CN111434659A

CN111434659A - 泊马度胺前体药物的盐

Info

Publication number: CN111434659A
Application number: CN201910025245.2A
Authority: CN
Inventors: 刘飞; 赵欣; 吴刚; 蔡璇; 刘伟; 祁智; 杨许东
Original assignee: Nanjing Norit Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Norit Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2019-01-11
Filing date: 2019-01-11
Publication date: 2020-07-21
Also published as: WO2020143779A1

Abstract

一种泊马度胺前体药物的盐，本发明涉及L‑缬氨酸(3‑(4‑氨基‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲酯的盐，及其作为免疫调节剂的应用。

Description

泊马度胺前体药物的盐

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6- 二氧代哌啶-1-基)甲酯的盐和包含上述盐的药物组合物，及其在制备治疗癌症的药物中的应用。

背景技术

泊马度胺(式A结构)由美国赛尔基因公司研发，并于2013年2月首次在美国获准上市。泊马度胺是继沙利度胺，来那度胺后第三个上市的同类免疫调节剂，能够增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6等)。此外，泊马度胺能够抑制肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡，对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤细胞株亦具有较强的增殖抑制作用。

泊马度胺常见的不良反应有中性粒细胞减少，疲乏虚弱，贫血，便秘，腹泻，血小板减少，上呼吸道感染，背痛发热，还可能引起血栓，且可能导致胎儿出现严重的出生缺陷。

根据文献报道，泊马度胺属于难溶性药物，测定其在纯化水，PH6.8磷酸盐缓冲液，PH4.5 醋酸盐缓冲液和0.1mol/L盐酸中的溶解度，结果分别是17.8，17.0，18.7和18.9μg/mL。泊马度胺的低溶解度不仅增加了制剂工艺的难度，也限制了活性成分在胃肠道的溶出和吸收过程，进而影响口服生物利用度。

PCT申请PCT/CN2017/098281提供的L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基) -2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯是一种泊马度胺前体药物，该化合物的结构如下结构式(B)所示：

式(B)结构是一种具有良好溶解度，且能够显著改善生物利用度的泊马度胺前体药物。但该结构稳定性较差，室温放置容易降解。

发明内容

本发明的目的在于提供新颖的具有高稳定性，良好溶解度，改善生物利用度，低毒副作用或具备长效潜力的L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基) 甲酯的盐。

本发明的第一方面，提供了L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯(式B结构)的酸加成盐。

在一个实施例中，所述的酸加成盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、草酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐，1,5-萘二磺酸盐，2-萘磺酸盐或扑酸盐。

在一个优选实施例中，所述的酸加成盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸单盐、双对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸1.5盐、萘二磺酸半盐、或马来酸单盐。

本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的酸加成盐。

在一个实施例中，所述的酸加成盐选自L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基) -2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的盐酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6- 二氧代哌啶-1-基)甲酯的硫酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的磷酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的马来酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的富马酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的枸橼酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的苹果酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的草酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的水杨酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的对甲苯磺酸盐，L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的1,5-萘二磺酸盐，L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6- 二氧代哌啶-1-基)甲酯的2-萘磺酸盐或L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6- 二氧代哌啶-1-基)甲酯的扑酸盐。

在一个优选实施例中，所述的酸加成盐选自L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2- 基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的盐酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基) -2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的对甲苯磺酸单盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2- 基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的双对甲苯磺酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的对甲苯磺酸1.5盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的萘二磺酸半盐、或L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的马来酸单盐。

本发明的第三方面，提供了L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的酸加成盐，及包含所述盐的药物组合物，在制备治疗癌症的药物中的用途。

在一个实施例中，所述癌症包括但不限于多发性骨髓瘤，前列腺癌等。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明描述的化合物包括两个不对称中心，且因此可以存在多种异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明描述的化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。本发明另外包括作为基本上不含其它异构体的单独异构体、或者作为多种异构体的混合物的本文描述的化合物。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素，任选地进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁹F，氯的同位素包括 ³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

药物组合物是指包含本发明所述的酸加成盐和药学上可接受载体的组合物。药物组合物的目的是促进化合物向诸如人或其他哺乳动物的生物体的给药。

药学可接受的载体是指可与特定药剂一起形成药物组合物，可以是固体或液体。

附图说明

图1显示了给药后大鼠血浆中药物浓度和时间的关系

图2显示了给药后犬血浆中药物浓度和时间的关系

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明所用原料若非特别说明，均市售可得。

实施例1盐的制备

本发明人选用了多种酸(包括硫酸，磷酸，盐酸，甲酸，乙酸，草酸，油酸，乳酸，烟酸，扑酸，甲磺酸，马来酸，柠檬酸，富马酸，苯磺酸，苹果酸，乳糖酸，马尿酸，苯甲酸，肉桂酸，己二酸，硬脂酸，乳清酸，乙醇酸，水杨酸，枸橼酸，L-酒石酸，对甲苯磺酸，4- 氯苯磺酸，D-谷氨酸，2-萘磺酸，1,5-萘二磺酸)，多种溶剂体系(包括乙酸乙酯，异丙醇，乙腈，二氯甲烷，正丙醇，2-丁酮，四氢呋喃，乙酸异丙酯，乙醇，正丁醇和正庚烷中的一种或多种)进行初步试验。

经过大量试验后，其中仅有盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、苹果酸、草酸、水杨酸、对甲苯磺酸，1,5-萘二磺酸，2-萘磺酸和扑酸，能够成盐且具有固体形状。

实施例1.1

Compound 1的制备

Step1：氮气保护下，向1000mL三颈反应瓶中加入S.M.B(20g，73.2mmol，1.00eq)和DMF (400ml)，电磁搅拌。随后缓慢加入氢化钠(3.5g，87.5mmol，1.2eq)，继续搅拌30min后，加入碘化钾(12g，72.2mmol，0.99eq)和TBAB(四丁基溴化铵)(3.52g，10.9mmol，0.15eq)，搅拌15min后，将S.M.1(23.8g，72.8mmol，0.99eq)加入，搅拌12h。停止反应，将反应体系倒入2L水中，搅拌1h，有固体析出，过滤，得到黄色固体滤饼，滤饼以500ml DCM(二氯甲烷)洗涤，分液，取有机相减压浓缩，柱层析(PE:EA＝1.5：1)，得13.20g黄色固体产品，收率35.8％.

Step2：氮气保护下，向100ml三颈反应瓶中加入Int 1-01(500mg，1mmol，1.00eq)，DCM 5ml，室温搅拌10min后，一次性加入HCl/EA(10ml，10mmol，10.0eq)，继续搅拌40min。停止反应，过滤干燥得380mg黄色固体产物，收率86.9％

HPLC:97.05％

LCMS:403.2(M+H-HCl)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56-8.51(d,3H),7.51-7.47(dd,1H),7.06–7.04(d,1H),7.01-7.02 (d,1H),6.56(bs,2H),5.91-5.85(dd,1H),5.74-5.69(t,1H),5.28-5.23(m,1H),3.92(s,1H),2.25 (m,1H),2.88-2.84(d,1H),2.61-2.51(m,1H),2.16-2.10(m,2H),0.96-0.92(m,6H).

Step3：200mL三口瓶中，加入4g L-缬氨酸(3-(4-(氨基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6- 二氧代哌啶-1-基)甲酯盐酸盐(Int 1-02)，40mL乙酸乙酯，冰水浴条件下搅拌5min，然后倒入30mL冰水，继续加入30mL饱和碳酸氢钠，搅拌5-10min，水相再用乙酸乙酯(40mL) 萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯3g备用。

实施例1.2盐酸盐的制备

将7.0g的叔丁氧羰基-L-缬氨酸(3-(4-(氨基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯(Int 1-01)悬浮于139mL的二氯甲烷中，在0℃下搅拌。加入139mL的盐酸乙酸乙酯溶液，自然升至室温反应1小时。过滤，滤饼真空干燥。干燥后的固体用100mL 二氯甲烷室温打浆2小时。过滤，滤饼真空干燥。得目标产物4.58g。

实施例1.3对甲苯磺酸单盐的制备

将2.0g的L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯溶解于90mL乙酸异丙脂中，加入对甲苯磺酸的乙酸异丙脂溶液(855mg/20mL)，室温搅拌3 小时。过滤，滤饼真空干燥。得目标产物2.5g。经图谱分析确认L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯与对甲苯磺酸的摩尔比例为1：1。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(brs,2H),7.63–7.43(m,3H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),7.05–7.03(m,2H),6.38–5.81(m,4H),5.74–5.62(m,1H),5.23(m,1H),3.95(d,J＝3.4Hz,1H),3.16–2.94(m,1H),2.83(d,J＝17.5Hz,1H),2.69–2.51(m,1H),2.28(s,3H),2.19-2.06(m, 2H),1.03–0.79(m,6H).

实施例1.4双对甲苯磺酸盐的制备

将1.0g的L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯溶解于50mL乙酸乙酯中，加入对甲苯磺酸一水合物的乙酸乙酯溶液(1.03g/50mL)，室温搅拌过夜。过滤，滤饼真空干燥。得目标产物1.0g。经图谱分析确认L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯与对甲苯磺酸的摩尔比例为1：2。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(brs,3H),7.70–7.43(m,5H),7.17(d,J＝7.8Hz,4H),7.05(m,2H),6.42–5.83(m,4H),5.76–5.66(m,1H),5.25(m,1H),3.97(d,J＝3.4Hz,1H),3.21 –2.96(m,1H),2.86(d,J＝17.5Hz,1H),2.70–2.53(m,1H),2.30(s,6H),2.13(m,2H),1.06– 0.74(m,6H).

实施例1.5萘二磺酸半盐的制备

将1.0g的L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯溶解于20mL乙酸乙脂和15mL异丙醇的混合溶剂中，加入1,5-萘二磺酸的异丙醇溶液(0.35 g/20mL)，室温搅拌3小时。过滤，滤饼真空干燥。得目标产物0.9g。经图谱分析确认L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯与萘二磺酸的摩尔比例为2：1。

实施例1.6马来酸单盐的制备

将1.0g的L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯溶解于50mL乙酸乙脂和15mL异丙醇的混合溶剂中，加入马来酸的乙酸乙酯溶液(0.29g/6mL)，室温搅拌3小时。过滤，滤饼真空干燥。得目标产物0.97g。经图谱分析确认 L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯与马来酸的摩尔比例为1：1。

实施例2本发明盐的溶解度测定

将适量样品与1ml水混合，室温搅拌，判断样品的溶解能力。结果如表1所示。

表1

样品	室温下水中的溶解度(mg/ml)
		盐酸盐(实施例1.1)	48>溶解度>24
对甲苯磺酸盐单盐(实施例1.2)	溶解度>45
		萘二磺酸半盐(实施例1.4)	溶解度>47

本试验未测定样品的饱和溶解度，而是采用选取适量样品，测试样品的溶解能力。由试验得出，本发明盐溶解度不小于24mg/ml。而泊马度胺在水中的溶解度约为0.01mg/ml，远低于本发明盐的溶解能力。

实施例3本发明盐的稳定性测定

取适量样品各自独立的放置于不同环境条件下，测定0天，5天，10天时样品的百分含量，评价样品的稳定性。式(B)游离碱结构稳定性较差，室温放置容易降解，而本发明盐具有显著改善的稳定性。

表2

“/”表示未测定

实施例4SD大鼠的药动学数据

本实施例中所使用的为雄性SD大鼠(SPF级)，体重250～330g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，大于8周龄，动物群养在装有垫料的聚碳酸酯笼具里(最多5只动物/ 性别/笼)。自由饮水，每日自由采食合格饲料5CC4(同5CR4，PMI NutritionInternational LLC, 美国)

采用随机区组设计的分组，对试验用SD大鼠进行分组，分为NORA0310组(盐酸盐)、NORA0312组(泊马度胺)。各组以灌胃(i.g.)的方式给药，给药剂量设为2mg/kg(以泊马度胺计)。

试验方法：给药前，给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36和48小时采集血样，采入含有EDTA-2K的抗凝管中的全血于湿冰上存放，并在30分钟内于3500rpm，4℃ 下离心5分钟来获得血浆样品。分离取得的血浆样品立即放在干冰中暂存然后转移至-60至 -80℃冰箱中。采用LC/MS/MS进行检测，利用软件WinNonlin的非室模型计算大鼠给药后的药代动力学参数，数据如表-3所示。

表3

化合物	NORA0310组	NORA0312组
			剂量(mg/kg)	2.95	2
T<sub>max</sub>(h)	0.58±0.38	2.33±0.58
			C<sub>max</sub>(ng/mL)	1100±214	366±62
t<sub>1/2</sub>(h)	2.69±0.53	2.62±0.28
			AUC<sub>last</sub>(h*ng/mL)	4660±249	2570±383

结论：由上述试验结果可知，各组给药后，在体内均只检出泊马度胺，说明它们进入体内后均迅速代谢为泊马度胺。在2mg/kg的剂量下，给药后，本发明盐相比泊马度胺，C_max值升高3倍以上，AUC_last升高2倍以上，表明本发明的盐与泊马度胺相比具有更好的口服生物利用度。

实施例5犬的药动学数据

本实施例中所使用的为雄性

比格犬，体重8.6-10.6kg，购自北京玛斯生物技术有限公司，试验动物皆大于1岁，动物距离上次试验至少有两周以上的间隔。

三只犬采用交叉的设计，清洗间隔至少三天以上，轮流给药NORA0310A4(双对甲苯磺酸盐)10mg口服胶囊(相当于3.7mg的泊马度胺)和NORA0312(泊马度胺)4mg口服胶囊(POMALID,由Natco Pharma limited生产)。各周期以口服投药的方式给予一颗胶囊，配合50 mL的水协助吞咽。

试验方法：给药前，给药后0.5、1、2、4、6、8、10、24和48小时采集血样，采入含有EDTA-2K的抗凝管中的全血于湿冰上存放，并在1小时内于1800×g，4℃下离心5分钟来获得血浆样品。分离取得的血浆样品会以4:1的比例加入2％甲酸摇荡均匀，立即放在干冰中暂存然后转移至-20℃冰箱中。采用LC/MS/MS进行检测，利用软件WinNonlin的非室模型计算犬给药后的药代动力学参数，数据如表-4所示。

表4

结论：由上述试验结果可知，各组给药后，在体内均只检出泊马度胺，说明它们进入体内后均迅速代谢为泊马度胺。在相近的给药剂量下，本发明盐相比泊马度胺，C_max值升高4 倍以上，AUC_last升高1.5倍以上，表明本发明的盐与泊马度胺相比具有更好的口服生物利用度。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域技术的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的酸加成盐。

2.L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的酸加成盐，其中选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、草酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐，1,5-萘二磺酸盐，2-萘磺酸盐或扑酸盐。

3.L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的酸加成盐，其中选自盐酸盐、对甲苯磺酸单盐、双对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸1.5盐、萘二磺酸半盐、或马来酸单盐。

4.药物组合物，其包含可药用载体和L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的酸加成盐。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中酸加成盐选自L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的盐酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的硫酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的磷酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的马来酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的富马酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的枸橼酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的苹果酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的草酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的水杨酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的对甲苯磺酸盐，L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的1,5-萘二磺酸盐，L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的2-萘磺酸盐或L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的扑酸盐。

6.如权利要求4所述的药物组合物，其中酸加成盐选自L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的盐酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的对甲苯磺酸单盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的双对甲苯磺酸盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的对甲苯磺酸1.5盐、L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的萘二磺酸半盐、或L-缬氨酸(3-(4-氨基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯的马来酸单盐。

7.权利要求1-3中任意一项所述的酸加成盐在制备治疗癌症的药物中的用途。

8.权利要求4-6中任意一项所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

9.权利要求7或8中所述的用途，其中所述的癌症为多发性骨髓瘤，前列腺癌。