JP2008534631A - 細胞の腫瘍壊死因子釈放を抑制できるピペリジン−2,6−−ジオン誘導物 - Google Patents
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Abstract
化学式(1)
nは1、2、3、4、5又は6を示し、R1 は1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4のアルキル基や、OH、O C1-4のアルキル基基、NO2、NHC(O)C1-4のアルキル基、NH2、NH(C1-4のアルキル基)、N(C1-4のアルキル基)2を示し、R2はOR3や、NR3R4、N(R3)CO R4、O2CR5を示し、その中、R3、R4はH、C1-4のアルキル基を示し、R5はCHR6NR7R8や、 CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示し、Wは4次元、5次元、6次元、7次元、8次元の飽和又は不飽和複素環を示している。
Description
2.悪液質[Dezube et al., Laucet ,335(8690),662(1990))]。
3.成人呼吸緊張総合症(ARDS)[Millar et al., Laucet 2(8665), 712-714(1989)]。
2.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
3.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
4.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
5.5-アミノ基-2-(1-(2-メトキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
6.2-(1-(2-メトキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-4-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン
7.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-4-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン
8.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
9.2-(1-(4-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
10.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジメチルアミノ)酢酸エチル
11.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジメチルアミノ)酢酸エチル
12.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(1-ピペリジン基)酢酸エチル
13.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ酢酸エチル
14.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・((S)2-アミノ)プロパン酸エチル
15.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
16.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
17.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(2-ジエチル・アミノ・アセタミド)プロパン酸エチル
18.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(2-ジエチル・アミノ・アセタミド)-3-メチル・プロパン酸エチル
19.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ-3-フェニル・プロパン酸エチル
20.2-(1-(4-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジエチルアミノ)酢酸エチル
21.4-アミノ基-2-(1-(2-エトキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
22.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
23.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
24.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル基-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
25.4-アミノ基-2-(1-(2-プロポキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
26.2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-5-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン
27.4,5,6,7-テトラフロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
28.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
29.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・酢酸エチル
30.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
31.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル基-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
32.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
33.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジエチル・アミノ)酢酸エチル
34.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジメチル・アミノ)酢酸エチル
35.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(エチル・アミノ)酢酸エチル
36.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(メチル・アミノ)酢酸エチル
37.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ酢酸エチル
38.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(1-ピペリジン基)酢酸エチル
39.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジエチル・アミノ)プロパン酸エチル
40.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジメチル・アミノ)プロパン酸エチル
41.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-エチル・アミノ・プロパン酸エチル
42.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-メチル・アミノ・プロパン酸エチル
43.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ・プロパン酸エチル
44.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)プロパン酸エチル
45.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピペリジン基)プロパン酸エチル
46.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)酢酸エチル
47.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ジエチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
48.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ジメチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
49.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-エチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
50.4-アミノ基2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-メチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
51.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
52.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)-3-メチル・ブタン酸エチル
53.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピペリジン基)-3-メチル・ブタン酸エチル
54.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
55.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・酢酸エチル
56.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
56.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル基-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
57.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
58.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジエチル・アミノ)酢酸エチル
59.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジメチル・アミノ)酢酸エチル
60.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(エチル・アミノ)酢酸エチル
61.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(メチル・アミノ)酢酸エチル
62.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ・酢酸エチル
63.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(1-ピペリジン基)酢酸エチル
64.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジエチル・アミノ)プロパン酸エチル
65.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジメチル・アミノ)プロパン酸エチル
66.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(エチル・アミノ)プロパン酸エチル
67.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(メチル・アミノ)プロパン酸エチル
68.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ・プロパン酸エチル
69.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)プロパン酸エチル
70.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピペリジン基)プロパン酸エチル
71.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)酢酸エチル
72.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ジエチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
73.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ジメチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
74.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-エチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
75.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-メチル・アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
76.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
77.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)-3-メチル・ブタン酸エチル
78.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピペリジン基)-3-メチル・ブタン酸エチル
79.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
80.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・酢酸エチル
81.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
82.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
83.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
84.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジエチル・アミノ)酢酸エチル
85.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジメチル・アミノ)酢酸エチル
86.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(エチル・アミノ)酢酸エチル
87.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(メチル・アミノ)酢酸エチル
88.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ・酢酸エチル
89.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(1-ピペリジン基)酢酸エチル
90.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジエチル・アミノ)プロパン酸エチル
91.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジメチル・アミノ)プロパン酸エチル
92.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(エチル・アミノ)プロパン酸エチル
93.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(メチル・アミノ)プロパン酸エチル
94.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ・プロパン酸エチル
95.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)プロパン酸エチル
96.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピペリジン基)プロパン酸エチル
97.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)酢酸エチル
98.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジエチル・アミノ)-3-メチル・ブタン酸エチル
99.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジメチル・アミノ)-3-メチル・ブタン酸エチル
100.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(エチル・アミノ)-3-メチル・ブタン酸エチル
101.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(メチル・アミノ)-3-メチル・ブタン酸エチル
102.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ・-3-メチル・ブタン酸エチル
103.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピロリジニル基)-3-メチル・ブタン酸エチル
104.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(1-ピペリジン基)-3-メチル・ブタン酸エチル
105.4-フロロ-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-メチル基-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
106.4-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-メチル基-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
107.5-アミノ基-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-メチル基-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
108. 2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-4-(メチル・アミノ基)イソインドール-1,3-ジオン
109.4-(ジメチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
110.4-(メチル・アミノ基)-2-(2,6-ジオキソ-1-(2-プロポキシエチル基)ピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
111.2-(1-(2-メトキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)4-(メチル・アミノ基)イソインドール-1,3-ジオン
112.2-(1-(2-エトキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)4-(メチル・アミノ基)イソインドール-1,3-ジオン
113.N-2-(1-(2-メトキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-1,3-ジオキソ・イソインドール-7基)アセタミド
114.4-(ジメチル・アミノ基)-2-(1-(2-メトキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
115.4-(ジメチル・アミノ基)-2-(1-(2-エトキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
116.4-(ジメチル・アミノ基)-2-(1-(3-ハイドロキシプロピル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
117.4-(ジメチル・アミノ基)-2-(1-(3-メトキシプロピル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
118.4-アミノ基-2-(1-(3-メトキシプロピル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
119.4-アミノ基-2-(1-(3-ハイドロキシプロピル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
120.5-アミノ基-2-(1-(3-メトキシプロピル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン
121.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
122.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・酢酸エチル
123.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・イソニコチン酸エチル
124.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル基-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
125.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
126.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジエチル・アミノ)酢酸エチル
127.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジメチル・アミノ)酢酸エチル
128.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(エチル・アミノ)酢酸エチル
129.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(メチル・アミノ)酢酸エチル
130.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-アミノ・酢酸エチル
131.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(1-ピペリジン基)酢酸エチル
132.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
133.4-(メチル・アミノ基)-2-(1-(2-ハイドロキシエチル基)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ・プロパン酸エチル
薬理学研究:LPSの刺激を受けた単核細胞(PBMC)のTNFαについての影響
体外にてリポ多糖(LPS)の刺激を行ってから、ヒトの外周血液中のPBMCs釈放細胞因子TNFαについての研究を行った。本発明に関わる薬物活性成分の抑制LPSの刺激の下で、PBMCs釈放因子TNFαについての研究方法は次の通りである。
略語
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド(Dicyclohexylcarbodiimide)、DCM:2塩化メタン、TFA:トリフロロ酢酸、CDCl3:重クロロホルム、HCl:塩化水素、DMAP:4-(N,N-ジメチル・アミン基)ピリディン、TEA:トリエチルアミン。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキシピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン(サリドマイド)(2.5g)をDMF(乾燥、60ml)に溶解させて、95%のNaH(0.24g)を入れる。それから、室温にて続けて30分間撹拌する。また、クロロエタノール(0.68ml)を入れて、室温にて一晩中撹拌する。反応混合液中に300mlの水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出(3*60ml)し、有機層を併合して水で2回洗浄し、食塩溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去することによって粗品が得られるが、シリカゲル柱層析出法(洗浄液は酢酸エチル:石油エーテル=1:1)の浄化によって1.1gの純品が得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.88-7.90 (m, 2H), 7.77-7.79(m, 2H), 5.06(dd,1H,J=5.6, 12.4Hz), 4.02-4.12(m, 2H), 3.76-3.80(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.72-2.90(m, 2H), 2.29-2.31(m, 1H), 2.14-2.23(m, 1H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン(S)-2-(tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ基)-3-メチル・ブタン酸エチル
(S)-2-Boc-アミノ基-3-メチル酪酸(1.03g)、2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン(1.51g)、DMAP(20mg)をDCM(30ml)に溶解させて、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にDCC(1.10g)を入れて1晩中反応させる。濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml/回)で3回洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去し、シリカゲル柱(50%酢酸エチル/石油エーテル)浄化によって、白色の固体(430mg)が得られる。
2-(1-(2-ハイドロキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン(S)-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル
2-(1-(2-ハイドロキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン(S)-2-(tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ)-3-メチル・ブタン酸エチル(410mg)を30%のTFA/DCM(5ml)に溶解させ、室温にて4時間電磁撹拌し、減圧蒸留法で溶剤を除去すると白色の泡沫が得られるが、それをDCM(30ml)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去することによって、白色の固体(260mg)が得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.87-7.91 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.05-4.30(m, 3H), 3.25(dd, 1H, J=4.8, 13.2Hz), 2.95-3.05(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.10-2.20(m,1H),1.90-2.10(m,2H),1.00-1.20(m,1H),0.95-0.98(m,3H),0.87-0.91(m, 3H), MS (m/e): 402 (M+H+)。
2,5-ジオキソピロリジン基ブローム酢酸エチル
ブローム酢酸(4.3g)とハイドロキシ・メチル・スクシンイミド(4.03g)をDCM(25ml)に溶解させて、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にDCC(7.42g)を入れて、一晩中反応させる。それから、濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml/回)で3回洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去することによって、白色の固体(5g)が得られる。
2-(1-(2-ハイドロキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール1,3-ジオン・(S)-2-(2-ブロームアセタミド)-3-メチル・ブタン酸エチル
2-(1-(2-ハイドロキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン(S)-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル(1.80g)をDCM溶液(20ml)中に溶解させ、溶液中にブロム酢酸の活性化エステル(1.04g)を入れ、反応混合物を室温にて撹拌し、一晩中反応させる。真空の下で反応混合物中の溶剤を除去し、粗品はシリカゲル柱(流動相は酢酸エチル:石油エーテル=1:1)浄化によって、白色の固体1.3gが得られる。
2-(1-(2-ハイドロキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(2-ジエチルアミノ・アセタミド)-3-メチル・ブタン酸エチル
2-(1-(2-ハイドロキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール1,3-ジオン・(S)-2-(2-ブロームアセタミド)-3-メチル・ブタン酸エチル(120mg)をDCM(8ml)中に溶解させ、撹拌しながらゆっくりとジエチラミン溶液(0.04ml)を滴らし、室温にて2時間撹拌し、回転蒸留法によって溶剤と剰余のジエチラミンを除去することによって、固体の混合物が得られるが、シリカゲル柱(流動相は酢酸エチル:石油エーテル=3:1)浄化によって、白色の固体101mgが得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.94(d, 1H, J=8.4Hz), 7.87-7.91 (m,2H),7.76-7.79(m,2H),4.97-5.08(m,1H),4.38-4.43(m,1H),4.05-4.30(m, 3H),3.25(dd, 1H, J=4.8, 13.2Hz), 3.05(s, 2H), 2.95-3.05(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H),2.45-2.58(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 2H), 1.00-1.20(m, 7H),0.95-0.98(m, 3H), 0.87-0.91(m, 3H)。
2-(1-(2-ハイドロキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(2-ジエチルアミノ・アセタミド)-3-メチル・ブタン酸エチル・塩酸塩
実施例6にて得られた化合物(76mg)をDCM溶液(10ml)中に溶解させると同時に、15%のHCl/メタノール溶液(5ml)を滴らし、回転蒸発法で溶剤を除去することによって、白色の固体82mgが得られる。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・ブローム酢酸エチル
ブローム酢酸(138.95 mg)と2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基イソインドール-1,3-ジオン(288mg)をDCM(20ml)に溶解させ、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にDCC(206mg)を入れ、一晩中反応させる。それから、濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml/回)で3回洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去した後、回転蒸発法で溶剤を除去すると、白色の固体390mgが得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.88-7.90 (m,2H),7.77-7.79(m,2H), 4.96-5.08(m,1H),4.85(s,2H),4.02-4.12(m, 2H), 3.76-3.80(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H),2.72-2.90(m, 2H), 2.14-2.23(m, 1H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジエチルアミノ)酢酸エチル
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・ブローム酢酸エチル(409mg)をDMF(10ml)に溶解させ、炭酸カリウム粉末(800mg)を入れて、撹拌しながらゆっくりとジエチラミン溶液(0.4ml)を滴らし、室温にて24時間撹拌し、真空の下で回転蒸発法によって溶剤と剰余ジエチラミンを除去すると、固体混合物が得られるが、シリカゲル柱(流動相は酢酸エチル:石油エーテル=2:1)浄化によって、白色の固体128mgが得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.04(m,1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H),2.76-2.85(m, 2H), 2.61-2.68(m, 4H), 2.10-2.14(m, 1H), 1.02-1.06(m, 6H)。MS(m/e): 416 (M+H+)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジエチルアミノ)酢酸エチル・塩酸塩
実施例9にて得られた化合物(76mg)のDCM溶液(10ml)に15%HCl/メタノール(10ml)を滴らし、回転蒸発法で溶剤を除去することによって、白色の固体80mgが得られるが、この化合物の水中での溶解度は100mg/ml以上である。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジメチルアミノ)酢酸エチル
実施例9中の合成方法を利用して、ジメチラミンでジエチラミンを代替して調製する。1H NMR (CDCl3,ppm) δ 7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H),2.10-2.14(m, 1H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(ジメチルアミノ)酢酸エチル・塩酸塩
実施例10中の合成方法によって、実施例11のタイトルの化合物が得られるが、この化合物の水中での溶解度は100mg/ml以上である。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(1-ピペリジン基)酢酸エチル
実施例9中の合成方法によって、ピペリジンでジエチラミンを代替して調製する。1HNMR(CDCl3, ppm) δ 7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H),4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.10-2.14(m, 1H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・2-(1-ピペリジン基)酢酸エチル・塩酸塩
実施例10中の合成方法によって実施例13のタイトルの化合物が得られるが、この化合物の水中での溶解度は100mg/ml以上である。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ジエチルアミノ)-3-メチルブタン酸エチル
2-(1-(2-ハイドロキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン(S)-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル(92mg)アセトニトリール溶液(18ml)に溶解させ、溶液中にヨード・エタン(74mg)を入れて、得られた混合物を80℃にて撹拌し、一晩中反応させる。回転蒸発法で溶剤を除去することによって粗品が得られるが、シリカゲル柱(流動相は酢酸エチル:石油エーテル=1:1)浄化によって、白色の固体(30mg)が得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.86-7.90(m,2H),7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m,1H), 4.38-4.43(m, 1H),4.05-4.30(m,3H),3.15-3.25(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.80-2.95(m, 2H), 2.45-2.58(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 2H),1.00-1.20(m, 7H), 0.95-0.98(m, 3H), 0.87-0.91(m, 3H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-tert-ブトキシ・カルボニル-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
(S)-1-(tert-ブトキシ・カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(374mg)と2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン(500mg)をDCM(30ml)に溶解させ、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にDCC(350mg)とDMAP(25mg)を入れて、一晩中反応させる。濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、回転蒸発法で溶剤を除去すると、初期製品が得られるが、浄化によって(固定相はシリカゲルで、流動相は、クロロフォルム:アセトン=9:2)、白色の固体658mgが得られる。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
実施例16のタイトルの化合物(658mg)を25%TFA/DCM溶液(10ml)に溶解させ、室温にて電磁撹拌を行い、4時間反応させてから、回転蒸発法によってDCM及び大部分のTFAを除去し、それによって得られた泡沫をDCM(50ml)に溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸留法によって溶剤を除去した製品をオイルポンプで抽出することによって、380mgの固体物質が得られる。1H NMR (CDCl3, ppm) δ 8.0-8.1(m,2H), 7.90-8.00(m,2H), 5.20-5.28(m, 1H), 4.59-4.62(m, 1H), 4.30-4.55(m,2H), 4.00-4.30(m,2H), 3.70-3.85(m,1H),3.40-3.65(m,2H), 2.90-3.12(m, 2H), 2.70-2.90(m, 1H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.00-2.20(m, 4H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(ニコチンアミド)-3-メチル・ブタン酸エチル
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン(S)-2-アミノ-3-メチル・ブタン酸エチル(200mg)と2,5-ジオキソピロリジン基ニコチン酸エチル(120mg)をDCM(20ml)に溶解させ、室温にて電磁撹拌を行い、一回的にトリエチラミン(1ml)入れて、一晩中反応させる。それから反応液をDCM(30ml)に注入し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回(30ml/回)洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。それから、濾過によって乾燥剤を除去し、回転蒸発法で溶剤を除去し、初期製品はシリカゲル柱(流動相はクロロフォルム:アセトン=5:2)浄化によって、白色の固体239mgが得られる。1H NMR(CDCl3, ppm) δ 9.04(d,1H,J=11.2Hz),8.72(s,1H),8.13(d,1H,J=8.0Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.0, 11.2Hz),6.73(d, 1H, J=9.6Hz), 5.86-5.98(m, 2H), 5.05-5.08(m, 1H), 3.00-3.15(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.10-2.20(m, 2H), 0.97-1.05(m, 3H), 0.85-0.88(m, 3H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン酸エチル
A.2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ)-3-フェニルプロパン酸エチル
2-(S)-Boc-アミノ-3-フェニル・プロパン酸(265mg)と2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン(302mg)をDCM(50mg)に溶解させ、室温にて撹拌を行い、一回的にDCC(227mg)とDMAP(20mg)を入れて、一晩中反応させる。濾過によってヘキサアミドを除去し、DCMで濾過ケーキを複数回洗浄し、濾過液を併合し、飽和塩化ナトリウム溶液(30mg/回)で3回洗浄してから、無水硫酸マグネシウム乾燥し、回転蒸発法で溶剤を除去すると、粗品が得られるが、シリカゲル柱(流動相は、2塩化メタン:アセトン=5:2)浄化によって、白色の固体522mgが得られる。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・(S)-2-(tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ)-3-フェニルプロパン酸エチル(100mg)を25%TFA/DCM溶液(10ml)に溶解させ、室温にて撹拌して、4時間反応させ、回転蒸発法でDCM及び大部分のTFAを除去し、それによって得られた泡沫をDCM(50ml)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発法で溶剤を除去した製品をオイルポンプで抽出することによって、固体物質52mgが得られる。1H NMR(CDCl3,ppm) 成方法によって、ニコチン酸で(S)-2-(tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ)-3-フェニル・プロパン酸エチルを代替して調製する。1H NMR (CDCl3, ppm) δ7.80-7.90(m,2H),7.70-7.80(m,2H),7.10-7.35(m,5H),4.95-5.12(m, 1H), 4.35-4.45(m,1H),4.15-4.25(m,2H), 4.00-4.15(m, 1H),3.65-3.72(m,1H),2.95−3.10(m,2H),2.75-2.90(m, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
実施例19中の合成方法によって、ニコチン酸で(S)-2-(tert-ブトキシ・カルボニル・アミノ)-3-フェニル・プロパン酸エチルを代替して調製する。1H NMR (CDCl3, ppm) δ9.2(s,1H),8.78(d, 1H, J=4.0Hz), 8.29(d,1H,J=8.0Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=4.0, 8.0Hz), 4.97-5.08(m,1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m,1H),2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.10-2.14(m, 1H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・N-エチル-(S)-2-ピロリジン・カルボン酸エチル
実施例15中の合成方法によって、2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン‐3基)イソインドール‐1,3ジオン(S)−2−ピロリジン・カルボン酸エチルで、2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン‐3基)イソインドール‐1,3ジオン・(S)-2-アミノ‐3-メチルブタン酸エチルを代替して調製する。
2-(1-(4-ハイドロキシ・ブチル基) -2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
実施例1中の合成方法によって、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン(サリドマイド)と4-クロロブタノールを反応させてタイトルの化合物を調製する。1H NMR(CDCl3, ppm) δ 7.88-7.91 (m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H),4.95-5.05(m,1H), 3.82-3.88(m, 2H), 3.53-3.60(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H),2.72-2.86(m,2H), 2.9-2.20(m, 1H), 1.64-1.88(m, 4H)。
2-(1-(4-ハイドロキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオン・ニコチン酸エチル
実施例19中の合成方法によって、ニコチン酸と2-(1-(4-ハイドロキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)イソインドール-1,3-ジオンを反応させて調製する。MS(m/e):436 (M+H)。
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-4-ニトロ・イソインドール‐1,3-ジオン
実施例1中の合成方法によって、4-ニトロ‐2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインド-1,3-ジオンと塩化アルコールを反応させてタイトルの化合物が得られる。MS(m/e):347。
2-(1-(2-メトキシ・エチル基)-2,6ジオキソピペリジン-3基)-4-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン
実施例1中の合成方法によって、4-ニトロ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオンと2-メトキシエチル-4-メチルベンゼンスルホン酸エチルを反応させてタイトルの化合物が得られる。MS(m/e):361。
4-アミノ基-2-(1-(2ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドールー1,3-ジオン
2-(1-(2-ハイドロキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-基)-4-ニトロ・イソインドール‐1,3-ジオン(150mg)のTHF溶液中に10%のPd/C(30mg)を入れて、室温及び5つの大気圧の水素ガスの下で6時間反応させ、濾過によって触媒を除去し、回転蒸発法によって溶媒を除去すると、練り色の固体(138mg)が得られる。MS(m/e):317。
4-アミノ基-2-(1-(2メトキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドールー1,3-ジオン
2-(1-(2-メトキシ・エチル基)-2,6ジオキソピペリジン-3基)-4-ニトロ・イソインドール-1,3-ジオン(260mg)のTHF溶液中に10%のPd/C(50mg)を入れて、室温及び5つの大気圧の水素ガスの下で6時間反応させ、濾過によって触媒を除去し、回転蒸発法によって溶媒を除去すると、練り色の固体(218mg)が得られる。MS(m/e):332 (M+H+)。
N-(2-(1-(2-メトキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)-1,3-ジオキソ・イソインドール-7基)アセタミド
4-アミノ基-2-(1-(2メトキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドールー1,3-ジオン(50mg)のTHF溶液中に無水酢酸(0.5ml)とDMAP(3mg)を入れて、室温の下で8時間反応させ、回転蒸発法によって、溶剤を除去してから、DCM(15ml)を入れて0.5Nの塩酸溶液と飽和重炭酸溶液及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去し、回転蒸発法で溶剤を除去することによって白色の固体(38mg)が得られる。MS(m/e):374 (M+H)。
4-(ジメチルアミノ基)-2-(1-(2-メトキシ・エチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
4-アミノ基-2-(1-(2メトキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドールー1,3-ジオン(50mg)のDMF溶液中にヨードメタン(0.1ml)と炭酸カリウム粉末(300mg)を入れて、室温の下で48時間反応させてから、混合液中に30mlの水を入れて希釈し、酢酸エチル(3*20ml)で抽出し、有機層を併合して水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去し、回転蒸発法で溶剤を除去することによって粗品が得られるが、シリカゲル柱(洗浄除去液は、酢酸エチル:石油エーテル=2:1)浄化によって、純品(32mg)が得られる。MS(m/e):360 (M+H+)。
4-フロロ- 2-(2-メトキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)-4-ニトロイソインドールー1,3-ジオン
実施例1の合成方法によって、4-フロロ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオンと2-メトキシエチル-4-メチルベンゼンスルホン酸エチルを反応させてタイトルの化合物が得られる。MS(m/e):333。
4,5,6,7−テトラフロロ-2-(1-(2-メトキシエチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)-4-ニトロイソインドール-1,3-ジオン
実施例1中に合成方法によって、4,5,6,7-テトラフロロ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3ジオンと2-メトキシエチル・4-メチルベンゼンスルホン酸エチルを反応させてタイトルの化合物が得られる。MS(m/e):387。
2-(1-(4-(4-メチルベンゼン)スルホニルオキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
2-(1-(4-ハイドロキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオンをピリディンに溶解させ、p-トルエンスルホニル・クロリドを入れて、50℃の下で18時間反応させ、回転蒸発法によって溶剤を除去し、残り滓中に30mlの飽和重炭酸ナトリウムを入れて、酢酸エチル(3*20ml)で抽出し、有機層を併合して水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって乾燥剤を除去し、回転蒸発法で溶剤を除去することによって粗品が得られるが、直接次の反応に使う。
2-(1-(4-(ジエチルアミノ基)ブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオン
実施例9の調製方法によって、2-(1-(4-(4-メチルベンゼン)スルホニルオキシブチル)-2,6-ジオキソピペリジン-3基)イソインドール-1,3-ジオンとジエチルアミンを反応させて得られる。MS(m/e): 386(M+H)。
Claims (10)
- 化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩、その調製方法及びそれらの薬物活性成分としての応用に関わるもので、
化学式(1)
その中、nは1、2、3、4、5又は6を示しており、R1は1-4個の同じ又は異なるF、Cl、Br、C1-4のアルキル基や、OH、OC1-4のアルキル基、NO2、NHC(O) C1-4のアルキル基、NH2、NH(C1-4アルキル基)2、N (C1-4アルキル基)2を示しており、R2はOR3や、NR3R4、N(R3)CO R4、O2CR5を示し、その中、R3、R4はH、C1-4のアルキル基を示しており、R5はCHR6NR7R8や、 CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、複素環W又はCHR6NR9C(O)Wを示し、その中、R6、R9 、R10はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示しており、R7とR8はそれぞれとH、C1-4のアルキル基又はR7とR8共に1,3-プロピリデン基や、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基を示しており、Wは4員、5員、6員、7員、8員の飽和又は不飽和複素環を示しているピペリジン-2,6-ジオン誘導物。 - nは1、2、3を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物。
- R1は1-4個の同じ又は異なるF、NO2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCOCH3を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物。
- R2 はOH、 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物。
- R2 はO2CCHR6NR7R8又はO2CCHR6NR9C(O)CHR10NR7R8を示しており、その中、R6、R9、R10及びR11はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示しており、R7とR8はそれぞれとH、C1-4のアルキル基又はR7とR8共に1,3-プロピリデン基や、1,4-ブチリデン基、1,5-ペンチリデン基、1,6ヘキシリデン基を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物。
- R2 はO2CW又はO2CCHR6NR9C(O)Wを示しており、その中、R6、R9はそれぞれとH、C1-4のアルキル基を示しており、Wは2-ピリジン基、3-ピリジン基、4-ピリジン基、ピロリジニル基、ピロリジン置換基を示していることを特徴とする、請求項1において、化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物。
- 薬物の活性成分として応用されており、前記化合物は患者体内のTNFα濃度を下げることによって、病気の緩和や治療の目的に達成できる疾病の治療に応用できることを特徴とする、請求項1において、化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩。
- 薬物の活性成分として応用されており、前記化合物は胃・腸や、口腔、静脈、腹腔、真皮内、筋肉注射、鼻腔、目の中、吸込み、肛門、膣、表皮投与の方式によって投与できることを特徴とする、請求項1において、化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩。
- 薬物の活性成分として応用されており、前記化合物は、その他適当な薬物活性成分と複方にして使用できることを特徴とする、請求項1において、化学式(1)に示されているピペリジン-2,6-ジオン誘導物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩。
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