CN1753889A - 喹唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)喹唑啉衍生物，其中A为含硫原子以及任选一个或多个氮原子的5元杂芳基；还涉及包含它们的组合物、它们的制备方法以及治疗用途。

Description

喹唑啉化合物
本发明涉及将某些喹唑啉衍生物用于治疗某些疾病(尤其是增殖性疾病例如癌症)以及制备用于治疗增殖性疾病的药物，涉及新的喹唑啉化合物、它们的制备方法以及包含作为活性成分的所述化合物的药用组合物。
癌症(以及其它高增殖性疾病)的特征是不受控制的细胞增殖。细胞增殖正常调节的丧失似乎通常是由于细胞通道的基因损伤而出现，而细胞通道调控整个细胞周期的进程。
人们认为在真核细胞中，蛋白磷酸化的顺序级联调控细胞周期。目前已经鉴定出在此级联中具有重要作用的几个家族的蛋白激酶。与正常组织相比，许多上述激酶的活性在人肿瘤中增加。这可能由于蛋白的表达水平提高(例如由基因扩增导致)或者辅激活因子或抑制蛋白的表达变化而出现。
最先鉴定并被广泛研究的细胞周期调节因子是细胞周期蛋白依赖性激酶(或CDK)。特异性CDK在特定时间的活性对于引发以及协调整个细胞周期的进程是不可或缺的。举例来讲，CDK4蛋白似乎通过磷酸化视网膜母细胞瘤基因产物pRb控制进入细胞周期(G0-G1-S转换)。这刺激转录因子E2F从pRb释放，然后E2F起作用，增加进入S期所必须的基因的转录。CDK4通过结合配对蛋白细胞周期蛋白D而刺激其催化活性。癌症与细胞之间存在直接联系的最初证据之一是在许多人肿瘤中观测到细胞周期蛋白D1基因被扩增并且细胞周期蛋白D浓度增高(因此CDK4活性增加)(综述参见Sherr，1996，Science 274：1672-1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 6：63-72)。其它研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)：231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)：605-11；Elledge等，1996，Trends in Cell Biology 6；388-392)已经证实CDK功能的负调节因子常常在人肿瘤中被下调节或消除，再次导致上述激酶被不恰当地激活。
最近鉴定出结构上区别于CDK家族的蛋白激酶，它在调节细胞周期中具有关键作用，似乎对于瘤形成也很重要。这些激酶包括新鉴定的Drosophila aurora和酿酒酵母(S.cerevisiae)Ipl1蛋白的人同源物。这些基因的三种人同源物Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也分别称为aurora2、aurora1和aurora3)编码调节细胞周期的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(在Adams等，2001，Trends in Cell Biology.11(2)：49-54中总结)。它们在G2和有丝分裂阶段出现一个表达和激酶活性峰值。若干观察显示人aurora蛋白与癌症有关。Aurora-A基因位于染色体20q13，一个在人肿瘤(包括乳房和结肠肿瘤)中常常被扩增的区域。Aurora-A可能是这种扩增的主要靶基因，因为在超过50％的原发性人结肠直肠癌中Aurora-A DNA被扩增，mRNA被过度表达。与相邻正常组织相比，在这些肿瘤中的Aurora-A蛋白水平大大升高。此外，用人Aurora-A转染啮齿动物成纤维细胞导致转化，使得能够在软琼脂上生长并且能够在裸鼠上形成肿瘤(Bischoff等，1998，The EMBOJournal.17(11)：3052-3065)。其它研究(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)：189-93)已经证实人工过度表达Aurora-A导致中心体数量增加以及非整倍性增加，这是癌症发生中的已知现象。进一步的研究证实与正常细胞相比，肿瘤细胞中Aurora-B(Adams等，2001，Chromsoma。110(2)：65-74)和Aurora-C(Kimura等，1999，Journal ofBiological Chemistry，274(11)：7334-40)的表达增加。
重要的是已经证实：通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除Aurora-A的表达及功能(WO 97/22702和WO 99/37788)，导致细胞周期被抑制，在这些肿瘤细胞系中产生抗增殖作用。此外，已经证实Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用(Keen等，2001，Poster#2455，American Association of Cancer研究年会)，仅siRNA处理就选择性消除Aurora-B表达(Ditchfield等，2003.Journal of Cell Biology，161(2)：267-280)。这说明抑制Aurora-A和/或Aurora-B的功能将产生抗增殖作用，这可用于治疗人肿瘤以及其它高增殖性疾病。此外，与靶向细胞周期的信号传导途径上游相比(例如通过生长因子受体酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体(EGFR)或其它受体激活的信号传导途径)，抑制Aurora激酶作为这些疾病的治疗方法具有明显的优势。由于细胞周期在所有这些不同信号传导活动的最下游，所以预计涉及细胞周期的疗法(例如抑制Aurora激酶)将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子(例如EGFR)的方法将仅对表达这些受体的子集肿瘤细胞有效。人们还认为在这些信号传导途径中存在重要的“交谈”，意味着抑制一种成分可能被另一种成分所补偿。
至今，有许多喹唑啉衍生物被提议用于抑制不同的激酶。举例来讲，WO 96/09294、WO 96/15118和WO 99/06378介绍了某些喹唑啉化合物作为受体酪氨酸激酶抑制剂的用途，它可用于治疗增殖性疾病，WO 00/21955公开了某些喹唑啉衍生物作为VEGF作用的抑制剂。
喹唑啉衍生物还被公开用于抑制Aurora-A激酶。WO 02/00649公开了含5元杂芳族环的喹唑啉衍生物，其中所述环尤其为取代的噻唑或取代的噻吩。但是尽管有WO 02/00649的化合物，仍然需要更多具有Aurora激酶抑制特性的化合物。
本申请已经成功发现一系列抑制Aurora激酶、尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶作用的新化合物，它们具有的某些特性使其尤其可用于配制治疗疾病的药物。具体地讲，本发明化合物可用于治疗已知Aurora激酶作用的增殖性疾病例如癌症，无论是实体瘤还是血液性肿瘤的形式，尤其是例如结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和肾癌以及白血病和淋巴瘤。
本发明一方面提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20038010989900161
                      式(I)
其中
A为含一个硫原子以及任选一个或多个氮原子的5元杂芳基；
X为O、S、S(O)、S(O)2或NR14；
m为0、1、2或3；
Z选自-NR1R2、膦酰氧基、被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代的C3-6环烷基、以及通过碳原子连接的含一个氮原子以及还任选含一个氮原子的4-7元环，所述环可以为饱和、不饱和或部分饱和的，其中所述环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代，并且任选在碳或氮上被1、2或3个卤基或C1-4烷基进一步取代；
R1选自-COR8、-CONR8R9和C1-6烷基，其中C1-6烷基被膦酰氧基取代并且任选被1-2个卤基或甲氧基进一步取代；
R2选自氢、-COR10、-CONR10R11和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被1-3个卤基或C1-4烷氧基或-S(O)pR11(p为0、1或2)或膦酰氧基取代，或者R2选自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1- 4烷基；或者
R1和R2与它们连接的氮一起构成4-7元环，它还任选含一个氮原子，所述环可以是饱和、不饱和或部分饱和的，并且在碳或氮上被选自膦酰氧基和C1-4烷基的基团取代，其中C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述环任选在碳或氮上被1、2或3个卤基或C1-4烷基进一步取代；
R3选自氢、卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-OR12、-CHR12R13、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12C(O)R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13和-NR12R13；
R4为氢或选自C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、芳基和芳基C1-4烷基，它们任选被1、2或3个以下取代基取代：卤基、甲基、乙基、环丙基和乙炔基；
R5选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基；
R6和R7独立选自氢、卤基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R8为被膦酰氧基取代并且任选被1-2个卤基或甲氧基进一步取代的C1-4烷基；
R9选自氢或C1-4烷基；
R10选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选被卤基、C1-4烷氧基、S(O)q(q为0、1或2)或膦酰氧基取代；
R11、R12、R13和R14独立选自氢、C1-4烷基或杂环基。
在本发明中，应当理解的是本文定义的某些式(I)化合物可能因为含一个或多个不对称碳或硫原子而以旋光性或外消旋形式存在，本发明定义包括任何这样的具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的旋光性或外消旋形式。旋光性化合物可以通过本领域众所周知的有机化学标准技术获得，例如用旋光性初始原料合成或者拆分外消旋形式。类似地，上述活性可以用本文提到的标准实验室技术评价。
在本发明中，应当理解的是式(I)化合物或其盐可能存在互变异构现象，但此说明书中绘制的分子式只能表示其中一种可能的互变异构体。应当理解的是本发明包括任何这样的具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的互变异构形式，而不仅仅限于分子式所绘制的任何一种互变异构形式。
还应当理解的是某些式(I)化合物和其盐能够以溶剂化或非溶剂化形式存在，例如水合物形式。应当理解的是本发明包括任何这样的具有Aurora激酶抑制活性(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B激酶抑制活性)的溶剂化物形式。
本发明涉及本文定义的式(I)化合物及其盐。药用组合物中使用的盐应该是药学上可接受的盐，但是其它盐可用于制备式(I)化合物以及它们的药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐可以包括例如本文定义的具有足够碱性的式(I)化合物所形成的酸加成盐。这样的酸加成盐包括但不限于富马酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。此外，具有足够酸性的式(I)化合物的盐为碱盐，例如包括但不限于碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、或有机胺盐(例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺或氨基酸例如赖氨酸的盐)。
式(I)化合物还可以为体内可水解的酯。含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯有例如药学上可接受的酯，它在人体或动物体内裂解产生母体酸或醇。这样的酯可以如下鉴定：将所测试化合物给予(例如静脉内)测试动物，然后检查测试动物的体液。
羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、2-苯并[C]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(例如1-环己基羰氧基乙基酯)、1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并且所述酯可以在本发明化合物的任何羧基形成。
羟基的合适的药学上可接受的酯括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧基烷基醚以及可在体内水解获得母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。用于羟基形成体内可水解酯的基团可选自包括C1-10烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、取代的苯甲酰基和苯基乙酰基；C1-10烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)，例如乙氧基羰基；二-C1-4烷基氨基甲酰基和N-(二-C1-4烷基氨基乙基)-N-C1-4烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-C1-4烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基的环上取代基的例子包括氨基甲基、C1-4烷基氨基甲基、二-(C1-4烷基)氨基甲基以及由环氮原子通过亚甲基连接苯甲酰基环的3位或4位的吗啉代或哌嗪基。其它有用的体内可水解酯包括例如RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA为例如苄氧基-C1-4烷基或苯基。在这样的酯中，苯基的合适取代基包括例如4-C1-4哌嗪基-C1-4烷基、哌嗪基-C1-4烷基和吗啉代-C1-4烷基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基。但是提到诸如“丙基”的特定烷基时，仅指直链型基团，提到特定支链烷基例如“叔丁基”时，仅指支链型基团。类似的约定适用于其它通用术语，例如“烯基”和“炔基”。
“环烷基”是饱和单烷基环，“芳基”是芳族单环或二环。
除非有其它说明，否则“杂芳基”是含5-10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧的芳族单环或二环，其中环氮或环硫可以被氧化。
“杂环基”是含4-12个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧的饱和、不饱和或部分饱和的单环或二环，所述环可以通过碳或氮连接，其中-CH2-可以任选被-C(O)-替代；环氮或环硫原子任选被氧化形成N-氧化物或S-氧化物；其中环-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；其中环任选被一个或多个卤基取代。
“膦酰氧基”一方面是式-OP(O)(OH)2基团。但是术语“膦酰氧基”还包括此基团的盐，例如与碱金属离子(例如钠或钾离子)或碱土金属离子(例如钙或镁离子)形成的盐。
当任选取代基选自“1-2个”、“1、2或3个”或“1、2、3或4个”基团时，应当理解的是这样的定义包括所有的取代基均选自一个特定基团(即所有的取代基是相同的)以及所有的取代基选自两个或两个以上的特定基团(即取代基不是同一个基团)。
本发明化合物借助计算机软件命名(ACD/Name 6.6或ACD NameBatch 6.0)。
任何R基团(R1-R14)或者这样的基团的任何部分或取代基的合适值包括：
C1-4烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基和叔丁基；
C1-6烷基：C1-4烷基、戊基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基；
C2-4烯基：乙烯基、烯丙基和1-丙烯基；
C2-6烯基：C2-4烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基；
C2-4炔基：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和3-丁炔基；
C2-6炔基：C2-4炔基、2-戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基；
C3-6环烷基：环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
C3-6环烷基C1-4烷基：环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基；
芳基：苯基和萘基；
芳基C1-4烷基：苄基、苯乙基、萘基甲基和萘基乙基；
卤基：氟、氯、溴和碘；
C1-4烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；
C1-6烷氧基：C1-4烷氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基；
杂芳基：吡啶基、咪唑基、喹啉基、肉啉基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基和吡嗪基，优选噻唑基、吡啶基、咪唑基和嘧啶基；
杂芳基C1-4烷基：吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、嘧啶基丁基、咪唑基丙基、咪唑基丁基、喹啉基丙基、1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基；
杂环基： 呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、2，5-二氧杂咪唑烷基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基和3，4-二亚甲二氧基苄基。
应当注意的是有关说明书中使用的术语的例子并非限制性的。
下文介绍A、X、m、Z、R3、R4、R5、R6和R7的优选值。在适当情况下，这样的值可以用于本文界定的任何定义、权利要求或实施方案。
在本发明一个方面，A为噻唑基、噻吩基或噻二唑基。在又一方面，A为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团：
Figure A20038010989900211
其中*是与式(I)中X基团的连接点，**是与式(I)中(CR6R7)基团的连接点。在另一方面，A为以上定义的式(a)基团。
在本发明一个方面，X为NR14、O或S。在另一方面，X为NR14。在又一方面，X为NH。
在本发明一个方面，m为1、2或3。在另一方面，m为0、1或2。在另一方面，m为1。在又一方面，m为2。
在本发明一个方面，Z为-NR1R2或通过碳原子连接的含一个氮原子的4-7元饱和环，该环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代。在另一方面，Z为-NR1R2。
在本发明一个方面，R1为被膦酰氧基取代的C1-5烷基。在另一方面，R1为被膦酰氧基取代并且进一步被1-2个卤基取代的C1-5烷基。在又一方面，R1为2-膦酰氧基乙基、2-膦酰氧基-1，1-二甲基乙基、2-膦酰氧基丙基、3-膦酰氧基-1，1-二甲基丙基、3-膦酰氧基丙基和4-膦酰氧基丁基。在又一方面，R1为2-膦酰氧基乙基。
在本发明一个方面，R2选自氢和任选被卤基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或者R2选自C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基。在另一方面，R2为氢、2-丙炔基、甲基、乙基、丁基、环丙基，后4个基团任选被氟、氯、甲氧基和乙氧基取代。在本发明另一方面，R2为氢、2-丙炔基、甲基、乙基、异丁基、环丙基、2-氟乙基或2-甲氧基乙基。在本发明另一方面，R2为氢、甲基、乙基、环丙基、2-氟乙基或2-甲氧基乙基。在又一方面，R2为氢、甲基或乙基。在又一方面，R2为氢。
在本发明一个方面，R1和R2与它们连接的氮一起构成还任选包含一个氮原子的5-6元饱和环，其中所述环在碳或氮上被选自膦酰氧基和C1-4烷基的基团取代，其中C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述环任选在碳或氮上被1-2个C1-4烷基进一步取代。在本发明另一方面，R1和R2与它们连接的氮一起构成哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述环被选自以下的基团取代：膦酰氧基、膦酰氧基甲基、2-膦酰氧基乙基、N-乙基-N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基和N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基，所述环任选被1-2个甲基进一步取代。在本发明又一方面，R1和R2与它们连接的氮一起构成4-(膦酰氧基甲基)哌啶基、2-(膦酰氧基甲基)吡咯烷基、4-(2-膦酰氧基乙基)哌嗪基、3-(膦酰氧基)吡咯烷基、3-(膦酰氧基)哌啶基、2-[N-乙基-N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基]吡咯烷基、4-(膦酰氧基)哌啶基、2-[N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基]吡咯烷基、4-(2-膦酰氧基乙基)哌啶基、2-(2-膦酰氧基乙基)吡咯烷基和2-(2-膦酰氧基乙基)哌啶基。
在本发明一个方面，R3为C1-4烷氧基或氢。在另一方面，R3为甲氧基。在另一方面，R3为氢。
在一个方面，R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基。在另一方面，R4为3-氟苯基、3-氯苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基。在另一方面，R4为3-氟苯基。在另一方面，R4为3-氯苯基。在另一方面，R4为3，5-二氟苯基。在另一方面，R4为3，4-二氟苯基。在另一方面，R4为2-氟苯基。在另一方面，R4为2，3-二氟苯基。在另一方面，R4为2，4-二氟苯基。在另一方面，R4为2，5-二氟苯基。
在一个方面，R5为氢或甲基。
在本发明一个方面，R6为氢、氟、氯或甲基。在另一方面，R6为氢。
在本发明一个方面，R7为氢、氟、氯或甲基。在另一方面，R7为氢。
在一个方面，R8为2-膦酰氧基乙基。
在本发明一个方面，R9为氢、甲基或乙基。
在本发明一个方面，R10为氢、甲基或乙基。
在本发明一个方面，R11为氢、甲基或乙基。
在本发明一个方面，R12为氢或甲基。
在本发明一个方面，R13为氢或甲基。
在本发明一个方面，R14为氢或甲基。
一组优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为以上定义的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)基团；
X为NH；
m为1、2或3；
Z为-NR1R2；
R1为被膦酰氧基取代的C1-5烷基；
R2为氢、2-丙炔基、甲基、乙基、丁基、环丙基，后4个基团任选被氟、氯、甲氧基和乙氧基取代；
R3为C1-4烷氧基或氢；
R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基；
R5为氢或甲基；
R6和R7独立为氢、氟、氯或甲基。
另一组优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为以上定义的式(a)基团；
X为NH；
m为0、1或2；
Z为-NR1R2或通过碳原子连接的含一个氮原子的4-7元饱和环，该环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代；
R1为被膦酰氧基取代的C1-5烷基；
R2选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选被卤基或C1-4烷氧基取代，或者R2选自C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；
R3为C1-4烷氧基或氢；
R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基；
R5为氢或甲基；
R6和R7独立为氢、氟、氯或甲基。
另一组优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为以上定义的式(a)基团；
X为NH；
m为0、1或2；
Z为-NR1R2；
R1为被膦酰氧基取代的C1-5烷基；
R2为氢、2-丙炔基、甲基、乙基、丁基、环丙基，后4个基团任选被氟、氯、甲氧基和乙氧基取代；
R3为甲氧基；
R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基；
R5为氢或甲基；
R6和R7独立为氢、氟、氯或甲基。
另一组优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为以上定义的式(a)基团；
X为NH；
m为0、1或2；
Z为-NR1R2或通过碳原子连接的含一个氮原子的4-7元饱和环，该环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代；
R1为被膦酰氧基取代的C1-5烷基；
R2为氢、2-丙炔基、甲基、乙基、丁基、环丙基，后4个基团任选被氟、氯、甲氧基和乙氧基取代；
R3为氢；
R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基；
R5为氢或甲基；
R6和R7独立为氢、氟、氯或甲基。
另一组优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为以上定义的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)基团；
X为NH；
m为1、2或3；
Z为-NR1R2；
R1和R2与它们连接的氮一起构成还任选包含一个氮原子的5-6元饱和环，其中所述环在碳或氮上被选自膦酰氧基和C1-4烷基的基团取代，所述C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述环任选在碳或氮上被1-2个C1-4烷基进一步取代；
R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基；
R5为氢或甲基；
R6和R7独立为氢、氟、氯或甲基；
R8为2-膦酰氧基乙基；
R9为氢、甲基或乙基。
一组更优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为以上定义的式(a)基团；
X为NH；
m为1、2或3；
Z为-NR1R2或通过碳原子连接的含一个氮原子的4-7元饱和环，该环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代；
R1和R2与它们连接的氮一起构成还任选包含一个氮原子的5-6元饱和环，其中所述环在碳或氮上被选自膦酰氧基和C1-4烷基的基团取代，所述C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述环任选在碳或氮上被1-2个C1-4烷基进一步取代；
R3为C1-4烷氧基或氢；
R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基；
R5为氢或甲基；
R6和R7独立为氢、氟、氯或甲基；
R8为2-膦酰氧基乙基；
R9为氢、甲基或乙基。
一组更优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为以上定义的式(a)基团；
X为NH；
m为1、2或3；
Z为-NR1R2或通过碳原子连接的含一个氮原子的4-7元饱和环，该环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代；
R1和R2与它们连接的氮一起构成哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述环被选自以下的基团取代：膦酰氧基、膦酰氧基甲基、2-膦酰氧基乙基、N-乙基-N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基和N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基，所述环任选被1-2个甲基进一步取代；
R3为甲氧基；
R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基；
R5为氢或甲基；
R6和R7独立为氢、氟、氯或甲基；
R8为2-膦酰氧基乙基；
R9为氢、甲基或乙基。
一组更优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为以上定义的式(a)基团；
X为NH；
m为1、2或3；
Z为-NR1R2或通过碳原子连接的含一个氮原子的4-7元饱和环，该环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代；
R1和R2与它们连接的氮一起构成哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述环被选自以下的基团取代：膦酰氧基、膦酰氧基甲基、2-膦酰氧基乙基、N-乙基-N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基和N-(2-膦酰氧基乙基)氨基甲基，所述环任选被1-2个甲基进一步取代；
R3为氢；
R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基；
R5为氢或甲基；
R6和R7独立为氢、氟、氯或甲基；
R8为2-膦酰氧基乙基；
R9为氢、甲基或乙基。
在本发明另一方面，优选的本发明化合物选自以下的任何化合物：
(1)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(3)2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(4)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基磷酸二氢酯；
(5)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-3-基磷酸二氢酯；
(6)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(7)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(8)2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(9)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基磷酸二氢酯；
(10)2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(11)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(12)3-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基磷酸二氢酯；
(13)2-((2-氟乙基)(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(14)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(15)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(16)2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(17)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(18)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(19)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(20)2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(21)2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(22)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(23)(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-1-甲基乙基磷酸二氢酯；
(24)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(25)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(26)1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
(27)(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(28)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(29)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(30)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(31)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(32)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(33)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(34)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(35)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(36)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(37)1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
(38)2-(4-(3-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(39)3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
(40)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(41)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(42)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(43)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(44)2-((3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(45)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(46)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(47)2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
(48)2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
(49)(1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(50)((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(51)2-(4-(2-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(52)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(53)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(54)4-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基)丁基磷酸二氢酯；
(55)2-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(56)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(57)2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氢酯；
或它们的药学上可接受的盐。
更优选的本发明化合物选自以下的任何化合物：
(1)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(3)2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(4)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基磷酸二氢酯；
(5)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-3-基磷酸二氢酯；
(6)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(7)2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(8)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基磷酸二氢酯；
(9)2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(10)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(11)2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(12)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(13)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(14)2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(15)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(16)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(17)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(18)1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
(19)(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(20)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(21)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(22)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(23)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(24)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(25)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(26)1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
(27)2-(4-(3-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(28)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(29)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(30)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(31)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(32)(1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(33)((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(34)2-(4-(2-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(35)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(36)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(37)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(38)2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氢酯；
或它们的药学上可接受的盐。
本发明另外的更优选化合物选自以下的任何化合物：
(1)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(2)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(3)3-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基磷酸二氢酯；
(4)2-((2-氟乙基)(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(5)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(6)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(7)2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(8)(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-1-甲基乙基磷酸二氢酯；
(9)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(10)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(11)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(12)3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
(13)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(14)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(15)2-((3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(16)2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
(17)2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
(18)4-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基)丁基磷酸二氢酯；
(19)2-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
或它们的药学上可接受的盐。
本发明进一步优选的化合物选自以下的任何化合物：
(1)(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(3)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(4)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(5)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
或它们的药学上可接受的盐。
本发明另外的更优选化合物选自以下的任何化合物：
(1)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(3)2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(4)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基磷酸二氢酯；
(5)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-3-基磷酸二氢酯；
(6)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(7)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(8)2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(9)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基磷酸二氢酯；
(10)2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(11)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(12)3-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基磷酸二氢酯；
(13)2-((2-氟乙基)(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(14)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(15)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(16)2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(17)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(18)2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
(19)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(20)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(21)4-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基)丁基磷酸二氢酯；
(22)2-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(23)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(24)2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氢酯；
或它们的药学上可接受的盐。
本发明进一步优选的化合物选自以下的任何化合物：
(1)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(3)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(4)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(5)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(6)1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
(7)2-(4-(3-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(8)3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
(9)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(10)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(11)2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
(12)(1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(13)((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(14)2-(4-(2-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
或其药学上可接受的盐。
本发明另外的更优选化合物为：
(1)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；或
(2)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
或其药学上可接受的盐。
进一步优选的化合物为以下任何化合物：
(1)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(3)2-((3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
或其药学上可接受的盐。
另外的更优选化合物为以下任何化合物：
(1)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(3)1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
或其药学上可接受的盐。
本发明进一步优选的化合物选自以下的任何化合物：
(1)2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(2)2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(3)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(4)(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-1-甲基乙基磷酸二氢酯；
或其药学上可接受的盐。
另外的优选化合物为：
(1)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；或
(2)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
或其药学上可接受的盐。
尤其优选的化合物为以下任何化合物：
(1)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(3)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(4)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(5)2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(6)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基磷酸二氢酯；
(7)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(8)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(9)2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(10)2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(11)2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(12)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(13)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(14)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(15)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(16)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(17)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(18)1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
(19)2-(4-(3-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(20)3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
(21)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(22)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(23)2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氢酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括通过磷酸化适当的羟基将式(II)化合物转化为式(I)化合物：
                        式(II)
其中A、X、m、R3、R4、R5、R6、R7和R9为式(I)中的定义；
Z’选自-NR1’R2’、羟基、被羟基或羟基取代的C1-4烷基取代的C3- 6环烷基、以及通过碳原子连接的含一个氮原子以及还任选含一个氮原子的4-7元环，所述环可以为饱和、不饱和或部分饱和的，其中所述环在碳或氮上被羟基或羟基取代的C1-4烷基取代，并且所述环任选被1、2或3个卤基或C1-4烷基进一步取代；R1’为-COR8’、-CONR8’R9或C1-6烷基，其中C1-6烷基被羟基取代，并且任选在碳或氮上被1-2个卤基或甲氧基进一步取代；R2’选自氢、-COR10、-CONR10R11、任选被1-3个卤基或C1-4烷氧基或-S(O)pR11(p为0、1或2)或羟基取代的C1-6烷基，或者R2选自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基；或者R1’和R2’与它们连接的氮一起构成4-7元环，它还任选含一个氮原子，所述环可以是饱和、不饱和或部分饱和的，并且在碳或氮上被选自羟基和C1-4烷基的基团取代，其中C1-4烷基被羟基或-NR8’R9取代，并且所述环任选在碳或氮上被1、2或3个卤基或C1-4烷基进一步取代；R8’为羟基取代的C1-4烷基，并且任选被1-2个卤基或甲氧基进一步取代：
此后，如果需要可进行以下步骤：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；和/或
ii)脱去任何保护基团；和/或
iii)生成其药学上可接受的盐。
磷酸化反应适合如下进行：在惰性气氛下，用1-H四唑(或合适的替换物例如S-乙基四唑或吡啶鎓盐酸盐)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯或二乙基氨基亚磷酸二苄基酯在5-35℃处理30min至4h，然后用氧化剂例如间氯过苯甲酸(mCPBA)或30％过氧化氢水溶液于-10至25℃处理2-18h。对于上述试剂，最后步骤需要脱去叔丁基保护基团生成磷酸酯基团，可以很容易如下脱去保护基团：用4.0N盐酸的1，4-二噁烷溶液在10-35℃处理12-18h。
此方法进一步包括制备式(II)化合物(其中Z为-NR1’R2’)的方法，该方法包括使式(III)化合物，其中L为离去基团例如卤基(例如氯)：
Figure A20038010989900501
                         式(III)
与下式(IV)胺反应：
Figure A20038010989900502
                         式(IV)。
此方法的合适反应条件包括：在存在或不存在合适的催化剂(例如四正丁基碘化铵或碘化钾)下，将式(III)化合物与过量的式(IV)胺在惰性溶剂中(例如二甲基乙酰胺)于50-100℃加热12-72h。在一个替代方法中，式(III)中离去基团L可以是甲醛，与胺(IV)的反应可以在还原条件下用还原剂例如氰基硼氢化钠完成。
式(IV)胺是本领域已知的，或者可以由熟练技术人员通过本领域已知的方法制备。
所述方法可以进一步包括制备式(III)化合物(其中X为NR14、O或S)的方法，该方法包括使式(V)化合物，其中R’和R”为烷基例如甲基和乙基，L为式(III)中的定义：
Figure A20038010989900511
                      式(V)
与下式(VI)化合物反应，其中R可以为氢或诸如叔丁氧基羰基(Boc)或三苯甲基的基团：
Figure A20038010989900512
                      式(VI)
这样的反应可以在文献介绍的条件下实现，例如将式(V)化合物与式(VI)化合物在溶剂(例如乙酸)中于100-130℃加热2-18h。
或者，所述方法可以进一步包括制备式(III)化合物(其中X为NR14、O或S)的方法，该方法包括使式(VII)化合物，其中R*为离去基团例如卤基(例如氯)：
                        式(VII)
与式(VI)化合物反应，其中R可以为氢、叔丁氧基羰基(Boc)或三苯甲基。这样的反应可以在文献介绍的条件下实现，例如在酸催化剂例如盐酸存在下，将式(VII)化合物与式(VI)化合物在溶剂(例如异丙醇或二甲基乙酰胺)中于80-100℃加热2-6h。或者，以上反应可以用碱例如氢化钠实现，在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中于50-80℃反应2-6h。
式(V)化合物可以用式(VIII)化合物制备，其中P为羟基保护基团例如苄基：
                       式(VIII)
使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，其中L’为离去基团例如卤基(例如溴)，L为式(III)中的定义：
Figure A20038010989900522
                        式(IX)
这样的反应可以在文献介绍的条件下完成(在用文献早已介绍的方法脱去保护基团后)，例如在催化剂(例如碳酸铯)存在下，将式(VIII)化合物与式(IX)化合物在溶剂例如乙腈中于80-100℃加热1-4h。
制备式(VIII)化合物的方法包括使式(X)化合物，其中P为式(VIII)中的定义：
Figure A20038010989900531
                       式(X)
与合适的缩醛例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应。此反应适合在有机溶剂例如甲苯或苯中于高温(适合在溶剂的回流温度)下反应。
式(X)化合物为已知化合物，或者可以由熟练技术人员用常规方法制备。具体地讲，式(X)化合物可以通过还原相应的式(XI)硝基化合物，其中P为式(VIII)中的定义：
Figure A20038010989900532
                       式(XI)
合适的反应条件在本文中举例说明。
式(XI)化合物可以通过硝化式(XII)化合物获得，其中P为式(VIII)中的定义
Figure A20038010989900533
                       式(XII)
例如使用硝酸作为硝化剂。合适的反应条件也在本文中举例说明。
可以用相应的式(XIII)醛与羟胺按照本文的示例说明反应得到式(XII)腈。
                        式(XIII)
所述方法可以进一步包括制备式(VII)化合物的方法，该方法包括使式(XIV)化合物
                        式(XIV)
其中L*为羟基，与适当的氯化剂例如亚硫酰氯、磷酰氯或五氯化磷反应。合适的反应条件也在本文中举例说明。
式(XIV)化合物为已知化合物，或者可以由熟练技术人员用常规方法制备。具体地讲，式(XIV)化合物可以通过式(XV)化合物，其中L”为离去基团例如卤基(氟)
Figure A20038010989900543
                        式(XV)
与式(XVI)化合物反应制备，其中L*为羟基：
Figure A20038010989900544
                        式(XVI)
合适的反应条件在本文中举例说明。
式(XV)化合物为已知化合物，或者可以由熟练技术人员用常规方法制备。具体地讲，式(XV)化合物可以如下制备：使式(XVII)化合物(其中L”为离去基团例如卤基(氟)，L为烷氧基或羟基)与净甲酰胺在140-200℃反应3-6h。
Figure A20038010989900551
                        式(XVII)
合适的反应条件在本文中举例说明。
式(XVII)化合物为已知化合物，或者可以由熟练技术人员用常规方法制备。具体地讲，式(XVII)化合物可以如下制备：将式(XVIII)化合物(其中L”为离去基团例如卤基(氟)，L为烷氧基或羟基)用还原剂例如连二亚硫酸钠在水∶二氯甲烷溶剂体系中于室温还原1-3h。
Figure A20038010989900552
                        式(XVIII)
式(XVIII)化合物可以通过硝化式(XIX)化合物获得，其中L”和L为式(XVIII)中的定义
                        式(XIX)
例如使用硝酸作为硝化剂。合适的反应条件也在本文中举例说明。
所述方法还进一步包括制备式(VI)化合物(其中X为NR14、O或S)的方法，该方法包括在偶合剂(例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和二异丙基乙胺存在下，使式(XX)化合物，其中P为合适的保护基团：
Figure A20038010989900561
                       式(XX)
与式HNR4R5胺在溶剂(例如二甲基乙酰胺)中于惰性、无水条件下反应。
式(XX)化合物(其中X为NH)可以用式(XXI)化合物制备：
Figure A20038010989900562
                       式(XXI)
使其与式(XXII)化合物反应，其中L为合适的离去基团：
                       式(XXII)
此反应的合适试剂和反应条件包括：在氮气氛下，使用二碳酸二叔丁酯和三乙胺在四氢呋喃中于0℃反应。
式(III)化合物还可以通过式(XX)化合物(脱去保护后)与式(V)化合物在文献介绍的条件下反应制备，例如将反应混合物在溶剂例如乙酸中于100-130℃加热2-18h。然后可以在偶合剂(例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和二异丙基乙胺存在下，将产物式(XXIII)化合物：
Figure A20038010989900571
                       式(XXIII)
与式HNR4R5胺在溶剂(例如二甲基乙酰胺)中于惰性、无水条件下反应。
此外，式(XXIII)化合物还可以如下制备：使脱保护的式(XX)化合物与式(VII)化合物在文献介绍的条件下反应，例如在酸催化剂(例如盐酸)存在下，将反应混合物在溶剂(例如异丙醇或二甲基乙酰胺)中于80-100℃加热2-6h。或者此反应可以用碱例如氢化钠完成，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中于50-80℃反应2-6h。
含杂芳族环的式(XXI)化合物根据文献制备。但仍然举例说明，当A为噻唑环时，式(XXI)化合物可以根据以下流程制备：
Figure A20038010989900572
能够理解的是本发明化合物部分不同的环取代基可以在上述方法之前或之后通过标准芳族取代反应引入或者可以通过常规官能团修饰获得，这同样包括在本发明的制备方法方面。这样的反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基或氧化取代基。这些步骤的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括用浓硝酸引入硝基，用例如酰基卤和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用烷基卤和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；引入卤基。修饰的具体例子包括将硝基还原为氨基，例如用镍催化剂催化氢化或者用铁在盐酸存在下加热处理；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
也能理解的是本文提到的某些反应中，可能需要保护化合物的任何敏感基团。本领域熟练技术人员知道什么情况下需要保护以及合适的保护方法。根据标准操作使用常规保护基团(有关举例说明参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。由此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基，则需要在本文提到的某些反应中保护这样的基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。以上保护基团的脱保护条件必需根据所选保护基团的不同而变化。因此举例来讲，诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基可以通过用适当的碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而脱去。或者诸如叔丁氧基羰基的酰基可以通过例如用合适的酸(如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理而脱去，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可以通过例如用催化剂(例如钯碳)氢化、或者用Lewis酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理而脱去。伯氨基的其它合适保护基团有例如邻苯二甲酰基，可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或肼处理将其脱去。
羟基的合适保护基团有例如酰基(例如烷酰基如乙酰基，芳酰基如苯甲酰基)或芳基甲基(例如苄基)。以上保护基团的脱保护条件必需根据所选保护基团的不同而变化。因此举例来讲，酰基例如烷酰基或芳酰基可以通过用适当的碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解而脱去。或者，芳基甲基例如苄基可以通过例如用催化剂(例如钯碳)氢化而脱去。
羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如甲基或乙基，可以通过例如用碱(例如氢氧化钠)水解将其脱去；或者例如叔丁基，可以通过例如用酸(例如有机酸例如三氟乙酸)处理将其脱去；或者例如苄基，可以通过例如用催化剂(例如钯碳)氢化将其脱去。
保护基团可以在合成过程的任何适当阶段用化学领域众所周知的常规技术脱去。
本发明另一方面提供药用组合物，该组合物包含本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可以为适合以下应用方式的剂型：口服(例如为片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如为乳膏、软膏、凝胶、或者水性或油性的溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如为微细粉末或液体气溶胶)、吹入法给药(例如为微细粉末)或胃肠外给药(例如为静脉内、皮下或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂；或为直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可以用本领域众所周知的常规药用赋形剂通过常规方法获得。因此，口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适合片剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒剂和崩解剂例如玉米淀或藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧剂例如抗坏血酸。片剂可以不包衣，或者包衣以改变它们的崩解作用以及随后在胃肠道中活性成分的吸收作用，或者提高它们的稳定性和/或改善外观，在这两种情况下，使用常规包衣剂和本领域众所周知的方法。
口服组合物可以为硬质明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为硬质明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡、豆油、椰子油或者优选橄榄油)或任何其它可接受的溶媒混合。
水性混悬剂通常包含微细粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可以如下配制：将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)。油性混悬剂还可以包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物中可以加入抗氧剂(例如抗坏血酸)保存。
适合加入水制备水性混悬剂或溶液剂的可分散或冷冻干燥的粉末或颗粒通常包含活性成分以及分散或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散或润湿剂以及悬浮剂已在上文举例说明。还可使用其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以为水包油的乳剂。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或任何上述油的混合物。合适的乳化剂可以为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌注射的水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂或特殊体系，它可以用一种或多种上述的合适分散剂或润湿剂以及悬浮剂根据已知方法配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如聚乙二醇溶液。
栓剂可如下制备：将活性成分与适当的无刺激赋形剂混合，所述赋形剂在常温下为固体，但是在直肠温度下为液体，因此将在直肠熔化释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
通常，局部制剂例如乳膏、软膏、凝胶以及水性或油性溶液剂或混悬剂可以如下获得：将活性成分与局部可接受的常规溶媒或稀释剂按照本领域众所周知的常规方法配制。
吹入给药的组合物可以为微细粉末形式，所包含粒子的平均直径为例如30μm或30μm以下，优选5μm或5μm以下，更优选5μm至1μm，粉末本身可仅包含活性成分，或者用一种或多种生理上可接受的载体例如乳糖稀释。将用于吹入法的粉末方便地保留在含例如1-50mg活性成分的胶囊中，利用涡轮式吸入装置给药，例如用于吹入已知药物色甘酸钠的装置。
吸入给药的组合物可以为常规增压气雾剂，用于将活性成分分配为包含微细固体的气雾剂或者为小液滴。可以使用常规气雾推进剂例如挥发性烃类或氟化烃类，气雾装置方便地分配出计量量活性成分。
关于配制的进一步信息，可查阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章，(Corwin Hansch编委主任)，Pergamon Press1990。
因此，本发明另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗用途。进一步提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可用于治疗可受益于抑制一种或多种Aurora激酶的疾病。具体地讲，预计抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。优选抑制Aurora-B激酶是有益的。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可进一步用于治疗高增殖性疾病例如癌症(尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和肾癌)或者白血病或淋巴瘤。
此外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗温血动物例如人的方法。根据这一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗患有疾病的病人的方法，所述疾病可受益于抑制一种或多种Aurora激酶，所述方法包括给予需要这种治疗的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。具体地讲，预计抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。优选抑制Aurora-B激酶是有益的。进一步提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗患有例如以下高增殖性疾病的病人的方法：癌症(尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和肾癌)或者白血病或淋巴瘤，所述方法包括给予需要这种治疗的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗可受益于抑制一种或多种Aurora激酶的疾病。具体地讲，预计抑制Aurora-A激酶和/或Aurora-B激酶可能是有益的。优选抑制Aurora-B激酶是有益的。本发明另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗高增殖性疾病例如癌症(尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和肾癌)或者白血病或淋巴瘤。
对于上述治疗用途，给药剂量将根据所用化合物、给药模式、所需的治疗、显示的病症以及动物或患者的年龄或性别的不同而变化。因此，给药量需要根据众所周知的医学原则计算。
在式(I)化合物用于治疗或预防目的时，通常给予的可接受日剂量为例如0.05mg/kg-50mg/kg体重，如果需要可以分剂量给予。通常，采用胃肠外途径给药时，使用较低的剂量。由此，举例来讲，对于静脉内给药，通常采用的剂量范围为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。类似地，对于吸入法给药，使用的剂量为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。
本文定义的治疗方法可以作为单独的疗法应用，或者除了本发明化合物外，还可以涉及常规手术、放疗或化疗。所述化疗可以包括一种或多种以下类型的抗肿瘤药：-
(i)内科肿瘤学使用的抗增殖药/抗肿瘤药以及其联合药物，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如叶酸抗代谢物，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲噻、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔毛霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉烷类如泰素和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素物质(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白抑制剂如马立马司他；尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢酰基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如源自血小板的生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管形成药例如抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354公开的化合物)和其它作用机制的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管破坏性药，例如考布他汀A4以及国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶的药物，例如ISIS 2503，一种抗-ras反义；
(viii)基因疗法，包括例如替换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向性酶前体药物疗法，例如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸腺嘧啶核苷激酶或细菌硝基还原酶的方法)以及增加患者对化疗或放疗耐受性的方法(例如多药耐药性基因疗法)；
(ix)免疫疗法，包括例如活体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；减少T-细胞无能的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树状细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及使用抗独特型抗体的方法。
此外，本发明化合物可以与一种或多种细胞周期抑制剂联合使用。特别是与抑制bub1、bubR1或CDK的细胞周期抑制剂联合使用。这样的联合治疗可以通过同时、序贯或单独给予联合治疗的各组分。这样的联合药物产品使用本文介绍剂量范围的本发明化合物以及在其批准剂量范围的其它药用活性药物。
除了医学用途以外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可用作开发和标准化体外及体内测试系统的药理学工具，所述测试系统用于评价细胞周期活性抑制剂在实验室动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠上的作用，这种评价是寻找新的治疗药物的一部分。
在以上其它药学组合物、步骤、方法、用途以及药物制备特征中，本文介绍的本发明化合物的替代或优选实施方案同样适用。
本发明化合物抑制Aurora激酶(尤其是Aurora-A和/或Aurora-B)的丝氨酸-苏氨酸激酶活性，由此抑制细胞周期和细胞增殖。这些特性可以通过例如下文介绍的一种或多种方法评价。尽管不希望受到理论束缚，但是相信本文介绍的式(I)化合物可以用作前体药物。在以下方法(c)和(d)中，相信是式(I)化合物中的膦酰氧基在原位裂解获得羟基并且这样的裂解对于这些测试中的活性是必需的。
(a) 体外Aurora-A激酶抑制测试
在本测试中确定受试化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。编码Aurora-A的DNA可以通过全基因合成或克隆获得。然后将此DNA在合适的表达系统表达，得到具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的多肽。在为Aurora-A情况下，通过聚合酶链反应(PCR)将编码序列从cDNA分离出来，克隆到杆状病毒表达载体pFastBac HTc(GibcoBRL/Life technologies)的BamH1和Not1限制性核酸内切酶位点。5′PCR引物包含Aurora-A编码序列5′的限制性核酸内切酶BamH1的识别序列。这就允许按读框插入Aurora-A基因和pFastBacHTc载体编码的6个组氨酸残基、间隔区和rTEV蛋白酶裂解位点。3′PCR引物代替Aurora-A终止密码子而具有额外编码序列替换，然后为终止密码子和限制性核酸内切酶Not1的识别序列。此额外编码序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)编码多肽序列YPYDVPDYAS。此序列从流感病毒血凝素获得，常常被用作标记物表位序列，该序列可以用特异性单克隆抗体鉴定。因此，重组pFastBac载体编码6个组胺酸标记N-末端、流感病毒血凝素表位标记C末端的Aurora-A蛋白。装配重组DNA分子的具体方法可以参见标准课本，例如Sambrook等，1989，Molecular Cloning-ALaboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory press；Ausubel等，1999，Current Protocols in Molecular Biology，John Wileyand Sons Inc。
重组病毒的生产可以按照制造商GibcoBRL的方案进行。概括地讲，携带Aurora-A基因的载体转变到含杆状病毒基因组(bacmidDNA)的大肠杆菌(E.coli)DH10Bac细胞，在细胞中经过转座，将pFastBac载体包含庆大霉素抗性基因和Aurora-A基因(包含杆状病毒多角体蛋白启动子)的区域直接转座到bacmid DNA中。用庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal选择，所得白色集落应该包含编码Aurora-A的重组bacmid DNA。将Bacmid DNA从若干BH10Bac白色集落的小规模培养物提取后，用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)按照制造商的说明书转染到草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf21细胞，所述细胞在含10％血清的TC100培养基(GibcoBRL)中生长。在转染72h后，通过收集细胞培养基收获病毒颗粒。用0.5ml培养基感染100ml含1×107细胞/ml Sf21的悬浮培养物。感染48h后，收获细胞培养基，用标准斑点分析法确定病毒滴度。病毒母液用于以感染复数(MOI)3感染Sf9和“High5”细胞以确定重组Aurora-A蛋白的表达。
对于大规模表达Aurora-A激酶活性，Sf21昆虫细胞在补充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培养基中于28℃生长，在Wheaton滚动装置上以3r.p.m滚动。细胞密度达到1.2×106细胞/ml后，将它们用噬斑纯Aurora-A重组病毒以感染复数1感染，48h后收获。随后的所有纯化步骤在4℃下进行。将总共包含2.0×108细胞的冷冻昆虫细胞沉淀解冻，每3×107细胞用1.0ml溶胞缓冲液(25mM HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.4 4℃、100mM KCl、25mM NaF、1mM Na3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、2mM 2-巯基乙醇、2mM咪唑、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素)稀释。用杜恩斯匀浆器实现溶胞作用，随后将溶胞产物以41,000g离心35min。将吸出的上清液注入含500μl Ni NTA(次氮基-三-乙酸)琼脂糖(Qiagen，产品编号30250)的直径5mm的色谱柱，色谱柱已经用溶胞缓冲液平衡。在依次用12ml溶胞缓冲液、7ml洗涤缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、100mM KCl、20mM咪唑、2mM 2-巯基乙醇)洗涤色谱柱后，达到洗脱液的UV吸收基线水平。将结合的Aurora-A蛋白用洗脱缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、100mM KCl、400mM咪唑、2mM 2-巯基乙醇)从色谱柱洗脱出来。收集对应于UV吸收峰的洗脱部分(2.5ml)。将包含活性Aurora-A激酶的洗脱部分用渗析缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.25％Nonidet P40(v/v)、1mM二硫苏糖醇)充分渗析。
将所有新批次的Aurora-A酶在分析中通过用酶稀释剂(25mMTris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)稀释而浓度不断提高。对于典型的批次，将母液酶用酶稀释液以1∶666稀释，每个分析孔使用20μl稀释酶。将受试化合物(10mM二甲亚砜(DMSO)溶液)用水稀释，分析板的各孔中加入10μl稀释化合物。“完全”和“空白”对照孔用2.5％DMSO替代化合物。除了“空白”孔外，所有孔中加入20微升新稀释的酶。“空白”孔中加入20微升酶稀释剂。然后将含0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的20微升反应混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫苏糖醇、6.25mM MnCl2、6.25mM ATP、7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入所有的测试孔开始反应。将板在室温温育60min。为了停止反应，所有孔中加入100μl20％v/v正磷酸。用96孔板收获器(TomTek)将肽底物捕获到带正电荷的硝基纤维素P30 filtermat(Whatman)，然后用Beta板计数器分析33P的结合作用。“空白”(没有酶)和“完全”(没有化合物)对照值用于确定受试化合物抑制50％酶活性的稀释范围。
在本测试中，本发明化合物抑制50％酶活性的浓度为0.3nM-1000nM，特别是表1中化合物2抑制50％酶活性的浓度为10.2nM。
(b) 体外Aurora-B激酶抑制测试
在本测试中确定受试化合物抑制丝氨酸-苏氨酸激酶活性的能力。编码Aurora-B的DNA可以通过全基因合成或克隆获得。然后将此DNA在合适的表达系统表达，得到具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的多肽。在为Aurora-B情况下，通过聚合酶链反应(PCR)将编码序列从cDNA分离出来，按照上述用于Aurora-A的类似方法克隆到pFastBac体系(即直接表达6-组氨酸标记的Aurora-B蛋白)。
对于大规模表达Aurora-B激酶活性，Sf21昆虫细胞在补充10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培养基中于28℃生长，在Wheaton滚动装置上以3r.p.m滚动。细胞密度达到1.2×106细胞/ml后，将它们用噬斑纯Aurora-B重组病毒以感染复数1感染，48h后收获。随后的所有纯化步骤在4℃下进行。将总共包含2.0×108细胞的冷冻昆虫细胞沉淀解冻，每2×107细胞用1.0ml溶胞缓冲液(50mM HEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])pH7.5 4℃、1mMNa3VO4、1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、1mM二硫苏糖醇、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素)稀释。用超声波匀浆器实现溶胞作用，随后将溶胞产物以41,000g离心35min。将吸出的上清液注入含1.0ml CM Sepharose Fast Flow(Amersham Pharmacia Biotech)的直径5mm的色谱柱，色谱柱已经用溶胞缓冲液平衡。在依次用12ml溶胞缓冲液、7ml洗涤缓冲液(50mM HEPES pH7.4 4℃、1mM二硫苏糖醇)洗涤色谱柱后，达到洗脱液的UV吸收基线水平。将结合的Aurora-B蛋白用梯度洗脱缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、0.6mM NaCl、1mM二硫苏糖醇，从0％洗脱缓冲液至100％洗脱缓冲液，15min，流速0.5ml/min)从色谱柱洗脱出来。收集对应于UV吸收峰的洗脱部分(1.0ml)。将洗脱部分用渗析缓冲液(25mM HEPES pH7.4 4℃、45％甘油(v/v)、100mM KCl、0.05％(v/v)IGEPAL CA630(SigmaAldrich)、1mM二硫苏糖醇)充分渗析。检测渗析部分的Aurora-B激酶活性。
将所有新批次的Aurora-B酶在分析中通过用酶稀释剂(25mMTris-HCl pH7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)稀释而浓度不断提高。对于典型的批次，将母液酶用酶稀释剂以1∶40稀释，每个分析孔使用20μl稀释酶。将受试化合物(10mM二甲亚砜(DMSO)溶液)用水稀释，分析板的各孔中加入10μl稀释化合物。“完全”和“空白”对照孔用2.5％DMSO替代化合物。除了“空白”孔外，所有孔中加入20微升新稀释的酶。“空白”孔中加入20微升酶稀释剂。然后将含0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活≥2500Ci/mmol)的20微升反应混合物(25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.6mM二硫苏糖醇、6.25mM MnCl2、37.5mM ATP、25μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])加入所有的测试孔开始反应。将板在室温温育60min。为了停止反应，所有孔中加入100μl20％v/v正磷酸。用96孔板收获器(TomTek)将肽底物捕获到带正电荷的硝基纤维素P30 filtermat (Whatman)，然后用Beta板计数器分析33P的结合作用。“空白”(没有酶)和“完全”(没有化合物)对照值用于确定受试化合物抑制50％酶活性的稀释范围。
在本测试中，本发明化合物抑制50％酶活性的浓度为0.3nM-1000nM，特别是表1中化合物2抑制50％酶活性的浓度为9nM。
(c) 体外细胞增殖分析
此分析方法和其它分析方法可以用于检测受试化合物对哺乳动物粘附细胞例如人肿瘤细胞系SW620(ATCC CCL-227)生长的抑制能力。此分析检测受试化合物对胸腺嘧啶脱氧核苷类似物5’-溴-2’-脱氧-尿核苷(BrdU)结合到细胞DNA的抑制能力。通常，将SW620或其它粘附细胞以1×105细胞/孔接种到96孔板(Costar)，所述孔板已经经过处理而且其中已加入含5％胎牛血清、1％L-谷酰胺(100μl/孔)的L-15培养基(GIBCO)，让其粘附过夜。第二天给予细胞化合物(用L-15(含5％FCS、1％L-谷酰胺)稀释10mM DMSO母液)。所有板中包含未处理的对照孔以及含已知对BrdU结合100％抑制的化合物的孔。存在或不存在受试化合物下48h后，细胞在2h标记期结合BrdU的能力用Boehringer(Roche)Cell Proliferation BrdU ELISA试剂盒(cat.No.1 647 229)根据制造商的说明书检测。简单地讲，每个孔中加入15μlBrdU标记试剂(以1∶100稀释到培养基—L-15、5％FCS、1％L-谷酰胺)，将板送回潮湿的(+5％CO2)、37℃温育箱2h。在2h后，将标记试剂倾析移出，在纸巾上轻轻敲板。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，将板在室温于振荡下温育45min。将FixDenat溶液倾析移出，在纸巾上轻敲翻转的板。然后将板用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤一次，加入100μl/孔Anti-BrdU-POD抗体溶液(用抗体稀释缓冲液以1∶100稀释)。然后在振荡下于室温温育板90min。倾析除去未结合的Anti-BrdU-POD抗体，用PBS洗涤板4次，然后吸干。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，在室温、振荡下温育约10min直到颜色明显变化。用Titertek Multiscan板读数器在690nm波长检测各孔的光密度。化合物处理、未处理以及100％抑制对照的值用于确定受试化合物抑制50％BrdU结合作用的稀释范围。此测试中，本发明化合物在0.3nM-10000nM具有活性，特别地，表1中化合物2在6nM具有活性。
(d) 体外细胞周期分析
此分析方法确定受试化合物阻止细胞周期特定阶段的能力。许多不同的哺乳动物细胞系可用于此分析，包括此处用作例子的SW620细胞。将SW620细胞以7×105细胞/T25烧瓶(Costar)接种到5ml L-15(5％FCS，1％L-谷酰胺)。然后将烧瓶在潮湿的37℃温育箱(5％CO2)温育过夜。第二天，将含有适当浓度受试化合物(已溶于DMSO)的5μlL-15(5％FCS，1％L-谷酰胺)加入烧瓶。还包括一个没有化合物的对照处理(0.5％DMSO)。然后将细胞用化合物温育规定时间(24h)。此后，将培养基从细胞中吸出，细胞用5ml预热(37℃)的无菌PBSA洗涤，然后通过胰蛋白酶的短暂温育从烧瓶中分离，悬浮于5ml含1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的无菌PBSA。将样品以2200rpm离心10min。抽吸上清液，剩下200μl PBS/BSA溶液。通过10次移液操作将沉淀重新悬浮于这200μl溶液，产生单个细胞悬浮液。将1ml冰冷的80％乙醇缓慢加入各细胞悬浮液，样品在-20℃贮存过夜或者直到需要染色时。离心沉淀细胞，抽出乙醇，将沉淀重新悬浮于含100μg/ml RNAse(Sigma Aldrich)和10μg/ml碘化丙啶(Sigma Aldrich)的200μl PBS。在37℃温育细胞悬浮液30min，再加入200μl PBS，将样品在暗处于4℃贮存过夜。
然后将所有样品用21号针注射处理10次。然后将样品转移到LPS管，用FACScan流动血细胞计数器(Becton Dickinson)通过荧光活化细胞分选(FACS)分析DNA含量/细胞。通常，用软件CellQuestv1.1(Verity Software)计数及记录30,000个细胞。细胞群的细胞周期分布用软件Modfit(Verity Software)计算，表达为含2N(G0/G1)、2N-4N(S阶段)以及4N(G2/M)DNA的细胞百分数。
在此测试中，本发明化合物在0.3nM-10000nM具有活性，特别地，表1中化合物2在20nM具有活性。
下面通过非限制性实施例说明本发明，其中可以在适当情况下使用熟练化学技术人员已知的标准技术以及类似于实施例中介绍的技术，并且除非另有说明，否则：
(i)蒸发操作通过真空旋转蒸发完成，后续处理步骤是在过滤除去残余固体(例如干燥剂)后进行；
(ii)各种操作在室温下进行，通常为18-25℃，并且除非另有说明，否则在空气中进行，或者除非熟练技术人员需要在惰性气氛(例如氩)下进行其它操作；
(iii)柱色谱法(通过快速操作)和中压液相色谱法(MPLC)使用Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相二氧化硅(E.Merck，Darmstadt，Germany)；键合洗脱色谱法使用Varian Mega Bond Elut柱(10g，订购代码1225-6034，Varian Sample Preparation Products，California，USA)；
(iv)给出的收率仅用作举例说明，不一定是所能获得的最大收率；
(v)通常，式(I)终产物的结构通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实；质子磁共振化学位移值用氘化的DMSO-d6(除非另有说明)检测，以δ标度(距离四甲基硅烷的ppm低磁场)，使用VarianGemini 2000分光计，操作的场强度300MHz，或者使用Bruker DPX300分光计，操作的场强度300MHz；峰的多重性如下表示：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；质谱分析(MS)在VG平台通过电喷雾进行；
(vi)机器合成法使用Zymate XP自动机械，使用Zymate MasterLaboratory Station加入溶液，用Stem RS5000 Reacto-Station在25℃搅拌；
(vii)如下进行自动合成的反应混合物的后续处理以及提纯操作：蒸发使用Savant AES 2000在真空下进行；柱色谱法使用AnachemSympur MPLC或Jones Flashmaster MPLC系统在二氧化硅上进行，使用Varian Mega Bond Elut柱；终产物的结构按照以下条件在Micromass OpenLynx系统上通过LCMS证实，并且提供保留时间(RT)，min：
柱：         4.6mm×3cm Hichrom RPB
溶剂A：      5％甲醇/水+0.1％甲酸
溶剂B：      5％甲醇/乙腈+0.1％甲酸
流速：       1.4ml/min
运行时间：   5min，其中4.5min梯度是0-100％B
波长：       254nm，带宽10nm
质量检测器： Micromass Platform LC
注射体积：   0.002ml
(vii)对于不是机器合成法制备的化合物的分析型LCMS处理在Waters Alliance HT系统上按照以下条件进行，并且提供保留时间(RT)，min：
柱：         2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A
溶剂A：     水
溶剂B：     乙腈
溶剂C：     甲醇+1％甲酸
流速：      1.1ml/min
运行时间 ： 5min，其中4.5min梯度是0-95％B+恒定5％溶剂C
波长：      254nm，带宽10nm
注射体积：  0.005ml
质量检测器：Micromass ZMD
(viii)制备型高效液相色谱法(HPLC)在Gilson仪器上按照以下条件进行，并且提供保留时间(RT)，min：
柱：        21mm×10cm Hichrom RPB
溶剂A：     水+0.1％三氟乙酸，
溶剂B：     乙腈+0.1％三氟乙酸
流速：      18ml/min
运行时间：  15min，其中10min梯度是5-100％B
波长：      254nm，带宽10nm
注射体积：  2.0-4.0ml
(ix)通常中间体并未完全表征，纯度通过薄层色谱(TLC)、HPLC、红外(瓜)、MS或NMR分析法判定。
以下各表列举了式(I)化合物的具体例子，其中*表示各表中的基团与各表上方的式(I)化合物的连接点：
表1
Figure A20038010989900741
Figure A20038010989900742
Figure A20038010989900771
表2
Figure A20038010989900792
Figure A20038010989900793
Figure A20038010989900801
表3
表4
Figure A20038010989900811
Figure A20038010989900812
实施例1-制备表1的化合物1-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基、)氨基)-2- 氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶- 4-基)甲基磷酸二氢酯
将二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(6.64g，8.6mmol)的1，4-二噁烷(250ml)溶液用4.0N盐酸的1，4-二噁烷溶液(15ml，60mmol)在20℃处理18h。抽吸过滤收集固体产物，用i)1，4-二噁烷(100ml)、ii)乙腈(100ml)和iii)乙醚(100ml)洗涤，长时间真空干燥获得标题化合物的黄色二盐酸盐(6.73g，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，10.60(br s，1H)，9.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(m，lH)，7.60(s，lH)，7.45(s，1H)，7.38(m，2H)，6.90(m，1H)，4.30(m，2H)，4.03(s，2H)，3.95(s，3H)，3.70(m，2H)，3.55(m，2H)，3.20(m，2H)，2.97(m，2H)，2.35(m，2H)，1.90(m，3H)，1.60(m，2H)：
MS(+ve ESI)：661(M+H)+
MS(-ve ESI)：659(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯：
a)将4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(157g，649mmol)、乙酸钠(106g，1.29mol)、羟胺盐酸盐(90g，1.29mol)和乙酸(500ml)的混合物回流加热21h。真空蒸发溶剂，将冰/水(1000ml)加入残余物，形成粘性固体。加入氢氧化钠水溶液中和混合物，然后用二氯甲烷(2×500ml)萃取。有机溶液用1.0N氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，然后将残余物与己烷∶乙酸乙酯(3∶1)研磨，抽吸过滤收集固体获得褐色固体4-苄氧基-3-甲氧基苯甲腈(123g，80％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.38(m，7H)，7.19(m，1H)，5.18(s，2H)，3.80(s，3H)：
MS(-ve ESI)：238(M-H)-。
b)在5℃将乙酸(17ml)缓慢加入硝酸(40ml，440mmol)。加入粉末状4-苄氧基-3-甲氧基苯甲腈(10g，42mmol)，将混合物在10min内加热至23℃。出现放热，用冰浴控制温度小于30℃。在23℃搅拌反应物20h，然后倾入冰/水(1000ml)中。在搅拌2h后，抽吸过滤收集黄色固体，用水洗涤，干燥获得黄色固体4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲腈(10.1g，85％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.95(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40(m，5H)，5.30(s，2H)，3.95(s，3H)：
MS(-ve ESI)：283(M-H)-。
c)将4-苄氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲腈(46.0g，162mmol)、碳酸氢钠(95.0g，1.13mol)、水(750ml)、二氯甲烷(550ml)和四丁基氯化铵(30.0g，108mmol)的混合物在20℃快速搅拌，在2h内逐量加入连二亚硫酸钠(66.0g，379mmol)。将混合物再搅拌1h，然后分离各相。水相用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有机溶液用水(300ml)洗涤，用硫酸镁干燥。将溶液浓缩至250ml，加入4.0N盐酸的1，4-二噁烷溶液(150ml，0.6mol)。加入乙醚(1000ml)，用冰冷却反应物。抽吸过滤收集所得固体，用乙醚洗涤。将所得固体在甲醇(1000ml)中搅拌，加入碳酸氢钠溶液(800ml)(直到pH＞8)，搅拌反应物1h。抽吸过滤收集固体，用水和甲醇洗涤，真空干燥得到浅褐色固体2-氰基-5-苄氧基-4-甲氧基苯胺(34g，82％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.40(m，5H)，6.90(s，1H)，6.50(s，1H)，5.60(br s，2H)，5.02(s，2H)，3.65(s，3H)：
MS(+ve ESI)：254(M+H)+。
d)将2-氰基-5-苄氧基-4-甲氧基苯胺(100g，394mmol)的甲苯(1400ml)溶液与二甲基甲酰胺二甲基缩醛(100ml，940mmol)回流加热，同时缓慢蒸馏溶剂以保持内部温度为105℃。在3h后，冷却溶液，过滤除去少量固体。真空蒸发滤液，将残余物与乙醚研磨，抽吸过滤收集固体。长时间真空干燥获得褐色固体N′-(5-(苄基氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(110g，90％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.90(s，1H)，7.40(m，5H)，7.10(s，1H)，6.88(s，1H)，5.15(s，2H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)，2.95(s，3H)：
MS(+ve ESI)：310(M+H)+
MS(-ve ESI)：308(M-H)-。
e)将N′-(5-(苄基氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(110g，356mmol)和三氟乙酸(600ml)加热回流15min。蒸发后与甲苯共蒸发，与乙醚研磨，抽吸过滤收集固体，接着长时间真空干燥，获得N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒的浅褐色三氟乙酸盐(112g，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.39(s，1H)，7.38(s，1H)，6.90(s，1H)，3.80(s，3H)，3.25(s，3H)，3.17(s，3H)：
MS(+ve ESI)：220(M+H)+
MS(-ve ESI)：218(M-H)-。
f)将N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(21.9g，66mmol)、碳酸铯(998g，300mmol)、1-溴-3-氯丙烷(11ml，110mmol)和乙腈(300ml)的混合物回流加热1h。冷却反应混合物，真空蒸发溶剂。将残余物溶于水(200ml)，用二氯甲烷(2×150ml)萃取。有机溶液用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，将所得固体与乙醚研磨，抽吸过滤收集。真空干燥获得白色固体N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(17.7g，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.89(s，1H)，7.07(s，1H)，6.75(s，1H)，4.15(t，2H)，3.77(t，2H)，3.70(s，3H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，2.18(m，2H)：
MS(+ve ESI)：296.4(M+H)+。
g)将5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.82g，10mmol)、N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(2.95g，10mmol)和乙酸(10ml)的混合物回流加热2h。冷却混合物，抽吸过滤收集固体产物，依次用乙酸、乙醚洗涤。将固体溶于二甲基乙酰胺(20ml)，过滤。将碳酸氢钠水溶液(50ml)缓慢加入滤液，抽吸过滤收集固体产物，用水洗涤，干燥获得浅黄色固体N-(3-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(3.63g，73％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(br s，1H)，10.42(br s，1H)，8.63(s，1H)，8.10(s，1H)，7.60(m，1H)，7.30(m，4H)，6.85(m，1H)，4.25(t，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，2H)，3.80(t，2H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：502(M+H)+
MS(-ve ESI)：500(M-H)-。
h)在惰性气氛下，使N-(3-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(13.1g，26.1mmol)的二甲基乙酰胺(180ml)溶液与哌啶-4-基甲醇(6.01g，52.3mmol)在四丁基碘化铵(1.3g，10mol％)存在下于60℃反应20h。冷却的反应溶液用碳酸氢钠水溶液稀释，抽吸过滤收集所得固体。用硅胶色谱法提纯，用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(7∶1∶92)洗脱，蒸发溶剂，真空干燥获得橙色固体N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(6.01g，40％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.42(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.60(m，1H)，7.35(m，3H)，7.20(s，1H)，6.85(m，1H)，4.35(t，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，2H)，3.20(t，2H)，2.85(m，2H)，2.43(m，2H)，1.90(m，4H)，1.60(m，2H)，1.30(m，1H)，1.10(m，2H)：
MS(+ve ESI)：581(M+H)+
MS(-ve ESI)：579(M-H)-。
i)在惰性气氛下，将N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(5.41g，9.33mmol)的二甲基乙酰胺(50ml)溶液用四唑(1.33g，19.0mmol)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(5.8g，22mmol)在20℃处理2h。冷却反应溶液至-10℃，在5min内滴加30％过氧化氢溶液(2.3ml，20mmol)。在20℃搅拌2h后，将反应物在-10℃用0.5N硫代硫酸钠水溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取两次，有机溶液用硫酸镁干燥，蒸发，所得油状物用硅胶色谱法提纯，用甲醇∶氨水∶二氯甲烷(4∶1∶97)洗脱。蒸发溶剂，真空干燥获得橙色泡沫状物二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(6.66g，84％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(br s，1H)，10.45(s，1H)，8.65(s，1H)，8.20(s，1H)，7.60(m，1H)，7.38(s，1H)，7.35(m，2H)，7.25(s，1H)，6.88(m，1H)，4.18(m，2H)，3.95(s，3H)，3.89(s，2H)，3.70(m，2H)，2.90(m，2H)，2.45(m，2H)，1.95(m，4H)，1.60(m，3H)，1.40(s，18H)，1.22(m，2H)：
MS(+ve ESI)：773(M+H)+。
MS(-ve ESI)：771(M-H)-。
如下获得用作初始原料(实施例1g中)的5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
j)将2，6-二甲基吡啶(158g，1.48mol)和10％钯碳(15g)加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(220g，1.46mol)的四氢呋喃(3600ml)溶液。在1.6巴氢气氛下于室温搅拌混合物7h。反应混合物通过玻璃纤维纸过滤，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过真空蒸馏提纯(72℃，13mmHg)得到油状物4-氧代丁酸甲酯(130.8g，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，3.60(s，3H)，2.70(t，2H)，2.50(t，2H)。
k)将溴(180g，1.12mol)在3h内加入4-氧代丁酸甲酯(123.6g，1.07mol)的乙醚(1000ml)和1，4-二噁烷(9.10ml)溶液，在室温搅拌反应混合物1h。将反应混合物倾入二氯甲烷(1000ml)中，加入碳酸钙(250g，2.50mol)和碳酸氢钠(80g，0.95mol)，将混合物在室温搅拌21h。抽吸过滤除去无机固体，减压浓缩滤液得到褐色油状物3-溴-4-氧代丁酸甲酯(208g，定量产量)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.55(s，1H)，4.45(t，1H)，3.70(s，3H)，3.22(m，1H)，2.95(m，1H)。
l)将3-溴-4-氧代丁酸甲酯(1.07mol，计算值)加入硫脲(73g，0.96mol)的甲醇悬浮液，产生放热现象。在80℃加热反应物6h，冷却后在室温静置4天。抽吸过滤收集产物，用甲醇洗涤得到黄色结晶固体(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯氢溴酸盐(173g，69％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.25(bs，2H)，7.20(s，1H)，3.80(s，2H)，3.60(s，3H)。
m)在0℃、氮气氛下，将二碳酸二叔丁酯(43.9g，0.201mol)的四氢呋喃(200ml)溶液加入(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯氢溴酸盐(30g，0.12mol)的四氢呋喃(600ml)、水(150ml)和三乙胺(54ml，0.39mol)溶液。加入二碳酸二叔丁酯(4.4g，20mmol)和三乙胺(5.4ml，0.039mol)，在室温搅拌反应物20h，然后减压浓缩反应物。将残余物溶于乙酸乙酯。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，与乙醚和己烷研磨获得浅橙色固体(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(31.8g，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.30(s，1H)，7.15(s，1H)，3.80(s，2H)，3.60(s，3H)，1.40(s，9H)：
MS(-ve ESI)：271(M-H)-。
n)将氢氧化钠(234ml 1.0N水溶液)加入(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(31.8g，117mmol)的四氢呋喃(240ml)和甲醇(240ml)溶液。将溶液在室温搅拌过夜。减压除去有机溶剂。残余物用柠檬酸水溶液酸化至pH3.5。将产物萃取到乙酸乙酯，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，与乙醚研磨得到浅橙色固体(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(23.1g，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.10(s，1H)，3.70(s，2H)，1.40(s，9H)：
MS(-ve ESI)：257(M-H)-。
p)在惰性、无水条件下，在30℃向(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(100g，0.388mol)、3-氟苯胺(60g，0.504mol)和二异丙基乙胺(88ml，0.504mol)的二甲基乙酰胺(360ml)溶液中逐量加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(191.6g，0.504mol)19h。真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(1500ml)，依次用碳酸氢钠水溶液(500ml)、水(2×250ml)洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，将残余物与乙醚研磨后干燥。将固体与二甲基甲酰胺(500ml)研磨，过滤收集白色固体，用水洗涤，真空干燥得到5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(78.9g，53％收率)。滤液用水(1500ml)稀释，抽吸过滤收集浅褐色固体，用水洗涤，真空干燥得到第二批5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(51g，33％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.58(m，1H)，7.30(m，2H)，7.15(s，1H)，6.85(m，1H)，3.79(s，2H)，1.45(s，9H)：
MS(+ve ESI)：352(M+H)+
MS(-ve ESI)：350(M-H)-。
实施例2-制备表1的化合物2-((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(400mg，0.528mmol)，获得标题化合物(313mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，1H)，7.62(s，1H)，7.44(s，1H)，7.44(s，1H)，7.36(m，2H)，6.90(m，1H)，4.32(m，2H)，4.25(m，2H)，4.02(s，2H)，3.99(s，3H)，3.80(m，1H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，3.30(m，1H)，3.23(q，1H)，2.35(m，2H)，2.20(m，1H)，2.04(m，1H)，1.96(m，1H)，1.83(m，1H)：
MS(+ve ESI)：647(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用(R)-(-)-2-吡咯烷基甲醇(334mg，3.3mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(66mg，53％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.01(br s，1H)，10.48(s，1H)，8.68(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64(d，1H)，7.39(s，1H)，7.31-7.42(m，2H)，7.26(s，1H)，6.91(t，1H)，4.35(br s，1H)，4.22(t，2H)，3.98(s，3H)，3.91(s，2H)，3.41(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，2.98(m，1H)，2.45(m，2H)，2.18(m，1H)，2.82(m，1H)，1.96(m，2H)，1.67(m，2H)，1.57(m，1H)：
MS(+ve ESI)：567(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(600mg，1.06mmol)，获得二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(400mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(d，1H)，7.38(s，1H)，7.35(m，2H)，7.25(s，1H)，6.90(m，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.79(m，1H)，3.67(m，1H)，3.10(m，1H)，2.97(m，1H)，2.70(m，1H)，2.50(m，1H)，2.23(q，1H)，1.97(m，2H)，1.88(m，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.38(s，18H)：
MS(+ve ESI)：759(M+H)+。
实施例3-制备表1的化合物3-2-(4-(3-((4-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2- 氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪 -1-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯(450mg，0.57mmol)，获得标题化合物(430mg，96％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：8.89(s，1H)，7.81(s，1H)，7.56(d，1H)，7.48(s，1H)，7.27(m，3H)，6.80(m，1H)，4.27(m，4H)，3.95(s，5H)，3.67(m，8H)，3.47(m，2H)，3.39(t，2H)，2.34(m，2H)：
MS(+ve ESI)：676.5(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用1-(2-羟基乙基)哌嗪(430mg，3.3mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-3(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(91mg，69％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.04(br s，1H)，10.48(s，1H)，8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(d，1H)，7.39(s，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.25(s，1H)，6.91(t，1H)，4.37(t，1H)，4.20(t，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，2H)，3.50(q，2H)，2.41(m，12H)，1.96(m，2H)：
MS(+ve ESI)：596(M+H)+。
b)将N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(595mg，1mmol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)。将四唑(280mg，4mmol)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(598μl，2mmol)在室温加入混合物，在氩气氛下连续搅拌2h。冷却混合物至-60℃，缓慢加入单过氧邻苯二甲酸镁(371mg，0.6mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。将此混合物在-60℃搅拌1.5h，加入焦亚硫酸钠(1.9g，10mmol)的水(2ml)溶液，让混合物缓慢升至室温，蒸发，用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶3.0N氨的甲醇溶液(0-10％)洗脱得到二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯(600mg，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(d，1H)，7.39(s，1H)，7.34(t，2H)，7.25(s，1H)，6.91(t，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.92(m，2H)，3.90(s，2H)，2.52(m，4H)，2.42(m，8H)，1.95(m，2H)，1.42(s，18H)：
MS(+ve ESI)：788.6(M+H)+。
实施例4-制备表1的化合物4-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2- 氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯 烷-3-基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基磷酸酯(435mg，0.58mmol)，获得标题化合物(325mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：9.02(s，1H)，7.87(s，1H)，7.66(m，1H)，7.61(s，1H)，7.36(m，3H)，6.90(m，1H)，4.97(m，1H)，4.30(m，2H)，3.97(s，2H)，3.90(s，3H)，3.75(m，1H)，3.40(m，3H)，3.26(m，1H)，2.45(m，1H)，2.31(m，3H)，2.18(m，1H)：
MS(+ve ESI)：633.5(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用3-吡咯烷醇(288mg，3.3mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(18mg，15％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.63(d，1H)，7.31-7.41(m，2H)，7.28(d，1H)，6.91(m，1H)，4.41-4.51(m，1H)，4.29(m，2H)，4.00(s，2H)，3.99(s，3H)，3.02-3.79(m，6H)，2.27(m，2H)，1.84-2.03(m，2H)：
MS(+ve ESI)：553(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(552mg，1mmol)，获得二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基磷酸酯(440mg，59％收率)。
1H-NMR (DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.13(s，1H)，7.63(d，1H)，7.39(s，1H)，7.35(m，2H)，7.25(s，1H)，6.91(m，1H)，4.76(m，1H)，4.22(t，2H)，3.98(s，3H)，3.90(s，2H)，2.75(m，3H)，2.63(m，2H)，2.45(m，1H)，2.16(m，1H)，1.98(m，2H)，1.85(m，1H)，1.40(s，18H)：
MS(+ve ESI)：745.6(M+H)+。
实施例5-制备表1的化合物5-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2- 氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶- 3-基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-3-基磷酸酯(470mg，0.62mmol)，获得标题化合物(340mg，75％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：9.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(m，1H)，7.63(s，1H)，7.37(m，3H)，6.90(m，1H)，4.55-4.67(m，1H)，4.30(m，2H)，4.02(s，2H)，3.90(s，3H)，3.60(m，1H)，3.47(m，1H)，3.30(m，2H)，3.00(m，2H)，1.50-2.40(m，6H)：
MS(+ve ESI)：647.6(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用3-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(72mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.02(br s，1H)，10.48(s，1H)，8.68(s，1H)，8.13(br s，1H)，7.64(d，1H)，7.40(s，1H)，7.31-7.42(m，2H)，7.26(s，1H)，6.91(t，1H)，4.60(d，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.91(s，2H)，3.49(m，1H)，2.85(m，1H)，2.69(m，1H)，2.47(m，2H)，1.96(t，2H)，1.87(m，1H)，1.78(m，2H)，1.63(m，1H)，1.43(m，1H)，1.09(m，1H)：
MS(+ve ESI)：567(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(680 mg，1.2 mmol)，获得二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-3-基磷酸酯(500mg，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，1H)，7.35(m，3H)，7.25(s，1H)，6.90(m，1H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.40(m，1H)，2.90(m，1H)，2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.20(m，2H)，1.95(m，3H)，1.70(m，1H)，1.45(m，2H)，1.39(s，18H)：
MS(+ve ESI)：759.6(M+H)+。
实施例6-制备表1的化合物6-2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯(284mg，0.38mmol)，获得标题化合物(270mg，38％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(s，1H)，7.62(m，1H)，7.36(m，3H)，6.90(m，1H)，4.30(m，2H)，4.22(m，2H)，3.99(s，2H)，3.98(s，3H)，3.48(m，2H)，3.35(m，4H)，2.28(m，2H)，1.27(t，3H)：
MS(+ve ESI)：635(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(2g，4mmol)和2-(乙基氨基)乙醇(2ml，20mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)(乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.49g，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(d，1H)，7.35(m，2H)，7.3(s，1H)，6.91(m，1H)，4.3(t，2H)，4.00(s，2H)，3.99(s，3H)，3.77(m，2H)，3.3(m，6H)，2.28(m，2H)，1.26(t，3H)：
MS(+ve ESI)：555.6(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)(乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(560mg，1mmol)，获得二(叔丁基)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯(255mg，34％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(m，1H)，7.37(m，3H)，7.24(s，1H)，6.90(m，1H)，4.21(t，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.87(m，2H)，2.64(m，6H)，1.92(m，2H)，1.39(s，18H)，0.98(t，3H)：
MS(+ve ESI)：747.6(M+H)+。
实施例7-制备表1的化合物7-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
将盐酸(10.4ml 4.0N 1，4-二噁烷溶液，41.5mmol)滴加到二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(4.49g，5.92mmol)的1，4-二噁烷(180ml)溶液，其后从反应混合物中析出浅黄色固体。将所得不均匀反应混合物再搅拌20h，然后收集沉淀，用1，4-二噁烷(80ml)和乙腈(2×100ml)洗涤，真空干燥得到浅黄色固体((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯二盐酸盐(4.40g，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.96(s，1H)，9.05(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(m，2H)，7.38(m，3H)，6.90(t，1H)，4.25(m，4H)，4.05(s，2H)，3.96(s，3H)，3.80(m，1H)，3.69(m，1H)，3.60(m，1H)，3.28(m，1H)，3.19(q，1H)，2.35(m，2H)，2.20(m，1H)，2.04(m，1H)，1.95(m，1H)，1.81(m，1H)：
31P-NMR(DMSO d6)：-0.04(s，1P)：
MS(+ve ESI)：647(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用(S)-(+)-2-吡咯烷基甲醇(334mg，3.3mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(59mg，48％收率)：
1H-NMR (DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.63(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.29(s，1H)，6.89(t，1H)，4.29(t，2H)，3.99(s，2H)，3.98(s，3H)，3.77(q，1H)，3.61(m，4H)，3.23(m，2H)，2.31(m，2H)，2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.90(m，1H)，1.78(m，1H)：
MS(+ve ESI)：567(M+H)+。
b)在氮气氛下，将1H-四唑(897mg，12.8mmol)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(4.37ml，15.7mmol)直接加入N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(3.63g，6.41mmol)和无水二甲基乙酰胺(35ml)的搅拌混合物。在搅拌2h后，再加入等量1H-四唑(897mg，12.8mmol)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(4.37ml，15.7mmol)。连续搅拌2h，此后冷却反应混合物(-10℃)，滴加过氧化氢(4.16ml 30％w/w水溶液，36.6mmol)，然后将反应混合物在10min内加热至室温，再搅拌18h。然后将反应物冷却(0℃)，用硫代亚硫酸钠(0.53N水溶液)猝灭直到测试的反应混合物对过氧化物呈阴性。反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，加入碳酸氢钠(100ml饱和水溶液)，分离各相，水层进一步用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩获得黄色油状物。此产物用硅胶色谱法提纯，用甲醇：二氯甲烷(0-10％)洗脱，浓缩合适的部分获得二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(黄色泡沫状物)，将其直接用于反应顺序的下一步骤：
MS(+ve ESI)：759(M+H)+。
实施例8-制备表1的化合物8-2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸酯(230mg，0.277mmol)，获得标题化合物(199mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65(s，1H)，7.63(m，1H)，7.41(s，1H)，7.35(m，2H)，6.90(m，1H)，4.32(m，2H)，4.28(m，2H)，3.88(d，1H)，3.72(m，2H)，3.6(m，2H)，3.52(m，2H)，3.37(q，2H)，3.27(m，2H)，2.38(m，3H)，2.07(m，2H)，1.98(m，1H)，1.29(t，3H)：
MS(+ve ESI)：718.4(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸酯：
a)将(2S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基甲酸叔丁酯(4.75g，17mmol)与2-(乙基氨基)乙醇(8.3ml，85.1mmol)在65℃缩合4h，在室温反应过夜。粗制反应混合物用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(0-7％)洗脱，得到(2S)-2-((乙基(2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基甲酸叔丁酯(1.54g，33％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：4.30(t，1H)，3.68(m，1H)，3.42(m，2H)，3.20(m，2H)，2.51(m，4H)，2.21(t，1H)，1.80(m，4H)，1.42(s，9H)，0.96(t，3H)。
b)将(2S)-2-((乙基(2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基甲酸叔丁酯(1.52g，5.58mmol)的二噁烷(20ml)溶液用盐酸(4.0N)的二噁烷(6ml，24mmol)溶液在室温处理18h。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷∶甲醇(9∶1)的混合物，用7.0N氨的甲醇溶液(10ml，70mmol)处理。过滤除去固体，残余物用硅胶色谱法提纯(用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(0-12％)洗脱)，得到2-(乙基((2S)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)乙醇(950mg，99％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：3.97(m，1H)，3.78(m，2H)，3.55(m，2H)，3.27(m，6H)，2.22(m，1H)，1.98(m，1H)，1.90(m，1H)，1.70(m，1H)，1.26(t，3H)：
MS(+ve ESI)：173.4(M+H)+。
c)将2-(2-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.4g，2.79mmol)的N-甲基吡咯烷(2ml)溶液与2-(乙基((2S)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)乙醇(1.45g，8.42mmol)在85℃缩合10h。蒸发溶剂，粗产物用硅胶色谱法提纯(用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(0-8％)洗脱)，得到2-(2-((7-(3-((2S)-2-((乙基(2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(670mg，37％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.41(m，2H)，3.10(m，2H)，2.46(m，6H)，2.32(m，1H)，2.20(m，1H)，2.12(q，1H)，1.95(m，2H)，1.83(m，1H)，1.67(m，2H)，1.50(m，1H)，0.90(t，3H)：
MS(+ve ESI)：638.6(M+H)+。
d)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(3-((2S)-2-((乙基(2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(650mg，1.02mmol)，获得二(叔丁基)2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸酯(235mg，28％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(m，1H)，7.38(m，3H)，7.24(s，1H)，6.90(m，1H)，4.20(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.82(q，1H)，3.10(m，2H)，2.55(m，7H)，2.32(m，1H)，2.22(m，1H)，2.10(q，1H)，1.95(m，2H)，1.83(m，1H)，1.65(m，2H)，1.52(m，1H)，1.40(s，18H)，0.91(t，3H)：
MS(+ve ESI)：830(M+H)+。
实施例9-制备表1的化合物9-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2- 氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶- 4-基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基磷酸酯(650mg，0.85mmol)，获得标题化合物(553mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65(m，1H)，7.64(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32(m，2H)，6.91(m，1H)，4.55(m，1H)，4.32(m，2H)，3.99(s，3H)，3.58(s，3H)，3.48(m，2H)，3.28(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)，2.15(m，2H)，2.05(m，2H)：
MS(+ve ESI)：647.5(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用4-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(21mg，17％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.63(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.29(s，1H)，6.90(t，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，2H)，3.98(s，3H)，3.68(m，1H)，3.57(d，1H)，3.40(m，1H)，3.28(m，2H)，3.21(m，1H)，3.03(t，1H)，2.28(m，2H)，2.01(d，1H)，1.85(m，2H)，1.59(m，1H)：
MS(+ve ESI)：567(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(900mg，1.59mmol)，获得二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基磷酸酯(700mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，6.92(m，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.38(m，1H)，2.56(m，2H)，2.46(t，2H)，2.25(m，2H)，1.96(m，2H)，1.87(m，2H)，1.67(m，2H)，1.42(s，18H)：
MS(+ve ESI)：759.7(M+H)+。
实施例10-制备表1的化合物10-2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯 基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基) 丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用2-((二(叔丁氧基)磷酰基)氧基)乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(535mg，0.67mmol)，获得标题化合物(416mg，68％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(s，1H)，7.62(m，1H)，7.40(s，1H)，7.38(m，2H)，6.90(m，1H)，4.32(m，2H)，4.16(m，2H)，4.00(s，2H)，3.99(s，3H)，3.82(m，1H)，3.68(m，3H)，3.43(m，1H)，3.32(m，4H)，2.35(m，3H)，2.20(m，3H)：
MS(+ve ESI)：690.5(M+H)+。
如下获得用作初始原料的2-((二(叔丁氧基)磷酰基)氧基)乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：
a)使(2S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基甲酸叔丁酯(7g，25mmol)与乙醇胺(7.5ml，124mmol)在85℃反应2h。粗制反应混合物用硅胶色谱法提纯(用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(0-6％)洗脱)，得到(2S)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基甲酸叔丁酯(3.56g，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：4.03(m，1H)，3.66(m，2H)，3.28(m，2H)，3.03(m，4H)，1.82(m，4H)，1.44(s，9H)：
MS(+ve ESI)：245.6(M+H)+。
b)将(2S)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基甲酸叔丁酯(3.55g，14.5mmol)的二噁烷(10ml)溶液用盐酸(4.0N)的二噁烷(20ml，5.5eq)溶液在室温处理20h。蒸发二噁烷，将残余物溶于甲醇，用7.0N氨的甲醇溶液(10ml，70mmol)处理。抽吸过滤收集固体，在蒸发溶剂后，残余油状物在HP20SS载体上用色谱法提纯，用水∶碳酸钾水溶液(6.0N)洗脱。收集包含化合物的部分，蒸发，残余物用二氯甲烷∶甲醇萃取，然后干燥有机相，真空浓缩得到2-(((2S)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)乙醇(1.99g，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：3.84(m，1H)，3.69(t，2H)，3.30(m，4H)，3.10(m，2H)，2.15(m，1H)，1.92(m，2H)，1.72(m，1H)：
MS(+ve ESI)：145.3(M+H)+。
c)使2-(2-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1g，2mmol)的N-甲基吡咯烷(4ml)溶液与2-(((2S)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)乙醇(1.15g，8mmol)在85℃反应2.5h。粗制混合物用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(0-10％)洗脱，得到N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(0.77g，64％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62(m，1H)，7.36(m，3H)，6.90(m，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，2H)，3.99(s，3H)，3.77(m，3H)，3.70(t，2H)，3.60(m，2H)，3.30(m，3H)，3.13(m，2H)，2.33(m，2H)，2.00(m，3H)：
MS(+ve ESI)：610.6(M+H)+。
d)使N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(760mg，1.25mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(10ml)溶液与二碳酸二叔丁酯(300mg，1.37mmol)反应。在室温搅拌混合物18h，蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯(用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(0-6％)洗脱)，得到((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(517mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.61(d，1H)，7.37(s，1H)，7.32(m，2H)；7.23(s，1H)，6.90(m，1H)，4.19(m，2H)，3.95(s，3H)，3.89(s，2H)，3.42(m，4H)，3.25(m，1H)，3.17(m，1H)，3.09(m，1H)，2.95(m，1H)，2.60(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(q，1H)，1.97(m，2H)，1.80(m，1H)，1.68(m，2H)，1.50(m，1H)：
MS(+ve ESI)：710.5(M+H)+。
e)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(510mg，0.72mmol)，获得2-((二(叔丁氧基)磷酰基)氧基)乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(535mg，93％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.61(d，1H)，7.37(s，1H)，7.33(m，2H)，7.20(s，1H)，6.90(m，1H)，4.18(m，2H)，3.95(s，3H)，3.88(m，4H)，3.40(m，2H)，3.09(m，2H)，2.95(m，2H)，2.60(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)，1.98(m，2H)，1.78(m，1H)，1.70(m，2H)，1.52(m，1H)，1.38(s，18H)，1.34(s，9H)。
实施例11-制备表1的化合物11-2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)- 2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨 基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用2-((二(叔丁氧基)磷酰基)氧基)乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.428mmol)，获得标题化合物(290mg，72％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：8.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60(s，1H)，7.37(m，3H)，6.89(m，1H)，4.31(m，2H)，4.16(m，2H)，4.01(s，2H)，3.99(s，3H)，3.26(m，2H)，3.20(m，2H)，2.27(m，2H)：
MS(+ve ESI)：607.4(M+H)+。
如下获得用作初始原料的2-((二(叔丁氧基)磷酰基)氧基)乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(249mg，0.4mmol)和乙醇胺(122mg，2mmol)，获得N-((3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(90mg，43％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(d，1H)，7.38(s，1H)，7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，6.91(t，1H)，4.23(t，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.47(t，2H)，2.72(t，2H)，2.62(t，2H)，1.95(m，2H)：
MS(+ve ESI)：527.59(M+H)+。
b)使N-((3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(650mg，1.23mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液与二碳酸二叔丁酯(590mg，2.7mmol)在50℃反应48h。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶3.0N氨的甲醇溶液(0-5％)洗脱，获得3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，43％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，1H)，7.36(m，3H)，7.24(s，1H)，6.90(m，1H)，4.68(m，2H)，4.14(m，2H)，3.96(s，3H)，3.89(s，2H)，3.47(m，2H)，3.24(m，2H)，2.02(m，2H)，1.35(m，9H)：
MS(+ve ESI)：627.5(M+H)+。
c)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.53mmol)，获得2-((二(叔丁氧基)磷酰基)氧基)乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.40(s，1H)，9.07(s，1H)，7.61(m，2H)，7.35(m，2H)，7.24(s，1H)，6.89(t，1H)，4.19(t，2H)，3.96(m，7H)，3.41(m，4H)，2.05(m，2H)，1.40(m，27H)。
实施例12-制备表1的化合物1 2-3-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 氨基)丙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)3-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基磷酸酯(430mg，0.56mmol)，获得标题化合物(415mg，99％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：9.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.63(m，2H)，7.36(m，3H)，6.90(m，1H)，4.31(m，2H)，4.00(m，7H)，3.25(m，6H)，2.32(m，2H)，2.07(m，2H)，1.30(t，3H)。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)3-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1g，2mmol)和3-(乙基氨基)丙-1-醇(687mg，3mmol)，获得2-(2-((7-(3-(乙基(3-羟基丙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(520mg，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，1H)，7.39(s，1H)，7.36(m，2H)，7.24(s，1H)，6.91(m，1H)，4.20(t，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.42(t，2H)，2.56(m，2H)，2.47(m，4H)，1.92(m，2H)，1.53(m，2H)，0.96(t，3H)：
MS(+ve ESI)：569.5(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(3-(乙基(3-羟基丙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(470mg，0.827mmol)，获得二(叔丁基)3-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基磷酸酯(430mg，68％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(m，1H)，7.37(m，3H)，7.24(s，1H)，6.91(m，1H)，4.20(t，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.85(q，2H)，2.50(m，6H)，1.91(m，2H)，1.70(m，2H)，1.37(s，18H)，0.97(t，3H)：
实施例13-制备表1的化合物13-2-((2-氟乙基)(3-((4-((5-(2-((3-氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((2-氟乙基)(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯(635mg，0.83mmol)，获得标题化合物(550mg，80％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.63(s，1H)，7.62(m，1H)，7.34(m，3H)，6.90(m，1H)，4.98(m，1H)，4.87(m，1H)，4.30(m，4H)，3.99(s，2H)，3.98(s，3H)，3.73(m，1H)，3.66(m，1H)，3.58(m，2H)，3.48(m，2H)，2.33(m，2H)：
MS(+ve ESI)：653.5(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((2-氟乙基)(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯：
a)使2-(2-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.26g，2.5mmol)的N-甲基吡咯烷(5ml)溶液与2-((2-氟乙基)氨基)乙醇(1.07g，10mmol)在90℃反应16h。反应物用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(3-4％)洗脱，得到2-(2-((7-(3-((2-氟乙基)(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(0.506g，35％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.57(s，1H)，8.01(s，1H)，7.53(d，1H)，7.28(m，3H)，7.14(s，1H)，6.81(M，1H)，4.45(t，1H)，4.33(t，1H)，4.28(m，1H)，4.11(t，2H)，3.87(s，3H)，3.80(s，2H)，3.36(m，2H)，2.74(t，1H)，2.68(t，1H)，2.61(t，1H)，2.50(t，2H)：
MS(+ve ESI)：573.5(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(3-((2-氟乙基)(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(493mg，0.86mmol)，获得二(叔丁基)2-((2-氟乙基)(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯(635mg，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(d，1H)，7.39(s，1H)，7.34(m，2H)，6.90(m，1H)，4.55(t，1H)，4.44(t，1H)，4.21(t，2H)，3.97(2，3H)，2.87(t，1H)，2.78(m，3H)，2.74(t，2H)，1.94(m，2H)，1.39(s，18H)：
MS(+ve ESI)：765.5(M+H)+。
实施例14-制备表1的化合物14-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸酯(300mg，0.42mmol)，获得标题化合物(300mg，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：9.00(s，1H)，7.86(s，1H)，7.62(m，1H)，7.58(s，1H)，7.34(m，3H)，6.87(m，1H)，4.28(m，2H)，4.01(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92(m，2H)，3.55(d，2H)，3.23(t，2H)，2.93(t，2H)，2.33(m，2H)，1.90(d，2H)，1.70(m，2H)：
MS(+ve ESI)：675.3(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用4-(2-羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(65mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.03(s，1H)，10.48(s，1H)，8.68(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.63(d，1H)，7.40(s，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.25(s，1H)，6.91(t，1H)，4.33(t，1H)，4.20(t，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，2H)，3.44(m，2H)，2.87(d，2H)，1.96(m，2H)，1.88(m，2H)，1.63(d，2H)，1.36(m，3H)，1.15(m，2H)：
MS(+ve ESI)：595(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(500mg，0.84mmol)，获得二(叔丁基)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸酯(330mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(s，1H)，7.33(m，2H)，7.23(s，1H)，6.89(t，2H)，4.18(t，2H)，3.88(s，3H)，3.86(m，4H)，2.86(d，2H)，2.42(t，2H)，1.88(m，2H)，1.85(t，2H)，1.63(d，2H)，1.52(m，2H)，1.39(s，18H)，1.14(m，3H)：
MS(+ve ESI)：787.5(M+H)+。
实施例15-制备表1的化合物15-2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)- 2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2- 甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸酯(360mg，0.463mmol)，获得标题化合物(341mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(d，1H)，7.60(s，1H)，6.83(m，1H)，6.32(m，2H)，6.28(s，1H)，4.30(m，4H)，3.98(s，5H)，3.72(m，2H)，3.56(m，2H)，3.50(m，2H)，3.42(m，2H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：665.2(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸酯：
a)在氩气氛下，使2-(2-((7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(2g，4mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液与2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙醇(1.9g，16mmol)和碘化钾(1.32g，8mmol)在70℃反应4h。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(2-5％)洗脱，得到N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.0g，43％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)8.12(s，1H)，7.63(d，1H)，4.21(t，2H)，3.98(s，3H)，3.91(s，2H)，3.43(m，2H)，3.38(m，2H)，2.68(m，4H)，2.54(t，2H)，1.90(m，2H)：
MS(+ve ESI)：585.2(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)(2-甲氧基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(900mg，1.54mmol)，获得二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸酯(360mg，30％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.14(s，1H)，7.63(d，1H)，7.37(m，3H)，7.25(s，1H)，6.90(m，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，2H)，3.88(m，2H)，3.40(m，2H)，3.32(m，2H)，3.22(s，3H)，2.70(m，4H)，1.92(m，2H)，1.40(s，18H)：
MS(+ve ESI)：777.4(M+H)+。
实施例16-制备表1的化合物16-2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸酯(110mg，0.14mmol)，获得标题化合物(85mg，82％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，9.0(s，1H)，7.90(s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，6.90(m，1H)，4.40(t，2H)，4.00(s，3H)，3.99(s，2H)，3.95(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.40-3.50(m，3H)，3.10-3.20(m，2H)，2.30-2.40(m，4H)，1.90-2.10(m，3H)，1.70-1.80(m，1H)：
MS(+ve ESI)：661(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用(S)-2-(2-羟基乙基)吡咯烷(689mg，5.99mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(377mg，43％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：10.40(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.20(s，1H)，6.80-6.90(m，1H)，4.20(t，2H)3.95(s，3H)，3.80(s，2H)，3.30-3.50(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，1.67(m，1H)，1.63(m，2H)，1.20-1.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：581(M+H)+
MS(-ve ESI)：579(M+H)-
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(142mg，0.245mmol)，获得二(叔丁基)2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸酯(110mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(s，1H)，10.40(s，1H)，8.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.72(m，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，2H)，7.20(s，1H)，6.92(m，1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，3H)，3.90(s，2H)，3.82(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.44(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.40-1.50(m，1H)，1.35(s，18H)，0.80-0.90(m，2H)：
MS(+ve ESI)：331(M+H-叔丁基)+/2
实施例17-制备表1的化合物17-2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)- 2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨 基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸酯(185mg，0.248mmol)，获得标题化合物(145mg，83％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：10.80(s，1H)，9.20(br s，1H)，9.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.45(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，6.80-6.90(m，1H)，4.30(t，2H)，4.01(s，2H)，3.95(s，3H)，3.88(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，1.40(s，6H)：
MS(+ve ESI)：635(M+H)+
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用2-氨基-2-甲基丙醇(888mg，10mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(306mg，28％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：10.45(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(m，1H)，7.40(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.20(s，1H)，6.80-6.90(m，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.90(s，2H)，3.20(s，2H)，2.70(t，2H)，1.80-1.95(m，2H)，1.00(s，6H)：
MS(+ve ESI)：555(M+H)+
MS(-ve ESI)：553(M+H)-
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(306mg，0.55mmol)，获得二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸酯(185mg，45％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：10.50(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.20(s，1H)，6.93(m，1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，3H)，3.70(d，2H)，2.70-2.75(m，2H)，1.92(m，2H)，1.40(s，18H)，1.05(t，6H)：
MS(+ve ESI)：747(M+H)+
实施例18-制备表1的化合物18-((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯。
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(228mg，0.294mmol)，获得标题化合物(185mg，85％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.64(s，1H)，7.52(t，1H)，7.41(s，1H)，7.37(t，1H)，7.15(d，1H)，4.32(m，2H)，4.21(m，2H)，3.79(m，1H)，3.70(m，1H)，3.31(m，1H)，3.23(m，1H)，2.34(m，2H)，2.20(m，1H)，2.06(m，1H)，1.96(m，1H)，1.82(m，1H)：
MS(+ve ESI)：663.5(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)在0℃将三乙胺(26.7ml，0.192mol)和三苯基甲基氯(52.0g，0.187mol)加入(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(30.0g，0.174mol，参见实施例11的方法)的二氯甲烷(450ml)悬浮液。搅拌反应混合物15min，让其在3h内升至室温，然后真空蒸发溶剂。加入水(300ml)，水相用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色固体(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(64.1g，89％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.41(s，1H)，7.18-7.37(m，15H)，6.60(s，1H)，3.61(m，5H)：
MS(-ve ESI)：413(M-H)-。
b)在0℃将氢氧化钠(300ml1.0 N水溶液)加入(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(80.9g，0.195mol)的乙醇(600ml)溶液。加入四氢呋喃(200ml)，让反应物在3h内升至室温，然后真空蒸发溶剂。残余物用盐酸水溶液(6.0N)酸化至pH2，抽吸过滤收集产物得到白色固体(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(70.0g，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.41(s，1H)，7.18-7.37(m，15H)，6.58(s，1H)，3.60(s，2H)：
MS(-ve ESI)：399(M-H)-。
c)在惰性、无水条件下，在50℃向(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(8.0g，20mmol)、3-氯苯胺(3.30g，26mmol)和二异丙基乙胺(4.5ml，26mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中逐量加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(9.88g，26mmol)处理19h。冷却反应物至室温，倾入碳酸氢钠水溶液中。加入少量甲醇重新溶解褐色固体，然后加入冰水以析出产物。真空干燥获得淡棕色固体N-(3-氯苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(8.63g，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.24(br s，1H)，8.49(br s，1H)，7.74(s，1H)，7.08-7.39(m，18H)，6.61(s，1H)，3.56(s，2H)：
MS(+ve ESI)：510(M+H)+。
d)将N-(3-氯苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(8.50g，16.7mmol)和N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(4.46g，16.7mmol)的混合物在乙酸(75ml)中于140℃加热7h。蒸发反应混合物至干，将残余物与乙醚研磨，抽吸过滤收集黄色固体，用乙醚洗涤。延长真空干燥获得浅黄色固体N-(3-氯苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(6.63g，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.01(br s，1H)，10.42(br s，1H)，8.65(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35(m，2H)，7.25(s，1H)，7.05(d，1H)，4.25(t，2H)，3.98(s，3H)，3.85(s，2H)，3.80(t，2H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：518，520(M+H)+
MS(-ve ESI)：516，518(M-H)-。
e)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用(R)-(-)-2-吡咯烷基甲醇(334mg，3.3mmol)，获得N-(3-氯苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(76mg，59％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(t，1H)，7.63(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.29(s，1H)，7.13(dd，1H)，4.29(t，2H)，3.99(s，2H)，3.98(s，3H)，3.76(m，1H)，3.62(m，4H)，3.21(m，2H)，2.29(m，2H)，2.40(m，1H)，2.02(m，1H)，1.89(m，1H)，1.77(m，1H)：
MS(+ve ESI)：583(M+H)+。
f)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氯苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(600mg，1.01mmol)，获得二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(228mg，29％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.86(m，1H)，7.48(d，1H)，7.37(m，2H)，7.25(s，1H)，7.14(d，1H)，4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.89(s，2H)，3.78(m，1H)，3.57(m，1H)，3.09(m，1H)，2.98(m，1H)，2.68(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(q，1H)，1.98(m，2H)，1.88(m，1H)，1.70(m，2H)，1.62(m，1H)，1.37(s，18H)：
MS(+ve ESI)：775.6(M+H)+。
实施例19-制备表1的化合物19-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸酯(153mg，0.19mmol)，获得标题化合物(136mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.92(br s，1H)，9.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，2H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，1H)，7.10(d，1H)，4.20-4.40(m，2H)，4.00(s，2H)，3.95(s，3H)，3.85(m，2H)，3.32(m，1H)，3.17(m，1H)，2.95(m，2H)，2.30(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)，1.52(m，2H)：
MS(+ve ESI)：691，693(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例18e介绍的反应类似，但是开始用4-(2-羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)，获得N-(3-氯苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(78mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.42(br s，1H)，8.65(s，1H)，7.80(s，1H)，7.47(m，1H)，7.33(m，2H)，7.22(s，1H)，7.11(m，1H)，4.28(m，1H)，4.17(m，2H)，3.94(s，3H)，3.85(s，2H)，3.41(m，2H)，2.82(m，2H)，2.40(m，2H)，1.92(m，4H)，1.60(m，2H)，1.36(m，3H)，1.16(m，2H)：
MS(+ve ESI)：611(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氯苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(170mg，0.28mmol)，获得二(叔丁基)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸酯(153mg，69％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.92(br s，1H)，8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35(m，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.85(m，4H)，2.90(m，2H)，1.90(m，4H)，2.30(m，2H)，1.65(m，2H)，1.48(m，2H)，1.40(s，18H)，1.17(m，2H)：
MS(+ve ESI)：801，803(M+H)+。
实施例20-制备表1的化合物20-2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯(340mg，0.42mmol)，获得标题化合物(320mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：9.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.61(s，1H)，7.37(m，3H)，6.87(m，1H)，4.33(m，2H)，4.29(m，2H)，4.03(s，2H)，3.99(s，3H)，3.67(m，8H)，3.50(m，2H)，3.41(m，2H)，2.37(m，2H)：
MS(+ve ESI)：694.6(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例18c介绍的反应类似，但是开始用3，5-二氟苯胺(2.09g，16.3mmol)和(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(5.00g，12.5mmol)，获得N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(4.75g，74％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.30(m，2H)，6.92(m，1H)，7.10(m，2H)，6.75(br s，2H)，6.72(s，1H)，3.65(s，2H)：
MS(+ve ESI)：511.9(M+H)+。
b)N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(5.38g，20.0mmol)和N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(5.91g，20.0mmol)的混合物在乙酸(50ml)中于140℃加热4.5h。蒸发反应混合物至干，将残余物与乙腈研磨，抽吸过滤收集黄色固体，用乙醚洗涤。延长真空干燥获得浅黄色固体N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(5.88g，57％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(br s，1H)，10.59(br s，1H)，8.64(s，1H)，8.11(s，1H)，7.38(s，1H)，7.34(m，2H)，7.26(s，1H)，6.89(m，1H)，4.25(t，2H)，3.98(s，3H)，3.85(s，2H)，3.80(t，2H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：520(M+H)+
MS(-ve ESI)：518(M-H)-。
c)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用1-(2-羟基乙基)哌嗪(430mg，3.3mmol)和N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(114mg，0.22mmol)，获得N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(124mg，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：10.63(s，1H)，8.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.38(s，1H)，7.34(dd，2H)，7.23(s，1H)，6.43(m，1H)，4.35(m，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.90(s，2H)，3.48(m，2H)，2.70(m，1H)，2.40(m，12H)，1.96(m，2H)：
MS(+ve ESI)：614(M+H)+
d)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(460mg；0.75mmol)，获得二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯(340mg，56％收率)：
1H-NMR：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.39(s，1H)，7.35(m，2H)，7.24(s，1H)，6.94(m，1H)，4.20(t，2H)，3.97(s，3H)，3.94(m，2H)，3.91(s，2H)，2.55(m，4H)，2.45(m，8H)，1.97(m，2H)，1.42(s，18H)：
实施例21-制备表1的化合物21-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸酯(470mg，0.62mmol)，获得标题化合物(378mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.06(s，1H)，7.88(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43(m，3H)，6.95(m，1H)，4.31(m，4H)，4.05(s，2H)，3.99(s，3H)，3.46(m，2H)，3.34(m，2H)，2.88(s，3H)，2.33(m，2H)：
MS(+ve ESI)：639.5(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸酯：
a)与实施例20c介绍的反应类似，但是开始用2-甲基氨基乙醇(248mg，3.3mmol)，获得N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(33mg，27％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.04(br s，1H)，10.65(s，1H)，8.69(s，1H)，8.13(br s，1H)，7.40(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.27(s，1H)，6.95(m，1H)，4.38(m，1H)，4.21(t，2H)，3.98(s，3H)，3.93(s，2H)，3.49(m，2H)，2.48(m，2H)，2.45(m，2H)，2.24(s，3H)，1.95(m，2H)：
MS(+ve ESI)：559(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(500mg，0.896mmol)，获得二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸酯(375mg，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.40(s，1H)，7.36(m，2H)，7.24(s，1H)，6.94(m，1H)，4.21(t，2H)，3.97(s，3H)，3.92(m，4H)，2.62(t，2H)，2.57(t，2H)，2.25(s，3H)，1.95(m，2H)，1.39(s，18H)：
MS(+ve ESI)：751.6(M+H)+。
实施例22-制备表1的化合物22-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯 基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基) 丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(500mg，0.644mmol)，获得标题化合物(402mg，82％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40，(m，3H)，6.95(s，1H)，4.31(m，2H)，4.23(m，2H)，4.05(s，2H)，3.99(s，3H)，3.80(m，1H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，3.30(m，1H)，3.23(q，1H)，2.35(m，2H)，2.20(m，1H)，2.04(m，1H)，1.97(m，1H)，1.83(m，1H)：
MS(+ve ESI)：665.5(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例20c介绍的反应类似，但是开始用(S)-(+)-2-吡咯烷基甲醇(334mg，3.3mmol)，获得N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(58mg，45％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.35(dd，2H)，7.30(s，1H)，6.91(t，1H)，4.30(m，2H)，4.01(s，2H)，3.99(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.62(m，4H)，3.33(m，2H)，2.30(m，2H)，2.13(m，1H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(759mg，1.3mmol)，获得二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(500mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.39(s，1H)，7.35(m，2H)，7.24(s，1H)，6.95(m，1H)，4.22(m，2H)，3.97(s，3H)，3.92(s，2H)，3.80(m，1H)，3.61(m，1H)，3.12(m，1H)，3.00(m，1H)，2.72(m，1H)，2.50(m，1H)，2.25(q，1H)，1.98(m，2H)，1.90(m，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.37(s，18H)：
MS(+ve ESI)：777.5(M+H)+。
实施例23-制备表1的化合物23-(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯 基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基) 丙基)氨基)-1-甲基乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-1-甲基乙基磷酸酯(470mg，0.553mmol)，获得标题化合物(350mg，89％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：9.00(s，1H)，7.86(s，1H)，7.59(s，1H)，7.37(m，3H)，6.85(m，1H)，4.61(m，1H)，4.29(m，2H)，4.01(s，2H)，3.96(s，3H)，3.20(m，4H)，2.28(m，2H)，1.32(d，3H)：
MS(+ve ESI)：639.6(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-1-甲基乙基磷酸酯：
a)与实施例20c介绍的反应类似，但是开始用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(248mg，3.3mmol)，获得N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(((2R)-2-羟基丙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(40mg，32％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.34(dd，2H)，7.28(s，1H)，6.90(m，1H)，4.29(t，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)，3.95(m，1H)，3.15(t，2H)，3.06(dd，1H)，2.83(dd，1H)，2.24(m，2H)，1.15(d，3H)：
MS(+ve ESI)：559(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(((2R)-2-羟基丙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(470mg，0.714mmol)，获得二(叔丁基)(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-1-甲基乙基磷酸酯(470mg，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35(m，2H)7.25(s，1H)；6.95(m，1H)，4.50(m，1H)，4.17(m，2H)，3.96(s，3H)，3.91(s，2H)，2.32(m，2H)，2.05(m，2H)，1.42(s，18H)，1.22(d，3H)。
实施例24-制备表1的化合物24-((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
将二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(450mg，0.58mmol)的二噁烷(20ml)溶液用HCl(4N)的二噁烷(940μl)溶液在室温处理15h。过滤回收固体，用二噁烷洗涤，在50℃真空干燥得到标题化合物(270mg，63％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：9.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(m，1H)，7.62(s，1H)，7.35(m，3H)，7.30(s，1H)，4.29(t，2H)，4.21(m，1H)，4.14(m，1H)，3.97(s，5H)，3.82(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，1H)，3.27(m，2H)，2.30(m，3H)，2.20(m，1H)，1.89(m，2H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例18c介绍的反应类似，但是开始用(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(10.0g，25.0mmol)和3，4-二氟苯胺(3.0ml，30mol)，获得N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(9.61g，75％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.36(s，1H)，7.70(m，1H)，7.13-7.37(m，17H)，6.58(s，1H)，3.53(s，2H)：
MS(-ve ESI)：510(M-H)-。
b)将N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(9.51g，18.6mmol)和N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(5.50g，18.6mmol)的混合物在乙酸(50ml)中于140℃加热5.5h。在室温搅拌反应物16h，抽吸过滤收集黄色固体，然后用i)乙酸、ii)乙腈和iii)乙醚洗涤。延长真空干燥获得浅黄色固体N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(5.81g，60％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.42(br s，1H)，8.63(s，1H)，8.11(s，1H)，7.79(m，1H)，7.32-7.41(m，4H)，4.25(t，2H)，3.98(s，3H)，3.85(s，2H)，3.79(t，2H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：520(M+H)+
MS(-ve ESI)：518(M-H)-。
c)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺和(R)-(-)-2-吡咯烷基甲醇(334mg，3.3mmol)，获得N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(90mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(m，1H)，7.64(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.30(s，1H)，4.29(t，2H)，3.98(s，5H)，3.77(m，1H)，3.62(m，4H)，3.21(m，2H)，2.29(m，2H)，2.11(m，1H)，2.03(m，1H)，1.91(m，1H)，1.79(m，1H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+。
d)将N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(600mg，1.02mmol)溶于二甲基乙酰胺(3ml)。将四唑(144mg，2.05mmol)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(571μl，2.05mmol)加入混合物，在室温、氩气氛下搅拌20h。然后将混合物用二氯甲烷(60ml)稀释，用碳酸氢钠饱和溶液(25ml)洗涤。回收有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗产物在0℃溶于四氢呋喃(15ml)，将过氧化氢(30％，210μl)加入溶液，搅拌2h，从0℃加热至室温。冷却混合物至0℃，加入焦亚硫酸钠(390mg，2.05mmol)，在0℃搅拌混合物15min，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，回收有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(2-5％)洗脱，获得二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(490mg，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(m，1H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，1H)，7.25(s，1H)，4.22(m，2H)，3.97(s，3H)，3.89(s，2H)，3.78(m，1H)，3.57(m，1H)，3.10(m，1H)，2.96(m，1H)，2.68(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(q，1H)，1.97(m，2H)，1.88(m，1H)，1.70(m，2H)，1.62(m，1H)，1.37(s，18H)：
MS(+ve ESI)：777.7(M+H)+。
实施例25-制备表1的化合物25-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
将二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(537mg，0.69mmol)的二噁烷(10ml)溶液用HCl(4N)的二噁烷(1.2ml)溶液在室温处理15h。过滤回收固体，用二噁烷洗涤，在50℃真空干燥得到标题化合物(413mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：9.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(m，1H)，7.62(s，1H)，7.35(m，3H)，7.30(s，1H)，4.29(t，2H)，4.21(m，1H)，4.14(m，1H)，3.97(s，5H)，3.82(m，1H)，3.70(m，1H)，3.58(m，1H)，3.27(m，2H)，2.30(m，3H)，2.20(m，1H)，1.89(m，2H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例24c介绍的反应类似，但是开始用(S)-(+)-2-吡咯烷基甲醇(1.42ml，14.5mmol)，获得N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(825mg，49％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(m，1H)，7.64(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.30(s，1H)，4.29(t，2H)，3.98(s，5H)，3.77(m，1H)，3.62(m，4H)，3.21(m，2H)，2.29(m，2H)，2.11(m，1H)，2.03(m，1H)，1.91(m，1H)，1.79(m，1H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(794mg，1.36mmol)，获得二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(537mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(m，1H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，1H)，7.25(s，1H)，4.22(m，2H)，3.97(s，3H)，3.89(s，2H)，3.78(m，1H)，3.57(m，1H)，3.10(m，1H)，2.96(m，1H)，2.68(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(q，1H)，1.97(m，2H)，1.88(m，1H)，1.70(m，2H)，1.62(m，1H)，1.37(s，18H)：
MS(+ve ESI)：777(M+H)+。
实施例26-制备表1的化合物26-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(321mg，0.41mmol)，获得标题化合物(258mg，85％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.20(s，1H)，10.70(s，1H)，8.97(s，1H)，7.84(m，1H)，7.76(s，1H)，7.59(s，1H)，7.43(m，3H)，4.30(m，2H)，4.04(s，2H)，3.95(s，3H)，3.70(t，2H)，3.56(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.23(m，2H)，2.98(m，2H)，2.37(m，2H)，1.90(m，3H)，1.65(m，2H)：
MS(+ve ESI)：679(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.50g，2.89mmol)和哌啶-4-基甲醇(1.66g，14.4mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(989mg，57％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.00(s，1H)，10.45(s，1H)，8.70(s，1H)，8.15(s，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.25(s，1H)，4.40(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.90(s，2H)，3.22(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.50(t，2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.50-1.60(m，2H)，1.32(m，1H)，1.12(m，2H)：
MS(+ve ESI)：599(M+H)+
MS(-ve ESI)：597(M-H)-。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(963mg，1.61mmol)，获得二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(343mg，34％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(s，1H)，10.45(s，1H)，8.65(s，1H)，8.20(s，1H)，7.67(m，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.25(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.90(s，2H)，3.74(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.40-2.50(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.60-1.70(m，3H)，1.40(s，18H)，1.18(m，2H)：
MS(+ve ESI)：791(M+H)+。
实施例27-制备表1的化合物27-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯
将盐酸(1ml 4.0N 1，4-二噁烷溶液，4mmol)滴加到二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(计算值379mg，0.49mmol)的1，4-二噁烷(15ml)溶液，其后从反应混合物中析出浅黄色固体沉淀。将所得不均匀反应混合物再搅拌20h，滤出沉淀，用1，4-二噁烷(2×5ml)洗涤，然后高真空干燥48h获得浅黄色固体(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯二盐酸盐(302mg，84％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.52(m，1H)，10.19(s，1H)，9.02(s，1H)，7.83(m，2H)，7.58(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24(m，1H)，7.17(m，2H)，4.27(t，2H)，4.05(s，2H)，3.95(s，3H)，3.70(t，2H)，3.53(m，2H)，3.20(m，2H)，2.93(q，2H)，2.34(m，2H)，2.86(br d，3H)，1.60(m，1H)：
MS(+ve ESI)：661(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例1p介绍的反应类似，但是开始用2-((叔丁氧基羰基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(1.50g，5.81mmol)和2-氟苯胺(0.73ml，7.56mol)，获得5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.25g，61％收率)：
MS(+ve ESI)：352(M+H)+。
b)将5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(9.88g，20.0mmol)和N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(5.91g，20.0mmol)的混合物在乙酸(75ml)中于140℃加热4h。冷却反应混合物至室温，抽吸过滤收集黄色固体，用i)乙酸，ii)乙腈和iii)乙醚洗涤。延长真空干燥获得浅黄色固体N-(2-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(7.57g，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.00(brs，1H)，8.63(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(m，1H)，7.38(s，1H)，7.25(m，2H)，7.16(m，2H)，4.25(t，2H)，3.95(m，5H)，3.80(t，2H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：502(M+H)+
MS(-ve ESI)：500(M-H)-。
c)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用N-(2-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(0.50g，1.0mmol)和哌啶-4-基甲醇(0.60ml，5.0mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体N-(2-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(325mg，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.98(br s，1H)，8.63(s，1H)，8.06(s，1H)，7.88(m，1H)，7.37(s，1H)，7.25(m，1H)，7.21(s，1H)，7.15(m，2H)，4.32(m，1H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.12(m，2H)，2.89(m，2H)，2.40(m，2H)，1.81-1.96(m，4H)，1.60(m，2H)，1.30(m，1H)，1.10(m，2H)：
MS(+ve ESI)：581(M+H)+。
d)在氮气氛下，将N-(2-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(285mg，0.49mmol)和无水1H-四唑(104mg，1.47mmol)溶于无水二甲基乙酰胺(10ml)。将二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(210μl，0.74mmol)一次性加入搅拌下的均匀反应混合物，在室温下搅拌2h，此后反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用碳酸氢钠(20ml饱和水溶液)洗涤。水层进一步用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粘性黄色油状物，将其迅速用于下一步骤无需再提纯：
MS(+ve ESI)：701(M+H-tBu)+。
将过氧化氢(120μl 30％w/w水溶液，0.98mmol)滴加到粗制亚磷酸酯的四氢呋喃(5ml)搅拌冷溶液(0℃)，在10min内加热至室温。搅拌所得均匀溶液2h，此后将反应物冷却(0℃)，滴加硫代亚硫酸钠溶液(3ml 0.53N水溶液)。将反应物在10min内加热至室温，然后用乙酸乙酯(20ml)和碳酸氢钠(20ml饱和水溶液)稀释，分离各相，水层进一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩获得粘性黄色油状物二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯，将其直接用于反应顺序的下一步骤无需再提纯(计算值379mg，定量产量)：
MS(+ve ESI)：773(M+H)+。
实施例28-制备表1的化合物28-((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
将二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(310mg，0.41mmol)的1，4-二噁烷(25ml)溶液用4.0N盐酸的1，4-二噁烷溶液(0.7ml，2.86mmol)在20℃处理18h。抽吸过滤收集固体产物，依次用1，4-二噁烷(50ml)、乙腈(50ml)和乙醚(50ml)洗涤，真空干燥得到标题化合物的黄色二盐酸盐(287mg，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.08(s，1H)，8.90(s，1H)，7.80(m，2H)，7.50(s，1H)，7.35(s，1H)，7.18(m，1H)，7.07(m，2H)，4.22(m，2H)，4.12(m，2H)，3.95(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(m，1H)，3.59(m，1H)，3.48(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，2.21(m，2H)，2.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.72(m，1H)：
MS(+ve ESI)：647(M+H)+。
MS(-ve ESI)：645(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)在惰性气氛下，使N-(2-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(884mg，1.5mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液与2(R)-吡咯烷基甲醇(D-脯氨醇)(307mg，3.0mmol)在四丁基碘化铵(100mg)存在下于60℃反应6h。冷却的反应溶液用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(2-8％)洗脱；蒸发溶剂，真空干燥获得橙色固体N-(2-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(583mg，69％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.01(s，1H)，8.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(m，1H)，7.37(s，1H)，7.25(m，1H)，7.23(s，1H)，7.15(m，2H)，4.29(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，2H)，3.95(s，3H)，3.39(m，1H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.42(m，2H)，2.15(m，1H)，1.49-1.98(m，6H)：
MS(+ve ESI)：567(M+H)+。
MS(-ve ESI)：565(M-H)-。
b)在惰性气氛下，将N-(2-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(427mg，0.75mmol)的二甲基乙酰胺(4ml)溶液用四唑(105mg，1.5mmol)和二乙基亚磷酸二叔丁酯(493mg，1.84mmol)在20℃处理3h。冷却反应溶液至-10℃，在5min内滴加30％过氧化氢溶液(0.22ml，1.84mmol)。在20℃搅拌2h后，将反应物在-10℃用0.5N硫代硫酸钠溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取两次，有机溶液用硫酸镁干燥，蒸发所得油状物，用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶7.0 N氨的甲醇溶液(0-4％)洗脱。蒸发溶剂，真空干燥获得黄色树胶状物二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(310mg，55％收率)：
MS(+ve ESI)：759(M+H)+。
MS(-ve ESI)：757(M-H)-。
实施例29-制备表1的化合物29-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例28介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(612mg，0.81mmol)，获得标题化合物的黄色二盐酸盐(527mg，86％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.29(s，1H)，9.00(s，1H)，7.85(m，1H)，7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45(s，1H)，7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，4.30(m，3H)，4.20(m，1H)，4.05(s，2H)，3.95(s，3H)，3.80(m，1H)，3.65(m，1H)，3.60(m，1H)，3.28(m，1H)，3.20(m，1H)，2.25(m，2H)，2.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.80(m，1H)：
MS(+ve ESI)：647(M+H)+。
MS(-ve ESI)：645(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例28a介绍的反应类似，但是开始用2-(S)-吡咯烷基甲醇(L-脯氨醇)(615mg，6.0mmol)和N-(2-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.12g，2.0mmol)。反相HPLC提纯(用含0.1％TFA的40％乙腈/水洗脱)，用氨水碱化产物部分。浓缩至较小体积后，抽吸过滤收集固体产物，用水洗涤，真空干燥得到N-(2-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(697mg，62％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.95(br s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(s，1H)，8.00(s，1H)，7.85(m，1H)，7.29(s，1H)，7.20(m，1H)，7.15(s，1H)，7.08(m，2H)，4.25(br s，1H)，4.10(t，2H)，3.85(s，2H)，3.85(s，3H)，3.30(m，1H)，3.10(m，1H)，3.00(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，2H)，2.08(m，1H)，1.40-1.90(m，6H)：
MS(+ve ESI)：567(M+H)+。
MS(-ve ESI)：565(M-H)-。
b)与实施例28b介绍的反应类似，但是开始用N-(2-氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(600mg，1.06mmol)，获得黄色树胶状物二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(625mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.08(s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(m，1H)，7.37(s，1H)，7.25(m，1H)，7.22(s，1H)，7.18(m，2H)，4.20(m，2H)，3.95(s，2H)，3.95(s，3H)，3.78(m，1H)，3.55(m，1H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.68(m，1H)，2.47(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80-2.00(m，3H)，1.50-1.70(m，3H)，1.35(s，18H)：
MS(+ve ESI)：759(M+H)+。
MS(-ve ESI)：757(M-H)-。
实施例30-制备表1的化合物30-2-(乙基(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例28介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯(888mg，1.19mmol)，获得标题化合物的黄色二盐酸盐(544mg，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.80(br s，1H)，10.17(s，1H)，8.95(s，1H)，7.78(m，2H)，7.50(s，1H)，7.38(s，1H)，7.20(m，1H)，7.09(m，2H)，4.20(m，4H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)，3.35(m，2H)，3.22(m，4H)，2.24(m，2H)，1.20(t，3H)：
MS(+ve ESI)：635(M+H)+
MS(-ve ESI)：633(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯：
a)与实施例28a介绍的反应类似，但是开始用2-乙基氨基乙醇(802mg，9.0mmol)和N-(2-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.68g，3.0mmol)，产物用反相HPLC提纯(用含0.1％TFA的40％乙腈/水洗脱)，获得2-(2-((7-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(972mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.89(s，1H)，8.37(s，1H)，7.92(m，1H)，7.85(s，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，3H)，7.00(s，1H)，4.35(br s，1H)，4.10(t，2H)，3.90(s，3H)，3.82(s，2H)，3.40(t，2H)，2.60(m，2H)，2.47(m，2H)，1.88(m，2H)，0.95(t，3H)：
MS(+ve ESI)：555(M+H)+
MS(-ve ESI)：553(M-H)-。
b)与实施例28b介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺(1.15g，1.7mmol)，获得黄色油状物二(叔丁基)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯(888mg，70％收率)：
MS(+ve ESI)：747(M+H)+
MS(-ve ESI)：745(M-H)-。
实施例31-制备表1的化合物31-2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基) 哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例28介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯(484mg，0.615mmol)，所得黄色固体用二氧化硅色谱法提纯(用100∶40∶8∶8二氯甲烷∶甲醇∶水∶甲酸洗脱)，蒸发溶剂，真空干燥获得标题化合物的黄色二盐酸盐(300mg，62％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.10(s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(m，1H)，7.38(s，1H)，7.25(m，2H)，7.17(m，2H)，4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，3.99(s，2H)，3.76(m，1H)，3.10(m，4H)，2.75(m，1H)，2.15(m，2H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(m，5H)，1.40(m，1H)：
MS(+ve ESI)：675(M+H)+
MS(-ve ESI)：673(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例28a介绍的反应类似，但是开始用2-哌啶基乙醇(1.61g，9.0mmol)和N-(2-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.68g，3.0mmol)，产物用反相HPLC提纯(用含0.1％TFA的40％乙腈/水洗脱)，获得N-(2-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(565mg，32％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.95(s，1H)，8.48(s，1H)，7.90(m，2H)，7.25(m，2H)，7.13(m，2H)，7.08(s，1H)，4.40(br s，1H)，4.10(t，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，2H)，3.40(m，2H)，2.77(m，2H)，2.45(m，2H)，2.20(m，1H)，1.90(m，2H)，1.75(m，1H)，1.57(m，2H)，1.47(m，3H)，1.27(m，2H)：
MS(+ve ESI)：595(M+H)+
MS(-ve ESI)：593(M-H)-。
b)与实施例28b介绍的反应类似，但是开始用N-(2-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(517mg，0.87mmol)，获得黄色树胶状物二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯(484mg，71％收率)：
MS(+ve ESI)：787(M+H)+
MS(-ve ESI)：785(M-H)-。
实施例32-制备表1的化合物32-((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
将二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(230mg，0.296mmol)的1，4-二噁烷(15ml)溶液用4.0N盐酸的1，4-二噁烷溶液(0.9ml，3.43mmol)在20℃处理18h。抽吸过滤收集固体产物，用i)1，4-二噁烷(50ml)、ii)乙腈(50ml)和iii)乙醚(50ml)洗涤，然后真空干燥得到标题化合物的黄色二盐酸盐(166mg，72％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，9.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(m，1H)，7.60(s，1H)，7.43(s，1H)，7.20(m，2H)，4.28(m，2H)，4.20(m，2H)，4.09(s，2H)，3.95(s，3H)，3.80(m，1H)，3.68(m，1H)，3.58(m，1H)，3.25(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00(m，2H)，1.85(m，1H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H)+
MS(-ve ESI)：663(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例1p介绍的反应类似，但是开始用(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(26.7g，67mmol)和2，3-二氟苯胺(8.80ml，87mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(15.4g，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.02(s，1H)，8.33(s，1H)，7.60(m，1H)，7.11-7.31(m，16H)，6.58(s，1H)，3.63(s，2H)：
MS(+ve ESI)：512(M+H)+
b)与实施例1g介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(4.70g，9.2mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(2.20g，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.96(br s，1H)，10.20(br s，1H)，8.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.70(m，1H)，7.36(s，1H)，7.28(s，1H)，7.18(m，2H)，4.26(t，2H)，3.95(s，2H)，3.93(s，3H)，3.81(t，2H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：520(M+H)+
MS(-ve ESI)：518(M-H)-。
c)在惰性气氛下，使N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.04g，2.0mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)与D-脯氨醇(615mg，6.0mmol)在四丁基碘化铵(100mg，0.27mmol)存在下于60℃反应17h。冷却的反应溶液用反相HPLC提纯(用含0.1％TFA的40％乙腈/水洗脱)。在用碳酸钠碱化产物部分并浓缩至较小体积后，抽吸过滤收集固体产物，用水洗涤，真空干燥，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(687mg，59％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00(s，1H)，7.70(m，1H)，7.30(s，1H)，7.20(m，3H)，4.35(br s，1H)，4.20(m，2H)，3.90(s，2H)，3.90(s，3H)，3.40(m，1H)，3.18(m，1H)，3.07(m，1H)，2.95(m，1H)，2.40(m，2H)，2.15(m，1H)，1.93(m，2H)，1.80(m，1H)，1.67(m，2H)，1.55(m，1H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+。
d)在惰性气氛下，将N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(620mg，1.06mmol)的二甲基乙酰胺(6ml)溶液用四唑(148mg，2.12mmol)和二乙基氨基亚磷酸二叔丁酯(800mg，2.6mmol)在20℃处理6h。冷却反应溶液至-10℃，在5min内滴加30％过氧化氢溶液(0.3ml，2.6mmol)。在20℃搅拌2h后，将反应物在-10℃用0.5N硫代硫酸钠溶液(3ml)猝灭。混合物用乙酸乙酯(25ml)萃取两次，有机溶液用硫酸镁干燥，蒸发后所得油状物用硅胶色谱法提纯(用二氯甲烷∶7.0N氨的甲醇溶液(0-5％)洗脱)；蒸发溶剂，真空干燥获得黄色树胶状物二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(393mg，48％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.66(s，1H)，8.10(s，1H)，7.72(m，1H)，7.39(s，1H)，7.25(s，1H)，7.19(m，1H)，4.18(m，2H)，3.99(s，2H)，3.95(s，3H)，3.79(m，1H)，3.55(m，1H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.68(m，1H)，2.47(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80-2.00(m，3H)，1.50-1.75(m，3H)，1.35(s，18H)：
MS(+ve ESI)：777(M+H)+
MS(-ve ESI)：775(M-H)-。
实施例33-制备表1的化合物33-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(202mg，0.26mmol)，获得标题化合物的黄色二盐酸盐(177mg，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，9.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(m，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，7.20(m，2H)，4.30(m，2H)，4.20(m，2H)，4.08(s，2H)，3.98(s，3H)，3.55-3.80(m，3H)，3.15-3.35(m，2H)，2.15-2.45(m，3H)，1.78-2.08(m，3H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H)+
MS(-ve ESI)：663(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用L-脯氨醇(583mg，5.7mmol)和N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(982mg，1.89mmol)。用反相HPLC提纯，用含0.1％TFA的40％乙腈/水洗脱。在用碳酸钠碱化产物部分并浓缩至较小体积后，抽吸过滤收集固体产物，用水洗涤，真空干燥，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(562mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(m，1H)，7.35(s，1H)，7.17(m，3H)，4.32(br s，1H)，4.15(m，2H)，3.95(s，2H)，3.90(s，3H)，3.38(m，1H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.40(m，2H)，2.12(m，1H)，1.95(m，2H)，1.78(m，1H)，1.60(m，2H)，1.55(m，1H)：
MS(+ve ESI)：585(M+-H)+
MS(-ve ESI)：583(M-H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(501mg，0.858mmol)，获得黄色树胶状物二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(205mg，31％收率)：
MS(+ve ESI)：777(M+H)+
MS(-ve ESI)：775(M-H)-。
实施例34-制备表1的化合物34-2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸酯(503mg，0.67mmol)，获得标题化合物的黄色二盐酸盐(478mg，96％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，9.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(m，1H)，7.60(s，1H)，7.45(s，1H)，7.18(m，2H)，4.25(m，4H)，4.05(s，2H)，3.95(s，3H)，3.42(m，2H)，3.30(m，2H)，2.85(s，3H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：639(M+H)+
MS(-ve ESI)：637(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用2-(甲基氨基)乙醇(496mg，6.6mmol)和N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.14g，2.2mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(681mg，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.15(s，1H)，8.53(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(m，1H)，7.28(s，1H)，7.15(m，2H)，4.15(m，2H)，3.92(s，2H)，3.90(s，3H)，3.48(m，2H)，2.50(m，2H)，7.42(m，2H)，2.20(s，3H)，1.90(m，2H)：
MS(+ve ESI)：559(M+H)+
MS(-ve ESI)：557(M-H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(617mg，1.106mmol)，获得黄色树胶状物二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸酯(503mg，61％收率)：
MS(+ve ESI)：751(M+H)+
MS(-ve ESI)：749(M-H)-。
实施例35-制备表1的化合物35-2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯(133mg，0.166mmol)，获得标题化合物的黄色二盐酸盐(136mg，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.75(s，1H)，10.40(s，1H)，9.00(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(m，1H)，7.60(s，1H)，7.42(s，1H)，7.19(m，2H)，4.28(m，2H)，4.05(s，2H)，3.95(s，3H)，3.95(m，2H)，3.02-3.50(m，5H)，2.30(m，2H)，1.40-2.10(m，6H)：
MS(+ve ESI)：693(M+H)+
MS(-ve ESI)：691(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用2-(2-羟基乙基)哌啶(588mg，6.6mmol)和N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.14g，2.2mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(260mg，19％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.10(s，1H)，8.50(s，1H)，7.95(s，1H)，7.70(m，1H)，7.25(s，1H)，7.18(m，2H)，7.09(s，1H)，4.35(br s，1H)，4.10(m，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，2H)，3.45(m，1H)，2.75(m，2H)，2.45(m，2H)，2.25(m，1H)，1.90(m，2H)，1.75(m，1H)，1.57(m，2H)，1.45(m，3H)，1.28(m，2H)：
MS(+ve ESI)：613(M+H)+
MS(-ve ESI)：611(M-H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(219mg，0.358mmol)，获得黄色树胶状物二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯(133mg，46％收率)：
MS(+ve ESI)：805(M+H)+
MS(-ve ESI)：803(M-H)-。
实施例 36-制备表1的化合物36-2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸酯(354mg，0.46mmol)，所得黄色固体用硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷∶甲醇∶水∶甲酸(100∶40∶8∶8)洗脱；蒸发溶剂，真空干燥获得标题化合物的黄色二盐酸盐(194mg，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.30(s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.70(m，1H)，7.35(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(m，2H)，4.20(m，2H)，3.95(s，2H)，3.93(s，3H)，3.90(m，2H)，2.95(m，4H)，2.87(m，2H)，2.10(m，2H)，1.10(t，3H)：
MS(+ve ESI)：653(M+H)+
MS(-ve ESI)：65 1(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用2-(乙基氨基)乙醇(588mg，6.6mmol)和N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.14g，2.2mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(345mg，28％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(m，1H)，7.35(m，1H)，7.15(m，3H)，4.28(br s，1H)，4.16(m，2H)，3.94(s，2H)，3.93(s，3H)，3.42(m，2H)，2.60(m，2H)，2.50(m，6H)，1.90(m，2H)，0.95(t，3H)：
MS(+ve ESI)：572(M+H)+
MS(-ve ESI)：571(M-H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(293mg，0.512mmol)，获得黄色树胶状物二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸酯(354mg，91％收率)：
MS(+ve ESI)：765(M+H)+
MS(-ve ESI)：763(M-H)-。
实施例37-制备表1的化合物37-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸酯(983mg，1.24mmol)，获得标题化合物(993mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(br s，2H)，9.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.55(s，1H)，7.40(s，1H)，7.10-7.25(m，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.10(s，2H)，3.98(s，3H)，3.68(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.22(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，2.30-2.45(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)：
MS(+ve ESI)：679.4(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(2.00g，3.85mmol)和4-(羟基甲基)哌啶(2.22g，19.3mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.30g，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(s，1H)，10.25(s，1H)，8.70(s，1H)，8.15(s，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.35(s，1H)，7.25(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，4.40(br s，1H)，4.10-4.20(m，2H)3.98(s，3H)，3.96(s，2H)，3.33(m，6H)，1.80-2.00(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.40-1.50(m，1H)，1.10-1.20(m，2H)：
MS(+ve ESI)：599.6(M+H)+
MS(-ve ESI)：597.6(M-H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.34g，2.25mmol)，获得二(叔丁基)1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸酯(983mg，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.80(s，1H)，10.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.67(m，1H)，7.45(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(m，2H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.96(s，2H)，3.75(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.40-2.50(m，4H)，1.90-2.00(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.56(m，1H)，1.40(s，18H)，1.10-1.20(m，2H)：
MS(+ve ESI)：791 (M+H)+。
实施例38-制备表1的化合物38-2-(4-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯(866mg，1.08mmol)，获得标题化合物(898mg，定量产量)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(s，1H)，9.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78(m，1H)，7.60(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10-7.25(m，2H)，4.30-4.40(m，4H)，4.10(s，2H)，4.00(s，3H)，3.50-3.90(m，8H)，3.42(m，2H)，3.30(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)：
31P-NMR(1H)(DMSO d6)：0.46(s，1P)：
MS(+ve ESI)：694(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用N-(2-羟基乙基)哌嗪(2.50g，19.2mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(1-(4-(2-羟基乙基))哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.08g，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.02(s，1H)，10.30(s，1H)，8.70(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，7.13(m，2H)，4.40(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，2H)，2.40-2.50(m，10H)，1.90-2.00(m，2H)：
MS(+ve ESI)：614(M+H)+
MS(-ve ESI)：612(M+H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(1-(4-(2-羟基乙基))哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.08g，1.76mmol)，获得二(叔丁基)2-(4-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯(866mg，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.01(s，1H)，10.30(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，7.14(m，2H)，4.20(t，2H)，3.98(s，2H)，3.90(s，3H)，3.82(m，2H)，2.66(m，2H)，2.30-2.40(m，8H)，1.90-2.00(m，2H)，1.40(s，18H)：
MS(+ve ESI)：806(M+H)+。
实施例39-制备表1的化合物39-3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)氨基)-3-甲基丁基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-3-甲基丁基磷酸酯(168mg，0.22mmol)，获得标题化合物(160mg，定量产量)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(s，1H)，9.15(br s，2H)，9.02(s，1H)，7.90(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，4.40(t，2H)，4.10(s，2H)，4.01(s，3H)，3.92(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.45(s，6H)：
MS(+ve ESI)：667(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-3-甲基丁基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用3-氨基-3-甲基-1-丁醇(1.98g，19.3mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((1-羟基-3-甲基丁-3-基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(168mg，7％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.40(s，1H)，8.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.35(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.95(s，2H)，3.50(t，2H)，2.60-2.70(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.50(t，2H)，1.01(s，6H)：
MS(+ve ESI)：587(M+H)+
MS(-ve ESI)：585(M+H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((1-羟基-3-甲基丁-3-基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(168mg，0.29mmol)，获得二(叔丁基)3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-3-甲基丁-3-基磷酸酯(168mg，75％收率)：
MS(+ve ESI)：779(M+H)+。
实施例40-制备表1的化合物40-2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸酯(230mg，0.30mmol)，获得标题化合物(150mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(s，1H)，9.15(br s，2H)，9.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.55(s，1H)，7.40(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，4.35(t，2H)，4.10(s，2H)，4.00(s，3H)，3.92(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，1.45(s，6H)：
MS(+ve ESI)：653(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.71g，19.3mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((3-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(478mg，23％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，7.17(m，2H)，4.40(brs，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20(s，2H)，2.70(t，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.01(s，6H)：
MS(+ve ESI)：573(M+H)+
MS(-ve ESI)：571(M+H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((3-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(430mg，0.75mmol)，获得二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸酯(230mg，40％收率)：
MS(+ve ESI)：765(M+H)+。
实施例41-制备表1的化合物41-2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例32介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯(716mg，0.877mmol)，获得标题化合物(200mg，36％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.00(br s，1H)，8.60(s，1H)，8.09(s，1H)，7.65(m，1H)，7.30(s，1H)，7.27(s，1H)，7.13(m，2H)，4.25(m，2H)，3.95(m，7H)，3.00(m，4H)，2.10(m，2H)：
MS(+ve ESI)：625(M-H)+
MS(-ve ESI)：623(M-H)-。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯：
a)与实施例32c介绍的反应类似，但是开始用乙醇胺(403mg，6.60mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(503mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.31(s，1H)，8.89(s，1H)，8.55(br s，2H)，8.01(br s，1H)，7.70(m，1H)，7.50(s，1H)，7.31(s，1H)，7.18(m，2H)，4.26(m，2H)，4.02(s，2H)，3.96(s，3H)，3.67(m，2H)，3.15(m，2H)，3.08(m，2H)，2.20(m，2H)：
MS(+ve ESI)：545(M-H)+
MS(-ve ESI)：543(M-H)-。
b)与实施例32d介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(450mg，0.83mmol)，获得乳白色固体二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸酯(716mg)，直接使用无需再提纯。
实施例42-制备表1的化合物42-((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(448mg，0.577mmol)，获得标题化合物的二盐酸盐(424mg，99％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，9.10(s，1H)，8.00(m，2H)，7.70(s，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.05(m，1H)，4.15-4.40(m，1H)，4.10(s，2H)，4.00(s，3H)，3.80(t，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，2.35-2.50(m，2H)，2.25(m，2H)，1.97(m，2H)，1.85(m，1H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例1p介绍的反应类似，但是开始用(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(10.0g，25mmol)和2，5-二氟苯胺(0.73ml，7.56mol)，获得N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.25g，61％收率)：
MS(+ve ESI)：352(M+H)+。
b)将三氟乙酸(20ml)加入N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(12.8g，25mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液，在室温搅拌反应物16h，然后真空蒸发溶剂。粗产物用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后用硅胶色谱法提纯，用5-20％甲醇/二氯甲烷洗脱得到淡棕色固体2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-N-(2，5-二氟苯基)乙酰胺(2.64g，39％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：7.82(m，1H)，7.28(m，1H)，6.93(m，1H)，6.70(m，3H)，3.74(s，2H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：270(M+H)+
MS(-ve ESI)：268(M-H)-。
c)将2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-N-(2，5-二氟苯基)乙酰胺(2.64g，9.8mmol)和N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(2.90g，9.8mmol)的混合物在乙酸(15ml)中于145℃加热5h。冷却反应混合物至室温，加入甲醇(2ml)和乙醚(30ml)，抽吸过滤收集黄色固体。粗产物用i)乙酸、ii)乙腈和iii)乙醚洗涤，然后溶于二甲基乙酰胺(15ml)。加入碳酸氢钠饱和水溶液(200ml)，在室温搅拌反应物30min，然后抽吸过滤收集固体。真空干燥获得浅黄色固体N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(3.23g，63％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.15(br s，1H)，8.58(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(m，1H)，7.36(m，2H)，7.19(s，1H)，6.95(m，1H)，4.25(t，2H)，3.95(m，5H)，3.80(t，2H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：520(M+H)+
MS(-ve ESI)：518(M-H)-。
d)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.00g，1.93mmol)和D-脯氨醇(0.95ml，9.60mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(745mg，63％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.32(s，1H)，9.23(br s，1H)，8.94(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(m，1H)，7.58(s，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.04(m，1H)，4.29(m，2H)，4.04(s，2H)，3.96(s，3H)，3.60(m，3H)，3.22(m，2H)，2.29(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，1.92(m，1H)，1.79(m，1H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+
MS(-ve ESI)：583(M-H)-。
e)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(704mg，1.20mmol)，获得二(叔丁基)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(448mg，48％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.62(s，1H)，8.10(m，1H)，7.89(m，1H)，7.20-7.38(m，3H)，6.96(m，1H)，4.20(m，2H)，4.10(s，2H)，3.97(s，2H)，3.93(s，3H)，3.74(m，1H)，3.55(m，1H)，3.06(m，1H)，2.93(m，1H)，2.65(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80-1.96(m，3H)，1.52-1.70(m，3H)，1.36(s，18H)：
MS(+ve ESI)：777.5(M+H)+。
实施例43-制备表1的化合物43-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(500mg，0.644mmol)，获得标题化合物的二盐酸盐(459mg，99％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，9.10(s，1H)，8.0(m，2H)，7.70(s，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.05(m，1H)，4.15-4.40(m，1H)，4.10(s，2H)，4.00(s，3H)，3.80(t，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，2.35-2.50(m，2H)，2.25(m，2H)，1.97(m，2H)，1.85(m，1H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)与实施例42d介绍的反应类似，但是开始用L-脯氨醇(0.95ml，9.60mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(612mg，52％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.07(s，1H)，8.95(br s，1H)，8.70(s，1H)，7.81(s，1H)，7.70(m，1H)，7.34(s，1H)，7.05-7.25(m，2H)，6.81(m，1H)，4.08(m，2H)，3.80(s，2H)，3.72(s，3H)，3.50(m，3H)，2.99(m，2H)，2.04(m，2H)，1.80-1.98(m，2H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+
MS(-ve ESI)：583(M-H)-。
b)与实施例42e介绍的反应类似，但是开始用N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(571mg，0.98mmol)，获得二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(500mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.62(s，1H)，8.09(m，1H)，7.90(m，1H)，7.37(s，1H)，7.32(m，1H)，7.21(s，1H)，6.96(m，1H)，4.20(m，2H)，4.10(s，2H)，3.98(s，2H)，3.93(s，3H)，3.74(m，1H)，3.55(m，1H)，3.06(m，1H)，2.93(m，1H)，2.65(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80-1.96(m，3H)，1.52-1.70(m，3H)，1.36(s，18H)：
MS(+ve ESI)：777.5(M+H)+。
实施例44-制备表1的化合物44-2-((3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸酯(233mg，0.305mmol)，获得标题化合物的二盐酸盐(222mg，99％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(s，1H)，9.05(s，1H)，7.96(m，2H)，7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40-7.50(m，1H)，6.90-7.10(m，1H)，4.30-4.40(m，4H)，4.10(s，2H)，4.02(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，3.20-3.30(m，4H)，2.30-2.40(m，2H)，1.30(t，3H)：
MS(+ve ESI)：653(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸酯：
a)与实施例42d介绍的反应类似，但是开始用N-乙基乙醇胺(0.66ml，6.75mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(312mg，40％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.25-7.40(m，1H)，7.20(s，1H)，6.90-7.00(m，1H)，4.25(br s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，2H)，3.95(s，3H)，3.42(m，2H)，2.57(m，2H)，2.40-2.50(m，4H)，1.80-1.95(m，2H)，1.30(t，3H)：
MS(+ve ESI)：573(M+H)+
MS(-ve ESI)：571(M-H)-。
b)与实施例42e介绍的反应类似，但是开始用N-(2，5-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(乙基(2-羟基乙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(294mg，0.51mmol)，获得二(叔丁基)2-((3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸酯(233mg，60％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(s，1H)，10.30(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，6.95(m，1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，2H)，3.80(s，3H)，3.75(m，2H)，2.68(m，4H)，2.50-2.60(m，2H)，1.88(m，2H)，1.40(s，18H)，1.30(t，3H)：
MS(+ve ESI)：765(M+H)+。
实施例45-制备表1的化合物45-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(261mg，0.336mmol)，获得标题化合物(218mg，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.15(br s，1H)，9.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.12(m，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.10(s，2H)，3.95(s，3H)，3.50-3.90(m，3H)，3.10-3.40(m，2H)，1.80-2.40(m，8H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯：
a)将氢氧化钠(30g，760mmol)的水(60ml)溶液加入(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯氢溴酸盐(参见实施例1l))(64g，250mmol)的甲醇(600ml)溶液，在室温搅拌反应物3h。真空除去甲醇，加入1.0N盐酸将残余物酸化至pH3.5。抽吸过滤收集橙色固体，用水洗涤，真空干燥得到浅橙色固体(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸(48.4g，定量产量)：
1H-NMR(DMSO d6)：6.72(br s，2H)，6.69(s，1H)，3.54(s，2H)：
MS(+ve ESI)：159(M+H)+。
b)将N′-(5-(3-氯丙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(22.6g，76.7mmol)和(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸(12.1g，76.7mmol)的乙酸(230ml)溶液回流加热5h。冷却反应物至室温，抽吸过滤收集固体，然后溶于水(250ml)，在100℃加热20min。冷却反应物，滤除固体，用水洗涤。真空干燥获得膏状固体2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸(24.7g，79％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.65(s，1H)，8.08(s，1H)，7.33(s，1H)，7.27(s，1H)，4.37(t，2H)，3.95(s，3H)，3.80(m，4H)，2.25(m，2H)：
MS(+ve ESI)：409(M+H)+。
c)将2，4-二氟苯胺(2.99ml，29.4mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯(7.46g，27.0mmol)加入2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸(10.0g，24.5mmol)的二甲基乙酰胺(150ml)搅拌溶液，在室温、惰性气氛下搅拌反应物45h。过滤反应物，滤液用碳酸氢钠饱和水溶液(300ml)稀释。抽吸过滤收集产物，用i)水、ii)乙腈和iii)乙酸乙酯/己烷洗涤得到淡棕色固体。将其在水(500ml)中于80℃搅拌10min，冷却至室温，滤出固体。真空干燥获得乳白色固体N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(6.34g，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.80(s，1H)，8.20(s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.60(s，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.90(s，1H)，4.00(t，2H)，3.80(s，3H)，3.70(t，2H)，3.60(s，2H)，2.10-2.20(m，2H)：
MS(+ve ESI)：520/522(M+H)+
MS(-ve ESI)：518/520(M-H)-。
d)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用(S)-(+)-2-吡咯烷基甲醇(1.46g，14.5mmol)和N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.49g，2.87mmol)，获得N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(670mg，40％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(s，1H)，10.00(s，1H)，8.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.40(s，1H)，7.32(m，1H)，7.25(s，1H)，7.00-7.10(m，1H)，4.40(br s，1H)，4.17(m，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.18(m，1H)，3.06(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.40-2.50(m，2H)，2.19(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.50-1.60(m，2H)，1.35-1.45(m，1H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+
MS(-ve ESI)：583(M-H)-。
e)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(614mg，1.05mmol)，获得二(叔丁基)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯(280mg，34％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(s，1H)，10.00(s，1H)，8.65(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.40(s，1H)，7.35(m，1H)，7.25(s，1H)，7.00-7.10(m，1H)，4.15(m，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.17(m，1H)，1.80-2.00(m，2H)，1.50-1.60(m，3H)，1.30(s，18H)：
MS(+ve ESI)：777.7(M+H)+。
实施例46-制备表1的化合物46-2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙 基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯(181mg，0.225mmol)，获得标题化合物(134mg，78％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，10.20(s，1H)，9.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(m，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.45(m，1H)，7.00-7.10(m，1H)，4.32(m，2H)，4.00(s，2H)，3.95(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，3.10-3.50(m，6H)，2.30-2.40(m，2H)，1.50-2.10(m，6H)：
MS(+ve ESI)：693(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例45d介绍的反应类似，但是开始用2-哌啶基乙醇(1.86g，14.4mmol)和N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.50g，2.89mmol)，获得N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(314mg，18％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(s，1H)，10.10(s，1H)，8.70(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(m，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，1H)，7.25(s，1H)，7.00-7.10(m，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.96(s，2H)，3.40-3.50(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.25(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.30-1.60(m，5H)，1.20-1.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：613(M+H)+
MS(-ve ESI)：611(M-H)-。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(2，4-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(279mg，0.46mmol)，获得二(叔丁基)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯(181mg，49％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(s，1H)，10.00(s，1H)，8.65(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，1H)，7.25(s，1H)，7.00-7.10(m，1H)，4.18(m，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，2H)，3.80-3.90(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.52(m，2H)，2.23(m，1H)，1.90-2.00(m，3H)，1.50-1.70(m，5H)，1.40(s，18H)，1.32(m，2H)：
MS(+ve ESI)：805(M+H)+。
实施例47-制备表1的化合物47-2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基) 氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙 基]氨基}乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二-叔丁基2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(634mg，0.83mmol)，获得标题化合物(595mg，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(s，1H)，7.63(m，1H)，7.36(m，2H)，7.35(s，1H)，6.91(m，1H)，4.31(m，4H)，4.01(s，2H)，3.99(s，3H)，3.61(m，2H)，3.49(m，2H)，2.99(m，1H)，2.38(m，2H)，1.10(m，2H)，0.94(m，2H)：
MS(+ve ESI)：647(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二-叔丁基2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用环丙胺(758mg，7.50mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体2-{2-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.10g，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.67(s，1H)，8.12(s，1H)，7.61(d，1H)，7.35(m，3H)，7.24(s，1H)，6.90(m，1H)，4.30(t，1H)，3.16(t，2H)，3.96(s，3H)，3.89(s，2H)，4.50(m，2H)，2.76(t，2H)，2.65(t，2H)，1.95(m，2H)，1.82(m，1H)，0.42(m，2H)，0.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：567(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用2-{2-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(793mg，1.40mmol)，获得二-叔丁基2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(630mg，59％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65(s，1H)，7.63(m，1H)，7.36(m，2H)，7.32(s，1H)，6.91(m，1H)，4.31(m，4H)，4.00(s，2H)，3.99(s，3H)，3.64(m，2H)，3.51(m，2H)，2.99(m，1H)，2.36(m，2H)，1.45(s，18H)，1.04(m，2H)，0.96(m，2H)：
MS(+ve ESI)：759.7(M+H)+。
实施例48-制备表1的化合物48-2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟 苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧 基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二-叔丁基2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(605mg，0.78mmol)，获得标题化合物(570mg，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(m，1H)，7.64(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(m，2H)，4.32(m，4H)，4.09(s，2H)，4.00(s，3H)，3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，3.00(m，1H)，2.39(m，2H)，1.11(m，2H)，0.95(m，2H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二-叔丁基2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯：
a)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.25g，2.50mmol)和环丙胺(758mg，7.50mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体2-{2-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(1.10g，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.31(s，1H)，7.20(m，2H)，4.31(m，2H)，4.09(s，2H)，3.99(s，3H)，3.85(m，1H)，3.81(m，1H)，3.44(m，4H)，2.96(m，1H)，2.37(m，2H)，1.04(m，2H)，0.92(m，2H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用2-{2-[(7-{3-[环丙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(670mg，1.15mmol)，获得二-叔丁基2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸酯(605mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.32(s，1H)，7.21(m，2H)，4.31(m，4H)，4.08(s，2H)，3.99(s，3H)，3.63(m，2H)，3.50(m，2H)，2.99(m，1H)，2.38(m，2H)，1.03(m，2H)，0.96(m，2H)：
MS(+ve ESI)：777.6(M+H)+.
实施例49-制备表2的化合物49-(1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基) 哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)(1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(350mg，0.45mmol)，获得标题化合物(190mg，64％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：8.69(s，1H)，8.14(s，1H)，7.72(m，1H)，7.37(m，2H)，7.18(m，2H)，4.55(m，2H)，3.99(s，2H)，3.97(s，3H)，3.65(m，2H)，3.50(m，4H)，2.98(m，2H)，1.80(m，3H)，1.56(m，2H)：
MS(+ve ESI)：665(M+H).+
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)(1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯：
a)将N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(参见实施例1e)(6.00g，18.1mmol)、碳酸铯(26g，82.2mmol)和1-溴-2-氯乙烷(2.51ml，30.2mmol)的乙腈(80ml)的混合物回流加热2h。冷却反应混合物，真空蒸发溶剂，残余物溶于水(200ml)。水相用二氯甲烷(2×150ml)萃取，有机溶液用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，与乙醚研磨，真空干燥获得白色固体N′-(5-(2-氯乙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(4.12g，81％收率)：
MS(+ve ESI)：282(M+H)+
MS(-ve ESI)：280(M-H)-。
b)与实施例42c介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((N-三苯基甲基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.65g，3.23mmol)和N′-(5-(2-氯乙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(1.00g，3.55mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(820mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.13(s，1H)，7.69(m，1H)，7.37(s，1H)，7.29(s，1H)，7.17(m，2H)，4.43(t，2H)，4.03(t，2H)，3.97(s，3H)，3.94(s，2H)：
MS(+ve ESI)：505.9(M+H)+
MS(-ve ESI)：503.9(M-H)-。
c)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-(7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(680mg，1.35mmol)和4-(羟基甲基)哌啶(622mg，5.40mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(565mg，72％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.32(s，1H)，9.50(m，1H)，8.95(s，1H)，8.02(m，1H)，7.70(m，1H)，7.56(s，1H)，7.38(s，1H)，7.21(m，2H)，4.59(t，2H)，4.06(s，2H)，4.00(s，3H)，3.68(m，5H)，3.29(d，2H)，3.12(m，2H)，1.88(m，2H)，1.63(m，1H)，1.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+
MS(-ve ESI)：583(M-H)-。
d)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(2-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(565mg，0.97mmol)，获得二(叔丁基)(1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(350mg，47％收率)：
MS(+ve ESI)：777(M+H)+。
实施例50-制备表2的化合物50-((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧 基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯
与实施例42e介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(2-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(571mg，0.98mmol)，获得二(叔丁基)((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸酯。不分离此产物，而是直接用于类似实施例1的反应，得到标题化合物的二盐酸盐(110mg，两个步骤的收率64％)：
1H-NMR(DMSO d6，CD3COOD)：8.67(s，1H)，8.15(s，1H)，7.68(m，1H)，7.31(m，2H)，7.15(m，2H)，4.48(m，2H)，4.10(m，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，2H)，3.83(m，2H)，3.65(m，1H)，3.50(m，1H)，3.41(m，1H)，3.03(m，1H)，2.05(m，2H)，1.82(m，2H)：
MS(+ve ESI)：651(M+H)+。
如下获得用作初始原料的N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(2-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺：
a)与实施例49c介绍的反应类似，但是开始用D-脯氨醇(0.54ml，5.40mmol)，在真空干燥后获得浅黄色固体N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(2-((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(580mg，75％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.21(s，1H)，9.45(m，1H)，8.80(s，1H)，7.92(m，1H)，7.58(m，1H)，7.45(s，1H)，7.28(s，1H)，7.11(m，2H)，4.46(m，2H)，3.94(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82(m，2H)，3.72(m，2H)，3.60(m，2H)，3.24(m，2H)，1.99(m，2H)，1.78(m，1H)，1.65(m，2H)：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+
MS(-ve ESI)：569(M-H)-。
实施例51-制备表2的化合物51-2-(4-(2-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙 基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)2-(4-(2-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯(919mg，1.16mmol)，获得标题化合物(881mg，96％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(s，1H)，9.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(m，1H)，7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.10-7.25(m，2H)，4.60-4.70(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，4.10(s，2H)，4.01(s，3H)，3.45-3.80(m，8H)，3.30-3.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：680(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)2-(4-(2-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯：
a)与实施例49c介绍的反应类似，但是开始用N-(2-羟基乙基)哌嗪(2.57g，19.8mmol)，获得N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(2-(1-(4-(2-羟基乙基))哌嗪-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.28g，54％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，7.13(m，2H)，4.30(brs，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，2H)，3.95(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，2.75(t，2H)2.30-2.50(m，10H)：
MS(+ve ESI)：600(M+H)+
MS(-ve ESI)：598(M-H)-。
b)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(2，3-二氟苯基)-2-(2-((7-(2-(1-(4-(2-羟基乙基))哌嗪-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.18g，1.97mmol)，获得二(叔丁基)2-(4-(2-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸酯(919mg，59％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，4.20(t，2H)，3.98(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83(m，2H)，2.80(t，2H)，2.40-2.60(m，8H)，1.40(s，18H)：
MS(+ve ESI)：792(M+H)+。
实施例52-制备表2的化合物52-2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基) 哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(650mg，1.12mmol)，获得未分离的二(叔丁基)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-2-基)乙基磷酸酯。不分离此产物，而是直接用于类似实施例1的反应，得到标题化合物的浅黄色二盐酸盐(511mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：10.80(m，2H)，9.06(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.69(m，2H)，7.42(s，1H)，7.38(m，2H)，6.92(m，1H)，4.65(m，2H)，4.03(s，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，3.42(m，1H)，3.32(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H)，1.51(m，2H)：
MS(+ve ESI)：661(M+H)+。
如下获得用作初始原料的N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺：
a)将水(1ml)和三氟乙酸(10ml)加入(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酸(621mg，1.76mol-有关方法参见实施例1n)，在室温搅拌反应物45min。加入水(10ml)，再搅拌反应物15min，抽吸过滤收集固体(已经析出的)，用水(3×10ml)洗涤，真空干燥得到N-(3-氟苯基)-2-氨基-1，3-噻唑-5-基乙酰胺(402mg，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(br s，1H)，7.58(m，1H)，7.30(m，2H)，6.88(m，1H)，6.75(s，1H)，6.72(br s，2H)，2.12(s，2H)：
MS(+ve ESI)：252(M+H)+
MS(-ve ESI)：250(M-H)-。
b)将N-(3-氟苯基)-2-氨基-1，3-噻唑-5-基乙酰胺(9.99g，27.4mmol)、N′-(5-(2-氯乙氧基)-2-氰基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(7.68g，27.4mmol)和乙酸(40ml)的混合物回流加热6h。冷却混合物，抽吸过滤收集固体产物，依次用乙酸、乙醚洗涤。将固体溶于二甲基乙酰胺(120ml)，过滤。将碳酸氢钠水溶液(500ml)缓慢加入滤液，抽吸过滤收集固体产物，用水洗涤，干燥获得浅黄色固体N-(3-氟苯基)-2-(2-(7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(7.69g，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.43(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.02(s，1H)，7.63(m，1H)，7.33(m，3H)，7.17(s，1H)，6.89(m，1H)，4.42(t，2H)，4.05(t，2H)，3.95(s，3H)，3.82(s，2H)：
MS(+ve ESI)：488(M+H)+
MS(-ve ESI)：486(M-H)-。
c)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用2-(羟基乙基)哌啶(0.22ml，1.6mmol)和N-(3-氟苯基)-2-(2-(7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.41mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(2-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(19mg，8％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.99(m，1H)，10.45(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.63(m，1H)，7.38(m，3H)，7.30(s，1H)，6.90(m，1H)，4.24(t，2H)，3.99(s，3H)，3.91(s，2H)，3.48(m，2H)，3.07(m，1H)，2.89(m，2H)，2.55(m，2H)，1.80(m，1H)，1.55(m，5H)，1.31(m，2H)：
MS(+ve ESI)：581(M+H)+
MS(-ve ESI)：579(M-H)-。
实施例53-制备表2的化合物53-2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基) 哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯
与实施例52介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(2-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.10g，1.89mmol)，获得浅黄色固体标题化合物(676mg，54％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.05(br s，1H)，10.92(s，1H)，9.10(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.79(m，2H)，7.50(s，1H)，7.42(m，2H)，6.95(m，1H)，4.75(m，2H)，4.10(s，2H)，4.05(s，3H)，3.95(m，2H)，3.70(m，4H)，3.18(m，2H)，1.95(m，2H)，1.75(m，1H)，1.63(m，4H)：
31P-NMR(1H)(DMSO-d6)：-0.01(s，1P)：
MS(+ve ESI)：661(M+H)+。
如下获得用作初始原料的N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(2-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺：
a)与实施例52a介绍的反应类似，但是开始用4-(2-羟基乙基)哌啶(0.22ml，1.6mmol)，获得N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(2-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(52mg，22％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(m，1H)，10.45(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.63(m，1H)，7.37(m，3H)，7.29(s，1H)，6.91(m，1H)，4.30(m，4H)，3.98(s，3H)，3.92(s，2H)，3.45(q，2H)，2.97(m，2H)，2.79(m，2H)，2.06(m，2H)，1.65(m，2H)，1.37(m，2H)，1.18(m，2H)：
MS(+ve ESI)：581(M+H)+
MS(-ve ESI)：579(M-H)-。
实施例54-制备表2的化合物54-4-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙 基)氨基)丁基磷酸二氢酯
与实施例52介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(2-(乙基(4-羟基丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(602mg，1.06mmol)，获得浅黄色固体标题化合物(85mg，15％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.65(m，2H)，8.97(s，1H)，7.85(br s，1H)，7.55(m，2H)，7.30(m，3H)，6.85(m，1H)，4.57(m，2H)，3.95(s，2H)，3.93(s，3H)，3.58(m，2H)，3.20(m，4H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)，1.25(t，3H)：
31P-NMR(1H)(DMSO-d6)：-0.12(s，1P)
MS(+ve ESI)：649(M+H)+。
如下获得用作初始原料的2-(2-((7-(2-(乙基(4-羟基丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺：
a)与实施例52a介绍的反应类似，但是开始用4-(乙基氨基)-1-丁醇(0.2ml，1.6mmol)，获得2-(2-((7-(2-(乙基(4-羟基丁基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(32mg，14％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.96(m，1H)，10.45(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.62(m，1H)，7.38(m，3H)，7.28(s，1H)，6.91(m，1H)，4.26(m，2H)，3.98(s，3H)，3.90(s，2H)，3.42(m，2H)，2.95(m，2H)，2.64(m，4H)，1.48(m，4H)，1.03(t，3H)：
MS(+ve ESI)：569(M+H)+
MS(-ve ESI)：567(M-H)-。
实施例55-制备表2的化合物55-2-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙 基)氨基)乙基磷酸二氢酯
与实施例52介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(710mg，1.31mmol)，获得浅黄色固体标题化合物(616mg，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.90(s，1H)，8.99(s，1H)，7.86(br s，1H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.41(m，3H)，6.90(m，1H)，4.70(m，2H)，4.33(m，2H)，4.05(s，2H)，3.97(s，3H)，3.75(m，2H)，3.55(m，2H)，3.38(q，2H)，1.37(t，3H)：
31P-NMR(1H)(DMSO d6)：-0.15(s，1P)
MS(+ve ESI)：621(M+H)+。
如下获得用作初始原料的2-(2-((7-(2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺：
a)与实施例52a介绍的反应类似，但是开始用2-(乙基氨基)-1-乙醇(0.15ml，1.6mmol)，获得2-(2-((7-(2-(乙基(2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(41mg，19％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.98(m，1H)，10.45(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.62(m，1H)，7.37(m，3H)，7.27(s，1H)，6.91(m，1H)，4.29(t，1H)，4.22(t，2H)，3.97(s，3H)，3.90(s，2H)，3.48(q，2H)，2.94(t，2H)，2.65(m，4H)，1.01(t，3H)：
MS(+ve ESI)：541(M+H)+
MS(-ve ESI)：539(M-H)-。
实施例56-制备表3的化合物56-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4- 基)甲基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(640mg，0.86mmol)，获得为浅黄色固体的标题化合物的二盐酸盐(353mg，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.87(s，1H)，10.58(s，1H)，9.04(s，1H)，8.42(d，1H)，7.65(m，2H)，7.36(m，4H)，6.91(m，1H)，4.28(m，2H)，4.05(s，2H)，3.72(t，2H)，3.55(d，2H)，3.23(m，3H)，2.95(m，2H)，2.33(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，2H)：
31P-NMR(1H)(DMSO d6)：0.05(1P)：
MS(-ve ESI)：629(M-H)-
MS(+ve ESI)：631(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯：
a)将2-氨基-4-氟苯甲酸(15g，96.7mmol)溶于2-甲氧基乙醇(97ml)，加入乙酸甲脒(20.13g，193.4mmol)，然后将混合物回流加热18h。冷却反应物，浓缩，将残余物在0.01N氢氧化铵水溶液(250ml)中搅拌1h。过滤悬浮液，用水洗涤，用五氧化二磷干燥得到乳白色固体7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10.35g，65％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.32(br s，1H)，8.19(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(m，1H)：
MS(+ve ESI)：165(M+H)+
MS(-ve ESI)：163(M-H)-。
b)将氢化钠(14.6g，365mmol)在0℃加入1，3-丙二醇(27.8g，365.5mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液。逐量加入7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(10g，60.9mmol)，将反应混合物在60℃加热，然后在110℃加热3h。冷却反应物至0℃，用水(280ml)猝灭，酸化至pH5.9。过滤所得悬浮液，依次用水、乙醚洗涤，用五氧化二磷干燥得到白色粉末状7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(12.41g，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.90(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.10(m，2H)，4.17(t，2H)，3.58(t，2H)，1.92(m，2H)：
MS(+ve ESI)：221(M+H)+。
c)将二甲基甲酰胺(1ml)滴加到亚硫酰氯(100ml，137mmol)和7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(10.5g，47.7mmol)的混合物，将反应混合物加热至85℃1h。冷却混合物至室温，用甲苯稀释，蒸发至干。重复此操作直至除去所有亚硫酰氯。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取。将有机物合并，干燥(硫酸镁)，浓缩至剩下黄色固体。与乙醚研磨除去溶解性较差的杂质，浓缩乙醚滤液得到乳白色固体4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(8.5g，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：13.25(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.17(m，2H)，4.21(t，2H)，3.83(t，2H)，2.23(m，2H)：
MS(+ve ESI)：257，259(M+H)+。
d)将叔丁醇钠(76.5mg，0.80mmol)加入2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.398mmol)和4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(102mg，0.398mmol)的二噁烷(1ml)悬浮液，将反应物回流加热7h。冷却反应物至室温，加入二噁烷(1ml)和水(8ml)，然后加入几滴1.0N盐酸将pH调节至＜8。通过抽吸过滤收集所得固体，然后长时间真空干燥，获得褐色粉末状固体2-(2-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(139mg，74％收率)：
1H-NMR(DMSO-d6)：12.12(br s，1H)，10.47(s，1H)，8.73(s，1H)，8.63(s，1H)，7.63(d，1H)，7.18-7.44(m，5H)，6.91(dd，1H)，4.29(t，2H)，3.88(s，2H)，3.83(t，2H)，2.25(m，2H)：
MS(-ve ESI)：470，472(M-H)-
MS(+ve ESI)：472，474(M+H)+。
e)与实施例1h介绍的反应类似，但是开始用2-(2-((7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(1.50g，3.18mol)和哌啶-4-基甲醇(1.28g，11.1mmol)，获得乳白色固体N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(580mg，33％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.00(br s，1H)，10.47(s，1H)，8.71(s，1H)，8.60(d，1H)，7.62(d，1H)，7.14-7.46(m，5H)，6.86(m，1H)，4.37(s，1H)，4.20(s，2H)，3.89(s，2H)，3.29(s，2H)，2.95(m，2H)，1.80-2.13(m，5H)，1.66(m，2H)，1.37(s，1H)，1.17(m，2H)：
MS(-ve ESI)：549(M-H)-
MS(+ve ESI)：551(M+H)+。
f)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-(2-((7-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(518mg，0.94mmol)，获得橙色油状物二(叔丁基)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸酯(651mg，93％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.11(br s，1H)，10.43(s，1H)，8.72(s，1H)，8.60(d，1H)，7.62(d，1H)，7.19-7.40(m，5H)，6.86(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，2H)，3.70(t，2H)，3.16(m，1H)，2.90(m，2H)，2.47(m，2H)，1.90(m，2H)，1.50-1.68(m，4H)，1.40(s，18H)，1.24(m，2H)：
31P-NMR(1H)(DMSO d6)：-8.55(1P)：
MS(-ve ESI)：741(M-H)-
MS(+ve ESI)：743(M+H)+。
实施例57-制备表4的化合物57-2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨 基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基] 哌啶-1-基}乙基磷酸二氢酯
与实施例1介绍的反应类似，但是开始用二-叔丁基2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸酯(145mg，0.19mmol)，获得为浅黄色固体的标题化合物的二盐酸盐(117mg，85％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.70(s，1H)，10.50(br s，1H)，9.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.40(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.80-6.90(m，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.07(m，2H)，4.00(s，2H)，3.98(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.00(d，2H)，1.80-1.90(m，2H)：
31P-NMR(1H)(DMSO d6)：0.30(1P)：
MS(+ve ESI)：647(M+H)+。
如下获得用作初始原料的二-叔丁基2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸酯：
a)将二碳酸二叔丁酯(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯(75ml)溶液滴加到4-哌啶基甲酸乙酯(30g，0.19mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液，同时温度保持在0-5℃。在室温搅拌反应物48h，倾在水(300ml)上，分离出有机层，用i)水(200ml)、ii)0.1N盐酸水溶液(200ml)、iii)饱和碳酸氢钠(200ml)和iv)盐水(200ml)洗涤。蒸发，真空干燥获得白色固体(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲酸乙酯(48g，98％收率)：
1H NMR(CDCl3)：4.15(q，2H)，3.91-4.10(s，2H)，2.70-2.95(t，2H)，2.35-2.50(m，1H)，1.80-2.00(d，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(t，3H)。
b)在0℃，将1.0N氢化铝锂的四氢呋喃(133ml，0.133mol)溶液滴加到(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲酸乙酯(48g，0.19mol)的无水四氢呋喃(180ml)溶液。在0℃搅拌反应物2h，加入水(30ml)和2.0N氢氧化钠(10ml)，通过硅藻土滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水和盐水洗涤，然后蒸发得到白色固体4-羟基甲基-1-叔丁氧基羰基哌啶(36.3g，89％收率)：
1H NMR(CDCl3)：4.10(s，2H)，3.40-3.60(t，2H)，2.60-2.80(t，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.35-1.55(m，10H)，1.05-1.20(m，2H)：
MS(+ve EI)：215(M+H)+。
c)将1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)加入4-羟基甲基-1-叔丁氧基羰基哌啶(52.5g，0.244mol)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液，在室温搅拌反应物15min。冷却反应物至5℃，在2h内滴加4-甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液，同时温度保持在0℃。在室温搅拌反应物1h，加入异己烷，抽吸过滤收集所得沉淀。真空蒸发溶剂获得固体，将其溶于乙醚(250ml)，依次用0.5N盐酸水溶液(2×500ml)、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发溶剂，真空干燥获得白色固体4-(4-甲基苯基磺酰氧基-甲基)-1-叔丁氧基-羰基哌啶(76.7g，85％收率)：
1H NMR(CDCl3)：7.80(d，2H)，7.35(d，2H)，4.00-4.20(s，2H)，3.85(d，1H)，2.55-2.75(m，2H)，2.45(s，3H)，1.75-1.90(m，2H)，1.65(d，2H)，1.45(s，9H)，1.00-1.20(m，2H)：
MS(+ve ESI)：392(M+Na)+。
d)将N′-(2-氰基-5-羟基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲脒(2.46g，7.42mmol)、4-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-基甲酸叔丁酯(3.00g，8.90mmol)和碳酸铯(6.00g，18.6mmol)在乙腈(150ml)中混合，将反应物回流加热18h。真空除去溶剂，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液搅拌，然后用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。真空蒸发溶剂获得褐色油状物4-[(4-氰基-5-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-2-甲氧基苯氧基)甲基]哌啶-1-基甲酸叔丁酯，没有表征而直接溶于乙酸(15ml)，与(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.60g，7.42mmol)在145℃加热4h。冷却反应物，真空浓缩，溶于甲醇，加入过量碳酸氢钠饱和水溶液中和。倾析除去水，将褐色树胶状物溶于甲醇，用快速硅胶色谱法提纯，用10-20％甲醇/二氯甲烷(加入1％氨水)洗脱。真空蒸发溶剂，然后与乙醚研磨，真空干燥获得乳白色固体N-(3-氟苯基)-2-(2-{[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.92g，49％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.42(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.20(s，1H)，6.80-6.90(m，1H)，4.00(d，2H)，3.98(s，3H)，3.80(s，2H)，2.90-3.00(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.15-1.30(m，2H)：
MS(-ve ESI)：521(M-H)-
MS(+ve ESI)：523(M+H)+。
e)将三(乙酰氧基)硼氢化钠(814mg)加入N-(3-氟苯基)-2-(2-{[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1.00g，1.92mmol)、{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(1.67g，9.58mmol)和乙酸(0.88ml，15.4mmol)在混合物四氢呋喃(15ml)和甲醇(15ml)中的搅拌溶液，在室温搅拌反应物18h。真空除去挥发分，通过用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤碱化残余物，水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用硅胶快速色谱法提纯(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)至二氯甲烷∶甲醇∶7.0N氨水溶液(19∶80∶1)洗脱)，获得浅黄色固体2-{2-[(7-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(302mg，23％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.38(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(br s，1H)，7.58(m，1H)，7.35(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.15(s，1H)，6.80-6.90(m，1H)，3.98(m，2H)，3.90(s，3H)，3.80(s，2H)，3.60(t，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.37(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，1.65-1.80(m，3H)，1.20-1.40(m，2H)，0.80(s，9H)，0.10(s，6H)：
MS(-ve ESI)：679(M-H)-
MS(+ve ESI)：680(M+H)+。
f)将四丁基氟化铵(3.75ml 1.0N四氢呋喃溶液，3.75mmol)加入2-{2-[(7-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-乙基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(511mg，0.75mmol)的四氢呋喃(5ml)搅拌溶液，在室温搅拌反应物3h。真空除去挥发分，加入二甲亚砜(10.5ml)、乙腈(3ml)和水(1.5ml)稀释反应物。反应物用三氟乙酸酸化，产物用反相HPLC提纯。真空浓缩所需部分，然后用固体碳酸钠处理，使得析出黄色固体，抽吸过滤收集。延长真空干燥获得黄色固体N-(3-氟苯基)-2-{2-[(7-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酰胺(318mg，75％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.42(s，1H)，8.60(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57(m，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.20(s，1H)，6.80-6.90(m，1H)，4.35(br s，1H)，4.00(d，2H)，3.95(s，3H)，3.80(s，2H)，3.40-3.50(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.40(t，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.70-1.80(m，3H)，1.20-1.30(m，2H)：
MS(-ve ESI)：565(M-H)-
MS(+ve ESI)：567(M+H)+。
g)与实施例1i介绍的反应类似，但是开始用N-(3-氟苯基)-2-{2-[(7-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酰胺(290mg，0.51mmol)，获得黄色固体二-叔丁基2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸酯(145mg，37％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.42(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(s，1H)，7.57(m，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，2H)，7.20(s，1H)，6.80-6.90(m，1H)，4.00(d，2H)，3.98(s，3H)，3.92(m，2H)，3.87(s，2H)，3.60-3.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，2.57(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.88(m，3H)，1.40(s，18H)，1.30-1.40(m，2H)：
MS(+ve ESI)：759(M+H)+。

Claims (17)

1.一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801098990002C1
                  式(I)
其中
A为含一个硫原子以及任选一个或多个氮原子的5元杂芳基；
X为O、S、S(O)、S(O)2或NR14；
m为0、1、2或3；
Z选自-NR1R2、膦酰氧基、被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代的C3-6环烷基、以及通过碳原子连接的含一个氮原子以及还任选含一个氮原子的4-7元环，所述环可以为饱和、不饱和或部分饱和的，其中所述环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代，并且任选在碳或氮上被1、2或3个卤基或C1-4烷基进一步取代；
R1选自-COR8、-CONR8R9和C1-6烷基，其中C1-6烷基被膦酰氧基取代并且任选被1-2个卤基或甲氧基进一步取代；
R2选自氢、-COR10、-CONR10R11和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被1-3个卤基或C1-4烷氧基或-S(O)pR11(p为0、1或2)或膦酰氧基取代，或者R2选自C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基；或者
R1和R2与它们连接的氮一起构成4-7元环，它还任选含一个氮原子，所述环可以是饱和、不饱和或部分饱和的，并且在碳或氮上被选自膦酰氧基和C1-4烷基的基团取代，其中C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述环任选在碳或氮上被1、2或3个卤基或C1-4烷基进一步取代；
R3选自氢、卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-OR12、-CHR12R13、-OC(O)R12、-C(O)R12、-NR12C(O)R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13和-NR12R13；
R4为氢或选自C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、芳基和芳基C1-4烷基，它们任选被1、2或3个以下取代基取代：卤基、甲基、乙基、环丙基和乙炔基；
R5选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基；
R6和R7独立选自氢、卤基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R8为被膦酰氧基取代并且任选被1-2个卤基或甲氧基进一步取代的C1-4烷基；
R9选自氢或C1-4烷基；
R10选自氢和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选被卤基、C1-4烷氧基、S(O)q(q为0、1或2)或膦酰氧基取代；
R11、R12、R13和R14独立选自氢、C1-4烷基或杂环基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团：
Figure A2003801098990003C1
其中*是与式(I)中X基团的连接点，**是与式(I)中(CR6R7)基团的连接点。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为权利要求2中定义的式(a)基团。
4.权利要求1、2或3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为NH。
5.任一项前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR1R2或通过碳原子连接的含一个氮原子的4-7元饱和环，该环在碳或氮上被膦酰氧基或膦酰氧基取代的C1-4烷基取代。
6.任一项前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为膦酰氧基取代的C1-5烷基；R2为氢、2-丙炔基、甲基、乙基、丁基、环丙基，后4个基团任选被氟、氯、甲氧基和乙氧基取代；或者R1和R2与它们连接的氮一起构成还任选包含一个氮原子的5-6元饱和环，其中所述环在碳或氮上被选自膦酰氧基和C1-4烷基的基团取代，所述C1-4烷基被膦酰氧基或-NR8R9取代，并且所述环任选在碳或氮上被1-2个C1-4烷基进一步取代。
7.任一项前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-4烷氧基或氢。
8.任一项前述权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为任选被1-2个氟或氯取代的苯基。
9.一种选自以下的化合物：
(1)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(2)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(3)2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(4)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-基磷酸二氢酯；
(5)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-3-基磷酸二氢酯；
(6)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(7)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(8)2-(乙基(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(9)1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基磷酸二氢酯；
(10)2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(11)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(12)3-(乙基(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)丙基磷酸二氢酯；
(13)2-((2-氟乙基)(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(14)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(15)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(16)2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(17)2-((3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(18)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(19)2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(20)2-(4-(3-((4-((5-(2-(3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(21)2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(22)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(23)(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-1-甲基乙基磷酸二氢酯；
(24)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(25)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(26)1-(3-((4-((5-(2-((3，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
(27)(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(28)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(29)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(30)2-(乙基(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(31)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(32)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(33)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(34)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(35)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(36)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(37)1-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基甲基磷酸二氢酯；
(38)2-(4-(3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(39)3-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-3-甲基丁基磷酸二氢酯；
(40)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基磷酸二氢酯；
(41)2-((3-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(42)((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(43)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(44)2-((3-((4-((5-(2-((2，5-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(45)((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(46)2-(1-(3-((4-((5-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(47)2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
(48)2-{环丙基[3-({4-[(5-{2-[(2，3-二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基磷酸二氢酯；
(49)(1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(50)((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-基)甲基磷酸二氢酯；
(51)2-(4-(2-((4-((5-(2-(2，3-二氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙基磷酸二氢酯；
(52)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-2-基)乙基磷酸二氢酯；
(53)2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)乙基磷酸二氢酯；
(54)4-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基)丁基磷酸二氢酯；
(55)2-(乙基(2-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基)乙基磷酸二氢酯；
(56)(1-(3-((4-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-4-基)甲基磷酸二氢酯；
(57)2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)甲基]哌啶-1-基}乙基磷酸二氢酯；
或它们的药学上可接受的盐。
10.一种药用组合物，该组合物包含任一项前述的权利要求的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1-9任一项的化合物在治疗中的用途。
12.权利要求1-9任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗可受益于抑制一种或多种Aurora激酶的疾病。
13.权利要求12的用途，其中Aurora激酶是Aurora-A激酶或Aurora-B激酶。
14.权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗高增殖性疾病例如癌症，尤其是结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌和肾癌，或者白血病或淋巴瘤。
15.一种治疗患有疾病的病人的方法，所述疾病是通过抑制一种或多种Aurora激酶有利于所述治疗的疾病，该方法包括给予需要这种治疗的病人治疗有效量的权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
16.一种治疗患有结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌或肾癌或者白血病或淋巴瘤的病人的方法，该方法包括给予需要这种治疗的病人治疗有效量的权利要求1定义的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
17.一种制备权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括通过磷酸化适当的羟基将式(II)化合物转化为式(I)化合物：
Figure A2003801098990011C1
           式(II)
其中
A、X、m、R3、R4、R5、R6、R7和R9为式(I)中的定义；
Z’选自-NR1’R2’、羟基、被羟基或羟基取代的C1-4烷基取代的C3-6环烷基、以及通过碳原子连接的含一个氮原子以及还任选含一个氮原子的4-7元环，所述环可以为饱和、不饱和或部分饱和的，其中所述环在碳或氮上被羟基或羟基取代的C1-4烷基取代，并且所述环任选被1、2或3个卤基或C1-4烷基进一步取代；R1’为-COR8’、-CONR8’R9或C1-6烷基，其中C1-6烷基被羟基取代，并且任选在碳或氮上被1-2个卤基或甲氧基进一步取代；R2’为氢、-COR10、-CONR10R11、任选被1-3个卤基或C1-4烷氧基或-S(O)pR11(p为0、1或2)或羟基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基；或者R1’和R2’与它们连接的氮一起构成4-7元环，它还任选含一个氮原子，所述环可以是饱和、不饱和或部分饱和的，并且在碳或氮上被选自羟基和C1-4烷基的基团取代，其中C1-4烷基被羟基或-NR8’R9取代，并且所述环任选在碳或氮上被1、2或3个卤基或C1-4烷基进一步取代；R8’为羟基取代的C1-4烷基，并且任选被1-2个卤基或甲氧基进一步取代：
然后，如果需要可进行以下步骤：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；和/或
ii)脱去任何保护基团；和/或
iii)生成其药学上可接受的盐。
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