CN101443339B - 制备包含磷酸酯基的吡唑基氨基喹唑啉衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于制备诸如2-{乙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基二氢磷酸酯(AZD1152)的药物化合物的新方法以及在所述方法中使用的中间体。

Description

制备包含磷酸酯基的吡唑基氨基喹唑啉衍生物的方法
本发明涉及可用于制备诸如2-{乙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基二氢磷酸酯(本文称作AZD1152)的药物化合物的新方法，该化合物是极光激酶(aurora kinase)抑制剂，可用于治疗过度增殖疾病诸如癌。特别地，本发明涉及制备某些极光激酶抑制剂的磷酸酯前药形式的方法。本发明还涉及用于所述方法中的新型的中间体。 
癌(和其它的过度增殖疾病)的特征在于当细胞增殖的正常调控丧失时发生的无控细胞增殖。这一丧失似乎通常是由对通过细胞周期控制细胞进程的细胞路径的基因损伤导致。 
在真核生物中，认为蛋白质磷酸化的有序级联控制细胞周期。已经识别了在该级联中起决定性作用的若干个蛋白质激酶家族。这些激酶中有许多激酶在人肿瘤中的活性与正常组织中相比有所增加。这可通过蛋白质的表达水平增加(例如由于基因扩增所致)或通过在共同激活剂或者抑制蛋白质的表达的改变而发生。 
这些细胞周期调节剂中第一个被识别的并被广泛地研究的是细胞周期蛋白依赖激酶(或CDK)。最近，已经识别出结构不同于CDK家族的蛋白质激酶并且发现其在细胞周期调节中起关键作用。这些激酶还似乎在肿瘤生成中很重要并且包括果蝇极光蛋白质(Drosophila aurora)和酿酒酵母(S.cerevisiae)Ipll蛋白质的人同系物。这些基因极光-A、极光-B和极光-C(还分别称作极光2、极光1和极光3)的这三种人的同系物编码细胞周期调节的丝氨酸-苏氨酸蛋白质激酶(在Adams等，2001，Trends inCell Biology.11(2)：49-54中总结)。这些通过G2和有丝分裂表现表达和激酶活性的峰值。一些观测显示了人极光蛋白质涉及癌。极光-A基因定位于染色体20q13-在包括乳房肿瘤和结肠肿瘤的两种人肿瘤中通常被扩增的结构域。极光-A可能是该扩增子的主要靶基因，因为极光-A的DNA被扩增并且mRNA在原发性人结直癌中以大于50％被过度表达。在这些肿瘤中，极光-A蛋白水平显示大大高于相邻的正常组织。另外，使用人极光-A转染啮齿动物的成纤维细胞导致转变，赋予在软琼脂中生长的能力并在裸鼠中形成肿瘤。(Bischoff等，1998，The EMBO Journal.  17(11)：3052-3065)。其它工作(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)：189-93)已表明极光-A的人工过度表达导致中心体数目增加并且以非整倍增加，这是在癌的发展过程中的已知事件。 
还表明，当与正常细胞相比，在肿瘤细胞中，极光-B(Adams等，2001，Chromsoma.110(2)：65-74)和极光-C(Kimura等，1999，Journal ofBiological Chemistry，274(11)：7334-40)的表达增加。极光-B在癌细胞中的过度表达和极光-B的水平增加已经显示与结直肠癌的晚期有关(Katayama等，(1999)J.Natl.Cancer Inst.91：1160)。此外，一份报道显示，极光-B的过度表达通过在丝氨酸10处增加的组蛋白H3磷酸化作用而诱导非整倍性，并且过度表达极光-B的细胞形成更具攻击性的发展为转移性病灶的肿瘤(Ota，T.等，2002，Cancer Res.62：5168-5177)。极光-B是染色体过客蛋白，其与至少三种其它的过客蛋白Survivin、INCENP和Borealin存在于稳定的络合物中(Carmena M.等，2003，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.4：842-854)。Survivin在癌中也被上调并且包含BIR(细胞程序死亡蛋白质(IAP)Repeat的杆状病毒抑制剂)结构域并因此可在保护肿瘤细胞免于细胞程序死亡和/或有丝分裂突变中发挥作用。 
关于极光-C，其表达被认为只限于睾丸，但是已经在多种癌系中发现其被过度表达。(Katayama H等，2003，Cancer and Metastasis Reviews22：451-464)。 
重要地是，还已证明了通过用反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系而消除极光-A的表达和作用(WO 97/22702和WO 99/37788)导致细胞周期停滞并且在这些肿瘤细胞系中发挥抗增殖作用。另外，极光-A和极光-B的小分子抑制剂已被证明在人肿瘤细胞中具有抗增殖作用(Keen等，2001，Poster #2455，American Association of Cancer Research annualmeeting)，诸如通过siRNA治疗而选择性仅消除极光-B的表达(Ditchfield等，2003，journal of Cell Biology，161(2)：267-280)。这显示了抑制极光-A和/或极光-B的作用将具有抗增殖作用，该作用可用于治疗人肿瘤和其它的过度增殖疾病。极光激酶被抑制作为这些疾病的治疗手段相对于以细胞周期上游的信号路径(例如通过生长因子受体酪氨酸激酶诸如表皮生长因子受体(EGFR)或其它受体被激活的那些路径)为靶标具有显著的优点。因为细胞周期是所有这些不同的信号事件的最终下游，针对细胞周期的疗法诸如抑制极光激酶被预测在所有的增殖性肿瘤细胞中都具有活性，而针对特异性信号分子(例如EGFR)的方法被预测仅仅在表达这些受体的肿瘤细胞亚类中具有活性。还据信在这些信号路径之间存在显著的“cross talk”，意味着一种组分被抑制可被其它所补偿。 
在国际专利申请WO03/55491和WO2004/058781中描述了极光激酶的抑制剂，并且特别在WO2004/058781中公开了具有以下结构式(IA)的化合物，其在本文中被称作AZD1152： 
Figure G2007800176933D00031
AZD1152是前体药物，其(在人血浆中)迅速地和完全地转化为具有以下结构式(IVA)的活性部分，该活性部分在本文中被称作AZD1152HQPA： 
Figure G2007800176933D00032
AZD1152HQPA是极光激酶的ATP-竞争性和可逆性抑制剂，具有对抗极光A、B-INCENP和C-INCENP的强活性(Ki值分别是1369±419.2nM，0.359±0.386nM和17.03±12.2nM)。已经发现AZD1152在人结肠  直肠(SW620、HCT116、Colo205)和肺(A549、Calu-6)肿瘤异种移植清单中以统计显著性抑制肿瘤生长。 
WO2004/058781公开了用于制备与AZD1152具有类似类型的化合物的一般工艺路线。WO2004/058781还公开了用于制备AZD1152的工艺路线。该工艺路线的概要如方案1所示。 
本发明涉及用于制备AZD1152和相似化合物的改进方法。特别地，本发明涉及用于从AZD1152HQPA制备AZD1152的改进方法。该方法由于其与AZD1152特别相关，因此其概要如方案2所示。该方法不同于先前公开方法之处在于其包括了式(IIA)的新型中间体： 
Figure G2007800176933D00041
               式(IIA) 
本发明人发现该中间体可容易地被分离，并且令人惊讶地比先前公开的式(IIIA)的中间体更容易被分离： 
Figure G2007800176933D00042
               式(IIIA) 
因此，本发明的方法允许以更少的杂质和提高的收率制备诸如AZD1152的化合物。
因此，本发明提供了用于制备式(II)的中间体化合物的方法， 
Figure G2007800176933D00051
                  式(II) 
其中A是包含氮原子并任选地包含1、2或3个另外的氮原子的5元杂芳基； 
X是-NH-或-N(C1-4烷基)-； 
m是0、1、2或3； 
R1是C1-6烷基，其被-OP(O)(OH)(OR)取代并任选地被1或2个C1-4烷氧基进一步取代； 
R2是氢或任选地被1、2或3个C1-4烷氧基或-S(O)pR8(其中p是0、1或2)取代的C1-6烷基，或者R2是选自以下的基团：C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基； 
或者R1和R2与其所连接的氮一起形成5-7元环，该环可以是饱和的、不饱和的或部分饱和的，其中该环被选自以下的基团取代：-OP(O)(OH)(OR)和C1-4烷基，该C1-4烷基被-OP(O)(OH)(OR)取代，并且其中该环任选地进一步被1、2或3个C1-4烷基取代； 
R3是选自以下的基团：氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基； 
R4是氢或选自以下的基团：C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，芳基和芳基C1-4烷基，该基团任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、环丙基和乙炔基； 
R5选自：氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基； 
R6和R7独立地选自：氢，C1-4烷基，C3-6环烷基和C1-4烷氧基；
R8是氢或C1-4烷基； 
其中R是对酸不稳定的保护基诸如叔丁基，三苯甲基，对甲氧苯基，苄基或苯基； 
该方法包括在-10℃到40℃的温度调节式(III)化合物的溶液的pH到5-6.5： 
Figure DEST_PATH_GSB00000576325200011
其中A，X，m，R3，R4，R5，R6和R7具有如式(II)定义的含义； 
R1’是C1-6烷基，其被-OP(O)(OR)2取代并任选地被1或2个C1-4烷氧基取代； 
R2’是氢或任选地被1、2或3个C1-4烷氧基或-S(O)pR8(其中p是0、1或2)取代的C1-6烷基，或者R2’是选自以下的基团：C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基； 
或者R1’和R2’与其所连接的氮一起形成5-7元环，该环可以是饱和的、不饱和的或部分饱和的，其中该环被选自以下的基团取代：-OP(O)(OR)2和C1-4烷基，该C1-4烷基被-OP(O)(OR)2取代，并且其中该环任选地进一步被1、2或3个C1-4烷基取代； 
R8是氢或C1-4烷基。 
适当地，R是叔丁基。 
适当地，pH在10℃到25℃的温度范围内被调节至pH 5到6.5的范围。更适当地，pH在环境温度诸如约20℃被调节至pH 5到6.5的pH范围。 
与式(III)的化合物形成溶液的适当的溶剂通常包括双极质子惰性液体，如二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。 溶剂可包含不同比例的水。 
本发明的这方面的一个实施方案提供了用于制备式(IIA)的中间体化合物的方法： 
其中R是对酸不稳定的保护基诸如叔丁基，三苯甲基，对甲氧苯基，苄基或苯基； 
该方法包括在-10℃到环境温度调节式(IIIA)化合物的溶液的pH至pH 5到6.5： 
Figure DEST_PATH_GSB00000576325200022
其中R的定义参见式(IIA)。 
适当地，R是叔丁基。 
适当地，pH在10℃到25℃的温度范围内被调节至pH 5到6.5的范围。更适当地，pH在环境温度诸如约20℃被调节至pH 5到6.5的pH范围。 
与式(IIIA)的化合物形成溶液的适当的溶剂通常包括双极质子惰性液体，如二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。溶剂可包含不同比例的水。 
本发明还提供了用于从本文所述的式(II)化合物制备式(I)化合物或其可药用盐的方法： 
Figure G2007800176933D00081
                       式(I) 
其中A是包含氮原子并任选地包含1、2或3个另外的氮原子的5元杂芳基； 
X是-NH-或-N(C1-4烷基)-； 
m是0、1、2或3； 
R1是C1-6烷基，其被-OP(O)(OH)2取代并任选地进一步被1或2个C1-4烷氧基取代； 
R2是氢或任选地被1、2或3个C1-4烷氧基或-S(O)pR8(其中p是0、1或2)取代的C1-6烷基，或者R2是选自以下的基团：C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基； 
或者R1和R2与其所连接的氮一起形成5-7元环，该环可以是饱和的、不饱和的或部分饱和的，其中该环被选自以下的基团取代：-OP(O)(OH)2和C1-4烷基，该C1-4烷基被-OP(O)(OH)2取代，并且其中该环任选地进一步被1、2或3个C1-4烷基取代； 
R3是选自以下的基团：氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷氧基，C1-6烷基； 
R4是氢或选自以下的基团：C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，芳基和芳基C1-4烷基，该基团任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：甲基、乙基、环丙基和乙炔基；
R5选自：氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基； 
R6和R7独立地选自：氢，C1-4烷基，C3-6环烷基和C1-4烷氧基； 
R8是氢或C1-4烷基； 
该方法包括以下步骤： 
1)向本文所述的式(II)化合物的溶液中加入适当的酸； 
2)调节pH至pH 4.5到5.5的范围；并且之后如果必要或希望， 
3)将式(I)化合物转化为其可药用盐。 
与式(II)的化合物形成溶液的适当的溶剂通常包括双极质子惰性液体，如二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。溶剂可包含不同比例的水。 
适当地，在步骤1)中使用的酸选自：盐酸，富马酸，三氟乙酸，乙二磺酸，甲磺酸，硫酸氢钠，或任何其它的具有足够便于除去对酸不稳定的保护基的pKa的酸。 
适当地，在步骤2)中，通过加入适当的碱调节pH在pH 4.5到5.5的范围内。这种碱可选自碱金属诸如钠、钾或锂的氢氧化物。 
适当地，步骤2)在反应混合物保持是溶液的温度下如15℃到60℃之间进行。 
用于步骤2)的适当的溶剂可以是四氢呋喃(THF)和水的混合物，优选为相等体积。 
本发明的这方面的一个实施方案提供了用于从式(IIA)化合物制备AZD1152(式(IA)的方法： 
Figure DEST_PATH_GSB00000576325200031
Figure DEST_PATH_GSB00000576325200041
其中R是叔丁基； 
该方法包括以下步骤： 
1)向式(IIA)化合物的溶液中加入适当的酸；和 
2)调节所得混合物的pH至pH 4.5到5.5；然后任选地 
3)形成AZD1152的可药用盐。 
与式(IIA)的化合物形成溶液的适当的溶剂通常包括双极质子惰性液体，如二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。溶剂可包含不同比例的水。 
适当地，在步骤1)中使用的酸选自：盐酸，富马酸，三氟乙酸，乙二磺酸，甲磺酸，硫酸氢钠，或任何其它的具有足够便于除去对酸不稳定的保护基的pKa的酸。 
适当地，在步骤2)中，通过加入适当的碱调节pH在pH 4.5到5.5的范围内。这种碱可选自碱金属诸如钠、钾或锂的氢氧化物。 
适当地，步骤2)在反应混合物保持是溶液的温度下如15℃到60℃之间，特别是在室温下进行。 
用于步骤2)的适当的溶剂可以是四氢呋喃(THF)和水的混合物，优选为相等体积。 
式(II)的化合物是新型的中间体并构成本发明的另外的特征。式(IIA)的化合物也是新型的中间体并构成本发明的又一个特征。 
本发明的另一方面提供了用于从式(IIIA)的化合物制备AZD1152(式(IA)的方法： 
Figure G2007800176933D00111
                  式(IA) 
Figure G2007800176933D00112
                 式(IIIA) 
其中该方法包括以下步骤： 
(i)在-10℃到环境温度下调节式(IIIA)化合物(其中R的定义参见上述的式(IIA))的溶液的pH至pH5到6.5，形成式(IIA)化合物： 
Figure G2007800176933D00113
                 式(IIA) 
(ii)向式(IIA)化合物的溶液中加入适当的酸；和 
(iii)调节所得混合物的pH至pH4.5到5.5，形成AZD1152(式(IA))；
然后任选地形成AZD1152的可药用盐。 
对于上述步骤(i)： 
适当地，R是叔丁基。 
适当地，pH在10℃到25℃的温度范围内被调节至pH 5到6.5的范围。更适当地，pH在环境温度诸如约20℃被调节至pH 5到6.5的pH范围。 
与式(IIIA)的化合物形成溶液的适当的溶剂通常包括双极质子惰性液体，如二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。溶剂可包含不同比例的水。 
对于上述步骤(ii)： 
与式(II)的化合物形成溶液的适当的溶剂通常包括双极质子惰性液体，如二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物。溶剂可包含不同比例的水。 
适当地，在步骤(ii)中使用的酸选自：盐酸，富马酸，三氟乙酸，乙二磺酸，甲磺酸，硫酸氢钠，或任何其它的具有足够便于除去对酸不稳定的保护基的pKa的酸。 
对于上述步骤(iii)： 
通过加入适当的碱调节pH在pH 4.5到5.5的范围内。这种碱可选自碱金属诸如钠、钾或锂的氢氧化物。 
适当地，步骤(iii)在反应混合物保持是溶液的温度下如15℃到60℃之间，特别是在室温下进行。 
用于步骤(iii)的适当的溶剂可以是四氢呋喃(THF)和水的混合物，优选为相等体积。 
在本发明中，可理解的是，就本文所述的某些化合物，其可由于一个或多个不对称碳原子而以光学活性或外消旋形式存在，本发明在其定义内包含任何的这种光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域公知的标准有机化学技术进行，例如从光学活性起始原料合成或通过外消旋形式的拆分进行。类似地，可使用标准实验室技术评价上述活性。 
在本发明中，可理解的是本文所述的化合物可表现出互变异构现象，并且在本说明书内的式子可仅仅表示可能的互变异构形式之一。可理解的是，本发明包括所有的互变异构形式，并且不仅仅被限制到在式子内所采用的任何一个互变异构形式。 
还可理解的是，本文所述的化合物可以溶剂合物以及非溶剂合物的形式存在，如为水合物形式。可理解的是，本发明包括所有这些溶剂合物形式。 
本发明涉及如本文定义的式(I)的化合物及其盐。用于药物组合物中的盐是可药用盐，但是其它的盐也可用于制备式(I)化合物及其可药用盐。本发明的可药用盐可包括，例如，本文所定义的具有足够的碱性从而用于形成酸加成盐的式(I)化合物的酸加成盐。这种酸加成盐包括但不限于富马酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，柠檬酸盐，乙二磺酸盐和马来酸盐，以及与磷酸和硫酸形成的盐。另外，当式(I)化合物具有足够的酸性时，可药用盐是碱盐并且其例子包括但不限于碱金属盐例如钠或钾的盐，碱土金属盐例如钙或镁的盐，或有机胺盐例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺或氨基酸诸如赖氨酸的盐。 
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而，对个别烷基如“丙基”特指仅用于直链形式和对个别支链烷基如“叔丁基”特指仅用于支链形式。类似的约定适用于其它一般术语，例如“烯基”和“炔基”。 
“环烷基”是单环饱和烷基环，以及“芳基”是单环或二环的芳香环。 
除非另作说明，否则“杂芳基”是包含5-10个环原子的单环或二环的芳香环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环氮或硫可被氧化。 
当任选的取代基是选自“1或2”或“1、2或3”个基团或取代基时，可理解的是，该定义包括所有基团选自特指基团之一，即，所有的取代基是相同的，或者该定义包括取代基选自两种或多种特指基团，即，取代基不相同。 
本发明的化合物借助计算机软件(ACD/Name版本6.6或ACDName Batch版本6.0)进行命名。 
用于任何的R基团(R和R1到R8)或这些基团的任何部分或取代基的适当的值包括：
对于C1-4烷基：          甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-甲基丙基和叔 
                        丁基； 
对于C1-6烷基：          C1-4烷基，戊基，2，2-二甲基丙基，3-甲基丁基和己基； 
对于C2-4烯基：          乙烯基，烯丙基和1-丙烯基； 
对于C2-6烯基：          C2-4烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基丁 
                        -2-烯基，3-甲基丁-1-烯基，1-戊烯基，3-戊烯基和4- 
                        己烯基； 
对于C2-4炔基：          乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基和3-丁炔基； 
对于C2-6炔基：          C2-4炔基，2-戊炔基，己炔基和1-甲基戊-2-炔基； 
对于C3-6环烷基：        环丙基，环丁基，环戊基和环己基； 
对于C3-6环烷基C1-4烷基： 环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基 
                        和环己基甲基； 
对于芳基：              苯基和萘基； 
对于芳基C1-4烷基：      苄基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基； 
对于卤素：              氟、氯、溴和碘； 
对于C1-4烷氧基：        甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基； 
对于C1-6烷氧基：        C1-4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基； 
对于杂芳基：            吡啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基， 
                        吡咯基，吡唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，异噁唑 
                        基和吡嗪基，优选噻唑基，吡啶基，咪唑基和嘧啶基； 
对于杂芳基C1-4烷基：    吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙 
                        基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹 
                        啉基丙基，1，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基； 
值得注意的是，本描述中使用的术语的例子是非限制性的。 
除非另有说明，本文借助于非限制性的实施例、数据和附图来描述本发明，其中：- 
(i)给出的收率仅供说明之用并且不必要是最大收率； 
(ii)当产品用作晶种时，其可通过在先已知的方法诸如在WO2004/058781中所述方法获得； 
(iii)根据本文所述制备的化合物的鉴别通常通过在400MHz下在  六氘代二甲基亚砜中的1H NMR下进行证实，添加四甲基硅烷(TMS)作为参考物(TMS＝0.00ppm)，添加三氟乙酸帮助溶解并加入马来酸作为内标。 
如本文所述，AZD1152和AZD1152HQPA在WO2004/058781中公开。WO2004/058781中提供的关于AZD1152、AZD1152HQPA的详细制备方法和在所述方法中涉及的中间体都被全部并入本文作为参考。 
7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
2-氨基-4-氟苯甲酸和1，3-丙二醇一起搅拌并被加热到120℃，加入乙酸甲脒，混合物搅拌3.5小时，得到7-氟喹唑啉-4-酮，然后在2小时50分钟内向混合物中加入氢氧化钾在1，3-丙二醇中的溶液，然后将其冷却到15℃，之后，将混合物加热到125℃持续5小时，然后冷却到75℃，向反应混合物中逐渐地加入稀盐酸(约6％w/w)，直到获得pH4.5。将混合物在6小时内冷却到0℃并在该温度下再保持1小时，然后通过离心作用分离粗产物。将粗产物用水洗涤并真空干燥，然后将其溶于温和回流的甲醇中，并在42℃温度下减压进行部分浓缩，然后将该溶液在3小时内冷却到0℃，通过过滤分离得到的产物，然后真空干燥。回收7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，73％收率。 
1H-NMR(DMSO d6)：11.90(br s，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，1H)，7.10(m，2H)，4.17(t，2H)，3.58(t，2H)，1.92(m，2H)： 
MS(+ve ESI)：221(M+H)+
4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备
7-(3-羟基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮、甲苯和N，N-二异丙基甲酰胺(DIPF)一起混合并加热到76℃，然后在76℃下在1小时内加入亚硫酰氯，然后在1小时内加入另外的亚硫酰氯，之后在76℃保温1小时，将混合物回流11小时以获得透明溶液，将其冷却到38℃，并经历真空蒸馏以除去甲苯和亚硫酰氯。然后加入甲苯，溶液保持在35℃同时使用过滤助剂(硅藻土或珍珠岩助滤剂(harborlite)和活性碳)使其澄清，得到的溶液进行部分浓缩，然后加入庚烷，将混合物冷却到0℃并搅拌23小时，通过过滤分离形成的的浅棕色的悬浮液，用冷的庚烷洗涤，然后在30℃真空干燥，得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(63.6％) 
1H-NMR(DMSO d6)：13.25(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(d，1H)，7.17(m，2H)，4.21(t，2H)，3.83(t，2H)，2.23(m，2H)：
MS(+ve ESI)：257，259(M+H)+。 
(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸的制备
将4-氯-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉加入到1摩尔当量的(3-氨基-1H-吡唑-5-基)乙酸在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液中，然后放置12小时，在加入或不加入晶种以及加入和不加入作为反溶剂的乙腈下观察到发生产物结晶，得到的固体通过过滤被分离，用N-甲基吡咯烷酮和乙腈洗涤，然后真空干燥，得到(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸盐酸盐，为灰白色固体，含一摩尔当量的NMP： 
1H-NMR(DMSO d6)：8.92(s，1H)，8.79(d，1H)，7.45(pr of d，1H)，7.38(d，1H)，6.7(s，1H)，6.67(s，1H)，4.31(t，2H)，3.85(t，2H)，3.72(s，2H)，3.3(t)，2.7(s，)，2.27(m，2H)，2.18(t)，1.9(m)： 
MS(+ve ESI)：362.1015(M+H)+. 
2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制备
向(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)乙酸盐酸盐在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的悬浮液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，同时保持温度为15-25℃(理想温度为15℃)，然后加入N-甲基吗啉，同时也保持在该温度下。以维持温度低于25℃速率加入3-氟苯胺(为大过量，理想的量为10-15摩尔当量)。同时将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)溶于水中得到约42％w/v的溶液(水的含量对于在随后方法中的结晶结果是重要的)，该溶液以受控方式在8小时内被加入浆液，以便维持反应温度在20-25℃；然后在混合物中加入优选形式的产物的结晶进行引晶(理想的量为预期收率的约1％)，混合物搅拌约16小时同时维持温度(理想温度为20-25℃)，然后加入反溶剂乙腈，然后以受控方式加入水，并保持温度在20-25℃，接着延长搅拌约21小时；这样做是为了优化产物的回收率和形式。通过过滤分离材料，滤饼用N，N-二甲基乙酰胺:水:乙腈(体积比5:3:2)的混合物、乙腈洗涤，然后干燥(真空干燥或在氮气流下干燥)，得到2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，包含一些DMA，为约76-78％收率。 
1H-NMR(DMSO d6；包含残留的DMA)：10.4(s，1H)，8.9(s，1H)，8.8(d，1H)，7.59(pr of m，1H)，7.46(pr of d，1H)，7.33(m，2H)，7.29(d，1H)，  6.85(m，1H)，6.75(s，1H)，4.35(t，2H)，3.85(t，4H)，2.95(s)，2.83(s)，2.56(s)，2.25(m，2H)，1.95(s)： 
MS(+ve)：455(M+H)+。 
2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺(AZD1152HQPA)的制备
2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺和2-(乙基氨基)乙醇(理想的量为12摩尔当量)在惰性气氛(诸如氮气氛)下被加入到N，N-二甲基乙酰胺中，混合物在搅拌下被加热到90℃，在12-16小时(理想时间为12小时)后，将反应冷却到约85℃并以受控方式加入水以维持温度在80-85℃之间，调节批料到80℃并引入优选形式的产物的晶体作为晶种(理想的量为预期收率的约1％)。在约20小时内以小心控制的方式将混合物冷却到20℃，以便产物以所需形式结晶，并且得到具有足够用于进行良好过滤速率的大小。然后过滤产物，用水/N，N-二甲基乙酰胺的混合物和乙腈洗涤，并适当地脱水，得到产物的水合物形式，之后，将滤饼用温热的乙腈(理想温度为40℃)原地成淤浆达一段时间(理想时间为2小时)，然后过滤，用更多的乙腈洗涤，然后干燥(真空干燥或在氮气流下干燥)，获得几乎无水的2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺，为灰白色固体，收率为85-90％。 
1H-NMR(DMSO d6)：10.55(s，1H)，9.45(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.8(d，1H)，7.63(pr of m，1H)，7.47(pr of d，1H)，7.37(m，2H)，7.32(d，1H)，6.9(m，1H)，6.77(s，1H)，4.32(t，2H)，3.83(br s，2H)，3.76(t，2H)，3.35(m，2H)，3.25(m，4H)，2.25(m，2H)，1.25(t，3H)： 
MS(+ve ESI)：508.4(M+H)+. 
单(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯[AZD1152t-Bu P(5)酯]的制备
2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺和吡啶盐酸盐在N，N-二甲基乙酰胺中混合，将溶液冷却到-15℃。然后加入二-叔丁基二乙基亚磷酰胺(1.5-2.1摩尔当量)同时维持该温度。反应混合物原地用30％w/w的过氧化氢(约4.2摩尔当量)处理，同时保持温度低于环境温度，通过添加焦亚硫酸钠  (为10％w/v的溶液)破坏剩余的过氧化氢，同时保持温度低于40℃。得到的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯的溶液然后被加热到40℃，加入氢氧化钠溶液(2M)以调节至pH5-6.5。在引晶时该温度和pH被保持约90分钟，然后加入水，将pH进一步调节在pH8-9的范围内，以优化回收率，直接过滤温热的反应混合物，得到单-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯，其用N，N-二甲基乙酰胺/水的混合物和水洗涤，最后干燥(真空干燥或在适当的惰性气体流下干燥)，得到单(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯，为灰白色固体，收率为86-93％。 
1H-NMR(DMSO d6)：10.48(s，1H)，9.75(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.85(d，1H)，7.67(pr of m，1H)，7.48(pr of d，1H)，7.37(m，2H)，7.3(d，1H)，6.87(m，1H)，6.83(s，1H)，4.34(t，2H)，4.28(m，2H)，3.88(s，2H)，3.53(m，2H)，3.43(m，2H)，3.33(m，2H)，2.3(m，2H)，1.47(s，9H)，1.32(t，3H)： 
MS(+ve ESI)：(M+H)+644.2761片段(较少的丁基)588.2147。 
单(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯[AZD1152t-Bu P(5)酯]的制备-备选路线
在延长时段(理想时间为3小时)内向吡啶盐酸盐在N，N-二甲基乙酰胺的淤浆中加入2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺和二-叔丁基二乙基亚磷酰胺(理想的量为1摩尔当量)在N，N-二甲基乙酰胺中的溶液，并维持温度为-20到-10℃(理想温度为-15℃)，然后在1小时内进一步加入二-叔丁基二乙基亚磷酰胺(理想的量为0.5摩尔当量)，也维持温度为-20℃到-10℃(理想温度为-15℃)。 
反应混合物原地用30％w/w的过氧化氢(约4.2摩尔当量)处理，同时保持温度低于-10℃(理想温度为-12℃到-8℃)并且在该温度保持一段时间(理想时间为16小时)，通过添加焦亚硫酸钠(为10％w/v的含水溶液)破坏剩余的过氧化氢，同时保持温度低于40℃。 
然后将得到的二-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙  基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯的溶液加热到40℃，并加入氢氧化钠溶液(理想浓度为2M)调节至pH5.5-6.5(理想地为pH6)，加入适当的晶体材料引晶。保持该温度并通过添加额外的氢氧化钠溶液保持pH为5-6持续至少2小时的时间，然后加入水，进一步调节pH在pH8-9的范围内(理想地为pH8.8)，同时保持该温度(理想温度为40℃，但是在35-45℃的范围)持续16小时，从而优化回收率。直接过滤温热的反应混合物，得到单-叔丁基2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯，其用水洗涤若干次，并最后干燥(真空干燥或在适当的惰性气流中干燥)，得到单(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯为灰白色固体，收率为86-93％。 
1H-NMR(DMSO d6)：10.48(s，1H)，9.75(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.85(d，1H)，7.67(pr of m，1H)，7.48(pr of d，1H)，7.37(m，2H)，7.3(d，1H)，6.87(m，1H)，6.83(s，1H)，4.34(t，2H)，4.28(m，2H)，3.88(s，2H)，3.53(m，2H)，3.43(m，2H)，3.33(m，2H)，2.3(m，2H)，1.47(s，9H)，1.32(t，3H)： 
MS(+ve ESI)：(M+H)+644.2761片段(较少的丁基)588.2147。 
2-{乙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基二氢磷酸酯(AZD1152)的制备
单(叔丁基)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]-喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基]乙基磷酸酯被悬浮在水/四氢呋喃(THF)的混合物中，用在1.5到3.0摩尔当量之间的过量盐酸(理想浓度为2M，包含1.5摩尔当量)。混合物加热到55-65℃(理想温度为60℃)，并且在60℃保持约1小时，然后使用氢氧化钠(优选2M浓度，包含1.7摩尔当量)使热溶液碱化至pH5.0-5.5的pH范围，然后在55-65℃(理想温度为60℃)用优选形式的产物的晶体引晶(理想的量为预期收率的约0.05％w/w)。混合物在该温度搅拌至少1小时，然后加入水，搅拌淤浆并在约12小时内以受控方式冷却，然后在环境温度搅拌至少4小时，然后过滤分离产物，滤饼先后用水和THF洗涤，然后或者真空干燥，或者用水蒸汽弄湿的惰性气体的增湿过程通过固体直到获得恒重。真空干燥后，固体2-{乙基[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基}乙基二氢磷酸酯  在环境条件下平衡至恒重，得到水合物形式，为浅黄色针状材料。以约81％收率。 
获得产物。 
1H-NMR(DMSO d6)： 
MS(+ve ESI)：587.8(M+H)+
1H-NMR(DMSO d6)：10.53(s，1H)，8.57(s，1H)，8.54(d，1H)，7.62(d，1H)，7.37(m，2H)，7.27(s，1H)，7.21(d，1H)，6.88(m，1H)，6.65(s，1H)，4.27(t，2H)，4.05(m，2H)，3.75(s，2H)，3.24(m，2H)，3.21(t，2H)，3.13(q，2H)，2.18(m，2H)，1.24(t，3H)： 
MS(+ve ESI)：588(M+H)+. 
C26H31FN7O6P+3.0H2O理论值C，48.7％；H，5.8％；N，15.3％；实测值C，48.8％；H，5.35％；N，15.15％。
Figure G2007800176933D00211
方案1
Figure G2007800176933D00221
方案2

Claims (4)

1.用于制备式(IIA)的中间体化合物的方法：
式(IIA)
其中R是选自叔丁基的对酸不稳定的保护基；
该方法包括在-10℃到环境温度调节式(IIIA)化合物的溶液的pH至pH 5到6.5：
式(IIIA)
其中R的定义如式(IIA)中所述。
2.用于从式(IIA)化合物制备AZD1152(式(IA))或其可药用盐的方法：
Figure FSB00000748472700013
式(IA)
Figure FSB00000748472700021
式(IIA)
其中R是叔丁基；
该方法包括以下步骤：
1)向式(IIA)化合物的溶液中加入适当的酸；和
2)调节所得混合物的pH至pH 4.5到5.5；然后任选地
3)形成AZD1152的可药用盐。
3.用于从式(IIIA)化合物制备AZD1152(式(IA))或其可药用盐的方法：
Figure FSB00000748472700022
式(IA)
Figure FSB00000748472700023
式(IIIA)
其中该方法包括以下步骤：
(i)在-10℃到环境温度下调节其中R是叔丁基的式(IIIA)化合物的溶液的pH至pH 5到6.5，形成式(IIA)化合物：
Figure FSB00000748472700031
式(IIA)
(ii)向式(IIA)化合物的溶液中加入适当的酸；
(iii)调节所得混合物的pH至pH 4.5到5.5，形成AZD1152(式(IA))；和
然后任选地形成AZD1152的可药用盐。
4.如权利要求1所定义的式(IIA)的化合物。
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