CN105143208A - 作为激酶抑制剂的喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本文公开了作为RIP2激酶抑制剂的化合物，及其制备和使用方法。

Description

作为激酶抑制剂的喹唑啉
发明领域
本发明涉及抑制RIP2激酶的喹唑啉及其制备和使用方法。
发明背景
受体相互作用蛋白-2(RIP2)激酶，其也被称为CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2，是参与先天性免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由通过过渡(IM)区域连接的N-末端激酶域和C-末端半胱天冬酶-募集域(CARD)组成((1998)J.Biol.Chem.273,12296-12300；(1998)CurrentBiology8,885-889；和(1998)J.Biol.Chem.273,16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD的蛋白(例如NOD1和NOD2)间的相互作用((2000)J.Biol.Chem.275，27823-27831和(2001)EMBOreports2，736-742)。NOD1和NOD2为细胞质受体，其在先天性免疫监视中起到重要作用。它们识别出革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌病原体并分别通过特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸(即DAP)和胞壁酰基二肽(MDP)激活((2007)JImmunol178，2380-2386)。
激活后，RIP2激酶结合NOD1或NOD2，并且表现为主要地起到分子支架的功能，以将参与NF-κB和分裂素激活蛋白激酶的活化的其它激酶(TAK1，IKKα/β/γ)连接在一起((2006)NatureReviewsImmunology6，9-20)。RIP2激酶经历了赖氨酸-209上的K63-连接的多聚泛素化，其促进了TAK1的募集((2008)EMBOJournal27，373-383)。这种翻译后修饰是信号传导所必需的，因为该残基突变阻止NOD1/2介导的NF-kB的激活。RIP2激酶还在丝氨酸-176和其它可能的残基上发生自磷酸化作用((2006)CellularSignalling18，2223-2229)。使用激酶失活突变体(K47A)和非选择性小分子抑制剂的研究已经证明了RIP2激酶的活性对调节RIP2激酶表达和信号传导的稳定性是重要的((2007)BiochemJ404，179-190和(2009)J.Biol.Chem.284，19183-19188)。
RIP2-依赖性信号传导的失调已经与自身炎症性疾病相关联。在NOD2的NACHT-域中的功能增强(Gain-of-function)突变引起Blau综合征、早发性结节病、特征在于葡萄膜炎、皮炎和关节炎的儿科肉芽肿病((2001)NatureGenetics29,19-20；(2005)JournalofRheumatology32,373-375；(2005)CurrentRheumatologyReports7,427-433；(2005)Blood105,1195-1197；(2005)EuropeanJournalofHumanGenetics13,742-747；(2006)AmericanJournalofOphthalmology142,1089-1092；(2006)Arthritis&Rheumatism54,3337-3344；(2009)Arthritis&Rheumatism60,1797-1803；和(2010)Rheumatology49,194-196)。在NOD2的LRR-域中的突变已经与节段性回肠炎的易感性密切相关((2002)Am.J.Hum.Genet.70,845-857；(2004)EuropeanJournalofHumanGenetics12,206-212；(2008)MucosalImmunology(2008)1(Suppl1),S5–S9.1,S5-S9；(2008)InflammatoryBowelDiseases14,295-302；(2008)ExperimentalDermatology17,1057-1058；(2008)BritishMedicalBulletin87,17-30；(2009)InflammatoryBowelDiseases15,1145–1154和(2009)MicrobesandInfection11,912-918)。NOD1中的突变已经与哮喘((2005)Hum.Mol.Genet.14，935-941)、早发性和肠外炎性肠病相关((2005)Hum.Mol.Genet.14，1245-1250)。遗传和功能学研究也已经指出RIP2-依赖性信号传导在多种其它肉芽肿病，例如结节病((2009)JournalofClinicalImmunology29，78-89和(2006)SarcoidosisVasculitisandDiffuseLungDiseases23，23-29)和韦格纳肉芽肿((2009)DiagnosticPathology4，23)中的作用。
RIP2激酶活性的强效性、选择性小分子抑制剂将阻断RIP2-依赖的促炎性信号传导，从而在特征在于RIP2激酶活性增加和/或失调的自身炎症性疾病和/或自身免疫性疾病中提供治疗益处。
发明概述
本发明涉及选自以下的化合物：
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，其具有式：
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，其具有式：
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-丙氧基喹唑啉-4-胺，其具有式：
和6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺，其具有式：
或其盐，尤其是其药学上可接受的盐。
因此，本发明涉及一种抑制RIP2激酶的方法，该方法包括将本发明化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐与细胞接触。
本发明还涉及一种治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的本发明化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐。本发明还涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物用以抑制RIP2激酶和/或治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的用途。
RIP2激酶介导的疾病或病症的实例包括葡萄膜炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、早发性和肠外炎性肠病和肉芽肿病，例如结节病、Blau综合征、早发性结节病和韦格纳肉芽肿病。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的药物组合物，其中所述组合物包含本发明化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1是结晶形式的6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(游离碱)的粉末X射线衍射(PXRD)图案。
图2显示对大鼠预先给药6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺的化合物，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的组合的IL8细胞因子响应。
发明详述
本文所用术语“本发明化合物”或“该发明化合物”表示如此处所定义的任何化合物，其为任何形式，即，任何盐或非盐形式(例如游离酸或碱的形式，或盐的形式，尤其是药学上可接受的盐)以及其任一物理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，以及固体形式(例如无定形或晶体形式，尤其是多晶形式)，溶剂合物形式，包括水合物形式(例如单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物(盐的水合物)。具体地，应该理解的是，本发明包括作为游离碱和其盐的本发明化合物，例如作为其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐形式的本发明化合物，特别是药学上可接受的盐。
本领域技术人员还应当理解，本发明的化合物中的吡唑基部分可作为存在互变的吡唑基异构体，其表示为式(I-A)和式(I-B)：
应理解，得到的吡唑基部分可命名为3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基部分或4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基部分。应理解，任何提及本发明的命名化合物意在包括命名化合物的所有互变异构体和命名化合物的互变异构体的任何混合物。例如，化合物名称6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺意在包括化合物6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺和6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，及其混合物。本文描述的化合物的所有互变异构形式意在被包括于被本发明的范围内。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以各种对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体的形式或以其混合物的形式存在。手性中心，例如手性碳，也可存在于本发明化合物中。当存在于本发明化合物(例如，化合物名称)或本文所说明的任何化学结构中的手性中心的立体化学未指明时，该化合物、化合物名称或结构包含所有单独的立体异构体及其所有的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的本发明化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集混合物或对映异构体纯的单独立体异构体存在。
含有一个或多个不对称中心的根据本发明的化合物的各种立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体(例如连接有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其他步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种异构体。
应理解本发明化合物的固体形式可以晶型、非晶型或其混合物存在。所述晶型也可显示多晶型(即出现不同晶型的能力)。这些不同晶型，通常称为“多晶型体”。多晶型体有相同的化学组成，但是不同的堆积(packing)、几何排列和其他可描述的晶体固态的性质。因此，多晶型体可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型体通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域一般技术人员将会理解，可制备不同多晶型体，例如，通过改变或调整在结晶/重结晶所述化合物中所用的条件。
本领域技术人员众所周知且应理解，采用的仪器、湿度、温度、粉末晶体的取向，以及在获得粉末X射线衍射(PXRD)图案时涉及的其他参数可能导致衍射图案的外观、强度、和在线的位置的一些变化。粉末X射线衍射图案，其与本文所提供的图“基本上一致”，是本领域技术人员将认为是代表其具有与图中的PXRD图案提供的化合物相同的晶体形式的PXRD图案。例如，所述PXRD图案可以与图1的是相同的，或更可能它可能有些不同。这样的PXRD图案可能不必需显示本文中所呈现的衍射图案的每条线，和/或可以表现出在外观、强度、或线的位置偏移的轻微的变化，这些变化是源自获得数据时条件的差异。本领域技术人员能够确定，结晶化合物的样品是否与本文公开的形式有相同的形式，或不同的形式，这通过比较它们的PXRD图案来确定。例如，本领域的技术人员可以将6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(游离碱)的晶型的样品的PXRD图案与图1的PXRD图案叠加，并使用本领域中的经验和知识，容易地确定样品的PXRD图案是否基本上与图1的PXRD图案一致。如果样品的PXRD图案基本上与图1一致，则样品晶型可被容易地和准确地识别为具有与本文描述的6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(游离碱)的相同晶型。类似地，本领域技术人员能够确定PXRD图案中获得的给定的衍射角(以°2θ表达)是否是在大约相同的位置作为记载的值。
由于其在药物中潜在的用途，式(I)化合物的盐优选为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐或碱加成盐，例如在Berge，BighleyandMonkhouseJ.Pharm.Sci(1977)66，pp1-19和"PharmaceuticalSalts: Properties,Selection,andUse,2ndRevisedEdition,"P.H.StahlandC.G.Wermuth(eds.),Wiley,Hoboken,NJ,US(2011)中所描述的那些。
术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激，或其他的问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”是指适合于药物用途的化合物。适合于在药物中使用的本发明的化合物的盐和溶剂化物(例如水合物和盐的水合物)形式，是其中的平衡离子或相关溶剂是药学上可接受的那些。然而，具有非药学上可接受的平衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物也在本发明的范围之内，例如，用作本发明的其他化合物及其盐和溶剂化物制备过程中的中间体。
当本发明化合物为碱(含有碱性部分)时，所需盐形式可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用酸处理游离碱。药学上可接受的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐(decanoate)、己酸盐(hexanoate)、辛酸盐(octanoate)、碳酸盐、碳酸氢盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、十二烷基硫酸盐(estolate)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、粘酸盐(galactarate或mucate)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一碳烯酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2,2-二氯乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、2-氧代戊二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐和4-氨基水杨酸盐。可使用非药学上可接受的盐例如三氟乙酸盐，例如在分离本发明化合物时，并且所述盐也包括在本发明的范围内。
当本发明化合物为酸(含有酸性部分)时，所需盐可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机或有机碱处理游离酸。药学上可接受的碱加成盐的实例包括铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、锌盐、三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、皮考啉、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎宁、喹啉、赖氨酸和精氨酸。在一个实施方案中，药学上可接受的碱加成盐是钠盐。
本发明一些化合物可与一个或多个当量的酸(如果化合物含有碱性部分)或碱(如果化合物含有酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包含所有可能的化学计量和非化学计量盐形式。
本发明还提供本发明化合物药学上可接受的盐向本发明化合物的另一种药学上可接受的盐的转化。
如果碱性化合物被分离为盐，该化合物的相应的游离酸或游离碱形式可通过本领域已知的任何合适的方法来制备。
对于本发明化合物的溶剂合物，包括以晶体形式存在的本发明化合物的盐的溶剂合物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶时溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包含非水溶剂例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或者它们可包含水作为溶剂(该溶剂被掺入到晶格中)。其中水为溶剂(该溶剂被并入晶格中)的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量量的水合物以及含有可变量水的水合物(compositions)。本发明包括所有该类溶剂合物，特别是水合物。
由于本发明化合物用于药物组合物，将容易理解其各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适为至少75％的纯度，以及优选为至少85％，尤其至少98％的纯度(％指重量百分比)。所述化合物的不纯的制备品可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。
一般合成方法
本发明化合物可通过使用下列方案中描述的合成方法或通过有机化学技术人员的知识来获得。这些方案提供的合成方法适用于应用合适前体制备具有多种不同取代基的本发明化合物，如果需要则将其适当地保护，来与本文概括的反应实现相容。需要的话，随后进行脱保护，得到通常公开的实际化合物。尽管仅显示了通式化合物的方案，但其说明了用于制备本发明化合物的方法。
可以在吡唑基装配之前装配在C6上的取代。硫醇与6-碘代喹唑酮的钯催化的偶联可生成硫化物，其可随后被氧化成砜。用POCl3或SOCl2氯化可生成4-氯喹唑啉。
方案1
苯胺/胺可在碱或酸的条件下与4-氯-喹唑啉反应，以生成4-氨基喹唑啉，其可为最终化合物或用作进一步合成的中间体。
方案2
本发明的一些化合物的制备或者可通过6-溴-7-氟代喹唑啉-4-酚与合适的醇类在碱的存在下反应并伴随加热，以生成合适的6-溴-7-烷氧基喹唑啉-4-酚。用胺/苯胺进行随后的氯化和置换将生成4-氨基-6-溴-7-烷氧基喹啉。这些化合物与硫醇或硫醇盐，在钯催化剂、配体和碱的合适的组合的存在下并伴随加热，进一步反应，以生成4-氨基-6-烷基硫基-7-烷氧基喹唑啉。氧化作用将生成4-氨基-6-磺酰基-7-烷氧基喹唑啉，其可为最终化合物或用作进一步反应的中间体。
方案3
本发明的一些化合物的制备可从7-氟代-6-磺酰基-4-喹唑酮完成。中间体的合成开始于4-氟代-2-氨基苯甲酸的溴化，然后用醋酸甲脒在原位缩合。与硫醇的钯催化的偶联可生成硫化物，其随后氧化成砜。
方案4
用氟取代基取代烷氧基，可通过用适当的醇与叔丁醇钾处理来实现。
方案5
本发明的具体化合物为6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(作为游离碱)。在另一个实施方案中，本发明的具体化合物为6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其盐。在另一个实施方案中，本发明的具体化合物为6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的具体化合物为结晶形式的6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，其特征在于图1的PXRD图案。在另一个实施方案中，本发明的具体化合物为结晶形式的6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，其特征在于表1的衍射数据。
本发明的化合物是RIP2激酶的抑制剂。因此，在一个实施方案中，本发明涉及抑制RIP2激酶的方法，其包括将细胞与本发明的化合物接触。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的化合物于有此需要的人。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，或其药学上可接受的盐，于有此需要的人。
本发明化合物尤其可用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，特别是RIP2激酶将提供益处的疾病或病症。这样的KIP2激酶介导的疾病或病症的实例包括葡萄膜炎、白介素-1转换酶(ICE，也被称为胱天蛋白酶-1)相关的发热综合征(ICE发热)、皮炎、急性肺损伤、2型糖尿病、关节炎(特别是类风湿性关节炎)、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、早发性炎性肠病和肠外炎性肠病、预防响应于心脏手术、器官移植、败血病和其它损伤导致的缺血在实体器官(特别是肾)中的缺血再灌注损伤、肝脏疾病(非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和自身免疫性肝炎)、过敏性疾病(例如哮喘)、移植反应(例如移植物抗宿主疾病)、自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮和多发性硬化症)和肉芽肿病(例如结节病、Blau综合征、早发性结节病、韦格纳肉芽肿病以及间质性肺疾病)。
本发明化合物尤其可用于治疗葡萄膜炎、ICE发热、Blau综合征、早发性结节病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、韦格纳肉芽肿病以及结节病。治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，或更广泛地，治疗免疫介导的疾病包括但不限于，过敏性疾病、自身免疫性疾病、移植排异反应的预防等，可使用本发明化合物以单一治疗或双重或多重组合治疗来实现，尤其是用于治疗顽固性病例，例如与其它抗炎药物和/或抗TNF药物的组合，其可根据本领域已知的治疗有效量进行给药。
本发明的化合物可以单独使用或与其它治疗剂结合使用。本发明的组合疗法因而包括给药至少一种本发明的化合物，以及使用至少一种其它治疗活性剂。优选地，本发明的组合疗法包括给药至少一种本发明的化合物，和至少一种其它治疗活性剂。
一种或多种本发明的化合物和一种或多种其它治疗活性剂可以以单一药物组合物给药或分开给药，且当分开给药时，可以同时给药或按任何顺序给药。一种或多种本发明的化合物和一种或多种其它治疗活性剂的量和给药的相对时间会以实现所需的组合治疗效果来选择。因此，在另一方面，提供了一种包含本发明化合物连同一种或多种其它治疗活性剂的组合。进一步，提供了一种组合，其包含6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，或其药学上可接受的盐，连同一种或多种其它治疗活性剂。
因此，在本发明的一个方面中，本发明化合物和包含本发明化合物的药物组合物可与一种或多种治疗剂组合使用，或使用时包括一种或多种其他治疗剂，所述治疗剂例如抗炎剂和/或抗TNF剂。
本发明化合物可以与皮质激素和/或抗TNF药物组合给药治疗Blau综合征、早发性结节病；或与抗TNF生物制剂或其他抗炎性生物制剂组合给药治疗节段性回肠炎；或与5-ASA(美沙拉嗪)或柳氮磺吡啶组合给药治疗溃疡性结肠炎；或与低剂量皮质激素和/或甲氨喋呤组合给药治疗韦格纳肉芽肿病或结节病或间质性肺疾病；或与生物制剂(例如抗TNF药物、抗IL-6药物等)组合给药治疗类风湿性关节炎；或与抗IL6剂和/或甲氨喋呤组合给药治疗ICE发热。
合适的抗炎剂的实例包括5-氨基水杨酸和美沙拉嗪制剂、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、硫嘌呤(硫唑嘌呤、巯嘌呤)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢菌素、JAK抑制剂(托法替尼)、皮质激素，特别是低剂量的皮质激素(如泼尼松和布地奈德)和抗炎生物制剂如抗IL6R单克隆抗体((tocilizumab))、抗IL6生物制剂、抗IL1或IL12或IL23生物制剂(ustekinumab)、抗整联蛋白试剂(那他珠单抗)、抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗和奥法木单抗)、以及其他试剂，如阿巴西普阿那白滞素和贝利单抗CD4生物制剂和T细胞或B细胞受体或白细胞介素的其它细胞因子抑制剂或生物制剂。合适的抗TNF药物的实例包括抗TNF生物制剂如(依那西普)、(阿达木单抗)、(英夫利昔单抗)、(赛妥珠单抗)和(戈利木单抗)。
合适的抗炎剂的其他实例包括5-氨基水杨酸和美沙拉嗪制剂、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、硫嘌呤(硫唑嘌呤、巯嘌呤)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢菌素、钙调磷酸酶抑制剂(环孢霉素、吡美莫司、他克莫司)、霉酚酸mTOR抑制剂(坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司)、JAK抑制剂(托法替尼)、)、Syk抑制剂(fostamatinib)、皮质激素，特别是低剂量的皮质激素(如泼尼松和布地奈德)和抗炎生物制剂如抗IL6R单克隆抗体((tocilizumab))、抗IL6生物制剂、抗IL1(阿那白滞素卡那单抗利洛纳塞)、抗IL12或抗IL23和生物制剂(ustekinumab)、抗IL17生物制剂(secukinumab)、抗CD22(依帕珠单抗)、抗整联蛋白试剂(那他珠单抗)、维多珠单抗)、抗IFNa(sifalimumab)、抗-CD20单克隆抗体(利妥昔单抗和奥法木单抗)、和其他试剂，例如阿巴西普阿那白滞素卡那单抗利洛纳塞secukinumab、依帕珠单抗、sifalimumab和贝利单抗CD4生物制剂和T细胞或B细胞受体或白细胞介素的其它细胞因子抑制剂或生物制剂。合适的抗TNF药物的实例包括抗TNF生物制剂(例如(依那西普))、(阿达木单抗)、(英夫利昔单抗)、(赛妥珠单抗)和(戈利木单抗))。本发明还提供了用于治疗用途的本发明化合物。具体地，本发明提供本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。更具体地，本发明提供了6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，或其药学上可接受的盐，其用于在治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症。具体地，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗葡萄膜炎、白介素-1转换酶相关的发热综合征、皮炎、急性肺损伤、2型糖尿病、关节炎(特别是类风湿性关节炎)、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、早发性炎性肠病和肠外炎性肠病、预防响应于心脏手术、器官移植、败血病和其它损伤导致的缺血在实体器官(特别是肾)中的缺血再灌注损伤、肝脏疾病(非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和自身免疫性肝炎)、过敏性疾病(例如哮喘)、移植反应(例如移植物抗宿主疾病)、自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮和多发性硬化症)和肉芽肿病(例如结节病、Blau综合征、早发性结节病、韦格纳肉芽肿病或间质性肺疾病)。
在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗葡萄膜炎。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗白介素-1转换酶相关的发热综合征。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗Blau综合征。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗早发性结节病。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗溃疡性结肠炎。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗节段性回肠炎。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗早发性炎性肠病。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗肠外炎性肠病。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗韦格纳肉芽肿病。在另一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗结节病。
本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的药物中的用途，例如本文中记载的各种疾病和病症。具体地，本发明提供本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。更具体地，本发明提供6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明还提供本文所述化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患有RIP2激酶介导的疾病或病症的有此需要的人中的用途。在治疗上的“有效量”是指如上文所定义，当给予有此需要该类治疗的患者时，足够达到治疗效果的化合物的量。因此，例如，本发明化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是：当给予有此需要的人时，足以调节或抑制RIP2激酶活性，使该活性介导的疾病症状降低、减缓或受阻的活性试剂的量。给定化合物的量依据多种因素而改变，例如具体化合物(例如，效能(pIC50)、有效性(EC50)和具体化合物的生物半衰期)、疾病症状及其严重程度、所需治疗患者的本性(例如，年龄、体型和体重)，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物治疗的持续时间和给药的时间期限(给药间的时间期限和给药时机，例如，饭前/随餐/饭后)根据需治疗的哺乳动物的本性(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药学特性)、疾病或病症及其严重程度和特定的药物组合物及其使用方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。
“治疗”或“疗法”是指患者的疾病或病症至少有所减轻。减轻疾病或病症的治疗方法包括本发明化合物在任一常规可接受方法中的使用，例如用于阻止、阻滞、预防、治疗或治愈所介导的疾病或病症。使用本发明化合物可容易治疗的具体的疾病和病症在本文中描述。
本发明化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻通道吸入。局部给药包括施于皮肤。
在给定时间内，本发明化合物可给药一次或根据给药方案以不同的时间间隔给药多次剂量。例如，剂量可以每天给药一、二、三或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。本发明化合物的合适给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的疾病或病症、待治疗的疾病或病症的严重程度、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个别患者对于给药方案的反应或由于个别患者需要随时间变化来进行调整。
对于治疗用途而言，本发明化合物通常(但不必须)在给药患者前配制成药物组合物。因此，本发明也涉及药物组合物，其包含本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供药物组合物，其包含6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本文提供药物组合物，其包含6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(作为游离碱)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本文提供药物组合物，其包含结晶形式的6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(其特征在于图1的PXRD图案)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物可以制备和包装为散装形式，其中本发明的化合物的有效量可以被提取，然后将其给药于患者如以粉剂、糖浆和注射液形式。或者，本发明的药物组合物可以制备和包装为单位剂型。对于口服施用，例如，可给药一个或多个片剂或胶囊剂。所述药物组合物的剂量含有至少治疗有效量的本发明的化合物。当以单位剂型制备时，该药物组合物可含有1mg至1000mg的本发明的化合物。
如本文所提供，包含1mg至1000mg的本发明的化合物的单位剂型(药物组合物)可被给药每天1、2、3或4次，优选每天1、2或3次，更优选地，每天一次或两次，以治疗RIP2介导的疾病或病症。
本发明的药物组合物通常包含一种本发明化合物。但是，在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种本发明化合物。此外，本发明的药物组合物还可任选地包含一种或多种其他的药学活性化合物。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”表示在给药形式中涉及的或与组合物相容的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，使得避免对患者给药时将基本上降低本发明化合物的功效的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其为药学上可接受。
本发明化合物和药学上可接受的赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药患者的剂型。常规的剂型包括(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的剂型，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药患者后促进本发明化合物从一个器官或身体部分携带或运输至另一器官或身体部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学上可接受的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其他成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)，TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited)，和TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体给药剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体给药剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体给药剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
实施例
用下列实施例说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供关于制备和使用的本发明化合物、组合物和方法的指导。虽然本发明所描述了具体的实施方案，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可作出各种变化和修改。
本发明也包括本发明化合物的各种氘化形式。连接到碳原子的各可用的氢原子可独立地用氘原子替换。本领域普通技术人员将知晓如何合成本发明化合物的氘化形式。
使用软件命名程序ACD/NameProV6.02(可获自AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，110YongeStreet，14thFloor，Toronto，Ontario，Canada，M5C1T4(http://www.acdlabs.com/))或ChemDraw中的命名程序，Struct＝NamePro12.0，作为ChemBioDrawUltra的部分，可获自CambridgeSoft.100CambridgeParkDrive，Cambridge，MA02140USA(www.cambridgesoft.com)得到本文所述的中间体和最终化合物的名称。
在下列实验说明中，可使用下列缩写：
制备1
6-(叔丁基磺酰基)-7-氟代喹唑啉-4-酚
步骤1：6-(叔丁基硫基)-7-氟代喹唑啉-4-酚：将6-溴-7-氟代喹唑啉-4-酚(69g,285mmol)、四(三苯膦)-钯(0)(20g,17mmol)和碳酸钠(60g,570mmol)的混合物在DMF(1L)中搅拌同时通氮气5分钟。将2-甲基丙烷-2-硫醇(64ml,570mmol)加入其中并将反应混合物在100℃于回流冷凝器中加热6小时。将反应混合物冷却并通过玻璃滤纸过滤，然后将其缓慢倒入1500ml搅拌的水中。将所得的红色沉淀物过滤并研磨于200mL的EtOAc中。将固体过滤，并依次用110mL己烷，150mL的90:10的己烷:EtOAc洗涤，得到6-(叔丁基硫基)-7-氟代喹唑啉-4-酚(44.5g,61.9％产率)，为褐色固体。LC/MS:M+H＝253.21HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.23-12.72(m,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.58(d,J＝9.6Hz,1H),1.28(s,9H)。
步骤2:6-(叔丁基磺酰基)-7-氟代喹唑啉-4-酚:将6-(叔丁基硫基)-7-氟代喹唑啉-4-酚(45g,124mmol)和Oxone(过硫酸氢钾制剂)(191g,311mmol)在乙酸乙酯(1220ml)、甲醇(1220ml)和水(1220ml)中的悬浮液在25℃搅拌4h，同时再添加另外的25g(共2.8eq)的Oxone。将反应混合物通过顶置式搅拌器搅拌12h。将反应混合物过滤，并将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用固体碳酸氢钠，缓慢碱化至pH～7.5。将该混合物用额外的1.25L的EtOAc、然后用500mlEtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过研磨于200mL的EtOAc，将少量杂质去除。所需的6-(叔丁基磺酰基)-7-氟代喹唑啉-4-酚(33.2g,94％产率)作为黄色固体滤出。LC/MS:M+H＝285.21HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.48-13.03(m,br.s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.73(d,J＝11.1Hz,1H),1.17-1.40(s,9H)。
制备2
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟代喹唑啉-4-胺
向6-(叔丁基磺酰基)-7-氟代喹唑啉-4-酚(4.14g,14.56mmol)在乙腈(42.7ml)中的溶液中，加入POCl3(2.036ml,21.84mmol)和DIEA(3.81ml,21.84mmol)。将反应混合物加热至80℃并过夜16h。加入额外的POCl3(500uL)并将反应混合物在80℃搅拌18h。通过LCMS得到氯化物的完全转化。加入4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.942g,17.47mmol)并将反应混合物在80℃搅拌1h。将沉淀物过滤，用乙腈洗涤并干燥以获得6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟代喹唑啉-4-胺，盐酸盐(4.15g,9.93mmol,68.2％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.10-9.44(m,1H)8.88(br.s.,1H)7.94(d,J＝10.36Hz,1H)2.23(s,3H)1.82(s,3H)1.24-1.45(m,9H).MS(m\z)378(M+H)+。
实施例1
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺
将6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟代喹唑啉-4-胺，盐酸盐(300mg,0.73mmol)、2-甲氧基乙醇(5.7ml,73mmol)和KOtBu(410mg,3.6mmol)的混合物在90℃加热4天。将反应混合物浓缩至干，干法上样到硅胶上并通过柱色谱法纯化(ISCO-Rf，0-25％甲醇(w/1％NH4OH)/乙酸乙酯，得到6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(230mg,0.531mmol,73.2％产率)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.19(s,1H),10.36(s,1H),8.99(s,1H),8.45(s,1H),7.34(s,1H),4.26-4.42(m,2H),3.73(t,J＝4.4Hz,2H),3.34(s,3H),2.18(s,3H),1.74(s,3H),1.33(s,9H).MS(m/z)434。
实施例2
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺
步骤1：6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟代喹唑啉-4-胺：向6-(叔丁基磺酰基)-7-氟代喹唑啉-4-酚(5.50g,19.35mmol)在乙腈(48ml)中的悬浮液中加入POCl3(2.70ml,29.0mmol)和TEA(4.0ml,29mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(2.58g,23.2mmol)加至溶液，并将反应混合物继续在80℃搅拌1小时。固体开始沉淀出来。将反应混合物冷却至室温。滤出固体并用冷乙腈洗涤。将固体在真空烘箱中干燥，得到6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟代喹唑啉-4-胺，盐酸盐(4.91g,11.86mmol,61.3％产率)。(M+H)+378.2。
步骤2：6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺：将乙醇钠(24ml,65.6mmol,21％/EtOH)和6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟代喹唑啉-4-胺，盐酸盐(4.80g,11.60mmol)合并，并将悬浮液在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温。蒸发EtOH，将残留物溶解在25ml水中。通过加入1N盐酸将溶液中和至pH～9。浅黄色固体沉淀出来。将固体过滤，用水洗涤和在真空烘箱中干燥过夜，得到6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(3.90g,9.67mmol,83％产率)。(M+H)+404.1；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.20(s,1H),10.36(s,1H),8.99(s,1H),8.46(s,1H),7.30(s,1H),4.134.34(m,2H),2.18(s,3H),1.74(s,3H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.33ppm(s,9H)。
将6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(120g)的样品悬浮于EtOH(2000ml)，然后加热至70℃。加入额外的EtOH(2000ml)，并将所得混合物加热至回流。大多数的固体溶解在溶剂中。将热悬浮液过滤，并将溶液倾入12L冷水中。将此混合物搅拌约60分钟，然后将浴温热至室温，静置过夜。将浅黄色沉淀物通过过滤分离并在真空烘箱中干燥，得到105.9g(261mmol,88％回收率)6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺的结晶，其特征在于图1的PXRD图案和表1的衍射数据。
所述PXRD分析在如下仪器进行：Rigaku台式X射线衍射仪，型号MiniflexII，序列号DD02652，使用闪烁体NaI(TI)检测器。采集条件包括：CuKα辐射发电机电压：30kV，发电机电流：15mA，开始角：3.0°2θ，终止角：40.0°2θ，步长：0.04°2θ，每步时间：0.5秒。将样品用零背景(正面辅助光(frontfill))技术制备。
表1.
实施例3
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-丙氧基喹唑啉-4-胺
将6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟代喹唑啉-4-胺(1.5g,3.97mmol),丙烷-1醇(17.85ml,238mmol)和KOtBu(2.230g,19.87mmol)的混合物在90℃加热21h。将反应混合物倾入乙醚中-溶液变混浊-无沉淀。将该混合物用柠檬酸中和并用EtOAc(1x)和2-MeTHF(1x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到了粗产物，将粗产物通过HPLC(10-50％的ACN/水，0.1％TFA)纯化。将含产物的级分在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间分配，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。将所得的残余物用EtOAc研磨并过滤，得到6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-丙氧基喹唑啉-4-胺(280mg,0.671mmol,16.87％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.19(s,1H)10.36(s,1H)8.99(s,1H)8.45(s,1H)7.29(s,1H)4.17(t,J＝6.19Hz,2H)2.18(s,3H)1.76-1.84(m,2H)1.74(s,3H)1.26-1.37(m,9H)1.07(t,J＝7.45Hz,3H)。MS(m/z)418.3(M+H)+。
实施例4
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺
向(四氢呋喃-2-基)甲醇(148mg,1.45mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入KOtBu(163mg,1.45mmol)。将溶液在室温搅拌5分钟。然后加入6-(叔丁基磺酰基)-7-氯-N-(4,5-二甲基-1H吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(30mg,0.076mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌过夜。大部分DMF在真空中除去。将粗物质经Biotage柱(0至16％MeOH/DCM)纯化，得到6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺(40mg,0.084mmol,35％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ:12.19(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H),8.99(s,1H),8.45(s,1H),7.34(s,1H),4.21(m,3H),3.77-3.87(m,1H),3.65-3.76(m,1H),2.18(s,3H),2.00(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.75(s,3H),1.32(s,9H)。MS(m/z)460。
药物组合物
实施例A
片剂使用常规方法制备，并配制如下：
实施例B
胶囊使用常规方法制备，并配制如下：
生物测定：
开发基于荧光偏振的结合测定法用于通过与荧光标记的ATP竞争性配体竞争，来定量新的测试化合物在RIPK2的ATP结合口袋的相互作用。将全长FLAGHis标记的RIPK2从杆状病毒表达系统中纯化，以两倍于表观KD的浓度将其用于最终测定。将荧光标记的配体(5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-夹氧杂蒽-9-基)苯甲酸，其按照WO2011/120025中描述的方法制备)用于最终测定，其最终测定浓度为5nM。酶和配体在50mMHEPESpH7.5、150mMNaCl、10mMMgCl2、1mMDTT和1mMCHAPS的溶液中制备。用100％DMSO制备测试化合物的溶液，向多孔板的各孔中加入100nL。之后，将5ulRIPK2加至测试化合物(浓度为最终测试浓度的两倍)中，在室温孵育10分钟。孵育之后，将5ul荧光标记的配体溶液加至各反应中，以两倍于最终测定浓度，室温孵育至少10分钟。最终，样品在能够测量荧光偏振的仪器上读取。测试化合物的抑制表示为相对于内部测定对照的抑制百分比(％)。
对于浓度/剂量响应实验，将标准化数据拟合，使用常规技术确定pIC50。求出pIC50的平均值以确定至少两个实验的平均值。
实施例编号 pIC50
1 7.4
2 7.8
3 7.9
4 8.0
连续的测试导致实施例1(7.5)和实施例3(8.1)的化合物的pIC50的报告的平均值有轻微的改变。
FLAGHis标记的RIPK2的制备：
全长人RIPK2(受体-相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶2)cDNA购于Invitrogen(Carlsbad，California，USA，克隆编号：IOH6368，RIPK2-pENTR221)。根据Invitrogen描述的实验方案，将LR克隆用于位点特异性重组RIPK2下游至包含在目标载体pDEST8-FLAG-His6的N-末端的FLAG-6His。根据制造商的实验方案，利用(Invitrogen)实现转染入草地贪夜蛾(Spodopterafrugiperda,Sf9)昆虫细胞。
在27℃，80rpm，在摇瓶中，使Sf9细胞在Excell420(SAFCBiosciences，Lenexa，Kansas，US；Andover，HampshireUK)生长培养基中生长，直到有足够的体积来接种到生物反应器中。在27℃，30％溶解氧和60-140rpm搅动速率下，使细胞在50升工作容积的生物反应器(Applikon，FosterCity，California，US；Schiedam，Netherlands)中生长，直至达到所需的体积，其细胞浓度约为3.7xe6细胞/mL。用杆状病毒以12.7的感染复数(MOI)感染昆虫细胞。继续孵育43个小时的表达时相。利用Viafuge(Carr)以80升/小时的流速连续离心(以2500g)，将感染的细胞从生长培养基中移出。将细胞沉淀物立即冷冻，之后用于纯化。
纯化操作I：将9.83x1010个昆虫细胞再悬浮于1.4L溶胞缓冲液(50mMTris(pH8.0)、150mMNaCl、0.5mMNaF、0.1％TritonX-100、1mL/升蛋白酶抑制剂组合物(ProteaseInhibitorCocktail)SetIII(购于EMDGroup；CalBiochem/MerckBiosciences，Gibbstown，NewJersey，US；Damstadt，Germany)并在冰上用Dounce匀浆法加工。然后将悬浮液在47,900g，4℃离心2小时使之变澄清。从不溶沉淀物中倾倒出细胞裂解物，并以线性流速16cm/h载样至55mLFLAG-M2亲和柱(2.6x10.4cm)上，其已用10个柱体积的缓冲液A(50mMTris(pH8.0)、150mMNaCl、0.5mMNaF、1mL/升蛋白酶抑制剂组合物SetIII)进行预平衡。然后将该柱用15个柱体积的缓冲液A洗涤，用6个柱体积的缓冲液B(缓冲液A+150μg/mL3XFLAG肽)以线性流速57cm/h进行洗脱。对于通过SDS-PAGE鉴定为含有目标蛋白的级分，利用10kDaMWCOSnakeSkinPleatedDialysisTubing用5L缓冲液A(不包含蛋白酶抑制剂组合物)进行透析过夜，从制品中除去3XFLAG肽。由纯化过程得到11.3mg的总蛋白，其通过凝胶光密度扫描法测得RIPK2以40％的纯度存在，并用肽质量指纹图谱确认。制品的主要污染蛋白鉴定为较低分子量的RIPK2降解产物。
纯化操作II：将100g细胞(10升的发酵规模)冷冻、解冻、再悬浮于1L溶胞缓冲液(50mMTrisHCLpH7.5、250mMNaCl、0.1mMTCEP、3ml蛋白酶抑制剂组合物)中并通过以10,000psi高压匀浆一次(Avestin)来溶胞。然后将悬浮液以35,000g在4℃离心45分钟以使之澄清。离心法收集上清液，用5ml抗FLAG-M2树脂孵育，该树脂用缓冲液A(50mMTrisHCLpH7.5、250mMNaCl、0.1mMTCEP)预平衡。在4℃进行蛋白结合1小时后，将树脂填充到两个一次性25ml柱中。每个柱用25ml缓冲液A进行洗涤，用10ml(缓冲液A+200ug/mlFlag肽)洗脱。将洗脱液浓缩至1ml，上样至superdex200(16/60)尺寸排阻色谱柱。根据SDS-PAGE分析结果，收集含全长RIPK2的级分。该纯化过程得到1.36mg/L80％纯度的RIPK2蛋白，并通过肽质量指纹谱进行确认。
生物测定:
开发胞壁酰二肽(MDP)刺激的人全血细胞因子，这是为了评价新试验化合物的细胞效力和效能。将从健康人类志愿者得到的肝素化血液(160μL)分配到多孔板的各个孔中。将试验化合物溶解于100％DMSO中并稀释于无钙的和无镁的D-PBS以制备10x操作母液。将20微升稀释的试验化合物加入每孔，并将板置于板振荡器(500rpm)上并在加湿的培养箱(37℃，5％CO2)中孵育30分钟。MDP的10倍操作母液制备于含有1％DMSO的无菌的，无内毒素的水中。将20微升的MDP母液加入每孔(终浓度＝100ng/ml)以刺激RIP2激酶依赖性细胞因子的产生。DMSO的最终浓度在所有孔中为0.1％(v/v)。将板孵育另外6小时(如上所述)。然后将另外100μL的DPBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水)加入孔，将板离心，回收上清液。使用市售免疫测定(MesoScaleDiscovery)定量上清液中的TNFα水平。将试验化合物抑制表示为内部检测对照的抑制的百分比(％)。对于浓度/剂量响应实验，拟合标准化数据，并使用常规技术测定pIC50。将pIC50平均以确定平均值，至少需2次实验。
实施例编号 pIC50
1 7.4
2 7.2
3 7.0
4 7.2
体内生物测定-诱导的炎性响应的抑制
RIP2抑制剂的有效性也可在啮齿类动物体内进行评估。已证实小鼠腹膜内(i.p.)或静脉内(i.v.)给药L18-MDP可经过激活NOD2信号传导通路诱导炎性响应(Rosenweig，H.L.等，2008.JournalofLeukocyteBiology84：529-536)。利用常规技术，通过测量一种或多种细胞因子(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)在血清和/或腹膜灌洗液中含量的增加和/或测量流入腹膜空间的中性粒细胞(当腹膜内给药L18-MDP时)，监测经L18-MDP治疗的小鼠/大鼠的炎性响应水平。可通过以下证明在经治疗的大鼠中抑制L18-MDP诱导的炎性响应：对测试的化合物进行口服预先给药，然后利用常规技术测量并比较在血清中的一种或多种细胞因子水平(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)以与经治疗的动物进行对照。
例如，对大鼠口服预先给药实施例2的化合物，6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，剂量为0、0.04、0.4和4mg/kg,之后给药L18-MDP(50μg/只大鼠)0.25h/min。从本研究所用大鼠体内采取的全血样品中，利用基于抗体的检测(Meso-ScaleDiscoveryplatform)对IL8细胞因子水平进行测量。IL8细胞因子响应计算为相对于媒介物治疗的小鼠观察到的响应而言对各剂量水平显示的平均响应，并且如附图2中所示，作为平均值±平均值的标准差(n＝8只大鼠/组)。
体内生物测定-兔子心脏楔形制品
将体重2.2-3kg的雌兔用肝素抗凝并用戊巴比妥麻醉(50mg/kg,i.v.)。其胸部经由左侧开胸术打开，并将心脏离体，并放置于由冷的(4℃)标准台氏液组成的的心脏停搏液。跨壁楔具有约1.5cm宽，2-3cm长的尺寸，并从左心室解剖。
将楔形组织经左前降动脉或旋动脉插管并灌注心脏停搏液。然后，将制品放置于小的组织浴和动脉灌注台氏液中(T:35.7±0.1℃,灌注压:30-45mmHg)。心室楔形被允许平衡于组织浴中，直到电稳定，通常是一小时。使用在除了尖端都绝缘的双极银电极，在1000和2000毫秒的基础循环时间(BCL)，刺激该制品，并将其施用于心内膜表面。
使用放置于台式液中的胞外银/氯化银电极对从心外膜表面和心内膜表面开始的制剂的1.0至1.5cm进行镀液(bathing)，在所有实验中记录跨壁心电图(ECG)，沿着相同的向量作为跨膜记录(外膜：“+”极)。在ECG上，跨壁复极离散度(TDR)可通过T波(Tp-e)的顶点与终点的间距定义。QT间期被定义为从QRS波开始到使T波的最终下坡越过等电位线的点的时间。QRS、QT和Tp-e持续时间通过10次扫描测量，且每次处理时，都将其平均。每次处理时，都平均动物的总群体数量的数据，并与平均对照值比较。等长收缩力产生(％ICF)通过10次扫描测量，且每次处理时，都将其平均。每次处理时，都平均动物的总群体数量的数据，并与平均对照值比较。
各试验化合物均制备于100％DMSO母液，浓度为30mM。将化合物稀释至在台氏缓冲液中测试的最高浓度(台式缓冲液含有(以mM计)：29NaCl、4KCl、0.9NaH2PO4、20NaHCO3、1.8CaCl2、0.5MgSO4、和5.5葡萄糖，当用95％O2和5％CO2缓冲时，pH为7.4)，至此制备后续系列稀释溶液。
各试验化合物在1-30μM的4种浓度测试。在将楔形制品灌注标准台氏液并在1000毫秒的BCL刺激一小时后，在记录其基线ECG和等长收缩力(ICF)后，刺激频率降低到2000毫秒的BCL，稳定5分钟。然后，将该制品返回至1000毫秒的BCL并灌注含有试验化合物的台氏液。对于每个测试化合物的浓度，楔形制品在1000毫秒的BCL灌注20分钟，然后在2000毫秒的BCL灌注5分钟，在其间记录ECG和ICF。实施例2的化合物(6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺)在兔子心脏楔形制品中评估。
楔形制品的四个主要示值读数包括QT间期延长、torsadogenicity(源自QT、Tp-e和早期后除极的TdP的分数)、脉冲传导(QRS相关)和收缩力，这些示于表2中。
将评分系统用于使用分离的兔左心室楔形制品估计化合物的相对TdP风险：QT间期的点、Tp-e/QT比值。TdP的分数是通过首先将QT间期和Tp-e/QT比值转化为从基线的％变化产生的。这些值被分别基于以下系统指定TdP的分数：-5％＝-1、-5％至10％＝0、10％至20％＝1、20％至30％＝2、>30％＝3。总评分系统范围为-2至14，在BCL＝2000ms的情况下。
表2.总结数据(平均值，n＝2)。
对照 1μM 3μM 10μM 30μM
QT(毫秒) 335.5 346.4 351.9 348.8 348.8
ΔQT％ 3 4.8 4.0 4.0
Tp-e(毫秒) 70.8 71.9 73.2 68.4 69.1
QRS(毫秒) 40.1 39.6 39.2 39.4 39.7
ICF(％变化) -4.4 -5.3 -15.1 -20.7
致心律失常 0/2 0/2 0/2 0/2 0/2
TdP分数 0 -0.50 0.00 -0.50 -0.50
QT＝QT间期，Tp-e＝跨壁离散度，ICF＝收缩力。
激酶组选择性
实施例2的化合物(6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺)的激酶组选择性(通过ReactionBiologyCorporation,OneGreatValleyParkway,Malvern,PA,USA,19355,http://www.reactionbiology.com实施)通过针对含337个成员的激酶组(337memberkinasepanel)的体外概括确定。在1μM的浓度，实施例2的化合物表现出对337种测试的激酶中的1种的>70％抑制和对337种测试的激酶的4种的>50％抑制。
参考文献：WO2011/120025、WO2011/120026、WO2011/123609、WO2011/140442、WO2012/021580、WO2012/122011、WO2013/025958。

Claims (17)

1.化合物，其具有式：
或其盐。
2.化合物，其为6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺。
3.化合物，其为6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，或其药学上可接受的盐。
4.药物组合物，其包含6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.药物组合物，其包含6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的方法，其包含给药治疗有效量的权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐于有此需要的人。
7.治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的方法，其包含给药治疗有效量的权利要求3的化合物于有此需要的人。
8.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗。
9.权利要求3的化合物，用于治疗。
10.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症。
11.权利要求3的化合物，用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症。
12.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
13.权利要求3的化合物在制备用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
14.权利要求6或7的方法，其中所述疾病或病症选自葡萄膜炎、白介素-1转换酶相关的发热综合征、皮炎、急性肺损伤、2型糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、早发性炎性肠病、肠外炎性肠病、预防在实体器官移植中的缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、结节病、Blau综合征、早发性结节病、韦格纳肉芽肿病和间质性肺疾病。
15.权利要求10或11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自葡萄膜炎、白介素-1转换酶相关的发热综合征、皮炎、急性肺损伤、2型糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、早发性炎性肠病、肠外炎性肠病、预防在实体器官移植中的缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、结节病、Blau综合征、早发性结节病、韦格纳肉芽肿病和间质性肺疾病。
16.权利要求6或7的方法，其中所述疾病或病症选自葡萄膜炎、白介素-1转换酶相关的发热综合征、Blau综合征、早发性结节病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、韦格纳肉芽肿病和结节病。
17.权利要求10或11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自葡萄膜炎、白介素-1转换酶相关的发热综合征、Blau综合征、早发性结节病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、韦格纳肉芽肿病和结节病。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2609578T3 (es) 2011-03-04 2017-04-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
BR112015019624A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd quinazolinas como inibidores de quinase
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10781205B2 (en) * 2016-04-20 2020-09-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Conjugates comprising RIPK2 inhibitors
CN112638905A (zh) * 2018-08-28 2021-04-09 南京明德新药研发有限公司 作为rip2激酶抑制剂的喹唑啉类衍生物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015758A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit csf-1r receptor tyrosine kinase
CN1620296A (zh) * 2001-12-24 2005-05-25 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物
CN101074227A (zh) * 2002-12-24 2007-11-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 膦酰氧基喹唑啉衍生物及其药物用途
US20120053183A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2013025958A1 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Glaxo Group Limited Amino quinazolines as kinase inhibitors

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
WO1998005647A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Dow Agrosciences Llc Quinolinium derivatives having fungicidal activity
US6809097B1 (en) 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CN1158266C (zh) 1998-10-01 2004-07-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
ES2334879T3 (es) 1999-09-21 2010-03-17 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina y su uso como productos farmaceuticos.
US6977259B2 (en) 2000-01-28 2005-12-20 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
MXPA02007957A (es) 2000-02-17 2002-11-29 Amgen Inc Inhibidores de cinasas.
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
BR0113056A (pt) 2000-08-09 2003-07-08 Astrazeneca Ab Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
ATE325795T1 (de) 2001-03-23 2006-06-15 Bayer Corp Rho-kinase inhibitoren
JP4320705B2 (ja) 2001-03-23 2009-08-26 バイエル コーポレイション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026665A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20040122161A1 (en) 2002-12-21 2004-06-24 Paul Charles W. Hot melt adhesive based on acrylic block copolymers
ATE438644T1 (de) * 2002-12-24 2009-08-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MXPA05012839A (es) 2003-05-27 2006-05-17 Pfizer Prod Inc Quinazolinas y pirido[3,4-d] pirimidinas como inhibidores de receptores tirosina quinasa.
NZ544472A (en) 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
SI2392564T1 (sl) 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
AU2004309166B2 (en) 2003-12-23 2008-02-21 Pfizer Inc. Novel quinoline derivatives
JPWO2005090332A1 (ja) 2004-03-23 2008-01-31 萬有製薬株式会社 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
WO2005115145A2 (en) 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
CA2567080A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
CA2569404A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
MX2007005408A (es) * 2004-11-09 2007-05-16 Hoffmann La Roche Compuestos de aminoquinazolinas.
JP4988592B2 (ja) 2004-12-22 2012-08-01 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キノリン誘導体、その使用、製造およびそれを含む医薬剤
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006108059A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
ITMI20052008A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Ctg Pharma S R L Nuovi antimalarici derivati della 4-aminochinolina
FR2902100A1 (fr) 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
US7511063B2 (en) 2006-08-16 2009-03-31 Schering Corporation High affinity quinoline-based kinase ligands
JP2008063278A (ja) 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
WO2008033749A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
AU2007296745B2 (en) 2006-09-11 2011-12-01 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
JP2010502743A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
WO2008119771A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Clanotech Ab Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors
MY153427A (en) 2007-04-23 2015-02-13 Sanofi Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2777704A3 (en) 2007-06-01 2015-01-21 Wyeth LLC Treatment of imatinib resistant leukemia using 4-aminoquinoline-3-carbonitriles
CN101362719B (zh) 2007-08-06 2012-04-18 北京师范大学 喹啉类衍生物以及包含其的组合物
US7939546B2 (en) 2007-10-12 2011-05-10 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US7790746B2 (en) 2007-10-12 2010-09-07 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
EP2072502A1 (de) 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
TW200940064A (en) 2008-03-06 2009-10-01 Genentech Inc Combination therapy with C-MET and EGFR antagonists
CA2739302A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Brendan C. Bender Treatment method
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
WO2011112588A2 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating inflammatory disorders
EP2552214A4 (en) * 2010-03-26 2013-10-16 Glaxo Group Ltd PYRAZOLYL-PYRIMIDINES AS KINASE INHIBITORS
WO2011120025A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Glaxo Group Limited Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
EP2566477B1 (en) 2010-05-07 2015-09-02 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
UY33549A (es) 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
AU2012223639B2 (en) 2011-02-28 2015-03-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinoline compounds and methods of use
ES2609578T3 (es) 2011-03-04 2017-04-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
BR112015019624A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd quinazolinas como inibidores de quinase

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015758A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit csf-1r receptor tyrosine kinase
CN1620296A (zh) * 2001-12-24 2005-05-25 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物
CN101074227A (zh) * 2002-12-24 2007-11-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 膦酰氧基喹唑啉衍生物及其药物用途
US20120053183A1 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2013025958A1 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Glaxo Group Limited Amino quinazolines as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2654100T3 (es) 2018-02-12
CA2902132C (en) 2020-09-22
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TWI630203B (zh) 2018-07-21
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AU2014220300A1 (en) 2015-08-06
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US20150361069A1 (en) 2015-12-17
JP6301374B2 (ja) 2018-03-28
US9650364B2 (en) 2017-05-16
TW201444824A (zh) 2014-12-01
RU2662810C2 (ru) 2018-07-31
JP2016509051A (ja) 2016-03-24
KR20150118152A (ko) 2015-10-21
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