, содержащая данное действующее вещество

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201203842B (en) 2013-01-30
EP2493313A1 (en) 2012-09-05
WO2011053861A1 (en) 2011-05-05
BR112012010085B1 (pt) 2020-02-04
BR112012010085A2 (pt) 2017-06-20
MY173494A (en) 2020-01-29
WO2011053861A8 (en) 2011-10-27
SG10201407012XA (en) 2014-11-27
NZ599040A (en) 2014-11-28
CN102695416B (zh) 2017-03-08
AU2010313240A1 (en) 2012-04-19
EP2493313A4 (en) 2013-05-15
CN102695416A (zh) 2012-09-26
JP2013509438A (ja) 2013-03-14
CL2012001073A1 (es) 2012-10-26
US8404677B2 (en) 2013-03-26
CA2779105A1 (en) 2011-05-05
KR20120140643A (ko) 2012-12-31
NZ630860A (en) 2016-03-31
JP5993742B2 (ja) 2016-09-14
MX2012004846A (es) 2012-10-05
EA201290237A1 (ru) 2013-04-30
CA2779105C (en) 2016-08-16
US20110269739A1 (en) 2011-11-03
EP2493313B1 (en) 2017-12-13
IL219447A (en) 2016-12-29
IL219447A0 (en) 2012-06-28
TR201802464T4 (tr) 2018-03-21
KR101690358B1 (ko) 2017-01-09
ES2658290T3 (es) 2018-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029273B1 (ru) Киназные ингибиторы
ES2368876T3 (es) Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.
KR101079520B1 (ko) Ｃ-ｋｉｔ 및 ｐｄｇｆｒ 수용체를 조절하기 위한 조성물 및 방법
AU2020412472A1 (en) Substituted heteroaryl compounds useful as T cell activators
JP2021521192A (ja) セレブロンリガンドおよび同リガンドを含む二機能性化合物
AU2004279427A1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
NO343338B1 (no) Forbindelser for inhibering av mitotisk progresjon og anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning
WO2015127873A1 (zh) 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
KR20190020104A (ko) 키나제 억제제로서의 n-(치환된-페닐)-설폰아미드 유도체
WO2017155018A1 (ja) Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
KR20080026592A (ko) 키나아제 조절제로서 아미노피리미딘
ES2968023T3 (es) Derivados de oxoisoquinolina novedosos
KR102372288B1 (ko) 단백질 키나아제 억제제로서의 아미노티아졸 화합물
JP2019038848A (ja) 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
KR102374033B1 (ko) 특정 단백질 키나제 억제제
JP2009525292A (ja) ７ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、それらの製造及びプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
KR20230163335A (ko) 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2019049891A1 (ja) Ｔｒｋ阻害剤とキナーゼ阻害剤の併用による癌治療方法
CN103570731A (zh) 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用
AU2010313240B2 (en) Kinase inhibitors
TW202246261A (zh) 作為抗癌劑的化合物
WO2024179547A1 (en) Substituted nitrogen-containing tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
EA047609B1 (ru) Замещенные гетероарильные соединения, полезные в качестве активаторов т-клеток
KR20140118488A (ko) Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 티에노피리미딘 유도체
TW201215609A (en) Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM