CN1620296A - 作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备用于抑制Aurora激酶的药物的式(I)的喹唑啉衍生物，并且也涉及新型喹唑啉衍生物、其制备方法、含有它们的药用组合物及其治疗用途。

Description

作为Aurora激酶抑制剂的取代喹唑啉衍生物
本发明涉及用于治疗某些疾病、特别是增殖性疾病例如癌症以及制备用于治疗增殖性疾病的药物的某些喹唑啉衍生物、新型喹唑啉化合物及其制备方法、以及含有它们作为活性成分的药用组合物。
癌症(和其它过度增殖性疾病)的特征为不受控制的细胞增殖。这种细胞增殖正常调节的丧失通常似乎是由于控制整个细胞周期进行的细胞途径的遗传损伤而发生的。
在真核生物中，据认为蛋白质磷酸化的有序级联控制着细胞周期。现在已鉴定出几个在该级联中起关键性作用的蛋白激酶家族。当与正常组织相比较时，这些激酶中许多激酶的活性在人类肿瘤中增加。这可能由于蛋白质表达水平增加(例如由于基因扩增所致)或者辅助激活蛋白或抑制蛋白的表达发生变化所导致。
首先被鉴定出、最广泛研究的这些细胞周期调节剂是细胞周期蛋白依赖性激酶(或CDK)。特殊CDK在规定时间的活性对于整个细胞周期的起始和协调进行是必不可少的。例如，CDK4蛋白似乎通过使成视网膜细胞瘤基因产物pRb磷酸化而控制进入细胞周期(G0-G1-S转换)。这刺激从pRb释放转录因子E2F，然后用以增加进入S期所必需的基因转录。与配偶体蛋白即细胞周期蛋白D的结合刺激CDK4的催化活性。以下观察结果首先证明了癌症和细胞周期之间的直接联系：在许多人类肿瘤中，细胞周期蛋白D1基因被扩增并且细胞周期蛋白D蛋白水平增加(因此CDK4的活性增加)(综述参见Sherr，1996，Science 274：1672-1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology6：63-72)。其它研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)：231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)：605-11；Elledge等，1996，Trends in Cell Biology 6；388-392)已经表明，CDK功能的负调节物在人类肿瘤中通常是负调节或缺失的，否则导致这些激酶被不适当激活。
最近，已经鉴定出结构上不同于CDK家族、但在调节细胞周期中起关键性作用、似乎在肿瘤发生中也是重要的蛋白激酶。这些包括新鉴定的果蝇属(Drosophila)aurora蛋白和酿酒酵母(S.cerevisiae)Ipl1蛋白的人类同源物。这三种基因Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也分别称为aurora2、aurora1和aurora3)的人类同源物编码调节细胞周期的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(概述于Adams等，2001，Trends inCell Biology.11(2)：49-54)。这些显示在整个G2和有丝分裂中表达和激酶活性的峰。若干观察结果提示，人aurora蛋白与癌症有关。该证据尤其是强有力地证明了Aurora-A。Aurora-A基因作图至染色体20q13—一个在包括乳腺肿瘤和结肠肿瘤在内的人类肿瘤中通常被扩增的区。Aurora-A可能是该扩增子的主要靶基因，因为Aurora-A DNA在超过50％的原发性人结肠直肠癌中扩增且mRNA过量表达。在这些肿瘤中，与相邻正常组织相比，Aurora-A蛋白水平似乎大大提高。另外，用人Aurora-A转染啮齿动物成纤维细胞，导致转化，从而获得在软琼脂上生长并在裸鼠体内形成肿瘤的能力(Bischoff等，1998，The EMBO Journal.17(11)：3052-3065)。其它工作(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)：189-93)已经表明，Aurora-A的人工过量表达导致中心体数目增加并且以非整倍性增加，非整倍性增加是癌症进程中的一个已知事件。其它工作已经表明，当与正常细胞相比时，Aurora-B(Adams等，2001，Chromsoma.110(2)：65-74)和Aurora-C(Kimura等，1999，Journal of Biological Chemistry，274(11)：7334-40)的表达在肿瘤细胞中增加。
重要的是，也证明了通过用反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除了Aurora-A的表达和功能(WO 97/22702和WO 99/37788)，导致这些肿瘤细胞系的细胞周期停滞并发挥抗增殖作用。另外，已经证明，Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用(Keen等，2001，Poster#2455，American Association of Cancerresearch annual meeting(美国癌症研究协会年会))。这表明，抑制Aurora-A(也可能是Aurora-B)的功能将具有抗增殖作用，从而可用于治疗人类肿瘤和其它过度增殖性疾病。此外，抑制Aurora激酶作为对这些疾病的治疗方法可能在靶向细胞周期上游信号途径(例如被生长因子受体酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体(EGFR)或其它受体激活的那些信号途径)方面具有显著的进步。由于细胞周期最终处于所有这些不同信号事件的下游，因此针对细胞周期的疗法例如抑制Aurora激酶将预计对所有增殖肿瘤细胞都具有活性，尽管针对特异性信号分子(例如EGFR)的疗法将预计仅在表达这些受体的肿瘤细胞亚群中有活性。也相信，显著的“串话(cross talk)”存在于这些信号途径之间，意味着一种组分的抑制可以为另一组分所代偿。
迄今为止，已提出了许多用于抑制各种激酶的喹唑啉衍生物。例如，WO 96/09294、WO 96/15118和WO 99/06378描述了应用某些喹唑啉化合物作为受体酪氨酸激酶抑制剂，因而可用于治疗增殖性疾病；而WO 00/21955公开了作为VEGF效应抑制剂的某些喹唑啉衍生物。
也公开了用于抑制Aurora-A激酶的喹唑啉衍生物。WO 02/00649公开了带有一个5元杂芳环的喹唑啉衍生物，其中特别是，所述环为取代噻唑或取代噻吩。然而，尽管有WO 02/00649的化合物，但是仍需要具有Aurora激酶抑制特性的其它化合物。
本申请人成功地发现了一系列抑制Aurora激酶的作用、特别是抑制Aurora-A激酶的作用的新型化合物，因此所述新型化合物可用于治疗其中已知Aurora激酶有活性的增殖性疾病例如癌症、特别是诸如结肠直肠癌或乳腺癌等疾病。
按照本发明的一方面，提供一种式(I)化合物、或其盐、酯或酰胺在制备用于抑制Aurora激酶的药物中的用途，
其中：
X为O或S、S(O)或S(O)2或NR6，其中R6为氢或C1-6烷基；
R5为式(a)基团或式(b)基团：
其中*表示与式(I)中基团X的连接点；
R1、R2、R3、R4独立地选自氢、卤基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8或-X1R9；
R7和R8独立地为氢或C1-3烷基；
X1为化学键、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-；
R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；
R9选自下列基团之一：
1)氢或C1-5烷基，所述烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团取代；
2)C1-5烷基X2COR15(其中X2代表-O-或-NR16-(其中R15代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(其中R17、R18和R19可以相同或不同，各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R20(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25(其中R21、R22、R23、R24和R25各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R20代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1个或2个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元饱和杂环基，所述C1-3烷基可以带有1个或2个选自氧代、羟基、卤基和C1-4烷氧基的取代基，而所述环基可以带有1个或2个选自氧代、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-(其中R27、R28、R29、R30和R31各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R26代表氢或C1-3烷基)；
5)R32(其中R32为具有1个或2个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，所述杂环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6)C1-5烷基R32(其中R32如上定义)；
7)C2-5烯基R32(其中R32如上定义)；
8)C2-5炔基R32(其中R32如上定义)；
9)R33(其中R33代表吡啶酮基、苯基或具有1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元芳族杂环基(通过碳或氮连接)，所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基在可利用的碳原子上可以带有至多5个选自以下的取代基：羟基、卤基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37(其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10)C1-5烷基R33(其中R33如上定义)；
11)C2-5烯基R33(其中R33如上定义)；
12)C2-5炔基R33(其中R33如上定义)；
13)C1-5烷基X6R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NH41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定义)；
14)C2-5烯基X7R33(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-(其中R43、R44、R45、R46和R47各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定义)；
15)C2-5炔基X8R33(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R48、R49、R50、R51和R52各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定义)；
16)C1-3烷基X9C1-3烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-(其中R53、R54、R55、R56和R57各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定义)；
17)C1-3烷基X9C1-3烷基R32(其中X9和R28如上定义)；
18)C1-5烷基，所述烷基任选被1个、2个或3个卤基取代；
19)C1-5烷基X10C1-5烷基X11R90(其中X10和X11可以相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR91CO-、-CONR92-、-SO2NR93-、-NR94SO2-或-NR95-(其中R91、R92、R93、R94和R95各自独立地代表C1-5烷基、C1-3烷基(被以下基团取代：1个、2个或3个卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基(并且其中带有2个C1-4烷氧基，所述烷氧基的C1-4烷基可以一起形成一个具有2个氧原子的5元或6元饱和杂环基))、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基(任选被卤基、羟基、C1-3烷基或C1-4羟基烷基取代)、C3-6环烷基C1-3烷基(任选被卤基、羟基、C1-3烷基或C1-4羟基烷基取代)或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R90代表氢或C1-3烷基)；
20)C3-6环烷基；
21)R96(其中R96为5元或6元杂环基，所述杂环基可以是饱和或不饱和(通过碳或氮连接)、具有1个或2个独立选自O、S和N的杂原子，所述杂环基可以带有1个或2个选自C1-4羟基烷基、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基C1-4烷基的取代基；
22)C1-5烷基R96(其中R96如上定义)；
并且其中：
R60、R61和R62独立地为氢、硝基、氰基、卤基、氧代、氨基、三氟甲基、C1-4烷氧基甲基、二(C1-4烷氧基)甲基或C1-6烷酰基或选自以下的基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基和C3-10环炔基(所述基团任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基(任选被1个、2个或3个卤基取代)、巯基、羟基、羧基、C1-10烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被卤基、硝基或羟基取代)、氨基、氰基、硝基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y(其中y为0、2或3))或选自以下的基团：＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78或选自以下的基团：苯基、苄基或具有1个、2个或3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂环基，所述杂环基可以是芳族或非芳族的并且可以是饱和(通过环碳原子或环氮原子连接)或不饱和(通过环碳原子连接)，所述苯基、苄基或杂环基在一个或多个碳环原子上可以带有至多5个选自以下的取代基：羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C2-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和饱和杂环基，所述杂环基选自吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述饱和杂环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基，
或式(k)基团：
Figure A0282830500221
或式(II)基团：
或式(VI)基团：
其中：
p和q独立地为0或1；
r为0、1、2、3或4；
R1′和R1″独立地为氢、羟基、卤基、氰基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基或C2-10炔基(其中C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选被以下基团取代：卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷酰基氨基、N，N-二(C1-4烷酰基)氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S、C1-4烷基S(O)、C1-4烷基S(O)2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基)；
或者R1′和R1″可以一起形成一个3-6元环，所述环可以是饱和或不饱和的；
T为C＝O、SOn(其中n为0、1或2)、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或CV＝NO；
V独立地为R63或N(R63)R64；
R63和R64独立地选自氢、-(CH2)qR70(q′为0或1)、芳基(任选被1个、2个或3个C1-6烷基(任选被1个、2个或3个羟基取代)取代)、C1-10烷基(任选被1个、2个或3个独立选自芳基或杂环基的基团取代，其中芳基和杂环基任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79、-NR77S(O)yR78)或选自以下的基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基和C3-10环炔基(所述基团任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79、-NR77S(O)yR78)；
或者R63和R64与连接它们的氮原子一起形成一个杂环，所述环是芳环或非芳环并且任选被羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基(任选被羟基取代)取代；
R70为氢、羟基(当q为0时除外)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-6羟基烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、C3-7环烷基(任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代)或式(III)基团：
-K-J
(III)
K为化学键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧基C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NHC(O)-C1-6亚烷基-、-OCO-或C2-4亚烯基；
J为芳基、杂芳基或杂环基(其中杂环基任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代)；
并且其中R70基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n为0、1或2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基或被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：
式(IV)基团
-B1-(CH2)p-A1     (IV)
(其中A1为卤基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基；p′为1、2、3、4、5或6；且B1为化学键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-；条件是p为2或2以上，除非B1为化学键或-NHC(O)-)；和式(V)基团
-E1-D1           (V)
(其中D1为芳基、杂芳基或杂环基(其中杂环基任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代)，且E1为化学键、C1-6亚烷基、氧基C1-6亚烷基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，且D1上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基)；
且上文定义的、包含一个与2个碳原子连接的CH2基团或一个与1个碳原子连接的CH3基团的任何R70基团在每个所述CH2基团或CH3基团上任选带有一个选自以下的取代基：羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和杂环基；
R71和R72独立地选自氢或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成化学键；
R73为OR74或NR75R76；
R74、R75和R76独立地为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂环基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环炔基，每个所述基团任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中y为0、1、2或3；
或者R74、R75和R76独立地为杂环基，所述杂环基任选被C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基取代；
或者R75和R76与连接它们的氮原子一起形成芳环或非芳环，所述环任选还含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的杂原子；
R77、R78和R79独立地选自氢或选自以下的基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂环基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环炔基，其中所述基团任选被以下基团取代：卤基、C1-4全卤代烷基例如三氟甲基、巯基、羟基、羧基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被卤基、硝基或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y，其中y为0、1、2或3；
或者R78和R79一起形成一个环，所述环任选还含有诸如S(O)y氧和氮的杂原子，x为1或2的整数，y为0、1、2或3，所述环任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：卤基、C1-4全卤代烷基例如三氟甲基、巯基、羟基、羧基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被卤基、硝基或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y，其中y为0、1、2或3。
也提供一种式(I)化合物在制备用于抑制Aurora-A激酶的药物中的用途。
也提供一种式(I)化合物在制备用于抑制Aurora-B激酶的药物中的用途。
特别是，含有本发明化合物的药物可用于治疗增殖性疾病例如癌症，特别是其中Aurora-A受正调节的癌症例如结肠癌或乳腺癌。
在本发明的再一方面，提供一种式(I)化合物或其盐、酯或酰胺在制备用于抑制aurora 2激酶的药物中的用途，
其中X为O或S、S(O)或S(O)2或NR6，其中R6为氢或C1-6烷基；
R5为式(a)基团或式(b)基团：
Figure A0282830500272
R60、R61和R62独立地选自氢或取代基，而*表示与式(I)中基团X的连接点；
R1、R2、R3、R4独立地选自卤基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8(其中R7和R8可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)或-X1R9(其中X1代表化学键、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、SO2NR12、-NR13SO2-或-NR14-(其中R10、R11、R12、R13和R14各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R9选自下列基团之一：
1)氢或C1-5烷基，所述烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团取代，
2)C1-5烷基X2COR15(其中X2代表-O-或-NR16-(其中R15代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R16代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(其中R17、R18和R19可以相同或不同，各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R20(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R20代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，所述C1-3烷基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤代和C1-4烷氧基，而所述环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-(其中R27、R28、R29、R30和R31各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，而R26代表氢或C1-3烷基)；
5)R32(其中R32为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，所述杂环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6)C1-5烷基R32(其中R32如上定义)；
7)C2-5烯基R32(其中R32如上定义)；
8)C2-5炔基R32(其中R32如上定义)；
9)R33(其中R33代表吡啶酮基、苯基或者具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(通过碳或氮连接)，所述吡啶酮、苯基或芳族杂环基在可利用的碳原子上可以带有至多5个选自以下的取代基：羟基、卤代、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37(其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
10)C1-5烷基R33(其中R33如上定义)；
11)C2-5烯基R33(其中R33如上定义)；
12)C2-5炔基R33(其中R33如上定义)；
13)C1-5烷基X6R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定义)；
14)C2-5烯基X7R33(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-(其中R43、R44、R45、R46和R47各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定义)；
15)C2-5炔基X8R33(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R48、R49、R50、R51和R52各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定义)；
16)C1-3烷基X9C1-3烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2- 或-NR57-(其中R53、R54、R55、R56和R57各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33如上定义)；和
17)C1-3烷基X9C1-3烷基R32(其中X9和R28如上定义)。
在本说明书中，当单独使用或者作为后缀词根或前缀词根使用时的术语烷基包括含碳原子和氢原子的直链和支链饱和结构。除非另有说明，这些基团可以含有至多10个碳原子(C1-10烷基)，优选至多6个碳原子(C1-6烷基)，更优选至多4个碳原子(C1-4烷基)。但对于个别烷基，则仅特指直链形式，而对于个别支链烷基如“叔丁基”，则仅特指支链形式。例如C1-4烷基包括的实例为甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基，其中所述乙基、丙基和丁基可以在1位或2位上键合(例如丙-1-基和丙-2-基)。对具有碳原子不同排列的烷基可以进行同样的分析。
同样，术语烯基和炔基是指含有例如2-10个碳原子(C2-10烯基和C2-10炔基)、优选2-6个碳原子(C2-6烯基和C2-6炔基)、更优选2-4个碳原子(C2-4烯基和C2-4炔基)的不饱和直链或支链结构。再者，对于个别基团，则仅特指直链形式，而对于个别支链基团，则仅特指支链形式。上面对于烷基键合位置的描述适用于烯基和炔基。
环状部分例如环烷基、环烯基和环炔基在性质上是相似的，但具有至少3个碳原子，因此，在本说明书中所用的以下术语是指环中最小和最大碳原子数：C3-10环烷基、C3-10环烯基和C3-10环炔基，优选C3-6环烷基、C3-6环烯基和C3-6环炔基，最优选C3-4环烷基。
术语例如烷氧基包含本领域已知的烷基，因此，含有至多10个碳原子(C1-10烷氧基)，优选至多6个碳原子(C1-6烷氧基)，更优选至多4个碳原子(C1-4烷氧基)。
术语卤基包括氟、氯、溴和碘。
对于芳基包括芳族碳环基，例如苯基和萘基。
术语杂环基包括(除非具体说明)芳环或非芳环，可以包含不止一个环(例如它们是单环、双环或三环，优选它们是单环和双环)，所述环例如含有4-20个环原子，适当时5-8个环原子，所述环原子中至少一个是杂原子例如氧、硫或氮。这类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
杂芳基是指具有芳族特征的上述杂环基。
术语芳烷基是指芳基取代的烷基例如苄基。
本说明书中所用的其它术语包括烃基，是指包含碳原子和氢原子的任何结构。例如，这些可以是烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
术语官能团是指反应取代基，例如硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中R77、R78和R79独立地选自氢或任选取代的烃基，或者R78和R79一起形成一个任选取代的环，所述环任选还含有杂原子例如S(O)y氧和氮，x为1或2的整数，y为0、1、2或3。
烃基R77、R78和R79的合适任选取代基包括卤基、全卤代烷基例如三氟甲基、巯基、羟基、羧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被卤基、硝基或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、肟基或S(O)y，其中y如上定义。
任何烃基、杂环基或C1-10烷氧基的合适任选取代基(除非具体说明)包括卤基、全卤代烷基例如三氟甲基、巯基、羟基、羧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可以被卤基、硝基或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、肟基或S(O)y，其中y如上定义。
当任选取代基选自一个或多个基团或取代基时，应清楚该定义包括选自一个规定基团的所有取代基即所有取代基是相同的或选自两个或多个规定基团的取代基即取代基不相同。优选一个或多个是指1个、2个、3个或4个，但一个或多个也可以指1个、2个或3个或者1个或2个。
当式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物含有不止一个规定的R基团时，应清楚对这样的基团所作的每个选择都不取决于对该同一基团所作的任何其它选择，例如当式(I)化合物含有不止一个R77基团时，每个R77基团都可以与其它R77基团相同或不同。
在本说明书中，复合术语用来描述包含不止一个官能团的基团例如C1-3烷氧基C2-3烷基。这样的术语是本领域应该理解的。
除非具体说明，基团的键合原子可以是该基团的任何原子，因此，例如丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
对于这类基团的R基团(R1至R96)或任何部分或取代基的合适基团包括：
对于C1-3烷基：         甲基、乙基和丙基
对于C1-4烷基：         C1-3烷基、丁基和叔丁基
对于C1-5烷基：         C1-4烷基、戊基和2，2-二甲基丙基
对于C1-6烷基：         C1-5烷基、己基和2，3-二甲基丁基
对于C1-10烷基：        C1-6烷基、辛基和癸基
对于C2-4烯基：         乙烯基、烯丙基和丁-2-烯基
对于C2-4亚烯基：      -CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-
                        和-CH2-CH＝CH-CH2-
对于C2-5烯基：          C2-4烯基和3-甲基丁-2-烯基
对于C2-6烯基：          C2-5烯基和3-甲基戊-2-烯基
对于C2-10烯基：         C2-6烯基和辛烯基
对于C2-4炔基：          乙炔基、炔丙基和丙-1-炔基
对于C2-5炔基：          C2-4炔基和戊-4-炔基
对于C2-6炔基：          C2-5炔基和2-甲基戊-4-炔基
对于C2-10炔基：         C2-6炔基和辛-4-炔基
对于C3-6环烷基：        环丙基、环丁基、环戊基和环己基
对于C3-7环烷基：        C3-6环烷基和环戊基
对于C3-10环烷基：       C3-7环烷基和环壬基
对于C3-6环烯基：        环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环
                        己-1，4-二烯基
对于C3-10环烯基：       C3-6环烯基、环庚烯基和环辛烯基
对于C3-10环炔基：       环癸炔基
对于C3-6环烷基C1-3烷   环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲
基：                     基、环丙基乙基和环丁基乙基
对于C1-3烷氧基：        甲氧基、乙氧基和丙氧基
对于C1-4烷氧基：       C1-3烷氧基、丁氧基和叔丁氧基
对于C1-6烷氧基：       C1-4烷氧基、3，3-二甲基戊氧基和己氧
                        基
对于C1-10烷氧基：      C1-6烷氧基、2，2，4，4-四甲基戊氧基
对于C2-10烯氧基：      烯丙氧基、丁-2-烯氧基、3-甲基丁-2-
                        烯氧基、3-甲基戊-2-烯氧基和辛烯氧
                        基
对于C2-10炔氧基：      炔丙氧基、戊-4-炔氧基和辛-4-炔氧基
对于芳基：              苯基和萘基
对于芳基C1-10烷基：    苄基、苯乙基、萘甲基和萘乙基
对于芳基C1-6烷基：     苄基、苯乙基、萘甲基和萘乙基
对于芳氧基：            苯氧基和萘氧基
对于杂芳基：            呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、
                        吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和
                        喹啉基
对于杂芳氧基：          吡啶基氧基和喹啉基氧基
对于杂环基：            呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、
                        咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、
                        噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、
                        嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
                        喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并
                        噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或
                        苯并呋喃基
对于杂环基C1-6烷基：   呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基乙
                        基、吡啶甲基和嘧啶基乙基
对于C1-4羟基烷基：     羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙
                        基、1-羟基丙-2-基和1-羟基-2-甲基丙-
                        2-基
对于C1-3烷氧基C2-3烷     氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙
基：                      基
对于C1-4烷氧基C1-4烷    甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙
基：                      基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧
                          基丁基
对于C1-4烷氧基甲基：     甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲
                          基和丙-2-氧基甲基
对于二(C1-4烷氧基)甲     二甲氧基甲基和二乙氧基甲基
基：
对于C1-4羟基烷氧基：     2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基和2-羟
                          基丙氧基
对于C2-6羟基烷氧基：     2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基和4-羟
                          基丁氧基
对于C1-4烷氧基C1-4烷     氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧
氧基：                    基乙氧基、丙氧基甲氧基和丙氧基乙
                          氧基
对于C1-6烷氧基C2-6烷     甲氧基乙氧基和乙氧基丁氧基
氧基：
对于C1-4氨基烷基：       氨基甲基、氨基乙基、3-氨基丙基和2-
                          氨基丙基
对于C1-4烷基氨基：       甲氨基、乙氨基和丙氨基
对于C1-6烷基氨基：       C1-4烷基氨基和2-甲基丁氨基
对于二(C1-4烷基)氨       二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基和二乙氨
基：                      基
对于二(C1-6烷基)氨       N-甲基-N-戊氨基
基：
对于氨基C2-6烷氧基：     氨基乙氧基和3-氨基丙氧基
对于N-C1-6烷基氨基       N-乙氨基乙氧基
C2-6烷氧基：
对于N，N-二(C1-6烷基)   N，N-二甲氨基乙氧基
氨基C2-6烷氧基：
对于C2-4烷酰基：        乙酰基和丙酰基
对于C1-4烷酰基：        乙酰基和丙酰基
对于C2-6烷酰基：        C2-4烷酰基和戊酰基
对于C1-6烷酰基：        C1-4烷酰基和己酰基
对于C1-3烷酰氧基：      乙酰氧基和丙酰氧基
对于C1-4烷酰氧基：      C1-3烷酰氧基和丁酰氧基
对于C1-6烷酰氧基：      C1-4烷酰氧基和己酰氧基
对于C1-4烷酰基氨基：    乙酰基氨基和丙酰基氨基
对于C1-6烷酰基氨基：    C1-4烷酰基氨基和戊酰基氨基
对于N，N-二(C1-4烷酰    N，N-二乙酰基氨基
基)氨基：
对于C1-4烷氧基羰基：     氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基
                         羰基
对于C1-6烷氧基羰基：    C1-4烷氧基羰基和戊氧基羰基
对于N-C1-6烷基氨基      N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰
甲酰基：                 基
对于N，N-二(C1-6烷基)   N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基
氨基甲酰基：             氨基甲酰基
对于C1-4烷硫基C1-4烷   甲硫基甲基和甲硫基乙基
基：
对于C1-4烷基磺酰基：    甲基磺酰基和乙基磺酰基
对于C1-4烷基亚磺酰      甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基
基：
对于C1-4烷基磺酰基：    甲基磺酰基和乙基磺酰基
对于N-C1-4烷基氨基      N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰
甲酰基：                 基
对于N，N-二(C1-4烷基)   N，N-二甲基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲
氨基甲酰基：             基氨基甲酰基
对于N-(C1-4烷基)氨基    N-甲氨基磺酰基和N-乙氨基磺酰基
磺酰基：
对于N-(C1-6烷基)氨基    N-(C1-4烷基)氨基磺酰基和N-己氨基磺
磺酰基：                 酰基
对于N，N-二(C1-4烷基)   N，N-二甲氨基磺酰基
氨基磺酰基：
对于N，N-二(C1-6烷基)   N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基和N-己基
氨基磺酰基：             -N-甲氨基磺酰基
对于C1-4烷基磺酰基氨    甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基
基：
对于C1-6烷基磺酰基氨    C1-4烷基磺酰基氨基和己基磺酰基氨基
基：
对于C1-6烷基磺酰基-     甲基磺酰基-N-乙氨基
N-(C1-6烷基)氨基：
对于-(C1-6烷基)亚氨     N-甲基亚氨基和N-乙基亚氨基
基：
对于亚氨基C1-6亚烷      亚氨基亚甲基和亚氨基亚乙基
基：
对于C1-6亚烷基-亚氨     亚甲基亚氨基亚甲基
基C1-6亚烷基：
对于N-(C1-6烷基)亚氨    N-乙基亚氨基亚甲基
基C1-6亚烷基：
对于C1-6亚烷基-N-(C1-6 亚乙基-N-甲基亚氨基亚甲基
烷基)亚氨基C1-6亚烷
基：
对于C1-6亚烷基：         亚甲基、亚乙基和亚丙基
对于氧基C1-6亚烷基：     氧基亚甲基、氧基亚乙基和氧基亚丙
                          基
对于C1-6亚烷基氧基       亚甲基氧基亚乙基。
C1-6亚烷基：
在本发明中，应该理解，式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物或它们的盐、酯或酰胺可以显示互变异构现象，并且本说明书中的结构式图可能仅代表一种可能的互变异构形式。应该理解，本发明包括具有Aurora激酶抑制活性、特别是Aurora-A激酶抑制活性或Aurora-B激酶抑制活性的任何互变异构形式，并不仅限于结构式图中所采用的任一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可能仅代表一种可能的互变异构形式，应该理解，本说明书包括所述化合物的所有可能的互变异构形式，而不仅限于本文图中所示的那些可能的形式。当R62为氢时，互变异构形式的可能性是具体针对R5的形式。
也应该理解，鉴于本发明的某些化合物可以以旋光形式或外消旋形式存在，所以对于更多个外消旋碳原子或硫原子中的一个，本发明包括在其定义中任何这样的具有Aurora激酶抑制活性、特别是Aurora-A激酶抑制活性的旋光形式或外消旋形式。可以按照本领域众所周知的有机化学的标准技术，进行旋光形式的合成，例如可以从旋光原料合成或者通过外消旋形式的析解。
还应该理解，某些式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物或它们的盐可以溶剂合物以及非溶剂合物例如水合物的形式存在。应该理解，本发明包括具有Aurora激酶抑制活性、特别是Aurora-A激酶抑制活性的所有这样的溶剂合物。
可以运用计算机软件(ACD/Name version 6.6或ACD/Name batchversion 6.0)，对本发明化合物进行命名。
X、R1、R2、R3、R4和R5的优选基团如下。对于在上文或下文中定义的任何定义、权利要求书或实施方案，适当时可以使用这样的基团。
在本发明的一方面，X为NR6或O。另一方面，X为NH。
在本发明的一方面，R6为氢或C1-3烷基。另一方面，R6为氢。
在本发明的一方面，R1为氢或-X1R9。另一方面，R1为氢或-X1R9，其中X为化学键、-O-、-NH-或-NMe-，而R9选自如上定义的基团1)、3)、5)、9)或20)。又一方面，R1为氢或-X1R9，其中X1为化学键、-O-或-NH-，而R9为氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，所述杂环基任选被以下基团取代：C1-4烷基或5元或6元芳族杂环基(通过碳或氮连接，具有1个、2个或3个杂原子)。再一方面，R1为氢、甲氧基、N-(C1-5烷基)哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或甲氧基乙氧基。甚至在另一方面，R1为氢。
在本发明的一方面，R2为氢、卤基或-X1R9。在本发明的再一方面，R2为氢、卤基或-X1R9，其中X1为化学键或-O-，而R9为如上定义的基团1)。又一方面，R2为氢、卤基、羟基、甲氧基或-OC1-3烷基(任选被1个或2个羟基或卤基取代)。再一方面，R2为氢或甲氧基。
一方面，R3为-X1R9。另一方面，R3为-X1R9，其中X1为-O-，而R9选自如上定义的基团3)、4)、6)、18)、19)或22)。又一方面，R3为-X1R9，其中X1为-O-，而R9为-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、C1-5烷基(任选被卤基取代)、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH。又一方面，R3为-X1R9，其中X1为-O-，而R9为-C1-5烷基R32(其中R32为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自任选被羟基、羟甲基、2-羟乙基、甲基或2-(叔丁氧基)乙基取代)、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH。再一方面，R3为3-吗啉基丙氧基、3-氯丙氧基、3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基}丙氧基、3-[N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)氨基]丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-[N-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(4-羟丁基)氨基]丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[N-2-(羟丁基)氨基]丙氧基、3-(4-羟甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1-羟甲基环戊-1-基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟丙基)氨基]丙氧基、3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-[N-(2-氟乙基)-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、2-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]乙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-丙氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(丙-2-基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-异丁氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-新戊氨基]丙氧基、3-[N-烯丙基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基、3-[N-环丙基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-环丙基甲基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-环丁基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-环戊基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2，2-二氟乙基)-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-[N-环丁基甲基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、4-氯丁氧基、4-[(2-羟甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基、4-[N-(2-羟乙基)-N-异丁氨基]丁氧基、1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(异丁基)氨基]丙氧基、3-[N-2-(羟乙基)-N-(新戊基)氨基]丙氧基、3-[N-2-(羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]丙氧基、甲氧基和甲氧基乙氧基。
在本发明的一方面，R32为具有1个或2个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，所述基团任选被1个或2个选自以下的取代基取代：C1-4羟基烷基、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基C1-4烷基。另一方面，R32为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，各自任选被羟基、羟甲基、2-羟乙基、甲基或2-(叔丁氧基)乙基取代。再一方面，R32为2-羟甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟基哌啶-1-基、2-(2-羟乙基)哌啶-1-基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)哌啶-1-基、4-羟甲基哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、1-(2-羟乙基)哌啶-4-基、1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基。
在本发明的一方面，R20为C1-3烷基(任选被羟基取代)或环戊基(任选被C1-4羟基烷基取代)。再一方面，R20为2-羟乙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-1-基和1-羟甲基环戊基。
在本发明的一方面，R95为甲基、乙基、2-氟乙基、丙-1-基、丙-2-基、异丁基、新戊基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、环丁基甲基、甲氧基乙基、1，3-二氧戊环-2-基甲基和2，2-二甲氧基乙基。
在本发明的一方面，R96为任选被羟基或C1-4羟基烷基取代的4，5-二氢-1H-咪唑基。
在本发明的一方面，R4为氢。
在本发明的一方面，X为化学键、-O-或-N(C1-3烷基)-。另一方面，X1为-O-。
在本发明的一方面，R9为选自基团1)、3)、4)、5)、6)、9)、18)、19)、20)和22)的基团。另一方面，R9为氢、C3-6环烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，所述杂环基任选被C1-4烷基取代，或者R9为具有1个、2个或3个杂原子的5元或6元芳族杂环基(通过碳或氮连接)，或者R9为-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、C1-5烷基(任选被卤基取代)、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH。
在本发明的一方面，R60为氢、硝基、卤基、氰基、氧代或C1-3烷基。另一方面，R60为如上定义的式(k)基团。再一方面，R60为氢。
在本发明的一方面，R61为选自以下的基团：氢、氰基、硝基卤基、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基(其中后面四个基团的芳基和杂环基任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、巯基、羧基、C1-4烷基(任选被1个、2个或3个卤基取代)、芳基、杂芳基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和S(O)y(其中y为0、1或2)、如上定义的式(k)基团、如上定义的式(II)基团和如上定义的式(VI)基团。另一方面，R61为如上定义的式(k)基团。在本发明的又一方面，R61为J、-(CH2)-J、-(CH2)2-J、-O-J、-(CH2)-O-J、-O-(CH2)-J、-(CH2)-O-(CH2)-J、-CO-J、-(CH2)-CO-J、-CO-(CH2)-J、-(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、-(CH2)-S-J、-S-(CH2)-J、-(CH2)-S-(CH2)-J、-SO-J、-(CH2)-SO-J、-SO-(CH2)-J、-(CH2)-SO-(CH2)-J、-SO2-J、-(CH2)-SO2-J、-SO2-(CH2)-J、-(CH2)-SO2-(CH2)-J、-(NR1′)CO-J、-(CH2)-(NR1′)CO-J、-(NR1′)CO-(CH2)-J、-(CH2)-(NR1′)CO-(CH2)-J、-(NR1′)SO2-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-J、-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-NR64-J、-(CH2)-NR64-J、-NR64-(CH2)-J、-(CH2)-NR64-(CH2)-J、-CONR64-J、-(CH2)-CONR64-J、-CONR64-(CH2)-J、-(CH2)-CONR64-(CH2)-J、-SO2NR64-J、-(CH2)-SO2NR64-J、-SO2NR64-(CH2)-J、-(CH2)-SO2NR64-(CH2)-J、-NR1′CO-NH-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-J、-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-NR1′CO-O-J、-(CH2)-NR1′CO-O-J、-NR1′CO-O-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-O-(CH2)-J、-OCO-J、-CH2-OCO-J、-CH＝CH-J、-CH2-CH＝CH-J、-CH＝CH-CH2-J和-CH2-CH＝CH-CH2-J。又一方面，R61为-CONR64-J或-(CH2)-CONR64-J。另一方面，R61为-(CH2)-CONR64-J。
在本发明的一方面，R62为选自以下的基团：氢、氰基、硝基卤基、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基(其中后面四个基团的芳基和杂环基任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、巯基、羧基、C1-4烷基(任选被1个、2个或3个卤基取代)、芳基、杂芳基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和S(O)y，其中y为0、1或2)、如上定义的式(k)基团、如上定义的式(II)基团和如上定义的式(VI)基团。另一方面，R62为如上定义的式(k)基团。在本发明的又一方面，R62为氢、卤基或C1-3烷基。再一方面，R62为氢。
R1′、R1″、p、T、V、r和R70的优选基团如下。对于在上文或下文中的任何定义、权利要求书或实施方案，适当时可以使用这样的基团。
在本发明的一方面，R1′为氢或C1-3烷基。
在本发明的一方面，R1″为氢或C1-3烷基。
在本发明的一方面，p为1。
在本发明的一方面，T为C＝O、SOn(其中n为0、1或2)、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)或C＝NCN。另一方面，T为C＝O。
在本发明的一方面，q为1。
在本发明的一方面，V为N(R63)R64。
在本发明的一方面，R63为-(CH2)q′R70或芳基或杂芳基，其中后面两个基团任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基和氰基。另一方面，R63为任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代的芳基：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基和氰基。
在本发明的一方面，R64为氢或C1-3烷基。另一方面，R64为氢。
在本发明的一方面，R70为式(III)-K-J基团。
在本发明的一方面，K为化学键、氧基、亚氨基、N-(C1-4烷基)亚氨基、氧基C1-4亚烷基、亚氨基C1-4亚烷基和N-(C1-4烷基)亚氨基C1-4亚烷基。另一方面，K为化学键。
在本发明的一方面，J为芳基或杂芳基，它们两者都任选被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤基、C1-3烷基、C3-4环烷基、C3-4环烷基C1-3烷基、氰基和C1-3烷氧基。另一方面，J为选自以下的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述基团任选被1个或2个选自以下的取代基取代：卤基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、环丙基和环丙基甲基。又一方面，J为任选被1个或2个卤基取代的苯基。在本发明的再一方面，J为3-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、苯基、4-氟苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、3-硝基苯基、4-溴-2-氟苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-溴苯基、2，3-二氢-5-茚唑基(5-indanzolyl)和5-甲基吡啶-2-基。
优选R4为氢。
适当时，R1为氢或以下对于R2或R3叙述的基团，通常，R1为氢。
在一个优选的实施方案中，至少一个基团R1、R2或R3、优选R3包含至少3个、优选至少4个任选取代的碳原子或杂原子例如氧、氮或硫的链。最优选所述链被有助于溶解的极性基团取代。
适当时，R3为基团X1R9。优选在这种情况下，X1为氧，而R9选自以上式(I)或(10)基团。具体的基团R9为以上基团(1)中的基团、尤其是烷基例如甲基或卤基取代的烷基或以上基团(10)中的基团。在一个优选的实施方案中，R2或R3中至少一个为基团-OC1-5烷基R33，而R33为杂环，例如N-连接的吗啉环，例如3-吗啉基丙氧基。
适当时，R2选自卤基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR9R10(其中R9和R10可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)或基团-X1R11。对于R2，-X1R11的优选实例包括以上所列的那些与R3有关的基团。
R2和R3的优选实例包括甲氧基或3，3，3-三氟乙氧基。
优选X为NH或O，最优选NH。
在本发明的一方面，R60、R61或R62中的一个为取代基基团，其它的或者为氢或者为小取代基例如C1-3烷基，例如甲基。适当时，R62为氢。优选R61不为氢。
基团R5的合适取代基包括任选取代的烃基、任选取代的杂环基或如上定义的官能团。
特别是，R60、R61或R62为式(k)基团，
Figure A0282830500441
其中p和q独立地为0或1，并且其中R1′和R1″独立地为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基。所述任选取代的烷基或炔基可以被以下基团取代：卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰基氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N-1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基。R优选为C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，且R1′可以与R1″形成3-6元环。
T为C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN、CV＝NO，或者其中n＝0、1或2，而V独立地为R63或N(R63)R64，其中R63和R64独立地选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R63和R64与连接它们的氮原子一起形成一个任选取代的杂环。
R63和R64基团的实例包括基团-(CH2)qR70，其中q和R70均如以下对式(II)中的定义。
适当时，R63或R64中的一个为氢或任选被羟基取代的甲基、乙基或丙基，优选R63或R64中的一个为氢。在这种情况下，另一基团适宜为较大的取代基，例如至少4个碳原子或杂原子的取代基，并且任选被烃基或任选取代的杂环基取代。R63或R64的具体任选取代的烃基包括烷基、环烷基、烯基或芳基，所述基团任选被如上定义的官能团取代，或者，就芳基而论，被烷基取代，而就烷基而论，被芳基或杂环基取代，任一基团本身可以任选被烷基或官能团取代。任选取代的芳基R63或R64的实例包括任选被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：C1-6烷基，例如甲基或乙基(任一基团可以任选被官能团例如羟基取代)或如上定义的官能团(例如卤基，如氟、氯或溴、羟基、烷氧基例如甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、CONH2、C(O)CH3、氨基或二甲氨基)。
当R63或R64为任选取代的烷基时，它适宜为C1-6烷基或芳基或任选取代的杂环基例如N-甲基吡咯，所述烷基任选被一个或多个官能团(例如氰基、羟基、烷氧基、特别是甲氧基、COO烷基例如COOCH3)取代，而所述芳基任选被如上定义的官能团(特别是，对于R63或R64本身)取代。
当R63和R64为任选取代的环烷基时，它为任选被官能团例如羟基取代的合适环己基。
当R63和R64为任选取代的烯基，它适宜为丙-2-烯基。
如果R63或R64为任选取代的杂环基，或者R63和R64一起形成一个杂环基，则这可以是芳族或非芳族的，特别是包括哌啶、哌嗪、吗啉基、吡咯烷或吡啶，任一所述基团可以任选被官能团例如羟基、烷氧基例如甲氧基、或烷基例如甲基取代，所述烷基本身可以被例如羟基取代。
或者，R60、R61或R62中至少一个为官能团，特别是R60、R61或R62中的一个为官能团式(CR2)pC(O)xR77基团，其中R、p、x和R77如上定义，特别是x为2，且R77为氢或烷基例如甲基。
或者，R5被一个或多个选自以下的基团取代：硝基、卤基、C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、C1-4烷氧基甲基、二(C1-4烷氧基)甲基、C1-6烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、苄基或具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂环基，所述杂环基可以是芳族或非芳族的并且可以是饱和(通过环碳原子或环氮原子连接)或不饱和(通过环碳原子连接)，而所述苯基、苄基或杂环基在一个或多个环碳原子上可以带有至多5个选自以下的取代基：羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C2-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、 N-C1-4烷基氨基甲酰基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、 N， N-C1-4烷基氨基磺酰基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和饱和杂环基，所述饱和杂环基选自吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基咪唑烷基和吡唑烷基，并且所述饱和杂环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基。
适当时，R5被至少一个具有至少4个原子的基团取代，所述原子可以是构成链的碳原子或杂原子。这样的取代基的具体实例为任选取代的烷氧基或烷氧基甲基。烷氧基的合适取代基包括以上对于R77、R78和R79所列的取代基。
R5的另一个具体的取代基是式(II)基团
其中p和q独立地为0或1，而r为0、1、2、3或4，且R1′、R1″和T如上定义；
R70为氢、羟基(其中q为0除外)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基，
或者R70为式(III)基团：
-K-J             (III)
其中J为芳基、杂芳基或杂环基，且K为化学键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧基C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，
且R70基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n为0-2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，
或者R70基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选被式(IV)的一个或多个基团取代：
-B1-(CH2)p-A1                 (IV)
其中A1为卤基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p为1-6，且B1为化学键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，条件是p为2或2以上，但B1为化学键或-NHC(O)-除外；
或者R70基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选被式(V)的一个或多个基团取代：
-E1-D1              (V)
其中D1为芳基、杂芳基或杂环基，且E1为化学键、C1-6亚烷基、氧基C1-6亚烷基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，且D1上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基，
且R70基团中的任何C3-7环烷基或杂环基可以任选被一个或两个氧代或硫代取代基取代，
且上文定义的、包含一个与2个碳原子连接的CH2基团或一个与1个碳原子连接的CH3基团的任何R70基团在每个所述CH2基团或CH3基团上任选带有一个选自以下的取代基：羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基。
式(II)取代基的一个优选实例是其中q为0的基团。
式(II)中基团R70的一个具体实例是苯基。
R5的另一个优选的取代基基团为式(VI)基团：
Figure A0282830500481
其中R71和R72独立地选自氢或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成化学键，且R73为基团OR74、NR75R76，其中R74、R75和R76独立地选自任选取代的烃基或任选取代的杂环基，且R75和R76可以另外与连接它们的氮原子一起形成可以还含有杂原子的芳族或非芳族杂环。
烃基或杂环基R74、R75和R76的合适任选取代基包括如上定义的官能团。杂环基R74、R75和R76可以被烃基进一步取代。
特别是，式(VI)中的R71和R72为氢。
R73的具体实例是基团OR74，其中R74为C1-4烷基。
R73的其它实例是式NR75R76基团，其中R75或R76中的一个为氢，而另一个为任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
特别是，R75或R76中的一个为氢，而另一个为任选被三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基例如甲氧基、氰基、硫代C1-4烷基例如甲硫基或任选被烃基取代的杂环基，例如任选被C1-4烷基例如甲基取代的1，2-二氢化茚、呋喃。
在另一个实施方案中，R75或R76中的一个为氢，而另一个为任选取代的杂环基例如吡啶基或任选被例如一个或多个选自以下的基团取代的苯基：卤基、硝基、烷基例如甲基、或烷氧基例如甲氧基。
一类优选的化合物是式(I)化合物，其中：
X为NH；
R1为氢、甲氧基、N-(C1-5烷基)哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或甲氧基乙氧基；
R2为氢或甲氧基；
R3为3-吗啉基丙氧基、3-氯丙氧基、3-[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基}丙氧基、3-[N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)氨基]丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-[N-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(4-羟丁基)氨基]丙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[2(-2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基、3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基、3-[N-2-(羟丁基)氨基]丙氧基、3-(4-羟甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-[N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1-羟甲基环戊-1-基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟丙基)氨基]丙氧基、3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-[N-(2-氟乙基)-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、2-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]乙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-丙氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(丙-2-基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-异丁氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-新戊氨基]丙氧基、3-[N-烯丙基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基、3-[N-环丙基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-环丙基甲基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-环丁基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-环戊基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2，2-二氟乙基)-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基、3-[N-环丁基甲基-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-羟乙基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基、3-[N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-N-(2-羟乙基)氨基]丙氧基、4-氯丁氧基、4-[(2-羟甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基、4-[N-(2-羟乙基)-N-异丁氨基]丁氧基、1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基甲氧基、3-[N-2-(羟乙基)-N-(异丁基)氨基]丙氧基、3-[N-(2-(羟乙基)-N-(新戊基)氨基]丙氧基、3-[N-2-(羟乙基)-N-(叔丁基)氨基]丙氧基、甲氧基和甲氧基乙氧基；
R4为氢；
R60为氢；
R61为如上定义的式(k)基团；
R62为氢；
R1′为氢或C1-3烷基；
R1″为氢或C1-3烷基；
p为1；
T为C＝O；
q为1；
V为N(R63)R64；
R63为-(CH2)q′R70或芳基或杂芳基，其中后面两个基团任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基和氰基；
R64为氢；
R70为式(III)-K-J基团；
K为化学键；且
J为3-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、苯基、4-氟苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、3-硝基苯基、4-溴-2-氟苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-溴苯基、2，3-二氢-5-茚唑基和5-甲基吡啶-2-基。
另一类优选的化合物是式(I)化合物，其中：
X为NR6或O；
R6为氢或C1-3烷基；
R1为氢或-X1R9，其中X1为化学键、-O-或-NH-，且R9为氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮连接)(所述杂环基任选被C1-4烷基取代)或者为具有1个、2个或3个杂原子的5元或6元芳族杂环基(通过碳或氮连接)；
R2为氢、羟基、卤基、甲氧基或-OC1-3烷基(任选被1个或2个羟基或卤基取代)；
R3为-X1R9，其中X1为-O-，且R9为-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、C1-5烷基(任选被卤基取代)、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH；
R32为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，任选被羟甲基、2-羟乙基、甲基、羟基或2-(叔丁氧基)乙基取代；
R20为C1-3烷基(任选被羟基取代)或环戊基(任选被C1-4羟基烷基取代)；
R95为甲基、乙基、2-氟乙基、丙-1-基、丙-2-基、异丁基、新戊基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、环丁基甲基、甲氧基乙基、1，3-二氧戊环-2-基甲基和2，2-二甲氧基乙基；
R96为任选被C1-4羟基烷基取代的4，5-二氢-1H-咪唑基；
R4为氢；
R60为氢；
R61为J、-(CH2)-J、-(CH2)2-J、-O-J、-(CH2)-O-J、-O-(CH2)-J、-(CH2)-O-(CH2)-J、-CO-J、-(CH2)-CO-J、-CO-(CH2)-J、-(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、-(CH2)-S-J、-S-(CH2)-J、-(CH2)-S-(CH2)-J、-SO-J、-(CH2)-SO-J、-SO-(CH2)-J、-(CH2)-SO-(CH2)-J、-SO2-J、-(CH2)-SO2-J、-SO2-(CH2)-J、-(CH2)-SO2-(CH2)-J、-(NR1′)CO-J、-(CH2)-(NR1′)CO-J、-(NR1′)CO-(CH2)-J-(CH2)-(NR1′)CO-(CH2)-J、-(NR1′)SO2-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-J、-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-NR64-J、-(CH2)-NR64-J、-NR64-(CH2)-J、-(CH2)-NR64-(CH2)-J、-CONR64-J、-(CH2)-CONR64-J、-CONR64-(CH2)-J、-(CH2)-CONR64-(CH2)-J、-SO2NR4-J、-(CH2)-SO2NR64-J、-SO2NR64-(CH2)-J、-(CH2)-SO2NR64-(CH2)-J、-NR1′CO-NH-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-J、-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-NR1′CO-O-J、-(CH2)-NR1′CO-O-J、-NR1′CO-O-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-O-(CH2)-J、-OCO-J、-CH2-OCO-J、-CH＝CH-J、-CH2-CH＝CH-J、-CH＝CH-CH2-J和-CH2-CH＝CH-CH2-J；
R62为氢、卤基或C1-3烷基；
R1′为氢或C1-3烷基；
R64为氢或C1-3烷基；且
J为选自以下的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，所述基团任选被1个或2个选自以下的取代基取代：卤基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、环丙基和环丙基甲基。
在本发明的另一方面，优选的化合物为任一下述化合物：
1)2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-苯乙酰胺；
2)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
3)2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
4)2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺；
5)2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
6)N-(3-氯苯基)-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
7)2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
8)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
9)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
10)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
11)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
12)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
13)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
14)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
15)N-(3-氟苯基)-2-[3-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
16)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
17)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(4-羟丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
18)N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
19)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
20)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
21)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
22)N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
23)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
24)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
25)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
26)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[1-(羟甲基)环戊基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
27)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
28)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
29)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
30)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
31)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
32)2-{3-[(7-{3-[(2-氟乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
33)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
34)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
35)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
36)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
37)2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
38)2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
39)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
40)2-{3-[(7-{3-[环丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
41)2-{3-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
42)2-{3-[(7-{3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
43)2-{3-[(7-{3-[环戊基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
44)2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
45)2-{3-[(7-{3-[(2，2-二氟乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
46)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
47)2-{3-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
48)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
49)2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
50)2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
51)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
52)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丁氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
53)2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
54)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
55)N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
56)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
57)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
58)N-(3，5-二氟苯基)-2-[3-({6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
59)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
60)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
61)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
62)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
63)N-(3，5-二氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
64)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
65)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
66)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
67)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
68)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
69)N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
70)N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
71)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
72)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
73)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
74)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
75)2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺；
76)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
77)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
78)N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
79)2-{3-[(7-{3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺；
80)2-[3-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺；
81)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
82)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
83)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
84)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
85)2-{3-[(7-{3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
86)2-{3-[(7-{3-[环戊基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
87)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
88)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
89)2-{3-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
90)2-{3-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
91)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
92)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
93)N-(2，3-二氟苯基)-2-[3-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
94)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
95)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
96)2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
97)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
98)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
99)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
100)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
101)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
102)N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
103)N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
104)N-(3-氯苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
105)N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
106)2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
107)2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-苯乙酰胺；
108)N-(4-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
109)N-(3，5-二氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
110)N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
111)2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
112)2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-羟基苯基)乙酰胺；
113)2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-硝基苯基)乙酰胺；
114)2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-1H-吲唑-5-基乙酰胺；
115)N-(4-溴-2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
116)N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
117)N-(2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
118)N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
119)2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
120)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
121)N-(3-氯-2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
122)N-(2，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
123)N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
124)N-(3，4-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
125)N-(2，4-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
126)N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
127)N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
128)N-(3-氰基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
129)N-(3-溴苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
130)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
131)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
132)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
133)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
134)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
135)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
136)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
137)N-(3-氟苯基)-2-[3-({5-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
138)N-(3-氟苯基)-2-[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酰胺；
139)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
140)2-(3-{[5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
141)N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-异丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
142)N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-异丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
143)N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
144)2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
145)2-(3-{[5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺；
146)N-(3-氟苯基)-3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；和
147)N-(2，3-二氟苯基)-3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。
在本发明的再一方面，甚至更优选的化合物为任一下述化合物：
1)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
2)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
3)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
4)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
5)2-{3-[(7-{3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
6)2-{3-[(7-{3-[环戊基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
7)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
8)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
9)2-{3-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
10)2-{3-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
11)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
12)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
13)N-(2，3-二氟苯基)-2-[3-({7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
14)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
15)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
16)2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
17)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
18)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
19)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；
20)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺；和
21)N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺。
本发明涉及本文中定义的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物以及它们的盐。药用组合物中所用的盐是药学上可接受的盐，但是其它盐也可用于制备式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物及其药学上可接受的盐。式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐和与磷酸和硫酸生成的盐。根据带电荷官能团的数目以及阳离子或阴离子的价数，可以存在超过一种阳离子或阴离子。当式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物包括一个酸性官能团时，盐可以是碱盐，例如碱金属盐如钠盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、有机胺盐如如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或氨基酸如赖氨酸的盐。优选的药学上可接受的盐是钠盐。
本发明也提供含有羧基或羟基的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。
对于羧基的合适药学上可接受的酯包括包括C1-6烷基酯例如甲基酯或乙基酯、C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基-羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的体内可水解的酯包括无机酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及酯在体内水解分解得到母体羟基而产生的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基来说，其它形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
合适的酰胺衍生自具有羧基的、可衍生成诸如以下酰胺的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物：N-C1-6烷基和N，N-二-(C1-6烷基)酰胺例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基的酰胺。
优选的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物是在小鼠血清、大鼠血清或人血清中稳定的那些化合物，优选在人血清中稳定的那些化合物。
体内不可水解的酯可用作制备式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的中间体。
可以通过文献中显而易见的各种方法，制备式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物。例如通过使式(VII)化合物
Figure A0282830500671
与式(VIII)化合物反应，可以制备其中X为NH的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物，
H2N-R5′                (VIII)
其中R1、R2、R3和R4是如对式(I)或式(IB)中定义的R1、R2、R3和R4，或者R1′、R2′、R3′和R4′如对式(IA)中的定义，且R85为基团NR86R87，其中R86和R87独立地选自烷基例如甲基，其中R5′为对式(I)中定义的基团R5或如对式(IA)中定义的基团R5a或其母体基团；其后必要时或需要时，则将母体基团R5′转化为基团R5或R5a和/或修饰基团R5或R5a上的取代基。适宜在有机溶剂例如乙酸中，在升高的温度下，方便在溶剂的回流温度下，进行该反应。其中将母体基团R5′转化为基团R5或R5a和/或修饰基团R5或R5a上的取代基的反应的实例是标准的化学反应，例如将酯转化为酸，其后必要时转化为优选的酰胺。这类反应的实例在下文中提供。
通过使式(IX)化合物
Figure A0282830500672
与合适的乙缩醛例如N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，适当地制备式(VII)化合物。适宜在有机溶剂例如苯中，在升高的温度下，方便在溶剂的回流温度下，进行该反应。
或者，使式(X)化合物
与式(XI)化合物反应，可以制备式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物，
H-X-R5                   (XI)
其中R1′、R2″、R3″和R4′等同于如对式(I)或式(IB)中定义的基团R1、R2、R3和R4，或者等同于如对式(IA)中定义的R1、R2′、R3′和R4′或它们的母体基团，而R85为离去基团，其中X如对式(I)或式(IA)中的定义，而R5如对式(I))中定义的R5或如对式(LA))中定义的R5a：其后必要时或需要时，则将基团R1′、R2″、R3″和R4′分别转化为R1、R2、R3和R4，或者将基团R1′、R2′、R3′和R4′分别转化为不同的所述基团。
对于R85的合适离去基团包括卤基例如氯、甲磺酸根和甲苯磺酸根。适宜在有机溶剂例如醇如异丙醇中，在升高的温度下，方便在溶剂的回流温度下，进行该反应。
将基团R1′、R2″、R3″和R4′分别转化为R1、R2、R3和R4或者将基团R1′、R2′、R3′和R4′分别转化为不同的所述基团，尤其可用于联合制备式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物，其中这些基团在性质上是复杂的，这些制备法的实例在下文中提供。
在一个具体的实施方案中，R1′、R2″、R3″和R4′分别是基团R1、R2、R3和R4。
式(X)化合物和式(XI)化合物或者是已知化合物，或者它们可以衍生自通过文献中显而易见的常规方法制备的已知化合物。
或者，通过使式(XII)化合物重排，可以制备其中X为NH的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物，
Figure A0282830500691
其中R1、R2、R3和R4是如对式(I)或式(IB)中定义的R1、R2、R3和R4，或者如对式(IA)中定义的R1′、R2′、R3′和R4′，而R5′如对式(VIII)中的定义，其后必要时或需要时，则将母体基团R5′转化为基团R5或R5a和/或修饰基团R5或R5a上的取代基例如一般如上所述。
适宜在有机溶剂例如烷基醇、特别是甲醇、乙醇或环己醇、乙酸或二甲基甲酰胺中，使用强碱例如氢化钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲醇钠或二甲胺，进行该重排反应。使用升高的温度，例如20℃-120℃，优选约75℃。
使式(XIII)化合物
与式(XIV)化合物反应，可以制备式(XII)化合物，
H2N-R5′
(XIV)
其中R1、R2、R3和R4是如对式(I)或式(IB)中定义的R1、R2、R3和R4，或者R1′、R2′、R3′和R4′如对式(IA)中的定义，且R86为烷基例如甲基；其中R5′如对式(VIII)中的定义。适宜在有机溶剂例如二氯甲烷中，在盐例如盐酸吡啶鎓存在下，进行该反应。使用中温例如0℃-50℃，方便在环境温度下。
适宜通过使如上定义的式(IX)化合物与原甲酸三烷基酯例如原甲酸三甲酯反应，可以制备式(XIII)化合物。适宜在升高的温度，例如50℃至120℃，优选在约100℃，在催化量的酸例如对甲苯磺酸存在下，进行该反应。
式(XI)化合物或者是已知化合物，或者它们可以通过常规方法来制备。特别是，通过使式(XV)的相应硝基化合物还原，可以制备式(IX)化合物，
其中R1、R2、R3和R4是如对式(I)或式(IB)中定义的基团R1、R2、R3和R4，或者是如对式(IA)中定义的R1′、R2′、R3′和R4′。合适反应条件在下文中说明。
通过使式(XVI)化合物硝化，例如使用硝酸作为硝化剂，可以得到式(XV)化合物，
Figure A0282830500702
再者，合适反应条件在下文中说明。
通过使相应的甲酰胺与下文中说明的羟胺反应，可以得到式(XVI)的腈。
应该理解，本发明化合物各种环取代基中的某些可以通过标准的芳族取代反应引入或者在上述提及的过程之前或之后立即通过常规的官能团改性产生，并且这些涵盖在本发明的方法中。这些反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。这些方法的试剂和反应条件都是化学领域中熟知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下，采用如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤代基、改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化性氢化或者在加热和盐酸存在下用铁处理，可将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应该理解，在此提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须的/需要的。必须或需要保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可根据标准操作规范使用常规的保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1999)。因此，在此提及的某些反应中，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，则需保护这些基团。
对于氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲酰基等芳酰基。对于上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，如叔丁氧基羰基等酰基可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱去，如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通过在催化剂如披钯碳存在下氢化或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理脱去。对于伯氨基的合适的替代保护基团有例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。
对于羟基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基、苯甲酰基等芳酰基、或苄基等芳基甲基。对于以上保护基团的脱保护条件将必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如烷酰基或芳酰基等酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，苄基等芳基甲基可以例如经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去。
对于羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如可以通过例如用氢氧化钠等碱水解脱去的甲基或乙基，或者可以通过例如用三氟乙酸等有机酸类的酸处理脱去的叔丁基，或者可以通过经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去的苄基。
采用化学领域熟知的常规技术，可以在所述合成的任何方便的阶段除去保护基团。
式(I)化合物和式(IA)化合物是Aurora激酶抑制剂，特别是AuroraA激酶抑制剂。因此，这些化合物可以用来治疗由这些激酶介导的疾病，特别是增殖性疾病。
根据本发明的另一方面，提供一种用于抑制需要这种治疗的温血动物(例如人)的Aurora激酶的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的一种式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。还提供一种抑制如上所述的Aurora-A激酶的方法以及一种抑制如上所述的Aurora-B激酶的方法。
本发明的另一方面涉及一种治疗患有其中抑制Aurora激酶是有益的病人的方法，所述方法包括给予有需要的病人治疗有效量的一种式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物的步骤。特别是，设想了对Aurora-A激酶的抑制将是有益的，虽然对Aurora-B激酶的抑制也可能是有益的。
某些式(I)化合物是新型化合物，这些构成本发明的另一方面。因此，本发明还包括式(IA)化合物或其盐、酯或酰胺，
Figure A0282830500731
其中X如对式(I)中的定义；
R1′、R2′、R3′和R4′等同于如对式(I)中定义的基团R1、R2、R3和R4，而R5a等同于如对式(I)中定义的R5。
也提供一种式(IA)化合物或其盐、酯或酰胺；
其中X如对式(I)中的定义；
R1′、R2′、R3′和R4′等同于如对式(I)中定义的基团R1、R2、R3和R4，而R5a等同于如对式(I)中定义的R5；
条件是R5a的R60、R61和R62中的一个不为氢，且如果R61不为氢，则它不为选自以下的基团：
·苯基C1-3烷基、杂芳基或任选取代的苯基；和
·C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-3烷基、C2-5烯基或任选取代的C1-4烷基；其中对于苯基和C1-4烷基的任选取代基是C1-4烷基、卤基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
在本发明的一个具体方面，式(IA)化合物的R61为-O-J、-(CH2)-O-J、-O-(CH2)-J、-(CH2)-O-(CH2)-J、-CO-J、-(CH2)-CO-J、-CO-(CH2)-J、-(CH2)-CO-(CH2)-J、-S-J、-(CH2)-S-J、-S-(CH2)-J、-(CH2)-S-(CH2)-J、-SO-J、-(CH2)-SO-J、-SO-(CH2)-J、-(CH2)-SO-(CH2)-J、-SO2-J、-(CH2)-SO2-J、-SO2-(CH2)-J、-(CH2)-SO2-(CH2)-J、-(NR1′)CO-J、-(CH2)-(NR1′)CO-J、-(NR1′)CO-(CH2)-J-(CH2)-(NR1′)CO-(CH2)-J、-(NR1′)SO2-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-J、-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-(CH2)-(NR1′)SO2-(CH2)-J、-NR64-J、-(CH2)-NR64-J、-NR64-(CH2)-J、-(CH2)-NR64-(CH2)-J、-CONR64-J、-(CH2)-CONR64-J、-CONR64-(CH2)-J、-(CH2)-CONR64-(CH2)-J、-SO2NR64-J、-(CH2)-SO2NR64-J、-SO2NR64-(CH2)-J、-(CH2)-SO2NR64-(CH2)-J、-NR1′CO-NH-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-J、-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-NH-(CH2)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-J、-NR1′CO-N(C1-4烷基-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-N(C1-4烷基)-(CH2)-J、-NR1′CO-O-J、-(CH2)-NR1′CO-O-J、-NR1′CO-O-(CH2)-J、-(CH2)-NR1′CO-O-(CH2)-J、-OCO-J、-CH2-OCO-J、-CH＝CH-J、-CH2-CH＝CH-J、-CH＝CH-CH2-J和-CH2-CH＝CH-CH2-J。涉及式(IA)化合物的本发明的其它方面是如上定义的X、R1、R2、R3、R4和R5的优选基团。
其中R5a为吡唑基团，它携带以上(VI)的取代基式(k)、式(II)。
(ii)其中X为NH，且R5a为取代的吡唑酮基或四唑基，R1′、R2′、R3′和R4′中至少一个不为氢；或
(iii)其中X为O，且R5a为1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基，R1′、R2′、R3′和R4′中至少一个不为氢。
优选R1′、R2′、R3′和R4′中至少一个不为氢.
特别是，R5a被以上(VI)的式(k)、式(II)中的至少一个基团取代。
式(IA)中其它优选或具体的基团和取代基如以上对式(I)的等同基团的描述。
另外，提供一种式(IB)化合物，
其中R1、R2、R3和R4如对式(I)定义的；且
Ar为吲唑或吡啶(任选被甲基取代)或芳基(任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代：卤基、甲氧基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基和二氟甲氧基)。
优选的基团R1、R2、R3和R4如上所述。
也提供一种式(XVa)化合物或其药学上可接受的盐、酯或酰胺，
Figure A0282830500751
其中R为苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基或3-氯苯基；且R ′为吗啉-4-基、乙基(2-羟乙基)氨基、(2S)-2(羟甲基)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、(2-羟乙基)氨基、(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基、甲基(2-羟乙基)氨基、(1-(羟甲基)-2-甲基丙基)氨基、4-甲基哌嗪-1-基、(2-羟基-1-甲基乙基)氨基、(4-羟丁基)氨基、4-羟基哌啶-1-基、2-(2-羟乙基)哌啶-1-基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)哌啶-1-基、3-羟基哌啶-1-基、(2-羟丁基)氨基、4-(羟甲基)哌啶-1-基、(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基(1-(羟甲基)环戊基)氨基、(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基((2R)-2-羟丙基)氨基、((2S)-2-羟丙基)氨基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、(2-羟乙基)氨基、(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基、4-甲基哌嗪-1-基、乙基(2-羟乙基)氨基、4-(2-羟乙基)哌啶-1-基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)哌啶-1-基、3-羟基哌啶-1-基、(2-羟丁基)氨基、4-(羟甲基)哌啶-1-基、(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基、(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基、(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基、((2R)-2-羟丙基)氨基、((2S)-2-羟丙基)氨基(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基、3-羟基哌啶-1-基、(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基或乙基(2-羟乙基)氨基。
还提供如本文中定义的、用作药物的式(IA)化合物。
根据本发明的另一方面，提供本文中定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，所述化合物用于治疗人或动物体的方法。特别是，所述化合物用于治疗其中Aurora-A受正调节的增殖性疾病例如癌症、特别是诸如结肠直肠癌或乳腺癌等癌症的方法中。所述化合物也可用于治疗其中Aurora-B激酶抑制是有益的疾病。
式(IA)化合物也具有在制备用于抑制Aurora激酶的药物、特别是用于治疗其中Aurora激酶抑制是有益的疾病的药物中的用途。优选Aurora-A激酶被抑制，但本发明也提供其中Aurora-B激酶被抑制方面的这种用途。
本发明也提供一种包含本文中定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯、以及药学上可接受的载体的药用组合物。用于本发明组合物中的优选或具体式(IA)化合物同上对于优选式(I)化合物描述的化合物。
式(IB)化合物也具有作为药物的用途，用于治疗增殖性疾病的方法中，以及用于制备用于抑制Aurora激酶的药物，因此，有许多用途，并且同上对式(IA)化合物的描述。
本发明组合物可以为适用于口服的形式(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；适用于局部应用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)；适用于经吸入法给药的形式(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)；适用于经吹入法给药的形式(例如作为微细粉剂)；或适用于胃肠外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂，或者作为分散剂型)；。
可以以常规方法，采用本领域众所周知的常规药用赋形剂，获得本发明的组合物。因此，计划用于口服的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣或包衣的，以改进其崩解，随后在胃肠道内吸收所述活性成分，或者改进其稳定性和/或外观，在任一情况下，使用本领域众所周知的常规包衣剂和方法。
口服用组合物可以为硬明胶胶囊剂形式或软明胶胶囊剂形式，在所述硬明胶胶囊剂形式中，将所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高龄土混合在一起；而在所述软明胶胶囊剂形式中，将所述活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡、大豆油、椰子油或优选橄榄油或任何其它可接受的溶媒混合在一起。
水性混悬剂一般含有细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩聚产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩聚产物例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩聚产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩聚产物例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩聚产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩聚产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩聚产物例如聚乙烯山梨糖醇一油酸酯。水性混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将所述活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。所述油性混悬剂也可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上述甜味剂和矫味剂，以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸，可以保存这些组合物。
适用于通过加入水而制备水性混悬剂或溶液剂的可分散或冻干粉针剂或颗粒剂一般含有所述活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已如上所述。也可存在其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可为水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油、或矿物油例如液体石蜡或任何这些物质的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩聚产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。所述乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂也可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖一起配制，并且也可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
所述药用组合物也可以为无菌注射用水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂或特定系统，所述组合物可以按照已知方法、使用一种或多种合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂(如上所述)进行配制。无菌注射制剂也可以是含有无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂例如聚乙二醇溶液的无菌注射用溶液剂或混悬剂。
通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合，可以制备栓剂制剂，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此，将在直肠内熔化而释放所述药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
一般而言，通过将活性成分与常规局部可接受的溶媒或稀释剂采用本领域众所周知的常规方法配制在一起，可以获得局部制剂，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂以及水性或油性溶液剂或混悬剂。
经吹入法给药用组合物可以为微细粉末形式，所述形式含有的颗粒平均直径例如30μm或更小，优选5μm或更小，更优选介于5μm和1μm之间，所述粉末本身包含单独的活性成分或用一种或多种生理上可接受的载体例如乳糖稀释的活性成分。吹入法给药用粉末则方便地包含在含有例如1-50mg活性成分的胶囊剂中，以与涡轮增压器-吸入器装置一起使用，例如用于吹入已知药物色甘酸钠。
经吸入法给药用组合物可以为常规加压气雾剂形式，以将活性成分分配为含有微细固体或液体小滴的气溶胶。可以使用常规气雾剂抛射剂例如一种或多种挥发性氟化烃或烃，气雾剂装置方便配制用以分配计量的活性成分。
有关制剂的进一步信息，请读者参阅Comprehensive MedicinalChemistry第5卷，第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合产生单剂型的活性成分的用量将必需根据待治疗宿主和特定的给药途径而变化。例如，计划用于人的口服制剂一般含有例如0.5mg至2g活性成分以及合适常规用量的赋形剂，所述赋形剂用量可以占总组合物的约5％至约98％(重量)。剂量单位形式一般含有约1mg至约500mg的活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息，请读者参阅Comprehensive MedicinalChemistry第5卷，第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物用于治疗目的或预防目的剂量规格自然根据病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径而变化，而且根据众所周知的医学原理而变化。如上所述，式(I)化合物、式(IB)化合物或式(IA)化合物可用于治疗单独或部分由于Aurora-A激酶的作用、也单独或部分由于Aurora-B激酶的作用引起的疾病或医学病症。
在将式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物用于治疗目的或预防目的时，一般给予的日剂量在例如0.5mg/kg体重至75mg/kg体重范围内是可接受的，但也可能需要在0.1mg至75mg范围，必要时以分次剂量给予。一般而言，当采用胃肠外途径给药时将使用较低剂量。因此，例如，对于静脉内给药，一般使用的剂量在例如0.5mg/kg体重至30mg/kg体重范围，但也可能需要在0.1mg至25mg的范围。同样，对于经吸入法给药，将使用的剂量在例如0.5mg/kg体重至25mg/kg体重范围。
本发明的另一方面包括如上所述的式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，用于制备治疗增殖性疾病的药物。用于该目的优选式(I)化合物、式(IA)化合物或式(IB)化合物如上所述。
式(I)化合物或式(IA)化合物及药学上可接受的盐除了用作治疗药物外，它们还可用作体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，用以评价细胞周期活性抑制剂对实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效应，作为新治疗药研究的一部分。
上文定义的治疗方法可用作唯一的疗法，或者除本发明化合物外，还包括常规手术或放疗或化疗。这样的化疗可以包括一种或多种下列抗肿瘤药：
(i)医学肿瘤学用抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸药，例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替昔芬、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环毒素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和taxoids如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞浸润的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、化合物诸如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4和公开于以下国际专利申请中的化合物：WO 99/02166、WO 0/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213；
(vii)反义疗法，例如针对以上列出的靶的反义疗法，例如ISIS2503、抗ras反义疗法；
(viii)基因疗法，包括例如置换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因指导的酶的前药疗法)疗法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些疗法和提高患者对化疗或放疗耐受性的疗法，例如多药抗性基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体疗法和体内疗法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无力的疗法、使用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树突细胞的疗法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的疗法和使用抗独特型抗体的疗法。
通过同时、序贯或独立给予不同的治疗组分，可以实现所述联合疗法。所述组合产品使用上文描述的剂量范围内的本发明化合物和在其经批准剂量范围内的其它药用活性剂。
如上所述，本发明化合物抑制Aurora激酶、特别是Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶的丝氨酸-苏氨酸激酶活性，因而抑制细胞周期和细胞增殖。这些特性可以例如用一种或多种下文叙述的方法进行评价：
(a) 体外Aurora-A激酶抑制实验
本测定确定试验化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。通过全基因合成或克隆可以获得编码Aurora-A的DNA。然后可以让该DNA在合适表达系统中表达，以获得具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的多肽。就Aurora-A而论，通过聚合酶链式反应(PCR)，从cDNA中分离出编码序列，然后将其克隆到杆状病毒表达载体pFastBac HTc(GibcoBRL/Life Technologies)的BamH1和Not1限制性内切核酸酶位点中。5′PCR引物含有一个限制性内切核酸酶BamH1 5′至Aurora-A编码序列的识别序列。这使得Aurora-A基因可以符合读框地插入由pFastBac HTc载体编码的6个组氨酸残基、间隔区和rTEV蛋白酶切割位点中。3′PCR引物用额外的编码序列置换Aurora-A终止密码子，所述额外的序列后跟有终止密码子和限制性内切核酸酶Not1识别序列。该额外编码序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCTTCT TAA 3′)编码多肽序列YPYDVPDYAS。来源于流感血凝素蛋白的所述序列通常用作可以用特异性单克隆抗体鉴定的附加表位序列。因此，重组pFastBac载体编码N-末端带有6个his、C末端带有流感血凝素表位标记的Aurora-A蛋白。有关装配重组DNA分子的方法细节可以在以下标准教科书中找到：例如Sambrook等1989，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring HarborLaboratory press和Ausubel等1999，Current Protocols in MolecularBiology，John Wiley and Sons Inc.。
按照生产商的方案(GibcoBRL)，可以进行重组病毒的产生。简而言之，将携带Aurora-A基因的pFastBac-1载体转化到含有杆状病毒基因组(杆粒DNA)的大肠杆菌(E.coli)DH10Bac中并通过所述细胞的转座事件，将含有庆大霉素抗性基因和Aurora-A基因(包括杆状病毒多角体蛋白启动子)的pFastBac载体的一个区域直接转座到杆粒DNA中。通过对庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal进行选择，所得白色菌落应该含有编码Aurora-A的重组杆粒DNA。从数个BH10Bac白色菌落的小规模培养物中提取杆粒DNA，然后，按照生产商的说明，用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)将其转染到在含有10％血清的TC100培养液(GibcoBRL)中生长的草地贪夜蛾(Spodopterafrugiperda)Sf21细胞中。转染后72小时，通过收集细胞培养液而收获病毒颗粒。用0.5ml培养液感染100ml含有1×107细胞/ml的Sf21s悬浮培养物。感染后48小时，收获细胞培养液，用标准噬斑测定程序，测定病毒滴度。用病毒储液以感染复数(MOI)为3感染Sf9和“High5”细胞，以确定重组Aurora-A蛋白的表达情况。
为了大规模表达Aurora-A激酶活性，让Sf21昆虫细胞在补充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培养液中在Wheaton转瓶架(roller rig)上以3r.p.m.于28℃生长。当细胞密度达到1.2×106细胞/ml时，用噬斑纯Aurora-A重组病毒以感染复数为1感染所述细胞，48小时后收获。所有后续纯化步骤都在4℃下进行。将总共含有2.0×108细胞的冷冻昆虫细胞沉淀解冻，然后用裂解缓冲液(25mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])(pH7.4，4℃)、100mM KCl、25mM NaF、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)、2mM 2-巯基乙醇、2mM咪唑、1μg/ml抑酶肽、1μg/ml抑胃酶肽、1μg/ml亮抑酶肽)稀释所述细胞，每3×107细胞使用1.0ml。采用dounce匀浆器，实现裂解。然后将裂解液以41,000g离心35分钟。将吸出的上清液用泵加入到装有500μl Ni NTA(氨三乙酸)琼脂糖(Qiagen，产品号30250)、已用裂解缓冲液平衡的5mm(直径)色谱柱。先用12ml裂解缓冲液、然后用7ml洗涤缓冲液(25mM HEPES(pH7.4，4℃)、100mM KCl、20mM咪唑、2mM 2-巯基乙醇)洗涤该柱后，达到洗脱液的UV吸光度的基线水平。使用洗脱缓冲液(25mMHEPES(pH7.4，4℃)、100mM KCl、400mM咪唑、2mM 2-巯基乙醇)，从该柱中洗脱出结合的Aurora-A蛋白。收集对应于UV吸光度峰的洗脱流分(2.5ml)。将含有活性Aurora-A激酶的洗脱流分对透析缓冲液(25mM HEPES(pH7.4，4℃)、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.25％Nonidet P40(v/v)、1mM二硫苏糖醇)彻底地透析。
在所述测定中，通过用酶稀释剂(25mM Tris-HCl pH7.5、12.5mMKCl、0.6mM DTT)进行稀释，对每批新的Aurora-A酶进行滴定。对于一个典型批次，储液酶用酶稀释剂以1∶666进行稀释，然后每个测定孔使用20μl稀释酶。试验化合物(10mM的二甲亚砜(DMSO)溶液)用水进行稀释，然后将10μl稀释化合物转移到测定板的各孔中。“总”对照孔和“空白”对照孔含有2.5％DMSO，来代替化合物。向所有孔中加入20μl新鲜稀释的酶，“空白对照”孔除外。向“空白对照”孔中加入20μl酶稀释剂。然后向所有试验孔中加入20μl含有0.2μ Ci[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的反应混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫苏糖醇、6.25mM MnCl2、6.25mM ATP、7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])，以开始反应。将各板在室温下保温60分钟。为了终止反应，向所有孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。采用96孔板收获器(TomTek)使所述肽底物被捕获在带正电荷的硝酸纤维素P30滤膜(Whatman)上，然后用β-射线平计数器分析33p的掺入。用“空白对照”(无酶)和“总对照”(无化合物)的值确定达到酶活性50％抑制的试验化合物的稀释范围。
在该实验中，本发明化合物在浓度0.0001μM至1.5μM时达到酶活性50％抑制，特别是，表3中的化合物8在浓度0.01μM时达到酶活性50％抑制，表3中的化合物13在浓度0.001μM时达到酶活性50％抑制。
(b) 体外Aurora-B激酶抑制实验
本测定确定试验化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。通过全基因合成或克隆可以获得编码Aurora-B的DNA。然后可以让该DNA在合适表达系统中表达，以获得具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的多肽。就Aurora-B而论，通过聚合酶链式反应(PCR)，从cDNA中分离出编码序列，然后按与以上对于Aurora-A描述的类似方式，将其克隆到pFastBac系统中(也就是直接表达6-组氨酸标记的Aurora-B蛋白)。
为了大规模表达Aurora-B激酶活性，让Sf21昆虫细胞在补充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培养液中在Wheaton转瓶架上以3r.p.m.于28℃生长。当细胞密度达到1.2×106细胞/ml时，用噬斑纯Aurora-B重组病毒以感染复数为1感染所述细胞，48小时后收获。所有后续纯化步骤都在4℃下进行。将总共含有2.0×108细胞的冷冻昆虫细胞沉淀解冻，然后用裂解缓冲液(25mMHEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])(pH7.5，4℃)、1mMNa3VO4、1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)、1mM二硫苏糖醇、1μg/ml抑酶肽、1μg/ml抑胃酶肽、1μg/ml亮抑酶肽)稀释所述细胞，每2×107细胞使用1.0ml，。采用超声匀浆器，实现裂解。然后将裂解液以41,000g离心35分钟。将吸出的上清液用泵加入到装有1.0ml CMsepharose Fast Flow(Amersham Pharmacia Biotech)、已用裂解缓冲液平衡的5mm(直径)色谱柱。先用12ml裂解缓冲液、然后用7ml洗涤缓冲液(50mM HEPES(pH7.4，4℃)、1mM二硫苏糖醇)洗涤该柱后，达到洗脱液的UV吸光度的基线水平。用梯度洗脱缓冲液(50mMHEPES(pH7.4，4℃)、0.6M NaCl、1mM二硫苏糖醇、在15分钟内以流速0.5ml/min从0％洗脱缓冲液连续流至100％洗脱缓冲液)，从该柱中洗脱出结合的Aurora-B蛋白。收集对应于UV吸光度峰的洗脱流分(1.0ml)。将洗脱流分对透析缓冲液(25mM HEPES(pH7.4，4℃)、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.05％(v/v)IGEPAL CA630(SigmaAldrich)、1mM二硫苏糖醇)彻底地透析。分析透析流分中的Aurora-B激酶活性。
在所述测定中，通过用酶稀释剂(25mM Tris-HCl pH7.5、12.5mMKCl、0.6mM DTT)进行稀释，对每批新的Aurora-B酶进行滴定。对于一个典型批次，储液酶用酶稀释剂以1∶40进行稀释，然后每个测定孔使用20μl稀释酶。试验化合物(10mM的二甲亚砜(DMSO)溶液)用水进行稀释，然后将10μl稀释化合物转移到测定板的各孔中。“总对照”孔和“空白对照”孔含有2.5％DMSO，来代替化合物。向所有孔中加入20μl新鲜稀释的酶，“空白对照”孔除外。向“空白对照”孔中加入20μl酶稀释剂。然后向所有试验孔中加入20μl含有0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的反应混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫苏糖醇、6.25mM MnCl2、37.5mM ATP、25μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])，以开始反应。将各板在室温下保温60分钟。为了终止反应，向所有孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。采用96孔板收获器(TomTek)使所述肽底物被捕获在带正电荷的硝酸纤维素P30滤膜(Whatman)上，然后用β-射线平计数器分析33p的掺入。用“空白对照”(无酶)和“总对照”(无化合物)的值确定达到酶活性50％抑制的试验化合物的稀释范围。
(c) 体外细胞增殖测定
本测定和其它测定可以用来确定试验化合物抑制贴壁哺乳动物细胞系、例如人肿瘤细胞系SW620(ATCC CCL-227)生长的能力。本测定确定试验化合物抑制胸苷类似物5′-溴-2′-脱氧-尿苷(BrdU)掺入到细胞DNA中的能力。通常，将SW620或其它贴壁细胞以1×105细胞/孔接种到装有L-15培养液(GIBCO)加上5％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺(100μl/孔)的96孔组织培养物处理的96孔板(Costar)中，然后让其贴壁生长过夜。第二天，使细胞与化合物(用L-15(含有5％FCS、1％L-谷氨酰胺)从10mM的DMSO储液稀释的)接触。每个板上都包括未处理对照孔和含有已知达到BrdU掺入100％抑制的化合物的孔。48小时后，采用Boehringer(Roche)细胞增殖BrdU ELISA试剂盒(目录号1 647 229)，按照生产商的指示，无论是否存在化合物都测定2小时标记时间内BrdU掺入到细胞中的能力。简而言之，向各孔中加入15μl BrdU标记试剂(用含有5％FCS、1％L-谷氨酰胺的培养液L-15以1∶100进行稀释)，然后将该板再放到湿润的(+5％CO2)37℃培养箱中保温2小时。2小时后，通过将板倾析在纸巾上并轻叩而去除标记试剂。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，将各板在振动下于室温保温45分钟。通过将板倾析在纸巾上并轻叩而去除FixDenat溶液。然后所述板用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤一次，再加入100μl/孔抗BrdU-POD抗体溶液(用抗体稀释缓冲液以1∶100稀释的)。然后将板在振动下于室温保温90分钟。通过倾析后用PBS洗涤板4次，然后吸干，去除未结合的抗BrdU-POD抗体。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，然后将板在振动下于室温保温约10分钟，直到颜色变化不明显为止。然后用Titertek Multiscan读板器，测定各孔在波长690nm的光密度。用得自化合物处理的、未处理的和100％抑制对照的值确定达到BrdU掺入50％抑制的试验化合物的稀释范围。在本实验中，本发明化合物在0.001μM至10μM时有活性，特别是，表3中的化合物8在0.086μM有活性，表3中的化合物13在0.079μM有活性。
(d) 体外细胞周期分析测定
本测定确定试验化合物使细胞停滞在细胞周期的特定期的能力。在本测定中，可以使用许多不同的哺乳动物细胞系，在此包括作为范例的SW620细胞。在每个装有5ml L-15(5％FCS、1％L-谷氨酰胺)的T25培养瓶(Costar)中接种7×105 SW620细胞。然后将各培养瓶在湿润37℃培养箱在5％CO2下保温过夜。第二天，向所述培养瓶中加入5μl含有溶于DMSO中的合适浓度的试验化合物的L-15(5％FCS、1％L-谷氨酰胺)。也包括无化合物对照处理(0.5％DMSO)。然后将所述细胞与化合物一起孵育规定时间(24小时)。此后，吸出所述细胞中的培养液，用5ml预热(37℃)无菌PBSA洗涤所述细胞，然后与胰蛋白酶一起孵育一会儿而使细胞与培养瓶分离，然后将其重悬于5ml含有1％牛血清白蛋白(BSA、Sigma-Aldrich Co.)的无菌PBSA中。然后，所述样品以2200rpm离心10分钟。吸出上清液，留下200μl的PBS/BSA溶液。将沉淀重悬于该200μl的溶液中，并用吸移管吹打10次，以得到单细胞悬液。向各细胞悬液中缓慢加入1ml冰冷的80％乙醇，将样品于-20℃贮存过夜或贮存到直至需要染色为止。通过离心沉淀细胞，吸出乙醇，将沉淀重悬于200μl含有100μg/ml RNA酶(Sigma Aldrich)和10μg/ml碘化丙锭(Sigma Aldrich)的PBS中。将细胞悬液于37℃孵育30分钟，再次加入200μl PBS，将样品于4℃避光保存。然后各样品用装有21号针头的注射器洗涤10次。然后将所述样品转移到LPS管中，采用FACScan流式细胞仪(Becton Dickinson)，通过荧光激活细胞分选法(FACS)，分析每个细胞的DNA含量。通常，运用CellQuest vl.1软件(Verity Software)，对30,000个事件进行计数和记录。运用Modfit软件(Verity Software)计算所述群体的细胞周期分布，并以具有2N(G1/G1)、2N-4N(S期)和4N(G2/M)DNA含量的细胞百分率表示。
下面的流程说明制备本发明化合物的通用方法。
流程1
流程2
现在，本发明将用以下非限制性实施例加以说明，其中如果适合，可以采用化学领域技术人员已知的标准技术以及与这些实施例中所述的类似的技术，除非另有说明，否则：
(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，后处理步骤在通过过滤除去残留固体例如干燥剂后进行；
(ii)除非另有说明，在环境温度下，通常在18-25℃的温度范围内，在空气中进行操作；否则技术人员在惰性气氛例如氩气氛下进行处理；
(iii)柱色谱(通过快速方法)和中压液相色谱(MPLC)在MerckKieselgel硅胶(Art.9385)上进行；
(iv)所给出的收率仅用以说明目的，不一定是所能获得的最大收率；
(v)终产物式(I)的结构一般通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子磁共振化学位移值在δ范围内(从四甲基硅烷起的ppm低磁场)，在氘代二甲亚砜(DMSO d6)(除非另有说明)中测定，使用下列4种仪器之一：
-Varian Gemini 2000分光计，在场强度300MHz下进行操作
-Bruker DPX300分光计，在场强度300MHz下进行操作
-JEOL EX 400分光计，在场强度400MHz下进行操作
-Bruker Avance 500分光计，在场强度500MHz下进行操作；
峰的多重性表示如下：s，单峰；d，双重峰；dd，两个双重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br s，宽单峰；
(vi)采用Zymate XP机器人进行自动化合成，通过Zymate MasterLaboratory Station加入溶液，并通过Stem RS5000 Reacto-Station于25℃进行搅拌；
(vii)如下对自动化合成的反应混合物进行后处理和纯化：蒸发用Genevac HT 4在真空下进行；用Anachem Sympur MPLC系统，在硅胶上进行柱色谱，或者用填充Merck硅胶(60μm、25g)的直径27mm柱进行柱色谱；采用下列条件，在Waters 2890/ZMD micromass系统上经LCMS证实最终产物的结构，并且保留时间(RT)以分钟计：
柱：           waters symmetry C18 3.5μm 4.6×50mm
溶剂A：       H2O
溶剂B：       CH3CN
溶剂C：       MeOH+5％HCOOH
流速：         2.5ml/min
运行时间：     5分钟，其中4.5分钟梯度从0-100％C
波长：         254nm，带宽10nm
质谱检测器：   ZMD micromass
注射体积：     0.005ml
(viii)对未经自动化合成制备的化合物，在Waters Alliance HT系统上，用下列条件进行分析LCMS，并且保留时间(RT)以分钟计：
柱：           2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A
溶剂A：        水
溶剂B：        乙腈
溶剂C：        甲醇/1％甲酸或水/1％甲酸
流速：        1.1ml/min
运行时间：    5分钟，其中4.5分钟梯度从0-95％B+恒
              定5％溶剂C
波长：        254nm，带宽10nm
注射体积：    0.005ml
质谱检测器：  Micromass ZMD
(ix)制备高效液相色谱(HPLC)可分别在下列仪器及条件下进行：
-或者在Waters制备型LCMS仪器上进行，同时测量的保留时间以分钟计：
柱：          β-bacic Hypercil(21×100mm)5μm
溶剂A：       水/0.1％碳酸铵
溶剂B：       乙腈
流速：        25ml/min
运行时间：    10分钟，其中7.5分钟梯度从0-100％B
波长：        254nm，带宽10nm
注射体积：    1-1.5ml
质谱检测器：  Micromass ZMD
-或者在Gilson制备HPLC仪器上进行，同时测量的保留时间以分钟计：
柱：          21mm×15cm Phenomenex Luna2 C18
溶剂A：       水+0.1％三氟乙酸
溶剂B：       乙腈+0.1％三氟乙酸
流速：        21ml/min
运行时间：    20分钟，其中不同10分钟梯度从5-100％B
波长：        254nm，带宽10nm
注射体积：    0.1-4.0ml
(x)中间体一般未完全表征，纯度通过薄层色谱(TLC)、HPLC、红外(IR)、MS或NMR分析确定。
表1
 化合物  X
 1  苯基
 1  3-氟苯基
表2
Figure A0282830500932
    化合物      X
    3     3-氟苯基
    4     3，5-二氟苯基
    5     2，3-二氟苯基
    6     3-氯苯基
表3
    化合物     X     Y
    7     3-氟苯基     3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    8     3-氟苯基     3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    9     3-氟苯基     3-哌啶-1-基丙氧基
    10     3-氟苯基     3-吡咯烷-1-基丙氧基
    11     3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    12     3-氟苯基     3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基
    13     3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]丙氧基
    14     3-氟苯基     3-{[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基
    15     3-氟苯基     3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
    16     3-氟苯基     3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙氧基
    17     3-氟苯基     3-[(4-羟丁基)氨基]丙氧基
    18     3-氟苯基     3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基
    19     3-氟苯基     3-[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基
    20     3-氟苯基     3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基
    21     3-氟苯基     3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基}
    22     3-氟苯基     3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]
    23     3-氟苯基     3-[(2-羟丁基)氨基]丙氧基
    24     3-氟苯基     3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基
    25     3-氟苯基     3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基
    26     3-氟苯基     3-{[1-(羟甲基)环戊基]氨基}丙氧基
    27     3-氟苯基     3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    28     3-氟苯基     3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙氧基
    29     3-氟苯基     3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙氧基
    30     3-氟苯基     3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基
    31     3-氟苯基     3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基
    32     3-氟苯基     3-[(2-氟乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    33     3-氟苯基     2-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]乙氧基
    34     3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]丙氧基
    35     3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]丙氧基
    36     3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基
    37     3-氟苯基     3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    38     3-氟苯基     3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    39     3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基
    40     3-氟苯基     3-[环丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    41     3-氟苯基     3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    42     3-氟苯基     3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    43     3-氟苯基     3-[环戊基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    44     3-氟苯基     3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    45     3-氟苯基     3-[(2，2-二氟乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    46     3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基
    47     3-氟苯基     3-[(环丁基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    48     3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基
    49     3-氟苯基     3-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    50     3-氟苯基     4-氯丁氧基
    51  3-氟苯基     4-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基
    52  3-氟苯基     4-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丁氧基
    53  3-氟苯基     (2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基
    54  3-氟苯基     (2R)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基
    55  3，5-二氟苯基     3-吡咯烷-1-基丙氧基
    56  3，5-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    57  3，5-二氟苯基     3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基
    58  3，5-二氟苯基     3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基
    59  3，5-二氟苯基     3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    60  3，5-二氟苯基     3-[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基
    61  3，5-二氟苯基     3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基
    62  3，5-二氟苯基     3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基
    63  3，5-二氟苯基     3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基
    64  3，5-二氟苯基     3-[(2-羟丁基)氨基]丙氧基
    65  3，5-二氟苯基     3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基
    66  3，5-二氟苯基     3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基
    67  3，5-二氟苯基     3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    68  3，5-二氟苯基     3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    69  3，5-二氟苯基     3-{[(2S)-2-羟丙基]氨基}丙氧基
    70  3，5-二氟苯基     3-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}丙氧基
    71  3，5-二氟苯基     3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基
    72  3，5-二氟苯基     3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基
    73  3，5-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基
    74  3，5-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]丙氧基
    75  3，5-二氟苯基     3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    76  3，5-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基
    77  3，5-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]丙氧基
    78  3，5-二氟苯基     3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    79  3，5-二氟苯基     3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    80  3，5-二氟苯基     3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    81  2，3-二氟苯基     3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    82  2，3-二氟苯基     3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    83  2，3-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]丙氧基
    84  2，3-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基
    85  2，3-二氟苯基     3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    86  2，3-二氟苯基     3-[环戊基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    87  2，3-二氟苯基     3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    88  2，3-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基
    89  2，3-二氟苯基     3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    90  2，3-二氟苯基     3-[(环丁基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    91  2，3-二氟苯基     3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    92  2，3-二氟苯基     3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙氧基
    93  2，3-二氟苯基     3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基
    94  2，3-二氟苯基     3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基
    95  2，3-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基
    96  2，3-二氟苯基     3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    97  2，3-二氟苯基     3-[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    98  2，3-二氟苯基     3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    99  2，3-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(异丙基)氨基]丙氧基
    100  2，3-二氟苯基     3-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基
    101  2，3-二氟苯基     (2R)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基
    102     3-氯苯基     3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    103     3-氯苯基     3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    104     3-氯苯基     3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基
    105     3-氯苯基     3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
表4
    化合物     X     化合物     X
    106     3-甲氧基苯基     118     3，5-二甲氧基苯基
    107     苯基     119     6-(3-皮考啉基)
    108     4-氟苯基     120     2，3-二氟苯基
    109     3，5-二氯苯基     121     2-氟-3-氯苯基
    110     2-甲氧基-5-氯苯基     122     2，5-二氟苯基
    111     3-(三氟甲基)苯基     123     2-氟-5-(三氟甲基)苯基
    112     3-羟基苯基     124     3，4-二氟苯基
    113     3-硝基苯基     125     2，4-二氟苯基
    114     5-吲唑基     126     3-氯-4-氟苯基
    115     2-氟-4-溴苯基     127     2-(二氟甲氧基)苯基
    116     3-氯苯基     128     3-氰基苯基
    117     2-氟苯基     129     3-溴苯基
表5
Figure A0282830500991
    化合物  R     Y
    130  2，3-二氟苯基     3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    131  2，3-二氟苯基     3-[异丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    132  2，3-二氟苯基     3-[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基
    133  2，3-二氟苯基     3-[丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    134  2，3-二氟苯基     3-[炔丙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    135  2，3-二氟苯基     3-[异丁基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
    136  2，3-二氟苯基     3-[新戊基(2-羟乙基)氨基]丙氧基
表6
Figure A0282830501001
    化合物    R     Y     Z
    137    3-氟苯基     3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基     (1-(2-羟乙基)-哌啶-4-基)氧基
    138    3-氟苯基     甲氧基     (1-甲基-哌啶-4-基)氧基
    139    2，3-二氟苯基     甲氧基     甲氧基
    140    2，3-二氟苯基     2-甲氧基乙氧基     2-甲氧基乙氧基
    141    2，3-二氟苯基     2-甲氧基乙氧基     异丙氧基
    142    3-氟苯基     2-甲氧基乙氧基     异丙氧基
    143    3-氟苯基     甲氧基     (1-甲基-哌啶-4-基)氧基
    144    3-氟苯基     甲氧基     甲氧基
    145    3-氟苯基     2-甲氧基乙氧基     2-甲氧基乙氧基
表7
    化合物    X     Y
    146    3-氟苯基     3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基
    147    2，3-二氟苯基     3-[(2-羟乙基)(异丁基)氨基]丙氧基
实施例1-表1中化合物1-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基) 喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-苯乙酰胺的制备
在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基-六氟合磷酸脲鎓(260mg，0.68mmol)和二异丙基乙胺(420μl、2.38mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(5ml)的(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(300mg，0.68mmol)与苯胺(62μl，0.68mmol)于40℃反应36小时。真空蒸发溶剂，向残余物中加入水，然后将混合物酸化(用6.0N盐酸)至pH3-4。将水蒸发，残余物溶于甲醇中，吸附到硅胶上，然后经硅胶色谱纯化。用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(9∶1∶90)洗脱，得到表1中的化合物1(216mg，收率62％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.92(s，1H)，8.26(s，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.03(m，1H)，6.80(s，1H)，4.28(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，3.97(m，3H)，3.79(s，2H)，3.65(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.30(m，2H)，3.12(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：518.6(M+H)+。
如下获得用作原料的(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸：
a)在(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.64mmol)存在下，将4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉(227mg，0.64mmol)的戊-2-醇(12ml)和6.0N盐酸(0.25ml，1.5mmol)溶液于120℃加热2小时。使反应混合物冷却，通过过滤收集固体，将其干燥并经硅胶色谱纯化，用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(9∶1∶90)洗脱，得到(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(251mg，收率85％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.37(s，1H)，6.82(s，1H)，4.32(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.69(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.35(m，2H)，3.18(m，2H)，2.28-2.40(m，2H)：
MS(+veESI)：457.6(M+H)+。
b)(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(2.44g，5.35mmol)的甲醇(61ml)和2.0N氢氧化钠水溶液(61ml，122mmol)于80℃加热4小时。使反应混合物冷却，真空蒸发甲醇，然后加入6.0N盐酸(将混合物酸化至pH3-4)。真空蒸发残留的甲醇，所得固体经Oasis共聚物(Waters)的色谱纯化，得到5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(1.64g，收率36％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.30(s，1H)，7.33(s，1H)，6.80(s，1H)，4.31(m，2H)，4.09(m，2H)，4.08(s，3H)，3.75(s，2H)，3.68(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.20-2.38(m，2H)：
MS(+ve ESI)：443.6(M+H)+。
实施例2-表1中化合物2-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吗啉- 4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
按照与实施例1中描述的类似反应，只是从3-氟苯胺(37μl，0.41mmol)开始，得到表1中的化合物2(34mg，收率19％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，6.85-6.92(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.69(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.35(m，2H)，3.16(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)；
MS(+ve ESI)：536.6(M+H)+。
实施例3-表2中化合物3-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4- 基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制备
在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.2g，22mmol)、2-羟基吡啶-1-氧化物(2.22g，20mmol)和二异丙基乙胺(2.8g，22mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(78ml)的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(7.83g，20mmol)与3-氟苯胺(2.44g，22mmol)于50℃反应1.7小时。通过真空蒸发除去溶剂，残余物用水研磨(两次)，经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶3至85∶15)洗脱，得到为米黄色固体的表2中的化合物3(4.5g，收率46％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.40(m，2H)，7.20-7.30(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.27(m，2H)，3.96(s，3H)，3.84(m，2H)，3.78(s，2H)，2.26(m，2H)：
MS(+ve ESI)：485.6(M+H)+。
如下获得用作原料的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸：
a)将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(157g，649mmol)、乙酸钠(106g，1.29mol)、羟胺盐酸盐(90g，1.29mol)和乙酸(500ml)的混合物回流加热21小时。蒸发溶剂，向残余物中加入冰/水(1000ml)，从而形成粘稠固体。所得混合物用氢氧化钠水溶液中和，然后用二氯甲烷(2×500ml)萃取。有机溶液用1.0N氢氧化钠(100ml)、盐水(100ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残余物用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)研磨，通过吸滤收集固体，得到为褐色固体的4-苄氧基-3-甲氧基苄腈(123g，收率80％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.38(m，7H)，7.19(m，1H)，5.18(s，2H)，3.80(s，3H)：
MS(-ve ESI)：238(M-H)-。
b)将乙酸(17ml)于5℃缓慢加入到硝酸(40ml，440mmol)中。加入粉状4-苄氧基-3-甲氧基苄腈(10g，42mmol)，然后让混合物在10分钟内升温至23℃。发生放热反应，用冰浴控制温度＜30℃。将混合物于23℃搅拌20小时，然后倾入到冰/水(1000ml)中。搅拌2小时后，通过吸滤收集黄色固体，用水洗涤并干燥，得到为黄色固体的4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苄腈(10.1g，收率85％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.95(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40(m，5H)，5.30(s，2H)，3.95(s，3H)：
MS(-ve ESI)：283(M-H)-。
c)将4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苄腈(46g，162mmol)、碳酸氢钠(95g，1.13mol)、水(750ml)、二氯甲烷(550ml)和四丁基氯化铵(30g，108mmol)的混合物于20℃进行快速搅拌，然后在2小时内用连二硫酸钠(66g，379mmol)分批处理。将混合物再搅拌1小时，然后分离各相。水相用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有机溶液用水(300ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥。浓缩溶液至250ml，然后加入4.0N盐酸的1，4-二噁烷(150ml，0.6mol)溶液。然后反应物用乙醚(1000ml)稀释并在冰上冷却。通过吸滤收集所得固体，然后用乙醚洗涤。将所得固体在甲醇(1000ml)中搅拌，然后加入碳酸氢钠溶液(800ml)(pH8)，并将混合物搅拌1小时。通过吸滤收集固体，用水、甲醇洗涤并真空干燥，得到为浅褐色固体的2-氨基-4-(苄氧基)-5-甲氧基苄腈(34g，收率82％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.40(m，5H)，6.90(s，1H)，6.50(s，1H)，5.60(br s，2H)，5.02(s，2H)，3.65(s，3H)：
MS(+ve ESI)：254(M+H)+。
d)2-氨基-4-(苄氧基)-5-甲氧基苄腈(100g，394mmol)的甲苯(1400ml)用二甲基甲酰胺缩二甲醇(100ml，940mmol)处理并在回流下缓慢蒸馏溶剂，以保持内部温度在105℃。3小时后，将溶液冷却并过滤，以除去少量固体。真空蒸发滤液，残余物用乙醚研磨，通过吸滤收集固体并真空干燥，得到为褐色固体的N′-(5-(苄氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(110g，收率90％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.90(s，1H)，7.40(m，5H)，7.10(s，1H)，6.88(s，1H)，5.15(s，2H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)，2.95(s，3H)：
MS(+ve ESI)：310(M+H)+
MS(-ve ESI)：308(M-H)-。
e)将N′-(5-(苄氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(110g，356mmol)和三氟乙酸(600ml)回流加热15分钟。真空蒸发反应物，然后与甲苯一起共沸。残余物用乙醚研磨，然后通过吸滤收集固体。真空干燥固体，得到为浅褐色三氟乙酸盐的N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(112g，收率95％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.39(s，1H)，7.38(s，1H)，6.90(s，1H)，3.80(s，3H)，3.25(s，3H)，3.17(s，3H)：
MS(+ve ESI)：220(M+H)+
MS(-ve ESI)：218(M-H)-。
f)将N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(21.9g，66mmol)、碳酸铯(998g，300mmol)和1-溴-3-氯丙烷(11ml，110mmol)在乙腈(300ml)中的混合物回流加热1小时。将反应混合物冷却并真空蒸发溶剂。加入水(200ml)，该溶液用二氯甲烷(2×150ml)萃取。有机溶液用盐水(50ml)洗涤并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残余物用乙醚研磨。通过吸滤收集固体并真空干燥，得到为白色固体的N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(17.7g，收率91％)：
1H-NMR(DMSO d6：8.89(s，1H)，7.07(s，1H)，6.75(s，1H)，4.15(t，2H)，3.77(t，2H)，3.70(s，3H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，2.18(m，2H)：
MS(+ve ESI)：296.4(M+H)+。
g)将N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(230mg，0.78mmol)的乙酸(0.7ml)溶液与(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(110mg，0.74mmol)一起回流加热1小时。将混合物冷却，真空蒸发乙酸，残余物经硅胶色谱纯化，用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(9∶1∶90)洗脱，得到为乳白色固体的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(219mg，收率69％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.93(s，1H)，8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，4.02(m，2H)，4.00(s，3H)，3.75-3.85(m，s，4H)，3.65(s，3H)，2.30(m，2H)，1.90(s，3H)：
MS(+ve ESI)：406.5(M+H)+。
h)将(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(100mg，0.247mmol)的四氢呋喃(1.2ml)/水(0.6ml)溶液与氢氧化锂(21mg，0.493mmol)一起在环境温度下搅拌18小时。混合物用6.0N盐酸酸化至pH4，通过过滤回收固体，用水洗涤并干燥，得到为米黄色固体的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(72mg，收率75％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，6.80(s，1H)，4.33(m，2H)，4.00(s，3H)，3.83(m，2H)，3.74(s，2H)，2.40-2.50(m，2H)；
MS(+ve ESI)：392.5，394.5(M+H)+。
或者，将N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(14.78g，50mmol)的乙酸(40ml)溶液与(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸(8.1g，57.5mmol)一起回流加热1.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，向混合物中加入水(250ml)，通过吸滤回收固体。所得固体用i)水、ii)乙酸乙酯和iii)乙醚洗涤并于50℃真空干燥，得到为黄色固体的(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(13.6g，收率69％)：
i)向甲醇(32ml)和亚硫酰氯(3.15ml)的混合物中于0℃加入(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸(3.02g，0.022mmol)的甲醇(32ml)溶液。将所得混合物搅拌18小时，蒸发，残余物经硅胶色谱纯化，用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(9∶1∶90)洗脱，得到(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(1.58g，收率48％)：
1H-NMR(CDCl3)：5.52(s，1H)，3.70(s，3H)，3.61(s，2H)。
实施例4-表2中化合物4-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4- 基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺的制备
在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.01g，10.5mmol)和2-羟基吡啶-1-氧化物(1.11g，10mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(20ml)悬浮液的3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.91g，10mmol)与3，5-二氟苯胺(1.42g，11mmol)于60℃反应1.75小时。真空蒸发溶剂，残余物用水研磨两次。将所得湿糊状物溶于二氯甲烷∶甲醇(80∶20)的混合物中，吸附到硅胶上并经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5至85∶15)洗脱，得到为米黄色固体的表2中的化合物4(2.45g，收率49％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.47(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36(m，2H)，7.20(s，1H)，6.94(t，1H)，6.84(s，1H)，4.27(m，2H)，3.96(s，3H)，3.83(m，2H)，3.79(s，2H)，2.27(m，2H)：
MS(+ve ESI)：503.5，505.5(M+H)+。
实施例5-表2中化合物5-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4- 基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制备
在2，3-二氟苯胺(1.55g，12mmol)存在下，在氩气下，将3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氮基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.91g，10mmol)于0℃悬浮于吡啶(20ml)中。于0℃缓慢加入磷酰氯(1.53g，10mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液，让所得混合物在1.5小时内升温至环境温度。反应混合物用乙酸乙酯(150ml)和乙醚(50ml)稀释，导致沉淀出红色固体。通过吸滤回收所得固体，将其干燥并重悬于水(100ml)中。将混合物冷却至0℃，通过加入1.5N氢氧化铵水溶液将pH调节至7。搅拌15分钟后，回收固体，将其干燥并经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶甲醇(95/5)洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇铵(95∶2)洗脱，得到为粉红色固体的表2中的化合物5(2.55g，收率50％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(m，1H)，7.33(s，1H)，7.15-7.22(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.84(m，2H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：503.9(M+H)+。
实施例6-表2中化合物6-N-(3-氯苯基)-2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲 氧基喹唑啉-4-基]氨基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
将3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.3g，3mmol)溶于二甲基甲酰胺(13ml)中，并在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(919mg，3.9mmol)和2-羟基吡啶-1-氧化物(433mg，3.9mmol)存在下，与3-氯苯胺(536mg，4.2mmol)于50℃反应1.5小时。真空蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，得到表2中的化合物6(710mg，收率47％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.85(s，1H)，7.48(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.13(dd，1H)，6.83(s，1H)，4.32(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(m，2H)，3.83(s，2H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：501.44(M+H)+。
实施例7-表3中化合物7-2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的 制备
使溶于二甲基乙酰胺(1ml)的2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(97mg，0.2mmol)与2-(乙氨基)乙醇(53mg，0.6mmol)于90℃反应8小时。将混合物冷却，然后经制备型LCMS纯化，得到表3中的化合物7(36mg，收率33％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.25-7.40(m，3H)，6.83-6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.77(m，2H)，3.20-3.40(m，6H)，2.25(m，2H)，1.26(t，3H)：
MS(+ve ESI)：538.6(M+H)+。
实施例8-表3中化合物8-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羟甲 基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]乙 酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从L-脯氨醇(121mg，0.25mmol)开始，得到为灰白色固体的表3中的化合物8(86mg，收率62％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.28-7.40(m，3H)，6.85-6.92(m，1H)，6.82(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，3.10-3.30(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)：
MS(+ve ESI)：550.6(M+H)+。
实施例9-表3中化合物9-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-哌啶- 1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从哌啶(85mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物9(31mg，收率23％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，1H)，7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.54(d，2H)，3.27(m，2H)，2.96(m，2H)，2.90(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60-1.80(m，3H)，1.42(m，1H)：
MS(+ve ESI)：534.6(m+H)+。
实施例10-表3中化合物10-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吡 咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从吡咯烷(71mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物10(58mg，收率45％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.68(m，2H)，3.31(m，2H)，3.10(m，2H)，2.28(m，2H)，1.91(m，2H)：
MS(+ve ESI)：520.6(M+H)+。
实施例11-表3中化合物11-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制 备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从乙醇胺(61mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物11(80mg，收率77％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.37(d，1H)，7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，6.95(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.68(m，2H)，3.16(m，2H)，3.09(m，2H)，2.21(m，2H)：
MS(+ve ESI)：509.5(M+H)+。
实施例12-表3中化合物12-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟基-1，1- 二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物12(47mg，收率35％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.62(m，1H)，7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.32(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.46(s，2H)，3.10(m，2H)，2.10(m，2H)，1.24(s，6H)：
MS(+ve ESI)：538.6(M+H)+。
实施例13-表3中化合物13-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(甲基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-(甲氨基)乙醇(75mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物13(88mg，收率67％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.3(s，1H)，7.64(d，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.77(t，2H)，3.15-3.45(m，4H)，2.38(s，3H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：524.6(M+H)+。
实施例14-表3中化合物14-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[1-(羟甲 基)-2-甲基丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5- 基)乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-氨基-3-甲基丁-1-醇(103mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物14(40mg，收率29％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，7.65(m，2H)，7.62(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.32(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.75(dd，1H)，3.66dd，1H)，3.23(m，2H)，3.03(m，2H)，2.27(m，2H)，2.08(m，1H)，1.02(d，3H)，0.97(d，3H)：
MS(+ve ESI)：552.6(M+H)+。
实施例15-表3中化合物15-N-(3-氟苯基)-2-[3-({6-甲氧基-7-[3-(4- 甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制 备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从1-甲基哌嗪(100mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物15(51mg，收率37％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，1H)，7.38(m，2H)，7.35(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，3.20-4.10(m，8H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.40(m，2H)，2.95(s，3H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：549.6(M+H)+。
实施例16-表3中化合物16-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟基-1- 甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-氨基-1-丙醇(75.1mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物16(80mg，收率61％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.36(m，2H)，7.34(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.32(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.69(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.33(m，1H)，3.18(m，2H)，2.23(m，2H)，1.23(d，3H)：
MS(+ve ESI)：524.6(M+H)+。
实施例17-表3中化合物17-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(4-羟丁基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制 备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从4-氨基丁-1-醇(89mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物17(56mg，收率42％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.45(t，2H)，3.14(m，2H)，2.98(m，2H)，2.20(m，2H)，1.67(m，2H)，1.50(m，2H)：
MS(+ve ESI)：538.6(M+H)+。
实施例18-表3中化合物18-N-(3-氟苯基)-2-[3-[{7-[3-(4-羟基哌啶- 1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制 备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从哌啶-4-醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物18(75mg，收率57％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(m，1H)，7.36(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.66(m，1H)，3.55(d，1H)，3.40(m，1H)，3.12-3.35(m，3H)，3.00(t，1H)，2.80(m，2H)，2.00(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.60(m，1H)：
MS(+ve ESI)：550.6(M+H)+。
实施例19-表3中化合物19-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羟乙基) 哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-(2-羟基-乙基)哌啶(129mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物19(63mg，收率44％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，7.34(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.10-3.70(m，7H)，2.20-2.30(m，2H)，2.00-2.20(m，1H)，1.60-1.90(m，6H)，1.50(m，1H)：
MS(+ve ESI)：578.7(M+H)+。
实施例20-表3中化合物20-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基) 哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-哌嗪-1-基乙醇(130mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物20(69mg，收率48％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，736(s，1H)，7.34(m，2H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，2.70-4.10(m，8H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.79(m，2H)，3.40(m，2H)，3.35(m，2H)，2.29(m，2H)：
MS(+ve ESI)：579.6(M+H)+。
实施例21-表3中化合物21-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟乙基) 哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从4-(2-羟乙基)哌啶(129mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物21(91mg，收率63％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.55(m，2H)，3.48(m，2H)，3.25(m，2H)，2.98(m，2H)，2.28(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40(m，4H)：
MS(+ve ESI)：578.7(M+H)+。
实施例22-表3中化合物22-N-(3-氟苯基)-2-[3-({7-[3-(3-羟基哌啶- 1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从哌啶-3-醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物22(65mg，收率47％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，2H)，7.34(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.28(m，2H)，4.10(m，1H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，2.80-3.50(m，6H)，1.30-2.40(m，6H)：
MS(+ve ESI)：550.6(M+H)+。
实施例23-表3中化合物23-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟丁基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制 备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从1-氨基丁-2-醇(89mg，1mmol)开始，得到表3中化合物23(79mg，收率59％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.68(m，1H)，3.16(t，2H)，3.09(d，1H)，2.83(t，1H)，2.25(m，2H)，1.45(m，2H)，0.92(t，3H)：
MS(+ve ESI)：538.6(M+H)+。
实施例24-表3中化合物24-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基) 哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从4-(羟甲基)哌啶(115mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物24(80mg，收率57％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(m，1H)，7.36(m，3H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.62(d，2H)，3.32(d，2H)，3.27(m，2H)，2.98(t，2H)，2.29(m，2H)，1.90(d，2H)，1.67(m，1H)，1.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：564.6(M+H)+。
实施例25-表3中化合物25-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羟基-2，2- 二甲基丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(103mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物25(63mg，收率46％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.35(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.29(s，2H)，3.16(t，2H)，2.92(t，2H)，2.28(m，2H)，0.95(s，6H)：
MS(+ve ESI)：552.7(M+H)+。
实施例26-表3中化合物26-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[1-(羟甲基) 环戊基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰 胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从(1-氨基-环戊基)甲醇(115mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物26(69mg，收率49％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，3H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.32(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.48(s，2H)，3.12(m，2H)，2.23(m，2H)，1.68-1.83(m，6H)，1.59(m，2H)：
MS(+ve ESI)：564.6(M+H)+。
实施例27-表3中化合物27-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羟 甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从D-脯氨醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物27(61mg，收率44％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.77(m，1H)，3.53-3.68(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.30(m，2H)，2.13(m，1H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)：
MS(+ve ESI)：550.6(M+H)+。
实施例28-表3中化合物28-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-羟 丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从(S)-(+)-1-氨基丙-2-醇(75mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物28(70mg，收率53％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.95(m，1H)，3.85(s，2H)，3.15(t，2H)，3.05(dd，1H)，2.83(dd，1H)，2.23(m，2H)，1.15(d，3H)：
MS(+ve ESI)：524.6(M+H)+。
实施例29-表3中化合物29-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-羟 丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺 的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从(R)-(-)-1-氨基丙-2-醇(75mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物29(80mg，收率61％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.31(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.95(m，1H)，3.85(s，2H)，3.15(m，2H)，3.06(d，1H)，2.83(dd，1H)，2.24(m，2H)，1.14(d，3H)：
MS(+ve ESI)：524.6(M+H)+。
实施例30-表3中化合物30-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-羟基 吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从(S)-(-)-3-羟基吡咯烷(87mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物30(84mg，收率63％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(d，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.88(t，1H)，6.84(s，1H)，4.43-4.51(m，1H)，4.29(m，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.73(m，2H)，3.02-3.53(m，4H)，2.27(m，3H)，1.85-2.04(m，1H)：
MS(+ve ESI)：536.6(M+H)+。
实施例31-表3中化合物31-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-羟基 吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从(R)-(+)-3-羟基吡咯烷(87mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物31(70mg，收率52％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：10.45(s，1H)，10.18(s，1H)，8.46(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.63(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，7.15(s，1H)，6.91(t，1H)，6.83(br s，1H)，4.69(s，1H)，4.15-4.24(m，3H)，3.94(s，3H)，3.76(s，2H)，2.72(dd，1H)，2.41-2.64(m，4H)，2.34(dd，1H)，1.91-2.04(m，3H)，1.55(m，1H)：
MS(+ve ESI)：536.6(M+H)+。
实施例32-表3中化合物32-2-{3-[(7-{3-[(2-氟乙基)(2-羟乙基)氨基] 丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰 胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-((2-氟乙基)氨基)乙醇(180mg，1.68mmol)开始，并且在N-甲基吡咯烷酮中于100℃进行该反应达8小时，得到表3中的化合物32(12mg，收率5％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，10.18(s，1H)，8.47(s，1H)，8.00(s，1H)，7.63(d，1H)，7.37(m，1H)，7.35(s，1H)，7.15(s，1H)，6.91(t，1H)，6.83(s，1H)，4.54(t，1H)，4.43(t，1H)，4.37(t，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，2H)，3.46(dd，2H)，2.78(t，1H)，2.70(t，1H)，2.60(t，2H)，2.52(t，2H)，1.92(m，2H)：
MS(+ve ESI)：556.4(M+H)+。
如下获得用作原料的2-((2-氟乙基)氨基)乙醇：
将碳酸钾(22g，159mmol)加入到乙醇胺(4.75ml，78.7mmol)和1-溴-2-氟乙烷(10.0g，78.7mmol)的二噁烷(100ml)溶液中，然后将反应混合物于80℃加热10小时。浓缩反应物并经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇∶氨水(90∶5∶5)洗脱，得到2-((2-氟乙基)氨基)乙醇(7.94g，收率74％)。该化合物经减压蒸馏进一步纯化，得到2-((2-氟乙基)氨基)乙醇(3.44g，收率32％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.94(br s，1H)，4.79(t，1H)，4.68(t，1H)，3.67(t，2H)，3.37(d，1H)，3.30(d，1H)，3.07(d，2H)。
实施例33-表3中化合物33-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-羟乙基) 哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 的制备
使2-{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(160mg，0.25mmol)与三氟乙酸(3ml)在二氯甲烷(3ml)中于40℃反应1小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷∶甲醇的混合物中。加入盐酸(2.0N的乙醚溶液，0.4ml)，导致沉淀出米黄色固体，进行分离并经制备型LCMS纯化，得到为米黄色固体的表3中的化合物33(95mg，收率58％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(m，1H)，7.35(m，3H)，6.89(m，1H)，6.83(s，1H)，4.24(m，2H)，3.99(s，3H)，3.85(s，2H)，3.76(m，2H)，3.52(d，2H)，3.26(m，1H)，3.14(m，2H)，2.98(t，2H)，1.94(d，2H)，1.81(m，2H)，1.57(m，2H)：
MS(+ve ESI)：564.2(M+H)+。
如下获得用作原料的2-{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺。
a)使溶于二甲基甲酰胺(20ml)的4-(2-羟乙基)哌啶(1.94g，15mmol)与2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷(3.13g，17.3mmol)于50℃反应15小时。将混合物冷却，通过过滤得到固体。所得固体用乙酸乙酯洗涤，有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为黄色油状物的2-(1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基)乙醇(2.35g，收率100％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：3.63(m，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.20(m，2H)，2.93(t，2H)，1.84(d，2H)，1.50-1.70(m，1H)，1.30-1.45(4H)，1.18(s，9H)。
b)通过缓慢加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.058g，4.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，使溶于二氯甲烷(2ml)的N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(876mg，4mmol)与2-(1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基)乙醇(916mg，4.4mmol)在三苯基膦(1.2g，4.6mmol)存在下反应。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后经色谱纯化。用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(5∶4∶1)洗脱，得到N′-(5-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(720mg，收率42％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.54(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29(s，1H)，4.14(m，2H)，3.85(s，3H)，3.64(m，2H)，3.53(d，2H))，3.37(s，3H)，3.33(m，1H)，3.27(s，3H)，3.21(m，2H)，2.98(t，2H)，1.80-2.00(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.30-1.60(m，2H)，1.18(s，9H)：
MS(+ve ESI)：431.28(M+H)+。
c)N′-(5-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(654mg，1.5mmol)的乙酸(1.35ml)溶液与(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(214mg，1.52mmol)一起回流加热45分钟。蒸发乙酸，将残余物溶于二氯甲烷∶甲醇的混合物中。加入过量的二异丙基乙胺，并真空蒸发溶剂。向所得固体中加入二氯甲烷，过滤并干燥，得到为白色粉末的{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(530mg，收率66％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.94(s，1H)，8.27(s，1H))，7.33(s，1H)，6.80(s，1H)，4.27(m，2H)，3.99(s，3H)，3.74(s，2H)，3.65(m，2H)，3.52(d，2H)，3.20-3.30(m，3H)，2.99(t，2H)，1.98(d，2H)，1.9-1.7(m，2H)，1.5(m，2H)，1.82(s，9H)：
MS(+ve ESI)：527.2(M+H)+。
d)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(107mg，0.56mmol)和2-羟基吡啶-1-氧化物(53mg，0.48mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(2.1ml)的{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(210mg，0.4mmol)与3-氟苯胺(58mg，0.52mmol)于55℃反应1.5小时。使反应混合物冷却，用二氯甲烷(7ml)稀释并经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.1)洗脱，得到为淡粉红色固体的2-{3-[(7-{2-[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(162mg，收率65％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，7.63(m，1H)，7.32-7.40(m，3H)，6.89(m，1H)，6.82(s，1H)，4.25(m，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.64(m，2H)，3.51(d，2H)，3.10-3.30(m，3H)，2.99(t，2H)，1.97(d，2H)，1.60-1.95(m，2H)，1.78(s，9H)；1.51(m，2H)：
MS(+ve ESI)：620.3(M+H)+。
实施例34-表3中化合物34-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-(丙氨基)乙醇(160mg，1.55mmol)开始，并在碘化钾(103mg，0.62mmol)存在下，在N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)中于60℃进行该反应达8小时，得到表3中的化合物34(21mg，收率12％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.98(s，1H)，8.32(s，1H)，7.66(d，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.36(s，1H)，6.91(t，1H)，6.85(s，1H)，4.32(t，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.78(t，2H)，3.35(m，2H)，3.28(m，2H)，3.17(m，2H)，2.29(m，2H)，1.73(m，2H)：
MS(+ve ESI)：552.2(M+H)+。
实施例35-表3中化合物35-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-(异丙氨基)乙醇(160mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物35(98mg，收率57％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.98(s，1H)，8.31(s，1H)，7.66(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.37(s，1H)，6.92(t，1H)，6.85(s，1H)，4.33(t，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.79(m，2H)，3.33(m，4H)，3.17(m，1H)，2.33(m，2H)，1.31(t，6H)：
MS(+ve ESI)：552.2(M+H)+。
实施例36-表3中化合物36-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-(异丁氨基)乙醇(181mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物36(101mg，收率57％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.63(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.80(t，2H)，3.37(t，2H)，3.28(t，2H)，3.00-3.15(m，2H)，2.29(m，2H)，2.12(m，2H)，1.00(d，6H)：
MS(+ve ESI)：566.3(M+H)+。
如下获得用作原料的2-(异丁氨基)乙醇：
在氩气下，将冷却至-60℃的环氧乙烷(5.28g，120mmol)的甲醇(14ml)溶液于-65℃缓慢加入到异丁胺(30.7g，420mmol)的甲醇(100ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌14小时，浓缩，残留的油状物经蒸馏纯化(130℃@0.5mm Hg)，得到2-(异丁氨基)乙醇(11g，收率78％)：
1H-NMR(DMSO d6)：4.40(m，1H)，3.42(m，2h)，2.50(m，2H)，2.30(d，2H)，1.63(m，1H)，0.85(d，6H)。
实施例37-表3中化合物37-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲基丙基)(2-羟乙 基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟 苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-(2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(203mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物37(111mg，收率61％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.31(t，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.83(t，2H)，3.42(t，2H)，3.32(t，2h)，3.20(dd，2H)，2.35(m，2H)，1.07(s，9H)：
MS(+ve ESI)：580.3(M+H)+。
如下获得用作原料的2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇：
在氩气下，将冷却至-20℃的环氧乙烷(2.5ml，5.0mmol)于-30℃缓慢加入到(2，2-二甲基丙基)胺(13g，150mmol)的甲醇(15ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物经蒸馏纯化(b.p.132℃@9mmHg)，得到2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(6.4g，收率97％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：3.70(m，2H)，3.02(m，2H)，2.81(m，2H)，0.98(s，9H)。
实施例38-表3中化合物38-2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺 的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-(烯丙氨基)乙醇(156mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物38(33mg，收率19％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.98(s，1H)，8.31(s，1H)，7.65(d，1H)，7.34-7.43(m，2H)，7.34(s，1H)，6.92(t，1H)，6.85(s，1H)，6.01(m，1H)，5.64(d，1H)，5.58(d，1H)，4.31(t，2H)，4.02(s，3H)，3.92(t，2H)，3.86(s，2H)，3.81(t，2H)，3.20-3.40(m，4H)，2.31(m，2H)：
MS(+ve ESI)：550.2(M+H)+。
如下获得用作原料的2-(烯丙氨基)乙醇：
将冷却至-20℃的环氧乙烷(2.5ml，50mmol)于-20℃加入到烯丙胺(14g，250mmol)的甲醇(20ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌14小时，蒸发溶剂，残留的油状物经蒸馏纯化(b.p.140℃@14mmHg)，得到2-(烯丙氨基)乙醇(4.2g，收率84％)：
1H-NMR(DMSO d6)：5.80-5.86(m，1H)，5.14(m，1H)，5.02(m，1H)，3.43(m，2H)，3.14(m，2H)，2.50(m，2H)。
实施例39-表3中化合物39-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟 基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑- 5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(153mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物39(48mg，收率28％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.32(s，1H)，6.90(t，1H)，6.90(s，1H)，4.31(t，2H)，4.29(s，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，1H)，3.84(s，2H)，3.79(t，2H)，3.43(m，2h)，3.34(m，2H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：548.2(M+H)+。
如下获得用作原料的2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇：
在氩气下，将冷却至-40℃的环氧乙烷(3.3g，75mmol)的甲醇(10ml)溶液缓慢加入到冷却至-65℃的炔丙胺(16.5g，300mmol)的甲醇(60ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌16小时，蒸发溶剂，残余物经蒸馏纯化，得到2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(5g，收率67％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：3.91(m，2H)，3.65(m，3H)，3.06(m，2H)。
实施例40-表3中化合物40-2-{3-[(7-{3-[环丙基(2-羟乙基)氨基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺 的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-(环丙氨基)乙醇(156mg，1.55mmol，按照Morrow，D，F等，J.Med.Chem.1973，16，736-9中介绍的方法获得)开始，得到表3中的化合物40(22mg，收率13％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.65(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.37(s，1H)，6.92(t，1H)，6.85(s，1H)，4.33(m，2H)，4.02(s，3H)，3.86(s，2H)，3.79(t，2H)，3.48(m，2H)，3.42(t，2H)，2.97(m，1H)，2.36(m，2H)，1.04(m，2H)，0.94(m，2H)：
MS(+ve ESI)：550.2(M+H)+。
实施例41-表3中化合物41-2-{3-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基) 乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-((环丙基甲基)氨基)乙醇(178mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物41(19mg，收率11％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.66(d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.34(s，1H)，6.91(t，1H)，6.85(s，1H)，4.32(t，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.81(t，2H)，3.44(m，2H)，3.35(m，2H)，3.18(t，2H)，2.30(m，2H)，1.16(m，1H)，0.61(m，2H)，0.46(m，2H)：
MS(+ve ESI)：564.2(M+H)+。
如下获得用作原料的2-((环丙基甲基)氨基)乙醇：
a)将草酸一乙酯一酰氯(4.2ml，37.6mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液在30分钟内于0℃加入到环丙基甲胺(3ml，34.6mmol)和三乙胺(7ml)的二氯甲烷(35ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时。加入水(20ml)，并用2.0N盐酸将pH调节至3。分离有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到[(环丙基甲基)氨基](氧代)乙酸乙酯(5.9g，收率100％)：
1H-NMR(CDCl3)：7.24(br s，1H)，3.24(m，2H)，1.43(t，3H)，1.04(m，1H)，0.59(m，2H)，0.29(m，2H)：
MS(+ve ESI)：172(M+H)+。
b)将[(环丙基甲基)氨基](氧代)乙酸乙酯(5.9g，34.6mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液在环境温度下加入到甲硼烷-四氢呋喃络合物(130ml 1.0N的THF溶液，130mmol)和三甲基氯硅烷(34ml，268mmol)的混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。加入甲醇(20ml)，将反应物再搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释，再加入浓盐酸溶液(4ml)。将混合物搅拌30分钟，用甲醇铵(7N)碱化，将所得固体过滤并用二氯甲烷洗涤。回收有机相，浓缩并经硅胶色谱纯化。先用二氯甲烷洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇(95∶5)、二氯甲烷∶甲醇铵(9∶1)洗脱，得到为浅黄色液体的2-((环丙基甲基)氨基)乙醇(2.99g，收率75％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：3.66(t，2H)，3.02(t，2H)，2.84(d，2H)，1.06(m，1H)，0.58(m，2H)，0.35(m，2H)。
实施例42-表3中化合物42-2-{3-[(7-{3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺 的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-(环丁氨基)乙醇(178mg，1.55mmol，按照D.F.Morrow等，J.Med.Chem.1973，16，736-9中介绍的方法获得)开始，得到表3中的化合物42(42mg，收率24％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.36(m，2H)，7.34(s，1H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.94(m，1H)，3.85(s，2H)，3.75(m，2H)，3.25(m，2H)，3.17(m，2H)，2.08-2.39(m，6H)，1.76(m，1H)，1.69(m，1H)：
MS(+ve ESI)：564.2(M+H)+。
实施例43-表3中化合物43-2-{3-[(7-{3-[环戊基(2-羟乙基)氨基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺 的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-(环戊氨基)乙醇(200mg，1.55mmol，按照D.F.Morrow等，J.Med.Chem.1973，16，736-9中介绍的方法获得)开始，得到表3中的化合物43(30mg，收率17％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(t，1H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.65(t，2H)，3.48(m，1H)，3.37(m，2H)，3.28(m，2H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)，1.72(m，3H)，1.58(m，3H)：
MS(+ve ESI)：578.3(M+H)+。
实施例44-表3中化合物44-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二甲氧基乙基)(2-羟 乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3- 氟苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)乙醇(231mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物44(89mg，收率48％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.85(t，1H)，4.28(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.80(t，2H)，3.41(s，6H)，3.37(m，6H)，2.29(m，2H)：
MS(+ve ESI)：598.2(M+H)+。
如下获得用作原料的2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)乙醇。
在碳酸钾(6.9g，50mmol)存在下，使溶于二噁烷(50ml)的乙醇胺(4ml，66.3mmol)与2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(5ml，42.3mmol)于75℃反应6小时。将所得固体过滤并用二噁烷洗涤。将所回收的有机相浓缩并经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇(97∶3)、二氯甲烷∶甲醇铵(94∶6)洗脱，得到为浅黄色液体的2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)乙醇(2.4g，收率38％)：
1H-NMR(DMSO d6，AcOD)：4.64(t，1H)，3.61(t，2H)，3.34(s，6H)，2.99(m，2H)，2.93(m，2H)。
实施例45-表3中化合物45-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二氟乙基)(2-羟乙基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基) 乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-((2，2-二氟乙基)氨基)乙醇(194mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物45(27mg，收率15％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.84(s，1H)，6.61(t，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.90(t，2H)，3.85(m，4H)，3.48(m，2H)，3.42(m，2H)，2.34(m，2H)：
MS(+ve ESI)：574.3(M+H)+。
如下获得用作原料的2-((2，2-二氟乙基)氨基)乙醇：
a)使溶于乙腈(50ml)的二氟乙酸甲酯(5g，45mmol)与乙醇胺(2.66ml，45.4mmol)在环境温度下反应24小时。蒸发溶剂，残留的油状物经硅胶色谱纯化，先用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇铵(94∶6)洗脱，得到2，2-二氟-N-(2-羟乙基)乙酰胺(6.18g，收率98％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.76(br s，1H)，6.21(t，1H)，4.78(t，1H)，3.46(t，2H)，3.22(t，2H)：
MS(+ve ESI)：140(M+H)+。
b)向2，2-二氟-N-(2-羟乙基)乙酰胺(2.78g，20mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中于0℃滴加甲硼烷-四氢呋喃络合物(40ml 1.0N的THF溶液，40mmol)。将混合物升温至环境温度，然后回流加热18小时。让反应混合物冷却至环境温度，然后滴加浓盐酸(6ml)。蒸发溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化。先用二氯甲烷∶甲醇铵(96∶4)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇铵(94∶6)洗脱，得到2-((2，2-二氟乙基)氨基)乙醇(0.97g，收率39％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：6.40(m，1H)，3.69(t，2H)，3.56(m，2H)，3.11(t，2H)。
实施例46-表3中化合物46-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡 唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇(221mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物46(77mg，收率41％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，2H)，3.79(t，2H)，3.51(m，2H)，3.38(m，2H)，2.91(m，2H)，2.29(m，2H)：
MS(+ve ESI)：606.2(M+H)+。
如下获得用作原料的2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇：
在碳酸钾(14.15g，102.5mmol)存在下，使溶于二噁烷(50ml)的3-溴-1，1，1-三氟丙烷(5.5ml，51.65mmol)与乙醇胺(3.0ml，51mmol)于60℃反应36小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇铵(95∶5)洗脱，得到2-((3，3，3-三氟丙基)氨基)乙醇(4.47g，收率55％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：3.56(t，2H)，2.97(t，2H)，2.82(t，2H)，2.57(m，2H)。
实施例47-表3中化合物47-2-{3-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟乙基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基) 乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-((环丁基甲基)氨基)乙醇(200mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物47(87mg，收率49％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(d，1H)，7.32-7.43(m，2H)，7.32(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.77(t，2H)，3.19-3.34(m，6H)，2.75-3.03(m，1H)，2.27(m，2H)，2.11(m，2H)，1.85(m，6H)：
MS(+ve ESI)：578.3(M+H)+。
如下获得用作原料的2-((环丁基甲基)氨基)乙醇：
a)将环丁烷甲酰氯(5ml，43.8mmol)于0℃缓慢加入到甘氨酸乙酯(5.86g，42mmol)的二氯甲烷(100ml)和三乙胺(14.6ml，105mmol)溶液中。然后将混合物在环境温度下搅拌14小时。反应混合物用1.0N盐酸洗涤，然后分离有机相，干燥(硫酸镁)并真空蒸发，得到黄色固体。从二氯甲烷∶石油醚中重结晶，得到为白色固体的N-(环丁基羰基)甘氨酸乙酯(7.78g，收率100％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.08(t，1H)，4.09(q，2H)，3.79(s，2H)，3.07(m，1H)，2.00-2.18(m，4H)，1.89(m，1H)，1.78(m，1H)，1.20(t，3H)。
将N-(环丁基羰基)甘氨酸乙酯(7.6g，41mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液加入到甲硼烷-四氢呋喃络合物(100ml 1.0N的四氢呋喃溶液，100mol)中并于60℃加热24小时。向所得混合物中再加入甲硼烷-四氢呋喃络合物(20ml)并再继续加热8小时。然后反应混合物慢慢用甲醇(20ml)稀释，然后在环境温度下搅拌0.5小时。缓慢加入浓盐酸溶液(6ml)，然后用二氯甲烷稀释。通过过滤回收沉淀的固体并用二氯甲烷洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶色谱纯化。先用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇铵(94∶6)洗脱，得到2-((环丁基甲基)氨基)乙醇(4.16g，收率78％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.38(br s，1H)，3.65(t，2H)，2.98(m，4H)，2.62(m，2H)，2.06(m，2H)，1.72-1.94(m，4H)。
实施例48-表3中化合物48-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑- 5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(184mg，1.55mmol，按照A.A.Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1972，9，309-13中介绍的方法获得)开始，得到表3中的化合物48(37mg，收率21％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.78(t，1H)，3.71(t，1H)，3.65(t，1H)，3.59(t，1H)，3.35-3.53(m，4H)，3.14(t，1H)，3.02(t，1H)，2.29(m，2H)：
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例49-表3中化合物49-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二氧戊环-2-基甲 基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5- 基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例34中描述的类似反应，只是从2-((1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基)乙醇(227mg，1.55mmol)开始，得到表3中的化合物49(105mg，收率57％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31-7.41(m，2H)，6.88(t，1H)，6.83(s，1H)，5.31(t，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，4.00(t，2H)，3.89(t，2H)，3.84(s，2h)，3.81(t，2H)，3.34-3.55(m，6H)，2.31(m，2H)：
MS(+ve ESI)：596.3(M+H)+。
如下获得用作原料的2-((1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基)乙醇：
在碳酸钾(6.9g，50mmol)存在下，使溶于二噁烷(60ml)的2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环(4.4ml，42.5mmol)与乙醇胺(4ml，66.3mmol)于75℃反应7小时。将混合物浓缩并经硅胶色谱纯化，先用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇铵(94∶6)洗脱，得到2-((1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基)乙醇(1.90g，收率24％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：5.17(t，1H)，3.86-4.04(m，4H)，3.67(t，2H)，3.20(m，2H)，3.06(m，2H)。
实施例50-表3中化合物50-2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑 啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例3中描述的类似反应，只是从(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.05g，5mmol)开始，得到为灰白色固体的表3中的化合物50(1.45g，收率58％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，7.64(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.29(s，1H)，6.72-6.88(m，1H)，6.83(s，1H)，4.27(m，2H)，4.01(s，3H)，3.85(s，2H)，3.76(m，2H)，1.92-1.99(m，4H)：
MS(+ve ESI)：499.1(M+H)+。
如下获得用作原料的(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸：
a)使溶于二甲基甲酰胺(33ml)和碳酸钾(4.14g，30mmol)溶液的N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(3.29g，1.5mmol)与1-溴-4-氯丁烷(3.86g，2.5mmol)于60℃反应2小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)，浓缩，残余物经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱，然后增加极性至(6∶4)洗脱，得到为白色固体的N′-[5-(4-氯丁氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(3.7g，收率80％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.97(s，1H)，7.09(s，1H)，6.74(s，1H)，4.07(m，2H)，3.73(m，5H)，3.06(s，3H)，2.96(s，3H)，1.87(m，4H)。
b)使溶于乙酸(13.5ml，225mmol)的N′-[5-(4-氯丁氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基]-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(464g，15mmol)与(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.22g，15.8mmol)在回流下反应1小时。将混合物冷却，用乙醇(25ml)稀释，通过吸滤回收所得沉淀。将所得固体在水中搅拌1小时，通过吸滤收集固体并干燥，得到(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(4.5g，收率74％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.47(s，1H)，7.97(s，1H)，7.15(s，1H)，6.69(s，1H)，4-18(m，2H)，3.94(s，3H)，3.76(m，2H)，3.65(s，2H)，1.93(m，4H)：
MS(+ve ESI)：406.14(M+H)+。
实施例51-表3中化合物51-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(羟 甲基)吡咯烷-1-基]丁氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-(3-{[7-(4-氯丁氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(125mg，0.25mmol)和D-脯氨醇(76mg，0.75mmol)开始，在碘化钾(83mg，0.5mmol)存在下并加热3小时，得到为浅黄色固体的表3中的化合物51(68mg，收率48％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.64(m，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.25(m，2H)，4.01(s，3H)，3.79(s，2H)，3.77(m，1H)，3.58-3.65(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.14(m，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.80-1.95(m，5H)，1.75(m，1H)：
MS(+ve ESI)：564.3(M+H)+。
实施例52-表3中化合物52-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{4-[(2-羟乙 基)(异丁基)氨基]丁氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例51中描述的类似反应，只是从2-(异丁氨基)乙醇(117mg，0.75mmol)开始，得到为黄色固体的表3中的化合物52(88mg，收率60％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.65(m，1H)，7.33-7.38(m，3H)，6.89(m，1H)，6.85(s，1H)，4.26(m，2H) 4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.79(m，2H)，3.23-3.29(m，2H)，3.09(m，1H)，2.98(m，1H)，2.10(m，1H)，1.91(m，4H)，0.99(d，6H)：
MS(+ve ESI)：580.2(M+H)+
实施例53-表3中化合物53-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡 咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3- 氟苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例3中描述的类似反应，只是从3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(450mg，0.9mmol)开始，得到表3中的化合物53(130mg，收率24％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，10.18(s，1H)，8.45(s，1H)，7.95(s，1H)，7.62(d，1H)，7.36(m，2H)，7.14(s，1H)，6.90(m，1H)，6.73(s，1H)，4.06(m，1H)，3.93(m，4H)，3.73(s，2H)，3.40(m，2H)，3.00(m，4H)，2.36(m，2H)，1.75(m，3H)，1.11(s，9H)：
MS(+ve ESI)：592.2(M+H)+。
如下获得用作原料的3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸：
a)使溶于二氯甲烷(30ml)溶液的N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(3.00g，13.7mmol)与(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.03g，15mmol)在三苯基膦(5.38g，20.5mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(3.23ml，20.5mmol)存在下进行反应。将混合物在环境温度下搅拌2小时，蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。先用乙酸乙酯∶石油醚(2∶8)洗脱，然后用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，得到(2R)-2-[(4-氰基-5-{[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.4g，收率99％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.88-8.00(m，1H)，6.92-7.10(m，1H)，6.73(s，1H)，4.08(m，2H)，3.98(m，1H)，3.73(s，3H)，3.26(m，2H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，1.99(m，2H)，1.96(m，2H)，1.41(s，9H)：
MS(+ve ESI)：403.3(M+H)+。
b)使(2R)-2-[(4-氰基-5-{[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.4g，13mmol)与二氯甲烷/三氟乙酸(5∶1)混合物在环境温度下反应14小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，先用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇铵(9∶1)洗脱，得到N′-{2-氰基-4-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(1.5g，收率35％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.56(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36(s，1H)，4.40(m，1H)，4.21(m，1H)，4.05(m，1H)，3.90(s，3H)，3.27(m，2H)，3.39(s，3H)，3.29(s，3H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)：
MS(+ve ESI)：330.2(M+H)+。
c)在碳酸钾(842mg，6.1mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(13ml)的N′-{2-氰基-4-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基}-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(1.23g，4.06mmol)与2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷(809mg，4.47mmol)于50℃反应5小时。然后蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，先用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)，然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到N′-(5-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(908mg，收率56％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.91(s，1H)，7.07(s，1H)，6.74(s，1H)，3.97(m，1H)，3.84(m，1H)，3.72(s，3H)，3.39(m，2H)，2.92(m，2H)，2.50(m，1H)，2.31(m，1H)，1.91(m，1H)，1.68(m，2H)，1.57(m，1H)，1.11(s，9H)：
MS(+ve ESI)：403.25(M+H)+。
d)使溶于乙酸(0.64ml)的N′-(5-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨甲酰胺(300mg，0.74mmol)与(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(110mg，0.78mmol)于120℃反应20分钟。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷研磨，得到{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(183mg，收率47％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，1H)，7.13(s，1H)，6.65(s，1H)，4.06(m，1H)，3.93(m，4H)，3.64(s，2H)，3.40(m，2H)，3.05(m，4H)，2.36(m，2H)，1.75(m，3H)，1.11(s，9H)：
MS(+ve ESI)：499.17(M+H)+
实施例54-表3中化合物54-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-羟 乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
使2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(120mg，0.2mmol)与二氯甲烷/三氟乙酸(5∶2)混合物在环境温度下反应18小时。真空蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，先用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇铵(95∶5)洗脱，得到表3中的化合物54(40mg，收率37％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.00(s，1H)，10.33(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(m，2H)，7.15(s，1H)，6.89(t，1H)，6.83(s，1H)，4.40(s，1H)，4.07(s，1H)，3.93(m，4H)，3.76(s，2H)，3.50(s，2H)，3.09(m，1H)，2.97(m，2H)，2.31(m，1H)，1.94(m，1H)，1.73(m，2H)，1.65(m，1H)：
MS(+ve ESI)：536.2(M+H)+。
实施例55-表3中化合物55-N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[6-甲氧基-7-(3- 吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(130mg，0.26mmol)和吡咯烷(71mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物55(24mg，收率17％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.25-7.45(m，3H)，6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.60-3.75(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，2.20-2.32(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)：
MS(+ve ESI)：538.5(M+H)+。
实施例56-表3中化合物56-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的 制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从乙醇胺(61mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物56(50mg，收率36％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(d，1H)，7.35(d，1H)，7.31(s，1H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.69(t，2H)，3.16(m，2H)，3.09(m，2H)，223(m，2H)：MS(+ve ESI)：528.5(M+H)+
实施例57-表3中化合物57-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟基 -1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑- 5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物57(50mg，收率35％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.37(d，1H)，7.35(d，1H)，7.33(s，1H)，6.91(t，1H)，6.84(s，1H)，4.32(t，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.46(s，2H)，3.10(m，2H)，2.22(m，2H)，1.25(s，6H)：
MS(+ve ESI)：556.5(M+H)+。
实施例58-表3中化合物58-N-(3，5-二氟苯基)-2-[3-({6-甲氧基-7- [3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺 的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从1-甲基哌嗪(100mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物58(60mg，收率41％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.37(d，1H)，7.35(s，1H)，7.34(d，1H)，6.91(t，1H)，6.84(s，1H)，4.31(t，1H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.20-3.95(m，8H)，3.44(t，2H)，2.95(s，3H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：567.5(M+H)+。
实施例59-表3中化合物59-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2- 羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从2-(乙氨基)乙醇(89mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物59(124mg，收率86％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.90(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.78(t，2H)，3.30(m，6H)，2.29(m，2H)，1.27(t，3H)：
MS(+ve ESI)：556.5(M+H)+。
实施例60-表3中化合物60-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-羟 乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从2-(2-羟乙基)哌啶(129mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物60(58mg，收率37％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(m，3H)，6.95(t，1H)，6.90(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.10-3.70(m，7H)，2.25(m，2H)，1.80(m，6H)，1.50(m，2H)：
MS(+ve ESI)：596.6(M+H)+。
实施例61-表3中化合物61-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟 乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从2-哌嗪-1-基乙醇(130mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物61(80mg，收率52％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.36(m，3H)，6.95(t，1H)，6.83(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.30-3.90(m，14H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：597.5(M+H)+。
实施例62-表3中化合物62-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟 乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从4-(2-羟乙基)哌啶(129mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物62(67mg，收率43％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.45(s，1H)，8.00(s，1H)，7.37(m，2H)，7.14(s，1H)，6.95(m，1H)，6.84(s，1H)，4.34(t，1H)，4.17(m，2H)，3.94(s，3H)，3.79(s，2H)，3.45(m，2H)，2.88(m，2H)，2.40(t，2H)，1.90(m，4H)，1.62(d，2H)，1.36(m，3H)，1.15(m，2H)：
MS(+ve ESI)：596.6(M+H)+。
实施例63-表3中化合物63-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-({7-[3-(3-羟基 哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺 的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从哌啶-3-醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物63(105mg，收率71％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.97(m，3H)，6.92(t，1H)，6.86(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，2.80-3.60(m，6H)，1.70-2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：568.5(M+H)+。
实施例64-表3中化合物64-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟丁 基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的 制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从1-氨基丁-2-醇(89mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物64(80mg，收率55％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.37(m，3H)，6.90(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.70(m，1H)，2.80-3.20(m，4H)，2.25(m，2H)，1.45(m，2H)，0.90(t，3H)：
MS(+ve ESI)：556.5(M+H)+。
实施例65-表3中化合物65-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲 基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从4-(羟甲基)哌啶(115mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物65(54mg，收率35％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.37(m，3H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.61(d，2H)，3.30(m，4H)，3.00(t，2H)，2.30(m，2H)，1.90(d，2H)，1.65(m，1H)，1.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.6(M+H)+。
实施例66-表3中化合物66-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3-羟基 -2，2-二甲基丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑- 5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(103mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物66(53mg，收率36％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(m，3H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.85(s，2H)，3.28(s，2H)，3.16(m，2H)，2.91(s，2H)，2.26(m，2H)，0.94(s，6H)：
MS(+ve ESI)：570.6(M+H)+。
实施例67-表3中化合物67-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2- (羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5- 基}乙酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从D-脯氨醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物67(83mg，收率56％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.85-6.95(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.72-3.82(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，1.95-2.20(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)：
MS(+ve ESI)：568.5(M+H)+。
实施例68-表3中化合物68-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2- (羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5- 基}乙酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从L-脯氨醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物68(85mg，收率57％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.85-6.95(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.72-3.82(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，1.95-2.20(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)：
MS(+ve ESI)：568.5(M+H)+。
实施例69-表3中化合物69-N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2- 羟丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰 胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从(S)-(+)-1-氨基丙-2-醇(75mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物69(67mg，收率48％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(m，3H)，6.90(t，1H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.01(s，3H)，3.95(m，1H)，3.86(s，2H)，3.16(m，2H)，3.07(m，1H)，2.85(m，1H)，2.25(m，2H)，1.15(d，3H)：
MS(+ve ESI)：542.5(M+H)+。
实施例70-表3中化合物70-N-(3，5-二氟苯基)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2- 羟丙基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰 胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从(R)-(-)-1-氨基丙-2-醇(75mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物70(52mg，收率37％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.36(m，3H)，6.91(t，1H)，6.83(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.95(m，1H)，3.85(s，2H)，3.15(m，2H)，3.07(m，1H)，2.85(m，1H)，2.25(m，2H)，1.15(d，3H)：
MS(+ve ESI)：542.5(M+H)+
实施例71-表3中化合物71-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3- 羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从(S)-(-)-3-羟基吡咯烷(87mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物71(76mg，收率53％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(m，3H)，6.91(t，1H)，6.83(s，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.00-3.80(m，6H)，2.25(m，2H)，1.95(m，2H)：
MS(+ve ESI)：554.5(M+H)+。
实施例72-表3中化合物72-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3- 羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例55中描述的类似反应，只是从(R)-(+)-3-羟基吡咯烷(87mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物72(76mg，收率53％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(m，3H)，6.90(t，1H)，6.84(s，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，2H)，3.00-3.80(m，6H)，2.25(m，2H)，1.95(m，2H)：
MS(+ve ESI)：554.5(M+H)+。
实施例73-表3中化合物73-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
在氩气下，使溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)的2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(2g，4mmol)与碘化钾(1.33g，8mmol)和2-(异丁氨基)乙醇(1.88g，16mmol)于60℃反应8小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，先用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇铵(95∶5)洗脱，得到表3中的化合物73(1.05g，收率45％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(d，2H)，7.34(s，1H)，6.92(t，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.82(t，2H)，3.89(m，2H)，3.29(m，2H)，2.17-2.98(m，2H)，2.30(m，2H)，2.13(m，1H)，1.01(d，6H)：
MS(+ve ESI)：584.3(M+H)+。
实施例74-表3中化合物74-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例73中描述的类似反应，只是从2-(丙氨基)乙醇(1.83ml，16mmol)开始，得到表3中的化合物74(900mg，收率39％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.63(s，1H)，10.17(s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(s，1H)，7.36(d，2H)，7.14(s，1H)，6.94(t，1H)，6.85(s，1H)，4.35(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.79(s，2H)，3.46(m，2H)，2.63(m，2H)，2.52(m，2H)，2.42(m，2H)，1.92(m，2H)，1.42(m，2H)，0.83(t，3H)：
MS(+ve ESI)：570.3(M+H)+。
实施例75-表3中化合物75-2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙 酰胺的制备
按照与实施例73中描述的类似反应，只是从2-(烯丙氨基)乙醇(101mg，1mmol)的二甲基乙酰胺(1.4ml)溶液开始，并在110℃加热2.5小时，得到表3中的化合物75(52mg，收率33％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.32(s，1H)，6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，5.90-6.10(m，1H)，5.50-5.75(m，2H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86-4.00(m，2H)，3.86(s，2H)，3.79(m，2H)，3.20-3.40(m，4H)，2.20-2.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例76-表3中化合物76-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑- 5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例73中描述的类似反应，只是从2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(99mg，1mmol)开始，并在105℃加热12小时，得到表3中的化合物76(50mg，收率31％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，6.91(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，4H)，4.00(s，3H)，3.89(m，1H)，3.86(s，2H)，3.80(m，2H)，3.43(m，2H)，3.36(m，2H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：566.2(M+H)+。
实施例77-表3中化合物77-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例73中描述的类似反应，只是从2-(异丙氨基)乙醇(130mg，1mmol)开始，并在105℃加热12小时，而在125℃加热8小时，得到表3中的化合物77(40mg，收率25％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.89(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H))，3.76(m，2H)，3.35(m，4H)，3.18(m，1H)，2.30(m，2H)，1.30(m，6H)：
MS(+ve ESI)：570.3(M+H)+。
实施例78-表3中化合物78-N-(3，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二 甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡 唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例73中描述的类似反应，只是从2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(131mg，1mmol)开始，并在130℃加热2小时，得到表3中的化合物78(42mg，收率25％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，6.88(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，3.85(s，2H)，3.78-3.85(m，2H)，3.40(m，2H)，3.30(m，2H)，3.22(m，1H)，3.12(m，1H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：598.2(M+H)+。
实施例79-表3中化合物79-2-{3-[(7-{3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟苯基)乙 酰胺的制备
按照与实施例73中描述的类似反应，只是从2-(环丁氨基)乙醇(115mg，1mmol)开始，并在碘化钾(93mg，0.56mmol)存在下，在80℃加热6小时，得到表3中的化合物79(33mg，收率20％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.35(m，2H)，7.32(s，1H)，6.88(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.87-3.99(m，1H)，3.86(s，2H)，3.72(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(m，4H)，1.85(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.3(M+H)+。
实施例80-表3中化合物80-2-{3-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3，5-二氟 苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例79中描述的类似反应，只是从2-((环丙基甲基)氨基)乙醇(115mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物80(33mg，收率20％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.88(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.86(s，2H)，3.80(s，2H)，3.20-3.45(m，4H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，1.12(m，1H)，0.68(m，2H)，0.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.3(M+H)+。
实施例81-表3中化合物81-N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-[(7-{3-[(2S)-2- (羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5- 基}乙酰胺的制备
按照与实施例73中描述的类似反应，只是从L-脯氨醇(1.3ml，13.17mmol)和2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.63g，3.24mmol)开始，得到表3中的化合物81(1.64g，收率89％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(m，1H)，7.33(s，1H)，7.19(t，2H)，6.84(s，1H)，4.31(t，2H)，4.01(s，3H)，3.94(s，2H)，3.77(q，1H)，3.64(m，4H)，3.22(m，2H)，2.30(m，2H)，2.14(m，1H)，2.03(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)：
MS(+ve ESI)：568.3(M+H)+。
实施例82-表3中化合物82-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二 甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡 唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从溶于二甲基乙酰胺的2-((2，2-二甲基丙基)氨基)乙醇(131mg，1mmol)开始，并在70℃加热10小时，得到表3中的化合物82(64mg，收率33％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.74(m，1H)，7.35(s，1H)，7.19(m，2H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，3.99(s，3H)，3.94(s，2H)，3.84(m，2H)，3.42(m，2H)，3.3(m，2H)，3.22(d，1H)，3.15(d，1H)，3.13(m，2H)，2.35(m，2H)，1.09(s，9H)：
MS(+ve ESI)：598.3(M+H)+。
实施例83-表3中化合物83-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-(丙氨基)乙醇(700mg，68mmol)开始，并在85℃加热5小时，得到为灰白色固体的表3中的化合物83(650mg，收率67％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(m，1H)，7.33(s，1H)，7.18-7.22(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.78(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，3.28(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，2.28(m，2H)，1.73(m，2H)，0.95(t，3H)：
MS(+ve ESI)：570.3(M+H)+。
实施例84-表3中化合物84-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-(异丁氨基)乙醇(936mg，80mmol)开始，并在90℃加热3.5小时，得到为灰白色固体的表3中的化合物84(810mg，收率69％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，7.21(m，2H)，6.84(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.95(s，2H)，3.81(m，2H)，3.36(m，2H)，3.30(m，2H)，3.12(m，1H)，3.06(m，1H)，2.31(m，2H)，2.13(m，1H)，1.01(d，6H)：
MS(+ve ESI)：584.3(M+H)+。
实施例85-表3中化合物85-2-{3-[(7-{3-[环丁基(2-羟乙基)氨基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙 酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从溶于二甲基乙酰胺(2ml)的2-(环丁氨基)乙醇(117mg，1mmol)和碘化钾(103mg，0.62mmol)开始，并在氩气下，在95℃加热4小时，得到表3中的化合物85(97mg，收率56％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.92(s，1H)，8.27(s，1H)，7.74(m，1H)，7.29(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，3.98(s，3H)，3.98(m，3H)，3.68-3.80(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，2.22(m，4H)，1.65-1.82(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.2(M+H)+。
实施例86-表3中化合物86-2-{3-[(7-[环戊基(2-羟乙基)氨基]丙氧 基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰 胺的制备
按照与实施例85中描述的类似反应，只是从2-(环戊氨基)乙醇(129mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物86(86mg，收率48％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.93(s，1H)8.28(s，1H)，7.73(m，1H)，7.30(s，1H)，7.14(m，2H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，3.98(s，3H)，3.93(s，2H)，3.78(m，3H)，3.37(m，2H)，3.26(m，2H)，2.30(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，4H)，1.72(m，2H)：
MS(+ve ESI)：596.2(M+H)+。
实施例87-表3中化合物87-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2- (羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5- 基}乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物87(134mg，收率79％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.32(s，1H)，7.16(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.70-3.85(m，1H)，3.52-3.70(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，2.25(m，2H)，1.75-2.20(m，4H)：
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例88-表3中化合物88-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑- 5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(99mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物88(128mg，收率75％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.74(m，1H)，7.31(s，1H)，7.18(m，2H)，6.83(s，1H)，4.30(m，4H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.87(m，1H)，3.80(m，2H)，3.44(m，2H)，3.35(m，2H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：566.2(M+H)+。
实施例89-表3中化合物89-2-{3-[(7-{3-[(环丙基甲基)(2-羟乙基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟 苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-(环丙基甲基)氨基)乙醇(115mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物89(6mg，收率3％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，10.16(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(m，1H)，7.18(m，2H)，7.14(s，1H)，6.84(s，1H)，4.32(s，1H)，4.18(t，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，2H)，3.45(m，2H)，2.69(t，2H)，2.58(t，2H)，2.35(d，2H)，1.90(m，2H)，0.83(m，1H)，0.41(m，2H)，0.08(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.2(M+H)+。
实施例90-表3中化合物90-2-{3-[(7-{3-[(环丁基甲基)(2-羟乙基) 氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟 苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-((环丁基甲基)氨基)乙醇(129mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物90(134mg，收率75％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.49(s，1H)，8.00(s，1H)，7.70-7.78(m，1H)，7.15-7.30(m，3H)，6.75(m，1H)，4.25(m，2H)，3.96(s，3H)，3.86(s，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.00-3.40(m，4H)，2.50-2.80(m，4H)，1.61-2.40(m，7H)：
MS(+ve ESI)：596.2(M+H)+。
实施例91-表3中化合物91-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2-二 甲氧基乙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H- 吡唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)乙醇(149mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物91(94mg，收率51％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.32(s，1H)，7.17(m，2H)，6.84(s，1H)，4.85(t，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.81(m，2H)，3.30-3.55(m，10H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：616.2(M+H)+。
实施例92-表3中化合物92-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟 乙基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从4-(2-羟乙基)哌啶(129mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物92(113mg，收率63％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(m，1H)，7.31(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，2H)，3.56(d，2H)，3.47(m，2H)，3.26(m，2H)，2.96(m，2H)，2.30(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，1.60-1.75(m，1H)，1.30-1.45(m，4H)：
MS(+ve ESI)：596.2(M+H)+
实施例93-表3中化合物93-N-(2，3-二氟苯基)-2-[3-({7-[3-(4-羟基 哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}-氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺 的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从哌啶-4-醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物93(146mg，收率86％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.73(m，1H)，7.32(s，1H)，7.19(m，2H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.55-3.70(m，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，2.95-3.10(m，1H)，2.30(m，2H)，1.95-2.05(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，1.55-1.70(m，1H)：
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例94-表3中化合物94-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-羟 乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-哌嗪-1-基乙醇(130mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物94(52mg，收率29％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.72(m，2H)，7.32(s，1H)，7.17(m，2H)，6.84(s，1H)，4.33(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，2H)，3.78(m，2H)，3.45-3.78(m，8H)，3.44(m，2H)，3.37(m，2H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：597.2(M+H)+。
实施例95-表3中化合物95-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(2-甲氧基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑- 5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(119mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物95(124mg，收率71％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.31(s，1H)，7.76(m，1H)，7.33(s，1H)，7.19(m，2H)，6.85(s，1H)，4.31(t，2H)，4.02(s，3H)，3.95(s，2H)，3.80(t，2H)，3.73(t，2H)，3.45(m，4H)，3.36(m，5H)，2.31(m，2H)：
MS(+ve ESI)：586.2(M+H)+。
实施例96-表3中化合物96-2-{3-[(7-{3-[烯丙基(2-羟乙基)氨基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙 酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-(烯丙氨基)乙醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物96(99mg，收率58％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.97(s，1H)，8.32(s，1H)，7.77(m，1H)，7.33(s，1H)，7.18(m，2H)，6.87(s，1H)，6.01(m，1H)，5.60(m，2H)，4.31(t，2H)，4.02(s，3H)，3.94(m，4H)，3.82(t，2H)，3.35(m，4H)，2.34(m，2H)：
MS(+ve ESI)：568.2(M+H)+。
实施例97-表3中化合物97-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(1，3-二 氧戊环-2-基甲基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨 基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-((1，3-二氧戊环-2-基甲基)氨基)乙醇(147mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物97(126mg，收率68％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.31(s，1H)，7.16(m，2H)，6.83(s，1H)，5.30(m，1H)，4.30(m，2H)，4.01(m，5H)，3.99(s，2H)，3.93(m，2H)，3.89(m，2H)，3.45(m，6H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：614.2(M+H)+。
实施例98-表3中化合物98-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2- 羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-(乙氨基)乙醇(89mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物98(94mg，收率56％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.31(s，1H)，7.15(m，2H)，6.83(s，1H)，4.31(m，2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，2H)，3.76(m，2H)，3.30(m，6H)，2.26(m，2H)，1.25(t，3H)：
MS(+ve ESI)：556.2(M+H)+。
实施例99-表3中化合物99-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(异丙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-(异丙氨基)乙醇(103mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物99(84mg，收率49％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)；8.97(s，1H)，8.33(s，1H)，7.79(m，1H)，7.35(s，1H) 7.18(m，2H)，6.88(s，1H)，4.34(t，2H)，4.03(s，3H)，3.98(s，2H)，3.81(m，3H)，3.40(m，3H)，3.20(m，1H)，2.35(m，2H)，1.33(m，6H)；
MS(+ve ESI)：570.2(M+H)+。
实施例100-表3中化合物100-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟 基-1，1-二甲基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡 唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从2-氨基-2-甲基丙-1-醇(101mg，1mmol)开始，得到表3中的化合物100(165mg，收率99％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.48(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(m，1H)，7.22(m，4H)，4.25(t，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，2H)，3.35(m，2H)，2.95(m，2H)，2.10(m，2H)，1.16(s，6H)：
MS(+ve ESI)：556.2(M+H)+。
实施例101-表3中化合物101-N-(2，3-二氟苯基)-{3-[(7-{[(2R)-1- (2-羟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑- 5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例54中描述的类似反应，只是从2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(67mg，0.11mmol)开始，得到表3中的化合物101(36mg，收率59％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.98(s，1H)，8.35(s，1H)，7.76(m，1H)，7.36(s，1H)，7.19(m，2H)，6.87(s，1H)，4.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(s，3H)，3.96(s，2H)，3.81(m，2H)，3.73(m，2H)，3.33(m，2H)，2.34(m，1H)，2.11(m，2H)，1.91(m，1H)：
MS(+ve ESI)：554.1(M+H)+。
如下获得用作原料的2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺：
按照与实施例5中描述的类似反应，只是从{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(240mg，0.48mmol)开始，得到2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-叔丁氧基乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(72mg，收率25％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.98(s，1H)，8.34(s，1H)，7.75(m，1H)，7.35(s，1H)，7.19(m，2H)，6.85(s，1H)，4.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，4.03(s，3H)，3.95(s，2H)，3.72(m，4H)，3.40(m，2H)，2.34(m，1H)，2.11(m，2H)，1.91(m，1H)，1.20(s，9H)：
MS(+ve ESI)：610.2(M+H)+。
实施例102-表3中化合物102-N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(羟 甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-(5-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(100mg，0.2mmol)和L-脯氨醇(71mg，0.7mmol)开始，得到表3中的化合物102(73mg，收率64％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，6.83(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.47-3.70(m，4H)，3.12-3.35(m，2H)，2.20-2.40(m，2H)，1.97-2.20(m，2H)，1.85-1.97(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)：
MS(+ve ESI)：566.5(M+H)+。
实施例103-表3中化合物103-N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(羟 甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基] 乙酰胺的制备
按照与实施例102中描述的类似反应，只是从D-脯氨醇(71mg，0.7mmol)开始，得到表3中的化合物103(75mg，收率66％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(s，1H)，7.48(m，1H)，7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，6.82(s，1H)，4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，3.83(s，2H)，3.76(m，1H)，3.60(m，4H)，3.20(m，2H)，2.30(m，2H)，1.95(m，4H)：
MS(+ve ESI)：566.5(M+H)+。
实施例104-表3中化合物104-N-(3-氯苯基)-2-3-({7-[3-(3-羟基哌 啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酰胺的 制备
按照与实施例102中描述的类似反应，只是从哌啶-3-醇(71mg，0.7mmol)开始，得到表3中的化合物104(82mg，收率72％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，；1H)，7.86(s，1H)，7.47(m，1H)，7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，6.82(s，1H)，4.28(m，2H)，4.09(m，0.5H)，3.99(s，3H)，3.83(s，2H)，3.70(m，0.5H)，2.60-3.55(m，6H)，1.15-3.40(m，6H)：
MS(+ve ESI)：566.5(M+H)+。
实施例105-表3中化合物105-N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基(2- 羟乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例102中描述的类似反应，只是从2-(乙氨基)乙醇(78mg，0.87mmol)开始，得到表3中的化合物105(72mg，收率52％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.86(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.08-7.15(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.70-3.82(m，2H)，3.20-3.45(m，6H)，2.20-2.35(m，2H)，1.26(t，3H)：
MS(+ve ESI)：554.5(M+H)+。
实施例106-表4中化合物106-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-甲氧基苯基)乙 酰胺的制备
在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(81mg，0.42mmol)、2-羟基吡啶-1-氧化物(42mg，0.37mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(1.2ml)的{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(118mg，0.25mmol)与3-甲氧基苯胺(46mg，0.37mmol)于55℃反应2小时。蒸发溶剂，残余物经制备型LCMS纯化，得到表4中的化合物106(50mg，收率35％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，2H)，7.23(t，1H)，7.16(d，1H)，6.83(s，1H)，6.66(m，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，3H)，3.82(s，2H)，3.74(s，3H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.98(t，2H)，2.28(m，2H)，1.87(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：576.6(M+H)+。
如下获得用作原料的{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸：
使溶于二甲基乙酰胺(30ml)的(3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(7.83g，20mmol)与4-(羟甲基)哌啶(8.05g，70mmol)于100℃反应2小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物研磨。回收糊状物，将其溶于二氯甲烷∶甲醇的混合物中。向混合物中加入含乙醇HCl(7.0N)(10ml，70mmol)，然后蒸发溶剂。向固体中加入甲醇(200ml)，将混合物搅拌0.5小时。减少反应混合物的体积，然后加入二氯甲烷。所得固体通过过滤回收并干燥，得到为黄色固体的{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(6.5g，收率60％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.31(s，1H)，7.37(s，1H)，6.80(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.75(s，2H)，3.59(d，2H)，3.24-3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.35(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，1.68(m，1H)，1.47(m，2H)。
实施例107-表4中化合物107-2-{3-[7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-苯乙酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从苯胺(35mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物107(106mg，收率75％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，2H)，7.31(t，3H)，7.05(t，1H)，6.83(s，1H)，4.27(t，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：546.5(M+H)+。
实施例108-表4中化合物108-N-(4-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲 基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从4-氟苯胺(42mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物108(127mg，收率88％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.65(m，2H)，7.31(s，1H)，7.14(t，2H)，6.82(s，1H)，4.27(t，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2h)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：564.5(M+H)+。
实施例109-表4中化合物109-N-(3，5-二氯苯基)-2-{3-[(7-3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3，5-二氯苯胺(62mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物109(46mg，收率28％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.70(m，2H)，7.33(s，1H)，7.27(s，1H)，6.84(s，1H)，4.27(t，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：614.4(M+H)+。
实施例110-表4中化合物110-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-{3-[(7-{3- [4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑-4-基)氨基]-1H-吡唑-5- 基}乙酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从5-氯-2-甲氧基苯胺(60mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物110(65mg，收率41％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(s，1H)，7.32(s，1H)，7.08(m，2H)，6.81(s，1H)，4.27(t，2H)，3.99(s，3H)，3.82(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.69(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：610.5(M+H)+。
实施例111-表4中化合物111-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-[3-(三氟甲基)苯 基]乙酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3-三氟-甲基苯胺(61mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物111(75mg，收率47％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，1H)，7.52(t，1H)，7.40(d，1H)，7.31(s，1H)，6.85(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.87(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：614.5(M+H)+。
实施例112-表4中化合物112-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-羟基苯基)乙酰 胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3-羟基苯胺(41mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物112(118mg，收率82％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，1H)，7.07(t，1H)，7.01(d，1H)，6.81(s，1H)，6.45(d，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，3H)，3.79(s，2H)，3.58(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：562.5(M+H)+。
实施例113-表4中化合物113-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-硝基苯基)乙酰 胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3-硝基苯胺(52mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物113(62mg，收率40％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.70(s，1H)，8.30(s，1H)，7.94(d，2H)，7.62(t，1H)，7.32(s，1H)，6.86(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.79(s，2H)，3.58(d，2H)，3.30(d，2H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：591.5(M+H)+。
实施例114-表4中化合物114-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-1H-吲唑-5-基乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从1H-吲唑-5-胺(51mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物114(95mg，收率63％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(s，1H)，6.84(s，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，3H)，3.83(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：586.5(M+H)+。
实施例115-表4中化合物115-N-(4-溴-2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从4-溴-2-氟苯胺(72mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物115(28mg，收率16％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.95(t，1H)，7.53(m，1H)，7.35(d，1H)，7.31(s，1H)，6.82(s，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：644.4(M+H)+。
实施例116-表4中化合物116-N-(3-氯苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲 基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3-氯苯胺(48mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物116(96mg，收率64％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.48(d，1H)，7.34(m，2H)，7.13(d，1H)，6.84(s，1H)，4.28(t，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：580.5(M+H)+。
实施例117-表4中化合物117-N-(2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲 基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从2-氟苯胺(42mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物117(74mg，收率50％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.94(m，1H)，7.33(s，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，2H)，6.83(s，1H)，4.28(t，2H)，4.00(s，3H)，3.92(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.27(m，2H)，1.89(d，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：564.5(M+H)+。
实施例118-表4中化合物118-N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{3-[(7-{3- [4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5- 基}乙酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3，5-二甲氧基苯胺(58mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物118(89mg，收率57％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.31(s，1H)，6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，6.24(m，1H)，4.29(t，2H)，4.00(s，3H)，3.80(s，2H)，3.71(s，6H)，3.60(m，2H)，3.30(m，4H)，3.00(t，2H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：606.5(M+H)+。
实施例119-表4中化合物119-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙 氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(5-甲基吡啶-2-基) 乙酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从2-氨基-5-甲基吡啶(41mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物119(89mg，收率62％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05(m，1H)，7.75(m，1H)，7.35(s，1H)，6.87(s，1H)，4.29(t，2H)，4.00(m，5H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，3.00(t，2H)，2.34(s，3H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：561.6(M+H)+。
实施例120-表4中化合物120-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例81中描述的类似反应，只是从4-(羟甲基)哌啶(115mg，1mmol)开始，得到表4中的化合物120(138mg，收率79％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.75(m，1H)，7.32(s，1H)，7.17(m，2H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，3.00(t，2H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.2(M+H)+。
实施例121-表4中化合物121-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3-氯-2-氟苯胺(55mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物121(16mg，收率9％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.29(s，1H)，7.89(m，1H)，7.32(m，2H)，7.21(m，1H)，6.83(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，2H)，3.59(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(m，2H)，2.30(m，2H)，1.86(m，2H)，1.68(m，1H)，1.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：598.5(M+H)+。
实施例122-表4中化合物122-N-(2，5-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从2，5-二氟苯胺(49mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物122(15mg，收率8％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.29(s，1H)，7.95(m，1H)，7.25-7.40(m，1H)，7.32(s，1H)，6.95(m，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，2H)，3.59(d，2H)，3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.30(m，2H)，1.86(m，2H)，1.65(m，1H)，1.43(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.5(M+H)+。
实施例123-表4中化合物123-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-{3- [(7-{3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H- 吡唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从2-氟-5-三氟甲基苯胺(68mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物123(6mg，收率1％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，8.48(d，1H)，8.30(s，1H)，7.52(s，1H)，7.50(m，1H)，7.31(s，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，2H)，3.60(m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，2.98(m，2H)，2.30(m，2H)，1.88(m，2H)，1.67(m，1H)，1.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：632.5(M+H)+。
实施例124-表4中化合物124-N-(3，4-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3，4-二氟苯胺(49mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物124(85mg，收率56％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.83(m，1H)，7.35(m，2H)，7.33(s，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.60(d，2H)，3.30(m，4H)，2.98(t，2H)，2.31(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.5(M+H)+。
实施例125-表4中化合物125-N-(2，4-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从2，4-二氟苯胺(49mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物125(62mg，收率41％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.88(m，1H)，7.33(s，1H)，7.29(m，1H)，7.06(m，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.90(s，2H)，3.61(d，2H)，3.31(m，2H)，3.28(m，2H)，3.00(t，2H)，2.31(m，2H)，1.87(m，2H)，1.65(m，1H)，1.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：582.5(M+H)+。
实施例126-表4中化合物126-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3-氯-4-氟苯胺(55mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物126(84mg，收率54％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.97(m，1H)，7.49(m，1H)，7.35(t，1H)，7.32(s，1H)，6.84(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.61(d，2H)，3.30(m，2H)，3.27(m，2H)，2.98(t，2H)，2.30(m，2H)，1.87(m，2H)，1.68(m，1H)，1.45(m，2H)：
MS(+ve ESI)：598.5(M+H)+。
实施例127-表4中化合物127-N-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-{3-[(7- {3-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡 唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从2-二氟-甲氧基苯胺(60mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物127(49mg，收率30％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.93(s，1H)，8.29(s，1H)，7.95(m，1H)，7.31(s，1H)，7.10-7.30(m，3H)，6.84(s，1H)，4.3(m，2H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，3.59(d，2H)，3.20-3.30(m，4H)，2.97(t，2H)，2.26(m，2H)，1.86(m，2H)，1.65(m，1H)，1.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：612.5(M+H)+。
实施例128-表4中化合物128-N-(3-氰基苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟 甲基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3-氰基苯胺(45mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物128(65mg，收率43％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.93(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，1H)，7.51(m，2H)，7.30(s，1H)，6.84(s，1H)，4.28(m，2H)，3.99(s，3H)，3.86(s，2H)，3.59(d，2H)，3.20-3.35(m，4H)，2.96(t，2H)，2.30(m，2H)，1.88(m，2H)，1.68(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：571.6(M+H)+。
实施例129-表4中化合物129-N-(3-溴苯基)-2-{3-[(7-{3-[4-(羟甲 基)哌啶-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例106中描述的类似反应，只是从3-溴苯胺(65mg，0.37mmol)开始，得到表4中的化合物129(62mg，收率32％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(s，1H)，7.52(d，1H)，7.32(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，6.84(s，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，2H)，3.60(m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，2.98(t，2H)，2.30(m，2H)，1.87(m，2H)，1.65(m，1H)，1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：626.4(M+H)+。
实施例130-表5中化合物130-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[乙基 (2-羟乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制 备
将2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(300mg，0.634mmol)、碘化钾(210mg，1.27mmol)、二甲胺(2ml)和2-(乙氨基)乙醇(226mg，2.54mmol)混合并加热至50℃达72小时。反应物用二氯甲烷(20ml)稀释，然后加样到40S硅胶biotage柱上。用二氯甲烷洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱，再增加至二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.8)洗脱，得到为浅粉红色固体的表5中的化合物130(181mg，收率54％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.35(s，1H)，10.25(s，2H)，8.52(s，2H)，7.71(m，1H)，7.16(m，4H)，6.78(s，1H)，4.33(t，1H)，4.17(t，2H)，3.84(s，2H)，3.43(m，2H)，2.60(t，2H)，2.49(m，4H)，1.88(m，2H)，0.96(t，3H)：
MS(-ve ESI)：524(M-H)-，
MS(+ve ESI)：526(M+H)+。
如下获得用作原料的2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺：
a)将2-氟基-4-氟苯甲酸(15g，96mmol)溶于2-甲氧基乙醇(97ml)。加入乙酸甲脒(20.13g，193.4mmol)，然后将混合物回流加热18小时。将反应物冷却，浓缩，残余物在氢氧化铵水溶液(0.01N，250ml)中搅拌1小时。过滤悬浮液，用水洗涤并经五氧化二磷干燥，得到为灰白色固体的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10.35g，收率65％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.32(br s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(m，1H)：
MS(-ve ESI)：163(M-H)-，
MS(+ve ESI)：165(M+H)+。
b)将氢化钠(14.6g，365mmol)于0℃加入到1，3-丙二醇(27.8g，365mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中。分批加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10g，60.9mmol)，将反应混合物先于60℃、然后于110℃加热3小时。将反应物冷却至0℃，用水(280ml)猝灭，并调节至pH5.9。将所得悬浮液过滤，先用水洗涤、再用乙醚洗涤，然后经五氧化二磷干燥，得到为白色粉末的7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(12.41g，收率92％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.90(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.10(m，2H)，4.17(t，2H)，3.58(t，2H)，1.92(m，2H)：
MS(+ve ESI)：221(M+H)+。
c)将7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(10.5g，47.7mmol)和亚硫酰氯(100ml，137mmol)混合。加入二甲基甲酰胺(1ml)，然后将反应混合物加热至85℃达1小时。将混合物冷却至室温，用甲苯稀释并蒸发至干。重复该步骤，直到除去全部亚硫酰氯。将残余物溶于二氯甲烷中，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到黄色固体。用乙醚研磨，以除去少量可溶性杂质，然后将乙醚滤液浓缩，得到为灰白色固体的4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(8.5g，收率70％)：
1H-NMR(DMSO d6)：13.25(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.17(m，2H)，4.21(t，2H)，3.83(t，2H)，2.23(m，2H)：
MS(+ve ESI)：257，259(M+H)+。
d)将4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(2.5g，9.72mmol)和(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.37g，9.72mmol)混合在二甲基甲酰胺(25ml)中。加入4M HCl的二噁烷(1.25ml，4.8mmol)溶液，然后将反应物加热至90℃达40分钟。将溶液冷却至室温，用水(250ml)稀释，然后通过硅藻土过滤。将所得酸性溶液碱化至pH4.9，然后将黄色粉状物过滤。(在pH3，将分离的经沉淀的红色固体悬浮于水中并碱化至pH12，小心回调至pH4.8，导致沉淀出黄色粉状物，将其与第一种产物合并)。所得固体用乙醚洗涤并经五氧化二磷干燥，得到为浅橙色固体的(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-H-吡唑-5-基)乙酸(2.88g，收率82％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.60(br s，2H)，10.78(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.60(d，1H)，7.26(d，1H)，7.22(s，1H)，6.67(s，1H)，4.28(t，2H)，3.83(t，2H)，3.67(s，2H)，2.24(m，2H)：
MS(-ve ESI)：360，362(M-H)-，
MS(+ve ESI)：362，364(M+H)+。
e)将2，3-二氟苯胺(1.15g，8.95mmol)加入到(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.70g，7.46mmol)的吡啶(30ml)悬浮液中，然后将反应物冷却至0℃。滴加磷酰氯(1.14g，7.46mmol)，然后将反应物于0℃搅拌1小时。让反应物升温至环境温度，再加入更多的磷酰氯(0.5ml)。将反应物搅拌4.5小时。反应混合物用乙酸乙酯∶乙醚(100ml∶37ml)稀释并搅拌18小时。将沉淀过滤，悬浮于水中，然后用氢氧化铵(7％，15ml)中和。将所得黄色悬浮液过滤，用水洗涤并干燥(五氧化二磷)，得到为橙色粉末的2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(3.15g，收率89％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.64(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，7.70(m，1H)，7.20(m，6H)，6.68(s，1H)，4.27(t，2H)，3.83(m，4H)，2.25(m，2H)：
MS(-ve ESI)：471，473(M-H)-，
MS(+ve ESI)：473，475(M+H)+。
实施例131-表5中化合物131-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟 乙基)(异丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 的制备
按照与实施例130中描述的类似反应，只是从2-(异丙氨基)乙醇(262mg，2.54mmol)开始，得到为粉红色固体的表5中的化合物131(182mg，收率53％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.35(s，1H)，10.20(s，1H)，8.50(s，2H)，7.71(m，1H)，7.20(m，4H)，6.78(s，1H)，4.29(br s，1H)，4.19(t，2H)，3.85(s，2H)，3.38(dt，2H)，2.88(m，1H)，2.55(t，2H)，2.45(t，2H)，1.82(m，2H)，0.93(d，6H)：
MS(-ve ESI)：538(M-H)-，
MS(+ve ESI)：540(M+H)+。
实施例132-表5中化合物132-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2R)- 2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰 胺的制备
按照与实施例130中描述的类似反应，只是从D-脯氨醇(257mg，2.54mmol)开始，得到为粉红色固体的表5中的化合物132(206mg，收率60％)：
1H-NMR(DMSO d6，AcOD)：11.60(br s，7H)，10.25(s，1H)，8.52(m，2H)，7.75(m，1H)，7.16(m，4H)，6.67(s，1H)，4.22(t，2H)，3.84(s，2H)，3.50(d，2H)，3.35(m，1H)，3.28(m，1H)，3.07(m，1H)，2.86(m，1H)，2.72(m，1H)，2.05(m，2H)，1.95(m，1H)，1.60-1.90(m，4H)：
MS(-ve ESI)：536(M-H)-，
MS(+ve ESI)：538(M+H)+。
实施例133-表5中化合物133-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟 乙基)(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的 制备
按照与实施例130中描述的类似反应，只是从2-(正丙氨基)乙醇(262mg，2.54mmol)开始，得到为粉红色固体的表5中的化合物133(168mg，收率49％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.35(s，1H)，10.22(s，2H)，8.51(s，H)，7.71(m，1H)，7.20(m，4H)，6.78(s，1H)，4.30(t，1H)，4.17(t，2H)，3.85(s，2H)，3.43(m，2H)，2.59(t，2H)，2.49(m，2H)，2.39(t，2H)，1.87(m，2H)，1.39(m，2H)，0.82(t，3H)：
MS(-ve ESI)：538(M-H)-，
MS(+ve ESI)：540(M+H)+。
实施例134-表5中化合物134-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟 乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙 酰胺的制备
按照与实施例130中描述的类似反应，只是从2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(220mg，2.22mmol)开始，得到为米黄色固体的表5中的化合物134(162mg，收率48％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.40(s，1H)，10.22(br s，1H)，8.50(s，2H)，7.73(m，1H)，7.17(m，4H)，6.78(br s，1H)，4.52(br s，1H)，4.17(t，2H)，3.84(s，2H)，3.49(s，4H)，3.17(s，1H)，2.70(s，2H)，2.60(s，2H)，1.93(m，2H)：
MS(-ve ESI)：534(M-H)-，
MS(+ve ESI)：536(M+H)+。
实施例135-表5中化合物135-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2-羟 乙基)(异丁基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺 的制备
按照与实施例130中描述的类似反应，只是从2-(异丁氨基)乙醇(260mg，2.22mmol)开始，得到为米黄色固体的表5中的化合物135(168mg，收率48％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.35(s，1H)，10.28(br s，2H)，8.50(s，2H)，7.72(m，1H)，7.16(m，4H)，6.78(s，1H)，4.32(s，1H)，4.20(t，2H)，3.85(s，2H)，3.45(m，2H)，2.57(br s，2H)，2.48(m，2H)，2.16(d，2H)，1.89(m，2H)，1.66(m，1H)，0.83(d，6H)：
MS(-ve ESI)：552(M-H)-，
MS(+ve ESI)：554(M+H)+。
实施例136-表5中化合物136-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(7-{3-[(2，2- 二甲基丙基)(2-羟乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基} 乙酰胺的制备
按照与实施例130中描述的类似反应，只是从2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]乙醇(291mg，2.22mmol)开始，得到为米黄色固体的表5中的化合物136(93mg，收率26％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.36(s，1H)，10.22(s，1H)，8.52(s，2H)，7.72(m，1H)，7.19(m，4H)，6.77(s，1H)，4.34(s，1H)，4.19(m，2H)，3.83(s，2H)，3.45(m，2H)，2.64(m，2H)，2.54(m，2H)，2.21(s，2H)，1.89(m，2H)，0.83(s，9H)：
MS(-ve ESI)：566(M-H)-，
MS(+ve ESI)：568(M+H)+。
实施例137-表6中化合物137-N-(3-氟苯基)-2-[3-({5-{[1-(2-羟乙 基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)- 1H-吡唑-5-基]乙酰胺的制备
2-[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺(102mg，0.117mmol)用二氯甲烷∶三氟乙酸(5∶1)的混合物在环境温度下处理16小时。蒸发溶剂，残余物经制备型LCMS纯化，得到表6中的化合物137(55mg，收率71％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.44(s，1H)，10.28(s，1H)，8.44(s，1H)，7.61(d，1H)，7.31-7.39(m，1H)，7.33(s，1H)，6.91(t，1H)，6.87(s，1H)，6.77(s，1H)，6.75(s，1H)，4.87(br s，1H)，4.40(t，1H)，4.13(t，2H)，3.76(s，2H)，3.50(s，2H)，2.78(m，2H)，2.19-2.47(m，14H)，2.14(s，3H)，2.09(m，2H)，1.91(m，2H)，1.84(m，2H)：
MS(+ve ESI)：662.3(M+H)+。
如下获得用作原料的2-[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺：
a)5，7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(1.82g，10mmol)和1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-醇(1.91g，9.5mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液用叔丁醇钾(3.36g，30mmol)处理。将混合物于70℃加热5小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶甲醇铵(95∶5)洗脱，得到5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(2.88g，收率83％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.98(s，1H)，7.01(d，1H)，6.90(d，1H)，4.58(br s，1H)，3.43(t，2H)，2.74(m，2H)，2.43(t，2H)，2.34(m，2H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，1.13(s，9H)：
MS(+ve ESI)：364.3(M+H)+。
b)使溶于无水二甘醇二甲醚(15ml)的5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(5.45mg，1.5mmol)与3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(474mg，3mmol)在叔丁醇钾(11.77g，10mmol)存在下于100℃反应4小时。反应混合物用二氯甲烷(10ml)和水(10ml)稀释，然后调节pH至7.7。混合物用二氯甲烷萃取若干次，将有机相干燥(硫酸镁)，蒸发，残余物经硅胶色谱纯化。用二氯甲烷∶甲醇铵(9∶1)洗脱，得到5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(411mg，收率55％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.89(s，1H)，6.63(s，1H)，6.55(s，1H)，4.49(br s，1H)，4.09(t，2H)，3.40(t，2H)，2.75(m，2H)，2.52(m，2H)，2.22-2.43(m，12H)，2.14(s，3H)，1.88(m，4H)，1.69(m，2H)，1.12(s，9H)：
MS(+ve ESI)：502.4(M+H)+。
c)使溶于二氯乙烷(8ml)的5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(400mg，0.8mmol)与三苯基膦(420mg，1.6mmol)和四氯化碳(0.78ml，8mmol)于70℃反应1.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶于异丙醇(8ml)中，然后使其在氩气下与(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(124mg，0.88mmol)于80℃反应2小时。蒸发溶剂，残余物经制备型LCMS纯化，得到[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酸(270mg，收率54％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.99(s，1H)，7.09-7.15(m，1H)，6.96(m，1H)，6.88(m，1H)，5.08-5.38(m，1H)，4.30(t，2H)，3.29-3.95(m，21H)，3.22(t，1H)，2.74(s，3H)，2.08-2.39(m，6H)，1.20(m，9H)：
MS(+ve ESI)：625.3(M+H)+。
d)使溶于二甲基甲酰胺(1ml)的[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]乙酸(140mg，0.22mmol)与3-氟苯胺(24μl，0.25mmol)在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)和2-羟基吡啶-1-氧化物(27mg，0.24mmol)存在下于50℃反应45分钟。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。先用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇铵(95∶5)洗脱，得到2-[3-({5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺(109mg，收率58％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.44(s，1H)，10.27(s，1H)，8.44(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.33(s，1H)，6.88(t，1H)，6.87(s，1H)，6.76(s，1H)，6.75(s，1H)，4.86(br s，1H)，4.13(t，2H)，3.75(s，2H)，3.41(t，2H)，2.78(m，2H)，2.20-2.48(m，12H)，2.17(t，2H)，2.14(s，3H)，2.07(m，2H)，1.90(t，2H)，1.82(m，2H)，1.11(s，9H)：
MS(+ve ESI)：718.1(M+H)+。
实施例138-表6中化合物138-N-(3-氟苯基)-2-[5-({7-甲氧基-5-[(1- 甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酰胺的制备
使溶于二甲基甲酰胺(1ml)的[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酸(95mg，0.2mmol)与3-氟苯胺(21μl，0.22mmol)在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg，0.24mmol)和2-羟基吡啶-1-氧化物(24mg，0.22mmol)存在下于60℃反应2.5小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。先用二氯甲烷洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇铵(9∶1)洗脱，得到表6中的化合物138(30mg，收率30％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.47(s，1H)，7.63(d，1H)，7.35(m，2H)，6.90(m，2H)，6.80(m，2H)，4.88(m，1H)，3.90(s，3H)，3.77(s，H)，2.68(m，2H)，2.39(m，2H)，2.23(s，3H)，2.12(m，2H)，1.90(m，2H)：
MS(+ve ESI)：506.2(M+H)+。
如下获得用作原料的[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酸：
a)将3，5-二甲氧基苯胺盐酸盐(80.21g，0.424mol)小心地加入到草酰氯(136ml，1.56mol)中，将溶液回流加热3小时。将溶液冷却并真空浓缩。向残余物中加入甲醇(300ml)，然后将混合物回流加热1小时。让反应物冷却，将所得沉淀过滤，然后用甲醇洗涤，得到为黄色固体的4，6-二甲氧基靛红(40.4g，46％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.86(br s，1H)，6.17(d，1H)，6.00(d，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)。
b)将4，6-二甲氧基靛红(5.00g，24.0mmol)于75℃溶于33％(w/v)氢氧化钠水溶液(42ml)中。向该溶液中在30分钟内滴加过氧化氢(30％，8ml)。将反应物于75℃搅拌1小时，然后冷却至室温。加入冰，然后用浓盐酸将反应混合物酸化至pH1。将所得沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥，得到为浅黄色固体的2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酸盐酸盐(3.3g，收率59％)：
1H-NMR(DMSO d6)：5.92(d，1H)，5.77(d，1H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)：
MS(+ve ESI)：198(M+H)+。
c)将硫酸二甲酯(1.04ml，11.0mmol)于0℃滴加到碳酸钾(3.34g，24.2mmol)和2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酸(2.56g，11.0mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)混合物。将反应物搅拌1小时，然后倾入到水中。将所得沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥。滤液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将合并的固体真空干燥，得到为黄色结晶固体的2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.8g，收率77％)：
1H-NMR(DMSO d6)：6.13(s，2H)，5.90(d，1H)，5.75(d，1H)，3.68(s，3H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)。
d)将2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酸甲酯(600mg，2.8mmol)和乙酸甲脒(650mg，6.3mmol)的2-甲氧基乙醇(7ml)溶液于120℃加热16小时。将反应物冷却，真空浓缩，残余物用甲醇研磨，得到为米黄色固体的5，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4(3H)-酮(290mg，收率58％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.62(br s，1H)，7.88(s，1H)，6.63(d，1H)，6.51(d，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)：
MS(+ve ESI)：207(M+H)+。
e)将溴化镁(3.83g，20.8mmol)小心地加入到5，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4(3H)-酮(4.29g，20.8mmol)的吡啶(60ml)溶液中，然后将所得溶液回流加热1小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，残余物用水研磨并过滤，得到为灰白色固体的7-甲氧基喹唑啉-4，5-二醇(3.72g，收率93％)：
MS(+ve ESI)：193(M+H)+。
f)将氢化钠(60mg，1.49mmol)在5分钟内于0℃分批加入到7-甲氧基喹唑啉-4，5-二醇(260mg，1.35mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。在15分钟内滴加新戊酸氯甲酯(200μl，1.36mmol)，得到澄清的橙色溶液。让反应混合物升温至环境温度并再搅拌18小时。经TLC观察到不完全反应，因此，将反应物冷却至0℃，然后加入氢化钠(10mg，0.25mmol)，再加入新戊酸氯甲酯(26μl，0.18mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，反应完成。将反应混合物真空浓缩并经硅胶色谱纯化，用2-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到为乳白色固体的(5-羟基-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)新戊酸甲酯(170mg，收率41％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.42(s，1H)，8.37(s，1H)，6.66(d，1H)，6.51(d，1H)，5.86(s，2H)，3.85(s，3H)，1.11(s，9H)：
MS(+ve ESI)：305(M+H)+。
g)在氮气氛下，将(5-羟基-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)新戊酸甲酯(500mg，1.63mmol)、4-羟基-N-甲基哌啶(280mg，2.45mmol)和三苯基膦(640mg，2.45mmol)于0℃溶于无水二氯甲烷(8ml)中。在5分钟内滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(560mg，2.45mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，然后让所得黄色溶液升温至环境温度并搅拌18小时。在与上述相同的反应条件下，按同样顺序再加入1当量的所有试剂，将其在环境温度下再搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，残余物经硅胶色谱纯化，用2-8％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到为乳白色固体的(7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)新戊酸甲酯(370mg，收率56％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.16(s，1H)，6.67(d，1H)，6.61(d，1H)，5.79(s，2H)，4.52(m，1H)，3.84(s，3H)，2.57(m，2H)，2.18(m，2H)，2.13(s，3H)，1.87(m，2H)，1.71(m，2H)，1.11(s，9H)：
MS(+ve ESI)：405(M+H)+。
h)将7.0N氨水的甲醇(25ml)溶液加入到(7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)新戊酸甲酯(370mg，0.92mmol)中，然后将所得溶液在环境温度下搅拌18小时，真空浓缩反应混合物，得到油状物，用乙醚研磨，得到橙色固体，通过吸滤收集并真空干燥，得到7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，收率75％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.60(br s，1H)，7.86(s，1H)，6.64(d，2H)，6.53(d，2H)，4.45(m，1H)，3.82(s，3H)，2.61(m，2H)，2.18(m，2H)，2.11(s，3H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)：
MS(+ve ESI)：290(M+H)+。
i)在氮气氛下，将7-甲氧基-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.00g，10.4mmol)和二异丙基乙胺(5ml)的二氯甲烷(300ml)溶液在环境温度下进行搅拌。加入磷酰氯(10ml)，将所得橙色溶液回流加热20小时。然后让反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。然后通过与甲苯共沸除去残留的磷酰氯，得到为橙色油状物的粗产物。经硅胶色谱纯化，用5％三乙胺的二氯甲烷洗脱，得到橙色固体，经用乙腈研磨而进一步纯化，然后真空干燥，得到为浅黄色非晶形固体的4-氯-5-(N-甲基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(2.4g，收率75％)：
1H-NMR(CDCl3)8.80(s，1H)，6.94(d，1H)，6.60(d，1H)，4.58(s，1H)，3.95(s，3H)，2.74(m，2H)，2.44(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，4H)：
MS(+ve ESI)：308，310(M+H)+。
j)使4-氯-7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(307mg，0.85mmol)与溶于二甲基乙酰胺(3ml)的(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸(132mg，0.93mmol)和溶于二噁烷的盐酸(4.0N溶液，467μl)于90℃缩合1小时。蒸发溶剂，残留的油状物用乙醇∶乙醚研磨，得到为米黄色固体的[5-({7-甲氧基-5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-3-基]乙酸(320mg，收率78％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.88(m，1H)，7.12(m，1H)，6.88(m，1H)，6.82(m，1H)，5.05-5.45(m，1H)，3.96(m，3H)，3.73(s，2H)，3.10-3.60(m，4H)，2.80(m，3H)，2.00-2.50(m，4H)：
MS(+ve ESI)：413.2(M+H)+。
实施例139-表6中化合物139-N-(2，3-二氟苯基)-2-{3-[(5，7-二甲氧 基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酰胺的制备
按照与实施例137d中描述的类似反应，只是从{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(165mg，0.5mmol)和2，3-二氟苯胺(70μl，0.6mmol)开始，并在50℃加热10小时，得到表6中的化合物139(30mg，收率14％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.82(s，1H)，7.65(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，7.12(s，1H)，6.92(s，1H)，6.79(d，1H)，6.66(d，1H)，4.10(s，3H)，3.92(s，3H)，3.85(s，2H)：
MS(+ve ESI)：441.0(M+H)+。
如下获得用作原料的{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸：
a)按照与实施例137c中描述的类似反应，只是从5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(618mg，3mmol-参见专利WO 0194341)开始，得到{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(913mg，收率92％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.72(s，1H)，8.85(s，1H)，7.00(s，1H)，6.96(s，1H)，6.67(s，1H)，4.16(s，3H)，3.97(s，3H)，3.72(s，2H)：
MS(+ve ESI)：330.1(M+H)+。
实施例140-表6中化合物140-2-(3-{[5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的制备
将磷酰氯(51μl，0.55mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液于0℃缓慢加入到(3-{[5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(209mg，0.5mmol)和2，3-二氟苯胺(61μl，0.6mmol)的吡啶(2ml)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌6小时。向反应混合物中于0℃加入冰后，蒸发溶剂。粗产物经制备型LCMS纯化，得到表6中的化合物140(26mg，收率10％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，10.15(s，1H)，8.45(s，1H)，7.71(t，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.18(s，1H)，6.86(s，1H)，6.79(s，1H)，6.74(s，1H)，4.40(s，2H)，4.24(t，2H)，3.84(s，4H)，3.71(t，2H)，3.42(s，3H)，3.33(s，3H)：
MS(+ve ESI)：529.1(M+H)+。
如下获得用作原料的(3-{[5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸：
a)使溶于二甘醇二甲醚(15ml)的5，7-二氟喹唑啉-4(3H)酮(728mg，4mmol)和叔丁醇钾(4.48g，32mmol)与2-甲氧基乙醇(2.52ml，32mmol)于110℃反应1小时。将混合物冷却并经硅胶色谱纯化。先用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱，然后增加极性至二氯甲烷∶甲醇铵(95∶5)洗脱，得到5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(982mg，收率99％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.71(br s，1H)，7.90(s，1H)，6.66(d，1H)，6.56(d，1H)，4.20(t，2H)，4.15(t，2H)，3.69(m，4H)，3.36(s，3H)，3.32(s，3H)：
MS(+ve ESI)：295.1(M+H)+。
b)按照与实施例137c中描述的类似反应，只是从5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(648mg，2.2mmol)开始，得到为米黄色固体的(3-{[5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(632mg，收率68％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.90(s，1H)，8.86(s，1H)，7.02(s，1H)，6.96(s，1H)，6.78(s，1H)，4.52(t，2H)，4.31(t，2H)，3.85(t，2H)，3.74(t，2H)，3.71(s，2H)，3.42(s，3H)，3.33(s，3H)：
MS(+ve ESI)：418.1(M+H)+。
实施例141-表6中化合物141-N-(2，3-二氟苯基)-2-(3-{[5-异丙氧 基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制 备
按照与实施例140中描述的类似反应，只是从(3-{[5-异丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(230mg，0.5mmol)开始，得到为米黄色固体的表6中的化合物141(68mg，收率31％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.92(s，1H)，7.73(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.07(s，1H)，6.88(s，1H)，6.85(s，1H)，5.19(m，1H)，4.33(t，2H)，3.93(s，2H)，3.75(t，2H)，3.54(s，3H)，1.52(s，3H)，1.51(s，3H)：
MS(+ve ESI)：513.16(M+H)+。
如下获得用作原料(3-{[5-异丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸。
a)使溶于二甲基甲酰胺(20ml)的5，7-二氟喹唑啉-4(3H)酮(2.73g，15mmol)与异丙醇(1.26ml，16.4mmol)和氢化钠(1.8g，45mmol)在氩气下于0℃反应。将混合物在环境温度下搅拌14小时，用乙酸酸化并浓缩。残余物用水洗涤并干燥，得到为米黄色固体的7-氟-5-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(3.17g，收率95％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.92(br s，1H)，7.97(s，1H)，6.95(dd，1H)，6.89(dd，1H)，4.73(m，1H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)：
MS(+ve ESI)：223.1(M+H)+。
b)按照与实施例137b中描述的类似反应，只是从7-氟-5-异丙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(444mg，2mmol)和2-甲氧基乙醇(0.32ml，4.06mmol)开始，并在120℃加热1.5小时，得到为米黄色固体的5-异丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(155mg，收率28％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.62(m，1H)，7.88(s，1H)，6.64(d，1H)，6.54(d，1H)，4.66(m，1H)，4.66(m，2H)，4.20(m，2H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)：
MS(+ve ESI)：279.2(M+H)+。
c)按照与实施例137c中描述的类似反应，只是从5-异丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(935mg，3.36mmol)开始，得到为米黄色固体的(3-{[5-异丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(1.0g，收率74％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.06(s，1H)，8.87(s，1H)，7.03(s，1H)，6.94(s1H)，6.82(s，1H)，5.17(m，1H)，4.31(t，2H)，3.74(t，2H)，3.72(s，2H)，3.34(s，3H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)：
MS(+ve ESI)：402.1(M+H)+。
实施例142-表6中化合物142-N-(3-氟苯基)-2-(3-{[5-异丙氧基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
按照与实施例140中描述的类似反应，只是从(3-{[5-异丙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(308mg，0.7mmol)和3-氟苯胺(81μl，0.84mmol)开始，得到为白色固体的表6中的化合物142(62mg，收率18％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.44(s，1H)，10.33(s，1H)，8.44(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.39(m，1H)，7.32(s，1H)，6.89(t，1H)，6.85(s，1H)，6.77(s，1H)，6.76(s，1H)，5.01(m，1H)，4.24(t，2H)，3.75(s，2H)，3.71(t，2H)，3.33(s，3H)，1.47(s，3H)，1.46(s，3H)：
MS(+ve ESI)：495.1(M+H)+。
实施例143-表6中化合物143-N-(3-氟苯基)-2-{3-[(5-{[1-(2-羟乙 基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]乙酰胺 的制备
按照与实施例137中描述的类似反应，只是从2-{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(39mg，0.066mmol)开始，得到为米黄色固体的表6中的化合物143(26mg，收率74％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.94(s，1H)，7.61(d，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，6.91-6.85(m，3H)，5.10-5.35(s，0.5H)，3.97(s，3H)，3.83(s，2)，3.79(t，1H)，3.76(t，1H)，3.71(d，1H)，3.60(d，1H)，3.41(t，1H)，3.32(s，1H)，3.23(m，1H)，3.19(t，1H)，2.52(m，1H)，2.30(m，2H)，2.14(m，1H)：
MS(+ve ESI)：536.1(M+H)+。
如下获得用作原料的2-{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺。
a)按照与实施例137b中描述的类似反应，只是从5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(363mg，1mmol)和甲醇(162μl，4mmol)开始，并在110℃加热2小时，得到5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(237mg，收率63％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.64(br s，1H)，7.91(s，1H)，6.65(d，1H)，6.56(d，1H)，4.48(m，1H)，3.84(s，3H)，3.40(t，2H)，2.74(m，2H)，2.41(t，2H)，2.29(m，2H)，1.87(m，2H)，1.69(m，2H)，1.12(s，9H)：
MS(+ve ESI)：376.2(M+H)+。
b)按照与实施例137c中描述的类似反应，只是从5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(458mg，1.22mmol)开始，并加热4小时，得到为米黄色固体的{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(386mg，收率63％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.97(s，1H)，7.14-7.20(m，1H)，6.98(s，1H)，6.86(m，1H)，5.10-5.35(m，1H)，3.99(s，3H)，3.67-3.80(m，3H)，3.75(s，2H)，3.60(m，1H)，3.27-3.46(m，3H)，3.22(t，1H)，2.52(m，1H)，2.34(br s，2H)，2.15(m，1H)，1.21(s，3H)，1.16(s，3H)：
MS(+ve ESI)：499.1(M+H)+。
c)按照与实施例137d中描述的类似反应，只是从{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(250mg，0.5mmol)开始，并加热4小时，得到为黄色固体的2-{3-[(5-{[1-(2-叔丁氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(44mg，收率15％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.36(s，1H)，10.44(s，1H)，10.28(s，1H)，8.45(s，1H)，7.61(d，1H)，7.31-7.37(m，2H)，6.89(t，1H)，6.87(s，1H)，6.79(s，1H)，6.78(s，1H)，4.85(br s，1H)，3.89(s，3H)，3.75(s，2H)，3.41(t，2H)，2.79(m，2H)，2.46(m，4H)，2.07(m，2H)，1.83(m，2H)，1.11(s，9H)：
MS(+ve ESI)：592.2(M+H)+。
实施例144-表6中化合物144-2-{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨 基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例140中描述的类似反应，只是从{3-[(5，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}乙酸(230mg，0.70mmol)和3-氟苯胺(81μl，0.84mmol)开始，得到为浅橙色固体的表6中的化合物144(43mg，收率15％)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.39(s，1H)，10.44(s，1H)，9.88(s，1H)，8.45(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.39(m，1H)，7.33(s，1H)，6.89(t，1H)，6.82(s，1H)，6.80(s，1H)，6.72(s，1H)，4.08(s，3H)，3.90(s，3H)，3.76(s，2H)：
MS(+ve ESI)：423(M+H)+。
实施例145-表6中化合物145-2-(3-{[5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制备
按照与实施例140中描述的类似反应，只是从(3-{[5，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸(222mg，0.70mmol)和3-氟苯胺(81μl，0.84mmol)开始，得到为米黄色固体的表6中的化合物145(108mg，收率30％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.90(s，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.32(s，1H)，7.05(s，1H)，6.88(t，1H)，6.85(s，1H)，6.82(s，1H)，4.53(t，2H)，4.32(t，2H)，3.85(t，2H)，3.81(s，2H)，3.73(t，2H)，3.42(s，3H)，3.33(s，3H)：
MS(+ve ESI)：511.1(M+H)+。
实施例146-表7中化合物146-N-(3-氟苯基)-3-[(7-{3-[(2-羟乙基)(异 丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的 制备
按照与实施例7中描述的类似反应，只是从2-(异丁氨基)乙醇(110mg，0.94mmol)和3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120mg，0.23mmol)开始，在碘化钾(78mg，0.47mmol)存在下并加热3小时，得到表7中的化合物146(96mg，收率73％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.04(s，1H)，8.34(s，1H)，7.81(m，1H)，7.74(s，1H)，7.62(m，1H)，7.43(m，2H)，6.96(m，1H)，4.34(s，2H)，4.04(s，3H)，3.84(t，2H)，3.38(m，2H)，3.32(m，2H)，3.11(m，2H)，2.36(m，2H)，2.16(m，1H)，1.04(d，6H)：
MS(+ve ESI)：552.2(M+H)+。
如下获得用作原料的3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺：
a)在1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.34g，7mmol)和2-羟基-吡啶-1-氧化物(778mg，7mmol)存在下，使溶于二甲基甲酰胺(10ml)的3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸(1g，6.36mmol)与3-氟苯胺(673μl，7mmol)于40℃反应1.5小时。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。先用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，然后用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱，得到N-(3-氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(668mg，收率42％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.86(s，1H)，7.71(m，1H)，7.51(m，1H)，7.44(m，1H)，7.01(m，1H)。
b)在氢气氛(70psi)下，将N-(3-氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(100mg，0.4mmol)的乙酸乙酯∶乙醇(10∶4)与二氧化铂(10mg)一起搅拌3小时。滤出催化剂并真空蒸发溶剂，得到3-氨基-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65mg，收率73％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.76(m，1H)，7.60(s，1H)，7.33(m，1H)，6.86(s，1H)，5.71(s，1H)，5.22(s，2H)：
MS(+ve ESI)：221.2(M+H)+。
c)使溶于二甲基乙酰胺(1.8ml)的3-氨基-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(153mg，0.69mmol)和溶于二噁烷的HCl的(4M的二噁烷溶液，174μl，0.69mmol)与4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg，0.69mmol)于90℃反应1.5小时。向冷却的反应混合物中加入二氯甲烷(35ml)，通过过滤回收固体，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(286mg，收率81％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.03(s，1H)，8.33(s，1H)，7.80(m，1H)，7.73(s，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，2H)，6.96(m，1H)，4.36(t，2H)，4.04(s，3H)，3.85(t，2H)，2.33(t，2H)：
MS(+ve ESI)：471.0(M+H)+。
4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉如下制备：
d)将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)(按照J.Med.Chem.1977，20，146-149中介绍的方法制备)和Gold氏试剂(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物进行搅拌并回流加热24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，然后将其再加热3小时。通过蒸发除去挥发物，向残余物中加入水，通过过滤收集固体，将其用水洗涤并干燥，从乙酸中重结晶，得到为白色固体的7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，收率84％)。
e)将新戊酸氯甲酯(225ml，1.56mol)滴加到6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉-4-酮(400g，1.42mol)和碳酸钾(783g，5.67mol)在二甲基乙酰胺(5500ml)中的搅拌混合物中。将反应物加热至90℃达4小时，将反应物冷却并过滤，以除去无机盐。真空浓缩滤液，得到粗制2-[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(562g，收率100％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.33(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.25(s，1H)，5.90(s，2H)，5.25(s，2H)，3.88(s，3H)，1.10(s，9H)：
MS(+ve ESI)：397(M+H)+。
f)在环境温度下，将10％披钯碳(56g，53mmol)加入到2-[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(562g，1.42mmol)的二甲基乙酰胺(3500ml)溶液中，然后在氢气氛(1巴)下搅拌3小时。反应物通过硅藻土垫过滤，真空蒸发溶剂。将残留的固体溶于20％甲醇的二氯甲烷溶液中并使其通过硅胶垫。真空蒸发溶剂，然后用甲醇研磨，得到2-[7-羟基-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(188g，收率43％)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.25(s，1H)，7.45(s，1H)，6.97(s，1H)，5.85(s，2H)，4.04(s，1H)，3.87(s，3H)，1.10(s，9H)：
MS(+ve ESI)：307(M+H)+。
g)将2-[7-羟基-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]-乙酸叔丁酯(100g，0.327mol)、3-溴丙醇(49.3g，0.355mol)和碳酸钾(133g，0.967mol)在二甲基甲酰胺(500ml)中的混合物于80℃搅拌20小时。将反应物冷却并真空浓缩至1/4体积。将残余物倾入到冰/水(1500ml)中，通过吸滤收集所产生的固体。经从乙醇中结晶而纯化，得到为米黄色固体的粗制2-[7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(33.8g，收率41％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.95(s，1H)，7.43(s，1H)，7.10(s，1H)，4.16(t，2H)，3.86(m，5H)，2.08(t，2H)，1.12(s，9H)；
MS(+ve ESI)：365(M+H)+。
h)将氢氧化钠水溶液(100ml，0.2mol)加入到2-[7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酸叔丁酯(33.8g，93mmol)的甲醇(300ml)溶液中，然后将所得溶液加热至回流达1小时。真空蒸发甲醇，残余物用盐酸水溶液酸化，加入碳酸氢钠，然后通过吸滤收集固体。用水洗涤并干燥，得到7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉酮(26g，收率95％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.96(s，1H)，7.41(s，1H)，7.07(s，1H)，4.14(t，2H)，3.84(s，3H)，3.55(t，2H)，1.90(t，2H)：
MS(+ve ESI)：251(M+H)+。
i)将7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉酮(25g，100mmol)缓慢加入到二甲基甲酰胺(1ml)的亚硫酰氯(250ml)溶液中。将混合物加热至回流达4小时，然后冷却并真空蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，然后用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。研磨并通过吸滤收集固体，得到为黄色固体的4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(19.5g，收率68％)：
1H-NMR(CDCl3)：8.85(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，4.38(t，2H)，4.03(s，3H)，3.80(t，2H)，2.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：287(M+H)+。
实施例147-表7中化合物147-N-(2，3-二氟苯基)-3-[(7-{3-[(2-羟乙 基)(异丁基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-甲酰 胺的制备
按照与实施例146中描述的类似反应，只是从3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120mg，0.23mmol)开始，得到表7中的化合物147(59mg，收率45％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.03(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(s，1H)，7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，7.30(m，3H)，4.33(m，2H)，4.03(s，3H)，3.82(m，2H)，3.40(m，2H)，3.31(m，2H)，3.13(m，2H)，2.33(m，2H)，2.15(m，1H)，1.03(d，6H)：
MS(+ve ESI)：570.2(M+H)+。
如下获得用作原料的3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺：
a)按照与实施例146a中描述的类似反应，只是从2，3-二氟苯胺(212μl，2.1mmol)开始，得到N-(2，3-二氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(200mg，0.74mmol)(230mg，收率45％)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.86(s，1H)，7.43(m，1H)，7.37(m，1H)，7.29(m，1H)。
b)按照与实施例146b中描述的类似反应，只是从N-(2，3-二氟苯基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(200mg，0.74mmol)开始，得到3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(161mg，收率91％)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，7.72(s，1H)，7.20(m，2H)，5.72(s，1H)，5.28(s，2H)。
c)按照与实施例146c中描述的类似反应，只是从3-氨基-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124mg，0.52mmol)开始，得到3-{[7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-N-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(246mg，收率89％)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.02(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(s，1H)，7.52(m，1H)，7.43(s，1H)，7.27(m，2H)，4.36(t，2H)，4.04(s，3H)，3.85(t，2H)，2.33(m，2H)：
MS(+ve ESI)：489.0(M+H)+。

Claims (17)

1.一种式(I)化合物、或其盐、酯或酰胺在制备用于抑制Aurora激酶的药物中的用途，
Figure A028283050002C1
其中：
X为O或S、S(O)或S(O)2或NR6，其中R6为氢或C1-6烷基；
R5为式(a)基团或式(b)基团：
其中*表示与式(I)中基团X的连接点；
R1、R2、R3、R4独立地选自氢、卤基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8或-X1R9；
R7和R8独立地为氢或C1-3烷基；
X1为化学键、-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-；
R10、R11、R12、R13和R14独立地为氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；
R9选自下列基团之一：
1)氢或C1-5烷基，所述烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团取代；
2)C1-5烷基X2COR15，其中X2代表-O-或-NR16-，其中R15代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R16代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19，其中R17、R18和R19可以相同或不同，各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；
3)C1-5烷基X3R20，其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-，其中R21、R22、R23、R24和R25各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R20代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或者5元或6元饱和杂环基，所述杂环基具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子，所述C1-3烷基可以带有1个或2个选自氧代、羟基、卤基和C1-4烷氧基的取代基，而所述环基可以带有1个或2个选自氧代、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基的取代基；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26，其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-，其中R27、R28、R29、R30和R31各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R26代表氢或C1-3烷基；
5)R32，其中R32为通过碳或氮连接的、具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5元或6元饱和杂环基，所述杂环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基；
6)C1-5烷基R32，其中R32如上定义；
7)C2-5烯基R32，其中R32如上定义；
8)C2-5炔基R32，其中R32如上定义；
9)R33，其中R33代表吡啶酮基、苯基或通过碳或氮连接的、具有1个、2个或3个选自O、S或N的杂原子的5元或6元芳族杂环基，所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基在可利用的碳原子上可以带有至多5个选自以下的取代基：羟基、卤基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37，其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；
10)C1-5烷基R33，其中R33如上定义；
11)C2-5烯基R33，其中R33如上定义；
12)C2-5炔基R33，其中R33如上定义；
13)C1-5烷基X6R33，其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R33如上定义；
14)C2-5烯基X7R33，其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-，其中R43、R44、R45、R46和R47各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R33如上定义；
15)C2-5炔基X8R33，其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R48、R49、R50、R51和R52各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R33如上定义；
16)C1-3烷基X9C1-3烷基R32，其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-，其中R53、R54、R55、R56和R57各自独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且R33如上定义；
17)C1-3烷基X9C1-3烷基R32，其中X9和R28如上定义；
18)C1-5烷基，所述烷基任选被1个、2个或3个卤基取代；
19)C1-5烷基X10C1-5烷基X11R90，其中X10和X11可以相同或不同，各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR91CO-、-CONR92-、-SO2NR93-、-NR94SO2-或-NR95-，其中R91、R92、R93、R94和R95各自独立地代表C1-5烷基、C1-3烷基，所述烷基被1个、2个或3个卤基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，并且其中有2个C1-4烷氧基，烷氧基的所述C1-4烷基可以一起形成一个具有2个氧原子的5元或6元饱和杂环基；C2-5烯基，C2-5炔基，任选被卤基、羟基、C1-3烷基或C1-4羟基烷基取代的C3-6环烷基，任选被卤基、羟基、C1-3烷基或C1-4羟基烷基取代的C3-6环烷基C1-3烷基，或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R90代表氢或C1-3烷基；
20)C3-6环烷基；
21)R96，其中R96为可以是饱和或不饱和的、通过碳或氮连接的、具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基可以带有1个或2个选自C1-4羟基烷基、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基C1-4烷基的取代基；
22)C1-5烷基R96，其中R96如上定义；
并且其中：
R60、R61和R62独立地为氢、硝基、氰基、卤基、氧代、氨基、三氟甲基、C1-4烷氧基甲基、二(C1-4烷氧基)甲基或C1-6烷酰基或选自以下的基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基和C3-10环炔基，所述基团任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤基、任选被1个、2个或3个卤基取代的C1-4烷基、巯基、羟基、羧基、C1-10烷氧基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被卤基、硝基、或羟基取代；氨基、氰基、硝基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或其中y为0、1、2或3的S(O)y或选自以下的基团：＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78或选自以下的基团：苯基、苄基或具有1个、2个或3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂环基，所述杂环基可以是芳族或非芳族的并且可以是饱和即通过环碳原子或环氮原子连接的或不饱和即通过环碳原子连接的，所述苯基、苄基或杂环基在一个或多个碳环原子上可以带有至多5个选自以下的取代基：羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C2-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和饱和杂环基，所述饱和杂环基选自吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，所述饱和杂环基可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代、羟基、卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基，
或式(k)基团：
Figure A028283050006C1
或式(II)基团：
或式(VI)基团：
其中：
p和q独立地为0或1；
r为0、1、2、3或4；
R1′和R1″独立地为氢、羟基、卤基、氰基、C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基或C2-10炔基，其中C1-10烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选被以下基团取代：卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷酰基氨基、N，N-二(C1-4烷酰基)氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基S、C1-4烷基S(O)、C1-4烷基S(O)2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基；
或者R1′和R1″可以一起形成一个3-6元可以是饱和或不饱和的环；
T为C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或CV＝NO，其中n为0、1或2；
V独立地为R63或N(R63)R64；
R63和R64独立地选自氢、q′为0或1的-(CH2)q′R70、芳基，所述芳基任选被1个、2个或3个C1-6烷基取代，所述烷基任选被1个、2个或3个羟基取代；C1-10烷基，所述烷基任选被1个、2个或3个独立选自芳基或杂环基的基团取代，其中芳基和杂环基任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79、-NR77S(O)yR78或选自以下的基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、芳基、C3-10环烷基、C3-10环烯基和C3-10环炔基，所述基团任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、MR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79、-MR77S(O)yR78；
或者R63和R64与连接它们的氮原子一起形成一个杂环，所述环是芳环或非芳环并且任选被羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代，所述烷基任选被羟基取代；
R70为氢、当q为0时除外的羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C2-6羟基烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代的C3-7环烷基或式(III)基团：
                                -K--J
                                (III)
K为化学键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧基C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NHC(O)-C1-6亚烷基-、-OCO-或C2-4亚烯基；
J为芳基、杂芳基或杂环基，其中杂环基任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代；
并且其中R70基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：羟基、卤基、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、其中n为0、1或2的C1-6烷基S(O)n-、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基或被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：
式(IV)基团：
                 -B1-(CH2)P-A1    (IV)
其中A1为卤基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基；p′为1、2、3、4、5或6；且B1为化学键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-；条件是p为2或2以上，除非B1为化学键或-NHC(O)-；
和式(V)基团：
                    -E1-D1            (V)
其中D1为芳基、杂芳基或杂环基，其中杂环基任选被1个或2个氧代或硫代取代基取代，且E1为化学键、C1-6亚烷基、氧基C1-6亚烷基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，且D1上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基；
且如上定义的、包含一个与2个碳原子连接的CH2基团或一个与1个碳原子连接的CH3基团的任何R70基团在每个所述CH2基团或CH3基团上任选带有一个选自以下的取代基：羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和杂环基；
R71和R72独立地选自氢或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成化学键；
R73为OR74或NR75R76；
R74、R75和R76独立地为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂环基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环炔基，每个所述基团任选被1个、2个、3个或4个选自以下的基团取代：硝基、氰基、卤基、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79-NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中y为0、1、2或3；或者R74、R75和R76独立地为任选被C1-4烷基、C2- 4烯基、C2-4炔基和C3-6环烷基取代的杂环基；
或者R75和R76与连接它们的氮原子一起形成芳环或非芳环，所述环任选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的额外杂原子；
R77、R78和R79独立地选自氢或选自以下的基团：C1-10烷基、C2- 10烯基、C2-10炔基、芳基、杂环基、C1-10烷氧基、芳基C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环炔基，其中所述基团任选被以下基团取代：卤基、C1-4全卤代烷基、巯基、羟基、羧基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被卤基、硝基、或羟基取代；氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y，其中y为0、1、2或3；
或者R78和R79一起形成一个环，所述环任选还含有杂原子例如S(O)y氧和氮，x为1或2的整数，y为0、1、2或3，所述环任选被1个、2个或3个独立选自以下的基团取代：卤基、C1-4全卤代烷基、巯基、羟基、羧基、C1-10烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C2-10烯氧基、C2-10炔氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、芳氧基，其中所述芳基可以被卤基、硝基、或羟基取代；氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基、肟基或S(O)y，其中y为0、1、2或3。
2.权利要求1的用途，其中Aurora激酶是Aurora-A激酶。
3.权利要求1或2的用途，其中R9为氢、C3-6环烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或5-6元饱和杂环基，所述杂环基通过碳或氮连接、具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子，所述杂环基任选被C1-4烷基取代；或者R9为通过碳或氮连接、具有1个、2个或3个杂原子的5元或6元芳族杂环基，或者R9为-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、任选被卤基取代的C1-5烷基、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH，并且其中R32、R96、R20和R95如权利要求1中定义。
4.前述权利要求中任一项的用途，其中X1为-O-。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中R1为氢、甲氧基、N-(C1-5烷基)哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或甲氧基乙氧基；R2为氢或甲氧基；且R4为氢。
6.一种用于抑制需要这种治疗的温血动物例如人体内Aurora激酶的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的一种权利要求1中定义的化合物或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
7.一种式(IA)化合物、或其盐、酯或酰胺，
Figure A028283050011C1
其中X如权利要求1中定义；
R1′、R2′、R3′、R4′等同于权利要求1中定义的R1、R2、R3、R4；且
R5a等同于权利要求1中定义的R5；
条件是R5a的R60、R61和R62中的一个不为氢，并且条件是如果R61不为氢，则它不是选自以下的基团：
●苯基C1-3烷基、杂芳基或任选取代的苯基；和
●C3-5环烷基、C3-5环烷基C1-3烷基、C2-5烯基或任选取代的C1-4烷基；其中苯基和C1-4烷基的任选取代基是C1-4烷基、卤基、甲氧基、硝基或三氟甲基。
8.一种权利要求7的化合物，其中R60和R62都为氢，而R61为式
(k)基团：
其中R1′和R1″独立地为氢或C1-3烷基；T为C＝O；q为1；且V为N(R63)R64。
9.一种权利要求8的化合物，其中R64为氢或C1-3烷基，且R63为任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代的芳基：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基和氰基。
10.一种权利要求9的化合物，其中R61为-CH2-COR64-J，并且其中J为任选被1个或2个卤基取代的苯基。
11.一种权利要求8-10中任一项的化合物，其中R9为氢、C3-6环烷基、-C1-5烷基-O-C1-3烷基或5-6元饱和杂环基，所述杂环基通过碳或氮连接、具有1个或2个独立选自O、S或N的杂原子，所述杂环基任选被C1-4烷基取代，或者R9为通过碳或氮连接、具有1个、2个或3个杂原子的5元或6元芳族杂环基，或者R9为-C1-5烷基R32、-C1-5烷基R96、任选被卤基取代的C1-5烷基、-C1-5烷基-OR20、-C1-5烷基-NHR20、-C1-5烷基-N(C1-3烷基)-R20、-C1-5烷基-NH-C1-5烷基-OH、-C1-5烷基N(C1-3烷基)-C1-5烷基-OH和-C1-5烷基-NR95-C1-5烷基-OH，并且其中R32、R96、R20和R95如权利要求1中定义。
12.一种权利要求8-11中任一项的化合物，其中R1为氢、甲氧基、N-(C1-5烷基)哌啶-4-基氧基、丙-2-基氧基或甲氧基乙氧基；R2为氢或甲氧基；且R4为氢。
13.一种权利要求7-12中任一项的化合物作为药物的用途。
14.一种权利要求8-12中任一项的化合物在制备用于抑制Aurora激酶的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中Aurora激酶是Aurora-A激酶。
16.一种药用组合物，所述组合物包含一种权利要求7-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
17.一种制备权利要求7的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
a)当X为NH时，使式(VII)化合物
Figure A028283050013C1
与式(VIII)化合物反应，
                    H2N-R5′          (VIII)
其中R1、R2、R3和R4是权利要求7中定义的R1′、R2′、R3′和R4′，且R85为基团NR86R87，其中R86和R87独立地选自C1-4烷基，其中R5′为权利要求7中定义的基团R5a或其母体基团；其后必要时或需要时，则将母体基团R5′转变成基团R5或R5a和/或修饰基团R5或R5a上的取代基；或
b)当X如权利要求6中定义时，使式(X)化合物
Figure A028283050013C2
与式(XI)化合物反应，
                    H-X-R5            (XI)
其中R1′、R2″、R3″和R4′等同于权利要求6中定义的基团R1′、R2′、R3′和R4′或其母体基团，且R85为离去基团，且R5是权利要求6中定义的R5a，其后必要时或需要时，则将基团R1′、R2″、R3″或R4′分别转变成基团R1′、R2′、R3′和R4′或者转变成不同的基团。
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