JP7313364B2 - Egfr阻害剤としての新たなベンズイミダゾール化合物および誘導体 - Google Patents
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Description
変異選択的であり共有結合する第3世代EGFR TKI、例えばオシメルチニブが開発されており、これは、二次T790M耐性変異の有無を問わず、一次EGFR変異del19およびL858Rを効率的に阻害する(Cross, 2014;Wang, 2016)。EGFR M+T790M-陽性NSCLCのセカンドライン処置において、第3世代EGFR TKIオシメルチニブの最近実証された有効性から、腫瘍細胞の生存率および増殖は、変異EGFR対立遺伝子に依存することが臨床的に実証される(Janne, 2015;Mok, 2016)。初期世代EGFR TKIで以前に処置したEGFR M+T790M-陽性患者のおよそ70%は、セカンドラインでのオシメルチニブの処置に反応した。しかし、疾患の増悪は、平均10カ月の期間後に発生する(Mok, 2016)。第3世代EGFR TKIに対する耐性獲得の根底にある機構は、患者の少数例のコホートで研究されており、明らかになりつつある(Ou, 2017)。最近のデータから、主な耐性機構の1つは、セカンドライン患者の約20~40%において、オシメルチニブTKIで再発する三次EGFR変異C797Sの獲得であることが示唆されている(Ortiz-Cuaran, 2016;Ou,2017;Song, 2016;Thress, 2015;Yu, 2015)。第3世代TKI、例えばオシメルチニブは、残基C797を経由してEGFRに共有結合で付着する(Cross, 2014;Wang, 2016)。細胞モデルでは、C797S変異は、試験された第3世代TKIの活性を無効にする(Thress, 2015)(表13におけるデータを参照されたい)。セカンドラインの患者では、変異C797Sは、EGFR del19遺伝子型と共に、また、T790M変異(cis配置)と同一の対立遺伝子で優先的に見出された(C797S+患者の82%)(Piotrowska, 2017)。重要なことに、オシメルチニブで増悪したセカンドラインの患者で明らかになるEGFR del19/L858R T790M C797S cis変異キナーゼバリアント(Ortiz-Cuaran, 2016;Ou, 2017;Song, 2016;Thress, 2015;Yu, 2015)は、もはや第1、第2または第3世代EGFR TKIでは阻害できない(Thress, 2015)(表13におけるデータを参照されたい)。C797S変異が、オシメルチニブでの増悪において検出されるという事実に基づいて(Ortiz-Cuaran, 2016;Ou, 2017;Song, 2016;Thress, 2015;Yu, 2015)、EGFR del19/L858R T790M C797S患者における腫瘍細胞の生存率および増殖は、この変異対立遺伝子に依存し、この対立遺伝子を標的化することにより阻害できると考えられる。C797Sより発生率が低いさらなるEGFR耐性変異:L718Q、L792F/H/YおよびC797G/Nは、最近、オシメルチニブで増悪したセカンドラインEGFR M+NSCLC患者で記載された(Bersanelli, 2016;Chen, 2017;Ou, 2017)。
最近は、変異T790M、ならびにC797S変異、ならびにその両方の組合せを含むEGFR耐性変異を克服できるいくつかのEGFR阻害剤が、公開されている(Zhang, 2017;Park, 2017;Chen, 2017;Bryan 2016;Juchum, 2017;Gunther, 2017;WO2017/004383)。公開されている分子の大半は、第2世代EGFR阻害剤をベースとしたキナゾリンの非共有結合バリアントである(Patel, 2017;Park, 2017;Chen, 2017)。しかし、これらの公開された分子は、EGFR wtよりも低い選択性を有する弱い阻害剤(Patel, 2017;Chen, 2017)である、または、他のEGFRバリアントの組合せおよび変異に対する活性なしで、del19/T790M/C797S変異とのみ特異的に結合するように設計されていた(Park, 2017)。他の公開された化合物の分類は、L858R活性化の背景におけるT790MおよびT790M/C797S耐性変異に対してのみ活性を示す(Bryan 2016;Juchum, 2017;Gunther, 2017)。しかし、これらの変異および変異の組合せは、患者集団の一部でしか観察されないので、また、転移性腫瘍には対立遺伝子複合体が大抵多いので、これらが、有効なEGFR阻害剤に対する開発のために必須の基準を満たすことはほとんど起こり得ない。
上で言及されている文献からの化合物は、2つの最も好発なEGFR活性化/耐性変異の組合せdel19/T790MおよびL858/T790Mに対して活性であるように請求されているが、その大半は、より頻発のdel19/T790M変異に対して弱い活性しか提示せず、一次活性化変異del19およびL858Rのみを有するEGFRに対する親和性も提示しない。単一の活性化変異に対する活性を上回る、二重変異EGFRのそのような選択的阻害は、患者におけるEGFR変異の不均一性のため、きわめて望ましくなく、有効性の限定を引き起こすと考えられる。さらに、化合物の大半は、EGFR標的療法で一般的な、標的特異的な毒性を引き起こす副作用(下痢、皮膚発疹)の主な要因であることが公知のEGFR wtに対してわずかな選択性しか示さない。この特異的な細胞毒性成分は、処置した患者において潜在的に有害事象を引き起こすため、望ましくない。
以下の従来技術の文献は、さらなるアミノベンゾイミダゾールベースの化合物を開示している:WO2003/030902、WO2003/041708、WO2004/014369、WO2004/014905、WO2005/079791、WO2007/133983、WO2012/018668、WO2014/036016、WO2016/176473、WO2017/049068、WO2017/049069。
要約すれば、本発明による化合物(I)は、T790Mおよび/またはC797S変異の有無を問わず、EGFR del19またはEGFR L858Rバリアントに対して広範な活性を示し、これにより、化合物は、単剤療法の作用剤として、患者の腫瘍において予想される対立遺伝子複合体に効率的に対処できることが確実になる。投与の効果を促進するため、およびEGFRに媒介されるオンターゲット毒性を低下させるために、本発明による化合物は、野生型EGFRに対して低下した阻害能力を有する。化合物(I)は、ヒトキノーム全体で高い選択性を示し、これにより、化合物のオフターゲット毒性を低下できる。本発明による化合物(I)の別の性質は、脳転移および軟膜疾患を処置するのに使用されるように、脳に潜在的に透過する能力(血液脳関門透過)である。阻害効果および効力に加えて、本明細書で開示されている化合物は、良好な溶解度および細かく調整されるDMPK性を示す。
驚くべきことに、基R1からR5が、以降に示されている意味を有する式(I)の化合物は、細胞増殖のコントロールに関与する変異EGFRの阻害剤として作用することを今般見出した。したがって、本発明による化合物は、過剰な、または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を処置するための例に使用され得る。
本発明は、したがって、式(I)の化合物またはその塩に関する。
[A0]
R1は、-(CH2)n-Aであり、
nは、0もしくは1であり、
Aは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つもしくは複数の同一のもしくは異なる置換基により置換されていてもよい3~11員環ヘテロシクリルであり、
または
R1が、-NRARAであり、
各RAは、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、4~6員環ヘテロシクリルで置換されているC1-4アルキル、(C1-4アルキル)2アミノ-C1-4アルキルおよび(C1-4アルキル)2アミノ-C1-4アルコキシ-C1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
R1が、(C1-4アルキル)2アミノ、-C(O)NH-C1-4アルキル、5~6員環ヘテロシクリルを伴う-C(O)-ヘテロシクリル、-OH、-CNおよび-C(O)O-C1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
または、
R1が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
[B0]
R2は、-(CH2)m-Bであり、
mは、0もしくは1であり、
Bは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つもしくは複数の同一のもしくは異なる置換基により置換されていてもよい3~11員環ヘテロシクリルであり、
または、
R2が、-NRBRBであり、
各RBが、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、4~6員環ヘテロシクリルで置換されているC1-4アルキル、(C1-4アルキル)2アミノ-C1-4アルキルおよび(C1-4アルキル)2アミノ-C1-4アルコキシ-C1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
R2が、(C1-4アルキル)2アミノ、-C(O)NH-C1-4アルキル、5~6員環ヘテロシクリルを伴う-C(O)-ヘテロシクリル、-OH、-CNおよび-C(O)O-C1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
または、
R2が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
[C0]
R3は、C3-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび4~7員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、C3-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび4~7員環ヘテロシクリルがすべて、1つまたは複数の-OHにより置換されていてもよく、
[D0]
R4は、フェニル、5~6員環ヘテロアリールおよび9員環ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニル、5~6員環ヘテロアリールおよび9員環ヘテロアリールがすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(O)NH-C1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2および(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキルからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
[E0]
R5は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロゲン、-CN、-NH2、-NH(C1-4アルキル)および-N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される)
R1が、-(CH2)n-Aであり、
nが、0または1であり、
Aが、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい4~6員環ヘテロシクリルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
R1が、-(CH2)n-Aであり、
nが、0または1であり、
Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソラニルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソラニルおよびアゼチジニルがすべて、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[A3]では、本発明は、
R1が、-(CH2)n-Aであり、
nが、0または1であり、
Aが、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、オキサン-2-イル、オキサン-3-イル、オキサン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-3-イル、オキソラン-3-イルおよびアゼチジン-1-イルからなる群から選択され、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、オキサン-2-イル、オキサン-3-イル、オキサン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-3-イル、オキソラン-3-イルおよびアゼチジン-1-イルがすべて、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式(I)の化合物またはその塩に関する。
nが0である、構造的な態様[A0]、[A1]、[A2]または[A3]を有する式(I)の化合物またはその塩に関する。
さらなる態様[A8]、[A9]、[A10]および[A11]では、本発明は、
nが、1である、構造的な態様[A0]、[A1]、[A2]または[A3]を有する式(I)の化合物またはその塩に関する。
R1が、C1-4アルキルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[A15]では、本発明は、
R1が、水素である、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[A16]では、本発明は、
R1が、ハロゲンである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[B1]では、本発明は、
R2が、-(CH2)m-Bであり、
mが、0または1であり、
Bが、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい4~6員環ヘテロシクリルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
R2が、-(CH2)m-Bであり、
mが、0または1であり、
Bが、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソラニルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキソラニルおよびアゼチジニルがすべて、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式(I)の化合物またはその塩に関する。
R2が、-(CH2)m-Bであり、
mが、0または1であり、
Bが、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、オキサン-2-イル、オキサン-3-イル、オキサン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-3-イル、オキソラン-3-イルおよびアゼチジン-1-イルからなる群から選択され、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、オキサン-2-イル、オキサン-3-イル、オキサン-4-イル、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-3-イル、オキソラン-3-イルおよびアゼチジン-1-イルがすべて、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式(I)の化合物またはその塩に関する。
mが、0である、構造的な態様[B0]、[B1]、[B2]または[B3]を有する式(I)の化合物またはその塩に関する。
さらなる態様[B8]、[B9]、[B10]および[B11]では、本発明は、
mが、1である、構造的な態様[B0]、[B1]、[B2]または[B3]を有する、式(I)の化合物またはその塩に関する。
R2が、C1-4アルキルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[B15]では、本発明は、
R2が、水素である、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[B16]では、本発明は、
R2が、ハロゲンである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[C1]では、本発明は、
R3が、C3-6シクロアルキルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
R3が、シクロヘキシルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[C3]では、本発明は、
R3が、-OHにより置換されているC3-6シクロアルキルである、式(I)の化合物またはその塩に関する
R3が、-OHにより置換されているC3-6アルキルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[C6]では、本発明は、
R3が、
R4が、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群から選択され、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルがすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(O)NH-C1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2および(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキルからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式(I)の化合物またはその塩に関する。
R4が、フェニル、1H-ピラゾール-4-イルおよびピリジン-3-イルからなる群から選択され、フェニル、1H-ピラゾール-4-イルおよびピリジン-3-イルがすべて、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(O)NH-C1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2および(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキルからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、式(I)の化合物またはその塩に関する。
R4が、1または2つのC1-6アルキルにより置換されている1H-ピラゾール-4-イルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[D4]では、本発明は、
R4が、
R4が、フェニルおよびピリジン-3-イルからなる群から選択され、その両方とも-O-C1-6アルキルにより置換されている、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[D6]では、本発明は、
R4が、
からなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
R4が、5~6員環ヘテロアリールおよび9員環ヘテロアリールからなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[D8]では、本発明は、
R4がピリジルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[D9]では、本発明は、
R4が、
R5が、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルキニル、ハロゲン、-CN、-NH2および-NH(C1-4アルキル)からなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[E2]では、本発明は、
R5が、水素である、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[E3]では、本発明は、
R5が、-CNである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[E4]では、本発明は、
R5が、C1-4アルキルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[E5]では、本発明は、
R5が、メチルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様[E6]では、本発明は、
R5が、ハロゲンである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
構造(I)を有する本発明の好ましい実施形態は、例示化合物I-1からI-238およびそのサブセットのいずれかである。
本明細書において全般的にも定義され、具体的にも開示されている合成中間体およびその塩はすべて、本発明の一部でもある。
個々の合成反応ステップすべて、ならびにこれらの個々の合成反応ステップを含む反応シークエンスは両方とも、本明細書において全般的に定義され、または具体的に開示されており、本発明の一部でもある。
本発明は、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)の互変異性体にさらに関する
本発明は、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)の水和物にさらに関する。
本発明は、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)の溶媒和物にさらに関する。
例えばエステル基を持つ式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)は、有望なプロドラッグであり、エステルは、生理学的条件下で切断され、本発明の一部でもある。
本発明は、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)の医薬として許容できる塩にさらに関する。
本発明は、無機または有機の酸または塩基を伴う、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)の医薬として許容できる塩にさらに関する。
本発明は、とりわけ、癌の処置および/または防止を含むが、それらに限定されない、変異EGFRの阻害が治療利益になる、変異EGFRに関連するまたはそれにより調節される疾患および/または状態の処置および/または防止に有用な、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を対象とする。
1つの態様では、本発明は、医薬としての使用のための式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を処置する方法に使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌の処置および/または防止を含むが、それらに限定されない、変異EGFRの阻害が治療利益になる疾患および/または状態の処置および/または防止に使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌の処置および/または防止に使用するためのSOS1阻害剤化合物、詳細には式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体における癌を処置および/または防止する方法に使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体における癌を処置および/または防止する方法に使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている使用のための式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩に関し、前記化合物は、少なくとも1つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている処置に、または処置する方法に使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)または医薬として許容できるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、癌を処置および/または防止するための医薬組成物を調製するための、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩の使用に関する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩の使用に関し、前記化合物は、少なくとも1つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される。
別の態様では、本発明は、変異EGFRの阻害が治療利益になる疾患および/または状態を処置および/または防止する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、癌を処置および/または防止する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩が、少なくとも1つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、本明細書で定義されている方法に関する。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)または医薬として許容できるその塩が、治療有効量の少なくとも1つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、本明細書で定義されている方法に関する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されているように処置するための方法に関する。
・式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を含み、1つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい、第1の医薬組成物または剤形、ならびに
・別の薬理活性物質を含み、1つまたは複数の医薬として許容できる担体、賦形剤および/またはビヒクルを含んでもよい、少なくとも第2の医薬組成物または剤形を含むキットに関する。
別の態様では、本発明は、少なくとも1つの(好ましくは1つ)の式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩、および1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも1つの(好ましくは1つの)他の薬理活性物質を含む医薬調製物に関する。
別の態様では、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を用いて、または、本明細書で定義されている医薬的使用、使用、処置および/もしくは防止する方法で処置/防止される疾患/状態/癌は、肺癌である。好ましくは、処置される肺癌は、例えば、局所進行または転移性NSCLC、NSCLC腺癌、扁平上皮型NSCLCおよび非扁平上皮型NSCLCを含む非小細胞肺癌(NSCLC)である。最も好ましくは、処置される肺癌は、NSCLC腺癌である。
したがって、一態様では、処置される癌(本明細書で開示されている実施形態すべてを含む)は、EGFR del19遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、EGFR del19遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、ファーストライン処置として、式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を投与され、すなわち、患者は、EGFR TKIに対して処置ナイーブである。
別の態様では、処置される癌(本明細書で開示されている実施形態すべてを含む)は、EGFR del19 T790M遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、EGFR del19 T790M遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を投与され、すなわち、患者は、第1または第2世代 EGFR TKIを用いたファーストライン治療(すなわち、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置)で増悪する。
別の態様では、処置される癌(本明細書で開示されている実施形態すべてを含む)は、EGFR del19 C797X(好ましくはC797GまたはC797N)遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、EGFR del19 C797X(好ましくはC797GまたはC797N)遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を投与され、すなわち、患者は、第3世代EGFR TKIを用いたファーストライン治療(すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはAC0010を用いた処置)で増悪する。
別の態様では、処置される癌(本明細書で開示されている実施形態すべてを含む)は、EGFR del19 T790M C797X (好ましくはC797GまたはC797N)遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、EGFR del19 T790M C797X (好ましくはC797GまたはC797N)遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、サードライン処置として式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を投与され、すなわち、患者は、T790Mを獲得した場合、第1または第2世代EGFR TKIを用いたファーストライン治療(すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置)で増悪し、C797X(好ましくはC797GまたはC797N)を獲得した場合、第3世代EGFR TKIを用いたセカンドライン治療(すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはAC0010を用いた処置)で増悪する。
別の態様では、処置される癌(本明細書で開示されている実施形態すべてを含む)は、EGFR L858R T790M遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、EGFR L858R T790M遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を投与され、すなわち、患者は、第1または第2世代EGFR TKIを用いたファーストライン治療(すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置)で増悪する。
別の態様では、処置される癌(本明細書で開示されている実施形態すべてを含む)は、EGFR L858R C797S遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、EGFR L858R C797S遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を投与され、すなわち、患者は、第3世代EGFR TKIを用いたファーストライン治療(すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはAC0010を用いた処置)で増悪する。
別の態様では、処置される癌(本明細書で開示されている実施形態すべてを含む)は、EGFR L858R T790M C797S遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、EGFR L858R T790M C797S遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、サードライン処置として式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)を投与され、すなわち、患者は、T790Mを獲得した場合、第1または第2世代EGFR TKIを用いたファーストライン治療(すなわちゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブまたはダコミチニブを用いた処置)で増悪し、C797Sを獲得した場合、第3世代EGFR TKIを用いたセカンドライン治療(すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはAC0010を用いた処置)で増悪する。
別の態様では、処置される癌(本明細書で開示されている実施形態すべてを含む)は、EGFR L858R L792X(好ましくはL792F、L792HまたはL792Y)遺伝子型を有する癌である。好ましくは、処置される、また、EGFR L858R L792X(好ましくはL792F、L792HまたはL792Y)遺伝子型を有する癌に罹患した癌患者は、セカンドライン処置として投与される式(I)の化合物を投与され、すなわち、患者は、第3世代EGFR TKIを用いたファーストライン治療(すなわちオシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブまたはAC0010を用いた処置)で増悪する。
1.EGFRおよび/またはその変異体の阻害剤
a.EGFR TKI、例えばアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、AC0010。
b.EGFR抗体、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ。
2.MEKおよび/またはその変異体の阻害剤
a.例えばトラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ。
3.c-METおよび/またはその変異体の阻害剤
a.例えばサボリチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ。
b.MET抗体、例えばエミベツズマブ。
4.分裂期キナーゼ阻害剤
a.例えばCDK4/6阻害剤
i.例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ。
5.免疫療法薬
a.例えば免疫チェックポイント阻害剤
i.例えば抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb。
ii.抗PD1 mAbが好ましい。
iii.例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピディリズマブ、PDR-001(WO2017/019896で開示され、使用されているBAP049-クローン-E)。
b.例えば免疫調節薬
i.例えばCD73阻害剤またはCD73阻害抗体
6.抗血管新生剤
a.例えばベバシズマブ、ニンテダニブ。
7.アポトーシス誘導物質
a.例えばBcl-2阻害剤
i.例えばベネトクラックス、オバトクラックス、ナビトクラックス。
b.例えばMcl-1阻害剤
i.例えばAZD-5991、AMG-176、S-64315。
8.mTOR阻害剤
a.例えばラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス。
9.ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
10.IL6阻害剤
11.JAK阻害剤
本明細書で開示または定義されている疾患/状態/癌、医薬的使用、使用、処置および/または防止する方法(分子的特徴/遺伝的特徴/遺伝子型を含む)のいずれかは、本明細書で開示または定義されている式(I)の化合物(本明細書で開示されている個々の実施形態および一般的なサブセットすべてを含む)のいずれかで処置され得る/行われ得る。
本発明の化合物(I)を投与するための好適な調製物は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、特に注入用液剤(s.c.、i.v.、i.m.)および注射用液剤(注射物質)、エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、エマルション剤、吸入剤または分散性散剤を含む。医薬活性化合物の含有量は、全体として組成物0.1~90質量%、好ましくは0.5~50質量%の範囲、すなわち、以下で指定されている投与量範囲を達成するのに十分な量にすべきである。指定されている用量は、必要な場合は、1日数回付与され得る。
コーティングした錠剤は、したがって、錠剤と類似したように生成されるコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン(collidone)またはセラック、アラビアガム、滑石、二酸化チタンまたは糖を用いてコーティングすることにより調製され得る。遅延放出を達成する、または配合禁忌を防止するために、コアは、いくつかの層からもなり得る。同様に、錠剤コーティングは、場合により、錠剤に関して上で言及されている賦形剤を使用して遅延放出を達成するようにいくつかの層からなり得る。
注入および注射用液剤は、例えば、等張剤、防腐剤、例としてp-ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例としてエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加し、通常の手法で調製し、乳化剤および/または分散剤を使用してもよいが、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒は、溶媒和剤または溶解助剤として使用してもよく、注入バイアルまたはアンプルまたは注射ボトルに移してもよい。
1つもしくは複数の作用物質、または作用物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、作用物質と不活性担体、例えばラクトースまたはソルビトールを混合すること、およびそれらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製され得る。
使用され得る賦形剤は、例えば、水、医薬として許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えばラッカセイまたはゴマ油)、単官能または多官能アルコール(例えばエタノールまたはグリセロール)、担体、例えば天然無機粉末(例えばカオリン、クレイ、滑石、チョーク)、合成無機粉末(例えば高分散性ケイ酸およびシリケート)、糖(例えばショ糖、ラクトースおよびグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)および滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)を含む。
調製物は、通常の方法により、好ましくは経口または経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与では、錠剤は、上述の担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムを、様々な添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンと共にもちろん含有し得る。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石は、打錠プロセスと同じ時間に使用され得る。水性懸濁液のケースでは、作用物質は、上で言及されている賦形剤に加えて、様々な香味向上剤または着色剤と組み合わせられ得る。
非経口使用では、作用物質と好適な液体担体の溶液が使用され得る。
式(I)の化合物の1日につき適用可能な投与量範囲は、通常1mg~2000mg、好ましくは1~1000mgである。
静脈内使用のための投与量は、様々な注射速度で1mg~1000mg、好ましくは様々な注射速度で5mg~500mgである。
しかし、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物に対する個体の反応、製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔(1日につき1回または複数回の投与による連続的または断続的処置)に応じて、指定された量からの逸脱が必要なことがある。したがって、一部のケースでは、上で示されている最小用量未満の使用が十分になり得るが、他のケースでは、上限を超えなければならないことがある。多量を投与する場合、それらを1日全体でいくつかの少ない用量に分けることが妥当になり得る。
医薬製剤の例
A)錠剤 1錠当たり
式(I)による作用物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
B)錠剤 1錠当たり
式(I))による作用物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
C)錠剤 1錠当たり
式(I)による作用物質 25mg
ラクトース 50mg
微結晶セルロース 24mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
作用物質、ラクトースおよびセルロースを一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次いで水で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させ、または乾式造粒し、またはステアリン酸マグネシウムと直接最終ブレンドし、好適な形状および大きさの錠剤に圧縮する。湿式造粒した場合、追加のラクトースまたはセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を圧縮して、好適な形状および大きさの錠剤を生成する。
D)アンプル溶液
式(I)による作用物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
inj.用の水 5mL
作用物質を水に、それ自体のpHで、または5.5~6.5でもよいpHで溶解し、塩化ナトリウムを添加して、これを等張にする。得られた溶液は、発熱物質を含まないように濾過し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、これを、次いで滅菌し、溶融シールする。アンプルは、5mg、25mgおよび50mgの作用物質を含有する。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえ、当業者により用語に付与され得る意味が付与されるべきである。しかし、本明細書で使用されているように、特記しない限り、以下の用語は、指し示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
xおよびyが、正の整数(x<y)をそれぞれ表す接頭辞Cx-yの使用は、直接関連して特定され、言及される鎖もしくは環構造、または全体として鎖および環構造の組合せが、yの最大値およびxの最小値の炭素原子からなり得ることを指し示す。
1つまたは複数のヘテロ原子を含有する基(例えばヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル)におけるメンバーの数の指示は、すべての環員の原子の合計数またはすべての環および炭素鎖メンバーの合計数に関する。
一般に、2つ以上の部分基を含む基(例えばヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル)では、最後の名称の部分基が、ラジカル付着点であり、例えば、置換基アリール-C1-6アルキルは、C1-6アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-6アルキル基は、置換基が付着している核または基に結合している。
アルキルは、直鎖(非分岐)および分岐形態の両方で存在し得る一価の飽和炭化水素鎖を表す。アルキルが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換により互いに独立して起こり得る。
「C1-5アルキル」という用語は、例えばH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-およびH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
アルキルのさらなる例は、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-プロピル、n-Pr、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、イソプロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-ブチル、n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル、i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル、sec-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル、t-Bu、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(イソ-ペンチル、-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオ-ペンチル、-CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(n-ヘキシル、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ペンチル(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-メチル-1-ペンチル(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル)、1-デシル(n-デシル)などである。
アルキルが、別の(組み合わせた)基、例えばCx-yアルキルアミノまたはCx-yアルキルオキシの一部である場合、アルキルに対する上の定義も当てはまる。
アルキレンという用語も、アルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には第2の原子価は、アルキルにおける水素原子を除去することにより生じる。対応する基は、例えば-CH3および-CH2-、-CH2CH3および-CH2CH2-または>CHCH3である。
「C1-4アルキレン」という用語は、例えば-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CH(CH(CH3))2)-および-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
さらに何らかの定義がない一般名称プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわち、プロピレンは、1-メチルエチレンを含み、ブチレンは、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレンおよび1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルキレンが、他の(組み合わせた)基、例えばHO-Cx-yアルキレンアミノまたはH2N-Cx-yアルキレンオキシの一部である場合、アルキレンについての上の定義も当てはまる。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチリデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエンなどである。
アルケニルは、二重結合に関して、cisもしくはtrans、またはEもしくはZ配向として存在してもよい。
アルケニルが、他の(組み合わせた)基、例えばCx-yアルケニルアミノまたはCx-yアルケニルオキシの一部である場合、アルケニルについての上の定義も当てはまる。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接した炭素原子は、C-C二重結合により一緒につながり、炭素原子は、1つのC-C二重結合の一部のみであり得る。少なくとも2つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキレン中の場合、隣接した炭素原子における2つの水素原子は、形式的に除去され、自由原子価が飽和して第2の結合を形成し、対応するアルケニレンが形成される。
さらに何らかの定義がない一般名称プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロペニレンは、1-メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレンおよび1,2-ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは、二重結合に関して、cisもしくはtrans、またはEもしくはZ配向として存在してもよい。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接した炭素原子は、C-C三重結合により一緒につながる。少なくとも2つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキル中の場合、各ケースにおいて、隣接した炭素原子における2つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、2つのさらなる結合を形成し、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニルなどである。
さらに何らかの定義がない一般名称プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどは、対応する数の炭素原子を有する考えられる異性体形態すべてを意味し、すなわちプロピニルは、プロパ-1-イニルおよびプロパ-2-イニルを含み、ブチニルは、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-1-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニルなどを含む。
炭化水素鎖は、少なくとも1つの二重結合、また、少なくとも1つの三重結合の両方を保有する場合、定義によりアルキニル部分基に属する。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも2つの炭素原子からなり、少なくとも2つの隣接した炭素原子は、C-C三重結合により一緒につながる。少なくとも2つの炭素原子を有する、以上に定義されているアルキレン中の場合、各ケースにおいて、隣接した炭素原子における2つの水素原子が、形式的に除去され、自由原子価が飽和して、2つのさらなる結合を形成し、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
アルキニレンが、例えば、HO-Cx-yアルキニレンアミノまたはH2N-Cx-yアルキニレンオキシ中のように、他の(組み合わせた)基の一部である場合、アルキニレンについての上の定義も当てはまる。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、炭化水素鎖の1つまたは複数の水素原子を、互いに独立して、同一または異なっていてよいハロゲン原子で置き換えることによる、以前に定義されているアルキル(アルケニル、アルキニル)に由来する。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)が、さらに置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。
ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)という用語も、以前に定義されているハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)に由来する。ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)とは異なり二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から水素原子を除去することにより形成される。
対応する基は、例えば-CH2Fおよび-CHF-、-CHFCH2Fおよび-CHFCHF-または>CFCH2Fである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、部分基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ-炭化水素環から構成されている。系は飽和している。二環式炭化水素環では、2つの環は、少なくとも2つの炭素原子を共通して有するように一緒につながる。スピロ炭化水素環では、1つの炭素原子(スピロ原子)は、2つの環に一緒に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。シクロアルキル自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフチル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチルなどである。
シクロアルキルが、例えば、Cx-yシクロアルキルアミノ、Cx-yシクロアルキルオキシまたはCx-yシクロアルキルアルキル中のように、他の(組み合わせた)基の一部である場合、シクロアルキルについての上の定義も当てはまる。
シクロアルキルの自由原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
シクロヘキシルおよび
シクロアルキレンが、例えば、HO-Cx-yシクロアルキレンアミノまたはH2N-Cx-yシクロアルキレンオキシ中のように、他の(組み合わせた)基の一部である場合、シクロアルキレンについての上の定義も当てはまる。
シクロアルケニルは、部分基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環からも構成されている。しかし、系は不飽和である、すなわち、少なくとも1つのC-C二重結合が存在するが、芳香族系ではない。以上に定義されているシクロアルキル中の場合、隣接した環状炭素原子で2つの水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して、第2の結合を形成し、対応するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ-1-エニル、シクロプロパ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘプタ-1-エニル、シクロヘプタ-2-エニル、シクロヘプタ-3-エニル、シクロヘプタ-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4,5]デカ-2-エニルなどである。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
シクロペンテニルおよび
シクロアルケニレンが、例えば、HO-Cx-yシクロアルケニレンアミノまたはH2N-Cx-yシクロアルケニレンオキシ中のように他の(組み合わせた)基の一部である場合、シクロアルケニレンについての上の定義も当てはまる。
アリールが置換される場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。アリール自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニルなどである。フェニルが最も好ましい。
アリールが、例えば、アリールアミノ、アリールオキシまたはアリールアルキル中のように他の(組み合わせた)基の一部である場合、アリールの上の定義も当てはまる。
アリールの自由原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
フェニルおよび
ヘテロシクリルは、炭化水素環における1つもしくは複数の-CH2-基を、互いに独立して、-O-、-S-もしくは-NH-基で置き換えることにより、または、1つもしくは複数の=CH-基を=N-基で置き換えることにより、以前に定義されているシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールに由来する環系を表し、合計5個以下のヘテロ原子が存在してよく、少なくとも1つの炭素原子が、2つの酸素原子の間、および2つの硫黄原子の間、または酸素と硫黄原子との間に存在しなければならず、全体として、環は、化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、すべての考えられる酸化段階(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-、窒素→N-オキシド)で存在してもよい。ヘテロシクリルでは、ヘテロ芳香族環が存在しない、すなわちヘテロ原子は、芳香族系の一部ではない。
不飽和は、当該環系において少なくとも1つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環では、2つの環が、少なくとも2つの(ヘテロ)原子を共通して有するように一緒に連結する。スピロ-ヘテロ環では、1つの炭素原子(スピロ原子)は、2つの環に一緒に属する。
ヘテロシクリルが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、すべての水素を保有する炭素および/または窒素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。ヘテロシクリル自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置を経由して分子に連結し得る。ヘテロシクリル上の置換基は、ヘテロシクリルのメンバーの数に入らない。
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルキル中のように他の(組み合わせた)基の一部である場合、ヘテロシクリルの上の定義も当てはまる。
ヘテロシクリレンという用語も、以前に定義されているヘテロシクリルに由来する。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、水素原子をヘテロシクリルから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
ピペリジニルおよび
ヘテロシクリレンが、例えば、HO-ヘテロシクリレンアミノまたはH2N-ヘテロシクリレンオキシ中のように他の(組み合わせた)基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上の定義も当てはまる。
ヘテロアリールが置換されている場合、置換は、各ケースにおいて、水素を保有するすべての炭素および/または窒素原子上で、一置換または多置換の形態で互いに独立して起こり得る。ヘテロアリール自体は、置換基として、環系のあらゆる好適な位置、炭素および窒素の両方を経由して分子に連結し得る。ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールのメンバーの数に入らない。
ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキル中のように他の(組み合わせた)基の一部である場合、ヘテロアリールの上の定義も当てはまる。
ヘテロアリーレンという用語も、以前に定義されているヘテロアリールに由来する。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、水素原子をヘテロアリールから除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
ピロリルおよび
置換されている、は、着目されている原子に直接結合している水素原子が、別の原子または別の基の原子(置換基)により置き換えられることを意味する。開始条件(水素原子の数)に応じて、一置換または多置換が1つの原子上で起こり得る。特定の置換基を用いる置換は、置換基および置換される原子の許容される原子価が、互いに対応し、置換により安定な化合物(すなわち、例えば再配置、環化または脱離により、自発的に変換されない化合物)が生じる場合にのみ考えられる。
立体化学/溶媒和物/水和物。具体的に指し示されていない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、示されている化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何学的異性体(例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体、E/Z異性体)、ならびにそれらのラセミ化合物、ならびに異なる比率の個別の鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合、先述の形態のいずれかの混合物、ならびに医薬として許容できるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物を含む塩、例えば、遊離化合物の溶媒和物および水和物、または、化合物の塩の溶媒和物および水和物を含む水和物を包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発材料を使用することにより、および/または立体選択的な合成により得られる。例えばラセミ体の分割または合成による、例として光学活性出発材料から開始し、かつ/またはキラル試薬を使用することによる、光学活性体を調製する仕方は当業界で公知である。
さらに、例えば、キラル固定相上における、対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離により、または、適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分割により、例として、光学活性酸または塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオ異性体塩の形成、後続の塩の分割および塩からの所望の化合物の放出により、または、光学活性キラル助剤試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、後続のジアステレオ異性体分離、およびキラル補助基の除去により、または、ラセミ化合物の速度論的分割により(例えば酵素分割により)、好適な条件下における左右晶の集合体からのエナンチオ選択的結晶化により、または光学活性キラル助剤の存在下で好適な溶媒から(分別)結晶化により、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する仕方は、当業者に公知である。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」は、開示されている化合物の誘導体であって、その酸性または塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている誘導体を指す。医薬として許容できる塩の例は、塩基性残基、例えばアミンの無機もしくは有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩を含むが、それらに限定されない。
例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩を含む。
本発明の医薬として許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成され得る。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、十分な量の適切な塩基または酸を、水中、あるいは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることにより調製され得る。
上で言及されているもの以外の、例えば本発明の化合物を精製する、または単離するのに有用な他の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部を構成する。
例えば
基または置換基は、対応する基の指定(例えばRa、Rb)を有するいくつかの代替基/置換基のうちから選択されることが多い。そのような基が、分子の異なる部分において本発明による化合物を定義するのに繰り返し使用される場合、様々な使用が、互いに完全に独立していることが指摘される。
本発明の目的のための治療有効量は、病気の症状を未然に防ぐこと、または、これらの症状を防止もしくは軽減することが可能である、あるいは、処置した患者の生存率を延長する物質の量を意味する。
本発明による化合物の調製
全般
特に明記しない限り、すべての反応は、商業的に取得可能な装置で、化学実験室で通例使用される方法を使用して実行される。空気および/または湿度に感受性がある出発材料は、保護ガス下で保存され、それらに対応する反応および操作は、保護ガス(窒素またはアルゴン)下で実行される。
本発明による化合物は、CASルールに従って、ソフトウェアAutonom(Beilstein)を使用して名付けられる。化合物を構造式およびその命名法の両方で表すべき場合、矛盾するときは、構造式が優先される。
マイクロ波反応は、Biotage製の発生器/反応器において、または、CEM製のExplorerにおいて、または、Anton Paar製のSynthos 3000もしくはMonowave 3000において密閉容器(好ましくは2、5または20mL)中で、好ましくは撹拌しながら実行される。
薄層クロマトグラフィーは、Merck製のガラス上の既成シリカゲル60 TLCプレート(蛍光指示薬F-254を用いる)で実行する。
本発明による例示化合物の分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製のカラム(名称:Sunfire C18 OBD、10μm、30×100mm、パーツ番号186003971、X-Bridge C18 OBD、10μm、30×100mm、パーツ番号186003930)を用いて実行する。化合物は、H2O/ACNの異なるグラジエントを使用して溶出し、0.2%HCOOHを、水に添加する(酸性条件)。塩基性条件下におけるクロマトグラフィーでは、水を、以下のレシピに従って塩基性にする:5mLの炭酸水素アンモニウム溶液(158gを1L H2Oに)および2mL 32%アンモニア(aq)を、H2Oと合わせて1Lまでにする。
本発明による中間体および例示化合物の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)は、以下のカラムを用いてJASCO SFC-システムで実行する。Chiralcel OJ(250×20mm、5μm)、Chiralpak AD(250×20mm、5μm)、Chiralpak AS(250×20mm、5μm)、Chiralpak IC(250×20mm、5μm)、Chiralpak IA(250×20mm、5μm)、Chiralcel OJ(250×20mm、5μm)、Chiralcel OD(250×20mm、5μm)、Phenomenex Lux C2(250×20mm、5μm)。
中間体化合物の分析用HPLC(反応モニタリング)は、WatersおよびPhenomenex製のカラムを用いて実行する。分析設備は、各ケースにおいて質量検出器も備えている。
本発明による例示化合物を特徴付けるための保持時間/MS-ESI+は、Agilent製のHPLC-MS装置(質量検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー)を使用して生成される。注入ピークで溶出する化合物は、保持時間tRet.=0.00とする。
HPLC-方法(分取)
prep.HPLC1
HPLC:333および334ポンプ
カラム:Waters X-Bridge C18 OBD、10μm、30×100mm、パーツ番号186003930
溶媒:A:H2O中10mM NH4HCO3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:UV/Vis-155
流量:50mL/分
グラジエント:0.00~1.50分:1.5%B
1.50~7.50分:変動
7.50~9.00分:100%B
HPLC:333および334ポンプ
カラム:Waters Sunfire C18 OBD、10μm、30×100mm、パーツ番号186003971
溶媒:A:H2O+0.2%HCOOH、B:アセトニトリル(HPLCグレード)+0.2%HCOOH
検出:UV/Vis-155
流量:50mL/分
グラジエント:0.00~1.50分:1.5%B
1.50~7.50分:変動
7.50~9.00分:100%B
LCMSBAS
HPLC:Agilent 1100シリーズ
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム: Phenomenex Mercury Gemini C18、3μm、2×20mm、パーツ番号00M-4439-B0-CE
溶媒:A:H2O中5mM NH4HCO3/20mM NH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:120~900m/z
流量:1.00mL/分
カラム温度:40℃
グラジエント:0.00~2.50分:5%→95%B
2.50~2.80分:95%B
2.81~3.10分:95%→5%B
HPLC:Agilent 1100シリーズ
MS:Agilent LC/MSD(API-ES+/-3000V、Quadrupol、G6140)
カラム:Waters、Xbridge C18、2.5μm、2.1×20mmカラム
溶媒:A:pH9 H2O中20mM NH4HCO3/NH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:120~900m/z
流量:1.00mL/分
カラム温度:60℃
グラジエント:0.00~1.50分:10%→95%B
1.50~2.00分:95%B
2.00~2.10分:95%→10%B
HPLC:Agilent 1100/1200シリーズ
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:Waters XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm
溶媒:A:H2O中0.1%NH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:100~1200m/z
カラム温度:60℃
グラジエント:0.00~0.20分:3%B、流量:2.2mL/分
0.20~1.20分:100%B、流速:2.2mL/分
1.20~1.25分:100%B、流速:2.2mL/分→3.0mL/分
1.25~1.40分:100%B、流速:3.0mL/分
HPLC:Agilent 1100/1200シリーズ
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:Waters Sunfire C18_3.0×30mm_2.5μm
溶媒:A:H2O中0.1%TFA、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:100~1200m/z
カラム温度:60℃
グラジエント:0.00~0.20分:3%B、流量:2.2mL/分
0.20~1.20分:3%B→100%B、流量:2.2mL/分
1.20~1.25分:100%B、流量:2.2mL/分→3.0mL/分
1.25~1.40分:100%B、流量:3.0mL/分
HPLC:Agilent 1100/1200シリーズ
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:Waters XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm
溶媒:A:H2O中0.1%NH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:100~1200m/z
流量:1.50mL/分
カラム温度:60℃
グラジエント:0.00~1.30分:5%B→100%B
1.30~1.50分:100%B
1.50~1.6分:100%B→5%B
HPLC:Waters Acquity、QDa検出器
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:Waters Sunfire C18_3.0×30mm_2.5μm
溶媒:A:H2O中0.1%TFA、B:H2O中0.08%TFA
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:100~1200m/z
流量:1.50mL/分
カラム温度:60℃
グラジエント:0.00~1.30分:5%B→100%B
1.30~1.50分:100%B
1.50~1.6分:100%B→5%B
HPLC:SQD(Waters、Eschborn)
MS:ZQ(Waters、Eschborn)
カラム:Waters BEH C18、1.7μm、2.1×50mm
溶媒:A:H2O中0.1%NH4HCO2 pH4.5、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:50~1200m/z
流量:0.50mL/分
カラム温度:45℃
グラジエント:0.00~1.00分:10%B
1.00~4.00分:10%B→90%B
4.00~5.10分:90%B→10%B
5.10~6.00分:10%B
HPLC:Agilent 1100/1200シリーズ
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:Waters X-Bridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒:A:H2O中5mM NH4HCO3/19mM NH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:100~1200m/z
流量:1.40mL/分
カラム温度:45℃
グラジエント:0.00~1.00分:5%B→100%B
1.00~1.37分:100%B
1.37~1.40分:100%→5%B
HPLC:Agilent 1100/1200シリーズ
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:YMC TriART C18 2.0×30mm、3μm
溶媒:A:H2O+0.2%ギ酸、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:105~1200m/z
流量:1.40mL/分
カラム温度:35℃
グラジエント:0.0分:5%B
0.0~1.00分:5%B→100%B
1.00~1.37分:100%B
1.37~1.40分:100%B→5%B
UPLC-MS:Waters ZQ MS一体型Waters Acquity UPLC
カラム:YMC TRIART(33×2.1mm)、3μ
溶媒:A:H2O中10mM NH4OAc、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:100~800m/z、コーン電圧25V
流量:1.0mL/分
カラム温度:50℃
グラジエント:0.0~0.75分:2%B
0.75~1.00分:2%B→10%B
1.00~2.00分:10%B→98%B
2.00~2.50分:98%B
2.50~2.90分:98%B→2%B
2.90~3.00分:2%B
UPLC-MS:Waters ZQ MS一体型Waters Acquity UPLC
カラム:YMC TRIART (33×2.1mm)、3μ
溶媒:A:H2O中10mM NH4OAc、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出:MS:ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲:100~800m/z、コーン電圧30V
流量:1.0mL/分
カラム温度:50℃
グラジエント:0.0~0.75分:2%B
0.75~1.00分:2%B→10%B
1.00~2.00分:10%B→98%B
2.00~2.50分:98%B
2.50~2.90分:98%B→2%B
本発明による化合物(I)は、アミノベンゾイミダゾールA-1およびピリジンカルボン酸B-1(スキーム1、方法A)から開始するアミドカップリング反応、またはアミノベンゾイミダゾールA-1およびピリジンカルボン酸B-2のアミドカップリング反応、続いて、このようにして得られたU-1の、カップリング試薬H-1を用いたSuzuki反応(例えばJ. Org. Chem., 2007, 72, 4067-4072;Org. Lett., 2011, 13, 252-255;J. Org. Chem., 2004, 69, 7779-7782を参照されたい)、もしくは、U-1とアミンH-1(スキーム1、方法B)のBuchwald-Hartwigアミノ化(例えばJ. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13552-13554;J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15914-15917を参照されたい)を使用して合成され得る。例えばR1、R2、R3、R4および/またはR5位での、エステル切断、カルバメート切断、還元的アミノ化、二重結合水素化、アミドカップリング、アルキル化、または酸誘導体の対応するアミンもしくはアルコールへの還元(スキーム1で描写されていない)のような追加の誘導体化ステップは、本明細書に記載されているように、本発明による化合物(I)およびその中間体の両方で含まれ得る。
スキーム1:
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
C-1aを合成するための実験手順
中間体E1-aを合成するための実験手順
F-1aを合成するための実験手順
中間体A-1を合成するための手順
L-1aを合成するための実験手順
このようにして得られたL-1as(45mg、0.16mmol)を、DCM(5mL)に溶解する。次いでジエチルアミノ硫黄三フッ化物(40μL、0.29mmol、1.86eq.)を添加し、反応を20℃にて1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(方法:prep.HPLC1)により精製し、L-1atを得る(収率:44% - 20mg、0.07mmol、HPLC-MS:(M+H)+=292、tRet.=1.21分、方法:LCMSBAS)。
B-1aを合成するための実験手順
U-1aを合成するための実験手順
I-001を合成するための実験手順(合成方法A)
以下の実施例は、本発明による化合物の生物学的活性について記載するが、本発明をこれらの例に制約しない。
最初に、本発明による化合物の阻害効果は、異なる濃度のATP(5μMおよび100μMの最終アッセイ濃度)の存在下でポリ-GT基質におけるEGFR酵素形態のリン酸化反応活性を測定する生化学的アッセイで測定される。
以下のEGFRの酵素形態は、所定の濃度でこれらのアッセイに使用され得る代表的な例である:
EGFR wt(Life technologies、PV4190)、最終アッセイ濃度1.5nM
EGFR(d746-750 T790M C797S)(SignalChem、E10-12UG)、最終アッセイ濃度15nM
EGFR(変異)695-1022、T790M、C797S、L858R(自家prep)、最終アッセイ濃度3nM
DMSOに溶解した試験化合物は、Labcyte Echo 55xを備えたAccess Labcyteワークステーションを使用して、アッセイプレート(Proxiplate 384 PLUS、白色、PerkinElmer、6008289)上に分配する。100μMの選択された最高アッセイ濃度のために、10mM DMSO化合物ストック溶液から150nLの化合物溶液を移す。化合物当たり11種の、一連の5倍希釈物を、アッセイプレートに移し、化合物希釈物を2回試験する。バックフィルとしてDMSOを150nLの合計体積まで添加する。アッセイは、完全に自動化されたロボットシステムで実行する。
表13は、上に記載した対応する生化学アッセイで生成された、化合物の代表的なIC50データを含有する。
Ba/F3細胞をDSMZから注文入手し(ACC300、Lot17)、37℃、5%CO2雰囲気にて、RPMI-1640(ATCC 30-2001)+10%FCS+10ng/ml IL-3において成長させた。EGFR変異体を含有するプラスミドを、GeneScriptから得た。EGFR-依存性Ba/F3モデルを生成するために、Ba/F3細胞は、EGFRアイソフォームを有するベクターを含有するレトロウイルスを形質導入した。Platinum-E細胞(Cell Biolabs)を、レトロウイルスのパッケージングに使用した。レトロウイルスを、Ba/F3細胞に添加した。感染を確実にするために、4μg/mLポリブレンを添加し、細胞をスピンフェクトした。感染効率は、細胞分析装置を使用してGFP-陽性細胞を測定することにより確認した。感染効率が10%~20%の細胞をさらに培養し、1μg/mLでピューロマイシン選択を開始した。対照として、Ba/F3親細胞を使用して、選択状態を示した。選択は、Ba/F3親細胞の培養物が死滅した場合に成功とみなした。EGFR変異の形質転換能を評価するために、成長培地にIL-3を補充しなかった。空ベクターを有するBa/F3細胞は、対照として使用した。EGFリガンドに依存性で公知の野生型EGFRを有するBa/F3細胞では、IL-3からEGFへの切り替えを行った。実験を実施するおよそ10日前、ピューロマイシンを排除した。増殖アッセイ(表13におけるデータ)では、Ba/F3細胞を、96ウェルプレートに成長培地中5×103細胞/100μL播種した。化合物は、HP D3000デジタルディスペンサーを使用することにより添加した。すべての処理は、テクニカルトリプリケートで行った。処理した細胞を37℃、5%CO2にて72時間インキュベーションした。CellTiter-Glo(登録商標)蛍光細胞生存率アッセイ(Promega)を行い、化学発光は、マルチラベルプレートリーダーVICTOR X4を使用することにより測定した。生データを、Boehringer IngelheimのプロプライエタリソフトウェアMegaLabにインポートし、それで分析した(プログラムPRISM、GraphPad Inc.に基づく曲線当てはめ)。
このアッセイは、Tyr1068におけるEGFRのリン酸化反応を定量化し、Ba/F3細胞において、化合物の、トランスジェニックEGFR del19 T790M C797Sタンパク質に対する阻害効果を測定するために使用される。マウスBa/F3細胞を、37℃、5%CO2雰囲気にて、RPMI-1640(ATCC 30-2001)+10%FCS+10ng/mL IL-3中で成長させ、EGFR del19 T790M C797Sをコード化するレトロウイルスベクターを形質導入した。形質導入した細胞は、ピューロマイシンを使用して選択した。選択後、IL-3を除外し、IL-3非依存性細胞を培養した。p-EGFR Tyr1068は、AlphaScreen Surefire pEGF受容体(Tyr1068)アッセイ(PerkinElmer、TGRERS)を使用して判定した。アッセイでは、Ba/F3 EGFR del19 T790M C797S細胞を、10%FCSを有するDMEM培地に播種した。60nL化合物希釈物は、Echoプラットフォームを使用してGreiner TC 384プレートの各ウェルに添加した。続いて、60μL中60.000細胞/ウェルを添加した。細胞を、化合物と37℃にて4時間インキュベーションした。遠心分離および培地の上澄みの除去後、TGR/Perkin Elmerキットから20μLの1.6倍溶解緩衝液とプロテアーゼ阻害剤を添加した。混合物を室温にて20分振とうしながら(700rpm)、インキュベーションした。遠心分離した後で、4μLの溶解物を、Proxiplatesに移した。5μLのアクセプターミックス(合わせた反応緩衝液1および反応緩衝液2(TGRERSアッセイキット、PerkinElmer)中で、1:25に希釈した活性化緩衝液と、1:50のタンパク質Aアクセプタービーズ6760137中)を各ウェルに添加した。プレートを1分(1400rpm)振とうし、暗中で、室温にて2時間インキュベーションした。希釈緩衝液(TGRERSアッセイキット、PerkinElmer)中で1:50に希釈した3μLのドナーミックス(AlphaScreenストレプトアビジンコーティングドナービーズ(6760002、PerkinElmer)を、各ウェルに添加した。プレートを1分振とう(1400rpm)し、暗中で、室温にて2時間インキュベーションした。プレートは、続いて、Envisionリーダープラットフォームを使用して分析した。結果を以下の手段で計算した:試験化合物の値、および陰性対照(DMSO)の値の比を計算した。IC50値は、4パラメーターロジスティックモデルを使用したMEGASTAR IC50アプリケーションで、これらの値から計算した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式(I)の化合物またはその塩。
(式中、
R 1 は、-(CH 2 ) n -Aであり、
nは、0もしくは1であり、
Aは、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルキル、-C(O)O-C 1-4 アルキル、-C(O)-C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つもしくは複数の同一のもしくは異なる置換基により置換されていてもよい3~11員環ヘテロシクリルであり、
または、
R 1 が、-NR A R A であり、
各R A は、水素、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルキル、4~6員環ヘテロシクリルで置換されているC 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 アミノ-C 1-4 アルキルおよび(C 1-4 アルキル) 2 アミノ-C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
R 1 が、(C 1-4 アルキル) 2 アミノ、-C(O)NH-C 1-4 アルキル、5~6員環ヘテロシクリルを伴う-C(O)-ヘテロシクリル、-OH、-CNおよび-C(O)O-C 1-4 アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、
または、
R 1 が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
R 2 は、-(CH 2 ) m -Bであり、
mは、0または1であり、
Bは、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルキル、-C(O)O-C 1-4 アルキル、-C(O)-C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい3~11員環ヘテロシクリルであり、
または、
R 2 が、-NR B R B であり、
各R B は、水素、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルキル、4~6員環ヘテロシクリルで置換されているC 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 アミノ-C 1-4 アルキルおよび(C 1-4 アルキル) 2 アミノ-C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
R 2 が、(C 1-4 アルキル) 2 アミノ、-C(O)NH-C 1-4 アルキル、5~6員環ヘテロシクリルを伴う-C(O)-ヘテロシクリル、-OH、-CNおよび-C(O)O-C 1-4 アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、
または、
R 2 が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
R 3 は、C 3-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキルおよび4~7員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、C 3-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキルおよび4~7員環ヘテロシクリルがすべて、1つまたは複数の-OHにより置換されていてもよく、
R 4 は、フェニル、5~6員環ヘテロアリールおよび9員環ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニル、5~6員環ヘテロアリールおよび9員環ヘテロアリールがすべて、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-O-C 1-6 アルキル、-O-C 1-6 ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C 1-6 アルキル、-N(C 1-6 アルキル) 2 、-C(O)NH-C 1-6 アルキル、-C(O)N(C 1-6 アルキル) 2 および(C 1-6 アルキル) 2 N-C 1-6 アルキルからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
R 5 は、水素、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、ハロゲン、-CN、-NH 2 、-NH(C 1-4 アルキル)および-N(C 1-4 アルキル) 2 からなる群から選択される)
〔2〕R 1 が、-(CH 2 ) n -Aであり、
nが、0または1であり、
Aが、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルキル、-C(O)O-C 1-4 アルキル、-C(O)-C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい4~6員環ヘテロシクリルである、前記〔1〕に記載の化合物または塩。
〔3〕R 1 が、
からなる群から選択される、前記〔1〕および〔2〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔4〕R 1 が、C 1-4 アルキルである、前記〔1〕に記載の化合物または塩。
〔5〕R 1 が、水素である、前記〔1〕に記載の化合物または塩。
〔6〕R 2 が、-(CH 2 ) m -Bであり、
mが、0または1であり、
Bが、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルキル、-C(O)O-C 1-4 アルキル、-C(O)-C 1-4 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-NH(C 1-4 アルキル)、-N(C 1-4 アルキル) 2 および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい4~6員環ヘテロシクリルである、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔7〕R 2 が、
からなる群から選択される、前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔8〕R 2 が、水素である、前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔9〕R 3 が、C 3-6 シクロアルキルである、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔10〕R 3 が、-OHにより置換されているC 3-6 シクロアルキルである、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物または塩
〔11〕R 3 が、-OHにより置換されているC 3-6 アルキルである、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔12〕R 4 が、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群から選択され、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルがすべて、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-O-C 1-6 アルキル、-O-C 1-6 ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C 1-6 アルキル、-N(C 1-6 アルキル) 2 、-C(O)NH-C 1-6 アルキル、-C(O)N(C 1-6 アルキル) 2 および(C 1-6 アルキル) 2 N-C 1-6 アルキルからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、前記〔1〕~〔11〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔13〕R 4 が、フェニル、1H-ピラゾール-4-イルおよびピリジン-3-イルからなる群から選択され、フェニル、1H-ピラゾール-4-イルおよびピリジン-3-イルがすべて、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-O-C 1-6 アルキル、-O-C 1-6 ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C 1-6 アルキル、-N(C 1-6 アルキル) 2 、-C(O)NH-C 1-6 アルキル、-C(O)N(C 1-6 アルキル) 2 および(C 1-6 アルキル) 2 N-C 1-6 アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、前記〔1〕~〔12〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔14〕R 5 が、水素、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 2-4 アルキニル、ハロゲン、-CN、-NH 2 および-NH(C 1-4 アルキル)からなる群から選択される、前記〔1〕~〔13〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔15〕R 5 が、水素である、前記〔1〕~〔14〕のいずれか1項に記載の化合物または塩。
〔16〕医薬としての使用のための、前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
〔17〕変異EGFRの阻害が治療利益になる疾患および/または状態の処置および/または防止に使用するための、前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
〔18〕癌の処置および/または防止に使用するための、前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
〔19〕前記化合物または塩が、少なくとも1つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、前記〔16〕~〔18〕のいずれか1項に記載の使用のための化合物、または医薬として許容できるその塩。
〔20〕前記化合物または塩が、少なくとも1つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、前記〔16〕~〔18〕のいずれか1項に記載の使用のための化合物、または医薬として許容できるその塩。
〔21〕変異EGFRの阻害が治療利益になる疾患および/または状態を処置および/または防止するための方法であって、治療有効量の、前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む、方法。
〔22〕癌を処置および/または防止するための方法であって、治療有効量の、前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩を、ヒトに投与するステップを含む、方法。
〔23〕化合物または医薬として許容できるその塩が、少なくとも1つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、前記〔21〕および〔22〕のいずれか1項に記載の方法。
〔24〕化合物または医薬として許容できるその塩が、治療有効量の少なくとも1つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、前記〔21〕および〔22〕のいずれか1項に記載の方法。
〔25〕前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
〔26〕前記〔1〕~〔15〕のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも1つの(好ましくは1つの)他の薬理活性物質を含む、医薬調製物。
Claims (26)
- 式(I)の化合物またはその塩。
R1は、-(CH2)n-Aであり、
nは、0もしくは1であり、
Aは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つもしくは複数の同一のもしくは異なる置換基により置換されていてもよい3~11員環ヘテロシクリルであり、
または、
R1が、-NRARAであり、
各RAは、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、4~6員環ヘテロシクリルで置換されているC1-4アルキル、(C1-4アルキル)2アミノ-C1-4アルキルおよび(C1-4アルキル)2アミノ-C1-4アルコキシ-C1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
R1が、(C1-4アルキル)2アミノ、-C(O)NH-C1-4アルキル、5~6員環ヘテロシクリルを伴う-C(O)-ヘテロシクリル、-OH、-CNおよび-C(O)O-C1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
または、
R1が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
R2は、-(CH2)m-Bであり、
mは、0または1であり、
Bは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい3~11員環ヘテロシクリルであり、
または、
R2が、-NRBRBであり、
各RBは、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、4~6員環ヘテロシクリルで置換されているC1-4アルキル、(C1-4アルキル)2アミノ-C1-4アルキルおよび(C1-4アルキル)2アミノ-C1-4アルコキシ-C1-4アルキルからなる群から独立して選択され、
または、
R2が、(C1-4アルキル)2アミノ、-C(O)NH-C1-4アルキル、5~6員環ヘテロシクリルを伴う-C(O)-ヘテロシクリル、-OH、-CNおよび-C(O)O-C1-4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
または、
R2が、ハロゲンおよび水素からなる群から選択され、
R3は、C3-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび4~7員環ヘテロシクリルからなる群から選択され、C3-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよび4~7員環ヘテロシクリルはいずれも、1つまたは複数の-OHにより置換されていてもよく、
R4は、フェニル、5~6員環ヘテロアリールおよび9員環ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニル、5~6員環ヘテロアリールおよび9員環ヘテロアリールはいずれも、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(O)NH-C1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2および(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキルからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
R5は、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロゲン、-CN、-NH2、-NH(C1-4アルキル)および-N(C1-4アルキル)2からなる群から選択される) - R1が、-(CH2)n-Aであり、
nが、0または1であり、
Aが、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい4~6員環ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物または塩。 - R1が、C1-4アルキルである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R1が、水素である、請求項1に記載の化合物または塩。
- R2が、-(CH2)m-Bであり、
mが、0または1であり、
Bが、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、-C(O)O-C1-4アルキル、-C(O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2および二価置換基=Oからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい4~6員環ヘテロシクリルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物または塩。 - R2が、水素である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R3が、C3-6シクロアルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R3が、-OHにより置換されているC3-6シクロアルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物または塩
- R3が、-OHにより置換されているC3-6アルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4が、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群から選択され、フェニル、ピラゾリルおよびピリジルはいずれも、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(O)NH-C1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2および(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキルからなる群から選択される、1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4が、フェニル、1H-ピラゾール-4-イルおよびピリジン-3-イルからなる群から選択され、フェニル、1H-ピラゾール-4-イルおよびピリジン-3-イルはいずれも、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C(O)NH-C1-6アルキル、-C(O)N(C1-6アルキル)2および(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキルからなる群から選択される1つまたは複数の同一のまたは異なる置換基により置換されていてもよい、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R5が、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルキニル、ハロゲン、-CN、-NH2および-NH(C1-4アルキル)からなる群から選択される、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R5が、水素である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩を含む、医薬組成物。
- 変異EGFRの阻害が治療上の利益を有する疾患および/または状態の処置および/または予防に使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 癌の処置および/または予防に使用するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または医薬的に許容できるその塩が、少なくとも1つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、請求項16~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物または医薬的に許容できるその塩が、少なくとも1つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、請求項16~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 変異EGFRの阻害が治療上の利益を有する疾患および/または状態を処置および/または予防するための医薬の製造における、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩の使用。
- 癌を処置および/または予防するための医薬の製造における、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容できるその塩の使用。
- 前記化合物または医薬的に許容できるその塩が、少なくとも1つの他の薬理活性物質の前、後、またはそれと一緒に投与される、請求項21および22のいずれか1項に記載の使用。
- 前記化合物または医薬的に許容できるその塩が、治療有効量の少なくとも1つの他の薬理活性物質と組み合わせて投与される、請求項21および22のいずれか1項に記載の使用。
- 1つまたは複数の医薬的に許容できる賦形剤を更に含む、請求項16~20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容できるその塩、および少なくとも1つの他の薬理活性物質を含む、医薬調製物。
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