MX2008014551A - Proceso para la preparacion de derivados de pirazolilaminoquinazol ina que comprende un grupo de fosfato. - Google Patents
Proceso para la preparacion de derivados de pirazolilaminoquinazol ina que comprende un grupo de fosfato.Info
- Publication number
- MX2008014551A MX2008014551A MX2008014551A MX2008014551A MX2008014551A MX 2008014551 A MX2008014551 A MX 2008014551A MX 2008014551 A MX2008014551 A MX 2008014551A MX 2008014551 A MX2008014551 A MX 2008014551A MX 2008014551 A MX2008014551 A MX 2008014551A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- ZOLMXQVLFGWBPK-UHFFFAOYSA-N n-(1h-pyrazol-5-yl)quinazolin-2-amine Chemical class N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC=1C=CNN=1 ZOLMXQVLFGWBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 144
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- -1 tere-butyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 10
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 8
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 6
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBZLRVSRTGORCZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OCCCCl)=CC=C21 VBZLRVSRTGORCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBHJHLUBQRXNP-UHFFFAOYSA-N 7-(3-hydroxypropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(OCCCO)=CC=2 YNBHJHLUBQRXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000960484 Homo sapiens Inner centromere protein Proteins 0.000 description 2
- 102100039872 Inner centromere protein Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 2
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 2
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WROZCSTUPGWSLS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1h-pyrazol-2-ium-5-yl)acetate Chemical compound NC=1C=C(CC(O)=O)NN=1 WROZCSTUPGWSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQWIYQKAEBHVMT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline;7-(3-hydroxypropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(OCCCO)=CC=2.ClC1=NC=NC2=CC(OCCCCl)=CC=C21 WQWIYQKAEBHVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KUZPJNJSKBTPMD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoroquinazolin-4-one Chemical compound C1=C(F)C=C[C]2C1=NC=NC2=O KUZPJNJSKBTPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000047478 Afzelia bijuga Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 1
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 1
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100024486 Borealin Human genes 0.000 description 1
- 101710168078 Borealin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020490 Drosophila S Proteins 0.000 description 1
- 108700019348 Drosophila aurA Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 1
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C(C)=O RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a un nuevo proceso útil en la preparación de compuestos farmacéuticos tal como fosfato de 2-{etil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol -3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etildihidrógeno(AZD1 152) e intermediarios usados en el mismo.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE
PIRAZOLILAMINOQUIN AZOLINA QUE COMPRENDE UN GRUPO
DE FOSFATO
DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a un nuevo proceso útil en la preparación de compuestos farmacéuticos tal como fosfato de 2-{etil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etildihidrógeno (en la presente referido como AZD1152), el cual es un inhibidor de cinasa aurora que es útil en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tal como cáncer. En particular la invención se relaciona con un proceso para la preparación de formas de profármaco de fosfato de ciertos inhibidores de cinasa aurora. La invención también se relaciona con intermediarios nuevos para uso en el proceso. El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativo) se caracteriza la proliferación celular incontrolada la cual ocurre cuando la regulación normal de la proliferación celular se pierde. Esta pérdida parece a menudo ser el resultado del daño genético a las trayectorias celulares que controlan un progreso de las células durante su ciclo celular. En eucariotas, una cascada ordenada de la fosforilación de proteína se desea para controlar el ciclo celular. Varias familias de proteínas cinasas que desempeñan papeles críticos en esta
cascada se han identificado. La actividad de muchas de estas cinasas se incrementa en tumores humanos cuando se compara con tejido normal. Esto puede ocurrir por niveles incrementados de expresión de la proteína (por ejemplo como resultado de la amplificación de gen), o por cambios en la expresión de coactivadores o proteínas inhibidoras. El primero identificado, y estudiado más ampliamente de estos reguladores de ciclo celular son las cinasas dependientes de ciclina (o CDKs por sus siglas en inglés). Más recientemente, las proteínas cinasas que son estructuralmente distintas de la familia de CDK se han identificado y encontrado para desempeñar papeles críticos en la regulación del ciclo celular. Estas cinasas también parecen ser importantes en oncogénesis e incluyen homólogos humanos de la aurora de Drosophila y proteínas S.cerevisiae Ipil. Los tres homólogos humanos de estos genes aurora-A, aurora-B y aurora-C (también conocidos como aurora2, auroral y aurora3 respectivamente) codifican los proteínas cinasas de serina-treonina reguladas por el ciclo celular (resumidas en Adams y colaboradores, 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54). Esto muestra un máximo de expresión y actividad de cinasas a través de G2 y mitosis. Varias observaciones implican la intervención de proteínas de la aurora humana en cáncer. El gen de aurora-A traza al cromosoma 20q13, una región que es frecuentemente amplificada en tumores humanos incluyendo tumores de mama y tumores de colon. La
aurora-A puede ser el gene objetivo principal de este amplicón, puesto que se amplifica el aurora-A ADN y ARNm sobreexpresado en más del 50% de cánceres colorrectales humanos primarios. En estos niveles de proteína de aurora-A de tumores parecen elevados mayormente comparados al tejido normal adyacente. Además, la transfección de los fibroblastos de roedor con aurora-A humana lleva a la transformación, confiriendo la capacidad de crecer en agar suave y formar tumores en ratones desnudos (Bischoff y colaboradores, 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Otro trabajo (Zhou y colaboradores, 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93) ha mostrado que la sobreexpresión artificial de aurora-A lleva a un incremento en el número de centrosoma y un incremento en aneuploide, evento conocido en el desarrollo de cáncer. También se ha mostrado que hay un incremento en la expresión de aurora-B (Adams y colaboradores, 2001, Chromsoma. 110(2):65-74) y aurora-C (Kimura y colaboradores, 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40) en células tumorales cuando se comparan con células normales. La Aurora-B sobreexpresada en células cancerosas y niveles incrementados de aurora-B se han mostrado para correlacionarse con etapas avanzadas del cáncer colorrectal (Katayama y colaboradores (1999) J. Nati. Cáncer Inst. 91:1160). Además, un informe sugiere que la sobreexpresión de la aurora-B induce el aneuploide a través de la fosforilación incrementada de la histona
H3 a serina 10 y que las células que sobreexpresan la aurora-B forman tumores más agresivos que desarrollen la metástasis (Ota, T. y colaboradores, 2002, Cáncer Res. 62: 5168-5177). La Aurora-B es una proteína pasajera del cromosoma que existe en un complejo estable con por lo menos otras tres proteínas pasajeras, Survivina, INCENP y Borealin (Carmena M. y colaboradores 2003, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4: 842-854). La Survivina es también sobreregulada en cáncer y contiene un dominio de BIR (inhibidor de Baculovirus de Repetición en proteína de la apoptosis (IAP por sus siglas en inglés)) y puede por lo tanto desempeñar un papel en células tumorales de protección de apoptosis y/o catástrofe mitótica. Con respecto a aurora-C, su expresión probablemente se restringe al testículo pero se ha encontrado por sobreexpresarse en varias líneas de cáncer. (Katayama H y colaboradores, 2003, Cáncer and Metástasis Reviews 22: 451-464). Considerablemente, también se ha demostrado que la anulación de la expresión aurora-A y función por tratamiento del oligonucleótido antisentido de líneas celulares tumorales humanas (documentos WO 97/22702 y WO 99/37788) llevan a la interrupción del ciclo celular y ejercen un efecto antiproliferativo en estas líneas celulares tumorales. Adicionalmente, los inhibidores de molécula pequeños de aurora-A y aurora-B se han demostrado por tener un efecto antiproliferativo en células tumorales humanas (Keen y colaboradores 2001, Poster #2455,
American Association of Cáncer Research annual meeting), como que tiene anulación selectiva de expresión de aurora-B solo por tratamiento de ARNsi (Ditchfieid y colaboradores 2003, journal of Cell Biology, 161(2): 267-280). Esto indica que la inhibición de la función de aurora-A y/o aurora-B tendrá un efecto antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de tumores humanos y otra enfermedad hiperproliferativa. La inhibición de cinasas aurora como un proceso terapéutico para estas enfermedades puede tener ventajas significativas sobre el objetivo de las trayectorias de señalización corriente arriba del ciclo celular (por ejemplo estos activados por las tirosinas cinasas del receptor de factor de crecimiento tal como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés) u otros receptores). Puesto que el ciclo celular está en última instancia corriente abajo de todos estos eventos de señalización diversos, el ciclo celular dirigido a terapias tal como inhibición de cinasas aurora puede predecirse por ser activo a través de todas las células tumorales de proliferación, mientras que los procesos dirigidos a moléculas de señalización específicas (por ejemplo. EGFR) serán previstos para ser solamente activos en el subconjunto de células tumorales que expresan estos receptores. También se cree que existe "conversación cruzada" significativa entre estas trayectorias de señalización que significa que la inhibición de un componente puede compensarse por otro. Los inhibidores de las cinasas aurora se describen en las
Solicitudes de Patente Internacional WO 03/55491 y WO 2004/058781 y particularmente WO 2004/058781 describe un compuesto que posee la siguiente fórmula estructural (IA), referida en la presente como AZD1152:
AZD1152
AZD1152 es un profármaco que se convierte rápida y completamente (en plasma humano) a la fracción activa que posee la siguiente fórmula estructural (IVA) referida en la presente como AZD1152 HQPA:
AZD1152 HQPA AZD1152 HQPA es un ATP-competitivo e inhibidor reversible de la cinasas aurora con actividad potente contra aurora A, B- INCENP y C-INCENP (Ki's 1369±419.2 nM, 0.359±0.386 nM y
17.03±12.2 nM respectivamente). AZD1152 se ha encontrado para inhibir el crecimiento del tumor en un panel de colorectal humano (SW620, HCT116, Colo205) y xenoinjertos de tumor de pulmón (A549, Calu-6) con significado estadístico. El documento WO 2004/58781 describe una trayectoria de proceso general para la preparación de compuestos de un similar a tipo a AZD1152. El documento WO 04/58782004/058781 también describe una ruta de proceso para la preparación de AZD1152. Un resumen de este proceso se muestra en el Esquema de Reacción 1. La presente invención se relaciona con un proceso mejorado para la preparación de AZD1152 y compuestos similares. En particular, la invención se relaciona con un proceso mejorado para la preparación de AZD1152 a partir de AZD1152 HQPA. Un perfil de este proceso como se relaciona específicamente con AZD1152 se muestra en el Esquema de Reacción 2. Este proceso difiere del proceso descrito previamente en que incluye un intermediario en novedad de fórmula (HA):
Fórmula (HA)
Hemos descubierto que este intermediario puede aislar fácilmente y es asombrosamente fácil aislar que el intermediario anteriormente descrito por la fórmula (MIA):
Fórmula (MIA) Por lo tanto el proceso de la invención permite la preparación de compuestos tal como AZD1152 con menos impurezas y mejores rendimientos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto intermediario de fórmula (II)
Fórmula (II) En donde A es heteroarilo de 5-miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales;
X es - NH- o - N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-; m es O, 1, 2 ó 3; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por -OP(0)(OH)(OR) y opcionalmente además sustituido por 1 ó 2 grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o -S(0)pR8 (donde p es 0, 1 ó 2), o R2 es un grupo seleccionado de alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5- a 7-miembros cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado, en donde el anillo es sustituido por un grupo seleccionado de -OP(0)(OH)(OR) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por -OP(0)(OH)(OR), y donde el anillo está opcionalmente además sustituido por 1, 2 ó 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un grupo seleccionado de hidrógeno, halo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono, arilo y aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo; R5 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 y R7 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde R es un grupo protector susceptible a ácido tal como tere-butilo, tritilo, p-metoxifenilo, bencilo o fenilo; cuyo proceso comprende ajustar el pH de una solución de un compuesto de fórmula (III)
Fórmula (III) en donde A, X, m, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define por la fórmula (II); R1' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por
-OP(0)(OR)2 y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o -S(0)pR8 (donde p es 0, 1 ó 2), o R2' es un grupo seleccionado de alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R1' y R2' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5- a 7-miembros cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o saturado parcialmente, en donde el anillo es sustituido por un grupo seleccionado de -OP(0)(OR)2 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se substituye por -OP(0)(OR)2, y donde el anillo está opcionalmente sustituido además por 1, 2 0 3 grupos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; de pH 5 a 6.5 a una temperatura de -10°C a 40°C. Adecuadamente R es tere-butilo. Adecuadamente el pH es ajustado a un pH en el intervalo pH 5 a 6.5 a temperatura de entre 10°C y 25°C. Más adecuadamente, el pH es ajustado a un pH en intervalo pH 5 a 6.5 a temperatura ambiente, aproximadamente tal como 20°C. Los solvente adecuados con los cuales para formar una
solución de un compuesto de formula (III) incluye, en general, líquidos apróticos dipolares tal como dimetilacetamida (ADM por sus siglas en inglés) y N-metlpirrolidona (NMP por sus siglas en inglés) o mezclas de los mismos. Los solventes pueden contener agua en varias proporciones. Una modalidad de este aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto intermediario de fórmula (HA)
Fórmula (HA) en donde R es un grupo protector susceptible a ácido tal como tere-butilo, tritilo, p-metoxifenilo, bencilo o fenilo; cuyo proceso comprende ajusfar el pH de una solución de un compuesto de fórmula (MIA)
Fórmula (MIA) en donde R es como se define con relación a la fórmula
("A); a pH 5 a 6.5 a una temperatura de -10°C a temperatura ambiente. Adecuadamente R es tere-butilo. Adecuadamente el pH es ajustado a un pH en el intervalo de pH 5 a 6.5 a una temperatura entre 10°C y 25°C. Más adecuadamente, el pH es ajustado a un pH en el intervalo de pH 5 a 6.5 a temperatura ambiente, tal como aproximadamente 20°C. Los solventes adecuados con los cuales se forma una solución de un compuesto de fórmula (MIA) incluyen, en general, líquidos apróticos dipolares tal como dimetilacetamida (DMA) y N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de los mismos. Los solventes pueden contener agua en varias proporciones. La invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptada del mismo:
Fórmula (I)
en donde A es heteroarilo de 5-miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adcionales; X es -NH- o -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-; m es 0, 1 , 2 ó 3; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por -OP(0)(OH)2 y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o -S(0)pR8 (donde p es 0, 1 ó 2), o R2 es un grupo seleccionado de alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R1 y R2 juntos con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5- a 7-miembros cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o saturado parcialmente, donde el anillo es sustituido por un grupo seleccionado -OP(0)(OH)2 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por -OP(0)(OH)2, y donde el anillo está opcionalmente sustituido además por 1, 2 ó 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un grupo seleccionado de hidrógeno, halo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo y aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo;
R5 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 y R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; a partir de un compuesto de fórmula (II) como se describe en la presente cuyo proceso comprende las etapas de: 1) agregar un ácido adecuado a una solución de un compuesto de fórmula (II) como se define en la presente; 2) ajustar el pH dentro del intervalo pH 4.5 a 5.5; y después si es necesario o deseado 3) convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los solventes adecuados con los cuales se forman una solución de un compuesto de fórmula (II) incluyen líquidos apróticos dipolares tal como dimetilacetamida (DMA) y N-
metilpirrolidona ( MP) o mezclas de los mismos. Los solventes pueden contener agua en varias proporciones. Adecuadamente, el ácido usado en la etapa 1) se selecciona de ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido etandisulfónico, ácido metansulfónico, bisulfato de sodio o cualquier otro ácido con un pKa suficiente para facilitar la eliminación del grupo de protección susceptible a ácido. Adecuadamente, en la etapa 2), el pH se ajusta dentro del intervalo pH 4.5 a 5.5 por la adición de una base apropiada. Tal base puede seleccionarse de un hidróxido de un metal alcalino tal como sodio, potasio o litio. Adecuadamente, la etapa 2) se realiza a una temperatura en donde la mezcla de reacción mantiene una solución tal como entre 15°C y 60°C. Un solvente apropiado para la etapa 2) puede ser una mezcla de tetrahidrofurano (THF por sus siglas en inglés) y agua, preferiblemente en volúmenes iguales. Una modalidad de este aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación de AZD1152 (fórmula (IA))
Fórmula (??) de un compuesto de fórmula (HA)
Fórmula (HA) en donde R es tere-butilo; cuyo proceso comprende las etapas: 1) agregar un ácido adecuado a una solución de un compuesto de fórmula ( 11 A ) ; y 2) ajustar el pH de la mezcla resultante a pH 4.5 a 5.5; y después opcionalmente 3) formar una sal farmacéuticamente aceptable de AZD1152. Los solventes adecuados con los cuales se forma una solución de un compuesto de fórmula (HA) incluyen líquidos apróticos dipolares tal como dimetilacetamida (DMA) y N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de los mismos. Los solventes pueden contener agua en varias proporciones. Adecuadamente, el ácido usado en la etapa 1) se selecciona de ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido etandisulfónico, ácido metansulfónico, bisulfato de sodio o
cualquier otro ácido con un pKa suficiente para facilitar la eliminación del grupo de protección susceptible a ácido. Adecuadamente, en la etapa 2), el pH se ajusta dentro del intervalo pH 4.5 a 5.5 por la adición de una base apropiada. Tal base puede seleccionarse de un hidróxido de un metal alcalino tal como sodio, potasio o litio. Adecuadamente, la etapa 2) se realiza a una temperatura en la cual la mezcla de reacción permanece como una solución entre 15°C y 60°C, y particularmente a temperatura ambiente. Un solvente apropiado para la etapa 2) puede ser una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, preferiblemente en volúmenes iguales. El compuesto de fórmula (II) es un intermediario nuevo y forma una característica adicional de la invención. El compuesto de fórmula (IIA) es también un intermediario nuevo y forma aún otra característica de la invención Un aspecto adicional de la invención proporciona un proceso para la preparación de AZD1152 (fórmula (IA))
Fórmula (IA)
de un compuesto de fórmula (IIIA)
Fórmula (IIIA) en donde el proceso comprende las etapas de: (i) ajustar el pH de una solución de un compuesto de fórmula (MIA), en donde R es como se define en relación a la fórmula (NA) antes, a pH 5 a 6.5 a una temperatura de -10°C a temperatura ambiente para formar un compuesto de fórmula (IIA):
Fórmula (IIA) (ii) agregar un ácido adecuado a una solución de un compuesto de fórmula (IIA); (iii) ajustar el pH de la mezcla resultante a pH 4.5 a 5.5 para formar AZD1152 (fórmula (IA)); y después opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable de AZD1152.
Para la etapa (i) anterior: R es adecuadamente tere-butilo. El pH se ajusta adecuadamente a un pH en el intervalo de pH 5 a 6.5 a temperatura ambiente entre 10°C y 25°C. Más adecuadamente, el pH se ajusta a un pH en el intervalo de pH 5 a 6.5 a temperatura ambiente, tal como aproximadamente 20°C. Los solventes adecuados con los cuales se forma una solución de un compuesto de fórmula (MIA) incluyen, generalmente, líquidos apróticos dipolares tal como dimetilacetamida (DMA) y N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de los mismos. Los solventes pueden contener agua en varias proporciones. Para la etapa (ii) anterior: Los solventes adecuados con los cuales se forma una solución de un compuesto de fórmula (ii) incluyen líquidos apróticos dipolares tal como dimetilacetamida (DMA) y N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de los mismos. Los solventes pueden contener agua en varias proporciones. Adecuadamente, el ácido usado en la etapa (ii) se selecciona de ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido etandisulfonico, ácido metansulfónico, bisulfato de sodio o cualquier otro ácido con un pKa suficiente para facilitar la eliminación del grupo de protección susceptible a ácido. Para la etapa (iii) anterior: El pH se ajusta dentro del intervalo de pH 4.5 a 5.5 por la
adición de una base apropiada. Tal base puede seleccionarse de un hidróxido de metal alcalino tal como sodio, potasio o litio. Adecuadamente, la etapa (iii) se realiza a una temperatura en la cual la mezcla de reacción permanece como una solución entre 15°C y 60°C, y particularmente a temperatura ambiente. Un solvente apropiado para la etapa (iii) puede ser una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, preferiblemente en volúmenes iguales. Dentro de presente invención, debe entenderse que, en ciertos compuestos descritos en la presente definidos pueden existir en formas ópticamente en activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de materias de inicio ópticamente activas o por resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencionada puede evaluarse utilizando técnicas de laboratorio estándares. Dentro de la presente invención debe entenderse que un compuesto descrito en la presente puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que las ilustraciones formuladas dentro de la especificación pueden representar solamente una de las formas tautoméricas posibles. Debe entenderse que la invención comprende cualquier forma tautomérica y no debe limitarse
simplemente a ninguna forma tautomérica utilizada dentro de las ilustraciones formuladas. Debe también entenderse que ciertos compuestos descritos en la presente pueden existir en solvatados así como formas no solvatadas por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención comprende todas las formas solvatadas. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) como se define en la presente así como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptadas, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptadas. Las sales farmacéuticamente aceptadas de la invención pueden, por ejemplo, incluir sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (I) como se define en la presente que son suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales de adición de ácido incluyen pero no se limitan a fumarato, metansulfonato, clorhidrato, bromhidrato, citrato, etandisulfonato y sales de maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Además donde los compuestos de fórmula (I) son suficientemente ácidos, las sales son sales base y los ejemplos incluyen pero no se limitan a, una sal alcalino-metálica por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térrea por ejemplo calcio o magnesio, o sal de amina orgánica por ejemplo, trietilamina, etanolamina, dietalonamina, trietanolamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-
etilpiperidina, dibenzilamina o aminoácidos tal como Usina. En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye los grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada. Sin embargo las referencias a los grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tal como "tere-butilo" son específicas para solamente la versión de cadena ramificada. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo "alquenilo" y "alquinilo". "Cicloalquileno" es un anillo alquilo monocíclico saturado, y "arilo" es un anillo aromático monocíclico o bicíclico. A menos que se especifique de otra manera "heteroarilo" es un anillo aromático monocíclico o bicíclicos que contiene 5 a 10 átomos del anillo de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo se eligen de nitrógeno, sulfuro u oxígeno donde un nitrógeno o sulfuro del anillo puede oxidarse. Donde los sustituyentes opcionales se eligen de "1 ó 2" o "1, 2, ó 3" grupos o sustituyentes debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que son elegidos de uno de los grupos especificados es decir todos los sustituyentes que son iguales o los sustituyentes que son elegidos de dos o más de los grupos especificados es decir los sustituyentes que no son de los mismos. Los compuestos de la presente invención se han nombrado
con la ayuda de un software de computadora (ACD/Name versión 6.6 o ACD ame Batch versión 6.0). Los valores adecuados para cualquier grupo R (R y R1 a R8) o cualquier parte o sustituyente para tales grupos incluyen: para alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo y tere-butilo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, pentilo, 2,2-dimetilpropilio, 3-metilbutilo y hexilo; para alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono: vinilo, alilo y 1-propenilo; para alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono: alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-1 -enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo; para alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono: etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y 3-butinilo; para alquinilo: alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono 2-pentinilo, hexenilo y 1 -metilpent-2-inilo; para cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono iclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; para cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; para el arilo: fenilo y naftilo;
para aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: bencilo, tíñetelo, naftilmetilo y naftiletilo; para el halo: fluoro, cloro, bromo e yodo; para alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; para alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, pentiloxi, 1 -etilpropoxi y hexiloxi; para heteroarilo: piridilo, imidazolilo, quinolina, cinnolilo, pirimidinilo, trifenilo, pirrolilo, pirazinilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y pirazinilo y preferiblemente tiazolilo, piridilo, imidazolilo y pirimidinilo; para heteroarilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: piridilmetilo, piridiletilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, quinolinilpropilo, 1 ,3,4-triazolilpropilo y oxazolilmetilo; Debe observarse que los ejemplos dados para los términos usados en la descripción no son limitantes. La invención se ilustra en la presente por medio de los ejemplos, datos y figuras no-limitantes en los cuales, a menos que se indique de otra manera: (i) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente el obtenible máximo; (ii) donde un producto se utiliza para sembrado puede obtenerse por un proceso conocido anterior tal como los descritos en el documento WO 2004/058781 ;
(iii) la identidad de los compuestos preparados como se describe en la presente se confirmó generalmente por 1H RMN a 400 MHz en dimetilsolfóxido hexadeuterado con tetrametilsilano agregado (TMS por sus siglas en inglés) por referencia (TMS = 0.00ppm), ácido trifluoroacético para ayudar a la solubilidad y un estándar interno como ácido maléico. Como se describe en la presente AZD1152 y AZD1152 HQPA se describen en el documento WO2004/058781. Los detalles del proceso proporcionados en el documento WO2004/058781 con relación a AZD1152, AZD1152 HQPA y a todos los intermediarios en ruta a los compuestos se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Preparación de 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4(3H)-ona El ácido 2-amino-4-fluorobenzoico y 1 ,3-propanediol se agitaron juntos y calentaron a 120°C. El acetato de formamidina se agregó y la mezcla se agitó durante 3.5 horas para proporcionar 7-fluoroquinazolin-4-ona. Una solución de hidróxido de potasio en 1 ,3-propanediol después se agregó a la mezcla durante un periodo de 2 horas y 50 minutos, que después se enfrió a 15°C. Seguido de esto, la mezcla se calentó a 125°C por 5 horas antes de enfriarse a 75°C. El ácido clorhídrico diluido (aproximadamente 6% p/p) se agregó gradualmente a la mezcla de reacción hasta que el pH 4.5 se alcanzó. La mezcla se enfrió a 0°C durante 6 horas y se mantuvo a esta temperatura por una hora adicional antes del aislamiento del producto crudo mediante
centrifugación. El material crudo se lavó con agua y secó in vacuo antes de disolverse en metanol a reflujo suave y parcialmente concentrando bajo presión reducida a una temperatura de 42°C. Esta solución después se enfrió a 0°C durante un periodo de 3 horas y el producto resultante se aisló mediante filtración, antes de secarse in vacuo. 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4(3H)-ona se recuperó en un 73% de rendimiento. 1 H-RMN(DMSO d6): 11.90 (s amplio, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H): EM ( + ve ESI): 221 (M + H)+ Preparación de 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4(3H)-ona, tolueno y N,N-diisopropil-formamida (DIPF) se mezclaron juntos y calentaron a 76°C, antes de agregarse cloruro de tionilo durante un periodo de
I hora a 76°C. Adicionalmente el cloruro de tionilo se agregó durante un periodo de 1 hora después de lo cual la temperatura se mantuvo a 76°C por 1 hora. La mezcla se sometió a reflujo por
II horas para efectuar una solución clara que se enfrió a 38°C y se sometió a destilación para eliminar el tolueno y cloruro de tionilo. El tolueno después se agregó y la solución se mantuvo a 35°C mientras se clarificó con la ayuda de un filtro (celite o harborlite y carbono activado). La solución resultante se concentró parcialmente antes de agregarse el heptano y la mezcla se refrigeró a 0°C y agitó durante 23 horas. La suspensión de
color marrón claro que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con heptano frío después se secó in vacuo a 30°C para producir 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (63.6%) 1 H-RMN (DEMO d6): 13.25 (s amplio, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H): EM ( + ve ESI): 257, 259 (M + H)+. Preparación del ácido (3- 7(3-cloropropoxi)quinazolin-4-i Mam i no}- 1 H-pirazol-5-ihacético Se agregó 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina a 1 equivalente molar de una solución del ácido (3-amino-1 H-pirazol-5-il)acético en N-metilpirrolidinona (NMP) y después se retiró por un período de 12 horas. La cristalización del producto se observó para ocurrir con y sin el sembrado y con y sin la adición de acetonitrilo como un anti-solvente. El sólido resultante se aisló mediante filtración, lavó con N-metilpirrolidinona y acetonitrilo y después se secó in vacuo para producir el clorhidrato del ácido (3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)acético como un sólido de color grisáceo que contiene un equivalente molar de NMP: 1 H-RMN (DEMO d6): 8.92 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.45 (pr de d,
1H), 7.38 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.3 (t), 2.7 (s,), 2.27 (m, 2H), 2.18 (t), 1.9 (m):
EM (+ve ESI): 362.1015 (M + H)+. Preparación de 2-(3-f r7-(3-cloropropoxi)auinazolin-4-iHamino)-1 H-pirazol-5-ih-N-(3-fluorofenihacetamida
A una suspensión de clorhidrato del acido (3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]-1 H-pirazol-5-il)acético. en N,N-dimetilacetamida (DMA) se agregó 4-dimetilaminopiridina (DMAP), mientras se mantenía a una temperatura de 15-25°C (idealmente 15°c) seguido por N-metilmorfolina mientras también se mantenía la temperatura. 3-fluoroaniloina (en un exceso mayor que es el ideal entre 10 - 15 equivalentes molares) se agregó a tal una velocidad como para mantener la temperatura debajo de 25°C. Mientras se disolvió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI.HCI) en agua para producir una solución de aproximadamente 42% p/v (la cantidad de agua presente es importante para el resultado de la última cristalización en el proceso). Esta solución se agregó de una manera controlada a la suspensión durante un periodo de 8 horas para así mantener la reacción entre 20 - 25°C; después la mezcla se sembró con cristales de la forma preferida del producto (idealmente una cantidad de aproximadamente 1% del rendimiento esperado). La mezcla se agitó por aproximadamente 16 horas mientras mantiene la temperatura (idealmente 20 - 25°C) después el acetonitrilo de anti-solventes seguido por agua se agregaron de una manera controlada y manteniendo la temperatura entre 20 -25°C seguido por agitación extendida de aproximadamente 21 horas; esto es para optimizar la recuperación y forma del producto. El material se aisló por filtración y la torta se lavó con una mezcla de ?,?-dimetilacetamida: agua: acetonitrilo,
(proporciones en volumen 5: 3: 2), acetonitrilo y después se secó (in vacuo o bajo una corriente de nitrógeno) para producir 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida que contiene algunos DMA en aproximadamente 76-78% de rendimiento. 1 H-RMN(DEMO d6; contenido de DMA residual): 10.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 7.59 (pr de m, 1H), 7.46 (pr de m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.85 (t, 4H), 2.95 (s), 2.83 (s), 2.56 (s), 2.25 (m, 2H), (s) 1.95: EM ( + ve): 455 (M + H)+. Preparación de 2-(3-r(7-(3-retil(2-hidrox¡etil)am¡nolpropoxi -quinazolin-4-il)amino11 H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenihacetamida (AZD1152 HQPAi La 2-(3-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]}amino}-1 H-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida y 2-(etilamina)etanol (idealmente 12 equivalentes molares) se agregaron a N,N-dimetilacetamida bajo una atmósfera inerte (tal como la proporcionada por nitrógeno) y la mezcla se calentó a 90°C con agitación. Después de un período de 12 - 16 horas (idealmente 12 horas) la reacción se enfrió de nuevo a aproximadamente 85°C y se agregó agua de una manera controlada para mantener la temperatura entre 80-85°c. La cantidad se ajusta a 80°C y se sembró con cristales de forma preferida del producto (idealmente una cantidad de aproximadamente 1% del rendimiento previsto).
La mezcla se enfrió a 20°C de una manera cuidadosamente controlada durante un período de aproximadamente 20 horas para cristalizar el producto en la forma requerida y de un tamaño suficiente para producir un buen índice de filtrado. El producto después se filtró y lavó con una mezcla de agua / N,N-dimetilacetamida y acetonitrilo y disolverse lentamente de manera adecuada para producir una forma hidratad del producto. Después de esto, la torta se remojó in situ por un período (idealmente 2 horas) con acetonitrilo caliente (40°C), (idealmente a una temperatura de 40°C) después se filtró, lavó con más acetonitrilo y después se secó (in vacuo o bajo una corriente de nitrógeno) para producir más menos 2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida como un sólido de color grisáceo en un rendimiento de 85 - 90%. 1 H-RMN (DEMO d6): 10.55 (s, 1H), 9.45 (s amplio, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 7.63 (pr of m, 1H), 7.47 (pr of d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.83 (s amplio, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.25 (t, 3H): EM ( + ve ESI) : 508.4 (M + H)+. Preparación de monofterc-butih2-rr3-(f4-r(5-f2-r(3-fluorofenil)aminoT-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-inamino1-auinazolin-7-il)oxi)propill(etinaminoletilfosfato G???1152 t-Bu P (5)lésterl
2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 --pirazol-5-il}-A/-(3-fluorofenil)acetamida y clorhidrato de piridina se mezclaron en N, N-dimetilacetamida y la solución se refrigeró a -15°C. Dietilfosforamidita de di-terc-butilo (1.5 -2.1 equivalentes molares) después se agregó mientras que la temperatura se mantuvo. La mezcla de reacción se trató in situ con 30% p/p de peróxido de hidrógeno (aproximadamente 4.2 equivalentes molares) mientras la temperatura se mantuvo debajo de la temperatura ambiente. El peróxido de hidrógeno restante se eliminó por la adición de metabisulfito de sodio (como una solución al 10% p/v) mientras se mantenía la temperatura debajo de 40°C. La solución resultante de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoeetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilfosfato de di-íerc-butilo entonces se calentó a 40°C y a la solución de hidróxido de sodio (2M) se agregó para ajustar a pH 5 - 6.5. La temperatura y pH se mantuvieron por un período de aproximadamente 90 minutos con sembrado. El agua después se cargó y el pH se ajustó adicionalmente dentro del intervalo de pH 8 - 9 para optimizar la recuperación. La mezcla de reacción caliente se filtró directamente para producir el 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 -/-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilfosfato de mono-ferc-butilo que se lavó con una mezcla de ?,?-dimetilacetamida/agua y agua y finalmente se secó (in vacuo o una corriente de un gas inerte
adecuada) para producir 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilfosfato de mono-ferc-butilo como sólido de color grisáceo en un rendimiento de entre 86 - 93%. 1 H-RMN (DEMO d6): 10.48 (s, 1H), 9.75 (s amplio, 1H), 8.98
(s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (pr de m, 1H), 7.48(pr de d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.3(d, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 3H): EM ( + ve ESI): (M + H)+ 644.2761 fragmento (menos butilo)
588.2147. Preparación de 2-GG3-((4-G(5- 2-G(3-? luorofeninaminol-2-oxoetil)-1 H-pirazo>-3-ihaminoT-quinazotin-7-il>oxi)propil1(etil)amino1etilfosfato de mono(terc-butil) G???1152 t-Bu P(5)éster1 - Ruta Alternativa A una mezcla de clorhidrato de piridina en N,N-dimetilacetamida se cargó una solución de 2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1 H-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida y di-terc-butildietilfosforamidita (idealmente 1 equivalente molar) en N, N-dimetilacetamida durante un período extendido (idealmente 3 horas) y manteniendo la temperatura entre -20 a -10°C (idealmente -15°C). Esto es seguido por la adición adicional de di-terc-butildietilfosforamidita (idealmente 0.5 equivalentes molares) durante un período de 1 hora también manteniendo la temperatura entre -20 a -10°C
(idealmente -15°C). La mezcla de reacción se trató in situ con 30% p/p de peróxido de hidrógeno (aproximadamente 4.2 equivalentes molares) mientras la temperatura se mantuvo debajo de -10°C (idealmente - 12 a -8°C) y se sostuvo por un período a esta temperatura (idealmente 16 horas). El peróxido de hidrógeno restante fue eliminado mediante la adición de metabisulfito de sodio (como un 10% p/v de la solución acuosa) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 40°C. La solución resultante de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilfosfato de di-terc-butilo después se calentó a 40°C y se agregó la solución de hidróxido de sodio (idealmente 2M) para ajustar a pH 5.5 - 6.5 (idealmente pH 6) con sembrado con el material cristalino adecuado. La temperatura se mantuvo y un intervalo de pH 5-6 se mantuvo por la adición de solución de hidróxido de sodio extra por un período de por lo menos 2 horas. El agua entonces se cargó y el pH se ajustó dentro del intervalo pH 8 - 9 (idealmente pH 8.8) mientras se mantuvo la temperatura (idealmente 40°C pero dentro del intervalo 35 - 45°C) por un período de 16 horas para así optimizar la recuperación. La mezcla de reacción caliente se filtra directamente para producir 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilfosfato de mono-terc-butilo que se lavó
varias veces con agua y finalmente se secó (¡n vacuo o una corriente de un gas inerte adecuado) para producir 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilfosfato de mono(terc-butilo) como sólido de color grisáceo en un rendimiento de entre 86 - 93%. H-RMN (DEMO d6): 10.48 (s, 1H), 9.75 (s amplio, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (pr de m, 1H), 7.48(pr de d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.3(d, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 3H): EM ( + ve ESI): (M + H)+ 644.2761 fragmento (menos butilo) 588.2147 Preparación de 2-let¡ ?G3-( -G(5-?2-G(3-? luorofen i l)aminol-2-oxoetil)-1 H-pirazol-3-il)amino1quinazolin-7-il>oxi)propil1amino)etildihidrogenfosfato (AZD1152) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilfosfato de mono(terc-butilo) se suspendió en una mezcla de agua/tetrahidrofurano (THF) y se trató con un exceso entre de 1.5 y 3.0 equivalentes molares del ácido clorhídrico (idealmente de una concentración de 2M y que contiene 1.5 equivalentes molares). La mezcla se calentó a 55 - 65°C (idealmente 60°C) y se mantuvo a 60°C por aproximadamente 1 hora. La solución caliente es después basificada utilizando hidróxido de sodio
(preferiblemente de la concentración 2M y que contiene 1.7 equivalentes molares) para producir un pH dentro del intervalo pH 5.0 - 5.5 y después sembrado a 55 - 65°C (idealmente 60°C) con cristales de la forma preferida del producto (idealmente una cantidad de aproximadamente 0.05% p/p del rendimiento previsto). La mezcla se agitó a temperatura por al menos una hora antes de agregarse agua y la mezcla se agitó y enfrió de una manera controlada durante un período de aproximadamente 12 horas antes se agitar a temperatura ambiente durante por lo menos 4 horas y después aislando por filtración. La torta de filtro es lavada sucesivamente con agua después THF y se secó in vacuo o usando un procedimiento de humectación por el cual un gas inerte humedecido con vapor de agua es pasando sobre el sólido hasta que se obtiene un peso constante. Después del secado in vacuo el fosfato de 2-{etil[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etildihidrógeno sólido es equilibrado bajo condiciones de ambiente a peso constante para dar una forma hidratada como un material similar a agujas de color amarillo pálido. El producto se obtiene en aproximadamente 81% de rendimiento. 1 H-RMN (DEMO d6): EM ( + ve ESI): 587.8 (M + H)+ 1 H-RMN (DEMO d6): 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88
(m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.24 (t, 3H): EM (+ve ESI): 588 (M + H)+. C26H3iFN706P + 3.0 H20 requiere C, 48.7%; H , 5.8%; N, 15.3%; encontrado C, 48.8%; H, 5.35%; N, 15.15%.
Esquema de Reacción 1
25 Esquema de Reacción 2
Claims (7)
1. Un proceso para preparar un compuesto intermediario de fórmula (II) Fórmula (II) en donde A es el heteroarilo de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales; X es - NH- o -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -; m es 0, 1 , 2 ó 3; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por -OP(0)(OH)(OR) y sustituido opcionalmente de manera adicional por 1 ó 2 grupos de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o -S(0)pR8 (donde p es 0, 1 ó 2), o R2 es un grupo seleccionado de alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5 - a 7-miembros cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o saturado parcialmente, en donde el anillo es sustituido por un grupo seleccionado de -OP(0)(OH)(OR) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por -OP(0)(OH)(OR), y donde el anillo está opcionalmente sustituido además por 1, 2 ó 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un grupo seleccionado de hidrógeno, halo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo y aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo; R5 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 y R7 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; donde R es un grupo protector susceptible a ácido tal como tere-butilo, tritilo, p-metoxifenilo, bencilo o fenilo; cuyo proceso comprende ajustar el pH de una solución de un compuesto de fórmula (III) fórmula (III) donde A, X, m, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define por la fórmula (II); R1' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por -OP(0)(OR)2 y opcionalmente sustituido además por 1 ó 2 grupos de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o -S(0)pR8 (donde p es 0, 1 ó 2), o R2' es un grupo seleccionado de alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R1' y R2' junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5- a 7-miembros cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o saturado parcialmente, en donde el anillo es sustituido por un grupo seleccionado de -OP(0)(OR)2 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono se substituye por -OP(0)(OR)2, y donde el anillo está opcionalmente sustituido además por 1, 2 ó 3 grupos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, para preparar un compuesto intermediario de fórmula (HA) Fórmula (HA) en donde R es un grupo de protección susceptible a ácido tal como tere-butilo, tritilo, p-metoxifenilo, bencílico o fenilo; cuyo proceso comprende ajustar el pH de una solución de un compuesto de fórmula (MIA) Fórmula (MIA) en donde R es como se define con relación a la fórmula (HA); a pH 5 a 6.5 a una temperatura de - 10°C a temperatura ambiente.
3. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde A es heteroarilo de 5 miembros que contiene un átomo del nitrógeno y opcionalmente contiene 1, 2 6 3 átomos de nitrógeno adicionales; X es - NH- o - N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-; m es 0, 1 , 2 ó 3; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por -OP(0)(OH)(OR) y opcionalmente además sustituido por 1 ó 2 grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o -S(0)pR8 (donde p es 0, 1 ó 2), o R2 es un grupo seleccionado de alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5- a 7-miembros cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o parcialmente saturado, en donde el anillo es sustituido por un grupo seleccionado de -OP(0)(OH)(OR) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es sustituido por -OP(0)(OH)(OR), y donde el anillo está opcionalmente además sustituido por 1, 2 6 3 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es un grupo seleccionado de hidrógeno, halo, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo y aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cuyo grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, ciclopropilo y etinilo; R5 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 y R7 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; a partir de un compuesto de fórmula (II) como se describe en la presente cuyo proceso comprende las etapas de: 1) agregar un ácido adecuado a una solución de un compuesto de fórmula (II) como se define en la presente; 2) ajustar el pH dentro del intervalo pH 4.5 a 5.5; y después si es necesario o deseado 3) convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, para la preparación de AZD1152 (fórmula (IA)) de un compuesto de fórmula (HA) Fórmula (NA) en donde R es tere-butilo; cuyo proceso comprende las etapas: 1) agregar un ácido adecuado a una solución de un compuesto de fórmula (HA); y 2) ajustar el pH de la mezcla resultante a pH 4.5 a 5.5; y después opcionalmente 3) formar una sal farmacéuticamente aceptable de AZD1152.
5. Un proceso para la preparación de AZD1152 (fórmula (IA)) Fórmula (IA) de un compuesto de fórmula (MIA) Fórmula (MIA) en donde el proceso comprende las etapas de: (i) ajustar el pH de una solución de un compuesto de fórmula (MIA), en donde R es como se define en relación a la fórmula (NA) antes, a pH 5 a 6.5 a una temperatura de -10°C a temperatura ambiente para formar un compuesto de fórmula (HA): Fórmula (NA) (ii) agregar un ácido adecuado a una solución de un compuesto de fórmula (HA); (iü) ajustar el pH de la mezcla resultante a pH 4.5 a 5.5 para formar AZD1152 (fórmula (IA)); y después opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable de AZD1152.
6. Un compuesto de fórmula (ii) como se define en la demanda 1. 6. Un compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1.
7. Un compuesto de fórmula (HA) de conformidad con la reivindicación 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0609617.6A GB0609617D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-05-16 | Process & intermediate |
| PCT/GB2007/001748 WO2007132210A1 (en) | 2006-05-16 | 2007-05-14 | Process for the preparation of pyrazolylaminoquinazoline derivatives comprising a phosphate group |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2008014551A true MX2008014551A (es) | 2008-11-27 |
Family
ID=36637525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2008014551A MX2008014551A (es) | 2006-05-16 | 2007-05-14 | Proceso para la preparacion de derivados de pirazolilaminoquinazol ina que comprende un grupo de fosfato. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8063210B2 (es) |
| EP (1) | EP2019832B1 (es) |
| JP (1) | JP5249927B2 (es) |
| KR (1) | KR101463633B1 (es) |
| CN (1) | CN101443339B (es) |
| AR (1) | AR060962A1 (es) |
| AU (1) | AU2007251395B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0712787A2 (es) |
| CA (1) | CA2650518C (es) |
| ES (1) | ES2392996T3 (es) |
| GB (1) | GB0609617D0 (es) |
| HK (1) | HK1126221A1 (es) |
| IL (1) | IL194861A0 (es) |
| MX (1) | MX2008014551A (es) |
| NO (1) | NO20084631L (es) |
| NZ (1) | NZ572204A (es) |
| TW (1) | TWI387601B (es) |
| WO (1) | WO2007132210A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200809171B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2471577C (en) * | 2001-12-24 | 2011-08-02 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| MXPA05012377A (es) * | 2003-05-15 | 2006-05-25 | Arqule Inc | Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38. |
| EP1809636A1 (en) * | 2004-10-19 | 2007-07-25 | Arqule, Inc. | Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase |
| US7501430B2 (en) * | 2006-04-17 | 2009-03-10 | Arqule, Inc. | RAF inhibitors and their uses |
| CA2744713A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Arqule, Inc. | Raf inhibitors and their uses |
| CN103664797A (zh) * | 2012-09-25 | 2014-03-26 | 杨子娇 | 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途 |
| CN103435598B (zh) * | 2013-07-25 | 2015-08-05 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 巴拉塞替的制备方法 |
| RU2682332C2 (ru) | 2013-09-16 | 2019-03-19 | Астразенека Аб | Терапевтические полимерные наночастицы и способы их получения и применения |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2471577C (en) | 2001-12-24 | 2011-08-02 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7022667B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | O-derivatized nocathiacin derivatives |
| AU2003290322A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| CN101074227B (zh) * | 2002-12-24 | 2010-09-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 膦酰氧基喹唑啉衍生物及其药物用途 |
| EP1578755B1 (en) * | 2002-12-24 | 2007-08-22 | AstraZeneca AB | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use |
| ATE390422T1 (de) * | 2003-04-16 | 2008-04-15 | Astrazeneca Ab | Quinazolin-derivate für die behandling von krebs |
| ES2308182T3 (es) | 2003-06-02 | 2008-12-01 | Astrazeneca Ab | Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer. |
| GB0609619D0 (en) * | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination |
-
2006
- 2006-05-16 GB GBGB0609617.6A patent/GB0609617D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-05-14 JP JP2009510529A patent/JP5249927B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-14 AU AU2007251395A patent/AU2007251395B2/en not_active Ceased
- 2007-05-14 ES ES07732773T patent/ES2392996T3/es active Active
- 2007-05-14 CA CA2650518A patent/CA2650518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-14 WO PCT/GB2007/001748 patent/WO2007132210A1/en active Application Filing
- 2007-05-14 KR KR1020087029568A patent/KR101463633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-14 CN CN2007800176933A patent/CN101443339B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-14 BR BRPI0712787-1A patent/BRPI0712787A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-14 NZ NZ572204A patent/NZ572204A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-14 MX MX2008014551A patent/MX2008014551A/es active IP Right Grant
- 2007-05-14 EP EP07732773A patent/EP2019832B1/en active Active
- 2007-05-15 US US11/748,655 patent/US8063210B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-16 TW TW096117466A patent/TWI387601B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-05-16 AR ARP070102120A patent/AR060962A1/es unknown
-
2008
- 2008-10-23 IL IL194861A patent/IL194861A0/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-24 ZA ZA200809171A patent/ZA200809171B/xx unknown
- 2008-11-04 NO NO20084631A patent/NO20084631L/no unknown
-
2009
- 2009-05-18 HK HK09104518.6A patent/HK1126221A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2650518C (en) | 2014-12-02 |
| AR060962A1 (es) | 2008-07-23 |
| WO2007132210A1 (en) | 2007-11-22 |
| NZ572204A (en) | 2011-09-30 |
| AU2007251395A1 (en) | 2007-11-22 |
| IL194861A0 (en) | 2009-08-03 |
| US20070270384A1 (en) | 2007-11-22 |
| JP2009537496A (ja) | 2009-10-29 |
| US8063210B2 (en) | 2011-11-22 |
| AU2007251395B2 (en) | 2011-01-06 |
| ES2392996T3 (es) | 2012-12-17 |
| CN101443339B (zh) | 2012-07-04 |
| CN101443339A (zh) | 2009-05-27 |
| EP2019832A1 (en) | 2009-02-04 |
| NO20084631L (no) | 2008-12-03 |
| TW200813080A (en) | 2008-03-16 |
| KR20090008450A (ko) | 2009-01-21 |
| ZA200809171B (en) | 2009-11-25 |
| GB0609617D0 (en) | 2006-06-21 |
| CA2650518A1 (en) | 2007-11-22 |
| TWI387601B (zh) | 2013-03-01 |
| JP5249927B2 (ja) | 2013-07-31 |
| EP2019832B1 (en) | 2012-09-12 |
| KR101463633B1 (ko) | 2014-11-19 |
| HK1126221A1 (en) | 2009-08-28 |
| BRPI0712787A2 (pt) | 2012-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2019832B1 (en) | Process for the preparation of pyrazolylaminoquinazoline derivatives comprising a phosphate group | |
| KR101990605B1 (ko) | 아미노피리미딘 키나아제 억제제 | |
| KR101954369B1 (ko) | 피리미딘 화합물 및 그의 의약 용도 | |
| PL211694B1 (pl) | Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna | |
| AU2018236290B2 (en) | MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| CA2650519A1 (en) | Maleate co-crystal of azd1152 | |
| CN1520298A (zh) | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 | |
| CA2805827A1 (en) | Chemical compounds | |
| KR20150009565A (ko) | 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 그 제조방법 및 용도 | |
| TWI472530B (zh) | 蛋白質激酶抑制劑 | |
| JP2020523363A (ja) | 治療への使用のための二環式複素芳香族アミド化合物 | |
| EP1780212A1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE | |
| EP4154911A1 (en) | Pyrimidine derivative, and preparation method therefor and use thereof | |
| CA3160577A1 (en) | Novel aurora kinase inhibitors and use thereof | |
| US7667036B2 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives | |
| US20080269500A1 (en) | Process for the Preparation of 4-Aminopyrazole Derivatives | |
| JP2020523362A (ja) | 治療への使用のための二環式複素芳香族尿素またはカルバメート化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |