TR201802464T4 - Ki̇naz i̇nhi̇bi̇törleri̇ - Google Patents

Ki̇naz i̇nhi̇bi̇törleri̇ Download PDF

Info

Publication number
TR201802464T4
TR201802464T4 TR2018/02464T TR201802464T TR201802464T4 TR 201802464 T4 TR201802464 T4 TR 201802464T4 TR 2018/02464 T TR2018/02464 T TR 2018/02464T TR 201802464 T TR201802464 T TR 201802464T TR 201802464 T4 TR201802464 T4 TR 201802464T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
alkyl
saturated
group
aryl
compound
Prior art date
Application number
TR2018/02464T
Other languages
English (en)
Inventor
Woo Kim Hong
Sung Koh Jong
Lee Jaekyoo
Song Ho-Juhn
Kim Youngsam
Kyu Lee Hee
Choi Jang-Sik
Lim Sun-Hee
Chang Sunhwa
Original Assignee
Genosco
Oscotec Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43922599&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201802464(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genosco, Oscotec Inc filed Critical Genosco
Publication of TR201802464T4 publication Critical patent/TR201802464T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, kanser, otoimmün hastalıklar, enfeksiyon, kardiyovasküler hastalık ve nörodejeneratif hastalık ve bozukluk gibi hücre proliferatif hastalık ve bozukluğun tedavi edilmesinde kullanışlı olan yeni protein kinaz inhibitörleri grubunu, pirido[4,3,-d]pirimidin-5-on türevlerini ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını sağlamaktadır. Mevcut buluş, protein kinaz inhi bitör bileşiklerinin sentezlenmesi ve uygulanmasına yönelik yöntemler sağlamaktadır. Mevcut buluş, aynı zamanda farmasötik olarak kabul edilebilir taşıyıcı, seyreltici veya eksipiyanla birlikte en az bir protein kinaz inhibitör bileşiğini içeren farmasötik formülasyonlar sağlamaktadır. Mevcut buluş, aynı zamanda pirido[4,3,-d]pirimidin-5-on türevlerinin sentezi sırasında oluşan kullanışlı ara maddeler sağlamaktadır.

Description

TARIFNAME KINAZ INHIBITÖRLERI ILGI LI BASVURU Basvurusunun faydasIlZlialep etmektedir. ÖNCEKI TEKNIK Protein kinazlarlZl ATP'den proteinlerin tirozin, serin ve/veya treonin hidroksil grubuna terminal fosfat. aktarilîhasIEkatalize eden yaplgisil olarak ilgili fosforil transferazdan olusan büyük bir kümeyi içermektedir. Protein kinazlarlÇlfosforlad[Elarlîsubstratlar vaslüslsîla örnegin protein tirozin kinazlarEl(PTK) ve protein serin/treonin kinazlarEl gibi aileler halinde sIlîlhndlEIlEiaktadlB Protein kinaz(lar) vasüslýla olan fosforilasyon, enzim aktivitesinin, hücresel Iokasyonun degistirilmesi veya diger proteinlerle iliskilendirilmek suretiyle hedef proteinin (substrat) yaplglal degisikligine yol açmaktadü Protein kinazlar, yalnlîta hücre büyümesi ve farklllâsmasII kontrol edilmesinde degil, aynlîzamanda protein kinazlarI etkili bir sekilde büyüme faktörlerinin ve tümör nekroz faktörü (TNF)-0i gibi çesitlisitokinlerin üretimini düzenledigi çok çesitli hücresel sinyal transdüksiyon yolaklarII düzenlenmesinde de önemli bir rol oynamaktadIB Protein-tirozin kinazlar. yönelik örnekler, SYK, PYK2, FAK, ALK, AXL, CSFlR, FLT3, JAKZ (JHI etki alanElkatalitik), JAK3 (JHI etki alanElkatalitik), KIT, KIT (D816V), kinazlara yönelik örnekler, PIMl, AURKA, AURKB, BMPRZ, JNK1, JNK2, JNK3, LKB1, LRRK2, LRRK2(G, SNARK, SRPK3 ve TAKl'i içermektedir.
Bu proteinlerin yanllgl düzenlenmesi, merkezi sinir sistemi bozukluklarüörnegin Alzheimer hastal[gi[)] inflamatuvar ve otoimmün hastalilîlar (örnegin astl, romatoid artrit, Crohn hastallglüle inflamatuvar baglîsak sendromu ve sedef hastallglm kemik hastallKlarüörnegin osteoporoz), metabolik bozukluklar (örnegin diyabet), kan damarEbroliferatif bozukluklar, oküler hastalllZlar, kardiyovasküler hastallKl kanser, restenoz, agrüluyusu, transplant reddi ve bulaslEDhastallElar gibi saylîlîl hastalllîl ve bozukluga dahil olmustur. Protein kinazlarI biyolojik ve klinik öneminin alanda kabul edilmesine ragmen, protein kinazlarla iliskilendirilmis veya protein kinazlarI araclEllZ] ettigi hastalllZlara yönelik etkili ve güvenli klinik tedavi saglamak amacûla protein kinazlarünhibe eden bilesiklere yönelik devam eden bir ihtiyaç bulunmaktadEl AynElzamanda ihtiyaç duyan hastalara veya deneklere bu tür bilesiklerin, farmasötik formülasyonlarlEl ve ilaçlarI uygulanmasElyöntemlerine yönelik de bir ihtiyaç kullanElEI olan PIDK1 inhibitörleri olarak pirid0[4,3-d]pirimidin-5(6H)-0n türevlerini açllZlamaktadE BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, ekteki istemlerde tanIiIanmaktadB Mevcut bulus, Formül (I) bilesigi saglamakta: F0rmül(I) burada: R1, H olmakta, x, NR2R3 veya NR4R5 olmakta, Y, NHR6 olmakta, ve 2, H, halojen, veya C1-C3 alkilden seçilmektedir; burada: R2 ve R3, baglandllZlarEl nitrojen atomla birlikte al“[gla, asag-kileri olusturmaktadlE i) R2 ve R3'ün baglandlgllîlnitrojen atomunun dlglüla hiçbir heteroatoma sahip olmayan 3 ila 8 üyeli doymus veya kElnen doymus monosiklik grup, burada söz konusu 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup, bag Iislîlolarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1-2 R7 ile ikame edilmekte ve opsiyonel olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 0-4 Rs ile ikame edilmekte, burada R7 hidroksi, heterosikloalkil, veya NRgR9 olmakta ve R8, hidroksi(C1-C6)alkil, aril, COOR9, (CH2)nNR9R9, veya (CH2)nNR9R10 olmakta, burada her bir n, baglsüolarak 1, 2 veya 3 olmakta ve aril, opsiyonel olarak halo ile ikame edilmekte; veya ii) bagnslîlolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit, veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; her bir R9, bagslZ olarak H, Ci-Ce alkil, C3-C6 alkinil, C2-C6 alkil siyano, C2-C6 alkil sülfon, C3-C6 sikloalkil sülfon, C2-C6 sulfonamid, C3-C6 sikloalkil, C3-C8, heterosikloalkil, aril, aril(C1-C6)alkil, veya heteroarilden seçilmekte, burada alkil, alkinil, alkilsiyano, alkilsülfon, sulfonamid, sikloalkil, heterosikloalkil, aril, arilalkil, veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; RIO, C(0)R9, COOR9, C(O)NR9R9, veya S(O),.R9 olmakta, burada n 1 veya 2 olmakta; R4, H, C1-C5 alkil, veya hidroksi(C1-C6)alkilden seçilmektedir; R5, ariI(C1-C3)alkil olmakta, burada aril grubu, baglslîl olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1 -3 R11 ile ikame edilmekte, burada R”, bagIislîl olarak OR9, NR,1R9'den seçilmekte, burada n, 1 veya 2 olmakta: R6, aril olmakta ve burada aril, bir veya daha fazla karbon atomunda CF3 ile ikame edilmekte, burada R6 arili, bagnslîlolarak asag labkilerden seçilmekte: i) 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu; ii) bagislîlolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; veya iii) bagIisEolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli doymamEl veya klglnen doymamgl bisiklik aril R15 ve Rlö, baglandllZlarlZl nitrojen atomla birlikte aIIlgIEUa, asaglflhkileri olusturmakta: i) 3 ila 8 üyeli doymus veya klîinen doymus monosiklik grup, burada 3 ila 8 üyeli doymus veya klîlnen doymus monosiklik grup, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; ii) 8 ila 12 üyeli doymus veya klglnen doymus bisiklik grup, burada 8 ila 12 üyeli doymus veya klîlnen doymus bisiklik grup, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; iii) nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya klâmen doymus monosiklik grup, burada 1 ila 2 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya klîiTien doymus monosiklik grup, opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edilmekte; veya iv) nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon, sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya kismen doymus bisiklik grup, burada 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya klgnen doymus bisiklik grup, opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edilmekte; her bir R25, baglisEolarak hidroksi, hidroksi(C1-C6)alkil, C1-C6 alkil, C3-Cesikloalkil, ar- iI(C1-C6)alkil, aril, halo, OCF3, OR13, veya NR15R16,; veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan seçilmektedir.
Formül (1) bilesikleri, bir veya daha fazla protein kinainnhibe edilmesi ve kanser, otoimmün hastaliEIar, enfeksiyon, kardiyovasküler hastalik] ve nörodejeneratif hastaliEIar gibi protein kinazlarI aradim ettigi hastalilZIarI ve bozukluklari tedavi edilmesinde kullanlgllîilmaktadß Burada tarif edilen, ancak mevcut bulusun bir parçasEblmayan ise Formül (I) bilesigini ve farmasötik olarak kabul edilebilir tasma-yili içeren farmasötik bilesimlerdir. Belirli yapllândünalarda, bu tür farmasötik bilesimler, intravenöz uygulama, subkutanöz uygulama, inhalasyon, oral uygulama, rektal uygulama, parenteral, intravitreal uygulama, intramüsküler uygulama, Intranazal uygulama, dermal uygulama, topikal uygulama, otik uygulama, oftalmik uygulama, bukkal uygulama, trakeal uygulama, bronsiyal uygulama veya dilaltlîiliygulama için formüle edilmektedir. Diger yapilândlEinalarda, bu tür farmasötik bilesimler, tabletler, haplar, kapsüller, slîlZlinhalant, burun sprey solüsyonu, fitil, solüsyon, jel, emülsiyon, merhem, göz damlasüleya kulak damlasßeklinde formüle edilmektedir.
Ilaveten, söz konusu denege etkili miktarda Istem 1 bilesiginin uygulanmasIlZilçeren, i'n V/'i/o ALK, AURKA, AXL, BMPRZ, CSFlR, JNKl, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKBl, MLKl, PAK4, PDGFRB, PLK4, RSKZ, SNARK, SRPK3, TAK1, veya TYK2 sinyallemesinin inhibe edilmesine yönelik yöntemler burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçasßlmamaktadß Ilaveten, bu tür bir tedaviye ihtiyaç duyan bir denege terapötik olarak etkili miktarda Formül (1) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarüfarmasötik bilesimleri veya ilaçlarII uygulanmasIEilçeren, kanser gibi hücre-proliferatif hastal[g]El veya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemler tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçasljblmamakta, burada hücre proliferatif hastallEJ veya durum, örnegin, lenfom, osteosarkom, melanom, meme kanser, böbrek kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, tiroid kanseri, yumurtalElZl kanseri, pankreas kanseri, nöronal kanser, akciger kanseri, rahim kanseri veya gastrointestinal kanseri içermektedir. Bir yönde, mevcut bulus, kanser hücrelerinin büyümesinin Bilesik 1 bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuyla inhibe edilmesine yönelik yöntemler saglamaktadlE Ilaveten, terapötik olarak etkili miktarda Formül (I) bilesigini içeren, bir hastada SYK, PYK2, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1, veya TYK2 aracil]]]1astal[gilöl, bozuklugun veya durumun tedavi edilmesine yönelik bir ilaç burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçasEl olmamaktadlE PDGFRB, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1, veya TYKZ-aracHJDhastallEl, bozukluk veya durumun tedavi edilmesine yönelik bir ilaci imalatIa Formül (1) bilesiginin kullanilB1asEl burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçasiîcblmamaktadß Ilaveten, ihtiyaç duyan bir denege terapötik olarak etkili miktarda Formül (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya farmasötik bilesiminin uygulanmasIlZIiçeren, protein kinazlEl inhibe edilmesine yönelik yöntemler burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçaslîblmamaktadß Protein kinaz, bununla sIIEillîblmamak üzere, SYK, PYK2, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1, veya TYK2 kinazlîçermektedir.
Ilaveten, bir hücrenin Formül (I) bilesigiyle temas ettirilmesini içeren, bir protein kinazI inhibe edilmesine yönelik yöntemler burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçasEl olmamaktadlü Belirli yapllândIElnaIarda, Formül (1) bilesigi, SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, TAK1, ve TYK2'den seçilen bir veya daha fazla kinazlEl aktivitesini etkili bir sekilde inhibe etmektedir.
Ilaveten, bu tür tedaviye ihtiyaç duyan bir denege terapötik olarak etkili miktarda Formül (1) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, farmasötik bilesimi veya ilacII uygulanmasIEliçeren, bir protein kinazI araclElZJ ettigi hastal[giI veya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemler burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçasü olmamaktadlEl Protein kinaz, bununla lelüllZblmamak üzere, SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), LKBl, MLKl, PAK4, PDGFRB, PLK4, RSKZ, SNARK, SRPK3, Belirli yapllândlüinalarda, protein kinaz aracllIElhastallKJar veya durumlar, astn, kronik obstrüktif akciger hastal[g]l:l(COPD), yetiskinlerde solunum güçlügü sendromu (ARDS), ülseratif kolit, Crohn hastallglübronsit, dermatit, alerjik rinit, sedef hastallglüskleroderma, kurdesen, romatoid artrit, multpl skleroz, kanser, meme kanseri, HIV ile iliskilendirilmis hastaliElar veya Iupus gibi infalamatuvar hastallKlar veya durumlar, solunum yolu hastallElarEl veya otoimmün hastalllZlar veya durumlar olmaktadlB Ilaveten, bir denege terapötik olarak etkili miktarda Formül (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulanmasEl/aslüslýla nörolojik/nörodejeneratif hastaligi veya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemler burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçaslîblmamaktadlîl Belirli yapllândlîiinalarda, bu tür nörolojik/nörodejeneratif hastalllZl veya durum, örnegin Alzheimer hastallglü beyin ödemi, serebral iskemi, multipl skleroz, nöropati, Parkinson hastaligiÇl künt veya cerrahi travma (ameliyat sonrasEbilissel fonksiyon bozuklugu ve omurilik veya beyin sapljiasarlîüahil) ve aynüamanda dejeneratif disk hastallglüie siyatik gibi nörolojik bozukluk yönlerini içermektedir.
Ilaveten, bir denege terapötik olarak etkili miktarda Formül (1) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulanmasEl/aslßslýla bir kardiyovasküler hastallglül tedavi edilmesine yönelik yöntemler burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçasü olmamaktadE Bu tür bir kardiyovasküler hastalllZl kalp veya kan damarlarIEétkilemekte ve örnegin ateroskleroz, aritmi, anjin, miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, kardiyak veya vasküler anevrizma, vaskülit, felç, bir uzvun, organ. veya dokunun periferik obstrüktif arteriyopatisi, bir organ veya dokunun iskemisini takiben olusan reperfüzyon hasarü endotoksik, cerrahi veya travmatik sok, yüksek tansiyon, valvüler kalp hastallglü kalp yetmezligi, anormal kan baletÇl vazokonstriksiyon, vasküler anormallik ve inflamasyonu içermektedir.
Ilaveten bir denege ikinci terapötik maddeyle kombinasyon halinde terapötik olarak etkili miktarda Formül (1) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulanmasEl vaslüislýla kinaz aracHJIIiastallgiI veya durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemler burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçaslîcblmamaktadE Mevcut bulusun bilesiginin kullanHBias- yönelik yukar-ki yöntemlerde, Formül (I) bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hücreler veya dokularEliçeren bir sisteme uygulanmaktadE Formül (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, insan veya hayvan denege uygulanmaktadB BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, bir veya daha fazla protein kinazI inhibe edilmesi ve örnegin hücre proliferatif hastalllg otoimmün hastallElar, enfeksiyon, kardiyovasküler hastaIlKl ve nörodejeneratif hastallElar gibi protein kinazlarI araciIlEJ ettigi hastalllZIar ve bozukluklari tedavi edilmesinde kullanlîslüilan pirido[4,3,-dpirimidin-S-on türevleri ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIlIslaglamaktadlEl Aynlîamanda, pirid0[4,3,-aîlpirimidin-S-on türevlerinin sentezlenmesi ve uygulanmasi yönelik yöntemler burada tarif edilmektedir. Ilaveten, farmasötik olarak kabul edilebilir taslýlEÇIseyrelticî veya eksipiyanlýla birlikte bilesiklerin en az birini içeren farmasötik formülasyonlar burada tarif edilmektedir. Mevcut bulus, aynEI zamanda, pirid0[4,3,-aqpirimidin-S-on türevi bilesiklerinin sentezlenmesi süsütla olusan kullanlgllîbra maddeleri saglamaktadlîl Burada, protein kinazlarII inhibe edilmesine iliskin Formül (I)'e sahip yeni bilesik sIIlîlB/e farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarßçlKlanmaktadE 2 / N,R1 Formül (I) burada: R1, H olmakta, X, NR2R3 veya NR4R5 olmakta, Y, NHR6 olmakta, ve Z, H, halojen, veya C1'C3 alkilden seçilmekte; burada: R2 ve R3, baglandllîlarüiitrojen atomla birlikte al“lgla, asag .kileri olusturmakta: i) R2 ve R3'ün baglandlgilîlnitrojen atomunun dlgüia hiçbir heteroatoma sahip olmayan 3 ila 8 üyeli doymus veya klglnen doymus monosiklik grup, burada söz konusu 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup, bag Iisüolarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1-2 R7 ile ikame edilmekte ve opsiyonel olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 0-4 R8 ile ikame edilmekte, burada R7 hidroksi, heterosikloalkil, veya NR9R9 olmakta ve R8, hidroksi(C1-C6)alkil, aril, COORg, (CH2)nNR9R9, veya (CH2)nNR9R10 olmakta, burada her bir n, bagislîlolarak 1, 2 veya 3 olmakta ve aril, opsiyonel olarak halo ile ikame edilmekte; veya ii) baglisEolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit, veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; her bir R9, bagslZ olarak H, Ci-Cz alkil, C3-C6 alkinil, C2-C6 alkil siyano, C2-C6 alkil sülfon, C3-C6 sikloalkil sülfon, C2-C6 sulfonamid, C3'C5 sikloalkil, C3-C8, heterosikloalkil, aril, aril(C1-C6)alkil, veya heteroarilden seçilmekte, burada alkil, alkinil, alkilsiyano, alkilsülfon, sulfonamid, sikloalkil, heterosikloalkil, aril, arilalkil, veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; R1°, C(O)R9, COORg, C(O)NR9R9, veya S(O)nR9 olmakta, burada n 1 veya 2 olmakta; R4, H, C1-C6 alkil, veya hidroksi(C1-C5)alkilden seçilmekte; R5, ariI(C1-C3)alkil olmakta, burada aril grubu, baglslîl olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1-3 R11 ile ikame edilmekte, burada R”, bagIlsE olarak OR9, NRnR9'den seçilmekte, burada n 1 veya 2 olmakta, R6, aril olmakta ve burada aril, bir veya daha fazla karbon atomunda CF3 ile ikame edilmekte, burada R6 arili, baglsElolarak asag-kilerden seçilmektedir: i) 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu; ii) bag IislZolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; veya iii) bagIisIZIolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli doymamlgl veya klginen doymamlgl bisiklik aril R15 ve R”, baglandllîlarlîl nitrojen atomla birlikte allEUlglEda, asaglEllakileri olusturmaktadlE i) 3 ila 8 üyeli doymus veya klslnen doymus monosiklik grup, burada 3 ila 8 üyeli doymus veya klglnen doymus monosiklik grup, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; ii) 8 ila 12 üyeli doymus veya klîmen doymus bisiklik grup, burada 8 ila 12 üyeli doymus veya klglnen doymus bisiklik grup, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; iii) nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup, burada 1 ila 2 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya klîmen doymus monosiklik grup, opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edilmekte; veya iv) nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon, sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya kismen doymus bisiklik grup, burada 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya kEinen doymus bisiklik grup, opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edilmekte; her bir RZI, bagslîl olarak hIdI'OkSI, hidrOkSI(C1-C5)alkil, C1-C6 alkil, C3-C65IkI0aIkII, ar- iI(C1-C6)alkil, aril, halo, OCF3, OR13, veya NR15R16'dan seçilmektedir.
Ilaveten, asaG-kiler tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parcaslîcblmamaktadlB Rl'in H olmasEY'nin NHR17 veya R17 olmaslîdlurumunda, 2, H, halojen, C1-C3 alkil, C2-C4 alkinil, aril, heteroaril, veya C3-C8 sikloalkil olmakta, burada alkil, alkinil, sikloalkil, aril, veya heteroaril, opsiyonel olarak halo, alkil, veya siyano ile ikame edilmekte, burada: R”, ariI(Ci-C6)alkil, aril, veya heteroarilden seçilmekte, burada aril, veya heteroaril, bir veya daha fazla karbon atomunda en az bir R21 ve 0-2 R22 ile ikame edilmekte ve söz konusu ariI(C1-C6)alkilin aril grubu, opsiyonel olarak halo ile ikame edilmekte; seçilmekte (R15R16, yukarlala tarif edildigi gibi olmakta); C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 sikloalkil, C3-C8 heterosikloalkil, C4-C5 sikloalkenil, aril, NR13C(O)NR,,R13, veya NR15R16 olmakta, burada her bir n baglislîlolarak 1 veya 2 olmakta ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosikloalkil, sikloalkenil, aril, arilalkil, haloalkil, veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; C6 sikloalkenil, aril, ariI(C1-C6)alkil, hidroksi(C2-C5)alkil, amin0(C2-C6)alkil, haloalkil, veya heteroarilden seçilmekte, burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosikloalkil, sikloalkenil, aril, arilalkil, haloalkil, veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; her bir R”, bagIislZi olarak Ci-Cö alkil, Cz-CG alkenil, C3-C6 alkinil, hidroksi(Cz- C6)alkil, amino(C2-C6)alkil, C2-C6 alkil siyano, Cz-Cß alkil sülfon, C2-C6 sulfonamid, C3'C5 sikloalkil, C3-C3 heterosikloalkil, C4-C6 sikloalkenil, aril, ariI(C1-C6)alkil, haloalkil, veya heteroarilden seçilmekte, burada alkil, alkenil, alkinil, alkil siyano, alkilsülfon, sulfonamid, sikloalkil, heterosikloalkil, sikloalkenil, aril, arilalkil, haloalkil, veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; olmakta; her bir R25, bagslîl olarak hidroksi, hidroksi(Ci-C6)alkil, Ci-Ce alkil, C2-C6 alkenil, C3-Cç, alkinil, Cg-Cösikloalkil, C3-C8 heterosikloalkil, C4-C6 sikloalkenil, aril(C1-C6)alkil, NRCF3, CONRISRIG, CONHZ, S(O).,R13, S(O)nNRl3R13, veya NRlsRlö'dan seçilmekte, burada her bir n, baglisiZIolarak 1 veya 2 olmakta ve heterosikloalkil, opsiyonel olarak C1-C3 alkil ile ikame edilmektedir.
Ilaveten asaglilhkiler tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçaslîcblmamaktadE Ri'in CH3 olmaslîilurumunda, X, yukar- tarif edildigi gibi, NH2 veya NHR6 olmakta, Y, yukarii tarif edildigi gibi, NHR6 veya R6 olmakta, ve 2, H, halojen, C1-C3 alkil, C2-C4 alkinil, aril, heteroaril, veya C3-C8 sikloalkil olmakta, burada alkil, sikloalkil, aril, alkinil, veya heteroaril, opsiyonel olarak halo, alkil, veya siyano ile ikame edilmektedir.
Belirli yönlerde, R1, H olmakta, X, NRZR3 olmakta ve Y, NHR6 olmaktadß 2, H, halojen, veya C1-C3 alkil olabilmektedir. NHRG, asagi tarif edilmektedir.
NR2R3-: R2 ve R3, baglandlElarüiitrojen atomla birlikte al“lgla, asag .kileri olusturmakta: i) R2 ve R3'ün baglandlgllîlnitrojen atomunun dlglmja hiçbir heteroatoma sahip olmayan 3 ila 8 üyeli doymus veya klîh'ien doymus monosiklik grup, burada söz konusu 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup, bag IisEoIarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1-2 R7 ile ikame edilmekte ve opsiyonel olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 0-4 R8 ile ikame edilmekte, burada R7 hidroksi, heterosikloalkil, veya NRç'R9 olmakta ve R8, hidroksi(C1-C6)alkil, ariI, COORg, (CH2)nNR9R9, veya (CH2)nNR9R10 olmakta, burada her bir n, bagIislZIolarak 1, 2 veya 3 olmakta ve aril, opsiyonel olarak halo ile ikame edilmekte; veya ii) baglslîlolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit, veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; her bir R9, bagslZ olarak H, C1-C6 alkil, C3-C6 alkinil, C2-C9 alkil siyano, Cz-Cö alkil sülfon, C3-C6 sikloalkil sülfon, C2'C6 sulfonamid, C3-C6 sikloalkil, C3-C8, heterosikloalkil, aril, ariI(C1-C6)alkil, veya heteroarilden seçilmekte, burada alkil, alkinil, alkilsiyano, alkilsülfon, sulfonamid, sikloalkil, heterosikloalkil, aril, arilalkil, veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; R1“, C(O)R9, COORg, C(O)NR9R9, veya S(O)nR9 olmakta, burada n 1 veya 2 olmaktadlB Belirli yönlerde, R1, H olmakta, X, NR4R5 olmakta ve Y, NHR6 olmaktadB 2, H, halojen, veya C1-C3 alkil olabilmektedir. NHR6, asaglîlla tarif edilmektedir.
R4, H, C1-C6 alkil, veya hidroksi(C1-C6)alkil ve R5 aril(C1-C3)alkilden seçilmekte, burada aril grubu, bagIisEJ olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1-3 R11 ile ikame edilmekte, burada R”, bagnslîlolarak OR9, NRnR9'den seçilmekte, burada n 1 veya 2 olmaktadlE R9, bagIisEolarak H, C1-C6 alkil, C3-C6 alkinil, C2-C6 alkil siyano, Cz-CG alkil sülfon, C3-C6 sikloalkil sülfon, C2-C6 sulfonamid, C3-C6 sikloalkil, C3-C8 heterosikloalkil, aril, aril(C1-C6)alkil veya heteroarilden seçilmekte, burada alkil, alkinil, alkilsiyano, alkilsülfon, sulfonamid, sikloalkil, heterosikloalkil, aril, arilalkil, veya heteroaril opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmektedir.
Mevcut bulusta, Y, NHR6 olmaktadlEI R6, aril olmakta ve burada aril, bir veya daha fazla karbon atomunda CF3 ile ikame edilmekte, burada Rö'nI arili, bagIislZl olarak asagEIakilerden seçilmektedir: i) 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu; ii) baglslZ olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik ariI grubu; veya iii) baglislîl olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli doymamlglveya kEinen doymamlglbisiklik aril grubu.
Rö'nin arilinin sunlardan olusan gruptan seçilen opsiyonel olarak ikame edilmis aril olmasEl burada tarif edilmektedir, ancak istem 1'in kapsam. girmemektedir: i) 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu; ii) baglislîl olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; iii) baglsmolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli doymamlg veya klgnen doymamS bisiklik aril grubu; ve iv) karbonil, karboksiamid veya sülfoksamide sahip 8 ila 10 üyeli doymamlglveya klgnen doymamlglbisiklik aril grubu. Rß'nI arili, opsiyonel olarak bir veya daha fazla karbon atomunda R12 ile ikame edilmektedir. Rs'nI arili, opsiyonel olarak bir veya daha fazla karbon atomunda R12 ile ikame edilen fenildir.
C(O)C(O)R13, C(0)NRnNR13R13, veya NRlsRls'den seçildigi burada tarif edilmekte, ancak istem 1'in kapsam. girmemekte, burada her bir n, bagisü olarak 1 veya 2 olmakta; ve burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosikloalkil, sikloalkenil, aril, arilalkil, haloalkil, veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmektedir. Bir yapilând Elnada, Rlz, bagnslZOIarak Ci-Cö alkil, CF3, OCF3, S(O)n(C1-C4)alkil, hal0(C1-C4)alkil, n, bagslZl olarak 1 veya 2 olmaktadlEl Bir yapilândlîilnada, R”, baglislîlolarak CF3, OCF3, COOCH3, metoksi, metil, floro, kloro, bromo, iyodo, S(O)2CH3, morfolino, pîperazinil veya asetilpiperazinilden seçilmektedir. Rlz'nin arilinin su gruplardan olusan gruptan seçilen opsiyonel olarak ikame edilmis aril olmasElburada tarif edilmekte, ancak istem 1'In kapsam- girmemektedir: i) 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu; ii) baglslZl olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; iii) bagslîl olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli doymamlglveya klglnen doymamElbisiklik aril grubu; ve iv) karbonil, karboksiamid veya sülfoksamide sahip 8 ila 10 üyeli doymamlgl veya kßnen doymamlgbisiklik aril grubu.
S(O)nNR13R13 veya NRISR16 olabildigi burada tarif edilmekte, ancak istem 1'in kapsam- girmemekte, burada her bir R13, bagIislZl olarak H, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, Cz-Cöalkinil, C2- Csalkilsiyano, Cz-Csalkilsülfon, C2'Ca sulfonamid, C3-C5 sikloalkil, C3-C8 heterosikloalkil, C4-C6 sikloalkenil, aril, alkoksi, aril(C1-C6)alkil, haloalkil veya heteroarilden seçilmekte ve R”, C(O)R13, COOR13, C(O)NRnR13 olmakta, burada n, 1 veya 2 olmakta ve alkil, alkenil, alkinil, alkil siyano, alkil sülfon, alkil sulfonamid, sikloalkil, heterosikloalkil, sikloalkenil, aril, alkoksi, arilalkil, haloalkil, veya heteroaril opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmektedir.
Riz'nin NR15R16 oldugu burada tarif edilmekte, ancak istem 1'in kapsam. girmemekte, burada R15 ve R16, baglandlElarElnitrojen atomla birlikte ele allEkj[gllEUa, asaglâakileri olusturmakta: i) 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup, burada 3 ila 8 üyeli doymus veya klîinen doymus monosiklik grup, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; ii) 8 ila 12 üyeli doymus veya klEinen doymus bisiklik grup, burada 8 ila 12 üyeli doymus veya klîrnen doymus bisiklik grup, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; iii) nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup, burada 1 ila 2 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya klîlnen doymus monosiklik grup, opsiyonel olarak R13veya R14 ile ikame edilmekte veya iv) nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya kErnen doymus bisiklik grup, burada 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya klîinen doymus bisiklik grup, opsiyonel olarak R13veya R14 ile ikame edilmektedir.
Bir yapllândlElnada, R5, opsiyonel olarak 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu veya 9 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu olmaktadlB Bir yapllândlElnada, opsiyonel olarak ikame edilmis 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu, fenil olmaktadE Diger yapllând Binada, 9 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu, naftil, kinolinil, indazoil, indolil, ordihidrobenzodiyoksinil olmaktadlEI Bir yapllândlîilnada, Rö'nin fenili, opsiyonel olarak 1 ila 4 metil (-CH3), metoksi (-OCH3), metilsülfon (-S(O)2CH3), amino (NHz), hidroksil (-OH), CF3, OCF3, halo (F, Br, 1, veya Cl), fenil, fenoksi, piperazinil, asetilpiperazinil, veya morfolino grubuyla ikame edilmektedir.
Ilaveten, Rl'in H oldugu; Y'nin NHR17 veya R” oldugu; ve X'in NHR18 oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun bir parçasüblmamaktadEl Z, H, halojen, C1-C3 alkil, C2-C4 alkinil, ariI, heteroaril, veya C3-C8 sikloalkilden seçilmekte, burada alkil, sikloalkil, aril, alkinil veya heteroaril, opsiyonel olarak halo, alkil, veya siyano ile ikame edilmektedir.
Burada, R17, ariI(C1-C6)alkil, aril veya heteroaril olmakta, burada R17'nin aril veya heteroarili, iki veya daha fazla karbon atomunda en az bir R21 ve 0-2 R22 ile ikame edilmektedir. edilmekte ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir.
Rzz'nin baglislîl olarak H, ci-c6 alkil, CF3, OCF3, S(O)n(C1-C4)alkil, halo(C1-C4)alkil, cz-c6 alkenil, C3-C6 alkinil, C3-C6 sikloalkil, C3-C8 heterosikloalkil, C4-C6 sikloalkenil, aril, aril C1- burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemekte, burada her bir n, baglislZi olarak 1 veya 2 olmakta; ve alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosikloalkil, sikloalkenil, aril, arilalkil, haloalkil, heteroarilalkil, veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; ve söz konusu ariI(C1-C6)alkilin ariI grubu, opsiyonel olarak halo ile ikame edilmektedir.
R“'nin O-arilinin arilinin asag-kilerden bagIislZl olarak seçildigi tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamlEla girmemektedir: i) 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu; ii) bagislîl olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; iii) bagIsE olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli doymamEveya künen doymamE bisiklik aril grubu ve iv) karbonil, karboksiamid veya sülfoksamide sahip 8 ila 10 üyeli doymamlglveya kismen doymamlglbisiklik aril grubu.
R17'nin aril veya heteroarilinin bir veya daha fazla karbon atomunda CF3, OCF3, O-aril, veya NR15R16'den seçilen en az bir grupla ikame edilmis 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir. Bir yapliândlîinada, monosiklik aril grubu, bir veya daha fazla karbon atomunda CF3, OCF3, O-aril, veya NR15R16'dan seçilen en az bir grupla ikame edilmis fenil olmakta, burada NR15R16, opsiyonel olarak morfolino, piperazinil, homopiperazinil, tiyomorfolino, piperidinil, veya pirolidinil ile ikame edilmektedir. Piperazinil, homo-piperazinil, piperidinil veya pirolidinil opsiyonel olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1, 2 veya 3 R25 ile ikame edilmekte veya bir nitrojen atomunda ise R13 veya R14 ile ikame edilmektedir sikloalkenil, aril, aril(C1-C6)alkil, haloalkil veya heteroarilden seçilmekte, burada alkil, alkenil, alkinil, sikloalkil, heterosikloalkil, sikloalkenil, ariI, arilalkil, haloalkil veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmektedir.
Rls'nin opsiyonel olarak bir veya daha fazla aril, alkil, halo, R23orR24 ile ikame edilmis C1-C6 alkil oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir. Her bir olmakta, her bir n, baglislîlolarak 1 veya 2 oImaktadiB Her bir R24 1 ila 3 heteroatoma sahip ila 8 üyeli monosiklik grup, 1 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli bisiklik grup veya 1 ila 8 heteroatoma sahip 11 ila 14 üyeli trisiklik gruptan seçilmektedir. R24 heteroatomlarlîbksijen, nitrojen veya kükürt olmakta ve R“, opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edilmektedir. R24 slt]El bir, iki, üç veya dört atom, opsiyonel olarak ve bagIislZI bir sekilde R13 ile ikame edilmektedir. Bir yapllândlünada Rla'in C1-C6 alkiline baglanmlSJaril grubu, bir veya daha fazla karbon atomunda opsiyonel olarak ve baglislZ bir sekilde 1-3 R11 ile ikame edilmekte, bu baglslîlolarak OR9, NRnR9'dan seçilmekte ve burada n, 1 veya 2 olmaktadlEI Rw'in C1-C6 alkilinin amino, hidroksi, fenil, benzil veya morfolinodan seçilen 1 ila 3 grupla opsiyonel olarak ikame edilen C2-C4 alkil oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut R18'in opsiyonel olarak bir veya daha fazla aril, alkil, halo, R23 veya R24 ile ikame edilmis C3-C6 alkenil oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir. Her NR15R16'dan seçilmekte ve burada her bir n, baglislîlolarak 1 veya 2 olmaktadlü Her bir R24, baglslîlolarak: 1 ila 3 heteroatoma sahip 5 ila 8 üyeli monosiklik grup; 1 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli bisiklik grup veya 1 ila 8 heteroatoma sahip 11 ila 14 üyeli trisiklik gruptan seçilmekte ve R24 heteroatomlarÇlbag Iislîl olarak oksijen, nitrojen veya kükürtten seçilmektedir. R24, opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edilmektedir. Stflü bir, iki, üç veya dört R24 atomunun opsiyonel olarak ve bag slîl bir sekilde R13 ile ikame edildigi burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamlEla girmemektedir.
Rls'in opsiyonel olarak bir veya daha fazla aril, alkil, halo, R23 veya R24 ile ikame edilmis C3-C6 sikloalkil oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir.
S(O)nR13 veya NRlsRlö'dan seçilmekte, burada her bir n, baglislîlolarak 1 veya 2 olmaktadü Her bir R24, baglislîlolarak 1 ila 3 heteroatoma sahip 5 ila 8 üyeli monosiklik grup, 1 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli bisiklik grup veya 1 ila 8 heteroatoma sahip 11 ila 14 üyeli trisiklik gruptan seçilmekte ve R“, baglislîl olarak oksijen, nitrojen veya kükürtten dört R24 atomunun opsiyonel olarak ve bagslîl bir sekilde R13 ile ikame edildigi burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir.
R18'nin C3'Cg heterosikloalkil oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamlEb girmemektedir. Bir yapilândlEinada, C3-C8 heterosikloalkil, bir heteroatoma sahip 5 ila 7 üyeli monodöngü olmaktadB Heteroatom, baglisü olarak oksijen, nitrojen, kükürt veya sülfondan seçilmekte ve nitrojen atomu, opsiyonel olarak R19 ile ikame edilmektedir. Rig, bagmslîlolarak hidroksi(C2-C6)alkil, amino(C2-C6)alkil, Cz-Cö alkil siyano, C2-C6 alkil sülfon, C2- C6 sulfonamid, C3-C6 sikloalkil veya C4-C8 heterosikloalkilden seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, 5 ila 7 monodöngü, opsiyonel olarak ikame edilmis morfolin, tetrahidrofuran, tiyomorfolin, piperazin, veya homopiperazin olmaktadlE Rl'in H oldugu, Y'nin NHR17 veya R” oldugu ve X'In OR18 oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamlEh girmemektedir. 2, H, halojen, C1'C3 alkil, C2-C4 alkinil, ariI, heteroaril, veya C3-C8 sikloalkil olmakta ve burada alkil, sikloalkil, aril, alkinil, veya heteroaril, opsiyonel olarak halo, alkil, veya siyano ile ikame edilmektedir. R17 ve R”, yukari tarif edilmektedir.
Rl'nin H oldugu; Y'nin NHR17 veya R17 oldugu ve X'in NRIBR19 oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir. Z, H, halojen, C1-C3 alkil, C2-C4 alkinil, aril, heteroaril, veya C3'Cg sikloalkilden seçilmekte ve burada alkil, sikloalkil, aril, alkinil veya heteroaril opsiyonel olarak halo, alkil, veya siyano ile ikame edilmektedir. R17 ve R18, yukarlîzlh tarif edilmektedir. R19, bagnsE olarak hidroksi(C2-C6)alkil, amino(C2-C5)alkil, Cz-Cö alkil siyano, C2-C6 alkil sülfon, Cz-CG sulfonamid, C3-C6 sikloalkil, veya C4-C8 heterosikloalkilden seçilmektedir. halojen, C1-C3 alkil, C2-C4 alkinil, aril, heteroaril, veya C3-C8 sikloalkilden seçilmekte ve burada alkil, sikloalkil, aril, alkinil veya heteroaril, opsiyonel olarak halo, alkil, veya siyano ile ikame edilmektedir. R”, yukarlElh tarif edilmektedir. Rlg, bagnsü olarak hidroksi(C2-C6)alkil, amino(C2-C6)alkil, Cz-Cö alkil siyano, C2-C6 alkil sülfon, C2-C6 sulfonamid, C3-C6 sikloalkil, veya seçilmekte, burada n 1 veya 2 olmaktadE Rl'in H oldugu; Y'nin NHR17 veya R” oldugu ve X'in NRISR16 oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamlEa girmemektedir. 2, H, halojen, C1-C3 alkil, C2-C4 alkinil, aril, heteroaril, veya C3-Ca sikloalkilden seçilmekte ve burada alkil, sikloalkil, aril, alkinil veya heteroaril, opsiyonel olarak halo, alkil, veya siyano ile ikame edilmektedir. R17 yukari tarif edilmektedir. NR15R16'nI R13 ve Rlö'sübaglandllîlarlîhitrojen atomla birlikte ele al“lgla, asaglkileri olusturmaktadlEl i) 3 ila 8 üyeli doymus veya klîmen doymus monosiklik grup, burada 3 ila 8 üyeli doymus veya kEmen doymus monosiklik grup, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; ii) 8 ila 12 üyeli doymus veya klgh'ien doymus bisiklik grup, burada 8 ila 12 üyeli doymus veya klgmen doymus bisiklik grup, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmekte; iii) nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya klgmen doymus monosiklik grup, burada 1 ila 2 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya klginen doymus monosiklik grup, opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edilmekte; veya iv) nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya kismen doymus bisiklik grup, burada 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya klgrien doymus bisiklik grup, opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edilmektedir.
NRlsRlö'nlEl bir veya daha fazla karbon atomunda opsiyonel olarak ve baglslîlbir sekilde 1-4 R25 ile ikame edilmis 4 ila 6 üyeli doymus monosiklik grubu oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir. 4 ila 6 üyeli doymus monosiklik grubun opsiyonel olarak hidroksi, amino, C1-C6 alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, amino(C1-C6)alkil, veya fenilden seçilen 1 ila 4 grupla ikame edilmis piperidin veya pirrolidinden seçildigi burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamEla girmemektedir.
NR15R16'nI nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon, veya sülfoksitten seçilmis 1 ila 2 heteroatoma sahip 5 ila 8 üyeli doymus heterosiklik grup oldugu burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamlEla girmemekte, burada söz konusu 5 ila 8 üyeli doymus heterosiklik grup, bir veya daha fazla karbon atomunda veya nitrojen atomunda hidroksi, amino, Ci-Cö alkil, veya fenil opsiyonel olarak ikame edilmektedir. 5 ila 8 üyeli doymus heterosiklik grup, opsiyonel olarak hidroksi, amino, crca alkil ve fenilden seçilen 1 ila 4 grubuyla ikame edilmis morfolin, tiyomorfolin, piperazin veya homopiperazinden seçilmekte, burada her bir C1-C6 alkil opsiyonel olarak bir veya daha fazla amino veya hidroksiyle ikame edilmektedir. 1-2 heteroatomlar nitrojen olmakta ve nitrojen atomlarlZlbagslZl olarak Ci-Cö alkil, C(O) C1-C3 alkil, veya S(O)2C1-C3 alkil ile ikame edilmekte, burada alkil, opsiyonel olarak ve bagsE bir sekilde amino veya hidroksi ile ikame edilmektedir.
R25'in aril grubunun asaglkilerden seçildigi burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsam. girmemektedir: i) 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu; ii) baglisüolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; iii) bagllslîl olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli doymamlgveya klglnen doymamlgbisiklik aril grubu; ve iv) karbonil, karboksiamid veya sülfoksamide sahip 8 ila 10 üyeli doymamg veya klgmen doymamlglbisiklik aril grubu.
Rl'in metil oldugu, X'in NHz veya NHR6'dan seçildigi ve Y'nin R6 veya NHRe'dan seçildigi burada tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamlEb girmemektedir.
Bir yapllândlîilnada, 2, H, halo, C1-C3 alkil, alkinil veya fenil olmaktadIEl Bu bulusun örnekleri arasIa asag-kiler yer almaktadlB hidroklorür; hidroklorür; (6H)-on; (R)-2-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-4-(3-(triflorometiI)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)- hidroklorür; lamino)metil)fenil)metanesülfonamit; hidroklorür; 4-il)siklopr0-panesülfonamit; hidroklorür; (6H)-0n; ilamino)metiI)fenil)metanesülfonamit; 2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-4-(4-(triflorometiI)fenilamin0)pirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-0n; (6H)-0n; (S)-2-(2-hidr0ksi-1-feniletilamino)-4-(3-(triflorometil)fenilaminopirid0[4,3-d]pirimidin- (6/-0-0n; d]pirimidin-5(6H)-0n; (S)-2-(1-hidr0ksi-3-fenilpropan-Z-il amino)-4-(3-(triflorometiI)fenil amino)pirido[4,3- d]pirimidin-5(6/-i')-0n; on hidroklorür; (6/-i')-on; (R)-4-(3,5-bis(triflorometil)fenilamino)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)pirid0[4,3-d]pirimidin- (6H)-0n; (6H)-0n; 4-hidr0ksi piperidin-4-karb0ksilat; 4-(3,5-bis(trifl0rometil)fenilamine)-2-(4-hidroksi-4-(hidroksimetiI)piperidin-1-il)pirid0 (6/-/)-on; (6H)-0n; 8-br0mo-2-(4-hidroksi-4-(hidroksimetiI)piperidin-1-il)-4-(3-(trifl0rometil)fenilamino) (6H)-0n hidroklorü r; olarak kullanIlgJIa, 1 ila 15 karbon atomuna (aksi belirtilmedikçe) sahip düz veya dallanmElhidrokarbon radikali ifade etmekte ve örnegin metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, sek-bütil, izobütil, tert-bütil, n-pentil, izo-pentil, n-heksil ve benzerini içermektedir. Bir alkil, istemlerde tannlanan bir veya daha fazla uygun ornathIa ikame edilebilmekte veya ikame edilmeyebilmektedir. "Sikloalkil” terimi, monosiklik veya polisiklik hidrokarbon halka grubunu ifade etmekte ve örnegin siklopropil, sikloheptil, siklooktil, siklodesil, siklobütil, adamantil, norpinanil, dekalinil, norbornil, sikloheksil, siklopentil ve benzerini içermektedir. Bir sikloalkil grubu, istemlerde tanIilanan bir veya daha fazla uygun ornatllZla ikame edilebilmekte veya ikame edilmeyebilmektedir. “Hetero” terimi, bir halka sistemindeki en az bir karbon atomu üyesinin N, S ve 0 gibi en az bir heteroatomla degistirilmesini ifade etmektedir.
S, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 4 heteroatomu Içeren aromatik olmayan monosiklik veya polisiklik halka anlam. gelmektedir. Bir heterosikloalkil grubu, halka grubu varl[g]lýla aromatik klIJEmadEgißürece halka grubunda bir veya daha fazla karbon-karbon çift bagüieya karbon-heteroatom çift bag. sahip olabilmektedir. Heterosikloalkil gruplarElörnekleri, azetidin, aziridinil, pirolidinil, pirrolidino, piperidinil, piperidino, piperazinil, homopiperazinil, piperazino, morfolinil, morfolino, tiyomorfolinil, tiyomorfolino, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiyofuranil, tetrahidropiranil, ve piranili içermektedir. Bir heterosikloalkil grubu, istemlerde tanIilanan bir veya daha fazla uygun ornatllZlarla ikame edilebilmekte veya ikame edilmeyebilmektedir. Burada kullan-[glîgibi, “halo” terimi, floro, kloro, bromo, ve iyodoyu içermektedir.
Burada kullanllgiügibi, “alkenil” terimi, 2 ila 6 karbon atomuna ve bir çift baga sahip düz ve dallanmlgl hidrokarbon radikallerini ifade etmekte ve etenil, 3-büten-1-il, 2-etenilbütil, 3- heksen-l-il, ve benzerini içermektedir. Bir alkenil, istemlerde tanllanan bir veya daha fazla uygun ornatlkla ikame edilebilmekte veya ikame edilmeyebilmektedir. Burada kullanIfglügibi, radikallerini ifade etmekte ve etinil, 3-bütIn-1-il, propinil, 2-bütin-1-il, 3-pentin-1-ili içermektedir. Bir alkinil, istemlerde tanilanan bir veya daha fazla uygun ornatlEla ikame edilebilmekte veya ikame edilmeyebilmektedir. Burada kullanIlgElgibi, “alkoksi” terimi, oksijen vaslßsûla baglanan yukarlalaki alkil gruplarIEifade etmekte ve bunun örnekleri, metoksi, etoksi, izopropoksi, tert-bütoksiyi içermektedir. Buna ek olarak, alkoksi aynEl zamanda -O-(CH2)2-O-CH3, ve benzeri gibi polieterleri ifade etmektedir. Bir alkoksi, istemlerde tanilanan bir veya daha fazla uygun ornathla ikame edilebilmekte veya ikame edilmeyebilmektedir. Burada kullanIEgiElgibi, "aril" terimi, ikame edilmis veya ikame edilmemis aromatik monosiklik veya polisiklik gruplarüfade etmekte ve örnegin fenil ve naftili içermektedir. Aynüamanda “aril” terimi, aromatik olmayan karboksilik halka veya heterosiklil grubuna kaynastlîllîhgfenil halkalarIEiçermektedir. “Aril” terimi, “aril halkasE] “aromatik grup" ve “aromatik aromatik halka” terimleriyle degistirilebilir sekilde kullanllâbilmektedir.
Heteroaril gruplarü4 ila 14 atoma sahip olmakta, bunlarlEl 1 ila 9'u, bagnslîlolarak 0, S ve N'den olusan gruptan seçilmektedir. Heteroaril gruplarüs ila 8 üyeli aromatik grupta 1 ila 3 heteroatoma sahiptir. Bir aril veya heteroaril, mono veya bisiklik aromatik grup olabilmektedir. Tipik aril ve heteroaril gruplarü örnegin fenil, kinolinil, indazoil, indolil, tribromofenil, 4-etilbenzotiyenil, furanil, 3,4-dietilfuranil, naftil, 4,7-dikl0r0naftil, pirol, pirazol, imidazol, tiyazolü içermektedir. Bir aril veya heteroaril, istemlerde tanllanan bir veya daha fazla uygun ornatllZla ikame Edilebilmekte veya ikame edilmeyebilmektedir. Burada kullanIigiElgibi, “monosiklik aril grubu”, örnegin fenil gibi ikame edilmis veya ikame edilmemis arili ifade etmektedir.
Burada kullan-@:gibi, “haloalkil” terimi, bir halojen atomuyla degistirilmis bir veya daha fazla hidrojen atomuna sahip herhangi bir alkil radikalini ifade etmektedir. Haloalkil örnekleri, -CF3, -CFHz, -CFZH'yi içermektedir. Burada kullanIIglügibi, “arilalkil” terimi, bir aril grubuyla degistirilmis bir veya daha fazla hidrojen atomuna sahip herhangi bir alkil radikalini ifade etmektedir. Arilalkil örnekleri, benzili (C6H5CH2-) içermektedir.
Burada kullanllgigibi, “hidroksialkil” terimi, bir alkil radikalinin herhangi bir hidroksi türevini ifade etmektedir. "Hidroksialkil" terimi, bir -OH grubuyla degistirilmis bir veya daha fazla hidrojen atomuna sahip herhangi bir alkil radikalini içermektedir.
Burada kullanIlglEgibi, “kinaz paneli” terimi, bununla lellEIlÜJImamak üzere, ABL1 (E255K)- fosforlanmlgl ABL1(T315l)-fosforlanmlgi ABL1-fosforlanmlgi ACVRlB, ADCK3, AKT1, AKTZ, ALK, AURKA, AU-RKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEK1, CSF1R, CSNKlD, CSNKlGZ, DCAMKLl, DYRKlB, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBBZ, ERBB4, ERK1, FAK, FGFRZ, FGFR3, FLT1, FLT3, FLT4, GSKBB, IGFlR, IKK-ci, IKK-ß, KIT(D, MAP3K4, MAPKAPK2, PAK4, PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPKl, PIK3CZB, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2, PIM3, PKAC-alfa, PLK1, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAF1, RET, RIOKZ, ROCKZ, RSKZ, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAKI, TGFBRl, TIE2, TRKA, TSSKlB, TYK2(JH1etki alanElkatalitik), ULK2, VEGFR2, YANK3 ve ZAP70'yi içeren kinaz listesini ifade etmektedir. Burada tarif edilen kinazlarlîlihtiva eden kinaz deney panelleri, kinaz inhibitörlerinin selektivitelerine iliskin biyokimyasal olarak profillerinin olusturulmaslîliçin piyasada mevcut olmaktadE Burada kullanI[gll]gjibi, “dermatolojik bozukluk" terimi, bir cilt hastallgllliifade etmektedir. Bu tür dermatolojik bozukluklar, bununla sIlîllIZIolmamak üzere, atopik dermatit, büllöz rahatslîllKlar, kollajenoz, kontakt dermatit egzamasÇlKawasaki Hastallglürozasea, Sjogren- Larsson Sendromu ve ürtiker gibi cildin proliferatif veya inflamatuvar bozukluklarIEl içermektedir.
Burada kullan-[glügibi, "nörodejeneratif hastalllZl' veya “sinir sistemi bozuklugu” terimi, bununla sIlElllZbImamak üzere Alzheimer hastalgiüserebral ödem, serebral iskemi, multipl skleroz, nöropatiler, Parkinson hastal[g]l,`_lkünt veya cerrahi travma sonrasElbulunan hastallElar (operasyon sonraslîbilissel fonksiyon bozuklu ve omurilik veya beyin saplîhasarm ve aynEI zamanda dejeneratif disk hastallglEl/e siyatik gibi hastallKlarI nörolojik yönleri gibi beyin, omurilik veya periferik sinir sistemi yap-El/eya fonksiyonunu degistiren durumlarüfade etmektedir. “CNS” klîaltmasümerkezi sinir sistemini (beyin ve omurilik) ifade etmektedir.
Burada kullan.[g]l:l;iibi, “solunum sistemi bozuklugu” terimi, burun, bogaz, glElIIak, nefes borusu, brons ve akcigerler gibi nefes allül vermeye dahil olan organlarßtkileyen hastalllZlarD ifade etmektedir. Solunum sistemi bozukluklarübununla sIlEIlIIcblmamak üzere, astIi, eriskin solunum leIEtlgßendromu ve alerjik (ekstrinsik) astn, alerjik olmayan (intrinsik) asti, akut siddetli astIi, kronik astIi, klinik astIi, nokturnal astIi, alerjen kaynaklElastIi, aspirine duyarlEiastIi, egzersize bagIEbsti, izokapnik hiperventilasyon, çocuk yasta ortaya çikan astIi, eriskin yasta ortaya çlElanastIi, öksürükle degisken astIi, mesleki asti, steroide dirençli astn, mevsimsel astIi, mevsimsel alerjik rinit, uzun ömürlü alerjik rinit, kronik obstrüktif pulmoner hastallgllîl kronik bronsit veya anûzem, pulmoner hipertansiyon, interstisiyel akciger fibroz ve/veya solunum yolu inflamasyon veya kistik fibroz ve hipoksiyi içermektedir.
Burada kullan.[g]Egibi, “kanser" terimi, kontrolsüz bir sekilde çogalma ve bazEl/akalarda metastaz olma egiliminde olan hücrelerin anormal büyümesini ifade etmektedir. Kanser tipleri, bununla sIEliÜJImamak üzere, mesane, baglîsak, beyin, meme, endometriyum, kalp, böbrek, akciger, Ienfatik doku (lenfoma), yumurtallEl pankreas veya diger endokrin organ (tiroid), prostat, cilt (melanom) gibi katEtümörleri veya hematolojik tümörleri (lösemi gibi) içermektedir.
Burada kullanIEglîgibi, “fibroz” veya “fibrozis olusturan bozukluk" terimi, akut veya kronik infalamasyonu takip eden durumlarljifade etmekte ve hücrelerin ve/veya kollajenlerin anormal birikmesiyle iliskilendirilmekte ve bununla sIlEllElolmamak üzere, kalp, böbrek, eklem, akciger veya cilt gibi ayrlîbrganlarl veya dokularI fibrozunu içermekte ve idiyopatik pulmoner fibroz ve kriptojenik fibrozis olusturan alveolit gibi bozukluklarlîçermektedir.
Burada kullan-mm, “inflamatuvar bozukluklar” terimi, klîmen veya tamamen, geçici veya kalEEl olabilen, bir veya daha fazla agrEl (zararlEl maddelerin olusumu ve sinirlerin stimülasyonundan gelen dolor), IgIZI (vazodilasyondan gelen kalor (EU), klîlarüZliE (vazodilasyondan ve arttlîllîhlgl kan aklgütlan gelen klîilnîilllîb, sislik (aslElEiçeri aklgkan aklglîl veya klglflllîdlgbrlîaklgtan gelen tümör) ve fonksiyon kaybüle karakterize edilen hastallKlarEl veya durumlarElfade etmektedir. Inflamasyon, birçok biçim alabilmekte ve bununla sIIEIlIZI olmamak üzere, akut, adheziv, atropik, katarral, kronik, sirotik, diffüz, yayllBilgl eksüdatif, fibrinli, fibroz, fokal (odak), granülomatoz, hiperplastik, hipertrofik, interstisyel, metastatik, nekrotik, obliteratif, parenkimallÇl plastik, üretken, proliferasyonlu, psödomembranöz, irinli, sklerozan, seroplastik, seröz, basit, spesifik, subakut, süpüratif, toksik, travmatik ve/veya ülseratifin bir veya daha fazlasElolan inflamasyonu içermektedir. Inflamatuvar hastaliKlar, ilaveten bununla sIlEIlEiblmamak üzere, kan damarlarIlîlpoliarterit, geçici arterit); eklemleri (artrit: kristalli, osteo-, psoriyatik, reaktif, romatoid, Reiter); sindirim sistemini; cildi (dermatit); veya birden çok organ ve dokuyu (sistemik lupus eritematoz) etkileyen bozukluklarüçermektedir.
Burada kullanI[glI:lgibi, “kardiyovasküler hastalllZl' terimi, bununla sIlElElolmamak üzere, ateroskleroz, aritmi, anjin, miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, kardiyak veya vasküler anevrizma, vaskülit, felç, bir uzvun, organlEl veya dokunun periferik obstrüktif arteriyopatisi, bir organ veya dokunun iskemisini takiben olusan reperfüzyon hasarlZlendotoksik, cerrahi veya travmatik sok, yüksek tansiyon, valvüler kalp hastallgiükalp yetmezligi, anormal kan baslitü vazokonstriksiyon, vasküler anormallik ve inflamasyon dahil kalp veya kan damarlarIEl'eya her ikisini etkileyen hastalllZlarEi'fade etmektedir.
Burada kullan-[giügibi, “kemik hastallgllîl terimi, bununla sIIEliEblmamak üzere, kemigin uygunsuz bir sekilde yeniden yapllânmasÇlkayLöl veya kazanç, osteopeni, osteomalazi (kemik yumusamasm osteofibroz, osteoporoz ve Paget hastal[g]Il:liçeren kemik hastallglüveya durumu anlam. gelmektedir.
Burada kullanIEglügibi, "inhibitör" terimi, burada tarif edilen bir veya daha fazla kinazlînhibe eden bir bilesigi ifade etmektedir. Örnegin, “SYK inhibitörü” terimi, SYK reseptörünü inhibe eden ve sinyalleme etkisini azaltan bir bilesigi ifade etmektedir.
Burada kullan-@DgibL “farmasötik olarak kabul edilebilir” terimi, burada tarif edilen bilesiklerin biyolojik aktivitesi veya özelliklerini bozmayan taslýlîüveya seyreltici gibi bir malzemeyi ifade etmektedir. Bu tür malzemeler, istenmeyen biyolojik etkilere sebep olmaks- veya içinde bulundugu bilesimin herhangi bilesenleriyle zararIElbir sekilde etkilesime girmeksizin bir bireye uygulanmaktadß Burada kullanIlglEl gibi, “farmasötik olarak kabul edilebilir tuz” terimi, uygulandlgiEl organizmaya önemli bir tahrise sebep olmayan ve burada tarif edilen bilesiklerin biyolojik aktivitesini ve özelliklerini bozmayan bir bilesigin formülasyonunu ifade etmektedir.
Burada kullanI[g]l:lgibi, “farmasötik kombinasyon” terimi, birden fazla aktif bilesenin karlStlîlIIhasEleya birlestirilmesinden ortaya çllîlan bir ürün anlam. gelmektedir.
Burada kullanIlglEgibi, “farmasötik bilesim" terimi, burada tarif edilen bilesigin taslsîlîllâr, stabilizatörler, seyrelticiler, dagllîina maddeleri, ask. tutma maddeleri, koyulastlElna maddeleri ve/veya eksipiyanlar gibi diger kimyasal bilesenlerle yapllân karlglmIElifade etmektedir.
Burada kullanIlglEgibi, “ön ilaç” terimi, i'n Vi'vo olarak ana ilaca dönüstürülen bir maddeyi ifade etmektedir.
Burada kullanI[gl|:gibi, “protein kinaz arac[[[]Zhastall]Zl' veya “uygun olmayan protein kinaz aktivitesinin aracEIJKI ettigi bozukluk veya hastalllZJ veya durum” terimi, burada tarif edilen protein kinazI aracIHKl ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalllZJ durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastallElar, bununla lellElllîilmamak üzere, astIi, kronik obstrüktif akciger hastallgIJCOPD), eriskin solunum s-Iîlîslsendromu (ARDS), ülseratif kolit, Crohn hastallglÇl bronsit, dermatit, alerjik rinit, sedef hastaliglü skleroderma, kurdesen, büllöz hastallKIar, kollajenoz, kontakt dermatit egzama, Kawasaki Hastaliglürozasea, Sjogren-Larsso Sendromu, romatoid artrit, multipl skleroz, inflamatuvar baglEak sendromu, HIV, lupus, lenfom, osteosarkom, melanom, meme kanseri, böbrek kanseri, prostat kanseri, kolorektal kanser, tiroid kanseri, yumurtalllZl kanseri, pankreas kanseri, nöronal kanser, akciger kanseri, üterin kanseri, gastrointestinal kanser, Alzheimer hastallglü Parkinson hastal[glü osteoporoz, osteopeni, osteomalazi, osteofibroz, Paget hastallgllgl diyabet, kan damarEl proliferatif bozukluklar, oküler hastalDZlar, kardiyovasküler hastalEKl restenoz, fibroz, ateroskleroz, aritmi, anjin, miyokardiyal iskemi, miyokard enfarktüsü, kalp veya damar anevrizma, vaskülit, felç, periferik obstrüktif arteriyopati, bir organ veya dokunun iskemisini takiben olusan reperfüzyon hasarüendotoksik, cerrahi veya travmatik sok, yüksek tansiyon, valvüler kalp hastallgl: kalp yetmezligi, anormal kan baslütü vazokonstriksiyon, vasküler anormallik, transplant reddi ve viral ve mantar enfeksiyonlarIlZîÇeren bulaslEElîiastalllZlarÜbermektedir.
Burada kullanllglîgibi, “kinaz aracllIlZhastaluZl' veya “kinaz arac[[[l]1astal[l2i' ya da “uygun olmayan kinaz aktivitesinin arac[l]Kl ettigi bir bozukluk, hastallKl veya durum” terimi, kinaz mekanizmasi. aracHJKl ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastal[g]Elfade etmektedir. Bu tür “SYK araclIJD'iastaIÜZl' terimi, SYK mekanizmalari. araclIJKI ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalllZJ durumunu ifade etmektedir. Bu tür SYK aracHJDhastallKJ durumlarÇl bununla sIlEIllZblmamak üzere, yalnlîta örnekleme yoluyla, astIi, kronik obstrüktif akciger hastallglJCOPD), eriskin solunum sllZlEtlglEendromu (ARDS), ülseratif kolit, Crohn hastal[gll,__l bronsit, dermatit, alerjik rinit, sedef hastallgllgskleroderma, kurdesen, romatoid artrit, multipl skleroz, kanser, HIV ile iliskilendirilmis hastalik] ve lupus gibi inflamatuvar, solunum sistemi hastallKlarEle otoimmün hastalllZlarIIJÇermektedir.
Burada kullanIgElgibi, “PYK2 araclJJJZlhastaIHZi' veya “uygun olmayan PYK2 aktivitesinin araclIlKl ettigi bir bozukluk veya hastallKl veya durum” terimi, PYK2 kinaz mekanizmalar.. araclIlKl ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalik] durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastalllîldurumlarübununla sIlElllZblmamak Üzere, osteoporoz, artrit, miyeloid lösemi, hipo- ozmolalite, sarkom, blast krizi, gliom, eritrolösemi ve kanseri Içermektedir.
Burada kullanIlglElgibi “ZAP70 araciEiEhastalllZl' veya “uygun olmayan ZAP70 aktivitesinin aracUJKl ettigi bozukluk veya hastalUZl veya durum" terimi, ZAP70 kinaz mekanizmalar.. araclIlEl ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalik] durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastaliEJdurumlarÇIbununla sIlIllüalmamak üzere, CDs-pozitif T hücrelerinin selektif yoklugu ile karakterize edilen baglgilîlligyetmezligi hastaliElarIEIÇermektedir.
Burada kullanI[g]l:gibi “FAK aracHJDwastalllZl' veya “uygun olmayan FAK aktivitesinin aracllllîl ettigi bozukluk veya hastaliKJ veya durum” terimi, FAK kinaz mekanizmalari. aracll]]ZJ ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalik] durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastalüZl durumlarü bununla sIlElllIlolmamak üzere, kanser, benek dejenerasyonu veya anormal derecede artan anjiyohenez seviyeleriyle iliskilendirilmis bir durumu içermektedir.
Burada kullanIlglÜgiibi "PIM1 araclImliastallEl' veya “uygun olmayan PIM1 aktivitesinin araclllKl ettigi bozukluk veya hastalilZl veya durum” terimi, PIM1 kinaz mekanizmalar.. araclDKl ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalik] durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastaIlKl durumlarü bununla sIlElllZblmamak üzere, kanser, miyeloproliferatif hastalllZlar, otoimmün hastaIlElar, alerjik reaksiyonlar ve organ nakli reddi sendromlarlügermektedir.
Burada kullanliglîgiibi “FLT3 araciIJJJhastalllZi' veya “uygun olmayan FLT3 aktivitesinin araclHK] ettigi bozukluk veya hastaIlKl veya durum” terimi, FLT3 kinaz mekanizmalari. araclllKl ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastallE durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastallKl durumlarübununla sIlEllüalmamak üzere, akut miyelojenöz lösemi dahil lösemi veya anormal derecede artan FLT3 kinaz seviyeleriyle iliskilendirilmis bir durumu içermektedir.
Burada kullanllgllîgibi “RET araclEÜJWastalllZl' veya “uygun olmayan RET aktivitesinin aracililEl ettigi bozukluk veya hastalik] veya durum" terimi, RET kinaz mekanizmalar.. araclIJKJ ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalllZl durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastallKl durumlarlÇlbununla sIlHlüilmamak üzere, tiroid kanseri, anormal derecede artan RET kinaz seviyeleriyle iliskilendirilmis bir durumu içermektedir.
Burada kullanllglgibi “JAK2 aracIIJJJhastallKI' veya "uygun olmayan JAK2 aktivitesinin arac[[IKl ettigi bozukluk veya hastallEI veya durum" terimi, JAK2 kinaz mekanizmalarII araclIlEl ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalllZl durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastallKI durumlarü bununla sIElllZlolmamak üzere, polisitemi vera, esansiyel trombositemi, diger miyeloproliferatif bozukluklar, kanser veya anormal derecede artan JAK2 kinaz seviyeleriyle iliskilendirilmis bir durumu içermektedir.
Burada kullanligiEgibi "LRRK2 aracü]]]1astal[lîi' veya “uygun olmayan LRRK2 aktivitesinin aracII[El ettigi bozukluk veya hastallEl veya durum” terimi, LRRK2 kinaz mekanizmalar.. arac[[[IZi ettigi veya modüle ettigi herhangi bir hastalliîi durumunu ifade etmektedir. Bu tür hastalilîidurumlarübununla sIlEiilIibImamak üzere, Parkinson hastaligüdiger nörodejeneratif hastaliE] veya anormal derecede artan anjiyojenez seviyeleriyle iliskilendirilmis bir durumu içermektedir.
Burada kullan-[gllîgibi, "terapötik olarak etkili miktar” terimi, bu tür miktariîlmayan karsUJE gelen denege klýbsla, bir hastalfgißl, bozuklugun veya yan etkinin gelismis bir sekilde tedavi edilmesine, iyilestirilmesine, önlenmesine veya hafifletilmesine veya hastallgJI veya bozuklugun ilerleme h-a bir azalmaya yol açan herhangi bir bilesik miktarIEiifade etmektedir. Bu terim, aynEzamanda normal fizyolojik fonksiyonu arttlElnak için etkili olan kapsam miktarlarIEbariEUHnaktadIE Burada kullanI[g]|:lgibi, “tedavi etmek", “tedavi edilmesi” veya “tedavi” terimleri, bir hastaligll veya durumun semptomlariElI hafifletiimesi, azaltiiIhasEi/eya iyilestirilmesi, ilave semptomlar. önlenmesi, semptomlar. altlEda yatan metabolik sebeplerin iyilestirilmesi veya önlenmesi, hastal[g]I veya durumun inhibe edilmesi, hastaligiI veya durumun gelisiminin durdurulmasühastaligil veya durumun dindirilmesi, hastallgiiEi veya durumun gerilemesine sebep olunmasÇi hastal[giiEl veya durumun sebep oldugu bir durumun dindirilmesi veya profilaktik ve/veya terapötik olarak hastaligll veya durumun semptomlar.. durdurulmasEl Burada kullanllgilîgibi, “solvat” terimi, çözünmüs madde (mevcut bulusta, Formül (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu) ve bir solvent tarafIan olusturulan degisken stokiyometrideki bir kompleksi ifade etmektedir. Mevcut bulusun amaçlar. yönelik bu tür solventler, çözünmüs maddenin biyolojik aktivitesini engellememektedir. Uygun solventlerin sIlEIiayiEEiolmayan örnekleri, su, aseton, metanol, etanol ve asetik asidi içermektedir. Tercihen kullanüân solvent, farmasötik olarak kabul edilebilir bir solventtir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir olan uygun solventlere yönelik sIEIhylEIIcblmayan örnekler, su, etanol ve asetik asidi içermektedir.
Burada kullanIEglügibi, “denek” veya "hasta” terimi, memelileri ve memeli olmayan canlllârEl kapsamaktadiEi Memeli örnekleri, bununla sIiEIilZiolmamak üzere, insanlar, sempanzeler, goriller, maymunlar, sIgllEllar, atlar, koyunlar, keçiler, domuzlar, tavsanlar, köpekler, kediler, slgbnlar, fareler, kobaylar ve benzerini içermektedir. Memeli olmayan canIEörnekleri, bununla sIIHlßlmamak üzere, kuslar, bal[laar ve benzerini içermektedir.
Burada kullan-[glügibi, söz konusu bilesigin “uygulamaslîlveya “uygulanmaslîlterimi, mevcut bulusun bilesiginin ve/veya ön ilaçlarII tedaviye ihtiyaç duyan bir denege saglanmasIEl ifade etmektedir.
Burada kullan-[gElgibi, "taslýlöîl terimi, burada tarif edilen bir bilesigin hücreler veya dokular. içine dahil edilmesini kolaylastün kimyasal bilesikleri veya maddeleri ifade etmektedir.
Burada kullanI[g]Egiibi, bir formülasyon, bilesim veya bilesen bakliian kullanilân “kabul edilebilir” terimi, tedavi edilen denegin genel saglig'lEzerinde kallEEliiiçbir zararlßtkiye sahip olmama anlam. gelmektedir.
Burada kullanlglügjibi, “seyreltici” terimi, teslimattan önce burada tarif edilen bir bilesigi seyreltmek için kullanilân kimyasal bilesikleri ifade etmektedir. Seyrelticiler, ayn Iîamanda burada tarif edilen bilesikleri kararllîliiale getirmek için de kullanilâbilmektedir.
Burada kullan-[gllîgibi, "etkili miktar” veya "terapötik olarak etkili miktar" terimi, burada tarif edilen yeterli miktarda bir bilesigin uygulanmasIEl/e bunun da bir ölçüde tedavi edilmekte olan hastal[g]I veya durumun bir veya daha fazla semptomunu dindirmesini ifade etmektedir.
Sonuç, bir hastallgil bulgularIlEl, semptomlarII veya sebeplerinin azaltilÜiaslZIve/veya iyilestirilmesi veya bir biyolojik sistemin diger herhangi bir istenen degisimi olabilmektedir. Örnegin, terapötik kullanIiIara yönelik “etkili miktar”, hastalilZJ semptomlarIa klinik olarak anlamIElbir azalma saglamak için gerekli olan burada açlKIanan bilesigi içeren bilesimin miktarIlB Herhangi bir bireysel vakadaki uygun “etkili” miktar, doz arttlîma çallsmaslîgibi teknikler kullanilârak belirlenebilmektedir. 1. Insan Protein Ki nazlar Protein kinazlar, çok çesitli hücresel islemlerinin düzenlenmesinde ve hücresel islev üzerinde kontrolün korunmasIa merkezi bir rol oynamaktadlü Protein kinazlar, fosforlanma islemini katalize etmekte ve düzenlemekte ve böylelikle kinazlar, fosfat gruplarIlZÇesitli hücre dEEl sinyallere yanllîlolarak proteinlere veya lipid hedeflere es degerli bir sekilde baglamaktadB Bu tür uyarlEllâra yönelik örnekler, hormonlar, nörotransmitterler, büyüme ve farklllâsma faktörleri, hücre döngüsü olaylarÇlçevresel baskllâr ve besinsel baskllârlîlçermektedir. Bir hücre dlgüiyarlîlîlîlhücre büyümesi, göçü, farklüâsmasühormon salgllâmasütranskripsiyon faktörlerinin aktivasyonu, kas kasllüiasüglukoz metabolizmasüprotein sentezi kontrolü ve hücre döngüsünün düzenlenmesiyle ilgili bir veya daha fazla hücresel yanlEllIl etkileyebilmektedir.
Mevcut bulusun bilesikleri, kinaz paneline karsEtaranmlSl ve panel üzerinde en az bir kinaz aktivitesini inhibe etmistir. Kinaz örnekleri, bununla sIlEllüilmamak üzere, SYK, ZAP70, PYK2, FAK, ALK, AXL, CSFlR, FLT3, JAK2(JH1 etki alanEkatalitik), JAK3(JH1 etki alanElkatalitik), PDGFRB, RET, PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V, MLK1, PAK4, PLK4, RSK2, SNARK, SRPK3, TAK1 ve TYK2 kinazlarElve bunlarI mutant biçimlerini içermektedir. Bu sekilde, mevcut bulusun bilesikleri ve bilesimleri, bu tür kinazlarI bu tür kinazlarla iliskili bir hastal[glI veya bozuklugun patolojisine ve/veya semptomolojisine katk- bulundugu hastaliKlarI veya bozukluklar. tedavi edilmesi için kullaniSIEbImaktadE Bu tür hastalllîlar veya bozukluklar, bununla sIIEllElolmamak üzere, pankreas kanseri, papiller tiroid karsinomu, yumurtallla karsinomu, insan adenoid kisti karsinomaslZl küçük hücreli dlgEakciger kanseri, sekretuar meme karsinomasükonjenital fibrosarkom, konjenital mezoblastik nefroma, akut miyelojen lösemi, sedef hastallglümetastaz, kansere baglllgrüie nöroblastoma, otoimmün hastalllîlar, inflamatuar hastallElar, kemik hastalllîlarümetabolik hastalilZlar, nörolojik ve nörodejeneratif hastalllZlar, kanser, kardiyovasküler hastalllZlar, solunum yolu hastallElarüalerjiler ve astIi, Alzheimer hastallglEl/e hormona baglEhastalllZlar, benign ve malign proliferatif bozukluklar, baglSlKlllg sisteminin uygun olmayan bir sekilde aktivasyonundan kaynaklanan hastaliElar ve sinir sistemlerinin uygun olmayan bir sekilde aktivasyonundan kaynaklanan hastallKlar, alogreft reddi, graft vs. host hastallglü diyabetik retinopati, yasla ilgili maküler dejenerasyondan dolaylZblan koroidal neovaskülarizasyon, sedef hastallglüartrit, osteoartrit, romatoid artrit, artritteki sinovyal pannus istilasümultipl skleroz, miyastenya gravis, seker hastaligüdiyabetik anjiyopati, prematürite retinopatisi, çocukluk çagEhemanjiyomlarÇIküçük hücreli dEEakciger, mesane ve bas ve boyun kanserleri, prostat kanseri, meme kanseri, yumurtalIKl kanseri, mide ve pankreas kanseri, sedef hastaliglüfibroz, ateroskleroz, restenoz, otoimmün hastallEl, alerji, solunum yolu hastalllîlarüasti, transplant reddi, inflamasyon, tromboz, retina damarlZlproliferasyonu, Inflamatuvar baglEsak hastal[g]ü Crohn hastallglÇl ülseratif kolit, kemik hastallgllZltransplant veya kemik iligi transplant reddi, lupus, kronik pankreatit, kaseksi, septik sok, fibroproliferatif ve farklElcilt hastallEJarElveya bozukluklarü merkezi sinir sistemi hastaIlKlarÇlnörodejeneratif hastallKlar, Alzheimer hastal[g]üParkinson hastaligiüsinir hasarlEa ilgili bozukluklar veya durumlar ve beyin veya omurilik hasarIan sonraki akson dejenerasyonu, akut veya kronik kanser, oküler hastalElZlar, viral enfeksiyonlar, kalp hastallglÇl akciger veya pulmoner hastalilZIarElveya böbrek veya renal hastalliîlar ve bronsiti içermektedir.
Burada tarif edilen bilesikler, kinaz aktivitesi inhibitörleri olmakta ve uygun olmayan kinaz aktivitesiyle iliskili hastalilZlarI tedavisinde ve özellikle kinazlEl aradim ettigi hastalüö durumlarII tedavi edilmesinde ve önlenmesinde terapötik aktiviteye sahip olmaktadB Dolaylgýla, mevcut bulus, kinazI bir rol oynadlgilîisinyal transdüksiyon kaskadlarII düzenlenmesi ve özellikle inhibe edilmesine yönelik yöntemler saglamaktadE Yöntem, genellikle sinyal transdüksiyon kaskadIüllüzenlemek veya inhibe etmek amaclîla bir denege uygulama yapilîhasIEIveya kinaz eksprese eden bir hücrenin burada tarif edilen etkili miktarda bilesik, ön ilaç veya kabul edilebilir tuz, hidrat, solvat, N-oksit ve/veya bilesimle temas ettirilmesini içermektedir. Yöntemler aynElzamanda belirli sinyal transdüksiyon kaskadII aktivasyonuyla ortaya çlKlan asagElyönlü islemleri veya hücresel yaniEliarD düzenlemek ve bilhassa inhibe etmek için kullanilüîaktadlü Yöntemler, aynüamanda kinaza bagnlüsinyal transdüksiyon kaskadII aktivasyonuyla karakterize edilen, bu aktivasyonun sebep oldugu veya bu aktivasyonla iliskilendirilen hastaliElarI tedavisine veya önlenmesine yönelik bir terapötik yaklasIi olarak in vitro baglamlar veya /n VII/0 baglamlarda uygulanmaktadm 2. Farmasötik Bilesim Formül (1) bilesikleri veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarÇl solvatlarÇl N- oksitleri, ön ilaçlarlîle izomerlerini içeren burada saglanan bilesiklerin terapötik kullanlllar iliskin olarak, bu tür bilesikler, tek bas. veya bir farmasötik bilesimin bir parçasEbIarak terapötik olarak etkili miktarlarda uygulanmaktadE Buna baglEblarak, burada en az bir Formül (1) bilesigi, bunlarI farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarü/e/veya solvatlarü/e bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir taslEEüseyreltici, adjuvant veya eksipiyan dahil en az bir bilesik içeren farmasötik bilesimler saglanmaktadlE Buna ek olarak, bu tür bilesikler ve bilesimler, tek bas. veya bir veya daha fazla ek terapötik maddeyle kombinasyon halinde uygulanmaktadlîl Bu tür bilesiklerin ve bilesimlerin uygulama yöntemleri, bununla sIiEilîcbImamak üzere, intravenöz uygulama, inhalasyon, oral uygulama, rektal uygulama, parenteral, intravitreal uygulama, subkutanöz uygulama, intramüsküler uygulama, intranazal uygulama, dermal uygulama, topikal uygulama, oftalmik uygulama, bukkal uygulama, trakeal uygulama, bronsiyal uygulama, diIaItDuyguIama veya otik uygulamayüiçermektedir. Burada saglanan bilesikler, oral uygulamaya iliskin tabletler, kapsüller veya eliksirler, rektal uygulamaya iliskin fitiller, parenteral veya intramüsküler uygulamaya iliskin steril solüsyonlar veya süspansiyonlar, topikal uygulamaya iliskin vaslßslýla uygulanmaktadlEl Terapötik olarak etkili miktar, digerlerinin arasIa, belirtilen hastalilZJ, hastalfgll siddeti, denegin yasEl/e göreli sagliglguygulanan bilesigin potensi, uygulama yöntemi ve istenen tedaviye bagIEloIarak degisiklik gösterecektir. Gerekli dozaj, aynüzamanda uygulama yöntemine, tedavi edilecek belirli duruma ve istenen etkiye baglElolarak degisiklik gösterecektir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuz biçimleri, farmasötik olarak kabul edilebilir asidik/anyonik veya bazik/katyonik tuzlarEiçermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir asidik/anyonik tuzlar, asetat, benzensülfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromür, kalsiyum edetat, kamsilat, karbonat, klorür, sitrat, dihidroklorür, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gliseptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilresorsinat, hidrobromür, hidroklorür, hidroksinaftoat, Iyodür, isetiyonat, Iaktat, Iaktobiyonat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metilsülfat, mukat, napsilat, nitrat, pamoat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salisilat, stearat, subasetat, süksinat, sülfat, hidrojensülfat, tannat, tartrat, teoklat, tosilat ve trietiyodür tuzlarlEllZliçermektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir bazik/katyonik tuzlarÇlsodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, dietanolamin, N-metiI-aL glukamin, L-lizin, L-arginin, amonyum, etanolamin, piperazin ve trietanolamin tuzlarIEl içermektedir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilaveli tuz, serbest baz biçimli Formül (I) bilesiginin bununla sIlEllEblmamak üzere, hidrobromik, hidroklorik, sülfürik, nitrik, fosforik, süksinik, maleik, formik, asetik, propiyonik, fumarik, sitrik, tartarik, Iaktik, benzoik, salisilik, glutamik, aspartik, p-toluensülfonik, benzensülfonik, metansülfonik, etansülfonik, 2-naftalensülf0nik gibi naftalensülfonik veya heksanoik asit gibi uygun bir inorganik veya organik asitle reaksiyona sokulmasEl/asltiislsîla olusturulmaktadlB Formül (1) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilaveli tuzu, örnegin hidrobromür, hidroklorür, sülfat, nitrat, fosfat, süksinat, maleat, formarat, asetat, propiyonat, fumarat, sitrat, tartrat, laktat, benzoat, salisilat, glutamat, aspartat, p-toluensülfonat, benzensülfonat, metansülfonat, etansülfonat, naftalensülfonat (örnegin 2-naftalensülfonat) veya heksanoat tuzunu içerebilmekte veya olabilmektedir.
Mevcut bulusun bilesiklerinin serbest asit veya serbest baz biçimleri, sEisMa karsil]lZl gelen baz ilaveli tuz veya asit ilaveli tuz biçiminden halelanabilmektedir. Örnegin, asit ilaveli tuzdaki mevcut bulus bilesigi, uygun bir bazla (örnegin amonyum hidroksit solüsyonu, sodyum hidroksit ve benzeri) islenmesi vaslßslýla karsiüE gelen serbest baza dönüstürülebilmektedir. Baz ilaveli tuzdaki mevcut bulus bilesigi, uygun bir asitle (örnegin hidroklorik asit) islenmesi vasltâslýla karsHJElgelen serbest baza dönüstürülebilmektedir.
Oksitlenmemis biçimdeki mevcut bulus bilesikleri, 0 ila 80°C'de uygun bir inert organik solventte (örnegin asetonitril, etanol, sulu diyoksan veya benzeri) bir indirgeyici maddeyle (örnegin sülfür, sülfür diyoksit, trifenilfosfin, lityum borohidrür, sodyum borohidrür, fosforlu triklorür, tribromür veya benzeri) islenmek suretiyle mevcut bulusun bilesiklerinin N- oksitlerinden hazlHlanabilmektedir.
Mevcut bulusun bilesiklerinin ön ilaç türevleri, teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen yöntemler vasißslîla hazlîlianabilmektedir (ayrlEtlIllZlbilgi için, bkz. Saulnier vd., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985; bunlar. ögretilerinin tamamü burada referans vaslüslýla dahil edilmektedir).
Mevcut bulusun bilesiklerinin korunmus türevleri, teknikte uzman kisiler taraf-an bilinen araçlar vasiliislsîla yapliâbilmektedir. Koruyucu gruplarI olusturulmasül'e ortadan kaldEllIhaslZl için geçerli olan tekniklerin ayrlEtlHDbir açilZlamasElT. W. Greene taraflEtlan ("Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999, bunlarI ögretilerinin tamamlZlburada referans vaslßslîzla dahil edilmektedir) yapilîhaktadü Mevcut bulusun bilesikleri, bir çift diastereoizomerik bilesik olusturmak amacMa bilesigin rasemik karlglEJlII optik olarak aktif çözündürme maddesiyle reaksiyona sokulmasÇl diastereomerlerin ayrlgtlElEnasElve optik olarak saf enantiyomerlerin geri kazanllIhaslZl vasiüslsîla ayrlletereoizomerleri seklinde hazlElianabilmektedir. Enantiyomerlerin çözünmesi, mevcut bulusun bilesiklerinin esdegerli diastereomerik türevleri kullanlßrak veya bölünebilir kompleksler (örnegin kristalli diastereomerik tuzlar) kullanilârak gerçeklestirilebilmektedir.
Diastereomerler, farklElfiziksel özelliklere (örnegin erime noktasÇl kaynama noktasÇl çözünebilirlik, reaktivite ve benzeri) sahip olmakta ve hali hazlîdla bu farkllIJEIardan faydalanllârak ayrlgtlülâbilmektedir. Diastereomerler, kromatografi veya çözünebilirlikteki farkl[I]Klara dayanßrak yapllân ayrlgtÜna/çözünme teknikleri vaslüisüla ayrlgtlîllâbilmektedir.
Optik olarak saf enantiyomer, rasemizasyona yol açmayan herhangi bir pratik araç vasltîlislîla daha sonra çözündürme maddesiyle birlikte geri kazanllîhaktadE Bilesiklerin stereoizomerlerin rasemik karlgüdan çözünmesi için uygulanan tekniklerin daha ayrlEtliJJJ aç[Elamasl,`_I Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen tarafIan yapilBwaktadEl ("Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981, bunlarI ögretilerinin tamamÇlburada referans vasltîislýla dahil edilmektedir).
Formül (1) bilesikleri, burada ve Örneklerde tarif edilen islemler vaslßslýla yapüBiaktadlEl Belirli yapllândlîilnalarda, Formül (I) bilesikleri: (a) mevcut bulusun bilesiginin opsiyonel olarak farmasötik olarak kabul edilebilir tuza dönüstürülmesi; (c) opsiyonel olarak mevcut bulusun bilesiginin tuz biçiminin tuz dlglîl biçime dönüstürülmesi; (d) opsiyonel olarak mevcut bulusun bilesiginin oksitlenmemis biçiminin farmasötik olarak kabul edilebilir N-okside dönüstürülmesi; (e) opsiyonel olarak mevcut bulusun bilesiginin N-oksit biçiminin oksitlenmemis biçime dönüstürülmesi; (f) opsiyonel olarak mevcut bulusun bilesiginin ayrlZIzomerinin bir izomer karlslmlâtlan çözünmesi islemleri vasltîiislýla yapllfnaktadlü ÖRNEKLER Mevcut bulus, Formül (I) bilesiklerinin hazlEllanmasIEbçllZlayan asaglîllaki örnekler ile ilaveten örneklendirilmektedir. Örnekler, yalnlîta açllZlama amacEtasIakta ve mevcut bulusu herhangi bir sekilde sIlEIbmasü amaçlanmamakta veya bu sekilde bir yorumlaman yapllfnamaslgerekmektedir. 1) Mef) OM: s“, IL %Nwey O 53;” ncijL îoa &Ji/5:05 **1251' NH› DOMRT "lk -AsetikAsit,100°c N TEA' DGM DOG RT veya CH3CN, bazü 2) (coczsz. ama m îýûlît MMC& ”lk/ko ”mcpgg SV* ÄO omrmoßc DMF,-2U°C-RT X N 3' 2)R.NH7,EI0H,93°C [G 2) x,TEA 7.”, N'R UmCPBA ” N 2) X_TEA î` 0 F N\ 0 1/ H N(Me)2 8 N C? Pd(0), dioksan baz. 80°C `S N Y 2) R1NH2î EtOH, 90° C / NR* 1)m~CPBA / N Â DMF..~20°C»RT [LI , 2) XTEA Örnek 1 (referans için) on sentezi Bilesik No. 1 Örnek Ja.' (1-dimetilamino-etiliden)-2-metil-isotiy0üre 1) MeOXOMe 3/ ”2” NH2 DGM. RT ya& 2)Mei,THF l bulamac. MMdimetilasetamit dimetilasetal (25 g, 187.6 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karlglînllZJS saat boyunca oda slîakliglia karlgtlîllilîl Karlglâli azaltilBilgbalet; altHa yogunlastlîllilîlve böylece kavuniçi bir tortu elde edilir. Tortuya 100 mL THF ilave edilir ve böylece kavuniçi bir süspansiyon elde edilir. Süspansiyona iodometan ( buzlu banyo içinde ilave edilir, ve oda lelakligil EifIIIÜ Karlglînl oda slîlakligiia 2 saat boyunca tekrar karlgtüliîlve böylece çökeltiler elde edilir. Reaksiyon TLC vasißslýla izlenir. Çözeltiden elde edilen çökeltiler filtre edilir ve soguk THF ile ylElanlElve böylece açlE kahverengi katilâr elde edilir (44.89 9, %875). 1) MeOXOMe 3/ / N{Me}2 @i H SÄN HZ” NH? DGM. RT \N I 2) Mel, THF l Örnek Jb: EtiI-4-hidroksi-6-metiI-2-(metiltiyo)pirimidin-5-karboksilat (9 (+3 1 buzlu banyo içinde sogutulur. Çözeltiye trietilamin ( damla seklinde yavasça ilave edilir, ve karlgîrh tekrar oda slîbkllgllEtla 2-3 saat boyunca karlSIlElMEl Reaksiyon karlgülßu, 2N HCI çözeltisi ile yilZlanlB AyrlgtlEIân organik katman MgSO4 üzerinde kurutulur, azaltlEhE baslik; altIa yogunlastlElllIElve böylece sarlîbir tortu elde edilir. Tortu EtOAC'den yeniden kristallestirilir ve böylece açlKl sarEkatllâr elde edilir (6.49 9, %33). M5 m/z: +. Örnek IC.' Etil 4-kl0ro-6-metil-2-(metiltiy0)pirimidin-5-karboksilat OH 8 N Cl POCI3 veya (COCI)2 DMF,ODASIC. 100 mL yuvarlak tabanlübir sise, 14 mL POCI3 içinde yer alan etil-4-hidroksi-6-metil-2- (metiltiyo) pirimidin-S-karboksilat (6.49 9, 28.4 mmol) ile doldurulur. Çözeltiye N, N- diisopropiletilamin ( ilave edilir, reaksiyon karlglülîl80~90°Cde 2 saat boyunca karlgtlElIJEI Karlglînl azaltilIhEIbaleb altIa yogunlastlîlliljve böylece koyu kahverengi tortu elde edilir. Tortuya buzlu su ilave edilir, ardian DCM, ve doymus sulu NaHC03 çözeltisi ile seyreltilir. AyrlStlEIân organik katman MgSO.. üzerinde kurutulur. Solvent döner buharlastlEIEEl vasßâsMa çiElarlIIElve böylece koyu kahverengi yagIEIbir madde elde edilir (6.76 9, %96). MS Örnek 10'.' Et” 4-(3,5-dimetoksifenilamino)-6-metiI-2-(metiItiyo)pirimidin-5-karboksilat Asetik asit, 100 °C pirimidin-S- mmol), ve konsantre edilmis HCI çözeltisi ( ilave edilir, reaksiyon karlgîniü 60~70°C'de 2 saat boyunca karlStlElUEl Karm etil asetat ve doymus sulu NaHC03 çözeltisi ile seyreltilir. Ilave 5 dakika boyunca karlStlElIlEl AyrlStlElIân organik katman MgSO4 üzerinde kurutulur, ve azaltllBilSl balelç altIa yogunlastlElIJEl ve böylece tortu elde edilir. Tortu asetonitrilden yeniden kristallestirilir, azaltllB'iE balei; altIa kurutulur ve böylece açlEI sarü Örnek Je.' (E)-Etil 4-(3,5-dimet0ksifenilamino)-6-(2-(dimetiIamino)viniI)-2(metiltiyo)pirimidin- -karb0ksilat 3;/ l DMF,130°C mL DMF içinde yer alan etil 4-(3,5-dimetoksifenilamino)-6-metil-2(metiltiyo) pirimidin-S- mmol) ilave edilir. Reaksiyon karlglEilj30°Cde 2 saat boyunca karlIsIIEllIB TLC ile reaksiyonun izlenmesinden sonra oda slîlakllgll sogutulur, ardIan karlgiii DCM ve su ile seyreltilir. Sulu katmandan DCM vasißslîla üç kere ekstrakte edildikten sonra, birlestirilen organik katman MgSO4 üzerinde kurutulur. Çözelti azaltilmlgl baslik; altIda yogunlastlEllilîl ve böylece ham karlglînl (3.16 9) elde edilir. KarElEli bir sonraki adIida ilave saflastlElna islemine gerek duyulmadan gerçeklestirilir. Örnek If 4-(3,5-dimetoksifenilamino)-2-(metiltiyo)pirido[4,3-dlpirimidin-5(6/-/)-on N NH g (E)-etil 4-(3,5-dimetoksifenilamin0)-6-(2-(dimetilamino)vinil)-2-(metiltiyo)pirimidin-5- çözeltisi ( ilave edilir, reaksiyon kariglEiEV5~85°Cde 10 saat boyunca karlgtlEIIIJB Karlgm oda slîlakllglEb sogutulur. Çözeltiden elde edilen katllâr filtre edilir. Filtrat azaltllîhlgl baslik; altIa yogunlastlEiUElve böylece katElbir tortu elde edilir. Tortu etil asetattan yeniden kristallestirilir. Birlestirilen katllâr azaltlßîlglbaslîig aItIda kurutulur ve böylece açlKl sarERatllâr Örnek Jg: 4-(3,5-dimetoksifenilamino)-2-(4-hidroksipiperidin-1-il)pirido[4,3, -d_] pirimidin- 6(6H)-on 20mL reaksiyon tankEl7 mL DMF içinde yer alan 4-(3,5-dimet0ksifenilamino)-2- Çözelti 30 dakika boyunca bu süakliiîta muhafaza edilir. Çözeltiye m-CPBA (146.4 mg, 1.32 mmol) bu lebkIlEta ilave edilir, ve oda slîbkliglü lîlBlârak 30 dakika boyunca tekrar karlgtlEiEEl Reaksiyon LC-MS ile izlenir, tekabül eden oksit teyit edilir. Reaksiyon karlglElilEh trietilamin ( ilave edilir ve bu slîbkliiîta 2 saat boyunca karlgtlElIJEl Reaksiyon LC-MS ile izlenir. Solvent döner buharlastlîlEEi vasiliisüia çlEbrIIIEve açlKl kahverengi tortu elde edilir. Tortuya asetonitril (10 mL) ilave edilir ve böylece nihai bilesik elde edilir 4-(3, 5-dimetoksifenilamin0)-2-(4-hidroksipiperidin-l-il) Örnek 2 (referans için) 4-(3,5-dimetoksifenilamino)-2-(4-hidroksi-4-(hidroksimetiI)piperidin-1-il) pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-on sentezi Bilesik No. 2 mL reaksiyon tankEi7 mL DMF içinde 4-(3,5-dimetoksifenilamino)-2-(metiltiyo)pirido[4,3- dakika boyunca muhafaza edilir. Soguk çözeltiye m-CPBA (148 mg, 0.60 mmol) bu slîiakliiîta ilave edilir, ve tekrar 30 dakika boyunca oda lelakl[gi. Eifilârak karlîstiüiiü Reaksiyon LC-MS ile izlenir, tekabül eden oksit teyit edilir. Reaksiyon karlgliii- trietilamin (83 pL, 0.6 mmol), ve metil 4-hidroksipiperidin-4 karboksilat (96 mg, 0.60 mmol) ilave edilir, ve bu slîlakliiîta 2 saat boyunca karlgtlEIIJB Reaksiyon LC-MS ile izlenir. Solvent döner buharlastlEIEEi/asüslîla çlKiarilIE ve böylece açlEi sarIZkatÇl metil 1-(4-hidroksi-(3,5-dimetoksifenilamino)-5-okso-5,6- Bu 20 mL reaksiyon tanklEtIa yer alan 8 mL kuru THF içinde çözündürülür. Karlglâlia toluen içinde yer alan 0°C'de ilave edilir. Bu lelakIUZta 2 saat boyunca karlStiEIIJEI Reaksiyon karlglEiEZO mL MeOH ile ElatiIIEl Solventler döner buharlastlEiEEl vasüslýla çlElarlliflhr ve böylece açlllearEbir tortu elde edilir. Tortu MeOH ve DCM karlglînlüle yeniden çözündürülür ve böylece beyaz çökeltiler elde edilir. Bunlar filtre edilir ve filtrat azaltllîhlglbasliîlç altlEUa yogunlastBIJIîlve böylece beyaz bir toz nihai bilesik olarak elde edilir Örnek 3 (referans için) hidroklorür sentezi Bilesik No. 3 Nihai bilesik (Bilesik 3; MS m/z: -2- baslayarak ve dioksan (17 mg) içinde yer alan 4 N HCI ile uygulamaya aI-rak Örnek lg'de açlElandlglgibi hazlEllanE Asaglöh yer alan 4-(3,5-dimetoksifenilamino)-2-(amino ikameli)pirid0[4,3-djpirimidin-5(6H)- on bilesikleri 4-(3,5 Dimetoksifenilamin0)-2-(metiltiyo) pirid0[4,3-cüpirimidin-S(6H)-on'dan ve ilgili amin'den Örnek lg'de açlKlanan ile benzer bir prosedür izlenerek hazthnlB Referans Örnekleri 4 ve 5: NO. Ismi Kütle / 4-(3,5-dimet0ksifenilamin0)-2-(4- N” morfolînopiperidin-l-il) pirido[4,3-d]pirimidin-5 (6H)-on 4 NE \ O 467 / NH metil 1-(4-(3,5-dimet0ksifen'il amin0)-5-okso- ,6-dihidropirid0 [4,3 -djpirimidin-Z-iI)-4-hidroksi | 456 o &590 \ OMe sentezi Bilesik no. 6 Örnek &7: Etil 4-metiI-2-(metiItiyo)-6-(3-(triflorometil)fenilamino) pirimidin-S-karboksilat10 Nihai bilesik (; MS m/z: pirimidin-5- Asetik asit, 100°C karboksilat (1.2 9, 4.86 mmol) ve 3-(trifl0rometil _ _ ve reaksiyon neticesinde koyu kahverengi katllâr (etil 4-metiI-2-(metiItiyo)-6-(3- 4.86 mmol) baslayarak sürdürülerek Örnek Jd'de açlEland @gibi haziEIlanlB Örnek 4%: (E)-EtiI-(2-(dimetilamino)vinil)-2-(metiItiy0)-6-(3-(triflorometil)fenil amin0)pirimidin-5-karboksilat Nihai bilesik, etil 4-metil-2-(metiltiyo)-6-(3-(triflor0metil)fenilamino)pirimidin-S-karboksilat 1.76 9 (4.74 mmol) ve N,N-dimetil formamit dimetilasetal'dan ( baslayarak ve reaksiyon neticesinde ham nihai bilesik elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek le'de açüîlandlgllîgibi hazlHlanlEl Bu ilave saflastlEna islemine gerek kalmadan bir sonraki adIida kullanim] Nihai bilesik, (E)-etil 4-(2-(dimetiIamin0)vinil)-2-(metiltiy0)-6-(3- (triflorometil)fenilamin0)pirimidin-5-karb0ksilat ve %30 NH4OH çözeltiden baslayarak ve reaksiyon neticesinde kahverengi katllâr, 2-(metiItiy0)-4-(3-(trifl0ro metil)fenilamin0)pirid0[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (912 mg) elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Ifb'de açllZlandlglBgibi hazlîllanlE MS m/z: *. (6H)-0n mg, 0.26 mmol) ve 4-hidr0ksipiperidin'den baslayarak ve böylece nihai bilesigin (73 mg) beyaz katllâr olarak elde edilmesiyle Örnek Jgde açlElandlgiEgibi hazlEIlanE MS m/z: , 4.26-4.28 (m, 12.10 (5, 1H). hidroklorür sentezi Bilesik no. 7 Nihai bilesik (Bilesik No. 7), 2-(metiltiyo)-4-(3-(trif|orometil)fenilamin0)pirid0[4,3-a]pirimidin- mg, %93) baslayarak ve dioksan içinde 4 N HCl ile uygulamaya allElarak Örnek Ig'de açllZlandkjEgibi halelanlEl MS m/z: 8 ppm 5H), 2.40-2.09 (m,2H). Örnek 8 (referans için) Bilesik No, 8 dioksan içinde 4 N HCI ile uygulamaya aIIrak ve böylece nihai bilesigin elde edilmesiyle (110 mg, %57) Örnek Ig'de açllîlandlglügiibi hazlîllanE MS m/z: +.
Asag- yer alan 4-(3-(triflorometiI)fenilamin0)-2-(amino ikameli)pirid0[4,3-ajpirimidin- on ve ilgili aminden Örnek ödde açllZlanan benzer prosedür izlenerek hazlîllanlîl NO. YapEl Ismi, NMR ( Kütle ( (triflorometil)fenilamin0)pirid0 [4,3 - N/îo a]pîrimidin-5(6H)-0n (referans için) j fenilamino)pirido[4,3-0]pirimidin-5(6m-on fenilamin0)pirido[4,3-d_]pirimidin-5(6H)-on N \ O hidroklorür 12 fenilamino)pirido[4,3-0]pirimidin-5(6H)-on (referans için) 4-(3-(trifl0r0metil)fenilamin0)pirido[4,3-d] N \ `O pirimidin-5(6H)-on 14 / NH (R)-2-(3-hidroks'ipirolid'in-l-il)- 392 N \ O primidin-5(6H)-on pirid0[4,3-ajpirimidin-5(6H)-on (referans için) fenilamino)pirido[4,3-d_]pirimidin-5(6h0-on N \ O hidroklorür fenilamino)pirido[4,3-dinrimidin-5(6H)-on 2-(4-(2-hid roksietil)piperazin-1-'il)-4-(3- (triflorometil)fenilamin0)pirid0 [4,3-aüpirimidin- (6H)-on N-(2-((5-0kso-4-(3-(trifl0rometil)fenilamino)-5,6- dihidropirido[4,3-djpirimidIn-Z-ilamino)metil) fenil) (5)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-4-(3-(triflor0metil) fenilamino)pirido[4,3-a]pi`rim'idin-5(6H)-0n 2-(4-aminopiperidin-1-iI)-4-(4-(trifloro metil) fenilamino)pirido[4,3-ajpirimidin-5(6hO-on hidroklorür N-(1-(5-okso-4-(4-(trifl0r0metil) fenilamin0)-5,6- dihidropirid0[4,3-a] pirimidin-2-il)piperidin-4-il) s'iklopropanesülfonamit / `MH fenilamino)p`irido[4,3-d] pirimidin-5(6/-/)-0n hidroklorür NI \`j `0 hidroklorür HZNIICJN N” NH (triflorometil)fenilamin0) pirid0[4,3- N \ o a]p`irimidin-5(6H)-0n (referans için) fenilamin0)pirid0[4,3-0]pirimidin-5(6H)-on 4-(4-(triflor0metil)fenilamino)pirido[4,3-a] pirimidin-5(6/-i')-on triazolo[1,5-a]pyrazin-5(4/-/)-i`l)-4-(4-(tri`fl0romet`il) fenil amino)pirid0[4,3 -dpirimidin-5(6H)-on (referans için) f fenilamino)pirido[4,3-djpirimidin-5(6H)-0n (referans için) 31 / 2-(siklopentylamin0)-4-(4-(trifloro metil) -on (referans için) (referans için) fenilamin0)pirido[4,3 -a]pirimidin-S(6H)-on hidroklorür a]pyrazin-7(8H)-iI)-4-(4-(trifl0r0metil) N: \ O fenilamino)pirid0[4,3 -d]pirimidin-5(6H)-0n (referans için) 34 /, NH 2-(benzilamino)-4-(4-(triflorometil)fenilamino) 412 (referans için) K`NH 2-(benzil(meti'l)amîno)-4-(4-(triflor0 metil) 426 fenilamin0)pirido[4,3-a]pirimidin-5(6H)-on (referans için) Ji" O agpirimidin-S(6I-o-on (referans için) (4-(trifl0rometil)fenil amino)p`irido[4,3 - N \ O d]pirimidin-5(6H)-0n (referans için) (referans için) 39 / NH 2-(piperidin-4-ilmetilamino)-4-(4-(triflorometil) 419 Js fenilamino)p`irido[4,3-cüpirimidin-5(6/-0-0n JNI \ O hidroklorür (referans için) 40 / NH 2-(tetrahidr0-2/-/-pyran4-ilamino)- pirido[4,3-dj N \ 0 pirimidin-5(6/-/)-on (referans için) N” fenilamino)p`irido[4,3-ajpirimidin-S(6hO-0n N \ O hidroklorür (referans için) g fenilamino)pirido[4,3-ainrimidin-5(6ho-on (referans için) dihidropirido[4,3-a] pirimidin-2-ilamino)metil) fenil) N \ `O metansülfonamit NHSOgMe ; fenilamino)pirid0[4,3-ainrim'idin-S(6H)-0n (referans için) fenilamino)pirid0[4 ,3d pirimidin-5(6H)-on (referans için) (triflorometil)fenilamino)pirido [4,3 -aü N \ O pirimidin-5(6H)-0n (referans için) (triflorometiI)fenilamin0) pirid0[4,3-0] N \; o pirimidin-5(6H)-on (referans için) (triflorometil)fenilamino) pirido[4,3 -M N \ o pirimidin-5(6/-0-on (referans için) N \ O pIrImIdIn-5(6H)-on (referans için) (triflorometil)fenilamino) pirido[4,3-cü N \ o pirimidIn-5(6/-0-0n (referans için) (referans için) fenilamin0)p'irid0[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on (4-(trifl0r0met`il)fenil amino)pirido[4,3-0] pirimidin-5(6H)-on (triflorometiI)fenilamin0)p`irid0 [4,3-0] N \ O pirimidin-5(6H)-on (referans için) (triflorometil)fenilamino)pirid0 [4,3 -d pirimidin-5(6/-0-on (referans için) g dihidropirid0[4,3-d pirimidin-2-'il)piperidin-4- EIOYQ / I (referans için) piperid'in-1-iI)-4-(4-(trifl0r0 metil)fenilamin0) N/\ ÄO pirido[4,3-aü pirimidin-5(6H)-0n (referans için) 57 / NH 2-(4-(4-(hidroksimetil)piperidin-l-karbonil) 531 A piperid'in-1-iI)-4-(4-(triflor0 metil)fenilamino) N \ O pirido[4,3-a] pirimidin-5(6H)-0n (referans için) N \ o pirimidin-5(6/-0-on (referans için) (triflorometil)fenilamino)pirid0 [4,3 -dj N \ o pirimidin-5(6/-0-on (referans için) (triflorometil)fenilamin0)pirid0 [4,3-0'] pirimidin- (referans için) 1.77 , 1.32 (triflorometiI)fenilamino)p`irido [4,3-0] pirimidin- (referans için) fenilamino)p`irido[4,3-a] pirimidin-5(6H)-on  fenilamin0)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6hO-0n (referans için) 65 / NH 2-(3-aminosikloheksiIamino)-4-(3-(triflorometil) 419 fenilamin0)pirid0[4,3-d_]pirimidin-5(6H)-0n HZN i. `GPS (referans için) (triflorometil)fenilamino)pirido [4,3 -d N îo pirimidin-5(6H)-on (referans için) fenilamin0)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on (referans için) 1H),4.12 (s, 4H), 2.73 (m,4H) fenilamino)p`irid0[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on (referans için) 4H), 2.06 (5, 3H) i } r (triflorometil)fenilaminopiri'do [4,3-a] pirimidin- / E ' (triflorometiI)fenilamin0pirid0 [4,3-0] pirimidin- l (triflorometil) fenil amîn0)pirido[4,3-aj pirimidin- (triflorometil)fenil amino)pirido[4,3 -cû pirimidin- (6/-/)-0n 119:& k; (referans için) Ismi, NMR ( 1-(5-0kso-4-(3-(triflorometil)fenil amin0)-5,6- dihidropirido[4,3-d pirimidIn-2-il)piperidin-4- karboxamit (referans için) (R)-2,2,2-trifloro-N-(1-(5-okso-4-(3-(triflor0metil) fenilamino)-5,6-dihidropirid0[4,3-d]pirimidin-2-il) pirolidin-3-il)asetamit 4H), 2.07-2.04 (m,2H) 2-(4-(4-klor0feni'I)-4-hidroksi piperidin-l-il)- 4-(3-(trifl0r0metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6/-/)-on (referans için) 2-((1 S,25)-2-(fenilsulfonil)s'ikloheksil amino)- 4-(3-(triflorometil)fenil amin0)pirido[4,3-aj pirimidin-5(6H)-on NO. YapEI Ismi, NMR ( Kütle (triflorometil)fenilamin0)pirid0 [4,3 -dJ pirimidin-5(6/-0-on /CÄ fenilamino)pirid0[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on (referans için) fenilamino)p`irido[4,3-cüpirimidin-S(6hO-on NO. Yapü Ismi, NMR ( Kütle fenilamino)-5,6-dihidropirid0 [4,3-(üpirimidin-2- N \` Q ilami'no)sikloheksil) asetam'it CF3 2H) (referans için) fenilamin0)-5,6-dihidr0pirid0 [4,3-cüpirimidin-2- N \ O Ilamino)sikl0heksil) asetam'it (referans için) (3-(trifl0r0met`il)fenil amino)pirido[4,3-dj pirimidin- (referans için) 1.64(m, 1H), 1.78(m,5H) Örnek 84 (referans icin) sentezi Bilesik No. 84 mmol) ve 4-(b0c-amino) piperidin'den (70 mg, 0.35 mmol) baslayarak ve dioksan içinde 4 N HCI ile uygulamaya aI-rak ve böylece nihai bilesik elde edilmesiyle (15mg, %15) Örnek Jg'de açllZlandlglEgibi hazlHlanlEl MS m/z: 8 aminden Örnek 84tle açilZlanan ile benzer bir prosedür izlenerek hazlEllanIEi NO. YapE] Ismi Kütle (referans için) fenilamin0)pirido[4,3-0]pirimidin-5(6H)-on N \ O hidroklorür (referans için) (referans için) hidroksipropan-2-ilamin0)piperidin-1-il)pirido (referans için) 89 / NH (R)-2-(4-(3-ami`nopirolidin-l-il)piperidin-l-il)- 485 4-(3-brom0feni'l amîn0)pir'id0[4,3-cû pirimidîn- H2N`<\N (referans için) 90 / NH (R)-2-(3-aminop'irolidin-l-il)-4-(3- 422 bromofenilamino)pirid0[4,3 -dj pirimi'din-S HCl NJLN / H2N`/:N (referans için) 91 / NH 4-(3-bromofenilamino)-2-(3-hidroks'i 417 piperidin-l-il)pirid0[4,3-a]pirimidin-5(6H)-on (referans için) 92 /ANH (R)-2-(3-aminopirolidin-l-iI)-4-(4- 402 bromofenilamin0)pirid0[4,3-cü pirimidin-S (referans için) bromofeniIamino)pirid0[4,317] pirimi'din-S (6H)-on hidroklorür Hzcw C N (referans için) piperidin-1-il)pirid0[4,3-a]pirimidIn-5(6H)-on (referans için) fenilami'no)piri'd0[4,3-dinrimidin-5(6/-I)-0n N \ `O hidroklorür (referans için) (referans için) hidroksipropan-2-ilamin0)piperidin-1 -il)pirido piperidin-l-il)pirid0 [4,3-a]pirimidin-5(6H)-on (referans için) 98 ßNH 2-(4-aminopiperidin-1-Il)-4-(m-tolyl amino) 351 pirid0[4,3-d]pirimidin-5(6/79-on hidroklorür (referans için) amino) pirid0[4,3-cüpirimidin-S(6H)-on (referans için) Ornek 100 (referans için) d]pirimidin-5(6H)-0n sentezi Bilesik No. 100 Örnek 1003.' Etil 4-(3,5-bis(triflorometil)fenilamino)-6-metiI-2-(metiltiyo) pirimidin-S- karboksilat N CI Asetik asit, 100 ° C 3,5-bis (triflorometil) anilin'den ( baslayarak ve reaksiyon neticesinde kahverengi katliâr, nihai bilesik etil 4-(3, 5-bis(triflorometil)fenil amino)-6-metiI-2- (metiltiy0)pirimidin-5-karboksilat (1.53 9, %70.2) olarak elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Jdde açllZIand @@ibi hazlEllanB MS m/z: +. (metiltiyo)pirimidin-5-karb0ksilat N \ OEt 8 ;HN/ i F3C CF3 F o& ' or: Nihai bilesik, etil 4-(3,5-bis (trifloro metil)fenilamino)-6-metII-2-(metiltiy0)pirimidin-5- karboksilat (1.52 9, 3.6 mmol) ve N,N-dimetilf0rmamit dimetilasetal'dan ( baslayarak ve reaksiyon neticesinde ham nihai bilesik (E)-etil 4-(3,5- bis(triflorometil)fenilamin0)-6-(2-(dimetiI amino)viniI)-2-(metil tiyo)pirimidin-S-karboksilat elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Jdde açHZlandlglEgibi hazlHlanE Elde edilen nihai bilesik bir sonraki ad Iida ilave saflastlElna islemine gerek duyulmadan gerçeklestirilir.
F3C CF3 3 3 Nihai bilesik, (E)-etil4-(3,5-bis(triflorometil) feniIamin0)-6-(2-(dimetilamin0)vinil)-2-(metiltiyo) pirimidin-S-karboksilat ve sulu NH4OH çözeltisinden baslayarak ve reaksiyon neticesinde açlKl sarEkatllâr olarak nihai bilesik (537 mg) elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Jfde açlEland[gllIc_liibi hazlEllanlE MS m/z: +. i 7?) û 0n(100mg, 0.24 mmol) ve (±)-trans-1,2-diaminosikloheksan'dan baslayarak ve reaksiyon neticesinde nihai bilesik, 2-((1R, 2R)-2-aminosikloheksilamin0)-4-(3,5- bis(triflorometiI)fenilamin0)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-0n olarak elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Jg'de açllîlandlgllîgibi hazlElianB MS m/z: +1H NMR (300MHz, Örnek 101 (referans icin) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6/-/)-0n sentezi Hznû HZN., ' /1 '0 E 1 Bilesik No, 101 mg(0.26 mmol), (1R, 25)-2-aminosikl0 heksilamin'den baslayarak ve reaksiyon neticesinde beyaz katüâr, nihai bilesik, (2-((1R, 25) -2-aminosikloheksilamino)-4-(3-(triflu0r- kadar sürdürülerek Örnek dee açllîland[glüg;ibi hazlîlanlîl MS m/z: +. (6/-/)-0n sentezi F3C \ CF3 Bilesik No. 102 reaksiyon neticesinde açlEl kahverengi katllâr Bilesik No. 102 (60 mg, %76) olarak elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Jgde açEEIandiglElgibi hazlEIlanlEl MS m/z:, 1H NMR (, 7.41 (d, (6/-/)-0n ve ilgili aminden Örnek madde açilZIanan procedure benzer bir sekilde hazlEllanlB NO. YapEl Ismi Kütle morfolinopirid0[4,3-a]p'irimidin-5(6H)-0n (referans için) 4r)-4-hidr0ksisikloheksil amino)pirid0[4,3-0] (referans için) (triflorometil)fenilamin0)pirido[4,3-d] N \ pirimidin-5(6H)-0n metilpiperazin-l-il)pirido[4,3-a] pirimidin-S (referans için) (tr'iflorometil)fenilamin0)pirid0[4,3-afi (pirolîdin-3-ilamîno)pirid0 [4,3-d]pirimidin- N \ o 5(6H)-0n hidroklorür F3` / g g F3C org (referans için) F30 o `CF3 (referans için) metilpiperidîn-4-ilamino)pirid0 [4,3 -0] (referans için) (l-metilpirolidin-3-ilamino) pirid0[4,3-cü N \ o pirimidin-5(6H)-on (referans için) (dimetilamin0)piperidin-1-il) pirid0[4,3- N \ O d]pirimidi'n-5(6H)-0n F30 CF3 / (hidroksimeti'l)piperid'in-l-il) pirid0[4,3- N” ch]pirimidin-5(6H)-0n F3C CF3 hidroksietil)piperazin-1-il) pirido[4,3- N \, O d]pirimidi'n-5(6I-o-0n (`14 N NH (referans için) -2- 460 (3-hidr0ksipirolidin-1-il) pirid0[4,3 -dj pirimidin-5(6/-I)-on hidroksietil)piperidin-1-iI) pirido[4,3- N \ o d]pirimidin-5(6/-0-on F3C CF3 (referans Için) N \' O d]pirimidin-2-ilamin0)sikloheksil)asetamit (referans için) -2-(3- 473 oksopiperazin-1-il)pirido[4,3-a] pirimidin-S (referans için) -2- 495 = (piperazin-1-`il)pirido[4,3-djpirimidin-S N \ 0 (6H)-on hidroklorür (referans için) Ã" fenilamin0)-5-okso-5,6-dihidrop'irido [4,3- N \ 0 dpirimidin-Z-iI)-4-hidroksipiperidin-4- | / karboksilat Meogg N ISIH hidroksi-4-(hidr0ksimetil) piperidIn-l-il)pir`ido N \ O [4,3-djp`irimidin-5(6/-/)-0n 1:30 \ ci:3 (3,5-bis(trifl0r0met'il)fenilamin0) pirid0[4,3- (referans için) 4-(3,5-bis(trifl0rometil)fenilamin0)- / NH 2-(4-(hidroksiimino)piperidin-l-il)pi`rido [4,3-cü pirimîdin-5(6/-0-0n 124 N \ 0 Ornek 125 referansi in sentezi Bilesik No. 125 dioksan içinde 4N HCI ile uygulamaya aIIrak ve reaksiyon neticesinde nihai bilesik (54 mg, Ornek 126 (referans için) sentezi $02M8 Bilesik No. 126 katllâr (39 mg, %57) elde edilinceye kadar reaksiyon sürdürülerek Örnek lg'de açlKland[gll:l gibi hazlEIianEi MS m/z: +.
Asag. yer alan 4-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-2-(amino ikameli)pirid0[4,3-alpirimidin- on ve ilgili amin'den Örnek 126'da açllZJanan prosedüre benzer bir prosedür izlenerek haziElanlE] NO. Yapü Ismi Kütle dihidropirid0[4,3-ajpirimidin-Z-ilamino)metil) fenil)metansülf0namit fenilamin0)pirido[4,3 -dinrimidin-5(6H)-on (referans için) morfolinopiperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5 (referans için) fenilamino)pirido[4,3-aflpirim'idin-S(6H)-on (referans için) dihidropirido[4,3-djpirimidin-Z-il amin0)metil) N \ O fenil)siklopropane sülfonamit 555 (referans için) 132 / N-metil-/V-(Z-((4-(4-(meti|sulfonil) fenilamInO)-5- NH 0kso-S,6-dihidr0pirid0[4,3-cüpirimidin-Z-ilamino) N \ O metil) fenil) siklopropanesülfonamit (referans için) r feni[amino)piri'do[4,3-aüpirimidin-S (6H)-on $02MS (referans için) Örnek 134 (referans icin) Bilesik No. 134 mL reaksiyon tankEl7 mL DMF içinde yer alan 2-(metiItiyo)-4-(4-morfolin0feniI 0.60 mmol) ile -20° C'de doldurulur. Çözelti bu slîlaklllîta 30 dakika boyunca muhafaza edilir. Çözeltiye m-CPBA(148 mg, 0.6 mmol) bu slîbklllîta ilave edilir, ve tekrar 30 dakika boyunca oda sIElakllgl- Eifllârak karlgtiîilIEl Reaksiyon LC-MS ile izlenir, tekabül eden oksit teyit edilir.
Reaksiyon karlgEilEb trietilamin (, ve 4-hidroksipiperidin (134 mg, 1.32 mmol) ilave edilir ve bu slîlaklitha 2 saat boyunca karlgtlîilllîi Reaksiyon LC-MS ile izlenir.
Solvent döner buharlastlElEEliasiElislýla çllZbrlIIElve açlla kahverengi tortu elde edilir. Tortu 10 mL THF içinde çözündürülür. Çözeltiye Cul (0.4 mmol, 76.2 mg), ve disopropiletilamin (69 uL, 0.4 mmol) ilave edilir. Karigüii oda lelakIigllia 30 dakika boyunca karlgtiEIJEI Karlglüi EtOAc ile seyreltilir, ve %30 amonyum hidroksit çözeltisi ile y[ElanIEl Ayrlgtlîllân organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulur. Solvent döner buharlastiîlEüiaslßslýla çlKarlDElve böylece kahverengi tortu elde edilir. Tortuya asetonitril (10 mL) ilave edilir ki böylece çökeltiler meydana gelmektedir. Filtre edilir ve azaltüüilglbaslülç alt-a kurutulur ve böylece sarEkatilâr elde edilir (9 mg, %11). M5 m/z: 423. 2 (M+1)+.
AsaglElh yer alan 4-(4-morphlinofenilamino)-2-(amino ikameli)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on amin'den Örnek J34'deki procedure benzer bir prosedür izlenerek hazlElianlEl NO. YapEl Ismi, NMR ( Kütle (hidroksimetil)piperidi`n-1-il)pirid0[4,3 -0]pirimidin-5 (GH)- (referans için) (referans için) sulfonilfenilamin0)pirid0[4,3-aj pirimidin-5(6I-0-0n (referans için) (hidroksimetil)piperidin-l-i'l)pirid0[4,3-ajpirimidin-S (6H)- (referans için) morfolinofenilamin0)pirid0[4,3-alpirimidin-5(6/-0-on (referans için) dihidropirido[4,3-ojpiri'mîdin-4-îlamin0)feni'l) morfoline 4- oxi'de hidroklorür (referans için) (referans için) pirid0[4,3-dinrimidin-5(6/-/)-on hidroklorür -5-okso-5,6- 562 i dihidropirid0[4,3-cüpirimidin-2-ilamino)metil)fenil) N \\ O siklopropanesülfonamit (referans için) . ' dihidropirido[4,3-alpirimidin-Z-ilamino) metil)fenil) N \s 0 siklopropanesülfonamit (referans için) dihidropirido[4,3-dpirimidin-z-ilamino) metil)fenil) N \ `o metansülfonamit (referans için) pirido[4,3-cüpirimidin-5(6H)-on (referans için) (referans için) 1.22 (s,4H) morfolinofenilamino)pirido[4,3-cüpirimidin-S(6H)-0n (referans için) Â morfolinofenilamin0)pirid0[4,3-cüpirimidin-S(6H)-on NH2 5\ (referans için) dioksol-S-ilamin0)pirid0[4,3-d]pirimidin-5(6H)-0n 11.83 (d, J= 10.50 Hz, 1H), , Örnek 149 (referans için) sentezi Bilesik no. 149 mmol), ve 4-hidroksipiperidinden (91 mg, 0.90 mmol) baslayarak ve böylece açllZl kahverengi katliârl elde edilmesiyle (112 mg, %87) Örnek Jg'de açlElandEgllîgibi hazlEIlanB Örnek 150 (referans için) (6/-/)-0n sentezi Bilesik No. 150 reaksiyon neticesinde açllZl sarEkatllâr (57 mg, %73) elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Igde açllîlandlglügiibi hazIEllanlE MS m/z: +. Örnek 151 (referans için) 2-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-(4-metoksi-3-(triflur0metil) fenilamino) pirido[4,3d] pirimidin-5(6H)-0n sentezi Bilesik No. 151 reaksiyon neticesinde açik] sarIZkatllârlEl (67 mg, %83) elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Igde açlKIand [gmibi hazlEllanEl MS m/z: +. Örnek 152 (referans için) 2-(4-hidroksi-4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-4-(4-metoksi-3 (triflurometil)fenilamino)pirido[4,3a]pirimidin-5(6/-/)-0n sentezi Bilesik No. 152 mL reaksiyon tankÜ mL DMF içinde yer alan 4-(4-metoksi-3-(triflor0metil) fenil amin0)-2- Çözelti bu süklilîta 30 dakika boyunca muhafaza edilir. Soguk çözeltiye m-CPBA (133 mg, 0.54 mmol) bu lelakIlKta ilave edilir, ve tekrar 30 dakika boyunca oda slüakligil @Barak karlStlEllEil] Reaksiyon LC-MS ile izlenir, tekabül eden oksit teyit edilir. Reaksiyon karm- ilave edilir, ve bu lelakIltha 2 saat boyunca karlStlElIJEl Reaksiyon LC-MS ile izlenir. Solvent döner buharlastlElEEl/aslüslîla çlElarMÜ ve böylece açElZl sarleatIJ metil 4-hidr0ksi-1-(4-(4- metoksi-3-(trifl0rometil)fenilamin0)-5-okso-5,6-dihidro pirido[4,3-aü pirimidin-Z-il) piperidin- 4-karb0ksilat (65 mg, %73) elde edilir. Bu 20 mL reaksiyon konteynlElIIiÇInde 8 mL kuru THF içinde çözündürülür. Karma toluen içinde yer alan ( 1.0 M DIBAL 0° C'de ilave edilir. Bu lelakIlEIa 2 saat boyunca karlgtlEIJB Reaksiyon karlgEilEEO mL MeOH ile ElatlEEl Solventler döner buharlastlîlEElaslBslýla çiKbrMEllar ve böylece açlllearEliJir tortu elde edilir. Tortu MeOH ve DCM karglfnllîlçinde çözündürülür ve böylece beyaz çökeltiler elde edilir. Bunlar filtre edilir ve filtrat azaltlEhlSlbalelç aItIa yogunlastlEllîlEve böylece beyaz bir toz, nihai bilesik, (25 mg, %41) olarak elde edilir. MS m/z: +.
Asag- yer alan bilesikler, Örnek 151 ve I52'de açiElanan prosedürlere benzer bir prosedür izlenerek hazlEIlanE NO. Yapi] Ismi Kütle N \ \O pirimidin-5(6H)-0n MGOMCFg, (referans için) -(triflur0metil)fenilamino) pirido[4,3d] N \ o pirimidin-5(6H)-on MGEOf CF3 (referans için) 4-(3-met0ks'i-5-(triflurometil)prienil amino) N \ O pirido[4,3d]piri`midin-5(6H)-0n (referans için) 4-(3,4,S-trimetoksifenilamino) pirido [4,3d] N \ O pirimidin-5(6/-0-on (referans için) 4-(hidr0ksimetil)piperidi'n-1-iI)pirid0[4,3-a] N \ O pirimidin-5(6/-0-0n (referans için) N” hidroksipiperidin-1-ii)pirido[4,3mp'irimidin-s (referans için) -(triflor0metil)fenilamino)p`irido[4,3 -dJ pirimidin-5(6H)-0n -4-(3-met0ksi- 450 -(triflorometiI)fenilamin0) pirid0[4,3 - N L" 0 dpirimidin-5(6H)-0n (referans için) 4-(3-metoksi`-5-(trifl0rometil)fenil amino) N pirid0[4,3Mpirimidin-S(6H)-on (referans için) hidroksipîperidin-1-il)pirido[4,3-dpirimidin-S (referans için) r (hidroksimetil)piperidin-1-II)pirid0 [4,3- NI \ O a]pirimidin-5(6H)-0n (referans için) (referans için) hidroksi-4-(hidroksimetil)piperîdin-1-il)piri'd0 hiclroksi-4-(hidroksimetil)piper'idin-1-il)pirid0 0 ci `VI` org (referans için) hidroksi-4-(hidr0ksimetil)piperidIn-1-il)pirido N \ o [4,3-ajpirim`idin-5(6H)-0n -2-(4-hidroksi-4-(h'idr0ksimet'il)piperidin-1-iI) N \ O pirido[4,3-dinrimidin-5(6H)-on (referans Için) Örnek 168 (referans için) 5(6H)-on sentezi Bilesik No. 168 reaksiyon neticesinde nihai bilesik (35 mg, %33) elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek dee açlElandlglgibi hazlîllanE MS m/z: J".
Asaglah yer alan bilesikler Örnek J59'da açllZlanan procedure benzer bir prosedür izlenerek hazlEIlanE NO. Yapi] Ismi Kütle 169 ;`N`/ 6-metiI-4-(feniIamin0)-2-(3-(triflor0metil) feniIamin0)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on (referans için) (referans için) 6-metil-2-(metilamino)-4-(4-(piperazine-1-ka rbonil) feniIamin0)pirid0[4,3-d]pirimidin-5(6H)-0n hi'd roklorür (referansi in 172 / N/ metil4-(6-metil-2-(metilamino)-5-okso-5,6- dihidropirid0[4,3-d]pirimidin-4-ilamino) benzoate Hç 340 (referans Için n) a 5(6/-0-0n (referansi in 175 / N/ 6-metII-2-(metilamino)-4-(fenilam`ino) pirid0[4,3-ad pirimidin-5(6H)-on +1ng \\ NH 282 (referansi in 176 / \ N/ 2-(4-metoksibenzilamino)-6-metil-4-(fenil amino) pirido[4,3-cü pirimidin-S (6H)-on 177 / N/ 2-(4-hidroksisikloheksilamino)-6-met`il-4-(fenilami no) (referans için) Örnek 178 (referans için) Örnek 1785.' Etil 4-(4-met0ksifeniI)-6-metiI-2-(metiltiyo)pirimidin-S-karboksilat Bilesik No. 178 mL reaksiyon tankülO mL dioksan içinde yer alan etil 4-kIoro-6-metil-2-(metiltiyo) pirimidin-S-karboksilat (1.00 9, 4.06 mmol), 4-(tert-butoksikarb0niIamino)fenilboronik asit doldurulur. Reaksiyon karElînlEkarStlEliârak 25 dakika boyunca Nz ile arIlîlUEl Karlglûla 4 mL HZO içinde yer alan potasyum karbonat (1.17 9, 8.44 mmol) ilave edilir. Iki fazlElkarISlr-nl 10 dakika boyunca N: ile arIlEllIE Karlgüi 90°C'de 14 saat boyunca karlSIlEIJEI KarEIEJl EtOAc ile seyreltilir, ve H20 ile yllZlanlÜ AyrlgtlEllân organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulur. Solventler döner buharlastlElEÜ/aslüislîla ç[lZlar[l]Elve böylece kahverengi yaglübir tortu elde edilir. Tortu silika jel kromatografi vaslßslýla saflastlîllliîl ve bu islemde diklorometan içinde yer alan gradyan % 0-5 MeOH kullanllIElve böylece beyaz katßlde edilir (1.12 9, % 68). MS m/z: +. mL DMF içinde yer alan etil 4-(4-metoksifeniI)-6-metiI-2-(metiItiyo)pirimidin-S-karboksilat (0.67 9, 1.75 mmol) çözeltisine /l/,N-dimetilformamit dimetil asetal ( ilave edilir. Reaksiyon karEElEl30°Cde 2 saat boyunca karEtlEIIJE TLC vaslBisEla izlendikten sonra oda slîlakllgil sogutulur, ardIan karlglînl DCM ve su ile seyreltilir. Sulu katmandan DCM ile üç kere ekstrakte edildikten sonra, birlestirilen organik katman MgSO4 üzerinde kurutulur. Çözelti azaltHIhlglbalek; altIa yogunlastlEHEve böylece ham karlgm (467 mg) elde edilir. Karlglm bir sonraki adlda ilave saflastÜna islemine gerek duyulmadan gerçeklestirilir.
(E)-etiI4-(2-(dimetilamino)viniI)-6-(4-metoksifenil)-2-(metiltiyo)pirimidin-S-karboksilat (467 mg) ham ürünü 45 mL EtOH içinde çözündürülür. Çözeltiye %30 NH4OH çözeltisi ( ilave edilir, reaksiyon karlSIEliE90°Cde 10 saat boyunca karEtlElIJEI KarlSIEJi oda leakllgl- sogutulur. Çözeltiden olusturulan katElfiltre edilir. Bu silika jel kromatografi vasllîisüla saflastlElIJBve bu islemde diklorometan içinde yer alan gradyan % 0-5 kullan[[l]îlve böylece açlllearEllatll246 mg, % 46 iki adli için) elde edilir. MS m/z: +. mL reaksiyon konteynlîJEl 4 mL DMF içinde yer alan (4-metoksifenilamino)-6- Çözelti bu lelakliEta 30 dakika boyunca muhafaza edilir. Çözeltiye m-CPBA (170 mg, 0.69 mmol) bu lehklltha ilave edilir, ve tekrar 30 dakika boyunca oda lelakllglEb Iîlülârak karlgtlEIJB Reaksiyon LC-MS ile izlenir, tekabül eden oksit teyit edilir. Reaksiyon karlglEJi- slîlaklllîta 2 saat boyunca karlgtlElIJEI Reaksiyon LC-MS ile izlenir. Solvent döner buharlastlElEEI vasißslýla çllîarlllîlve böylece açllZl kahverengi bir tortu elde edilir. Tortuya asetonitril (10 mL) ilave edilir ve böylece çökeltiler elde edilir. Bunlar filtre edilir ve azaltlEhlS baleç altlEUa kurutulur ve böylece nihai bilesik elde edilir açllZl sarEkatlI(56 mg, % 69) olarak elde edilir.
Asagüb yer alan bilesikler Örnek J7ö'de açiElanan prosedüre benzer bir prosedür izlenerek hazlülanlü NO. Yaplj Ismi Kütle 179 / NH 2-(4-(hidr0ksimetil)piperidin-1-iI)-4-(4- metoksîfenil)pirido[4,3-0]pirimi'din-5 (referans için) 180 4-(4-met0ksifeniI)-6-metiI-2-(metil ami'no)pirid0[4,3-dpirimidin-5(6H)-0n 181 4-(4-aminofenil)-6-metiI-2-(metilamino) hidroklorür (referans için) / N/ 2-(metilamino)-5-ol / F 419 (6H)-0n sentezi Bilesik no. 183 Bilesik No. 183 (6H)-0n mL reaksiyon konteyniEID7 mL kuru DMF içinde yer alan 2-(metiItiy0)-4-(3-(triflor0metiI) mg, 0.38 mmol) ile doldurulur. Reaksiyon karlgûiüda slîiakligiia 2 saat boyunca karlgtlEIJB Solvent azaltiimg baslik; altiEtIa çiIZiaritiEl ve böylece sariZIbir tortu elde edilir. Tortu asetonitrilden yeniden kristallestirilir ve böylece sarElkatEIde edilir (100 mg, %74). MS m/z: (6H)-on (6/-/)-on (60 mg, 0.26 mmol) ve 4-hidr0ksipiperidinden baslayarak ve reaksiyon neticesinde nihai bilesik (40 mg, % 60)) gri katüJIarak elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek Jg'de aç[Eland[gIIgl;ibi halelanE MS m/z: 484 ve +. Örnek 184 (referans için) Bilesik No, 184 Nihai bilesik, 2-(4-hidr0ksi-4-(hidroksilmetil)piperidin-1-iI)-4-(4-met0ksi-3- (triflorometil)feniIamino)pirido[4,3-a]pirimidin-5(6H)-0n ve /V-bromosukkinimit'den baslayarak ve reaksiyon neticesinde nihai bilesik aç[lZl kahverengi katIJJIarak elde edilinceye kadar sürdürülerek Örnek 183a'da açlKlandlgiügiibi hazlEllanlEl MS m/z: 544 ve +.
Asaglala yer alan bilesikler Örnek 183 ve 1124'de açllZlanan prosedürlere benzer bir prosedür izlenerek hazlEIlanE 8-kl0r0-2-(4-hîdroksipiperidin-i-il)-4-(3- (triflorometiI)fenilamin0)pirid0[4,3-a] 185 pirimidin-5(6H)-0n piperidin- f 1-il)-4-(3-(trifl0r0metil)fenilamino)pirido[4,3- 186 N `IRC dpirimidin-5(6/-0-0n / NH (triflorometil)fenilamin0)pirido[4,3-a] (referans için) 2-(4-hidr0ksipiperidin-1-iI)-4-(3-met0ksi- -(trifl0r0metil)fenilamin0)pirid0[4,3-d] N \ O pirimidin-5(6h)-on F3C 0/ (referans için) 190 2-(4-(hidr0ksimetil)piperidin-1-iI)-4-(3-metoksi- -(triflorometil)fenilamino) pirid0[4,3-d_] pirimidin-5(6/-i)-0n (referans için) hidroksipiperidin-l-il)pirido[4,3-d] pirimidin-S (referans için) 192 / NH 4-(4-kl0r0-3-(triflorometil)fenilamino)- 2-(4-(h`idroksimetîl)piperidin-1-Il)pi'r`ido[4,3-c7] N \ O pirimidin-5(6H)-0n HO 454 (referans için) M'i (hidroksimetil)piperidin-1-il) pirîd0[4,3-a] pirimIdIn-5(6H)-on (referans için) 194 / NH 2-(4-hidroksi-4-(hidroksimetil)piperid'in-l-il)- 4-(3-met0ksi-5-(trifl0r0met`il)prienil amino) N \ o pirido[4,3-a]pirimidin-5(6H)-0n (referans için) hidroksi-4-(hidroksimetil)piperidin-1-i|) pirido N [4,3-dj pirimidIn-S (6H)-on (referans için) 196 8-brom0-2-(4-hidroksi-4-(hidroksimetil) piperid'in- 1-il)-4-(3-(triflorometil)feni| amin0)pirid0[4,3-0] pirimîdIn-5(6H)-on piperidin-1-il)pirido[4,3-a]pirimidin-5(6H)-0n (referans için) hidroksipiperidin-l-il)pirid0[4,3-(4pirimid'in-5 (referans için) NH fenoksifenilamin0)pirid0[4,3-d_]pirimi`din-5 (referans için) 200 Br / 8-br0mo-2-(4-hidroksi-4-(hidroksimetil)piperidin- (referans için) -2-(4-hidr0ksi-4- (hidroksimetil)piperidin-l-il)pirid0[4,3-d] pirimidin-5(6H)-on 202 4-(3-bromo-4-metoksifenilamino)-2-(4-hidroksi- 4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)p`irid0[4,3-aü pirimidin-5(6/-/)-on (referans için) fenoksifen'ilamin0)pi`rido[4,3-djpirimidin-S N \ O (6H)-on hidroklorur (referans için) 204 I / NH (R)-2-(3-aminopirolidin-l-iI)-8-iod0-4-(4- fenoksifenilamin0)pirid0[4,3-d_] pirimidin-S N \ `O (6/-0-0n hidroklorür (referans için) / NH hidroksi-4-(hidroksimetil)piperidin-1-iI)-8- N \ O iodopirido[4,3-d_]pirimidin-5(6H)-0n (referans için) 206 z % 4.-(4-klere-3-(trifloremetfl)feni_la_mino)-2-(4- 7' I?” hidroksipiperidin-1-il)-8-i0d0pirid0[4,3-aq (referans için) 207 3-(triflor0metil) fenilami'no)pirid0 [4,3-0'] pirimidin-5(6/-/)-0n hidroklorür N/ \ O pirimidin-5(6/-/)-on 2-(4-hidroksipiperidin-1-iI)-4-(4-m0rf0lino- 3-(triflor0metil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6/-i)-0n (R)-2-(3-aminopirolidin-1-iI)-8-br0mo-4-(4- 210 / NH metoksi-3-(tr'iflorometil)fenilamin0)pirid0[4,3- N \ a]pirimi'di'n-5(6h0-on hidroklorür (referans içinO) (referans için) (R)-2-(3-amin0pirolidin-1-iI)-8-br0m0-4-(4- kl0r0-3-(triflorometoksi)fen`ilamino) pirido 4-(4-kl0r0-3-(triflorometoksi)feni'Iamino)- 2-(4-hidr0ksipiperidin-1-iI)p`irid0[4,3-d]pirimidin-S (6H)-0n 4-(3-br0m0-5-(triflorometil)fenilamino)-2-(4- hidroksi'pi'peridin-l-il)pirido[4,3-d] pirimidin-S (6H)-on (referans için) (R)-6-(3-aminopirolidin-i-iI)-4-iod0-8-(4- (triflorometil)fenilamîn0)isokuinolin-1 (2H)-on hidroklorür (referans için) (R)-6-(3-amin0pirolidin-1-il)-4-br0m0-8-(4- (triflorometil)fenilamîno)isokuin0l`in-1 (2H)-0n hidroklorür / NH (triflorometil)fenilamino)isokuin0l`in-1(2H)-0n Hzr::. Cry NH (referans için) (referans için) 218 / `NR 2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-4-(naftalen-2- (referans için) (referans için) 220 (referans için) Örnek 221 (referans için) sentezi Bilesik No, 221 217a 217b 217° 217 o ”xx mL reaksiyon tankEB mL kuru DMF içinde yer alan 2-(metiItiy0)-4-(4-fenoksifeniI amino) 0.70 mmol) ile doldurulur. Reaksiyon karlglînllîöo °C'de 2 saat boyunca karlStlElIJIîl Solvent azaltllîhlglbaslük,` altIa çEIZlarIIJEve böylece açllZ] kahverengi katli(221 b) asetonitrilden (210 mg, %87) yeniden kristallestirildikten sonra elde edilir. 20 mL reaksiyon tankEß ml dioksan tetrakis(trifenifosûn)paladyum (0) (6 mg, 0.005 mmol), ve 2.0 M sulu sodyum karbonat çözeltisi ile doldurulur. Karglm nitrojen ile 30 dakika boyunca arIIlElIJEl ArdIdan reaksiyon karlglEilEBO °C'de 3 saat EIEIHB Solvent azaltllBilglbalek; altlEUa çllöarllîlve böylece kahverengi tortu elde edilir. Tortu silika jel kromatografi vasltâslsîla saflastlEllIIEI ve bu islemde diklorometan içinde gradyan % 0 ila 5 MeOH kullanlHElve böylece 221 elde edilir. Ard-an hidroksipiperidin'den baslayarak nihai bilesik elde edilmesi için Örnek lg'de açlKlandEglEgibi hazlEIlanlE MS m/z: +.
BIYOLOJIK DENEYLER 1. Kinaz Inhibisyonu Deneyi Mevcut bulusun bilesikleri, bununla sIlEllEblmamak Üzere, dalak tirozin kinaz (SYK), zeta zinciriyle iliskilendirilmis proteinkinaz (70) (ZAP70), PTKZB protein tirozin kinaz 2 (PYK2), fokal adezyon kinaz (FAK), maloney kinaz 1'in provirüs entegrasyonu (PIMl), transfeksiyon kinaz sEisIda yeniden düzenlenmis (RET), Fms benzeri tirozin kinaz 3 (FLT3), Janus kinaz 2 (JAK2) ve Iösin bakIiIian zengin tekrar kinazEJZ'yi (LRRK2) içeren bir kinaz panelini inhibe etme kapasitelerini ölçmek için tahlil edilmistir.
FLT3, tip III reseptör tirozin kinaz (RTK) familyasII bir üyesidir. FLT3'e iliskin Iigand, ilik stromal hücreleri ve diger hücreler vasltâslýla eksprese edilmekte ve kök hücreleri, progenitör hücreler, dendritik hücreler ve dogal katil hücrelerin proliferasyonunu stimüle etmek için diger büyüme faktörleriyle sinerji olusturmaktadlE] FLT3, trombositotemi, esansiyel trombositoz (ET), anjiyojenik miyeloid metaplazi, miyelofibroz (MF), miyeloid metaplaziye sahip miyelonbroz (MMM), kronik idiyopatik miyelofibroz (IMF) ve polisitemi vera (PV), sitopeni ve pre-malign miyelodisplastik sendromlar gibi pre-malign bozukluklar olan hematopoietik bozukluklara dahil olmustur. Hematolojik maligniteler, Iösemil, lenfoma (Hodgkin dlglîllenfoma), Hodgkin hastal[g]l:l (aynEl zamanda Hodgkin lenfoma olarak adlandlîllân) ve miyeloma, örnegin akut lenfosittik lösemi (ALL), akut miyeloid lösemi (AML), akut promiyelositik lösemi (APL), kronik lenfosittik lösemi (CLL), kronik miyeloid lösemi (CML), kronik nötrofilik lösemi (CNL), akut farklHâstlElüiamlgllösemi (AUL), anaplastik büyük hücreli Ienfoma (ALCL), prolenfosit lösemi (PML), jüvenil miyelomonositik lösemi (JMML), eriskin T hücreli ALL, üç soy miyelodisplaziye sahip AML (AML/TMDS), karElE soy lösemi (MLL), miyelodisplastik sendromlar (MDS'ler), miyeloproliferatif bozukluklar (MPD), multipl miyelom (MM) ve miyeloid sarkomu içermektedir. Anormal FLT3 ekspresyonu, akut miyeloid lösemi (AML), üç soy miyelodisplaziye sahip AML (AML/TMDS), akut Ienfoblastik lösemi (ALL), ve miyelodisplastik sendrom (MDS) dahil hem eriskin hem de çocukluk lösemilerde belgelenmistir.
RET, hücre dEElsinyalleme moleküllerinin (GFL) gliyal hücre hattIan türetilen nörotrofik faktörünün (GDNF) üyelerine yönelik reseptördür. RET sinyal transdüksiyonu, normal böbreklerin ve enterik sinir sisteminin gelismesinin merkezindedir. Fonksiyon mutasyonlarI RET kaybIÇIHirschprung hastallglII gelisimiyle iliskilendirilirken fonksiyon mutasyonlarII kazancÇlmeduller tiroid karsinom ve multipl endokrin neoplazi tip II ve II dahil çesitli kanser tiplerinin gelisimiyle iliskilendirilmektedir.
Dalak tirozin kinaz (SYK), bir baglaylîEbtki alanElle ayrlgtlEIIhEl karakteristik çift SH2 etki alanIElpaylasan reseptör dlglîlsitoplazmik tirozin kinazlar olan tirozin kinazlar. SYK familyasII bir üyesidir. SYK, CD74, Fc Reseptör ve integrinler dahil çesitli hücre yüzeyi reseptörlerinden sinyallerin iletilmesinde bir rol oynamaktadEl Anormal SYK fonksiyonu, hematopoietik malignite vakalarlda dahil olmustur. Epstein Barr virüsü, slgilEllösemi virüsü ve fare memeli tümör virüsü gibi birçok dönüsen virüsün SYK aktivasyonuna yol açan ZAP70, protein tirozin kinaz familyas. ait bir enzim olmakta ve timosit gelisimi, T hücresi gelisimi ve lenfosit aktivasyonunda bir rol oynamaktadlü ZAP70, T hücresi antijen reseptörü (TCR) stimülasyonu üzerinde tirozin kalEtllârlEkzla fosforlanmakta ve Src familyasEkinazlarü Lck ve Fyn ile kombinasyon halinde ilk TCR araclDDsinyal transdüksiyon aclIiIa islev görmektedir. Bu gendeki mutasyonlar, CD-8 pozitif T hücrelerinin selektif yoklugu ile karakterize edilen siddetli kombine baglgElllZl yetmezligi hastal[gElolan selektif T hücresi kusuruna sebep olmaktadE PYK2, iyon kanallarII kalsiyum ile indüklenmis düzenlenmesine ve eslesme (map) kinaz sinyalleme yolagII aktivasyonuna dahil edilen bir sitoplazmik protein tirozin kinazdlü Kodlanan protein, nöropeptid ile aktif hale getirilmis reseptörler veya kalsiyum aklgülîirttüin nörotransmitterler ile nöronal aktiviteyi düzenleyen asag @önlü sinyaller aralehla olan önemli bir sinyalleme ara maddesini temsil etmektedir. Kodlanmlgl protein, hlîllîl tirozin fosforlanmas. ve hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki artlSIara yan [Elolarak aktivasyona, nikotinik asetilkolin reseptör aktivasyonuna, membran depolarizasyonuna veya protein kinaz C aktivasyonuna girmektedir. Bu proteinin aktivasyonu, c-Jun N-terminal kinaz aktivitesinin stimülasyonuyla yüksek seviyede iliskilidir. PYK2, osteoporoz, artrit, miyeloid lösemi, hipo- osmolalite, sarkom, blast krizi, gliyom, eritrolösemi ve kanser gibi hastalllZlarda belirtilmektedir.
FAK (PTK2 geni tarafIan kodlanan), integrinlerden ve büyüme faktörü reseptöründen gelen sinyalleri entegre eden reseptör dEEltirozin kinazdlB FAK, hücre sagkalIiÇl büyümesi, yayllü1asI,-_lgöçü ve isgalinin düzenlenmesinde rol oynamakta ve multipl tirozin kallEtllârEUaki fosforlanma vaslßslýla düzenlenmekte ve aktif hale getirilmektedir. FAK mRNA ve/veya proteinin aslEHZEkspresyonu, meme, kolon, tiroid ve prostat kanserlerinde belirtilmektedir.
FAK fosforlanmasünormal dokulara klîlasla malign dokularda artmaktadlü JAK1, protein-tirozin kinaz (PTK) familyasII üyesi olmakta ve PTK etki alani. N terminaline bitisik ikinci fosfotransferazla ilgili etki alanlElI mevcudiyeti ile karakterize edilmektedir. JAK1, interferon-alfa/beta ve gama sinyal transdüksiyon yolaklar- dahil edilmektedir. JAK1 ve TYK2'nin interferon-alfa yolaglEtlaki aktiviteleri araletla ve interferon- gamma yolaglEUaki JAK1 ve JAK2 arasIdaki karslllKlElbagiIHJKl interferon reseptör komplekslerinin dogru birlesmesinde bu kinazlara yönelik bir gerekliligi yansßbilmektedir.
JAK2, tip II sitokin reseptör familyasII (örnegin interferon reseptörleri), GM-CSF reseptör familyasII (IL-3R, IL-5R ve GM-CSF-R), gp130 reseptör familyasII (örnegin IL-6R), ve tek Zincirli reseptörlerinin (örnegin Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R) üyeleri taraflEldan yapllân sinyallemede dahil olmustur. TEL(ETV6) (TEL-JAK2) ile birlikte JAK2 gen füzyonlarü/e PCMl genleri, lösemi hastalarIa bulunmustur. Ilaveten, JAKZ'deki mutasyonlar, polisitemi vera, esansiyel trombositemi, ve diger miyeloproliferatif bozukluklarda bulunmustur. Bu mutasyon, 617. pozisyondaki valinden fenilalanine olan degisim, hematopoietik hücreleri eritropoietin ve trombopoietin gibi büyüme faktörlerine daha duyarlElllEwaktadE JAK3, Janus familyasII bir tirozin kinaleE JAK3, baglglEJlKl hücrelerinde baskI bir sekilde eksprese edilmekte ve interlökin reseptörleri tarafIdan yapllân tirozin fosforlanmaslZI vasltâslsîla olan aktivasyonuna yanlîl olarak bir sinyali dönüstürmektedir. Janus kinaz 3 fonksiyonunu ortadan kaldlgin mutasyonlar, otozomal siddetli kombine baglglîllla yetmezligi hastalglüba (SCID) sebep olmaktadE JAK3 eksprese etmeyen fareler, birçok sitokine yaniEI vermeyen T hücreleri ve B hücrelerine sahip olmaktadß JAK3 ekspresyonunun çogunlukla hematopoietik hücreleriyle klgflllîblmasian dolayüsitokin sinyallemesindeki rolünün diger JAK'Ierden daha fazla klîlüllîcbldugu düsünülmektedir. JAK3, tip I sitokin reseptör familyasII (örnegin IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, ve IL-21R) ortak gamma zincirini (yC) kullanan reseptörler taraflEUan yapllân sinyal transdüksiyona dahil olmaktadE Maloney KinazlEl Provirüs Entegrasyonu (PIM-Kinaz), etkilenen farelerde Ienfomalara sebep olan, farelerdeki Maloney retrovirüs entegrasyonu olayEtarafIan transkripsiyonel olarak aktif hale getirilme kapasitesine sahip silîl proto-onkogenlerinden biri olarak tanIilanmlStlEI PIM 1, 2 ve 3, normalde büyüme faktörlerine ve sitokinlere yan[ü olarak hematopoietik hücrelerin sagkaIIiIa ve proliferasyonunda normal olarak islev gören serin/treonin kinazlarIIEl AslElEbir sekilde PIM1 veya PIM2 eksprese eden transgenik fareler, artan T hücresi Ienfoma olusumu sergilerken c-myc ile birlikte olan aslElElekspresyon, B hücresi olusumuyla iliskilendirilmektedir. Anormal PIM ekspresyonu, prostat kanseri, hepatoselüler karsinom ve pankreas kanseri dahil birçok insan malignitesinde rapor edilmistir. PIM kinazlar, otoimmün hastaliKIar, alerjik reaksiyon ve doku transplant reddindeki immünolojik yanllîlEl koordine eden YardIicIZI' hücrelerinin erken farklüâsma islemine dahil olmaktadlB Kanser ve miyeloproliferatif hastallKlarI tedavisindeki potansiyel rolüne ek olarak, bir PIM inhibitörü, otoimmün hastaliEIar, alerjik reaksiyonlar gibi diger patolojik durumlarda ve organ transplant reddi sendromlarIa baglglEliEl hücrelerinin genlesmesini kontrol etmek için kullanlgllîl olabilmektedir.
YÖNTEMLER Enzimatik SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIM1, RET, FLT3, JAK2 ve LRRK2 kinaz aktivitesinin inhibisyonu Mevcut bulusun bilesikleri, ilk olarak depolanmasEiçin % mM'ye seyreltilmis ve 1 uM ile 10 uM arallglüda bir bilesik konsantrasyonu olusturmak amaclîla kinaz tampon solüsyonu haline getirilmistir. Mevcut bulusun bilesiklerinin seri dilüsyonlarüher biri 6uE olan 96 kuyucuklu plakaya (GREINER BIOSCIENCESTM) daglElBilStlB SaflastlEllE'ilgltam uzunluklu insan SYK, ZAP70, PIM1, PYK2 ve kesilmis insan FAK, RET, FLT3, JAK2, ve LRRK2 (CARNA BIOSCIENCESTM), bir kinaz tamponunda seyreltilmis ve bilesik solüsyonlarlfib ilave edilmis ve oda lelakllgllEda 30 dakika boyunca (PYK2 için 1 saat boyunca) önceden inkübe edilmistir. Daha sonra ATP (TEKNOVATM) ve substrat solüsyonu (PerkinElmerTM sirketinin tavsiye edilen imal edilmis substratlarüörnegin SYK için UIightTM-TK peptid, ZAP70, FAK ve PYK2 için UlightTM-PolyGT ve PIM1 için UlightTM-CREBtide (PERKINELMERTM)), bilesik solüsyonu ve enzimi ihtiva eden kuyucuklara ilave edilmistir (her birine 12 uL). Reaksiyon karlgElÇll saat boyunca inkübe edilmistir (PYK2 için 2 saat).
Inkübasyonu takiben, EDTA, su ve Lance tespit tamponuyla (PERKINELMERTM) yapimi& durdurma solüsyonu, fosforlanmayülurdurmak için ilave edilmistir (her biri 12uL). Durdurma solüsyonunun ilave edilmesini ve 5 dakikalllZlçalkalamayEtakiben, Öropiyum ile etiketlenmis antikoru (PerkinEImerTM sirketinin tavsiye edilen Imal edilmis substratlarl: örnegin SYK, ZAP70, PYK2 ve FAK için PT66, ve PIM1 için Anti-Creb), su ve Lance tespit tamponu ihtiva eden tespit solüsyonu (her biri 12 uL), reaksiyon karlglmlüla ilave edilmis ve 50 dakika boyunca yeniden inkübe edilmistir. Substrat fosforlanmaslÇl tespit solüsyonunun ilave edilmesini ve 50 dakikallEI inkübasyonu takiben ölçülen 665nm emisyonun fonksiyonu olmustur.
SONUÇLAR Formül (I) bilesikleri, kullanlgllîfarmakolojik özellikler sergilemistir. Burada kullan-[glEgibi, s[ElElinhibisyon yüzdesi (%), kinaz aktivitesi üzerinde hiçbir inhibisyon olmamasEElsaret ederken (hiçbir inhibitörle tedavi edilmeyen kontrolde görüldügü gibi) %100 inhibisyon, kinaz aktivitesinin tam inhibisyonunu isaret etmektedir.
Formül (I) bilesikleri, panel üzerindeki protein kinazlarII çesitli inhibisyon seviyelerini sergilemistir. Belirli bilesikler, Tablo 2'de gösterildigi gibi 1 uM'de bir veya daha fazla kinazI Örnegin, Formül (I)'deki Bilesik 6, yani 2-(4-hidr0ksipiperidin-l-il)-4-(3-(triflorometiI)fenilami- no)pirid, (IC50, 54nM; bkz. Tablo 2) kinaz aktivitesini inhibe ettigi sergilenmistir. Tablo 2, Formül (1) temsili bilesikleri vaslßsma SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIM1, RET, FLT3, JAK2 ve LRRK2 yüzde/molar inhibisyonunu göstermektedir.
Tablo 2: Çesitli KinazlarI Inhibisyon Aktivitesi Bilesik No. SYK ZAP7O PYK2 FAK PIM1 RET FLT3 JAK2 LRRKZ 6 94.2 nM n.d. n.d. 54 nM 8 (referans için) 2.6 nM 0.2 nM 12.7 nM n.d. 102 n.d. n.d. n.d. 325 nM 134 (referans için) 7.3 nM n.d. 3.7 nM n.d. 136 (referans için) 1.3 nM 0.1 nM 3.9 nM n.d. 139(referans için) 4.1 nM 9.1 nM 1.6 nM n.d. 178 (referans için) 7.5 uM 4.8 uM n.d. n.d.
Staurosporine 2.2 nM 0.2 nM 0.3 nM 7.8 nM * n.d., belirlenmemis 2. Tümör Nekroz Faktörü (TNF)-ci SaIIlB'i Deneyi Mevcut bulusun bilesikleri, mevcut bulusun hücresel seviyedeki etkililigini göstermek amaclýla insan akut monositik lösemi hücre hattIa (THP-1) TNF-ci saIIIiüüzerindeki etkilerine yönelik olarak test edilmistir. TNF-o, sistemik inflamasyona dahil olan bir sitokin olmakta ve akut faz reaksiyonunu stimüle eden bir sitokin grubunun bir üyesi olmaktadlü TNF-a'nI birincil rolü, baglglEJUZ] hücrelerinin düzenlenmesidir. TNF-a'nlEl apoptotik hücre ölümü ve inflamasyonu indükledigi ve erken tümör olusumu ve viral replikasyonu inhibe ettigi bilinmektedir. TNF-o'nlEl düzensizligi ve özellikle aslHDüretilmesi, çesitli insan hastal[lZIarl,__l otoimmün hastaliklar, inflamasyon, artrit, kanser ve TNF-o düzensizligiyle ilgili diger birçok hastaliIZta vurgulanmaktadlEl TNF-ci üretimi veya salIilJhücrenin yanEverigi uyarlEEtipi vaslIâlea kontrol edilmektedir.
SYK aktivitesi, TNF-o üretiminin araclIlKl edilmesine dahil olmaktadlEl IgG tarafIan stimüle edildiginde hücreler, SYK'ye bagilEbir sekilde TNF-o üretimini arttlEinaktadlEl(diger bir ifadeyle SYK'ye bagIlEl/olak). Ancak, Iipopolisakkarit (LPS) tarafina stimüle edildiginde, SYK'den bagIislZlbir sekilde TNF-ci üretmektedir.
YÖNTEMLER Mevcut bulusun bilesikleri, THP-l hücreleri üzerindeki TNF-a salIIi etkisine Iliskin olarak test edilmistir. SYK'ye bagnlElTNF-o salIIi deneyine (diger bir ifadeyle IgG stimülasyonu vasitiisüla) iliskin olarak, insan monositik hücrelerden türetilen THP-1 hücreleri, Amerikan Tipi Kültür Koleksiyonu'ndan elde edilmistir (ATCC, Manassas, VA). Bu hücre hattl:l10 fetal sigilEl serum (FBS; GIBCO TM) ve 0,05 mM 2-merkaptoetanol ihtiva eden Roswell Park Memorial Institute (RPMI) besiyeriyle (GIBCOTM) korunmustur. THP-1 hücreleri, 1x 105 hücre/-ile kaplEl96 kuyucuklu kültür plakaleb yerlestirilmis ve daha sonra seri olarak seyreltilmis bilesik ilave edilmistir. 37°C'de 18 saatlik inkübasyon periyodundan sonra, süpernatantlar, enzime baglEl baglgllîllla deneyi (ELISA) vasitâsMa TNF-ci seviyesinin belirlenmesine iliskin olarak toplanmS ve geri kalan hücreler, bilesigin sitotoksik etkilerini belirlemek amaclîla M'I'I' (sarEiietrazolyum tuzu) deneyine sokulmustur.
SYK'den baglslîl TNF-ci sail! deneyine (diger bir ifadeyle Iipopolisakkarit (LPS) stimülasyonu vasüsüla) iliskin olarak, insan monositik hücrelerden türetilen THP-1 hücreleri, Amerikan Tipi Kültür Koleksiyonu'ndan elde edilmistir (ATCC, Manassas, VA). Bu hücre hattLÇI fetal sigiB serum (FBS; GIBCO TM) ve 0,05 mM 2-merkaptoetan0l ihtiva eden RPMI besiyeriyle (GIBCOTM) korunmustur. THP-1 hücreleri, 1x 105 hücre/100 uL/kuyucuk miktaria insan IgG (10pg/kuyucuk, INVITROGENTM)-Ile kapllîiiö kuyucuklu kültür plakaleb yerlestirilmis ve lipopolisakkarit (1 ug/ml) ile islenmis ve daha sonra seri olarak seyreltilmis bilesik ilave edilmistir. 37°C'de 18 saatlik inkübasyon periyodundan sonra, süpernatantlar, ELISA valehslýla TNF-o seviyesinin belirlenmesine iliskin olarak toplanmlgl ve geri kalan hücreler, bilesigin sitotoksik etkilerini belirlemek amaclîLla MIT deneyine sokulmustur.
SONUÇLAR Formül (I) bilesikleri, kullanlglüiarmakolojik özellikler sergilemistir. Burada kullan-[glügibi, bir inhibitör mevcudiyeti olmaks- kullanllân kontrol, lelElTNF-a saIIIi inhibisyonu yüzdesi isaret etmistir.
Belirli yapllândlünalarda, Formül (I) bilesikleri, SYK'ye bagIiIElbir sekilde (örnegin IgG stimülasyonu) 0,3 uM konsantrasyonda %50'den daha büyük inhibisyon yüzdesi sergilemistir.
Spesifik olarak, 0,3 uM konsantrasyonda, mevcut bulusun bilesikleri 6 ve 151, SYK'ye bagllü TNF-ci saIIn deneyinde (diger bir ifadeyle IgG ile stimüle edilmis saIIIi) yaygI olarak bilinen kinaz inhibitörü olan R406 tarafIan sergilenenden daha büyük bir inhibisyon yüzdesi sergilemistir. Mevcut bulusun Bilesik 6'sDSYK'den bagIlslZTNF-ci saIII deneyinde (diger bir ifadeyle LPS ile stimüle edilmis saIIIi) iyi bilinen TNF-a salIIi inhibitörü olan deksametasonun sergilediginden daha büyük veya buna esit inhibisyon yüzdesi sergilemistir. konsantrasyonda SYK'ya bagIiIEbir sekilde daha yüksek TNF-ci salIIiElnhibisyon yüzdesi sergilemistir. Ilgili Formül (I) bilesiklerinin inhibisyon yüzdesi verileri, Tablo 3'te gösterilmektedir.
Tablo 3 TNF-a SalIBi Inhibisyonu Bilesik no 0,3 uM'de 1 uM'de 0,3 uM'de 1 uM'de R406 49.9 87.4 n.d. n.d.
Deksametason n.d. n.d. n.d. 68.4 * n.d.; belirlenmemis 3. Hücre Yasayabilirlik Deneyi: RET Inhibisyonu Mevcut bulusun bilesikleri, mevcut bulusun etkililigini göstermek amaclýla MTC-TI' gibi çesitli insan kanser hücresi hatlarIa hücre yasayabilirligi üzerindeki etkilerine iliskin olarak test edilmektedir.
RET protoonkojen, hücre dlSJsinyalleme moleküllerinin gliyal hücre hattian türetilen nörotrofik faktör familyasII üyelerine iliskin reseptör tirozin kinazEkodlamaktadiEl Fonksiyon mutasyonlarII RET kaybÇlHirschsprung hastal[glElI gelisimiyle iliskilendirilirken fonksiyon mutasyonlarII kazancÇlmedüIIer tiroid karsinom, multipl endokrin neoplazi tip 2A(MEN2A) ve ZB(MENZB), faekromositom ve paratiroid hiperplazi dahil çesitli insan kanseri tiplerinin gelisimine dahil olmaktadlEI YÖNTEMLER RET'e bagnlEÜiücre yasayabilirligini ele almak amaclîla, medüller tiroid karsinom hücre hattlÇI MEN2A'yEtemsil eden MTC-TT, mevcut bulusun bilesiklerini test etmek için kullanilîhlgtlEl MTC-'I'I', 15 bovin sglîlserum ihtiva eden RPMI'de (HyclonTM of ThermoTM) kültürlenmis ve 2mM L-Glutamin ile takviye edilmistir. Hücreler, bir gün boyunca 96 kuyucuklu plakalarda kopya halinde 5x104 hücre/ 100uL/kuyucuk oranIa büyütülmüs ve farklElkonsantrasyonIarda test bilesigi ile islenmistir. Ilaçla yapllân tedaviden iki gün sonra MTC-'I'F'ye iliskin hücre yasayabilirligi, imalatçII talimatlar. göre Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent reaktifi (PromegaTM) vasüslýla ölçülmüstür. Test bilesiginin IC50 degeri, aksi belirtilmedikçe Gradpad Prism 5'te hesaplanmlgtlEl SONUÇLAR Burada kullanIEglEl gibi, inhibitörün mevcudiyeti olmaks- kullanllân kontrol, hücre yasayabilirligi 50 inhibisyon konsantrasyonunu (IC50) isaret etmektedir.
Formül (1) bilesikleri, IC50 konsantrasyonunda 100 nM'den daha büyük bir inhibisyon arallglEl sergilemistir. Özel olarak, mevcut bulusun bilesikleri 8 ve 136, RET ile indüklenmis kanser hücre hattIda çok yaygI olarak bilinen kinaz inhibitörü olan Vandetinib ve Sunitinib taraflElclan sergilenen seviyelerden daha büyük bir inhibisyon seviyesi sergilemistir. Örnegin, Formül (I) Bilesik 8'i, (S)-2-(pirrolidin-3-ilamino)-4-(4-(triflor0metiI)fenilamin0)piri- d0[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür, (bkz. tablo 4), vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) antagonisti olan Vandetanib (AstraZenecaTM) ve Sunitinib (PfizerTM) tarafIan gösterilene klîbsla IC50 ölçümünde 6 kat daha yüksek inhibisyon sergilemistir. Mevcut bulusun temsili Formül (I) bilesiklerinin ICSO inhibisyon verisi, Tablo 4'te gösterilmektedir.
Tablo 4. RET kinazI Inhibe Edilmesi VasiIhslýla Olan Hücre Yasayabilirligi Bilesik no. MTC-Tr (IC50 nM) Bilesik no. MTC-Tr (IC50 nM) 8 (referans için) 14 Vandetanib 81.6 136 (referans için) 33 Sunitinib 116.7 4. Hücre Yasayabilirligi Deneyi: FLT3-ITD Pozitif Hücrelerin Inhibisyonu Mevcut bulusun bilesikleri, insan akut lösemi hücre hattiEUa (MV4-11) FLT3-ITD inhibisyonu üzerindeki etkileri bak“an test edilmistir. FLT3, birincil olarak olgun olmayan hematopoietik progenitör ve aynlâamanda olgun miyeloid hücrelerde eksprese edilmektedir.
KIT, FMS ve PDGFR dahil tip III reseptör tirozin kinaz (RTK) familyas- aittir. FL'ye baglanmak suretiyle aktif hale getirilmekte, bu da artan kinaz aktivitesine ve STATS, Ras ve PI3Kinaz dahil asaglglönlü sinyalleme aktivasyonuna yol açmaktadE Jukstamembran etki alanIaki FLT3-ITD (Iç Ikili Kopya) mutasyonlarÇlakut miyelojenöz lösemide (AML) en silZioIarak gözlemlenen moleküler kusurdur. FLT3-ITD, liganddan baglislîi dimerizasyonu, otofosforilasyonu ve konstitütif aktivasyonu indüklemekte ve hematopoietik hücreleri dönüstürebilmektedir. Klinik olarak, FLT3-ITD'nin lökositozu arttlüüglÇlblast sayIiIEl arttüliglünüksetme oranlürttlîâllgiühastallklslîi sagkalIiEi/e zayliîlgenel sagkalliüzaltügiü bilinmektedir. Dolaylgiîla, FLT3-ITD, AML terapisi için çekici moleküler hedeftir.
YÖNTEMLER Mevcut bulusun bilesikleri, MV4-11 hücreleri üzerindeki hücre yasayabilirlik etkisine iliskin olarak test edilmistir. Hücre yasayabilirlik deneyine iliskin olarak FLT3-ITD eksprese eden edilmistir. Bu hücre hatti: 10 bovin s[gilEIserum (BCS; Hyclonem) ile takviye edilmis demir ihtiva eden Roswell Park Memorial Institute (RPMI) besiyeriyle (HyCloneTM) korunmustur.
MV4-11 hücreleri, 96 kuyucuklu kültür plakalarlEUa 2x 104 hücre yogunlugunda yerlestirilmis ve daha sonra seri olarak seyreltilmis bilesik ilave edilmistir. 37°C'de 72 saatlik inkübasyon süresinden sonra, hücre yasayabilirligi, canlEhücrelerden ATP'nin miktarII belirlenmesine dayanan ATPLite lstep deneyi (Perkin-Elmerm) kullanilârak ölçülmüstür. Aynüzamanda CeIITiter Aqueous deneyi (PromegaTM), ortogonal deney olarak paralel bir sekilde gerçeklestirilmistir. IC50 degerleri, dogrusal olmayan gerileme kullanilârak hesaplanmlgl ve hücrelerinde 50 indirgeme için gerekli olan konsantrasyon olarak tanIilanmaktadlE(PrismTM Software).
SONUÇLAR Formül (I) bilesikleri, IC50 konsantrasyonunda 10 nM'den daha büyük bir inhibisyon sergilemistir. Özel olarak, mevcut bulusun Bilesikleri 8 ve 136'sÇIFLT3 ITD ile indüklenmis kanser hücresi hattIa Vandetinib ve Sunitinib tarafIan sergilenenden daha büyük bir inhibisyon seviyesi sergilemistir. Örnegin, Formül (1) Bilesik 8'i, (S)-2-(pirrolidin-3-ilamino)-4-(4-(triflorometil)fenilamin0)piri- d0[4,3-d]pirimidin-5(6H)-on hidroklorür, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) antagonisti olan Sunitinib (Pûzer) ve PKC- taraflEUan gösterilene klýbsla IC50 ölçümünde 10 ila 30 kat daha yüksek inhibisyon sergilemistir. Mevcut bulusun temsili Formül (I) (örn., Bilesik 6 ve 136) bilesiklerinin IC50 inhibisyon verisi, Tablo 5'te gösterilmektedir.
Tablo 5. FLT3-ITD ile Indüklenmis Kanser Hücre HattülasEbslSilla olan Hücre Yasayabilirligi Bilesik no. MV- 8 (referans için) 0.1 Sunitinib 3.8 . Hücre Yasayabilirligi Deneyi: JAK2 Inhibisyonu Mevcut bulusun bilesikleri, hücresel seviyedeki etkililigi göstermek amaclýla insan eritrolösemi hücre hattIaki (HEL) JAK2 inhibisyonu üzerindeki etkileri bakIiIan test edilmektedir.
Dört farklüprotein tirozin kinaz olan JAK1, JAK2, JAK3 ve TYKZ'den olusan Janus ile iliskilendirilmis kinaz (JAK) ailesi, hücresel sagkaln, proliferasyon ve farklllâsmada önemli bir rol oynamaktadlîl Valin-fenilalanin ikamesini kodlayan JAK2 genindeki benzersiz mutasyon olan V617F, yaplEIJkinaz aktivitesine yol açmakta ve düzensiz hematopoiezi tesvik etmektedir.
JAK2 V617F, tamamüakut miyeloid lösemiyi dönüstürme potansiyeline sahip olan polisitemi vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve idiyopatik miyelofibrozu (IMF) içeren bir grup klonal hematopoietik kök hücre bozukluklarEblan miyeloproliferatif bozukluklarda (MPD'Ier) sliZJIJgla tespit edilmektedir. JAK2 V617F, yaplEElbir sekilde fosforlanmakta ve sitokin stimülasyonunun yoklugunda asag Eyönlü sinyallemeyi aktif hale getirebilmektedir.
JAK2, aynlîlzamanda çesitli sitokin ve büyüme faktörü reseptörlerin asag-a olan kilit sinyalleme arac-[El Özellikle, JAK2, sinyal transdüserlerini ve protein ailesi transkripsiyonunun (STAT) aktivatörlerini fosforlamaktadlü Fosforlandlthan sonra, STAT'Iar, dimerize olmakta ve çekirdege geçmekte ve burada DNA'ya baglanmakta ve hedef genlerinin ekspresyonunu düzenlemektedir. JAK2/STAT sinyallemesi, hem hücre döngüsü düzenlemesi hem de anti-apoptotik yolaklarI tahrik edilmesine dahil olmustur.
YÖNTEMLER Mevcut bulusun bilesikleri, HEL hücreleri üzerindeki hücre yasayabilirligi etkisi bak“an test edilmistir. Hücre yasayabilirligi deneyine iliskin olarak, insan JAK2 V617F eksprese eden HEL hücreleri, Amerikan Tipi Kültür Koleksiyonundan elde edilmistir (ATCC, Manassas, VA).
Bu hücre hattl,`_l10 bovin slg]lEIserum (BCS; HycIoneTM) ile takviye edilmis demir ihtiva eden Roswell Park Memorial Institute (RPMI) besiyeriyle (HyCIone'M) korunmustur. HEL hücreleri, 96 kuyucuklu kültür plakalarlEtla 2x 104 hücre yogunlugunda yerlestirilmis ve daha sonra seri olarak seyreltilmis bilesik ilave edilmistir. 37°C'de 72 saatlik inkübasyon süresinden sonra, hücre yasayabilirligi, canlEhücrelerden ATP'nin miktarII belirlenmesine dayanan ATPLite lstep deneyi (Perkin-ElmerTM) kullanllârak ölçülmüstür. AynlZlzamanda CeIlTiter Aqueous deneyi (Promega'M), ortogonal deney olarak paralel bir sekilde gerçeklestirilmistir. ICso degerleri, dogrusal olmayan gerileme kullanilarak hesaplanmE ve Iüminesansta veya absorbansla tedavi edilmis olana karsEtedavi edilmemis kontrol hücrelerinde 50 indirgeme için gerekli olan konsantrasyon olarak tan lanmaktadB(PrismTM Software).
SONUÇLAR Formül (I) bilesikleri, IC50 konsantrasyonunda 10 nM'den daha büyük bir Inhibisyon sergilemistir. Özel olarak, mevcut bulusun bilesikleri 137 ve 139, kanser hücre hattIa bilinen Raf, VEGFR ve PDGFR kinaz inhibitörü olan Sorafenibin (Bayer) sergilediginden daha büyük inhibisyon seviyesi sergilemistir. pirimidin-5(6H)-on, (bkz. tablo 6, bilesik 139) Sorafenibin (Bayer) gösterdigi IC50 ölçümü baknlüdan takriben 10 kat daha yüksek inhibisyon sergilemistir. Mevcut bulusun temsili Formül (I) bilesiklerinin IC50 inhibisyon verisi, Tablo 6'da gösterilmektedir.
Tablo 6. JAK2 kinazI Inhibe Edilmesi Vasthlela Olan Hücre Yasayabilirligi Bilesik no. HEL(IC50nM) Bilesik no. HEL(IC50nM) 137 (referans için) 89 6. LRRK2 Inhibisyonu VasLElaslila LRRK2 aracUJEDopaminerjik Hücre Ölümünden olan Nörolojik Korunma Parkinson HastalgüPD), 65 yas. üzerindeki popülasyonun takriben 1'inde meydana gelen progresif nörodejeneratif hastalithIEI Siyah maddedeki dopaminerjik nöronlarI dejenerasyonu, azalan dopamin salgilâmas- yol açan ana PD patolojik fenotipidir. Son on yIIElondan fazla PARK Iokasyonu haritalanmlgve LRRK2, a-sinüklein, PINKl, Parkin ve DJ-1 gibi birçok gen, bu PARK IokasyonlarlBla kars[l]]î|gelen genler seklinde tanIiIanmlStlEl LRRK2, son y[I]}arda PARK8 Iokasyonuna kars[l]El gelen PD'ye neden olan gen seklinde tanIiIanmEtE LRRK2, LRKKZ mutasyonlarII sebep oldugu PD semptomlar.. idiyopatik PD vakalarlEb en benzer olmaletlan dolayElözellikle önemlidir. Protein, çogunlukla sitoplazmada mevcut olmakta, ancak aynlZlzamanda mitokondriyal disi membranla da iliskilendirilmektedir. Mutant LRRK2 ekspresyonu, nöroblastoma hücreleri ve fare kortikal nöronlarlEkla apoptotik hücre ölümünü indüklemistir. G2019S gibi LRRK2'deki bazEl mutasyonlarI PD ile iliskili oldugu gösterilmistir.
YÖNTEMLER Bir kemirgen dopaminerjik hücre hattEblan SN4741, sßslýla 37°C'de 10 FBS ihtiva eden DMEM'de kültürlenmistir. SN4741 hücreleri (1.5x104/kuyucuk), standart CaCIz presipitasyonu vasißslýla vektör, LRRK yabaniEltip cDNA, LRRK G2019S cDNA'nI herhangi birinin 1 ug pcDNA3.1 plazmidleriyle yapllân geçici transfeksiyondan 1 gün önce 48 kuyucuklu plakalara yerlestirilmistir. Transfeksiyondan iki gün sonra, hücreler, 1 gün boyunca 100 uM hidrojen peroksitle islenmis ve hücre yasayabilirligi kristal viyole deneyiyle ölçülmüstür. Bilesik tedavisine iliskin olarak, test bilesikleri, 0,05 uM, 0,5 uM ve 5 uM'de ilave edilmis ve hücreler, hidrojen peroksitin ilave edilmesinden 1 saat önce inkübe edilmistir.
SONUÇLAR SN4741 hücreleri, LRRK2 yabanilîtip veya G2019S ihtiva eden plazmidlerle transfekte edilmis ve oksidatif strese sentezlemek amaclS/Ja 24 saat boyunca 100 IJM hidrojen peroksit ilave edilmesini takiben 2 gün boyunca inkübe edilmistir. Tablo 7'de gösterildigi gibi, hidrojen peroksit tedavisinden sonra, oksidatif strese maruz kalmayan hücrelere klýlasla bos vektörle transfekte edilen hücrelerde takriben 49 ila 51 hücre bölümü gerçeklesmistir. LRRK2 yabanlEl arttlülßilgl hücre ölümü sergilemis ve bu da LRRK2 yabanlDtip veya G2019S ekspresyonunun oksidatif stres ile olan kombinasyonunun sinerjik bir sekilde hücre ölümünü arttlîcliiglliönceki verilerle tutarllîilmus ve en güçlü etki, G20195 ile gözlemlenmistir.
Tablo 7'de gösterildigi gibi, 2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-4-(3-(triflorometil)fe- SN4741 hücrelerinde LRRK2 ile iliskilendirilmis hücre ölümüne karsßrttlîllîhlgl koruyucu etki sergilemis ve vektör kontrolü, DMSO veya HzOz kontrolleriyle gözlemlenene klýiasla daha yüksek olmustur.
Tablo 7. Hücre Ölümü Yüzdesi Bilesikler Konsantrasyon 102 6 Vektör DMSO 49.0 51.7 0.5uM 54.4 57.5 5uM 50.5 42.5 LRRK2 WT DMSO 40.4 35.7 0.5uM 55.3 62.2 5uM 46.5 49.7 0.5uM 56.0 56.9 5uM 44.0 45.8 H202 Kontrol N.T 51.3 NT; yalnlîta bilesik tedavisi olmaks- H202 tedavisi 7. In Vitra Kinaz Inhibisyonu 518 kadar farklElkinaz, insanlarda tanilanmlgtlü Bu kinazlar, lipidler, karbonhidratlar, amino asitler venükleotidler gibi küçük moleküllere etki etmektedir. Temsili Formül (I) bilesiginin bilinen kinazlar üzerindeki engelleyici etkilerinin kapsamIEbelirlemek amacüla, Bilesik 6, piyasada mevcut 104 kinaza karsEl'n vitro olarak test edilmistir (Ambit Biosciencesm). 104 kinaz, ABL1(E-fosforlanmgl ABLl-fosforlanmlgl ACVRIB, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPRZ, BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEKl, CSFlR, CSNKlD, CSNK1G2, DCAMKLl, DYRKIB, EGFR, PAKl, PAK2, PAK4, PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3CZB, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAKI, TGFBRl, TIE2, TRKA, TSSKlB, TYK2(JH 1 etki alanEl katalitik), ULK2, VEGFRZ, YANK3 ve ZAP70'i içermistir.
SONUÇLAR Bilesik 6'nI inhibisyon aktivitesi, daha küçük numaralarIlE] daha güçlü aktiviteleri isaret ettigi kontrol yüzdesi olarak rapor edilmistir. Tablo 8, aktivitesi Bilesik 6 mevcudiyeti tarafIan belirgin bir sekilde inhibe edilen 29 farklEkinazEbzetlemektedir. Konvansiyonel olarak, 35'ten daha düsük kontrol yüzdesi, önemli kinaz aktivitesi inhibisyonu olarak kabul edilmekte ve 35 saylglal degeri, slk`llEa esik degeri olarak kullanHBwaktadlB 'ten Daha az Kontrol Yüzdesinin Kinaz Inhibisyon Profili Kinaz Inhibisyon yüzdesi Kinaz % Inhibisyon AXL 11 MLKl 2.8 BMPR2 0 PAK4 21 CSFlR 5.2 PDGFRB 19 FLT3 28 PYK2 32 JAK2 3 RET 16 JNKl 4.8 SNARK 3.6 JNK2 25 SRPK3 2.6 KIT(D816V) 9.3 TYK2 16 8. Kanser Hücre HatlarII Büyüme Inhibisyonu Mevcut bulusun bilesikleri, çesitli kanser hücre hatlarII güçlü bir sekilde inhibe edilmesini sergilemistir. Ulusal SaglllZl Enstitüsü (NIH) 60 hücre hattEKABD Saglllü & Insan Hizmetleri DepartmanD] bilesikleri test etmek için kullanllfhlgtlEl Test edilen kanser hücre hatlarü BT-549, T-47D, ve MDA-MB-468'yi içermektedir.
SONUÇLAR Bilesik 6, listelenen NIH 60 hücre hatlar. yönelik büyüme inhibisyonu (ICSO) ve sitotoksisitedeki (ICSO) gücü bakIiIan test edilmistir. Bilesik 6, nM ila üM konsantrasyon araligllEUaki gücü sergilemistir. Tablo 9'de gösterildigi gibi, Bilesik 6, lösemi, akciger kanseri, kolon kanseri, CNS kanseri, melanom, yumurtalilZJkanseri, böbrek kanseri, prostat kanseri ve meme kanseriyle iliskilendirilmis hücre hatlarII proliferasyonunu bastEnlgtE Tablo 9. Bilesik 6 vastthslila olan Hücre Yasayabilirligi ve Inhibisyonu (Kütlesel Konsantrasyon) Kanser tipi Hücre hattD GISO IC50 LC50 TGI büyüme inhibisyonu.
*NSCLCz Küçük Hücreli Dmkciger Kanseri; Gl, büyüme inhibisyonu; LC, ölümcül konsantrasyon; TGI, toplam Mevcut bulusun özellikle örnek yapilândülnalarlgösterilip tarif edilirken, biçim ve ayrlEtHârda çesitli degisikliklerin ekteki istemler taraflEUan kapsanan mevcut bulusun kapsamlEUan ayrilBiaks-yapllâbilecegi teknikte uzman kisiler tarafian anlasllâcaktliîl

Claims (6)

ISTEMLER
1. Formül (I) bilesigi olup: Formül (1) burada: R1, H olmaktadlEl Y, NHR6 olmaktad lElve Z H, halojen, veya C1-C3 alkilden seçilmektedir; burada: R2 ve R3, baglandllZlarü nitrojen atomla birlikte allEU[giIa, asaglEIlakileri olusturmaktadlü i) 3 ila 8 üyeli doymus veya klginen doymus monosiklik grubun, bagislZl olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1 ila 2 R7 ile ikame edilmekte oldugu ve opsiyonel olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 0 ila 4 R8 ile ikame edilmekte oldugu, R7'nin hidroksi, heterosikloalkil, veya NR9R9 oldugu ve Rs'in hidroksi(C1-C6)alkil, aril, COOR9, (CH2)nNR9Rg veya (CH2)nNR9R10 oldugu, her bir n, baglislîlolarak 1, 2 veya 3 olmakta ve aril, opsiyonel olarak halo ile ikame edildigi, R2 ve R3'ün baglandiglElnitrojen atomunun dlglEtla hiçbir heteroatoma sahip olmayan söz konusu 3 ila 8 üyeli doymus veya klîinen doymus monosiklik grup; veya ii) baglislîl olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu; her bir R9, bagsm olarak H, C1-C6 alkil, C3-C6 alkinil, Cz-Ce alkil siyano, C2-C6 alkil sülfon, C3-C6 sikloalkil sülfon, C2-C6 sulfonamid, C3-C6 sikloalkil, C3'C3 heterosikloalkil, aril, ariI(C1-C6)alkil veya heteroarilden seçilmekte olup, burada alkil, alkinil, alkilsiyano, alkilsülfon, sulfonamid, sikloalkil, heterosikloalkil, aril, arilalkil veya heteroaril, opsiyonel olarak R25 ile ikame edilmektedir; R1”, C(O)R9, COOR9, C(O)NR9R9 veya S(O)nR9 olup, burada n 1 veya 2 olmaktadlB R4 H, C1-C6 alkil veya hidroksi(C1.C6)aIkilden seçilmektedir; R5, ariI(CrC3)alkiI olup, burada aril grubu, baglislîlolarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1 ila 3 R11 ile ikame edilmektedir, burada R”, bagislîioiarak 0R9, NR9R9, NR9COR9, veya NR95(0)nR9'den seçilmektedir, burada n, 1 veya 2 olmaktadB R6, aril olup, burada aril, bir veya daha fazla karbon atomunda CF3 ile ikame edilmektedir, burada R6 arili, baglislZIolarak asaglkilerden seçilmektedir; i) 5 ila 6 üyeli monosiklik ariI grubu; ii) bagIislîl olarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu veya iii) baglsüolarak nitrojen, oksijen, kükürt, sülfoksit veya sülfondan seçilen 0 ila 5 heteroatoma sahip 8 ila 10 üyeli doymamlgl veya klîlnen doymamlgl bisiklik aril grubu; R15 ve Rlö, baglandllîlarlîl nitrojen atomla birlikte alI[gIEk1a, asag-kileri olusturmaktadlE i) 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grubun, opsiyonel olarak R25 ile ikame edildigi, 3 ila 8 üyeli doymus veya klgnen doymus monosiklik grup; ii) 8 ila 12 üyeli doymus veya klâl'nen doymus bisiklik grubun, opsiyonel olarak R25 ile ikame edildigi, 8 ila 12 üyeli doymus veya klîlnen doymus bisiklik grup. iii) 1 ila 2 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya klgmen doymus monosiklik grubun opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edildigi, nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup veya iv) 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya kismen doymus bisiklik grubun opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edildigi, nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon, sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya klglnen doymus bisiklik grup; her bir R25, baglisüolarak hidroksi, hidroksi(Ci-C6)alkiI, C1-C6 alkil, C3-Cösikloalkil, ar- Il(C1-C5)alkil, aril, halo. OCF3, OR13, veya NR15R16'den seçilmektedir; veya bunlarlEl farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
2. NR2R3'ün R2 ve R3'ün baglandigJEhitrojen atomunun dlglEUa hiçbir heteroatoma sahip olmayan 3 ila 8 üyeli doymus veya klginen doymus monosiklik grup oldugu, söz konusu 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grubun, bagIisiZIoIarak bir veya daha fazla karbon atomunda 1 ila 2 R7 ile ikame edildigi ve opsiyonel olarak bir veya daha fazla karbon atomunda 0 ila 4 R8 ile ikame edildigi, R7'nin hidroksi, heterosikloalkil, veya NR9R9 her bir n'nin, baglsiîlolarak 1, 2 veya 3 oldugu, Istem 1'e göre bilesik.
3. R15 ve Rlö'nI baglandiKlarlIihitrojen atomla birlikte al“igia asag-kileri olusturdugu, Istem 1'e göre bilesik: i) 3 ila 8 üyeli doymus veya klîlnen doymus monosiklik grubun opsiyonel olarak R25 ile ikame edildigi, 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup; ii) 8 ila 12 üyeli doymus veya kismen doymus bisiklik grubun opsiyonel olarak R25 ile ikame edildigi, 8 ila 12 üyeli doymus veya klâhien doymus bisiklik grup; iii) 1 ila 2 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya klîinen doymus monosiklik grubun opsiyonel olarak R13 veya R” ile ikame edildigi nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon veya sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 3 ila 8 üyeli doymus veya kismen doymus monosiklik grup; veya iv) 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya klîlnen doymus bisiklik grubun opsiyonel olarak R13 veya R14 ile ikame edildigi, nitrojen, oksijen, kükürt, sülfon, sülfoksitten seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 8 ila 12 üyeli doymus veya kEinen doymus bisiklik grup.
4. R6'nI 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubu veya 9 ila 10 üyeli bisiklik aril grubu oldugu, ve 5 ila 6 üyeli monosiklik aril grubunun fenil oldugu ve 9 ila 10 üyeli bisiklik aril grubunun naftil, kinolinil, iridazoil, indolil veya dihidrobenzodiyoksinil oldugu, Istem 1'e göre bilesik.
5. Asag-kilerden seçilmis bir bilesik: 2-(4-hidroksipiperidin-l-iI)-4-(3-(trifiuorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin- 5(6H)-on; (R)-2-(3-aminopir0lidin-1-il)-4-(3-(triflorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin- 5(6H)-on hidroklorür; hidroklorür; 5(6H)-0n; 5(6H)-0n; on hidroklorür; ilamino)metil)fenil)metansülf0namit; (S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-iI)-4-(3-(trifl0rometil)fenilamino)pirid0[4,3-d/pirimidIn- 5(6H)-on; hidroklorür; il)piperidin-4-il)sikl0pr0-panesülfonamit; on hidroklorür; d]pirimidin-5(6H)-0n; N-(2-((5-okso-4-(4-(triflorometil)fenilamino)-5,6-dihidropirid0[4,3-d]pirimidin-Z- ilamino)metil)fenil)metansülf0namit; 2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-4-(4-trifl0rometil)fenilamin0)pirido[4,3- d]pirimidin-5(6/-i')-0n; 5(6H)-0n; (S)-2-(2-hidroksi-1-feniletilamino)-4-(3-(triflor0metiI)fenilaminopirido[4,3-d]pyrimidiri- 5(6H)-0n; (R)-2-(1-hidroksi-3-feniIpropan-2-ilamino)-4-(3-(trifI0rometil)feniI amino)pirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-on; (S)-2-(1-hidroksi-3-feniIpropan-Z-il amin0)-4-(3-(triflor0metiI)feniI 4-(3,5-bis(trifluorametil)fenilamino)-2-(4-hidroksipiperidin-1-iI)pirido[4,3-d]pirimidin- 5(6H)-0n; 5(6H)-0n; 5(6H)-0n hidroklorür; 4-(3,5-bis(trifiuorometiI)fenilamino)-2-(4-(dimetilamino)piperidin-l-il)pirido[4,3- d]pirimidin-5(6H)-0n; d]pirimidin-5(6H)-0n; 5(6H)-on; d]pirimidin-5(6H)-0n; iI)-4-hidroksi pip-eridin-4-karb0ksilat; 4-(3,5-bis(triflor0metil)fenilamino)-2-(4-hidroksi-4-(hidroksimetil)piperidin-1- d]pirimidin-5(6H)-on; pirimidin-5(6H)-on; d]pirimidin-5(6/-/)-0n hidroklorür; 5(6/-0-0n;
6. Kanser hücrelerinin büyümesinin önlenmesi için kullanüân Istem 1 bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, kanser hücrelerinin söz konusu Istem 1 bilesigi ile veya asag-kiler ile temas ettirilmesini içermektedir, ihtiyaç duyan bir denekte kanserin tedavi edilmesinde kullanllîzhak üzere etkili miktarda Istem 1 bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, veya ihtiyaç duyan bir denekte nörodejeneratif hastal[gllE] tedavi edilmesinde kullanllüiak üzere etkili miktarda Istem 1 bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, veya ihtiyaç duyan bir denekte inflamatuvar hastallgll tedavi edilmesinde kullanllîhak üzere etkili miktarda istem 1 bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. . Söz konusu kanserin lösemi, akciger kanseri, kolon kanseri, CNS kanseri, melanom, yumurtalllg kanseri, böbrek kanseri, prostat kanseri veya meme kanseri oldugu, ihtiyaç duyan bir denekte kanserin tedavi edilmesinde Istem 6'ya göre kullanIi için Istem 6'ya göre bilesik. . Söz konusu bilesigin asaglEllakinden olusan gruptan seçildigi, Istem 7'ye göre kullan! için Istem 7'ye göre bilesik: 2-(4-hidroksipiperidin-1-il)-4-(3-(triflorometi))fenilamino)pirido[4,3-d] primidin-5(6H)- . Söz konusu nörodejeneratif hastallgll Parkinson hastallgllîleya Alzheimer hastal[gll]>ldugu, ihtiyaç duyan bir denekte nörodejeneratif hastallgll tedavisinde Istem 6'ya göre kullanIi için, veya söz konusu inflamatuvar hastallgll astIl, kronik obstrüktif akciger hastallglIIl(COPD), yetiskinlerde solunum güçlügü sendromu (ARDs), ülseratif kolit, Crohn hastal[glübronsit, dermatit, alerjik rinit, sedef hastallgljskleroderma, kurdesen, romatoid artrit, multpl skleroz oldugu, ihtiyaç duyan bir denekte inflamatuvar hastal[glI tedavisinde Istem 6'ya göre kullanIi için, veya kanser gibi hücre proliferatif hastalllZl veya durumun tedavisinde Istem 6'ya göre kullanIi için Istem 6'ya göre bilesik. 10.562 konusu nörodejeneratif hastallgll Parkinson hastallglElveya Alzheimer hastallglü oldugu, söz konusu bilesigin asagldhkilerden seçildigi, Istem 6'ya göre nörodejeneratif hastallgJI tedavisinde kullanIi için Istem 6'ya göre bilesik: on; veya 5(6H)-0n, veya söz konusu bilesigin asaglkinden seçildigi, Istem 10'a göre inflamatuvar hastaliglöi tedavisinde kullanIi için Istem 7'ye göre bilesik:
TR2018/02464T 2009-10-29 2010-10-29 Ki̇naz i̇nhi̇bi̇törleri̇ TR201802464T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25622209P 2009-10-29 2009-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802464T4 true TR201802464T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=43922599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02464T TR201802464T4 (tr) 2009-10-29 2010-10-29 Ki̇naz i̇nhi̇bi̇törleri̇

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8404677B2 (tr)
EP (1) EP2493313B1 (tr)
JP (1) JP5993742B2 (tr)
KR (1) KR101690358B1 (tr)
CN (1) CN102695416B (tr)
BR (1) BR112012010085B1 (tr)
CA (1) CA2779105C (tr)
CL (1) CL2012001073A1 (tr)
EA (1) EA029273B1 (tr)
ES (1) ES2658290T3 (tr)
IL (1) IL219447A (tr)
MX (1) MX2012004846A (tr)
MY (1) MY173494A (tr)
NZ (2) NZ630860A (tr)
SG (1) SG10201407012XA (tr)
TR (1) TR201802464T4 (tr)
WO (1) WO2011053861A1 (tr)
ZA (1) ZA201203842B (tr)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
WO2012097479A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
CN103415516A (zh) * 2011-01-21 2013-11-27 Abbvie公司 Alk的双环抑制剂
CN108707151B (zh) * 2011-08-23 2022-06-03 阿萨纳生物科技有限责任公司 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途
CN104271574B (zh) * 2012-02-20 2017-01-25 武田药品工业株式会社 杂环化合物
WO2013126656A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 Abbvie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
EP2828259B1 (en) * 2012-03-22 2018-08-08 Oscotec, Inc. Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
EP2882746B1 (en) * 2012-08-07 2016-12-07 Merck Patent GmbH Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
CA2880790C (en) 2012-08-13 2020-09-08 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk)
CN103664938A (zh) * 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 含有嘧啶并环的syk抑制剂
US9533989B2 (en) 2012-09-18 2017-01-03 Ziarco Pharma Ltd. Substituted pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2900639B1 (en) 2012-09-27 2017-08-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
CN104341437A (zh) * 2013-07-30 2015-02-11 山东亨利医药科技有限责任公司 含有双环基团的syk抑制剂
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
CA2933767C (en) 2013-12-17 2018-11-06 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
WO2015146928A1 (ja) * 2014-03-24 2015-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3166637B1 (en) 2014-07-10 2020-01-29 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
KR20160035411A (ko) * 2014-09-23 2016-03-31 주식회사 오스코텍 LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리도피리미딘 유도체 화합물
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
KR101845931B1 (ko) * 2015-06-18 2018-04-05 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2016204429A1 (ko) * 2015-06-18 2016-12-22 한국화학연구원 헤테로아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
AR106830A1 (es) * 2015-12-04 2018-02-21 Asana Biosciences Llc Usos de piridazinonas para tratar el cáncer
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US10898487B2 (en) 2016-12-22 2021-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylamino substituted quinazolines and derivatives as SOS1 inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
KR20190140011A (ko) 2017-04-28 2019-12-18 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 아토피성 피부염을 치료하고, 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형
CN107194205B (zh) * 2017-05-31 2020-11-24 浙江大学 具有杀菌活性的jak2激酶抑制剂及其虚拟筛选方法
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202005881YA (en) 2017-12-21 2020-07-29 Boehringer Ingelheim Int Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
CA3085147A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Chromenopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CN110066236B (zh) * 2018-01-24 2023-03-24 上海迪诺医药科技有限公司 1h-吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
AU2019243289B2 (en) * 2018-03-30 2023-01-12 Les Laboratoires Servier Heterobicyclic inhibitors of MAT2A and methods of use for treating cancer
KR20190131981A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2019292207B2 (en) * 2018-06-27 2022-06-30 Oscotec Inc. Pyridopyrimidinone derivatives for use as Axl inhibitors
KR20200022712A (ko) * 2018-08-23 2020-03-04 주식회사 오스코텍 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2020244539A1 (zh) * 2019-06-04 2020-12-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202112784A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之𠳭唏并嘧啶衍生物
CN110327347B (zh) * 2019-08-16 2021-06-01 陕西科技大学 G-749在制备抗真菌药物中的应用
WO2021201574A1 (ko) * 2020-03-31 2021-10-07 보령제약 주식회사 Pi3k 저해제로서의 화합물의 제조방법 및 이의 제조를 위한 중간체 화합물
CN113493453B (zh) * 2020-04-07 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
JP2023532162A (ja) * 2020-06-30 2023-07-26 ボリュン コーポレーション Ｐｉ３ｋ阻害剤としての化合物の製造方法及びその製造のための中間体化合物
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
EP4304727A1 (en) * 2021-03-10 2024-01-17 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
KR20230056824A (ko) * 2021-10-20 2023-04-28 전북대학교산학협력단 Pak4 저해제 및 그의 용도
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
US12084430B2 (en) 2022-03-17 2024-09-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2024055879A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类双并环化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ATE231128T1 (de) 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
EP1899370A4 (en) * 2005-05-12 2009-11-11 Cytopia Res Pty Ltd CRYSTALLINE STRUCTURE AND USE THEREOF
US7593820B2 (en) * 2005-05-12 2009-09-22 Cytopia Research Pty Ltd Crystal structure of human Janus Kinase 2 (JAK2) and uses thereof
JO2783B1 (en) * 2005-09-30 2014-03-15 نوفارتيس ايه جي Compounds 2-Amino-7, 8-dihydro-6H-Bayredo (3,4-D) Pyrimidine-5-Ones
TW200942537A (en) * 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
ES2432414T3 (es) * 2008-08-12 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos

Also Published As

Publication number Publication date
CA2779105A1 (en) 2011-05-05
EA201290237A1 (ru) 2013-04-30
JP2013509438A (ja) 2013-03-14
EP2493313A4 (en) 2013-05-15
MX2012004846A (es) 2012-10-05
EA029273B1 (ru) 2018-03-30
SG10201407012XA (en) 2014-11-27
IL219447A0 (en) 2012-06-28
KR20120140643A (ko) 2012-12-31
US20110269739A1 (en) 2011-11-03
NZ599040A (en) 2014-11-28
BR112012010085A2 (pt) 2017-06-20
JP5993742B2 (ja) 2016-09-14
AU2010313240A1 (en) 2012-04-19
CA2779105C (en) 2016-08-16
KR101690358B1 (ko) 2017-01-09
ZA201203842B (en) 2013-01-30
WO2011053861A8 (en) 2011-10-27
IL219447A (en) 2016-12-29
EP2493313B1 (en) 2017-12-13
CN102695416B (zh) 2017-03-08
CN102695416A (zh) 2012-09-26
CL2012001073A1 (es) 2012-10-26
MY173494A (en) 2020-01-29
EP2493313A1 (en) 2012-09-05
NZ630860A (en) 2016-03-31
WO2011053861A1 (en) 2011-05-05
ES2658290T3 (es) 2018-03-09
US8404677B2 (en) 2013-03-26
BR112012010085B1 (pt) 2020-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802464T4 (tr) Ki̇naz i̇nhi̇bi̇törleri̇
EP2498607B1 (en) Kinase inhibitors
EP2828259B1 (en) Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors
JP7313364B2 (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としての新たなベンズイミダゾール化合物および誘導体
TWI494311B (zh) 作為新的ＳｙＫ抑制劑的取代的吡啶并吡嗪化合物
JP2013542966A (ja) ピラゾロピリジンならびにｔｙｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用
TW202340209A (zh) 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
AU2010313240B2 (en) Kinase inhibitors
AU2010319382B2 (en) Kinase inhibitors
OA20546A (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors.