JP2021521192A - セレブロンリガンドおよび同リガンドを含む二機能性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、2018年4月13日出願の米国特許出願第15/953108号に優先権を請求する国際出願であり、上記米国特許出願は、2014年4月14日出願の米国仮特許出願第61/979,351号に優先権を主張する2015年4月14日出願の米国特許出願第14/686,640号の一部継続出願であって、かつ2014年4月14日出願の米国仮特許出願第61/979,351号および2015年6月4日出願の米国仮特許出願第62/171,090号に優先権を主張する2015年7月6日出願の米国特許出願第14/792,414号の一部継続出願であり、これらすべては参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
2016年8月5日に出願され米国特許出願公開第2017/0065719号として公開された米国特許出願第15/230,354号;2017年11月1日に出願された米国特許出願第15/801,243号;および2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号;および2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号;および2017年10月11日に出願された米国特許出願第15/730,728号;2017年12月1日に出願された米国特許出願第15/829,541号;2018年1月26日に出願された米国特許出願第15/881,318号;および2015年4月14日に出願され米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された米国特許出願第14/686,640号;および2015年7月6日に出願され米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された米国特許出願第14/792,414号;および2014年7月11日に出願され米国特許出願公開第2014/0356322号として公開された米国特許出願第14/371,956号;および2016年3月18日に出願され米国特許出願公開第2016/0272639号として公開された米国特許出願第15/074,820号;および2018年1月31日に出願された米国特許出願第15/885,671号は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されたすべての参照文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
特に、サリドマイドおよびその類似体、例えばポモリナミオドおよびレナリノミドは、セレブロンを結合することが知られている。これらの剤はセレブロンを結合し、複合体の特異性を変えて、多発性骨髄腫の成長に必須の転写因子であるイカロス(IKZF1)およびアイオロス(IKZF3)のユビキチン化および分解を誘導する。実際に、セレブロンの高度の発現は、多発性骨髄腫の治療におけるイミド薬の効能の増加に連係している。
一態様では、本記載は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「CLM」)であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含む化合物を提供する。一実施形態では、CLMは以下の構造による化学リンカー(L)に結合され:
(I) L−CLM
式中、Lは化学リンカー基であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。本明細書に説明される化合物における部分の数および/または相対位置は例として示されるに過ぎない。当業者が理解するものとなるように、本明細書に記載の化合物は、任意の所望の数および/または相対位置のそれぞれの官能部分を有して合成することができる。
(II) PTM−CLM
(III) PTM−L−CLM
式中、PTMはタンパク質/ポリペプチド標的部分であり、Lはリンカーであり、CLMはセレブロンE3リガーゼ結合部分である。
(IV) CLM−CLM また
(V) CLM−L−CLM
(VI) CLM−CLM’または
(VII) CLM−L−CLM’
式中、CLM’は、CLMとは構造的に異なるセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を標示する。ある特定の実施形態では、化合物は、複数のCLMおよび/または複数のCLM’を含むことがある。さらに別の実施形態では、少なくとも2つの異なるCLM、複数のCLM、および/または複数のCLM’を含む化合物は、CLMまたはCLM’に直接的にまたは化学リンカーを介してまたはその両方で結合された、少なくとも1つのPTMをさらに含む。本明細書に記載される任意の実施形態では、少なくとも2つの異なるCLMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含みうる。さらに追加的な実施形態では、PTMは、同じであるか、または任意選択的に異なる。さらに別の実施形態では、PTMが異なる場合、それぞれのPTMは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらに別の実施形態では、PTM自体はULMまたはCLM(またはULM’もしくはCLM’)である。
式(a)から(e)のWは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、シクロプロピル、シクロブチル、およびN−アルキルの群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
式(a)から(e)の各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され;
式(a)から(e)のYは、独立して、CH2、−C=CR’、NH、N−アルキル、N−アリール、N−ヘタリール、N−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、O、およびSの群から選択され;
式(a)から(e)の各Zは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され、但しXとZと両方が不在となり得ないことを除き;
式(a)から(e)のGおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2−ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルの群から選択され;
式(a)から(e)のQ1−Q4は、独立してR’、NまたはN−オキシドから選択された基により置換された炭素Cを表し;
式(a)から(e)のAは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
式(a)から(e)のRは、以下に限定されないが:−CONR’R”、−OR’、−NR’R”、−SR’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−CR’R”−、−CR’NR’R”−、(−CR’O)n’R”、−アリール、−ヘタリール、−アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−P(O)(OR’)R”、−P(O)R’R”、−OP(O)(OR’)R”、−OP(O)R’R”、−Cl、−F、−Br、−I、−CF3、−CN、−NR’SO2NR’R”、−NR’CONR’R”、−CONR’COR”、−NR’C(=N−CN)NR’R”、−C(=N−CN)NR’R”、−NR’C(=N−CN)R”、−NR’C(=C−NO2)NR’R”、−SO2NR’COR”、−NO2、−CO2R’、−C(C=N−OR’)R”、−CR’=CR’R”、−CCR’、−S(C=O)(C=N−R’)R”、−SF5、および−OCF3を含み;
式(a)から(e)のR’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
式(a)から(e)のn’は、1〜10(例えば1〜4)からの整数であり;
Rnは、1〜4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1−C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3−C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5−C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5−C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル−アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1−C6アルキル、任意選択的に置換されたC5−C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル−アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3−C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5−C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
式(a)から(f)のWは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル、任意選択的に置換されたシクロブチル、およびN−アルキルの群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
式(a)から(f)の各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSの群から選択され;
式(a)から(f)のYは、独立して、CH2、−C=CR’、NH、N−アルキル、N−アリール、N−ヘタリール、N−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、O、およびSの群から選択され;
式(a)から(f)の各Zは、不在であるか、または独立してO基およびS基から選択され、但しXとZと両方が不在となり得ないことを除き;
式(a)から(f)のGおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2−ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルの群から選択され;
式(a)から(f)のQ1〜Q4は、独立してR’、NまたはN−オキシドから選択された基により置換された炭素Cを表し;
式(a)から(f)のAは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
式(a)から(f)のRは、以下に限定されないが:−CONR’R”、−OR’、−NR’R”、−SR’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−CR’R”−、−CR’NR’R”−、(−CR’O)n’R”、−アリール、−ヘタリール、−アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−P(O)(OR’)R”、−P(O)R’R”、−OP(O)(OR’)R”、−OP(O)R’R”、−Cl、−F、−Br、−I、−CF3、−CN、−NR’SO2NR’R”、−NR’CONR’R”、−CONR’COR”、−NR’C(=N−CN)NR’R”、−C(=N−CN)NR’R”、−NR’C(=N−CN)R”、−NR’C(=C−NO2)NR’R”、−SO2NR’COR”、−NO2、−CO2R’、−C(C=N−OR’)R”、−CR’=CR’R”、−CCR’、−S(C=O)(C=N−R’)R”、−SF5、および−OCF3を含み;
式(a)から(f)のR’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
式(a)から(f)のn’は、1〜10(例えば1〜4)からの整数であり;
Rnは、1〜4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1−C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3−C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5−C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5−C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル−アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1−C6アルキル、任意選択的に置換されたC5−C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル−アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3−C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5−C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6である。
式中:
式(g)のWは、独立して、CH2、C=O、NH、およびN−アルキルの群から選択され;
式(g)のRは、独立して、H、メチル、アルキル(例えばaまたはC1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり);
式(g)の
Rnは、1〜4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1−C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3−C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5−C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5−C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル−アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1−C6アルキル、任意選択的に置換されたC5−C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル−アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3−C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5−C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClもしくはF)、任意選択的に置換されたC1−C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基(例えばCF3)により置換され、任意選択的に置換されたO(C1−C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換されたアセチレン基−C≡C−Raであって、式中、Raは、HまたはC1−C6アルキル基(好ましくはC1−C3アルキル)であり;
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFもしくはCl)、任意選択的に置換されたC1−C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)、任意選択的に置換されたO−(C1−C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換された−C(O)(C1−C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)であり;
RUREは、H、C1−C6アルキル(好ましくはHもしくはC1−C3アルキル)もしくは−C(O)(C1−C6アルキル)であってそのそれぞれの基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基により任意選択的に置換されているアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロ環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、であって、そのそれぞれが任意選択的に置換されたヘテロ環であり、ならびに
YCは、NまたはC−RYCであって、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClもしくはF)、任意選択的に置換されたC1−C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されており(例えばCF3)、任意選択的に置換されたO(C1−C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基により置換されている)または任意選択的に置換されたアセチレン基−C≡C−Raであって、式中、RaはHまたはC1−C6アルキル基(好ましくはC1−C3アルキル)である。
Wは、独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、およびN−アルキルの群から選択され;
R1は、不在、H、CH、CN、C1−C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、HまたはC1−C3アルキルであり;
R3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され;
R4は、メチルまたはエチルであり;
R5は、Hまたはハロであり;
R6は、Hまたはハロであり;
CLMのRは、Hであり;
R’は、Hであるか、またはPTM、PTM’、化学リンカー基(L)、ULM、CLM、CLM’のための付加点であり、
Q1およびQ2は、それぞれ独立して、HまたはC1−C3アルキルから独立して選択される基により置換されたCまたはNであり;
Rnは、官能基または原子を含む。
−(AL)q−は、ULM部分、PTM部分、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続された基であり;
リンカーのqは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC3−11シクロアルキル、0〜9個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC5−13スピロシクロアルキル、0〜6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC3−11ヘテロシクリル、0〜8個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたC5−13スピロヘテロシクロアルキル、0〜6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたアリール、0〜6個のRL1基および/またはRL2基により任意選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は、それぞれ独立して、任意選択的に他の基と連結されたシクロアルキル部分および/またはヘテロシクリル部分を形成し、それらの部分は、任意選択的に0〜4個のRL5基により置換され;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、および RL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−8アルキル、OC1−8アルキル、SC1−8アルキル、NHC1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2、C3−11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−11ヘテロシクリル、OC1−8シクロアルキル、SC1−8シクロアルキル、NHC1−8シクロアルキル、N(C1−8シクロアルキル)2、N(C1−8シクロアルキル)(C1−8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1−8アルキル、P(O)(OC1−8アルキル)(C1−8アルキル)、P(O)(OC1−8アルキル)2、CC−C1−8アルキル、CCH、CH=CH(C1−8アルキル)、C(C1−8アルキル)=CH(C1−8アルキル)、C(C1−8アルキル)=C(C1−8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1−8アルキル)3、Si(OH)(C1−8アルキル)2、COC1−8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1−8アルキル、SO2N(C1−8アルキル)2、SONHC1−8アルキル、SON(C1−8アルキル)2、CONHC1−8アルキル、CON(C1−8アルキル)2、N(C1−8アルキル)CONH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)CON(C1−8アルキル)2、NHCONH(C1−8アルキル)、NHCON(C1−8アルキル)2、NHCONH2、N(C1−8アルキル)SO2NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)SO2N(C1−8アルキル)2、NHSO2NH(C1−8アルキル)、NHSO2N(C1−8アルキル)2、NHSO2NH2である。
−NR(CH2)n−(低級アルキル)−、−NR(CH2)n−(低級アルコキシル)−、−NR(CH2)n−(低級アルコキシル)−OCH2−、−NR(CH2)n−(低級アルコキシル)−(低級アルキル)−OCH2−、−NR(CH2)n−(シクロアルキル)−(低級アルキル)−OCH2−、−NR(CH2)n−(ヘテロシクロアルキル)−、−NR(CH2CH2O)n−(低級アルキル)−O−CH2−、−NR(CH2CH2O)n−(ヘテロシクロアルキル)−O−CH2−、−NR(CH2CH2O)n−アリール−O−CH2−、−NR(CH2CH2O)n−(ヘテロアリール)−O−CH2−、−NR(CH2CH2O)n−(シクロアルキル)−O−(ヘテロアリール)−O−CH2−、−NR(CH2CH2O)n−(シクロアルキル)−O−アリール−O−CH2−、−NR(CH2CH2O)n−(低級アルキル)−NH−アリール−O−CH2−、−NR(CH2CH2O)n−(低級アルキル)−O−アリール−CH2、−NR(CH2CH2O)n−シクロアルキル−O−アリール−、−NR(CH2CH2O)n−シクロアルキル−O−(ヘテロアリール)l−、−NR(CH2CH2)n−(シクロアルキル)−O−(ヘテロ環)−CH2、−NR(CH2CH2)n−(ヘテロ環)−(ヘテロ環)−CH2、−N(R1R2)−(ヘテロ環)−CH2;式中、
リンカーのnは、0から10でとすることができ;
リンカーのRは、H、低級アルキルとすることができ;
リンカーのR1およびR2は、接続しているNと共に環を形成することができる。
上記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6;7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり;
数がゼロである場合に、N−OまたはO−Oの結合はなく、
上記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
上記リンカーのXは、HおよびFであり、
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0〜4個のヘテロ原子を有する4〜8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1−C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているアルキルであるか;またはC1−C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
nは0〜10であり;ならびに
破線は、上記PTM部分またはULM部分の付加点を標示する。
式中:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1−6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1−6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1−6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1−C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OC1−3アルキル(任意選択的に1もしくは複数の−Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;C1−C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
QLは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0〜6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH、OH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2は、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
nは0〜10であり;ならびに
破線は、上記PTM部分またはULM部分の付加点を標示する。
上記構造の「X」は、2個から14個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得;ならびに
上記構造の「Y」は、O、N、S(O)n(n=0、1、2)でありうる。
式中、リンカー基Lまたは−(L−CLM)基が例えば、好ましくはi−プロピル基またはt−ブチル基のどちらかを介して付加されるように、誘導体化される;
式中、リンカー基Lまたは−(L−CLM)基が例えばアミド部分に結合された末端のメチル基を介して付加されるように、誘導体化される;
式中、リンカー基Lまたは−(L−CLM)基が例えばアミド部分に結合された末端のメチル基を介して付加されるように、誘導体化される;
式中、リンカー基Lまたは−(L−CLM)基が例えば第二級アミンまたは末端アミノ基を介して付加されるように、誘導体化される;
式中、リンカー基Lまたは−(L−CLM)基が例えば末端のヒドロキシル基(XK9)またはヒドラゾン基(NXP)を介して付加されるように、誘導体化される;
AおよびBは、独立して、芳香環、ヘテロ芳香環、5員炭素環、6員炭素環、5員ヘテロ環、6員ヘテロ環、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンであって、任意選択的にアルキル、アルオキシ、ハロゲン、ニトリル、または別の芳香環もしくはヘテロ芳香環によって置換され、式中、Aは、中央のアゼピン(Y1=C)部分またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;
Y1、Y2、およびY3、およびY4は、炭素、窒素、または酸素として、融合5員芳香環をトリアゾールまたはイソキサゾールとして形成することができ;
Z1は、メチル基または低級アルキル基である。
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ: C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
XPTM35、XPTM36、XPTM37、およびXPTM38 は、独立してCHおよびNから選択され;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM5は、以下からなる群から選択される。
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5、およびXPTM6は、独立してCHまたはNから選択され;
RPTM5aは、結合、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたアミド(例えば、アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基により任意選択的に置換)、H、
RPTM5は、以下からなる群から選択され:
RPTM6は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20 は、独立してCHまたはNであり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;ならびに
RPTM12、RPTM13、またはRPTM16のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34は、独立してCHまたはNであり;
RPTM22は、以下からなる群から選択され:
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、シクロアルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、メチル、エチル(任意選択的に置換)、他のアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、環状アルキル(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロ環(任意選択的に置換)であり;ならびに
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3であり;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3であり;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM24、RPTM29、またはRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルによって置換)、C1−6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0〜6個のRQによって置換された0〜4個のヘテロ原子を有す得る3〜6員環であり、各RQが、独立して、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換、例えば、任意選択的にハロ、C1−6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1−6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1−6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
W2は、結合、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1〜10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、−ORW2A、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロヘテロアルキル、C1−6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)もしくはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OC1−3アルキル(任意選択的に置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1−6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1−3アルキルによって置換される。
式中、各R22は、独立して、ハロ、H、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロであり;ならびに各R23は、独立して、H、ハロ、CF3、任意選択的に置換されたアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである。
RQ2は、H、ハロゲン、CH3、またはCF3であり;
RQ3は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)、C1−6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロにより置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはCF3であり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり;
RY1、RY2は、それぞれ独立してHまたはC1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、C1−6アルコキシル、環状もしくはヘテロ環により置換)であり;ならびに
RQは、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、もしくはC1−6アルコキシルにより置換)であるか、または2つのRQは、それらが付加される原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成する。
RQ2は、H、ハロゲン、CN、CH3、またはCF3であり;ならびに
RQ3は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)、C1−6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロにより置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはCF3であり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり;ならびに
RY1、RY2は、それぞれ独立してHまたはC1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、C1−6アルコキシル、環状もしくはヘテロ環により置換)であり;ならびに
Xは、NまたはCである。
W1は、
各R22は、独立してHまたは−CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1−C6アルコキシ、または−CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、C1−C6ヘテロアリール、またはC1−C6アリールであり;
R1、R2は、それぞれ独立して、H、またはC1−C6アルキル(直鎖もしくは分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロ、もしくはC1−6アルコキシルにより置換)であり;
W2は、結合、C1−6アリール、C1−6ヘテロアリール、C1−6脂環式、またはC1−6ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1〜10個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してHまたはハロであり;ならびに
W1は、
各R22は、独立してHまたは−CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または−CF3であり;
Y1、Y2は、それぞれ独立してOまたはSであり;
R1、R2は、それぞれ独立してHまたはメチル基であり;
W2は、結合、C1−6アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1−6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、OC1−3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の−Fにより置換)である。
W1は、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルによって置換)、C1−6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に0〜6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
RY1、RY2は、それぞれ独立してH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)であり;ならびに
W2は、結合、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、O、C1−6脂環式、ヘテロ環、アリール、ビヘテロ環、ビアリールもしくはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2;によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してH、ハロ、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、C1−6ヘテロアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、−ORW2A、OC1−3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の−Fにより置換)、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロヘテロアルキル(任意選択的に置換)、C1−6アルキル(任意選択的に置換)、C1−6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリール(任意選択的に置換)、二環のアリール、OH、NH2、NRY1RY2、またはCNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1−6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1−3アルキルによって置換される。
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルによって置換)、C1−6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、またはSであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に0〜6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立してH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
W2は、結合、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、O、C1−6脂環式、ヘテロ環、アリール、ビヘテロ環、ビアリールもしくはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2;によって置換され;
各RW2は、独立してH、ハロ、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、C1−6ヘテロアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、−ORW2A、OC1−3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の−Fにより置換)、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロヘテロアルキル、C1−6アルキル(任意選択的に置換)、C1−6脂環式(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;ならびに
RW2Aは、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1−6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1−3アルキルによって置換される。
W1は、
各R22は、独立してHまたは−CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または−CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Qは、任意選択的に0〜4個のRQにより置換される4員環であり、各RQは、独立してHまたはメチルであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、またはC=Sであり;ならびに
各W2は、独立して、結合、C1−6アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2により置換され、各RW2は、独立して、H、ハロ、1個もしくは2個のヘテロ原子を有する6員の脂環式環であるか、または1個もしくは2個もしくは3個のヘテロ原子を有する5員の芳香環である。
W1は、独立して1つまたは複数のハロ、CNにより置換されたアリールであり;
Y3は、それぞれ独立して、結合、NRY2、CRY1RY2、C=Oであり;
Qは、1個または2個のヘテロ原子を有する5員の芳香環であり;
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐)であり;
W2は、結合、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2により置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1−6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、OC1−3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の−Fにより置換)である。
W1は、
各R22は、独立してHまたは−CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または−CF3であり;
Y1、Y2は、それぞれ独立してOまたはSであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、またはSO2であり;
R1、R2は、それぞれ独立してHまたはメチル基であり;
W2は、結合、C1−6アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1個、2個、または3個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1−6アルキル(任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロヘテロアルキル、OC1−3アルキル(任意選択的に1つまたは複数の−Fにより置換)である。
W1は、
各R22は、独立してHまたは−CNであり;
各R23は、独立して、H、ハロ、または−CF3であり;
Y3は、結合またはOであり;
Y4は、結合またはNHであり;
Y5は、結合、C=O、C1−C6ヘテロアリール、またはC1−C6アリールであり;
R1、R2は、それぞれ独立して、H、またはC1−C6アルキル(直鎖もしくは分岐、任意選択的に1つまたは複数のハロ、もしくはC1−6アルコキシルにより置換)であり;
W2は、結合、C1−6アリール、C1−6ヘテロアリール、C1−6脂環式、またはC1−6ヘテロ環であり、それぞれ任意選択的に1〜10個のRW2によって置換され;ならびに
各RW2は、独立してHまたはハロであり;ならびに
trans−2‐クロロ‐4‐[3‐アミノ‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
cis−2‐クロロ‐4‐[3‐アミノ‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
trans 6‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリダジン‐3‐カルボキサミド;
trans tert‐ブチルN‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバメート;
trans 4‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 5‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピラジン‐2‐カルボキサミド;
trans 2‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリミジン‐5‐カルボキサミド;
4‐メトキシ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 1‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボキサミド;
trans 6‐アミノ‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド;
trans 4‐[(5‐ヒドロキシペンチル)アミノ]‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;および
trans tert‐ブチル2‐({5‐[(4‐{[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート;および
N−((1r,3r)−3−(4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)−4−メチルベンズアミド。
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O−低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
少なくとも1つのRPTM2であって、それぞれ独立してH、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2−アルキル、O−低級アルキルから選択され;
少なくとも1つのRPTM3であって、それぞれ独立してH、ハロゲンから選択され;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O−低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
各RPTM2は、独立してH、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2−アルキル、O−低級アルキルから選択され;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM−Iは、少なくともRPTM2、少なくとも1つのRPTM3、またはそれらの組合せを各環に含み;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O−低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2−アルキル、O−低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
式中:
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、O(CO)RPTMであり、式中、RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシであり、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
各RPTM3は、独立して、H、ハロゲンであり、置換は、単置換または二置換であり得る。
式中:
XPTMは、CH、Nであり;
各RPTM1は、独立してOH、ハロゲン(例えばF)であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン(例えばF)、CF3であり、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
各RPTM3は、独立してハロゲン(例えばF)であり、置換は、単置換または二置換であり得る。
式(IIPTM)のXPTMはCHであり;
式(IIPTM)のRPTM1はOHであり;
式 (IIPTM)のRPTM2はHであり;
式(IIPTM)の各RPTM3は独立してHもしくはFであり;または
それらの組合せ。
A、B、C、D、E、およびFは、独立して、任意選択的に置換された5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環、任意選択的に置換された4員または7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、式中、円の間の接触は環の融合を標示し;ならびに
LPTMは、結合、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルから選択されるか、または任意選択的に1つまたは複数の環(すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール)によって中断されるか、または−O−、−S−、−NR1 PTM−(式中、R1 PTMはHもしくはアルキルから選択される)、−N=N−、−S(O)−、−SO2−、−C(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHSO2−、−NHC(O)NH−、−NHC(O)O−、もしくは−OC(O)NH−の群から選択される1つまたは複数の官能基であり、前記官能基は、任意選択的にリンカーのどちらかの端に位置する。
A環、B環、およびC環は、独立して、5員または6員の融合アリール環またはヘテロアリール環であり;
LPTMは、結合またはアルキルから選択され、ならびに
Dは、6員のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、
式中、A、B、C、およびDは、任意選択的にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン,ヒドロキシル,アルコキシ,アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノにより置換される。
AおよびCは、フェニルまたは6員のヘテロアリール環であり;
Bは、5員のヘテロアリール環であり;
LPTMは結合であり;ならびに
Dは、6員のヘテロアリール環または6員のヘテロシクロアルキル環であり;
式中、A、B、C、およびDのそれぞれは、任意選択的に、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノにより置換され、式中、A環、B環、C環、およびD環のいずれかの窒素原子は、別のヘテロ原子が直接的に付加されているヘテロ原子または炭素原子に、直接的に接続されない。
R1、R2、およびR3は、独立して、H、メチル、エチル、2−フルオロエチル、および2,2,2−トリフルオロエチルから選択され;
R4およびR5は、独立して、H、メチル、エチル、およびハロゲンから選択され;ならびに
R6は、独立してH、メチル、エチル、およびハロゲンから選択される1個から2個の置換基であり、
式中、PTMは、Lを介してULMに結合される。
R1、R2、およびR3は、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、メチル、エチル、2−フルオロエチル、および2,2,2−トリフルオロエチルから選択され;ならびに
R7、R8、R9、およびR10は、1個から8個の置換基であり、独立して、H、任意選択的に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセイルアミノ,トリフルオロメチル、またはシアノから選択され、式中、PTMは、Lを介してULM(VLMまたはCLM)に連結される。
ACN:アセトニトリル
AcOH、酢酸
ADDP:1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
aq.、水性
BAST:N,N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
BINAP、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
Boc、tert−ブトキシカルボニル
Boc2O、ジ−tert−ブチルデカーボネート
BOP、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BPO:過酸化ベンゾイル
Cbz:カルボニルベンジルオキシ
CDCl3、重水素化クロロホルム
CD3OD、重水素化メタノール
CH3CN、アセトニトリル
CH3OH、メタノール
CsF、フッ化セシウム
Cs2CO3、炭酸セシウム
Cu(OAc)2、酢酸銅(II)
Cy2NMe、ジシクロヘキシルメチルアミン
DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBE:1,2−ジブロモエタン
DCM:ジクロロメタン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAL:水素化ジシオブチルアルミニウム
DIEAまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP、N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO、ジメチルスルホキシド
DMSO−d6、ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
EA:酢酸エチル
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et2NH、ジエチルアミン
EtOAcまたはEA、酢酸エチル
HCl、塩酸
H2O、水
HBTU:N,N,N’N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMDS:ビス9トリメチルシリル)アミン
HMPA:ヘキサメチルホスホロアミド
HPLC、高性能液体クロマトグラフィー
IBX、2−ヨードキシ安息香酸
KOAc、酢酸カリウム
LCMS、液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LiOH、水酸化リチウム
MCPBA:メタ−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH、メタノール
MsCl:メタンスルホニルクロリド
M.W:マイクロ波
N2、窒素
NaH、水素化ナトリウム
NaBH3CN、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム
NaCl、塩化ナトリウム
NaHCO3、重炭酸ナトリウム
NaI、ヨウ化ナトリウム
Na2SO4、硫酸ナトリウム
NBS:N−ブロモスクシンイミド
n−BuLi、n−ブチルリチウム
NH3、アンモニア
NH4Cl、塩化アンモニウム
NH2OH.HCl、ヒドロキシルアミン塩酸塩
NMP、N−メチルピロリドン
NMR、核磁気共鳴法
O2、酸素
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム
Pd−118またはPd(dtpf)Cl2:1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(aMPhos)Cl2、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(dppf)Cl2:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OH)2、水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PE、石油エーテル
Ph3P、トリフェニルホスフィン
PPTS:p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
PTSA:p−トルエンスルホン酸
Py、ピリジン
PyBOP、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt、室温
RuPhos−Pd−G3:XPhos−Pd−G3:[(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
RuPhos−Pd−G2:クロロ[(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨海液体クロマトグラフィー
TBAF、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBDPSCl、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド
TBS、tert−ブチルジメチルシリル
tBuOK、カリウムtert−ブトキシド
[tBu3PH]BF4、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
t−BuXPhos−Pd−G3:[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
TEA:トリメチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMP:2,2,6,6−テトラメチルピペリジン
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド
TMSOTf、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
TosClまたはTsCl:p−トルエンスルホニルクロリド
TsCl、p−トルエンスルホニルクロリド
TsOH:p−トルエンスルホン酸
XantPhos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’4’6’−トリイソプロピルビフェニル
XPhos−Pd−G3:[(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
12354−85−7:ビス(ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウムジクロリド)
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル基、任意選択的に置換されたシクロブチル基、およびN−アルキルからなる群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
Yは、CH2、−C=CR’、NH、N−アルキル、N−アリール、N−ヘタリール、N−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、O、およびSからなる群から選択され;
各Zは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
GおよびG’は、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2−ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルからなる群から選択され;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、独立してR’、NまたはN−オキシドから選択される基により置換された炭素Cを表し;
Aは、独立して、H、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
Rは、−CONR’R”、−OR’、−NR’R”、−SR’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−CR’R”−、−CR’NR’R”−、(−CR’O)n’R”、−アリール、−ヘタリール、−アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−P(O)(OR’)R”、−P(O)R’R”、−OP(O)(OR’)R”、−OP(O)R’R”、−Cl、−F、−Br、−I、−CF3、−CN、−NR’SO2NR’R”、−NR’CONR’R”、−CONR’COR”、−NR’C(=N−CN)NR’R”、−C(=N−CN)NR’R”、−NR’C(=N−CN)R”、−NR’C(=C−NO2)NR’R”、−SO2NR’COR”、−NO2、−CO2R’、−C(C=N−OR’)R”、−CR’=CR’R”、−CCR’、−S(C=O)(C=N−R’)R”、−SF5、および−OCF3を含み;
R’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−C(=O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、そのそれぞれは任意選択的に置換され;
n’は1〜10の整数に由来し;
Rnは、1〜4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル(例えば、任意選択的に1つまたは複数のハロゲンにより置換されたC1−C6の直鎖もしくは分岐のアルキル、シクロアルキル(例えばC3−C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5−C7アリール))、任意選択的に置換されたアリール(例えば、任意選択的に置換されたC5−C7アリール)、任意選択的に置換されたアルキル−アリール(例えば、任意選択的に置換されたC1−C6アルキル、任意選択的に置換されたC5−C7アリール、もしくはそれらの組合せのうち少なくとも1つを含むアルキル−アリール)、任意選択的に置換されたアルコキシル基(例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシ、もしくはヘキソキシ;式中、アルコキシルは1つまたは複数のハロゲン、アルキル、ハロアルキ、フルオロアルキル、シクロアルキル(例えばC3−C6シクロアルキル)、もしくはアリール(例えばC5−C7アリール)によって置換されることがある)、任意選択的に置換された
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
nは1〜10に由来する整数(例えば1〜4)である。
CLM―L―PTM、
またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであって、
式中:
PTMは、タンパク質標的部分を含む小分子であり;
Lは、結合であるか、またはCLMおよびPTMを共有結合により連結している化学連結部分であり;ならびに
CLMは、請求項1に記載の小分子セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、nが2、3、または4である際にRnまたはWのうち少なくとも1つが修飾されて共有結合によりリンカー基(L)またはPTMに接合される、
化合物を提供する。
−(AL)q−
式中:
(AL)qは、CLM、PTM、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続される基であり;
qは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意選択的に0〜6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3−11シクロアルキル、任意選択的に0〜6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3−11ヘテオシクリル、任意選択的に0〜6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたアリール、任意選択的に0〜6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的に0〜4個のRL5基により置換されるシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−8アルキル、OC1−8アルキル、SC1−8アルキル、NHC1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2、C3−11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−11ヘテロシクリル、OC1−8シクロアルキル、SC1−8シクロアルキル、NHC1−8シクロアルキル、N(C1−8シクロアルキル)2、N(C1−8シクロアルキル)(C1−8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1−8アルキル、P(O)(OC1−8アルキル)(C1−8アルキル)、P(O)(OC1−8アルキル)2、CC−C1−8アルキル、CCH、CH=CH(C1−8アルキル)、C(C1−8アルキル)=CH(C1−8アルキル)、C(C1−8アルキル)=C(C1−8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1−8アルキル)3、Si(OH)(C1−8アルキル)2、COC1−8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1−8アルキル、SO2N(C1−8アルキル)2、SONHC1−8アルキル、SON(C1−8アルキル)2、CONHC1−8アルキル、CON(C1−8アルキル)2、N(C1−8アルキル)CONH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)CON(C1−8アルキル)2、NHCONH(C1−8アルキル)、NHCON(C1−8アルキル)2、NHCONH2、N(C1−8アルキル)SO2NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)SO2N(C1−8アルキル)2、NHSO2NH(C1−8アルキル)、NHSO2N(C1−8アルキル)2、NHSO2NH2である。
上記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり;
数がゼロである場合に、N−OまたはO−Oの結合はなく、
上記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
上記リンカーのXは、HおよびFであり、
上記構造の「X」は、2個から14個までに及ぶ原子を含む直鎖であり得、前記鎖は、酸素などのヘテロ原子を含有し得;ならびに
上記構造の「Y」は、O、N、S(O)n(n=0、1、2)でありうる。
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0〜4個のヘテロ原子を有する4〜8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1−C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか;C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって、任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているか;または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルコキシであり;
nは0〜10であり;ならびに
破線は、PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する。
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1−6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1−6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1−6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、独立してH、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、C1−C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OC1−3アルキル(任意選択的に1もしくは複数の−Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CN、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;C1−C6アルコキシ(直鎖、分岐、任意選択的に置換)であり;
QLは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0〜6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)であるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH、OH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に1もしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)であるか、またはR1、R2は、それらの結合している原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
nは0〜10であり;ならびに
破線は、PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する。
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O−低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、上記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2−アルキル、O−低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM−Iは、それぞれの環に少なくとも1つのRPTM2と少なくとも1つのRPTM3とを有し;ならびに
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)RPTMであり、式中、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得、RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分岐のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
RPTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである。
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であり、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルによって置換)、C1−6アルコキシル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロによって置換)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0〜6個のRQによって置換された0〜4個のヘテロ原子を有す得る3〜6員環であり、各RQが、独立して、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換、例えば、任意選択的にハロ、C1−6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1−6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数のハロ、C1−6アルコキシルにより置換)、ハロゲン、C1−6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、それらの付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し);
W2は、結合、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1〜10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1−6アルキル(任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐;例えば、任意選択的に1つまたは複数のFにより置換)、−ORW2A、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロヘテロアルキル、C1−6アルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)もしくはヘテロアリール(任意選択的に置換)、二環のヘテオアリールもしくはアリール、OC1−3アルキル(任意選択的に置換;例えば、任意選択的に1つもしくは複数の−Fにより置換)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;
RW2Aは、H、C1−6アルキル(直鎖、分岐)、またはC1−6ヘテロアルキル(直鎖、分岐)であり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1−3アルキルによって置換され;ならびに
破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
Y1、Y2、およびY3は、独立して、炭素、窒素、または酸からなる群から選択され、上記原子により共に芳香族融合環を形成する。
AおよびBは、独立して、5員芳香環、6員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それぞれ任意選択的にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香環、およびヘテロ芳香環により置換され;式中、環Aは、中央のアゼピン(Y1=C)またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;ならびに
Z1は、メチルまたはアルキル基の群から選択され;ならびに
式中、破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する。
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ:C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM5およびRPTM22のそれぞれは、独立して、以下からなる群から選択され
RPTM5aは、以下からなる群から選択され:H、任意選択的に置換されたアミド(例えば、アルキル、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基により任意選択的に置換)、任意選択的に置換されたアミン、
RPTM6aおよびRPTM6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM6は、以下の群のいずれかであり:不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2のいずれかであり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、式中CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM25aおよびRPTM25bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、アリール(任意選択的に置換)、ヘテロアリール(任意選択的に置換)、シクロアルキル(任意選択的に置換)、ヘテロ環(任意選択的に置換)、メチル、エチル(任意選択的に置換)、他のアルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、環状アルキル(任意選択的に置換)、アリール(任意選択的に置換)、またはヘテロ環(任意選択的に置換)であり;
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM8、RPTM9またはRPTM10、RPTM12、RPTM13、RPTM16、RPTM24、RPTM29、およびRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される。
Rは、H、低級アルキル、結合、またはCLMをPTMに連結する化学部分であり;ならびに
リンカーは、結合、またはCLMをPTMに連結する化学リンカー部分であり、その医薬的に許容可能な塩形態を含む。
Claims (38)
- 以下から選択される化学構造を有するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合化合物であって:
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NH、N、任意選択的に置換されたシクロプロピル基、任意選択的に置換されたシクロブチル基、およびN−アルキルからなる群から選択され;
W3は、CまたはNから選択され;
各Xは、不在であるか、または独立してOおよびSからなる群から選択され;
Yは、CH2、−C=CR’、NH、N−アルキル、N−アリール、N−ヘタリール、N−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、O、およびSからなる群から選択され;
各Zは、不在であるか、または独立してOもしくはSからなる群から選択され;
GおよびG’は、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意選択的にR’により置換されたCH2−ヘテロシクリル、および任意選択的にR’により置換されたベンジルからなる群から選択され;
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、独立してR’、NまたはN−オキシドから選択される基により置換された炭素Cを表し;
Aは、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、シクロアルキル、Cl、およびFの群から選択され;
Rは、−CONR’R”、−OR’、−NR’R”、−SR’、−SO2R’、−SO2NR’R”、−CR’R”−、−CR’NR’R”−、(−CR’O)n’R”、−アリール、−ヘタリール、−任意選択的に置換された直鎖または分岐のアルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−P(O)(OR’)R”、−P(O)R’R”、−OP(O)(OR’)R”、−OP(O)R’R”、−Cl、−F、−Br、−I、−CF3、−CN、−NR’SO2NR’R”、−NR’CONR’R”、−CONR’COR”、−NR’C(=N−CN)NR’R”、−C(=N−CN)NR’R”、−NR’C(=N−CN)R”、−NR’C(=C−NO2)NR’R”、−SO2NR’COR”、−NO2、−CO2R’、−C(C=N−OR’)R”、−CR’=CR’R”、−CCR’、−S(C=O)(C=N−R’)R”、−SF5、および−OCF3を含み;
R’およびR”は、独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−C(=O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それぞれは任意選択的に置換され;
n’は1〜10の整数に由来し;
Rnは、1〜4個の独立した官能基、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアルキル−アリール、任意選択的に置換されたアルコキシル基、任意選択的に置換された
x、y、およびzのそれぞれは、独立して0、1、2、3、4、5、または6であり、
nは1〜10に由来する整数である、
化合物。 - 以下の化学構造を有する二機能性化合物:
CLM―L―PTM、
またはその医薬的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグであって、
式中:
前記PTMは、タンパク質標的部分を含む小分子であり;
前記Lは、結合であるか、または前記CLMおよび前記PTMを共有結合により連結している化学連結部分であり;ならびに
前記CLMは、請求項1に記載の小分子セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、nが2、3、または4である際にRnまたはWのうち少なくとも1つが修飾されて共有結合により前記リンカー基(L)またはPTMに接合される、
化合物。 - 前記CLMが、前記PTM、化学リンカー基(L)、またはそれらの組合せに、W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して連結される、請求項2に記載の二機能性化合物。
- 前記PTMが、BRD4、BRaf、エストロゲン受容体(ER)、またはアンドロゲン受容体(AR)を結合する部分である、請求項2または3に記載の二機能性化合物。
- 前記化合物が、リンカー基を介して結合する第2のE3ユビキチンリガーゼ結合部分をさらに含む、請求項2〜4のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
- 前記第2のE3ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォン・ヒッペル・リンドウ(VLM)、セレブロン(CLM)、マウス二重微小染色体ホモログ2(MLM)、およびアポトーシスタンパク質(ILM)の阻害剤からなる群から選択されるE3ユビキチンリガーゼを結合するかまたは標的とする、請求項5に記載の二機能性化合物。
- 前記リンカー(L)が、以下の式によって表される化学構造単位を含み:
−(AL)q−
式中:
(AL)qは、前記CLM、前記PTM、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つに接続される基であり;
qは、1以上の整数であり;
各ALは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意選択的に0〜6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3−11シクロアルキル、任意選択的に0〜6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたC3−11ヘテオシクリル、任意選択的に0〜6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたアリール、任意選択的に0〜6個のRL1基および/またはRL2基により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、任意選択的に他の基に連結されて、任意選択的に0〜4個のRL5基により置換されるシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成し;ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4、および RL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1−8アルキル、OC1−8アルキル、SC1−8アルキル、NHC1−8アルキル、N(C1−8アルキル)2、C3−11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−11ヘテロシクリル、OC1−8シクロアルキル、SC1−8シクロアルキル、NHC1−8シクロアルキル、N(C1−8シクロアルキル)2、N(C1−8シクロアルキル)(C1−8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1−8アルキル、P(O)(OC1−8アルキル)(C1−8アルキル)、P(O)(OC1−8アルキル)2、CC−C1−8アルキル、CCH、CH=CH(C1−8アルキル)、C(C1−8アルキル)=CH(C1−8アルキル)、C(C1−8アルキル)=C(C1−8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1−8アルキル)3、Si(OH)(C1−8アルキル)2、COC1−8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1−8アルキル、SO2N(C1−8アルキル)2、SONHC1−8アルキル、SON(C1−8アルキル)2、CONHC1−8アルキル、CON(C1−8アルキル)2、N(C1−8アルキル)CONH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)CON(C1−8アルキル)2、NHCONH(C1−8アルキル)、NHCON(C1−8アルキル)2、NHCONH2、N(C1−8アルキル)SO2NH(C1−8アルキル)、N(C1−8アルキル)SO2N(C1−8アルキル)2、NHSO2NH(C1−8アルキル)、NHSO2N(C1−8アルキル)2、NHSO2NH2である、
請求項2〜7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - ALが以下からなる群から選択され:
前記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり;
数がゼロである場合に、N−OまたはO−Oの結合はなく、
前記リンカーのRは、H、メチル、およびエチルであり;
前記リンカーのXは、HおよびFであり、
請求項2〜8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - 前記リンカー(L)が、以下から選択される構造を含み:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、任意選択的にRQにより置換された0〜4個のヘテロ原子を有する4〜8員環であり、各RQが、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらの付加されている原子と共に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合であるか;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキルであって、任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されているか;または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルコキシであり;
nは0〜10であり;ならびに
破線は、前記PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する、
請求項2〜7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - 前記リンカーが、以下から選択される構造を含み:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、不在であるか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、C1−6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル、C1−6アルケンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルケン、C1−6アルキンであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキン、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、それぞれは任意選択的にRQにより置換され、各RQが、独立してH、ハロ、OH、CN、NH2、NRY1RY2、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルコキシ、任意選択的に1つもしくは複数の−Fにより置換されたOC1−3アルキルであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し;
YL1は、それぞれ独立して、結合;NRYL1;O;S;NRYL2;CRYL1RYL2;C=O;C=S、SO;SO2;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキルであって任意選択的に1つもしくは複数のC原子がOにより置換されたアルキル;任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルコキシであり;
QLは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意選択的に架橋され、任意選択的に0〜6個のRQにより置換され、各RQが、独立してH、任意選択的に1つもしくは複数のハロもしくはC1−6アルコキシルにより置換された直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し;
RYL1、RYL2は、それぞれ独立してH;OH;任意選択的に1もしくは複数のハロもしくはC1−6アルコキシルにより置換された直鎖もしくは分岐のC1−6アルキルであるか;またはR1、R2は、付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し;
nは0〜10であり;ならびに
破線は、前記PTM部分またはCLM部分の付加点を標示する、
請求項2〜7のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - 前記リンカー(L)は、1個から10個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルにより任意選択的に置換されたポリエチルエノキシ基である、請求項2〜8のいずれか1項に記載の二機能性化合物。
- 前記PTMは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体(ER)結合部分であり:
XPTMはOまたはC=Oであり;
XPTM1およびXPTM2のそれぞれは、独立してNまたはCHから選択され;
RPTM1は、独立して、OH、O(CO)RPTM、O−低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、前記エステルにおけるアルキルまたはアリール基であり;
RPTM2およびRPTM4は、独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2−アルキル、O−低級アルキルから選択され;
RPTM3およびRPTM5は、独立してH、ハロゲンから選択され;
PTM−Iは、それぞれの環に少なくとも1つのRPTM2と少なくとも1つのRPTM3とを有し;ならびに
請求項2〜16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - 前記PTMは、以下の化学構造によって表されるエストロゲン受容体(ER)結合部分であり:
各XPTMは、独立してCH、Nであり;
各RPTM1は、独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)RPTMであり、式中、置換は、単置換、二置換、または三置換であり得、前記RPTMは、1個から6個の炭素またはアリール基を有するアルキルまたはシクロアルキル基であり;
各RPTM2は、独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分岐のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;
各RPTM3は、独立してH、ハロゲンであり、式中、置換は、単置換または二置換であり得;ならびに
RPTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである、
請求項2〜16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - 前記PTMは、以下からなる群から選択される構造によって表されるアンドロゲン受容体(AR)結合部分(ABM)であり:
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環、またはビヘテロ環であって、それぞれ独立して、1つまたは複数のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−6アルキル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−6アルコキシル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、またはCF3によって置換され;
Y1、Y2は、それぞれ独立してNRY1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり;
Qは、任意選択的に0〜6個のRQによって置換された0〜4個のヘテロ原子を有す得る3〜6員環であり、各RQが、独立して、H、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−6アルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−6アルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、環状、ヘテロ環であるか、またはR1、R2が、付加されている原子と共に、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し;
W2は、結合、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、ビヘテロ環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれ任意選択的に1〜10個のRW2によって置換され;
各RW2は、独立して、H、ハロ、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−6アルキル、−ORW2A、C3−6シクロアルキル、C4−6シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換されたC1−6アルキル、任意選択的に置換されたヘテロ環、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリール、二環のヘテオアリールもしくはアリール、任意選択的に置換されたOC1−3アルキル、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり;
RW2Aは、H、直鎖もしくは分岐のC1−6アルキル、または直鎖もしくは分岐のC1−6ヘテロアルキルであり、それぞれ任意選択的にシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1−3アルキルによって置換され;ならびに
破線は、リンカー、前記CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する、
請求項2〜16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - 前記PTMは、化学構造PTM−aによる基を含むBET/BRD4標的部分であり:
Y1、Y2、およびY3は、独立して、炭素、窒素、または酸からなる群から選択され、前記原子により共に芳香族融合環を形成し、
AおよびBは、独立して、5員芳香環、6員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それぞれ任意選択的にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香環、およびヘテロ芳香環により置換され;式中、環Aは、中央のアゼピン(Y1=C)またはジアゼピン(Y1=N)部分に融合し;ならびに
Z1は、メチルまたはアルキル基の群から選択され;ならびに
式中、破線は、リンカー、前記CLM、CLM’、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つの付加の部位を標示する、
請求項2〜16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - 前記PTMは、化学構造PTM−Ia、PTM−Ib、PTM−IIa、PTM−IIb、PTM−IIIa、PTM−IIIb、PTM−IVa、PTM−IVbのうち少なくとも1つによって表されるBRaf標的部分であり:
二重の点結合は芳香族結合であり;
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組合せ:C、CH、N、N、C;C、N、N、CH、C;C、O、C、CH、C;C、S、C、CH、C;C、CH、C、O、C;C、CH、C、S、C;C、CH、N、CH、C;N、CH、C、CH、C;C、CH、C、CH、N;N、N、C、CH、C;N、CH、C、N、C;C、CH、C、N、N;C、N、C、CH、N;C、N、C、N、C;およびC、N、N、N、Cのうちの1つであり;
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに共有結合により接合し;
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM3は、不在であるか、水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM5およびRPTM22のそれぞれは、独立して、以下からなる群から選択され
RPTM5aは、以下からなる群から選択され:H、任意選択的に置換されたアミド、任意選択的に置換されたアミン、
RPTM6aおよびRPTM6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキルから選択され;
RPTM6は、以下の基のいずれかであり:不在、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2のいずれかであり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環;
RPTM7は、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、NHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM11は、不在であるか、水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2であり、式中、M1は、式中CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は、独立して、不在であるか、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、メチル、エチル、他のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM20は、4個未満の非水素原子を含有する小さな基であり;
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノ、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、またはNHであり、M2は、水素、アルキル、環状アルキル、アリール、またはヘテロ環であり;
RPTM25aおよびRPTM25bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1−C6アルキル(直鎖、分岐、任意選択的に置換)から選択され;
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は、独立して、不在であるか、結合、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換された、任意選択的に置換されたヘテロ環、メチル、任意選択的に置換されたエチル、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、OCH3、NHCH3、またはM1−CH2−CH2−M2からなる群から選択され、式中、M1は、CH2、O、およびNHであり、M2は、水素、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のアルキル、任意選択的に置換された環状アルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロ環であり;
RPTM25は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM26は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3から選択され;
RPTM27は、不在であるか、水素、ハロゲン、任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐のC1−C6アルキル、OCH3、NHCH3、またはSCH3からなる群から選択され;ならびに
RPTM8、RPTM9またはRPTM10、RPTM12、RPTM13、RPTM16、RPTM24、RPTM29、およびRPTM32のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組合せに、共有結合により接合するように修飾される、請求項2〜16のいずれか1項に記載の二機能性化合物。 - 式中:
RPTM9が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM7およびRPTM8は、RPTM7とRPTM8とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM8が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM9およびRPTM10は、RPTM9とRPTM10とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM10が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM8およびRPTM9は、RPTM8とRPTM9とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM12が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM13が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM16は、RPTM12とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15とRPTM16とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM16が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM12およびRPTM13は、RPTM12とRPTM13とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM13およびRPTM14は、RPTM13とRPTM14とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM24が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM29が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM32は、RPTM24とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM31およびRPTM32は、RPTM31とRPTM32とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続されるか;または
RPTM32が共有結合により接合される位置であるとき、RPTM24およびRPTM29は、RPTM24とRPTM29とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続され、ならびに/またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29とRPTM30とが付加される環を含む二環基を形成するように、共有結合を介して共に接続される、
請求項21に記載の二機能性化合物。 - 前記化合物が、化合物1〜52からなる群から選択される、請求項2に記載の二機能性化合物。
- 有効量の請求項2〜24のいずれか1項に記載の二機能性化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1つの追加的な生物活性剤または請求項2〜24のいずれか1項に記載の別の二機能性化合物をさらに含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記追加的な生物活性剤が、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、または抗真菌剤である、請求項26に記載の組成物。
- 対象で疾患または障害を治療するための、有効量の少なくとも1つの請求項2〜24のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、添加剤、および/または賦形剤とを含む組成物であって、前記方法が、それを必要とする対象に前記組成物を投与することを含み、前記化合物が、疾患または障害の少なくとも1つの症状を治療するかまたは寛解させる際に有効である、組成物。
- 前記疾患または障害が、標的タンパク質の蓄積および/または凝集に関連する、請求項28に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々ながん、繊毛病、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン疾患、セリアック疾患、シャルコー・マリー・トゥース疾患、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群からなる群から選択される、請求項 28または29に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ、糖尿病1型、糖尿病2型、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリック症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎からなる群から選択される、請求項28または29に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症2型、軟骨発育不全症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ALA脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA−Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、アルファ1−アンチトリプシン欠乏症、アルファ−1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALA脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症(フォン・ヒッペル・リンドウ病)アペール症候群、クモ状指趾症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ボンネビル病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病(骨形成不全症)、幅広母指/母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅色糖尿病/青銅色肝硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫障害、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、猫鳴き症、CAVD(先天性輸精管欠損)、カイラー心臓顔面症候群(CBAVD)、CEP(先天性造血性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨発育不全症)、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症(ベータサラセミア)、銅蓄積病(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群(筋強直性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(ストラドウィック型)、デュシェンヌ型およびベッカー型(DBMD)の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症(クラッベ病)、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症症候群、ダウン症候群、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、エリスロイド5−アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧(PPH)、膵臓線維性嚢胞、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラット・ストランドベルク症候群(弾力繊維性仮性黄色腫)、グンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群(早老症)、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ケネディ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック症候群(ファイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症(マッキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群)、慢性遺伝性(ハンチントン)進行性舞踏病(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾力繊維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎(SBLA)症候群、結節性硬化症(結節性硬化症)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SED(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、ストラドウィック型SEMD(脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、発話コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21番染色体トリソミー(ダウン症候群)、X染色体トリソミー、VHL症候群(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、視力障害および盲目(アルストレム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症からなる群から選択される、請求項28または29に記載の組成物。
- 追加的な生物活性剤をさらに含む、請求項28〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記追加的な生物活性剤が、抗がん剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗真菌剤、またはそれらの組合せのうち少なくとも1つである、請求項33に記載の組成物。
- 前記抗がん剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK286、AV−299、DN−101、パゾパニブ、GSK690693、RTA744、ON 0910.Na、AZD6244(ARRY−142886)、AMN−107、TKI−258、GSK461364、AZD1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ−197、MK−0457、MLN8054、PHA−739358、R−763、AT−9263、FLT−3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK−1モジュレーター、Bcl−2阻害剤、HDAC阻害剤、c−MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR−TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント−1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep−etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio111、131−I−TM−601、ALT−110、BIO140、CC8490、シレンギチド、ジャイマテカン、IL13−PE38QQR、INO1001、IPdR1、KRX−0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ、ビテスパン、Rta744、Sdx102、タランパネル、アトラセンタン、Xr311、ロミデプシン、ADS−100380、スニチニブ、5−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5’ −デオキシ−5−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK−304709、セリシクリブ;PD0325901、AZD−6244、カペシタビン、L−グルタミン酸、N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]2ナトリウム塩7水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC−1C11、CHIR−258);3−[5−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、バタラニブ、AG−013736、AVE−0005、[D−Ser(But) 6, Azgly 10 ] (pyro−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(But)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2酢酸塩の酢酸塩[C59H84N18Oi4 −(C2H4O2)X、式中、x = 1から2.4]、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP−724714;TAK−165、HKI−272、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ABX−EGF抗体、アービタックス、EKB−569、PKI−166、GW−572016、ロナファルニブ、BMS−214662、ティピファルニブ;アミホスチン、NVP−LAQ824、ヒドロキサム酸スベロイルアナリド(suberoyl analide hydroxamic acid)、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK−228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13−cis−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL−3、ネオバスタット、BMS−275291、スクワラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン−12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモフォール不含パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンB、BMS−247550、BMS−310705、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA−923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE−424、HMR−3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX−745、PD184352、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、テムシロリムス、AP−23573、RAD001、ABT−578、BC−210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマンニン、ZM336372、L−779,450、PEG−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2a、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2b、アザシチジン、PEG−L−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブ・チウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート(editronate)、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK−1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、PEGフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項34に記載の組成物。
- 有効量の請求項2〜24のいずれか1項に記載の化合物を細胞に投与することを含む、前記細胞で標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、前記化合物が標的タンパク質の分解を引き起こす、方法。
- がんを治療するための方法での使用のための有効量の請求項2〜24のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記方法が、それを必要とする患者に前記組成物を投与することを含み、前記組成物が、患者においてがんの少なくとも1つの症状の治療または軽減のために有効である、組成物。
- 前記がんが、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱、大腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、具体的にはバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫;大腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、大腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形芽腫、T系列急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、T系列リンパ芽球性リンパ腫(T−LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人性T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLである、請求項37に記載の組成物。
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