JP5993742B2 - キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年10月29日に出願された米国仮出願第61/256,222号の利益を主張する。その全教示は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
プロテインキナーゼは、ATPからタンパク質のチロシン、セリンおよび/またはトレオニン残基のヒドロキシル基への末端リン酸塩の移動を触媒する、構造的に関連するホスホリルの巨大な集合を含む。プロテインキナーゼは、例えばタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)およびタンパク質セリン/トレオニンキナーゼなどをリン酸化する基質によりファミリーに分類される。
四肢、器官または組織の末梢閉塞性動脈症、器官または組織の虚血後の再灌流障害、内毒素、外科または外傷性ショック、高血圧症、心臓弁膜疾患、心不全、異常血圧、血管収縮、血管異常あるいは炎症が含まれる。
本発明は、1種または2種以上のプロテインキナーゼの阻害に有用であり、プロテインキナーゼにより媒介される、例えば細胞増殖性疾患、自己免疫性疾患、感染症、心臓血管疾患および神経変性疾患などの疾患および障害の処置に有用である、ピリド[4,3,−d]ピリミジン−5−オン誘導体およびその薬学的に許容し得る塩の群を提供する。本発明はまた、ピリド[4,3,−d]ピリミジン−5−オン誘導体の合成および投与方法を提供する。本発明は、少なくとも1種の式(I)で表される化合物を、その薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤を提供する。本発明はまた、ピリド[4,3,−d]ピリミジン−5−オン誘導体化合物の合成中に生じる有用な中間体を提供する。
Yは、NHR6であり、
R2およびR3は、それらが結合した窒素原子と一緒になって:
または
を形成し、
各R9は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキニル、C2〜C6アルキルシアノ、C2〜C6アルキルスルホン、C3〜C6シクロアルキルスルホン、C2〜C6スルホンアミド、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは、任意にR25で置換され;
R4は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルから選択され;
R5は、アリール(C1〜C3)アルキルであり、ここで、アリール基は、独立して、1個または2個以上の炭素原子において、1〜3個のR11で置換され、ここで、R11は、OR9、NR9R9、NR9COR9またはNR9S(O)nR9から独立して選択され、ここで、nは、1または2であり;
ii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式アリール基;
iii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基;および
iv)カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
からなる群から選択されるアリールで置換され;あるいは
ii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式アリール基;
iii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基;または
iv)カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
から選択され;
R15およびR16は、それらが結合した窒素原子と一緒になって:
ii)8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、R25で置換される;
iv)窒素、酸素、硫黄、スルホン、スルホキシドから選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、R13またはR14で置換される;
を形成し、および
Xは、OR18、NR15R16、NHR18、NR18R19またはNR19R20であり、
Zは、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはC3〜C8シクロアルキルであり、ここでアルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換され;ここで:
R21は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、CF3、OCF3、O−アリール、S(O)nR13またはNR15R16(R15およびR16は、上記のとおりである)であり;
各R25は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、オキソ、オキシム、CF3、SR13、OCF3、OR13、OC(O)CH2R13、NR13R13、NR13R14、NHC(O)R13、(CH2)nNR13R13、COOR13、CN、C(O)R13、C(O)CF3、CONR15R16、CONH2、S(O)nR13、S(O)nNR13R13またはNR15R16から独立して選択され、ここで、各nは、独立して、1または2であり、ヘテロシクロアルキルは、任意にC1〜C3アルキルで置換される。
Xは、上記のとおりNH2またはNHR6であり、
Yは、上記のとおりNHR6またはR6であり、
Zは、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意に、ハロ、アルキルまたはシアノで置換される。
を形成する。
1つの態様において、R17は、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、R17のアリールまたはヘテロアリールは、2個または3個以上の炭素原子において、少なくとも1個のR12および0〜2個のR22で置換される。
1つの態様において、R21は、アミノ、ヒドロキシ、CF3、OCF3、O−アリール、S(O)nR13またはNR15R16である。
1つの態様において、Zは、H、ハロ、C1〜C3アルキル、アルキニルまたはフェニルである。
4−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3,−d]ピリミジン−6(6H)−オン;
4−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
メチル1−(4−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシラート;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−トリフルオロメチルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2−モルホリノエトキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
N−(1−(5−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−モルホリノ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−オキソピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(シクロプロピルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(シクロペンチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(ベンジル(メチル)アミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(ピペリジン−4−イルメチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(チアゾリジン−3−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−(2−((5−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2−(シクロヘキシルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(1−メチルピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(1−イソプロピルピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
エチル1−(5−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシラート;
2−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1S,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2−モルホリノエチルアミノ)−4−(3(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(3−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(5−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−2,2,2−トリフルオロ−N−(1−(5−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1S,2S)−2−(フェニルスルホニル)シクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−チオモルホリノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−スルホニルピリド)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−((1R,2S)−2−(5−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
2−((1R,2R)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(3−ブロモフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(S)−4−(3−ブロモフェニルアミノ)−2−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(4−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−(3−ブロモフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(3−ブロモフェニルアミノ)−2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−(4−ブロモフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(4−ブロモフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−ブロモフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(S)−4−(3−ブロモフェニルアミノ)−2−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(m−トリルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(m−トリルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オンおよび(2−((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−モルホリノピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2−アミノベンジルアミノ)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−((1r,4r)−4−(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(ピペラジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシイミノ)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−4−(フェノキシフェニルアミノ)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
N−(2−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−(2−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(S)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−スルホニルフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−(5−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルメチルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン4−オキシド塩酸塩;
4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−2−(ピペリジン−4−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
N−メチル−N−(2−((4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(2−((4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2−(2−アミノベンジルアミノ)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−メトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−メチル−4−(フェニルアミノ)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−メチル−2−(メチルアミノ)−4−(4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
メチル4−(6−メチル−2−(メチルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾアート;
2−アミノ−6−メチル−4−(フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−フルオロベンジルアミノ)−6−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−メトキシベンジルアミノ)−6−メチル−4−(フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−6−メチル−4−(フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシフェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−アミノフェニル)−6−メチル−2−(メチルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−クロロ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−クロロ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−メトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ヨード−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−8−ヨードピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−8−ヨード−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−ヨード−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)イソキノリン−1(2H)−オン塩酸塩;
(R)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−ブロモ−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)イソキノリン−1(2H)−オン塩酸塩;
4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(ナフタレン−2−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3H−インドール−2−イルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;および
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)−8−フェニルピリド[4,3−d] ピリミジン−5(6H)−オン、
が含まれる。
用語「ヘテロ」は、例えば、N、SおよびOなどの少なくとも1個のヘテロ原子での、環系における少なくとも1個の炭素原子の置き換えを指す。
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖状のまたは分枝状の炭化水素基を指し、エテニル、3−ブテン−1−イル、2−エテニルブチル、3−ヘキセン−1−イルなどが含まれる。アルケニルは、非置換であるか、または1個もしくは2個以上の好適な置換基で置換され得る。
本明細書で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン原子により置き換えられた、1個または2個以上の水素原子を有する、あらゆるアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、−CF3、−CFH2、−CF2Hなどが含まれる。
本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基のあらゆるヒドロキシ誘導体を指す。用語「ヒドロキシアルキル」には、−OH基により置き換えられた、1個または2個以上の水素原子を有する、あらゆるアルキル基が含まれる。
成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間の喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患が含まれ、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道の炎症や嚢胞性線維症および低酸素症を含む。
本明細書で使用されるように、用語「阻害剤」は、本明細書中に記載する1種または2種以上のキナーゼを阻害する化合物を指す。例えば、用語「SYK阻害剤」は、SYK受容体を阻害するか、またはシグナル効果を減少させる化合物を指す。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的組み合わせ」は、2種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて親薬物に変換される剤を指す。
本明細書で使用されるように、用語、対象化合物の「投与」または対象化合物および/またはそのプロドラッグを「投与すること」は、処置を必要とする対象に本発明の化合物を提供することを指す。
本明細書で使用されるように、製剤、組成物または成分に関する用語「許容し得る」は、本明細書において、処置される対象の一般的な健康に持続的な悪影響を有しないことを意味する。
プロテインキナーゼは、多種多様の細胞プロセスの調節および細胞機能の制御の維持において中心的役割を果たす。プロテインキナーゼは、リン酸化のプロセスを触媒または調節し、これにより、キナーゼは、細胞外シグナルの変化に応答してタンパク質または脂質ターゲットにリン酸基を共有結合させる。かかる刺激の例には、ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子、細胞周期イベント、環境ストレスおよび栄養ストレスが含まれる。細胞外刺激は、細胞の増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、細胞周期の調節に関する1または2以上の細胞応答に影響を与え得る。
式(I)で表される化合物、または薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、N−酸化物、プロドラッグおよびそれらの異性体を含む、本明細書において提供される化合物の治療的使用に関して、かかる化合物は単独でまたは医薬組成物の一部として治療的有効量で投与される。
したがって、本明細書において提供されるものは、少なくとも1種の本発明において提供される化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも1種の式(I)で表される化合物、薬学的に許容し得る塩および/またはその溶媒和物、および1または2以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を有する。また、かかる化合物および組成物は、単独であるいは1または2以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
本発明はさらに、本発明による式(I)で表される化合物の調製を説明する以下の例によって例示される。例は説明のみを目的としており、これらは任意の方法で本発明を制限するものとして解釈することを意図するものでも、解釈されるべきものでもない。当業者は、本発明の範囲を変更することなく、変形および改変を行うことができることを理解するであろう。
(2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オンおよび(2−((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オンの合成
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オンの合成
1.キナーゼ阻害アッセイ
キナーゼパネルであって、これに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、ゼータ鎖会合プロテインキナーゼ70(ZAP70)、PTK2Bプロテインチロシンキナーゼ2(PYK2)、焦点接着キナーゼ(FAK)、マロニーキナーゼ1のプロウイルスの組み込み(provirus integration of maloney kinase 1)(PIM1)、トランスフェクション中に再構成された(RET)キナーゼ、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)およびロイシンリッチリピートキナーゼ2(LRRK2)を含む前記キナーゼパネルを阻害する能力を測定するために、本発明の化合物をアッセイした。
異常発現FLT3は、急性骨髄性白血病(AML)、3血球系の骨髄異形成を有するAML(AML/TMDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、および骨髄異形成症候群(MDS)を含み、成人および小児白血病の両方で確認されている。
例えば、自己免疫性疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群などの他の病状における免疫細胞の増加の制御に有用である。
酵素SYK、ZAP70、PYK2、FAK、PIM1、RET、FLT3、JAK2およびLRRK2キナーゼ活性の阻害
本発明の化合物を、保管用に、初めに100%のDMSO(CALBIOCHEM(登録商標))中で10mMに希釈し、キナーゼ緩衝液を1uM〜10uMの範囲の化合物濃度を作った。本発明の化合物の一連の希釈物を、各6μLで96ウェルプレート(GREINER BIOSCIENCES(登録商標))中に分注した。精製した完全長ヒトSYK、ZAP70、PIM1、PYK2および切断ヒトFAK、RET、FLT3、JAK2およびLRRK2(CARNA BIOSCIENCES(登録商標))を、キナーゼ緩衝液中で希釈し、化合物溶液に加え、室温で30分間プレインキュベートした(PYK2については1時間)。
式(I)で表される化合物は、有用な薬学的特性を示した。本明細書で使用されるように、ゼロ%阻害は、キナーゼ活性に対し阻害のないこと(例えば、阻害剤なしで処理した対照において見られる)を示し、一方で100%阻害は、キナーゼ活性の完全な阻害を示す。式(I)で表される化合物は、パネル上でプロテインキナーゼの阻害の種々のレベルを示した。特定の化合物は、表2に示すように、1種または2種以上のキナーゼに対し、1μM濃度で80%より多い阻害パーセントを示した。
本発明の化合物を、ヒト急性単球性白血病細胞株(THP−1)におけるTNF−α放出に対する効果を試験し、細胞レベルでの本発明の効果を例証する。TNF−αは、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激するサイトカインのグループのメンバーである。TNF−αの本来の役割は、免疫細胞における調節におけるものである。TNF−αは、アポトーシス細胞死および炎症を誘発し、初期の腫瘍形成およびウイルス複製を阻害することで知られる。異常調節および特にTNF−αの過剰産生は、種々のヒト疾患、自己免疫性疾患、炎症、関節炎、癌およびTNF−α異常調節に関連した多く他の疾患に関与してきた。
本発明の化合物を、THP−1細胞に対するTNF−α放出効果について試験をした。SYK依存TNF−α放出アッセイ(すなわち、IgG刺激を介する)について、ヒト単球細胞由来THP−1細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC、Manassas、VA)から入手した。この細胞株は、10ウシ胎児血清(FBS;GIBCO(登録商標))および0.05mM 2−メルカプトエタノールを含むロズウェルパーク記念研究所(RPMI)培地(GIBCO(登録商標))で維持した。THP−1細胞を1×105細胞/100μL/ウェルで、ヒトIgG(10μg/ウェル、INVITROGEN(登録商標))をコートした96ウェル培養プレートに播種し、その後希釈した化合物を連続的に添加した。37°Cでの18時間のインキュベーション期間の後、酵素免疫測定法(ELISA)によるTNF−αレベルの決定のために上澄を収集し、そして残りの細胞はMTT(黄色のテトラゾリウム塩)アッセイを行い、化合物の細胞毒性作用を決定した。
式(I)で表される化合物は、有用な薬理学的特性を示した。本明細書に使用されるように、阻害剤の存在なしに使用されるコントロールは、ゼロ%のTNF−α放出阻害を示す。
特定の態様において、式(I)で表される化合物は、SYK依存方法(例えば、IgG刺激)において、0.3μM濃度で50%より大きい阻害率を示した。特に、0.3μM濃度で、本発明の化合物6および151は、SYK依存TNF−α放出アッセイ(例えば、IgG刺激放出)において、周知のキナーゼ阻害剤であるR406で示されるものよりも大きい阻害率を示した。さらに、本発明の化合物6は、SYK非依存TNF−α放出アッセイ(例えば、LPS刺激放出)において、周知のTNF−αのキナーゼ阻害剤であるデキサメタゾンで示されるものと同等か、それよりも大きい阻害率を示した。
本発明の化合物に、MTC−TTなどの様々なヒト癌細胞株における細胞生存性に対する効果の試験を行い、本発明の効率を例証する。
RETプロトオンコジーンは、細胞外シグナル伝達分子のグリア細胞株由来神経栄養因子ファミリーのメンバーのための受容体チロシンキナーゼをコードしている。機能変異のRET損失は、ヒルシュスプルング病に関連し、一方機能変異の増加は、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍形成タイプ2A(MEN2A)および2B(MEN2B)、褐色細胞腫、ならびに副甲状腺過形成を含む様々なタイプのヒト癌の進行に関係している。
RET依存細胞生存性をアドレスするために、甲状腺髄様癌細胞株、MEN2Aを代表するMTC−TTを本発明の化合物を試験するために利用した。MTC−TTを、15仔ウシ血清(Thermo(登録商標)のHyclon(登録商標))を含むRPMIで培養し、2mM L−グルタミンを補足した。96−ウェルプレートにおいて、細胞を5×104 細胞/100mL/ウェルの密度で、2重に、1日間成長させ、異なる濃度の試験化合物で処理した。薬剤処理2日後のMTC−TTに対する細胞生存性を、Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent(Promega(登録商標))により、製品指示書に従って測定した。試験化合物のIC50値を、特に明確に示さない限り、Gradpad Prism 5で計算した。
本明細書において使用されるように、阻害剤の存在なしで使用されているコントロールは、細胞生存性の50阻害濃度(IC50)を示す。
式(I)で表される化合物はIC50濃度で100nMより大きい阻害範囲を示した。特に、本発明の化合物8および136は、RET誘発癌細胞株において、周知のキナーゼ阻害剤であるバンテタニブおよびスニチニブによって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
本発明の化合物は、MTC−TTなどの様々なヒト急性白血病株(MV4−11)におけるFLT3−ITDの阻害に対するそれらの効果の試験をした。FLT3は、主として、未熟な造血前駆細胞にだけでなく、成熟した骨髄細胞でも発現される。それは、KIT、FMSおよびPDGFRを含むタイプIII受容体チロシンキナーゼファミリーに属する。それはFLと結合することによって活性化され、これはキナーゼ活性の増加およびSTAT5、RasおよびPI3キナーゼを含む下流のシグナル伝達経路の活性の増加をもたらす。
本発明の化合物は、MV4−11上の細胞生存性に対する効果の試験をした。細胞生存性アッセイについて、ヒトFLT3−ITDを発現するMV4−11細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC、Manassas、VA)から入手した。この細胞株は、鉄が補足された、10仔ウシ血清(BCS;Hyclone(登録商標))を含むロズウェルパーク記念研究所(RPMI)培地(HyClone(登録商標))で維持した。MV4−11細胞を2×104細胞で96−ウェル培養プレートに播種し、その後希釈した化合物を連続的に添加した。
式(I)で表される化合物はIC50濃度で10nMより大きい阻害を示した。特に、本発明の化合物8および136は、癌細胞株を誘発するFLT3 ITDにおいて、バンテタニブおよびスニチニブによって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
本発明の化合物は、ヒト赤白血病細胞株(HEL)におけるJAK2阻害に対する影響を試験し、細胞レベルでの潜在的有効性(potential efficacy)を例証した。4つの異なるタンパク質チロシンキナーゼJAK2、JAK1、JAK3およびTYK2から構成されるヤヌス関連キナーゼ(JAK)ファミリーは、細胞の生存、増殖、分化に重要な役割を果たしている。バリンからフェニルアラニン置換をコードするJAK2遺伝子である、V617Fにおけるユニークな変異は、恒常的なキナーゼ活性をもたらし、調節が解除された造血を促進する。JAK2 V617Fは、頻繁に骨髄増殖性疾患(MPDs)、クローン造血幹細胞疾患のグループ、これには真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)および特発性骨髄線維症(IMF)が含まれる、において検出され、これらの全てが急性骨髄性白血病に変換する可能性を有する。JAK2 V617Fは、恒常的にリン酸化され、サイトカイン刺激の非存在下で下流のシグナル伝達を活性化することができる。
本発明の化合物に、HEL細胞の細胞生存性に対する効果の試験をした。細胞生存性アッセイについて、ヒトJAK2 V617Fを発現するHEL細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC、Manassas、VA)から入手した。この細胞株は、鉄を補足した10仔ウシ血清(BCS;Hyclone(登録商標))を含む、ロズウェルパーク記念研究所(RPMI)培地(HyClone(登録商標))で維持した。
式(I)で表される化合物はIC50濃度で10nMより大きい阻害を示した。特に、化合物137および139は、癌細胞株において、周知のRaf、VEGFRおよびPDGFR阻害剤であるソラフェニブ(Bayer)によって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
パーキンソン病(PD)は、65歳を超える個体群の約1で起こる、進行性の神経変性疾患である。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性は、主要なPD病理学的表現型であり、ドーパミン分泌の低下をもたらす。過去10年間に、10より多いPARK遺伝子座がマップされ、例えば、LRRK2、α−シヌクレイン、PINK1、パーキンおよびDJ−1などの遺伝子は、これらのPARK遺伝子座に対応する遺伝子として同定されているものもある。
マウスのドーパミン作動性細胞株であるSN4741を、37℃で10FBSを含有するDMEM中でそれぞれインキュベートした。SN4741細胞(1.5×104/ウェル)を、標準CaCl2沈殿(standard CaCl2 precipitation)により、ベクター、LRRK野生型cDNA、LRRK G2019S cDNAのいずれかのpcDNA3.1プラスミドの1μgでの一過性トランスフェクションの1日前に、48ウェルプレートに播種した。トランスフェクションの2日後に、100μMの過酸化水素で1日細胞を処理し、細胞の生存をクリスタルバイオレットアッセイにより測定した。化合物処理のために、試験化合物を0.05μM、0.5μMおよび5μMで加え、細胞を、過酸化水素の添加前に1時間インキュベートした。
SN4741細胞を、LRRK2野生型またはG2019を含有するプラスミドでトランスフェクトし、それらを酸化的ストレスに感作させるための24時間の100μMの過酸化水素の添加に続き、2日間インキュベートした。細胞生存を、クリスタルバイオレットを使用して評価した。表7に示すように、過酸化水素処理後、酸化的ストレスによらないものと比較して、細胞中の約49〜51の細胞死が空ベクターでトランスフェクトされた。LRRK2野生型およびG2019を過剰発現した細胞は、それぞれ35.7〜40.4および29.1〜30.8増加した細胞死を示し、LRRK2野生型またはG2019発現のいずれかと酸化的ストレスとの組み合わせが、G2019Sで観察される最も強い効果を伴って細胞死を相乗的に増加させるという以前のデータと一致した。
ヒトにおいて、518までの異なるキナーゼが同定されている。それらは、例えば、脂質、炭水化物、アミノ酸およびヌクレオチドなどの小分子に作用する。式(I)で表される代表的化合物の既知のキナーゼに対する阻害影響の範囲を決定するために、化合物6を104の市販のキナーゼ(Ambit Biosciences(登録商標))に対してインビトロで試験した。104のキナーゼには、リン酸化ABL1(E255K)、リン酸化ABL1(T315I)、リン酸化ABL1、ACVR1B、ADCK3、AKT1、AKT2、ALK、AURKA、AURKB、AXL、BMPR2、BRAF、BRAF(V600E)、BTK、CDK11、CDK2、CDK3、CDK7、CDK9、CHEK1、CSF1R、CSNK1D、CSNK1G2、DCAMKL1、DYRK1B、EGFR、EGFR(L858R)、EPHA2、ERBB2、ERBB4、ERK1、FAK、FGFR2、FGFR3、FLT1、FLT3、FLT4、GSK3B、IGF1R、IKK−α、IKK−β、INSR、JAK2(JH1ドメイン触媒)、JAK3(JH1ドメイン触媒)、JNK1、JNK2、JNK3、KIT、KIT(D816V)、KIT(V559D,T670I)、LKB1、LRRK2、LRRK2(G2019S)、MAP3K4、MAPKAPK2、MARK3、MEK1、MEK2、MET、MKNK1、MKNK2、MLK1、MTOR、p38−アルファ、p38−ベータ、PAK1、PAK2、PAK4、PCTK1、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、PIK3C2B、PIK3CA、PIK3CG、PIM1、PIM2、PIM3、PKAC−アルファ、PLK1、PLK3、PLK4、PRKCE、PYK2、RAF1、RET、RIOK2、ROCK2、RSK2、SNARK、SRC、SRPK3、SYK、TAK1、TGFBR1、TIE2、TRKA、TSSK1B、TYK2(JH1ドメイン触媒)、ULK2、VEGFR2、YANK3およびZAP70が含まれる。
化合物6の阻害活性を制御率で報告し、ここでより低い数がより強い活性を示す。表8は化合物6の存在によって著しくその活性が阻害された29の異なるキナーゼをまとめたものである。従来、数値35が閾値として頻繁に使用されているとおり、35%より小さい制御率は著しいキナーゼ活性の阻害とみなされている。
本発明の化合物は、種々の癌細胞株の強力な阻害作用を示した。国立衛生研究所(NIH)60細胞株(米国保健社会福祉省)を化合物の試験に使用した。試験した癌細胞株には、例えば、CCRF−CEM、HL−60(TB)、K−562、MOLT−4、RPMI−8226、SR、A549/ATCC、EKVX、HOP−62、HOP−92、NCI−H226、NCI−H23、NCI−H322M、NCI−H460、NCI−H522、COLO 205、HCC−2998、HCT−116、HCT−15、HT29、KM12、SW−620、SF−268、SF−295、SF−539、SNB−19、SNB−75、U251、LOX IMVI、MALME−3M、M14、MDA−MB−435、SK−MEL−28、SK−MEL−5、UACC−257、UACC−62、OVCAR−3、OVCAR−4、OVCAR−5、OVCAR−8、NCI/ADR−RES、SK−OV−3、786−0、A498、ACHN、CAKI−1、RXF 393、SN12C、TK−10、UO−31、PC−3、DU−145、MCF7、MDA−MB−231/ATCC、HS 578T、BT−549、T−47DおよびMDA−MB−468が含まれる。
化合物6を、リストに挙げたNIH60細胞株に対する成長阻害(IC50)および細胞毒性(LC50)におけるその有効性について試験した。化合物6は、nM〜μM濃度範囲での有効性を示した。表9に示すように、化合物6は、白血病、肺癌、結腸癌、CNS癌、メラノーマ、卵巣癌、腎癌、前立腺癌および乳癌に関連する細胞株の増殖を抑制した。
Claims (17)
- 式(I):
Yは、NHR6であり、
Zは、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはC3〜C8シクロアルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換され;ここで:
R2およびR3は、それらが結合した窒素原子と一緒になって:
i)R2およびR3が結合した窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、該3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基は、独立して、1個または2個以上の炭素原子において、1〜2個のR7で置換され、任意に1個または2個以上の炭素原子において、0〜4個のR8で置換され、ここで、R7は、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたはNR9R9であり、R8は、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、COOR9、(CH2)nNR9R9または(CH2)nNR9R10であり、ここで、各nは、独立して、1、2または3であり、アリールは、任意にハロで置換される;または
ii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式アリール基
を形成し、
各R9は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキニル、C2〜C6アルキルシアノ、C2〜C6アルキルスルホン、C3〜C6シクロアルキルスルホン、C2〜C6スルホンアミド、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは、任意にR25で置換され;
R10は、C(O)R9、COOR9、C(O)NR9R9またはS(O)nR9であり、ここで、nは、1または2であり;
R4は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルから選択され;
R5は、アリール(C1〜C3)アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール基は、独立して、1個または2個以上の炭素原子において、1〜3個のR11で置換され、ここで、R11は、OR9、NR9R9、NR9COR9またはNR9S(O)nR9から独立して選択され、ここで、nは、1または2であり、およびここでヘテロシクロアルキル基は、窒素原子においてC1〜C3アルキル基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、R6のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に
i)5〜6員の単環式アリール基;
ii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式アリール基;
iii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基;および
iv)カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
からなる群から選択されるアリールで置換され;あるいは
R6のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、1個または2個以上の炭素原子において、R12で置換され、ここで、各R12は、C1〜C6アルキル、CF3、OCF3、ハロ(C1〜C4)アルキル、C3〜C6アルキニル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、SR13、OR13、OC(O)R13、NR13R13、NR13R14、COOR13、NO2、C(O)R13、C(O)C(O)R13またはNR15R16から独立して選択され、ここで、各nは、独立して、1または2であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、R25で置換され、
ここで、R12のアリールおよびヘテロアリールは、独立して:
i)5〜6員の単環式アリール基;
ii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式アリール基;
iii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基;または
iv)カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
から選択され;
各R13は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C2〜C6アルキルシアノ、C2〜C6アルキルスルホン、C2〜C6スルホンアミド、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、R25で置換され;
R14は、COOR13またはS(O)nR13であり、ここで、nは、1または2であり;
R15およびR16は、それらが結合した窒素原子と一緒になって:
i)3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、R25で置換され;
ii)8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基であり、ここで、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、R25で置換される;
iii)窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、1〜2個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、R13またはR14で置換される;または
iv)窒素、酸素、硫黄、スルホン、スルホキシドから選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、R13またはR14で置換される;
を形成し、
各R25は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、オキソ、オキシム、CF3、SR13、OCF3、OR13、OC(O)CH2R13、NR13R13、NR13R14、NHC(O)R13、(CH2)nNR13R13、COOR13、CN、C(O)R13、C(O)CF3、CONR15R16、CONH2、S(O)nR13、S(O)nNR13R13またはNR15R16から独立して選択され、ここで、各nは、独立して、1または2であり、ヘテロシクロアルキルは、任意にC1〜C3アルキルで置換される、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、ただし、式(I)から以下の化合物:
4−[(3−メチルフェニル)アミノ]−2−[(1−メチル−4−ピペリジニル)アミノ]ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン、
2−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−4−[(3−メチルフェニル)アミノ]ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン、および
2−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル]−4−[(3−メチルフェニル)アミノ]ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン
を除く。 - NR2R3が、R2およびR3が結合した窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基であり、ここで、該3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基は、独立して、1個または2個以上の炭素原子において、1〜2個のR7で置換され、任意に1個または2個以上の炭素原子において、0〜4個のR8で置換され、ここで、R7は、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたはNR9R9であり、R8は、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、COOR9、(CH2)nNR9R9または(CH2)nNR9R10であり、ここで、各nは、独立して、1、2または3であり、アリールは、任意にハロで置換されるか、あるいは、
NR2R3が、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式アリール基であるか、あるいは
Yが、NHR6である、
請求項1に記載の化合物。 - 3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基が、アゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンであって、ここで、アゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンが、独立して、1〜3個のヒドロキシまたはアミノ基で置換され、任意に、独立して、1個または2個以上の炭素原子において、ヒドロキシメチルで置換される、請求項2に記載の化合物。
- R4が、H、C1〜C6アルキル、またはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルから選択され、R5が、アリール(C1〜C3)アルキルであり、ここで、R5のアリール(C1〜C3)アルキルのアリール基は、独立して、1個または2個以上の炭素原子において、1〜3個のR11で置換され、ここで、R11は、OR9、NR9R9、NR9COR9またはNR9S(O)nR9から独立して選択され、ここで、nは、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- R9が、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C2〜C6アルキルシアノ、C2〜C6アルキルスルホン、C3〜C6アルキルスルホン、C3〜C6シクロアルキルスルホン、C2〜C6スルホンアミド、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意にR25で置換される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意にR25で置換される、請求項1に記載の化合物。
- R6のアリールが、
i)5〜6員の単環式アリール基;
ii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式アリール基;
iii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基;および
iv)カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
からなる群から選択されるアリールで任意に置換されるか、あるいは
R6が、任意に置換された、5〜6員の単環式アリール基または9〜10員の二環式アリール基である、
請求項6に記載の化合物。 - R6のアリールが、任意に、1個または2個以上の炭素原子においてR12で置換され、ここで、各R12は、C1〜C6アルキル、OCF3、CF3、S(O)n(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、SR13、OR13、OC(O)R13、NR13R13、NR13R14、COOR13、NO2、CN、C(O)R13、C(O)C(O)R13、C(O)NR13R13、S(O)nR13、S(O)nNR13R13またはNR15R16から独立して選択され、ここで、各nは、独立して、1または2であり;および、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、R25で置換される、請求項7に記載の化合物。
- R12が、C1〜C6アルキル、CF3、OCF3、S(O)n(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、ヘテロアリール、ハロ、SR13、OR13、OC(O)R13、NR13R13、NR13R14、COOR13、NO2、CN、C(O)R13、C(O)NR13R13、S(O)nR13、S(O)nNR13R13またはNR15R16から独立して選択され、ここで、各nは、独立して、1または2である、請求項8に記載の化合物。
- R12が、アリールであり、アリールは、独立して:
i)5〜6員の単環式アリール基;
ii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の二環式アリール基;
iii)窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基;または
iv)カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、8〜10員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
から選択される、請求項9に記載の化合物。 - R12が、SR13、OR13、OC(O)R13、NR13R13、NR13R14、COOR13、CN、C(O)R13、C(O)NR13R13、S(O)nR13、S(O)nNR13R13またはNR15R16であり、ここで、各R13は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C2〜C6アルキルシアノ、C2〜C6アルキルスルホン、C2〜C6スルホンアミド、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、C4〜C6シクロアルケニル、アリール、アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、R14は、C(O)R13、COOR13、C(O)NR13R13、SO2NR13R13またはS(O)nR13であり、ここで、nは、1または2であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルコキシ、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、R25で置換される、請求項9に記載の化合物。
- R15およびR16が、それらが結合した窒素原子と一緒になって:
i)3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、R25で置換される;
ii)8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、R25で置換される;
iii)窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、1〜2個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、R13またはR14で置換される;または
iv)窒素、酸素、硫黄、スルホン、スルホキシドから選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、1〜3個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、R13またはR14で置換される
を形成する、請求項11に記載の化合物。 - 任意に置換された5〜6員の単環式アリール基が、フェニルであり、9〜10員の二環式アリール基が、ナフチル、キノリニル、インダゾイル、インドリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルである、請求項7に記載の化合物。
- フェニル基が、任意に、メチル、メトキシ、メチルスルホン、アミノ、ヒドロキシル、CF3、OCF3、ハロ、フェニル、フェノキシ、ピペラジニルまたはモルホリノからなる群から選択される1〜4個の基で置換される、請求項13に記載の化合物。
- 4−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
メチル1−(4−(3,5−ジメトキシフェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシラート;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(S)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−トリフルオロメチルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2−モルホリノエトキシ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−(2−((5−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
N−(1−(5−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)シクロプロパンスルホンアミド;
2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(S)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−モルホリノ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−オキソピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(シクロプロピルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(シクロペンチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(ベンジルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(ベンジル(メチル)アミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(1−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−フルオロベンジルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(ピペリジン−4−イルメチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(チアゾリジン−3−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−(2−((5−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)−2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(シクロヘキシルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(1−メチルピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(1−イソプロピルピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
エチル1−(5−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキシラート;
2−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1S,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2−モルホリノエチルアミノ)−4−(3(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(3−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(モルホリノアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−2−(1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(5−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−2,2,2−トリフルオロ−N−(1−(5−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
2−(4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1S,2S)−2−(フェニルスルホニル)シクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−チオモルホリノ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−スルホニルピリド)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−((1R,2S)−2−(5−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
N−((1R,4R)−4−(5−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
2−((1R,2R)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オンおよび(2−((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−モルホリノピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2−アミノベンジルアミノ)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(S)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(1−メチルピロリジン−3−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−((1r,4r)−4−(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(ピペラジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
メチル1−(4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキシラート;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシイミノ)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−4−(フェノキシフェニルアミノ)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−(2−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−メチル−N−(2−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(S)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−2−(ピロリジン−3−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−スルホニルフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−(5−オキソ−2−(ピペリジン−4−イルメチルアミノ)−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)モルホリン4−オキシド塩酸塩;
4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−2−(ピペリジン−4−イルメチルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
N−メチル−N−(2−((4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(2−((4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(2−((4−(4−モルホリノフェニルアミノ)−5−オキソ−5,6−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2−(2−アミノベンジルアミノ)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−((1R,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリド[4,3d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,5−ジメチルフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシフェニル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−クロロ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−クロロ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−ブロモ−3−メチルフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−クロロ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−メトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ヨード−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
8−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ヨード−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−8−ヨードピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−8−ヨードピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−8−ヨード−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−モルホリノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
(R)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−8−ブロモ−4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン塩酸塩;
4−(4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
(R)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−ヨード−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)イソキノリン−1(2H)−オン塩酸塩;
(R)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−ブロモ−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)イソキノリン−1(2H)−オン塩酸塩;
(S)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−ブロモ−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)イソキノリン−1(2H)−オン塩酸塩;
4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(ナフタレン−2−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(キノリン−5−イルアミノ)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(3H−インドール−2−イルアミノ)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;または
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(4−フェノキシフェニルアミノ)−8−フェニルピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン
から選択された化合物。 - 請求項1に記載の異性体化合物、あるいは
薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、請求項1に記載の化合物を含む医薬製剤。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物であって、それを必要とする対象においてシグナル伝達する、SYK、PYK2、FAK、ZAP70、PIM1、FLT3、RET、JAK2、JAK3、LRRK2、LRRK2(G2019S)、ALK、AURKA、AXL、BMPR2、CSF1R、JNK1、JNK2、JNK3、KIT、KIT(D816V)、LKB1、MLK1、PAK4、PDGFRB、PLK4、RSK2、SNARK、SRPK3、TAK1またはTYK2を阻害することに使用するための、あるいは、
請求項1に記載の化合物を癌細胞に接触させることを含む、癌細胞の成長を阻害することに使用するための、あるいは、
癌、神経変性疾患または炎症性疾患の処置に使用するための前記医薬組成物。
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